WO1987004350A1 - Process for improving the adherence of gels to mucous membranes - Google Patents

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WO1987004350A1
WO1987004350A1 PCT/EP1986/000750 EP8600750W WO8704350A1 WO 1987004350 A1 WO1987004350 A1 WO 1987004350A1 EP 8600750 W EP8600750 W EP 8600750W WO 8704350 A1 WO8704350 A1 WO 8704350A1
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mucous membrane
acid
solution
polysaccharide
components capable
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Christian Bannert
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Christian Bannert
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    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the invention relates to a method for improving the adherence of gels to the mucous membrane and a suitable agent.
  • gels to treat diseases of the mucous membranes.
  • they can be used to protect and keep mucous membranes moist.
  • they are used to apply disinfectants and drugs to the mucous membrane and let them work there.
  • These gels which are made from synthetic or vegetable substances and can contain various active substances, are applied to the mucous membrane in the nose, mouth, throat, urogenital area and gastrointestinal tract.
  • This aim is achieved by a method for improving the adherence of gels to the mucous membrane, which is characterized in that two components capable of forming gels with one another are applied individually to the same area of a mucous membrane.
  • the two components capable of gel formation are dissolved separately from one another.
  • the solutions are then applied sequentially or simultaneously.
  • the application can take place in the usual way.
  • the two components are preferably sprayed onto the mucous membrane, applied to the corresponding area by drinking the two solutions or by means of probes or catheters.
  • Substances which lead to gel formation when mixed can be used as components capable of gel formation. They must also be compatible with the mucous membrane and must not be toxic. For example, combinations of alginic acid, polyguluronic acid, polymannuronic acid, propylene glycol alginic acid, polygalacturonic acid, their salts or esters or mixtures thereof, and pectin with pharmaceutically acceptable metal salts are suitable.
  • calcium salts are preferably used together with alginic acid or one of its derivatives or with a pectin with a low degree of esterification. Calcium salts react with alginic acid and Pectins and their derivatives and form cross-linkages. With increasing content of the metal salt, thickening first occurs and then gel formation. Calcium salts are preferably used as the metal salt, it being possible to use all pharmaceutically acceptable salts as calcium salts, such as calcium chloride or calcium salts with organic anions such as citrate, lactate, aspartate, saccharate, oxovalerate, gluconate, lactobionate and lactogluconate. Calcium gluconate is preferably used.
  • the preferred alginic acid derivative is sodium alginate, of which all viscosity types can be used. They are classified by the viscosity of the 1% solution. The measurement is carried out at 25 ° C using a Brookfield viscometer. Commercial alginate types are:
  • the brown algae In addition to alginic acid, the brown algae also contain other mono- and polysaccharides. Fucose and ester sulfates are important for the mucous membranes. Suitable methods for processing the brown algae can be used to obtain mixtures of alginates, fucose and ester sulfates. These mixtures are also suitable as components for gel formation in the process according to the invention.
  • a pectin with a low degree of esterification is preferably used as the pectin.
  • polygalacturonic acids with a proportion of about 37 to 39% methoxylated carboxyl groups are suitable.
  • the two components are used as a solution.
  • the metal salt is preferably used in a concentration of 0.1 to 50 mM metal I / 100 ml and the polysaccharide in a concentration of 0.1 to 12.5% by weight. The concentration to be used can easily be determined. It is also dependent on the degree of viscosity of the polyaccharide used.
  • compositions that dissolve the respective component well are used as solvents.
  • Distilled water is preferably used, which is provided with a pharmaceutically compatible preservative.
  • the gel formed according to the invention can be used to keep the mucous membrane moist or to protect it. Furthermore, in a further embodiment, a disinfectant and / or medicament can additionally be applied to the mucous membrane with one of the components used according to the invention. The gel formed on the mucous membrane according to the invention then serves to treat diseases which affect the mucous membrane.
  • the gels obtained with the method according to the invention are preferably used as a carrier material for a medicament.
  • the drug in the dose to be administered is then introduced into one of the two component solutions and the two components are then applied to the mucous membrane.
  • Another object of the invention is an agent with good adhesion to the mucous membrane, which is characterized in that it contains at least two components capable of gel formation which are physically separated from one another. - 5 -
  • gels can be formed in a simple manner on the mucous membrane which adhere long and permanently to the mucous membrane.
  • At least one metal salt and at least one polysaccharide are preferably used as components of the agent according to the invention, which are physically separate from one another.
  • a calcium salt is preferably used as the metal salt, and Ca I ciumch I or id or an organic calcium salt is particularly preferably used.
  • Particularly preferred polysaccharide is alginic acid, polyguuronic acid, polymannuronic acid, propylene glycol I acid, polygalacturonic acid, its salts or esters and pectin, in particular with a low degree of esterification and mixtures thereof.
  • the two components are preferably dissolved in water.
  • One solution preferably contains 0.1 to 50 mM metal I / 100 ml, while the other solution preferably contains 0.1 to 12.5% by weight of at least one polyaccharide.
  • At least one of the two components of the composition according to the invention additionally contains medicinal substances, disinfectants, humectants and / or preservatives or other conventional additives.
  • medicinal substances for example, sorbitol or glycerol is added to the agent to increase the flexibility of the gel. It may also be suitable to add surfactants in order to improve wetting.
  • concentration of the two components of the agent according to the invention is generally approximately the same. In special cases, however, it can be advantageous. - 6 -
  • the type of gel formed can also be influenced by the concentration.
  • solutions of low concentrations of alginate or pectin on the one hand and metal salt on the other hand form thin gel films, while when the components are used in high concentration, solid gel films are obtained.
  • Thin gel films are particularly suitable as a saliva substitute in the mouth and throat area and as an artificial nasal secretion in the nose.
  • These thin gel films can e.g. B. be obtained if the same volumes of a Ca I c iumsa I z I solution and a Natr iuma Ig inat I solution are used, concentrations of 0.1 to 7 mM I Ca I c ium / 100 ml or 0 , 1 to 5 wt .-% sodium alginate can be used.
  • the Ca I ci umsa I z I solution is sprayed on first and then the Alg inate I solution is sprayed on.
  • the mucous membrane of the esophagus which cannot be reached by spraying, it is best to apply the solution by drinking the two components.
  • application is carried out using probes or catheters.
  • the gel films are produced by spraying or application via probes or catheters.
  • the solid gel film can be applied in a targeted manner at the desired location by, for example, B. by means of a probe or a catheter, the two components applied to the desired area, dripped or poured. This type of application is suitable for. B.
  • the particularly adhesive gels obtained with the method according to the invention are particularly suitable for use as a carrier material for pharmaceuticals or disinfectants. Using the gel obtained with the method according to the invention, drugs and disinfection can be applied locally in a targeted manner.
  • a means for protecting the mucous membrane was produced.
  • a solution was prepared which contained calcium ionate in a concentration of 0.5% in distilled water.
  • a preservative was added to this solution .
  • Solution prepared containing 0.5% sodium alginate in distilled water. A preservative was also added to this solution. The two solutions were sprayed onto the mucous membrane. A gel formed that stuck to the mucous membrane for a long time.
  • a means of disinfecting mucous membrane has been made.
  • 0.5 part by weight of calcium gluconate was dissolved in distilled water and preservatives were added.
  • 0.5 part by weight of sodium alginate and 0.2 part by weight of 4-chloro-3-methylphenol were dissolved in distilled water. Both solutions were sprayed onto the mucosa at the same time. A gel formed that adhered to the mucous membrane.
  • An agent has been prepared that can be used as artificial saliva in the throat.
  • the two components had the following composition:
  • An agent that can serve as artificial saliva was produced with the following composition:
  • Example 3 An agent was prepared as in Example 3 to which a surfactant was added to improve wetting.
  • the composition had the following composition:
  • Cremophor EL surfactant 0.025% water ad 100 ml
  • An agent suitable as artificial saliva was produced with the following composition:
  • An agent has been prepared that is applied to the mucous membrane of the esophagus by drinking:
  • Solution A Solution B Calcium gluconate 10% sodium alginate, low viscosity 1.5% calcium lactobionate 8.75% misoprostol 0.4 mg water ad 100 ml water ad 100 ml
  • An agent has been prepared that can be applied to the rectal mucosa:
  • An agent has been prepared that is suitable for application to the vaginal mucosa, in particular for the treatment of ulcerations:
  • An agent has been prepared that can be used to keep the vaginal mucosa moist:
  • An agent has been produced that is used as a carrier for metr ⁇ nidazole for the local treatment of infections in the vaginal area:
  • Solution A and solution B according to Example 8 were sprayed into his nose one after the other.
  • solution A and then solution B according to example 18 were first applied to an ulcer ventriculi through the gastroscope.
  • a solid gel film formed on the mucous membrane, which was not detached by the peristalsis of the stomach.
  • Solution A and then solution B from Example 19 were applied successively to several ventricular ulcers through two different probes through the gastroscope.
  • a solid gel film formed which adhered to the gastric mucosa.
  • Solution A and then solution B from Example 16 were applied successively to sclerotic ulcers in the distal esophagus after variceal obliteration using two probes.
  • the resulting solid gel film adhered to the mucus for several hours.
  • solution A and then solution B from example 23 were applied to the mucosa of the colon of a patient who suffered from radiation colitis with profuse seepage bleeding using two different probes.
  • the resulting, very firm gel film adhered to the mucous membrane for several hours and was not detached by the intestinal peristalsis.
  • Solution A and then solution B from Example 22 were successively applied to the part of the colon mucosa which had passed through two different probes Crohn's lesions were damaged.
  • the very firm gel film that formed remained stuck for many hours, so that the medicament contained in the gel as a carrier could act locally at the damaged areas.

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Description

- 1 -
B e s c h r e i b u n g
Verfahren zur Verbesserung der Haftfähigkeit von Gelen auf der Schleimhaut
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verbesserung der Haftfähigkeit von Gelen auf der Schleimhaut und ein dazu geeignetes Mittel.
Zur Behandlung von Erkrankungen der Schleimhäute hat es sich als nützlich erwiesen, Gele zu verwenden. Zum einen können sie eingesetzt werden zum Schutz und zum Feuchthalten von Schleimhäuten. Andererseits werden sie verwendet, um Desinfizientia und Arzneistoffe auf die Schleimhaut aufzubringen und dort wirken zu lassen. Diese Gele, die aus synthetischen oder pflanzlichen Stoffen hergestellt werden und verschiedene Wirkstoffe enthalten können, werden auf die Schleimhaut im Nasen-, Mund-, Rachen-, Urogenitalbereich und Gastrointestinal- trakt aufgetragen.
So ist es beispielsweise aus DE-OS 31 52 319 bekannt, für Blutungen im Gastrointestinaltrakt wasserlösliche Alginate in Form eines Geles zur Blutstillung zu verwen¬ den. Nachteil dieser bekannten Substanzen ist es jedoch, daß sie auf der Schleimhaut schlecht haften, so daß sie an der Stelle, an der sie aufgetragen werden und wirken sollen, nicht allzu lange verweilen. Sie perlen von der Schleimhaut ab und können die erwünschte Wirkung nicht erzielen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es nun, diese bekannten Nachteile zu verhindern und ein Verfahren zu schaffen, um die Haftung von Gelen auf der Schleimhaut zu verbessern. Dieses Ziel wird erreicht durch ein Verfahren zur Verbesserung der Haftfähigkeit von Gelen auf der Schleimhaut, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zwei miteinander zur Gelbildung befähigte Komponenten einzeln auf denselben Bereich einer Schleimhaut aufträgt.
Es hat sich überraschenderweise g.ezeigt, daß dann, wenn nicht das fertige Gel, sondern miteinander zur Gelbil¬ dung befähigte Komponenten auf die Schleimhaut aufgetra¬ gen werden, die dann auf der Schleimhaut ein Gel bil¬ den, eine gute Haftung erreicht werden kann.
Die beiden zur Gelbildung befähigten Komponenten werden getrennt voneinander gelöst. Die Lösungen werden dann nacheinander oder gleichzeitig aufgetragen. Das Auftra¬ gen kann in üblicher Weise geschehen. Bevorzugt werden die beiden Komponenten auf die Schleimhaut aufgesprüht, durch Trinken der beiden Lösungen oder durch Sonden bzw. Katheter auf die entsprechende Stelle aufgebracht.
Als zur Gelbildung befähigte Komponenten können Sub¬ stanzen verwendet werden, die bei der Vermischung zu einer Gelbildung führen. Sie müssen darüberhinaus schleimhautverträglich sein und dürfen nicht toxisch sein. Geeignet sind beispielsweise Kombinationen von Alginsäure, Polyguluronsäure, Polymannuronsäure, Pro- pylenglykolalginsäure, Polygalacturonsäure, deren Salze oder Ester oder deren Mischungen sowie Pectin mit pharmazeutisch verträglichen Metallsalzen.
Bevorzugt werden als gelbildende Komponenten Calciurα- salze zusammen mit Alginsäure oder einem ihrer Derivate oder mit einem Pektin mit niedrigem Veresterungsgrad eingesetzt. Calciumsalze reagieren mit Alginsäure und Pektinen und deren Derivaten und bilden Quervernetzun¬ gen. Mit steigendem Gehalt des Metallsalzes tritt zu¬ nächst Verdickung und dann Gelbildung ein. Als Metallsalz werden bevorzugt Calciumsalze verwendet, wobei als Calciumsalze alle pharmazeutisch verträg¬ lichen Salze verwendet werden können wie Calciumchlorid oder Calciumsalze mit organischen Anionen wie Citrat, Lactat, .Aspartat, Saccharat, Oxovalerat, Gluconat, Lactobionat und Lactogluconat. Bevorzugt wird Calcium- gluconat verwendet.
Als Alginsäurederivat wird bevorzugt Natriumalginat, von dem alle Viskositätstypen zur Anwendung kommen können. Sie werden durch die Viskosität der l%igen Lösung klassifiziert. Die Messung erfolgt bei 25°C mit einem Brookfield-Viskosimeter. Handelsübliche Alginat- typen sind:
sehr niedrigviskoses Natriumalginat (5 cps) , niedrigviskoses Natriumalginat (50 cps) , hochviskoses Natriumalginat (400 cps) , sehr hochviskoses Natriumalginat (1350 cps) .
Neben der Alginsäure sind in den Braunalgen noch andere Mono- und Polysaccharide enthalten. Bedeutsam für die Schleimhäute sind dabei die Fucose und die Estersulfate. Durch geeignete Methoden zur Aufarbeitung der Braunalgen können Gemische aus Alginaten, Fucose und Estersulfaten gewonnen werden. Diese Gemische eignen sich ebenfalls als Komponenten zur Gelbildung in dem erfindungsgemäßen Verfahren.
Als Pektin wird bevorzugt ein Pektin mit niedrigem Veresterungsgrad verwendet. Beispielsweise geeignet sind Polygalacturonsäuren mit einem Anteil von etwa 37 bis 39 % methoxylierten Carboxylgruppen. Die beiden Komponenten werden gelöst verwendet. Dabei wird bevorzugt das Metal lsalz in einer Konzentration von 0,1 bis 50 mMo I Metal l/100 ml und das Polysaccharid in einer Konzentration von 0,1 bis 12,5 Gew.-% verwen¬ det. Die jewei l ig einzusetzende Konzentration kann leicht bestimmt v/erden. Sie ist auch abhängig von dem Viskositätsgrad des verwendeten Po I ysacchar ids .
Als Lösungsmittel werden pharmazeutisch verträgl iche Mittel verwendet, die die jewei l ige Komponente gut lösen. Bevorzugt wird desti l l iertes Wasser verwendet, das mit einem pharmazeu isch verträgl ichen Konservie¬ rungsmittel versehen ist.
Das erfindungsgemäß gebi ldete Gel kann dazu verwendet werden, die Schleimhaut feucht zu halten oder zu schüt¬ zen. Weiterhin kann in einer weiteren Ausführungs form mit einer der erfindungsgemäß verwendeten Komponenten noch zusätzl ich ein Desinfektionsmittel und/oder Arznei¬ mittel auf die Schleimhaut aufgebracht werden. Das erfindungsgemäß auf der Schleimhaut entstehende Gel dient dann zur Behandlung von Krankheiten, die die Schleimhaut betreffen.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Gele werden bevorzugt als Trägermaterial für ein Arzneimit¬ tel verwendet. Dazu wird dann in eine der beiden Kompo¬ nentenlösungen das Arzneimittel in der zu appl izieren- den Dosis eingebracht und dann die beiden Komponenten auf die Schleimhaut aufgetragen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Mittel mit guter Haftung auf der Schleimhaut, das dadurch ge¬ kennzeichnet ist, daß es mindestens zwei miteinander zur Gelbildung befähigte Komponenten physikal isch ge¬ trennt voneinander enthält. - 5 -
Mit dem erfindungsgemäßen Mittel können Gele in ein¬ facher Weise auf der Schleimhaut gebi ldet werden, die lange und dauerhaft auf der Schleimhaut haften.
Als Komponenten des erfindungsgemäßen Mittels, die physikal isch getrennt voneinander vorl iegen, werden bevorzugt mindestens ein Metal lsalz und mindestens ein Polysaccharid verwendet. Als Metal lsalz wird bevorzugt ein Calciumsalz eingesetzt und besonders bevorzugt wird Ca I c iumch I or id oder ein organisches Calciumsalz verwen¬ det. Als Polysaccharid wird besonders bevorzugt Algin¬ säure, PolyguIuronsäure , Po lymannuronsäure , Propylen- g lyko I a Ig insäure , Polygalacturonsäure, deren Salze oder Ester sowie Pektin, insbesondere mit einem niedrigen Veresterungsgrad und deren Mischungen verwendet.
Die beiden Komponenten sind bevorzugt in Wasser gelöst. Dabei enthält die eine Lösung bevorzugt 0,1 bis 50 mMo I Metal l/100 ml , während die andere Lösung bevorzugt 0,1 bis 12,5 Gew.-% mindestens eines Po I ysacchar ids enth I t .
In einer bevorzugten Ausführungs form enthält mindestens eine der beiden Komponenten des erfindungsgemäßen Mit¬ tels zusätzl ich noch Arznei Stoffe , Des i nf i z i enz i a , Feuchthaltemittel und/oder Konservierungsmittel oder sonst übl iche Zusatzstoffe. So wird beispielsweise zur Erhöhung der Flexibi l ität des Gels dem Mittel Sorbit oder Glycerin zugegeben. Weiterhin kann es geeignet sein, Tenside zuzusetzen, um die Benetzung zu verbes¬ sern.
Die Konzentration der beiden Komponenten des erfindungs¬ gemäßen Mittels ist in der Regel jewei ls in etwa gleich In speziel len Fäl len kann es jedoch vortei lhaft sein. - 6 -
eine der beiden Lösungen mit höherer Konzentration und dafür ger ingerem Vo I u en einzusetzen. Durch die Konzen¬ tration kann auch die Art des entstehenden Gels be¬ einflußt werden. So bi lden be i spi e I swe i se Lösungen niedriger Konzentrationen von Alginat bzw. Pektin einerseits und Metal lsalz andererseits dünne Gelfi lme während beim Einsatz der Komponenten in hoher Konzen¬ tration feste Gelfi lme erhalten werden.
Dünne Gelfi lme eignen sich insbesondere als Speichel¬ ersatz im Mund- und Rachenbereich und als künstl iches Nasensekret in der Nase. Diese dünnen Gel fi lme können z. B. erhalten werden, wenn man gleiche Volumina einer Ca I c iumsa I z I ösung und einer Natr iuma Ig inat I ösung ver¬ wendet, wobei Konzentrationen von 0,1 bis 7 mMo I Ca I c ium/100 ml bzw. 0,1 bis 5 Gew.-% Natriumalginat verwendet werden. Bevorzugt wird hier zuerst die Ca I ci umsa I z I ösung aufgesprüht und anschl ießend die Alg inat I ösung aufgesprüht. Für die Schleimhaut des Ösophagus, die durch Sprühen nicht erreicht werden kann, eignet sich am besten das Aufbringen durch Trinken der beiden Komponenten 1 ösungen. Für den Gastrointest in- albereich erfolgt das Auftragen über Sonden oder Katheter. Im Urogeni ta I bere i ch werden die Gel fi lme durch Aufsprühen oder Auftragen über Sonden oder Katheter erzeugt.
Verwendet man Lösungen mit höheren Konzentrationen, so entstehen festere Ge I seh i chten. Für diesen Fal l hat es sich als bevorzugt erwiesen, zuerst die Meta I I sa I zkompo- nente aufzubringen und anschl ießend die Polysaccharid- komponente. Von den beiden gelöst vorl iegenden Komponen¬ ten hat insbesondere bei höheren Konzentrationen, die Meta I I sa I z I ösung eine geringere Viskosität. Diese niedrigviskose Lösung kann in die Falten und Unebenheiten der Schleimhaut eindringen. Gibt man dann die höherviskose - 7 -
Po lysacchar id I ösung zu, so tritt die Gelbi ldung auch in den Falten und Unebenheiten der Schleimhaut auf und die Haftung ist aus diesem Grunde sehr gut. Diese festen Gelfi lme decken die geschädigte Schleimhaut ab und schützen sie vor Magensäure, Enzymen, Bakterien oder anderen schädl ichen Einflüssen von außen. Mit Hi l fe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann der feste Gel fi lm an der gewünschten Stel le gezielt aufgebracht werden, indem man z. B. über eine Sonde oder einen Katheter die beiden Komponenten auf das gewünschte Gebiet aufträgt, auftropft oder gießt. Diese Art der Appl ikation eignet sich z. B. für Erkrankungen der Schleimhaut, die durch Reflux Ösophagitis, Sk I erot i s i erungsu I cera im Ösophagus , Magenulcera, Morbus Crohn und Strah I enu I cera im Dickdarm hervorgerufen werden sowie für Erkrankungen im Urogenital bere i eh.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen, be¬ sonders haftfähigen Gele sind insbesondere geeignet zur Verwendung als Trägermaterial für Arzneimittel oder Des i nf i z i enz i a . Unter Verwendung des mit dem erfindungs¬ gemäßen Verfahren erhaltenen Gels lassen sich Arzneimit¬ tel und Des i nfi z i enz i a gezielt lokal appl izieren.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung: Al le Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
B e i s p i e l 1
Es wurde ein Mittel zum Schutz der Schleimhaut herge¬ stel lt. Dazu wurde eine Lösung, die Ca I c iumg I ueonat in einer Konzentration von 0,5 % in desti l l iertem Wasser enthielt, hergestel lt. Diese Lösung wurde mit einem Konservierungsmittel versetzt. Weiterhin wurde eine - 8 -
Lösung hergestellt, die 0,5 % Natriumalginat in destilliertem Wasser enthielt. Diese Lösung wurde ebenfalls mit einem Konservierungsmittel versetzt. Die beiden Lösungen wurden auf die Schleimhaut aufgesprüht. Es bildete sich ein Gel, das lange auf der Schleimhaut haftete.
B e i s p i e l 2
Es wurde ein Mittel zur Desinfektion von Schleimhaut hergestellt. Dazu wurden 0,5 Gew.-Teile Calciumgluconat in destilliertem Wasser gelöst und mit Konservierungs¬ mittel versetzt. Weiterhin wurden 0,5 Gew.-Teile Na¬ triumalginat und 0,2 Gew.-Teile 4-Chlor-3-Methylphenol in destilliertem Wasser gelöst. Beide Lösungen wurden gleichzeitig auf die Schleimhaut aufgesprüht. Es bildete sich ein Gel, das auf der Schleimhaut haftete.
B e i s p i e l 3
Es wurde ein Mittel hergestellt, das als künstlicher Speichel im Rachenraum verwendet werden kann. Die beiden Komponenten hatten die folgende Zusammensetzung:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 0,5 % Na-Alginat, hochvisko OsS 0,r75
Kochsalz 0,1 % Kochsalz 0, ,1
Kaliumchlorid 0,2 % Kaliumchlorid 0, , 2
Sorbit 0,2 % Sorbit 0, , 2
Wasser ad 100 ml Wasser aadd 100 ml B e i s p i e l 4
Es wurde ein Mittel, das als künstlicher Speichel dienen kann, hergestellt mit der folgenden Zusammen¬ setzung:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 1 % Na-Alginat, niedrigviskos 1 %
Wasser ad 100 ml Pektin 0,2 %
Wasser ad 100 ml
B e i s p i e l 5
Es wurde ein Mittel wie in Beispiel 3 hergestellt, dem zur Verbesserung der Benetzung ein Tensid zugesetzt wurde. Das Mittel hatte die folgende Zusammensetzung:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 0,5% Na-Alginat, niedrigviskos 0,75 ?
Cremophor EL (Tensid) 0,025 % Wasser ad 100 ml
Sorbit 1 %
Wasser ad 100 ml
B e i s p i e l 6
Es wurde ein als künstlicher Speichel geeignetes Mittel hergestellt mit der folgenden Zusammensetzung:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 3 % Na-Alginat, sehr hochviskos 0,1 %
Sorbit 5 % Sorbit 5 %
Wasser ad 100 ml Wasser ad 100 ml - 10 -
B e i s p i e l 7
Es wurde ein Mittel hergestellt, das als Trägermittel für Neuraminsäure als Wirkstoff dient:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 0,1% Natrium-Alginat, sehr niedrigviskos 5 %
Wasser ad 100 ml Neuraminsäure 0,1 %
Wasser ad 100 ml
B e i s p i e l 8
Es wurde ein Mittel hergestellt, das als künstliches Nasensekret verwendet werden kann und direkt in die Nase eingesprüht wird:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 0,5 % Natrium-Alginat, niedrigviskos 1,5 %
Natriumchlorid 0,75 % Natriumchlorid 0,75 %
Kaliumchlorid 0,13 % Kaliumchlorid 0,13 %
Sorbit 0,5 % Sorbit 0,5 %
Wasser ad 100 ml Wasser ad 100 ml
B e i s p i e l 9
Zum Feuchthalten der Nasenschleimhaut wurde das folgende Mittel hergestellt:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 0,75 % Natrium-Alginat, niedrigviskos 2 %
Natriumchlorid 1,5 % Natriumchlorid 1,5 %
Kaliumchlorid 0,23 % Kaliumchlorid 0,23 %
Sorbit 0,5 % Sorbit 0,5 %
Wasser ad 100 ml Wasser ad 100 ml - 11 -
B e i s p i e l 10
Es wurde ein Mittel zur Verwendung als künstliches Nasen¬ sekret hergestellt:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 2 % Natrium-Alginat, niedrigviskos. 1 % Sorbit 5 %
Wasser ad 100 ml Wasser ad 100 ml
B e i s p i e l 11
Es wurde ein Mittel hergestellt, das zum Aufbringen von Xylometazolin als Vasoconstringens auf die Nasenschleim¬ haut verwendet wurde:
Lösung A Lösunσ -* B
Calciumgluconat 0,5 % Natrium-Alginat, niedrigviskos 1,5 %
Natriumchlorid 0,75 % Natriumchlorid 0,75 %
Kaliumchlorid 0,13 % Kaliumchlorid 0,13 %
Sorbit 0,5 % Sorbit 0,5 %
Xylometazolin 0,1 % Wasser ad 100 ml
Wasser ad 100 ml
B e i s p i e l 12
Es wurde ein Mittel hergestellt, das zum Schutz der Schleimhaut dient:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 1 % Pektin 1 % Wasser ad 100 ml Wasser ad 100 ml B e i s p i e l 13
Es wurde ein Mittel hergestellt, das zum Aufbringen von Neuraminsäure auf die Nasenschleimhaut verwendet wurde:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 0,1 % Natrium-Alginat, sehr niedrigviskos 5 %
Wasser ad 100 ml Neuraminsäure 0,1 %
Wasser ad 100 ml
B e i s p i e l 14
Es wurde ein Mittel hergestellt, das auf die Schleimhaut des Ösophagus durch Trinken aufgebracht wird:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 2 % Natri*uπr-Alginat, niedrigviskos 1,5 %
Glycerin 2,5 % Sorbit 1 %
Wasser ad 100 ml Wasser ad 100 ml
B e i s p i e l 15
Es wurde ein Mittel hergestellt, das gut auf der Schleim¬ haut des Ösophagus haftet:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 10 % Natrium-Alginat, niedrigviskos 1,5 %
Calciumlactobionat 17,5 % Sorbit 1 %
Wasser ad 100 ml Wasser ad 100 ml - 13 -
B e i s p i e l 16
Es wurde ein Mittel zum Aufbringen auf die Schleimhaut des ösophagus hergestellt:
Lösung A Lösung B
Calciumlactogluconat 5 % Natrium-Alginat, sehr niedrigviskos 5 %
Calciumcarbonat 0,9 % Wasser ad 100 ml
Zitronensäure 3,4 %
Wasser ad 100 ml
B e i s p i e l 17
Es wurde ein Mittel zum Aufbringen auf die Schleimhaut des ösophagus hergestellt:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 10 % Natrium-Alginat, sehr niedrigviskos 12,5
Calciumlactobionat 17,5 % Wasser ad 100 m
Wasser ad 100 ml
B e i s p i e l 18
Es wurde ein Mittel hergestellt, das zum Auftragen auf Magen Ulcera verwendet wurde:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 2 % Natrium-Alginat, niedrigviskos 1,5 %
Tensid 1 % Sorbit 1 %
Glycerin 2,5 % Wasser ad 100 ml
Wasser ad 100 ml - 14
B e i s p i e l 19
Es wurde ein Mittel hergestellt, das als Trägermittel für Misoprostol als Prostaglandin zur Behandlung eines Magen- ulcus verwendet wurde:
Lösung A Lösung B Calciumgluconat 10 % Natrium-Alginat, niedrigviskos 1,5 % Calciumlactobionat 8,75 % Misoprostol 0,4 mg Wasser ad 100 ml Wasser ad 100 ml
B e i s p i e l 20
Es wurde ein Mittel hergestellt, das als Trägermittel für Sucralfat zur Behandlung von Magenulcera diente:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 10 % Natrium-Alginat, sehr niedrigviskos 5 %
Calciumlactobionat 17,5 % Sucralfat 1 %
Wasser ad 100 ml Wasser ad 100 ml
B e i s p i e l 21
Es wurde ein Mittel hergestellt, das als Trägermittel für 5-Aminosalicylsäure zur Behandlung von Colitis Ulcerosa verwendet wurde:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 2 % 5-Aminosalicylsäure 4 %
Tensid 1 % NaH2P04xH20 0,475 %
Glycerin 2,5 % Na2HP04x7H20 0,075 %
Wasser ad 100 ml Natriumchlorid 0,9 %
Natriumascorbat 0,05 %
Natrium-Alginat, niedrigviskos 1 %
Propylenglykol 2,5 %
Wasser ad 100 ml - 15 -
B e i s p i e l 22
Es wurde ein Mittel hergestellt, das als Trägermittel für 5-Aminosalicylsäure zur Behandlung von Colitis Ulcerosa verwendet wurde:
Iösung A Lösung B
Calciumgluconat 10 % 5-Aminosalicylsäure 4 %
Calciumlactobionat 8,75 % NaH2P04xH20 0,475 %
Wasser ad 100 ml Na2HP04x7H20 0,075 %
Natriumchlorid 0,9 %
Natriumascorbat 0,05 %
Natriumalginat, sehr niedrigviskos 5 %
Propylenglykol 2,5 %
Wasser ad 100 ml
B e i s p i e l 23
Es wurde ein Mittel hergestellt, das zum Aufbringen auf die Schleimhaut im Rectum verwendet wurde und für die Behandlung von Strahlencolitis geeignet ist:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 2 % Natrium-Alginat, niedrigviskos 1 %
Tensid 1 % Sorbit 1 %
Glycerin 2,5 % Wasser ad 100 ml
Wasser ad 100 ml - 16 -
B e i s p i e l 24
Es wurde ein Mittel hergestellt, das zum Aufbringen auf die Schleimhaut im Rectum verwendet werden kann:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 10 % Natrium-Alginat, sehr niedrigviskos 5 %
Calciumlactobionat 8,75 % Wasser ad 100 ml
Wasser ad 100 ml
B e i s p i e l 25
Es wurde ein Mittel hergestellt, das auf die Schleimhaut des Rectum aufgebracht werden kann:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 10 % Pektin 2 %
Calciumlactobionat 8,75 % Wasser ad 100 ml Wasser ad 100 ml
B e i s p i e l 26
Es wurde ein Mittel hergestellt, das geeignet ist zum Aufbringen auf die Schleimhaut der Vagina, insbesondere zur Behandlung von Ulcerationen:
Lösung A Lösung B
Calciumchlorid x 2H20 6,6 % Pektin 5 % Wasser ad 100 ml Wasser ad 100 ml - 1,7 -
B e i s p i e l 27
Es wurde ein Mittel hergestellt, das zur Feuchthaltung der Vaginalschleimhaut verwendet werden kann:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 2 % Natrium-Alginat, niedrigviskos 1,5 % Glycerin 2,5 % Sorbit 1 %
Wasser ad 100 ml Wasser ad 100 ml
B e i s p i e l 28
Es wurde ein Mittel hergestellt, das als Träger für Metrσnidazol zur lokalen Behandlung von Infektionen im Vaginalbereich verwendet wird:
Lösung A Lösung B
Calciumgluconat 10 % Natrium-Alginat, sehr niedrigviskos 5 %
Calciumlactobionat 8,75 % Metronidazol 0,5 %
Wasser ad 100 ml Wasser ad 100 ml
B e i s p i e l 29
Ein Patient, 62 Jahre, litt nach einer Hartstrahlenbe¬ handlung unter Xerostomie. Der Mund und Rachenraum wurde mit den Lösungen A und B von Beispiel 3 besprüht. Es bildete sich ein Gel auf der Schleimhaut, das über 12 Stunden lang auf der Schleimhaut haftete und die Schleimhaut feucht hielt. Im Vergleich hielt das handelsübliche Präparat nur etwa eine halbe Stunde und mußte jede halbe Stunde aufgetragen werden, während das erfindungsgemäße Mittel nur zweimal am Tag aufgetragen wurde. - 18 -
B e i s p i e l 30
Ein Patient, 42 Jahre, litt unter trockener Nasenchleim- haut bei chronischer Rhinosinustitis. Ihm wurde Lösung A und Lösung B gemäß Beispiel 8 nacheinander in die Nase gesprüht. Das sich bildende Gel haftete mehrere Stunden lang auf der Nasenschleimhaut und hielt die Schleimhaut feucht.
B e i s p i e l 31
Ein Patient, 45 Jahre, litt unter schwerer hämorrhagi- scher Refluxosophagitis (Stadium IV) und unter leichten Sickerblutungen, über zwei verschiedene Sonden wurden nacheinander durch das Gastroskop zuerst die Lösung A und anschließend die Lösung B von Beispiel 14 appli- ziert. Auf der Schleimhaut bildete sich unmittelbar danach ein gelartiger Filmbelag, der die Läsionen ab¬ deckte. Auch bei entstehender Peristaltik blieb dieser Film haften.
B e i s p i e l 32
Mit zwei verschiedenen Sonden wurden durch das Gastros¬ kop zuerst Lösung A und anschließend Lösung B nach Beispiel 18 auf ein Ulcus ventriculi appliziert. Auf der Schleimhaut bildete sich ein fester Gelfilm, der auch durch die Peristaltik des Magens nicht abgelöst wurde. - 19 -
B e i s p i e l 33
über zwei verschiedene Sonden wurden durch das Gastros- kop nacheinander zuerst Lösung A und dann Lösung B von Beispiel 19 auf mehrere Ulcera ventriculi aufgebracht. Es bildete sich ein fester Gelfilm, der auf der Magen¬ schleimhaut haften blieb.
B e i s p i e l 34
über zwei Sonden wurden nacheinander zuerst Lösung A und gleich anschließend Lösung B. von Beispiel 16 auf Sklerotisierungsulcera im distalen ösophagus nach Varizenverödung aufgebracht. Der entstehende feste Gelfilm blieb mehrere Stunden auf der Schleimhaft haften.
B e i s p i e l 35
Über zwei verschiedene Sonden wurde zuerst Lösung A und anschließend Lösung B von Beispiel 23 auf die Schleimhaut des Colon eines Patienten aufgebracht, der unter Strahlen- colitis mit profuser Sickerblutung litt. Der entstehende, sehr feste Gelfilm haftete mehrere Stunden auf der Schleimhaut und löste sich auch durch die Darmperistaltik nicht ab.
B e i s p i e l 36
über zwei verschiedene Sonden wurden nacheinander Lösung A und anschließend Lösung B von Beispiel 22 auf den Teil der Colonschleimhaut aufgebracht, der durch Crohnlasionen geschädigt war. Der sich bildende, sehr feste Gelfilm blieb viele Stunden haften, so daß das in dem Gel als Trägermittel enthaltene Arzneimittel lokal an den geschädigten Stellen wirken konnte.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Verfahren zur Verbesserung der Haftfähigkeit von Gelen auf der Schleimhaut, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man zwei miteinander zur Gelbildung befähigte Komponenten einzeln auf denselben Bereich einer Schleimhaut aufträgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man als zur Gelbildung befähigte Komponenten mindestens ein Metallsalz und mindestens ein Polysaccharid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man als Polysaccharid Alginsäure, Polyguluronsäure, Poly- mannuronsäure, Propylenglykolalginsäure, Polygalac¬ turonsäure, deren Salze oder Ester, Pektin oder deren Mischungen verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man ein Calciumsalz und ein niedrig verestertes Pectin getrennt voneinander aufträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß Calciumglu- konat in Verbindung mit Natriumalginat verwendet wird.
6. Verwendung des nach einem der Ansprüche 1 bis 5 erhaltenen Gels als Trägermaterial für ein Arznei¬ mittel.
7. Stoffgemisch zur Herstellung eines Gels zur Behand¬ lung von Schleimhaut, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man zwei miteinander zur Gelbildung befähigte Komponenten einzeln auf denselben Bereich einer Schleimhaut aufbringt.
8. Mittel mit guter Haftung auf der Schleimhaut, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es mindestens zwei miteinander zur Gelbildung befähigte Komponenten physikalisch getrennt von¬ einander enthält.
9. Mittel nach Anspruch 8, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es als mit¬ einander zur Gelbildung befähigte Komponenten min¬ destens ein Calciumsalz und mindestens ein Poly¬ saccharid enthält.
10. Mittel nach Anspruch 9, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es als Calciumsalz Calciumchlorid oder ein organisches Calciumsalz und als Polysaccharid Alginsäure, Polyguluronsäure, Polymannuronsäure, Propylengly- kσlalginsäure, Polygalacturonsäure, deren Salze oder Ester, Pektin oder deren Mischungen enthält.
11. Mittel nach einem der Ansprüche 8 bis 10, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die zwei miteinander zur Gelbildung befähigten Komponenten getrennt voneinander in wäßriger Lösung vorliegen, wobei das Metallsalz in einer Konzentration von 0,01 bis 50 mMol Metall/100 ml und das Polysaccharid in einer Konzentration von 0,01 bis 12,5 Gew.% vorliegt.
12. Mittel nach einem der Ansprüche 8 bis 11, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es zusätzlich Arzneistoffe, Desinfizienzia, Feuchthaltemittel und/oder Konservierungsmittel enthält.
13. Verfahren zur Behandlung der Schleimhaut, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man mindestens zwei miteinander zur Gelbildung befähigte Komponenten einzeln auf denselben Be¬ reich der Schleimhaut aufbringt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man als zur Gelbildung befähigte Komponenten mindestens ein Metallsalz und mindestens ein Polysaccharid verwendet.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man als Polysaccharid Alginsäure, Polyguluron- säure, Polymannuronsäure, Propylenglykolalginsäure, Polygalacturonsäure, deren Salze oder Ester, Pektin oder deren Mischungen verwendet.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man ein Calciumsalz und ein niedrig verestertes Pektin getrennt voneinander aufträgt.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man Calciumglukonat und Natriumalginat ge¬ trennt voneinander aufträgt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man die zur Gelbildung befähigten Komponenten in wäßriger Lösung verwendet, wobei das Metallsalz eine Konzentration von 0,01 bis 50 mMol Metall/lOOml und das Polysaccharid eine Konzentration von 0,01 bis 12,5 Gew.% hat.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 18, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man auf die Schleimhaut zuerst die das Metall¬ salz enthaltende Lösung und anschließend die das Polysaccharid enthaltende Lösung aufträgt.
20. Verfahren nach Anspruch 13 oder 19, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man die beiden Lösungen nacheinander auf die Schleimhaut aufsprüht.
21. Verfahren nach Anspruch 13 oder 19, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man die beiden Lösungen durch Trinken auf die Schleimhaut aufbringt.
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