DE1543733B2 - Aluminium-bis-alpha-ip-chlorphenoxy) isobutyrat und diese Verbindung als Wirkstoffenthaltende Heilmittel - Google Patents

Aluminium-bis-alpha-ip-chlorphenoxy) isobutyrat und diese Verbindung als Wirkstoffenthaltende Heilmittel

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DE1543733B2 DE19661543733 DE1543733A DE1543733B2 DE 1543733 B2 DE1543733 B2 DE 1543733B2 DE 19661543733 DE19661543733 DE 19661543733 DE 1543733 A DE1543733 A DE 1543733A DE 1543733 B2 DE1543733 B2 DE 1543733B2
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Description

CH3 O —Al —O CH3
sowie diese Verbindung als Wirkstoff enthaltende Aluminium - bis - α - (ρ - chlorphenoxy) - isobutyrat
Heilmittel. erweist sich als leichtes weißes Pulver, das unlöslich
Zur Herstellung von Aluminium-bis-ci-(p-chlor- in Wasser, Alkohol, Äther, Benzol und Säuren, leicht
phenoxy)-isobutyrat läßt man 2 Mol eines Alkali- 25 löslich in Chloroform und löslich in alkalischen
salzes oder eines Ammoniumsalzes der p-Chlorphen- Lösungen ist.
oxyisobuttersäure mit einem Mol Aluminiumchlorid Die Verbindung kann durch Reaktion mit 8-Hy-
in wäßrigem Medium reagieren. droxychinolin identifiziert werden (Nachweis des im
Das Alkali- oder Ammoniumsalz kann durch Ein- Molekül enthaltenen Aluminiums), wobei eine gelbe
wirkung von p-Chlorphenoxyisobuttersäure auf ein 30 Fluoreszenz entsteht; durch die LiebermannscheReak-
Hydroxid oder Carbonat des Alkalimetalls oder des tion, die eine braunviolette Färbung ergibt, oder durch
Ammoniums erhalten werden. Es ist vorteilhaft, das die Reaktion mit Formolschwefelsäure, die eine braun-
SaIz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure in wäßrigem grüne Färbung gibt (Identifizierung des organischen
Medium herzustellen und es anschließend ohne Iso- Teils des Moleküls). Die quantitative Bestimmung der
lierung mit Aluminiumchlorid umzusetzen. 35 Verbindung kann durch Spektrophotometrie bei einer
Die beanspruchte Verbindung besitzt hypochole- Wellenlänge von 279 m/< durchgeführt werden,
sterinämische Eigenschaften auf Grund des orga- Die folgenden Beispiele zeigen die Rezepturen von
nischen Restes ihres Moleküls und eine Schutzwir- Tabletten und Dragees, die die erfindungsgemäße
kung für die Schleimhäute der Verdauungsorgane Verbindung als Wirkstoff enthalten,
auf Grund des amphoteren Aluminiumrestes. 40 Rezeotur 1
Die erfindungsgemäße Verbindung kann entsprechend folgenden Darstellungsbeispielen erhalten wer- Tabletten
n' Aluminium-bis-a-(p-chlorphenoxy)-
Beispiel 1 isobutyrat 0,400 g
, 1Γ1, r · XT r^r\ ιλλ-,ζ-κκ η j 45 Magnesiumstearat 0,020g
■ o'rS «f wasser,frefs Na2C°3 (11,25 Mol) werden Natriumcarboxymethylcellulose ... 0,020 I
in 90 1 Wasser gelost, dann werden 3,225 kg p-Chlor- T hl tt
phenoxyisobuttersäure (15 Mol) zugegeben. P
Die so erhaltene Lösung wird 5 Minuten am Rezeptur 2
Sieden gehalten, dann wird langsam und unter 50 Tabletten Rühren eine Lösung aus 1,810 kg AICl3-OH2O
(7,5 Mol) in 15 1 Wasser zugefügt. Das gesamte Aluminium-bis-a-(p-chlorphenoxy)-
Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt, wobei isobutyrat 0,300 g
sich das Aluminiumsalz ausscheidet. Der Nieder- Gelatine 0,020 g
schlag wird abgeschleudert und mit 20 I kochendem 55 Magnesiumstearat 0,010 g
Wasser gewaschen. Es werden 3,2 kg des Aluminium- Calciumcarboxymethylcellulose ... 0,020 g
bis-a-(p-chlorphenoxy)-isobutyrats erhalten. Pro Tablette
_. . -ι-, Rezeptur 3
B e 1 s ρ 1 e 1 2
22,5 1 einer Normallösung von NH4OH werden 60 Dragees
in 70 1 Wasser gegeben; auf diese Weise erhält man Aluminium-bis-a-(p-chlorphenoxy)-
eine Lösung, die 787,5 g NH4OH (22,5 MoI) enthält. isobutyrat 0,350 g
Zu dieser Lösung gibt man 3,225 kg p-Chlorphen- Talkum 0,050 g
oxyisobuttersäure (15 Mol). Die so entstandene Lö- Gummiarabicum, pulverisiert Spuren
sung wird während 5 Minuten am Sieden gehalten, 65 Zucker. Rest auf 0,500 g
dann wird, wie im Beispiel 1 angegeben, AICl3 ■ 6H2O Coccinrot Spuren
zugefügt. Die Folgen der Verfahrensschritte ist die Weißes Wachs Spuren
gleiche wie im Beispiel 1. pro Dragee
Die neue Verbindung zeigt interessante therapeutische, vor allem hypocholesterinämische Eigenschaften, wie nachstehend an Hand von Versuchen gezeigt wird.
1. Toxikologische Prüfung
Die toxikologische Prüfung des Aluminium-bisa-(p-chlorphenoxy)-isobutyrats bezieht sich auf:
a) akute Toxizität: Die Werte für DL50/24 Std. betrugen bei Gabe durch Einführung in den Darm 4,0 g/kg bei der Maus vom Swiss-Stamm und 4,25 g/kg bei der Ratte vom Stamm Wistar. Bei einer Gabe auf intraperitonealem Weg betrugen die Werte 1,2 g/kg bei der Swiss-Maus und 1,85 g/kg bei der Wistar-Ratte;
b) subchronische und chronische Toxizität bei der Ratte und dem Kaninchen: in Gaben von 200 mg/kg wird das Produkt ausgezeichnet vertragen;
c) die lokale Verträglichkeit ist allgemein;
d) die teratogenen Wirkungen sind gleich Null.
2. Pharmakologische Prüfung
Die pharmakologische Prüfung wurde an dem Kaninchen und der Ratte durchgeführt. Als Beispiel werden nachstehend die Versuche mit Ratten beschrieben.
Ratten des Stammes Wistar wurde durch Einführung in den Darm Aluminium-bis-a-p-chlorphenoxyisobutyrat in Mengen von 200 mg/kg Körpergewicht und pro Tag 15 Tage verabreicht. Gleichzeitig wurde eine hypocholesterinämische Diät gegeben. Die nicht behandelten Ratten, die jedoch der gleichen Diät unterworfen wurden, dienten als Vergleichstiere.
Die Werte der folgenden Tabelle stellen Mittelwerte der Versuche an 40 Tieren dar.
Die Werte für Kunkel-Phenol werden nach Kunkel, Ahrens und Eisenmenge r, Gastroenterology, 1948, II, 4499 bis 4507, durch photometrische Trübungsmessung nach Versetzen des Serums mit einer Lösung aus 1 g kristallisiertem Phenol, 12 g Natriumchlorid und 100 ml destilliertem Wasser, wobei man 1,8 ml dieses Reagenz zu 0,1 ml von gut zentrifugiertem Serum gibt (K 1) bzw. in der Modifizierung nach Castaigne, Toulouse-Medical, 1957, 58, 9, 805 bis 823, wobei man 1,6 ml desselben Reagenz auf 0,2 ml Serum aibt (K 2), erhalten. Der Burstein-Test (B u r s t e i η und S a mail le, C. R. Acad. Sc. 1955, 241, 664) wurde in der Modifizierung von B a d i η und Smith, Ann. de Biol. Clin. 1957, 15, 7, 9, 469 bis 473, durchgeführt. Er dient zur nephelometrischen Bestimmung von /5-Lipoprotein.
Total-
cholesterin
(g/kg)		 Kunkel
Phenol
K1 		Kunkel
Phenol
K2 		Burstein Triglycerid
(g/kg)		 Phosphatide
(g/kg)		 Totallipide
(g/kg)
Unbehandelt 3,85
2,60		 49UV
37UV		 65UV
51 UV		 74UV
61 UV		 1,02
0,65		 3,65
2,50		 9,25
6,25
Behandelt
Die Werte der Tabelle zeigen, daß an den mit dem erfindungsgemäßen Mittel behandelten Tiere, verglichen mit den nicht behandelten Tieren, geringere lipämische Werte gefunden wurden. Die Werte sind gegenüber den Vergleichstieren vermindert um:
( 32% für das Totalcholesterin,
24% für Kunkel-Phenol K1,
21% für Kunkel-Phenol K2,
17% für Burstein,
36% für die Triglyceride,
31% für die Phosphatide,
32% für die Totallipide.
Daraus geht hervor, daß Aluminium-bis-a-(p-chlorphenoxy)-isobutyrat bedeutende hypocholesterinämische Eigenschaften besitzt.
3. Pharmazeutische Untersuchung des Aluminiumbis-a-(p-chlorphenoxy)-isobutyrats im Vergleich zu dem Äthylester und den Natrium-, Kalium- und Calciumsalzen der p-Chlorphenoxyisobuttersäure
3.1. Tierversuche: Akute Toxizität, chronische Toxizität, Metabolismus.
3.1.1. Die akute Toxizität wurde nach Miller und Tainter bestimmt. Es wurden 5%ige Suspensionen der Wirksubstanz in Gummiarabicum mit der Magensonde verabreicht. Die Werte für die DL50/24 Std./kg Körpergewicht beträgt 5,5 g bei Mäusen und 9 g bei Ratten für das Aluminiumsalz und etwa 3 g bei Mäusen und etwa 4,2 g bei Ratten 40. für die anderen oben aufgezählten Salze bzw. Ester der p-Chlorphenoxyisobuttersäure.
3.1.2. Die Untersuchung der chronischen Toxizität ergab noch deutlicher eine höhere Verträglichkeit des Aluminiumsalzes. Dieses letztere wurde Ratten mit einer Magensonde in einer Menge von 1440 mg/kg 5 Monate lang gegeben. Nach Versuchsende waren noch zwei Drittel der Tiere am Leben. Der gleiche Versuch wurde mit der gleichen Dosis der übrigen p-Chlorphenoxyisobuttersäure-derivate durchgeführt.
Hierbei ergab sich nach 5 Tagen eine 100%ige Lethalität. Die Autopsie dieser Tiere ergab:
ulzerative Schädigungen,
Nekrose in der Gegend des Magens und der Eingeweide,
glomerulerer Blutandrang in den Nieren,
Gefäßerweiterung der Nebennieren.
3.1.3. Die Untersuchung des Metabolismus der p-Chlorphenoxyisobuttersäure-derivate bei der Ratte und beim Kaninchen ergab, daß der Äthylester und die Na-, K- und Ca-Salze wesentlich schneller absorbiert wurden, als das Aluminiumsalz. Tatsächlich werden alle diese Derivate nur in Form der freien Säure absorbiert. Während aber die Na-, Ca- und K-Salze und der Ester sehr schnell zur freien Säure hydrolysieren, die sofort absorbiert wird, beginnt das Aluminiumsalz in der Magensäure nur schwach zn
hydrolysieren. Diese schwache Hydrolyse, die sich im Darmtrakt fortsetzt, findet wesentlich langsamer statt. Daher wird letztere auch einerseits wesentlich langsamer und andererseits über einen längeren Zeitraum hin absorbiert. Die Folgen dieser unterschiedliehen Absorption der Wirksubstanz sind bedeutend:
3.1.3.1. Größere Verträglichkeit des Aluminiumsalzes : Der Äthylester und die Na-, K- und Calciumsalze, die sehr schnell absorbiert werden, befinden sich zu erhöhten Konzentrationen im Plasma, wobei die Maximalkonzentration 2 Stunden nach der Absorption beobachtet wird und dann sehr rasch abnimmt.
Diese Erscheinung erklärt die Toxizität dieser Derivate und ihre schlechte Verträglichkeit. Tatsächlich erzeugt das plötzliche Auftreten der p-Chlorphenoxyisobuttersäure im Plasma, das sich bei jeder Gabe wiederholt, einen Angriff auf den Organismus mit entsprechenden Abwehrreaktionen.
3.1.3.2. Bessere Konstanz des Aluminiumsalz-Spiegels : Wie die Untersuchungen ergaben, befinden sich die Na-, K- und Ca-Salze und der Äthylester schon nach V2 Stunde in genügend hoher Konzentration im Plasma und werden dann schnell ausgeschieden. Daraus folgt, daß der wirksame Plasmaspiegel sehr rasch erreicht wird, aber auch rasch wieder abgebaut wird und daher nicht beständig ist.
Für das Aluminiumsalz wurde dagegen eine wesentlich beständigere Wirkung nachgewiesen. Diese Versuche werden in F i g. 1 zusammengefaßt: Der Plasmaspiegel wird stündlich bei Ratten in zwei Gruppen gemessen, denen man einerseits (A) 360 mg/kg Aluminiumsalz und andererseits (B) 370 mg Natriumsalz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure verabreicht (äquimolare Mengen).
In Gruppe B beobachtet man eine sehr schnelle Absorption von der ersten halben Stunde ab, ein Maximum nach 2 Stunden, das wahrscheinlich die schlechte Verträglichkeit der Verbindung erklärt, und einen plötzlichen Abfall des Plasmaspiegels bis zur 6. Stunde. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, höhere Dosen zu geben, wenn man den wirksamen Plasmaspiegel während genügend langer Zeit aufrechterhalten will. Dagegen wird die Absorption des Aluminiumsalzes leicht retardiert. Sie erreicht ihr Maximum in der 4. Stunde, bleibt jedoch während 12 Stunden auf ausreichender Höhe. Daher erreicht man mit zwei täglichen Gaben des Aluminiumsalzes eine therapeutische Wirksamkeit über 24 Stunden hin, was bei den anderen Derivaten nicht der Fall ist. Bei diesen bedarf es für ein analoges Ergebnis wesentlich höherer Gaben.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß das Aluminiumderivat wegen seiner langsameren Absorption weniger toxisch und besser verträglich ist und so die wiederholten Angriffe gegen den Organismus, die bei den anderen p-Chlorphenoxyisobuttersäure-derivaten wegen ihrer hohen Konzentration an freier Säure auftreten, zu vermeiden gestattet.
Auf der anderen Seite gestattet die erfindungsgemäße Verbindung eine niedrigere Dosierung zur Erzielung eines besseren therapeutischen Ergebnisses, da ihr Plasmaspiegel für eine ausreichende Dauer auf genügender Höhe gehalten wird.
3.2. Mittlerer Cholesterinspiegel.
3.2.1. In Kenntnis der obenerwähnten Tatsachen, daß die Absorption des Aluminiumsalzes langsamer verläuft als die der Äthyl-, Na-, K- und Calciumderivate, wurden sehr scharfe klinische Versuche durchgeführt.
3.2.2. Die klinischen Versuche wurden an 10 normalen Personen durchgeführt. Während der ersten 15 Tage wurde ihnen täglich 1440 mg Aluminiumbis-a-(p-chlorphenoxy)-isobutyrat gegeben. Nach einer Behandlungspause von 35 Tagen erhielten dieselben Versuchspersonen 12 Tage lang eine äquimolare Dosis des Äthyl-, Na-, K- oder Calciumderivats in derselben Menge wie beim vorangegangenen Versuch.
3.2.3. Ergebnisse.
Der mittlere Cholesterinspiegel wird auf der F i g. 2 wiedergegeben. Sie zeigt an, daß bei äquimolarer Gabe das Aluminiumsalz aktiver ist als der Äthylester oder die anderen Salze, da es eine größere und gleichmäßigere Verminderung des Cholesterinspiegels bewirkt.
3.3. Einfluß der verschiedenen p-Chlorphenoxyisobuttersäurederivate auf die Blutkoagulation.
3.3.1. Zahlreiche Autoren haben nachgewiesen, daß der Äthylester und die Na-, K- und Ca-Salze der genannten Säure in den Prozeß der Blutkoagulation eingreifen, indem sie das fibrinolytische Vermögen des Serums verstärken und die Zusammenballung und das Zusammenkleben der Thrombozyten vermindern.
3.3.2. Die durchgeführten Vergleichsversuche in vitro und die klinischen Untersuchungen bestätigen, daß, im Gegensatz zum Aluminiumsalz, der Äthylester und die anderen Erdalkaliderivate die Antikoagulantien (aus Coumadin) aus ihren Proteinbindungen verdrängen. Die Versuche zeigen weiterhin, daß der Prothrombin-Spiegel bei klinischer Gabe des Aluminiumsalzes nicht verändert wird, während er bei der Behandlung mit dem Äthylester und den anderen Salzen (Na, K, Ca) beträchtlich verändert wird. Daraus geht hervor, daß das erfindungsgemäße Aluminium-bis-a-(p-chlorphenoxy)-isobutyrat keinen ungünstigen Einfluß auf die Blutkoagulation hat.
3.4. Zusammenfassung.
Die Vergleichsversuche zwischen der Aluminiumverbindung (A) einerseits und den Äthyl-, Na-, K- und Ca-Derivaten (B) der p-Chlorphenoxyisobuttersäure andererseits haben die folgenden überraschenden Ergebnisse gezeitigt:
3.4.1. Tierversuche.
3.4.1.1. Die akute Toxizität ist für A wesentlich geringer als für B.
3.4.1.2. Die chronische Toxizität ergab für B wesentlich höhere Werte als für A.
3.4.1.3. Untersuchungen des Abbaus von A und von B haben unterschiedliche Absorption gezeigt, was die folgenden Erscheinungen begründet:
3.4.1.3.1. Bessere Verträglichkeit von A gegenüber B.
3.4.1.3.2. Bessere Konstanz des Blutspiegels für die Metaboliten von A im Verhältnis zu denen von B und daher einen geringeren Angriff auf den Körper und eine geringere Dosis zur Erzielung eines besseren therapeutischen Ergebnisses.
3.4.2. Mittlerer Cholesterinspiegel.
Bei äquimolarer Dosis ist das Derivat A aktiver als die Derivate B, da es eine größere und gleichmäßigere Verringerung des Cholesterinspiegels bewirkt.
3.4.3. Das Derivat A hat im Gegensatz zum Derivat B keinen Einfluß auf die Blutkoagulation.
4. Klinische Versuche
Die im folgenden als Beispiele aufgeführten klinischen Versuche sind typisch für die Versuche mit der erfindungsgemäßen Verbindung.
Versuch 1
Eine systematische Untersuchung einer 54jährigen Patientin zeigte, daß diese an Hypercholesterinänemie litt, die okular zum Ausdruck kam. Die Patientin wog 61 kg bei einer Körpergröße von 1,65 m. Auf somatischem Gebiet zeigte sich, daß die Herzgeräusche normal waren; der Blutdruck war mäßig erhöht auf 16/9; der Puls war regelmäßig mit 80 Schlägen je Minute.
Die Patientin wurde 2 Monate mit 4 Dragees der vorher beschriebenen Rezeptur 3 pro Tag behandelt. Dabei wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Klinisch: der Eindruck war subjektiv sehr gut.
Biologisch:
Untersuchungen Zu Beginn
der Be
handlung		 Nach
1 Monat		 Nach
2 Monaten
Totalcholesterin,
g/kg Körpergewicht
Totallipide,
g/kg Körpergewicht
Burstein 		3,42
10
72UV
14
73		 2,60
9,35
57UV
25
64		 2,26
6,86
41 UV
29
58
a-Lipoproteide
pro 100
jS-Lipoproteide
pro 100
Die Verträglichkeit war ausgezeichnet und es wurden keine Nebenwirkungen festgestellt. Insgesamt wurde ein sehr interessantes Ergebnis erzielt.
Versuch 2
Eine 41jährige Patientin litt an Schwindelanfällen, die von Kopfschmerzen und Ohrensausen begleitet waren. Der Lipidgehalt des Blutes war erhöht. Bei der Untersuchung wurde eine gewisse Neigung zur Fettsucht festgestellt: das Körpergewicht betrug 65 kg bei einer Größe von 1,57 m. Die Patientin wurde mit 3 Tabletten pro Tag (Rezeptur 1) 2 Monate behandelt. Es wurden die folgenden Ergebnisse erzielt:
Klinisch: nach einmonatiger Behandlung fühlte die Kranke eine erhebliche Besserung ihrer Beschwerden. Sie hatte außerdem 3 kg abgenommen. Diese Verbesserung hielt nach einem weiteren Monat der Behandlung an.
Biologisch:
Untersuchungen
Totalcholesterin,
g/kg Körpergewicht
Totallipide,
g/kg Körpergewicht
Burstein
Zu Beginn der Behandlung
3,62
10,7
74UV
Nach 1 Monat
2,61
8,77 56UV
2,24
6,51 47UV Versuch 3
Ein 50 Jahre alter Patient litt an Hypercholesterinämie, die bereits mit klassischen lipotropen Mitteln und durch eine Entziehungsdiät behandelt worden war. Er wog 59 kg bei einer Größe von 1,80 m, und die klinische Untersuchung zeigte im wesentlichen normale Ergebnisse. Der Patient wurde mit 3 Tabletten der Rezeptur 2 pro Tag einen Monat lang behandelt. Es wurden folgende Resultate erhalten:
Klinisch: sehr guter subjektiver Eindruck.
Biologisch:
Untersuchungen Zu Beginn Nach
1 Monat
Totalcholesterin,
g/kg Körpergewicht
Totallipide,
g/kg Körpergewicht
Burstein 		3,24
7,75
68UV
25
59		 2,06
6,18
57UV
34
48
a-Lipoproteide pro 100
jS-Lipoproteide pro 100
Die Verträglichkeit war ausgezeichnet und erhaltenen Ergebnisse sehr zufriedenstellend.
Versuch 4
Die 62jährige Patientin litt an Hypertension und Hypercholesterinämie. Sie zeigte die symptomatische und neurovegetative Begleiterscheinung der Hypertension. In den zwei letzten Jahren, in denen sie an Hypercholesterinämie litt, hatten zahlreiche Medikamente lediglich vorübergehende Einwirkungen auf die Hypercholesterinämie gezeigt. Der arterielle Druck betrug 19/10.
Der Patientin wurden 2 Monate täglich 4 Dragees der Rezeptur 3 verabreicht. Die erhaltenen Resultate waren folgende:
Klinisch: Nach einem Monat Verschwinden der funktioneilen Symptomatologie; Normalisierung des Blutdrucks auf 16/9 auf Grund einer gleichzeitigen blutdrucksenkenden Behandlung.
Biologisch:
Untersuchungen
Totalcholesterin,
g/kg Körpergewicht
Totallipide,
g/kg Körpergewicht
Burstein
Zu Beginn
3,77
11,1
75UV
Nach 1 Monat
2,71
8,56
58UV
Nach 2 Monaten
2,44
6,27 51 UV
Nach 2 Monaten
Die Verträglichkeit war ausgezeichnet, das erhaltene Resultat war sehr zufriedenstellend.
Die Verträglichkeit war gut und das Behandlungsergebnis ausgezeichnet.
Versuch 5
Der 48jährige Patient litt an Hypertension und wies eine Coronariitis und Arteriitis der unteren Gliedmaßen auf. Er stand seit einigen Jahren wegen Kranzgefäßentzündung, Arter.iti? \:r.d Hypertension, die von einer hartnäckigen Hypercholesterinämie begleitet waren, in Behandlung. Dem Patienten wurden 2 Monate täglich 4 Tabletten nach Rezeptur 1 verabreicht. Diese Behandlung wurde durch ein Blut-
409 522/435
gefäß erweiterndes und ein Blutdruck senkendes Mittel ergänzt. Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Klinisch: Keine wesentlichen Änderungen der klinischen Symptomatologie. Verringerung der funktioneilen Merkmale.
Biologisch:
Untersuchungen
Totalcholesterin,
g/kg Körpergewicht
Totallipide,
g/kg Körpergewicht
Burstein
a-Lipoproteide
pro 100
jS-Lipoproteide
pro 100
Zu Besinn
3,49
12,75 72UV
23
65
Nach 1 Monat
2,85
10,37 59UV
27 61
Nach 2 Monaten
IO
2,3
7,10 46 UV
30
55
20
Die Verträglichkeit war gut, und es wurde ein ausgezeichnetes Ergebnis erzielt.
Versuch 6
Der 40 Jahre alte plethorische Patient wog 93 kg bei einer Größe von 1,80 m. Eine systematische Untersuchung zeigte eine Hypercholesterinämie auf. Das Elektrocardiogramm ist normal; der Blutdruck
beträgt 14/8 und der Puls 78. Er wurde einen Monat mit 6 Tabletten der Rezeptur 1 pro Tag behandelt. Es wurden die folgenden Resultate erzielt:
Untersuchungen Zu Beginn Nach
1 Monat
Totalcholesterin,
g/kg Körpergewicht
Totallipide,
g/kg Körpergewicht
Burstein 		3,71
12,92
75UV
18
56		 2,96
9,67
58UV
26
66
a-Lipoproteide pro 100
/3-Lipoproteide pro 100
Es wurde eine gute Verträglichkeit festgestellt und ein besonders zufriedenstellendes Ergebnis erzielt.
Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Salz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure den Vorteil einer ausgezeichneten klinischen Verträglichkeit aufweist, daß die biologische Verträglichkeit sehr zufriedenstellend ist und daß das Produkt eine ausgezeichnete Wirksamkeit bei der Behandlung der »reinen« Hypercholesterinämie und der Hypercholesterinämie zeigt, die von einer Hyperlipoidämie und von Gefäßstörungen, wie Hypertension, Sehstörungen, Kranzgefäßentzündung, Arterienentzündungen als Folge von Herzinfarkt oder von Fettsucht begleitet ist.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (2)

1 2 Es ist aus der britischen Patentschrift 860 303 Patentansprüche: bekannt, daß p-Chlorphenoxyisobuttersäure sowie ihre Alkali- und Erdalkalisalze und ihre Ester, bei-
1. Aluminium - bis - α - (ρ - chlorphenoxy) - iso- spielsweise der Äthylester der 4-Chlor-2-phenoxyisobutyrat. 5 buttersäure (»Clofibrat«) hypocholesterinämische
2. Heilmittel mit einem Gehalt an Aluminium- Eigenschaften aufweisen. Diese Verbindungen, die bis-a-(p-chlorphenoxy)-isobutyrat als Wirkstoff. auf oralem Weg verabreicht werden, besitzen jedoch
den Nachteil, daß sie Störungen des Magen-Darm-Trakts hervorrufen, wie Durchfälle oder Reizungen
ίο der Schleimhäute der Verdauungsorgane.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Salz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure zur Ver-
Die Erfindung betrifft Aluminium-bis-a-(p-chlor- fügung zu stellen, das diese Nachteile nicht aufweist. phenoxy)-isobutyrat und diese Verbindung als Wirk- Gegenstand der Erfindung sind das Aluminiumstoff enthaltende Heilmittel. 15 bis-a-(p-chlorphenoxy)-isobutyrat der Formel
CH3 O O · CH3 Cl-<(~~\- O — C C OH C C—O—^~\—C\ (I)
DE19661543733 1965-05-11 1966-05-10 Aluminium-bis-alpha-(p-chlorphenoxy) isobutyrat und diese Verbindung als Wirkstoff enthaltende Hellmittel Expired DE1543733C3 (de)

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CH665265A CH423748A (fr) 1965-05-11 1965-05-11 Procédé de préparation du bis-a-(para-chlorophénoxy)-isobutyrate d'aluminium
FR34228A FR5149M (de) 1965-05-11 1965-10-08
CH493166A CH452495A (fr) 1965-05-11 1966-04-05 Procédé de préparation de sels de l'acide parachlorophénoxyisobutyrique

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DE1543733A1 DE1543733A1 (de) 1969-09-11
DE1543733B2 true DE1543733B2 (de) 1974-05-30
DE1543733C3 DE1543733C3 (de) 1975-01-16

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