WO1985000608A1 - Antineoplastic agent - Google Patents

Description

明 細 発 明 の 名 称

' 抗腫 瘍 剤

技術 分 野

本 発 明 は 抗腫瘍 剤 に 関 す る も の で あ る 。 更 に 詳 細 に は 、 本発 明 は 、 低用量 で高 水 準 の 抗腫瘍 効果 を 示 し 力⁴ つ安全性 に 於い て著 し く 優 れ て お 、 生 体 内 で の 5 一 フ ル 才 口 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン の 徐放ィ匕性 能 に於 い て も 優 れ た 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン 誘 導 体を 有効 成 分 と す る 抗腫 瘍 剤 に 関す る 。

背 景 技術

5 — フ ル 才 ロ ゥ ラ シ ル は抗腫瘍 作用 を 有す る 化 合物 と し て 知 ら れ て お 、 そ の 作 用 機序 は、' 生体 内 で 5 — フ ル ォ ロ ウ リ ジ ン モ ノ ホ ス フ ェ ー ト ， 5

— フ ル 才 ロ ウ リ ジ ン ジ ホ ス フ ェ ー ト , 5 — フ ル 才 口 一 2 ' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン モ ノ ホ ス フ エ 一 ト へ と 代 謝 さ れ 、 5 — フ ル 才 ロ ー 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン モ ノ ホ ス フ ェ ー ト 力 チ ミ ジ レ ー ト シ ン セ タ 一 ゼ の 作 用 を 阻 害 す る た め 、 抗腫 癟 効果 を 発 現す る こ と が知 ら れ て い る 。 ま た 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン モ ノ ホ ス フ エ 一 ト は 5 — フ ル ォ 口 一 2 ' ー デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン へ代謝 さ れ る 。 こ れ ら 代 謝産物 の ひ と つ で あ る 5 — フ ル ォ 口 一 2'— デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン も 抗腫瘍 活性を 有 す る 化合 物 と して知 ら れ てい る 。 し か し る が ら 、 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン は試験管内（ in vitro ) の 実験 では 強 力 ¾ 抗腫瘍 効果 を有 す る が、 担癌動 物 を 用 い た in ivo の 実験 では 5 — フ ル ォ ロ ー 2' —デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン の 抗腫瘍 効果 は十分 で は な い こ と が報告 さ れ て い る 〔 Cancer Research， 19 , 494 ( 1959 )； Proc . S oc . ExP . B iol . N . Y . ,97 , 470 ( 1958 ) ; P roc . Soc . ExP . Biol . , N . Y . , 104, 127 ( 1960 ) ; Ann - N · Y . Acad - Sci. , 76 , 575

C 1958 ) 〕 o

こ の 原 因 と し て は 、 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン は生体 内 に投 与 さ れた と き 、 そ の 半減 期が 著 し く 短 く 、 腫瘍 細胞 と の 接触 時間 が 十分 で い こ と に よ る と 考 え ら れ てい る （： Cancer

Research , 32 , 1045 ( 1972 ) , Clin . Pharmacol -Ther. i, 581( 1964) , Cancer Research , 3_8.3479( 1978) , Bu 11 - Cancer (Pari s ) , 66 , 67 ( 1979 ) , Βτι 11 .

Caneer (Paris ) , 66 , 75( 1979 ) , Eur op - J · Cane er , 16 , 1087( 1980 ) ]_o

こ の 様 欠点' を 改善 す る た め に 、 現 在ま で種 々 の 5 — フ ル 才 ロ 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導体 の 研 究 が ¾ さ れて い る 。 伊!！ え ば、 3 位 を ァ シ ル イ匕 し た 3 — ァ シ ル 一 5 — フ ル オ ロ ー 2'— デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン （ 特開昭 5 4 — 1 6 3 5 8 6 号 公報 ） 、 3 位及 び 3' , 5'位 を ァ シ ル ィ匕 し た 3 — ァ シ ル 一 3' , 5' — ジ 一 0 — ァ セ チ ル ー 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン （ 特開 昭

5 6 — 1 1 3 7 9 7 号公 報， 特開 昭 5 6 — 113795 号公 報 ） な どが 知 られ.てい る 。 しか し ¾ カ^ ら 、 こ れ ら の誘導体 は抗腫癟 効果 の増 強 が十分 では ¾ く、 ま た安 全性 （ 治 療係数 ） に於 い て も 難点 が あ る 。

3 '位及 び 5 ' 位 を ア ル 力 ノ ィ ル基 で ァ シ ル 化 した 3, , 5, — ジ ァ シ ル 一 5 — フ ル ォ ロ 一 2'— デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン が抗腫瘍 活性 を 有す る こ と も 報告さ れて い る ( Biochemical Phar ma cology , 14， 1605(1965)リ こ の報告 に よ れ ば 3' ， 5' — ジ ァ シ ル ー 5 — フ ル ォ 口 一 2'— デォ キ シ ゥ リ ジ ン は いずれ も 、 親化合物 の 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン が 抗腫瘰 効果 を 示す 1 0 ~ 4 0 W/k9/日 の 投与量 の範囲 で 活 性 測定 を試み て い る だけ で 、 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン に比 べ 有意に 高 水準抗腫瘍 効果 と 高 い 治療係数 を 有す る こ と を 見 い 出 すに は 至つ て い な い 。

3' 位及び 5' 位 を 了 ル カ ノ ィ ル基で了 シ ル イヒ した 3 ' , ·_ 5 ' — ジ ア シ ノレ ー 5 — フ ル 才 ロ ー 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン で あ っ て特 に ァ セ チ ル （ C₂ ) ， プ ロ パ ノ

OMPI ィ ル （ C₃ ) , ブ タ ノ ィ ル （ c₄ ) ， へ キ サ ノ ィ ル

( C₈ ) ， パ ル ミ ト イ ル基 で了 シ ル イ匕 した 3' , 5' - ジ ァ シ ル ー 5 — フ ル ォ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン につい ては 、 Cancer Chemother . Pharmacol . ,

( 1981 ) 6 ， 19~23 に 、 こ れ ら 3' , 5'— ジ ァ シ ル 一 5 — フ ル オ ロ ー 2' —デ ォ キ シ ゥ リ ジ ンは 、 5 — フ ル ォ ロ 一 2 ' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン に比 べ低用量で抗 腫瘍効果 を有す る こ と が示 さ れ てい る 。 しか し ¾ が ら こ れ ら の 3' ， 5'— ジ 了 シ ル 一 5 — フ ル オ ロ ー 2'— デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン は 、 治療係数に関 して は、 5 一 フ ル オ ロ ー 2,— デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン に 比 べ 2 ~ 3 倍 程度 の改善 を示 してい る に す ぎ ¾ い。

明の 開示

本発明 では 下記式 〔 I〕 一，一 I

Ο ΡΙ '式 中 、 は同 一 も し く は異 ¾ 、 置換基 と し て カ ル ボ キ シ ル基 を 有す る 炭素数 1~ 18 の ア ル キ ル基、 ま たは 炭素数 9 〜 1 4 の ア ル キ ル基 を表 わす。 メ で示 さ れ る 5 — フ ル ォ 口 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導 体又 はそ の薬学的 に許容 し う る塩 を 有効成分 と し て含 有す る 抗腫瘰 剤 が提供 さ れ る 。

本 発明 の 5 — フ ル オ ロ ー 2'— デ才 キ シ ゥ リ ジ ン 誘導体 は 、 低用 量 で高 水準 の抗腫瘰 効果 を 示 しか つ安 全性 （ 治療 係数 ） に於 い て 著 し く 優 れて お 生体 内 で の 5 — フ ル オ ロ ー 2'— デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン の 徐放化性能 に於 い て も 優 れ た化 合物で あ る 。 本 発 明 の 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導 体 で、 R, , R₂が 、 置換基 と し て カ ル ボ キ シ ル基 を 有 す る 炭 素数 1 ~ 1 8 の ア ル キ ル基 で あ る ィヒ 合物 は、 新規化合 物で あ る 。

発 明 を実 施す る た めの 最 良の 形態

本発 明 の 前 記式 〔 I〕 で表 わ さ れ る 5 — フ ル ォ 口 一 2'—デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン誘導体 の , 11₂は同 一 も し く は 異な 、 置換基 と し て カ ル ボ キ シ ル 基 を 有 す る炭素数 1 〜 1 8 の ア ル キ ル 基、 ま たは 炭素 数 9 - 1 4 の ア ル キ ル 基 を 表 わす 。 置換基 と して 力 ル ボ キ シ ル 基 を 有す る 炭素数 1 ~ 1 8 の ア ル キ ル 基 の ア ル キ ル基 と し て は 、 直 鎖状 も し く は分岐状 の ア ル キ ル基 力 S あ る 。 カ ル ボ キ シ ル基 は 、 力 ^ る ア ル キ ル 基 の 末端 炭素 原子 に置換 し てい て も よ く . 末端 炭素 原子 以外の 炭素原 子 に置 換 して い て も よ い 。 カ ル ボ キ シ ル 基は ア ル キ ル 基に 1 ケ 置換 して い る の が好 ま し 。 置換基 と し て カ ル ボ キ シ ル基 を 有す る 炭素 数 1 ~ 1 8 の ア ル キ ル 基 と し て は例 之ば カ ル ボ キ シ メ チ ル ， 2 — カ ル ボ キ シ ェ チ ノレ ， 3 — カ ル ボ キ シ ブ 口 ピ ル ， 4 — カ ル ボ キ シ ブ チ ノレ， 5 一 力 ノレ ボ キ シ ペ ン チ ノレ ， 6 一 力 ノレ ボ キ シ へ キ シ ル ， 7 — カ ル ボ キ シ へ ブ チ ノレ ， 8 — カ ル ボ キ シ ォ ク チ ノレ , 9 一 カ ル ボ キ シ ノ 二 ノレ ， 1 0 — 力 -ノレ ボ キ シ デ カ 二 ノレ ， 1 1 — カ ノレ ポ キ シ ゥ ン デ カ ニ ル ，

1 2 — カ ル ボ キ シ ド デ カ ニ ル . 1 3 — カ ル ボ キ シ ト リ デ カ ニ ル ， 4 一 カ ル ボ キ シ テ ト テ カ ニ ル.

5 — カ ル ボ キ シ ペ ン タ デ カ 二 ル ， 6 — カ ル ボ キ シ へ キ サ デ 力 ニ ル ， カ ル ボ キ シ へ ブ タ デ 力 - ル , カ ル ボ キ シ ォ ク タ デ カ ニ ル ， 3 — カ ル ボ キ シ ー ·3 — メ チ ル ブ チ ル ， 2 — カ ル ボ キ シ デ 力 - ル ， 2 — カ ル ボ キ シ ド デ カ ニ ル ， 2 — カ ル ボ キ シ テ ト ラ デ カ ニ ル等 が挙げ ら れ る 。

炭 素数 9 ~ 1 4 の ア ル キ ル 基 と して は 、 例 えば ノ ナ ニ ル ， デ カ ニ ル ， ゥ ン デ 力 ニ ル ， ド デ 力 - ル， ト リ デ カ ニ ル ， テ ト ラ デ 力 - ル 等 が 挙げ ら れ、 特 に ノ ナ ニ ル ， ゥ ン デ 力 ニ ル， ト リ デ カ ニ ル が好ま し い 。

本 発明 の 5 — フ ル オ ロ ー 2 '— デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導 体 は薬理学 的 に許 容 さ れ る 塩で あ っ て も よ い, 薬理 学的 に 許容 さ れ る 塩 と し て は 、 Ri . Rsが置換 基 と し て カ ル ボ キ シ ル 基 を 有す る 炭素数 1 ~ 1 8 の ア ル キ ル 基 で あ る 場合 に は 、 カ ル ボ キ シ ル基 の 塩 で あ っ て も よ く 、 こ の よ う 塩 と し て は 洌 え ば ナ ト リ ウ ム 塩 ， カ リ ウ ム 塩 な ど の ア ル 力 リ 金 属 の 塩 ； カ ル シ ウ ム塩， マ グ ネ シ ウ ム塩， ア ル ミ ニ ゥ ム 塩 ¾ どの 2 価 も し く は 3 価 の 金属 塩 ； ア ン モ ニ ゥ ム 塩， テ ト ラ メ チ ル ア ン モ ニ ゥ ム 塩， モ ノ メ チ ル ア ン モ - ゥ ム 塩 ， ジ メ チ ル ア ン モ ニ ゥ ム 塩 , 卜 リ メ チ ル ア ン モ ·=· ゥ ム 塩 ， モ ル ホ リ ウ ム 塩 , ピ ぺ リ ジ ニ ゥ ム 塩 な ど の 有機塩 な ど が挙げ ら れ る 。

藥理学 的 に 許容 さ れ る塩 と し て は 、 3 位 の窒 素 原 子 と 酸 と の 酸付 加 塩 で も よ く 、 か か る 酸 と し て は例 え ば塩 酸， 臭 化水 素 酸， 硫 酸， リ ン 酸 る ど の 無 機酸 ； 酢酸， プ ロ ピ オ ン 酸， ク ヱ ン 酸， コ ハ ク 酸， 酒 石酸， マ レ イ ン 酸 ど の 有機 カ ル ボ ン 酸 ； メ タ ン ス ノレ ホ ン 酸， エ タ ン ス ノレ ホ ン 酸 ， ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸， p — ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸 ど の 有機 ス ル ホ ン 酸等 が 挙 げ ら れ る 。

本発 明 の 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘 導体 の具体 例 と し て は 例 え ば 次の 化 合 物 が挙げ

O PI ら れ る■ o

3, , 5' — ジ マ ロ - ノレ 一 5 — フ ル オ ロ ー 2, — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン

3^Α , 5' — ジ ス ク シ ニ ノレ ー 5 — フ ノレ オ cr — 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン

3' ， 5, — ジ グ ノレ タ リ ル 一 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン

3, , 5' — ジ ァ デ ィ ビ ル 一 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン

3 ' , 5 '— ジ ピ メ リ ル 一 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン

■3' ， 5'— ジ ス べ リ ル ー 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン

3, , 5, — ジ ス べ シ ノレ ― 5 一 フ ノレ オ 口 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン

3, , 5, — ジ デ カ ノ ィ ル ー 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン

3' , 5' — ジ ド デ カ ノ ィ ル ー 5 フ ル ォ 口 一 2''

— デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン

3' , 5' — ジ テ ト ラ デ カ ノ ィ ル 5 — フ ル ォ ロ

— 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン

本発明 に よ れば、 一般 式 〔I〕 で示さ れる 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デォ キ シ ゥ リ ジ ン誘導体 は、 その抗 腫瘍効果 を マ ウ ス 白 血病細 胞 L 1 2 1 0 を移植 した 担 癌 マ ウ ス の 延 命 効 果 で 調 べ る と 、 5 — フ ル 才 ロ 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン が抗 腫瘍 効果 を 示す 用 量 の 1 0 分 の 1 ~ 1 3 0 分 の 1 と い う 極 め て 低用 量 で 強 い 延命効果 を 示 す 。 ま た 、 マ ウ ス 白 血病 細 胞 L 1 2 1 0 を 移 植 し た担 癌 マ ウ ス の 生存 日 数を〔最大 增 加 さ せ る に 要す る 投与量 （ I L S max ) / 3 0 % 増 加 さ せ る に要 す る 投 与量 （ I L S₃₀)〕で示 さ れ る 治 療 係数は 親化 合 物 で あ る 5 — フ ル ォ 口 一 2' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン の 5 ~ 2 0 倍高 い こ と が 明 ら 力 と な つ た 0

更 に 、 本発明 の 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導 体 は 、 ブ タ 肝 エ ス テ ラ ー ゼ等 を 用 い た in vitro の 系 で 、 酵素 反応 に よ っ て 徐 々 に 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン を放 出 す る こ と が 明 ら か と っ た 。

こ の こ と は生体 内 で の 半減 期 が き わ め て 短 い 5 一 フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン を 本発 明 の 5 一 フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導体 は 生体 内 で 徐 々 に 放 出 す る こ と に よ っ て長 時間 に わ たつ て 腫瘰 細胞 と 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン を 接 触 さ せ ら れ る と 考え ら れ 、 本発 明 の化合 物 の高 い 抗腫瘍 効果 を 裏付 け て い る 。

本 発 明 の 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導体 は上述 の と お 、 優れ た 抗腫瘍 効果 る も の で あ り 、 従つ て本 発 明 に よ れば一般 式 〔I〕 で表 わさ れ る 5 — フ ル ォ ロ ー 2, 一 デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導体 を 有効 成 分 と する 抗腫瘍 剤が 提供 さ れ る 本発 明 の 5 — フ ル ォ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導 体は 、 経 口 的 に あ る い は皮 下， 筋 肉 内， 静脈 内， 経皮， 直 腸内 等 の 非経 口 的 に投与 さ れ る 。 ¾ か で も 経 口， 静脈内 投与が好適 であ る 。 経 口 投与 の 剤型 と し て は、 例 え ば錠剤， 丸剤， 顆粒剤， 散 剤， 液 剤， 懸濁剤， 乳化剤， リ ボ ソ ー ム 剤 ， カ ブ セ ル 剤 ¾ ど が挙げ ら し る O

錠 剤 の 形態 に す る に は 、 例 えば 乳糖， デ ン プ ン， 結 晶 セ ル π — ス ヒ ド ロ キ シ プ 口' ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス ど の 賦形剤 ； カ ル ボ キ シ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス ， メ チ ノレ "k ノレ ロ ー ス ， ボ リ ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン ， ァ ノレ ギ ン 酸 ナ ト リ ウ ム ¾ ど の 結 合剤 ； カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ノレ 口 一ス カ ノレ シ ゥ ム ， デ ン プ ン ¾ ど の 崩壊 剤等 を 用 い て 通常 の 方法 に よ 成形す る こ と が で き る < 丸剤， 散 剤， 顆 粒剤 も 同様 に 上記の 賦形剤等 を 用 い て 通常 の 方 法に よ つ て 成形す る こ と 力 S で き る 。 液剤， 懸濁剤 は 例 え ば ト リ カ プ リ リ ン， ト リ ァ セ チ ン ， ト リ ラ ウ リ ン ¾ どの グ リ セ リ ン エ ス テ ル 類 ； コ コ ナ ッ ッ 油， 分画 コ コ ナ ツ ッ ：由 ¾ ど の 植物 油 ； ェ タ ノ 一 ル ¾ ど の ァ ル コ ー ル 類 ¾ ど を 用 い て通 常 の 方 法 に よ つ て成形 さ れ る 力 ブ セ ル 剤 は 顆粒

OMPI 剤， 散剤 ¾ ど を ド ゼ ラ チ ン カ プ セ ル に充 塡す る こ と に よ つ て 、 あ る い は液 剤 を ソ フ ト ゼ ラ チ ン カ プ セ ル に 充 塡 す る こ と に よ っ て 成形 さ れ ό 。

皮 下， 筋 肉 内 ， 静脈 内 投与 の剤 型 と し て は 、 水 性 あ る い は 非水 性 溶 液剤 , 懸濁剤 ， 乳 化剤 ， リ ボ ソ ー ム 剤 ¾ ど の形態 に あ る 注 射剤 が あ る 。 非 水溶 性 溶液 剤， 懸濁剤 は 、 判 え ば ブ ロ ピ レ ン グ リ コ 一 ル ， ポ 'リ ェ チ レ ン グ リ コ ー ル ， ォ リ ー ブ 油， ォ レ イ ン 酸 ェ チ ル な ど が用 い ら れ 、 こ れ ら に 必 要に 応 じ て 防 腐 剤， 安定剤 ¾ ど が添 加 さ れ る 。 水性 溶液 剤 の 場合 に は 、 ボ リ ォ キ シ ェ チ レ ン 硬 ィ匕 ヒ マ シ 油, ポ リ ォ キ シ エ チ レ ン ソ ル ビ タ ン モ ノ ラ ウ レ ー ト ， ボ リ ォ キ シ エ チ レ ン ヒ マ シ 油， ポ リ ソ ル べ — ト 2 0 , ポ リ ソ ル べ 一 ト 8 0 ， ボ リ ォ キ シ エ チ レ ン ン ル ビ タ ン モ ノ 才 レ エ 一 ト ¾ どの 界 面 活性 剤 を 可 溶 化剤 と し て 加 え る こ と が で き る 。 乳化 剤 お よ び リ ポ ソ ー ム 剤 の形成 の た め に 用 い る 脂 質 は 、 植 物 油 , レ シ チ ン ， ホ ス フ ァ チ ジ ル エ タ ノ ー ル ァ ミ ン， ホ ス フ ァ チ ジ ノレ イ ノ シ ト — ル ， ホ ス フ ァ チ ジ ル セ リ ン ， ス フ イ ン ゴ ミ エ リ ン ， ホ ス フ ァ チ ジ ン 酸 コ レ ス テ ロ 一 ル な ど 力 あ げ ら れ る 。 乳 化剤 お よ び リ ポ ソ 一 ム 剤 の安定 化剤 と し て は デ キ ス ト ラ ン ， ァ ル ブ ミ ン ， ビ ニ ル 重合体， 非 イ オ ン 性 界面 活 性剤， ゼ ラ チ ン ， ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル 澱粉 ¾ ど が用 い ら れ る 。 注射 剤は 通常 バ ク テ リ ア 保留 フ ィ ル タ ー を と お す 濾過， 殺 菌剤 の 配合等 の 処理 を 適宜行 う こ と に よ っ て 無菌ィヒ さ れ る 。

経 皮投与の 剤 型 と し て は 、 例 え ば軟膏剤， タ リ — ム 剤 ¾ ど が挙げ ら れ 、 軟膏 剤 は ヒ マ シ油， オ リ ー ブ油 ¾ ど の 脂肪油 ， ヮ セ リ ン等 を 用 いて 通常の 方法 に よ 成 形 さ れ 、 ク リ ー ム 剤 は 脂 肪油 あ る い は ジ エ チ レ ン グ リ コ ー ル ， ソ ル ビ タ ン モ ノ 脂 肪 酸 エ ス テ ル る ど の 乳 化剤等 を 用 い て 通常 の方 法に よ つ て 成形 さ れ る 。

直 腸投与の た め に は 、 ゼ ラ チ ン ソ フ ト カ ブ セ ル あ る い は カ カ オ脂等 を 用 い た 坐剤 な ど が用 い ら れ る

本 発 明 の 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導体 の 投 与量は 、 患 者 の年令， 性別， 疾患 の程 度， 剤 型 る ど に よ っ て異 な る が、 通常 0. 0 0 5 ~ 9

日 で あ る 。

本 発 明 の薬剤 中 に 含有せ し め る 5 — フ ル オ ロ ー 2 '— デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導体 の量 は、 か か る 投 与 量か ら決定 さ れ る 。 例 え ば 錠剤， カ ブ セ ル剤， 注 射 剤 ¾ ど の剤 型中 に 通常 0. 1〜 ： 、 好 ま し く は 0. 2 ~ 8 0 の 5 — フ ル ォ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン誘導体が 含有 さ れ る 。

本 発明 の 5 — フ ル ォ ロ 一 2' — デォ キ シ ゥ リ ジ ン

( O PI 誘 導体 は 2 種以 上 を 適 宜 選択 し て 併 用投 与 す る こ と も 出来 る 。

一般 式 〔I〕 で表 わ さ れ る 本発明 の 5 — フ ル 才 ロ 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導体 で 、 ， R₂力； 炭 素 数 9 ~ 1 4 の ア ル キ ル 基 で あ る 場 合 の ィヒ合 物は 、 え ば 、 Biochemical P harmaco logy， 14 , 1605

( 1965 ) に 示 さ れ て い る 如 く 、 い ずれ も 公知 の 方 法 で 合成す る こ と 力 で き る 。 す わ ち 、 ^ え ば 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン と 対 応 す る 酸 ハ ロ ゲ ン ィ匕物 又 は酸無 水 物 と を 、 ピ リ ジ ン ， ト リ ア ル キ ル ァ ミ ン 等 の 有 機塩基 の 存在下 に 反応 せ し め る 通常 の 方 法に よ っ て 合成 す る こ と が で き る 。

, R₂が 炭素 数 9 , 1 1 , 1 3 の ア ル キ ル 基 で あ る 本 発 明 の 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導 体は Bio chem i cal Pharmacol ogy , 14 , 1605 ( 1965 ) に 具体 的 に 開 示 さ れ て お 公知 化合 物 で あ る 。

一般 式 〔I〕 で 表 わ さ れ る 本 発 明 の 5 — フ ル ォ 口 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導 体 で 、 ， R₂が 、 置 換 基 と し て カ ル ボ キ シ ル 基 を 有す る 炭素数 1 ~1 8 の ア ル キ ル 基 で あ る 場 合 、 す な わ ち 下 記式 〔Γ〕

ΟΜΡΙ 〔I'〕

'式中 、 , R₂' は 同一 も し く は異 ]？ 、 置換 基 と して カ ル ボ キ シ ル基を 有す る 炭素数 1 ~ 1 8 の ア ル キ ル 基を表 わす。

で表わ さ れ る 5 — フ ル 才 ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン誘導体又はその薬学的に許容 し う る塩は 新規化 合物 で あ る 。

か か る 化合物は、 次の方法 に よ っ て 合成す る こ と が で き る。

O PI R と R₂' が同 一 の場合

R と R₂' が同 じ 場 合す ¾ わ ち 下記式 〔 I'— a〕

〔Ι'ι〕

) R

广式 中 、 I , R₂"は 同 じ で あ 、 置換基 と し て カ ル ボ キ シ ル 基 を 有す る 炭素 数 1 ~ 1 8 しの ア ル キ ル 基を 表 わ す - で表 わさ れ る 5 — フ ル ォ 口 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導体は 、 5 — フ ル ォ 口 一 2' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン と 下 記式 〔Π〕

Ri' COOH 〔II〕

〔 R_t 'は上記 に 同 じ 〕

で表 わさ れ る カ ル ボ ン酸 も し く は その 反応性誘 導体 を 塩基 の存在下 で反応 さ せ る こ と に よ っ て 製造す る こ と が で き る 。

式 〔Π〕 の カ ル ボ ン酸の 反応性 誘導体 と して は 対 応す る 酸塩化 物， 酸臭化 物る ど の 酸ハ ロ ゲ ン 化物， 酸無 水物， 混合酢無水物， 活性化 エ ス テ ル 又 は 活性 化酸 ァ ミ ド等が挙げ ら れ る 。 る か で も 酸塩化 物， 酸臭 化物 る ど の 酸ハ ロ ゲ ン 化物が 好 ま し い 。

カ ル ボ ン酸 も し く はそ の 反応 性誘導 体 と 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ 'J ジ ン と を 反応 せ し め る 際 に 用 い る 塩基 と して は 例 えば 、 ト リ メ チ ル ァ ミ ン ， ト リ ェ チ ル ァ ミ ン ， ト リ ブ チ ル ア ミ ン ， ピ リ ジ ン ， N 一 メ チ ル モ ル ホ リ ン ， 2 ， 6 — ノレ チ ジ ン , Ν , Ν ー ジ メ チ ル ア ミ ノ ビ リ ジ ン ¾ ど の有 機塩基類 ； 炭 酸 ア ル カ リ ， 酢酸 ア ル カ リ ¾ ど の無機塩基類 が挙げ ら れ る 。 ¾ か で も ピ リ ジ ン ， ト リ ェ チ ル ァ ミ ン ¾ どの 有機塩基類 が好ま し い 。 反応溶 媒 と し て は、 塩基 と して 有機塩基 類 を 用 い る と き は 、 有機塩 基類がそ の ま ま 溶媒 と し て 使用 さ れ る 。 有 機塩基類の ほか に は 例 え ば 、 ェ チ ノレ エ ー テ ル ， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， ジ ォ キ サ ン どの エ ー テ ル類 ； 塩化 メ チ レ ン ， 四 塩化炭素 な ど の ハ ロ ゲ ン化炭 化 水素類 ； ベ ン ゼ ン ， ト ル ェ ン 等 の 芳香族炭化水素類 ¾ ど の非極 性 溶 媒が好 ま し い溶媒 と し て挙げ ら れ る 。 反応 せ しめ る 際 の使 用量 は 、 一般 式 〔Π〕 で表 わ さ れ る カ ル ボ ン 酸 も し く はその 反応性誘導体 は 、 5

— フ ル ォ ロ 一 2' ー デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン に対 し て 2 倍 モ ル 以上用 い ら れ 、 ま た 塩某は 2倍モル 以上用

Ο ΡΙ い ら れ る 。 反 応温 度 は 、 反 応 の 初期 に は 氷冷 下 で行 い 、 次い で 室温 で反応 を 行 う の が好 ま し い _c 反 応 時 間 は 、 反 応 す る 化合物の 種 類， 量等 に よ つ て 異 る る が 、 通 常 1 ~ 5 時 間 程 度 で あ る 。

か く し て 本 発明 の 5 — フ ル 才 口 一 2' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン 誘導体 が得 ら れ る が 、 更 に必 要 に応 じ て 、 薬理学 的 に許 容 さ れ る 塩 を 得る た め に塩 生成反応に付 し て も よ い。 塩 生成 反応 は 通常 の方 法 に よ っ て行 われ る 。 例 え ば 水 酸 化 ナ ト リ ゥ ム， 水 酸 ィ匕 カ リ ウ ム ， 炭酸 ナ ト リ ウ ム ， ア ン モ ニ ア， ト リ メ チ ル ァ ミ ン ， モ ノ エ タ ノ ー ル ァ ミ ン ， モ ル ホ リ ン ¾ ど を 5 — フ ル ォ ロ ー 2 ' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導 体 と 通 常 の 方法 で 中 和 反応 せ し め る こ と に よ っ て 5 — フ ル 才 ロ 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘 導体 の 分子 中 の 力 ル ボ キ シ ル基 の塩 が得 ら れ る 。

5 一 フ ル 才 口 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導体 と 、 無機酸， 有機 カ ル ボ ン 酸， 有機 ス ル ホ ン 酸 等 と を 、 有機 溶媒 中 で 接触せ し め る こ と に よ つ て 5 — フ ル 才 口 一 2 ' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導体 の 酸付加塩 を 得 る こ と が で き る 。

反 応 後 に 目 的 物 を 単離 精製す る に は 、 通 常 の 方法 、 冽 え ば 再結 晶， 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー， カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一等 の 手段 に よ っ て 行 f Ο ΡΙ う こ どがで き る 。

(ii) と E ^が異 る る 場合

R と が異 る 場合す ¾ わ ち下記式 〔 一 b〕

式 中 ]) 、 それぞれ置換基 と し て カ ル ボ キ シ ル 基を 有す る 炭素数 1

〜 1

.8 の ア ル キ ル基を表 わす。

で 表わ さ れ る 5 — フ ル ォ ロ 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導体は、 下記式 〔ΠΙ〕

〔nr〕

〔 式 中、 R は保護基 を表わす。 〕

で表わ さ れ る 化合物 と 下記式 〔Π〕

R C ΟΟΗ 〔Π〕

〔 は上記 に 同 じ。 〕

で表わ さ れ る カ ル ボ ン 酸 も し く は そ の 反応性誘 ΜΡΙ 導体 と を 塩基 の 存在下 で 反応 せ し め 、 次 い で保 護基 を 脱 離せ し め た後 、 下 記式 〔IV〕

2'" C OOH 〔IV〕

〔 R は上記 に 同 じ 。 〕

で 表 わ さ れ る カ ル ボ ン 酸 も し く は そ の 反応 性 誘 導 体 と を 塩基 の 存 在 下 で 反応 せ し め 、 次 い で 必 要 に 応 じ て 塩 生成 反 応 に付 す こ と に よ っ て 製造 さ れ る 。

本 発明 で用 い る 前 記式 〔ιπ〕 で表 わ さ れ る ィ匕合 物 に お い て R は 保護基 を 示 す が 、 保護基 と し て は ^ え ば ト リ フ エ 二 ノレ メ チ ル 基， ト リ フ エ ニ ル メ ト キ シ ァ セ チ ル 基等 の 立体 障 害性 の 高 い 保護 基 が挙げ ら れ る 。 前記 式 〔1Π〕 の 化合 物は 通 常 の 方法 で製 造 す る こ と が で き る 。

式 〔m〕 の化 合 物 と 式 〔π〕 の カ ル ボ ン 酸 も し く は そ の 反応 性 誘導 体 と の 反応 は 、 両者 を 等 モ ル 用 い て 反応 さ せ る 以外 は 、 前述 し た と 同様 の 方 法 に よ っ て 行 う こ と 力； で き る 。

保 護基 の 脱離 は 、 酸性 あ る い は ア ル 力 リ 性 の 通 常 の 加水 分 解条件 で行 う こ と が で き る 。 例 え ば 、 酢酸 水溶 液， 塩酸 水溶 液 ¾ ど の酸 性条 件下、 あ る い は ァ ン モ ニ ァ 性 メ タ ノ 一 ル 溶液 な ど の ァ ル カ リ 性 条 件下 で 行 う こ と が で き る 。

保護基 の 脱離後 の 式 ί ι 0 の カ ル ボ ン 酸 も し く は その 反応 性誘導体 と の反応は 、 式 〔IV〕 の カ ル ボ ン酸 も し く はその反応性誘導体 と を等 モ ル用 い る以外 は、 前述 した と 同 様の 方法 に よ っ て行 う こ と が でき る 。 ま た 塩生成反応 も 前述 した と 同様の 方 法に よ っ て行 う こ と ができ る 。

か く して本発明 の 5 — フ ルオ ロ ー 2' — デォ キ シ ゥ リ ジ ン誘導体又はその 薬学的 に許容 し う る 塩が製造 さ れ る 。

以 下本発明 を 実施 例に よ I？ 更 に詳細に 説明 す る _c 実施 例 1

3' , 5 '— ジ ア デ ィ ピ ル一 5 — _フ ル ォ 口 一 2' —デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン の合成

5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 2 5 0 Τ

( 1.0 1 mmole ) を 1 0 m£ の 無水 ピ リ ジ ン に溶解 し、 氷冷 攙拌 下、 ア デ ィ ボ イ ル ク ロ リ ド 8 0 0 （ 4.37 mmol e ) を 約 3 時間 か け て加 え 、 室温 で一夜攪拌 し た 。 反応混合物 を 5 0 の 氷水中 に 注 ぎ 1 時間 攪拌 の 後 、 2 N塩酸 を 加 え pH を 4.0 0 と し 、 2 0 m£ の齚酸 ェ チ ル で 3 回抽 出 した 。 酢酸ェ チ ル を 減 下室温 で留 去 し て 得 ら れた 粗生成物 を ク ロ 口 ホ ル ム に溶か し 、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に付 し 、 ク ロ 口 ホ ル ム 一エ タ ノ ー ル

[( 9 5 ： 5 ) ~ ( 9 0 ： 1 0 )] 溶 出部 分 を 集め濃縮 し

O PI て 3 ' , 5 ' — ジ ア デ ィ ピ ノレ ー 5 — フ ノレ オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン を 得 た 。 収率 4 0 で あ っ た 。

UV( ^max) : 209 nm , 2 D 8 nm

NMR ( δ

₃— D₃COD )：

1.5-1.8 ( m , 8 H ) , 2.1—2.5 ( m， 10 H )

4.2-4.4 ( m , 3 H ) ， 5.1— 5.3 ( m , 1 H ) ， 6.3 ( t , 1H) , 7.9 ( d , 1 H， J = 6.5 Hz ) .

m . p . ： 44— 45 °C 実 施例 2

_3 ' , 5 ' ニジ グ ノレ^ _リ ノレ— 5 - フ ノレ オ 口 — 2' —デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン の合成

5 — フ ノレ オ 口 2' — デ ォ キ シ ゥ リ 'ン ン 2 2 0 mg

( 0.8 9 mmo 1 e ) を 3 m£ の 無水 ピ リ ジ ン に 溶解 し 、 室 温 で 無 水 グ ル タ ノレ 酸 2 8 0 mg ( 2.4 6 mmo 1 e ) を 加 え 、 室 温 で一夜 さ ら に 8 0 °C で 3 時 間 攪 拌 し た。 反 応 混合物 を 3 の氷 水 中 に 注 ぎ 1 時間 攪 拌 の 後 2 N —塩 酸 を 加 え PH を 4.0 0 と し 、 1 5 m£ の 酢 酸 ェ チ ル で 3 回 抽 出 し た 。 酢酸 ェ チ ル を 減圧 下室 温 で 留 去 し て 得 ら れ た粗生 成物 を ク 口 ロ ホ ノレ ム に 溶 力 し シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 に 付 し 、 ク ロ ロ ホ ル ム 一 ェ タ ノ 一 ノレ 〔 ( 9 3 ： 7 ) 〜 ( 8 8 ： 1 2 ) 〕 溶 出 部 分 を 集 め 濃縮 し て 油 状の 3 ' , 5⁷ ー ジ グ ノレ タ リ ノレ ー 5 フ ノレ オ 口 一 デォ

OMPI WIPO キ シ ゥ リ ジ ン を 得た。 収 率 7 0 で あ っ た

UV( Xmax) ： 20 9 nm , 26 8 nm 醒 S_c ^s _0D)：

1.7— 2.2 ( m , 4 H ) , 2.2 -2.7 (m , 1 0 H ) ，

4.2— 4.5 ( m , 3 H ) , 5.2— 5.4 (m , 1 H ) ，

6.2 5 ( t , 1 H ) , 7.9 2 ( d , 1 H , J = 6.5 Hz ) ,

施例 3

3 ' ， 5 ' — ジ ス ク シ 二 ノレ 一 5 ー フ ノレ オ — 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン の 合成—

5 — フ ノレ オ ロ ー 2, 一 デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 5 0 0

( 2.0 2 mmo 1 e ) を 6 j?z£ の 無水 ピ リ ジ ン に溶解 し 、 室 温 で無 水 コ ハ ク 酸 5 0 0 m ( 5.0 0 mmo 1 e ) を 加 え 室 温 で一夜攪 拌 .し た。 反 応 混合物 を 6 の氷 水 中 に注 ぎ 1 時間 攪拌 の 後 2 N — 塩酸 を 加 え PH を 4.0 0 と し 3 の 酢酸 ェ チ ル で 3 回 抽 出 し た 。 酢酸 ェ チ ル を 減圧 下室 温 で留 去 し て得 ら れ た粗生 成物 を ク 口 口 ホ ル ム に溶 力 し シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ ィ 一 に 付 し 、 ク 口 ロ ホ ノレ .ム ー ェ タ ノ ー ル 〔 （ 9 0 ： 1 0 ) 〜 （ 8 5 ： 1 5 ) 〕 溶 出部 分 を 集 め 濃縮 し て 3 , 5 ' — ジ ス ク シ 二 ノレ フ ル ォ 口 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン を 得た 。 収率 8 0 で あ っ た 。

UV( max) ： 2 0 9 nm , 26 8 nm " NMR ( S TMS_0D ) ：

2.5-2.7 ( m , 1 O H ) ， 4.2 -4.4 ( m， 3 H )

5.2-5.4 ( m , 1 H ) , 6.2 5 ( t ， 1 H ) ,

7.9 2 ( d , 1 H , J = 6.5 Hz ) .

m. p . ： 1 1 6 - 1 1 7°C 施 例 4

3 ' , 5 ' — ビ ス 一 （ β 一 力 ノレ ボ キ シ ゥ ン デ カ ノ ィ ル ） — 5 一 フ ル ォ 口 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン の 合 成

5 — フ ノレ オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ シ ン 5 0 0 m

( 2.0 2 mmo 1 e ) と 4 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ピ リ ジ ン 1 2.2 mg ( 0 · 1 mmo 1 e ) を 1 5 の 無 水 ピ リ ジ ン に 溶解 し 室 温 で 無水 n ー ォ ク チ ノレ コ ハ ク 酸 1 2 0 0 ffig ( 5 .0 mmo 1 e ) を 加 え 室 温 で一 夜 攪 拌 し た 。 反 応 混 合物 を 1 0 の氷 水 中 に 注 ぎ 1 時 間 攪 拌 の 後 2 N —塩 酸 を 加 え PH を 4.0 と し 5 の ク ホ ノレ ム で 3 回 抽 出 し た o グ ロ ロ ホ ノレ ム を 減 圧 下室 温 で 留 去 し て 得 ら れ た粗生成 物 を ク 口 ロ ホ ノレ ム に 溶 力 し 、 シ リ カ ゲ ル 力 ラ 厶 ク σ マ 卜 グ フ ィ 一 に 付 し ク ロ ロ ホ ノレ 厶 ーェ タ ノ 一 ノレ （ 1 0 0 ： 0 ) 〜 ( 9 7 ： 3 ) 溶 出 部分 を 集 め 濃縮 し て 3 ζ , 5 ' - ビ ス ー （ ^ — 力 ノレ ボ キ シ ゥ ン デ カ ノ ィ ル ） — 5 — フ ル オ ロ ー 2, — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン を 得 た 。 収 率 は 8 5 で あ っ た 。

UV( Amax) ： 209 nm , 268 nm

腿 " J ₃)：

0.8 5 ( t ， 6 H ) ， 1.3 ( s , 28 H ) , 2.1 -2.9 (m, 8H) 4.2-4.4 ( m , 3 H ) ， 5.1—5.2 (m， 1 H ) ，

6.1 5 ( t , 1 H ) , 7.9 ( d , 1 H， J = 6.5 Hz ) . 施例 5

3 ' , 5 ' — ビ ス （ — 力 ノレ ボ キ シ ト リ デ カ ノ ィ ル）

― 5 ー フ ノレ 才 ロ 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン の 合成

5 — フ ル ォ ロ — 2に デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 5 0 0 mg ( 2.0 2 mmo 1 e ) と 4 ー ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ピ リ ジ ン

1 2.2 mg ( 0.1 mmo 1 e ) ¾r 1 5 の 無水 ピ リ ジ ン に 溶解 し 室 温 で 無水 π — デ シ ノレ コ ハ ク 酸 1 3 4 0 m ( 5.0 mmo 1 e ) を 加 え 室 温 で一夜 携 拌 し た 。 反 応 混 合物 を 1 0 0 m£ の氷水 中 に 注 ぎ 、 1 時間 攪拌 の 後 、 2 N — 塩酸 を加 え PH を 4.0 と し 5 0 OT£ の ク 口 ホ ル ム で 3 回 抽 出 し た o ク ロ ロ ホ ノレ ム を 滅圧 下 室温 で 留去 し て得 ら れ た粗生成物 を ク σ σ ホ ル 厶 に溶 力 し シ リ 力 ゲ ル 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に 付 し ク ロ ロ ホ ル ム ー エ タ ノ ー ル （ 1 0 0 ·· 0 ) 〜 （ 9 8 ： 2 ) 溶 出 部 分 を 集め 濃縮 し て 3'，5 ' - ビ ス 一 （ ^ — 力 ル ボ キ シ ト リ デ カ ノ ィ ル ） 一 5 — フ ル ォ ロ 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン を 得 た。 収率は

Ο ΡΙ 8 0 で あ っ た 。

UV(ス^ 9^H) *. 2 0 9 nm , 2 6 8 nm 麗 R ( ）：

0.8 5 ( t , 6 H ) , 1.3 ( s , 3 6 H ) ， 2.1— 2.9 ( m， 8 H ) 4.2 -4.4 ( m , 3 H ) , 5.1—5.2 ( m , 1 H ) ， 6.1 5 ( t ， 1 H ) ， 7.9 ( d , 1 H， J = 6.5 Hz ) .

施例 6

3 z ， 5 z ビ ス 一 （ β — ノレ ボ キ シ ペ ン タ デ カ ノ ィノレ ） 一 —⁵ —— フ ル―ォ—口 — 2' — デ ォ キ—シ ゥ —リ —ジ ン の 成— - 5 — フ ノレ オ ロ ー ' 2 ' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 5 0 0 mg

( 2.0 2 mmo 1 e ) と 4 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ピ リ ジ ン

1 2.2 mg ( 0 .1 mmo 1 e ) ¾ 1 5 m の 無水 ピ リ ジ ン に 溶解 し 室 温 で無 水 n — ド デ シ ノレ コ ハ ク 酸 1 4 8 0 mg ( 5.0 mmo 1 e ) を 加 え 室 温 で 一夜 攪 拌 の 後 2 N — 塩酸 を 加 え PH を 4.0 と し 、 5 Q mi の ク ロ ロ ホ ノレ ム で 3 回 抽 出 し た 。 ク ロ 口 ホ ル ム を 減圧 下室 温 で 留 去 し て 得 ら れ た粗生成物 を ク 口 ロ ホ ノレ ム に 溶 力 し 、 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に 付 し ク 口 ロ ホ ノレ 厶 一 エ タ ノ 一 ノレ ( 1 0 0 ： 0 ) 〜 （ 9 8

： 2 ) 溶 出 部分 を 集 め 濃 縮 し て 3 ' , 5 ' — ビ ス 一

( ^ — 力 ノレ ボ キ シ ペ ン タ デ カ ノ ィ ノレ ) 一 5 一 フ ノレ オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン を 得 た 。 収 率 は 8 0

, ₄ ' J PI で あ っ た 。

UV (ス IIIί 2^H ) ： 209 nm , 268 nm

0.8 5 ( t , 6 H ) , 1.3 ( s , 44 H ) ， 2.1— 2.9 (m， 8H) 4.2-4.. ( m , 3 H ) ， 5.1 -5.2 ( m , 1 H ) ，

6.1 5 ( t ， JH) , 7.9 ( d ， l H， J = 6.5 Hz ) . 実施例 7

3 z ， 5 z ― ビ ス ( 3 カ ル ボ キ シ 一 3 — メ チ ノレ ^ ン タ ノ ィ ノレ ― 5 — フ ル オ ロ ー 2, — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン の 合成

5 — フ ノレ オ 口 2' デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 5 0 0 nig

( 2.0 2 mmo 1 e ) と 4 — ジ メ チ /レ ア ミ ノ ピ リ ジ ン 1 2.2 π¾ ( 0 · 1 mmo 1 e ) を 1 5 7 ^ の無水 ピ リ ジ ン に 溶解 し 室 温 で無水 3 , 3 — ジ メ チ ノレ ク' ノレ タ ノレ酸 7 1 0 ι¾ ( 5 -0 mmo 1 e ) を 加 え 室温 で一夜攪 拌 の 後 、 2 N — 塩酸 を 加 え PH を 4.0 と し 5 の酢酸 ェ チ ル で 3 回 抽 出 し た 。 酢酸 チ ル を 減圧 下室温 で 留去 し て 得 ら れ た粗生成物 を ク ロ 口 ホ ル ム に 溶 力 し 、 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ 厶 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に付 し ク 口 ロ ホ ノレ 厶 ー エ タ ノ — ノレ （ 1 0 0 : 1 ) 〜 ( 9 5 ： 5 ) 溶 出 部 分 を 集 め 濃縮 し て ^ , — ビ ス 一 （ 3 — カ ル ボ キ シ 一 3 ー メ チ ノレ — ペ ン タ ノ ィ ノレ ) 一 5 — フ ノレ オ 口 — 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン を 得 た 。 収 率 は 9 0 で あ っ た 。 UV( yl?*9^h ) ： 20 9 nm , 26 8 nm 讓（ ₃ )：

1.1 2 ( s , 1 2H ) , 1.9-2.5 ( m , 1 0 H ) , 4.2-4.4 ( m , 3 Η ) , 5.1 -5.2 ( m , 1 Η ) , 6.2 ( t , Ι Η ) ，

施例 8

5 — フ ノレ オ 口 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導 体 の 抗 腫瘍 活 性 （ 腹 腔 内 投 与 )

本 発 明 の 5 — フ ノレ オ 口 一 2 — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘 導体 に つ い て 、 マ ウ ス 白 血病 L1210 に 対 す る 抗 腫 瘍 効果 を 親 化 合物 の フ ノレ オ 口 — ' — ァ ォ キ シ ゥ リ ジ ン お よ び他 の 公知 の 抗 腫瘍 剤 と 比 較 し た ₍ 移植 7 日 目 の マ ウ ス 白 血病 L1210 腹 水 腫瘍 細胞 1 0⁵ 個 を B D F マ ウ ス ( S 6 週， Ca 2 4 ^ 、 1 群 ： 5 匹 ） の 腹 腔 内 に 移植 し 、 実 験 に 供 し た 。

腫 瘍 細胞 移植 2 4 時 間 後 よ ！？ 、 1 日 1 回 5 日 間 薬 剤 を 連続腹 腔 内 投 与 し た 。

薬剤 の 抗 腫瘍 効果 は 、 薬剤 投 与群 の 生存期 間 を 対 照群 （ 剤 無 i¾ ) の そ れ に 対す る 増 加 割 合 で 示 し た 。

す な わ ち 、 対照群 に 比 し 3 0 生存 期 間 を 延長 さ せ る に 要 す る 薬剤 投 与量 を ILS₃₀ と し 、 最大延

OMPI 命率 （ Max. ILS(¾) ) を 示す に要す る 投与量 を

ILSma と し て表わ し た。 ま た 、 ILSmax ./ILS₃₀ を 治療係数 と し て そ の 薬剤 の安全性を 示す指標 と し た

結果は第 1 表 に示 し た と お ]? で あ る 。 第 1 表

OMPI 第 1 表か ら わ か る よ う に 本発 明 の ィヒ合物 は 、 極め て 低用 量 で抗 腫瘍 効果 を発 現 し 、 ま た 治療 係 数 も 極 め て 大 き い 。 施例 9

5 — フ ノレ オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導 体の 抗腫 瘍 活 性 （ 経 口 投与 ）

本発 明 の 化 合物 中 — ジ デ 力 ノ ィ ル 一 5 - フ ル オ ロ ー 2 — デ ォ キ シ ウ リ ジ ン ， 3 '， 5 ' ー ジ ド デ カ ノ イ ノレ ー 5 — フ ノレ オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン お よ び 3 , 5' — ジ テ ト ラ デ カ ノ ィ ノレ — 5 — フ ノレ オ ロ ー — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン に つ い て 、 マ ウ ス 白 血病 L1210 に 対 す る 抗 腫瘍 効 果 を 親 化 合物 の 5 — フ ノレ オ 口 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン お よ び 3 '， 5 ' — ジ ォ ク タ ノ イ ノレ ー 5 — フ ノレ オ 口 一 2 — テ オ キ シ ゥ リ ジ ン と 比 較 し た 。

移 植 7 日 目 の マ ウ ス 白 血病 L1210 の 腹水 腫瘍 細 胞 1 X 10⁵個 を BDF^ マ ウ ス （ S 6 週， Ca 2 4 ^ ， 1 群 ： 5 匹 ） の 腹腔 内 に 移植 し 、 実験 に 供 し た 。

腫瘍 細胞 移植 2 4 時 間 後 よ 、 1 日 目 ， 3 日 目 お よ び 5 日 目 の 3 回 薬剤 を 経 口 投 与 し た 。

薬剤 の抗 腫癟 効果 は 、 薬剤 投与群 の 生存期 間 を 対 照 群 （ 藥剤 無投 与 ) の そ れ に 対す る 増 加 割 合 で 示 し た 。 結果 を 第 2 表 に示 す。 第 2 表か ら ゎ カゝ る よ う に 本癸 明 の ィ匕合物 に 含 ま れ る 3'， 5 ' — ジ デ カ ノ ィ ノレ ― 5 — フ ノレ オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 3 ' ， 5 ' ― ジ ド デ カ ノ ィ ル 一 5 — フ ノレ オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン お よ び 3 '， 5 ' — ジ テ ト ラ デ カ ノ ィ ノレ 一 5 ― フ ノレ オ ロ ー 2^Λ — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン は 経 口 投与 に お い て も 親 化合物 で あ る 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン お よ び 3 '， 5 ζ — ジ ォ ク タ ノ ィ ノレ 一 5 — フ ル オ ロ ー 2, — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン に 比 べ 高 い抗腫 瘍 効果 を 示 し た。

Ο Μ 第 2 表

O PI 実 施例 1 0

5 一 フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導 体 の ス テ ゼ に よ る 加 水 分解速 度

本発 明 の 5 — フ ルオ ロ ー 2' — デォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘 導体 に つ い て 、 ブ タ 肝 臓 よ 抽 出 し たュ ス テ ラ — ゼ を 用 い て 酵素的 加 水 分解 に よ る 親案物 （ 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン ） の 放 出 速 度を 測 定 し た

藥剤 を \ ^ fi9 /r の 濃度 で等張 に酸緩衝液

( ΡΗ 7.0 0 ) に溶解 し 、 3 7 °C で ブ タ 肝臓 よ 抽 出 し た ェ ス テ ラ ー ゼ （ シ グ マ 社製 ） を 酵素 澳度

0.0 3 uni： s Z &〜 1 5 0 uni ts Zm£ と な る よ う に加 え た後経済的 に サ ン プ ノレ （ 1 0 ) を H P L C カ ラ ム に 注入 し て 酵素反応 に よ っ て放 出 さ れ た 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 量 を 測定 し た。

各 酵 素 濃度 に お い て 、 加 え た 5 — フ ル ォ ロ 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導 体 の 1 Z 2 量が 、 親薬物 に 変換 さ れ る の に要 し た 時 間 （ tlZ2 ) を 酵素 に よ る 加 水分解速度 の指標 と し て 示 し た。

結果は 第 3 表 の通 で あ る 。

O PI 第 3 表

O PI 第 3 表か ら わ か る よ う に 本発 明 の 化合物 は 、 酵 素 反応 に よ っ て親薬物 （ 5 — フ ル オ ロ ー 2 — デォ キ シ ゥ リ ジ ン ） を 放 出 す る 速 度 が 極め て遅 く 、 生 体 内 に投与後生体 内 の酵素 系 で徐 々 に 5 — フ ルォ ロ ー 2' — デォキ シ ゥ リ ジ ン を 放 出 す る 性質 を 有す る こ と が支持 さ れ る 。 施例 1 1

ブ ラ ズマ 中—の _酵素系 に よ る 薬剤 力 ら の _F U d R _の 放 出 挙動

ラ ッ ト プ ラ ズ マ （ 2 0 % ) 中 PH 7.0 ， 3 7 °C で の 本発明 ィ匕合物 力 ら の 5 —フ ノレ オ 口 一 2' — デォキ シ ゥ リ ジ ン （ FUdR ) の 放 出 速度 を 測定 し た 。

等張 リ ン 酸緩.衝液 に よ っ て 希釈 し た プ ラ ズ マ に 本発 明 化合物 を 4X1 0^{- 5} M( FUdR 9.85 u9 m&に 相 当 ） の 濃度 に な る よ う に 加 え 、 3 7 C で イ ン キ ュ べ — ト し た 。 経時的 に サ ン ブ ノレ （ 10 ） を HPLC 力 ラ ム に 注入 し て 酵素反 応 に よ っ て 放 出 さ れ た 5 — フ ル ォ 口 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 量 （ Zw&、 を 測 定 し た。

結果 は 第 4 表 に 示 し た通 ！） で あ る 。

第 4 表か ら わ か る よ う に 本発 明 の ィヒ合物は S^S — ジ へ キ サ ノ ィ ノレ 一 5 — フ ノレ オ ロ ー 2' ー デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン お よ び 3 '， 5 ' — ジ ォ ク タ ノ ィ ル ー 5 — フ

OMH_ ル ォ 口 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン と の 比 較 で ラ ッ ト の ブ ラ ズ マ 中 に お い て 親薬物 を 放 出 す る 速 度 が極 め て 遅 く 、 生体 に 投 与後 生体 内 で徐 々 に 5 — フ ル ォ ο — 2' — デォ キ シ ゥ リ ジ ン を 放 出 す る 性 質 を 有 す る こ と 力； 明 ら 力 で あ る 。 第 4 表

O PI 実施例 1 2

_注射 _剤 の製造

本発 明 の 化合物 （ 3 , 5 — ジ ミ リ ス ト ィ ル 一 5 — フ ノレ オ 口 一 2ノ ー デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン ） 及び 0 . 5 〜 1 ¾ の ボ リ オ キ シ エ チ レ ン 硬 ィ匕 ヒ マ シ 油 を 水溶液 ( PH 6 . 0 0 - 7 . 5 0 ) に 溶解 し 中 に 0 . 3 π¾ 〜 1 ^ を 含む注 射剤 を 得 た 。 実施例 1 3

錠剤 の製造

通 常 の 方法 に よ 下記 組成 の 錠剤 を 製造 し た 本発明の化合物 5 0 mg

—ジド^ノイノ フルオロー 2' ~^H^ンゥリジン ) 乳 糖 5 0 n コ ーンスタ ーチ 4 0 mg 力ノレボキシメチノ ノレ口一スカルシゥ厶 5 7 mg ステア リ ン酸マグネシゥ 厶 3 nsg

計 2 0 0 mg 実施 例 1 4

力 プ セ ル剤 の製 造

1 力 ブ セ ル が 下記組成 を 有 す る 硬 質 ゼ チ ン 力 プセ ル を 通 常 の方法 に よ り 製 造 し た 。 本発明の化合物 1 0 mg ( 3 , 5 —、 トラ~¾ノイノ 5—フルオロー 2'—^ ¥■シゥリジン )

乳 糖 1 2 0 π¾ 結晶セルロ ース 6 7 mg ステア リ ン酸マグ シウ ム 3 mg

計 2 0 0 nig 施例 1 5

リ ボ ソ ——ム 製剤 の製造

レ シ チ ン 2 6 mg , コ レ ス テ ロ 一 ノレ 5 mg及 び本発 明 化 合物 （ 3 ' , 5 ' — ジ ド デ カ ノ ィ ノレ 一 5 — フ ル ォ 口 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン ） 4 O mg を 含 有す る 生 理食塩水 を 用 い て 、 通 常 に 従 い超 音波処理 に よ つ て リ ボ ソ ー ム 製 剤 .を 得 た 。

産業 上 の 利 用 可能 性

本発 明 の 5 — フ ノレ オ 口 一 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導 体 は 低用 量 で 高 水 準 の 抗腫癟効果 を 示 し かつ 安全 性 に 於 い て 著 し く 優 れ て お り 、 生体 内 で の 5 — フ ノレ オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン の徐放 ィ匕性能 に 於 い て も 優 れて お 、 従っ て 悪性腫 瘍 の 治 療剤 と し て 極 め て 有用 で あ る 。

O PI IPO

Claims

請 求 の 範 囲 下記式 〔I〕

〔I〕

式 中 、 ， R₂ は 同一 も し く は異な り 、 置換基 と し て カ ル ボ キ シ ル基を 有す る 炭素数 1〜： I 8 の ア ル キ ル基、 ま たは 炭素数 9 〜 1 4 の ァ ノレ キ

し ノレ基 を 表わす。

で示 さ れ る 5 — フ ル ォ ロ 一 2 ' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導体又は そ の薬学的 に許容 し う る 塩を 有効成分 と し て 含有す る 抗腫瘍剤。

2. 経 口 又は静脈 内投与形態 に あ る 請求 の範 囲 第 1 項記載 の抗腫瘍剤。

3. 錠剤， カ プ セ ル剤又 は注射剤 で あ る 請求 の範囲 第 1 項記載 の抗腫瘍剤。

4. 5 — フ ノレ オ ロ ー 2 ' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 導体を

0 . 1 〜 1 8 0 mg含有す る 請求 の範囲第 1 項〜 第 3 項の いずれか 1 項記載 の抗腫瘍剤 。

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R^COH₂C

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o 式 中 、 R /と Ri と は 同 じ で あ 、 置換基 と し て カ ル ボ キ シ ル基を 有す る 炭素数 1 〜 1 8 の ァ ル キ ル基を表わす。

で表 わ さ れ る 5 — フ ノレ オ 口 一 2' — デォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘導体 又は そ の薬学的 に 許容 し う る 塩の製造法 7. 下記式 〔H〕

0

ROH₂C CIO し— O

H

OH

〔 式 中 、 R は保護基を表わす。 〕

で表わ さ れ る 化合物 と 下記式 〔I〕 RiCOOH 〔H〕

〔 R は 上記 に 同 じ。 〕 で表 わ さ れ る カ ル ボ ン 酸 も し く は そ の 反 応性誘導 体 と を 塩基 の 存在 下 で反 応せ し め 、 次 い で 保護基 を 脱 離せ し め た後 下記 式 〔IV〕

Rf C O OH 〔]V〕

C R は 上 記 に 同 じ 。 〕

で 表 わ さ れ る カ ル ボ ン 酸 も し く は そ の 反 応性誘導 体 と を 塩基 の 存 在下 で 反 応せ し め 、 次 い で必 要 に 応 じ て 塩 生成 反応 に 付す こ と を 特徵 と す る 下 記式

R Π b〕

式 中 、 R , は 異 な i9 、 そ れ ぞれ置 換基 と し ~| て カ ル ボ キ シ ル基 を 有 す る 炭 素 数 1 〜 1 8 の しア ル キ ル基 を 表 わ す。

で 表 わ さ れ る 5 — フ ル オ ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン 誘 導体 又 は そ の 薬学 的 に 許容 し う る 塩 の製 造法

, OMPI Ί WIPO