WO1985000608A1

WO1985000608A1 - Antineoplastic agent

Info

Publication number: WO1985000608A1
Application number: PCT/JP1984/000368
Authority: WO
Inventors: Takeo Kawaguchi; Masahiko Saito; Yoshiki Suzuki
Original assignee: Teijin Limited
Priority date: 1983-07-20
Filing date: 1984-07-19
Publication date: 1985-02-14
Also published as: EP0151189A1; EP0151189B1; DE3481191D1; US4757139A; EP0151189A4

Description

明細発明の名称

' 抗腫瘍剤

技術分野

本発明は抗腫瘍剤に関するものである。更に詳細には、本発明は、低用量で高水準の抗腫瘍効果を示し力⁴ つ安全性に於いて著しく優れてお、生体内での 5 一フル才口一 2' — デォキシゥリジンの徐放ィ匕性能に於いても優れた 5 — フルオロー 2 ' — デ才キシゥリジン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。

背景技術

5 — フル才ロゥラシルは抗腫瘍作用を有する化合物として知られてお、その作用機序は、' 生体内で 5 — フルォロウリジンモノホスフェート， 5

— フル才ロウリジンジホスフェート , 5 — フル才口一 2 ' — デォキシゥリジンモノホスフエ一トへと代謝され、 5 — フル才ロー 2 ' — デ才キシゥリジンモノホスフェート力チミジレートシンセタ一ゼの作用を阻害するため、抗腫癟効果を発現することが知られている。また 5 — フルオロー 2 ' — デォキシゥリジンモノホスフエ一トは 5 — フルォ口一 2 ' ーデ才キシゥリジンへ代謝される。これら代謝産物のひとつである 5 — フルォ口一 2'— デォキシゥリジンも抗腫瘍活性を有する化合物として知られている。しかしるがら、 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジンは試験管内（ in vitro ) の実験では強力 ¾ 抗腫瘍効果を有するが、担癌動物を用いた in ivo の実験では 5 — フルォロー 2' —デォキシゥリジンの抗腫瘍効果は十分ではないことが報告されている〔 Cancer Research， 19 , 494 ( 1959 )； Proc . S oc . ExP . B iol . N . Y . ,97 , 470 ( 1958 ) ; P roc . Soc . ExP . Biol . , N . Y . , 104, 127 ( 1960 ) ; Ann - N · Y . Acad - Sci. , 76 , 575

C 1958 ) 〕 o

この原因としては、 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジンは生体内に投与されたとき、その半減期が著しく短く、腫瘍細胞との接触時間が十分でいことによると考えられている（： Cancer

Research , 32 , 1045 ( 1972 ) , Clin . Pharmacol -Ther. i, 581( 1964) , Cancer Research , 3_8.3479( 1978) , Bu 11 - Cancer (Pari s ) , 66 , 67 ( 1979 ) , Βτι 11 .

Caneer (Paris ) , 66 , 75( 1979 ) , Eur op - J · Cane er , 16 , 1087( 1980 ) ]_o

この様欠点' を改善するために、現在まで種々の 5 — フル才ロ一 2' — デォキシゥリジン誘導体の研究が ¾ されている。伊!！えば、 3 位をァシルイ匕した 3 — ァシル一 5 — フルオロー 2'— デォキシゥリジン（特開昭 5 4 — 1 6 3 5 8 6 号公報）、 3 位及び 3' , 5'位をァシルィ匕した 3 — ァシル一 3' , 5' — ジ一 0 — ァセチルー 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジン（特開昭

5 6 — 1 1 3 7 9 7 号公報，特開昭 5 6 — 113795 号公報）などが知られ.ている。しかし ¾ カ^ ら、これらの誘導体は抗腫癟効果の増強が十分では ¾ く、また安全性（治療係数）に於いても難点がある。

3 '位及び 5 ' 位をアル力ノィル基でァシル化した 3, , 5, — ジァシル一 5 — フルォロ一 2'— デォキシゥリジンが抗腫瘍活性を有することも報告されている ( Biochemical Phar ma cology , 14， 1605(1965)リこの報告によれば 3' ， 5' — ジァシルー 5 — フルォ口一 2'— デォキシゥリジンはいずれも、親化合物の 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジンが抗腫瘰効果を示す 1 0 ~ 4 0 W/k9/日の投与量の範囲で活性測定を試みているだけで、 5 — フルオロー 2 ' — デォキシゥリジンに比べ有意に高水準抗腫瘍効果と高い治療係数を有することを見い出すには至つていない。

3' 位及び 5' 位を了ルカノィル基で了シルイヒした 3 ' , ·_ 5 ' — ジアシノレー 5 — フル才ロー 2 ' — デ才キシゥリジンであって特にァセチル（ C₂ ) ，プロパノ

OMPI ィル（ C₃ ) , ブタノィル（ c₄ ) ，へキサノィル

( C₈ ) ，パルミトイル基で了シルイ匕した 3' , 5' - ジァシルー 5 — フルォロー 2' — デォキシゥリジンについては、 Cancer Chemother . Pharmacol . ,

( 1981 ) 6 ， 19~23 に、これら 3' , 5'— ジァシル一 5 — フルオロー 2' —デォキシゥリジンは、 5 — フルォロ一 2 ' — デォキシゥリジンに比べ低用量で抗腫瘍効果を有することが示されている。しかし ¾ がらこれらの 3' ， 5'— ジ了シル一 5 — フルオロー 2'— デ才キシゥリジンは、治療係数に関しては、 5 一フルオロー 2,— デォキシゥリジンに比べ 2 ~ 3 倍程度の改善を示しているにすぎ ¾ い。

明の開示

本発明では下記式〔 I〕一，一 I

Ο ΡΙ '式中、は同一もしくは異 ¾ 、置換基としてカルボキシル基を有する炭素数 1~ 18 のアルキル基、または炭素数 9 〜 1 4 のアルキル基を表わす。メで示される 5 — フルォ口一 2' — デォキシゥリジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する抗腫瘰剤が提供される。

本発明の 5 — フルオロー 2'— デ才キシゥリジン誘導体は、低用量で高水準の抗腫瘰効果を示しかつ安全性（治療係数）に於いて著しく優れてお生体内での 5 — フルオロー 2'— デォキシゥリジンの徐放化性能に於いても優れた化合物である。本発明の 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジン誘導体で、 R, , R₂が、置換基としてカルボキシル基を有する炭素数 1 ~ 1 8 のアルキル基であるィヒ合物は、新規化合物である。

発明を実施するための最良の形態

本発明の前記式〔 I〕で表わされる 5 — フルォ口一 2'—デォキシゥリジン誘導体の , 11₂は同一もしくは異な、置換基としてカルボキシル基を有する炭素数 1 〜 1 8 のアルキル基、または炭素数 9 - 1 4 のアルキル基を表わす。置換基として力ルボキシル基を有する炭素数 1 ~ 1 8 のアルキル基のアルキル基としては、直鎖状もしくは分岐状のアルキル基力 S ある。カルボキシル基は、力 ^ るアルキル基の末端炭素原子に置換していてもよく . 末端炭素原子以外の炭素原子に置換していてもよい。カルボキシル基はアルキル基に 1 ケ置換しているのが好まし。置換基としてカルボキシル基を有する炭素数 1 ~ 1 8 のアルキル基としては例之ばカルボキシメチル， 2 — カルボキシェチノレ， 3 — カルボキシブ口ピル， 4 — カルボキシブチノレ， 5 一力ノレボキシペンチノレ， 6 一力ノレボキシへキシル， 7 — カルボキシへブチノレ， 8 — カルボキシォクチノレ , 9 一カルボキシノ二ノレ， 1 0 — 力 -ノレボキシデカ二ノレ， 1 1 — カノレポキシゥンデカニル，

1 2 — カルボキシドデカニル . 1 3 — カルボキシトリデカニル， 4 一カルボキシテトテカニル.

5 — カルボキシペンタデカ二ル， 6 — カルボキシへキサデ力ニル，カルボキシへブタデ力 - ル , カルボキシォクタデカニル， 3 — カルボキシー ·3 — メチルブチル， 2 — カルボキシデ力 - ル， 2 — カルボキシドデカニル， 2 — カルボキシテトラデカニル等が挙げられる。

炭素数 9 ~ 1 4 のアルキル基としては、例えばノナニル，デカニル，ゥンデ力ニル，ドデ力 - ル，トリデカニル，テトラデ力 - ル等が挙げられ、特にノナニル，ゥンデ力ニル，トリデカニルが好ましい。

本発明の 5 — フルオロー 2 '— デォキシゥリジン誘導体は薬理学的に許容される塩であってもよい, 薬理学的に許容される塩としては、 Ri . Rsが置換基としてカルボキシル基を有する炭素数 1 ~ 1 8 のアルキル基である場合には、カルボキシル基の塩であってもよく、このよう塩としては洌えばナトリウム塩，カリウム塩などのアル力リ金属の塩；カルシウム塩，マグネシウム塩，アルミニゥム塩 ¾ どの 2 価もしくは 3 価の金属塩；アンモニゥム塩，テトラメチルアンモニゥム塩，モノメチルアンモ - ゥム塩，ジメチルアンモニゥム塩 , 卜リメチルアンモ ·=· ゥム塩，モルホリウム塩 , ピぺリジニゥム塩などの有機塩などが挙げられる。

藥理学的に許容される塩としては、 3 位の窒素原子と酸との酸付加塩でもよく、かかる酸としては例えば塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸るどの無機酸；酢酸，プロピオン酸，クヱン酸，コハク酸，酒石酸，マレイン酸どの有機カルボン酸；メタンスノレホン酸，エタンスノレホン酸，ベンゼンスルホン酸， p — トルエンスルホン酸どの有機スルホン酸等が挙げられる。

本発明の 5 — フルオロー 2 ' — デォキシゥリジン誘導体の具体例としては例えば次の化合物が挙げ

O PI られる■ o

3, , 5' — ジマロ - ノレ一 5 — フルオロー 2, — デォキシゥリジン

3^Α , 5' — ジスクシニノレー 5 — フノレオ cr — 2' — デォキシゥリジン

3' ， 5, — ジグノレタリル一 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジン

3, , 5' — ジァディビル一 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジン

3 ' , 5 '— ジピメリル一 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジン

■3' ， 5'— ジスべリルー 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジン

3, , 5, — ジスべシノレ ― 5 一フノレオ口一 2' — デォキシゥリジン

3, , 5, — ジデカノィルー 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジン

3' , 5' — ジドデカノィルー 5 フルォ口一 2''

— デォキシゥリジン

3' , 5' — ジテトラデカノィル 5 — フルォロ

— 2' — デォキシゥリジン

本発明によれば、一般式〔I〕で示される 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジン誘導体は、その抗腫瘍効果をマウス白血病細胞 L 1 2 1 0 を移植した担癌マウスの延命効果で調べると、 5 — フル才ロ一 2' — デォキシゥリジンが抗腫瘍効果を示す用量の 1 0 分の 1 ~ 1 3 0 分の 1 という極めて低用量で強い延命効果を示す。また、マウス白血病細胞 L 1 2 1 0 を移植した担癌マウスの生存日数を〔最大增加させるに要する投与量（ I L S max ) / 3 0 % 増加させるに要する投与量（ I L S₃₀)〕で示される治療係数は親化合物である 5 — フルォ口一 2' — デ才キシゥリジンの 5 ~ 2 0 倍高いことが明ら力となつた 0

更に、本発明の 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジン誘導体は、ブタ肝エステラーゼ等を用いた in vitro の系で、酵素反応によって徐々に 5 — フルオロー 2' — デ才キシゥリジンを放出することが明らかとった。

このことは生体内での半減期がきわめて短い 5 一フルオロー 2' — デォキシゥリジンを本発明の 5 一フルオロー 2' — デォキシゥリジン誘導体は生体内で徐々に放出することによって長時間にわたつて腫瘰細胞と 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジンを接触させられると考えられ、本発明の化合物の高い抗腫瘍効果を裏付けている。

本発明の 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジン誘導体は上述のとお、優れた抗腫瘍効果るものであり、従つて本発明によれば一般式〔I〕で表わされる 5 — フルォロー 2, 一デォキシゥリジン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤が提供される本発明の 5 — フルォロー 2' — デォキシゥリジン誘導体は、経口的にあるいは皮下，筋肉内，静脈内，経皮，直腸内等の非経口的に投与される。 ¾ かでも経口，静脈内投与が好適である。経口投与の剤型としては、例えば錠剤，丸剤，顆粒剤，散剤，液剤，懸濁剤，乳化剤，リボソーム剤，カブセル剤 ¾ どが挙げらしる O

錠剤の形態にするには、例えば乳糖，デンプン，結晶セル π — スヒドロキシプ口' ピノレセノレロースどの賦形剤；カルボキシメチノレセノレロース，メチノレ "k ノレロース，ボリビニルピロリドン，ァノレギン酸ナトリウム ¾ どの結合剤；カルボキシメチルセノレ口一スカノレシゥム，デンプン ¾ どの崩壊剤等を用いて通常の方法によ成形することができる < 丸剤，散剤，顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通常の方法によつて成形すること力 S できる。液剤，懸濁剤は例えばトリカプリリン，トリァセチン，トリラウリン ¾ どのグリセリンエステル類；ココナッッ油，分画ココナツッ：由 ¾ どの植物油；ェタノ一ル ¾ どのァルコール類 ¾ どを用いて通常の方法によつて成形される力ブセル剤は顆粒

OMPI 剤，散剤 ¾ どをドゼラチンカプセルに充塡することによつて、あるいは液剤をソフトゼラチンカプセルに充塡することによって成形され ό 。

皮下，筋肉内，静脈内投与の剤型としては、水性あるいは非水性溶液剤 , 懸濁剤，乳化剤，リボソーム剤 ¾ どの形態にある注射剤がある。非水溶性溶液剤，懸濁剤は、判えばブロピレングリコ一ル，ポ 'リェチレングリコール，ォリーブ油，ォレイン酸ェチルなどが用いられ、これらに必要に応じて防腐剤，安定剤 ¾ どが添加される。水性溶液剤の場合には、ボリォキシェチレン硬ィ匕ヒマシ油, ポリォキシエチレンソルビタンモノラウレート，ボリォキシエチレンヒマシ油，ポリソルべ — ト 2 0 , ポリソルべ一ト 8 0 ，ボリォキシエチレンンルビタンモノ才レエ一ト ¾ どの界面活性剤を可溶化剤として加えることができる。乳化剤およびリポソーム剤の形成のために用いる脂質は、植物油 , レシチン，ホスファチジルエタノールァミン，ホスファチジノレイノシト — ル，ホスファチジルセリン，スフインゴミエリン，ホスファチジン酸コレステロ一ルなど力あげられる。乳化剤およびリポソ一ム剤の安定化剤としてはデキストラン，ァルブミン，ビニル重合体，非イオン性界面活性剤，ゼラチン，ヒドロキシェチル澱粉 ¾ どが用いられる。注射剤は通常バクテリア保留フィルターをとおす濾過，殺菌剤の配合等の処理を適宜行うことによって無菌ィヒされる。

経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤，タリ — ム剤 ¾ どが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油，オリーブ油 ¾ どの脂肪油，ヮセリン等を用いて通常の方法によ成形され、クリーム剤は脂肪油あるいはジエチレングリコール，ソルビタンモノ脂肪酸エステルるどの乳化剤等を用いて通常の方法によつて成形される。

直腸投与のためには、ゼラチンソフトカブセルあるいはカカオ脂等を用いた坐剤などが用いられる

本発明の 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジン誘導体の投与量は、患者の年令，性別，疾患の程度，剤型るどによって異なるが、通常 0. 0 0 5 ~ 9

日である。

本発明の薬剤中に含有せしめる 5 — フルオロー 2 '— デォキシゥリジン誘導体の量は、かかる投与量から決定される。例えば錠剤，カブセル剤，注射剤 ¾ どの剤型中に通常 0. 1〜：、好ましくは 0. 2 ~ 8 0 の 5 — フルォロー 2' — デォキシゥリジン誘導体が含有される。

本発明の 5 — フルォロ一 2' — デォキシゥリジン

( O PI 誘導体は 2 種以上を適宜選択して併用投与することも出来る。

一般式〔I〕で表わされる本発明の 5 — フル才ロ一 2' — デォキシゥリジン誘導体で、， R₂力；炭素数 9 ~ 1 4 のアルキル基である場合のィヒ合物は、えば、 Biochemical P harmaco logy， 14 , 1605

( 1965 ) に示されている如く、いずれも公知の方法で合成すること力できる。すわち、 ^ えば 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジンと対応する酸ハロゲンィ匕物又は酸無水物とを、ピリジン，トリアルキルァミン等の有機塩基の存在下に反応せしめる通常の方法によって合成することができる。

, R₂が炭素数 9 , 1 1 , 1 3 のアルキル基である本発明の 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジン誘導体は Bio chem i cal Pharmacol ogy , 14 , 1605 ( 1965 ) に具体的に開示されてお公知化合物である。

一般式〔I〕で表わされる本発明の 5 — フルォ口一 2' — デォキシゥリジン誘導体で、， R₂が、置換基としてカルボキシル基を有する炭素数 1 ~1 8 のアルキル基である場合、すなわち下記式〔Γ〕

ΟΜΡΙ 〔I'〕

'式中、 , R₂' は同一もしくは異 ]？、置換基としてカルボキシル基を有する炭素数 1 ~ 1 8 のアルキル基を表わす。

で表わされる 5 — フル才ロー 2' — デォキシゥリジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩は新規化合物である。

かかる化合物は、次の方法によって合成することができる。

O PI R と R₂' が同一の場合

R と R₂' が同じ場合す ¾ わち下記式〔 I'— a〕

〔Ι'ι〕

) R

广式中、 I , R₂"は同じであ、置換基としてカルボキシル基を有する炭素数 1 ~ 1 8 しのアルキル基を表わす - で表わされる 5 — フルォ口一 2' — デォキシゥリジン誘導体は、 5 — フルォ口一 2' — デ才キシゥリジンと下記式〔Π〕

Ri' COOH 〔II〕

〔 R_t 'は上記に同じ〕

で表わされるカルボン酸もしくはその反応性誘導体を塩基の存在下で反応させることによって製造することができる。

式〔Π〕のカルボン酸の反応性誘導体としては対応する酸塩化物，酸臭化物るどの酸ハロゲン化物，酸無水物，混合酢無水物，活性化エステル又は活性化酸ァミド等が挙げられる。るかでも酸塩化物，酸臭化物るどの酸ハロゲン化物が好ましい。

カルボン酸もしくはその反応性誘導体と 5 — フルオロー 2' — デォキシゥ 'J ジンとを反応せしめる際に用いる塩基としては例えば、トリメチルァミン，トリェチルァミン，トリブチルアミン，ピリジン， N 一メチルモルホリン， 2 ， 6 — ノレチジン , Ν , Ν ージメチルアミノビリジン ¾ どの有機塩基類；炭酸アルカリ，酢酸アルカリ ¾ どの無機塩基類が挙げられる。 ¾ かでもピリジン，トリェチルァミン ¾ どの有機塩基類が好ましい。反応溶媒としては、塩基として有機塩基類を用いるときは、有機塩基類がそのまま溶媒として使用される。有機塩基類のほかには例えば、ェチノレエーテル，テトラヒドロフラン，ジォキサンどのエーテル類；塩化メチレン，四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン，トルェン等の芳香族炭化水素類 ¾ どの非極性溶媒が好ましい溶媒として挙げられる。反応せしめる際の使用量は、一般式〔Π〕で表わされるカルボン酸もしくはその反応性誘導体は、 5

— フルォロ一 2' ーデォキシゥリジンに対して 2 倍モル以上用いられ、また塩某は 2倍モル以上用

Ο ΡΙ いられる。反応温度は、反応の初期には氷冷下で行い、次いで室温で反応を行うのが好ましい _c 反応時間は、反応する化合物の種類，量等によつて異るるが、通常 1 ~ 5 時間程度である。

かくして本発明の 5 — フル才口一 2' — デ才キシゥリジン誘導体が得られるが、更に必要に応じて、薬理学的に許容される塩を得るために塩生成反応に付してもよい。塩生成反応は通常の方法によって行われる。例えば水酸化ナトリゥム，水酸ィ匕カリウム，炭酸ナトリウム，アンモニア，トリメチルァミン，モノエタノールァミン，モルホリン ¾ どを 5 — フルォロー 2 ' — デォキシゥリジン誘導体と通常の方法で中和反応せしめることによって 5 — フル才ロ一 2' — デォキシゥリジン誘導体の分子中の力ルボキシル基の塩が得られる。

5 一フル才口一 2' — デォキシゥリジン誘導体と、無機酸，有機カルボン酸，有機スルホン酸等とを、有機溶媒中で接触せしめることによつて 5 — フル才口一 2 ' — デォキシゥリジン誘導体の酸付加塩を得ることができる。

反応後に目的物を単離精製するには、通常の方法、冽えば再結晶，薄層クロマトグラフィー，カラムクロマトグラフィ一等の手段によって行 f Ο ΡΙ うこどができる。

(ii) と E ^が異るる場合

R とが異る場合す ¾ わち下記式〔一 b〕

式中 ]) 、それぞれ置換基としてカルボキシル基を有する炭素数 1

〜 1

.8 のアルキル基を表わす。

で表わされる 5 — フルォロ一 2' — デォキシゥリジン誘導体は、下記式〔ΠΙ〕

〔nr〕

〔式中、 R は保護基を表わす。〕

で表わされる化合物と下記式〔Π〕

R C ΟΟΗ 〔Π〕

〔は上記に同じ。〕

で表わされるカルボン酸もしくはその反応性誘 ΜΡΙ 導体とを塩基の存在下で反応せしめ、次いで保護基を脱離せしめた後、下記式〔IV〕

2'" C OOH 〔IV〕

〔 R は上記に同じ。〕

で表わされるカルボン酸もしくはその反応性誘導体とを塩基の存在下で反応せしめ、次いで必要に応じて塩生成反応に付すことによって製造される。

本発明で用いる前記式〔ιπ〕で表わされるィ匕合物において R は保護基を示すが、保護基としては ^ えばトリフエ二ノレメチル基，トリフエニルメトキシァセチル基等の立体障害性の高い保護基が挙げられる。前記式〔1Π〕の化合物は通常の方法で製造することができる。

式〔m〕の化合物と式〔π〕のカルボン酸もしくはその反応性誘導体との反応は、両者を等モル用いて反応させる以外は、前述したと同様の方法によって行うこと力；できる。

保護基の脱離は、酸性あるいはアル力リ性の通常の加水分解条件で行うことができる。例えば、酢酸水溶液，塩酸水溶液 ¾ どの酸性条件下、あるいはァンモニァ性メタノ一ル溶液などのァルカリ性条件下で行うことができる。

保護基の脱離後の式 ί ι 0 のカルボン酸もしくはその反応性誘導体との反応は、式〔IV〕のカルボン酸もしくはその反応性誘導体とを等モル用いる以外は、前述したと同様の方法によって行うことができる。また塩生成反応も前述したと同様の方法によって行うことができる。

かくして本発明の 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩が製造される。

以下本発明を実施例によ I？更に詳細に説明する _c 実施例 1

3' , 5 '— ジアディピル一 5 — _フルォ口一 2' —デォキシゥリジンの合成

5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジン 2 5 0 Τ

( 1.0 1 mmole ) を 1 0 m£ の無水ピリジンに溶解し、氷冷攙拌下、アディボイルクロリド 8 0 0 （ 4.37 mmol e ) を約 3 時間かけて加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物を 5 0 の氷水中に注ぎ 1 時間攪拌の後、 2 N塩酸を加え pH を 4.0 0 とし、 2 0 m£ の齚酸ェチルで 3 回抽出した。酢酸ェチルを減下室温で留去して得られた粗生成物をクロ口ホルムに溶かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム一エタノール

[( 9 5 ： 5 ) ~ ( 9 0 ： 1 0 )] 溶出部分を集め濃縮し

O PI て 3 ' , 5 ' — ジアディピノレー 5 — フノレオロー 2' — デォキシゥリジンを得た。収率 4 0 であった。

UV( ^max) : 209 nm , 2 D 8 nm

NMR ( δ

₃— D₃COD )：

1.5-1.8 ( m , 8 H ) , 2.1—2.5 ( m， 10 H )

4.2-4.4 ( m , 3 H ) ， 5.1— 5.3 ( m , 1 H ) ， 6.3 ( t , 1H) , 7.9 ( d , 1 H， J = 6.5 Hz ) .

m . p . ： 44— 45 °C 実施例 2

_3 ' , 5 ' ニジグノレ^ _リノレ— 5 - フノレオ口 — 2' —デォキシゥリジンの合成

5 — フノレオ口 2' — デォキシゥリ 'ンン 2 2 0 mg

( 0.8 9 mmo 1 e ) を 3 m£ の無水ピリジンに溶解し、室温で無水グルタノレ酸 2 8 0 mg ( 2.4 6 mmo 1 e ) を加え、室温で一夜さらに 8 0 °C で 3 時間攪拌した。反応混合物を 3 の氷水中に注ぎ 1 時間攪拌の後 2 N —塩酸を加え PH を 4.0 0 とし、 1 5 m£ の酢酸ェチルで 3 回抽出した。酢酸ェチルを減圧下室温で留去して得られた粗生成物をク口ロホノレムに溶力しシリカゲノレカラムクロマ卜グラフィ一に付し、クロロホルム一ェタノ一ノレ〔 ( 9 3 ： 7 ) 〜 ( 8 8 ： 1 2 ) 〕溶出部分を集め濃縮して油状の 3 ' , 5⁷ ージグノレタリノレー 5 フノレオ口一デォ

OMPI WIPO キシゥリジンを得た。収率 7 0 であった

UV( Xmax) ： 20 9 nm , 26 8 nm 醒 S_c ^s _0D)：

1.7— 2.2 ( m , 4 H ) , 2.2 -2.7 (m , 1 0 H ) ，

4.2— 4.5 ( m , 3 H ) , 5.2— 5.4 (m , 1 H ) ，

6.2 5 ( t , 1 H ) , 7.9 2 ( d , 1 H , J = 6.5 Hz ) ,

施例 3

3 ' ， 5 ' — ジスクシ二ノレ一 5 ーフノレオ — 2' — デォキシゥリジンの合成—

5 — フノレオロー 2, 一デォキシゥリジン 5 0 0

( 2.0 2 mmo 1 e ) を 6 j?z£ の無水ピリジンに溶解し、室温で無水コハク酸 5 0 0 m ( 5.0 0 mmo 1 e ) を加え室温で一夜攪拌 .した。反応混合物を 6 の氷水中に注ぎ 1 時間攪拌の後 2 N — 塩酸を加え PH を 4.0 0 とし 3 の酢酸ェチルで 3 回抽出した。酢酸ェチルを減圧下室温で留去して得られた粗生成物をク口口ホルムに溶力しシリカゲノレカラムク口マトグラフィ一に付し、ク口ロホノレ .ムーェタノール〔（ 9 0 ： 1 0 ) 〜（ 8 5 ： 1 5 ) 〕溶出部分を集め濃縮して 3 , 5 ' — ジスクシ二ノレフルォ口一 2' — デォキシゥリジンを得た。収率 8 0 であった。

UV( max) ： 2 0 9 nm , 26 8 nm " NMR ( S TMS_0D ) ：

2.5-2.7 ( m , 1 O H ) ， 4.2 -4.4 ( m， 3 H )

5.2-5.4 ( m , 1 H ) , 6.2 5 ( t ， 1 H ) ,

7.9 2 ( d , 1 H , J = 6.5 Hz ) .

m. p . ： 1 1 6 - 1 1 7°C 施例 4

3 ' , 5 ' — ビス一（ β 一力ノレボキシゥンデカノィル） — 5 一フルォ口 2' — デォキシゥリジンの合成

5 — フノレオロー 2' — デォキシゥリシン 5 0 0 m

( 2.0 2 mmo 1 e ) と 4 — ジメチノレアミノピリジン 1 2.2 mg ( 0 · 1 mmo 1 e ) を 1 5 の無水ピリジンに溶解し室温で無水 n ーォクチノレコハク酸 1 2 0 0 ffig ( 5 .0 mmo 1 e ) を加え室温で一夜攪拌した。反応混合物を 1 0 の氷水中に注ぎ 1 時間攪拌の後 2 N —塩酸を加え PH を 4.0 とし 5 のクホノレムで 3 回抽出した o グロロホノレムを減圧下室温で留去して得られた粗生成物をク口ロホノレムに溶力し、シリカゲル力ラ厶ク σ マ卜グフィ一に付しクロロホノレ厶ーェタノ一ノレ（ 1 0 0 ： 0 ) 〜 ( 9 7 ： 3 ) 溶出部分を集め濃縮して 3 ζ , 5 ' - ビスー（ ^ — 力ノレボキシゥンデカノィル） — 5 — フルオロー 2, — デォキシゥリジンを得た。収率は 8 5 であった。

UV( Amax) ： 209 nm , 268 nm

腿 " J ₃)：

0.8 5 ( t ， 6 H ) ， 1.3 ( s , 28 H ) , 2.1 -2.9 (m, 8H) 4.2-4.4 ( m , 3 H ) ， 5.1—5.2 (m， 1 H ) ，

6.1 5 ( t , 1 H ) , 7.9 ( d , 1 H， J = 6.5 Hz ) . 施例 5

3 ' , 5 ' — ビス（ — 力ノレボキシトリデカノィル）

― 5 ーフノレ才ロ 2' — デォキシゥリジンの合成

5 — フルォロ — 2にデォキシゥリジン 5 0 0 mg ( 2.0 2 mmo 1 e ) と 4 ージメチノレアミノピリジン

1 2.2 mg ( 0.1 mmo 1 e ) ¾r 1 5 の無水ピリジンに溶解し室温で無水 π — デシノレコハク酸 1 3 4 0 m ( 5.0 mmo 1 e ) を加え室温で一夜携拌した。反応混合物を 1 0 0 m£ の氷水中に注ぎ、 1 時間攪拌の後、 2 N — 塩酸を加え PH を 4.0 とし 5 0 OT£ のク口ホルムで 3 回抽出した o クロロホノレムを滅圧下室温で留去して得られた粗生成物をク σ σ ホル厶に溶力しシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付しクロロホルムーエタノール（ 1 0 0 ·· 0 ) 〜（ 9 8 ： 2 ) 溶出部分を集め濃縮して 3'，5 ' - ビス一（ ^ — 力ルボキシトリデカノィル）一 5 — フルォロ一 2' — デォキシゥリジンを得た。収率は

Ο ΡΙ 8 0 であった。

UV(ス^ 9^H) *. 2 0 9 nm , 2 6 8 nm 麗 R ( ）：

0.8 5 ( t , 6 H ) , 1.3 ( s , 3 6 H ) ， 2.1— 2.9 ( m， 8 H ) 4.2 -4.4 ( m , 3 H ) , 5.1—5.2 ( m , 1 H ) ， 6.1 5 ( t ， 1 H ) ， 7.9 ( d , 1 H， J = 6.5 Hz ) .

施例 6

3 z ， 5 z ビス一（ β — ノレボキシペンタデカノィノレ）一 —⁵ —— フル―ォ—口 — 2' — デォキ—シゥ —リ —ジンの成— - 5 — フノレオロー ' 2 ' — デォキシゥリジン 5 0 0 mg

( 2.0 2 mmo 1 e ) と 4 — ジメチノレアミノピリジン

1 2.2 mg ( 0 .1 mmo 1 e ) ¾ 1 5 m の無水ピリジンに溶解し室温で無水 n — ドデシノレコハク酸 1 4 8 0 mg ( 5.0 mmo 1 e ) を加え室温で一夜攪拌の後 2 N — 塩酸を加え PH を 4.0 とし、 5 Q mi のクロロホノレムで 3 回抽出した。クロ口ホルムを減圧下室温で留去して得られた粗生成物をク口ロホノレムに溶力し、シリカゲノレカラムクロマトグラフィ一に付しク口ロホノレ厶一エタノ一ノレ ( 1 0 0 ： 0 ) 〜（ 9 8

： 2 ) 溶出部分を集め濃縮して 3 ' , 5 ' — ビス一

( ^ — 力ノレボキシペンタデカノィノレ ) 一 5 一フノレオロー 2' — デォキシゥリジンを得た。収率は 8 0

, ₄ ' J PI であった。

UV (ス IIIί 2^H ) ： 209 nm , 268 nm

0.8 5 ( t , 6 H ) , 1.3 ( s , 44 H ) ， 2.1— 2.9 (m， 8H) 4.2-4.. ( m , 3 H ) ， 5.1 -5.2 ( m , 1 H ) ，

6.1 5 ( t ， JH) , 7.9 ( d ， l H， J = 6.5 Hz ) . 実施例 7

3 z ， 5 z ― ビス ( 3 カルボキシ一 3 — メチノレ ^ ンタノィノレ ― 5 — フルオロー 2, — デォキシゥリジンの合成

5 — フノレオ口 2' デォキシゥリジン 5 0 0 nig

( 2.0 2 mmo 1 e ) と 4 — ジメチ /レアミノピリジン 1 2.2 π¾ ( 0 · 1 mmo 1 e ) を 1 5 7 ^ の無水ピリジンに溶解し室温で無水 3 , 3 — ジメチノレク' ノレタノレ酸 7 1 0 ι¾ ( 5 -0 mmo 1 e ) を加え室温で一夜攪拌の後、 2 N — 塩酸を加え PH を 4.0 とし 5 の酢酸ェチルで 3 回抽出した。酢酸チルを減圧下室温で留去して得られた粗生成物をクロ口ホルムに溶力し、シリカゲノレカラ厶クロマトグラフィ一に付しク口ロホノレ厶ーエタノ — ノレ（ 1 0 0 : 1 ) 〜 ( 9 5 ： 5 ) 溶出部分を集め濃縮して ^ , — ビス一（ 3 — カルボキシ一 3 ーメチノレ — ペンタノィノレ ) 一 5 — フノレオ口 — 2' — デォキシゥリジンを得た。収率は 9 0 であった。 UV( yl?*9^h ) ： 20 9 nm , 26 8 nm 讓（ ₃ )：

1.1 2 ( s , 1 2H ) , 1.9-2.5 ( m , 1 0 H ) , 4.2-4.4 ( m , 3 Η ) , 5.1 -5.2 ( m , 1 Η ) , 6.2 ( t , Ι Η ) ，

施例 8

5 — フノレオ口一 2' — デォキシゥリジン誘導体の抗腫瘍活性（腹腔内投与 )

本発明の 5 — フノレオ口一 2 — デォキシゥリジン誘導体について、マウス白血病 L1210 に対する抗腫瘍効果を親化合物のフノレオ口 — ' — ァォキシゥリジンおよび他の公知の抗腫瘍剤と比較した ₍ 移植 7 日目のマウス白血病 L1210 腹水腫瘍細胞 1 0⁵ 個を B D F マウス ( S 6 週， Ca 2 4 ^ 、 1 群： 5 匹）の腹腔内に移植し、実験に供した。

腫瘍細胞移植 2 4 時間後よ！？、 1 日 1 回 5 日間薬剤を連続腹腔内投与した。

薬剤の抗腫瘍効果は、薬剤投与群の生存期間を対照群（剤無 i¾ ) のそれに対する増加割合で示した。

すなわち、対照群に比し 3 0 生存期間を延長させるに要する薬剤投与量を ILS₃₀ とし、最大延

OMPI 命率（ Max. ILS(¾) ) を示すに要する投与量を

ILSma として表わした。また、 ILSmax ./ILS₃₀ を治療係数としてその薬剤の安全性を示す指標とした

結果は第 1 表に示したとお ]? である。第 1 表

OMPI 第 1 表からわかるように本発明のィヒ合物は、極めて低用量で抗腫瘍効果を発現し、また治療係数も極めて大きい。施例 9

5 — フノレオロー 2' — デォキシゥリジン誘導体の抗腫瘍活性（経口投与）

本発明の化合物中 — ジデ力ノィル一 5 - フルオロー 2 — デォキシウリジン， 3 '， 5 ' ージドデカノイノレー 5 — フノレオロー 2' — デォキシゥリジンおよび 3 , 5' — ジテトラデカノィノレ — 5 — フノレオロー — デォキシゥリジンについて、マウス白血病 L1210 に対する抗腫瘍効果を親化合物の 5 — フノレオ口一 2' — デォキシゥリジンおよび 3 '， 5 ' — ジォクタノイノレー 5 — フノレオ口一 2 — テオキシゥリジンと比較した。

移植 7 日目のマウス白血病 L1210 の腹水腫瘍細胞 1 X 10⁵個を BDF^ マウス（ S 6 週， Ca 2 4 ^ ， 1 群： 5 匹）の腹腔内に移植し、実験に供した。

腫瘍細胞移植 2 4 時間後よ、 1 日目， 3 日目および 5 日目の 3 回薬剤を経口投与した。

薬剤の抗腫癟効果は、薬剤投与群の生存期間を対照群（藥剤無投与 ) のそれに対する増加割合で示した。結果を第 2 表に示す。第 2 表からゎカゝるように本癸明のィ匕合物に含まれる 3'， 5 ' — ジデカノィノレ ― 5 — フノレオロー 2' — デォキシゥリジン 3 ' ， 5 ' ― ジドデカノィル一 5 — フノレオロー 2' — デォキシゥリジンおよび 3 '， 5 ' — ジテトラデカノィノレ一 5 ― フノレオロー 2^Λ — デォキシゥリジンは経口投与においても親化合物である 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジンおよび 3 '， 5 ζ — ジォクタノィノレ一 5 — フルオロー 2, — デォキシゥリジンに比べ高い抗腫瘍効果を示した。

Ο Μ 第 2 表

O PI 実施例 1 0

5 一フルオロー 2' — デォキシゥリジン誘導体のステゼによる加水分解速度

本発明の 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジン誘導体について、ブタ肝臓よ抽出したュステラ — ゼを用いて酵素的加水分解による親案物（ 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジン）の放出速度を測定した

藥剤を \ ^ fi9 /r の濃度で等張に酸緩衝液

( ΡΗ 7.0 0 ) に溶解し、 3 7 °C でブタ肝臓よ抽出したェステラーゼ（シグマ社製）を酵素澳度

0.0 3 uni： s Z &〜 1 5 0 uni ts Zm£ となるように加えた後経済的にサンプノレ（ 1 0 ) を H P L C カラムに注入して酵素反応によって放出された 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジン量を測定した。

各酵素濃度において、加えた 5 — フルォロ一 2' — デォキシゥリジン誘導体の 1 Z 2 量が、親薬物に変換されるのに要した時間（ tlZ2 ) を酵素による加水分解速度の指標として示した。

結果は第 3 表の通である。

O PI 第 3 表

O PI 第 3 表からわかるように本発明の化合物は、酵素反応によって親薬物（ 5 — フルオロー 2 — デォキシゥリジン）を放出する速度が極めて遅く、生体内に投与後生体内の酵素系で徐々に 5 — フルォロー 2' — デォキシゥリジンを放出する性質を有することが支持される。施例 1 1

ブラズマ中—の _酵素系による薬剤力らの _F U d R _の放出挙動

ラットプラズマ（ 2 0 % ) 中 PH 7.0 ， 3 7 °C での本発明ィ匕合物力らの 5 —フノレオ口一 2' — デォキシゥリジン（ FUdR ) の放出速度を測定した。

等張リン酸緩.衝液によって希釈したプラズマに本発明化合物を 4X1 0^{- 5} M( FUdR 9.85 u9 m&に相当）の濃度になるように加え、 3 7 C でインキュべ — トした。経時的にサンブノレ（ 10 ）を HPLC 力ラムに注入して酵素反応によって放出された 5 — フルォ口一 2' — デォキシゥリジン量（ Zw&、を測定した。

結果は第 4 表に示した通！）である。

第 4 表からわかるように本発明のィヒ合物は S^S — ジへキサノィノレ一 5 — フノレオロー 2' ーデォキシゥリジンおよび 3 '， 5 ' — ジォクタノィルー 5 — フ

OMH_ ルォ口一 2' — デォキシゥリジンとの比較でラットのブラズマ中において親薬物を放出する速度が極めて遅く、生体に投与後生体内で徐々に 5 — フルォ ο — 2' — デォキシゥリジンを放出する性質を有すること力；明ら力である。第 4 表

O PI 実施例 1 2

_注射 _剤の製造

本発明の化合物（ 3 , 5 — ジミリストィル一 5 — フノレオ口一 2ノーデォキシゥリジン）及び 0 . 5 〜 1 ¾ のボリオキシエチレン硬ィ匕ヒマシ油を水溶液 ( PH 6 . 0 0 - 7 . 5 0 ) に溶解し中に 0 . 3 π¾ 〜 1 ^ を含む注射剤を得た。実施例 1 3

錠剤の製造

通常の方法によ下記組成の錠剤を製造した本発明の化合物 5 0 mg

—ジド^ノイノフルオロー 2' ~^H^ンゥリジン ) 乳糖 5 0 n コーンスターチ 4 0 mg 力ノレボキシメチノノレ口一スカルシゥ厶 5 7 mg ステアリン酸マグネシゥ厶 3 nsg

計 2 0 0 mg 実施例 1 4

力プセル剤の製造

1 力ブセルが下記組成を有する硬質ゼチン力プセルを通常の方法により製造した。本発明の化合物 1 0 mg ( 3 , 5 —、トラ~¾ノイノ 5—フルオロー 2'—^ ¥■シゥリジン )

乳糖 1 2 0 π¾ 結晶セルロース 6 7 mg ステアリン酸マグシウム 3 mg

計 2 0 0 nig 施例 1 5

リボソ ——ム製剤の製造

レシチン 2 6 mg , コレステロ一ノレ 5 mg及び本発明化合物（ 3 ' , 5 ' — ジドデカノィノレ一 5 — フルォ口一 2' — デォキシゥリジン） 4 O mg を含有する生理食塩水を用いて、通常に従い超音波処理によつてリボソーム製剤 .を得た。

産業上の利用可能性

本発明の 5 — フノレオ口一 2' — デォキシゥリジン誘導体は低用量で高水準の抗腫癟効果を示しかつ安全性に於いて著しく優れており、生体内での 5 — フノレオロー 2' — デォキシゥリジンの徐放ィ匕性能に於いても優れてお、従って悪性腫瘍の治療剤として極めて有用である。

O PI IPO

Claims

請求の範囲下記式〔I〕

〔I〕

式中、， R₂ は同一もしくは異なり、置換基としてカルボキシル基を有する炭素数 1〜： I 8 のアルキル基、または炭素数 9 〜 1 4 のァノレキ

しノレ基を表わす。

で示される 5 — フルォロ一 2 ' — デォキシゥリジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。

2. 経口又は静脈内投与形態にある請求の範囲第 1 項記載の抗腫瘍剤。

3. 錠剤，カプセル剤又は注射剤である請求の範囲第 1 項記載の抗腫瘍剤。

4. 5 — フノレオロー 2 ' — デォキシゥリジン導体を

0 . 1 〜 1 8 0 mg含有する請求の範囲第 1 項〜第 3 項のいずれか 1 項記載の抗腫瘍剤。

Ο Η— 〔B— J〕 2 丄 ? 凝 ¾7 ¾ ： " 9 I ¾ 3J ¾ ^ m 2- a 3J » ¾ ^ ^ Ί ^3ί ¾ ¾

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R^COH₂C

！ H

OCR/

II

o 式中、 R /と Ri とは同じであ、置換基としてカルボキシル基を有する炭素数 1 〜 1 8 のァルキル基を表わす。

で表わされる 5 — フノレオ口一 2' — デォキシゥリジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩の製造法 7. 下記式〔H〕

0

ROH₂C CIO し— O

H

OH

〔式中、 R は保護基を表わす。〕

で表わされる化合物と下記式〔I〕 RiCOOH 〔H〕

〔 R は上記に同じ。〕で表わされるカルボン酸もしくはその反応性誘導体とを塩基の存在下で反応せしめ、次いで保護基を脱離せしめた後下記式〔IV〕

Rf C O OH 〔]V〕

C R は上記に同じ。〕

で表わされるカルボン酸もしくはその反応性誘導体とを塩基の存在下で反応せしめ、次いで必要に応じて塩生成反応に付すことを特徵とする下記式

R Π b〕

式中、 R , は異な i9 、それぞれ置換基とし ~| てカルボキシル基を有する炭素数 1 〜 1 8 のしアルキル基を表わす。

で表わされる 5 — フルオロー 2' — デォキシゥリジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩の製造法

, OMPI Ί WIPO