WO1984004678A1 - Blood pressure-controlling agent - Google Patents

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WO1984004678A1
WO1984004678A1 PCT/JP1984/000255 JP8400255W WO8404678A1 WO 1984004678 A1 WO1984004678 A1 WO 1984004678A1 JP 8400255 W JP8400255 W JP 8400255W WO 8404678 A1 WO8404678 A1 WO 8404678A1
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blood pressure
carbon atoms
acid residue
pressure regulating
halogen atom
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PCT/JP1984/000255
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Inventor
Itaru Yamamoto
Original Assignee
Earth Chemical Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a background art of a novel blood pressure regulating drug.
  • drugs for hypertension are, for example, thiazide antihypertensive diuretics, vasodilators, or adrenaline J3 receptor blockers or ⁇ -receptors.
  • blockers are used, if all drugs are taken for a long time, orthostatic hypotension '', bradycardia or tachycardia, vomiting, nausea, headaches.
  • side effects such as suffocation.
  • An object of the present invention is to provide a blood pressure regulating drug having no toxicity or side effects. Disclosure of invention
  • the present invention relates to the following general formula (I)
  • ⁇ ? ⁇ Represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, R 4 , R 5 ,
  • R ⁇ , R 7 , R 8 and R 9 are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, a hydroxyl group or a chromogen atom.
  • X represents a halogen atom, a chloric acid residue, a nitric acid residue, or an organic acid residue.
  • the trithiazole pentamethine cyanide compound represented by BIJ-Single Formula (I) is effective as a blood pressure regulating drug without toxicity and side effects.
  • R 2 and R 3 are n-heptyl groups
  • R 4 , R 5 and R s are methyl groups
  • R 7 , R 8 and R 9 are hydrogen
  • pradodin Compounds in which the atom and X are positive
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of Bratnin on blood pressure of SH.
  • Fig. 2 is a graph showing the effect of plutonin on SHR body weight.
  • FIG. 3 is a graph showing the effect of platonin on the blood pressure of a normal rat.
  • 8U-1 pratonin has pharmacological actions such as antibacterial action, promoting wound healing, activating retinal hematopoietic organs and endocrine glands, and enhancing Ul body production.
  • compound (I) including bratonin, has almost no toxicity or side effects, and it has been shown that it shows an excellent antihypertensive effect, especially when administered orally. It is not known and was first discovered by the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) exhibits a slow-acting antihypertensive effect when the blood pressure is increased for some reason (hypertension), and when the blood pressure is normal. It has an excellent blood pressure regulating action, with no significant effect and no acute antihypertensive effect. It does not have serious side effects such as orthostatic hypotension, bradycardia or tachycardia, vomiting, nausea, headache, and dizziness, which are the limitations of conventional drugs for hypertension. It enabled long-term continuous administration of the drug, and was found to be extremely effective against hypertension.
  • the blood pressure regulating drug of the present invention containing the compound (I) as an active ingredient makes a very significant contribution as a preventive and therapeutic agent for hypertensive diseases in general. .
  • the alkyl group having 1 to 15 carbon atoms represented by R 1 , R 2 or R 3 is, for example, dimethyl or ethyl. , ⁇ -propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, sec-pentyl, N-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl, sec-hexyl, neohexyl, tert-hexyl, n-heptyl, 5-methyl to key sill, old-click chill, loading Le, decyl, ⁇ Ndeshi Lumpur, de decyl, door Li de Sil, Te Bok La de Sil, pen data de Shi Le of Dogaage we are. or R 4, alkyl group is Oh down et similar to the even and Al kill group table
  • Examples of the halogen atom represented by R 4 , R 5 , R 8 , R 7 , R 8, or R 9 include chlor, prom, and anode.
  • X represents a halogen atom such as chlor, bromide, or aldehyde, a chloric acid residue, a nitric acid residue, P-toluenesulfonate, nicotinic acid, or nitrosolic acid. And other organic residues.
  • R 5 and R 6 are methyl groups and R 7 , R 8 and R 9 are hydrogen atoms is preferable.
  • R 1 is a compound in which R 5 and R 6 are methyl groups and R 7 , R 8 and R 9 are hydrogen atoms.
  • R 2 and R 3 are the same alkyl group, particularly a heptyl group, and particularly a ⁇ -heptyl group are preferred, and particularly, R i, R 2 and R 3 are ( 1-heptyl group, wherein X is a moiety 'platonin, that is, 4,4 "*-dimethyl-3,3'-di-n-heptyl - ⁇ - [2- (4- Methyl-3- ⁇ -heptylthiazol)]] -2,2 -Dicarposocyanin * Diiodide is preferred.
  • Preferred indications of the blood pressure regulating drug of the present invention include, for example, malignant hypertension, essential hypertension, renal hypertension, nervous hypertension, juvenile hypertension, endocrine hypertension, etc.
  • the blood pressure regulating drug of the present invention which includes a wide variety of hypertension from mild to severe, etc., can be used as an adult dose (the equivalent of an active ingredient, the same applies hereinafter) of about 10 to 500 ⁇ g at a time. It exerts its effect in a very small amount. In particular, a dosage of 50 to 100 izg Z 1 to 3 days is preferred.
  • the blood pressure regulating agent of the present invention which shows sufficient activity by oral administration, can be used as tablets, capsules, powders, granules, liquids and the like. It can also be used as nasal drops, suppositories, etc. Furthermore, transdermal administration in the form of a patch is also possible. There are no particular restrictions on the formulation of the blood pressure regulating drug of the present invention.
  • compound (I) was prepared in various dosage forms as described above.
  • compound (I) is used as a microcapsule.
  • the compound (I) used in the present invention is, for example, as follows.
  • the crude product obtained is reacted with a solvent such as ethanol.
  • X is a compound other than the raw material
  • R 4 , R 5 and R s are methyl groups, and R 7 , R 8 and
  • SHR spontaneously hypertensive rat
  • O PI Blood pressure, heart rate, and body weight were measured during and after a while.
  • the blood pressure was measured using a rat blood pressure tracking device (Narco Pai Sai Systems Co., Ltd.) in a non-invasive manner to measure the systolic pressure of the tail artery. (Manufactured by Kogyo Co., Ltd.).
  • Fig. 1 shows the obtained results.
  • Fig. 1 (Fig. 2
  • the solid line A indicates the group administered with bratnin
  • the dashed line B indicates the group administered with saline
  • G indicates the administration period.
  • Platonin was administered three times a week at a dose of 3 kg / kg.
  • Bratonin when given at a dose of 1 g / kg three times a week, had no effect on SHR weight gain and was shown to be a safe drug. Although not shown in the figure, oral administration of 1 to 100 g Z 3 times a week did not affect body weight.
  • the administration was performed up to the 8th week. Similarly, the control group has
  • Rat blood pressure newly established device (Narcopai Saisei Systems Inc.)
  • the heart rate is calculated using a polygraph (Nihon Kohden
  • FIG. 3 shows the results.
  • Platonin is 1 ii Q /
  • the LD e () value was determined by the van ⁇ del ⁇ vaerden method. As a result, intraperitoneal LD-. Value is 54 nig
  • blood pressure regulators in various dosage forms were prepared as follows.
  • Tablets of the following formula were prepared by a conventional method.
  • the following capsule formulation was prepared by a conventional method.
  • the powder of the following formulation was prepared by a standard method.
  • the following two types of suppositories were prepared in a conventional manner.
  • a syrup of the following formulation (single dose 50 g / 5 ml) was prepared by a conventional method.
  • a patch having the following formulation was prepared by a conventional method.

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Description

明 细
柳 血圧調節薬剤 技術分野
本発明 は新規な血圧調節薬剤 に 関 する 背景技術
従来よ り 高血圧症用薬剤 と し て 、 た と え ばチ ア ジ 卜 系 降圧利尿剤 、 血管拡張剤 、 あ るい は ア ド レ ナ リ ン J3 レセ プ タ ー遮断剤 ま た は α レ セプ タ ー遮断剤 な ど が使用 さ れ て いるが 、 いず れの薬剤も長期 に服用 する と起立性低血 圧症'、 除脈も し く は頻脈 、 嚯吐、 悪心、 頭痛.、 め ま い な どの副作用 に悩 ま さ れ充分 に溝足 し う るも の が少な い の が現状で ある 。 ノ
本発明の目 的は毒性や副作用 のない血圧調節薬剤を提 供す る に ある。 発明 の 開示
本発明 は 、 ―般'式（I)
IT R、
2X〇 (I)
Figure imgf000003_0001
( 式中 、 R R 2 お よ び R 3 は同一 ま た は相異 な っ て 、
Ο ?Ι 炭素原子数 1 〜 1 5髓のアルキル基を示し 、 R 4 、 R 5 、
R β 、 R 7 、 R 8 および R 9 は同一 ま たは相異な っ て 、 水素原子、 炭素原子数 1 〜 1 5個のアルキル基、 ヒ ド ロ キ シル基ま たは Λ ロゲン原子を示 し、 X はハ ロゲン原子、 遏塩素酸残基、 硝酸残基または有機酸残基を示す ） で表 わされる 卜 リ チアゾ—ルペ ンタ メ チンシァニン系化合物 を有効成分 と して含有する血圧調節薬剤を提供する。
BIJ記一被式（I)で表わされる 卜 リ チアゾールペンタ メ チ ンシァ二ン系化合物は毒性や副作用のない血圧調節薬剤 と し て有効である。
一般式 (I)で表わされる化合物のう ち、 、 R 2 およ び R 3 が n -ヘプチル基、 R 4 、 R 5 および R s がメ チル 基、 R 7 、 R 8 および R 9 が水素原子、 Xが ョ ー ドであ る化合物 はプラ ド 二 ン と称さ れている公知化合物である 図面の簡単な説明
第 1 図は S H の血圧に対するブラ 卜 ニ ンの効果を示 すグラフである 。
第 2 図は S H R の体重におよぼすプラ 卜 ニンの影響を 示すグラ フである
第 3 図は正常ラ ッ 卜 の血圧に対するプラ ト ニンの影軎 を示すグラ フである。
8U ¾1プラ 卜 ニンについて は、 薬理作用 と して抗菌作用 創傷治癒促進作用、 網内系造血臟器ゃ内分泌腺の賦活作 用 、 Ul体産生増強作用などが知 ら れている 。
し か しなが ら、 ブラ 卜 ニンを含めて化合物（I)が毒性や 副作用がほ とんどなく 、 と く に経口投与で優れた降圧作 用を示す とい o こ とにつ いて は従来知 られてお らず、 本 発明に よ り 初めて見出されたものである。
__Ο ?Ι すなわち 、 一般式（I)で表わ される化合物 は血圧が何 ら かの原因 で高 く な つ て い る ばあい （ 高血圧症 ） に は遅効 性の降圧作用 を示 し 、 正常のばあい に は ま っ た く 作用 せ ず、 ま た急性の降圧作用 はみ ら れない と い う 優れた 血圧 調節作用 を有 し て いる 。 ま た従来の高血圧症用薬剤の逼 弊であ る 、 起立性低血圧症、 除脈も し く は頻脈、 嘔吐 、 悪心、 頭痛、 め ま いな どの重篤な副作用 を有さ ないので 、 長期 に わ た る薬剤の連続投与が可能 に な り 、 高血圧症に 対 し てきわめて 有効であ る こ と が見出 さ れ た 。
さ ら に 他の高血圧症用薬剤のばあ い の千分の 1 か ら 1 万分の 1 と い う 驚 く べき微量の投与量で優れた薬理効果 を発揮す る こ と が明 ら か に な り 、 前述の ご と く 毒性、 副 作用''がほ と ん どな い こ と と 併せて 、 他の高血圧症用薬剤 に比べ て 非常に 使いや す い薬剤 で あ る こ と が見出 さ れ た 。
し た が っ て 、 前記化合物（I)を有効成分 と す る 本発明の 血圧調節薬剤 は高血圧疾患全般の 予防お よ び治療剤 と し て 、 きわ めて 大き く 貢献す るもの で あ る 。
前記一般式（ に お い て 、 R 1 、 R 2 ま た は R 3 で表わ さ れる炭素原子数 1 〜 15個 の アル キ ル基 と し て は 、 た と ぇぱメ チル 、 ェ チル、 π -プ ロ ピ ル 、 イ ソ プ ロ ピル、 n -ブ チル、 イ ソ プチル、 sec-プチル 、 tert- プ チル 、 n-ペ ン チル、 イ ソ ペ ン チル、 sec-ペ ン チル 、 ネ 才 ペ ン チル、 tert- ペ ンチル、 n -へキ シル 、 イ ソ へ キ シル 、 sec -へキ シル、 ネ オへ キ シル、 tert- へ シル 、 n -ヘ プ チル、 5 - メ チルへキ シル、 才 ク チル 、 ノ ニ ル 、 デシル 、 ゥ ンデシ ル、 ド デシル、 ト リ デ シル、 テ 卜 ラ デ シル 、 ペ ン タ デ シ ルな どがあげ ら れる 。 ま た R 4 、 R 5 、 R 6 、 R 7 、 R 8 ま た は で表わ さ れる炭素原子数 1 〜 15假の アル キル基 と し て も前記 と 同様な アルキル基が あ げ ら れる 。
, G ." ま た R 4 、 R 5 、 R 8 、 R 7 、 R 8 ま た は R 9 で表わさ れるハ ロ ゲン原子 と し て は ク ロル、 プ ロ 厶 、 ョ ー ドな ど があげ ら れる 。 X と して は ク ロ ル、 ブロ ム 、 ョ ー ドな ど のハ ロ ゲ ン原子、 遏塩素酸残基、 硝酸残基、 P-トルエ ン スルホ ン酸、 ニコ チン酸、 才 ロ 卜 酸などの有機接残基が あげ ら れる 。
前記一般式（I)で表わされる化合物の う ち 、 、 R 5 および R 6 がメ チル基で、 R 7 、 R 8 お よ び R 9 が水素 原子である化合 ¾が好ま しい 。 そのう ちでも 、 R 1 、
R 2 お よび R 3 が周一の アルキル基、 と く にへプチル基 なかんづ く Π-へプチル基である化合物が好ま し く 、 と く に R i 、 R 2 お よ び R 3 が（1-ヘプチル基で Xが ョ ー ドで ある 'プラ ト ニン、 すなわ ち 4,4 "* - ジメ チル -3, 3 ' - ジ -n- へプチル -δ·- [ 2- ( 4-メ チル - 3-η- へプ チルチアゾ ール ） ] -2, 2 - ジ カ ルポシァニン * ジアイ オダイ ドが 好 ま しい 。
本発明の血圧調節薬剤の好 ま し い適応症 と し て は、 悪 性高血圧症、 本態性高血圧症、 腎性高血圧症、 神経性髙 血圧症、 若年性高血圧症 、 内分泌性高血圧症な どの軽症 か ら重症 ま での広範囲の各種高血圧症な ど が あげら れる 本発明の血圧調節薬剤 は成人投与量 （ 有効成分換算値 以下同様 ） と し て 1 回 10〜 500 ^ g 程度の ご く 微量で充 分にその効果を発揮する 。 と く に 50〜 100iz g Z 1 〜 3 日 の投与量が好 ま し い 。
本発明の血圧調節薬剤は経口投与で充分に活性を示 し た とえば錠剤、 カ プセル剤 、 散剤 、 顆粒剤 、 液剤な ど と し て使用できる 。 ま た点鼻剤 、 座剤な ど と し てあ使用で き る 。 さ ら に貼付剤 の形態で経皮投与もできる 。 本発明 の血圧'調節薬剤を製剤 する に あ た っ て は と く に制 限はな
f OMPI く 、 通常用 い ら れる キ ャ リ ア ー を用 い常法に し た が っ て
行な えばよ い 。 ま た化合物（I)を前記の ご と き各種剤型 と
するばあい 、 化合物（I)をマ イ ク ロ カ プセル化 し て 使用 し
て あ よ い 。
本発明 に用 いる化合物（I)はた と え ばつ ぎの よ う に し て
製造 す る こ と ができ る 。
モ ノ ク ロ ルァ セ 卜 ン と チ 才 ァ セ 卜 ア ミ ド と か ら合成さ
れる 2, 4-ジ メ チル チ アゾ ール （ bp 146 〜147 °C ) と炭素
原子数 1 〜 15個の アルキルハ ラ ィ ド と を油浴中で 170°C
程度の 湿度で加熟反応さ せ る と 3-アル キル -2, 4-ジ メ チ
ルチアゾ リ ゥムハラ イ ド が え ら れる 。 こ れに オル 卜 蟻酸
ェ チル と 無水酢酸 と を加 え 、 油 浴中 140〜 145 °C で加熟
反応'さ せ 、 え ら れる粗生成物 をエ タ ノ ールな ど の溶剤か
ら 再結晶化 す る と 、 目 的 と す る 4, 4一 - ジ メ チル -3, 3一
- ジ アルキル - 8- [ 2- ( 4-メ チル ） -3-ァルキルチ アゾ
ール ] -2,2 - ジ カ ルポ シ ァ ニ ン ♦ ジノヽ ロ ゲ ナ イ ドが え
ら れる 。 こ の よ う に し て え ら れた 化合物（I)の一部の融点
を第 1 表 に 示す 。 ま た公知 の化合物 で あ る プ ラ ト ニ ン を
原料 と し て一般式（I)に おい て Xが ー ド以外の各種化合
物 を う る こ と がで き る 。 こ の よ う に し え ら れた 化合饬
(I)の融点を第 1 表に 示す 。 な お 第 1 表 に お け る 化合物（I)
は 、 R 4 、 R 5 お よ び R s が メ チ ル基 で 、 R 7 、 R 8 お
よび が水素原子である も ので あ る 。
OMPI
/IPO ,Λ' 1
Figure imgf000008_0001
発明を実施するための最良の形態
つぎに本発明の血圧調節薬剤を実施例をあげて説明す るが、 これら実施例は例示にすぎず、 本発明はこれら実 施例に限定されるものではない。
実施例 1
[薬理試験 ]
(1)自然発生高血圧ラッ 卜 に対する作用
( 方 法）
8週令の雄性の自然発生高血圧ラ ッ 卜 （ 以下、 S H R と称する、 190g前後 ） を 1 群 5 匹で用い、 プラ ト ニン 1 ii 9 / を週 3回経口投与で 13週目 まで行な っ た。 同様 に して対照群には生理食塩水のみを投与 し た 。 投与期間
O PI 中、 絰時的に血圧、 心拍数お よ び体重を測定 し た 。
血圧は尾動脈収縮期圧を非観血的に ラ ッ 卜 血圧溯定装 置 （ ナルコ パイ 才システ ムズ社製 ） を用 い て測定 し 、 ま た心拍数はポ リ グラ フ 《 日 本光電工業 （ 株 ） 製 ） を用 い てそれぞれ測定 し た 。
( 桔 果 〉
(i)血圧 に対する作用
え ら れた結果を第 1 図 に示す 。 第 1 図 に お いて （ 第 2
図お よび第 3 図 に お い て も周様 ） 、 実線 A はブラ 卜 ニ ン 投与群、 破線 B は生理食塩水投与群を示 し 、 G は投与期 園を示 す 。
プラ ト ニ ン は ノ kgの週 3 回 の投与 に おいて投与 期 '中 5 週以後の観察で は 、 いず れの 時点 に お い て も
S H R に顕著な降圧作用 を示 し た 。 図 に は示 し て い な い が別の実.験でブ ラ 卜 ニ ン の 血圧降下作用 は き わ め て遅効 性で投与 3 週間 目 ま では何 ら 影轡が認め ら れず 、 約 4 週 間後か ら 有意の 降圧作用 を あ ら わ す と い う 特徴を有 し て いる こ と を見出 し ている 。 ま た プ ラ 卜 ニ ン の髙用量を与 え て も 降圧作用 の出現 す る ま で の 時間 は周 じ であ り 、 急 性の降圧作用 は認め ら れて い ない 。
(«心拍数に対す る作用
ブラ 卜 ニ ンの投与期間中いず れの 時点に お い て も対照 群に対 し て 心拍数の有意な変化 は み ら れな か っ た 。
¾体重変化
え ら れた結果を第 2 図 に 示す 。
ブラ 卜 ニ ン は 1 g ノ ^の週 3 回耗ロ 投与で は S H R の体重増加 に全 く 影響を与えず 、 安 全な薬剤で あ る こ と が示さ れた 。 図 に は示 し て い な い が 1 〜 1 00 g Z の 週 3 回 の経口投与 に よ っ て も体重 に は影響を与えなか つ
O PI
" lrO ― た。
(2)正常ラ ッ 卜の血圧に対する作用
( 方 法）
8週令の雄性ウィ スター * キ ヨ 一 卜 ラッ 卜 （ 1909前後） を 1 群 5匹で用い、 プラ ト ニン 1 ^ 9 ^3を週 3回経口
投与で 8週目 まで行なっ た 。 同様に して対照群には生理
食塩水のみを投与 した 。 投与期間中、 経時的に血圧、 心
拍数および体重を測定した。 血圧は尾動臁収耱期圧を非
観血的にラ ッ 卜血圧新定装置 （ ナルコパイ 才システムズ
社製〉 を用いて 、 ま た心拍致はポ リ グラフ （ 日本光電工
業 （株 ） 製 ） を用いてそれぞれ測定 し た 。
(結 果）
え—'られた桔果を第 3図に示す。 プラ ト ニンは 1 ii Q /
の週 3回の投与において は、 生理食塩水投与群と周様
に正常ラ ッ 卜 （ ウィ スタ ー ♦ キ ヨ 一 卜 ） の血圧には作用
しないこ とが示さ れた。
プラ 卜 ニンは 1 〜 100 g Zkgの範囲においても同様
に正常ラ ッ 卜 の血圧には変動をおよぼさなか っ た。
心拍数、 体重にも対照群に比べて有意な変化を与えな
か っ た。
(3)急性毒性
雄性ウィ スタ ー系ラ ッ ト （ 15og前後 ） を 1 群 8匹で用
い、 5 %アラ ビ アゴム液に懸湧させたブラ 卜 ニンを腹腔
内投与および胃ゾンデで経口投与 し、 7 日 圊観察して死
亡を調べ、 フ ァ ン ♦ デル ♦ ヴ ァ エルデン法に よ り L De() 値を求めた。 その結果、 腹腔内投与の L D-。値は 54 nig
Z であ り 、 経口投与の L D5C)値は 1.5g ノ kgであ っ た 。
前記の血圧降下作用 において本剤が Ί 9 で有効で あるこ と を考え合せる と 、 きわめて安全域の広い化合钩 ' である こ と がわかる 。
なおプラ ト ニン以外の化合 ¾ (I)につ い て あ前記 と同様 な試験に おい て ブラ 卜 ニ ン と周等な効果が あ る こ と が確 認さ れて いる 。
実施例 2
プラ 卜 ニ ンお よび前記の化合物 N 1 〜 9 をそ れぞれ有 効成分 と し て 用 い 、 つ ぎの ご と き各種剤型の血圧調節薬 剤を調製 し た 。
(1)錠 剤
つぎの処方の錠剤 を常法 に よ り 調製 し た
成 分 rag/绽
有効成分 0.05
'乳 糖 79.95
コ ー ン ス タ ー チ 62.50
シ ョ 糖脂肪酸エ ス テル ― 7.50
計 150
胃溶性剤 のばあい に は T c- 5 の 5 重量％ コ ー テ ィ ング を施 し た の ち糖衣を施 し た 。 腸溶性剤の ばあ い は H P - 55の 10蔞量％ コ 一 テ ィ ング を施 し た の ち 糖衣 を施 し た 。 (2)カ プセル剤
つぎの処方の カ プセル剤 を常法 に よ り 調製 し た 。
成 分 mgZ カ プセル 有効成分 0.05
乳糖 146.95
シ ョ 糖脂肪酸エステル 3.00
合計 150
(3)散 剤
つぎの処方の散剤を常法 に よ り 製 し た
O PI て 成 分
有効成分 0.05
乳 糖 499.95
合計 500
(4)座 剤
つぎの 2 種の処方の座剤を常法 に よ り 調製 し た 。
座剤 A
成 分 mgZ剤
有効成分 0.05
P E G # 1000 1440
P E G # 4000 59.95
合計 1500
座'剤 B
成 分 剤
有効成分 0.05
ウイ テプゾ ル H 15 1280
ウ イ テプゾ ル E 85 319.95
合計 1600
(5)シ ロ ッ プ
つぎの処方のシ ロ ッ プ （ 1 回服用量 50 g / 5ml ) を常法に よ り 調製 し た 。
成 分 含有量ノ 100ml 有効成分 1 mg
砂 糖 60g
グ リ セ リ ン 10g
クェ ン酸ナ ト リ ウ ム 0.1g
安息香酸ナ ト リ ウ ム 0.3g
サ ッ カ リ ンナ ト リ ウ ム 0.1g
精 製 .水 適 量
OMPI (6)貼付剤
つぎの処方の貼付剤を常法に よ り 調製 し た 。
成 分 Λ9
有効成分 0'Q5
ポ リ ブテ ンを主成分 と する粘着剤 1000
O PI

Claims

( ）
請求の箄囲
1. 一般式（I) ：
ヽ
(I) z @
1
Figure imgf000014_0001
(式中 、 R 1 、 R 2 お よび R 3 は周一また は相異な つ て'ミ 炭素原子数 1 〜 1 5個の アルキル基を示 し 、 R 4 、
R 5 . R 6 、 R 7 、 R 8 および R 9 は同一ま た は相異 な っ て 、 水素原子、 炭素原子数 1 〜 1 5個の アルキル基 ヒ ド ロ キシル基ま た はハ ロ ゲン原子を示 し、 X はハ ロ ゲン原子、 過塩素酸残基、 硝酸残基 ま たは有機酸残基 を示す ） で表わされる 卜 リ チアゾールペ ン タ メ チンシ ァ ニ ン系化合物を有効成分 と し て 含有す る血圧調節薬 剤。
Z R 4 、 R 5 お よぴ R s がメ チル基で 、 R 7 、 R 8 お
よび R 9 が水素原子であ る請求の篼囲第 1 項記載の血 圧調節薬剤
3. R 1 、 R 2 お よび R 3 が π -へプチル基で 、 Xが ョ
ー ドで ある請求の箱囲第 2 項記載の血圧調節薬剤 。
4. 投与形態が経口剤であ る請求の範囲第 1 項記載の血
圧調節薬剤
、
-iO
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US5061637A (en) * 1987-12-18 1991-10-29 Gerling Institut Pro Schadenforschung, Schadenverhutung Und Sicherheitstechnik Gmbh Process for the removal and qualitative analytical determination of cyanide in contaminated soils

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