DE3490243C2

DE3490243C2 -

Info

Publication number: DE3490243C2
Application number: DE3490243A
Authority: DE
Inventors: Itaru Okayama Jp Yamamoto
Original assignee: HAYASHIBARA BIOCHEMICAL LABORATORIES Inc OKAYAMA JP
Current assignee: Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo KK
Priority date: 1983-05-23
Filing date: 1984-05-21
Publication date: 1990-02-08
Anticipated expiration: 2004-05-22
Also published as: GB8500912D0; GB2149663B; WO1984004678A1; JPH0220608B2; CH662730A5; EP0144441A4; AU566836B2; DE3490243T; GB2149663A; EP0144441A1; AU2960884A; JPS59216819A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 4,4′-Dimethyl-3,3′-di-n-heptyl- 8-[2-(4-methyl-3-n-heptylthiazol)]-2-2′-dicarbocyanindiiodid zur Behand lung von Bluthhochdruck, zur Verhinderung von Bluthochdruck und zur Blutdruckregulierung.

Bisher wurden beispielsweise hypontensive Thiazid diuretika, Vasodilatoren, β-Adrenorezeptoren blockierende Mittel, α-Adrenorezeptoren blockierende Mittel usw. als Arz neimittel für die Hypertension verwendet. Wenn jedoch diese Arzneimittel an Patienten während eines langen Zeitraums ver abreicht werden, leiden sie an Nebenwirkungen, wie orthostatische Hypotension, Bradykardie oder Tachykardie, Erbrechen, Übelkeit, Kopfschmerzen und Schwindel. Somit gibt es nach der gegen wärtigen Situation wenig ausreichend zufriedenstellende Arz neimittel.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines blutdruckregulierenden Mittels, das nicht-toxisch ist und keine Nebenwirkungen bedingt.

Es ist bekannt, daß das 4,4′-Dimethyl-3,3′-di-n-heptyl- 8-[2-(4-methyl-3-n-heptylthiazol)]-2-2′-dicarbocyanindiiodid, das auch Platonin genannt wird, pharmakologische Wirkungen hat, wie eine antibakterielle Wirkung, eine Beschleunigung der Wundheilung, eine Stimu lierung des retikulären hematopoietischen Organs und endokrinen Organs und eine Erhöhung der Antikörperbildung.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß Platonin eine ausgezeichnete antihypertensive Wirkung ausübt, weder toxisch ist, noch Nebenwirkungen ergibt, insbesondere wenn Platonin oral verabreicht wird.

Demgemäß ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung von Platonin zur Behandlung von Bluthochdruck, zur Verhinderung von Bluthochdruck und zur Blutdruckregulierung.

Die Verbindung Platonin übt eine verzögerte antihypertensive Wirkung im Falle von durch irgendeinen Grund bewirkten Blutdruck (Hypertension) aus, bewirkt jedoch bei normotensiven Fällen keine Wirkung er geben und zusätzlich keine akute hypotensive Wirkung, und hat somit eine ausgezeichnete blutdruckregulierende Wirkung. Darüber hinaus wurde gefunden, daß, da sich keine Leiden ergeben, die bei üblichen Antihypertensiva üblich sind, d. h. ernstliche Nebenwirkungen, wie ortho statische Hypotension, Bradykardie oder Tachykardie, Er brechen, Übelkeit, Kopfschmerzen und Schwindel, Platonin konti nuierlich während eines langen Zeitraums verabreicht werden kann und daher sehr wirksam zur Behandlung der Hyperten sion ist.

Darüber hinaus wurde gezeigt, daß die Verbindung eine ausgezeichnete pharmakologische Wirkung in einer überraschend geringen Dosis ergibt, d. h. ein Tausendstel bis ein Zehn tausendstel der Dosis für andere Antihypertensiva. Diese Erkenntnis und die vorstehenden Erkenntnisse, daß die Ver bindung fast nicht-toxisch ist und im wesentlichen keine Nebenwirkungen ergibt, haben zu der Schlußfolgerung geführt, daß sie im Vergleich mit anderen Antihypertensiva sehr geeig net zur Verwendung ist.

Dementsprechend trägt die Verwendung von Platonin zur Verhinderung und Behandlung von Bluthochdruck und zur Blutdruckregulierung bei.

Die bevorzugten Indikationen für das blutdruckregulierende Mittel gemäß der Erfindung umfassen eine Vielzahl von Hyper tension, von mild bis hart, wie maligne Hypertension, essentielle Hypertension, renale Hypertension, neutrale Hypertension, juvenile Hypertension und endokrine Hypertension.

Das blutdruckregulierende Mittel gemäß der Erfindung übt seine Wirkung bei einer sehr geringen Erwachsenendosis von etwa 10 bis etwa 500 µg einmal aus (Wert, berechnet auf der Basis der Menge des wirk samen Bestandteils, im folgenden das gleiche). Insbesondere ist eine Dosis von 50 bis 100 µg pro 1 bis 3 Tage bevorzugt.

Das erfindungsgemäße blutdruckregulierende Mittel übt seine Wirkung selbst dann aus, wenn es oral verabreicht wird, und es kann in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Flüssigkeiten usw. verwendet werden. Es kann auch in der Form von Kollunarien, Suppositorien usw. verwendet werden. Darüber hinaus kann es auch transdermal in der Form eines Pflasters verabreicht werden. Das erfindungsgemäße blutdruckregulieren de Mittel kann in üblicher Weise zu Präparatformen bereitet werden, unter Verwendung üblicherweise eingesetzter Träger, ohne spezielle Beschränkung. Bei der Einarbeitung der Ver bindung in die vorstehend erwähnten Dosierungsformen kann die Verbindung auch in mikroeingekapselter Form verwendet werden.

Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung kann beispielsweise auf folgende Weise hergestellt werden: 2,4-Dimethylthiazol (K. p. 146° bis 147°C), das leicht aus Monochloraceton und Thioacetamid hergestellt wird, wird er hitzt zur Reaktion mit Heptyliodid in einem Ölbad bei etwa 170°C unter Bildung von 3-n-Heptyl-2,4-dimethylthiazoliumiodid. Diese Verbindung wird mit Ethylorthoformiat und Essigsäureanhydrid vermischt und das Resultierende wird der Reaktion durch Er wärmen bei 140° bis 145°C in einem Ölbad unterworfen und das erhaltene Rohprodukt wird aus einem Lösungsmittel, wie Ethanol, umkristallisiert, unter Bildung einer gewünschten Verbindung, 4,4′-Dimethyl-3,3′-n-heptyl-8-[2-(4-methyl)-3-n-heptylthiazol]- 2,2′-dicarbocyanin-diiodid. Die Schmelzpunkte des auf diese Weise erhaltenen Platonins ist 202 bis 204°C.

Das erfindungsgemäße blutdruckregulierende Mittel wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Jedoch sollen diese Beispiele nur die Erfindung veranschaulichen und der Rahmen der Erfindung ist nicht auf diese Beispiele beschränkt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Figuren 1 bis 3 wiedergegeben.

Fig. 1 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung von Platonin auf den Blutdruck bei SHR zeigt.

Fig. 2 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung von Platonin auf das Körpergewicht bei SHR zeigt.

Fig. 3 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung von Platonin auf den Blutdruck bei normalen Ratten zeigt.

Beispiel 1 [Pharmakologische Untersuchungen] (1) Wirkung auf spontanhypertensive Ratten (Methode)

Männliche spontanhypertensive Ratten (im folgenden als SHR be zeichnet, mit einem Gewicht von etwa 190 g), im Alter von 8 Wochen wurden in Gruppen von 5 Tieren verwendet. Platonin wurde oral in einer Dosis von 1 µg/kg dreimal wöchentlich während 13 Wochen verabreicht. Eine physiologische Salzlösung allein wurde eine Kontrollgruppe in der gleichen Weise wie vorstehend verabreicht. Während der Verabreichungsperiode wurden der Blutdruck, Herzrate und das Körpergewicht zu be stimmten Zeitintervallen gemessen.

Der systolische Blutdruck wurde blutlos in der Schwanzarterie unter Verwendung eines Ratten-Blutdruck-Manometers (herge stellt von der Narco Biosystems Co.) und die Herzrate wurde unter Verwendung eines Polygraphen (hergestellt von der Nippon Kohden Kabushiki Kaisha) gemessen.

(Ergebnisse) (i) Wirkung auf den Blutdruck

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Fig. 1 gezeigt. In der Fig. 1 (ebenso in den Fig. 2 und 3) wird die Gruppe, an die Platonin verabreicht wurde, durch eine durchgezogene Linie A veranschaulicht, die Gruppe, der die Salzlösung ver abreicht wurde, durch eine unterbrochene Linie B und die Ver abreichungsperiode durch C.

Platonin ergab, bei Verabreichung in einer Dosis von 1 µg/kg, dreimal wöchentlich, eine beträchtliche Blutdrucksenkung bei SHR zu jedem Messungszeitpunkt nach 5 Wochen während der Ver abreichungsperiode. In einem getrennten Experiment, das hier zwar nicht veranschaulicht wird, erwies es sich, daß Platonin ein derartiges Charakteristikum aufweist, daß das Arzneimittel sehr langsam einen antihypertensiven Effekt ergibt, d. h. daß es bis zur dritten Verabreichungswoche überhaupt keine Wirkung zeigt, daß es jedoch eine beträchtliche Verringerung des Blutdrucks nach etwa 4 Wochen Verabreichung bewirkt. Wenn Platonin in einer höheren Dosis verabreicht wurde, war die Zeit, die für die Erzielung der anthypertensiven Wirkung er forderlich war, die gleiche. Somit wurde keine akute hypo tensive Wirkung gefunden.

(ii) Wirkung auf die Herzrate

Zu jedem Zeitpunkt während der Verabreichungsperiode von Platonin wurde keine wesentliche Änderung der Herzrate im Vergleich mit der Kontrollgruppe festgestellt.

(iii) Änderung des Körpergewichts

Die Ergebnisse sind in der Fig. 2 gezeigt. Platonin bewirkte bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1 µg/kg dreimal wöchentlich keine Auswirkung auf eine Zunahme des Körperge wichts bei SHR, was anzeigt, daß das Arzneimittel sicher ist. Obwohl in den Zeichnungen nicht veranschaulicht, ergab das Arzneimittel bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1 bis 100 µg/kg dreimal wöchentlich keine Auswirkung auf das Körpergewicht.

(2) Wirkung auf den Blutdruck bei normalen Ratten (Methode)

Männliche Wistar-Kyotoratten im Alter von 8 Wochen (Gewicht etwa 190 g) wurden in Gruppen von 5 Tieren verwendet. Platonin wurde oral in einer Dosis von 1 µg/kg dreimal wöchentlich während 8 Wochen verabreicht. Eine physiologische Salzlösung allein wurde an eine Kontrollgruppe in der gleichen Weise wie vorstehend verabreicht. Während der Verabreichungsperiode wurden der Blutdruck, die Herzrate und das Körpergewicht zu bestimmten Zeitpunkten gemessen. Der systolische Blutdruck wurde blutlos in der Schwanzarterie gemessen, unter Verwendung eines Ratten- Blutdruck-Manometers (hergestellt von der Narco Biosystems Co.) und die Herzrate unter Verwendung eines Polygraphen (hergestellt von der Nippon Kohden Kabushiki Kaisha).

(Ergebnisse)

Die Ergebnisse sind in der Fig. 3 gezeigt. Es wurden gefunden, daß Platonin, bei Verabreichung in einer Dosis bis von 1 µg/kg dreimal wöchentlich, keine Auswirkung auf den Blutdruck bei normalen Ratten (Wistar-Kyoto), wie in der Kontrollgruppe, er gab.

Platonin ergab bei einem Dosisbereich bei 1 bis 100 µg/kg auch keine Änderung des Blutdrucks normaler Ratten. Im Vergleich mit der Kontrollgruppe wurde keine wesentlichen Änderungen der Herz rate und des Körpergewichts festgestellt.

(3) Akute Toxizität

Acht männliche Wistarratten (Gewicht etwa 150 g) wurden pro Gruppe verwendet. Platonin, suspendiert in 5% Gummi arabicum wurden intraperitoneal oder oral unter Verwendung eines Magen schlauchs verabreicht. Die Tiere wurden 7 Tage auf das Sterben beobachtet. Die LD₅₀ Werte wurden nach der Methode von Van der Wärden berechnet. Der intraperitoneale · LD₅₀ Wert war 54 mg/kg und der orale LD₅₀ Wert 1,5 g/kg. Diese Erkenntnis, zeigt zusammen mit dem vorstehend erwähnten Ergebnis, daß das Arznei mittel in einer Dosis von 1 µg/kg antihypertensiv wirksam ist, daß das Arzneimittel eine Verbindung mit einem beträchtlich breiten Sicherheitspielraum ist.

Beispiel 2

Unter Verwendung von Platonin als wirksamen Bestandteil wurden blutdruckregulierende Mittel in verschiedenen Präparatformen wie nachstehend ange geben hergestellt:

(1) Tablette

Tabletten der folgenden Zusammensetzungen wurden in üblicher Weise hergestellt:

Bestandteil
mg/Tablette
wirksamer Bestandteil
0,05
Lactose	79,95
Maisstärke	62,50
Saccharose-Fettsäureester	7,50
Insgesamt	150

Im Falle von überzogenen Mateltabletten wurden die vor stehenden Tabletten mit einem weiteren Überzug von 5 Gew.-% Tc-5 versehen, worauf ein Zuckerüberzug aufgetragen wurde. Im Falle von überzogenen Tabletten für den Darm wurden die vorstehenden Tabletten darüber hinaus mit 10 Gew.-% eines Überzugs von HP-55 überzogen, worauf ein Zuckerüberzug aufge tragen wurde.

(2) Kapseln

Kapseln der folgenden Zusammensetzung wurden in üblicher Weise hergestellt:

Bestandteil
mg/Kapsel
wirksamer Bestandteil
0,05
Lactose	146,95
Saccharose-Fettsäureester	3,00
Insgesamt	150

(3) Pulver

Ein Pulver der folgenden Zusammensetzung wurde in üblicher Weise hergestellt:

Bestandteil
mg
wirksamer Bestandteil
0,05
Lactose	499,95
Insgesamt	500

(4) Suppositorium

Zwei Arten von Suppositorien der folgenden Zusammensetzungen wurden in üblicher Weise hergestellt:

Suppositorium A
Bestandteil
mg/Suppositorium
wirksamer Bestandteil
0,05
PEG #1000	1440
PEG #4000	59,95
Insgesamt	1500

Suppositorium B
Bestandteil
mg/Suppositorium
wirksamer Bestandteil
0,05
Witepsol H-15	1280
Witepsol E-85	319,95
Insgesamt	1600

(5) Syrup

Ein Syrup (Dosierung/einmal 50 µg/5 ml) mit der folgenden Zusammensetzung wurde in üblicher Weise hergestellt:

Bestandteil
Gehalt/100 ml
wirksamer Bestandteil\|1 mg
Zucker	60 g
Glycerin	10 g
Natriumcitrat	0,1 g
Natriumbenzoat	0,3 g
Saccharin-Natriumsalz	0,1 g
gereinigtes Wasser	geeignete Menge

(6) Pflaster

Ein Pflaster der folgenden Zusammensetzung wurde in üblicher Weise hergestellt:

Bestandteil
mg
wirksamer Bestandteil
0,05
Klebstoff, enthaltend Polybuten als eine Hauptkomponente	1000

Claims

1. Verwendung von 4,4′-Dimethyl-3,3′-di-n-heptyl-8-[2-(4-methyl-3-n- heptylthiazol)]-2,2′-dicarbocyanindiiodid zur Behandlung von Bluthochdruck, zur Verhinderung von Bluthochdruck und zur Blutdruckregulierung.

2. Verwendung nach Anspruch 1 durch orale Verabreichung.