CH662730A5 - Blutdruckregulierendes mittel. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neues blutdruckregulierendes Mittel.

worin R', R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgrappe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ist, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatom, eine Alkylgrappe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist, und X ein Halogenatom, die Restgruppe von Perchlorsäure, die Restgrappe von Salpetersäure oder die Restgruppe einer organischen Säure ist.

Die Trithiazol-pentamethin-cyanin-Verbindung, die durch die vorstehend erwähnte allgemeine Formel (I) dargestellt wird, ist wirksam als ein blutdruckregulierendes Mittel, das nicht-toxisch ist und keine Nebenwirkungen erzeugt.

Unter den durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindungen ist die Verbindung, worin R1, R2 und R3 die n-Heptylgruppe sind, R4, R5 und R6 die Methylgrappe sind,

dung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I), enthält:

(IÎ

Stand der Technik Bisher wurden beispielsweise hypotensive Thiaziddiureti-20 ka, Vasodilatoren,ß-Adrenorezeptoren blockierende Mittel, a-Adrenorezeptoren blockierende Mittel usw. als Arzneimittel für die Hypertension verwendet. Wenn jedoch diese Arzneimittel an Patienten während eines langen Zeitraums verabreicht werden, leiden sie an Nebenwirkungen, wie or-25 thostatische Hypotension, Bradykardie oder Tachykardie, Erbrechen, Übelkeit, Kopfschmerzen und Schwindel. Somit gibt es nach der gegenwärtigen Situation wenig ausreichend zufriedenstellende Arzneimittel.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung 30 eines blutdruckregulierenden Mittels, das nicht-toxisch ist und keine Nebenwirkungen bedingt.

Darstellung der Erfindung 35 Durch die Erfindung wird ein blutdruckregulierendes Mittel bereitgestellt, das als wirksamen Bestandteil eine Tri-thiazol-pentamethin-cyanin-Verbindung enthält, die dargestellt wird durch die allgemeine Formel (I)

(I)

R7, R8 und R9 das Wasserstoffatom sind und X Iod ist, eine

55 bekannte Verbindung, die Platonin genannt wird.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen Fig. 1 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung von Platonin auf den Blutdruck bei SHR zeigt.

60 Fig. 2 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung von Platonin auf das Körpergewicht bei SHR zeigt.

Fig. 3 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung von Platonin auf den Blutdruck bei normalen Ratten zeigt.

65 Es ist bekannt, dass das vorstehend erwähnte Platonin pharmakologische Wirkungen hat, wie eine antibakterielle Wirkung, eine Beschleunigung der Wundheilung, eine Stimulierung des retikulären hematopoietischen Organs und

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3

662 730

endokrinen Organs und eine Erhöhung der Antikörperbildung.

Es war jedoch bisher nicht bekannt, dass die Verbindungen (I), einschliesslich Platonin, weder toxisch sind, noch Nebenwirkungen ergeben und eine ausgezeichnete antihypertensive Wirkung ausüben, insbesondere wenn sie oral verabreicht werden. Dies wurde erstmals in der vorliegenden Erfindung gefunden.

Dies bedeutet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine verzögerte antihypertensive Wirkung im Falle von durch irgendeinen Grund bewirktem Blutdruck (Hypertension) ausüben, jedoch bei normotensiven Fällen keine Wirkung ergeben und zusätzlich keine akute hypotensive Wirkung bewirken, und somit eine ausgezeichnete blutdruckregulierende Wirkung haben. Darüber hinaus wurde gefunden, dass, da sich keine Leiden ergeben, die bei üblichen Antihypertensiva üblich sind, d.h. ernstliche Nebenwirkungen, wie orthostatische Hypotension, Bradykardie oder Tachykardie, Erbrechen, Übelkeit, Kopfschmerzen und Schwindel, sie kontinuierlich während eines langen Zeitraums verabreicht werden können und daher sehr wirksam zur Behandlung der Hypertension sind.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Verbindungen eine ausgezeichnete pharmakologische Wirkung in einer überraschend geringen Dosis ergeben, d.h. ein Tausendstel bis ein Zehntausendstel der Dosis für andere Antihypertensiva. Diese Erkenntnis und die vorstehenden Erkenntnisse, dass die Verbindungen fast nicht-toxisch sind und im wesentlichen keine Nebenwirkungen ergeben, haben zu der Schlussfolgerung geführt, dass sie im Vergleich mit anderen Antihypertensiva sehr geeignet zur Verwendung sind.

Dementsprechend tragen die blutdruckregulierenden Mittel gemäss der Erfindung, die die vorstehend erwähnten Verbindungen (I) als einen wirksamen Bestandteil enthalten, stark als verhindernde Mittel und Behandlungsmittel für die Hypertension allgemein bei.

Beispiele für die Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, die durch R1, R2 oder R3 in der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel (I) dargestellt wird, umfassen beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, sec-Pentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, sec-Hexyl-, Neohexyl-, tert-Hexyl-, n-Heptyl-, 5-Methylhexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Te-tradecyl- und Pentadecylgruppen. Beispiele für die Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, die dargestellt wird durch R4, R5, R6, R7, R8 oder R9, sind solche Alkylgruppen wie vorstehend beschrieben. Beispiele für das durch R4, R5, R6, R7, R8 oder R9 dargestellte Halogenatom umfassen beispielsweise Chlor, Brom und Iod. Beispiele für X umfassen beispielsweise Halogenatome, wie Chlor, Brom und Iod und die Restgrappe von Perchlorsäure, Salpetersäure und organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Nikotinsäure und Orotsäure.

Unter den durch die vorstehende allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindungen sind solche, worin R4, R5 und R6 die Methylgruppe sind und R7, R8 und R9 das Wasserstoffatom sind, bevorzugt. Unter den bevorzugten Verbindungen sind solche, worin R1, R2 und R3 die gleiche Alkylgruppe, vorzugsweise die Heptylgruppe, bevorzugter die n-Heptylgruppe sind, bevorzugter. Insbesondere ist Platonin, das die Verbindung ist, worin R1, R2 und R3 die n-Heptylgruppe sind und X Iod ist, d.h. 4,4'-Dimethyl-3,3'-di-n-heptyl-8-[2-(4-methyl-3-n-heptylthiazol]-2,2'-dicarbocyanin-diiodid, am bevorzugtesten.

Die bevorzugten Indikationen für das blutdruckregulierende Mittel gemäss der Erfindung umfassen eine Vielzahl von Hypertension, von mild bis hart, wie maligne Hypertension, essentielle Hypertension, renale Hypertension, neurale Hypertension, jevenile Hypertension und endokrine Hypertension.

Das blutdruckregulierende Mittel gemäss der Erfindung übt seine Wirkung zu einem zufriedenstellenden Ausmass bei einer sehr geringen Erwachsenendoses von etwa 10 bis etwa 500 (ig/einmal aus (Wert, berechnet auf der Basis der Menge des wirksamen Bestandteils, im folgenden das gleiche). Insbesondere ist eine Dosis von 50 bis 100 jag pro 1 bis 3 Tage bevorzugt.

Das erfindungsgemässe blutdruckregulierende Mittel übt seine Wirkung selbst dann aus, wenn es oral verabreicht wird, und es kann in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Flüssigkeiten usw. verwendet werden. Es kann auch in der Form von Kollunarien, Suppositorien usw. verwendet werden. Darüber hinaus kann es auch transdermal in der Form eines Pflasters verabreicht werden. Das erfindungsgemässe blutdruckregulierende Mittel kann in üblicher Weise zu Präparatformen bereitet werden, unter Verwendung üblicherweise eingesetzter Träger, ohne spezielle Beschränkung. Bei der Einarbeitung der Verbindungen (I) in die vorstehend erwähnten Dosierungsformen können die Verbindungen (I) auch in mikroeingekapselter Form verwendet werden.

Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen (I) können beispielsweise auf folgenden Weisen hergestellt werden:

2,4-Dimethylthiazol (K.p. 146 bis 147 C), das leicht aus Monochloraceton und Thioacetamid hergestellt wird, wird erhitzt zur Reaktion mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen in einem Ölbad bei etwa 170 C unter Bildung von 3-Alkyl-2,4-dimethylthiazoliumhalogenid. Diese Verbindung wird mit Ethylorthoformiat und Essigsäureanhydrid vermischt und das Resultierende wird der Reaktion durch Erwärmen bei 140c bis 145 C in einem Ölbad unterworfen und das erhaltene Rohprodukt wird aus einem Lösungsmittel, wie Ethanol, umkristallisiert, unter Bildung einer gewünschten Verbindung, 4,4'-Dimethyl-3,3'-dialkyl-8-[2-(4-methyl)-3-alkylthiazol]-2,2'-dicarbocyanin-dihaloge-nid. Die Schmelzpunkte einiger der Verbindungen (I), die auf diese Weise erhalten werden, sind in der Tabelle 1 aufgezeigt. Darüber hinaus können durch Verwendung von Platonin, das die bekannte Verbindung ist, als ein Ausgangsmaterial, verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X von Iod unterschiedlich ist, erhalten werden. Die Schmelzpunkte der Verbindung (I), die auf diese Weise erhalten werden, sind in der Tabelle 1 gezeigt. Die Verbindungen (I) in der Tabelle 1 sind solche, worin R4, R5 und R6 die Methylgruppe sind, R7, R8 und R9 das Wasserstoffatom sind.

Tabelle 1

Verbindung (I)

Nr.

R1, R2, R3

X

Fp. ( C)

1

Methyl

I

264 bis 266

2

n-Butyl

I

219 bis 222

3

n-Octyl

I

203 bis 205

4

n-Dodecyl

I

198 bis 200

5

n-Heptyl

Cl

150 bis 155

6

n-Heptyl

Br

118 bis 120

7

n-Heptyl

C104

210 bis 213

8

n-Heptyl f\

COO 132 bis 133

N"

r

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

662 730

4

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Verbindung (I)

Nr. R1, Rz, R3 X Fp. (°C)

9 n-Heptyl a" Ì 125 bis 126

0*sNPc00 H

Platonin 202 bis 204

Bester Weg zur Ausführung der Erfindung Das erfindungsgemässe blutdruckregulierende Mittel wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Jedoch sollen diese Beispiele nur die Erfindung veranschaulichen und der Rahmen der Erfindung ist nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1 [Pharmakologische Untersuchungen] (1) Wirkung auf spontanhypertensive Ratten (Methode)

Männliche spontan sponhypertensive Ratten (im folgenden als SHR bezeichnet, mit einem Gewicht von etwa 190 g), im Alter von 8 Wochen wurden in Gruppen von 5 Tieren verwendet. Platonin wurde oral in einer Dosis von 1 (xg/kg dreimal wöchentlich während 13 Wochen verabreicht. Eine physiologische Salzlösung allein wurde an eine Kontrollgruppe in der gleichen Weise wie vorstehend verabreicht. Während der Verabreichungsperiode wurden der Blutdruck, Herzrate und das Körpergewicht zu bestimmten Zeitintervallen gemessen.

Der systolische Blutdruck wurde blutlos in der Schwanzarterie unter Verwendung eines Ratten-Blutdruck-Manometers (hergestellt von der Narco Biosystems Co.) und die Herzrate wurde unter Verwendung eines Polygraphen (hergestellt von der Nippon Kohden Kabushiki Kaisha) gemessen.

(Ergebnisse)

(i) Wirkung auf den Blutdruck

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Fig. 1 gezeigt. In der Fig. 1 (ebenso in den Figuren 2 und 3) wird die Gruppe, an die Platonin verabreicht wurde, durch eine durchgezogene Linie A veranschaulicht, die Gruppe, der die Salzlösung verabreicht wurde, durch eine unterbrochene Linie B und die Verabreichungsperiode durch C.

Platonin ergab, bei Verabreichung in einer Dosis von 1 ng/kg, dreimal wöchentlich, eine beträchtliche Blutdrucksenkung bei SHR zu jedem Messungszeitpunkt nach 5 Wochen während der Verabreichungsperiode. In einem getrennten Experiment, das hier zwar nicht veranschaulicht wird, erwies es sich, dass Platonin ein derartiges Charakteristikum aufweist, dass das Arzneimittel sehr langsam einen antihypertensiven Effekt ergibt, d.h. dass es bis zur dritten Verabreichungswoche überhaupt keine Wirkung zeigt, dass es jedoch eine beträchtliche Verringerung des Blutdrucks nach etwa 4 Wochen Verabreichung bewirkt. Wenn Platonin in einer höheren Dosis verabreicht wurde, war die Zeit, die für die Erzielung der antihypertensiven Wirkung erforderlich war, die gleiche. Somit wurde keine akute hypotensive Wirkung gefunden.

(ii) Wirkung auf die Herzrate Zu jedem Zeitpunkt während der Verabreichungsperiode von Platonin wurde keine wesentliche Änderung der Herzrate im Vergleich mit der Kontrollgruppe festgestellt.

(iii) Änderung des Körpergewichts Die Ergebnisse sind in der Fig. 2 gezeigt. Platonin bewirkte bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1 ng/kg dreimal wöchentlich keine Auswirkung auf eine Zunahme des Körpergewichts bei SHR, was anzeigt, dass das Arzneimittel sicher ist. Obwohl in den Zeichnungen nicht veranschaulicht, ergab das Arzneimittel bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1 bis 100 |ig/kg dreimal wöchentlich keine Auswirkung auf das Körpergewicht.

(2) Wirkung auf den Blutdruck bei normalen Ratten (Methode)

Männliche Wistar-Kyotoratten im Alter von 8 Wochen (Gewicht etwa 190 g) wurden in Gruppen von 5 Tieren verwendet. Platonin wurde oral in einer Dosis von 1 ng/kg dreimal wöchentlich während 8 Wochen verabreicht. Eine physiologische Salzlösung allein wurde an eine Kontrollgruppe in der gleichen Weise wie vorstehend verabreicht. Während der Verabreichungsperiode wurden der Blutdruck, die Herzrate und das Körpergewicht zu bestimmten Zeitpunkten gemessen. Der systolische Blutdruck wurde blutlos in der Schwanzarterie gemessen, unter Verwendung eines Ratten-Blutdruck-Manometers (hergestellt von der Narco Biosystems Co.) und die Herzrate unter Verwendung eines Polygraphen (hergestellt von der Nippon Kohden Kabushiki Kaisha).

(Ergebnisse)

Die Ergebnisse sind in der Fig. 3 gezeigt. Es wurde gefunden, dass Platonin, bei Verabreichung in einer Dosis bis von 1 (ig/kg dreimal wöchentlich, keine Auswirkung auf den Blutdruck bei normalen Ratten (Wistar-Kyoto), wie in der Kontrollgruppe, ergab.

Platonin ergab bei einem Dosisbereich bei 1 bis 100 [ig/ kg auch keine Änderung des Blutdrucks normaler Ratten. Im Vergleich mit der Kontrollgruppe wurden keine wesentlichen Änderungen der Herzrate und des Körpergewichts festgestellt.

(3) Akute Toxizität

Acht männliche Wistarratten (Gewicht etwa 150 g) wurden pro Gruppe verwendet. Platonin, suspendiert in 5% Gummi arabicum wurden intraperitoneal oder oral unter Verwendung eines Magenschlauchs verabreicht. Die Tiere wurden 7 Tage auf das Sterben beobachtet. Die LD50 Werte wurden nach der Methode von Van der Wärden berechnet. Der intraperitoneale LD50 Wert war 54 mg/kg und der orale LD50 Wert 1,5 g/kg. Diese Erkenntnis, zeigt zusammen mit dem vorstehend erwähnten Ergebnis, dass das Arzneimittel in einer Dosis von 1 (ig/kg antihypertensiv wirksam ist, dass das Arzneimittel eine Verbindung mit einem beträchtlich breiten Sicherheitspielraum ist.

Zusätzlich bestätigt es sich, dass die Verbindungen (I), die von Platonin verschieden sind, ebenfalls Wirkungen im gleichen Ausmass wie die des Platonins bei den gleichen Versuchen, wie vorstehend, ergeben.

Beispiel 2

Unter Verwendung von Platonin bzw. der Verbindung Nr. 1 bis 9 als wirksame Bestandteile wurden blutdruckregulierende Mittel in verschiedenen Präparatformen wie nachstehend angegeben hergestellt:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

662 730

(1) Tablette

Tabletten der folgenden Zusammensetzungen wurden in üblicher Weise hergestellt.

(4) Suppositorium Zwei Arten von Suppositorien der folgenden Zusammensetzungen wurden in üblicher Weise hergestellt.

Bestandteil mg/Tablette wirksamer Bestandteil

Lactose

Maisstärke

Saccharose-Fettsäureester insgesamt

0,05 79,95 62,50 7,50

150

Suppositorium A

Bestandteil mg Suppositorium wirksamer Bestandteil PEG # 1000 PEG # 4000

insgesamt

0,05 1440 59,95

1500

Im Falle von überzogenen Matentabletten wurden die vorstehenden Tabletten mit einem weiteren Überzug von 5 Gew.-% Tc-5 versehen, worauf ein Zuckerüberzug aufgetragen wurde. Im Falle von überzogenen Tabletten für den Darm wurden die vorstehenden Tabletten darüber hinaus mit 10 Gew.-% eines Überzugs von HP-55 überzogen, worauf ein Zuckerüberzug aufgetragen wurde.

(2) Kapseln

Kapseln der folgenden Zusammensetzung wurden in üblicher Weise hergestellt.

Suppositorium B

Bestandteil mg/Suppositorium

20 wirksamer Bestandteil Witepsol H-15 Witepsol E-85

insgesamt

0,05 1280 319,95

1600

(5) Syrup

Ein Syrup (Dosierung/einmal 50 jj.g/5 ml) mit der folgenden Zusammensetzung wurde in üblicher Weise hergestellt.

30

Bestandteil wirksamer Bestandteil Lactose

Saccharose-Fettsäureester insgesamt mg/Kapsel

0,05 146,95 3,00

150

Bestandteil

Gehalt/100 ml

40

wirksamer Bestandteil

Zucker

Glycerin

Natriumeitrat

Natriumbenzoat

Saccharin-Natriumsalz gereinigtes Wasser

1 mg 60 g 10 g 0,1g 0,3 g 0,1g geeignete Menge

(3) Pulver

Ein Pulver der folgenden Zusammensetzung wurde in üblicher Weise hergestellt.

(6) Pflaster

Ein Pflaster der folgenden Zusammensetzung wurde in 45 üblicher Weise hergestellt.

Bestandteil mg wirksamer Bestandteil Lactose insgesamt

0,05 499,95

500

Bestandteil mg

50 wirksamer Bestandteil Klebstoff, enthaltend Polybuten als eine Hauptkomponente

0,05 1000

55

60

65

S

3 Blatt Zeichnungen

Claims (4)

1. 662 730

   9

   PATENTANSPRÜCHE 1. Blutdruckregulierendes Mittel, das als einen wirksamen Bestandteil eine Trithiazol-pentamethin-cyanin-Verbin-

   worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgrappe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ist, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und jeweils das Wasserstoffatom, eine Alkylgrappe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist, und X ein Halogenatom, die Restgrappe von Perchlorsäure, die Restgruppe von Salpetersäure oder die Restgruppe einer organischen Säure ist.
2. 2. Blutdruckregulierendes Mittel nach Anspruch 1, worin R4, R5 und R6 die Methylgruppe sind und R7, R8 und R9 das Wasserstoffatom sind.
3. 3. Blutdruckregulierendes Mittel nach Ansprach 2, worin R1, R2 und R3 die n-Heptylgruppe sind und X Iod ist.
4. 4. Blutdruckregulierendes Mittel nach Anspruch 1, in Präparatform zur oralen Verabreichung.

   Technisches Gebiet