WO1984001950A1

WO1984001950A1 - Cephalosporin derivatives, process for their preparation, and agents for prophylaxis or treatment of bacteria-induced diseases

Info

Publication number: WO1984001950A1
Application number: PCT/JP1983/000394
Authority: WO
Inventors: Nobuharu Kakeya; Susumu Nishizawa; Satoshi Tamaki; Kazuhiko Kitao
Original assignee: Kyoto Pharma Ind
Priority date: 1982-11-10
Filing date: 1983-11-02
Publication date: 1984-05-24
Also published as: EP0124618A1; JPS5988490A; EP0124618A4

Description

明細害

セファロスボリン誘導体、その製造方法およ

び細菌感染予防 · 治療剤

〔技術分野〕

本発明はセファロスポリン誘導体に関する。

〔従来技術〕

セファロスボリン類は一般的に消化管からの吸収性が悪く注

射によって投与している。

例えば、式

(_{π )}

で表わされるセファロスボリンは優れた抗菌作用を有するもの

であるが、消化管から吸収されないので注射によって投与して

いる。

本発明者らは、径ロ投与用セファロスボリン剤を得るべく種

々研究を重て来た結果、後記セファロスボリン誘導体（ I ) が

消化管からの吸収性にすぐれ、かつ吸収後、速やかに生体內酵

素によってセフユム璟の 4位の置換基のエステル部分が加水分

解されてセファロスポリン誘導体（ I ) に対応する非エステル

体、即ち、上記式（ Π ) で表されるセファロスボリン（以下、

非エステル体（ Π ) という）に変換されること、即ちセファロ

スポリン誘導体 ( I ) を経口投与することによって、すぐれた

抗菌活性を有する非エステル体の髙ぃ血中濃度が長時間待続す

ることを見出して本癸明を完成するに至った。 f Ο ΡΙ 、 (発明の開示）

本発明は、一般式

C00R

〔式中、 Rは— C H 2 0 C 0 R （但し、はアルキル基を示す。 )

- C H - O C O R I (伹し、はアルキル基を示す。 )

I ^b

C H 3

- C H - 0 C 00 R 1 (伹し、 R はアルキル基を示す々 )

C H 3

C H p, C H 3 またはフタリジル基を示す。〕

で表わされるセファロスボリン誘導体に関する。

本明細害において、アルキル基とは直鑌状、分岐伏のいずれをも舍む概念であり、好ましくはメチル、ェチル、ブロビル、 i s 0 —フ 'ロビノレ、ブチソレ、 i s 0 —ブチル、 t ーブチノレなどの炭素数 1 〜 4のものである。

セファロスポリン誘導体（ I ) は、たとえば次のような方法で製造できる。即ち、非エステル体（ Π ) と一般式

R - 0 H ( I )

(式中、 Rは前記と同意義）で表わされる化合物とを反応させ

OMPI ることにより製造される。

非エステル体（ II ) および化合物（ ) はそのまま反応に供してもよいが、好ましくはその一方または双方を反応性誘導体としてから反応させるのが便宜的である。非エステル体（ II )

の反応性誘導体は、その力ルポキシル基における反応性誘導体であり、エステル化反応に一般的に使用されるものが洌示される。かかる反応性誘導体としては、たとえばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）などの無機塩、有機アミン塩

( トリェチルァミン塩など）などの有機塩などが用いられる。

化合物（ m ) の反応性誘導体としては、たとえばメタンスルホン酸エステル、 P — トルエンスルホン酸エステルのようなアルキルまたはァリ一ルスルホン酸ヱステル、硫酸又は亜硫酸のジエステル、アルキルまたはァリールクロ口ホルメート（たとえば、ェチノレクロロホノレメート、フエ二ノレクロロホノレメート）、アルキルォキシまたはァリ一ルォキシスノレフエン酸エステル、アルキルォキシまたはァリ一ルォキシスルホン酸エステル、化合物（ H ) の水酸基をクロル、ブロム、ョードの様なハロゲンで置換したハラィドなどがあげられる。反^は好ましくは、厶

2 -異性体の副生を避けるため、たとえば非エステル体（ Π )

の塩と化合物（ H ) のハライドとを室温または必要に応じ、冷却して反応させるのがよい。

本反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルトリアミドホスフェート、アセトン、ァセトニトリルなどの様な反応に関与しない溶媒の存在下に容易に進行させることができる。

更にセファロスポリン誘導体（ I ) は、たとえば一般式

OMPI

(式中、 Aはァミノ基または保護されたアミノ基を示す。）で表わされる化合物と化合物（ΠΙ ) とを前述のエステル化反応と同様の方法で反応させ、さらに Aが保護されたァミノ基の場合には、得られるエステル化体を常法により朕保護化して一般式

C〇〇R

(式中、 Rは前記と同意義）で表わされる化合物に導いた後、二の化合物と式

で表わされる化合物とを反応させ、化合物（V ) の 7位のアミノ基のァシル化を行うことにより製造できる。

上記一般式（T¾ において、 Αが保護されたァミノ基の場合この保護基としては、セファロスポリン化合钧の分野で自体公知のものを用いればよい。またアミノ基舍保護基の場合、そのアミノ基は反応に際し、保護されているのが好ましく、これらのァミノ基の保護基としては、自体公知のァミノ基の保護基、たとえばベンジルカルボニル、 2 —チェニノレアセチル、 5 — ァミノ一 5 —カルボキシノレリル、 t 一ブトキシカルボニル、ベンジルォキシカルボニル、トリチル、フタルイミド基の中から適宜選択される。化合物（VI ) の水酸基は反応に際し、保護されていてもよく、この保護基としてはホルミル基、シリル基、ジクロロアセチル基などがあげられる。化合物（VI ) は遊離力ルボン酸のまま、あるいはその反応性誘導体として用いられる即ち、遊離酸あるいは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリメチルアミン、ビリジン等の塩としてあるいはその酸ハラィド、酸無水物、混合酸無水物、環状炭酸無水物、活性アミドエステル等の反応性誘導体としてァシル化反応に供される。化合物（VI ) を遊離酸または塩の状慈で使用する場合、適当な縮合剤を用いることが好ましく、縮合剤としては、たとえば

N , N ' — ジシクロへキシルカノレボジイミドのような N , N ' ージ置換カルボジィミド類、 N , N ' 一カルボ二ルジィミダゾール、 N , N ' —チォニルジイミダゾ一ルのようなァゾライド化合物などの臊水剤などが用いられる。これらの縮剤を用い: た場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考りれる。

かくして得られたセファロスボリン誘導体（ I ) は、常法に従って単離精製することができる。

かくして製造されるセファロスボリン誘導体（ I ) を自体公知の手段に従って医薬用賦形剤で希釈することにより経口投与用細菌感染症予防 · 治療剤を製造することができる。希釈は混合等自体公知の手段に従って行われる。賦形剤として具体的には、たとえばデンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシゥム等が挙げられる。

当該径ロ投与用細菌感染症予防，治療剤には、所望によりさらに他の添加剤を配合してもよく、たとえば結合剤（例、ボリ

ビニノレピロリドン、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチノレセノレロース、ヒドロキシプロビノレセルロース、結晶セルロースなど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウム、

タルクなど）などが好ましい添加剤として挙げられる。諸成分を混合したのち、混合物を自体公知の手段に従い、たとえば力プセル剤、散剤、細粒剤、穎粒剤、ドライシロップなど経口授与に適した剤型に製剤できる。

本発明のセファロスボリン誘導体（ I ) は速やかに消化管から吸収され、かつ吸収後直ちに生体內酵素によって加水分蘚されて対応する非エステル体またはその塩に変換される。

ところで、この非エステル体（ Π ) およびその塩はすぐれた抗菌活性を有するものであり、スタフイロコッカス ' ァウレゥス (Staphylococcus aureus ) などのグラム陽性菌、工シェひ

ヒア ' コリー (Escherichia coli) 、クレーブジラ · ニューモユア (Klebsiella pneumoniae ) 、フ '口テウス · ブレガリス (

Proteus vulgaris) 、フロテウス - ミラビリス (Proteus raira- billis) 、フ ·πテウス - モノレガニイ（Proteus morganii) など

のグラム陰性菌などに対してすぐれた抗菌活性を有する。しかも非エステル体（ Π ) ば極めて低毒性である。

従って、本発明のセファロスボリン誘導体（ I ) は、たとえば人を舍む温血動钧（犬、猫、牛、馬、ラフト、マウスなど）の細菌に起因する疾病（たとえば化膿性疾病、呼吸器感染症、胆道感染症、尿路感染症などに対する治療剤として用いること

O PI が出来る。

セファロスボリン誘導体 ( I ) の投与量は、投与対象、症状その他によつて異なるが、例えば成人の化臁性疾患に対して投与する場合、セファロスポリン誘導体（ I ) に対応する非エステル体（ Π ) に換算して、たとえば 1 回量約 1〜 2 0 mgZlg体重程度を 1 ョ 3〜 4回程度経口的に投与する。

更に本発明セファロスボリン誘導体は、たとえば P C Tノ J P 8 2 / 0 0 4 3 7号明細害に開示のセファロスボリン誘導体合成中間体としても有用である。

実施例 1

ァセトキシメチル 7 — 〔 D— マンデルアミド〕 — 3 — 〔 ( 5 —メチノレー 1 , 3 , 4 —チアジアゾーノレ一 2 — ィノレ）チオメチル〕 — 3 —セフヱム — 4 一力ノレボキシレー卜の製造例：

7 - 〔 D—マンデルアミド〕一 3 — C ( 5 — メチル一 1 , 3 , 4 — チアジアゾールー 2 — ィノレ）チオメチル〕一 3 — セフエム — 4 —カルボン酸のカリウム塩 1. 5 gをジメチルホルムアミド 4 5 mlに溶解し、 — 2 0 でに冷却し、攪拌下、ョードメチルァセテート 6 1 2 mgを加え、同温度にて 3 0分間反応させる。

酸ェチル 2 0 0 mlを加え、冷水（ 1 0 0 mi x 3 ) で、次いで飽和食塩水（ 1 0 O mi x 2 ) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、石油ヱ一テルより結晶化させ淡黄色粉末の標記化合物 1. 0 1 gが得られた。

I R (nujol cnf ) : 3 3 5 0 , 1 7 8 0 , 1 7 4 0 ,

1 6 8 0

N R ( C D C 1 3 . 値）： 2. 1 3 ( s , 3 H ,

— O C O C H 3 ) , 2. 7 1 ( s , 3 H , チアジアゾール

- C H 3 ) , 3. 6 7 (br. s , 2 H , 2位一 H 2 ) , 3. 8 1 ( s , 1 H, - O H) , 4. 1 3 , 4.2 0 ( d , d , 2 H, J = 1 H 2 , 3位一 C H 2 — S —) ， 4.9 5 ( d , 1 H, J = 5 H 2 , 6位一 H) , 5. 1 3 ( s , 1 H , - C H - O H ) , 5.7

4 ( d x d , 1 H, J = 5 H z , 9 H z , 7位— H ) ， 5.8 5 , 5.9 6 ( d , d , 2 H , J = 7 H z , - C O 2 C H 2 - ) . 7. 1 4 ( d , 1 H , J = 9 H 2 , — C O N H -）， 7.3 8 ( s ,

5 H , フエニル）

実施例 2

1 ， —ァセトキシェチル 7 — 〔 D—マンデルアミド〕 - 3 一〔（ 5—メチルー 1， 3 , 4—チアジアゾールー 2—ィル）チオメチル〕一 3 —セフエムー 4 —カルボキシレートの製造洌：

7 - 〔D—マンデルアミド〕 — 3— C ( 5 —メチル - 1 , 3 , 4—チアジアゾールー 2—ィル）チオメチル〕 — 3—セフヱム — 4 —カルボン酸のカリウム塩 4 gをジメチルァセトアミド 8 O mlに溶鲑し、 — 2 0 でに冷却し、 1 ' — ョ一ドエチルァセテート 2. 4 gを加え、同温度にて 1時間攪拌する。酢酸ェチル 5 0 O mlを加え、水（ 2 0 0 ml X 3 ) で、次いで飽和食塩水（ 1

0 0 ml X 2 ) で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。この溶液を潘縮し、イソプロビルヱ一テル 1 0 0 mlを加えると、標記化合物の結晶性白色粉末 3.6 gが得られた。

1 R (nujol cffl-l ) : 3 3 5 0 , 1 7 8 0 , 1 7 4 0 , 1 6 8 0

N M R ( ( C D 3 ) 2 S O , δ値）： 1. 4 8 ( d , 1. 5 H , J

= 6 H 2 , - C H C H 3 ) , 1.5 0 ( d , 1.5 H , J = 6 H z , I

一 C H C H 3 ) , 2· 0 2 ( s , 1.5 H , — O C O C H 3 ) , 2.

0 6 ( s , 1.5 H, — O C O C H 3 ) , 2.7 0 ( s , 3 H, チアジアゾールー C H 3 ) , 3.6 8 ( b r . s , 2 H , 2位

- H 2 ) , 4. 1 2 , 4.5 2 ( d , d , 1 H , J = 1 H 2 , 3位 C H 2 S - ) , 4. 1 4 , 4.5 4 ( d , d , 1 H, J = 1 Η ζ , 3位— C H 2 S — ) , 5.0 9 (m, 2 Η, - C H O H ' 6位 — H ) , 5.7 0 (m, 1 H, 7位— H) ， 6. 1 0 ( d , 1 H，

J = 6 H z , 一 C H O H ) , 6. 9 0 ( q , 0. 5 H， J = 6 H z , - C H C H 3 ) . 6. 9 8 ( q , 0.5 H , J = 6 H z ,

- C H C H 3 ) > 7. 4 3 (m, 5 H , フエ二ル）， 8.7 0 ( d , 1 H , J = 9 H z , 一 C O N H -）

実施例 3

1 ' — イソプチリルォキシェチル 7 - 〔 D—マンデルアミド〕 — 3 — C ( 5 —メチル— 1 , 3 4 ーチアジアゾールー 2 — ィノレ）チオメチル〕一 3 —セフエムー 4 カルボキシレートの製造例：

7 - 〔 D—マンデルアミド〕 — 3 — C ( 5 —メチル— 1 , 3 ,

4 —チアジアゾ—ノレ一 2 —ィノレ）チオメチル〕一 3 —セフヱム一 4 一力ルボン酸のカリウム塩 3 gをジメチルァセトアミド 6 0 mlに溶蘚し、酢酸カリウムを加え一 2 0 でに冷却する。 1 ' ーョ一ドエチルイソプチレート 2. 2 gを加え、同温度で 3 0分間攪拌する。酢酸ェチル 2 0 0 mlを加え、冷水（ 1 0 O ml x 3 ) で、次いで飽和食塩水（ 5 0 ml X 2 ) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濃縮し、イソプロビルエーテル

5 0 mlを加えると、標記化合物の結晶性白色粉末 3. 5 gが得られた。

I R (nujol cm-i ) : 3 3 5 0 , 1 7 8 0 , 1 7 4 0 , 1 6 8 0 N M R ( ( C D 3 ) 2 C O , <5値）： 1. 1 5 ( d , 6 H , J - 7 H z , 一 C H ( C H 3 ) 2 ) , 1. 5 3 ( d , 1. 5 H , J = 6 H 2 , - C H C H 3 ) , 1. 5 7 ( d , 1. 5 H , J = 6 H z ,

- C H C H 3 ) , 2. 2 〜 3. 0 ( m , 1 H , - C H ( C H 3 ) 2 )

OMPI 2.7 0 ( s , 3 H , チアジアゾールー C H 3 ) , 3.6 8 ( b r . s , 2 H , 2位— H 2〉， 4. 1 3 , 4.4 5 ( d , d , 1 H , J

= 1 4 H z , 3位一 C H 2 S—）， 4.2 0 , 4.6 0 ( d , d , 1 H, J = 1 4 H z , 3位— C H 2 S— ) , 5. 1 0 ( m , 2 H,

- C H O H , 6位- H) , 5.7 2 ( m , 1 H, 7位— H) , ,6.

0 ( d , 1 H, J = 6 H 2 , 一 C H O H) , 6.9 1 ( q , 0.

5 H, J = 6 H 2 , - C H C H 3 ) . 6.9 9 ( q , 0.5 H , J = 6 H 2 , 一 C H C H 3 ) , 7.3 8 (m, 5 H , フエニル）， 7.9 8 ( d , 1 H , J = 9 H 2 , — C O N H—）

実施例 4

( 5 —メチゾレー 1 , 3 —ジォキソレン一 2 —オン一 4 ーィルメチル） 7 — 〔 D—マンデルアミド〕 — 3 — 〔（ 5 —メチルー 1 , 3 , 4 —チアジアゾールー 2 —ィル）チオメチル〕 — 3 —セフヱムー 4 —カルボキシレートの製造例：

7 - 〔 D—マンデルアミド〕 — 3 — 〔（ 5 —メチル— 1 , 3 , 4 ーチアジアゾールー 2 —ィル）チオメチル〕 — 3 —セフエム — 4 —カルボン酸のカリウム塩 2. 2 gをジメチルァセトアミド 4 0 mlに溶蘚し、 — 2 0 でで 4 —ブロムメチル— 5 —メチル - 1 , 3 , — ジォキソレン— 2 —オン 1. 2 gを加え、同温度で 1時間攪拌する。反応後、酢酸ェチル 4 0 O mlを加え、水（ 2

0 0 ral X 3 ) で、次いで飽和食塩水（ 1 0 0 ml X 2 ) で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。この溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル（Kieselgel 6 0 ) 4 0 g、溶媒系ベンゼン一酢酸ェチル（ 1 : 1 ) を用いてクロマトグラフィー処理し、標記化合物 1. 2 gを得た。

1 R (nujol cra-1 ) ： 3 3 5 0 , 1 8 2 0 , 1 7 8 0 ,

1 7 3 0 , 1 6 8 0

N M'R ( ( C D 3 ) 2 C O , <5値）： 2.2 2 ( s , 3 H , ジォキソレン一 C H 3 ) , 2. 7 0 ( s , 3 H , チアジアゾ一ル

- C H 3 ) , 3. 5 9 , 3.9 7 ( d , d , 2 H , J = 1 8 H 2 , 2位 - H 2 ) , 4.0 7 , 4.8 7 ( d , d , 2 H, J = 1 4 H z 3位— C H 2 S — ) , 5. 2 1 ( d , 1 H , J = 6 H z ,

- C H 0 H) ， 5. 1 5 ( s， 2 H, - C O 0 C H 2 - ) , 5. 4 1 ( d , 1 H， J = 6 H z , - C H O H ) , 5. 1 2 ( d , 1 H J = 4 H z , 6位— H ) , 5.8 1 ( d x d , 1 H , J = 9 H z 4.8 H z- , 7位一 H ) , 7. 4 2 (m, 5 H , フヱニノレ）， 7. 9 9 ( d , 1 H , J = 9 H z , — C O N H - )

実施例 5

フタリジル 7 — 〔 D—マンデルアミド〕一 3 - 〔（ 5 - メチル - 1 , 3 , 4 一チアジアゾールー 2 —ィル）チオメチル〕一 3 — セフエムー 4 一力ノレボキシレートの製造例：

4 —ブロムメチゾレー 5 —メチノレ一 1 , 3 , 一ジォキソレン一 2 —オンの代わりに、 3 —ブロムフタライド 1. 1 を用いて実施例 4 と同様の操作を行い、淡黄色粉末として標記化合物 1. 0 gか'得られた。

I R (nujol cffl-i ) ： 3 3 5 0 , 1 7 8 0 , 1 6 8 0

N M R ( C D C 1 3 » S値）： 2. 7 0 ( s ， 3 H , チアジアゾール， — C H ₃ ) , 3. 7 2 ( b r . s , 2 H , 2位- H 2 ) , 4. 2 , 4. 8 5 , ( d , d , 2 H , J = 1 4 H z ,

3位— C H 2 S — ) , 5. 1 5 ( d , 1 H, J = 7 H z ,

6位一 H ) , 5. 3 8 ( b r . s , 1 H, 一 C 1一 0 H ) , 5. 6 5 ( m , 1 H , 7位— H ) , 7. 3 4 (m, 5 H , フエ二ノレ）， 7. 5 2 ( d , 1 H , - C 0 O C H - ) , 7, 8 ( m , 4 H , フヱ二ル）， 8. 6 4 ( b r . d , 2 H , — C O N H - )

実施例 6 ビバロイルォキシメチル Ί一〔 D—マンデルアミド〕 — 3 ― C ( 5 —メチルー 1 , 3 , 4 —チアジアゾールー 2 —ィル）チオメチル〕一 3 —セフエム — 4 —カルボキシレートの製造例：

ョードメチルァセテートの代わりに、ョードメチルビバレ一ト 7 5 0 nigを用いて実施洌 1 と同様の操作を行い、淡黄色粉末物踅として標記化合 ¾ 1.2 gが得られた。

I R (nujol cm ) : 3 3 5 0 , 1 7 8 0 , 1 7 4 0 , 1 6 8 0 N M R ( ( C D 3 ) 2 S O , 3値）： 1. 1 7 ( s , 9 H ,

- C ( C H 3 ) 3 ) , 2.7 0 ( s , 3 H , チアジアゾール

一 C H 3 ) , 3. 7 0 ( b r . s， 2 H , 2位一 H 2 ) , 4. 1 4 , 4. 5 8 , ( d , d , 2 H , J = 1 H z , 3位一 C H 2 S -）， 5. 1 0 ( m , 2 H , - C H O H, 6位— H) , 5. 8 3 (m, 3

H, - C O O C H 2 - . 7位— H) , 6. 1 0 ( d , 1 H , J =

6 H z , - C H O H ) , 7.4 0 ( m , 5 H, フエ二ル）， 8.7

5 ( d , 1 H , J = 9 H 2 , - C 0 N H - )

実施例 7

1 ，一プロピオニルォキシェチル 7 — 〔 D—マンデルアミド〕一 3 — 〔（ 5 —メチルー 1 , 3， 4 —チアジアゾールー 2

-ィル）チオメチル〕 — 3 —セフヱム — 4 —カルボキシレートの製造例：

1 ' —ョードエチルアセテートの代わりに、 1 ，ーョードエチルプロピオネート 2. 6 gを用いて実施例 2 と同様の操作を行い、淡黄色粉末として標記化合物 3. 7 gが得られた。

I R (nujol cra'l ) : 3 3 5 0 , 1 7 8 0 , 1 7 4 0 , 1 6 8 0 N M R ( ( C D 3 ) 2 S O , 3値）： 1. 1 0 ( t , 3 H , J =

6 H z , - C H 2 C H 3 ) , 1.5 0 ( d , 1.5 H , J = 6 H 2 , - C H C H 3 ) » 1.5 2 ( d , 1.5 H , J = 6 H 2 ,

O PI - C H C H 3 ) , 2. 3 5 ( q , 2 H , J = 6 H 2 ,

― C H 2 C H 3 ) , 2. 7 0 ( s , 3' H , チアジアゾール

一 C H 3 ) , 3. 6 7 ( b r . s , 2 H . 2位一 H 2 ) , 4. 1 5 ,

4. 5 0 , ( d , d , 2 H , J = 1 H z , 3位一 C H 2 S — ) ，

5. 1 0 (m, 2 H , - C E O H , 6位— H ) , 5. 7 1 (m , 1

H , 7位一 H ) , 6. 1 0 ( d , 1 H , J = 6 H z , - C H O H )

6· 8 8 ( q , 0. 5 H , J = 6 H z , - C H C H 3 ) , 6. 9 6 ( q , 0. 5 H , J =· 6 H 2 , - C H C H 3 ) , 7. 3 8 ( m , 5 H , フエニル）， 8. 7 2 ( d , 1 H , J = 9 H z , 一 C 〇 N H —）実施例 8

1 ' —ェトキシカルボニルォキシェチル 7 — 〔 D—マンデルアミド〕一 3 — 〔（ 5 —メチルー 1 , 3 , 4 —チアジアゾールー 2 —ィル）チオメチル〕一 3 —セフヱムー 4 一カルボキシレートの製造例：

1 ' ーョ一ドエチルアセテートの代わりに、 1 ' ーョードジェチルカーボネ - ト 2. 6 gを用いて実施例 2 と同様の操作を行い、淡黄色粉末物質として標記化合物 3. 5 gが得られた。

I R (nujol cm-i ) ： 3 3 5 0 , 1 7 8 0 , 1 7 6 0 , 1 6 8 0 N M R ( ( C D 3 ) 2 S 0 , 5値）： 1. 2 1 ( t , L 5 H , J = 7 H z , O C H 2 C H 3 ) , 1. 2 3 ( t , 1. 5 H , J = 7 H z 一 0 C H 2 C H 3 ) , 1. 5 1 ( d , 1. 5 H , J = 6 H 2 ,

一 C H C H 3 ) , 1. 5 3 ( d , 1. 5 H , J = 6 H z ,

- C H C H 3 ) , 2. 6 8 ( s , 3 H，チアジアゾール

- C H 3 ) , 3. 7 0 ( b r . s , 2 H , 2位— H 2 ) , 3. 9 5 〜 4. 7 0 (m , 4 H , O C H 2 C H 3 . 3位一 C H 2 S — ) ,

5. 0 7 ( m, 2 H , - C H O H , 6位— H ) , 5. 7 5 (m , 1 H , 7位一 H ) , 6. 0 9 ( d , 0. 5 H , J = 6 H z ,

OMPI 一 C H 0 H ) , 6. 1 1 ( d , 0.5 H , J = 6 H z ,

一 C H O H ) , 6.8 0 ( q , 0.5 H , J = 6 H z ,

- C H C H 3 ) > 6.8 7 ( q , 0.5 H , J = 6 H 2 ,

- C H C H 3 ) . 7· 1 5 〜 7.6 0 (m, 5 H , フエ二ル），

8.6 9 ( d , 1 H, J = 9 H z , - C O N H - )

実施例 9

1 ，一ビノロイルォキシェチル 7 — 〔 D—マンデルアミド〕一 3 — 〔（ 5 —メチルー 1 , 3 , 4 —チアジアゾールー 2 —

ィル）チオメチル〕一 3 —セフエム - 4 —カルボキシレートの製造例：

1 ' ーョードエチルアセテートの代わりに、 ι ， —ョードエチルビバロネート 2. 4 gを用いて実施例 2 と同様の操作を行い、淡黄色粉末として檁記化合物 3.6 gが得られた。

I R (nujol era ) ： 3 3 4 5 , 1 7 8 0 , 1 7 4 0 , 1 6 8 0 N M R ( C D C 1 3 , <5値）： 1.2 1 ( s , 9 H ,

- C ( C H 3 ) 3 ) , 1.5 4 ( d , 1.5 Η , J = 6 Η ζ ,

- C Η C Η 3 ) , 1. 5 8 ( d , 1.5 Η , J = 6 Η ζ ,

― C Η C Η ) , 2.7 0 ( s , 3 Η , チアジアゾ一ル— C Η 3 ) , 3.6 6 ( b r . s , 2 Η, 2位— Η 2 ) , 3.8 8 〜 4.5 6 (m, 3 H , 3位— C H 2 S —， - C H 0 H ) ， 4.9 5 ( d , 1 H， J = 5 H 2 , 6位一 H) , 5. 1 4 ( s , 1 H , - C H O H ) , 5.

6 3〜 5.9 7 (m, 1 H, 7位— H) , 7. 0 5 (m， 1 H,

- C H C H 3 ) , 7. 3 7 ( b r , 6 H, フエニル， — C O N H—）製剤処方例 1

下記の組成に従い、製造例 1 の化合物、酒石酸、デンプンをあらかじめ混合したものに、ノヽィドロキシプロビルセルロースの水溶液を加えて練合後、乾燥および紛碎することにより整粒 PI する。この整粒末にあらかじめデンプンの一部とステアリン酸マグネシゥムを混合したものを添加混合し、打錠を行い錠剤を製造する。

実施例 2 の化合物 6 2. 5 mg力価

ボリビ二ルビ口リドン 1 0 0 mg

ステアリン酸マグネシウム ' 2 mg

ハイドロキシブロビノレセノレロース 2 mg

デンプンを加えて全量 · 2 0 0 mgとなす製剤処方例 2

製剤処方洌 1 の方法に従い、下記の組成の錠剤を製造する実施例 2 の化合物 6 2. 5 mg力価

ステアリン酸マグネシウム 2 mg

ノヽィドロキシフ 'ロビノレセスレロース 2 mg

デンプンを加えて全量 1 5 0 mgとなす製剂処方冽 3

製剤処方例 1 の方法に従い、下記の組成の錠剤を製造する実施例 3 の化合物 6 2. 5 mg力価

ボリビ二ルビ口リドン 5 0 mg

ステアリン酸マグネシウム 2 mg

ノヽイド口キシフ ·口ビスレセノレロース 2 mg

デンプンを加えて全量 2 0 0 ragとなす

製剤処方例 4

下記の組成に従い、デンプンの一部とステアリン酸マグネシゥムを混合したものに、デンプン、製造例 2 の化合物および酒石酸を添加混合し、通常のカプセル充锾方法に従い、カプセル

剤を製造する。

実施例 2 の化合物 6 2. 5 mg力価

OMPI ボリビニノレビ口リドン 5 0 n g

ステアリン酸マグネシウム 1 rag

デンプンを加えて全量 5 0 mgとなす製剤処方例 5

下記の組成に従い、ドライシロップ剤を製造する

実施例 3 の化合物の塩酸塩 6 2. 5 ra g力 ffi ボリビ二ルビ口リドン 1 0 0 m g

ブドウ糖 2 0 0 m g

C M C - N a 2 0 m g

急性毒性実験

本発明のセファロスポリン誘導体を、マウスに錢ロ投与した際の急性毒性の結果は次の通りである。

投与対象：雄性マウス（ I C R 5週令） n = 3

投与方法：前記実施例で得たセファロスボリン誘導体を 1 % メチルセルローズ懸濁液とし、マウスに 0. 5 〜 5. 0 gノ kgを经ロ投与した。

径ロ投与実験

本発明のセファロスボリン誘導体を、ヒトに経口授与した際の非エステル体の尿中 II収率の結果は次の通りである。

投与方法：非エステル体（ Π ) として 1 2 5 を水に懇港して経口投与した。

定量方法：バチリス · ズブチリスで定量した

結果：

O PI

Claims

請求の範囲

艘式

C〇〇R

〔式中、 Rは一 C H 2 0 C 0 (伹し、 R_rtl はアルキル基を示す。）

- C H - 0 C O R (但し、 R _bl はアルキル基を示す。）

C H 3

- C H - 0 C 0 0 R_cl (伹し、 R はアルキル基を示す。）

C H 3

- C H ？ - C H 3またはフタリジル基を示す。〕

0、

π

0

で表わされるセファロスポリン誘導体。

2 , Rが 1 一ァセトキシェチル、 5—メチル— 1 , 3—ジォキソレン一 2 —オン一 4 —ィルメチル、 1 一イソブチリルォキシヱチル、 1 一ビバロイルォキシェチル又は 1 —ェトキシカルボニルォキシェチルである請求の範囲第 1項記載のセファロスボリン誘導体。

3 . 1 ' -ァセトキシェチル 7 — 〔 D—マンデルアミド〕 ―

3 - 〔（ 5 -メチル一 1 , 3 , 4 ーチアジアゾール一 2 —ィノレ）チオメチル〕 ― 3 ーセフエム— 4一カルボキシレートである言青

OMPI 求の範囲第 1項記載のセファロスボリン誘導体。

4 . ( 5 —メチノレ一 1 , 3 , —ジォキソレン一 2 —オン一 4 一ィルメチル) - 7 - 〔 D —マンデルアミド〕 - 3 - 〔 ( 5 —メチル一 1 , 3 , 4 —チアジアゾールー 2 —ィル）チオメチル〕一 3 —セフエム — 4 —カルボキシレートである請^:.の範囲第 1 項記載のセファロスボリン誘導体。

5 . 1 ' -エトキシカルボニルォキシェチル 7 — 〔 D —マンデルアミド〕 — 3 — 〔（ 5 —メチルー 1 , 3 , 4 -チアジアゾール一 2 —ィノレ）チオメチル〕一 3 —セフエム一 4 —カノレボキシレートである請求の範囲第 1項記載のセファロスボリン誘導体。

6 . 一般式

で表される化合物と一般式

R - 0 H ( Π )

(式中、 Rは前記と同意義）で表される化合物とを反応させるか、又は一般式

C00R (式中、 Rは前記と同意義）で表される化合物と式

で表される化合物とを反応させことによる請求の範囲第 1項記载のセファロスポリン誘導体の製造方法。

OMPI 麵