WO1984000965A1 - 2-substituted cephem derivatives and process for their preparation - Google Patents

2-substituted cephem derivatives and process for their preparation Download PDF

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WO1984000965A1
WO1984000965A1 PCT/JP1983/000299 JP8300299W WO8400965A1 WO 1984000965 A1 WO1984000965 A1 WO 1984000965A1 JP 8300299 W JP8300299 W JP 8300299W WO 8400965 A1 WO8400965 A1 WO 8400965A1
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alkyl group
substituted
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lower alkyl
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Shigeru Torii
Hideo Tanaka
Junzo Nogami
Michio Sasaoka
Norio Saito
Takashi Shiroi
Original Assignee
Otsuka Kagaku Yakuhin
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel 2-substituted cephem derivative and its production.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula:
  • R and R are a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted phenylmethyl group, or a substituted or unsubstituted phenyloxymethyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom ⁇ ⁇ .
  • a carbonyl protecting group Y represents an alkoxy group, an aryl group, a benzyl group, or an alkyl group; Thio group Carboxylalkyl
  • the present invention provides a 2—substituted cephem derivative represented by the following formula and a method for producing the same: o
  • the 2—substituted cephem derivative of the above general formula (2) is a novel compound that has not been published yet.
  • Important synthetic intermediates that can be derived into useful antibacterial substances by saponification of the carboxylic acid protecting group or exchange of acyl at the 7-position. This is useful.
  • the compound of the above general formula (II) can be replaced with a compound of the general formula (X) useful as an antibacterial agent according to the following reaction formula.
  • the phenyl group having a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, etc. on the benzene nucleus as a group for example, p-methyloxy Phenyl group, P — black phenyl group, m-black phenyl group, 0 — black phenyl group, p — mel-O-phenyl phenyl group, p — ii
  • An example is a triethyl group.
  • a substituted or unsubstituted phenylmethyl group is phenyl.
  • Nilmethyl group a lower alkyl group, a lower alkyl
  • a phenylmethyl group having a oxy group, a halogen atom, a nitro group or the like on the benzene nucleus for example, .P-chlorophenyl
  • An example is an phenylmethyl group.
  • the substituted or unsubstituted phenoxymethyl group include a phenethylmethyl group, and a substituent such as a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a halogeno group. Phenoxy with gen atom, nitro group, etc. on Benzene nucleus
  • Examples thereof include a 0-methyl group, for example, a P-chloroenoxymethyl group and the like.
  • a substituent having a substituent e.g., a substituted methyl group, etc.
  • examples of the kill group include a low alkyl group having about 1 to 4 carbon atoms, for example, a methyl group, a tert. -A butyl group or the like is a genated alkyl group such as a halogel group having at least 1 carbon atom and one or more l-substituted atoms, and 2,2,2 chloro per kiloliter
  • benzyl, P-butyl, diphenylmethyl and the like are preferred.
  • Examples of the oxy group include a C 1 to C 4 alkoxy group, for example, a methoxy group and ethoxy group, and examples of the alkyl group include a C 1 -alkyl group, for example, A methylthio group, a butylthio group, an isobutylthio group, etc. are examples. Lower alkylthio Saimoto, even if
  • R 1 and R 2 are the same as described above, and R 3 reduces a lower alkyl group or a lower alkyl ball.
  • the raw material sefium derivative of the general formula (I) can be obtained by converting the compound of the above general formula (A) to a primary or secondary alcohol or lower carboxylic acid and It can also be obtained by performing an electrolytic oxidation reaction in the presence of a supporting electrolyte.
  • first-class or second-class alcohols include methanol, ethanol, ⁇ -propanol, Lower ones such as ⁇ -butanol, isopropanol, and isobutanol can be used, and as the lower carboxylic acids, there can be used hydrochloric acid, K acid, Pro-Pio
  • O PI Acids and the like can be used.
  • the amount of these used is preferably about 5 to 100 times the amount of the compound of the above general formula (A) as a raw material.
  • various salts used for ordinary electrolytic oxidation can be appropriately used. For example, Xi Xia
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts of lower fatty acids such as ammonium salts, humic acids, humic acids, propionic acids, etc. (for example, lithium salts) , Sodium, calcium, magnesium, calcium, barium, etc.) or perchloric acid, etc.
  • a metal salt of lower carboxylic acid it is preferable to use a metal salt of lower carboxylic acid to be used.
  • sodium hydroxide, calcium hydroxide, barium oxide, calcium oxide, oxygenated sodium may be added to the reaction system.
  • the above-mentioned salt of carboxylic acid may be formed by adding
  • Electrolysis can be carried out under either a constant potential or constant voltage condition.
  • the electrolysis can be carried out while keeping the area around A / cm 2 , preferably in the range of 3 to 50 a A / ci 2 .
  • the required amount of electricity varies depending on the solvent, the supporting electrolyte, and the like, but is generally 2 to 50 F, preferably 2 to 15 F per mole of the compound of the general formula (A).
  • Electrolysis temperature is — 10 to
  • nucleophile represented by the formula [where Y is as defined above] examples include lower alcohols such as methyl alcohol and ethyl alcohol, and aryl alcohols. , Benzyl alcohol, etc .: methanethiol, ethanethiol, antathiol, isopta.
  • Low-rank alkyls such as lanthanum, lanthanum, lanthanum, 2 — low-ranking alkyl lanthanum, thiophene, 2 — low-ranking alkyl thiophene, N--medium Chill pyrrole, etc .; 5 — melcapto 1,
  • the nucleophile is usually used in an amount of about 1 to 50 times, preferably 1 to 50 times, the moles of the starting material of the formula (1).
  • the nucleophile is a lower alcohol
  • liquid is a low-viscosity liquid such as lanthanum or methylfuran
  • the nucleophile itself can be used as a solvent.
  • the reaction is carried out using an organic solvent inert to the reaction.
  • organic solvents include methylene chloride, black hole, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethanol.
  • chlorinated hydrocarbons such as chlorine and chlorbenzen; ethyl acetate;
  • Esters of lower fatty acids such as ethyl oxalate and methyl peroxyl; compounds of two-ports such as ditroethane and nitrometan; carbon disulfide; Examples of nitriles, such as tylonitrile, can be given, and these can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of these organic solvents used is not particularly limited.
  • the reaction between the isomer and the nucleophile is determined by the acid nucleus.
  • Examples of the acid include organic acids such as. P-toluenesulfonic acid, memensulfonic acid, trifluoroacetic acid and the like; sulfuric acid, sulfuric acid and the like.
  • Organic acid aluminum chloride, sodium chloride, titanium chloride, £ A
  • OMPI Lewis acid such as trifluro-boron can be used.
  • the amount of the spear medium used is not fixed depending on the type of erosion medium used, the type of nucleophile, etc., but is generally 0.1% based on the compound of the general formula (I) as a raw material. It is used at a ratio of about 0.1 to 10 mol 6, preferably about 0.1 to 10 mol%.
  • the reaction temperature is usually about 160 to +50. It is better to do it in 40 to Murototsu.
  • the reaction varies depending on the reaction temperature, the type of the catalyst and the type of the nucleophile, but is usually completed in 10 minutes to 10 hours.
  • the 2-substituted PTFE derivative of the general formula (H) obtained in this way can be obtained by a conventional separation method, for example, a column chromatography, a recrystallization method or the like. Can be isolated and purified.
  • Example 2 shows the results obtained by changing the 2-acetoxy- 3'-desacetoxy-sephalosporinic acid ester, nucleophile, and acid medium. Except for the conditions shown in Table I, the procedure was the same as that of Example 1 and performed in the same manner.
  • the ⁇ R and HHNMR spectral data of the obtained product are summarized in Table E.
  • Table II shows the results obtained with different acid esters and nucleophiles.

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Description

明 細 書
2 — 置換セ フ エ 厶 誘導体及びその製造法
技術分野及び発明 の 開示 本発明 は 、 新規 2 — 置換セ フ エ ム 誘導体及びそ の 製造
5 法 に 関 す る 。 更に 詳 し く は 、 本発明 は 、 一般式
R ^CONE S Y
( Π )
0
( 式中 、 R ， は 置換 も し く は非置換の フ エ ニル基 、 置換 も し く は非置換の フ エニルメ チル基又は 置換も し く は 非鼸換の フ エ ノ キ シ メ チル基を示す 。 R 2 は水素原子 ι ο . 又 は カ ルボ ン 醆保護基を示 す 。 Y は 、 アル コ キ シ基 、 ァ リ ル 才 キ シ基、 ベ ン ジル 才 キ シ基 、 アル キル チ オ 基 カ ルポ キ シ ア ルキルチ 才基 、 一般式
Figure imgf000003_0001
で表わ さ れる基を示 す 。 は 、 水素原子又 は低极 ァ
OMPI
"W1PO
、ノ： ルキル基を示 し 、 Xは一 0 -， - S —又は 〉 N — C H 3 を示す。 R 5 は 、 水素原子、 低极アルキル基又は フ エ 二ル基を示す 。 R 6 は 、 水素原子又は低級 アルキル基 を示す 。 〕
で表わ さ れる 2 —置換セ フ エ ム誘導体及びその製造法を 提供す る もの で あ o 上記一般式 （ 2 ) の 2 — 置換 セ フ エム誘導体 は 、 文就 未載の新規化合物 で あ り 、 カ ルボ ン酸保護基の ケ ン化或 い は 7位ア ミ ド位の ァ シル交換等に よ り 、 有用 な抗菌活 性を有 す る物質 に 誘導 し 得る重要な合成中 圜体 と し て有 用 であ る 。 例え ば 、 上記一般式 （ Π ) の化合物 は 、. 下記 反応行程式 に 従い 、 抗菌剤 と し て 有用 な一般式 （ X ) で 表わ さ れる化合物 に 交換 し 得る 。
KlCO
Figure imgf000004_0001
RCONH
）しィ匕
Figure imgf000004_0002
COOM
OMPI 〔 式中 、 R 1 , R 2 及び Y は前記 に 同 じ で あ り 、 M は水
，
Figure imgf000005_0001
上記一般式 （ Π ) に お い て 、 R ' で表わ さ れる 置換も
5 し く は非置換の フ エニル基 と し て は 、 フ エ ニル基 、 置換
基 と し て 低級 アル キル基、 低級 アル コ キ シ基 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 二 卜 口 基等をベ ンゼ ン核上 に 有す る フ エニル基 、 例 え ば p — メ 卜 キ シ フ エ ニル基 、 P — ク ロ 口 フ エ 二ル基 、 m 一 ク ロ 口 フ エ ニル基 、 0 — ク ロ 口 フ エ ニル基、 p — メ l O チル フ エ ニル基 、 p — 二 卜 口 フ エ 二ル基等を例示で き る 。 置換あ し く は非置換の フ エ ニ ルメ チル基 と し て は 、 フ エ
, ニルメ チル基 、 置換基 と し て 低級 ア ル キル基 、 低級 アル
コ キ シ基、 ハ ロ ゲ ン原子 、 二 卜口 基等を ベ ンゼ ン核 上 に 有す る フ エニルメ チル基 、 例 え ば 、. P 一 ク ロ ル フ エ ニル
5 メ チル基 、 P — 二 卜 口 フ エ ニ ル メ チル基 、 P — メ チ ル フ
ェ ニルメ チル基等が例示で き る 。 置換 も し く は 非置換 の フ エ ノ キ シ メ チル基 と し て は 、 フ エ ノ ネ シ メ チル基 、 置 換基 と し て低級 アルキル基 、 低級 ア ル コ キ シ 基 、 ハ ロ ゲ ン原子 、 二 卜 口 基等をベ ンゼ ン核 上 に 有 す る フ エ ノ キ シ
0 メ チル基、 例 え ば 、 P — ク ロ ル フ エ ノ キ シ メ チル 基等 が 例示で き る 。
ま た 、 R 2 で示さ れる カ ル ボ ン 酸保護基 と し て は 、 ァ
OMPI
、, it ゲン化ァルキル基 、 置換基を有 して （ て 置換メ チル基等の通常の保護基が挙げ ら キル基 と し て は 、 炭素数 1 〜 4程度の低 例 えば、 メ チル基、 tert-プチル基等が ゲ ン化ァルキル基 と し て は 、 炭素数 1 〜 ン原子が少な く と ち 1 儷置換 し たハ ロ ゲ ル基、 洌えば、 2 , 2 , 2 一 卜 り ク ロル ま し い 。 ま た 、 置換基を有 し て い て ち よ メ チル基 と し て は 、 ベ ン ジル基、 P — 二 チル基、 ジ フ エ 二ルメ チル基等が好 ま し る アルコ キシ基 と し て は 、 炭素数 1 〜 4 コ キ シ基、 例 えばメ 卜 キ シ基 、 エ ト キ シ る 。 アルキルチ 才基 と し て は 、 炭素数 1 アル キルチ才基、 例 え ばメ チル チオ 基 、 プチルチオ基、 イ ソ ブチルチ オ基等が例 ポ キ シ アルキルチ才 基 と し て は 、 炭素数 ルポキ シ低級 アルキルチ才基 、 例え ば
O H 、 - S C H a C H a G O 〇 H 、
2 C H a C O O H 等を榥示できる 。 ま た と し て は 、 フ ラ ニル 、 2 — メ チル フ ラ ニ
Figure imgf000006_0001
ル、 チ 才 フ ェ ン 一 2 — イ リレ 、 2 — メ チルチオ フ ェ ン 一 5
OMPI WIPO_ 一ィ ル、 N メ チル ピ ロ - ル 2 — ィ ル等を例示でき る
と し て は 、 1 2 , 3 , 4 — テ 卜 ラ ゾ ー
Figure imgf000007_0001
ル ー 5 — チ 才基 、 1 一 フ エ 二ル ー 1 , 2 , 3 , 4 — テ 卜 ラゾ ー ル ー 5 — チ 才 基 、 1 ー メ チル ー 1 , 2 , 3 ， 4 一
テ 卜 ラゾー ル ー 5 — チォ基等を げる こ と がで き る 。 基
M—N
1 と し て は 、 ジ アゾ ー ル ー
Rら . 1 3 ', ·4 — チ ア
5
5 — チォ基 、 2 — メ チル ー 1 , 3 , 4 — チ ア ジ アゾ ール
一 5 一チ才 基等 を例示で き る 。 上記一般式 （ H ) の化合物 は 、 一般式
RLCUNH S、 OR3
( ί )
0
CC ti'
( 式 中 、 R 1 及び R 2 は 前記 に 同 じ で あ り 、 R 3 は低 級 アルキル基又 は低級 ア ル キル カ ル ボ ー ル ¾ を 小 す 。 〕
で表わ さ れ る t フ rム 誘導体を 、 酸 又 は 3 ゥ 素 の 存 在 下 で 、 一般式
Y - H
〔 式 中 、 Yは 前 記 に 同 じ 。 〕 で 表 わ さ れる 求核剤 と 反
OMPI
S> 応さ せる こ と に よ り 製造でき る 。 （ 但 し 、 一般式 （ 1 〉 の化合物で あ っ て 、 R 3 が アルキル基であ るも の を原料 と す る場合、 上記求核剤中 、 Yが アルコ キシ基であるも の は除く 。 ）
上記出発物質である一般式 （ I ) の セ フ エム誘導体の う ち 、 R 3 が低級 アル キル基を示すも の は、 倒 えば、 ― 股式
Figure imgf000008_0001
〔 式中 、 R ' 及び R 2 は前記 に同 じ 〕 で表わ さ れる セ フ ァ ロ スポ リ ン 誘導体を原料 と し て 、 T et rahed ron
し etters, 9 7 8 , 4 0 9及び 1 9 7 2 , 3 7 1 7記 載の方法に従い 、 又 は 6¾ ¾ ¾ に準 じ て 製造でき る 。 ま た 、 一般式 （ I ) の原料 セ フ I ム 誘導体 は 、 上記一般式 （ A ) の化合物を 、 第 1 級も し く は第 2級 ア ル コ ー ル又 は低級 カ ルポ ン 酸及び支持電解質の存在 下 で電解酸化反応さ せ る こ と に よ つ て も得 ら れる 。 よ り 具体的 に述べる と 、 上 記第 1 級も し く は第 2极 アル コ ー ル と し て は 、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ール 、 π -プ ロ パ ノ ー ル 、 π ー ブ タ ノ ール 、 イ ソ プ ロ パ ノ ー ル、 ィ ソ ブ タ ノ ー ル等の低級の も の が使 用 でき 、 低級 カ ルポ ン酸 と し て は議酸 、 K酸 、 プ ロ ピ オ
O PI ン酸等が使用 で き る 。 こ れ ら の使用 量 は 、 原料の上記一 般式 （ A ) の化合物 に対 し て 5 〜 1 0 0 倍程度 と す る の が よ い 。 ま た 、 支持電解質 と し て は 、 通常の電解酸化 に 用 い ら れる各種塩類を適宜使用 で き る 。 例 え ば 、 曦酸 ァ
5 ン モニ ゥ 厶 ； 醉酸 ア ン モ ニ ゥ 厶 、 蟻酸テ 卜 ラ エチル ア ン
モ ニ ゥ ム 、 酢 酸 テ 卜 ラ エ チル ア ン ΐ 二 ゥ ム 、 酢酸 テ 卜 ラ プ ロ ピル ア ン モ ニ ゥ 厶 、 醉酸 テ 卜 ラ ブ チル ア ン モ ニ ゥ ム テ 卜 ラ ブ チル ア ン モ ニ ゥ ム 卜 シ 'レ 卜 、 テ 卜 ラ エ チル ァ ン モニ ゥ ム 卜 シ レ ー 卜 、 過塩 素酸テ 卜 ラ ァチル ア ン モ ニ
l O ゥ ム 、 卜 リ エ チルベ ン ジ ル ア ン モ ニ ゥ ム ク ロ リ ド 等の ァ
ン モ ニ ゥ ム塩 、 镊酸 、 群酸 、 プ ロ ピ 才 ン酸等の低級脂肪 酸の アル カ リ 金属 も し く は ア ル カ リ 土類 金属の塩 （ 例 え ば 、 リ チ ウ ム 、 ナ ト リ ウ ム 、 カ リ ウ ム 、 マ グネ シ'ゥ ム 、 カ ル シ ウ ム 、 バ リ ウ ム 等の 塩 ） 又 は 過塩 素 酸等の 過ハ ロ
15 ゲ ン酸の ア ル カ リ 金属塩が挙げ ら れ る 。 該電解酸 化用 の
寧媒 と し て 低級 力 ル ポ ン 酸 を 用 い た 場 合 に は 、 使用 す る 低級 カ ルボ ン 酸 の金属塩を甩い る の か ' 好 ま し い 。 ま た こ の 場合 に は 、 反応系 内 に 水酸化 ナ 卜 リ ウ 厶 、 水 酸 化 カ リ ゥ ム 、 酸化バ リ ウ ム 、 酸化 カ ル シ ウ ム 、 酸 化 グ ネ シ ゥ
0 ム等を 添加 し て 、 上 記 カ ル ボ ン 酸 の 塩 を 形 成 て も よ
い 。 支持電解質 の添加 墨 は 、 電極 、 電解 槽 の 状 ^ に よ り 異な り 一 概 に は 言 え な い か" 、 通 常 は ほ ぼ飽 和 鼉 を 用 い る のが よ い 。 電極 と し て は 、 通 常 こ の分野で 用 い ら れ る
OMPI a 各種の電棰が使用で き るが 、 白金ま た は炭素電極を使用 するの が好 ま し い 。 電解は定電位あ るい は定電圧の条件 の いずれであ行える が 、 倒 えば電流密度を 1 〜 5 0 0 m
A / cm2 の篼囲 、 好 ま し く は 3〜 5 0 a A / ci2 の範囲 で一定 に保っ て電解す る こ と がで き る 。 必要な電気量は 溶媒、 支持電解質等に よ り 異なる が一般に一般式 （ A ) の化合物 1 モル当 り 、 2〜 5 0 F、 好ま し く は 2〜 1 5
Fの電気量 通電 す ればよ い 。 電解温度 は 、 — 1 0 〜
6 0 の範囲 で適宜選択さ れる 。
ま た 、 一股式
Y一 H
〔 式 中 Yは前記 に周 じ 〕 で表わ さ れる求核剤 と し て は メ チル ァル コ ー ル 、 エ チル アル コ ール等の低級アル コ ー ル、 ァ リ ル ァル コ ール 、 ベ ン ジル アルコ ー ル等 ： メ タ ン チオ ール、 ェ タ ン チオ ー ル、 ァタ ン チオ ール 、 イ ソ プ タ.
ン チ 才一ル等の低級 アルキ ルチ 才 一 ル ： フ ラ ン 、 2 — 低 級 アル キル フ ラ ン 、 チ ォ フ ェ ン 、 2 — 低級 ア ル キル チ オ フ ェ ン 、 N - - メ チル ピ ロ ール等 ； 5 — メ ル カ プ 卜 一 1 ,
2 , 3 , 4 ー テ 卜 ラゾ ー ル 、 1 —低級 アル キル 一 5 — メ ル カ プ 卜 一 1 , 2 , 3 , 4 —テ 卜 ラ ゾー ル 、 Ί 一 フ エ二 ル ー 5 —メ レ カ プ 卜 — 1 , 2 , 3 , 4 — テ 卜 ラゾ ー ル等
5 — メ ルカ プ 卜 -- 1 , 3 , 4 — チ ア ジ ア ゾ ー ル 、 2 — 低 級 アル キル ー 5 一 メ ルカ プ 卜 ー 1 , 3 , 4 — チ ア ジ アゾ
Ο ΡΙ
W1PO ール等が例示でき る 。
前記求核剤 は 、 原料 た る一般式 （ 1 ) の セ フ エ ム誘導 体に対 し て 、 通常 1 〜 5 0 倍モル程度、 好 ま し く は 1 〜
1 0 倍モル用 い ら れる 。 求核剤が 、 低級 アルコ ール 、 フ
s ラ ン 、 メ チル フ ラ ン 等の如 く 低粘度の 液体で あ る 場合 は
求核剤自体を溶媒 と し て 甩い る こ と も でき る 。 そ の他の 求核剤 を用 い る 場合 は 、 反応 に 不活性な有機溶媒 を用 い て反応を行な う 。 かかる有機溶 と し て は 、 塩 化 メ チ レ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 四塩化炭素 、 1 , 2 — ジ ク ロ ル エ タ
l o ン 、 ク ロ ルベ ンゼ ン等の塩素化炭化水素 ； 酢酸ェ チル 、
議酸ェ チル 、 锾酸 メ チル等の 低級脂肪酸 エ ス テ ル ； 二 卜 ロ ェ タ ン 、 ニ ト ロ メ タ ン等の 二 卜 口 化合物 ； 二硫化炭素 ァ セ 卜 二 卜 リ ル 、 ァ チ ロ ニ 卜 リ ル等 の 二 卜 リ ル類等が例 示で き 、 こ れ ら は 単独で も ま た 2 種 以 上 を 粗 合せ て 用 い
5 る こ と も で き る 。 こ れ ら 有機溶媒 の使用 量 は特 に 限定 は
な い が 、 通常有機溶媒 に 対 し て x ( I ) の 化 合物 が
0 . 1 〜 5 0 % ( W ノ V ) 、 好 ま し く は 1 〜 3 0 % ( W
/ V ) と な る よ う に 、 有 機 溶媒 を使 用 れ ば よ い 。
本発明 に お い て は 、 上 記 一 般 式 ( r ) の t' ノ τ 厶 誘導
0 体 と 求核剤 と の反応 を 、 酸ヌ は 』 ゥ 桌 の / 卜 （- h な う
該酸 と し て は 、 . p - 卜 ル エ ン ス ル ホ ン 酸 、 メ メ ン ス ル ホ ン 酸 、 卜 リ フ ル 才 ロ 酢 酸 等 の 有 機 酸 ； 硫 酸 、 塭酸 等 の無 機酸 ； 塩化 ア ル ミ 一 ゥ ム 、 塩 化 ス ズ 、 塩化 チ タ ニ ウ ム 、 £A
OMPI ト リ フル才 ロ ホ ウ素等のルイ ス酸等が使用 できる 。 こ れ ら鎗媒の使用 量は、 用 い る蝕媒の種類、 求核剤 の種類等 に よ り 一定 し ない が 、 一般 に原料の一般式 （ I ) の化合 物 に対 し て 0. 0 1 〜 1 0モル 6程度、 好 ま し く は 0. 1 〜 1 0モル％程度の割合で使用 される 。 反応温度 は、 通常一 60 〜 + 5 0 程度で行なわ れる 。 好 ま し く は 一 40て 〜室渥で行な う 。 反応は 、 反応温度、 ¾媒 や 求核剤 の種類 に よ り 異な るが '、 通常 1 0分〜 1 0時間 で完結す る 。
こ う し て 得 ら れる一般式 （ H ) の 2— 置換セ フ エム誘 導体は 、 通常の分鹺手段、 例 えば カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー 、 再結晶法等 に よ り 単離精製でき る 。
以下実施例 を掲げて 、 本発明 を よ り 具体的 に 説 ^ す る 各実施例中 、 P h は フ エニル基を 、 A c は ァ セ チル基を E t は ェ チル基を示す 。 ま た 、 r . t は室温を示 す 。
実施 ^ M a
II
PhOC ^CNH ϋ
O 0
Figure imgf000013_0001
CO^CH^Ph
2 — ァ セ 卜 キ シ — 7 一 フ エ ノ キ シ ァ セ 卜 ア ミ ド ー 3 '
— デス ァ セ 卜 キ シ セ フ ァ ロ ス ポ' 'リ ン酸 ベ ン ジ ル エ ス テル
( 1 3 0 mg、 0 . 2 6 mmo I ) を乾燥塩化メ チ レ ン （ 2 πιδ ) 5 に 溶か し 、 一 2 5で に 冷 91す る 。 こ れ に 、 ァ リ ル アル コ
ー ル （ 2 mfi、 2 9 . 4 mmo I ) 、 つ づい て 四塩化チ タ ン
( 1 5 Q , 0 . 1 4 mmo I ) を加 え 、 反応温度 を 一 2 5
か ら 3 に徐々 に あ げ て 4 . 3時間 かき ま ぜる 。 反応 混合物 に 飽和 重ソ ゥ水を加 え て 反応を停止 し た の ち 、 塩 ェ o 化メ チ レ ン で抽 出 す る 。 塩化メ チ レ ン 溶液を飽和食塩水
で 洗净 し 、 無水硫 酸 ナ 卜 リ ウ ム 上 で 乾燥 し た の ち 濂縮 す る 。 得 ら れ た残渣を 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ( ベ ンゼ ン ―酢 酸ェ チル = 2 0 ： 1 ) に て 分離精製 す る こ と によ り 、 2 ー ァ リ ル 才 キ シ一 7 — フ エ ノ キ シ ー ア セ 卜 ア ミ ド ー 3 '
is 一デス ァ セ 卜 キ シ tフ ァ ロ ス ポ リ ン 酸べ ン ジル エ ス テ ル
1 0 8 mg ( 収率 8 3 % ) を得 る 。
I R ( C H C δ 3 ) ： 7 8 2 , 1 7 7 2 ，
1 6 9 0 cur'
ΟΜΡΙ
顏 | ― 1 H N M R ( C D C 2 3 ) 5 2 . 1 5 ( s ,
5
Figure imgf000014_0001
( in , 1 H )
実施例 2
2 - ァ セ 卜 キ シ ー 7 — フ エ ノ キ シ ァ セ 卜 ア ミ ド 一 3 ' 丄 o - デス ァ セ ト キ シ セ フ ァ ロ スポ リ ン 酸ベ ンジルェ ス テ レ ( 1 3 0 mg、 0 . 2 6 iSRIO I ) に室温下 ァ リ ル ァル コ ー ル ( 2 ιπ 、 2 9 . 4 iufflo i ) を加 え均 一溶液 と し た の ち 、 こ れに ヨ ウ素 （ 2 rag ) を加 え て 4 . 7 時簡 かぎ ま ぜる 。 反
3 応混合物 を塩化 メ チ レ ン （ 3 0 πώ ) に て 希釈 し 、 こ HΗ H H -れ 5 · を
15 5 % チ才硫酸ナ 卜 リ ウ ム上で 洗い 、 つ づい て 飽和食塩 » ,水 o ) ) で洗っ た の ち 熟水 SS酸 ナ 卜 り ゥ 厶 上で 乾燥 す る 。 滅圧 下溶媒を留去 し た の ち 、 残渣を シ リ 力 ゲル カ ラ ム ( ベ ン ゼ ン ー 酢酸 ェ チル = 2 0 ： 1 ) に て 分離精製 し 、 2 - 7 リ リレ 才キ シ 一 7 - フ エ ノ キ シ ァ セ 卜 ァ ミ ド - 3 -デス ァ 0 セ 卜 キ シ セ フ ァ ロ ス ポ リ ン 酸ペ ン ジル エ ス テ ル 1 0 5 ng
( 収率 8 0 % ) を得る 。 こ の生成物 の I R及び
' H N M R は実施例 1 で得た結果 と 全 に 一 致 し た 実施例 3〜 2 0 2— ァ セ 卜 キ シ — 3 ' — デス ァ セ 卜 キ シ セ フ ァ ロ ス ポ リ ン 酸エ ス テル 、 求核剤 、 酸舷媒を変え て行なっ た 結果 を表 Iに示す 。 表 Iに示す条件以外 は実施例 1 の方法 と 周様 に行なっ た 。 得 ら れた生成物 の 〖 R、 ' H N M Rス ぺ ク 卜 ルデー タ は表 Eに ま と め て 示す 。
— O PI β纖66
τ
Figure imgf000016_0002
( Π ) ( 1 )
Η λ
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
ST
66S00/S8df/XD<i £9600/^80Ά
Figure imgf000018_0001
OMPI
¾ d !
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
S00/e8Jf/XDd £9600/^8 OAS,
Figure imgf000022_0001
S00/£8Jf/XDJ £9600/^8 0丛 実例
施
化 合 物（Π) I R (CHCe3. cr')
1 5 Y 'HNMR (CDCfia , δ, ppin )
IR; 1790, 1730, 1698
N-N NMR : 2. 30 (s , 3H) 、 2. 78 (s , 3H)、 4. 58
12 Ph OC My Ph CH. CI I 13 (s , 2H)、 b. 34 (d . 1 H. 4. 4 Hz )、 5. 35 (s ,
S 2H)、 5. 81 (s , 1H)、 6. 05 (dd. 1 H. 4. 4Hz
9. 6 Hz )、 6. 7-7. 6 (in , 11H)
IR； 1780, 1710, 1690
八 S' NMR； 2. 18 (s , 31!)、 2. 5 3. 1 (m , 4H)、
13 Ph 0CH2 Ph CH2 HO' 4. 54 (s , 3H) , 5. 25 (s . 2H) , 5. 32 (d . 1 H, ll^ )、 5. 95 (dd..1H, 5 Hz , 9Hz )、 6. 7-8. 6 (m . 11H)
IR : 1780. 1720. 1695
NMR : 0. 9 (s , 3H)、 1. 55 (in . 4H)、 2. 22 <s
14 Ph Hi CI I; S' 3H)、 2. 74 (IB . 2H)、 4. 45 (s , 1H)、 4. 49
(s , 2H)、 5. 30 (s , 2H)、 5. 39 (d . ΊΗ, 5Hz >、 6. 00 (dd. 1 H, 5 Hz , 1 OHz ) 、 6. 8— 7. 6 (m .
Figure imgf000024_0001
実施 化 合 物（Π) IR (CHCe3 , cr')
例 R" R2 Y •HNMR (CDC" , δ, ρριη )
I R； 1785, 1733, 1685
NMR； 2. 05 (s , 3H)、 2. 28 (s , 3H)、 3. 85
18 Ph CH3 CHs- / (s . 3H)、 4. 66 (s , 1H)、 5. Ί0 (d , 1H,
5Hz )、 5. 85 (dd, 1H. 5Hz , 9Hz )、 6. 00 (bs. 2H) , 6. 50 (d , 1H, 9Hz )、 6. 7-7. 7 (m , 5H)
【R ; 1787, 1729, 1692
NMR : 2. 14 (s , 3H)、 3. 42 (s , 3H)、 3. 82
19 Ph 0CH2 CH3 〜0CH3 (s , 3H)、 4. 54 (s , 2H)、 4. 77 (s , 1H)、
5. 05 (d , 1H. 4: 8Hz )、 5. 88 (dd. 1H,
4. 8Hz . 9Hz )、 6. 77〜7. 62 (m , 6H)
、 zi一 _
S · 'ェ
20 Ph 0CH2 Ph CHi> 〜0CH3 ェi，. - · rへ
Figure imgf000025_0001
ェ一^一- '工 CP
' ro
きへ 2 . 実旃倒 2 1
0
Figure imgf000026_0001
2 — メ 卜 キ シ — フエノ キ シ ァ セ 卜 ア ミ ド ー 3 ' - デス ァ セ 卜 キ シ セ フ ァ ロ スポ リ ン 酸べ ン ジル エ ス テル
5
( 2 0 3 «0 0. 4 3 iinol ) と 2 — メ チル フ ラ ン
( 0 . 1 、 約 1 Biol ) を塩化メ チ レ ン （ 5 ） と 溶か し 、 こ れに 室溻下塩化アル ミ ニ ウ ム （ 7 4 mg、 0. 5 6 m漏 0 I ) を加 え て 4 0分かき ま ぜ る 。 反応混合物 に 重曹水 を加え、 塩化メ チ レ ンで抽出 する 。 抽 出液は 、 飽和食塩o 水で洗い 、 無水硫酸 ナ 卜 リ ウ ム 上で 乾燥 し たの ち 濃縮す る 。 残渣を シ リ 力 ゲルカ ラ ム （ ベ ン ゼ ン 一 酢 醆 ェ チル ==
1 0 ： Ί 〉 を用 い て 分鹺精製 し 、 2 — （ 2 — メ チル — 5 一 フ リ ル ） 一 7 — フ エ ノ キ シ ァ セ 卜 ア ミ ド - 3 ' - デス ァ セ 卜 キ シ tフ ァ ロ スポ リ ン 酸ベ ン ジ ル r ス τ ル 1 4 9 s nig ( 収率 8 2 % ) を得る 。 こ の 成物 の I R及 び ' H N M Rは実施例 6で得 た結果 と 完 全 に 致 し た 。
実簾例 2 2〜 2 6 0
Figure imgf000027_0001
( I ) ( I )
2— メ 卜 キ シ — 3 ' — デス ァ セ 卜 キ シ セ フ ァ ロ ス ポ リ
ン酸エ ス テル、 求核剤を変え て 行なっ た結果を表 ] IIに 示
す 。 表 ΠΙに示す条件以外は実施例 2 Ί の方法 と周様に し
て行なっ た 。 生成物 の [ R、 ' H N M Rス ペ ク ト ルデ ー
タ の結果 は表 IVに ま と め て 示 す 。
O ?I / ― vlPO ^J
39600 β S/dI Jf
Figure imgf000028_0001
I 挲
Figure imgf000029_0001
OMPI
、ノ 表 IV
Figure imgf000030_0001

Claims

請求の範囲
① 般式
Figure imgf000031_0001
〔 式 中 、 R 1 は置換あ し ぐ は非置換の フ エニル基 、 置
換も し く は非置換の フ エ ニル メ チル基又 は 置換 も し く は非置換の フ エ ノ キ シ メ チル基を示す 。 R 2 は水 素原子又 は カ ルポ ン 酸保護基を示 す 。 Y は 、 ァ リ ル 才 キ シ基 、 ベ ン ジ ル 才 キ シ 基 、 アルキル チ 才基 、 力 ル ポ キ シ アル キル チ 才 基 、 一般式
Figure imgf000031_0002
で表 わ さ れる 基 を示す 。 R A は 、 水素原子又 は低級 アル キル基 を示 し 、 X は — 〇 一 ， — S - 又 は
N - C H 3 を 示 す 。 R 5 は 、 水 素原子 、 低級 ア ル キル基又 は フ エ 二ル基を示 す 。 R 6 は 、 水素原子又 は低級 アルキ ル基 を示 す 。 〕
で表わ さ れる 2 — 置換 セ フ エ ム 誘導体 。
OMPI PGT/JP83/00299
30
② R 1 が フ エニル基、 フ エ ニルメ チル基又はフ エ ノ キ
シ メ チル基で あ る請求の箱囲第 1 項記載の化合物 。
③ R 2 が フ エニル置換メ チル基又はアルキル基である
請求の範囲第 1 項又 は第 2 項 に記載の化合钩 。
④ Y が ァ リ ル才キシ基、 アルキルチ才基、 カ ルポキシ
アルキル チ才基、 ( R 4 が水素原子又は
Figure imgf000032_0001
低級 アルキル基 、 X が — 0 — $ — 又は 〉 N— C H 3
( R 5 が低极 アルキル基又は フ エニル基 ）
Figure imgf000032_0002
R5 又 は ( R 6 が低級 アルキル基 ） で ある請
Figure imgf000032_0003
求の範囲第 1 項〜第 3 項の い ず れか に記載の化合物 。
⑤ 一般式
Figure imgf000032_0004
〔 式中 、 R 1 は 、 置換 も し く は非置換の フ エ ニル基 、
置換も し く は非置換の フ エ ニル メ チル基又 は置換も
し く は非置換の フ エ ノ キ シ メ チル基を示す 。 R 2 は
¾ AT10¾ 水素原子又は カ ルポ ン酸保護基を示す 。 R 3 は 、 低 級 アルキル基又は ァ シル基を示す 。 〕
で表わ さ れるセ フ エ ム誘導体を 、 酸又は ヨ ウ素の存在 下で 、 一般式
5 Y - H
〔 式 中 、 Y は 、 アル コ キ シ基 、 ァ リ ル 才キ シ基 、 ベ ン ジル 才 キ シ基、 アルキル チ才 基 、 カ ルポキ シ アル キ
Figure imgf000033_0001
i o で表わ さ れる基 を 示す 。 R 4 は 、 水素原子又 は低級
アル キル 基を示 し 、 X は — 〇 — ， 一 S — 又 は
N — C H 3 を示 す 。 R 5 は 、 水素原子 、 低級 ア ル ギル基又 は フ エ 二ル基を示 す 。 R 6 は 、 水素原 子又 は低級 アルキル基 を 示 す 。 〕
5 で表わ さ れ る 求核剤 と 反応 さ せ る こ と を特徴 と す る 一
般式
Figure imgf000033_0002
OMPI
：^ 32
〔 式中 、 R 1 、 R 2 及び Yは前記 に同 じ 。 〕
で表わ さ れる 2— 置換 tフ エ ム誘導体の製造法 。
⑥ 一般式 （ I ) の セ フ エム誘導体 に対 し て求核剤を 1 〜 1 0倍 モル使用 す る 請求の ¾囲第 5項記載の方法。 ⑦ 反応系内 に 存在さ せ るべき酸又は ヨ ウ素の量が一般 式 （ I ) の セ フ エ ム誘導体 に対 し て 0. 0 1 〜 1 0モ ル 9 である請求の範囲第 5項又 は第 6項に 記載の方法
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