UA81994C2

UA81994C2 - 5,7-diaminopyrazolo [4,3-d] pyrimidines with pde-5 inhibiting activity

Info

Publication number: UA81994C2
Application number: UAA200605669A
Authority: UA
Inventors: Кевин Нил Декк; Девид Натан Абрахам Фокс; Ян Роджер Марш; Эндрю Ян Моррелл; Керол Энн Уинслоу
Original assignee: Пфайзер Инк.
Priority date: 2003-11-24
Filing date: 2004-12-11
Publication date: 2008-02-25
Also published as: NL1027568C2; MA28172A1; AP2006003591A0; CN101362764B; KR100893999B1; GEP20084528B; ATE485297T1; CY1110933T1; SG133614A1; WO2005049616A1; UY28625A1; IS8406A; CN101362764A; PL1689751T3; PE20051061A1; CR8416A; IL175433A; DE602004029705D1; ME01216B; DK1689751T3

Abstract

Цей винахід стосується сполук формули (І)(I).

Description

алкініл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-Сє алкокси, С1і-Свє галоалкокси або циклічною групою, що вибирають з ВУ, ВК. Ві ії ВМ, або В? є В", Сз3з-С7 циклоалкіл або Сз-С7 галоциклоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-Св алкокси або Сі-Сє галоалкокси, або Ве є водень;

В'/ є гало, Сі-Св алкіл, Сі-Сє галоалкіл, С2-Св алкеніл, С2-Св алкініл, Сз-Сіо циклоалкіл, Сз-Ст1о галоциклоалкіл, феніл, ОВ!2, ОС(О)В2, МО», МА!2В'З, МА?С(О)8!З, МА!2СО2ВЯ, С(О)В!:, бО»вВ!г, СОМА:ВЗ або СМ;

ВЗ є гало, феніл, Сі-Сє алкоксифеніл, ОВ", ОС(О)В"2, МО», МАВ, МА2С(О)8"8, МА!2бО»ВЯ, С(О)В"»,

СО»вВ!:, СОМА2ВЗ, СМ, Сз-Св циклоалкіл, ВО або В", два останніх з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома Р? групами; ВЗ є Сі-Св алкіл, С1-Сє галоалкіл або СО2В"?2;

ВО є гало, Сз-Сіо циклоалкіл, Сз-Сіо галоциклоалкіл, феніл, ОВ, ОС(О)В"2, МО», МАВ, МА'"С(О)В І,

МА"?СО»в'Я, С(О)В!2, СО2ВІЗ, СОМВ':ВЗ, СМ, оксо, Сі-Сє алкіл або Сі-Св галоалкіл, два останніх з яких є необов'язково заміщеними В";

В" є феніл, МА'В!З або МА'?СО»В!Я;

В": ії ВЗ є кожен, незалежно, водень, С1-Св алкіл або С1і-Сеє галоалкіл;

В: є Сі-Св алкіл або Сі-Се галоалкіл;

В!5 є водень або Сі1-Сеє алкіл, необов'язково, заміщений однією або декількома групами, що вибирають з фенілу, гало, ОН, С1-Свє алкілокси, МНг, МН(Сі-Свалкіл) і Щ(С1-Св алкіл)»2;

В"Є є ізостером карбонової кислоти, що вибирають з тетразол-5-ілу, Х-трифторметил-1,2,4-триазол-З-іле, 5-(метилсульфоніл)-1,2,4-триазол-3-ілу, 2,5-дигідро-5-оксо-1,2,4-оксадіазол-З-ілу, -ЗО2МНВ" ї -«СОМНВ"8;

В" вибирають з Сі-Сє алкілу, фенілу, -СО-(С1-Св алкіл) і -СО-фенілу;

ВЗ вибирають з -502-(С1-Св алкіл) і -5О2-фенілу;

ВА ї ВУ є кожен, незалежно, Сз-Сіо циклоалкіл або Сз-Сіо циклоалкеніл, кожен з яких може бути або моноциклічним, або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, полициклічним і який може бути приконденсованим до або (а) моноциклічного ароматичного кільця, що вибирають з бензольного кільця і 5- або б-членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, або (б) 5-, 6- або 7-членного гетероаліциклічного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки;

ВВ ї ВК є кожен, незалежно, феніл або нафтил, кожен з яких може бути приконденсований до (а) С5-С7 циклоалкільного або Св-С7 циклоалкенільного кільця, (б) 5-, 6- або 7-членного гетероаліциклічного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, або (в) 5- або б-ч-ленного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки;

ВО, вії В" є кожен, незалежно, моноциклічна або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, полициклічна насичена або частково ненасичена кільцева система, що містить від З до 10 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки, де кільце може бути приконденсовано до С5-С7 циклоалкільної або С5-С7 циклоалкенільної групи або моноциклічного ароматичного кільця, що вибирають з бензольного кільця і 5- або б-членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки;

ВО ї ВМ є кожен, незалежно, 5- або б-ч-ленне гетероароматичне кільце, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, де кільце може бути додатково приконденсовано до (а) другого 5- або 6-ч-ленного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; (б) С5-С7 циклоалкілу або С5-С7 циклоалкенілу; (в) 5-, 6- або 7-членного гетероаліциклічного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; або (г) бензольного кільця;

ВЕ, ВЕ ї ВО є кожен, незалежно, моноциклічною або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, полиціклічною насиченою кільцевою системою, що містить від З до 10 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки;

В" є 5- або б-членним гетероароматичним кільцем, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; і

У є ковалентний зв'язок, -СН2-0О-СНе»-, С1-Св алкіленіл або Сз-С7 циклоалкіленіл; її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль або сольват згаданої сполуки або таутомеру.

Як тут використовується, алкіленіл означає алкіл-т,п-ділл, де т і п є однаковими або різними, такий як метилен (-СНе-), етилен (-СНеаСнНе-) і пропан-1,2-дііл (-СН(СНз)СНе-).

Як тут використовується, циклоалкіленіл означає циклоалкіл-т,п-діїл, де т і п є однаковими або різними, такий як циклопропан-1,1-діїл і циклогексан-1,4-діїл.

Якщо не вказано інше, алкільна або алкоксигрупа може бути нерозгалуженою або розгалуженою і містити 1-8 атомів вуглецю, переважно 1-6 і, зокрема, 1-4 атомів вуглецю. Прикладами алкілів є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, пентил і гексил. Прикладами алкокси є метокси, етокси, ізопропокси і н-бутокси.

Якщо не вказано інше, алкенільна або алкінільна група може бути нерозгалуженою або розгалуженою і містити 2-8 атомів вуглецю, переважно 2-6 і, зокрема, 2-4 атомів вуглецю і може містити до З подвійних або потрійних зв'язків, які можуть бути кон'югованими. Прикладами алкенілів і алкінілів є вініл, аліл, бутадієніл і пропаргіл.

Якщо не вказано інше, циклоалкільна або циклоалкоксигрупа може містити З - 10 кільцевих атомів, може бути або моноциклічною або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічною.

Прикладами циклоалкільних груп є циклопропіл, циклопентил, циклогексил і адамантил.

Якщо не вказано інше, циклоалкенільна група може містити З -10 кільцевих атомів, може бути або моноциклічною або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічною і може містити до З подвійних зв'язків. Прикладами циклоалкенільних груп є циклопентеніл і циклогексеніл.

Арил включає феніл, нафтил, антраценіл і фенантреніл.

Якщо не вказано інше, гетероаліцикліна група містить 3-10 кільцевих атомів до 4 з яких можуть бути гетероатомами, такими як азот, кисень і сірка, і може бути насиченою або частково ненасиченою. Прикладами гетероаліциклічних груп є оксираніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, тіоланіл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, імідазолініл, сульфоланіл, діоксоланіл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, піразолініл, піразолідиніл, діоксаніл, морфолініл, дітіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, азепініл, оксазепініл, тіазепініл, тіазолініл і діазапаніл.

Якщо не вказано інше, гетероарильна група містить 3-10 кільцевих атомів до 4 з яких можуть бути гетероатомами, такими як азот, кисень і сірка. Прикладами гетероарильних груп є фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, тетразоліл, триазиніл. Крім того, термін гетероарил включає конденсовані- гетероарильні групи, наприклад, бензімідазоліл, бензоксазоліл, імідазопіридиніл, бензоксазиніл, бензотіазиніл, оксазолопіридиніл, бензофураніл, хінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, бензотіазоліл, фталімідо, бензофураніл, бензодіазепініл, індоліл і ізоіндоліл.

Гало означає фтор, хлор, бром або йод.

Галоалкіл включає моногалоалкіл, полігалоалкіл і пергалоалкіл, такий як 2-брометил, 2,2,2-трифторетил, хлордифторметил і трихлорметил. Галоалкокси включає моногалоалкокси, полігалоалкокси і пергалоалкокси, такий як 2-брометокси, 2,2,2-трифторетокси, хлордифторметокси і трихлорметокси. Галоциклоалкіл вклчюає моногалоциклоалкіл, полігалоциклоалкіл і пергалоциклоалкіл.

Якщо не вказано інше, термін заміщений означає заміщений одним або декількома різними групами. У випадку, коли групи можуть бути вибрані з ряду альтернативних груп, вибрані групи можуть бути однаковими або різними.

В одному з переважних втілень, В! є В", який є заміщеним однією або декількома В" групами; і

ВА є Сз-Сіо циклоалкіл, який може бути або моноциклічним, або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, полициклічним, який може бути приконденсованим до або (а) моноциклічного ароматичного кільця, що вибирають з бензольного кільця і 5- або б-членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, або (б) 5-, 6- або 7-членного гетероаліциклічного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки.

Переважно, В" є моноциклічний Сз-Св циклоалкіл. Більш переважно, В" є моноциклічний С5-С7 циклоалкіл.

Найбільш переважно, В" є циклопентил або циклогексил.

В іншому переважному втіленні, В! є ВУ, який є заміщеним однією або декількома В" групами.

Переважно, ВЗ є феніл.

В іншому переважному втіленні, В! є ВС, який є заміщеним однією або декількома В" групами.

Переважно, ВО є моноциклічною насиченою або частково ненасиченою кільцевою системою, що містить від З до 8 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки.

Більш переважно, ВУ є моноциклічною насиченою або частково ненасиченою кільцевою системою, що містить від 5 до 7 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки.

Найбільш переважно, ВО є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 5 до 7 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки.

В іншому переважному втіленні, В! є В", який є заміщеним однією або декількома В" групами.

Переважно, ВО є 5- або б-членне гетероароматичне кільце, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки.

Більш переважно, ВО є 5-членне гетероароматичне кільце, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки і, необов'язково, до двох додаткових атомів азоту в кільці, або 6-ч-ленне гетероароматичне кільце, що містить 1, 2 або З атоми азоту.

Більш переважно В? є фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідил або пиразиніл.

Найбільш переважно, В? є піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідил або пиразиніл.

Переважно, В" є гало, С1-Сє алкіл, Сі-Св галоалкіл, ОВ!2 або СОМА!2В!З. Більш переважно, В" є гало, Сі-

Сз алкіл, Сі-Сз алкокси, гідрокси або СОМН(СІ1-Сз алкіл).

Найбільш переважно, В" є фтор, метил, етил, гідрокси, метокси, пролокси або СОМНМЕе.

Переважно, В: є водень або метил.

Більш переважно, В: є водень.

Переважно, ВЗ є водень, Сі-Св алкіл, який є заміщеним однією або декількома ВЗ групами, або ВЕ, який є заміщеним однією або декількома В? групами; і в якій ВЕ є моноциклічною або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, полиціклічною насиченою кільцевою системою, що містить від З до 7 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки.

Більш переважно, ВЗ є водень, Сі-Са алкіл, який є заміщеним однією або декількома ВЗ групами, або ВЕ, який є заміщеним однією або декількома В? групами; і в якій ВЕ є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від З до 7 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки.

В одному з переважних втілень, ВЗ є ВЕ, який є заміщеним однією або декількома Р? групами і в якій ВЕ є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від З до 7 кільцевих атомів і включає один атом азоту.

Більш переважно, ВЕ є азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл. В іншому переважному втіленні, ВЗ є С1-С4 алкіл, який є заміщеним однією або декількома ВЗ групами і в якій ВЗ є гало, феніл, Сі-Сє алкоксифеніл, ОВ",

МА!2В!З, МА!2СО2В'Я, СО2В":, СОМА!2В З, ДУ або В", два останніх з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома В? групами.

Більш переважно, ВЗ є гідрокси, метокси, метоксифеніл, МНг, МНМе, ММег, МНСОз'Ви, ММеСОВи, СОН,

СОМНМЕе, ВЗ: або В", два останніх з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома В? групами.

В одному з переважних втілень, ВЗ є В, який є заміщеним однією або декількома Р? групами і в якій ВЗ є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від З до 7 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки.

Більш переважно, ВО є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від З до 7 кільцевих атомів і включає один атом азоту і, необов'язково, один атом кисню. Найбільш переважно, В? є піролідиніл, піперидиніл або морфолініл. В іншому переважному втіленні, ВЗ є В", який є заміщеним однією або декількома

В? групами і в якій В" є 5- або 6--ленне гетероароматичне кільце, що містить до двох атомів азоту.

Більш переважно, В" є піразоліл.

Переважно, В? є метил або СОВИ.

В іншому переважному втіленні, ВЗ є водень або Сі-Са алкіл, який є заміщеним однією або декількома ВЗ групами, або ВЗ є азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним однією або декількома В? групами, де ВЗ є гідрокси, метокси, метоксифеніл, МН, МНМе, ММег, МНСО»гВи,

ММесСо»Ви, СОН, СОМНМЕе, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл або піразоліл, чотири останні з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома В: групами і в якій В? є метил або СОВИ.

В одному з переважних втілень, В" є водень, С1-Св алкіл, Сі-Сє галоалкіл, Со-Сє алкеніл або С2-Св алкініл.

Більш переважно, В" є водень, Сі1-Сє алкіл або С1і-Сє галоалкіл.

Найбільш переважно, В" є водень, метил або етил.

В іншому переважному втіленні, -МАЗВ" утворюють В", який є заміщеним однією або декількома В'О групами і в якій ВЕ є моноциклічною або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, полиціклічною насиченою кільцевою системою, що містить від З до 10 кільцевих атомів, що містить, принаймні, один атом азоту, і, необов'язково, один інший атом, що вибирають з кисню і сірки.

Більш переважно, В є моноциклічною або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, полиціклічною насиченою кільцевою системою, що містить від З до 10 кільцевих атомів, що містить один або два атоми азоту, і, необов'язково, один інший атом, що вибирають з кисню і сірки.

Найбільш переважно, В" вибирають з азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу,

Переважно В" є гало, ОВ", МВ'2В'З, МА!2СО2В"", СО»2ВЗ, оксо, Сі-Сє алкіл або Сі-Сє галоалкіл, два останніх з яких є необов'язково заміщеними В.

Більш переважно, В'Є є гало, метил, етил, ізопропіл, гідрокси, метокси, МН2, МНМе, ММег, МНСО»Ви,

СОН, СО»Ви, оксо, бензил, -«СНаМНег, -«СНаМНМе, СНг.ММег» або -ОНг6ЯМесСо»Ви.

В одному з переважних втілень, В? є -У-СО28!5 Переважно В": є водень або С1-Сз алкіл. Більш переважно

В!5 є водень. Переважно У є ковалентний зв'язок або С1-Сє алкіленіл. Більш переважно, М є ковалентний зв'язок або метилен. Найбільш переважно У є ковалентний зв'язок.

В іншому переважному втіленні, В? є -У-В!5. Переважно В!» є ізостером карбонової кислоти, що вибирають з -СОМНВ"У, тетразол-5-ілу і 2,5-дигідро-5-оксо-1,2,4-оксадіазол-3-ілу. Переважно У є ковалентний зв'язок або

Сі-Св алкіленіл. Більш переважно, У є ковалентний зв'язок або метилен.

Переважно, В: є розташованим на М' утворюючи сполуку формули (І): во ОВ вм йо Я й й: тром

М щу й ЗК М ій (В

В альтернативному втіленні представленого винаходу, ВУ може розташовуватись на Ме утворюючи сполуку формули (ІВ): ві.

М

Ко ке я-

Я Яд вбсие тк Я зд АК їй М й

Кк (В)

Переважно, Ве є Сі-Св алкіл або Сі-Сеє галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-Сє алкокси,

С1-Сє галоалкокси або циклічною групою, що вибирають з В", В" і ВМ, або В? є В" або водень;

ВУ є Сз-С7 моноциклічний циклоалкіл;

В. ї ВУ є кожен, незалежно, моноциклічною, насиченою або частково ненасиченою кільцевою системою, що містить від 4 до 7 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; і

ВМ є 5- або б-ч-ленне гетероароматичне кільце, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки.

Більш переважно, В? є Сі-Са алкіл або С1-Са4 галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С4 алкокси, Сі-Са4 галоалкокси або циклічною групою, що вибирають з В", В" і ВМ, або В? є В" або водень;

В" є циклопропіл або циклобутил;

В ї ВАМ є кожен, незалежно, моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить або 5, або 6 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; і

ВМ є 5- або б-членне гетероароматичне кільце, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки.

Більш переважно, В? є Сі-Са алкіл або С1-Са4 галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С4 алкокси або циклічною групою, що вибирають з ВУ, В" і ВМ, або Ве є В" або водень;

В" є циклопропіл або циклобутил;

Вії ВУ є кожен, незалежно, моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить або 5, або 6 кільцевих атомів, і включає один гетероатом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; і

ВМ є 5- або б-членне гетероароматичне кільце і включає один атом азоту. Більш переважно, Ве є С1-С4 алкіл або С1і-С4 галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С. алкокси, циклопропілом, циклобутилом, тетрагідрофуранілом, тетрагідропіранілом або піридинілом, або ВЗ є водень або тетрагідропіраніл.

Найбільш переважно, ВУ є водень, метил, етил, ізопропіл, ізобутил, метоксиетил, метоксипропіл, етоксиетил, етоксипропіл, пропоксиетил, 2,2,2-трифторетил, тетрагідрофуранілметил, тетрагідропіранілметил, тетрагідропіраніл або піридинілметил.

Переважними втіленнями сполук формули (І) є такі, що включають дві або більше попередніх переваг.

Переважно В! є циклічною групою, що вибирають з В", ВВ, ВО і ВО, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним однією або декількома В" групами;

В2 є водень або Сі-С» алкіл;

ВЗ є водень, С1-Са алкіл, який є заміщеним однією або декількома ВЗ групами, або ВЕ, який є заміщеним однією або декількома В? групами;

В" є водень, Сі-Св алкіл або С1і-Св галоалкіл; або -МАЗВ" утворюють В", який є заміщеним однією або декількома В": групами;

ВО є -Х-СО2В!5 або -у-В/6:

ВАЗ є Сі-Са алкіл або С1-С4 галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-Са4 алкокси, С1-С4 галоалкокси або циклічною групою, що вибирають з В", В" і ВМ, або В? є В" або водень;

А є гало, Сі-Сє алкіл, Сі-Св галоалкіл, С2-Св алкеніл, С2-Сє алкініл, Сз-Сіо циклоалкіл, Сз-С1о галоциклоалкіл, феніл, ОВ", ОС(О)В!2, МО», МАВ, МАгС(О8"3, МА'"гСО2вя, С(О)В"?, СО2гв':, СОМА ВЗ або СМ;

ВЗ є гало, феніл, Сі-Свє алкоксифеніл, ОВ", ОС(О)В":, МО», МВ'еВЗ, МА':С(О)В"З, МА!2СО»В!Я, С(ОВ",

СО»2вВ!г, СОМВ:ВЗ, СМ, ВУ або В", два останніх з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома

В? групами;

ВУ є Сі-Сеє алкіл, Сі1-Сє галоалкіл або СО2В!?;

ВО є гало, Сз-Сіо циклоалкіл, Сз-Сіо галоциклоалкіл, феніл, ОВ, ОС(О)В"2, МО», МА":ВЗ, МА"гС(О)В3,

МА"?СО»ВЯ, С(О)В!2, СО2В!З, СОМВА2ВЗ, СМ, оксо, СгСвє алкіл або С1-Сє галоалкіл, два останніх з яких є необов'язково заміщеними В";

В" є феніл, МА'В!З або МА'?СО»В!Я;

В ї В'З є кожен, незалежно, водень, Сі-Сє алкіл або Сі-Свє галоалкіл; В'Є є Сі-Св алкіл або Сі-Сб галоалкіл;

В": є водень або С1-Сз алкіл:

В! є тетразол-5-іл, 5-трифторметил-1,2,4-триазол-3-іл або 2,5-дигідро-5-оксо-1,2,4-оксадіазол-3-іл;

ВА є моноциклічний Сз-Св циклоалкіл; А? є феніл;

ВС є моноциклічною насиченою або частково ненасиченою кільцевою системою, що містить від З до 8 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки;

В? є 5- або 6--ленне гетероароматичне кільце, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки;

ВЕ є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від З до 7 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки;

АР ої ВЯ є кожен, незалежно, моноциклічною або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, полициклічною насиченою кільцевою системою, що містить від З до 10 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки;

ВИ є 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки;

В" є циклопропіл або циклобутил;

Вії ВУ є кожен, незалежно, моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить або 5, або 6 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки;

ВМ є 5- або 6-ч-ленне гетероароматичне кільце, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки; і

У є ковалентний зв'язок або С1-Св алкіленіл.

Більш переважно, В! є циклічною групою, що вибирають з В", ВВ, Ве ії Во, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним однією або декількома В" групами; В: є водень або С1-Сг алкіл;

ВЗ є водень, С1-Са алкіл, який є заміщеним однією або декількома ВЗ? групами, або ВЕ, який є заміщеним однією або декількома В? групами; В" є водень, Сі1-Сеє алкіл або С1і-Сє галоалкіл; або -МАЗВА" утворюють В", який є заміщеним однією або декількома В"З групами;

В є -Х-СО28"5;

А є С1-Са4 алкіл або С1-С4 галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С4 алкокси, С1-Са4 галоалкокси або циклічною групою, що вибирають з В", В- і ВМ, або В? є В" або водень;

В" є гало, Сі-Св алкіл, С1-Сє галоалкіл, ОВ!? або СОМА!2В'З;

ВЗ є гало, феніл, С1-Св алкоксифеніл, ОВ", МАВ! МА!2СО2ВЯ, СО2В!г, СОМВ2ВЗ, ВО або ВИ, два останніх з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома Р? групами;

ВУ є С1-Сев алкіл, Сі1-Сє галоалкіл або СО2В!?;

МА"?СО»ВЯ, С(О)В!2, СО»2вІЗ, СОМА:ВЗ, СМ, оксо, С1-Сє алкіл або Сі-Свє галоалкіл, два останніх з яких є необов'язково заміщеними В";

В" є феніл, МА'В!З або МА'?СО»В!Я;

В": і ВАЗ є кожен, незалежно, водень, Сі1і-Св алкіл або С1-Св галоалкіл;

В": є Сі-Св алкіл або Сі-Сеє галоалкіл;

В": є водень;

ВА є моноциклічний С5-С7 циклоалкіл;

ВВ є феніл;

АС є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 5 до 7 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки;

В? є 5-членне гетероароматичне кільце, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки і, необов'язково, до двох додаткових атомів азоту в кільці, або б--ленне гетероароматичне кільце, що включає 1, 2 або З атоми азоту;

ВЕ є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від З до 7 кільцевих атомів і включає один атом азоту;

ВЕ є моноциклічною або, коли це дозволяє кількість кільцевих атомів, полиціклічною насиченою кільцевою системою, що містить від З до 10 кільцевих атомів, що містить, принаймні, один атом азоту і, необов'язково, один інший атом, що вибирають з кисню і сірки;

ВО є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від З до 7 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки;

В" є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить до двох атомів азоту;

В ї ВАМ є кожен, незалежно, моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить або 5, або 6 кільцевих атомів, в якій, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки;

ВМ є 5- або б-членне гетероароматичне кільце, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки; і

У є ковалентний зв'язок або метилен.

В іншому альтернативному втіленні представленого винаходу, представлений винахід забезпечує сполуки формули (І-АА) ше гу чн у А

М ле М

М ою ре мч

В Іе (АХА) в якій

В! є піридил, необов'язково, заміщений однією або декількома С1-Св алкілами;

ВЗ ї В? є кожен, незалежно, водень або Сі-Св алкіл;

В? є -«СОМНВА"8;

В є Сі-Се алкіл, необов'язково, заміщений замісником, що вибирають з -ОН, Сз-Сє циклоалкілокси, С1-Св алкокси і Сі-Св галоалкокси;

В!? вибирають з групи, що включає -502-(С1-Св алкіл) і -5Ог-феніл; і їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, або сольвати згаданих сполук або таутомерів.

В іншому втіленні сполук формули І-АА, В! є 2-піридиніл заміщений одним або декількома метилами. В іншому втіленні сполук формули І-АА, ВЗ і В", незалежно, вибирають з групи, що містить метил, етил, пропіл і ізопропіл. В іншому втіленні сполук формули І-АА, В"З вибирають з групи, що включає -502СН»з, і -БО2СНеСН».

В іншому втіленні сполук формули І-АА, В? є етил, необов'язково, заміщений замісником, що вибирають з групи, яка включає гідроксил, метокси, етокси, пропокси, фторметокси, фторетокси, фторпропокси, дифторметокси, дифторетокси, дифторпропокси, трифторметокси, трифторетокси, трифторпропокси і циклобутилокси.

В іншому втіленні сполук формули 1-АА, В! є піридиніл заміщений одним або декількома метилами;

ВЗ і ВУ, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, метил, етил, пропіл і ізопропіл;

АНЯ є етил, необов'язково, заміщений замісником, що вибирають з групи, яка включає -ОН, Сз-Свє циклоалкілокси, С1-Св алкокси і Сі-Сє галоалкокси; і

В!З вибирають з групи, що містить -502СНз і -БЮаСНеСН».

В іншому альтернативному втіленні представленого винаходу, представлений винахід забезпечує сполуки формули (І-ВВ)

ря щі У ке: х що 7 і" КМ

Ше ни х

Же -

К. ря й " ї, мн 7 ввві в в якій

ВЗ ї В" кожен, незалежно, вибирають з групи, що містить метил, етил і ізопропіл; ВХ вибирають з групи, що включає метил, етил, пропіл, фторметил, фторетил, фторпропіл, дифторетил, дифторпропіл, трифторетил і трифторпропіл; і

В? вибирають з групи, що містить -5О2СНуз, і -БО2СНеСН».

Найбільш переважними сполуками є: метил 5-((15,45)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-ил)-1-(2-етоксиетил)-7-(4-метил-піридин-2-іламіно)-1 Н/- піразоло|4,3-4|піримідин-З-карбоксилат, метил 1-(2-етоксиетил)-5-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-7-(6-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразолої|4,3- а|Іпіримідин-З-карбоксилат, етил 1-(2-етоксиетил)-5-(М-етил-М-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-

З-карбоксилат, 2-(диметиламіно)етил 5-диметиламіно-1-(2-етоксиетил)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразолої|4,3- а|Іпіримідин-З-карбоксилат, 1-(2-етоксиетил)-5-(М-метил-М-пропіламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразолої|4,3-4|Іпіримідин-3- карбонова кислота, 5-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1-(2-пропокси-етил)-1Н-піразолої4,3- а|Іпіримідин-3-карбонова кислота, 7-(4,6-диметилпіридин-2-іламіно)-1-(2-етоксиетил)-5-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-1 Н-піразолої4,3- а|Іпіримідин-3-карбонова кислота, 5-(М-циклобутил-М-метиламіно)-1-(2-етоксиетил)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразолої4,3- аІпіримідин-3-карбонова кислота, 1-(2-етоксиетил)-5-ізопропіламіно-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-3-карбонова кислота, 1-(2-етоксиетил)-5-(М-етил-М-метиламіно)-7-(2-метоксипіримідин-4-іламіно)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-3- карбонова кислота, 3-(1-(2-етоксиетил)-5-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло|4,3- д|Іпіримідин-3-іл|-2Н-1,2,4-оксадіазол-5-он, 3-(1-(2-етоксиетил)-5-(М-етил-М-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразоло|(4,3-4|піримідин-3- іл|-2 | -1,2,4-оксадіазол-5-он, 1-(2-етоксиетил)-7-(4-фтор-3-метилфеніламіно)-5-(М-ізопропіл-У-метиламіно)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-

З-карбонова кислота, 1-(2-етоксиетил)-5-(М-етил-М-метиламіно)-7-(4-фтор-3-метилфеніламіно)-1Н-піразолої|4,3-4|Іпіримідин-3- карбонова кислота, 7-(3,4-диметилфеніламіно)-1-(2-етоксиетил)-5-(М-етил-М-метиламіно)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-3- карбонова кислота, 1-(2-(циклопропілметокси)етил)-5-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н- піразоло|4,3-4|Іпіримідин-З-карбонова кислота, 1-(2-(циклопропілметокси)етил)-5-(М-етил-М-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразоло|4,3- аІпіримідин-3-карбонова кислота, 1-(2-етоксиетил)-5-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-3- карбонова кислота, 1-(2-ізопропоксиетил)-5-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразолої|4,3- а|Іпіримідин-3-карбонова кислота,

М-(1-(2-етоксиетил)-5-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразолої|4,3- аІпіримідин-3-карбоніл|метансульфонамід, і

М-(1-(2-етоксиетил)-5-(М-етил-М-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло|4,3-а|піримідин-3- карбоніл|Іметансульфонамід і їх таутомери і фармацевтично прийнятні солі або сольвати згаданих сполук або таутомерів.

Фармацевтично прийнятними солями сполук формули (І) є кислотноадитивні і основні солі.

Придатні кислотноадитивні солі утворюються з кислот, які утворюють нетоксичні солі. Прикладами є ацетатна, аспартатна, бензоатна, безплатна, бікарбонат/карбонатна, бісульфат/сульфатна, боратна, камсилатна, цитратна, едисилатна, езилатна, форміатна, фумаратна, глуцептатна, глюконатна, глюкуронатна, гексафторфосфатна, хібензатна, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетіонатна, лактатна, малатна, малеатна, малонатна, мезилатна, метилсульфатна, нафтилатна, 2-напсилатна, нікотинатна, нітратна, орататна, оксалатна, пальмітатна, памоатна, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфатна, сахаратна, стеаратна, сукцинатна, тартратна, тозилатна і трифторацетатна солі.

Придатні основні солі утворюються з основ, які утворюють нетоксичні солі. Прикладами є солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглуміну, оламіну, калію,

натрію, трометаміну і цинку.

Для ознайомлення з придатними солями, |дивіться "Напабсок ої Рнагтасеціїса! Зав: Ргорепієв, ЗеІесіоп апа Ове", гай! апа УУегтшй (УіІєу-МСН, У/еіппєїт, Схегтапу 2002).

Фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (І) може бути легко одержана шляхом змішування разом розчинів сполуки формули (І) і бажаної кислоти або основи, як необхідно. Сіль може випадати з розчину і бути зібрана шляхом фільтрування або може бути виділена упарюванням розчинника. Ступінь іонізації солі може змінюватись від повної іонізації до майже неіонізована.

Сполуки винаходу можуть існувати в несольватованій і сольватованій формах. Термін "сольват використовується тут для опису молекулярного комплексу, що включає сполуку винаходу і один або декілька фармацевтично прийнятних молекул розчинника, наприклад, етанол. Термін тідрат використовується, коли згаданим розчинником є вода.

Також в межі винаходу попадають комплекси, такі як клатрати, комплекси включення лікарський засіб- хазяїн, в яких, на противагу згаданим вище сольватам, лікарський засіб і хазяїн присутні в стехіометричних і нестехіометричних кількостях. Також включаються комплекси лікарського засобу, що містить два або більше органічних і/або неорганічних компонентів, які можуть бути стехіометричних і нестехіометричних кількостях.

Одержані комплекси можуть бути іонізованими, частково іонізованими або неіонізованими. Для ознайомлення з такими комплексами, |дивіться / Рпагт 5сі, 64 (8), 1269-1288 під редакцією Наїпербіїап (Аидиві 1975)).

Тут далі всі посилання на сполуки формули (І) включають посилання на їх солі, сольвати і комплекси і сольвати і комплекси їх солей.

Сполуки винаходу включають сполуки формул (І), як тут визначено вище, їх поліморфи, проліки і ізомери (включаючи оптичні, геометричні і таутомерні ізомери) як тут визначено і ізотопічно-мічені сполуки формули ().

Також в межі винаходу попадають так звані "проліки" сполук формули (І). Таким чином, деякі похідні сполук формули (І), які мають меншу або не мають фармакологічної активності самі по собі, можуть перетворюватись після введення в або на тіло, даючи сполуки формули (І), що мають бажану активність, наприклад, під дією гідролітичного розщеплення. Такі похідні відносяться до "проліків". Додаткову інформацію по використанню проліків можна знайти в (Рго-дгидв аз Меме! Оєїїмегу Зувієтв, МоІ.14, АС5 бутрозішт бегевз (Т Нідисті апа У егеїІа) і Віогемегвіріє Сатієї5 іп Опид Оезідп', Регдатоп Ргезв5, 1987 (єд. Е В ВРоспе, Атегісап

РПпаптасешіїса! Авзосіайоп)|.

Проліки згідно з винаходом можуть, наприклад, бути одержані шляхом заміщення прийнятних функціональних груп присутніх в сполуках формули (І) деякими замісниками відомими спеціалісту в цій галузі як "прозамісники", як описується, (наприклад, в "Оевзідп ої Ргод/ишдв" під редакцією Н Випадаага (ЕІземієг, 1985)).

Деякими прикладами проліків у відповідності з винаходом є: () сполука формули (І), що містить карбоксильну групу (-СООН), її естер, наприклад, водень замінений (С1-Св)алкілом; (і) сполука формули (І), що містить спиртову групу (-ОН), її етер, наприклад, водень замінений (С1-

Св)алканоїлоксиметил; і (її) сполука формули (І), що містить первинну або вторинну аміногрупу (-МН» або -МЧНЕА, де А 9 Н), її амід, наприклад, один або два водні замінені (С1-Стіо)далканоїлом.

Інші приклади заміщуючих груп у відповідності з приведеними вище прикладами і прикладами інших типів проліків можна знайти в приведених вище посиланнях.

На кінець, деякі сполуки формули (І) можуть самі по собі виступати як проліки для інших сполук формули ().

Сполуки формули (І), що містять один або більше асиметричних атомів вуглецю можуть існувати як два або більше стереоізомерів. Коли сполука формули (І) містить алкенільну або алкеніленову групу, можливі геометричні цис/транс (або 2/Е) ізомери. Коли сполука містить, наприклад, кето або оксимну групу або ароматичний замісник, може мати місце таутомерна ізомерія ("таутомеризм"). Звідси випливає, що окрема сполука може проявляти більше ніж один тип ізомеризму.

В межі представленого винаходу включаються всі стереіїзомери, геометричні ізомери і таутомери, що утворюють сполуки формули (І), включаючи сполуки, що проявляють більше ніж один тип ізомеризму, і суміші одного або декількох типів. Також включаються кислотно-адитивні або основноадитивні солі, в яких протиіон є оптичноактивним, наприклад, О-лактат або І -лізин, або рацемічним, наприклад, Оі -тартрат або БІ -аргінін.

Цис/транс ізомери може бути розділені за допомогою загальноприйнятих методик відомих спеціалісту в цій галузі, наприклад, хроматографія і фракційна кристалізація.

Звичайними методиками для одержання/виділення окремих енантіомерів є хіральний синтез з придатного оптично чистого попередника або розділення рацемату (або солі або похідного рацемату) використовуючи, наприклад, хіральну високоефектвину рідинну хроматографію (ВЕРХ).

Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) може реагувати з придатною оптично-активною сполукою, наприклад, спиртом, або, у випадку, коли сполука формули (І) містить кислотний або основний замісник, кислотою або основою, такою як винна кислота або 1-фенілетиламін. Одержана діастереомерна суміш може бути розділена хроматографічно і/або фракційною кристалізацією і один або обидва діастереомери перетворюються у відповідний чистий енантіомер(и) використовуючи засоби добре відомі спеціалісту в цій галузі.

Хіральні сполуки винаходу (і її хіральні попередники) можуть бути одержані в енантіомерно-збагаченій формі використовуючи хроматографію, типово ВЕРХ, на асиметричній смолі з рухомою фазою, що містить вуглеводень, типово гептан або гексан, що містить від 0 до 5095 ізопропанол, типово від 2 до 20905, і від 0 до 595 алкіламіну, типово 0,195 діетиламіну. Концентрація елюенту дає збагачену суміш.

Стереоізомерні конгломерати можуть бути розділені за допомогою звичайних методик відомих спеціалісту в цій галузі - дивіться, (наприклад, "Зіегеоспетівігу ої Огдапіс Сотрошпав" під редакцією Е ГІ. Еїїє! (Улієу, Мем

ХОгК, 1994)).

Представлений винахід включає всі фармацевтчно прийнятні ізотопічні варіації сполук формули (І), де один або декілька атомів замінені атомами, що мають той же самий атомний номер, але атомну масу або масове число, яке відрізняється від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічається у природі.

Прикладами ізотопів придатних для введення в сполуки винаходу є ізотопи водню, такі як 2Н і ЗН, вуглецю, такі як "С, 136 і 140, хлору, такий як З6СІ, фтору, такий як Е, йоду, такі як 129| і 125), азоту, такі як ЗМ і І5М, кисню, такі як 150, 170 і 180, фосфору, такий як З2Р, сірки, такий як 355.

Деякі мічені ізотопами сполуки формули (І), наприклад, сполук, що включають радіоактивний ізотоп, корисні в лікарських засобах і/або в дослідженнях розподілення в тканинах. Радіоактивні ізотопи тритію, тобто,

ЗН, і вуглецю-14, тобто, "С, є особливо корисними для цих цілей з огляду на легкість їх включення і легкості детектування.

Заміщення тяжчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, "Н, може забезпечувати деякі терапевтичні переваги внаслідок збільшення метаболітичної стабільності, наприклад, збільшення іп мімо напіврозкладу або зменшення необхідної дози, і тому може бути переважним в деяких випадках.

Заміщення позитронвипромінюючими ізотопами, такими як "С, 18, 150 і 13М, може бути корисним в позитрон емісійній топографії (РЕТ) для вивчення блокування рецептору. Мічені ізотопами сполуки формули (І) зазвичай одержують за допомогою звичайних методик відомих спеціалісту в цій галузі або за допомогою методик аналогічним тим, що описані в супровідних Прикладах і Рецептурах використовуючи прийнятні мічені ізотопами реагенти замісить немічених реагентів використовуваних раніше.

Фармацевтично прийнятними сольватами у відповідності з винаходом є сольвати, в яких кристалізаційний розчинник може бути заміщений ізотопом, наприклад, О2О, дв-ацетон, де-ДМСО.

Сполуки винаходу призначені для фармацевтичного застосування можуть бути введені як кристалічні або аморфні продукти. їх можна одержати, наприклад, як тверді осади, порошки або плівки за допомогою методів, таких як осадження, кристалізація, сублімація, розпиленням або випарюванням. Для цих цілей може бути використане мікрохвильове і радіаційне випромінювання.

Сполуки формули (І) є інгібіторами ФДЕ-5. Відповідно, наступний аспект представленого винаходу забезпечує використання сполуки Формули (І), або її таутомеру, солі або сольвату, як медикаменту, і зокрема як медикаменту для лікування захворювання або стану, де інгібування ФДЕ-5 є відомим або може бути показаним для досягнення зцілюючої дії.

Термін "лікування" включає паліативне, зцілюючи і профілактичне лікування. Захворюваннями і станами придатними для лікування сполуками винаходу є гіпертензія (включаючи есенціальну гіпертензію, легеневу гіпертензію, вторинну гіпертензію, ізольовану цистолітичну гіпертензію, гіпертензію пов'язану з діабетом, гіпертензію пов'язану з атеросклерозом і реноваскулярну гіпертензію), застійна серцева недостатність, стенокардія (включаючи стабільну, нестабільну і варіантну (Рігіплтеїа)) стенокардію), інсульт, хвороба коронарної артерії, застійна серцева недостатність, стани зменшення просвіту кровоносних судин (такі як постпідшкірна коронарна ангіопластика), захворювання периферійних судин, атеросклероз, викликана нітратами толерантність, толерантність до нітрату, діабет, ослаблення толерантності до глюкози, метаболічний синдром, ожиріння, сексуальна дисфункція (включаючи розлад ерекції у чоловіків, імпотенцію, розлад сексуального збудження у жінок, дисфункцію клітору, гіпоактивне сексуальне бажання у жінок, сексуальний біль у жінок, дисфункцію сексуального оргазму у жінок і сексуальні дисфункції внаслідок пошкодження спинного мозку), передчасні пологи, прееклампсія, дисменорея, синдром полікістозу яєчників, доброякісна гіперплазія простати, обструкція виходу міхура, нетримання, хронічне обструктивне захворювання легені, гостра респіраторна недостатність, бронхіт, хронічна астма, алергічна астма, алергічний риніт, розлади рухливості кишечнику (включаючи синдром подразненого кишечнику), синдром Кавасакі, розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, псоріаз, некроз шкіри, рубцювання, фіброз, біль (зокрема, невропатичний біль), рак, метастаз, облисіння, дисфагія, пов'язана з гіперамплітудою перистальтичних хвиль, анальна тріщина і геморой.

В наступному аспекті, представлений винахід забезпечує застосування сполуки формули (І), або її таутомеру, солі або сольвату, для виготовлення медикаменту для лікування такого стану.

Сполуки представленого винаходу можуть бути використані окремо або в комбінації з іншими терапевтичними агентами. Коли використовуються в комбінації з іншим терапевтичним агентом, введення двох агентів може бути одночасним або послідовним. Одночасне введення включає введення окремої дозованої форми, що містить обидва агенти і введення двох агентів в окремих дозованих формах, по суті, в один і той же час. Послідовне введення включає введення двох агентів згідно з різними графіками, при якому забезпечується перекривання часу їх дії і забезпечується лікування. Придатними агентами, з якими сполуки формули (І) можуть бути введенні разом є аспірин, антагоністи рецептора ангіотензину І! (такі як лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, ірбесартан і епросартан), блокатори кальцієвих каналів (такі як амлодипін), бета-блокатори (тобто, антагоністи бета-адренергічних рецепторів, такі як соталол, пропранолол, тімолол, атенолол, карведілол і метопролол), СІ 11027, антагоністи ССА5 рецептора, імідазоліни, розчинні активатори гуанілатциклази, діуретики (такі як гідрохлортіазиди, торземід, хлортіазид, хлорталідон і амілорид), альфа адренергічні антагоністи (такі як доксазозин), інгібітори АСЕ (ангіотензинконвертуючого ферменту) (такі як квінаприл, еналаприл, раміприл і лізиноприл), антагоністи рецептору альдостерону (такі як еплеренон і спіронолактон), інгібітори нейтральної ендопептидази, антидіабетичні агенти (такі як інсулін, сульфонілсечовини (такі як глібурид, гліпизид і глімепірид), глітазони (такі як розиглітазон і піоглітазон) і метформін), агенти, що знижують рівні холестерину (такі як аторвастатин, правастатин, ловастатин, симвастатин, клофібрат і розувастатин), і альфа-2-дельта ліганди (такі як габапентин, прегабалін, (1 В,5А8,65)- 6-(амінометил)біцикло!|3.2.0|гепт-б-ил|оцтова кислота, 3-(1-(амінометил)циклогексилметил)-4Н- 1,2 ,Щоксадіазол-5-он, б-1-(1нН-тетразол-5-илметил)циклогептил|метиламін, (35,45)-(1-амінометил-3,4- диметил-циклопентил)оцтова кислота, (1а,3а,5а)-(3-(амінометил)біциклоЇ3.2.0)гепт-З-ил)оцтова кислота, (35,58)-3-амінометил-5-метилоктанова кислота, (35,5К)-3-аміно-5-метилгептанова кислота, (35,5Е)-3-аміно-5-

метилнонанова кислота і (35,58)-3-аміно-5-метилоктанова кислота).

Сполуки формули (І) можуть бути введені окремо або в комбінації з одним або декількома іншими сполуками винаходу або в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами (або як будь-яка її комбінація). Загалом, вони будуть вводитись як рецептура у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними екціпієнтами. Термін "екціпієнт" використовується тут для опису будь-якого інгредієнту іншого ніж сполука(и) винаходу. Вибір екціпієнту буде у великій мірі залежати від ряду факторів, таких як шлях введення, вплив екціпієнту на розчинність і стабільність і природа дозованої форми.

Фармацевтичні композиції придатні для вивільнення сполук представленого винаходу і способи їх одержання будуть добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі. Такі композиції і способи їх одержання можна знайти, (наприклад, в "Нетіпдіоп'є Рпагптасешіса! бсіепсев, 19 Еайоп (Маск Рибіїєпіпд Сотрапу, 1995)|.

Сполуки винаходу можуть бути введенні перорально. Пероральне введення може включати заковтування, так що сполука попадає до гастроінтестинального тракту або може бути використане букальне або сублінгвальне введення, при якому сполука попадає в кров безпосередньо з рота.

Рецептурами придатними для перорального введення є тверді рецептури, такі як таблетки, капсули, що містять тверді часточки, рідини або порошки, лозенги (включаючи наповнені рідиною), гумки, мульти- і нано- часточки, гелі, плівки (включаючи муко-адгезиви), овули, спреї і рідкі рецептури.

Рідкими рецептурами є суспензії, розчини, сиропи і еліксири. Такі рецептури можуть бути використані як наповнювачі м'яких або твердих капсул і типово містити носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або придатну олію, і один або більше емульсифікаторів і/або суспендувальних агентів. Рідкі рецептури також можуть бути одержані для відновлення твердої речовини, наприклад, з саше.

Сполуки винаходу також можуть бути використані у вигляді швидкорозчинних, швидкодезінтегруючих дозованих форм, таких як ті, що описуються в (Ехрегп Оріпіоп іп Тнегарешііс Райепів, 11 (6), 981-986 Бу Піапд апа Снеп (2001)).

Для таблетованих дозованих форм, в залежності від дози, лікарський засіб може складати від 1ваг.95 до 8О0ваг.9о дозованої форми, більш типово від 5ваг.95 до боОваг.9о дозованої форми. На додаток до лікарського засобу, таблетки зазвичай містять дезінтегратори. Прикладами дезінтеграторів є натрій крохмальгліколят, натрій карбоксиметилцелюлоза, кальцій карбоксиметилцелюлоза, натрій кроскармелоза, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, нижчий алкіл-заміщена гідроксипропілцелюлоза, крохмаль, прежелетанізований крохмаль і алгінат натрію. Загалом, дезінтегрант буде складати від 1ваг.9о до 25ваг.9о, переважно від 5ваг.9о до 20ваг.9о дозованої форми.

Зв'язувальні агенти зазвичай використовують для надання зв'язувальних якостей рецептури таблетки.

Придатними зв'язувальними агентами є мікрокристалічна целюлоза, желатин, цукри, поліетиленгліколь, природні і синтетичні смоли, полівінілпіролідон, прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілцелюлоза і гідроксипропілметилцелюлоза. Таблетки також можуть містити розріджувачи, такі як лактоза (моногідрат, висушений розпиленням моногідрат, безводна і їм подібні), маніт, ксиліт, декстроза, цукроза, сорбіт, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль і дигідрат диосновного фосфату кальцію.

Таблетки також можуть, необов'язково, включати поверхнево-активні агенти, такі як натрій лаурилсульфат і полісорбат 80 і агенти, що покращують ковзкість, такі як діоксид кремнію і тальк. Коли присутні, поверхнево- активні агенти можуть складати від 0,2ваг.9о до 5ваг.9о таблетки, і агенти, що покращують ковзкість, можуть складати від 0,2ваг.9о до 1ваг.9о таблетки.

Таблетки також зазвичай містять змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, натрій стеарилфумарат і суміші стеарату магнію з натрій лаурилсульфатом. Змащувальні агенти зазвичай складають від 0,25ваг.9о до 10ваг.9о, переважно від 0,5ваг.95 до Зваг.9о таблетки.

Іншими можливими інгредієнтами є антиоксиданти, барвники, ароматизатори, консерванти і агенти, що маскують смак.

Типові таблетки містять до приблизно 8095 лікарського агенту, від приблизно 1Оваг.9о до приблизно 9Оваг.9о зв'язувального агенту, від приблизно Оваг.Уо до приблизно 85ваг.95 рохзріджувача, від приблизно 2ваг.бо до приблизно 10ваг.9о дезінтегратора і від приблизно 0,25ваг.9о до приблизно 10ваг.9о змащувального агенту.

Таблеткові суміші можна спресувати безпосередньо або за допомогою валків з утворенням таблеток.

Таблеткові суміші або частини сумішей можуть, альтернативно, бути піддані вологому-, сухому-гранулюванню або гранулюванню розплаву, заморожуванню розплаву або екструдуванню перед таблетуванням. Кінцева рецептура може вміщати один або більше шарів і може мати покриття або не мати; вона може навіть бути інкапсульована.

Рецептури таблеток описуються в |"Рпапптасеціїсаї Юозаде Еопте: Тарієї5, Мої.1", Н. Перегтап і 1.

І асптап, Магсеї! Оеккег, М.У., М.У., 1980 (ІЗВМ 0-8247-6918-Х)|.

Тверді рецептури для перорального введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептурами з модифікованим вивільненням є рецептури затриманого-, безперервного-, пульсуючого-, контрольованого-, цільового і програмованого вивільнення.

Придатні рецептури з модифікованим вивільненням для цілей винаходу описуються в патенті 05 6106864.

Деталі інших придатних технологій модифікації вивільнення, таких як високоенергійні дисперсії і осмотичні частинки і частинки з покриттям описуються в |Мепта еї а), Рпаптасеціїса! Тесппоіоду Оп-іїпе, 25(2), 1-14 (2001)Ї. Застосування жувальних гумок для забезпечення контрольованого вивільнення описується в (МО 00/35298І.

Сполуки винаходу також можна вводити безпосередньо в потік крові, в м'яз, або у внутрішній орган.

Придатними засобами для парентерального введення є внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, внутрішньоочеревенний, інтратекальний, інтравентрикулярний, інтрауретральний, інтрастенальний, внутрішньочерепний, внутрішьом'язовий і підшкірний. Придатними пристроями для парентерального введення є голкові (включаючи мікроголку) ін'єктори, безголкові ін'єктори і інфузійні методики.

Парентеральні рецептури типово є водними розчинами, які можуть містити екціпієнти, такі як солі, карбогідрати і буферуючі агенти (переважно до рН від З до 9), але, для деяких застосувань, вони можуть бути сформовані як придатний стерильний неводний розчин або як суха форма, що відновлюється придатним розчинником, таким як стерильна пірогенвільна вода.

Парентеральні рецептури легко одержуються за стерильних умов, наприклад, шляхом ліофілізації, використовуючи стандартні фармацевтичні методики добре відомі спеціалісту в цій галузі.

Розчинність сполук формули (І), що використовуються в рецептурах парентеральних розчинів може бути підвищена використовуючи прийнятні методики формулювання, такі як використання агентів, що збільшують розчинність.

Рецептури для парентерального введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептурами з модифікованим вивільненням є рецептури затриманого-, безперервного-, пульсуючого-, контрольованого-, цільового і програмованого вивільнення. Таким чином, сполуки винаходу можуть бути сформовані як тверді, напів-тверді речовини або тиксотропні рідини для введення як імплантуємі депо, що забезпечують модифіковане вивільнення активної сполуки. Прикладами таких рецептур є покриті лікарським засобом стенти і ПГМК мікросфери.

Сполуки винаходу також можуть наноситись місцево на шкіру або слизову, або дермально або трансдермально. Типовими рецептурами для цих цілей є гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, присипки, пов'язки, піни, плівки, пластири, галети, імплантати, тампони, волокна, бандажі і мікроемульсії.

Також можуть бути використані ліпосоми. Типовими носіями є спирт, вода, мінеральна олія, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин і пропіленгліколь. Можуть бути включені агенти, що підвищують проникнення, дивіться,

Інаприклад, Ріппіп апа Могдап, У Рпапт 5сі, 88 (10), 955-958 (Осіобег 1999).

Іншими засобами місцевого введення є електропорація, іонтофорез, фонофорез, сонофорез і безголкові або мікроголкові ін'єкції (наприклад, Рожмаегієсі "М, Віо|есі "М і т.Ї).

Рецептури для місцевого введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептурами з модифікованим вивільненням є рецептури затриманого-, безперервного-, пульсуючого-, контрольованого-, цільового і програмованого вивільнення.

Сполуки винаходу також можна вводити інтраназально або за допомогою інгаляції, типово у формі сухого порошку (або окремо, як суміш, наприклад, у вигляді сухої суміші з лактозою, або як суміш часточок компонентів, наприклад, змішану з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолін) з інгалятору сухого порошку або як аерозольного спрею з контейнеру під тиском, насосу, спрею, розпилювача (переважно використовують електродинамічний розпилювач для одержання доброго розпилення), або пульверизатору, з або без використання придатного пропеланту, такого як 1,1,1,2-тетрафторетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для інтраназального використання, порошок може містити біоадгезивні агенти, наприклад, хітозан або циклодекстрин.

Контейнер під тиском, насос, спрей, розпилювач або пульверизатор містить розчин або суспензію активної сполуки, який включає, наприклад, етанол (необов'язково, водний етанол) або придатний альтеративний агент для диспергування, солюбілізації або розтягнення вивільнення активної речовини, пропелант(и) як розчинник і, необов'язково, поверхнево-активну речовину, таку як триолеат сорбіту, олеїнову кислоту або олігомолочну кислоту.

Перед використанням у вигляді рецептури сухого порошку або суспензії, лікарський засіб мікронізують до розмірів придатних для вивільнення за допомогою інгалятору (типово менше ніж 5 мікрон). Це можна досягти за допомогою будь-якого прийнятного способу подрібнення, такого як розмелювання в млині з спіральним потоком, розмелювання в млині з псевдозрідженим шаром, обробка суперкритичною рідиною з утворенням наночасточок, гомогенізація при високому тиску або висушування розпиленням.

Капсули (виготовлені, наприклад, з желатину або НРМС, блістери і картриджі для використання в інгаляторі або інсуфляторі можуть бути сформована таким чином, що містять порошкоподібну суміш сполуки винаходу, придатної порошкоподібної основи, такої як лактоза або крохмаль і якісний модифікатор, такий як 1- лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза може бути безводною або у формі моногідрату, переважно, остання. Іншими придатними екціпієнтами є декстран, глюкоза, мальтоза, сорбіт, ксиліт, фруктоза, цукроза і трегалоза.

Придатний рецептурний розчин для використання в розпилювачі використовуючи електродинамічну методику тонкого подрібнення може містити від 1мкг до 10мг сполуки винаходу на "спуск" і об'єм "спуску" може коливатись від 1 мкл до 100мкл. Типова рецептура може містити сполуку Формули (І), пропіленгліколь, стерильну воду, етанол і хлорид натрію. Альтернативними розчинниками, які можуть бути використані замість пропіленгілколю, є гліцерин і поліетиленгліколь.

До таких рецептур винаходу призначених для інгаляційного/інтраназального введення можуть бути додані придатні ароматизатори, такі як ментол і левоментол, або підсолоджувачи, такі як сахарин або сахарин натрію.

Рецептури для інгаляційного/нтраназального введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення використовуючи, наприклад, попі(ОІ-молочну-когліколеву кислоту (ПГМК)).

Рецептурами з модифікованим вивільненням є рецептури затриманого-, безперервного-, пульсуючого-, контрольованого-, цільового і програмованого вивільнення.

У випадку сухих порошкових інгаляторів і аерозолів, одинична доза визначається за допомогою клапану, який вивільнює виміряну кількість. Одиниці згідно з винаходом типово встановлюються для введення виміряної дози або "пшику", що містить від їмкг до 20мг сполуки формули (І). Загальна добова доза буде зазвичай в інтервалі від їмкг до 8Омг і може бути введена у вигляді одиничної дози або, більш звичайно, як розподілені дози протягом дня.

Сполуки винаходу можуть бути введені ректально або вагінально, наприклад, у формі супозиторіїв, песаріїв або клізми. Масло какао є традиційною основою супозоторіїв, але можуть бути використані різні альтернативи, в залежності від обставин.

Рецептури для ректального/вагінального введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептурами з модифікованим вивільненням є рецептури затриманого-, безперервного-, пульсуючого-, контрольованого-, цільового і програмованого вивільнення.

Сполуки винаходу також можуть бути введені безпосередньо у око, типово у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, рН-коригованому, стерильному саліні. Іншими рецептурами придатними для окулярного і андіального введення є мазі, біодеградуємі (наприклад, абсорбуємі гелеві губки, колаген) і не-біодеградуємі (наприклад, силікон) імплантати, галети, лінзи і сипучі або везикулярні системи, такі як ніосоми або ліпосоми. Полімер, такий як поперечно-зшита поліакрилова смола, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, полімер целюлози, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза або метилцелюлоза, або а гетерополісахаридний полімер, наприклад, геланова смола, може бути включений разом з консервантом, таким як бензалконійхлорид. Такі рецептури також можуть бути вивільнені за допомогою іонтофорезу.

Рецептури для окулярноголєвушного введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептурами з модифікованим вивільненням є рецептури затриманого-, безперервного-, пульсуючого-, контрольованого-, цільового і програмованого вивільнення.

При використанні у згаданих вище методах введення сполуки винаходу можуть бути об'єднані з розчинними макромолекулярними сполуками, такими як циклодекстрин або поліетиленгліколь-вмісні полімери для покращення їх розчинності, швидкості розчинення, маскування смаку, біодоступності і/або стабільності.

Комплекси лікарський засіб-диклодекстрин, наприклад, знайшли широке застосування в більшості дозованих форм і шляхах введення. Можуть бути використані комплекси включення і комплекси без включення. Як альтернатива безпосередньому комплексоутворенню з лікарським засобом, циклодекстрин може бути використаний як допоміжна добавка, тобто, як носій, розріджувач або солюбілізатор. Найбільш часто для цих цілей використовують альфа-, бета- і гама-циклодекстрини, приклади яких можна знайти в

Міжнародних заявках УУО 91/11172, УУО 94/02518 і УУО 98/55148)І.

Оскільки, може бути бажаним введення комбінації активних сполук, наприклад, з ціллю лікування окремого захворювання або стану, охоплюються межами винаходу, коли дві або білоше фармацевтичних композицій, принаймні, одна з яких містить сполуку у відповідності з винаходом, можуть для зручності об'єднуватись утворюючи набір придатний для спільного введення композицій.

Таким чином, набір винаходу містить дві або більше окремих фармаценвтичних композицій, принаймні, одна з яких містить сполуку формули у відповідності з винаходом, і засоби для окремого зберігання згаданих композицій, такі як контейнер, окремі пляшечки або окремі пакетики з фольги. Прикладом такого набору є звичайна блістерна упаковка, що використовується для упакування таблеток, капсул і їм подібного.

Набір винаходу особливо придатний для введення різних форм дозування, наприклад, пероральної і парентеральної, для введення окремих композицій з різними інтервалами дозування або для титрування окремих композицій одна до одної. Як допомога, набір типово містить інструкцію по введенню і може бути забезпечений так званою пам'яткою.

Для введення людям, загальна добова доза сполук винаходу типово знаходиться в інтервалі від О0,1мг до 500мг в залежності від, звичайно, шляху введення. Наприклад, пероральне введення може потребувати загальну добову дозу від 0,1мг до 500мг, в той час як внутрішньовенна доза може потребувати тільки від 0,01мг до 50мг. Загальна добова доза може бути введена один раз або декількома дозами.

Ці дози виводяться з розрахунку на середню людину, що має вагу від приблизно 65 до 70Окг. Лікар легко визначить дози для суб'єктів чия вага випадає з цього інтервалу, такі як діти і особи похилого віку.

Сполуки винаходу можуть бути одержані відомим чином з використанням різних методик. В наступних схемах реакцій і далі, як що не вказано інше, В!-В? є такими як визначено в першому аспекті. Ці способи формують наступні аспекти винаходу. а) Сполуки формули (ІС), тобто сполуки формули (І), в якій В? є -У-СО2В'5 і В'!5 є Н, загалом можна одержати з відповідних естерів формули (Ії), в якій В" є алкільна група (зокрема, метил, етил або трет-бутил) або бензил, як показано на Схемі 1.

Схема 1 ві 0 в Ж шо Кй 8 | в ей ж. АВ роса ри В / МОм / не в'б В нет в (1) (з

Коли В'5 є метил або етил перетворення зручно проводити шляхом обробки сполуки формули (І) гідроксидом лужного металу, таким як гідроксид літію, натрію або калію в придатному розчиннику при температурі від приблизно 10" до температури кипіння розчинника. Придатними розчинниками є вода, метанол, етанол і суміші води з метанолом, етанолом, тетрагідрофураном і діоксаном. Коли В": є трет-бутил, перетворення зручно проводити шляхом обробки сполуки формули (ІІ) кислотою, такою як хлорид водню або трифтороцтова кислота в придатному розчиннику при температурі від приблизно 0"С до кімнатної температури. Придатними розчинниками є діоксан і дихлорметан. Коли В"? є бензил, перетворення зручно проводити шляхом обробки сполуки формули (ІІ) гідроксидом лужного металу, як розглядалось вище, або шляхом гідрування використовуючи молекулярний водень або придатний донор водню, такий як форміат амонію в присутності каталізатору перехідного металу або солі перехідного металу, такого як паладій на вугіллі, в придатному розчиннику, такому як метанол.

Коли в іншій частині структури (І) присутня захищена функціональна група, така як аміно група в В! або

ВЗ, її може вибиратись з В": і захисної групи, так що вона може бути видалена в одну операцію. Наприклад, якщо вона є аміногрупою захищеною ВОС групою, тоді вибір В! на користь трет-бутилу буде дозволяти зняття захисту, що проводиться шляхом обробки тільки кислотою. Подібно, якщо бензилоксикарбоніл є переважною амінозахисною групою, застосування бензилу для В"? дозволяє одночасне зняття захисту в одну стадію гідрування. Альтернативно, захисна група і В'ї може бути вибрана, так що знаходиться в "ортогональному' положенні, тобто, кожна є стабільною за умов, що використовуються для відщеплення іншої.

Зняття захисту тоді проводять в дві стадії, але проміжна сполука може бути піддана стадії очистки. р) Сполуки формули (ІС), тобто, сполуки формули (І), в якій В? є -Х-СО2В'5 | В'ї не є воднем можна одержати шляхом естерифікації відповідної кислоти формули (ІС), як показано на Схемі 2, але ця стадія необхідна тільки тоді, якщо природа НВ!5 є такою, що естерна група -СО2В!5 не є сумісною з однією або декількома використовуваними стадіями синтезу.

Схема2 вудиВ ви пн за и

МОЯ М Я т пит уйяу -В х пи -В

ГОМ От ної В в'єд-ї г (5) ОО; К5 ж водень)

Перетворення зручно проводити шляхом обробки суміші кислоти формули (ІС) і спирту В'З-ОН в придатному розчиннику конденсувальним агентом, таким як карбодіїмід, наприклад, дициклогексилкарбодіїмід або М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмід, необов'язково, в присутності 4-диметиламінопіридину, при температурі від приблизно 0"С до температури кипіння розчинника. Придатними розчинниками є дихлорметан і диметилформамід. Альтернативно, кислоту формули (ІС) можна перетворити у відповідний хлорид кислоти використовуючи тіонілхлорид або оксалілхлорид і з наступною реакцією із спиртом В'5-ОН. с) Сполуки формули (ІІ) і (їїв), в якій ВРХ є таким як визначено для Ве, за винятком того, що він не може бути водень, тобто сполуки формули (ІІ), в якій ВУ є іншим ніж Н, можна одержати з сполуки формули (ІС), тобто сполуки формули (ІІ), в якій В: є Н, як показано на Схемі 3.

Схема З що у ки я як й Ку 5 шк т ій А в'я З па: Що й рем деть я . гом ви в'здї Ж її нт.

НЕ я ту - ра «іх я І вену Ка

Сполуки формули (ІС) обробляють основою, такою як карбонат або бікарбонат лужного металу, наприклад, карбонат калію або карбонат цезію, або третинний амін, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін або піридин, і прийнятним хлоридом (Н-СІ), бромідом (ВУ-В/), йодидом (В-І), мезилатом (ВУ-О502СНз) або тозилатом (89-О0502ТоІ) в придатному розчиннику при температурі від приблизно -707С до 100"С. Придатними розчинниками є етери, такі як тетрагідрофуран і діоксан, диметилформамід і ацетонітрил. Також можуть бути використані сильні основи, такі як гідрид натрію, трет- бутоксид калію і гексаметилдисилазид натрію або калію. Альтернативно, трансформацію можна здійснити використовуючи реакцію Міцунобу, в якій розчин сполуки формули (ІС) і прийнятного спирту ВУА-ОН в придатному розчиннику обробляють трифенілфосфіном і діалкілазодикарбоксилатом, таким як діетил азодикарбоксилат або дізопропіл азодикарбоксилат. Переважним розчинником є тетрагідрофуран. Реакцію переважно проводять при температурі від приблизно -107С до кімнатної температури.

Коли реакцію дає суміш двох продуктів (І) ї (ІВ), їх можна розділити використовуючи стандартні методики.

Введення В: на цій стадії послідовності синтезу не завжди необхідне. Часто більш зручно ввести В? на ранній стадії і зберігати її до кінцевого продукту. 4) Сполуки формули (ІІ) можна одержати з відповідних монохлоридів формули (ІІ) за допомогою реакції з

НМВЗВ:" як показано на Схемі 4.

Схема 4 я. 2 1 2 ий Ви

Її в !

Кк г НМАЗВе пив нини ше ес шк В

Й |, шосе гом М вою во т (т І

Розчин монохлориду (ІП) і аміну НМАЗА? в придатному диполярному апротонному розчиннику перемішують при підвищеній температурі протягом від 71 до 24 годин. Придатними розчинниками є диметилсульфоксид, диметилформамід і М-метилпіролідинон. Необов'язково, може бути включений надлишок третинного аміну, такого як М-етилдіїзопропіламін, М-метилморфолін або триетиламін і/або джерело фтору, таке як фторид цезію або фторид тетраетиламонію. Іноді необхідно проводити реакцію при підвищеному тиску в закритому реакторі, зокрема, коли амін НМАЗВ? або розчинник є летким. Зрозуміло, що будь-які функціональні групи в НМАЗВ"У, і особливо будь-які первинні або вторинні аміногрупи, можуть потребувати захисту для того щоб ця реакція успішно проходила.

Переважно, монохлорид обробляють 3-5 еквівалентами аміну НМВЗВ:" і, необов'язково, 2-5 еквівалентами

М-етилдііззопропіламіну в диметилсульфоксиді або М-метилпіролідиноні, необов'язково, в присутності фториду цезію або фториду тетраетиламонію, при 80-1257С протягом 12-18 годин, необов'язково, в закритому реакторі.

Альтернативно, сполуки формули (Ії) можна гідролізувати як описано в частині а) вище з одержанням відповідної карбонової кислоти формули (ІМ), яку потім обробляють аміном НМВЗВ" з одержанням сполуки формули (ІС), як показано на Схемі 4а.

Схема 4а вн

Кк ра в жд м'ш КІ ум ве. і пшю ОС юИОВ

Шок они КО А и а но

ННІ (М т ж т 5 кни

Ач ре в и з но їй

Но

Переважно, монохлорид (ІМ) обробляють 3-5 еквівалентами аміну НМЕАЗВ" і, необов'язково, 2-5 еквівалентами М-етилдізопропіламіну в диметилсульфоксиді або М-метилпіролідиноні, необов'язково, в присутності фториду цезію або фториду тетраетиламонію, при 80-1257С протягом 12-18 годин, необов'язково, в закритому реакторі. е) Сполуки формули (Ії) можна одержати з відповідних дихлоридів формули (М) за допомогою реакції з

НМВ'В: як показано на Схемі 5.

М-етилдііззопропіламіну в диметилсульфоксиді або М-метилпіролідиноні, необов'язково, в присутності фториду цезію або фториду тетраеєтиламонію, при 80-1257С протягом 12-18 годин, необов'язково, в закритому реакторі.

Схема 5 в В ій ї 8 ях в Н реа нМВ'яЄ ку іш ни ун ша в'сд- в'вд 0 НИ)

Розчин дихлориду (М), аміну НМА'В:? і, необов'язково, надлишку третинного аміну, такого як М- етилдіїзопропіламін, М-метилморфолін або триетиламін в придатному розчиннику перемішують при кімнатній або підвищеній температурі протягом від 17 до 24 годин. Придатними розчинниками є дихлорметан, диметилсульфоксид, диметилформамід, ацетонітрил, тетрагідрофуран і М-метилпіролідинон. Зрозуміло, що будь-які функціональні групи в НМВ'В2, і особливо будь-які первинні або вторинні аміногрупи, можуть потребувати захисту для того щоб ця реакція успішно проходила. Переважно, монохлорид обробляють 3-5 еквівалентами аміну НМВ'В:2 і, необов'язково, 3-5 еквівалентами М-етилдіззопропіламіну в дихлорметані, диметилсульфоксиді або суміші диметилсульфоксиду і М-метилпіролідинону при 25-907С протягом 1-18 годин.

Альтернативно, розчин аміну НМВ'В2 в придатному розчиннику обробляють бутиллітієм або гексаметилдисилазиду натрію при низькій температурі, і дихлорид додають до одержаного розчину.

Придатними розчинниками є тетрагідрофуран, діоксан і М-метилпіролідинон.

В деяких випадках, особливо, коли У є ковалентним зв'язком і амін НМВ'В: є тільки слабим нуклеофілом, безпосередня трансформація сполуки формули (МУ) у сполуки формули (Ії) дає незадовільні результати і може бути використаний не такий безпосередній шлях. Цей шлях описується в частині м/) нижче.

У Сполуки формули (М) можна одержати з відповідних піразолопіримідиндіонів формули (МІ) як показано на Схемі 6.

Схема 6 о с це К 5. с бум МН йони ще нн й кон мій ко ї ще Що Мо й М Ше що, ще Ке (М) м

Діон обробляють великим надлишком придатного хлорувального реагенту, такого як оксихлорид фосфору (РОСІз) або дихлорид фенілфосфорилу (РИР(О)СІг) в присутності третинного аміну, такого як М- етилдіїзопропіламін, М-метилморфолін, триетиламін або М,М-диметиланілін при підвищеній температурі протягом 8-48 годин. Диметилформамід може, необов'язково, бути доданий як каталізатор. Альтернативно, діон обробляють РОСІз або РИР(О)СІг в придатному розчиннику в присутності хлориду тетраалкіламонію, такого як хлорид тетраетиламонію, і, необов'язково, в присутності третинного аміну, такого як М- етилдііззопропіламін при підвищеній температурі. Придатними розчинниками є ацетонітрил і пропіонітрил.

Переважно, діон обробляють 10-30 еквівалентами РОСІіз і 3-5 еквівалентами хлориду тетраетиламонію в пропіонітрилі або ацетонітрилі при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 4-24 годин. 9) Сполуки формули (МІ) можна одержати з відповідних аміноамідів формули (МІЇ) як показано на Схемі 7.

Схема 7

Її Ї

С | 5

Коси мн, Вуми мн готмн, /й Ей "о вбо- в'о- бло) (М)

Розчин піразолкарбоксаміду (МІ) і фосгену або його еквіваленту, такого як 1,1"-карбонілдіімідазол, трихлорметилхлорформіат або біс(трихлорметил)карбонат, в придатному розчиннику, перемішують при температурі від приблизно кімнатної температури до температури кипіння розчинника, необов'язково, при підвищеному тиску, протягом від 2 до 18 годин. Придатними розчинниками є ацетонітрил, дихлорметан і диметилформамід. Переважно, розчин аміну формули (МІЇ) і 1-2,5 еквіваленти 1,1"-карбонілдіімідазолу в М,М- диметилформаміді, ацетонітрилі або дихлорметані нагрівають при температурі від кімнатної до температури кипіння реакційної суміші протягом 1-18 годин.

Р) Сполуки формули (МІ!) можна одержати з відповідних нітроамідів формули (МІ!) як показано на Схемі 8.

Схема 8

Ї і 8 б й М я "Мн, е "МН.

МО шт ЩО : ,/ Мо, в в" вто

ЗА) (му

Відновлення нітрогрупи можна виконати, наприклад, за допомогою відновлення з переносом або каталітичного відновлення, або шляхом відновлення розчиненим металом.

Для відновлення з переносом, нітросполука реагує з придатним донором водню, таким як форміат амонію або циклогексен, в полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, метанол або етанол, в присутності каталізатору перехідного металу або солі перехідного металу, такого як паладій або гідроксид паладію (Ії), необов'язково, при підвищеній температурі і тиску.

Для каталітичного гідрування, розчин нітросполуки в полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, метанол або етанол, перемішують в атмосфері водню в присутності каталізатору перехідного металу або солі перехідного металу, такого як паладій або гідроксид паладію (ІІ), необов'язково, при підвищеному тиску і температурі Каталізатор може бути у розчині (гомогенний каталізатор) або в суспензії (гетерогенний каталізатор)

Для відновлення розчиненим металом, нітросполуку обробляють придатним реактивним металом, таким як цинк або олово, в присутності кислоти, такої як оцтова кислота або хлорводнева кислота Також можуть бути використані інші відновні агенти, такі як хлорид олова (ІІ) ї) Сполуки формули (МІІї) можна одержати з відповідних нітроестерів формули (ІХ) як показано на Схемі 9

Схема 9 о Ї я 5

Коди осн, Койсти тон

КО сів МО

Го, усю, во во

Их о 2 я Мо. Ж хі в М... ре у МО с шк вк МН. ре хе / МО, гою, во, колони (МІВ

Метиловий естер сполуки формули (ІХ) можна гідролізувати як описано в частині а), вище Кислоту потім перетворюють у відповідний хлорид кислоти шляхом обробки оксалілхлоридом і диметилформамідом в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, або тюнілхлоридом На кінець, розчин хлориду кислоти в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран або діоксан обробляють газоподібним аміаком або водним аміаком при температурі від -78"С до кімнатної температури з одержанням аміду формули (МІ)

У втіленнях (ІХ"), в яких У є ковалентний зв'язок і В"ї є метильна група, використовують один еквівалент гідроксиду металу, що призводить до хемоселективного гідролізу естерної групи суміжної з ВЗ замісником

ІСпатрегв», О еї а, У Оїт Снпет 50, 4736-4738, 1985), як показано на Схемі 9А.

Схема 9а 9 т о ви Х і щи осн, ше ет

К - змо, ул тмо, нсо- нео іФ) о (хо)

Ї) Сполуки формули (ІХе), в якій ВУХА є будь-якою групою згідно з ВУ, за винятком водню, тобто сполуки формули (ІХ), за винятком тих, в яких В: є водень, можна одержати з відповідних естерів формули (ІХе) як показано на Схемі 10.

Схема 10 о о

Нд ве щи

Ми осн, и Осн,

М! пненнтнтнже м ей ; МО, в'сю в'єдт ахе) (хв)

Сполуки формули (ІХУ) обробляють комбінацією алкілувального агенту і основи, або спиртом, трифенілфосфіном і діалкілазодикарбоксилатом, як описано в частині с), вище.

К) Сполука формули (ІХО), в якій В'? є метил і М є ковалентний зв'язок, описується в опублікованій міжнародній заявці УМО 00/24745 (дивіться приготування 2, сторінка 48)). Інші сполуки формули (ІХ), і особливо, сполуки формули (ІХ-), можна одержати в дві стадії з дикислот формули (Х), як показано на Схемі 11.

Схема 11

З о З

Во ї й ї що В : сіб тов 00 й ов Су бобм, ве нин М нн Я ЧОН

Й гово, гос од моде й вад шк є оз ше

На першій стадії, сполуки формули (Х) обробляють нітрувальним агентом, таким як азотна кислота або суміш азотної кислоти і сірчаної кислоти, з одержанням сполук формули (ХІ). На другій стадії, дві карбоксильні групи естерифікують. Коли В": є метил, це зазвичай здійснюють в одну стадію. Коли В": є іншим ніж метил, необхідні дві стадії, і порядок, в якому естерифікуються обидві групи залежить від природи МУ і Вб. Придатні умови для утворення естерів добре відомі в цій галузі. Коли В!5 є метил, переважним способом є обробка дикислоти тіонілхлоридом з утворенням біс-хлориду і наступна реакція з метанолом.

І) Деякі сполуки формули (Х) є комерційно доступними або є описаними в літературі, зокрема, сполуки, в яких М є ковалентний зв'язок. Сполуки формули (Х), що не є комерційно доступними можна одержати як показано на Схемах 12, 13 і 14.

Схема 12

Н о іш ше начмн ши

НІ НК - - н вот, ие, Моро осн; 3» ЩІ с

З) о Тй хв Ху і щи | (сан кеАМАМН, | рони нн й ' щі о

Ге) с я зон рн, т ті й ї й ОС, ос В) к-т т о т о / че у-У де но мк

СО ов) 0

Спосіб показаний на Схемі 12 є синтезом піразолу Кнорра. 1,3-дикетон формули (ХІЇ) реагує з гідразином з утворенням піразолу формули (ХІІ"), або з заміщеним гідразином ВУ-МНМН», де ВУХ є таким як визначено в частині с), вище, з одержанням піразолу формули (ХІПЄ).

Піразоли формули (ХІІВ) також можна одержати шляхом М-алкілування відповідних піразолів формули (ХІ) згідно з методом описаним в частині с), вище. Гідроліз естер груп як описано в частині а), вище, дає сполуки формули (Х).

Сполуки формули (ХІЇ) можна одержати з відповідних метилкетонів формули (ХІМ) використовуючи перехресне конденсування Кляйзена як показано на Схемі 13.

Схема 13 о а

Ду но сх (ХІМ) |! | Га дО Ж А

Ж я од «Осн, ноу о Ге) ї Осн. щоо7 й З С о

Метилкетон формули (ХІМ) реагує з диметилоксалатом в придатному розчиннику в присутності придатної основи. Придатними розчинниками є етери, такі як тетрагідрофуран. Придатними основами є гідрид натрію, трет-бутоксид калію і дізопропіламід літію. Альтернативно, метоксид натрію може бути використаний як основа і метанол як розчинник.

Схема 14 сдйте, СН,

Ме НІЙ З (в;

Я

Н о но Ваня Ше УМ / ож» щи б но М осн й хо ; й о

Б ра Ні іх ОСН, (хи ря Що (2) я ин а і о (ХМ

Спосіб показаний на Схемі 14 є синтезом піразолу Пекманна. Об'єднують діазосполуку і ацетилен з утворенням піразолу формули (ХПІ). Коли У є іншим ніж ковалентний зв'язок, можуть бути запропоновані два варіанти способу. Ацетилен формули (ХУ) можна об'єднати з метилдіазоацетатом, або діазосполуку формули (ХМІ) можна об'єднати з метилпропіонатом. Продукт формули (ХК) можна одержати як описано вище.

На додаток до методів описаних вище, деякі сполуки загальної формули (ПІ) ії (ІМ) можна одержати шляхом модифікування речовини в С-3 положенні піразолопіримідину, як показано нижче. Зрозуміло, що обговорені синтетичні трансформації також можна використати при створенні сполук попередників, таких як піразоли формули (ІХ). т) Сполуки формули (П2), тобто, сполуки формули (І), в якій М є СНо, можна одержати з відповідних сполук формули (ІМУ), тобто, сполук формули (ІМ), в якій М є ковалентний зв'язок, за допомогою способу моновуглець-гомологування, такого як реакція Арндта-Ейстерат показана на Схемі 15.

Схема 15

' 2 1 2 їх о ОВ

Бі я - д

А Ге ї

К-Т ї й шт Мн ря

Мтж о Ї мое ною в'вдт (МА) ПК)

Карбонову кислоту перетворюють у реактивний інтермедіат, такий як хлорид кислоти (за допомогою реакції з оксалілхлоридом) або змішаним ангідридом (за допомогою реакції з ізобутилхлорформіатом).

Проміжна сполука реагує з діазометаном з утворенням а-діазокетону. Мого обробляють оксидом срібла в присутності В'Є-ОН з одержанням гомологованого естеру формули (ПІ). п) Сполуки формули (ІМ), тобто, сполуки формули (ІМ), в якій М є СНг, можна одержати з відповідних нітрилів формули (ХМІЇ) за допомогою способу показаного на Схемі 16.

Схема 16 1 ? в! В пий . х й у Ж

К-т

В ла: ; ее й Зв

Ме ною

ОСА) ПМ)

Нітрил можна гідролізувати, наприклад, шляхом обробки водними мінеральними, кислотами, такими як хлорводнева кислота. о) Сполуки формули (ХМІЇ) можна одержати з відповідних хлоридів формули (ХМІІ!) за способом показаним на Схемі 17.

Схема 17

Во В

М М в? ! в? А р - 0

Ще: а дк бе дк рога и ке дн ме (ХМ) ПЕЯТН,

Хлорид обробляють ціанідом металу, таким як ціанід натрію або ціанід калію в придатному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, диметилформамід або етанол. р) Сполуки формули (ХМІЇ!І) можна одержати з відповідних спиртів формули (ХІХ) за способом показаним на Схемі 18.

Схема 18 в ВИ ' 5 5 і

Кк. ще КОВО у ра М ши зач а

Ж ор

КОТ Оото ОТ Ооої нат вб- (їх (ХМ)

Спирт обробляють сумішшю трифенілфосфін і М-хлорсукцинімід або тетрахлорметан або тіонілхлоридом. а) Сполуки формули (ХІХ) можна одержати з відповідних естерів формули (ПІВ), тобто, сполук формули (І), в якій М є ковалентний зв'язок, або р відповідних кислот формули (ІМ") за способом показаним на Схемі 19.

Схема 19 в

М в

Моно

Мо БІ ли ій та во В но Ш- ій х й 8

ПУг) ш- Комо я Б

М і

Ба як р / Мо і. У рай т но- вий шт їх ву А

МОЯ х пон ни Ми ке

ВМО,

НН

Кислоти формули (ІМ2) і естери формули (ІВ) можна відновити у спирти формули (ХІХ) шляхом обробки алюмогідридом літію в придатному розчиннику при температурі від приблизно 0" до температури кипіння розчинника. Придатними розчинниками є етери, такі як тетрагідрофуран. Кислоти також можуть бути відновлені шляхом обробки ізобутилхлорформіатом і третинним аміном з одержанням змішаного ангідриду, з наступною реакцією з боргідридом натрію. Естери також можна відновити шляхом обробки діізобутилалюмогідридом або боргідридом літію. г) Сполуки формули (ІПе), тобто сполуки формули (ІІІ), в якій М є СН»СН», можна одержати з відповідних акрилатних естерів формули (ХХ) за способом показаним на Схемі 20.

Схема 20 в! ї у 2 з пий в, | г. і

Ко. ит

КО рн -- о ВЕД / мОсе М ие: т т кс вжи ко о в ос (ще

Відновлення вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку (ХХ), що дає сполуки формули (ПП), можна здійснити шляхом каталітичного гідрування використовуючи молекулярний водень в присутності каталізатору перехідного металу, такого як паладій, платина або нікель. Коли В": є бензил, умови можна вибрати так, що відновлюється тільки подвійний зв'язок або відновлення супроводжується гідрогенолітичним відщепленням естеру з утворенням карбонової кислоти.

Акрилати формули (ХХ) також можна обробити алкіламідним реагентом з утворенням аналогів сполук формули (ПС), в яких алкільний замісник вводиться на атом вуглецю сусідній до піразолопіримідинової кільцевої системи, або сульфонієвим ілідом або еквівалентом карбену з утворенням похідного 2- (піразолопіримідиніл)-циклопропан-1-карбоксилату. 5) Сполуки формули (ХХ) можна одержати з відповідних альдегідів формули (ХХІ) за способом показаним на Схемі 21.

Схема 21 ве й

М Й ІК я щ в. що 5 я М . оеи М

МВ, щі от кр что Га ше дк ех в н вс І

Сх) М бо х 3 2 х ок -ї Во полк ну

МО р-н сне

КБ М са ний і-й п "Ос (ХК

Альдегід формули (ХХІ) можна перетворити у акрилатний естер формули (ХХ) за допомогою реакції з фосфорним реагентом згідно з протоколами реакцій Віттіга, Хорнера або Уадсворта-Хорнера-Еммонса.

Реагент одержують шляхом обробки трифенілфосфонієвої солі РизРеСНоСО»В,Х: (Віттіг), фосфіноксиду

РпгР(О)СН2СО»2В"? (Хорнер) або фосфонату (ЕФ2Р(О)СН»СО»В"? (Уадсворт-Хорнер-Еммонс), основою, такою як бутиллітій, діалкіламід літію або алкоксид лужного металу, в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, в якій Х" є придатним аніоном, таким як галоїд, наприклад, хлорид, бромід або йодид.

Спосіб не обмежується одержанням а-незаміщених акрилатних естерів. Застосування алкіл-заміщеного фосфорного реагенту, такого як РизР"СН(ВУ)СО»2В.Х: або еквівалентного фосфіноксиду або фосфонату, в якому ВІ є алкіл, і надалі де Х' є придатним аніоном, таким як галоїд, наприклад, хлорид, бромід або йодид, дає доступ до відповідних похідних а-алкілакрилату (ХХ).

Перетворення альдегідів формули (ХХІ) у акрилатні естерів формули (ХХ) також можна здійснити за допомогою реакції з похідним малонату згідно з методом конденсування Кновенагеля.

О Сполуки формули (ХХІ) можна одержати з естерів формули (ІВ) або більш переважно з відповідних спиртів формули (ХІХ) за методами показаними на Схемі 22.

Схема 22 в ож

М ри т

М с ра є Ул ке ше п'єс ку ори (ге) од у, вай каш 1 2 ж ав ШИ коду

ВК АВ в М Іа.

М -О ї : О- щу вм е Н т СОС) бен я / М мВ но (ХХІ

Відновлення естерів формули (ПІР) можна здійснити використовуючи діззобутилалюмогідрид (ОІВАЇ) в придатному розчиннику при температурі менше ніж 0"С, переважно менше ніж -60"С. Придатними розчинниками є вуглеводні, такі як пентан, гексан і толуол, етери, такі як тетрагідрофуран, і їх суміші.

Окислення спиртів формули (ХІХ) можна здійснити використовуючи реагент хрому (МІ), такий як хлорхромат піридинію, гіпервалентний йодний реагент, такий як перйодинан Десса-Мартіна, або комбінацією перрутенат тетра-н-пропіламонію і М-метилморфолін-М-оксид в придатному розчиннику при температурі від приблизно 0"С до кімнатної температури. Придатними розчинниками є дихлорметан. и) Альдегіди формули (ХХІ) можна перетворити у естери формули (г) як показано на Схемі 23.

Схема 23 я В! 2

Я Вій в М. УА Нм А й М М І

М ФІ | о ри у вис пе- / Мої о, ки н нов, (хх) З Га (ХХІЇ) ви 8

А. чи ем пою ОВ. нь ання в У Ме з щи о (НАУ

Альдегід обробляють метил метилмеркаптометилсульфоксидом (СНзЗСНаВ(О)СН:І) і тритоном В в тетрагідрофурані з одержанням проміжної сполуки (ХХІЇ!), яку обробляють прийнятним спиртом ВРОН і ацетилхлоридом з утворенням естеру формули (2). Цей спосіб є особливо корисним, коли В": є метил.

М) Сполуки формули (ІП) також можна одержати з відповідних хлоридів формули (ХМ) за способом показаним на Схемі 24.

Схема 24 ше а й в 7

ХОМ я, вне в ин Ко Що

МО ши сн во Ме и М сі 2 У- с Зв

БА , Й бе Ос) вий вок п М і ее лю, уста т-т во, що (Є)

Хлорид формули (ХМІІ) реагує з діалкілмалонатом (В'?О2С)2СНг і основою в придатному розчиннику.

Типово, основою є алкоксид лужного металу, такий як етоксид натрію або трет-бутоксид калію, і розчинником є спирт, такий як етанол, або етер, такий як тетрагідрофуран. Переважно основу і розчинник вибирають так щоб мінімізувати трансестерифікації з малонатним реагентом і проміжною сполукою (ХХІ). Наприклад, коли реагентом є діетилмалонат, основою є, переважно, етоксид натрію і розчинником є етанолом. Проміжну сполуку (ХХІ) потім декарбоксилюють з одержанням продукту (ІС). Це можна здійснити шляхом селективного гідролізу використовуючи один еквівалент гідроксидом лужного металу, таким як гідроксид натрію, с наступним підкисленням, або за допомогою будь-якого іншого способу відомого в цій галузі.

Спосіб не обмежується симетричними малонатами. Наприклад, застосування тре/п-бутилметилмалонату буде давати проміжну сполуку (ХХІЇ!), в якій один з В'З є метил і інший є трет-бутил. Шляхом вибору прийнятних умов, можна контролювати декарбоксилювання одержуючи продукт (2), в якому В": був або трет- бутил, або метил.

Спосіб можна розповсюдити на заміщені малонати (В5О2С)2СНВ, де В є алкільною групою. Це відкриває доступ до сполук аналогічних (ПЕ), в яких група В є замісником на атомі вуглецю сусідньому з В'ЄО2С групою.

Ці сполуки також можна одержати шляхом алкілування проміжної сполуки (ХХІ!) В-Вг або В-І в присутності алкоксид лужного металу. м) Як згадано в частині є), вище, реакцію сполук формули (МУ), тобто сполук формули (М), в якій М є ковалентний зв'язок, з слабими нуклеофільними амінами НМА'В? іноді не дають високих виходів.

Альтернативний шлях показаний на Схемах 25А і 258.

Схема 25А а Ге див би тв колришннн ри

Й жта в ке вок но- (Ме) (їХХІМІ сі щи я во ї хо нерв ре еко птах МО А рою и не я в--

РО цк боса) Р ому

Естери формули (МУ) можна відновити у спирти формули (ХХІМ) згідно з методами описаними в частині д), вище. Переважним методом є відновлення дізобутилалюмогідридом при температурі від приблизно -20"С до 0"С. Первинний спирт потім захищають одержуючи сполуки формули (ХХМ), в якій Ра є спиртозахисною групою. Переважною захисною групою є триалкілсилільна група, особливо, трет-бутилдиметилсилільна група.

Сполуки формули (ХХУ) потім реагують з аміном Н МВ'В: згідно з методами описаними в частині є), вище, з одержанням сполук формули (ХХМІ).

Схема 258 в о. те вия во М слж 8 ром В .

М Її сю Кан зм я

Меса ння МЕ і п Мод п, ; / М СІ ат В / нат

Ро (ХО ох і 2 В В

Води М

В Н

Вів. сок оз ет риннавя и

М их й те М ОЇ 3 ро ре В ух ще / М ї - їй но-- В шия В (ХХ) їххІх) вия

В'ю. А - МИ ее а шк Ми / М М но--х ве го) п

З сполук формули (ХХМІ) знімають захист одержуючи первинні спирти формули (ХХМІЇ) використовуючи прийнятні умови. Коли РО є триалкілсилільною группою, її можна видалити шляхом обробки фторидною сіллю, такою як фторид тетрабутиламонію, або хлорводневою кислотою. Потім вводять -МАЗВ: групу згідно з способами описаними в частині 4), вище, з одержанням сполук формули (ХХМІІ). Первинний спирт окислюють як описано в частині |), вище, з одержанням альдегідів формули (ХХІХ). Переважним окислюючим агентом є перйодинан Десса-Мартіна. Кінцеві альдегіди формули (ХХІХ) окислюють з одержанням кислот формули (ІС), тобто сполук формули (ІС), в якій У є ковалентний зв'язок. Придатними окислюючими агентами є перманганат калію, реагент Джоунса і хлорит натрію. Переважним способом є обробка альдегідів хлоритом натрію, дигідрофосфатом натрію і 2-метил-2-бутеном в трет-бутанолі при кімнатній температурі протягом приблизно 1 години.

Альтернативно, переважно проводять окислення спирту формули (ХХМІІ) у відповідну кислоту (через відповідний альдегід), використовуючи способи описані раніше, перед реакцією з НМВЗВ", з одержанням сполуки формули (ІГР). х) Сполуки формули (ІС), тобто сполуки формули (І), в якій В? є -Х-В'Є, можна одержати з відповідних монохлоридів формули (ХХХ) як показано на Схемі 26.

Схема 26 о в

Ех ій

В А нм ВК.

Я т шк, те хо А, а я!

У о ої у и ня де "д В (ХХХ) У

Монохлориди формули (ХХХ) реагують з амінами НМВЗВ:" як описано в частині 4), вище.

Альтернативно, -МАЗА" групу можна вводити в придатний попередник і потім модифікувати -У-В'? групу. у) Сполуки формули (ХХХ), тобто сполуки формули (ХХХ), в якій В'Є є -СОМНВА!З, можна одержати з відповідних сполук формули (ІМ) як показано на Схемі 27.

Схема 27 ї 2

Г- В? ий

М вк Ї що М. ке вн. «З м

МО Ї пе я р і й мое « ще о ; Ма о 7 ! рай у у- як нн но зд

ІМ

(У (ХХХ

Кислоти формули (ІМ) обробляють прийнятним сульфонамідом В!8-МН»е і карбодіїмідом в придатному розчиннику в присутності 4-(диметиламіно)піридину. Придатним розчинником є диметилформамід або дихлорметан. Іноді, переважно, вводять В'8-МН» групу на кінцевій стадії, тобто, після створення -МАЗВ- групи.

Переважно, кислоту обробляють 1,3 еквівалентами гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду, 1,3 еквівалентами 4-диметиламінопіридину і 1,2-1,3 еквівалентами сульфонаміду В'ЄМН», в дихлорметані приблизно при кімнатній температурі до 18 годин. 7) Сполуки формули (ХХХ), в якій В'Є є гетероциклічний карбоксильний ізостер, такий як тетразол-5-іл (сполуки формули (ХХХВ)), 5-трифторметил-1,2,4-триазол-З-іл (сполуки формули (ХХХО)) і 2,5-дигідро-5-оксо- 1,2,4-оксадіазол-З-іл (сполуки формули (ХХХО)) можна одержати з сполук формули (ХХХІ) використовуючи стандартні методи, такі як ті, що показані на Схемі 284А, 288 і 286.

Схема 28А 1 з Во АВ в' 8 М

М ще м іч я с ож вом А МАМ ще як МО лі пс о Що- мо ЙО й М сі я у МО

Мо М-к

Н

(ХХХІ)

ЖАХ) (ххх)

Нітрил формули (ХХХІ) обробляють азидом, таким як азид лужного металу (МеМа, К), триалкілсилілазид (М-алкілзбі) або триалкілоловаазид (М-алкілзбп), в придатному розчиннику при температурі від приблизно кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Переважним азидом є трибутилоловаазид.

Переважним розчинником є діоксан.

Схема 288 і 2 Е й

Ндий рі | 1. ЕЮН, НОЇ в? «м ил я М хм

Б ОК 2. МН. хи М кв о Іф у Мо не / Мосс мон Ба не (ХХ)

В

М

СЕС! 5 і

МНЬМН» Км зок і МО тт йти вб. м 7 МОЇ з о з

М-м

Н

(ххх

Нітрил формули (ХХХІ) обробляють етанолом і хлоридом водню з утворенням імідату, який потім обробляють аміаком з утворенням амідину. Амідин обробляють етилтрифторацетатом і гідразином з утворенням триазолу формули (ХХХ). 5-(метилсульфоніл)-заміщений триазол можна одержати аналогічним чином.

Схема 280 ї рі . з вів? ша щи в ! 5 Е

Вик мн,он би ем

МОЇ Ж яння М ок

Кбегавь о ; У Зм "с

КО ноя

Мо У

На (ХХХІ)

Щи т ве ! ока со м І -- реа а и Не ну

М о-к в (ХХХ)

Нітрил формули (ХХХІ) обробляють гідроксиламіном з утворенням М-гідроксиамідину, який потім обробляють 1,1'"-карбонілдіїмідазолом з утворенням оксадіазолону формули (ХХХ). аа) Сполуки формули (ХХХІ) можна одержати використовуючи методики описані в частині 0), вище, або з сполук формули (ІМ) використовуючи спосіб показаний на Схемі 29.

Схема 29

Ві ОВ ' 7 ій Води 8 в.

Кан д--х Кк. ре «Я КО

БІ кит - бо - ро во а вв ТУ ої хо -Х Ще М їі У з) й (їм ра и ж

Води во М, у

М Лй і ори / М но

Мо (ХХХІ)

Кислоту формули (ІМ) перетворюють у відповідний первинний амід згідно з методом описаним в частині ії), вище. Амід потім дегідратують використовуючи трифтороцтовий ангідрид. ро) Сполуки формули (ІІІ) або (ХХХІ), в якій М є -СН»-О-СНео-, можна одержати з спиртів формули (ХІХ) шляхом алкілування похідним алкіл а-галоацетату або а-галоацетонітрилу, як показано на Схемі 29.

Схема 30 4 з и ві В М " нанснсон» т м ом ие шив й го ра - с МОЛ и

ХВ яю ут / мс / ! сі о- но- . юх в'єю- ще нанснисМ ж , й

В й

Км. ку - М 4

Її мо со о-- и

Мат

Наї є хлор, бром або йод, переважно хлор або бром Спирт (ХІХ) і алюлувальний агент об'єднують в придатному розчиннику в присутності основи, такої як карбонат калію або гідрид натрію Придатними розчинниками є тетрагідрофуран і диметилформамід.

Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що деякі сполуки формули (І) можна піддавати хімічним трансформаціям з одержанням альтернативних сполук формули (І), наприклад, одержання прикладу 184, шляхом деалкілування алкілового етеру.

Для деяких стадій описаних тут вище способів одержання сполук формули (І), може бути необхідно захистити потенційно реактивні групи, для яких небажаним є вступання в реакцію, і відщеплення згаданих захисних груп коли необхідно. В такому випадку, можна використати будь-які сумісні захисні радикали.

Зокрема, можуть бути використані способи захисту і зняття захисту описуються |ї М/ САЕЕМЕ (Ргоїесіїме

Стоцирз іп Огдапіс Зупіпевів, А УМіеу-Іпіегесієпсе Рибріїсайоп, 1981) або Р ) Косієпекі (Ргоїесіїпда дгоире, Сеога

Тпієте Мепад, 1994)|.

Наступні сполуки складають наступні аспекти представленого винаходу:

Сполука формули (ПП) ві В

М

-6

Кая Зм

М

/ М І во (В) в якій В", В2, Ве, ВА і У є такими як визначено вище.

Переважною є сполука формули (ПІ?)

1 а

Кі 0

М

В : п хх ц а лота в'бд

Не в якій В", В2, Ве, ВА і У є такими як визначено вище.

Сполука формули (М) ій

З ; мкг ва

М С р ит ит

У моса

А. - в'я (м в якій Ве, ВА і У є такими як визначено вище.

Переважною є сполука формули (М)

Я щи т й

А ! о са й

Мої

Те шк кед еш (8) в якій Ве, ВА і У є такими як визначено вище.

Винахід надалі ілюструється наступними необмежуючими прикладами.

Температури плавлення визначали на пристрої для вимірювання температури плавлення Галленкамп використовуючи скляні капіляри і не коригували. Якщо не вказано інше, всі реакції проводили в атмосфері азоту, використовуючи комерційно доступні безводні розчинники. "0,88 Аміак стосується комерційно- доступного водного розчину аміаку з приблизно 0,88 питомою масою. Тонкошарову хроматографію проводили на скляних пластинках з нанесених на ним силікагелем МегскК (60 Б254), і колонкову хроматографію на силікагелі проводили використовуючи 40-63 мкм силікагель (силікагель Мегек 60). Іонообмінну хроматографію проводили використовуючи специфічну іонобмінну смолу, яку попередньо промивали деіонізованою водою.

Спектри протонного ЯМР знімали на спектрометрі Мапап Іпома 300, Мапап Іпома 400 або Мапап Мегсигу 400 в певному розчиннику. В спектрі ЯМР, знімали тільки не обмінювані протони, які проявляють окремо від піків розчинника. Низькороздільні масспектри знімали на Рібзоп5 То 1000, використовуючи позитивну термоспрей іонізацію або Ріппідап Мамідаг, використовуючи позитивну або негативну термоспрей іонізацію.

Високороздільні масспектри знімали на Вгикег Арех Ії ЕТ-МС використовуючи позитивну термоспрей іонізацію.

Аналіз спалювання проводили на Ехеїег Апаїуїїса! ОК. Ца., Охргпдде, Мідаіезех. Оптичне обертання визначали при 257"С використовуючи поляриметр Реїкіп ЕІтег 341 і використовуючи певні розчинники і концентрації.

Приклади сполук позначені як (ж) або (-) оптичні ізомери співвідносять як знак оптичного обертання, коли визначають в придатному розчиннику.

Абревіатури і визначення

АсоНн оцтова кислота

Атрврепузі"15 Іонообмінна смола, одержували від

Аіапсп Спетіса! Сотрапу

ХІАТ Хімічна іонізація при атмосферному тиску

Аросе! м Фільтрувальний агент від ). НКНейептаїег 5 зоппе, Сеппапу

Атм Тиск в атмосферах (Татм-760

Торр-101,3кПа)

Віоїгаде "м Хроматографія, що проводиться використовуючи картридж з силікагелем

Назві 75, від Віотаде, ОК воОос трет-бутоксикарбоніл ш Широкий с Концентрація, що використовується для вимірювання оптичного обертання вгна 100мл (мг/мл єс0,10) кат каталітична

СВ: бензилоксикарбоніл

СО М,М'-карбонілдіїмідазол

Дд дублет рос М,М'-дициклогексилкарбодіїмід ром дихлорметан дд Дублет дублетів

ОЕАО діетил азодикарбоксилат

Редизза? 101 10ваг. 95 паладію на активованому вугіллі,

Редивза тип Е101, одержували від Аїагісн

Спетіса! Сотрапу

Перйодинан означає 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро- 1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он

Деса-Мартіна

Девелосил Пропонується Рпепотенпех - виготовляється Метига Спетісаї! Со.

Сотрі-АР Сзо Скомпоновані сферичні часточки

ВЕРХ кремнезему (розмір Змкм або 5мкм), яка колонка має хімічно зв'язані з поверхнею СЗО ланцюги. Ці часточки напаковані в стальні колонки з внутрішнім діаметром 2см і довжиною 25см.

ПІАО діїзопропіл азодикарбоксилат

ОІВАЇ. діізобутилалюмогідрид

ОМАР 4-диметиламінопіридин

ОМЕ М,М-диметилформамід до диметилсульфоксид

Оожех? іонообмінна смола, від Аіагіспй Спетісаї

Сотрапу ее Енантіомерний надлишок

ЕБМ триетиламін

ЕКОАс етилацетат

ЕЮН етанол

НОАТ 1-гідрокси-7-азабензотриазол

НОВ гідрат 1-гідроксибензотриазолу

ВРМО Високороздільна масспектроскопія (електроспрей іонізація з позитивним скануванням) основа М-етилдіїзопропіламін

Хюніга

Нуйо м Нуйо зирегсеї!", від Аідісн Спетісаї

Сотрапу кнМО5 калію біс(триметилсиліл)амід рід Рідина

НРМО Низькороздільна масспектроскопія (електроспрей іонізація з позитивним скануванням)

НРМСОС(Е5) Низькороздільна масспектроскопія (електроспрей іонізація з негативним скануванням)

М мультиплет т/2 пік мас-спектру

МСІтм гель Високопористий полімер, СНР2ОР 75- 150мкм, від МіїзибБізпі Спетісаї

Согрогаїйоп меон метанол

Реагент йодид 2-хлор-1-метилпіридинію

Мукаяма манмо5 натрій біс(триметилсиліл)амід

МММ М-метилморфолін

ММО 4-метилморфолін М-оксид

ММР 1-метил-2-піролідинон

Рпепотепех Пропонується Рпепотепех. Скомпоновані па С18 сферичні часточки кремнезему (розміром

ВЕРХ 5мкм або 10мкм), яка має хімічно зв'язані колонка з поверхнею С18 ланцюги. Ці часточки напаковані в стальні колонки з внутрішнім діаметром 2,1см і довжиною 25см. псі Фунтів на квадратний дюйм (Тпсі-6б,9кПа)

РУВОР?У Бензотриазол-1- ілокситріс(піролідинодуфосфонію гексафторфосфат

РУВЮР? бром-тріс-піролідино-фосфонію гексафторфосфат

Кк квартет

В, фактор утримання на ТШХ с синглет

Зер-Рако силікагелевий картридж Сів з обернено фазою, У/аїег5 Согрогайоп т триплет тТвОМ5-СІ трет-бутилдиметилхлорсилан

ТЕА трифтороцтова кислота тгФ тетрагідрофуран

ТШХ Тонкошарова хроматографія

ТМ5-СІ хлортриметилсилан

М5СОЇІ гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїмід б Хімічний зсув

Наступні приклади ілюструють одержання сполук Формули (1):

Приготування 1 трет-Бутмп (З3А)-З-метоксипіролідин-1-карбоксилат о сн, нео фо м

Жди трет-Бутил (ЗНА)-3-гідроксипіролідин-і-карбоксилат (12,5г, 66,70ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (334мл) і реакційну суміш охолоджували до 0"С на бані з льодом. Реакційну суміш обробляли 80905 гідридом натрію в мінеральному маслі (2,20г, 73,3ммоль) і перемішували до кінця при кімнатній температурі. Реакційну суміш обробляли метилиодидом (14,5г, 100,О0ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розводили водою (100мл) і концентрували у вакуумі до водного залишку. Водний розчин обробляли етилацетатом (750мл), органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт, як коричневе масло, 12 48Гг.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГЦ) б: 1,41 (с, 9Н), 1,95 (м, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 3,40 (м, АН), 3,86 (м, 1Н)

Приготування 2 трет-Бутил (35)-3-метоксипіролідин-1-карбоксилат о сн, не ХХ дос, и; Ше ше СН,

У дн

Вказаний у заголовку продукт одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 1 використовуючи трет-бутил (35)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксилат.

Приготування З (3А)-3-Метокси-піролідину гідрохлорид й не мноно

З меш

Хлорид водню барботували крізь охолоджуваний льодом розчин сполуки з приготування 1 (6,02г,

З30,Оммоль) в дихлорметані (ЗОмл), і реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 48 годин. Розчин концентрували при пониженому тиску і залишок розтирали з ефіром. Одержані кристали відфільтровували і сушили у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) б: 2,06 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 3,26-3,42 (м, 7Н), 4,17 (м, 1Н).

Приготування 4 (35)-3-Метокси-піролідину гідрохлорид ек Мн оно не с Ме :

Вказану в заголовку сполуку одержували з сполуки приготування 2, згідно з методикою, що описана в приготуванні 3.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГ) б: 2,14 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 3,24-3,44 (м, 7Н), 4,18 (м, 1Н).

Приготування 5 2-Хлорпіримідин-4-іламін нм ЯМ ус ї Й

З и М 2,4-Дихлорпіримідин (625мг, 4,23ммоль) розчиняли в н-бутанолі (Змл) і розчин обробляли аміаком (620мкл). Реакційну суміш нагрівали при 1007С протягом 20 хвилин і потім залишали охолоджуватись до кімнатної температури. Додавали метанол для розчинення осаду, що утворився при охолодженні, і розчин концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 100:0-96:4.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) 6: 6,41 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н)

Приготування 6 2-Метоксипіримідин-4-іламін путрев,

І! им

Хлорсполуку приготування 5 (1,52г, 11,аммоль) розчиняли в метанолі (17мл) і розчин обробляли 4,62М розчином метоксиду натрію в метанолі (2,9мл, 12,9ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом 6 годин. Реакційну суміш фільтрували гарячою і концентрували у вакуумі до об'єму 2мл і залишок залишали кристалізуватись. Неочищений продукт перекристалізували з метанолу і сушили у печі одержуючи вказаний у заголовку продукт, 390мг.

ІН ЯМР (ДМСО-О5, 400МГ) б: 3,75 (с, ЗН),, 6,05 (д, 1Н), 6,80 (м, 2Н), 7,80 (д, 1Н)

Приготування 7

Диметил 4-нітро-1 -(2-пропоксиетил)-1 Н-піразол-3,5-дикарбоксилат

НС ит ран в; | о о

З І чу ен,

А

0о- юю, нс о

Диметил 4-нітро-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилат (МО 00/24745, сторінка 48, приготування 2) (15г, бОммоль), 2-пропоксиетанол (8,2мл, 7Оммоль) і трифенілфосфін (18,9г, 7бммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (150мл) і розчин охолоджували до 0"С. Розчин обробляли діїзо пропіл азодикарбоксилатом (14,2мл, 7Оммоль) і реакційну суміш перемішували при 0"С протягом З годин і потім залишали нагріватись до кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент етилацетат:пентан 15:85 і потім знову використовуючи як елюент дихлорметан одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) б: 0,82 (т, ЗН), 1,47 (к, 2Н), 3,94 (т, 2Н), 3,78 (т, 2Н), 3,91 (с, 6Н), 4,76 (т, 2). МС

ХІАТит/: 316 (МНІ"

Приготування 8

Диметил (2'В)-1 -(2'-метоксипропіл)-4-нітро-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилат от ї оон,

М кт й й Зо 2- мо,

НІ а

Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 7 використовуючи (28)-2-метоксипропанол |Спет. Еиг. 9У., 1997, З (12), 2063-2070). Вказаний у заголовку продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент пентан:дихлорметан 20:80.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) б: 1,18 (д, ЗН), 3,20 (с, ЗН),, 3,70 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН),, 3,94 (с, ЗН), 4,42 (м, 1Н), 4,74 (м, 1Н). МО ХІАТнт/» 302 (МНІ"

Приготування 9

Диметил 1-(2-ізопропоксиетил)-4-нітро-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилат ше: 977 осн»

М.

М. уто ит т о

Диметил 4-нітро-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилат (11,4г, 5ЗОммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (200мл) і розчин обробляли трифенілфосфіном (14,4г, 55ммоль) і 2-ізопропоксиетаноліу (6,3бмл, 55ммоль). Суміш охолоджували на бані з льодом до 0"С і по краплях протягом 10 хвилин додавали діїзопропіл азодикарбоксилат (10,8мл, 55ммоль), підтримуючи температуру між 20"С і 30"С. Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і неочищений продукт азеотропували з дихлорметаном одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (СОСІ», 400МГу) 5: 1,02 (д, 6Н), 3,45 (м, 1Н), 3,72 (т, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 4,74 (т, 2). МС

ЕСт/: 216 (МНІ"

Наступні сполуки, загальної формули показаної нижче, одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 9, використовуючи прийнятний ВУОН спирт.

В ОУН;

Ж, й о 0-4 мо, не о нини ш ж жжиишлюєюлюяяш шли

ГН'ЯМЕ (Собі, 400Мгц) 8: 10 д, ЗМ), 200 01901 «Снесн(іСНІЮєСН; | (м, 2Н). 3.20 (с, З), 3,30 (м, 1, 3,86 (м, ОН),

І ! ! ' 4,82 (м, 2Н (о ронннннннннннн тіні НН оп ИН ЕНН інн Нетінін нові

ТТН'ЯМР (СОСЬ, 400МГЦ) БО (м, 2Н), 048

Ї з с Я . . : ох СОСТеН, (ман) ово (м ін) 323 ід, ОН), 350 (м ЗНУ і Е г | Е ше шо , за (м. БМ), 481 їм, ЗНУ МС ЕС ті» 350 : | - Й : | ПиМа

Еш шини

Пот аю ГН яМР (СОСЬ. З00МГЦ) б 147 (м, НУ 186 а | С ІЙ їм, 2НУ 224 (м, 1Н), 3,36 (м, 283, 3,74 (м, 2), їж Н вит Ше НИ . о ! сн, 883 ЗН), 3,97 (б, ЗН), 4,59 (д, ЗН). МО ЕС» ' Ї пи» зав1мМни :

С яке | "Н'ЯМР (СОС, 40ОМГЦ) 5: 1550 (м, 4), 3,84 пиши ШІ (м. 2), 3,27 (м; 1Н); 3,60-3,90 (м, ЗНУ; 3,62 (с, : а | ох | Й

Її" І ані), За (0, ЗН), 4 АБ (М, 18), 4,73 (м, 1Н), МС ! ї ! « ! ' ХІАТя пуг 328 МН)

Приготування 11 одержували використовуючи 2-(циклопропілметокси)етанол (ЕВ 2248255, стор.2, приклад 1) як АВОН спирт.

Приготування 12 одержували використовуючи тетрагідро-2Н-піран-4--метанол |ОЕ 4233431, стор.4, приклад 1) як В'ОН спирт.

Приготування 14

Диметил 1-(2-етоксиетил)-4-нітро-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилат нт їЕ о-еН,

А

М, ій щя

Ї о- м, не З й

Диметил 4-нітро-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилат (2,0г, 8,8Зммоль) додавали до розчину /-2- етоксиетилброміду (1,18мл, 10,45ммоль) і карбонату калію (1,32г, 9,56ммоль) в М,М-диметилформаміді (З5мл) і реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розділяли між етилацетатом (200мл) і водою (100мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент пентан:"етилацетат 100:0-70:30 одержуючи вказаний у заголовку продукт, 1 63г.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГЦ) 6: 1,07 (с, ЗН),, 3,41 (к, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 4,76 (т, 2Н). МС

ХІАТнт/: 302, (МН

Приготування 15

Диметил 1-І2-(2-метоксиетокси)етил)|-4-нітро-1 Н-піразол-3,5-дикарбоксилат 2-0 тки н.с -- то З оон,

М і

М йо

Га а- т, не о

Диметил 4-нітро-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилат (9,53г, 41,6ммоль) і карбонат калію (3,44г, 25ммоль) розчиняли в М,М-диметилформаміді (140мл) в атмосфері азоту. Суміш обробляли розчином 1-бром-2-(2- метоксиетокси)етану (9,90г, 54ммоль) в М,М-диметилформаміді (1Омл). Реакційну суміш перемішували при 30"С протягом 18 годин і потім залишали для охолодження до кімнатної температури. Додавали ще 1 -бром-2- (2-метоксиетокси)етан (9,90г, 54ммоль) і карбонат калію (3,44г, 25ммоль) і реакційну суміш перемішували при 30"С протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок переносили в етилацетат (200мл) і воду (200мл). Водний шар відокремлювали і промивали етилацетатом (200мл), органічні шари об'єднували і промивали водою. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) б: 3,25 (с, ЗН), 3,38 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 3,80 (т, 2Н), 3,92 (с, ЗН),, 3,93 (с, ЗН), 4,77 (т, 2Н). МО ХІАТит/: 333 (МНІ

Приготування 16

Диметил 1-(2-метоксиетил)-4-нітро-1 Н-піразол-3,5-дикарбоксилат

Кене осн, «МК уд Ка; 0-4 мо не Що й

Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування використовуючи 1-бром-2-метоксиетан.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГЦ) б: 3,22 (с, ЗН), 3,67 (м, 2Н), 3,89 (м, 6Н), 4,77 (м, 2Н) МС ЕС-нт/: 288 ІМНІ"

Приготування 17 4-Нітро-1-(2-пропоксиетил)-1Н-піразол-3,5-дикарбонової кислоти З-метиловий естер н. с дит ня в о

М. Й

МИ сон 2-й тю, щ- о

Естер приготування 7 (150мг, 0,5ммоль) і гідроксид калію (29мг, 0,55ммоль) розчиняли в метанолі (2мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок переносили у воду. Водний шар промивали ефіром (х2) і екстрагували дихлорметаном.

Органічну фазу промивали 2М хлорводневою кислотою (х2) і водою (х2), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) б: 0,83 (т, ЗН), 1,49 (к, 2Н), 3,36 (т, 2Н), 3,80 (т, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 4,78 (т, 2Н). МС

ХІАТнт/: 302 (МНІ"

Приготування 18 4-Нітро-1-(2-етоксиетил)-1 Н-піразол-3,5-дикарбонової кислоти З-метиловий естер ри упак не о | он

БИ

8-0 МО, не й

Естер приготування 14 (1,63г, 5,4ммоль) додавали до розчину гідроксиду калію (ЗЗ3О0мг, 5,9ммоль) в метанолі (20мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і неочищений продукт розчиняли у воді і промивали ефіром. Водну фазу підкислювали 2М хлорводневою кислотою і екстрагували в дихлорметан (ЗхіО0Омл). Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) 6: 1,07 (с, ЗН), 3,47 (к, 2Н), 3,80 (т, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 4,77 (т, 2Н). МО ХІАТнт/:2 288 (ІМНІ"

Приготування 19 1-(2-Ізопропоксиетил)-4-нітро-1 Н-піразол-3,5-дикарбонової кислоти З-метиловий естер

СН, тр не о Ще он

АЖ

М ото

Я х 9-4 МО,

Не о

Естер приготування 9 (15,8г, З0ммоль) розчиняли в метанолі (200мл) і розчин охолоджували на бані з льодом і потім обробляли гідроксидом калію (2,8г, 5б0ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розділяли між дихлорметаном (500мл) і водою (250мл). Водну фазу відокремлювали, підкислювали хлорводневою кислотою і потім екстрагували дихлорметаном (2х500мл). Об'єднані дихлорметанові екстракти сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт як білу тверду речовину, 11,4г.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов, 400МГц) б: 0,92 (д, 6Н), 3,45 (м, 1Н), 3,67 (т, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 4,66 (т, 2Н). МС ЕСкт/2 302 (МНІ"

Наступні сполуки, загальної формули показаної нижче, одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 19 використовуючи прийнятний естер приготувань 8, 10, 11, 13, 151 16 в

Кон

Шк

М о о- Мо й х і на о

БУДИ пл зт Фша,лшишшши

А ЯКтймов в зббмгау в твід зни тв /«снрьсн(існуЮСН» рем 2Н), 3.18 (с ЗНО), 3,28 (м, ЗН), 3,37 (м, МН), 4.88 ! (ман). ! ш--і Ї пет тнонттннттнтиті : : НЯМ (005, ЗО0МГ В): 3530 (с, ЗН), 3,50 (М, 121 | «сноо(снеьост» Ну, 358 (м, ЯН), 3,90 (м, 5НІ, 4,80 (ї, 2). МО ше "ХІіАте пух ЗІВІМНІ нн нини ї: "НН ЯМРДМСО-О, 400МГЦ) БІ 1,05 (Д, ЗН), 3.14 22 | НЄ у "ен, ЗНУ, 3,72 (м. 1Н), 3,84 (в, ЗН), 448 (м. 1Н), 4,60 (М, : у 153. МО АТе тих 288ІМНІ : | ра ча і Н-ОЯМР (СОС. Я00МГЦІ 0019 (м, 2Н), 048 ім, ва іа о СН. |, ; й пов песни ї Г2Му 0,5 (м, 1Н), 3,32 (д. 2Н), 3,91 (м. 5), 4,837, 7 ануме ес ті» 312ІМ-НЕ 41 ПН ТЯМРІДМСОЮ, 400МГЦ) 5: 3,22 (б. ЗК), 371. 24 | «СньОосСНнЬ | (м, 2, 3,83 (с; ЗНО 4,77 (м, 2), 9,95 (м, ЗНА МО. я | ЕСжктік 274 |МНІ то СН ЯМР ДМСО-О 400МЕЦ) 118 (м, ЗНО), 18.

В. і Ж | (м. ЗНУ т.58 (мМ. 1, 1,73 (м, Ту За (м. 1), зб. ' ща (в, ТНУ, 3,75 (м, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 4,47 (м, 19), 460

Ї | у ї 1). МС ХІАТ» тіх 314 МН

Приготування 26 4-Нітро-1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-1 Н-піразол-3,5-дикарбонової кислоти З-метиловий естер дюн, 1 ш-к он

М й. хх

М, Йо т Ко 0- МО, нс о

Естер приготування 12 (13,7г, 42ммоль) додавали до розчину гідроксиду калію (2,59г, 46,2ммоль) в метанолі (200мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розділяли між дихлорметаном (З0О0мл) і водою (200мл).

Дихлорметановий шар концентрували у вакуумі і залишок розділяли між ефіром (200мл) і водою (200мл).

Водний шар додавали до першого водного екстракту, промивали ефіром (2х200мл) і підкислювали хлорводневою кислотою. Розчин екстрагували дихлорметаном (3х400мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (ДМСО-Овє, 400МГЦ) б: 1,24 (м, 2Н), 1,36 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 4,АЗ (д, 2Н), МС ХІАТ-нт/: 314 (МН

Приготування 27

Метил 5-карбамоїл-4-нітро-1-(2-пропоксиетил)-1Н-піразол-З-карбоксилат питтоюь о і я

М и МН,

ТУ

2- Мо, не о

Карбонову кислоту приготування 17 (13,2г, 44ммоль) розчиняли в дихлорметані (14О0мл) і розчин обробляли М,М-диметилформамідом (150мкл). Суміш охолоджували на бані з льодом з ацетоном до -57С і по краплям протягом 30 хвилин додавали оксалілхлорид (11,48мл, 132ммоль). Реакційну суміш перемішували при -57С протягом 1 години і залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом ще 90 хвилин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок азеотропували з дихлорметаном (хг).

Неочищений продукт розчиняли в тетрагідрофурані і охолоджували на бані з льодом. До реакційної суміші протягом 10 хвилин додавали 0,88 аміак (бО0мл), баню з льодом видаляли і реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок переносили у воду. Осад, що утворився, відфільтровували і сушили протягом 18 годин у печі при 70"С одержуючи вказаний у заголовку продукт, 10,22г.

ІН ЯМР (ДМСО-Овє, 400МГц) б: 0,81 (т, ЗН), 1,45 (к, 2Н), 3,92 (т, 2Н), 3,74 (т, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 4,40 (т, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н)

Приготування 28

Метил 5-карбамоїл-1-(2-метоксиетил)-4-нітро-1Н-піразол-З-карбоксилат

НС. т 1 ее

М а

М

Ж й МН. х бо МО,

Оо-сн,

Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 27 використовуючи карбонову кислоту приготування 24.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов, 400МГц) б: 3,18 (с, ЗН), 3,65 (м, 2Н), 4,82 (с, ЗН), 4,38 (м, 2Н), 8,33 (м, 1Н), 8,47 (м, 1Н).

МО ЕСнт/; 273 |МНІ"

Приготування 29

Метил 5-карбамоїл-1-(2-етоксиетил)-4-нітро-1Н-піразол-З-карбоксилат па не о й МН, м-н и о : Ох МО, не о

Оксалілхлорид (1,2мл, 13,7бммоль) і М,М-диметилформамід (З9мкл) додавали до розчину карбонової кислоти приготування 18 (1,33г, 4,63ммоль) в дихлорметані (20мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і азеотропували з дихлорметаном (Зх50мл). Продукт розчиняли в тетрагідрофурані (50мл), охолоджували на бані з льодом, обробляли 0,88 розчином аміаку (1Омл) і перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Суміш концентрували у вакуумі і залишок розділяли між дихлорметаном (200мл) і водою (50Омл). Органічну фазу сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов, 400МГЦ) 6: 1,06 (т, ЗН), 2,48 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 4,38 (м, 2Н), 8,35 (м, 1Н), 8,46 (м, 1Н). МО ХІАТннт/: 287 (МНІ"

Приготування 30

Метил 5-карбамоїл-1-(2-(2-метокси-етокси)-етил|)|-4-нітро-1Н-піразол-3-карбоксилат

Яке дешш: І пс Мн,

А

М уто ; к о МО 7 7 не

Вказаний у заголовку продукт одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 29 використовуючи карбонову кислоту приготування 21.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) б: 3,30 (с, ЗН), 3,50 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,90 (м, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 4,50 (т, 2Н), 6,25 (м, 1Н), 7,80 (м, 1Н). МО ХІАТт/» 317 (МНІ"

Приготування 31

Метил 5-карбамоїл-1-(2-ииклопропілметокси-етил)-4-нітро-1Н-піразол-З-карбоксилат та;

Мн,

ЯКА и о МО, но

Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 29 використовуючи карбонову кислоту приготування 23.

ІН ЯМЕ (СОСІз, 400МГц) 6: 0,12 (м, 2Н), 0,52 (м, 2Н), 0,95 (м, 1Н), 3,27 (м, 2Н), 3,87 (т, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 4,61 (т, 2Н), 6,09 (м, 1Н), 7,72 (м, ІН) МС ЕСжнт/ 335 |ММа|"

Приготування 32

Метил 5-карбамоїл-1-(2-ізопропоксиетил)-4-нітро-1Н-піразол-З-карбоксилат ій и нс о ! МА.

М ман х ГГ о о- До щі 7. не ря

Карбонову кислоту приготування 19 (11,9, 37,9ммоль) розчиняли в дихлорметані (140мл) і розчин обробляли оксалілхлоридом (4 ,Омл, 45,4ммоль) і М,М-диметилформамідом (З1Омкл, 4ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, концентрували у вакуумі і залишок азеотропували з дихлорметаном (2х100мл). Продукт розчиняли в тетрагідрофурані (200мл) і розчин охолоджували на бані з льодом і обробляли 0,88 аміаком (5О0мл). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин і потім концентрували у вакуумі і розділяли між дихлорметаном (1000О0мл) і водою (500мл). Водний шар відокремлювали і екстрагували дихлорметаном (ЗхЗ0Омл), органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт, 10,4г.

ІН ЯМР (ДМСО-Овє, 400МГц) б: 0,95 (д, 6Н), 3,44 (м, 1Н), 3,68 (т, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 4,66 (т, 2Н). МС ХІАТнт/:2 301 ІМНІ"

Наступні сполуки, загальної формули показаної нижче, одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 32, використовуючи прийнятні карбонові кислоти приготувань 20 і 22. в й м,

М і ях Я м й то ванни 4 0- МО, нс 8) о ши с ! не «ЯМР (СОС Я00МГН) В: 1168; ЗНО), 2.08 ІМ. : 33 |і «сис юсь і 2н), 395, ЗНІ, 3,39 їм, ТН), 3,9 (с. ЗН), 459 (т, 2ЗН). МС ЕС- пух 298 (МАН : ше Її" | 'Н'ЯМР (ДМСО-0», 400МГЦ) В: 4,08 (д. ЗА), 304 за Не у щі сн, (62 ЗНУ, 3,73 їм. 18), 384 (б; ЗН). 4.25 (м, ОН, ше і і 830 (5, 1Н), Вас, 1Н). МО ЕС я пух 306 (ММ

Приготування 35

Метил 5-карбамоїл-4-нітро-1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-1Н-піразол-З-карбоксилат о

А м йо 0-4

Й - МО, не о

Карбонову кислоту приготування 26 (11,3г, Збммоль) розчиняли в дихлорметані (15О0мл) і розчин обробляли оксалілхлоридом (Зд8мл, 43,2ммоль) і М,М-диметилформамідом (280мкл, З3,бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім концентрували у вакуумі. Залишок азеотропували з дихлорметаном (2х200мл) і одержану тверду речовину розчиняли в тетрагідрофурані і охолоджували до -30"С. Розчин обробляли 0,88 аміаком (3,85мл, 79,2ммоль) і перемішували при -30"С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, розводили водою (1ООмл) і екстрагували етилацетатом (2х400мл). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з метанолом і ефіром і сушили у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов6, 400МГЦ) 6: 1,20 (м, 2Н), 1,40 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 3,22 (м, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 4.19 (д, 2Н), 8,37 (м, 1Н), 8,53 (м, 1Н), МСХІАТ--т/2 313 |ІМНІ"

Приготування 36

Метил 5-карбамоїл-4-нітро-1-(тетрагідропіран-2-ілметил)-1 Н-піразол-З-карбоксилат фі ша по

МИ о хі

Дд--к МО, нс

Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування використовуючи карбонову кислоту приготування 25.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов, 400МГ) 6: 1,18 (м, 1Н), 1,40 (м, ЗН), 1,58 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 4,22 (м, 2Н), 8,27 (м, 1Н), 8,46 (м, 1Н). МСХІАТ--т/:2 313 |МНІ"

Приготування 37

Метил 4-аміно-5-карбамоїл-1-(2-пропоксиетил)-1Н-піразол-З-карбоксилат

НС ит тк, о Ії о п

М Й Мн, і х о-« Мн, нб о

Нітросполуку приготування 27 (10г, ЗЗммоль) розчиняли в етанолі (180мл) і розчин обробляли гідроксидом паладію (ІІ) (93Змг, 6,7ммоль) і нагрівали до 75"С. Додавали форміат амонію (21г, ЗЗОммоль) і реакційну суміш перемішували при 757"С протягом З годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Агбосеїю в атмосфері азоту промиваючи етанолом. Фільтрат концентрували у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт як блідо- рожеву тверду речовину, 9,1г.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) б: 0,84 (т, ЗН), 1,51 (к, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,83 (т, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 4,56 (т, 2Н). МС

ХІАТит/ 271 (МНІ"

Приготування 38

Метил 4-аміно-5-карбамоїл-1-(2-етоксиетил)-1 Н-піразол-З-карбоксилат ра их сором,

Я У

Мой то 0-4 нн, ї ХХ с, не а

Гідроксид паладію (ІІ) (10Омг) додавали до розчину нітросполуки приготування 29 (970мг, 3,39ммоль) в метанолі (20мл) і суміш кип'ятили із зворотнім холодильником. Додавали форміат амонію (1,07г, 16,97ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 2 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням крізь Агросеїю і реакційну суміш концентрували у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов6, 400МГц) 6: 1,02 (т, ЗН), 3,33 (м, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 4,80 (с, ЗН), 4,57 (м, 2Н), 5,11 (м, 2Н), 7,49 (м, 2Н), МО ХІАТнт/ 257 (МНІ

Наступні сполуки, загальної формули показаної нижче, одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 38 використовуючи прийнятні нітро-піразоли приготувань З0, 31, 32, 33, 34, З5 і

Зб.

ї уто н.с о кв Інн поро

Я НАЙ ДКісо Б івб т отвТН Зав)

І й | 13, 364 (м, 2), ЗУ ЗІ АБ о 39 чопеОСНесНнІ» : 161 (м, 2), 7,50 (м, 2Н) МС ЕСЕ ту щі ше Ммаг нн нн п нн і "НЯМРСОСІ:, 40ОМИ) 2: 110 (д, ЗН), 1,90 (м,

ІНВ, 3,25 (с, ЗНУ, 3,30 їм, ІН, 3590 (с, З), 4,50 140 -СснврсНСВюЄм; ' Е : : | (м, 2), 492 (м, 2Н), 8,50 (м. 2) МО ХІДТ» студ т (МН

СТ Н'ЯМР (СОС, 400) 8: 3,30 (с, ЗН), 3,50 ЇМ, са1 сн рО(СНвОСН»; | 2), 3,58 (м, 2НО), 3,90 (с,-3Н), 3,99 (т, 2Н), 4,50 і (іт, НІ МО ХІДТ» пу» 309 ПММ

І : сн. "НН ЯМР(ІДМСОЮв, 400МГуУ В: 104 (д; ЗНУ, 39: боне МД (є, зн), 385 (м, 1Н), 3,78 (с, ЗНУ. 4,30 (м, 18), : ; | 2 аа (м, ІН), ВО ім, 2Н). ЛАВ (м, З МО. ; | ЖАТЕ т/х 257 МАГ донос "Я ЯМР (СОС. Я00МГЦ) 80,12 (м, 2 050 45 | ід Ом, 2), 097 (М, 18), 3,30 (д, 2Н), 3,92 (м, Б),

Я ! | 4,53 (т 2Н) МО ЕС тих 305 (ММ : оте "НН ями сдМСО-Ю», 400МЕЦІ 19 їм. НІ; д ' ц АХ 30 (м, 2НУ, 1,96 (м, 10; 3,20 (м, 2НУ, 3,76 їм. / тов оБН), АВ д, 2). 510 (м; 2Н), 744 (м, ЗНУ МО : ' , | ХіАт» пу 283 МН ас НН ЯМеЕ (00500, З00Мг) В 1,27 (м, 18), 1,52 м, ЗН). 1,67 (м, 15. 1,87 (м, 1), 3,38 (м, 1), у кн (м. ЗН), 1.67 (м, 18) (м, Ну, ЗВ (м, ЗНУ і 7 х М, хо 6, ху М, ям, ! З.тВ (м, 1Н), 3,88 (б, 3), З94(М, 1), 4,30 (м. : ' І Ну), 4,45 (м. НУ. МО ХІД пух 283 (МН

С,

Приготування 46

Метил 4-аміно-5-карбамоїл-1-(2-метоксиетил)-1Н-піразол-З-карбоксилат

Не. мав

Там

ВО ще й х а- МН. не о

Нітросполуку приготування 28 (1,00г, 3,7ммоль) розчиняли в етилацетаті (15мл) і обробляли 1095 Р/С (100мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі при тиску водню 15псі протягом 18 годин.

Реакційну суміш фільтрували крізь Агросе!б, промивали етилацетатом і фільтрат концентрували у вакуумі.

Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент пентан:етил:ацетат 50:50-34:66-0:100 одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (ДМСО-Ое, 400МГ) 6: 3,16 (с, ЗН), 3,60 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 4,45 (м, 2Н), 5,07 (м, 2Н), 7,42 (м, 2Н).

МС ЕС-ннт/г 244 (МН

Приготування 47

Метил 5,7-діоксо-1-(2-пропоксиетил)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-піразолої|4,3-4|Іпіримідин-З-карбоксилат

Но сит ал З м

М че

М вн і х -К м-хє не У Н єв)

Амід приготування 37 (9г, ЗЗммоль) і М,М'-карбонілдімідазол (5,4г, ЗЗммоль) розчиняли в М,М- диметилформаміді (400мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім при 757С протягом 18 годин. Додавали ще М,М'-карбонілдіїмідазол (400мг, 2,69ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ще 90 хвилин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок переносили у воду і перемішували протягом 30 хвилин. Осад, що утворився, відфільтровували одержуючи вказаний у заголовку продукт як блідо-рожеву тверду речовину, 6,05г.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов, 400МГц) б: 0,72 (т, ЗН), 1,37 (к, 2Н), 3,28 (т, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 4,64 (т, 2Н), 10,77 (с, 1 Н), 11,37 (с, 1 Н). МО ХІАТ-т/ 295, |М-НГ

Приготування 48

Метил 1-(2-етоксиетил)-5,7-дюксо-4,5,6,7-тетрагщро-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-З-карбоксилат вто о ям яке ий Хе 9-4 нс о

Розчин аміду приготування 38 (570мг, 3,38ммоль) в М,М-диметилформаміді (ЗОмл) обробляли М,М'- карбонілдіїмідазолом (658мг, 4,0бммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім при 907С протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і неочищений продукт суспендували в ацетоні і сонікували протягом 30 хвилин. Твердий продукт відфільтровували і сушили у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов, 400МГц) б: 1,02 (т, ЗН), 3,37 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 4,83 (с, ЗН), 4,63 (м, 2Н), 10,75 (с, 1Н), 11,40 (с, 1). МС ЕС-т/2 281 |М-НІ

Наступні сполуки, загальної формули показаної нижче, одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 48, використовуючи прийнятний амід приготувань 39, 40, 41, 42, 43 і 46.

о;

Мор

Х / МН ах м- не З я о

ТА дан

Ш8-А-- | « П« А п о оп оп оон спі - ділилася ' ! "Н.ЯМР (ДМСО-О», 400М ГЦ) 5: 0.95 (д, 6Н), 347 ! Щі Ім, ТТН), 3.73 (т, 289, 3,80 (с, ЗН), 4,58 (т, 2, 49. «СНЬОСН(СНЬ) | | Ї ! 1108 (м, 1) 149 (м, 1 МС ЕС» тіж 318

ПММ

! | ! "НЯМ (ДМСО-О5, 40ОМга) 8: 1,09 (д, ЗН), 1,90 : : І їм. Ну, 3,17 (6, ЗН), 330 (м, 1Н), 3,80 (с: З), 800: АсСНЬСН(СНУуЮСН» | І : ! О4.5О ст, ЗМ), 7.00 (м. НУ, 7,60 (м, 14). МО ХІАТ- тах 295 МАНТУ

ПТН ЯМРДМСО-О, 400МГЦ) 6: 3,15 (б, ЗН), 3,30 ів | «СНО(СНоОСН» (т ан), ЗаБ(т, Ну ЗВО (т. 5Н), 460 (т, 2Н). МС. ! | ХІДТя тя ЗІ МАН й Пед пн'яме ідмсого, Ябомгцу їх тот я, ЗА ЗА. ! Пе й (Є, ЗНУ, 3,74 (м, НУ 82 (6. ЗНУ, 440 (м, ТВ: (Ба обо тон ! Я ' 2 жк їм. ТН), 10578 (м; ТУ 11537 (м, 1Н). ме. : | ХІАТя пух 2831МН

Т'Н'ЯмР (ДМСО-О», 00Мгц) о: 0,06 (м, 2), 035 в ! талон, е 2Н), 083 (м, НУ З (д, 2Н), 3,78 (т, ЗНУ. й | У її ОЗ (с, ЗН), 461 т, 2), 10,77 (м, 1Н), 11,37 (м. ), МО ЕС пух 331 ММаг ї

ЩИ СПИН'ЯМРІДМСО-В,, З00МгЦ) 317 іо. ЗНО, 368 54 «САЛО СН; ім, 2Н), 3,80 їс, ЗНУ, 4,61 (м, ЯН), 70,74 (м, 1НУ; 11,87 (м, НУ МС ЕС пух 289МНГ

Приготування 55

Метил 5,7-діоксо-Итетрагідропіран-4-ілметил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-3- карбоксилат

З в Е ло

Ж хи х і: м 0 МН й /

О- м-х сов но

Амід приготування 44 (9,8г, 34,9ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (1ООмл) і розчин обробляли М,М'- карбонілдіїмідазолом (6б,8г, 42ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 18 годин і залишали охолоджуватись до кімнатної температури. Білий осад, що утворився, видаляли фільтруванням, промивали ацетонітрилом і сушили у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов6, 400МГЦ) 6: 1,24 (м, 2Н), 1,36 (м, 2Н), 2,08 (м, 1Н), 3,21 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 4,40 (д, 2Н), 10,78 (м, 1Н), 11,37 (м, 1Н) МО ХІАТ-т/: 307 ІМ-НІ

Приготування 56

Метил 5,7-діоксо-1-(тетрагідропіран-2-ілметил)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-3- карбоксилат

А ре ор ой м :

Й вн

А о. щ- не о но

Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування використовуючи амід приготування 45.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов, 400МГЦ) б: 1,20 (м, 1Н), 1,40 (м, ЗН), 1,52 (д, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 3,74 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 4,40 (м, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 10,75 (м, 1Н), 11,95 (м, 1Н). МО ХІАТят/7 309 |МНІ

Приготування 57

Метил 5,7-дихлор-1-(2-пропоксиетил)-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-З-карбоксилат пить

М Й

МОУ

МИ

- ме не З СІ

Діон приготування 47 (Зг, їОммоль), оксихлорид фосфору (14 2мл, 152ммоль) і хлорид тетраетиламонію (3,95г, ЗОммоль) розчиняли в пропіонітрилі (8Омл) і реакційну суміш нагрівали при 11573 протягом 18 годин.

Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розчиняли в додатковій кількості пропіонітрилу (8ЗОмл) і обробляли ще оксихлоридом фосфору (15мл, 145ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 1157С протягом ще 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок азеотропували з толуолом. Неочищений продукт переносили в етилацетат і обережно обробляли водою. Два шари розділяли і водний шар ре-екстрагували етилацетатом (х3). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент пентан:етилацетат 75:25 одержуючи вказаний у заголовку продукт, З,1г.

ІН ЯМР (ДМСО-Овє, 400МГц) б. 0,65 (т, ЗН), 1,33 (к, 2Н), 3,26 (т, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 4,94 (т, 2Н).

МС ХІАТнт/» 333 (МНІ"

Приготування 58

Метил 5,7-дихлор-1-(2-етоксиетил)-1Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-З-карбоксилат

Н сто

З сі ся

МОХ й м / інт д-- м

Оксихлорид фосфору (934мкл, 10,О0ммоль) і хлорид тетраетиламонію (195мг, 1,50ммоль) додавали до розчину діону приготування 48 (14Омг, 0,5О0ммоль) в пропіонітрилі (5мл) і реакційну суміш кип'ятили із звротнім холодильником протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і неочищений продукт розділяли між етилацетатом (5Омл) і водою (50мл). Органічний шар сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент пентан етилацетат 100 0 - 75.25 одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГЦ) б: 1,05 (т, ЗН), З 41 (м, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 4,06 (с, ЗН), 5,00 (м, 2Н) МО ХІАТьт/2 319 (МНІ"

Приготування 59

Метил 5,7-дихлор-1-(2-ізопропоксиетил)-1Н-піразолої|4,3-4Я|Іпіримідин-З-карбоксилат

І" м дей, нео й її -М /

Мор і ДІ; чок 0-0 МАХ І не сі 3 о

Діон приготування 49 (2,37г, 8,00ммоль) суспендували в ацетонітрилі (ЗОмл) і розчин обробляли оксихлоридом фосфору (15мл, 160ммоль) і хлоридом тетраетиламонію (3,97г, 24ммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 18 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись і потім концентрували у вакуумі і потім розділяли між дихлорметаном (ЗО0Омл) і водою (200мл)

Дихлорметановий шар відокремлювали, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі

Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент пентан:етилацетат 100:0 - 7525 одержуючи вказаний у заголовку продукт як білу тверду речовину, 1,54г.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) б 0,96 (д, 6Н), 3,43 (м, 1Н), 3,86 (т, 2Н), 4,08 (с, ЗН), 4,96 (т, 2Н) МС ЕС-нт/: 355

ІММаї|"

Наступні сполуки, загальної формули показаної нижче, одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 59 використовуючи прийнятний діон приготувань 50, 51, 52, 54, 55 і 56 г

Й с

М. і

МО дм

ПИ о- МА с, зо х не о

ЕІ пн, "оп ин он в о о и в М ПОР р и и и НД НД ЗВ ПЕ пу Ва ота і І НЯМР(СОСЬ, 400МГ ЦБ 18 (д, З), 20-55 во | «(сн снНСнНУюСН. | (м. 23, 320 (с; ЗНМ 3,30 їм 1) Я со; ЗІ, 480,28) МС ХІАТя тік 333 МН : тт КЛИМ ІПТ по нт, "НЯМ? (СОС, 400Мгц) 5: 320 (с, ЗМ), 3,30 (т; 61 1ЯСНЕвО(СНУОСНІ Генуя, 2), 89 (б, 2) Лос, зн). 5,00, ! сн) шк ГГ Н ЯМР СОС ЗО0МГЦІ 8: 1.24 д, З), 318 (б, ва пон, І ЗНУ, Зам, ІН), Ов (с, ЗН), 4,65 (м, 18), Ява! ' (м, 48). МС ХІТ ті ЗО (МН тн ЯМ сс ЗОМ В 325 (с, ЗНУ ЗВ (М,

Н І ї Н 63 ГчСснеОсСНЬ 12. 4,05(с, ЗН), 4,98 (м, 214). МС. ХІАТ я пух 305 ше мні оон пн оно ЕТ ет нут

Я ота 1 !

ПГН'ЯМРЧСОСЬ, 00МгЦ) В: 145 (м, 2), ББАМ;

СВЯ осн | 2Ну 230 (м, 1), Я,32 (м, 2НУ 3,58 (мМ, 2 40?

Й (с, ЗН), 4,73 (с, 2Н). МО ХІДТ я т/х 345 (МН ! сита гн ЯМ (СОСЬ. 40ОМГЦУ 8: 134-160 (м, ЯН), вв г К (186 (м, НО), 1589 (М, НУ, 3,23 (м. НН), З, (м, ши ша сн, | 2), 4,07 (б. ЗН), 4,87 (М. 1Н), 496 (м, 38). МО. у | ХІАТ» пух ЗБ МНГ

Приготування 66

Метил 5,7-дихлор-1-(2-(циклопропілметокси)етил)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-З-карбоксилат лат, хи і с х уже

АК шої 0-- щи ве М С

Не З

Діон приготування 53 (2,52г, 8,17ммоль) суспендували в ацетонітрилі (40мл) і суспензію обробляли оксихлоридом фосфору (15мл, 163,4ммоль) і хлоридом тетраетиламонію (4,08г, 24,51ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 24 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розтирали з ефіром. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:етилацетат 50:50 одержуючи вказаний у заголовку продукт як безбарвне масло, 907мг.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) б: 0,03 (м, 2Н), 0,40 (м, 2Н), 0,82 (м, 1Н), 3,18 (д, 2Н), 3,92 (т, 2Н), 4,07 (с, ЗН), 4,99 (т, 2Н). МС ЕС т/2 345 МНІ"

Приготування 67

Метил 5-хлор-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1-(2-пропоксиетил)-1Н-піразоло(|4,3-4|Іпіримідин-З-карбоксилат

Щ--

М й

Моро

Мои сн,

Гу хи м

Й іні а- М, не о гм

Дихлорсполуку приготування 57 (400мг, 1,2ммоль) і 2-аміно-4-метилпіридин (649мг, 6б,0ммоль) розчиняли в диметилсульфоксиді (5мл) і реакційну суміш перемішували при 30"С протягом 1 години. Реакційну суміш розділяли між дихлорметаном і водою і водний шар екстрагували дихлорметаном (х2). Об'єднані органічні розчини промивали водою (х2), водним розчином лимонної кислоти і розсолом і потім сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт як жовту тверду речовину, 800мг.

МС ХІАТит/2 405 (МНІ"

Приготування 68-71 в? Я ші і М-я

М ; й бух хм ч у 5; й м ще не о Сі

Наступні сполуки, загальної формули приведеної вище, одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 67 використовуючи прийнятний дихлорований вихідний матеріал з приготувань 58 і 63, і прийнятний НМВ'В: амін. в ин чиинншш кити ОН, вв І е(СНфОСНІСНЬ ши ие і | "Я ЯМР'ЇДМСОЮв 200МГЦ В: 1.01 (т, З), 2,28 (с, ЗН), 3552 (м. 2Н), 3,88 : (м. БА), Я Обман 78 (М, ТУ, 803 м, 14), 8,20 (м, 18). МО ХІДт ек пух ! зеСМНг вою я 89 вх ї А. тва «СНУБОСН» і і ол тні : ї | Сн, "НЯМ (СОС. 00Мг цу: 2,46 (с, З), 347 (м, ЗМ), 3:95М, 2), 4,04 (б, 1 соя тк я

Е ЗН), БО (м, 2Н), 6,32 м, 2, 8.16 (м, 1). МО ХІД гр» 377 (МНІ 70 | В И- в - «СН. рОСНЬСНЬ

І НЯяМе (Со500, 400МгН) 8: 1,16 (т, ЗН), 1,85 (м, 2Н), 2.38 (м, 2Н), 2.48 ! (м, 2Н). 3,58 (Кк, 2), 3590 (т, 2), 5,98 с, З), 464 (м 1), 4,79(т, 2) МО

ХІАТЯ пуг ЗБА МНЕ ; » с р Се «сНУвОСНЬСН !

І жк нн т тота ! С Н'ЯМе (С0500, 400МГЦ) В: 0573 (м, 2Н), 0,92 (м, 2), 1,19-(т, ЗН), 2,69 : | (м, 1), 3,53 (к. 2Н), 3,88 т, 2НУ 400 (с, ЗНУ, 474 (т, 2). МО ХІАТя пух : г заотМНг

Приготування 72

Метил 5-хлор-1-(2-етоксиетил)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло(|4,3-4|Іпіримідин-З-карбоксилат

ЇМ, ра ав гу не о З МАК Й

А.М. Метх

М уже сн. ; 5

ИЙ і о-к М ої

Не о

Дихлорсполуку приготування 58 (1,98г, 6,20ммоль) розчиняли в диметилсульфоксиді (1Омл) і розчин обробляли 2-аміно-4-метилпіридином (1,34г, 12,4ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розділяли між дихлорметаном (З0Омл) і водою (500мл) і дихлорметановий шар відокремлювали. Органічну фазу промивали водою (Зх100мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 100:0-98:2. Неочищений продукт розтирали з ефіром (5О0мл), фільтрували і концентрували у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт, 1,2г.

ІН-ЯМР (СОСІз, 400МГц) 6: 1,06 (т, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 3,62 (м, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 4,06 (с, ЗН), 5,05 (м, 2Н), 6,98 (м, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 8,50 (м, 1Н). МС ХІАТь т/: 391 (МНІ"

Приготування 73-85

Наступні сполуки, загальної формули показаної нижче, одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 72 використовуючи прийнятний НМВ'В? амін і прийнятну дихлорсполуку з приготувань 58 і 61. с АЮ екю

Е М /

Я - дню,

Мой

Кі ! - щих ї

М.С о ч :

В дути пт пло ділі

СМ. | В "Дані ин о шо їсрою,; «00Мгц) в: 114 т, ЗН). 72 М, ВН, 73 | ще (ОВ (М, НІ), 3,57 (м, ЯН), 391 (т, 2), 3,97 (т, ЗНУ) й Ап (м, 2Н) 4.40 (с, ЗН), 4.79 (т, 2Н) ав Дн пет тн тн нт Я тт

М би ї нЯМР 0500, 400МгЦ) 2 (т, ЗНО), 368 (кон); 4 Ї 14,03 її, 2), 08 (с, ЗНУ, 489 (т, 2), 7,55 (мМ, 1), ! | й й | Вед, 1), 8.50 м; ЗА). МС ЧАТ» тих ЗО5 МН ни- тяид 1 ттттттттнн аз ПН ЯМР (СОС, 400МгЮ 124 (т ЗБ) З (Кк, ци кА | 3,92 (6, ЗН), 4.02 (т, 2), 4,07 (с, ЗМ), 4,90 (т, ЗНУ, 8.54 175 | М ж | : : | Ї : | ду тб (т 18) 7,95 (8, 1Н). МО ХІАТ ями 407 ка МН ши нирок ие 76. АХ Ї Ко (т. 2. 4.07 (с, ЗН), 4,86 (т, 2НЬТ.17 (т, 1). ТА : п я

Щ й му; тт (ід, 2Н). МО ХІАтТя пух 376 (МН я 00 пАеівовь вве КА КВН шт М: | АОБ (т, НІ). 4,08 (б; ЗН), 487 (т. 2Н), 6,86 (м, 1Н), ра -- : 7,08 (м, ЧУ 7,38 (м; ТН), 7,88(м, 1Н). МО ХАТУ пух зваІМні

ПТГЕТТНЯМР сос, ябомго) я: 1 (т, ЗН), 362 їк. 2НХ

Е ра і , й ж Що Б ГАдо (т, 2Н), 408 (с, ЗН), 488 (т, ЗНО, 7.14 (м. 9М), : | р; Т.З (М, ЯН), ВА? (т, 1), 99 (м. НУ МО ХІТ пе зва МАГ : нн и в п в п В в, й ши ші СНЯМР(СОСЬ, З00МГ) 8: 1,09 (т, ЗН), 2.39 (с, ЗН), о | зво (Кк. 20, 3.98 (т, 2Н), 4.07 (2; ЗН), 4,86 (т; 2), ВВА тв! ! ра. ММ, 1НУ 7,04 (т, 18), 821 ід, 1), 9.42 (м, НУ МО ше Г ХІТ т/х 208 (МН і в пон По вищ

СН. "НЯМ (СОС, 40ОМГЦ) 5: 1520 (т. ЗН), 2,27 (6. НІ, шт СН. 9,34 (с, ЗНУ, 3,56 (Кк, НО), 4,04 (т, 2Н), 4.07 (с. ЗН), 4,84 80. 1 ва Ї и Ї | 2), 7 ві(д, НУ 74 (б, 13, 7,47 їд, 1), 9,31 (б, : йо | ЯН). МО ХІТ пух 404 (МАГ : в СЛНТЯМР (СОС, 400МГЦУ 5; 4,13 (т, Зні за5іЕ ЯН ві | А зв: (к, 2НІ), 4,00 (с, НІ). 4,02 т, НІ), 43 (т, ОН), те.

З Гід, тн), 728 (т, ЯН), 7,54 (б; 1), 81 (д, ТВ). Ме я І ХІАТе пк ЗВО МН ш

СТ ЯМЕ (СБС, ЯО0МгЦІ Я: 420 іт, ЗН), 1.50 (М. ОН в | ГУ 1.71 (м, 4), 2,21 (м, 28), 3,56 (к, 28), 3,93 (м, 2Н), рат | 4.02 (с. ЗНО), 4,47 (м, 1Н), 8.67 (т. 2Н), 7,35 (ДН). МО ше ПЕС т/х ЗБВІМНІ т НЯМ (СОСЬ, 400МИЦ) б: 1,19 (т, ЗМ), жом, їн 83. нг (245 їм, ІН), 3,56. (Кк, 2Н), 3,83 (м. 2). 3,91 (7. 2Н), : | ува ОВ (в, ЗМ), О2 (м, 2Н), 4,78 (м; 18), 4,79(м; 2Н). - | | ме єсж ті» зв гМНу 1 й Гняме (дмсо-р;, 400Мгц) 8: 703 (м, ЗН), 2,35 (б,

Вади Гзну 2,43 (м, ЗН), 3,54 їм. 2Н), 387 (м; Б), 4,96 (м, ! Ї я Т2Н), 82 (мМ. ЗНУ 7,65 (м. Т1Н), МО ХІАТе нух 405. оо ебчя сн, мн з МН ! нин чиатннтни чн і ! Кей ень и -7 з

І З т Ні / : : | п о З М Й : вв м ШИ 185. Мои св, ! ще іч дк; : | оди і ! | о- Му і 1 ; х щ- нео

Со ням (СОС 400Мг) й; 9.50 (м, ЗН), 340 (м, ЗМ), 3.70 (м. 28), 410 (в,

НІБИ Ом, 26, 7,02 (м, 28), 8.18 (м, ТЕ. МО ХАТ: ти» 4191М-НТ

ФОНУ НОВ НИ ОН ОН НО НО о нн ие - в Приготуванні 73 використовували тетрагідропіран-4-іламін (МО 98/08855, стор.17, приклад, 3) як

НМВ'Вг амін - в Приготуванні 75 використовували б-метокси-піридин-2-іламін (05 01/0047013, стор.3, приклад 2) як

НМВ'Вг амін - в Приготуванні 83 використовували (ЗНА)-тетрагідрофуран-3-іламін тозилат як НМВ'В? амін з Тек М- етилдіїзопропіламіну.

Приготування 86

Метил 5-хлор-1-(З-метоксибутил)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразолої|4,3-4|Іпіримідин-3-карбоксилат ре, вели но / у ово и одну сн, хм й Жолнннй не Те. Сі

Дихлорсполуку приготування 60 (700мг, 2,11ммоль) і 4-метилпіридин-2-іламін (1,14г, 10,54ммоль) розчиняли в диметилсульфоксиді (1Омл) і реакційну суміш нагрівали при 30"С в атмосфері азоту протягом З годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок переносили в дихлорметан (1ООмл) і вода (150мл).

Шари розділяли і водний шар промивали дихлорметаном (50мл). Органічні шари об'єднували, промивали водою (100мл) і розчином лимонної кислоти (50мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі.

Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 100:0-99:1 одержуючи вказаний у заголовку продукт як жовту тверду речовину,

ЗЗОомг.

ІН ЯМР (СОз300, 400МГц) б: 1,20 (м, ЗН), 2,10 (м, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 3,30 (с, ЗН), 3,40 (м, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 5,00 (м, 2Н), 6,90 (т,1 Н), 7,30 (м, 1Н), 8,00 (м, 1Н) МО ЕС т/: 405 (МН

Наступні сполуки, загальної формули показаної нижче, одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 86 використовуючи прийнятний НМВ'В: амін і дихлорсполуку з приготувань 58, 59, 62,64 і 65.

шк на ' | М ' м я : їх 3 : шщ те ДІ, і , Коші м Гена

Й | Не (в. Ш

Ве п трддді ит

СН'ЯМРСОСЬ, 400МГц) 6 о, ід, ОН); 2.62 (с, ЗН), ' 3.70 (м. 18У, 3,95 (т, 2Н), 4,07 (с, ЗН), 5,24 (м, 28), 87 00 -«енНеьОоСНН»)» , . і

СТИвідД, ТН) ВИТ (д, ТН), 8,84 (м, 1Н), МО ЕС пух арт іммаї

ЩІ вну 00 Н'яме дме, ЯбоМгц б 1 ід, ЗНУ 2586

Ї вв Ге, с ІЗ). 3,20 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 3,85 (м, 1), 4.82 (д, о сп, ІН, 7,05 (д, 18), 7,78 (с, 1Н), 8.25:д, ЛНУ МО ЕС ! І тих зви (МГ : 0779 | "Н'ЯМРІДМОСО-Ов, 400МГЦ) 8 1,86 (м, 4Н), 214 (М, ' шо (ЯН), будо (є, ЗН), 3,18 (м. ЗНО), 3577 (м, 2), 3,84 (б,

ЗВО Зо | і й І т | ЗНО, 4,79 (д, 2Н), 7.03 (д, 1Н), 7.57 (с, 18), 820 ід, і ЯН) МО ХІТ ту 417 (МН

ВИНИ ПЕКИ В ВИННА Но ОО ! ши | НЯМ (ДМС В», 400МЕЦ) о: ом, НУ Я (М, ! ' її о Сан) 172 (м, 1Н). 1,78 (м, НУ; 2.40 (с, ЗН), 3,39 (м, сво | рн 1НУ, 3,85 (м, ТН), 3,80 (с. ЗН), 3,98 (м, 1Н), 483 (м,

Ї й 2), 7.08 (м, 1Н), 7,82 (с. 18), 8,25 (м, 18); ме. ! : СХІАт пух 17 ІМН ! лиття щ нео я ! .М / і я й : ! | Мо я им : 7 --і : м Зо Гн ЯМ (ДМСО-Ов, 400МГЦ) б: 110 (т, ЗМУ, 1,30 (т, в Ж ик. (ЗНУ 2.В1 (ко ОН), 3550 (Кк; 2), 3,00 (м. БН), ЖОВ (т) й 2н) 7,05 (д. ТН), 7.90 (м. ЗН), 13,50 (м. 1), МО

СНУ | ХІАтет/г 403 (МАНГ :

ОТ няме ідмоов, «юмлу в об і, ЗнУ 206 ! ! не З), 342, ?НІ, 3,80 (т, ЗН), 3,88 (с, ЗНО, 497 (т; 2, до | З | ія : (к, їй з її, Їх (с. йо М ій

ШІ . Іва 1), 720 ст. 1), тав'їм, тн). МС ХІАТ- пух

Бах МИ : ря | 508 ІМАНІ ! 76 НИ | "н.яМР (СОС; 400МгЦІ 5: 125, ЗНУ 248 (с, З), 23 | се (Зет іх он 405 (т, 2НУ 407 (с, ЗНУ 489 (т, ЗНУ. : ДІ й СВЯЗ д, 1Н), 7.87 (т, 1), 820 (д, 1), 1019 (с, Ну ше |ме ХІАТя пух ЗВ (МАГ ЩШ ' НЯМе (ДМСО-Ов, 400Мгц) 8: 1,10 (т; ЗН), 1.30 ст : ЗНУ 2,81 їж, 2НУ, 360 (к. НУ, 3,80 (м; БН), 498 т, яром» впотно, с. . ще ' ! ! Х. ! Пен), ТОБ ід; 1), 7,90 (м, ОН), 13,80 (м. ТН). мо. ат | ХІАТ' пух 403 ІМ-НТ ; ІТ ТН'ЯМР (СОС, 400Мгц) 8 116 (т, ЗНО, 2.04 (6. З, --7х ше «СН Н в т, ре "2,36 (с, ЗН). 3,62 (к, 2М). 4,00 (т; ЗН), 406 (2, ЗМ),

Ж он Ко (т, 2), ВО (м, 1Н), 8527 (м, 1), 10,05 (м, 18).

Ме хІАТя пух 405ІМНІ пи почи о хе З вк : м Аз іт, 2), 408 (с, ЗН), 4,90 (7, ЗНУ, 7.08 (т, 1, : Ї Ї

МО ХІДтя пуг 377 |МНІ

Ей | 'Н ЯМР (СОС, 400Мги 8: 1,10 (т, ЗНО, ЗВ ік, 2Н), вх А Й! 400 (т НІ, 405 (с, ЗМ), 4,89 (м, 2); 6,98 (м, 28), р ав (в, 1Н), 9.40 (м, 1Н) нини жТттччтивиннищ : | Е О"Н.ЯМРСОСІ, 400МГ) в: 1020 (т, ЗН), 3,67 (Кк, 2), ! Год ! : ся Ї ГТ С а0Б(м, БН), 4,83 (м, ЗН); 7,30 (М. 2Н), 7,80 (м, ТН),

КАоже во (вн) !

Ж е : : шин нн пон онн 1 в ЯМ (СОС, 400МгЦ) В 1 (т, ам 3,70 (Кк, 2), ге | г Шо ПАТО (м, БНІ, 485 (м, СН), 61 (м, 18, 7,37 (м, 2НІ, е не вес)

Е Я ЯМР (СОС, 400МГВ) 6:10 (т, ЗНУ 3,62 (к, 28), в Бика ТА (м, 2НІ, Я.О (с, ЗН), 4,90 (м, 28), 696 (м. 18).

В СтИВі(м, тн), ВВ (м, 1Н), 8,58 (с, 1). МО ХІТ пух ша І ах2(мну

Мипттт бити пт ет ! я Бач | "НЯМР(СОСЬ, 400МГЬ 8: 1, (т, ЗНУ, 3,61 їю зн) и: | ри 14,09 (т. 2), 410 (с, ЗНО), 488 (м, 28), 6,80 (м, 1Н), : ії 2-7 ! : ж САТ ОО ти2(м, Ну, ВВ (м, 10,80 (2,1) :

Пе пон шу я ож ккд аа і тет ттнниннняй - сполуку Приготування 95 одержували використовуючи 2-аміно-4,5-диметилпіридин |У. Неї. Спет., 1981, 18 (8), 1613-1618, сторінка 1616) як НМВ'В? амін.

Приготування 102

Метил 5-хлор-1-(2-(циклопропілметокси)етил)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-3- карбоксилат ди ц М У

У ! М- Й

М» 4 он х Ин З

М, й І; д-к Мих не 5 С

Дихлорсполуку приготування 66 (900мг, 2,61ммоль) розчиняли в диметилсульфоксиді (1Омл) і розчин обробляли 4-метилпіридин-2-іламіном (1,13г, 10,46ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при 357С на масляній бані протягом 1 години. Реакційну суміш залишали охолоджуватись і обробляли водою викликаючи випадіння осаду. Неочищений продукт відфільтровували і сушили у вакуумі при 507"С протягом 18 годин.

Маткові розчини екстрагували дихлорметаном (2х50мл) і потім концентрували у вакуумі. Об'єднані тверді речовини очищал и за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 100:0-98:2. Неочищений продукт повторно очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:етилацетат 70:30 одержуючи вказаний у заголовку продукт, 160мг.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) б: 0,05 (д, 2Н), 0,27 (м, 2Н), 0,92 (м, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 3,38 (д, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 4,03 (с, ЗН), 5,08 (м, 2Н), 6,80 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 8,18 (м, 1Н). МС ЕСнт/2439 |ММа|"

Приготування 103

Метил 5-хлор-7-(циклогексил)аміно-1-(2-етоксиетил)-1 Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-З-карбоксилат ки тт нетто КО т М и « ск

Д- і. ск нь о

Дихлорсполуку приготування 58 (2,50г, 7,84ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (1Омл) і розчин по краплям обробляли розчином циклогексиламіну (4,48мл, 39,20ммоль) охолоджуючи в цей час суміш на бані з льодом. Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили водою (5Омл) і етилацетатом (5Омл) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою і сушили у вакуумі. Етилацетатний шар відокремлювали і промивали водою, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з ефіром одержуючи додаткову кількість твердої речовини. Загалом збирали 2,25г бажаного продукту.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) б: 1,18 (т, ЗН), 1,27 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н). 1,53-1,75 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 3,76 (к, 2Н), 3,92 (т, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 4,12 (м, 1Н), 4,70 (т, 2Н), 7,20 (д, 1Н). МС ЕС-нт/: 382 МНІ"

Приготування 104-117

Прийнятну монохлорсполуку (Тек), прийнятний НМАЗВ" амін (3-5ек), М-етилдіїзопропіламін (5ек) і гідрат фториду тетраєтил амонію (Тек) розчиняли в 1-метил-2-піролідиноні (5,3ті.ммоль") і реакційну колбу закривали і нагрівали в мікрохвильовій печі протягом 45 хвилин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім розділяли між етилацетатом (5О0мл) і водою (5О0мл). Органічний шар промивали водою (25мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:етилацетат 50:50 - одержуючи бажаний продукт.

Використовували монохлорсполуки приготувань 73, 74, 75, 76, 77, 81, 86, 87, 88, 92,97 і 102.

в І; ще У ше М ж сн. ше о ші щі ! ; ій у чи

Н М

- «'ЯМЕЄВОБ Мет Боб м З БТ. шини ді | гну, 096 (м; 1), 7.25 (д, ВН), 240 (6. ЗН), ЗОВ а ХУ о с (ану 3,38 (дД, 2Н), 3,84 (б, ЗН), 3,98 (м, ЗНЯВ (М, ' ОЗ). 515 (м, ТН), 595 (д, 180, 8.15 (Д, НО, 831 (с,

ПН'ЯМе (СТОЮ, Я00МГщ) в: 1.24 (м. ВН), 132(м, ше і | ЗН), 2:38 (с. ЗН), 3,07 (в; ЗН), 3,41 (с, ЗНУ), 3,82 (м, їв бод сн, Яну 394 (с, ЗН), Я БВ (м, 1), 4,68 (м, 1НУ Ба (м ' т 63 (дн ВИТ (д, 18), 8422 (с, 18). МО; ше "ХІТ те 428ІМНИ 1 НЯМ ббмго в тбгік вн ОБ ше (ВН). 2,37 (6, ЗН). 3.10 (с, ЗН), 3.66 (м, 1Н), 3.84 (с, зоб «снюСН(СНоЬ | ЗНУ 3,84 (м. 2Н), 4,78 (7, ОН), 5.16 (м, 1). 8,93 (д.

СЯНУ 87 (д, 1), 832 (с, НУ» МО ЕС». пух 442 ше | (МН т НЯМ дев ЯОбМг Ні ТОБ (м, ЗНУ ТВ ше | 125 (м; ВН), 2,35 (с, ЗМ); 2:98 (6, ЗН), 3.15 (с, ЗНО, ло? | (СНУЬСНСНУЮСН; 03,30 (м; ЗН) 3,80 (с, ЗН), 4:65 (м, 2Н). 5,02 (м. 19). ше овяБ5ім; ІН) ОО (м, 1), 820 (м, 1Н), 920 (м. оон

Щ введе ! | м і І я пох щ не щі т Ди

КТ оДаніс тт ! ПТБ боб зомлов об ЗН 3 ше | ((д, 6Н), 3.07 (с. ЗН), 3,68 (Кк, 2Н), 3,96 (с. з (кое | ра снсне» усю (т. ану Во (т, ЗНУ БЛО (м. 1), ТАТ ше | ІН Я (б, 1). 839 (ід, 14). МО ХІАТ- тіх ше | азо(МеНІ Й п о вв

Її з в Гід. 6Н), 2,30 (с, ЗН), З,04 (с, ЗН), 3.63 (х, 2НІ, (тв | Ї р «сНІСНЬ» ЗБ (с, ЗН), 3.98 (т, ЗН), 79 (т, 2), 5.08 щі шо. | ЯН) 7,02 (т, НУ, 7.42 (м. ЗНУ, ТВ (м, 8). ше | МС ЕС т/х чаБІМНІ

І Е | е ЗН), 2,30 (с, ЗНУ 3,19 (с, ЗН), 3.60 (х, 2Н),. мо | Ї ай нен, (870 (к ЗМ). 3,06 (с, ЗН), 3,98 (м, ЗНУ, 4.80 (т,

ОА ану ТМ ф 1НО, ТЯ? (т 1), 767 (МН ши | | МС ХАТА пу» 433 МН тн. 00000000 ЯМБІЄВОВ комод мет АКТУ ше о (д. ВН), 3,05 (с, ЗН), 3,68 (кю, 2Н), 3.96 (с, ЗК),

ОМ ме «СН(СНА» 1398 (к, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 4.78 (т, 2Н); 8,01 (М,

Во | тн), бив ід, 1), 7,66 (т, 1Н), 7,82 (д, НУ

МСАТ» пуг 4 (МН

ЩІ ПА яМе ЄВ, ябоМгцу в Біт, ЗНУ 3 а: | | (д. ЯН), 3,05 (с, ЗН), 3,85їк, 2Н), 3,98 (6, ЗВ), из ! р Ї -СН(СНУ: 400 ану ат он), 5 (м, 1), 7.09 (т, ший и | ЗНО), ТО (т; ЗНО), 7,71 (Д, ЗВ), МС ХАТА ті:

НИ | сахаіМнг ро няме їСОЮ, АОМЕцІ я: 16, ЗНО, 22

І | (д. 9), 2,37 (с, ЗН), 3,06 (с; ЗН), З.АБ їх, ен),

Із ' г В ренісна звіт, ЗНУ 4,00 (т; 23), 4.79 (ї, 2Н), Во (м «Аа | | НУ 6.93 (д, НУ 723 (т, ЯН), 743 (д ТВ), ше | (7.65 (6; 1Н). МС ХІАТ» пух 427 (МН ! рн НяЙВВІОВ Зоб КУБ ЗНО жк | (Д. 6Н), 8,07 (с, ЗН), 3,64 їх, 2Н); 3,96 (с, ЗВ). а Й. СебНІСНЯМ 1400 (1, ЗН), 4580 (ї; ЗН), 5.10 (М, ТН), 8.80 (М.

Я ТЕ ТН), 7,33 (М, ІН), тя (м; ТН), 7,78 (м, В).

С оможатетевимн

5005000 НЯНЮ п. ЗК ВІ

ОБ ли | ду ВН), 3,05 (6, ЗН), 3,80 (Кк; 2Н), 3,97 (т, 28),

БЖ Ї г -СН(СН:)» 14,02 їс, ЗН), 4,78 (м, 7Н), 5,00 (м, 18), вв

Н Н т ши і Я , І -к : І їм, 2); 818 гм, 1), 8,90 (с, 1. МО ХІАТ Я: тік зав ТМН 7 плняМеісбюв ядюМмАу кві ЗНУ 20 о | | їд. ВН), 1,69 (м, 2, 25 (М, ЯН 3,02 (5. в; | | І-сніснь» І ЗН) 56 (м, 48), 3,88 (м, 2Н, 395 (6. ЗН), п и (402 (м, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 488 (т, 2Н), 512 : | | Ї (м. 1). Мо ЕС» пуг 421 МН

Й ! Я ! НЯМ СОО0, О0ОМгв о 115 (т, ЗНУ 1,70 ра (м. 2Н), 2.13 (м; ЗНУ, 319 (б, ВНУ ЗБ (м; (лі? ХА 1-Снуа 4Н), 3,88 (т, 2Н), 3,94 (с, ЗН); 4,00 (м; 2Н),

ІЙ | 4,30 (м, ТН), 85 (1, 2Н), МО Ся пуг 393

МНЕ

ПИШИ я ПО вові ПО вн

Приготування 118

Метил 5-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-1-І2-(2-метоксиетокси)етил|-7-(4-метил-піридин-2-іламіно)-1н- піразоло|4,3-4|Іпіримідин-З-карбоксилат 0. ль шина я М опа ше Но й і М хх й / Тк

М ик сн,

Й й й М

Шк СН. він ор» нь сн не з

Монохлорсполуку приготування 85 (150мг, 0,3бммоль), М-етилдіїзопропіламін (18бмкл, 1,07ммоль) і М- метил-ізопропіламін (5О0мкл, 0,4Зммоль) розчиняли в диметилсульфоксиді (1,5мл) і реакційну суміш перемішували при 120"7С протягом 18 годин. Додавали ще М-метил-ізопропіламін (б2мкл, 0,Збммоль) і реакцію перемішували при 120"С протягом ще 4 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок переносили в суміш дихлорметану (5Омл) і води (100мл). Два шари розділяли і водний шар промивали дихлорметаном (5бмл). Органічні шари об'єднували і промивали водою (2х50мл) і потім сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 95:5 одержуючи вказаний у заголовку продукт як жовте масло, 65мг.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) б: 1,25 (д, 6Н), 2,39 (с, ЗН), 2,93 (м, ЗН), 3,05 (с, ЗН), 3,45 (т, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 4,00 (т, 2Н), 4,78 (м, 2Н), 5,10 (м, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,25 (м, 1Н). МСХІАТ-нт/2458 |МНІ"

Приготування 119

Метил 5-(диметиламіно)-1-(2-етоксиетил)-7-(б-етилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-3- карбоксилат

УК ян т ж ие І нетто М Я

М ЯЩИК Ми св мух в : Й М -е я -есн не о й не

Розчин монохлорсполуки приготування 94 (200мг, 0,5Оммоль) і М-етилдізопропіламіну (172мкл, 0,99ммоль) в диметилсульфоксиді (2мл) обробляли 5,6М розчину диметиламіну в етанолі (180мкл, 1,0ммоль) і реакційну суміш перемішували при 120"С протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок переносили в ефір (100мл) і промивали водою (50мл). Водний шар екстрагували ефіром (25мл) і об'єднані органічні розчини промивали водою (2х100мл) і розсолом (50мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 100:0-95:5. Неочищений продукт перекристалізували з етанолу одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГ) 6: 1,30 (м, 6Н), 2,76 (к, 2Н), 3,30 (с, 6Н), 3,70 (к, 2Н), 4,01 (м, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 4,80 (т, 2Н), 6,83 (д, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 9,80 (с, 1Н). МС ХІАТ-т/» 412 ІМ-НІ

Наступні сполуки, загальної формули показаної нижче, одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 119, використовуючи прийнятний НМАЗВ" амін і монохлорсполуку з приготувань 72, 78, 79, 80, 92, 94, 96, 97, 98, 99, 10011101.

нипиишишшшош

В. : ! М-- 7 !

Не та - я ' | УМ / шк то : М, гля Кк Н им

Я у, -і ! 0-й М да ' ж: м-К :

Мо. | но

Зоб в'яне Нв яв

Н Н

! "Я ЯМР(СО500, 400М І) В; 19 т, ЗНАВ, 1.92 (т, ЗНО, 2,40-(с, ЗН), 3,21 (5, "ЗНУ 361 (Кк; 2) 3,79 (в 28), 3,96 (м, 5Н), 479 (т, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 8,17 ! ід, Ну, 8,37 (с, 14). МО ХІАТ ті 14 (МН пен нн нан на нн на и нн кн п 12 я ОН(СНОЮ В - НІ; В НВ СНУ : ! | "нНЯМРІСЮСЬ ЧО0МГ В) а 18, ЗНО), 1,24 (с, 88), 2,35 (с, ЗНЗ іс, :

З). 3,60 (Кк, 2Н), 384 (т, Н.О (ен) ТЯ (м, 2Н), 515 м, 1Н), 682 (м. НУ В.В (Кк НУ, В (с, З). МО ХІД тп 426 МНЕ осн Коля ол ен зо п : "Я ЯМ (СОЮ, 400МгЦу 8: 1.20 (м, НУ; 1,30 (т, ЗНУ, 278 (Кк; 2), 3,21

І : (с, 3); 3,65 ік 2Н), 3,78 (КЕ 2Н), 3,97 (м, ЗН), 481 (м, ен), 6,88 (д, 1),

ТО (т тн), 820 ід, 1). МО ХАТ» тих 426 МН 483 в А-СНСН ен : | 'Н ЯМР (СОС, 400М си) В: 1,200, ЗН), 1,25 ід, 8Н), 312 (с, ЗНО), ЗА;

Тан), 38 (т, ен), 4,03 (с; ЗНУ, 4,79 (т, 2Н), 515 (м, 1), 688 (м, 1НУ 756 : (7.1). 8,33 (т, 24), 881 (м, 13. МС ХІАТ кг А МАГ

Не ПОД о по о в о й ці : | речи буття --В

Я не о ни й ! 1-й : | «Ме, С - "дю і М ве Я х й М ли ЧИ,

О- мя З !

Н с К М- ! ! | З о ІЙ ! ше К (124 | НАСК сн в ення ВН ! і | й - . і і ІП НЯМРІСОСЬ, 00МгуІ Я: От ЗН), 122 д; ВНІ. 3,10 (с. ЗН), 3,82 (м, і 2Н), 4,004м, БН), 4,78 (м, 2Н), 5,10 (м, 19), 7,10 (м, 2Н), 7.80 гм, 1), ВМО

: (с, 1). МО ХІДТЕ пух 449 (МА і зв ВР: СНІСНуН я сну Нн в А яНЕ "НЯМРІСОСЬ, 4О0М Гц 6: 1.20 (т. ЗН); 1522 (д, ВН), 3106. ЗН), 381, гном, вн) тв (м. 2Н), БОМ, 1), 6,50 (т, ЯК, 7,30 (м. ЗНУ, ЗО (с. 1Н). МО ХІАТЯ пух 449 МН ' зятеттяеке хе ктнтнют ""НЯМРІСОСЬ; 400МГЦ) 510 (7, ЗНМ), 1.20 (д; 8), 312 (с, ЗН), 3,58 (ю 21), 3:95 (т, 2Н), 402 (є; ЗН), 4578 (м, 2Н), 5.10 їм, 1), 6,70 їм, ТН), 7,05 (м. 1Н), 8.30 (м, 1Н). 9.20 (м, 1Н). МО ХІАТ- т/х 447 (МАН

Га? | вбе сни в сну ев ВАННОЇ тт "Н'ЯМР (СОС, 400МГг) б: 110 ет, ЗНУ, 1.18 (д, НІ), 3,07 (с, З), 3,61 (Кк; он), 3,02 (т, 2), 4,01 (с. ЗН), 4.78 (м, 2Н), 5,06 (м, 1Н). 6.82 (м, 1Н), 7,03 ! | (м, ТН), 8:00 їм, 1). МО ХІАТ- т/г 447 (ММ "НЯМ (СОС; З00М) 5: 1,20 (м, УНІ), 2,30 (с, ЗН), 3,65 (Кк, 28), 3:70 (м, ; (ЯН) 400 (м, БМ), 4,75 (т, 2Н), 695 (т, 1), 7,35 (м, 18), 7,60(м, 1Н). МО

ХІАТ- тіх 443 МАНІ 126 Б СНИ СНИ кі Ян яки ші ле пи

Н'ЯМР(СОСІЇ, 400МГЦ) В: 1,10 (т; ЗМ), 2,35 (с, З), 3.96 (с. ЄНУ 3.88 (Кк, "ЗНУ, 395 (т, 2Н), 403 їс, ЗН), 4,77 (т, 2Н), 884 ім, 18), 7,01 (м, 1Н), 8,254 в ТН), 9,00 (с, 1Н). МС ХІдтк т/х 417 МН 130 в СНСНІ в я ОН ев Нв в НСС 'н яМРСсОос З600МгІУ В 2100, ЗН), 1,22 (т, ЗН); 2,38 (с, ЗМ), 3,25 (с,

ІЗН), 3,59 (Кк, НН), 3,653 (к; 2Н), 3,95 (т, 28), 4,03 (с, ЗН), 4.78 (7, 2Н), 8,82. (м. 1), 7,02 (м, 1); 8,23 (д, НІ, 8,98 (б, 1Н), МО ХІТ тих 43 МН 8 Ве ЖНИВА СНІВ НВ СНИ СНО

І НЯМРІ(СОСЬ 400МГц) й: 19 (т. ЗН), 2,27 (с. ЗН). 2.29 (с; ЗНО), 3.26 (б, : бН), Зв2 (ж 2), 00 (т, 2Н), 403 (с, ЗНО, тА (т, 2Н), 71 (д, 1), 70 0 внутваф нив нумо тет 489 св'я-СНюНЬВ СН «НН «СНИ СН Н : ("В ЯМР (СОСЬ, Я00МГЦУ В: 1.17 (т; 38), 1,93 (т, ЗН), 297 (с, ЗН), 2,28 (б,

ЗН), 324 (с, ЗН), 362 (к; 2Н), 8,74 (б 2), 4,00 (т, 2Н), 4.02 (с, ЗН), 474. сп), 71 ід, НУ, 7,36 ід, 1), 7,57 (с, ТН), 889 (6, 1Н). МО ЖІАТе пух ди МН" 88 | БЕ СНИ сну вно ЕНОО "Н'ЯМР(СОСЬ, ФООМЕцІ Є: 16 (т, ЗНУ, 1,21 (д, ВН), 3.08 (с, ЗН), 3.61 ік,

Пон, завіт, он) 403 с, ЗН), 478 (т, 2Н), 5.01 (м, 1Н), 7,05 (мМ, ТН), 7Я

Й | (м, 2), 89,3, ВО (м, НІ). МО ХІТ тіх 431 МН

Приготування 134

Метил 1-(2-(циклопропілметокси)етил)-5-(М-етил-М-метил-аміно)-7-(4-метил-піридин-2-іламіно)-1 Н- піразоло|4,3-4|піримідин-З-карбоксилат 7 КІ

М Ам. / шк

МОЯ сн,

Мк 9-4 МА дея, не ї

З о н. й сн,

Розчин хлорсполуки приготування 102 (40мг, 0,096бммоль) і М-етилдіїзопропіламіну (8Змкл, 0,48ммоль) в диметилсульфоксиді (2мл) обробляли М-метилетиламіном (41мкп, 0,48ммоль) і реакційну суміш перемішували при 1207"С протягом 18 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись і розділяли між водою (25мл) і етилацетатом (25мл). Органічний шар промивали водою (25мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент етилацетат одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) б: 0,02 (м, 2Н), 0,23 (м, 2Н), 0,95 (м, 1Н), 1,24 (т, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 3,21 (с, ЗН), 3,35 (д, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 3,98 (т, 2Н), 4,79 (м, 2Н), 6,94 (м, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н). МС

ЕСжт/2462 |ММаї!"

Приготування 135 5-Хлор-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1-(2-пропоксиетил)-1 Н-піразолої|4,3-4|Іпіримідин-3-карбонова кислота

Набор Н М х жі борту, сн йти " як ноу,

СІ

Естер приготування 67 (500мг, 1,24ммоль) розчиняли в діоксані (мл) і розчин обробляли 1М водним розчином гідроксиду натрію (6,20мл, 6,2ммоль). Реакційну суміш потім перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш обробляли 1М розчином лимонної кислоти (1Омл) і утворювався жовтий осад. Суміш перемішували протягом 15 хвилин і потім фільтрували і твердий продукт сушили у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт, ЗбОмг.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) 6: 0,73 (т, ЗН), 1,52 (м, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 3,51 (т, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 5,05 (м, 2Н), 6,98 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 8,14 (м, 1Н). МС ХІАТьті/: 391 (МНГ

Наступні сполуки одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 135 використовуючи прийнятний естер з приготувань 68, 69, 70, 71, 72, 80, 82, 83, 84, 87, 88, 89, 90, 91, 92,931103 її вон І

Н | 5 / В Н й - й ! ! М. ТК ! щ ж ' нНа- кіш і ще С . І ще о нн а а и а

М вк і.Дані рт тн ямедмовВ;, 400МРцу б Об ВН ЗВ 187 1 «СНО СНСН ! ЗМ), 345 м, НІ), З (м, 2, 4,84 (м, 2, 8,93 їм, : Я : 1 рн» 7.89 (ми НІ вм, 13. МО Ес ту» 375 1М-НГ 4

І ал "Н'яме (ДМОССО», 400МГ) 8: 1.32 (м, ЯН) 28 (М ша 10. 2,38 (с, ЗН), 3,90 (м. 2), 3,78 (м, 2Н), 4,76 їд, у тво кораи | й і СН, І 2НУ 5,90 (д, 1), 7.60 (с, 18), 8.30 (с, 1Н). МО МАТ и пу 403 (МАГ и н'яме дМеО-Ь бом 5 зни я й о ЗНУ 170 (м, НУ Таб (м, НУ 2,38 (є, ЗН). 3.20-3,40 139: оон й ЇНУ 3,55 (м, 1593, 3,94 (м, 1НІ), 4,75 (м, 2Н), ВВ !

ГО іден), тв? (м, 1Н), 8.20 (м, ІН). МО ХІАТЯ тух 403, нишши І "нЯяМе (ДМСОчОв 400МгН) в: 221 о. З), 395 М, : 1495 | «сно Ссн; ЗН), 3,82 (м, 2Н). 4,96 (м, 28), 887 (м; НУ, 7,77 їм, 1Н), вит (м, ТН). МО ЕС» т/га61 М-НГ

М ЯМР ДОВ облі коло, ВНІ ав і.

БО «Ст ьОСН(СНО» | ЗНЗ (м, 1), 3,84 їм. 2), 49 (мМ, СНУ ОМ (м,

ТН), 790 їм, НУ, 893 (м, 18). МО ЕС» пух ЗВО МАВ :

Й и вин Пп Вон нн вин

І" НО ЯМР (ДМСО-Ов, 400МГ). 8: 1.18 д; ЗН), 23 (с, 351 : Мене сн, зн), 3.20 (с, ЗІ, 3,88 (м, 1), 480 (д. 23.70 Ід, ше ОО РЯНУ"Во(с, 1 вот ід ІН) МС ЕС пух ЗТ? ІМНИ

ЗМІНИ ВИК ИН Пн он нини чн ню То Ч од! : | 7, ! ше Му с шщ М ! --і і но- Мо ! і ! х ті : : о ад вно 00 нЯМРідмоов, З00МО В: 03, ЗМ), я ос, і Ї рев : й й ; Ї й | М й ОЗН), 350 їм, 2), 388 (м. 2Н), 48В (м, 2Н), 7.77 (м.

Же Гн), 803 (м, 18, 87 (м, ТН). МС ЕС- т/х 375 (Ме і НІ ди Н'ЯМРІДМСОЮе 400МГЮ 5: 102 т; ЗН), 1,22 Фо : | | іх и. у. З м. І ; ! о А - ЗМ), 266 (к, 2Н), 3.43 (м. 2Н), 3.85 (м, 2). 4.92 (м, (ВН), 71 (м, 1Н), 7.95 (м, 1). 8,20 (м, 1Н). МО ЕС»

СН. | лі» ЗВО (М.Н ши Н'ЯМРіДМСО-О,, 400МЕцИ і 058 іМ, он), Во (М

КА | 2Н0, 0,97 (т, ЗНУ, 2.94 (М, ТР), 339 (м, 2Н), 3,71 (м,

Я ра ВИШ | ! 2), 4,77 (м, 2Н). 7,80 (м, 1Н)У. МО ЕС- пух. 394 (М. ше чі нин нн нн нн ик и и а

Гн ЯМР(ДМСО-О», 400Мц) 8: 089 (т, ЗНУ, Й (М, ро СН), 214 (м, 2Н), 2,35 (м, 24), 340(м, ЗНУ, 3,75 (М. о ри 2), 24 (м. 2Н), (м. зн) ; 8375 (в ; (енУ 4,59 (м, ТТН), 81 (п 2), 8,79 хм, 18). МО ЕС-

І! і де з38 м-н й ' нин нон ТН'ЯМР (ДМСО-Ов, 400МГ Ці В: 100 (т. ЗН), 1,58 (м. аз | У зн 175 (м, 2), 2.03 (м; 2), З (м, 2Н), 3,73 ді

Н | Я : іч СЕН), абз; НУ 479, ЗНО), Та (м; ІН). МО ЕО- ши рух ЗБО (МАН

СН ЯМ СОС, Я00МІН) 10 (т. ЗНУ ТВ (М,

Щі с ї Н ! 144 | г ЯН), 1538 (м. ЯН), 1,82 (м, 1Н), 174 (м. 28), 1,96 (м, б (ну зАб(т, ОН), 3,72 (м, РН), 4,03 (м, НІ, 73 ж

І 2ну, 7,28 (д. 1Н). МО БО- тує З66 МАНІ

ПР ЯМРІДМСО-О,, Я00МГ) й 120 ЗНО), ПебМ, | т ЯН 249 (м, МН), 3.81 (к, 2Н), 386 (м, 2Н), 3,84 (т, тити РН); 4,04 (м, ЗН); 475 (7, 2), 485 (м, 1), 770, ран | НУ ав ім, НУ ТОМ,

І й їн ! шини шини

Тв тн ЯМР (СОзОЮ, З00МГЦу В: ЗУ (т, ЗН), 240, и: |З, 29 (с, ЗМ), З БВ (му ОМ); 3.87 (м; 2НІ, БОЇ ім, і | | Й! | 23, 8Огім, НІ Та (м, 1. МО ЕС- т/х 389 |М- ее оц т ! З їй ! ня СН яма (020500; Я00МГ 6: ОВ (т. ЗНО), 2.26 с, ! | ще жк : й | Ї : ЗНУ. 2.38 (с, ЗН), 3,85 (к, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 4.99-(т, код те оц ПН), 7,95 (м, 1), 8,00 (б, ІН). МООХІАТЯ пух 881

Сом т ІНН сне ІН ЯМР (СТО, 400МгЦУ В: 108 (7; ЗНУ, 245 (6; ' 148 | ме | зн), 3,52 їх, 2Н). 3,85 (т, 2Н), 4.02 (т, ЗНУ, 7,01 ід. : | С з С, 782 (т, ЯН), 7,94 (д. 18). МО ХІТ т/в зт т Мн

ГІ Е ІН ЯМе (СОЮ, 400МгЦ) 5: 0,95 (т, ЗН). 227 (6, і і ня і 182 ! ї Й ЗН), 35 (Кк. ЯН 3.82 (т, 2), ОА т, 2Н), 7,29 (т 1

І5И і . Я і ! ли ю си | ТНУ 71 (м, 2). 9535 (б, 1). МО ХІД. пух 392 і ; З і й

Приготування 153

І5,7-Дихлор-1-(2-етоксиетил)-1Н-піразоло|4,за|піримідин-3-іл|метанол нелтал з | сі

Мод с іч ДІ, не- М

Ге

Дихлорсполуку приготування 58 (2,4г, 7,52ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (бОмл) і розчин охолоджували до -78"С. По краплям протягом 10 хвилин додавали дііззобутилалюмогідрид (37,бмл, 37,бммоль) в тетрагідрофурані (20мл) і реакційну суміш перемішували при -78"С протягом 10 хвилин і потім при -107С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до -78"С, гасили розчином хлориду амонію (25мл) і залишали нагріватись до кімнатної температури. Реакційну суміш розводили дихлорметаном (200мл) і водою (1О0О0мл) і розчин фільтрували крізь Агросе(бж, промивали дихлорметаном (З3х100Омл). Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 99:1 одержуючи вказаний у заголовку продукт, 1,67тг.

ІН ЯМР (СОСІз», 400МГЦ) б: 1,08 (т, ЗН), 3,42 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 4,90 (м, 2Н), 5,10 (с, 2Н). МС ХІАтнт/2 291 (МНІ"

Приготування 154

З-(трет-Бутилдиметилсилілоксиметил)-5,7-дихлор-1-(2-етоксиетил)-1Н-піразолої|4,3-4|Іпіримідин па ря мл сі

М

М А

ХК їй М

ША ше но о МА, н.е В з

З в сн, не сн.

Спирт приготування 153 (1,32г, 4,53ммоль) розчиняли в дихлорметані (25мл) і розчин обробляли імідазолом (339мг, 4,98ммоль) і потім трет-бутилдиметилсилілхлоридом (75О0мг, 4,98ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розводили дихлорметаном (200мл) і промивали 1095 розчином карбонату калію (10Омл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 99:1 одержуючи вказаний у заголовку продукт, 1,56г.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) 6: 0,00 (с, 6Н), 0,78 (с, 9Н), 0,93 (т, ЗН), 3,29 (м, 2Н), 3,71 (т, 2Н), 4,72 (м, 2Н), 4,94

(с, 2Н). МС ХІАТ.нт/: 405 (МН

Приготування 155

М-ІЗ-«(трет-Бутилдиметилсилілоксиметил)-5-хлор-1-(2-етоксиетил)-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7- іл|Іпіримідин-4-іламін ра Мих ни То но Й

МОСя

Ух Й м

НЄ, д- Мих

Ві що

Кн "сн. з" сн,

Піримідин-4-іламін (1,10г, 11,55ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (ЗОмл) і розчин обробляли гексаметилдисилазидом натрію (2,12г, 11,55ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Розчин обробляли розчином дихлорсполуки приготування 154 (1,56г, 3,865ммоль) в тетрагідрофурані (ІОмл) і реакційну суміш перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили розчином хлориду амонію (100мл) і екстрагували дихлорметаном (200мл). Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 97:33 одержуючи вказаний у заголовку продукт, 830мг.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) 6: 0,00 (с, 6Н), 0,77 (с, 9Н), 1,08 (т, ЗН), 3,54 (м, 4Н), 4,63 (м, 2Н), 4,90 (с, 2Н), 8,33 (д, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,77 (с, 1Н) МС ХІАТнт/: 464 (МН

Наступні сполуки, загальної формули показаної нижче, одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 155 використовуючи прийнятний НМВ'Вгамін. нате Нор

У і М-й

М -- к Й М бо о0- тк

ВІ, осв, ат т

Кв

І | рас С НЯМР (СОС, Я0ОМГЦ) 5: 0,18 (с, 8Н), 0.93 (с, ЗН), ів КО 121 ЗМ), 366 ік З), 397 (м, ОН, ВО (м, в ту | 5.06 (м, 2Н), 8,30 (м, 2Н), 5.77 їм, 14), 10517 їм, 1) й ренти ІД тт тн птн тт нт о79УНУ Осн яМме (сось, 400Мгц) 5: 020 (с; 8), 0.88 (с, Н). ! ї (125 (Б ЗН), 35 (М, 2), 3,95 (т, 23, 402с, 3), 4,78 ст се і Ї / І47, ЯН), БОБ (с, 2 805 (Д, НІ), 8550 (д, 1НУ, 10.30 (б; ' рад і НУ МО ХІАТ ет: 494 МН

ВО ПО ПО

Ї | сн, | "НЯМРСОСІЬ, ЗО0МГгцу є 00 (с, ВНІ 0,77 (6, ЗНУ і 58 | Кз | Ти, ЗНУ еВ (с, 3Н), 853 (Кк 2), 380 (т, НІ 482 Ї

А | С(ти2Н), 88 в, ЗН); ВОЗ (д, 190, 841 (Ду 1), 10212 (с,

Я (1НУ МС Есе тв 478 МН

ЄВ, Та ЯМР (СОС; 400МГгц) 5:00 сс, ВН). 0,95 (с, вну зво | ен слав (т, ЗН), 2,52 (с; ВН); 3.55 (ії, 2Н). 3,965 (т, 2Н); 4,79 ш ! свв як в - Я ! і (т. 28), 5БЛО с, 2, 8 (б 1 018 (с; НН). МО

Ї Ї и шия І

Ш том, | хід ти 492 МН

С

В Приготуванні 157 використовували амін приготування 6 як НМВ'В: амін.

В Приготуванні 158 використовували 2-метилпіримідин-4-іламін |У. Неї. Спет, 1987, 24, 1377-1380 як

НМВ'ВЗ амін.

Приготування 160 (Б-Хлор-1-(2-етоксиетил)-7-(піримідин-4-іламіно)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-3-іл|-метанол ав а М сто ЧАК ї

А | і/ я

МО суюту

І: ї М оті нОо- ше

Захищений спирт приготування 155 (815мг, 1,7бммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (4О0мл) і розчин обробляли 1М розчином фториду тетрабутиламонію в тетрагідрофурані (8,6Змл, 8,63ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі і обробляли ще розчином фториду тетрабутиламонію (4,32мл) і перемішували протягом ще години. Реакційну суміш розводили водою (5О0мл) і водний шар екстрагували етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 99:1-95:5 одержуючи вказаний у заголовку продукт, 1,25г.

ІН ЯМЕ (СОСІіз, 400МГц) б: 1,26 (т, ЗН), 3,70 (м, 2Н), 3,97 (м, 2Н), 4,76 (м, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 8,51 (д, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,99 (с, 1Н). МО ХІАТнт/2 350 ІМНІ"

Наступні сполуки, загальної формули показаної нижче, одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 160 використовуючи прийнятний захищений спирт приготувань 156, 157, 158 і 159. в -В ра М го н.с й Ш- гоже

С

ОН

ІА дн

Н стю тю я | "В'ЯМеСОсІ:, а00МГгц) 1.22 (т, ЗН), 3,68 (м. З) : В. Ї. Й ІЗ (м. 2Н) 4,80 (м, 2), 5.08 (с,.2Н). 8,34 (м, 2Н),

Ї Ї жк і ! от (980 (м, 18), 10,22 (м, 1Н) нин: книгарню дрпрсюмз І НЯМР (ДМСО-О;, Я0ОМГц) 8: 1,236 (т З), 558 (КК

І І ! . й і щи 2Н), 383 іт, 2Н), 3,90 (2, ЗН), 4,05 (т. ЗН), 4,78 (т, М), 162! 7 М | й й

ЛИШ | 5АВ (т, НІ), 7,80 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 10,42 (с, 1Н). рве МО ЖІАТ- туя 378 ІМ-НІ

В в р ин нини ин, сн, Гн яме ідо» 400Мг) 511 (7 ЗНО, 2.85 (6. ! ів3 ! й | ЗНУ; 3,56 (Кк, 2Н), 3,65, 69 (д, 2Н). 479 (1, 2), 833

Я і Й ! ! | у С, ЯН, 7,99 (д, М, 8,6О (д. ЯР). МС ЕС пуд 364 ! Ї дикий | й ! рих мні

СН, Гн яЯМР (ДМСО-О6, 400МгЯ) В 110 (м, З), 3,38 (6, зва | в | вену ЗАЗ (кН), 3,75 (м, 24), 4,55 (м, 2), Я.О (т; ши: в Г2Н), Б3Бт, 1Н), 0.88 (с, ТН), 10,44 (с, З), МЕ ХІАТе

Н а зо Н щі СН. | пи» з78 МН (дош озддегдтовішніівіндтотн дівнопопн

Приготування 165 5-Хлор-1-(2-етоксиетил)-7-(піразин-2-іламіно)-1Н-піразолої4,3-4|Іпіримідин-З-карбальдегід ритм, ет ди нн з н.с в) | ! -

МОХ

Ким

О- МА х сі

Н

Спирт приготування 161 (251мг, 0,72ммоль) розчиняли в дихлорметані (12мл) і розчин охолоджували до

ОС на бані з льодом. Додавали 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензіодоксол-З3 (1Н)-он (перйодинан Десса-

Мартіна, 456бмг, 1,0вммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.

Реакційну суміш обробляли насиченим розчином тіосульфату натрію у воді (7,омл) і потім насиченим розчином гідрокарбонату натрію (7,9мл) і ефіром (7,6мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, органічну фазу відокремлювали і водний шар екстрагували дихлорметаном (х3).

Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 99:1 одержуючи вказаний у заголовку продукт, 200мг.

ІН ЯМР (СОСІ», 400МГц) б: 1,22 (т, ЗН), 3,69 (м, 2Н), 4,06 (м, 2Н), 4,92 (м, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 9,77 (м, 1Н), 10,35 (м, 1Н)

Наступні сполуки, загальної формули показаної нижче, одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 165 використовуючи прийнятний спирт приготувань 160, 162, 163, 164. вето дові

Ж / хв л

Йон

Осо ше

Н дан

Сдитвзмо000НЯМЕ ОСЬ ябоми б 198, ЗНУ тк ЗНЯВ яв | НО. (т. ЗН). 4,93 (м, 2Н), 8.40 (д, ТМ), 8,75 (д, 1Н), 8,056, вт 18), 1037 (6,18) ! | Ї ІМ'ЯМ (СОС, «00МГ) 8: 1,25 (т, ЗН), 3,70 Кк, 24), 4,06

Іо м7еМо 00 мо он), лов (б, ЗНУ 480 (т, 2Н), 805 (д, 1Н), 8,5 (В,

Нд А ЯН), 10,48 (м. 2Н). МС ХІАТ- ту» З7ВІМ-НІ

Я І кл

СН, г. -

ІЙ ТУ НЯМРДМСО-Ю;, З00МГц) В: 0,98 (т, ЗН), 2.37 (с, ЗВ), 168 Хі м | ЗАЗ (Кк 28), 3,85 (т, 2), 493 (т. 2Н), 7.86 (д, 1Н), 848;

ЖК ж : їд, 1Н), 10,08 (с, ЗН). МО БО» пт 360 МАНІ р : "Н ЯМР СОСЬ, гО0Мгц) 8: 1,30 (м, ЗНУ), 2.60 (б. ВН), : те Авто, ан); яоютт, 2Н); 490 (м, ЗН), 880 (м, 1Н). 10:30 ! ! оті | (с: 1); 10535с, 14). МО ХІАТ- пуд 74 |МАНТ і ! З '

Приготування 170 5-Хлор-1 -(2-етоксиетил)-7-(піримідин-4-іламіно)-1 Н-піразоло(|4,3-4|Іпіримідин-3-карбонова кислота вд 7 ян ШО, но- ме і) С о

Альдегід приготування 166 (220мг, 0,6Зммоль) розчиняли в трет-бутанолі (40мл) і розчин обробляли 2М розчином 2-метилбут-2-ену в тетрагідрофурані (44мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі і потмі по краплям обробляли розчином хлориту натрію (68Змг, 7,59ммоль) і дигідроортофосфату натрію (699мг, 5,82ммоль) у воді (Змл) протягом 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали воду (40мл) і дихлорметан (4Омл) і фази розділяли.

Водний шар екстрагували дихлорметаном (2х40мл) і водний шар підкислювали до рн3З і екстрагували ще раз дихлорметаном (2х40мл). Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент спочатку дихлорметан:метанол 97:33 і потім дихлорметан:метанол:ооцтова кислота 85:15:71 одержуючи вказаний у заголовку продукт, 194мг.

ІН ЯМР (СО3О00, 400МГц) б: 1,20 (т, ЗН), 3,68 (м, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 4,92 (т, 2Н), 8,42 (м, 1Н), 8,68 (м, 1Н), 8,87 (м, 1Н). МС ХІАТинті/» 364 (МНІ"

Наступні сполуки, загальної формули показаної нижче, одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготуванні 170 використовуючи прийнятний альдегід поиготування 165, 167, 168, 169.

р на НЕ й не о | бн-в кут мМ

Я М), но- не х с о

ІМ дані пЯТОЖО Н'яМР ОБО, Ябомгіу 5 126 м Ні, Зв 2НХ ! | Іа | Гаве (м. 2Н), 4.98 (м, 2Н), 838 (м; 1Н), 849 (м, 18);

Н ря : Н ! жк щ 1 9,60 (м. 1). МО ЗАТ» тих 384 (МН

ДАНО ПИВ ВО о о 172 | дть | НЯМР(ДМСО-О; ПОМ 1 1о(М. З), 3.58 (К, ану ; | | ЗО (м, З), 395 (с, ЗН), 490 (т, 2), 7,80 гд, 1Н), 8,58 !

Н ї ки Ї й й ! | ХВ й Ї | (д, 18, 10,59 (м, 18). МО ХІАТ- пу/» 392 ЇМАНЇ : І | ! ши

Пе няме дов, зом в В ЗНУ завів ЗЮ мем | Зб ік, 2, 380,2, ва (т, НІ 787 ід, 38), 85

ШИ "(д,1Н). МС ЕС. пух 376 ІМ-НТ літа 1 св, ПНЯМРІДМСО б» З00МгЧ 101 (ЗНЗ АбіЄ, ЗНУ що | З, 3Б'(с, ЗНУ 346 (ЯН). 3.80 (т, 21 4,75 (т, 2Н). 7,09 ' ГО Я. | (д, 18). МС Еб- тих 390 |МАНЕ І жену : | СН. :

Приготування 175

Етил 5-хлор-1-(2-етоксиетил)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-З-карбоксилат щи ди Н В не о | і-« Й

А,

Мій Е 7 - а- М Б н-- о С

Карбонову кислоту приготування 137 (565мг, 1,хммоль) суспендували в 1-метил-2-піролідиноні (5мл) і розчин обробляли М-етилдіїзопропіламіном (З1Змкл, 1,8ммоль) і М,М'-карбонілдіїмідазолом (З364мг, 2,25ммоль) і перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Розчин обробляли етоксидом натрію (408мг, 6б,Оммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ще 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили розчином лимонної кислоти (5мл) і концентрували у вакуумі. Залишок розділяли між дихлорметаном (100мл) і водою (5О0мл) і органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з етилацетатом (1Омл) і сушили у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов, 400МГц) б: 0,96 (т, ЗН), 1,32 (т, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 3,44 (к, 2Н), 3,86 (т, 2Н), 4,36 (к, 2Н), 4,93 (т, 2Н), 7,06 (м, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н),

МС ХІАТит/»2 405 (МН

Приготування 176 2-(Диметиламіно)етил 5-хлор-1-(2-етоксиетил)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-3- карбоксилат

Мо ра ца з вето на й ша

Ан "св

МО, 3 ід о-« МАХ - В сі не-М сн,

Карбонову кислоту приготування 137 (282мг, 0,75ммоль) суспендували в 1-метил-2-піролідиноні (2,5мл) і розчин обробляли М-етилдіїзопропіламіном (157мкл, 0, 9ммоль) і М,М'-карбонілдіїмідазолом (182мг, 1,13ммоль)

і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчин обробляли 2-(диметиламіно)етанолом (з309мкл, З,О0ммоль) і 4-(М,М-диметиламіно)піридином (12мг, 0,їммоль) і реакційну суміш нагрівали до 507"С протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол:0,88 аміаком 100:0:0-90:10:1 одержуючи вказаний у заголовку продукт, 17Омг.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГ) б: 1,08 (т, ЗН), 2,40 (с, 6Н), 2,45 (с, ЗН), 2,84 (т, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 5,01 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 8,12 (м, 1Н).

МС ХІАТ нт/г 448 (МНІ"

Приготування 177 5-Хлор-1-(2-етоксиетил)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-З-карбоксамід м пр нан Ї У ноз й -ї мн й х /й й М З ші нм т М ше

Карбонову кислоту приготування 137 (376мг, 1,0ммоль) додавали до розчину М-((диметиламіно)-1н-1,2,3- триазоло-І4,5-б|Іпіридин-1-іл-метилен|-М-метилметанамінію гексафторфосфату М-оксиду (НАТИ, з8Омг, 1,0ммоль) і М-етилдізопропіламіну (тІмл, 5,бммоль) в М,М-диметилформаміді (15мл) Суміш обробляли насиченим розчином аміаку в тетрагідрофурані (ббОмкл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розділяли між етилацетатом (5Омл) і водою (50мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (2х50мл) і дихлорметаном (5Омл). Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 100:0 - 95:5 одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (СОСІ», 400МГу) 6: 1,17 (т, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 3,68 (м, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 4,92 (м, 2Н), 6,94 (м, 1Н), 8,08 (м, 1Н), 8,22 (м, 1Н). МС ХІАТнт/: 376 (МНІ"

Приготування 178 5-Хлор-1-(2-етоксиетил)-7-(4-фтор-3-метилфенілаїУіїно)-1 Н-піразоло(|4,3-4|Іпіримідин-З-карбоксамід тм, ятоауту / сн Е ик щі пи, М хі

Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 177 використовуючи карбонову кислоту приготування 152.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов6, 400МГц) б: 0,96 (т, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 3,45 (к, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 4,93 (м, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н) МО ХІАТ.. т/7 393 (ІМНІ

Приготування 179 5-Хлор-1-(2-етоксиетил)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-3-карбонітрил

Ще й ря ль вело є - Й 4 тн сн, іч 7 мене

С

Амід приготування 177 (140мг, 0,37ммоль) розчиняли в розчині трифтороцтового ангідриду (5Змкл, 0О,37ммоль) і піридину (59мг, 0,75ммоль) в тетрагідрофурані (бмл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) б: 1,09 (т, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 3,66 (м, 2Н), 3,91 (м, 2Н), 5,00 (м, 2Н), 6,85 (м, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 8,08 (м, 1Н). МС ХІАТь т/2 358 ІМНІ"

Приготування 180 5-Хлор-1-(2-етоксиетил)-7-(4-фтор-3-метилфеніламіно)-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-3-карбонітрил тя ЯН шолтеалт Н в г зу їч- що ї р! / я

М, ух СН. : /Й М

Мо МА, с

Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 179 використовуючи амід приготування 178.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) б: 1,19 (т, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 3,68 (к, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 4,80 (м, 2Н), 7,05 (т, 1Н), 7,56

(м, 2Н), 9,37 (с, 1Н). МС ЕСт/; 397 |ММа|"

Приготування 181 5-Хлор-1-(2-етоксиетил)-М-(ідрокси-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразолої(4,3-4|Іпіримідин-3- карбоксамідин

М нт То ч й і М й

М. ; т

МО, сп,

М ї М

М- ме

Я х но Мн, С

Нітрил приготування 179 (100мг, 0,28ммоль) розчиняли в розчині гідроксиламіну (23мг, 0,34ммоль) в етанолі (2мл) і розчин обробляли 5М водним розчином гідроксиду натрію (бЗмкл, 0,34ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50"С протягом 18 годин і потім концентрували у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов6, 400МГЦ) 6: 1,02 (м, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 3,50 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 4,84 (м, 2Н), 6,96 (м, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 8,20 (м, 1Н). МС ЕСжнт/: 358 (МНІ"

Приготування 182 5-Хлор-1-(2-етоксиетил)-7-(4-фтор-3-метилфеніламіно)-М-(ідрокси-1 Н-піразоло(4,3-4|піримідин-3- карбоксамідин дя х бю и -Е небо щі и й М У МЛ і ен

М. ЛИХ ї

КИ

Мк ря по кв,

Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 181 використовуючи нітрил приготування 180.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов, 400МГц) 6: 0,95 (т, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 3,44 (д, 2Н), 3,79 (м, 2Н), 4,88 (м, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 9,30 (м, 1Н), 9,95 (с, 1Н) МС ЕС- т/2 406 (М-НГ

Приготування 183 3-(І5-Хлор-1-(2-етоксиетил)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло(4,3-4|піримідин-3-іл|-2Н-1,2,4- оксадіазол-5-он

М ря ра 7 во Со ні Р ке ; мл сн. ук І ж- Є од

Продукт приготування 181 (109мг, 0,28ммоль) розчиняли в розчині М,М'-карбонілдіімідазолу (49мг,

О,ЗОммоль) в М,М-диметилформаміді (2мл) і реакційну суміш перемішували при 80"С протягом 2 годин.

Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розтирали з ацетоном (Змл), фільтрували і перекристалізували з ацетонітрилу одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов6, 400МГц) б: 1,00 (т, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 3,47 (м, 2Н), 3,87 (т, 2Н), 4,95 (т,2Н), 6,98 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,17 (м, 1Н). МС ХІАТнт/» 417 (МНГ

Приготування 184 3-(5-Хлор-1-(2-етоксиетил)-7-(4-фтор-3-метилфеніламіно)-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-3-іл|-2Н-1,2,4- оксадіазол-5-он ра чи: ше ню со У й й дк ї пед

М Шк сн,

Й тв

М-- мех ей Мн СІ ад

Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою способу аналогічного описаному для приготування 183 використовуючи продукт приготування 182.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов6, 400МГц) б: 0,96 (т, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 3,45 (м, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 4,97 (м, 2Н), 7,24 (т, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 9,40 (с, 1Н). МО ХІАТнт/; 434 |МНІ"

Приготування 185

М-(5-Хлор-1-(2-етоксиетил)-3-(2Н-тетразол-5-іл)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-іл|-(4-метилпіридин-2- іл)амін

Н яти м М, тА х ТД "з ; і и шетЙ й-ї та

Мо ОМ ще

Н

Нітрил приготування 179 (100мг, 0,28ммоль) додавали до розчину азидотрибутилолова (104мг,

О,32ммоль) в діоксані (Змл) і реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 18 годин.

Реакційну суміш обробляли ще азидотрибутилоловом (104мг, 0,32ммоль) і реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом ще 18 годин. Реакційну суміш розводили 2М розчином хлорводневої кислоти в ефірі (20мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок адсорбували на силікагелі і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол:оцтова кислота 100:0:0 - 90:10:71 одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) 6: 1,11 (т, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 3,64 (к, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 5,09 (т, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н). МС ХІАТнт/ 401 ІМНІ"

Приготування 186

М-(5-Хлор-1-(2-етоксиетил)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-3- карбоніліметансульфонамід подетит М, не о В Н.У. І

З | -а и янв

М І. А Сн, ух Й о М- бе хв 5 соті та не

Карбонову кислоту приготування 137 (1,0г, 2,70ммоль), метансульфонамід (З3ЗОмг, 3,5ммоль), гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (66б0мг, 3,5ммоль) і 4-диметиламінопіридин (390мг, 3,5ммоль) розчиняли в М,М-диметилформаміді (їОмл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 годин. Додавали ще метансульфонамід (165мг, 1,7ммоль), гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-

З-етилкарбодіїміду (330 1,7ммоль) і 4-диметиламінопіридин (195 1,7ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ще 20 годин. Додавали ще метансульфонамід (165 1,7ммоль), гідрохлорид /1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (330 1,7ммоль) і 4-диметиламінопіридин (195 1,7ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ще 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розділяли між дихлорметаном (25мл) і водою (25мл). Органічну фазу відокремлювали, промивали водою (2х25мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол:оцтова кислота 100:0:0-96:3,5:0,5. Неочищений продукт розтирали з гарячим етилацетатом (1Омл) одержуючи вказаний у заголовку продукт, 290мг.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов6, 400МГц) б: 0,95 (т, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 3,40 (с, ЗН), 3,45 (д, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 4,95 (м, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,25 (д, 13) МС ЕС-т/ 452 ІМ-НІ

Приготування 187 3-(Метоксикарбоніл)-1-(25)-2-метоксипропіл|-4-нітро-1Н-піразол-5-карбонова кислота нс х нео о

ЯМ

МОЙ Тен о: Мо ад о н.е

Діізопропілазодикарбоксилат (14 9мл, 7бммоль) додавали по краплям до розчину диметил 4-нітропіразол-

З,5-дикарбоксилату (15,73г, б9ммоль), (5)-(-)-2-метоксипропанолу (6,81г, 7бммоль) і трифенілфосфіну (19,9г, 7бммоль) в тетрагідрофурані (220мл) при перемішуванні в атмосфері азоту, підтримуючи температуру реакції між 0С ії 107 охолоджуючи за допомогою охолодження на бані з льодом. Після завершення додавання реакцію залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і масло, що залишилось, розчиняли в метанолі (200мл). Додавали гідроксид калію (3,88г, б9ммоль) і реакцію залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш концентрували при пониженому тиску і залишок суспендували у воді (5Омл) і промивали дихлорметаном (2х100мл). Водний розчин підкислювали до рН! використовуючи концентровану хлорводневу кислоту і потім екстрагували дихлорметаном (Зх1О0Омл). Об'єднані органічні екстракти з екстракції кислотного розчину упарювали до суха, потім переносили в насичений водний розчин бікарбонату натрію (10Омл). Водний розчин промивали послідовно дихлорметаном (1О0Омл) і етилацетатом (2х100мл), потім підкислювали до рнН1 концентрованою хлорводневою кислотою і екстрагували етилацетатом (Зхі0Омл). Об'єднані органічні екстракти з екстракції кислотного розчину сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовте масло.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов, 400МГЦ) б: 1,05 (д, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 3,70 (м, 1Н), 3,85 (д, ЗН), 4,45-4,70 (м, 2Н).

МС ХІАТнт/: 288 (МН

Приготування 188 2-(Циклобутилокси)етанол

Оп и

Бутиллітій (2,5М в гексанах, бімл, 0,152моль) додавали по краплям до охолодженого льодом розчину циклобутанолу (10г, 0,139моль) в тетрагідрофурані (250мл) підтримуючи температуру реакції нижче 107С.

Суміш потім перемішували протягом ще 2 годин при 5-107С і по краплям підтримуючи температуру реакції нижче 157"С додавали розчин 1,3,2-діоксатіолан-2,2-діоксиду (18,90г, 0,152моль) в тетрагідрофурані (50мл).

Після завершення додавання, реакцію перемішували протягом ще З годин при кімнатній температурі, додавали концентровану сірчану кислоту (7,5мл) і воду (Змл) і реакцію перемішували протягом ще 18 годин.

Реакцію обережно нейтралізували додаючи твердий карбонат натрію і бікарбонат натрію і суміш концентрували при пониженому тиску при кімнатній температурі. Залишок розводили водою, додавали насичений хлорид натрію до насичення і розчин потім екстрагували етилацетатом (4х100О0мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску при кімнатній температурі. Оранжеве масло, що залишилось очищали за допомогою перегонки Кюгельрора одержуючи вказану в заголовку сполуку, 7,7г. Ткип. 70-807С при 1ї0ммНа.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГцЦ) 6: 1,38-1,57 (м, 1Н), 1,63 (м, 1Н), 1,80-1,98 (м, 2Н), 2,06-2,15 (м, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,95 (м, 1Н).

Приготування 189 1-(2-"Циклобутилокси)етил|-3-(метоксикарбоніл)-4-нітро-1Н-піразол-5-карбонова кислота о - о т й

М Й ОН о ж-о х й д ЕФ) не

Вказану в заголовку сполуку одержували як білу тверду речовину з спирту з приготування 188 і диметил 4- нітропіразол-3,5-дикарбоксилату згідно з аналогічною методикою, що описана в приготуванні 187.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) б: 1,38-1,50 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,70-1,81 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 3,90 (м, 4Н), 4,78 (т, 2Н), 9,68 (ш с, 1Н). МС ЕСжт/: 331 |ММНА|"

Приготування 190 2-(2,2-Дифторетокси)етанол

Б т ду Н

Е

Тетра-бутиламоніюбромід (1,96г, 6,0вммоль) додавали порціями до розчину 2,2-дифторетанолу (25Гг, 304,9ммоль) в триетиламіні (45мл, 322,9ммоль) і суміш перемішували протягом 5 хвилин. Додавали етиленкарбонат (29,53г, 335,Зммоль) і реакційну суміш нагрівали при 100"С протягом 18 годин. Охолоджену суміш переганяли при пониженому тиску і дистилят, що містить, бажаний продукт переганяли при атмосферному тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту рідину, 4,95г (Тпл. 127-12875).

ІН ЯМР (СОСІз,, 400МГц) б: 2,04 (ш с, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 3,72 (м, 4Н), 5,70-6,02 (м, 1Н).

Приготування 191 1-(2-(2,2-Дифторетокси)етил)|-3-(метоксикарбоніл)-4-нітро-1 Н-піразол-5-карбонова кислота

Б

Е - о м. Д

М !

МИ сон

У

0 Мо 0 о я нс

Вказану в заголовку сполуку одержували як білу тверду речовину, з спирту приготування 190 і диметил 4- нітропіразол-3,5-дикарбоксилату, використовуючи методику, що описана в приготуванні 187.

ІН ЯМР (СОСІ», 400МГЦ) б: 3,61 (м, 2Н), 3,92 (м, 5Н), 4,80 (т, 2Н), 5,60-5,88 (м, 1Н). МО ЕС-нт/2 324 МНІ"

Приготування 192 3-(Метоксикарбоніл)-4-нітро-1-І(2-(2,2,2-трифторетокси)етил|-1 Н-піразол-5-карбонова кислота ие у

Бк й о

РЕ м Її

Меню

ЗК о н.с, й М 0-5 о о

Розчин діїзопропілазодикарбоксилату (71, ,9мл, З3ббммоль) в тетрагідрофурані (8Омл) додавали по краплям до розчину диметил 4-нітропіразол-3,5-дикарбоксилату (бог, 260ммоль), 2,2,2-трифторетоксиетанолу Юоигпаї ої Рішогіпе Спетівну (1992), 59(3), 3387-96), (45,2г, 314ммоль) і трифенілфосфіну (96,15г, Зббммоль) в тетрагідрофурані (б5О0мл) при перемішуванні в атмосфері азоту, підтримуючи температуру реакції між ОС і 107С охолоджуючи на бані з льодом. Після завершення додавання, суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 2 днів. Розчинник видаляли при пониженому тиску і залишок розчиняли в метанолі (80О0мл) і охолоджували до 0"С. Додавали при 0"С розчин гідроксиду калію (16,16г, 288ммоль) в метанолі (200мл) і реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 16 годин.

Розчинник видаляли при пониженому тиску і залишок розділяли між водою (б0Омл) і етилацетатом (б0Омл).

Водний шар промивали етилацетатом (2х200мл) і водну фазу підкислювали хлорводневою кислотою до рН1.

Водний розчин екстрагували етилацетатом (3х400мл), об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску одержуючи безбарвну тверду речовину (52,86г, 5995). Продукт був сумішшю З3-метоксикарбоніл-4-нітро-1-(2,2,2-трифторетокси)етилпіразол-5-карбонової кислоти (основна) і 5- метоксикарбоніл-4-нітро-1-(2,2,2-трифторетокси)етилпіразол-З-карбонової кислоти (неосновна) і використовували безпосередньо на наступній стадії.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГЦ) б: 3,77 (к, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 4,00 (т, 2Н), 4,84 (т, 2Н).

Приготування 193 2-(3,3,3-Трифторпропокси)етанол

Е

М о ин е н-Бутиллітій (ЗОмл, 2,5М в гексанах, 97,5ммоль) додавали по краплям до охолоджуваного льодом розчину 3,3,3-трифторпропан-1-олу (10г, 87,7ммоль) в тетрагідрофурані (13Омл), підтримуючи температуру нижче 57С, і після завершення додавання реакцію перемішували протягом ще години при 0"с.

По краплям додавали розчин 1,3,2-діоксатіолан-2,2-діоксиду (11,97г, 96,5ммоль) в тетрагідрофурані (З5мл) підтримуючи внутрішню температуру нижче 57С і після завершення додавання реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Додавали концентровану сірчану кислоту (5мл) і потім воду (2мл) і реакцію перемішували протягом ще 6 годин при кімнатній температурі. Суміш нейтралізували додаючи карбонат натрію, потім розводили водою (20мл) і одержану тверду речовину відфільтровували і промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували при пониженому тиску і залишок суспендували в розсолі і екстрагували етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску. Гуму, що залишилась, переганяли при високому вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як безбарвну рідину, 6,75г (Тпл.57-807С).

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГЦ) 6: 2,38 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 3,69 (м, 4Н).

Приготування 194 3-(Метоксикарбоніл)-4-нітро-1-І(2-(3,3,3-трифторпропокси)етил/|-1 Н-піразол-5-карбонова кислота

Е рута ше і ли тон м о нс. ( їх - - о 7 о

Вказану в заголовку сполуку одержували як білу тверду речовину, з спирту приготування 193 і диметил 4- нітропіразол-3,5-дикарбоксилату, згідно з методикою описаною в приготуванні 187.

ІН ЯМР (СОСІ», 400МГЦ) б: 2,39 (м, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 4,69 (т, 2Н).

МО ЕСт/; 356 (МНІ"

Приготування 195 2-(3-Фторпропокси)етанол

Би Оки оц

Вказану в заголовку сполуку одержували з виходом 7195, з З-фторпропан-1-олу і 1,3,2-діоксатіолан-2,2- діоксиду, згідно з аналогічною методикою, що описана в приготуванні 193.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГу) б: 1,96 (м, 2Н), 2,10 (шс, 1Н), 3,58 (т, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 4,50 (дд, 1Н), 4,62 (дд.1Н).

Приготування 196

1-(2-(3-Фторпропокси)етил)-3-(метоксикарбоніл)-4-нітро-1Н-піразол-5-карбонова кислота а: тя у

Е шк ЇЇ

М тон

Му ит несу о-« б о

Вказану в заголовку сполуку одержували з виходом 9295 з диметил 4-нітропіразол-3,5-дикарбоксилату і спирту приготування 195 згідно з методикою описаною в приготуванні 187.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГЦ) б: 1,81-1,95 (м, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 3,83 (т, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 4,38 (м, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 4,82 (м, 2Н).

МО ЕСнт/; 320 (МНІ"

Приготування 197

Метил 5-(амінокарбоніл)-1-(25)-2-метоксипропіл|-4-нітро-1Н-піразол-З-карбоксилат не нео о к

М їх и МН, о м-О р) (8) не

Оксалілхлорид (6б,8Змл, 78,3ммоль) додавали до розчину кислоти з приготування 187 (15г, 52,2МммМолЬь) В дихлорметані (250мл) при 0"С. Додавали М,М-Диметилформамід (0,15мл) і суміш залишали перемішуватись протягом 18 годин при кімнатній температурі. ТШХ аналіз (дихлорметан:метанол:0О,88 аміаком, 95:5:1) показав залишок вихідного матеріалу, тому по краплям додавали ще оксалілхлорид (0,91мл, 1Оммоль) і реакцію перемішували протягом ще 18 годин при кімнатній температурі. Розчин упарювали при пониженому тиску і залишок розчиняли в тетрагідрофурані (250мл). Розчин охолоджували до 0"С, додавали по краплям 0,88 аміак (20мл) і після завершення додавання, реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакцію концентрували при пониженому тиску і залишок розділяли між дихлорметаном (200мл) і водою (50мл) і шари розділяли. Водний розчин екстрагували ще дихлорметаном (200мл), органічні розчини об'єднували, сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов, 400МГ) б: 1,25 (д, ЗН), 3,30 (с, ЗН), 3,85 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 4,40-4,50 (м, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н). МО ХІАТнт/» 287 (МНІ"

Приготування 198

Метил 5-(амінокарбоніл)-1-(2-(ииклобутилокси)етил|-4-нітро-1Н-піразол-З-карбоксилат в) - о ни іі х/ м, о: Мо

Од о

Й не

Розчин оксалілхлориду (6,71 мл, 76,7ммоль) в дихлорметані (ЗОмл) додавали повільно до розчину кислоти з приготування 189 (20г, 63, 9ммоль) і М,М-диметилформаміду (0,28мл) в дихлорметані (140мл) при перемішуванні і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш концентрували при пониженому тиску і залишок азеотропували з дихлорметаном (4х200мл) одержуючи оранжеве масло, що сушили у вакуумі. Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (17Омл), розчин охолоджували до -787С і по краплям додавали концентрований водний аміак (23,2мл, 0,42моль). Після завершення додавання, реакцію перемішували протягом ще 2 години при -78"С. Реакцію гасили додаючи надлишок 6М хлорводневої кислоти (17мл) при -78"С. Суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і тетрагідрофуран видаляли при пониженому тиску. Одержану водну суспензію фільтрували і одержану тверду речовину промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х50мл). Тверду речовину промивали водою до нейтральної реакції фільтрату, потім сушили у вакуумі. Тверду речовину перемішували протягом 1 години в розчині ефір:метанол (101 об'ємних, при 5мл/г твердої речовини), потім фільтрували і сушили. Тверду речовину перемішували в розчині ефір:метанол (5:1 об'ємних, 5мл/г твердої речовини), фільтрували і сушили у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку, 10,34г.

ІН ЯМР(СОСІ»з, 400МГц) б: 1,41-1,82 (м, 4Н), 2,17 (м, 2Н), 3,74 (т, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 4,60 (т, 2Н),

6,06 (ш с, 1Н), 7,54 (ше, 1Н).

МС ЕС т/2 330 |ММНАГ"

Приготування 199

Метил 5-(амінокарбоніл)-4-нітро-1-(2-(2,2,2-трифторетокси)етил|-1Н-піразол-З-карбоксилат о

АТ

1

КЕ Ж І "МН,

М би вс / 0-х до

Карбонову кислоту з приготування 192 (70,0г, 204ммоль) розчиняли в суміші дихлорметану (100Омл) і М,М- диметилформаміду (1мл) в атмосфері азоту при 20"С. Оксалілхлорид (25мл, Зббммоль) додавали по краплям при перемішуванні. Суміш перемішували протягом 16 годин потім концентрували при пониженому тиску.

Додавали три порції дихлорметану (200мл) і упарювали послідовно видаляючи надлишок оксалілхлориду.

Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (ЮООмл) і охолоджували до -78"С. По краплям додавали концентрований водний 0,88 аміак (/Омл) витримуючи суміш при -78"С. Після завершення додавання суміш перемішували протягом 1 години і потім при -78"С додавали надлишок хлорводневої кислоти (одержуючи рН). Суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і розчинник видаляли при пониженому тиску.

Одержану кремову тверду речовину збирали фільтруванням і промивали водою (3х100мл) одержуючи безбарвну тверду речовину (47,01г). Розтирання твердої речовини з сумішшю діетилового етеру і метанолу (20:1, 20мл/г) одержуючи вказану в заголовку сполуку аз безбарвну тверду речовину (40,0г, 6195).

ІН ЯМР (СОСІ», 400МГЦ) 3,78 (к, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 3,98 (т, 2Н), 4,76 (т, 2Н), 5,91 (ш с, 1Н), 7,03 (ш с, 1Н).

Приготування 200

Метил 5-(амінокарбоніл)-1-(2-(2,2-дифторетокси)етил|-4-нітро-1Н-піразол-З-карбоксилат -о к-ї Кк ЕФ)

Е ще ит МН,

Му Х - -О нс. им 0-5 б 0

Вказану в заголовку сполуку одержували як білу тверду речовину з сполуки приготування 191, згідно з методикою описаною в приготуванні 199.

ІН ЯМР (ДМСО-йє, 400МГц) 3,63 (м, 2Н), 3,85 (м, 5Н), 4,39 (т, 2Н), 5,84-6,19 (м, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н). МС ЕС-нт/: 323 МНІ"

Приготування 201

Метил 5-(амінокарбоніл)-4-нітро-1-(2-(3,3,3-трифторпропокси)етил|-1 Н-піразол-З-карбоксилат

Е

К. я- в

Е Ше ї ки я

У -

Не. М а- І та о

Вказану в заголовку сполуку одержували як білу тверду речовину з кислоти приготування 194, згідно з аналогічною методикою, що описана в приготуванні 199.

ІН ЯМР (ДМСО-дв, 400МГЦ) 2,43 (м, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 4,28 (м, 2Н), 8,38 (м, 2Н).

МС ЕС-т/: 353 |М-НІ

Приготування 202

Метил 5-(амінокарбоніл)-1-(2-(3З-фторпропокси)етил|-4-нітро-1Н-піразол-З-карбоксилат уи- З

Е -- Ї пн ТИ м. ї и ще нє. / їм

От о ІФ;

Вказану в заголовку сполуку одержували як білу тверду речовину з кислоти приготування 196, згідно з аналогічною методикою, що описана в приготуванні 199.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГЦ) б: 1,83-1,99 (м, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 3,84 (т, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,40 (м, 1Н), 4,54 (м, 1Н), 4,70 (т, 2Н). МС ХІАТ.319 |МНІ"

Приготування 203

Метил 4-аміно-5-(амінокарбоніл)-1-(25)-2-метоксипропіл|-1 Н-піразол-З-карбоксилат н.е шк вщо-о о а ж й Мн. ос МН, о й не

Розчин сполуки з приготування 197 (7,1г, 25ммоль) і гідроксид паладію (500мг) в метанолі (200мл) нагрівали при обережному кип'ятінні і потім порціями додавали форміат амонію (5,95г, 94ммоль) (обережно екзотермічна). Після завершення додавання реакцію перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником на протязі 18 годин в атмосфері азоту. Охолоджену суміш фільтрували крізь вологий Агросе!Ф, і фільтрат упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовте масло, 5,4г.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) б: 1,25 (д, ЗН), 3,30 (с, ЗН), 3,90 (м, 4Н), 4,21-4,50 (м, 2Н). МС ХІАТнт/2 279

ІММаї|"

Приготування 204

Метил 4-аміно-5-(амінокарбоніл)-1-|(2-(циклобутилокси)етил|-1 Н-піразол-З3-карбоксилат

Ах

Мт, о й

М

М хх й чн,

Ох Мн. о

СЯ не

Розчин сполуки з приготування 198 (10,34г, ЗЗммоль) в метанолі (400мл) гідрували над 1095 паладієм на вугіллі (Оєдивза 101 їуре, 2,1г) при 5Опсі Не і 507С протягом 5 годин. Розчин фільтрували крізь шар Агбосе!|Ф). фільтрат концентрували при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку як безбарвну рідину, 9,32г.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) б : 1,39-1,52 (м, 1Н), 1,60-1,80 (м, ЗН), 2,12 (м, 2Н), 3,80 (т, 2Н), 3,90 (м, АН), 4,32- 4,70 (м, 2Н). МС ЕСнт/: 305 |ММа|"

Приготування 205

Метил 4-аміно-5-(амінокарбоніл)-1-І(2-(2,2-дифторетокси)етил)|-1 Н-піразол-З-карбоксилат ів; в -же о

Е М-. А

М і МН,

Не не Г "мн. й зх о

Суміші сполуки з приготування 200 (4,83г, 15ммоль) і 1090 паладію на вугіллі (1,2г) в метанолі (250мл) гідрували при тиску водню З бар і кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш нагрівали до 50"С, фільтрували крізь Агбосе!Ф, промивали гарячим метанолом (500мл). Фільтрат концентрували при пониженому тиску, і залишок азеотропували з ацетонітрилом одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину, 3,8г.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГ) б: 3,68 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 4,03 (т, 2Н), 4,61 (т, 2Н), 5,61-5,96 (м, 1Н), 6,20-6,39 (ш с, 2Н). МС ЕСжнт/: 293 (МНІ"

Приготування 206

Метил 4-аміно-5-(амінокарбоніл)-1-І(2-(2,2,2-трифторетокси)етил|-1 Н-піразол-З-карбоксилат ; о вита ва Я мн, ж Е М. не го мн, 0-5 іє)

Розчин сполуки з приготування 199 (40,0г, 118ммоль) в метанолі (640мл) гідрували над 1095 паладієм на вугіллі (10,09) при Збар і 507С протягом З годин. Гарячий розчин фільтрували крізь шар Апбосеї!Є і залишок на фільтрі промивали дихлорметаном. Фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок витримували у вакуумі протягом ночі при кімнатній температурі одержуючи вказаний у заголовку продукт як майже-білу тверду речовину, (34,2г, 94960).

ІН ЯМР (СОСІ», 400МГ) б: 3,80 (к, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 4,07 (т, 2Н), 4,63 (т, 2Н), 6,29 (ш с, 2Н).

Приготування 207

Метил 4-аміно-5-(амінокарбоніл)-1-І2-(3,3,3-трифторпропокси)етил|-1 Н-піразол-З3-карбоксилат

Е

Е рашко:

ЗИ М а

Е Ше Ї бр х. І

Н.б. і МА, п

Ге;

Вказану в заголовку сполуку одержували як майже-білу тверду речовину, з сполуки приготування 201 згідно з аналогічною методикою, що описана в приготуванні 205.

ІН ЯМР (ДМСО-йв, 400МГЦ) 5: 2,41 (м, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,68 (т, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 4,49 (т, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 7,40 (с, 2Н). МС ХІАТь т/2 325 ІМНІ"

Приготування 208

Метил 4-аміно-5-(амінокарбоніл)-1-І2-(З-фторпропокси)етилі|-1 Н-піразол-З-карбоксилат дн щі

Е іш Іа.

ДИ

М я у Шй МН.

М ся

Не, / МН, о- о

Вказану в заголовку сполуку одержували з кількісним виходом з сполуки приготування 202, згідно з методикою описаною в приготуванні 206.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) б: 1,83-1,99 (м, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 3,95 (м, 5Н), 4,38 (м, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 4,58 (м, 2Н).

Приготування 209

Метил 1-(25)-2-метоксипропіл1-5,7-діоксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразолої|4,3-4|Іпіримідин-З-карбоксилат не х- а то Ж і | МА

КА н.с, к о-х17 (9)

Суміші аміну з приготування 203 (2,7г, 9,7ммоль) і 1,1"-карбонілдімідазолу (1,89г, 11,7ммоль) в М,М- диметилформаміді (8Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш концентрували при пониженому тиску і залишок розчиняли в ацетоні. Суміш сонікували протягом З0 хвилин, і одержаний осад відфільтровували і сушили. Фільтрат знову сонікували, осад фільтрували, сушили і об'єднували одержуючи вказану в заголовку сполуку, 74Омг.

ІН ЯМР (ДМСО-дв, 400МГ) 6: 1,05 (м, ЗН), 3,15 (с, ЗН), 3,75-3,85 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 4,40, 4,60 (2хт, 2Н).

МС ХІАТ 305 |ММа|"

Приготування 210

Метил 1-|(2-(циклобутилокси)етил|-5, 7-діоксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразолої|4,3-4|Іпіримідин-З-карбоксилат

С

- о ща і МН не, А КО д- о

Розчин аміду з приготування 204 (9,32г, ЗЗммоль) в ацетонітрилі (/Омл) додавали по краплям до киплячого розчину 1,1"-карбонілдіїмідазолу (13,38г, 82,5ммоль) в ацетонітрилі (230мл). Реакцію потім перемішували протягом ще 18 годин при кип'ятінні і потім охолоджували до 0"С. Одержаний жовтий осад відфільтровували, промивали холодним ацетонітрилом і сушили у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку, 7,28Гг.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) б: 1,26-1,40 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н), 1,63 (м, 2Н), 2,01 (м, 1Н), 3,63 (т, 2Н), 3,81 (м,

АН), 4,59 (т, 2Н), 11,78 (ше, 1Н), 11,38 (ш с, 1Н).

МС ЕС т/ 307 (М-НІ

Приготування 211

Метил 1-(2-(2,2-дифторетокси)етил|-5, 7-діоксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-3- карбоксилат ло шк ши "МН

Е не щ- мо 37. за

Розчин 1,1"-карбонілдіїмідазолу (3,16г, 19,5ммоль) в ацетонітрилі (бОмл) додавали порціями протягом З годин до розчину сполуки з приготування 205 (3,8г, 13,0ммоль) в ацетонітрилі (150мл) при перемішуванні при кип'ятінні із зворотнім холодильником. Реакцію потім перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником на протязі ще З годин і залишали охолоджуватись. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і залишок розтирали з водою, одержану тверду речовину відфільтровували, промивали водою і сушили у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як блідо-сіру тверду речовину, 3,17г.

ІН ЯМР (ДМСО-йвє, 400МГц) б: 3,61 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,90 (т, 2Н), 3,64 (т, 2Н), 5,99 (м, 1Н), 10,78 (шс, 1Н), 11,35 (шс, 1Н). МСЕС-нт/: 318 |ІМНІ

Приготування 212

Метил 5,7-діоксо-1-(2-(2,2,2-трифторетокси)етилі-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-піразоло(4,3-4|піримідин-3- карбоксилат 7

Ж од и

М. щі -К А не Мо 0-х

Розчин аміну приготування 206 (21,7г, 70,О0ммоль) в ацетонітрилі (150мл) додавали по краплям протягом 2 годин до перемішуваного розчину 1,1"-карбонілдімідазолу (17,02г, 105ммоль) в киплячому ацетонітрилі (850мл) в атмосфері азоту. Суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотнім холодильником на протязі 2 годин, охолоджували і розчинник видаляли при пониженому тиску. Залишок обробляли водою (150мл). одержану блідо-сіру тверду речовину відфільтровували, промивали водою (3х100мл) і сушили у вакуумі при 80"С одержуючи вказану в заголовку сполуку, 21,26г.

ІН ЯМР (СОСіз, 400МГу) б: 3,79 (к, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,07 (т, 2Н), 4,77 (т, 2Н), 7,87 (шс, 1Н), 8,41 (шс, 1Н).

МО ЕсС-т/ 335 (М-НІ

Приготування 213

Метил 5,7-діоксо-1-(2-(3,3,3-трифторпропокси)етил)|-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразоло|(4,3-4|піримідин-3- карбоксилат й и ли Ше Ан Й. ун і КА / и а нос, і Н 0-5

ІВ)

Вказану в заголовку сполуку одержували як блідо-жовту тверду речовину з сполуки приготування 207 і 1,1-карбонілдіїмідазолу, згідно з аналогічною методикою, що описана в приготуванні 212.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) 6: 2,26 (м, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,75 (т, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н). МС т/я» 351 (МНІ"

Приготування 214

Метил 5,7-діоксо-1-(2-(3З-фторпропокси)етил)|-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразолої|4,3-4|Іпіримідин-З-карбоксилат я о

Ма д-. Ан

Е М. Її щ ж ни но, 7 то о-х і 9)

Розчин аміну приготування 208 (2,3г, 8,0ммоль) в ацетонітрилі (Збмл) додавали по краплям до перемішуваного розчину 1,1"-карбонілдіммідазолу (2,0г, 12,3ммоль) в киплячому ацетонітрилі (Зб5мл) в атмосфері азоту. Суміш кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі 2 годин і охолоджували до кімнатної температури. Одержану тверду речовину відфільтровували, промивали ацетонітрилом і фільтрат упарювали при пониженому тиску. Залишок розтирали з водою, тверду речовину відфільтровували і два ізольовані продукти об'єднували і сушили у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку, 2,3г.

ІН ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц) б: 1,70-1,92 (м, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 3,79 (т, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 4,27 (дд, 1Н), 4,40

(дд, 1Н), 4,65 (м, 2Н).

МС ХІАТат/2 315 |ІМНІ"

Приготування 215

Метил 5,7-дихлор-1-((25)-2-метоксипропіл|-1 Н-піразоло(4,3-4|Іпіримідин-3-карбоксилат не

Н м Її зо о

Ук ше ЖК не ра

ТК о що

Оксихлорид фосфору (3,4бмл, 37,2ммоль) додавали до розчину сполуки з приготування 209 (700мг, 2,48ммоль) і гідрату хлориду тетраетиламонію (б1бмг, 3,72ммоль) в ацетонітрилі (вмл) і реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі 24 годин. Охолоджену суміш концентрували при пониженому тиску їі залишок азеотропували з толуолом (Зх) одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину.

ІН ЯМР (СОСІ», 400МГЦ) б: 1,30 (д, ЗН), 3,15 (с, ЗН), 3,90 (м, 1Н), 4,10 (с, ЗН), 4,68 (дд, 1Н), 4,98 (дд, 1Н).

Приготування 216

Метил 5,7-дихлор-1-(2-(циклобутилокси)етил|-1 Н-піразолої|4,3-4|Іпіримідин-З-карбоксилат й о ко х о-х о

М,М-Діізопропілетиламін (3,4мл, 19,5ммоль) додавали по краплям до розчину сполуки з приготування 210 (2г, 6,5ммоль), оксихлоридфосфору (9,04мл, 97,Зммоль) і хлориду тетраетиламонію (2,15г, 13,0ммоль) в ацетонітрилі (25мл) і реакцію кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі 18 годин. ТШХ аналіз показав залишковий вихідний матеріал, тому додавали ще оксихлорид фосфору (1Омл, 107ммоль) і реакцію кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі ще 24 годин. Охолоджену суміш концентрували при пониженому тиску і залишок азеотропували з толуолом (2х100мл). Продукт розчиняли в дихлорметані (500мл), промивали водою (зх200мл), сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи силікагелевий картридж ІзоЇшщеб і елюювали градієнтом етилацетат:пентан (20:80-100:0) одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину, 1,0г.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) б: 1,40 (м, 1Н), 1,55-1,75 (м, ЗН), 2,10 (м, 2Н), 3,80 (м, ЗН), 4,10 (с, ЗН), 5,00 (т, 2Н).

Приготування 217

Метил 5,7-дихлор-1-І(2-(2,2-дифторетокси)етил|-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-З3-карбоксилат их с

Е рат! х т й

Е М, | я ск рах й 8; о

Оксихлорид фосфору (14мл, 148ммоль) додавали порціями до розчину сполуки з приготування 211 (3,13Гг, 9,84ммоль) і хлориду тетраетиламонію (4,08г, 2,46ммоль) в пропіонітрилі (5Омл) і реакцію перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником на протязі 18 годин. охолоджену суміш концентрували при пониженому тиску і залишок азеотропували з толуолом (2х). Тверду речовину розтирали з пентан'ефір (40мл/10мл), і одержану тверду речовину відфільтровували. її адсорбували на силікагелі і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи етилацетат:пентан (34:66) одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину, 2,69Гг.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГЦ) б: 3,55 (м, 2Н), 4,03 (т, 2Н), 4,06 (с, ЗН), 5,00 (т, 2Н), 5,66 (м, 1Н).

Мікроаналіз знайдено: С, 37,14; Н, 2,85; М, 15,68. Си НіоСіІ2Р2МаОз необхідно С, 37,20; Н, 2,84; М, 15,7895.

Приготування 218

Метил 5,7-дихлор-1-(2-(2,2,2-трифторетокси)етил|-1 Н-піразоло(|4,3-4|піримідин-З-карбоксилат

- і

Ж ятадщ З й М УМ г М 1 А.

М б ; не ( з й Ко А о

Суміш сполуки з приготування 212 (10г, 29,8ммоль), оксихлориду фосфору (42мл, 447ммоль) і гідрату хлориду тетраетиламонію (14,8г, 89,4ммоль) в пропіонітрилі (125мл) перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником на протязі 8 годин. Охолоджену суміш концентрували при пониженому тиску і залишок азеотропували з толуолом. Продукт розділяли між дихлорметаном (бООмл) і водою (500мл) і шари розділяли.

Водний розчин ще екстрагували дихлорметаном (2х500мл) і об'єднані органічні розчини промивали водою (БООмл) і розсолом (200мл), потім сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску.

Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи для елюювання градієнт етилацетат:пентан (33:67-50:50) одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину, 5,4г.

ІН ЯМР (СОСІ», 400МГЦ) б: 3,75 (к, 2Н), 4,10 (с, ЗН), 4,15 (т, 2Н), 5,05 (т, 2Н). МО ХІАТ. т/2 373 МІ"

Приготування 219

Метил 5,7-дихлор-1-(2-(3,3,3-трифторпропокси)етил)|-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-З-карбоксилат

Я а шк: ви

М хо

Е "ЩЕ нК а н.е. й М С а 6)

Суміші сполуки з приготування 213 (3,28г, 9,37ммоль), оксихлориду фосфору (13,1мл, 140ммоль) і гідрату хлориду тетраетиламонію (3,88г, 23,4ммоль) в пропіонітрилі (5ХОмл) перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником на протязі 13 годин. Охолоджену суміш концентрували при пониженому тиску і залишок азеотропували з толуолом. Продукт розділяли між дихлорметаном (5Омл) і водою (5Омл) і шари розділяли.

Водний розчин ще екстрагували дихлорметаном (2х50мл) і об'єднували органічні розчини сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску. Залишок розтирали з пентангефір, одержану тверду речовину відфільтровували, промивали пентаном і сушили у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як тверду речовину, З,2г.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) б: 2,20 (м, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 4,06 (с, ЗН), 4,99 (т, 2Н). МСьт/: 387

ІМНІ"

Приготування 220

Метил 5,7-дихлор-1-І2-(3-фторпропокси)етил|-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-З3-карбоксилат

СІ о З г дня р. м

Е

М ри не г Щ-У те ак

Га)

Вказану в заголовку сполуку одержували як кремову тверду речовину з 8695 виходом, з сполуки приготування 214, згідно з аналогічною методикою, що описана в приготуванні 219.

ІН ЯМЕ (СОсСІіз, 400МГц) б: 1,76-86 (м, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 4,09 (с, ЗН), 4,29 (дд, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 5,01 (т, 2Н). МС ХІАТнт/» 351 ІМНІ"

Приготування 221

Метил 5-хлор-1-(25)-2-метоксипропіл1-7-(4-метилпіридин-2-іл)аміно|-1Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-3- карбоксилат

ФІ не Я й- НЯ М не-о Я й М

КЕ Ж

! С п о- М о

Розчин 2-аміно-4-метилпіридину (850мг, 7,93ммоль) в диметилсульфоксиді (/мл) нагрівали до ЗО0"С і додавали дихлорсполуку з приготування 215 (500мг, 1,5бммоль). Реакцію перемішували протягом ще 2 годин при 30"С і потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш виливали у воду (1ООмл) і екстрагували дихлорметаном (2х200мл). Об'єднані органічні розчини промивали водою (200мл), 1М розчином лимонної кислоти (100мл), потім сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску.

Продукт розтирали з ефіром, тверду речовину фільтрували і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовті кристали, 200мг.

ІН ЯМР (ДМСО-дв, 400МГЦ) б: 1,18 (д, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 3,25 (м, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 3,90 (с, ЗН), 4,85 (д, 2Н), 7,00 (ш с, 1Н), 8,20 (ш с, 1Н). МО ХІАТ т/2 389 (МНІ

Приготування 222

Метил 7-Ц4-(грет-бутилідиметил)силіл|окси)метил)піридин-2-іл|Іаміно)-5-хлор-1-(2-етоксиетил)-1 Н- піразоло|4,3-4|Іпіримідин-З-карбоксилат

Не о х нм щ- ов пон т / з ї е не "Кон те ! Ме сн, З х ко н.с, М С 8) - с

Суміш дихлорсполуки з приготування 58 (400мг, 1,25ммоль) і 4-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)- піридин-2-іламіну (МО 2001 017995, приг.8-5) (746мг, 3,1З3ммоль) в дихлорметані (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш розділяли між водою (ЗОмл) і дихлорметаном (ЗОмл), шари розділяли і органічну фазу сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску. Одержане жовте масло очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевому картриджі Ібоішщет використовуючи для елюювання градієнт етилацетат:пентан (0:100-70:30) одержуючи вказану в заголовку сполуку, 229мг.

ІН ЯМР (МеО0О-дв, 400МГц) б: 0,06 (с, 6Н), 0,87 (с, 9Н), 0,99 (т, ЗН), 3,48 (к, 2Н), 3,87 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 4,53 (с, 2Н), 4,88 (м, 2Н), 6,96 (м, 1Н), 8,12 (м, 1Н) МС ЕСжт/» 521 ІМНІ"

Приготування 223

Метил 5-хлор-1-(2-пропоксиетил)-7-(піридин-2-іламіно)-1Н-піразоло(|4,3-4|піримідин-З-карбоксилат я нм й: не-й о Ме -х М

М п, / М ГВИ о-к в)

Суміш дихлорсполуки з приготування 57 (1,33г, 4ммоль) і 2-амінопіридину (1,88г, 20ммоль) в дихлорметані (Ібмл) перемішували при 35"С протягом 18 годин. Реакцію розводили дихлорметаном (200мл), суміш промивали 1М розчином лимонної кислоти (2х50мл), сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту тверду речовину, 1,48г.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов11 крапля ТЕА-а, 400МГц) б: 0,80 (т, ЗН), 1,38 (м, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 3,88 (с,

ЗН), 4,94 (т, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 8,01 (м, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н).

МС ХІАТнт/» 391 (МН

Приготування 224

Метил 5-хлор-1-І(2-(циклобутилокси)етил|-7-((4-метилпіридин-2-іл)аміно|-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-3- карбоксилат лі І-й 9 С - сн, х і ча

Не, і М с 6; о

Суміш дихлорсполуки з приготування 216 (1,0г, 2,90ммоль) і 2-аміно-4-піколіну 14,53ммоль) в дихлорметані (12мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш розділяли між дихлорметаном (250мл) і 1М розчином лимонної кислоти (100мл) і шари розділяли. Органічний шар знову промивали 1М розчином лимонної кислоти (100мл), водою (100мл) і розсолом (20мл), потім сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску. Продукт суспендували в ефірі (5Омл), суміш сонікували, потім фільтрували і тверду речовину сушили у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту тверду речовину, 618мг.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов-ТЕА-й, 400МГц) б: 1,35 (м, 1Н), 1,50 (м, 1Н), 1,70 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 3,75

(т, 2Н), 3,90 (м, 4Н), 4,95 (т, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н). МО ХІАТ-нт/: 417 |МНІ"

Приготування 225

Метил /5-хлор-1-І(2-(2,2-дифторетокси)етил|-7-(4-метилпіридин-2-іл)аміно|-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-3- карбоксилат ще іх : орав ак НМ СА. же и

М. | тем

Е х ще ри 0-7 о

Вказану в заголовку сполуку одержували як жовту тверду речовину з 5695 виходом з хлорсполуки приготування 217 і 2-аміно-4-піколіну (1,62г, 15ммоль) згідно з методикою описаною в приготуванні 224.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов141 крапля ТЕА-а, 400МГц) б: 2,40 (с, ЗН), 3,68 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 4,000, 2Н), 5,05 (т, 2Н), 6,00 (м, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н).

Приготування 226

Метил 5-хлор-7-(4-метилпіридин-2-іл)аміно|-1-(2-(2,2,2-трифторетокси)етил/д|-1 Н-піразоло(4,3-4|Іпіримідин-

З-карбоксилат пе я ай й і - ши: хм АЖ де КОТ а : 0-5

Суміш хлорсполуки з приготування 218 (5,6г, 14,9ммоль) і 2-аміно-4-піколіну (4,85г, 44, 8ммоль) в ацетонітрилі (бОмл) перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником на протязі 5 годин. Реакційну суміш охолоджували і розводили 1095 водним розчином лимонної кислоти (33,бмл) і суміш перемішували протягом 10 хвилин. Суміш охолоджували льодом протягом 30 хвилин, одержаний осад відфільтровували, промивали холодним розчином ацетонітрил:вода (50:50 об'ємних, З7мл) і холодною водою (19мл). Тверду речовину сушили у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку, 5,05г.

ІН ЯМР (ДМСО-О5, 400МГЦ) б: 2,38 (с, ЗН), 3,81 (с, ЗН), 4,00 (м, 4Н), 5,02 (ш с, 2Н), 6,85 (ш с, 1Н), 7,64 (ш с, 1Н), 8,04 (ш с, 1Н). МС ЕС -нт/ 445 (МНІ"

Приготування 227

Метил 5-хлор-7-((З-метилфеніл)аміно |-1-(2-(2,2,2-трифторетокси)етил|-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-3- карбоксилат

Е є кА

З р о х пе, -- ну тон, п; рон Ж нс, А шоста о о

Суміші хлорсполуки з приготування 218 (746бмг, 2ммоль) і З-метиланіліну (б5Омкл, бммоль) в диметилсульфоксиді (8Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш розділяли між дихлорметаном (200мл) і водою (50О0мл), і шари розділяли. Органічну фазу промивали 1М хлорводневою кислотою (20мл) і водою (2х50мл), потім сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину, 880мг.

ІН ЯМР (СОСІ», 400МГ) б: 2,38 (с, ЗН), 3,98 (к, 2Н), 4,05 (с, ЗН), 4,30 (т, 2Н), 4,90 (т, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н). МС ХІАТит/ 444 (МНІ"

Приготування 228

Метил 5-хлор-7-(4-фтор-3-метилфеніл)аміно 11-1-І(2-(2,2,2-трифторетокси)етил|)|-1Н-піразолої|4,3- а|Іпіримідин-З-карбоксилат

ЕЕ

Е--у - -Х у Е й Фе о що ши Ж

Моне» і ща ГО ух яка

НЄ, сх й гоже о

Вказану в заголовку сполуку одержували з хлорсполуки з приготування 218 і 4-фтор-З-метиламіну, згідно з методикою описаною в приготуванні 227.

ІН ЯМР (СОСІіз, 400МГц) б: 2,30 (с, ЗН), 3,98 (к, 2Н), 4,05 (с, ЗН), 4,27 (т, 2Н), 4,90 (с, 2Н), 7,06 (м, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 8,36 (с, 1Н). МС ХІАТинт/: 462 МН

Приготування 229

Метил Б-хлор-7-((4-метилпіридин-2-іл)аміно|-1-(2-(3,3,3-трифторпропокси)етил|-1Н-піразолої|4,3- а|Іпіримідин-З-карбоксилат

Е

Е Мт о і - нм сн, й Су нс, М С о 0)

Вказану в заголовку сполуку одержували як тверду речовину з 7495 виходом з сполуки приготування 219 і 2-аміно-4-піколіну, згідно з методикою описаною в приготуванні 223.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов--1 крапля ТЕА-а, 400МГу) б: 2,41 (с, ЗН), 2,44 (т, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,91 (т, 2Н), 5,01 (т, 2Н), 7,04 (д, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н). МО ХІАТ.ь т/2 459 (МІ

Приготування 230

З роде ї- нм тон, й

Ж що. ма

Ів; св)

Вказану в заголовку сполуку одержували як тверду речовину з 7590 виходом з сполуки приготування 220 і 2-аміно-4-піколіну, згідно з методикою описаною в приготуванні 223.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов6--1 крапля ТЕА-а, 400МГц) б: 1,68-1,82 (м, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 3,49 (т, 2Н), 3,85-3,89 (м, 5Н), 421-436 (м, 2Н), 4,99 (т, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н). МО ХІАТ т/2 423 |МІ"

Приготування 231 5-Хлор-1-(2-етоксиетил)-7-Ц4-(гідроксиметил)піридин-2-іл|аміно)-1 Н-піразолої(4,3-4|піримідин-З-карбонова кислота нс ; он ї-о ни

А м Ві х т м. о но

Розчин сполуки з приготування 222 (229мг, 0,44ммоль) в 1М розчині гідроксиду натрію (2,2мл) і діоксану (ІОмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Суміш підкислювали до рна використовуючи 1М хлорводневу кислоту і екстрагували розчином 1095 метанолу в дихлорметані. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту тверду речовину, 14Омг.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов6, 400МГЦ) б: 1,07 (т, ЗН), 3,55 (к, 2Н), 3,93 (т, 2Н), 4,65 (т, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 5,60 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 8,29 (м, 1Н).

Ж іш

М

У но-й о

Розчин естеру приготування 224 (бООмг, 1,44ммоль) в діоксані (5мл) і 1М розчині гідроксиду натрію (5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчин концентрували при пониженому тиску і розводили 1М розчином лимонної кислоти (25мл). Одержаний осад відфільтровували, промивали ефіром і сушили у вакуумі при 50"С одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту тверду речовину, 566бмг.

ІН ЯМР (ДМСО-О6-ТЕА-а, 400МГу) 6: 1,35 (м, 1Н), 1,55 (м, 1Н), 1,75 (т, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 3,79 (т, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 4,90 (т, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н). МС ХІАТ--т/: 403 ІМНІ"

Приготування 233 5-Хлор-7-|((4-метилпіридин-2-іл)аміно1-1-І(І2-(2,2,2-трифторетокси)етилі|-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-3- карбонова кислота

Е

УК

Е-4 у м о о - у и сен, ще зом

З реч р но--о о

Суміш естеру з приготування 226 (1,2г, 2,70ммоль) і 1М розчину гідроксиду натрію (4,1мл, 4,1ммоль) в діоксані (17 4мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і залишок розчиняли у воді (50мл). Розчин промивали дихлорметаном (1Омл), і потім підкислювали використовуючи 1М лимонну кислоту. Одержану тверду речовину відфільтровували і сушили у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку, 925мг.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов, 400МГц) б: 2,50 (с, ЗН), 3,32 (к, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 5,06 (т, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н).

Приготування 234 3-(Чгрет-Бутил(диметил)силіл|окси)метил)-5-хлор-1-(2-етоксиетил)-М-(б-метилпіримідин-4-іл)-1 Н- піразоло|4,3-4|піримідин-7-амін я и-СН, ММ

З І АК

- уй Ст л щ-

М не сн, їх а о

Н---ві ву і т-о не сн,

Розчин 4-аміно-б-метилпіримідину (1,13г, 10, 4ммоль) і біс(триметилсиліл)аміду натрію (3,80г, 20,74ммоль) в тетрагідрофурані (40мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Додавали розчин дихлорсполуки з приготування 154 (3,5г, 8,64ммоль) в тетрагідрофурані (5Омл) і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску і залишок розділяли між дихлорметаном і насиченим розчином хлориду амонію і шари розділяли. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску одержуючи червону тверду речовину.

Продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи силікагелевий картридж ІзоЇшеф і елюювали градієнтом метанол:дихлорметан (0:100-3:97) одержуючи вказану в заголовку сполуку як оранжеву тверду речовину, 3,7г.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов, 400МГц) 6: 0,02 (с, 6Н), 0,79 (с, 9Н), 1,06 (т, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 3,53 (к, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 4,71 (т, 2Н), 4,89 (с, 2Н), 8,19 (с, 1 Н), 8,59 (с, 1Н). МС ЕС-нт/; 478 |МНІ"

Приготування 235 (5-Хлор-1-(2-етоксиетил)-7-((б-метилпіримідин-4-іл)аміно|-1 Н-піразоло(4,3-4|Іпіримідин-3-ілуметанол сн ММ

НН я р нм сн. х

М зм

КУ. Ж / І с нот

Суміш сполуки з приготування 234 (3,7г, 7,75ммоль) і фториду тетрабутиламонію (23,2мл, 1М в тетрагідрофурані, 23,2ммоль) в тетрагідрофурані (61мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш концентрували при пониженому тиску і залишок розділяли між етилацетатом (100мл) і водою (100мл) і шари розділяли. Водний розчин екстрагували ще етилацетатом (2х50Омл) і об'єднані органічні розчини концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи силікагелевий картридж Ізоїшеют і елюювали градієнтом метанол:дихлорметан (0:100-2:98) одержуючи вказану в заголовку сполуку, 2.,6бг.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) б: 1,19 (т, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 3,66 (к, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 4,84 (т, 2Н), 4,90 (с, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н). МС ЕС т/: 364 (МНІ"

Приготування 236 5-Хлор-1-(2-етоксиетил)-7-((б-метилпіримідин-4-іл)аміно1-1Н-піразоло(|4,3-4|піримідин-З-карбальдегід оон, С

Мн ни сн, у ща | М

М ЖК

/ М С он

Перйодинан Десса-Мартіна (4,56г, 10,7З3ммоль) додавали порціями до охолоджуваного льодом розчину спирту з приготування 235 (2,6г, 7,15ммоль) в дихлорметані (15Омл) і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ще 2 годин. Додавали по краплям розчин тіосульфату натрію (7,5г, ЗОммоль) у воді (75мл), після чого насичений розчин бікарбонату натрію (75мл) і потім ефір (75мл). Суміш перемішували протягом 15 хвилин і шари розділяли. Водний розчин екстрагували ще дихлорметаном (2х4О0мл) і об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску. Коричневу тверду речовину, що залишилась, очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи силікагелевий картридж ІвоїшщефФ і елюювали градієнтом етилацетат:пентан (0:100-100:0) одержуючи вказану в заголовку сполуку як тверду речовину, 1,66г.

ІН ЯМР (СОСІ», 400МГу) 5: 1,25 (т, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 3,72 (к, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 4,91 (т, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н). МС ЕС -нт/: 362 (МНІ"

Приготування 237 5-Хлор-1-(2-етоксиетил)-7-((б-метилпіримідин-4-іл)аміно1-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-З-карбонова кислота те оо ре -к нм сн, ща | БУ у -е о сон 2-Метил-2-бутен (1б0мл, 0,32моль) додавали до розчину альдегіду з приготування 236 (1,66г, 4,59ммоль) в т-бутанолі (З0Омл), додавали по краплям протягом 5 хвилин розчин хлориту натрію (4,96г, 55,1ммоль) і дигідрофосфату натрію (5,07г, 42,2ммоль) у воді (бОмл) і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розводили дихлорметаном (З0Омл) і водою (150мл) і шари розділяли.

Водний шар упарювали і одержаний осад відфільтровували і сушили у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку, 1,02г.

ІН ЯМР (400МГц, ДМСО-Ов) 6: 1,07 (т, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 3,51 (м, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 4,90 (т, 2Н), 8,02 (ш с, 1Н), 8,78 (с, 1Н). МО ХІАТнт/; 378 (МНІ

Приготування 238 5-Хлор-1-(2-етоксиетил)-7-((З-метилфеніл)аміно|-1 Н-іІндазол-3-карбонова кислота ит сн,

ФІ

/ нм сн, о

М, сі 9) он

Суміші естеру з приготування 81 (800мг, 2,06бммоль) і 1М розчину гідроксиду натрію (5мл, 5ммоль) в діоксані (Змл)у перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакцію концентрували при пониженому тиску і залишок розводили 1М розчином лимонної кислоти і суміш сонікували. Одержаний осад відфільтровували, промивали водою і ефіром і сушили у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину, б0Омг.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов, 400МГЦ) 6: 1,00 (т, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 3,50 (к, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 4,95 (т, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 9,39 (с, 1Н). МО ХІАТнт/; 376 (МНІ"

Приготування 239 5-Хлор-1-(2-етоксиетил)-7-((1-метил-б-оксо-1,6-дигідропіридин-З3-іл)аміно|-1 Н-індазол-3-карбонова кислота у КК, я нм М. осн, о

М, с о он

Сполуку з приготування 58 (10,85г, З4ммоль) додавали порціями до розчину 3-аміно-1-метил-1,6- дигідропіридин-б-ону (ЕР 677519| (46бг, З7ммоль) і М-етилдіїззопропіламіну (5,92мл, З4ммоль) в диметилсульфоксиді (40мл), і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш розводили водою (бО0Омл), і одержану тверду речовину відфільтровували, промивали водою і сушили у вакуумі, 10,8г. Порцію цієї твердої речовини (6,75г, 16,59ммоль) розчиняли в діоксані (б5мл) і розчин обробляли 1М гідроксидом натрію (ЗЗмл, 1М, ЗЗммоль), і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакцію концентрували при пониженому тиску, залишок розчиняли у воді (120мл), промивали дихлорметаном (15мл), потім підкислювали до рНЗ використовуючи тверду лимонну кислоту.

Одержаний осад відфільтровували, промивали водою (З3х20мл) і сушили у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту тверду речовину, 6,19Гг.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов, 400МГц) б: 0,95 (т, ЗН), 3,40 (к, 2Н), 3,47 (с, ЗН), 3,79 (т, 2Н), 4,92 (т, 2Н), 6,49 (д, 1н), 7,58 (дд, 1Н), 7,90 (с, 1Н), МС ХІАТкнт/: 376 (МН

Приготування 240

Бензил циклобутилкарбамат

НО 0-

М т

Бензилхлорформіат (5,2мл, 36,4ммоль) додавали по краплям до охолодженого льодом розчину циклобутиламіну (2г, 28,1ммоль) в дихлорметані (20мл), при перемішуванні. По краплям до холодного розчину додавали триетиламін (4,7мл, 33,7ммоль) і після завершення додавання реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. Реакцію промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (х2), сушили над сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи дихлорметан, як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку, 3,72г.

ІН ЯМР (СОСІз, З0ОМГц) б: 1,68 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 2,35 (м, 2Н), 4,19 (м, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 7,25-1,39 (м, 5Н).

МО ТСПит/ 223,2 ІМНІ"

Приготування 241

М-Циклобутил-М-метиламін гідрохлорид неї /-сн,

Розчин сполуки з приготування 240 (500мг, 2,43ммоль) додавали по краплям до охолодженого льодом розчину алюмогідриду літій (12,18мл, 1М в тетрагідрофурані, 12,18ммоль) в тетрагідрофурані (12мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш охолоджували до 0"С, додавали по краплям воду (0,4бмл), після чого 1595 розчин гідроксиду натрію (0,4бмл) і ще воду (1,4мл).

Одержаний осад відфільтровували і промивали ефіром. Фільтрат промивали водою і підкислювали до рна2 використовуючи 1М хлорводневу кислоту в ефірі. Розчин упарювали при кімнатній температурі, масло, що залишилось, розчиняли в метанольному етері, сушили над сульфатом натрію і упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) б: 1,78-2,04 (м, 2Н), 2,34 (м, 2Н), 2,44 (м, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 3,58 (м, 1Н), 9,60 (ш с, 2Н).

Приготування 242-244 сн, с т) с шо нм м на | тм х - в ак 4 оо Кк і не

Прийнятний амін (НМВАЗВ-) (2ммоль) і фторид цезію (100мг, 0,67ммоль) додавали до розчину хлориду з приготування 233 (260мг, 0,67ммоль) в диметилсульфоксиді (2мл) в Неасіїміаю. Реакційну суміш закривали і нагрівали при 1207С протягом 18 годин. Охолоджений розчин розділяли між дихлорметаном (50мл) і водою (5Омл) і шари розділяли. Органічну фазу промивали водою (5Омл), сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску. Неочищені продукти очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи дихлорметан:метанол (98:2), як елюент, одержуючи вказань в заголовку сполуки.

Приг І що 242 сн. "Н ЯМР (ДМСО-йв «ТА, 400МГЦІ 5: 0,65 (т, ЗН), 1,15 й (т, ЗН), 1,38 (м, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 3,33 (т, 2Н), 3,64 (к, т тен, 2Н), 3,84 (т, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 4,98 (т, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 8,18 (м, 2Н), 8,36 (д, 1Н).

МС ХІТ» т/2 414 (МН 243 сн, "Н ЯМР (ДЛМСО-дь «ТЕ, 400МгГц) 5: 0,65 (т, ЗН), 1,17 г СН (т, бН), 1,35 (м, 2Н), 3,28 (т, 2Н), 3,64 (м, АН), 3,84 (т, кт 3 | ан), 3,87 (с, ЗН), 4,96 (т, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 8,17 (м, 2Н), 8,35 (м, 1).

МС ХІАТя т/г 428 МН 244 СН, "Н ЯМР (ДМСО-йд5 «ТЕАа, 400МГц) 5: 0,65 (т, ЗН), 1,18 - СН, | (д, НУ, 1,36 (м, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 3,30 (т, 2Н), 3,82 (т, йо 2Н), 3,90 (с, ЗН), 4,72 (м, 1Н), 4,95 (т, 2Н), 7,29 (м, 1Н),

З 8,18 (м, 2Н), 8,38 (д, 1Н).

МС ХІАТ» т/г2 428 |МН

Приготування 245-249 сн,

Е д'є е -- нм ща | тем

Хх в так оо т не

Прийнятний амін (НМАЗАУ) (2ммоль) додавали до розчину хлориду з приготувань 227 або 228 (296мг, 0,67ммоль) і фториду цезію (101мг, 0,67ммоль) в диметилсульфоксиді (2,5мл) в Неасіїміа!Ф. Реакційну суміш закривали і нагрівали при 1207"С протягом 12 годин. Охолоджений розчин розділяли між дихлорметаном (200мл) і водою (5Омл) і шари розділяли. Органічну фазу промивали водою (2х50мл), сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку.

КУ ПИ НИ НО

Мо 245 Сн, н 9695 жовта гума. й "ЯН ЯМР (СзОЮ, 400МГи) 8: 1,17 (т, ЗН), 2,37 ялсн, (с, ЗН), 3,16 (с, ЗН), 3,66 (к, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 4,05 (к, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 4,87 (т, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н).

МС ХІАТ» пух 467 (МН 246 сн, Е кількісний, Жовта гума р сн, "Н ЯМР (СО500, 400МГц) 5: 1,12 (т, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 3,14 (с, ЗН), 3,66 (к, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 4,04 (к, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 4,87 (т, 2Н), 7,04 (т, 1НУ, 7,42 (м, 1НУ, 7,58 (м, ТН).

МС ХІАТ» 485 (МН рем оджшвіютеноомм р СН, | Гн ямою, 400МГц) 8: 1,20 (д, БМ), 2.34

Во | (с, ЗНІ, 3,05 (с, ЗНУ, 8,95 (с; ЗМ), 4,09 їк; ЗНУ, ше сале(тоНу 87 (т; 2Н), 5.10 (м, ІН), 6.95 (д,

ІНК то дд, ІН), МОДНІ, ЛВС НЬОС

МЕ ХІАТ» т/х ЗВ ІМНІ

Г | | "н аме (свою, 40оМгцуВ: ОВТ; НІ; 228 к-т Мис | | (с, ЗН), 356 їх, ЯН), 3,96 (с, ЗНУ БО4 (Ко), с4ал5(Т, НІ) а ВВ (т; 2Н), 70 (М; ТА), 7,36 (м; (зн 7.бв (с, 1Н).

МС Хіт» вух 490 (МН

В | яр» | "НЯМ? (СТОЮ, 00Мгцу Ти Вд, НІ), 2,26 " (б, ЗН), 3,02 (є, ЗН), 3.95 (с, ЗМ), 4.02 (к. 2НІ, щі | | 416 (т, ЗНУ, 4,87 (т; 28). 5.04 (м, 1Н), 7.02 (т. «ну, том; 1Н), 7,55 (м, ЗН). : : ! МС ХІАТ» т/г 489 МН

Приготування 250-258

Сполуки загальної формули показної нижче в таблиці одержували використовуючи метод описаний для приготувань 245-249, з сполук приготувань 225, 229 і 230 і прийнятних НМВЗВА: амінів.

Е и- й і що в дея

КЗ А ; ня

Ще -к ху : оо нс і киш и ши ни ж !

Їсттттттттттсттй 2 дпптптттт ІІТ тонер онненнттнннннетннн г250 | нн, | Я ям (С05О0, 00Мг) 5 127 (т, ЗН), 2.38 іс, ЗН), : Ц (3,20 (с, ЗН). 3,74 (м, ЯН), 3.95 (с, ЗН), 4,10 (т, 2Н), 4.80. кб ТСН, (м, 2Н), в00 (м, 1Н), 6.88 (м, 1Н), 8,18 (м; ТН), 8.25 (М. ше ну "Ме ХІАТя туг 450 МН ро ваттня ср, 200МгцЬ В: 125 (т, ВН), 240 с, ЗНО ! ІЙ сн (375 (м, ЄМ), 3,95 (с, ЗМ). 4.10 (т. 2Н), 4,82 (м, 2Н), 6.00 р ит Ще ЯН), 8,5 (м, З), 8,38 (м, ТН), 8,30, ТА).

МС ХАТУ т/х Ява (МН !

Б сн, СГ Н'яме (бою, х00МЕО) 5424 (д, ЯН), 2,0 12, З, ї и рин, (3,06 (с, ЗНМ). 3.80 (м, 2Н), 3.95 (с, ЗН), 4,08 (т, 2Н), 480 ро і (м, 2Ну БОМ, ІН), 6.00 (м, 1Н), 8,95 (м, 1Н), ВВ (м. ! : З | 13. 820 (м, 18).

МС ХІАТ» пухева МН

Е хшй

Е о НМ сн,

М ре в?

МОЖ !

Я : їх

НО і ! ше ЗА яЯМРіІДМСОЯ; ТЕО, 400МГЦІ В 2, зав.

С (с, ВН), 237-350 (м, 2Н), 3,20 (с, ЗН), ЗВО (то2Н), 365

СН. (6 ЗНУ 3893 (м, 5Н). 500 (т, ЗНУ, 719 (д, ТУ : | В.О с, НО), 825 (д, :

Ме ХІдтТк т/х 482 МН ння - й

БкуисВ, ГН'ЯМР ДМС Я; хТЕАЯ, 400МГЦ) 8: 1.201д, 6Н), 24

С (б; ЗВ), 2,37-2,50 (м, 2НУ, 3,04 (б. ЗНУ, 3,60 (7, 2Н), : | нет сн. | 3,89-3,91 (м, 5Н), 4.70-4,78 (м. 1Н). 4,99 (т, 2), 7,18.) ід, 1Н), 8.08 (с, 1), 825 (д. 1Н).

МО ХІДтТя пух 496 МН 255 Геичсно | "Н'яМР (ДМСО-о» «ТРАН, 40бМгю Ба ВН, ' ц 7 ЕаБ-2,БО (м, БН), 3,60 (т. 2Н), 3,65 (х, ЯН); 2:90 12, ЗН). : | СН. 0 жвот ОН), 719 (д, 1Н), 810 (с, ТН), 825 (д, 1). : і НИЙ Й ше

Й | | МО ХІАТя т/г 498 (МН '

Е М

Му о - нм и тен, ! : ща М ' КУ АЖ я :

М ЇМ : і й ще оо й і : не 85 і ЯМР (ДМСО-Я «ТРАВ, 400МГЦ) 6112 (т «й ; | ви лЛ,ВО (м, 2), 240 (с, ЗН), 3.20 (с, ЗН), 3.45 (т, 2Н). : | тен, | 3,85 (Кк. 2Н), 3,87 т, 2Н), 3,90 (с, З), 423-438 (М. 2Н), авт ану твід тн) ВЛо(сН)ВавіДНО ! | | МС ХІДТь тух 446 (МН

ЕД жди СНУ НЯМ ДМС; яТЕАо, ЗбОМЕЦ) 5 0 (В ВНУ ! ри | 7.68-1,78(м, 2Н), 2,45 (2, ЗНО), 3,00 (о, ЗН), 3,45 (т, 2Н), не сн, зве (т/2Н), 3,90 (с, ЗНО, 423-438 (м. 2Н), 498 (Т.В),

Гада-ате ім, НУ 78 (д, 1Н), 808 (с; 1МХ 8,24 (д, я : | Ме ХАТУ т/г 460 (МНГ со25Е ие сно ЯМР (ЇДМСО-Я6 яТЕАС, 400МГц) 8: 20 (7 ВИХ і ! 3 Не ; ц й |зввво ім. 2), 2,854, ЗН), 3,45 т, ЕН), 3,85 (к, ану

СН. 3,87 (т, 2), 3,90: (5, ЗН), 424-439 (м, 2Н), 4,97 (т, 2), : ! ГтВ(д, НІ), 8,04 (с, 1), 8 оБ(д, 1).

МС Хідтя т/х 460 (МН

Приготування 259

У -

Со по не

Вказану в заголовку сполуку одержували як жовте масло, з хлориду з приготування 72 і піролідину, згідно з аналогічною методикою, що описана в приготуванні 245-249, за винятком того, що 5 ек М- етилдіїіззопропіламіну додавали до реакції, і продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи силікагелевий картридж ІзоЇїшеФф і дихлорметан:метанол:0,88 аміаком (100:0:0-95:5:0,5) як елюент.

ІН ЯМР (СОз00, 400МГцЦ) б: 1,05 (т, ЗН), 2,02 (м, 4Н), 2,40 (с, ЗН), 3,60 (к, 2Н), 3,65 (м, 4Н), 3,90 (м, 5Н), 4,80 (т, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н). МС ХІАТиті/» 426 (МНГ

Приготування 260

Суміші хлориду з приготування 221 (110мг, 0,28ммоль), М-етилдіізопропіламіну (0,25мл, 1,40ммоль), М- метилізопропіламіну (0,15мл, 1,4О0ммоль) і фториду тетраетиламонію (37мг, 0,28ммоль) в 1-метил-2- піролідиноні (1мл) нагрівали в Неасіїміакю при 1207С протягом 18 годин. Охолоджену суміш концентрували при пониженому тиску і залишок розділяли між дихлорметаном (5Омл) і водою (50мл) і шари розділяли. Водну фазу екстрагували ще дихлорметаном (5О0мл), і об'єднані органічні розчини промивали вода (100мл) сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи силікагелевий картридж ІзоїшеФ використовуючи дихлорметан, як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовте масло, 43Змг.

ІН ЯМР (СОз00, 400МГц) б: 1,21 (м, 6Н), 1,28 (д, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 3,03 (с, ЗН), 3,40 (с, ЗН), 3,98 (м, 4Н), 4,50-4,70 (м, 2Н), 5,17 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 8,18 (м, 2Н). МС ХІАТнт/: 428 ІМНІ"

Се. СН, р; 4 о с

А НМ М х -

М СІ

Оо-ву іо сн,

Суміш кислоти з приготування 233 (З00мг, 0,7О0ммоль), метансульфонаміду (87мг, 0,91ммоль), гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (175мг, 0,9їммоль) і 4-диметиламінопіридину (102мг, 0,9їммоль) в М,М-диметилформаміді (Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. ТШХ аналіз показав залишковий вихідний матеріал, тому додавали ще метансульфонамід (4Змг,

О,45ммоль), гідрохлорид 1-"З3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (87мг, О,45ммоль) і 4- диметиламінопіридин (51мг, 0,45ммоль) і суміш перемішували протягом ще 4 годин. Суміш розділяли між дихлорметаном (50мл) і водою (50мл) і шари розділяли. Органічний розчин промивали 1М хлорводневою кислотою (5мл) і водою (Зх50мл) потім сушили над сульфатом натрію і упарювали при пониженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку, 100Омг.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) б: 2,42 (с, ЗН), 3,39 (с, ЗН), 4,02 (к, 2Н), 4,17 (т, 2Н), 5,07 (т, 2Н), 6,99 (д, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н). МС ЕС-т/: 506 (МАНІ

Приклад 1

Метил 1-(2-етоксиетил)-5-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразолої|4,3- а|Іпіримідин-З-карбоксилат

М- ра н не а ч яд

М сн

МИ тм сн й р те з не ІФ) / сн не З

Хлорсполуку приготування 72 (130мг, 0,3Зммоль) розчиняли в диметилсульфоксиді (тмл) і розчин обробляли фторидом тетраетиламонію (50мг, 0,3Зммоль) і М-метилізопропіламіном (104мкл, 1,0ммоль).

Реакційну суміш перемішували в Неасіїміа! "М при 1207С протягом 18 годин і потім залишали охолоджуватись і концентрували у вакуумі. Залишок розділяли між етилацетатом (5Омл) і водою (5Омл) і органічну фазу сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 100:0-97:3 одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (СОСІіз, 400МГц) б: 1,18 (т, ЗН), 1,24 (с, 6Н), 2,40 (м, ЗН), 3,11 (с, ЗН), 3,60 (к, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 4,80 (т, 2Н), 5,10 (м, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 8,18 (м, 1Н), 8,37 (д, 1Н). МС ХІАТннт/»2 428 МНІ"

Приклад 2

Метил 1-(2-етоксиетил)-5-(М-етил-М-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразолої|4,3- а|Іпіримідин-З-карбоксилат

М- реле ее ах сн у / їх М З в; те не о / " ню 009

Хлорсполуку приготування 72 (130мг, 0,3Зммоль) розчиняли в диметилсульфоксиді (мл) і розчин обробляли фторидом тетраетиламонію (50мг, 0,3Зммоль) і М-метилетиламіном (8бмкл, 1,0ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 1107С в Реасіїміа! М протягом 18 годин і потім залишали для охолодження до кімнатної температури. Реакційну суміш розділяли між дихлорметаном (5О0мл) і водою (5Омл) і органічну фазу промивали вода (2х30мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 100:0- 90:10 одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) 6: 1,10 (т, ЗН), 1,25 (м, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 3,60 (к, 2Н), 3,78 (к, 2Н), 3,86 (м, 5Н), 4,80 (т, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н). МС ХІАТ--т/2 414 |МНІ"

Наступні сполуки, загальної формули показаної нижче, одержували за методом подібним описаному в прикладі 2 використовуючи прийнятний НМВЗВ:" амін.

М- ра

Н м сн їх 3

М МИ тм (в) и з и щ-К не о в еф йно ж сн "Н ЯМР (СО.О00, 400МГЦ) 5: 1,13 (т, ЗН), 1,18 (д, ЗН), з Я З | 2,40 (с, ЗН), 2,64 (м, 1Н), 2,84 (м, 2Н), 3,03 (м, 2Н), 3,42

С. мн (Кк, 2Н), 3,94 (м, 5Н), 4,64 (м, 2Н), 4,80 (т, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 8,18 (м, 2Н). МС ХІАТ» т/г 455 |МНІ "Н ЯМР (СОз00, 400МГу) 5: 1,08 (т, ЗН), 1,84 (д, 1Н), ще З 1,96 (д, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 3,08 (м, 28), 3,60 (м, ЗН), 3,73 4 С дн (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,92 (м, 5Н), 4,82 (м, 2Н), 4,97 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,30 (м, 1). МС ХІАТя т/г 453 (МН "ЯН ЯМР (СОзО0, 400МГц) 5: 1,10 (т, ЗНУ, 2,38 (с, ЗН), 3,24 (с, БН), 3,40 (к, 2Н), 3,83 (м, 5Н), 4,77 (м, 2Н), 6,93 |-ЖСнНІ» (д, 1), 8,15 (д, 1Н), 8,34 (с, 18). МС ХІАДТ пту/х 400

ІМНГ

Приклад 4 одержували використовуючи трет-бутил (15,45)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептан-2-карбоксилат (Аідісн Спет.) як НМАЗВ" амін. Перед очисткою за допомогою колонкової хроматографії, неочищений продукт розчиняли в дихлорметані (5мл) і розчин обробляли при кімнатній температурі протягом 4 годин трифтороцтовою кислотою (5мл). Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розділяли між дихлорметаном (50мл) і насиченим розчином гідрокарбонату натрію (50мл). Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі.

Приклад 6

Метил 1-(2-етоксиетил)-5-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-7-(6-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразолої|4,3- а|Іпіримідин-З-карбоксилат рі що

ІМ М сн

М

М / м сн з ю в щі з не (9) М СН не З

Хлорсполуку приготування 93 (200мг, 0,51ммоль) додавали до розчину М-етилдізопропіламіну (440мкл, 2,55ммМоль), ізопропілметиламіну (260мкл, 2,55ммоль) і фториду цезію (77мг, 0,5ммоль) в диметилсульфоксиді (1мл) і реакційну суміш нагрівали до 120"С в Неасіїміа! м протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок переносили в 1М розчин лимонної кислоти (5мл) і екстрагували дихлорметаном (3х25мл). Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГЦ) 6: 1,16 (т, ЗН), 1,24 (д, 6Н), 2,37 (с, ЗН), 3,11 (с, ЗН), 3,62 (к, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 4,01 (с, ЗН), 4,77 (м, 2Н), 5,15 (м, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н).

Приклад 7

Етил 1-(2-етоксиетил)-5-(М-етил-М-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-

З-карбоксилат

М- ра

Н

М сн

ЛЯ й (в ме нНІ- У МЕН не з

Етиловий естер приготування 175 (100мг, 0,25ммоль) розчиняли в диметилсульфоксиді (мл) і розчин обробляли М-метил-етиламіном (7З8мкл, 0,75ммоль) і фторидом тетраетиламонію (37мг, 0,25ммоль).

Реакційну суміш нагрівали при 120"С в Неасіїміа!"М протягом 18 годин і потім залишали охолоджуватись.

Реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок розділяли між етилацетатом (50Омл) і водою (5О0мл) і органічну фазу сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:ацетонітрил 100:0-90:10.

Неочищений продукт розділяли між дихлорметаном (ЗОмл) і насиченим розчином гідрокарбонату натрію (ІОмл). Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол:0,88 аміаком 95:5:0,5 одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (СОСІ», 400МГу) б: 1,14 (т, ЗН), 1,24 (т, ЗН), 1,46 (т, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 3,62 (к, 2Н), 3,80 (Кк, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 4,52 (к, 2Н), 4,78 (т, 2Н), 6,82 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 9,75 (м, 1Н). МС ХІАТінт/2 428 ІМНІ"

Наступні сполуки, загальної формули показаної нижче, одержували за методом подібним описаному в прикладі 7 використовуючи прийнятний НМВЗВ:" амін.

М- раль

Н

«тет НОЇ м" сн

Ве З

ЛИ

(0); не ві не- М

З Ге) у їв яд 00000000 бю "Н ЯМР (СОСІ», 400МГу) 5: 1,12 (т, ЗН), 1,14 (д, ЗН),

С. жн 1,42 (т, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,66 (м, 7Н), 2,84 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н), 3,62 (к, 2Н), 3,94 (т, 2Н), 4,43 (к, 2Н), 4,64 (м, 2Н), 4,80 (т, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 8,14 (м, 2Н).

МС ХІАТ» т/г 469 МН сн, "Н ЯМР (СОС, 400МГЦ) 5: 1,05 (т, ЗН), 1,30 (м, 6Н), хи сн 1,48 (т, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 3,08 (с, ЗН), 3,55 (к, 2Н),

Сн З 3.94 (т, 2Н), 4,50 (к, 2Н), 4,95 (м, ЗН), 6,96 (д, 1Н),

З 8,12 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н). МС ХІАТ» ті/г 442 ІМНІ

Приклад 9 - Цю сполуку виділяли без очищення за допомогою колонкової хроматографії.

Приклад 10 2-(Диметиламіно)етил 5-диметиламіно-1-(2-етоксиетил)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразолої|4,3- а|Іпіримідин-З-карбоксилат

М- ря м" сн

ХИТ з о неї у- м-н, н.ос-- 9) / з М не сн.

Вказану в заголовку сполуку одержували за методом подібним описаному в прикладі 7, використовуючи естер приготування 176 і 2М розчин диметиламіну в метанолі.

ІН ЯМР (СОзО00, 400МГЦ) 6: 1,10 (т, ЗН), 2,38 (с, 6Н), 2,40 (с, ЗН), 2,84 (т, 2Н), 3,26 (с, 6Н), 3,60 (к, 2Н), 3,94 (т, 2Н), 4,52 (т, 2Н), 4,80 (м, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,34 (с, 1Н). МО ХІАТ-нт/: 457 (МНІ"

Приклади 11-41

Прийнятний монохлорпопередник (тек) розчиняли в диметилсульфоксиді (1-2ті ммоль") і розчин обробляли прийнятним НМАЗВ" аміном (Зек) і М-етилдізопропіламіном (Зек). Реакційну суміш потім перемішували при 120"С протягом 18 годин, залишали охолоджуватись до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в дихлорметані і органічну фазу промивали розчином лимонної кислоти (20мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 100:0- 94:6 одержуючи бажаний продукт.

Використовували монохлорпопередники з приготувань 135, 136, 137, 140, 141, 142, 143, 144, 146, 147, 148, 149, 170 і 171. щ- 2-77 м-щк й чн

У Й тм но в ві

М- о / в" пояс

ПН ЯМР(СТОЮ, 400МГ) 5 118 (т, ЗНУ 1,35(5, 6),

Щі | | га (є, ЗЕ), 3,80 (м, 2), З/78 їм, 4Н), ЗАВ (М, 2), 4.90. 1-5. ; ше (м, НУ, 7,05 (М, 18), ВО (м, 2Н). МС ЧАТ: пух ат (Ме

ШЕ я кн Гн ЯМР (СОЮ, 400МгІ) ЛО (т. ЗН), 220 (м, ЗНО, й | Г Що 2,50 (с, ЗН), 3,40 (є, 3Н). 3,58 (м. 2Н), 3,80 (м, ЯН), зав : ' 5 | (ту 2Н), 18 (с, НУ, 4,90 (с, 2Н), 7,05 їм, НУ, 8.18 (м;

ОН, | гну Мо хіАт- пух 480 (МАНІ

Криті прі ПАМ дуету дн тт ож Г'н'ямР (С0500. З00МГЬ) 8: 1,0 (7, ЗН), 2.20 їм, 2Н). ре | Їй 2,50 (с, ЗН); 3,40 (с, ЗН), 3,58 (м. 2Н). 3.80 (м, ЯН), 3,98 щ | (т, 2Н), Я 8 (6, 1), 4,90 (0, 2), 7,05 (М, ТН), 8,05 (м, ше осн, | 2Н), Вид, 1Н). МО ХІАТ- ті/х 440 ІМ-НУ з і мснх | 318 (с, НУ, 3,50 (м, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 4,90 (м, 29), 7,10. р (м, ТМ), ВО (м, ТН), 8.25 (м, 1Н). МО ХІАТ- т/х ЗВ |М- о я туусн, СН'ЯМРІДМСОЮ, З00МІ НІ В: 08 (т, ЗН), 105 (т, ЗН) | 5 1,60 (м. 2НУ, 2:81 (с, ЗН), 3,13 (с, ЗНІ, 3,45-3,60 (м, ану 3.83 (т, ЗН), 4,74 (т, 2Н), 8.93 їд, 1Н), 8,05 (м, ТЕ), ВВ. ше Сн, | (д, 18), 8;73м, 18). МС ХІАТ» тік 414 ІМНИ сн, | "Н'ЯМР (ДМСО-О», 400МГЦІ) б: 0,82 (В, ВН). 1,04 (т, ЗН) ів : С сн. 206 (м, Н), 23846. ЗНУ, 314 (с, ЗН), 3.45 (м, ЗН), 3,57 ! | т 7 Ям.) 885м, 2), 4.73 (м; 2), 6.82 (М, ТН), 8,08 (м, сн, | ЯМ). 8,20 (м, ТА), 9,70 (м, 1). МС ХІДТ /пух 498 (МН інн п сн; Гн 'ЯМе (СОЮ, 400МГи) б: 112 (т. ЗН), 2,45 (с, ЗН). е С зх (с, ЗН), З (с, ЗН), 3,58 (м, 2ІН), 3,74 (м, ЗН), зяв

З С(м, 2Н), 397 (м. 2Н), 4,88 (м, 2), 7,05 (м, ТК). 8.06 (М, о. св, | 4Н), Ввім, 18). МО ХІдТ» ті 428 ІМЕН в | вн). 2.32 (с, ЗН), 3,00 (с, ЗН), 3,52 (к. 2Н), 3,84 (т, ЗН).

ЧО, 4,75 (т, Ну 513 (б, 1), 692 (д, ТУ В (м, НУ ВВ а а ін, 9,72 М, 1Н). МС ХІДТе пух 440 (МН щ ше : М. / х ше МО, щі ше з ше пот Мту-в о А ;

Ж 4-5 ди протя ши тт я яме (СО, Я00МгцІ 50? т і 1 і і І ї н Е ТИ ви осн, ЗН),Т4 (в, вн), 15 Ж, он) 237 (с ів М, | | ану 302 (с, ЗН), 3,58 (М, ЗМ); 305 19 А. | еснерОо(Нлнь | , у ки я що не сн, : (їм, 2НУ 4,80 (м, 2) 5,02 (м. Ту ше ! і в85 (м, НУ ВО (М. ІН 825 (М, ін) мс Ес пух аБОТММаГ нн ПИ оон й

ЗН), 1,26 (т, ЗНА), 1,49 (м, 24). 240, ж сн, | | У 128 т, З), 1,9 (м в

Ше (6 ЗН). Зав (м. ОН), 3,75 (м, ЯН), що (е ЗН), ЗАВ (м, ОН), 3,75 їм, ЯН), з 10500 яснаюбстьсть се у п у | 3,85 (м, 2Н), 4,85 (м, 2Н), 708 (В, : (АНУ Вт (м. ТН). МС ХІТ тух 428

ОН'ЯМР (ДМСО-0ю 400МгЦ) ожооєн | | (д, 6), 2,37 (с, ЗН). 3.00 їе; ЗН), 3,80.) и ни (м. ЗНУ, 4,77 (м, ЗМ); 5,00. (м, МН), 22100000 хснаюсь сне св, | | бо (м. ТЯ» 804 (м; ВНУ. 8,20: (м, ї : ЯН), 8.80 (м, 1Н). МО ХІДТ- т/х ЗО8: ше МАНІ "Н'ЯМР (ДМСО-05, 400МГ в) б 2, ше (в. ЗНУ 3,19 (с, 6), 3,31 (с. ЗНУ. 3,80 23 (сна | сндюсьь ре 2НІ, АВ (м, 2НУ 6,90 (д, Інк 02 (м, 1), 8.20 (д, 1Н), МО ХІАТ» тих 372 МАНІ '

І | нетто Чов я ї й М ! ! ит - І но М зк-в ш ? н.е

ГпР Ан 000 0000 НЯМ ДМобВ,, ябомгц 5 105 ми | НІ), 2.24 (с, ЗМ), 3.13 (с. ВНІ, 3,51 (м, ЗНУ, р2а | ї |-сн, (звз їм; ЗН), 4,72 (м, 2Н), 7,83 (м, 1Н), кл (Вб (м, 2Н). 8.65 (м, ТН). МС ЕО- пух ЗВ шк | Мен шин я Ж СТЬ они сн зн) 18 (д, ОН), 2,96 (с, ЗН). 2.98 (с; зо с25 | А я СН(СН»)» зве (к,2НУ 3,90 (м; 2Н), 4.77 (м. 2Н), 4,99) наш | (м, ЯН). 7.82 (м, 1Н), ВМО (м, НУ, ВТО (М,

І ТНУ МО ХІАТ. тік 12 ІМУНТ шк сн. 000101 Н'ЯМРСТЮЮВ, 4боМгцу б 110, ЗНУ

АХ | | 1,30 ід, ЄН), 2440 (с, ЗН), 2.48 (с, ЗНУ ЗЛО. гав. | Х З | сне» (в. ЗМ), 3,55 (м, 2Н), 3,93 (м, 2Н), 490 (м, : І «оон, ПН). 6,96 (м, ТНІ, 7,87 (м, ЗНМ ЕС. пек ши ян сну ГО н'яме (стою, яоомгц) я 108 (т, зн). 27 | я ев 241 (с, ЗМ), 2,53 (с, ЗМ), 3,30 (с. Н). 355.

ШІ р | (о 2НУ, 3,84 (м, 28), 4,01 (М. 2), Б.В (М, ши а Ше: 44), 7.82 (м, 1Н),. МС ЕСя т/х 400 (МН нини нн ТЕ зн шлю | | 1.26 (д, 6Н). 3,10 (6. ЗН), 3.67 (кю, 2М), 3,97 в П-СНІСНяМ (ан) квот. ЗНУ БТ (м, 1Н), 828 (к. нка | | 1Н). Вб (ду, 8,83 (с, 1Н). МО ХІАТЕ, ! Го | стпіх 401 (МНГ

ПИВ ЯМР (СВОЮ. абомгц) ях обіт, ЗНО пе | 1528 (д, ВН), 3,10 (с, ЗН), 3,67 (к, 28), 3,08 29 | І А ОсНСНУЮМ (т ану; 4,85 (м, ЗНУ. 6,04 (м. 1Н), 8.48 (б, от |зну 8,31 (м, 1Н), 842 (м, 1Н), 948 (м,

НУ МО ХІАТе ті 401 (МН шк рн ям (обов, абомгу в то (т, ЗН. ше ЖАВ, НІ, 32 (м, НІ, 547 (м, 48), 174 ше | їм, ЗНУ, 1,88 (м, 2Н), 214 (м, 2Н), 3,98 (с, (з ' Д р и ГЗН),35А(к, 2), 369 (т, НІ 389 (т, ОН). жо лнх ка ук, ер я Мен ою; СТА, : | 4,18 їм, 1) 470 (т; 2). МО ЕС пух 405) шо мАг : ПН ЯМК ВВС, зом 5 Вб ік ЗНУ о нн | ТИВ (д, 6НУ 4,57 (м, 2М), 1,73 (м, ЗН), зі | шк О-СН(СНІ» 0 188ім, ОН), 2.16 (м, 2), 2,88 (с, ЗН), 321 ше ж | їм, НУ, З,б'(м, ЗНУ, 440 (м, 1). 4,81 (м, 2), Т,07 (м, 1Н). МС ВС» ті 813 (ММ

Ще (др 8). 1,96. (м, 2Н), 2,22 (м, жу

РУ ГТ О-СН(СнЯ» 12,52(м,2Н), 3,12 (с, ЗН), 3,57 (к, 2Н), ЗО ши | (м, 2НУ 485 (м, ІН). 476 (м. 28), 5,03 (М, 18). Ме ЕС- пря 375 ІМЕН

НЯМ оБОЮ, бом я 1.18 (т, ЗВ ня | во (м, ЗНУ 2,22 (м, ЗН), 252. (м, зх 33 | ри «Сну | 3,33 (с, ВН), 3,57 (кю, 2Н), 3.00 (м. 2Н), 480. шк | (м, 1Н), 4,78 (м, 2Н), МС ЕС- пух 347 (М.

ГНЕ т в ВОБ ВЯВОХ 0,80 ЯН

Й | Го.98 (м, 2Н). 1,17 (т, ЗН), 1,31 їд, ВН), 307; (за у: ОСН(ЄНЯ: їм, НУ 3,15 (6, ЗН), 359 (к, 2Н), 3,861, і | | 2Н) АТО (м, 2Н), 5,10 (мМ, ІН). МС ЕС- піт г зв1МеНну ї

Гр ве вве яви вот зн зв | А єн Гохвв (кН), 117 (т, ЗН), 3.09 (м, 1Н), зав. ій | (в. ВН), 3,52 (Ж ОН), 3.86 (м, ЗНУ Я (М, ше | | 2). МС ЕС- пух З33ТМ-НЕ р СН'яМР (СбзОВ, 400МЕ) ВЗ т, ЗНУ ше я я | | 129 (м, ВН), 2,75-їк, 2Н), 3,13 (с, ЗНУ), зе!

Ко ре. о 1чОН(СНЬю (кН), 3.06 (т, ЯН). Я,88 (м, ЗНО, 5,10 (м,

І | | ІН), 7.оВід, 1), ВВС, НО, 8,21 (д; НІ).

ДИ ТТ рЯМРСЮЮОВ, 400Мг) ва: т, ЗНО і Ї 7, Н | й : шо і Ш 481 (т, ЗНО), 2,75 (к. 2Н), 3,30 (с, ВН), ЗБ. 37 я Гчн | (кан), 385 (т, 2Н), 88 (м, 2НІ, 7,08 (д, бно Т4Н), 819 (с, 1), 8,20 (д, 1Н). МО ЕС- ух : що "зевімчу

Щ вн ! н'яМРСЮОЮ. 400МГЦУ В Я ПН

І" : ав (т. ЗМ), 2,54 (б, ЗН), 3.27 (с, ЗН), 382 гав | з снен, І г), З76К, НУ 387 (т. 2, ВВ (т ря | 2), ОЗ (д, 1НІ), 7550 т, З), 802 сд; ЯН.

МС ЕС» т/г 2001МНГ щ Пр няме свою, ом в плен за | М п сн | 2,Ба (с, ЗНУ 329 ( 8НІ, 3,60 (к; 2Н), 3,95 ж й | | (т. 2Н), 4,89 (т. 2НІ, 7,02 (д, 1 780 (5:

Я іш | 11, 802 (д; 18). МО ЕС пі Зв |МНГ !

СН'ЯМР СВО, 400Мгц) 8: 1И0 7 ЗНУ ме | | 1,84 (т, ЗН), 2,29 (с, ЗНУ, 2.39-(6, ЗН), за й ! | нин» (в, 350 7 З іт: о А я щ СНен» ще ЗНУ 3,80 кону 377 (Кк, 280, шк сн, ану Вт, 2Н); 8,04 (с, ТН), ВО (с, НУ

МС ЕС тух 414 (МН ! ши ше ' "Н'ЯМЕ (СО500, 400МГЦ) 5: гів ви дис, | 12,29 (с, ЗНО), 2.39 (с, ЗМ); 3;30-(с, ЗН), 3.31

Е | її 7 осн; о (с, ЗН), 3,58 (к, 28), 3,94 (к, 2Н). 4,85 (т, 1 Н кт хуя і І | ; Я ше 7 сен, | (2н). 8.03 (с, "НУ, 808 (с, ЗНУ МО БОС пух шщ | г аооімні

Борошно днтеетнтнннннннннннн і пні лптинн00000000тлллн

Приклади 14 і 24-31 проводять без М-етилдііззопропіламіну

Приклади 38-41 проводять використовуючи фторид цезію замість М-етилдізопропіламіну

Приклад 12 використовували амін приготування 4 як НМВЗВ" амін

Приклад 13 використовували амін приготування З як НМАЗВ" амін

Приклади 42-48 мае г кокон: Но 7 Н М іх і - моуть й но- тай з хх к-я 9; У т

Монохлорсполуку приготування 144 (99мг, 0,27ммоль) розчиняли в диметилсульфоксиді (Змл) і розчин обробляли прийнятним НМВЗВ" аміном (1,08ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 1202С протягом 18 годин і потім залишали охолоджуватись до кімнатної температури. Реакційну суміш розводили дихлорметаном і промивали водою, розсолом (х2) і лимонною кислотою. Дихлорметанову фазу сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 100:0-85:115. Неочищений продукт розтирали з ефіром одержуючи бажаний продукт.

: Пр «АК І Дані

Пр в'я ЕВОВ; аомер к КВ ВН ГЯБТх ЯНХ 18 (м, 4), 572 м, НУ, 1,86 (м, 2), 2,16 (м, 28). 3,30 аз жену тав м, Яну 172 (м, ЗНУ ТВ (м, ЗНО, ЗВ (м, ЗМ) о : (іс. вну, 358 Кк 28), 3,89(т, 28), 4,20 (м. 18), 4570 (т, НУ.

Ме ЕС пух 375 МН ' ої вно СН'ЯМР (СТОЮ, 400МгН) 5 6 (т, ЗНМ Тов (т, Яну

Не Яе 5 : за ! М й І 48 їм. ЯН) 1730; 18), 1.86 (м, 28), 214 їм, ЯН), З Й : сн. | їв. ЗН), 3,58 (кН). 3,77 (к, 2НУ. 3,80 т, 23, А9М, 1),

Н и Н ; | пат, 2383, МС ЕС тух ЗВ МН шк й Ме (СО, а0оМгау в в (т ЗНУ ТЗ (м, 1), ! шик: із аві(м, 4Н), 1.73 (м, 1Н), 1,88 (м, 2), 2,13 (м, ВН), 358 44 І Що; в (М 1,73 (м, 1) (м, 2), їм, і ! | - (5 ЯН 71 (м, 495 390 т, НУ Я (мМ, Ну А т ! (28 МС ЕСя пух 401 МН

СТВ ТЯМе СВОЮ, Я0оМгцІ Б 17 0 З, твої ЯКУ і 4вМм, ан), 173 (м, 18), 88 (м, 2Н), 2,14 (м, 2Н), 357. 45 -МНеНН». | і ! ї (їм, ані, 3,80 (т, 2Н). А я3 (м. ТН), 470 іт, ЗН). МО БСя : | тіж З75|МНИ :

МН ПО ОККО ПОН нн, жо сн Гн ЯМРСООЮ, Я0ОМгц) а: 1516 (т, ЗНУ 1,30 (д, 7, їв | лій 1 явім Янь 79 (м, ТА), 1,87 (м, НУ, 2,14 (м; ЗНУ, 3,12 ше сн, | (с, 3Н); З. 58К, 2); 390 (т, 2), 4,16 (м, НУ 4570 (т, 2НІ, 14595 (м. 1). МС ЕС тух 403 (МН : пиши и яЯМе (Ср, 400Ммгц) 6 (т, ЗНУ, 32 т, 7, : І | 1,48 (м, 4) 1,72 (м, 1 Т,8б (мМ, ан, 2,13 ім; 2), 3,58

А «СНО | й | і ! 10 2), 8.72 (Кк. ЯН 30, НУ 17 (мМ, 1 А (ОН, : | Ме ЕС тух 03 МН

Щі | | 'Н'ЯМР СОЮ, Я00Мг) 15 (т; З), 1.32 (м, ТЯ). 48 0 -МНен; С Я47 м, ан) ло (м, ЗН), 185 (м, 2НУ, 216 (м. 2Н), 3,05 1 ! | (с, ЗН), 356 -їк, 2Н), 3,89 (м, 2Н), 429 (м. 1М), 4.79 (м, 2Н). МС ЕС я пух 367 ІМНГ ЩІ

Приклади 49-74 в? вх в2

М м

У МИ тм но в не о М в"

Прийнятний монохлорпопередник (0,26бммоль) і фторид тетраетиламонію (39,бмг, 0,26бммоль) розчиняли в диметилсульфоксиді (1,0мл) і розчин обробляли М-етилдіїзопропіламіном (230мкл, 1,33ммоль) і розчином прийнятного НМАЗВ? аміну (1,3З3ммоль) в диметилсульфоксиді (500мкл). Реакційну суміш поміщали в закриту колбу і збовтували при З350об/хв. при 120"С протягом 18 годин. Реакційну суміш розводили дихлорметаном і промивали 1М розчином лимонної кислоти і води. Дихлорметанову фазу сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 100:0-90:10 - одержуючи бажаний продукт.

Використовували монохлорпопередники з приготувань 137, 138, 139, 145, 150, 151, 172, 173 і 174.

М- нет то Н я; й

М Й тм сн» но ще -в3 о що пере 22202224 й; "ЯН ЯМР (СОзО0, 400МГЦ) 5: 0,40 (к, 2Н), 0,60 (к, 2Н), 1,00 49 5 (т, ЗН), 1,14 (т, ЗН), 1,23 (м, 1Н), 1,78 (к, 2Н), 2,47 (к, 2Н), 3,80 (м, 4Н), 3,69 (м, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 4,88 (м, 2Н), 7,03

СН, (д, 1Н), 8,16 (м, 2Н). МС ЕС пух 454 (МН тоди ен, "Н ЯМР (СОзОО, 400МГи) 5: 0,93 (т, ЗН), 1,14 (т, ЗН), 1,29 во 7 (д, ЗНУ, 1,89 (м, 2Н), 2.46 (с, ЗНУ, 3,11 (с, ЗН), 3,33 (м, сн, 1Н), 3,61 (м, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 4,88 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н), сн, 8,15 (с, 1Н)У, 8,17 (д, 1Н). МС ЕС т/г 428 МН

Об, ОН яЯМеорюю, яоомгц) вм б ЗНУ ВТ мо ану. ! й ММ в (2.38 (м, 4Н). 248 (с, ЗН), 3,24 (є, ЗН), 3,33 (м, 1), 358

БУВ. я : і шк ф; (м, 2), 395 (т, 2Н), 4,88 (м, 2Н). 7,04 (д, 1Н)., 8.16 (м, ше | 2ну мо есе пу» 426 (МН ни: ччн,чвсччМЄчсччтччнннннинмвннлиивнниини 17 Тен нямеістьов, аоомга) вра (т, ЗНУ, 134, ЗНУ ЗТ, во | о ре, ЗВ, 344 (б, ЗНМ), 8,50 (м, 2Н), 3,74-3,84 (м, ВН), 3,98. ше Гек зн), ве (М, ЗНУ, 7,05 (д, ТЕО, 8,12 (6, 10, ВИВІД, НК.

Год, Мо Есе тк аа (МН

ПИ ни щ бно Сн ЯМе СОЮ, я00Мец) 5 12 (т ЗНУ 88 ід. ЗН). й в А ОВ? (м, 1Н), 2,23(м; ЗН), 248 (с, ЗН), 3.80 (м, ЗМ). зво.

В т І ! | 17 Їж 1Н) 3,96 (т, 2), 4,46 (м, 1Н), 4,88. (м, 2Н), 7.07 (д, )

І ЗНУ ВВ (м, ЗН), МО ЕС». пух 426 (МН

С дніи 0 Н'ЯМР СТО, абОМгЦІ В: Я (т; З). 135 ід, ВАХ ; ше З сват, зн) 355 (м, ОМ), 398 (т; 2Н), 418 (М; Н), 503.

Гри | Е ' ї СН. Гете?) відн, ВО (с, 18), 8,19 (д, 1), МС ЕС пух ше Глвомне й МН І"м'яме(со5оо, 400Мгц) 8: 1,00чт, ЗНУ, БО (т, ЗН), за. ше г, ЗНУ 187 їм, 2Н). 2,53 (с; ЗН), 354 (м, 2НІ, 3,98 (М, і 55 | еВ і І г. і

ГОСЄЯУ 0 1зну бог тону тля (д, 1), 80 (с, 1НУ ВИЗ ід, 1НХ осв СМС Ся пуг 414 (МН ет житт пп а о п о п о о п о ПО Вч «Ін | "я ЯМР (С0500, 400М ГЦ) 8: 1.00 (т, ЗНУ. 1,10 (т, ЗН), 1.30) вв А (б. ЗНО, в? м, 2), 2,53 (с. ЗНО, 3,54 (м, ЗМ); 3.98 (м, ! | й СН. зн) воза НУ 77 (д, НУ ВО (с 1), ВЗ (д, 1

СН, ме сх тка МНІ

НЕО КО НН вн са

Н : 6 н 7 з

КО -ш ли

Н | тк / АТХ і ше МОУ сн, : ще і ДИ, : но-к МА дій ше У М- ше В ен тер дня

Пр | -чЕК | їЕ | дені !

с ! СА ЯМРІСЄЮТЬОЮ, 400МЕЮ В ЯРМО дл (4), 2,30 (м, НУ Бо (с, ЗНУ; 328) і | пїе БН); 3,38: (м, 2) 3,90 (м, 2Н),

ОБУ -ЩСН» | зни | пиши сн, І470 (д, ОН), 7,08 (д, 18), 7,80 (6. ; ' | ТН), ЯлО (ДН). МО ОХАТ ту 412 м нн й Н ЯМР(СВОВ, 400Мгц) В: ОВ М

Н Н Н Н М

Ме сн, | а7 (зн) 1,44 (м, ЯН), 2,30 їм, 1Н), зав.

М щі (а ЗН), 3.24 (с, ЗНУ 3,34 (мМ, 2Н). /БВ | ї іГобайю в «сн ! сн, ВИЗ Кк, 2), 380 (м, ЗНУ Я.О (д, ! ! ' (ВН), 7.От їд. 1Н), 7,82 (с; ТВ), вав;

Ід ІНЗ МС ХіАтевуУЯоВІМНІ

НИК ЗД и пн КОД нн Знані ін : | ГТ Н'ЯМР (ДМСО-О,, 4б0Мги) 5; їдо. шк м ін). 150 (м. ЗНУ, 1,74 (м. ну ше Ї 182 (м, 19), 235 (с; ЗНУ, ЗМЯ (6, 5а (сн, | зон (вн 3,48 (м, 1Н), 384 (м, 1Н), 408 я | і ум), 458 (м, НІ ТО (М, ІН ше : Ов.92 ід, ІН); 8,08 (м; НУ; 88

ТН). МО ХІдт. ті 12 ТМН нини! СН ЯМР ДМСО-О»; З00МГ) 0117

ЗНУ 1.20 (м, 1), 147 (м, ЗН), орисн, | ке 1,78 їм, 2НУ 2,39 (с, ЗН), 32 с і ЗН). ЗАЗ (м, НО), 3,58 (м, 2Н), 884 ву масивні авм ну : Оз ен сн, (Їм, НУ 407 (м, 1Н), 4,58 (м, ТВ), : | З | ї (А68 (му НУ. 8.95 (д, 18), 805 (м;

ТНУ; 8,20 (м; 1Н). МО ХІТ пу» 498. м ! | Г'Н'ЯМР (Срзоб, 40оМгц) 6: 1.06 (м,

Овну 22 (б, ЗН), 3,27 (с, 8), 367. ово жесв» г «існдосн(сно); і 1), 3,94 (т; 2Н). 4,82 (М, зн

СТ,07 ід, ЯН), 817 (м, 2). МОХІАТЯ 1 | ті 4001МН ! : Кк сн, | ПН ЯМР СОЮ, 400) В вд,

М | | | сну, 1,27 (їх, ЗН), 2,482, ЗНО), 3,28 «с, ва ПСО СНСНаЮ С : бен (ЗНУ, 3,85 (м, 18), 3,80 (Кк, 2Н), ЗБ

ІЙ ши Ге он 485 (М. НУ 7,06 ід. ІН перу Твб М ЯН МС ХІЖТЕ ях ТЯ

Що | мну / перетне ер ЯМ ДОВ пббМРОр БВ Ях

ШИ: ід, вн), 116 б, ЗМ), 244 (с, ЗН), а с мненон і усвлюся сн. |за? (м. 2НУ, 3,50 «м, 78), З,ВИ т в М НО Е ну аво (т, 2ну тов ід, ТН), вов. ше | (с, 1Н), 822 (д, ІН), МС ХАТУ ті ше | у АбоМнг нини шт КобМеЦ Звід, 977 | ЗНУ 248 (с, ЗН), 3.30 (с, БН), 3.42 (с, (ва (-Місне» | нс чен, в 3.08 їм, НІ), 4,74 (м, 28). тов. і | | , (а ІННУ 8,8 (м, 13, 8.18 (м, їн

МО ХІАТ пух З8БІМНИ : 1 НЯМ Рісрюб аббмиу є Зм ше сн, 000оесн; гену 2.46 їс; ЗН), 3,36 (с, ЗН). 3:42 (б,

І вв | Й | М ЗНУ 378 (кю 2Н), 400 (м, ІН 474 сн, не сн, | (м. ЗНУ; 7,04 (д, ЯН), 8,10 (М, НУ

М СВО ом т). МО ХІАтТя пух 59.

І | мн дв, НЯМЕІЕВЮБ, бомецу 5 136 1 (ен 248 (в; ЗН), 3.44 (б. ЗН), 3.64 (Кк. 66 М(СНЬСНЬ)» онелен ану 400 (м, ІН), 472 (м, 2Н), 703 ! ше | з (м, 18), ВИ (м, 183, 89 (М, я

ІЙ І МО ХІАТ; тух 4ТАМНИ ше встано ! щ тої ше МОЯ і у; ! нпо- пс ШИ шщщ У Мк

ЩІ ій

Ек нини нин тв теж Я ни | ши зн 1,93 їд, ВН), 2,09-(м, 1), 2:33 їв.) вт Її | А ІНу вот (6, ЗН). За (к, ЗНУ, ЗТ (М, ж ОНА ТСН. оон), 3,95 (м, 2Н), 475 (м, 28), 4в4 (м, 0000 звоювонтнизовю

7 С няМР дмооо Ме ботог : Н ше о, : ІЗНУ 1,22 (т, ЄМ). 2,09 (м, 1Н), 2.39 (М, свв ро, | «ЩСНАСНІ» ЗНУ зак ЗОН), 3,77 (м, ЕН), 384 (м, : ї Ка | Н : ! С2НУ 475 (м, 1НУ, 4,86 (м, 2Н). МС ЕС ще | Ї ти зов Мну ! пиши ОСН'ЯМР (со, Я00Мгц) 5: 18 (т,

Ше І осн, | о вив т

Н -0, М й зн 1.84 (м, ОН 509 (й ЗНУ, 235 (М. 88 | ре / | А, ЯН а (м, ТН), 3,26 (с, ЗН), 3,58 (ко: ще ТОНУ, 3,89 (м, «Н), 4,05 (м, 2Н), 4,73 (т,

І НИ і: і і Ї дяк; ; се хи ше р ст | /вАвід, 1Н), 10,18 (с, ІН) МО ХІАТ- пух ' | ій І 403 (МОН я вно ПН ям (Сб.00, ЯбоМгц) 128 т

Я ІЙ ож і ши Отууион, ізн) 128 (д, ВНУ, 2,80 (с; ЗН), 310 (с. 72 | Мом | 1 ТЗН, 368 їх, НО), 399 (т; 28), 82 т,

Ж он том. Гону вБобім, или "а З й 35,09 їм, ТТН), Вед, 13, 8,57 (М, ; ! | | : 1, МО ЕС- пух 413 |МАНУ ! а по а п а и СО КО о и о

АК я тен Гн), Вт (я, Н), В (м, 1) МО ЕС.

Пай З | | (дн), с ) их зво (МОНТ езмвнн пнн нн нн пн онов пи о су м ода впр ор виру. ши ш (жо осн, 0 ЯМР (СТОЮ, Я00Мгщ) 5125 0, то щ- М | вну 245 (с, 6Н), 3.25 (с, ЗН) 381 (Кк, ' | п | щ «н І 2ну 8,8 (Кк онЬ ЗВ іт 2), Я8О іт і ж кА сн с Кі Ї - Н ;. тя ! з | 2н). бо (д, 3). МС ЕС- пух 413 ІМАГО

ВН ЗИНИе В ни КВ і нн

Приклад 51 одержували використовуючи циклобутил-метил-амін (У. Мед. Спет., 1994, 37, 3482-3491) як

НМАЗВ- амін.

Приклади 567, 68 і 69 очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол:оцтова кислота 90:10:1

Приклади 70 і 71 одержували без використання М-етилдіїзопропіламіну.

Приклад 75 3-(1-(2-Етоксиетил)-5-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразолої|4,3- а|піримідин-З-іл|-2Н-1,2,4-оксадіазол-5-он два нйЙ що

М / х мот сн

Ж- й М . ж ші Сн,

М- мне деко ДН Мен - о М н.с мк

Оксадіазолон приготування 183 (50мг, 0,12ммоль) додавали до розчину метилізопропіламіну (44мгГ,

О,бОоммоль) і М-етилдізопропіламіну (8Змкл, О0,бОммоль) в диметилсульфоксиді (тмл) і реакційну суміш перемішували при 120"С протягом 18 годин. Реакційну суміш розводили етилацетатом (20мл) і промивали водою (15мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (2х20мл), підкислювали розчином оцтової кислоти і екстрагували етилацетатом (2х20мл). Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол:оцтова кислота 100:0:0-97,5:2,5:0,25 одержуючи вказаний у заголовку продукт.

ІН ЯМР (СОз00, 400МГЦ) б: 1,11 (т, ЗН), 1,25 (д, 6Н), 2,41 (с, ЗН), 3,09 (с, ЗН), 3,60 (м, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 4,83 (т, 2Н), 5,16 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 8,25 (м, 1Н). МС ЕСжнт/» 454 (МН

Наступні сполуки, загальної формули показаної нижче, одержували за методом подібним описаному в прикладі 75 використовуючи монохлорпопередник з приготувань 183, 184 і 185.

Генні 7 який, : нн ще о В: н т

Й м к-к но 7 х

М ул СН, їх з не ШО, в М д-ви в" небо ші . Ж т ! й тм

Оу во з дит реддтттннннентннтнтутрдтт ет нтттт ттнттннтеннтнтеяняттиннечннтнтння їв Її ТЕ "ТДані !

НЕ МЕ БОБ НИК З ме | 1,25 (т, З), 241 (с, ЗН), 3,24 б, З) 381 76; Й М (сн ім, БИ. 3,77 (м, 2). 384 (т, НУ АВ (т, ! жди я і І ! тен, ОН), ВоБід, 1), 816 (о, 1Н), 8,31 (м, ТА). ' Н й Н й | | їмо ЕС тіх 40 1МНГ ! ни ши ПН 'ЯМРІДМСО-О, Я00МГч) 5 099 (т, ЗН), рак ЕЕ ! | ТЛО ЗНО), 2 96їс, ЗНУ). 307 (с; 3), БО (к, : 77 у ХА | -Сне | 2) 3,58 Кк, 2), 3,84 (м, ЯН), 4,84 (м, НІ, тен, ТАТ Ну, 747 (м, ТН), 7,88 (м, 1Н), 8.87

Й | | іє, 183. МС ЕС ти» 257 (МН

ПТ ЯМРІДМСОЮ,, МОМ Я Є 1,00 0, ЗА),

Н І Н і рт ЯК | 110 ВН), 2,25 (с, ЗМ), З501К. ОН), 8,58, їт8 І. рі | «СНАСН» ЯН); 3,84 (м, 2НУ ЯВ4 (м, 28), 7.15 (т 1), тя ген, т,АО (м, 1, 769 (м, 38), 8,85 (с. 18), МО. і | | | ХІАТ» т/х 489 (МАНТ і рим шк і щита «ПАН,

З / ! ії те ринв св. Я ін ДИ ; 4 /

Ї Мен МА в й щі , Ган і М. О.М шк ! виш ши Інн в, "Н'ЯМР ОБ5О0, 400МгЦІ 1,13 іт, ЗНО), 1,25 (д, ВНУ 2,49 (б, ство оснісни; 390, Зм (с, ЗНУ, 3,61 (м, 2Н), 395 (м, 2НУ ява (м, ЗН), 520

І що | (м. 18), В.Б (д, ТН), 8.15 (м, 18), 8,50 (м, ІН). МО ЕС. пух 436.

ШИ І тмеНг : ших нт чТ т и инишши

ГТ НЯМА (СВ, 400Мг) 13 (т, ЗНУ, 2,34 (с. ЗНІ, 3305, 80 «СН. 6Н), 361 (м. 2), 72 т, 2) 490. 2), 7,00 (8, 1), 87 (м, 1), 8.25 (м, ТН); МО ОЧАТ» пух МО МН : чи нчннннчнчннлнчннван нина ана и ни а а и а а ОП В ПО ОВО ОА

Приклад 81 1-(2-Етоксиетил)-7-(5-фторпіридин-2-іламіно)-5-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-3- карбонова кислота п дл, Що; Е велтеля ит

З Н /

ЩИТ

М з

Шк м сн

Мн СН, меле ШИ о / б не сн,

Естер приготування 108 (ЗОмг, 0,07ммоль) і 1М водний розчин гідроксиду натрію (105мкл, 0,105ммоль) розчиняли в діоксані (Імл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин.

Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок обробляли 1М розчином лимонної кислоти (5мл) і екстрагували дихлорметаном (З3Зх50мл). Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт розтирали з ефіром і потім фільтрували одержуючи вказаний у заголовку продукт як білу тверду речовину, 27мг.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) б: 1,22 (т, ЗН), 1,30 (д, 6Н), 3,12 (с, ЗН), 3,70 (к, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 4,84 (т, 2Н), 5,01 (м, 1Н)У, 7,71 (м, 1Н), 8,29 (м, 1Н), 8,31 (д, 1Н) МС ЕС-т/2 416 |М-НІ

Наступні сполуки, загальної формули показаної нижче, одержували за методом подібним описаному в прикладі 81 використовуючи прийнятний естер приготувань 103, 106, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134 і прикладу 6.

І : яри ої Я вот - щ Ж щ : : М У ! шк хм : ще я но й см-

Я | о т !

ГОД рн с дддрннрнн рок СМАК Вані

СИН яМР (Стою, 400Мгц) 516 ( о | ЗНО, 1у78 (м. 2Н), 214 (м, ЗН), 3.32 (с, в р | См(сНі)» ВН), 359 (м, ЯН), 8,90 (7; НУ, ба (м,

Ше | ізн) 440 (м, 1). 474 (у; ЗНУ. МО Еб- шк | отуж 37 (МОНТ рт ря ме ввів яомні в тв шра Ше м | ЗН). 1,39 (д, БМ), 185 (м, 2), 2.19 (м, в ІЙ | ОЇ м, 316 (с, ЗН), 360 (м, 4Н), 3,93 (7,

К - ОН, ТОН, | он), 405 (т, 2Н), 445 (м, 18) 4895, ще | /2Н), 5,01 (м, ТН). МС ЕС» тіє 405 (МАН ер др ЯМЕ ОБОВ, БОМ па 7 ше м" зн). 2,40 (д, 6Н). 3,05 (б. ЗМ), 3,65 (К,

Во фзх | Ї ан), 395 (с; ЗНУ. 398 (х, 2В), АТ (т

Ї т нс ен, ану (м, ЯН). вяв(д; 18), 7,88 0, іє о | І ЯН 7.82 ід, ЯН). МС ЕС. тих 426 МАНІ та 77717 в овов вано кто

І" є шк: м» ЗНУ 1.26 (д, ВН), 2,33 (с, ЗНУ ЗИМ (6 85 | Г М | А. І ЗН), З'(к 2), 398 (т 2), 488, ит ню сен, (зу 4,90 (м. НУ 7 (т. 190, 742 (М ше ЛНУ, 7,60 (м, 1Н), МО ЕС ту «31 (МНЕ

ЩІ сн р-хжаваннснх

В в | ЗНУ ТБ (т, ВН), 225 (с, ЗМ), 3.45 (м, вв | Ї Т /кснісньм ЯН), 380 (м, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 4,8! (т, р. | ЗНУ ТОВ (т, ЛНУ ТЯ (м; ІН), ТТ ож

ШИ | (1Н), Ме ХІАТ» т/х 429 (МЕНЕ ! : ! ГНОЯМР (СОЮ, 400МГЦ) 8: 10 т

І" ; х ми снь | зн 128 т. зн), 2,30 с. ЗН), 3,20 їй и (зн) зо їх 2), зло ї 2), 398 т ! : ІЙ Ї і теці | ан). 4,82 (м, 2), 7.15 (т. 18), 7,50 б, (речи (Об я тот ка ше ! 1), 7,83 (м, 1). МС ХІАТ пух 438 ммаг

Я ЯМеоБЮб ЗбМе Б7ЯвУ ФІ

І | 7 ИЄН, ану 3 ід, ВН), 317 (в, ЗН), 3,84 (Кк вві Г - | Ж (ну 3.85 (т, ЗНМ), 4,89 (М, ТАН), 4,98 (т, і. ще ню ен, (ан ТОВ (м, 1Н), 7.43 (м, 1Н), 7,51 (м,

ШІ. (1Н) 7,62 (м. 19), МО ЕС. пух 415 (МАН

СТ 'ямеісро, з00Мгці Кб, ВН),

СБ | о дисн, гве (с, ЗН), 3,62 їх, 28), 395 (м, З), ва. р. Й | І ПАХВ (м, 2Н) 490 (м, 19), 8.95 (м, 2); ! | Май Не СН. Вив(м, НІ), 8,01 (5; ХН). МО ХАТе пік, 453 ІМАНГ

ШІ Шк "438(МНу ще 0 НЯМе ово абомев тів ЗНУ їх 7 | дис, 128 (м. НУ 306 (с, ЗНУ 3,82 (к ЗНУ пи ше | Завіт, аНУ 478 (т, ЗНУ 499 (м, ТУ а | нє сн, вла (м. 183, 710 їм, 1Н), 8.25 (м. я вовім. тн) МС хідт» пи аЗБІМНИ у няМвієво, зобмвюв вікон е І ! уион, (зо (с, ЗН), 365 (к. 2Н), 5,98 (т. ЗМ), 83 7 г р ! І. СаО (т; ОН) во (м, 1Н), 695 (м, НУ.

Ж | НАС ТСН, тло (м НУ ВО (м, ЗН). 922 (м, ТА).

МО ХІАт- ту/х 433 (МАНГ І пр Р НТЯМе (БЮ ЯМ 5 Б т» | жо осн, ну 4,30 їд, ВН), 2,2 (с, ЗНУ, 315 (б, «ор о у кт.

НИ : хну 4, (М, Мої, д. хх, то ше | поч | ін та, НУ тт (с, НУ. МО ЕС.

І | | т/к 414 М.Н

ШІ нин! в | ЯМ бою. «бомл я ше | не МОЄ зн) 123 (д, ВН), 305 (с, ЗН), 3,65 (к, хе ; . О2НУ 400 (т. 2НУ 4,78 (т, 28), 51 (м. рана | пон, | ТНУ 7,09 (т, ЗНУ, 780 НІ тд,

І ІЙ | Г2н Ме Еб- тих ЗО МОНЕ

1111 Пн яМе (ббов, чобмпю б мя ри осн, (зн) 730 (1, ЗН). дат (6, ЗНУ 3,22 (б. ве | Ії Ї ій (зн) 3,58 кю 2Н), 3,78 (Кк, 2), 3,07 т, рак сн, | сн, | 2), 4,82 (т, 2Н), 7,02 (д, 1), 8,42 (с,

ОТНУ ВИЖ (д, Н) МО МАТ пух «о

Й ни І ІМНГ нн сн, | | "Н'ЯМР(СОСЬ, АбОМГЦ) В: 1,201, (м, ш г У мс ВН), 278 (кон), 320 (с. ЗН), 370 (м, вм й | в (Яну 400 (т, ОН 481 (т, 20), 68 (д, ет | СНУ ЛНУ тва (т НУ ВО ід, 1Н), 986 (6,

САНУ МО ХІАТя пух 814 (МН ши шим: "ам и отит пр євоєттис

Її | (278 (кону 325 (б, ВН), 3,70 (к. 2Н). (98 | тех (СНУ): ГАОЮ (м, ЗНУ, 4,82 (м, 2Н), 8.80 (д, 18).

А (785 (ОН ВО (д, ТР, В,ВО (м, НУ : ! | МС ХІАТ» пух 400 (МН тд НЯМ ісвюб, зобом й ій З | Ме ка | ЗН), 1.30 їд. ВН), 2,83 (с; ЗНУ. 312 (в. яв М Ще ' А і ЗНІ, 3,85-(х, 20, 3,87 (т, 2Н), 4589 (т; ще | Нео сс, | Зно яоб (м, 1), Ов (Д.О, ТВ (т, ща ОНИ ИН Ко зі доойстсьний ! св, | ГНояЯМР (СсОуОЮ, 400Мгц В ТЛО р зну 2,37 (с, ЗНУ 323 (с, БН), ЗВТ (К. то я рн» Гтн» 3.96 (т, 2). 4,85 (7, 2Н), 7,08 (м,

ІЙ ПТН), 7 (м, ТН), 7,86 (д, 1), МО ЕСЯ

Е | пе 403 МН ш шли 20000 Н'яМме (срю, яром) КЕН

Ше мч С иЄН, озну 20 (т, ЗНУ, 2.38 (6, ЗН), 323 (с, щи І | | ч озну 3,59 їк; 2Н), 3,61 (к; ?Н), 3,85 (5 щу | СНУ ану ев (т оНУ лов (в, НУ, 74 м,

1000 р ням брюю зму тд Шя ! | сн х осн, ОН) тив т, ЗНУ, 28 (о, ВН), 221 (с т3 си ОН Ї ЗНУ 318 (с. ЗМ), 3,52 (КО ЗНУ, 363 ши ше | он), 3,87 (т, 2Н), 4,73 2ї. ЗНО), 7,09 (д,

І р й : сн. і . й і : | м Я СЯНУ 7.80 (д; 1), 7.45 (м. 1. МО ЕС:

ІЙ | т/г 443ІМНГ нин шити Я

Н Н : ! іч па | и ОН вну, 121 (д, 6Н), 8.06 (с, ЗН), 3.81 (к. лен ши ше г (2), 3,96 (т, 2Н). 483 (м, 1), 4,85 (т,

І ! До м : ил ! рон ОВС СН, оНу 728 (м, ЗН), 7,90 (3; НУ. МО ЕС» : ! пух ат5ІМ-НІ ш нини пи тп АНЯ

І Н : Ж 1 янох Я що Ї ж мен» в, 1,81 (д, 88), 33 (с, ЗН), 3,66 (Кк,

СБ. Ля | А Г2НУ. 398 (т, 2), 488 (т, 2НУ, 4,09 (м.

Ш : ні Сон, я 7.18 (т, 1НУ 780 (т, ІН), 822 (д. ше | НУ, 8,35 (д, 18). МС ЕС тих ЗОВ (МН у рон я: їд, 1НХ МО Вот МІ ;

Н | 5 М, ! в Н шщ шина щ и и нн і Н М Кая Ух сн. : : | Ми мМ ! шк не-снх шк Щш М- ! о / '

ШИ не шк ши Ед

Ден нення о вв ОБО МЕ КЗ ! І (дн), 2.42 (с, ЗНУ 3,02 (с, ЗН),. ; | ЗЛО (с, ЗМ), 3,30 (с, 1Н), 3,45 т плов «снісно; г (снрьо(снгюСн» ну 3,82 (т; 2), 4.00 (т, 280, чав.

Сім, 2Н). 705 (д, ЗН), 810 (д, 1НУ. і | | О82О (мМ. ІН). МС ХАТА ту 458. ше | | (мн рт ТЯМ еВ, ЯббмАд кВ. ше (й. ЗНУ 135 (д, ВМ), 2.10 (м, 2Н), 107 |снісньх | снасніснвюснь зво (с, ЗНУ ЗЛО (с, ЗН), 3,39 (6, ше ' ЗНУ, 3,38 (м, 1Н), 4,80-400 (м, ЗНУ, ! тло ід, 1, 7,90 (с, 1НУ 810 ід

! ! ГТ МО ХІАтТе пух 428 МЕ - ! | ! ! НЯМ (С05О0, 4б0Мгц) в: 012 : | | тм; 2), 0,37 їм, 28), 1,08 см; 18), : шу зало 130 (д, ВНУ, 244 (с, ЗВ), 309 (6, 8 1 ОпіСн | 7 ! : | й ї ЗН), 3,44 (д, 2), БОЯ (т. 2), 48 ше | (м. 2Н), ВИЗ (Ж 1НУ 702 (д, ТВ), шк 823 (м, 2Н). МС ЕС- пух 438 ІМЬНІ ши ИН ТМ ЯМР СБ00, Я00МАЮ) отв. : ! ; ! (м, 2Н), 0,81 хм, 28), 0589 (м, ТТН), / і Н ра рень : . щк !

І і . чу 83 (т, ЗН). 244 (б, ЗНЗ (с лою оснесн, | с осн, | (т зн) (б. ЗН) (в

Ї ! і : ЗІ) 3,38 ід. МН), З (КН ОТ ше | (м, ОН), А8О (м, ОН) 703д, НО,

Приклад 110 1-(2-Етоксиетил)-5-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-3- карбонова кислота

М-- мае: рі у; нос 97 чі 7 и си -

Ку й сн

Но-- же ДН 7 нн н.с Ще

Естер приготування 121 (219мг, 0,51ммоль) розчиняли в розчині ТМ водного розчину гідроксиду натрію (Змл) в діоксані (1,5мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин.

Реакційну суміш розводили 1М розчином лимонної кислоти (5О0мл) і суміш промивали дихлорметаном (Зх100Омл). Об'єднані дихлорметанові екстракти сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі.

Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 100:0 - 92:8 одержуючи вказаний у заголовку продукт як жовте масло, 8Омг (3890).

ІН ЯМР (СОзО00, 400МГц) б: 1,12 (т, ЗН), 1,30 (д, 6Н), 2,45 (с, ЗН), 3,12 (с, ЗН), 3,60 (м, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 4,88 (м, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н). МС ХІАТ-т/г 412 МАНІ

Приклад 111 1-(2-Ізопропоксиетил)-5-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1-Н-піразолої|4,3- аІпіримідин-3-карбонова кислота сн, ри МА не о ч- и р

М сн

МИ тм з - СН. но М щі о ЛО ен ди З

Естер приготування 106 (140мг, 0,32ммоль) розчиняли в метанолі (2мл) і розчин обробляли 1М водним розчином гідроксиду натрію (640мкл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і потім концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у воді (20мл), промивали етилацетатом (1Омл), підкислювали лимонною кислотою і екстрагували дихлорметаном (2х20мл). Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 100:0-95:5. Продукт розтирали з ефіром одержуючи вказаний у заголовку продукт як білу тверду речовину, 45мг.

ІН ЯМР (СОзО00, 400МГц) б: 1,10 (д, ЄН), 1,32 (д, 6Н), 2,42 (с, ЗН), 3,12 (с, ЗН), 3,66 (м, 1Н), 3,94 (т, 2Н), 4,83 (т, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н). МС ЕС-нт/з: 428 (МНІ"

Приклад 112 (2'Я)-5-(М-Ізопропіл-М-метиламіно)-1-(2'-метоксипропіл)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1Н-піразоло|4,3- а|Іпіримідин-3-карбонова кислота

079

М- н не М-, й й сн

М

МИ тм сн з но Я - й о й СН не З

Вказану в заголовку сполуку одержували за методом подібним описаному в прикладі 111 використовуючи естер приготування 105.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) б: 1,32 (м, 9Н), 2,44 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 3,42 (с, ЗН), 3,97 (м, 1Н), 4,73 (м, 2Н), 4,99 (м, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н). МС ХІ;АТнт/2 414 (МНІ

Приклад 113

М-(1-(2-Етоксиетил)-5-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразолої|4,3- а|Іпіримідин-3-карбоніл|метансульфонамід

М- рах

Н

«77 НОЇ м сн хм з н - сн,

М ше / Сн нео нс з

Хлорсполуку приготування 186 (9Омг, 0,20ммоль), М-метил-ізопропіламін (7Змг, 1,О0ммоль), М- етилдіізопропіламін (17Омкл, 1,0ммоль) і фторид цезію (ЗОмг, 0,20ммоль) розчиняли в диметилсульфоксиді (Імл) і реакційну суміш перемішували при 110"С протягом 5 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись і розводили етилацетатом (1Омл) і водою (10мл). Органічну фазу відокремлювали і промивали водою (2х1Омл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок двічі очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 99:1-97:3.

Неочищений продукт розчиняли в етилацетаті (2мл) і обробляли пентаном. Осад, що утворився, відфільтровували і сушили у вакуумі одержуючи вказаний у заголовку продукт, 42мг.

ІН ЯМР (ДМСО-О6-СЕзСО20О, 400МГц) б: 0,98 (т, ЗН), 1,18 (д, 6Н), 2,44 (с, ЗН), 3,02 (с, ЗН), 3,40 (с, ЗН), 3,44 (д, 2Н), 3,86 (т, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 4,94 (т, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н). МС ЕС-т/2 489 (М-НГ

Приклад 114

М-(5-(Диметиламіно)-1-(2-етоксиетил)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-3- карбоніл|Іметансульфонамід

М- рах

Н

77 ОЇ м" сн їх З хм М

Н щ- о Кн - 4 м-н,

Зх 0 / / "о не не

Вказаний у заголовку продукт одержували за методом подібним описаному в прикладі 113 використовуючи 3395 розчин диметиламіну в етанолі як джерело НМВЗВ" аміну. Одержували 55мг бажаного продукту.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов6-СЕзСО2О, 400МГц) 6: 0,97 (т, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 3,20 (с, 6Н), 3,40 (с, ЗН), 3,44 (д, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 4,95 (т, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 13,40 (с, 1Н). МС ЕС-нт/: 485 |ММа|"

Приклад 115

М-(1-(2-Етоксиетил)-5-(М-етил-М-метиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1 Н-піразоло(4,3-4|піримідин-3- карбоніл|Іметансульфонамід

М- рих

Н не о у й сн

МИ тм з

Н - о Ж й

А нео не з

Хлорсполуку приготування 186 (110мг, 0,24ммоль), М-метил-етиламін (79мг, 1,2ммоль), М- етилдіізопропіламін (21О0мкл, 1,20ммоль) і фторид цезію (37мг, 0,24ммоль) розчиняли в диметилсульфоксиді (Імл) і реакційну суміш нагрівали при 1107С протягом 5 годин в НеасіїміаІ! "М, Реакційну суміш розділяли між етилацетатом (1Омл) і водою (1Омл) і органічну фазу відокремлювали і промивали водою (2х1Омл). Органічну фазу сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол 99:1-97:3 одержуючи вказаний у заголовку продукт як блідо-жовту тверду речовину, ббмг.

Альтернативно, приклад 115 можна здійснити використовуючи карбонову кислоту Прикладу 96. Карбонову кислоту прикладу 96 (1,0г, 2,50ммоль), метансульфонамід (356бмг, 3,75ммоль), гідрохлорид /1-(3- диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіміду (1,0г, 5,2ммоль) і 4-диметиламінопіридин (305мг, 2,5ммоль) розчиняли в дихлорметані (5мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин.

Реакційну суміш розводили 1095 водним розчином лимонної кислоти (Змл) і органічну фазу відокремлювали, промивали водою (Змл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі.

ІН ЯМР. (ДМСО-О6-СЕзСО2О, 400МГц) б: 0,99 (т, ЗН), 1,17 (т, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 3,18 (с, ЗН), 3,41 (с, ЗН), 3,44 (д, 2Н), 3,66 (д, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 4,93 (т, 2Н), 7,16 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н). МС ЕС-т/: 475 |М-НІ

Приклад 116

Метил 1-(2-етоксиетил)-5-(етил(метил)аміно|-7-((4-фтор-3-метилфеніл)аміно|-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-

З-карбоксилат сн.

Е в, - нм ща | тем

У сн о А о не нс

Суміші хлориду з приготування 92 (200мг, 0,49ммоль), М-етилметиламін (0,084мл, 0,98ммоль) і М- етилдіїзопропіламін (0,17мл, 0,98ммоль) в диметилсульфоксиді (2мл) нагрівали в Неасіїміайю при 12070 протягом 18 годин. Охолоджену суміш концентрували при пониженому тиску і залишок розділяли між дихлорметаном (100мл) і водою (100мл) і шари розділяли. Водний розчин екстрагували ще дихлорметаном (5Омл) і об'єднані органічні розчини промивали водою (100мл), розсолом (50мл), сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевому картриджі ІзоЇшщеФфФ використовуючи дихлорметан:метанол (100:0-95:5), як градієнт елюентів, одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу кристалічну речовину, 70мг.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) б: 1,15 (т, ЗН), 1,20 (т, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 3,19 (с, ЗН), 3,60 (к, 2Н), 3,70 (к, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 3,98 (м, 2Н), 4,80 (т, 2Н), 7,01 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,67 (м, 1Н). МО ХІАТ-нт/2 431 МН"

Приклад 117

Метил 5-(діетиламіно)-1-(2-етоксиетил)-7-І(4-фтор-3-метилфеніл)аміно|-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-3- карбоксилат сн.

Е що ув 0) о Нм ух М

А р

М мен, о и о не н.с

Вказану в заголовку сполуку одержували як білу кристалічну речовину з сполуки приготування 92, після перекристалізації з метанолу, згідно з аналогічною методикою, що описана в прикладі 116.

ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) б: 1,20 (м, 9Н), 2,30 (с, ЗН), 3,65 (м, 6Н), 4,00 (м, 5Н), 4,75 (т, 2Н), 6,95 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н). МО ХІАТнт/: 445 (МНІ"

Приклад 118 1-(2-Етоксиетил)-5-(етил(метил)аміно|-7-(З-метилфеніл)аміно|-1Н-піразолої|4,3-4|Іпіримідин-З-карбонова кислота

/ тен, о - нм сн, м М му | Ж раль

М й, Сн. сн о он З

Суміші хлориду з приготування 238 (200мг, 0,53ммоль), фториду цезію (8їмг, 0,5Зммоль) і М- етилметиламіну (0,25мл, 2,65ммоль) в диметилсульфоксиді (1,5мл) нагрівали в Реасіїміаайю при 11070 протягом 18 годин. Охолоджену суміш розділяли між дихлорметаном (5Омл) і 1М розчином лимонної кислоти (100мл) і шари розділяли. Водний розчин екстрагували дихлорметаном (5Омл) і об'єднані органічні розчини промивали водою (2х10Омл) і потім розсолом (50мл). Розчин сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину, 150мг.

ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) 6: 1,10 (т, ЗН), 1,25 (т, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 3,65 (к, 2Н), 3,75 (к, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 4,85 (т, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 7,935 (м, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н). МС ХІ;АТнт/: 399 ІМНІ"

Приклади 119-124

Наступні сполуки загальної формули показаної нижче: в' рай нм ща м

У ри ру

М М

4 оон й одержували з відповідних хлорид них сполук з приготувань 149, 231, 232 і 237, згідно з методикою аналогічною описаній в прикладі 118. я вк зу нм

Ае-им

Му | АЖ - ра

М т сн, тео овен

НС. у ме Жовті кристали (9395) 'Н ЯМР (ДМСО-Оуккрапля ТЕА-а, 400МГц)

НА он 119 3 5: 1,14 (т, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 3,20 (с, 6Н), 3,63 (Кк, 2Н), 3,81 (т, 2Н), 4,98 (т, 2Н), 7,16 (Д, 1Н), 8,11 (є, 1Н), 8,24 (д, 1Н).

МС пух 386 (МН нетто Жовта тверда речовина (8595) й г мем "Н ЯМР (ДМСО-Овя-крапля ТЕА-й, 400МГи) 8: 1,02 (т, ЗН), 1,19 (т, ЗН), 2,57 (с, ЗН) ями он, 120 3,19 (с, ЗН), 3,48 (к, 2Н), 3,68 (к, 2Н), 3,83 (т, 2Н), 4,82 (т, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 9,02 (с, тн).

МС т/г 401 (МН

! ве о не, Що! Жовте масло, (8850) ' : МЖК ем он Н'ЯМРІДМСО-О», 400МГЦ) 8: 0,85 (т; ЗН) і СНИ дат зн ри я 1 МБ, ЗНУ 317 (в, ЗНУ, 3539 (к ЗНУ, З к 2Н). 3.83 (т, 2Н), 4.63 (6, ЗН), 496 (т, ! | | НТ ля д, ТНу Ве, сн ВЗН ше Ме тікатвіМні тру жеввитевовню ! - с | "МН ЯМР (СОЮ, а00МгЬ)І а: 1,30 (т ЗВ), : той : ВІ | і 150 м, 1), ,69м, 1), 190 м, 2, щи ий В шт ' Я яд

Ї | зщНМ ( (м, 2Н). 2,45 (б, ЗН). 3,30 (с; ЗН), 3,80 (к, ше | 2Н). 3,80 (т, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 4.90 (м, 2),

СтБід, 1Н), 8,20 (м/н).

Пенн нн нн нн нн кни ! я м Ти

В нак! і

Кр»

Н Я ко Ї Н

М чен, : ! оон сн,

ПОМИННо г н сто мм і Жовта тверда речовина (6995)

ОТ чин Ж ва 'Я ЯМР (ДМСО-Оенкрапля ТЕА-Я, 400МГШ). . Г | й ВО 02 (т, ЗНУ 1,21 ід, ВН), 2,87 (с, ЗН), 123 | : 302 с, З ЗАВ (ко 9) 389 (т. ЯН), В (т. 2Н), 485 (м, 1), 6,04 їв, 1Н), 9,03 (с, ши Що

МС тк 5ІМНГ ен нини пи нн они сто ор рн те т нн нн 7 | Сн, | Бпідо-жовтий порошок (4575) : | за -е : Н ЯМР(СЮЗОЮ, 400МГц) в: 1,95 (д, 6Ну, ! р ГО мебімну вом, Ну тво (м, зн), 20. 454й | Н І х р | з ; Ки - і 124 | мн мі м; 2НІ, 8,45 (с, ЗНУ. 3,15 (с, ЗНО), 330 М, ! ! ЯН), 390, 2Н), 4.05 (м; 1Н), 5,02 (м, 2Н), 7.05 (д, 1Н), 8,20 (м, 28); ' | МО ХІАТе пух 340 ІМНГ

А-Продукт перекристалізували з дихлорметану, потім сонікували в ефірі і сушили у вакуумі.

Приклад 125 5-(Діетиламіно)-1-(2-етоксиетил)-7-|(1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)аміно|-1 Н-піразолої|4,3- а|Іпіримідин-3-карбонова кислота (6) и сН, й

З з М

Я НМ тен,

А х -

МУ смосен, о тон сн,

Суміші хлорсполуки з приготування 239 (170мг, 0,4Зммоль), діетиламіну (0,18мл, 1,7З3ммоль) і фториду цезію (ббмг, 0,4З3ммоль) в диметилсульфоксиді (1 мл) перемішували при 110"С протягом 2 годин. Додавали ще діетиламін (0,18мл, 1,73ммоль) в диметилсульфоксиді (0,5мл), суміш переносили в Неасіїміаю і перемішували при 1107"С протягом ще 2 годин. Охолоджену суміш розводили дихлорметаном (40мл) і промивали 1М розчином лимонної кислоти (З3х20мл). Об'єднані водні розчини промивали дихлорметаном (20мл), потім підкислювали до рН 6 використовуючи твердий бікарбонат натрію. Цей розчин екстрагували дихлорметаном (ЗхЗОмл) і об'єднані органічні розчини промивали водою (20мл) і розсолом (20мл), потім сушили

(використовуючи фазороздільний картридж) і концентрували при пониженому тиску. Одержане масло суспендували у воді (ЗОмл) і суміш сонікували протягом З30 хвилин. Одержану тверду речовину відфільтровували і сушили у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як тверду речовину.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) 6: 1,12 (т, ЗН), 1,25 (т, 6Н), 3,59 (к, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,65 (м, 4Н), 3,92 (т, 2Н), 4,90 (м, 2Н), 6,65 (д, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н). МС ЕС-т/: 428 (М-НІ

У ау

Суміші хлориду з приготування 233 (75мг, 0,17ммоль), М-етилдіїззопропіламіну (0,15мл, 0,85ммоль), фториду цезію (26мг, 0,17ммоль) і М-метилізопропіламіну (0,09мл, 0,85ммоль) в 1-метил-2-піролідиноні (мл) перемішували при 110"С в Реасіїмакюю опроятгом 4 годин. Охолоджену реакційну суміш очищали безпосередньо використовуючи сількагелеву колонку з оберненою фазою РПепотепех па С18 і ацетонітрил:9595 вода/59о метанол/0,190 трифтороцтова кислота (5:95-95:5), як градієнт елюювання. Продукт розчиняли в дихлорметані і розчин промивали розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку, 24мг.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) б: 1,31 (д, 6Н), 2,48 (с, ЗН), 3,11 (с, ЗН), 3,98 (к, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 4,95 (м, 1Н), 4,99 (т, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н). МС ЕС-т/2 466 (М-НІ

Приклад 127 5-(Етил(метил)аміно|-7-((4-метилпіридин-2-іл)аміно|-1-(2-(2,2,2-трифторетокси)етил|-1 Н-піразоло|4,3- аІпіримідин-3-карбонова кислота

Сн. --е о і - ни М у М мА Ж ра

М й СН. о сон Сн»

Вказану в заголовку сполуку одержували з сполуки приготування 233 і М-етилметиламіну, згідно з методикою аналогічною описаній в прикладі 126, за винятком того, що використовували тільки 2 еквіваленти

М-етилметиламіну і М-етилдіїзопропіламіну.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГЦ) 6: 1,30 (т, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 3,26 (с, ЗН), 3,73 (к, 2Н), 3,98 (к, 2Н), 4,16 (т, 2Н), 4,98 (т, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н). МС ЕС-т/2 452 |М-НІ

Приклад 128 5-(Діетиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іл)аміно!|-1-І(2-(2,2,2-трифторетокси)етил|-1Н-піразолої|4,3- а|Іпіримідин-3-карбонова кислота сн, --е о о - нем

А М му Ж р

М Г СН, о Тон сн,

Суміш хлориду з приготування 233 (100мг, 0,23ммоль), фториду цезію (З5мг, 0,23ммоль) і діетиламіну (0,07мл, 0,69ммоль) в диметилсульфоксиді (1мл) перемішували при 120"С в Неасіїміаню протягом 18 годин.

ТШХ аналіз показав залишковий вихідний матеріал, тому додавали ще діетиламін (0,07мл, 0,б9ммоль) і реакцію нагрівали ще протягом З годин при 135"С. Охолоджену суміш суспендували в 1М розчині лимонної кислоти (200мл) і екстрагували дихлорметаном (Зх5Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (5Омл), розсолом (25мл) і сушили над сульфатом натрію потім концентрували при пониженому тиску.

Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи силікагелевий картридж ІзоїшщеФф і елюювали градієнтом 1095 оцтова кислота в метанол:дихлорметан: (1:99-7:93). Продукт розтирали з ефіром і сушили у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовтий порошок, 44мг.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) б: 1,35 (т, 6Н), 2,50 (с, ЗН), 3,70 (к, 4Н), 4,00 (к, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 5,00 (т, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н).

МС ЕСт/ 468 (МНІ"

Приклад 129 7-(4-Метилпіридин-2-іл)аміно|-5-(2-метилпіролідин-1-іл)-1-(2-(2,2,2-трисрторетокси)етил|-1 Н-піразолої|4,3- а|Іпіримідин-3-карбонова кислота сн. пт Ді о ще - М М р), М сн кр чи

Й У о гон

Вказану в заголовку сполуку одержували як тверду речовину з 4595 виходом з 2-метилпіролідину і хлориду з приготування 233, згідно з методикою описаною в прикладі 128.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГ) б: 1,38 (д, ЗН), 1,85 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 3,60 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,98 (к, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 4,45 (м, 1Н), 5,00 (т, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 7,98 (с,1Н), 8,15 (д1Н). МС ЕСнт/: 480 |МНІ"

У «буусн; о тон 5

Вказану в заголовку сполуку одержували з 4295 виходом як жовту тверду речовину, з аміну приготування 241 і хлорсполуки з приготування 233, згідно з методикою аналогічною описаній в прикладі 128, за винятком того, що також додавали 5ек М-етилдіїзопропіламіну.

ІН ЯМР (СОзО00, 400МГц) б: 1,80 (м, 2Н), 2,35 (м, 4Н), 2,50 (с, ЗН), 3,21 (с, ЗН), 3,99 (к, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 4,99 (т, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н). МСХІАТ-нт/:2 480 МН

Приклади 131-133 сн, у шу ді ще

А НИ М а ем

УА ж

М мА

Щи

Оп сон й

Розчин прийнятного естеру з приготувань 240-242 (0,5ммоль) в гідроксиді натрію (1М, 4мл, 4ммоль) і діоксані (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчин концентрували при пониженому тиску і залишок розділяли між дихлорметаном (20мл) і 1М розчином лимонної кислоти (1Омл).

Шари розділяли і органічну фазу сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску одержуючи вказані в заголовки сполуки.

131 змо» "Н ЯМР (ДМСО-О» ж їкрап ТРА), 400МГц) 5: 0,65 (т,

С ЗНУ, 1,18 (т, ЗН), 1,38 (м, 2Н), 3,18 (с, ЗН), 3,34 (т, 2Н), сн, 3,62 (к, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 4,98 (т, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 8,20 (м, 2Н), 8,38 (д, 1Н). / МС ХІАТа ту» 400 (МН

Ї

132 зе» "Н ЯМР (ДМСО-Овь їкрап ТЕАЮ, 400МГЦ) 5: 0,65 (т,

Х ЗН), 1,18 (д, ВН), 1,38 (м, 2Н), 3,04 (с, ЗН), 3,22 (т, 2Н), не сн. 3,84 (т, 2Н), 4,70 (м, 1Н), 4,98 (т, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 8,20 (м, 2Н), 8,40 (д, 1Н).

МС ХІАТе т/2414 (МН 133 та сн "Н ЯМР (ДМСО-Овь їкрап ТРА, 400МГц) 8: 0,66 (т,

С З | зн), 1,20 (т, 6Н), 1,39 (м, 2Н), 3,30 (т, ?Н), 3,62 (к, 4Н), сн, 3,84 (т, 2Н), 4,98 (т, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 8,20 (м, 2Н), 8,38 (д, 1Н).

МС ХІАТ т/2х 414 ІМНІ

Приклад 134 1-(2-Етоксиетил)-7-К4-метилпіридин-2-іл)аміно|-5-піролідин-1-іл-1Н-піразоло(|4,3-(Япіримідин-3-карбонова кислота сн. сн, 7 о сх шк НМ М щ | м

У Ж

ШК, оп тон

Розчин естеру з приготування 259 (50мг, 0,12ммоль) в 1М розчині гідроксиду натрію (1мл) і діоксані (0,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш розвод или 1М розчином лимонної кислоти (5Омл) і екстрагували дихлорметаном (Зх200мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи силікагелевий картридж Ізоішефюб і елюювали градієнтом дихлорметан:метанол (100:0-90:10) одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту тверду речовину, 23мг.

ІН ЯМР (СО300, 400МГцЦ) 6: 1,10 (т, ЗН), 2,10 (м, АН), 2,45 (с, ЗН), 3,59 (м, 2Н), 3,70 (м, 4Н), 3,90 (т, 2Н), 4,90 (м, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 8,20 (м, 2Н). МО ХІАТ-нт/: 412 |МНІ"

Приклад 135 5-(Ізопропіл(метил)аміно|-1-(25)-2-метоксипропіл|-7-((4-метилпіридин-2-іл)аміно|-1 Н-піразолої|4,3- аІпіримідин-3-карбонова кислота сн, й нс ще й- нм м

Не-о ру Ше! му

Ж ре м"

М о А он он нс сн,

Розчин естеру з приготування 260 (43мг, 0,їммоль) в діоксані (2мл) і гідроксиду натрію (1М, 4мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш концентрували при пониженому тиску і залишок розводили розчином лимонної кислоти (1М, 5Омл). Цей розчин екстрагували дихлорметаном (Зхбомл), об'єднані органічні розчини промивали розчином бікарбонату натрію (Зх15мл), сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи силікагелевий картридж ІзоїщеФ і елюювали градієнтом дихлорметан:метанол (100:0-94:6) одержуючи жовте масло. Його розтирали з ефіром і одержану тверду речовину відфільтровували і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину, 26мг.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) б: 1,30 (м, 9Н), 2,42 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 3,43 (с, ЗН), 4,00 (м, 1), 4,75 (м, 2Н), 4,99 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н). МО ХІАТ--т/:2 414 |ІМНІ"

Приклади 136-140 сн, д': / СЕ, 9) -- Нм

ДІ х А В

М М

Це о сон

Розчин прийнятного естеру з приготувань 245-249 (1ек) в гідроксиді натрію (1М, 1,5-Зек) і діоксані (6,5- 7,5млммоль") перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчин концентрували при пониженому тиску і залишок розділяли між дихлорметаном і 1М розчином лимонної кислоти і шари розділяли.

Водну фазу екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску. Продукти розтирали з етилацетатом і тверді речовини фільтрували і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуки як білі кристалічні речовини. 136 том,» Нн Н ЯМР (С.О, 400МГц) 8: 1,20 (т, ЗН), 2,38 щ (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 3,57 (к, 2Н), 4,02 (к, 2Н), сн, А, 15 (т, 2Н), 4,94 (т, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н).

МС ХІАТе пту/г453 (МН 137 ти» Е "Н ЯМР (СОз00, 400МГц) 5: 1,08 (т, ЗН), 2,30

С (с, ЗН), 3,22 (с, ЗН), 3,64 (к, 2Н), 4,00 (к, 2Н), сн, 4,10 (т, 2Н), 4,94 (т, 2Н), 7,10 (д, 18), 7,40 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н).

МС ХІАТУ- т/х471 (МН рус НО Н'ЯМР(СВЮЮ, зом) В 122 ід, ВН), 240)

ХК ! | (с, ЗН), 3,08 (с, ЗНУ, 204 (Кк; ЗН), 43, ЗНУ і й : І і в сон 485 (м. НІ сфВА (т, НІ, 712 (ід, 1Н), 7,32 (м, ! (18), 7,39 (д, ЯН), 7:50 (с, ТН). : ! Ме ЖІАТ» тіхавт (МВ попа учи ан оо и а пн і нн мчч поч п она ов и т ни вер ми : 139 - том Іс | М'ЯМРІЄОЮЮЮ, Я0ОМГ ЦІ В: аг (д,БНІ 230.

Х і | (6. ЗН), 3,08 (с, ЗНО), 4,00(Х, ЯН), 4,19 25, НУ, ! Ї І й й І : | н.с сн, | 480 (м, ну 54 (1.28), 7,10 (м, 1, 737 (м,

І чн), 7.48 (м, ну : | МО ХІАТ» туг4В5(МНГ шли 7Н ЯМ (СОЮ, 400Мгцу В: 1,24 (т, ВН), 2, Й ! : С З : тб, ЗНО) (Ка ою (КН); 4,15, М), сн | Аве (т. 2), 7.10 їм, 1), 7.37 (м, НУ 7 Ба, тн ! ! І І. Ме ХіАт» нухав5 МН

Приклади 141-146

Розчин гідроксиду натрію (1М, Зек) додавали до розчину естерів з приготувань 253-258 (Тек) в діоксані (8,5-10,5млммоль"), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчинник видаляли при пониженому тиску і залишок розділяли між лимонною кислотою (15мл) і дихлорметаном (15мл).

Фази розділяли і органічний шар упарювали при пониженому тиску одержуючи вказані в заголовку сполуки.

в оо ; й. Ар ! М Чі 3

У Ц р -к : м

Н і 4

Кк Я оон св твід Дано 00000 па | тоди онЬ 96 МО ХІАТе пт ВВІМНІ СС ши

Я і ! | і тен, пише нн

НИ ак ! | Я онюбтон, і ши 26622022. .------ п ПИ и п 143 59 МО ХА тпе» 482 (МН ! | беабтен, ! | ! ши шк

Ї. ссння А кни спо ї ше нн Ин, й ни сон, шк

М. ше

І х ре у

Є с шишка ши

СН, '

ООН ПО КК В ВЕ ВН ПК вин ії 145 ІВ ха, | о МО ХІДтТя ту 446 МН !

ЕК МЕЖ швіМНИ 1 | ' і

І - ! Її сн | '

Я Н нн Во

Лю осн, " Ж ХХ х ря

М І СН; (в) Го! сн, -М не "сн,

Суміш хлориду з приготування 176 (1б0Омг, 0,З3бммоль), фториду цезію (54мг, 0,Збммоль) і М- метилізопропіламіну (18бмкл, 1,79ммоль) в диметилсульфоксиді (Змл) нагрівали при 110"Св Аеасіїміаєю протягом 18 годин. Охолоджену суміш розділяли між дихлорметаном (20Омл) і водою (20мл) і шари розділяли.

Водний розчин ще екстрагували дихлорметаном (20мл) і об'єднані органічні розчини промивали водою (Зх2О0мл), сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску. Оранжеве масло, що залишилось, очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи силікагелевий картридж

Івоїшеф і елюювали градієнтом метанол:дихлорметан (0:100-0:90), і потім на силікагелі з оберненою фазою використовуючи ацетонітрил:вода:ттрифтороцтова кислота (95:5:0,1), як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку, 15мг.

ІН ЯМР (СОзО0, 400МГц) б: 1,09 (т, ЗН), 1,33 (д, 6Н), 2,54 (с, ЗН), 3,05 (с, 6Н), 3,16 (с, ЗН), 3,51 (к, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 4,78 (т, 2Н), 4,89 (м, 1Н), 5,04 (т, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н). МС т/: 485

ІМНІ"

Приклади 148-164 4 Диметиламінопіридин (1,3ек) додавали до розчину прийнятної кислоти з Прикладів 11, 14, 15, 17, 38, 96, 118-124, 136, 137 і 139 (1ек), гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (1,3ек) і прийнятного сульфонаміду (1,2-1,3ек) в дихлорметані (13-З30ті ммоль") і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш розводили дихлорметаном, промивали 1М розчином лимонної кислоти, сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску одержуючи вказані в заголовки сполуки. небо но й ' і ОК ! | М х, : ! МОХ сн, ше зе ДІ ' Н НН й к як : . : М М, і ще т М ц Я х В. Е нео не з ! ДПП ОО

ГЯЯЯИ НЯМ Р(СОЮСЬ, А0ОМГЦ) 5: 3154т, ЗНУ, 1.25 (т, ЗН), 2,38, ЗНУ, 3.20 (с,

ЗІ), 3,38 (с, ЗН), 3,82 (к; 2Н3, 3.70 (к, 2), 3,98 (7, 28), 82 (т, 28), 700. (д, 1), 7,25їМм, 1), 7:50, НВ 770 (с, 18). МО ХІАТЕ туя АТБ ІМНГ

КЕ вело н. 7 : М. Ї М, 78 ! ! М. А Кк щ Аа; ою Мет д-ві ! бе а ів но о в став ти снюни в обНу ЕН ВН "НЯМР(СОСЬ, О0МГЦИВ: 1,19 (т; ЗНУ, 1228 (ї, ЗНО), 2,50 (с; ЗН), 3223 (6,

І ЗН) ЗА (с, ЗН), 385, 2Н), 3,75 (к, 2Н), 3,97 (т, ЗН), 4,87 (м, 28), 68. (д. 1, 7,71 єм, 1), 818 (і м, ТН). МС тк 477 |МНГ

ГБО? Ге СНО ЮНИ В я Сни Ве НВ пн "Н'ЯМР (ДМСО-О»» крапля ТЕО, 400МГЦ) 8: 0,88 (7, ЗН), 701 (т, ЗНУ 153 (м, 2Н) 21 (б, ЗНІ, 3,18 (с, ЗН), 342 (с, ЗН), 347 (Кк, ЗН), 3,55,

Іон). зв? (т, ан), 4 ВО (м, 2Н), 7,08 (м, 1Н). 8,06 (с, 1НУ, 8;24 (д. 19). МС

ЕСІ» тих 491 ІМНГ

Н'ЯМР ДМСО-Ов крапля ТЕАОЯ, 40ОМГЦ) 5: 7,02 (т, ЗН), 1.20 (т, ВН), ' (2,38 (с, ЗН), 3.41 (с, ЗН), 3.48 (к, 2Н), 3,81 (к, ЯН), 3,87 (т, 2Н), 4,87 (м,

О2НУ ТОВ (м, 1Н), 810 (с. 1Н), 8,24 (д, 1Н), МС ЕС. пуг 491 (МН 152 | - ііі кісті нів ня "НЯМе (ДМСО-;я крапля ТЕЛО; 400МГ В: 0,99 (т, 8), 2544 0, ЗВ),3.91 (с. ЗН), 3,30 (ш с, ЗН), 3.40 (с, ЗН), 5,44 (к, 2), 3,69 (м, ЗНА), 377. (м. 2), 3,88 (т, 2), 4,93 (т, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 8,06 (б, 1Н), 8,24 (д; 1Н). (Ме СІ тух 807 ІМНУ Й

Іве т тендну ведена ! я яЯМе (СО5ОБбА крапля Тед, ЯООМГ а 8 ТО (т З, 1530 4, ЗНУ. 3,28 (6, ЗНІ 3.40 (6, З), 3,56 (К. 2Н), 8.79 (М, НІ, 3.89 (к, ОН, 4.78 (с, 2). 5.06 (м, ЗНО), 724 (д, 1); 8,19 (с, 1Н), 8,40 (с; ТН), МО ЕСІс Тік яв,

ШИ ши

: | в рах рах в ! | нео Ні ; :

Я М / ЕМ ж :

ТК тя

Мо Кк

ДМ

М -у шк кеене ШИй ех (а! й

НЕ- о Кк

Конт н сопло аватес пив авочечаня пн, 54 Весни СНУ ен ОВ» і ав ! "Н'ЯМР, (СО:00, 400МГЦ) 6: 1,13 (7; ЗНУ, 1,41 (т, ЗН), 2,43 (с, ЗМ), 3,28 (с; ВН), 3.57 (к; 2Н), 8,62 (к, ЗН), 3.06 (т; 2Н), 4.87 (м. 2Н), 8.98 (д, 1Н).

Вивід, 1Н), 8.36 (с, ЯН), МО тіх 477 (МН кр а а птн

І АВ ' і. ! | ія яЯМе (СО; ОМ лат, ЗН). 1,229 (ї, ЗНУ 141 (т, З), 243

І (6. ЗН), 3,25 (5, ЗН), 3,57 (к. 2Н), 3,63 (к, 2Н), 3.78 (к, 2), 3,97 (т, 2Н), 4,87 (м. НІ, 8.59 (д, 13, 818 (д. 18), 8,35 (с, ТЩ) МС пух (МН Й

Гб зв'я -СНоновВ ССО "Н ЯМР (СО500, 400М ГЦ) В: 1,14 (т; ЗНУ, 1,32 (т, ЗНУ, 1,40 (т. ЗН), 2,43 (б. ЗН), 3,56 -(к, 2Н), 3,63 (х, ЗНУ, 373 (Кк, 4), 397 (т, 2), 485 їм, ЗНО, 8.98 (д, ІН), ВВ (Я, 1), 8,34 (с, ТН). МО пух БОБІМНІ і ше чн нина и чн а і а и щи нн и а В

І ! щі Й тод, т й Н ет у ! | мн ШО

М ІЙ й М Я ж ' | коми ши у йх о /

У 4 !

Щ нео ;

КЕН ит и пи

ГН'ЯМР (СТОЮ, Я00МГЮ 5: 1,91 (т, ЗМ), 1,30 (7; ЗНУ, 2,54 (Є, ЗН), 357) (с, ЗН), ЗАЗ (с, ЗН), 3,87 (К; ЯН), 3,78 (х, 2Н), 3,98 (т. 2Н). 4,84 (т, 2Н), . Ве, 1Н), 8,71 (Є, 1). МО віх 478 (МАГ

Б Кб ПД

НЯМ (С05О0, 400МГЦ) 5: 1,21 (т, ЗН), 1,33 (т, ЄН), 2.54 (с, ЗН), 343.)

Іїс, ЗНУ, 5,67 (Кк; 2), 3,75 (к, 4Н), 3.98 (т, 2Н), 4.88 (т; 2Н), 831 (с, 1),

ОВ2е, ТН). МО т/г 492 (МН

: Н ше З : сво З / шо Ще ! ! | В. Н гу

Я | ж хх й і

КІ р ! о. я іх маш в

Н ! "в х М т

КТ о щі Н

І не о Кк І

КЕ еко нок, ви шк ни я пи : | "Н яЯМР (СОСЬ, 400М Гц 8: 1518 (м, 3Н),-2,30 (6, ЗН), 3:17 іс, З), 343 : сік ЗМ), 3.66 (к; 2Н), 3,93 (Кк 2), 4,26(к 2), ВОК, ЯН, 700 сдд. ТМ), і 7,88 (ш с, 1), 8,05 (с, ТН). МО ХІАТе пух БАВІМНІ : кн деуреттднн уки д тдфіртн т др дент мент нн ння 180? в -СНСНИ Вк СОН я ОНИ хв "Н.яМе (СОЇ; Я0ОМГ) 8: 1.20 (м; БН), 2,28 (с;.ЗН). 3,492, ЗНО, 380. дк ан) 3,94 (к, ОН), 425 (т, ЯН, АВ (т, он), 70б'дд, НІ, 7.36. тн, і 7,50 (м, 1НУ, 8,08 (ш с; 1Н). МО ХІТ ту» 562 ММ 1817 ЕЕ я СтсНи НВ - А МНН

І "НЯМ (Сб; 40ОМгц) а: 1,20 (т, ЗНО, 8,38 (б, З), 3.17 (б, З), 544 ! (се ЗНУ, 367 (к. 2), 3,95 (к. 2Н), 496 (т, ЯН), 4.82 (т, 2М), 6.96 ід, 1), ! (7.26 (м, ЗНУ; 7.40 (м, 1Н), 7550 (с; 1Н), 8,18 (с, 1). МО ХІАТе тих 530)

Сом ше

Ї в ! в чн , : | і ве ч : УМ / Ме ! ! М, м сн, і у Ї Я ' Чи х - : : | о, Ах М зр : : Зх (6) і. щ нео Є ак ско и НН

СНІЯМР (СТОЮ, 400МГІ) 8: 1,31 (т. ЗНУ, 2,54 (с, ЗН), 3,30 (с, ЗН), 8,37 : (б. ЗНУ. 31 с, ЗН), 3,77 Кк, 2Н), 394 (т, 2Н), 507 4. 2, 7,19 (д, 18),

Вовс,1), 814 (д, 1Н). МО іп 463 (МН ' в ал 5 Я , ! КК х в СНУ ес».

Н Й Н нам (Сором: 1.30 (т, ЗНУ 145 (м, ТН), 1,80 (м, 18), 1во. ; | (м, 2Н). 2.10 (м, 2НІ, 21 (с, ЗН). 3,25 (с, ЗНУ), 3,42 (6, ЗН), 3.75 (Кк; 2Н), 3.90 (т, 29), 4.00. (м, 1), 4,85 (м, УНІ), 7,00 (д, 14); 8,20 (м, 15), 8,35 (м, : | 1). МО ХІАТе ту? БОЗІМНЕ - в Е Соя з

В в'я -сСН(СНІЬ В я УОН» "я ЯМР (С0:О0, 40ОМГЦ) Я 1.30 д. 83, 1,50 (м, 14), 1,62 (м. 18), 1,90; ! ПймоО2НУ 210 (м, 2), 240 (с. ЗНУ), 8.10 (с, ЗН); 340 (с, ЗНУ, 3,857, 2Н), : 4,00 (м, 1), 4,85м, 2), 5,05 (м, 1Н), 6,989їд, 1), 8,20 (м. ТНУ, 8,30 (м, 18). МС ХІАТж пух 517 МН

А-неочищені сполуки очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевому картриджі

ІвоїшефФф використовуючи дихлорметан:метанол, як елюент.

В-додавали О,5ек сульфонаміду і 4-диметиламінопіридину через 18 годин і реакцію перемішували протягом ще 6 годин.

С-використовували 1,5ек гідрохлориду 1-"З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду, 4- диметиламінопіридину і етилсульфонаміду.

О-сполуку виділяли після розтирання з метанолом.

Е-використовували 4-диметиламінопіридин (0,5ею), гідрохлорид 1-(З3-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду (2ек) і прийнятний сульфонамід (2екюк).

Приклади 165-171 4-Диметиламінопіридин (1,3ек) додавали до розчину прийнятної кислоти з Прикладів 20 їі 131-133 (Тею), гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (1,3ек) і прийнятного сульфонаміду (1,2-1,3ек) в дихлорметані (13-30ті ммоль") і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш промивали 1М розчином лимонної кислоти (5мл), органічну фазу відокремлювали і очищали безпосередньо за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи для елюювання градієнт дихлорметан:метанол (100:0-95:5) одержуючи вказані в заголовки сполуки як жовті тверді речовини. пЕинттьтТтТтТТТтнТТтТТнтн нн іх ке я т-х кв а чя Її ; : | о З М-- / : | М ож

Я дей і

М го і ! ІЙ / М ! Я Во М- а 3 бе Км ЩЕ

З. о ! і тки щ : Е Ге Ге) є ее кн й ПН о До и ня 165 | СНИ кСНІСНЕ А «СНУ, : "НЯМРІСОСІ;, 400ОМГ цу В: 0,75 (т, ЗНУ; 1:24 (т, ЗНУ, 1,60 (м, 2), 3,24 (с, ! : | ЗН), 3,42 (0, З), 356, М). 375 (Кк; 2), 3,98 (т. 2Н), 4,84 (м, 2), 7,04 (м, 1НуУ 7.75(М. 18), 8,35 (м. ЗНІ,

ПМ ХІАТе туга? МН ев |в СН я СНІЮНи В СНСНЬ; що

І Н'ЯМР(СОСЬ, 400МГч) 5: 0,75 (1. З), 1,24 (т, ЗНУ, 149 (т, ЗН), 1,60 (м, ! : І 2НУ, 322:(6,ЗН), 3,565 (т, 2Н), 3,60 (Кк, 2), 3,75їк; 2НІ), 3,97 (т, 28), 4,85 : (не 2, 7,04 (м. НН), 7.78 (м, 1Н), 8,40 (м, 2Н).

МО Хідте тух 491 МН 187 1в'--Снув'к-СНСНУЮВ «СН, ШИ : ! "НЯ ЯМР(СОСЬ, 400МГг и) 50,75 (т, ЗН); 1,24 їд, ВНУ 1,58 4М, 2); 3.06 (Є, !

З), 3,44 (с. ЗН), ЗОМ, 2), 3.98 (т, 280. 4,84 м, ЯН; 495 (м, ТУ, 7,04 : (м; 1Н),7.ВО (М, ТН), 8,35 (М, 2). : МО ХІАт т/х 481 МН '

Що в сок пк нн ! | "ня яМе (СОС, 80ОМ ці В 0,73 т, ЗНУ, 124 (д, 6НУ, 1:42 (т, ЗН), 3,56 (м, ! 2), 3,04 (с; ЗН), 855 (М, 2Н), 3,80 (Кк; НУ 5,98 (т, 28), 4,82 (м, 2Н), 4,95 їм, 1Н), 7.04 (м; НУ, 780 (м. 18), 8,35 (д, 1) 640 (м. 1). МО ХІАтТк т/х ВО8 МН ! 169 я СНюНиК я СНЮНУ АК я г и

ГТ НЯяМе(СОсьЬ, 400Мгц) 5: 0,75 (т; ЗМ), 1.96 ст. ВН), 180 (м, 2), 349 (с ' ЗН), 3,55(1: 2), 3,96 (м, ЗНО). 397 с 23. 487 (м, 2). 706 (м, 1, 778 (м. ТВ, 8,36 їм, 18), 8,44 (м, 1Н).

Е СМС ХІАТе пух 494 МН '

ГО Ів'я снюНн в -бНеНни В - СНСНе тт "НЯМ (СОС, 4О0Мгцу в О75 (у. ЗНУ, 1,04 (т, 8), 142, ЗН); 1,60 (м, ! | 2). 852 (т, 2, ЗО їк, 28), 3,55мМ, 48), 398 (т, НІ, 484 їм, 2), 706 ! (м. 1775 М. 1Н), 8,34 См, 14), 8,49 (м. 18). МО ХІАТ» ті 5О5МН щ сн, ре

НС ит дує н 4 У ше ЇЇ я-5 /

Я М. / Ех Ні

Мосул : ! КИМ ше и юев ' ве о 4

Е і не З Кк !

ОТИТ Ех -СНу в х-СНОСН»; шо Шо ! "НЯМЕ (ДМСО»д кТеАЯ, ДО0МГІ) 5: 04 (т, ЗН), 18 (т, ЗНО, 135 (М, 2). я (с, З), 3.15 (6,3), 3,32 (т. ЕН). З (6, З), 3,84 (Кк; 2), 3,86 і іт. НУ б їм ЗМ Від, ТТН) Ос), 85 ід, Н). : і і

МС ХІАРЕ п/е 491 (МНГ

Приклади 172-177 4-Диметиламінопіридин (1,3ек) додавали до розчину прийнятної кислоти з Прикладів 140-145 (Тек), гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (1,3ек) і метансульфонаміду (1,3ек) в дихлорметані (13,5-16ті ммоль") і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. ТШХ аналіз показав залишковий вихідний матеріал, тому додавали ще гідрохлорид 1-(З3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (О0,5ек) і метансульфонамід (0,5ек) і реакцію перемішували протягом ще 18 годин. Суміш розводили дихлорметаном і 1М розчином лимонної кислоти, перемішування продовжували протягом ще 40 хвилин, потім фази розділяли. Органічну фазу очищали безпосередньо за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (використовуючи систему РагаПйеі Ріазптавієї) використовуючи для елюювання градієнт метанол:дихлорметан (0:100-5:95), одержуючи вказані в заголовку сполуки як жовті тверді речовини.

ЧІ й

У

Я М, -4 ; ! х л- як: :

М шо

Ї й А : он й і ! то не : твжетяя тя кун, рняме ІДМСО-а; ТКАЧ. ЯО0МГЦ) ВИ? й ЗНУ

Г 2,35-2,46 (м, БМ), 3,18 (с, ЗНО), 3,39 (с, ЗН), 3,60-3,67

ООН, (м. ЯН), 304 (т, ОН) 498 (т, ЗНУ ТВ (д, 1НУ, ВО (с, і | ПІНУ вовід тн) ! | | Ме ХІАта пу 545 ЇМН пис "НЯМ (ДМСО-й жТЕАй, 400МІЯ) 0: 119 ід, ОН). : А 240-950 (м. 5НУ, 3,02 (с, ЗН), 3,40 (с, ЗН), 3,83 (т, 2, : | НАС СНУ 884 (т, ОН), 4,97 (т, 2Н), 7,16 (д, 1Н), 8,05 (с. ТА), 824 дон), : | МС ХІТ т/г 559 (МНК Ш

Я сн ГН'ЯМР (ДМСО-в ТРА, 400МГЦ) й: ТВ (т ВН, 2Е ' С 7 (в, ЗНУ, 2,44:2,53 (м, З), 340 (8. ЗНО), 384 (м. ВН), сн, | 3,93 (т. 2Н), 4594 (т, 2Н), 7.15 (8, 1), 8,05 (с, 1Н), 8,28 під, лНу

МО ХІТ е ту» БОМ нти ниниммшм мм єм тт : Е я» Н ; й якв - ни тон, нх | М

Ко ри В т п» У ун

СЯ, 175 МОН» "НЯ ЯМР (ДМСО-0в яТЕда, 400МГЦ) 6: 1,17 (т, ЗН),

С 1,73-1,86 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 3,17 (с, ЗН), 3,41 (с, ЗН), сн, 3,51 (т, 2Н), 3,65 (к, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 4,24-4,39 (м, 2Н), 4,92 (м, 2Н), 7,11 (д, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н).

МО ХІАТ» т/г 509 (МН 176 7» "Н ЯМР (ДМСО-д5 К«ТЕАа, 400МГЦ) 6: 1,20 (д, бН), ре 1,72-1,85 (м, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 3,01 (с, ЗН), 3,41 (с, ЗН), не сн, 3,50 (т, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 4,24-4,39 (м, 2Н), 4,77 (м, 1Н), 4,94 (т, 2Н), 7,13 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н).

МС ХІАТ» туг 523 (МН 177 м тесН "Н ЯМР (ДМСО-й6 жТЕАйЙ, 400МГЦ) 5: 1,20 (т, 6Н),

С З |1,73-1,85 (м, 2Н), 2,42 (с, ЗНУ, 3,40 (с, ЗН), 3,50 (т, 28), сн, 3,62 (к, АН), 3,89 (т, 2Н), 4,24-4,39 (м, 2Н), 4,92 (т, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н).

МО ХІАТ» т/г 523 |МНІ

СЕ. -

М

МАХ шо нм сн.

М в м АХ рак

М й СН; /

Ощше. не

Суміші хлориду з приготування 261 (50мг, 0,/ммоль), М-етилдізопропіламіну (0,05мл, 0,Зммоль), М- етилметиламіну (0,02бмл, 0,Зммоль) і фториду цезію (15мг, 0О,/ммоль) в 1-метил-2-піролідиноні (мл) нагрівали в Неасіїміа(Фф при 1107С протягом 90 хвилин. Охолоджену реакційну суміш очищали безпосередньо використовуючи колонку з оберненою фазою Рпепотепех І ипа С18 і ацетонітрил:9595 вода/595о метанол/О, 195 трифтороцтова кислота (5:95-95:5), як градієнт елюювання. Продукт розчиняли в дихлорметані і розчин промивали розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку, 24мг.

Альтернативно, приклад 178 можна одержати за допомогою способу Прикладів 172-177. 4-

Диметиламінопіридин (22мг, 0,20ммоль) додавали до розчину кислоти прикладу 127 (7Омг, 0,15ммоль), гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду (Звмг, 0,20ммоль) і метансульфонаміду (19мг,

О,20ммоль) в дихлорметані (2мл) і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш розводили дихлорметаном (20мл) і 1М розчином лимонної кислоти (1Омл), потім фази розділяли. Органічну фазу очищали безпосередньо за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (використовуючи систему

РагаїІєї Ріазптавіег) використовуючи елюювання градієнтом метанол:дихлорметан (0:100-2:98) одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту тверду речовину.

ІН ЯМР (ДМСО-Ос11 крапля ТЕда, 40О0МГц) б: 1,19 (т, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 3,20 (с, ЗН), 3,41 (с, ЗН), 3,66 (к, 2Н), 4,06 (к, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 5,03 (т, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н),8,27(д,1Н). МС ЕС-т/» 529 (М-НІ

Приклад 179 5-(Ізопропіл(іметил)аміно|-7-(4-метилпіридин-2-іл)аміно|-М-(метилсульфоніл)-1-(2-(2,2,2- трифторетокси)етил1-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-З-карбоксамід

СЕ, р

М

- НМ сн,

М- хм сн, " ра ХХ

Х -

М М сн, о сюн сн /

Охте.. йхо не

Вказану в заголовку сполуку одержували з хлориду з приготування 261 і М-метилізопропіламіну, згідно з методикою описаною в прикладі 178.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов1 крапля ТЕАа, 400МГц) б: 1,20 (д, 6Н), 2,49 (с, ЗН), 3,03 (с, ЗН), 3,41 (с, ЗН), 4,08 (к, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 4,78 (м, 1Н), 5,03 (т, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н). МС ЕС-т/2 543 (МАНІ

Приклади 180-182

Сх я ї-к НМ й: сн. й | М х ри М:

М М

Но

Още хо не

Розчин гідроксиду натрію (1М, мл, їІммоль) додавали до розчину прийнятного естеру з приготування 250- 252 (0,3Зммоль) в діоксані (Змл) і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакцію упарювали при пониженому тиску і суміш розділяли між дихлорметаном (5О0мл) і 1М розчином лимонної кислоти. Шари розділяли і органічний розчин сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску. Продукт розчиняли в дихлорметані (5мл) і додавали гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду (82мг, 0,4Зммоль), метансульфонамід (41мг, 0,4Зммоль) і 4-диметиламінопіридин (48мг, 04Зммоль) і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Суміш розводили дихлорметаном (1Омл), 1М розчином лимонної кислоти і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Фази розділяли і органічний розчин очищали безпосередньо за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи дихлорметан:метанол (98:2), як елюент, одержуючи вказані в заголовку сполуки. лев од 20000000 180 зв "Н ЯМР (ДМСО-йв «ТЕА-й, 400МГц) 5: 1,20 (т, ЗН), 2,45

С (с, ЗН), 3,18 (с, ЗН), 3,40 (с, ЗН), 3,60-3,75 (м, 4Н), 4,05 сн. (т, 2Н), 5,00 (т, 2), 6,00 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,25 (д, 1).

МС ХІДТ ту/2 513 (МН 181 теме» "Н ЯМР (ДМСО-дйв «ТЕАд-а, 400МГЦ) 5: 1,18 (д, 6Н), 2,44 ри (с, ЗН), 3,02 (с, ЗН), 3,40 (с, ЗН), 3,68 (м, 2Н), 4,05 (т, не сн, 2Н), 4,76 (м, 1Н), 5,00 (т, 2Н), 6,04 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н).

МС ХІАТ т/2 527 (МН 182 ча сн "Н ЯМР (ДМСО-45 «ТЕА-а, 400МГу) 5: 1,18 (т, 6Н), 2,42

С З Ї (є, зн), 3,40 (с, ЗН), 3,40-3,55 (м, ВН), 4,04 (т, 2Н), 5,00 сн. (т, 2Н), 5,98 (м, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,30 (д, 1н).

МС ХІАТя пуг 527 (МН

А - продукт кристалізували з дихлорметан:ізопропіловий спирт

Приклад 183 5-(Діетиламіно)-7-(4-метилпіридин-2-іл)аміно|-мМ-(метилсульфоніл)-1-(2-пропоксиетил)-1Н-піразолої|4,3- а|Іпіримідин-З-карбоксамід чх нис-и ТО щі ше ни сн, ух М

М М сн, о ще

МН сн,

О- і ко н.с

Суміш хлориду з приготування 67 (135мг, 0,3Зммоль), фториду цезію (50мг, 0,З3Зммоль) і діетиламіну (10Змкл, їммоль) в диметилсульфоксиді (1мл) нагрівали в НеасіїмакюЮ при 120"С протягом 18 годин.

Охолоджену суміш розділяли між дихлорметаном (20мл) і водою (20мл) і шари розділяли. Органічну фазу промивали водою (2х10мл), сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску. До залишку додавали розчин гідроксиду натрію (1М, 0,5мл, 0,5ммоль) і діоксану (1мл) і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакцію упарювали при пониженому тиску і суміш розділяли між дихлорметаном (20мл) і ТМ розчином лимонної кислоти (2мл) і води (20мл). Шари розділяли і органічний розчин сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску. Продукт розчиняли в дихлорметані (бХмл) і додавали гідрохлорид /1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіміду (82мг, 0,4Зммоль), метансульфонамід (41мг, 0,4Зммоль) і 4-диметиламінопіридин (48мг, 0,4Зммоль) і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш розводили дихлорметаном (ЗОмл), промивали 1М розчином лимонної кислоти (5мл), потім сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи дихлорметан:метанол (100:0-97:3), як елюент, одержуючи вказану в заголовку сполуку, 75мг.

ІН ЯМР (ДМСО-ав-ТЕАа, 400МГц) б: 0,62 (т, ЗН), 1,20 (т, 6Н), 1,40 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 3,38 (т, 2Н), 3,41 (с,

ЗН), 3,60 (м, 4Н), 3,85 (т, 2Н), 4,90 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н). МО ХІАТнт/? 505 |(МНІ"

Приклад 184 5-(зопропіл(іметил)аміно1-7-(4-метилпіридин-2-іл)аміно|-М-(метилсульфоніл)-1-(2-пропоксиетил)-1 Н- піразоло|4,3-4|Іпіримідин-3-карбоксамід

М нс-и о щ ї- нм сн,

М Ех / мо сн, му

У АЖ о фон, сн о МН З

Ос. хо не

Вказану в заголовку сполуку одержували з 51956 виходом як жовту тверду речовину, з хлориду приготування 67, згідно з методикою аналогічною описаній в прикладі 183.

ІН ЯМР (ДМСО-Ов1 крапля ТЕАа, 400МГц) б: 0,62 (т, ЗН), 1,18 (д, 6Н), 1,38 (м, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 3,00 (с,

ЗН), 3,30 (т, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 3,84 (т, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 4,95 (т, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н). МС

ХІАТа-т/2 505 ІМНІ"

У но щі - ни сн. м М

Му | Ж раль

М щі СН»

О- І йо не

Трибромід бору (1М в дихлорметані, 1,95мл, 1,р95ммоль) додавали по краплям до розчину сполуки з прикладу 119 (100мг, 0,22ммоль) в дихлорметані (Хмл) охолоджували до -257"С, підтримуючи температуру нижче -20"С. Реакцію перемішували при -25"С протягом З годин, потім гасили додаючи по краплям насичений розчин бікарбонату натрію до рН7. Суміш залишали нагріватись до кімнатної температури, розділяли між водою (1Омл) і дихлорметаном (20мл). Органічну фазу промивали вода, сушили над сульфатом магнію і упарювали при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовту тверду речовину, З1мг.

ІН ЯМР (СОзОО-- крапля ТЕАа, 400МГц) б: 1,31 (т, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 3,30 (с, ЗН), 3,41 (с, ЗН), 3,76 (к, 2Н), 4.08 (т, 2Н), 4,98 (т, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н). МС т/г 449 (МНІ

Дослідження

Сполуки винаходу є інгібіторами циклічної гуанілатмонофосфат (цГгМФ)-специфічної фосфодіестерази типу 5 (Інгібітори ФДЕ-5). Переважні сполуки придатні для використання, у відповідності з представленим винаходом, є сильними і селективними інгібіторами ФДЕ-5. Іп міго ФДЕ інгібувальну активність по відношенню до циклічної гуанозин 3,5'-монофосфат (цГМФ) і циклічної аденозин 3,5-монофосфат (цАМФ) фосфодіестераз можна визначити шляхом вимірювання їх ІСзо значень (концентрація сполуки необхідна для 5095 інгібування активності ферменту).

Необхідні ФДЕ ферменти можна виділити з різних джерел, включаючи кавернозне тіло людини, тромбоцити людини і кроля, серцевого шлуночка людини, скелетних м'язів людини і сітківки корови, есенціально за допомогою методу | Потргоп, МУ ./ еї а1.; Віоспетівігу 18 (23), 5228-5237, 1979, як описується

Ваїїага 5А еї аї.; 9. Огоіоду 159 (6), 2164-2171, 1998). Зокрема, цгМФ-специфічна ФДЕ-5 і цГгМФф-інгібована

ЦАМФ ФДЕ-3 може бути одержана з тканини кавернозного тіла людини, тромбоцитів людини або тромбоцитів кроля; ЦГМФ-стимульовану ФДЕ-2 одержували з кавернозного тіла людини; кальцій/калмодулін (Са/САМ)- залежну ФДЕ-1 з серцевого шлуночка людини; цАМФ-специфічну ФДЕ-4 з скелетних м'язів людини і проторецептор ФДЕ-6 з сітківки корови. Фосфодіестерази 7-11 можна згенерувати з повнодовжинних рекомбінантних клонів людини трансфікованих в 59 клітини.

Дослідження можна провести або використовуючи модифікований "порційний" метод |Ппотрзоп У) апа

Аррієтап М М; Віоспетівігу 10 (2),311-316, 1971, есенціально як описується ВаїІага 5 А еї аї.; У. Огоіоду 159 (6), 2164-2171, 1998), або використовуючи сцинтиляційно схоже дослідження для безпосереднього детектування (ЗНІ-мічених АМФ/ГМФ використовуючи модифікований протокол описаний Атег5пат ріс під кодом продукту ТАКО7090/7100. Загалом, для сцинтиляційно схожого дослідження дію ФДЕ (інгібіторів досліджували шляхом дослідження фіксованої кількості ферменту в присутності різних концентрацій інгібітору і низьких концентрацій субстрату, (ЦГМФ або цАМФ в співвідношенні 3:11 неміченого до |ЗН|-міченого в концентрації «1/3 Кт або менше) так що ІСво-Кі. Кінцевий об'єм дослідження доводили до 100мкл буфером дослідження (20мМ Ттібв-НСІ рнН7,4, 5мМ Маосіг», 1мг/мл бичачий сироватковий альбумін). Реакції ініціювали ферментом, інкубували протягом 30-60хв. при 30"С одержуючи «3095 перетворення субстрату і закінчували 5Омкл силікатних 5РА кульок (що містять ЗММ відповідного неміченого циклічного нуклеотиду для ФДЕ 9 і 11).

Планшети накривали і збовтували протягом 20хв., після чого кульки залишали стояти протягом ЗОхв. в темноті і потім підраховували на зчитувачі планшетів ТорСошпі (Раскага, Мегідеп, Сопп.) Одиниці радіоактивності переводили в 95 активності неінгібованого контрольного (10095), будували криву концентрація інгібітору до значення ІСво використовуючи розширення Місгозой Ехсе! Її Сигме".

Всі сполуки винаходу мають активність по відношенню до ФДЕ-5 менше ніж 1000Онм. Значення ІСво для характерних переважних сполук приведені в таблиці нижче.

ря ря

Приклад Гісем; З 44 94,7 а

Я нн хни пд ПІ г 8,0о син: шк ! 45 42 па зе

Бо 557 п ----

БО 1860 в ЕЕ

ПЕВ тн 13 -

ГЕ пси нн ня пиши я

СВБ ЗБ

"ев їЗя в 1300 ш сш 100

Гв9 о ав та Г5е2 73 59,3 п 100

ЕН бай 7 т:

Приклад | бюінМ) с? гад

Ко 024в

Г яв 0885 пишне ше тв 167 5278

Ва 2,37 ! 85 ЗШ

ГЕ 00030

Гв? ОВ

ЕЛ б 158 пе ий гаї 233 авта аЕ 138533

Га? 874 п 8 тої 84 пЕ-- з82 103 тя па ва 105 бут іб6 ЗО п 0307 чав де 108 578 ся 168 г бог те | ! 14

Приклад | іСеіМ)

КЕ бо ся тявУ

ГУ 16650 г ї75 119 я 20. 2 122 Я (123 6628 сш шо

ЕКЗ ТБ з 534 7158 394 65 7,7о - гів? ОБ або пе ре оя таб 60550 пит твая гав Телевт їй ГБ

В ЕЕ

785 о сг ж: ше

ГтБа о

ПБС СбОВБЕВ 169 паси с» В зе тТоло ЩІ ке: не п КУ

КЕ 0; г б

Ева пава

По ЕЕ пд 14 а ГадВа сіва 765 па | ПЕ