UA81028C2 - Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors - Google Patents
Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- UA81028C2 UA81028C2 UAA200510334A UAA200510334A UA81028C2 UA 81028 C2 UA81028 C2 UA 81028C2 UA A200510334 A UAA200510334 A UA A200510334A UA A200510334 A UAA200510334 A UA A200510334A UA 81028 C2 UA81028 C2 UA 81028C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- composition according
- approximately
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 title abstract description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 title 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 126
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 21
- -1 caprylic fatty acids Chemical class 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 13
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 11
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 8
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- RJZNFXWQRHAVBP-UHFFFAOYSA-I aluminum;magnesium;pentahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Al+3] RJZNFXWQRHAVBP-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 2
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Polymers 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- HXHQENYKJFZYKN-ZDUSSCGKSA-N (1s)-1-(4-bromothiophen-2-yl)-2-[[2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]methylamino]ethanol Chemical group OCCOC1=CC=CC=C1CNC[C@H](O)C1=CC(Br)=CS1 HXHQENYKJFZYKN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 claims 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 abstract description 4
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 6
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000764357 Homo sapiens Protein Tob1 Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026881 Protein Tob1 Human genes 0.000 description 2
- VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N Pyranone Natural products CC1=C(O)C(=O)C(O)CO1 VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004035 thiopropyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEMYAJNODSYPGC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorocyclobutane Chemical compound ClC1CC(Cl)C1 MEMYAJNODSYPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKLSYIMLZDYQBJ-UHFFFAOYSA-N 2''-O-alpha-rhamnosyl-6-C-(6-deoxy-xylo-hexos-4-ulosyl)-luteolin Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C=2C(=C3C(=O)C=C(OC3=CC=2O)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)O)OC(C)C(=O)C1O GKLSYIMLZDYQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKQCSJBQLWJEPU-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC=C(O)C(S(O)(=O)=O)=C1 IKQCSJBQLWJEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKLSYIMLZDYQBJ-HQBRDMKGSA-N Maysin Natural products O([C@H]1[C@@H](O)C(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1c1c(O)c2C(=O)C=C(c3cc(O)c(O)cc3)Oc2cc1O)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O1 GKLSYIMLZDYQBJ-HQBRDMKGSA-N 0.000 description 1
- 241001318330 Nenia Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100032853 Sushi, nidogen and EGF-like domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000555295 Urocyon cinereoargenteus Species 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000010692 aromatic oil Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000021302 avocado oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008163 avocado oil Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- XLIDPNGFCHXNGX-UHFFFAOYSA-N dialuminum;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].[Si+4] XLIDPNGFCHXNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical group 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- GKLSYIMLZDYQBJ-CGOKOBCESA-N maysin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C=2C(=C3C(=O)C=C(OC3=CC=2O)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)O)O[C@@H](C)C(=O)[C@H]1O GKLSYIMLZDYQBJ-CGOKOBCESA-N 0.000 description 1
- PDXPLYCPNXZSAL-UHFFFAOYSA-N maysine Natural products CN1C(=O)C=CC2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 PDXPLYCPNXZSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940038774 squalene oil Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Опис винаходу
Загалом даний винахід стосується фармацевтичних композицій інгібіторів вірусної протеази гепатиту С, 2 способів застосування даних композицій для пригнічення реплікації вірусу гепатиту С (НСУМ) і лікування інфекції, викликаної НСУ.
Недавно було виявлено, що деякі макроциклічні сполуки є потужними та специфічними інгібіторами протеази вірусу гепатиту С (НСМ). Зокрема, було знайдено, що сполуки наступної формули | є особливо ефективним класом інгібіторів серинпротеази М5З вірусу гепатиту С: я вк я. Я Н. обо
Д. ник ве
І де --- означає необов'язковий зв'язок, який утворює подвійний зв'язок між положеннями 13 й 14;
В означає водень, галоїд, (С4і-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (С.--Св)галоїдалкіл, (С.-Св)алкокси, с (С.-С.)циклоалкокси, гідрокси або М(ВУ)», де о
ВЗ означає незалежно (С.4-Св)алкіл або (Саз-Св)циклоалкіл;
І, 1? означають кожен незалежно водень, галоїд, (С41-Сдалкіл, -О-(С4-Сдалкіл або -5-(С.-Сд)алкіл (сірка знаходиться в будь-якому окисленому стані); 2 означає водень, галоїд, (Сі-Св)алкіл, (С.-Св)циклоалкіл, (С.--Св)галоїдалкіл, (С.4-Св)тіоалкіл, со (С.-С)алкокси, (Сз-Св)циклоалкокси, (С2-С7)алкоксіалкіл, (Се або Со)арил або Неї, с де о
Неї означає п'яти-, шести- або семичленний насичений або ненасичений гетероцикл, який містить від одного до чотирьох кільцевих гетероатомів, вибраних з азоту, кисню або сірки; згаданий циклоалкіл, арил або Неї «- з необов'язково заміщений КУ, де со
ВУ означає водень, галоїд, (С4-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (С.-Св)алкокси, (Саз-Св)циклоалкокси, МО»,
М(В 7», МН-С(0)-В7 або МН-С(0)-МН-В 7, де «
В" означає кожен незалежно водень, (С-4-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл; або - с 2? означає МН-С(0)-ОВУ, де з» ВЗ означає (С.4-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл; де
ВЗ означає КЗО- або ВЗН-, де бо В? означає (С.4-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл; -й В? означає водень або один до трьох замісників при будь-якому доступному атомі вуглецю в положенні 8, 9, о 10, 11, 12, 13 або 14, згадані замісники незалежно вибрані із групи, яка складається з: (С 4-Св)алкілу, (С4-Св)галоїдалкілу, (С--Св)алкокси, гідрокси, галоїду, аміно, оксо, тіо або (С.4-Св)тіоалкілу; |Дивися Твзапігігов іме) і ін., заявка 05, реєстраційний Мо09/760946, заповнена 16 січня 2001 року, зараз патент ОЗ 6608027 В1 «со (Воепгтіпдег ІпдеІНеїт (Канада), Ц.)), які включені повністю в даний опис як посилання й надалі згадуються як " Твапігігоз й ін" Дивися також відповідну заявку УУО 00/59929. Крім того, дивися І Іпаз-Вгипеї, попередня заявка 05 Моб0/504839, заповнена 22 вересня 2003 року, яка включена повністю в даний опис як посилання й надалі згадується як "НПіпаз-Вгипеї".
Структурною особливістю сполук формули І є наявність С-кінцевої функціональної групи карбонової кислоти,
ГФ) яка, як було показано, відповідальна не лише за ефективність й оборотність дії, яка спостерігається для г даного ряду інгібіторів, але також за чудову специфічність у відношенні протеази НСМ у порівнянні з іншими сериновими/цистеїновими протеазами. Очікувалося, що інгібітор серинпротеази вірусу гепатиту С, такий, як бор сполуки формули І, буде противірусним агентом, який діє за новим механізмом, а саме через блокаду кодованої вірусом істотної функції реплікації НСМ. Препарат, який діє за даним механізмом, повинен пригнічувати вірусну реплікацію всіх генотипів НСМ і тому забезпечувати реальну вигоду в пацієнтів із хронічним гепатитом С.
Загальною проблемою серед інгібіторів протеаз є те, що дані сполуки ліпофільні й мають низьку розчинність у воді. Через погану водну розчинність загальновідомі тверді й рідкі фармацевтичні препарати, які містять ве дані інгібітори, не можуть бути абсорбовані пацієнтом задовільним чином. З різних факторів, які можуть впливати на біодоступність препарату при пероральному введенні (які включають водорозчинність, абсорбцію препарату в шлунково-кишковому тракті, ефективність дози й ефект першого проходження), часто виявляється, що водорозчинність знаходиться серед найважливіших факторів. Сполуки з поганою водорозчинністю часто мають або нестійку, або неповну абсорбцію в травному тракті й, отже, виявляють більш слабку реакцію, ніж потрібно.
Сполуки формули І є цвітер-іонними й здатні утворювати солі із сильними кислотами й основами. Спроби ідентифікувати солі таких сполук у твердих формах, які істотно збільшили б водорозчинність, не були успішними. Було знайдено, що різні солі даних сполук є дуже гігроскопічними, що знижує стабільність сполук.
Крім того, композиції солей даних сполук звичайно схильні до осадження батьківської вільної кислоти в 7/0 шШлунково-кишковому тракті. Репрезентативні сполуки формули | демонструють погану біодоступність при введенні тваринам у вигляді водних суспензій, що припускає, що загальновідомі композиції, які містять дані інгібітори, не можуть абсорбуватися задовільним чином. Таким чином, існує необхідність у створенні фармацевтичних композицій сполук формули І, які мають поліпшену біодоступність.
Способи створення фармацевтичних композицій на основі деяких ліпофільних макроциклічних сполук були /5 повідомлені раніше. Наприклад, (патент 05 4388307 на ім'я Самапак розкриває одержання емульгованих композицій комерційно доступних циклоспоринів, а патент 05 5342625 на ім'я Нацег й ін. і заявка УУО 93/20833 на ім'я Меїгпег| й ін. розкривають одержання циклоспоринових мікроемульсій і мікроемульсійних попередніх концентратів.
Крім того, (патент 05 5504068 на ім'я Котіуа й ін. розкриває одержання поліпшених композицій циклоспорину для місцевого застосування.
Приклади "самоемульгувальних" композицій ліпофільних сполук включає заявку МО 96/36316 на ім'я І іІрагі й ін, яка розкриває самоемульгувальний попередній концентрат, який включає ліпофільну сполуку сукцинат да-о-токоферилполіетиленгліколю 1000 (ТРОБ5) і ліпофільну фазу. (Патент ОБ 6121313 на ім'я Сао й іні. розкриває самоемульгувальну композицію піранонового протеазного інгібітора, яка включає похідне піранону, Га суміш моно- і дигліцеридів, один або декілька розчинників й одну або декілька поверхнево-активних речовин; і (патент ОЗ 6231887 В1 на ім'я Сао й ін.) розкриває самоемульгувальну композицію піранонового протеазного і) інгібітора, яка включає похідне піранону, амін, один або декілька розчинників й одну або декілька поверхнево-активних речовин. (Патенти О5 5360615 й 5071643 на ім'я Ми й ін. розкривають одержання системи розчинників для підвищення ее розчинності кислих, основних або амфотерних сполук шляхом часткової іонізації, яка включає суміш поліетиленгліколю, гідроксидного або водневого іона й води. (Патент 05 5376688 на ім'я Могіоп й ін.) с розкриває розчини кислих, основних або амфотерних фармацевтичних агентів, які включають фармацевтичний (С агент, різновид іона й систему розчинників. (Патент 05 6056977 на ім'я Впадулаї й ін. повідомляє про застосування заснованої на полісахариді матриці для сповільненого вивільнення сульфонілсечовини. -
Самоемульгувальні системи доставки препарату (ЗЕЮБО5), які мають поліпшену біодоступність, недавно ее створені для сполук формули (І), як описано в Ізаявці на патент 5 10/357919 на ім'я СНеп й ін. й у РСТ/ 05 03/03380 (Воепйгіпдег ІпдеІйеійт РНагптасеціїсаІ5, Іпс.), заповненої 5 лютого 2003Зр., опублікованої як УМО 03/066103 ді). Ця композиція включає сполуку формули (І), приблизно 0,1 до 1095 мас. фармацевтично « прийнятного аміну або суміш фармацевтично прийнятних амінів, одне або декілька фармацевтично прийнятних 70 масел, необов'язково один або декілька фармацевтично прийнятних гідрофільних розчинників і необов'язково - с одну або декілька поверхнево-активних речовин. Однак було знайдено, що дана композиція може не бути а повністю оптимальною у відношенні її хімічної стабільності й тому може потребувати зберігання при "» охолодженні.
Даний винахід долає вищезгадані проблеми шляхом забезпечення фармацевтичних композицій сполук формули І, які мають прийнятну біодоступність і також поліпшену хімічну стабільність у порівнянні з (ее) попередньою композицією ЗЕОО5. - Всі фармацевтичні композиції за даним винаходом включають сполуку формули | разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними амінами, основами й маслами. Композиції за даним винаходом можуть (ав) необов'язково включати додаткові інгредієнти, наприклад, фармацевтично прийнятні розчинники, юю 50 поверхнево-активні речовини, полімери й т.д., які будуть докладно обговорені нижче. Даний винахід спрямований також на способи одержання даних композицій, як описано нижче.
ІЧ е) У загальному варіанті втілення фармацевтична композиція за даним винаходом включає: (а) сполуку формули (І) що «Якої о пли о жк Ше я ДК
ВИТ Зеіррентнняк ів ж ях б5 де
--- означає необов'язковий, який утворює подвійний зв'язок між положеннями 13 й 14; ' означає водень, галоїд, (С4і-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (С.--Св)галоїдалкіл, (С.-Св)алкокси, (С4-С.)циклоалкокси, гідрокси або М(К), де
ВЗ означає кожен незалежно водень, (С-4-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл;
І, 17? означають кожен незалежно водень, галоїд, (С4-Сдалкіл, -О-(С4-Сд)алкіл або -5-(С.-Сулалкіл (сірка знаходиться в будь-якому окисленому стані); 70 ВК? означає водень, галоїд, (С4-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (С4-Св)галоїдалкіл, (С.4-Св)тіоалкіл, (С.-С)алкокси, (С4-Св)циклоалкокси, (С4-Св)алкоксіалкіл, (Св або С.о)арил або Неї, де
Неї означає п'яти-, шести- або семичленний насичений або ненасичений гетероцикл, який містить від одного до чотирьох кільцевих гетероатомів, вибраних з азоту, кисню або сірки; згаданий циклоалкіл, арил або Неї необов'язково заміщений Б, де
ВУ означає водень, галоїд, (С4-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (С.-Св)алкокси, (Саз-Св)циклоалкокси, МО»,
М(В 75, МН-С(О)-В 7 або МН-С(0)-МН-В 7, де
В означає кожен незалежно водень, (С4-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл; або
В? означає МН-С(О)-ОВЗ, де
ВЗ означає (С.4-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл; с
ВЗ означає Е2О- або В"МН-, Го) де
В? означає (С.4-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл;
В? означає водень або один до трьох замісників при будь-якому доступному атомі вуглецю в положенні 8, 9, со зо 10, 11, 12, 13, або 14, згадані замісники незалежно вибрані із групи, яка складається з: (Со 4-Св)алкілу, (С4-Св)галоїдалкілу, (С4-Св)алкокси, гідрокси, галоїду, аміно, оксо, тіо або (С4-Св)тіоалкілу; або їх таутомери; с (б) приблизно 0,1 до 1095 мас. фармацевтично прийнятного аміну або суміші фармацевтично прийнятних о амінів: (в) приблизно 0,1 до 1095 мас. фармацевтично прийнятної основи або суміші фармацевтично прийнятних --
Зв ОСНОВ; со (г) одне або декілька фармацевтично прийнятних масел; (д) необов'язково один або декілька фармацевтично прийнятних розчинників; (є) необов'язково один або декілька фармацевтично прийнятних полімерів; і (є) необов'язково одну або декілька фармацевтично прийнятних поверхнево-активних речовин. «
Інший важливий аспект за даним винаходом включає спосіб пригнічення реплікації вірусу гепатиту С Шляхом пт) с впливу на вірусну протеазу М5З3 гепатиту С інгібуючої її кількості фармацевтичної композиції за даним винаходом. ;» Інший важливий аспект за даним винаходом включає спосіб лікування інфекції в ссавців, викликаної вірусом гепатиту С, шляхом введення ссавцеві, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за даним винаходом. о Даний винахід спрямований також на застосування композиції, як описано вище, для одержання лікарського засобу для лікування інфекції, викликаної вірусом гепатиту С - Фіг.1 показує профіль розподілу концентрації домішок композиції за даним винаходом, яка містить о трометамін і гідроксид натрію, і порівняльної композиції без гідроксиду натрію.
Фіг.2 показує профіль розподілу концентрації домішок другої композиції за даним винаходом, яка містить ю трометамін і гідроксид натрію, і порівняльної композиції без гідроксиду натрію. с Опис використаних термінів й умовних позначень
Терміни, визначені в контексті не конкретно, повинні будуть відображати значення, які були б дані ним одним з фахівців у цій галузі з урахуванням розкриття та даного контексту. Однак, як використано в описі, ов якщо спеціально не згадано інакше, наступні терміни мають вказані значення, і наступні умовні позначення дотримуються.
Ф) А. Хімічна й фармацевтична номенклатура, терміни та умовні позначення ка У групах, радикалах або залишках, визначених нижче, число атомів вугледю часто точно визначається попередньою групою, наприклад, (Сі-Св)алкіл означає алкільну групу або радикал, який має 1 до 6 атомів бо Вуглецю. Як правило, для груп, які включають дві або декілька підгруп, остання названа група є точкою приєднання радикала, наприклад, термін "тіосалкіл" означає одновалентний радикал формули НЗ-АЇК. Якщо нижче інакше не визначено, то передбачаються загальновідомі визначення контрольних термінів і загальновідомі валентності стійких атомів і реалізуються у всіх формулах і групах.
Термін С.-Св)алкіл", як він використаний у контексті, або один або в комбінаціях з іншим замісником, 65 означає ациклічні, лінійні або з розгалуженим ланцюгом алкільні замісники, які містять від одного до шести атомів вуглецю, і включають, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, гексил, 1-метилетил, 1-метилпропіл,
2-метилпропіл й 1,1-диметилетил.
Термін "(Сз-Св)циклоалкіл", як він використаний у контексті або один або в комбінації з іншим замісником, означає циклоалкільний замісник, який містить від трьох до шести вуглецевих атомів, і включає / циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил.
Термін С.-Св)алкокси", як він використаний у контексті, або один, або в комбінації з іншим замісником, означає замісник (С4-Св)алкіл-О-, у якому алкіл, як визначено вище, містить до шести вуглецевих атомів.
Алкокси включає метокси, етокси, пропокси, 1-метилетокси, бутокси, і 1,1-диметилетокси. Останній замісник звичайно відомий як трет-бутокси. 70 Термін "(Сз-Св)циклоалкокси", як він використаний у контексті, або один, або в комбінації з іншим замісником, означає замісник (Сз-Св)циклоалкіл-О-, який містить від З до 6 вуглецевих атомів.
Термін "гало", як він використаний у контексті, означає галоїдний замісник, вибраний із брому, хлору, фтору або йоду.
Термін "галоїдалкіл", як він використаний у контексті, або один, або в комбінації з іншим замісником, /5 означає ациклічний, лінійний або з розгалуженим ланцюгом алкільний замісник, який містить один або декілька воднів, заміщених галоїдом, вибраним із брому, хлору, фтору або йоду.
Термін "тіоалкіл", як він використаний у контексті, або один, або в комбінації з іншим замісником, означає ациклічний, лінійний або з розгалуженим ланцюгом алкільний замісник, який містить тіольну (Н5) групу як замісник. Прикладом тіоалкільної групи є тіопропіл, наприклад, НЗ-СН «СНоОСНо- є одним прикладом тіопропільної групи.
Термін "Се або С.од)арил", як він використаний у контексті, або один, або в комбінації з іншим замісником, означає ароматичну, моноциклічну систему, яка містить шість атомів вуглецю, або ароматичну біциклічну систему, яка містить 10 атомів вуглецю. Наприклад, арил включає фенільну або нафтильну кільцеву систему. с
Термін "Неї, як він використаний у контексті, або один, або в комбінації з іншим замісником, означає одновалентний замісник, який виникає при видаленні водню з п'яти-, шести- або семичленного насиченого або і) ненасиченого (включаючи ароматичний) гетероциклу, який містить атоми вуглецю й від одного до чотирьох кільцевих гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки. Приклади відповідних гетероциклів включають: тетрагідрофуран, тіофен, діазепін, ізоксазол, піперидин, діоксан, морфолін, піримідин або со "й ;
Термін Неї включає також гетероцикл, як визначено вище, конденсований з одним або декількома іншими о циклами, будь це гетероцикл або який-небудь інший цикл. Один з таких прикладів включає тіазоло|4,5-Б|піридин. ж--
Незважаючи на те, що звичайно охоплюється терміном Не, термін "тетероарил", як він використаний у контексті, со точно визначає ненасичений гетероцикл, у якому подвійні зв'язки утворюють ароматичну систему. Відповідний приклад гетероароматичної системи включає: хінолін, індол, піридин, аа, « в Яни Вк о, я чла хз» У яю М,
Термін "оксо" означає групу з подвійним зв'язком (0), приєднану як замісник.
Термін "тіо" означає групу з подвійним зв'язком (-5), приєднану як замісник.
Го! Термін "сполуки за винаходом" й еквівалентні вирази, як мається на увазі, охоплює сполуки формули (І), як описано в контексті, включаючи їх таутомери й ізомери, де це дозволяє контекст. Передбачається, що, як - правило, сполуки за винаходом й формули, які позначають сполуки за винаходом, включають тільки стабільні о сполуки й виключають нестабільні сполуки, навіть якщо нестабільну сполуку можна розглядати в буквальному Значенні охопленою формулою сполуки. ю Термін "стабільна сполука" означає сполуку, яка достатньо стійка, щоб витримати виділення з реакційної с суміші до придатного ступеня чистоти й переробку в ефективну фармацевтичну композицію. Наприклад, сполука, яка має "ненасичену валентність" або являє собою "карбаніон'; не є сполукою, розглянутою за винаходом.
Термін "фармацевтична композиція за винаходом" й еквівалентні вирази, як мається на увазі, охоплюють всі різні типи фармацевтичних композицій, які описані нижче, якщо тільки з контексту незрозуміло, що посилання
Ф) робиться на особливий тип фармацевтичної композиції в межах обсягу за даним винаходом. ка Термін "фармацевтично прийнятна" по відношенню речовини, як він використаний у контексті, означає, що речовина, яка у межах ретельної медичної перевірки є корисною при контакті із тканинами людини або нижчих 6о тварин без прояву небажаної токсичності, подразнення, алергічної реакції й тому подібних, має порівнянне з розумним співвідношення користь/ризик й ефективна при передбачуваному застосуванні, коли речовина застосовується у фармацевтичній композиції.
Термін "напівтвердий" означає матеріал, який ні твердий (пружні властивості), ні рідкий (в'язкі властивості) і має характеристики як в'язкості, так і пружності. Приклади напівтвердих матеріалів включають 65 гелі, мазі, креми й високов'язкі рідини.
Термін "приблизно" означає в межах 2095, переважно в межах 1095 і більш переважно в межах 595 від даного значення або діапазону. Наприклад, "приблизно 1095" означає від 895 до 1295, переважно від 995 до 1195 і більш переважно від 9,595 до 10,595. Коли термін "приблизно" зв'язаний з діапазоном значень, наприклад, "приблизно Х до Уоо", мається на увазі, що термін "приблизно" модифікує як нижнє (Х), так і верхнє (у) значення викладеного діапазону. Наприклад, "приблизно 0,1 до 1095" еквівалентно до виразу "приблизно 0,195 до приблизно 10965".
Всі відсотки, перераховані для кількостей інгредієнтів у композиціях, є масовими відсотками по відношенню до всієї композиції.
Ізомерні терміни та умовні позначення
Терміни "ізомери" або "стереоізомери" означають сполуки, які мають однакові число й природу атомів і тому 7/0 однакову молекулярну масу, але відрізняються за розташуванням або конфігурацією атомів у просторі. Термін включає оптичні ізомери й геометричні ізомери.
Термін "оптичний ізомер" означає стабільний ізомер, який містить принаймні один хіральний атом або має загальмоване обертання відносно якого-небудь зв'язку, приводячи до утворення перпендикулярних асиметричних площин (наприклад, деякі біфеніли, алени й сполуки, у яких два кільця з'єднані одним загальним 7/5 атомом), і можуть обертати плоско поляризоване світло.
Завдяки тому, що асиметричні центри й інша хімічна структура існують у сполуках формули І, які можуть приводити до оптичної ізомерії, винахід розглядає оптичні ізомери і їх суміші. Сполуки формули | включають асиметричні атоми вуглецю й тому можуть існувати як єдині стереоізомери, рацемати і як суміші енантіомерів і діастереомерів. Звичайно такі сполуки будуть отримуватися як рацемічна суміш. Однак якщо потрібно, такі сполуки можуть бути отримані або виділені як чисті оптичні ізомери, тобто як індивідуальні енантіомери або діастереомери, або як суміші, збагачені стереоізомером. Індивідуальні стереоїзомери сполук отримуються синтезом з оптично активних вихідних речовин, які містять необхідні хіральні центри, або одержанням сумішей енантіомерних продуктів, потім розділенням, таким, як перетворення в суміш діастереомерів, що супроводжується розділенням або кристалізацією, хроматографічними прийомами, використанням хіральних с розділяючих агентів або прямим розділенням енантіомерів на хіральних хроматографічних колонках. Вихідні сполуки з особливою стереохімією або комерційно доступні, або одержують способами, описаними нижче, і о розділяються за допомогою методик, добре відомих фахівцям.
Термін "енантіомери" означає пару оптичних ізомерів, які є дзеркальними відображеннями один одного, що не накладаються. Ге)
Термін "діастереоізомери" означає оптичні ізомери, які не є дзеркальними відображеннями один одного.
Термін "рацемічна суміш" означає суміш, яка містить рівні частини індивідуальних енантіомерів. с
Термін "нерацемічна суміш" означає суміш, яка містить нерівні частини індивідуальних енантіомерів або о стереоізомерів.
Термін "геометричний ізомер" означає стійкий ізомер, який виникає при обмеженій свободі обертання навколо (57
Зз5 подвійних зв'язків (наприклад, цис-1,3-дихлорциклобутан і транс-1,3-дихлорциклобутан). Завдяки тому, що Ге) вуглець-вуглець подвійні (олефінові) зв'язки, циклічні структури тощо можуть бути присутні у сполуках формули
І, винахід розглядає кожний з різноманітних стійких ізомерів й їх сумішей, які виникають у результаті розташування замісників навколо даних подвійних зв'язків й у циклічних структурах. Замісники й ізомери називаються, використовуючи умовне позначення цис/гранс. «
Деякі зі сполук формули І! можуть існувати більш ніж в одній таутомерній формі. Як згадано вище, сполуки шщ с формули І включають всі такі таутомери. й Як правило, маються на увазі всі таутомерні форми й ізомерні форми і їх суміші, наприклад, індивідуальні «» геометричні ізомери, стереоізомери, оптичні ізомери або рацемічні або нерацемічні суміші ізомерів хімічної структури або сполуки, якщо особлива стереохімія або ізомерна форма конкретно не вказана в назві сполуки або структури. о В. Терміни фармацевтичного застосування й лікування й умовні позначення щщ Термін "пацієнт" включає як людину, так і ссавців.
Термін "терапевтично ефективна кількість? означає кількість сполуки за винаходом, яка при введенні о пацієнтові, який цього потребує, достатня для ефективного лікування інфекції, викликаної вірусом гепатиту С. 50р Така терапевтично ефективна кількість може бути рутинно визначена одним зі звичайних фахівців у цій галузі, о який має відношення до їх власних знань, попереднього досвіду й даного розкриття. со Терміни "обробка" або "лікування" означають лікування інфекції, викликаної вірусом гепатиту С у пацієнта, і включає: () запобігання інфекції, викликаної вірусом гепатиту С, від прояву в пацієнта, коли такий пацієнт схильний до такого хворобливого стану, але ще не має підтверджуючого діагнозу; (ї) пригнічення або зменшення інтенсивності інфекції, викликаної вірусом гепатиту С, тобто припинення іФ) або сповільнення Її розвитку; або ко (ії) ослаблення інфекції, викликаної вірусом гепатиту С, тобто викликання регресії або лікування хворобливого стану. во Переважний варіант втілення, який заявники згадують у контексті як "засновану на ліпіді систему", орієнтований на фармацевтичну композицію, яка включає: (а) сполуку формули (1): б5 ф 9 З й і й двквься сн Н Шев
Гей де --- означає необов'язковий зв'язок, який утворює подвійний зв'язок між положеннями 13 й 14; ' означає водень, галоїд, (С4і-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (С.--Св)галоїдалкіл, (С.-Св)алкокси, 75. (С.-С,)циклоалкокси, гідрокси або М(В)о, де
ВЗ означає кожен незалежно водень, (С-4-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл;
І, 17? означають кожен незалежно водень, галоїд, (С4-Слалкіл, -О-(С4-Сд)алкіл або -5-(С.-Сд)алкіл (сірка знаходиться в будь-якому окисленому стані); 2 означає водень, галоїд, (С4і-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (С.--Св)галоїдалкіл, (С.4-Св)тіоалкіл, (С.-С)алкокси, (Сз-Св)циклоалкокси, (С2-С7)алкоксіалкіл, (Се або Со)арил або Неї, де
Неї означає п'яти-, шести- або семичленний насичений або ненасичений гетероцикл, який містить від одного сч дв до чотирьох кільцевих гетероатомів, вибраних з азоту, кисню або сірки; згаданий циклоалкіл, арил або Неї необов'язково заміщений К, (8) де
В? означає водень, галоїд, (С.--Се)алкіл, (Са-Св)циклоалкіл, (С.4-Св)алкокси, (С.-Св)циклоалкокси, МО»,
М(В 7», МН-С(0)-В7 або МН-С(0)-МН-В 7, со 30 де с
В" означає кожен незалежно водень, (С-4-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл; або (ав) означає МН-С(О)-ОВУ, «- де
Зо ВВ (С.-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл; со
ЕЗ означає Е?О- або Е"МН-; де
В? означає (С.4-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл; «
В" означає водень або один до трьох замісників при будь-якому доступному атомі вуглецю в положенні 8, 9, з с 10, 11, 12, 13, або 14, згадані замісники незалежно вибрані із групи, яка складається з: (Со 4-Св)алкілу, . (С4-Св)галоїдалкілу, (С--Св)алкокси, гідрокси, галоїду, аміно, оксо, тіо або (С.-Св)тіоалкілу; и?» або їх таутомери; (б) приблизно 0,1 до 1095 мас. фармацевтично прийнятного аміну або суміші фармацевтично прийнятних амінів:
Го) (в) приблизно 0,1 до 1095 мас. фармацевтично прийнятної основи або суміші фармацевтично прийнятних основ; - (г) одне або декілька фармацевтично прийнятних масел; о (д) необов'язково один або декілька фармацевтично прийнятних розчинників; (є) необов'язково один або декілька фармацевтично прийнятних полімерів; і (є) необов'язково одну або о декілька фармацевтично прийнятних поверхнево-активних речовин. с Кількість активного інгредієнта (сполуки формули (І)), яка може бути присутня у композиції із заснованою на ліпіді системою, може змінюватися або регулюватися в широких межах, залежно від передбачуваного шляху введення, ефективності конкретного застосовуваного активного інгредієнта, тяжкості інфекції, викликаної ов Вірусом гепатиту С і необхідної концентрації. В особливому варіанті втілення винаходу сполука формули (І) присутня у заснованій на ліпіді системі в кількості від приблизно 1-5095 мас, переважно від приблизно 595 мас.
Ф) до 3095 мас, більш переважно від приблизно 1095 мас. до 2095 мас. ка Фармацевтично прийнятні аміни, що застосовують в композиції, включають, наприклад, (С 41-Св)алкіламін, ди(Сі-Св)алкіламіно або три(С--Св)алкіламіно, де одна або декілька їх алкільних груп можуть бути во необов'язково заміщені однією або декількома гідроксигрупами, або (С .-Св)алкілендіамін, основну амінокислоту або гідроксид холіну, або їх суміші. Специфічні аміни включають етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трис(гідроксиметил)амінометан, етилендіамін, диметиламіноетанол або меглюмін, або їх суміші. Переважним аміном є трис(гідроксиметил)амінометан (який називається також "трис" або "трометамін"). Амін присутній у кількості приблизно 0,1-1095 мас, більш переважно в кількості від приблизно 595 мас. до 795 мас; навіть більш 65 переважно від приблизно 0,595 мас до 595 мас.
Фармацевтично прийнятні основи, які застосовують в композиції, включають, наприклад, гідроксид калію,
гідроксид натрію, бікарбонат натрію, гідроксид алюмінію, карбонат кальцію, гідроксид магнію, силікат магнію-алюмінію, синтетичний силікат алюмінію, синтетичний гідроталькіт, гідроксид магнію-алюмінію.
Застосовні також основи, які є солями фармацевтично прийнятної кислоти, такої, як оцтова кислота, акрилова
Кислота, адипінова кислота, альгінова кислота, алкансульфонова кислота, амінокислоти, аскорбінова кислота, бензойна кислота, борна кислота, масляна кислота, карбонова кислота, лимонна кислота, жирні кислоти, мурашина кислота, фумарова кислота, глюконова кислота, гідрохінонсульфонова кислота, ізоаскорбінова кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, щавлева кислота, п-бромфенілсульфонова кислота, пропіонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, янтарна кислота, танінова 7/0 Кислота, винна кислота, тіогліколева кислота, толуолсульфонова кислота, сечова кислота тощо. Солі поліпротонних кислот, такі, як фосфат натрію, динатрієва сіль фосфорної кислоти й натрієва сіль фосфорної кислоти також можуть застосовуватися. Коли основою є сіль, катіоном може бути будь-який підходящий і фармацевтично прийнятний катіон, такий, як амоній, катіони лужних металів, лужноземельних металів тощо.
Переважні катіони включають натрій, калій, літій, магній, кальцій й амоній. Деякі переважні основи включають гідроксид натрію, гідроксид калію, бікарбонат натрію, гідроксид алюмінію, гідроксид магнію, гідроксид магнію-алюмінію. Фармацевтично прийнятна основа присутня в композиції в кількості від приблизно 0,1-1095 мас, наприклад, приблизно 0,1-595 мас, наприклад, приблизно 0,1-395 мас.
Фармацевтично прийнятні масла, які застосовують в композиції, включають широкий спектр матеріалів, які не змішуються із водою, таких, як, наприклад, моно-, ди- і тригліцериди із середніми або довгими ланцюжками, рослинні олії, такі, як соєва олія, олія авокадо, скваленова олія, кунжутна олія, маслинова олія, рапсова олія, кукурудзяна олія, сурепна олія, сафлорова олія й соняшникова олія, риб'ячий жир, ароматичні масла, водонерозчинні вітаміни, жирні кислоти і їх суміші. Більш переважні масла включають моно-, ди- або тригліцериди каприлових жирних кислот; моно-, ди- або тригліцериди капринових жирних кислот, олеїнову кислоту і їх суміші. Деякі переважні масла включають комерційно доступні масла під торговельними назвами сч ов Капмул МОМ, капмул МСМ С-8, капмул МСМ С-10, капмул РО-8, мігліол 810, каптекс 355, мігліол 812, каптекс 200, мівацет, міверол 18-92, майзин й арлацель 186. Кількість масла або масел у композиції може змінюватися в і) широкому діапазоні, і оптимальна кількість для конкретної композиції буде залежати від типу й кількості інших інгредієнтів композиції, що може бути визначено кваліфікованим фахівцем-фармацевтом. Однак, як правило, фармацевтично прийнятне масло присутнє в кількості від приблизно 195 мас. до 9995 мас, більш переважно в со зо кількості від приблизно 2095 мас. до 7095 мас.
При деяких обставинах, наприклад, з метою підвищення розчинності, поліпшення дисперсності с фармацевтично прийнятні гідрофільні розчинники необов'язково можуть бути присутніми у композиції, яка о включає, наприклад, пропіленгліколь, поліпропіленгліколь, поліетиленгліколь (наприклад, ПЕГ 400), гліцерин, етанол, диметилізосорбід, глікофурол, пропіленкарбонат, диметилацетамід, воду або їх суміші; переважно (77 пропіленгліколь, поліетиленгліколь, етанол, воду або їх суміші. Переважним розчинником є суміш со пропіленгліколю, етанолу й води. Кількість розчинника в композиції може змінюватися в широкому діапазоні, і оптимальна кількість для конкретної композиції буде залежати від типу й кількості інших інгредієнтів композиції що може бути легко визначено кваліфікованим фахівцем. Однак, як правило, розчинник або розчинники присутні в кількості до приблизно 7095 мас, переважно від приблизно 1095 мас. до 3095 мас. «
Щоб регулювати в'язкість композицій або поліпшити їх стабільність, фармацевтично прийнятні полімери з с необов'язково можуть застосовуватися в композиції, яка включає, наприклад, поліетиленгліколі (наприклад, ПЕГ 1000, ПЕГ 1500, ПЕГ 3350, ПЕГ 6000 і ПЕГ 8000), полівінілпіролідони (наприклад, колідон 12 РЕ, колідон 25 РЕ, з колідон 30 РЕ, колідон 90 РЕ і т.д), полівінілові спирти, похідні целюлози (наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМОС), гідроксипропілделюлози (НРС)), поліакрилати, поліметакрилати, цукри (наприклад, лактозу), поліоли і їх суміші. При використанні в композиції фармацевтично прийнятний полімер
Го! переважно присутній у кількості до приблизно 5095 мас, переважно приблизно 1-2095 мас.
Щоб сприяти самоемульгуванню, фармацевтично прийнятні поверхнево-активні речовини необов'язково - застосовуються в композиції, яка включає, наприклад, похідні вітамінів, такого, як вітамін Е - сукцинат о д-о-токоферилполіетиленгліколю 1000 (ТРОБ), поліоксилованні рицинові олії, (наприклад, кремофор ЕЇ), поліоксиловані гідровані рицинові олії, полісорбати (наприклад, твін 80), поліетиленгліколь-б-олеат, стеарати о поліоксіетилену, полігліколовані гліцериди (наприклад, гелюцир 44/14) або полоксамери (наприклад, плуронік с Е68), лаурилсульфат натрію і їх суміші. Переважні поверхнево-активні речовини включають ТРОБ - похідне вітаміну Е, поліоксиловану (40) гідровану рицинову олію або поліоксиловану (35) рицинову олію і їх суміші.
При використанні в композиції поверхнево-активна речовина переважно присутня в кількості до приблизно ТО90 мас, переважно від приблизно 2095 мас. до 5095 мас. Цей тип заснованої на ліпіді системи за даним винаходом, що додатково включає поверхнево-активну речовину, звичайно згадується в контексті як о "самоемульгувальна система доставки препарату" або ЗЕОО5. ко Особливий варіант втілення композиції ЗЕОЮО5 за даним винаходом орієнтований на фармацевтичну композицію, яка включає: во (а) приблизно 595 мас. до 3095 мас. сполуки формули (І); (б) приблизно 0,190 мас. до 79о мас. фармацевтично прийнятного аміну; (в) приблизно 0,195 мас. до 595 мас. фармацевтично прийнятної основи; (г) приблизно 195 мас. до 9995 мас. фармацевтично прийнятного масла; (д) приблизно до 7095 мас. фармацевтично прийнятного гідрофільного розчинника; 65 (е) необов'язково приблизно до 5095 мас. фармацевтично прийнятного полімеру; і (є) приблизно до 7095 мас. фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини.
Додатковий особливий варіант втілення композиції ЗЕООЗ за даним винаходом орієнтований на фармацевтичну композицію, яка включає: (а) приблизно 1095 мас. до 2095 мас. сполуки формули (І); (б) приблизно 0,195 мас. до 59о мас. фармацевтично прийнятного аміну; (в) приблизно 0,195 мас. до 395 мас. фармацевтично прийнятної основи; (г) приблизно 2095 мас. до 7095 мас. фармацевтично прийнятного масла; (д) приблизно 1095 мас. до 3095 мас. фармацевтично прийнятного гідрофільного розчинника; (е) необов'язково приблизно 195 мас. до 2095 мас. фармацевтично прийнятного полімеру; і 76 (є) приблизно 2095 мас. до 5095 мас. фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини.
Додатковий особливий варіант втілення композиції ЗЕООЗ за даним винаходом орієнтований на фармацевтичну композицію, яка включає: (а) приблизно 1095 мас. до 2095 мас. сполуки формули (І); (6) приблизно 0,195 мас. до 595 мас. трис(гідроксиметил)амінометану; (в) приблизно 0,195 мас. до 3905 мас. гідроксиду натрію; (у) приблизно 20905 мас. до 7095 мас. тригліцериду каприлової жирної кислоти або тригліцериду капринової жирної кислоти, або їх сумішей; (д) приблизно 1095 мас. до 3095 мас. суміші пропіленгліколю, гліколю, етанолу й необов'язково води; (е) необов'язково приблизно 195 мас. до 20905 мас. поліетиленгліколю або полівінілпіролідону; або (є) приблизно 2095 мас. до 5095 мас. сукцинату д-о-токоферил-поліетиленгліколю 1000 або поліоксилованої (35) рицинової олії (кремофору ЕЇ).
Додатковий особливий варіант втілення композиції ЗЕООЗ за даним винаходом орієнтований на фармацевтичну композицію, яка включає: (а) приблизно 1095 мас. до 1595 мас. сполуки формули (І); с (6) приблизно 0,195 мас. до 295 мас. трис(гідроксиметил)амінометану; (в) приблизно 0,195 мас. до 1905 мас. гідроксиду натрію; о (г) приблизно 2095 мас. до 3095 мас. капмули МСМ або каптексу 355; (д) приблизно 1595 мас. до 25905 мас. суміші пропіленгліколю, етанолу й води; і (е) приблизно 4095 мас. до 5095 мас. сукцинату д-0-токоферил-поліетиленгліколю 1000; і с (є) приблизно 0,0195 мас. до 195 мас. аІ-у-токоферолу.
Композиція заснованої на ліпіді системи може бути отримана звичайним способом, наприклад, способом, сч який включає змішування разом рідких компонентів, наприклад, фармацевтично прийнятного масла або маселй («З якої-небудь поверхнево-активної речовини або речовин і розчинника або розчинників; розчинення фармацевтично прийнятного аміну або амінів, основи або основ, полімеру або полімерів в утвореній суміші; - необов'язкове нагрівання отриманої суміші, якщо необхідно в достатньому ступені розплавити один або декілька (оо) компонентів суміші; додавання сполуки формули (І) до отриманої суміші й подальше змішування доти, поки всі або фактично всі зі сполук формули (І) не розчиняться. Даний спосіб одержання композиції становить інший аспект за даним винаходом. Потім утворений розчин необов'язково переробляють у необхідну лікарську форму, « наприклад, капсули, із твердою оболонкою або м'які гелеві капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові 70 капсули), шляхом відомої виробничої технології. Композиція може бути також у формі рідкого розчину або - с напівтвердої речовини для перорального, парентерального, ректального або місцевого застосування. Приклади а желатинових капсул, які можуть застосовуватися, включають капсули, розкриті в (ЕР 649651 і патенті О5 "» 59853211.
Необов'язкові додаткові інгредієнти
Якщо потрібно, композиції за даним винаходом можуть додатково включати загальновідомі фармацевтичні (ее) додаткові речовини, які необхідні або потрібні, щоб одержати відповідний склад, такі, як антиоксиданти, - змащувальні речовини, дезінтегратори, консерванти, буфери, стабілізатори, загущувальні агенти, фарбувальні агенти, ароматизуючі агенти, запашні речовини й т.д. Додаткові допоміжні речовини, які можуть застосовуватися (ав) в композиціях за винаходом, розкриті в Тзапігігоз й ін. юю 50 В одному переважному варіанті втілення композиції за даним винаходом додатково містять один або декілька антиоксидантів. Переважні антиоксиданти включають, наприклад, аскорбінову кислоту, сульфатиди, лимонну
ІЧ е) кислоту, пропілгалат, діІ-у-токоферол, аскорбілпальмітат, бутилгідрокситолуол (ВНТ) або бутилгідроксіанізол (ВНА). Якщо антиоксидант присутній, то звичайно в кількості від приблизно 0,019 мас. до 195 мас.
Сполуки формули (І)
Переважні варіанти втілення винаходу для сполук формули (І) такі, як наведені нижче. о Переважні варіанти втілення включають сполуки формули (І), як описано вище, у яких циклопропільна частина вибирається із двох різних діастереоізомерів, де перший вуглецевий центр циклопропілу має їмо) К-конфігурацію, як представлено структурами (1) і (ії):
Положення 14 у син-конфігурації до амідної групи (ї) або положення 14 у син-конфігурації до групи СООН (ії).
Більш переважне положення 14 зв'язане із циклопропільною групою в син-конфігурації до групи СООН, як 65 представлено структурою (ії).
Таким чином, в одному варіанті втілення в сполуці формули (І) наступна частина що 95 має конфігурацію, представлену наступним діастереоізомером:
Ки в БОВН
За. н у якому положення 14 зв'язане з кільцем у син-конфігурації по відношенню до групи СООН.
В іншому варіанті втілення в сполуці формули (І)
В" означає Н, (С.-Сев)алкіл, (С4-Св)алкокси, гідрокси, хлор або МКУ)», де /5 25 означає водень або (С.4-Св)алкіл;
Ї71й12 означають кожен водень; і
В? означає водень, (С4-Св)тіоалкіл, (Сі-Св)алкокси, феніл або Неї, вибраний з наступних структур: «ке | а - | жк. т І А й КЕ се р. -й Й ту 2 ЩЕ що о доки не ЧИ (ее) зо Ше табо ї де сч 25 означає водень, (С.4-Св)алкіл, МН-К 7, МН-С(0)-87, МН-С(О)-МН- о в' ! - де
В" означає кожен незалежно водень, (С-4-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл с або
МН-с(0)-оВ8, де «
ВЗ означає (С.4-Св)алкіл. - т0 В іншому варіанті втілення в сполуці формули (І) с Ї7й12 означають кожен водень. :з» В іншому варіанті втілення в сполуці формули (І)
В" означає водень або (С.-Св)алкокси.
В іншому варіанті втілення в сполуці формули (І)
Го! в? означає (С1-Сд)алкокси, феніл або Неї, вибраний з наступних груп: - -е «бук -р -Й є ши нн ни ав ж о и: ШИ Щ 20 а ши т тв
Пе шеже
ІЧ е) й Ї С з (й , де
ВЗ означає водень, (С.4-Сев)залкіл, МН-К 7 або МНА-С(О3-87; де
ГФ) В означає водень, (С-4-Сев)алкіл або (С3-Св)циклоалкіл, або МН-С(0)-ОКУ, де по ВЗ означає (С.4-Св)алкіл.
В іншому варіанті втілення в сполуці формули (І) бо 2 ся .
К- означає етокси або Неї, вибраний з наступних груп: «ри її 65 де
25 означає МНЕ" або МН-С(0)-87, де
В означає водень, (С-4-Св)алкіл або (С3-Св)циклоалкіл; або
В? означає МН-С(О)-ОВЗ, де
ВЗ означає (С.4-Сев)алкіл.
В іншому варіанті втілення в сполуці формули (І) 16 В вибирають із наступних груп: ах, 4 їі де 25 означає МНЕ", де
В означає кожен незалежно водень, (С4-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл.
В іншому варіанті втілення в сполуці формули (І)
ВЗ означає КЗО-, де
В? означає бутил, циклобутил або циклопентил.
В іншому варіанті втілення в сполуці формули (І) зв'язок у положенні 13-14 означає одинарний зв'язок.
В іншому варіанті втілення в сполуці формули (І)
В" означає водень або (С.-Св)алкіл. сч
В іншому варіанті втілення в сполуці формули (І)
В" означає метокси; о
Ї7й12 означають кожен водень;
В? означає зо ль сч де о 2? означає МН(С.-Сд)алкіл або МН(Сз-Сеь)циклоалкіл; -
ВЗ означає КЗО-, де (ее)
В? означає бутил, циклобутил або циклопентан;
ВЕ? означає водень або (С.4-Св)алкіл; і наступна частина: « в шЗ с ок хз» ке має конфігурацію, представлену наступним діастереоізомером: я ОК з у якому положення 14 зв'язане з кільцем у син-конфігурації по відношенню до групи СООН.
Таблиці сполук ав! Наступні таблиці представляють репрезентативні сполуки формули (1). лабо со вет я- ЩО о з ле 10101 Я | ев т || | а
Ной НЕ Пон Ной МС Па б5
Но ов ВИН ПЕ МОЛ МКУ шт Етики с р і: ши ие и є и пи в м М мини ш ши шш шин с гг д кс 5-4 сти ші Бе м ие ї нн її Ї сини ше ше: і | їй Її ем я ж ше ши й ше ши ше и ви шишку їх шк меш 7 Я.
Таблиця 2 по о с щ т о зв ей ж Неон б » І. я; г о жа я ше (ее) орієнтована на один стереоізомер за циклопропільною групою, де К, 7, згадане положення подвійного сч зв'язку, стереохімія циклопропільної групи по відношенню до зв'язку в положенні 14, ВК " й В? визначені в такий
СПОСО нт пивна нн пу нтпнннитя о
Їбк б ГОодвій о біереохімії | ВО ше | Боні ША Я ШИ ШИ 35. | | у ошенюе | со
ЗБ о МННов ЗОН | Немає З ійеБоїву ЯН з А п львншвсоон | ! шк ши ншешши ше сн ше
КОМ 0 МВ 0 13Ийк ійсдо Ме) : ПОМ СИМ МИНА кН 2. ЧИНИ МИ НИЩНН, шщ с ОВ 0 МНеВоЄ | н ЇВЯн А, ібеневю (Ме ев
Ір я Й ізняє бій евяедо Фрещіл. ло ай й ном би 151 ши в ше шої шт
От боб 0 ООН ОЗ оібешеню ОМеО фбеніх - | о буйш о ощо 00 00. ! о шк ши я шик шик Ши по 20 я 1 най мА логи Ї Е іме) п в нн сн ши ин ння со Їє биож і Об Бодейно Сбервохімія З ЯКО ее т | ний пиклопропілнной | 4 ї й 4 зви || групняює г
Е: Е ТР «відводу ! З ни п ВИНИ Шо сссзоя ня ВИШНННН 1) Моє НО і8яЯ» Ка ещшдо ОМе в о тег бо ЕІ орто" де зв'язок між положенням 14 і циклопропільною групою має син-конфігурацію по відношенню до СООН, б5 ахХуіо,Х4 й Хо визначені в такий спосіб:
з Тьсі «кан, сини зовн сан зав ак пог в Юсхоя ях леви
Вес сЯддІ 70 і. іт Ше де зв'язок між положенням 14 і циклопропільною групою має син-конфігурацію по відношенню до СООН, а В! й 2? визначені в такий спосіб: я рах й песто у ре Ж я ст Не тот пити яки шия жен ло рать де зв'язок між положенням 14 і циклопропільною групою має син-конфігурацію по відношенню до СООН, а со зо 27, 13,14-подвійний зв'язок й К2 визначені в такий спосіб:
Гевект ж рівне см сл | І у. со с . и? (ее) - («в) з 50
ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5 пекти Тиврів г шк нн
ТВ і й: ШІ Ши ва и
Й ша І е ; сш шин -ї я жи шин ши ш
Ше ше нини виш в ши Де | і, і ши те ще" т то пи 0 000 Неше І ж ши ше шк ше ние ши см пюипавшиишНИаашШшшШшшнн - обЄдвяє! Вб ій аоюдвійний | в клин. І ни ше: МА НН. с ж ше ше Ціє | ї ли ШИ ШИ - с її ши ши ин с, гли шк шин Он и НН 65 кш с ШІ ж - о Е ше ши ш нши : -- що : й де зв'язок між положенням 14 і циклопропільною групою має син-конфігурацію по відношенню до СООН, г) згаданий 13,14-подвійний зв'язок має цис-конфігурацію, КУ, ВУ, і"В? визначені в такий спосіб:
Гек не шк: сідел т Би де г нання, НІ т дя шк ! М АД о з Фр пише: со с тя і 7 сне ша ше - я й ін і те -е З . й ди р й ї .
А не у ше шини нн пн: нин ше пар ть у гаки ї їв ї і
Машин щі Жой со тА оо й кеди ве ще сш яшу г шо ен ну вчення в шов. - Ї іме) бо б5
Єно 5 и шт я ГТ ртеюнія шк я що ле ше ака ЩІ ши Ша. ше ЧИ
Я | А. 10 з» щ5 вн отв яке іш ші сні жа ри ша, Є й МИНА МИ БИ й із ай З ж Е - Мт ши где ше і В НН НИ же
Оси й со 30 я. «Мих ви зе о т, «- де зв'язок між положенням 14 і циклопропільною групою має син-конфігурацію, а КЗ, К4, і "КО визначені в 3 такийспосібї со шк їх » Б ша в ше в ва ши 1 і ді Ї най со й ши
Ф) іме) 60 б5 пато. сл ; Ме й ТОЖ ж ен: нн и нн він В ей ск
З Я ШІ о МН тю а а а
Ффератвнанннн тр нтів евнкнтннек нет нен, прсоянечі нення ніяке нин іо нь ся кеш шия 4 Е о Еш | іа, її . : ше ї- "щі
Еш | п: З ШЕ
Що Ге шко І шо 6 и шо нд сти риененнтвке ша нити есрдтенвн, г ше р ши ! м: ШЕ с
Як ВИ
ДИ Що . ща ЩІ ге)
Блшашшв шк
Переважною сполукою формули (І) для композиції за винаходом, описаною у контексті, є сполука Мо822. со
Додаткові особливі сполуки, які є репрезентативними сполуками формули (І), можна знайти в Твапігіго5 й ін. й с у Ізаявці МО 00/59929)І.
Сполуки формули (І) можуть бути синтезовані способами, представленими повністю в Твзапігігов й ін., о
Ізаявці МО 00/59929 й Піпаз-Вгипец. -
Способи терапевтичного застосування
Зо Сполуки формули (І) ефективні як інгібітори протеази вірусу гепатиту С, і, отже, дані сполуки й со фармацевтичні композиції, які включають дані сполуки, корисні при пригніченні реплікації вірусу гепатиту С та при лікуванні інфекцій, викликаних вірусом гепатиту С, як представлено в Твзапігігов й ін., (заявці УУО 00/59929 й Піпаз-Вгипей. «
Як обговорювалося вище, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути перероблені в різні - лікарські форми, що залежать від конкретної розглянутої композиції. Подібно до цього можливі різні способи с введення, які залежать від конкретної композиції й лікарської форми, хоча пероральне введення за допомогою "» таблетки, капсули або суспензії є переважним способом введення. " Дозові рівні сполук формули (І) і різні схеми лікування при монотерапії для запобігання й лікування інфекції, викликаної вірусом гепатиту С, представлені в Твзапігігов й ін., |заявці УУО 00/59929 й
Ціпавз-Вгипей). Однак, як визнає кваліфікований фахівець, можливі більш низькі дози у випадку композицій за со даним винаходом, що залежать від рівня поліпшення біодоступності. Можлива також комбінована терапія з - одним або декількома додатковими терапевтичними або профілактичними агентами, як повністю описано в
Твапігігов й ін., (заявці М/О 00/59929 й І Іпаз-Вгипе). Додатковий агент або агенти можна комбінувати зі о сполуками за даним винаходом, щоб створити одну лікарську форму, або альтернативно даний додатковий ко 20 агент або дані додаткові агенти можуть вводитися ссавцеві окремо як частина множинної лікарської форми.
Для того щоб даний винахід був зрозумілий повністю, представлені наступні приклади. Ці приклади со представлені з метою ілюстрації переважних варіантів втілення даного винаходу й ніяким чином не повинні розглядатися як такі, що обмежують обсяг винаходу. (Ф; Брелука бе БОЯ І ШО ни нн шен
ПЕрОМенИн іш: си шов паотеяня бо ши МОМ | 9002 вто ГО б5
Юклад На й й о Метгредівнт о) асвімнів) | ЗОмаєлмасі
Мполукайа Я | 0100 06, в вн ння увоїьта; с Ч Й ж У же | 60
ПІрешоенинколя) 80. шо меісжофером, СІ ( -.й. | б ви ляоЮ 86 1 Ж
Нигреженс. 1 МОНО Ї бе бмаслнаку,
І Токоферож, |. й. с се Око шо) ів в.о | яв | я
Одержання складів 1-3
Насамперед рідкі компоненти, такі, як капмул МСМ, каптекс 355, пропіленгліколь, х-токоферол, вода й етанол змішували разом у щільно закритому контейнері. Розплавляли вітамін Е в вигляді ТРОЗ при 4020 і потім переносили в контейнер. Після цього до отриманої суміші додавали трометамін й/або розчин гідроксиду натрію.
Наприкінці сполуку Мо822 додавали в контейнер і продовжували перемішування при 402 доти, поки препарат не розчинявся повністю. Цими сполуками можуть бути заповнені капсули із твердою оболонкою або м'які желатинові капсули. с
Дослідження хімічної стабільності
Більшість продуктів деградації сполуки Мо822 у складі були ідентифіковані й охарактеризовані за допомогою і) рідинної хроматографії/мас-спектрометрії. Для порівняння різних складів проводили прискорені дослідження стабільності: склади запаювали в ампули з янтарного скла й зберігали при різних температурах: 502, 6090 і 7020. Зразки витягали й досліджували за допомогою ВЕРХ для кількісного аналізу й рівня домішок. со
Фіг.1 й 2 представляють профілі домішок складів, що містять сполуку Мо822, засновані на даних, отриманих при початковому дослідженні. Всі склади аналізували після п'ятиденного зберігання при 702С. Як можна бачити с на Фіг.1 й 2, рівень основного продукту деградації 7 нижче в складах Мо 2 й Мо З за винаходом, ніж у «З порівняльному складі Мо1 (без основи).
Більш повне додаткове дослідження проводили зі складами Мої й Мо3З (склади, використані в даному - додатковому дослідженні, були взяті з різних серій і тому мали рівні домішок, які трохи відрізняються від Ге рівнів у складів, використаних в початковому дослідженні). Як загальна кількість домішок, так і рівні основного продукту деградації 1 були значно знижені в складу Мо3 у порівнянні зі складом Мо1. Таблиці Та й 16 підсумовані кількості всіх домішок й основного продукту деградації 1 у складі Мо3 відносно порівняльного « складу Мо1 при зберіганні при різних температурах. Очевидно, що склад Мо3 більш стійкий від складу Мо1, маючи 470 більш низький рівень як всіх домішок, так й основного продукту деградації 1 при зберіганні. Відповідно до - с рівняння Арреніуса час ї 01, 25 (час, за який утворюється 0,196 продукту деградації при 25 С) складу МоЗ и становить 232 дня в порівнянні з 99 днями для складу Мо1. ,» Таблиця Та
Сумарна кількість всіх домішок у складах Мої й МоЗ со рцик у кв вау прн
ЕТО МЕС ПВ ЗВ ВЕ КТ во ден ПАМ о пз г ові 6 во 00 Дена претендент
Глава вв со с Мис я Нсх НЕ Шх НАМ ЛЕМ ше шили сиве лис и й
Га ра и дБА Я нт нн Я
Таблиця 16 (Ф, Сумарна кількість основного ка продукту деградації 1 у складах Мої й МоЗ
Claims (23)
1. Фармацевтична композиція, яка містить: (а) сполуку формули (1): б5 щ, (), ще я І2 о о М оон (8) Ж А б ч 5 Н а 11 з в де -- означає необов'язковий зв'язок, який утворює подвійний зв'язок між положеннями 13 й 14; В означає водень, галоїд, (С.--Св)алкіл, (Са-Св)циклоалкіл, (С.4-Св)галоїдалкіл, (С4-Св)алкокси, (С4-С.)циклоалкокси, гідрокси або М(В)о, де ВЗ означає кожен незалежно водень, (С-4-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл; сч І, 1? означають кожен незалежно водень, галоїд, (С41-Сдалкіл, -О-(С4-Сдалкіл або -5-(С.-Сд)алкіл (сірка знаходиться в будь-якому окисленому стані); і) 2 означає водень, галоїд, (С4і-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (С.--Св)галоїдалкіл, (С.4-Св)тіоалкіл,
(С.-С)алкокси, (Сз-Св)циклоалкокси, (Со-С7)алкоксіалкіл, (Св або С.о)арил або Неї, де (ге) Неї означає п'яти-, шести- або семичленний насичений або ненасичений гетероцикл, який містить від одного до чотирьох кільцевих гетероатомів, вибраних з азоту, кисню або сірки; згаданий циклоалкіл, арил або Неї с необов'язково заміщений К, (ав) де «- В? означає водень, галоїд, (С.--Се)алкіл, (Са-Св)циклоалкіл, (С.4-Св)алкокси, (Са-Св)циклоалкокси, МО», (27, МН-С(0)-В7 або МН-С(0)-МН-В7, со де В" означає незалежно водень, (С-4-Св)алкіл або (С3-Св)циклоалкіл; або В? созначає МН-С(О)-ОВУ, « де | | ші с 28 означає (С4-Сев)алкіл або (Сз-Сев)циклоалкіл; . ЕЗ означає Е?О- або ЕУМН-, и"? де В? означає (С.4-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл; В" означає водень або від одного до трьох замісників при будь-якому доступному атомі вуглецю в положенні (о) 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14, згадані замісники незалежно вибрані із групи, яка складається з: (С --Св)алкілу, - (С4-Св)галоїдалкілу, (С--Св)алкокси, гідрокси, галоїду, аміно, оксо, тіо або (С.-Св)тіоалкілу; або її таутомери; о (б) приблизно 0,1 до 10 95 мас. фармацевтично прийнятного аміну або суміші фармацевтично прийнятних з 20 амінів; (в) приблизно 0,1 до 10 95 мас. фармацевтично прийнятної основи або суміші фармацевтично прийнятних і42) основ; (г) одне або декілька фармацевтично прийнятних масел; (д) необов'язково один або декілька фармацевтично прийнятних розчинників; 22 (е) необов'язково один або декілька фармацевтично прийнятних полімерів; і (є) необов'язково одну або о декілька фармацевтично прийнятних поверхнево-активних речовин.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить сполуку формули (І) у кількості від приблизно 1 95 мас. іме) до 50 95 мас.
3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, яка містить амін у кількості від приблизно 0,5 95 мас. до 70 95 мас. 60
4. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де амін означає (Со 4-Св)алкіламін, ді(С--Св)алкіламін або три(С.4-Св)алкіламін, де одна або декілька їх алкільних груп можуть бути необов'язково заміщені однією або декількома гідроксигрупами, або амін означає (С.-Св)алкілендіамін, основну амінокислоту або гідроксид холіну, або їх суміші.
5. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де амін вибирають із етаноламіну, 65 діетаноламіну, триетаноламіну, трис(гідроксиметил)амінометану, етилендіаміну, диметиламіноетанолу або меглюміну, або їх сумішей.
б. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить основу в кількості від приблизно 0,1 95 мас. до 5 95 мас.
7. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де основу вибирають із гідроксиду натрію, гідроксиду калію, бікарбонату натрію, гідроксиду алюмінію, гідроксиду магнію, гідроксиду магнію-алюмінію.
8. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить фармацевтично прийнятне масло в кількості від приблизно 20 95 мас. до 70 95 мас.
9. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтично прийнятне масло вибирають із моно-, ди- і тригліцеридів із середніми або довгими ланцюжками, водонерозчинних вітамінів, 7/0 жирних кислот й їх сумішей.
10. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтично прийнятне масло вибирають із тригліцеридів каприлових жирних кислот, тригліцеридів капринових жирних кислот або їх сумішей.
11. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтично прийнятний гідрофільний розчинник вибирають із пропіленгліколю, поліпропіленгліколю, поліетиленгліколю, гліцерину, /5 етанолу, диметилізосорбіду, глікофуролу, пропіленкарбонату, диметилацетаміду, води або їх сумішей.
12. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтично прийнятний гідрофільний розчинник вибирають із пропіленгліколю, поліетиленгліколю, етанолу, води або їх сумішей.
13. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить фармацевтично прийнятний полімер у кількості приблизно до 50 95 мас.
14. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтично прийнятний полімер вибирають із поліетиленгліколів, полівінілпіролідонів, полівінілових спиртів, похідних целюлози, поліакрилатів, поліметакрилатів, цукрів, поліолів й їх сумішей.
15. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину в кількості приблизно до 70 9о мас. с
16. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину вибирають із сукцинату а- 2 -токоферилполіетиленгліколю 1000, поліоксилованих і) рицинових олій, полісорбатів, поліетиленгліколь-б-олеату, поліоксіетиленстеаратів, поліглікозилованих гліцеридів або полоксамерів або лаурилсульфату натрію і їх сумішей.
17. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтично прийнятну со зо поверхнево-активну речовину вибирають із сукцинату а- 5 -токоферилполіетиленгліколю 1000, поліоксил(40) гідрованої рицинової олії, поліоксил(3З5) рицинової олії, блокового співполімеру поліоксипропілену й с поліоксіетилену або лаурилсульфату натрію і їх сумішей. о
18. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де в сполуці формули (І) К " означає метокси; - 17112 означають обидва водень; ее) В2 означає М , - 1- ве де ч 70 25 означає МН-(С4-Су)алкіл або МН-(Сз-Св)циклоалкіл; 8 с ВЗ означає КЗО-, 2» де В? означає бутил, циклобутил або циклопентил; ВЕ означає водень або (С.4-Св)алкіл; о і наступна частина: а що соон о /х ко 50 ч с має конфігурацію, представлену наступним діастереоізомером: ' ух Що й ГФ) ЦИ ГІ у якому положення 14 зв'язане з кільцем у син-конфігурації по відношенню до групи СООН.
19. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де сполуку формули (І) вибирають зі бр сполук, перерахованих у наступній таблиці: б5
І ік - дк де ше
(8) Н б а Мі. я сОоН о К В п 02 Хоб» З К Н мк 13 в 81 Н Н ! А вай
Я - 804 Н Н ! яко -ї й » Н і (о) 805 н -- ; ши 2 о о сч 807 н ОЕС с їй а- -- І Й 809 Н Н ; « о " їх т ? с 0-3 - ;» вто Н Н : а ваш дн - со о і: - 811 Н Н ! о 1 Ме» 0-7 - о) со 812 с н 5 МН. -- чо а-5
814 Н ! -- о З ре щі ко а- З 815 н ; Й 4 ЖАХ а- рн 65
816 Н Н ; н -- 817 Н ; 4 | М З 818 Н Н ; а в а- -. Ї 819 Н ; 1 ї щи о ан й т - 820 Н Н ; ще ен 5 с 821 н ; К (8) й а- ра 822 Н Н ї (ее) а г о 823 Н ; -- 1 нд с а- ра 824 10-(В) Ме ОЕ; « 1 - з» 825 Н Н ; ря а-5 - (ее) 826 Н Н ! - ї | І г - й з 50 827 Н Н ; 4 | І і42) г в, 25 і 828 Н Н . ; а - з а- - 60
20. Фармацевтична композиція за п. 19, де сполука формули (І) означає сполуку 822.
21. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить: (А) (а) приблизно від 5 95 мас. до 30 95 мас. сполуки формули (1); 65 (б) приблизно від 0,1 9о мас. до 7 95 мас. фармацевтично прийнятного аміну; (в) приблизно від 0,1 95 мас. до 5 95 мас. фармацевтично прийнятної основи;
(г) приблизно від 1 95 мас. до 99 95 мас. фармацевтично прийнятного масла; (д) приблизно до 70 95 мас. фармацевтично прийнятного гідрофільного розчинника; (е) необов'язково приблизно до 50 95 мас. фармацевтично прийнятного полімеру і (є) приблизно до 70 95 мас. фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини; або (Б) (а) приблизно від 10 95 мас. до 20 95 мас. сполуки формули (1); (б) приблизно від 0,1 9о мас. до 5 95 мас. фармацевтично прийнятного аміну; (в) приблизно від 0,1 95 мас. до З 95 мас. фармацевтично прийнятної основи; 76 (г) приблизно від 20 95 мас. до 70 95 мас. фармацевтично прийнятного масла; (д) приблизно від 10 95 мас. до ЗО 95 мас. фармацевтично прийнятного гідрофільного розчинника; (е) необов'язково приблизно від 1 95 мас. до 20 95 мас. фармацевтично прийнятного полімеру і (є) приблизно від 20 95 мас. до 50 95 мас. фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини; або (в) (а) приблизно від 10 95 мас. до 20 95 мас. сполуки формули (1); (6) приблизно від 0,1 9о мас. до 5 95 мас. трис(гідроксиметил)амінометану; (в) приблизно від 0,1 95 мас. до З 95 мас. гідроксиду натрію; (г приблизно від 20 95 мас. до 70 95 мас. тригліцериду каприлової жирної кислоти або тригліцериду капринової жирної кислоти, або їх сумішей; (д) приблизно від 10 95 мас. до ЗО 95 мас. суміші пропіленгліколю, гліколю, етанолу й необов'язково води; (е) необов'язково приблизно від 1 95 мас. до 20 95 мас. поліетиленгліколю або полівінілпіролідону і (Є) приблизно від 20 9Уо мас. до 50 905 мас. сукцинату а- 0: -токоферил-поліетиленгліколю 1000 або поліоксилованої (35) рицинової олії (кремофору ЕЇ); або с (7 а) приблизно від о мас. до о мас. сполуки формули (І); б ід 10 95 1595 о (6) приблизно від 0,1 9о мас. до 2 95 мас. трис(гідроксиметил)амінометану; в) приблизно від 0,1 9о мас. до 1 95 мас. гідроксиду натрію; б ід 0,1 с 1 9о І і (г) приблизно від 20 95 мас. до 30 95 мас. капмули МСМ або каптексу 355; со зо (д) приблизно від 15 95 мас. до 25 95 мас. суміші пропіленгліколю, етанолу й води; (е) приблизно від 40 95 мас. до 50 95 мас. сукцинату а- 5 -токоферил-поліетиленгліколю 1000 і с (є) приблизно від 0,01 95 мас. до 1 95 мас. аІ- є -токоферолу. о
22. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів у вигляді рідкої лікарської форми, вибраної з капсули із твердою оболонкою або м'якої гелевої капсули, або у вигляді твердої лікарської форми, -- вибраної з порошку, таблетки або капсули. со
23. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить додатково один або декілька антиоксидантів. -
с . и? (ее) - («в) з 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45976503P | 2003-04-02 | 2003-04-02 | |
| PCT/US2004/008837 WO2004093915A1 (en) | 2003-04-02 | 2004-03-23 | Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA81028C2 true UA81028C2 (en) | 2007-11-26 |
Family
ID=33310709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200510334A UA81028C2 (en) | 2003-04-02 | 2004-03-23 | Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7157424B2 (uk) |
| EP (1) | EP1613353A1 (uk) |
| JP (1) | JP2006522017A (uk) |
| KR (1) | KR20050108420A (uk) |
| CN (1) | CN100363055C (uk) |
| AR (1) | AR043795A1 (uk) |
| AU (1) | AU2004231538A1 (uk) |
| BR (1) | BRPI0409068A (uk) |
| CA (1) | CA2520886A1 (uk) |
| CO (1) | CO5640152A2 (uk) |
| EA (1) | EA010013B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP056065A (uk) |
| HK (1) | HK1091130A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20050871A2 (uk) |
| MX (1) | MXPA05010338A (uk) |
| NO (1) | NO20055057L (uk) |
| NZ (1) | NZ543250A (uk) |
| PE (1) | PE20050013A1 (uk) |
| RS (1) | RS20050741A (uk) |
| TW (1) | TW200505484A (uk) |
| UA (1) | UA81028C2 (uk) |
| UY (1) | UY28250A1 (uk) |
| WO (1) | WO2004093915A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200506019B (uk) |
Families Citing this family (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
| US7176208B2 (en) | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
| MXPA06003141A (es) * | 2003-09-22 | 2006-06-05 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c. |
| US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
| ES2358333T3 (es) * | 2004-01-21 | 2011-05-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c. |
| BRPI0506945A (pt) | 2004-01-30 | 2007-06-12 | Medivir Ab | inibidores de serina protease ns-3 de hcv |
| US7323447B2 (en) | 2005-02-08 | 2008-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| AU2006242475B2 (en) * | 2005-05-02 | 2011-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| US7592336B2 (en) | 2005-05-10 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7601686B2 (en) | 2005-07-11 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| AR057456A1 (es) * | 2005-07-20 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc |
| MX2008001166A (es) * | 2005-07-25 | 2008-03-18 | Intermune Inc | Nuevos inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de hepatitis c. |
| PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
| MX2008001588A (es) | 2005-08-01 | 2008-02-19 | Merck & Co Inc | Inhibidores de proteasa ns3 del vhc. |
| ATE493409T1 (de) * | 2005-10-11 | 2011-01-15 | Intermune Inc | Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus |
| US7772183B2 (en) | 2005-10-12 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7741281B2 (en) | 2005-11-03 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| GB0609492D0 (en) | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| US20070281884A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-06 | Ying Sun | Macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
| US9526769B2 (en) | 2006-06-06 | 2016-12-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
| US8268776B2 (en) | 2006-06-06 | 2012-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
| GB0612423D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| RU2008152171A (ru) * | 2006-07-05 | 2010-08-10 | Интермьюн, Инк. (Us) | Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с |
| US7935670B2 (en) | 2006-07-11 | 2011-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| EP1886685A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition |
| US8138164B2 (en) * | 2006-10-24 | 2012-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| WO2008051477A2 (en) * | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| EP2079480B1 (en) * | 2006-10-24 | 2013-06-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| RU2468029C2 (ru) * | 2006-10-27 | 2012-11-27 | Иституто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П.Анджелетти С.П.А. | Ингибиторы hcv ns3 протеазы |
| CN101568346B (zh) | 2006-10-27 | 2015-11-25 | 默沙东公司 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂 |
| US8343477B2 (en) | 2006-11-01 | 2013-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
| US7772180B2 (en) | 2006-11-09 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7888464B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8003604B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-08-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7763584B2 (en) | 2006-11-16 | 2010-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| GB0625349D0 (en) * | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| GB0625345D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| CA2672250C (en) * | 2006-12-20 | 2013-04-30 | Ian Stansfield | Antiviral indoles |
| KR20100024920A (ko) * | 2007-05-03 | 2010-03-08 | 인터뮨, 인크. | Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 마크로사이클릭 저해제 |
| CL2008001381A1 (es) * | 2007-05-10 | 2008-11-03 | Intermune Inc Y Array Biopharma Inc | Compuestos derivados de tripeptidos que contienen heterociclos nitrogenados; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso para tratar una infeccion de hepatitis c o vih. |
| WO2009010783A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections |
| AU2008277377B2 (en) | 2007-07-19 | 2013-08-01 | Msd Italia S.R.L. | Macrocyclic compounds as antiviral agents |
| GB2451811A (en) | 2007-08-09 | 2009-02-18 | Ems Sa | Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients |
| US8419332B2 (en) * | 2007-10-19 | 2013-04-16 | Atlas Bolt & Screw Company Llc | Non-dimpling fastener |
| US8263549B2 (en) | 2007-11-29 | 2012-09-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
| US8030307B2 (en) | 2007-11-29 | 2011-10-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic, C5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease |
| WO2009073780A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for making macrocyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors |
| US8202996B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide |
| WO2009108507A1 (en) | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Merck & Co., Inc. | Therapeutic compounds |
| AP2010005416A0 (en) * | 2008-04-15 | 2010-10-31 | Intermune Inc | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication. |
| US8163921B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8461107B2 (en) | 2008-04-28 | 2013-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| DE102008022520A1 (de) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Bayer Animal Health Gmbh | Feste Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung |
| EP2300491B1 (en) | 2008-05-29 | 2016-01-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| US7964560B2 (en) | 2008-05-29 | 2011-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| BRPI0916235B8 (pt) * | 2008-07-22 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | composto, composição farmacêutica, e, uso do composto ou da composição |
| US8207341B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process or synthesizing substituted isoquinolines |
| UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
| US8563505B2 (en) | 2008-09-29 | 2013-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8044087B2 (en) | 2008-09-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8283310B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| UY32325A (es) | 2008-12-19 | 2010-07-30 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores de ns3 proteasa del vhc |
| AR075584A1 (es) | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
| US8232246B2 (en) | 2009-06-30 | 2012-07-31 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| NZ596928A (en) * | 2009-07-07 | 2013-05-31 | Boehringer Ingelheim Int | A liquid- or semi-solid pharmaceutical composition of a hepatitis C viral protease inhibitor |
| WO2011014487A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
| CN104771364B (zh) * | 2010-03-10 | 2018-05-25 | 艾伯维巴哈马有限公司 | 固体组合物 |
| MX2013006951A (es) * | 2010-12-16 | 2013-10-03 | Abbvie Inc | Compuestos antivirales. |
| PE20140039A1 (es) | 2010-12-30 | 2014-03-01 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores de serina proteasa de hepatitis c a base de macrociclicos de fenantridina |
| CN103534256B (zh) | 2010-12-30 | 2016-08-10 | 益安药业 | 大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
| WO2012107589A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections |
| US20120213855A1 (en) * | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Cima Labs Inc. | Dosage forms for weakly ionizable compounds |
| US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8912141B2 (en) | 2011-06-23 | 2014-12-16 | Panmed Ltd. | Treatment of hepatitis C virus |
| EP2780026B1 (en) | 2011-11-15 | 2019-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| US9034832B2 (en) | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
| US20140100364A1 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-10 | Abbvie Inc. | Compounds Useful For Making HCV Protease Inhibitors |
| LT2909205T (lt) | 2012-10-19 | 2016-12-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 9-metilpakeistieji heksadekahidrociklopropa(e)pirolo (1,2-a)(1,4)diazaciklopentadecinilkarbamato dariniai, kaip nestruktūrinės 3 (ns3) proteazės inhibitoriai, skirti hepatito c viruso infekcijų gydymui |
| US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| EP2914598B1 (en) | 2012-11-02 | 2017-10-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| US9598433B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| EP2914614B1 (en) * | 2012-11-05 | 2017-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| EP2964664B1 (en) | 2013-03-07 | 2017-01-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| CN103965286B (zh) * | 2014-04-22 | 2017-11-03 | 南京安赛莱医药科技有限公司 | 丙型肝炎病毒（hcv）ns3蛋白酶抑制剂 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK284616B6 (sk) * | 1997-07-29 | 2005-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Farmaceutická kompozícia pre kyslé lipofilné zlúčeniny vo forme samoemulgujúcej formulácie |
| US6608027B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
| UA74546C2 (en) * | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
| US6458383B2 (en) * | 1999-08-17 | 2002-10-01 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin |
| US6828301B2 (en) | 2002-02-07 | 2004-12-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
| MXPA06003141A (es) | 2003-09-22 | 2006-06-05 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c. |
-
2004
- 2004-03-23 EA EA200501532A patent/EA010013B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-03-23 JP JP2006501244A patent/JP2006522017A/ja active Pending
- 2004-03-23 RS YUP-2005/0741A patent/RS20050741A/sr unknown
- 2004-03-23 BR BRPI0409068-3A patent/BRPI0409068A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-03-23 CN CNB2004800087739A patent/CN100363055C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-23 UA UAA200510334A patent/UA81028C2/uk unknown
- 2004-03-23 MX MXPA05010338A patent/MXPA05010338A/es active IP Right Grant
- 2004-03-23 KR KR1020057018703A patent/KR20050108420A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-03-23 US US10/807,023 patent/US7157424B2/en active Active
- 2004-03-23 AU AU2004231538A patent/AU2004231538A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-23 EP EP04759731A patent/EP1613353A1/en not_active Withdrawn
- 2004-03-23 WO PCT/US2004/008837 patent/WO2004093915A1/en active Application Filing
- 2004-03-23 CA CA002520886A patent/CA2520886A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-23 NZ NZ543250A patent/NZ543250A/en unknown
- 2004-03-31 TW TW093108968A patent/TW200505484A/zh unknown
- 2004-03-31 AR ARP040101067A patent/AR043795A1/es active Pending
- 2004-03-31 PE PE2004000340A patent/PE20050013A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-31 UY UY28250A patent/UY28250A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-07-27 ZA ZA200506019A patent/ZA200506019B/en unknown
- 2005-09-30 EC EC2005006065A patent/ECSP056065A/es unknown
- 2005-09-30 HR HR20050871A patent/HRP20050871A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-10-28 CO CO05110321A patent/CO5640152A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-10-31 NO NO20055057A patent/NO20055057L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-10-26 HK HK06111837A patent/HK1091130A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20050108420A (ko) | 2005-11-16 |
| HK1091130A1 (en) | 2007-01-12 |
| MXPA05010338A (es) | 2005-11-17 |
| PE20050013A1 (es) | 2005-03-01 |
| NO20055057L (no) | 2005-10-31 |
| WO2004093915A1 (en) | 2004-11-04 |
| AU2004231538A1 (en) | 2004-11-04 |
| CN100363055C (zh) | 2008-01-23 |
| JP2006522017A (ja) | 2006-09-28 |
| RS20050741A (en) | 2007-06-04 |
| BRPI0409068A (pt) | 2006-03-28 |
| AR043795A1 (es) | 2005-08-10 |
| EA010013B1 (ru) | 2008-06-30 |
| US20040229776A1 (en) | 2004-11-18 |
| CN1767856A (zh) | 2006-05-03 |
| CA2520886A1 (en) | 2004-11-04 |
| TW200505484A (en) | 2005-02-16 |
| US7157424B2 (en) | 2007-01-02 |
| HRP20050871A2 (en) | 2006-10-31 |
| NZ543250A (en) | 2008-12-24 |
| ECSP056065A (es) | 2006-01-27 |
| UY28250A1 (es) | 2004-11-30 |
| CO5640152A2 (es) | 2006-05-31 |
| EP1613353A1 (en) | 2006-01-11 |
| ZA200506019B (en) | 2006-07-26 |
| EA200501532A1 (ru) | 2006-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA81028C2 (en) | Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors | |
| DE60309433T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen für proteasehemmer für hepatitis-c-virus | |
| US20040033959A1 (en) | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors | |
| CN101208344B (zh) | (r)-n-甲基纳曲酮、其合成方法以及其药物用途 | |
| ES2219895T3 (es) | Formulacion autoemulsionante para compuestos lipofilos. | |
| CN102847136A (zh) | 抑制蛋白酶体的组合物 | |
| Pensel et al. | Enhanced chemoprophylactic and clinical efficacy of albendazole formulated as solid dispersions in experimental cystic echinococcosis | |
| CN103153329A (zh) | 新颖的环孢霉素a衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用 | |
| JP2013525282A (ja) | 結晶質ペプチドエポキシケトンイムノプロテアソーム阻害剤 | |
| KR100848919B1 (ko) | 10-히드록시캄토테신 화합물의 극성 비수성 용매에 대한용해도를 증가시키기 위한 약제학적 제형 | |
| KR100570450B1 (ko) | 가용성 로바스타틴의 연질캡슐제 조성물 및 그의 제조방법 | |
| JP2010509188A (ja) | 医薬組成物 | |
| CN112789057A (zh) | 纳米颗粒组合物 | |
| KR20170078970A (ko) | 사이클로스포린을 포함하는 약학 조성물 | |
| WO2022212639A1 (en) | Phospholipids as anion chelating agents in pharmaceutical formulations | |
| JPH10503468A (ja) | 低コレステロール血性、抗アテローム性動脈硬化性および低トリグリセライド血性のメルカプトアセチルアミドジスルフィド誘導体 | |
| CN118019530A (zh) | 治疗病毒感染的方法 | |
| KR20170078972A (ko) | 사이클로스포린을 포함하는 약학 조성물 | |
| MXPA00000997A (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |