UA80296C2 - Imidazolopyridines and methods of making and using the same - Google Patents
Imidazolopyridines and methods of making and using the same Download PDFInfo
- Publication number
- UA80296C2 UA80296C2 UAA200503149A UA2005003149A UA80296C2 UA 80296 C2 UA80296 C2 UA 80296C2 UA A200503149 A UAA200503149 A UA A200503149A UA 2005003149 A UA2005003149 A UA 2005003149A UA 80296 C2 UA80296 C2 UA 80296C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methylpyridin
- imidazo
- pyridin
- pyrimidin
- aminopyrimidin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 145
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 231
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 187
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 164
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 107
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 95
- -1 hydroxy, amino, nitro, cyano, guanidino, amidino, carboxy, sulfo, mercapto Chemical class 0.000 claims description 75
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 61
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 46
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 33
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 29
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 28
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 27
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 20
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 16
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 16
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 16
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 12
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 claims description 11
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N cyclopropylazanide Chemical compound [NH-]C1CC1 HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 claims description 11
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 11
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 10
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 10
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 8
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 7
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 6
- RGUUBRUFWMBQOW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-pyridin-3-ylethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CN=C1 RGUUBRUFWMBQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 5
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- BBEQQKBWUHCIOU-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-1-naphthalenesulfonic acid(dansyl acid) Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O BBEQQKBWUHCIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 4
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005163 aryl sulfanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- IPOVLZSJBYKHHU-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCNC1 IPOVLZSJBYKHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FVUKYCZRWSQGAS-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoylbenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 FVUKYCZRWSQGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NOQGZXFMHARMLW-UHFFFAOYSA-N Daminozide Chemical compound CN(C)NC(=O)CCC(O)=O NOQGZXFMHARMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005171 cycloalkylsulfanyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims 3
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 claims 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 154
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 102
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 99
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 44
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 37
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 31
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 30
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 30
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 29
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 29
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 29
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 28
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 28
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 19
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=N1 QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 11
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 9
- RAQQRQCODVNJCK-JLHYYAGUSA-N N-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-N-[(E)-5-hydroxy-3-(2-hydroxyethyldisulfanyl)pent-2-en-2-yl]formamide Chemical compound C\C(N(Cc1cnc(C)nc1N)C=O)=C(\CCO)SSCCO RAQQRQCODVNJCK-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- NWGPLYYBECWONP-UHFFFAOYSA-N (carbamoylamino) hydrogen sulfate Chemical compound NC(=O)NOS(O)(=O)=O NWGPLYYBECWONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- UBWXUGDQUBIEIZ-UHFFFAOYSA-N (13-methyl-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl) 3-phenylpropanoate Chemical compound CC12CCC(C3CCC(=O)C=C3CC3)C3C1CCC2OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDLHTECVNDEOIY-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=NC=C1 IDLHTECVNDEOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCERVHYBSTYCQS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C)=N1 UCERVHYBSTYCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 229940047583 cetamide Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CN=C1 NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)CC(Cl)=O BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018918 Activin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010052946 Activin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100040439 Adenylate kinase 4, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 108050004095 Adenylate kinase 4, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 108091079639 Type I family Proteins 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PREOONMJIVUPMI-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1COCCO1 PREOONMJIVUPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHLYSNGWIOFMRY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methylpyridin-2-yl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2N=C(C)C=CC=2)=N1 LHLYSNGWIOFMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPEWDRCXLROYOF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(Cl)=O UPEWDRCXLROYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDGMOYKSFPLSE-UHFFFAOYSA-N 2-Methylaziridine Chemical compound CC1CN1 OZDGMOYKSFPLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMKZZQPPJRWDED-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC=N1 QMKZZQPPJRWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WDGXIUUWINKTGP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-pyridinyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CN=C1 WDGXIUUWINKTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1C=CN=C1 KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNSVEQMUYPYJS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FXNSVEQMUYPYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFWYZZPDZZGSLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)aniline Chemical compound NCC1=CC=C(N)C=C1 BFWYZZPDZZGSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WGPZNNKPLJPQAL-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutylcarbamic acid Chemical compound NCCCCNC(O)=O WGPZNNKPLJPQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMHSCWJIDIKGNZ-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoylbenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JMHSCWJIDIKGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYMNCTNUNURQSP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,6-bis(methylsulfanyl)pyrimidine Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=N1 GYMNCTNUNURQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- CMAPEUIHCLCQIX-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentylcarbamic acid Chemical compound NCCCCCNC(O)=O CMAPEUIHCLCQIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQJLPBLXSJWAKG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-pyrimidin-3-ium-2-thione;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=NC(=S)N1 UQJLPBLXSJWAKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAJIPIAHCFBEPI-UHFFFAOYSA-N 9,10-dioxoanthracene-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)O JAJIPIAHCFBEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010005853 Anti-Mullerian Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 206010004664 Biliary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000054 Coronary Restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010056489 Coronary artery restenosis Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 101100155531 Escherichia coli (strain K12) ispU gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010055171 Hypertensive nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000020060 Increased inflammatory response Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010004250 Inhibins Proteins 0.000 description 1
- 102000002746 Inhibins Human genes 0.000 description 1
- 101710128836 Large T antigen Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 229910013868 M2SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 101150050051 OAC gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010034665 Peritoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 101100289792 Squirrel monkey polyomavirus large T gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 102000007614 Thrombospondin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010046722 Thrombospondin 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002138 Type I Activin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010015920 Type I Activin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000868 anti-mullerian hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000012200 cell viability kit Methods 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- MCNKHXZIPATURB-HTQZYQBOSA-N diethyl (4r,5r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1OC(C)(C)O[C@H]1C(=O)OCC MCNKHXZIPATURB-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000009791 fibrotic reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XPGRZDJXVKFLHQ-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 3-aminopropanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCN XPGRZDJXVKFLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 238000002684 laminectomy Methods 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-amine Chemical compound NN1CCOCC1 MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HGIUNFKCNGBMMU-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CN=C1 HGIUNFKCNGBMMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000026341 positive regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000030795 positive regulation of cellular component movement Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIHQNAXFIODVDU-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=CC=N1 IIHQNAXFIODVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- ZFLBCEDXYQHVDO-UHFFFAOYSA-N xanthen-3-imine Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC(=N)C=CC3=CC2=C1 ZFLBCEDXYQHVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Опис винаходу
ТОРЕР (трансформуючий фактор росту р) є членом великого сімейства димерних поліпептидних факторів 9 росту, які включають активіни, інгібіни, кісткові морфогенетичні білюи (ВМР), фактори росту і диференціації (СОР) та інгібуючу речовину мулеріану (тиїегіап) (МІ5). ТОЕр існує у трьох ізоформах (ТОЕДІ1, ТОгД2 і ТОЕрЗ) і присутній у більшості клітин, поряд зі своїми рецепторами. Кожна ізоформа експресується як тканиноспецифічним, так і регульованим у процесі розвитку чином. Кожна ТОЕрД ізоформа синтезується як 70 білок-попередник, який розщеплюється внутрішньоклітинно на С-кінцеву ділянку (латентно-асоційований білок (ГАР)) і М-кінцеву ділянку, відому як зрілий або активний ТОЕ р. АР звичайно не ковалентно асоційований зі зрілим ТОЕр, раніше ніж він секретується з клітини. Комплекс ГАР-ТОЕ Д не здатний зв'язуватися з ТОЕ р рецепторами і не є біологічно активним. ТОЕрД звичайно вивільняється (і активується) з комплексу за рахунок різних механізмів, включаючи взаємодію з тромбоспондином-1 або плазміном.
Після активації ТОР Д зв'язується з високою афінністю з рецептором типу ІІ (ТОР ДК), конститутивно активною серин/гтреонінкіназою. Зв'язаний з лігандом рецептор типу Її фосфорилює рецептор ТОЕ Д типу І (АК 5) у збагачений гліцин/серином домен, що дозволяє рецептору типу | залучати і фосфорилювати далі сигнальні молекули, Зтад2 або ЗтааЗ3. |Див., наприклад, Низе, М. еї аї., Мої. СеїІ. 8: 671-682 (2001)). Фосфорильовані
Зтад2 або ЗтайЗ можуть потім утворювати комплекс зі Зтайд4і, і цей гетеро-ЗХтай комплекс цілком переміщується в ядра і регулює транскрипцію різних ТОР дД-швидкореагуючих генів. |Див., наприклад, Маззадие,
У. Апп. Кеу. Віоспет. Меа. 67: 773 (1998)|.
Активіни також є членами надсімейства ТОЕр, які відрізняються від ТЕ Д тим, що вони є гомо- або гетеродимерами активіну ра або рр. Активіни подають сигнали таким же чином, як і ТОЕ р, тобто шляхом зв'язування з конститутивним серин-треонін рецептором кінази, рецептором активіну типу І!!! (АсСіІКІІВ), і с активування серин-треонінового рецептора типу І, АК 4, щоб фосфорилювати Зтад2 або Зтаа3. Подальше о утворення гетеро-5тай комплексу зі 5тад4 також приводить до регулювання генної транскрипції, що індукується активіном.
Дійсно, ТОЕД і споріднені фактори, такі як активін, регулюють велику сукупність клітинних процесів, наприклад, зупинку клітинного циклу в епітеліальних і гематопоетичних клітинах, контролюють мезенхімну ікс, клітинну проліферацію і диференціацію, збільшення чисельності запальних клітин, імуносупресію, загоєння ран і Ге! продукування позаклітинного матриксу. |Див., наприклад, Маззадице, У. Аті Кеу. СеїІ. Віоії. 6: 594-641 (1990);
Кобрегіз, А.В. апа Зрогп М.В. Реріїде Сгомлпй Расіогв апа Тпеїг Кесеріоге, 95: 419-472 Вегпійп: Зргіпдег-Мегпад с (1990); Кобрегіз, А.В. апа Зрогп М.В. Сгомлій Расіоге 8: 1-9 (1993); і АІехапагом, М.б., Мозев, Н.І. Сапсег о
Кев. 55: 1452-1457 (1995)). Гіперактивність сигнального шляху ТОБ ВД лежить в основі багатьох порушень в організмі людини (наприклад, надмірне відкладання позаклітинного матриксу, ненормально високі рівні со запальних реакцій, фіброзні порушення і прогресуючі ракові захворювання). Аналогічно, подача сигналів активіном і надекспресія активіну пов'язані з патологічними порушеннями, які включають надмірне накопичення позаклітинного матриксу і фібрози |Див., наприклад, Маїзизе, Т. еї аі, Ат. У). Кезріг. Сей. Мої. Віої. 13: « 17-24 (1995); Іпоце, 5. еї аїЇ., Віоспет. Віорпуз, Кев5. Сотт. 205: 441-448 (1994); Маївизе, Т. еї аїЇ, Ат. ..
Раїйої. 148: 707-713 (1996); ЮОе Віезег еї аї., Нерайіоду 26: 905-912 (1997); РамжміомувКі, 9.Е., еї аї., 9. не) с Сіїп. Іпмеві. 100: 639-648 (1997); Зидіуата, М. еї аїЇ., Савігоепіегоїосду 114: 550-558 (1998); Мип:, В. еї "» ам, ЕМВО 4). 18: 5205-5215 (1999)) і запальні реакції |Див., наприклад, Козепаанйі, А. еї аїЇ.,, Ат. 9. Керіг. " Сей. Мої. Віої. 25: 60-68 (2001)). Дослідження показали, що ТОЕ Др і активін можуть діяти синергічно для індукування позаклітинного матриксу |Див., наприклад, Зидіуата, М. еї аїЇ., Савігоепіегоїюду 114: 550-558, (1998)). Тому бажано створити модулятори (наприклад, антагоністи) для компонентів сигнального шляху
Ме сімейства ТОЕр для профілактики/лікування порушень, пов'язаних з порушеннями цього сигнального шляху. (ав) Сполуки формули (І) несподівано виявилися ефективними антагоністами рецепторів сімейства ТОБ До типу т І, АЇК 5 і/або АЇК 4. Тому сполуки формули (І) можна використовувати для профілактики і/або лікування захворювань, таких як фіброз (наприклад, нирковий фіброз, фіброз легень і фіброз печінки), прогресуючих се) 50 ракових захворювань або інших захворювань, для яких бажане зниження сигнальної активності сімейства ТОЕрД.
Ф В одному з аспектів даний винахід являє собою сполуку формули І:
Ф) іме) 60 б5
Й Ї У 2
В
- -- 4 х Ф) хат М Х р;
Ї
Ха у Х М о М М
Ха
Кожний з Х., Хо, Хз і Ха незалежно являє собою СЕ Х або М; за умови, що тільки два з Х./, Хо, Хз і Хі можуть являти собою М одночасно. Кожний з У 4 і М» незалежно являє собою СВ 7" або М; за умови, що, щонайменше, один з У. і М3 повинен являти собою М. Кожний В незалежно являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, сч об ацил, галоген, гідрокси, аміно, нітро, ціано, гуанідине, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкоксикарбоніл, і) алкілкарбонілокси, сечовину, тіосечовину, сульфамоїл, сульфамід, карбамоїл, циклоалкіл, циклоалкілокси, циклоалкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілокси, гетероциклоалкілсульфаніл, арил, арилокси, арилсульфаніл, ароїл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфаніл або гетероароїл. Кожний з ВК? «о зо Незалежно являє собою аалкіл, алкеніл, алкініл, ацил, галоген, гідрокси, -МН 5, -МН(алкіл), -М(алкіл)», -МН(циклоалкіл), -М(алкілуциклоалкіл), -МН(гетероциклоалкіл), -МН(гетероарил), -МН-алкілгетероциклоалкіл, Ме -МН-алкілгетероарил, -МН(аралкіл), циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, ароїл, гетероциклоалкіл, су (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероароїл, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкокси, циклоалкілокси, (циклоалкіл)алкокси, арилокси, арилалкокси, гетероциклоалкілокси, о (гетероциклоалкіл)їалкокси, гетероарилокси, гетероарилалкокси, алкілсульфаніл, циклоалкілсульфаніл, со (циклоалкіл)алкілсульфаніл, арилсульфаніл, аралкілсульфаніл, гетероциклоалкілсульфаніл, (гетероциклоалкіл)алкілсульфаніл, гетероарилсульфаніл, гетероарилалкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, аміносульфоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, « (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, п») с алкоксикарбоніламіноалкіламіно, (гетероарил)арилкарбоніламіноалкіламіно, гетероаралкілкарбоніламіноалкіламіно, (гетероарил)арилсульфоніламіноалкілкарбоніламіноалкіламіно, ;» арилсульфоніламіноалкіламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, сечовину, тіосечовину, сульфамоїл, або сульфамід карбамоїл, т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; за умови, що якщо т 2, дві сусідні в! групи можуть об'єднатися з утворенням 4-8--ленного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента, п дорівнює 0, 1, 2 або (ее) З; за умови, що якщо п22, дві сусідні К групи можуть об'єднатися з утворенням 4-8--ленного необов'язково о заміщеного циклічного фрагмента. Кожний з ЕХ їв" незалежно являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, аміно, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, ко алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, циклоалкілкарбоніл, (циклоалкіл)алкілкарбоніл, ароїл, с 50 аралкілкарбоніл, гетероциклоалкілкарбоніл, (гетероциклоалкіл)ацил, гетерсоароїл, (гетероарил)ацил, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, (аміно)амінокарбоніл, алкілсульфоніламінокарбоніл, алкілсульфоніламіно, 42) циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкілсульфоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілсульфоніламіно, арилкарбоніламіно, арилсульфоніламіно, аралкілкарбоніламіно, аралкілсульфоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)сульфоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілсульфоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, о гетероарилсульфоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, гетероаралкілсульфоніламіно, (гетероарил)арилкарбоніламіноалкіламіно, гетероаралкілкарбоніламіноалкіламіно, ко (гетероарил)арилсульфоніламіноалкілкарбоніламіноалкіламіно, арилсульфоніламіноалкіламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, сечовину, тіосечовину, сульфамоїл, сульфамід, карбамоїл, циклоалкіл, 60 циклоалкілокси, циклоалкілсульфаніл, (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкіл)алкокси, (циклоалкіл)алкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілокси, гетероциклоалкілсульфаніл, (гетероциклоалкіл)алкіл, (гетероциклоалкіл)далкокси, (гетероциклоалкіл)алкілсульфаніл, оарил, арилокси, арилсульфаніл, аралкіл, аралкілокси, аралкілсульфаніл, арилалкеніл, арилалкініл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфаніл, гетероаралкіл, (гетероарил)алкокси або (гетероарил)алкілсульфаніл. бо Як було зазначено вище, якщо т»2, дві сусідні В' групи можуть об'єднуватися з утворенням 4-8-членного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента. Тобто, 2-піридильне кільце може конденсуватися з 4-8--ленним циклічним фрагментом з утворенням такого фрагмента, як 7Н-/1|піридиніл, 6,7-дигідро-5Н-/1|піридиніл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолініл, 5,7-дигідрофуро!|З3,4-в|пІридиніл або З,4-дигідро-1Н-тіопірано|4,3-с|Іпіридиніл.
Конденсований кільцевий фрагмент може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, такими до Як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеноалкіл, такий як трифторметил; див. визначення "алкіл" нижче), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкокси, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкілалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілалкілкарбоніламіно, 70 гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл.
Аналогічно, якщо п», дві сусідні К? групи можуть об'єднуватися з утворенням 4-8-ч-ленного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента, тим самим, утворюючи кільце, конденсоване з піридильною або піримідинільною групою. Деякі приклади таких фрагментів представлені нижче: дщжт м М о о о | р ); В ль р о) ім сч и о
Ф
4-8--ленний циклічний фрагмент, утворений двома сусідніми В? групами, може бути необов'язково заміщений замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеноалкіл, такий як трифторметил; Ф див., визначення терміна "алкіл" нижче), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкокси, арил, сем гетероарил, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, о циклоалкілалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, 00 гетероциклоалкілалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. «
В одному з варіантів, кожний з Ху, Хо і Хз являє собою СК хв одному з варіантів, кожний з Хо, Хз і Х/ незалежно являє собою -СН-, -С(СН 3)-, -Ф(ОН)-, -С(МН2)-, -Ф(СО-МН»)-, -Ф(СО-МНОН), -С(МН(незаміщений т с алкіл))-, -С(МН(арил))-, -С(пН(аралкіл))-, -С(МН(гетероарил))-, -С(МН(гетероарилалкіл))-, ч -СЩСМН-СоО-(незаміщений алкіл))-, -С(МН-Со-(арил))-, -С(МН-СО-(гетероарил))-, -С(іМнН-Со-(аралкіл))-, » -С(МН-СО-(гетероарилалкіл))-, -ФМН-50»-(незаміщений алкіл))-, -Ф(МН-5О»-(арил))-, -Ф«(МН-50.-(гетероарил))-, -С(МН-5О»-(аралкіл))-, -С(МН-5О»-(гетероарилалкіл))-,. -С(МН-5О2-МН(незаміщений алкіл))-, -Ф(МН-5О.-МН(арил))-, -Ф(МН-5О.О-МН(гетероарил))-, -Ф(МН-5О.-МН|(аралкіл))-, (ее) -Ф(МН-50.-МН(гетероарилалкіл))-, -(гідроксіалкіл)- або -С(карбокси)-, і Х являє собою -СН-. о В одному з варіантів, кожний з Х; і Хо являє собою -СН-; Х я являє собою М; і Х з являє собою -С(МН 5)-, -С(МН(незаміщений алкіл))-, -С(МН(арил))-, -С(МН(аралкіл))-, -С(МН(гетероарил))-, -С(МН(гетероарилалкіл))-, іме) -СЩСМН-СоО-(незаміщений алкіл))-, -С(МН-Со-(арил))-, -С(МН-СО-(гетероарил))-, -С(іМнН-Со-(аралкіл))-, о 20 -С(МН-СО-(гетероарилалкіл))-, -Ф(МН-5О»-( незаміщений алкіл))-, -Ф(МН-5О»-(арил))-, -Ф«(МН-50.-(гетероарил))-, -С(МН-5О»-(аралкіл))-, -С(МН-5О»-(гетероарилалкіл))-,. -С(МН-5О2-МН(незаміщений
І) алкіл))-, -Ф(МН-5О.-МН(арил))-, -Ф(МН-5О»О-МН(гетероарил))-, -Ф(МН-5О.-МН|(аралкіл))- або -ФМН-5ОО-МН(гетероарилалкіл))-.
В одному з варіантів обидва У. і М» являють собою М. 59 В одному з варіантів, т дорівнює 0, 1 або 2 (наприклад, т-1). В одному з варіантів, Б' заміщений у
ГФ) 5-положенні або б-положенні (тобто В може бути монозаміщений у будь-якому з 5-положення або б-положення, 7 або Б" може бути дизаміщений в обох 5- і б-положеннях). В одному з варіантів, БК являє собою С .далкіл,
С. далкокси, С. далкілтіо, галоген, аміно, амінокарбоніл або алкоксикарбоніл. во В одному з варіантів, Н дорівнює 1 або 2 (наприклад, п-1).
В одному з варіантів, кожний КЕ! незалежно являє собою незаміщений алкіл (наприклад, б-метил, б-етил, б-н-пропіл, або б-ізопропіл), гідроксіалкіл, галогеноалкіл (наприклад, б-трифторметил), аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, незаміщений алкеніл (наприклад, б-вініл), алкокси, ацил, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, аміно (наприклад, -МН»о, моноалкіламіно, діалкіламіно, 65 моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно(гетероциклілалкіл)аміно, моно(аралкіл)аміно або моно(гетероаралкіл)аміно), карбокси, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл
(наприклад, -СОМН», -СОМН(алкіл) або -СО-М(алкіл)»), алкілкарбоніламіно (наприклад, -МН-СО-алкіл або -М(алкіл)-СО-алкіл), алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, алкілсульфоніл, сульфамоїл (наприклад, -505-МН», -502-М(алкіл) або -5О.-Міалкіл)»), циклоалкіл (наприклад, б-циклопропіл), гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл.
В одному з варіантів, кожний В2 незалежно являє собою незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеноалкіл, аміноалкіл (наприклад, амінометил), арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, /--МН», моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно (наприклад, -МН-піперидиніл або -МН-морфоліно), моногетероариламіно (наприклад, 70. «"МН-тетразоліл, -МН-піразоліл або //-МН-імідазоліл), моно((гетероциклоалкіл)алкіл)іаміно (наприклад, -МН-(СН»5)..з-піперидиніл або -МН-(СН»)4.з3-морфоліно), моно(гетероаралкіл)аміно (наприклад, -МН-(СН»).4-з-тетразоліл, -МН-(СН»).4-з-піразоліл або -МН-(СН»)..-з-імідазоліл), -М(алкілууциклоалкіл), меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, -СОМН»о, -СОМН(алкіл), -СО-М(алкіл)», -МН-СО-алкіл, -М(алкіл)-СО-алкіл, -СОзоалкіл, -О-СО-алкіл, -5025-МНо, -5025-МН(алкіл), -50.-М(алкіл)», -МН-5О»-алкіл, 75. -«М(алкіл)-5О»-алкіл, -МН-СО-МН(алкіл), -М(алкіл)-СО-МН(алкіл), -МН-5О02-МН(алкіл), -М(алкіл)-5О2-МН|(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил (наприклад, імідазоліл, піразоліл, тетразоліл або піридил). Наприклад, ВК? заміщений у З-положенні і являє собою гуанідино, амідино, -МН 5, моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, -МН-СО-МН(алкіл), -М(алкіл)-СО-МН/алкіл), -МН-5О.-МН|/алкіл), -М(алкіл)-5302-МН(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил.
В одному з варіантів, кожний ЕХ незалежно являє собою водень, незаміщений алкіл, гідроксіалкіл (наприклад, гідроксі-С-.алкіл, такий як гідроксіетил), галогеноалкіл (наприклад, трифторметил), амінсалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, алкокси (наприклад, С.-далкокси, такий як метокси або
Сі. лгалогеналкокси, такий як -ОСЕ 5), галоген (наприклад, хлор або бром), гідрокси, карбокси, ціано, Ге! гуанідино, амідино, аміно (наприклад, -МН», -МН(алкіл), -М(алкіл)», -МН(гетероциклоалкіл), -МН(гетерсарил), о -МН(гетероциклоалкілалкіл), -МН(аралкіл) або -МН|І(гетероаралкіл)), карбокси, (гетероарил)ацил, амінокарбоніл (наприклад, -СО-МН», -СО-МН-(СНо)о3-СООН, -СО-МН-(СНо)юз-ОоН, -СО-МН-(СНо)о з-гетероарил (наприклад, -СО-МН-(СН»о)о з-тетразоліл, -СО-МН-(СН»)о. з-піразоліл або -СО-МН-(СН»)о. з-імідазоліл), -бОо-МнН-(СН»)о.з-гетероциклоалкіл (наприклад, -СО-МН-(СНо)о.з-піперидиніл або -ФСО-МН-(СНо)оз-морфоліно) або «0 -СО-МН-(СН»)о з-арил (наприклад, -СО-МН-(СНо)оз-феніл), гетероарилкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)далкокси, (гетероарил)алкокси, (гетероарил)алкілсульфаніл, гетероциклоалкіл (наприклад, Ф морфоліно, піразиніл або піперидиніл), (гетероциклоалкіл)яалкіл (наприклад, морфоліно-С. далкіл, Ге піразиніл-Сі.лалкіл або піперидиніл-С..лдалкіл), гетероарил(наприклад, імідазоліл, піразоліл, тетразоліл або піридил) або гетероаралкіл (наприклад, імідазоліл-С.іалкіл, піразоліл-С-алкіл, тетразоліл-С.-алкіл або о піридил-С..алкіл). Деякими прикладами групи -МН(алкіл) служать -МН(галогеноалкіл) (наприклад, -МНСЕ з), (ее) -МН(карбоксіалкіл) (наприклад, -МН(СН»)1-3СООН) ії -МН (гідроксіалкіл) (наприклад, -МН(СН»)4-3ОН). Деякими прикладами групи -МН(гетероарил) служать -МН(тетразоліл), -МН(піразоліл) і -МН(імідазоліл). Деякими прикладами групи -МН(гетероциклоалкілалкіл) служать МН(піперазинілалкіл) (наприклад, « -МН(СН»)..з-піперазин) і -МН(морфоліноалкіл) (наприклад, -МН(СН»);.з3-морфолін). Деякими прикладами групи МН(гетероаралкіл) служать -МН(тетразолілалкіл) (наприклад, -МН(СН»);-з-тетразол), -МН(піразолілалкіл) - с (наприклад, -МН(СН»)о.з-піразол) і -МН(імідазолілалкіл) (наприклад, -МН(СН»)о з-імідазол). ч В одному з варіантів, ВЕ" являє собою водень, незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеноалкіл (наприклад, -» трифторметил), аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, алкокси, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, аміно (наприклад, -МН», -МН(алкіл), -МН(алкіл)», -МН(циклоалкіл), -МН(гетероциклоалкіл), -МН(гетероарил), -МН(гетероциклоалкілалкіл), -МН(аралкіл) або -МН|(гетероаралкіл)), (ее) карбокси, (гетероарил)ацил, амінокарбоніл, гетероарилкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкокси, о (гетероарил)алкокси, (гетероарил)алкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл. ко В одному з варіантів, Х; являє собою М. Наприклад, Ху являє собою М і кожний з Хо», Хз і Хі незалежно являє со 020 собою СВХ,
В одному з варіантів, Хо являє собою М. Наприклад, Хо являє собою М і кожний з Х1, Хз і Хі. незалежно являє с собою СЕХ,
В одному з варіантів, Хз являє собою М. Наприклад, Хз являє собою М і кожний з Х 4, Хо» і Хі незалежно являє собою СЕХ,
В одному з варіантів, Х; являє собою М. Наприклад, ХА являє собою М і кожний з Х/4, Хо і Хз незалежно являє (Ф. собою СЕХ,
ГІ Деякими прикладами сполук формули (І) є: (2-метоксіетил)-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; во трет-бутиловий ефір (3-14-І(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)пропіл)карбамінової кислоти; (3-імідазол-1-ілпропіл)-4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; (4-метоксибензил)-14-(2-(6б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; (2-(б6-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6б-іл)метанол; 65 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин; трет-бутиловий ефір
(4-4-І2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)карбамінової кислоти; (4-амінобензил)-14-І(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; трет-бутиловий ефір (5-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламіно)пентил)карбамінової кислоти;
ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл|метанол;
ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-іл|метанол;
ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-8-іл|-(2-морфолін-4-ілетил )амін; 70 ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-8-ілІ|-(2-піридин-2-ілетил)амін;
ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-8-ілІ|-(2-піридин-3-ілетил)амін;
ІЗ-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а| піридин-б-іл| метанол;
ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-8-ілІ|-(2-піридин-4-ілетил)амін;
ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-8-ілІ|-(З-морфолін-4-ілпроп іл)амін;
ІЗ-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)-44-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін;
ІЗ-(4-метилпіперидин-1-іл)пропіл)-44-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін;
І4-(2-піридин-2-ілімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл)піримідин-2-ілпіридин-3З-ілметиламін; 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-((К)-1-фенілетил)амін; 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)-((5)-1-фенілетил)амін; 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(1Н-тетразол-5-іл)амін; 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо(/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)-(2Н-піразол-3-іл)амін;
Т1А-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)-(2-морфолін-4-ілетил)амін; 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(2-піридин-2-ілетил)амін; сч 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(2-піридин-3-ілетил)амін; 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(2-піридин-4-ілетил)амін; і) 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(З-морфолін-4-ілпропіл)амін; 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(З-піперидин-1-ілпропіл)амін;
Т1А-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(1,3,Атіадіазол-2-іламін; Ге зо 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин; метиловий ефір Ме 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти; с етиловий ефір 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; о 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іламін; со 17,7-диметил-8-(5-(4-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутилкарбам оїл)пентил|-2-оксо-4-трифторметил-7 8-дигідро-2Н-1-окса-8-азаантрацен-5-ілуметансульфонова кислота; 2-(2,7-дифтор-6-гідроксі-3-оксо-9,да-дигідро-ЗН-ксантен-9-іл)-3,5,6-трифтор-4-(4-4-(2-(6-метилпіридин-2- іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутилкарбамоїл)метилсульфаніл)| бензойна кислота; « 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-морфолін-4-ілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а| піридин; з с 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-піперидин-1-ілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин; . 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-піролідин-1-ілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а| піридин; и?» 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-(1Н-тетразол-5-іл)піримідин-4-ілімідазої|1,2-а|піридин; 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-піримідин-4-ілімідазо|1,2-а|піридин; 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-піримідин-4-ілімідазо|1,2-а|піримідин-7-іламін;
Го! 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-8-іламін; 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонітрил; о 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонова кислота; ко (П,4діоксан-2-ілметил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; ік (П,4діоксан-2-ілметил)амід
Ф 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; (2-диметиламіноетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; (2-метоксіетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти;
Ф) (2-тіофен-2-ілетил)амід ка 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти;
ІЗ-(4-метилпіперазин-1-іл)/пропіл|амід во 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; циклопропіламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти; етиламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; гідроксіамід. 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти; 65 метоксіамід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б-карбонової кислоти; метиловий ефір 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти;
3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонова кислота; (П,4діоксан-2-ілметил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; (2-аміноетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; (2-диметиламіноетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; (2-гідроксіетил)амід / 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; 70 (2-оксо-2-піридин-3-ілетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; (2-тіофен-2-ілетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; (піперидин-3-ілметил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; 2,2-диметилгідразид 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; циклопропіламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; етиловий ефір 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; етиламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; гідроксіамід. 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; метоксіамід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іламін; сч 3-(2-азетидин-1-ілпіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а| піридин; етиловий ефір і) 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; метиловий ефір З -(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б-карбонової кислоти; Ге зо 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-7-метил-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а| піридин; 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-8-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазої| 1,2-а|піридин; Ме 3,3-диметил-Ім-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|бути с рамід; 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6б-карбонітрил; о 3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)-2-піридин-2-илімідазо|1,2-а|піридин; со 3,6-дихлор-М-(4-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)-2-(2,4,5, 7-тетрахлор-б-гідроксі-3-оксо-9,За-дигідро-ЗН-ксантен-9-ілутерефталамова кислота; 3-(2-(2-метилазиридин-1-іл)піримідин-4-іл|-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин; 3-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин-4-ілІ|-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин; « метиловий ефір в с 3-13-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6-карбоніліаміно)пропіонової кислоти;
Й метиловий ефір и?» 3-13-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбоніліаміно)пропіонової кислоти; 3-4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо(/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламіно)фенол; 4-(2--4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламінозетил)бензолсульфонамід;
Го! 4-(2-піридин-2-ілімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл)піримідин-2-іламін; 4-(2-(б-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; о 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-7-трифторметилімідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; ко 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-карбонітрил; ік амід 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-карбонової кислоти;
Ф 4-(6-бром-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламін; 4-(б-хлор-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(б-фтор-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(б-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)-8-(2-морфолін-4-ілетиламіно)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-ол; 4-(б-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)-8-(2-піридин-2-ілетиламіно)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|Іпіримідин-2-ол;
Ф) 4-(б-метил-2-(б6-метилпіридин-2-іл)-8-(2-піридин-3-ілетиламіно)імідазо|1,2-а|Іпіридин-З3-іл|Іпіримідин-2-ол; ка 4-(б-метил-2-(б6-метилпіридин-2-іл)-8-(2-піридин-4-ілетиламіно)імідазо|1,2-а|Іпіридин-З3-іл|Іпіримідин-2-ол; 4-(б-метил-2-(б6-метилпіридин-2-іл)-8-морфолін-4-ілімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-ол; во 4-(б-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)-8-морфолін-4-ілімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламін; 4-(б-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(7/-амінометил-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(7-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(8В-бензилокси-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|піримідин-2-ол; 65 4-(вВ-бензилокси-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламін; 4-І(8В-бром-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-ол;
4-(вВ-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; б-хлор-3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин; (4-4-І2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)амід 5-диметиламінонафталін-1-сульфонової кислоти; 6-(2,7-дифтор-6-гідроксі-3-оксо-ЗН-ксантен-9-іл)-М-(4-4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-З-ї ліпіримідин-2-іламіно)бутил)ізофталамова кислота; б-аміно-9-(2-карбокси-5-(4-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламіно)бутил карбамоїл)феніл|ксантен-З-іліденамоній; 70 б-бром-2-(6-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин; б-фтор-2-(6-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин; 7-аміно-4-метил-3-((4-4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутилкарба моїл)метил|-2-оксо-2Н-хромен-б-сульфонова кислота; циклобутилі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; циклопентилі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; циклопротлі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; циклопропілметил/і4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; диметилі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; ізопропілі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; метилід4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін;
М-(2-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл аміно)етил)ацетамід;
М-(4-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)ацетамід;
М,М-диметил-М'-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)іетан-1,2-діамін;
ІМ-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|-З-піридин-3-ілп сч ропіонамід;
ІМ-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|нікотинамід; і)
ІМ-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|Іпропіонамід;
ІМ-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6-карбоніл|Іметансульфонамід;
М-(3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонілІметансульфонамід; Ге зо ІМ-(3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|-2-(3-метоксифеніл)ацетамід;
ІМ-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|-3,3-диметилбутирамід; Ме
ІМ-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо(/1,2-а|піримідин-7-іл|-3-піридин-З-ілпропіонамід; с
ІМ-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піримідин-7-іл|іацетамід;
ІМ-(3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|нікотинамід; о
ІМ-(3--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піримідин-7-іл|-2-(З3-метоксифен со іл)ацетамід;
ІМ-ІЗ3--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|-3,3-диметилбути рамід;
ІМ-(3--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піримідин-7-іл|-3-піридин-3-ілп « ропіонамід; з с ІМ-(З--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|нікотинамід; . ІМ-(З--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|Іпропіонамід; и?» ІМ-(3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|Іпропіонамід;
М-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|піримідин-2-іл)ацетамід;
М1-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)бутан-1,4-діамін;
Го! М1-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іліупропан-1,3-діамін;
М-(4-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)-"«ВОБІРМ ЕЦамід і о М-(4-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)-(ТехазКеа-Х)амід. ко М-оксидні похідні або фармацевтично прийнятні солі кожної зі сполук формули (І) також включені в об'єм даного винаходу. Наприклад, атом азоту кільця центрального імідазольного кільця або азотвмісного і, гетероциклічного замісника може утворювати оксид у присутності придатного агента, що окиснює, такого як
Ф м-хлорпербензойна кислота або НоО».
Сполука формули (І), яка є кислою за своєю природою (наприклад така, що містить карбоксильну або фенольну гідроксильну групу), може утворювати фармацевтично прийнятну сіль, таку як сіль натрію, калію, дв Кальцію або золота. В об'єм даного винаходу включені також солі, утворені з фармацевтично прийнятними амінами, такими як аміак, алкіламіни, гідроксіалкіламіни і М-метилглюкамін. Сполуку формули (І) можна (Ф, обробити кислотою, одержуючи солі приєднання. Приклади таких кислот включають хлористоводневу кислоту, ка бромистоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, сірчану кислоту, метансульфонову кислоту, фосфорну кислоту, п-бромфенілсульфонову кислоту, карбонову кислоту, бурштинову кислоту, лимонну кислоту, бензойну бо кислоту, щавлеву кислоту, малонову кислоту, саліцилову кислоту, яблучну кислоту, фумарову кислоту, аскорбінову кислоту, малеїнову кислоту, оцтову кислоту та інші мінеральні і органічні кислоти, добре відомі фахівцям у даній галузі. Солі приєднання кислот можна одержати, обробляючи сполуки формули (І) у формі вільних основ достатньою кількістю кислоти (наприклад, хлористоводневої кислоти) до одержання солей приєднання кислот (наприклад, гідрохлоридної солі). Сіль приєднання кислоти можна знову перетворити в Її 65 вільну форму, обробляючи сіль відповідним чином розведеним водним лужним розчином (наприклад, гідроксидом натрію, бікарбонатом натрію, карбонатом калію або аміаком). Сполуки формули (І) можуть бути також, наприклад, у формі ахіральних сполук, рацемічних сумішей, оптично активних сполук, чистих діастереоізомерів або суміші діастереоізомерів.
Сполуки формули (І) демонструють несподівано високу афінність до рецепторів ТОЕДр сімейства типу І, АїЇК 5. і/або АЇК 4, наприклад, з величиною ІК;о меншою, ніж 10мкМ в умовах, розкритих у прикладах 7 і 8, нижче.
Деякі сполуки формули (І) демонструють величину ІКео меншу, ніж О,1мкМ.
Сполуки формули (І) можна також модифікувати, додаючи відповідні функціональні групи для посилення селективних біологічних характеристик. Деякі модифікації відомі у даній галузі, і включають такі, які підвищують біологічне проникнення у розглянуту біологічну систему (наприклад, кров, лімфатичну систему, 7/0 центральну нервову систему), підвищують доступність при пероральному введенні, підвищують розчинність, щоб забезпечити можливість введення шляхом ін'єкцій, змінюють метаболізм і/або змінюють швидкість виведення.
Приклади таких модифікацій включають, але ними не обмежуються, етерифікацію поліетиленгліколями, одержання похідних, використовуючи як замісники піволати або жирні кислоти, перетворення у карбамати, гідроксилювання ароматичних кілець і заміщення гетероатомами в ароматичних кільцях.
Даний винахід характеризується також фармацевтичною композицією, що містить сполуку формули (І) (або комбінацію двох або більше сполук формули (І)) ії фармацевтично прийнятний носій. В об'єм даного винаходу включені також лікарські композиції, що включають будь-які зі сполук формули (І), окремо або у комбінації, разом з придатним ексципієнтом.
Даний винахід характеризується також способом інгібування рецепторів сімейства ТОЕ р типу І, АК 5 і/або АК 4 (наприклад, з величиною ІК;о меншою, ніж 10пМ; переважно, меншою, ніж 1мкМ; більш переважно, меншою, ніж О,їмМкМ) у клітині, що включає стадію контактування клітини з ефективною кількістю однієї або більше зі сполук формули (І). В об'єм даного винаходу включений також спосіб інгібування сигнального шляху
ТОД і/або активіну у клітині або в організмі суб'єкта (наприклад, ссавця, такого як людина), що включає стадію контактування клітини з ефективною кількістю однієї або більше зі сполук формули (І), або стадію Ге введення суб'єкту ефективної кількості однієї або більше зі сполук формули (1). о
В об'єм даного винаходу входить також спосіб лікування суб'єкта або профілактики суб'єкта, у якого спостерігається стан, що характеризується підвищеним рівнем активності ТОЕ р і/або активіну або виник через підвищений рівень активності ТОЕР і/або активіну (наприклад, через надекспресію ТОЕД). Спосіб включає стадію введення суб'єкту ефективної кількості однієї або більше зі сполук формули (І). Стани включають ре) накопичення надлишку позаклітинного матриксу; фіброзні стани (наприклад, склеродерму, вовчаковий нефрит, Ф захворювання сполучних тканин, загоєння ран, рубці після хірургічних операцій, ураження спинного мозку, ураження ЦНС, гострі ураження легень, ідіопатичний фіброз легень, хронічні обструктивні захворювання легень, с респіраторний дистрес-синдром у дорослих, гострі ураження легень, ураження легень, викликані ліками, о гломерулонефрит, діабетичну нефропатію, нефропатію, викликану гіпертонією, фіброз печінки або жовчного
Зо міхура, цироз печінки, первинний цироз жовчного міхура, хвороби ожиріння печінки, первинний склерозивний со холангіт, рестеноз, фіброз серця, утворення більма, фібросклероз, фіброзні ракові захворювання, фіброїди, фіброму, фіброаденоми, фібросаркоми, трансплантатну артеріопатію і келоїди); демієлінізацію нейронів при розсіяному склерозі, хворобу Альцгеймера, церебральну ангіопатію та індуковані ТОЕ Д метастази пухлинних « клітин і карциноми (наприклад, плоскоклітинна карцинома, множинна мієлома, меланома, гліома, гліобластома, 70 лейкемія, і карциноми легень, молочної залози, яєчників, шийки матки, печінки, жовчних шляхів, в) с шлунково-кишкового тракту, підшлункової залози, простати і голови та шиї). з» У тому значенні, як використано у даному описі, термін "алкільна" група відноситься до насиченої аліфатичної вуглеводневої групи, що містить 1-8 (наприклад, 1-6 або 1-4) атомів вуглецю. Алкільна група може бути нерозгалуженою або розгалуженою. Приклади алкільних груп включають, але ними не обмежуються, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил, і 2-етилгексил. со Алкільна група може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, такими як алкокси, о циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, аміно, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, о амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкілалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно,
Ге) 20 аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, щи алкоксикарбоніл, або алкілкарбонілокси.
У тому значенні, як використано у даному описі, термін "алкенільна" група відноситься до аліфатичної вуглеводневої групи, що містить 2-8 (наприклад, 2-6 або 2-4) атомів вуглецю, і, щонайменше, один подвійний 5о зв'язок. Подібно до алкільної групи, алкенільна група може бути нерозгалуженою або розгалуженою. Приклади
ГФ) алкенільних груп включають, але ними не обмежуються, аліл, ізопропеніл, 2-бутеніл і 2-гексеніл. Алкенільна група може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, такими як алкокси, циклоалкілокси, о гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, аміно, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, 60 алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкілалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, алкоксикарбоніл, або алкілкарбонілокси.
У тому значенні, як використано у даному описі, термін "алкінільна" група відноситься до аліфатичної бо вуглеводневої групи, що містить 2-8 (наприклад, 2-6 або 2-4) атомів вуглецю і містить, щонайменше, один потрійний зв'язок. Алкінільна група може бути нерозгалуженою або розгалуженою. Приклади алкінільних груп включають, але ними не обмежуються, пропаргіл і бутиніл. Алкінільна група може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, такими як алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, Гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, аміно, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкілалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, алкоксикарбоніл, або 70 алкілкарбонілокси.
У тому значенні, як використано у даному описі, термін "аміногрупа відноситься до -МА ХВ, де кожний з вх і В" незалежно являє собою водень, гідроксил, алкіл, алкокси, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил, або гетероаралкіл. Якщо термін "аміно" відноситься не до кінцевої групи (наприклад, алкілкарбоніламіно), він представлений як -МЕ Х-, ЕХ має зазначені вище значення.
У тому значенні, як використано у даному описі, термін "арильна" група відноситься до фенільної, нафтильної або бензоконденсованої групи, що містить від 2 до З кілець. Наприклад, бензоконденсовані групи включають феніл, конденсований з одним або двома С. вкарбоциклічними фрагментами, наприклад, такими як 1, 2, 3, 4-тетрагідронафтил, інданіл або флуореніл. Арил може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеноалкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетерсоароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, ЄМ гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, о алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл.
У тому значенні, як використано у даному описі, термін "аралкільна" група відноситься до алкільної групи (наприклад, С..далкільна група), що заміщена арильною групою. Як "алкіл", так і "арил" мають зазначені вище значення. Прикладом аралкільних груп є бензил. іс),
У тому значенні, як використано у даному описі, термін "циклоалкільна" група відноситься до аліфатичного Фо карбоциклічного кільця, що складається з 3-10 (наприклад, 4-8) атомів вуглецю. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклопентан, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборніл, кубіл, октагідроінденіл, ЄМ декагідронафтил, біцикло|3.2.1|октил, біцикло|2.2.2|октил, біцикло|3.3.1Іноніл і біцикло|3.2.З|ноніл. о
Термін "циклоалкенільна" група, у тому значенні, як використано у даному описі, відноситься до неароматичного карбоциклічного кільця, що складається з 3-10 (наприклад, 4-8) атомів вуглецю і містить один г) або більше подвійних зв'язків. Приклади циклоалкенільних груп включають циклопентеніл, 1,4-циклогексадієніл, циклогептеніл, циклооктеніл, гексагідроінденіл, октагідронафтил, біцикло|2.2.2|октеніл і біцикло|3.3.1|ноненіл. Циклоалкільна або циклоалкенільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або « більше замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл, і галогеноалкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, т с арил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, ч гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, » амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, (о) гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або о карбамоїл.
У тому значенні, як використано у даному описі, термін "гетероциклоалкільна" група відноситься до іме) 3-10-членної (наприклад, 4-8--ленної) насиченої кільцевої структури, в якій один або більше атомів кільця є о 50 гетероатомом, наприклад, М, О або 5. Приклади гетероциклоалкільних груп включають піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофурил, діоксоланіл, оксазолідиніл, ізооксазолідиніл, морфолініл, 42) октагідробензофурил, октагідрохроманіл, октагідротіохроменіл, октагідроіндоліл, октагідропіридиніл, декагідрохінолініл, октагідробензо|б|гіофеніл, 2-оксабіцикло|2.2.2)октил, 1-азабіцикло|2.2.2|октил, 3-азабіцикло/3.2.1)октил і 2,6-діокса-трициклої/3.3.1.03.Пноніл. 59 Термін "гетероциклоалкенільна" група, у тому значенні, як використано у даному описі, відноситься до
ГФ) 3-10-членної (наприклад, 4-8--ленної) неароматичної кільцевої структури, що містить один або більше подвійних зв'язків, і в який один або більше атомів кільця являють собою гетероатом, наприклад, М, О або 5. о Гетероциклоалкільна або гетероциклоалкенільна група необов'язково може бути заміщена одним або більше замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеноалкіл, такий як трифторметил), 60 алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетерсоароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, бо гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто,
алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл.
Термін "гетероарильна" група, у тому значенні, як використано у даному описі, відноситься до моноциклічної, біциклічної або трициклічної кільцевої структури, що містить 5-15 атомів кільця, де один або більше атомів кільця є гетероатомом, наприклад, М, О, З або В, і де одне або більше кілець біциклічної або трициклічної кільцевої структури є ароматичним. Деякими прикладами гетероарильних груп служать піридил, фурил, ппіроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, індоліл, тетразоліл, бензофурил, бензтіазоліл, ксантен, тіоксантен, фенотіазін, дигідроїндол і бензо|1,3|)діоксол. Гетероарил може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл, і /о Галогеноалкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, оарил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. Термін "гетероаралкільна" група, у тому значенні, як використано у даному описі, відноситься до алкільної групи (наприклад, С..далкільної групи), що заміщена гетероарильною групою. Обидва терміни "алкіл" і "гетероарил" мають зазначені вище значення.
У тому значенні, як використано у даному описі, термін "циклічний фрагмент" включає циклоалкіл, гетероциклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкеніл, арил або гетероарил, кожний з який має зазначені вище значення.
У тому значенні, як використано у даному описі, термін "ацильна" група відноситься до формільної групи або до групи алкіл-С(-0)-, де "алкіл" має зазначені вище значення. Прикладами ацильних груп служать ацетил і сч г Півалоїл.
У тому значенні, як використано у даному описі, термін "карбамоїльна" група відноситься до групи, і) структура якої представлена -0О-СО-МЕ ХЕ" або -МЕХ-СО-О-В4, де ЕХ і В" мають зазначені вище значення і 7 являє собою алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл. Ге)
У тому значенні, як використано у даному описі, терміни "карбокси" група і "сульфо" група відносяться до груп -СООН і -5ОЗН, відповідно. іа
У тому значенні, як використано у даному описі, термін "алкокси" група відноситься до алкіл-О- групи, де Ге "алкіл" має зазначені вище значення.
У тому значенні, як використано у даному описі, термін "сульфокси" група відноситься до -0-30-К Х або о -50-0-ВХ груп, де ЕХ має зазначені вище значення. (ее)
У тому значенні, як використано у даному описі, термін "галоген" або "гало" відноситься до фтору, хлору, брому або йоду.
У тому значенні, як використано у даному описі, термін "сульфамоїльна" група відноситься до групи « -5(0)5-МАХВ "У або -МеЕХ-5(0)5-В2, де ЕХ, В" і В- мають зазначені вище значення. т0 У тому значенні, як використано у даному описі, термін "сульфамідна" група відноситься до групи 8 с -МВХ-5(0)5-МЕ "В де ЕХ, В" і Е- мають зазначені вище значення. :з» У тому значенні, як використано у даному описі, термін "сечовина" відноситься до групи -МЕ Х-СО-МЕ В- і термін "тіосечовина" відноситься до групи -«МЕХ-С8-МЕ "В, де ВХ, 2 і В7 мають зазначені вище значення.
У тому значенні, як використано у даному описі, термін "ефективна кількість" визначений як кількість, яка
Го! необхідна для забезпечення терапевтичного ефекту для пацієнта, який підлягає лікуванню, і її звичайно визначають, виходячи з віку, площі поверхні тіла, маси і стану пацієнта. Співвідношення доз для тварин і о людей (у розрахунку на міліграм на квадратний метр поверхні тіла) розкрите в (Егеїгеіспй еї аЇ, Сапсег ко СпетоїПег. Кер., 50: 219 (1966)). Площу поверхні тіла можна приблизно визначити, виходячи з росту і маси 5о пацієнта. Див., наприклад, |(|Зсіепійіс Таріез, Сеіду РПпагтасеціїсаі5, Агавіеу, Мем Хогк, 537 (1970)). У тому се) значенні, як використано у даному описі, термін "пацієнт" відноситься до ссавців, включаючи людину.
Ф Антагоністом є молекула, яка зв'язується з рецептором без активації рецептора. Він конкурує з ендогенним лігандом (лігандами) або субстратом (субстратами) за сайт (сайти) зв'язування біля рецептора і тим самим інгібує здатність рецептора перетворювати внутрішньоклітинний сигнал у реакцію на зв'язування з ендогенним лігандом.
Оскільки сполуки формули (І) є антагоністами ТОЕД рецептора типу І (АїК 5) і/або рецептора активіну типу іФ) І (АїІК 4), ці сполуки можна використовувати для інгібування результатів перетворення сигналів ТОБ р і/або ко активіну, таких як продукування позаклітинного матриксу (наприклад, колагену і фібронектину), диференціація клітин строми у міофібробласти і стимуляція міграції запальних клітин. Таким чином, сполуки формули (1) бо інгібують патологічні запальні і фіброзні реакції і мають терапевтичну застосовність для лікування і/або профілактики порушень або захворювань, при яких бажане зниження активності ТОБ р і/або активіну (наприклад, при різного типу фіброзах або при прогресуючих ракових захворюваннях).
Якщо немає інших вказівок, всі використані у даному описі технічні і наукові терміни мають ті ж значення, які звичайно мають на увазі фахівці у даній галузі, до якої і відноситься розглянутий винахід. Усі зазначені 65 публікації, заявки, патенти та інші посилання включені у даний опис за допомогою посилання у всій їх повноті.
Крім того, матеріали, способи і приклади є лише ілюстративними, і їх не слід розглядати як обмежувальні.
Інші характеристики і переваги розглянутого винаходу будуть очевидні з подальшого докладного опису і формули винаходу.
Загалом, відмінною рисою даного винаходу є сполуки формули (І), які демонструють несподівано високу афінність до рецепторів сімейства ТОЕр типу І, АІК 5 і/або АЇК 4.
Одержання сполук формули (І)
Сполуки формули (І) можна одержати рядом відомих способів з комерційно доступних або відомих вихідних речовин. В одному зі способів сполуки формули (І) одержують відповідно до схеми 1, представленої нижче.
Більш конкретно, вихідну сполуку формули (Ії) (де КЕ? був вибраний вище) можна метилювати у присутності 70 метилйодиду у лужних умовах (наприклад, водн. МасоН), одержуючи сполуку формули (ІІ), яку можна депротонувати у відповідних умовах (наприклад, використовуючи гексаметилдисилазан натрію (МОНМО5) у
ТГФ). Реакція депротонування сполуки формули (ІІ) з використанням сполуки формули (ІМ) (де Е" був вибраний вище) приводить до утворення аддукту сполуки формули (М). Потім аддукт бромують і потім циклізують, використовуючи амінозаміщений гетероцикл формули (МІ), одержуючи сполуку формули (1). 5 Схема 1
ЗА 2 ,ВСНа (ка т в меьнеон, (в сг манмов, ТгФ, кімн. темп.
І А чини : пай соов
СН Св («уе тм ся (Ю Сну о ки ВС Ф зо Й 2
Яви 1 УА-ВСНа ій
У 1. Вгз, НВЕ, (век Й сч о ВНТ, НОде й о "пон ють іль ії й з5 2. РЕА, ВОМ дн -хх т ся их й; м 1 й хз ем х й
І --к хв зу м М « 4 «а Хі нн» (М | як с а 7 "» Посилаючись на схему 2, нижче, тіоефір-заміщену сполуку формули (І) (див. кінцевий продукт на схемі 1) " можна далі модифікувати, одержуючи іншу сполуку формули (І). Варто звернути увагу, що кожний з КЕ" і 8 являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, со 45 (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил, або гетероаралкіл. («в) іме) о 50 42)
Ф) іме) 60 б5
Схема 2 у: уг с в (в; я а ( пк і; з; нікель Ренея х їв ою Му Й, УЛ, ри (У І
М
( гум он 75 М2О» Мамо пох й ньо, одн. Меон МНуОАо, Н.О, ж ) діоксан, кип'ятіння зі звор. холод. с ХЕ Я -нх т тт ї Ми стей чі й, 0) (ях, дреоаснь а ще «Кі ) (в ся и" а ша уд т су) сч вози Й -- 66 и я о и ацетовітрил, ЗПС у, хи в и
Ф (Те) 7 Фо 1. РМІВННА, (КОЖ Мн, сч шжцегонітрил, яеС 1 дк. щу у, ) о 2. НС, дівоксан, ЦЮЄС або Х М Х то со вози МН.ОН, діоксан, " Аа хи тод Ж
І) « і ча 2 с у ко (п У й Мн » МеСМ, ДМФА нікель Ренся, зу зон ви а і А с
Ха Яке МеОН, | й зе хи Хах мі о д М. ув 0 Кімн. темп. р щ- їй т і о ШІ в " по ку, Ви НС їнави
ФО топусл, НС з. Мн, ВюН ча Мн шле Кане
М 2 о х " жен юю хи Х ; Яке са йке хз во н-ї іш т
Ф а)
Альтернативно, сполуки формули (І) можна одержати відповідно до схеми З, нижче. Більш конкретно, сполуку формули (МІЇ) можна циклізувати, використовуючи амінозаміщений гетероцикл формули (МІ), одержуючи сполуку формули (МІ), яку можна бромувати, одержуючи сполуку формули (ІХ). Сполуки формули (ІХ) і формули (Х) бо можна піддати реакції поєднання Сузукі, одержуючи сполуку формули (І), яку можна далі модифікувати,
одержуючи інші сполуки формули (І). Див. реакцію амінування, представлену на останній стадії на схемі З (кожний з ВЕ" і Е8 має зазначені вище значення). Для одержання сполуки формули (Х), (див. УУО 02/163591.
Схема 3 1
Вго 0 єм, ЕН, ВС хе З -4 " ), мв8 (ку з що х | хіх 7 сна, 70 т ХМ М хі ту ха М м «хе кну (М) (М) ма т) (3 ув й. які т л ч ке КЕ У 7 РОСІ(РРНЗ», ДМФА, Ма;СОз дк т) --й / х
Касе М М сер хи ем Х -у4 т 2 1 0) (в Х Її и! зу Й,
ВІН» ( с зв (х) о 2 (ші Є Зу-ничне
НМкяВ, 100 "одні ) Те ди Хі т) о й "М Х "- га
Хз Аа Й сі
Ха о (Ф) со
Альтернативно, бромзаміщену сполуку формули (І) можна модифікувати, одержуючи інші сполуки формули (І) відповідно до схеми 4, нижче.
Схема 4 « че п: З с 2 у; ( 2-6 у;
Кк й Кк 4 їз» | пох се! й нюкляВ п У са. і
ДА. ше) ше Сто 0 Ж, - ж ТУ, у т РЖОАс)» Месівм, дюксан, НО ХЕ ОМ т ; х
ВГ М, ю о 5 ж о о (нзсьм с Альтернативно, амінозаміщену сполуку формули (І) можна модифікувати, одержуючи інші сполуки формули (І) відповідно до схеми 5, нижче, де ВО являє собою алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл.
Ф) іме) 60 б5
Схема 3 м (н3-- уст -щ пи ' 1. ЕСООН ох ВССООСІ, ОСЬ, (ЯН Ж дв хр ит )н дМФАСОНОЇ й т)
Ж А ч й но Мало. Ново, Ман о хи юн Чу щі с; мк з ння'к ХА во Що Мом
І;
ЦЯ
Слід зазначити, що способи, проілюстровані вище на схемах, є просто прикладами. Фахівці у даній галузі 75 Можуть легко модифікувати дані способи, щоб одержати сполуки формули (1), які відрізняються від сполук, представлених на цих схемах. Наприклад, можна замінити моно(метилсульфаніл)-заміщену сполуку формули (І) на схемі 1 ди(метилсульфаніл)-заміщеним похідним (наприклад, 4-метил-2,6-бісметилсульфанілпіримідином, який можна одержати, наприклад, відповідно до |А!йзві. У. Спет. 34:1729 (1981), Зуп. Соттип. 10:791 (1980), або
Зупіпезіз 70-72 (1988))), одержуючи у результаті різні дизаміщені сполуки формули (І) (тобто дизаміщені 2о похідні сполуки формули (І), як наведено на схемах 1 і 2).
В одному з варіантів винаходу молекулярна маса сполуки даного винаходу не перевищує 1200. В іншому варіанті винаходу молекулярна маса не перевищує 1000.
Як повинно бути очевидно фахівцю у даній галузі, деякі проміжні сполуки можуть потребувати захисту до здійснення розкритих вище стадій синтезу. Для вибору придатних захисних груп |див., наприклад, Т. МУ. Сгеепе, Га Ргіоїесіїме Сгоцмрз іп Огдапіс Зупіпевів, допп УмМіеу 5 Зопв, Іпс., Мем Хогк (1981)).
Застосування сполук формули (І) і9)
Як було розкрито вище, гіперактивність сигнальних шляхів сімейства ТОЕД може привести до надлишкового відкладання позаклітинного матриксу і до посилених запальних реакцій, які потім приводять до фіброзу тканин і органів (наприклад, легень, нирок і печінки), що у результаті приводить до ураження органів. |Див., (Се) наприклад, Вогаег, МУ. А. апа Киовіанйіі Е.). Сійп. Іпмеві. 90: 1-7 (1992) і Вогаег, МУ.А. і МобБіе, М.А. М. Епа).
У. Меа 331: 1286-1292 (1994)). Дослідження показали, що експресія ТОЕ р і/або мРНК активіну і рівні ТОЕД і/або Ф активіну збільшуються у пацієнтів з різними фіброзними захворюваннями, наприклад, фіброзним захворюванням й --СМ нирок, фіброзом, викликаним алкоголем і аутоїмунним фіброзом печінки, мієлофіброзом, фіброзом легень, о викликаним блеоміцином, та ідіопатичним фіброзом легень.
Сполуки формули (І), які є антагоністами рецепторів ТОЕ Д сімейства типу І, АЇК 5 і/або АЇК 4, та с інгібують сигнальний шлях ТОЕ р і/або активіну, є корисними для лікування і/або профілактики фіброзних порушень або захворювань, опосередкованих підвищеними рівнями активності ТОБ Д і/або активіну. Як використано у даному описі, сполука інгібує сигнальний шлях ТОБ р сімейства, якщо вона зв'язується « (наприклад, з величиною ІКоо меншою, ніж 1О0мкМ; переважно, меншою, ніж тмкМ; більш переважно, меншою, ніж
О,1мкМ) з рецептором цього шляху (наприклад, АЇК 5 і/або АЇК 4), тим самим, конкуруючи з ендогенним лігандом не) с (лігандами) або субстратом (субстратами) за сайт (сайти) зв'язування на рецепторі, і зменшує здатність "» рецептора перетворювати внутрішньоклітинний сигнал у реакцію на зв'язування з ендогенним лігандом або " субстратом. Вказані вище порушення або захворювання включають будь-які стани, що характеризуються: (а) ненормально високими рівнями ТОБ р і/або активіну; і/або (Б) надлишковим накопиченням позаклітинного матриксу; і/або (с) збільшеною кількістю і підвищеною активністю синтезу міофібробластів. Дані порушення і
Ме захворювання включають, але ними не обмежуються, фіброзні стани, такі як склеродерма, ідіопатичний фіброз ав) легень, гломерулонефрит, діабетична нефропатія, вовчаковий нефрит, викликана нефропатією гіпертензія, фіброзні утворення в оці або на рогівці, фіброз печінки або жовчних шляхів, гостре ураження легень, фіброз о легень, фіброз серця після інфаркту, фібросклероз, фіброзні ракові захворювання, фіброїди, фіброма, (Се) 20 фіброаденома і фібросаркома. Інші фіброзні порушення, профілактичне лікування яких сполуками формули (І) може мати терапевтичну застосовність, включають фіброз, викликаний опроміненням у процесі лікування, с фіброз, викликаний хіміотерапією, рубці після хірургічних операцій, включаючи спайки після операцій, ламінектомію і коронарний рестеноз.
Виявлено також, що підвищена активність ТОЕ Д виявляється у пацієнтів з прогресуючими раковими 99 захворюваннями. Дослідження показали, що на пізніх стадіях ракових захворювань, як пухлинні клітини, так і
ГФ) стромальні клітини всередині нухлини звичайно надекспресують ТОЕД. Це веде до стимуляції ангіогенезу і з рухомості клітин, придушення імунної системи і до посиленої взаємодії пухлинних клітин з позаклітинним матриксом. |Див., наприклад, Но|о, М. еї аїЇ., Майте 397: 530-534.(1999)). У результаті пухлинні клітини во стають більш інвазивними та утворюють метастази у віддалених органах. |Див., наприклад, Маепага, У. еї аї.,
У. Сп. Опсої. 17: 607-614 (1999) і Рісоп, А. еї аЇ., Сапсег Ерідетіо!ї. ВіотагКеге Ргем. 7: 497-504 (1998),
Таким чином, сполуки формули (І), які є антагоністами рецепторів ТОЕ Др типу І та інгібують сигнальний шлях
ТОРрД, можна також використовувати для лікування і/або профілактики різних пізніх стадій ракових захворювань, при яких спостерігається надекспресія ТОБ Д. Такі пізні стадії ракових захворювань включають 65 Ккарциному легень, молочної залози, печінки, жовчних шляхів, шлунково-кишкового тракту, голови і шиї, підшлункової залози, простати, шийки матки, також як множинну мієлому, меланоми, гліоми і гліобластоми.
Важливо підкреслити, що завдяки хронічному та у деяких випадках локалізованому характеру порушень або захворювань, опосередкованих надекспресією ТОЕр і/або активіну (наприклад, фіброзу або ракового захворювання), лікування малими молекулами (таким лікуванням, яке розкрите у даному винаході) сприятливе для тривалого лікування.
Сполуки формули (І) корисні не тільки для лікування порушень або захворювань, опосередкованих високими рівнями активності ТОЕ р і/або активіну, але ці сполуки можна також використовувати для профілактики тих же порушень або захворювань. Відомо, що поліморфізм, який приводить до посиленого продукування ТОЕ р і/або активіну, зв'язували з фіброзом і гіпертензією. Дійсно, високі рівні ТЕ Д у сироватці корелюють з розвитком 70 фіброзу у пацієнтів з раком молочної залози, підданих радіаційній терапії, у пацієнтів з хронічною несумісністю хазяїна з трансплантатом (трансплантат-проти хазяїна), ідіопатичною інтерстиціальною пневмонією, захворюванням, пов'язаним з оклюзією вен у реципієнтів трансплантатів, і очеревинним фіброзом у пацієнтів, які піддаються безперервному амбулаторному очеревинному діалізу. Таким чином, рівні ТОЕ р і/або активіну у сироватці і мРНК ТОЕД і/або активіну у тканинах можуть бути виміряні і використані як 75 діагностичні або прогнозуючі маркери порушень або захворювань, опосередкованих надекспресією ТОЕр і/або активіну, і поліморфізм у гені ТОЕр, який визначає продукування ТОЕ р і/або активіну також можна використовувати для прогнозування схильності до порушень або захворювань. |Див., наприклад, Віоре, .С. еї аі., М. Епаї. У. Меа. 342(18): 1350-1358 (2000); Маївивзе, Т. ей аіЇ, Ат. 9. Кевзріг. Се! Мої. ВіоІ. 13: 17-24 (1995); Іпоце, 5. еї аіІ., Віоспет. Віорпуз. Кев. Сотт. 205: 441-448 (1994); Маївиве, Т. еї а), Ат. 9. Раїйої 20 148: 707-713 (1996); Ое Віеєзег еї аїЇ., Нерайіоду 26: 905-912 (1997); РауломузКі, Т.Е., еї аї.,, 9. Сі.
Іпмеві. 100: 639-648 (1997); апа З,діуата, М. еї аї., савігоепіегоЇїоду 114:550-558(1998)|.
Введення сполук формули (І)
Як було зазначено вище, ефективною кількістю є така кількість, яка необхідна для створення терапевтичного ефекту у пацієнта, який підлягає лікуванню. Для сполук формули (І), ефективна кількість може складати с 29 інтервал від близько мг/кг до близько 15Омг/кг (наприклад, від близько мг/кг до близько 10Омг/кг). Ге)
Ефективні дози також будуть змінюватися, як відомо фахівцям у даній галузі, в залежності від способу введення, використовуваного ексципієнта і можливості спільного застосування інших терапевтичних способів лікування, включаючи використання інших терапевтичних засобів і/або радіаційної терапії.
Сполуки формули (І) можна вводити кожним з придатних способів введення фармацевтичних сполук, ее, 30 включаючи, але ними не обмежуючись, пілюлі, таблетки, капсули, аерозолі, супозиторії, рідкі композиції для Ге»! приймання всередину або для ін'єкцій, або для використання як очних або вушних крапель, харчових домішок і препаратів для зовнішнього використання. Фармацевтично прийнятні композиції включають водні розчини сч активних агентів в ізотонічному сольовому розчині, у 596 глюкозі або в інших добре відомих фармацевтично («3 прийнятних ексципієнтах. Агенти, що сприяють розчиненню, такі як циклодекстрини, або інші агенти, що 3о сприяють розчиненню, добре відомі у даній галузі, можна використовувати як фармацевтичні ексципієнти для со доставки терапевтичних сполук. Що стосується способів введення, то композиції можна вводити перорально, інтраназально, черезшкірно, інтрадермально, вагінально, інтрааурально, інтраокулярно, букально, ректально, через слизову або за допомогою інгаляції, імплантації (наприклад, використовуючи хірургічні методи) або « внутрішньовенно. Композиції можна вводити тваринам (наприклад, ссавцям, таким як людина, відмінним від З 70 людини приматам, коням, собакам, коровам, свиням, вівцям, козам, котам, мишам, щурам, морським свинкам, с кроликам, хом'якам, піщанкам, тхорам, ящіркам, рептиліям або птахам).
Із» Необов'язково, сполуки формули (І) можна вводити разом з одним або більше іншими засобами, які інгібують сигнальний шлях ТОЕ р або лікують відповідні патологічні порушення (наприклад, фіброз або прогресуючі ракові захворювання) за рахунок різних інших механізмів дії. Приклади таких засобів включають інгібітори ангіотензин-конвертуючого ферменту, нестероїдні, стероїдні протизапальні засоби і хіміотерапевтичні засоби і со радіаційні методики, а також засоби, що антагонізують зв'язування з лігандом або активацію ТОЕ р рецепторів, (ав) наприклад, антитіла проти ТОЕД, проти ТОЕД рецепторів або антагоністи рецепторів ТОЕр тину ІІ. т Далі даний винахід буде розкритий у подальших прикладах, які не обмежують об'єм винаходу, заявлений у формулі винаходу. (се) Приклад 1
Ф 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(-2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин
Одержання зазначеної у заголовку сполуки розкрите у частинах (а)-(с) нижче. (а) 4-метил-2-метилсульфанілпіримідин 5 Подрібнений гідроксид натрію (272,7 ммоль) додають до суспензії гідрохлориду 2-меркапто-4-метилпіримідину (122,8ммоль) у воді (175бмл) при кімнатній температурі Через 15хв. до (Ф) темно-коричневого розчину по краплях додають йодометан (134,9ммоль), при цьому відбувається утворення
Ге осаду оранжевого кольору. Суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 3,5 годин і потім екстрагують метиленхлоридом (З3хбоОмл). Об'єднані органічні фази сушать (Ма»зО)) і концентрують у вакуумі, во одержуючи 17,141г масла темно-коричневого кольору, ідентифікованого як 4-метил-2-метилсульфанілпіримідин. "ІН ЯМР (СОСІ5, З0ОМГЦ): 2,41 (с, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 6,77 (д, У-5,06Гц, 1Н), 8,32 (д, 9-5,12Гц, 1Н).
МС (ЕБР кю) 141,14 (М.-1). (в) 1-(б-метилпіридин-2-іл)-2-(-2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)етанон
Суміш натрій біс(триметилсиліл)ламід/їГФ (100М, 74ммоль) по краплях додають до розчину 65 4-метил-2-метилсульфанілпіримідину (36,89ммоль) та етилового ефіру б-метилпіридин-2-карбонової кислоти (36,80ммоль) у безводному ТГФ (74мл) в атмосфері азоту на бані з водою кімнатної температури. Після перемішування протягом З годин реакційну суміш гасять насиченим МН СІ (11Омл) та органічну і водну фази розділяють. Водну фазу екстрагують етилацетатом (2х100мл). Об'єднані органічні фази промивають водою (100мл) і насиченим розчином солі (10Омл), сушать (Ма5О)) і концентрують у вакуумі, одержуючи тверду
Вечовину темно-оранжевого кольору, яку потім суспендують в ефірі при кімнатній температурі протягом 1 години, охолоджують при 09С протягом ночі, фільтрують і сушать на повітрі, одержуючи 4,85г твердої речовини темно-коричневого кольору, ідентифікованої як енол 1-(6-метилпіридин-2-іл)-2-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)етанону.
ТН яЯМР (СОСІЗ, З0ОМГц): 2,60 (с, 6Н), 6,73 (с, 1Н), 6,76 (д, 9У-5,35Гц, 1Н), 7,17 (д, 9-7,54Гц, 1Н), 70..7,67 (дд, 9У-7,72, 7,72Гц, 1Н), 7,75 (д, 9У-7,72ГЦ, 1Н), 8,33 (д, 9У-5,37ГцЦ, 1Н), 14,30 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 260,16 (М'-1).
Ефірний розчин концентрують у вакуумі, розчиняють в етилацетаті, обробляють знебарвлювальним вугіллям, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи тверду речовину, яку суспендують в ефірі при кімнатній температурі протягом 1 години, охолоджують при 02С протягом ночі, фільтрують і сушать на повітрі одержуючи 75 0,63г твердої речовини світло-кюоричневого кольору, ідентифікованої як суміш 4:1 кетон/«енольної форми 1-(6-метилпіридин-2-іл)-2-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)етанону. (с) 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин
Суміші бромистий водень/оцтова кислота (ЗОмас.95, 2,07ммоль) і 0,99М бром/оцтова кислота (1,21ммоль) додають до розчину /1-(б-метилпіридин-2-іл)-2--2-метилсульфанілшримідин-4-іл)етанону (0,8У9ммоль) (4 каталітичної кількості ВНТ у льодяній оцтовій кислоті (4мл) при кімнатній температурі до утворення осаду.
Після 1 години перемішування реакційну суміш розбавляють до 5Омл ефіром, фільтрують, промивають ефіром, швидко сушать на повітрі і потім розчиняють в етанолі (бмл). Етанольний розчин по краплях додають до розчину 2-амінопіридину (0,965ммоль) та дізопропілетиламіну (2,6б1ммоль) в етанолі (1мл) при 672С. Після перемішування протягом 3,5 годин реакційну суміш концентрують у вакуумі і розподіляють між ефіром (2Омл) і се 1М НеСЇ (10мл). Водну фазу промивають ефіром (2х1Омл), охолоджують на бані з льодом і додають твердий о бікарбонат натрію доти, доки розчин не стає нейтральним. Суспензію охолоджують при 02С, фільтрують і сушать на повітрі, одержуючи 0,18г твердої речовини коричневого кольору, яку ідентифікують як зазначену у заголовку сполуку, 2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазої 1,2-а|піридин.
ТН яЯМР (СОСІЗ, З0ОМГц): 2,53 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 6,94 (дд, 9-7,18, 6,73Гц, 1Н), 7,14 (д, 9У-542ГЦ, ке, 1Нн), 7,18 (д, 9-4,49ГЦ, 1), 7,36 (дд, У-7,44, 8,35Гц, 1Н), 7,67 (д, 9У-4,43Гц, 1Н), 7,71 (дд, У-8,96Гц, 2Н), Ге! 8,33 (д, У-5,38ГЦ, 1Н), 9,49 (д, У-7,09Гц, 1Н).
МС (ЕБР к) 334,15 (М'-1). с
Приклад 2 о 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо(/1,2-а|піридин
Сірчану кислоту (4,Он, О,04ммоль), каталітичну кількість дигідрату вольфрамату натрію і ЗОмас.9о перекису со водню (1,0ммоль) додають до суспензії 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а)іпіридину (0,3їммоль; див. приклад 1 для його одержання) у метанолі (2мл) при 552С. Вся тверда частина розчиняється на початку реакції, потім « утворюється осад. Після З годин перемішування реакційну суміш розбавляють водою (2мл) і нагрівають при - 70 Бвес додатково протягом 0,5 години. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, гасять с насиченим тіосульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Тверду частину розподіляють між етилацетатом :з» (20мл) і водою (1Омл). Органічну фазу промивають 2М розчином карбонату натрію (7мл) і насиченим розчином солі (Умл), сушать (Ма»5О)) і концентрують у вакуумі, одержуючи 0,10г твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як зазначена у заголовку сполука, со 15 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин.
ТН яЯМР (СОСІЗ, 400МГц): 2,54 (с, ЗН), 3,39 (с, ЗН), 7,12 (дд, 9-6,93, 7,76Гц, 1Н), 7,25 (д, 9У-7,61ГЦ, о 1Н), 7,50 (дд, 9У-7,32, 7,67Гц, 1Н), 7,77 (дд, уУ-7,73, 7,73Гц, 1), 7,83 (д, 9У-8,91Гц, 1Н), 7,89 (д, уУ-9,02Гц, з 1Н), 7,90 (д, 9У-5,58ГЦ, 1Н), 8,66 (д, 9У-5,55ГЦ, 1Н), 9,74 (д, У-7,08Гц, 1Н).
МС (ЕБР к) 366,09 (М 1). се) Приклад З
Ф (4-метоксибензил)-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|піримідин-2-іл)іамін
Суспензію 4-метоксибензиламіну (0,54ммоль) і 3-(2-метансульфоніл-піримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,27ммоль; див. приклад 2 вв Для його одержання) в ацетонітрилі (мл) нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Після 20 годин кип'ятіння зі зворотним холодильником додають 4-метоксибеизиламін (0,27ммоль). Після кип'ятіння зі зворотним (Ф) холодильником протягом додаткових 4,5 годин реакційній суміші дають охолонути до кімнатної температури і
ГІ концентрують у вакуумі, одержуючи тверду речовину жовтого кольору. Цю тверду речовину розчиняють у хлороформі (2О0мл), промивають 596 лимонною кислотою (бмл), 1095 бікарбонатом натрію (бмл) і насиченим бо Возчином солі (/мл), сушать (Ма»5О)) і концентрують у вакуумі, одержуючи 0,11г воскоподібної речовини жовтого кольору, яку ідентифікують як зазначену у заголовку сполуку, (4-метоксибензил)-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл) амін. "ЯН яЯМР (СОСІЗ, З0ОМГц): 2,57 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 4,65 (д, 9У-5,9Гц, 2Н), 6,65 (д, У-5,3ГЦ, 1Н), 6,6-6,71 (ушир.м, 1Н), 6,89-6,94 (м, 2Н), 7,18 (уширд, 9У-5,3ГцЦ, 1Н), 7,25-7,28 (м, 2Н), 7,31-7,36 (м, 2Н), 65 7,89 (уширд, У-5,6Гц, 1Н), 7,93 (д, У-8,1Гц 1Н), 7,97 (уширд, У-9,6Гц, 1Н), 8,13 (д, У-5,3Гц, 1Н), 9,16 (ушир.с, 1Н).
МС (ЕБР Кк) 423,20 (М.-1); МС (ЕБР-) 421,21 (М-1).
Приклад 4 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін
Розчин (4-метоксибензил)-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)ламіну (0,2627ммоль; див. приклад З для його одержання) у суміші 1:1 діоксан/5н НСІ (4мл) нагрівають при 100 єс протягом 2 днів. Потім одержаний розчин концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (ацетонітрил/вода градієнт з 0,195 ТРА), одержуючи 0,02г твердої речовини жовтого кольору, яку ідентифікують як ТЕА сіль зазначеної у заголовку сполуки, 70. 4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-З-іл|Іпіримідин-2-іламін. "ЯН яЯМР (а05-ДМСО, 400МГЦц): 2,48 (с, ЗН), 6,75 (д, 9У-5,9Гц, 1), 7,20 (ддд, 4-1,1, 6,9, 6,9Гц, 1Н), 7,39 (д, 9У-7,7ГЦ, 1Н), 7,62 (ддд, 9У-1,1, 6,9, 6,9ГЦц, 1Н), 7,77 (д, 9У-7,И7ГцЦ, 1Н), 7,83 (д, У-8,9ГцЦ, 1Н), 7,89 (ад, 97,7, 7,7 ГЦ, 1Н), 8,18 (д, У-5,9ГЦ, 1Н), 9,59 (д, У-7ГцЦ, 1Н).
МС (ЕБР к) 303,11 (М'-1).
Приклад 5 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іламін
Розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іламіну (0,0718ммоль; одержаний за способом прикладу 2) і 28мас.9о5 гідроксиду амонію (4,34ммоль) у діоксані (2мл) нагрівають при 1002С у запаяній ампулі. Через 19,5 годин реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (градієнт ацетонітрил/вода з 0,195 ТРА), одержуючи 0,0200г твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як ТЕА сіль зазначеної у заголовку сполуки, 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іламіну.
ТН ЯМР (ДМСО-ав, 400МГц): 2,49 (с, 1,5Н), 2,50 (с, 1,5Н), 6,54 (д, 9У-5,37Гц, 1Н), 6,64 (д, 9-7,71ГЦ, 1Н), 7,15 (ушир.с, 2Н), 7,40 (д, 9-7,75ГцЦ, 1), 7,55 (д, 9-7,74Гц, 71Н), 7,84 (дд, 9У-7,79, 7,17Гц, 1), 8,17. ДЦ Є (д, 9-5,37ГцЦ, 1Н), 8,18 (ушир.с, 2Н), 9,32 (д, 9У-7,53ГЦ, 1Н). о
МС (ЕБР к) 319,18 (М.-1).
Приклад 6 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3. --2-морфолін-4-ілпіримідин-4-іл)імідазо(/1,2-а|піридин
Розчин 3-(2-метансульфошлпіримідин-4-іл)-2-(вб-метилпіридин-2-іл)імідазо(1,2-а|піридину (0,121ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і 4-аміноморфоліну (0,3в8ммоль) у безводному ацетонітрилі (мл) нагрівають при о 1002 у запаяній ампулі. Через З дні додають 4-аміноморфолін (0,7бммоль) і реакційну суміш нагрівають при 1002 протягом додаткового дня. Потім одержаний розчин концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи с
ВЕРХ з оберненою фазою (градієнт вода/ацетонітрил з 0,196 ТРА), одержуючи 0,0258г твердої речовини (3 оранжевого кольору, ідентифікованої як ТРА сіль зазначеної у заголовку сполуки, 2-(б-метилпіридин-2-іл)-3 32 -2-морфолін-4-ілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридину. со
ТН ЯМР (ДМСО-ав, 400МГц): 2,43 (с, ЗН), 3,60-3,71 (м, 4Н), 6,75 (д, 9У-6,75Гц, 1Н), 7,16 (дд, У-6,19,
Т1гц, 71), 7,37 (д, 9-7,70ГЦ, 1), 7,57 (дд, 9У-7,57, 826ГЦ, 1Н), 7,70 (д, 9-7,75ГцЦ, 1Н), 7,77 (д, -9,01ГцЦ, 1Н), 7,86 (дд, 9-7,74, 7,78Гу, 1Н), 8,35 (д, 9У-5,12Гц, 1Н), 9,13 (д, У-7,01Гцу, 1Н). «
МС (ЕБР Кк) 373,19 (М'-1). З 70 Приклад 7 с (4-амінобензил)-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін "з У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,147ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і 4-амінометилфеніламіну (0,44З3ммоль) у СН ЗзСМ (2мл) нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Потім одержаний розчин концентрують у 15 вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-»4596 СНУСМ/НоО з 0,196 ТЕА), одержуючи З2мг со (4-амінобензил)-(4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)аміну у вигляді солі ТЕА. о ТН яЯМР (д6-ДМСО, 400МГц): 2,58 (с, ЗН), 4,58 (д, 2Н, 9-5,7Гц), 6,72 (д, 1Н, 9-5,0Гц), 7,19 (д, 2Н,
ГФ У-7,2ГцЦ), 7,42 (д, 2Н, 9-7,7ГЦ), 7,57 (с, 1Н), 7,78 (д, ЯН, 9-7,7ГЦ), 7,82 (д, 71Н, 9-9,3Гц), 7,92 (д, 1Н, 7,2ГЦ), 8,16 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н, У-5,0ГЦ). іс) МС (ЕБР к) 408,2 (М'1).
Ф Приклад 8 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(2-морфолін-4-ілетил)амін
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,147ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і 2-морфолін-4-ілетиламіну (044З3ммоль) у СН зСМ (2мл) нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та
Ф) очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-55095 СНьЗСМ/НьЬО з 0,195 ТЕА), одержуючи Замг ко (4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(2-морфолін-4-ілетил)аміну у вигляді солі ТЕА. во ТН ЯМР (а6-ДМСО, 400МГЦц): 2,53 (с, ЗН), 3,40 (м, 2Н), 3,42 (м, 4Н), 3,75 (м, 2Н), 3,91 (т, 4Н), 6,85 (с, 13, 7,20 (ддц, ЯН, 9-0,7, 6,9, 6,9ГЦ), 7,39 (д, 1Н, 9-1,5ГЦ), 7,61 (т, 2Н), 7,79 (д, 71Н, 9У-7,5Гц), 7,84 (д, 1Н,9-7,5Гц), 7,91 (дд, 1Н, 9-76, 7,6Гу), 8,37 (д, 1Н, У-4,8Гц).
МС(ЕБР к) 416,3 (М'1).
Приклад 9 65 М,М-диметил-М'-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іліетан-1,2-діамін
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину
(0,192ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і М,М-диметилетилдіаміну (0,574ммоль) у СН ЗСМ (2мл) нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (555095 СНьЗСМ/НьЬО з 0,195 ТЕА), одержуючи 10мг
М.М-диметил-М'-(4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)етан-1,2-діаміну У вигляді солі ТЕА.
ТН яЯМР (а5-ДМСО, 400МГцЦ): 2,51 (с, ЗН), 2,89 (д, 6Н, 3,6 Гц), 3,35 (дцд, 2Н, 4-6,0, 5,7, 5,7Гц), 3,72 (ддд, 2Н, 9-6,0, 5,7Гц), 6,85 (с, 1Н), 7,20 (дд, 1Н, 9У-6,9, 6,9ГЦ), 7,40 (д, 1Н, 7,8Гц), 7,61 (т, 2Н), 7,80 (д, 1Н, У-8,0Гц), 7,84 (д, 1Н, У-8,9Гц), 7,92 (дд, 1Н, 9У-7,9, 7,9Гц), 8,36 (д, 1Н, У-4,9Гу). 70 МС (ЕБР Кк) 374,2 (М'1).
Приклад 10
ІМ-(2-(4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазої| 1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)етил)ацетамід
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,192ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і М-(2-аміноетил)ацетаміду (0,689ммоль) у СН зСМ (2мл) 75 нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (555090 СНЗСМ/Н2О), одержуючи 22Ммг
М-(2-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламіно)етил)ацетаміду. "ЯН яЯМР (а05-ДМСО, 400МГц): 1,85 (с, ЗН), 2,58 (с, ЗН), 3,32 (кв., 2Н, 9У-6,2Гц), 3,46 (ушир.м, 2Н), 6,76 (ушир.с, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,50 (д, 71Н, 9-7,7Гц), 7,72 (дд, 1Н, 9У-8,0Гц), 7,81 (д, 1Н, У-8,0Гц), 7,90 (д, 20 1Н,2-9,0ГцЦ), 7,99 (д, 1Н, У-8,0Гу), 8,03 (дд, 1Н, 4)-5,5Гц), 8,33 (д, 1Н, 9У-5,4Гц), 9,46 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 388,2 (М 1).
Приклад 11
М-(4-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)ацетамід
У запаяній ампулі суспензію с 25 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-аІпіридину (0,17їммоль; див. приклад 2 о для його одержання), гідрохлорату М-ацетилпутрицину (0,54бммоль) і С5 2СО3 (0,683ммоль) у СНУСМ (2мл) нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-55095 СНьЗСМ/НьЬО з 0,195 ТЕА), одержуючи 12мг
М-(4-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)ацетаміду у вигляді солі ТЕА. со 30 ІН яЯМР (45-ДМСО, 400МГЦ): 1,51 (квінтет, 2Н, 9-6,7ГЦ), 1,51 (квінтет, 2Н, 9У-6,7Гц), 1,82 (с, ЗН), 2,58. ФУ (с, ЗН), 3,10 (кв., 2Н, 6,5Гц), 3,39 (ушир.м, 2Н), 6,75 (ушир.с, 71Н), 7,30 (ушир.м, 1Н), 7,49 (д, ІН,
У-7,1ГЦ), 7,71 (дд, 7ТН, 9У-7,7Гц), 7,81 (д, 71Н, 9У-89ГЦ), 7,86 (м, 1), 7,90 (д, 71Н, 9-9Гц), 7,99 (дд, 1Н, сч -8,0, 8,0Гц), 8,30 (д, 1Н, 9У-5,6Гц). о
МС (ЕБР к) 416,2 (М'1). 325 Приклад 12 со 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)-(2-піридин-3-ілетил)амін
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,171ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і піридин-3З-ілетиламіну (0,5б65ммоль) у СН зСМ (2мл) « нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та З 70 очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-55095 СНьЗСМ/НьЬО з 0,195 ТЕА), одержуючи 40мг с 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)-(2-піридин-3-ілетил)аміну у вигляді солі ТЕА. :з» ТН яЯМР (д5-ДМСО, 400МГц): 2,54 (с, ЗН), 3,10 (т, 2Н, 9-6,5Гц), 3,71 (м, 2Н), 6,76 (ушир.с, 1Н), 7,23 (дд, 1Н, 9У-6,8, 6,8Гц), 7,44 (д, 1Н, У-7,8Гц), 7,65 (дд, 7ТН, 9У-7,8Гц), 7,72 (ушир.м, 1Н), 7,78 (д, 1Н, 9У7,З3Гц), 7,83 (ушир.м, 1Н), 7,87 (д, 1Н, 94Гцщ), 7,95 (дд, 1Н, У-8,3, 8,3Гц), 8,31 (д, 1Н, 9-5,7Гц), 8,71 со (д, 1Н, 9-6,2Гц), 8,79 (ушир.с, 1Н).
МС (ЕБР к) 408,2 (М'1). (ав) Приклад 13 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)-(2-піридин-4-ілетил)амін
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину се) 50 (0,171ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і піридин-4-ілетиламіну (0,5б65ммоль) у СН зСМ (2мл)
Ф нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (555095 СНьЗСМ/НьЬО з 0,195 ТЕА), одержуючи б7мг 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазої 1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)-(2-піридин-4-ілетил)аміну у вигляді солі ТЕА. 5Б ТН яЯМР (а05-ДМСО, 400МГЦ): 2,53 (с, ЗН), 3,20 (т, 2Н, 9У-6,9Гц), 3,76 (кв., 2Н, 9-6,4Гц), 6,77 (ушир.с, 1), 7,21 (дд, 1Н, 9У-7,0, 7,0), 7,42 (д, 1Н, 7,6ГЦ), 7,63 (дд, 1Н, 9-82, 82Гц), 7,68 (м, 1Н), 7,79 (д, (Ф, 1Н, 9-7,7Гц), 7,86 (д, 1Н, 9У-9,0Гц), 7,90 (м, 71Н), 7,94 (дд, 71Н, У-7,8, 7,8Гц), 8,32 (д, 1Н, 9У-554Гц), 8,79 ка (д, 1Н, 9У-5,3ГЦ).
МС (ЕБР к) 408,2 (М'1). во Приклад 14
Трет-бутиловийефір(4-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)карба мінової кислоти
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,191ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і трет-бутилового ефіру (4-амінобутил)карбамінової кислоти 65 (0,611ммоль) у СНЗСМ (2мл) нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-»50956 СНУСМ/Н2О), одержуючи
44мг трет-бутилового складного ефіру (4--4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)карбамінової кислоти. "ЯН яЯМР (а5-ДМСО, 400МГц): 1,39 (с, 9Н), 1,50 (квінтет, 2Н, 9У-6,8Гц), 1,58 (квінтет, 2Н, 9У-6,8Гц), 2,53 (с, ЗН), 2,98 (кв., 2Н, 9У-6,6Гц), 3,35 (м, 2Н), 6,60 (ушир.с, 1Н), 6,81 (дд, 1ТН, 9У-5,3, 5,3Гц), 7,09 (дд, 1Н, 5-64, 64Гц), 7,28 (д, 1Н, 9У-7,4ГЦ), 7,32 (м, 1Н), 7,47 (ддд, 1Н, 9-11, 68, 6аГщ), 7,73 (дд, 1Н, 9-7,7, 7,7Гуц), 7,81 (дд, 1Н, 9-7,7, 7,7Гц), 8,19 (д, 1Н, 5,5Гц), 9,45 (ушир.с, 1Н).
МС (ЕБР кю) 474,2 (М'1).
Приклад 15 70 М1-4-(2-(вб-метилтридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-ілібутан-1,4-діамін
Розчин трет-бутилового ефіру (4-4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)карбамінової кислоти (див. приклад 14 для його одержання) у суміші 1:11 СН «СІ2/ТРА (2мл) залишають при перемішуванні на ЗОхв., потім сушать у вакуумі, одержуючи 12мг 175... М44-(2-(в6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)бутан-1,4-діаміну у вигляді солі три-ТРА.
ТН яЯМР (05-ДМСО, 400МГЦ): 1,67 (м, 4Н), 2,56 (с, ЗН), 2,87 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 6,76 (ушир.с, 1Н), 7,28 (дд, 1Н, 9У-6,9, 6,9ГЦ), 7,47 (д, 1Н, 9-7,9ГЦ), 7,69 (м, 1Н), 7,74 (ушир.с, 2Н), 7,81 (д, 1Н, У-7,8Гу), 7,90 (д, 1Н, 9У-9,0Гц), 7,97 (дд, 1Н, 9-79, 7,9Гц), 8,91 (д, 1Н, У-5,4Гц), 9,49 (ушир.с, 1Н).
МС (ЕБР Кк) 374,3 (М'1).
Приклад 16
Трет-бутиловий ефір (3-14-І2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламіно)пропіл)карбамінової кислоти
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,191ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і трет-бутиловий ефір (З-амінопропіл)/карбамінової кислоти с (0,602ммоль) у СНаСМ (2мл) нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш г) концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-550956 СНУСМ/Н2О), одержуючи 27Мг трет-бутилового ефіру (3-14-І(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)пропіл)карбамінової кислоти.
ТН яЯМР (05-ДМСО, 400МГЦ): 1,40 (с, 9Н), 1,73 (квінтет, 2Н, 9У-6,7ГЦ), 2,53 (с, ЗН), 3,05 (кв., 2Н, ї-о
У6б2Гу), 3,36 (м, 2Н), 6,63 (ушир.с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н, 9-56, 5,6ГцЦ), 7,12 (дд, 1Н, 9У-6,5, 6,5Гц), 7,30 (м, ФІ 13, 7,31 (д, 7ТН, 9У-7,7Гц), 7,51(ддд, 1Н, 9У-1,1, 68, 6,8ГЦ), 7,77 (дд, 2Н, 9-7,7Гц), 7,84 (дд, 1Н, 9-71, 7,1Гу), 8,23 (д, 1Н, У-5,3Гу), 9,47 (ушир.с, 1Н). см
МС (ЕБР к) 459,9 (М '1). ав)
Приклад 17
М1-54-(2-(вб-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-ілІпіримідин-2-іліпропан-1,3-діамін со
Розчин трет-бутилового ефіру (3-14-І2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламіно)пропіл)карбамінової кислоти (див. приклад 16 для його одержання) у суміші 1:11 СНЬСІ2/ТРА (2мл) залишають при перемішуванні при кімнатній « температурі протягом Зохв., потім сушать у вакуумі, одержуючи 48мг 2 с М1-4-(2-(в-метилпіридин-2-іл)імідазоїІ,2-а|)тридин-3-іл|Іпіримідин-2-іліпропан-1,3-діаміну у вигляді солі три-ТЕА. й ТН яЯМР (45-ДМСО, 400МГЦ): 1,90 (квінтет, 2Н, 9У-7,8ГЦ), 2,55 (с, ЗН), 2,93 (септет, 2Н, 9-6,7Гц), 3,45 "» (кв., 2Н, 9у-5,4Гц), 6,76 (ушир.с, 1Н), 7,23 (дд, 1Н, 9-7,0, 7,0), 7,43 (д, 1Н, 9-7,4Гц), 7,67 (м, 4Н), 7,80 (д, 1Н, 9У-7,9Гц), 7,86 (д, 1Н, 9У-9,1Гц), 7,95 (дд, 1Н, 9У-7,9, 7,9Гц), 8,32 (д, 1Н, У-5,3Гц), 9,44 (ушир.с, 1Н).
МС (ЕБР к) 360,2 (М 1). о Приклад 18 т4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(3-морфолін-4-ілпропіл)амін о У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину ка (0,205ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і З-пропіламіноморфоліну (0,670ммоль) у СН ЗСМ (2мл) со 5р нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-55095 СНьЗСМ/НьЬО з 0,195 ТЕА), одержуючи 20мг 4) 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-ілІшримідин-2-іл)-(З-морфолін-4-ілпропіл)яаміну у вигляді солі ТЕА.
ТН яЯМР (а5-ДМСО, 400МГЦц): 1,97 (м, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 3,08 (м, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 3,41 (м, 4Н), 3,64 (ушир.с, 2Н), 3,94 (ушир.с, 2Н), 6,73 (ушир.с, 1Н), 7,17 (дд, 1Н, 9У-6,5, 6,5ГЦщ), 7,37 (д, 1Н, 9У-7,8Гц), 7,58 о (м, 7), 7,61 (м, 1Н), 7,76 (д, 1Н, 9У-8,0ГцЦ), 7,81 (д, 1Н, 9У-9,0Гщ), 7,89 (дд, ЯН, 9У-7,6, 7,6Гц), 8,28 (д, 1Н, 2-5,4Гцу), 9,39 (ушир.с, 1Н). їмо) МС(ЕБР к) 430,2 (М'1).
Приклад 19 60 т4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(2-піридин-2-ілетил)амін
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,193ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і 2-піридин-2-ілетиламіну (0,641ммоль) у СН зСМ (2мл) нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (555090 СНЗСМ/Н2О), одержуючи 24Ммг 65 (4-(-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(2-піридин-2-ілетил)аміну.
ТН яЯМР (СОСІ5, 400МГц): 2,43 (с, ЗН), 3,06 (т, 2Н, 9-6,7ГцЦ), 3,71 (кв., 2Н, 9У-6Гц), 6,63 (д, 1Н,
У-5,0ГЦ), 7,07 (ддд, 1Н, 9У-0,8, 7,1, 7,1ГЦ), 7,23 (м, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,48 (м, 1), 7,72 (м, 2Н), 7,81 (т, 1Н, 9-7,9Гц), 8,20 (д, 1Н, 9У-5,4Гцу), 8,53 (дддд, 1Н, 90,8, 5,0, 5,0, 5,0Гц), 9,47 (д, 1Н, 9-7,1Гц).
МС(ЕБР к) 408,1 (М'н1).
Приклад 20 4-(2-4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламінозоетил)бензолсульфонамід
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,193ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і 4-(2-аміноетил)бензолсульфонаміду (0,639ммоль) у ДМФА (2мл) нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі /о ла очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (555096 СНаСМ/Н2о), одержуючи 13мг 4-(2-(4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)детил)бензолсульфонаміду.
ТН яЯМР (й05-ДМСО, 400МГЦ): 2,43 (с, ЗН), 2,98 (т, 2Н, 4-6,5Гц), 3,59 (кв., 2Н, 9У-6,5Гц), 6,66 (ушир.с, 1Н)У, 7,07 (дд, 1Н, 9У-7,0, 7,0ГЦ), 7,25 (м, ЗН), 7,48 (м, 4Н), 7,75 (м, 4Н), 7,81 (дд, 71Н, 9-7,7, 7,7Гуц), 8,23 (д, 1Н, 9-5,0Гц), 9,40 (ушир.с, 1Н).
МС (ЕБР к) 486,0 (М 1).
Приклад 21
Метилі4-І(І2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,137ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і 2,00М метиламін/ТГФ (1,00ммоль) у СНЗСМ (2мл) нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (555090 СНЗСМ/Н2О), одержуючи 17мг метил/і4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)аміну.
ТН яЯМР (а5--ДМСО, 400МГц): 2,46 (с, ЗН), 2,93 (д, ЗН, 9-5,0Гц), 6,66 (д, 1Н, 9У-54Гц), 7,12 (дд, ІН, 96,7, 6,7Гц), 7,28 (м, 1Н), 7,32 (д, 1Н, 9У-7,8ГЦ), 7,51 (м, 71Н), 7,78 (м, 2Н), 7,85 (дд, 1Н, 9-7,6, 7,6Гц), С 8,25 (д, 1Н, 9У-5,0Гц), 9,49 (д, 1Н, У-7,0ГЦ). о
МС(ЕБР к) 317,2 (М ні).
Приклад 22
Диметилі4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину іс), (0,13бммоль; див. приклад 2 для його одержання) і 2,0М диметиламін//ГФ (Іммоль) у СНЗСМ (2мл) нагрівають о при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (555090 СНЗСМ/Н2О), одержуючи 17мг диметилі4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|Іпіримідин-2-іл)аміну. о
ТН ЯМР (й6-ДМСО, 400МГц): 2,46 (с, ЗН), 3,24 (с, 6Н), 6,70 (д, 1Н, 9У-5,0Гц), 7,14 (дд, 1Н, 4-68,
Зо 8,8Ггц), 7,32 (д, ІН, 9-7,3ГЦ), 7,52 (дд, 1Н, 9У-8,0, 8,0Гц), 7,79 (м, 2Н), 7,85 (д, 1Н, 9-7,8, 7,8Гц), 8,33 со (д, 1Н, 9-5,4, 54Гц), 9,39 (д, 1Н, 9-7,2Гц).
МС (ЕБР к) 331,2 (М'1).
Приклад 23 « (З-імідазол-1-ілпропіл)-4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)іамін З
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину с (0,27З3ммоль; див. приклад 2 для його одержання) та імідазол-1-ілпропіламіну (О00905ммоль) у СН зСМ (4мл)
Із» нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-550906 СНазСМ/НьО з 0,195 ТЕА), одержуючи 8мг (3-імідазол-1-ілпропіл)-4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)у аміну у вигляді со 75 солі ТЕА,
ТН ЯМР (ас-ДМСО, 400МГц): 2,12 (п, 2Н, 9-6,8Гц), 2,45 (с, ЗН), 3,37 (м, 2Н), 4,23 (т, 2Н, 9-71Гц), 6,70 («в) (ушир.с, 1Н), 7,11 (дд, 71Н, 9У-6,9, 6,9Гщ), 7,31 (д, 71Н, 9У-7,6Гц), 7,34 (ушир.с, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,57 з (ушир.с, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 7,85 (дд, 1Н, уУ-8,0, 8,0Гц), 8,26 (д, 1Н, У-5,3Гц), 8,46 (ушир.с, 1Н), 9,38 (ушир.с, 1Н).
МС (ЕБР к) 411,2 (М.н1). (се) 50 Приклад 24
Ф 3-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламіно)фенол
У запаяній ампулі перемішують суспензію твердого КНМО5 (0,501ммоль) і З-амінофенолу (0,458ммоль) у безводному діоксані (2мл) протягом 1 години. До реакційної суміші додають 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|(1,2-а|піридин (0,137ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і суміш залишають при перемішуванні на 2 дні при 802С. Суміш концентрують у вакуумі та
Ф) очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-55095 СНьЗСМ/НьЬО з 0,195 ТЕА), одержуючи 12мг ко 3-4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо(/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламіно) фенолу у вигляді солі ТЕА.
ТН яЯМР (а5-ДМСО, 400Мгц): 2,55 (с, ЗН), 6,70 (м, 2Н), 7,02 (дд, 1Н, 9-71, 7,1Гц), 7,28 (м, 1Н), 7,40 во (д, 1Н, 9-5,3ГЦ), 7,44 (д, 1Н, 9-7,3ГЦ), 7,58 (дд, 1Н, 1-7,6, 7,6Гц), 7,83 (м, 2Н), 7,95 (дд, 1Н, 9-73, 7,ЗГу), 8,62 (д, 1Н, У-5,0Гц), 9,13 (д, 1Н, 9-6,5Гц).
МС (ЕБР к) 395,2 (М '1).
Приклад 25 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(1,3,А)тгіадіазол-2-іламін 65 У запаяній ампулі суспензію твердого КНМО5 (0,501ммоль) і (|1,3,)тіадіазол-2-іламіну (0,454ммоль) у безводному діоксані (2мл) перемішують протягом 1 години. До реакційної суміші додають
3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|(1,2-а|піридин (0,137ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і одержану суміш залишають при перемішуванні на 2 дні при 802С. Суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-»50956 СНЗУСМ/Н2оО з 0,196 ТЕА), одержуючи 2Змг 14--2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|піримідин-2-іл)-(1,3,тгіадіазол-2-іламіну у вигляді солі ТЕА.
ТН ЯМР (06-ДМСО, 400МГц): 2,51 (с, ЗН), 7,17 (м, 2Н), 7,37 (д, 1Н, 9-7,4Гц), 7,60 (дд, 1Н, 9-75, 7,5ГЦ), 7,86 (м, ЗН), 8,61 (д, 1Н, У-5,3Гц), 9,07 (с, 1Н), 9,59 (ушир.с, 1Н).
МС(ЕБР к) 387,1 (М'1).
Приклад 26
Трет-бутиловийефір(5-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|піримідин-2-іламіно)пентил)карб амінової кислоти
У запаяній ампулі, розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|(1,2-а|піридину (0,205ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і трет-бутилового ефіру (5-амінопентил)карбамінової кислоти (0,677ммоль) в ацетонітрилі 75 (2мл) нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (555095 СНаУСМ/НьО з 0,195 ТЕА), одержуючи 65 мг трет-бутилового ефіру (5-4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)пентил)карбамінової кислоти у вигляді солі ТЕА. "ІН яЯМР (45-ДМСО, 400МГц): 1,36 (с, 9Н), 1,40 (м, 2Н), 1,62 (м, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 2,96 (м, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 6,78 (ушир.с, 1Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 7,30 (дд, 1Н, 9-5,0, 5,0Гц), 7,49 (д, 1Н, 9У-7,5Гц), 7,70 (дд, 1Н, 1-81, 8,1Гу), 7,81 (д, 1Н, 9У-7,5Гц), 7,90 (д, 1Н, 9У-8,1Гц), 7,95 (дд, 1Н, 9-7,5, 7,9Гц), 8,30 (д, 1Н, У-5,0Гц).
МС (ЕБР к) 488,2 (М'1).
Приклад 27 с
ІЗ-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)|-44-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін о
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,205ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і 3-(4-метилпіперазин-1-іл)/упропіламіну (0,680ммоль) в ацетонітрилі (2мл) нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-55090 СНаСМ/НьО), одержуючи 20мг ісе) |3-(4д-метилпіперазин-1-іл)пропілІ-(4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-аІпіридин-3-ілІпіримідин-2-іл)аміну. Ге»!
ТН яЯМР (а05-ДМСО, 400МГЦ): 1,78 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 3,38 (м, 2Н), 6,65 (ушир.с, 1Н), 7,11 (ддд, НН, 9-1,0, 7,0, 7,0ГЦ), 7,32 (д, 1Н, 9У-7,3ГЦ), 7,40 (с, 1Н), 7,51 (м, 1Н, У-7,8ГцЦ), 7,78 (м, 2Н), сч 7,85 (дд, 1Н, 9У-7,8, 7,8Гц), 8,24 (д, 1Н, 9У-5,5Гцу), 9,45 (ушир.с, 1Н). о
МС (ЕБР к) 443,4 (М'1).
Зо Приклад 28 со
Циклопротлі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-ілІшримідин-2-іл)амін
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,205ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і циклопропіламіну (14,4ммоль) в ацетонітрилі (2мл) « нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш концентрують у вакуумі та очищають, З7З 70 використовуючи препаративну ВЕРХ (5555095 СНаСМ/НьЬО з 0,190 ТЕА), одержуючи /40мг с циклопропілі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)аміну у вигляді солі ТЕА. з "ЯН ЯМР (45-ДМСО, 400МГц): 0,66 (м, 2Н), 0,84 (м, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 2,82 (м, 1Н), 6,82 (д, 2Н, 9У-5,5Гц), 7,30 (дд, ТН, 97,5, 7,9Гц), 7,48 (д, 1Н, 9У-7,9ГЦ), 7,70 (дд, 1Н, 9-81, 8,1Гц), 7,83 (д, 1Н, 9У-7,5Гц), 7,89 415 (д, 1Н, 9,3Гц), 7,98 (дд, 1Н, У-8,0, 8,0Гц), 8,30 (д, 1Н, У-5,6Гц), 9,74 (ушир.с, 1Н). о МС (ЕБР к) 343,3 (М 1).
Приклад 29 о 2-(6-метилгаридин-2-іл)-3-(2-піролідин-1-ілпіримідин-4-іл)імідазо/1,2-а|піридин з У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,205ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і піролідину (1,20ммоль) в ацетонітрилі (2мл) нагрівають при іс), кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи
Ф препаративну ВЕРХ (5 58090 СснНЗсСМ/НьО Кк) 0,190 ТЕА), одержуючи 40мг 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-піролідин-1-ілпіримідин-4-іл)імідазо|/1,2-а|піридину у вигляді солі ТРА. "ЯН ЯМР (а.-ДМСО, 400МГц): 2,00 (ушир.м, 4Н), 2,54 (с, ЗН), 3,60 (ушир.м, 4Н), 6,71 (ушир.с, 1Н), 7,26 5Б (М, 1Н), 7,44 (д, 1Н, 9-7,93ГЦ), 7,68 (ушир.м, 1Н), 7,77 (д, 1Н, 9-7,9Гц), 7,86 (д, 71Н, 9У-8,9Гц), 7,95 (ушир.м, 1Н), 8,33 (д, 1Н, У-5,4Гц), 9,46 (д, 1Н, 9У-6,1Гц). іФ) МС (ЕБР Кк) 357,4 (М'1). ко Приклад 30 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-піперидин-1-ілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин во У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,205ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і піперидину (1,0їммоль) в ацетонітрилі (2мл) нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5 58090 СснНЗсСМ/НьО Кк) 0,190 ТЕА), одержуючи 24Ммг 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-піперидин-1-ілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридину у вигляді солі ТЕА. 65 "ІН яЯМР (45-ДМСО, 400МГц): 1,59 (м, 4Н), 1,67 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 3,81 (м, 4Н), 6,74 (д, 1Н, 9У-5,0Гц), 7,24 (ддд, 1Н, 9-08, 7,7, 7,7ГЦ), 7,43 (д, 1Н, 9У-7,6ГЦ), 7,63 (м, 1Н), 7,77 (д, 1Н, 9У-7,7Гц), 7,84 (д, 1Н,
5-9,2ГЦ), 7,92 (т, 1Н, 9У-7,9Гу), 8,37 (д, 1Н, 9У-5,2Гц), 9,18 (д, 1Н, 9-7 1Гц).
МС (ЕБР Кк) 371,4 (М.н1).
Приклад 31 (2-метоксіетил)-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,205ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і 2-метоксіетиламіну (1,1бммоль) в ацетонітрилі (2мл) нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (558095 СНазСМ/НьЬО з 0,190 ТЕА), одержуючи /-42мг 70. (2-метоксіетил)-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)аміну у вигляді солі ТРА. "ЯН яЯМР (а05-ДМСО, 400МГЦц): 2,58 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 3,57 (ушир.м, 4Н), 6,77 (ушир.с, 1Н), 7,28 (дд, 1Н, 9-7,1, 7,1Гу), 7,49 (д, 1Н, -8Гц), 7,78 (дц, ЯН, У-8,7, 8,7ГЦ), 7,82 (д, М1Н, 9У-7,7Гц), 7,89 (д, 1Н, 9,3Гу), 7,99 (дд, 1Н, У-7,8, 7,8Гц), 8,31 (д, 1Н, У-5,5Гц), 9,50 (ушир.с, 1Н).
МС (ЕБР к) 361,4 (М'1).
Приклад 32 3-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин-4-іл|-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо(/1,2-а|піридин
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,205ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і 1-метилпіперазину (0,900ммоль) в ацетонітрилі (2мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (558095 СНаУСМ/НьЬО з 0,190 ТЕА), одержуючи 19мг 3-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин-4-іл|-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину у вигляді солі ТЕА. "ІН ЯМР (45-ДМСО, 400МГц): 2,45 (с, ЗН), 2,89 (с, ЗН), 3,13 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 4,74 (м, 2Н), 6,94 (д, 1Н, 9У-5,1ГЦ), 7,15 (дд, ТН, 9-7,0, 7,0ГЦ), 7,35 (д, 1Н, 9У-7,9ГЦ), 7,57 (дд, 1Н, 9-7,7, 7,7Гу), 7,80 (д, 1Н, 9-8,2Гц), 7,85 (д, 1Н, 9У-9,6Гц), 7,89 (дд, 1Н, 9У-7,9, 7,9Гц), 8,46 (д, ІН, 9У-5,5Гц), 9,16 (д, Є 1Н, 9-7,0Гц), 9,93 (ушир.с, 1Н). о
МС (ЕБР к) 386,4 (М 1).
Приклад 33 3-(2-(2-метилазиридин-1-іл)піримідин-4-іл|-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину іс), (0,137ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і 2-метилазиридину (0,849ммоль) в ацетонітрилі (2мл) о нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (555095 СНаУСМ/НьЬО з 0,190 ТЕА), одержуючи 11мг 3-(2-(2-метилазиридин-1-іл)піримідин-4-іл|-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину у вигляді солі ТРА. о
ТН ЯМР (д6-ДМСО, 400МГц): 1,16 (д, ЗН, 9У-5,8Гц), 2,56 (с, ЗН), 3,36 (, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,91 (м, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 9,54 (м, 1Н). со
МС (ЕБР к) 343,2 (М'1).
Приклад 34 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(2Н-піразол-З3-іл)амін «
У запаяній ампулі суспензію твердого КНМО5 (0,501ммоль) і 2Н-піразол-3-іламіну (0,454ммоль) у безводному З діоксані (2мл) перемішують протягом 1 години. До реакційної суміші додають с 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|(1,2-а|піридин (0,137ммоль; див. приклад 2 "з для його одержання) і суміш залишають при перемішуванні на 2 дні при 802. Суміш пропускають через шар " силікагелю, концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5580956 СНЗСМ/НьЬО з 01950 ТЕА), одержуючи 21мг бо 15 (4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(2Н-піразол-3-іл)аміну у вигляді солі ТЕА.
ТН ЯМР (05-ДМСО, 400МГЦ): 2,47 (с, ЗН), 5,94 (д, 1Н, 9-2,7ГцЦ), 7,22 (дд, 1Н, 9-7,0, 7,0Гц), 7,39 (м, о 1Н), 7,61 (дд, 1Н, У-8,4, 8,4Гц), 7,90 (м, ЗН), 8,36 (д, 1Н, У-2,2Гц), 8,64 (д, 1Н, 9У-4,9Гцу), 9,56 (д, 1Н, 9У-7,5ГЦ).
ГФ МС (ЕБР к) 369,2 (М 1).
Приклад 35 іс), 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-(1Н-тетразол-5-іл)піримідин-4-ілімідазої|1,2-а|піридин
Ф Розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|)піридину (0,200ммоль; див. приклад. 2 для його одержання) і ціаніду натрію (0,671моль) у безводному ДМФА (2 мл) нагрівають при 1002. у запаяній ампулі протягом 4,5 годин. Після охолодження до кімнатної температури, розчин фільтрують через шар бв целіту і концентрують у вакуумі, одержуючи темну тверду речовину. Тверду речовину суспендують у суміші
ДМСО/вода, охолоджують до 02С, фільтрують, промивають холодною водою і сушать на повітрі, одержуючи (Ф, 0,0274г твердої речовини жовто-коричневого кольору, ідентифікованої як ка 4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-карбонітрил.
МС (ЕБР Кк) 313,20 (М ні). 60 У запаяній ампулі 4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|піримідин-2-карбонітрил (0,24О0ммоль), Мам»а (1,72ммоль) і МНАСІ (1,27ммоль) додають послідовно до ДМФА (Змл). Суміш нагрівають при 1102С протягом двох днів. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну
ВЕРХ (СНЗСМ/НЬО градієнт), одержуючи 5Омг 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-(1Н-тетразол-5-іл)піримідин-4-ілімідазої|1,2-а|піридину. 65 "ЯН ЯМР (СОС, 400МГц): 2,48 (с, ЗН), 7,22 (дт, ІН, 9-1,1, 6,6Гц), 7,33 (м, 2Н), 7,57 (м, 2Н), 7,84 (д, 1Н,9-8,7Гц), 7,91 (м, 2Н), 8,78 (д, 1Н, У-5,6Гц), 9,87 (д, 1Н, 9У-7,4Гц).
МС (ЕБР-) 3541 (М-1).
Приклад 36 3-(2-азетидин-1 -ілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо(|1,2-а|піридин
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,147ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і азеридину (0,297ммоль) в СН з3СМ (2мл) залишають при перемішуванні, при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (559090 СНьУСМ/НЬО з 0,195 ТЕА), одержуючи 18мг 3-(2-азетидин-1-ілпіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридину у вигляді солі ТЕА. 70 "ЯН яЯМР (а05-ДМСО, 400МГцЦ): 2,43 (квінт, 2Н, 9У-7,2Гц), 2,54 (с, 1Н), 4,20 (т, 4Н, 9У-7,5Гц), 6,81 (д, 1Н,
У-5,3ГЦ), 7,25 (дд, 2Н, У-6,9, 6,9Гц), 7,44 (д, 1Н, 1-7,9Гцщ), 7,65 (дд, 1Н, 9-74, 84ГцЦ), 7,80 (д, 1Н, 9У7,7Гу), 7,86 (д, 1Н, У-9,0Гц), 7,95 (дд, 1Н, 9У-7,7, 7,9Гц), 8,35 (д, 1Н, 9У-5,2Гц), 9,41 (д, 1Н, У-8,9Гц).
МС (ЕБР к) 343,2 (М'1).
Приклад 37
Циклопентилі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)іамін
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,137ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і циклопентиламіну (0,452ммоль) у СН з3СМ (2мл) залишають при перемішуванні, при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-550956 СНЗУСМ/Н2оО з 0,196 ТЕА), одержуючи 11мг циклопентил 44-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)аміну у вигляді солі ТЕА.
ТН ЯМР (45-ДМСО, 400МГц): 1,62 (м, 4Н), 1,71 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 4,19 (м, 2Н), 6,71 (д, 1Н, уУ-4,8Гц), 7,26 (дд, 1Н, 9-71, 7,1Гц), 7,44 (д, 1Н, 9О-7,4ГЦ), 7,65 (м, 1Н), 7,77 (д, 1Н, 9У-7,8Гц), 7,86 (д, Т1Н, 9У-9,0Гц), 7,94 (дд, 1Н, 9У-7,9, 7,9Гц), 8,25 (д, 1Н, У-5,4Гц), 9,50 (ушир.с, 1Н).
МС (ЕБР Кк) 371,1 (М.н1). с
Приклад 38 о 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-((5)-1-фенілетил)амін
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,137ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і (5)-бензилметиламіну (1,37ммоль) у СНУСМ (2мл) залишають при перемішуванні, при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у іс), вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5.550956 СНЗСМ/НоО з 0,195 ТЕА), одержуючи 11мг б 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-((5)-1-фенілетил)аміну у вигляді солі ТЕА. "ІН ЯМР (45-ДМСО, 400МГц): 1,54 (д, ЗН, 9У-7,0Гц), 2,56 (с, ЗН), 5,09 (ушир.с, 1Н), 6,68 (д, 1Н, 9У-5,2Гц), с 7,31 (м, т1Н), 7,44 (м, 6Н), 7,65 (м, 1), 7,77 (д, 1Н, 9У-7,3Гц), 7,85 (д, 1Н, 9У-7,93Гц), 7,96 (дд, 1Н, 5-83, (є 7,3Гу), 8,23 (м, 1Н), 8,30 (д, 1Н, 9-5,0Гц). 3о МС(ЕБР ю) 407,2 (М'НІ). со
Приклад 39 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)-(К)-1-фенілетил)амін
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину « (0,137ммоль; див. приклад 2 для його одержання) і (К)-бензилметиламіну (1,37ммоль) у СНЗСМ (2мл) залишають З при перемішуванні при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрують у с вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-550956 СНЗУСМ/Н2оО з 0,196 ТЕА), одержуючи 11мг "з 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-((5)-1-фенщетил)аміну у вигляді солі ТРА. "ІН ЯМР (45-ДМСО, 400МГц): 1,54 (д, ЗН, 9У-7,0Гц), 2,56 (с, ЗН), 5,09 (ушир.с, 1Н), 6,68 (д, 1Н, 9У-5,2Гц), 15 7,31 (м, 1Н), 7,44 (м, 6Н), 7,65 (м, 1Н), 7,77 (д, 1Н, 9У-7,3Гц), 7,85 (д, 1Н, 9У-7,3Гц), 7,96 (дд, 1Н, У-8,3, со 7,3Гу), 8,23 (м, 1Н), 8,30 (д, 1Н, 9-5,0Гц).
МС(ЕБР к) 407,2 (М ні). (ав) Приклад 40 т 8-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин
Суміш бромистий водень/оцтова кислота (ЗОмас.бо, 7,7Оммоль) і 1,0М бром/оцтова кислота (2,0ммоль) 50 й й с. й й се) додають до розчину 1-(б-метилпіридин-2-іл)-2--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)етанону (1,54ммоль; див.
Ф приклад 1(Б) для його одержання) і каталітичної кількості ВНТ у льодяній оцтовій кислоті (1Омл) при кімнатній температурі, при цьому відбувається утворення осаду. Через 1 годину реакційну суміш розбавляють ефіром (4Омл), перемішують протягом ЗОхв., потім осад відфільтровують і промивають ЕТ2О (здійснюючи це якомога обережніше, щоб осад не висохнув повністю). Осад суспендують у СНУСМ (10мл), додають до суспензії основу
Хініга (4,58ммоль) і З-метил-2-амінопіридин (1,85ммоль) при кімнатній температурі і потім нагрівають протягом
ГФ) ночі при 55920. При охолодженні до кімнатної температури утворюється осад. Суспензію розбавляють водою
ГІ (1Омл), фільтрують, промивають холодним СНаУСМ, одержуючи 211мг твердої речовини жовто-коричневого кольору, ідентифікованої як во 8-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин.
Приклад 41 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-ЗЯ-метил-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин 4,Он сірчану кислоту (0,0бммоль), каталітичну кількість дигідрату вольфрамату натрію і ЗОмас.буо перекису водню (1,9бммоль) додають до суспензії 65 8-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|(1,2-а)їпридину (0,608ммоль; див. приклад 40 для його одержання) у метанолі (4мл) при 50 С. Через 3,5 години реакційну суміш розбавляють водою (1Омл) і нагрівають при 5092С ще 0,5 години. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, гасять насиченим тіосульфатом натрію, рівень рН доводять до б, використовуючи 1М Маон, і фільтрують, одержуючи 0,200г твердої речовини жовто-коричневого кольору, ідентифікованої як
З-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-8-метил-2-(6-метилгаридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин.
ТН яЯМР (а05-ДМСО, 400МГц): 2,44 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 3,53 (с, ЗН), 7,15 (дд, ІН, 9У-7,0, 7,0Гц), 7,36 (д, 1Н, 9-7,7ГЦ), 7,44 (д, 1Н, 9-6,6Гц), 7,97 (м, ЗН), 8,05 (д, 71Н, 9У-5,3Гц), 8,99 (д, 1Н, 9У-5,1Гц), 9,24 (д, 1Н, 92-7,0Гу).
МС (ЕБР к) 380,2 (М 1).
Приклад 42 4-(ЗВ-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо(/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін
У запаяній ампулі суспензію 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-8-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|)піридину (0,26Зммоль; одержаний за способом прикладу 2) і МН.ОАс (6,6Оммоль) у суміші 2:1 діоксан/вода (Змл) нагрівають при 1002С 75 протягом 7 днів. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ЕЮАс (25мл), промивають водою, насиченим розчином солі, сушать (Ма»ЗО)), концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (СНЗСМ/НоО градієнт із 0,195 ТЕА), і одержують ЗОмг твердої речовини, ідентифікованої як сіль ТЕА 4-Ів-метил-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіну.
ТН ЯМР (а6-ДМСО, 400МГц): 2,65 (с, ЗН), 6,75 (д, 1Н, 9-5,8Гц), 7,17 (дд, 1Н, 9-71, 7,1Гц), 7,46 (д, 1Н, )-8,1Гц) 7,50 (д, ЯН, 92-6,5ГцЦ), 7,83 (д, 1Н, 9У-7,7ГЦ), 7,97 (дд, ТТН, 9У-7,6, 1,6Гц), 8,20 (д, 1Н, 9У-6,0Гу), 9,57 (д, 1Н, У-7,3Гц).
МС(ЕБР к) 317,2 (М.н1).
Приклад 43 4-(7-метил-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазої 1,2-а|Іпіридин-З3 -іл|Іпіримідин-2-іламін с
Суміші бромистий водень/оцтова кислота (ЗОмас.9у5, 7,7О0ммоль) і 1,0М бром/оцтова кислота (2,0ммоль) о додають до розчину 1-(б-метилпіридин-2-іл)-2--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)етанону (1,54ммоль; див. приклад 1(Б) для його одержання) і каталітичної кількості ВНТ у льодяній оцтовій кислоті (1Омл) при кімнатній температурі, при цьому відбувається утворення осаду. Через 1 годину реакційну суміш розбавляють ефіром (40мл), перемішують протягом ЗоОхв., потім осад, що випав, відфільтровують і промивають ЕСОО (здійснюючи це (/О якомога обережніше, щоб осад не висохнув повністю). Осад суспендують у СНЗСМ, додають до суміші основу о
Хініга і 4-метил-2-амінопіридин (1,8бммоль) при кімнатній температурі і потім нагрівають протягом ночі при 5596.
Після охолодження до кімнатної температури утворюється осад. Суспензію розбавляють водою (1Омл), с фільтрують, промивають холодним СНзСМ, одержуючи 21їмг твердої речовини, ідентифікованої як о 7-метил-2-(6-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин.
Зо ТН ЯМР (СОСІЗ, ЗО0МГц): 2,49 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 6,84 (м, 1), 7,20 (м, 2Н), 7,58 (м, со 1Н), 7,73 (м, 2Н), 8,35 (д, 1Н, У-5,4Гц), 9,41 (д, 1Н, 2-6,9Гц).
МС (ЕБР Кк) 373,3 (М'1).
Приклад 44 « 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-7-метил-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин З 4,Он сірчану кислоту (0,02ммоль), каталітичну кількість дигідрату вольфрамату натрію і ЗОмас.буо перекису с водню (х ммоль) додають до суспензії : » 7-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|)піридину (0,274ммоль; одержаний за способом прикладу 1) у метанолі (Змл) при 5520. Через 3,5 години реакційну суміш розбавляють водою (1Омл) і нагрівають при 559 ще 0,5 години. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної бо 15 температури, гасять насиченим тіосульфатом натрію, рівень рН доводять до б, використовуючи 1М Маон, і фільтрують, одержуючи О0,07Ог твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як (ав) 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-7-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин.
ГФ ТН яЯМР (й05-ДМСО, 400МГЦ): 2,42 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 3,49 (с, ЗН), 7,11 (дд, 1Н, 9-1,6, 7,2Гц), 7,36 50 (д, 1Н, 9-7,0Гу), 7,67 (ушир.с, 1Н), 7,92 (м, 2Н), 8,08 (д, 1Н, 9У-5,5Гц), 8,98 (д, 1Н, У-5,5ГЦ). іс) МС (ЕБР к) 380,2 (М 1).
Ф Приклад 45 4-(7-метил-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо(/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін
У запаяній ампулі суспензію 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-7-метил-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|(1,2-а|)піридину (0,184ммоль; див. приклад 44 для його одержання) і МН 2ОАс (4,60ммоль) у суміші 2:1 діоксан/вода (Змл) нагрівають при 1009 (Ф. протягом 7 днів. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ЕАс (25мл), ко промивають водою, насиченим розчином солі, сушать (Ма»ЗО)), концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (СНУСМ/НЬО градієнт з 0,195 ТЕА), одержуючи 22мг твердої речовини, во ідентифікованої як сіль ТЕА 4-(|7-метил-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіну. "ЯН ЯМР (45-ДМСО, 400МГц): 2,53 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 6,80 (д, 1Н, 9У-6,0Гц), 7,19 (д, 1Н, 9-7,9Гц), 7,47 (д, їн, 9-7,6ГЦ), 7,71 (ушир.с, 1Н), 7,78 (д, ІН, 9У-7,8Гц), 7,96 (дд, 1Н, -7,6, 7,6Гц), 8,23 (д, 1Н,
У-6,2Гу), 9,56 (д, 1Н, 9У-6,4Гц).
МС(ЕБР к) 317,3 (М'1). 65 Приклад 46 б-хлор-2-(6-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо(/1,2-а|піридин
Суміш бромистий водень/оцтова кислота (ЗОмас.бо, 7,7Оммоль) і 1,0М бром/оцтова кислота (2,0ммоль) додають до розчину 1-(б-метилпіридин-2-іл)-2--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)етанону (1,54ммоль; див. приклад 1(Б) для його одержання) і каталітичної кількості ВНТ у льодяній оцтовій кислоті (1Омл) при кімнатній температурі, при цьому відбувається утворення осаду. Через 1 годину реакційну суміш розбавляють ефіром (4Омл), перемішують протягом ЗОхв., осад потім відфільтровують і промивають ЕТ2О (здійснюють це якомога обережніше, щоб осад не висохнув повністю). Осад суспендують у СНьУСМ (1Омл). До цієї суспензії додають 4-хлор-2-амінопіридин (1,85ммоль) і основу Хініга (4,58ммоль) і суміш залишають при перемішуванні протягом ночі при 559 в атмосфері азоту. При охолодженні до кімнатної температури утворюється осад. Суспензію 7/0 розбавляють водою (1Омл), фільтрують і промивають холодним СН 3СМ, одержуючи 124мг нечистої твердої речовини жовто-коричневого кольору, ідентифікованої як б-хлор-2-(6-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин.
МС (ЕБР к) 368,0 (М 1).
Приклад 47 б-хлор-3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин 4,Он сірчану кислоту (0,02ммоль), каталітичну кількість дигідрату вольфрамату натрію і ЗОмас.буо перекису водню (0,98ммоль) додають до суспензії б-хлор-2-(6-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо/1,2-а|)піридину (0,274ммоль; див. приклад 46 для його одержання) у метанолі (2мл) при 55 2С. Через 3,5 години реакційну суміш розбавляють водою (1Омл) і нагрівають при 5593 протягом додатково 0,5 години. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, гасять насиченим тіосульфатом натрію, рівень рН доводять до 6, використовуючи 1М
Ммаон, і фільтрують, одержуючи 0,050г твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як нечистий б-хлор-3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин.
МС (ЕБР к) 400,0 (М 1). Ге!
Приклад 48 о 4-(б-хлор-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін
У запаяній ампулі суспензію б-хлор-3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину (0,125ммоль; див. приклад 47 для його одержання) і МН 2ОАс (6,60ммоль) у суміші 1:1 діоксан/вода (2мл) нагрівають при 1002 (Се) протягом 5 днів. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють ЕЮАс (25мл), Ф промивають НьО, насиченим розчином солі, сушать (Ма»5О)), концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (СНУСМ/НЬО градієнт з 0,195 ТЕА), одержуючи 4мг твердої речовини, СМ ідентифікованої як ТЕА сіль 4-Іб-хлор-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіну. о
ТН яЯМР (а42-ДМСО, 400МГц): 2,50 (с, ЗН), 6,84 (д, ІН, 9У-6,0Гц), 7,45 (д, 1Н, У-8,5ГЦ), 7,72 (д, 1Н,
Зо )д-101Гц), 7,86 (д, 1Н, У-6,9Гц), 7,96 (м, 2Н), 8,25 (д, 1Н, У-6,0Гц), 9,72 (с, 1Н). со
МС (ЕБР Кк) 337,1 (М'1).
Приклад 49 (2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б-іл| метанол «
Суміші бромистий водень/оцтова кислота (ЗОмас.9у5, 7,7О0ммоль) і 1,0М бром/оцтова кислота (2,0ммоль) додають до розчину 1-(б-метилпіридин-2-іл)-2-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)етанону (1,54ммоль; див. З с приклад 1(Б) для його одержання) і каталітичної кількості ВНТ у льодяній оцтовій кислоті (1Омл) при -152С, при "» цьому утворюється осад. Через 0,25 години реакційну суміш розбавляють ефіром (40мл), перемішують протягом " 5хв., потім осад відфільтровують і промивають з ЕСО у потоці азоту (здійснюючи це якомога обережніше, щоб осад не висохнув повністю). Осад додають у колбу, що містить (6б-аміно-піридин-3З-іл)уметанол (2,0бммоль) в атмосфері азоту, суспендують у толуолі (мл) і нагрівають до 1002С. Повільно додають діїзопропілетиламін бо (11,4ммоль) і реакційну суміш залишають при перемішуванні при 1002С приблизно на 4 години. При охолодженні ав) до кімнатної температури утворюється осад. Суспензію охолоджують до 02С, фільтрують, промивають СНЗСМ і сушать на повітрі одержуючи З345мг твердої речовини жовто-коричневого кольору, ідентифікованої як (2-(б6-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6-іл)метанол. се) 50 "ЯН яЯМР (СОСІЗ, 400МГц): 2,62 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 4,74 (с, 2Н), 7,01 (д, 1Н, 9-5,5Гц), 7,24 (д, 1Н,
Ф У-7,7Гу), 7,29 (д, 1Н, 9У-7,29Гу), 7,59 (м, 2Н), 7,71 (т, 1Н, У-7,5ГЦ), 8,29 (д, 1Н, 9У-5,7Гц), 9,40 (ушир.с, 1Н).
МС (ЕБР к) 364,2 (М 1).
Приклад 50
ІЗ-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б-іл)метанол 4,Он сірчану кислоту (0,12ммоль), каталітичну кількість дигідрату вольфрамату натрію і ЗОмас.9Уо перекису
ГФ) водню (9,в8мМмоль) додають до суспензії г (2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б-іл|метанолу (0,95ммоль; див. приклад 49 для його одержання) у метанолі (5Омл) при 502С. Через 3,5 години реакційну суміш розбавляють во Водою (9,Бмл) і нагрівають при 559С ще 0,5 години. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, гасять насиченим тіосульфатом натрію, рівень рН доводять до б, використовуючи 1М Маон, і фільтрують, одержуючи 0,208г твердої речовини жовто-коричневого кольору, ідентифікованої як
ІЗ-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл|метанол. "ЯН ЯМР (а5-ДМСО, 400МГц): 2,40 (с, ЗН), 3,52 (с, ЗН), 4,57 (д, 2Н, 9У-54Гц), 7,32 (д, 1Н, 9-7,3Гц), 7,54 65 (дд, 1Н, 9-1,3, 9,0Гц), 7,87 (м, ЗН), 8,05 (д, 1Н, У-5,2Гц), 8,98 (д, 1Н, 9У-5,4Гц), 9,91 (ушир.с, 1Н).
МС (ЕБР к) 400,2 (М '1).
Приклад 51
ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|Іпіридин-б-іл|метанол
У запаяній ампулі розчин 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо(/1,2-а|піридин-б-іл|метанолу (0,52бммоль; див. приклад 50 для його одержання) і МН ;ОАс (10,5ммоль) у суміші 1:1 діоксан/вода (7мл) нагрівають при 1002 протягом З днів. Суміш охолоджують до кімнатної температури, концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (555095 СНЗСМ/НоО з 0,195 ТЕА), одержуючи 49,3 мг твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як ТЕА сіль 70. ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б-іл|метанолу.
ТН ЯМР (05-ДМСО, 400МГЦ): 2,530 (с, ЗН), 4,64 (с, 2Н), 6,80 (д, 1Н, уУ-6,0Гц), 7,44 (д, 1Н, 9У-8,6Гц), 7,65 (ушир.с, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,79 (д, 1Н, У-8,0ГЦ), 7,85 (д, ЯН, 9-9,3ГцЦ), 7,94 (дд, 1Н, 9-73, 7,ЗГуц), 8,24 (д, 1Н, У-6,0Гц), 9,42 (ушир.с, 1Н).
МС (ЕБР к) 333,4 (М '1).
Приклад 52
Метиловий ефір 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти
Суміші бромистий водень/оцтова кислота (ЗОмас.95, 7,53ммоль) і 0,98М бром/оцтова кислота (2,48ммоль) додають до розчину 1-(б-метилпіридин-2-іл)-2--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл )етанону (1,р911ммоль; див. приклад 1(Б) для його одержання) і каталітичної кількості ВНТ у льодяній оцтовій кислоті (1Омл) при кімнатній температурі, при цьому утворюється осад. Через 0,25 години реакційну суміш розбавляють до 100мл ефіром, фільтрують, промивають ефіром, швидко сушать на повітрі у потоці азоту і додають у колбу, що містить метиловий ефір б-амінонікотинової кислоти (2,03бммоль) в атмосфері азоту. Додають безводний ацетонітрил (бБмл) і діізопропілетиламін (7,6бммоль) і одержаний розчин нагрівають до 802С. Через 5,5 годин реакційну СМ 29 суміш залишають охолоджуватися до кімнатної температури, при цьому утворюється осад. Суспензію о фільтрують, промивають оацетонітрилом і сушать на повітрі одержуючи 0,481бг твердої речовини жовто-коричневого кольору, ідентифікованої як нечистий метиловий ефір 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти. "ЯН яЯМР (СОСІЗ, 400МГц) 2,35 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 3,98 (с, ЗН), 7,21 (д, 9У-5,26ГЦ, 1Н), 7,22 (д, о д6,81ГгЦ, 1Н), 7,73 (д, 9У-7,31Гц, 1), 7,82 (9-9,67Гц, 1Н), 7,94 (дд, 9-9,36, 1,54Гц, 1Н), 8,38 (д, 9-5,33ГЦ, б 1Н), 10,34 (с, 1Н).
МС (ЕБР Кк) 392,11(М 1). с
Приклад 53 о
Метиловий ефір
Зо 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти со 4,Он сірчану кислоту (0,02ммоль), каталітичну кількість дигідрату вольфрамату натрію і ЗОмас.буо перекису водню (0,88ммоль) додають до суспензії метилового ефіру 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти « (0,2664ммоль; див. приклад 52 для його одержання) у суміші 1:11 метанол/метиленхлорид (4мл) при 5520. Через 70 6,6 години, реакційну суміш розбавляють водою (2мл) і нагрівають при 559 протягом 0,75 години. Потім 8 с реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і нейтралізують (І/крохмальний папір) насиченим з тіосульфатом натрію. Потім реакційну суміш розбавляють метиленхлоридом (2Омл) і органічну фазу промивають 1096 бікарбонатом натрію (5мл) і насиченим розчином солі (5мл), сушать (Мо5О)) і концентрують у вакуумі, одержуючи 0,102бг твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як метиловий ефір со 75 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти.
ТН яЯМР (СОСІЗ, З0ОМГц): 2,54 (с, ЗН), 3,45 (с, ЗН), 3,99 (с, ЗН), 7,27 (д, У-6,60ГЦ, 1Н), 7,78 (д, (ав) 35-9,30ГЦ, 1), 7,78 (дд, 9-7,80, 7,80ГЦ, 71Н), 7,90 (9-8,10Гц, 71Н), 8,01 (дд, 9У-9,30, 1,50ГЦ, 1Н), 8,03 (д, т 5-5,40ГЦ, 1Н), 8,74 (д, У-5,40ГЦ, 1Н), 10,58 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 424,15 (М.-1). (се) Приклад 54
Ф Метиловий ефір 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти
Розчин метилового ефіру 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти 5 (0,1717ммоль; див. приклад 53 для його одержання) і ацетату амонію (3,52бммоль) у суміші 2:1 діоксан/вода (Змл) нагрівають при 1002 у запаяній ампулі. Через 23,5 години реакційній суміші дають охолонути до (Ф) кімнатної температури, фільтрують, тверду частину промивають ацетонітрилом і сушать на повітрі, одержуючи
ГІ 0,0340г твердої речовини жовто-коричневого кольору. Цю тверду речовину очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (ацетонітрил/вода градієнт з 0,195 ТЕА), одержуючи 0,0295г твердої речовини жовтого бо Кольору, ідентифікованої як ТЕА сіль метилового ефіру 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти. "Н яЯМР (ДМСО-йв, 400МГцЦ): 2,41 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 6,78 (д, 9-5,69Гц, 1), 7,33 (д, У-7,44Гц, 1Н), 7,4 (ушир.с, 2Н), 7,80-7,86 (м, 4Н), 8,22 (д, У-5,65Гц, 1Н), 9,77 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 361,4 (Мн). 65 Приклад 55 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонова кислота
У запаяній ампулі, розчин метилового ефіру 3-(2-метилсульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти (2,30ммоль; див. приклад 53 для його одержання) і МН ;ХОАс (45,8ммоль) у суміші 1:1 діоксан/вода (ЗОмл) нагрівають при 100927 протягом З днів. Суміш охолоджують до кімнатної температури, що приводить до утворення осаду, який відфільтровують і промивають водою, одержуючи 43ЗОмг суміші карбонової кислоти і складного ефіру. Суміш розчиняють у суміші 2:11 ТГФ/Н 20 (15мл), додають ГІОН-НЬОО (5,95ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 0,5 години. Реакційну суміш нейтралізують, використовуючи 2М НСЇ, охолоджують до 092С; фільтрують і промивають водою, одержуючи З37Омг твердої 70 речовини, ідентифікованої як 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонова кислота. "ЯН ЯМР (а.-ДМСО, 400МГЦ): 2,39 (с, ЗН), 6,75 (д, 1Н, 9-5,3Гц), 6,79 (ушир.с, 2Н), 7,30 (дд, 1Н, 9-40, 4,3ГЦ), 7,83 (м, 5Н), 8,29 (д, 1Н, У-5,3Гц), 9,65 (ушир.с, 1Н).
МС (ЕБР Кк) 347,7 (М'1). 15 Приклад 56
Метоксіамід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти
У колбу додають 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонову кислоту (0,144ммоль; див. приклад 55 для її одержання) з ДМФА (мл). Реакційну суміш перемішують доти, доки не розчиняться всі речовини. Потім додають НАТИи (0,201ммоль) і переконуються у тому, що розчинилися всі 20 речовини. Після цього додають ОІЕА (1,15ммоль). Дану суміш залишають при перемішуванні протягом 1Охв.
Потім додають гідрохлорид метоксіаміну (0,17З3ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом 2 годин, концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-55095 СНЗУСМ:НоО з 0,195 ТЕА), одержуючи 28,9мМг твердої речовини, ідентифікованої як ТЕА сіль метоксіаміду 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти. с 25 ТН ЯМР (а6-ДМСО, 400МГц): 2,52 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 6,92 (д, 1Н, 9У-5,7Гц), 7,45 (д, 1Н, 9-7,6Гц), 7,61 ге) (ушир.с, 1Н), 7,90 (м, 5Н), 8,32 (д, 1Н, У-5,4Гц), 9,69 (с, 1Н).
МС 376,5 (ЕБР кю) (М'1).
Приклад 57
Етиламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти со 30 У колбу додають 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонову б кислоту (0,144ммоль; див. приклад 55 для її одержання) з ДМФА (мл). Реакційну суміш перемішують доти, доки не розчиняться всі речовини. Потім додають НАТИи (0,201ммоль) і переконуються у тому, що розчинилися всі с речовини. Після цього додають ОІЕА (0,720ммоль). Дану суміш залишають при перемішуванні на 1Охв., потім о додають суміш 2,0М етиламін/ТГФ (0,432ммоль), реакційну суміш перемішують протягом 2 годин, концентрують у 3о вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5- 574095 СНУСМ:НО з 0,195 ТЕА), одержуючи 41,Омг со твердої речовини, ідентифікованої як ТЕА сіль етиламіду 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти. "ЯН яЯМР (45-ДМСО, 400МГц): 1,17 (т, ЗН, 9-7,3Гц), 2,53 (с, ЗН), 3,37 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н, 9У-5,8Гц), 7,44 « (д, 1Н, 9-7,7Гу), 7,70 (ушир.с, 1Н), 7,93 (м, 4Н), 8,33 (д, 1Н, У-8,3Гц), 8,73 (дд, 1Н, У-5,4, 5,4Гц), 9,71 (м, 1Н). З
МС (ЕР) 374,3 (М). с Приклад 58 ; з» (2-диметиламіноетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти
У колбу додають 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонову кислоту (0,144ммоль; див. приклад 55 для її одержання) з ДМФА (мл). Реакційну суміш перемішують доти, доки со не розчиняться всі речовини. Потім додають НАТИи (0,20їммоль), переконуючись, що розчинилися всі речовини. («в Після цього додають ОІЕА (0,720ммоль). Дану суміш залишають при перемішуванні на 1Охв. Потім додають
М,М-диметилетилдіамін (0,17Зммоль) і реакційну суміш перемішують протягом 2 годин, концентрують у вакуумі о та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-»54095 СНЗСМ:Н2О з 0,195 ТЕА), одержуючи 29,9мг твердої (Се) 20 речовини, ідентифікованої як ТЕА сіль (2-диметиламіноетил)аміду
Ф 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти.
ТН яЯМР (а5-ДМСО, 400МГц): 2,50 (с, ЗН), 2,91 (д, 6Н, 9-4,6Гц), 3,34 (кв., 2Н, 9-5,5Гц), 3,69 (кв., 2Н, 3-5,7ГЦ), 6,90 (д, 1Н, 9-5,8ГЦ), 7,41 (д, 71Н, 9У-7,2ГЦ), 7,51 (ушир.с, 1Н), 7,92 (м, 4Н), 8,33 (д, ІН,
У5,9Гу), 8,96 (дд, 1Н, 9У-5,7, 5,7Гцу), 9,60 (ушир.с, 1Н), 9,78 (м, 1Н).
МС (ЕБР к) 417,5 (М'-1). (Ф; Приклад 59
ГІ (2-метоксіетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти во У колбу додають 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонову кислоту (0,144ммоль; див. приклад 55 для її одержання) з ДМФА (мл). Реакційну суміш перемішують доти, доки не розчиняться всі речовини. Потім додають НАТИ (0,20їммоль) переконуючись, що розчинилися всі речовини.
Після цього додають ОІЕА (0,720ммоль). Дану суміш залишають при перемішуванні на 1Охв. Потім додають метилоксіетиламін (0,288ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом 2 годин, концентрують у вакуумі та д5 чищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-254095 СНУСМ:НьоО з 0,195 ТЕА), одержуючи З6,1мг твердої речовини, ідентифікованої як ТЕА сіль (2-метоксіетил)аміду
3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти. "ЯН ЯМР (а.-ДМСО, 400МГЦ): 2,51 (с, ЗН), 3,32 (с, ЗН), 3,52 (м, 4Н), 6,89 (д, 1Н, У-5,6Гц), 7,42 (д, 1Н,
У8,1Гу), 7,45 (ушир.с, 1Н), 7,92 (м, 4Н), 8,33 (д, 1Н, У-5,6Гц), 8,81 (м, 1Н), 9,70 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 404,7 (М'1).
Приклад 60 (П,4діоксан-2-ілметил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти
У колбу додають 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонову 70 кислоту (0,144ммоль; див. приклад 55 для її одержання) з ДМФА (мл). Реакційну суміш перемішують доти, доки не розчиняться всі речовини. Потім додають НАТИ (0,20їммоль) переконуючись, що розчинилися всі речовини.
Після цього додають ОІЕА (0,720ммоль). Дану суміш залишають при перемішуванні протягом 1Охв. Потім додають (|1,4)діоксан-2-ілметиламін (0,202ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом 2 годин, концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-540956 СНЗСМ:НЬО з 0,195 ТЕА), одержуючи 75 ЗО0,Омг твердої речовини, ідентифікованої як ТЕА сіль (П,4діоксан-2-ілметил)аміду 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти.
ТН ЯМР (ас-ДМСО, 400МГЦц): 2,52 (с, ЗН), 3,30 (м, 1Н), 3,37 (м, 2Н), 3,51 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 3,80 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н, 9У-5,6Гц), 7,43 (д, 1Н, 9-7,7Гц), 7,59 (ушир.с, 1Н), 7,93 (м,
АН), 8,32 (д, 1Н, У-5,6Гц), 8,82 (дд, 1Н, У-5,6, 5,6Гц), 9,72 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 446,3 (М '1).
Приклад 61
Метиловий ефір 3-13-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6-карбоніл|іаміно)пропіонової кислоти
У колбу додають 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-аІпіридин-б-карбонову.й СМ кислоту (0,144ммоль; див. приклад 55 для її одержання) з ДМФА (мл). Реакційну суміш перемішують доти, доки о не розчиняться всі речовини. Потім додають НАТИ (0,20їммоль) переконуючись, що розчинилися всі речовини.
Після цього додають ОІЕА (0,720ммоль). Дану суміш залишають при перемішуванні на 1Охв. Потім додають метиловий ефір З-амінопропіонової кислоти (0,202ммоль), реакційну суміш перемішують протягом 2 годин, концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-54095 СНаУСМ:НЬО з 0,195 ТРА), ФО одержуючи 27,3мг твердої речовини, ідентифікованої як ТРА сіль метилового ефіру о 3-13-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6-карбоніл|іаміно)протонової кислоти.
ТН яЯМР (а5--ДМСО, 400МГц): 2,51 (с, ЗН), 2,68 (т, 2Н, 9-7,4Гц), 3,57 (кв., 2Н, 9У-6,8Гц), 3,66 (с, ЗН), с 6,88 (д, 1Н, 9У-54ГЦ), 7,42 (д, 1Н, У-7,4Гу), 7,43 (ушир.с, 1Н), 7,91 (м, 4Н), 8,31 (д, 1Н, У-6,0Гцу), 8,84 (дд, 1Н, 9-54, 5,АГЦ), 9,71 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 432,2 (М'1). со
Приклад 62 (011,4) діоксан-2-ілметил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти «
У колбу додають 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонову кислоту (0,144ммоль; див. приклад 55 для її одержання) з ДМФА (мл). Реакційну суміш перемішують доти, доки в с не розчиняться всі речовини. Потім додають НАТО (0,20їммоль) переконуючись, що розчинилися всі речовини. "з Після цього додають ОІЕА (0,720ммоль). Дану суміш залишають при перемішуванні на 1Охв. Потім додають (не " сим.)-М,М-диметилгідразин (0,202ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом 2 годин, концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-54095 СНЗУСМ:НоО з 0,195 ТЕА), одержуючи 9,8мг твердої речовини, ідентифікованої як ТЕА сіль (П,4діоксан-2-ілметил)аміду бо 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти. («в) "ЯН ЯМР (а5-ДМСО, 400МГц): 2,52 (с, ЗН), 2,74 (с, 6Н), 6,92 (д, 1Н, 9-5,6Гц), 7,43 (д, 1Н, 9-7,4Гц), 7,57 кю (ушир.с, 1Н), 7,92 (м, 4Н), 8,32 (д, 1Н, У-5,6Гц), 9,70 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 389,2 (Мн). (се) 50 Приклад 63
ІМ-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбоніл|метансульфонамід
У колбу додають 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонову кислоту (бОмг, 0,17Зммоль; див. приклад 55 для її одержання) з ДМФА (мл). Реакційну суміш перемішують доти, доки не розчиняться всі речовини. Потім додають НАТИ (92мг, 0,242ммоль) переконуючись, що розчинилися всі 59 речовини. Після цього додають ОІЕА (15Омкл, О0,86б5ммоль). Дану суміш залишають при перемішуванні на 1Охв.
ГФ) Потім додають метилсульфонамін (20мг, 0,207ммоль), реакційну суміш перемішують протягом 2 годин та 7 аналізують, використовуючи ВЕРХ. Реакційну суміш очищують, використовуючи препаративну ВЕРХ (5- 54090
СНЗСМ:НоО з 0,195 ТЕА). (Домішки за даними ЯМР). во ТН яЯМР (а5-ДМСО, 400МГЦц): 2,47 (с, ЗН), 3,45 (с, ЗН), 6,88 (д, ІН, 9-5,7Гц), 7,17 (ушир.с, 1Н), 7,36 (дд, 1Н, 9-28, 5,7Гцу), 7,88 (м, 4Н), 8,34 (д, 1Н, 9У-5,0Гц), 9,81 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 424,3 (М'1).
Приклад 64 (2-тіофен-2-ілетил)амід в5 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти
У колбу додають 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонову кислоту (5О0мг, 0,144ммоль; див. приклад 55 для її одержання) з ДМФА (мл). Реакційну суміш перемішують доти, доки не розчиняться всі речовини. Потім додають НАТИи (77мг, 0,201ммоль), переконуючись, що весь матеріал розчинився. Після цього додають додатково РІБА (18Омкл, 0,720ммоль). Дану суміш залишають при перемішуванні на 10хв. Потім додають 2-тіофен-2-ілетиламін (21мкл, 0,17З3ммоль), реакційну суміш перемішують протягом 2 годин та аналізують, використовуючи ВЕРХ. Реакційну суміш очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5-540956 СНУСМ:Н.О з 0,195 ТЕА).
ТН яЯМР (а5-ДМСО, 400МГц): 2,52 (с, ЗН), 3,14 (т, 2Н, 9У-6,4ГЦ), 3,58 (кв., 2Н, 9-6,4Гц), 6,92 (д, 1Н, 9У5,7ГЦ), 7,00 (м, ЗН), 7,39 (дд, 1Н, 91,3, 5,0Гц), 7,44 (д, 1Н, 9У-8,0Гц), 7,54 (ушир.с, 1Н), 7,94 (м, 4Н), 70 ..8,34 (д, 1Н, У-6,0Гц), 8,90 (дд, 1Н, У-5,3, 5,7Гц), 9,70 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 456,1 (М'1).
Приклад 65
Циклопропіламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти
У колбу додають 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонову 75 кислоту (50мг, 0,144ммоль; див. приклад 55 для її одержання) з ДМФА (мл). Реакційну суміш перемішують доти, доки не розчиняться всі речовини. Потім додають НАТИи (77мг, О0,201ммоль), переконуючись, що розчинилися всі речовини. Після цього додають додатково ОІБА (18Омкл, 0,720ммоль). Дану суміш залишають при перемішуванні на ТОхв. Потім додають циклопропіламін (12мкл, 0,173ммоль), реакційну суміш перемішують протягом 2 годин та аналізують, використовуючи ВЕРХ. Реакційну суміш очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ (5- 540956 СНУСМ:Н.О з 0,195 ТЕА). "ЯН ЯМР (а5-ДМСО, 400МГЦц): 0,65 (м, 2Н), 0,78 (м, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 2,92 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н, У-6,0Гц), 7,45 (д, 1Н, 9-7,4Гу), 7,73 (ушир.с, 1Н), 7,93 (м, 4Н), 8,33 (д, 1Н, У-6,3Гц), 8,72(д, 1Н, У-4,0Гц), 9,70 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 386,4 (М 1).
Приклад 66 се 4-(б-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)-8-морфолін-4-ілімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-ол о
Суміш 4-І(8В-бром-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-олу (ЗОмг,
О,Ов8ммоль; див. приклад 67 для його одержання), морфоліну (15мкл, 0,17ммоль), РЯ(ОАс) 5 (ОУмг, 0,04ммоль), маоріВи (19мг, 0,198ммоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2'-(М,М-диметиламідо)біфенілу (20мг, 0,05ммоль) у діоксані (ббОмкл) дегазують, використовуючи Мо. Реакційну суміш нагрівають (10522) протягом 1,5 години. іс),
Суміш розбавляють СНоСІі» (2мл) і фільтрують через целіт. Розчинник видаляють у вакуумі. Залишок очищають, б використовуючи ВЕРХ (С18, НО:Месм градієнт), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини червоного кольору (З3,1мг, 10905) с
ТН ЯМР (З00МГц, СОСІв): 8,82 (с, 9У-6,6Гц 1Н), 8,50 (д, У-8,1ГЦ, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,80 (т, У-8и1ГгЦ, с 1Н), 7,52 (д, 9-7 ,4ГцЦ, 1Н), 7,03 (д, У-6,9ГцЦ, 1Н) 6,69 (с, 1Н) 4,05 (м, 4Н), 3,65 (м, 4Н) 3,03 (с, ЗН), 2,47(с, ЗН). 3о МС (ЕР КУ) 403 (М). со
Приклад 67 4-І(8-бром-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-ол
Суміш 8-бром-3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-б-метил-2-(6б-метил-піридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридину « (877мг, 1,р9ммоль; одержаний за способом прикладу 2), МНАОАс (Зг), НО (Змл) і діоксану (МІОмл) у ДМСО З 70 (1Тмл) кип'ятять зі зворотним холодильником (12 годин). Розчинник видаляють у вакуумі. Залишок ретельно с розтирають з водою, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору з» (682мг, 9096).
ТН ЯМР (ЗО00МГц, ДМСО-йв): 9,30 (с, 1Н), 7,84 (м, 5Н), 7,33 (д, 9У-7,0Гц, 1Н), 6,31 (д, 9-6,0Гц, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН). со 395 МС (ЕР ю) 396 (М--1).
Приклад 68 (ав) 4-(б-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)-8-(2-піридин-3-ілетиламіно)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3 -іл|піримідин-2-ол юю Суміш 4-І(8В-бром-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-олу (5Омг,
О,1Зммоль; див. приклад 67 для його одержання), 2-піридин-3-ілетиламіну (З4мг, 0,2 ммоль), РІКОАс) о (15мг, (Се) 50 0О,07ммоль), МасСіВи (32мг, 0,3Зммоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2(М,М-диметиламіно)біфенілу (ЗЗмг,
Ф О,О84ммоль) у діоксані (1Імл) дегазують, використовуючи Мо. Реакційну суміш нагрівають (16022) у мікрохвильовій печі протягом ЗОхв. Суміш розбавляють СН Сі» (2мл) і Меон (10Омкл) і пропускають через шар 5ІО». Залишок очищають, використовуючи ВЕРХ (С18, НгО:Месм градієнт (10ММ МН.НСО» буфер)), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини червоного кольору (5мг, 995).
МС (ЕБР к) 438 (М'н1).
ГФ) Приклад 69 з 4-(б-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)-8-(2-піридин-2-ілетиламіно)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-ол
Суміш 4-І(8В-бром-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-олу (5Омг, во О,1Зммоль; див. приклад 67 для його одержання), 2-піридин-2-ілетиламіну (З4мг, 0,28ммоль), РКОАсС) 5» (15мг, 0О,07ммоль), МасСіВи (32мг, 0,3Зммоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2(М,М-диметиламіно)біфенілу (ЗЗмг,
О,О84ммоль) у діоксані (1Імл) дегазують, використовуючи Мо. Реакційну суміш нагрівають (16022) у мікрохвильовій печі протягом ЗОхв. Суміш розбавляють СН Сі» (2мл) і Меон (10Омкл) і пропускають через шар 5ІО». Залишок очищають, використовуючи ВЕРХ (С18, НгО:Месм градієнт (10ММ МН.АНСО» буфер)) одержуючи де Зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (ЗмгГ, 595). "ЯН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 8,63 (с, 9-4,2Гц МН), 7,79 (д, 9-7,9Гц, 1Н), 7,64 (тд, 9-7,9, 2,0Гц, 1Н), 7,22
(м, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 3,73 (кв., 9У-6,4ГЦ, 2Н), 3,24 (т, 9У-6,4Гц, 2Н), 2,87 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН).
МС (ЕБР к) 438 (М'н1).
Приклад 70 4-(б-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)-8-(2-піридин-4-ілетиламіно)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-ол
Суміш 4-І(8В-бром-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-олу (5Омг,
О,1Зммоль; див. приклад 67 для його одержання), 2-піридин-4-ілетиламіну (З4мг, 0,28ммоль), РКОАсС) 5» (15мг, 0О,07ммоль), МасСіВи (32мг, 0,3Зммоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2(М,М-диметиламіно)біфенілу (ЗЗмг, 7/0 б,Ов4ммоль) У діоксані (1мл) дегазують, використовуючи Мо. Реакційну суміш нагрівають (16022) у мікрохвильовій печі протягом ЗОхв. Суміш розбавляють СН Сі» (2мл) і Меон (10Омкл) і пропускають через шар 5ІО». Залишок очищають, використовуючи ВЕРХ (С18, НгО:Месм градієнт (10ММ МН.НСО» буфер)), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (2мг, 4965).
ТН яЯМР (З00МГЦ, СОСІв): 8,57 (м, 2Н), 7,9 (с, 71Н), 7,79 (т, 9-7,6ГЦ, ІН), 7,23 (м, ЗН), 6,59 (д, 75 9-6,0ГЦ, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 5,39 (т, 9-6,1ГЦ, 71Н), 3,64 (кв., 9У-7,0ГцЦ, 2Н), 3,08 (т, 9У-7,0ГЦ, 2Н), 2,84 (с,
ЗН), 2,37 (с, ЗН).
МС (ЕБР к) 438 (М'н1).
Приклад 71 4-(б-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)-8-(2-морфолін-4-ілетиламіно)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-ол
Суміш 4-І(8В-бром-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-олу (5Омг,
О,1Зммоль; див. приклад 67 для його одержання), 2-морфолін-4-ілетиламіну (Збмг, О0,28ммоль), РЯ(ОАСс) » (15мг, 0О,07ммоль), МасСіВи (32мг, 0,3Зммоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2(М,М-диметиламіно)біфенілу (ЗЗмг,
О,О84ммоль) у діоксані (1Імл) дегазують, використовуючи Мо. Реакційну суміш нагрівають (16022) у мікрохвильовій печі протягом ЗОхв. Суміш розбавляють СН Сі» (2мл) і МеонН (10Омкл) і пропускають через шар.й С 50». Залишок очищають, використовуючи ВЕРХ (С18, Н-О:Месм градієнт (10ММ МН.НСО» буфер)), одержуючи (5) зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (4,5мг, 8905).
ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІї): 8,11 (ушир.с, 1Н), 7,80 (т, 9-7,7ГЦ, 1), 7,26 (д, 9У-84ГЦ, 1Н), 6,61 (д, 35-6,50ГЦ, 1), 6,22 (с, 1Н), 3,84 (м, 4Н), 3,48 (т, 9-5,5ГЦ, 2Н), 2,89 (т, 9У-6,1Гц, 2Н), 2,86 (с, ЗН), 2,69 (с, 4Н) 2,36 (с, ЗН). іс),
МС (ЕБР к) 446 (М.-1). Фо
Приклад 72
ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-8-ілІ|-(З-морфолін-4-ілпроп с іл)амін о
Суміш 4-І(8-бром-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіну (5Омг, 01Зммоль), З-морфолін-4-ілпропіламіну (ЗБмг, 0,28ммоль), Ра(ОАс)» (15мг, 0,07ммоль), МасїВи (З2мг, 09 0О,ЗЗммоль), Но (5мкл) і 2-дициклогексилфосфіно-2'-М,М-диметиламіно)біфенілу (ЗЗмг, О,084ммоль) у діоксані (Імл) дегазують, використовуючи Мо. Реакційну суміш нагрівають (16022) протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрують через целіт. Залишок очищають, використовуючи ВЕРХ (С18, НгО:Месм градієнт (Л0ММ МНАНСОХЇ «ф буфер)), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (5мг, 8965). 70 ТН яЯМР (З0ОМГЦ, СОСІв): 8,42 (с, 1Н), 8,14 (д, 9У-5,1ГгЦ, 1), 7,63 (т, 9-7,8ГЦ, 1Н), 7,55 (д, 9У-71Гц, 8 с 1НУ, 7,14 (д, 9-7,8ГЦ, 1), 6,67 (д, У-51ГЦ, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,79 (т, 9-5,5ГЦ, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 3,8 (м, з» АН), 3,36 (кв., У-6,3ГцЦ, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 2,53 (т, 9-7,1Гц, 2Н), 2,49 (м, 4Н), 2,31 (с, ЗН), 1,92 (квінт., У-6,1Гц, 2Н).
МС (ЕБР к) 459 (М.н-1).
Приклад 73 со 45 ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-8-іл|-(2-морфолін-4-ілетил )амін ав | Суміш 4-І(8-бром-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіну (5Омг,
О,1Зммоль), 2-морфолін-4-ілегиламіну (32мг, 0,28ммоль), Ра(ОАс)» (15мг, 0,07ммоль), МасОїіВи (З2мг, о 0О,ЗЗммоль), НО (5мкл) і 2-дициклогексилфосфіно-2-(М,М-диметиламіно)біфенілу (ЗЗмг, 0,084ммоль) у діоксані (Те) 20 (Імл) дегазують, використовуючи Мо. Реакційну суміш нагрівають (16022) протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрують через целіт. Залишок очищають, використовуючи ВЕРХ (С18, НО:Месм градієнт (10мММ МНАНСО»з с буфер)), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини червоного кольору (бмг, 10905).
ТН ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІв): 8,44 (с, 1), 8,15 (д, 9У-5,0ГЦ, 1), 7,63 (т, 9-7,6ГЦ, 1Н), 7,55 (д, 9У-7,4Гц, 13, 7,15 (д, 9У-7,7ГЦ, 71), 6,66 (д, 9У-5,5ГЦ, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,57 (т, 9У-5,3ГЦ, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 3,76 (м, 4Н), 3,37 (кв., У-6,1Гц, 2Н), 2,74 (т, У-6,3ГцЦ, 2Н), 2,59 (с, ЗН), 2,54 (м, АН), 2,31 (с, ЗН). (Ф) МС (ЕБР к) 445 (М.-1). з Приклад 74 4-(б-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)-8-морфолін-4-ілімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламін во Суміш 4-І(8-бром-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіну (5Омг,
О,1Зммоль), морфоліну (25мкл, 0,29ммоль), РЯ(ОАс)» (15мг, 0,07ммоль), МасбіВи (З32мг, 0,3Зммоль), НоО (5мкл) їі 2-дициклогексилфосфіно-2'-(М,М-диметиламіно)біфенілу (ЗЗмг, О0,084ммоль) у діоксані (Імл) дегазують, використовуючи М». Реакційну суміш нагрівають (1602) протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрують через целіт. Залишок очищають, використовуючи ВЕРХ (С18, НО:Месм градієнт (10ММ МНАНСО» буфер)), одержуючи де Зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини червоного кольору (2,9мг, 695).
ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 8,70 (с, 1Н), 8,15 (д, 9У-5,5Гц, 71Н), 7,79 (д, 9-7,8Гц, 1), 7,67 (т, 9У-7,8Гу,
1), 7,14 (д, 92-7,6ГЦ, 1Н), 6,84 (д, 9У-5,5ГЦ, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,01 (м, 4Н), 3,59 (м, 4Н), 2,5 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН).
МС (ЕБР к) 402 (М.-1).
Приклад 75
ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-8-ілІ|-(2-піридин-3З-ілетил)амін
Суміш 4-І(8-бром-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіну (5Омг,
О,1Зммоль), 2-піридин-З-ілетиламіну (ЗЗмг, 0,2Оммоль), Ра(ОАс)» (15мг, 0,07ммоль), МаоОїВи (З2мг, 0О,ЗЗммоль), НО (5мкл) і 2-дициклогексилфосфіно-2-(М,М-диметиламіно)біфенілу (ЗЗмг, 0,084ммоль) у діоксані 7/0. мл) дегазують, використовуючи Мо. Реакційну суміш нагрівають (16023) протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрують через целіт. Залишок очищають, використовуючи ВЕРХ (С18, Н»О:Месм градієнт (10ММ МН;СО»з буфер)), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини червоного кольору (6,5мг, 1190).
ТН ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв): 8,57 (д, 9-2,1Гц, 7Н), 8,51 (дд, 4-4,8, 1,6ГЦ, ІН), 8,46 (с, 1Н), 812 (д, 9У5,4ГЦ, 1), 7,63 (м, 2Н), 7,56 (д, 9У-7,5Гц, 1Н), 7,26 (дд, 9-81, 4,8Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-7,5Гц, 1Н), 6,67 75 (д, 9-54ГЦ, 71Н), 6,14 (с, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 3,57 (кв., 9У-7,5ГцЦ, 2Н), 3,05 (т, 9У-7,5Гц, 2Н), 2,59 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН).
МС (ЕБР к) 437 (М.-1).
Приклад 76
ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-8-ілІ|-(2-піридин-2-ілетил)амін
Суміш 4-І(8В-бром-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іліаміну (5Омг,
О,1Зммоль), 2-піридин-2-ілетиламіну (ЗЗмг, 0,29ммоль), Ра(ОАс) (15мг, 0,07/ммоль), МаоОїВи (З2мг, 0О,ЗЗммоль), НО (5мкл) і 2-дициклогексилфосфіно-2-(М,М-диметиламіно)біфенілу (ЗЗмг, 0,084ммоль) у діоксані (Імл) дегазують, використовуючи Мо. Реакційну суміш нагрівають (16022) протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрують через целіт. Залишок очищають, використовуючи ВЕРХ (С18 Н.О:Местм градієнт (10мМ МН.АНСО»з с буфер)), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини червоного кольору (2,бмг, 5905). (5)
ТН ЯМР (З0ОМГЦц, СОСІв): 8,61 (д, 9У-4,9ГЦ, 1), 8,46 (с, 1Н), 8,06 (д, 9-6Гц, 1), 7,66 (м, ЗН), 7,18 (м, 2Н), 6,71 (д, 9У-6,1ГЦ, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 5,80 (с, 2Н), 3,75 (т, 9У-7,3ГЦ, 2Н), 3,25 (т, 9У-7,3Гц, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН).
МС (ЕБР к) 437 (М.-1). ісе)
Приклад 77 Ге)
ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-8-ілІ|-(2-піридин-4-ілетил)амін
Суміш 4-І(8-бром-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіну (БОмг, Є
О,1Зммоль), 2-піридин-4-ілетиламіну (ЗЗмг, 0,29ммоль), Ра(ОАс) (15мг, 0,07/ммоль), МаоОїВи (З2мг, о
О,ЗЗммоль), НО (Б5мкл) і 2-дициклогексилфосфіно-2'-М,М-диметиламіно)біфенілу (ЗЗмг, О0,084ммоль) у діоксані (1мл) дегазують, використовуючи Мо. Реакційну суміш нагрівають (16022) протягом 1 години. Реакційну суміш (2,0) фільтрують через целіт. Залишок очищають, використовуючи ВЕРХ (С18, НО:Месм градієнт (10мММ МНАНСО»з буфер)), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини червоного кольору (бмг, 11905).
ТН ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІв): 8,55 (м, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 8,11 (д, У-6Гц, 1), 7,66 (т, 9-7,8Гц, 1Н), 7,58 « (д, 9У-8,4ГЦ, 1), 7,23 (м, 2Н), 7,18 (д, 9У-7,8ГЦ, 1Н), 6,67 (д, У-54Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 5,6 (с, 1Н), 546 З 70 (с, 2Н), 3,59 (кв., У-6,6Гц, 2Н), 3,06 (т, У-7,2Гц, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН). с МС (ЕБР к) 437 (М.-1).
Із» Приклад 78
Етиловий ефір 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти
Суміші бромистий водень/оцтова кислота (ЗОмас.9о, 40,11ммоль) і 1,00М бром/оцтова кислота (8,02мМмоль) бо додають до розчину 1-(б-метилпіридин-2-іл)-2--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)етанону (6,17ммоль; див. ав | приклад 1(Б) для його одержання) і каталітичної кількості ВНТ у льодяній оцтовій кислоті (29,бмл) при кімнатній температурі до утворення осаду. Через 0,3 години реакційну суміш розбавляють до 400мл ефіром, о фільтрують, промивають ефіром, швидко сушать в атмосфері газоподібного Мо, одержуючи тверду речовину (Те) 20 оранжевого кольору. Цю тверду речовину поміщають у колбу, яка містить етиловий ефір 2-аміноізонікотинової кислоти (6,17ммоль). Додають толуол (2Омл) і суспензію нагрівають до 1009С. По краплях додають с діізопропілетиламін (24,6в8ммоль). Через 3,3 години реакційну суміш залишають охолоджуватися до 02С, при цьому утворюється осад. Суспензію фільтрують, тверду частину промивають ацетонітрилом і сушать на повітрі, одержуючи 1,160г твердої речовини, ідентифікованої як етиловий ефір 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфаніл-піримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти. (Ф. ТН яЯМР (ЗО0МГц, СОСІв): 1,44 (т, 9-7,4Гц, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 4,49 (кв., 9У-7,0Гц, 2Н),
ГІ 7,21 (дд, 9-74, 1,3ГЦ, 1), 7,23 (д, 9у-54ГЦ, 1Н), 7,54 (дд, 9-74, 1,4Гц, 1), 7,73 (м, 2Н), 8,41 (д, 35,4ГЦ, 1Н), 8,45 (дд, 9У-1,7, О,8Гцу, 1Н), 9,46 (дд, У-7,4, 0,8Гцу, 1Н). во МС (ЕБР к) 406,4 (М'1).
Приклад 79
Етиловий ефір 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти 4,Он сірчану кислоту (0,3Зммоль), каталітичну кількість дигідрату вольфрамату натрію і ЗОмас.буо перекису де Водню (944ммоль) додають до суспензії етилового ефіру 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти
(2,8бммоль; див. приклад 78 для його одержання) у суміші 1:1 етанол/дихлорметан (25мл) при 5520. Через 5,25 години реакційну суміш розбавляють водою (25мл) і нагрівають при 552 протягом додатково 1 години. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, гасять насиченим тіосульфатом натрію і потім екстрагують дихлорметаном (З0Омл). Органічну фазу промивають насиченим бікарбонатом натрію (125мл) і насиченим розчином солі (125мл), сушать (Ма»ЗО)) і концентрують у вакуумі, одержуючи 1,264г твердої речовини, ідентифікованої як етиловий ефір 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти.
ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІя): 1,45 (т, 9У-7,2Гц, ЗН), 2,53 (с, ЗН), 3,40 (с, ЗН), 4,46 (кв., 9-7,2Гц, 2Н), 707,26 (д, у-7,6ГЦ, 1Н), 7,67 (дд, 9-74, 1,8Гц, 1Н), 7,78 (т, 9У-7,6Гц, 1Н), 7,91 (д, 9У-7,6ГцЦ, 71Н), 8,00, (д,
У-5,4ГЦ, 1Н), 8,48 (м, 1Н), 8,72 (д, У-5,4Гц, 1Н), 9,70 (д, 9-7 ,4Гц, 1Н).
МС (ЕБР к) 438,4 (М'1).
Приклад 80
Етиловий ефір 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти
Розчин етилового ефіру 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти (6,35ммоль; див. приклад 79 для його одержання) і ацетату амонію (190,50ммоль) у суміші 2:1 діоксан/вода (в4імл) нагрівають при 1002 протягом 5 днів. Потім реакційний розчин концентрують у вакуумі, розбавляють водою (приблизно 100мл), одержуючи осад, який фільтрують, промивають водою і сушать на повітрі одержуючи 2,035г твердої речовини, ідентифікованої як етиловий ефір 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти.
ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 1,44 (т, 9-7,2Гц, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 4,44 (кв., 9-7,2Гц, 2Н), 6,81 (д, У-5,4ГЦ, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 7,50 (д, 9У-7,3ГцЦ, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 8,17 (д, У-5,4ГцЦ, 1Н), 8,44 (м, 1Н), 9,40 (д, 9-7,ЗГцЦ, 1Н).
МС (ЕБР к) 375,3 (М'1). с
Приклад 81 о 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а| піридин-7-карбонова кислота
Моногідрат гідроксиду літію (0,967ммоль) додають до розчину етилового ефіру 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти (0,134ммоль; див. приклад 80 для його одержання) у суміші 2:11 тетрагідрофуран/вода (2,7мл). Через 2 години реакційну суміш со концентрують у вакуумі, для видалення органічної фази, розбавляють водою (-Змл) і підкислюють до рН 5 1095 Ге!
Неї.
Реакційну суміш охолоджують до 02С, одержуючи осад, який відфільтровують, промивають водою і сушать с на повітрі. Одержаний твердий продукт очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (ацетонітрил/вода (3 градієнт з 0,196 ТЕА), одержуючи ЗЗмг твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як три-ТЕА сіль
Зо 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти. со тн (ас--ДМСО, З00МГц): 2,42 (с, ЗН), 6,59 (д, 9-5,3ГЦ, 1Н), 6,76 (с, 2Н), 7,27 (д, 9-7,3ГЦ, 1Н), 7,46 (дд, 9У-7,3, 1,7ГЦ, 1), 7,73 (д, 9У-7,8ГЦ, 1Н), 7,81 (т, У-7,8ГЦ, 7Н), 8,06 (м, 1Н), 8,16 (д, 9У-5,3Гц, 1Н), 9,37 (д, 9-7,2Гц, 1Н). «
МС (ЕБР Кк) 347,5 (М'1). З 70 Приклад 82 с ІМ-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбоніл|метансульфонамід "з НАТУ (0,405ммоль), дііззопропілетиламін (1,445ммоль) і метансульфонамід (0,347ммоль) додають до суспензії 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти (0,289ммоль; див. приклад 81 для її одержання) у М,М,-диметилформаміді (2,9мл) при кімнатній температурі.
Через 0,/ години додають НАТО (0,405ммоль), діїзопропілетиламін (1,445ммоль) і метансульфонамід со (0,347ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом додатково 2,75 години. («в Реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (ацетонітрил/вода градієнт з 0,190 ТЕА), одержуючи б5мг твердої речовини, ідентифікованої як три-ТЕА сіль о М-(3-(2-амінопі ідин-4-іл)-2-(6- і -2-іл)імі -а|пі -1- і і римідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбоніл|Іметансульфонаміду. (се) 50 тн (ас--ДМСО, З0ОМГц): 3,44 (с, ЗН), 6,82 (д, 9-6,0ГЦ, 1), 7,44 (д, 9-7,8Гц, 1Н), 7,56 (дд, 4-74, 1,8Гц,
Ф 1Н), 7,82 (ушир.с, 2Н), 7,86 (д, 9У-7,8ГЦ, 1), 7,95 (т, 9У-7,8ГЦц, 1Н), 8,25 (д, 9У-6,0ГЦ, 1Н), 8,49 (м, 1Н), 9,62 (д, 9У-7,4Гц, 1Н).
МС (ЕБР к) 424,11 (Мт), МС (ЕБР-) 422,14 (М-1).
Приклад 83
Циклопропіламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти
ГФ) НАТИ (0,304ммоль), діізопропілетиламін (1,085ммоль) і циклопропіламін (0,2бО0ммоль) додають до суспензії з 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти (0,217ммоль; див. приклад 81 для її одержання) у М,М,-диметилформаміді (2,2мл) при кімнатній температурі. Через 3,25 години во реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (ацетонітрил/вода градієнт з 0,195 ТЕА), одержуючи 81мг твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як три-ТЕА сіль циклопропіламіду 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти. тн (аг-ДМСО, ЗО0МГц): 0,64 (м, 2Н), 0,75 (м, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,91 (м, 1Н), 6,82 (д, 9-6,1Гц, 1Н), 7,20 65 (ушир.с, 2Н), 7,43 (д, 9У-7,7Гц, 1Н), 7,54 (дд, 9у-7,5, 1,6Гц, 1Н), 7,83 (д, 9У-7,4Гц, 1Н), 7,94 (т, 9уУ-7,7Гц, 1Н), 8,22 (д, 9-6,2ГЦ, 1Н), 8,29 (м, ІН), 8,82 (д, У-4,0Гц, 1Н), 9,62 (д, 9-7 4Гц, 1Н).
МС (ЕБР к) 386,5 (М 1).
Приклад 84 (2-тіофен-2-ілетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти
НАТИ (0,202ммоль), діїізопропілетиламін (0,720ммоль) і 2-тіофенетиламін (0,17Зммоль) додають до суспензії 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти (0,144ммоль; див. приклад 81 для її одержання) у М,М,-диметилформаміді (1,4мл) при кімнатній температурі. Через 18 годин реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою 7/о (ацетонітрил/вода градієнт з 0,190 ТРА), одержуючи 81 мг твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як три-ТЕА сіль (2-тіофен-2-ілетил)аміду 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти.
ТН (а--ДМСО, З0ОМГц): 2,50 (с, ЗН), 3,13 (т, У-6,6Гц, 2Н), 3,57 (м, 2), 6,83 (д, 9У-6,1ГЦц, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 7,36 (м, 7), 7,44 (д, 9У-7,8ГЦ, 1), 7,55 (д, 9У-7,4ГЦ, 1), 7,85 (д, 9У-7,9ГцЦ, 1Н), 7,96 (т, 9У-7,9Гц, 75...1Н), 8,23 (д, У-6,2Гц, 1Н), 8,30 (м, 1Н), 9,04 (м, 1Н), 9,61 (д, 9У-7,ЗГц, 1Н).
МС (ЕБР к) 456,22 (М.-1).
Приклад 85
Етил амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти
НАТИУ (0,202ммоль), діїзопропілетиламін (0,720ммоль) і етиламін (0,17З3ммоль) додають до суспензії
З-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти (0,144ммоль; див. приклад 81 для її одержання) у М,М,-диметилформаміді (1,4мл) при кімнатній температурі. Через 20 годин реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (ацетонітрил/вода градієнт з 0,195 ТЕА), одержуючи 59мг твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як три-ТЕА сіль етиламіду 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової су 2б КИСЛОТИ. тн (а--ДМСО, З0ОМГц): 1,18 (т, У-7,2Гц, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 3,36 (м, 2Н), 6,84 (д, У-6,2ГЦ, 1Н), 7,45 (д, о
У-7,8ГЦ, 71), 7,57 (дц, 9У-7,4, 1,9ГЦ, 1), 7,85 (д, 9У-7,8ГЦ, 71Н), 7,96 (т, 9У-7,8ГцЦ, 1), 8,22 (д, У-62Гц, 1Н), 8,31 (м, 1Н), 8,88 (т, У-5,6Гц, 1Н), 9,65 (д, 9У-7,4Гц, 1Н).
МС (ЕБР к) 374,21 (М.-1). (Се)
Приклад 86
Метоксіамід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти Ф
НАТИ (0,202ммоль), діізопропілетиламін (1,008ммоль) і гідрохлорид метоксіаміну (О0,17З3ммоль) додаютьдо С суспензії 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти (0,144ммоль; див. приклад 81 для її одержання) у М,М,-диметилформаміді (1,4мл) при кімнатній температурі. о
Через 20 годин реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи ВЕРХ зоберненою фазою (0 (ацетонітрил/вода градієнт з 0,195 ТЕА), одержуючи 59мг твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як три-ТЕА сіль метоксіаміду 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти. « тн (а2-ДМСО, З00МГЦц): 2,50 (с, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 6,78 (д, 9У-5,9ГЦ, 1), 7,41 (м, ги), 7,55 (ушир.с, 2Н), 7,82 (д, 9-7,5ГЦ, 1), 7,92 (т, 9У-7,8ГЦ, 1), 8,16 (м, 1Н), 8,22 (д, 9У-5,9ГЦц, 1Н), 9,59 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), т с 12,15 (ушир.с, 1Н). ч МС (ЕБР Кк) 376,17 (М'-1). -» Приклад 87 (2-аміноетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти
НАТИ (0,202ммоль), дііззопропілетиламін (0,720ммоль) і трет-бутиловий ефір М-(2-аміноетил)карбамінової (о) Кислоти (0,17Зммоль) додають до суспензії о 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти (0,144ммоль; див. приклад 81 для її одержання) у М,М-диметилформаміді (1,4мл) при кімнатній температурі. Через 18 годин іме) реакційну суміш концентрують у вакуумі і потім розчиняють у суміші 1:11 дихлорметан/ТЕРА (мл) при кімнатній о 50 температурі. Через 2 години реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (ацетонітрил/вода градієнт з 0,195 ТРА), одержуючи 17мг твердої речовини жовтого кольору,
І) ідентифікованої яктри-ТЕА сіль (2-аміноетил)аміду 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти. тн (а2--ДМСО, З00МГЦ): 2,46 (с, ЗН), 3,05 (кв., У-5,9ГЦ, 2), 3,57 (дт, У-5,9Гц, 5,9ГЦ, 2Н), 6,74 (д, 22 де5,8ГЦ, 1), 7,37 (д, 9У-7,8ГЦ, 1Н), 7,50 (дд, уУ-7,4, 1,8ГЦ, 71Н), 7,82 (д, 9-7,6Гц, 1Н), 7,85 (ушир.с, 2Н),
Ф! 7,89 (д, 9У-7,7Гц, 1Н), 8,22 (д, уУ-5,8ГЦ, 1Н), 8,32 (дд, У-1,7, 0,8Гц, 71), 8,97 (т, 9У-5,7ГЦ, 71Н), 9,58 (дд, 3-74, 0,7Гц, 1Н). о МС (ЕБР к) 389,21 (М.-1).
Приклад 88 6о (Піперидин-3-ілметил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти
НАТИУ (0,202ммоль), діїзопропілетиламін (0,720ммоль) і (З-амінометил)-1-М-Вос-піперидин (0,17Зммоль) додають до суспензії 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти (0,144ммоль; див. приклад 81 для її одержання) у М,М,.-диметилформаміді (1,4мл) при кімнатній бо температурі. Через 18 годин реакційну суміш концентрують у вакуумі і потім розчиняють у суміші 1:1 дихлорметан/ТРА (мл) при кімнатній температурі. Через 2 години реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (ацетонітрил/вода градієнт з 0,195 ТРА), одержуючи 32мМг твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як три-ТЕА сіль (піперидин-З-ілметил)аміду 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти. їн о (а2-ДМСО, 400МГц): 1,37 (кв., 9-12,2ГЬц, 2Н), 1,86 (д, 9У-13,9Гц, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,87 (кв.
У-11,3Гц, 2Н), 3,28 (м, 4Н), 6,73 (д, 9У-5,8ГЦ, 1Н), 7,27 (ушир.с, 71Н), 7,36 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9-74, 1,8ГцЦ, 7), 7,79 (д, 9У-7,8ГЦ, 1Н), 7,88 (т, 9У-7,8ГцЦ, 71Н), 8,17 (ушир.с, 1Н), 8,21 (д, 9У-5,8ГцЦ, МН), 8,29 (м, 1Н), 8,50 (ушир.с, 1Н), 8,92 (т, У-6,0Гц, 1Н), 9,55 (д, 9У-7,4Гц, 1Н).
МС (ЕБР к) 443,16 (М.-1).
Приклад 89 2,2-диметилгідразид 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти
НАТИ (0,202ммоль), діізопропілетиламін (0,720ммоль) і (не сим.) диметилгідразин (0,17З3ммоль) додають до 75 суспензії 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти (0,144ммоль; див. приклад 81 для її одержання) у М,М,-диметилформаміді (1,4мл) при кімнатній температурі.
Через 15 годин реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (градієнт ацетонітрил/вода з 0,195 ТЕА), одержуючи З1імг твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як три-ТЕА сіль 2,2-диметилгідразиду
З-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метил-піридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти. тн (а--ДМСО, 400МГц): 2,50 (с, ЗН), 2,71 (с, 6Н), 6,81 (д, У-5,9ГЦ, 1Н), 7,42 (д, У-7,8ГЦ, 1Н), 7,49 (д,
У-7,5ГЦ, 71Н), 7,69 (ушир.с, 2Н), 7,83 (д, 9У-7,8ГЦ, 1Н), 7,94 (т, 9-7,8ГЦ, 1), 8,22 (д, 9У-5,9Гц, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 9,62 (д, 9У-7,4Гц, 1Н), 10,10 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 389,16 (М'-1). с
Приклад 90 о
Метиловий ефір 3-13-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбоніл|іаміно)пропіонової кислоти
НАТИ (0,202ммоль), діїзопропілетиламін (1,008ммоль) і гідрохлорид метилового ефіру З-амінопропіонової
Кислоти (0,17Зммоль) додають до суспензії «о 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти (0,144ммоль; див. приклад 81 для її одержання) у М,М-диметилформаміді (1,4мл) при кімнатній температурі. Через 15 годин Ф реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою є (ацетонітрил/вода градієнт з 0,195 ТЕА), одержуючи З1імг твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як три-ТЕА сіль метилового ефіру о 3-ІІ3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбоніліаміно)пропіонової кислоти. (ее) тн (аг-дмМсО, 400МГц): 2,50 (с, ЗН), 2,66 (т, У-6,9ГцЦ, 2), 3,56 (дд, 9-12,3, 6,7Гц, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 6,80 (д, 9У-5,9ГЦ, 1), 7,42 (д, 9У-7,ИГц, 1Н), 7,52 (дд, 9-74, 1,8ГЦ, 71Н), 7,83 (д, 9У-7,ИГц, 1Н), 7,94 (т, 9У7,7ГЦ, 1Н), 8,22 (д, 9У-5,9Гц, 1Н), 8,29 (дд, уУ-1,8, 0,8Гц, 1Н), 8,96 (т, У-5,4Гц, 1Н), 9,62 (д, 9-7,4Гц, 1Н). «
МС (ЕБР к) 432,06 (М '-1).
Приклад 91 - с (П,4діоксан-2-ілметил)амід ч 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти -» НАТИ (0,202ммоль), діізопропілетиламін (0,72О0ммоль) і С-/1,4)діоксан-2-ілметиламін (0,17З3ммоль) додають до суспензії 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти (0,144ммоль; див. приклад 81 для її одержання) у М,М,-диметилформаміді (1,4мл) при кімнатній температурі. (ее) Через 15 годин реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою о (ацетонітрил/вода градієнт з 0,195 ТЕА), одержуючи З1імг твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як три-ТЕА сіль (П,4діоксан-2-ілметил)аміду іме) 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти.
Ге) 50 тн (45-ДМСО, 400МГЦц): 2,50 (с, ЗН), 3,28 (дд, У-11,3, 9,8Гц, 1Н), 3,35 (кв., 9У-5,7ГЦ, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 3,65 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,78 (м, 2Н), 6,81 (д, 9У-6,0ГЦц, 1Н), 7,42 (д, 9-7,7ГЦ, 71Н), 7,55 (дд, 9-74, щи 1,7Гц, 1), 7,83 (д, 9-7,7ГЦ, 1), 7,94 (т, 9У-7,7ГЦ, 71Н), 8,22 (д, 9У-6,0ГЦ, 1Н), 8,32 (м, 7Н), 8,96 (т, -5,8ГЦ, 1Н), 9,62 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н).
МС (ЕБР к) 446,55 (М'-1). 99 Приклад 92
ГФ) (2-гідроксіетил)амід / 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти о НАТИУ (0,202ммоль), діізопропілетиламін (0,720ммоль) і етаноламін (0,17Зммоль) додають до суспензії 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти (0,144ммоль; див. 60 приклад 81 для її одержання) у М,М,-диметилформаміді (1,4мл) при кімнатній температурі. Через 17,25 години реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (ацетонітрил/вода градієнт з 0,195 ТЕА), одержуючи ЗО9мг твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як три-ТЕА сіль (2-гідроксіетил)аміду 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти. бо тн (аг-ДМСО, 400МГцЦ): 2,50 (с, ЗН), 3,39 (дт, У-6,0, 6,0Гц, 2Н), 3,57 (т, 9-6,2ГЦ, 2Н), 6,78 (д, 9У-6,0Гц,
1), 7,41 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,55 (дд, 9У-7,5, 1,8ГцЦ, 1Н), 7,63, (ушир.с, 2Н), 7,83 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,93 (д, 9У7,8ГЦ, 1Н), 8,21 (д, 9У-5,9Гц, 1Н), 8,32 (дд, уУ-1,7, 0,8Гц, 1Н), 8,86 (т, 9У-5,5Гц, 1Н), 9,61 (д, 9-7,4Гц, 1Н).
МС (ЕБР к) 390,48 (М '-1).
Приклад 93 (2-диметиламіноетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти
НАТИ (0,202ммоль), діїізопропілетиламін (0,720ммоль) і М,М-диметилетилендіамін (0,17З3ммоль) додають до суспензії 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти 7/0 (0,144ммоль; див. приклад 81 для її одержання) у М,М,-диметилформаміді (1,4мл) при кімнатній температурі.
Через 17,5 години реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (ацетонітрил/вода градієнт з 0,190 ТЕА), одержуючи 28мг твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як три-ТЕА сіль (2-диметиламіноетил)аміду 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти. тн (а5-ДМСО, 400МгЦц, ротамери): 2,49 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 2,89 (с, ЗН), 3,32 (т, 9У-5,8ГЦ, 1Н), 3,33 (т,
У-5,8ГЦ, 1), 3,67 (дт, 9У-5,8ГцЦ, 1), 6,80 (д, 9У-6,0ГЦ, 1Н), 7,41 (д, 9У-7,8ГЦ, 71Н), 7,52 (дд, 9У-7,3, 1,6Гц, 13, 7,82 (д, 9У-7,8ГЦ, 1), 7,98 (т, 9У-7,8ГЦ, 1Н), 8,23 (д, 1-6,0ГЦ, 71Н), 8,34 (м, 71Н), 9,08 (т, 9У-5,7ГцЦ, 1Н), 9,46 (ушир.с, 1Н), 9,65 (д, У-7,З3ГцЦ, 1Н).
МС (ЕБР к) 417,26 (М.-1).
Приклад 94 (2-оксо-2-піридин-3-ілетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти
НАТО (0,202ммоль), діїізопропілетиламін (1,008ммоль) і гідрохлорид 2-аміно-1-піридин-З-іл-етанону (0,17Зммоль) додають до суспензії с
З-(2-аміношримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти (0,144ммоль; див. приклад 81 для її одержання) у М,М-диметилформаміді (1,4мл) при кімнатній температурі. Через 17,75 години і9) реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (ацетонітрил/вода градієнт з 0,195 ТЕА), одержуючи 28мг твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як три-ТЕА сіль (2-оксо-2-піридин-З-ілетил)аміду «0 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти. тн (а--ДМСО, 400МГцЦ): 2,50 (с, ЗН), 4,91 (д, У-5,3Гц, 2Н), 6,85 (д, У-6,1Гц, 1), 7,46 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), Ф 7,59 (дд, 9-74, 1,7ГЦ, 1Н), 7,65 (дд, У-8,0, 4,9Гц, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,96 (м, 71Н), 8,24 (д, 9У-61Гц, 1н), є 8,39 (м, 1Н), 8,42 (м, 1Н), 8,87 (дд, 94,9, 1,7Гц, 1Н), 9,26 (м, 1Н), 9,40 (т, 9У-5,8Гц, 1Н), 9,68 (д, У-7,4Гц, 1Н).
МС (ЕБР к) 465,13 (М'-1). о
Приклад 95 (ее)
Гідроксіамід. 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти
НАТИ (0,202ммоль), дізопропілетиламін (1,008ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (0,17З3ммоль) додають до суспензії 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти « (0,144ммоль; див. приклад 81 для її одержання) у М,М,-диметилформаміді (1,4мл) при кімнатній температурі.
Через 22 години реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою - с фазою (ацетонітрил/вода градієнт з 0,190 ТЕА), одержуючи 27мг твердої речовини жовтого кольору, а ідентифікованої як три-ТЕА сіль гідроксіаміду "» 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти. тн (а--ДМСО, 400МГЦц): 2,69 (с, ЗН), 6,81 (д, У-6,0Гц, 1Н), 7,43 (д, У-7,8Гц, 1Н), 7,46 (дд, 9-7,3, 1,8Гц, 1Н), 7,83 (д, 9У-7,8ГЦ, 1Н), 7,94 (т, 9-7,8ГЦ, 71Н), 8,17 (м, 1Н), 8,22 (д, 9У-6,0ГцЦ, 1), 9,62 (д, 9У-7,4Гц, (ее) 1Н)У, 11,64 (ушир.с, 1Н). о МС (ЕБР к) 362,05 (М'-1).
Приклад 96 іме) 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іламін со 20 Суміші бромистий водень/оцтова кислота (ЗОмас.95, 75,0ммоль) і 1,00М бром/оцтова кислота (32,5мМмоль) додають до розчину 1-(б-метилпіридин-2-іл)-2--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)етанону (25, 0ммоль; див.
І) приклад 1(5Б) для його одержання) і каталітичної кількості ВНТ у льодяній оцтовій кислоті (120мл) при кімнатній температурі до утворення осаду. Через 0,5 години реакційну суміш розбавляють до 400мл ефіром, фільтрують, промивають ефіром, швидко сушать в атмосфері Мо, одержуючи тверду речовину оранжевого 22 кольору. Цю тверду речовину додають до розчину 2,4-діамінопіримідину (25,0ммоль) і діізопропілетиламіну
Ге! (10,Оммоль) в етанолі (27Омл) при 852С. Через 3,5 години реакційну суміш залишають охолоджуватися до 02С, при цьому утворюється осад. Суспензію фільтрують, тверду частину промивають етанолом і сушать на повітрі, о одержуючи тверду речовину. Дану тверду речовину суспендують з 2н водним гідроксидом натрію, фільтрують і промивають водою, одержуючи 5,059гГ твердої речовини, ідентифікованої як 60 0 2-(в-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфаніл-піримідин-4-іл)імідазо| ,2-а|Іпіримідин-7-іламін.
ТТН (ас-ДМСО, З0ОМГц): 2,41 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 6,45 (д, 9-7,7Гц, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 7,25 (д, 9-7,8ГЦ, 1Н), 7,38 (д, 9-54ГцЦ, 1Н), 7,73 (д, 9У-7,6Гц, 1Н), 7,80 (т, 9У-7,7ГцЦ, 1Н), 8,45 (д, 9У-5,4Гц, 1Н), 9,10 (д, 9У-7,6Гц, 1Н).
МС (ЕБР к) 350,4 (М'1).
Приклад 97 бо ІМ-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|-З-піридин-3-ілп ропіонамід
М,М-диметилформамід (0,9ммоль) і тіонілхлорид (54,0ммоль) додають до суспензії З-піридинпропанової кислоти (18,0ммоль) у хлороформі (18Омл) при кімнатній температурі. Суспензію нагрівають при 602 протягом 0,5 години, охолоджують до кімнатної температури і концентрують у вакуумі, одержуючи тверду речовину. Цю тверду речовину додають до суспензії 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іламіну (1,14ммоль; див. приклад 96 для його одержання) у піридині (4Омл) при 0 «С. Суспензію нагрівають до кімнатної температури.
Через 23,75 години, суспензію нагрівають при 502 ще протягом 2,25 години. Реакційну суміш охолоджують до 70 кімнатної температури, розбавляють водою (приблизно 8Омл) і перемішують протягом 0,5 години. Реакційну суміш заморожують при 02С. Через З дні реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури, фільтрують і промивають водою, одержуючи З9вмг
ІМ-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|-З-піридин-3-ілпропі онамід. "ЯН яЯМР (05-ДМСО, ЗО0МГцЦ): 2,41 (с, ЗН), 2,58 (с, ЗН), 2,5 (т, 9-7,4ГЦ, 2Н), 2,96 (т, 9У-7,4Гц, 2Н), 7,32 (м, 2Н), 7,42 (д, 9-54ГЦ, 1), 7,71 (д, 9У-7,8ГЦ, 71Н), 7,83 (м, 2Н), 8,01 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 8,42 (дд, 9-14, 4,8ГЦ, 1Н), 8,51 (м, 1Н), 8,55 (д, У-5,4Гц, 1Н), 9,50 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 11,20 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 483,5 (М '1).
Приклад 98
ІМ-(3--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піримідин-7-іл|-3-піридин-3-ілп ропіонамід 4,Он сірчану кислоту (0,2ммоль), каталітичну кількість дигідрату вольфрамату натрію і ЗОмас.9о перекису водню (2,71ммоль) додають до суспензії
ІМ-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|-З-піридин-3-ілпропі с онаміду (0,82ммоль; див. приклад 97 для його одержання) у метанолі (2О0мл) при 55 С. Через 18,5 години о реакційну суміш розбавляють водою (2Омл) і нагрівають при 55922 ще протягом 0,75 години. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, гасять насиченим тіосульфатом натрію, нейтралізують насиченим бікарбонатом натрію і потім охолоджують при 02С протягом 1,5 години. Реакційну суміш фільтрують, промивають сумішшю 1:11 метанол/вода, одержуючи 302мМг о
ІМ-(3--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піримідин-7-іл|-3-піридин-З-ілпропі Ге») онаміду. "ЯН ЯМР (а40-ДМСО, З00МГц): 2,43 (с, ЗН), 2,86 (т, 9-7,4Гц, 2Н), 2,96 (т, 9-7,4ГЦ, 2Н), 3,51 (с, ЗН), 7,33 сч (м, 2Н), 7,70 (д, 9У-7,8ГЦ, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 8,04 (д, 9-7,8ГЦ, 1Н), 8,14 (д, 9-54ГЦц, 1Н), 8,41 (м, тн), Ф 8,51 (м, 1Н), 8,97 (д, У-5,4Гц, 1Н), 9,56 (д, 9У-7,8ГцЦ, 1Н), 11,27 (с, 1Н). со
МС (ЕР) 515,6 (МА).
Приклад 99
ІМ-(3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|-3-піридин-З-ілпропіонамід
Розчин « дю ІМ-(3--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піримідин-7-іл|-3-піридин-З-ілпропі - онаміду (0,59ммоль; див. приклад 98 для його одержання) і гідроксиду амонію (17,7Оммоль) у діоксані (1Омл) с нагрівають при 1002С протягом 18 годин. Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі і розбавляють водою, :з» одержуючи осад, який відфільтровують, промивають водою і сушать на повігрі. Одержаний твердий продукт очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (ацетонітрил/вода градієнт з 0,195 ТРА), одержуючи 42мг 415 твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як три-ТЕА сіль о ІМ-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піримідин-7-іл|-3-піридин-3З-ілпропіонаміду. "ЯН ЯМР (а42-ДМСО, З00МГЦ): 2,52 (с, ЗН), 2,94 (т, У-7,3Гц, 2Н), 3,10 (т, 9-7,3ГЦ, 2Н), 6,85 (д, У-6,2Гц, о 1), 7,43 (д, 9-7,8ГцЦ, 1), 7,78 (м, 2Н), 7,93 (т, 9У-7,8ГЦ, 71Н), 8,03 (д, 9У-7,8ГцЦ, 1Н), 8,16 (д, У-62Гц,
ГІ 1Н), 8,26 (д, 9У-7,8ГцЦ, 1Н), 8,68 (д, У-5,4Гц, 1Н), 8,77 (м, 1Н), 10,08 (д, У-7,8ГцЦ, 1Н), 11,38 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 452,19 (М.-1). со Приклад 100
Ф ІМ-(З-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піримідин-7-іл|-2-(З3-метоксифеніл)ацетамід
З-метоксифенілацетилхлорид (0,58ммоль) додають до суспензії 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іламіну (029ммоль; див. ов приклад 96 для його одержання) у піридині (Змл) при кімнатній температурі, потім нагрівають при 602С. Через 28 годин реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають додатково
Ф) 2-метоксифенілацетилхлорид (1,1бммоль). Потім реакційну суміш нагрівають при 802 ще протягом 21 години. ко Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють водою (приблизно 1Омл) і перемішують протягом 0,25 години. Потім реакційну суміш фільтрують і промивають водою, одержуючи 200 мг нечистої бо твердої речовини, що містить 2-(3-метоксифеніл)-М-І(2-(б-метилгаридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл)а цетамід. Неочищений матеріал використовують без додаткового очищення.
МС (ЕБР к) 498,4 (М'1).
Приклад 101 65 ІМ-(3--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піримідин-7-іл|-2-(З3-метоксифен іл)уацетамід
4,Он сірчану кислоту (0,1ммоль), каталітичну кількість дигідрату вольфрамату натрію і ЗОмас.9о перекису водню (1,32ммоль) додають до суспензії 2-(3-метоксифеніл)-М-І(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл)а цетаміду (0,4Оммоль) у метанолі (1Омл) і нагрівають при 552С. Через 22,5 години реакційну суміш розбавляють водою (1Омл) і нагрівають при 559 протягом додатково 1 години. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, гасять насиченим тіосульфатом натрію, нейтралізують насиченим бікарбонатом натрію і потім охолоджують при 02С протягом ночі. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури, концентрують у вакуумі і знову розчиняють в етилацетаті (25мл) і воді (1Омл). Органічну і водну фази розділяють і 70 органічний шар промивають водою (1х1Омл), насиченим бікарбонатом натрію (1х1Омл) і насиченим розчином солі (1х1Омл), сушать (Ма»зО)) і концентрують у вакуумі, одержуючи 180мг нечистої твердої речовини, що містить
ІМ-(З--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|Іпіримідин-7-іл|-2-(3З-метоксифеніл)а цетамід. Неочищений матеріал використовують без додаткового очищення.
МС (ЕБР к) 530,10 (М'-1).
Приклад 102
ІМ-(З-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піримідин-7-іл|-2-(З3-метоксифеніл)ацетамід
Розчин
ІМ-(З--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|Іпіримідин-7-іл|-2-(3З-метоксифеніл)а
Ццетаміду (0,34ммоль; див. приклад 101 для його одержання) і гідроксиду амонію (10,20ммоль) у діоксані (бмл) нагрівають при 1002 протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, розбавляють водою і перемішують протягом 4 годин при кімнатній температурі. Водний шар екстрагують етилацетатом (2х25мл).
Об'єднані органічні фази промивають насиченим бікарбонатом натрію (1х2О0мл) і насиченим розчином солі (1х20мл), сушать (Ма»5О,)) і концентрують у вакуумі. Одержаний твердий продукт очищають, використовуючи «М
ВЕРХ з оберненою фазою (ацетонітрил/вода градієнт з 0,195 ТРА), одержуючи 8мг твердої речовини жовтого (5) кольору, ідентифікованої як біс-ТЕА сіль
ІМ-(3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|-2-(3-метоксифеніл)ацетаміду. "ЯН ЯМР (а2-ДМСО, З00МГц): 2,53 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,81 (с, 2Н), 6,83 (д, У-6,2Гц, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 6,94 (м, 2), 7,26 (т, 9-8,0Гц, 1), 7,43 (д, 9-7,8ГЦ, 71Н), 7,77 (д, 9У-7,7Гц, 1Н), 7,93 (т, У-7,8Гц, їн), 8,04 (д, 9-7,7Гц, 1Н), 8,14 (д, У-6,2Гц, 1Н), 10,07 (д, 9-7,7ГцЦ, 1Н), 11,53 (с, 1Н). о
МС (ЕБР к) 467 20 (М.-1).
Приклад 103 с
ІМ-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3 --2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо (1,2-а|піримідин-7-іл|Іпропіонамід о
Пропіонілхлорид (1,14ммоль) додають до суспензії 2-(в-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іламіну (0,57ммоль; див. 90 приклад 96 для його одержання) у піридині (5,7мл) при кімнатній температурі і суспензію нагрівають до 50 ес.
Через 19 годин реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають додатково пропіонілхлорид (1,14ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 502 ще протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджують до « кімнатної температури, розбавляють водою (приблизно 15мл) і заморожують при 02С. Через 4 дні реакційну З т0 суміш нагрівають до кімнатної температури, фільтрують і промивають водою, одержуючи 208мг с ІМ-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|Іпропіонаміду. :з» ТН яЯМР (д6-ДМСО, З0ОМГц): 1,10 (т, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 2,50 (кв., 2Н), 2,58 (с, ЗН), 7,31 (дд, 9-21, 6б,5ГЦ, 7Н), 7,43 (д, 9У-54ГЦ, 1), 7,84 (м, 2Н), 8,03 (д, 9У-7,7ГЦ, 1Н), 8,55 (д, 9У-54Гц, 1Н), 9,50 (д, -7,7ГЦ, 1Н), 11,11 (с, 1Н). со 79 Ме (ЕР) 406,25 (М).
Приклад 104 («в) ІМ-(3--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|Іпропіонамід з 4,Он сірчану кислоту (0,1ммоль), каталітичну кількість дигідрату вольфрамату натрію і ЗОмас.9о перекису водню (1,69ммоль) додають до суспензії (Се) 20 ІМ-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|пропіонаміду
Ф (О0,51ммоль; див. приклад 103 для його одержання) у метанолі (1Змл) і нагрівають до 55 2С. Через 19,5 години реакційну суміш розбавляють водою (1Змл) і нагрівають при 5593 ще протягом 1 години. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, гасять насиченим тіосульфатом натрію, нейтралізують насиченим бікарбонатом натрію і потім охолоджують при 02С протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрують, промивають водою, одержуючи 176мг
Ф) ІМ-(З--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|Іпропіонаміду. іме) ТН яЯМР (05-ДМСО, ЗООМГц): 1,10 (т, 9-7,5Гц, 1), 2,43 (с, ЗН), 2,50 (кв., 2Н), 3,50 (с, ЗН), 7,35 (дд, 3-1,9, 6,7ГцЦ, 1), 7,89 (м, 2Н), 8,06 (д, 9-7,8ГЦ, 1Н), 8,14 (д, 9У-54ГЦ, 1Н), 8,97 (д, У-54Гц, 1Н), 9,56 во (д,9-7,8Гц, 1Н), 11,19 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 438,4 (М'1).
Приклад 105
ІМ-(З-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піримідин-7-іл|Іпропіонамід
Розчин в 0 М-ІЗ-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|Іпропіонаміду (0О,39ммоль; див. приклад 104 для його одержання) і гідроксиду амонію (11,7З3ммоль) у діоксані (дУмл) нагрівають при 1002 протягом б годин. Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі та одержану тверду речовину очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (ацетонітрил/вода градієнт з 0,195 ТРА), одержуючи 120мг твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як біс-ТЕА сіль 85 М-ІЗ3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл)пропіонаміду.
ТН ЯМР (05-ДМСО, ЗООМГЦ): 1,10 (т, 9-7,5Гц, ЗН), 2,50 (кв., 2Н), 2,53 (с, ЗН), 6,85 (д, У-6,2Гц, 1Н), 7,44 (д, 9У-7,8ГЦ, 71), 7,77 (д, 9У-7,8ГЦ, 1Н), 7,87 (ушир.с, 2Н), 7,94 (т, 9У-7,8ГцЦ, 1Н), 8,10 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 8,15 (д, У-6,2Гц, 1Н), 10,09 (д, 9-7,8ГЦ, 1Н), 11,28 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 375,2 (М'1).
Приклад 106 3,3-диметил-Ім-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|бути рамід
Трет-бутилацетилхлорид (0,58ммоль) додають до суспензії 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іламіну (0,57ммоль; див. 75 приклад 96 для його одержання) у піридині (Змл) при кімнатній температурі. Через 25 годин додають додатково трет-бутилацетилхлорид (0,58ммоль) і реакційну суміш перемішують ще протягом 17 годин. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом (2О0мл) і водою (1Омл). Органічну і водну фази розділяють і органічний шар промивають водою (1х1Омл) і насиченим розчином солі (1х1Омл), сушать (Ма»5О)) і концентрують у вакуумі, одержуючи 17Змг
З3,З3-диметил-М-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3-(-2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|бутирамі ду.
ТН яЯМР (06-ДМСО, З0ОМГц): 0,98 (с, 9Н), 2,08 (с, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 2,59 (с, ЗН), 7,31 (дд, 9-16, 6б,бГЦ, 7Н), 7,43 (д, 9У-54ГЦ, 1), 7,82 (м, 2Н), 8,06 (д, 9У-7,8ГЦ, 1Н), 8,55 (д, 9У-54Гц, 1Н), 9,51 (д, -7,8ГцЦ, 1Н), 11,06 (с, 1Н). с
МС (ЕБР к) 448,5 (М'1). (5)
Приклад 107
ІМ-ІЗ3--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|-3,3-диметилбути рамід 4,О0н сірчану кислоту (0,1ммоль), каталітичну кількість дигідрату вольфрамату натрію і ЗОмас.Уо перекису Ф водню (1,25ммоль) додають до суспензії Фу 3,3-диметил-М-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|Ібутирамі ду (0,3вммоль; див. приклад 106 для його одержання) у метанолі (1Омл) при 552С. Через 20,5 години реакційну СМ суміш розбавляють водою (1Омл) і нагрівають при 552 додатково протягом 0,75 години. Потім реакційну суміш о охолоджують до кімнатної температури, гасять насиченим тіосульфатом натрію, нейтралізують насиченим
Зо бікарбонатом натрію і потім охолоджують до 02С протягом 1,5 години. Реакційну суміш фільтрують, промивають со сумішшю 1:11 метанол/вода, одержуючи 82мг
ІМ-(3--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|-3,3 -диметилбутираміду. «
ТН яЯМР (а56-ДМСО, З0ОМГц): 1,05 (с, 9Н), 2,39 (с, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 3,51 (с, ЗН), 7,35 (дд, 9-21, З 70 6б,5ГЦ, 7Н), 7,89 (м, 2Н), 8,10 (д, 9-7,8ГЦ, 71), 8,15 (д, 9У-54ГЦ, 1Н), 8,97 (д, 9У-554Гц, 1Н), 9,57 (д, с -7,8ГЦ, 1Н), 11,13 (с, 1Н). "з МС (ЕБР к) 480,5 (Мн).
Приклад 108
І-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|-3,3-диметилбутирамід 75 Розчин со М-3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|-3,3-диметилбутирамід («в у (0,17ммоль; див. приклад 107 для його одержання) і гідроксиду амонію (5,1Оммоль) у діоксані (4мл) нагрівають при 1002 протягом 19 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, розбавляють водою і т перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. Одержаний твердий продукт відфільтровують, се) 50 промивають водою та очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (ацетонітрил/вода градієнт з 0,190
Ф ТЕА), одержуючи Змг твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як біс-ТРА сіль
М-(3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|-3,3-диметилбутираміду.
ТН яЯМР (4,2-ДМСО, З0ОМГц): 1,05 (с, 9Н), 2,39 (с, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 6,85 (д, У-6,2ГЦ, 1), 7,43 (д,
У-7,8ГЦ, 71), 7,67 (ушир.с, 2Н), 7,77 (д, 9У-7,8ГЦ, 1), 7,93 (т, 9У-7,8Гц, 1Н), 8,10 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 8,15 (д, У-6,2ГЦ, 1Н), 10,05 (д, У-7,8ГцЦ, 1Н), 11,20 (с, 1Н). (Ф. МС (ЕБР Кк) 417,26 (М.--1), МС (ЕБР-) 415,28 (М-1).
ГІ Приклад 109
ІМ-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|нікотинамід во Гідрохлорид нікотиноїлхлориду (0,58ммоль) додають до суспензії 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іламіну (029ммоль; див. приклад 96 для його одержання) у піридині (Змл) при кімнатній температурі. Через 24 години реакційну суміш розбавляють водою (1Омл), фільтрують і промивають водою, одержуючи 100мг
ІМ-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|нікотин-аміду. 65 ТН ЯМР (05-ДМСО, ЗООМГЦ): 2,43 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 7,32 (м, 1Н), 7,47 (д, 9У-5,3ГЦ, 1), 7,61 (дд, 3-48, 8,0ГЦ, 71Н), 7,85 (м, 2Н), 8,13 (д, 9У-7,7ГЦ, 1Н), 8,40 (дт, 9У-1,9, 8,0ГЦ, 1Н), 8,58 (д, 9У-5,3ГцЦ, МН),
8,80 (дд, 9У-1,5, 4,8Гцу, 1Н), 9,19 (м, 1Н), 9,59 (д, 9-7,7Гц, 1Н), 11,79 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 455,4 (М'1).
Приклад 110
ІМ-(3--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піримідин-7-іл|нікотинамід 4,Он сірчану кислоту (0,04ммоль), каталітичну кількість дигідрату вольфрамату натрію і ЗОмас.буо перекису водню (0,6З3ммоль) додають до суспензії
ІМ-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|нікотинаміду (О0,19ммоль; див. приклад 109 для його одержання) у метанолі (5мл) і нагрівають до 55 С. Через 20,5 години 7/0 реакційну суміш розбавляють водою (бмл) і нагрівають при 559 додатково протягом 0,75 години. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, гасять насиченим тіосульфатом натрію, нейтралізують насиченим бікарбонатом натрію і потім охолоджують до 02С протягом 1,5 години. Реакційну суміш фільтрують, промивають сумішшю 11 метанол/вода, одержуючи ббмг
ІМ-(3--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|нікотинаміду.
ТН ЯМР (05-ДМСО, ЗООМГцЦ): 2,44 (с, ЗН), 3,53 (с, ЗН), 7,36 (д, У-6,9Гц, 1), 7,60 (дд, 4-4,7, 7,8Гц, 1Н), 7,91 (м, 2Н), 8,17 (м, 2Н), 8,41 (д, 9У-7,8Гц, 1), 8,81 (д, 9У-4,6Гц, 1Н), 9,00 (д, 9У-5,3Гц, 1Н), 9,19 (м, 1Н), 9,64 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 11,85 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 487,3 (М'1).
Приклад 111
ІМ-(З-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піримідин-7-іл|нікотинамід
Розчин
ІМ-ІЗ--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|Іпіримідин-7-іл|нікотинаміду (О,14ммоль; див. приклад 110 для його одержання) і гідроксиду амонію (4,20ммоль) у діоксані (Змл) нагрівають при 1002 протягом 19 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, розбавляють водою і перемішують се 29 протягом 2 годин при кімнатній температурі. Одержаний твердий продукт фільтрують, промивають водою та о очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (ацетонітрил/вода градієнт з 0,195 ТРА), одержуючи 8 мг твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як три-ТЕА сіль
ІМ-І(ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|нікотинаміду.
ТН яЯМР (а05-ДМСО, ЗО0МГЦц): 2,53 (с, ЗН), 6,88 (д, 9У-6,2ГЦ, 1), 7,43 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,61 (дд, 4-49, ке,
ВоОгц, 1Н), 7,80 (д, 9-7,9Гц, 1Н), 7,94 (т, 9-7,8Гц, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 8,42 (дт, 9-2,0, 7,9Гц, 1Н), 8,82 б (дд, 9У-1,7, 4,9Гу, 1Н), 9,20 (м, 1Н), 10,15 (д, У-7,8ГцЦ, 1Н), 11,90 (с, 1Н).
МС (ЕБР к) 424,27 (М.-1), МС (ЕБР-) 422,28 (М-1). с
Приклад 112 о 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-піримідин-4-ілімідазо|1,2-а|піримідин-7-іламін
Зо У 100мл колбу додають 90 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(-2-метил-сульфанщпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іламін (див. приклад 96 для його одержання), етанол (18мл) і гідроксид амонію (1595 водн., 1бмл). В іншій 1ї0Омл колбі нікель Ренея (суспензія у воді, 71,5г) промивають декілька разів, чергуючи воду і етанол, доти, доки промивання більше не « виявляються каламутними. Після видалення останнього промивання нікель Ренея переносять у колбу-реактор, використовуючи етанол (приблизно 18мл) і реакційну суміш нагрівають до 782. Через 21,5 години реакційну но) с суміш охолоджують до кімнатної температури, фільтрують через целіт і промивають етанолом. Одержаний з» фільтрат концентрують у вакуумі. Одержану речовину очищають, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою (ацетонітрил/вода градієнт з 0,195 ТРА), одержуючи 104мг твердої речовини жовтого кольору, ідентифікованої як
ТРА сіль 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-піримідин-4-ілімідазо|1,2-а|піримідин-7-іламіну. со 15 "ЯН ЯМР (а2-ДМСО, З00МГц): 2,47 (с, ЗН), 6,71 (д, 9У-7,7Гц, 1Н), 7,43 (д, 9У-7,6Гц, 1Н), 7,64 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,68 (дд, 9У-1,1, 5,4ГЦ, 71Н), 7,89 (т, У-7,8ГЦ, 1Н), 8,84 (д, 9-554Гуц, 1Н), 9,08 (д, 9У-7,6Гуц, 1Н), 9,35 (ав) (д, У-1,1Гц, 1Н). юю МС (ЕБР к) 304,22 (М.-1).
Приклади сполук даного винаходу наведені також у наступній таблиці (Таблиця) о 50 42)
Ф) іме) 60 б5
ТАБЛИЦЯ
Назва Н'ЯМР Мас- 95 спектр т/х
ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6- 333,3 тю | метилпіридин-2-іл)імідазо 1,2- (ми) аІпіридин-7-іл|метанол | 3-(4-метилпіперидин- 1- (аб-дмсо, 400 МГц): 442,4 о , , 0,95 (м, ЗН), Мч ілупропілі4-(2-(б-метилійридин-2- | 1,35 (м, 2), (М) і ви кі - к Ме і, 62 (м, 18), ю ілумідазо| 1,2-а|піридин-3 1,81 (м, ОН), ілІіпіримідин-2-іл)амін 2,00 (м, 2Н), 2,5:1 (с, ЗВ), 2 в, З (м, ен), с 3, 17 (м, 2) , 3,47 (м, 48), щі 5,76 (ушир.с, 1Н), 7,20 (т, 1Н, бж7,0 Ги), со зо 7, 39 (д, ін, ое7,Й гц), 7,62 (м, 2Н), б 7,82 (м, 2Н), с 7, зі (т, 1н, б-7,Й ги), ав! 8,31 (д, 1Н, с-4,7 гц), 5 9,17 (ушир.с, 18) Фо (4-(2-піридин-2-ілімідазоГ 1,2- 380,2 а|піридин-3-іл)піримідин-2- (Мк1) їх с іліпіридин-3-ілметиламін з 14-2-(6-метилпіридин-2- 343,2 со іл)імідазо| 1,2-а|Іпіридин-3- (МК) о іл|піримідин-2-іл)-(1Н-тетразол-5- о) со со | іл)амін
Ф
(Ф) о) 60 б5 -А3-
14-(2-(6-метилпіридин-2- й - зв й н о Мгц): 428,25 , мМ, . іл)імідазо| 1,2-а|піридин-3- 1,66 (м, ЗК), (МУ1) са. . . . 1,80 (м, 2Н),), іліпіримідин-2-іл)-(3-піперидин- 1- 2,49 (с, ЗН), ипропіл)амін 2,87(м, 2Н), 3,13 їм, 2), то 3,42 (м, 4Н), 6,72 (ушир.с, 18), 7, 17 (т, 1н, 1-7, Гц), 7,37 (д, 1Н, с-2:7,3 Гц, 7,58 (т, 1Н, йШб«7,3 ги), 7,65 (ушир.с, 1Н), 7,83 (м, ЗН), 8,28 (д, 1Н, «5,3 Гц), 9,32 (ушир.с, 1Н) 17,7-диметил-8-|5-(4-14-12-(6- 859,1 метилпіридин-2-іл)імідазо| 1.2- (М) сч 251 афйшридин-3-іл)примідин-2- (5) іламіно |Ібутилкарбамоїл)пентил |-2- оксо-4-трифторметил- 7,8-дигідро- о 2Н-1-окса-8-азаантрацен-5- Ф с іл)метансульфонова кислота о г) 2-(2,7-дифтор-б-гідроксі-3-оксо- 868,4 « л | З,да-дигідро-ЗН-ксантен-9-іл)- (ме1) - - 3,5,6-трифтор-4-((4-14-12-(6- ;» . с. метилпіридин-2-і1л)імідазої 1,2- со | аініридин-3-іл|піримідин-2- о іламіно;)бутилкарбамоїл)метил- ді сульфаніл|бензойна кислота о 50
Фо 255 1 2-(6-метилипіридин-2-1л)-3- (Ф, юю піримідин-4-1лімідазо| 1,2- зо аіпіридин б5 -дА-
3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6- (дМСо-аб, 400 МГн) п 2,93 (с, ЗН), ; метилніридин-2-1лимідазої1,2- 6,53 (д, 027,48 Гн, 1Н), 318,21 -. ві й 6,66 (д, 97,72 Ги, 18), ' а|)піридин-б-іламін 7,89 (пд, де7,77, 7,715 ГЦ, | (МК)
ІН, 8,10 їд, ев, 12 Бгн, 0 1Н), 8,89 (д, 9-5,70 гц, 18) 3-(2-амінопіримідин-4-17)-2-(6- (ДМОО-аб, 400 МГц) й НИКА 2,42 (с, ЗН), метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2- 6,74 (д, 0-5,76 ги, ІН), а|піридин-б-карбонітрил "Бо їх здо 1н), 328,2 , ушир. т 7 7,1А-71,77 (м, ФВ), (М) 7,85 (дд, бе7,75, 7,71 Гц, 7 18), 7,91 (д, 0е9,28 Гу, 1), 8,17 (д, 9-5, 76 Гц, 1н), 10,08 (с, 18) (3-(4-метилпіперазин-1- 486,24 с о іл)пропіл|амід 3-(2- (МК) амінопіримідин-4-іл)-2-(6- с | метилпіридин-2-ілимідазо|1,2- Ф а|піридин-б-карбонової кислоти ся о з Гамід 3-(2-амінопіримідин-4-171)-2- (дМсо-ає, 400 Мгц) со 0 2,45 (с, ЗВ), (б-метилііридин-2-іл)їмідазо 1,2- 6,81 (д, «5,69 Гц, 18), « : -да - 7,34 гд, ок, 49 Гц, 18), й зо 1 аіпіридин-б-карбонової кислоти 7144 (ушир.с, ОН), 346,22 -о й 7,54 (ушир.с, 1Н), (Ме) «» 7,78-7,82 (м, 2Бі, 7,83-7,89 (м, 2Н), со 35 8,12 (ушир.с, 18), 8,23 (д, о-9,е9 Гц, 1Н), о 9,63 (с, 1Нн) то гідроксіамід 3-42-амінопіримідин- 362,14 що 4-1л)-2-(6-метилпіридин-2- (М) 4) ілмідазо| 1,2-а|піридин-6- | карбонової кислоти (Ф) т 60 б5
3-(2-метансульфонілпіримідин-4- (дМсо-аб, 400 Мгц) 391,18 і 2,34 (с, ЗН), 3,46 (с, З), | (ми) ; іл)-2-(б-метиліпридин-2- Тео ів, петьбІ Гм Ів), тки : , дл, б-3,33, 1, гц, іл)імідазо| 1,2-а|піридин-б- 18), 7,84 (дд, ле7,71, 7,75 карбонітрил Гн, 1Н), 7,84 (д, 051,25 гц, 18), 7,94 (яд, Сед, 61
Гц, 18) є 8, 16 ід, Ок, 35 га, 1Н), 9,04 (д, сн5, 35
Гц, 1Н), 9,80 (с, 1Н) 3-(2-метидсульфанілпіримідин-4- 320,2 іл)-2-піридин-2-ілімідазо| 1,2- (М1) а|піридин 3,б-дихлор--(4-44-|2-(6- 939,5 метилпіридин-2-1л)імідазо|1,2- (Ма) сч 25. аріридин-3-іл|примідин-2- (5) іламіноїбутил)-2-(2,4,5,7- тетрахлор-6-гідроксі-3-оксо-9,9а- о дигідро-3ЗН-ксантен-9. о сч іл)терефталамова кислота о (2,0) 4-(2-піридин-2-ілімідазо|1,2- 289,2 « п аІпіридин-3-іл)упіримідин-2-іламін (МЕ) З с ;» 4-І2-(б-хлорпіридин-2- 323,1 | іл )імідазо| 1,2-а|піридин-3- (Ме), бо сл. . й . щ іпфпіримідин-2-іламін юю 4-12-(6-метилпіридин-2-іл)-7- 371,2 00 | трифторметилімідазої1,2- (МК) й а|піридин-3-1л|піримідин-2-іламін 25) 4412-(6-метилпіридин-2- 313,2
Ф; юю іл)імідазо| 1,2-а|)піридин-3- іМт1) з іліпіримідин-2-карбонітрил б5 -4в-
амід 4-(2-(6-метилніридин-2- 331,2 ; ілмідазо(1,2-а|піридин-3- (МЕ) іл|піримідин-2-карбонової кислоти б 4-(6-бром-2-(6-метилпіридин-2- (400 Мгц, СОС15) (дегн) 5 стук : 64 (с; 18) іл)імідазої 1,2-а|придин-3- З, ! ) иа) що 8,15 (д; 1Н; о-б,0), 381,1 м іліпіримідин-2-іламін 7,88 (т; ІН; се8,0); ів 7,76 (д; 18, ск9,4), 383,1 7,70 (дд, 1Н; 0-9,7, 2,1), (МІ 1,36 (д; 1Н; 07,7), 6,77 (щ; 1Н; себ,3), 2,43 (с; ЗВ) 4-16-фтор-2-(6-метиліїпридин-2- (400 Мгд, СОС13) (оц) 6 хв Е 9,80 (дн; 1Н; 9-3,6, 2,0), іл)імідазо| 1,2-а|шридин-3- 8,11 (д; 18; шеб,3), с 1 іл|піримідин-2-іламін 7,88 (м; 2Н), 321,2 о 7,73 (щ 18; де7,7), (ме1) 7,69 (дт; 18; 97,9, 2,6), 7,37 (д; ІН; 025,0), Ге) зо 6,73 ід; 1Н; о-6,2), о 2,45 (с; ЗН), 4-(6-метил-2-(6-метилпіридин-2- (ДМОО-а6, 400 Мгц) 317,2 см
ГУ . . г: 2,39 (с, З), 2,43 (с, З), о зв іл)імідазоЇ 1,2-а|)придин-3- 6,73 (д, 05,99 ГЦ, 18), (Ми1) со іл|піримідин-2-іламін 7,40 ід, сж?,69 Гц, 18), 7,35 (дп, у-е9,11, 1,37 Гн, 18), 7,72 (д, «7,76, 1Н), « 7,76 (д, 9-9, 12, 1), 2 с 7,89 (дод, 07,77, 7,77 ГВ, :з» 18), 8,17 (д, д»5,99 гц, 18), 9,37 (с, 18) со 45 | 4-17-амінометил-2-(6- 332,2 о метилітридин-2-1л)імідазо|1,2- (МЖ1) ме а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін о 50 й 4-І8-бензилокси-2-(6- 410,1 дв | Метилпіридин-2-іл)імідазої 1,2- (М) (Ф) а|піридин-3-іл|піримідин-2-ол т 60 б5 -Д7-
4-Г8-бензилокси-2-(6- (СОС, 800 МР) 11571 й 1 9,03 (д, с«б,77 Гц, 18), МЕ1 метилпіридин-2-ілимідазої 1,2- 8,34 (д, шо, Гц, 18), (Ме1) 95 . . , . . . є; , -ї, а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін й ух ти міни то 18), 7,49 (д, Чбе7, 16 Гц, 2Н), 7,36 (дд, б-7,57, 6,99 70 ги, 2Н), 7,31 (д, 0д0-:7,19 гу, 1Н), 7,16 (д, 025,43
Гі, 2Н), 6,74 (дд, 7-7,44, 7,20 гц, 18), 5,41 (с, ЗВ), 2,50 (с, ЗН), 2, 50 (с, ЗА) (4-44-(2-«6-метипшп ридин-2- 607,1 іл)імідазої 1,2-а|піридин-3- (Мк1) 20. | іліпіримідин-2-іламіно )бутил)амід 5-диметиламінонафталін- 1- сульфонової кислоти сч
Ге) 6-2,7-дифтор-б-гідроксі-3-оксо- 768,1
ЗН-ксантен-9-іл)-М-(4-14-(2-(6- (МмЖ1) со | метилпіридин-2-іл)імідазої| 1,2- Ф аіпіридин-3-іліпіримідин-2- с іламіно)бутил)ізофталамова о (2,0) кислота б-аміно-9-(2-карбокси-5-(4-14-12- 739,2 їх с (б-метилпіридин-2-іл)імідазо(1,2- (М) ;» аіпіридин-3-іл|піримідин-2- | іламіно |)бутилкарбамоїл )фенія со г. й ксантен-3-іліденамоній о їй вд 1 8-бром-2-(6-метиліїридин-2-іл)-3- (300 Мгц, СОСіз) (З«Гцд) | 412,1 и
Ф (2-метилсульфанілпіримідин-4- 5 зо ід, їн; зе 5,4) 414,0 іл)імідазо| 1,2-а|піридин 7,62 (м; 2Н), ІМК) 7,553 (д; 18; 225,0), 29 7,36 (д; 1Н; 0-9,3, і) 1,8), 7,12 (м; 2Н), т 2,60 (с; ЗН), 2,398 (с; ЗН), 60 б5
6-фтор-2-(6-метилпіридин-2-1л)-3- (309 Мгц, СОС1з) (легц) 352,1 . . . 8 9, 92 (с; 18) ' (Ма1) ; (2-метилсульфанілпіримідин-4- 8,38 (д: 18; се5,1), соя. . . 7,76 (м; ЗНІі, іл)імідазо| 1,2-а|піридин 1133 (м; ЗВ), 2,57 (с; ЗК), о 2,57 (с; ЗН). 7-аміно-4-метил-3-((4-14-|2-(6- 669,1 метилпіридин-2-іл)імідазої| 1,2- (МИ) у5 1 а|піридив-3-1л|піримідин-2- іламіно! бутилкарбамоїл)метил|-2- оксо-2Н-хромен-6-сульфонова кислота циклобутилі4-(2-(6-метилпіридин- (аб-дМоО, 400 МГц): 329,3 сч 1,72 (м, 2Н), 2,07 ен 7 | 2-ілмідазо( 1,2-а|піридин-3- 2729 т он) 2, 55 (є зу еп | о іпіпіримідин-2-іліамін 4,36 (м, ІН), 6,12 (д, 1н, де3,З Гц), І«о) зо 7,30 (т, 1Н, 0б«7,0 Гц), 7,47 (д, 18, 07,0 Гц), Ф 7,70 (т, 1Н, 27,0 Гц), с 7,78 (д, 18, 228,2 Гн), о зв 7,88 (д, 18, 09,4 Гі), со 7,а7(т, 1Н, 0е9,4 Гц), 8,15 (ушир.с, ІН), 0,29 (д, 1Н, ю«4а,7 Го), « 9,41 (упшир.с, ІН) - с циклопропілметил/4-(2-(6- (а6-ДМКО, 400 Мгц): 351, 3 . | 0 0,78 (м, 2Н), 0,89 (м, 28), а метилпіридин-2-іл)імідазо! 1,2- 2,51 (с, ЗН), 2,88 (м, 18), (МЕ) а|піридин-3-іліпіримідин-2-іліамін | 3719 (с, ЗН), со 0) Мпіридин-З-іл)піримід ! 5,81 (д, 1Н, е5,7 ГЦ), о 7,25 (т, 1Н, 0-е7,0 Гц), 7,44 (д, ІН, 0йе«7,5 Гн), з 7,65 (м, 18),
ФО 1,77 (д, МН, 07,8 Гц), о 7,85 (д, ІВ, 0-8,8 Гц), 7,93 (т, ІН, 0-7,5 Гц), 8,37 (д, 1Н, 05,7 Гц), 9,60 (д, 18, жб-в7,5 Гц) (Ф) о бо б5
ТАБЛИЦЯ
Назва НЯМР Мас- 95 спектр т/з
ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6- 333,3 . є л у" ня 70 | метилпіридин-2-ілимідазо|1,2- (ми) аІпіридин-7-іл|метанол | (3-(4-метилпіперидин- 1- (аб-дДМсо, 400 МГц): 442,4 0 ' 95 (м, зн) ' ілупропілі4-(2-(б-метилійридин-2- | 1,35 (м, 2), (Ме1) ох , 1,62 (м, 18) ілимідазо| 1,2-4|)піридин-3- й ' ) І,2-а)вір 1,81 (м, 28), ілІіпіримідин-2-іл)амін 2,00 (м, 2Н), 2,5:1 (с, ЗВ), 2, З (м, ен), с 3,47 (м, 48), 5,76 (ушир.с, 1Н), 7,20 (т, 1Н, 07,0 Ги), со зо 7, 39 (д, ін, ое7,Й гц), 7,62 (м, 2Н), б 7,82 (м, 2Н), с 7,1 (т, 1н, б-7,Й ги), ав! 8,31 (д, 1Н, с-4,7 гц), со 9,17 (ушир.с, 18) (4-(2-піридин-2-ілімідазоГ 1,2- 380,2 а|піридин-3-іл)піримідин-2- (Мк1) ч "гл М | І ші с ілІпіридин-3-і1лметиламін з 14-2-(6-метилпіридин-2- 343,2 со іл)імідазо| 1,2-а|Іпіридин-3- (МК) о Е . - . іл|Ішримідин-2-іл)41Н-тетразол-5- іме) со со | іл)амін 4; Безклітинний аналіз для оцінки інгібування кіназної активності рецептора активіну типу
Активність інгібування ТОЕД або активіну сполуками формули (І) можна оцінити, використовуючи способи, розкриті у наступних прикладах. 22 Приклад 113
ГФ! Безклітинний аналіз оцінки інгібування аутофосфорилювання рецептора ТОЕр типу
Серин-треонінкіназну активність рецепторів ТОЕД типу | вимірюють як активність аутофосфорилювання о цитоплазматичного домену рецептора, що містить М-кінцевий полігістидин, ТЕМ сайту розщеплення-мітку, наприклад, Ніз-ТОЕДКІ. Цитоплазмічні кіназні домени Нів-міченого рецептора виділяють з інфікованих 60 клітинних культур комах, використовуючи бакуловірусну експресійну систему (зірсо-ВКІ. РазіВас НТ.
У 96-ямковий планшет МіскКе! РіазпРіайе (МЕМ І Ге Зсіепсе, Регкіп ЕІтег) додають 20мкл 1,25мкКі З3р-АТР/25
МКМ АТР в аналітичному буфері (5ОмММ Нерез, бОмМ Масі, їмМ Мосі», 2иМ ОТТ, 5мММ Мпсі», 295 гліцерину і 0,01595 Вгі) 35). ТОмкл сполуки, що тестується, формули (І), приготованої у 596 розчині ДМСО, додають у в РіазпРіаїе. Потім аналіз ініціюють, додаючи у кожну ямку 20мкл аналітичного буфера, що містить 12,5пмоль
Ніз-ТОЕркІ. Планшети інкубують протягом ЗОхв. при кімнатній температурі і потім реакції закінчують, -БО0-
одноразово промиваючи ТВ5. Радіовипромінювання кожної з ямок планшетів зчитують, використовуючи
ТорСоцпі (РасКага). Повне зв'язування (за відсутності інгібування) визначають як кількість імпульсів, виміряна у присутності ДМСО розчину, який не містить сполуки, що тестується, і неспецифічне зв'язування визначають як кількість імпульсів, виміряна у присутності ЕОТА або безкіназного контролю.
Альтернативно, реакцію здійснюють, використовуючи вказані вище реагенти і умови інкубування, але аналізують у мікроцентрифуговій пробірці, виділяючи на 4-2090 БО5-РАСЕ гелі, і включення радіомітки у смугу 40ЇкОа Ніз-ТОЕркІ 5БО5-РАСЕ кількісно визначають, використовуючи Біогт Рпозрпоітадег (МоіІесціаг бСупатісв).
Сполуки формули (І) звичайно демонструють значення ІКео менше, ніж 10мкМ; причому деякі демонструють /о значення ІКео менше, ніж 0,1мкМ.
Приклад 114
Інгібування кіназної активності аутофосфорилювання рецептора активіну тину | (АЇК-43 сполуками, що тестуються, формули (І) можна визначити способом, розкритим вище у прикладі 113, за винятком того, що використовують аналогічно Ніз-мічену форму АЇїК 4 (Ніз-АЇїК 4) замість Ніз-ТОЕРКІ.
Приклад 115
Аналіз для оцінки клітинного інгібування ТОЕР сигнальної здатності і цитотоксичності
Біологічну активність сполук формули (І) визначають, вимірюючи їх здатність інгібувати ТОЕр-індуковану репортерну активність РАІ-люциферази у Нерб2 клітинах.
Нерб2 клітини, які були стабільно трансфіковані РАІ-люциферазним репортером, вирощують у ОМЕМ середовищі, що містить 1096 ЕВ5, пеніцилін (1Обод./мл), стрептоміцин (1ООмкг/мл), І-глутамін (2мМ), піруват натрію (1ММ) і замінні амінокислоти (1х). Потім трансфіковані клітини висівають при концентрації 2,5х107 клітин/ямка у 96-ямкові планшети і витримують протягом 3-6 годин у середовищі, що містить 0,590 ЕВ5 при 372С в інкубаторі з 590 СО». Потім клітини стимулюють лігандом будь-яким з 2,5нг/імл ТОБ р у мінімальному середовищі, що містить 196 ДМСО та у присутності або за відсутності сполук, що тестуються, формули (І), та Ге інкубують описаним вище способом протягом 24 годин. Наступного дня середовище видаляють і люциферазну (5) репортерну активність визначають, використовуючи набір І исі (е І исітегазе Керопег Сепе Аззау (Раскага, саї. по. 6016911) відповідно до рекомендацій виробника. Інформацію з планшетів зчитують, використовуючи планшет-рідер УМаЇас Місгорейа, і одержані значення використовують для визначення величин ІК 5о для сполук формули (І) для інгібування ТОР Др-індукованої репортерної активності РАІ-люциферази в Нерс2 клітинах. «(о
Сполуки формули (І) звичайно демонструють величини ІКео менші, ніж 10мкМ. Фо
Цитотоксичність визначають, використовуючи описані вище умови клітинних культур. Більш конкретно, життєздатність клітин визначають після інкубування протягом ночі з набором для визначення життєздатності с клітин Су Ме (РаскКага, саї. по. 6016901). Сполуки формули (І) звичайно демонструють величини І О»5 більші, о ніж 1Омкм.
Приклад 116 (ге)
Аналіз оцінки клітинного інгібування ТОЕР сигнальної здатності
Клітинне інгібування сигнальної здатності активіну сполуками, що тестуються, формули (І) визначають способом, аналогічним способу, розкритому вище у прикладі 115, за винятком того, що 1ООнг/мл активіну « додають до клітин без сироватки замість 2,5нг/мл ТОЕр.
Приклад 117 о, с Аналіз ТОРр-індукованої експресії колагену "з Одержання іморталізованих клітин з СоІІадеп Рготоїіог-Сгееп флуоресцентним білком " Фібробласти одержують зі шкіри дорослих трансгенних мишей, які експресують білок, що характеризується зеленою флуоресценцією (Сгееп РіІпогезсепі Ргоїеіп (СЕР)) під контролем колагенового ТАТ промотору |Див.,
Кгетреп, К. ей а, Сепе Ехр. 8: 151-163 (1999)). Клітини іморталізують, використовуючи со температуросприйнятливий великий Т антиген, який є активним при 33 «С. Клітини розвиваються при 332С, ав | потім їх переносять в умови 372С для того, щоб великі Т стали неактивними |Див. Хи, 5. еї аІ., Ехр. СеїЇ Кев. юю 220: 407-414 (1995)). Після приблизно 4 днів і одного поділу клітини припиняють проліферацію. Потім клітини заморожують в аліквотах, достатніх для одного 96-ямкового планшету. (Се) 250 Аналіз ТОРр-індукованої колаген-СЕР експресії
Ф Клітини відтаюють, висівають у повному ОМЕМ (містить замінні амінокислоти, ТММ піруват натрію і 2ММ
І-глутаміну) з 1095 фетальною телячою сироваткою та інкубують протягом ночі при 372С, 595 СО». На наступний день клітини трипсинізують і переносять у 96-ямковий формат у кількості З0О000 клітин на ямку у ХОмкл повного
ОМЕМ, що містить 295 фетальної телячої сироватки, але без фенольного червоного. Клітини інкубують при 372 протягом 3-4 годин, даючи їм прилипнути до планшету, потім додають розчини, які містять сполуки, що (Ф) тестуються, формули (І) в ямки (у трьох повторах) без ТОЕ Др, а також в ямки (у трьох повторах), що містять ка Інг/мл ТОРр. У всі ямки додають також ДМСО у кінцевій концентрації 0,195. ЗЕР флуоресценцію з довжиною хвилі 53Онм після збудження випромінюванням з довжиною хвилі 485нм вимірюють через 48 годин після бр додавання розчину, який містить сполуки, що тестуються, використовуючи мікропланшет-рідер Суюрішпог (РегзЗеріїме Віозузіетв). Потім одержані результати виражають як співвідношення ТОР Д-індукованого до неіндукованого для кожного зі зразків, що тестуються.
Інші варіанти
Слід враховувати, що хоча даний винахід був розкритий у зв'язку з його докладним описом, наведений вище б5 опис призначений тільки для ілюстрації, але не для обмеження об'єму винаходу, що визначається об'ємом доданої формули винаходу. Інші аспекти, переваги і модифікації включені в об'єм формули винаходу, яка наводиться далі.
Claims (1)
- Формула винаходу1. Сполука формули І: Та , (д тр (ва, як, () км х -к МЕ ши З ) ее й м М / де кожний з Х., Хо, Хз і Хі незалежно вибирають з СЕХ або М; за умови, що тільки два з Х., Хо, Хз і Ху можуть являти собою М одночасно; кожний з У. і У» незалежно вибирають з СЕ" або М; за умови, що щонайменше один з У і Мо повинен являти собою М; кожний В! незалежно вибирають з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ацилу, галогену, гідрокси, аміно, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфанілу, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, амінокарбонілу, алкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкоксикарбонілу, су алкілкарбонілокси, сечовини, тіосечовини, сульфамоїлу, сульфаміду, карбамоїлу, циклоалкілу, циклоалкілокси, циклоалкілсульфанілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілокси, гетероциклоалкілсульфанілу, арилу, арилокси, і) арилсульфанілу, ароїлу, гетероарилу, гетероарилокси, гетероарилсульфанілу або гетероароїлу; кожний з В? незалежно вибирають з алкілу, алкенілу, алкінілу, ацилу, галогену, гідрокси, -МНо, -МН|(алкілу), -МЖалкілу)», -МН(циклоалкілу), -М(алкілуУциклоалкілу), -МН(гетероциклоалкілу), -МН(гетероарилу),, («0 -МН-алкілгетероциклоалкілу, -МН-алкілгетероарилу, -МН(аралкілу), циклоалкілу, (циклоалкіл)алкілу, арилу, б аралкілу, ароїлу, гетероциклоалкілу, (гетероциклоалкіл)алкілу, гетероарилу, гетероаралкілу, гетероароїлу, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкокси, циклоалкілокси, (циклоалкіл)алкокси, Ге арилокси, арилалкокси, гетероциклоалкілокси, (гетероциклоалкіл)алкокси, гетероарилокси, гетероарилалкокси, о алкілсульфанілу, циклоалкілсульфанілу, (циклоалкіл)алкілсульфанілу, арилсульфанілу, аралкілсульфанілу, гетероциклоалкілсульфанілу, (гетероциклоалкіл)алкілсульфанілу, гетероарилсульфанілу, 00 гетероарилалкілсульфанілу, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, амінокарбонілу, аміносульфонілу, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, « гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, (гетероарил)арилкарбоніламіноалкіламіно, гетероаралкілкарбоніламіноалкіламіно, - с (гетероарил)арилсульфоніламіноалкілкарбоніламіноалкіламіно, арилсульфоніламіноалкіламіно, и алкоксикарбонілу, алкілкарбонілокси, сечовини, тіосечовини, сульфамоїлу або сульфаміду карбамоїлу; я т вибирають з 0, 1, 2, З або 4; за умови, що якщо т22, дві сусідні в групи можуть об'єднуватися з утворенням 4-8-ч-ленного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента; п вибирають з 0, 1, 2 або 3; за умови, що якщо п»2, дві сусідні 2? групи можуть об'єднуватися з утворенням со 4-8--ленного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента; ав | кожний з ВХ і В" незалежно вибирають з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ацилу, галогену, гідрокси, аміно, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфанілу, о алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, циклоалкілкарбонілу, (циклоалкіл)алкілкарбонілу, ароїлу, аралкілкарбонілу, (Се) 20 гетероциклоалкілкарбонілу, (гетероциклоалкіл)ацилу, гетероароїлу, (гетероарил)ацилу, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, (аміно)амінокарбонілу, алкілсульфоніламінокарбонілу, алкілсульфоніламіно, с циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкілсульфоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілсульфоніламіно, арилкарбоніламіно, арилсульфоніламіно, аралкілкарбоніламіно, аралкілсульфоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)сульфоніламіно, 25 (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілсульфоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, ГФ) гетероарилсульфоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, гетероаралкілсульфоніламіно, алкоксикарбонілу, юю алкілкарбонілокси, сечовини, тіосечовини, сульфамоїлу, сульфаміду, карбамоїлу, циклоалкілу, циклоалкілокси, циклоалкілсульфанілу, (циклоалкіл)алкілу, (циклоалкіл)алкокси, (циклоалкіл)алкілсульфанілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілокси, гетероциклоалкілсульфанілу, (гетероциклоалкіл)алкілу, 60 (гетероциклоалкіл)алкокси, (гетероциклоалкіл)алкілсульфанілу, арилу, арилокси, арилсульфанілу, аралкілу, аралкілокси, аралкілсульфанілу, арилалкенілу, арилалкінілу, гетероарилу, гетероарилокси, гетероарилсульфанілу, гетероаралкілу, (гетероарил)алкокси або (гетероарил)алкілсульфанілу.2. Сполука за п. 1, де кожний з Х4, Хо і Хз являє собою СЕХ, 65 З. Сполука за п. 2, де кожний ЕХ незалежно вибирають з водню, незаміщеного алкілу, гідроксіалкілу, галогеноалкілу, аміноалкілу, арилоксіалкілу, гетероаралкілоксіалкілу, алкокси, галогену, гідрокси, карбокси,ціано, гуанідино, амідино, аміно, карбокси, (гетероарил)ацилу, алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкокси, (гетероарил)алкокси, (гетероарил)алкілсульфанілу, гетероциклоалкілу, (гетероциклоалкіл)алкілу, гетероарилу або гетероаралкілу.4. Сполука за п. 2, де кожний ЕХ незалежно вибирають з водню, незаміщеного алкілу, гідроксіалкілу, трифторметилу, алкокси, галогену, гідрокси, ціано, гуанідино, амідино, -МНо, -МН(незаміщеного алкілу), -МН(гідроксіалкілу), -МН(алкоксіалкілу), -МН(карбоксіалкілу), -М(незаміщеного алкілу)», МН(гетероциклоалкілу), -МН(гетероарилу), -МН(гетероциклоалкілалкілу), МН(аралкілу), -МН(гетероаралкілу), -МН-СоО-алкілу,70. -МН-СО-гетероарилу, амінокарбонілу, гетероциклоалкілу або гетероарилу.5. Сполука за п. 2, де кожний ЕХ являє собою водень, метил, етил, -МН 5, -МН-СО-метил, -МН-СО-етил, -МН-СО-піридил або -СО-МН(ОН).б. Сполука за п. 2, де кожний з Хо», Хз і Х. незалежно вибирають з -СН-, -С(СНаз)-, -Ф(ОН)-, -С(МН»)-, -Ф«СО-МН»5), -Ф«СО-МНОН)-, -С(МН(незаміщеного алкілу))-, -С(МН(арилу))-, -С(МН(аралкілу))-,75. -С(МН(гетероарилу))-, -С(МН(гетероарилалкілу))-, -С(МН-СО-(незаміщеного алкілу))-, -С(МН-СО-(арилу))-, -С(МН-СоО-(гетероарилу))-, /-С(МН-СО-(аралкілу))-, /-С(МН-СО-(гетероарилалкілу))-, -С(МН-5О»-(незаміщеного алкілу))-, -Ф(МН-5О»-(арилу))-, -Ф(МН-5О»-(гетероарилу))-, -С(МН-5О»-(аралкілу))-, -ФМН-5О»-(гетероарилалкілу))-, -Ф(МН-5ОО-МН(незаміщеного алкілу))-, -Ф(МН-5О.О-МН(арилу))-, -С(мМН-5О2-МН(гетероарилу))-, -С(МН-5О.-МН|(аралкілу))-, -Ф(МН-505-МН(гетероарилалкілу))-, -С(гідроксіалкілу)- або -С(карбокси)-, і Хі являє собою -СН-.7. Сполука за п. 2, де кожний з Х. і Хо» являє собою -СН-; Х ; являє собою М; і Х з являє собою -С(МН 52)-, -С(МН(незаміщений алкіл))-, -С(МН(арил))-, -С(МН(аралкіл))-, -С(МН(гетероарил))-, -С(МН(гетероарилалкіл))-, -СЩСМН-СоО-(незаміщений алкіл))-, -С(МН-Со-(арил))-, -С(МН-СО-(гетероарил))-, -С(іМнН-Со-(аралкіл))-, -ФМН-Со-(гетероарилалкіл))-, -С(МН-5О»-(незаміщений алкіл))-, -С(МН-5О»-(арил))-, -«С(МН-5О»-гетероарил))-, с -С(МН-5О»-(аралкіл))-, -Ф(МН-5О»-(гетероарилалкіл))-, -Ф(МН-50.-МН(незаміщений алкіл))-, о -ФМН-5ОО-МН(арил))-, -Ф(МН-5О»О-МН(гетероарил))-, -Ф(МН-5О.-МН|(аралкіл))- або -ФМН-5ОО-МН(гетероарилалкіл))-.8. Сполука за п. 2, де т вибирають з 0, 1 або 2. 9, Сполука за п. 8, де кожний Б' незалежно вибирають з незаміщеного алкілу, гідроксіалкілу, галогеноалкілу, аміноалкілу, арилоксіалкілу, гетероаралкілоксіалкілу, незаміщеного алкенілу, алкокси, ацилу, Фо галогену, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, аміно, карбокси, меркапто, алкілсульфанілу, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, амінокарбонілу, алкілкарбоніламіно, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілокси, ЄМ алкілсульфонілу, сульфамоїлу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, (гетероциклоалкіл)алкілу, гетероарилу або о гетероаралкілу. Зо 10. Сполука за п. 8, де т-1, і КЕ" вибирають з 6-алкілу, б-алкенілу, б-циклоалкілу або б-галогену. со11. Сполука за п. 8, де обидва У. і М» являють собою М.12. Сполука за п. 11, де п вибирають з 1 або 2, і кожний КБ? незалежно вибирають з незаміщеного алкілу, гідроксіалкілу, галогеноалкілу, аміноалкілу, арилоксіалкілу, гетероаралкілоксіалкілу, алкокси, ацилу, « галогену, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, -МН», моноалкіламіно, діалкіламіно, - 70 моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, с моно(гетероаралкіл)аміно, М(алкілуциклоалкілу), меркапто, алкілсульфанілу, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, з» -СО-МНо, -СО-МН(алкілу), -СО-М(алкілу)», -МН-СО-алкілу, -М(алкіл)-СО-алкілу, -СО»-алкілу, -О-СО-алкілу, -305-МНо, -5О2-МН(алкілу), -502-М(алкілу)», -МН-5О»о-алкілу, -М(алкіл)-ЗОо-алкілу, -МН-СО-МН(алкілу), -М(алкіл)-СО-МН/алкілу), -МН-алкіл-МН-СО-алкілгетероарилу, -МН-алкіл-МН-СО-арилгетероарилу, со 45 МН-алкіл-МН-СО-алкіл-МН-50 о-арилгетероарилу, -МН-алкіл-М-5О»-арилу, -МН-50.-МН|(алкілу), -М(алкіл)-5025-МН(алкілу), гетероциклоалкілу або гетероарилу. (ав) 13. Сполука за п. 12, де в: заміщений у З-положенні групою, вибраною з гуанідино, амідино, -МН», т моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, -МН-СО-МН(алкілу), -М(алкіл)-СО-МН|(алкілу), (Се) 20 -МН-алкіл-МН-СО-алкілгетероарилу, -МН-алкіл-МН-СО-арилгетероарилу, Ф -МН-алкіл-МН-СО-алкіл-МН-50 о-арилгетероарилу, -МН-алкіл- МН-5О»-арилу, -МН-5О2-МН(алкілу), -М(алкіл)-505-МН(алкілу), гетероциклоалкілу або гетероарилу.14. Сполука за п. 13, де т-1, і Б вибирають з б-метилу, б-етилу, б-пропілу, б-хлоро, б-трифторметилу, б-вінілу або б-циклопропілу.15. Сполука за п. 1, де т вибирають із 0, 1 або 2. Ф) 16. Сполука за п. 15, де В! заміщений у 5-положенні або у б-положенні. ко 17. Сполука за п. 16, де В являє собою С 1 лалкіл, С-.алкокси, С. лалкілтіо, галоген, аміно, амінокарбоніл або алкоксикарбоніл. 60 18. Сполука за п. 15, де кожний К' незалежно вибирають з незаміщеного алкілу, гідроксіалкілу, галогеноалкілу, аміноалкілу, арилоксіалкілу, гетероаралкілоксіалкілу, незаміщеного алкенілу, алкокси, ацилу, галогену, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, -МН», моноалкіламіно, діалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)уаміно, моно(аралкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, карбокси, меркапто, алкілсульфанілу, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, -СОМН», 65 -СО-МН(алкілу), -СО-М(алкілу)», -МН-СО-алкілу, -М(алкіл)-СО-алкілу, -СО5о-алкілу, -0О-СО-алкілу, -5025-МН»,-50.-МН(алкілу), -505-М(алкілу)», циклоалкілу, гетероциклоалкілу або гетероарилу.19, Сполука за п. 18, де т-1, і Б! вибирають з б-метилу, б-етилу, б-пропілу, б-хлоро, б-трифторметилу, б-вінілу або б-циклопропілу.20. Сполука за п. 1, де обидва У. і У» являють собою М.21. Сполука за п. 20, де п вибирають з 1 або 2, і кожний 2 незалежно вибирають з незаміщеного алкілу, гідроксіалкілу, галогеноалкілу, аміноалкілу, арилоксіалкілу, гетероаралкілоксіалкілу, алкокси, ацилу, галогену, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, -МН», моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, М(алкілуциклоалкілу), меркапто, алкілсульфанілу, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, 70 -СОМН»о, -СОМН(алкілу), -СО-М(алкілу)», -МН-СО-алкілу, -М(алкіл)у"СО-алкілу, -СО»-алкілу, -О-СО-алкілу, -305-МНо, -5О2-МН(алкілу), -502-М(алкілу)», -МН-5О»о-алкілу, -М(алкіл)-ЗОо-алкілу, -МН-СО-МН(алкілу), -М(алкіл)-СО-МН(алкілу), -МН-5О-МН(алкілу), -М(алкіл)-5О2-МН(алкілу), /-МН-алкіл-МН-СО-алкілгетероарилу, -МН-алкіл-МН-СО-арилгетероарилу, -МН-алкіл-МН-СО-алкіл-МН-5О».-арилгетероарилу, -МН-алкіл-МН-5О»-арилу, гетероциклоалкілу або гетероарилу.22. Сполука за п. 21, де п-1, і кожний В2 незалежно вибирають з гуанідино, амідино, -МН»о, моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, -МН-СО-МН(алкілу), -М(алкіл)-СО-МН(алкілу), -МН-5О.-МН(алкілу), -М(алкіл)-502-МН(алкілу), -МН-алкіл-МН-СО-алкілгетероарилу, -МН-алкіл-МН-СО-арилгетероарилу, -МН-алкіл-МН-СО-алкіл-МН-5О».-арилгетероарилу, -МН-алкіл-МН-5О»-арилу, гетероциклоалкілу або гетероарилу.23. Сполука за п. 22, де В? заміщений у З-положенні.24. Сполука за п. 1, де кожний з Хо, Хз і Х; незалежно вибирають з -СН-, -С(ОН)-, -С(МН»)-, -С(МН(незаміщеного алкілу))-, -С(МН(арилу))-, С(МН(аралкілу))-, -С(МН(гетероарилу))-, -С(МН(гетероарилалкілу))-, -С(МН-СО-(незаміщеного алкілу))-, -С(МН-СО-(арилу))-, -С(МН-СО-(гетероарилу))-, ЄМ АС(МН-СО-(аралкілу))-, -С(МН-СО-(гетероарилалкілу))-, -Ф(МН-5О»-(незаміщеного алкілу))-, г) -ФМН-5О».-(арилу))-, -С(МН-5О».-гетероарилу))-, -С(МН-5О»-(аралкілу))-, -С(МН-5О»-(гетероарилалкілу))-, -ФМН-5О.-МН(незаміщеного алкілу))-, -Ф(МН-5О.О-МН(арилу))-, -Ф(МН-5О.О-МН(гетероарилу))-, -Ф(МН-5О0.-МН(аралкілу))-, -«С(МН-502-МН(гетероарилалкілу))-, -С(гідроксіалкілу)-, -Хкарбокси)- або М.25. Сполука за п. 1, де Х. являє собою -СН-. со26. Сполука за п. 1, де Хі являє собою М. Фо27. Сполука за п. 1, де Хо являє собою М.28. Сполука за п. 1, де Хз являє собою М. с29. Сполука за п. 1, де Ху; являє собою М. о30. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: Зо (2-метоксіетил)-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; со трет-бутиловий ефір (3-14-І(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)пропіл)карбамінової кислоти; (3-імідазол-1-ілпропіл)-4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; « (4-метоксибензил)-14-(2-(6б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; (2-(б6-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6б-іл)метанол; З с 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин; "» трет-бутиловий ефір " (4-4-І2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)карбамінової кислоти; (4-амінобензил)-14-І(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-З-іл| піримідин-2-іл)амін; трет-бутиловий ефір со (5-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламіно)пентил)карбамінової кислоти; о ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл|метанол; ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-іл|метанол; ю ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-8-іл|-(2-морфолін-4-ілетил со 050 )амін; ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-8-ілІ|-(2-піридин-2-ілетил)амін;м. ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-8-ілІ|-(2-піридин-3-ілетил)амін; ІЗ-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл|метанол; ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-8-ілІ|-(2-піридин-4-ілетил)амін; 59 ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-8-ілІ|-(З-морфолін-4-ілпроп ГФ) іл)амін; ІЗ-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)-44-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; де ІЗ-(4-метилпіперидин-1-іл)пропіл)-44-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; І4-(2-піридин-2-ілімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл)піримідин-2-іл|Іпіридин-3-ілметиламін; 6о 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-((К)-1-фенілетил)амін; 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)-((5)-1-фенілетил)амін; 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(1Н-тетразол-5-іл)амін; 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо(/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)-(2Н-піразол-3-іл)амін; Т1А-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)-(2-морфолін-4-ілетил)амін; бо 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(2-піридин-2-ілетил)амін; -Б4-1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(2-піридин-3-ілетил)амін; 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(2-піридин-4-ілетил)амін; 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(З-морфолін-4-ілпропіл)амін;14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(З-піперидин-1 -ілпропіл)амін; Т1А-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(1,3,Атіадіазол-2-іламін; 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин; метиловий ефір2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти;70 етиловий ефір2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іламін; 17,7-диметил-8-(5-(4-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутилкарбам оїл)пентил|-2-оксо-4-трифторметил-7 8-дигідро-2Н-1-окса-8-азаантрацен-5-ілуметансульфонова кислота;2-(2,7-дифтор-6-гідроксі-3-оксо-9,За-дигідро-ЗН-ксантен-9-іл)-3,5,6-трифтор-4-(4-4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)дбутилкарбамоїл)метилсульфаніл|бензойна кислота; 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-морфолін-4-ілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин; 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-піперидин-1-ілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин; 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-піролідин-1-ілпіримідин-4-іл)імідазо|/1,2-а|піридин;2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-(1Н-тетразол-5-іл)піримідин-4-ілімідазої|1,2-а|піридин; 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-піримідин-4-ілімідазо|1,2-а|піридин; 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-піримідин-4-ілімідазо|1,2-а|піримідин-7-іламін; 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-8-іламін; 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонітрил; сч3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонова кислота; (П,4діоксан-2-ілметил)амід і)3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; (П,4діоксан-2-ілметил)амід3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; Ге зо (2-диметиламіноетил)амід3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; Ме (2-метоксіетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової с кислоти; (2-тіофен-2-ілетил)амід о3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; со ІЗ-(4-метилпіперазин-1-іл)/пропіл|амід3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; циклопропіламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти; « етиламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; з с гідроксіамід. 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти; . метоксіамід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б-карбонової кислоти; и?» метиловий ефір 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти;3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонова кислота;(П,4діоксан-2-ілметил)амідГо! 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; (2-аміноетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти;о (2-диметиламіноетил)амід ко 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти;(2-гідроксіетил)амід / 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової і, кислоти; Ф (2-оксо-2-піридин-3-ілетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти;(2-тіофен-2-ілетил)амід3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти;(піперидин-3-ілметил)амід Ф) 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилтридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; ка 2,2-диметилгідразид 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти;во амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; циклопропіламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; етиловий ефір 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; етиламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; гідроксіамід. 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти;65 метоксіамід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іламін;3-(2-азетидин-1-ілпіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин; етиловий ефір 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; метиловий ефір 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти; 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-7-метил-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин; 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-8-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазої| 1,2-а|піридин; 3,3-диметил-Ім-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|бути рамід; 3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6б-карбонітрил; 3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)-2-піридин-2-ілімідазо|1,2-а|піридин; 3,6-дихлор-М-(4-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)-2-(2,4,5, 7-тетрахлор-б-гідроксі-3-оксо-9,За-дигідро-ЗН-ксантен-9-ілутерефталамова кислота; 3-(2-(2-метилазиридин-1-іл)піримідин-4-іл|-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин; 3-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин-4-ілІ|-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин; метиловий ефір 3-13-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6-карбоніліаміно)пропіонової кислоти; метиловий ефір 3-13-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбоніліаміно)пропіонової кислоти; 3-4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо(/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламіно)фенол; 4-(2--4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламінозетил)бензолсульфонамід; 4-(2-піридин-2-ілімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл)піримідин-2-іламін; 4-(2-(б-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; сч 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-7-трифторметилімідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; і) 4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-карбонітрил; амід 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-карбонової кислоти; 4-(6-бром-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламін; Ге зо 4-(б-хлор-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(б-фтор-2-(6-метилтридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; Ме 4-(б-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)-8-(2-морфолін-4-ілетиламіно)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-ол; с 4-(б-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)-8-(2-піридин-2-ілетиламіно)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-3-іл|Іпіримідин-2-ол; 4-(б-метил-2-(б6-метилпіридин-2-іл)-8-(2-піридин-3-ілетиламіно)імідазо|1,2-а|Іпіридин-З3-іл|Іпіримідин-2-ол; о 4-(б-метил-2-(б6-метилпіридин-2-іл)-8-(2-піридин-4-ілетиламіно)імідазо|1,2-а|Іпіридин-З3-іл|Іпіримідин-2-ол; со 4-(б-метил-2-(б6-метилпіридин-2-іл)-8-морфолін-4-ілімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-ол; 4-(б-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)-8-морфолін-4-ілімідазо|1,2-а|Іпіридин-З-іл| піримідин-2-іламін; 4-(б-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(7/-амінометил-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; « 4-(7-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; з с 4-(8В-бензилокси-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|піримідин-2-ол;. 4-(вВ-бензилокси-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламін; и?» 4-І(8В-бром-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-ол; 4-(вВ-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; б-хлор-3-(2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин; Го! (4-4-І2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)амід 5-диметиламінонафталін-1-сульфонової кислоти; о 6-(2,7-дифтор-6-гідроксі-3-оксо-ЗН-ксантен-9-іл)-М-(4-4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-З-ї ко ліпіримідин-2-іламіно)бутил)ізофталамова кислота; б-аміно-9-(2-карбокси-5-(4-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламіно)бутил ік карбамоїл)феніл|ксантен-З-іліденамоній; Ф б-бром-2-(6-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин; б-фтор-2-(6-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин; 7-аміно-4-метил-3-((4-4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутилкарба дв Моїл)метил)-2-оксо-2Н-хромен-б-сульфонова кислота; циклобутилі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; Ф) циклопентилі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; ка циклопропілі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; циклопропілметил/і4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; во диметилі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; ізопропілі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; метилід4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; М-(2-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)етил)ацетамід; М-(4-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)ацетамід; 65 М,М-диметил-М'-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)іетан-1,2-діамін; ІМ-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|-З-піридин-3-ілп -58в-ропіонамід; ІМ-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|нікотинамід; ІМ-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|Іпропіонамід; ІМ-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6-карбоніл|Іметансульфонамід; ІМ-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбоніл|Іметансульфонамід; ІМ-(3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|-2-(3-метоксифеніл)ацетамід; ІМ-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|-3,3-диметилбутирамід; ІМ-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо(/1,2-а|піримідин-7-іл|-3-піридин-З-ілпропіонамід; 70 ІМ-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піримідин-7-іл|іацетамід; ІМ-(3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|нікотинамід; ІМ-(3--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піримідин-7-іл|-2-(З3-метоксифен іл)ацетамід; ІМ-ІЗ3--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|-3,3-диметилбути рамід; ІМ-(3--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піримідин-7-іл|-3-піридин-3-ілп ропіонамід; ІМ-(З--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|нікотинамід; ІМ-(З--2-метансульфонілпіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|Іпропіонамід; ІМ-(3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|Іпропіонамід; М-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|піримідин-2-іл)ацетамід; М1-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)бутан-1,4-діамін; М1-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іліупропан-1,3-діамін; М-(4-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)-"«ВОБІРМ ЕЦамід і сч М-(4-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)-(Техаз Кеа-Х)амід, або їх фармацевтично прийнятні солі або М-оксиди. і)31. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: (2-метоксіетил)-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; трет-бутиловий ефір «о зо (3-14-І(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)пропіл)карбамінової кислоти; (3-імідазол-1-ілпропіл)-4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; Ме (4-амінобензил)-14-І(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; с трет-бутиловий ефір (5-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламіно)пентил)карбамінової кислоти; о ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл|метанол; со ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-іл|метанол; ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-8-ілІ|-(2-піридин-2-ілетил)амін; ІЗ-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)-44-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; ІЗ-(4-метилпіперидин-1-іл)пропіл)-44-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; « 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо(/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)-(2Н-піразол-3-іл)амін; з с Т1А-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)-(2-морфолін-4-ілетил)амін;. 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(2-піридин-2-ілетил)амін; и?» 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(2-піридин-3-ілетил)амін; 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(2-піридин-4-ілетил)амін; 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(З-морфолін-4-ілпропіл)амін; Го! 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(З-піперидин-1 -ілпропіл)амін; Т1А-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(1,3,Атіадіазол-2-іламін; о 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-піримідин-4-ілімідазо|1,2-а|піримідин-7-іламін; ко 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонітрил; (2-метоксіетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової і, кислоти; Ф амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; циклопропіламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти; етиламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; гідроксіамід. 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти; метоксіамід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б-карбонової кислоти; Ф) (2-тіофен-2-ілетил)амід ка 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; во циклопропіламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; етиламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; метоксіамід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-іламін; 3-(2-азетидин-1-ілпіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин; 65 3-(2-(2-метилазиридин-1-іл)піримідин-4-іл|-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин; метиловий ефір3-13-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбоніліаміно)пропіонової кислоти; 4-(2--4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламінозетил)бензолсульфонамід; 4-(2-(б-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін;4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-карбонітрил; 4-(6-бром-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламін; 4-(б-хлор-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(б-фтор-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін;70 4-(б-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(7/-амінометил-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(7-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(вВ-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 6-(2,7-дифтор-6-гідроксі-3-оксо-ЗН-ксантен-9-іл)-М-(4-4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-З-ї ліпіримідин-2-іламіно)бутил)ізофталамова кислота; 7-аміно-4-метил-3-((4-4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутилкарба моїл)метил|-2-оксо-2Н-хромен-б-сульфонова кислота; циклобутилі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; циклопентилі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін;циклопропілі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; циклопропілметил/і4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; диметилі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; ізопропілі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; метилід4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; счМ-(2-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)етил)ацетамід; М-(4-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)ацетамід; і) ІМ-(3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|-2-(3-метоксифеніл)ацетамід; ІМ-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|-3,3-диметилбутирамід; ІМ-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо(/1,2-а|піримідин-7-іл|-3-піридин-З-ілпропіонамід; Ге зо ІМ-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піримідин-7-іл|іацетамід; ІМ-(3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|нікотинамід; Ме ІМ-(3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|Іпропіонамід; с М-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|піримідин-2-іл)ацетамід; М1-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)бутан-1,4-діамін; о трет-бутиловий ефір со(4-4-І2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)карбамінової кислоти; ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-8-іл|-(2-морфолін-4-ілетил)амін; ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-8-ілІ|-(2-піридин-3-ілетил)амін; «ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-8-ілІ|-(2-піридин-4-ілетил)амін; з с ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-8-ілІ|-(З-морфолін-4-ілпроп іл)амін;; » І4-(2-піридин-2-ілімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл)піримідин-2-іл|Іпіридин-3-ілметиламін; 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-((К)-1-фенілетил)амін;14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)-((5)-1-фенілетил)амін;Го! 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(1Н-тетразол-5-іл)амін; 17,7-диметил-8-(5-(4-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутилкарбам о оїл)пентил|-2-оксо-4-трифторметил-7,8-дифтор-2Н-1-окса-8-азаантрацен-5-ілуметансульфонова кислота;ко 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-морфолін-4-ілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин;2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-піперидин-1-ілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин;ік 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-піролідин-1-ілпіримідин-4-іл)імідазо|/1,2-а|піридин;Ф 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-піримідин-4-ілімідазо|1,2-а|піридин; 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-8-іламін; 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонова кислота;(П,4діоксан-2-ілметил)амід3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти;Ф) (П,4діоксан-2-ілметил)амід ка 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-б-карбонової кислоти; (2-диметиламіноетил)амід во 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти;(2-тіофен-2-ілетил)амід3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; метиловий ефір 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; (П,4діоксан-2-ілметил)амід65 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; (2-диметиламіноетил)амід3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; (2-гідроксіетил)амід / 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; (2-оксо-2-піридин-3-ілетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; (піперидин-3-ілметил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; етиловий ефір 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; 70 3-(2-метилсульфонілпіримідин-4-іл)-2-піридин-2-ілімідазо|1,2-а|піридин; 3-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин-4-ілІ|-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин; метиловий ефір 3-13-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6-карбоніліаміно)пропіонової кислоти; 4-(2-піридин-2-ілімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл)піримідин-2-іламін; 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-7-трифторметилімідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; амід 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-карбонової кислоти; 4-(б-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)-8-(2-морфолін-4-ілетиламіно)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-ол; 4-(б-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)-8-морфолін-4-ілімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламін; 4-(8В-бензилокси-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|піримідин-2-ол; 4-(вВ-бензилокси-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламін; 4-І(8В-бром-6-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-ол; (4-4-І2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)амід 5-диметиламінонафталін-1-сульфонової кислоти; б-аміно-9-(2-карбокси-5-(4-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламіно)бутил сч карбамоїл)феніл|ксантен-З-іліденамоній; б-бром-2-(6-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфонілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин; і) б-фтор-2-(6-метилпіридин-2-іл)-3--2-метилсульфонілпіримідин-4-іл)імідазо|1,2-а|піридин; М,М-диметил-М'-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)іетан-1,2-діамін; М1-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іліупропан-1,3-діамін; Ге зо М-(4-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)-«ВОБІРМ Рамід; М-(4-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)-(Техаз Кеа-Х)амід; Ме або їх фармацевтично прийнятні солі або їх М-оксиди. с32. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: (2-метоксіетил)-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; о трет-бутиловий ефір со (3-14-І(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)пропіл)карбамінової кислоти; (3-імідазол-1-ілпропіл)-4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; (4-амінобензил)-14-І(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; трет-бутиловий ефір « (5-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламіно)пентил)карбамінової кислоти; з с ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл|метанол;. ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-іл|метанол; и?» ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-метил-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-8-ілІ|-(2-піридин-2-ілетил)амін; ІЗ-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл)-44-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; ІЗ-(4-метилпіперидин-1-іл)пропіл)-44-(2-(б-метилтридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; Го! 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо(/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)-(2Н-піразол-3-іл)амін; Т1А-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)-(2-морфолін-4-ілетил)амін; о 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(2-піридин-2-ілетил)амін; ко 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(2-піридин-3-ілетил)амін; 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(2-піридин-4-ілетил)амін; ік 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(З-морфолін-4-ілпропіл)амін; Ф 1А4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)-(З-піперидин-1-ілпропіл)амін; 14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-ілІ(1,3,4гіадіазол-2-іламін; 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-піримідин-4-ілімідазо|1,2-а|піримідин-7-іламін; 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонітрил; (2-метоксіетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової (Ф, кислоти; ка амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; циклопропіламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти; во етиламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-карбонової кислоти; гідроксіамід. 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б6-карбонової кислоти; метоксіамід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-б-карбонової кислоти; (2-тіофен-2-ілетил)амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; 65 амід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; циклопропіламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти;етиламід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти; метоксіамід 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбонової кислоти; 3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іламін; 3-(2-азетидин-1-ілпіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин; 3-(2-(2-метилазиридин-1-іл)піримідин-4-іл|-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин; метиловий ефір 3-13-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-7-карбоніліаміно)пропіонової кислоти; 4-(2--4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а |Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламінодетил)бензолсульфонамід; 70 4-(2-(б-хлорпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-карбонітрил; 4-(6-бром-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламін; 4-(б-хлор-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(б-фтор-2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін, 4-(б-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(7/-амінометил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідаізо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(7-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 4-(вВ-метил-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іламін; 6-(2,7-дифтор-6-гідроксі-3-оксо-ЗН-ксантен-9-іл)-М-(4-4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-З-ї ліпіримідин-2-іламіно)бутил)ізофталамова кислота; 7-аміно-4-метил-3-((4-4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутилкарба моїл)метил|-2-оксо-2Н-хроман-б-сульфонова кислота; циклобутилі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; сч циклопентилі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; циклопропілі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; і) циклопропілметил/і4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; диметилі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; ізопропілі4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|піримідин-2-іл)амін; Ге зо метилід4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-2-іл)амін; М-(2-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)етил)ацетамід; Ме М-(4-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|Іпіримідин-2-іламіно)бутил)ацетамід; с ІМ-(3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|-2-(3-метоксифеніл)ацетамід; ІМ-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-7-іл|-3,3-диметилбутирамід; о ІМ-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо(/1,2-а|піримідин-7-іл|-3-піридин-З-ілпропіонамід; со ІМ-ІЗ-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б6-метилпіридин-2-іл)імідазо|/1,2-а|піримідин-7-іл|іацетамід; ІМ-(3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|нікотинамід; ІМ-(3-(2-амінопіримідин-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піримідин-7-іл|Іпропіонамід; М-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|піримідин-2-іл)ацетамід; « М-(4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин-3-ілІпіримідин-2-іл)бутан-1,4-діамін; з с або їх фармацевтично прийнятні солі або М-оксиди. . 33. Фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний а носій.34. Фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку за п. 30 і фармацевтично прийнятний НОСІЙ. Го! 35. Спосіб інгібування сигнального шляху ТЕ Р у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту о ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за п. 1.36. Спосіб інгібування сигнального шляху ТЕ Р у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту о ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за п. 30. (Се) 20 37. Спосіб інгібування рецептора ТОБ Р типу | у клітині, який включає обробку зазначеної клітини ФО ефективною кількістю щонайменше однієї сполуки за п. 1.38. Спосіб інгібування рецептора ТОБ Р о типу | у клітині, який включає обробку зазначеної клітини ефективною кількістю щонайменше однієї сполуки за п. 30. 59 39. Спосіб зменшення накопичення надлишку позаклітинного матриксу, що індукується ТОБ Р, у суб'єкта, (Ф) який включає введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за п. 1. ГІ 40. Спосіб зменшення накопичення надлишку позаклітинного матриксу, що індукується ТОБ Р, у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за п. 30. 60 41. Спосіб лікування або профілактики фіброзних станів у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за п. 1.42. Спосіб лікування або профілактики фіброзних станів у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за п. 30.43. Спосіб за пп. 41 або 42, де фіброзний стан вибирають зі склеродерми, вовчакового нефриту, 65 захворювання сполучних тканин, загоєння ран, рубців після хірургічних операцій, уражень спинного мозку, уражень ЦНС, гострих уражень легень, ідіопатичного фіброзу легень, хронічних обструктивних захворювань легень, респіраторного дистрес-синдрому у дорослих, гострого ураження легень, ураження легень, викликаного ліками, гломерулонефриту, діабетичної нефропатії, нефропатії, викликаної гіпертонією, фіброзу печінки або жовчного міхура, цирозу печінки, первинного цирозу жовчного міхура, ниркового фіброзу, хвороби ожиріння печінки, первинного склерозивного холангіту, рестенозу, фіброзу серця, утворення більма, фібросклерозу, фіброзних ракових захворювань, фіброїдів, фіброми, фіброаденом, фібросарком, трансплантатної артеріопатії, фіброзу, викликаного опроміненням при лікуванні, фіброзу, викликаного хіміотерапією та келоїдів.44. Спосіб інгібування метастазів пухлин клітин у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за п. 1. 70 45. Спосіб інгібування метастазів пухлин клітин у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за п. 30.46. Спосіб лікування захворювань або порушень, опосередкованих надекспресією ТОБ Р, який включає введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за п. 1.47. Спосіб лікування захворювань або порушень, опосередкованих надекспресією ТОБ Р, який включає М й У се введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за п. 30.48. Спосіб за пп. 46 або 47, де зазначені захворювання або порушення вибирають з групи, яка складається з демієлінізації нейронів при розсіяному склерозі хвороби Альцгеймера, церебральної ангіопатії, плоскоклітинної карциноми, множинної мієломи, меланоми, гліоми, гліобластом, лейкемії і карциноми легень, молочної залози, яєчників, шийки матки, печінки, жовчних шляхів, шлунково-кишкового тракту, підшлункової залози, простати і голови та шиї. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 14, 10.09.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і сч науки України. щі 6) (Се) (о) с «в) г)- . и? (ее) («в) іме) се) 4) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40881202P | 2002-09-06 | 2002-09-06 | |
| PCT/US2003/027721 WO2004021989A2 (en) | 2002-09-06 | 2003-09-05 | Imidazolopyridines and methods of making and using the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80296C2 true UA80296C2 (en) | 2007-09-10 |
Family
ID=31978685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200503149A UA80296C2 (en) | 2002-09-06 | 2003-05-09 | Imidazolopyridines and methods of making and using the same |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060135517A1 (uk) |
| EP (1) | EP1546112A4 (uk) |
| JP (1) | JP2006502164A (uk) |
| KR (1) | KR20050035296A (uk) |
| CN (1) | CN1694871B (uk) |
| AR (1) | AR041206A1 (uk) |
| AU (1) | AU2003270318B2 (uk) |
| BR (1) | BR0314052A (uk) |
| CA (1) | CA2497968A1 (uk) |
| EA (1) | EA010426B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20074165B (uk) |
| MX (1) | MXPA05002442A (uk) |
| MY (1) | MY139566A (uk) |
| NO (1) | NO20051493D0 (uk) |
| NZ (1) | NZ539068A (uk) |
| PL (1) | PL375691A1 (uk) |
| RS (1) | RS20050199A (uk) |
| UA (1) | UA80296C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004021989A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200501853B (uk) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PA8595001A1 (es) * | 2003-03-04 | 2004-09-28 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf) |
| WO2006004194A1 (ja) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Nishimoto, Tomo | TGFβ2を標的としたアルツハイマー病治療薬のスクリーニング法 |
| JP2008511631A (ja) * | 2004-08-31 | 2008-04-17 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | ＴＧＦ−βインヒビターとしてのピリミジニルイミダゾール |
| CN101048406B (zh) * | 2004-08-31 | 2010-12-22 | 万有制药株式会社 | 新型取代的咪唑衍生物 |
| AU2005295734A1 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods of treating vascular injuries |
| JPWO2006070943A1 (ja) * | 2004-12-28 | 2008-06-12 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合イミダゾール化合物およびその用途 |
| JP5206405B2 (ja) * | 2005-03-21 | 2013-06-12 | エムイーアイ・ファーマ・インコーポレイテッド | イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体：製造および医薬用途 |
| US7666880B2 (en) | 2005-03-21 | 2010-02-23 | S*Bio Pte Ltd. | Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications |
| US20070155738A1 (en) | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
| CA2620223A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Abbott Laboratories | Novel imidazo based heterocycles |
| WO2007076086A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Biogen Idec Ma Inc | Tricyclic spiro compounds useful as transforming growth factor modulators |
| DE102005061840A1 (de) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Merck Patent Gmbh | Triazolderivate |
| US7563797B2 (en) | 2006-08-28 | 2009-07-21 | Forest Laboratories Holding Limited | Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands |
| PL2083863T3 (pl) | 2006-10-03 | 2015-08-31 | Genzyme Corp | Przeciwciała przeciwko TGF-beta do stosowania w leczeniu niemowląt obarczonych ryzykiem rozwinięcia się dysplazji oskrzelowo-płucnej |
| US7977336B2 (en) * | 2006-12-28 | 2011-07-12 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd | Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors |
| WO2008116064A2 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases |
| WO2008133192A1 (ja) * | 2007-04-19 | 2008-11-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合イミダゾール化合物およびその用途 |
| US8344018B2 (en) | 2008-07-14 | 2013-01-01 | Gilead Sciences, Inc. | Oxindolyl inhibitor compounds |
| EP2303881A2 (en) | 2008-07-14 | 2011-04-06 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases |
| CA2729909A1 (en) | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds |
| US8476430B2 (en) | 2008-07-24 | 2013-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
| AU2009276699A1 (en) | 2008-07-28 | 2010-02-04 | Gilead Sciences, Inc. | Cycloalkylidene and heterocycloalkylidene histone deacetylase inhibitor compounds |
| MX2011012343A (es) * | 2009-05-19 | 2011-12-14 | Dow Agrosciences Llc | Compuestos y metodos para controlar hongos. |
| EP2435435B1 (en) * | 2009-05-27 | 2014-01-29 | AbbVie Inc. | Pyrimidine inhibitors of kinase activity |
| NZ596863A (en) | 2009-06-08 | 2014-02-28 | Gilead Sciences Inc | Alkanoylamino benzamide aniline hdac inhibitor compounds |
| CA2763167A1 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Gilead Sciences, Inc. | Cycloalkylcarbamate benzamide aniline hdac inhibitor compounds |
| US20120220581A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-08-30 | Janssen-Cilag, S.A. | IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS |
| KR101692126B1 (ko) | 2009-12-18 | 2017-01-02 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 신규 항혈소판약 |
| AR080754A1 (es) | 2010-03-09 | 2012-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10 |
| JP5959330B2 (ja) * | 2011-06-17 | 2016-08-02 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規抗血小板薬 |
| CA2838645C (en) | 2011-06-27 | 2020-03-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives |
| EP2737083A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-06-04 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Scientifique) | Methods for diagnosing and treating myhre syndrome |
| WO2013062544A1 (en) | 2011-10-26 | 2013-05-02 | Seattle Children's Research Institute | Cysteamine in the treatment of fibrotic disease |
| US9669035B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-06-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]]quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological of metabolic disorders |
| ES2607184T3 (es) | 2012-07-09 | 2017-03-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10 |
| PL3685855T3 (pl) | 2012-10-05 | 2024-04-08 | Kadmon Corporation, Llc | Ludzkie przeciwciała anty-vegfr-2/kdr |
| JP6412503B2 (ja) | 2012-11-21 | 2018-10-24 | ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド | 置換逆ピリミジンＢｍｉ−１阻害剤 |
| ES2908026T3 (es) | 2013-03-14 | 2022-04-27 | Brigham & Womens Hospital Inc | Composiciones y procedimientos para la expansión y el cultivo de células madre epiteliales |
| CN105339368B (zh) * | 2013-06-04 | 2017-08-15 | 拜耳制药股份公司 | 3‑芳基‑取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶及其用途 |
| TWI692477B (zh) | 2013-08-30 | 2020-05-01 | 美商Ｐｔｃ治療公司 | 經取代嘧啶ｂｍｉ-１抑制劑 |
| EP3071553A4 (en) | 2013-11-21 | 2017-08-02 | PTC Therapeutics, Inc. | Substituted pyridine and pyrazine bmi-1 inhibitors |
| US9527835B2 (en) | 2014-02-13 | 2016-12-27 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
| KR102421235B1 (ko) | 2014-02-13 | 2022-07-15 | 인사이트 코포레이션 | Lsd1 저해제로서 사이클로프로필아민 |
| ES2672797T3 (es) | 2014-02-13 | 2018-06-18 | Incyte Corporation | Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1 |
| CR20160395A (es) | 2014-02-13 | 2016-12-20 | Incyte Corp | Ciclopropilaminas como inhibidores de lsd1 |
| EP3107920B1 (de) | 2014-02-19 | 2017-10-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-(pyrimidin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine |
| WO2016007727A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors |
| US9695167B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
| TW201613925A (en) | 2014-07-10 | 2016-04-16 | Incyte Corp | Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors |
| WO2016007731A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors |
| US10568883B2 (en) | 2014-09-03 | 2020-02-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions, systems, and methods for generating inner ear hair cells for treatment of hearing loss |
| US10292970B2 (en) | 2014-12-02 | 2019-05-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use |
| CA2971186A1 (en) | 2014-12-15 | 2016-06-23 | The Regents Of The University Of California | Cytotoxic molecules responsive to intracellular ligands for selective t cell mediated killing |
| MY191796A (en) | 2015-04-03 | 2022-07-15 | Incyte Corp | Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors |
| CN110402244B (zh) | 2015-08-12 | 2023-02-03 | 因赛特公司 | Lsd1抑制剂的盐 |
| PT3368571T (pt) | 2015-10-30 | 2023-01-03 | Univ California | Polipéptidos sensíveis ao fator de crescimento transformador-beta e os seus métodos de utilização |
| CA3010610A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells |
| US11583593B2 (en) | 2016-01-14 | 2023-02-21 | Synthis Therapeutics, Inc. | Antibody-ALK5 inhibitor conjugates and their uses |
| US10213511B2 (en) | 2016-03-02 | 2019-02-26 | Frequency Therapeutics, Inc. | Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents |
| US10201540B2 (en) | 2016-03-02 | 2019-02-12 | Frequency Therapeutics, Inc. | Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I |
| US11260130B2 (en) | 2016-03-02 | 2022-03-01 | Frequency Therapeutics, Inc. | Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV |
| CN109414410B (zh) | 2016-04-22 | 2022-08-12 | 因赛特公司 | Lsd1抑制剂的制剂 |
| CN109963590B (zh) | 2016-09-02 | 2024-03-15 | 加利福尼亚大学董事会 | 涉及白介素-6受体α结合单链可变片段的方法和组合物 |
| AU2017386417B2 (en) | 2016-12-30 | 2022-07-14 | Frequency Therapeutics, Inc. | 1H-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using them to induce self-renewal of stem/progenitor supporting cells |
| CN110418789B (zh) * | 2017-02-01 | 2022-03-25 | 常州千红生化制药股份有限公司 | 作为治疗剂的N-环烷基/杂环烷基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶)嘧啶-2-胺的衍生物 |
| MX2020003341A (es) * | 2017-10-18 | 2020-09-17 | Jubilant Epipad LLC | Compuestos de imidazo-piridina como inhibidores de pad. |
| CA3080202C (en) * | 2017-10-26 | 2024-02-20 | Southern Research Institute | Oxadiazoles and thiadiazoles as tgf-beta inhibitors |
| CN111867581B (zh) * | 2018-01-29 | 2023-12-26 | 默克专利股份有限公司 | Gcn2抑制剂及其用途 |
| EP3768267A4 (en) | 2018-03-20 | 2022-04-20 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | KINA INHIBITOR COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| AU2018431586A1 (en) * | 2018-07-09 | 2021-01-21 | Synthis Therapeutics, Inc | Antibody-ALK5 inhibitor conjugates and their uses |
| CN112867724A (zh) | 2018-07-23 | 2021-05-28 | 广州噢斯荣医药技术有限公司 | 二膦酸盐药物缀合物 |
| US11617745B2 (en) | 2018-08-17 | 2023-04-04 | Frequency Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating hair cells by downregulating FOXO |
| EP3837352A1 (en) | 2018-08-17 | 2021-06-23 | Frequency Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating hair cells by upregulating jag-1 |
| WO2020047198A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Incyte Corporation | Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same |
| JP2022515652A (ja) | 2018-12-31 | 2022-02-21 | アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ | キナーゼ阻害剤化合物及び組成物ならびに使用方法 |
| EP3947737A2 (en) | 2019-04-02 | 2022-02-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
| WO2020256721A1 (en) | 2019-06-19 | 2020-12-24 | Synthis, Llc | Antib0dy-alk5 inhibitor conjugates and their uses |
| WO2023125541A1 (zh) * | 2021-12-27 | 2023-07-06 | 浙江光昊光电科技有限公司 | 一种有机电子器件 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3940486A (en) * | 1971-05-10 | 1976-02-24 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazole derivatives in the treatment of pain |
| US4302464A (en) * | 1980-10-16 | 1981-11-24 | Pfizer Inc. | Imidazolylpyridine therapeutic agents |
| US4686231A (en) * | 1985-12-12 | 1987-08-11 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of 5-lipoxygenase products |
| US5656644A (en) * | 1994-07-20 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazoles |
| US5593991A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Adams; Jerry L. | Imidazole compounds, use and process of making |
| US5593992A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
| US5670527A (en) * | 1993-07-16 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazole compounds and compositions |
| GB9423460D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5514505A (en) * | 1995-05-15 | 1996-05-07 | Xerox Corporation | Method for obtaining improved image contrast in migration imaging members |
| US5739143A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
| US5658903A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
| US5792778A (en) * | 1995-08-10 | 1998-08-11 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
| US5837719A (en) * | 1995-08-10 | 1998-11-17 | Merck & Co., Inc. | 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
| US5717100A (en) * | 1995-10-06 | 1998-02-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity |
| US5977103A (en) * | 1996-01-11 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| ZA97175B (en) * | 1996-01-11 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds. |
| BR9915011A (pt) * | 1998-11-03 | 2001-08-07 | Glaxo Group Ltd | Compostos, método para a preparação dos mesmos, composição farmacêutica, métodos de tratamento de um indivìduo humano ou animal sofrendo de uma condição que é mediada pela inibição seletiva de cox-2 e sofrendo de um distúrbio inflamatório, e, uso de um composto |
| AR029803A1 (es) * | 2000-02-21 | 2003-07-16 | Smithkline Beecham Plc | Imidazoles sustituidos con piridilo y composiciones farmaceuticas que las comprenden |
| JP4290858B2 (ja) * | 2000-06-12 | 2009-07-08 | 富士フイルム株式会社 | 有機電界発光素子 |
| JP2004517068A (ja) * | 2000-11-16 | 2004-06-10 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化合物 |
| EP1539748A1 (en) * | 2002-07-31 | 2005-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | 2-phenylpyridin-4-yl derivatives as alk5 inhibitors |
| GB0217783D0 (en) * | 2002-07-31 | 2002-09-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| PA8595001A1 (es) * | 2003-03-04 | 2004-09-28 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf) |
-
2003
- 2003-05-09 UA UAA200503149A patent/UA80296C2/uk unknown
- 2003-09-05 NZ NZ539068A patent/NZ539068A/en unknown
- 2003-09-05 GE GEAP20038732A patent/GEP20074165B/en unknown
- 2003-09-05 WO PCT/US2003/027721 patent/WO2004021989A2/en active Application Filing
- 2003-09-05 BR BR0314052-0A patent/BR0314052A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-09-05 MX MXPA05002442A patent/MXPA05002442A/es active IP Right Grant
- 2003-09-05 US US10/526,653 patent/US20060135517A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-05 KR KR1020057003871A patent/KR20050035296A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-09-05 JP JP2004534570A patent/JP2006502164A/ja active Pending
- 2003-09-05 CN CN038248662A patent/CN1694871B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-05 RS YUP-2005/0199A patent/RS20050199A/sr unknown
- 2003-09-05 EP EP03752004A patent/EP1546112A4/en not_active Withdrawn
- 2003-09-05 EA EA200500453A patent/EA010426B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-05 AU AU2003270318A patent/AU2003270318B2/en not_active Ceased
- 2003-09-05 PL PL03375691A patent/PL375691A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-09-05 CA CA002497968A patent/CA2497968A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-08 MY MYPI20033385A patent/MY139566A/en unknown
- 2003-09-08 AR ARP030103249A patent/AR041206A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-03-03 ZA ZA200501853A patent/ZA200501853B/en unknown
- 2005-03-21 NO NO20051493A patent/NO20051493D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GEP20074165B (en) | 2007-07-25 |
| CA2497968A1 (en) | 2004-03-18 |
| BR0314052A (pt) | 2005-07-05 |
| EP1546112A2 (en) | 2005-06-29 |
| WO2004021989A3 (en) | 2004-09-23 |
| AU2003270318B2 (en) | 2010-01-14 |
| PL375691A1 (en) | 2005-12-12 |
| NZ539068A (en) | 2006-10-27 |
| JP2006502164A (ja) | 2006-01-19 |
| AR041206A1 (es) | 2005-05-11 |
| EA010426B1 (ru) | 2008-08-29 |
| WO2004021989A2 (en) | 2004-03-18 |
| MY139566A (en) | 2009-10-30 |
| MXPA05002442A (es) | 2005-09-30 |
| ZA200501853B (en) | 2005-11-30 |
| KR20050035296A (ko) | 2005-04-15 |
| NO20051493L (no) | 2005-03-21 |
| US20060135517A1 (en) | 2006-06-22 |
| AU2003270318A1 (en) | 2004-03-29 |
| CN1694871B (zh) | 2010-06-16 |
| CN1694871A (zh) | 2005-11-09 |
| EA200500453A1 (ru) | 2005-10-27 |
| RS20050199A (en) | 2007-08-03 |
| NO20051493D0 (no) | 2005-03-21 |
| EP1546112A4 (en) | 2006-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA80296C2 (en) | Imidazolopyridines and methods of making and using the same | |
| CN102947305B (zh) | 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症 | |
| CA2905993C (en) | Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors | |
| RU2584157C2 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ TRK | |
| JP5816678B2 (ja) | ＰＩ３Ｋδ阻害剤としての縮合誘導体 | |
| AU2003268447B2 (en) | Pyrazolopyridines and method of making and using the same | |
| US9956220B2 (en) | Imidazo-pyridazine derivatives as casein kinase 1 δ/ϵ inhibitors | |
| JP2010532312A (ja) | １−ｈ−ピラゾロ（３，４ｂ）ピリミジン誘導体および有糸分裂キナーゼの調節剤としてのその使用 | |
| CN109790158B (zh) | 作为jak抑制剂杂环化合物，该化合物的盐类及其治疗用途 | |
| EP3209665B1 (en) | Substituted pyrrolotriazine amine compounds as pi3k inhibitors | |
| JP2006502164A5 (uk) | ||
| TW200401640A (en) | Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses | |
| AU2023233066A1 (en) | Quinazolinones as PARP14 inhibitors | |
| EA028175B1 (ru) | Производные пиразолопирролидин-4-она в качестве ингибиторов вет и их применение при лечении заболевания | |
| JP7248256B2 (ja) | Ｊａｋキナーゼ阻害剤及びその調製方法、並びにその医薬分野での使用 | |
| US10906905B2 (en) | Five-membered heteroaryl ring bridged ring derivative, preparation method therefor and medical use thereof | |
| KR20230157432A (ko) | 야누스 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체 | |
| KR20230157431A (ko) | 야누스 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체 | |
| JP2011508758A (ja) | Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 | |
| CN116981459A (zh) | 作为詹纳斯激酶抑制剂的杂环衍生物 | |
| CN115340561A (zh) | Shp2磷酸酶稠环类抑制剂的制备及其应用 |