KR20050035296A - 이미다졸로피리딘과 그것의 제조 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 화합물은 Alk5 및/또는 Alk4에 상당히 높은 친화력을 가지며, 섬유상 장애를 포함하는 많은 질환을 예방하거나 및/또는 치료하는데 그들의 길항제로서 유용할 수 있다. 하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 특징으로 한다
Description
가출원이 아닌 본 출원은 2002년 9월 6일 출원된 미국 가출원 60/408,812를 우선권 주장의 근거로 청구한다.
TGFp (형질전환 성장 인자 β)는, 액티빈, 인히빈, 골구조형성 단백질(BMPs), 성장 및 분화 인자(GDFs) 및 물러리안(mullerian) 억제 성분 (MIS)을 포함하는 이합체계 폴리펩티드 성장 인자의 대형 패밀리 중 하나의 멤버이다. TGFβ는 세개의 이형체 (TGFβ1, TGFβ2, 및 TGFβ3)로 존재하며 그것의 수용체와 더불어 대부분의 세포에 존재한다. 각 이형체는 조직-특이적으로 및 발달 조절 경향으로 발현된다. 각 TGFβ 이형체는 세포내에서 C-말단 영역 (잠재 관련 펩티드 (LAP)) 및 성숙 또는 활성 TGFβ로 알려진 N-말단 영역으로 절단되는 전구체 단백질로서 합성된다. LAP은 통상적으로 세포로부터 분비되기 이전 성숙 TGFβ와 비공유적으로 연관된다. LAP-TGFβ 복합체는 TGFβ 수용체에 결합될 수 없으며 생물학적으로 활성이 아니다. TGFβ는 트롬보스폰딘-1 또는 플라스민과의 상호작용을 포함하는 다양한 메카니즘에 의해 일반적으로 복합체로부터 방출되며 (그리고 활성화된다).
활성화 이후, TGFβ는 유형 II 수용체 (TGFβRII), 구성적으로 활성인 세린/트레오닌 키나제에 높은 친화력으로 결합한다. 리간드-결합 유형 II 수용체는 글라이신/세린 풍부 도메인 중에 TGFβ 유형 I 수용체 (Alk 5)를 인산화하고, 이는 유형 I 수용체로 하여금 다운스트림 시그날링 분자, Smad2 또는 Smad3를 모집하고 인산화하게 한다. 예컨대, Huse, M. et al., Mol. Cell. 8: 671-682 (2001) 참조. 인산화된 Smad2 또는 Smad3는 이후 Smad4와 복합체를 형성할 수 있으며, 전체 헤테로-Smad 복합체가 핵으로 이동하고 다양한 TGFβ-반응 유전자의 전사를 조절한다. 예컨대, Massage, J. Ann. Rev. Biochem. Med. 67: 773 (1998) 참조.
액티빈은 또한 그들이 액티빈 βa 또는 βb의 호모- 또는 헤테로이합체로서 TGFβ로부터 구별되는 TGFβ 수퍼패밀리의 멤버이다. 액티빈은 TGF3와 유사한 방식으로, 즉, 구성성 세린-트레오닌 수용체 키나제, 액티빈 유형 II 수용체(Ac트리IB)에 결합함으로써, 그리고 유형 I 세린-트레오닌 수용체, Alk 4를 활성화시켜 Smad2 또는 Smad3를 인산화함으로써 신호를 전달한다. 이로 인한 Smad4와의 헤테로-Smad 복합체의 형성은 유전자 전사의 액티빈-유도 조절을 또한 초래한다.
사실, TGFp와 관련 팩터들 예컨대 액티빈은, 세포 과정의 대형 어레이, 예컨대, 상피 및 조형 세포에서 세포 주기 어레스트, 중배엽성 세포 증식 및 진화의 제어, 염증 세포 모집, 면역억제, 상처 치료, 및 세포밖 매트릭스 생성을 조절한다. 예컨대, Massague, J. Ann. Rev. Cell. Biol. 6: 594-641 (1990); Roberts, A. B. 및 Sporn M. B. Peptide Growth Factors 및 Their Receptors, 95: 419-472 Berlin: Springer-Verlag (1990); Roberts, A. B. 및 Sporn M. B. Growth Factors 8: 1-9 (1993); 및 Alexandrow, M. G., Moses, H. L. Cancer Res. 55: 1452-1457 (1995) 참조. TGFβ 시그날링 경로의 과잉활성은 많은 인간의 질환들의 기초가 된다 (예컨대, 세포밖 매트릭스의 과잉 침착, 비정상적으로 높은 수준의 염증 반응, 상유상 질환들, 그리고 진행성 암). 유사하게, 액티빈 시그날링과 액티빈의 과잉발현은 세포밖 매트릭스 침착 및 섬유증 (예컨대, Matsuse, T. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 13: 17-24 (1995); Inoue, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 205: 441-448 (1994); Matsuse, T. et al, Am. J. Pathol. 148: 707-713 (1996); De Bleser et al., Hepatology 26: 905-912 (1997); Pawlowski, J. E., et al., J. Clin. Invest. 100: 639-648 (1997); Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114: 550-558 (1998); Munz, B. et al., EMBO J. 18: 5205-5215 (1999) 참조) 그리고 염증 반응 (예컨대, Rosendahl, A. et al., Am. J. Repir. CellMol. Biol. 25: 60-68 (2001) 참조)을 포함하는 병리학적 질환과 연관된다. 연구에서는 TGFβ와 액티빈이 상승적으로 작용하여 세포밖 매트릭스를 유도할 수 있다는 것을 보여주었다 (예컨대, Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114: 550-558, (1998) 참조). 따라서, TGFβ 패밀리의 시그날링 경로 성분에 대해 이 시그날링 경로의 비정상적작동과 관련된 질환을 예방하거나/치료하는데 있어 모듈레이터 (예컨대, 길항제)를 개발하는 것이 요구된다.
화학식 (I)의 화합물은 TGFβ 패밀리 유형 I 수용체의 예상외로 강력한 길항제, Alk5 및/또는 Alk4이다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 섬유증 (예컨대, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 및 간 섬유증), 진행성 암, 또는 TGFp 패밀리 시그날링 활성의 감소와 관련된 다른 질환들과 같은 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
하나의 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 특징으로 한다:
각 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 CRx 또는 N이며; 단 X1, X2, X3, 및 X4 중 두개가 동시에 N일 수 있다. 각 Y1 및 Y2는 독립적으로 CRy 또는 N이며; 단 Y1 및 Y2 중 하나 이상은 N이어야 한다. 각 R1은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 카르복시, 설포, 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 카바모일, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬설파닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬설파닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴설파닐, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴설파닐, 또는 헤테로아로일이다. 각 R2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 할로, 히드록시, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로알킬), -N(알킬)(시클로알킬), -NH(헤테로시클로알킬), -NH(헤테로아릴), -NH-알킬-헤테로시클로알킬, -NH-알킬-헤테로아릴, -NH(아르알킬), 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아르알킬, 아로일, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아로일, 니트로, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 카르복시, 설포, 머캅토, 알콕시, 시클로알킬옥시, (시클로알킬)알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로시클로알킬옥시, (헤테로시클로알킬)알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알콕시, 알킬설파닐, 시클로알킬설파닐, (시클로알킬)알킬설파닐, 아릴설파닐, 아르알킬설파닐, 헤테로시클로알킬설파닐, (헤테로시클로알킬)알킬설파닐, 헤테로아릴설파닐, 헤테로아릴알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알킬카보닐아미노, 시클로알킬카보닐아미노, (시클로알킬)알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노알킬아미노, (헤테로아릴)아릴카보닐아미노알킬아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노알킬아미노, (헤테로아릴)아릴설포닐아미노알킬카보닐아미노알킬아미노, 아릴설포닐아미노알킬아미노, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 또는 카바모일이다. m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며; 단 m ≥ 2인 때, 두 인접한 R1 기는 함께 연결되어 선택적으로 치환된 4- 내지 8-원 고리부를 형성할 수 있다. n은 0, 1, 2, 또는 3이며; 단 n ≥ 2인 때, 두 인접한 기가 함께 연결되어 선택적으로 치환된 4- 내지 8-원 고리부를 형성할 수 있다. 각 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 카르복시,설포, 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시클로알킬카보닐, (시클로알킬)알킬카보닐, 아로일, 아르알킬카보닐, 헤테로시클로알킬카보닐, (헤테로시클로알킬)아실, 헤테로아로일, (헤테로아릴)아실, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, (아미노)아미노카보닐, 알킬설포닐아미노카보닐, 알킬설포닐아미노, 시클로알킬카보닐아미노, 시클로알킬설포닐아미노, (시클로알킬)알킬카보닐아미노, (시클로알킬)알킬설포닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 아르알킬설포닐아미노, (헤테로시클로알킬)카보닐아미노, (헤테로시클로알킬)설포닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬설포닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 헤테로아르알킬설포닐아미노, (헤테로아릴)아릴카보닐아미노알킬아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노알킬아미노, (헤테로아릴)아릴설포닐아미노알킬카보닐아미노알킬아미노, 아릴설포닐아미노알킬아미노, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 카바모일, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬설파닐, (시클로알킬)알킬, (시클로알킬)알콕시, (시클로알킬)알킬설파닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬설파닐, (헤테로시클로알킬)알킬, (헤테로시클로알킬)알콕시, (헤테로시클로알킬)알킬설파닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴설파닐, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아르알킬설파닐, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴설파닐, 헤테로아르알킬, (헤테로아릴)알콕시, 또는 (헤테로아릴)알킬설파닐이다.
상기 정의된 바와 같이, m ≥ 2인 때, 두 인접한 R1 기는 함께 함께 연결되어 선택적으로 치환된 4- 내지 8-원 고리부를 형성할 수 있다. 즉, 2-피리딜 링은 4- 내지 8-원 고리부와 융합되어 예컨대 7H-[1]피리디닐, 6,7-디히드로-5H-[1]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 5,7-디히드로-퓨로[3,4-b]피리디닐, 또는 3,4-디히드로-1H-티오피라노[4,3-c]피리디닐을 형성할 수 있다. 융합된 고리부는 1 또는 그 이상의 치환기 예컨대 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬 포함; 이하의 "알킬"에 대한 정의 참조), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 시클로알킬카보닐아미노, 시클로알킬-알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 헤테로시클로알킬-카보닐아미노, 헤테로시클로알킬-알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 선택적으로 치환될 수 있다.
유사하게, n ≥ 2인 때, 두 인접한 R2 기는 함께 연결되어 선택적으로 치환된 4- 내지 8-원 고리부를 형성할 수 있으며, 그럼으로써 피리딜 또는 피리미디닐기 와 융합된 링을 형성하게 된다. 그런 부의 일부 예는 다음과 같다:
두 인접한 R2 기에 의해 형성된 4- 내지 8-원 고리부는 치환기 예컨대 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬 포함; 이하의 "알킬"에 대한 정의 참조), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 시클로알킬카보닐아미노, 시클로알킬-알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 헤테로시클로알킬-카보닐아미노, 헤테로시클로알킬- 알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 선택적으로 치환될 수 있다.
하나의 구체예에서, 각 X1, X2, 및 X3는 CRx이다. 하나의 구체예에서, 각 X2, X3, 및 X4는 독립적으로 -CH-, -C(CH3)-, -C(OH)-, -C(NH2)-, -C(CO-NH2)-, -C(CO-NHOH)-, -C(NH(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH(아릴))-, -C(NH(아르알킬))-, -C(NH(헤테로아릴))-, -C(NH(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-CO-(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH-CO-(아릴))-, -C(NH-CO-(헤테로아릴))-, -C(NH-CO-(아르알킬))-, -C(NH-CO-(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-SO2-(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH-SO2-(아릴))-, -C(NH-SO2-(헤테로아릴))-, -C(NH-SO2-(아르알킬))-, -C(NH-SO2-(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-SO2-NH(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH-SO2-NH(아릴))-, -C(NH-SO2-NH(헤테로아릴))-, -C(NH-SO2-NH(아르알킬))-, -C(NH-SO2-NH(헤테로아릴알킬))-, -C(히드록시알킬), 또는 -C(카르복시)-이며, X1은 -CH-이다.
하나의 구체예에서, 각 X1 및 X2는 -CH-이고; X4는 N이며; X3은 -C(NH2)-, -C(NH(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH(아릴))-, -C(NH(아르알킬))-, -C(NH(헤테로아릴))-, -C(NH(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-CO-(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH-CO-(아릴))-, -C(NH-CO-(헤테로아릴))-, -C(NH-CO-(아르알킬))-, -C(NH-CO-(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-SO2-(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH-SO2-(아릴))-, -C(NH-SO2-(헤테로아릴))-, -C(NH-SO2-(아르알킬))-, -C(NH-SO2-(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-SO2-NH(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH-SO2-NH(아릴))-, -C(NH-SO2-NH(헤테로아릴))-, -C(NH-SO2-NH(아르알킬))-, 또는 -C(NH-SO2-NH(헤테로아릴알킬))-이다.
하나의 구체예에서, Y1과 Y2는 모두 N이다.
하나의 구체예에서, m은 0, 1, 또는 2이다 (예컨대, m은 1이다). 하나의 구체예에서, R1은 5-위치 또는 6-위치에서 치환된다 (즉, R1은 5-위치 또는 6-위치에서 단일-치환될 수 있거나 또는 R1은 5- 및 6-위치에 다 이중-치환될 수 있다). 하나의 구체예에서, R1은 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 할로, 아미노, 아미노카보닐, 또는 알콕시카보닐이다.
하나의 구체예에서, n은 1 또는 2이다 (예컨대, n은 1이다).
하나의 구체예에서, 각 R1은 독립적으로 치환되지 않은 알킬 (예컨대, 6-메틸, 6-에틸, 6-n-프로필, 또는 6-이소프로필), 히드록시알킬, 할로알킬 (예컨대, 6-트리플루오로메틸), 아미노알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아르알킬옥시알킬, 치환되지 않은 알케닐 (예컨대, 6-비닐), 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 아미노 (예컨대, -NH2, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노헤테로시클로알킬아미노, 모노헤테로아릴아미노, 모노(헤테로시클일알킬)아미노, 모노(아르알킬)아미노, 또는 모노(헤테로아르알킬)아미노), 카르복시, 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐 (예컨대, -CONH2, -CONH(알킬), 또는 -CO-N(알킬)2), 알킬카보닐아미노 (예컨대, -NH-CO-알킬 또는 -N(알킬)-CO-알킬), 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 설파모일 (예컨대, -SO2-NH2, -SO2-NH(알킬), 또는 -SO2-N(알킬)2), 시클로알킬 (예컨대, 6-시클로프로필), 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이다.
하나의 구체예에서, 각 R2는 독립적으로 치환되지 않은 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬 (예컨대, 아미노메틸), 아릴옥시알킬, 헤테로아르알킬옥시알킬, 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 구아니디노, 아미디노, -NH2, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노시클로알킬아미노, 모노헤테로시클로알킬아미노 (예컨대, -NH-피페리디닐 또는 -NH-모폴리노), 모노헤테로아릴아미노 (예컨대, -NH-테트라졸일, -NH-피라졸일, 또는 -NH-이미다졸일), 모노((헤테로시클로알킬)알킬)아미노 (예컨대, -NH-(CH2)1-3-피페리디닐 또는 -NH-(CH2)1-3-모폴리노), 모노(헤테로아르알킬)아미노 (예컨대, -NH-(CH2)1-3-테트라졸일, -NH-(CH2)1-3-피라졸일, 또는 -NH-(CH2)1-3-이미다졸일), -N(알킬)(시클로알킬), 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, -CONH2, -CONH(알킬), -CO-N(알킬)2, -NH-CO-알킬, -N(알킬)-CO-알킬, -CO2-알킬, -O-CO-알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH(알킬), -SO2-N(알킬)2, -NH-SO2-알킬, -N(알킬)-SO2-알킬, -NH-CO-NH(알킬), -N(알킬)-CO-NH(알킬), -NH-SO2-NH(알킬), -N(알킬)-SO2-NH(알킬), 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴 (예컨대, 이미다졸일, 피라졸일, 테트라졸일, 또는 피리딜)이다. 예컨대, R2는 3-위치에 치환되며 그리고 구아니디노, 아미디노, -NH2, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노시클로알킬아미노, 모노헤테로시클로알킬아미노, 모노헤테로아릴아미노, 모노((헤테로시클로알킬)알킬)아미노, 모노(헤테로아르알킬)아미노, -NH-CO-NH(알킬), -N(알킬)-CO-NH(알킬), -NH-SO2-NH(알킬), -N(알킬)-SO2-NH(알킬), 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이다.
하나의 구체예에서, 각 Rx는 독립적으로 수소, 치환되지 않은 알킬, 히드록시알킬 (예컨대, 히드록시-C1-4 알킬, 예컨대 히드록시에틸), 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸), 아미노알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아르알킬옥시알킬, 알콕시 (예컨대, C1-4알콕시, 예컨대 메톡시 또는 C1-4할로알콕시, 예컨대 -OCF3), 할로 (예컨대, 클로로 또는 브로모), 히드록시, 카르복시, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 아미노 (예컨대, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(헤테로시클로알킬), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클로알킬-알킬), -NH(아르알킬), 또는 -NH(헤테로아르알킬)), 카르복시, (헤테로아릴)아실, 아미노카보닐 (예컨대, -CO-NH2, -CO-NH-(CH2)0-3-COOH, -CO-NH-(CH2)0-3-OH, -CO-NH-(CH2)0-3-헤테로아릴 (예컨대, -CO-NH-(CH2)0-3-테트라졸일, -CO-NH-(CH2)0-3-피라졸일, 또는 -CO-NH-(CH2)0-3-이미다졸일), -CO-NH-(CH2)0-3-헤테로시클로알킬 (예컨대, -CO-NH-(CH2)0-3-피페리디닐 또는 -CO-NH-(CH2)0-3-모폴리노), 또는 -CO-NH-(CH2)0-3-아릴 (예컨대, -CO-NH-(CH2)0-3-페닐), 헤테로아릴카보닐아미노, (헤테로시클로알킬) 알콕시, (헤테로아릴)알콕시, (헤테로아릴)알킬설파닐, 헤테로시클로알킬 (예컨대, 모폴리노, 피라지닐, 또는 피페리디닐), (헤테로시클로알킬)알킬 (예컨대, 모폴리노-C1-4알킬, 피라지닐-C1-4알킬, 또는 피페리디닐-C1-4알킬), 헤테로아릴 (예컨대, 이미다졸일, 피라졸일, 테트라졸일, 또는 피리딜), 또는 헤테로아르알킬 (예컨대, 이미다졸일-C1-4알킬, 피라졸일-C1-4알킬, 테트라졸일-C1-4알킬, 또는 피리딜-C1-4알킬)이다. -NH(알킬)의 몇가지 예는 -NH(할로알킬) (예컨대, -NHCF3), -NH(카르복시알킬) (예컨대, -NH(CH2)1-3COOH), 그리고 -NH(히드록시알킬) (예컨대, -NH(CH2)1-3OH)이다. -NH(헤테로아릴)의 몇가지 예는 -NH(테트라졸일), -NH(피라졸일), 그리고 -NH(이미다졸일)이다. -NH(헤테로시클로알킬알킬)의 몇가지 예는 -NH(피페라지닐알킬) (예컨대, -NH(CH2)1-3-피페라진) 그리고 -NH(모폴리노-알킬) (예컨대, -NH(CH2)1-3-모폴린)이다. -NH(헤테로아르알킬)의 몇가지 예는 -NH(테트라졸일알킬) (예컨대, -NH(CH2)1-3-테트라졸), -NH(피라졸일-알킬) (예컨대, -NH(CH2)0-3-피라졸), 그리고 -NH(이미다졸일-알킬) (예컨대, -NH(CH2)0-3-이미다졸)이다.
하나의 구체예에서, Ry는 수소, 치환되지 않은 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸), 아미노알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아르알킬옥시알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 아미노 (예컨대, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로알킬), -NH(헤테로시클로알킬), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클로알킬-알킬), -NH(아르알킬), 또는 -NH(헤테로아르알킬)), 카르복시, (헤테로아릴)아실, 아미노카보닐, 헤테로아릴카보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알콕시, (헤테로아릴)알콕시, (헤테로아릴)알킬설파닐, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이다.
하나의 구체예에서, X1은 N이다. 예컨대, X1은 N이고 그리고 각 X2, X3, 및 X4는 독립적으로 CRx이다.
하나의 구체예에서, X2는 N이다. 예컨대, X2는 N이고 그리고 각 X1, X3, 및 X4는 독립적으로 CRx이다.
하나의 구체예에서, X3는 N이다. 예컨대, X3는 N이고 그리고 각 X1, X2, 및 X4는 독립적으로 CRx이다.
하나의 구체예에서, X4는 N이다. 예컨대, X4는 N이고 그리고 각 X1, X2, 및 X3는 독립적으로 CRx이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇가지 예는 다음과 같다:
(2-메톡시-에틸)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;
(3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르;
(3-이미다졸-1-일-프로필)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;
(4-메톡시-벤질)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;
[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-메탄올;
3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}- 부틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르;
(4-아미노-벤질)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]- 피리미딘-2-일}-아민;
(5-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-펜틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르;
[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-메탄올;
[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-메탄올;
[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민;
[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민;
[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민;
[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-메탄올;
[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(2-피리딘-4-일-에틸)-아민;
[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(3-모폴린-4-일-프로필)-아민;
[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;
[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;
[4-(2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민;
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민;
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-((S)-1-페닐-에틸)-아민;
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(1H-테트라졸-5-일)-아민;
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2H-피라졸-3-일)-아민;
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민;
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민;
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민;
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-피리딘-4-일-에틸)-아민;
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(3-모폴린-4-일-프로필)-아민;
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아민;
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-[1,3,4]티아디아졸-2-일-아민;
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르;
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민;
{7,7-디메틸-8-[5-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸카바모일)-펜틸]-2-옥소-4-트리플루오로메틸-7,8-디히드로-2H-1-옥사-8-아자-안트라센-5-일}-메탄설폰산;
2-(2,7-디플루오로-6-히드록시-3-옥소-9,9a-디히드로-3H-잔텐-9-일)-3,5,6-트리플루오로-4-[(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸카바모일)-메틸설파닐]-벤조산;
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘;
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-피리미딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘;
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-피리미딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일아민;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 ([1,4]디옥산-2-일메틸)-아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 ([1,4]디옥산-2-일메틸)-아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 시클로프로필아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 에틸아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 히드록시아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메톡시-아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 [1,4]디옥산-2-일메틸)-아미드 ;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-옥소-2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (피페리딘-3-일메틸)-아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 2,2-디메틸히드라지드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[l,2-a]피리딘-7-카르복실산 시클로프로필아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 히드록시아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 메톡시-아미드;
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민;
3-(2-아제티딘-1-일-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;
3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르;
3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-7-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
3,3-디메틸-N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-부티르아미드;
3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴;
3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘;
3,6-디클로로-N-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-2-(2,4,5,7-테트라클로로-6-히드록시-3-옥소-9,9a-디히드로-3H-잔텐-9-일)-테레프탈람산;
3-[2-(2-메틸-아지리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-{[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;
3-{[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;
3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페놀;
4-(2-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-에틸)-벤젠설폰아미드;
4-(2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아민;
4-[2-(6-클로로-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;
4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;
4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;
4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-카보니트릴;
4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-카르복실산 아미드;
4-[6-브로모-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;
4-[6-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;
4-[6-플루오로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;
4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올;
4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올;
4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올;
4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-(2-피리딘-4-일-에틸아미노)-이미다조[l, 2- a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올;
4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-모폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올;
4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-모폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;
4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;
4-[7-아미노메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;
4-[7-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;
4-[8-벤질옥시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올;
4-[8-벤질옥시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;
4-[8-브로모-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올;
4-[8-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;
6-클로로-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
5-디메틸아미노-나프탈렌-1-설폰산(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-아미드;
6-(2,7-디플루오로-6-히드록시-3-옥소-3H-잔텐-9-일)-N-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-이소프탈람산;
6-아미노-9-[2-카르복시-5-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸카바모일)-페닐]-잔텐-3-일리덴-암모늄;
6-브로모-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
6-플루오로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;
7-아미노-4-메틸-3-[(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸카바모일)-메틸]-2-옥소-2H-크로멘-6-설폰산;
시클로부틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;
시클로펜틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;
시클로프로필-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;
시클로프로필-메틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;
디메틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;
이소프로필-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;
메틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;
N-(2-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-에틸)-아세트아미드;
N-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-아세트아미드;
N,N-디메틸-N'-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-에탄-1,2-디아민;
N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드;
N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-니코틴아미드;
N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;
N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보닐]-메탄설폰아미드;
N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐]-메탄설폰아미드;
N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드;
N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3,3-디메틸-부티르아미드;
N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드;
N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-아세트아미드;
N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-니코틴아미드;
N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드;
N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3,3-디메틸-부티르아미드;
N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드;
N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-니코틴아미드;
N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;
N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;
N-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아세트아미드;
N1-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-부탄-1,4-디아민;
N1-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-프로판-1,3-디아민;
N-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-(BODIPY FL)아미드; 그리고
N-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-(Texas Red-X)아미드.
각 화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 유도체 또는 약학적 허용 염은 또한 본 발명의 범위 내이다. 예컨대, 이미다졸 코어 링의 질소 고리 원자 또는 질소-함유 헤테로시클일 치환기는 m-클로로퍼벤조산 또는 H2O2와 같은 적절한 산화제의 존재하에서 옥사이드를 형성할 수 있다.
원래 산성인 화학식 (I)의 화합물 (예컨대, 카르복실 또는 페놀릭 히드록실 기를 갖는)은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 또는 금 염과 같은 약학적 허용 염을 형성할 수 있다. 약학적 허용 아민 예컨대 암모니아, 알킬 아민, 히드록시알킬아민, 그리고 N-메틸글리카민과 형성된 염들은 또한 본 발명의 범위 내이다. 화학식 (I)의 화합물 산으로 처리되어 산부가염을 형성할 수 있다. 그런 산의 예는 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 메탄설폰산, 인산, p-브로모페닐-설폰산, 카본산, 석신산, 시트르산, 벤조산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 아스코르브산, 말레산, 아세트산, 및 본 기술분야에서 당업자에게 잘 알려진 다른 무기 및 유기산을 포함한다. 산부가염은, 화학식 (I)의 화합물을 그것의 유리 염기의 형태에서 산부가염 (예컨대, 염산염)을 생성하기에 충분한 양의 산 (예컨대, 염산)으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 산부가염은, 적절한 묽은 염기성 수용액 (예컨대, 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 암모니아)으로 염을 처리함으로써 그것의 유리 염기 형태로 되돌아갈 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한, 예컨대, 비-키랄 화합물, 라세미 혼합물, 광학적 활성 화합물, 순수한 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 TGFβ 패밀리 유형 I 수용체, Alk 5 및/또는 Alk 4에 대해 엄청나게 높은 친화력, 예컨대, 이하의 실시예 7과 8에 기재된 것와 같은 조건 하에서 IC50 수치 10 μM을 나타낸다. 화학식 (I)의 일부 화합물은 IC50 수치 0.1 μM 이하를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 적절한 작용기를 첨부함으로써 변형되어 선택적인 생물학적 특성을 향상시킬 수 있다. 그런 변형은 본 기술 분야에서 공지되어 있으며 주어진 생물학적 시스템 (예컨대, 혈액, 림프계, 중추신경계) 내로의 생물학적 참여를 증가시키고, 경구 적용성을 증가시키고, 용해도를 증가시켜 주사에 의한 투여를 허용하고, 대사를 변형시키고, 및/또는 방출 속도를 바꾸는 것을 포함한다. 이들 변형의 예는, 폴리에틸렌 글리콜에 의한 에스테르화, 피볼레이트 또는 지방산 치환기에 의한 유도체화, 카바메이트로의 전환, 방향족 고리의 히드록실화, 그리고 방향족 고리의 헤테로원자-치환을 포함하지만, 이것만으로 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 (또는 2 또는 그 이상의 화학식 (I)의 화합물의 조합) 및 약학적 허용 담체를 함유하는 약학적 조성물을 특징으로 한다. 단독으로 또는 적절한 부형제와 함께 조합된 임의의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 의약 조성물 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한, 세포 중 TGFβ 패밀리 유형 I 수용체, Alk 5 및/또는 Alk 4를 억제하는 방법 (예컨대, IC50 수치 10 μM 이하; 바람직하게는, 1 μM 이하; 더 바람직하게는, 0.1 μM 이하로)을 특징으로 하며, 그 방법은 세포를 유효량의 1 또는 그 이상의 화학식 (I)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포 또는 대상 (예컨대, 인간과 같은 포유동물)에서 TGFβ 및/또는 액티빈 시그날링 경로를 억제하는 방법 또한 본 발명의 범위에 포함되며, 그 방법은 1 또는 그 이상의 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 대상에 투여하거나 또는 세포에 접촉시키는 단계를 포함한다.
TGFβ 및/또는 액티빈 활성 수준의 상승으로부터 초래되거나 또는 특징으로 하는 (예컨대, TGFβ의 과잉발현으로부터) 질병의 고통으로부터 대상을 치료하는 방법 또는 예방하는 방법 또한 본 발명의 범위에 속한다. 그 방법은 1 또는 그 이상의 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 그 질병은 세포밖 매트릭스의 과잉 침착; 섬유상 질병 (예컨대, 경화증, 낭창성 신장염, 연결 조직 질환, 상처 치유, 수술성 외상, 척수 외상, CNS 손상, 급성 폐손상, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐색성 폐질환, 성인성 호흡곤란 증후군, 급성 폐손상, 약물-유도 폐손상, 사구체신염, 당뇨병성 신장애, 고혈압-유도 신장애, 간 또는 담도 섬유증, 간경화증, 원발성 담도경화증, 지방간 질환, 원발성 경화성 담관염, 재발협착증, 심장 섬유증, 안과적 손상, 섬유경화증, 섬유상 암, 섬유근종, 섬유종, 섬유선종, 섬유육종, 이식 동맥장애, 및 켈로이드); 신경 다발성 경화증의 탈수초증; 알즈하이머 질병; 대죄 맥관병증; 및 종양 세포 및 칼시노마의 TGFβ-유도 전이 (예컨대 편평상피암, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종, 신경교아세포종, 백혈병, 및 폐, 유방, 난소, 경부, 간, 담도관, 위장관, 췌장, 전립선, 및 머리와 목의 암종)를 포함한다.
본원에서 사용된, "알킬"기는 1-8 (예컨대, 1-6 또는 1-4) 탄소 원자를 함유하는 포화된 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알킬기의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헵틸, 그리고 2-에틸헥실을 포함하지만 이것만으로 한정하는 것은 아니다. 알킬기는 1 또는 그 이상의 치환기 예컨대 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 설포, 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 시클로알킬카보닐아미노, 시클로알킬-알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 헤테로시클로알킬-카보닐아미노, 헤테로시클로알킬-알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 알콕시카보닐, 또는 알킬카보닐옥시로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된, "알케닐"기는 2-8 (예컨대, 2-6 또는 2-4) 탄소 원자 및 1 이상의 이중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 의미한다. 알킬기와 같이, 알케닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알케닐기는, 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐, 그리고 2-헥세닐을 포함하지만 이것만으로 한정하는 것은 아니다. 알케닐기 1 또는 그 이상의 치환기 예컨대 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 설포, 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 시클로알킬카보닐아미노, 시클로알킬-알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 헤테로시클로알킬-카보닐아미노, 헤테로시클로알킬- 알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 알콕시카보닐, 또는 알킬카보닐옥시로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된, "알키닐"기는 2-8 (예컨대, 2-6 또는 2-4) 탄소 원자 및 1 이상의 삼중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 의미한다. 알키닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알키닐기의 예는, 프로파르길 및 부티닐을 포함하지만 이것만으로 한정하는 것은 아니다. 알키닐기는 1 또는 그 이상의 치환기 예컨대 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 설포, 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 시클로알킬카보닐아미노, 시클로알킬-알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 헤테로시클로알킬-카보닐아미노, 헤테로시클로알킬-알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 알콕시카보닐, 또는 알킬카보닐옥시로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된, "아미노"기는 -NRXRY를 의미하며 여기서 각 RX 및 RY는 독립적으로 수소, 히드록실, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이다. 용어 "아미노"가 말단기 (예컨대, 알킬카보닐아미노)가 아닌 때, 그것은 -NRX-로 나타낸다. RX는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에서 사용된, "아릴"기는 페닐, 나프틸, 또는 2 내지 3 링을 갖는 벤조융합기를 의미한다. 예컨대, 벤조융합기는 1 또는 2의 C4-8 카르복실부와 융합된 페닐, 예컨대, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인다닐, 또는 플루오레닐을 포함한다. 아릴은 1 또는 그 이상의 치환기 예컨대 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 할로알킬 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 시클로알킬카보닐아미노, (시클로알킬) 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용된, "아르알킬"기는 아릴기로 치환된 알킬기 (예컨대, C1-4알킬기)를 의미한다. "알킬" 및 "아릴"은 상기 정의되었다. 아르알킬기의 예는 벤질이다.
본원에서 사용된, "시클로알킬"기는 3-10 (예컨대, 4-8) 탄소 원자의 지방족 탄소고리계 링을 의미한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 노르보닐, 쿠빌, 옥타히드로-인테닐, 데카히드로-나프틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐, 그리고 비시클로[3.2.3]노닐을 포함한다. 본원에서 사용된 "시클로알케닐"기는, 1 또는 그 이상의 이중 결합을 가지는 3-10 (예컨대, 4-8) 탄소 원자의 비-방향족 탄소고리계 링을 의미한다. 시클로알케닐기의 예는 시클로펜테닐, 1,4-시클로헥사-디-에닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 헥사히드로-인데닐, 옥타히드로-나프틸, 비시클로 [2.2.2]옥테닐, 그리고 비시클로[3.3.1]노네닐을 포함한다. 시클로알킬 또는 시클로알케닐기는 1 또는 그 이상의 치환기 예컨대 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 할로알킬 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 시클로알킬카보닐아미노, (시클로알킬)알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 헤테로시클로알킬-카보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된, "헤테로시클로알킬"기는 1 또는 그 이상의 고리 원자가 헤테로원자, 예컨대, N, O, 또는 S인 3- 내지 10-원 (예컨대, 4- 내지 8-원) 포화된 고리 구조를 의미한다. 헤테로시클로알킬기의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 디옥소라닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모폴리닐, 옥타히드로-벤조푸릴, 옥타히드로-크로메닐, 옥타히드로-티오크로메닐, 옥타히드로-인돌릴, 옥타히드로-피리디닐, 데카히드로- 퀴놀리닐, 옥타히드로-벤조[b]티오페닐, 2-옥사-비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비시클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-크리시클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함한다. 본원에서 사용된 "헤테로시클로알케닐"기는, 1 또는 그 이상의 이중 결합을 갖는 3- 내지 10-원 (예컨대, 4- 내지 8-원) 비-방향족 고리 구조를 의미하며, 여기서 1 또는 그 이상의 고리 원자가 헤테로원자, 예컨대, N, O, 또는 S이다. 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐기는 1 또는 그 이상의 치환기 예컨대 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 할로알킬 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 시클로알킬카보닐아미노, (시클로알킬)알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 헤테로시클로알킬-카보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"기는, 5 내지 15 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭 고리 구조를 의미하며 여기서 1 또는 그 이상의 고리 원자가 헤테로원자, 예컨대, N, O, S, 또는 B이며 여기서 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 구조 중 1 또는 그 이상의 고리가 방향족이다. 헤테로아릴의 몇가지 예는 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 인돌릴, 테트라졸일, 벤조푸릴, 벤즈티아졸일, 잔텐, 티오잔텐, 체노티아진, 디히드로인돌, 및 벤조[1,3]디옥솔이다. 헤테로아릴은 1 또는 그 이상의 치환기 예컨대 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 할로알킬 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 시클로알킬카보닐아미노, (시클로알킬)알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 헤테로시클로알킬-카보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 선택적으로 치환된다. 본원에서 사용된 "헤테로아르알킬"기는, 헤테로아릴기로 치환된 알킬기 (예컨대, C1-4알킬기)를 의미한다. "알킬" 및 "헤테로아릴"은 상기 정의되었다.
본원에서 사용된, "고리부"는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴을 포함하며, 각각은 앞서 정의되었다.
본원에서 사용된, "아실"기는 포밀기 또는 알킬-C(=O)-를 의미하며 여기서 "알킬"은 앞서 정의되었다. 아세틸 및 피발로일이 아실기의 예이다.
본원에서 사용된, "카바모일"기는 구조 -0-CO-NRXRY 또는 -NRX-CO-O-RZ를 가지는 기를 의미하며 여기서 RX 및 RY는 상기 정의되었으며 RZ는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이다.
본원에서 사용된, "카르복시" 및 "설포"기는 각각 -COOH 및 -SO3H를 의미한다.
본원에서 사용된, "알콕시"기는 알킬-O- 기를 의미하며 여기서 "알킬"은 앞서 정의되었다.
본원에서 사용된, "설폭시"기는 -O-SO-RX 또는 -SO-O-RX를 의미하며, 여기서 RX는 앞서 정의되었다.
본원에서 사용된, "할로겐" 또는 "할로"기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용된, "설파모일"기는 구조 -S(O)2-NRXRY 또는 -NRX-S(0)2-RZ를 의미하며 여기서 RX, RY, 및 RZ는 앞서 정의되었다.
본원에서 사용된, "설파미드"기는 구조 -NRX-S(O)2-NRYRZ를 의미하며 여기서 RX, RY, 및 RZ는 앞서 정의되었다.
본원에서 사용된, "우레아"기는 구조 -NRX-CO-NRYRZ를 의미하며 "티오우레아"기는 구조 -NRX-CS-NRYRZ를 의미한다. RX, RY, 및 RZ는 앞서 정의되었다.
본원에서 사용된, 유효량은 치료되는 환자에 대한 치료적 효과를 제공하는데 필요한 양으로서 정의되며, 통상 환자의 연령, 표면적, 체중 및 질병에 기초하여 결정된다. 동물과 인간에 대한 (체표면적 평방미터당 밀리그램에 기초한) 투약량의 상호관계는 Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)에 기재되어 있다. 체표면적은 환자의 신장 및 체중으로부터 대략적으로 계산된다. 예컨대, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970) 참조. 본원에서 사용된, "환자"는 인간을 포함하는 포유동물을 의미한다.
길항제는 수용체를 활성화시키지 않으면서 수용체에 결합하는 분자이다. 그것은 수용체 상에 결합 위치(들)에 대해 내인성 리간드(들) 또는 기질(들)과 경쟁하며, 따라서 내인성 리간드 결합에 대한 반응으로 세포간 시그날을 전달하는 수용체의 능력을 방해한다.
화학식 (I)의 화합물은 TGF 수용체 유형 I (Alk5) 및/또는 액티빈 수용체 유형 I (Alk4)의 길항제이며, 이들 화합물은 TGF 및/또는 액티빈 시그날 전달의 결과로서 예컨대 세포밖 매트릭스 (예컨대, 콜겐 및 피브로넥틴)의 생성, 간질 세포의 근섬유아세포(myofibroblast)로의 분화, 및 염증 세포의 자극 및 이동을 억제하는데 유용하다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 병리학적 염증 및 섬유상 반응을 억제하며 TGF 및/또는 액티빈 활성의 감소가 요구되는 질병 및 질환 (예컨대, 다양한 섬유증 또는 진행성 암)을 치료 및/또는 예방의 치료적 용도를 가진다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 언급된 모든 출판물, 환자 응용, 환자들, 및 기타 참고문헌들은 그것의 전문이 참고문헌으로 인용된다. 게다가, 재료, 방법, 및 예시들은 단지 예시를 위한 것이며 제한하기 위한 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 다른 특징 및 장점이 이하의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
일반적으로, 본 발명은, TGFβ 패밀리 유형 I 수용체, Alk 5 및/또는 Alk 4에 대한 상당히 높은 친화력을 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 (I)의 화합물의 합성
화학식 (I)의 화합물은 상업상 구입할 수 있거나 또는 공지된 출발 물질로부터 다수의 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 하나의 방법에서, 화학식 (I)의 화합물을 이하의 반응식 1에 따라 제조한다. 구체적으로, 화학식 (II)의 출발 화합물 (여기서 R2는 이미 선택되었다)이 염기성 조건 (예컨대, aq. NaOH) 하에서 요오드화 메틸의 존재하에 메틸화하여 화학식 (III)의 화합물을 생성할 수 있으며, 이는 적절한 조건 (예컨대, THF 중 나트륨 헥사메틸디실라잔 (NaHMDS)을 사용하여) 하에서 탈양성자화될 수 있다. 탈양성자화된 화학식 (III)의 화합물과 화학식 (IV)의 화합물의 반응은 (여기서 R1은 이미 선택되었다) 화학식 (V)의 첨가생성물 화합물을 유도해낸다. 첨가생성물은 이후 브롬화되고 화학식 (VI)의 아미노-치환된 헤테로고리와 더불어 고리화되어 화학식 (I)의 화합물을 제조해낸다.
이하의 반응식 2를 언급하자면, 티오에테르-치환된 화학식 (I)의 화합물 (반응식 1의 최종 생성물 참조)이 더 전환되어 다른 화학식(I)의 화합물을 형성할 수 있다. 각 RA 및 RB가 수소, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬을 나타낸다는 것을 주의한다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물이 이하의 반응식 3에 다라 제조될 수 있다. 구체적으로, 화학식 (VII)의 화합물이 아미노 치환된 화학식 (VI)의 헤테로고리와 더불어 고리화되어 화학식 (VIII)의 화합물을 생성할 수 있으며, 이는 브롬화되어 화학식 (IX)의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 (IX) 및 화학식 (X)의 화합물이 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 수행하여 화학식 (I)의 화합물을 생성할 수 있으며, 이는 더 전환되어 화학식 (I)의 다른 화합물을 형성할 수 있다. 전술한 반응식 3의 마지막 단계에 도시된 아민화 반응 참조 (각 RA 및 RB는 상기 제공된 것과 동일한 의미를 가진다). 화학식(X)의 화합물의 제조에 대해서는, WO 02/16359을 참조한다.
대안적으로, 브로모-치환된 화학식 (I)의 화합물이 이하의 반응식 4에 따라 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
대안적으로, 아미노-치환된 화학식 (I)의 화합물이 이하의 반응식 5에 따라 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환될 수 있으며, 여기서 RC는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬을 나타낸다.
상기 반응식들에서 도시된 방법들은 단지 예시임을 주지하여야 한다. 당업자는 용이하게 이들 방법을 변형하여 상기 반응식에 보여지는 것과 다른 화학식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 예컨대, 누구나 반응식 1에서 모노(메틸설파닐)-치환된 화학식 (III)의 화합물을 디(메틸설파닐)-치환된 유도체 (예컨대, 4-메틸-2,6-비스-메틸설파닐-피리미딘, 예컨대, Aust. J. Chem. 34: 1729 (1981), Syn. Commun. 10: 791 (1980), 또는 Synthesis 70-72 (1988)에 따라 제조될 수 있다)로 대체할 수 있으며, 따라서 다양한 이중-치환된 화학식 (I)의 화합물 (즉, 반응식 1 및 2에서 보여지는 바와 같이 화학식 (I)의 화합물의 이중치환된 유도체들)을 제조하게 된다.
본 발명의 하나의 구체예에서 본 발명의 화합물의 분자량은 1200 이하이다. 본 발명의 다른 구체예에서 분자량은 1000 이하이다.
본 기술 분야에서 당업자에게 명백한 바와 같이, 전술한 합성 단계를 수행하기에 앞서 일부 중간체들은 보호가 필요할 수 있다. 적절한 보호기는, 예컨대, T. W. Greene, Protective Groupsin Organic Syllthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York(1981)을 참조한다.
화학식(I)의 화합물의 용도
전술한 바와 같이, TGFβ 패밀리 시그날링 경로의 과잉활성은 세포밖 매트릭스의 과잉 침착 및 증가된 염증 반응을 유도할 수 있으며, 이는 이후 조직 및 기관에 섬유증을 유도할 수 있으며 (예컨대, 폐, 신장, 및 간) 궁극적으로 장기 손상을 유도한다. 예컨대, Border, W.A. 및 Ruoslahti E. J Clin. Invest. 90: 1-7 (1992) 및 Border, W.A. 및 Noble, N.A. N. Engl. J. Med 331: 1286-1292 (1994) 참조. 연구들은 TGF 및/또는 액티빈 mRNA의 발현 및 TGF 및/또는 액티빈의 양이 증가된 환자가 다양한 섬유증 질병, 예컨대, 섬유상 신장 질환, 알콜-유도 및 자가면역성 간 섬유증, 골수섬유증, 블레오마이신-유도 폐섬유증, 및 특발성 폐섬유증으로 고통받고 있다는 것을 보여주었다.
화학식 (I)의 화합물은, TGFβ 패밀리 유형 I 수용체, Alk 5 및/또는 Alk 4의 길항제이며, TGF 및/또는 액티빈 시그날링 경로를 억제하며, 따라서 TGF 및/또는 액티빈 활성의 증가된 수준에 의해 매개되는 섬유상 질병 또는 질환을 치료하거나 및/또는 예방하는데 유용하다. 본원에서 사용된, 화합물은 그것이 그 경로의 수용체 (예컨대, Alk 5 및/또는 Alk 4)에 결합될 때 (예컨대, IC50 수치 10 μM 이하; 바람직하게는, 1 μM 이하; 더 바람직하게는, 0.1 μM 이하로), TGFβ 패밀리 시그날링 경로를 억제하고, 그럼으로써 수용체 상의 결합 위치(들)에 대해 내인성 리간드(들) 또는 기질(들)과 경쟁하게 되고 내인성 리간드 또는 기질 결합에 대한 반응으로 세포간 시그날을 전달하는 수용체의 활성을 감소시키게 된다. 전술한 장애 또는 질환들은 TGF 및/또는 액티빈의 비정상적으로 높은 수준의 존재; 및/또는 (b) 세포밖 매트릭스의 과잉 침착; 및/또는 (c) 근섬유아세포의 증가된 수 및 합성 활성을 특징으로 하는 임의의 질병(들)을 포함한다. 이들 장애 또는 질환들은 섬유상 질병들 예컨대 공피증, 특발성 폐 섬유증, 사구체신염, 당뇨병성 신장애, 낭창성 신장염, 고혈압-유도 신장애, 안구 또는 각막 상해, 간 또는 담도 섬유증, 급성 폐손상, 폐 섬유증, 심근 경색 이후 심장 섬유증, 섬유경화증, 섬유상 암, 섬유근종, 섬유종, 섬유선종, 및 섬유육종을 포함하지만 이것만으로 한정하는 것은 아니다. 화학식 (I)의 화합물로 예방적 치료되기 위한 다른 섬유상 질병들은 방사선 치료-유도 섬유증, 화학요법-유도 섬유증, 수술에 의한 유착, 추궁절제술, 및 관상 재발협착증을 포함하는 수술에 의해 유도되는 상해를 포함하는 치료적 용도를 가질 수 있다.
증가된 TGFβ 활성은 또한 진행성 암 환자에서 명백히 드러나는 것으로 발견되었다. 연구들은 다양한 암의 말기 단계에서, 종양 세포 및 종양 내의 간질 세포는 둘 다 일반적으로 TGFβ를 과잉발현한다는 것을 보여주었다. 이는 맥관형성 및 세포 운동성의 자극, 면역 시스템의 억제, 그리고 종양 세포와 세포밖 매트릭스의 증가된 상호작용을 유도한다. 예컨대, Hojo, M. et al., Nature 397: 530-534 (1999) 참조. 결과적으로, 종양 세포는 더 공격적이 되어 멀리 있는 기관에까지 전이된다. 예컨대, Maehara, Y. et al., J. Clin, Oncol. 17: 607-614 (1999) 및 Picon, A. et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 7: 497-504 (1998) 참조. 따라서, TGFβ 유형 I 수용체의 길항제이고 TGFβ 시그날링 경로를 억제하는 화학식 (I)의 화합물은, TGFβ를 과잉발현하는 다양한 말기 암을 ㅍ치료하거나 및/또는 예방하는데 또한 유용하다. 그런 말기 암은 폐, 유방, 간, 담도관, 위장관, 머리와 목, 췌장, 전립선, 경부의 암종 뿐 아니라 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종, 및 신경교아세포종을 포함한다.
중요한 것은, TGFβ 및/또는 액티빈의 과잉발현에 의해 매개되는 장애 및 질환 (예컨대, 섬유증 또는 암)의 만성 및 또는 어떤 경우에 국부화된 성질 때문에, 소형 분자 치료 (예컨대 본 발명에 개시된 치료)가 장기간 치료에 대해 유리하다는 것을 유의하여야 한다.
화학식 (I)의 화합물은 TGFβ 및/또는 액티빈 활성의 높은 수준에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하는데 유용할 뿐 아니라, 이들 화합물은 또한 동일한 장애 또는 질환을 예방하는데 사용될 수 있다. 증가된 TGFβ 및/또는 액티빈 생성을 유도하는 다형성(polymorphism)은 섬유증 및 고혈압과 관련되는 것으로 알려져 있다. 사실, 높은 혈청 TGFβ 수준은 방사선 치료를 받았던 유방암 환자에서 섬유증의 발병, 이식편 수혜자에서 만성 이식편-대-숙주-질환, 특발성 간질성 폐렴, 동맥폐색성 질환의 발병, 그리고 지속성 외래 복막 투석을 수행하는 환자에서 복막 섬유증의 발병과 관련된다. 따라서, 혈청 중 TGFβ 및/또는 액티빈 및 조직 중 TGFβ 및/또는 액티빈 mRNA의 수준은 측정될 수 있으며 TGFβ 및/또는 액티빈의 과잉발현에 의해 매개되는 장애 또는 질환에 대한 진단 또는 예후로서 사용될 수 있으며, TGFβ 및/또는 액티빈의 생성을 결정하는 TGFβ에 대한 유전자에서 다형성은 또한 장애 또는 질환에 대한 감수성을 예측하는데 사용될 수 있다. 예컨대, Blobe, G.C. et al., N. Engt. J. Med. 342 (18): 1350-1358 (2000); Matsuse, T. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 13: 17-24 (1995); Inoue, S. et al., Biochena. Biophys. Res. Coma. 205: 441-448 (1994); Matsuse, T. et al, Am. J. Pathol. 148: 707-713 (1996); De Bleser et al., Hepatology 26: 905-912 (1997); Pawlowski, J. E., et al., J. Clin. Invest. 100: 639-648 (1997); 및 Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114: 550-558 (1998) 참조.
화학식(I)의 화합물의 투여
상기 정의된 바와 같이, 유효량이란 치료되는 환자에 대한 치료적 효과를 제공하는데 필요한 양이다. 화학식 (I)의 화합물의 대해, 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 150 mg/kg (예컨대, 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg) 범위일 수 있다. 본 기술 분야에서 당업자에게 인식된 바와 같이, 투여 경로, 부형제 사용, 그리고 다른 치료제 및/또는 방사선 요법의 사용을 포함하는 다른 치료적 치료와의 공동-사용의 가능성에 따라 유효 투약량은 또한 다양할 것이다.
화학식 (I)의 화합물은, 필(pill), 정제, 캅셀, 에어로졸, 좌약, 섭취 또는 주사용 또는 눈 또는 귀 점적용을 사용하기 위한 액체 제제, 식이 보조제, 및 외용 제제를 포함하는 약학적 화합물의 투여에 적절한 임의의 방식으로 투여될 수 있지만 이것 만으로 한정하는 것은 아니다. 약학적 허용 조성물은, 등장성 식염액, 5% 글루코스 또는 다른 공지된 약학적 허용 부형제 중의 활성 시약의 수용액을 함유한다. 시클로덱스트린과 같은 용해화제, 또는 본 기술 분야에 당업자에게 공지된 다른 용해화제가, 치료용 화합물을 운반하기 위한 약학적 부형제로서 사용될 수 있다. 투여 경로에 따라, 그 조성물은 경구로, 비강내로, 경피로, 피부내로, 질부로, 귀내로, 안구내로, 구강으로, 직장으로, 점막통과로, 또는 흡입, 이식을 경유하여 (예컨대, 수술에 의해), 또는 정맥내 투여로 투여될 수 있다. 그 조성물은 동물 (예컨대, 인간과 같은 포유동물, 비-인간 영장류, 말, 개, 소, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 래트, 기니아 피그, 토끼, 햄스터, 게르빌, 족제비, 도마뱀, 파충류, 또는 새)에 투여될 수 있다.
선택적으로, 화학식 (I)의 화합물은 TGFβ 시그날링 경로를 억제하거나 또는 대응하는 병리학적 장애 (예컨대, 섬유증 또는 진행성 암)를 상이한 작용 메카니즘의 방식으로 치료하는 1 또는 그 이상의 다른 시약과 조합되어 투여될 수 있다. 이들 시약의 예는 안지오텐신 전환효소 억제제, 비-스테로이드, 스테로이드 항-염증제, 및 화학요법제 또는 방사선, 뿐 아니라 리간드 결합을 길항하는 시약 또는 TGFβ 수용체, 예컨대, 항-TGFβ, 항-TGFβ수용체 항체, 또는 TGFβ 유형 II 수용체의 길항제를 포함한다.
본 발명은 이하의 실시예에서 더 상세히 설명될 것이며, 이는 청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-피리딘
표제 화합물의 합성을 이하의 (a)-(c)에 기재하였다.
(a) 4-메틸-2-메틸설파닐-피리미딘
분쇄된 수산화나트륨 (272.7 mmol)을 물 (175 mL) 중 2-머캅토-4-메틸피리미딘 HCl (122.8 mmol)의 슬러리에 실온에서 첨가하였다. 15분 이후, 요오도메탄 (134.9 mmol)을 적가하여 오렌지 침전이 형성되고 암갈색 용액이 되었다. 슬러리를 실온에서 3.5시간 동안 교반하고 이후 염화메틸렌 (3 × 60 mL)으로 추출하였다. 수득한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축하여 17.141 g의 암갈색 오일을 얻었으며 4-메틸-2-메틸설파닐-피리미딘으로 확인되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.41 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 6.77 (d, J = 5.06 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.12 Hz, 1H); MS (ESP+) 141.14 (M+1).
(b) 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에탄온
실온 수조에서 질소 대기하에서 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드/THF (1.0 M, 74 mmol)을 무수 THF (74 mL) 중의 4-메틸-2-메틸설파닐-피리미딘 (36.89 mmol)과 6-메틸-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (36.80 mmol) 용액에 적가하였다. 3시간 동안 교반 이후, 반응을 포화된 NH4Cl (110 mL)로 켄칭시키고 유기상과 수상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 수득한 유기상을 물 (100 mL)과 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 어두운 오렌지색 고체를 얻었으며, 이후 에테르에서 실온으로 1시간 동안 슬러리화하고, 0℃에서 밤새 냉각하고, 여과하고, 공기 건조시켜 4.85 g의 암갈색 고체를 얻었으며 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에탄온의 엔올로 확인되었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 2.60 (s, 6H), 6.73 (s, 1H), 6.76 (d, J = 5.35 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.72, 7.72 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.37 Hz, 1H), 14.30 (s, 1H); MS (ESP+) 260.16 (M+1). 에테르 용액을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탈색탄소로 처리하고, 여과하고 진공에서 농축하여 고체를 얻었으며, 에테르에서 실온으로 1시간 동안 슬러리화하고, 0℃에서 밤새 냉각하고, 여과하고, 공기 건조시켜 0.63 g의 밝은 갈색 고체를 얻었으며 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에탄온의 케톤/엔올 형의 4:1 혼합물로 확인되었다.
(c) 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2- 피리딘
실온에서 브롬화수소/아세트산 (30 wt%, 2.07 mmol) 및 0.99 M 브롬/아세트산 (1.21 mmol)을 빙초산 (4 mL) 중의 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에탄온 (0.89 mmol)과 촉매 BHT의 용액에 첨가하여 침전이 형성되었다. 교반 1시간 이후, 반응을 에테르로 50 mL로 희석하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 간단히 공기 건조시키고 이후 에탄올 (6 mL)에 용해시켰다. 67℃에서 그 에탄올계 용액을 에탄올 (1 mL) 중의 2-아미노피리딘 (0.965 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (2.67 mmol)의 용액에 적가하였다. 교반 3.5시간 이후, 반응을 진공에서 농축하고 에테르 (20 mL)와 1 M HCl (10 mL) 사이에서 분배하였다. 수상을 에테르 (2 × 10 mL)로 세척하고, 얼음조에서 냉각하고 용액이 중성이 될 때까지 고형 중탄산나트륨을 첨가하였다. 슬러리를 0℃로 냉각하고, 여과하고 공기 건조시켜 0.18 g의 갈색 고체를 얻었으며, 표제 화합물, 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘으로 확인되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.53 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 6.94 (dd, J = 7.18, 6.73 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.42 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.49 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.44, 8.35 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.43 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.96 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 5.38 Hz, 1H), 9.49 (d, J = 7.09 Hz, 1H); MS (ESP+) 334.15 (M+1).
실시예 2
3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-피리딘
황산 (4.0 N, 0.04 mmol), 촉매 소듐 텅스테이트 디하이드레이트, 및 30 wt% 과산화수소 (1.01 mmol)을 55℃에서 메탄올 (2 mL) 중의 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.31 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 1 참조)의 슬러리에 첨가하였다. 반응의 초기에 모든 고형분이 용해되었으며, 이후 침전이 형성되었다. 교반 3시간 이후, 반응을 물 (2 mL)로 희석하고 추가 0.5시간 동안 55℃로 가온하였다. 이후 반응을 실온으로 냉각하고, 포화된 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고 진공에서 농축하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (10 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 2 M 탄산나트륨 (7 mL)과 염수 (7 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축하여 0.10 g의 황색 고체를 얻었으며 표제 화합물, 3-(2-메탄설포닐- 피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘으로 확인되었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 2.54 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 7.12 (dd, J = 6.93, 7.76 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.61 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.32, 7.67 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.73, 7.73 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.58 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.55 Hz, 1H), 9.74 (d, J = 7.08 Hz, 1H); MS (ESP+) 366.09 (M+1).
실시예 3
(4-메톡시-벤질)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[l,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민
아세토니트릴 (1 mL) 중의 4-메톡시벤질아민 (0.54 mmol)과 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[l,2-a]피리딘 (0.27 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)의 슬러리를 환류로 가온하였다. 20시간 동안 환류시킨 이후, 4-메톡시벤질아민 (0.27 mmol)을 첨가하였다. 추가 4.5시간 환류시킨 이후, 반응을 실온으로 냉각되도록 방치하고진공에서 농축하여 황색 고체를 얻었다. 그 고체를 클로로포름 (20 mL)에 용해시키고, 5% 시트르산 (6 mL), 10% 중탄산나트륨 (6 mL) 및 염수 (7 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축하여 0.11 g의 황색 왁스를 얻었으며, 표제 화합물, (4-메톡시-벤질)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민으로 확인되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.57 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.65 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.6-6.71 (br m, 1H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.18 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.89 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.16 (br s, 1H); MS (ESP+) 423.20 (M+1); MS (ESP-) 421.21 (M-1).
실시예 4
4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민
1:1 디옥산/5N HCl (4 mL) 중의 (4-메톡시-벤질)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민 (0.2627 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 3 참조) 용액을 2일 동안 100℃로 가온하였다. 이후 제조된 용액을 진공에서 농축하고 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 0.1% TFA)로 정제하여 0.02 g의 황색 고체를 얻었으며, 표제 화합물,4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민의 TFA 염으로 확인되었다. 1H (d6-DMSO, 400 MHz): 2.48 (s, 3H), 6.75 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 1.1, 6.9, 6.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 1.1, 6.9, 6.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.59 (d, J = 7 Hz, 1H); MS (ESP+) 303.11 (M+1).
실시예 5
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민
디옥산 (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민 (0.0718 mmol; 실시예 2에 따라 제조됨)과 28 wt% 수산화암모늄 (4.34 mmol) 용액을 밀봉된 튜브내에서 100℃로 가온하였다. 19.5시간 이후, 반응을 진공에서 농축하고 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 0.1% TFA)을 통해 정제하여 0.0200 g의 황색 고체를 얻었으며 표제 화합물, 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2a]피리미딘-7-일아민의 TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.49 (s, 1.5H), 2.50 (s, 1.5H), 6.54 (d, J = 5.37 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.15 (br s, 2H), 7.40 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.74 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.79, 7.17 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.37 Hz, 1H), 8.18 (br s, 2H), 9.32 (d, J = 7.53 Hz, 1H); MS (ESP+) 319.18 (M+1).
실시예 6
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-피리딘
무수 아세토니트릴(1 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.121 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 4-아미노모폴린 (0.38 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 100℃로 가온하였다. 3일 이후, 4-아미노모폴린 (0.76 mmol)을 첨가하고 반응을 추가 1일 동안 100℃로 가온하였다. 이후 반응을 진공에서 농축하고 역상 HPLC (물/아세토니트릴 구배 0.1% TFA)를 통해 정제하여 0.0258 g의 오렌지색 고체를 얻었으며 표제 화합물, 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘의 TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.43 (s, 3H), 3.60-3.71 (m, 4H), 6.75 (d, J = 6.75 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 6.79, 7.11 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.57, 8.26 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.74, 7.78 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 7.01 Hz, 1H); MS (ESP+) 373.19 (M+1).
실시예 7
(4-아미노-벤질)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민
밀봉된 튜브 내에서, CH3CN (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.147 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 4-아미노메틸-페닐아민 (0.443 mmol)의 용액을 밤새 환류로 가온하였다. 이후 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 45% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 경유하여 정제하여 32 mg의 (4-아미노-벤질)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[l,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) : 2.58 (s, 3H), 4.58 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.92 (d, 1H, 7.2 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 5.0 Hz); MS (ESP+) 408.2 (M+1).
실시예 8
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민
밀봉된 튜브 내에서, CH3CN (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.147 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 2-모폴린-4-일-에틸아민 (0.443 mmol)의 용액을 밤새 환류로 가온하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 경유하여 정제하여 34 mg의 {4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.53 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 3.91 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 7.20 (ddd, 1H, J = 0.7 Hz, 6.9, 6.9 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 4.8 Hz); MS (ESP+) 416.3 (M+1).
실시예 9
N,N-디메틸-N'-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]- 피리미딘-2-일}-에탄-1,2-디아민
밀봉된 튜브 내에서, CH3CN (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.192 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 N,N-디메틸에틸디아민 (0.574 mmol) 용액을 환류로 밤새 가온하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 경유하여 정제하여 10 mg의 N,N-디메틸-N'-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-에탄-1,2-디아민을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.51 (s, 3H), 2.89 (d,6H, 3.6 Hz), 3.35 (ddd, 2H, J = 6.0, 5.7, 5.7 Hz), 3.72 (ddd, 2H, J = 6.0, 5.7 Hz), 6.85 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H, J = 6.9, 6.9 Hz), 7.40 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.61(m, 2H), 7.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 7.9, 7.9 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 4.9 Hz); MS (ESP+) 374.2 (M+1).
실시예 10
N-(2-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-에틸)-아세트아미드
밀봉된 튜브 내에서, CH3CN (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.192 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 N-(2-아미노-에틸)-아세트아미드 (0.689 mmol) 용액을 환류로 밤새 가온하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O)을 경유하여 정제하여 22 mg의 N-(2-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-에틸)-아세트아미드을 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.85 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.32 (q, 2H, J = 6.2), 3.46 (bm, 2H), 6.76 (bs, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 8.0 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 5.5 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 9.46 (s, 1H); MS (ESP+) 388.2 (M+1).
실시예 11
N-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-아세트아미드
밀봉된 튜브 내에서, CH3CN (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.171 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조), N-아세틸푸트리신 히드로클로레이트 (0.546 mmol) 및 Cs2CO3 (0.683 mmol)의 슬러리를 환류로 밤새 가온하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 경유하여 정제하여 12 mg의 N-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-아세트아미드를 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.51 (quintet, 2H, J = 6.7 Hz), 1.51 (quintet, 2H, J = 6.7 Hz), 1.82 (s,3H), 2.58 (s, 3H), 3.10 (q, 2H, 6.5 Hz), 3.39 (bm, 2H), 6.75 (bs, 1H), 7.30 (bm, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 7.7 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.86 (m, 1H), 7.90 (d, 1H, J =9 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 5.6 Hz); MS (ESP+) 416.2 (M+1).
실시예 12
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민
밀봉된 튜브 내에서, CH3CN (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.171 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 피리딘-3-일-에틸아민 (0.565 mmol)의 용액을 환류로 밤새 가온하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 40 mg의 {4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.54 (s, 3H), 3.10 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.71 (m, 2H), 6.76 (bs, 1H), 7.23 (dd, 1H, J = 6.8, 6.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 7.8 Hz), 7.72 (bm, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.83 (bm, 1H), 7.87 (d, 1H, 9.4 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 8.3, 8.3 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.71 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 8.79 (bs, 1H); MS (ESP+) 408.2 (M+1).
실시예 13
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-피리딘-4-일-에틸)-아민
밀봉된 튜브 내에서, CH3CN (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.171 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 피리딘-4-일-에틸아민 (0.565 mmol)의 용액을 환류로 밤새 가온하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 67 mg의 {4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-피리딘-4-일-에틸)-아민을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.53 (s, 3H), 3.20 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.76 (q,2H, J = 6.4 Hz), 6.77 (bs, 1H), 7.21 (dd, 1H, J = 70, 70 Hz), 7.42 (d, 1H, 7.6 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.68 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.90 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.79 (d, 1H, J = 5.3 Hz); MS (ESP+) 408.2 (M+1).
실시예 14
(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르
밀봉된 튜브 내에서, CH3CN (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.191 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 (4-아미노-부틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.611 mmol)의 용액을 환류로 밤새 가온하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O)을 통해 정제하여 44 mg의 (4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.39 (s, 9H), 1.50 (quintet, 2H, J = 6.8 Hz), 1.58 (quintet, 2H, J = 6.8 Hz), 2.53 (s, 3H), 2.98 (q, 2H, J = 6.6 Hz), 3.35 (m, 2H), 6.60 (bs, 1H), 6.81 (dd, 1H, J = 5.3, 5.3 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.32 (m, 1H), 7.47 (ddd, 1H, J = 1.1, 6.8, 6.8 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 7.7, 7.7 Hz), 8.19 (d, 1H, 5.5 Hz), 9.45 (bs, 1H); MS (ESP+) 474.2 (M+1).
실시예 15
N1-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-부탄-1,4-디아민
1:1 CH2Cl2/TFA (2 mL) 중의 (4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (이것의 제조에 대해서는 실시예 14 참조) 용액을 30분 동안 교반하여 방치시키고, 이후 진공에서 건조시켜 12 mg의 N1-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-부탄-1,4-디아민을 트리-TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.67 (m,4H), 2.56 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 6.76 (bs, 1H), 7.28 (dd, 1H, J = 6.9, 6.9 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.69 (m, 1H), 7.74 (bs, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 7.9, 7.9 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 9.49 (bs, 1H); MS (ESP+) 374.3 (M+1).
실시예 16
(3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르
밀봉된 튜브 내에서, CH3CN (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.191 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 (3-아미노-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.602 mmol) 용액을 환류로 밤새 가온하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 →50% CH3CN/H2O)를 통해 정제하여 27 mg의 (3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-프로필)-카밤산 tert-부틸에스테르를 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.40 (s, 9H), 1.73 (quintet, 2H, J = 6.7 Hz), 2.53 (s, 3H), 3.05 (q, 2H, J = 6.2Hz), 3.36 (m, 2H), 6.63 (bs, 1H), 6.87 (dd, 1H, J = 5.6, 5.6 Hz), 7.12 (dd, 1H, 6.5, 6.5 Hz), 7.30 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.51 (ddd, 1H, J = 1.1, 6.8, 6.8 Hz), 7.77 (dd, 2H, 7.7 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 9.47 (bs, 1H); MS (ESP+) 459.9 (M+1).
실시예 17
N1-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-프로판-1,3-디아민
1:1 CH2Cl2/TFA (2 mL) 중의 (3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (이것의 제조에 대해서는 실시예 16 참조) 용액을 RT에서 30 min 동안 교반하여 방치하고, 이후 진공에서 건조시켜 48 mg의 N1-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-프로판-1,3-디아민을 트리-TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.90 (quintet, 2H, J = 7.8 Hz), 2.55 (s, 3H), 2.93 (septet, 2H, J = 6.7 Hz), 3.45 (q,2H, J = 5.4 Hz), 6.76 (bs, 1H), 7.23 (dd, 1H, J = 7.0, 7.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.67 (m, 4H), 7.80 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 7.9, 7.9 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 9.44 (bs, 1H); MS (ESP+) 360.2 (M+1).
실시예 18
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(3-모폴린-4-일-프로필)-아민
밀봉된 튜브 내에서, CH3CN (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.205 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 3-프로필아미노 모폴린 (0.670 mmol) 용액을 환류로 밤새 가온하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 a 520% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 20 mg의 {4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(3-모폴린-4-일-프로필)-아민을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.97 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.64 (bs, 2H), 3.94 (bs, 2H), 6.73 (bs, 1H), 7.17 (dd, 1H, J = 6.5, 6.5 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.58 (m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 9.39 (bs, 1H); MS (ESP+) 430.2 (M+1).
실시예 19
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2- 피리딘-2-일-에틸)-아민
밀봉된 튜브 내에서, CH3CN (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.193 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 2-피리딘-2-일-에틸아민 (0.641 mmol) 용액을 환류로 밤새 가온하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O)를 통해 정제하여 24 mg의 {4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 2.43 (s, 3H), 3.06 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.71 (q, 2H, J = 6 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.07 (ddd, 1H, J = 0.8, 7.1, 7.1 Hz), 7.23 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.72(m, 2H), 7.81 (t, 1H, 7.9 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.53 (dddd, 1H, J = 0.8, 5.0, 5.0, 5.0 Hz), 9.47 (d, 1H, J = 7.1 Hz); MS (ESP+) 408.1 (M+1).
실시예 20
4-(2-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-에틸)-벤젠설폰아미드
밀봉된 튜브 내에서, DMF (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.193 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 4-(2-아미노-에틸)-벤젠설폰아미드 (0.639 mmol) 용액을 환류로 밤새 가온하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O)를 통해 정제하여 13 mg의 4-(2-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-에틸)-벤젠설폰아미드를 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.43 (s, 3H), 2.98 (t, 2H J = 6.5 Hz), 3.59 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 6.66 (bs,1H), 7.07 (dd, 1H, J = 7.0, 7.0 Hz), 7.25 (m, 3H), 7.48 (m, 4H), 7.75 (m, 4H), 7.81 (dd, 1H, J = 7.7, 7.7 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 9.40 (bs, 1H); MS (ESP+) 486.0 (M+1).
실시예 21
메틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민
밀봉된 튜브 내에서, CH3CN (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.137 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 2.00 M 메틸아민/THF (1.00 mmol) 용액을 환류로 밤새 가온하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/)을 통해 정제하여 17 mg의 메틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민을 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.46 (s,3H), 2.93 (d, 3H, J = 5.0 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 6.7, 6.7 Hz), 7.28 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 9.49 (d, 1H, J = 7.0 Hz); MS (ESP+) 317.2 (M+1).
실시예 22
디메틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민
밀봉된 튜브 내에서, 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.136 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 2.0 M 디메틸아민/THF (1 mmol) CH3CN (2 mL) 중의 환류로 밤새 가온하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O)을 통해 정제하여 17 mg의 디메틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민을 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.46 (s,3H), 3.24 (s, 6H), 6.70 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 6.8, 6.8 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.79 (m, 2H), 7.85 (d, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 5.4, 5.4 Hz), 9.39 (d, 1H, J = 7.2 Hz); MS (ESP+) 331.2 (M+1).
실시예 23
(3-이미다졸-1-일-프로필)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민
밀봉된 튜브 내에서, CH3CN (4 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.273 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 이미다졸-1-일-프로필아민 (0.905 mmol) 용액을 환류로 밤새 가온하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 8 mg의 (3-이미다졸-1-일-프로필)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.12 (p, 2H, J = 6.8 Hz), 2.45 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 6.70 (bs, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 6.9, 6.9 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.6), 7.34 (bs, 1H), 7.50 (m,2H), 7.57 (bs, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 8.26 (d, 1H, 5.3 Hz), 8.46 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H); MS (ESP+) 411.2 (M+1).
실시예 24
3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페놀
밀봉된 튜브 내에서, 무수 디옥산 (2 mL) 중의 고체 KHMDS (0.501 mmol)와 3-아미노페놀 (0.458 mmol)의 슬러리를 1시간 동안 교반하였다. 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.137 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)을 반응에 첨가하고 혼합물을 80℃로 2일 동안 교반하여 방치하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 12 mg의 3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페놀을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.55 (s, 3H), 6.70(m, 2H), 7.02 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz Hz), 7.28 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.83 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 9.13 (d, 1H, J = 6.5 Hz); MS (ESP+) 395.2 (M+1).
실시예 25
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-[1,3,4] 티아디아졸-2-일-아민
밀봉된 튜브 내에서, 무수 디옥산 (2 mL) 중의 고체 KHMDS (0.501 mmol)와 [1,3,4]티아디아졸-2-일아민 (0.454 mmol)의 슬러리를 1시간 동안 교반하였다. 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.137 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)을 반응에 첨가하고 혼합물을 80℃로 2일 동안 교반하여 방치하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)을 통해 정제하여 23 mg의 {4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-[1,3,4]티아디아졸-2-일-아민을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.51 (s, 3H), 7.17 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, 7.4Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.86 (m, 3H), 8.61 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 9.07 (s, 1H), 9.59 (bs, 1H); MS (ESP+) 387.1 (M+1).
실시예 26
(5-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-펜틸)-카밤산 ter-부틸 에스테르
밀봉된 튜브 내에서, 아세토니트릴 (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.205 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 (5-아미노-펜틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.677 mmol) 용액을 환류로 밤새 가온하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 65 mg의 (5-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-펜틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르를 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.36 (s, 9H), 1.40 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 6.78 (bs, 1H), 6.82 (bs, 1H), 7.30 (dd, 1H, J = 5.0, 5.0 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 8.1, 8.1 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 7.5, 7.5 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 5.0 Hz); MS (ESP+) 488.2 (M+1).
실시예 27
[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민
밀봉된 튜브 내에서, 아세토니트릴 (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.205 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아민 (0.680 mmol) 용액을 밤새 환류로 가온하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O)를 통해 정제하여 20 mg의 [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민을 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.78 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 6.65 (bs, 1H), 7.11 (ddd, 1H, J = 1.0, 7.0, 7.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.51 (m, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 (m,2H), 7.85 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 9.45 (bs, 1H); MS (ESP+) 443.4 (M+1).
실시예 28
시클로프로필-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민
밀봉된 튜브 내에서, 아세토니트릴 (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.205 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 시클로프로필아민 (14.4 mmol)의 용액을 밤새 환류로 가온하였다. 혼합물을 진공에서 가열하고 제조용 HPLC(5 → 50% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 40 mg의 시클로프로필-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 0.66 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 6.82 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 8.1, 8.1 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.89 (d, 1H, 9.3 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 9.74 (bs, 1H); MS (ESP+) 343.3 (M+1).
실시예 29
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-피리딘
밀봉된 튜브 내에서, 아세토니트릴 (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.205 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 피롤리딘 (1.20 mmol)의 용액을 밤새 환류로 가온하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 80% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 40 mg의 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.00 (bm, 4H), 2.54 (s, 3H), 3.60 (bm, 4H), 6.71 (bs, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.44 (d, 1H, 7.3 Hz), 7.68 (bm, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.95 (bm, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 9.46 (d, 1H, J = 6.1 Hz) ; MS (ESP+) 357.4 (M+1).
실시예 30
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-피리딘
밀봉된 튜브 내에서, 아세토니트릴 (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.205 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 피페리딘 (1.01 mmol)의 용액을 밤새 환류로 가온하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 80% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 24 mg의 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.59 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.81 (m, 4H), 6.74 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.24 (ddd, 1H, J = 0.8, 7.7, 7.7 Hz), 7.43 (d, 1H, 7.6 Hz), 7.63 (m, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.92 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 9.18 (d, 1H, J = 7.1 Hz); MS (ESP+) 371.4 (M+1).
실시예 31
(2-메톡시-에틸)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[l,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민
밀봉된 튜브 내에서, 아세토니트릴 (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.205 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 2-메톡시-에틸아민 (1.16 mmol)의 용액을 밤새 환류로 가온하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 80% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 42 mg의 (2-메톡시-에틸)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.58 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.57 (bm, 4H), 6.77 (bs, 1H), 7.28 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 8.7, 8.7 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.99 (dd,IR J = 7.8, 7.8 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 9.50 (bs, 1H); MS (ESP+) 361.4 (M+1).
실시예 32
3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
밀봉된 튜브 내에서, 아세토니트릴 (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.205 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 1-메틸-피페라진 (0.900 mmol) 용액을 밤새 환류로 가온하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 80% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 19 mg의 3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.45 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 7.0, 7.0 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 7.9, 7.9 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 9.16 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 9.93 (bs, 1H); MS (ESP+) 386.4 (M+1).
실시예 33
3-[2-(2-메틸-아지리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
밀봉된 튜브 내에서, 아세토니트릴 (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.137 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 2-메틸-아지리딘 (0.849 mmol) 용액을 밤새 환류로 가온하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 11 mg의 3-[2-(2-메틸-아지리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.16 (d, 3H, J = 5.8 Hz), 2.56 (s,3H), 3.36 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 9.54 (m, 1H); MS (ESP+) 343.2 (M+1).
실시예 34
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2H-피라졸-3-일)-아민
밀봉된 튜브 내에서, 무수 디옥산 (2 mL) 중의 고체 KHMDS (0.501 mmol)와 2H-피라졸-3-일아민 (0.454 mmol)의 슬러리를 1시간 동안 교반하였다. 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.137 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)을 반응액 첨가하고 혼합물을 80℃로 2일 동안 교반하여 방치하였다. 혼합물을 실리카 플러그를 통해 통과시키고, 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 80% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 21 mg의 {4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2H-피라졸-3-일)-아민을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.47 (s, 3H), 5.94 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 7.0, 7.0 Hz), 7.39 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H, J = 8.4, 8.4 Hz), 7.90 (m, 3H), 8.36 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 9.56 (d, 1H, J = 7.5 Hz); MS (ESP+) 369.2 (M+1).
실시예 35
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2- 피리딘
무수 DMF (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.200 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 시안화나트륨 (0.671 mol) 용액을 밀봉된 튜브 내에서 100℃로 4.5 h 동안 가온하였다. RT로 냉각한 이후, 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고진공에서 농축하여 어두운색 고체를 얻었다. 그 고체를 DMSO/물에 슬러리화하고, 0℃로 냉각하고, 여과하고, 찬물로 세척하고 공기 건조하여 0.0274 g의 그을린 고체를 얻었으며 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-카보니트릴로 확인되었다. MS (ESP+) 313.20 (M+1).
밀봉된 튜브 내에서, 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-카보니트릴 (0.240 mmol), NaN3 (1.72 mmol), 및 NH4Cl (1.27 mmol)을 차례로 DMF (3 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 2일에 걸쳐 가열하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (CH3CN/H2O 구배)를 통해 정제하여 50 mg의 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 2.48 (s, 3H), 7.22 (dt, 1H, J = 1.1, 6.6 Hz), 7.33 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.91 (m, 2H), 8.78 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 9.87 (d, 1H, J = 7.4 Hz); MS (ESP-) 354.1 (M-1).
실시예 36
3-(2-아제티딘-1-일-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-피리딘
밀봉된 튜브 내에서, CH3CN (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.147 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 아제티딘 (0.297 mmol) 용액을 밤새 환류로 교반하여 방치하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 90% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 18 mg의 3-(2-아제티딘-1-일-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.43 (quint, 2H, J = 7.2 Hz), 2.54 (s, 1H), 4.20 (t, 4H, J = 7.5 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.25 (dd, 2H, J = 6.9, 6.9 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 7.4, 8.4 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 7.7, 7.9 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 9.41 (d, 1H, J = 8.9 Hz); MS (ESP+) 343.2 (M+1).
실시예 37
시클로펜틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민
밀봉된 튜브 내에서, CH3CN (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.137 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 시클로펜틸아민 (0.452 mmol) 용액을 환류로 밤새 교반하여 방치하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 11 mg의 시클로펜틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.62 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 4.19 (m, 2H), 6.71 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.65(m, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 7.9, 7.9 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 9.50 (bs, 1H); MS (ESP+) 371.1 (M+1).
실시예 38
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-((S)-1- 페닐-에틸)-아민
밀봉된 튜브 내에서, CH3CN (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.137 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 (S)-벤질메틸아민 (1.37 mmol) 용액을 환류로 밤새 교반하여 방치하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 11 mg의 {4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-((S)-1-페닐-에틸)-아민을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.54 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.56 (s, 3H), 5.09 (bs, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.31 (m, 1H), 7.44 (m, 6H), 7.65 (m, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 8.3, 7.3 Hz), 8.23 (m, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 5.0 Hz); MS (ESP+) 407.2 (M+1).
실시예 39
{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-((R)-1- 페닐-에틸)-아민
밀봉된 튜브 내에서, CH3CN (2 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.137 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 2 참조)과 (R)-벤질메틸아민 (1.37 mmol) 용액을 환류로 밤새 교반하여 방치하였다. 반응을 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 11 mg의 {4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-((S)-1-페닐-에틸)-아민을 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.54 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.56 (s, 3H), 5.09 (bs, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.31 (m, 1H), 7.44 (m, 6H), 7.65 (m, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 8.3, 7.3 Hz), 8.23 (m, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 5.0 Hz); MS (ESP+) 407.2 (M+1).
실시예 40
8-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
브롬화수소/아세트산 (30 wt%, 7.70 mmol)과 1.0 M 브롬/아세트산 (2.0 mmol)을 빙초산 (10 mL) 중의 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에탄온 (1.54 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 1(b) 참조)과 촉매 BHT 용액에 RT에서 첨가하여 침전이 형성되었다. 1 h 이후 반응을 에테르 (40 mL)로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 이후 침전을 여과하고 Et2O로 세척하였다 (침전이 완전히 건조되지 않도록 보장하기 위해 상당히 주의하여야 한다). 침전을 CH3CN (10 mL) 중에 슬러리화하고, 그 슬러리에 Hunig 염기 (4.58 mmol) 및 3-메틸-2-아미노피리딘 (1.85 mmol)을 RT에서 첨가하고 이후 밤새 55℃로 가온하였다. RT로 냉각하여 침전이 형성되었다. 슬러리를 물 (10 mL)로 희석하고, 여과하고, 찬 CH3CN으로 세척하여 211 mg의 그을린 고체를 얻었으며 8-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘으로 확인되었다.
실시예 41
3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
4.0 N 황산 (0.06 mmol), 촉매 소듐 텅스테이트 디하이드레이트, 및 30 wt% 과산화수소 (1.96 mmol)를 메탄올 (4 mL) 중의 8-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.608 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 40 참조)의 슬러리에 50℃에서 첨가하였다. 3.5 h 이후 반응을 물 (10 mL)로 희석하고 50℃에서 추가 0.5 h 동안 가온하였다. 이후 반응을 RT로 냉각하고, 포화된 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고, 1 M NaOH로 pH를 6으로 맞추고 여과하여 0.200 g의 그을린 고체를 얻었으며 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.44 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.53 (s,3H), 7.15 (dd, 1H, J = 7.0, 7.0 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.97 (m, 3H), 8.05 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.99 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 9.24 (d, 1H, J = 7.0 Hz); MS (ESP+) 380.2 (M+1).
실시예 42
4-[8-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[l, 2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민
밀봉된 튜브 내에서, 2:1 디옥산/물 (3 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.263 mmol; 실시예 2에 따라 제조됨)과 NH40Ac (6.60 mmol)의 슬러리를 100℃로 7일 동안 가온하였다. 반응을 RT로 냉각하고, EtOAc (25 ml)로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (CH3CN/H2O 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 30 mg의 고체를 얻었으며 4-[8-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민의 TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.65 (s, 3H), 6.75 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.1 Hz) 7.50 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 9.57 (d, 1H, J = 7.3 Hz); MS (ESP+) 317.2 (M+1).
실시예 43
4-[7-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민
브롬화수소/아세트산(30 wt%, 7.70 mmol)과 1.0 M 브롬/아세트산 (2.0 mmol)을 빙초산 (10 mL) 중의 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에탄온 (1.54 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 1(b) 참조) 및 촉매 BHT 용액에 RT에서 첨가하여 침전이 형성되었다. 1 h 이후 반응을 에테르 (40 mL)로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 이후 침전을 여과하고 Et2O로 세척하였다 (침전이 완전히 건조되지 않도록 보장하기 위해 상당히 주의하여야 한다). 그 침전을 CH3CN에서 슬러리화하고, RT에서 Hunig 염기와 4-메틸-2-아미노피리딘 (1.86 mmol)의 혼합물에 첨가하고 이후 55℃로 밤새 가온하였다. RT로 냉각하여 침전이 형성되었다. 슬러리를 물 (10 mL)로 희석하고, 여과하고, 찬 CH3CN으로 세척하여 211 mg의 고체를 얻었으며 7-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘으로 확인되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.49 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 6.84 (m, 1H), 7.20 (m,2H), 7.58 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 8.35 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 9.41 (d, 1H, J = 6.9 Hz); MS (ESP+) 373.3 (M+1)
실시예 44
3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-7-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
4.0 N 황산 (0.02 mmol), 촉매 소듐 텅스테이트 디하이드레이트, 및 30 wt% 과산화수소 (X mmol)을 메탄올 (3 mL) 중의 7-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.274 mmol; 실시예 1에 따라 제조됨)의 슬러리에 55℃에서 첨가하였다. 3.5 h 이후 반응을 물 (10 mL)로 희석하고 55℃로 추가 0.5 h 동안 가온하였다. 이후 반응을 RT로 냉각하고, 포화된 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고, 1 M NaOH로 pH를 6으로 맞추고 여과하여 0.070 g의 황색 고체를 얻었으며 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-7-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.42 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 7.11 (dd, 1H, J = 1.6, 7.2 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.67 (bs, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.08 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.98 (d, 1H, J = 5.5 Hz); MS (ESP+) 380.2 (M+1).
실시예 45
4-[7-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-al피리딘-3-일l-피리미딘-2-일아민
밀봉된 튜브 내에서, 2:1디옥산/물 (3 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-7-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.184 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 44 참조)과 NH40Ac (4.60 mmol)의 슬러리를 100℃로 7일 동안 가온하였다. 반응을 RT로 냉각하고, EtOAc (25 ml)로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (CH3CN/H2O 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 22 mg의 고체를 얻었으며 4-[7-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민의 TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.53 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 6.80 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.71 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 9.56 (d, 1H J = 6.4 Hz); MS (ESP+) 317.3 (M+1).
실시예 46
6-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
브롬화수소/아세트산 (30 wt%, 7.70 mmol)와 1.0 M 브롬/아세트산 (2.0 mmol)을 빙초산 (10 mL) 중의 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에탄온 (1.54 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 1(b) 참조)과 촉매 BHT의 용액에 RT에서 첨가하여 침전이 형성되었다. 1 h 이후 반응을 에테르 (40 mL)로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 이후 침전을 여과하고 Et2O로 세척하였다 (침전이 완전히 건조되지 않도록 보장하기 위해 상당히 주의하여야 한다). 그 침전을 CH3CN (10 mL)에서 슬러리화하였다. 4-클로로-2-아미노피리딘 (1.85 mmol)과 Hunig 염기 (4.58 mmol)를 이 슬러리에 첨가하고 혼합물을 질소 대기하에서 55℃로 밤새 교반하여 방치하였다. RT로 냉각하여 침전이 형성되었다. 슬러리를 물 (10 mL)로 희석하고, 여과하고 찬 CH3CN으로 세척하여 124 mg의 불순물이 있는 그을린 고체를 얻었으며 6-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘으로 확인되었다. MS (ESP+) 368.0 (M+1).
실시예 47
6-클로로-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
4.0 N 황산 (0.02 mmol), 촉매 소듐 텅스테이트 디하이드레이트, 및 30 wt% 과산화수소 (0.98 mmol)를 메탄올 (2 mL) 중의 6-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.274 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 46 참조)의 슬러리에 55℃에서 첨가하였다. 3.5 h 이후 반응을 물 (10 mL)로 희석하고 55℃로 추가 0.5 h 동안 가온하였다. 이후 반응을 RT로 냉각하고, 포화된 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고, 1 M NaOH로 pH를 6으로 맞추고 여과하여 0.050 g의 황색 고체를 얻었으며 불순물이 있는 6-클로로-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘으로 확인되었다. MS (ESP+) 400.0 (M+1).
실시예 48
4-[6-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민
밀봉된 튜브 내에서, 1:1 디옥산/물 (2 mL) 중의 6-클로로-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.125 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 47 참조)과 NH40Ac (6.60 mmol)의 슬러리를 100℃로 5일 동안 가온하였다. 반응을 RT로 냉각하고, EtOAc (25 ml)로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (CH3CN/H2O 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 4 mg의 고체를 얻었으며 4-[6-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민의 TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.50 (s, 3H), 6.84 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.96 (m, 2H), 8.25 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 9.72 (s, 1H); MS (ESP+) 337.1 (M+1).
실시예 49
[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-메탄올
브롬화수소/아세트산 (30 wt%, 7.70 mmol)과 1.0 M 브롬/아세트산 (2.0 mmol)을 빙초산 (10 mL) 중의 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에탄온 (1.54 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 1(b) 참조)과 촉매 BHT의 용액에 ~15℃에서 첨가하여 침전이 형성되었다. 0.25 h 이후 반응을 에테르 (40 mL)로 희석하고, 5분 동안 교반하고, 이후 침전을 여과하고 Et2O로 질소 유동하에서 세척하였다 (침전이 완전히 건조되지 않도록 보장하기 위해 상당히 주의하여야 한다). (6-아미노-피리딘-3-일)-메탄올 (2.06 mmol)을 함유하는 플라스크에 질소 대기하에서 그 침전을 첨가하고, 톨루엔 (8 mL)에서 슬러리화하고 100℃로 가온하였다. 디이소프로필에틸아민 (11.4 mmol)을 천천히 첨가하고 100℃에서 약 4시간 동안 반응을 교반하여 방치하였다. RT로 냉각하여 침전이 형성되었다. 슬러리를 0℃로 냉각하고, 여과하고, CH3CN으로 세척하고 공기 건조하여 345 mg의 그을린 고체를 얻었으며 [2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-메탄올로 확인되었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 2.62 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.29 Hz), 7.59 (m, 2H), 7.71 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 9.40 (bs, 1H); MS (ESP+) 364.2 (M+1).
실시예 50
[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[l,2-a]피리딘-6-일]-메탄올
4.0 N 황산 (0.12 mmol), 촉매 소듐 텅스테이트 디하이드레이트, 및 30 wt% 과산화수소 (9.8 mmol)를 메탄올 (50 mL) 중의 [2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-메탄올 (0.95 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 49 참조)의 슬러리에 50℃에서 첨가하였다. 3.5 h 이후 반응을 물 (9.5 mL)로 희석하고 55℃로 추가 0.5 h 동안 가온하였다. 이후 반응을 RT로 냉각하고, 포화된 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고, 1 M NaOH로 pH를 6으로 맞추고여과하여 0.208 g의 그을린 고체를 얻었으며 [3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-메탄올로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.40 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.57 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 1.3, 9.0 Hz), 7.87 (m, 3H), 8.05 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.98 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 9.31 (bs, 1H); MS (ESP+) 400.2 (M+1).
실시예 51
[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-메탄올
밀봉된 튜브 내에서, 1:1 디옥산/물 (7 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-메탄올 (0.526 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예50 참조)과 NH4OAc (10.5 mmol) 용액을 3일 동안 100℃로 가온하였다. 혼합물을 RT로 냉각하고, 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN/H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 49.3 mg의 황색 고체를 얻었으며 [3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-메탄올의 TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.530 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 6.80 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.65 (bs, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 9.42 (bs, 1H). MS (ESP+) 333.4 (M+1).
실시예 52
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르
브롬화수소/아세트산 (30 wt%, 7.53 mmol)과 0.98 M 브롬/아세트산 (2.48 mmol)을 빙초산 (10 mL) 중의 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에탄온 (1.911 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 1(b) 참조)과 촉매 BHT의 용액에 RT에서 첨가하여 침전이 형성되었다. 0.25 h 이후 반응을 에테르로 100 mL로 희석하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 질소 기류하에서 간단히 공기 건조시키고 6-아미노-니코틴산 메틸 에스테르 (2.036 mmol)를 함유하는 플라스크에 질소 대기 하에서 첨가하였다. 무수 아세토니트릴 (5 mL)과 디이소프로필에틸아민 (7.65 mmol)을 첨가하고 제조된 용액을 80℃로 가온하였다. 5.5 h 이후 반응을 RT로 냉각되도록 방치하여 침전이 형성되었다. 그 슬러리를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고 공기 건조시켜 0.4816 g의 그을린 고체를 얻었으며 불순물이 있는 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르로 확인되었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 2.35 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.98 (s,3H), 7.21 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.81 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.31 Hz, 1H), 7.82 (J = 9.67 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.36, 1.54 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 10.34 (s, 1H); MS (ESP+) 392.11 (M+1).
실시예 53
3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르
4.0 N 황산 (0.02 mmol), 촉매 소듐 텅스테이트 디하이드레이트, 및 30 wt% 과산화수소, (0.88 mmol)를 1:1 메탄올/염화메틸렌 (4 mL) 중의 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르 (0.2664 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 52 참조)의 슬러리에 55℃에서 첨가하였다. 6.6 h 이후, 반응을 물 (2 mL)로 희석하고 55℃로 0.75 h 동안 가온하였다. 이후 반응을 RT로 냉각하고 포화된 소듐 티오설페이트로 I2/전분 페이퍼에 대해 중화시켰다. 이후 반응을 염화메틸렌 (20 mL)으로 희석하고 유기상을 10% 중탄산나트륨 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축하여 0.1026 g의 황색을 얻었으며 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸에스테르로 확인되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 2.54 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, J = 6.60 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.80, 7.80 Hz, 1H), 7.90 (J = 8.10 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.30, 1.50 Hz, 1H), 8.03(d, J = 5.40 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 10.58 (s, 1H); MS (ESP+) 424.15 (M+1).
실시예 54
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르
2:1 디옥산/물 (3 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르 (0.1717 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 53 참조)와 암모늄 아세테이트 (3.526 mmol) 용액을 밀봉된 튜브 내에서 100℃로 가온하였다. 23.5 h 이후, 반응을 RT로 냉각되도록 방치하고, 여과하고, 고체를 아세토니트릴로 세척하고 공기 건조하여 0.0340 g의 그을린 고체를 얻었다. 이 고체를 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 0.0295 g의 황색 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸에스테르의 TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 2.41 (s, 3H), 3.87 (s,3H), 6.78 (d, J = 5.69 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.4 (br s, 2H), 7.80-7.86(m, 4H), 8.22 (d, J = 5.65, 1H), 9.77 (s, 1H); MS (ESP+) 361.4 (M+1).
실시예 55
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산
밀봉된 튜브 내에서, 1:1 디옥산/물 (30 mL) 중의 3-(2-메틸설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르 (2.30 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 53 참조)와 NH4OAc (45.8 mmol) 용액을 3일 동안 100℃로 가온하였다. 혼합물을 RT로 냉각하고, 생성된 침전을 여과하고 H2O로 세척하여 430 mg의 카르복실산과 에스테르 혼합물을 얻었다. 혼합물을 2:1 THF/H2O (15 mL)에 용해시키고, LiOH·H2O (5.95 mmol)을 첨가하고 반응을 RT에서 0.5 h 동안 교반하였다. 반응을 2 M HCl로 중화시키고, 0℃로 냉각하고, 여과하고 H2O로 세척하여 370 mg의 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸- 피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.39 (s, 3H), 6.75 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.79 (bs, 2H), 7.30 (dd, 1H, J = 4.0, 4.3 Hz), 7.83(m, 5H), 8.29 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 9.65 (bs, 1H) ; MS (ESP+) 347.7 (M+1).
실시예 56
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메톡시-아미드
바이알에, 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 55 참조)을 DMF (1 mL)와 더불어 첨가하였다. 모든 물질이 용해될 때까지 반응을 교반하였다. 모든 물질이 확실히 용해되도록 이후 HATU (0.201 mmol)를 첨가하였다. 이는 추가로 DIEA (1.15 mmol)에 의해 이어졌다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 메톡시아민 염산염 (0.173 mmol)을 이후 첨가하고, 반응을 2 h 동안 교반하고, 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 50% CH3CN:H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 28.9 mg의 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산메톡시-아미드의 TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.52 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.92 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.61 (bs, 1H), 7.90 (m, 5H), 8.32 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 9.69 (s, 1H); MS 376.5 (ESP+) (M+1).
실시예 57
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6- 카르복실산 에틸아미드
바이알에, 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 55 참조)을 DMF (1 mL)와 더불어 첨가하였다. 모든 물질이 용해될 때까지 반응을 교반하였다. 모든 물질이 확실히 용해되도록 이후 HATU (0.201 mmol)를 첨가하였다. 이는 추가로 DIEA (0.720 mmol)에 의해 이어졌다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후 2.0 M 에틸아민/THF (0.432 mmol)을 첨가하고, 반응을 2 h 동안 교반하고, 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 40% CH3CN:H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 41.0 mg의 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 에틸아미드의 TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 1.17 (t, 3H, 7.3 Hz), 2.53 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.70 (bs, 1H), 7.93 (m, 4H),8.33 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.73 (dd, 1H, J = 5.4, 5.4 Hz), 9.71 (m, 1H); MS (ESP+) 374.3 (M+1).
실시예 58
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
바이알에, 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 55 참조)을 DMF (1 mL)와 더불어 첨가하였다. 모든 물질이 용해될 때까지 반응을 교반하였다. 모든 물질이 확실히 용해되도록 이후 HATU (0.201 mmol)를 첨가하였다. 이는 추가로 DIEA (0.720 mmol)에 의해 이어졌다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후 N,N-디메틸에틸디아민 (0.173 mmol)을 첨가하고, 반응을 2 h 동안 교반하고, 진공에서 농축하고 제조용 HPLC (5 → 40% CH3CN:H2O + 0.1% TFA)을 통해 정제하여 29.9 mg의 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드의 TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.50 (s, 3H), 2.91 (d, 6H, J = 4.6 Hz), 3.34 (q,2H, J = 5.5 Hz), 3.69 (q, 2H, J = 5.7 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.51 (bs, 1H), 7.92 (m, 4H), 8.33 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.96 (dd, 1H, J = 5.7, 5.7 Hz), 9.60 (bs, 1H), 9.78 (m, 1H); MS (ESP+) 417.5 (M+1).
실시예 59
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드
바이알에서, 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 55 참조)을 DMF (1 mL)와 더불어 첨가하였다. 모든 물질이 용해될 때까지 반응을 교반하였다. 모든 물질이 확실히 용해되도록 이후 HATU (0.201 mmol)를 첨가하였다. 이는 추가로 DIEA (0.720 mmol)에 의해 이어졌다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후 메톡시에틸아민 (0.288 mmol)을 첨가하고, 반응을 2 h 동안 교반하고, 진공에서 농축하고 제조용 HPLC(5 → 40% CH3CN:H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 36.1 mg의 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드의 TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.51 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 6.89 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.45 (bs, 1H), 7.92 (m, 4H), 8.33 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.81 (m, 1H), 9.70 (s, 1H): MS (ESP+) 404.7 (M+1).
실시예 60
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 ([1,4]디옥산-2-일메틸)-아미드
바이알에, 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 55 참조)을 DMF (1 mL)와 더불어 첨가하였다. 모든 물질이 용해될 때까지 반응을 교반하였다. 모든 물질이 확실히 용해되도록 이후 HATU (0.201 mmol)를 첨가하였다. 이는 추가로 DIEA (0.720 mmol)에 의해 이어졌다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후 [1,4]디옥산-2-일-메틸아민 (0.202 mmol)을 첨가하고, 반응을 2 h 동안 교반하고, 진공에서 농축하고 제조용 HPLC(5 → 40% CH3CN:H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 30.0 mg의 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2a]피리딘-6-카르복실산 ([1,4]디옥산-2-일메틸)-아미드의 TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.52 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.59 (bs, 1H), 7.93 (m, 4H), 8.32 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.82 (dd, 1H, J = 5.6, 5.6 Hz), 9.72 (s, 1H); MS (ESP+) 446.3 (M+1).
실시예 61
3-{[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
바이알에, 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 55 참조)을 DMF (1 mL)와 더불어 첨가하였다. 모든 물질이 용해될 때까지 반응을 교반하였다. 모든 물질이 확실히 용해되도록 이후 HATU (0.201 mmol)를 첨가하였다. 이는 추가로 DIEA (0.720 mmol)에 의해 이어졌다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (0.202 mmol)를 첨가하고, 반응을 2 h 동안 교반하고, 진공에서 농축하고 제조용 HPLC(5 → 40% CH3CN:H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 27.3 mg의 고체를 얻었으며 3-{[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보닐]-아미노}-프로피온산 메틸에스테르의 TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.51 (s,3H), 2.68 (t,2H, J = 7.4 Hz), 3.57 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.66 (s, 3H), 6.88 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.43 (bs, 1H), 7.91(m, 4H), 8.31 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.84 (dd, 1H, J = 5.4, 5.4 Hz), 9.71 (s, 1H); MS (ESP+) 432.2 (M+1).
실시예 62
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6- 카르복실산 ([1, 4] 디옥산-2-일메틸)-아미드
바이알에, 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 55 참조)을 DMF (1 mL)와 더불어 첨가하였다. 모든 물질이 용해될 때까지 반응을 교반하였다. 모든 물질이 확실히 용해되도록 이후 HATU (0.201 mmol)를 첨가하였다. 이는 추가로 DIEA (0.720 mmol)에 의해 이어졌다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후 (비대칭)-N,N-디메틸하이드라진 (0.202 mmol)을 첨가하고, 반응을 2 h 동안 교반하고, 진공에서 농축하고 제조용 HPLC(5 → 40% CH3CN:H2O + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 9.8 mg의 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 ([1,4]디옥산-2-일메틸)-아미드의 TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.52 (s, 3H), 2.74 (s, 6H), 6.92 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.57 (bs, 1H), 7.92 (m, 4H), 8.32 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 9.70 (s, 1H); MS (ESP+) 389.2 (M+1).
실시예 63
N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보닐]-메탄설폰아미드
바이알에, 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (60 mg, 0.173 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 55 참조)을 DMF (1 mL)와 더불어 첨가하였다. 모든 물질이 용해될 때까지 반응을 교반하였다. 모든 물질이 확실히 용해되도록 이후 HATU (92 mg, 0.242 mmol)를 첨가하였다. 이는 추가로 DIEA (150 uL, 0.865 mmol)에 의해 이어졌다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후 메틸설폰아민 (20 mg, 0.207 mmol)을 첨가하고, 반응을 2 h 동안 교반하고 HPLC로 체크하였다. 제조용 HPLC (5 → 40% CH3CN:H2O + 0.1% TFA)를 통해 반응을 정제하였다. (NMR에서 불순물) 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.47 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 6.88 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.17 (bs, 1H), 7.36 (dd, 1H, J = 2.8, 5.7 Hz), 7.88 (m, 4H), 8.34 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 9.81 (s, 1H). MS (ESP+) 424.3 (M+1).
실시예 64
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드
바이알에서,3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (50 mg, 0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 55 참조)을 DMF (1 mL)와 더불어 첨가하였다. 모든 물질이 용해될 때까지 반응을 교반하였다. 모든 물질이 확실히 용해되도록 이후 HATU (77 mg, 0.201 mmol)를 첨가하였다. 이는 추가로 DIEA (180 uL, 0.720 mmol)에 의해 이어졌다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후 2-티오펜-2-일-에틸아민 (21 uL, 0.173 mmol)을 첨가하고, 반응을 2 h 동안 교반하고 HPLC로 체크하였다. 제조용 HPLC (5 → 40% CH3CN:H2O + 0.1% TFA)를 통해 반응을 정제하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.52 (s, 3H), 3.14 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.58 (q, 2H, J = 6.4 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.00 (m, 3H), 7.39 (dd, 1H, J = 1.3, 5.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54 (bs, 1H), 7.94 (m, 4H), 8.34 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.90 (dd, 1H, J = 5.3, 5.7 Hz), 9.70 (s, 1H). MS (ESP+) 456.1 (M+1).
실시예 65
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 시클로프로필아미드
바이알에, 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (50 mg, 0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 55 참조)을 DMF (1 mL)와 더불어 첨가하였다. 모든 물질이 용해될 때까지 반응을 교반하였다. 모든 물질이 확실히 용해되도록 이후 HATU (77 mg, 0.201 mmol)를 첨가하였다. 이는 추가로 DIEA (180 uL, 0.720 mmol)에 의해 이어졌다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후 시클로프로필아민 (12 uL, 0.173 mmol)을 첨가하고, 반응을 2 h 동안 교반하고 HPLC로 체크하였다. 제조용 HPLC (5 → 40% CH3CN:H2O + 0.1% TFA)를 통해 반응을 정제하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 0.65 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.73 (bs, 1H), 7.93 (m, 4H), 8.33 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 8.72 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 9.70 (s, 1H). MS (ESP+) 386.4 (M+1).
실시예 66
4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-모폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올
디옥산 (600 ul) 중의 4-[8-브로모-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올 (30 mg, 0.08 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 67 참조), 모폴린 (15 ul, 0.17 mmol), Pd(OAc)2 (9 mg, 0.04 mmol), NaOtBu (19 mg, 0.198) 및 2-디시클로헥실포스핀-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (20 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 탈기체화시켰다. 반응을 1.5 h 동안 가열하였다 (105℃). 혼합물을 CH2Cl2 (2 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 HPLC (C18, H2O:MeCN 구배)로 정제하여 표제 화합물을 붉은색 고체 (3.1 mg, 10%)로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.82 (s, J = 6.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.65 (m, 4H) 3.03 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); MS (ESP+) 403 (M+1).
실시예 67
4-[8-브로모-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-al피리딘-3-일]-피리미딘-2-올
DMSO (11 mL) 중의 8-브로모-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (877 mg, 1.91 mmol; 실시예 2에 따라 제조됨), NH4OAc (3 g), H2O (3 mL) 및 디옥산 (10 mL)의 혼합물을 환류시켰다 (12 h). 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물로 배산시켜 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (682 mg, 90%). 1H NMR (300 MHz, DSMO-d6) 9.30 (s, 1H), 7.84 (m, 5H), 7.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.45 (s,3H), 2.37 (s, 3H); MS (ESP+) 396 (M+1).
실시예 68
4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올
디옥산 (1 mL) 중의 4-[8-브로모-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올 (50 mg, 0.13 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 67 참조), 2-피리딘-3-일-에틸아민 (34 mg, 0.28 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0.07 mmol), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (33 mg, 0.084 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 탈기체화시켰다. 반응을 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열하였다 (160℃). 혼합물을 CH2Cl2 (2 mL) 및 MeOH (100 ul)로 희석하고 SiO2 플러그를 통해 통과시켰다. 잔류물을 HPLC (C18, H2O:MeCN 구배 (10 mM NH4HCO3 완충액))로 정제하여 표제 화합물을 붉은색 고체로 얻었다 (5 mg, 9%). MS (ESP+) 438 (M+1).
실시예 69
4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올
디옥산 (1 mL) 중의 4-[8-브로모-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올 (50 mg, 0.13 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 67 참조), 2-피리딘-2-일-에틸아민 (34 mg, 0.28 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0.07 mmol), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (33 mg, 0.084 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 탈기체화시켰다. 반응을 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열하였다 (160℃). 혼합물을 CH2Cl2 (2 mL) 및 MeOH (100 ul)로 희석하고 SiO2 플러그를 통해 통과시켰다. 잔류물을 HPLC (C18, H2O:MeCN 구배 (10 mM NH4HCO3 완충액))로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (3 mg, 5%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.63 (s, J = 4.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.73 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS (ESP+) 438 (M+1).
실시예 70
4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-(2-피리딘-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올
디옥산 (1 mL) 중의 4-[8-브로모-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올 (50 mg, 0.13 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 67 참조), 2-피리딘-4-일-에틸아민 (34 mg, 0.28 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0.07 mmol), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (33 mg, 0.084 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 탈기체화시켰다. 반응을 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열하였다 (160℃). 혼합물을 CH2Cl2 (2 mL) 및 MeOH (100 ul)로 희석하고 SiO2 플러그를 통해 통과시켰다. 잔류물을 HPLC (C18, H2O:MeCN 구배 (10 mM NH4HCO3 완충액))로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (2 mg,4%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.57 (m, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 3H), 6.59 (d, J = 6.0, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.39 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.64 (q, J = 7.0 Hz,2H), 3.08 (t, J = 7.0 Hz,2H), 2.84 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) ; MS (ESP+) 438 (M+1).
실시예 71
4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올
디옥산 (1 mL) 중의 4-[8-브로모-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올 (50 mg, 0.13 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 67 참조), 2-모폴린-4-일-에틸아민 (36 mg, 0.28 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0.07 mmol), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (33 mg, 0.084 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 탈기체화시켰다. 반응을 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열하였다 (160℃). 혼합물을 CH2Cl2 (2 mL) 및 MeOH (100 ul)로 희석하고 SiO2 플러그를 통해 통과시켰다. 잔류물을 HPLC (C18, H2O:MeCN 구배 (10 mM NH4HCO3 완충액))로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (4.5 mg,8%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.11 (br. s, 1H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 6.50, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.69 (s, 4H), 2.36 (s 3H); MS (ESP+) 446 (M+1).
실시예 72
[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(3-모폴린-4-일-프로필)-아민
디옥산 (1 mL) 중의 4-[8-브로모-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민 (50 mg, 0.13 mmol), 3-모폴린-4-일-프로필아민 (35 mg, 0.28 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0.07 mmol), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmol), H2O (5 μL) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (33 mg, 0.084 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 탈기체화시켰다. 반응을 1 h 동안 가열하였다 (160℃). 반응을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 잔류물을 HPLC (C18, H2O:MeCN 구배 (10 mM NH4HCO3 완충액))로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (5 mg,8%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.42 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.79 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.36 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.53 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.92 (quint, J = 6.7 Hz, 2H); MS (ESP+) 459 (M+1).
실시예 73
[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민
디옥산 (1 mL) 중의 4-[8-브로모-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민 (50 mg, 0.13 mmol), 2-모폴린-4-일-에틸아민 (32 mg, 0.28 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0.07 mmol), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmol), H2O (5 μL) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (33 mg, 0.084 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 탈기체화시켰다. 반응을 1 h 동안 가열하였다 (160℃). 반응을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 잔류물을 HPLC (C18, H2O:MeCN 구배 (10 mM NH4HCO3 완충액))로 정제하여 표제 화합물을 붉은색 고체로 얻었다 (6 mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 5.5Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.57 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.37 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.31 (s, 3H); MS (ESP+) 445 (M+1).
실시예 74
4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-모폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민
디옥산 (1 mL) 중의 4-[8-브로모-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민 (50 mg, 0.13 mmol), 모폴린 (25 μL, 0.29 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0.07 mmol), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmol), H2O (5 μL) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (33 mg, 0.084 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 탈기체화시켰다. 반응을 1 h 동안 가열하였다 (160℃). 반응을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 잔류물을 HPLC (C18, H2O:MeCN 구배 (10 mM NH4HCO3 완충액))로 정제하여 표제 화합물을 붉은색 고체로 얻었다 (2.9 mg, 6%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.70 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS(ESP+) 402 (M+1).
실시예 75
[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민
디옥산 (1 mL) 중의 4-[8-브로모-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민 (50 mg, 0.13 mmol), 2-피리딘-3-일-에틸아민 (33 mg, 0.29 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0.07 mmol), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmol), H2O (5 μL) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (33 mg, 0.084 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 탈기체화시켰다. 반응을 1 h 동안 가열하였다 (160℃). 반응을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 잔류물을 HPLC (C18, H2O:MeCN 구배 (10 mM NH4HCO3 완충액))로 정제하여 표제 화합물을 붉은색 고체로 얻었다 (6.5 mg, 11%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.57 (d, J = 2.1, 1H), 8.51(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); MS (ESP+) 437 (M+1).
실시예 76
[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1, 2- a]피리딘-8-일]-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민
디옥산 (1 mL) 중의 4-[8-브로모-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민 (50 mg, 0.13 mmol), 2-피리딘-2-일-에틸아민 (33 mg, 0.29 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0.07 mmol), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmol), H2O (5 μL) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (33 mg, 0.084 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 탈기체화시켰다. 반응을 1 h 동안 가열하였다 (160℃). 반응을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 잔류물을 HPLC (C18, H2O:MeCN 구배 (10 mM NH4HCO3 완충액))로 정제하여 표제 화합물을 붉은색 고체로 얻었다 (2.6 mg, 5%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.61 (d, J = 4.9, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 6.71 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); MS (ESP+) 437 (M+1).
실시예 77
[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(2-피리딘-4-일-에틸)-아민
디옥산 (1 mL) 중의 4-[8-브로모-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민 (50 mg, 0.13 mmol), 2-피리딘-4-일-에틸아민 (33 mg, 0.29 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0.07 mmol), NaOtBu (32 mg, 0.33 mmol), H2O (5 μL) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (33 mg, 0.084 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 탈기체화시켰다. 반응을 1 h 동안 가열하였다 (160℃). 반응을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 잔류물을 HPLC (C18, H2O:MeCN 구배 (10 mM NH4HCO3 완충액))로 정제하여 표제 화합물을 붉은색 고체로 얻었다 (6 mg, 11%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.55 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 5.4Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.6 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.59 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); MS (ESP+) 437 (M+1).
실시예 78
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
브롬화수소/아세트산 (30wt%, 40.11 mmol)과 1.00 M 브롬/아세트산 (8.02 mmol)을 빙초산 (29.6 mL) 중의 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에탄온 (6.17 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 1(b) 참조)과 촉매 BHT 용액에 RT에서 참가하여 침전을 형성하였다. 0.3 h 이후 에테르로 반응을 400 mL로 희석하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, N2 기체하에서 간단히 건조시켜 오렌지색 고체를 얻었다. 그 고체를 2-아미노-이소니코틴산 에틸 에스테르 (6.17 mmol) 함유 플라스크에 첨가하였다. 톨루엔 (20 mL)을 첨가하고 슬러리를 100℃로 가열하였다. 디이소프로필에틸아민 (24.68 mmol)을 적가하였다. 3.3 h 이후 반응을 0℃로 냉각되도록 방치하여 침전이 형성되었다. 슬러리를 여과하고, 고체를 아세토니트릴로 세척하고 공기 건조하여 1.160 g의 고체를 얻었으며 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸에스테르로 확인되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.44 (t, J = 7.4, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 4.49 (q, J = 7.0, 2H), 7.21 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 9.46 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H); MS (ESP+) 406.4 (M+1).
실시예 79
3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
4.0 N 황산 (0.33 mmol), 촉매 소듐 텅스테이트 디하이드레이트, 및 30 wt% 과산화수소 (9.44 mmol)를 55℃에서 1:1 에탄올/디클로로메탄 (25 mL) 중의 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (2.86 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 78 참조)의 슬러리에 첨가하였다. 5.25 h 이후, 반응을 물 (25 mL)로 희석하고 55℃로 추가 1시간 동안 가온하였다. 이후 반응을 RT로 냉각하고, 포화된 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고 이후 디클로로메탄 (300 mL)으로 추출하였다. 유기상을 포화된 중탄산나트륨 (125 mL)과 염수 (125 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04) 진공에서 농축하여 1.264 g의 고체를 얻었으며 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸에스테르로 확인되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00, (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H); MS (ESP+) 438.4 (M+1).
실시예 80
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
2:1 디옥산/물 (84 mL) 중의 3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (6.35 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 79 참조)와 암모늄 아세테이트 (190.50 mmol)의 용액을 5일 동안 100℃로 가온하였다. 이후 반응 용액을 진공에서 농축하고, 물(~100 mL)로 희석하여 침전을 얻었으며 이를 여과하고, 물로 세척하고 공기 건조시켜 2.035 g의 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르로 확인되었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.56 (s, 3H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 8.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.44 (m, 1H), 9.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H); MS (ESP+) 375.3 (M+1).
실시예 81
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7- 카르복실산
수산화리튬 모노하이드레이트 (0.967 mmol)를 2:1 테트라히드로퓨란/물 (2.7 mL) 중의 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.134 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 80 참조)의 용액에 첨가하였다. 2 h 이후, 반응을 진공에서 농축하여 유기상을 제거하고, 물 (~3 mL)로 희석하고 10% HCl로 pH 5로 산성화하였다. 반응을 0℃로 냉각하여 침전을 얻었으며 이를 여과하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 제조된 고체를 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 33 mg의 황색 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산의 트리-TFA 염으로 확인되었다. 1H (d6-DMSO, 300 MHz): 2.42 (s, 3H), 6.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H); MS (ESP+) 347.5 (M+1).
실시예 82
N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐]-메탄설폰아미드
HATU (0.405 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.445 mmol) 및 메탄설폰아미드 (0.347 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.9 mL) 중의 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (0.289 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 81 참조)의 슬러리에 RT에서 첨가하였다. 0.7 h 이후, HATU (0.405 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.445 mmol) 및 메탄설폰아미드 (0.347 mmol)을 첨가하고 반응을 RT에서 추가 2.75 h 동안 교반하였다. 반응을 진공에서 농축하고 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 65 mg의 황색 고체를 얻었으며 N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸- 피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐]-메탄설폰아미드의 트리-TFA 염으로 확인되었다. 1H (d6-DMSO, 300 MHz): 3.44 (s, 3H), 6.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (bs, 2H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95(t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49(m, 1H), 9.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H); MS (ESP+) 424.11 (M+1); MS (ESP-) 422.14 (M-1).
실시예 83
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7- 카르복실산 시클로프로필아미드
HATU (0.304 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.085 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.260 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.2 mL) 중의 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (0.217 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 81 참조)의 슬러리에 RT에서 첨가하였다. 3.25 h 이후, 반응을 진공에서 농축하고 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 81 mg의 황색 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 시클로프로필아미드의 트리-TFA 염으로 확인되었다. 1H (d6-DMSO, 300 MHz): 0.64 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 6.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.20 (bs,2H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H) ; MS (ESP+) 386.5 (M+1).
실시예 84
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드
HATU (0.202 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.720 mmol) 및 2- 티오펜에틸아민 (0.173 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.4 mL) 중의 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 81 참조)의 슬러리에 RT에서 첨가하였다. 18 h 이후, 반응을 진공에서 농축하고 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 81 mg의 황색 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산(2-티오펜-2-일-에틸)-아미드의 트리-TFA 염으로 확인되었다. 1H (d6-DMSO, 300 MHz): 2.50 (s, 3H), 3.13 (t, J = 6.6 Hz,2H), 3.57 (m, 2H), 6.83 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.30 (m, 1H), 9.04 (m, 1H), 9.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H); MS (ESP+) 456.22 (M+1).
실시예 85
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸아미드
HATU (0.202 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.720 mmol) 및 에틸아민 (0.173 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.4 mL) 중의 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 81 참조)의 슬러리에 RT에서 첨가하였다. 20 h 이후, 반응을 진공에서 농축하고 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 59 mg의 황색 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸아미드의 트리-TFA 염으로 확인되었다. 1H (d6-DMSO, 300 MHz): 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 6.84 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H); MS (ESP+) 374.21 (M+1).
실시예 86
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 메톡시-아미드
HATU (0.202 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.008 mmol) 및 메톡실아민 염산염 (0.173 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.4 mL) 중의 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 81 참조)의 슬러리에 RT에서 첨가하였다. 20 h 이후, 반응을 진공에서 농축하고 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 59 mg의 황색 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸- 피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산메톡시-아미드의 트리-TFA 염으로 확인되었다. 1H (d6-DMSO, 300 MHz): 2.50 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.78 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.55 (bs, 2H), 7.82(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 12.15 (bs, 1H); MS (ESP+) 376.17 (M+1).
실시예 87
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드
HATU (0.202 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.720 mmol) 및 N-(2-아미노에틸)카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.173 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.4 mL) 중의 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7- 카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 81 참조)의 슬러리에 RT에서 첨가하였다. 18 h 이후, 반응을 진공에서 농축하고 이후 1:1 디클로로메탄/TFA (1 mL)에 RT에서 용해시켰다. 2 h 이후, 반응을 진공에서 농축하고 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 17 mg의 황색 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산(2-아미노-에틸)-아미드의 트리-TFA 염으로 확인되었다. 1H (d6-DMSO, 400 MHz): 2.46 (s, 3H), 3.05 (q, J = 5.9 Hz,2H), 3.57 (dt, J = 5.9, 5.9 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (bs, 2H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.97 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.58 (dd, J = 7.4, 0.7 Hz, 1H); MS (ESP+) 389.21 (M+1).
실시예 88
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (피페리딘-3-일메틸)-아미드
HATU (0.202 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.720 mmol) 및 (3-아미노메틸)-1-N-Boc-피페리딘 (0.173 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.4 mL) 중의 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 81 참조)의 슬러리에 RT에서 첨가하였다. 18 h 이후, 반응을 진공에서 농축하고 이후 1:1 디클로로메탄/TFA (1 mL)에 RT에서 용해시켰다. 2 h 이후, 반응을 진공에서 농축하고 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 32 mg의 황색 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산(피페리딘-3-일메틸)-아미드의 트리-TFA 염으로 확인되었다. 1H (d6-DMSO, 400 MHz): 1.37 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.87 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 3.28 (m, 4H), 6.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27 (bs, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (bs, 1H), 8.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.50 (bs, 1H), 8.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H); MS (ESP+) 443.16 (M+1).
실시예 89
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 2,2-디메틸히드라지드
HATU (0.202 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.720 mmol) 및 비대칭-디메틸하이드라진 (0.173 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.4 mL) 중의 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 81 참조)의 슬러리에 RT에서 첨가하였다. 15 h 이후, 반응을 진공에서 농축하고 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 31 mg의 황색 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 2,2-디메틸히드라지드의 트리-TFA 염으로 확인되었다. 1H (d6-DMSO, 400 MHz): 2.50 (s,3H), 2.71 (s, 6H), 6.81 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (bs, 2H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.26(m, 1H), 9.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 10.10 (s, 1H); MS (ESP+) 389.16 (M+1).
실시예 90
3-{[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르
HATU (0.202 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.008 mmol) 및 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 염산염 (0.173 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.4 mL) 중의 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 81 참조)의 슬러리에 RT에서 첨가했다. 15 h 이후, 반응을 진공에서 농축하고 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 31 mg의 황색 고체를 얻었으며 3-{[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐]-아미노}-프로피온산 메틸에스테르의 트리-TFA 염으로 확인되었다. 1H (d6-DMSO, 400 MHz): 2.50 (s, 3H), 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 6.80 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.96 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 9.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H) ; MS (ESP+) 432.06 (M+1).
실시예 91
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 ([1,4]디옥산-2-일메틸)-아미드
HATU (0.202 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.720 mmol) 및 C-[1,4]디옥산-2-일메틸아민 (0.173 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.4 mL) 중의 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 81 참조)의 슬러리에 RT에서 첨가했다. 15 h 이후, 반응을 진공에서 농축하고 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 31 mg의 황색 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 ([1,4]디옥산-2-일메틸)-아미드의 트리-TFA 염으로 확인되었다. 1H (d6-DMSO, 400 MHz): 2.50 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.35 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 6.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.96 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H); MS (ESP+) 446.55 (M+1).
실시예 92
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
HATU (0.202 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.720 mmol) 및 에탄올아민 (0.173 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.4 mL) 중의 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 81 참조)의 슬러리에 RT에서 첨가했다. 17.25 h 이후, 반응을 진공에서 농축하고 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 39 mg의 황색 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산(2-히드록시-에틸)-아미드의 트리-TFA 염으로 확인되었다. 1H (d6-DMSO, 400 MHz): 2.50 (s, 3H), 3.39 (dt, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.63, (bs,2H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz,IH), 7.93(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21(d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.86 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H); MS (ESP+) 390.48 (M+1).
실시예 93
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7- 카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
HATU (0.202 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.720 mmol) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.173 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.4 mL) 중의 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 81 참조)의 슬러리에 RT에서 첨가했다. 17.5 h 이후, 반응을 진공에서 농축하고 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 28 mg의 황색 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드의 트리-TFA 염으로 확인되었다. 1H (d6-DMSO, 400 MHz, 로타머): 2.49 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.89 (s,3H), 3.32 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.67 (dt, J = 5.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 9.08 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.46 (bs, 1H), 9.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H); MS (ESP+) 417.26 (M+1).
실시예 94
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-옥소-2-피리딘-3-일-에틸)-아미드
HATU (0.202 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.008 mmol) 및 2-아미노-1-피리딘-3-일-에탄온 염산염 (0.173 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.4 mL) 중의 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 81 참조)의 슬러리에 RT에서 첨가했다. 17.75 h 이후, 반응을 진공에서 농축하고 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 28 mg의 황색 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산(2-옥소-2-피리딘-3-일-에틸)-아미드의 트리-TFA 염으로 확인되었다. 1H (d6-DMSO, 400 MHz): 2.50 (s, 3H), 4.91 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.46 (d,V= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.87 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 9.26 (m, 1H), 9.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H); MS (ESP+) 465.13 (M+1).
실시예 95
3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 히드록시아미드
HATU (0.202 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.008 mmol) 및 히드록실아민 염산염 (0.173 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.4 mL) 중의 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (0.144 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 81 참조)의 슬러리에 RT에서 첨가했다. 22 h 이후, 반응을 진공에서 농축하고 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 27 mg의 황색 고체를 얻었으며 3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 히드록시아미드의 트리-TFA 염으로 확인되었다. 1H (d6-DMSO, 400 MHz): 2.69 (s, 3H), 6.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17(m, 1H), 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 11.64 (bs, 1H); MS (ESP+) 362.05 (M+1).
실시예 96
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민
브롬화수소/아세트산 (30 wt%, 75.0 mmol) 및 1.00 M 브롬/아세트산 (32.5 mmol)을 빙초산 (120 mL) 중의 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-에탄온 (25.0 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 1(b) 참조)과 촉매 BHT의 용액에 RT에서 첨가하여 침전이 형성되었다. 0.5 h 이후 반응을 에테르로 400 mL로 희석하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, N2 기체 하에서 간단히 건조시켜 오렌지색 고체를 얻었다. 그 고체를 에탄올 (270 mL) 중의 2,4-디아미노피리미딘 (25.0 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (100.0 mmol)의 용액에 85℃에서 첨가하였다. 3.5 h 이후 반응을 0℃로냉각하여 방치하였으며 침전이 형성되었다. 슬러리를 여과하고, 고체를 에탄올로 세척하고 공기 건조시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 2 N 수성 수산화나트륨으로 슬러리화시키고, 여과하고 물로 세척하여 5.059 g의 고체를 얻었으며 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2a]피리미딘-7-일아민으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 2.41 (s,3H), 2.56 (s, 3H), 6.45 (d, J = 7.7, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H); MS (ESP+) 350.4 (M+1).
실시예 97
N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드
N,N-디메틸포름아미드 (0.9 mmol) 및 티오닐 클로리드 (54.0 mmol)을 클로로포름 (180 mL) 중의 3-피리딘프로파노산 (18.0 mmol)의 슬러리에 RT에서 첨가하였다. 슬러리를 60℃로 0.5 h 동안 가열하고, RT로 냉각하고 진공에서 농축하여 고체를 얻었다. 이 고체를 피리딘 (40 mL) 중의 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민 (1.14 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 96 참조)의 슬러리에 0℃에서 첨가하였다. 슬러리를 RT로 가온하였다. 23.75 h 이후, 슬러리를 추가 2.25 h 동안 50℃로 가온하였다. 반응을 RT로 냉각하고, 물 (~80 mL)로 희석하고 0.5 h 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉장시켰다. 3 d 이후, 반응을 RT로 가온하고, 여과하고 물로 세척하여 398 mg의 N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드를 얻었다. 1H NNM (d6-DMSO, 300 MHz): 2.41 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.5 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 1.4, 4.8 Hz, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 11.20 (s, 1H); MS (ESP+) 483.5 (M+1).
실시예 98
N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드
4.0 N 황산 (0.2 mmol), 촉매 소듐 텅스테이트 디하이드레이트, 및 30 wt% 과산화수소 (2.71 mmol)을 메탄올 (20 mL) 중의 N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드 (0.82 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 97 참조)의 슬러리에 55℃에서 첨가하였다. 18.5 h 이후, 반응을 물 (20 mL)로 희석하고 55℃로 추가 0.75 h 동안 가온하였다. 이후 반응을 RT로 냉각하고, 포화된 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고, 포화된 중탄산나트륨으로 중화시키고 이후 1.5 h 동안 0℃로 냉각하였다. 반응을 여과하고, 1:1 메탄올/물로 세척하여 302 mg의 N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드를 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 2.43 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 11.27 (s, 1H); MS (ESP+) 515.6 (M+1).
실시예 99
N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드
디옥산 (10 mL) 중의 N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드 (0.59 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 98 참조)와 수산화암모늄 (17.70 mmol)의 용액을 18 h 동안 100℃로 가온하였다. 이후 반응을 진공에서 농축하고 물로 희석하여 침전을 얻었으며 이를 여과하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 제조된 고체를 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 42 mg의 황색 고체를 얻었으며 N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드의 트리-TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 2.52 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.77 (m, 1H), 10.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 11.38 (s, 1H); MS (ESP+) 452.19 (M+1).
실시예 100
N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드
3-메톡시페닐 아세틸 클로리드 (0.58 mmol)를 피리딘 (3 mL) 중의 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민 (0.29 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 96 참조)의 슬러리에 RT에서 첨가하고 이후 60℃로 가온하였다. 28 h 이후, 반응을 RT로 냉각하고 추가로 2-메톡시페닐 아세틸 클로리드 (1.16 mmol)를 첨가하였다. 이후 추가 21시간 동안 반응을 80℃로 가온하였다. 반응을 RT로 냉각하고, 물 (~10 mL)로 희석하고 0.25 h 동안 교반하였다. 이후 반응을 여과하고 물로 세척하여 200 mg의 불순물이 있는 고체를 얻었으며 이는 2-(3-메톡시-페닐)-N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-아세트아미드를 함유하였다. 추가 정제 없이 조물질을 사용하였다. MS (ESP+) 498.4 (M+1).
실시예 101
N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드
4.0 N 황산 (0.1 mmol), 촉매 소듐 텅스테이트 디하이드레이트, 및 30 wt% 과산화수소 (1.32 mmol)를 메탄올 (10 mL) 중의 2-(3-메톡시-페닐)-N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-아세트아미드 (0.40 mmol)의 슬러리에 첨가하고 55℃로 가열하였다. 22.5 h 이후, 반응을 물 (10 mL)로 희석하고 추가 1 h 동안 55℃로 가온하였다. 이후 반응을 RT로 냉각하고, 포화된 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고, 포화된 중탄산나트륨으로 중화시키고 이후 밤새 0℃로 냉각하였다. 반응을 RT로 가온시키고, 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트 (25 mL)와 물 (10 mL)에 재용해시켰다. 유기상과 수상을 분리하고 유기층을 물 (1 × 10 mL), 포화된 중탄산나트륨 (1 × 10 mL), 및 염수 (1 × 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 180 mg의 불순물이 있는 고체를 얻었으며 이는 N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드를 함유하였다. 조물질을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESP+) 530.10
실시예 102
N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드
디옥산 (6 mL) 중의 N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드 (0.34 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 101 참조)와 수산화암모늄 (10.20 mmol)의 용액을 18 h 동안 100℃로 가온하였다. 반응을 진공에서 농축하고, 물로 희석하고 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL)로 추출하였다. 수득한 유기상을 포화된 중탄산나트륨 (1 × 20 mL) 및 염수 (1 × 20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 제조된 고체를 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 8 mg의 황색 고체를 얻었으며 N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드의 비스-TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (d6- DMSO, 300 MHz): 2.53 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.81 (s,2H), 6.83 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 10.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 11.53 (s, 1H); MS (ESP+) 467.20 (M+1).
실시예 103
N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-프로피온아미드
프로피오닐 클로리드 (1.14 mmol)를 피리딘 (5.7 mL) 중의 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민 (0.57 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 96 참조)의 슬러리에 RT에서 첨가하고 그 슬러리를 50℃로 가온하였다. 19 h 이후, 반응을 RT로 냉각하고 추가 프로피오닐 클로리드 (1.14 mmol)를 첨가하였다. 반응을 추가 5 h 동안 50℃로 가온하였다. 반응을 RT로 냉각하고, 물 (~15 mL)로 희석하고 0℃로 냉장하였다. 4 d 이후, 반응을 RT로 가온하고, 여과하고 물로 세척하여 208 mg의 N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-프로피온아미드를 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 1.10 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.50 (q, 2H), 2.58 (s, 3H), 7.31 (dd, J = 2.1, 6.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 11.11 (s, 1H); MS (ESP+) 406.25 (M+1).
실시예 104
N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-프로피온아미드
4.0 N 황산 (0.1 mmol), 촉매 소듐 텅스테이트 디하이드레이트, 및 30 wt% 과산화수소 (1.69 mmol)를 메탄올 (13 mL) 중의 N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-프로피온아미드 (0.51 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 103 참조)의 슬러리에 첨가하고 55℃로 가열하였다. 19.5 h 이후, 반응을 물 (13 mL)로 희석하고 추가 1시간 동안 55℃로 가온하였다. 이후 반응을 RT로 냉각하고, 포화된 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고, 포화된 중탄산나트륨으로 중화시키고 이후 2시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 반응을 여과하고, 물로 세척하여 176 mg의 N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-프로피온아미드를 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.50 (q, 2H), 3.50 (s, 3H), 7.35 (dd, J = 1.9, 6.7 Hz, 1H), 7.89 (m,2H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 11.19 (s, 1H); MS (ESP+) 438.4 (M+1).
실시예 105
N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-프로피온아미드
디옥산 (9 mL) 중의 N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘- 2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-프로피온아미드 (0.39 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 104 참조)와 수산화암모늄 (11.73 mmol)의 용액을 100℃로 6 h 동안 가온하였다. 이후 반응을 진공에서 공축하고 제조된 고체를 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 120 mg의 황색 고체를 얻었으며 N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-프로피온아미드의 비스-TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.50 (q, 2H), 2.53 (s,3H), 6.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (bs, 2H), 7.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 10.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 11.28 (s, 1H); MS (ESP+) 375.2 (M+1).
실시예 106
3,3-디메틸-N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-부티르아미드
Tert-부틸아세틸 클로리드 (0.58 mmol)를 피리딘 (3 mL) 중의 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민 (0.57 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 96 참조)의 슬러리에 RT에서 첨가하였다. 25 h 이후, 추가의 tert-부틸아세틸 클로리드 (0.58 mmol)를 첨가하고 반응을 추가 17 h 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기상과 수상을 분리하고 유기층을 물 (1 × 10 mL) 및 염수 (1 × 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하여 173 mg의 3,3-디메틸-N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-부티르아미드를 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 0.98 (s,9H), 2.08 (s, 2H), 2.42 (s,3H), 2.59 (s, 3H), 7.31 (dd, J = 1.6, 6.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 11.06 (s, 1H); MS (ESP+) 448.5 (M+1).
실시예 107
N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3,3-디메틸-부티르아미드
4.0 N 황산 (0.1 mmol), 촉매 소듐 텅스테이트 디하이드레이트, 및 30 wt% 과산화수소 (1.25 mmol)를 메탄올 (10 mL) 중의 3,3-디메틸-N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-부티르아미드 (0.38 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 106 참조)의 슬러리에 55℃에서 첨가하였다. 20.5 h 이후, 반응을 물 (10 mL)로 희석하고 추가 0.75 h 동안 55℃로 가온하였다. 이후 반응을 RT로 냉각하고, 포화된 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고, 포화된 중탄산나트륨으로 중화시키고 이후 1.5 h 동안 0℃로 냉각하였다. 반응을 여과하고, 1:1 메탄올/물로 세척하여 82 mg의 N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3,3-디메틸-부티르아미드를 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 1.05 (s, 9H). 2.39 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 7.35 (dd, J = 2.1, 6.5 Hz, 1H), 7.89 (m,2H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 11.13 (s, 1H); MS (ESP+) 480.5 (M+1).
실시예 108
N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[l, 2-a]피리미딘-7-일]-3,3-디메틸-부티르아미드
디옥산 (4 mL) 중의 N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3,3-디메틸-부티르아미드 (0.17 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 107 참조)와 수산화암모늄 (5.10 mmol)의 용액을 19 h 동안 100℃로 가온하였다. 반응을 진공에서 농축하고, 물로 희석하고 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 제조된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 8 mg의 황색 고체를 얻었으며 N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3,3-디메틸-부티르아미드의 비스-TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 1.05 (s, 9H), 2.39 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 6.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (bs, 2H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 10.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 11.20 (s, 1H); MS (ESP+) 417.26 (M+1); MS (ESP-) 415.28 (M-1).
실시예 109
N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-니코틴아미드
니코티노일 클로리드 염산염 (0.58 mmol)을 피리딘 (3 mL) 중의 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민 (0.29 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 96 참조)의 슬러리에 RT에서 첨가하였다. 24 h 이후, 반응을 물 (10 mL)로 희석하고, 여과하고 물로 세척하여 100 mg의 N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-니코틴아미드를 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 2.43 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.40 (dt, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.3, 1H), 8.80 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 9.19 (m, 1H), 9.59 (d, J = 7.7 Hz,IH), 11.79 (s, 1H); MS (ESP+) 455.4 (M+1).
실시예 110
N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1, 2- a]피리미딘-7-일]-니코틴아미드
8289-042
4.0 N 황산 (0.04 mmol), 촉매 소듐 텅스테이트 디하이드레이트, 및 30 wt% 과산화수소 (0.63 mmol)를 메탄올 (5 mL) 중의 N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-니코틴아미드 (0.19 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 109 참조)의 슬러리에 첨가하고 55℃로 가온하였다. 20.5 h 이후, 반응을 물 (5 mL)로 희석하고 추가 0.75 h 동안 55℃로 가온하였다. 이후 반응을 RT로 냉각하고, 포화된 소듐 티오설페이트로 켄칭시키고, 포화된 중탄산나트륨으로 중화시키고 이후 1.5 h 동안 0℃로 냉각하였다. 반응을 여과하고, 1:1 메탄올/물로 세척하여 66 mg의 N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-니코틴아미드를 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 2.44 (s,3H), 3.53 (s, 3H), 7.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 4.7, 7.8 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.19 (m, 1H), 9.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 11.85 (s, 1H); MS (ESP+) 487.3 (M+1).
실시예 111
N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-니코틴아미드
디옥산 (3 mL) 중의 N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-니코틴아미드 (0.14 mmol; 이것의 제조에 대해서는 실시예 110 참조)와 수산화암모늄 (4.20 mmol)의 용액을 19 h 동안 100℃로 가온하였다. 반응을 진공에서 농축하고, 물로 희석하고 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 제조된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 역상 BPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 8 mg의 황색 고체를 얻었으며 N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-니코틴아미드의 트리-TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 2.53 (s, 3H), 6.88 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 4.9, 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.42 (dt, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 1.7, 4.9 Hz, 1H), 9.20(m, 1H), 10.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 11.90 (s, 1H); MS (ESP+) 424.27 (M+1); MS (ESP-) 422.28 (M-1).
실시예 112
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-피리미딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민
100 mL 플라스크에 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민 (이것의 제조에 대해서는 실시예 96 참조), 에탄올 (18 mL) 및 수산화암모늄 (15 % aq., 16 mL)을 첨가하였다. 다른 100 mL 플라스크에, 라니 니켈 (물 중의 슬러리, ~1.5 g)을, 세척액이 더이상 혼탁하지 않을 때까지 물과 에탄올로 번갈아 수차례 세척하였다. 최종 세척액을 제거한 이후, 에탄올 (~18 mL)을 사용하여 라니 니켈을 반응 플러스크로 옴기고 반응을 78℃로 가온하였다. 21.5 h 이후, 반응을 RT로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 에탄올로 세정하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다제조된 물질을 역상 HPLC (아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA)를 통해 정제하여 104 mg의 황색 고체를 얻었으며 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-피리미딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민의 TFA 염으로 확인되었다. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 2.47 (s, 3H), 6.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.1, 5.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.35 (d, J = 1.1 Hz, 1H); MS (ESP+) 304.22 (M+1).
본 발명의 화합물의 예는 이하의 표에 또한 기재되어 있다 (표 I).
[표 1]
액티빈 유형 I 수용체 키나제 활성의 억제를 평가하기 위한 셀-프리 어세이(Cell-Free Assay)
화학식 (I)의 화합물의 TGFβ 또는 액티빈 억제 활성이 이하의 실시예에 기재된 방법으로 분석될 수 있다.
실시예 113
TGFβ 유형 I 수용체의 자가인산화의 억제를 평가하기 위한 셀-프리 어세이
TGFβ 유형 I 수용체의 세린-트레오닌 키나제 활성을, N-말단 폴리히스티딘, TEV 절단 영역-태그, 예컨대, His-TGFβRI을 함유하는 수용체의 세포질 도메인의 자가인산화 활성으로서 측정하였다. His-태깅된 수용체 세포질 키나제 도메인을 Gibco-BRL FastBac HTb 바쿨로바이러스 발현 시스템을 사용하여 감염된 곤충 세포 배양물로부터 정제하였다.
96-웰 니켈 플래시플레이트 (NEN Life Science, Perkin Elmer)에 어세이 버퍼 (50 mM Hepes, 60 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 2 mM DTT, 5 mM MnCl2, 2% 글리세롤, 및 0.015 % Brij 35) 중 20 ㎕의 1.25 μCi 33P-ATP/25 μM ATP를 첨가하였다. 5% DMSO 용액 중에 제조된 화학식 (I)의 피검 화합물 10 ㎕를 플래시플레이트에 첨가하였다. 이후 12.5 pmol의 His-TGFβRI를 함유하는 어세이 버퍼 20㎕를 각 웰에 첨가함으로써 어세이가 개시되었다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 배양하고 이후 TBS로 1회 세정함으로써 반응을 종결하였다. 플레이트의 각 웰로부터 방사선을 탑카운트 (Packard)로 읽었다. 피검 화합물을 함유하지 않는 DMSO 용액의 존재시에 특정된 카운트로서 (억제되지 않은) 총결합을 정의하였으며 그리고 EDTA 또는 키나제가 없는 대조군의 존재시에 측정된 카은트로서 비-특이적 결합을 정의하였다.
대안적으로, 상기 시약 및 배양 조건을 사용하여 반응이 수행되었으나 4-20% SDS-PAGE 젤 상에서 분리함으로써 미세원심분리 튜브를 분석하였으며 40 kDa His-TGFβRI SDS-PAGE 밴드 내로 도입된 방사선 라벨을 스톰 포스포이미저 (Molecular Dynamics) 상에서 정량화하였다.
화학식 (I)의 화합물은 통상적으로 10 μM 이하의 IC50 수치를 나타내었으며; 일부는 0.1 μM 이하의 이하의 IC50 수치를 나타내었다.
실시예 114
피검 화학식 (I)의 화합물에 의한 액티빈 유형 I 수용체 (Alk 4) 키나제 자가인산화 활성의 억제는, His-TGFβRI 대신에 Alk 4의 유사하게 His-태깅된 형태 (His-Alk 4)를 사용한 것을 제외하고는 전술한 실시예 7과 유사한 방식으로 측정할 수 있다 .
실시예 115
TGFβ 시그날링 및 세포독성의 세포적 억제를 평가하기 위한 어세이
HepG2 세포에서 TGFβ-유도 PAI-루시퍼라제 리포터 활성을 억제하는 화학식 (I)의 화합물의 능력을 측정함으로써 화학식 (I)의 화합물의 생물학적 활성을 측정하였다.
10% FBS, 페니실린 (100 U/ml), 스트렙토마이신 (100 ug/ml), L-글루타민 (2 mM), 피루브산나트륨 (1 mM), 및 불필수 아미노산 (1×)을 함유하는 DMEM 배지에서 성장된 PAI-루시퍼라제 리포터에 의해 HepG2 세포를 안정하게 형질감염시켰다. 이후 형질감염된 세포를 96 웰 플레이트에 2.5 × 104 세포/웰의 농도로 플레이팅하고 5% CO2 인큐베이터 중에서 37℃로 0.5% FBS를 함유하는 배지에서 3-6시간 동안 결핍시켰다. 이후, 1% DMSO 함유 결핍 배지에서 및 화학식(I)의 피검 화합물의 존재 또는 부재시 2.5 ng/ml TGFβ 리간드로 세포를 자극하였으며 그리고 24시간 동안 전술한 바와 같이 배양시켰다. 다음날 배지를 세척하고 추천된 바와 같이 LucLite 루시퍼라제 리포터 유전자 어세이 키트 (Packard, cat. no. 6016911)를 사용하여 루시퍼라제 리포터 활성을 측정하였다. Wallac Microbeta 플레이트 판독기 상에서 플레이트를 판독하고, 그 판독은 HepG2 세포에서 화학식 (I)의 화합물의 TGFβ-유도 PAI-루시퍼라제 리포터 활성을 억제하는 IC50 수치를 측정하는데 사용되었다. 화학식 (I)의 화합물은 통상적으로 IC50 수치 10 μM 이하를 나타내었다.
전술한 바와 동일한 배양 조건을 사용하여 세포독성을 측정하였다. 구체적으로, CytoLite 세포 생존도 키트 (Packard, cat. no. 6016901)와 더불어 밤새 배양시킨 이후 세포 생존도를 특정하였다. 화학식 (I)의 화합물은 통상적으로 LD25 수치가 10 μM 이상이었다.
실시예 116
TGFβ 시그날링의 세포적 억제를 평가하는 어세이
2.5ng/ml TGFβ대신에 혈청 결핍 세포에 100 ng/ml의 액티빈을 첨가한 것을 제외하고는 전술한 실시예 115와 유사한 방식으로 화학식 (I)의 화합물에 의한 피검 화합물에 의한 액티빈 시그날링의 세포적 억제 활성을 측정하였다.
실시예 117
TGFβ-유도 콜라겐 발현에 대한 어세이
불멸화된 콜라겐 프로모터-그린 형광 단백질 세포의 제조
콜라겐 1A1 프로모터의 조절 하에서 그린 형광 단백질 (GFP)을 발현하는 유전자 도입 성인 마우스의 피부로부터 섬유아세포를 얻었다 (Krempen, K. et al., Gene Exp. 8: 151-163 (1999) 참조). 33℃에서 활성인 온도 민감성 대형 T 항원으로 세포를 불멸화시켰다. 세포를 33℃에서 전개시키고 이후 대형 T가 불활성이 되도록 37℃로 전환시켰다 (Xu, S. et al., Exp. Cell Res. 220: 407-414 (1995) 참조). 약 4일의 과정 및 1회 분열에 걸쳐, 세포의 분화가 정지되었다. 이후 단일 96 웰 플레이트에 충분한 상청액에서 세포를 냉동시켰다.
TGFβ-유도 콜라겐-GFP 발현의 어세이
세포를 해동시키고, 10 % 송아지 태아 혈청을 함유하는 완전 DMEM (불필수 아미노산, 1 mM 피루브산 나트륨 및 2 mM L-글루타민 함유)에 플레이팅하고 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양시켰다. 다음날, 세포를 트립신화하고, 2% 송아지 태아 혈청을 함유하지만 페놀 레드가 없는 완전 DMEM 50 ㎕ 중 웰 당 30,000 세포로 96 웰 포맷으로 이동시켰다. 37℃에서 3 내지 4시간 동안 세포를 배양하여 플레이트에 부착되도록 방치하였으며, 이후 피검 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 용액을 TGFβ가 없는 웰 세개에, 뿐 아니라 1 ng/ml TGFβ을 함유하는 웰 세개에 첨가하였다. 또한 모든 웰에 DMSO를 최종 농도 0.1%로 첨가하였다. 530 nm에서 GFP 형광 발광 이어서 485 nm에서 여기를 CytoFluor 마이크로플레이트 판독기 (PerSeptive Biosystems) 상에서 피검 화합물을 함유하는 용액의 첨가 48시간 이후에 측정하였다. 이후 데이타를 각 피검 시료에서 비-유도에 대한 TGFβ-유도의 비율로 나타내었다.
다른 구체예
본 발명의 상세한 설명과 관련하여 본 발명이 설명되며, 기재된 명세서는 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 예시하기 위한 것으로 이해되어야 한다. 다른 태양들, 장점들, 및 변형은 이하의 청구범위의 범위 내에 속한다.
Claims (48)
- 다음 화학식의 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 N-옥사이드:(I)여기서 각 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 CRx 또는 N으로부터 선택되며; 단 X1, X2, X3, 및 X4 중 두개가 동시에 N일 수 있으며;각 Y1 및 Y2는 독립적으로 CRy 또는 N으로부터 선택되며; 단 Y1 및 Y2 중 하나 이상은 N이어야 하며;각 R1은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 카르복시, 설포, 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 카바모일, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬설파닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬설파닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴설파닐, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴설파닐, 또는 헤테로아로일로부터 선택되며;각 R2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 할로, 히드록시, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로알킬), -N(알킬)(시클로알킬), -NH(헤테로시클로알킬), -NH(헤테로아릴), -NH-알킬-헤테로시클로알킬, -NH-알킬-헤테로아릴, -NH(아르알킬), 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아르알킬, 아로일, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아로일, 니트로, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 카르복시, 설포, 머캅토, 알콕시, 시클로알킬옥시, (시클로알킬)알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로시클로알킬옥시, (헤테로시클로알킬)알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알콕시, 알킬설파닐, 시클로알킬설파닐, (시클로알킬)알킬설파닐, 아릴설파닐, 아르알킬설파닐, 헤테로시클로알킬설파닐, (헤테로시클로알킬)알킬설파닐, 헤테로아릴설파닐, 헤테로아릴알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알킬카보닐아미노, 시클로알킬카보닐아미노, (시클로알킬)알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노알킬아미노, (헤테로아릴)아릴카보닐아미노알킬아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노알킬아미노, (헤테로아릴)아릴설포닐아미노알킬카보닐아미노알킬아미노, 아릴설포닐아미노알킬아미노, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 또는 카바모일로부터 선택되며;m은 0, 1, 2, 3, 또는 4로부터 선택되며; 단 m ≥ 2인 때, 두 인접한 R1 기는 함께 연결되어 선택적으로 치환된 4- 내지 8-원 고리부를 형성할 수 있으며;n은 0, 1, 2, 또는 3로부터 선택되며; 단 n ≥ 2인 때, 두 인접한 기가 함께 연결되어 선택적으로 치환된 4- 내지 8-원 고리부를 형성할 수 있으며;각 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 카르복시,설포, 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시클로알킬카보닐, (시클로알킬)알킬카보닐, 아로일, 아르알킬카보닐, 헤테로시클로알킬카보닐, (헤테로시클로알킬)아실, 헤테로아로일, (헤테로아릴)아실, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, (아미노)아미노카보닐, 알킬설포닐아미노카보닐, 알킬설포닐아미노, 시클로알킬카보닐아미노, 시클로알킬설포닐아미노, (시클로알킬)알킬카보닐아미노, (시클로알킬)알킬설포닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 아르알킬설포닐아미노, (헤테로시클로알킬)카보닐아미노, (헤테로시클로알킬)설포닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬설포닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 헤테로아르알킬설포닐아미노, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 카바모일, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬설파닐, (시클로알킬)알킬, (시클로알킬)알콕시, (시클로알킬)알킬설파닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬설파닐, (헤테로시클로알킬)알킬, (헤테로시클로알킬)알콕시, (헤테로시클로알킬)알킬설파닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴설파닐, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아르알킬설파닐, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴설파닐, 헤테로아르알킬, (헤테로아릴)알콕시, 또는 (헤테로아릴)알킬설파닐로부터 선택된다.
- 제1항에 있어서, 각 X1, X2, 및 X3가 CRx인 화합물.
- 제2항에 있어서, 각 Rx가 독립적으로 수소, 치환되지 않은 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아르알킬옥시알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 아미노, 카르복시, (헤테로아릴)아실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 시클로알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알콕시, (헤테로아릴)알콕시, (헤테로아릴)알킬설파닐, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제2항에 있어서, 각 Rx가 독립적으로 수소, 치환되지 않은 알킬, 히드록시알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시, 할로, 히드록시, 시아노, 구아니디노, 아미디노, -NH2, -NH(치환되지 않은 알킬), -NH(히드록시알킬), -NH(알콕시알킬), -NH(카르복시알킬), -N(치환되지 않은 알킬)2, -NH(헤테로시클로알킬), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클로알킬알킬), -NH(아르알킬), -NH(헤테로아르알킬), -NH-CO-알킬, -NH-CO-헤테로아릴, 아미노카보닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제2항에 있어서, 각 Rx가 수소, 메틸, 에틸, -NH2, -NH-CO-메틸, -NH-CO-에틸, -NH-CO-피리딜, 또는 -CO-NH(OH)인 화합물.
- 제2항에 있어서, 각 X2, X3, 및 X4가 독립적으로 -CH-, -C(CH3)-, -C(OH)-, -C(NH2)-, -C(CO-NH2)-, -C(CO-NHOH)-, -C(NH(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH(아릴))-, -C(NH(아르알킬))-, -C(NH(헤테로아릴))-, -C(NH(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-CO-(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH-CO-(아릴))-, -C(NH-CO-(헤테로아릴))-, -C(NH-CO-(아르알킬))-, -C(NH-CO-(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-SO2-(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH-SO2-(아릴))-, -C(NH-SO2-(헤테로아릴))-, -C(NH-SO2-(아르알킬))-, -C(NH-SO2-(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-SO2-NH(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH-SO2-NH(아릴))-, -C(NH-SO2-NH(헤테로아릴))-, -C(NH-SO2-NH(아르알킬))-, -C(NH-SO2-NH(헤테로아릴알킬))-, -C(히드록시알킬), 또는 -C(카르복시)-로부터 선택되며, 그리고 X1이 -CH-인 화합물.
- 제2항에 있어서, 각 X1 및 X2가 -CH-이고; X4가 N이며; 그리고 X3가 -C(NH2)-, -C(NH(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH(아릴))-, -C(NH(아르알킬))-, -C(NH(헤테로아릴))-, -C(NH(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-CO-(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH-CO-(아릴))-, -C(NH-CO-(헤테로아릴))-, -C(NH-CO-(아르알킬))-, -C(NH-CO-(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-SO2-(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH-SO2-(아릴))-, -C(NH-SO2-(헤테로아릴))-, -C(NH-SO2-(아르알킬))-, -C(NH-SO2-(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-SO2-NH(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH-SO2-NH(아릴))-, -C(NH-SO2-NH(헤테로아릴))-, -C(NH-SO2-NH(아르알킬))-, 또는 -C(NH-SO2-NH(헤테로아릴알킬))-인 화합물.
- 제2항에 있어서, m이 0, 1, 또는 2로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제8항에 있어서, 각 R1이 독립적으로 치환되지 않은 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아르알킬옥시알킬, 치환되지 않은 알케닐, 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 아미노, 카르복시, 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 설파모일, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제8항에 있어서, m이 1이고 그리고 R1이 6-알킬, 6-알케닐, 6-시클로알킬, 또는 6-할로로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제8항에 있어서, Y1 및 Y2가 둘 다 N인 화합물.
- 제11항에 있어서, n이 1 또는 2로부터 선택되고 그리고 각 R2가 독립적으로 치환되지 않은 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아르알킬옥시알킬, 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 구아니디노, 아미디노, -NH2, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노시클로알킬아미노, 모노헤테로시클로알킬-아미노, 모노헤테로아릴-아미노, 모노(헤테로시클로알킬알킬)아미노, 모노(헤테로아르알킬)아미노, -N(알킬)(시클로알킬), 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, -CO-NH2, -CO-NH(알킬), -CO-N(알킬)2, -NH-CO-알킬, -N(알킬)-CO-알킬, -CO2-알킬, -O-CO-알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH(알킬), -SO2-N(알킬)2, -NH-SO2-알킬, -N(알킬)-SO2-알킬, -NH-CO-NH(알킬), -N(알킬)-CO-NH(알킬), -NH-알킬-NH-CO-알킬-헤테로아릴, -NH-알킬-NH-CO-아릴-헤테로아릴, -NH-알킬-NH-CO-알킬-NH-SO2-아릴-헤테로아릴, -NH-알킬-NH-SO2-아릴, -NH-SO2-NH(알킬), -N(알킬)-SO2-NH(알킬), 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제12항에 있어서, R2가 구아니디노, 아미디노, -NH2, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노시클로알킬아미노, 모노헤테로시클로알킬아미노, 모노헤테로아릴아미노, 모노((헤테로시클로알킬)알킬) 아미노, 모노(헤테로아르알킬)아미노, -NH-CO-NH(알킬), -N(알킬)-CO-NH(알킬), -NH-알킬-NH-CO-알킬-헤테로아릴, -NH-알킬-NH-CO-아릴-헤테로아릴, -NH-알킬-NH-CO-알킬-NH-SO2-아릴-헤테로아릴, -NH-알킬-NH-SO2-아릴, -NH-SO2-NH(알킬), -N(알킬)-SO2-NH(알킬), 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 기로 3-위치에서 치환되는 것인 화합물.
- 제13항에 있어서, m이 1이고 그리고 R1이 6-메틸, 6-에틸, 6-프로필, 6-클로로, 6-트리플루오로메틸, 6-비닐, 또는 6-시클로프로필로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, m이 0, 1, 또는 2로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제15항에 있어서, R1이 5-위치 또는 6-위치에서 치환되는 것인 화합물.
- 제16항에 있어서, R1이 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 할로, 아미노, 아미노카보닐, 또는 알콕시카보닐인 화합물.
- 제15항에 있어서, 각 R1이 독립적으로 치환되지 않은 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아르알킬옥시알킬, 치환되지 않은 알케닐, 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 구아니디노, 아미디노, -NH2, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노헤테로시클로알킬아미노, 모노헤테로아릴아미노, 모노(헤테로시클일알킬)아미노, 모노(아르알킬)아미노, 모노(헤테로아르알킬)아미노, 카르복시, 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐,알킬설포닐, -CONH2, -CONH(알킬), -CO-N(알킬)2, -NH-CO-알킬, -N(알킬)-CO-알킬, -CO2-알킬, -O-CO-알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH(알킬), -SO2-N(알킬)2, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제18항에 있어서, m이 1이고 그리고 R1이 6-메틸, 6-에틸, 6-프로필, 6-클로로, 6-트리플루오로메틸, 6-에틸, 6-비닐, 또는 6-시클로프로필로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y1 및 Y2가 둘 다 N인 화합물.
- 제20항에 있어서, n이 1 또는 2로부터 선택되고 그리고 각 R2가 독립적으로 치환되지 않은 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아르알킬옥시알킬, 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 구아니디노, 아미디노, -NH2, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노시클로알킬아미노, 모노헤테로시클로알킬-아미노, 모노헤테로아릴-아미노, 모노(헤테로시클로알킬알킬)아미노, 모노(헤테로아르알킬)아미노, -N(알킬)(시클로알킬), 머캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, -CO-NH2, -CO-NH(알킬), -CO-N(알킬)2, -NH-CO-알킬, -N(알킬)-CO-알킬, -CO2-알킬, -O-CO-알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH(알킬), -SO2-N(알킬)2, -NH-SO2-알킬, -N(알킬)-SO2-알킬, -NH-CO-NH(알킬), -N(알킬)-CO-NH(알킬), -NH-SO2-NH(알킬), -N(알킬)-SO2-NH(알킬), -NH-알킬-NH-CO-알킬-헤테로아릴, -NH-알킬-NH-CO-아릴-헤테로아릴, -NH-알킬-NH-CO-알킬-NH-SO2-아릴-헤테로아릴, -NH-알킬-NH-SO2-아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제21항에 있어서, n이 1이고 그리고 각 R2가 독립적으로 구아니디노, 아미디노, -NH2, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노시클로알킬아미노, 모노헤테로시클로알킬아미노, 모노헤테로아릴아미노, 모노((헤테로시클로알킬)알킬)아미노, 모노(헤테로아르알킬)아미노, -NH-CO-NH(알킬), -N(알킬)-CO-NH(알킬), -NH-SO2-NH(알킬), -N(알킬)-SO2-NH(알킬), -NH-알킬-NH-CO-알킬-헤테로아릴, -NH-알킬-NH-CO-아릴-헤테로아릴, -NH-알킬-NH-CO-알킬-NH-SO2-아릴-헤테로아릴, -NH-알킬-NH-SO2-아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제22항에 있어서, R2가 3-위치에서 치환되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 각 X2, X3, 및 X4가 독립적으로 -CH-, -C(OH)-, -C(NH2)-, -C(NH(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH(아릴))-, -C(NH(아르알킬))-, -C(NH(헤테로아릴))-, -C(NH(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-CO-(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH-CO-(아릴))-, -C(NH-CO-(헤테로아릴))-, -C(NH-CO-(아르알킬))-, -C(NH-CO-(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-SO2-(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH-SO2-(아릴))-, -C(NH-SO2-(헤테로아릴))-, -C(NH-SO2-(아르알킬))-, -C(NH-SO2-(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-SO2-NH(치환되지 않은 알킬))-, -C(NH-SO2-NH(아릴))-, -C(NH-SO2-NH(헤테로아릴))-, -C(NH-SO2-NH(아르알킬))-, -C(NH-SO2-NH(헤테로아릴알킬))-, -C(히드록시알킬), -C(카르복시)- 또는 N으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, X1이 -CH-인 화합물.
- 제1항에 있어서, X1이 N인 화합물.
- 제1항에 있어서, X2가 N인 화합물.
- 제1항에 있어서, X3가 N인 화합물.
- 제1항에 있어서, X4가 N인 화합물.
- 제1항에 있어서,(2-메톡시-에틸)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;(3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르;(3-이미다졸-1-일-프로필)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;(4-메톡시-벤질)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-메탄올;3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;(4-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}- 부틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르;(4-아미노-벤질)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]- 피리미딘-2-일}-아민;(5-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-펜틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르;[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-메탄올;[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-메탄올;[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민;[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민;[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민;[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-메탄올;[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(2-피리딘-4-일-에틸)-아민;[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(3-모폴린-4-일-프로필)-아민;[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;[4-(2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-((S)-1-페닐-에틸)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(1H-테트라졸-5-일)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2H-피라졸-3-일)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-피리딘-4-일-에틸)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(3-모폴린-4-일-프로필)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-[1,3,4]티아디아졸-2-일-아민;2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르;2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민;{7,7-디메틸-8-[5-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸카바모일)-펜틸]-2-옥소-4-트리플루오로메틸-7,8-디히드로-2H-1-옥사-8-아자-안트라센-5-일}-메탄설폰산;2-(2,7-디플루오로-6-히드록시-3-옥소-9,9a-디히드로-3H-잔텐-9-일)-3,5,6-트리플루오로-4-[(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸카바모일)-메틸설파닐]-벤조산;2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘;2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-피리미딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘;2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-피리미딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일아민;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 ([1,4]디옥산-2-일메틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 ([1,4]디옥산-2-일메틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 시클로프로필아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 에틸아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 히드록시아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메톡시-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 [1,4]디옥산-2-일메틸)-아미드 ;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-옥소-2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (피페리딘-3-일메틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 2,2-디메틸히드라지드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[l,2-a]피리딘-7-카르복실산 시클로프로필아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 히드록시아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 메톡시-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민;3-(2-아제티딘-1-일-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르;3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-7-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-8-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;3,3-디메틸-N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-부티르아미드;3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴;3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘;3,6-디클로로-N-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-2-(2,4,5,7-테트라클로로-6-히드록시-3-옥소-9,9a-디히드로-3H-잔텐-9-일)-테레프탈람산;3-[2-(2-메틸-아지리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;3-{[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;3-{[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페놀;4-(2-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-에틸)-벤젠설폰아미드;4-(2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아민;4-[2-(6-클로로-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-카보니트릴;4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-카르복실산 아미드;4-[6-브로모-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[6-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[6-플루오로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올;4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올;4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올;4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-(2-피리딘-4-일-에틸아미노)-이미다조[l, 2- a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올;4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-모폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올;4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-모폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[7-아미노메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[7-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[8-벤질옥시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올;4-[8-벤질옥시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[8-브로모-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올;4-[8-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;6-클로로-3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;5-디메틸아미노-나프탈렌-1-설폰산(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-아미드;6-(2,7-디플루오로-6-히드록시-3-옥소-3H-잔텐-9-일)-N-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-이소프탈람산;6-아미노-9-[2-카르복시-5-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸카바모일)-페닐]-잔텐-3-일리덴-암모늄;6-브로모-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;6-플루오로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;7-아미노-4-메틸-3-[(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸카바모일)-메틸]-2-옥소-2H-크로멘-6-설폰산;시클로부틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;시클로펜틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;시클로프로필-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;시클로프로필-메틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;디메틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;이소프로필-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;메틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;N-(2-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-에틸)-아세트아미드;N-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-아세트아미드;N,N-디메틸-N'-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-에탄-1,2-디아민;N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드;N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-니코틴아미드;N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보닐]-메탄설폰아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐]-메탄설폰아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3,3-디메틸-부티르아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-아세트아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-니코틴아미드;N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드;N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3,3-디메틸-부티르아미드;N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드;N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-니코틴아미드;N-[3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;N-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아세트아미드;N1-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-부탄-1,4-디아민;N1-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-프로판-1,3-디아민;N-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-(BODIPY FL)아미드;N-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-(Texas Red-X)아미드로부터 선택되는 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 N-옥사이드.
- 제1항에 있어서,(2-메톡시-에틸)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]- 피리미딘-2-일}-아민;(3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르;(3-이미다졸-1-일-프로필)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;(4-아미노-벤질)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]- 피리미딘-2-일}-아민;(5-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-펜틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르;[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-메탄올;[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-메탄올;[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2- a]피리딘-8-일]-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민;[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2H-피라졸-3-일)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2- 피리딘-2-일-에틸)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-피리딘-4-일-에틸)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(3-모폴린-4-일-프로필)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-[1,3,4]티아디아졸-2-일-아민;2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-피리미딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 시클로프로필아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 에틸아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 히드록시아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메톡시-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 시클로프로필아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 메톡시-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민;3-(2-아제티딘-1-일-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;3-[2-(2-메틸-아지리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;3-{[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;4-(2-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-에틸)-벤젠설폰아미드;4-[2-(6-클로로-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-카보니트릴;4-[6-브로모-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[6-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[6-플루오로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[7-아미노메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[7-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[8-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;6-(2,7-디플루오로-6-히드록시-3-옥소-3H-잔텐-9-일)-N-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-이소프탈람산;7-아미노-4-메틸-3-[(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸카바모일)-메틸]-2-옥소-2H-크로멘-6-설폰산;시클로부틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;시클로펜틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;시클로프로필-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;시클로프로필-메틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;디메틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;이소프로필-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;메틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;N-(2-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-에틸)-아세트아미드;N-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-아세트아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3,3-디메틸-부티르아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-아세트아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-니코틴아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;N-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아세트아미드;N1-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-부탄-1,4-디아민;(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르;[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민;[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민;[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(2-피리딘-4-일-에틸)-아민;[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(3-모폴린-4-일-프로필)-아민;[4-(2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-((S)-1-페닐-에틸)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(1H-테트라졸-5-일)-아민;{7,7-디메틸-8-[5-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸카바모일)-펜틸]-2-옥소-4-트리플루오로메틸-7,8-디히드로-2H-1-옥사-8-아자-안트라센-5-일}-메탄설폰산;2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-모폴린-4-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-피리딘;2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-피리미딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일아민;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산([1,4]디옥산-2-일메틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산([1,4]디옥산-2-일메틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(2-티오펜-2-일-에틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산([1,4]디옥산-2-일메틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-옥소-2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (피페리딘-3-일메틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘;3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;3-{[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;4-(2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아민;4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-카르복실산 아미드;4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올;4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-8-모폴린-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[8-벤질옥시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-올;4-[8-벤질옥시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[8-브로모-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]- 피리미딘-2-올;5-디메틸아미노-나프탈렌-1-설폰산 (4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-아미드;6-아미노-9-[2-카르복시-5-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸카바모일)-페닐]-잔텐-3-일리덴-암모늄;6-브로모-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;6-플루오로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;N,N-디메틸-N'-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-에탄-1,2-디아민;N1-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-프로판-1,3-디아민;N-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-(BODIPY FL)아미드;N-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-(Texas Red-X)아미드로부터 선택되는 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 N-옥사이드.
- 제1항에 있어서,(2-메톡시-에틸)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;(3-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스테르;(3-이미다졸-1-일-프로필)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;(4-아미노-벤질)-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;(5-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-펜틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르;[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-메탄올;[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-메탄올;[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민;[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2H-피라졸-3-일)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-모폴린-4-일-에틸)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(2-피리딘-4-일-에틸)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(3-모폴린-4-일-프로필)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아민;{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-[1,3,4]티아디아졸-2-일-아민;2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-피리미딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 시클로프로필아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 에틸아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 히드록시아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메톡시-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 시클로프로필아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 에틸아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산 메톡시-아미드;3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민;3-(2-아제티딘-1-일-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;3-[2-(2-메틸-아지리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘;3-{[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;4-(2-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-에틸)-벤젠설폰아미드;4-[2-(6-클로로-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-카보니트릴;4-[6-브로모-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[6-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[6-플루오로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[7-아미노메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[7-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;4-[8-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민;6-(2,7-디플루오로-6-히드록시-3-옥소-3H-잔텐-9-일)-N-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-이소프탈람산;7-아미노-4-메틸-3-[(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸카바모일)-메틸]-2-옥소-2H-크로멘-6-설폰산;시클로부틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;시클로펜틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;시클로프로필-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;시클로프로필-메틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;디메틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;이소프로필-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;메틸-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아민;N-(2-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-에틸)-아세트아미드;N-(4-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-부틸)-아세트아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3,3-디메틸-부티르아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-3-피리딘-3-일-프로피온아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-아세트아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-니코틴아미드;N-[3-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;N-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-아세트아미드;N1-{4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일}-부탄-1,4-디아민으로부터 선택되는 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 N-옥사이드.
- 1 이상의 제1항의 화합물 및 약학적 허용 담체를 함유하는 약학적 조성물.
- 1 이상의 제30항의 화합물 및 약학적 허용 담체를 함유하는 약학적 조성물.
- 대상의 TGFβ 시그날링 경로를 억제하는 방법으로서, 1 이상의 제1항의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 대상의 TGFβ 시그날링 경로를 억제하는 방법으로서, 1 이상의 제30항의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 세포의 TGFβ 유형 I 수용체를 억제하는 방법으로서, 1 이상의 제1항의 화합물의 유효량을 상기 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 세포의 TGFβ 유형 I 수용체를 억제하는 방법으로서, 1 이상의 제30항의 화합물의 유효량을 상기 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 대상에서 TGFβ에 의해 유도되는 세포밖 매트릭스의 과잉 침착을 감소시키는 방법으로서, 1 이상의 제1항의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 대상에서 TGFβ에 의해 유도되는 세포밖 매트릭스의 과잉 침착을 감소시키는 방법으로서, 1 이상의 제30항의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 대상의 섬유상 질병을 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 1 이상의 제1항의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 대상의 섬유상 질병을 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 1 이상의 제30항의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 섬유상 질병이 공피증, 낭창성 신장염, 결합 조직 질환, 상처 치유, 수술성 외상, 척수 상해, CNS 손상, 급성 폐손상, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐색성 폐질환, 성인성 호흡곤란 증후군, 급성 폐손상, 약물-유도 폐손상, 사구체신염, 당뇨병성 신장애, 고혈압-유도 신장애, 간 또는 담도 섬유증, 간경화증, 원발성 담도경화증, 지방간 질환, 원발성 경화성 담관염, 재발협착증, 심장 섬유증, 안구 손상, 섬유경화증, 섬유상 암, 섬유근종, 섬유종, 섬유선종, 섬유육종, 이식 동맥장애, 및 켈로이드로부터 선택되는 것인 방법.
- 대상의 종양 세포의 전이를 억제하는 방법으로서, 1 이상의 제1항의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 대상의 종양 세포의 전이를 억제하는 방법으로서, 1 이상의 제30항의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- TGFβ의 과잉발현에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 1 이상의 제1항의 화합물의 유효량을 그러한 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- TGFβ의 과잉발현에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 1 이상의 제30항의 화합물의 유효량을 그러한 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 다발성 경화증에서 뉴론의 탈수초화, 알즈하이머 질환, 대죄 맥관병증, 편평상피암, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종, 신경교아세포종, 백혈병, 그리고 폐, 유방, 난소, 경부, 간, 담도관, 위장관, 췌장, 전립선, 및 머리와 목의 암종으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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