UA78265C2 - Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function - Google Patents

Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function Download PDF

Info

Publication number
UA78265C2
UA78265C2 UA20040705945A UA20040705945A UA78265C2 UA 78265 C2 UA78265 C2 UA 78265C2 UA 20040705945 A UA20040705945 A UA 20040705945A UA 20040705945 A UA20040705945 A UA 20040705945A UA 78265 C2 UA78265 C2 UA 78265C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
substituted
epoxy
dioxo
dimethyl
octahydro
Prior art date
Application number
UA20040705945A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark E Salvati
James Aaron Balog
Dacia A Pickering
Ramesh N Patel
Ronald L Hanson
James R Corte
Steven H Spergel
Richard A Rampulla
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of UA78265C2 publication Critical patent/UA78265C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід належить до сконденсованих циклічних сполук і фармацевтичних композицій, що містять такі 2 сполуки, а також до способів застосування таких сполук і композицій для лікування раку та інших захворювань, що пов'язані з рецепторами ядровмісних гормонів.
Рецептори ядровмісних гормонів (МНК) складають велику надродину лігандзалежних факторів транскрипції зі специфічними послідовностями. Члени цієї родини впливають на транскрипцію чи то безпосередньо, через специфічне зв'язування з промоторними генами-мішенями (Емапв, іп Зсіепсе 240: 889-895 (1988)), чи то непрямо, 70 через взаємодії білок-білок з іншими факторами транскрипції опаї еї аї., СеїІ 62: 1189-1204 (1990), Зспцеїе еї аіІ.,, Се 62: 1217-1226 (1990) і Мапд-Меп еї аїЇ., Се! 62: 1205-1215 (19903). До надродини рецепторів ядровмісних гормонів (відомої також як "надродина рецепторів стероїд/тиреоїдних гормонів") належать, у тому числі, рецептори для ряду гідрофобних лігандів, включаючи кортизол, альдостерон, естроген, прогестерон, тестостерон, витамін ОЗ, тиреоїдний гормон і ретинойну кислоту (Емап5з, 1988, див. вище). Окрім цих, звичайних, рецепторів ядровмісних гормонів, дана надродина включає до числа своїх членів ряд білків, які не мають відомих лігандів і називаються рецепторами-сиротами ядровмісних гормонів |Маподеї!заог еї аї., Сеї! 83: 835-839 (1995), О'Маїйеу ей аїЇ, Мої. ЄЕЕпаосгіпої. 10: 1293 (1996) ЕптаткК ей аїЇ., Мої. Епдостгіпо). 10,1293-1307 (1996); Сідцеге, Епаосгіп. Кем. 20, 689-725 (1999)). Звичайні рецептори ядровмісних гормонів є, як правило, трансактиваторами при наявності ліганду, але можуть бути або активними репресорами або транскрипційно інертними за відсутності ліганду. Деякі із рецепторів-сиріт поводять себе так, якби вони у відсутність ліганду були транскрипційно інертними. Проте інші, поводять себе або як конститутивні активатори або як репресори. Ці рецептори-сироти гормонів ядра або перебувають під контролем повсюдних лігандів, які не були ідентифіковані, або не потребують прив'язування ліганду для виявлення цих активностей.
Як і інші фактори транскрипції, рецептори ядерних гормонів мають модульну структуру, що складається з с трьох різних доменів: М-кінцевого домену змінного розміру, що несе функцію активації транскрипції АР-І; (9 висококонсервативного домену зв'язування з ДНК і помірно консервативного домену зв'язування з лігандом.
Ліганд-зв'язуючий домен не тільки відповідає за зв'язування специфічного ліганду, але також містить функцію активації транскрипції що зветься АБ-2, і домен димеризації |МУшигі»2 еї аїЇ.,, Майте Зігис. ВіоіЇ. З, 87-94 (1996), Рагкег еї аїЇ.,, Маїшге ігис. ВіоЇ. З, 113-115 (1996); Китаг еї аї., Зіегоїдв 64, 310-319 (1999), о
Хоча білкова послідовність цих рецепторів може значно змінюватися по всій довжині, всі вони мають якоднакове «о структурне упорядкування з характерним відхиленням від спадкового прототипу, так і суттєву гомологію (особливо ідентичність послідовності) в ліганд-зв'язуючому домені. с
Стероїд-зв'язуючі рецептори ядровмісних гормонів (58-МНЕК) складають підродину рецепторів ядровмісних с гормонів. Ці рецептори є спорідненими в тому, що вони мають більшу гомологію їхніх послідовностей і, 325 особливо, в ліганд-зв'язуючому домені (ВО), ніж інші члени надродини МНК (Емапз, 1988, див. вище), і всі - вони використовують ліганди на основі стероїдів. До цієї підродини МНК належать, наприклад, андрогеновий рецептор (АК), естрогеновий рецептор (ЕК), прогестероновий рецептор (РК), глюкокортикоїдний рецептор (СК), мінералокортикоїдний рецептор (МК), альдостероновий рецептор (АГОК) і рецептор стероїдів і ксенобіотиків « (ЗХ) (Емапз еї аІ.,, МО 99/35246). За такої великої гомології послідовностей в ВО деякі рецептори-сироти З також можуть бути членами підродини 5В-МНЕА. с У згоді з високою гомологією послідовностей, виявленою в І ВО усіх 5В-КМНК, природні ліганди для кожного з
Із» них походять від загальної стероїдної серцевини. Серед прикладів лігандів, на основі стероїдів, що використовуються членами підродини 5В-МНК, можна назвати кортизол, альдостерон, естроген, прогестерон, тестостерон і дигідротестостерон. Специфічність того чи іншого ліганду на основі стероїду для одного ЗВ-МНК проти іншого створюється шляхом вибіркового заміщення в зоні стероїдного центра. Висока афінність і зв'язування з особливим ЗВ-МНК у сполученні з високим рівнем специфічності до цього особливого 5В-МНК
Ге | може бути досягнута тільки при незначних структурних змінах у стероїдній серцевині, див., наприклад, (ММаїІег еї аі., ТохісоЇ Аррі. Ріпаптасої 137, 219-227 (1996) апа МеКепуап еї а|., Епмігоп. 5. Тесппої. 31, 3702-3711 о (1997), афінність зв'язування прогестерону до андрогенового рецептора порівняно з тестостероном)|.
Ге»! 20 Були описані численні синтетичні стероїдні і нестероїдні агоністи й антагоністи для членів родини 5В-МНЕ.
Багато з цих агоністичних і антагоністичних лігандів використовуються в клінічній практиці для лікування сл цілого ряду медичних станів людей. КИ 486 являє собою приклад синтетичного агоніста РК, котрий використовується як регулятор пологів (Медеї еї аї., Сеї! 69: 703-713 (1992)), а флутамід може служити прикладом антагоніста АК, котрий використовується для лікування раку простати |Мегі еї аї!., Епдо. 91, 427-437 59 (1972)). Тамоксифен являє собою приклад тканеспецифічного модулятора функції ЕК, котрий використовується
ГФ) при лікуванні раку грудей ІЗтідеї, У. Май. Сапсег Іпві. 90, 647-648 (1998)). Тамоксифен може діяти як 7 антагоніст ЕК в грудинній тканині і як агоніст ЕК в кістковій тканині |Огезе еї а), Ргос. Май Асай. 5а. ОА 94,14105-14110 (1997)). Через тканинно-специфічну дію, що демонструє тамоксифен, цей агент та інші подібні йому агенти звуться "частковими агоністами" або "частковими антагоністами". Окрім неендогенних лігандів бо синтетичного походження, неендогенні ліганди для ММК можуть отримуватися із харчових продуктів ІКеоаї| еї аї.,
Ргос. Бос. Ехр. Віої. Мей. 223, 372-378 (2000); НетрзіоскК еї аї., 9. Мей. Роса 2, 267-269 (1999)). Прикладом неприродного ліганду для ЗВ-МНК можуть служити флаваноїдні фітоестрогени, котрі легко отримуються із такого харчового джерела, як соя |ОцейПа еї аї., 9. Сій. Опсої 18, 1068-1074 (2000); Вап: еї аї., 9. Мед.
Босда 2, 271-273 (1999). Здатність модулювати транскрипційну активність індивидуального МНК шляхом бо добавлення невеликої молекули ліганду, робить їх ідеальним об'єктом розробок фармацевтичних засобів для цілого ряду хворих станів.
Як згадувалося вище, неприродні ліганди для виконання ролі модуляторів функцій МНК можуть конструюватися синтетичним шляхом. У випадку 5В-МНК конструювання неприродного ліганду може включати ідентифікацію серцевинної структури, що імітує природну стероїдну серцевину. Це може здійснюватися за допомогою методу випадкового скринінгу за кількома ЗВ-МНК або за допомогою спрямованих методів з використанням підхожих кристалічних структур різних ліганд-зв'язуючих доменів МНК хВоигонцеї еї аї!., Майшге 375,377-382 (1995), Вг2о2ому5Кі, еї аї.,, Майте 389, 753-758 (1997), Зпіац еї а, Се! 95, 927-937 (1998),
Тапепрацт еї аї., Ргос. Май). Асад. за. О5БА 95, 5998-6003 (1998)ї. Шляхом диференційного заміщення в такій 70 стероїд-імітаторній серцевині можна отримувати агенти, що мають селективність по відношенню до одного рецептора порівняно з іншим. Крім того, такі модифікації можуть застосовуватися для отримання агентів з агоністичною або антагоністичною активністю по відношенню до певного ЗВ-МНК. Результатом диференційного заміщення в стероїд-імітаторній серцевині може стати утворення серії високоафінних агоністів і антагоністів зі специфічністю, наприклад, до ЕК порівняно з РК порівняно з АК порівняно з СК порівняно з МК. Такий метод диференційного заміщення описаний, наприклад, для модуляторів стероїдних МНК на основі хіноліну в х). Меа.
Спет., 41, 623 (1999); МУО 9749709; 05 5696133; ОБ 5696130; ОЗ 5696127; 5 5693647; 5 5693646; 05 5688810; 5 5688808; УМО 96194581.
Сполуки згідно з даним винаходом містять серцевину, котра служить стероїдним імітатором, і можуть застосовуватися як модулятори функції стероїд-связуючих рецепторів ядровмісних гормонів, а також інших МНК, го як описано нижче.
Даним винаходом пропонуються сконденсовані циклічні сполуки за формулою І го 4
І. 2 с - ат М не ге)
А--
ІС) г со о, с є с
Якщо не зазначено іншого щодо символів, використовуваних у формулі І і далі в даному описі, то ці символи 39 мають подані нижче значення і в кожному випадку вибираються незалежно один від одного: -
С являє собою арильну або гетероциклічну (наприклад, гетероарильну) групу, де зазначена група є моно- або поліциклічною і необов'язково заміщена в одному чи більше положеннях, переважно, воднем, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, гало, циклоалкілом « або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, арилом або заміщеним арилом, гтетероцикло або заміщеним гетероцикло, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, гетероциклоалкілом або З с заміщеним гетероциклоалкілом, СМ, В'ОС-О, В'С-О, в'С-5, в'НМС-О, кК'В?МС-О, НОСВЗВУ, нітро, :з» В'осно, В'О, МН, МЕ", 88", 55, 5028, 502Ов, 502Мв'В", (В'ОХВ'О)Р-О, оксо, (В'ХВ ЗР-О або ("Мне Р-О; та їх солі, що є особливо корисними як модулятори функцій рецепторів ядровмісних гормонів. - 74 являє собою О, 5, МН або МЕ; 7 являє собою 0,5, МН або МЕ 6; бо А. являє собою СІК7 або М; ка А» являє собою СІК7 або М; б» 50 М являє собою 4-У-У", де ) є (СК7К7)п, а п-0-3; )' являє собою зв'язок або О, 5, 5-0, 5О 5, МН, МА", с-О, ос-о, МА'С-О, Свв", С-свВвУ, КгР-О, КгР-5, К?ОР-О, КВ7МНР-О, ОР-ООВ?, ОР-МНЕА?, ОР-ОВ?, О50», сл с-м", МНМН, МНМе?, МАУМН, М-М, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло чи заміщений гетероцикло, або арил чи заміщений арил, і)" є (СВ/В "п, а п-0-3, де ХУ не є зв'язком (тобто, якщо ./ є зв'язок, то принаймні в одному з .), У" (де кожний визначений як (СК "В 7)п). п не дорівнює нулю); (Ф. МУ являє собою СВ В"-свВ'я", с8-сСвУ, св'в"7-с-о, с-0-с-0, св'в"-с-сНно, С-СНо-С-СН», г св'в"-с-МмА", с-мв-с-Мв", Ме9-св'в", м-сСвУ, МАМ, МОМ? 8-сСв'в", 50о-ск'в", 5о.-СВ'В, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений бо гетероцикло або арил чи заміщений арил, де коли МУ не є МА9-СВ"В", МАС, Мем, МЗ-МА?", 5-СВ'"В", 50-СВ'"В", 505-СВ'В" або гетероцикло чи заміщений гетероцикло, тоді / повинний бути 0, 5, 5-50, 505, МН,
Ме", ОС-О, МА!С-О, ОР-ООВ?, ОР-ОМНЕ2, 0805, МНМН, МНМЕЄ, МЕУМН або М-М; або коли МУ являє собою СЕ "В"-СВ'В", тоді замісники Б' і 2" в усіх випадках можуть бути взяті разом для утворення заміщеної чи незаміщеної карбоциклічної або заміщеної чи незаміщеної гетероциклічної кільцевої бо системи, котра може бути утворена будь-якою комбінацією Б / і В", приєднаних до одного і того самого атома вуглецю;
ОО. являє собою Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або заміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетероарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заміщений гетероарил), гало, СМ, В'ОС-О, в'с-о, ВРВМС-О, НОСЕ В", нітро, В'ОСН», В'О, МНо, С-О5В", 5028 або МАВ;
Оо являє собою Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, 70 арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або заміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетероарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заміщений гетероарил), гало, СМ, В'ОС-О, в'с-о, ВРВМС-О, НОСЕ В", нітро, В'ОСН», В'О, МНо, С-О5В", 5028 або МАВ;
Ї являє собою зв'язок, (СВ "В "Зп, МН, МЕ?, МН (СВ В п або МЕУ(СВ В "п, де п-0-3;
В! і в" кожний незалежно є Н, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, т алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоалкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенілалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом; 20 В? являє собою алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл; сч 25 ВЗ і в" кожний незалежно є Н, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним і) циклоалкенілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоалкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенілалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, галоген, СМ, ю 30 гідроксиламіном, гідроксиламідом, алкокси або заміщеним алкокси, аміно, МАВ, тіолом, алкілтіо або заміщеним алкілтіо; о
В" являє собою Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений с алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений со 35 циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або /Їч« заміщений арилалкіл, К!С-О, В'ОС-О, В'МНО-О, 50208, 5028 або ЗОМ В;
В? являє собою алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений « гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений 40 циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або З с заміщений арилалкіл, К!С-О, В'МНО-О, 5028", 5020 або ЗОМ В; :з» ВЕ? являє собою алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений - циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, СМ, ОН, ОК", В'С-О, В'МНО-О, 5058", 5020 або ЗОМ В; бо В/ і в" кожний незалежно є Н, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, ко алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоалкілом або заміщеним Чиклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло,
Ме, циклоалкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, циклоалкенілалкілом або заміщеним с циклоалкенілалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, галоген, СМ, Ов, нітро, гідроксиламіном, гідроксиламідом, аміно, МНК 4, Ме?Е?, МАТЕР, МОВ", тіолом, алкілтіо або заміщеним алкілті?, НОС-О, В'С-О, В'(С-0)0, в'осо, 55. В'МНО-О, МНЬС-О, 5028", ОВ", РОЗВ'В", В'В"МО-О, С-О58, 5028", 80208 або ЗОМ В: або, де А., (ФІ або Ао містить групу К", а М/ містить групу КЕ", зазначені групи К/ членів А-І або А» і М/ разом утворюють юю гетероциклічне кільце;
ВЗ їв кожний незалежно є Н, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним 60 циклоалкенілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоалкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенілалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, нітро, гало, СМ,
ОВ", аміно, МНЕ?, МЕ2В?, МОВ", алкілтіо або заміщеним алкілті), С-О5В", В'ОС-О, К'С-Оо, К'МНО-О, в5 вВ'в"Мо-О, 5020, 8-ОВ, 5028, РОЗВ'В" або ЗОМ В; Ї
ВЗ ії в? кожний незалежно є Н, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом,
алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоалкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенілалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, СМ, ОН, ОВ",
В'с-о, В'ос-о, В'Мно-о, 5028", 5020 або ЗОМ В".
Формулою | виражаються нові сполуки, кращий підклас яких описується формулою Іа: їй тт 70 І х ра. | А,
Се М 7 ке
А - - ух р /й са аг) де 0, І, 24, 22, Ал, А», О4 і 0» є такими, як визначено вище;
Ж являє собою 4-У-)", де ) є (СВ "Вп, а п-0-3, )! являє собою зв'язок або О, 5, 5-0, 50 5, МН, МА,
Св'я", К?Р-О, КоР-А-5, ВгОР-О, В?МНР-О, ОР-ООВ?, ОР-ОМНЕ?, 0505, МНМН, МНМЕ?, МАУМН, ММ, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, а)" являє собою (св/вВп, де п-:0-3, а У не є зв'язком; і с
МИ являє собою СВ "К"-СВ'Я", СК"В"-С-О, с-0-с-0, Св'я"-с-сНно, С-снНеАС-СНо, СВ'"-С-МА, (у
САМ Т.с-Мв!, Ме9У-св'вВ", М-сСв8, М-М, МВУ-МА?", циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, арил або заміщений арил, де коли МУ не є
МК9-св'в?", М-сСвВ8, М-М, МВ9-МЕ?! або гетероцикло чи заміщений гетероцикло, тоді /" повинний бути О, 5, ою зо ЗО, 505, МН, МЕ", ОР-ООВ?, ОР-ОМНЕ?, 0505, МНМН, МНМЕ?У, МЕУМН або М-М; або коли МУ" означає СК/В"- СВ'"В", тоді замісники К/ і КК" в усіх випадках можуть бути взяті разом для ке, утворення заміщеної чи незаміщеної карбоциклічної, або заміщеної чи незаміщеної гетероциклічної кільцевої Га системи, котра може бути утворена будь-якою комбінацією В" і В", приєднаних до одного і того самого атома вуглецю; або в альтернативному варіанти: со
Ж являє собою МЕ "-СВ "В", і МИ є СЕ8З-СЕ 8"; або в альтернативному варіанті -
Ж" являє собою СВ "Б 7-С-0, а МИ є МВ?-СВ'В 7; де К2, 85, 27, 87, 88, З і В: є такими, як визначено вище і за умови, що: (1) коли У" являє собою -О-, члени СО). і 0» являють собою водень, 74 і 7» являють собою О, М є -«СНо-СНо-, « аА,. Її А; є СН, тоді О-Ї не є фенілом, однозаміщеним фенілом або фенілом, заміщеним двома чи більше такими -о 70 групами: метокси, гало, МО», метилом, СНа-5-, ОН, СОН, трифторметилом, -С(0)-СеНь, МН», 4-7-епокси, с гексагідро-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діоном або -С(0)-СНу»; :з» (2) коли У" являє собою -О-, члени С); і 0» являють собою водень, 7 4 і 7» являють собою О, М є СНо-СН», один із А;, А» є СН, а інший є СВ, тоді С-Ї не є фенілом; (3) коли У являє собою -О-, 2) і 0» являють собою водень, 2 4 і 72 являють собою О, М являє собою -І СНо-СН», і один із Аз, А» являє собою СН, а інший є С-СН з, тоді С-Ї не є фенілом, заміщеним хлором і/або метилом; со коли У" являє собою -О- або -5-, 04 і 0» являють собою водень, 72 4 і 72 являють собою ОО, М/ є СНо-СН», і
ГІ один із Аї, А» являє собою СН, а інший є СН або С-алкіл, тоді С-Ї не є М-заміщеним піперазиналкілом- або
М-заміщеним імідазолідиналкілом-;
Ме, (5) коли У являє собою -О-; С)4 і 0» являють собою водень, 724 і 72» являють собою О, М є СНо-СНо, аАц і А» с є СН, тоді О-Ї. не є оксазолом або триазолом; (б) коли У являє собою -0-; С) 4 і 0» являють собою водень або метил, 7 4 і 7» являють собою О, М є
СНо-СН», а Ах, А» є СН або С-СН», тоді О-Ї не є тіазолом або заміщеним тіазолом (крім того, такі сполуки, де 5Б 6-Ї. є необов'язково заміщеним тіадіазолом або частково насиченим тіазолом, необов'язково удаляют, якщо А 14 і А» обидва являють собою СН);
Ф) (7) коли У" містить групу /, вибрану серед 5, 5-0, 505, МН, МЕ", К2Р-О, БР-5, К?ОР-О, В?МНР-О, ко ОР-ООВ2?, ОР-ОМНЕ?, 0505, МНМН, МНЕЄ, МАУМН або М-М, МУ являє собою СК /В"-СВ/В, а 7. і 75» являють собою 0, тоді О-Ї. не є незаміщеним фенілом; 60 (8) коли У" являє собою МЕ 7", М" являє собою незаміщений або заміщений феніл, а С. і 0» являють собою водень, тоді 24 і 22 неє о; (9) коли У являє собою -О-, 2) і 0» являють собою водень, 2 4 і 75 являють собою О, М являє собою дигідроіїзоксазол, що несе необов'язково заміщену фенільну групу, а А. і А» являють собою СН, тоді О-Ї не є незаміщеним фенілом або дихлорфенілом; 65 (10) коли У являє собою О, 04 і 0» являють собою водень, 2 4 і 72 являють собою О, М являє собою етиленоксид, а А. і А» є СН, тоді О-Ї не є метилфенілом або хлорфенілом;
(11) коли У" являє собою МЕ "-СВ'В", Му" являє собою СЕ 8-СВУ, С), і до являють собою водень, А / і А» являють собою СН, С-СН з, С-СНо-СеНь або С-СНо-СНз, а 74 і 75 є О, тоді О-Ї не є незаміщеним фенілом, монозаміщеним фенілом або метилпіридинілом; коли У" являє собою СВ "Б "-С-0, М" являє собою МЕ У-СВ'"В", 0. і 0» являють собою водень, А 4 і А» являють собою СН, а 2. і 7» є О, тоді С-Ї. не є незаміщеним фенілом; (13) коли У" являє собою СН "-МЕ 7, де В 7 є незаміщеним фенілом, метокси або етокси, а Б є незаміщений феніл, метил або -С(0)-СеН5, МИ являє собою диметоксифенілен або незаміщений фенілен, 7 4 і 75 являють собою ОО, 031 і бо являють собою водень, а А 3 і А» являють собою СН, С-СМ, С-С(0)-С еНь або 70. -С(О)диметоксифеніл, тоді О-Ї не є незаміщеним фенілом; (14) сполука за формулою а не є 6,10-епітіо-АН-тієно|3'4":5,б|циклоокт(1,2-Пізоіндол-7,9(5Н,8Н)діон, 8-(3,5-дихлорфеніл)-б,ба,За,10,11,12,-гексагідро-1,3,6,10-тетраметил-2,2,13-триоксид, (6К, бак, Зав, 105); (15) коли У являє собою О, М/ являє собою -СН 5-СНе-, 04 і 0» являють собою метил, 24 і 72 являють собою
О, а А, і А» є СН, тоді С-ї не є незаміщеним фенілом, фенілом, заміщеним метокси, фенілалкілом- або морфоліналкілом, не є також сполукою, з'єднаною містком із самою собою через групу І, котра є алкіленом, для утворення біс-сполуки; (16) коли У являє собою -О-, 0) і 0» являють собою водень, 7 4 і 72 являють собою О, М/ являє собою
СсвВ'В"-СВ/К",ад, і А» є СН, тоді С-Ї. не є незаміщеною фенільною групою; і (17) коли У" являє собою -О-, 04 і до являють собою водень, 7 4 і 7» являють собою О, М/" являє собою 720 циклопентил, циклогексил, 3-феніл-2-ізоксазолін або СЕ"В"-СВ'В", де ВК і В 7" кожний незалежно визначений як
СІ, Вг, Н ї 4-бутиролактон і ВЕ" їв" не є обидва водночас Н, а А. і А» являють собою СН, тоді О-Ї не є незаміщеним нафтильним кільцем або монозаміщеним фенільним кільцем, де зазначеним замісником є метокси,
Вг, СІ, МО», метил, етил, СНо-феніл, 5-феніл або О-феніл. сч
У кращому варіанті здійснення винаходу сполуки за формулою | є мономерами і не містяться в інших олігомерах або полімерах. і)
Іншим кращим новим підкласом сполук є такі що визначаються формулою Ір: 22
Ж ю а, рат р» со і ве см
А- ж со г і - а,
Ть « де 0, 24, 22, З. і ОО» є такими, як визначено вище; - с Ж являє собою 4-У-У", де ) є (СВ/В "п, а п- -3, /" являє собою зв'язок або О, 5, 8-0, 805, МН, МЕ", СВ", В "з 2р-О, ВгР-5, В?ОР-О, ВМНР-О, ОР-ООВ2, ОР-ОМНЕ?, 0505, МНМН, МНМА, МАУМН, М-М, циклоалкіл або " заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, а У" являє собою (СВ В. "п, де п--0-3, а У не є зв'язком; і -1 15 МИ являє собою СВ "В"-СВ'", св/В"-с-о, с-0-с-0, сСВ'в"-с-снНо, С-СНо-С-СНо, СВ/В"-С-Ме, сС-МТ.с-МмА", МеЗ-св'вВ", М-свВЯ, ММ, МВУ-МВУ, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або бо заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, арил або заміщений арил, де коли МУ не є
ГІ МК9-св'в?", М-сСвВ8, М-М, МВ9-МЕ?! або гетероцикло чи заміщений гетероцикло, тоді /" повинний бути О, 5, бу 550, 502, МН, МВ", ОРХООВ?, ОР-ОМНВ2, 0505, МНМН, МНМЕ?, МЕУМН або М-М; або коли МИ являє собою СВ "В"-СВ/В", тоді замісники В' і 2" в усіх випадках можуть бути взяті разом для сл утворення заміщеної чи незаміщеної карбоциклічної або заміщеної чи незаміщеної гетероциклічної кільцевої системи, котра може бути утворена будь-якою комбінацією Б / і В", приєднаних до одного і того самого атома вуглецю; або в альтернативному варіанти 52 Ж являє собою СЕ "В "-С-0, а Му являє собою МЕО- СВ /В ";
ГФ) Ї являє собою зв'язок; і юю А. і А» є такими, як визначено вище і, зокрема, там де А. і/або А» являють собою алкіл або необов'язково заміщений алкіл (причому кращими є такі необов'язкові замісники, котрі мають одну чи більше груп М 7, визначену нижче), за умови, що, коли У-О і МИ--СН.О-СН»-, тоді, принаймні, один із А4, А» не є СН; бо за додаткових умов (2), (З), (б), (7) і (8), зазначених вище.
Сполуки за формулою | та їх соли містять серцевину, котра може служити імітатором стероїду (і не потребують наявності структури стероїдного типу, наприклад, циклопентанпергідрофенантренового аналога).
Нижче дані визначення термінів, що використовуються в даному описі винаходу. Якщо не зазначено іншого, то первинне, подане тут визначення групи або терміну стосується даної групи або терміну індивідуально або як бо частини іншої групи.
Терміни "алкіл" і "алк" стосуються прямого або розгалуженого ланцюга алканового (вуглеводневого) радикала, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю, переважно від 1 до б атомів вуглецю. До числа таких груп, як правило, належать метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, ізогексил, Гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, ноніл, децил, ундецил, додецил і подібні. Термін "заміщений алкіл" стосується алкільної групи, заміщеної одним або більше замісниками в кількості переважно від 1 до 4 у будь-якому доступному місці приєднання. Серед прикладів замісників можна назвати, не обмежуючись лише ними, одну і більше таких груп: гало (наприклад, один гало-замісник або багато гало-замісників, що утворюють в останньому випадку такі групи, як перфторалкільна або алкільна групи, що 70 містять СІЗ або СЕ 35), алкокси, тіоалкіл, гідрокси, карбокси (тобто, -СООН), алкоксикарбонільна, алкілкарбонілокси, аміно (тобто, -МНо), карбомоїльна або заміщена карбомоїльна, карбоматна або заміщена карбоматна, сечовина або заміщена сечовина, амідинільна або заміщена амідинільна, тіольна (тобто, -ЗН), арильна, гетероциклічна, циклоалкільна, гетероциклоалкільна, -5-арильна, -5-гетероциклічна, -5:О-арильна, -5-0-гетероциклічна, арилалкіл-О-, -5(0)2-арильна, -5(0)2-гетероциклічна, -МНО(О)»-арильна, 75. "МН(О)-гетероциклічна, -МНЗ(О)2МН-арильна, -МНЗ(О)2МН-гетероциклічна, -Р(О)»-арильна, -Р(О)-гетероциклічна, -МНР(О)»-арильна, -МНР(О)»-гетероциклічна, -МНР(О)2МН-арильна, -МНР(О)2МН-гетероциклічна, -О-арильна, -О-гетероциклічна, -МН-арильна, -МН-гетероциклічна, -МНнОС-О-арильна, -МНОС-О-алкільна, -МНОС-О-гетероциклічнаї -ОС-О-арильна, -ОС-О-гетероциклічна, -МНО-ОМН-арильна, -МНСОМН-гетероциклічна, -ОС-ОО-арильна, -«ОС-ОО-гетероциклічна, -ОС-ОМН-арильна,
ОС-ОМН-гетероциклічна, -«МНС-ОО-арильна, -«МНОС-ОО-гетероциклічна, -«МНнО-ОО-алкільна, -С-ОМН-арильна, -С-ОМН-гетероциклічна, -Сб-ОО-арильна, -Сб-б0О-гетероциклічна, -М(алкіл)5(0)»-арильна, -М(алкіл)/5(О)»-гетероциклічна, -МЖалкіл)/5(0)2МН-арильна, -М(алкіл)/5(0)2МН-гетероциклічна, -МЖ(алкіл)Р(О)»-арильна, -М(алкіл)Р(О)»-гетероциклічна, -МЖ(алкіл)Р(0)2МН-арильна, -МЖ(алкіл)Р(0)2МН-гетероциклічна, -М(алкіл)-арильна, -М(алкіл)-гетероциклічна, -М(алкіл)С-:О-арильна, сч дв "Малкіл/С-О-гетероциклічна, -М(алкіл)С-ОМН-арильна, М(алкіл)уС-ОМН-гетероциклічна, -о0С-ОМ(алкіл)-арильна, -0ОС-ОМ(алкіл)-гетероциклічна, -М(алкіл)С-:ОО-арильна, -М(алкіл)С-ОО-гетероциклічна, і) -С-ОМ(алкіл)-арильна, С-ОМ(алкіл)-гетероциклічна, -МНО(О)2М(алкіл)-арильна, -МНБ(О)оМ(алкіл)-гетероциклічна, -МНР(О)М(алкіл)-арильна, МНР(О)оМ(алкіл)-гетероциклічна, -МНноО-ОМалкіл)-арильна, -МНнО-ОМалкіл)-гетероциклічна, -М(алкіл/3(0)2М(алкіл)-арильна, му зо "Малкіл)5(0)2М(алкіл)-гетероциклічна, -М(алкіл)Р (0), М(алкіл)-арильна, /-М(алкіл)Р(0)2М(алкіл)-гетероциклічна, -М(алкіл)С-ОМ(алкіл)у-арильна і -М(алкіл)/С-ОМ(алкіл)-гетероциклічна групи. У зазначених вище типових ісе) замісниках, в усіх випадках, такі групи, як "алкільна", "арильна" і "гетероциклічна" можуть самі бути с необов'язково заміщеними; наприклад, "алкіл" у групі "МЄСН-ОО-алкіл", як указано вище, може бути необов'язково заміщеним. Отже як "ЇМШНнС-ОО-алкіл", так і "НІНОС-ОО-заміщений алкіл" є типовими замісниками. со
До числа типових алкільних замісників належать також такі групи, як "ГТ" і "7Т-К 12" (котрі визначені вище), - особливо для заміщуваних алкільних груп у членах А або А».
Термін "алкеніл" стосується прямого або розгалуженого ланцюга вуглеводневого радикала, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю і, принаймні, один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. До числа таких груп належить « етиніл. Термін "заміщений алкеніл" стосується алкенільної групи, заміщеної одним чи більше замісниками, 70 переважно від 1 до 4 замісників, у будь-якому доступному місці приєднання. Серед типових замісників тут - с можна назвати, не обмежуючись лише ними, алкіл або заміщений алкіл, а також групи, зазначені вище як й приклади алкільних замісників. "» Термін "алкініл" стосується прямого або розгалуженого ланцюга вуглеводневого радикала, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю і, принаймні, від одного до трьох потрійних зв'язків вуглець-вуглець. Типовим прикладом таких груп є етиніл. Термін "заміщений алкініл" стосується алкінільної групи, заміщеної одним чи більше -І замісниками в кількості, переважно, від 1 до 4, в будь-якому доступному місці приєднання. Серед типових прикладів таких замісників можна назвати, не обмежуючись лише ними, алкіл або заміщений алкіл, а також со групи, зазначені вище як типові алкільні замісники. ко Термін "циклоалкіл" стосується повністю насиченої циклічної вуглеводневої групи, що містить від от 1 до 4 Кілець і від З до 8 атомів вуглецю в кільці До числа таких груп належать циклопропіл, циклобутил, б циклопентил, циклогексил, тощо. Терміном "заміщений циклоалкіл" визначається циклоалкільна група, заміщена сл одним чи більше замісниками, переважно від 1 до 4 замісників, в будь-якому доступному місці приєднання.
Серед прикладів таких замісників можна назвати, не обмежуючись лише ними, нітро, ціано, алкіл або заміщений алкіл, а також групи, зазначені вище як типові алкільні замісники, і що зазначалися вище як кращі арильні
Замісники у визначенні для 0. До числа типових замісників тут також належать спіроприєднані або сконденсовані циклічні замісники, головним чином, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл.
Ф, Термін "циклоалкеніл" стосується частково ненасиченої циклічної вуглеводневої групи, що містить від 1 до ко 4 кілець і від З до 8 атомів вуглецю в кільці. Серед типових прикладів таких груп можна назвати циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, тощо. Терміном "заміщений циклоалкеніл" визначається циклоалкенільна група, бо заміщена більш ніж одним замісниками, взятими в кількості, переважно, від 1 до 4, у будь-якому доступному місці приєднання. Серед типових прикладів таких замісників можна назвати, не обмежуючись лише ними, нітро, ціано, алкіл або заміщений алкіл, а також групи, зазначені вище як типові алкільні замісники, і що зазначалися вище як кращі арильні замісники у визначенні для б. До числа типових замісників тут також належать спіроприєднані або сконденсовані циклічні замісники, головним чином, циклоалкіл або заміщений 65 циклоалкіл.
Терміни "алкокси" та "алкілтіо" стосуються описаної вище алкільної групи, зв'язаної Через кисневий (-О-)
або сірчаний (-5-) місток, відповідно. Термінами "заміщений алкокси" і "заміщений алкілтіо" визначається описана вище заміщена алкільна група, зв'язана через кисневий або сірчаний місток, відповідно.
Термін "алкоксикарбоніл" стосується алкокси-групи, зв'язаної через карбонільну групу.
Термін "алкілкарбоніл" стосується алкільної групи, зв'язаної Через карбонільну групу. Термін "алкілкарбонілокси" стосується алкілкарбонільної групи, зв'язаної через кисневий місток.
Терміни "арилалкіл", "заміщений арилалкіл, "циклоалкіл алкіл" "заміщений циклоалкілалкіл," "циклоалкенілалкіл", "заміщений циклоалкенілалкіл", "гетероциклоалкіл" і "заміщений гетероциклоалкіл" стосуються арильних, циклоалкільних, циклоалкенільних і гетероциклічних груп, зв'язаних через алкільну групу, 7/0 заміщену на арильній, циклоалкільній, циклоалкенільній або гетероциклічнії і/або алкільній групах, там, де вона визначена як "заміщена".
Термін "арил" стосується циклічних, ароматичних вуглеводневих груп, котрі мають від 1 до 5 ароматичних кілець, головним чином, це моноциклічні або біциклічні групи, такі як фенільна, біфенільна або нафтильна, де ароматичні кільця арильної групи, що містять від двох і більше ароматичних кілець (біциклічні, і так далі), /5 Можуть об'єднуватися в одній точці (наприклад, біфеніл) або зливатися (наприклад, нафтил, фенантреніл і їм подібні). Термін "заміщений арил" стосується арильної групи, заміщеної одним чи більше замісниками, переважно, 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, в будь-якій точці приєднання. Серед типових замісників тут можна назвати, не обмежуючись лише ними, нітро, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, ціано, алкіл-(О)п- (т-0, 1 або 2), алкіл або заміщений алкіл, а також групи, зазначені вище як 2о типові алкільні замісники ії як кращі арильні замісники у визначенні для б. Серед прикладів замісників тут можна назвати також сконденсовані циклічні замісники, такі як гетероцикло- або циклоалкенільна, або заміщена гетероцикло- чи циклоалкенільна групи (наприклад, утворюючи цим фторенільну, тетрагідронафталенільну або дигідроінденільну групу).
Терміном "карбамоїл" визначається група -СОМН-, зв'язана на одному кінці із залишком молекули, а на сч ов іншому - з воднем або органічною частиною (такою як алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл, алкілкарбоніл, гідроксил і заміщений азот). Термін "карбамат" стосується групи -0-СО-МН-, зв'язаної на одному і) кінці із залишком молекули, а на іншому - з воднем або органічною частиною (вибраною серед тих, що перелічені вище). Терміном "сечовина" визначається група -МН-СО-МН-, зв'язана на одному кінці із залишком молекули, а на іншому - з воднем або органічною частиною (вибраною серед тих, що перелічені вище). Термін "амідиніл" ю зо стосується групи -«С(-МНХМН 2). Терміни "заміщений карбамоїл", "заміщений карбамат", "заміщена сечовина" і "заміщений амідиніл" стосуються карбамоїльної, карбаматної, сечовинної або амідинільної груп, описаних вище, ісе) в котрих одна чи більше груп водню заміщені органічною частиною (вибраною серед тих, що перелічені вище). с
Терміни "гетероцикл", гетероциклічний" і "гетероцикло" стосуються повністю насичених або частково чи повністю ненасичених, включаючи ароматичні (тобто, "гетероарильні"), циклічних груп (наприклад, від 3- до со 7--ленних моноциклічних, від 7- до 11-членних біциклічних і від 10- до 16б6--ленних трициклічних кільцевих ї- систем), котрі мають, принаймні, один гетероатом в кільці, що містить, принаймні, один атом вуглецю. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може мати 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибрані серед атомів азоту, кисню і/або сірки, де такі гетероатоми, як азот і сірка необов'язково можуть бути окисленими, а такі, як азот необов'язково можуть бути кватернізовані. (Терміном "гетероарилій" визначається гетероарильна « 70 група, яка має четвертинний атом азоту і відповідно позитивний заряд.) Гетероциклічна група може бути в с приєднана до залишку молекули на будь-якому гетероатомі або атомі вуглецю кільця чи кільцевої системи.
Зрозуміло, що там, де МУ або М/ являють собою циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або ;» заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, або арил чи заміщений арил, члени А. і А» можуть бути відокремлено зв'язані з різними (наприклад, суміжними) атомами кільця в зазначених групах. Як приклади моноциклічних гетероциклічних груп можна назвати етиленоксид, азетидиніл, піролідил, піроліл, -І піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, бо тетрагідрофурил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, ко 2-оксопіролодиніл, / 2-оксоазепініл, азепініл, гексагідродіазепініл, 4-піперидоніл, піридил, піразиніл, Піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, триазоліл, тетразоліл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіаморфолініл, ме) тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, 1,3-діоксолан і тетрагідро-1,1-діоксотієніл, і под. Як сп приклади біциклічних гетероциклічних груп можна назвати індоліл, ізоіндоліл, бензотіазоліл, бензодіоксоліл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензотієніл, хінуклідиніл, хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензимідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, бензофуразаніл, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, дв Цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридиніл (такий як фурої|2,3-с|Іпіридиніл, фуроїЗ,2-в|піридиніл| або фурої2,3-В|піридиніл), дигідробензодіоксиніл, дигідродіоксидбензотіофеніл, (Ф) дигідроізоіндоліл, дигідроіндоліл, дигідрохінолініл, дигідрохіназолініл (такий як ка З,4-дигідро-4-оксохіназолініл), триазинілазепініл, тетрагідрохінолініл, тощо. Серед типових трициклічних гетероциклічних груп можна назвати карбазоліл, бензоіїндоліл, фенантролініл, дибензофураніл, акридиніл, во фенантридиніл, ксантеніл і їм подібні.
Терміни "заміщений гетероцикл," "заміщений гетероциклічний залишок" і "заміщений гетероцикло" (такий як "заміщений гетероарил") стосуються гетероциклу, гетероциклічної або гетероцикло-груп, заміщених одним чи більше замісниками, переважно від 1 до 4, у будь-якому доступному місці приєднання. Серед типових прикладів таких замісників можна назвати, не обмежуючись лише ними, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, 65 циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, нітро, оксо (тобто, 50), ціано, алкіл-В(О)т- (де т - 0,1 або 2), алкіл або заміщений алкіл, а також групи, зазначені вище як типові алкільні замісники і що згадувалися вище як кращі гетероцикло-замісники у визначенні для 0.
Термін "четвертинний азот" стосується чотиривалентного, позитивно зарядженого атома азоту, включаючи, наприклад, позитивно заряджений атом азоту в групі тетраалкіламонію (наприклад, тетраметиламонію,
М-метилпіридинію), позитивно зарядженого атома азоту в протонованих залишках амонію (наприклад, триметилгідроамонію, М-гідропіридинію), позитивно зарядженого атома азоту в амін-М-оксидах (наприклад,
М-метилморфолін-М-оксиді, піридин-М-оксиді) і позитивно зарядженого атома азоту в М-аміноамонійній групі (наприклад, М-амінопіридинію).
Терміни "галоген" і "гало" стосуються хлору, брому, фтору і йоду. 70 Терміни "гідроксиламін" і "гідроксиламід" стосуються груп ОН-МН- ії ОН-МН-СО-, відповідно.
Якщо функціональна група визначена як "захищена", це означає, що дана група перебуває в модифікованій формі, що дозволяє зменшити і, зокрема, відвернути небажані побічні реакції в захищеному місці. ПідходяЯщими захисними групами для застосування у способах і сполуках згідно з даним винаходом є, наприклад, групи, описані в таких загальновідомих джерелах, як |Сгеепе, Т. МУ. еї аїЇ., Ргоїесіме Сгирз іп Огдапіс Зупіпевів, 7/5 УМйеу, М.У. (1991).
Використовуваний тут термін "(СКК)п" означає необов'язково заміщений алкільний ланцюг, який розташований між двома фрагментами, з котрими він зв'язаний, і має довжину, визначену межами, що описуються величиною п. Наприклад, п-0-3 означає наявність ланок (СКК) від нульової до третьої, розташованих між двома фрагментами, приєднаними до першої і кінцевої (СКК) ланок. У випадку, коли член п дорівнює нулю (п--0), тоді між двома фрагментами, приєднаними до (СКК), існує зв'язок.
Якщо не зазначено іншого, то будь-який гетероатом з ненасиченими валентностями допускає наявність достатньої кількості атомів водню для насичення валентності.
Двовалентні групи, такі як ті, що визначені для МУ (наприклад, МЕ 9У-СВ'В"), можуть бути зв'язані у будь-якому напрямку із залишком молекули (наприклад, для згаданої вище групи у визначенні МУ). Га
Карбоксилатним аніоном зветься негативно заряджена група -СОО-.
Сполуки за формулою | утворюють соли, котрі також охоплюються об'ємом даного винаходу. Якщо не і9) зазначено іншого, то посилання в даному описі на сполуку за формулою | означає також посилання на її сіль.
Використаний тут термін "сіль" (або "солі") означає кислі і/або основні солі, утворені з неогранічними і/або органічними кислотами й основами. Крім того, якщо сполука за формулою | містить як основну частину, ю наприклад, піридин або імідазол, так і кислотну частину, наприклад, карбонову кислоту, то можуть утворюватися цвітеріони ("внутрішні солі"); вони також охоплюються значенням використовуваного тут терміну "сіль" (або о "солі". Кращими є фармацевтично прийнятні (тобто, нетоксичні, фізіологічно прийнятні) солі, хоча Ге застосовуватися можуть також інші солі, наприклад, на стадіях відокремлення або очищання під час їх отримання. Солі сполук за формулою | можуть утворюватися, наприклад, шляхом взаємодії сполуки | з кислотою со або основою, взятими у відповідній, наприклад, еквівалентній кількості у середовищі, в котрому сіль випадає в - осад, або у водному середовищі з наступною за цим ліофілізацією.
Сполуки за формулою І, котрі містять основний залишок, наприклад, амін або піридин, або імідазольне кільце, можуть утворювати солі з цілою низкою органічних і неорганічних кислот. Як приклади солей приєднання « кислот можна назвати ацетати (що утворюються з оцтовою кислотою або тригалогеноцтовою кислотою, наприклад, трифтороцтовою кислотою), адипати, альгінати, аскорбати, аспартати, бензоати, бензолсульфонати, й) с бісульфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, циклопентанпропіонати, диглюконати, ц додецилсульфати, етансульфонати, фумарати, глюкогептаноати, гліцерофосфати, гемісульфати, гептаноати, и"? гексаноати, хлоргідрати, бромгідрати, йодгідрати, гідроксіетансульфонати (наприклад, 2-гідроксіетансульфонати), лактати, малеати, метансульфонати, нафталінсульфонати (наприклад, 2-нафталінсульфонати), нікотинати, нітрати, оксалати, пектинати, персульфати, фенілпропіонати (наприклад, -І З-фенілпропіонати), фосфати, пікрати, півалати, пропіонати, саліцилати, сукцинати, сульфати (наприклад, утворювані із сірчаною кислотою), сульфонати (наприклад, зазначені в даному опису), тартрати, роданіди, со толуолсульфонати, такі яктозилати, ундеканоати, і т.п. ко Сполуки за формулою І, котрі містять кислотний залишок, наприклад, карбонову кислоту, можуть утворювати солі з рядом органічних і неорганічних основ. Серед прикладів основних солей можна назвати солі амонію, солі
Фо лужних металів, такі як солі натрію, літію і калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію і солі сл магнію, солі органічних основ (наприклад, органічні аміни), такі як бензатини, дициклогексиламіни, гідрабаміни (утворені з М,М-біс-(дегідроабіетил)етилендіаміном), М-метил-О-глюкаміни, М-метил-О-глюкаміди, трет-бутиламіни, і солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин і т.п. Основні азотвмісні групи можуть бути кватернізовані з такими реагентами, як нижчі галоїдалкіли (наприклад метил-, етил-, пропіл-, і бутилхлориди, броміди і йодиди), діалкілсульфати (наприклад диметил-, діетил-, дибутил- і діаміл сульфати), іФ) довголанцюгові галоїдні сполуки (наприклад децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, броміди і йодиди), ко галоїдні аралкіли (наприклад бензил- і фенетилброміди) та інші.
Даним винаходом передбачені також проліки і сольвати запропонованих сполук. Використовуваний у даному бо описі термін "проліки" означає сполуку, яка при введенні її пацієнту зазнає хімічного перетворення в метаболічних або хімічних процесах з утворенням сполуки за формулою І або її солі і/або сольвату. До числа сольватів сполук за формулою І входять, наприклад, гідрати.
Сполуки за формулою !| та їх солі можуть існувати в їх таутомерній формі (наприклад, як амід або іміноетер). Все зазначені таутомерні форми включені у даний винахід як його невід'ємна частина. 65 Усі стереоїзомери запропонованих сполук (наприклад, такі, що можуть існувати завдяки асиметричним атомам вуглецю в різноманітних замісниках), включаючи енантиомерні і діастереомерні форми, охоплюються об'ємом даного винаходу. Індивідуальні стереоїзомери сполук за даним винаходом можуть, наприклад, бути практично вільними від інших ізомерів (наприклад, як чистий або практично чистий оптичний ізомер, що має визначену активність), або можуть змішуватися, наприклад, як рацемати або з усіма іншими добраними стереоізомерами. Хіральні центри сполук згідно з даним винаходом можуть мати С або К конфігурацію, як визначено в Рекомендаціях (ШШРАС 1974 Кесоттепааїйоп5). Рацемати можуть бути розділені за допомогою фізичних способів, таких як, наприклад, фракційна кристалізація, розділяння або кристалізація діастереомерних похідних або розділяння за допомогою хіральної колоночної хроматографії. Індивідуальні оптичні ізомери можуть отримуватися із рацематів у будь-який відповідний спосіб, включаючи такі звичайні способи, як, наприклад, /о утворення солі оптично активної кислоти з наступною кристалізацією.
Усі конфігураційні ізомери сполук згідно з даним винаходом передбачаються як у змішаній, так і в чистій або у практично чистій формах. Визначенням сполук за даним винаходом охоплюються цис- (7) і транс- (Е) алкенові ізомери, а також цис- і транс-ізомери циклічних вуглеводневих або гетероциклічних кілець. У деяких випадках кращою для злитої кільцевої системи, зв'язаної з (3-Ї у формулі І, може бути, наприклад, екзо- або 7/5 ендоконформація. Так, для антагоністів андрогенового рецептора (або для селективних модуляторів рецептора андрогена), де У являє собою О або МЕ 7", кращою може бути екзоконфігурація, у той час як для більшості інших визначень У кращою може бути ендоконфігурація. Цілком зрозуміло, що краща конфігурація може залежати від конкретної сполуки та її бажаної активності. Розділяння конфігураційних ізомерів може здійснюватися у будь-який відповідний спосіб, наприклад, за допомогою колоночної хроматографії.
Групи та їх замісники можуть вибиратися протягом даного опису в розрахунку на одержання стабільних сполук та їх частин.
Розглянуті в даному описі приклади здійснення винаходу подані як типові або кращі з метою ілюстрації, а не обмеження винаходу.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути отримані за допомогою способів, відображених на поданих су нижче Схемах І-ХІ. Розчинники, величини температури, тиску та інші умови реакцій можуть легко вибиратися за допомогою методик, добре відомих фахівцям у даній галузі. Вихідні матеріали є у продажу або можуть бути і9) легко отримані за допомогою способів, добре відомих фахівцям у даній галузі. При отриманні сполук можуть застосовуватися методи комбінаторної хімії, наприклад, там, де проміжні сполуки мають групи, підхожі для таких технічних засобів. Інші способи, котрі можуть застосовуватися при отриманій сполук згідно з даним ю винаходом, описані, наприклад, в (Сі, еї аіЇ., Еиг. у. Огу. Спет. 9, 1841-1850 (1998); Ії, М-О, Зупіей. 5, 461-464 (1996); Тпіетапп, еї аіІ., Ви. Спет. Бос. Урп. 67, 1886-1893 (1994); Твуиде еї аї., Нейегосусіев 14, о 423-428 (1980); Мага еї аІ., Сап У. Спет. 75, 681-693 (1997); ММага еї аї., Сап У. Спет. 69, 1487-1497 (1991); с
УУага еї аїЇ.,, Темгапедтоп ен. 31, 845-848 (1990); Ріетіпд еї аїЇ,, 9У. Огд. Спет. 44, 2280-2282 (1979);
УапКкомузкі еї аі., У. Огдапотеї. Спет. 595, 109-113 (2000); Кедіемісп еї аї., 9. Огдапотеї. Спет. 579, 182-189 со (1999); Кедіеміснп еї аІ., У. Огдапотеї. Спет. 570, 49-539 (1998); дапкомувКі еї аї., Неїгоаї. Спет. 7, 369-374 - (1996); дапкомувКкі еїг а), 9. Ат. Спет. Бос. 113, 7011-7017 (1991); Оціп еї аїЇ.,, Темнгапедтоп Гей. 31, 6473-6476 (1990); Оціп еї аїЇ., 9. Огд. Спет. 59,120-129 (1994); Оціп еї аїЇ., 9У. Огд. Спет. 58, 6212-6216 (1993); Оціп еї аіЇ., Рпозрпогоиз, Зийиг Зйїйсоп Кеїаї. Еіет. 63, 349-362 (1991); Оціп еї аї., Неїгоаі. Спет. « 2, 359-367 (1991); Низзопуд еї аіЇ., Рпозрпогиз ЗиМиг. 25, 201-212 (1985); Оціп еї аЇ.,, У. Огд. Спет. 51, З341-3347 (1986); Муегз еї аіІ., У. Ат. Спет. Зос. 114, 5684-5692 (1992); Муегв еї аї!., 9). Ат. Спет. Зос. 113, 8 с 6682-6683 (1991); Зпеп еї аі,, О5 Раїепі Мо. 5817679; Согдопе еї аїЇ.,, 9У. Ат. Спет. бос. 111, 5969-5970 ц (1989); дипду еї аї., У. Спет. бос. Соттип. 630-632 (1984); Гау еї аЇ, 9У. Ат. Спет. Бос. 104, 7658-7659 и"? (1982); СоплаЇІел еї аЇ, У. Ат. Спет. бос. 117, 3405-3421 (1995); Кіенеї еї аі,, Спет Вег. 125, 183-189 (1992); Зітідеї аії, Зупіей. 7, 425-426 (1990); па еї аїЇ.,, 9У. Огд. Спет. 55, 2446-2450 (1990); Огем/ еї аї., 4. Спет. зос, Регкіп Тгапв. 17, 1277-1284 (1985); Ктгенег еї аі., Апогд. Спет., Огд Спет. 318, 599-604 (1976); -І Ауаоз еї аїЇ., Темапедтоп іекф. 39, 9301-9304 (1998); Соцвве еї аїЇ,, Масготоіесцієв 31, 314-321 (1998);
МікпайуиснепКо еї аї., Кіт. Сеїегоївікі. Боедіп. б, 751-758 (199 "Тгтапв. 17, 1277-1284 (1985); Кгепег еї бо аі., Апогд. Спет., Огд. Спет. 318, 599-604 (1976); Амаоз еї аїЇ., Тейапедгтооп Іен. 39, 9301-9304 (1998); ко Сбоцвззе еї аЇ., МасготоЇІесцшіевз 31, 314-321 (1998); Мікпайуснпепко сеї аї., Кіт. Сеїегоївікі. Зоеаіп. 6, 751-758 (1993); І иром/й» еї аІ, 05 Раїепі Мо. 4476184; Раджа еї а. У. Огу. Спет. 61, 3706-3714 (1996);
Фо Зспіеззіпдег еї а, 9У. Огд. Спет. 59, 3246-3247 (1994); Висптеїзег еї аі., МО Рибіїсайоп Мо. 9827423; сл Тапабе еї аі!., "арапезе Раїепі Ооситепі УР. 07144477: Моспігискі еї аіІ., Чхарапезе Райбепі ЮОоситепі УР 63170383;
Нозода еї аї, харапезе Раїепі Ооситепі УР 62053963; Опака еї а!., "арапезе Раїепі Ооситепі УР 62053964; Каю еї аі.,, дарапезе Раїепі ЮОоситепі Р 53086035; Кай еї аїІ., дхдарапезе Раїепі Ооситепі УР 51088631; Тойогі еї аї,, чарапезе Раїепі Ооситепі УР 49124225; А!йцдивійп еї аіЇ., Сегптап Раїепі Ооситепі 00101271; ТШе еї аї.,
Егепсп Раїепі Юоситепі ЕК 2031538; Соизве еї а|., Роїут. Іпї. 48, 723-731 (1999); Райдмжа еї аї., 9. Огд. Спет. іФ) 62, 4088-4096(1997); ТпешигіПйаєМогії2 еї аїЇ., Теїгапедгоп: Авуттейгу 7, 3163-3168 (1996); Маїпемув еї аї., .. ко Сагропуаг. Спет. 14, 287-97 (1995); Згімавіама еї аЇ., Май Асай. сі І ей. (Іпаіа) 15, 41-44 (1992); Мауогда еї аІ,, Кем. Сиуирапа Оціт. 4, 1-6 (1988); Копаоїї ек аїЇ.,, У. Спет. Кев., Зупор. З, 76 (1987); РгітейПев еї бо а. Сепі Агисаг 7-114 (1985); Боіомемаєї аї., Кіт. Сейегоївікі. Зоеєайіп. 5, 613-15 (1984); Їїм еї аї,,
Маохце Хиерао 18, 752-759 (1983); дові еї аї., Іпаіїап У. Спет, Зесі. В. 228, 131-135(1983); Атоз еї аї.,, УМО
Рибіїсайоп Мо. 9829495; Одадігі ес аі., 05 Раїепі Мо. 4670536; СаїШссі еї аіІ., Еогореап Раїепі Ооситепі ЕР 355435; Кейтоге, Ю. О5 Раїепі Мо. 3821232; МаКапо еї аї!., Нейегосусіев 35, 37-40 (1993); Тотізамжа еї аї.,
Спет. РІагт. Ви 36, 1692-1697 (1988); Ктом/ еї аї., У. Нефегосусі. Спет. 22, 131-135 (1985); Ктом/ еї аї., 9. 65 Ога. Спет. 47, 1989-1993 (1982); іш еї аіЇ. Маохие Хиерао 18, 752-759 (1983); Мізпікажа еї аїЇ., Маохце
Хцерао ОР 01061457: Кісе еї аї., 9). Мед. Спет. 11, 183-185 (1968)). Усі документи, цитовані в даному описі і,
зокрема, в розділі "Способи одержання", а також в інших розділах, включені тут в усій їхній повноті шляхом посилання. Посилання на будь-якій документ у даному описі не повинно розглядатися як визнання того, що цей документ є попереднім рівнем техніки.
Схема о 2 га є
А А в'сн Ї, рн у у чина є "м а А - о у, 2 о.
Л ІЙ у
Як показано на Схемі І, дієн за формулою ІІ може бути приведений у взаємодію з дієнофілом за формулою ІІ у відповідних умовах, котрі можуть бути визначені фахівцем у даній галузі (наприклад, при нагріванні "А"), для одержання сполуки за формулою ІМ, що є сполукою за формулою І. Проміжний дієн за формулою ІІ може бути одержаний із комерційних джерел або легко виготовлений фахівцем у даній галузі у відповідності, наприклад, з переліченими нижче літературними джерелами і наведеними в них посиланнями (ІНоїтап еї аї.,У. Адгіс. Росой
Спет. 45, 898-906 (1997); Васіосспі еї аЇ., 9. Спет. 5ос., Регкіп Тгапв. 28, 821-824 (1975); Ми еї аї., 9.
Неїегосусієв 38, 1507-1518 (1994); Міп сеї аїЇ. Тейгапедгоп еф. 38, 5953-5954(1997); Місоміс еї аї.,
Тегапедгоп 20, 2279-2287 (1964); богрипома еї аїі., 9. Огд. Спет.. 35, 1557-1566 (1999); Каззги еї а|., Спет. с 29 бос. Веу. 29, 109-118 (2000); Карегаїй еї аїЇ., Кивзв. Спет. Кему. 68, 765-779 (1999); Вагепда еї аї., Го)
Аїагіспітіса Асіа 32, 4-15 (1999); Воддапом/іс2-52мей еї аіІ., Ро! МУіад. Спет. 52, 821-842 (1998); Савігадні еї аі., Айм. Авуттеїйгіс Бупій. З, 113-189 (1998); апа/ог ВаесКмаїЇ еї аі., Спет. Кем. 98, 2291-2312 (1998),
Проміжний дієнофіл за формулою ПШ може бути одержаний із комерційних джерел або легко виготовлений фахівцем у даній галузі у відповідності, наприклад, з переліченими нижче літературними джерелами і о наведеними в них посиланнями ІОезПпрапае еї аї., Нейегосусіев 51, 2159-2162 (1999); Зеї|аз еї аї., У. Спет. Ге)
Кев., Бупор. 7, 420-421 (1999); Іапдег ек аі.,, Ем: 9У. Огд. Спет. 7, 1467-1470 (1998); Кіа еї аї., дарапезе
Раїепі Юоситепі УР 09194458; І орег-АЇмагадо еї аїІ., 9). Огуд. Спет. 61, 5865-5870 (1996); Сопдоп еї аІ., 05 с
Раїепі Мо. 5523277; завзакінага еї аіІ., харапезе Раїепі Оосутепі ОР 04290868; Ідагазні еї аІ., дарапезе Раїепі о
Боситепі УР 04149173; Аосуата еї аї., дхарапезе Раїепі Ооситепі УР 04134063; Асуата еї аї., дарапезе Раїепі
Доситепі ОР 04134062; Разіог еї аЇ., 9. Огд. Спет. 53, 5776-5779 (1988); ТаКапазні еї аї., Спет. Гей. 6, - 1229-1232 (1987)|.
Схема |! « - с га ЧУ га " І. а ре о зі, ен сон 4 "Н о2іу, -мУ А-ж - 2 гі со ми , а.
У а м де Як показано на Схемі ІІ, сполуки за формулою | можуть бути отримані шляхом приведення у взаємодію б 20 первинного аміну за формулою М із заміщеною ангідридоподібною проміжною сполукою за формулою МІ, наприклад, у розчиннику, такому як оцтова кислота, при нагріванні або без нього з одержанням сполуки за сл формулою ІМ, що є сполукою за формулою І. Первинні аміни за формулою М можуть бути отримані із комерційних джерел або легко синтезовані фахівцем у даній галузі. Ангідриди за формулою МІ можуть бути отримані із комерційних джерел або легко синтезовані фахівцем у даній галузі. У наведених нижче літературних 29 джерелах описані типові способи синтезу проміжних сполук за формулою МІ, а також способи синтезу, котрі (ФІ можуть застосовуватися при одержанні сполук за формулою ІМ (перелічені нижче джерела включені тут в усій їхній повноті шляхом посилання) |Копіег, Е. Р.; ТізпІег, М.; РоцЧег, Н.; Тпотрзоп, Н. Т. У. Ат. Спет. ос. ді 1939, 1057-1061; Мигем, М. К.; 2ейгом, М. 5. У. беп. Спет. О.5.5.К. (Еподі. Тгапв.) 1961, 31, 772-5;5 Могтап б. Сауюга О5 Раїепі Мо. 3,995,099; 5спцеїег, Р. Е.; КПодев5, МУ. Е. У. Огуд. Спет. 1974, 39, 2063-9; ІвпйорБі, 60 Н.; Тапіда, Н; Твці, Т. Ви. Спет. Бос дарап 1971, 44, 2993-3000; Біа|ег, 0. Мігад, М.; Згаро, А. Е.;
Вегпай, с.; Бопаг, Р.; Зпйапраа, К. Ада. Спет. Зсапа. 1996, 50, 922-30; На, Н.; Опов, Т. Тегапеагоп
Їен. 1988, 29, 881-884; Каю, М. УХататоїйо, 5. Мозпійага, Т.; Еигиіспі, К; Міша, Т. Спет. ей. 1987,1823-1826; Кошйий», 9.; Могргіддеп, Н. Бупіпевзіз 1995, 636-637; Стгеагу, Х. 9. Огд. Спет. 197540, 3326-3331; АїЇдег, К.; Аспе, Н.-У.; РіосК, Б. Н. Спет. Рег. 1960, 93, 1888-1895; Тодег, В. Н.; Вгапса, 5. .4.; бо Оівебсег, К. К.; тій, А. В. ТО Бупій. Соттип. 1975,5,435-439; Зргадце, Р. МУ.; НеїКев5, У. Е.; Соцдоціав, 3.
2.; Маїеу, М. Е.; Нагтів, О. М.; Сгеепрего, К. 9). Мед. Спет. 1985, 28, 1580-1590).
Зазначені вище підходи можуть застосовуватися як комбінаторні способи, наприклад, шляхом використання багатоямкового реакторного блока, такого, як описаний у (М/аідетаг Киедідег, МУеп-Уепа ії, доп МУ., АйМеп г., апа Нагоїй М. МУеПег ІШ, ОБ Раїепі Мо. 5,961,925, Аррагайв їог Зупіпезіз Мийіріе Огдапіс Сотроипаз УУйА
Ріпспй Маїме Віоск|, включеному тут в усій його повноті шляхом посилання. При використанні такого багатоямкового реактора, можна, наприклад, проводити одночасно до 96 реакцій. Після цього розчинник може бути із реакторних пробірок видалений, і залишатися в реакторному блоці, а сирі продукти можуть бути осаджені за допомогою основи, наприклад, бікарбонату натрію. Осади можна збирати шляхом фільтрування вмісту 7/о реакторного блока, після чого цільові продукти можуть бути перенесені безпосередньо на 96-ямковий планшет для проведення скринінгу. За допомогою такого способу може бути синтезований великий набір сполук за формулою І і проведені випробування в автоматичному процесі.
Схема г 22 у
У. о; о май А
А | б --- щи -
Я А -к с її 7. а,
Й У. м сч
На Схемі Ш ілюстрований спосіб отримання проміжної сполуки за формулою Мі, котра може о використовуватися для синтезу сполуки за формулою І, як описано в розділі Схема ІІ. Згідно зі Схемою І, дієн за формулою ІІ може бути приведений у взаємодію з дієнофілом за формулою МІ! з одержанням проміжної сполуки за формулою МІ. Способи здійснення такого перетворення є аналогічними описаному в розділі Схема І. ою зо Схема ІМ (Се) с
У о, ної Го й є
А зд - Ї а 2 о, А о гі. і - нн --- я - 5 2 ще М ех ги - ій он А- 2 в --чу с но 1 и У ІХ М. З с На Схемі ІМ ілюстрований спосіб отримання проміжної сполуки за формулою МІ, котра може :з» використовуватися для синтезу сполуки за формулою І, як описано в розділі Схема ІІ. На Схемі ІМ можна бачити, що дієн за формулою ІЇ може бути приведений у взаємодію з дієнофілом за формулою МІ з одержанням 15 проміжної сполуки за формулою ІХ. Проміжна сполука за формулою ІХ може бути дегідратована з утворенням - ангідридоподібної проміжної сполуки за формулою МІ. Дегідратація біс-кислотної проміжної сполуки за формулою ІХ може здійснюватися за допомогою різних способів, добре відомих фахівцю у даній галузі й (ее) описаних у таких документах і включених у них посиланнях: (Зргадце еї аі., ). Мей. Спет. 28, 1580-1590 т (1985); Кейеті еї аї., У. Огу. Спет. 61,6296-6301 (1996)).
На Схемах з І по М ілюстровані загальні способи синтезу сполук за формулою І! та відповідних проміжних (о) сполук, у котрих заміщення в кільці відбувається безпосередньо, наприклад, на рівні проміжного дієну, сл дієнофілу, ангідридної проміжної сполуки та аміногрупи. Крім цих підходів, для отримання інших сполук за формулою І може бути проведене за допомогою різноманітних способів додаткове заміщення у готовій сполуці за формулою І. Приклади способів додаткового заміщення ілюстровані на Схемах з М по ХІ.
Ф) іме) 60 б5
Схема У ді я дів оо в? й 7 ве ва 2 ні вн Фе а
ХВ ж в "М н г їн г 7 о; ел т х хі
На Схемі М показаний один із вищезгадних способів уведення додаткового замісника в структуру за формулою І. Як можна бачити на Схемі М, сполука за формулою Х, що є сполукою за формулою І, де А. і А» являють собою СЕ 7, М/ являє собою МН- СНЕ "7, а У являє собою СН "-СНЕ 7, може бути функціоналізована на вільній аміногрупі МУ шляхом приведення у взаємодію з будь-яким із різноманітних електрофільних агентів, наприклад, галоїдангідридом або галоїдалкілом при наявності основи у будь-який спосіб, добре відомой фахівцю у даній галузі. На Схемі М, елемент Х являє собою побічну групу, а сполука за формулою Хі являє собою сполуку за формулою І, де А. і А» означають СК", МУ означає МЕ "-СНВЕ 7, а У означає СН "-СНЕ 7.
Схема Л с о т 7 г 25 г яр, пл фе ера ю з в й тсрва ЯМ Я пасРвд 9 М ий Фо нти інн нн б а: - гЯ г, гі що м дом а; й а о Ге) хі хи ХМ 3о На Схемі МІ відображений ще один спосіб додаткового включення замісника в сполуку за формулою І. Тут - можна бачити, що сполука за формулою ХІЇ, що є сполукою за формулою І, де А. і А» являють собою СК", М являє собою 5-СНВ 7, а М являє собою СНЕ "-СНЕ 7, може бути частково окислена таким окисником, як пСРВА або іншими окиснювальними агентами, відомими фахівцю у даній галузі, з одержанням сульфооксидного « 70 аналога за формулою ХІПЇ, котрий є сполукою за формулою І, де А; і А» являють собою СЕ 7", МУ являє собою з с 50-СНЕ 7, а М являє собою СНЕ "-СНЕ 7. Подальша обробка сполуки за формулою ХІЇЇ окинювальним агентом, . таким як тСсРВА або іншими агентами, відомими фахівцю у даній галузі, може дати сульфоновий аналог за "» формулою ХІМ, котрий є сполукою за формулою І, де А. і А» являють собою СЕ", МУ являє собою 502-СНЕ", а
М являє собою СНЕ "-СНЕ". Альтернативним чином сполука за формулою Хі! може бути перетворена безпосередньо на сполуку за формулою ХІМ шляхом тривалої обробки таким окинювальним агентом, як пСРВА -і або іншими агентами, відомими фахівцю у даній галузі. (ее) іме) б 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Схема 2 22 о о о 2 А 7 її. н о; ні ян -- -е
М м т і ше їі е 2; ор сна х Пт; а шШ т а т; а ати й в т--в та о «її. до! ть че свв 7 (сно) о 22 й Уеовіз (сна -н
Ф. у т-ва: ус
На Схемі МІ! ілюстрований ще один спосіб уведення додаткового замісника в сполуку за формулою І. Як с показано на Схемі МІЇ, дієн за формулою Іа може бути приведений у взаємодію з дієнофілом за формулою ІІ, як о описано в розділі Схема І, з одержанням сполуки за формулою Ма, що є сполукою за формулою І, де У являє собою О, А» означає СК", а Ах означає С-(СНо )д-Т. Сполука за формулою ІМа може бути приведена у взаємодію з реагентом за формулою К72-Т для одержання сполуки за формулою ІМЬ або ІМс, яка являє собою сполуку за ою формулою І, де У означає О, А» означає СЕ, а А; означає С-(СНо)д-Т-В 2 або С-(СНо)а-Т-К", відповідно.
Реагент К72-Т може бути одержаний із комерційних джерел або легко синтезований фахівцем у даній галузі. со
На показаній вище схемі елемент В"? має те ж саме значення, що і К ", визначений вище. Індекс 4 є цілим Га числом від 0 до 8, а Т визначений як (1) нуклеофільний центр, наприклад, азот, кисень або сірковмісна група, здатний взаємодіяти в реакції нуклеофільного заміщення з побічною групою Т, або як (2) побічна група, здатна со
Зз5 взаємодіяти в реакції нуклеофільного заміщення з нуклеофільною групою Т (наприклад, азотом, киснем або ча сіркувмісною нуклеофільною групою). Т має таке саме визначення, що і Т. У даному випадку, наприклад, реакція нуклеофільного заміщення відбувається, коли активний реагент (нуклеофіл) постачає електронну пару субстрату, використовуючи цю пару для утворення нового зв'язку, а побічна група (нуклеофаг) виходить із « реакції з електронною парою як аніонний проміжний продукут. Механізм аліфатичних нуклеофільних заміщень і огляд специфічних аліфатичних нуклеофільних реакцій заміщення докладно описані в роботі |ламапсей Огдапіс Пд с Спетівігу, Кеасіопз, Меспапізт»в, апа бігисішге, 4 Адайіоп. дегу Магсп (Еа.), дУойп УПеу 5 Бопв, Мем/ Хогк й (1992) 293-500) і використаних у ній посиланнях. Цілком зрозуміло, що сполуки за формулами Ма, ІМЬ і Мс "» можуть застосовуватися в описаних тут способах (головним чином, при лікуванні захворювань, пов'язаних з рецепторами ядровмісних гормонів) не вступаючи у подальші реакції з Т або 7. -І (ее) іме) б 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Схема МІ! 2-2 о Же о о д в" оц а в! а о сно 70 н й м а Е м г ' « 2, сна о, сне
М Ма т Ма т до 12 т-к аю їе ГТ 2 о і сем я? м ік я т- ю в Мн 21 Ф, (Снід і і 2 т-8и о вх т- се о де
Альтернативний спосіб одержання сполук за формулами ІМа, ІМЬ і Мс ілюстрований на Схемі МІ. У цьому способі описані для Схем ІІ, Ш ї ІМ операції можуть застосовуватися для одержання проміжної сполуки за формулою Міа, де Т і д є такими, як визначено в розділі Схема МІ. Проміжна сполука за формулою Міа може М) бути приведена у взаємодію із заміщеним аміном за формулою У, як описано в розділі Схема ІІ, з одержанням с сполуки за формулою Ма, що є сполукою за формулою І, де У являє собою 0, А» являє собою СВ", а А; являє собою С-(СН.)4-Т. Сполука за формулою ІМа може бути оброблена шляхом, аналогічним описаному до Схеми с
МІ, з одержанням сполук за формулами ІМЬ або ІМс, котрі є сполуками за формулою І, де У являє собою О, А 2 со являє собою СВ 7, а А; являє собою С-(СНо)д-Т-К 72 або С-(СНо)а-Т-В 72, відповідно.
Схема іх ге - с н 2 22 Мн й о, я ОД ді "» 7, ІВ и А с М -е7 р-н - ж
М а б ші і 21 7 і. 2 со со Ти п ; Ге т вон ря х-яї
Ф б ою о. М о ІМ г Ма 7 о а
ГФ) На Схемі ІХ відображений ще один спосіб здійснення додаткового заміщення у сполуці за формулою І. Згідно з цією схемою (де Х являє собою побічну групу) дієн за формулою Б може бути приведений у взаємодію з де дієнофілом за формулою І, як описано в розділі Схема І, з одержанням сполуки за формулою Ме, що є сполукою за формулою І, де У являє собою МН, а А і А» означають СВ". Сполука за формулою Ме може бути 60 фукціоналізована на вільному аміні за допомогою реакції з одним із різноманітних електрофільних реагентів, як-от галоїдангідриди або галоїдалкіли, при наявності основи. Для проведення такої реакції можуть бути застосовані способи, добре відомі фахівцям у даній галузі і, крім того, спосіб, описаний до Схеми М, у результаті чого одержують сполуку за формулою ІМ, що є сполукою за формулою І, де У являє собою МЕ 7, а Аз : 7 бе і Ао являють собою СК".
Схема х 22 М бе МН оре в'свни Мт лк я снусоокн к то І 2 г; ж А ї; ж " 7 а, Кк о, й;
У ль в" їМе ї2 І: В ь 7 х-ап вс угдов м м г 7 о, п
На Схемі Х поданий альтернативний спосіб одержання сполук за формулами ІМе і МЕ. У цьому способі можуть застосовуватися процеси, описані до Схем Ії, ПІ ї ІМ, для одержання проміжної сполуки за формулою
МІВ. Проміжну сполуку за формулою МІр приводять у взаємодію із заміщеним аміном за формулою М так, як сч ов описано в розділі Схема Ії, у результаті чого одержують сполуку за формулою ІМе, що є сполукою за формулою
І, де М являє собою МН, а А. і А» являють собою Св. Цю проміжну сполуку піддають обробці так, як описано до о
Схеми М, і в результаті одержують сполуку за формулою ІМ, що є сполукою за формулою І, де У являє собою
МА, а А, і А? являють собою СЕ".
Схема Хі 2) (Се) о тк 5 о» й ї ої Їй т щі - х дз А ал фер со ві-х и | к-ї "зе з че - ші а в ч 1 їі 7
Кк 22 с пс п па « 2 о, г т с з тпСеБА
М - н? жк -
І» щи а м з іі з ї - вої
Го! На Схемі Хі ілюстрований ще один спосіб уведення додаткового замісника в сполуку за формулою І. Згідно зі
Схемою ХІ дієн за формулою Пе приводять у взаємодію з діенофілом за формулою |, як описано в розділі ю Схема І, з одержанням сполуки за формулою Ма, що є сполукою за формулою І, де У являє собою 50, аА. і А»
Ге») 20 являють собою СВ. Сполука за формулою Мао може бути оброблена окисником, таким як тСРВА, як описано в розділі Схема МІ, з одержанням сполуки за формулою ІМ, що є сполукою за формулою І, де ХУ являє собою сл , 7 5О», а А; і А» являють собою СК".
Схема ХІЇ о у у іме) я жу а й Б. Ні Ко і о вс: Містюре об'єк за лини Ц-
В, до улуон 2 в, 2 о
ХУ б5 й я
Місгоре: Мікроорганізм
На Схемі ХІІ ілюстрований ще один спосіб уведення додаткового заміщення в сполуку за формулою І. У даному випадку сполуку за формулою ХМ, котра може бути одержана у відповідності з описаними вище схемами, витримують у термостаті разом з підходящим ферментом або мікроорганізмом, внаслідок чого утворюється гідроксильований аналог сполуки за формулою ХМІ. Такий процес може бути застосований для здійснення специфічного вбудовування гідроксильної групи в молекулу сполуки за формулою ХМ на зазначеній ділянці і за зазначеною енантиомерністю за допомогою специфічного мікроорганізму або набору різних мікроорганізмів. Такими мікроорганізмами можуть бути, наприклад, бактерії, дріжджі або грибки, які можуть 70 бути отримані від дистриб'юторів, таких як АТСС. При цьому можуть застосовуватися методики, відомі фахівцям у даній галузі. Сполука ХМІ являє собою сполуку за формулою І, де У є таким, як описано вище, аА 4 і А» означають переважно СВ.
Схема х 2 Її
ЧУ к А рдістове дрон ян - ї о о о, ще сч що ХУ ХМ о
Місгоре: Мікроорганізм
Ще один спосіб уведення додаткового замісника в сполуку за формулою І поданий на Схемі ХІІІ. Згідно з цим способом сполуку за формулою ХМІІ, котра може бути одержана у відповідності з описаними вище схемами, М витримують у термостаті при наявності підходящого ферменту або мікроорганізму з утворенням діольного «со аналога за формулою ХМІЇЇ. Такий процес може бути застосований для здійснення специфічного перетворення сполуки за формулою ХМІЇ на 1-2 діол за формулою ХМІЇ! на зазначеній ділянці і з зазначеною енатіомерністю за. СМ допомогою специфічного мікроорганізму або серії різних мікроорганізмів. Такими мікроорганізмами можуть, со наприклад, бактерії, дріжджі або грибки, які можуть бути отримані через таких дистриб'юторів, як АТСС, або ідентифіковані для застосування в цьому або інших підхожих способах, відомих фахівцям у даній галузі Сполука ї-
ХМ являє собою сполуку за формулою І, де У є таким, як визначено вище, а А. і А» означають переважно СЕ.
Даним винаходом пропонуються також способи згідно зі Схемами Хі! і ХП. Таким чином, в одному із варіантів його здійснення, даний винахід передбачає спосіб отримання сполуки за формулою ХМІ « 22 - с -. 5 ан Н п Ал 2 1 ей їй хм де символи мають описані тут значення, або Її солі, ко який включає у себе стадію приведення у взаємодію сполуки за формулою ХМ (о) що ї -І. су 7 де символи мають описані вище значення, або її солі з ферментом або мікроорганізмом, придатними для того, щоб служити каталізаторами реакції во гідроксилювання зазначеної сполуки ХМ, для утворення зазначеної сполуки ХМ! й активізувати зазначене гідроксилювання.
В іншому кращому варіанти здійснення, даний винахід передбачає спосіб отримання сполуки за формулою
ХМ б5 всю бе боже он о, он хм або її солі, де символи мають описані тут значення, 70 який включає в себе стадію приведення у взаємодію сполуки за формулою ХМІЇ ій 72 ши воно о о
ХУЙ де символи мають описані вище значення, або її солі з ферментом або мікроорганізмом, спроможним служити каталізатором реакції розмикання епоксидного кільця сполуки ХМІІ, для утворення діолу зазначеної сполуки ХМІІІ й активізувати розмикання зазначеного кільця й утворення діолу.
Усі стереоконфігурації неспецифічних хіральних центрів сполук за формулами ХМ, ХМІ, ХМ ії ХМШ см розглядаються як такі, що включені у способи згідно з даним винаходом чи то відокремлено (тобто практично о незалежно від інших стереоізомерів), чи то в суміші з іншими стереоїізомерними формами. Кращим варіантом здійснення даного винаходу є селективне перетворення одного ізомеру (наприклад, гідроксилювання екзоїзомеру з перевагою перед гідроксилюванням ендоіїзомеру) при взаємодії в ізомерній суміші. Кращим варіантом здійснення даного винаходу є селективне перетворення на один із ізомерів (наприклад, ІС о) гідроксилювання на "екзоізомері" екзосторони з перевагою перед "ендоізомером" ендосторони або розмикання епоксиду на вибраній ділянці з утворенням тільки одного з двох можливих регіоіїзомерів трансдіолу). ї-о
Гідроксилювання ахіральної проміжної сполуки з утворенням єдиного оптичного ізомеру гідроксильованого Ге продукту є також кращим варіантом здійснення даного винаходу. Кращим варіантом здійснення даного винаходу є також розділення рацемічної суміші проміжної сполуки шляхом селективного гідроксилювання або розмикання со епоксидного кільця і утворення діолу з одержанням у результаті одного з двох можливих оптичних ізомерів. -
Використовуваний тут термін "розділення" означає часткове, а в кращому варіанти також повне розділення.
Вживаний тут терміни "ферментативний процес" або "ферментативний спосіб" означає процес або спосіб згідно з даним винаходом, у котрому використовують фермент або мікроорганізм. Вживаний тут термін « "гідроксилювання" означає приєднання гідроксильної групи до метиленової групи, як описано вище. Гідроксилювання може здійснюватися, наприклад, шляхом взаємодії з молекулярним киснем у відповідності зі - с способом за даним винаходом. У відповідності зі способом за даним винаходом утворення діолу може а здійснюватися, наприклад, шляхом взаємодії з водою. Використання "ферменту або мікроорганізму" в способі за ,» даним винаходом передбачає використання як двох чи більше, так і одного ферменту або мікроорганізму.
Ферментом або мікроорганізмом, використовуваним у даному винаході, може бути будь-який фермент або мікроорганізм, здатний служити каталізатором ферментативного перетворення, що розглядається в даному -і описі. Ферментативні або мікробні матеріали, незалежно від їх походження і чистоти, можуть застосовуватися у бо вільному стані або імобілізованими на основі шляхом фізичної адсорбції або захопленням. Мікроорганізми або ферменти, підходящі для застосування в даному винаході, можуть бути вибрані шляхом скринінгу за бажаною іме) активністю, наприклад, шляхом приведення у взаємодію випробуваного мікроорганізму або ферменту з вихідною б 50 сполукою ХМ або ХМІЇ чи її сіллю і спостереження перетворення на відповідну сполуку ХМІ або ХМ! або її сіль. Фермент може бути як тваринного, так і рослинного походження, або ж являти собою суміш того та іншого, сл і мати форму клітин мікроорганізмів, здрібнених клітин, екстрактів клітин, або ж бути синтетичного походження.
До числа типових родів підходящих мікроорганізмів належать Зігеріотусез або Атусоіаюрвзів. Особливо кращими є мікроорганізми, що належать до таких видів: Зігеріотусез дгізео5, особливо Зігеріотусез дгізеив
АТСС 10137 і Атусоїіаорзіз огіепіаійв, як-от АТОС 14930, АТСС 21425, АТСС 35165, АТОС 39444, АТСС 43333,
АТСС 43490, АТСС 53550, АТСС 53630 і особливо АТСС 43491. Вживане тут скорочення "АТС" стосується о номеру доступу в Американській колекції типових культур (Атегісап їуре Сийиге СоПесіоп, 10801 Опімегейу іме) Віма., Мапаззав Мігдіпіа 20110-2209) до депозиторію відповідних мікроорганізмів. Цілком зрозуміло, що мутанти цих організмів, одержані шляхом модифікацій за допомогою хімічних, фізичних (наприклад, рентгенівське 60 випромінювання) або біологічних засобів (наприклад, методами молекулярної біології), також розглядаються як підходящі для даного винаходу і використання їх в описаних тут способах.
До числа кращих ферментів належать такі, що одержані із мікроорганізмів і, особливо, мікроорганізмів, перелічених вище. Ферменти можуть бути виділені, наприклад, за допомогою екстрагування і очищання, а також у способи, відомими фахівцям у даній галузі. Фермент може використовуватися, наприклад, у вільному стані або 65 в імобілізованій формі. В одному із варіантів здійснення даного винаходу використовується фермент, адсорбований на відповідному носію, наприклад, кізельгурі (пористому Сеїйе Нуйо Зирегсеї), мікропористому поліпропілені (Епка Ассигекю порошковий поліпропілен) або неіїоному полімерному адсорбенті, такому як
АтрБрегійе?? ХАЮ0-2 (полістирол) або ХАЮ-7 (поліакрилат) фірми Копт апа Нааз Со. У випадку використання імобілізованого ферменту носій може регулювати величину часток ферменту і запобігати агрегатуванню цих часток, поміщених в органічний розчинник. Імобілізація може здійснюватися, наприклад, шляхом осадження водного розчину ферменту холодним ацетоном при наявності СеіШе Нуйо Зирегсеі з наступною вакуумною сушкою або, у випадку неіонної полімерної адсорбівної речовини, шляхом інкубування розчину ферменту з адсорбівною речовиною на шейкері з видаленням надлишкового розчину і вакуумної сушки смоли-адсорбенту ферменту. Кількість використовуваного ферменту в кожному конкретному випадку беруть відповідно до його /о активності, хоча взагалі бажано, щоб ця кількість була якомога меншою.
Гідроксилювання, як описано вище, може відбуватися іп мімо. Наприклад, фермент печінки може селективно по відношенню до ендоізомеру гідроксилювати екзоїзомер сполуки згідно з даним винаходом. При здійсненні запропонованих способів поза організмом мікросомальна гідроксилаза печінки може бути застосована як фермент для каталізу.
Ці процеси можуть проводитися також при використанні мікробних клітин, що містять фермент, здатний каталізувати дане перетворення. Якщо для таких перетворень використовується мікроорганізм, то ці процеси належним чином здійснюються добавленням таких клітин і вихідного матеріалу в бажане реакційне середовище.
Там, де застосовуються мікроорганізми, клітини можуть використовуватися у формі інтактних мокрих клітин або клітин, висушених ліофілізацією, розпорошуванням чи нагріванням, або ж у формі обробленого клітинного 2о матеріалу із розірваних клітин або клітинних екстрактів. Можуть використовуватися також клітинні екстракти, імобілізовані на Сеїйе?ф або Ассигекю поліпропілені, як описано раніше. Припускається також використання організмів, створених методами генної інженерії. При цьому клітиною-хазяїном може бути будь-яка клітина, наприклад, ЕзспПегіспіа соїї, модифікована так, щоб містити ген або гени для експресії одного чи більше ферментів, здатних до каталізу згідно з даним винаходом. сч
У разі використання одного чи більше мікроорганізмів, ферментативні способи згідно з даним винаходом можуть здійснюватися після ферментації мікроорганізму (двоступінчастої ферментації і перетворення) або і) водночас з нею, тобто в останньому випадку - шляхом ферментації іп зйш і перетворення (одноступінчастої ферментації і перетворення).
Вирощувати мікроорганізми можна у будь-який зі звичайних способів, відомих фахівцям у даній галузі, ю зо використовуючи для цього відповідне живильне середовище. Підхожим живильним середовищем для вирощування мікроорганізмів є таке, котре забезпечує у живильні речовини, потрібні для росту мікробних ісе) клітин. Типове живильне середовище для культури бактерій містить необхідні джерела вуглецю, джерела азоту сі й елементи (наприклад, у слідових кількостях). Можуть також добавлятися індуктори. Вживаний тут термін "Індуктор' охоплює своїм значенням будь-яку сполуку, що підсилює утворення бажаної ферментативної со
Зз5 активності в мікробній клітині. ча
До числа підходящих джерел вуглецю входять цукри, як-от мальтоза, лактоза, глюкоза, фруктоза, гліцерин, сорбіт, сахароза, крохмаль, маніт, пропіленгліколь, тощо; органічні кислоти, як-от ацетат натрію, цитрат натрію, і т.п.; і спирти, такі як етиловий спирт, пропанол і т.п.
До числа підходящих джерел азоту належать М-727 амін А, відвар кукурудзяного екстракту, соєве борошно, « екстракти яловичини, дріжджові екстракти, мелясу, пекарські дріжджі, триптон, нітризу, пептон, дріжджі, з с амінокислоти, такі як глутамат натрію і т.п., азотнокислий натрій, сульфат амонію, тощо. . До числа підходящих мікроелементів можна зарахувати магній, марганець, кальцій, кобальт, нікель, залізо, и?» натрій і калійні солі. До живильного середовища можна добавляти також фосфати у слідових або краще більш, ніж у слідових кількостях.
Використовуване живильне середовище може містити більше одного джерела вуглецю або азоту, або іншої -І живильної речовини.
До числа кращих належать водні живильні середовища. со Перемішування й аерація реакційної суміші, які здійснюються, наприклад, у шейкер-колбах для ко культивування або ферментативних резервуарах під час вирощування мікроорганізмів, впливають на кількість
КИСНЮ, доступного в процесі перетворення.
Ме, Інкубування реакційного середовища проводять при температурі, переважно, від 4 до 60 С. Час реакції 4 може бути різним і залежить від використовуваної кількості ферменту і його активності. Час реакції може бути зменшений при підвищенні температури реакції і/або збільшенні кількості ферменту, добавленого до реакційного розчину.
Як реакційне середовище бажано також використовувати водну культуральну рідину, хоча можна використовувати також органічну культуральну рідину або змішувану чи незмішувану (двофазну) органічно-водну іФ) рідку суміш. Кількість використовуваного ферменту або мікроорганізму відносно вихідного матеріалу ко вибирається таким чином, щоб забезпечити каталіз ферментативних перетворень згідно з даним винаходом.
Розчинниками для органічної фази двофазної системи розчинника можуть бути будь-які органічні розчинники, бо що є розчинними у воді, тобто такі, як толуол, циклогексан, ксилол, трихлортрифторетан і т.п.. Водну фазу переважно становить вода, краще, якщо це вода демінералізована, або відповідний водний буферний розчин і, особливо, фосфатний буферний розчин. Двофазна система розчинника, у кращому варіанти, включає у себе, приблизно, 10-90 об'ємних процентів органічної фази і приблизно від 90 до 10 об'ємних процентів водяної фази, а в найкращому варіанти містить приблизно 20 об'ємних процентів органічної фази і приблизно 80 об'ємних 65 процентів водяної фази.
У типовому варіанти здійснення винаходу такий процес починають з приготування водного розчину ферменту
(або ферментів) чи мікробів. Наприклад, потрібні ферменти або мікроби можуть добавлятися до відповідної кількості водного розчинника, такого як фосфатний буфер. Утворену суміш доводять до бажаної величини рн і підтримують на цьому рівні.
Сполуки ХМІ ії ХМІЇЇ, одержані у способи згідно з даним винаходом, можуть виділятися й очищатися, наприклад, шляхом екстрагування, перегонки, кристалізації і колоночної хроматографії.
До кращого підроду сполук згідно з даним винаходом належать сполуки за формулою | та їх солі, де один чи більше, а краще всі нижчеперелічені замісники є такими:
С являє собою арильну або гетероцикло- (наприклад, гетероарильну) групу, де зазначена група є моно- або 70 поліциклічною і є необов'язково заміщеною в одному чи більше положеннях, переважно, воднем, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, гало, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, арилом або заміщеним арилом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, СМ, В'ОС-О, КС-О, В'НМС-О, в'в?Мо-о, НОСА, нітро, В'ОСН»о, ВО, 75. МН, МЕ", 8-ОВ", 8028", 80оМв В", (ВВ Р-О або (ЕПД(МНЕ )Р-О; 741 являє собою О, 5, МН або МЕС; 7» являє собою О, 8, МН, або МЕ 6;
А. являє собою СВ" або М;
Аг являє собою СВ" або М; 720 У являє собою 4-У-)", де У являє собою (СВ /В "п і п-0-3, У! являє собою зв'язок або О, 5, 5-0, 505, МН,
Оос-о, со, Ме", СВ", КР-О, КгР-8, К?ОР-О, ВМНР-О, ОР-ООВ?, ОР-ОМНЕА?, ОР-ОВК?, 0505, МНМН,
МНнМе?, МеЯМН, М-М, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл або гетероцикло або заміщений гетероцикло, і /" являє собою (СВ /В "7 п, і п-0-3, де М не є зв'язком; с
ММ являє собою СВ "В", СВ'Ю", св'в"-с-о, Мв?-св'вВ", МАСУ, МАМ, МАО-МЕУ, циклоалкіл або о заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, або арил чи заміщений арил, де коли МУ не є МКУ-СВ/В", МАСУ, МАМ, МАВО-МАЕ?! або гетероцикло чи заміщений гетероцикло, тоді / повинен бути О, 5, 550, 505, МН, МА", ОРООВК?, ОР-ОМНЕ?, 0505, МНМН, МНМА,
МЕеЕЗУМН або М-М; о й й У й й й У й й й -
ОО. являє собою Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений (Се) циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або заміщений арил, гетероцикло см (наприклад, гетероарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заміщений гетероарил), гало, СМ, В'ОС-О,
ВС-о, ВРВМС-О, НОСВ В", нітро, В'ОСН», В'Ю, МН» або МЕ"; ча
Оо являє собою Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або заміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетероарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заміщений гетероарил), гало, СМ, В'ОС-О, « 40. В7С-О, ВРЕЯМОС-О, НОСВ В", нітро, В'ОСН», В'О, МН»о або МА"В5; - с Ї являє собою зв'язок, (СВ "В "п, МН, МЕ? або МЕУ(СВ В "п, де п-0-3; "» В! їв" кожний незалежно є Н, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, " алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоалкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенілалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним - гетероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом;
Ге | В? являє собою алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений ді гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений
Ге») 20 циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл; сл ВЗ їв кожний незалежно є Н, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоалкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенілалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним
ГФ) гетероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, гало, СМ,
ГІ гідроксиламіном, гідроксиламідом, алкокси або заміщеним алкокси, аміно, МАВ, тіолом, алкілтіо або заміщеним алкілтіо; 60 В? являє собою Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, К!/С-О, В'МНО-О або 502МВ В; 65 В? являє собою алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, К!С-О, В'МНО-О, 5028 або ЗОМ В;
ВЕ? являє собою алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, СМ, ОН, ОК", В'С-О, В'МНО-О, 5058 або ЗОМ В;
В/ і в" кожний незалежно є Н, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоалкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенілалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, гало, СМ, ОКУ, т нітро, гідроксиламіном, гідроксил амідом, аміно, МНЕ", Ме», МОВ, тіолом, тіоалкілом або заміщеним тіоалкілом, В'С-О, В'(С-0)0, В'ОС-О, В'МНО-О, ЗОВ, РОЗВ'В", В'Ю"МОС-О, С-О8в, 5028, або ЗОМ В 1. ;
ВЗ їв кожний незалежно є Н, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоалкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенілалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, нітро, гало, СМ,
ОВ", аміно, МНЕ", МА?ВЕ?, МОВ", тіоалкілом або заміщеним тіоалкілом, С-О5В", В'оСс-о,в'Сс-о,в'МНСО, щ ЄС
В'Ю"МОС-О, 5-ОВ", 5058", РОЗВ'К" або ЗОМ В"; о
ВЗ ії в? кожний незалежно є Н, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом; циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоалкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенілалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним о гетероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, СМ, ОН, ОВ, (Те)
В'С-О, В'оСс-о, В'МНО-О або 50О2МВ В; особливо де групи МУ і У цього кращого підроду також охоплюються визначеннями МУ і У" для формули Іа за с умов від (1) до (14) зазначеної формули Іа там, де вони є підхожими для цього підроду, і найкраще там, де г о) зв () коли У являє собою -О-, а М/ являє собою СА 7В"7-СВ'В, А. і А» не є водночас СН, і (ії) коли Ї являє м собою зв'язок, С не є незаміщеною фенільной групою.
Інший, більш кращий підрід сполук за даним винаходом включає у себе сполуки за формулою | або їх солі, де один чи більше, а краще усі замісники є такими, як визначено нижче:
С являє собою арильну або гетероцикло- (наприклад, гетероарильну) групу, де зазначена група є моно- або « 20 поліциклічною і є необов'язково заміщеною в одному чи більше положеннях, переважно, воднем, алкілом або ш-в заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, гало, циклоалкілом с або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, арилом або заміщеним арилом, :з» гетероцикло або заміщеним гетероцикло, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, СМ, В'СЄ-О, В'НМОС-О, В'В?МОо-О, НОСеЕЗВУ, нітро, В'ОСН.о, В'О, МН»,
МА"В, 5028 або БОМ В"; -І 74 являє собою 0; со 7» являє собою 0;
А. являє собою СВ"; їмо) А» являє собою СВ"; б 20 У являє собою 4-У-У", де ) являє собою (СВ "В.п, де п-0-3, / являє собою зв'язок або О, 5, 5-0, 505, МН,
МА", св'", ворР-О, вгрР-85, КгОР-О, КМНР-О, ОР-ООВ?, ОР-ОМНА?, ОР-ОВ?, О505, МНМН, МНМЕ, с МеЗМН, М-М, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл або гетероцикло або заміщений гетероцикло, і у" являє собою (СВ "В "п і п-0-3, де У не є зв'язком;
М являє собою СЕ "В"-СВ/В", Св" "-с-о, МКЗ-свВ'Вв", М-Св8, МАМ, МАУ-МЕ?У", циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло або арил або іФ) заміщений арил, де коли МУ не є МЕУ-СВ'В", М-СВ8, МАМ, МВО-МВ? або гетероцикло або заміщений і) гетероцикло, тоді / повинен бути О, 5, 550, 505, МН, МЕ", ОРООК?, ОРОМНЕА?, 0505, МНМН, МНМА,
МАМН або М-М; бо ОО. являє собою Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або заміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетероарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заміщений гетероарил), галоген, СМ,
Кас-О, ВМО, НОСВ'В", нітро, В'ОСН», В'Ю, МН» або МЕ"В5; бо Оо являє собою Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або заміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетероарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заміщений гетероарил), галоген, СМ,
Кис-Оо, вВяВбМо-О, НОСВ'В", нітро, В'ОСН»о, В'Ю, МН» або МВВ;
Ї являє собою зв'язок;
В! і в" кожний незалежно є Н, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоалкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, 70 циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенілалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом;
В? являє собою алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкенілом або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщеним 75 циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл;
ВЗ і в" кожний незалежно є Н, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоалкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, 20 циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенілалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, гало, СМ, алкокси або заміщеним алкокси, аміно, МАВ, тіоалкілом або заміщеним тіоалкілом;
В? являє собою Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений сч 25 алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений цикл о) оалкеніл алкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, К!/С-О, В'МНО-О або 502МВ В;
В? являє собою алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл, юю 30 циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений ї-оі циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкілабо «с заміщений арилалкіл, К!С-О, В'МНО-О, 5028 або ЗОМ В; со
ВЕ? являє собою алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл, 35 циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений (ЇМ гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, СМ, ОН, ОК", В'С-О, В'МНО-О, 5058 або ЗОМ В; «
В/ і в" кожний незалежно є Н, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, З7З 70 алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним с циклоалкенілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоалкіл алкілом або заміщеним "з циклоалкілалкілом, циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенілалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, гало,
СМ, ОКУ, нітро, аміно, МНЕ", МЕ2Е?, тіоалкілом або заміщеним тіоалкілом, К!С-О, В'(С-Ф)0, К'МНО-О, -І ОА, В'В" МОС-О або ЗОМ В"; 28 ії в кожний незалежно є Н, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, со алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним ко циклоалкенілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоалкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенілалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним
Ф гетероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, нітро, гало, СМ, сл ОВ", аміно, МНЕ", МЕ?В», тіоалкілом або заміщеним тіоалкілом, В'Є-О, В'МНО-О, В'Ю"МОС-О, 8028 або вом;
ВО ї В? кожний незалежно є Н, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, 22 алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним
ГФ) циклоалкенілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоалкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, т циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенілалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, СМ, ОН, ОВ, во В'СтО, В'МНС-О або ОМА В"; особливо де групи МУ і М цього кращого підроду також охоплюються визначеннями МУ і У" для формули Іа за умов від (1) до (14) зазначеної формули Іа там, де вони є підходящими для ціього підроду, і найкраще там, де () коли У" являє собою -О-, а МУ являє собою СЕ "В"-СВ/В", А. і А» не є водночас СН; і (її) коли Ї. являє собою зв'язок, С не є незаміщеною фенільною групою. 65 Особливо кращий підрід сполук за даним винаходом включає у себе сполуки за формулою |! та їх солі, де один чи більше, а краще усі замісники є такими, як визначено нижче:
С являє собою арильну (особливо фенільну або нафтильну) або гетероцикло-(особливо гетероциклогрупи С сполук, включенних в приклади здійснення даного винаходу) групу, де зазначена група є моно- або поліциклічною і є необов'язково заміщеною в одному чи більше положеннях, переважно, замісниками, Включеними в сполуки, розглянуті в наведених тут Прикладах;
Ї являє собою зв'язок, (СК тп (де п приймає значення 1, а В'ївВ" кожний незалежно є Н, алкілом або заміщеним алкілом) або -СН-МН-;
А. і А» кожний незалежно є СК", де ВК" (ї) являє собою водень, алкіл або заміщений алкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкеніл або заміщений алкеніл (наприклад, алкеніл, заміщений арилом (особливо, 70 фенілом або нафтилом) чи заміщеним арилом, або алкеніл, заміщений гетероцикло- чи заміщеною гетероциклогрупою), арил або заміщений арил, гетероцикло або заміщений гетероцикло, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, де для кожного кращими замісниками є одна чи більше групи, вибрані серед М" (головним чином А; і А» груп за формулою СК", де ЕК" для кожного А і/або Ао незалежно вибраний серед незаміщеного С1-4 алкілу або С1-4 алкілу, заміщеного однією чи більше групами М), або (ії) разом з КЕ" групи М 72 (особливо там, де М/ являє собою СЕ" "-СВ "В 7) утворює гетероциклічне кільце;
М являє собою ОН, СМ, гало, -О-арил, -О-заміщений арил, -О-гетероцикло (наприклад, -О-(необов'язково заміщений піридиніл) або -О-(необов'язково заміщений піримідиніл)), -О-заміщений гетероцикло, -0О-СО-алкіл, -0-СО-заміщений алкіл, -О-(алкілсиліл), -О-арилалкіл, -О-заміщений арилалкіл, -0-СО-алкіл, -0-СО-заміщений алкіл, -О-СО-арилалкіл, -0-СО-заміщений арилалкіл, -0-СО-арил, -0-СО-заміщений арил, -0О-СО-гетероцикло, -0-СО-заміщений гетероцикло, -5-(необов'язково заміщений арил)-МН-СО-(необов'язково заміщений алкіл), -8О-(необов'язково заміщений арил)-МН-СО-(необов'язково заміщений алкіл), -50 о-(необов'язково заміщений арил)-МН-СО-(необов'язково заміщений алкіл), -МН-БО го-арил, -МН-505-заміщений арил, -МН-СО-О-(необов'язково заміщений арилалкіл), -МН-СО-О-алкіл,, -МН-СО-О-заміщений алкіл, -МН-СО-алкіл, -МН-СоО-заміщений алкіл, -МН-СО-арил, -МН-СО-заміщений арил, -МН-СО-(необов'язково заміщений арилалкіл), сч -МН-СО-(необов'язково заміщений алкіл)-О-(необов'язково заміщений арил), -М(необов'язково заміщений о алкіл)хнеобов'язково заміщений арил), -М(необов'язково заміщений алкіл)хнеобов'язково заміщений арилалкіл), -СОН, -СООН, -СО-О-алкіл, -СО-О-заміщений алкіл, -СО-О-необов'язково заміщений арилалкіл, -СО-арил, -СО-заміщений арил, -О-СО-МН-арил, -0О-СО-МН-заміщений арил, -СО-МН-арил, -СО-МН-заміщений арил, -СО-МН-арилалкіл, -СО-МН-заміщений арилалкіл, -О-(необов'язково заміщений арил)-МН-СО-(необов'язково й 3о заміщений алкіл); (се)
У являє собою -О-, -50-, -М(м 2-, -сно-М(М2)-, -бО-М(алкіл)-, -СНо-5-, -СНо-505-; сч
М? являє собою водень, алкіл, арилалкіл, -СО-алкіл, -СО-О-арил, -СО-О-арилалкіл;
М являє собою СЕ "В "- СВ В" (де В і К "7 кожний незалежно вибраний серед Н, ОН, алкілу або заміщеного со з5 аплкілу (такого як гідроксіалкіл) або де БК" разом з К/ елементу А або А» утворює гетероциклічне кільце), /їче св8-сСвУ (де КЗ ї КУ кожний незалежно вибраний серед Н, алкілу або заміщеного алкілу (такого як гідроксіалкіл)), СВ/В"-С-О (де В" і В" кожний є воднем або де Б/ разом з В' елементу А; або Ао утворює гетероциклічне кільце), МАСУ (де БЕЗ являє собою алкіл), циклоалкілу або заміщеного циклоалкілу, або « гетероцикло чи заміщеного гетероцикло; т0 724 і 7» являють собою О; і 8 с ОО, і 0» являють собою Н. з» Кращими 0-1 -групами є необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений нафтил і необов'язково заміщені сконденсовані біциклічні гетероциклічні групи, такі як необов'язково заміщені бензо-сконденсовані гетероциклічні групи (наприклад, зв'язані із рештою молекули через бензольну частину), особливо такі групи, де гетероциклічне кільце, зв'язане з бензолом, має 5 членів, прикладами котрих є бензоксазол, бензотіазол, і бензотіадіазол, бензоксадіазол або бензотіофен, наприклад: (ее) іме) б 50 сл
Ф) іме) 60 б5
(Я или метип) хх
М
(Н или метил)
ОЇ х
КІ х с о що й
Щ їй к х сч (ее) їм о « - с з о -І со - ко
Фу 0 М й Ї
Не « (Ф) їй х 60 65 х 95 М 1 кое и
ІН или метил) й п
Я ипи метип) шо си
Й о
М
М се
СМ о --7х
КО о пня | як се (ее) їч- інапример, Ф где Х представляєт собой
ОН иля СМ) «
М ї - с їз» или -і Б со о "в ко) ж
ФО 50 сл (Ф.
Й о бо ІК х бо (наприклад,
с або х » (й с с де о
Х є галоген (зокрема Е), ОН, СМ, МО» Пи (е) їй
КО (се) (наприклад, Ре ) с ій , Й о М / І;
Х" є галоген (зокрема, СІ, Е або І), СН», СЕ5, СМ або ОСН»; «
У) означає О або 5 (де 5 може необов'язково бути окисленою, наприклад, до ЗО); - т0 М являє собою СН» або СЕ»; с кожний 02 незалежно є М, СН або СЕ; :з» ІЗ являє собою М, О або 5;
ЦЯ Її 05 разом з атомом, з котрим они зв'язані, утворюють необов'язково заміщене 5-ч-ленне гетероциклічне
Кільце, котре може бути частково ненасиченим або ароматичним і містить від 1 до З гетероатомів кільця; -І кожний 0? незалежно є СН або М; і со означає необов'язковий подвійний зв'язок (або зв'язки) в кільці, утвореному членами ОЗ, 04 ї 05, іме)
Ме, Особливо кращий підрід включає у себе сполуки за формулою І, що мають таку структурну формулу: сл о о а -
М
Ф) іме) о с 60 На не або їх солі, де с являє собою необов'язково заміщений феніл, нафтил або бензо-злиту біциклічну гетероциклічну групу, В 7 бе являє собою СН» або С1-4 алкіл, заміщений членом М", один із В" являє собою Н або гідроксил, а інший являє собою Н.
До числа кращих сполук згідно з даним винаходом належать:
ІЗаз-(Зао,4р,6р,7р8,7ао, 31-4-(Октагідро-б-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епокси-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил;
Ізак-(Зао,4р,бр,7 р, до. 31-4-(Октагідро-5,6-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епокси-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил;
ІЗаз-(Зао,4р,5р,6р,7ао, 31-4-(Октагідро-5,6-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил;
ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, 70... 31-5-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1.3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-Зметил-2-піридинкарбонітрил;
ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, 31-2-(2,1,3-Бензоксадіазол-5-іл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон;
ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, 31-5-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3,4-диметил-2-піридинкарбонітрил;
Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. 31-5-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3,4-диметил-2-піридинкарбонітрил;
ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, )1-2-(6-Бензотіазоліл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон;
Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. 31-2-(7-Хлор-2,1,3-бензоксадіазол-4-іл|гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон;
Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. 31-5-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-3-"-трифторметил)-2-піридинкарбо нітрил; (Зав-(Зас,4р,58,78,7ао. с 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; о (Зао,4Д8,бо06р8,7 ВД, 7ао, 3-2-(4-Ціано-3-"-трифторметил)феніл)гексагідро-6-ціано-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбонов ой кислоти метиловий естер; ю зо (Зао,4рД,бо7Д,7ао, 3-4-(Октагідро-4,7,8-триметил-1,3-діоксо-4,7-іміно-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил; со
ІЗак-(Зао,4р,бо7Д,7ао, Га 31-4-(Октагідро-5,6-дихлор-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил;
ІЗа8-(Зао,4р,5а,6р,78, 780, со )1-4-(Октагідро-5,6-дихлор-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-"-трифторметил)бензонітрил; - (Зао,4р8,78,7ао)-4-(Октагідро-4,7-диметил-1,3,5-триоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; (Зао,4Д8,бо07 8, 7ао, )-4-(Октагідро-5-((дифторметиліокси|метил-4, 7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил « )бензонітрил; (Зао,48,Бо78,7ао. - с 3-4-(Октагідро-5-((фенілметоксикарбонілі|аміно)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторм м етил)бензонітрил; ,» (Зао,4рД,бо7Д,7ао, 3-4-(Октагідро-5-((пропілоксикарбонілі|аміно)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифтормет ил)бензонітрил; і (Зао,4р,Бо7В,7ао,
Го! 3-4-(Октагідро-5-((циклопропілметилокси)|карбонілі|аміно)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2 -«(трифторметил)бензонітрил; о (Зао,48,Ба, 78, 7ао, б 20 3-4-(Октагідро-5-((метоксикарбонілІ|аміно)-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил) бензонітрил; сл (зав-(Зас,4р,50,70, 720 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2,3-дихлорбензонітрил;
ІЗак-(Зао,4р 4ао,оао, бр, ас. 59 31-4-(Октагідро-4а-гідрокси-4,6-диметил-1,3-діоксо-4,6-епоксицикпопропі|а|изоіндол-2(1Н)-іл)-2-(трифторметил)бе
ГФ) нзонітрил; г) (Зао,4рД,бо7Д,7ао, )-2-(4-Ціано-3--трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епокси-М,М-диметил-1Н-ізої во ндол-5-карбоксамід;
Ізак-(Зао,4р,5р,6р,7р,7ао, 31-4-(Октагідро-5-хлор-6-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензоніт рил;
ІЗаз-(Зао,4р,5р8,6р8,7 р, 7ас, 65 31-4-(Октагідро-5-хлор-6-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензоніт рил;
(Зао,4рД,бо7Д,7ао, )-4-(Октагідро-5-((б-трифторметил)-4-піримідиніл|окси|метил)-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2- іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; (Зао,4Д8,бо07 8, 7ао, )-4-(Октагідро-5-|(5-хлор-2-пірилинилі|окси|метил)-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-2-«триф торметил)бензонітрил;
ІзЗак-(Зао,4р, бо 7рД,7ао, 31-4-(Октагідро-5-((феніламіно|карбонілІаміно)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифтор 70 метил)бензонітрил;
ІзЗак-(Зао,4р, бо 7рД,7ао, 31-4-(Октагідро-5-|Ї(1-метилетокси)карбоніл|аміно)-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(триф торметил)бензонітрил; (Зао,4рД,бо7Д,7ао, )-4-Октагідро-5-((5-фтор-4-піримідиніл|окси|метил|)-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(три фторметил)бензонітрил;
ІзЗак-(Зао,4р, бо 7рД,7ао, 31-4-(Октагідро-5-Ц(етилоксикарбонілі|аміно)-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-«трифтормети л)бензонітрил;
ІзЗак-(Зао,4р, бо 7рД,7ао, 31-2-(4-Ціано-3-«трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбоновой кислоти 4-піридинилметиловий ефир;
ІзЗак-(Зао,4р, бо 7рД,7ао, 31-4-(Октагідро-5-((4-піридинилметоксикарбонілі|аміно)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(т с рифторметил)бензонітрил; Ге) (Зао,4рД,бо7Д,7ао, )-4-(Октагідро-5-((2-метил-5-"трифторметил)-2Н-піразол-З-іл|окси|метил|-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4, 7 -епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; (Заа,48,Бо, 78, 7ао й 3о 3-2-(4-Ціано-3-"-трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбонової (Се) кислоти метиловий естер;
Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. с 3І1-4-Октагідро-5-циклопропілметокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензон с ітрил 39 (Зад,4в,Бо,7В,7ах те 3-4-(Октагідро-5-(((фенілметил)аміно)карбоніл|окси |-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(тр ифторметил)бензонітрил; і
ІЗак-(Зао,4р, бо 7 р, 7ао, « 31-4-(Октагідро-5-циклопропілокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензоніт -о с рил; та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, проліки і стереоізомери. з До числа більш кращих сполук за даним винаходом належать:
Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. 45. )-5-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3-(трифторметил)-2-піридинкарбо -І нітрил;
ІЗа5-(Зао,4р8,5Д,78,7ао, со 31-5-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-3-"-трифторметил)-2-піридинкарбо ко нітрил;
ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао,
Ф 31-2--4-Хлор-3-йодфеніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон; сл ІЗа5-(Зао,4р,5Д8,бо 78, 7ао, 31-4-(Октагідро-5,6-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил;
ІЗак-(Зао,4р8,7р,7ао, )|4-(Октагідро-4,7-диметил-1,3,5-триоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил; о ІЗак-(Зао,4р, бо 7 р, 7ао, 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил; о ІЗа5-(Зао,4р,Ба70,7а8о. 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил; 60 ІЗа5-(Зао,4р,6р, 78, 7ао, 31-4-(Октагідро-б-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил;
ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао, 31-2-«4-Хлор-3-«(трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон;
ІЗа5-(Зао,4р8,5Д,78,7ао, бо )Н-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил;
ІЗак-(Зао,4р, бо 7 р, 7ао, 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил;
ІЗа5-(Зао,4р8,5Д,78,7ао, 5831 2-(4-Хлор-3-«трифторметил)піридинил)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон;
ІЗак-(Зао,4р, бо 7 р, 7ао, 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3-метил-2-(трифторметил)бензоні трил;
ІзЗак-(Зао,4р, бо 7рД,7ао, 70..31-4-(Октагідро-5-метокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил;
ІзЗак-(Зао,4р, бо 7рД,7ао, 31-5-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-3-"-трифторметил)-2-піридинкарбо нітрил;
ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, 19. 314-(Окгагідро-5-метокси-4)7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил;
ІЗаз-(Зао,4р,6р,7р8,7ао, 31-4-(Октагідро-6-фтор-5,5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бенз онітрил;
ІЗак-(Зао,4р8,7р,7ао, 31-5-(Октагідро-4,7-диметил-1,3,5-триоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3--трифторметил)-2-піридинкарбонітрил;
ІЗа5-(Зао,4р8,5Д,78,7ао, 31-2-«4-Хлор-2-метил-3-«трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діо н; (зав-(Зао,4р8,58,7р, 720 сч 31-2-«4-Хлор-2-метил-3-«трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діо о н; (Зао,4р8,6р8,7р,7ас, 3-4-(Окгагідро-б-фтор-5,5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; ю зо (Зао,4Д8,бо07 8, 7ао, 3-2-(4-Ціано-3-"-трифторметил)фент)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоїндол-5-карбон іс), ової кислоти метиловий естер; с
ІЗаз-(Зао,4р,6р,7р8,7ао, 31-4-(Октагідро-б6-фтор-5,5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; со (Зао,4Д8,бо07 8, 7ао, ї- 3-4-(Октагідро-5-етилсульфонамідо-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензоніт рил;
ІзЗак-(Зао,4р, бо 7рД,7ао, 31-4-(Октагідро-5-|(4-фторфеніламіно)карбоніл|окси)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(тр « 0 ифторметил)бензонітрил; - с ІЗак-(Зао,4р, бо 7 р, 7ао, ц 3-4-(Октагідро-5-|(1-метиламіно)карбоніл|окси)-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифтор ,» метил)бензонітрил;
ІЗаз-(Заоо4рД,бо7 ВД, 7ао, )14-(Октагідро-5-((1-метилетокси)карбоніл|аміно)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(триф -і торметил)бензонітрил; бо Ізак-(Зао,4р,бр,7 р, до. 31-4-Октагідро-5-фтор-5,5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; іме) ІзЗак-(Зао,4р, бо 7рД,7ао,
Ф 250 312-(4-Ціано-3-«(трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епокси-М-метил-М-феніл-1Н-ізоіндол- 5-карбоксамід; сл ІЗав-(Зао,4р,Бо7Д,7ао.
М (Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-хлор-3-іметилбензонітрил;
ІзЗак-(Зао,4р, бо 7рД,7ао, 29 31-4-(Октагідро-5-(етоксикарбоніл|аміно)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-«трифторметил)
Ф! бензонітрил; (Зао,4рД,бо7Д,7ао, по )-4-(Октагідро-5-(Ц(2-метил-5-(трифторметил)-2Н-піразол-З3-іл|окси|метил/)-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізоїндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил; бо Іза5-(Зао,4р,Бо,6р,7Д,7ао. 31-2-«4-Ціано-3-«трифторметил)феніл)гексагідро-б-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карб онової кислоти метиловий естер; (Зао,4Д8,бо07 8, 7ао, б )-4-(Октагідро-5-((б-(трифторметил)-4-піримідиніл|окси|метил|)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоїндол-2 -іл)-2-(трифторметил)бензонітрил;
ІЗак-(Зао,4р, бо 7 р, 7ао, 31-4-(Октагідро-5-метокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил; (Зао,4рД,бо7Д,7ао, 8000 )-2-(4-Ціано-3-«трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбонітрил;
ІЗак-(Зао,4р, бо 7 р, 7ао, 31-4-(Октагідро-5,6-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3-метил-2-«трифторметил)бен зонітрил;
ІзЗак-(Зао,4р, бо 7рД,7ао, 70..31-4-(Октагідро-5-((циклопропілметил)аміно|карбоніл|аміно)-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-і л)-2--'трифторметил)бензонітрил;
ІзЗак-(Зао,4р, бо 7рД,7ао,
Х-4-(Октагідро-5-((диметиламіно)сульфонілі|аміно|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--триф торметил)бензонітрил; (Зао,4Д8,5о78,7ао, )-4-(Октагідро-5-бензолсульфонамідо-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензо нітрил;
ІЗак-(Зао,4р, бо 7 р, 7ао, 3-4-(Октагідро-6-фтор-5,5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензо нітрил;
Ізак-(Зао,4р,бобр, "р, асо. 31-2-«4-Ціано-3-«трифторметил)феніл)гексагідро-б-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карб онової кислоти метиловий естер; і
ІЗав-(Зао,4р, Бо 78, 7а8о. сч 29 Х-4-(Октагідро-5-((диметиламіно)сульфонілі|аміно|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--триф Ге) торметил)бензонітрил; та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, проліки і стереоізомери.
Сполуки, в котрих БК" являє собою гідроксил, мають підвищені розчинність у воді і метаболічну ою зо стабільність порівняно з відповідними сполуками, в котрих К "7 є Н. Крім того, вони демонструють добру проникність і високі системні рівні в крові. Ці гідроксилвмісні сполуки можуть отримуватися іп мімо шляхом ре) метаболізму відповідної сполуки, де В" являє собою Н, а також за допомогою препаративних методів синтезу, с розглянутих у даному описі.
Сполуки згідно з даним винаходом модулюють функцію рецепторів ядерних гормонів (МНК) і включають до со
З5 свого числа сполуки, що є, наприклад, агоністами, частковими агоністами, антагоністами або частковими р. антагоністами рецептора андрогенів (АК), рецептора естрогенів (ЕК), рецептора прогестерону (РК), глюкокортикоїдного рецептора (ОК), мінералокортикоїдного рецептора (СК), рецептора стероїдів і ксенобіотиків (ЗХК), інших стероїдзв'язуючих МНК, рецепторів-сиріт або інших МНК. Кращою є селективна модуляція одного такого МНК відносно інших в межах МНК-родини. Термін "модуляція" означає, наприклад, активацію (наприклад, « агоністичну активність, як-от агоністичну активність селективного рецептора андрогенів) або інгібування шщ с (наприклад, антагоністичну активність). й Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом є корисними при лікуванні МНЕ-зв'язаних станів. Вживаний «» тут термін "МНЕА-зв'язаний стан" означає стан або розлад, котрий можна лікувати шляхом модулювавння функції
МНК пацієнта. При цьому під лікуванням розуміють профілактику (наприклад, профілактичне лікування), часткове полегшення і повне виліковування стану або розладу. Модуляція може відбуватися як локально, -і наприклад, в межах певних тканин організму пацієнта, так і більш широко, по всьому організму, який лікують від такого розладу або стану. со Сполуки згідно з даним винаходом є корисними для лікування ряду станів і розладів, включаючи перелічені ко нижче.
Сполуки за формулою | можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові
Фо антагоністи естрогенового рецептора, переважно вибірковим чином по відношенню до цього рецептора при с численних медичних станах, що залучають модуляцію шляху естрогенового рецептора. Об'єктами застосування зазначених сполуки можуть бути, наприклад, такі стани: остеопороз, припливи крові, сухість піхви, рак простати, рак грудей, внутрішньоматковий рак, пухлини, види раку, що експресують естрогенові рецептори, такі як вищезгадані пухлини та інші, контрацепція, переривання вагітності, менопауза, аменорея і дисменорея.
Сполуки за формулою | можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові іФ) антагоністи прогестеронового рецептора, переважно вибірковим чином по відношенню до цього рецептора, при ко різноманітних медичних станах, що залучають модулювання шляху прогестеронового рецептора. Об'єктами застосування зазначених сполуки можуть бути, наприклад, такі стани: рак грудей, інші види раку, що містять бо прогестероновий рецептор, ендометріоз, кахексія, контрацепція, менопауза, цикл синхронія, мінігінома, дисменорея, фіброми, переривання вагітності, стимулювання пологів і остеопороз.
Сполуки за формулою | можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові антагоністи глюкокортикоїдного рецептора, переважно вибірковим чином по відношенню до цього рецептора при різноманітних медичних станах, що залучають модулювання шляху глюкокортикоїдного рецептора. Об'єктами 65 застосування зазначених сполуки можуть бути, наприклад, такі стани: запальні хвороби, аутоімунні хвороби, рак простати, рак грудей, хвороба Альцгеймера, психотичні розлади, медикаментозна залежность,
інсулін-незалежний цукровий діабет. Зазначені сполуки можуть застосовуватися також як агенти блокування допамінового рецептора або, інакше, як агенти для лікування розладів, пов'язаних з допаміновим рецептором.
Сполуки за формулою | можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові антагоністи мінералокортикоїдного рецептора, переважно вибірковим чином по відношенню до цього рецептора при різноманітних медичних станах, що залучають модулювання шляху мінералокортикоїдного рецептора.
Об'єктами застосування зазначених сполуки можуть бути, наприклад, такі стани: абстиненція до лікарських засобів і запальні хвороби.
Сполуки за формулою | можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові 7/о антагоністи альдостеронового рецептора, переважно вибірковим чином по відношенню до цього рецептора при різноманітних медичних станах, що залучають модулювання шляху альдостеронового рецептора. Одним із можливих застосувань зазначених сполук тут є застійна серцева недостатність.
Сполуки за формулою | можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові антагоністи андрогенового рецептора, переважно вибірковим чином по відношенню до цього рецептора при 7/5 різноманітних медичних станах, що залучають модулювання шляху андрогенового рецептора. Об'єктами застосування зазначених сполук можуть бути, наприклад, такі стани: гірсутизм, вугри, себорея, хвороба
Альцгеймера, андрогенне облисіння, гіпогеніталізм, надмірна волосатість, гіпертрофія м'якої простати, аденоми і неоплазії простати (такі як запущений метастатичний рак простати), лікування м'яких або злоякісних пухлинних клітин, що містять рецептори андрогенів, як Цце має місце у випадку раку грудей, мозку, шкіри, яєчників, сечового міхура, лімфатичних судин, печінки і нирок, модулювання експресії МСАМ панкреатичними раковими пухлинами і лікування хвороб серця, запалень і стійких модуляцій, модулювання експресії МЕСЕ і застосування, пов'язані з використанням їх як антиангіогенних агентів, остеопороз, приглушення сперматогенезу, лібідо, кахексія, ендометріоз, полікистозний синдром яєчників, анорексія, андрогенне підтримання, пов'язане з віковим зниженням рівнів тестостерону у чоловіків, менопауза у жінок, заміна сч ов чоловічих гормонів, чоловіча і жиноча статева дисфункція та інгібування м'язової атрофії в амбулаторних пацієнтів. До сфери можливого застосування запропонованих сполук включається також загальна модуляція і) андрогенових рецепторів (АК), де кращим варіантом є селективна модуляція АК ("5БАКМ") стосовно простати при лікуванні раку простати на ранніх стадіях.
Сполуки за формулою І! можуть застосовуватися (переважно, вибірковим чином) як антагоністи мутованого ю зо андрогенового рецептора, наприклад, знайденого в багатьох лініях пухлинних клітин. Як приклади таких мутантів можна назвати ті, що були знайдені в типових клітинних лініях пухлини простати, як-от І МСар, (Т877А-мутація, ісе)
Віорпуз. Асіа, 187,1052 (1990)), РСагь, (701Н- і Т877А- мутації, У. ОгоІ., 162, 2192 (1999))| і СМУВ?2, Ге
ІНВ74У-мутація, Мої. Епао., 11,450 (1997))Ї. До сфери застосування зазначених сполук входять також аденоми і неоплазії, рак простати, грудей і внутрішньоматковий рак. со
Сполуки за формулою | можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові - антагоністи рецептора стероїдів і ксенобіотиків, переважно вибірковим чином по відношенню до цього рецептора при різноманітних медичних станах, що залучають модулювання шляху рецептора стероїдів і ксенобіотиків. До сфери можливого застосування запропонованих сполук у даному випадку належать, наприклад: лікування « дисрегуляції холестеринового гомеостазу, послаблення метаболізму фармацевтичних засобів сумісним уведенням агента (сполуки згідно з даним винаходом), що модулює Р450 регуляторні ефекти рецептора - с стероїдів і ксенобіотиків. ц Поряд з вищезазначеними МНК, існують також численні МНК, для котрих активаційні або дезактиваційні "» ліганди не можуть бути охарактеризовані. Ці білки, відомі під назвою рецепторів-сиріт, класифікуються як МНК через високу гомологію їх послідовностей до інших МНК. Оскільки рецептори-сироти демонструють високу гомологію послідовностей до інших МНК, до числа сполук за формулою | входять також ті, що служать -І модуляторами функцій МНЕ:-сиріт. Як приклад, деякі рецептори-сироти, що модулюються модуляторами МНК, якими є сполуки, охоплювані визначенням формули І!, наведені в Табл. 1. У Табл. 1 також наведені приклади со терапевтичного застосування модуляторів зазначених рецепторів-сиріт. іме)
Фу»
Приклади рецепторів-сиріт гормонів ядра, іх форма (М - мономерна, р- гетеродимерна, н- гомодимерна), орган продукування І с з о ю во бо ЗЕ-1 М Гонади, гіпофіз Розлади обміну речовин ва 000111016 Нежитоююд 000000 Рнадисенурент я 7711116 Пеянаняи 111... Розладиобмнуреюми соовлезяРІ 030000000яЯви 00001110 Онолопя анлоня
Таким чином, даним винаходом пропонуються способи лікування пов'язаних з МНК станів, які (способи) включають у себе стадію введения пацієнту, що потребує такого лікування, принаймні, однієї сполуки за формулою | в ефективній для лікування кількості. При цьому разом із запропонованими сполуками можуть використовуватися інші терапевтичні засоби, наприклад, такі як описано нижче, у способи за даним винаходом 75 (відокремлено або в сумішах, наприклад, у формі фіксованих доз). У способах згідно з даним винаходом, інші терапевтичні засоби можуть застосовуватися до введения сполук (або сполуки) згідно з даним винаходом, водночас з ними або після них.
Даним винаходом також передбачені фармацевтичні композиції, що містять, принаймні, одну зі сполук за формулою І, придатну до лікування МНЕК-пов'язаного стану, в ефективній для цього кількості і фармацевтично прийнятний носій (зв'язуючу речовину або розріджувач). Композиції згідно з даним винаходом можуть містити інші терапевтичні засоби, як описано нижче, і можуть бути приготовані при використанні, наприклад, звичайних твердих або рідких розріджувачів чи зв'язуючих речовин, а також фармацевтичних добавок підхожого до вибраного способу введення типу (наприклад, інертних наповнювачів, зв'язуючих компонентів, консервантів, стабілізаторів, ароматизаторів і т.д.) згідно із загальноприйнятою фармацевтичною технологією готування Ге медичних препаратів. о
Слід зауважити, що сполуки згідно з даним винаходом, без обмеження щодо механізму їх дії, можуть застосовуватися в лікуванні будь-якого зі станів або розладів, зазначених або розглянутих у даному описі, включаючи запальні хвороби або рак та інші проліферативні хвороби, в тому числі в композиціях для лікування таких станів або розладів. До числа таких станів і розладів входять, не обмежуючись лише ними, будь-які із юю описаних вище, а також такі: підтримання сили і функції м'язів (наприклад, у похилому віці); повернення у зворотному напрямку розвитку або профілактика крихкості та вікових функціональних погіршень (АКЕО") у шо похилому віці (наприклад, саркопенії); лікування катаболічних побічних ефектів глюкокортикоїдов; профілактика «СМ іабо лікування зменшення маси, густини або росту кісткової тканини (наприклад, остеопороз і розлади остеогенезу); лікування синдрому хронічної втоми (СЕ); хронічної малярії; лікування синдрому гострої втоми і 09 втрати м'язів після елективної хірургії (наприклад, постопераційна реабілітація); прискорення загоєння ран; їч- прискорення відновлення тріщин кісток (наприклад, прискорене відновлення перелому стегна); прискорення загоєння ускладнених тріщин, наприклад розтяжний остеогенез; заміна суглобів; профілактика постопераційних утворень спайок; прискорення загоєння і росту зубів; підтримання сенсорної функції (наприклад, слуху, зору, « нюху і смаку); лікування періодонтиту; лікування виснаження після переломів і виснаження, пов'язаного з хронічним обструктивним захворюванням легень (СОРО), хронічної хвороби печінки, СНІДУ, втрати ваги, ракової щей) с кахексії, відновлення після травм та опіків, хронічного катаболічного стану (наприклад, коми), розладів ц прийому їжі (наприклад, анорексії) і хіміотерапії; лікування кардіоміопатії; лікування тромбоцитопенії; "» лікування уповільненого росту, пов'язаного з хворобою Крона; лікування синдрому короткого кишечника; лікування синдрому подразнення кишечника; лікування запалення кишечника; лікування хвороби Крона і язвенних колітів; лікування ускладнень, пов'язаних з трансплантацією; лікування фізіологічного розладу росту, - І включаючи дефіцит гормону росту у дітей і розладів росту, пов'язаних з хронічними хворобами; лікування со ожиріння і затримання росту, пов'язаного з ожирінням; лікування анорексії (наприклад, пов'язаної з кахексією або віком); лікування гіперкортицизму і синдрому Кушинга; хвороба Паджета; лікування остеоартриту; ко активізація пульсівної секреції гормону росту; лікування остеохондродисплазії; лікування депресії, о 50 нервозності, подразнювальності і стресів; лікування пониженої ментальної енергії і низького почуття власної гідності (наприклад, мотивації і упевненості в собі); поліпшення розумової функції (наприклад, лікування сл деменції, включаючи хворобу Альцгеймера і короткочасну втрату пам'яті); лікування катаболізму, пов'язаного з легеневою дисфункцією і вентиляційною залежністю; лікування кардіальної дисфункції (наприклад, пов'язаної з хворобою клапанів, інфарктом міокарда, кардіальною гіпертрофією або застійною серцевою недостатністю);
Зниження кров'яного тиску; захист від шлункової дисфункції або профілактика реперфузійних подій; лікування хронічного діалізу у дорослих; повернення у зворотному напрямку розвитку або уповільнення катаболічного о стану старіння; послаблення або повернення у зворотному напрямку розвитку білкових катаболічних реакцій іме) після травмування (наприклад, повернення у зворотному напрямку розвитку катаболічного стану, зв'язаного з хірургічним втручанням, застійною серцевою недостатністю, кардіальною міопатією, опіками, раком, СОРО і 60 т.д.); зменешення кахексії і білкової втрати внаслідок хронічної хвороби, такої як рак або СНІД; лікування гіперінсулінемії включаючи гіперплазію панкреатичних острівців; лікування пацієнтів з пригніченим імунітетом; лікування виснаження, пов'язаного з множинним склерозом та іншими нейродегенеративними станами; підтримка відновлення мієліну; підтримання товщини шкіри; лікування метаболічного гомеостазу і ниркового гомеостазу (наприклад, крихкості у похилому віці); стимуляція остеобластів, корекція кістки і росту 65 хряща; стабілізація раціону харчування; лікування резистентності до інсуліну, включаючи МІОЮОМ, у ссавців (наприклад, людей); лікування резистентності до інсуліну в серці; поліпшення якості сну і кореляція відносного числа гіпозооматотропізму старіння внаслідок великого збільшення КЕМ сну і зниження латентності
КЕМ; лікування гіпотермії; лікування застійної серцевої недостатності; лікування ліподистрофії (наприклад, у хворих, що одержують терапію ВІЛ або СНІДУ, наприклад, інгібіторами протеази); лікування м'язової атрофії (наприклад, внаслідок зниженої фізичної активності, витримуваня постільного режиму або погіршеного опорно-носійного стану); лікування скелето-м'язових ушкоджень (наприклад, у похилому віці); загальне поліпшення легеневої функції; лікування розладів сну; і лікування катаболічного стану тривалої критичної хвороби; лікування гірсутизму, вугрів, себореї, андрогенного облисіння, анемії, надмірної волосатості, м'якої гіпертрофії простати, аденоми і неоплазії простати (наприклад, широкого метастатичного раку простати) і /о Злоякісних пухлинних клітин, що містять андрогеновий рецептор, як у випадках раку грудей, мозку, шкіри, яєчників, січового міхура, лімфатичних судин, печінки, нирок; різноманітні види раку шкіри, підшлункової залози, ендометрію, легенів і ободової кишки; остеогенна саркома; гіперкальцемія злоякісного розвитку; метастатична хвороба кісток; лікування сперматогенезу, ендометріозу і полікистозного синдрому яєчників; протидія прееклампсії, еклампсії вагітності і передчасним пологам; лікування предменструального синдрому; /5 Лікування вагінальної сухості; лікування вікового зниження рівня тестостерону у чоловіків, жиночої менопаузи, гіпогеніталізму, жиночої гормональної недостатності, чоловічої і жиночої статевої дисфункції (наприклад, еректильної дисфункції, зниження статевого потягу, порушення статевого благополуччя, зменшення лібідо), чоловіча і жиноча контрацепція, втрата волосся, синдром Ревена і підвищення робочої здатності та міцності кісток і м'язів; стани, розлади і захворювання, відомі під загальною назвою "синдрому Х" або метаболічного синдрому, докладно описаного в статті Шопаппзвоп .). Сііп. Епдостгіпої. Меїаб., 82, 727-34 (1997)|.
Запропоновані сполуки є корисними в терапії а саме в модулюванні імунної активації і проліферації клітин, наприклад, як конкурентні інгібітори реакцій міжклітинного ліганд/рецепторного зв'язування із залученням молекул САМ (молекули адгезії клітин) і лейкоінтегринів. Наприклад, сполуки за даним винаходом модулюють І ЕА-ІСАМ 1, і є особливо корисними як антагоністи молекул І БА-ІСАМ 1 і при лікуванні всіх сч ов пов'язаних з ГРА-ІСАМ 1 станів, таких як імунологічні розлади. Серед прикладів кращого застосування запропонованих сполук можна назвати: запальні стани, що виникають як відповідь неспецифічної імунної і) системи у ссавців (наприклад, респіраторний синдром дистресу у дорослих, шок, киснева токсичність, множинний вторинний синдром ушкодження органів при сепсисі, множинний вторинний синдром ушкодження органів при травмуванні, реперфузивне ушкодження тканин внаслідок штучного кровообігу, інфаркт міокарда або ю зо застосування тромболітічних засобів, гострий гломерулонефрит, васкуліт, реактивний артрит, дерматоз з гострими запальними компонентами, інсульт, теплове ушкодження, гемодіаліз, лейкаферез, неспецифічний ікс, виразковий коліт, некротичний ентероколіт і гранулоцитний трансфузійний асоційований синдром) і стани, що су виникають як відповідь специфічний імунної системи у ссавців (наприклад, псоріаз, відторгнення трансплантата органа або тканини, реакції трансплантат проти хазяїна і аутоїмунні хвороби, включаючи синдром Рейнода, со аутоїмунний тиреоїдит, дерматит, множинний склероз, ревматоїдний артрит, інсулін-залежний цукровий діабет, ї- ювеїт, запальні хвороби кишечника, включаючи хворобу Крона і неспецифічний виразковий коліт, і системний вовчак). Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися при лікуванні астми або як допоміжний засіб для зменшення до мінімуму токсичності при застосуванні цитокінової терапії раку. Сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися при лікуванні будь-яких хвороб, до яких у даний час застосовується « стероїдна терапія. Запропоновані сполуки можуть використовуватися для лікування вищеперелічених та інших з с розладів як відокремлено, так і разом з іншими імуносупресивними або протизапальними засобами. Відповідно до винаходу сполуки за формулою | можуть застосовуватися як до виникнення запалення (з метою придушення ;» очікуваного запалення) або після його виникнення. У профілактичних цілях імуносупресивні сполуки вводяться переважно перед запальною реакцією або симптомом (наприклад, до пересадки органа або тканини або невдовзі після нього, але перед будь-якими симптомами або відхиленням органа). Профілактичне введення -І сполуки за формулою І відвертає або приглушує будь-яку наступну за цим запальну реакцію (таку як, наприклад, відторгнення пересадженого органа або тканини, і т.д.). Введення сполуки за формулою | зменшує будь-яке со наявне запалення (наприклад, відторгнення пересадженого органа або тканини).
ГІ Сполуки за формулою | можуть вводится з метою будь-якого переліченого тут застосування будь-яким відповідним шляхом, наприклад, пероральним у формі таблеток, капсул, гранул або порошків; під язик;
Ме, інтрабукальним; парентеральним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, або шляхом сп внутрішньогрудинних ін'єкцій чи інфузій (наприклад, упорскуванням стерильних водних або неводних розчинів чи суспензій); інтраназальним, включаючи введення в носові мембрани, наприклад, інгаляцією; місцевим, у форме крему або мазі; або ж ректальним, у формі супозиторіїв; у формі дозованих препаратів, що містять дв фармацевтично прийнятні зв'язуючі речовини або розріджувачі. Сполуки згідно з даним винаходом можуть вводиться, наприклад, у формі, придатній для негайного звільнення або пролонгованого звільнення. Негайне
Ф) звільнення або пролонговане звільнення можуть здійснюватися при використанні відповідних фармацевтичних ка композицій, що містять сполуки згідно з даним винаходом, або, зокрема, у випадку пролонгованого звільнення, при застосуванні таких пристроїв, як підшкірні імплантати або осмотичні насоси. Сполуки згідно з даним бр Винаходом можуть також вводиться ліпосомальним шляхом.
До числа типових композицій для внутрішнього вживання належать: суспензії, котрі можуть містити, наприклад, мікрокристалічну целюлозу для надання препарату об'єму, альгінову кислоту або альгінат натрію як суспендувальний агент, метилцелюлозу для підвищення в'язкості і підсолоджуючі речовини або смакові коригенти, добре відомі фахівцям у даній галузі; і таблетки швидкого звільнення, які можуть містити, 65 наприклад, мікрокристалічну целюлозу, дикальційфосфат, крохмаль, стеарат магнію і/або лактозу чи інші інертні наповнювачі, зв'язуючі компоненти, наповнювачі, дезінтегратори, розріджувачі і мастильні матеріали, добре відомі фахівцям у даній галузі. Через ротову порожнину сполуки за формулою | можуть також постачатися у спосіб під язик і/або введенням через щоку. Прийнятними для застосування типовими формами таблеток є відлиті таблетки, спресовані таблетки або ж таблетки, висушені шляхом заморожування. До складу типових композиції входять сполуки (або сполука) за даним винаходом зі швідкорозчинними розріджувачами, такими як маніт, лактоза, сахароза і/або циклодекстрини. До таких складів можуть включатися також високомолекулярні інертні наповнювачі, такі як целюлози (амісеї) або поліетиленгліколі (РЕС). Такі склади можуть містити також інертний наповнювач для полегшення адгезії в слизуватій оболонці, яким можуть служити, наприклад, пропілгідроксицелюлоза (НРС), пропілгідроксиметилцелюлоза (НРМС), карбоксиметилцелюлоза натрію (СМС), 7/0 бпівполімер малеїнового ангідриду (наприклад, Сапіге?), і агенти, що регулюють звільнення активної речовини, такі як поліакриловий співполімер (наприклад, Сагроро! 934). Для полегшення формування і вживання можуть добавлятися також мастильні матеріали, гліданти, смакові коригенти, барвники і стабілізатори.
До типових композицій для назального аерозолю або введення шляхом інгаляції належать фізіологічні розчини, котрі можуть містити, наприклад, бензиловий спирт або інші відповідні консерванти, активатори абсорбції для збільшення біоактивності, та інші солюбілізувальні або диспергувальні агенти, добре відомі фахівцям у даній галузі.
Типові композиції для парентерального введення мають форму розчинів або суспензій для ін'єкцій, котрі можуть містити, наприклад, відповідні нетоксичні, підходящі для парентерального постачання розріджувачі або розчинники, такі як маніт, 1,3-бутандіоли, вода, розчин Рінгера, ізотонічний розчин хлористого натрію та інші підхожі диспергувальні або зволожуючі і суспендувальні агенти, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди, а також жирні кислоти, включаючи олеїнову кислоту або кремафор.
Типові композиції для ректального введення мають форму супозиторіїв, котрі можуть містити, наприклад, підходящий неподразнювальний інертний наповнювач, такий як масло какао, синтетичні естери гліцерину або поліетиленгліколю, котрі є твердими при звичайних температурах, але розріджуються і/або розчиняются в с ректальній порожнині, звільнюючи лікарський засіб.
Для місцевого нанесення застосовують, як правило, відповідні носії, як-от Ріазіїразе (гельоване (8) мінеральне масло з поліетиленом).
Ефективна кількість сполуки згідно з даним винаходом може бути визначена у звичайний спосіб, добре відомий фахівцям у даній галузі, і лежить у межах типового дозування для дорослої людини, приблизно, 1-100 ю
Зо (наприклад, 15 або менше, краще 1-3 або меньше) міліграмів активної сполуки на кілограм маси тіла на день, і може вводитися однією дозою або в кожному випадку індивідуально поділеними дозами від 1 до 4 за добу. со
Зрозуміло, що рівень специфічної дози і частота її введення для будь-якого конкретного пацієнта можуть с варіювати в залежності від ряду чинників, включаючи активність конкретної вживаної сполуки, метаболічну стабільність і тривалість дії цієї сполуки, вид, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і дієту со пацієнта, спосіб і час введення, коефіцієнт виділення, комбінацію лікарських засобів і тяжкість специфічного ї- стану. До числа кращих об'єктів лікування належать тварини і найкраще - різновиди ссавців, такі як люди і свійські тварини, наприклад, собаки, кішки і т.п., що мають МНЕ-пов'язані стани.
Як згадувалося вище, сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися як відокремлено, так і в сполученні між собою і/або з іншими підходящими терапевтичними засобами, крисними при лікуванні «
МНЕ-пов'язаних станів, наприклад, антибіотиками або іншими фармацевтично активними речовиними. з с Наприклад, сполуки згідно з даним винаходом можуть бути об'єднані з активаторами росту, такими як ТАН, дієтилетилбестрол, теофілін, енкефаліни, простагландини серії Е, сполуки, описані в патенті (0.5. 3239345), з як-от зеранол, і сполуки, описані в патенті (0.5. 4036979), як-от сульбенокс, або пептиди, описані в патенті
ІО.5. 4411890).
Сполуки за даним винаходом можуть також використовуватися в сполученнях зі стимуляторами секреції -І гормону росту, такими як ЗНКР-6, СОНЕР-Ї (как описано в ).5. 4411 890 ії УМО 89/07110 і УМО 89/07111), СНКР-2
Їїак описано в МО 93/04081)|, ММ70ОЗ3 (МОМо Могаїзк), І и444711 (пу), МК 677 (МегсК), СР424391 (Ріїгег) і со В-НТО20, або з фактором звільнення гормону росту та його аналогами, або з гормоном росту та його аналогами, ко або із соматомединами, включаючи ІСБЕ-1 і ІЗЕ-2, або з альфа-адренергічними агоністами, такими як клонідин або агоністами серотоніну 5-НТО, такими як суматриптан, або агентами, що інгібують соматостатин або його
Ме, звільнення, такими як фізостигмін і піростигмін. Можливим є також застосування сполук за даним винаходом у сп сполученні з паратиреоїдним гормоном, РТН(І-34), або біс-фосфонатами, такими як МК-217 (алендронат).
Сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися також у сполученні з естрогеном, тестостероном, селективним модулятором рецептора естрогену, таким як тамоксифен або ралоксифен, або з іншим ов Модулятором рецептора андрогенів із числа описаних у (Ефмагаз, у. Р. ек а, Віо. Мей. Спет. Геї, 9,1003-1008 (1999) апа Натаптп, І. 0. еї аї., У. Мед.. Спет., 42, 210-212 (1999)).
Ф) Однією з можливих форм застосування сполук згідно з даним винаходом є їх сполучення з агоністами ка прогестеронового рецептора ("РКА"), як-от левоноргестрел і медроксипрогестеронацетат (МРА).
Сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися відокремлено або в сполученні між собою і/або бо З іншими модуляторами рецепторів ядерних гормонів або іншими підхожими терапевтичними засобами, що можуть застосовуватися при лікуванні вищезгаданих розладів, включаючи: засоби від діабету; засоби від остеопорозу; засоби від ожиріння; протизапальні засоби; заспокійливі засоби; антидепресанти; гіпотензивні засоби; антитромбоцитарні засоби; антитромботичні і тромболітичні засоби; кардіоглікозиди; засоби зниження холестерину і ліпідів; агоністи мінералокортикоїдних рецепторів; інгібітори фосфодцестерази; білкові 65 інгібітори тиразинкінази; тиреоїдні міметики (включаючи агоністів тиреоїдних рецепторів); анаболічні засоби; терапевтичні засоби лікування від ВІЛ і СНІДу; засоби для лікування хвороби Альцгеймера та інших конгнітивних розладів; засоби для лікування розладів сну; антипроліферативні і протипухлинні засоби.
Засобами від діабету, підходящими для використання разом зі сполуками за даним винаходом, можуть бути, наприклад, бігуаніди (наприклад, метформін), інгібітори глюкозидази (наприклад, акарбоза), інсуліни (включаючи стимулятори секреції інсуліну або сенсибілізатори інсуліну), меглітиніди (наприклад, репаглінид), сульфонілсечовини (наприклад, глімепірид, глібурид і гліпізид), комбінації бігуаніду з глібуридом (наприклад,
СіІпсомапсе (3), тіазолідиндіони (наприклад, троглітазон, розиглітазон і піоглітазон), РРАК-альфа-агоністи,
РРАК-гамма-агоністи, подвійні РРАК-альфа/гамма-агоністи, інгібітори 501 12, інгібітори глікогсенфосфорилази, інгібітори зв'язування жирної кислоти з білком (аР2), такі як описані в заявці (0.5. 09/519,079, поданої 6 70 березня 2000р.|, глюкагонподібний пептид-1 (СІ Р-1) та інгібітори дипептидилпептидази ІМ (ОР).
Засобами від остеопорозу, підходящими для використання разом зі сполуками згідно з даним винаходом, можуть бути, наприклад, алендронат, різедронат, РТН, фрагмент РТН, ралоксифен, кальцітонин, стероїдальні і нестероїдальні агоністи рецептора прогестерону, антагоністи ліганду КАМК, антагоністи кальційчутливого рецептора, інгібітори ТКАР, селективні модулятори рецептора естрогену (ЗЕКМ), інгібітори АР-1 і естрогену.
Засобами від ожиріння, підходящими для використання разом зі сполуками згідно з даним винаходом, можуть бути, наприклад, інгібітори агР2, такі як описані в заявці (Ю.5. 09/519,079, поданій б березня 2000р|, гамма-антагоністи РРАК, дельта-агоністи РРАК, бета-З-адренергічні агоністи, такі як АШОеб77 (Такеда/Оаіпірроп), 750355 (Мегск) або СРЗЗ31648 (Ріїгег), а також інші відомі бета-З3-агоністи, описані в патентах (0.5. 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 і 5488064, інгібітори ліпази, такі як орлістат або АТІ -962 (Аїїгуте), інгібітор повторного поглинання серотоніну (і допаміну), такий як сібутрамін, топірамід (ойпзоп 8
Щ9оппзоп) або аксокін (Кедепегоп), лікарський засіб на основі тиреоїдного бета-рецептора, такого як ліганд тиреоїдного рецептора, описаний в (МО 97/21993 (О.Са! ЗЕ), МО 99/00353 (КагоВіо) і 5898/284425 (КагоВіо) і/або аноректичні засоби, такі як дексафетамін, фентермін, фенілпропаноламін або мазіндол.
Протизапальними засобами, підходящими для використання разом зі сполуками згідно з даним винаходом, с ов Можуть бути, наприклад, преднізон, дексаметазон, Епргек, інгібітори циклооксигенази (тобто, інгібітори
СОХ-1 і/або СОХ-2, такі як МЗАЇЮ, аспірин, індометацин, ібупрофен, піроксикам, Маргохеп Є, СеїергехФ, (8)
МіоххФ), агоністи й антагоністи СТІ А4-Ід, антагоністи ліганду СО40, інгібітори ІМРОН, такі як мікофенолят (СейСерке) антагоністи інтегрину, антагоністи альфа-4-бета-7-інтегрину, інгібітори клітинної адгезії, антагоністи гамма-інтерферону, ІСАМ-1, антагоністи факторт некрозу пухлин (ТМЕ) (наприклад, інфліксимаб, ю
ОМ 1384), інгібітори синтезу простагландину, будезонід, клофазимін, СМІ-1493, антагоністи СО4 (наприклад, приліксимаб), рЗ8 митоген-активовані інгібітори протеїнкінази, інгібітори білкової тирозинкінази (РТК), ї-оі інгібітори ІКК, і засоби лікування синдрому подразнення кишечника Інаприклад, розпушувачі 7еітас Є і «єм
Макси-КФ), такі як описані в патенті 0.5. 6184231 В1).
Заспокійливими засобами, підходящими для використання разом зі сполуками згідно з даним винаходом, со можуть бути, наприклад, діазепам, лоразепам, буспірон, оксазепам, і гідроксизинпамоат. -
Антидепресантами, підходящими для використання разом зі сполуками згідно з даним винаходом, можуть бути, наприклад, ситалопрам, флуокситин, нефазодон, сертралін і парокситин.
Гіпотензивними засобами, підходящими для використання разом зі сполуками згідно з даним винаходом, « можуть бути, наприклад, бета-адренергічні блокатори, блокатори кальцієвих канальців (І-типу і Т-типу; наприклад дільтіазем, верапаміл, ніфедипін, амлодипін і мибефрадил), сечогінні засоби (наприклад, хлортіазид, - с гіпотіазид, флуметазид, гідрофлуметазид, бендрофлуметазид, метилхлортіазид, трихлорметіазид, політіазид, ц бензтіазид, трикринафенетакринова кислота, хлорталідон, фуроземід, музолімін, буметадин, триамтренен, "» амілорид, спіронолактон), інгібітори реніну, інгібітори АСЕ (наприклад, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, еналаприл, цераноприл, силазоприл, делаприл, пентоприл, хінаприл, раміприл, лізиноприл), агоністи рецептора
АТ-1 (наприклад, лозартан, ірбесартан, валсартан), агоністи рецептора ЕТ Інаприклад, сітаксентан, атрсентан і -І сполуки, описані в патентах ).5. 5612359 і 6043265), подвійний антагоніст ЕТ/АЇІ |наприклад, сполуки, описані у УМО 00/01389), нейтральні інгібітори ендопептидази (МЕР), інгібітори вазопепсидази (подвійні інгібітори со МЕР-АСЕ, наприклад, омапатрилат і гемопатрилат) і нітрати. ка Антитромбоцитарними засобами, підходящими для використання разом зі сполуками згідно з даним винаходом, можуть бути, наприклад, блокатори ОРІЇІБЛІїІа (наприклад, абсиксимаб, ептифібатид, тирофібан),
Ф антагоністи Р2М12 (наприклад, клопідогрель, тиклопідин, С5-747), антагоністи рецептора тромбоксану сп (наприклад, іфетробан), аспірин, та інгібітори РОЕ-ІЇ (наприклад, дипіридамол) з аспірином або без нього.
Кардіотонічними глікозидами, підходящими для використання разом зі сполуками згідно з даним винаходом, можуть бути, наприклад, дигіталіс та убаїн (оцчабаїп).
Засобами зниження рівнів холестерину і ліпідів, підходящими для використання разом зі сполуками згідно з даним винаходом, можуть бути, наприклад, інгібітори НМО-СоА редуктази (наприклад, правастатин, ловастатин, і) аторвастатин, симвастатин, МК-104 (ака. ітавастатин або нізвастатин, або нізбастатин) і 7270-4522 (а.Ка. ко розувастатин або атавастатин, або візастатин)), інгібітори скваленсинтетази, фібрати, секвестранти жовчної кислоти, інгібітори АСАТ, інгібітори МТР, інгібітори ліпооксигенази, інгібітори поглинання холестерину і 60 білкові інгібітори переносу холестеринового естеру (наприклад, СР-529414).
Антагоністами мінералокортикоїдних рецепторів, підходящими для використання разом зі сполуками згідно з даним винаходом, можуть бути, наприклад, спіронолактон і еплеринон.
Інгібіторами фосфодіестерази, підходящими для використання разом зі сполуками згідно з даним винаходом, можуть бути, наприклад, інгібітори РОБЕІ, такі як цилостазол, і інгібітори РОЕ МУ, такі як силденафіл. 65 Тиреоїдними міметиками, підходящими для використання разом зі сполуками згідно з даним винаходом, можуть бути, наприклад, тиротропін, політиреоїд, КВ-130015 і дронедарон.
Анаболічними засобами, підходящими для використання разом зі сполуками згідно з даним винаходом, можуть бути, наприклад, тестостерон, ТКН діетилстилбестрол, естрогени, (|-агоністи, теофілін, анаболічні стероїди, дегідроепіандростерон, енкефаліни, простагладини Е-серії, ретинойна кислота і сполуки, описані в патенті ).5. 3239345, наприклад, 7егапої!Ф); в патенті 0.5. 4036979, наприклад, ЗйІрепохФ; або пептиди, описані в патенті 0.5. 4411890).
Засобами від ВІЛ і СНІДУ, підходящими для використання разом зі сполуками згідно з даним винаходом, можуть бути, наприклад, сульфат індинавіру, саквінавір, саквінавірмезилат, ритонавір, ламівудин, зидовудин, комбінації ламівудину і зидовудину, зальцитабін, диданозин, ставудин і мегестролацетат. 70 Засобами для лікування хвороби Альцгеймера і розладів пізнавальної здатності, підходящими для використання разом зі сполуками згідно з даним винаходом, можуть бути, наприклад, донепезил, такрин, ревастигмфн, 5НТб, інгібітори гамма-секретази, інгібітори бета-секретази, блокатори ЗК-канальців, блокатори
Махі-К і блокатори КСМО.
Засобами для лікування розладів сну, підходящими для використання разом зі сполуками згідно з даним /5 Винаходом, можуть бути, наприклад, аналоги мелатоніну, антагоністи рецепторів мелатоніну, агоністи МІ 18 і антагоністи рецепторів САВА/ММОА.
Антипроліферативними засобами, підходящими для використання разом зі сполуками згідно з даним винаходом, можуть бути, наприклад, циклоспорин А, паклітаксел, ЕК 506 і адріаміцин.
Протипухлинними засобами, підходящими для використання разом зі сполуками згідно з даним винаходом, 2о Можуть бути, наприклад, паклітаксел, адріаміцин, епотилон, цисплатин і карбоплатин.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть, крім того, використовуватися в сполученнях з харчовими добавками, такими як описани в патенті (0.5. 51790801, і зокрема в сполученнях з білком молочної сироватки або казеіном, амінокислотами (такими як лейцин, розгалужені амінокислоти і гідроксиметилбутират), тригліцеридами, витамінами (наприклад, А, Вб, В12, фолатом, С, О і Е), мінералами (наприклад, селеном, сч ов магнієм, цинком, хромом, кальцієм і калієм), карнітином, ліпоєвою кислотою, креатином і коферментом 9-10.
Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися в сполученнях з терапевтичними і) агентами, придатними для лікування статевої дисфункції, включаючи, наприклад, РОЕ5 інгібітори, такі як силденафіл або ІС-351; з антирезорбційними засобами, гормонозамінними засобами, аналогами вітаміну ОЮ, кальцитонінами, елементним кальцієм і добавками кальцію, інгібіторами катепсину К, інгібіторами ММР, ю зо антагоністами вітронектинового рецептора, Згс Зно антагоністами, інгібіторами вакулар-Ні-аденозинтрифосфатази, агоністами рецепторів прогестерону, іприфлавоном, фторидами, ісе) антагоністами КАМК, РТН та його аналогами і фрагментами, Тиболоном, інгібіторами с гідроксиметилглютарил-СоА-редуктази, ЗЕКМ, інгібіторами рзв, простаноїдами, інгібіторами 17-бета-гідроксистероїддегідрази й інгібіторами 5го-кінази. со
Сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися у сполученнях з жіночими контрацептивами, ча такими як ноноксинол 9 і терапевтичними засобами для лікування втрати волосся, такими як міноксидил і фінастерид або хіміотерапевтичними агентами, такими як агоністи І НКН.
Для застосування як протиракових або антиангіогенних засобів сполуки згідно з даним винаходом можуть вводиться як відокремлено, так і в сполученнях з іншим протираковими і цитотоксичними агентами і курсами « лікування, що застосовуються при лікуванні раку або інших проліферативних хвороб, наприклад, де другий в с лікарський засіб може мати такий самий, що і сполуки за формулою І, або відмінний від них механізм дії.
Й Протиракові і цитотоксичні засоби, що можуть використовуватися разом зі сполуками згідно з даним винаходом, и? належать, наприклад, до таких класів: алкілювальні засоби, такі як гірчичний азот, алкілсульфонати, нітрозосечовини, етиленіміни і триазени; інгібітори ЕСЕК, такі як низькомолекулярні інгібітори ЕСЕК, антитіла
ЕСЕК, такі як С225 (Егрцих); антиметаболіти, такі як антагоністи фолату, аналоги пурину й аналоги -І піримідину; антибіотики, такі як антрациліни, бломіцини, мітроміцин, дактиноміцин і плікаміцин; ферменти, такі як І -аспарагіназа; інгібітори фарнезил-білкової трансферази; інгібітори 5(-редуктази; інгібітори со 17(-гідроксистероїддегідрогенази типу З або типу 1; гормональні засоби, такі як глюкокортикоїди, естрогени й
ГІ антиестрогени, андрогени й антиандрогени, прогестини й антагоністи лютеїнізуючого гормон-звільнювального 5р гормону, октреотидацетат; засоби розривання мікроканальців, такі як естеїнасцидини або їх аналоги і похідні;
Ме, засоби стабілізування мікроканальців, такі як таксени, наприклад, паклітаксел (Тахо! Ф), доцетаксел (Тахоїегев) сп та їх аналоги, й епотилони, такі як епотилони А-Е та їх аналоги; похідні рослинних продуктів, такі як вінка-алкалоїди, епіподофілотоксини, таксани; інгібітори топоізомерази; інгібітори преніл-протеїнтрансферази; і змішані засоби, такі як гідроксисечовина, прокарбазин, мітотан, гексаметилмеламін, платинокоординаційні в Комплекси, такі як цисплатин і карбоплатин; та інші засоби, що застосовуються як протиракові і цитотоксичні, такі як модифікатори біологічної реакції, фактори росту; стійкі модулятори і моноклональні антитела. Сполуки (Ф, за даним винаходом можуть використовуватися також разом з радіотерапією. ка Серед типових прикладів зазначених класів протиракових і цитотоксичних агентів можна назвати хлоргідрат мехлоретаміну, циклофосфамід, хлорамбуцил, мелфалан, іфосфамід, бусульфан, кармузин, ломустин, бо семустин, стрептозоцин, тіотепу, дакарбазин, метотрексат, тіогуанін, меркаптопурин, флударабін, пентастатин, кладрибін, цитрабін, фторурацил, хлоргідрат діоксорубіцину, даунорубіцин, ідарубіцин, сульфат блеоміцину, митоміцин С, актиноміцин О, сафрацини, сафраміцини, хінокарцини, дискодермоліди, вінкристин, вінбластин, вінорелбінтартрат, етопозид, етопозидфосфат, теніпозид, паклітаксел, тамоксифен, естрамустин, естрамустин-натрійфосфат, флутамід, бузерелін, леопролід, птеридини, діїнези, левамизол, афлакон, 65 інтерферон, інтерлейкіни, альдеслейкін, філграстим, сарграмостим, рітуксимаб, ВС, третіноїн, іринотекангідрохлорид, бетаметозон, гемцитабингідрохлорид, альтретамін і топотека, а також будь-які їх аналоги і похідні.
Серед кращих членів цих класів можна назвати, наприклад, паклітаксел, цисплатин, карбоплатин, діоксорубіцин, карміноміцин, даунорубіцин, аміноптерин, метотрексат, метоптерин, митоміцин С, ектеїнасцидин 743 або порфіроміцин, 5-фтороурацил, б-меркаптопурин, гемцитабін, 2-оксі-б-амінопіримідин арабінузид, подофілотоксин і похідні подофілотоксину, такі як етопозид, етопозидфосфат і теніпозид, мелфалан, вінбластин, вінкристин, леорозидин, віндезин і лейрозин.
Як приклади протиракових та інших цитотоксичних засобів можна назвати: похідні епотилону, описані у (патенті Германії 4138042.8, а також у УМО 97/19086, УМО 98/22461, МО 98/25929, МО 98/38192, МО 99/01124, 7/0 УМО 99/02224, МО 99/02514, М/О 99/03848, МУО 99/07692, УМУО 99/27890, УМО 99/28324, МО 99/43653, МО 99/54330, УМО 99/54318, УМО 99/54319, УМО 99/65913, МО 99/67252, МО 99/67253, і МО 00/004851; циклінзалежні інгібітори кінази, описані у (МО 99/24416 (див. також И.5. 6 040 321)Ї; та інгібітори преніл-протеїнтрансферази, описані в (МО 97/30992 і МУО 98/54966);, і засоби, описані узагальнено і зокрема в (Іпатенті 0.5. 6011029) (сполуки згідно з патентом О.5. можуть використовуватися разом з будь-якими 7/5 Модуляторами МНК (включаючи, наприклад, сполуки згідно з даним винаходом), такими як модулятори АК, модулятори ЕК, а також з модуляторами І НКН або з хірургічною кастрацією і, особливо, при лікуванні раку).
Композиції за даним винаходом можуть складатися і вводитися також разом з іншими терапевтичними засобами, вибраними через їх особливу корисність у медикаментозній терапії вищезгаданих станів. Наприклад, сполуки за даним винаходом можуть бути включені в композиції разом із засобами запобігання нудоті, Піперчутливості і подразненню шлунка, такими як протиблювотні засоби і Н1 та Н2 антигистамінні засоби.
Оскільки сполуки згідно з даним винаходом стосуються лікування раку, вони в найкращих варіантах здійснення використовуються відокремлено або в сполученнях з протираковим лікуванням, таким як радіотерапія і/або з цитостатичними і/або цитотоксичними засобами, такими як, ДНК інтерактивні засоби, такі як цисплатин або доксорубіцин; інгібітори фарнезилпротеїн-трансферази, описані, наприклад, у (патенті О.5. сч 60110291; інгібітори топоіїзомерази ІІ, такі як етопозид; інгібітори топоізомерази !, такі як СРЕ-11 або топотекан; стабілізатори тубуліну, такі як паклітаксел, доцетаксел та інші таксани або епотилони; гормональні і) засоби, такі як тамоксифен; інгібітори тімідилатсинтази, такі як 5-фторурацил; антиметаболіти, такі як метокстрексат; антиангіогенні засоби, такі як ангіостатин, 206474, 206126 і комберстатин А »5; інгібітори кінази, такі як Пег2-специфічні антитіла, інгібітори Ігезза і СОК; інгібітори гістондезацетилази, такі як ю зо 9І-994 ї М5-27-275. Такі сполуки можуть також бути об'єднані із засобами, що пригнічують вироблення циркулюючого тестостерону, такими як агоністи або антагоністи І НКН, або з хірургічною кастрацією. Типовою ісе) комбінованою терапією (наприклад, у лікуванні раку простати) є застосування сполук за даним винаходом разом сі з модулятором І НКН або преднізоном.
Даним винаходом передбачені також набори, наприклад, для лікування раку простати, до яких входять со з5 перша ємність (наприклад, пляшечка), що містить фармацевтичний препарат, до складу якого входить сполука ча згідно з даним винаходом, у разі потреби у фармацевтично прийнятному носію, і друга ємність (наприклад, пляшечка), що містить фармацевтичний препарат, до складу якого входять один чи більше засобів (наприклад, модулятор І НКН), що використовується разом із зазначеною сполукою, у разі потреби також у фармацевтично прийнятному носію. «
Існують методи терапії, наприклад, широкого метастатичного раку простати, які полягають у "цілковитому з с видаленні андрогенів" та уповільненні росту пухлини шляхом регулювання постачання андрогенів у тканини простати за допомогою хімічної кастрації (кастрація служить для інгібування продукування циркулюючого ;» тестостерону (Т) і дигідротестостерону (ОНТ)) з наступним за цим уведенням антагоністів рецепторів андрогену (АК) (котрі інгібують функцію Т/ОНТ, що виникає внаслідок перетворення циркулюючих попередників андрогенів на Ті ОНТ тканиною простати). Сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися як антагоністи АК -І в терапії цілюювитого видалення як відокремлено, так і в сполученні з іншими антагоністами АК, такими як
Флутамід, Казодекс, Нілутамід або Кіпротеронацетат. со Даним винаходом пропонуються сполуки (та їх солі), котрі можуть використовуватися для лікування
ГІ пацієнтів, що страждають на рак простати, стійкий до антагоністів рецепторів андрогену, що лежать за межами формули І! даного винаходу, наприклад, бікалутімід. Отже, даним винаходом, крім того, пропонується спосіб
Ме, лікування раку простати, стійкого до антагоніста рецептора андрогену, відміннного від сполук за формулою с або їх солей, який (спосіб) включає у себе стадію введення пациенту, що потребує такого лікування, сполуки, здатної знижувати швидкість росту маси пухлини зазначеного раку, в ефективній для цього кількості. Термін "зниження швидкості росту маси зазначеної пухлини" означає зниження швидкості росту (включаючи, зрозуміло, стабілізацію або зменшення величини) маси зазначеної пухлини в результаті лікування відносно швидкості росту в результаті лікування зазначеним антагоністом рецептора андрогену, відмінним від сполук за формулою І та їх
Ф) солей. Сполуки за формулою І та їх фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом є кращими такими ка сполуками.
Даним винаходом передбачене також застосування інгібітора антиестрогену і/або ароматази у сполученні із бо Запропонованою сполукою, наприклад, для сприяння пом'якшенню пов'язаних з антиандрогеновою терапиїєю побічних ефектів, таких як гінекомастія. До числа типових інгібіторів антиестрогену і/або ароматази належать анастрозол (Агітідех), тамоксифенцитрат (Моїмадех), екземестан (Аготавіп), торемифенцитрат (Рагевіоп), летрозол (Ретага), ралоксифенгідрохлорид (Емізіа), Разіодех або 923 (Уууеййп Ауегз|).
Сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися як ад'юванти в хірургії. 65 Сполуки згідно з даним винаходом можуть застосувуватися разом з антитілотерапиією, наприклад при лікуванні від РАСА. Можливим є також застосування їх разом з вакцино- та імуномодуляторними засобами для лікування раку.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися у відповідності зі способами, описаними в заявці на попередній (патент О.5. 60/284,438 під назвою "ЗеІесіїме Апдгодеп Кесеріог Моадшіагз апа Меїподз їог ТНеїг Ідепійісанйоп, ЮОевідп апа Ове", поданій 18 квітня 2001р., автори Магк Е. Заїмаїї та ін. (Айогпеу
Боскеї Мо. І 00250(РЗР)), включеній тут в усій її повноті шляхом посилання (включаючи посилання на усі специфічні сполуки, визначених формулою | згідно з даним винаходом), і в заявці 0.5. 09/885,827 під назвою "БеІесіме Апагодеп Кесеріог Моаціайоге апа Меїйоаз їог ТПеїг Ідепійісайоп, Оезідп апа ІОве", поданій 2 червня 2001р., автори Мак Е. Заїмаїї та ін. (Абогпеу ЮосКеї Мо. І 00250(МР)), включеній тут в усій її 7/0 повноті шляхом посилання (включаючи посилання на усі специфічні сполуки, визначених формулою І згідно з даним винаходом))|.
Для рацематів сполук згідно з даним винаходом, один енантіомер може бути, наприклад, повним антагоністом АК, у той час як інший може бути антагоністом АК в тканині пухлини при відсутності активності або агоністичної активності в непухлинній тканині, що містить андрогеновий рецептор.
Описані вище інші терапевтичні засоби, котрі використовуються разом зі сполуками за даним винаходом, можуть використовуватися в тих кількостях, що зазначені, наприклад, у (Рпузісіапв" Оезк (РОК) (Настільному довіднику лікаря)) або у відповідності з рішенням фахівця у даній галузі.
Нижче описані методи випробуваннь, які можуть застосовуватися для встановлення активності тої чи іншої запропонованої сполуки як модулятора МНК. Кращими при цьому визнаються ті сполуки, у котрих виявлена в
Мих випробуваннях активність зв'язування або трансактивації складає більше 20мкм. Випробування на трансактивність і стандартне АК-зв'язування дозволили виявити АК-модуляторну активність у численних сполуках за даним винаходом.
Випробування на транс активацію
АК-специфічні випробування сч
Сполуки згідно з даним винаходом піддавали випробуванням на трансактивацію у конструкції трансфікованого репортера при використанні ендогенного рецептора андрогенів клітин-хазяїнів. Випробування і) на трансактивацію дозволяють виявляти функціональних агоністів і часткових агоністів, що імітують дію, або антагоністів, що інгібують дію природних гормонів, у даному випадку, дигідротестостерону (ОНТ). Ці випробування можуть застосовуватися для прогнозування активності іп мімо при задовільній кореляції обох рядів ю зо даних, див., наприклад, роботу ІТ. Вегдег еї аї., у. (егоїй Віоспет. Моїес. Віої. 773 (1992)), уміст якої включений тут в усій її повноті шляхом посилання. ісе)
Для випробувань на трансактивацію плазміду-репортера вводять шляхом трансфекції у відповідні клітини с (процедура, що полягає у примушуванні клітин приймати чужорідні гени). Плазміда-репортер, що містить КДНК для білка-репортера, такого як секретована алкалінфосфатаза (5ЕАР), контролюється лівими частинами со послідовностей специфічного антигена простати (РБА), що містять елементи андрогенової відповіді (АРЕС). ї-
Зазначена плазміда-репортер функціонує як репортер у транскрипційному модулюванні активності АК.
Таким чином, репортер діє як сурогат для продуктів (МРНК, потім білок), що звичайно експресуються геном под контролем АК і його природного гормону. Для виявлення антагоністів випробування на трансактивацію проводят при наявності постійної концентрації природного гормону АК (ОНТ) відомого, як такого, що викликає « певний сигнал репортера. Збільшення концентрацій передбачуваного антагоніста буде зменшувати сигнал в с репортера (наприклад, продукування ЗЕАР). З іншого боку, піддання трансфікованих клітин впливу збільшених концентрацій передбачуваного агоніста, підвищує вироблення сигналу репортера. ;» Для проведення цих випробувань були придбані клітини І МСарг і МОА 453 від Американської колекції типових культур (Атегісап Туре Сийиге СоПесіоп, КосКмйШе, МО), які зберігалися у живильних середовищах, відповідно, КРМІ1640 ії ОМЕМ з добавками 1095 ембріональної бичачої сироватки (ЕВ5, Сірсо). Відповідні клітини -І піддавалися трансфекції шляхом електропорації за оптимізованою методикою, описаною в |Неїзег, 130 Ме йодвзв
Мої. ВіоІ., 117 (2000)), плазмідою-репортером роЕАР2/РВА54О0/енхансер. Плазміду-репортера конструювали со таким чином. Використовуючи придбану комерційним шляхом геномну ДНК плаценти людини, створювали ко шляхом полімеразної циклічної реакції (РСК) фрагмент, що містив сайт ВаїїІ (положення 5284) і сайт Ніпа- у положенні 5831 промотора специфічного антигена простати людини (номер доступу ИЗ7672), |Зспциг, аї аї., б У. Вісі. Спет., 271 (123: 7043-51 (1996)). Цей фрагмент субклонували в рЗзЕАР2/равзіс (Сіопіесі), попередньо сл розрідженому Ваїй ії Ніпа!й, одержуючи в результаті конструкцію рРЕАР2/Р5 А5Б40. Після цього фрагмент, що містив фрагмент лівої частини послідовності людського РЗА (антигена простати) між положениями -5322 і -3873, був підсилений за допомогою РСК із геномної ДНК плаценти людини. За допомогою праймерів були введені сайти Хпої і Водії. Отриманий у результаті фрагмент субклонували в рРЗЕАР2/РБЗАБ40, попередньо розбавленому
Хпої і Ваїїї, відповідно, з одержанням конструкції РжЗЕАР2/РЗ АБ540/енхансер. Клітини І МСаРг і МОА 453 були о зібрані в середовище, що містило 1095 очищеної активованим вугіллям бичачої сироватки (ЕВ5). Кожну клітинну ко суспензію розділяли по двох кюветах Сепе Риїзег (Віо-Кад), в котрі після цього добавляли по 8мкг конструкції репортера, і піддавали електропораційній обробці за допомогою генного пульсатора Віо-Кай під напругою 210 В бо і при ємності 9бОмкФ. Слідом за трансфекцією клітини промивали і культивували в середовищі, що містило очищену активованим вугіллям ембріональну бичачу сироватку при наявності (контроль) нм дигідротестостерону (ОНТ; Зідта СПпетіса!) і без нього (холостий експеримент), а також при наявності або відсутності стандартного антиандрогенового бікалутаміду або сполук згідно з даним винаходом у концентрації в межах від 10-10 до 10-5М. (зразок). Кожний випробуваний зразок дублювали. Розбавленя сполуки проводили на 65 автоматизованій лабораторній установці Віотек 2000. Через 48 годин фракцію супернатанту випробували на
ЗЕАР активність на хемілюмінесцентному випробувальному стенді Ріозрпа-Г ід Спетііштіпезсепі Керопег
Сепе Авззау Зувіет (Тгоріх, Іпс). Життєздатність решти клітин визначали шляхом водного нерадіоактивного аналізу проліферації клітин на 9б-ямковому планшеті для титрування клітинних культур (МТ5 Авзау, Рготеда).
Коротко, до клітин добавляли суміш тетразолієвої сполуки (3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-5-(3-карбоксиметоксифеніл)-2-(4-сульфофеніл)-2Н-тетразолію, внутрішня сіль; МТ5) і електрон-зв'язуючого реагенту (феназинметосульфаут; МТ5). МТЗ (реактив Овена) піддавали біовідновленню клітинами у формазані, що є розчинним у тканинному культуральному чередовищі, у зв'язку з чим його поглинальна здатність на 490нм може вимірятися безпосередньо на 96-ямковому планшеті без додаткової обробки. Кількість формазанового продукту, визначена за величиною поглинання на хвилі 490Онм, є 70 прямопропорційною кількості живих клітин в культурі. Для кожного репликату зчитування БЕАР нормалізували до величини АбБз490, отриманої у випробуваннях МТ5. Для антагоністів відсоток інгібування обчислювали за формулою:
Інгібування (905)-100х(1-(середній контроль-середній холостий/середній зразок-середній холостий|).
По отриманих даних будували графік, по якому визначали концентрацію сполуки, за котрої мало місце 5090 7/5 інгібування нормализованої ЗЕАР (ІС50О).
Для агоністів відсоток контролю визначали як дію випробуваної сполуки порівняно з максимальним ефектом, що отримувався від природного гормону, у даному випадку ОНТ, і обчислювали за формулою:
Відсоток контролю-100Охсередній зразок-середній холостий/середній контроль-середній холостий.
По отриманих даних будували графік, по якому визначали концентрацію сполуки, за котрої мало місце 5090 2о активування ЗЕАР, нормализованої до контролю (ЕС5О). сг-специфічні випробування
Використовувана плазміда-репортер складалася із кКДНК для білка-репортера 5ЕАР, як описано для випробувань на АК-специфічну трансактивацію. Експресію білка-репортера 5ЕАР регулюювали послідовностями з довгими кінцевими повторами (ММТМ ІТК) вирусу пухлини молочної залози миші, котрі Га рБ' Ммістили три елементи гормональної відповіді (НКЕ), які можна регулювати ОК- і РК-рецепторами, див., наприклад, (С. СНаІеракКіз еї аї., Сеїї, 53(3), 371 (1988) Цю плазміду трансфікували в клітини А 549, що і) експресують ендогенний ОК, і по одержаних результатах робили оцінку СК-специфічної трансактивності.
Клітини А 549 були отримані від Американської колекції! типових культур (КосКміПМе, МО) і зберігалися в
КРМІ1640 з добавкою 1095 ембріональної бичачої сироватки (ЕВ5; бірсо). СК-специфічну антагоністичну активність сполук згідно з даним винаходом визначали аналогічно описаному для випробувань на
АК-трансактивацію, за винятком того, що ЮОНТ тут був замінений на 5НМ дексаметазон (бідта СПетісаї!5), іш специфічного агоніста СК. ОК-специфічну агоністичну активність сполук згідно з даним винаходом визначали «М аналогічно описаному для АК-випробувань на трансактивацію, де вимірювали активацію системи
С-специфічного репортера шляхом добавлення випробуваної сполуки за відсутності відомого ліганду со ОК-специфічних агоністів. ч-
РЕ-специфічні випробування
Використовувана плазміда-репортер складалася із КДНК для білка 5ЗЕАР репортера, як описано для випробувань на АК-специфічну трансактивацію. Експресію білка-репортера 5ЕАР регулювали послідовностями « з довгими кінцевими повторами (ММТМ ІТК) вирусу пухлини молочної залози миші, котрі містили три елементи гормональної відповіді (НЕЕ), які можна регулювати СЕ- і РЕ-рецепторами. Цю плазміду трансфікували в клітини /-- с Т47О, що експресують ендогенний РК, і по одержаних результатах робили оцінку РЕ-специфічної ц трансактивації. Клітини Т47О0 були отримані від Американської колекцій типових культур (КосКмійе, МО) і "» зберігалися в КРМІ1640 з добавкою 1095 ембріональної бичачої сироватки (ЕВ5; бірсо). РЕ-специфічну агоністичну активність сполук згідно з даним винаходом визначали аналогічно описаному для АК-випробувань на трансактивацію, за винятком того, що ОНТ був замінений на їнМ Промегастону (МЕМ), специфічного агоніста -І РК. Визначенийние РК специфічной активності агоніста сполук згідно з даним винаходом виполняли, як описано для АК випробувань на трансактивність, де вимірювали активацію системи РК специфічного репортера за
Ме допомогою добавления випробуваної сполуки, за відсутності відомого ліганду РК специфічних агоністів. ко Випробування на АК-зв'язування
Для проведення випробувань на повне зв'язування в клітинах І МСарР-клітини людини (Т877А-мутантний АК) і б клітини МОА 453 (АК дикого типу) культивували в 9б-ямкових мікротитрувальних планшетах, що містили, сл відповідно, КРМІ1640 і ОМЕМ з добавленням десорбованого 1095 активованого вугілля фізіологічного розчину
СА-ЕВ5 (СосаЇесо ВіоіІодісаїза) при температурі 37 для видалення ендогенних лігандів, котрі могли б утворювати комплекси з рецепторами в клітинах. Через 48 годин проводили аналіз насичення, щоб визначити Ка для насичуваного тритієм дигідротестостерону, | -НІОНТ, і аналіз на конкурентне зв'язування для оцінки
Ф! здатності випробуваних сполук порівняно з |"НІ-ОНТ. Для проведення аналізу насичення то клітин добавляли середовище (ЕРМІ 1640 або ОМЕМ - 0,295 СА-ЕВ5), що містило ІЗНІ-ОНТ (в концентрациях від 0,1нМ до 16нМ) за о відсутності (загальне зв'язування) або при наявності (неспецифічне зв'язування) 500-кратного молярного надлишку неміченого ОНТ. Через 4 години витримування при температурі 372С відбирали аліквоти середовища бо повного зв'язування для кожної концентрації | ЗНІ-ОНТ, щоби оцінити кількість вільного (ЗНІ-ОНТ. Решту середовища видаляли, клітини тричі промивали РВ5-розчином і збирали на зЕ/В-планшети Опігікег (Раскага).
До клітин добавляли мікросцинтилятор Місгозсіпі (РаскКага), і пластини обраховували на лічильнику Тор-Соицпіег (Раскага) для кількісної оцінки зв'язування |-НІ-ОНТ. в5 Для аналіза насичення різницю між загальним зв'язуванням і неспецифічним зв'язуванням визначали як специфічне зв'язування. Специфічне зв'язування оцінювали шляхом аналізу Скетчарда (Зсаїснага), визначаючи величину Ка для | ЗНІ-ОНТ, див., наприклад, публікацію (О. Бодрага, Маїпетаїййсв апа зіаїйвійсв ої Ідапа аззаув: ап ПШивігаїей диїде: п: 9. Гапдоп апа 3. 9. СіІарр, едвз., І ідапіа Авззау, Маззоп Рибіїзпіпд ЦШ.5.А.,
Іпс., Мем МогК, рр.45-99, (1981)), вміст якої включений тут в усій повноті шляхом посилання.
Для проведення випробувань на конкурентне зв'язування до клітин добавляли середовище, яке містило їНМ
ІЇНІОНТ і сполуки за даним винаходом ("випробувані сполуки") в концентрациях від 10 79 до 102М.
Випробування для кожного зразка дублювали. Через 4 години витримування при температурі 37 С клітини промивали, збирали і підраховували, як описано вище. По одержаних результатах будували графік кількості
І"НІ-ОНТ (95 контролю за відсутності випробуваних сполук), що залишалася в усьому інтервалі кривої відповіді 70 на дозу для даної сполуки. Концентрацію випробуваної сполуки, що інгібувала 5095 кількості | "НІ-ОНТ, зв'язаного за відсутності конкуруючого ліганду, визначали (ІС 5о) за методом подвійного логарифмічного перетворення. Величину К,; визначали підстановкою одержаних значень ІСбо у рівняння Ченга-Прузофа (Спепо-Ргизой):
КІ-ЇСвой 1 Н-оНТУКа для ЗН-ОНТ) т Після корекції на неспецифічне зв'язування визначали величини ІС 50. ЇС5о визначали як концентрацію конкуруючого ліганду, потрібну для зниження специфічного зв'язування на 5095. Кз для |ЗНІ-ОНТ в клітинах МОА 453 і | МСарг складав 0,7 і О,2нМ, відповідно.
Випробування на проліферацію клітин простати людини
Були проведені випробування сполук за даним винаходом ("випробуваних сполук") на проліферацію ліний ракових клітин простати людини. Для цього клітини МОА РеСагь, лінию клітин із метастазу пацієнта, котрий був кастрований |Мамопе еї аї., Сі. Сапсег Кев., 3, 2493-500 (1997)), культивували разом з випробуваними сполуками і без них протягом 72 годин, і для оцінки кількості клітин, а отже і як міру проліферації, визначали кількості ("НІ тимідину, вбудованого в ДНК. Клітинну ліню МОА РСагь витримували у середовищі с
ВЕКРЕР-НРСІ (Віоіодіса! Кезеагспй Расийу 8 Расіїйу Іпс, МО) з 1095 ЕВ5. Для проведення випробувань клітини висаджували в 9б-ямкові мікропланшети з біопокриттям і культивували при температурі 37 «С 1095 ЕВ5 о (десорбованому активованим вугіллям)/ВКЕЕ-ВМ27ЕКО (без андрогенів). Через 24 години клітини, оброблені за відсутності (холостий) або при наявності ТНМ ОНТ (контроль) або випробуваних сполук (зразок) згідно з даним винаходом в концентраціях від 1079 до 102М. Випробування для кожного зразка дублювалися. Розбавленя юю сполук здійснювали на лабораторному стенді Віотек 2000. Через сімдесят дві години в ямки планшетів добавляли 0,44мккКі (мікрокюрі) | НІ-Тимідину (Атегзпат), і інкубування продовжували протягом ще 24 годин у Ф супроводженні трипсинізації, збирання клітин на СЕ/В-фільтри. Перед підраховуванням клітин на лічильнику се
ВесКтап ТорСоипі до них добавляли мікросцинтилят Місгозсіпі Р. : й с
Інгібування (90) обчислювали за формуллою:
Інгібування (95)-100 Х(1-(середній контроль-середній холостий/середній зразок-середній холостий). По їч- одержаних даних будували график, по якому визначали концентрацію сполуки, що інгібувала 5095 включення
І-НІ-Тимідину (ІСво)
Випробування на трансактивацію мишачого міобласту С2С12 «
Були проведені два випробування на функціональну трансактивацію для оцінки ефективності агоністів андрогенів у клітинах м'язів при використанні люциферазного репортера. У першому з цих випробувань (АВТА в) с Зіаріе 1) використовували клітинну лінию Зіаріе 71 (клон Мо72), що стабільно експресує повнодовжинний "» андрогеновий рецептор щура, але потребує короткочасної трансфекції енхансера/репортера. Ця клітинна лінія " була виведена із клітин С2С12 мишачого міобласту. У другому випробуванні (АКТА Зіабіе 2) використовували клітинну лінию Зіаріе 2 (клон Мо133), похідну від Зіабіе 71, яка стабільно експресує як гАК, так і енхансер/люциферазний репортер. - Використовувана в даній системі конструкція енхансер/репортер являє собою рої 3/2хХок-1/люцеферазний о комплекс. Про 2ХОК-1 повідомлялося, що він являє собою АК-специфічний елемент відповіді в клітинах СМУ-1
ІВгомуп еї. а). Те дЦошигпа! ої Віоіодісаї Спетівіу 272, 8227-8235, (1997)Ї. Він був розроблений шляхом ко неспецифічного мутагенезу АК/ОК-консенсусної енхансерної послідовності. бу 70 Випробування АКТА 5іабіе 1 1. Клітини 5іаріе 1 висаджували у 9б-ямковий формат по 6000 клітин/'ямку у високоглюкозному ОМЕМ без сл фенолового червоного (Сібсо ВКІ, Саї. Мо: 21063-029), що містили оброблений 1095 активованого вугілля і декстраном розчин ЕВЗ (НуСіопе Саї. Мо: 5Н»0068.02), 5ХОММ НЕРЕЗ-кислотний буфер (Сірсо ВК, Саї. Мо.: 15630-080), 1 х МЕМ (мінимального підтримувального середовища) пірувату натрію (Сібсо ВК, Саї. Мо. оо 11360-070), 0,5 х антибіотика-антифунгіциду і в0Омкг/мл генетицину (Сібсо ВЕ, Саї. Мо.: 10131-035).
Ф! 2. Через 48 годин клітини трансфікували рої 3/2хокК-1/люциферазою, використовуючи реактив І іротесгєАМІМЕ
РіІцвтм ((ірсо ВКІ, Саї. Мо.: 10964-013). Як специфічна операція 5нг/ямку рої 3/2ХхОокК-1/люциферазної ДНК і о Бонг/ямку сперми лосося (як носію) були розбавлені 5мкл/ямку оптимального МЕМ-середовища (сібсо ВК, Саї.
Мо: 31985-070). До утвореного таким чином розчину добавляли 0,5мкл/ямку реактиву Рів. Цю суміш 60 культивували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. В окремій посудині розбавляли 0,385мкл/ямку реактиву ІГіроїесіАМІМЕ з 5мкл/ямку оптимального МЕМ-середовища. Після цього приготовану суміш ДНК об'єднували із сумішю І іроїесіАМІМЕ і культивували протягом додаткових 15 хвилин при кімнатній температурі.
Протягом цього часу середовище із клітин видаляли і заменяли бОмкл/'ямку оптимального МЕМ-середовища. До нього добавляли 1Омкл/ямку трансфекційної суміші ДНКАЯ іротесіАМІМЕ. Клітини інкубували протягом 4 годин. бо 3. Трансфекційну суміш із клітин видаляли і заміняли 9УОмкл середовища, зазначеного вище, в п.1.
4. У кожну ямку поміщали 1Омкл відповідного розбавленого лікарського засобу. 5. Через 24 години виявляли активність за допомогою аналітичного приладу Зіеаду-Сіо тмі усіегазе Авзау
Зувіет згідно з інструкціями виробника (Рготеда, Саї. Мо.: Е2520).
Випробування АКТА 5іабіє 2 1. Клітини 5іаріе 2 висаджували у 9б-ямковий формат по 6000 клітин/'ямку у високоглюкозному ОМЕМ без фенолового червоного (Сібсо ВКІ, Саї. Мо: 21063-029), що містили оброблений 1095 активованого вугілля і декстраном розчин ЕВЗ (НуСіопе Саї. Мо: 5Н»0068.02), 5ХОММ НЕРЕЗ-кислотний буфер (Сірсо ВК, Саї. Мо.: 15630-080), 1 х МЕМ (мінимального підтримувального середовища) пірувату натрію (Сібсо ВК, Саї. Мо. 7/0 11360-070), 0,5 х антибіотика-антифунгіциду і 800 мкг/мл генетицину (Сібсо ВК, Саї. Мо: 10131-035) і 80Омкг/мл гігроміцину р (сірсо ВК, Саї. Мо.: 10687-010). 2. Через 48 годин середовище із клітин видаляли і заменяли У9Омкл свіжого середовища. У кожну ямку поміщали 1Омкл відповідного розбавленого лікарського засобу.
З. Через 24 години виявляли активність за допомогою аналітичного приладу Зіеаду-Сіо тмі усіегазе Авзау 75 Зузвіет згідно з інструкціями виробника (Рготеда, Саї. Мо.: Е2520).
Див. заявку на патент США (0.5. 09/885,831, "СеїЇ І іпез апа СеїІ-Вазей Авзаув ог Ідепійісайопо ої
Апагодеп Кесеріог Моадшіаюгв", подану 20 червня 2001р., дхасек ОвігомувКі еї а. (Реєстраційний номер 00177), включену тут в усій її повноті шляхом посилання.
Випробування на проліферацію
Випробування на проліферацію клітин молочної залози миші
Здатність сполук згідно з даним винаходом ("випробувані сполуки") модулювати функцію АК визначалася шляхом піддання їх випробуванням на проліферацію, використовуючи андроген-чутливу мишачу клітинну лінію молочної залози, похідну від пухлини Сіоногі (Зпіоподі) (Нігаока еї аі., Сапсег Кев., 47, 6560-6564 (1987)|.
Стабільні АкК-залежні клони парентеральної лінії Сіоногі були встановлені шляхам піддання фрагментів пухлин Ге загальному методу обробки, описаному уперше в |Тейшо, еї. аІ., Сапсег Кезеагсп 25, 1168-1175 (1965)). Згідно о з цим методом була виділена одна стабільна лінія, ЗС114, яку охарактеризували і використовували. у випробуваннях сполук, розглянутих у прикладах. Клітини ЗС114 інкубували разом з випробуваними сполуками і без них протягом 72 годин. Кількість | ЗНІ-тимідину, вбудованого в ДНК, використовували як кінцеву точку сурогату для оцінки кількості, а отже і коефіцієнта проліферації, як описано в ІЗи2икКі ей. аї., 9. еЗ(егоід Іс)
Віоспет. Мо). Вісі. 37, 559-567 (1990)). Клітинну лінію 53114 витримували в МЕМ-середовищі, що містило 102М «о тестостерон і 295 ембріональної сироватки теляти, обробленої ОСС. Для проведення випробувань клітини висаджували в 96б-ямкові мікропланшети з живильним середовищем і інкубували при температурі 37 20. На с наступний день живильне середовище заміняли на безсироваткове середовище (Нат'з Е-12:МЕМ (171, об.), що со містило 0,195 В5А) з 109М тестостероном (антагоністичний режим) або без нього (агоністичний режим) і випробувані сполуки згідно з даним винаходом у концентраціях від 1079 до 109М. Випробування для кожного - зразка дублювали. Розбавлення сполук здійснювали на лабораторному стенді Віотек 2000. Через сімдесят дві години до кожної ямки добавляли 0,44мккКі |"НІ-тимідин (Атегвнат), і інкубування продовжували протягом ще 2 годин, проводячи в цей час трипсинізацією і збираючи клітини на СР/В-фільтри. Перед підрахуванням клітин на « 20 лічильнику ВесКтап ТорСоцпі до них додавали мікросцинтилят Місго-зсіпї РБ. В антагоністичному режимі - с відсоток інгібування обчислювали за формулою:
Інгібування (905)-100Ох(1-І(середній зразок-середній холостий/середній контроль-середній холостий ;» По отриманих даних будували графік, по якому визначали концентрацію сполуки, що інгібувала 5090 вбудованого (НІ-тимідину (ІСво).
В агоністичному режимі відсоток контролю розглядали як максимальний ефект випробуваної сполуки в -І умовах наявності природного гормону, у даному випадку ОНТ, і обчислювали за формулою:
Контроль (95)-100х(1-(середній зразок-середній холостий/середній контроль-середній холостий. бо По отриманих даних будували графік, по якому визначали концентрацію сполуки, що інгібувала 5090 ко вбудованого (НІ-тимідина (ІСво).
Фу 50 Випробування іп міго для вимірювання ОК-індукованої трансрепресії АР-1
Випробування АР-1 являють собою випробування люциферазного репортера на клітинах. Клітини А5Б49, котрі сл містять ендогенний глюкокортикоїдний рецептор, були стабільно трансфіковані зв'язуючим сайтом ДНК АР-1, приєднаним до гена люциферази. Після цього клітини вирощували в КРМІ жї- 1095 ембріональної сироватки теляти (обробленої активованим вугіллям) жї- пеніциллін/стрептоміцин з 0О,5мг/мл генетицину. За день до випробувань клітини висаджували на планшети, приблизно, по 40000 клітин на ямку. В день випробувань о живильне середовище видаляли висушуванням і в кожну ямку добавляли 20мкл аналітичного буферу (КРМІ без фенолового червоного ж- 1095 ембріональної сироватки теляти (обробленої активованим вугіллям) ж ко пеніцилін/стрептоміцин). У цей момент випробувань у кожну ямку добавляли чи то 20мкл аналітичного буферу (контрольні експерименти), чи то сполуки згідно з даним винаходом ("випробувані сполуки") (розчинені в ДМСО і 60 в різних концентраціях), чи то дексаметазон (1Л00НМ в ДМСО, позитивний контроль). Далі планшети піддавали попередньому інкубуванню протягом 15 хвилин при температурі 37 С з наступним стимулюванням клітин розчином РМА в концентрації 1Онг/мл. Після цього планшети інкубували протягом 7 годин при температурі 372С і по витіканні цього часу у кожну ямку добавляли 40мкл люциферазного субстрату. Активність виміряли за допомогою люмінометра у порівнянні з контрольними дослідами, де проводилась обробка буфером або бо дексаметазоном. Кількісно активність визначали відсотком інгібування системи репортера порівняно з буферним контролем при наявності тільки РМА в концентрації 1Онг/мл. Контроль, дексаметазон, у концентрації «1Омкмоль, звичайно, пригнічує активність на 6595. Випробувані сполуки, які демонстрували інгібування РМА-індукції на 5090 або більше при концентрації випробуваної сполуки «1О0мкмоль, вважалися активними.
Аналіз сирої маси простати і АК-антагоністичні випробування
Активність сполук згідно з даним винаходом як антагоністів АК була досліджена на моделі самця щура, тобто в стандартному, загальновизнаному тесті антиандрогенної активності даної сполуки, як описано в публікаціях
ІС. с. НегзПпрегдег еї аїЇ., Ргос. Бос. Ехрі. Віої Меа., 83, 175 (1953); Р. С. МУаївпй апа Кк. Р. біпез, "Іппірйоп ої 0 ехігайевіїсціаг ов(тий фо орговіаїе дгомЛй іп о (Ше савігаїей отаго Бу апіапагодепв", 70 Епдосгіпоїюду, 86, 624 (1970); апа В. у. ит еї аїЇ., 1СІ 176,334: А поме! поп-віегоіїд, регірпегаї|Іу зеіесіїме апіапагодеп", ). Епаосгіпої, 113, В 7-9 (19873), включених тут в усій повноті шляхом посилання.
Дані випробування грунтуються на тому факті, що статеві додаткові органи самця, як-от простата і сім'яні міхурці, відіграють важливу роль у репродуктивній функції. Ці залози стимулюються до росту і підтримуються в розмірах і секреторній функції завдяки постійній наявності сироваткового тестостерону (Т), котрий є головним 75 сироватковим андрогеном (295905), продукованим клітинами Лейдіга в яєчку під регулюванням гіпофізарним лютеїнізуючим гормоном (ІН) і фолікулостимулювальним гормоном |(Е5Н). У простаті тестостерон перетворюється 5 д-редуктазою на більш активну форму, дигідротестостерон (ОНТ). Надниркові андрогени вносять, приблизно, 2095 від загального ОНТ простати щура, у той час як у 6б5-річних чоловіків їх внесок складає 4095 |Р. І абгіе еї аї. Сіїп. Іпмеві. Меа., 16, 475-492 (1993)). Проте цей шлях не є головним, оскільки і у тварин і в людей кастрація призводить до практично повної інволюції простати і сім'яних міхурців без супутньої адреналектомії. Отже, в нормальних умовах надниркові залози не підтримують суттєвого росту тканин простати (М. С ГиКе апа 0. 5. СоПеу, "Пе РПпузіоїсду ої Кергодисіоп" ей. Ву Е. КпобріїЇ апа 9. 0. МеїЇї, 1, 1435-1487 (1994))Ї. Оскільки статеві органи самців являють собою тканини, що є найбільш чутливими до модуляції активності андрогенів, ця модель використовується для того, щоб визначити андроген-залежний ріст се статевих додаткових органів у незрілих кастрованих щурів. о
Незрілі самці щурів (віком 19-20 днів Зргадое-баміеу, Напап Зргадце-Оауему) були кастровані під метофановою анастезією. Через п'ять днів після операції кастрованим щурам (60-70Ог, вік 23-25 днів) протягом З днів уводили підшкірно (5.с.) мг/кг тестостеронпропіонату (ТР) в арахісовій олії, що використовувалася як носій, і перорально, з харчуванням Через зонд (р.о.) - антиандрогенні випробувані сполуки (згідно з даним Іс) винаходом) в розчинах або суспензіях у суміші 80956 РЕС 400 і 2095 Тшмееп 80 (РЕСТМ/). Тваринам давали також с носій у кількості О,5мл на 100г маси тіла. Піддослідні тварини були поділені на такі групи: 1 - контрольні, ті що одержували носій; с 2 - тварини, що одержували тестостеронпропіонат (ТР) (Змг/особина/день, підшкірно); со
З - тварини, що одержували ТР плюс Сазодех (введення р.о. у РЕСТМУ, О0), загальновизнаний антиандроген, як еталонну сполуку; - 4 - тварини, що для демонстації антагоністичної активності одержували сполуку згідно з даним винаходом, "випробувану сполуку" (р.о. у РЕСТМУ, ОО) з ТР (8.с. як у групі 2) у певному інтервалі доз; 5 - тварини, що для демонстації агоністичної активності одержували тільки сполуку згідно з даним « винаходом, "випробувану сполуку" (р.о. у РЕСТМУ, ОО) у певному інтервалі доз.
Через З дні випробувань тварин умертвляли, і зважували їх вентральні простати. Для порівняння даних від ші с різних експериментів масу статевих органів спочатку приводили до стандартного вираження в мг на 100г маси м тіла, а масу органа, збільшену ТР-індукуванням, розглядали як максимальну (10095). Статистичний аналіз я проводили за допомогою програми АМОМА з наступним одностороннім критерієм Стюдента або точним критерієм Фишера.
Збільшення і втрата маси статевого органа відбивають зміни в кількості клітин (вмісті ДНК) і масі клітин - (вмісті білка) в залежности від концентрації сироваткових андрогенів, див. публікацію (М. ОКкиада еї аї., 5. о Огої., 145,188-191 (1991)), вміст якої включений тут в усій повноті шляхом посилання. У зв'язку з цим, вимірювання сирої маси органа є достатнім показником біоактивності андрогенів і агоністів андрогенів. У іме) незрілих кастрованих щурів заміна екзогенних андрогенів приводить до збільшення маси сім'яних міхурців (ЗМ) і бо 50 вентральної простати (УР) в залежності від дози.
Максимально маса органа збільшувалася у 4-5 разів при введенні Змг/особину/день тестостерону (Т) або сл 1мг/особину/день тестостеронпропіонату (ТР) протягом З днів. ЕС5о для Т і ТР складали, приблизно, мг і 0,ОЗмг, відповідно. Збільшення маси УР і 5М також корелювало зі збільшенням концентрацій Т і ОНТ у сироватці.
Хоча введення Т показало в 5 разів вищі концентрації Т і ОНТ у сироватці через 2 години після підшкірної ін'єкцій, ніж ТР, у подальшому ці високі рівні дуже швидко падали. | навпаки, концентрації Ті ОНТ у о сироватці тварин, що отримували ТР, були доволі стійкими протягом 24 годин. Отже, ТР виказав приблизно в 10-30 разів вищу активність, ніж вільний Т. іме) У використаній моделі незрілого кастрованого щура водночас з 0,1мг ТР (Ебво) використовувався також відомий антагоніст АК (Сазодех), що інгібував опосередковане тестостероном збільшення мас МР і 5М в 6Оо залежності від дози. Ефекти цього антагоніста були подібними при пероральному і підшкірному введенні.
Сполуки за даним винаходом також виказали АК-антагоністичну активність, пригнічуючи опосередковане тестостероном збільшення мас УР і 5М.
Аналіз маси піднімальних м'язів анусу і сирої маси простати, АК-агоністичні випробування
Активність сполук згідно з даним винаходом як агоністів АК була досліджена на моделі незрілого самця 65 щура, тобто у загальновизнаному тесті досліджуваних сполук на анаболічні ефекти у м'язах і підтримувальні ефекти у статевих органах, як описано в |. С. НегезПпрегдег еї аіЇ., Ргос. ос. Ехрі. Віої. Меа., 83,175
(1953); В. Її. Веуїег еї аї, "Ме(йодз їог емаїцчайпуд апароїїс апа сайароїїс адепів іп Іарогаїгу апітаїв", 4.
Атег. Мей. УМУотепе Авв., 23, 708 (1968); Н. РикКида еї аї., "Іпулезіїдайопе ої (Ше Іемайог апі тивзсіе аз ап апабоїїс зіегоїд аззау", Мадо Оаї. Мак. Кеп. Мет. 14, 84 (1966)), включених тут в усій повноті шляхом посилання.
Дані випробування грунтуються на чіткому впливі андрогенних агентів на підтримання і ріст тканин м'язіви і статевих додаткових органів у тварин і людини. Андрогенні стероїди, такі як тестостерон (Т), були добре досліджені за їх здатністю підтримувати масу м'язів. Лікування тварин і людей після кастрації екзогенним джерелом Т приводить до повертання м'язової атрофії у зворотному напрямку. Вплив Т на атрофію піднімальних м'язів анусу у щурів був докладно досліджений |М. МазиоКа еї аїЇ., "Сопвіапі се роршіайоп іп погтаїЇ, /о (евіовіегопе дергімед апа (евіовіегопе з(тишаеа Іемаюг апітивзсієв"' Ат. /). Апаї. 119, 263 (1966); 7. богі еї аїЇ., "Тевіовіегопе Ппурегпгорпу ої Іемайог апі тивзсіе ої савзігайей гаїв. І. Оцапійайме адага' ВоїЇ. - бос.
Ма. ВіоЇї Зрег. 42,1596 (1966); 7. (Зогі ей аїЇ.,, "Тевіовіегопе Пурегпгорпу ої Іемайг апі тивсіе ої сазігайвей гаїв, І ЕІесігоп-тісговсоріс орзегмайопе" ВоїЇ. - бос. Ма). Віої. Зрег. 42, 1600 (1966); А.
Вогіз еї аї., Зі(егоїдз 15, 61 (1970)). Як зазначалося вище, вплив андрогенів на підтримання статевих 7/5 додаткових органів самців, таких як простата і сім'яні міхурці, докладно описаний в літературі. Кастрація призводить до швидкої інволюції й атрофії простати і сім'яних міхурців. Цей ефект може бути реверсований екзогенним добавленням андрогенів. Отже, оскільки як піднімальний м'яз анусу, так і статеві органи самця є тканинами, найбільш чутливими до дії андрогенних агентів, ця модель використовувалася для визначення андроген-залежного повернення у зворотному напрямку розвитку атрофії в піднімальному м'язі анусу і статевих 2о додаткових органах самців незрілих кастрованих щурів. Статевозрілі щури (200-250г, 6-8 тижнів,
Зргадие-Оамлеу, Нагап) були придбані кастрованими у фірми Тасопіс. Піддослідні тварини були поділені на перелічені нижче групи і піддавалися обробці щоденно протягом 7-14 днів в один і той же час: 1 - контрольні тварини, що одержували тільки носій; 2 - тварини, що одержували тестостеронпропіонат (ТР) (Змг/особина/день, підшкірно); сч
З - тварини, що одержували ТР плюс Сазодех (введення р.о. у РЕСТМУ, О0), загальновизнаний антиандроген, як еталонну сполуку. і) 4 - тварини, що для демонстації антагоністичної активності одержували сполуку згідно з даним винаходом, "випробувану сполуку" (р.о. у РЕСТМУ, ОО) з ТР (8.с. як у групі 2) у певному інтервалі доз; 5 - тварини, що для демонстації агоністичної активності одержували тільки сполуку згідно з даним ю зо винаходом, "випробувану сполуку" (р.о. у РЕСТМУ, ОБ) у певному інтервалі доз.
Наприкінці 7-14-денного обробляння тварин умертвляли за допомогою двоокису вуглецю, і зважували їхні ісе) піднімальні м'язи анусу, сім'яні міхурці і вентральну простату. Для порівняння даних від різних експериментов с масу піднімальних м'язів анусу і статевих органів спочатку приводили до стандартного вираження в мг на 100г маси тіла, а масу органа, збільшену ТР-індукуванням, розглядали як максимальну (10095). Статистичний аналіз со зв проводили за допомогою програми Зирег-апома (з одним фактором). ї-
Збільшення і втрата маси статевого органа відбивають зміни в кількості клітин (вміст ДНК) і масі клітин (вміст білка) в залежности від концентрації сироваткових андрогенів, див. публікацію (М. ОКида еї аї., 5.
Огої., 145,188-191 (1991)), вміст якої включений тут в усій повноті шляхом посилання. У зв'язку з цим, вимірювання сирої маси органа є достатнім показником біоактивності андрогенів і агоністів андрогенів. У «
Незрілих кастрованих щурів заміна екзогенних андрогенів приводить до збільшення маси піднімального м'язу з с анусу, сім'яних міхурців (ЗМ) і простати залежним від дози чином.
Максимально маса органа збільшувалася у 4-5 разів при введенні З мг/особину/день тестостерону (Т) або ;» 1мг/особину/день тестостеронпропіонату (ТР) протягом З днів. ЕС5о для Т і ТР складали, приблизно, мг і 0,ОЗмг, відповідно. Збільшення маси УР і 5М також корелювало зі збільшенням концентрацій Т і ОНТ у сироватці.
Хоча введення Т показало в 5 разів вищі концентрації Ті ОНТ у сироватці через 2 години після підшкірної -І ін'єкцій, ніж ТР, у подальшому ці високі рівні дуже швидко падали. | навпаки, концентрації Т і ОНТт у сироватці тварин, що отримували ТР, були доволі стійкими протягом 24 годин. Отже, ТР виказав приблизно в со 10-30 разів вищу активність, ніж вільний Т. ко Випробування на ксенотрансплантат МОА РСа?б простати людини
Протипухлинні випробування іп мімо. Пухлини МОА-РСа-26 простати людини підтримувалися в "голих" мишах
Ме, ВаїЇрБ/с пи/пи. Пухлини поширювалися шляхом підшкірної трансплантації дорослим (4-6 тижнів) самцям з сп пиде-мутацією, використовуючи для трансплантації фрагменти пухлин від мишей-донорів. Вимірювання пухлин проводили кожні 5-6 тижнів.
Для випробувань на протипухлинну ефективність, на початку експеримента були відібрані тварини в дв Кількості, потрібній для виявлення значущої відповіді, і кожній з них увели підшкірний імплантат фрагмента пухлини (приблизно 5Омг) троакаром калібру 13. Пухлинам дали змогу рости, приблизно, до 100-200мг (пухлини
Ф) поза цими межами із розгляду були виключені), а тварин рівномірно поділили за видами обробки і по ка контрольним групам. Обробку кожної тварини здійснювали відповідно до маси її тіла. Оброблені тварини щоденно перевірялися на пов'язані з обробкою токсичність і летальність. Тварини кожної групи зважували перед бо початком обробки (УМИ) і після останньої введеної дози (УМІ2). Отримувана таким чином різниця в масі тіла (ММ2-АМИ) служила критерієм зв'язаної з лікуванням токсичности.
Канцерогенний ефект визначали шляхом вимірювання пухлин за допомогою товщиномера двічі за тиждень, аж поки пухлини не досягали певного "цільового" розміру О,5мг. Масу пухлини (мг) оцінювали за формулою:
Маса пухлини-(довжинахширина 7/2 65 Кінцевий канцерогенний ефект виражали через інгібування росту пухлини (90Т/С), що визначалося як відношення середньої маси оброблених пухлин (Т) до середньої маси пухлин контрольної групи (С).
Для оцінки нейтралізації пухлинних клітин, спочатку визначали час збільшення об'єму пухлини вдвічі (ТМОТ) за формулою:
ТМОТ-Середній час (дні) досягнення контрольними пухлинами цільового розміру-Середній час (дні) досягнення контрольними пухлинами половини цільового розміру 5 і 09 нейтралізації клітин-(Т-С3(3,32х ТМОТ)
Статистичну оцінку отриманих даних проводили, використовуючи узагальнений Гееном (Сепап) тест
Уілкоксона (УМіЇсохоп).
Данінгова пухлина простати 70 Данінгова пухлина простати БЗ327Н являє собою спонтанно утворювану, добре диференційовану андроген-чутливу аденокарциному простати |(ЗтоїЇем УК, Невіоп МО, 5сой М/ЛМУ, апа Сопеу О5, Сапсег Тгеаї Кер. 61, 273-287 (1977)). Ріст сублінії Б3327Н бул вибраний через його високу андрогенозалежність і відтворюваність в інтактних самцях щурів. У зв'язку з цим дана модель та інші сублінії цієї пухлини широко використовувалися для оцінки іп мімо протипухлинної дії таких антиандрогенів, як флутамід і бацилутамід/Сазодех (|Маиснег А., 75 апа моп Апдегег, У. Сапсег Кев. Сііп. Опсої, 119, 669-674 (1993), Рит В. 9У. А. Его. ОК. 18 (виррі. 3), 2-9 (1990), ЗНаїп 5.А. апа Ниої КІ. 9. (егіой Віоспет. 31, 711-718 (1988).
На початку досліджень частини пухлини Данінга (приблизно, 4х4мм) були пересаджені підшкірно у бік зрілих самців Копенгагенских щурів (6-7 тижнів, Нагіап-Зргадцие Юаміеу, Іпаіапароїїз, МО). Приблизно, через 6 тижнів після імплантації тварин з пухлинами вимірюваних розмірів (приблизно, 80-120мм) випадковим чином відбирали в групи обробки (по 8-10 тварин) і починали процес досліджень. Одна група щурів була кастрована для забезпечення негативного контролю росту пухлин. Тваринам щоденно вводили сполуки згідно з даним винаходом, стандартні антиандрогени, такі як бацилуамід, або носій (контроль) у середньому протягом 10-14 тижнів. Випробувані сполуки розчиняли у носію (2,5мл/кг маси тіла) із 1095 поліетиленгліколю і 0,0595 Тм'ееп 80 в 196 карбоксилметилцелюлози, РЕС/СМС, (Зідта, 5 І оців, МО). Типові терапевтичні експерименти повинні с 29 включати три групи трьох збільшуваних доз для кожної стандартної або випробуваної сполуки (у межах Ге) 300-Змг/кг).
Пухлини в групі носію (контроль) досягали розміру 1500-2500мм З, тоді як група кастрованих тварин через 14 тижнів спостережень звичайно виказувала пухлинний стаз. Тварини, котрим уводили пероральним шляхом 20мг/кг бікалутаміду або флутаміду, через 14 тижнів обробки показали 4095 зниження об'єму пухлин порівняно з що контролем. Розмір пухлин виміряли щотижня штангенциркулем (Ргоро7, Швейцарія), що дозволяє виміряти Ге) перпендикулярні розміри довжини і ширини. Об'єми пухлини виражали в мм З визначали за формулою: сч
ДовжинахШиринахВисота-Об'єм. Статистичне розходження між групами обробки і контролем оцінювали за допомогою множинного аналізу АМОМА з однобічним непараметричним критерієм Ст'юдента. с
Аналіз маси простати зрілого щура М
Активність сполук згідно з даним винаходом досліджувалася на моделі зрілого самця щура, що є одним із варіантів описаних вище випробувань на піднімальному м'язі анусу і сирій масі простати. Описані вище випробування іп мімо є визнаним способом визначення здатності випробуваної сполуки щодо анаболічних ефектів у м'язах і підтримувальної дії в статевих органах, як описано в |. 0. Негепрегдег еї аі.,, 83 Ргос. « 20 Зос. Ехрі. Віої. Мей., 175 (1953); В. І. Веуїег еї аї, "Меїйодз їТог еумаїЇцайпуд апароїїс апа сайароїїс адепів -о іп Іарогаїогу апіта!Ів", 23 У. Атег. Мей. МУотепе Авгв., 708 (1968); Н. РикКида еї аї., "Іпмевіідайопв ої (Ше с Іемаг апі тивсіе аз ап апароїїс віегоїі аззау", 14 Мадо ЮОаї. Мак. Кеп. Мет. 84 (1966)), включених тут в :з» усій повноті шляхом посилання. Такі випробування грунтуються на чіткій дії андрогенових агентів при збереженні і рості тканин м'язів і статевих додаткових органів у тварин і людини. 415 Статеві додаткові органи самців, такі як простата і сім'яні міхурці, відіграють важливу роль у -1 репродуктивній функції. Ці залози стимулюються до росту і підтримуються в розмірах і секреторній функції завдяки постійній наявності сироваткового тестостерону (Т), котрий є головним сироватковим андрогеном со (295965), продукованим клітинами Лейдіга в яєчку під регулюванням гіпофізарним лютеїнізуючим гормоном (ІН) і
ГФ фолікулостимулювальним гормоном (ЕЗН). У простаті тестостерон перетворюється 5 х-редуктазою на більш 5о активну форму, дигідротестостерон (ОНТ). Надниркові андрогени вносять, приблизно, 2095 від загального ОНТ ме) простати щура, у той час як у 6б5-річних чоловіків їх внесок складає 40905 |Р. І абгіе еї аї. Сііп. Іпмеві. Меад., с 16, 475-492 (1993)Ї. Проте цей шлях не є головним, оскільки і у тварин і в людей кастрація призводить до практично повної інволюції простати і сім'яних міхурців без супутньої адреналектомії. Отже, в нормальних умовах надниркові залози не підтримують суттєвого росту тканин простати |М. С І икКе апа 0. 5. СоПеу, "пе
Рпузіоїсду ої Кергодисіоп" ей. Ву Е. КпоріїЇ апа 9. О. Меїї, 1, 1435-1487 (19943). Оскільки статеві органи самців являють собою тканини, що є найбільш чутливими до модуляції активності андрогенів, ця модель (Ф. використовується для того, щоб визначити активність сполук, що модулюють шлях андрогенового рецептора у ко зрілих щурів.
Тестостерон, поряд з його мітогенною активністю в таких тканинах, як простата, сім'яний міхурець і м'язи, бо служить також негативним регулятором для свого власного біосинтезу. Продукування тестостерону в клітинах
Лейдіга яєчка регулюється рівнем циркулюючого І Н, секретованого гіпофизом. Рівні ІН регулюються самостійно рівнем І НКН, виробленого на ділянці гіпоталамуса. Рівні тестостерону в крові служать для інгібування секреції
ІНКН, а після цього відновлювати рівні ІН і, кінець кінцем, рівні циркулюючого тестостерону. Шляхом вимірювання рівней ІН у крові, оскільки на них чинять вплив сполуки згідно з даним винаходом ("випробувані в5 сполуки"), можна визначати рівень агоністичної або антагоністичної активності зазначених сполук на ділянці гіпоталамуса цього ендокринного циклу.
Відібрані групи щурів Напап Зргадое-Оамеїу (віком 40-42 дні, вагою 180-220г) протягом 14 днів отримували перорально (р.о), через харчувальний зонд, випробувані сполуки в розчині/суспензії з 8095 РЕС 400 і 2095 Тмееп 20 (РЕСТМ/). Двом контрольним групам, одна з яких була інтактною а інша кастрованою, вводили перорально тільки носій РЕСТМУ. Носій уводили тваринам у дозі в розрахунку О,5мл носію на 100г маси тіла. Піддослідні тварини були поділені на такі групи: 1 - Інтактні тварини, що отримували носій (р.о., РЕСТМУ, ОБ); 2 - контрольні тварини, що отримували носій (р.о., РЕСТМУ, ОБ);
З - тварини, що отримували бікалутамід (Сазодех, загальновизнаний антиандроген, як еталонну сполуку) або 7/о бполуку згідно з даним винаходом, р.о. в РЕЄТУУ 90 (у визначеному інтервалі доз).
Наприкінці 14-денної обробки тварин умертвляли і хірургічним шляхом видаляли у них вентральну простату, сім'яні міхурці і піднімальний м'яз анусу, які зважували. Для порівняння даних від різних експериментів, виражену в міліграмах масу органів приводили до 100г маси тіла і виражали у відсотках від величини відповідного органа в інтактній групі.
Кількість лютеїнізуючого гормону щура (пП/Н) визначали за допомогою набору Віоїгак (125 || (Атегзпат
Ріпагтасіа Віоїек) відповідно до інструкцій виробника. Випробування грунтувалися на конкуренції з боку ІН, наявного в сироватці, у зв'язуванні (1251) гі Н з кульками Атегіех-М у суспензії антитіл. Радіоактивність, що залишалася після інкубування із сироваткою і наступних за цим промивок, екстраполювали на калібровочну криву, одержуючи дані в нг/мл.
Збільшення і втрата маси статевого органа відбивають зміни в кількості клітин (вмісті ДНК) і масі клітин (вмісті білка) в залежности від концентрації сироваткових андрогенів, див. публікацію (М. ОКкиада еї аї., 5.
Огої., 145,188-191 (1991)), вміст якої включений тут в усій повноті шляхом посилання. У зв'язку з цим, вимірювання сирої маси органа є достатнім показником біоактивності андрогенів і андрогенового антагоніста. У випробуваннях на зрілих щурах активні агоністичні засоби не будут мати жодного ефекту або ж будуть с збільшувати масу одного чи більше андроген-чутливих органів (піднімального м'яза анусу, простати, сім'яних міхурців) і не будуть чинити жодного впливу або будуть давати ефект пригнічення на секрецію ІН. Сполуки з і) антагоністичною активністю зменшують масу одного чи більше андроген-чутливих органів (піднімального м'яза анусу, простати, сім'яних міхурців) і не будут мати жодного ефекту або будуть давати зменшений ефект пригнічення на секрецію І Н. ю
Випробування на ксенотрансплантат СМ/К22 простати людини
Протипухлинні випробування іп мімо. Пухлини СМУВК 22 простати людини підтримувалися в "голих" мишах ї-о
ВаїЇрБ/с пи/пи. Пухлини поширювалися шляхом підшкірної трансплантації дорослим (4-6 тижнів) самцям з Ге пиде-мутацією, використовуючи для трансплантації фрагменти пухлин від мишей-донорів. Вимірювання пухлин проводили кожні 5-6 тижнів. 09
Для випробувань на протипухлинну ефективність, на початку експеримента були відібрані тварини в ї- кількості, потрібній для виявлення значущої відповіді, і кожній з них увели підшкірний імплантат фрагмента пухлини (приблизно 5Омг) троакаром калібру 13. Пухлинам дали змогу рости, приблизно, до 100-200мг (пухлини поза цими межами із розгляду були виключені), а тварин рівномірно поділили за видами обробки і по « контрольним групам. Обробку кожної тварини здійснювали відповідно до маси її тіла. Оброблені тварини щоденно перевірялися на пов'язані з обробкою токсичність і летальність. Тварини кожної групи зважували перед - с початком обробки (УМИ) і після останньої введеної дози (УМІ2). Отримувана таким чином різниця в масі тіла а (ММ2-АМИ) служила критерієм зв'язаної з лікуванням токсичности. ,» Канцерогенний ефект визначали шляхом вимірювання пухлин за допомогою товщиномера двічі за тиждень, аж поки пухлини не досягали певного "цільового" розміру 0О,5мг. Масу пухлини (мг) оцінювали за формулою:
Маса пухлини-(довжинахширина2)/2 - Кінцевий канцерогенний ефект виражали через інгібування росту пухлини (90Т/С), що визначалося як о відношення середньої маси оброблених пухлин (Т) до середньої маси пухлин контрольної групи (С).
Для оцінки нейтралізації пухлинних клітин, спочатку визначали час збільшення об'єму пухлини вдвічі (ТМОТ) іме) за формулою: б 20 ТМОТ-Середній час (дні) досягнення контрольними пухлинами цільового розміру-Середній час (дні) досягнення контрольними пухлинами половини цільового розміру 5 сл і 09 нейтралізації клітин-(Т-С3(3,32х ТМОТ)
Статистичну оцінку отриманих даних проводили, використовуючи узагальнений Гееном (Сепап) тест
Уілкоксона (УМіЇсохоп). оо Нижче подані Приклади, які ілюструють практичне здійснення даного винаходу і жодним чином не обмежують
ГФ! його об'єму, визначеного Формулою винаходу. У ряді конкретних Прикладів описано одержання однієї зі сполук за формулою І, яка у подальшому використовується для одержання однієї чи більше інших сполук за формулою о або їх солей. Описані тут способи одержання однієї зі сполук за формулою ! або її солі, можуть використовуватися для одержання інших сполук за даним винаходом. бо Скорочення
Використовувані в даному описі скорочення мають такі значення: ОВО: 1,8-діазабіцикло|5.4.ФОундец-7-ен 4-ОМАР: 4-диметиламінопіридин ее: енатіомерний надлишок 65 ДМФА: диметилформамід
ЕЮОАс: етилацетат -БО0-
ГОА: діізопропіламід літію
Основа Х'юніга (Нипід): М,М-діізопропілетиламін
Ме: метил
КТ: час витримування
ТЕА: трифтороцтова кислота
ТГФ: тетрагідрофуран
ТОХ: тонкошарова хроматографія
ТМ: триметилсиліл 70 рТЗА: паратолуолсульфонова кислота л: нагрів т-Ви: трет-бутил
РИСсН»:. толуол
Ра/с: паладій на активованому вуглецю
Т8сіІ: тозилхлорид
ТВ5ОТІ: трет-бутилдиметилсилілтрифторметансульфонат тва: трет-бутилдиметилсилан
Меї!: йодистий метил (80С)20: ди-трет-бутилдикарбонат
ТЕА: триетиламін п-Виг і: н-бутиллітій п: кімнатна температура
І С: рідинна хроматографія ре Фен с : феніл
ЕЮН: етанол о
ОСЕ: дихлоретан рМ5О: диметилсульфоксид
Ка-Мі: нікель Ренея ою
М: молекулярні сита
М5(Е5): Мас-спектрометрія з електророзпорошуванням о тСРВА: м-хлорпероксибензойна кислота Га заг насичений
Асон: оцтова кислота со меон: метанол ї-
ЕСБО: діетиловий етер
Ас: ацетил
РЕА: діетилазодикарбоксилат !: година «
ЕС етил шщ с М/Зрес: водорозчинний дикарбонілдіїмід, 1-"З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлорид й ТВАРЕ: фторид тетрабутиламонію «» рвВАОБ: ди-тербутилазодикарбоксилат рос: дициклогексилкарбодіїмід
Каталізатор Уілкінсона: КАИСІ(РРАБ)5 -і АВБОР: 1,1-(дазодикарбоніл|дипіперидин
ОМА: диметилацетамід со ОМЕ: 1,2-диметоксіетан ка ВОР: бензотриазол-1-ілокситрис(ідиметиламіно)фосфонійгексафторфосфат
НЕМ5: мас-спектрометрія високої розрізнювальної спроможності
Фо ТВМЕ: МТВЕ: метил-трет-бутиловий етер (тобто, 2-метокси-2-метилпропан) 4 ТіСсі»Сро: дихлорид біс-(циклопентадіетил)титану
ОРРА: дифенілфосфорилазид
НМРА: гексаметилфосфориламід
Мою: об'ємні відсотки
ВНаз -ЮМ5: диметилсульфат борану іФ) мут: об'єм газу на об'єм рідини за хвилину ко Приклад 1 (Зао,4о, 7 о7 ао)-2-(4-Бром-3-метилфеніл)тетрагідро-4,7-етантіопіраноїЗ,4-с|Іпірол-1,3,8(2Н,4Н)трион (1С) 60 б5 нн рій 5 н а з
А. 4-(трет-Бутилдиметилсилокси)-2Н-тіопіран (1А)
З сс 5 2,3-дигідро-4Н-тіопіран-4-он (1,50г, 13,1ммоль, синтезований так, як описано у (Кіспагаз еї аї. 9. Ога.
Спет. 46, 4836-4842 (1981)| розчиняли в СН Сі» (13Омл) і додавали триетиламін (5,47мл, 39,4ммоль). Після цього додавали трет-бутилдиметилсилілтрифторметансульфонат (3,62мл, 15,8ммоль). Через 10 хвилин леткі речовини видаляли у вакуумі при температурі 2592С. Отримане масло жовтого кольору перепускали Через коротку колонку 5іО»о при елююванні розчином 395 ТЕА в гексані, одержавши в результаті 1,82г (7,97ммоль, 6196) сполуки ТА у вигляді масла оранжевого кольору.
В. 1-(4-бром-3З-метилфеніл|-1Н-пірол-2,5-діон (18) сч (8)
ІС) о (се; 4-Бром-3-метиланілін (1,55г, 8,3З3ммоль) і малеїновий ангідрид (0,898г, 9,1бммоль) розчинили в оцтовій кислоті (1Омл), нагріли і витримали при температурі 115 «С протягом 12 годин. Реакційну суміш після цього с охолодили до температури 252С, і оцтову кислоту видалили у вакуумі. Утворений осад суспендували в 5905 с
К»СО»з (100мл), перемішали протягом 25 хвилин, відфільтрували і промили водою. Продукт після цього
Зо висушили у вакуумі, отримавши 1,65г (6б,2О0ммоль, 7495) сполуки 1В у вигляді твердої речовини ї- світло-коричневого кольору. НРІ С: 10095 при 2,96 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). «
С. (Зао,до0,7 о.7 ао.)-2-(4-Бром-3-метилфеніл)тетрагідро-4,7-етантіопіраноїЇЗ,4-с|Іпірол-1,3,8(2Н,4Н)-трион (1С) З 70 Сполуку ТА (0,313г, 1,4ммоль) і сполуку 18 (0,250г, 0,940ммоль) розчинили в толуолі, нагріли і витримали с при температурі кипіння протягом 5 годин. Після цього толуол видалили шляхом перепускання потоку аргону з» через реакційну колбу. Осад очистили за допомогою флеш-хроматографії на 5іО» при елююванні розчином 2090 гексану в хлороформі. У результаті отримали 0,168г проміжної сполуки - енолового етеру у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Проміжний еноловий етер розчинили в дихлоретані (2,Омл) і додали ТРА (0,25мл). - 45 Через 0,5год. реакційну суміш погасили насиченим розчином МанНсСОз і екстрагували СНоСІ» (2хЗОмл).
Органічні речовини висушили над безводним сульфатом натрію і випарили, отримавши 0,079г (0,21ммоль, 22965) (ее) сполуки 1С у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІС: 9995 при 3.010 хвилини (час витримування) юю (колонка УМО 55 005 4,6х5О0мм, елюювання розчином 10-9095 розчином метанолу протягом 4 хвилин, що містив 20 0,195 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 396,9 (ІМАМНА. (о) Приклад 2 с (Зао,4о, "о 7ао)-2-(4-Бром-3-метилфеніл )тетрагідро-4,7-етантіопірано|З,4-с|пірол-1,3,8(2Н 4Н)триону 5,5-діоксид (2)
Нн
Ф) ще ит, н 60
ВІ
Сполуку 1С (0,040г, 0,11ммоль) розчинили в СНоЬСіІ» (4,0мл) і охолодили до температури 09С. Додали 62 т-СРВА (6095 чистоти, 0,061г, 0,21ммоль), після чого реакційну суміш нагріли до температури 252С. Через 1год.
додали суміш 1:1 насиченого розчину МанНсСоО» і насиченого розчину сульфату натрію (20мл) при інтенсивному перемішуванні. Через 15 хвилин суміш екстрагували СНоСі» (2хЗ3Омл), і органічну речовину висушили над безводним сульфатом натрію, одержавши в результаті 0,031г (0,075ммоль, 7190) сполуки 2 у вигляді твердої речовини білого кольору. Очистка продукту не потребувалася. НРІС: 7895 протягом 2.290 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9096 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТРА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 429,8 ІМАМНУЇ".
Приклад З (Зао,4р8,78,7ао)-2-(3-Хлорфеніл)гексагідро-4-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)-діон (З)
З-Хлоранілін (0,100г, 0,787ммоль) і 3,6б-ендоксо-3З-метилгексагідрофталевий ангідрид (0,172г, 0,945ммоль) розчинили в АСсОН (2,Омл), розчин нагріли і витримали при температурі 11097 протягом 11год. Після цього реакційну суміш охолодили до температури 252С, вилили в холодний насичений розчин КСО» та інтенсивно перемішали протягом 10 хвилин. Далі розчин відфільтрували і промили водою. Фільтрат висушили у вакуумі, отримавши 0,118г (0,404ммоль, 5195) сполуки З у вигляді твердої речовини білого кольору. Додаткової очистки продукту проводити було не потрібно. НРІ С: 9995 при 2.510 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, с
Амл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕВ): т/х 292.32 МАНІ. о
Приклад 4 (Зао, 40,7 а, 7ао)- і (Зао,4р8,78,7а0)-4(Ацетилокси)метил)-За,4,7,7а-тетрагідро-2-ІЗ-«трифторметил)феніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1, ю
З(2Н)-діон (4 і 4її, відповідно) (Се) о у со н і - й Н « ве - 2-Ацетоксиметилфуран (0,59Омл, 4,78ммоль) і 1-ІЗ--трифторметил)-феніл|-1Н-пірол-2,5-діон (0,500Гг, с 2,39ммоль, отриманий так, як описано в Прикладі 18), розчинили в хлористому метилені (3,Омл) при температурі :з» 259С. Через 22 години леткі речовини видалили у вакуумі, і утворений осад очистили за допомогою флеш-хроматографії на ЗіО» при елююванні 0-15956 водним розчином ацетону в хлористому метилені, отримавши 0,438г (1,15ммоль, 4895) маслоподібної речовини жовтого кольору, що являла собою суміш 2:1 -І сполуки 4 і сполуки 4її, котру не розділяли. НРІ С: 10095 при 3.093 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 0О5 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, со 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 398,9 |МАМНА)". ко Приклад 5 (Зао, 40,7 а, 7ао)- і
Ф (Зао,4р,7р,7ас)-4-КАцетилокси)метилі|гексагідро-2-ІЗ--трифторметил)феніл|-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон сл (Бі і Бії, відповідно) н о 5 о ; чі о й о У р і 60 0 й Кк
ЕС
Суміш 2:1 сполук 4ї і 4її (0,361г, 0,948ммоль) розчинили в етилацетаті (25мл), і додали Ра/С (1095 Ра, 0,2г). Після цього подали балонний водень, реакційну суміш перемішали при температурі 2593 протягом 4год., 65 відфільтрували через целіт і промили етилацетатом. Після концентрування у вакуумі одержали 0,348г (0,908ммоль, 9695) маслянистого продукту жовтого кольору, який являв собою суміш 2:1 сполуки 5Іі і сполуки 5ії
(котру не розділяли). НРІ С: 10095 при 2.900хв. (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). М5 (Е5): т/2 401,0 (М. МН...
Приклад 6 (Зао,4о, 7 о 7 ао)- і (Зао,4р,7р,7аос)-ЗаА?,7а-Тетрагідро-5-(гідроксиметил)-2-ІЗ-«трифторметил)феніл|)-4,7-епоксі-1Н-ізоіїндол-1,9(2Н) діон (бі і бії, відповідно) о 70 Н ей н
К, М (в он ес 1-3-"Трифторметил)феніл|-1Н-пірол-2,5-діон (0,500г, 2,39ммоль, отриманий, як описано в Прикладі 18) і
З-фуранметанол (0,412мл, 4,78ммоль) розчинили в хлористому метилені (З,Омл) і перемішали при температурі 25900 протягом 20год. Леткі речовини після цього видалили у вакуумі, і утворений продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на ЗіО» при елююванні сумішшю хлороформ/ацетон, отримавши 0,379г (1,12ммоль, 4790) сполуки бі і 0,220г сполуки бії, обидві у вигляді твердих речовин білого кольору. Сполука бі: НРІ С: 10095 при 2.197 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 с хвилин 10-9096 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕВ): СО) т/2 338,0 |М-НІ". Сполука бії: НРІС: 10095 при 2.477 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, дмл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 338,0 (М-НІ. юю
Приклад 7 (Зао йо, Та, 7ао, ї-о )-За,4,7,7а-Тетрагідро-5-(гідроксиметил)-4-метил-2-ІЗ-«-трифторметил)феніл|-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон Ге 7 (7) со | їч- н н о « ші с С . "» 2-Метил-З-фуранметанол (0,537г, 4,78ммоль) і 1-ІЗ--трифторметил)-феніл|-1Н-пірол-2,5-діон (0,500Гг, 2,39ммоль, отриманий так, як описано в Прикладі 18) розчинили в дихлоретані (2,0мл) і перемішали при температурі 2523 протягом 20год. реакційну суміш після цього концентрували у вакуумі і очистили за допомогою -і флеш-хроматографії на 5іО» при елююванні сумішшю етилацетат/хлористий метилен, отримавши 0,317г со (0,897ммоль, 37,590) сполуки 7 у вигляді твердої речовини білого кольору. Жодних інших ізомерів хроматографією виділено не було. НРІ С: 10095 при 2.197 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 ко 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА,
Фу 0200 дмл/хв., моніторинг на 220нм). МЕ(ЕВ):т/2 351,9 МАНІ".
Приклад 8 сл (Зас,4р8,78,7а0)-2-ІЗ,5-біс(трифторметил)фенілігексагідро-4,7-епокси-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон (8)
М)
Ф) ю А М 60 з 3,5-бісс(трифторметил)анілін (0,017г, 0,075ммоль) розчинили в оцтовій кислоті (О0,300мл) і перенесли в конічну пробірку із септа-накривкою ємністю 1,5мл. Маточні розчини додаткових 95 амінів були одержані так, як описано вище. У кожну вищезгадану пробірку додали 04Омл (0,12ммоль) маточного розчину б5 екзо-7-оксабіцикло(|2.2.1)гептан-2,3-дикарбонового ангідриду в оцтовій кислоті. Після цього пробірки герметизували, нагріли і витримали при температурі 11023 протягом 11год. Після охолодження до температури -Б4-
259 накривки з пробірок зняли, і оцтову кислоту видалили у вакуумі. В кожну пробірку додали їмл суміші ацетону з хлористим метиленом 2:1, пробірки нагріли і витримали при температурі 402С протягом год. Як тільки продукти перейшли в стан розчину, їх за допомогою робота перенесли у фільтрувальні пробірки з грубою фритою, змоченою 0,2мл води. Через ці пробірки продували азот, аж поки не були видалені леткі органічні речовини. Після цього в кожну пробірку додали 1,5мл 1095 розчину КСО», і пробірки інтенсивно струшували при температурі 2593 протягом 15 хвилин. Далі пробірки осушили, знов герметизували і в кожну додали 1,0мл води і знову струшували. Потім пробірки знов осушили і другий раз промили водою. Після цього утворені в пробірках осади висушили у вакуумі протягом 48год. Після висушування в кожну пробірку додали 1,0мл 2095 70 розчину ТРА в хлористому метилені і стійки з пробірками струшували протягом 30 хвилин. Далі вміст пробірок злили на 9б-ямковий планшет з попередньо відтарованими звичайними мікропробірками. Продукт у кожній мікропробірці аналізували на чистоту (аналітична 1/С) та ідентичність (ІС-М5). Далі вміст пробірок концентрували у вакуумі і зважили для визначення виходу. В пробірці що містила реакційну суміш 3,5-біс-трифторметиланіліну і екзо-7-оксабіцикло|2.2.1|гептан-2,3-дикарбонового ангідриду, вихідний продукт 75 складав 0,022г (0,058ммоль, 7790) сполуки 8 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9495 при 4.03 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М5 (ЕБ5): т/72 434,2
ІМ-Ма-Ммеоні. Із решти додаткових 95 реакційних сумішей було отримано загальною кількістю 80 кінцевих сполук чистотою 27095 і виходом 25мг. Декілька зразків у подальшому потребували очищення, яке проводили за допомогою короткої 5іОо-колонки при елююванні сумішшю хлористого метилену з ацетоном (Табл. 2 нижче).
Приклад 9 (Зао4о07 07 а0)-2-(4-Бромфеніл)октагідро-1,3-діоксо-4,7-етен-5Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти феніловий естер (9) с ї ши о и й о ів) н (Се) о с с і - 1-(4-Бромфеніл|-1Н-пірол-2,5-діон (0,250г, 0,992ммоль, отриманий так, як описано в Прикладі 18) і фенілметиловий естер 1(2Н)-піридинкарбонової кислоти (0,299г, 1,49ммоль, синтезований так, як описано у
ІКіснага еї а). У. Огд. Спет. 46, 4836-4842 (1981)) розчинили в толуолі, нагріли і витримали при температурі 8590 протягом год. Після охолодження до температури 252С толуол видалили у вакуумі. Утворений осад розчинили « в мінімальній кількості хлороформу, і продукт осадили добавленням гексану. Через 1год. витримування при - с температурі 259 продукт відфільтрували і промили холодним 20956 водним розчином гексану в хлороформі, а отримавши 0,243г (0,53бммоль, 5490) сполуки 9 у вигляді твердої речовини білого кольору (єдиний ізомер). "» НРІ С: 10095 при 3.393 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). Мз5 (Е5): т/х 454,98 |МАНГ. - Приклад 10 со (Зао4о07 07 а0)-2-(4-Бромфеніл)октагідро-1,3-діоксо-4,7-етен-5Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти фенілметиловий естер (10) іме) сл й о нн о о іме) бо ЕС 1-І3-"Трифторметил)феніл)|-1Н-пірол-2,5-діон (3,78г, 15,7ммоль, отриманий так, як описано в Прикладі 18) і фенілметиловий естер 1(2Н)-піридинкарбонової кислоти (4,00г, 18,8ммоль, синтезований як описано в |Кіснага еї а. У. Ога. Спегп. 46, 4836-4842 (1981)| розчинили в толуолі, нагріли і витримали при температурі 802 протягом
Згод. Після охолодження до температури 25 «С толуол видалили у вакуумі, і утворений осад очистили за бо допомогою флеш-хроматографії на 5іО»о при елююванні сумішшю метанол/хлористий метилен, отримавши 3,20г
(7,0ммоль, 4595) сполуки 10 у вигляді масла жовтого кольору. НРІ С: 9595 при 3.510 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 457,2 (МАНІ.
Приклад 11 (Зао,4о,7о7ао)-Гексагідро-2-ІЗ-"-трифторметил)феніл)-4,7-етан-1Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-1,93(2Н)діон трифторацетат (11) ке Мов . ц н о о
Сполуку 10 (3,20г, 7,01ммоль) розчинили в Т0О0мл Меон і додали 1095 Ра/С катализатора Дегуса (2,00г каталізатора). Після цього перепускали балонний водень. Через год. реакційну суміш відфільтрували через целіт і промили Меон. Леткі речовини видалили у вакуумі, і отриманий сирий продукт очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою, одержавши в результаті 2,50г (5,70ммоль, 8195) сполуки 11 у формі солі ТРА (твердої речовини білого кольору). НРІ С: 9995 при 1.843 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 с 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, ге) 4мл/хв., моніторинг на 220нм). МБ(Е5): т/2 325,12 МАНІ".
Приклад 12 (Зао,4о, 70,7 ао)-5-Ацетилгексагідро-2-ІЗ-«трифторметил)феніл|-4,7-етан-1Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-1,3(2Н)діон ою зо (12)
Х с с
М Н с м. н ів - . "» Сполуку 11 (0,10г, О0,2Зммоль) суспендували в ТГФ (5,О0мл) і додали отриманий ТЕА (0,097мл, 0,4бммоль), отримавши гомогенний розчин. Після цього додали ацетилхлорид (0,03Змл, 0,4бммоль). Через 2 години реакційну суміш погасили насиченим розчином Мансо» і екстрагували хлористим метиленом (Зхі5мл). Сирий - продукт очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії при елююванні сумішшю хлороформ/ацетон, оо отримавши 0,067г (0,18ммоль, 79905) сполуки 12 у вигляді безколірного масла. НРІ С: 9995 при 2.66 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9096 водним розчином о метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/: 367,0 (МАНІ. б 50 Приклад 13 (Зао, 40,7 о,7ао)-5-Бензоїлгексагідро-2-І(З--трифторметил)феніл)|-4,7-етан-1Н-піролІ|З,4-с|Іпіридин-1,3(2Н)діон сл (13) н
Ф) іме)
Н
60 й ве С
Сполуку 11 (0,10г, О0,2З3ммоль) суспендували в ТГФ (5,Омл) і додали ТЕА (0,097мл, 0,4бммоль), отримавши -58в-
гомогенний розчин. Після цього додали бензоїлхлорид (0,053мл, 0,4бммоль). Через 2 години реакційну суміш погасили насиченим розчином Мансо» і екстрагували хлористим метиленом (Зх15мл). Сирий продукт очистили за допомогою препаративної НРІС з оберненою фазою, отримавши 0,020г (0,047ммоль, 2095) сполуки 13 у вигляді піни білого кольору. НРІ-С: 9996 при 3.183 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 429,1 МАНІ.
Приклад 14 (Зао,4о, 707 ао)-Гексагідро-5-метил-2-ІЗ-«трифторметил)феніл|)-4,7-етан-1Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-1,93(2Н)діон 70. (143 й я
Н
І
7 Рус
Сполуку 11 (0,10г, О0,2Зммоль; суспендували в ТГФ (5,Омл) і додали ТЕА (0,097мл, 0,4бммоль), отримавши гомогенний розчин. Після цього додали диметилсульфат (0,04Змл, 0,4бммоль) і реакційну суміш перемішали при температурі 259С. Через 14год. реакційну суміш концентрували у вакуумі, і сирий продукт очистили за С допомогою препаративної ТІ С (тонкошарової)-хроматографії при елююванні 1095 МеонН в хлористому метилені, Ге) отримавши 0,030г (0,088ммоль, 3995) сполуки 14 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 1.797 хвилини (час витримування) (УМО 55 005 колонка 4,6 х56Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М (Е5): т/2 339,21 я ів)
ІМАНТІ.
Приклад 15 (Те) (Зао,4о,7о,7ао, )-Гексагідро-5-(фенілметил)-2-ІЗ--трифторметил)феніл|)-4,7-етан-1Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-1,3(2Н)діонтрифторацета сч т (15) (ее)
С, н м. « о н «
Й в й - виг сон . и? й й -І Сполуку 11 (0,10г, О0,2З3ммоль) розчинили в ДМФА (5,Омл) і додали К».СО» (0,063г, 0,4бммоль). Після цього додали бензилбромід (0,041мл, 0,35ммоль). Реакційну суміш перемішали при температурі 2593 протягом 1 со години, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили за допомогою препаративної НРІ С з ко оберненою фазою, отримавши 0,055г (0,1О0ммоль, 4390) сполуки 15 у вигляді твердої речовини білого кольору. 5р НРІ-С: 100965 при 2.31 хвилини (час витримування) (колонка УМО 5 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 б хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). Мз5 (Е5): сл т/2 415,36 МАНІ".
Приклад 16 (Зао,4о,7о,7ао, )-Гексагідро-5-пропіп-2-ІЗ-«трифторметил)феніл)-4,7-етан-1Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-1,3Х2Н)діонтрифторацетат (16)
ГФ) ша н іме) . о 60 и о і 65 ' вс
Сполуку 11 (0,10г, О2З3ммоль) розчинили в ДМФА (5,Омл) і додали КСО» (0,079г, О,57ммоль), після цього 1-бромпропан (0,03їмл, 0,З4ммоль). Реакційну суміш перемішали при температурі 259С протягом бгод., відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили за допомогою препаративної НРІС з оберненою фазою, отримавши 0,070г (0,15ммоль, 6390) сполуки 16 у вигляді твердої речовини білого кольору.
НРІ С: 10095 при 1.907 хвилини (час витримування) (УМО 55 005 колонка 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). Мз5 (Е5): т/2 340,22 МАНІ".
Приклад 17 7170 (Зао,4о,4ар,зар,бо,бао, 3-2-І4-Ціано-3-«-(трифторметил)феніл/)декагідро-1,3-діоксо-4,6-(імінометан)циклопропіПізоіндол-7-карбонової кислоти фенілметиловий естер (17) о цожеі нн й,
ЕС с 25 1-Метил-3-нітро-1-нітрозогуанідин (2,5г, 17ммоль) додали порціями до розчину 40956 КОН/Н-О (15мл) і ЕБО Ге) (25мл) при температурі 02С. Після завершення операції додавання шар естеру набув жовтого кольору. Через 30 хвилин витримування при температурі 0 С шар естеру вилили в розчин фенілметилового естеру (Зао4о,7 о07 а0)-2-І(І4-ціано-3-«трифторметил)феніл|-октагідро-1,3-діоксо-4,7-етен-5Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-5-карб ою онової кислоти (0,500г, 1,09ммоль, отриманого так, як описано в Прикладі 10) і РА(ОАс)» (0,010г) в ТГФ (1Омл) при температурі 02. Після цього реакційну суміш поступово нагріли до температури 252С, перемішали протягом. «( 24год., відфільтрували через целіт і промили ТГФ. Після цього сирий продукт очистили за допомогою с флеш-хроматографії на 5іО»о при елююванні сумішшю Меон/СНьоСІі», отримавши 0,34г (0,69ммоль, 6395) сполуки 17 у вигляді твердої речовини білого кольору, що являла собою єдиний ізомер. НРІ С: 10095 при 3.61 хвилини со (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином їм метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М (Е5): т/2 496,25 МАНІ".
Приклад 18 (Заа,4р,4ар, зар, ба,бас, « 3-4-ІДекагідро-1,3-діоксо-4,6-(імінометан)циклопроп|Цізоіндол-2-ілІ|-2--трифторметил)бензонітрил (18) - с чі в :» о н - о (ее) о СМ бу 0 Ре
Сполуку 17 (0,200г, 0,404ммоль) розчинили в МеоОнН (20мл) і додали 5956 Ра/С (0,200г). Після цього сл перепускали балонний водень. Через З години реакційну суміш відфільтрували через целіт, промили Меон, а леткі речовини видалили у вакуумі, одержавши в результаті 0,130г (0,36бОммоль, 8995) сполуки 18 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 1.80 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 22 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА,
ГФ) дмл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 362,09 МАНІ". т Приклад 19 (Зао,4о,4ар,зар,бо,бао, во 3-4-ІДекагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,6-іімінометан)циклопропіЦізоіндол-2-іл-2-(трифторметил)бензонітрил (19)
Сполуку 18 (0,100г, 0,277ммоль) розчинили в СНЗСМ (2,Омл). Після цього додали ТЕА (0,19мл, 1,4ммоль) і
Ме! (0,052мл, 0,8Зммоль), і реакційну суміш перемішали при температурі 2523 протягом 14год. Далі реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, і сирий продукт розподілили між СНоСі» і водою, і водний шар екстрагували СНоСІ» (Зх15мл). Об'єднану органічну речовину висушили над безводним Ма».5О). Сирий продукт бд5 чистили за допомогою флеш-хроматографії при елююванні 396 Меон/СНеосСІі», отримавши 0,030г (0,08Оммоль, 2990) сполуки 19 у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. НРІ С: 10095 при 1.720 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9096 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М (Е5): т/2 376,11 МАНІ".
Приклад 20 (Зао,4р8,7рД,7ао, 3-4-(Октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил (208)
СЕ,
М т й о г. і АН
А. (Зао4р8,7р,7ао)-Гексагідро-4,7-епоксіїізобензофуран-1,3-діон. (20А) б ЕВ й
Свіжодистильований диметилфуран (1,60мл, 15,3ммоль) розчинили в СНоСі» (2,0мл) і додали малеїновий с ангідрид (1,00г, 10,2ммоль). Реакційну суміш перемішали при температурі 2592 протягом 16бгод. і після цього о концентрували у вакуумі, отримавши тверду речовину жовтого кольору. Цю тверду речовину розчинили в етилацетаті (ЗОмл) і до розчину додали 1095 Ра/сС (0,200г, каталізатор). Після цього ввели балонний водень, і реакційну суміш перемішали протягом 24год. Далі реакційну суміш відфільтрували через целіт, промили ЕЮАсС і концентрували у вакуумі, отримавши 1,69г (8,61ммоль, 8495) сполуки 20А у вигляді твердої речовини білого юю кольору. Аналіз методом двомірного ядерного ефекту Оверхаузера (далі ЯЕО-аналіз) підтвердив структурну ідентичність продукту як сполуки 20А. ї-оі
В. с (Зао,4р8,78,7ао)-4-(Октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-"-трифторметил)бензонітрил со (208)
Розчин сполуки 20А (бОЗмг, 3,21ммоль), 5-аміно-2-ціанобензотрифторид (640мг, 3,44ммоль) і ТОН (1Омг, ї- каталізатор) в толуолі (бмл) гріли в герметичній колбі протягом 2 днів. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і після цього концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 50906 Е(Ас/гексан дала 40Омг (1,10ммоль, 3496) « сполуки 2088 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІС: 9995 при 3.04 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4 бх5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної - с кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22онм). М5 (ЕІ): т/2 382,2 (МН-МН.|". "з Приклад 21 " (Зас,48,78,7ас 3-І4-І4-((2-(2-(4-Ціано-3--трифторметил)феніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|іетил/) іо
Іфеніл|ацетамід (21Е) й. в, (ее) ні іме) б 50 М сл 1
Ай
Кк
ГФ) Ї- іме)
А. 5-Метил-2-фуранетанол (21А) 60 он
Розчин Н-Вш і (83,0мл, 13Зммоль, 1,6М в гексані) додали до перемішуваного розчину 2-метилфурану (10,Омл, 111ммоль) в ТГФ (85мл) при температурі 09 в інертній атмосфері. Реакційну суміш перемішали бо протягом 4год. при кімнатній температурі, після цього охолодили до температури 0 С. По краплях додали етиленоксид (8,30мл, 16бммоль), і реакційній суміші дали можливість нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Після припинення реакції насиченим розчином МН СІ утворені шари розділяли, і водяний шар екстрагували ЕБО (2х250мл). Об'єднані органічні шари висушили над Ма»5О, і концентрували під зниженим тиском. Перегонка під атмосферним тиском (170-1852С) дала 10,1г (80,3ммоль, 72906) сполуки 21А у вигляді масла світло-жовтого кольору.
В. 2-(-2-Брометил)-5-метилфуран (218) ут
РАзВго (3,68г, 8,72ммоль) додали до розчину сполуки 21А (1,00г, 7,р93Зммоль) в ДМФА (8мл), і реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш додали до НьО і екстрагували
ЕЮОАс (тричі). Об'єднані органічні шари промили Но (двічі), висушили над Ма»5О, і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні розчином 1090 ЕЮАс/гексан дала 0,507г (2,6вммоль, 3495) сполуки 218.
С. М-І4-(2-(5-Метил-2-фураніл)етилігіо|феніл|ацетамід (213) - н н о с о сн в
До розчину 4-ацетамідтіофенолу (442мг, 2,64ммоль) в ТГФ (мл) при температурі 02С в інертній атмосфері ою додали розчин н-Виї і (2,00мл, З,17ммоль, 1,6М в гексані) в ТГФ (мл). Реакційний розчин перемішали при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, після цього додали розчин сполуки 218 (500мг, 2,64ммоль) в ТГФ (Се) (Змл). Після того, як вихідний матеріал цілком прореагував (що визначалося за допомогою тонкошарової сч хроматографії), реакційну суміш погасили НьО, суміш екстрагували ЕЮАс (2Х), висушили над Ма»зо, і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні с сумішшю 5095 ЕАс/гексан дала 0,644г (2,34ммоль, 88905) сполуку 21С М5 (Е5І): т/2 276,09 МАНІ". їм р. (Зао,4р8,7 В, 7ао)-М-(4-(2-(2-(4-Ціано-3-«(трифторметил)феніл|)-1,2,3,За,7,7а-гексагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-е поксі-4Н-ізоіндол-4-іл|Іетилі|гіо|феніл|ацетамід (210) « з з М - с 2» М ї ій їе й (ее) іме) /
Ме, Розчин сполуки 21с (195мг, О,70в8ммоль) і сп 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрилу (377мг, 1,41бммоль, отриманого так, як описано в Прикладі 18) в СНЬСІ» (15мл) перемішали при кімнатній температурі протягом двох днів. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, одержавши в результаті сполуку 210), що визначалося за допомогою дв ЯМР аналізу. Сполуку 210 використовували безпосередньо на наступній стадії без очищення.
Е. іФ) (Зао,4р8,7 В, 7ао)-М-(4-(2-(2-(4-Ціано-3-«(трифторметил)фенілі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоїндо ко л-4-іл|етил)гіо|їфенілІацетамід (21Е)
Розчин сирої сполуки 210 (0,708ммоль) і 1095 Ра/С (200мг) в МеонН (20мл) перемішали в атмосфері водню бо протягом ночі. Очистка за допомогою НРІ С з оберненою фазою (34.4 хвилини (час витримування) (колонка УМС 55005 20Х25О0мм, 0-10095 водний розчин метанолу протягом 30 хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, 1Омл/хв., моніторинг на 22Онм)), після цього флеш-хроматографія на силікагелі з елююванням 196 Меон/сСнН 5Сі» дала 29мг (0,053ммоль, 7.596) сполуки 21Е у вигляді порошку жовтого кольору. НРІ С: 9995 при 3.44 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4 ,бх5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив бо 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5І): т/2 544,01 |МН-НГІ.
Приклад 22
(Зао,4р8,7рД,7ао, 3-І4-І4-(2-(2-(4-Ціано-3--трифторметил)феніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|іетил|сул ьфоналіфеніл|ацетамід (22) й шо
І ра
Я г 4 у, чн о Ї-
ТСРВА (12мг, О0,050ммоль) додавали порціями до розчину сирої сполуки 21Е (б5мг, 0,12ммоль) в СН 5Сі» (бмл), аж поки вихідний матеріал не прореагував. Очистка за допомогою НРІС з оберненою фазою І|З0О.5 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 30х250мм, елюювання 0-10096 водним розчином метанолу протягом ЗО хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, 25мл/хв., моніторинг на 220нм)| дала 27,5мг (0,0491ммоль, 41905) сполуки 22 у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору (-1:1 суміш діастереомерів). НРІ С: 9690 при 2,88 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,190 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М5 (Е5І): т/2 559,97 сч
ІМяНГ. о
Приклад 23 (Зао,4р8,78,7ао, 3-І4-І4-(2-(2-(4-Ціано-3--трифторметил)феніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|іетил|сул ьфоналіфеніл|ацетамід (23) юю «со
М с с
М ї -
Ав о / ші с ц тСРВА (2бмг, 0,11ммоль) додали до розчину сполуки 21Е (19мг, О0,035ммоль) в СНьСІі» (бмл), і реакційну "» суміш перемішували при кімнатній температурі, аж поки вихідний матеріал і проміжний сульфооксид (сполука 22) не прореагували, що визначалося за допомогою тонкошарової хроматографії. Очистка за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (53.3 хвилини (час витримування) (УМО 55 005 колонка 30Х250мм, -і 0-7095 водний розчин метанолу протягом 45 хвилин, що містив 0,195 розчин ТРА, 25мл/хв., моніторинг на 22Онм)) со дала 8,Омг мг (0,014ммоль, 40905) сполуки 23 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9995 при 2.94 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 ко хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕІ): т/2 575,95 МАНІ". б 20 Приклад 24 (Зао,4р8,738,7а0)- і сл (За, 4 о, 7 о7 ао)-М-(2-(2-(4-Ціано-3-"-трифторметил)феніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4- іл|етил|Ібензолсульфонамід (24СІі і 24сСії, відповідно) н
Ф)
Н о при н й бо в 9) ве дв е ЕС ве А. 5-Метил-2-фуранетанол- 4-метилбензолсульфонат (24А)
пуд. т о 4-Метилбензолсульфонілхлорид (907мг, 4,7бммоль) додали до розчину сполуки 21А (500мг, 3,9бммоль) в бмл сухого піридину. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. і після цього 70 погасили льодом. Далі суміш екстрагували СНоСі», і об'єднані органічні шари промили насиченим розчином бікарбонату натрію і водою, висушили і концентрували під зниженим тиском, отримавши 9ООмг (81905) сполуки 24А у вигляді масла жовтого кольору.
В. М-(2-(5-Метил-2-фураніл)етил|Ібсензолсульфонамід (248)
Н в фут й
Бензолсульфонамід (157мг, 1,00ммоль) додали до 1095 водного розчину гідроксиду натрію (0,4Омл, 1,О0ммоль). Після цього додали розчин сполуки 24А (280мг, 1,00ммоль) в ацетоні (мл). Реакційну суміш нагріли і витримали при температурі 9023 протягом 8год. і після цього охолодили до кімнатної температури. Додали лід, і суміш екстрагували СНоСі». Об'єднані органічні шари промили водою, висушили і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні СНЬСІ» дала бомг с (0,2Зммоль, 2390) сполуки 248 у вигляді масла жовтого кольору. Го) с. (Зао,48,7рД,7ао)- і (За, 4 о, 7 о7 ао)-М-(2-(2-(4-Ціано-3-"-трифторметил)феніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4- іл|етил|Ібензолсульфонамід (24СІі і 24сСії, відповідно) 4-(2,5-Дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрил (129мг, 0,485ммоль, отриманий так, як о описано в Прикладі 18) додали до розчину сполуки 248 (бОмг, 0,2З3ммоль) в СНоСіІ» (2мл). Реакційну суміш «0 перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів, концентрували під зниженим тиском і очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 7095 Е(ОАс/гексан, отримавши 2Омг (0,038ммоль, см 16965) ненасиченого продукту Ділса-Алдера (Оіе!І5-АІдег). Ненасичений продукт (20мг) безпосередньо розчинилив "0 етанолі (2мл) і додали 1095 Ра/С (1Омг, каталізатор). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі в атмосфері водню. Суміш відфільтрували, і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Очистка за - допомогою препаративної НРІС з оберненою фазою дала 7,0мг (0,01З3ммоль, 3495) сполуки 24Сі і 2,0мг (0,0037ммоль, 1095) сполуки 24Сії. Сполука 24Сі: НРІ С: 96905 при 3.17 хвилини (час витримування) (УМО ОО5А 5 С184,6х50мм, елюювання 1095-9090 водним розчином метанолу протягом 4 хвилин, градієнт 0,195 розчином « 20 ТЕА, моніторинг на 220нм). М5 (Е5): м/е: 533,99 |МАН)". Сполука 24Сії: НРІС: 9995 при 38.95 хвилини (час 2 с витримування) (ММС 005 55 20Х25О0мм, 1095-9096 водний розчин метанолу протягом 40 хвилин, градієнт 0,190 й розчином ТЕА, моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 533,99 МАНІ. и? Приклад 25 (Зао,4р8,7рД,7ао, )-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2--«трифторметил)бензонітрил -і (258) со в іме) сл
А. (Зао, 48,78, 7ао0)- і
ГФ) (Зао,4 о, 7 о07 а0)-4-(1,3,3а2,4,7,7а-Гексагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл
ГФ 1-2-(трифторметил)бензонітрил (25АЇ і 25АЇї, відповідно) 60 б5 й її з й
Розчин сполуки 21А (252мг, 2,00ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрилу (798мг, З, 0Оммоль) в СНоСіІ» (10мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. т Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 6590 Е(ЮАс/гексан дала 217мг чистої сполуки 25АЇ, 7Змг чистої сполуки 25АЇї і З1Омг суміші обох сполук, 25АЇї і 25АЇїї. Усі три фракції виділилися у вигляді твердих речовин білого кольору із загальним виділеним виходом бООмг (1,53ммоль, 76,595). Сполука 25АЇ: НРІ С: 9095 при 2.56 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). Сполука 25АЇЇ:
НРІС: 90965 при 2.56 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм).
В. (Зао,4р,7р,7ао)-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2--трифтормет с ов Мл)бензонітрил(25В)
Розчин сполуки 25АЇї (0,20г, 0,5їммоль) і 10956 Ра/С (4Змг, каталізатор) в ЕЮН (12мл) перемішували в о атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш відфільтрували Через целіт і концентрували під зниженим тиском, отримавши 0,20г (0,5їммоль, 10095) сполуки 258 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9595 при 2.59 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, ю елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,190 розчин ТРА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5І): т/2 394,97 МАНІ. ї-о
Приклад 26 с (Зао,4р8,78,7ао)- і со (Зао,4о,7 В, 7 ао)-М-(4-(2-(2-(4-Ціано-3-(трифторметил)фенілі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіїндол
Зо -4-іл|метокси|феніл|ацетамід (26Сі і 26Сії відповідно) в. я.
Ії а їх млі 2 І 9 нд З с - їй ШО ї Ки ч о 13 » Її Яд ТУ
ПЕ о з КЕ я де ву
А. 2-І4--2--5-Метил-2-фураніл)етокси|феніл|Іацетамід(2бА) (ее) іме) б 50 оо Трифенілфосфін (681мг, 2,6бммоль) додали до розчину сполуки 21А (252мг, 2,00ммоль) і 4-ацетамідфенолу о (302мг, 2,00ммоль) в СНосСі» (4мл). Для гомогенізації суміші додали ТГФ (5мл) і після цього реакційну суміш охолодили до температури 02С. По краплях додали ОЕАО (0,41мл, 2,бммоль), реакційну суміш перемішували о при кімнатній температурі протягом ночі і після цього концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю бОбо ЕфАс/гексан з наступною за цим 60 препаративною НРІ С з оберненою фазою дала 27Омг (1,04ммоль, 5295) сполуки 26А у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. М5 (ЕБІ): т/2 260,09 МАНІ".
В. (Зао,4р,7р,7ао)- і (Зао,4 о, 7 о. 7 аод)-М-(4-(2-(2-(4-Ціано-3-«(трифторметил)феніл|-1,2,3,3а,7, 7а-гексагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-еп в оксі-4Н-ізоіндол-4-іл|іетокси|феніліацетамід (26ВІ і 26Вії, відповідно)
Ї гай ; ? о
М я ( у; ши: 9
М я
Й че Ми о
ТЕ ст й вс
Розчин сполуки 26А (4Омг, О,15ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрилу (88мг, 0,З'ммоль) в СНоСіІ» (2мл) 75 перемішали при кімнатній температурі протягом 2 днів. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском.
Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні розчином 75956 Е(ЮАс/гексан дала 55мг (0,105ммоль, 68905) 5:11 суміші сполук 26Ві і 26Вії у вигляді твердої речовини білого кольору, котору використовували безпосередньо на наступній стадії. НРІ С: 9095 при 3.28 хвилини (час витримування) (колонка
УМ 55 005 4,6х5О0мм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4млі/хв., моніторинг на 22Онм). с. (Зао,4р,7р,7ао)- і (За, 4,7 о ао))-М-(4-(2-(2-(4-Ціано-3-(трифторметил)фенілі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-4Н-ізоіндол -4-іл|Іетокси|феніл|ацетамід (26СІі і 26Сії, відповідно)
Розчин суміші сполук 26Ві і 26Вії (5бмг, 0,105ммоль) і 10956 Ра/С (12мг, каталізатор) в ЕН (Змл) СМ 259 Перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш відфільтрували Ге) через целіт і и концентрували під зниженим тиском, отримавши 5Омг сирого продукту. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 7096 ЕЮдАс/гексан дала 18мг (0,034ммоль, 3290) сполуки 26Сі
ІНРІС: 9695 при 3.33 хвилини (час витримування) (колонка ММС 55 005 4,6 х5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 розчину фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 о (ЕБ): т/2 528,01 МАНІ І; і 2,3мг (0,0044ммоль, 495) 85:15 суміші 26Сії і 26Сі, відповідно, що визначалося за (Се) допомогою "Н ЯМР. НРІ С: 9095 при 3.35 хвилини (час витримування) (колонка УМС 55 005 4,6х5Омм, 10-9095 сч водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 розчину фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). М5 (Е5І): т/2 528,12 МАНІ". со
Приклад 27 (Зао,4о,7о,7ао)-Гексагідро-2-(2-нафталеніл)-4,7-епокси-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон. (270) ча н н М - с 6) » С-АГЗ -1 45 А. (ендо, ендо)-7-Оксабіцикло|2.2.1)гепт-5-ен-2,3-дикарбонова кислота (27А) со н іме)
Ф н сон сл Сполуки 27А, 27В і 27С синтезували згідно з методиками, описаними в ІЗргадице еї аї. 9). Мед. Спет. 28, 1580-1590 (1985)). Суміш фурану (10Омл, 1,38моль) і малеїнової кислоти (1б0г, 1,38моль) в НьО (З4Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 днів. Після цього суміш помістили в ділильну лійку, і водяний шар відділили від шару, що містив непрореагований фуран. Водяний шар піддали обробці активованим о вугіллям, відфільтрували Через целіт і помістили в холодильник. Цільовий продукт кристалізували із розчину за допомогою зародків кристалізації, відфільтрували, промили холодною водою і висушили над РоО5, отримавши ко 7Ог (0,3вмоль, 2890) сполуки 27А у вигляді твердої речовини білого кольору.
В. (ендо, ендо)-7-Оксабіцикло|2.2.1)гептан-2,3-дикарбонова кислота (278) 60
Н н ве СсОон
До розчину сполуки 27А (69,0г, 0,375моль) в ЕЮН (70Омл) додали 1095 Ра/сС (4,5г, каталізатора), і суміш струшували в атмосфері водню при тиску 55фунт./кв.дюйм, аж поки газ не припиняв виділятися. Суміш відфільтрували через целіт і концентрували у вакуумі, отримавши 66,0Ог (0,355моль, 95905) сполуки 27В у вигляді твердої речовини білого кольору.
С. (Зао,4007о,7ао)-Гексагідро-4,7-епоксіїізобензофуран-1,3-діон (270) н н о
Розчин сполуки 278 (66б,0г, З55моль) в ацетилхлориді (ЗООмл) нагріли і кип'ятили протягом 1 години.
Реакційний розчин концентрували у вакуумі, і утворений осад рекристалізували із бензолу, отримавши 49,2г (0,292моль, 8295) сполуки 27С у вигляді твердої речовини білого кольору (29996 ендо за даними "Н ЯМР).
О. (Зао,до7о07а0)-Гексагідро-2-(2-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон. (270)
Сполуку 27С (45мг, 0,3О0ммоль) об'єднали з 2-амінонафталіном (47мг, 0,3Зммоль) в оцтовій кислоті (мл), нагріли і витримали при температурі 11592 протягом ночі. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, додали краплю води, і утворений осад відфільтрували. Продукт промили метанолом і висушили, одержавши в результаті 65,7мг (0,224 моль, 74,795) сполуки 270 у вигляді твердих кристалів білого кольору.
НРІС: 9995 при 2.68 хвилини (час витримування) (колонка ММС 55 005 4,6 х5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5І): т/7 294,0 МАНІ".
Приклад 28 ря (ТІао,2р,2ао,2ао,6р,бас)-Гексагідро-4-(2-нафталеніл)-2,6-епокси-ЗН-оксиреніДізоіндол-3,5(4Н)діон. (288) см і Й «М Де й
Й Що К
З о
У да й со
А. (1ао,28,2ао,Зао,6р,бас)- Гетрагідро-2,6-епоксіоксиреніДізобензофуран-3,5(2аН,заНн)діон (28А) і -
Е- о ч
Я 3 Ге пт с ян з Как описано в ((Мигем ей а). 9. бСеп. Спет. И.5.5.К. (ЕпоіЇ. ТгапевіІ) 31, 772-775 (1961)), розчин екзо-7-оксабіцикло|2.2.1Ігептан-2,3-дикарбонового ангідриду (5,00г, 30,1ммоль), мурашиної кислоти (1Омл) і пероксиду водню (бмл) перемішали при кімнатній температурі. Через 30 хвилин реакційну суміш помістили на 75 льодяну баню (вона стає екзотермічною і виділяє газ) і залишили поступово відігріватися до кімнатної ї температури. Після перемішування протягом ночі утворений осад зібрали шляхом фільтрування, промили (ее) льодяною оцтовою кислотою і висушили, одержавши в результаті 3,02г порошку білого кольору. Проміжний продукт, тверду речовину, кип'ятили в ацетилхлориді (10Омл) протягом 10год., і суміш концентрували до х20мл о під зниженим тиском. Утворений осад відфільтрували, промили діоксаном і висушили, отримавши 2,37г (о) 50 (13,Оммоль, 43965) сполуки 28А у вигляді порошку білого кольору. сп В. ао,28,2ао,2ао,6р,бас)-Гексагідро-4-(2-нафталеніл)-2,6-епоксі-ЗН-оксиреніПЦізоіндол-3,5(4Н)діон (288)
Сполуку 28А (100мг, 0,520ммоль) об'єднали з 2-амінонафталіном (62,1мг, 0,434ммоль) в оцтовій кислоті (2мл), нагріли і витримали при температурі 1159 протягом ночі. Після цього реакційну суміш залишили ов Обхолоджуватися до кімнатної температури, додали до неї воду, і утворений осад відфільтрували. Продукт промили послідовно розчином К»СО»з і водою, а після цього висушили у вакуумі, одержавши в результаті (Ф) 113,7мг (0,371ммоль, 85.595) сполуки 288 у вигляді кристалів брудно-білого кольору. НРІС: 9995 при 1,76
ГІ хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕІ): т/2 308,0 МАНІ". во Приклад 29 (Зао,4о,7о,7ао. )-2-(4-Бром-3-(трифторметил)феніл1-За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-диметил-4,7-епітіо-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон 8-оксид (29) б5
/ н н
Не 2,5-Диметилтіофен (0,048мл, О,42мМмоль) і 75 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрил (0,290г, 0,625ммоль, отриманий так, як описано у Прикладі 18) розчинили в СНоСІ» (8,Омл) і охолодили до температури -202С. Повільно додали ВЕз.Ебо (0,412мл, 3,3бммоль), а потім додали тптСРВА (-5095, 0,29г, 0,84ммоль). Через 2 години витримування при температурі -202С реакційну суміш вилили в насичений розчин МансСоО», екстрагували СНоСі»о (Зх2Омл), і органічну речовину висушили над безводним Ма»5О). Сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на 5іО» з елююванням 595-1095-2095 ЕЮАс в СНьСІі», отримавши 0,119г (0,265ммоль, 63905) сполуки 29 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9195 при 3.303 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4 6х5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е51І): т/2 480,2 МАНІ".
Приклад 30 с 29 (За 4оо7о,7ао, о )-2-(4-Бром-3-(трифторметил)феніл|-За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-епітіо-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон-8-оксид (30) 50
ІС) н «й (Се) н с
К: М со
З, і -
В вс ч
Тіофен (0,375мл, 4,69ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрил (0,100г, -й с 0,31З3ммоль, отриманий так, як описано у Прикладі 18) розчинили в СНоСІ» (5Омл), додали тСРВА (-5096, 1,62г, хз 4,69ммоль), і утворену суміш перемішували при температурі 259 протягом Згод. Після цього додали " трифенілфосфін (2,0г). Через 15 хвилин леткі речовини видалили у вакуумі, утворений осад розчинили в СНоСі» (200мл), промили насиченим розчином МансСо» (Зх5Омл) і висушили над Ма»5О). Після цього сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на ЗіОо при елююванні 195-396-596о метанолом в СНЬСІ», отримавши -і 0,059г (0,14ммоль, 4595) сполуки 30 у вигляді порошку білого кольору. ЯМР і ІС аналізи показали, що вона о являла собою єдиний діастреомер. НРІ С: 10095 при 3.437 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,бх5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., о моніторинг на 220нм). М5 (ЕБІ): т/2 443,2 МАНІ. бу 70 Приклад 31 сп (Зао,4о,7о,7ао)-Гексагідро-2,4,3-«трифторметил)феніл)-4,7-іміно-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон (310) н
Ф) юю нн ве А. 7-Азабіцикло|2.2.1Ігепта-2,5-дієн-2,3,7-трикарбонової кислоти /2,3-диметил-7-(1,1-диметилетиловий) естер (З1А)
хе є
О-- 70 4
Свіжодистильований диметиловий естер ацетилендикарбонової кислоти (б,/мл, Б54іммоль) (4
М-(трет-бутилоксикарбонил)-1Н-пірол (9,Омл, 54ммоль) об'єднали, нагріли і витримали при температурі 12026 протягом Згод. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на 5іО 2 при елююванні ЕЮАс/СНоСІ» дала 8,Зг (27ммоль, 50965) сполуки З1А у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
В. «(екзо,ендо)-7-Азабіцикло|2.2.1)гепт-2,5-дієн-2,3,7-трикарбонової кислоти 7-(1,1-диметилетиловий) естер (318) м он с
Сполуку З1А (1,0г, З3,5ммоль) розчинили в Меон (2,Омл) і додали розчин КОН (1г в Бмл Н.О). Реакційну (о) суміш нагріли і витримали при температурі 502С протягом 1 години. Після цього реакційну суміш охолодили до температури 25920 і додали 1095 Ра/с (0,5г, каталізатора) і суміш витримали в апараті Пара протягом 14год. при температурі 2523. Далі реакційну суміш відфільтрували через целіт і промили водою. Водний розчин ю
Зо підкислили до рН 2 добавленням Ін. НСІ і екстрагували ЕЮАс (2х100мл). Після концентрування органічної фази со одержали сполуку З1В у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
С. (Зао,4о,7о,7ао)-Гексагідро-1,3-діоксо-4,7-іміноїзобензофуран-8-карбонової кислоти 1,1-диметилетиловий Ге естер (31С р (З1С) со мА і - й « іі ші с о ;» " Проміжну сполуку 318 нагріли у вакуумі до температури 1202С у сублімаційній камері, отримавши внаслідок сублімації 0,051г (0,19ммоль, 5.4956) сполуки З1С у вигляді твердої речовини білого кольору, яку зібрали і безпосередньо використовували на наступній стадії без подальшої очистки. - О. (Зао,4а,7а780)-Гексагідро-2-ІЗ-«трифторметил)феніл|-4,7-іміно-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон. (310)
Ге | Сполуку 31С (0,050г, 0,19ммоль) і 1-аміно-3-"-трифторметил)бензол (0,030г, 0,19ммоль) розчинили в АСОН (2,5мл), нагріли і витримали при температурі 1159 протягом 4,5год. Реакційну суміш погасили добавленням о насиченого розчину Мансо» і після цього екстрагували хлористим метиленом (Зх15мл). Сирий продукт очистили (е)) 50 за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою, отримавши 0,030г (0,097ммоль, 5195) сполуки 310 у сл вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9995 при 2.33 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55
ОО 4,6х50мм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕБІ): т/2 311,15 МАНІ".
Приклад 32 (Зао,4р8,78,7ао)- і (Ф, (Зао,4о, 70,7 ао)-За,4,7,7а-ТГетрагідро-4,7-диметил-2-(З--трифторметил)феніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)діон ко (321 і З2ії, відповідно) 60 б5
Н й
Н о б Її ь
В вс
Свіжодистильований 2,5-диметилфуран (0,32мл, 2,бммоль) розчинили в СНоСіІ» (2,0мл) і додали 1-ЇІЗ-"«трифторметил)феніл|-1Н-пірол-2,5-діон (0,5г, 2,5ммоль, отриманий так, як описано в Прикладі 18). 75 Реакційну суміш перемішували при температурі 259 протягом 1бгод., а після цього концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 0,596 МеОон/СНоСІ» дала 250мг (0,741ммоль, 3095) сполуки З2і і 50мг (0,15ммоль, бо) сполуки З2ії у вигляді твердої речовини білого кольору. Сполука З32і: НРІ С: 9895 при 3.080 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4 бх5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕВ): т/2 338,30 МАНІ". Сполука З2ії: НРІ С: 9295 при 3.047 хвилини (час витримування) (колонка
УМ 55 005 4,6х5О0мм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм), М5 (Е5): м/е: 338,15 МАНІ".
Приклад 33 (Зао,4р8,7рф8,7ао)-Гексагідро-4,7-диметил-2-ІЗ-(триФторметил)феніл|)-4,7-епоксі-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)діон (33) с
СЕ, о
С 5 «со і с
НА
Сполуку З32і (0,080г, 0,24ммоль) розчинили в ЕЮАс (2мл), додали до неї ЕН (Тмл) і 1095 Ра/С (0,050Гг, со каталізатор). Після цього в атмосфері балонного водню реакційну суміш перемішували протягом 24год. Далі - суміш відфільтрували через целіт, промили Е(Ас і концентрували у вакуумі, отримавши 0,075г (0,22ммоль, 9390) сполуки 33 у вигляді твердої речовини білого кольору. Додаткової очистки продукту не потребувалося.
НРІС: 9095 при 3.233 хвилини (час витримування) (колонка ММС 55 005 4,6 х5О0мм, 10-90956 водний розчин « метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М (ЕБ): т/7 49 340,40 |МАНГ. З с Приклад 34 "з (Зао,4р8,7рД,7ао, " )-Тетрагідро-5-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-етен-1Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-1,3,6(2Н,5Н)-трион (348) - -
М Н
(ее)
ГІ з ву н сл о
МО, о А. 4,5,7,7а-Тетрагідро-5-метил-4,7-етенфуроїЇЗ,4-с|Іпіридин-1,3,б(ЗаН)трион (З4А) іме) 60 б5 о -й їх) Н й
Н о
Сполуку З4А синтезували за допомогою модифікованих методів, описаних у |(ГТотізаума еї а). Не(егосусієзв 6, 1765-1766 (1977) 5 Тетрапедгоп Іей. 29, 2465-2468 (1969)) Малеїновий ангідрид (2,00г, 20,4ммоль) і 1-метил-2-піридон (2,227, 204ммоль) суспендували в ЗОмл безводного толуолу. У реакційній посудині, обладнаній в ловильний пристрій Діна-Старка, розчин прокип'ятили зі зворотним холодильником протягом 48год. 75 Забарвлений в темний колір розчин залишили охолоджуватися до кімнатної температури, і після цього леткі речовини видалили у вакуумі. Отриману пасту коричневого кольору (4г) розчинили в 1Омл киплячого толуолу, і гарячий розчин відфільтрували в потоку азоту для видалення твердих часток. У результаті відстоювання при температурі 2523 цільовий продукт випав із розчину в осад. Тверду речовину виділили фільтруванням і промили холодним толуолом, отримавши 1,0Ог (4, 8ммоль, 24905) сполуки З4А, яку використовували без подальшої очистки.
В. (Зао,4о,7о7ао)- Гетрагідро-5--метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-етен-1Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-1,3,6(2Н,5Н)трион (348) 1-Аміно-4-нітронафталін (0,094г, О,5Оммоль) і сполуку З4А (0,130г, 0,627ммоль) розчинили в АСОН (2,Омл), нагріли і витримали при температурі 1102 протягом 1 години. Після цього реакційну суміш охолодили до с 29 температури 252С, вилили в холодний насичений розчин КосСо» і інтенсивно перемішали протягом 10 хвилин. ге)
Розчин відфільтрували і промили водою. Отриманий фільтрат концентрували у вакуумі і очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 4:6 ЕАс/гексан, одержавши 0,172г (045бммоль, 9196) сполуки 34В у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9295 при 2.472 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив юю 0,195 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 378,29 МАНІ". (Се)
Приклад 35 (Зао,4р8,7рД,7ао, сч 3-4-І4-(2-(4-Фторфеноксі)етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-"-трифторметил)бензон (2,0) зв Трил (35) чн | М Е 2 с і Я
І» НА рЕАО (0,06бОмл, 0,Зв8ммоль) додали до розчину трифенілфосфіну (100мг, О,38Оммоль) в ТГФ (1,Змл) при кімнатній температурі в інертній атмосфері. Після перемішування протягом 10 хвилин однією порцією додали - 4-фторфенол (4Змг, 0,380ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин, додали сполуку 258 оо (10Омг, 0,254ммоль) і перемішування продовжували протягом ще З,бгод. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 5095 БЕфАс/гексан з наступною за цим ко препаративною НРІ С з оберненою фазою (11.93 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 20х100мм, б 20 0-10095 водний розчин метанолу протягом 10 хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, 20Омл/хв., моніторинг на 22Онм)| дали 72мг (58905) сполуку З5 у вигляді твердої речовини. НРІ С: 9995 при 3.74 хвилини (час витримування) сл (колонка УМО 55 005 4 б6х5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5І): т/2 487,1 (М-НІ.
Приклад 36 99 (Засо,4р8,7р,7а8о.
ГФ) 3-4-І4-(-2-Брометиліоктагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл-2--трифторметил)бензонітрил (36) іме) 60 у 12 - б5 й
Розчин 258 (495мг, 1,2бммоль) і піридин (1ООмкл, 1,2бммоль) в СНоСі» (2мл) додали до розчину РІзЗРВК2 (63бмг, 1,5їммоль) в СНоСІ» (2мл) при температурі 02С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод., після цього розчинник видалили під зниженим тиском. Утворений осад двічі промили ЛОмл порціями суміші Е(Ас-гексан (6:4) і об'єднаний залишок від промивання очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 6095 Е(ОАс/гексан, отримавши З9Омг (0,853ммоль, 67,790) сполуки 36 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9995 при 3.51 хвилини (час витримування) (колонка
УМ 55 005 4,6х5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,296 фосфорної кислоти, дмл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕБІ): т/2 456,7 |М-НІ".
Приклад 37 (Зао,4р,7р,7ас)-Гексагідро-4,7-диметил-2-(З-метил-4-нітрофеніп)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон (37) ї й
Суміш 4-нітро-3-метиланіліну (0,050г, 0,3Зммоль), сполуки 20А (0,083г, О0,4Зммоль), ТЕА (0,2мл), МазО,) (0,075г) і толуолу (0,вмл) об'єднали в герметизованій колбі, нагріли і витримали при температурі 12022 протягом 14год. Після охолодження до температури 25 оС Реакційну суміш відфільтрували, промили СНеоСі» і концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії сч ов на ЗО» при елююванні СНоСІ», отримавши 0,075г (0,23ммоль, 69905) сполуки 37 у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. НРІ С: 10095 при 2.733 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм; і) 10-90956 МеОНн/НОО градієнт «я 0,195 розчин ТЕА; 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 348,2 МАМІ Кк.
Приклади від З38 до 121
У способи, аналогічні описаним вище, були одержані інші сполуки за даним винаходом. Сполуки, що ою
Відповідають Прикладам 38-121, мають таку структурну формулу (де Г. є зв'язком): со рій т с "Мох; со її в. нн де компонент б, найменування сполуки, час витримування, молекулярна маса і способ виготовлення подані в Табл.2. Для визначення часу витримування сполук, наведених в Табл.2, використовувалася « 20 ГОМ5-хроматографія з такими параметрами: Колонка УМО 55 005, 4,6 х56О0мм, елюювання розчином 10-9090 -в с Меон/ноо протягом 4 хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА; 4мл/хв., моніторинг на 220нм. Молекулярна маса сполук зазначена в Табл.2, визначалася за допомогою мас-спектрометрії з елекророзпорошуванням М5 (Е5) за . а формулою п/з. -І (ее) іме) б 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 2
Найменування сполуки Час витримування) Спосіб (хв. Умолекулярна | згідно маса з прикл. ю 38 (7 (Зао,48,78,7а00)-2-(2- 3.721СМ5/332.20
Ф Фторфеніл)гексагідро-4,7-епоксі- (МН 1Н-зоіїндол-1,3(2Н)діон 39 чт (Зас,48,78,7ас)-2-13-Хпор-4-(4- | 3.20 11 2М5/363.20 морфолініп)фенілігексапідро-4 ,7- ІМяНІ епоксі-1Н-ізоїндол-1,3(аНІдіон
О
40 (Зас,4рД,78,7аа)-2-(2,3-дигідро- 7Н- 3.261СМ5/ інден-б-іл)гексагідро-4,7-епоксі- 284.22 (МЕНІ с 1Н-ізоіндол-1,2НІ)діон (8) юю зо (Зас48,7Д8,7аа)-2-(4-Бром-1- 3.73 І. СМ5МО4.11 нафтапенілігексагідро-4,7-епоксі-| (МеСнНзОнНяНГ і
В Ф 1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон сч со м. 42 (Зас,4 8,70, 7ас)-2-(4-Хлор-1- | 3.631 СМ5/328.14 нафталенілуексапдроа-4,7-епоксі- (Мч сі 1Н-ізоїндол-1,3(2Н)діон « - с ;з 43 (Зас.4р.7р.7а0)-2-15-Аміно-1- 1641СМ5/ нафталеніл)гексагідро-4,7-епоксі- 15 (і 1Н-ізоіндол- 1,3(2Нідіон -І со Но хо)
ФО 50 сл
Ф) хо) 60 б5
44 (Зас,48,70, 7ао)-Гексапдро-2-17- | 2.54 І СМ5/308.23 гідрокси-1-нафталеніл)-4,7-епоксі- ЇМ-НІ й Ф 1н-ізоіндол-1,3(2Нідіон
Найменування сполуки Час витримування! Спосіб 70 (хв. молекулярна. згідно маса з прикл. г (Зас,48,7р, 7ас)-Гексагідро-2-(4- 1 3.117 1СМ5/2404.11 15 нітро-1-нафталенілі-4,7-епоксі» ІМАСНОоНняНІ
Ф 1н-ізоїндол-1,3(2Н)діон 20 | 46 (Зас,48,78,7ас)-Гексагідро-2-41Щ-| 2.39 Ц.СМ5/283.23 індол-5-іл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол- ІМ ни 1,42Нідіон сч 25 о 47 (Зах,48,7р,7а0)-Гексагідро-2-(1Н-| 2-3510М5/282.23 іІндазол-б-іті-4,7-епоксі-1Н- ІМ-НГ с ізоїндол-1,3(2Н)діон ю зо ТА (Ге) сч 48 (Зах 48,78,720)-2-411,3- 2.А7 1СМ5/288.20 со
Бензодіоксоп-5-іл)гексагідро-4,7- Ману 35 епоксі-1 Н-ізвіндоп-1,3(2Н)діон в « ю (Засоас, то, ав8)-2-І4-Аміно-3- 1 2.711.0М5/327.20 - с (трифторметил)феніл|гекса ІМ . ном гідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол- » Я 1,3(2Нідіон 45 - (Зас,4р,78,7ас)-2-(3-Хлор-4- 3.70 1 СМ5/435,2 со йодфенілігексагідро-4,7-епоксі- ІмМеУснНні ю І 1Н-ізоіндоп-1,3(2Н)діон
ФО 50 о У (Зас,40,78,7а0)-Гексатідро-2-(8- | 2.2812М5/295.22 хінолініл)-4,7-епоксі-1 Н-ізоіндол- Мен ії 1,(2Н)діон с--
Ф) т 52 я (Зас,40,78,7а0)-2-(2,3-дигідро-1,4-| 2.55 ІОМ5/302.23 бо Фф бензодіоксин-б-іл)гексагідро-4, 7- ІМ-НІ о епоксі-1Н-зоіндол-1, З2Н)діон б5 з3 (Заа, 48,78, 7асд-Гексагідро-2-І2- | 3.38 ЦСМ5412.17 хо оксо-4-(трифторметил)-2Н-1- ІМАСНОН бензопіран- 7-іпі-4,7-епоксі-1Н- "НГ ізоїндоп-1,3(2Нідіон
Найменування сполуки Час Спосіб
Битримування /; згідно (хв. молекулярна з маса прикл. з4 (Зас, 438,78, 7ас)-Гексагідро-2-(4- | 2.74 СМ5/326.20 т метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-? - ІМянГ іп)-4,7-епоксі-1Н-ізбіндоя-
Ст 1,(2Н)діон м 155 й (Зао,48.70, 7ах)-2-(2,5-Диметокси-) 2-70 І СМ5/329.23 4-нітрофенітгексагідро-4,7- Імені ф. епоксі-1Н-ізоіндол-1, 2Нідіон о см а о
Зв Гу (Зас,40,70,7ас)-2,3,5,6- 2.97 МСМ5
Тетрафтор-4-(октагідро-1, 3- ою зо діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоїндоп-2- че Е іл)бензонітрил і-й см со 57 (Зас,4р,7р, 7ас)-Гексагідро-2- 2.90І1СМ5
Зо (2,4,5-трифторфеніл)-4,7-епоксі- ї-
Фф 1Н-ізоіїіндоп-1,3(2Нідіон 1 « - с (Зва,АВ,78,7ас)-Гексагідро-2- | 3541 СМ5/346.39 ч» (2,4,5-трихпеорфеніл)-4,7-епоксі» ІМ " 1нН-ізоіндол-1,Х2Н)діон ь) -і а бо МН (Зас40,78,7а0)-2-(2-Аміно-4,5- 3.231СМ5 то дихлорфеніл)гексагідро-4,7- бу Ф епоксі-1Н-ізоіндонп-1,З(2НІдіон с о с ря (Зас.а4р,7 8,7 а0)-2-(3,4- 2.91 І1СМ8/280.23
Дифторфенілугексагідро-4 7- ІМ'-Н)І о епоксі-1 Н-ізоїндол-1,3(2Нідіон о) бо б5
61 (Зас.4р,78,7ас)-1-Ацетил-2,3- | 2.43 1.2М57/359.26 дигідро-в-(октагідро-1,3-діоксо- ІМ-снОНнаНнГ й 4,7-епоксі-2Н-ізоіндоп-2-44)А-1Н- бу-ть індол о
Найменування спопуки Час витримування); Спосіб (хв. молекулярна | згідно маса з прикл. з (Зах.28,78.7а0)-2-(3-Хлор-4- | 3.21 1 СМ5/328.14 фторфеніл)гексагідро-4,7-епоксі-! /ІМеСнНУОНяНІ 1Н-ізоїндол-1,32Н)діон і 63 (Зас 48.78, 7ас3-2-(3,А- 3.54 СМ5/311.79
Дихпорфенілігексагідро-4,2- ІМ-НТ о епохсі-1Н-їзоїндол-1,3(2Н)діон сч
С о
С (Заа,48,78,7а)-Гексагідро-2- | 4.05 ІСМ5/378.10 зо (3,4,5-трихлорфеніп)-4,7-епоксі- | |МАСНОНАНГ о с 1н-ізоїндол-1,З(2Н)діон (Се) сч со ч/ (Зас,4р,78,7а0)-2-43-Хлор-4- 2.59 1 СМ5/308.11 ї- метоксифеніп)гексагідро-4,7- Мен епоксі-1 Н-ізоїндол-1,3(2Н)діон « - с (Зає,48,78,780)-2-(3-Хлор-4- | 3.39 10М5/299.20
Із метилфенілуексагідро-4,7-епоксі- ІМАНЕ
Н 1нН-зоіндол-1,3(2Н)діон с -І со 67 С (Зас,468,70,7аа)-Гександро-2-2- | 3-28 1-СМ5/308.23 де метип-1-нафталеніл)-4,7-впоксі- лани й бу є 1Н-їзоіїндол-1, ц2Н)діон : 9 (Зао,48,78,7а0)-2-(4-Хлор-3- | 3.4012М5/292.20 о метипфеніл)гексагідро-4,7-епоксі- (Мен ще сі 1Н-ізоіндол-ї,3(2Н)діон
НУ бо б5
(Зас,40,78,7ас)-2-(3,4- 3111 СМ5/272.23
Диметилфеніл)гексагідро-4,7- ІМяНГ
На епоксі-1А-ізвіндол-1,3(2Н)діон ст то (Зао,а4р,7р,7ас)-2-І4-Бром-3- 3.76 | СМ5/421.98 70 (трифторметиліфенілігексагідро-! (МАСНОНЯНІ
В 4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон се
Найменування сполуки Час витримування | Спосіб (хв.Нмолекупярна | згідно маса з прикл. 720 їй (Зас,4р,78,7ао)-2-(4-Бром-3- | 3.501 С2М5/336.05 метилфеніл) гексагідро-4, 7- МН
В епоксі-1Н-ізоїндоп-1,3(2Нідіон си, сч (5) 72 (Зах,4р8,7Д,7ао)-2-(4-Фтор-3- | 2.80 1СМ5/305.25 нітрофеніл)гексагідро-4,7-епоксі- ІМ-НІ 1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон що
Ге) см 73 (Зас,48,78,7ас0)-2-М4-Фтор-3- | 3.45 1СМ5/362.26 со (трифторметип)феніл|гексагідро-ї (МАСНОНАНГ щі 4,7-епоксі-1Н-ізоїндал-
СЕ; 1,3(2НІ)дісн « дю 14 (Зас,4р,70,7а0)-2-(4-Хпор-3- 3.19 ІСМ5/322.86 З с нітрофеніл)гександро-4,7-епоксі- ІМ) . сі 1Н-ізоіндол-1, 2 Н)діон "» МО, «а (Зас,А4В,78,7ас)-2-14-Хлор-3- | 3681 сМ5/345.83 (трифторметил)фенілігекса (МГ со с гідро-4, 7-епоксі-1 Н-ізоїндол- о СЕ 1,(2Н)діон
ФО 50 сл 76 СОС (Зас,4р8,7р0,7ас)-2-(4-Хлор-2- | 3.3112М5/322.20 метокси-5- їМмяНГ метилфеніл)гексагідро-4,7- 7 СІ епоксі-1А-ізоїіндол-1, Х2Н)діон о сів о; 7 (Зао,48,78, тао)-2-(4-Аміно-3- 1 2.34 1 СМ8/302.27 бо нітрофеніп)гексагідро-4, 7-епоксі- ТМ-НТ
НМ 1ТН-ізоіндол-1,3(2Н)діон о, б5 їтв (Зач49,78,7а0)-Гексагідро-2-(4- | 3.02 ГСМ5/335.20 метил-З-нітрофенійп)-4,7-епоксі- (ІМАСНІОНяНИ нас 1Н-ізоіндол-1,(2Н)діон 79 (Зас2р, 7,7 ас)-2-(3,4- 2.351 СМ5/304.25
Диметоксифеніл)гексагідро-4,7- Імені" то нс епоксі-1А-ізоїндол-1,3(2Н)ідіон
Ну 18 Найменування сполуки Час витримування | Спосіб (хв. Умопекулярна | згідно маса з прикл. (Зас,4р,70,7ас)-Гексагідро-2-(3- | 0.98 1СМ5/321.19 пдрокси-4-метоксифеніл)-4,7- ІМеСНОні
Ну епоксі-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)діон
НН с в (5) 2 (Зао. 48,27 Д,7асх)-Гексагідро-2-(4-| 0.54 1 СМ5/504.20 со метил-5-нітро-2-піридинил)-4,7- МАНІ
М епоксі-1нН-зоїндоп-1, 2 Н)діон ою
З (Те; (Зас,48,7р,7аа)-2-Хпор-4- 36571 СМ5/423.8 с ц (октагідро-1,3-діоксо-4, 7-епоксі- ІМАСснЗоНІ со 2Н-ізоіндол-2-іл)-а- м " фенілбанзолацетонітрил а « ю ра (Зас, 48,78, 7ас)-Гексагідро-2-(2-! 3.66 .СМ5/364.25 З с метокси-3-дибензофураніл)-4,7- ІМУННІ в епоксі-1Н-ізоїндол-1,3(2Н)діон ;» аз
В (Зас.4р, 70, 7ас)-Гексагідро-2- 30610М5/298.14 бо (2,3,4-трифторфеніл)-4,7-епоксі- ман кю т 1ТН-їзвіндоп-1,3(2Н)діон
ФО 50 о (Зап 4р,78,7а0)-2-2,3-дипідро-2- | 2.70 1СМ5/359.22 метил-1,3-діоксо- 1Н-ізоЇндол-5- ІМАСНОНяНГ іп)згексагідро-4, 7-епоксі-1іН- о ізоїндол-1,3(2Н)діон не о 5) (Зас,4р, 78, 7 ас)-2-(4-Бром- 372 ССМ5/426.07 6о 2,3,5,8- ІМ: снНУОНаАНІ тетрафторфеніл)гексагідро-4, 7-
Ве Е епоке-ТНе-ізоіндол-1, (2 Н)діон б5
87 ві; (Засо,48,78, гас)-Гексагідро-2-(2- | 2.52 І СМБ/308.26 підрокси-1--афтапеніл)-4,7- ІМ-НГ
Ф епоксі-1А-ізоїндол-ї, З(2Н)діон
Найменування сполуки Час витримування | Спосіб (хв.Д/молекулярна | згідно маса з прикл.
ВВ с (Заса,2р,78,7а0)-2-І2,5-Дихлор-4-| 3.70 1 СМ57376.64 (1н-піроп-1-ілуфенілгексагідро» ІМ-НІ 4,7-епоксі-1Н-ізоїндоял- с 1,3(2Н)діон 7 ОО (За. 4р,71,780)-Гексапідро-2-(4- | 2.79 1 СМ8356.26
Фо Ф (метоксиметил)-2-оксо-2Н-1- ІМЕНІ бензопіран-7-ілІ-4,7-епоксі1Н- ізоїндол-1,3(2НІдіон с со о) (Зас, 48,70, 7а80)-2-(6- 2.46 1СМ5/301.19
Бензотіазоліл)гексагідро-4, 7- імен
М, епоксі-тН-ззоїндол-1, 2НІдісн юю
Мк со см (Засх,48,7р,7ао)н2-Метокси-4- | 2.75 .СМ5/332.25 со зе гоктагідро-1, 3-діоксо-4, 7-епоксі- МН Кк не 2Н-Ізоіндол-2-іл)баензойної
НН киспоти метиловий естер « (Заа,4д.78,7ас)-2-Метил-5- | 2.8012М5/315.26 2 ані (октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоко |! ІМАСНСНеНГ з» Ну 2Н-ізоіндол-2-іл)бензонітрил " см
В 93 й (Зас,48,78,780)-Гексагідро-2-(2-ї1. 2.45 ІСМ5/312.20 со оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-4,7- (Ман юю о епоксі-1Н-ізоіндолп-1,3(2Нідіон
ФО 50 с З (Зас,2р8,70,7303-Гексагідро-2- | 3.5910М5/377.25
ІВ (2.3,5,6-тетраметил-4- ІМС ОНяНі нітрофеніл)-4,7-епоксі-1Н- о ОМ се, ізоїндоп-1,3(2Н)діон юю З
На (Заа,40,78,7а0)-Гексагдро-2- | 3.33 1 СМ5/286,30 во (2.4,5-триметилфеніл)-4,7- ІмМеАГ
Ф епоксі-1Н-ізсіндол-1,3(2Н)удіон
Ну
Ні б5
(Зас ар, 7рД,7ас)-2-(4-Ффтор-3- з0010мМ5/275.23 метилфеніл)гексагідро-4,7- імен епоксі- 1Н-ізоїндол-1,З(2Н)діон сн.
Найменування сполуки Час Спосіб витримування |/ зтідно (хв. Ммопекупярна з маса прикл. 97 (Зас4р,7Д,7асх)-Гексапдро-2-43- | 3.0512М5/288.23 метокси-4-метипфеніп)-4,7-епоксі- ІМАНГ
Ну 1Н-ізоіндол-1,(2Н)діон осн, (Зас,48,78,7а0)-АНЕтил-2-метил-з-| 3.96 І.СМ5/441.26 (октагідро-1, 3-діоксо-4, 7-епоксі- МАН сч
Ну 2Н-ізоіндол-2-іл)-М. о
Оо- фенілбензолсупьфонамід
НС М а о с
З (Зас,48,78,7а0)-2,6-дибром-4- 2.25 СМ5 я (октагідро-1,3-діоксо-4, 7-епоксі- сч - Я 2Н-ізоіндол-2- со з НМ о в, іп)бензопсульфонамід м
НС и (Зас,48,7Д2,78а)-2,4-Диметил-в- | 2.75 ЦСМ5/298.23 - | (октагідро-1,3-діоксо-4, 7-епоксі- ІМеН
М 2Н-ізоїндол-2-іл)-3- « ю з піридинкарбонітрил З с хз» 101 (Зас.48,78,7ас)-2-(2,3-Диметип- | 3.00 (.СМ5/311.26
ТНііндол-5-іл)гексатідро-4,7- ІМНГ ни епоксі-1 Н-ізоїндол-1,3(2Н)діон - те со Рз о 102 (Зас,48,78,7ао)-2-(3- 3.721СМ5/306.23 бу 0 Ф дибензофуранія)гексагідро-4,7- ІМАСНЗОонНеНІ епоксі-1А-ізоіндол-1,З(2Н)діок сл с о | 103 (Захар,78,7а0)-Гексагідро-2-(2- | 3.70 1СМ8/412.23 о підрокси(1,17:3,17-терфеніяпі-5-іл)- ІМАНГ ю і 4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-!,З(2Нідіон но бо б5
104 (Зає48,78,7а0)-Гексагідро-2- 1 3.24 .СМ5/312.32 (5,68,7,В-тетрагідро-3-гідрокси-2- (МАН
ОН нафталаніл)-4, 7-епоксі-1 Н- 95 ізоїндол-1,3(2Н)діон
Найменування сполуки Час Спосіб 70 витримування | згідно з (хв. Умолекуляр. | прикл. маса 105 (Зас.48.78,7а)-2-(2,3-дигідро-1Н- 12.42 І СМ5/285.29 індол-б-іл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н- (МеНГ ізоїндол-1,3(2Н)діон | 106 (Зас4р,7рД,7ао)-2-(1,3-дигідро-2,2- |1.99 ГСМ5/366.26 діоксидбензо|стіофен-з» Пси я Фіхння Й іл)гександро-4,7-епоксі-1 Н- нії ізоїндол-1,3(2Н)діон сч о 107 и (Зас.48,78,7а0)-Гексагідро-2-(2- (2.78 ГСМ5/286.32 гідрокси-4,5-диметилфенілу-4,7- ІМА-НТ епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2н)дюн юю с
Н. сч 108 Н (Заа,48,78,7а0)-2-(2,3-Дигідро- 13.82 І ом5/406.19 со 2,2.3,3-тетрафтор- 1,4- ІМАСНЗОНАНІ 325 бензодіоксин-б-іл)гексагідро-4,7- -
Е епоксі-14-ізоіндоп-1,5(2НІ|дюон : « (Здо а8,78,7ао)-Гексагідро-2-(1Н- 2.13 .СМ5/294.23 - індазол-5-іл)-4,7-епоксі-1Н- ІмМ--НГ с ня ізоїндол-1,3(2Нідіон ;» «7 1 (Зах4В,70, тас)-2-(4-Аміно-2,3,5,6- |2-90 10М5/363.22 тетрафторфеніл)-гексагідро-4,7- | (МАСНЗОНЯНГ со епоксі-1Н-ізоїндол-1,3(2Н)діон ко нм Е
ФО 50 сл 111 (Зао.,48,78,2ас)-2-(4-Бром-3- 3 64 1 СМ5;389.64 хлорфеніл)гексагідро-4,7-епоксі- | (МеЕСНЗОНАНГ
В 1Н-ізоіндол-1,342Нідіон с
Ф) з 112 (Зас,4р,7р,7ас)-Гексагідро-2-(5-. |2.48 ІСМ8/308.27 зо Ф гідрокси-1-нафталенія)-4,7-епоксі- (МАНІ
Ф 1Н-ізоіндол-1,3(2НІдіон б5
Найменування сполуки Час Спосіб витримування) згідно й (хв. Умолекул. з маса прикл.
З (Зас.4р,738,7ао)-4-(Октагідро-1,3- 3.28 діоксо-4,7-впоксі-2Н-ізоїндол-2- | ССМ5/337.16 то Ме іл)-2-(трифторметил)бензонітрил ІМЕНІ 3 (Зас,408,78,7а0)-2-(4-Морфолініл)- 2.72 щі Б-(октагідра-1,3-діоксо-4,7-епоксі| !СМ5/387.17 г 2Н-ізоіндол-2-іл)бензойної Мен" пОосн. кислоти метиловий естер 115 (Зас4р,7р,7ас)-2-Фтор-5- 2.58 (октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі- | ГОМ5/319.26 2Нн-ізоїндоп-2-іл)бензонітрияї Ме СНЗОНеНГ сч си о 116 (Зас48,7р8, 7 ас)-2-(4- 5.80 зо Бромфеніл)гексагідро-4,7-епоксі-| ГОМ5/393.0 юю
В 1Н-зоїндол-1,3(2Н)діон ІМе-НГ (Се) сч со зв | (Зас,4р,78,7ас)-Гексагідро-2-12- 6.22 м
Ф нафталеніл)-4,7-епокоі-1Н- ІЇСМ5/533.7 ізоїндол-1,3(2Н)дісн (ІМяНГ « - - 118 (Зао,4р,70,7а0)-Гексапдро-2-(3- 3.27 а (трифтерметиліфенія|-4,7-епоксі-| 1СМ5/312.2 1Н-ізоїндол-7,3(2Н)діон ІмМяНГ - 45 3 со ще 119 (Зас.48,78,7а80)-Гексагідро-2-(4- 2.88 нітрофеніл)-4,7-епоксі-1Н- І сМм5/343.2
Ф оч б ізоіндол-1,3(2Нідіон ІМЕНІ сп | 120 (Зас,4р,78,7а0)-2-(9-Етил-оН- 13.73 1 СМ5/360 (Ф) карбазол-З-іл)гексапдро-4,7- А
ПФ) 7 епоксі-1Н-ізоіндол-7,3(2Н)ідіон ІМЕН бо У нс б5
Найменування сполуки Час Спосіб витримування згідно (хв. У мопекуляир. З маса прикл. 11 но тю (Зас,40,78,7ао)-2-11,2-Дигідро-8- | 3.11 і. СМ5/393.0
М метил-2-оксо-4-(трифторметил)-7- імені 70 щ хінопініл)гексагідро-4,7-епоксі- 1Н- ізвіндаол-1,3(2Н)діон 3
Приклади від 122 до 164
У способи, аналогічні описаним вище, були одержані сполуки за даним винаходом згідно з Прикладами від 122 до 164. Нижче, в Табл.3 зазначені найменування цих сполук, їх структури, час витримування, а також номери
Прикладів, способи яких використовувалися для їх приготування. Хроматографічні процеси, що здійснювалися для визначення часу витримування сполук, наведених в Табл.3, мали такі параметри: | СМ5: Колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин розчином 10-9095 Меон/Н 250, що містив 06195 розчин ТЕА; 4мл/хв., моніторинг на 220нм. С: Колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин розчином 10-90965 МеОнН/Н-О, що містив 06295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм.
Таблиця 3 - с
Структура сполуки Найменування сполуки Час Спосіб о витримув., | ЗГІДНО З хн./імопекул. | прикл. маса а ів)
Зо ' Те) 122 я (Засл, 7а,7ао3- 2.66 1 СМ5 27
Гексагідро-2-І3- с о; (трифторметил)уфенілі)|-4,7- со зв Н епоксі-1Н-ізоїндол- ща б 1,3(2Н)діон : « те ші с з -І (ее) іме) б 50 сл
Ф) іме) 60 б5
123 (Зас де го, тах) 2781 СсМ5 27 н Гександро-2-(4-нітро-1- й нафтапеніл)-4,7-епоксі-ТН- н ізоїіндол-1,3(2Н)Ідіюн . о з 70 Мо, 124 ак! (Засх,4р,78,7ао)-2-(4-Бром-| 85.361СМ5
Ве о 3-метипфеніл)-За,4,7,7а- 75 і тетрагідро-4,7-епоксі-1Н-
УМ ізоїіндол-1,3(2Н)діон її о В й 9 ГБ в (Зап, 4р,78,7аа)-2-(4- 5.721сМ5
Бромфеніл)-За, 4,7, 7а-
ІІ тетрагідро-4,7-епоксі-їН- : ізоїндол-1,3(2НІ)діон с ії:
НН о) 126 (Зас.2р8,70,7а0)-За,4,7,7а-| 5.921СМ5
Тетрагідро-2-(2- ю зо фі І нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н- ізоїндол-1,3(2Нідіон і
М
: см г со й Н рч- 127 7 У (Зас.4р,78,7ас)-2-(9-Етий- | 3.73 СМ5 9Н-карбазол-З-іп)- «
Ам За,4,7,7а-тетрагідро-4,7- - то епоксі-1Н-ізоіндол- с 1,3(2Нідізн
І» Щ ня М
НЕ
З
-1 н оо Структура сполуки Найменування сполуки | Час витрим.,! Спосіб юю хв./молекул. | згідно з б) маса прикл. сл 128 (Зас.48,78,7ао)-2-4-фтор-| 3.401СМ5
З-(трифторметил)фенілі-
За,4,7,7а-тетрагідро-4,7- (Ф) епоксі-1Н-ізоїндоп- о) 1,302 Нідіон бо й б5
129 ТЗ (Зас,4р0,7р,7ао3-2-(1,2- 31416М5 де Дигідро-8-метил-2-оксо-4- (трифторметип)-7- й м М хінолініл|-За,4,7,7 а- н і тетрагідро-4,7-епоксі-1Н- о Е5 ізоіндол-1,3(2Н)діон ни н (Засасе, ис, ао)-а- 2.9516 й КАцетилокси)метил|-2-(4- а бром-3-метилфеніл)- н М За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-
ОА а епоксі-1Н-ізоіндоп- (в 1,3(2Н)діон не Ве 131 НУ (Заа.4р,7Д, 7 ас)-4- 2.87 ЕСМ5
Ве ЦАцетилокси)метилі- 2-(4- бром-3-метипфеніл)- с
М За,4,7,78-тетрагідро-4,7- о
В епоксі-1Н-ізоіндол-
Н Е о 1,3(2НІдіон. о й -- й 132 (Зас,4р,78,7а0)- 30816 с
Гексагідро-4,7-диметил-2- Ге)
В М ІЗ-(трифторметил)фенілі- м о й . й ї- 4,7-епоксі-1Н-ізоіндол- й й 1,(2Н)діон « з Г133 (Заа,40,78,7а0)-4- 3001 20 7 с М (Октагідро-4,7-диметил-
І» Ф 1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізоїндапе-
В: 2-іп)у-1- - її нафталінкарбонітрил (ее) Н й дк й Структура сполуки Найменування сполуки | Час витрим., Спосіб
Ф хв./мопекул. ! згідно з сл маса прикл. |134 5 (Зас,468,78,7асд- З611С 720
Ф. | (Бензо(бртіофен-3- 9) М У іл)гексагідро-4,7-диметил-
Сай 4,7-епоксі-1Н-ізоіндол- во ЕЙ 1,3(2Н)діон б5
135 (Зас.4р,7рД,7ас)-
Гексапідро-4,7-диметил-г- (4-нітро-3- (трифторметил)феніп|- 4,7-епоксі-1Н-ізоїндоп- 1,(2Нідіюн 136 (Зас,48,78,7ао)-4- 2.8416 32
М (1,3,3а,4,7,7а-Гексагідро-
Ф 4,7-диметил-1,3-діоксо- і 4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2- х іп)-1-нафталінкарбонітрил о із
НА
7 3; (Зас 4,7 7аод- 2881 З
Гексагідро-4-метил-2-(2-
Ф нафталеніл)-4, 7-епоксі- 1А-ізоіїндол-1,32Н)діон с : о йй ю зо СН, (Зас.48,78,7аа)-2-04-Бром-| ЗІС З
В З-метилфеніп)гексагідро-4- ї-оі метил-4,7-епоксі-1Н- с
М ізоїіндол-1,3(2Н)діон со за - пи 139 "В (Захар8,78,7ас)-Гексагдро-| 2.901С Кк! « 4-метил-2-(3- - то Ф (трифторметил)фенілі- 4,7- с- М епоксі-1 Н-ізвіндол- ;» В 1,3(2Н)діон
Е 8 нн -І
Со з й Структура сполуки Найменування сполуки | Час витрим. | Спосіб б хв.імолекул. | згідно з с маса прикл. 5 (Зао,4р,78,7ао)-2-(3,5- 3.11С З (Ф) Дихлорфеніл)гексагідро-4-
ПФ) метип-4,7-епоксі-1Н- а ізоіндол-1,Х2Н)діон бо 7 т дн б5
141 (Зас.48,78,7ас)-2-(3-Хлор-Іі 27216 З 4-фторфеніл)- гексагідро- 4-метил-4,7-епокс 1Н- й ізоіндоп-1,3(2Н)діон їт нн 142 їй (Зас,40,78,7а0)-2-Метокси- 2121 С З о 4-(октапдро-1,3-діоксо-4-
Ф метил-4,7-епоксі-2Н-
М ізоїндол-2-іт-1- і нафталінкарбонітрил й
НН
| 143 (Зас,28,73,7ао)-Гексагідро-! 3З101С З о 4-метип-2-(4-нітро-3-
Фф (трифторметил)фенілі|-4,7-
М епоксі-1Н-ізоіндол-
Й 1,3(2Н)діон см 1 їх о й 144 ак (Зас,4р,7р,7а0)- 1.16 С З зо МУК Гексагідро-2-44- 1 Н- о
Фі имидазол-1-іл)фенілі|-4- іс;
М метил-4,7-епоксі-1Н- сч : т ізаіндол-1,3(2Н)діон
ЗЕ со ня - гі 1 (Зас,4р,78,7асх)-2-І3-Хпор-| 2811 З 4-(2-тіазопіп)фенілігекса « гідро-4-метип-4,7-епоксі- - с то М 1Н-ізвіндал-1,3(2Н)діон з Е 7
НН
-1 15 Структура сполуки Найменування сполуки Час Спосіб витрим., |згідно з со хв./молеку | прикл. о) ляр. маса б 50 сп 146 Нн (Зас 4, о, тах)-2-(3,5- 2.721їС 3 н Дихлорфеніл)гексагідро- 4,7-іміно-1 Н-ізоїндол- 1,5(2Н)діон
Ф) н М юю і а бо
Я б5
147 (Зас,4о,7а,7а0)-2-(4-Бром-| 2.9516 3 н 1-нафтапеніл)гексагідро-
Й 4,7-іміно-1Н-ізоіндол- щі 1,3(2НІідіон і
Ве 148 ці (Зас,4а,7а,7ас)-2-(4-Бром-: 2.858510 31 н З-метилфеніл)гексагідро- т 4,7-іміно-1Н-ізоїндол- о 1,3(2Н)діон нн о І сна
І
149 (Зас, ла, 7а,7аш)-Гексапдро-! 2.491С 31 сч и 2-(4-нітро-1-нафталеніл)- о 4,7-іміно-1Н-ізоіїндол» 1,8(2Н)ідіон ко :
І а є с мо, со зв 1150 ва (Зає дао, 7ас)-8-АЦцетип- 3.53 131, 2 їм
М 2-(3,5-
Н дихпорфеніл)гексагідро- 4,7-іміно-1Н-їзоіндол- « о 1,(2Н)діон 2 с н х» о о- -І а шкі Структура сполуки Найменування сполуки Час Спосіб т витрим., | згідно з
ФО хв./молек, | прики. сп маса в | 181 (Зас,4с7о,7ао)-Октагідро-| З.3971 С о Но 1,3-діоксо-2-13- і (трифторметил)феніл)-4,7- т Н СЕ етан-5Н-піроя|3,4- г о сІпіридин-5-карбонової кислоти феніловий естер б5
152 я н (Зас4а 7о,7асу-а- 17416 11 о Фе (Октагідро-1,3-діоксо-4,7- й М етан-2Н-піроліЗ,4- н а Ці сіпіридин-2-11)-1-
СМ нафталінкарбонітрил "153 "М н (Зас40,79.7 а0)-4- 1711с 14 (Октагідро-5-метил-1,3- ни. ф діоксо-4,7-етан-2Н- й фі піропі3,4-сІпіридин-2-іл)-1- й СМ нафталінкарбонітрил 154 (Зас,4е,7 а, 7аа)-2-(4- 3401с то 720 Но Ціано-1-
Ф нафталеніл)октагідро-1, 3- вух діоксо-4,7-етен-5Н- о Ці піролі|3,4-с|піридин-5- см 25 С карбонової кислоти (5) фенілметиловий естер
ІС в) и у155 н (Зав, 7а,7ао3-4- 17416 с; о (Октагідро-1,3-діоксо-4,7- сч ном етан-2Н-піроліз,4- со
І в сіпіридин-2-іп)-2- 7 си (трифторметил)бензонітри - л їм (Зас,да го гас)-4 1651С ч
М нн асп, іс, асх)-4- - с 7 о (Октагідро-5-метил-1,3- - . ноу діюоксо-4,7-етан-2нН- 8 ізо піролі3,4-сІпіридин-2-іп)-2- (трифторметил)бензонітри - 45 л
Со Структура сполуки Найменування сполуки Час Спосіб о витрим. |І|згідно з бу 20 хв./молек. | прикл. сп маса 157 : (Заа,4о,7а,7ас)-2-І4- 3.531 С 10 0 Н Ціано-3- о (трифторметил)феніл|окта юю му св! пдро-1.3-діоксо-4,7-етен- й ОС БН-піропі3,4-с|піридин-5- во СМ карбонової кислоти
І фенілпметиловий естер б5
158 ; (Зах аа, 70.7 аод-2-І4-бром-|2.951СМ5| 34 ж 3. в В) (трифторметил)феніп)тетр 7 агідро-5-метип-4,7-етен- ну СЕ | 1Н-піроліз,4-сіпіридин- о 1,5,6(2Н,5Нугрион
Вг 159 Й (Зас, 4, 7о,а)- 2.531 СМ5 34 - в Тетрагідро-5-метип-2-І3- (трифторметил)феніл|)- 2 4,7-етен-1Н-піроліЗ,4- ну се с|піридин- о 1,53,6(2Н,5Нутрисн | 160 ; (Зас4с, с, Тас)- 2.581025 ЗА ї Тетрагідро-5-метил-2-(2- и нафтапеніл)-4,7-етен-1Н- піролі3,4-с|піридин- ноу 1,3,8(2Н,5Н)трисн ся
З о 161 (1ас,28,2ає,бас, БВ, бас) 1801 СМ 28
Гексагідро-4-(3- юю 3о (трифторметиліфенілі- о ; А 2,6-епоксі-ЗН- сч б вин оксирен|Пізоіндоп- нин : 3,5(4Н)діон со з Г162 І (1ас,208,2ас,5ас,6р0,бас)-4- 1.451СМ5| 28 те (3,5-Дихпорфеніл)- гексагідро-2,б-епоксі-ЗН- а З М ро оксиреніЦізоїндол- «
Ай я н З,5(4Нідіон ші с » :
Структура сполуки Найменування сполуки Час Спосіб 15 витрим. |згідно з - хв./молек. | прикл. со Маса іме) го 1 163| бом Ф (1аса,2р,2а0,5ас,6БД,бас)- | 1.52 СМ 28
Ф М Гексагідро-4-(4-нітро-1- сл фі зо нафтапеніл)-2,б-епоксі-
НЯ я н ЗН-оксиреніДізосіндол»- й З, 5(4Н)діон
Ф) з (1ас,28,2ас,5ас,8,бас)-4-| 3.21 1СМ5 28 с о (3,4-Дихлорфеніл)- во М гексагідро-2,б-епоксі-ЗН-
З рили оксиреніПізоїндол-
Я й н З,5(4Н)діон бо Приклади від 165 до 203
У способи, аналогічні описаним вище, були одержані сполуки за даним винаходом згідно з Прикладами від 165 до 203. Нижче, в Табл.4 зазначені найменування цих сполук, їх структури, час витримування, а також номери
Прикладів, способи яких використовувалися для їх приготування.
Таблиця 4
Структура спопуки Найменування сполуки! Спосіб згідно з 70 прик. ; 244-(4-Бром- фенокси)феніп|- г ; хи ї За,4,7,7а-тетрагідро-4- метил-4,7-епоксі- 1Н- ; ізоїндол-1,Х2НІдіюн з о -вз За,4,7,та-Тетрагідро-2- же (2-метоксифеніл)-4,7-
У хи диметип-4,7-епоксі1Н- сч ізоїндол-1,3(2Н)діон о у т К.
ІС) «со с с м. « ші с з -І (ее) іме) б 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Структура спопуки Найменування сполуки| Спосіб згідно з й прикл, 167 ь І1,2,3,За,7,7а- 21-26
Гексапідро-2-феніл-4,7- я епоксі-4Н-ізоіндол-4- 70 іл)метилікарбамінової
Ка о киспоти (3,5-
Н диметоксифеніл)метило вий естер осн, 168 о си, 2-2,4-Диметилфеніл). Г 21-28
За,4,7,7а-тетрагідро-4- з м с (гідроксиметил)-4,7- епокси-1Н- Ізоіндол- о 1,з(2Нндіон сч но о - 2-11,3-Бензодіоксол-Б-іпл)- 32
За,4,7,7а-тетрагідро-4- і р! х/ о метил-4,7-епока-"тнН- ю
І А їзоїндол-1,3(2Н/)удіон со 6; сн. сч 170 у 4-(Бісі(ацетилокси)метилі-| 21-26 со 2-(3-бромфеніл)-За,4,7,7а- М рі н- тетрагідро-4,7-епоксі-1Н- у й ізоіндоп-1,3(2Н)діон о Вг «
Нн ї ги | ші і- з з 171 о сн, А,2,3,3а,7,7а- 21-26
Гексагідро-2-(2,4,6- їв Ї р) и Не триметилфеніл)-4,7- со о епоксі-4Н-ізоіїндоп-4- з Ну м о сн, іл|метил|-2,2- в) Ну Н диметилпропанамід
З ч « " 172 5 сь За4,7,7а-Тетрагідро-4- | 21-26 (гідроксиметил)-2-(2-
Ї рі и (трифторметил)уфенілі- о 4,7-епоксі-1Н-ізоіїндол- ю й о 1,(2НІдіон бо б5
Структура сполуки Найменування сполуки | Спосіб згідно з ; прики. 173 За,4,7,7а-Тетрагідро-4- 21-26 у Ф, (гідрохсиметил)-2-(1- ! нафталеніл)-4,7-епоксі- ю Ф у 1Н-ізоіндол-1,(2НІДдіон о
НО
174 си Ну 2-Хпор-5-(1,3,3а,4,7,7а- 32 й з о о гексапідро-4,7-диметил- 4,7-епоксі-2Н-ізоїндол-2-
Ї о) іп)бензойної кислоти метиловий естер з о 175 о МО, 4-(Біс(ацетилоксизметилі-! 21-26 2-(4-бром-2-нітрофеніл)- с
ГГ, чу ВГ За.4,7,7а-тетрагідро-4,7- о о ї, епоксі-1Н-ізоіндол- н й А 1,2НІдіон осн їй з с с 176 й о, За,4,7,7а- ТГетрандро-4- 32 со метил-2-(4-метил-3- ї хи На нітрофеніл)-4,7-епоксі-1Н- - ізоїндол-1,3(2Н)діон св о « й - с 177 й -в 2-І2-Хпор-5- 32 "з (трифторметил) " Щ Е и феніл|-За,4,7,7а- тетрагідро-4-метил-4,7- - що сн, о а епоксі-1Н-їзоїндол- 1,3(2н)діон со ко 178 з о яо св 2-І4-Хлор-3- 32
ФУ о (трифторметил)феніл|- сл Ї 5) хи с За,4,7,7а-тетрагідро-4, 7- диметил-4,7-епоксі-1 Н- о ізріндол-1,(25)діон
З о 179 о 2-1,3,3а4,7,7а- 32 о Гексагідро-4-метил-4,7-
Ї р) хи епоксі-2Н-ізбіндол-2- бо іл)бензонітрил сна о ск б5
Структура сполуки Найменування Спосіб сполуки згідно з прикл. 180 я 2-(4-Фторфеніл)- 32
За,4,7,7а-тетрагідро-
Ї 5) -К Й 4-метил-4,7-епоксі- 70 1Н-ізоїндол- і: НШЩ 1,(2Н)діон у 181 о 2,2,2-Трифтор-М- 21-26
Ц1,2,3,3а,7,7а- - гексагідро-2-феніл- 4,7-епоксі-4Н- о ізоїіндол-4- р Н іл)метиліацетамід 182 ен о . За,4,7,7а- Гетрагідро- 32
Й 4,7-диметил-2-(4- сч
ЩУ іти метил-З-нітрофеніл)- о 4,7-епоксі1Н- з а) ізоїндойм-1,3(2Нідіон ю «со 183 НО 2-Хлор-5- 21-26 . о І1,3,3а,4,7,7а- см і гексагідро-4- с
Бі ' хи (гідроксиметил)-4,7- - НИ - епоксі-2Н-ізосіндол-2- о іл|бензойна кислота но « зо |184 с о За,4,7.7а-тетрагідро- н- с 4,7-диметил-2-(4- з ФО хи чо, нітрофеніл)-4,7- епоксі-1Н-ізоіндол- щ 45 й в! 1,3(2Н)діон
Со о 5Н За,4,7,7а-Тетрагідро- 32 о 2-(2-меркаптофеніп)-
ФО Ї р) ФУ 4,7-епоксі-1Н- сп ізоїндол-1,3(2Н)діон о 55 о 186 ЯА- За4,7,7а-Тетрагдро-) 32 2-2-(фенілметил)тіо о у фенілі-4,7-епоксі-1Н-
І 5) ізоіндоп-1,3(2М)діон о б5
Структура спопуки Найменування Спосіб сполуки згідно з ; прикл. 187 о (2-(4-Хлорфеніл). / 21-26 1,2,3,33,7,73- -Й-а гексагідро-4,7-епоксі- 4Н.-ізоіїндол-а- то н ре о іл|метилікарбамінової тр Й кислоти 2-
Н. - т з метилпропіловий естер 188 й 4-(1,1-Диметилетил)- | 21-26
МА(1.2,3,3а,7,73-
Ї р) и Нв гексагідро-2-(4- метилфеніл)-4,7-
Ге; епоксі-4Н-ізоіндол-4-
Н іп)метипібензамід
Ну сч йо сн, о 189 і 2,4-Дихлор-М- 21-26 (1,2,3,3а,7,7а-
Ї о! 5 / о, гексагідро-2-(4- о нітрофеніл)-4,7- с «ДЖ о епоксі-4Н-ізсіндоп-4- сч ве Й іпметил|бензамід с а Фо - в М-(2-(4-Хлорфеніл)- 21-26 1.2,3,3а,7,7а-гексагідро- « т-у-а 4,7-епоксі-4Н-їзоіїндол-4- сь іл)метилі-2,4,6- не) с і о триметилбензолсульфон
Із» й амід
Не -І 191 о МА(1.2,3,3а,7,7а- 21-25 со Гексагідро-2-(4- о 3 хи о, нітрофеніп)-4,7-епоксі- бу о АН-заіндол-4-іл|метилі- сп ве 9; 2,2-диметилпропанамід
Ні св н о 192 о М-(1,2,3,За, 7, 7а- 21-26 ! Гексагідро-2-феніл-4,7- по ЩО х/ епоксі-4Н-ізсіндол-4- г іл)метил|/-2- о М. о; феноксиацетамід
С б5
Структура сполуки Найменування сполуки) Спосіб згідно з прикл. 3 о (1,2,3,3а,7,7а- 21-26
Гексагідро-2-феніл-4,7- -7 епоксі-АН-ізоїндол-4- 70 н кі іп)метипікарбамінової сей Д о кислоти 1,1-
Ну М диметилетиловий естер т5 у 194 о 2-(2,4-Дихлорфенокси)- | 21-26 -(,2,3,За,7,та- я-4 Й гексагідро-2-(4- нітрофеніл)-4,7-епоксі- о 4Н-ізоіїіндол-4- и іліметиліацетамід сч | 195 ій М-1,2,3,33,7,23- 21-26 5)
Гексагідро-2-(4- і р) у, -Б5 іметилфеніл)-4,7-епоксі- о АН-ізоіндоя-4-іліметил|- ою зо н. це о 3,5-диметоксибензамід о н сч осн, со ч- 196 о М-Ц2-(4-Хпорфені. | 21-26 1,2,3,3а,7,7а-гексагідро- і в ж-4 Ина 4,7-епоксі-4Н-ізоїндоп- « 4-іпіметилі-2- о) с ОО о нітробензолсульфонамі ху їй д " о
Мо, -І со 197 н СН (Зас.48,78,780)- ще М Гексагідро-2-(15)-1- : фенілетипі-4,7-епоксі-
Ф НІ 1нНУзоіндол-1,3/2Н)діон, сл йН н Н (Заа,40,78,78а)-
Ф) х Гексагідро-2-К15)-2- о) М гідрокси-1-фенілетилі- і 4,7-епоксі-ТН-ізоїндол- бо ба ії 1,3(2НІдіон. б5
Структура сполуки Найменування Спосіб сполуки згідно з прикпл, 199 (Зас, 48,78, 7 асі2-К15)- о 2--Ацетипокси)-1- 9 т фенілетилі|-За,4,7,7а-
М тетрагідро-4, 7-епоксі- ї 1Н-ізоїндоп-1,3(2Н)діон. " 200 . (Зао 4о, о, тає) 7 г. їй За4,7,7а-Тетрагідро-2- о Щ15)-1-фенілетилі-4,7- я о-К епоксі-1Н-ізоіндол- о г 1,3(2Нідіон. н св, сі щі нсаЕ (Заа.48,78, 7ас)- Ф)
М Гексагідро-2-(12)-1- ї, фенілетилі-4,7-епоксі- об: й 1Н-ізоїндоп- ю
В 1,3(2Н)діон. со сі 202 Я (Зас,4р.,7р, 7аа)-4- со п ПОктагідро-1,9-діоксо- М 4,7-епоксі-2Н-ізоіндол- м 2. /х 7 іл)метиліаміноЇїбензойн « - дю о й й а кислота. З ;» (Зас,48, 78,7 асд)-
М Гексагідро-2-(4- - : морфолінілметил)-4,7- (ее) НІ епоксі-1Н-ізоїндол- ю пи 1,52Н)діон.
ФО 50 с
Приклад 204 (Зао,4р8,7рД,7ао, 3-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-2-(трифторметил)бензонітрил о (204Р/258В) о ст бо он її б5 ре й
А. 2-2-1,1-Диметилетил)диметилсиліл|окс|етил|-5-метилфуран (204А)
х й
До розчину сполуки 21А (2,00 г, 15,9 ммоль) в ДМФА (5Омл) додали імідазол (1,62г, 23,9ммоль), після цього трет-бутилдиметилсилілхлорид (2,63г, 17,5ммоль). Через 2 години витримування при температурі 25 С реакційну суміш вилили в діетиловий етер (ЗООмл) і промили водою (1х1ООмл), їн. НСІ (1х100мл), водою 70 (Іх10Омл), розсолом (1х5Омл) і висушили над безводним Мо950;. Проміжну сполуку 204А аналізували за допомогою І СМ5 і ЯМР, визначивши чистоту, достатню для безпосереднього використання сполуки на наступній стадії. НРІ С: 10095 протягом 4.347 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5оОбмм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм).
В. (Зао,48,7 8, 7ао)-4-(2-((1,1-Диметилетил)диметилсиліл|-оксі|етиліІгексагідро-7-метил-4,7-епоксі-1Н-ізобензофура н-1,3(2Н)діон (2048) /
Он, «де і ч гі
Сполуку 204А (4,0г, 18,9ммоль) і малеїновий ангідрид (1,42г, 14,5ммоль) розчинили в дихлоретані (ЛОмл)і СМ 29 Перемішували при температурі 2592 протягом бОгод. Леткі речовини видалили у вакуумі, і утворене масло Ге) оранжевого кольору розчинили в абсолютному етанолі (5бОмл) і додали 1095 Ра/С (1,00г, каталізатор), Після цього подали балонний водень. Через З години реакційну суміш відфільтрували через целіт, промили Е(Ас і концентрували у вакуумі. Сирий ангідрид очистили за допомогою швидкої флеш-хроматографії на 5іО»о при елююванні сумішшю ацетон/хлороформ (0-2-4906 ацетону), отримавши 1,30г (3,82ммоль, 20905) сполуки 2048 у о вигляді світлого масла, додатково до 3,00г (12,5ммоль, 6695) вихідної сполуки 204А. Протонний ЯМР-аналіз Ге) виявив наявність тільки екзоізомеру. ІН яЯМР (400Мгу, СОСІ) 5 - 3,83 (2Н, т, 9У-60г)), 3,22 (1Н, д, у-8,2гц), 3,06 (1Н, д, 9У-8,2гц), 1,70-2,25 (6Н, м), 1,55 (ЗН, с), 0,82 (9Н, с), 0,00 (6Н, с). см с. со (Зао,4р8,7 В, 7ао)-4-І4-І2-Ц01,1-Диметилетил)диметилсиліл|-оксі|етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н м -ізоїіндол-2-іл|-2--трифторметил)бензонітрил (204) в « шо ї - - -- ;» Ай
Сполуку 2048 (0,250г, 0,734ммоль) і 4-аміно-2-трифторметилбензонітрил (0,124г, О0,66в8ммоль) суспендували - в сухому толуолі (2,0мл) в герметичній колбі. Після цього додали МозоО у (0,200г) і триетиламін (0О,5мл). Колбу о герметизували і помістили на масляну баню при температурі 12520. Через 40год. реакційну суміш охолодили до температури 259С, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили за допомогою о флеш-хроматографії на 5іО» при елююванні СНоСіІ», отримавши 0,111г (0,28їммоль, 3090) сполуки 204С у
Ге») 20 вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 9296 протягом 4.203 хвилин (час витримування) (колонка УМС 505 4,6бх50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9096 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин сл ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕБІ): т/2 531,1 |МеМаї". р. (Зао,4р,7р,7ао)-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2--трифтормет ил)бензонітрил(2040) (Ф) Сполуку 204С (0,031г, О,061ммоль) розчинили в ТГФ (0,5мл) і перенесли в поліпропіленовий контейнер. Після
ГІ цього її охолодили до температури 092С і додали НР.піридин (54795 НЕ, 0О,Тмл). Через 15 хвилин реакція завершилася, що визначалося за допомогою рідинної хроматографії, і реакційну суміш вилили в холодний во насичений розчин МансСоз. Далі суміш екстрагували СНоСІ» (Зх1Омл), об'єднані органічні шари промили Ін. НСІ (Іх20мл) і висушили над безводним Ма»ЗО,. Сполука 2040), виділена у вигляді масла жовтого кольору, була подібною продукту, одержаному в Прикладі 25. Очистка цього продукту не потребувалася.
Приклад 205 (Зао,4р8,78,7ао)- І 65 (Зао,4р8,7рД,7ао)-4-(Октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(фенілметил)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл-2--трифторметил)бе нзонітрил (205СІі і 205Сії відповідно)
З
М є! н о
М М
1 вс ск
А. 2-Метил-5-(фенілметил)фуран (205А) й й
Н-Вші (1,8мл, 4,51ммоль, 2,5М в гексані) додали до розчину 2-метилфурану (0,37мл, 4,1Оммоль) у безводному ТГФ (Змл) при температурі -252С. Утворений розчин перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. і після цього охолодили до температури -15 «Сб. До розчину додали бензилбромід (0,59мл, 4,92ммоль), котрий перепускали через подушку оксиду алюмінію. Розчин нагріли до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Після цього додали насичений розчин МН.СІ (5мл), і суміш перемішували протягом 1 години. Далі реакційну суміш екстрагували етером (2хбмл), а об'єднані органічні екстракти висушили і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні с об Гексаном дала 32Змг (1,8в8ммоль, 4690) сполуки 205А у вигляді безколірного масла. НРІ С: 9595 протягом 3.72 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4 бх5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, і) що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм) і, приблизно, 400мг суміші продукту і бензилброміду (72:11 за допомогою НРІ С).
В. (Зао,4р,7р,7ао)- і юю «Заодо,7 о. ао)-4-(Октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(фенілметил)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-2--трифторметил)б ензонітрил (205БВІ і 205Вії, відповідно) іш с
С а ій со у я о м. ій й : ро б га «
І: б с 8 с вс ; т Розчин сполуки 205А (124мг, 0,72ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрилу (290мг, 1,09ммоль) в СНоСі» (2мл) перемішували при кімнатній температурі. Через 4 дні реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. -І Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні СНоСІ» дала б2мг (0,14ммоль, 20965) суміші сполук 205ВІ і 205Вії у вигляді твердої речовини білого кольору, котру використовували безпосередньо со на наступній стадії. НРІ С: 9395 протягом 3.69 хвилин (час витримування) (колонка ХМС 55 005 4,6 х5Омм, ко 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 5р 22Онм).
Ме. с (Заа,4р, 72, 7а0)- і с (Зао,4о, 7 о07 ао)-4-(Октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(фенілметил)-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-2--трифторметил)- бензонітрил (205СІ і 205Сії, відповідно)
Розчин суміші сполук 2058Ві і 205Вії (б2мг, О,14ммоль) і 1095 Ра/С (12мг, каталізатора) в ЕЮН (3,5мл) перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 2год. реакційну суміш відфільтрували через целіт і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при
ІФ) елююванні сумішшю 3595 ЕЮАс/гексан дала 22мг (0,05ммоль, 3590) сполуки 205Сі і 12мг (0,027ммоль, 1996) ко сполуки 205Сії. Сполука 205Сі: НРІ С: 9895 протягом 3.75 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,бх5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., 60 моніторинг на 220нм). М5 (ЕБ5І): т/2 458,2 |МАМН.|". Сполука 205Сії: НРІ С: 9795 протягом 3.78 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4 ,бх5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5І): т/2 473,45 |М'-СНЗОНІ".
Приклад 206 (Зао,4р8,7рД,7ао, бо )-2-(І4-Ціано-3-«(трифторметил)фенілі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіїндол-4-пропаннітрил (206)
а. і ножі йВ
Розчин сполуки 36 (З4мг, О0,074ммоль) і МасмМм (24мг, 0,49ммоль) в ДМСО (Тмл) нагріли і витримали при температурі 1002 протягом 0,5год. Після охолодження реакційну суміш вилили в Н 20 (5мл), і водяний шар екстрагували ЕЮАс (2хбмл). Об'єднані органічні шари промили НьО (2хбмл), висушили над Ма»5оО, і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на 5іО» при елююванні сумішшю 5095 ЕОАс/гексан і після цього препаративна НРІС з оберненою фазою (|30.41 хвилин (час витримування) (УМО 55 005 30Х25О0мм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 30 хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, 25мл/хв., моніторинг на 22Онм)| дали б,бмг (0,01бммоль, 2295) сполуки 206 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9995 протягом 2.89 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4 ,6х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). МБ (Е5): т/2 402,1 ІМ-НІ.
Приклад 207 (Зао,4р8,7рД,7ао, 3-4-(Октагідро-4-метил-7-(2-(4-морфолініл)етил|)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|І-2--трифторметил)бензон ітрил, трифторацетат (1:1) (207) сч
СР; (о) " С
М.
ІС)
І о т: сч
Розчин сполуки 36 (15,6мг, 0,0341ммоль) і морфолін (6б,0мкл, 0,0б6З8ммоль) в толуолі (1мл) нагріли Її «3 витримали при температурі 1009 протягом ночі. Після охолодження реакційну суміш концентрували під 39 зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на 5іО» при елююванні 1095 Меон/сСньесі» і в після цього препаративна НРІ С з оберненою фазою (23.96 хвилин (час витримування) (УМО 55 005 З0х250мм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом ЗО хвилин, що містив 0,195 розчин ТРА, 25мл/хв., моніторинг на 220Онм)| дали 8,7мг (0,015ммоль, 4495) сполуки 207 (соль ТЕА) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: « 99965 протягом 2.02 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин З 70 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). М5 (Е5): с т/2 464,3 МАНІ". :з» Приклад 208 (Зао,4р8,7 8, 7ао)-2-(5-Фтор-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)діон. (208С)
Фф ю іме) ії" бу о ДН сл А. 1-Фтор-5-нітронафталін (208А)
І Су» щ
Ф) ко До розчину бн. НСІ (12мл) додали 1,47г (7,83ммоль) сухого порошкоподібного 5-нітро-1-нафтиламіну, як описано у |У. Спет. Зос. 1187 (1949)). Суміш охолодили до температури 02С, і до неї повільно додали холодний 60 розчин Мамо» (547мг, 7,9З3ммоль) в 2мл НоО так, щоб температура утримувалася на рівні, приблизно, 020.
Після завершення операції добавлення реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин і відфільтрували.
Фільтрат охолодили до температури 02С і піддали обробці холодним 4,5М розчином Мавк, (5мл), отримавши по завершенню осад борфториду діазонію. Суміш залишили відстоюватися при температурі 09С протягом 30 хвилин, після чого її відфільтрували, і осад промили холодним 4,5М розчином МавЕн, (5мл), льодяним етанолом бо (1бмл) і ЕБ2О (20мл). Отриману тверду речовину висушили на відкритому повітрі, одержавши в результаті 1,74г (7790) відповідної солі діазонію.
До 1,70г (5,92ммоль) зазначеного вище борфториду діазонію додали 5Бг піску, і компоненти ретельно перемішали. Реакційну суміш обережно нагріли під зниженим тиском, аж поки не настало розкладання. Нагрів колби тривав ще протягом ЗО хвилин при температурі 1302С, що забезпечувало повне перетворення. Після охолодження реакційну суміш розчинили в ацетоні, і вміст колби попередньо абсорбували на силікагелі. Очистку виконували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні розчином від О до 1095 ЕЮАс в гексані, отримавши в результаті 449мг (2,35ммоль, 4095) сполуки 208А у вигляді твердої речовини білого кольору.
В. 1-Аміно-5-фторнафталін (2088) «Ай
Я
15 Розчин сполуки 208А (6б2мг, 0,32ммоль) в їмл ЕН, що містив О,Тмл 12н. розчину НСЇ, нагріли і піддали кип'ятінню. До розчину, невеликими порціями, додали залізний порошок (б2мг, 1,11ммоль) і нагрів тривав ще протягом 2год. Після цього суміш охолодили, нейтралізували за допомогою 1н. розчину Маон, і водяний шар екстрагували СНоСі». Об'єднані органічні фази висушили над Мо5ЗО, і концентрували у вакуумі, у результаті чого залишився осад, котрий очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні розчином 20 від 40 до 8095 ЕОАс в гексані, отримавши 42мг (0,2бммоль, 8090) сполуки 2088 у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
С. (Зао04 р 7 р, 7 ао)-2-(5-Фтор-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон. (2082)
Сполуку 2088 (42мг, 0,2бммоль), сполуку 20А (54мг, 0,27ммоль), Ма5О) (бО9мг, 0,58ммоль) і триетиламін (191мкл, 1,37ммоль) у 2мл толуолу помістили в герметичну колбу. Герметичну колбу нагріли і витримали при СМ 25 температурі 13593 протягом 14год. Охолоджену реакційну суміш відфільтрували через невелику подушку целіту о при елююванні СНоСі», і розчинник видалили під зниженим тиском. Осад очистили за допомогою препаративної
НРІ С з оберненою фазою (УМ 55 005 20Х100мм, елюювання 30-10095 водним розчином метанолу протягом хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, 20мл/хв.), отримавши 15мг (0,044ммоль, 17905) сполуки 208С у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. НРІС: 1695 протягом 2,96 хвилин 4 77956 протягом 3,06 хвилин о (атропізомери, час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 Ге) водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕБ5): т/2: 340,2 ІМЕНІ". с
Приклад 209 (ее) (Зао,4р8,7рД,7ао)-2-(5-Фтор-4-нітро-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон і - (2095) «
ХА - с - ях з» нн
А. М-(5-Фтор-1-нафталеніл)ацетамід (209А) «АД хе іме)
Фу 50 Розчин 141мг (0,74ммоль) сполуки 208А в 2мл АсОН нагріли до стану кипіння і невеликими порціями добавили в неї залізний порошок (118мг, 2,11ммоль). Суміш продовжували кип'ятити ще протягом 15 хвилин, сл після чого до неї добавили 7Змкл (0,78ммоль) Ас2О. Після додаткового кип'ятіння ще протягом 15 хвилин, суміш охолодили і відфільтрували, промиваючи її СНоСі». Одержаний в результаті фільтрат концентрували під зниженим тиском, а осад очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні розчином від 20 до 5095 ЕІЮАс, отримавши 145мг (0,71ммоль, 97905) сполуки 209А у вигляді твердої речовини білого кольору. о В. 1-Аміно-5-фтор-4-нітронафталін (2098) о шоу 6о і ІН.
Сполуку 209А (13Змг, 0,645ммоль) розчинили в мл АсСОН, і утворений розчин охолодили до температури 102С. При цій температурі додали 80,О0мкл (2,00ммоль) МНОз, що парувала червоним, і перемішування 65 продовжували протягом 15 хвилин, після чого реакцію погасили добавленням здрібненого льоду. Водяний шар екстрагували СНоСІ», об'єднані органічні фази висушили над Мо5оО, і концентрували у вакуумі. Утворений осад розчинили в Змл ЕН, піддали кип'ятінню і розчинили його в О0,5мл 4095 водного розчину МасонН. Перемішування продовжували протягом 15 хвилин, після чого реакцію зупинили розбавленням суміші водою (Н2О0). Водяний шар екстрагували СНоСі», а об'єднані органічні фази висушили над Мо5О, і концентрували у вакуумі. Утворений осад очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю від 40 до 7095 ЕЮАс в гексані, отримавши Збмг (0,17ммоль, 2790) сполуки 2098 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. с. (Зао.4р,7Д,7ао)-2-(5-Фтор-4-нітро-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон. (209С)
Сполуку 2098 (Збмг, 0,18ммоль) в герметичній колбі привели у взаємодію зі сполукою 20А (З8мг, 0,19ммоль), 70 Мо50О, (46мг, О0,39ммоль) і ЕБМ (128мкл, 0,920ммоль) в 250мкл толуолу згідно зі способом, описаним у Прикладі 2080. Після очистки продукту реакції препаративною НРІС з оберненою фазою (УМО 55 005 20 х10Омм, елюювання 30-10095 водним розчином метанолу протягом 10 хвилин, що містив 0,195 розчин ТРА, 20мл/хв.) було одержано 27мг (0,07О0ммоль, 3995) сполуки 209С у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 890 протягом 2.88 хвилин 4 8495 протягом 3.06 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка УМО 55 005 75 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 402,0 (МАНІ.
Приклад 210 (Зао,4р8,78,7а20)-2-(1,1-Діоксидобензо||гіофен-З-іл|гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксо-1Н-ізоіндол-1,3(2 хН)діон (210) ой 25
Ї (8) й
НН тТСРВА (16бОмг, 0,641ммоль, 7095 чистота) додали до розчину сполуки 134 (70,Омг, 0,214ммоль) в СНьЬСІ» ю (2мл) при кімнатній температурі. Після того, як вихідний матеріал повністю прореагував, реакційну суміш погасили насиченим Мансо» і екстрагували СНоСі». Органічний шар промили Ін. МаоН, висушили над Маг5О0; (« і концентрували під зниженим тиском, отримавши 63,9мг (0,178ммоль, 8395) сполуки 210 у вигляді твердої сч речовини білого кольору. НРІ С: 9995 протягом 3.81 мин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв., со
Зз5 Моніторинг на 220нм). М (ЕБЗ): т/2 360,0 ІМАНГ. ч-
Приклад 211 4-(1,3,3а,4,7,7а-Гексагідро-4,6,7-триметил-1,3-діоксо-4,7-епокси-2Н-5-піроліІЗ,4-с|піридин-2-іл)-2--трифтор метил)бензонітрил (211) «
З ші с :» М й -І 2,4,5-Триметилоксазол (0,48мл, 4,14ммоль) розчинили в толуолі (2,0мл) і до розчину додали со 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрил (1,00г, 3,7бммоль). Реакційну суміш ко перемішували при температурі 759С в атмосфері азоту протягом 2,5год. Розчин охолодили до кімнатної температури, утворений осад відфільтрували і промили толуолом, отримавши 0,51г (35905) сполуки 211 у вигляді б твердої речовини світло-сірого кольору. ЯМР-аналіз показав, що сполука 211 є єдиним ізомером (екзо/ендо), тим с не менше ідентифікувати ізомер за допомогою ЯМР-аналізу було неможливим. НРІ С: 10095 протягом 2.85 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 378,42 МАНІ.
Приклад 212 о (Зао,4р8,7р8,7ао)- Гетрагідро-4,7-диметил-2-ІЗ-(трифторметил)феніл|)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3,5(2Н,4Н)трион і (Зао, до 707 ао)- Гетрагідро-4,7-диметил-2-ІЗ-«трифторметил)феніл|-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3,5(2Н 4Н)-трион ю (2121 і 2121ії, відповідно) 60 б5
3 н й | | н 7 ДВ в ппУІ 2,2-Диметил-З(Н)-фуранон (0,500г, 44бммоль) і 1-(З-"'трифторметил)феніл|-1Н-пірол-2,5-діон (1,07г, 4,46бммоль, отриманий так, як описано в Прикладі 18) суспендували в толуолі (20мл) в герметичній колбі. Суміш нагріли і витримали при температурі 110923 протягом 4год., охолодили до температури 252С і концентрували у 75 вакуумі. Утворений осад очистили за допомогою флеш-хроматографії на 5іО» при елююванні хлористим метиленом, одержавши в результаті 0,411г (2695) сполуки 212і у вигляді твердої речовини білого кольору і 0,193г (1296) сполуки 212ії у вигляді твердої речовини білого кольору. Структурні фрагменти були визначені за допомогою протонного ЯМР-аналізу з 1-мірним ЯЕО-ефектом. Сполука 212і: НРІ С: 10095 протягом 2.817 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 376,0 |МеМа|. Сполука 212ії: НРІС: 10095 протягом 3.013 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 354,02 МАНІ".
Приклад 213 с 29 (Зао,4р8,7 8, 7ас)-2-(5-Хлор-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)діон (2138) Ге) 0 с М ою
Н (Се) ба і й с
А. 1-Аміно-5-хлорнафталін (213А) со сі і -
Се «
До розчину 1,74г (6б,0бммоль) борфториду діазонію (описаному в Прикладі 208А) в ацетоні (Умл) невеликими пев) с порціями додали 69Змг (7,00ммоль) СиСіІ. Після припинення виділення азоту ацетон видалили під зниженим й тиском, і осад перенесли в СНоСіІ» (ЗОмл). Органічну фазу промили НьО (ЗОмл), висушили над Мо5оО,, «» концентрували у вакуумі і очистили за допомогою флеш-хроматографії (силикагель, ЕЮАс в гексані от 0 до 1590 ), отримавши 754мг (7095) 1-хлор-5-нітронафталіну.
Синтезований таким чином 1-хлор-5-нітронафталін (540мг, 2,бммоль) розчинили в 1Омл АсОН, піддали -І обробці залізним порошком 415мг (7,4Зммоль) і після цього адилювали за допомогою АсоО (0,26бмл, 2,7З3мМмоль), користуючись способом, описаним у Прикладі 209А. У результаті було отримано 54Змг (95965)
Со 1-ацетаміно-5-хлорнафталіну. ко Зазначений розчин синтезованого 1-ацетаміно-5-хлорнафталіну (52мг, 0,24ммоль) в Змл ЕЮН нагріли до 50р Кипіння і змішали з 0,5мл 4095 водного розчину Масон. Суміш нагріли і кип'ятили, аж поки не перестав виявлятися
Ме вихідний матеріал, охолодили і концентрували під зниженим тиском. Осад перенесли в СНосСі» (5Омл) і промили сл НоО (25мл). Органічний шар висушили над М950, і концентрували у вакуумі. У результаті залишилося 41мг (9895) сполуки 213А у вигляді твердої речовини білого кольору.
В. (Зао4р8,7р,7ао)-2-(5-Хлор-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)діон. (2138)
Сполуку 213А (24мг, 0,14ммоль) в герметичній колбі привели у взаємодію зі сполукою 20А (29мг, 0,15ммоль),
Мао, (Збмг, 0,3Оммоль) і ЕБМ (1О0Омкл, 0,71Оммоль) в 250мкл толуолу згідно зі способом, описаним у Прикладі
Ф, 208С. У результаті після очистки препаративною НРІ С з оберненою фазою (УМО 55 005 20Х100мм, елюювання іме) 30-10095 водним розчином метанолу протягом 10 хвилин, що містив 0,195 розчин ТРА, 20мл/хв.) було отримано 27мг (40965) сполуки 213В у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9895 протягом 1.82 хвилин (час 60 витримування) (колонка УМО 55 ТигроРаскК Рго 4,6 х3Змм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу протягом 2 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М (ЕБ): т/72 356,4
ІМЕНІ.
Приклад 214 (Зао,4р8,7 8, 7ао)-2-(5-Хлор-4-нітро-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)діон бо (2148)
с 95 Й
ЕЕ
Е ни
А. 1-Аміно-5-хлор-4-нітронафталін (214А) т ом
СІ
Я т 1-Ацетаміно-5-хлорнафталін (15О0мг, 0,б6в8ммоль, отриманий так, як описано в Прикладі 213А), розчинили в 1мл АсСОН і піддали обробці 82мкл НМО»з, що парувала червоним, і після цього деадмилювали мл 4095 водним розчином Маон в Змл ЕН згідно зі способом, описаним у Прикладі 209А. У результаті було одержано 49мг (3290) сполуки 214А у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
В. 720 (Зао.4р,7Д,7ао)-2-(5-Хлор-4-нітро-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксо-1Н-ізоіїндол-1,9(2Н)діон. (2148)
Сполуку 214А (27мг, 0,12ммоль) в герметичній колбі привели у взаємодію зі сполукою 20А (26бмг, 0,1З3ммоль),
Мао, (32мг, 0,27ммоль) і ЕБМ (88мкл, 0,6Зммоль) в 250мкл толуолу згідно зі способом, описаним в Прикладі 208С, отримавши після очистки за допомогою препаративної НРІС з оберненою фазою (УМО 55 005 сч 20Х100мм, елюювання 30-10095 водним розчином метанолу протягом 10 хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, 2Омл/хв.) 2 мг (45965) сполуки 2148 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 2495 протягом 3.06 хвилин о і 7695 протягом 3.25 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). М5 (Е5): т/2 418,0 (МАМН,)". Ів)
Приклад 215 с (Зао,4р8,78,7а0)-4-Етилгексагідро-7-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон. (2158) ом сч 8 - ф М ї-
Іі й «
А. (Зао4р8,7р,7ао)-4-Етилгексагідро-7-метил-4,7-епоксіїзобензофуран-1,3-діон. (215А) ші с 2» с т й ї 2-Етил-5-метилфуран (1,89мл, 15,3ммоль) розчинили в хлористому метилені (1Омл) і додали малеїновий (оо) ангідрид (1,00г, 10,2ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 2523 протягом 18год. і після цього юю концентрували у вакуумі. Отриману сиру біциклічну сполуку розчинили в ЕЮАс (5Омл) і додали 1095 Ра/сС (0,40Гг).
Після цього подали балонний водень. Через 4 години реакційну суміш відфільтрували через целіт і промили (о) 50 ЕАс. Після концентрування у вакуумі одержали проміжну сполуку 215А (1,93г) у вигляді твердої речовини сп білого кольору. Цей продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без очистки.
В. (Зас4р,7р,7ас)-4-Етилгексагідро-7-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)діон (2158)
Сполуку 215А (0,168г, 0,798ммоль) і 1-аміно-4-нітронафталін (0,10г, О0,5Зммоль) суспендували в толуолі (0,вмл) і ТЕА (0,2мл) і додали сульфат магнію (0,1г). Суміш нагріли і витримали при температурі 13590 в (Ф) герметичній колбі протягом 18год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури,
ГІ відфільтрували і промили хлороформом. Після концентрування одержали сирий продукт, котрий очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії на ЗіО» при елююванні хлористим метиленом. У результаті бо Отримали 0,077г (0,20ммоль, 3895) сполуки 2158 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 100905 протягом 3.260 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). М5 (Е5): т/2 381,05 МАНІ".
Приклад 216 65 (Зао,4Д,7о,7ао. )-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)-М-(4-фторфеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-ацетамід (2168)
с ес нн рез С,
Ай й
А. М-(4-Фторфеніл)-5-метил-2-фуранацетамід (216А) чере
Е
5-Метил-2-фураноцтову кислоту (1,00г, 7,14ммоль, синтезовану так, як описано в (М/О 9507893), Приклад 19) розчинили в СНУСМ/ДМФА (4:11, 25мл), після чого додали 1-ІЗ--диметиламіно)пропіл|-3-етилкарбодиимид (1,37г, 7,14ммоль) і далі - 1-гідрокси-7-азабензотриазол (0,972г, 7,14ммоль) і 4-фторанілін (0,67бмл, 7,14ммоль).
Через З години реакційну суміш розбавили ЕЮАс (15О0мл) і промили їн. НСІ (1хЗОмл), насиченим розчином й й й й
Мансо»з (1хЗОмл), розсолом (1х4О0мл) і висушили над сульфатом натрію. Після концентрування у вакуумі сполуку 216А (1,58г, 9596) виділили у вигляді піни жовтого кольору. Додаткової очистки продукту не потребувалася. НРІ С: 7895 протягом 2.647 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв., сч моніторинг на 22Онм).
В. о) (Зао,4р,7рД,7ао)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)-М-(4-фторфеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіїндол-4 -ацетамід (2168)
Сполуку 216А (0200г, 0,858ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)у-2-трифторметилбензонітрил (0 зо (0,164г, 0,61бммоль) розчинили в бензолі, нагріли і витримали при температурі 6027 протягом 14год. Після цього реакційну суміш охолодили і концентрували у вакуумі. Отримане масло оранжевого кольору розчинили в ї-о
ЕЮОдАс (15мл) і додали 1095 Ра/С (0,050г), після чого подали балонний водень. Через З години реакційну суміш с відфільтрували через целіт, промили ЕОАс і концентрували у вакуумі. Одержаний сирий продукт очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії на двоокису кремнію при елююванні 590 водним розчином ацетону со в хлористому метилені, отримавши 0,16бг (5495) сполуки 21688 у вигляді твердої речовини білого кольору. ї-
ЯМР-спектроскопія показала наявність тільки одного ізомеру, який за допомогою ЯЕО-аналізу був визначений як екзоіїзомер. НРІ С: 95965 протягом 3.200 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг « на 220нм). М5 (Е5): т/2 484,0 МАНІ.
Приклад 217 ші с (Зао,4р,7р,7ас)-Гексагідро-4-метил-2-(2-нафталеніл)-4,7-епокси-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон, енантіомер, "» котрий вимивається швидше, і " (Зао,4р8,7рф8,7ао)-Гексагідро-4-метил-2-(2-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)діон. енантіомер. котрий 15 вимивається більш повільно. (2171 і 217її, відповідно) ях Ф со 1 юс я
Фо С і; сл ЕЗ А 2 Е н о ян
Рацемічну сполуку 137 розділили на індивідуальні антиподи за допомогою хіральної рідинної хроматографії з оберненою фазою. При цьому використовували колонку Спігаїрак АО-К (4,6х250мм) при елююванні сумішшю
Ф! 7095 ацетонітрил/3095 води з витратою мл/хв. Контроль здійснювали шляхом УФ-моніторингу на 22Онм. Ізомер, котрий вимивався швидше, сполука 2171 (час витримування - 15.66 хвилин), мав чистоту 99,9905, а його ізомер, о що вимивався більш повільно, сполука 217ії (час витримування - 15.66 хвилин), мав чистоту 99,695, що визначалося за допомогою аналітичної хіральної хроматографії з оберненою фазою. 60 Приклад 218 (Зао,4р8,7рД,7ао, )-4-І4-І2-К4-Фторфеніл)метил|метиламіно|етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл1-2-(три фторметил )бензонітрил (2188) б5 и й йк 70 А. (4-Фторбензил)метиламін і біс-(4-фторбензил)метиламін (218А і 218А н Кк йо Кк ж р 2158А 218А
Сполуки 218А і 218А" готували згідно зі способом, описаним у |Зіпдег еї аі). 9. Мед. Спет. 29, 40-44 (1986). 4-Фторбензилбромід (189мг, 1,00ммоль) нагріли і кип'ятили в розчині етанолу (1,5мл) і метиламіну (бБмл, 2М розчин в Меон) протягом Згод. Додали ще одну порцію метиламіну (2мл), суміш нагріли і кип'ятили протягом ще 1 години. Далі розчин охолодили і концентрували у вакуумі, а осад розчинили в суміші 2н. розчину
НОЇ (Змл) і етеру (1,5мл). Шари, що утворилися, розділили, і водяний шар екстрагували додатковою порцією етеру. Водний розчин охолодили до температури 02С, титрували до рН 11 за допомогою Маон і екстрагували сч
СНоСі». Екстракти висушили над МозО, і концентрували у вакуумі, отримавши 120мг суміші 2.5.1 сполуки 218А і сполуки 2184", відповідно. Сиру суміш використовували без подальшої очистки. о
В. (Зао,4р,7 ДВ, 7 ао)-4-(4-(2-І(4-Фторфеніл)метил|-метиламіно|етилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізої ндол-2-іл|-2--трифторметил)бензонітрил (2188) юю
Розчин сполуки 36 (34,Змг, 0,075ммоль) і сполук 218А і 218А' (21мг, -0,08в8ммоль (218А)) в толуолі (0,4мл) со нагріли і витримали при температурі 1002С протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і після цього концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при с елююванні 2595 водним розчином суміші ацетон//590 СНоСі»о дала ЗОмг (0,058ммоль, 7895) сполуки 2188 у со вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 9995 протягом 2.46 хвилин (час витримування) (УМО 55 005 4,бхБОмм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, моніторинг /їч-» на 220нм). М5 (Е5): т/2 516,26 МАНІ".
Приклад 219 (Зао,4р8,58,6рД,7о.7ао « 3-4-(Октагідро-4,5,6,7-тетраметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил (2190) З
З сою и?
М нн - - н
Едді : Сн со нн с ко А. 2,3,4,5-Тетраметилфуран (219А) б 50 сл Х
Сполуку 219А готували згідно зі способом, описаним в ІНапсоскК еї аї. У. Огд. Спет. 42,1850-1856 (1977) і 22 Ататаїй еї! а)... Ога. Спет., 60, 301-307 (19953). 2-Пропанон (100мл, 1,1моль) нагріли і кип'ятили над РЬО 5 (ФІ (26,77, 0,112моль) протягом 28год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш юю відфільтрували, а осад промили ацетоном. Фільтрат концентрували під зниженим тиском, щоб видалити ацетон, і після цього дистилювали під тиском 20тор. Фракцію, виділену в інтервалі температур 100-120 2С, зібрали, отримавши 6,75г (42,5905) 3,4-диметилгексан-2,5-діону у вигляді масла світло-жовтого кольору. 60 Розчин 3,4-диметилгексан-2,5-діону (3,00г, 21,1ммоль) і р-толуолсульфонової кислоти (401мг, 2,11ммоль) в бензолі (ЗОмл) нагріли і кип'ятили в ловильному пристрою Діна-Старка протягом ночі. Реакційну суміш дистилювали під атмосферним тиском для видалення надлишку бензолу. Суміш, що залишилася, перенесли в невелику колбу і дистилювали під атмосферним тиском. Фракцію, котра утворилась в інтервалі температур 80-1002С, зібрали, отримавши 509мг (1995) сполуки 219А у вигляді масла світло-жовтого кольору. бо В. (Зас4р8,7р,7ао)-4-Етил-За,4,7,7а-тетрагідро-4,5,6,7-тетраметил-4,7-епоксіїізобензофуран-1,3-діон.. (2198)
о о
ЕЕ нн
Розчин сполуки 219А (400мг, 3,22ммоль) і малеїновий ангідрид (442мг, 4,5іммоль) в ЕБО (1,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього реакційну суміш помістили в морозильник на 70 5 днів, і утворені кристали зібрали і висушили, отримавши 0,2бг (3795) сполуки 2198 у вигляді кристалів жовто-коричневого кольору. Проміжну сполуку 2198 використовували на наступній стадії без подальшої очистки.
С. (Зао.4р8,5р,68,7р,7ао)-4-Етилгексагідро-4,5,6,7-тетраметил-4,7-епоксіїзобензофуран-1,3-діон. (2192) - ї
ЗІ
Н 2
Розчин сполуки 2198 (120мг, 0,545ммоль) і 1095 Ра/С (24мг, каталізатор) в ЕЮАс (2мл) перемішували в атмосфері водню, що надходив із балона, при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш відфільтрували через целіт і концентрували під зниженим тиском, отримавши 10Омг (0,44бммоль, 82905) сполуки 219С у вигляді твердої речовини білого кольору, котру використовували на наступній стадії без подальшої очистки. с р. о (Зао,4р8,5р8,6р,7Д8, 7ао)-4-(Октагідро-4,5,6,7-тетраметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил ) бензонітрил (2190)
Розчин сполуки 219С (44,4мг, 0,2ммоль), 5-аміно-2-ціанобензотрифториду (45мг, 0,24ммоль), ТЕА (0,04мл) і
Мао, (20мг) в толуолі (0,2мл) нагріли і витримали при температурі 13593 протягом ночі. Реакційну суміш що) охолодили до кімнатної температури, відфільтрували і після цього концентрували під зниженим тиском. Очистка Ге) за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 4095 ЕАс/гексан і після цього промивання одержаної твердої речовини МеонН дали 17мг (0,04З3ммоль, 22905) сполуки 2190 у вигляді твердої с речовини білого кольору. НРІ-С: 90965 протягом 3.11 хвилин (час витримування) (УМО з5 005 4,6х5Омм, 10-9095 Й: водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, моніторинг на 220нм). М5 (Е5):
Зо я - т/2 391,2 |М-НТІ.
Приклад 220
Зао,4р,7Д8,7ао. )-4-(Октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-(4-(трифторметил)феноксі|етил/|-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторм « 20 етил)бензонітрил. енантимер, котрий вимивається швидше, і з с (Зао,4р8,78,7ао)-4-(ІОктагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-І(4-І(2-(4-(трифторметил)феноксі|етил|)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол -2-іл|-2-"«трифторметил)бензонітрил. енантіомер, котрий вимивається більш повільно, (220) і 220її, відповідно)
І» Я
СІ
-і Фе со ву Ї : СР ко ї Ез бу 0 ий о їн
Рацемічну сполуку 35 розділили на індивідуальні антиподи за допомогою хіральної рідинної хроматографії з сл нормальною фазою. При цьому використовували колонку Спігаїрак АО (50х500мм) при елююванні 8595 водним розчином гексан/7,595 метанол/7,595 етанол з витратою 5О0мл/хв. Контроль здійснювався шляхом УФ-моніторингу на 220нм. Були виявлені ізомер, що вимивався швидше, сполука 220і (час витримування - 55.86 хвилин), і мав 22 чистоту 95,895 (одо9--53,022, С-3,134мг/смУ в СНоСІ»), та ізомер, що вимивався більш повільно, сполука 220Її
ГФ) (час витримування - 62.86 хвилин) 8696 ее ((о)02-48,742, С-2,242мг/см? в СНоСІ»), що визначалося за
Ге допомогою аналітичної хіральної хроматографії з нормальною фазою.
Приклад 221 во (Зао,4р8,58,7р8,7асо, 3-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил (2218) б5
М
9 а іс Кв із ги: МВ
А. (Зао,4р8,78,7а0)-4-(гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-«трифторметил)бензонітрил (221АЇ) і (Зао 4о,7 о. ао)-4-(гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил (221АН)
СЕ,
Н ес іч нн ї ча
Розчин 2,5-диметилфурану (0.800мл, 7,51ммоль) і є 29 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрилу (синтезованого так, як описано в Прикладі ге) 18, але використовуючи 4-ціано-З-трифторметиланілін замість 4-бром-З-метиланіліну) (1,00г, 3,75ммоль) в бензолі (4мл) нагріли і витримали при температурі 602 протягом ночі. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і подали високий вакуум, аж поки масло не затверділо. В результаті отримали суміш 3:1 (визначалося за допомогою І С і ЯМР) сполук 221АЇ і 2214АЇЇ, відповідно, у вигляді твердої речовини коричневого о кольору, котру використовували безпосередньо на наступній стадії без подальшої очистки. (Те)
В. (Зао,4р,5р,78,7 а0)-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифтормети с л)бензонітрил (2218) (ее)
ВНУЗ-ТГФ (3,75мл, З,75ммоль, 1М в ТГФ) додали до розчину сирих сполук 2214АЇ і 221АЇїї (3,75ммоль) в ТГФ м (12,Б5мл) при температурі 02С. Після того, як вихідний матеріал повністю прореагував, реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Утворений осад розчинили в толуолі (12,5мл), додали МезМО (845мгГ, 11,2ммоль), суміш нагріли і кип'ятили протягом ночі. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, додали до НоО і екстрагували ЕЮАс (ЗХ). Об'єднані органічні шари висушили над Мо50о, і « 70 Концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на 5іО» при елююванні -о с сумішшю 75906 ЕЮАс/гексан дала 0,354г (2590) сполуки 2218 у вигляді порошку жовто-коричневого кольору.
НРІ С: 9095 протягом 2.45 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 з хвилин 10-9096 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм).
М (ЕБ): т/2 381,11 (МАНІ.
Приклад 222 -і (Зао,4р8,58,7р8,7асо, со 3-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил (2220) ді Мі б 50 с ік. Нн зв ай он
ГФ) А. 3-(1,1-Диметилетил)диметилсиліл|окси|-2,5-диметилфуран (222А) ко ва 60 о-тв5 2,5-Диметил-З(ЗН)-фуранон (2,00г, 17,8ммоль) розчинили в хлористому метилені (18380мл). Додали ТЕА (7,4Змл, 53,5ммоль) і після цього - ТВ5ОТІ (4,92мл, 21,4ммоль) при температурі 2520. Через год. реакційну суміш концентрували у вакуумі, і отриманий шлам перепустили через колонку на силікагелі, заповнену 395 ТЕА в гексані. Продукт елюювали 395 ТЕА в гексані, отримавши 3,бг (8995) сполуки 222А у вигляді масла оранжевого бо кольору, котре використовували безпосередньо в наступних реакціях.
В. (Зао.4р8,7Д,7ао)-4-(5-((1,1-Диметилетил)диметилсиліл|окси|-1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил (2228)
СЕ ес.
М
70 В тв5 4-(2,5-Дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрил (1,00г, 3,8бммоль) розчинили в бензолі (5,Омл) і додали сполуку 222А (1,30г, 5,77ммоль). Реакційну суміш нагріли до температури 602С протягом 2год. т і після цього охолодили до температури 2520. Далі розчин концентрували у вакуумі, отримавши сполуку 2228 у вигляді масла жовтого кольору, котре використовували на наступній стадії без очищення. НРІ С: 6095 протягом 4.013 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90905 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). с. (Зао,4рД,бо.7 В, 7ао)-4-І5-((1,1-Диметилетил)диметилсиліліоксі|октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-і зоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил (2225) о с о г я ь ї ів) з дв б-тве Ф
Проміжну сполуку 2228 (3,85ммоль) розчинили в етилацетаті (/5мл) і додали 1095 Ра/сС (1,20г), після цього подали балонний водень. Через 24 години реакційну суміш відфільтрували через целіт, промили етилацетатомі СМ концентрували у вакуумі, отримавши масло жовтого кольору. Сирий продукт очистили за допомогою со флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю хлористого метилену з ацетоном (0905-195-290 ацетону), отримавши 0,710г (3595) сполуки 222С у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 10090 ї- протягом 4.160 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). М5 (Е5): т/2 517,6 |М-Ма/)". « р. (Зао,4р,5р,78,7 а0)-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифтормети З с л)бензонітрил (2220) з» Сполуку 222С (0,040г, О0,081ммоль) розчинили в ТГФ (1,Омл) і додали НР.Піридин (0О,бмл). Через 2 години реакційну суміш обережно вилили в холодний насичений розчин МанНсСО». Після цього суміш екстрагували хлористим метиленом (Зх1!Омл). Об'єднану органічну речовину промили їн. НСІ (їх1Омл) і висушили над - 15 безводним сульфатом натрію. Після концентрування у вакуумі отримали 0,031г (1095) сполуки 2220 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ЯЕО-аналіз підтвердив наявність зазначеного ізомеру. НРІ С: 9895 протягом (ее) 2.7177 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90905 з водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕБ5): т/2: 703,06 ІМ--Ма/)".
Ме, Приклад 223 с (сК)-о-а-Метоксибензолуксусной кислоти, 2-КЗао,4р8,7р8,7а0)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4АН-ізоіндол-4-ілетиловий ефир (22353)
М ну, Ост о їй "С Ь
Е
ЕЕ
60 й п
А. (Зао,4р8,7 В, 7ао)-4-І4-І2-Ц01,1-Диметилетил)диметилсилілі|оксі|етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізоїіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (223А) б5 р. ї
КУ
; рота і :ї ин
Розчин 4-аміно-1-нафталінкарбонітрилу (19,2г, 114ммоль) і малеїнового ангідриду (14,0г, 113ммоль) в АСОН 70 (23Омл) нагріли і витримали при температурі 11590 протягом 12год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, після цього розбавили СН Сі» (2,5л).
Органічний шар промили ЗХ НО (Зл), 1Х насиченим розчином Ма»СоО» (Тл) і 1Х розсолом (1л), висушили над
МаЗО, і концентрували до «200мл під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на катіонообмінній смолі (б0г, СОВХ1ЗМ6 із Опісед Спетіса! ТесппоІодіев) при елююванні СНЬСІ» дала 25,0г (8890) 75. 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрилу у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 9695 протягом 2.48 хвилин (час витримування) (Рпепотепех-ргіте 55-С18 колонка 4,6 х5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). М5 (Е5): т/2 249,25 МАНІ". 4-(2,5-Дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрил (1,00г, 4,0З3ммоль) суспендували в бензолі (6,Омл) в герметичній колбі і додали сполуку 204А (1,11г, 5,24ммоль). Реакційну суміш нагріли і витримали при температурі 6б02С протягом 16бгод. і після цього охолодили до температури 25 20. Бензол видалили у вакуумі, отримавши тверду речовину жовтого кольору. Тверду речовину розчинили в етилацетаті (4Омл) і додали Ралс (1095 Ра, 0,300г), після цього подали балонний водень. Через 4 години реакційну суміш відфільтрували через целіт, промили етилацетатом. Після концентрування у вакуумі одержали тверду речовину блідо-жовтого с кольору, котру очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю (3 ацетон/хлороформ (095-1,590-396 водний розчин ацетону), отримавши 1,53г (7795) сполуки 223А у вигляді піни жовтого кольору. НРІ С: 8695 протягом 4.173 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). що
В. со (Зао,4р,7р,7ао)-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкар сч бонітрил (2238)
М со фі ІН в. 3 3 «
Ге) - то Сполуку 22З3А (1,37г, 2,97ммоль) розчинили в ТГФ (8,0мл) і перенесли в поліпропіленову посудину і с охолодили до температури 02С. Після цього додали НР "Піридин (2,0мл). Через 20 хвилин реакційну суміш :з» обережно вилили в холодний насичений розчин бікарбонату натрію і екстрагували хлористим метиленом (ЗхЗОмл). Після цього органічну речовину промили Мн. НСІ і висушили над безводним сульфатом натрію. Після концентрування у вакуумі одержали 0,99г (8990) сполуки 2238 у вигляді піни жовтого кольору, котра не -І потребувала подальшої очистки. НРІ С: 9695 протягом 2.443 і 2.597 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив со 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 399,02 |МеМа!". ко с. (аК)-Метоксибензолоцтової кислоти
Фу 50 2-КЗас4р,7р,7ао)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4АН-ізоіндол-4-іл)ївтиловий естер (2230) сл Сполуку 2238 (0,200г, 0,575ммоль) додали до розчину МУЗОСС (0,138г, 0,719ммоль) і (К)-міндальної кислоти (0,096г, О0,57ммоль) в дихлорметані (б,0мл). Після цього додали 4-ДМФА (0,005г), і реакційну суміш перемішували при температурі 259С протягом 4год. Потім суміш розбавили дихлорметаном, промили Тн. НСІ 25 (2Х10мл), бікарбонатом натрію (1х1Омл) і висушили над безводним сульфатом натрію. Після концентрування у (ФІ вакуумі одержали 0,220г (7195) сполуки 223С у вигляді твердої речовини жовтого кольору, котра не потребувала подальшої очистки. НРІ С: 10095 протягом 3.283 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, іме) о й о . елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 547,26 |Ме-Ма/". бо Приклад 224 (Зао,48,78,7ао)-2-(Метилтіо)-4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензонітрил (224) б5 код
З й Н 4-Аміно-2-(метилтіо)бензонітрил (100мг, 0,609ммоль, синтезований так, як описано в (ЕР 40931 АТ), привели у взаємодію в герметичній колбі зі сполукою 20А (131мг, 0,6б68ммоль), МазО, (161мг, 1,34ммоль) і ЕБМ (0,440Омл, 3,17ммоль) в 0,50мл толуолу згідно зі способом, описаним в Прикладі 208С, отримавши після очистки за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (колонка УМО 55 005 20Х100мм, елюювання 30-10090 19 водним розчином метанолу протягом 10 хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, 20Омл/хв.), 137мг (0,40Оммоль, 66905) сполуки 224 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 протягом 2.73 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М5 (ЕБ): т/2 401,0 |М-НОАсСі.
Приклад 225 (Зао,48,78,7ао, )-2-"Метилсульфініл)-4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензонітрил (225) ню с
А о
М
1 г ів)
Зо Н й Те)
До охолодженої на льоду суспензії сполуки 224 (ЗОмг, 0,08в8ммоль) в 2мл НО/Меон (1:1) однією порцією с додали оксон у формі твердої речовини (8Омг, 0,2бммоль). Утворену суміш перемішували протягом 4год. при температурі 02С, після чого її розбавили НО (1Омл) і екстрагували СНЬСІ» (2х20мл). Об'єднані органічні шари со
Зз5 Висушили і концентрували у вакуумі. У результаті залишився осад, котрий очистили шляхом фільтрування через М. невелику подушку із силікагелю з вимиванням СН»-Сі». У результаті було одержано З2мг (0,088ммоль, 10090) сполуки 225 у вигляді безколірного масла. НРІ С: 9995 протягом 2.01 хвилин (час витримування) (колонка УМО з5 Ор5 4,6бх50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 « фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 376,0 (МАМНІ".
Приклад 226 - с (Зао,4р8,7рД,7ао, "з )-2-"Метилсульфоніл)-4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензонітрил (226) я й
Нас. о -І с (ее)
М о ї тв с До розчину сполуки 225 (48мг, О,14ммоль) в СНьЬСІ» (2мл) однією порцією додали тсРВА (145мг, 5095 суміш, 0,420ммоль) у формі твердої речовини. Утвореній суміші дали можливість нагрітися до кімнатної температури, 5 після чого її перемішували протягом бОгод. - часу, достатнього для того, щоб наявність вихідного матеріалу не виявлялася НРІ С-хроматографією. Далі реакційну суміш погасили добавленням насиченого розчину Мансо уз (Ф) (бБмл), шари розділили, і водяний шар екстрагували СН 5Сі» (20мл). Об'єднані органічні фази висушили над
Ге Ма50; і концентрували у вакуумі. Осад, що залишився, очистили за допомогою препаративної НРІС з оберненою фазою (УМО 55 005 20Х100мм, елюювання 30-10095 водним розчином метанолу протягом 10 бо Хвилин, ЩО містив 0,195 розчин ТЕА, 20мл/хв.), отримавши 48мг (0,1Зммоль, 9295) сполуки 226 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІС: 10095 протягом 2.07 хвилин (час витримування) (колонка ХМС 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 392,0 |МАМНУЇ.
Приклад 227 65 (Зао,48,508,7Д,7ао. )-7-(2-(01,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етилігексагідро-5-гідрокси-4-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-еп оксі-1Н-ізоїндол-1,3(2Н)-діон (2278) о тва
МК ген вн нн 70 А.
Зао,4р,78,7ао0)-4-(2-І(1,1-Диметилетил)диметилсилілі|оксі|)етил)|-За,4,7,7а-тетрагідро-7-метил-2-(4-нітро-1-нафт аленіл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,93(2Н)діон (227А)
І де: ж
Розчин сполуки 204А (455мг, 1,869ммоль) і 1-І(4-нітронафталін|-1Н-пірол-2,5-діону (254мг, 0,947ммоль, отриманого так, як описано для 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрилу, Приклад 223А) в бензолі (2мл), нагріли і витримали при температурі 609 протягом ночі. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, отримавши проміжну сполуку 227А у вигляді твердої речовини коричневого кольору, котру використовували безпосередньо на наступній стадії без подальшої очистки. Ге
В. о (Зао,4р,5р,78,7 ао)-7-(2-І((1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етил|гексагідро-5-гідрокси-4-метил-2-(4-нітро-1- нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон (2278)
ВНаз.ТгФ (0,95мл, 0,95ммоль, 1М в ТГФ) додали до розчину сирої сполуки 227А (0,48г, 0,95ммоль) в ТГФ (2мл) при температурі 09С. Після того, як сполука 227А повністю прореагувала, за результатами Щео,
НРІ С-хроматографії, реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Утворений осад розчинили в толуолі «я (2мл), додали до нього МезМО (71,О0мг, 2,84ммоль), суміш нагріли і кип'ятили протягом ночі. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, додали до НоО і екстрагували ЕЮдАс (тричі). Об'єднані с органічні шари висушили над МазоО. і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою о флеш-хроматографії на 5іО» при елююванні сумішшю 7595 ЕЮдАбс/гексан дала 130мг (26905) сполуки 227В у вигляді твердої речовини коричневого кольору. НРІ С: 94965 протягом 3.92 хвилин (час витримування) (колонка -
УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, 4мл/мин., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 527,5 МАНІ".
Приклад 228 « й (Зао,48,508,7Д,7ао. -о )-Гексагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діо с н (228)
Із» виь;
ОН
М т 4. аон » й в
Суміш ТВАБЕ (0,Змл, О,Зммоль, 1М розчин в ТГФ) і НЕ (О,Змл, 5095 в НО) в СНаЗСМ (бмл) додали до розчину (22) 2278 (104мг, 0,197ммоль) в ТГФ (2мл) при температурі 02С. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при «п кімнатній температурі. Після того, як вихідний матеріал повністю прореагував, за результатами
ТІ С-хроматографії додали НьО і ЕАс, і шари розділили. Водяний шар екстрагували ЕЮАс (один раз), об'єднані органічні шари промили НО (один раз) і розсолом (один раз), висушили над Ма»5О, і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на ЗО» при елююванні розчином 590
Меон/сньсї» дала б1мг (7595) сполуки 228 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 9995 протягом (Ф; 2.47 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним ко розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/мин., моніторинг на 220О0нм). М (ЕБ5): т/2 411,2
ІМ-НІ". во Приклад 229 (Зао,4р8,58,7р8,7асо, )-Я2-Фторфеноксі)етилігексагідро-5-гідрокси-4-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епокси-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-д іон (229) б5
Ох 7) пово ниж Е пн в
До розчину РР» (43,Омг, 0,164ммоль) в ТГФ (мл) додали СЕАО (37,7мг, 0,164ммоль), Після перемішування 7/0 протягом 10 хвилин додали 4-фторфенол (18,Змг, 0,164ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом ще 5 хвилин. Потім додали розчин сполуки 228 (45,Омг, О,109ммоль) в ТГФ (1мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. НРІ С-хроматографія показала наявність сирої реакційної суміші, котра містила, головним чином, вихідний діол (сполуку 228). До цієї суміші додали попередньо приготовану суміш РРАз (в8бмг), ОЕАО (75,4мг) і фенолу (36,бмг) в ТГФ (4мл) при кімнатній температурі. Перемішування продовжували, у/5 аж поки сполука 228 повністю не прореагувала. Після цього реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою препаративної НРІС з оберненою фазою |15.2 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 А 20Х10Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 15 хвилин, що містив 0,195 розчин
ТЕА, 2Омл/хв., моніторинг на 22Онм)| дала 25,Омг (4590) сполуки 229 у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. НРІ С: 9995 протягом 3,53 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 505,2 (М-НГ.
Приклад 230 (Зао,4р8,58,6Д,7Д,7ао, 3-4-(Октагідро-5,6-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил се і о (Зао,4р8,5р8,6р,7Д8, 7ао)-4-(Октагідро-5,6-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(триф торметил)бензонітрил (230Ві і 230ВІії, відповідно)
М м й їй «со он н см
М М реле уд с як - » ТЯ. АВК вв Я
А. (Зао,4р8,78,7а0)-4-(1,3,3а,4,7,7а-Гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифтормет « ил)бензонітрил (230А) - с ;» і - і з со І в г) 2,5-Диметилфуран (1,2Змл, 11,5ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2--рифторметилбензонітрил (2,00г, 7,69ммоль) розчинили в бензолі (1Омл), нагріли і витримали при температурі 602С протягом 18год. Леткі
Ме органічні речовини після цього видалили у вакуумі. Отриману проміжну сполуку 230А використовували далі без сп очистки. (НРІ С: 7195 протягом 3.007 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм).
В. (Зао,4р8,5р,6р, 738, 7ар)-4-(Октагідро-5,6-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(триф
ІФ) торметил)бензонітрил і ко (Зао,4р,5р,6р8, 78,7 ао.)-4-(Октагідро-5,6-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(триф торметил)бензонітрил (230ВІ і 230ВІЇ) 60 Сполуку 230А (0,100г, О0,281ммоль) розчинили в ацетоні і додали М-метилморфолін-М-оксид (5090 розчин,
О,1Омл, 0,42ммоль). Після цього додали Ов8О ) (495 розчин, 0,014ммоль). Через З години витримування при температурі 252С, коли реакція завершилася, додали сульфат натрію (0,250г) при інтенсивному перемішуванні.
Через 15 хвилин додали розсіл (1Омл), і розчин екстрагували Е(Ас (Зх15мл). Органічну речовину висушили над безводним сульфатом натрію і після цього концентрували у вакуумі. Суміш сирого діолу очистили за допомогою бо препаративної ТІ С-хроматографії при елююванні 1895 водним розчином ацетону в хлороформі, отримавши
0,038г (34965) сполуки 230Ві (бета-сторона) і 0,012г (1195) сполуки 230ОВії (альфа-сторона) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. Сполука 230Ві: НРІ С: 10095 протягом 2,567 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5Б): т/2 397,08 МАНІ". Сполука 230Вії. НРІ С: 100965 протягом 2.417 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання 10-9095 розчином метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М (ЕБ): т/7 397,08 МАНІ.
Приклад 231 (Зао,4р8,58,6Д,7Д,7ао, 3-4-(Октагідро-5,б-дигідрокси-4-(гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбо нітрил (231С) н он
А го 1 "н н
АХ
Зао,4р,5р8,6р, 78, 7ар)-4-(4-(2-ЦИ1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етил|)-1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-7-метил-1,3- діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1--афталінкарбонітрил. (231А) р; М о-185 см 8 о і я г! ів) зо я Н (Се)
Сполуку 204А (29,0г, 120ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрил (20,Ог, 80,бммоль) суспендували в бензолі (8Омл), нагріли і витримали при температурі 602С протягом 14год. Після с цього суміш концентрували у вакуумі при температурі 402С протягом 40 хвилин. Утворену завісьохолодили до о температури 252С, суспендували в Меон (200мл) і перемішали при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. м
Після цього розчин охолодили до температури 0 С, витримали протягом ЗО хвилин і відфільтрували, промиваючи його холодним Меон. Утворену тверду речовину висушили у вакуумі, отримавши 26,1г (5595) сирої сполуки 231А у вигляді твердої речовини білого кольору. Розчин метанолу концентрували у вакуумі, повторно суспендували в Меон (5Омл), охолодили і витримали при температурі -202С; протягом 4год. Після цього розчин « Відфільтрували, - с 173 . промиваючи його холодним МеонН. Утворену тверду речовину висушили у вакуумі, отримавши 3.8 г (1090) а сполуки 231А у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9595 протягом 4.227 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4.6 Х 50 мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 9.296 фосфорної кислоти, 4 мл/хв., моніторинг на 220 нм) -І В.(Заа,4р,5р,бр"7,7аа)-4-(4-І2-((1,1 -
ДиметилетилідиметилсиліліоксіетилЗоктагідро-Б.б-дигідрокси-У-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл со 1-1 -нафталінкарбонітрил (231 В) іме)
ФМ тв5 с Ф і в хі
Ф) ї с за й ня 60 Сполуку 231А (0,400г, О0,851ммоль) розчинили в ацетоні (9УОмл) і додали М-метилморфолін-М-оксид (5090 розчин, 0,15Омл, 1,28ммоль). Після цього додали Ов0О), (495 розчин, О0,04Зммоль). Через З години витримування при температурі 252С, коли реакція завершилася, додали сульфат натрію (1,0г) при інтенсивному перемішуванні.
Через 15 хвилин додали розсіл (ЗОмл), і розчин екстрагували Е(Ас (Зх5Омл). Органічну речовину висушили над 65 безводним сульфатом натрію і після цього концентрували у вакуумі. Сирий діол очистили за допомогою флеш-хроматографії на двоокису кремнію при елююванні 5-2596 водним розчином ацетону в хлороформі,
отримавши 0,355г (8095) сполуки 2318 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 9395 протягом 3.903 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М5 (ЕБ): т/72 522,00 |МяНГ. с. (Зар,48,58,6р8,7р, 7 ао.)-4-(Октагідро-5,6-дигідрокси-4-(гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол- 2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (231С)
Сполуку 2318 (0,400г, 0,76бммоль) розчинили в ТГФ (5,О0мл), перенесли у поліпропіленову пляшку і 70 охолодили до температури 02С. Після цього додали НР -"Піридин (1,0мл). Через 20 хвилин реакційну суміш обережно вилили в холодний насичений розчин бікарбонату натрію і екстрагували хлористим метиленом (ЗхЗОмл). Далі органічну речовину промили один раз 1н. НСІ і висушили над безводним сульфатом натрію. Після концентрування у вакуумі отримали 0,290г (93965) сполуки 231С (0,290г) у вигляді піни жовтого кольору, котра не потребувала подальшої очистки. НРІ С: 9295 протягом 2.273 і 2.423 хвилин (атропізомери, час витримування) 12 (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220О0нм). М5 (Е5): т/2 409,10 (МАНІ.
Приклад 232 (Зао,4р8,58,6р8,7Д,7ас, )-4-(Октагідро-5,6-дигідрокси-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-(4-"-трифторметил)феноксі|етил|)-4, 7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2- іл|-2-(трифторметил)бензонітрил, (2323) о днся ї с см
М ОН о я вір он з ДЕ и вч ю
А.2-Метил-5-(2-(4-«трифторметил)феноксі|етил|фуран (232А) «со о, й с
До розчину трифенілфосфіну (1,56г, 5,р95ммоль) в ТГФ (40мл) додали ОЕАО (1,37г, 5,95ммоль). Через 10 М хвилин додали 4-трифторметилфенол (0,964г, 5,р95ммоль). Ще через 10 хвилин додали сполуку 21А (0,500Гг, 3,97ммоль). Через 14год. при температурі 259С реакційну суміш концентрували у вакуумі і очистили за допомогою флеш-хроматографії на двоокису кремнію при елююванні хлороформом, отримавши 0,713г (4496) сполуки 232А у вигляді світлого масла. «
В. - с (Зао,4р,7р,7ао)-4-11,3,3а,4,7,7а-гексагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-І4-(трифторметил)феноксі|етил)-4,7-епоксі й -2 Н-ізоіндол-2-ілІ|-2-(трифторметил)бензонітрил (2328) и? 3 з
Я а. со я
ФО Н сп Сполуку 232А (0,301г, 1,15ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-т-рифторметилбензонітрил (0,220г, О,846ммоль) суспендували в бензолі (1,5мл), нагріли і витримали при температурі 602С протягом 14год.
Після цього суміш концентрували у вакуумі при температурі 402С протягом 40 хвилин. Сирий продукт очистили ов За допомогою флеш-хроматографії на двоокису кремнію при елююванні 10-095 водним розчином гексану в хлористому метилені, отримавши 0,199г (4495) сполуки 2328 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. За (Ф) результатами ЯЕО-аналізу сполука 2328 являла собою екзодіастереомер. НРІ С: 94965 протягом 3.993 хвилин ка (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). во С. (Зао4 р, 5р, бр, 7 р, 7 ао)-4-(Октагідро-5,6-дигідрокси-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-(4-(трифторметил) феніксЦетил/і-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2--трифторметил)бензонітрил, (2323)
Сполуку 2328 (0,075г, О0,14ммоль) розчинили в ацетоні (2,О0мл) і додали М-метилморфолін-М-оксид (5090 розчин, 0,025мл, О0,21ммоль). Після цього додали Ов0О), (495 розчин, О,007ммоль). Через З години витримування при температурі 259 реакція завершилася і додали сульфат натрію (0,25г) при інтенсивному перемішуванні. 65 Через 15 хвилин додали розсіл (5мл) і розчин екстрагували Е(ОАс (Зх 1Омл). Органічну речовину висушили над безводним сульфатом натрію і після цього концентрували у вакуумі. Сирий діол очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії на силікагелі при елююванні 1095 водним розчином ацетону в хлороформі, отримавши 0,038г (4895) сполуки 232С у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 9895 протягом 3,747 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕБ5): т/2 593,08
ІМ-Ма)|".
Приклад 233 (Зао,4р8,58,5ар,вар,Збо, 3-4-(Декагідро-5-гідрокси-4-метилі|-1,3-діоксо-4, ва-епокси-2Н-фуро!|3,2-е|ізоіндол-2-іл)-1-нафталінкарбонітрил 70 (233) нс о я
М
До розчину трифенілфосфіну (0,072г, О0,28ммоль) вТГФ (З,Омл) додали ОЕАО (0,063г, 0,28ммоль), Через 10 хвилин додали 4-ціанофенол (0,033г, О,28ммоль). Ще через 10 хвилин додали сполуку 231С (0,075г, 0,18ммоль).
Через З години витримування при температурі 25923 реакційну суміш концентрували у вакуумі і очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії на силікагелі при елююванні 1595 водним розчином ацетону в хлороформі, отримавши 0,06б8г (9595) сполуки 233 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9590 протягом 2.430 і 2,560 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, 10-9095.ДДДОМ розчином метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 Ге) (Е5): т/2 391,09 (МАНІ.
Приклад 234 (Зао,4р,7рД,7ао)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-оцтова кислота (2348) юю «со нн см с й З і -
А. (Зао,4р8,7 8, 7ао)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)-1,2,3,3а,7,7а-гексагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4 « дю -оцтова кислота (234А) - с і ї г» вд у 9 он
Бе:
Е: ( я З - У ав со 5-Метил-2-фураноцтову кислоту (0,500Г, З,57мМмМоль) і ко 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрил (0,899г, З,57ммоль) розчинили в бензолі (З3,Омл), 5р нагріли і витримали при температурі 602С протягом 2год. і після цього охолодили до температури 2520. Через б 12год. із розчину в осад випала тверда речовина білого кольору, яку зібрали і промили діетиловим етером, сл одержавши в результаті 1,20г (8795) сполуки 234А у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору.
ЯМР-аналіз показав наявність тільки одного діастреомеру. НРІС: 8695 протягом 2,767 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4 ,бх5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 389,45 МАНІ. о В. (Зао4р8,7р,7ао)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епокси-4Н-ізоіндол-4-оцтова кислота, (2348) де Сполуку 234А (1,10г, 2,82ммоль) розчинили в ЕЮН/ЕЮдАс (1:1, 5Омл) і додали 1095 Ра/с (0,4г, каталізатор).
Подали балонний Но». Через 5год. витримування при температурі 2523 реакційну суміш відфільтрували через 60 целіт, промили ЕЮАс і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті 1,00г (9195) сполуки 234В у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 8090 протягом 2.84 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,бх5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 391,1 МАНІ.
Приклад 235 бо (Зао,4р8,7 8, 7ао)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-оцтової кислоти метиловий естер (235) в
Я
70 Сполуку 2348 (0,050г, О0,1Зммоль) розчинили в ацетонітрилі (2,О0мл), після цього додали ОСС (0,025г, 0О,1Зммоль) і потім НОАс (0,018г, О0,1Зммоль). Далі додали 4-фторбензиловий спирт (0,014мл, 0,1Зммоль), і реакційну суміш перемішували протягом Згод. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі і очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (УМО 55 005 20Х100мм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 15 хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, 20Омл/хв., моніторинг на 220нм). Після очищення одержали 75 0,040г (82906) сполуки 235 у вигляді твердої речовини білого кольору, а не очікуваний бензиловий естер. За результатами ЯМР- і І! С-М5-аналізу цільовий бензиловий естер в одержаному продукті був відсутнім. НРІ С: 10095 протягом 3.033 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М (ЕБ): т/7 405,51 (МАНІ.
Приклад 236 (Зао,4р8,78,7ао, )-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)-М-(4-фторфеніл)метиліоктагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-ацетамі д, (236)
Е с
Й й і ФІ щі
А А
1 о що) зо й Б со
Сполуку 2348 (0,10г, 0,27ммоль) розчинили в ацетонітрилі (4,0мл), Після цього додали НОАс (0,035Гг, сч 0,27ммоль) і ОСС (0,049г, 0,27ммоль), а потім 4-фторбензиламін (0,03Омл, 0,27ммоль). Через 4 години витримування при температурі 259С реакційну суміш концентрували у вакуумі і очистили за допомогою 09 препаративної НРІ С з оберненою фазою (колонка ХМС 55 005 20Хх100мм, 10-9095 водний розчин метанолу їм- протягом 15 хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, 20Омл/хв., моніторинг на 220нм), одержавши в результаті 0,085г (6795) сполуки 236 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 протягом 3.277 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4 ,бх5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив « 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220О0нм). М5 (Е5): т/2 498,43 МАНІ.
Приклад 237 - с (Зао,4р8,78,7ао, и 3-ч-(2-(2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|Ііетил|-4-фторбензамід -» (2378)
Е
-і : го п» (А (22) г сл ДН
А. 4-Фтор-М-(2-(5-метил-2-фураніл)етил|бензамід (237А)
Ф) т о 4-Фторфенілацетилхлорид (0,290мл, 2,44ммоль) по краплях додали до розчину во (3-(5-метил-2-фураніл)етанаміну (З0Омг, 2,44ммоль, отриманому згідно зі способом, описаним в |Мигем еї а).
У. еп. Спет. ОК (Епаї. Тгапегі.) 33, 3444-8 (1963))| в ТГФ (2,5мл) при кімнатній температурі, після чого по краплях додали ЕЗМ (0,34Омл, 2,44ммоль). Як тільки вихідний матеріал повністю прореагував, що визначалося за допомогою НРІ С, реакційну суміш погасили НО і екстрагували СНоСі». Об'єднані органічні шари висушили над Моа5зО), і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при б елююванні з градієнтом суміші 0-50956 Е(ОАс/гексан дала 523Змг (9590) сполуки 237А у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІС: 9995 протягом 2.84 хвилин (час витримування) (Колонка Рпепотепех-ргіте 55-С18
4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0.295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 248,15 (МАНІ.
В. (Зао,4р,78,7ао)-М-(2-(2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл)етил|- 4-фторбензамід (2378)
Розчин сполуки 237А (221мг, 0,89бммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрилу (222мг, 0,896бммоль) в бензолі (4мл) нагріли і витримали при температурі 602С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і розчинили в ЕЮАс (ЗОмл). Додали 1095 Ра/сС (5Омг), і суміш перемішували 70 в атмосфері балонного водню протягом ночі. Реакційну суміш відфільтрували через подушку із целіту і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 2590-7595 ЕАбс/гексан (градієнт) дала 1бОмг (3695) сполуки 237В у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІС: 9795 протягом 3.13 і 3.23 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка
РПпепотепех-ргіте 55-18 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що 75 містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М (Е5): м/е 498,11 МАНІ.
Приклад 238
ІЗак-(Зао,4р8,7р,7ао, 31-4-(ІОктагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил і
ІЗаз-(Зао,4р,7Д,7ао, 31-4-(ІОктагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл-1-нафталінкарбонітрил (238ії 238ії) на СМ он с і і о
І їй
Йй й
Рацемічну сполуку 223В розділили на її енантіомери за допомогою хіральної препаративної НРІС з ю зр Мормальною фазою (колонка СНІКАГ РАК АО 5 х 50см; елюювання сумішшю 20906 Меон/ЕЮН (1:1) в гептані (ізократичне) при 5Омл/хв., моніторинг на 220нм), отримавши сполуку 238І, що вимивалася швидше (хіральна ісе)
НРІС: 13,54 хв.; Колонка СНІКАЇ РАК АО 4,65250мм; елюювання 2095 Меон/ЕеЮН (1:1) в гептані з витратою сч
Тмл/хв.), і сполука 238ії, що вимивалася більш повільно (Хіральна НРІ С: 14.99 хвилин; колонка СНІКАГ РАК АЮ 4,6х250мм; елюювання 2095 Меон/ЕЮН (1:1) в гептані при Тмл/хв.). Абсолютна конформація сполук 2381 і 238ії со не була встановлена. Для простоти номенклатури, сполука 238і у даному винаході була визначена як така, що че має "ЯК" конфігурацію, а сполука 238ії - як така що має "5" конфігурацію. Енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 238і, позначені тут як такі що мають конфігурацію "К", а енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 23З8ії, позначені тут як такі, що мають конфігурацію "5".
Приклад 239 «
Ізак-(Зао,4р,7р,7ао. 8 с 31-4-І4-(2-(3-Фторфеноксі)етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл-1-нафталінкарбонітрил і ; » ІЗа5-(-(Зао,4 р, 7 ВД, 7 аод)1-4-(4-(2-(3-Фторфеноксі)етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|- 1-нафталінкарбонітрил (2391 і 2391Ї)
Си з З) і 8 щі ж ще за СХ бу й й о Ай сл До розчину трифенілфосфіну (0,052г, О0,20ммоль) в ТГФ (2,О0мл) додали ОЕАО (0,046г, 0,20ммоль). Через 10 хвилин додали З-фторфенол (0,018мл, О0,20ммоль). ще через 10 хвилин додали сполуку 2381 (0,050г, 0,1Зммоль).
Через З години витримування при температурі 259С реакційну суміш концентрували у вакуумі і очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (УМО 55 005 20х100мм, 10-9095 водний розчин метанолу
Ф! протягом 15 хвилин, що містив 0,295 розчин ТЕА, 2Омл/хв., моніторинг на 220нм), отримавши 0,031г (3390) сполуки 239і у вигляді твердої речовини білого кольору. Цей процес повторили зі сполукою 239ії, одержавши в о результаті сполуку 239ії. Сполука 239і: НРІ С: 10095 протягом 3.80 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55
ОО5 4,6х5О0мм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., 60 моніторинг на 220нм). МЗ (ЕВ): т/2 471,65 МАНІ". (одо29--47,371 (с-4,412мг/см3, СНЬСІ»). Сполуку 2391іЇ: НРІ С: 10095 протягом 3.80 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М (ЕБ): т/7 471,65 (МАНІ, Цедр-б--24,3 (с-4,165мг/смУ, СНьСІ»). 65 Приклад 240 (4-Фторфенілікарбамінівої кислоти
2-КЗао,48,7р,7ао)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-ілетиловий естер (240) н ще СО
Е ї "їх 170 й й
Сполуку 2238 (0,100г, 0,279ммоль) розчинили в дихлоретані (З,Омл) і додали 4-фторфенілізоціанат (0,048мл, 0,42ммоль), після цього нагріли до температури 60 С. Через 2 години реакційну суміш охолодили до температури 252С і розбавили хлористим метиленом. Суміш промили один раз насиченим розчином бікарбонату 75 натрію (2Омл) і після цього органічну речовину висушили над безводним сульфатом натрію. Сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 15906 водним розчином ацетону в хлороформі, отримавши 0,098г (6895) сполуки 240 у вигляді піни жовтого кольору. НРІ С: 9895 протягом 3.320 і 3.457 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М (ЕБ): т/7 20 51413 |МАНТІ.
Приклад 241 (Зао,4р8,78,7ао, 3-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (2410) н Н с 25 о
Тк)
Ії ю й Нн (Се)
А. 2-І2-КО1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі)етил|фуран (241А) с фИв со 2-(2-Гідроксіетил)фуран (1,00г, 8,9З3ммоль, Приклад 255А) розчинили в ДМФА при температурі 252С ідодали їч- імідазол (0,790г, 11,бммоль). Після цього порціями протягом 5 хвилин додали ТВЗСЇІ (1,35г, 8,9З3ммоль). Через 2 години реакційну суміш вилили в діетиловий етер (З0Омл) і промили послідовно водою (1х1О0Омл), Тн. НС (Іх10Омл) і розсолом (1х10Омл). Після цього об'єднану органічну речовину висушили над сульфатом магнію і « концентрували у вакуумі. Сполуку 241А виділили у вигляді світлого масла (1,77г) і використовували без очистки. НРІ С: 10095 при 4.233 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, 10-9095 водний З с розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). : » В. (Зао48,7р, 7 ао)-4-(4-(2-((1,1-Диметилетил)диметилсил іл|оксетил/д-1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (2418) а 5 -І " (А
І ї іме) ее бу 0 Де 4-(2,5-Дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрил (0,721г, 3,4Оммоль) суспендували в бензолі сл (5,Омл) в герметичній колбі і додали сполуку 241А (1,00г, 4,42ммоль). Реакційну суміш нагріли і витримали при температурі 6б02С протягом 16бгод. і після цього охолодили до температури 25 20. Бензол видалили у вакуумі, отримавши тверду речовину жовтого кольору. Сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на 99 сулікагелі при елююванні 1-595 водним розчином ацетону в хлороформі, отримавши 1,37г (8595) сполуки 2418 у
ГФ) вигляді твердої речовини жовтого кольору. ЯМР-аналіз підтвердив ідентичність екзоїзомеру. НРІ С: 10095 при т 4.030 і 4.110 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). с. 60 (Зао,4р8,7 В, 7ао)-4-І4-І2-Ц01,1-Диметилетил)диметилсилілі|оксі|етил|октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол -2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (241С) б5 ї ре
Сполуку 2418 (0,500г, 1,14ммоль) розчинили в етилацетаті (40мл) і додали 1095 Ра/С (0,200г), після цього /о подали балонний водень. Через 4 години реакційну суміш відфільтрували через целіт, промили етилацетатом і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті тверду речовину блідо-жовтого кольору, котру очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю ацетон/хлороформ (095-1,5956-3906 водний розчин ацетону), отримавши 0,450г (8395) сполуки 241С у вигляді піни жовтого кольору. р. 75 (Зао.4р,7р,7ао)-4-(ІОктагідро-4-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил , (2410)
Сполуку 241С (0,283г, 0,594ммоль) розчинили в 295 розчині концентрованої НСІ в абсолютному етанолі (1Омл). Через 1год. реакційну суміш погасили насиченим розчином бікарбонату натрію і екстрагували хлористим метиленом (4х20мл). Об'єднану органічну речовину висушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, отримавши 0,211г (9895) сполуки 2410 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 100905 при 2.14 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х5О0мм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 363,45 МАНІ".
Приклад 242 (Зао,4р8,6р8,7р,7ао, с 3-4-І4-І(2-(4-Ціанофеноксі)етилі|октагідро-б-гідрокси-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл-1-нафталінкарбонітр г) ил (2420) нос сх » З я й ча в «со (Лищі, ве ; с й йй о со
А. - (Зао,4р8,6р,7р,7 ао0)-4-(4-(2-((01,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|)етил|октагідро-б-гідрокси-1,3-діоксо-4, 7-епок сі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1--афталінкарбонітрил (242А) тв5 « 40 . - с ноту
І» й я о
Сполуку 2418 (1,00г, 2,28ммоль) і каталізатор Уілкінсона (0,105г, 0,114ммоль) інтенсивно перемішували у вакуумі при температурі 25923 протягом 1 години і після цього продували М». Потім додали ТГФ (ЗОмл) і далі, - після повного розчинення олефіну - катехолборан (0,487мл, 4,57ммоль). Через 1год. реакційну суміш охолодили о до температури 02С і додали фосфатний буфер з рН 7,2 (ЗЗмл), після цього ЕЮН (1Змл) і НьО» (3095 водний розчин, З,0г). Через З години витримування при температурі 09С реакція завершилася, що визначалося за ді допомогою І С, і суміш екстрагували хлористим метиленом (Зх5Омл). Об'єднану органічну речовину промили 1:1 (о) 50 сумішшю 1095 сульфату натрію/!н. МасОнН (5Омл) і один раз розсолом (5Омл). Усі водяні фази об'єднали і сп екстрагували хлористим метиленом (5О0мл), а органічну фазу об'єднали з попередніми екстрактами. Після цього всю органічну речовину висушили над безводним сульфатом натрію, і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 10-2095 водним розчином ацетону в хлороформі, отримавши 0,634г сполуки 242А у вигляді піни білого кольору. НРІ С: 9695 при 3,797 хвилин (час 59 витримування) (колонка УМО 55 005 4 ,бх5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив (Ф) 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220О0нм). М5 (Е5): т/2 493,13 (МАНІ.
ГІ В. (Зао,4р,6р, 78,7 а0)-4-(Октагідро-б-гідрокси-4-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафта бо лінкарбонітрил (2428) б5 в (7 с. зв ; В
Я на о
Сполуку 242А (0,400г, 0,81З3ммоль) розчинили в 2905 розчині 12н. НСІ в абсолютному етанолі (1Омл). Через 1год. реакційну суміш погасили насиченим розчином бікарбонату натрію і екстрагували ЕЮАс (4х2Омл). то Об'єднану органічну речовину висушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, отримавши 0,305г сполуки 242В у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9095 протягом 2.043 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4 6х5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 379,09 МАНІ. 15 с. (Зао,4р,5р,78,7 а0)-4-(4-(2-(4-Ціанофеноксі)етил|октагідро-б-гідрокси-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|- 1-нафталінкарбонітрил, (2423)
До розчину трифенілфосфіну (0,054г, 0,207ммоль) в ТГФ (2,О0мл) додали ОВАО (0,048г, 0,207ммоль), Через хвилин додали 4-ціанофенол (0,025г, 0,207ммоль). ще через 10 хвилин додали сполуку 2428 (0,050Гг, 0,13в8ммоль). Через З години витримування при температурі 252С реакційну суміш концентрували у вакуумі і очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії на двоокису кремнію при елююванні 2595 водним розчином ацетону в хлороформі, отримавши 0,056бг сполуки 242С у вигляді твердої речовини білого кольору.
НРІС: 9095 протягом 2.987 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М (ЕБ): т/2... С 48010 (МЕНІ. о
Приклад 243
ІЗа5-(Зао,4р8,5Д,78,7ао, 31-4-(ІОктагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1--афталінкарбон ітрилі юю
ІЗак-(Зао,4р,5р,7р, 7 ао)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол Ге) -2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (2430) і 243БіЇ) й НО (7 см т о со
З зо і - ї ся но Е Ф
Еш че ж ї -
НЕ й що: В: ШИ «
А з 70 (Зао,4р8,7 В, 7ао)-4-І4-І2-Ц01,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етил)-1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-1,3-діоксо-4,7-еп с оксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (243А) ;» с-й ст й (о з - со ; сі со йй о 4-(2,5-Дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрил (18,3г, 68,7ммоль) додали до розчину сполуки (о) 204А (26,6бг, 110,бммоль) в бензолі (/75мл), нагріли і витримали при температурі 602С протягом ночі. Після с охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Осад піддали обробці Меон (250мл) в умовах перемішування при температурі 02С протягом 10 хвилин. Утворену тверду речовину відфільтрували, промили холодним Меон (2х10мл) і висушили, отримавши 26,7г (79,59) сполуки 243А
У вигляді твердої речовини жовтого кольору. НР/ С аналіз зазначеної вище твердої речовини показав наявність 95965 чистого продукту (НРІ С умови: 9590 протягом 2.48 хвилин (час витримування) (Колонка Рпепотепех-ргіте (Ф, 5Б5-С18, 4,6х5Омм, 1095-9096 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, градієнт з 0,295 НзРО,, моніторинг на ко 22О0нм)). Після цього фільтрат концентрували під зниженим тиском і утворену тверду речовину піддали хроматографії при елююванні 3956 водним розчином ацетону/СНСІз, отримавши додатково 4,3бг сполуки 243А бо (13965). Отже загальний вихід продукту складав 92,595.
В. (Зао48,5р,78, 7ао)-4-(Г7-(2-Ц1,1-Диметилетил )диметилсилілі|оксі)етил|оістагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбон ітрил (2438) б5
С й й З га:
ЯН НА о
Суміш 243ЗА (10г, 20,4бммоль) і КАИСТ(РРПНз)з (0,947мг, 1,02ммоль) вакуумували і очищали аргоном (тричі). 7/0 Потім додали ТГФ (200мл). При цьому всі тверді частки розчинилися. Після цього повільно, по краплях додали катехолборан (4,4мл 40,9Зммоль). Коли утворення продукту завершилося, що визначалося за допомогою НРІ С, реакційну суміш охолодили до температури 092С і погасили фосфатним буфером (ЗЗОмл, рН 7,2), після цього -
ЕВ (130мл), і додали НьО» (З0Омл, 3095 водний розчин). Після того, як боронат прореагував, суміш екстрагували СНоСІі» (тричі), і об'єднані органічні шари промили їн. МаонН, 1095 розчином Манзо»з (1:71, один 7/5 Ваз) і розсолом (один раз). Об'єднаний залишок після промивання екстрагували СН Сі» (один раз), а об'єднані органічні шари висушили над Ма»5О). Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні от 1095 до 3095 водним розчином ацетону/СНСІз, з градієнтом більше 25 хвилин, дала 7,1г (6890) 243В у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. НРІ С умови: 9895 протягом 3.82 хвилин (час витримування) (колонка Рпепотепех-ргітс 55-С18 4,6х5О0мм, 1095-9096 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, градієнт с 20 0,295 НзРО,, моніторинг на 22Онм). с.
ІЗак-(Зао,4р8,5р, 78,7 ао)1-4-І7-(2-(((1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-д іоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил і
ІЗаз-(Зао,4р8,58,7 8,7 ао)1-4-(7-(2-ЦО1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-д с 25 |оксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (243Сі і 243Сії) Ге) . 8 тої о
М ча ; ю 30 і и л І і со ії 2 - 4 й - о
АН й ння с
Рацемічну сполуку 243В розділили на індивідуальні енантіомери за допомогою хіральної рідинної со хроматографії з нормальною фазою. При цьому використовували колонку СПігаврак ОО (50х500мм) з 35 елююванням сумішшю 1395 ЕЮН/гексан протягом 99 хвилин з витратою 5Омл/хв., моніторинг на 22Онм. Ізомер, - котрий вимивався швидше, сполука 243Сі, мав час витримування 45 хвилин, а ізомер, котрий вимивався більш повільно, сполука 243Сії, мав час витримування 66 хвилин. в «
ІЗаз-(Зао,4р8,58,7р8,7ао)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-7-гідроксіетил-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндоп-2-і З лІ|-1-нафталінкарбонітрил і с ІЗак-(Зао,4р8,5р, 78, 7ао)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол :з» -2-іл|-1-нафталінкарбонітрил, (24301 і 243БіЇ)
Сполуку 243Сі (0,84г, 2,14ммоль) розчинили в 295 розчині 12н. НСІ/ЕЮН (20мл), перемішували протягом 5 хвилин і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при -1 елююванні 5-10906 Меон/СНьоСІ» дала 0,57г (8895) сполуки 2430. Сполука 24301, котру одержали із ізомеру, що вимивався швидше (243Сі), мала 99,795 ее (енатіомерний надлишок), що визначалася за допомогою аналітичної (ог) хіральної хроматографії з нормальною фазою. НРІ С умови: 99,790 протягом 2.17 хвилин (час витримування) 7 (колонка СпПігаІсеІ 0.) 44,6х25О0мм, 10 микрон, 402С, ізократична, 8095 гептан/20906 ЕЮН/Меон (1:11), 1,Омл/хв., моніторинг на 288нм). (22) Сполуку 243Сії (0,86г, 2,19ммоль) розчинили в 2905 розчині 12н. НСІ/ЕЮН (20мл), перемішали протягом 5 с хвилин і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 5-10960 Меон/СньсСі» дала 0,бОг (9095) 243бії. Сполука 243бії, одержана із ізомеру ізомеру, що вимивався більш повільно (243Сії), мала 87,1956 ее, що визначалася за допомогою аналітичної хіральної хроматографії з хіральною фазою. НРІ С умови: 87,195 протягом 18.4 хвилин (час витримування) (колонка
СПігаісе, 0) 44,6х250мм, 10 мікронів, 409С, ізократична, 8095 гептан /2096 ЕЮН/Меон (1:11), 1,Омл/хв., (Ф) моніторинг на 288нм). ка Абсолютну конформацію сполук 24301 і 2430ії визначено не було. Для простоти номенклатури сполуку 24301 визначено тут як таку, що має "5" конфігурацію, а сполуку 2430ії - як таку, що має "К" конфігурацію. 60 Енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 2430Оі визначені в даному винаході як такі, що мають "5" конфігурацію, а енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 2430ії визначені в даному винаході як такі, що мають "К" конфігурацію.
Приклад 244
ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, в О01-17-(2-(4-Ціанофеноксі)етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінк арбонітрил і
ІЗак-(Зао,4р,5р,7р, 7 ао)1-4-(7-(2-(4-Ціанофеноксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-і зоіндол-2-іл|-нсафталінкарбонітрил (244 і 244її)
М см М 9-4 ех о о
НВ
М ІІ
ПО Й й он 70 це Га. ГА Ще
Я й нн я
РЕА (26бмг, 0,115ммоль) додали до розчину РР» (ЗОмг, 0,115ммоль) в ТГФ (0,65мл). Після перемішування протягом 10 хвилин додали 4-ціанофенол (13,бмг, 0,115ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом ще 5 хвилин. Потім додали сполуку 24301 (ЗОмг, 0,07бммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі 75 протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 3095 водним розчином ацетону//095 СНСІз дала 23,1мг (0,047ммоль, 61,70) сполуки 2441. НРІ С умови: 9595 протягом 3.06 хвилин (час витримування) (УМО 55 005 4,б6х5Омм, 1095-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, градієнт з 0,295 НзРО,, моніторинг на 22Онм).
М5 (ЕБ): т/2 494,09 МАНІ". (415-53,302, С-4,5мг/см в ТГФ, (Ф 589нм).
РЕАО (26бмг, 0,115ммоль) додали до розчину РР» (ЗОмг, О0,115ммоль) в ТГФ (0,65мл). Після перемішування протягом 10 хвилин додали 4-ціанофенол (13,бмг, 0,115ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ще 5 хвилин. Потім додали сполуку 2430ії (ЗОмг, 0,07бммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 3095 водним розчином ацетону//095 СНСІз дала 20,3мг с (0,041ммоль, 54,295) сполуки 244її, НРІ С умови: 9095 протягом 3.07 хвилин (час витримування) (УМО 55 005 г) 4,б6х5Омм, 1095-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, градієнт з 0,295 НзРО,, моніторинг на 22Онм).
М5 (ЕБ5): м/е 494,09 МАНІ". (одю--42,872, С-6,бмг/см? в ТГФ, (Ф 58О9нм).
Приклад 245 ю (Зао,ар, "р, ас) -А-ГА- го- (4-Ціанофенокси)етил1-7-етилоктагідро-1,3-діоксо-4,7-епокси-2Н-изоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил. (Се) (2450) с
М 0-4 дн ІЧ с і - р ї | : « й ан -о с А.2-Етил-5-(2-гідроксіетил)фуран (245А) 2» й х ЇЇ й н-Вигі (2,5М в гексані, 4 4мл, 11ммоль) додали до розчину 2-етилфурану (1,05мл, ТОммоль) в ТГФ (1Омл) при температурі -2590. Розчин нагріли до кімнатної температури і перемішували протягом Згод. Додали етиленоксид - (0,75мл) при темпрературі -782С. Реакційну суміш перемішували протягом 0,5год. при температурі -159С і (ее) протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього додали насичений водний розчин МН СІ і суміш т екстрагували етером (тричі). Об'єднані екстракти промили водою (один раз), розсолом (один раз) і висушили над
Ма»зО). Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 3095 ЕЮАс/70905 гексаном дала (о) 20 1,12г (8,02ммоль, 80,295) сполуки 245А у вигляді масла жовтого кольору. сл В. (Зао,4р8,7 8, 7а0)-4-(4-Етил-1,3,За,4,7,7а-гексагідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл -1-нафталінкарбонітрил (2458)
Ф) т ау т 60 й й
Розчин сполуки 245А (280мг, 2,0О0ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрилу (496мг, 2,00ммоль) в бензолі (2мл) перемішували при температурі 602 протягом 2год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Тверду речовину жовтого кольору, сполуку 2458, використовували 65 безпосередньо на наступній стадії. с.
(Зао,4р8,78,7ао)-4-(4-Етилоктагідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбо нітрил (2453) мс 15 її
Н п
Суміш сполуки 2458 (7б4мг, 1,р97ммоль) і 1095 Ра/С (115мг, каталізатор) в Е(ЮАс (Збмл) перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш відфільтрували Через целіт і концентрували під зниженим тиском, отримавши 77О9мг сирої сполуки 2450. Очистка цього сирого продукту за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 7095 ЕЮАс/309о гексаном дала 235мг (0,бммоль, 75 З30,195) сполуки 2450. НРІ С умови: 9995 протягом 2.84 хвилин (час витримування) (УМО 55 005 4,6 х5Омм, 1096-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, градієнт с 0,295 НзРО,, моніторинг на 220нм). М (Е5): т/2 391,12 МАНІ". р. (Зао,4р8,7 В, 7а0)-4-І(4-(2-(4-Ціанофеноксі)етил)|-7-етилоктагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафта лінкарбонітрил (2450)
РЕАО (44 2мг, 0,192ммоль) додали до розчину РР» (50,4мг, 0,192ммоль) в ТГФ (мл). Після перемішування протягом 10 хвилин додали 4-Ціанофенол (2Змг, 0,192ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом ще 5 хвилин. Додали сполуку 245С (5Омг, 0,128ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на с 29 силікагелі при елююванні 4095 Е(Ас/6095 гексаном дала 4Змг (0,087ммоль, 68,495) сполуки 2450 у вигляді Ге) твердої речовини білого кольору. НРІ С умови: 9995 протягом 3.65 хвилин (час витримування) (УІМІС 55 005 4,б6х5Омм, 1095-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, градієнт с 0,295 НзРО,, моніторинг на 22Онм).
М (ЕБ): т/2 492,16 (МАНІ. ю
Приклад 246 (Зао,4р8,7рД,7ао, (се) )-4-(2-(Ацетилоксі)етиліІ-2-(4-ціано-1-нафталеніл)гексагідро-7-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон, (246) сч
НС с
Ф - 2 з «
ПН
- с Сполуку 2238 (0,100г, 0,279ммоль) розчинили в хлористому метилені (З,О0мл) при температурі 2590 і . піридині (0,071мл, 0,837ммоль) і додали 4-ДМФА (1,0мг). Після цього додали оцтовий ангідрид (0,053мл, а 0,55Оммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 20год. при температурі 25290С. Через 20год. додали насичений розчин бікарбонату натрію і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Після цього суміш екстрагували хлористим метиленом (2х20мл). Потім органічну речовину промили один раз Ін. НСІ (1Омл) і -І висушили над безводним сульфатом натрію. Після концентрування у вакуумі сирий продукт очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії на двоокису кремнію при елююванні 1295 водним розчином со ацетону в хлороформі, отримавши 0,073г сполуки 246 у вигляді піни жовтого кольору. НРІ С: 9590 при 2.837 і ко 3.027 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, 10-9095 водний розчин
ФУ 50 метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220О0нм). М (Е5): т/7 441,10 |ІМеМаГ. сл Приклад 247 (Зао,4р8,78,7ао, 3-4-(Октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-оксоетил)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (247)
Ф) іме) ї 60 А й
Оксалілхлорид (2,0М розчин, 1,7Змл, З,бммоль) додали до сухого хлористого метилену (1Омл) і охолодили до температури -782С. Після цього по краплях додали ДМСО (0,283Змл, З,99ммоль) з виділенням газу. Через 15 в хвилин додали сполуку 2238 (1,00г, 2,6бммоль) в хлористому метилені (1Омл). Через 15 хвилин додали ТЕА (1,1Омл, 7,9в8ммоль) і реакційну суміш повільно нагріли до температури 25920. Після цього додали воду (ЗОмл) і суміш розбавили хлористим метиленом (10Омл). Після цього органічну речовину промили один раз 1н. НСІ (ЗОмл), один раз водою (ЗОмл) і один раз розсолом (ЗОмл) і висушили над безводним сульфатом натрію. Сирий продукт виділили за допомогою концентрування у вакуумі, одержавши в результаті сполуку 247 у вигляді піни оранжевого кольору. Проміжну сполуку 247 використовували безпосередньо для наступної реакції. НРІ С: 10090 при 2,70 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4 ,бх5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 483.65 МАНІ.
Приклад 248
ІЗао,4В(Е), 78, 7ао, 70. 1-4-І4-І3--4-Ціанофеніл)-2-пропениліоктагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбон ітрилі
ІЗаоє.48(2),7 8, 7ао1-4-(4-І3-(4-Ціанофеніл)-2-пропенилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл -1-нафталінкарбонітрил (2481 і 248іЇ) я - М
СО о ла, ї що . а г і-ї сч 7 У дв й о (4-Ціанобензил)-трифенілфосфонійхлорид (0,072г, 0,174ммоль) суспендували в ТГФ (2,0мл) і охолодили до температури 02С. Після цього по краплях додали отриманий гомогенний розчин Н-Виї і (1,6М розчин, 0,092мл, 0О,147ммоль). Розчин нагріли до температури 252 протягом 15 хвилин і після цього охолодили до ІС о) температури 02С. Після цього додали сполуку 247 (0,050г, 0,134ммоль) в ТГФ. Через 1год. реакційну суміш с погасили насиченим розчином хлориду амонію й екстрагували хлористим метиленом (З3Зх2Омл). Об'єднану органічну речовину висушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Сирий продукт ЄМ очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії при елююванні 596 водним розчином ацетону в со хлороформі, отримавши 0,010г суміші сполук 248і і 248ії у вигляді твердої речовини білого кольору.
Зо ЯМР-спектроскопія показала наявність суміші 1:1 Е і 7 олефінових ізомерів. НРІ С: 10095 при 3,517 хвилин (час ї- витримування) (колонка УМО 55 005 4 ,бх5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 474,2 МАНІ.
Приклад 249 « дю (Зао,4р8,78,7ао, - 3-4-І4-І3-(4-Ціанофеніл)пропіл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил с (249) ;з» Те 95 с о. -і 5 жк Е (ее) о й й о Суміш сполук 248і і 248ії (0,008г, 0,017ммоль) розчинили в ЕЮН (З,Омл) і додали Ра/С (1095 Ра, 0,0о8Гг). (о) 50 Після цього подали балонний Н». Через 18год. реакційну суміш відфільтрували через целіт при елююванні ЕЮАс сп і концентрували у вакуумі. Сполуку 249 виділили у вигляді твердої речовини білого кольору (0,007г). НРІ С: 9095 протягом 3,520 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М (Е5Б): т/27 476,13|МАНІ х.
Приклад 250 іФ) (Зао,4р8,78,7а ко 3-4-І4-І2-Кб-Хлор-1,2-бензизоксазол-3-іл)окс|етилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілі|- 1-нафталінкарбонітрил (250) 60 б5 сі р А ! : М 70 До розчину РРНз (52мг, О0,20ммоль) в О,5мл ТГФ однією порцією додали ОВАО (4бмг, О,20ммоль) у формі твердої речовини. Утворену суміш перемішували протягом 10 хвилин, після чого добавили б-хлор-3-гідрокси-1,2-бензизоксазол (За4мг, О0,20ммоль). Перемішування продовжували протягом 10 хвилин, після чого через канюлю ввели розчин сполуки 223В (5Омг, О0,1Зммоль) в О,бмл ТГФ. Утворену суміш перемішували при навколишній температурі протягом 24год., концентрували у вакуумі й очистили за допомогою препаративної 75. НРІ С з оберненою фазою (колонка УМО 55 005 20х100мм; елюювання 30-10095 водним розчином Меон, що містив 0,195 розчин ТРА протягом 10 хвилин при 2Омл/хв.), одержавши в результаті тверду речовину білого кольору. Утворену тверду речовину розчинили в СНьСі», промили насиченим розчином МансСоОз, висушили над
Ма»5зО, і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті 5Омг (7190) сполуки 250 у вигляді безколірного масла. НРІ С: 3.89 хвилин і 4.02 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм
Ваїївіїс, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 Н зРО,, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). М5 (Е5): т/2 528,4 МАНІ".
Приклад 251 (Зао,4р8,78,7ао, )-4-(Октагідро-4-метил-7-(2-Кб-нітро-1Н-ндазол-3-іл)оксетил|д|-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафт с 29 алінкарбонітрил, (251) Го)
М
К о;
І ю аль
Кн со
Е сч й и со
До розчину сполуки 223В (50мг, 0,1Зммоль) в толуолі (їмл) додали АСОР (50мг, 0,20ммоль), б-нітро-3-індазолінон (Збмг, О,2О0ммоль) і п-Виз3Р (5Омкл, 0,2ммоль). Утворену суміш нагріли і витримали при температурі 802С протягом 24год., концентрували у вакуумі і очистили за допомогою комбінованої препаративної
НРІ С з оберненою фазою (колонка УМО 55 005 20Х100мм; елюювання 30-10095 водним розчином Меон, що « містив 0,195 розчин ТРА протягом 10 хвилин при 2Омл/хв.) і флеш-хроматографії (силікагель, 2596 водний розчин ацетону в СНСІ5), отримавши 17мг (2595) сполуки 251 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 3.60 - с хвилин і 3,74 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка ММС 55 005 4,6 х5Омм Ваїйвіїс, 10-9090 ч» водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 Н зРО,, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): " т/2 537,6 МАНІ".
Приклад 252
ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, - -4-(7-(2-(1,2-Бензизоксазол-3-ілоксЦ|етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-ілі
Го) -1-нафталінкарбонітрил, (252) іме)
СМ б 50 сл н Фе ї і о Я НА о
РР» (47мг, О,18ммоль), ОЕАО (41мг, 0,18ммоль), З-гідрокси-1,2-бензизоксазол (24мг, 0,18ммоль) і сполуку ко 243Оі (З5мг, 0,09ммоль) привели у взаємодію згідно зі способом, описаним для сполуки 250. Очистку здійснювали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (колонка УМО 55 005 20Х5100мм; елюювання 30-10095 60 водним розчином Меон, що містив 0,195 розчин ТЕА протягом 10 хвилин з витратою 2Омл/хв.), одержавши в результаті тверду речовину білого кольору. Утворену тверду речовину розчинили в СНьЬСіІ», промили насиченим розчином МансСо», висушили над Ма»зО), і концентрували під зниженим тиском, отримавши 29мг (64965) сполуки 252 у вигляді безколірного масла, НРІ С: 9695 при 3.29 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х5Омм Вагїіївіїс, 0-10095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 НзРоО,, 4мл/хв., бо моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 510,2 МАНІ.
Приклад 253
Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. 31-4-(7-(2-(1,2-Бензизоксазол-3-ілокси)етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-і лІ-1-нафталінкарбонітрил (253) з н
МК
Е а й ла Он о х ї ж
В Нн
РР» (47мг, О,18ммоль), ОЕАО (41мг, 0,18ммоль), З-гідрокси-1,2-бензизоксазол (24мг, 0,18ммоль) і сполуку 2430ії (ЗБмг, О,09ммоль) привели у взаємодію згідно зі способом, описаним для сполуки 250. Очистку здійснювали за допомогою НРІ С з оберненою фазою (колонка УМО 55 005 20Х5100мм; елюювання 30-10095 водним розчином Меон, що містив 0,195 розчин ТРА протягом 10 хвилин при 2Омл/хв.), одержавши в результаті тверду речовину білого кольору. Утворену тверду речовину розчинили в СНЬСІ», промили насиченим розчином
Мансо»з, висушили над Ма»зО, і концентрували під зниженим тиском, отримавши 2Змг (5195) сполуки 253 у вигляді безколірного масла. НРІ С: 9595 при 3.29 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х5Омм Ваїіївіїс, 0-10095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 Н зРО,, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 510,4 МАНІ.
Приклад 254 с 197
Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. і9) 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил і
ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил ІС о) (254 і 254) . (Се) нн сн - с
Р; і со - он З ї- гу ших «и ВА о я н ї
Рацемічну сполуку 22188 розділили на енантіомери за допомогою хіральної препаративної НРІС з « нормальною фазою (колонка СНІКАЇ РАК АО 5х5Осм; елюювання 2096 Меон/ЕЮН (1:1) в гептані (ізократичне) при 5Омл/хв.), отримавши сполуку 254ї, що вимивалася швидше (хіральна НРІС: 10.02 хвилин; колонка - с СНІКАГРАК АО 4,6х250мм; елюювання 2095 Меон/еЕюнН (1:1) в гептані при Імл/хв.), і сполуку 254ЇїЇ, що "» вимивалася більш повільно (хіральна НРІ С: 14,74 хвилин; колонка СНІКАГ РАКАО 4,6х250мм; елюювання 2095 " Меон/еюФн (1:11) в гептані при Т1мл/хв.). (Найменування зазначених сполук мають абсолютне стереохімічне обгрунтування).
Приклад 255 - (Зао,48,78,7ао,
Го) )-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-1,3-діоксо-7-(2-(фенілметоксі)етил)-4,7-епоксі-4Н-ізоїіндол-4-пропаннітрил і ді (Зао,4р8,7 8, 7ао)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-1,3-діоксо-7-(2-(фенілметоксі)етил)-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-
ФУ 0790 д-пропаннітрил (255НІ і 255НІЇ) сл
ІФ) ж ко Е ї іх! 60 о
Ся сн ск
А. 2-(2-Гідроксіетил)фуран (255А) о он в5 Ж
2-(2-Гідроксіетилуфуран готували у відповідності з публікацією |Нагтаїа, М, еї аІ. 9. Огд. Спет. 60, 5077-5092 (1995)). п-Вигі (2,5М в гексані, 44мл, 110ммоль) додали до розчину фурану (мл, 110ммоль) в 10Омл
ТГФ при температурі -78е2С. Розчин перемішували при температурі 09С протягом 4год., і після цього до нього додали етиленоксид (7,5мл) при температурі -782С. Реакційну суміш перемішували при температурі -1590 протягом 1 години, а після цього - протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш погасили насиченим МНАСІ і екстрагували етером (тричі). Об'єднані екстракти промили водою (один раз) і розсолом (один раз). Етерний розчин висушили над Ма»зо, і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 4095 ЕТОАс/60956 гексаном дала 5,4г (48,2ммоль, 43,8965) 70 сполуки 255А у вигляді масла світло-коричневого кольору.
В. 2-2-(01,1-Диметлетил)диметилсиліл|оксі|етил|фуран (2558) чан х
Імідазол (3,65г, 53,бммоль) і ТВЗСІ (6,47г, 42,9ммоль) додали до розчину сполуки 255А (4,00г, 35,7ммоль) в 5бмл ДМФА. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. і після цього вилили в етер.
Етерний розчин промили водою (один раз), їн. НСІ (один раз), водою (один раз) і розсолом (один раз).
Органічний шар висушили над Ма»ЗзО, і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 3095 СНьЬСІ2/7090 гексану дала 7,4г (32,7ммоль, 91,790) 2558 у вигляді безколірного масла. б. 2-2-(1,1-Диметлетил)диметилсилілі|оксі|етил|-5-(2-гідроксіетилуфуран (2553) о отв5 і сч 29 трет-Вигі (1,2М у пентані, 1Омл, 16,99ммоль) додали по краплях до перемішуваного розчину сполуки 2558 Ге) (3,49г, 15,44ммоль) в 1Змл ТГФ при температурі -7892С. Суміш перемішували протягом ще 4 годин при температурі 02. До реакційного розчину при температурі -782С додали етиленоксид (1,05мл). Суміш нагріли до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Потім додали насичений водний розчин МН Асі, і більшу ою частину ТГФ видалили під зниженим тиском. Суміш екстрагували етером (тричі), і об'єднані органічні шари промили водою (один раз), розсолом (один раз) і висушили над Ма»5О);. Очистка за допомогою «(О флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 596 Е(Ас/9596 СНьЬСі» дала 2,8г (10,4ммоль, 6790) сполуки сч 2550 у вигляді масла жовтого кольору.
Ор. 2-(2-(01,1-Диметлетил)диметилсиліл|оксі|)етил/|-5-(2-(фенілметоксі)етилІфуран (2550) (ее) з5 о отв Кк воо І!
Спирт 255С (1,00г, З3,7ммоль) у 12мл ТГФ піддали обробці 6095 Ман (177,вмг, 4,44ммоль), бензилбромідом (0,53З3мл, 4,44ммоль) і йодидом тетрабутиламонію (5Омг, 595) протягом Згод. при кімнатній температурі. Додали « воду, і суміш екстрагували ЕЮАс (тричі). Об'єднані екстракти промили водою (один раз), розсолом (один раз) с і висушили над Ма»зО). Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 2090 й гексаном/8095 СНьСі» дала 1,10г (3, 05ммоль, 82,690) сполуки 2550 у вигляді масла жовтого кольору. «» Е. 2-(2-Гідроксіетил)-5-(2-(фенілметоксі)етилІфуран (255Е) о он - 7 Вб Х
Го) Тетрабутиламонійфторид (1,0М в ТГФ, 3,Обмл, 3З,0бммоль) додали до розчину сполуки 2550 (1,1г, 3, 0бммоль) в 1Омл ТГФ при температурі ОС. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, ді погасили насиченим МН,СІ і екстрагували етером (тричі). Об'єднані екстракти висушили над Ма»ЗО,). Очистка
Ге») 20 за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 1095 ЕЮАс/9095 СНьоСІ» дала 750мг (3З,05ммоль, 99,695) сполуки 255Е у вигляді масла світло-жовтого кольору. сл ЕР. 5-(2-(Фенілметоксі)етил|фуран-2-пропаннітрил (255Е) о сн ря вю-/ іФ) РЕА (1,285мл, 8,17ммоль) додали до перемішуваного розчину РНзР (2,14г, 8,17ммоль) в 12мл сухого ТГФ ко при температурі 02С. Розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі і додали сполуку 255Е (67Омг, 2,72ммоль) Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин і додали ацетонціаногідрин (0,745мл, 60 8,17ммоль) при температурі -152С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі -152С, а після цього - при кімнатній температурі протягом ночі. Далі суміш концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 10095 СНоСіІ» дала 180мг (0,705ммоль, 26905) сполуки 255Е у вигляді безколірного масла. б. б5 (Зао,4р8,7рД,7ао)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)-1,2,3,За,7,7а-гексагідро-1,3-діоксо-7-(2-(фенілметоксі)етил)-4,7-епо ксі-АН-ізоіндол-4-пропаннітрил (2550)
й сн
Розчин сполуки 255 (18Омг, 0,70бммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрилу 7/5 (263мг, 1,0бммоль) в СНЬСІ» (Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографія на силікагелі при елююванні 50 ЕТАс/СНЬСІ» дала З18мг (0,6Зммоль, 89,690) сполуки 25505 у вигляді твердої речовини світло-сірого кольору, котру використовували безпосередньо на наступній стадії. н. (Зао4р8,78,7 ао)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-1,3-діоксо-7-(2-(фенілметоксі)етил)-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол- 4-пропаннітрил і (Зао,4р8,7 8, 7ао)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-1,3-діоксо-7-(2-(фенілметоксі)етил)-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол- 4-пропаннітрил (255НІ і 255НІЇ)
Суміш сполуки 255055 (З318мг, 0,бЗммоль), 10956 Ра/С (б4мг) в ЕЮН (1Омл) і ЕЮДАс (бмл) перемішували в. СМ атмосфері водню при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш відфільтрували Через целіт і (5) концентрували під зниженим тиском, отримавши 32Омг сирих сполук 255НІ і 255НІії. Очистка 25мг цього сирого продукту за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 5595 Е(ЮАс/гексан дала 6,5мМг (0,01Зммоль, 2695 (з 25мг)) сполуки 255НІ і 8,1мг (0,01бммоль, 32,4905 (з 25мг)) сполуки 255НІЇ. Сполука 255НІ:
НРІС умови: 9895 протягом 3,57 хвилин (час витримування) (УМО 55 005 4,6 х5Омм, 1095-9095 водний розчин З метанолу протягом 4 хвилин, градієнт з 0,295 НазРО/4, моніторинг на 220нм, М5 (Е5): т/2 506,15 |ІМАНІ". Сполука «я 255НІЇ: НРІ С умови: 9895 протягом 3,51 хвилин (час витримування) (УМО 55 005 4,6 х5Омм, 1095-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, градієнт з 0,295 НазРО,, моніторинг на 220О0нм). М5 (Е5): т/: 506,15 МАНІ. см
Приклад 256 Ге (Зао,4р8,78,7ао, м )-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-пропаннітрил і (Зао,4р8,7рД,7ао, )-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-пропаннітрил (256і і 256ЇЇ) « з М ов я не) с . Нн ше 8
Е Е М ; -І - Г, си іме) Суміш сполук 255НІ і 255Нії (200мг, 0,39бммоль) і Расі» (8,4мг, каталізатор) в ЕЮН (Тмл) і ЕОАс (Змл)
Ф 250 перемішували в атмосфері водню (ЗОфунт./кв.дюйм) при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш відфільтрували через целіт і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на сл силікагелі при елююванні 596 МеОонН/СН»Сі», а потім на другій колонці при елююванні 10095 ЕоАс дала 28,9мг (0,069бммоль, 17,690) сполуки 256ії і 26,5мг (0,0639ммоль, 16,190) сполуки 256і. Сполука 256ії: НРІ С умови: 9090 протягом 2.44 хвилин (час витримування) (МС 55 005 4,б6х5Омм, 1095-9095 водний розчин метанолу протягом 4 25 хвилин, градієнт з 0,295 НзРО,, моніторинг на 220нм.). М5 (Е5): т/2 416,11 МАНІ". Сполуку 256і: НРІ С умови:
ГФ) 9995 протягом 2.47 хвилин (час витримування) (УМО 55 005 4,6 х5О0мм, 1095-9095 водний розчин метанолу г протягом 4 хвилин, градієнт з 0,295 НзРО4, моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 416,11 (МАНІ.
Приклад 257 во (Зао,4р8,78,7ао, )-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)-7-(2-(4-фторфеноксі)етилі|октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-пропаннітрил (257) б5 й Ф
А -- си рВАбВ (15мг, 0,0б5ммоль) додали до розчину РР» (17мг, О0,0б5ммоль) в ТГФ (0,Змл). Після перемішування протягом 10 хвилин додали 4-фторфенол (7,3Змг, 0,0б65ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ще 5 хвилин. Додали сполуку 256і (18,1мг, О,044ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 75 Згод. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 60956 ЕЮАс/309о гексаном дала 5,9мг (0,011бммоль, 26,3495) сполуки 257. НРІ С умови: 9895 протягом 3,59 хвилин (час витримування) (УМО 55 005 4,6 х5О0мм, 1095-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, градієнт з 0,295 НзРО,, моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 510,14 (МАНІ.
Приклад 258 (Зао,4р8,78,7ао, 3-2-(7-Хлор-2,1,3-бензоксадіазол-4-іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон (258) с з ому о 1 5 ди ю зо А. 4-Аміно-7-хлор-2,1,3-бензоксадіазол (258А) (Се) с с я Й
М ї-
Розчин 1,0г (5,02ммоль) 4-хлор-7-нітробензофуразану в 20мл АсОН, 1О0мл ЕЮАс і 2мл НО нагріли і витримали при температурі 502С і піддали обробці порошковим залізом (1,4г, 251ммоль). Суміш нагріли і «
Витримали при температурі 809 протягом 30 хвилин, після чого їй дали можливість охолонути до кімнатної 8 с температури. Суміш відфільтрували через целіт при елююванні ЕЮАс. Фільтрат промили насиченим розчином ц Мансо», висушили над Мо5О, і концентрували під зниженим тиском, отримавши сполуку 258А (0,80г, 9495) у "» вигляді твердої речовини червоного кольору.
В. (Зас4р8,7р,7ао)-2-(7-Хлор-2,1,3-бензоксадіазол-4-іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1
Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон, (2588) -і Сполуку 258А (42мг, 0,25ммоль) привели у взаємодію в герметичній колбі зі сполукою 20А (73,5мг, бо 0,375ммоль), Мао, (75мг, 0,625ммоль) і ЕБМ (17Омкл, 1,25ммоль) в 250мл толуолу згідно із зазначеним вище способом, описаним в Прикладі 208С, отримавши після очистки за допомогою препаративної НРІ С з оберненою ко фазою (колонка УМО 55 005 20Х100мм, елюювання 30-100956 водним розчином метанолу, що містив 0,190 бо 50 розчин ТЕА, протягом 12 хвилин, витрата 20Омл/хв.) 23мг (26905) сполуки 2588 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 97,695 протягом 2.87 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання сл 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти протягом 4 хвилин, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ОСІ): т/2 347,9 МІ".
Приклад 259 (Зао,48,78,7ао.
ГФ) )3-2-(7-Хлор-2-метил-4-бензосрураніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон (259) юю с 60 М ї о 3 нн ве 7-Хлор-2-метил-4-бензофуранамін (З8мг, О0,25ммоль, отриманий згідно зі способом, описаним у (Епотой і
Такетига, ЕР 0476697 АТ1| привели у взаємодію в герметичній колбі зі сполукою 20А (73,5мг, 0,375ммоль),
Мао, (75мг, 0,625ммоль) і ЕБМ (17Омкл, 1,25ммоль) в 250мл толуолу згідно зі способом, описаним у Прикладі 208С, отримавши після очистки за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (колонка УМО 55 005 20Х100мм, елюювання 30-100 розчином метанол, що містив 0,195 розчин ТЕА протягом 12 хвилин 2Омл/хв.), 42 мг (4770) сполуку 259 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ-С: 9895 при 3.45 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ОСІ): т/2 359,9 (МІ.
Приклад 260 (Зао,4р8,78,7ао, 70... )-2-(7-Хлор-2-метилбензо|рІгіофен-4-іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)діон (260)
Ні
Ії пн
А. 1-Хлор-2-(2-хлоралілсульфанил)-4-нітробензол (260А) ; | с с
СІ | | й | | | о
Розчин 2-хлор-5-нітробензолтіолу (1,0г, 5,27ммоль, отриманий згідно зі способом, описаним у |З еї аІ., Зупій, Сотт, 13, 1181 (1983) в їТ5мл ДМФА піддали обробці 2,3-дихлорпропеном (69Змкл, 7,52ммоль) і
КСО» (43Змг, 3,1Зммоль). Суміш нагріли і витримали при температурі 802 протягом 2год., після чого їй дали можливість охолонути до кімнатної температури. Додали ЕЮАс (200мл) і НО (100мл). Органічну фазу промили
НО (2х250мл), насиченим розчином Масі (100мл), висушили над М95О, і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 2095 ЕЮАс в і гексані, отримавши сполуку 260А (1,09г, 8995) у вигляді масла оранжевого кольору. с
В. 4-Аміно-7-хлор-2-метилбензо|б)гіофен (2608) со с і - « - с Розчин 1,09г (4,67ммоль) сполуки 260А в 20мл АсОН с 10мл ЕЮДс і 2мл НоО нагріли до температури 809С і й піддали обробці порошковим залізом (1,3г, 23,4ммоль). Суміш нагріли і витримали при температурі 809 "» протягом 40 хвилин, після чого їй дали можливість охолонути до кімнатної температури. Суміш відфільтрували через целіт при елююванні ЕЮАс. Фільтрат промили насиченим розчином МансСоз, висушили над Моз, і
Концентрували у вакуумі. Додали ММ-діетиланілін (1Омл), і реакційну суміш нагріли і витримали при температурі -І 21592 протягом бгод. Після охолодження до кімнатної температури додали Ін. розчин НС (2Омл), і реакційну со суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Суміш екстрагували ЕЮдАс (З хЗОмл). Органічну фазу промили насиченим розчином МансСо»з, висушили над Ма5О, і концентрували у вакуумі. Сирий продукт іме) очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 2595 ЕЮАс в гексані,
Фу 50 отримавни сполуку 2608 (32Омг, 35905) у вигляді твердої речовини бежевого кольору. сл (Зас,4р8,78,7а20)-2-(7-Хлор-2-метилбензо|б)гіофен-4-іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діо н (260С)
Сполуку 2608 (49мг, 0,25ммоль) привели у взаємодію в герметичній колбі зі сполукою 20А (73,5мг, 22 0,Звммоль), Ма5О, (75мг, 0,6Зммоль) і ЕЇзМ (17Омкл, 1,25ммоль) в 250мкл толуолу згідно зі способом, описаним
ГФ! в Прикладі 208С, отримавши після очистки за допомогою препаративної НРІС з оберненою фазою (УМО 55
Оз 20Хх100мм, елюювання 30-10095 водним розчином метанолу протягом 12 хвилин, що містив 0,195 розчин о ТЕА, 20Омл/хв.), 28мг (3095) сполуки 260С у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. НРІ С: 9695 при 3.18 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним бо розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ОСІ): т/2 376,0 (МІ".
Приклад 261
ІЗао,4В(Е), 78, 7ао, 1-4-(2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|-2-масляной кислоти, б фенілметиловий естер (2611)
нео - ще
Ай ї ї 5 70 НН
Сполуку 247 (0,500г, 1,34ммоль) розчинили в ТГФ (20мл) і додали бензил (трифенілфосфораніліден) (0,55Гг, 1,34ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 672С протягом 2год. і після цього концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на ЗіОо при елююванні 596 водним розчином ацетон/95906СНСІз дала 0,65г сполуки 261 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 9995 при 3,717 19 Хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М5 (Е5): т/2 5071
ІМ'ННІ",
Приклад 262 20 (Зао,4р8,78,7ао)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-бутанова кислота (262) нн у) сч і
ВЕ ю
Н «со
Сполуку 261 (0,60г, 1,19ммоль) розчинили в ЕЮН/Е(ЮАс (5мл/5мл) і додали 1095 Ра/сС (0,30Ог), після цього ввели балонний водень. Через 8год. реакційну суміш відфільтрували через целіт і концентрували під зниженим СМ тиском, отримавши сполуку 262 (0,47г) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9895 при 2.81 хвилин с (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином
Зо метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/:2 419,1 МАНІ)". в
Приклад 263 (Зао,4р8,78,7ао, 3-2-(4-ціано-1-нафталеніл)-М-(4-фторфеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-бутанамід (263) «
Н - с -І (ог) б і А юю Н
Ф 50 Сполуку 262 (0,030г, О0,072ммоль) розчинили в СНЗСМ (мл), Після цього додали ОСС (0,014г, О0,072ммоль) і
НОАс (0,0098г, 0,072ммоль), а потім 4-фторанілін (0,007мл, 0,072ммоль). Реакційну суміш перемішували в сп атмосфері аргону протягом 14год., і сирий продукт розчинили в МеонН, очистили за допомогою препаративної
НРІС з оберненою фазою (колонка УМО МР-0О0О5, 20х100мм, елюювання від 2095 В до 10095 В протягом 15 хвилин і витримування (Ф 10095 В протягом 10 хвилин). Сполуку 263 (0,020г) виділили у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 3.217 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання о протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). М5 (Е5): т/:2 512,1 (МАНІ. ю Приклад 264
ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, 60 3|-4-(7-(2-(Ацетилоксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкар бонітрил і
ІЗак-(Зао,4р8,5р, 78, 7ао)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол -2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (264 і 2430ІЇ) б5
М Н СМ ще і й оно но с З че -к ж о
Ай й й нд то Рацемічну суміш сполук 24301 і 24301Її (1,90 грамів розчинили в 100мл безводного ТГФ у колбі ємністю 2л. У колбу при перемішуванні ввели безводний трет-бутилметиловий естер (90Омл) і вінілацетат (40мл), і додали ліпазу (20г, тип ІІ, сирий продукт із підшлункової залози свині, Зідта, Саї. Мо/ 5126). Реакційну суміш перемішували протягом 21год. при кімнатній температурі, при котрій додали ще 5 грамів ліпази і 20мл вінілацетату. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 19 годин, витримували при т температурі 42 без перемішування протягом Збгод., а після цього перемішували при кімнатній температурі протягом ще 22год. (поки за допомогою хіральної НРІ С не був виявлений потрібний відсоток енантіомерного надлишку). Для моніторингу реакції відібрали 20О0мкл суміші і піддали їх центрифугуванню. Отриманий супернатант (10О0мкл) висушили в атмосфері азоту, а осад розчинили в 100мкл ЕН і піддали НРІ С-аналізу: 1) НРІ С з оберненою фазою: Колонка, УМО-005 АО 150х4,6; витрата 1,2мл/хв.; об'єм зразка 10мкл розчинник А,: 1мМ НС у воді; розчинник В, Месм); моніторинг на ЗООнм
Градієнт:
Час (хвилини) 0 8 8,5 9,5 10 12 во 3060 85 85 30 30 сч о 2) Хіральна НРІ С: Колонка СНІКАЇ! СЕЇ 0) 4,6х250мМмМ рухома фаза, гексан/ МЕОН/ЕЮН (8:1:1) витрата Тмл/хв.; об'єм зразка 20мкл моніторинг на обох довжинах 220 і ЗООнм юю виконувалося при температурі 252С і 4090. (Се) (для визначення відсотку "ее" реакційної суміші)
Фермент видалили фільтруванням, і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Утворену суміш см розчинили в СНСІз і адсорбували на силікагелі (63-200 мікрон). Утворену тверду речовину помістили у о
МІ С-лійку (Мі С-лійка з внутрішнім діаметром (І.О0.) Зсм являє собою скляну лійку для вакуумної рідинної н коду пи ! ! : і - хроматографії, на дні якої є 24/40 сполучень), у котрій містився шар силікагелю (25-40 мікронів) заввишки 5см і створювався ступінчастий градієнт. Градієнт становив 10095 СНСЇІз у перших 3-х фракціях, далі йшли СНСІ5-190 меон (3 фракції), СНСІз-296 МеОнН (З фракції), СНСІз-390 МеонН (З фракції), СНСІз-495 Меон (З фракції) і, нарешті, СНСІз-596 МеОнН (З фракції). Об'єм фракцій становив 100мл аж до СНСІ3-3965 Меон, а від цієї точки « дю складав 200мл. Сполуку 264 елюювали в останніх двох фракціях 10095 СНО» і продовжували до першої фракції -
СНОСІ3-290 Меон. Сполуку 243бії елюювали, починаючи від другої фракції СНСІЗ-296 Меон і продовжували до с першої фракції СНСІз-596 МеонН. Проміжна сполука 24301ії містила невелику кількість кольорового домішку, який :з» видалили за допомогою колонки Зерпадех | Н-20 залитий в СНСІЗ-Меон (2:1), колонка (внутрішнім діаметром 2,5см і завдовжки 9Осм), одержавши в результаті 632мг сполуки 243Бії. Сполука 264: НРІ С умови: 9895 протягом 7.2 хвилин (час витримування) (спосіб 1), хіральна НРІС умови: 29.0 хвилин (Ф 259 (спосіб 2). Сполука -1 що 2430ІіЇ: НРІ С умови: 9895 протягом 4.6 хвилин (час витримування) (спосіб 1), хіральна НРІ С умови: 9695 ее при 25,7 хвилин (час витримування) ((Ф 252) і 19.8 хвилин (час витримування) ((Ф 402) (спосіб 2). со Приклад 265 з КЗао4р,7р8,7ао, (Е)Л-4-(Октагідро-4-метип-1,3-діоксо-7-(4-оксо-4-феніл-2-бутенил)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбо
Ме нітрил (265) сл нс о «С Для нова ей о ії нн 60 Сполуку 247 (0,050г, 0,134ммоль) розчинили в ТГФ (1,5мл) і додали (фенациліден)утрифенілфосфоран (0,051г, 0,134ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 672 протягом 24год. і після цього охолодили до температури 232С і концентрували у вакуумі. Далі сирий продукт очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (колонка УМО МР-005, 20х100мм, елюювання від 2095 В до 10095 В протягом 15 хвилин і витримування (Ф 100958 протягом 10 хвилин), отримавши сполуку (0,040г) у вигляді твердої бо речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 3,503 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм,
елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 477,1 МАНІ.
Приклад 266
КЗао4р,7р8,7ао, (Е)Л)-4-(Октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(4-гідрокси-4-феніл-2-бутил)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкар бонітрил (266)
Фф -
З 5 нн
Сполуку 265 (0,010г, 0,021ммоль) розчинили в ЕЮН (2,Омл) і додали Ра/С (1095 Ра, О,005г), після цього подали балонний водень, і реакційну суміш перемішували при температурі 259С протягом Згод. Після цього реакційну суміш відфільтрували через целіт, промили ЕЮдс і концентрували у вакуумі, отримавши сполуку 266 у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору (0,009г). Очистка продукту не потребувалася. НРІ С: 10090 при 3.38 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕБ5): т/2: 503,2 |М.-Ма/ . (У тих випадках, коли реакція тривала 1 годину, отриманий продукт являв собою сполуку 455).
Приклади від 267 до 378
Способами, аналогічними описаним вище, були одержані інші сполуки за даним винаходом. Подані нижче, в с
Табл.5, сполуки згідно з Прикладами від 267 до 378 мають таку структурну формулу (де І являє собою зв'язок): о я 7 бер Кк
З ів) т со й Н сч
У Табл.5 подані значення членів С, В 7, найменування, час витримування, молекулярна маса і спосіб с одержання даних сполук. Абсолютна конфігурація цих сполук не була визначена. Для простоти номенклатури 3о сполуку 238і визначено як таку, що має "К" конфігурацію, а сполуку 238ії - як таку, що має "5" конфігурацію. в
Енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 238і, визначені в даному винаході як такі, що мають "К" конфігурацію, а енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 239ії, визначені в даному винаході як такі, що мають "5" конфігурацію. «
Умови хроматографії, що використовувалися для визначення часу витримування сполук, перелічених в З
Табл.5, були такими: | СМ5: Колонка УМО 55 005, 4,6х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин сумішшю 10-9095 с Меон/ноо, що містила 0,195 розчин ТЕА; витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм. СМ": Колонка УМО 55 005, з 4,6х5О0мм, елюювання протягом 2 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/н 250, що містила 0,195 розчин ТЕА; витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм. С: Колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин сумішшю 10-9096 Меон/носО, що містила 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм. Молекулярна -1 маса сполук, перелічених в Табл.5, визначалася за допомогою М5 (ЕБЗ)-спектрометрії за формулою п/з.
Таблиця 5 (ее) ю - в) Найменування 0 Часвитрим. Спосіб сполуки хв./молекулп., згідно з сл маса прикл.
Ф) іме) 60 б5
267 СЕ (Зас.ар,78,7а с)-(4- | 3871СМ5 | 204, 35
М (7-(2-(4- 549.0 (Мен
БромфеноксПцетилі|ок тагідро-4-метип-1,3- діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізоїндол-2-1п)-2- ; (трибторметилібенз 70 онітрил. з (Зас,4д,7 р, а) (4- 48 СсСМ5 204, 35
Кк (Октагідро-7-12-(4- 597.0 модфеноксі)етилі-4- ІМАНУ метил-1,3-діоксо-4,7- епоксі-2Н-ізоіндол-г- іпі-2- і (трифторметил)бенз онітрил. с о
Пр. Найменування | Час витрим. | Спосіб
Мо Сполуки хв./імолекул.| згідно з маса прикл. ою со
З (Зас4р,70,7к )-4- 3.95102 204, 35 с
МС й (Октагідро-4-метил- со 1,3-діоксо-7-(2-І4- трифторметил)фено те коецетилі-4,7-епоксі- 2Н-зоіндол-2-іл|-2- «
Се (трифторметил)бенз 7 онітрил. 2 с 270 Ст (Зах,48,78,7а с)-4- 366ІС 204, 35
І» ше (Октагідро-7-(2-(4- метоксифеноксі)етил 1-4-метил-1,3-діоксо- - 4,7-епоксі-2Н- со ізоіндол-2-іп)-2- о (трифторметил)бенз о Ж - онітрил.
ФО 50 сл
Ф) 5) 60 б5
271 СЕ (Зааар, 7, 7ах)а-- ЗІ С 204, 35
Ме (2-(4- о Етоксифеноксіетипі й октапідро-4-метип- 1,3-діоксо-4,7-епоксі- 2Н-ізоіїндоп-2-іл|-2- о (трифтор 70 Г метилп)бензо нітрил. т» 1272 з (Заа.48,78,7а 00)-4-17-| 3.971СМ5 | 204, 35
М (2-(А- 522.2 ІМяНГ
Хлорфеноксіетип|окт агідро-4-метил-1,3- діоксо-4 7-епоксі-2н.- ізоіїндол-2-ілі|-2-
Ст (трифторметил)бензо нітрил. сч 7 Г2т3 СЕ, (Зас,ар,78,7ас)-4-(2-1 3,77 СМ | 204,35 | Ц О
М (2-14-Ціано-3- 529.12 (трифторметил)фенілі ІМяНГ окта гідро-7-метил- о 1,3-діоксо-4,7-епоксі- с аН-ізоіндол-4- сч р іліетокси) бензойної киспоти, со метиловий естер. чн
Пр. Найменування Час витрим.) Спосіб « у | Мо Сполуки хв.Імопекул. | згідноз | - с маса прикп. ;» з | 274 В он (Зас.48,78,7ас)- 2.441С 204, 35 - Ом с Гексагідро-4-(2- со Фф гідроксіетил)-7-метил- 2-(3-метип-4- о нітрофенія)-4,7-
Фу? епоксі-1Н-ізоіндол- сл 1,3(2Н)діон.
Ф) 5) 60 б5
275 се (Заса.4р,78,7а о)-4- 39716 204, 35
МС Юктагідро-4-метил- о 1,3-діоксо- 7-(2414- (трифторметокси)фе ноксЦетил)і-4,7- епоксі-2Н-ізоїндоп-2- о. іп)-2-
СЕ, (трифторметил)бенз онітрил. 276 ' СН, (Зао48,78,7аш)-2- | З. СМ 20 т | (3,5- 341.2 ІМаЯНГ
Дихлорфеніл)гексагід ро-4,7-диметил-4,7- епоксі-1Н-ізоіндал- 1 ,З(2НІдіон. 277 СН, (Зас.48,7рД,7ас)- 3.041 СМ5 20 сч
Гексатідро-4,7- о
Фф диметип-2-(4-нітро-1-
Нафталеніл), -4,7- епоксі-1Н-ізоіїндоп- 1,3(2н)діон. ю «со с со м. « - с з -І со т б 50 сл (Ф) т бо б5
Пр. Найменування Час витрим. | Спосіб
Мо Сполуки хв.Імолекул.! згідно з маса прикл. 218 (Зас,48.78,7ао. 3-4- 4051 204, 35 ю (Октагідро-4-метил- г 1,3-діоксо-7-12-І4- (фенілметокси)фенокс
Цетил/|-4,7-епоксі-2Н-
Ізоїндол-2-іл|-2- 12 (трифторметил)бензо
З нітрил. 20 279 із! (Зас,48,78,7ас )- 2.507і12,743 204, 35
Гак; Гексагідро-4-(2- поворот і гідроксіетил)-7- |ние ізомери с 25 метил-2-(4-нітро-1- С о нафталеніл) -4,7- епоксі-1Н-їзоІндол- 1,3(2Н)діон. ю 30 «со з (Зас.4р,78,7а а)-4-(2- 3681 204, 35 с он (4- со й Фторфенокепетип||ге 35 ксагідро-7-метил-2- ге ф (З-метил-4- нітрофеніл)-4,7- «
Е епоксі-ТН-ізоіндол- 40 1,3(2А)дДіюн. - с з с (Зас,48,78,7а0)-4- 41110 204, 35 -І М (ІОктагідро-4-метиле со о 1.3-діоксо-7-(2-І14- ((трифторметил)/тісі о феноксі)етилі-4,7- ву 70 епоксі-2Н-ізоіндол-2- сл 5 іпр2- вс (трифторметил)бенз онітрил. (Ф) т бо б5
Пр. с Найменування Час витрим. | Спосіб
Мо Сполуки хв.імолекул. | згідно з
Й Маса прикп.
З (Зас48,7р,78а )-4- 38816 204, 35 70 М |Октагідро-д-метил- о 7-і(2-(4-нітрафенокси) етилі-1,3-діоксо-4,7-
Епоксі-2Н-ізоіндол-2- (твифторметил) трифторметил)бенз
МО о нітрил. (Зас,4р,70,7а о)-4- 3.68 3.80 204, 35
Мч (2-(4- | поворотні
Ф Фторфеноксі)етил|ге| ізомери СС с крсагідро-7-метил-2- о (4-нітро-1- нафталеніл) -4,7- епоксі-ТН-ізоїндол- ю зо 1,3(2нЗдіон, о с со
З (Зас,48,7В,7ас )-4- зва 204, 35 що М (Окгагідро-7-метип- - ву 1,3-діоксо-7-(2-(2- (трифторметил)фен оксіетил)-4,7-епокеї- « 2Н-ізосїндол-2-ілі-2- шЗ с (трифторметил)бенз з» онітрил.
В. з (Зао.48,70,7асд-4- | ЗАС 204, 35
Со М (4-(2-(2- з о Бромфеноксізетиліо
В ктагідро-7-метил-
Ф 1,3-діоксо-4,7- сл епоко-2Н-ізоїндол- 2-іп|-2- (трифторметил)бенз о
Ф) нітрил. 5) бо б5
Пр. Найменування | Час витрим. Спосіб
Мо Сполуки хв.імопекуп.! згідно з й маса прикл.
СЕЗ (Зао4р,?78,7ао)-4- 0 З ВІС 204, 35
М (4-(2-(3- 70 й Фторфеноксі)етил|о ктагідро-7-метил- 1,3-діоксо-4,7- епоксі-2Н-ізоїндоп- 15 2-іп|-2- (трифторметил)беназ онітрил. 20 287 Нн (Зао28,78,7а а)- 1161 З "щї Гексагідро-2-14-(1Н- є імідазол-1-ілуфенілі|- 4-метил-4,7-епоксі- сч 25 1Н-ізоїндоп- 1,3(2н)діон. о зо 1 2881 г : (Зас,48,70,7а0)-2- 1 2811 3 ви
Фк (3-Хлор-4-(2- іо
ХХ тіазолілуфенілі|гексає Га
Сі ідро-4-метил-4,7- со епоксі-1Н-ізоіндол- 35 1,(2Нідіон. - з Е « сн, (Зао,48,70р,7аод- 2,741С 20 о Гексагідро-4,7- не с Ф диметил-2-(5-метил- ;» 4-нітрофеніл)-4,7- епоксі-1Н-ізсіндол- 1,3(2Н)діон. -І со юю о СН, (Зас,48,78,7асд- 2,711 20
Гексагідро-4,7-
Ф диметип-2-(2-метип- сл Н. 4-нітрафенілі-4,7-
Н епоксі-1Н-ізоїндол- 1,(2Нідіон.
Ф) о) бо б5
Пр. Найменування Час витрим. | Спосіб
Мо сполуки хв./молекул.| згідно з маса прикл. 291 1 ч (Зас,4р,7р,7а о)-2- 2.9381С 294 (3,5-
Дихлорфеніл)гаксагті сі дро-4-(2-
Гідроксіетил) -7- метип-4,7-епаксі-1ін- 75 ізаїндол-1,3(2Н)діюн. с (Зас48,708,7а о)-2- 4031С 204, 35 (3,5-Дихлорфеніл)-4- (2-(4-фторфенокси 20 с ' зетип)гексатідро-7- метил-4,7-епоксі-1 Н- ізоїндол-1,З(2НІдіон. с 25 Й о з (Зас4р, 7, га с)-4- 3.25ІС 204, 35
МС (Октагідро-4-(2-(4-
ФІ гідроксифеноксі)етил ю зо 1І.77-метил-1,3-дюксо- 4,7-епоксі-2Н- що ізоіндол-2-іп|-2- с он (трифторметил)бенз со о 35 нітрил. ге я (Зас,48,7р,7асшаа- ЗІ С 204, 35 че мі Г2-(4- « 40 Ціанофенохксі)етил|о в) с -- ктагпдро-7-метил-1,3- хз» | діоксо-4,7-епоксі-2Н- -х ізоїндол-2-іп|-2-
Ск (трифторметил)бенз -І о со нітрил. 5) б 50 с
Ф) 5) бо б5
Пр. Найменування |Часвитрим.| Спосіб
Мо сполуки хв.імолекул! згідно з маса прикл. г (Заа.48,70,720)-4- | З.85ІС 204, 35 то М ІЇОктагідро-4-метил-
Ф 1,3-діоксо-7-(2-І(3- (трифторметип)фен оксЦетипі-4,7-епоксі- в 2Н-ізоіндол-2-іл|-2- (трифторметип)бенз о нітрил. їз (Зас,48,78,7а)-4-І4- 3841с 204, 35 (2-(3- сч
Бромфеноксізетил|ск о тагідро-7-метил-1,3- діоксо-4, 7-епокси-
ВІ 2Н.- Ізоіндол-2-іл|-2- (трифторметил)бенз юю то онітрил, Ге) 297 Ст (Зас,4р,7р,7а с) | 3731С 205 сч
М А-((4-Фторфеніп) со метипліоктагідро-7- метил-1,3-діоксо- - 4,7-епоксі-2Н- ізоїндоп-2-1п|-2- (трифторметитбенз « онітрил. -о с ;» сн, (Зас,48,7Д,7ас)-2- | 1.511С 20 ай (1,8-дигідро1-метип-
М і б.оксо-3- ї НУ піридинил)гексагідр ее) о о-4,7-диметаил-4,7- ю епоксі-1Н-ізоіндоп- 1,(2ндіон.
Ф сл 5Б сн, (Зас.48, 78, 7а0)- 1,731С 20 о Гексагідро-4,7-
М диметил- т ко бо о б5
Пр. Найменування |Часвитрим.| Спосіб
Мо спопуки хв.імолекулі згідно з маса прикл. 2-4(1-метип-б-оксо-3- 70 пиперидинип)-4,7- епокс-1Н-ізоіндал- 1,3(2Нудіон. тв ст (За, АВ,78,7ас)-444-| 34616 204, 35
М (2-(3-
Ціанофеноксі)етил|ок тапідро-7-метил-1,93- діоксо-4,7-епоксі-2А- 720 ізоіїндол-2-іп|-2- (трифторметип)бенз о нітрил. с о
З (Зас,4р,78,72а)-4-2-| АТІС 204, 35
М (4-Ціано-3- ю зо Фф (трифторметил)фені пі окта гідро-7-метил- і 1,3-діоксо-4, 7-епоксі- с 4н-ізоїндол-а- со іптетоксиїбензойної кислоти, ї-
С фенілметиловий
Рв естер. « - с
І» СВ (Зао.49,78,7а0)-4- з51с 204, 35
М ІОктапдро-4-метил- 1,3-діоксо-7-(2-
Ше феноксіетил) -4,7- со епоксі-2Н-ізоіндоп-2- ю іл)-2- (трифторметип)бенз
Ф онітриял. с (Ф) т бо б5
Пер. Найменування |Часвитрим.; Спосіб
Мо сполуки хн.імолекулі згідно з маса прикп. (Зва, 40,7 ДВ, 7ас)-2- З401С 20 70 (3,5-Дихлор-4- нітрофеніп)гексагідр с сі о-4,7-диметил-4,7-
МО» епоксі-1Н-ізоіїндол- 1,342Н)діон. сн, (Зас2р,78,730)-2- | 2,581 29 (3,5-Дихлор-4- гідроксифеніл)гексагі с дро-4,7-диметип-4,7- ух епоксі- 1Н-ізоіндол» 1,3(2Н)діон. с о ю со
СН, (Заса,4р8,78,7ас)-2-(5-1. 2.96 і 3.05 20 с
Фтор-1-нафталеніл)) поворотні со
Фо гексагідро-4,7- ізомери І 0 ча диметил-4,7-епоксі- 1н-ізоїндоп- 1,К2Н!діон. « - с сн, (Зас,4д,7р,7ас) | 26012,73 20 "» Гексагідро-4,7- поворотні " Фе диметил-2-(1- | ізомери їС 15 нафталеніл) -4, 7- - епоксі-1Н-ізоіндол- 1,З(2Н)діон. (сг) то
ФО 50 307 СН, (Зас,4р,708,тас)- 28521С 20 сл Гексагідро-2-13- метокси-4-(5- ря о оксазолил)фенілі- сн 4. 7-диметип-4,7- (Ф. т 5 - ит, епока-1Н-ізоіндол- о 1,3(2Нідіон. бо б5
Пр. Найменування |Час витрим.! Спосіб
Ко сполуки хв.Імолекул! згідно з маса прикл. я (Зао,40,7ДВ,7ас)- 3.42 і 3,55 204, 35 70 Гексагідро-4-І2-(4- | поворотні
Фо метоксифеноксіетил | ізомери С 1.2-метип-2-(4-нітро-
Мо, 1-нафтапеніл) -4,7- епаксі-1А-ізоїндол» " 1,3(2н)діон. ве 720 (Зас48,78,7ао)- 3.81 і 3,93 204, 35
Гексагідро-4-метил- | поворотні фе 2-(д-нітро-1- ізомери С нафталеніл) -7-12-(4- сч
ЩО (трифторметил)фено коЦетилі|-4,7-епоксі- і9) 1Н-ізоїндол- й 1,3(2Н)діон. ю со 310 (Зао48,78,7ас)- 1 3481361 204, 35 сч
Гексагідро-4-метил- | поворотні
Фе 2-(4-нітро-1- ізомери ІС со
Зо нафталеніл)-7-(2-(4- ї-
МО, нітрофенокси) Етил|- 4,7-епоксі-1Н- ко, ізоїндол-1,3(2)діон. « 47 з СН, (Зао.4В,7В,тао)-2- | 1881 20 З
У (1,6-дигідро-1,4- з» / диметил-б-оксо-3- 5; о піридикилугексагідро не -4,7-диметил-4,7- 7 епоксі-1Н-ізоіндол- (ог) 1,3(2Н)діон. т
ФО 50 с (Ф) т бо б5
312 (Зач,48,7Д,7 ас)-4- 383 204, 35 (ІОктагідро-7-метил- ІС во 2-(4-нітро-1- нафталенілі -1,3- ко. діоксо-4,7-епоксі-4Н- ізоїндол-4- іліетокси|бензонітри д.
Пр. Найменування ІЧасвитрим.| Спосіб
Мо сполуки хв.імолекул| згідно з /5 маса прикл. 20 СН, (Зас,4р.78,7ас)-4- | 2.38 20 (Октагідро-4,7- і диметип-1,3-діоксо- 4,7-епоксі-2Н- в см ізоіндол-д-іп)- 1,2: сч бензопдикарбонітри о) п. зо я (Зас,40,78,7ао)-442-| 3,521 С 36 ви
Брометил)гексагідро- (Се)
Фе 7-метил-2-(4-нітро- 1- с нафтапенілі -4,7- со
МО, епоксі-1Н-ізоїндол- 35 1,3(2Н)діон. - (Зас.4р,70,7а0)-4-І4-! 3.191 3.35 223, 35
Ві І2-44- поворотні « 40 Фо о Ціанофеноксі)етиліок| зомери І С З с тагідро-7-метил-1,3- » см діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізоіндол-2-іл|-1- см нафталін - карбонітрил. со о (Зас,4р,78,7ас3)-4- | 3.34 і 3,50 223, 35
ФО (Октагідро-4-(2-(4- | поворотні сп Фо метоксифеноксі)етип | ізомери ІС -7-метил-1,3-діоксо- си 4,7-епокси-2 Н-
Ізоіндоп-2-іл|1- о нафталін ю Код карбонітрил. 60 б5
Пе. Найменування (Час витрим.о Спосіб
Мо сполуки хв.імолекулі згідно з маса прикл. тю | З17 (Зас,48,78,7ас)-4- | 3.34 1 3,50 223, 35 (Октагідро-4-(2-(3- | поворотні
Фе о метоксифеноксі)етил!| ізомери СС -7-метил-1,3-діоксо- к 4,7-епоксі-2Н- щі о ізоіндол-г-ілі-1-
Ст нафталін : карбонітрил. 7 (Зас.4й, 71,7 ао)-4-(4- 3.45 і 3.61 223, 35 ві р-(3- поворотні
Фе Фторфеноксі)етилі|ок; ізомери ІС тагідро-7-метил-1,3- с що С діоксо-4,7-епоксі-2Н- о ізоіндол-2-іліІ-1- нафталін карбонітрил. ю со (Зас,4р,78,7а0)-4- її 3.01 і 3. 18 223, 35 Їй
ІОктагідро-4-метил-7-| поворотні со
Фе 12-І3-(8- ізомери С ї- морфолініп)феноаоксіЇ см й етилі-1,3-діоксо-4,7-
Мк епоксі-2Н-ізоіїндол-2- « з 0. іп|-1-нафталін о с карбонітрил. ;» щи ті (Зас,4р,7 В, 7ао)-4- 3.701383 | 223, 35
ІОктагідро-4-метил-7-! поворотні со че о (2-І4-нітро-3- ізомери (С о (трифторметил)фено бу ксіетилі-1,3-діоксо- гу 4,7-апокси-2Н- сл Мо; ізоїндал-2-ілі-1- нафталін карбонітрил.
Ф) хо) 60 б5
Пр. Найменування |Час витрим.о Спосіб
Мо сполуки хв.імолекул. згідно з маса прики, (Зав. 48,7Д,7ас)-4-(4-| 3.391355 223, 35 (2-(3- поворотні фі Ціанофеноксі)етил|ок| ізомери С тагідро-7-метил-1,3-
С діоксо-4,7- Епоксі-2 Н-
М ізсіндол-2-іл|-1- нафталінкарбонітрил
СН, (Зас.4р,7р,7ас)-2- 2.34 С 20 720 (2.3-Дигідро-3- метил-2-оксо-6- бензотіазолілл ексагі дро-4,7-диметил-4,7- сч не ді епоксі-ї Н-ізаїндал- о 1,5(2НІідіон. ю 7 СН, (За, 48,78,7ао)-2- | 2.161162 20 се; (2,3-дигідро-2-оксо- сч 8- со іч бензотіазоліл)гексагі зв я- дро-4,7-диметил-4,7- те о епоксі-1Н-ізоіндол- 1.3(2Н)діон. « - с і . ч» (Зас,48,78,7а0)-4-(8-| 2.631279 223, 35 " (2-І8- поворотні
Фе (Диметипаміно)фено) ізомери ІС -1 75 ксіетиліоктагідро -7- с метип-1ї,З-діоксо-4,7- со ни Епокси-?Н- ко) н е ізоїндол-2-ілі-1- в) з нафталінкарбонітри л. сл
Ф) 5) бо б5
Пр. Найменування ІЧас витрим.! Спосіб
Мо сполуки хв.імолекул/ згідно з маса прикл. (Зас,«р,70,7а0а)-4-Д2-| 3421С 223, 35 б (4-Ціано-3-
Фе (трифторметин)фені ліокта гідро-7-метил- см 1,3-діоксо-4,7-епоксі-
Ге АН-ізвіндол-4- см іл|етокси)-1,2- бензопди карбонітрил.
СН, (Зао.48,78,7а03-42-| 1.841С 20
Ціано-5-(октагідро- 4,7-диметил-1,3- с не діоксо-4, 7-епоксі-2н- о о ізоіндол-2-іпіфенія!
Ст ацетамід. ю «со 327 сн, (Заа,4р,78,7803-4- 3,521с 20 (Октагідро-4,7- см й диметил- ,3-діоксо- с щу -4,7-епокоі-2Н- м ізоїндоп-2-іл)-2- (трифторметоксиюбе нзонітрип. « син, (Зас.4р8,78,7ас)-2- 24АТ1С 20 - то Метокси-4-(октагідро- с 4,7-диметил-1,3- ;» діоксо-4,7-епоксі-2Н- 4 СМ ізечядолі-2-іл)рбензо нітрил. -І со т ву си, (Заа,49,708,7аа)-і4- | 3.091С 20 (4,5-Дихлор-1Н- сл їмідазол-1- іл)феніл)гексагідро- се 4,7-диметил-4,7- 7 й епоксі-1Н-зоіндоп- іФ) сі 1,3/2Нідіон, т бо б5
Пр. Найменування |Часовитрим.о! Спосіб
Мо сполуки хв./мопекул| згідно з маса прикл, палить сп, (Зас.4р.7р,7ас)-і4-(4-| 3.041С 20 то Бром-1-метип-1Н- пиразол-3- іл)фенін)|гексатідро-
В У 4,7- Диметил-4,7- х М, епоксі-1Н-ізоіндол- сн. 1,3(2н)дісн. н (Заа,.48,78,7асд-а- 1 2.44 і 72.60 223
ІОктагідро-4-(2- поворотні
Фо гідроксіетил)-7- | ізомери С метил-1,3-діоксо-4,7- си епоксі-2Н-ізоаїндол-2- іпі-1-нафталін с карбонітрип. о
СН, (Зао,408,78,730)-2- 2,781С 20 о що йЙод-4-(Октагідро- с 4,7-диметил-1,3- сч
І дюксо-4,7-епоксі-2Н- сич ізоїндоп-2- со іл)бензонітрил. м- (Зао,40,70,7а03-4-(4-. 3.3913,53 | 223, 35 «
Г2-(А- поворотні -в с Фо Фторфеноксізетилі|ок) ізомери ІС "» тагідро-7-метил-1,3- " см діоксо-4,7-епоксі-2Н- їзоїндол-2-іпі- ще 45 1- нафталінкарбонітри со п о)
ФО 50 сл
Ф) о) бо б5 пр. Найменування Час витрим. | Спосіб
Мо сполуки хв.імолекул | згідно з
Й маса прикл. (Зас,4р,78,7ас)-4- 3.66 і 3,78 223, 35 т (Октагідро-4-метил- | поворотні то Фф 1,3-діоксо-7-(2-(4- | ізомери С (трифторметип)фен океЦетилі-4, 7-елоксі- 2Н-ізоїндол-2-іл)-1- нафталін
З карбонітрил. 7 (Зас,4р0,70,7аа)-4-І4-. 3.281341 | 223, 35 (2-(4-Ціано-3- поворотні
Фе фторфенокси ізомери С )етиліоктагідро-7- сч
С метип-1,3-діоксо-4,7- о епоксі-2Н-ізоіндоп-2- ілІ-1-нафтапін карбонітрил. ою со см 336 (Зао,4р0,78,7ас)-4- 3.94 І 4.01 223, 35 со т (Октагідро-4-метип- | поворотні щі Фо 1,3-діоксо-7-(2- ізомери С -
Е (2,3,5,0-тетрафтор-4- си (трифторметил)іфена «
Е ксПетилі-4,7-епоксі- 2Н-ізоіндол-2-ілі-1- о) с нафталін ;» карбонітрил. -І ее) СН, (Зас4р,7рД,Тасд- 2.06ІС 20 кю Гексагідро-4,7- диметил-2-І4-(1Н-
Ф 1,2,4-триазоп-3- сл нем іл)фенілі|-4, 7-епокеї-
МЕ! 1НУзоїндоп- 1,3(2НІдіон.
Ф) о) бо б5
Пр. Найменування Час витрим. | Спосіб
Мо Сполуки хв./молекул | згідно з
ЩІ маса прикл.
СН, (Зас4р,70,7ас)-2-|4- 24216 20 (4,5-дигідро-5-оксо- то ) - 1,2,4-оксадіазол-3- іл)фенілігексагідро- тк 4,7-диметил-4,7- й-о Епоксі-1Н-ізоїндол- о 1,3(2НіІдіон.
СН, (Засо,48,70,7ас)- 211 20
Гексаспідро-2-І(3- метокси-4-(2- оксазопилуфеніл-
І. їн, 47.
Ом диметил-4,7-епоксі- ря ж-/ 1Н-ізоіндол- с 1,3(2НІ)дюн. о сн, (Зас,4р8,78,7ао)- 2.30 1.С 20 ю 7 Гексагідро-2-(4- Ф гідрокси-1- сч нафтапеніл) -4,7- 0 диметил-4,7-епоксі- со 1Н-ізоіндол- їм 1,9(2Н)дісн. «
СН, (Зас,40,78,780)- 1491С 20 2 с с Гексагідро-2-(8- ;з2 гідрокси-5- " я 1 1 хинолініл)-4,7- он диметил-4,7-епоксі-
Ше 1Н-ізоіндол- о 1,3(2Нідіоя, трифторацет (1:1) 5)
ФО 50 сл
Ф) 5) бо б5
(Засх,40,7р,7ас)-4- 2421 204, 35 «СН ІОктагідро-4-метил- м 1,3-діоксо-7-(2-
ЕС (метил(фенілметил) см І аміно|стилі-4,7- епоксі-2Н-зоїндол-2- іл|-2- то РЕ (трифторметил)бенз о нітрил. 7 Гв Найменування | Час витрим. | Спосіб
Мо сполуки хв.Імолекул | згідно з маса прикл.
СН, (Зах,48,78,7ас)- 1891С 20
Гексагідро-4,7- с - диметил-2-(5- с » М хинолініт-4,7-вепоксі- о 1Н-ізоїндол- 1,3(2Нідісн. ю со си, (Заш.4р,7В,7а-5- 21816 20 с 2 ї (Октагідро-4,7- со диметип-1,3-діоксо- к щі ин 4,7-епоксі-2Н- ві ізоіїіндол-2-іп)-2- піридин « карбенітрил, ю Р р - с
І» сн, (Зас,48,7л, таня | 2.311С 20
У (Октапдро-4,7- жк диметип-1,3-діоксо- це. 4,7-епоксі-2Н- (ог) СМ ізоіндол-2-іп)-В- юю хинолинкарбонітрил ву 20 Й сл сн, (Зас,4р0,78,7ас)2- | 3.1013.29 20 55 (5-Бром-4-нітро-1- поворотні го нафталеніл) ізомери ІС о гексагідро-4,7- дк МО» ВІ диметип-4,7-епоксі- 1Н-ізоіндол- 1,3(29)діон. б5
347 СН, (Заш.48,78,7а0)-2- 1. 3.281 3.40 20 (5-Бром-1- поворотні
Фо нафталеніл) ізомери С гексагідро-4,7- диметил-4,7-евпоксі- 1Н-ізоїндоп- 1,(2НІдіон.
Сполуки хв./молекуп. | згідно з з маса прикл.
СН, (Зас,48,78,7ас)- 3081 20 ях Гексагідро-4,7- диметил-2-(8- з
М (трифторметил)-
Е хинопінія)|-4,7-епоксі- сч 7 з 1Н-ізоіндоп- о 1,5(2Н)діон. зо / 4-Фторбензойної | 3.6413,77 223 о кислоти, 2- поворотні (Се)
Фе ((Зас,4р,7 2, 7ас)-2-(4-| ізомери С сч
Ох: Ціано-1 -нафтапеніл) со м октагідро-7-метил- 1,3-діоксо-4,7-епоксі- їм
АНАзоїЇндол-д- в Уетиловий ефир. « -о - Бензолоцтової | 3531357 223 з й кислоти, 24 поворотні
Фо (Зас,48,78,7ав)-2-(4-! ізомери С 35 Ціано-1-нафталеніл) т С октагідро-7-метил- со 1,3-діоксо-4,7- 7 Епоксі-4Н-ізоіндол-4- етиловий ефир
Ф 4-Ффторбензол 3,53 і 3.66 223 сл оцтової кислоти, 2-І | поворотні
Фе о (Зах 4рД,78,7ао)-2-(4-| ізомери ІС
Ціано-1-нафталеніп) октагідро-7-метил- о 1,3-діоксо-4,7-епоксі- ко Е | 4Нн-ізоїндол-4- уетиловий ефир. бо б5
Пр. Найменування | Час витрим. | Спосіб
Мо Сполуки хв.імолекул, | згідно з маса прикла. (Зас.40,78,7ах)- 3.11сС 204, 35
Гексагідро-4-метил- ба у ее (метипсульфон
МО. йл)феноксЦетилі- 2- й (4-нітро-1- -о нафталеніл) -4,7- ст Я епоксі-1 Н-ізоіндоп- 1,3(22НІдіон.
СІ, Зао,46,78,7а0)- 2841с
Гексагідро-2-(2- сч ф нафталеніпл) -4,7- диметил-4,7-епоксі- (о) 1Н-зоіндол- 1,3(2НІдіон. ю о сн, (Зао,40,7р,7ас)-2-(4-1 3.22 1 3.34 20 сч
Хлор-1-нафталеніл)) поворотні
Фо гексагідро-4,7- ізомери ІС со
Зо диметил-4,7-епоксі» їм с 1Н-ізоїндол- 1,с(2НІдіон. « - с А (Заа,4р,79,7ац)-Л- 00 3521С 237 ;» (4-Хкорфеніл)
Фо чи метилі-2-(4-Ціано-1- нафталеніл) см актагідро-7-метил- со 1,3-діоксо-4,7-епоксі- сі АН-ізоіндол-4- з 50 ацетамід.
Ф сл
Ф) о) бо б5
Пр. Найменування | Час витрим. | Спосіб но Сполуки хв.Імолекул. | згідно з маса прикл. а и- 34516 223 70 Триметипл-3-оксо-
Фо о 2-оксабіцикло 12.2. )гертан-1- см карбонової кислоти, 2-
КЗас,4р,78,7ат)-2- (4-Ціано-1- нафталеніл) октагідро-7-метип- 7 1,3-діоксо-4,7- епоксі-4Н-ізоїндол- 4 Детиловий ефир. сч о 357 (х5)-а-Метоксига-| З1С (трифтормет ою
Фо ох ил)бензолоцтової кислоти, 2- ї-оі ск М Ї(Зао, 408,70, 7 ао)-2- сі ве (4-Ціано-1- со з нафталеніл) ща 7 октагідро-7-метилп- 3,3-діоксо-4.7- епоксі-АН-ізоіндоп- « 4-детиловий с 79 ефир. о) ;» 358 ( ай)- а-Метокси- 2.001С 223 (трифторметил)б
В. Ффф о ензопоцтової со киспоти, 2-(( з СМ во" Зао 40,78, 7ас)-2- в) Я (4-Ціано-1- нафталеніл) сл октагідро-7- метип-1,3-діоксо- 4,7-епоксі-4Н- 5 ізоіндол-4- о у|Їетиловий ефир. 5) бо б5
Пр. Найменування | Час овитрим. | Спосіб
Мо Спопуки хв.імопекуп. | згідно з маса прикл. (Зва,4р,78.7ао)-4-| 37913921 С 250 70 (ІОктагідро-4- поворотні
Фе метил-?-Г2-((7- ізомери
І метил-1,2- см Су бензизоксазол-3- 75 іл)оксі)етилі-1,3- діоксо-4,7-епоксі- 2Н-ізоіндол-2-іл|- 1-нафталін карбонітрил. (Зах,4р,7р,7ао)-4-| 3,5513,701С 250 см щі 14-2-(1,2- поворотні о
Фе | о Бензизоксазол-3- ізомери ілоксі)детиліоктагі
СМ у дро-7-метил-1,3- ою діоксо-4,7-епоксі- с 2Н-ізоіндоп-2-іЩ|- 1- см нафталінкарбоніт со рип. м « (Зас,48,78,7аораІ 3,51і3.661 С 223 З с І2- поворотні "з Ка у (БензоїлоксЦетил) ізомери " -2-(4-Ціано-1-
СМ нафталеніл) -1 щі гексагідро-7- метил-4,7-епоксі- со 1Н-ізвіндол- то 1,3(2НІдіон.
ФО 50 сл (Ф, то 60 б5 ож (Зас.48.78,7а0)-2- 3,5213.67160 223 й (4-Ціано-1- поворотні
Фо із нафталеніл)-4-Д2-| ізомери о й Це. їй й нітробензоїл)оксі етил| гекса гідро- 7- Метил-4,7- то епоксі-1Н- ізоїндол- 1,(2Н)Ідіон. з Пр. Найменування Час Спосіб
Мо сполуки нитримування! згідно з хв./імопекул. прикл,
Маса 4-Хпорбензой 37916 223
Ной кислоти, 2-
Фе ((Зао,48,78,7а- сч 29 2-(4-Ціано-1 - (5) о нафтапеній) октагідро-7- метил-!,З-діоксо- ою зо 4,7-епоксі-4Н- ізвіндол-4- Ф уієтиловий ефир. с со м. (Зає 28,78,7ас(Е) 41412 499.13 248
Ффф -4-(ІОктагідро-4- (МАНІ
Фе метип-7-13-(1- « й нафталеніп) -2- З с пропенилі-1,3- хз діоксо-4,7-епоксі- " 2Н-ізоіндол-2-іл|- 1- щи нафталінкарбоніт рип.
Ге) о;
ФО (Зас,48,78,7ас)- | 4.14 1 501.14! 248, 249 сп Фо во 4-ІОктагідро-4- ІМчИ метил-7-ІЇ3- (1-нафталеніл) пропіл(|-1,3- о діоксо-4, 7-епоксі- юю 2Н-Аізоіндол-г-іп|- 1-нафталін во карбонітрил. б5 сн, (Зас,48,7Д,7ао)- | 1.2510 337.0 29
Гексапідро-4,7- МАН диметил-2-(2- метил-б- ча і хинолініл)-4,7- епоксі-1Н- ' ізоїндол- то 1,3(2НІдіон.
Пр. Найменування | Час витрим. | Спосіб т5 | Мо сполуки хв.імолекул.. | згідно з маса прикл. 367 син, (Зас.4р,78,7ао)- | 1.06 11.29 їс 20
Гексагідро-2-(5- поворотні
Ї изохиноплініл)- | ізомери 323.0
З 48,7-диметил-4,7- (Мен н епоксі-1 Н- сі 7 ізоїндол- о 1,52Н)діон. сн, (Зас,4р0,78,7а0)-2-| 2.15162 329.0 20 ю 7 (6- (МеНг Ф
М Бензотіазоліл)гек сч 5 сагідро-4,7- диметил-4,7- со епоксі-1н- ї- ізоіндол- 1,(2Нідісн. « шщ с 369 (Заєс «8,78, 7аЕ)Ї 3,501 С 265 хз -4-(ІОктагідро-4- | 477.1 (МАНІ " Фо метил-1,3-діоксо- 7-(4-оксо-4-феніл- а ТИ 2-бутенил)-4,7- епоксі-2н. со ізоїіндол-2-ілІ-1-
ПФ) нафталінкарбоніт ву рил. сл (Ф) о) бо б5
3710 (Заж.ар,7А,?аш2-| 3.071С 236 (4-Ціано-1- 482.14 ІМеАНГ
Фе мг! нафтапленіл)
МН октагідро-М-(2- си гідроксифеніл)-7- метил-1,3-діоксо- 4,7-епоксі4Н- 7 ізоїндол-4- ацетамід. см о ю о см со ч- « - с ;» -І со о)
ФО 50 сл
Ф) о) бо б5
Пр. Найменування її Час онитрим. | Спосіб
Мо сполуки хв.імолекул. | згідно з
Маса прикл. з (Зас,В(Е),70, 228 ЦСабале| 0248 зо 7ао1-4-Октагідро- (МГ то че 4-метил- 7-І(3-(6- 2 метил-о-
С І піридикил)-2- во З пропенилі-1,3- діоксо-4,7-епохсі- 2Н-їзоіндол- 2-11). 1- нафталінкарбоніт рил. з72 | (Зас 48,78, 7а0)-4-| 2.19 10 466,32| 248, 259 сч з (Октагідро-4- (МН о
Фе метил-7-(3-(6- че оометил-й- гне | піридинил)пропіл| ю зо Ну З -1,3-діоксо-4,7- с епоксі-2Н- ізоїндол-2-іліІ-1- см нафталін со карбонітрил. м 373 Ізак- 3,731 С 485.65| 2З8К 239 « дю т (Зас4р,7 р, 7ас)|- МАНІ З с Фе 4А-(Октагідро-4-2- и (3-
Б см метоксифеноксі)е
На тил)|-7-метип-1,3- - 75 діоксо-4,7-епоксі- 2Н-ізоіндол-2-іл|-
Ге) 1- 7 нафталінкарбоніт
Фу 50 пил. 374 І(За5- З 3ІС 238ії, 239ІЇ сл (Заа.48,78,7293)-4- ж (Октагідро-4-(2-(3- ря р метоксифенокс)ети ліІ-?7-метил-1,3- о СМ що діокса-4,7-епоксі- о 2Н-ізоіндол-2-ілІ-1- нафталінкарбонітри 60 дл. б5
Пр. Найменування Час Спосіб
Но сполуки витримування | згідно з хвн.імолекул. | прикл, й Маса 375 ІЗак- 3.33 3.491425 ; 2381, 2391 (Зах, а4р,7р,7ао)|-4- поворотні 70 Фе (4-12-(4- ізомери
Ціанофеноксі)єтил) октагідро-7-метил- 1,3-діоксо-4,7- епоко-2Н-ізоЇндоп- 2-іпІ-1- нафтапінкарбонітри пл.
ІЗаб- 3,7316 483.85 1238ії, 23891 (Захар, 7а031-4- ІМАНГ
ОО К . в Ціанофеноксі)етилі си октагідро-7-метил- і) 1,3-діоксо-4,7- епоксі-2н-їзовіндол- 2-іпІ-1- юю нафтапінкарбонітри с л. сч 377 ІЗаса(ЕМВ 7асрі2.281С4892681 248 со щі що 4-4-І3-ИН- (МН т
Фо Рензімідазол-2-і111)- 2-пропениліокта "Кн гідро-7-метип-1,3- « діоксо-4,7-епокси- -о с 2н- "» ізоїіндол-2- и иліні- 15 нафталінкар - бонітрил со т б» 20 | 378 (Зас, 48,78, 7ао-4-(4- 2371 С 249 сп (3-(1Н-Бензімідазоп- 491.26
Фо 2-іл)пропіл|охта ІМмеНг ; гідро-7-метил-1,3- см М кн діоксо-4,7-впоксі-2Н- о 'Ф. ізоіндол-2-іп|-1- ю нафтанінкарбонітрил бо 65 Приклади від 379 до 381
У способи, аналогічні описаним вище, були одержані інші сполуки за даним винаходом. Подані нижче, в
Табл.б, сполуки згідно з Прикладами від 379 до 381 мають таку структурну формулу (де І являє собою зв'язок): ян о р афі ер, і: ЩЕ ке о
У Табл.б подані значення членів С, В 7, найменування, час витримування, молекулярна маса і спосіб одержання даних сполук. Умови хроматографії, що використовувалися для визначення часу витримування сполук, перелічених в Табл.б, були такими: | СМ5: Колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/Н»2с, що містила 0,195 розчин ТЕА; витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм. СМ":
Колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/нН 20, що містила 0,190 розчин ТЕА; витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм. ІС: Колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/Н»Ос, що містила 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм.
Молекулярну масу сполук, перелічених в Табл.б, визначали за допомогою М5 (ЕБ)-спектрометрії за формулою п/з.
Таблиця 6 ця
Пр. Найменування | Часовитрим. | Спосіб
Мо сполуки хв.імопекуп. | згідно з с маса приклп. Ге)
ІС) зо | 39 й (Заслс,7о,7ао)-4-1 З 51С 205 (Се)
Г4-ща-
Ффторфеніл)метилі|о сч ктагідро-7-метил- с 1,3-діоксо-4,7- м. апоксі-2Н-ізоіндол- 2-іл|-2- (трифторметил) « бензонітрил. тр т с . » " сн; (Заа 4, 7о,7тає)- 188с 27 15 Гексагідро-4,7- - М. диметил-2-(1- со СЯ; метил-б-оксо-3- о пиперидинил)-4,7- ко епоксі-1Н-ізоіндоп- бу 2 1,3«2Н)діон. сл 381 СИ, оксо-3- 1т1с 27 о НЕ) «х піридинилгексагідр о | М о-4,7-диметил-4,7- "СВ епоксі-1Н-ізоіндол- 60 Ні 1,3(2НІдіон.
Приклади від 382 до 383 65 У способи, аналогічні описаним вище, були одержані інші сполуки за даним винаходом. Подані нижче, в
Табл.7, сполуки згідно з Прикладами від 382 до 383 мають структуру, найменування, час витримування,
молекулярну масу і способи одержання, подані нижче, в Табл.7. Умови хроматографії, що використовувалися для визначення часу витримування сполук, перелічених в Табл.7, були такими: | СМ: Колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/н 250, що містила 0,195 розчин ТЕА; витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм. І СМ5": Колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин сумішшю 10-9096 Меон/нос, що містила 0,195 розчин ТЕА; витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм. С: Колонка УМО 55
ОО 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин сумішшю 10-9090 Меон/Н 250, що містила 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм. Молекулярна маса сполук, перелічених в Табл.7, визначалася за допомогою М5 (ЕБЗ)-спектрометрії за формулою т/з. 70 Таблиця 7
Пр. Структура Найменування Час Спосіб у5 | Мо. сполуки витрим. згідно з хв. прикл. 20 г о (Заа,40,78,7а0)-2-| 3631С 255
І4-Ціано-3-
Еу М (трифторметил) , феніпіоктагідро- зв 0 й Е 1,3-діоксо-7-(о- см (фенілметокси) о см етипі-4,7-епоксі-
АН-ізаіндол-4- пропаннітрил. юю 30 «со (Зао.48,7р,7ах)-2- 3641 255 сч
І4-Ціано-3- со (трифторметил) 35 н фаеніп|октагідро- - 1,3-діоксо-7-(2- м (фенілметокси)
Н з етилі-4,7-епоксі- « 20 о «4Н-ізоіндол-4- п с ск СМ пропаннітрил ;»
Приклади с 384 по 418 -1 У способи, аналогічні описаним вище, були одержані інші сполуки за даним винаходом. Подані нижче, в
Табл.в8, сполуки згідно з Прикладами від 384 до 418 мають таку структурну формулу (де І являє собою зв'язок): со о с 7 ко б б 50 ї т
ЕЗї 5 сп б й я я
У Табл.8 подані значення членів С, В 7, найменування, час витримування, молекулярна маса і спосіб го одержання даних сполук. Абсолютну конфігурацію даних сполук визначено не було. Для простоти номенклатури
ГФ! сполуку 243Оі визначено тут як таку, що має "5" конфігурацію, а сполуку 2430ії - як як таку, що має "К" конфігурацію. Енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 24301, визначені в даному винаході як такі, що о мають "5" конфігурацію, а енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 24301Її, визначені в даному винаході як такі, що мають "К" конфігурацію. бо Умови хроматографії, що використовувалися для визначення часу витримування сполук, перелічених в
Табл.8, були такими: | СМ5: Колонка УМО 55 005, 4,6х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин сумішшю 10-9095
Меон/ноо, що містила 0,195 розчин ТЕА; витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм. СМ": Колонка УМО 55 005, 4,6х5О0мм, елюювання протягом 2 хвилин сумішшю 10-9096 Меон/нН 20, що містила 0,1 95 розчин ТЕА; витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм. С: Колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин сумішшю бо 10-9095 Меон/ньо, що містила 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм. Молекулярну масу сполук, перелічених в Табл.8, визначали за допомогою М5 (Е5)-спектрометрії згідно з формулою: п/з.
Таблиця 8
Пр. Найменування |! Час витрим.| Спосіб
Мо сполуки хв.імопекул,| згідно з
Маса прикл. (Зас Ар, 78, 7ас) -4- 3181 227, 228,
Г7-(2-(8- 494.40 229 че Ціанофенокси) ІМеНІ етиліоктагідро -5-гідрокси-4-метил- 1,3-діоксо-4,7- р епоксі-2Н-ізоіндол- 2- ипі-1- нафталінкарбонітри п.
ІЗа5-(Зає,40,7р,7ас) 3.19 24301, 244 см 14417-12-(1,3- 5183 (5)
Бензодіоксол-5- (ІМ-НяО Асі ілоксі)етил) окта см гідро-5-гідрокси-4- ою зо метил-і,3-дюкКсо-
ВИ ро ат-епоксіон- Ф ізоіндоп-2- с алі . со з5 нафталінкар онітри Кк « - с ;» -І (о) хо)
ФО 50 сл (Ф) хо) бо б5
Пр. Найменування |Час витрим.! Спосіб
Ко сполуки хв.імолекул| згідно з
Й маса прикл.
ІЗак- 3221 С 23401, то (Зва,4р,7В, гас) 1-4-(7-І 005712 заг
Фо о (2-(1,3-Бензодіоксол- | (М-НЯОАСГ о-ілокси )етил| окта гідро-5-гідрокси-4- о метил-1,3-діоксо-4,7- --и епаксі-2Н-ізвіндол-2- і|-1- нафталінкарбонітрил. 387 (Заб-(Зах ар, 7В, ас) 3371 12430 гА| см що 3-4-(7-12-((5-Хлор-2- 582.2 о ліридинил)оксЦетил)о!ї ІМ-Н-ОСАсТ -д ктагідро-5-гідроксіий-4-
С її метил-1,3-діоксо-4,7- ю зо ще епоксі-2Н-ізоіндол-2- со сі і-1- сч нафталінкаросонітрил ' со м. 388 ГЗаг-(Зас,йр, "ва! 3371 24301, « 14-17-12-Ц5-Хплор-2- 504,0 244 20 Фо піридинил)оксі|їетил|Іої (МАНІ З с - ктагідро-5-гідрокси-4- 1 ж з» см її метип-1,3-діоксо- схе 4,7-епоксі-2Н- ізоїіндол-2- -І иліІ-1-нафталін со карбонітрил. хо) . б 50 сл
Ф) хо) 60 б5
Пр. Найменування |Час витрим.) Спосіб
Мо спопуки хн./молекул!| згідно з маса прикл.
ІЗаб5-(Зас,4р,7р,7ая)| 35110 24301, 248 14-17-12-А- 503.08
Фе Хлорфенокси) ІМАНГ етил|октагідро «5- сте гідрокси-4-метил-1,3-
Діоксо-4,7-епоксі-2Н- сі ізвіндол-2- ипі-1- р. нафталінкарбаонітрил
Ізак- З51сС 24301, шо (Зас40.7р,7 ас) |-4-(7- 503.08 24дії сч зв - (2-(а-Хлорфенокси) | (МеНУ і о) етиліоктагідро -5-
СМ гідрокси-4-метил-1,3- діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізоїндол-2-іл)-1- що то нафталін Се) карбонітрил. сч со
ІЗаб-(Зас,4р.7р,7асіі! 3.51С 2430, 24А 447-22-48. 53
Фе Ацетипфенокси) МАН етипісктагідро -5- « си гідрокси-4-метил-1,3- -о с діоксо-4,7-епоксі-2 Н- з» ізоїндол-2- " Ну і4. илі-1- 15 нафталін -І карбБонітрилп.
Со 5)
ФО 50 сл
Ф) 5) бо б5
І(Зак- 3.51. 503.13) 24301, 244 (Зао,48,28,7ао) 1-4- ІМАНГ рас ло
Ацетилфенокси) їй етиліоктагідро -5- гідрокси-4-метил- 1,3-діоксо-4,7- нео епоксі-2Н-ізоіндол- 2- ил)-1-нафталін карбонітрил.
Пр. Найменування ) Час витрим. Спосіб
Но сполуки хв.імолекул.| згідно з
Маса прикл.
ІЗаб5- 391 2430 24а| м з (Зас.4р,78,7а03 4-0 49413 о
Фе о І(7-(2-(3- (ІМеНГІ
Ціанофенокси) етиліоктагідро -5- ю зо гідрокси-4-метил- со 1,3-діоксо-4,7- епоксі-2Н-ізоіндал- с 2- со ипі|-1- щі нафталін - карбонітрил. « п ще т с Ізак- 3.9 с 49413 | 249Бії, 244 й (Засар, "В, 7ао) 1-| 0 МНГ » во оч,
Ціанофенокси) - 75 г етипл|октагідро -5-
М гідрокси-4-метил- бо 1,3-діоксо-4,7- 7 епоксі-2Н-ізоіндол- 2- мліІ-1-
Ф кафталінкарбонітр сл ил. (Ф) т бо б5 о ІЗа5-(Зас,4р,"В,тав) 3851 | 24301, 44
І14ЧОктагідро-5- 523.17
Фо Ф підрокси-4-метип- Мен 1,3-діоксо-7-|2- сМ (5,6,7.8-тетрагідро- 1- нафталеніл)оксДети то ліІ-4,7-епоксі-2Н- ізаїндол-2-іл)|-1- нафтагінкарбонітри п. см о юю о см со
Кк « - с з -І со хо)
Ф 50 сл
Ф) хо) 60 б5
Пв. Найменування | Чає витрим.| Спосіб
Мо сполуки хв.іімолекул.| згідно з маса прики.
Дн ІЗаб-(Зас,4р,78,7ас) 38516 24301, 244 70 І4- (Октагідро-5- 5231 7 гідрокси-4-метия- ІМЯНІ 1,3-діоксо-7-12-
СМ (,б,7,8-тетрагідро- 1-нафталеніл) т5 оксіетияі-4,7-епоксі- 2Н-ізоіндолп-2-ілі|-1- нафталінкарбонітри л. 397 ІЗаб5-(Зас,4р, В, 7ас)| 3291 2430, 248 1А-ІОктагідро-5- 537.13 сч що Фф а гідрокси-4-метипл- МАНІ о 1,3-діоксо-7-(2- с І5,5,7,8-тетрагідро- о 5-оКксо-1- ю нафтапеніл)оксі|ети с пІ-4,7-епоксі-2Н- ізоіндол-2-іліІ-1- с нафтаплінкарбонітри со л. Кк 398 (Зат-(Заа,4р.78,7аю)! 3.2910 | 24301, 244)
І Октапідро-5- 537.13 70 Фо гідрокси-4-метил- ІМяНІ З с 1,3-діоксо-7-(2- ;» ; І(5,5.7 .8-тетрагідро- 6) и оксо-1- -І нафтапеніліксоЦети со п|-4,7-епоксі-2Н- ізоіндоп-2-1п|-1- дк нафталінкарбонітри
ФО 50 дл. сл
Ф) о) бо б5
Пр. Найменування | Час витрим.| Спосіб
Мо сполуки хв.імолекул,. | згідно з маса прикл.
ІЗа5-(Заєар, рас) 3.281606 2430, 2441 70 11-(7-4(2-(4- 487.11 (МАНІ
Фо Фторфенокси) етипіоктагідро -5- си гідрокси-4-метип-1,3- 15 діожксо-4,7-епоксі-2Н- ізоїндоп-2- илі-1- нафталінкарбонітрил 20 І
ІЗан-(Зає,4р,78,7ао) 3271С 2430, в 14-і742-(- автлір|мену| гад сч
Фе Фторфенокси) (о) етил|октагідро -5- гідрокси-4-метил-1,3- діоксо-4,7-епоксі-2Н- юю то ізроіндоп-2- «со илі-1- сч нафтапінкарбонітрил со 35 | м. (За5-Захар,7ртає| 3151 12430, 244) З
І4-(Октагідро-5- | 551.15 МАНІ - с че о | гідрокси-4-метил-?- ;» (2-((4-метил-2-оксо- см 2Н-1-бензопіран-7- ілуоксі|етилі» 1,3- ш- я діоксо-4,7-епоксі-2н- со -х ізоіндол-2»іл|-1- ю (у |нафталінкарбонітрил
ФО 50 Ії сл
Ф) о) бо б5
Пр. Найменування | Час витрим,/ Спосіб
Мо сполуки хн.імолекул. | згідно з маса прикп.
ІЗак- 3З1бІС 24АЗОЇ, то (Зас,48,76,7а0)14- | 551.10(МеНІ | 0244
Фе (ІОктагідро-5- гідрокси-4-метип-7- си (2-Ї44-метил-2-оксо- 75 2Н-1-бензопіран-7- іл)іохсЦетилі-1,3- но- діоксо-4,7-епоксі- а 2Н-Азоіндол-2-іл|-1- нафталінкарбонітри 20 п. сч 25 о
ІЗа5- 3281 24301, 2441 (Заа,а40,78,7ас) 1-4- | 529.19 (МАГ
Фо (7-2-3,5- ю 30 Диметоксифеноксі)є со см тил|октагідро-5- о гідрокси-4-метип- сч
Й 1,3-діоксо-4,7- Го) зв Сн» ств епоксі-2Н'ізоїндоя- к илі|-1- нафталінкарбонітри « 40 л. -о с з (зак-(Зас40,78,7ас)| 3261 | 2430, 1-4-12-І2-(3,5- 529.12 2адії г Диметохсифенокс)ет| /(МеНГ
В. иліоктагідро-5-
Со гідрокси-4-метил-1,3-
ПФ) її їй діоков велетні --
Ф Н» з ипін» сл нафталінкарбонітрил (Ф) о) бо б5
НИ ин ий їй
Мо сполуки хв.імолекул| згідно з й маса прикл. (Зан-(Зас,40,78,7аю| 3.681С 2АЗІ, 11-4-(7-(2-(4-Хлор-3- | 0 517.33 244
Фо метилфенокси) ІМНГ етиліоктагідро -5-
СМ гідрокси-4-метил-1,3- н діоксо-4, 7-епоксі-2Н- а ізоїндол-2-іліІ-1- нафталінкарбонітрил
І
ІзЗак- 3231С 2431, см з ї (Зас,4р8.78,7ас)1-4-(7-| 530.13 244й о
Фе о (2-(4-Шано-2,3- (МАНІ дифторфенокси )етилі|октагідро-5- ою гпідрохси-4-метил-1,3- с см Діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізоїіндол-2-1л)-1- с нафталінкарбонітрил со 7 Га? Заб-Зацав7в тає! 35 2430252) 4-(7-(2-І(б-Хлор-1,2- | 602.1 ЇМ-
ФФ бензизоксазол-3- НОСІ « іл)оксі)етилі|октатідро- то см Б-гідрокси-4-метил-1,3- а - діоксо-4,7-епоксі-2Н- :» | ізоіндол-2-іл|-1- с нафталінкарбонітрил. -І що 408 І(Зан-(Зас,п,7в,7аєі| 3571 124301, 253 по 4-17-12-((5-Хлор-1,2- ! 802.0 (М-
Фо Фо Я Ббензизоксазол-3- НОдег сп ще іп)оксЦетил|октагідро- 5-гідрокси-4-метип-1,3- діоксо-4, 7-епоксі-2Н- ізоїндол-2- о с илі-ї- кю нафталінкарбонітрия. бо б5
Пер, с Найменування Час витрим.| сСлосіб
Мо сполуки хв./мопекул. | згідно з маса прикл.
ІЗанк-(Зає «р, 7р,7ао) 2.501С 241, 253 70 1-3-(2-(2-(4-Ціано-1- | 518.27 ІМАНГ
Фо о насфтапеніл)ок
Же тагідро-6-гідрокси-7- см - метип-1,3-діоксо- но 4,7-епоксі-4Н- 9 а ізвбіндолп-4- ілзетіокси|-5- изоксазолкарбонова ї кислоти, метиловий естер.
ІЗак-Засо,4р,7рД,7 ас) 2.831606 24301, сч 14-Юктагідро-5- | 536.30 (МН гадії о ф гідрокси-4-метип- 1,3-діоксо-7-(2-І4- це (1Н-1,2,4-триазол-1- з іл)уфеноксДЦетилі-4,7- що
М епоксі-2Н-їзоіндоп-2- (Се) шк ілі1- сч / нафталінкарбонітри л. со м. 411 ІЗаб5-(Зає 4р,70,7аі| 2,521 С 12431М,2441) « дю 1-4-І7-12-4(7-Хпор-4- | 554.13 (МАНІ З с Фо хинолініл)окоЦетиліо . й ктагідро- 5-гідрокси- но СМ " Й | 4-метил-1,3-діоксо- сі з 4,7-епоксі-2Н- щи ізоїіндол-2-іл|-1- нафтаплінкарбонітри
Со л, трифуорацетат
Ге) 1:1).
ФО 50 сл
Ф) о) бо б5
По. Найменування | Час витрим. | Методика
Мо спопуки хв.імолекул. Пр. маса маса (Зак-(Зао,40,70, ас) 2,531 24301, о 1-4-(2-(2-(7-Хпор-4- | 554.27 ІМАНІ галі
Фо | хинолініл)оксЦетил|о д ктагідро-5-гідрокси-
ЦД | 4-метил-! "З-діоксо- 18 сі Б 4,7-епоксі-2Н- ізоіндол-2- ите1- нафтапічкарооснітри л, трифторацетат (111). см
І(Зак- 3.1310568.1 Ю-24301Ї, о (За.4р,5р8,78, ас) (М-НяОасї 24ді
Фо Р-р-о» сз Бензоксазолилоксце ою зо її М типіоктагідро-5- гідрокси-4-метип- ее, 1,3-діоксо-4, 7-епоксі- сч 2Н-ізоіїндол-2- Йлі-1- со нафталінкарбонітри л у «
І(зап- 2.3410525.2| 0 2430Х, не) с (Зх,48,50,780,7аєюр | МН 254 з» Фо Її 4-(Октагідро-5- гідрокси-4-метил-7- не. тм тм (2-(О-метил-9Н- 7 Лев пурин-8- оо ча ілаксЦетилі-1,3- ю Кк діоксо-4,7-епоксі- 2НАзоіндол-я-іп|-1-
Ф нафталінкарбонітри сл л
Ф) о) бо б5 о
Мо сполуки хв.імолекул. | згідно з маса прикл.
Ізак- 3331 251,253 ту (За.48,58,78,7ас)|- то Фо 4-ІОктагідро-5- 2 гідрокси-4-метип-7-
М н (2-(-метил-1Н- , ндазоп-3- 15 іп)оксі)етил)-3- діоксо-4,7-епоксі- 2Н-ізоіндал-2-іп|-1- нафталінкарбонітри 20 л
ІЗа5- 317ІїС 243БІЇ, в (За,48,58,7р8,7ас) | 55ЗЛО(МеНІ! 0244 сч
Фо о 4-(Октагідро-5- (6) гідрокси-4-метип-7- (2-14-(1,2,3- тіадіазол-5- ю
Зо іп)феноксЦетил|- со й 1,3-діоксо-4, 7- сч нн епоксі-2Н.ізоїндол- 2-іл|ї- со 35 нафтаглінкарбонітри ї- л 417 ІЗак- 32016 2430, 1 з (За,4р,58,78,7ао)- | 553.25 МАНІ галі 2 с Фо А-(Октагйдро-5- ;» пдрокси-4-метил-7- се (2-14-41,2,3- тіадіазоп-5- - іп)феноксЦетил|- со ай | 1,3-діоксо-4,7-
М епоксі-2Н-ізоіїндол- дк 2-іл|і-1-
ФУ о нафталінкарбонітри сл л
Ф) о) бо б5
Пр. Найменування | Час витрим.| Спосіб
Мо сполуки хв./мопекуп,.! згідно з й маса прикл.
І(Зає- 34516 АЗІЇ, 70 За, 48,58,70,78а)1- | 538.23 ЇМНГ гадії
Фо о 4-І(Октагідро-5- гідрокси-4- метил- см ОО 3 З-діоксо-т-г2-(5- хх (трифторметил )-2- 9 СЕ піридинилі з оксідетилі-4,7- епоксі-2Н-ізоіндол- 2- Мпі-1- нафталінкарбонітри л
Ізак- 3451С 2АЗО, см (Зи,48,58,78,7ас3)-4-|538.23(МАНИ| 0 244й о
Фе (Октапдро-5- - гідрокси-4-метип-1,3- см ії діоксо-7-12-Ц5- ою зо ху (трифторметил 3-2»
ТЕ піридинил) і з оксПетилі-4,7-епоксі- с 2Н-їзоіндол-2-іп|Е1- со зе нафталінкарбонітрил ща « тя 8 с (Заб5- 3.021с 24301, хз (За,4р8,58,78,7ашу-4- 24ді " Фе Г7-2-К(6-Хлор-2- - метил-4- - сн І пиримидинилюкси н сн | Іетиліоктагідро-5- со з ! гідрокси-4-метил-1,3- т діоксо-4,7-епоксі-2Н- бу іІзоіндоп-2- иг|-1- сл нафталівкарбонітрип
Ф) хо) 60 б5
Пр. Найменування Час Спосіб згідно
Мо сполуки витрим. з прикл. й хп./мол. маса
ІЗан- 3.02 24301, 244 (За,48,58,78,7а Іс ; о оД-4417-12-Ц5- я Хпор-2-метил-
М і д- чок н МС пиримидинильо кси іетипіоктагідро- 5-гідрокси-4- метил-1,3- дюксо-4,7- епоксі-2Н- ізоїндолп-2- ил. сч нафталінкарбо о нітрил
ІС)
Приклад 422 (Зао48,78,7а0. іш 3-2-(7-Бром-2,1,3-бензоксадіазол-4-іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон (422С) см
Бе со є о м. й
У ЕЕ « 70 А. 4-Бром-7-нітробензофуразан (422А) с МО. ;» с-ще -1 їЧ (ее)
До розчину 2,6-диброманіліну (1,0г, 4,0ммоль) в СНСІз (мл) додали суспензію тСРВА (7095 за допомогою іме) й й й й М
НРІС, 1,4г, в Оммоль) в СНСІЗз (Змл), і утворену суміш перемішували протягом 24год. при кімнатній (о) 50 температурі. Реакційну суміш розбавили СНСІз і промили послідовно 2956 розчином Ма»б»2Оз, 595 розчином
Ма»Со» і розсолом. Органічний шар висушили над Ма»з5О, і концентрували під зниженим тиском. У результаті сл с я залишилася тверда речовина, яку суспендували в ДМСО (15мл). До цієї суспензії додали розчин МаМаз (272мгГ, 4,19ммоль) в ДМСО (15мл) при кімнатній температурі. Утворену суміш перемішували при кімнатній температурі ря аж поки не виділилася більша частина азоту, а після цього швидко нагріли до температури 1202 протягом З хвилин. Реакційну суміш охолодили і вилили на здрібнений лід (100г). Після витримування протягом 1 години
ГФ) осад відфільтрували, висушили у вакуумі і повторно розчинили в концентрованій НоЗО, (5мл). До цього г) розчину додали розчин Мамо» (400мг, 4,7ммоль) в 50956 НьЗО, (1,бмл), і температуру підтримували на рівні 602С. По завершенню добавлення суміш нагріли і витримали при температурі 859С протягом 30 хвилин, бор охолодиИли до кімнатної температури і вилили на здрібнений лід (40г). Додали ЕЮАс, шари розділили, і водяний шар екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари висушили над Ма»зО, і концентрували під зниженим тиском.
У результаті залишилася тверда речовина, яку очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, ЕЮАс (2090) в гексані), отримавши сполуку 422А (785мг, 81905) у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору.
В. 4-Бром-7-амінобензофуразан (4228) б5
Мн, і
Розчин сполуки 422А (563Змг, 2,31ммоль) в АСОН (5мл) нагріли до температури 702С і додали однією порцією 7/0 порошок Рег (258мг, 4,62ммоль). Утворену темну реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин, охолодили до кімнатної температури і концентрували під зниженим тиском. Осад перенесли в Е(ОАс, і утворений розчин промили насиченим розчином Ма»СОз. Органічний шар висушили над Ма»5О,, концентрували у вакуумі і очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 10-6095 ЕЮАс в гексані, отримавши 47Омг (95965) сполуки 4228 у вигляді твердої речовини червоного кольору. с (Зао,4р8,78,7ао)-2-(7-Бром-2,1,3-бензоксадіазол-4-іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)діон (4223)
Суміш сполуки 4228 (4Змг, 0,20ммоль), сполуки 20А (45мг, 0,2Зммоль), МазО, (бОмг, 0О,5О0ммоль), ЕБМ (139мкл, 1,0ммоль) і 1,2-диметоксіетану (ЗООмкл) помістили в герметичну колбу, нагріли і витримали при температурі 13593 протягом 14год. Після охолодження до кімнатної температури суміш відфільтрували через целіт при елююванні МеоОН, одержавши в результаті тверду речовину темного кольору, котру очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 5-4095 Е(Ас в гексані, отримавши 42мг (54905) сполуки 422С у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 9995 при 2,96 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х5Омм Ваїївіїс, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,290 се
НіЗРО,, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). ІН яЯМР (ацетон-ав, 400Мгц): 5 - 8,00 (д, 9У-7,5гц, 1Н), 7,45 (д, Го)
У-7,5гц, 1Н), 3,31 (с, 2Н), 1,98-1,93 (м, 2Н), 1,74-1,69 (м, 2Н), 1,57 (с, 6Н).
Приклад 423 (Зао,4р8,7рД,7ао, зо 3-7-(Октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-2,1,3-бензоксадіазол-4-карбонітрил (423) й нс Те; о о сч 7 Її со зб ВМ : м є нн
До розчину сполуки 422С (42мг, 0,11ммоль) в ОМА (Імл) додали СиСМ (2Омг, 0,22ммоль), утворену суміш « нагріли і витримали при температурі 1509 протягом бгод. Суміші дали можливість охолонути до кімнатної температури і розподілили між ЕЮдс і розчином Масм (5г/5Омл). Шари розділили, і водяний шар екстрагували но) с один раз ЕЮАс. Об'єднані органічні фази висушили над Ма»зО), концентрували у вакуумі й очистили за "» допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 20-70956 ЕЮАс в гексані, отримавши 1Змг (35905) " сполуки 423 у вигляді масла жовтого кольору. НРІ С: 9995 при 2.66 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55
ОО5 4,6х5Омм Вагїіївіїс, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 Н ЗРО, 4мл/хв., - 75 моніторинг на 220нм). М5 (Е5)У; т/2 396,9 М-НОАСГ.
Приклад 424 (ее) (Зао,4р8,7рД,7ао, 7 3-7-(Октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-3,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-2,1,3-бензотіадіазол-4-карбонітрил (4248) го М
Яй о сл м, і І, у о 55 г ДН
А. 4-Ціано-7-аміно-бензотіадіазол (424А) іме)
МН. зак
У б5 Розчин 2-Ціано-5-нітрофенілендіаміну (78мг, О,44ммоль, отриманий так, як описано в (МО 00765011) в ЗОСІ»
(2мл) нагріли і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом Згод. Утвореній суміші дали можливість охолонути до кімнатної температури, а після цього вилили на воду з льодом. Додали СНьоСі», шари розділили і водяний шар екстрагували двічі СН Сі». Об'єднані органічні фази висушили над М950,, концентрували у вакуумі й очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 5095 ЕЮАс в гексані, отримавши 4-ціано-7-нітробензотіадіазол. Цей продукт розчинили в АСОН (2мл), що містив ЕЮАс (мл) і
НО (0,2мл), і нагріли до температури 702С. При цій температурі додали однією порцією порошок Рег (78мг, 1,41ммоль), темну суміш перемішували протягом 20 хвилин і після цього охолодили до кімнатної температури.
Реакційну суміш відфільтрували через целіт при елююванні ЕОАс, промили насиченим розчином Ма»СоОз, 7/о висушили над МозоО, і концентрували у вакуумі. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 20-7096 ЕОАс в гексані, дала на виході 47мг (6795) сполуки 424А у вигляді твердої речовини коричневого кольору.
В. (Зао,4р8,78,7ао)-7-(Октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2,1,3-бензотіадіазол-4-карбо 75 нітрил (4248)
Суміш сполуки 424А (З5мг, 0,20ммоль), сполуки 20А (45мг, 0,2Зммоль), МазО, (бОмг, 0О,5О0ммоль), ЕБМ (139мкл, 1,0ммоль) і ОМЕ (200мкл) помістили в герметичну колбу, нагріли і витримали при температурі 13590 протягом 14год. Після охолодження до кімнатної температури суміш відфільтрували через целіт при елююванні
Меон, одержавши в результаті тверду речовину темного кольору, котру очистили за допомогою комбінованої флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням розчином 10-5095 ЕЮАс в гексані, препаративної НРІС з оберненою фазою (УМО 55 005 20Х100мм, з елююванням 27-10095 водним розчином метанолу протягом 10 хвилин, що містив 0,195 розчину ТЕА, витрата 20мл/хв.), отримавши Збмг (5195) сполуки 424В у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 9895 при 2.45 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мМм
Ваїїївійс, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 Н ЗРО), витрата 4мл/хв., с моніторинг на 220нм). М5 (ОСІ): т/: 355,0 МАНІ". о
Приклад 425 (Зао,4р8,7рД,7ао, 3-ч-(2-(2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-Діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|етил)|-4-фтор-М-метилб ензамід (4258) юю
Е «со с 0 с
Су» о - 2 дя їх
А. 4-Фтор-М-метил-М-(2-(5-метилфуран-2-іл)-етил|бензамід (425А) т с ;» уог -І ман (6090 дисперсію в маслі, б5мг, 1,63ммоль) додали порціями до розчину 4-фтор-М-(2-(5-метил-2-фураніл)етил|бензаміду (269мг, 1,09ммоль, 237А) в ТГФ (бмл). Після завершення со виділення газу додали по краплях йодметан (0,14мл, 2,18ммоль). Коли НРІ С-аналіз показав завершення реакції ко на 5095, суміш концентрували під зниженим тиском і повторно піддали зазначеним вище обробкам. Після того, як вихідний матеріал повністю прореагував, до суміші додали Но і суміш екстрагували ЕЮАс (2х5мл). Об'єднані
Ф органічні шари висушили над Ма»ЗзО, і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою сл флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 2095 водним розчином ацетону в СНСІз, дала 238мг (84965) сполуки 425А. НРІ С: 98905 при 2.94 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотепех-ргіте З5-С18 4,6Хх50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 (МАНІ - 262,38. о В. (Зао,4р8,7 В, 7ао)-М-(2-(2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|етил|)- о 4-фтор-М метилбензамід (4258)
Розчин сполуки 425А (183мг, 0,75бммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрилу 60 (174мг, 0,75ммоль) в бензолі (1мл) нагріли і витримали при температурі 602С протягом 15год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, отримавши З57мг сирої проміжної сполуки. Зазначену сполуку (156бмг) розчинили в Е(ОАс (бмл), до розчину додали 10956 Ра/С (1бмг) і суміш перемішували в атмосфері водню із балона протягом ночі. Після цього реакційну суміш відфільтрували через подушку из целіту і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (УМО 55 005 20Х100мм, бо 20-10095 водний розчин метанолу протягом 15 хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, 2Омл/хв., моніторинг на
220Онм) дала 160,Змг (7290) сполуку 4258 у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІ С: 9995 при 3.23 хвилини (час витримування) (Колонка Рпепотепех-ргіте 555-218 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм).
МБ (Е5): т/2 МАНІ - 512,19.
Приклад 426 (Зао,4р8,78,7ао, )-Гексагідро-4,7-диметил-2-І4-(2,2,2-трифтор-1-гідроксіетил)феніл/)-4,7-епоксі-1Н-ізоіїндол-1,93(2Н)діон (4268) он о 3
М й й
А. вро (426А) ва з В й.
Сполука 426А була отримана згідно зі способом, описаним в |Зіемаїгїі, К. еї а). Сап. 9. Спет. 58, 2491-2496 о (19803). Мавн, (47мг, 1,235ммоль) додали до розчину п-амінотрифторацетофенону (155,7мг, 0,82З3ммоль, синтезованого так, як описано у І(Кіабипде, К. 9. еї аІ. 9У. Огд. Спет. 35, 1711-1712 (1970)), в ізопропанолі (Змл) при кімнатній температурі. Через 30 хвилин реакцію погасили фосфатним буфером (рН 7,2), розбавили юю НоО і екстрагували ЕЮАс (2х1Омл). Об'єднані органічні шари висушили над Ма»5О, і концентрували під зниженим тиском, отримавши 154мг (9895) сполуки 426А у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. ї-о
Продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. НРІ С: 9995 при 0.42 хвилини (час... Се витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9096 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М (ЕБ5): т/2 МАНІ - со 192,13. -
В. (Зао,4р,7рД,7ао)-Гексагідро-4,7-диметил-2-І4-(2,2,2-трифтор-1-гідроксіетил)феніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2
НІдіон (4268) «
Суміш сполуки 426А (75,3мг, 0,394), сполуки 20А (51,5мг, О0,262ммоль), триетиламіну (0,15мл) і Ма5О,Х (Бомг) в толуолі (1мл) нагріли в герметичній колбі до температури 13523 протягом 15год. Суміш відфільтрували і о) с концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (колонка з» УМ 55 005 20Х100мм, 20-10095 водний розчин метанолу протягом 15 хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 20Омл/хв., моніторинг на 220нм) дала 63,1мг (6595) сполуки 426В у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІС: 98956 при 2.49 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотепех-ргіте 55-С18 4,6 х5Омм, 79 елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата - 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 МАН) - 370,16. (се) Приклад 427 (Зао,4р8,78,7ао, о 3-4-І4-2-(О1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксЦетил/)-1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2н (о) 50 -ізоіїндол-2-ілІ|І-2-(трифторметил)бензонітрил і сп (Зао,4 о, 7 о07 20)-4-І4-І(2-(1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксЦ|етил/|-1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-7-метил-1,3-діоксо -4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил (4271 і 4271) о
Св. є н
Ф) М о то о тВ5 В х-К
М "тв 60 й
ЕЕ вн я
Сполуку 204А (2,00г, 8,5Оммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрил 65 (1,50г, 5,6бммоль) змішали в бензолі (5,Омл), нагріли і витримали при температурі 602С протягом 14год., після цього охолодили до температури 2520. Розчинник видалили при температурі 402С у вакуумі протягом 1 години, отримавши сирий продукт, котрий очистили за допомогою флеш-хроматографії на 5іО» при елююванні 0,590
ЕЮАсС/СН-СІ», одержавши 2,0г сполуки 4271 і 1,3г сполуки 427м. Обидві сполуки являли собою тверді речовини світло-коричневого кольору. Сполука 427і: НРІ С: 9595 при 4.200 хвилини (час витримування) (колонка УМО 5
ОО 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 507,1 МАН)". Сполука 427ії: НРІ С: 9595 при 4.20 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/7 70. 5071 МАНІ".
Приклад 428
ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао,
Х-4(17-2-(1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-2Н-ізої ндол-2-іл|-2--трифторметил)бензонітрил і 19 ІЗа5-(Зао,4 р, ор, 7 В, 7ао-4(7-(2-((01,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етиліоктагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діок со-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-2--трифторметил)бензонітрил (4281 і 4281ії) се ст ста о о о о о о тв М м Тв на 4 : он - шо о б ВА) 5 о 7 В нн КОН о
Сполуку 4271 (1,40г, 2,77ммоль) і КАСТ(РРз)з (0,128г, 0,14ммоль) змішали в колбі. Колбу із сумішшю вакуумували і тричі заповнювали аргоном. Після цього за допомогою шприца додали ТГФ (З,Омл). Коли всі тверді частки розчинилися, по краплях додали катехолборан (0,5Омл, 5,54ммоль). Реакційну суміш юю перемішували при температурі 259 в атмосфері аргону протягом ЗО хвилин, після чого її охолодили до температури 09С. Додали фосфатний буфер (рН 7, 20мл), а потім - ЕН (1Омл) і 3095 НьО/НоО (2мл). ї-о
Реакційну суміш перемішували при температурі 09 протягом Згод. і екстрагували дихлорметаном (З х25мл). с
Об'єднані органічні шари промили їн. Маон (25мл), 1095 Ма»зОз (25мл) і розсолом (25мл), а сирий продукт со концентрували у вакуумі і очистили за допомогою флеш-хроматографії на 5» при елююванні від 290
Зо ЕЮАс/СНоСІ» до 1095 ЕЮАс/СНоСІо, отримавши 0,63г рацемічної суміші сполук 428і і 428ії у вигляді твердої в. речовини світло-жовтого кольору. НРІ С: 99905 при 3.867хв. (час витримування) (колонка УМО 55 005 4 бх5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 525,1 МАНІ. «
Рацемічну суміш сполук 428і і 428ії розділили за допомогою хіральної препаративної НРІ С з нормальною фазою, використовуючи колонку Спігасе! ОО (5смх5Осм) при елююванні 1395 розчинника В (ЕН) в розчиннику А З с (гексан), витрата 5Омл/хв. Сполуку 428і елюювали протягом часу від 34 хвилин до 38 хвилин, а сполуку 428ії "» елюювали протягом часу від 44 хвилин до 49 хвилин. Енатіомерний надлишок (ее) визначали за допомогою " хіральної НРІ С. Сполука 428і: ее х99965 (12,576 хвилини (час витримування) (колонка СпігаЇсе! 0 4,6 х250мм, елюювання ізократичне 8595 гептан/15906 МеОН/етанол (1:1), витрата мл/хв., моніторинг на 220нм, 40 ес). - 15 Сполука 428ії: ее 9995 (18.133 хвилини (час витримування) (колонка СпПігаІсе! 0.) 4,6 х250мм, елюювання ізократичне 8595 гептан/15965 МеОН/етанол (1:1), витрата Тмл/хв., моніторинг на 22Онм, 402С). (ее) Абсолютну конфігурацію сполук 428і і 428ії не встановлено. Для простоти номенклатури сполуку 4281 з визначено тут як таку, що має "К" конфігурацію, а сполуку 428ії - як таку, що має "5" конфігурацію.
Енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 428і, визначені в даному винаході як такі, що мають "К" б» конфігурацію, а енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 428ії, визначені в даному винаході як такі, «п що мають "5" конфігурацію.
Приклад 429
ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао, -4-(Октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бе нзонітрил і
Ф) ІЗа5-(Зао,48,58,7Д,7ао)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол ко -2-іл|-2-«трифторметил)бензонітрил (4291 і 4291ії) 60 б5 ст Си
СМ мое о о
Ко 0 о он
М М на Е із он
ХЕ щі 5 іш о оо шу 7о нн нн нн тн
Сполуку 428і (180мг, 0,34ммоль) розчинили в 295 НСІ/ЕЮН (5,Омл). Через 30 хвилин додали насичений
Мансоз»з, і водяний шар екстрагували дихлорметаном (20мл х3), промили розсолом і висушили над Ма»з5О,, отримавши 1З5мг сполуки 429і у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9995 при 2.257 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9096 водним розчином 75 метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 411,1 (МАНІ.
Описаний спосіб повторили зі сполукою 428ії, одержавши в результаті цільовий діол 429ії з аналогічним виходом.
Приклад 430
ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао, 31-4-(17-(2-(5-Хлор-2-піридиніл)оксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілі -2-«трифторметил)бензонітрил (430)
Се ск см о
Б о о о
Ї " а дм юю Е
ІС) ей ша ші о
НН Ф
Трифенілфосфін (0,026г, 0,098ммоль) і ОЕАО (0,023г, О0,098ммоль) змішали в ТГФ (0,бмл), Через 15 хвилин. су реакції до суміші додали 2-гідрокси-б-хлорпіридин (0,016г, 0,10О0ммоль). Суміш залишили перемішуватися протягом 10 хвилин і додали сполуку 429і (0,020г, 0,049ммоль). Далі реакційну суміш перемішували при со зв температурі 259С протягом 2год., а після цього сирий продукт очистили за допомогою препаративної ча
ТІ. С-хроматографії при елююванні 1095 водним розчином суміші ацетон/СНеІз, отримавши 0,014г сполуки 430 у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. НРІ С: 10095 при 3.370 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив « 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 522,08 МАНІ".
Приклад 431 - с ІЗа5-(Зао,4р8,5Д,78,7ао, "» 31-4-(7-(2-К5-Хлор-2-піридиніл)оксі|етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-ілі " -2-«трифторметип)бензонітрил (431)
Ст -1 іх Як о со о до их т н ї г с р бу ї м: щі У сп б' ж к де ни н
Трифенілфосфін (0,026г, О0,098ммоль) і ОЕАО (0,023г, О,098ммоль) змішали в ТГФ (0,5мл). Через 15 хвилин 5 тривання реакції до суміші додали 2-гідрокси-б-хлорпіридин (0,016бг, 0,10Оммоль). Суміш залишили перемішуватися протягом 10 хвилин і додали сполуку 429ії (0,020г, 0,049ммоль). Після цього реакційну суміш (Ф. перемішували при температурі 259С протягом 2год., а утворений сирий продукт очистили за допомогою ко препаративної ТІ С-хроматографії при елююванні 10956 водним розчином ацетону/СНСІз, отримавши 0,015г сполуки 431 у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. НРІ С: 10095 при 3.370 хвилини (час бр витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9075 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 522,08 МАНІ".
Приклад 432 (Зао,4р8,7рД,7ао, 3-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-М-(2-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-бутанамід 65 (432)
т н
М
Іі о о 70 Ф ; її нн
Сполуку 262 (0,100г, 0,239ммоль) розчинили в ДМФА (безводний, 1,5мл), додали ВОР (0,211г, 0,47в8ммоль), після цього 2-амінофенол (0,052г, 0,478ммоль) і М-метилморфолін (0,052мл, 0,478ммоль). Реакційну суміш 7/5 перемішували при температурі 2523 в атмосфері аргону протягом Згод., після чого сирий продукт очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (колонка УМО 55 005 20х100мм, 20-10095 водний розчин метанолу протягом 15 хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 2Омл/хв., моніторинг на 220нм), отримавши 0,0бог сполуки 432 у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. НРІ С: 10095 при 3.037 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9096 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТРА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 510,34 МАНІ".
Приклад 433 (Зао,4р8,7рД,7ао, 3-4-І4-І3-(2-Бензоксазоліл)пропт|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітр ил (433) с (8) хх І)
Мо і «А у й с і - хх ян
Трифенілфосфін (0,031г, О,118ммоль) і ОЕАО (0,027г, 0,118ммоль) змішали в ТГФ (0,5мл), Через 15 хвилин « тривання реакції до суміші додали сполуку 432 (0,030г, О0,059ммоль). Реакційну суміш залишили перемішували при температурі 2523 протягом 2год., після чого сирий продукт очистили за допомогою препаративної НРІ С з - с оберненою фазою (колонка УМО 55 005 20Х100мм, 20-10095 водний розчин метанолу протягом 15 хвилин, що ч» містив 0,196 розчин ТЕА, 20мл/хв., моніторинг на 220нм), отримавши О0,018г сполуки 433 у вигляді твердої " речовини світло-коричневого кольору. НРІ С: 10095 при 3.357 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 492,37 МАНІ".
Ш- Приклад 434
Го! (Зао,4р8,58,7р8,7асо, 3-4-(4-Етилоктагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітр іме) ил (434С)
ФО МС о Н і он г ЩЕ і о я я іме)
А. трет-Бутил-(2-(5-етилфуран-2-іл)-етокси)диметилсилан (434А) й ит ут
Імідазол (255мг, З,75ммоль) і ТВЗСІ (414мг, 2,75ммоль) додали до розчину 245А (З5Омг, 2,5ммоль) в ДМФА (4мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15год., після чого, щоб довести реакцію до ве кінця, до неї додали ще 10Омг (0,6бммоль) ТВЗСЇІ. Після перемішування ще протягом 1 години реакційну суміш розбавили діетиловим етером (100мл) і промили водою (2Омл), Тн. НСІ (20мл), водою (2Омл) і розсолом (20мл).
Органічний шар висушили над Ма»зО, і концентрували під зниженим тиском, отримавши 509мг сполуки 434А (80,3965) у вигляді масла жовтого кольору.
В. (Зао.4р8,78,72о)-4-І4-(2-І(1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі)етил)|-4-етил-1,3,За,4,7,7а-гексагідро-1,3-діоксо -4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (4348) м 7 о 5
С ї
ЕЕ нн
Розчин сполуки 434А (509мг, 2,0О0ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрилу 75 (498мг, 2,00ммоль) в бензолі (2мл) нагріли і витримали при температурі 602С протягом 18год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, отримавши 992мг (9995) сирої сполуки 4348, котру використовували безпосередньо на наступній стадії без подальшої очистки. с. (Зао,4р,5р,78,7 а0)-4-(7-(2-ЦО1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етил)-4-етилоктагідро-5-гідрокси-1,3-діоксо-4 7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (434С) їі тв с; і їх с (8) ж Я з
Я й
Суміш сполуки 4348 (992мг, 1,9в8ммоль) і КАСІХРРПНЗз)з (18Змг, 0,198ммоль) вакуумували і тричі заповняли ю аргоном. Після цього додали ТГФ (20мл), і коли всі тверді частки розчинилися, повільно, по краплях додали катехолборан (0,42мл, 3,9бммоль). Коли утворення продукту завершилася, що визначали за допомогою НРІС, |се) реакційну суміш охолодили до температури 02С і погасили фосфатним буфером (З4мл, рН 7,2). Після цього до сч неї додали ЕЮН (19мл) і 3095 НО» (2,9мл). Через 2 години ще додали фосфатний буфер (6б,8мл, рН 7,2), ЕЮН (3,вмл) і НО» (0,бмл). Далі реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Як тільки со проміжна сполука, боронат, повністю прореагувала, суміш екстрагували СНьЬСІ» (З0Омл), і об'єднані органічні їм- шари промили їн. Маон, 1095 розчином Манзо» і розсолом, а після цього висушили над Ма»5О). Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 109060 Меон/СНьЬсСІ» дала 75мг (9,395) сполуки 434С у вигляді твердої речовини сірого кольору. Умови НРІ С: 9795 при 2.43 хвилини (час витримування) (Колонка
Рпепотепех-ргіте 55-С18 4,6х5О0мм, 1095-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, градієнт з 0,295 «
НзРО,, моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 407,18 (МАНІ. - с р. а (Зао,4р,5р,78,7 а0)-4-(4-Етилоктагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксиетил)-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1 є» -нафталінкарбонітрил (4340)
Сполуку 434С (24мг, О0,04бммоль) розчинили в 295 концентрованої НСІ/ЕЮН (0,вмл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. До суміші додали холодний насичений МансСо», аж поки розчин -і не став основним (рН 8). Реакційну суміш екстрагували ЕЮАс (Зх2мл), і об'єднані органічні шари промили о розсолом (2х5омл) і висушили над безводним сульфатом натрію. Після концентрування у вакуумі одержали 14мг (7595) сполуки 4340 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9595 при 2.40 хвилини (час витримування) іме) (УМО 55 005 4,бх50мм, 1095-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, градієнт з 0,295 Н зРО,,
Фу 0200 моніторинг на 220нм).
Приклад 435 сл (Зао,4р,5р,7р,7ас )-А4Г1712-(4-ЦіанофеноксіДетил|/|-4-етилоктагідро-5-гідрокси-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкар бонітрил (435)
Ме. о о
Ге) -
М бо і г ; ОН жот ж н Б рвВАО (39,бмг, 0,172ммоль) додали до розчину РРиИз (45,1мг, 0,172ммоль) в ТГФ (0О,вмл). Після перемішування протягом 10 хвилин додали 4-ціанофенол (20,5мг, 0,172ммоль) і реакційну суміш перемішували б5 й й й : Я но протягом ще 5 хвилин. Потім додали сполуку 434С (25,0мг, О,062ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Далі реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії з елююванням 1095 водним розчином ацетону/СНСІ з дала 18,1мг (0,03бммоль, 57,695) сполуки 435. Умови НРІ С: 9695 при 3.15 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,б6х5Омм, 1095-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, градієнт з 0,295 НзРО,, моніторинг на 22Онм).
М (ЕБ): т/2 508,14 (МАНІ.
Приклад 436 (Зао,4р8,7рД,7ао, )-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-М-(2-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-ехроксі-4Н-ізоіндол-4-етанамід 70 (436) і т5 Ж НЯ о о о
ТЬ
- -х
У ат нн
Сполуку 234В (0,100г, 0,25бммоль) розчинили в ДМФА (безводний, 1,5мл), додали ВОР (0,225г, 0,51ммоль), після цього 2-амінофенол (0,056бг, 0,5їммоль) і М-метилморфолін (0,05бмл, О,5іммоль). Реакційну суміш с об перемішували при температурі 252С в атмосфері аргону протягом Згод., після цього сирий продукт очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (УМО 55 005 20Х100мм, 20-10095 водний розчин метанолу і9) протягом 15 хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, 2Омл/хв., моніторинг на 220нм), отримавши 0,078г сполуки 436 у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. НРІ С: 10095 при 3.037 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив юю 0,196 розчин ТРА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М (Е5): т/2 482,34 МАНІ". «со
Приклад 437 (Зао,4р8,78,7ао, с 3-4-4-(2-Бензоксазолілметил)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епокси-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил со (437)
Й "З й не у « є в я - с хз» га Ну, 4 Е 5 нн -І Трифенілфосфін (0,082г, 0,312ммоль) і ОВАО (0,072г, 0,312ммоль) змішали в ТГФ (0,5мл). Через 15 хвилин тривання реакції додали сполуку 436 (0,075г, 0,15бммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 2590 со протягом 2год., після чого сирий продукт очистили за допомогою препаративної НРІС з оберненою фазою ко (колонка УМО 55 005 20Х100мм, 20-10095 водний розчин метанолу протягом 15 хвилин, що містив 0,195 розчин
ТЕА, 2Омл/хв., моніторинг на 22Онм), отримавши 0,052г сполуки 437 у вигляді твердої речовини б світло-коричневого кольору. НРІС: 10095 при 3.443 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 сл 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 464,18 (МАНІ.
Приклад 438 (Зао,4р8,7рД,7ао,
ГФ! )-Гексагідро-4,7-диметил-2-І4-(2,2,2-трифтор-1-гідрокси-1-(трифторметил)етиліфеніл|-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3 юю (2Н)діон (438)
ОН
60 9 Су ( ях б5 -ко ж ня
Суміш //2-(4'-амінофеніл)-1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанолу (95,7мг, 0,369), сполуки 20А (48,Змг, 0,246бммоль) і триетиламіну (0,1бмл) і Мо5О, (5О0мг) в толуолі (1мл) нагріли в герметичній колбі до температури 1359 протягом ночі. Суміш відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (УМО 55 005 20Хх100мм, 20-10095 водний розчин метанолу протягом 15 хвилин, що містив 0,190 розчин ТЕА, 20Омл/хв., моніторинг на 22Онм) дала 44,Омг (4195) сполуки 438 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІС: 9995 при 3.10 хвилини (час витримування) (Колонка
РПпепотепех-ргіте 55-18 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 МАНІ - 438,14.
Приклади від 439 до 454
У способи, аналогічні описаним вище, були приготовані інші сполуки за даним винаходом. Сполуки згідно з
Прикладами від 439 до 454 мають таку структурну формулу (І. являє собою зв'язок): о
З а ВЕ т5 МИ : нн
Еш дян де значення С, БК", найменування, час витримування, молекулярна маса і способи одержання сполук зазначені в Табл.9 нижче. Абсолютну конфігурацію цих сполук визначено не було. Для простоти номенклатури сполуку 2430)і визначено тут як таку, що має "5" конфігурацію, а сполуку 2430ії - як таку, що має "РК" конфігурацію. Енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 24301, визначені в даному винаході як такі, що мають "5" конфігурацію, а енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 24301Її, визначені в даному винаході сч дв ЯК такі, що мають "К" конфігурацію. Подібним чином, сполуку 428і визначено тут як таку, що має "5" конфігурацію, а сполуку 428ії - як таку, що має "К" конфігурацію. Енатіомерно чисті продукти, отримані зі (о) сполуки 428і визначені в даному винаході як такі, що мають "5" конфігурацію, а енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 428ії визначені в даному винаході як такі, що мають "К" конфігурацію.
Умови хроматографії, які використовувалися для визначення часу витримування сполук, перелічених у ю
Табл.9, були такими: | СМ5: Колонка УМО 55 005, 4,6х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин сумішшю 10-9095
Меон/ноо, що містила 0,195 розчин ТЕА; витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм. СМ": Колонка УМО 55 005, |се) 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/н 250, що містила 0,195 розчин ТЕА; витрата сч 4мл/хв., моніторинг на 220нм. С: Колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин сумішшю 10-9096 Меон/ньо, що містила 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм. Молекулярну со
Зз5 маса сполук, наведену в Табл.9, визначали за допомогою М5 (Ез)-спектрометрії згідно з формулою ті/лз. ї- ші с з -І (ее) іме) б 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 9 | р. Найменування сполуки! Час Спосіб
Мо витрим. | згідно з хв./мол. прикл. маса 439 ІЗайк-(Зає.4р,5р, р, 3331 2541, 253 7асд|і-4-(Октагідро-5Б- 23.3
Фо гідрокси-4-метил-7-42-ІИ1-І МАНГ т метил-1Н-ндазол-3- ї7 іл)окоЦетиялі-1,3-діоксо- /Л »| 4,7-епоксі-2Н-ізоїіндоп-2- пс ілі-1-нафталінкарбо нітрил см | 440 ІЗайк-(Засьрв,5р,ЙВ, | 3.34 С | 251, 253 о 7ас)1-4-(Октагідро-5- 325.2
Фі гідрокси-4-метил-7-(2-Щ9-| ІМеНІ
Нс-К АХ І метил-9Н-пурин-в8- ою зо СМ іпуокоЦетилі-1,3-діоксо- б 4.7-епокси-2Н- Ізоіїндол- іс;
АК 2-11. с нафтапінкарбонітрил со ч- ізак-(Зак- 37315 251, 253 (Зас,4р8,5р8,7В, 7аод)-4-
Фе ІЮОктагідро-5-гідрокси-4- « метил-1,3-діоксо- 7-(2- -в с СМ М б І1-(феніпметил ХУ Н- "з ндазол-З-іл|оксЦетилі- " 4,7-епоксі-2Н-ізоїндол- 2-іп|-1-нафталінкарбо -1 що нітрил со о)
ФО 50 сл
Ф) о) бо б5
442 ІЗак-(Зан- 3.37 1 251, 253 (Зас,40,58,7р, 7ао)|-4-
Фе ІОктагідро-5-їідрокси-4- й метил-1,3-діоксо-7-(2- см М й Ці- «фенілметил )1Н- / Ще пиразолої3,4-
М- д|Іпиримидин-3- іпокоПЦетилі-4,7-епоксі- 2Н-ізоіндол-2-ілІ-1- нафталінкарбо нітрил
Пр. Найменування |Час витрим,) Спосіб
Мо сполуки хн.іІмоп. агідно з маса прикп.
Аз ІЗаг-(Зан- 3.45 124301, 2441 (Зас,48,58,78, 7а0)1-4- 538.23 сч
Фо: (Октагідро-5-гідрокси- Мен о дек 4-метил-1,3-діоксо-7- ' 12-Ц5-прифторметип)- ще 2-піридиніліокси) зо етил)-4,7-епоксі-2Н- ю
З ізсіндол-2-ін|-1- Те нафталінкарбо сч нітрил со м. 444 Ізан-Зак- 31 2430І1Ї, « (Зас,4р,58,73, 7ас)-| 538.24 24дії
Фо в) 4-(ІОктагідро-5- ІМЖнІг як с гідрокси-А-метил-ї,3-
Із» й діоксо-7-І24((5- і (трифторметит-2- піридиніліоксЦетилі- - З 4,7-епоксі-2Н- со ізоїндол-2-іл|-1- нафталінкарбо ді нітрил
ФО 50 сл (Ф) т бо б5
445 (Зай-(Зак- 2лтаА7ІС 24301Ї, (Зас.2р.5р. ДВ, 7асд- 526.28 244 й Фо лНІЯ-(2-42-(4-Ціано-1- (Мен нафтапеніл) октагідро-5-Пдрокси- 4-метип-1,3-діоксо- а 4, 7-епокси-7Н- то Те ізоїндоп-?- з иліетокси|фенілідцет амід с о ю с с
Го) м. « - с ;» -І (сг) то
ФО 50 сл (Ф. то бо б5
Пр. Найменування Час витрим.| Спосіб маса прикл.
А4в ІЗак-(зак- 311 243Б1Ї, 16 Ви (Зас,4р8,50,76, 7ас)-4- 337.17 244
Фе (7-2-2А- (МАНІ с Дихлорфенокс)етил|о т ктагідро-5-тідрокси-4- метип-1,3-діоксо-4,7- епоксі-2Н-ізоіндол-2- ілі-1- нафталінкарбонітрил 4? їЗан-(зан- 3.88 24301, 1 (Зас,48,58,78, 7ас)р4-| 605.25 гадії
Фо (7-(2-І3.5- ІМаНТ дв бісстрифторметил)фе см
СМ нокси |етиліоктагідро- (о)
ЕС Я о-гідрокси-4-метил- 1,5-діоксо-4,7- епоксі- 2Н-зоіндоп-2-іл|-1- І) нафталінкарбонітрий со 448 Ізаб-(зан- з'яїс 124302 ни (Зас,408,50,78, 7ас)|- 553.1 |МАНИ" со
Фо а-(Октагідро-о- ї- гідрокси-4-метил-1,3- ст діоксо-7-(244-11,2,3- тіадіазол-б- « дю іл)феноксі|етилі-4,7- З с «7 епокс-2Н-ізоіндол-2- . ілі-1-нафталінкарбо
Б нітрил -І со юю (Ззак-(Зас,4в,58В,7В, | 3151 с газо, ви тає ІОктагідро-5- 523. 23 244
Ф Фе тідрокси-4-метил-1,3-і / ІМНні сл діоксо-7-42-І4-(1,2,3-
С тіадіазол-б» яв іл»реноксцетиліч, 7- епоксі-2Н-ізоіндоп-2- і) ах ілІ-1-нафталінкарбо о) М нітрип бо б5
Пр. Найменування Час Спосіб
Мо сполуки Бвитримуван; згідно з ня прикл, 9 минімопеку пярна маса 450 ІЗан- З701Сс 00124301, 24дії са тему | (Зас,48,5р,78, 7ао)|4-) 988.26
Фо - (7-(2-((5,7-Дихлор-8- іМяНг хинолініл)окси с | Іетип|октагідро-5- гідрокси-4-метип-1,3- діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізсіндоп-2-іЛлІ-1- нафталінкарбонітрил, трифторацетат (1:1) 451 ІЗаб-((Засар,50,7рв,| 3.085871 431 7 ао)|-4-17-12-(4- 512.1 З о Ціанофеноксі)етиліо| /(МНІ сч г ктагідро-5-гідрокси- о 4-метил-і,3-діоксо- а, т-епоксі-2Н- ізоїндол-г-іт-2- ою зо (твифторметил) бензонітрил ісе) с со | 45? іЗа5-(Зао,48,58,78, | 3,563 431 ї- 7 ао)1-4-17-2-(5- 262.08
Хлор-1,2- (Мен) « з бензизоксазол-З3- нн іл)оксЦетилі ос о, с 5 І І татідро-5-тідрокси-4- хз» метил-1,3-діоксо-4,7- епокси-2Н- ізоїндоп- 15 2-лтІ-2- -1 (трифторметил)бенз со аонітрил 5) б 50 сл
Ф) 5) бо б5
453 ІЗайк-(Зас,4р5Д.иВ, 03571 430 7ас)1-4-(7-(2-Ц5-Хпор-! 982.09 й 1,2-бензизоксазол-3-! МН)
З іл)океЦетигі ос щ- тагідро-5-гідрокси-4- о метил-1,3-діоксо-4, 7- епоксі-2Н-ізвіндол-2- іл)1-2-(трифторметил) бензонітрип
Пр. Найменування Час витрим.| Спосіб
Но сполуки хв./мол. згідно з маса прикл., с | 454 (Зак- 3.0871С 430 о (Заа,48,5р8,78, 7а0)31-4-і 512.08 г (7-12-0- ІМЕНІ
Ціанофеноксі)етил|окт. ою апідро-5- пдрокси-4- 30 . метил-1,3-дюксо-47- (Се) епоксі-2Н-зоїндоп-2- сч іпі-2-«трифторметил) со бензонітрип
Приклади від 455 до 457 -
У способи, аналогічні описаним вище, були приготовані інші сполуки за даним винаходом. Сполуки згідно з
Прикладами від 455 доо 457 мають таку структурну формулу (І. являєсобою зв'язок): ? « б. І. 8 с : ;» Н В де значення С, БК", найменування, час витримування, молекулярна маса і способи одержання сполук - зазначені в Табл.10 нижче. Абсолютну конфігурацію цих сполук визначено не було. Для простоти номенклатури, со сполуку 238і визначено тут як таку, що має "К" конфігурацію, а сполуку 239ії - як таку, що має "5" конфігурацію. Енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 238і, визначені в даному винаході як такі, що де мають "К" конфігурацію, а енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 239ії, визначені в даному винаході
Фу 20 яктакі, що мають "З" конфігурацію.
Умови хроматографії, які використовувалися для визначення часу витримування сполук, перелічених у сл Табл.10, були такими: | СМ5: Колонка УМО 55 005, 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин сумішшю 10-9095
Меон/ноо, що містила 0,195 розчин ТЕА; витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм. СМ". Колонка УМО 55 005, 4,6х5О0мм, елюювання протягом 2 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/н 250, що містила 0,195 розчин ТЕА; витрата 52 4мл/хв., моніторинг на 220нм. С: Колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин сумішшю
ГФ) 10-9096 Меон/ньо, що містила 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм. Молекулярну т маса сполук, наведену в Табл.10, визначали за допомогою М5 (ЕБЗ)-смектрометрії згідно з формулою п/з. бо б5
Таблиця 10
Найменування Час Спосіб спопуки нитрим. згідно з хв.імап. прикл. маса 70 455 (Зас,48,5Д8,70, 7аа)-а-| 3,531 265, 256 (Октагідро-4-метил- 478.35
Фе 1,3-дюксо-7-(4-оксо-4- ІМЕН з о фенілбутил)-4,7- си епоксі-2Н-ізоіїндоп-2- ін» нафтапінкарбонітрил (Зас,48,5рД,78, 7аа)-4-| 3,5471І1С 248, 249
ІОктагідро-4-метип-7-| 454.28 с
Фо 13--5-(1-метилетил)-2- мен о оксазоліліпроп иял|-1,3- си Ме діоксо-4, 7-епоксі-2Н- ш- ізоіндол-2-іп|і-1- ою нафталінкарбо нітрилп ї-оі с с з ГБ; ІЗво,а8,58,78, тас(ЕЦ-! 3561 | 248, 249 т 4-ТОктагідро-4-метил- 482.28
Фе Х 7-(3-(5-(1-метилетил)- | (МІНІ « 2-оксазоліп|-2-
Мт пропенил)-1,3-діоксо- З с щУ 4,7-епоксі-2Н-ізоїндол- "з 2-11 1-нафталін карбонітрил -І (ее) іме) б Приклад 458 с (Зао,48,5р8,78,7ас, -(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл-2-(трифторметил)бензонітрил і (Зао,4р8,58,78,7ао, )-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил о (2218 і 2220)
Пе) та св
Ж о Ме о 60 о он о н
М / н х - 2 та
Ен ТЕ он 65 НН дн
Сполука 208 була перетворена на сполуки 2218 і 2220 (які були синтезовані також як сполуки 2218 і 22203) за допомогою біологічних методів.
Сполуку 208 гідроксилювали мікроорганізмами Атусоіафрвзів огіепіайв (АТСС 43491). Для цього із замороженої пробірки брали мл культури, яку використовували для інокуляції 100мл середовища в 50Омл колбі
Ерленмейера. Колбу піддавали інкубуванню при температурі 282С і швидкості обертання 200об./хв. протягом З днів. Порції 1Омл цієї культури використовували для інокуляції 100мл середовища в 500мл колбі Ерленмейера, яку інкубували при температурі 282 і швидкості обертання 200об./хв. протягом 1 дня. По одній 1Омл порції одноденної культури помістили в три колби ємністю 5Омл. До кожної культури додали сполуку 208 (Змг в 0,Тмл 70 метанолу) і інкубування продовжували протягом З днів. Живильній бульйон із кожної колби екстрагували 20мл етилацетату, і об'єднані етилацетатні екстракти випарили до сухого стану при температурі 402С в потоку азоту.
Залишок розчинили в 1,2мл метанолу і піддали аналізу методами НРІ С, І С/М5 і І С/ЯМР. Розчин містив 2,5мМг залишку сполуки 208, 1,б6мг сполуки 2218 і 1,3мг сполуки 2220. Результати М5 і ЯМР-аналізу відповідали структурам, показаним вище.
Середовище: 0,595 піджареної сої, 290 глюкози, 0,595 дріжджового екстракту, 0,590 КоНРО,, 0,590 Масі, відрегульоване НОСІ до рН 7 ІК. М. Зтйй і .). Р. Козазгга, Агсп. Віоспет. Віорпуз., 161, 551-558 (1974))
НРІС аналіз
Колонка: Рпепотепех І па С18,150Х2мм, 5мк рухома фаза: розчинник А: 9595 20мММ ацетату амонію рН 5,1, 590 ацетонітрилу розчинник В: 9590 ацетонітрилу, 5956 20мММ ацетату амонію, рН 5,1 лінійний градієнт від 10095 розчинника А до 595 розчинника А протягом 25 хвилин, після цього рівновага при 10090 розчинника А протягом 8 хвилин температура: 4020 моніторинг: 250нм с об'єм, що вводиться: 1мкл о час витримування: сполука 208, 20.8 хвилин; сполука 2218, 16,5 хвилин; сполука 2220, 17.8 хвилин
Умови НРІС
Умови хіральної НРІС використовували для розділяння енантіомеров, а умови ахіральної НРІС використовували для розділяння діастереомерів гідроксильованих аналогів сполуки 208 (тобто, сполук 2218 і іс) 2220 і сполук 2541 і 254Її) со
В умовах хіральної НРІС використовували два способи: обернена фаза (КР) для хірального аналізу продуктів біотрансформації в біологічних зразках і нормальна фаза (МР) для небіологічних зразків. с
Умови хіральної КР-НРІ С со
Колонка: СНЕКАЇ РАК АО-К, 4,6х250мм, 1Омкм
Зо Температура: 402С в.
Об'єм, що вводиться: 5 або 20мкл
Рухома фаза: А: Месм « в Ннго
Ізократичний режим, 3095 А, 18 хвилин. о) с ч Витрата: мл/хв. я УФ моніторинг: 242нм
Умови хіральної МР- НРІ С
Колонка: СНІКАГ РАК А 4,6Х25Омм, 1омкмМ і Температура: 2590 о Об'єм, що вводиться: 5 або 20мкл ко Рухома фаза: А: Гептан
ФО 50 В: Меон/Етанол(1:1)
Ізократичний режим, 8095 А, 20 хвилин. сл
Витрата: Тмл/хв.
УФ моніторинг: 242нм
У цих умовах сполуки 2541 і 254і мають час витримування 8.5 хвилин і 9.85 хвилин, відповідно.
НРІ С з оберненою фазою використовували для розділяння діастереомерних сполук 2218 і 2220. о Рухома фаза: іме) Розчинник А: 9595 20мММ ацетату амонію рН 5,1, 595 ацетонітрилу
Розчинник В: 9595 ацетонітрилу, 595 20мММ ацетату амонію рн 5,1 60 Градієнт:
Лінійний градієнт від 10095 розчинника А до 595 розчинника А протягом 25 хвилин, після цього рівновага при 10095 розчинника А протягом 8 хвилин. Загальний час перепускання 36 хвилин.
Витрата: 0,2мл/хв.
Колонка: Рпепотепех І па 5 мікрон Св 150Хх2,О0мм внутрішній діаметр 65 Моніторинг: УФ, 242нм
В цих умовах сполуки 2218 і 2220 мають час витримування 18.983 хвилин і 20.362 хвилин, відповідно.
Приклад 459 (Зао,4р8,58,7р8,7асо, 3-4-(Октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-нафталінкарбонітр
Мл (459) но см ше ма
М тю НО. І - іа н нн о
Сполуки 223А і 331 були перетворені на сполуку 459 методами біотрансформації.
Мікробне гідроксилювання сполуки 223А 1. Хімічна реакція
У колбу ємністю 500мл, що містила 100мл трансформаційного середовища, додали вміст (близько 2 мл) однієї замороженої пробірки бігеріотусез дгізенз АТСС 10137. Трансформаційне середовище готували таким чином. У пластикову чашку з гострим носиком ємністю 2л додали 20г декстрози, 5,0г дріжджового екстракту, 5,0г соєвого борошна, 5,0г хлориду натрію, 5,О0г фосфату калію (двоосновного) і 1л деіонізованої води, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом часу від З до 30 хвилин. Величину рН суміші після цього встановлювали на рівень 7,0 за допомогою Мн. НСІ або їн. Маон. Утворену суміш розподіляли в колби, ємністю
Б5ООмл (по 100мл в колбі). Перед використанням колби закривали обгорткою Віол//гар, витримували в автоклаві при температурі 12122 протягом 15 хвилин і охолоджували до кімнатної температури. сч
Культури витримували в інкубаторі при температурі 282С і швидкості обертання 250об./хв. протягом 24год.
Одержану в результаті культуру в кількості ТОмл переносили в колбу ємністю БОмл, в котру додавали 1мг о сполуки 223А в 0,2мл етанолу. Колбу витримували в інкубаторі при температурі 282С і швидкості обертання 250об./хв. протягом 24год. Реакційну суміш культури екстрагували ЕЮАс (10мл). Екстракт ЕЮАс висушували в атмосфері М», а залишок розчиняли в їмл Месон (екстракт реакційної суміші). ю 2. Аналіз продукту
НРІ С. 1Омкл екстракту реакційної суміші поміщали на НРІ С колонку (ХМС 005-АО С-18, 150х6б,0мм внутр. ке, діам.). Колонку елюювали 1мММ НСЇ у суміші вода/СНЗСМ з витратою 1,2мл/хв. від ЗО до 6095 СНЗУСМ протягом 8 сі хвилин, від 60 до 8595 СНЗСМ протягом 0,5 хвилин, при 8595 СНЗСМ протягом 1 хвилини і від 85 до ЗО96 СНЗСМ протягом 0,5 хвилин. Елюенти контролювали на хвилі ЗООнм. Спостерігалося два основних піки з відношеннями со площ, приблизно, від 1 до 1, котрі мали такий самий УФ-спектр, що і сполуки 459 і 331, а їх час витримування - складав 4.55 хвилин і 7.23 хвилин, відповідно, що збігається з часом ідентичних зразків сполуки 459 (4.53 хвилин) і сполуки 331 (7.2 хвилин).
І с/Мм5 «
Екстракт реакційної суміші: два основних УФ піки.
Пік 1, Тг 4.68 хвилини: 391 МАНІ", 343, 319, 303, 289 - с Пік 2, Тг 5.35 хвилини: 375 МАНІ", 345 ч» Аутентичні зразки " Сполука 459, Тг 4.82 хвилини: 391 МАНІ", 343, 319, 289
Сполука 331, Тг 5.48 хвилини: 375 МАНІ", 345
Мікробне гідроксилювання сполуки 331 і У колбу, ємністю 500мл, що містила 100мл трансформаційного середовища додали вміст (близько 2мл) (ее) однієї замороженої пробірки бігеріотусез дгізенз АТСС 10137. Трансформаційне середовище готували таким чином. У пластикову чашку з гострим носиком ємністю 2л поміщали 20г декстрози, 5,0г дріжджового екстракту, де 5,0г соєвого борошна, 5,0г хлориду натрію, 5,0г фосфату калію (двоосновного) і Тл деіонізованої води, і суміш
Ге») 20 перемішували при кімнатній температурі протягом часу від З до 30 хвилин. Величину рН суміші після цього встановлювали на рівень 7,0 за допомогою 1н. НСІ або їн. Маон. Утворену суміш розподіляли в колби ємністю сл Б5ООмл (по 100мл на колбу). Перед використанням колби закривали обгорткою Віол//гар, витримували в автоклаві при температурі 121223 протягом 15 хвилин і охолоджували до кімнатної температури.
Культури витримували в інкубаторі при температурі 282С і швидкості обертання 250об./хв. протягом З днів. 59 Один мілілітр інкубованої культури додавали в колбу ємністю 50Омл, що містила 100мл трансформаційного
ГФ) середовища, і колбу витримували в інкубаторі при температурі 282С і швидкості обертання 250об./хв. протягом г 24год. Після цього 1Омл одержаної культури переносили в колбу ємністю 5Омл, в котру додавали 1мг сполуки 331 в О0,2мл етанолу. Колбу витримували в інкубаторі при температурі 2823 і швидкості обертання 25О0об./хв. бо протягом 23Згод. НРІ С аналіз показав, що відношення площі піку сполуки 459 до площі піку сполуки 331 в культуральній суміші складало, приблизно, 1,1:1.
Приклад 460 (Тао,2р,2ао,5ао,6Бр, бас, 3-4-(2-І2-(01,1-Диметилетил)диметилсиліл|окс|етил|октагідро-6-метил-З3,5-діоксо-2,6б-епоксі-4АН-оксиреніЦізоїн 65 дол-4-іл|-нафталінкарбонітрил (460)
; тв8 о о
З Ні вн'дк 70 Сполуку 231А (2,00г, 4,10ммоль) розчинили в дихлорметані (4Омл) і охолодили до температури 09С, Додали тСРВА (2,36г, 8,20ммоль), Після цього реакційну суміш нагріли до кімнатної температури і перемішували в атмосфері аргону протягом 18год. Потім додали 1095 Ма»5О»з (25мл) і насичений розчин МансСо» (25мл). Після перемішування протягом 20 хвилин органічний шар розділили, а водяний шар екстрагували дихлорметаном (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари промили розсолом, висушили над Ма»5О, і концентрували під зниженим 75 тиском, отримавши 2,0г сполуки 460 у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. НРІ С: 9995 при 4.00 хвилини (час витримування) (Колонка Рпепотепех-ргіте 55-С18 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм).
М5 (ЕБ5): т/2 МАНІ - 505,19
Приклад 461
ІЗак-(Зао,4рв,7р,7ао, 31-4-(4-Етилоктагідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил і
ІЗа5-(Зао,4р,7Д,7ао. 31-4-(4-Етилоктагідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл-1-нафталінкарбонітрил (4611 і 4бії)
СМ М о І с о (ТІ ф
Е з
КЗ 12 ю й В н со
Рацемічну суміш сполук 245С розділили за допомогою хіральної препаративної НРІС з нормальною фазою, су використовуючи Спігасе! АО колонку (5смх5Осм) при елююванні сумішшю із 2095 розчинника В (5096 МЕОН/ЕЮН) в розчиннику А (гептан), витрата: 5Омл/хв. Сполуку 461 і елюювали протягом часу від 80 хвилин до 100 хвилин, со 3з5 а сполуку 4611її - протягом часу від 125 хвилин до 150 хвилин. ча
Абсолютну конформацію сполук 461їі і 461іїї визначено не було. Для простоти номенклатури сполуку 461ї визначено тут як таку, що має "К" конфігурацію, а сполуку 461ії - як таку, що має "5" конфігурацію.
Енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 461і, визначені в даному винаході як такі, що мають "К" « конфігурацію, а енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 461її, визначені в даному винаході як такі, що мають "5" конфігурацію. 8 с Приклад 462 й ІЗак-(Зао,4р8,7р,7ао, "» 31-4-І4-(2--4-Ціанофеноксі)етил)-7-етилоктагідро-1,3-діоксо-47-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (462)
СЯ
(ее) , М іме)
ФУ о де сл ни
РвВАО (29,5Ммг, 0,128ммоль) додали до розчину РРиИз (33,бмг, 0,128ммоль) в ТГФ (0,5мл), Після перемішування протягом 10 хвилин додали 4-ціанофенол (15,2мг, 0,128ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом ще 5 хвилин. Після цього додали сполуку 461і (18,3мг, 0,047ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Далі реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Очистка за і) допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 4095 Е(ЮАс/гексан дала 16,9мг (0,034ммоль, 73,290) ко сполуки 462. Умови НРІ С: 9895 при 3.64 хвилини (час витримування) (УМО 55 005 4,6х5О0мм, 1095-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, градієнт з 0,295 НазРО,, моніторинг на 220Онм). М5 (Е5): т/: 492,23 МАНІ. 60 Приклад 463
ІЗаз-(Зао,4р,7Д,7ао, 31-4-І4-(2-(4-Ціанофеноксі)етил|-7-етилоктагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (463) б5
Мі
Фу Її
РвВАО (29,5Ммг, 0,128ммоль) додали до розчину РРиИз (33,бмг, 0,128ммоль) в ТГФ (0О,5мл). Після 70 перемішування протягом 10 хвилин додали 4-ціанофенол (15,2мг, 0,128ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом ще 5 хвилин. Потім додали сполуку 4611її (18,3мг, 0,047ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Далі реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 4095 Е(ЮАс/гексан дала 18,1мг (0,037ммоль, 78,495) сполуки 463. Умови НРІ С: 9795 при 3.63 хвилини (час витримування) (УМО 55 005 4,6х5О0мм, 1095-9095 водний розчин 75 метанолу протягом 4 хвилин, градієнт з 0,295 НаРО,, моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 492,17 (МАНІ.
Приклад 464 (ТІао,2р,2ао,2ао,6р,бас, )-5-(2-І2-(5-Хлор-2-піридиніл)оксі)етил|октагідро-б-метил-3,5-діоксо-2,6-епоксі-4Н-оксиреніДізоіндол-4-іл|-8 -хинолинкарбонітрил (464Н)
М і я г з,
А о нн п
А. 8-Бром-5-нітрохінолін (464А)
ІС) о» «со с хл 8-Бромхінолін (25,00г, 120,2ммоль) розчинили в сірчаній кислоті (82,5мл) при кімнатній температурі, і со розчин охолодили до температури 02С. Після цього повільно, протягом 10 хвилин додали НМО з (парувала, їчч 32,5мл). Потім реакційну суміш нагріли до кімнатної температури і після цього до температури 65920. Через 48год. витримування при температурі 652 реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і вилили на 500г льоду. Розчин екстрагували хлористим метиленом (5х20Омл). Органічні шари промили один раз розсолом і « висушили над безводним сульфатом натрію. Після концентрування одержали проміжну сполуку 464А у вигляді З 50 твердої речовини світло-жовтого кольору (28,6бг, 9495). НРІС: 9895 при 2,717 хвилини (час витримування) с (колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив "з 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм).
В. 5-Нітрохінолін-8-карбонітрил (4648)
С о ож (ее) н ще х
ФО 20 Сполуку 464А (15,0г, 59,Зммоль) розчинили в ДМФА (120мл) і додали ціанид цинку (4,20г, 35,9ммоль). Після цього додали бісідифенілфосфіно)фероцен (3,00г, 5,0Оммоль) і трис(бензиліденацетон)дипаладій (З,0Ог, сл З,ЗОммоль), і реакційну суміш нагріли до температури 1002С протягом 1,5год. Після цього суміш охолодили до температури 222С і вилили в концентрований розчин гідроксиду амонію (90Омл), внаслідок чого утворився осад оранжевого кольору, котрий відфільтрували і промили холодною водою (Тл). Утворений осад розчинили в 22 хлористому метилені, промили розсолом (1х300мл) і висушили над безводним сульфатом натрію.Після
ГФ) концентрування у вакуумі отримали сирий продукт у вигляді твердої речовини оранжевого кольору, котру кю очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні хлористим метиленом, одержавши 6б,О1г (5195) сполуки 4648 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІС: 9995 при 1.900 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином бо метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм).
С. 5-Амінохінолін-8-карбонітрил (464С) б5 не сн й М
ХМ я
Сполуку 4648 (6б,00г, 30, ммоль) розчинили в ТГФ (15О0мл) при температурі кипіння з механічним перемішуванням. Після цього додали ЕЮН (15Омл), а потім - розчин хлориду амонію (2,4г/225мл вода). Суміш /о нагріли і витримали при температурі 702С, після чого додали порошок заліза (325меш, 6,75г, 120ммоль) при інтенсивному механічному перемішуванні. Через год. реакційну суміш охолодили до температури 222С і відфільтрували через целіт, промили хлористим метиленом. Після цього фільтрат концентрували до «250мл, і відрегулювали величину рН 10 добавленям ін. МаонН. Розчин екстрагували етилацетатомом (5 х15Омл).
Об'єднані органічні шари промили один раз розсолом (250мл) і висушили над безводним сульфатом магнію. 75 Після концентрування у вакуумі одержали 5,09г (10095) сполуки 464С у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 9995 при 1.143 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х5О0мм, елюювання 10-9090 розчином метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). М5 (Е5): т/2 170,16 (МАНІ.
О. 5-(2,5-Діоксо-2,5-дигідропірол-1-іл)-хінолін-8-карбонітрил (4640) о
Ї м сн с о ч М о й
Сполуку 464С (7,00г, 41,4ммоль) і малеїновий ангідрид (6,00г, 62,1ммоль) об'єднали в герметичній колбі і додали ТГФ (10мл). Реакційну суміш нагріли до температури 1159 протягом 15 хвилин і потім охолодили до юю кімнатної температури, отримавши осад проміжного кислого аміду. Тверду речовину відфільтрували і промили холодним ТГФ, отримавши 11,0г кислоти у вигляді твердої речовини жовтого кольору. До вищезазначеного ї-о кислого аміду додали Ас»О (25мл) в герметичній колбі, суміш нагріли і витримали при температурі 1006С ДС протягом 15 хвилин, після чого її охолодили до кімнатної температури. Утворену тверду речовину со відфільтрували і промили холодним діетиловим етером, отримавши 8,30г (8095) сполуки 4640 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 9795 при 1,783 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4 6бх5Омм, - елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм).
Е. « (Зао.4р8,7 ВД, 7 ао)-9-(4-(2-Ц01,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|)етил)-1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-7-метил-1,3-діокс о-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ-8-хінолінкарбонітрил (464Е) но) с "» р " о "7 -Тв5
М І)
І со нн
Сполуку 4640 (6,00г, 24, 1ммоль) розчинили в суміші бензолу (8Омл) і ацетону (20мл), і додали сполуку 204А (14,46г, 60,15ммоль). Суміш нагріли, витримали при температурі 802С протягом 14год. і охолодили до б» 7о температури 222С. Далі суміш концентрували у вакуумі при температурі 402С, додали ацетон (40мл) і знову с концентрували при температурі 40еСб. Отримане масло жовтого кольору очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 0-1095 водним розчином ацетону в хлороформі, одержавши 9,98г (8595) сполуки 464Е у вигляді масла жовтого кольору. ЯМР-спектроскопія показала наявність у сполуки в 464Е єдиного ізомеру. НРІС: 9795 при 3.853 хвилини (час витримування) (колонка УМО 5 005, 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата о дмл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 490,35 МАНІ". іме) Е. (Тао,2р8,2ао,5ао,6р,бас)-5-(2-(2-((1,1-Диметилетил)диметилсилілі|оксі|)етил|октагідро-б-метил-3,5-діоксо-2,6-еп 60 оксі-АН-оксиреніПізоіндол-4-іл|-8-хінолінкарбонітрил (464Е) б5
Ме о 9 о зе
Янв
До розчину сполуки 464Е (0,050г, 0,1Оммоль) в дихлорметані (2мл) додали тСсРВА (6095 суміш, 0,063Гг, 7/0 9,22ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16бгод. і після цього додали додаткову кількість дихлорметану (20мл), насиченого розчину МансСоО»з (1Омл) і 1095 розчину Ма»зО»з (1Омл).
Суміш інтенсивно перемішували протягом 40 хвилин, після чого органічний шар розділили, промили один раз розсолом і висушили над Ма»5О,). Після концентрування у вакуумі одержали 48мг (9695) сполуки 464Е у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. НРІ С: 9895 при 3,783 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 7/5. 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 506,25 МАНІ. б. (ТІао,2р8,2ао,5ао,6р,бас)-5-(Октагідро-2-(2-гідроксіетил)-6-метил-3,5-діоксо-2,6-епоксі-4Н-оксиреніДізоіндол-4 -іл|-8-хінолінкарбонітрил (4640)
М
М и а т 2
Ех Ге) нн нн
Сполуку 464Е (1,30г, 2,57ммоль) розчинили в 295 розчині концентрованої НСІ/ЕЮЮН (5Омл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, після чого додали насичений Мансо »з (5Омл) і дихлорметан (100мл). Органічний шар відділили, промили один раз розсолом і висушили над Ма»б5О»д. Після Іс) концентрування у вакуумі отримували 9ЗОмг (9395) сполуки 4640 у вигляді твердої речовини жовтого кольору с
НРІ С: 9895 при 1.863 (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5бОмм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). СМ
М (ЕБ): т/2 392,20 МАНІ. со н. (ТІао,2р,2ао,оао, бр, бас)-9-(2-(2-(5-Хлор-2-піридиніл)окс|етилі|октагідро-б-метил-3,5-діоксо-2,6-діоксо-2,6-еп - оксі-АН-оксиреніЦізоіндол-4-іл|-8-хінолінкарбонітрил (464Н)
Трифенілфосфін (25мг, 0,09бммоль) і ОВАО (22мг, 0,09бммоль) змішали в ТГФ (0,5мл) в атмосфері аргону.
Через 5 хвилин додали 5-хлор-2-піридинол (1Змг, О0,09бммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі « з 229С протягом ще 10 хвилин, після цього додали сполуку 46403 (25мг, 0,0б4ммоль). Реакційну суміш 7 перемішували при температурі 2223 в атмосфері аргону протягом Згод. і після цього концентрували у вакуумі. с Сирий продукт очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії на силікагелі при елююванні 1095 :з» водним розчином ацетону в хлороформі, отримавши 11мг (2390) сполуки 464Н у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 3,177 (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4
ХВИЛИН 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на -і 22Онм). М5 (Е5): т/2 503,14 (МАНІ.
Приклад 465 со (Зао,4р,7р,7ас ко 3-5-І4-І2-(01,1-Диметилетил)диметилсиліл|окс|етилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл-8 -Хінолінкарбонітрил (465) сл о "ТВ | - ій
Ф) й ко Сполуку 464Е (2,40г, 4,9ммоль) розчинили в етилацетаті і додали Ра/с (1095 Ра, О,50г), після цього подали балонний водень. Через З години реакційну суміш очистили азотом і відфільтрували через целіт, промили 60 етилацетатом. Після концентрування у вакуумі отримали 2,39г (9995) сполуки 465 у вигляді масла жовтого кольору. НРІС: 9595 при 4.013 хвилини (час витримування) (УМО 55 005 колонка, 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 492,22 МАНІ".
Приклад 466 бо (Зас,48,78,7ас
3-5-(ІОктагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-8-хінолінкарбонітрил (466) о он ? ч 4 ме нн 76 Сполуку 465 (1,40г, 2,85ммоль) розчинили в 295 розчині концентрованої НСІ/Месн (20мл) і перемішували при температурі 222С протягом Згод. Після цього реакційну суміш концентрували до «убмл об'єму і погасили мінімальною кількістю насиченого розчину бікарбонату натрію. Після цього розчин екстрагували хлористим метиленом (ЗхЗОмл), і об'єднані органічні шари висушили над безводним сульфатом натрію. Після концентрування у вакуумі отримали 0,893г (9395) сполуки 466 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Цей 75 продукт використовували без подальшої очистки. НРІ С: 9895 при 2.140 хвилини (час витримування) (колонка
УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 378,25 МАНІ".
Приклад 467
Ізак-(Зао,4р,7р,7ао. 31-5-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-8-хінолінкарбонітрил (46781) і
ІЗа5-(Зао,4 р, 7 ДВ, 7 ао)1-5-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-8-хінол інкарбонітрил (467ВІЇ)
М с но іх о о
М ї ч і -е - о ї ю
Н й й н Ге)
А.
ІЗак-(Заю,4рв,7р, 7 ао)1-5-(4-(2-ЦИ1,1-Диметилетил)диметилсилілі|оксі|етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епок с сі-2Н-ізоіндол-2-іл|-8-хінолінкарбонітрил (467АЇ) і о
ІЗазЗао,4р,7р,7 200)1-5-І4-(2-(((1,1-Диметилетил)диметилсилілі|оксі|)етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі м -2 Н-ізоіндол-2-іл|-8-хінолінкарбонітрил (467АЇї) не о о со Дт
М їі М ; | ї ші с : Же -4 Ех їз» й нн
Сполуку 465 розділили на індивідуальні антиподи за допомогою хіральної препаративної НРІ С з нормальною фазою. Використовували колонку СпігаІсе! ОО (50х500мм) з витратою 5Омл/хв. (16906 ЕЮюН/гексан), моніторинг на -І 22О0нм. Антипод, котрий вимивається швидше, сполука 467Аї, мав час витримування 40.85 хвилин (ее 29995), а антипод, котрий вимивається більш повільно, сполука 467Аї), мав час витримування 62.81 хвилин (ее 29995). бо Після розділяння обидва антиподи виділилися у вигляді твердої речовини білого кольору. Абсолютну г конформацію сполук 467Аї і 467Аїї не було встановлено. Для простоти номенклатури сполуку 467АЇ визначено
Тут як таку, що має "К" конфігурацію, а сполуку 467АЇїї - як таку, що має "5" конфігурацію. Енатіомерно чисті ме) продукти, отримані зі сполуки 467АіЇ, визначені в даному винаході як такі що мають "К" конфігурацію, а с енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 467АїЇї, визначені в даному винаході як такі, що мають "5" конфігурацію.
В. вв ІЗак-(Зао,4р,7р,7 асо)1-5-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-8-хінол інкарбонітрил (46781) і о ІЗа5-(Зао,4р, 78,7 а0)3-5-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-8-хінол іме) інкарбонітрил (467ВІЇ)
З обох антиподів було знято захист, як описано в Прикладі 46405, у результаті чого були отримані 60 відповідні спирти, сполуки 467ВІі і 467Вії, у вигляді твердих речовин білого кольору:
Сполука 467Ві. НРІ С: 9895 при 2.110 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата дмл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 378,21 (МАНІ.
Сполука 467Вії. НРІ С: 9895 при 2.117 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм, бо елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата
4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 378,20 МАНІ".
Приклад 468 (Зао,4р8,7р8,7а20)-8-(Октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-5-хіноксалінкарбонітрил (4680)
Мі о
М М
"й йт
А. 8-Нітрохіноксалін-5-карбонітрил (468А)
С м - о, 2 2,3-Діаміно-4-нітро-бензонітрил (0,050г, О0,28ммоль, отриманий так, як описано в (М/О-98/324391) додали до розчину гліоксалю (4095 у воді, 0,032мл, 0,28ммоль) в оцтовій кислоті (0,75мл) і перемішували при температурі 229 протягом Згод. Реакційну суміш охолодили до температури 02 і додали воду (2,Омл). Кислотність становили на рівень рН 9,0 добавленням гідроксиду амонію, що викликало випадіння продукту в осад. Після с 29 цього суміш відфільтрували і промили холодною водою. Після висушування у вакуумі отримали 0,039г (7095) ге) сполуки 468А у вигляді твердої речовини оранжевого кольору. НРІС: 10095 при 2.037 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 хбОмм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм).
В. 8-Амінохіноксалін-5-карбонітрил (4688) о см «со
М. сч (й со шій
М і - мА:
Сполуку 468А (0,200г, 1,00ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (5,О0мл) і додали залізний порошок (325меш, 0,112г, 2,0О0ммоль). Після цього реакційну суміш нагріли і витримали при температурі 702С протягом 20 « 0 ХВИЛИН і охолодили до температури 222С. Реакційну суміш відфільтрували через целіт і промили етилацетатом. 7 с Залишок після промивання етилацетатом зібрали і промили насиченим розчином К 5СбО53. Водяний шар . екстрагували етилацетатом (Зх2Омл), і об'єднані органічні шари висушили над безводним сульфатом магнію. "» Після концентрування у вакуумі отримали 0,170г (10095) сполуки 46888 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІС: 8895 при 1.677 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., -і моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 171,29 (МАНІ. бо с. (Зао,4р8,7р8,7а20)-8-(Октагідро-4,7-диметип-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-5-хіноксалінкарбонітрил (468) іме) Сполуку 4688 (0,060г, 0,35ммоль) суспендували в толуолі (1,0мл) із сульфатом магнію (0,06Ог) і сполукою
Ф 20 20А (0,104г, 0,529ммоль). Після цього додали ТЕА (0,2мл), і суміш у герметичній колбі нагріли до температури 14590. Через 16бгод. реакційну суміш охолодили до температури 222С, відфільтрували через целіт і промили сл ацетоном. Суміш о концентрували у вакуумі і після цього очистили за допомогою препаративної
ТІ ОС-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 790 етилацетат/хлористий метилен. У результаті отримали 0,018г (15905) сполуки 468С у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 10095 при 2.040 і 2.133 29 Хвилини (атропізомери, час витримування) (колонка УМС 55 005, 4,6 хбОмм, елюювання протягом 4 хвилин
ГФ) 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). з М5 (Е5): т/2 349,33 МАНІ".
Приклад 469 (Зао,4р8,78,7ао, бо 3-1,2,3,4-Тетрагідро-8-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-5-хіноксалінкарбонітрил (4698) б5
Ме о о шо я Е ни
А. 8-Аміно-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-5-карбонітрил (469А) сю
Н
С
М
Н
Сполуку 468А (0,037г, О,18ммоль) розчинили в суміші етилацетат (1,Омл)/"етанол (1,Омл), і додали 1095 Ра/С (0,050г). Після цього подали балонний водень. Через 2 години реакційну суміш очистили азотом, відфільтрували через целіт і промили етилацетатом. Після концентрування у вакуумі отримали 0,029г (9096) сполуку 469А у вигляді масла червоного кольору, котре використовували без подальшої очистки. НРІ С: 9795 при 3.217 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм).
В. сч (Зао.4рф,7Д,7ао)-1,2,3,4-Тетрагідро-8-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-5-хінокса о лінкарбонітрил(4698)
Сполуку 469А (0,029г, 0,17ммоль) суспендували в толуолі (1,0мл) із сульфатом магнію (0,030г) і сполукою 20А (0,050г, 0,25бммоль). Після цього додали ТЕА (0,2мл) і суміш нагріли і витримали при температурі 14590 в герметичній колбі. Через 48год. реакційну суміш охолодили до температури 222С, відфільтрували через целіті М промили ацетоном. Суміш концентрували у вакуумі і після цього очистили за допомогою препаративної «со
ТІ. С-хроматографії при елююванні 2095 водним розчином ацетону в хлороформі. У результаті отримали 0,014г (2490) сполуки 4698 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІС: 8595 при 2.267 хвилини (час с витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином со метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М (Е5): т/2 353,19 |МНІ». -
Приклад 470 (Зас,4р8,7р8,7а20)-4-(Октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-ізохінолінкарбонітрил (А470є) « з Сом | о т с - о . и?
ЕЕ ян ї А. 4-Бромізохінолін-2-оксид (470А) со -0 ше
Фо КИ сл
Розчин 4-бромізохіноліну (4,16г, 18,бммоль) в їТ00мл хлороформу по краплях, протягом 1 години додали до 59 розчину 7095 тСсРВА (12,4г, 50,3ммоль) в 100мл хлороформу при кімнатній температурі. Після перемішування
ГФ) протягом 18год. реакційну суміш промили 1н. Маон (2х150мл), висушили над сульфатом магнію і концентрували ко у вакуумі, отримавши 4,23г (94956) сполуки 470А у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. "Н
ЯМР-400Мгц (СОСІ»5): 5 8,71 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н, 9-вгц), 7,70 (м, ЗН). 60 В. 4-Бромізохінолін-1-карбонітрил (4708) б5 г
Шш- й -Е 1,8-Діазабіцикло|5.4.О)ундец-7-ен (1,67мл, 11,2ммоль) додали до суміші сполуки 470А (1,12г, 5,0Оммоль) і ціанотриметилсилану (0,75мл, 5,5ммоль) в З5мл ТГФ. Утворену гомогенну суміш нагріли і кип'ятили зі зворотним то холодильником протягом 20 хвилин. Після концентрування у вакуумі осад очистили за допомогою флеш-хроматографії на колонці бх!5см із силікагелем при елююванні сумішшю 3:1 гексан'етилацетат, отримавши 0,95г (8295) сполуки 4708 у вигляді порошку білого кольору. "Н ЯМР (400Мщ, СОСІ»): 5 8,85 (с, 1Н), 8,36 (д, 1Н, У-8,5гц), 8,28 (д, 1Н, 9У-8,5гц), 7,96 (т, 1Н, 9У-8,5гц), 7,89 (т, 1Н, 9У-8,5гц).
С. 4-(2,4-Диметоксибензиламіно)ізохінолін-1-карбонітрил (470С)
Ме х й н
Суміш сполуки 4708 (699мг, З,0Оммоль) і 2,4-диметоксибензиламіну (4,8мл, ЗОммоль) в 15мл ацетонітрилу нагріли і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 16бгод. Після концентрування у вакуумі осад очистили в на колонці 5хі5см із силікагелем при елююванні сумішшю 3:2 гексан'етилацетат, отримавши 29Омг (30965) см сполуки 470С у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. НРІ С: 1,76 хвилини (час витримування) (о) (колонка Рпепотепех С-18, 5 мікронів, 4,6х30мм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу протягом 2 хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм). р. 4-Аміноізохінолін-1-карбонітрил (4700) ю н ма «со
Що сч
М со і -
Сполуку 470С (5Омг, 0,1бммоль) піддали обробці трифтороцтовою кислотою (0,5мл) протягом 1 години.
Добре забарвлену суміш розподілили між етилацетатомом (ЗОмл) і їн. МаонН (ЗОмл). Після промивання розсолом (15мл) органічний шар висушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, отримавши 24мг « (9290) сполуки 4700 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІС: 9995 при 1.09 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотепех С-18, 5 мікронів, 4,6х30мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним о) с розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТРА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм). МЗ (Е5Б"): т/2 170,2 и ни
Альтернативний спосіб синтезу сполуки 4700 є таким. Суміш сполуки 4708 (1,17г, 5,02ммоль), бензофеноніміну (1,05мл, 6,2бммоль), ацетату паладію (25мг, 0,11ммоль), гас-2,2'-біс(ідифенілфосфіно)-1,1" - 15 бінафтилу (100мг, О0,161ммоль) і карбонату цезію (2,30г, 7,0бммоль) у 20мл толуолу нагріли і витримали при температурі 1002С протягом 20год. Реакційну суміш розбавили етиловим етером (200Омл) і відфільтрували через (ее) целіт. Після концентрування фільтрату залишок розчинили в 120мл ТГФ і піддали обробці 40мл тн. НОСІ. Після 7 відстоювання протягом 2год. при кімнатній температурі суміш розподілили між етилацетатом (15Омл) і 0,25М
Ммаон (16бОмл). Після промивання розсолом (100мл) органічний шар висушили над сульфатом магнію. (о) Органічний шар відфільтрували і до фільтрату додали «50г целіту. Після концентрування у вакуумі, сп порошкоподібний осад очистили за допомогою флеш-хроматографії на колонці 5хібсм із силікагелем при елююванні Тл кожної з таких сумішей: 1:11 етилацетат:гексан, 6:4 етилацетат:гексан і 8:2 етилацетат:гексан, отримавши 45Омг (5390) 4700 у вигляді порошку жовтого кольору.
Е. (Зао,4р8,78,7а20)-4-(Октагідро-4,7-диметил-1,З-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-1-ізохінолінкарбонітрил. (470Е)
Ф) Суміш сполуки 4700 (24мг, 0,14ммоль), сполуки 20А (55мг, 0,28ммоль), триетиламіну (0,Тмл), сульфату ко магнію (10Омг), 2-метоксіетилового етеру (0,5мл) і ДМФА (0,1мл) нагріли в герметичній колбі при температурі 2509С протягом загального часу 2,5 години у мікрохвильовому нагрівальному приладі. Після розподілення бо реакційної суміші між етилацетатом (25мл) і водою (25мл) органічний шар висушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Близько половини залишку очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (УМО 55 005 .20х50мм, елюювання 10-10095 10 хвилин водним розчином метанолу протягом, що містив 0,196 розчин ТЕА, 20Омл/хв.). Після концентрування чистої фракції одержали бмг (1295) сполуки 470ОЕ у вигляді порошку білого кольору. НРІ С: 9995 при 1.42 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотепех С-18, 5 мікронів, 65 4,бхЗ3О0мм, елюювання 10-9096 водним розчином метанолу протягом 2 хвилин, що містив 0,195 розчин ТРА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм). М5 (ЕБ"): т/2 348,23 |МІ -.
Приклад 471
Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил (АОЇ)Ї
ІЗаз-(Зао,4р8,58,7рД,7ао)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-трифто рметил)бензонітрил (47101Ї)
ЕС сх
ЄМ то о о і; Он з
М
. че як Е ж н і ї вк й К; ж й як нй
А. 4-(2,5-Діоксо-2,5-дигідро-пірол-1-іл)-2-трифторметил-бензонітрил (471А)
СЕ; - с 25 Суміш З-трифторметил-4-ціананіліну (24,0г, 129ммоль) і малеїнового ангідриду (14,0г, 14З3ммоль) в 50Омл о оцтової кислоти нагріли і витримали при температурі 11523 протягом ночі. Під час нагрівання утворився осад.
Реакційну суміш залишили відстоятися при кімнатній температурі ще протягом ночі. Після цього тверду речовину видалили фільтруванням, фільтрувальний корж промили діетиловим етером і висушили, отримавши 21г (79ммоль, 6195) сполуки 471А у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІ С: 10095 при 2.11 хвилини о 30 (час витримування) (колонка УМС 855 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9096 водним розчином Ге) метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). сч
В. (Зао,4р8,78,7а0)-4-(1,3,3а,4,7,7а-Гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифтормет Ге ил)бензонітрил (4718) 35 сь в. си т « ю м ші с її хз» ня
Суспензію сполуки 471А (13,0г, 48,8ммоль) і 2,5-диметилфурану (10,5мл, 98,бммоль) в 5О0мл толуолу нагріли і витримали при температурі 602С в атмосфері аргону. Розчин утворився на початку нагрівання, а поява осаду -1 спостерігалася, приблизно, через год. Нагрів тривав протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури суспензію залишили відстоятися при температурі 4 2С протягом ночі. Утворену тверду речовину бо відфільтрували, а фільтрувальний корж промили холодним толуолом і висушили у потоку повітря, отримавши
Ге 13,2г чистої сполуки 47188 у вигляді твердої речовини білого кольору. Під вакуумом об'єм фільтрату був зменшений наполовину, а решту розчину знову піддали описаній вище обробці, одержавши в результаті ще 2,8г (2) чистої сполуки 4718 (загальна кількість якої, таким чином, становила 16,0г, 9090). НРІ С: 9095 при 3.65 хвилини с (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). с. (Зао4р,58,7р8,7ао)-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифтормети о л)бензонітрил (471) ст з см
В) 60
М
ПОга Й: в жа нн 65 Розчин сполуки 4718 (25г, ббУуммоль) в 125мл ТГФ у сухій колбі в атмосфері азоту охолодили до температури 102С на льодяній бані. До розчину по краплях, протягом 10 хвилин додали чистий борандиметилсульфідний комплекс (13,0мл, 13в8ммоль) при підтриманні температури реакційної суміші на рівні «15922. Далі реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, а потім охолодили до температури 1092С на льодяній бані. До холодного розчину повільно додали 480мл фосфатного буферу з рН 7, в результаті чого
Відбулася сильна екзотермічна реакція з інтенсивним газовиділенням. Розчин витримали при температурі «21260 на льодяній бані. Далі до розчину додали 240мл етанолу, і утворену суміш охолодили до температури 59С на льодяній бані. До охолодженого розчину додали Б5Омл 30906 пероксиду водню, і суміш перемішували при температурі 10-20 протягом 1,5год. Далі суміш екстрагували етилацетатом (2 хіл), і об'єднані органічні шари промили 1095 сульфату натрію (їх50Омл), розсолом (2х300мл) і висушили над Мо95О,. Після 70 концентрування у вакуумі отримали 29г сирого продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Цей продукт піддали флеш-хроматографії на 1,2л колонці із силікагелем, зрівноваженій 10095 СНьЬСіІ». Продукт поміщали на колонку у формі розчину, що містив 100мл ЕЮАс (теплий) і 400мл СНоСіІ». Елюювання спочатку СНоСІі» (Зл), потім 2590 Е(Ас/7596 СНь»СІ» (Зл) і, нарешті, 5096 Е(Ас/5096 СНоСІ» (бл) дало 11,8г (45965) сполуки 471С, що являла собою рацемічну суміш.
В альтернативний спосіб сполуку 471С отримували таким чином. Суху колбу, що містила сполуку 4718 (8,90Гг, 24 ,бммоль) і каталізатор Уілкінсона (0,57мг, 0,62ммоль), знегажували чотирикратним чергуванням середовищ вакууму і аргону. Після цього в колбу додали ТГФ (40мл), і суміш перемішували, поки не утворився розчин світло-коричневого кольору. До розчину по краплях, протягом 20 хвилин додали катехолборан (49мл, 49ммоль, 1М в ТГФ), у результаті чого відбулася незначна екзотермічна реакція. Перемішування продовжували протягом 45 хвилин, після чого реакційну суміш охолодили на льодяній бані. До суміші повільно додали фосфатний буфер (175мл) з рН 7, а потім послідовно додали етанол (87мл) і 3096 пероксиду водню (18мл). Перемішування продовжували з охолодженням, і за розвитком реакції спостерігали за допомогою НРІ С протягом 4год. Після цього реакційну суміш екстрагували СНосСі» (Зх25Омл). Об'єднані екстракти промили 1:1 Ін. Маон:1595 сульфату натрію (ЗООмл) і розсолом, висушили над Мо5О,), і розчинник видалили у вакуумі, отримавши 8,5г твердої с 29 речовини жовто-коричневого кольору. Сирий продукт піддали флеш-хроматографії на 5БООсм? колонці із Ге) силікагелем при елююванні градієнтом 25-5096 ЕЮАс/СНоСІ», отримавши 6,00г сполуки 471С (15,8ммоль, 64905) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9095 при 2.45 хвилини (час витримування) (ММС 55 005 колонка, 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 381,11 ІМАНІ. во р. (Се)
ІЗак-(Заю,4р8,5р, 78, 7ао)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-димнтил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифт с орметил)бензонітрил (47101) і
ІЗаз-(Зао,4р8,58,7Д8,7ао)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифт со орметил)бензонітрил (471) ч-
Індивідуальні антиподи сполуки 471С розділили за допомогою хіральної препаративної НРІ С з нормальною фазою (колонка СНІКАЇ РАК АЮ, 5х5Осм). Порцію 471С (2,5г) розчинили в 25мл теплого ацетону і розбавили до 50-75мл гексаном для упорскування. Після ізократичного елюювання 2095 Меон/Еюн (1:1) в гептані при « 5Омл/хв. отримали сполуку 4710, котра вимивається швидше (хіральна НРІС: 10.02 хвилин; колонка СНІКАГ РАК АБ 4,6х25Омм; ізократичне елюювання 20965 Меон/ЕЮН (11) в гептані при Тмл/хв.), і сполуку 471 - с рії, котра вимивається більш повільно (хіральна НРІ С: 14,74 хвилин; колонка СНІКАГ РАК АЮ 4,6 х250мм; ч ізократичне елюювання 20965 Меон/ЕЮН (1:1) в гептані при Імл/хв.). Сполуки 47101 і 4710: НРІ С: 9095 при 2.45 » хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/7 381,11 ІМАНІ. Абсолютна стереохімія сполук 4710 і 4710ії визначалася шляхом рентгено-дифракційного і аналізу методом одного кристалу і є такою, як описано відповідною номенклатурою. о Одержані НРІ С-очищені фракції сполук 4710 і 471Оії у подальшому очищали шляхом кристалізації у способи, описані нижче. де 1) Із етилацетату б 20 Порцію сполуки 4710 (70Омг) з виходу описаної вище хіральної хроматографії розчиняли в етилацетаті (1Омл) при кімнатній температурі. Розчин розбавляли невеликими порціями гексану (20мл) до з'явлення сл помутніння. Розчин залишали відстоятися протягом ночі при кімнатній температурі. Утворену тверду речовину білого кольору відфільтровували і висушували у потоку повітря, отримуючи 43Омг сполуки 4710 у вигляді порошку білого кольору. Цей зразок у подальшому висушували при температурі 6б02С (3 години, О,5тор), а 29 потім- при температурі 702С, (12год., О,5торр).
ГФ) 2) Із ацетону 7 Порцію сполуки 4710 (50О0мг) з виходу описаної вище хіральної хроматографії розчиняли в мінімальній кількості ацетону (Змл) і повільно розбавляли гексаном (мл). Прозорий розчин залишали відстоятися протягом ночі при кімнатній температурі. Утворену тверду речовину білого кольору відфільтровували і висушували у бо потоку повітря, отримуючи в результаті 44О0мг сполуки 4710 у вигляді порошку білого кольору. Цей зразок у подальшому висушували при температурі 602 (З години, О,5тор), а потім при температурі 702С, (12год., О,5тор).
З) Із метанолу
Порцію сполуки 4710 (500мг) з виходу описаної вище хіральної хроматографії розчиняли в 5мл гарячого б (парова баня) метанолу. Прозорий розчин залишали відстоятися при кімнатній температурі протягом 2год., а після цього - при температурі 49С протягом ночі. Утворену тверду речовину відфільтровували, промивали мінімальною кількістю холодного метанолу і висушували у потоку повітря, отримуючи ЗбОмг сполуки 47101 у вигляді порошку білого кольору. Цей зразок у подальшому висушували при температурі 702С, (12год., О,5тор). 4) Із СНоСІ»
Порцію сполуки 47101 (7,0Омг) з виходу описаної вище хіральної хроматографії розчиняли в 75мл СН Сі» при кімнатній температурі. Прозорий розчин повільно розбавляли гексаном (48мл) аж поки не виникала кристалізація. Розчин залишали відстоятися при кімнатній температурі протягом 1 години, а після цього - при температурі 42С протягом ночі. Отриманий кристалічний продукт відфільтровували і промивали мінімальною кількістю холодної суміші СНоСіосгексан 2:11. Грубі кристали роздрібнювали в порошок і висушували при 70 температурі 5022 (12 годин 0,бторр), отримуючи в результаті 5,96г сполуки 4710 у вигляді порошку білого кольору.
Приклад 472 (Зао,4р8,7рД,7ао, 3-4-(Октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил (472) о я в
ЕЕ ни
Розчин сполуки 4718 (500мг, 1,3в8ммоль) в етилацетаті (1Омл), що містив 1095 Ра/С (25мг, каталізатор), ря перемішували при кімнатній температурі в атмосфері балонного водню. Через 2 години реакційну суміш см відфільтрували через целіт, і фільтрувальний корж промили Е(Ас. Прозорий фільтрат концентрували у вакуумі, (о) одержавши в результаті 501мг (1,38ммоль, 10095) сполуки 472 у вигляді твердої речовини білого кольору.
Додаткової очистки продукту не потребувалася. НРІ С: 9995 при 3.04 хвилини (час витримування) (колонка УМС 55 005, 4,6х5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, ю зо витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5І): т/2 382,2 ІМп-МНУГ.
Приклад 473 со (Зао,48,508,7Д,7ао. с 3-4-І5-(Ацетилоксі)октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-2-(трифторметил)бензонітрил (473) со
СЕ і - о я ува «
М
Ї -
З А
- "ЖК ай о ;» о
До розчину сполуки 471С (1,50г, З3,95ммоль) в 1Омл піридину, охолодженому до температури 09С в атмосфері аргону, додали по краплях оцтовий ангідрид (0,42мл, 4,4ммоль), а після цього - ДМФА (5мг, -І О,б4ммоль). Перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 4год. Розчин концентрували у вакуумі, а утворений осад розбавили етилацетатом і промили послідовно ін. НСЇІ (двічі), розсолом (двічі), со насиченим МанНнсСоО»з і розсолом (двічі). Органічний шар висушили над Мо950О, і концентрували у вакуумі. г) Утворену тверду речовину висушили при температурі 602С (20 годин, О,5торр), одержавши в результаті 1,55г (3,67ммоль, 9395) сполуки 473 у вигляді твердих кристалів білого кольору. НРІ С: 9995 при 2.10 хвилини (час
Ме, витримування) (колонка Рпепотепех І ипа С18, 2хЗ3Омм, 0-10095 водний розчин ацетонітрилу протягом З хвилин, сп що містив 10ММ МН.АОАс при Тмл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5І): т/2 421,4 |М-НІ.
Приклад 474 (Зао,4р8,7р8,7а0)-Гексагідро-4,7-диметил-2-(2-метил-4-бензоксазоліл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)діон (474Е) 2
Ф) е; о М 60 Е-- ни
А. 2-Метил-4-нітробензоксазол (474А) б5 мо; со-
До 2-аміно-З-нітрофенолу (6,17г, 40, Оммоль) додали триетилортоацетат (25,96г, 160, Оммоль), суміш нагріли і витримали при температурі 10097 протягом 12год., отримавши розчин темно-червоного кольору. Внаслідок охолодження до кімнатної температури утворилася кристалічна маса, котру відфільтрували і промили гексаном, 7/0 отримавши сполуку 474А (6,78г, 9595) у вигляді голчастих кристалів світло-коричневого кольору. НРІ С: 98,190 протягом 1.86 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм).
М (ЕБ): т/2 179,08 (МАНІ.
В. 4-Аміно-2-метилбензоксазол (4748) мн,
Сю-
Сполуку 474А (6,78г, 38,1 ммоль) розчинили в суміші 1:1 1095 оцтової кислоти/етилацетат (загальний об'єм 10Омл) і нагріли до температури 6520. Невеликими порціями додали залізний порошок (10,63г, 190,2ммоль).
Після перемішування протягом Згод. ТІ С-хроматографія показала повну витрату вихідного матеріалу в реакції.
Охолоджену реакційну суміш відфільтрували через подушку із целіту, яку промили Б5Омл етилацетату.
Органічний шар розділили, промили водою (2х25мл), розсолом (1х25мл), висушили над Ма5ЗО,., відфільтрували СМ | концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при о елююванні 2595 ефир/СНоСІ», отримавши З3,9Ог (6995) сполуки 474ЩВ у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. НРІ С: 95,896 протягом 2.43 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 149,11 МАНІ. о
С. 4-Аміно-7-бром-2-метилбензоксазол (474) (се) чн, сч
М роя : і -
І
Сполуку 4748 (3,90г, 26,3ммоль) розчинили в ДМФА (45мл), охолодили до температури -59С, невеликими « порціями додали М-бромсукцинімід (4,68г, 26,3ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 5год. Суміш шщ с вилили в 150мл води з льодом, отримавши тверду речовину кремового кольору, котру відфільтрували, промили . водою, розчинили в СНоСІ», висушили над МазО,, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Очистка сирого а продукту за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 2095 ефир/СНоСІ» дала сполуку 474С (3,36г, 5690) у вигляді твердої речовини бежевого кольору. НРІ С: 95,495 протягом 2,583 хвилини (час витримування) (колонка УМО З5 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9075 водним розчином -І метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М (Е5): т/2 228,03
ІМ'ННІ", со О. 1-7-Бром-2-метилбензоксазол-4-іл)-пірол-2,5-діон (47403) ке т8- 25 б 50 А уно сл
В,
Н о Сполуку 474С (1,40г, 6,17ммоль) розчинили в 20мл оцтової кислоти, додали малеїновий ангідрид (0,635Гг, іме) 6,47ммоль), реакційну суміш нагріли і витримали при температурі кипіння в атмосфері азоту протягом 5год.
Розчинник видалили у вакуумі і сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при 60 елююванні сумішшю 1095 етер/СНЬСІ», отримавши сполуку 4740 (1,73г, 9195) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. НРІ С: 93,695 протягом 1,36 хвилин, (колонка Рпепотепех, 30 х4,6мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 5мл/хв., моніторинг на 220нм. М5 (Е5): т/2 308,02 (МАНІ.
Е. бо (Зас,4р8,78,7а20)-2-(7-Бром-2-метил-4-бензоксазоліл)-За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,
З(2Н)діон (474Е)
ВІ о ува
У ЩІ зла
ЕЕ нн 70 Сполуку 4740 (0,307г, 1,00ммоль) розчинили в бензолі (2мл) і додали через шприц 2,5-диметилфуран (0,154г, 1,6О0ммоль). Реакційну суміш нагріли і витримали при температурі 602 протягом 12год. Охолоджену реакційну суміш концентрували у вакуумі при температурі 402С, отримавши сполуку 474Е у вигляді піни брудно-білого кольору, котру використовували безпосередньо на наступній реакції без очистки.
ЕР. (Зао,4р,7Д,7ао)-Гексагідро-4,7-диметил-2-(2-метил-4-бензоксазоліл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон 75 (474Е)
Сполуку 474Е (0,403г, 1,00ммоль) розчинили в ЕЮН/ЕЮАс (4мл/4мл) і додали 1095 Ра/С (10Омг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом бгод. в атмосфері балонного Н 5 і після цього відфільтрували через целіт. Після концентрування фільтрату у вакуумі одержали тверду речовину коричневого кольору. Очистка цього продукту за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 1095 водним розчином ацетону/СНСІ» (250мл), 1595 водним розчином ацетону/СНСІз (25Омл) і 2095 водним розчином ацетону/СНСІз (250мл) дала сполуку 474 (0,089г, 27905) у вигляді піни білого кольору. НРІ С: 9195 при 2.28 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/7 328,34 МАНІ. с
Приклад 475 о (Зао,4р8,78,7ао, 3-2-(7-Бром-2-метил-4-бензоксазоліл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон. (475)
ВГ о ю о (Се)
М і м ся ий со
Зо Сполуку 474Е (0,202г, О0,501ммоль) розчинили в суміші ЕЮАсС/ЕЮН 1:1 (1Омл) і додали 1095 РУС (10ОмгГг). -
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері балонного Но протягом бгод. Після цього реакційну суміш відфільтрували через целіт і концентрували у вакуумі. Очистка продукту за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 1095 ефир/СНьЬСіІ» дала 0,063г (3195) сполуки 475 у « вигляді безколірного масла, котре при стоянні тверділо, перетворюючись на тверду речовину білого кольору.
НРІС: 92,595 протягом 2.83 хвилини (час витримування) (колонка УМС 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом З с 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на "з 22Онм). М5 (Е5): т/2 406,21 (МАНІ.
Приклад 476 (Зао,4р8,7рД,7ао, - 15 )-Гексагідро-4,7-диметил-2-(2-(трифторметил)-4-бензооксазоліл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)діон. (4760) а со о іме) б 50 : а сл В й
А. 4-Нітро-2-трифторметилбензоксазол (476А)
МО,
Ф) М ко ЕС 4 60 2-Аміно-З-нітрофенол (10,00г, 64, 88ммоль) додали до 100мл інтенсивно перемішуваного трифтороцтового ангідриду, і утворену суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. Розчинник видалили у вакуумі, отримавши тверду речовину темно-блакитного кольору, яку розчинили в 200мл СН Сі» і промили послідовно 1095 Маон (2х10Омл), водою (100мл), розсолом (1О0Омл) і висушили над М95О,. Після фільтрування і концентрування у вакуумі отримали сполуку 476бА (10,78г, 7290) у вигляді твердої речовини коричневого бо кольору. Додаткової очистки продукту не потребувалася. НРІС: 92,995 протягом 2.43 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм).
В. 4-Аміно-2-трифторметилбензоксазол (4768) и,
М во
Сполуку 476А (10,75г, 46,30ммоль) розчинили в 1:11 ЕЮАс/1095 НОАс (250мл) і нагріли до температури 6520.
Додали порціями залізний порошок (12,93г, 231,5ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом бгод. при температурі 659С. Після охолодження суміш відфільтрували через целіт, промили ЕЮАс. Органічний шар розділили, промили НьО (Зх1О0Омл), розсолом (100мл) висушили над Мо950, і концентрували у вакуумі, отримавши масло коричневого кольору. Сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на 75 силікагелі при елююванні сумішшю 70:30 СНоСіо/гексан, отримавши в результаті сполуку 4768 (7,02 г, 7595) у вигляді твердої кристалічної речовини жовтого кольору. НРІ С: 96,795 при 2.68 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм).
С. 1-4-2-Трифторметил-бензоксазол-4-іл)-пірол-2,5-діон (476С) рат а
М см в-4 о
Сполуку 4768 (0,500г, 2,4в8ммоль) розчинили в оцтовій кислоті (1Омл) і додали малеїновий ангідрид (0,267тг, 2,72ммоль). Суміш нагріли і витримали при температурі кипіння протягом Згод., охолодили і розчинник видалили ю зо У вакуумі, отримавши тверду речовину жовто-коричневого кольору. Сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 296 Меон/СНьЬсСіІ», отримавши сполуку 476С (040г, 5790)у «Ф вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІ С: 89,795 при 2.38 хвилини (час витримування) (колонка с
УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 283,21 МАНІ". со р. ї- (Зао,4р8,78,7ао)-Гексаїїдро-4,7-диметил-2-(2-(трифторметил)-4-бензоксазоліл|)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діо н (4760)
Сполуку 476С (0,24г, 0 85ммоль) і 2,5-диметилфуран (0,132г, 1,37ммоль) об'єднали з Змл бензолу в « герметичній колбі, нагріли і витримали при температурі 602С протягом 12год. Суміш охолодили і концентрували у вакуумі, отримавши масло жовтого кольору, котре розчинили в 1/1 ЕЮАС/ЕОН (бмл). Додали 1095 Ра/С (10Омг), і - с суміш перемішували в атмосфері Но из балона протягом 3,5год. Реакційну суміш відфільтрували через целіт, і а розчинник видалили у вакуумі, отримавши сирий продукт у вигляді масла блідо-жовтого кольору. Очистка за є» допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 296 ЕБО/СНЬоСІ» дала 0,107г (33965) сполуки 4760 у вигляді піни білого кольору. НРІ С: 96,595 протягом 2.80 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної
Ше кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 381,17 МАНІ. о Приклад 477 (Зао,4р8,7рД,7ао, о )-2-Метил-4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-7-бензоксазолкарбонітрил (477Е) бу 7 си о сл
М
25 і. 4 с-ще о нн
ГІ А. 2-Ціано-5-нітрофенол (477А)
МС
60
Е бо 3,4-Метилендіоксинітробензол (1,67г, 10,0ммоль) розчинили в 20мл НМРА і додали ціанид натрію (0,49Гг, 10,Оммоль). Реакційну суміш нагріли до температури 1502 в атмосфері азоту і додали протягом 15 хвилин три порції ціаниду натрію (0,245г, 5,0О0ммоль, загальна кількість). Реакційну суміш витримали при температурі 15020 протягом 45 хвилин, охолодили і вилили в 5Омл Н 20, після цього додали 5О0мл 595 МаонН. Водяний шар екстрагували етером (2х25мл), а органічний шар видалили. Основний водяний шар обережно підкислили до рн 4 добавленням 1095 НОСІ і екстрагували етером (З х25мл). Об'єднані органічні шари промили розсолом (25мл), висушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 5906 МеоОнН/СлСі» дала 1,057 (6490) сполуки 477А у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. НРІ С: 91,695 при 1.03 хвилини (час витримування) (колонка РПепотепех,
Зох4,бмм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 2 хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, 5мл/хв., моніторинг 70 на 220нм. М5 (Е5): т/2 165,23 МАНІ".
В. 2-Аміно-4-Ціано-3-гідроксинітробензол (4778)
МО,
МН, те
Сполуку 477А (0,438г, 2,67ммоль) розчинили в 25мл ДМСО і додали йодид триметилгідразинію (0,534г, 2,біммоль). В атмосфері азоту додали пентоксид натрію (0,880г, 8,01ммоль). Утворений темно-червоний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш вилили в 5Омл 1095 НСІ і екстрагували
ЕЮАс (2х25мл). Об'єднані органічні шари промили водою (25мл), розсолом (25мл), висушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, отримавши сполуку 477В у вигляді маслянистої твердої речовини червоного кольору, котру використовували безпосередньо в наступної реакції без додаткової очистки. с
С 7-Ціано-2-метил-4-нітробензоксазол (477)
МО, о у з ів) «со
Сполуку 4778 (0,360г, 2,01ммоль) і триетилортоацетат (1,30г, 8,04ммоль) об'єднали, нагріли і витримали при температурі кипіння в атмосфері азоту протягом 1 години. Розчинник видалили у вакуумі, і утворений осад (ее) очистили за допомогою флеш-хроматографії при елююванні 595 ефир/СНоСі», отримавши 0,255г (6395) сполуки ; й - 477С у вигляді твердої речовини коричневого кольору. НРІ С: 98,495 протягом 1.80 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 204,28 МАНІ". р. 4-Аміно-7-Ціано-2-метилбензоксазол (4770) «
Мн, - с з у х!
В. Сполуку 477С (0,156г, О0,77ммоль) розчинили в суміші 1:11 Е(ФАс/1095 НОАс (2Омл) і нагріли до температури (ее) 659С. Додали залізний порошок (325меш, 0,214г, 3,83ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 4год.
ГФ Охолоджену суміш відфільтрували через целіт, і отриманий фільтрат промили водою (25мл), розсолом (25мл), 5р Висушили над М495О, , концентрували, одержавши сполуку 4770 (0,118г, 8995) у вигляді твердої речовини б» оранжевого кольору. НРІС: 87906 при 2.03 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм, с елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата дмл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 174,05 МАНІ.
Е. (Зао4р8,7р8,7а0)-2-Метил-4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-7-бензоксазолкарбоні трил (477Е)
ІФ) Сполуку 4770 (0,060г, 0,ЗбБммоль) і сполуку 20А (0,071г, 0,37ммоль) об'єднали в герметичній колбі з ко толуолом (2мл), триетиламіном (0,24мл, 1,7ммоль) і МаозО, (0,104г, 0,86бммоль). Герметичну колбу нагріли і витримали при температурі 13592 протягом двох днів. Охолоджену реакційну суміш розбавили ЕАс, бо відфільтрували і концентрували у вакуумі, отримавши сирий продукт у вигляді масла коричневого кольору.
Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю Е(Ас/гексан 1:1 дала 0,014г (1295) сполуки 477Е у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІ С: 96,595 при 2.27 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М (ЕБ5): т/2 352,23 65 |МНІ»х.
Приклад 478 (Зао,4р8,78,7ао, 3-4-17-(2-(4-Ціанофеноксі)етил|октагідро-5-метокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл-1-нафталінка рбонітрил, енантіомер, що повільно вимивається (478)
Ме
Су і вагу
І
«С роз вин п-Вигі (0,05Омл, 1,6М, 0,075ммоль) додали до розчину сполуки 244її (33,7мг, 0,068Зммоль) в ТГФ (1,Омл) при температурі -7892С в атмосфері аргону. Реакційну суміш нагріли до кімнатної температури і по краплях 75 додали метил фторсульфонат (0,010мл, 0,12ммоль). Як тільки вихідний матеріал був повністю витрачений, що визначалося за допомогою НРІС, реакційну суміш погасили Н 20 і утворену водну суміш екстрагували
СНоСІ» (Зхб5мл). Об'єднані органічні шари висушили над Мо5О, і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (22.09 хвилин (колонка УМО 55 005, 20х100мм, 0-10090 водний розчин метанолу протягом 25 хвилин, що містив 0,195 розчин ТРА, 20Омл/хв., моніторинг на 220нм))| дала 13,Омг (38905) сполуки 478 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9395 при 3.35 хвилин (колонка УМО 55 005, 4,6х5Омм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 508,17 МАНІ".
Приклад 479 (Зао,4р8,738,7а0)-Гексагідро-4,7-диметил-2-(2-метил-6-бензоксазоліл)-4,7-епокси-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон с 29 (4798) о о
М ю сл «со пн сч
А. 2-Метил-6б-амінобензоксазол (479А) со о щ- май і -
М
До розчину 2-метил-б-нітробензоксазолу (100мг, 0,5бО0ммоль) в АсОН (2мл) додали залізний порошок (325меш, 63,Омг, 1,12ммоль) при температурі 702С однією порцією. Через 15 хвилин при температурі 702С т с додали додаткову кількість залізного порошку (325меш, 63,О0мг, 1,12ммоль) і перемішування продовжували "» протягом 15 хвилин. Суміш охолодили і концентрували під зниженим тиском. Утворений осад перенесли в ЕЮАс " і промили насиченим Ма»СОз, після цього Н 20. Органічний шар висушили над Ма5О,, концентрували під зниженим тиском і очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні градієнтом від 0 до 2595 ЕІЮАс в СНЬСІ», одержавши в результаті бОмг (8395) сполуки 479А у вигляді твердої речовини. НРІ С: 9795 - при 0.24 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х5О0мм Ваїївіїс, 10-9095 водний розчин метанолу (ее) протягом 4 хвилин, що містив 0,295 НзРО,, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 149,2 (МАНІ. юю В. (Зао,4р,7р,7ас)-Гексагідро-4,7-диметил-2-(2-метил-б-бензоксазоліл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)діон (4798) (о) 20 Сполуку 479А (ЗОомг, О0,20ммоль), Мао, (бОомг, О,5О0ммоль), триетиламін (14Омкл, 1,00ммоль) і сполуку 20А сп (45мг, 0,2З3ммоль) перенесли в 0,25мл толуолу і помістили в герметичну колбу. Герметичну колбу нагріли і витримали при температурі 1352 протягом 14год. і реакційній суміші дали можливість охолонути до кімнатної температури. Суміш відфільтрували через невелику подушку целіту при елююванні мМеон, і розчинник видалили 5 у вакуумі. Осад очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні градієнтом від 0 до
ЕТЮАс в СНьЬСІ», отримавши 49мг (6590) сполуки 4798 у вигляді твердої речовини жовто-коричневого (Ф) кольору. НРІ С: 9895 при 2.30 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5оО0мм, елюювання ко протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): м/е 326,9 МАНІ". 60 Приклад 480 (Зао,4р,7Д,7ао)-2-(2.1,3-Бензоксадіазол-5-іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоїіндол-1,9(2Н)діон (4808) б5 но о ка
ЕЕ нн
А. 5-Аміно-2,1,3-бензоксадіазол (480А) йо рон лнй
До розчину 2,1,3-бензоксадіазол-5-карбонової кислоти (102мг, 0,621ммоль) в ТГФ (Змл) додали триетиламін т (10Змкл, 0,739ммоль), після цього ОРРА (16Омкл, 0,73О9ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 4 годин розбавили СН»-Сі» і промили водою. Органічний шар висушили над М950,, концентрували і очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі с градієнтом від 0 до 50956 ЕЮАс в СНЬСІ». Отриманий продукт розчинили в АсОнН (2мл) і по краплях додали воду (0,7мл), отримавши на виходе мутнуватий розчин, котрий нагріли і витримали при температурі 10593 протягом 30 хвилин. Суміш охолодили, надали їй основності 720 за допомогою насиченого розчину Ма»СО»з і екстрагували декілька разів ТГФ. Об'єднані органічні шари висушили над МазО,, концентрували і очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні від О до 15960 МеОН в СНоСІі», отримавши Замг (41965) сполуки 480А у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
НРІС: 10095 при 1.27 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм Вагїіївііс, 10-90906 водний сч ов розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,290 НзЗРО,, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). М5 (Е5): т/х 136,0 МАНІ". о
В. (Зас4р,7р, 7 аос)-2-(2,1,3-Бензоксадіазол-5-іл)гексагідро-4,7-диметил-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)діон (4808)
Сполуку 480А (З4мг, 0,25ммоль), МозО, (7бмг, 0,б6Зммоль), триетиламін (18Омкл, 1,2бммоль) і сполуку 20А 0 30 (74мг, 0,3вммоль) розчинили в 0,25мл толуолу і помістили в герметичну колбу. Герметичну колбу нагріли і витримали при температурі 13593 протягом 14год. Охолоджену реакційну суміш відфільтрували через невелику ее, подушку целіту при елююванні ацетоном і розчинник видалили у вакуумі Осад очистили за допомогою «С препаративної НРІС з оберненою фазою (УМО 55 005 20Х100мм, елюювання 30-10095 водним розчином метанолу протягом 10 хвилин, що містив 0,195 розчин ТРА, 20мл/хв.). Концентрування потрібної фракції дала 35 осад, котрий розподілили між СНоСі» і насиченим розчином МансСО»з. Водяний шар екстрагували один раз ї-
СНоСІ» і об'єднані органічні фази висушили над Ма»5ЗО,). Концентрування під зниженим тиском дала 42мг (5390) сполуки 4808 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 10095 при 2.62 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив « 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). "Н ЯМР (400Мгц, СОСІя) 5 - 7,91 (д, 1Н), 40. 7,90 (дд, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 3,09 (с, 2Н), 1,85 (с, 4Н), 1,67 (с, 6Н). З с Приклад 481 » ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао, 31-2-(6-Бензотіазоліл)-7-(2-К5-хлор-2-піридиніл)оксі|етил|гексагідро-5-гідрокси-4-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоїндо л-1,3(2Н)діон (4810) і
ІЗаз-(Зао,4р8,738,7ао)1-2-(6-Бензотіазоліл)-7-(2-((5-хлор-2-піридиніл)оксі|етил/Ігексагідро-5-гідрокси-4-метил-4 ї ,7-епоксі-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)діон (481Е) (ее)
М о У я о М хе) й не о м "й Ка бу 0 сі ж | М ри сл н ї Е он хх ува БЕ ВА З ння У:
А. 1-Бензотіазол-б-іл-пірол-2,5-діон (481А) з ко Км М 60 7
Суміш 5-амінобензотіазолу (2,00г, 13,3ммоль) і малеїнового ангідриду (1,96г, 20, О0ммоль) в АсОнН (27мл) нагріли і витримали при температурі 11590 протягом 20год. Суміш охолодили і концентрували під зниженим тиском. Осад перенесли в ТГФ і промили насиченим Ма»2СОз. Водяний шар екстрагували декілька разів ТГФ, і бо об'єднані органічні шари висушили над Мо95О). Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні с градієнтом від О до 5096 ЕЮАс в СНЬСІ» дала 1,37г (4595) сполуки 481А у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. НРІ С: 10095 при 2.62 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 231,0 МАНІ".
В. (Зао,4р,7рД,7ао)-2-(6-Бензотіазоліл)-4-(2-((1,1-диметилетил)диметилсиліл|оксі|)етил|-За,4,7,7а-тетрагідро-7-ме тил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон б -0 їх у; то 7ТВ5 о х
НА
Суспензію сполуки 481А (445мг, 1,9З3ммоль) і сполуки 204А (929мг, 3,87ммоль) в бензолі (2мл) нагріли до температури 602 і додали ацетон, поки не утворився світлий розчин. Утворену суміш перемішували при температурі 602С протягом 24год., а після цього повільно концентрували у вакуумі. Утворений осад розчинили в ацетоні і повільно концентрували у вакуумі Цей процес повторили тричі Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні від О до 3095 водним розчином ацетону в гексані дала 820мг (9095) сполуки 48188 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІС: 10095 при 2.62 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 471,3 (МАНІ.
С. ІЗак-(Зао,4р8,5р,7р,7 ао)1-2-(6-Бензотіазоліл)-7-(2-((1,1-диметилетил) диметилсиліл|оксЦ|етил/)гексагідро-5-гідрокси-4-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,93(2Н)діон (481Сі) і сч
ІЗаз-(Зао,4р,5В,7 8,7 аа. (8) 31-2-(6-Бензотіазоліл)-7-(2-((1,1-диметилетил)диметилсиліл|оксі|)етилігексагідро-5-гідрокси-4-метил-4, 7-епоксі -1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон (481сСії)
М
» ви в3 У СК Д дич й
М с н ; Е : т он с - -ї а й і й й й і К і -
До розчину сполуки 4818 (75мг, 0,1бммоль) в ТГФ (мл) додали каталізатор Уілкінсона (32мг, 0,03Оммоль) і катехолборан (1,0М в ТГФ, 1,бмл, 1,бммоль) при кімнатній температурі в атмосфері азоту, Утворену суміш перемішували протягом 2,5год. перед ее охолодженням до температури 02С. Додали послідовно ЕН (5мл), ЗМ
Маон (2мл) і НьО» (3095, мл), і суміш перемішували протягом 2год. при температурі 02С. Реакційну суміш « погасили добавленням холодного розчину 1095 Ма 250; (надлишок), після цього водою. Водяний шар 8 с екстрагували декілька разів СНоСІі», і об'єднані органічні шари висушили над Ма»5О). Концентрування під й зниженим тиском, після цього очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні "» градієнтом від О до 10095 Е(Ас в гексані дали 1Змг (1790) рацемічної суміші сполук 481сСі і 481сСії у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. НРІ С: 9695 при 3,58 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х50мм Ваїївііс, 10-9090 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 НзРО,, витрата -і дмл/хв., моніторинг на 22Онм). М5 (Е5): т/2 489,3 МАНІ)". Рацемічну суміш розділили на індивідуальні со енантіомери за допомогою хіральної препаративної НРІС з нормальною фазою (СНІКАЇ РАК АО 5Х50см колонка; елюювання 2095 Меон/ЕЮН (1:1) в гептані (ізократичне) при 5Омл/хв.), отримавши енантіомер, котрий іме) вимивається швидше, сполуку 481Сі: (Хіральна НРІС: 9.40 хвилин; Колонка СНІКАГЇ РАК АЮ 4,6 Х250мм; б 20 елюювання 2095 Меон/ЕЮН (1:1) в гептані при Тмл/хв.) і енантіомер, котрий вимивається більш повільно, сполуку 481сСії: (Хіральна НРІ С: 10.47 хвилин; Колонка СНІКАГ РАК АБ 4,6х250мм; елюювання 20960 МЕОНТЕЮН сл (1:11) в гептані при мл/хв.) Абсолютну конформацію сполук 481Сі і 481Сії не визначено. Для простоти номенклатури, сполуку 481Сі визначено тут як таку, що має "К" конфігурацію, а сполуку 481сСії - як таку, що має "5" конфігурацію. Енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 481Сі, визначені в даному винаході як 29 такі, що мають "В" конфігурацію, а енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 481сії, визначені в даному
ГФ) винаході як такі, що мають "5" конфігурацію. р. о ІЗак-(Зао,4р,5р,7р, 7 ао)|-2-(6-Бензотіазоліл)-7-(2-((5-хлор-2-піридиніл)оксі|етил/)гексагідро-5-гідрокси-4-мети л-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон (4810) 60 Сполуку 481Сі (в4мг, О0,17ммоль) суспендували в ЕН (2мл) і додали концентровану НСІ (4Омкл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 15 хвилин перед добавленням кількох крапель насиченого розчину МансСоОз. Після концентрування під зниженим тиском утворився залишок, котрий розподілили між СНоСі» і насиченим розчином МансСоО». Водяний шар екстрагували декілька разів СН Сі» і, нарешті, ЕЮАс. Об'єднані органічні фази висушили над Ма»зО,, концентрували і очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії бо при елююванні сумішшю 5095 водного розчину ацетону в СНСІ». Ця методика дозволяє видалити ТВ5-групу із сполуки 481Сі і отримувати вільний первинний спирт. Порцію 12 мг (0,0Зммоль) вільного спирту, сполуки 481Сі, привели у взаємодію с о 5-хлор-2-піридинолом (8мг, О,Обммоль), РРиИз (17мг, 0,0бОммоль) р ди-трет-бутилазодикарбоксилатом (15мг, О0,0бОммоль) в ТГФ (0,бмл) у відповідності до загальної методики, описаної в Прикладі 244. Суміш перемішували протягом 24год. при кімнатній температурі, розбавили Тн. Маон, і водяний шар екстрагували декілька разів СН 25Сі». Об'єднані органічні шари висушили над Ма»5о,, концентрували і очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії при елююванні 25956 водним розчином ацетону в СНСІз, отримавши Умг (58905) сполуки 4810 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 98965 при 2.94 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х50мм ВаїЇїзвііс, 10-9095 розчин метанолу протягом 4 70 хвилин, що містив 0,295 НзРО,, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕБ): т/2 486,2 (МАНІ.
Е.
ІЗа5-(Зао,4 р, ор, 7 В, 7а00)1-2-(6-Бензотіазоліл)- 7-(2-((5-хлор-2-піридиніл)оксі|)етил)гексагідро-5-гідрокси-4-мети л-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон (481Е)
Так, як описано в Прикладі 4810, сполуку 481Сії (58мг, О0,12ммоль) піддали обробці ЕН (2мл), що містив 75 12н. НСІ (40мкл) одержавши в результаті вільний первинний спиртовий продукт сполуки 481сСії. 15мг (0,040ммоль) вільного спирту сполуки 481Сії привели у взаємодію с 5-хлор-2-піридинолом (1Омг, 0,08Оммоль),
РРІИз (21мг, О,08Оммоль) і ди-трет-бутилазодикарбоксилатом (18мг, 0,08О0ммоль) в ТГФ (0,5мл) у спосіб, описаний вище, і отриманий продукт очистили як описано вище, одержавши в результаті 8мг (4195) сполуки 481: у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9995 при 2.93 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 20. ..005, 4,6х50мм Ваїївііс, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 НзРО.4, витрата дмл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 486,2 МАНІ.
Приклад 482
ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао,
Х-7-(7-(2-К5-Хлор-2-піридиніл)оксі|етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл- с 2,1,3-бензотіадіазол-4-карбонітрил (482БР) шк в)
ІЗа5-(Зао,4 р, ор, 7 В, 7а00)1-7-(7-(2-(5-Хлор-2-піридиніл)оксі|етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-е покси 2Н-ізоіндол-2-іл-2,1,3-бензотіадіазол-4-карбонітрил (4825)
МС ою
М га о о
Ї 5 о 7 (Се)
М і: М ї с р й; ї сч н - щ- х лін « п тв в й "н (оо) ння нн і -
А. 7-(2,5-Діоксо-2,5-дигідропірол-1-іл)-бензо|1,2,5|гтіадіазол-4-карбонітрил (482А) а кю
А й « с ;»
Малеїновий ангідрид (667мг, 6,860ммоль) додали до розчину сполуки 424А (б0Омг, 3,41ммоль) в ТГФ (9мл).
Суміш нагріли і витримали при температурі 11093 протягом 1Огод. Реакційну суміш концентрували під зниженим -І тиском, і до залишку додали оцтовий ангідрид (мл). Реакційну суміш нагріли і витримали при температурі 759С протягом З0 хвилин і після цього охолодили до кімнатної температури. Очистка за допомогою со флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 395 ацетон/СНСіІз дала 758мг (2,9бммоль, 67965) ко сполуки 482А. НРІ С: 9795 при 1.98 хвилини (час витримування) (ММС 55 005 4,6 х5Омм, 1095-9095 водний
ФО 50 розчин метанолу протягом 4 хвилин градієнт з 0,295 НзРО,, моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 257,01 МАНІ".
В. сл (Зао.4р8,7 ДВ, 7аод)-7-(4-(2-Ц01,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|)етил)-1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-7-метил-1,3-діокс о-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2,1,3-бензотіадіазол-4-карбонітрил (4828) нс г о о о "Тв5
М М
57 бо й Н
Розчин сполуки 482А (758мг, 2,96бммоль) і сполуки 204А (711мг, 2,96бммоль) в бензолі (2мл) і ацетоні (2мл) нагріли і витримали при температурі 602 протягом бгод. Реакційну суміш концентрували у вакуумі при температурі 429С протягом 40 хвилин, отримавши 1,5г сирої сполуки 4828, котру використовували в5 безпосередньо на наступній стадії без подальшої очистки. с.
(Зао.4р8,7Д,7ао)-7-(7-(2-Ц01,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4, 7 -епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-2,1,3-бензотіадіазол-4-карбонітрил (4823) ме о й о тво "п й У з 25-он о 2 З а 70 дн нн
Боран-диметилсульфідний комплекс (0,6бмл, 6,9бммоль) додали до розчину сполуки 4828 (1,15г, 2,32мМмМоль) в ТГФ (бмл) при температурі 02С. Після перемішування при температурі 0 2С протягом 2год. реакційну суміш погасили фосфатним буфером (бОмл, рН 7,2), а після цього ЕЮН (З5мл), НО» (вмл, 3095 розчин) і додали ТГФ (дмл). Реакційну суміш перемішували при температурі 02С протягом 1 години, а після цього екстрагували СНоСі» т (4х10Омл). Об'єднані органічні шари промили 1095 розчином Ма»5О»з (1х 16Омл), після цього розсолом (1 х1бОмл) і висушили над Ма»зО). Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 1090 ацетон/СНСІЗз дала 25О0мг (0,48бммоль, 2195) сполуки 4823 у вигляді твердої речовини оранжевого кольору.
НРІС: 8595 при 3,70 хвилини (час витримування) (ММС 55 005 4,6 х50мм, 1095-9096 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин градієнт з 0,295 НзРО,, моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 515,27 ІМАНІ. р.
ІЗак-(Зао,4р,5р,7р, 7 ао)1-7-(7-(2-Ц1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-д іоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-2,1,3-бензотіадіазол-4-карбонітрил і
ІЗаз-(Зао,4р8,58,7Д8,7ао)1-7-(7-(2-ЦО1,1-Диметилетил)диметилсилі|оксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діо Ге ксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-2,1,3-бензотіадіазол-4-карбонітрил (48201 і 48201Ї) (5) г о о й тгвЕ
ТвЗ 2 у - М |! М юю
ХЕ з соль АЖ 5-М д-еон Ф а кі ї
НН йа нн нн сч
Рацемічні сполуки 482С розділили за допомогою хіральної препаративної НРІЇС з нормальною фазою, со використовуючи колонку Спігасе! ОС (5смхбОсм) при елююванні 1095 ЕН в гексані при 5Омл/хв., отримавши їх» сполуку, котра вимивається швидше, 48201 (Хіральна НРІ С: 11.89 хвилин; СНІКА! СЕ! 00 4,6х250мм колонка; ізократичне елюювання 1295 ЕЮН в гексані при 2мл/хв.), і сполуку, котра вимивається більш повільно, 4820Оії (хіральна НРІ С: 16.10 хвилин; колонка СНІКАГ СЕ! 00 4,6х25Омм; ізократичне елюювання 12906 ЕН в гексані « при 2мл/хв.). Абсолютну конформацію сполук 4820 і 4820ї не встановлено. Для простоти номенклатури, сполуку 4820і визначено тут як таку, що має "Б" конфігурацію, а сполуку 48201 - як таку, що має "85" З с конфігурацію. Енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 48201, визначені в даному винаході як такі, що "з мають "К" конфігурацію, а енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 4820бії, визначені в даному винаході " як такі, що мають "5" конфігурацію.
Е.
ІЗак-(Зао,4р8,5р, 78, 7ао)1-7-(Октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол - -2-іл|-2,1,3-бензотіадіазол-4-карбонітрил (482ЕЇ) і (ее) ІЗак-(Зао,4р,5р,7р, 7 аод)1-7-(Октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол т -2-іл|-2,1,3-бензотіадіазол-4-карбонітрил (482ЕЇїї)
Фо см М о он сл що о
КО кі
Е Е но М-Я 5 щ-еов ге хг жк т! о Я нн юю Сполуку 48201 (91мг, 0,18 ммоль) розчинили в суміші 295 12н. НСІ/ЕСН (З,Омл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. До суміші додавали холодний насичений Мансо з, аж поки вона не стала основною (рН 8). Реакційну суміш екстрагували ЕЮАс. Органічні шари після цього промили розсолом і бо висушили над безводним сульфатом натрію. Після концентрування у вакуумі отримали 7Змг (0,18ммоль, 10095) сполуки 482Еї у вигляді твердої речовини жовтого кольору, котра не потребувала подальшої очистки. НРІ С: 95960 при 1,73 хвилини (час витримування) (УМО 55 005 4,6х50мм, 1095-9096 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, градієнт з 0,295 НзРО/,, моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 401,13 (МАНІ. б Сполуку 482Бії (9Омг, 0,17ммоль) розчинили в суміші 295 12н. НСІ/ЕЮН (З3,Омл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. До суміші додали холодний насичений Мансо з, аж поки вона не стала основною (рН 8). Реакційну суміш екстрагували ЕЮАс. Органічні шари після цього промили розсолом і висушили над безводним сульфатом натрію. Після концентрування у вакуумі отримали 7Омг (0,17ммоль, 10095) сполуки 482Еїї у вигляді твердої речовини оранжевого кольору, котра не потребувала подальшої очистки. НРІ С: 9090 при 1,74 хвилини (час витримування) (МС 55 005 4,6х5О0мм, 1095-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, градієнт з 0,295 НазРО,, моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 401,14 МАНІ".
Е.
ІЗак-(Зао,4р8,5р, 78,7 ао)1-7-(7-(2-(5-Хлор-2-піридиніл)оксі|етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-е поксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-2,1,3-бензотіадіазол-4-карбонітрил (482Е) рВАСВ (21мг, О,090ммоль) додали до розчину РР» (24мг, 0,090ммоль) в ТГФ (0,4мл). Після перемішування протягом 10 хвилин додали 5-хлор-2-піридинол (12мг, 0О,09Оммоль), і реакційну суміш перемішували протягом ще 5 хвилин. Додали сполуку 482ЕЇ (18мг, 0,045ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після цього реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою препаративної
ТІ. С-хроматографії при елююванні сумішшю 2095 ацетон/СНСіІз дала 12мг (0,02З3ммоль, 52906) сполуки 482. 175 НРІС: 9895 при 3.15 хвилини (час витримування) (УМО 55 005 4,6х5О0мм, 1095-9096 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин градієнт з 0,295 НеРО,, моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 512,11 (МАНІ. б.
ІЗа5-(Зао,4 р, ор, 7 В, 7а00)1-7-(7-(2-(5-Хлор-2-піридиніл)оксі|етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-е поксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2,1,3-бензотіадіазол-4-карбонітрил (4825) рВАСВ (21мг, 0,090ммоль) додали до розчину РР» (24мг, 0,090ммоль) в ТГФ (0,4мл), Після перемішування протягом 10 хвилин додали 5-хлор-2-піридинол (12мг, 0О,09Оммоль), і реакційну суміш перемішували протягом ще 5 хвилин. Додали сполуку 482Еїї (18мг, О0,045ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після цього реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою препаративної
ТІ. С-хроматографії при елююванні сумішшю 2095 ацетон/СНСІз дала 11мг (0,021ммоль, 47,095) сполуки 48205. с 29 НРІС: 98965 при 3.15 хвилини (час витримування) (УМО 55 005 4,6 х5Омм, 1095-9095 водний розчин метанолу (У протягом 4 хвилин градієнт з 0,295 НеРО,, моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 512,15 МАНІ".
Приклад 483 (15,4кК)-4,7,7-Триметил-3-оксо-2-оксабіцикло|2.2.1|)гептан-1-карбонової кислоти ю зо ІЗа5-(Зао,4р8,5Д,78,7ао, 31-2-І4-Ціано-3-«трифторметил)феніліоктагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-іловий естер (483) со
Ру о с нс о пк со а б о їм-
М
НН «
До розчину сполуки 4710 (25мг, О0,0ббммоль) в 0,25мл СНоСіІ» при кімнатній температурі і в атмосфері - с аргону додали розчин (15)-(-)-камфанової кислоти (20мг, 0,1Оммоль) в О,2мл СНоСі». Після цього додали розчин а рес (20мг, О0,1О0ммоль) в 0,25мл СНоСІі» і потім ДМФА (4,Омг, О0,0З34ммоль). Одразу ж утворився білий осад, і "» перемішування продовжували протягом ночі. Осад видалили фільтруванням, і фільтрат розбавили ЕОАс.
Утворений розчин промили їн. НСІ, розсолом, насиченим МанНсСоО»з і розсолом, після цього висушили над
Мазо,. Після концентрування у вакуумі отримали в'язкий маслянистий залишок. Сирий продукт піддали -і флеш-хроматографії на 20см колонці з силікагелем при елююванні сумішшю 5095 ЕЮАс в гексані до З2мг со твердої речовини білого кольору. Повторна кристалізація із суміші СН оСіо/гексан дала на виході 20мг (8695) сполуки 483 у вигляді грубих кристалів. Цей кристалічний продукт піддали рентгено-дифракційному аналізу для ко визначення точної стереохімії сполуки 471О0і по відношенню до відомої встановленої стерехімії б 50 (15)-(-)У-камфанокислотного придатку. СМ: 10095 протягом 1.9 хвилини (час витримування) (колонка
РПепотепех І цпа С18, 2хЗОмм, 0-10095 водний розчин ацетонітрилу протягом З хвилин, що містив 10ММ сл МНАОАс при Тмл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕІ): т/2 559,3 |М-НІ.
Приклад 484
ІЗао,48,5Д,78,7ао, 59 3-5-(7-І2-((1А-Диметилетил)диметилсиліл|окс|етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоін
ГФ) дол-2-ілІ|-8-хінолінкарбонітрил (484)
М ді о а у 6о М М ії є ді-яов дин
У суху тригорлу, круглодонну кобу ємністю 25бмл додали ТіСіІ»оСро (0,500г, 2,0їммоль) і ТГФ (4мл), бо отримавши насичений розчин червоного кольору. Додали активовану цинкову пудру (0,392г, бммоль, отриману так, як описано у |ГРіезег і Ріезег, Моїште 1, р.1276)), і суспензію перемішували 30 хвилин, протягом чого колір менявся від цегляно-червоного до смарагдо-зеленого. Непрореагованій цинковій пудрі дали можливість осісти. В окрему тригорлу, круглодонну колбу ємністю 25мл додали сполуку 464Е (0,202г, 0,399ммоль), ТГФ (Імл) і 1,4-циклогексадієн (0,380мл, 4,02ммоль). Додали реагент ТІ) (0,9О0мл, 0,45ммоль) через приливну лійку з бавовняною подушкою на дні з промиванням ТГФ (мл). Через 1Тгод. НРІ С показала «5095 перетворення, після чого додали ще 0,9мл (0,45ммоль) титану. Через 1год. НРІ С показала повну витрату вихідного матеріалу в реакції. Додали насичений розчин хлориду амонію (5мл), після цього ТОмл ЕЇАс. Органічний шар відділили, промили розсолом (5мл), висушили над Ма»зо, і концентрували у вакуумі, отримавши сирий продукт у вигляді /о Напівтвердої речовини оранжевого кольору. Сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 5095 СНоСіІ»/48956 ЕЮАс/296 Меон, отримавши 0,10г (5995) сполуки 484 у вигляді піни світло-жовтого кольору. НРІ С: 9195 при 3.65 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 508,27 МАНІ.
Приклад 485
Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. 31-5-(7-2-(О1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізо індол-2-іл-8-хінолінкарбонітрил (4851) і
ІЗа5-(Зао,4 р, ор, 7 В, 7а00)1-5-І7-(2-(1,1-Диметилетил)диметилсилиліоксі|етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-д іоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-8-хінолінкарбонітрил (485Іії) ес о
Тв5
М М М М см
В ї но А - Ще но о
ЛЕ жі нн 'нн нн
Рацемічну сполуку 484 розділили на індивідуальні антиподи за допомогою хіральної препаративної НРІСз юю нормальною фазою. Використовували колонку СпігаІсе! ОО (50х500мм) з витратою 5Омл/хв. (2095 ЕЮюН/гексан) моніторинг на 220нм. Антипод, котрий вимивається швидше, сполука 485і, мав час витримування 35.8 хвилин, а шо антипод, котрий вимивається більш повільно, сполуку 485ії, мав час витримування 49,7 хвилин. Обидва сем антиподи після розділяння виділили у вигляді твердої речовини білого кольору. Сполука 485і: НРІ С: 10095 при 4.980 хвилини (час витримування) (Колонка Спігасе! ОО (5х5Омм), 2,0мл/хв. 2096 Е(ОнН/гексан, моніторинг на со
Зо 220нм), ее 29995. М5 (Е5): т/2 508,23 |МАНІ. Сполука 485Іії: НРІ С: 98,696 при 7.357 хвилини (час витримування) - (Колонка Спігасе! ОО (5х50 м), 2,Омл/хв. 2090 Е(оН/гексан, моніторинг на 220нм), ее 97,295. М (Е5): т/2 508,21
ІМАНІ)". Абсолютна конформація сполук 485і і 485ії не визначена. Для простоти номенклатури сполуку 485і визначено тут як таку, що має "К" конфігурацію, а сполуку 485і - як таку, що має "5" конфігурацію. «
Енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 485і визначені в даному винаході як такі що мають "К" З т0 конфігурацію, а енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 485ії, визначені в даному винаході як такі, с що мають "5" конфігурацію. "з Приклад 486
Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. 31-5-(ІОктагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл-8-хінолінкарбоніт - 75 рул (4861) і (Заз-(Зао,4р8,58,78,7ао)1-5-(Октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол (ее) -2-іл-8-хінолінкарбонітрил (486ії) ю м М б 50 но а о
М сл І М, А мес - д йон (У г - Ж с нн ня пн 25 Сполуки 485 і 485ії перетворили на вільні первинні спирти, як описано в Прикладі 466, отримавши сполуки (Ф) 4861 і 486ії у вигляді твердих речовин білого кольору.
ГІ Сполука 486і: НРІ С: 9895 при 1.650 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата бо 4мліхв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 394,21 МАНІ".
Сполука 486її: НРІС: 9895 при 1.663 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата дмл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 394,20 (МАНІ.
Приклад 487 65 (Зао,4р8,58,7р8,7асо, 31-5-(7-(2-К5-Хлор-1-піридиніл)оксі|етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-ілі
-8-хінолінкарбонітрил (487) ке 1 зи (й Ї З їн р) н й НН 70 рвдо (0,088г, 0,3в8ммоль) додали до розчину трифенілфосфіну (0,100г, О0,382ммоль) в ТГФ (1,О0мл) при температурі 2222 і перемішували протягом 10 хвилин. Додали 5-хлор-2-піридинол (0,049г, О,3в8ммоль) у формі твердої речовини, і перемішування продовжували протягом 10 хвилин. Реакційну суміш додали до сполуки 486і (0,100г, 0,250ммоль) в ТГФ (1,0мл). Після перемішування протягом Згод. реакційну суміш концентрували у вакуумі і очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 20-5090 75 ацетон/хлороформ, отримавши 0,080г (6395) сполуки 487 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10090 при 3.023 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 505,16 МАНІ".
Приклад 488
ІЗа5-(Зао,48,78,7а0. 31-5-(7-(2-К5-Хлор-2-піридиніл)оксі|етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл- 8-хінолінкарбонітрил (488)
Ме а М с о А те о
М. ул -2 Ек пн" є ю рвАО (0,088г, О,Звммоль) додали до розчину трифенілфосфіну (0,100г, 0,382моль) в ТГФ (1Омл) при «о температурі 222С і перемішували протягом 10 хвилин. Додали 5-хлор-2-піридинол (0,049г, 0,3в8ммоль) у вигляді твердої речовини, і перемішування продовжували протягом 10 хвилин. Реакційну суміш додали до сполуки 486ії сч (0,100г, 0,250ммоль) в ТГФ (1,0мл). Після перемішування протягом Згод. реакційну суміш концентрували у о вакуумі і очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 10-5090
Зо ацетон/хлороформ, отримавши 0,080г (6395) сполуки 488 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9590 - при 3.030 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/х 505,12 (МЕНІ. « 20 Приклад 489 ш-в с ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао, 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил (48951) і ; » ІЗа5-(Зао,4 р, ор, 7 р, 7ао0)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2 йодбензонітрил (489551Її)
Ме о (ее) І І дк но. Й Е ї ї їе Н во 2 ній й ря нн с А. 2-Йод-4-нітрофеніламін (489А) ко, сх щі 1 іме) ну во До суміші йоду (46,0г, 0,18Омоль) і сульфату срібла (56,3г, 0,180моль) у безводному етанолі (500мл) додали 4-нітроанілін (25,0г, 0,18Омоль), і реакційну суміш перемішували протягом бБгод. при кімнатній температурі. Утворений розчин жовтого кольору відфільтрували і концентрували у вакуумі. Утворений осад розчинили в 400мл етилацетату, промили Тн. розчином гідроксиду натрію (2х5О0мл), висушили над сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті 45,5 (9595) сполуки 489А у вигляді 65 твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 9895 при 2.837 хвилини (час витримування) (колонка Зпітадги
МР-О005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,190 трифтороцтової кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). МБХЕ5): т/2 265,08 МАНІ.
В. 2-Йод-4-нітробензонітрил (4898)
МО
І то Сполуку 489А (10,0г, 37,Оммоль) розчинили в суміші 20мл 12н. НСІ/40мл вода і після цього охолодили до температури 020. К суміші повільно додали розчин нітриту натрію (5,23г, 75,8ммоль) в 10мл води, підтримуючи температуру реакційної суміші на рівні 090. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі 02 і після цього до неї повільно, при механічному перемішуванні розчину, додали свіжоотриманий ціанід меди 75. (3,0г, ЗЗммоль, одержаний так, як описано у |(Модеї!с Техіроок Ргасіїса! ої Огдапіс Спетівігу, 5" едйіоп, ро.4291 і ціанід калію (6,30г, 96,7ммоль) у воді (5Омл) при температурі 502С. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі 502, охолодили до температури 252С і екстрагували хлористим метиленом (2х200Омл).
Органічну фазу висушили над сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Утворений осад очистили за допомогою хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 4:1 гексан'етилацетат, одержавши в результаті 4,6бг (4495) сполуки 4898 у вигляді твердої речовини оранжевого кольору. НРІ С: 9895 при 2.647 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 хоО0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм).
С 4-Аміно-2-йодбензонітрил (489С)
Мн. с о : "7
ІС)
СМ «со
Суміш сполуки 4898 (4,60г, 16,8ммоль), тетрагідрофурану (75мл), етанолу (100мл), розчину хлориду амонію (1,51г, 28,3ммоль, розчинений в 100мл води) і железо (325меш, 4,21г, 754ммоль) піддали механічному СМ перемішуванню. Реакційну суміш нагріли і витримали при температурі кипіння протягом Згод., тобто поки вихідний матеріал повністю не витрачався. Реакційну суміш охолодили, відфільтрували Через целіт і 09 кКонцентрували у вакуумі. Утворений осад розчинили в етилацетаті (200мл) і промили Ін. гідроксидом натрію /-|Їч« (2х15Омл), висушили над сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті 3,97г (97906) сполуки 489 у вигляді твердої речовини темного кольору. НРІ С: 9595 при 1.877 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином « метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М (Е5): т/2 245,13 40. |М'нНІ», - с Ор. 4-(2,5-Діоксо-2,5-дигідропірол-1-іл)-2-йод-бензонітрил (48903) 2» г
М
: (ее) ; "7 іме) (22) 50 Сполуку 489С (3,97г, 16,3ммоль) і малеїновий ангідрид (2,41г, 24,4ммоль) нагріли і кип'ятили в льодяній сл оцтовій кислоті (15мл) протягом 5год. Після цього реакційну суміш охолодили до температури 252С і вилили на лід (10О0мл). Утворений осад виділили фільтруванням, промили водою (2 х2бмл) і висушили у вакуумі, одержавши в результаті 4,78г (9095) сполуки 4890 у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. НРІ С: дв 8270 при 2.68 хвилини (час витримування) (колонка Зпітадг2и МР-О05, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 трифтороцтової кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на о 22Онм). М5 (Е5): т/2 325,04 МАНІ". іме) Е. (Зао,4р8,78,7а20)-4-(1,3,3а,4,7,7а-Гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензоніт 60 рил (489Е) б5 не о
І М й й
ОТ ЕЕ на
Розчин сполуки 48903 (0,40г, 1,2ммоль) в 2,5-диметилфурані (2,0г) перемішували при температурі 75960 70 протягом 2год. Після цього реакційну суміш шляхом зціджування позбавили від будь-яких нерозчинних продуктів і тверді частки промили діетиловим етером. Об'єднані продукти зціджування і етерну промивну рідину об'єднали і концентрували у вакуумі, підтримуючи температуру на рівні «502С. Утворений залишок розтерли в порошок з гексаном, одержавши в результаті 0,56г (9496, виходячи із чистоти) сполуки 489Е у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. Завдяки схильності цього продукту до реакції ретро-Дільса-Альдера він додаткової 75 очистки не потребував. НРІ С: 8595 при 3.01 хвилини (час витримування) (Колонка Зпітадг2и МР-О05, 4,6х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 трифтороцтової кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм). М5 (Е5): т/2 421,05 МАНІ".
Е. (Зао,48,58,7р,7 ао)-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітр 720 ул (489) в с
М І о но - чі ее в яд
До розчину сполуки 489Е (0,40г, О0,95ммоль) в сухому ТГФ (мл), охолодженому до температури 02С, додали о боран-диметилсульфідний комплекс (0,2мл, 1,9ммоль, 1ОМ), і реакційному розчину дали можливість нагрітися до «о температури 2520. Після перемішування протягом 30 хвилин реакційну суміш охолодили до температури 0 2С і повільно додали фосфатний буфер (6б,бмл) з величиною рН 7. Після цього додали 3095 пероксид водню (0,7мл). с
Реакційну суміш перемішали при температурі 252С протягом 1 години і розподілили між етилацетатом (100мл)і со водою (10Омл). Органічну фазу виділили, висушили над сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували у м вакуумі. Утворений осад очистили за допомогою силікагелю при елююванні сумішшю 31 метиленхлорид/етилацетат, одержавши в результаті 0,11г (2595) сполуки 489Е у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9995 при 2,527 хвилини (час витримування) (колонка Зпітад2и МР-О05, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 трифтороцтової кислоти, витрата 4мл/хв., «
А . Ж 0 Моніторинг на 220Онм). МБ (ЕБ5): т/2 439,09 МАНІ. - с б. . Ізак-(Зао,4р,5р,7р,7ао)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбен «» зонітрил (48901) і
ІЗа5-(Зао,4р,58,7р,7ао)1-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензо
Ннітрил (48951ї) -і Рацемічну сполуку 489Е розділили на індивідуальні антиподи за допомогою хіральної препаративної НРІ С з со нормальною фазою. Використовували колонку СпПігаїсеї АЮ (50х500мм) з витратою потоку 5Омл/хв. (7090 ізопропанол/гексан) моніторинг на 220нм. Антипод, котрий вимивається швидше, сполука 48903і, мав час ко витримування 4,587 хвилин, а антипод, котрий вимивається більш повільно, сполука 4890іЇї, мав час витримування 6.496 хвилин. Обидва антиподи виділили у вигляді твердої речовини білого кольору після розділяння. Абсолютну конформацію сполук 48903і і 45903ії не встановлено. Для спрощення номенклатури, сл сполуку 48903і визначено тут як таку, що має "К" конфігурацію, а сполуку 4890ії - як таку, що має "5" конфігурацію.
Приклад 490 (Зао,4р8,5рВ,7Д,7ао.
Ге! 3-4-(7-(2-(5-Хлор-2-піридиніл)оксі|етил|октагідро-5-метокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл-1- нафталінкарбонітрил (4908) й см й ду с у ія
М со , де в нс ве б5 н т! Нн
А.
(Зао,4р,7Д,7ао)-4-(7-(2-((5-Хлор-2-піридиніл)окс|етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізоіїндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (490А) й
М фі
Аж Я
М с ше е ногу ру
Ж ЕЕ:
Я Нв
Суміш трифенілфосфіну (16бмг, 0,63Зммоль) і ОВАО (14бмг, 0,63Зммоль) розчинили в ТГФ (4мл) в атмосфері азоту, і утворений розчин жовтого кольору перемішували протягом 10 хвилин. Додали 5-хлор-піридин-2-ол (82мгГ,
О,бЗммоль), і суміш перемішували протягом 5 хвилин, після чого додали сполуку 2428 (165мг, 0,327ммоль).
Суміш перемішували протягом 12год., після чого розчинник видалили в потоку азоту. Отримане масло адсорбували на силікагель (1г) і очистили за допомогою флеш-хроматографії на хроматографичному кертриджу
Джонса з оксидом кремнію (5г/25мл) при елююванні градієнтом суміші 0-5095 ацетону в хлороформі, отримавши 79,4мг (47906) сполуки 490А у вигляді піни білого кольору. НРІ С: 9995 при 3.48 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотепех 005, 4,6бх50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 504,17 МАНІ.
В. (Зао,4р8,58,7р,7 200)-4-(7-(2-(5-Хлор-2-піридиніл)оксі)етил|октагідро-5-метокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2
Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (4908)
Сполуку 490А (24мг, 0,048ммоль) помістили в маленьку пробірку, обладнану в магнітну мішалку. У пробірку в сч атмосфері азоту додали оксид срібла (57мг, 0,24ммоль), СНУСМ (500мкл) і подметан (2Омкл, 0,32ммоль), і пробірку помістили в нагрівний блок (82232), де суміш перемішували протягом 14год. Через 20 хвилин суміш о) поміняла коричневий колір на зелений. Її відфільтрували через целіт і флоризил і очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (колонка 5Ппітадги Зпітрас МР 005, 20х50мм, 0-10095 водний розчин метанолу протягом 6 хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, моніторинг на 220нм), отримавши 6,Умг (2895) сполуки ю зо 4908 у вигляді піни білого кольору. НРІ С: 9995 при 3.64 хвилини 3,76 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка Рпепотепех 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що ке, містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 518,19 (МАНІ. с
Приклад 491 со
Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. )31-4-(7--2-К5-Хлор-2-піридиніл)оксі|етил|октагідро-5-метокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|- і - 1-нафталінкарбонітрил, (491С) і
ІЗа5-(Зао,4 рр, 7 р, 7а00)1-4-(7-(2-(5-Хлор-2-оксо-1(2Н)-піридиніл)етил|октагідро-5-метокси-4-метил-1,3-діоксо-4 ,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (491сСії) « 7 М а й Фа о й що
СЯ
- ль: і я сі о м » - і Ї і і
НС цех н ж: -1 У- я нд оті НЯ со А. (Зао,4р,5р,78,7 а0)-4-(7-(2-Ц1,1-Диметилетил|диметилсилілі|оксі)етил|октагідро-о-метокси-4-метил-1,3-діоксо-4 ко ,7-епокси-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (491А) ву о т
Фо00тввиО і
М о га
М ЛЕ о нс й ю Сполуку 243СК (142мг, 0,280ммоль) помістили в маленьку пробірку, обладнану в магнітну мішалку і кришку з тефлоновою обкладкою. В атмосфері азоту додали оксид срібла (324мг, 1,4Оммоль), СНЗСМ (Змл) і йодметан 60 (9Омкл, 1,4ммоль), і пробірку помістили в нагрівний блок (8222). Реакційну суміш перемішували протягом ночі після чого її відфільтрували через целіт і концентрували у вакуумі. Утворений осад очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні градієнтом суміші 0-5095 ацетону в хлороформі, одержавши в результаті 62,2мг (4395) сполуки 491А. НРІ С: 9995 при 3.87 і 3.95 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка Рпепотепех 005, 4,6бх50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що 65 містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 521,37 (МАНІ.
В. (Зао,4р,5р,78,7 ао)-4-(Октагідро-7-(2-гідроксіетил)-5-метокси-4-метил-1,3-діоксол, 7-епокси-2Н-ізоіндол-2-ілі|-1 -нафталінкарбонітрил (491 В)
Г.І й ще і -
Сполуку 491А (62 ,2мг, 0,119ммоль) розчинили в етанолі (2мл) і додали 12н. соляну кислоту (5Омкл), і суміш перемішували протягом 10 хвилин. Розчинник видалили у вакуумі, а продукт очистили за допомогою 75 флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні градієнтом суміші 0-2090 ацетону в хлороформі, одержавши в результаті 40,З3мг (8395) сполуки 4918 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9695 при 2.30 і 2.45 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка Рпепотепех 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90965 водним розчином метанолу, що містив 0,190 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М5 (Е5): т/2 407,22 МАНІ". с.
ІЗак-(Зао,4р8,5р, 78,7 а0)1-4-І7-І(2-(5-Хлор-2-пірилиніл)окс|етил)|октагідро-5-метокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-еп оксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил, енантіомер, що вимивається повільно, (491С) і
ІЗа5-(Зао,4р8,5Д,78,7ао, 31-4-(7-(2-(5-Хлор-2-оксо-1(2Н)-піридиніл)етил|октагідро-5-метокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2 сч 29 -іл|-1-нафталінкарбонітрил (491сІії) Ге)
Трифенілфосфін (40мг, О,15ммоль) і ЮОВАЮ (ЗБ5мг, О,15ммоль) розчинили в ТГФ в атмосфері азоту і перемішували 10 хвилин. Додали 5-хлорпіридин-2-ол (20мг, 0,15ммоль) і суміш перемішували ще протягом 5 хвилин. Додали сполуку 4918 (40,Змг, 0,0991ммоль) і утворену суміш перемішували протягом 2,5год. Розчинник концентрували у вакуумі і утворений залишок очистили за допомогою хроматографії на флоризилі (1,3г) при юю елююванні градієнтом суміші 0-4095 ацетону в хлороформі, отримавши 14Омг суміші 491сСі, 491Сі і ОВАО. Масло «(о суспендували в дихлорметані (Змл) і додали трифтороцтову кислоту (2мл). Через 45 хвилин розчинник видалили у вакуумі, і отримане масло розподілили між насиченим розчином бікарбонату натрію (2Омл) і ЕЮАс (20мл). с
Водяний шар екстрагували ЕЮАс (2х2Омл) і об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію. Очистка со за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (колонка Зпітадги Зпітрас МР 005, 20х5О0мм, 0-10090 водний розчин метанолу протягом 6 хвилин, що містив 0,195 розчин ТРА, моніторинг на 220Онм) дала 22мг (4496) - сполуки 491Сі і 4,бмг (9956 виход) сполуки 491Сії. Сполука 491 Сі: НРІС: 9595 при 3,50 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотепех 005, 4,6х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 518,28 (МАНІ. «
Сполука 491Сії: НРІ-С: 8595 при 2.94 і 3.07 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка Рпепотепех ОЗ, Ше) с 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, ц витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕБ5): т/2 518,27 МАНІ". "» Приклад 492
Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. )|1-4-(5--Ацетилокси)-7-(2-(5-хлор-2-піридиніл)окс|етил|октагідро-4-метил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол-2 -і -іл|-1-нафталінкарбонітрил, енантіомер. що вимивається повільно, (492) со м Я ю ув зга СО сл о її нн йй . 59 Ацетилхлорид (25мкл, 0,35ммоль) додали до розчину сполуки 490А (ЗОмг, 0,0бОммоль) в піридині (бООмкл).
ГФ) Суміш перемішували протягом ночі, розбавили соляною кислотою (0,5М, 1Омл), екстрагували хлороформ г (Зх7мл). Органічні шари об'єднали, промили водою (Зх4мл) і розсолом (4мл), висушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні градієнтом во суміші 0-50956 ацетону в хлороформі дала 17мг (5395) сполуки 492. НРІС: 9995 при 3.48 і 3.63 хвилини (атропізомери, час витримування) (колонка Рпепотепех 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). МБ (Е5): м/е 546,15 МАНІ.
Приклад 493 65 Диметилкарбамінової кислоти
ІЗак-(Зао,4р8,5р, 78,7 ао)1-7-І(2-(5-Хлор-1-піридиніл)окс|етил)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-4-метил-1,3-д іоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-іловий естер, енантіомер, що вимивається повільно (493)
М а с-г
М ша 8 р У у ння
До розчину сполуки 490А (ЗОмг, 0,0бОммоль) в піридині (З0Омкл) додали диметилкарбамоїлхлорид (28мкл,
О,ЗОммоль), і суміш перемішували при температурі 259С протягом 12год. Додали додаткову порцію диметилкарбамоїлхлориду (28мкл, О0,ЗОммоль), реакційну суміш нагріли і витримали при температурі 702С протягом 12год. Додали третю порцію диметилкарбамоїлхлориду (28мкл, 0,ЗОммоль), а також піридину (ЗО0Омкл) |і суміш перемішували при температурі 1002С протягом 24год. Розчин розбавили 0,5н. НОСІ (1Омл) і екстрагували хлороформ (Зх/7мл). Органічні шари об'єднали, промили водою (Зх4імл) і розсолом (4мл), висушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Очистка за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (колонка Зпітадги Зпітрас МР 005, 20х50мм, 0-10095 водний розчин метанолу протягом 6 хвилин, що містив 0,195 розчин ТРА, моніторинг на 220нм) дала 15,7мг (4690) сполуки 493 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 99965 при 3,52 хвилин і 3.69 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка Рпепотепех 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 575,10 (МАНІ.
Приклад 494 с
ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао, 31-4-(17-(2-К5-Хлор-2-піридиніл)оксЦетил(Іоктагідро-4-метил-5-((метиламіно)карбонілі|окси/|-1,3-діоксо-4,7-епок і) сі-2Н-ізоіндол-2-іл-нафталінкарбонітрил, енантіомер, що вимивається повільно (494) г
М о юю
М
Ша: : А сч
Як кош ра пт со і -
Метилізоціанат (Збмкл, О,бОммоль) додали до розчину сполуки 490А (ЗОмг, 0О,0бОммоль) в діоксані (бООмкл).
Суміш нагріли і витримали при температурі 809 протягом ночі. Додали додаткову порцію метилізоціанату (Збмкл, 0,бОммоль), суміш нагріли і витримали при температурі 1002 протягом 24год. Додали третью порцію « метилізоціанату (Збмкл, О,бОммоль) і суміш перемішували при температурі 10027 протягом 24год. Розчинник 70 видалили у вакуумі, масло очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (колонка Зпітаад2и 8 с Зпітрас МР 005, 20х5О0мм, 0-10095 водний розчин метанолу протягом б хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, :з» моніторинг на 220нм), отримавши 2Омг (59965) сполуки 494 у вигляді прозорого скла. НРІ С: 9995 при 3.33 хвилини і 3.42 хвилини (атропізомери, час витримування) (колонка Рпепотепех 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 15 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). - М (ЕБ): т/2 561,08 (МАНІ.
Приклад 495 со Ізав-(Зас4р8,58,7Д,7ао
ГІ 31-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл-1-нафталінкарбонітрил (495ЛІ) і
Ме. ІЗаз-(Зао,4р8,58,7рД,7ао)1-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-на сл фталінкарбонітрил (4958)
М м о з5 НО о ф о о | і | ще : о : Ії ЕІ З ни ДН 60 А.
ІЗак-(Зао,4р,5р,7р, 7 ао)1-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-на фталінкарбонітрил (495АЇ) і (Зао,4р8,58,7р,7 а20;)-4-(2-(Ацетилоксі)етил/|-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)гексагідро-7-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1 "З(2Н)діон (495АЇЇ) б5
МС вв ССС да - :
Я вн
Рацемічну сполуку 2238 (10,26г, 27,2б6ммоль) розчинили у безводному ТГФ (500мл) у посудині ємністю 1ТОл. то Додали трет-бутилметиловий естер (4,86бл), вінілацетат (216 пої) і ліпазу (108г, |(Зідта, Ліпаза типу ІІ, сира із підшлункової залози свині, продукт Мо. І 3126, ої Мо. 021К14451). Реакційну суміш перемішували протягом 24год. при кімнатній температурі під НРІ С-моніторингом, використовуючи таку методику: 200мкл зразок реакційної суміші відфільтровували, висушували в потоку азоту і піддавали НРІ С-аналізу (колонка УМО 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, то витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). Реакцію зупиняли, як тільки вихідний матеріал прореаговував на 60905.
Фермент видаляли фільтруванням, і фільтрат концентрували у вакуумі. Утворений осад розчиняли в СНЄС!І з і абсорбували на силікагелі. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні градієнтом 1-596 Меон в СНСЇ» дала 3,78г (37905) сполуки 495АЇ і 6,84г (6095) сполуки 495АЇ і, обидві у вигляді твердих речовин білого кольору. Сполука 495АЇ: НРІ С: 9995 при 3.47 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 377,09 МАНІ". Препаративна хіральна НРІ С з нормальною фазою: 37.8 хвилини (час витримування) (колонка СпПігаграк АЮ, 4,6 х5Омм, 10 мікрон, 402С, ізократичне елюювання 895 ЕЮН/Меон (1:1) в гептані, моніторинг на 22Онм), 9995 ее. Сполука 495АЇї: НРІ С: 9995 при 2.92 Га
Хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). о
В.
ІЗак-(Зао,4р,5р,7р, 7 ао)1-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-на фталінкарбонітрил(4958) ІФ)
Ліпазу (134г, |Зідта, Ліпаза типу ІІ, сирий продукт із підшлункової залози свині, продукт Мо. 13126, І! ої с
Мо. 021К14451) додали до 3,5л деіонізованої води. Суміш піддали центрифугуванню для видалення більшої частини продукту, що суспендується. Величину рН супернатанту відрегулювали на рН 7,06 за допомогою Ін. с гідроксиду натрію, і додали розчин сполуки 495АЇЇї (8,04г, 19, 2ммоль) у ТВМЕ (1,5л). Величину рН підняли до со 7,16 добавленням ін. гідроксиду натрію. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі з моніторингом за допомогою аналітичної НРІ С, як описано в Прикладі 495А. Через 30 хвилин реакційну суміш - відфільтрували через целіт, і фільтрат екстрагували етилацетатом (4х1л) доти, поки НРІ С не показувала, що спирт цілком видалявся. Органічні фракції об'єднали, висушили над сульфатом магнію, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (колонка уЧопев, 50г), з « градієнтом сумішшю 0-70956 ацетону в хлороформі, а після цього -595 МеОН в хлороформі дала 2,44г (3390) сполуки 49588 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9995 при 2.89 хвилини (час витримування) о, с (колонка УМО 55 005, 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив
Із» 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕБ): т/2 377,09 МАНІ)". Препаративна хіральна
НРІС з нормальною фазою: 11.1 хвилини (час витримування) (колонка СпПігаІрак АО, 4,6 х25Омм, 10 мікрон, 402С, ізократичне елюювання 896 ЕЮН/Меон (1:1) в гептані, моніторинг на 22Онм), ее 95965. - 75 Приклад 496
Ізак-(Зао,4р,7р,7ао. (ее) 31-4-І4-(2-К5-Хлор-2-піридиніл)оксі|етилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл-1-нафталінк т арбонітрил (49681) і
ІЗак-(Заою,4врв,7 р, 7 аог)1-4-(4-(2-(5-Хлор-2-оксо-1(2Н)-піридиніл)етилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-
Ме ізоїндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (496ВІЇ) сл їх ее і
Ка о з і ситу З фі
А ОО за о ць ТЗ
Пе) НН нн
А. Одержання твердої основи (496А) 60 б5
СЯ о о 23 ЛА о Кі ї - 52 о 0). полістирольна тверда основа то Суміш безводного СНоСІ» (1Омл) і піридину (1Омл) в атмосфері азоту додали до хлорсульфонілполістиролу (Агдопаці, 1,7Оммоль/г, З,0г, 5,ммоль) і сполуки 495АЇї (3,78г, 10, О0ммоль) у пробірці для полімерного синтезу. Суміш перетворилася на гель жовтого кольору і її інтенсивно струшували (на вібраційному шейкері протягом 4год.). Усі розчинники абсорбувалися смолою, внаслідок чого вона мала сухий вигляд. Смолу промили порціями СН Сі» (200мл), а промивну рідину об'єднали й екстрагували 200мл Ян. НС. НСІ-фракції знову т екстрагували етилацетатом (200мл). Органічні фракції об'єднали і екстрагували водою (50мл), розсолом (5О0мл) і висушили над сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували, отримавши 2,1г зв'язаної зі смолою сполуки 496А (завантаження на 8995, якщо виходити із відновленої, незв'язаної сполуки 495Аї). Смолу промили послідовно ДМФА (п'ятикратно), сумішшю ДМФА:вода (3:1, 5Х), ТГФ (тричі) і СНоСІ» (тричі) ("ЗОмл при кожному промиванню). Висушування смоли у вакуумі протягом 1 години дало приблизно 5,35г смоли. Її зволожили і повторно піддали обробці спиртом. Описаний вище процес завантаження смоли повторили, використовуючи відновлену непрореаговану сполуку 495АЇ із вищеописаного процесу. Відновлену сполуку 495АЇ (2 1г, 5,бммоль), безводний дихлорметан (15мл), піридин (15мл) і смолу об'єднали і піддали реакції в описаних вище умовах.
Смолу із цього процесу промили, як описано вище, і висушили у вакуумі протягом ночі, одержавши в результаті 4,49г смоли (завантаженої на 8795, якщо виходити із відновленої, незв'язаної сполуки 495АЇ). Вихідний спирт с був відновлений із суміші дихлорметану з піридином, як описано вище (2,04г твердої речовини білого кольору, (3 що може свідчити про 9295 завантаження, якщо виходити із відновленого спирту). Оцінити ступінь завантаження можна більш точно за збільшенням ваги смоли. Обчислення ступеня завантаження смоли дає таку величину: 0,87 (визначену за збільшенням ваги смоли) х 1,08ммоль/г (розрахунок 10095 завантаження) - 0,94ммоль/г. ю 20 Одержану смолу без додаткової обробки використовували на наступній стадії.
В. (Се)
ІЗак-(ІЗак-(Зао4 р, 7 ВД. 7 ао)1)1-4-І4-(2-(5-Хлор-2-піридиніл)оксі|етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі- с 2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (49681) і
ІЗак-(Зао4р,7р, 7 ао)1-4-(4-(2-(5-Хлор-2-оксо-1(2Н)-піридиніл)етилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н- со ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (496ВІЇ) -
Нижче описаний загальний спосіб, який дозволяє автоматизувати процес одержання сполук за формулою |.
Додаткову інформацію щодо автоматичних процесів синтезу можна одержати в Прикладі 8. У цей спосіб були одержані, наприклад, сполуки 496Ві і 496Ві. У випадку сполук 496Ві і 496Вії нуклеофільним реагентом є « 4-хлорпіридинол. Більш широке визначення терміну "нуклеофіл" випливає із тексту даного опису і повинно бути 70 добре зрозумілим фахівцю у даній галузі. Для одержання вищезазначених сполук використовували мініреактор - с Вопаап, обладнаний у блок нагрівання й охолодження з мікропробірками ємністю 0,5 драхми, розташованими ц одна над одною так, щоб досягати такого ж рівня, що й реакторні пробірки. У кожну мікропробірку була "» відмірена смола (сполука 496А) за допомогою плат модулю переносу смол Вопаап, розрахованих на кількості "1Омг" ї "20мг". Наважки смоли лежали в інтервалі 17-23мг (0,016-0,022ммоль). За допомогою плати Вопдап "20мг", що постачає кількості в межах «-57-б0мг (0,17-0,18ммоль), був доданий карбонат цезію. Нуклеофіли -І наважували в мікропробірки ємністю 1 драхма і розбавляли ТГФ до 0,06М за допомогою восьмиканального рідинного завантажувача Тесап. Одержані розчини (250мкл, О0,015ммоль) додавалися вручну, за допомогою со мікропіпетки в кожну реакційну мікропробірку, що містили смолу, і складений таким чином набір реакційних ко мікропробірок помістили в реактор Вопаап. У тих випадках, коли нуклеофілами були аміни, до ТГФ-розчину аміну додавали «1Змкл діїзопропілетиламіну. Пробірки закривали кришками (футерованими тефлоном), і реакційні б суміші нагрівали з орбітальним струшуванням (короткий ход 500об./хв.) при температурі 702 протягом 24год. сл Після цього реакційні суміші охолоджували до температури 252С і додавали мл суміші гептану й етилацетату (1:11), а потім - О,бмл води. Органічний шар екстрагували вручну і відокремлено переносили в блок синтезу, в якому містився сульфат магнію (15Омг). Набір пробірок блока синтезу одночасно відфільтровували, і фільтрати,
Кожний окремо, збирали в мікропробірки (9б-лунковий блок). Водяний шар повторно екстрагували Тмл сумішшю о гептану й етилацетату (1:1), органічний шар відфільтровували, як описано вище, і фільтрати збирали, кожний окремо, як описано вище, у підготовані мікропробірки. іме) Аналіз набору сполук, які готували в описаний вище спосіб, проводили в автоматичному процесі. Порції 120Мкл зазначеної вище реакційної суміші (фільтрати) поміщали у два 96-лункові блоки для аналізу. Розчинник бо концентрували у вакуумі, і плати повторно розбавляли метанолом (500мкл). Одну плату піддавали І СМ5-аналізу (колонка Рпепотепех 005, 4,6х5Омм, витрата 4мл/хв., градієнт від 095 А до 10095 В (А: 90905 вода, 10956 МеОН, 0,195 розчин ТЕА; В: А: 9095 Меон, 1095 вода, 0,195 розчин ТЕА), а іншу піддавали ЯМР-аналізу потоку (Магіап
Іпома-500Мгц, Меон, послідовність імпульсів придушення розчинника У/ЕТ, 128 сканувань, бОмкл комірковий зонд потоку). Критеріями достовірності аналізу були: наявність відповідного молекулярного іону і НРІ С/ЯМР 65 чистота »7095. Сполуки, котрі не відповідали поставленому критерію, очищали за допомогою препаративної
НРІС з оберненою фазою (колонка Зпітаадаги ОР-0О0О5, 20х5О0мм, 2Омл/хв. градієнт від 4095 В до 10095 В протягом 6 хвилин с 2 хвилинним витримуванням (А: 90905 вода, 1095 Меон, 0,195 розчин ТЕА; В: А: 9096 Меон, 1095 вода, 0,195 розчин ТЕА). НРІ С-очистка давала на виході З3,4мг (2195) сполуки 496ВІі у вигляді склоподібної твердої речовини і 6б,8мг (4195) сполуки 496Вії у вигляді склоподібної твердої речовини. Сполука 496 Ві: НРІ С: 9695 при 3.47 хвилин і 3.62 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка Рпепотіпех 005, 4,6 х5Омм, витрата 4мл/хв., градієнт від 095 А до 10095 В (А: 9095 вода, 1095 Мен, 0,195 розчин ТЕА; В: А: 9095 Меон, 10905 вода, 0,195 розчин ТЕА), моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 487,94 |МАНІ. Сполука 496ВІЇ: НРІ С: 9695 при 3.00 хвилин і 3.12 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка Рпепотіпех 005, 4,6х5Омм, витрата 4мл/хв., градієнт від 0956 А до 10095 В (А: 9095 вода, 1095 Меон, 0,195 розчин ТЕА; В: А: 9095 Меон, 1095 вода, 0,190 70 розчин ТЕА), моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/з2 488,12 |МАНІ". Додаткові сполуки, одержані за допомогою цього способу, подані нижче, в Табл.17.
Приклад 497 (Зао,4р8,58,7р8,7асо, 3)-Гексагідро-4,7-диметил-2-(7-метил-б-бензотіазоліл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон (4978) ) І;
М
: 1
А: нн
А. 6-Аміно-7-метилбензотіазол (497А)
Ге) ом о 7-Метил-6-нітрозобензотіазол готували із б-нітробензотіазолу відповідно до загальної методики, описаної в
ІВапоїї е! аІ. Зупіей 270 (1976)Ї. Для цього до розчину 7-метил-б-нітрозобензотіазолу (889мг, 5,0О0ммоль) в ю зо АсОН (40мл) при температурі 702 однією порцією додали залізний порошок (325меш, 559мг, 10,0ммоль).
Утворену темну реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин, після чого охолодили і концентрували у ке, вакуумі. У результаті утворився залишок, котрий розподілили між Ін. НСІ (5Омл) і СН »Сі» (5Омл). Шари су розділили, і органічний шар промили один раз Тн. НСІ (25мл). Об'єднаним водяним шарам надали основності добавленням твердого Мансо з, після чого їх двічі екстрагували ЕЮАс. Органічні фази об'єднали, висушили со з5 над МозО) і концентрували у вакуумі, отримавши 534мг (6595) сполуки 497А у вигляді твердої речовини ї- світло-коричневого кольору. НРІ С: 9695 при 0,55 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5ОмМммМ
Ваїїївійс, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 НеРО ), витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 165,0 МАНІ. «
В. (Зао,4р,58,78,7ао)-Гексагідро-4,7-диметил-2-(7-метил-6-бензотіазоліл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон. (4978) - с 6-Аміно-7-метилбензотіазол (29мг, 0,18ммоль), Ма5О, (54мг, 0,45ммоль), триетиламін (125мкл, 0,89 ммоль) "» і сполуку 20А (52мг, 0,2бммоль) помістили в 0,18мл ОМЕ в герметичній колбі. Колбу нагріли і витримали при " температурі 13593 протягом 14год. Охолоджену реакційну суміш відфільтрували через невелику подушку целіту при елююванні Е(ОАс, а розчинник видалили у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (колонка УМО 55 005, 20х100мм, елюювання 30-10095 водним розчином метанолу протягом
Ше 10 хвилин, що містив 0,195 розчин ТРА, 2Омл/хв., моніторинг на 220нм). Концентрування потрібної фракції дало
Го) залишок, котрий розподілили між СНоСіІ» (1Омл) і насиченим розчином МанНсСоО»з (1Омл). Водяний шар екстрагували один раз СНоСі», і об'єднані органічні фази висушили над Ма»5О, і концентрували у вакуумі, де отримавши 42мг (68905) сполуки 497В у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. НРІ С: 2.36 хвилин і
Ге») 20 2,55 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка УМС 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). с М5 (Е5): т/2 343,3 МАНІ".
Приклад 498 (Зао,4р8,58,7р8,7асо, 3-5-(ІОктагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ-8-хінолінкарбоніт (Ф) рил (4981) і
ГІ (Зао,4р8,58,7р,7 а00)-5-ГОктагідро-5-гідрокси-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епокси-2Н-ізоіндол-2-іл) -8-хінолінкарбонітрил (498ії) 60 б5
НО
М СМ но о з ох
М М по М її
НО З - | і-й кі щ- сві Еш -'Ж нн нн нн 70 Сполуку 464Е (0,500г, 1,02ммоль) розчинили в ТГФ (5,00мл) і охолодили до температури 020. Після цього повільно додали ВНз.ОМ5 (0,19Змл, 2,04ммоль) і нагріли до температури 259С. Через год. реакційну суміш охолодили до температури 02С і додали фосфатний буфер (15,Омл, рН 7), що викликав виділення газу. Додали
ЕЮН (7,Омл) і після цього пероксид водню (3095, 1,5мл). Реакційну суміш нагріли до температури 2593. протягом 2год. Через З години суміш екстрагували хлористим метиленом (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари промили один раз розсолом і висушили над безводним сульфатом натрію. Продукт після обробки утворив комплекс з бором. Усі спроби зруйнувати цей комплекс і, таким чином, отримати вільний продукт не дали бажаного результату. Таким чином, сирий продукт використовували на наступній стадії без подальшої очистки.
Сиру реакційну суміш розчинили в 295 концентрованої суміші НСІ/Меон (5,Омл) при кімнатній температурі.
Через 1Тгод. леткі речовини видалили у вакуумі і утворений осад розчинили в хлористому метилені і промили один раз насиченим розчином бікарбонату натрію і висушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник видалили у вакуумі, отримавши сиру суміш сполук 498і і 498ії у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Суміш сполук розділили за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою на сполуку 498і, що мала час витримування 17.994 хвилини, і сполуку 498ії, що мала час витримування 19,767 хвилини (колонка УМО 55 005,
ЗОох250мм, 2Б5Бмл/хв. 10-9095 водний розчин метанолу протягом 35 хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, се
Моніторинг на 220нм). Розчинник видалили у вакуумі, отримавши 0,012г (3905) сполуки 498і у вигляді твердої ге) речовини білого кольору і 0,009г (295) сполуки 498ії у вигляді твердої речовини білого кольору. Сполука 4981:
НРІ С: 85965 при 1.843 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9096 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). М5 (Е5): т/2 394,21 |МАНІ". Сполука 498ії: НРІ С: 9895 при 1.650 хвилини (час витримування) (колонка що
УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 (Се) фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 394,21 МАНІ". сч
Приклад 499
ІЗа-(Зао,4р8,5р8,7рД,7ао, с 31-4-(7-(2-(1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етил)|-4-етилоктагідро-5-гідрокси-1,3-діоксо-4,7-епокси-2Н-ізоіїн їм дол-2-іл-1-нафталінкарбонітрил (4991) і
ІЗа5з-(Зао,4р8,58,7 ВД, 7 ао)1-4-(7-(2-П1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етил)-4-етилоктагідро-5-гідрокси-1,3-діок со-4,7-епокси-2Н-ізоіндол-2-іл-1-нафталінкарбонітрил (4991) мо Ж о « 7 тв5-о ой Ще ФІ о -тТВ5 н- с
М М г» НО сі Фі - жен
ХУ ЛЕ Об ЕХ З но нд пн нн -і Рацемічну сполуку 434С розділили на індивідуальні антиподи за допомогою хіральної препаративної НРІ С з нормальною фазою, використовуючи колонку СПігасеї АЮ (5смх5Осм) при елююванні 890 ЕН в гексані при
Ме 5Омл/хв., і отримавши сполуку 499і, що вимивається швидше (Хіральна НРІ С: 6,74 хвилин; колонка СНІКАЇ СЕ. ко АЮ 4,6х250мм; ізократичне елюювання 1095 ЕН в гексані при 2мл/хв.) і сполуку 499ії, що вимивається більш б» 50 повільно (Хіральна НРІ С: 9.99 хвилин; СНІКАЇ СЕЇ! АО 4,6х250мм колонка; ізократичне елюювання 1095 ЕЮН в гексан аї 2мл/хв.). Для обох сполук 4991 і 499ії умови НРІ СхроМатТограсрп були такими: 10095 при 3.96 хвилини сл (час витримування) (колонка УМС Сотрбісгееп 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/7 521,25 |МАНІ. Абсолютна стереохімія для сполук 499і і 499ії не встановлена. Для простоти номенклатури 22 сполуку 499і визначено тут як таку, що має "Б" конфігурацію, а сполуку 499ії - як таку, що має "85"
ГФ) конфігурацію. Енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 499і, визначені в даному винаході як такі, що мають "К" конфігурацію, а енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 498ії, визначені в даному винаході де як такі, що мають "5" конфігурацію.
Приклад 500 60 ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао, 31-4-(4-Етилоктагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбоніт рил (500) і
ІЗаз-(Зао,4р8,58,7Д,7ао)1-4-(4-Етилоктагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2 дБ -іли-нафталінкарбонітрил (50О01Ї)
М Ме о о о о й
М М но» і 2 ОБ
ЕР Рак н нд пн 76 Сполуку 499і (24,0мг, 0,0461ммоль) розчинили в 295 суміші концентрованої НСІ/ЕН (0,8мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. До суміші додали холодний насичений Мансо з, аж пока розчин не мав рН 8. Після цього розчин екстрагували Ес. Органічні шари об'єднали, промили розсолом і висушили над безводним сульфатом натрію. Після концентрування у вакуумі отримали 14,7мг (78905) сполуки 500і у вигляді твердої речовини білого кольору, котра не потребувала подальшої очистки. НРІ С: 9595 /5 при 2.40 хвилини (час витримування) (УМО 55 005 4,6 х50мм, 1095-9090 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, градієнт з 0,295 НзРоО,, моніторинг на 22Онм).
Сполуку 499ії (18,0мг, 0,034бммоль) розчинили в 295 суміші концентрованої НСІ/ЕН (0,бмл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. До суміші додали холодний насичений Мансо з, аж поки рН розчину не досяг 8, і після цього екстрагували Е(ОАс. Органічні шари об'єднали, промили розсолом і
Ввисушили над безводним сульфатом натрію. Після концентрування у вакуумі отримали 14,1мг (99965) сполуки 5Обії у вигляді твердої речовини білого кольору, котра не потребувала подальшої очистки. НРІ С: 9595 при 2.40 хвилини (час витримування) (УМО 55 005 4,6х50мм, 1095-9096 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин градієнт з 0,295 НзРО,, моніторинг на 22Онм).
Приклад 501 Га
Ізак-(Зао,4р,7р,7ао. о 31-4-І4-(2-К5-Хлор-2-піридиніл)оксі|етилі|октагідро-1,3-діоксо-7-пропіл-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл-1-нафталін карбонітрил (5010) ее М «со с г Е і сч
Ав й і -
А. 2-(5-Пропілфуран-2-іл)-етанол (501А)
ДА он - с До розчину 2-пропілфурану (3,00г, 31,2ммоль) в ТГФ (Зімл) при температурі мінус 782С по краплях протягом . «» 10 хвилин додали Н-Виїі (15,0мл, 2,5М, 37,4ммоль). Реакційну суміш нагріли до кімнатної температури і перемішували протягом З,бгод. Після охолодження до температури 0 С додали етиленоксид (2,3Змл, 46,в8ммоль), реакційну суміш нагріли до кімнатної температури і перемішування продовжували ще протягом -І 19год. Після цього реакційну суміш охолодили до температури 0 2С, погасили насиченим МН.СІ (2Омл) і со екстрагували БО (2х5Омл). Об'єднані органічні шари промили розсолом, висушили над Ма»зо,, відфільтрували і концентрували, отримавши 4,38г (9195) сполуки 501А у вигляді масла ярко-оранжевого кольору. іме) Цей продукт використовували без подальшої очистки. НРІ С: 9495 при 2.91 хвилини (час витримування) (колонка бу 50 УМсС Сотрізсгееп 005-А, 4,6х5Омм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної й кислоти протягом 4 хвилин, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 137,13 |М-Н2ОНІ". л В. (Зао,4р,7рД,7ао)-4-1,3,3а,4,7,7а-Гексагідро-4-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-7-пропіл-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-і лІ|-1-нафталінкарбонітрил (5018) 25 чи
Ге) о н іме) ж 60 Е 2 ня
Суспензію 2-(5-пропілфуран-2-іл)-етанолу (2,5О0Гг, 16,2ммоль) і 65 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрилу (4,02г, 16,2ммоль) в бензолі (1бмл) нагріли до температури 602С. Через З години реакційну суміш концентрували у вакуумі, отримавши піну коричневого кольору. Додали метанол (17мл), і суміш диспергували ультразвуком, отримавши тонкоздрібнену тверду речовину бежевого кольору із супернатантом коричневого кольору. Після фільтрування одержали 1,75г (2790) сполуки 50ІВ у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. Цей продукт використовували без подальшої
ОЧИСТКИ. НРІ С: 85965 при 3.02 хвилин і 3.14 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка УМО Сотрізстгееп
О05-А, 4,6х5О0мм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти протягом 4 хвилин, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 403,31 МАНІ. с.
ІЗак-(Зао,4рв,7р,7ао)1-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-7-пропіл-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафт 70 алінкарбонітрил (501СІ) і
ІЗаз-(Зао,4р8,78,7ао)1-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-7-пропіл-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафт алінкарбонітрил (501сСії)
МС о 75 НО і 4 оп ї Фо,
ЕІ ха на нн 20
До суспензії сполуки 5018 (1,60г, 3,97ммоль) в етилацетаті (79,5мл) додали 1095 Ра/с (0,422г, 0,397ммоль).
Реакційну суміш протягом кількох хвилин барботували воднем і залишили перемішуватися в атмосфері водню протягом Згод. Після цього суміш відфільтрували через целіт, і фільтрат концентрували у вакуумі, отримавши с 25 тверду речовину білого кольору (1,74г). Сирий продукт розчинили в мінімальній кількості хлористого метилену і о помістили на 120г ІЗСО-кертридж, заповнений силікагелем. Елюювання зі ступінчастим градієнтом від О до 10095 сумішшю етилацетат/гексан дала 1,0бг (6695) рацемічної суміші сполук 501Сі і 501Сії у вигляді піни білого кольору. Порції 500мг рацемічної суміші розділили за допомогою хіральної препаративної НРІ С з нормальною фазою (колонка Спігаїрак АЮ; 5х5Осм; ізократичне елюювання 139060 Меон/ЕюЮН (1:1) в гептані з витратою Іо) 30 Б5Омл/хв., моніторинг на 220нм), отримавши 245мг енантіомеру, котрий вимивається швидше, сполука 5011, і с 245мг енантіомеру, котрий вимивається більш повільно, сполука 501сСії, обидві у вигляді піни білого кольору.
Сполука 501Сі: препаративна хіральна НРІ С з нормальною фазою: 28.0 хвилини (час витримування), ее 29590 с (колонка СНІКАГ РАК АБ 4,6х250мм при елююванні 1290 МеОН/ЕЮСН (1:1) в гептані з витратою 1,Омл/хв.). НРІ С: со 9995 при 3.04 і 3.17 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка УМС СотрБізсгееп 0О05-А, 4,6 х5Омм, 3 елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата ї- 4мл/хв., моніторинг на 220нм). НЕМ5 т/г. Обчислено для С24НозМ»О, (М-НІ": 403.1658. Експеримент: 403.1644.
Сполука 501Сії: Хіральна НРІС: 65,7 хвилини (час витримування), ее 29595 (Хіральна НРІ С: 65,7 хвилин; ее 29595; колонка СНІКАГ РАК АЮ 4,65250мм; елюювання 1295 Меон/ЕЮН (1:1) в гептані з витратою 1,Омл/хв.). «
НРІС: 9895 при 3.02 і 3.15 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка УМО СотрБізсгееп О05-А, З7З то 4,6х5О0мм, елюювання 10-9095 розчином метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, с витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). Абсолютна стереохімія для сполук 501Сі і 501Сії не встановлена. Для :з» простоти номенклатури сполуку 501Сі визначено тут як таку, що має "К" конфігурацію, а сполуку 501сСІіЇї - як таку, що має "5" конфігурацію. Енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 501Сі, визначені в даному винаході як такі що мають "К" конфігурацію, а енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 501сСІії, -1 визначені в даному винаході як такі, що мають "5" конфігурацію. р. со ІЗак-(Зао4р,7р, 7 ао)1-4-(4-(2-((5-Хлор-2-піридиніл)оксі)етил|октагідро-1,3-діоксо-7-пропіл-4,7-епоксі-2Н-ізої
ГІ ндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (5010)
До розчину ОЕАО (17, 1мг, 0,0741ммоль) в ТГФ (О0,5мл) додали РР» (19,4мг, 0,0741ммоль), Через 10 хвилин
Ме, додали 5-хлор-2-піридинол (9,бмг, 0,074ммоль). Через 5 хвилин додали сполуку 501Сі (20,Омг, 0,0494ммоль). с Через Тгод. додали ОЕАО (17,1мг, 0,0741ммоль), РРиИз (194мг, 0,0741ммоль) і 5-хлор-2-піридинол (9,бмг, 0,074ммоль). Через З години розчинник видалили у вакуумі, отримавши осад жовтого кольору. Препаративна
НРІ С з оберненою фазою (колонка УМО 005, 20х100мм, елюювання 40-10095 водним розчином метанолу, що Містив 0,195 розчин ТРА протягом 30 хвилин 25мл/хв., моніторинг 22Онм) дала 9,5мг (37790) солі трифтороцтової кислоти сполуки 5010 у вигляді прозорого безколірного залишку. НРІ С: 9995 при 7.88 хвилини і 8.11 хвилини
Ф) (атропізомери, час витримування) (7ограх ЗВ С18 4,6 х75мм, елюювання протягом 8 хвилин 10-9095 водним ко розчином метанолу, що містив більше 0,295 фосфорної кислоти 2,5мл/хв., моніторинг на 220нм). НКМ5 т/2
Обчислено для СооНо;М304С1 МАНІ": 516.1690. Експеримент: 516.1676. 60 Приклад 502
Ізак-(Зао,4р,7р,7ао. 31-4-І4-Бутил-7-(2-К5-хлор-2-піридиніл)оксі|етил|октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталін карбонітрил (5020) б5 о - о
І а - ; і
А. 2-(5-Бутилфуран-2-іл)-етанол (502А) ки о
До розчину 2-бутилфурану (3,00г, 24,2ммоль) в ТГФ (24мл) при температурі -782С додали по краплях Н-Ви і (11,бмл, 2,5М, 29, О0ммоль) протягом 10 хвилин. Реакційну суміш нагріли до кімнатної температури і перемішували протягом З,5год. Після охолодження до температури 0 9С, додали етиленоксид (1,81мл, 36,2ммоль), реакційну суміш нагріли до кімнатної температури і перемішування продовжували протягом 19Ггод.
Після цього реакційну суміш охолодили до температури 029 і погасили насиченим розчином МНАСІ (20мл), після цього екстрагували діетиловим етером (2 х50мл). Об'єднані органічні шари промили розсолом, висушили над Ма»зО,, відфільтрували і концентрували у вакуумі, отримавши 4,07г (10095) сполуки 502А у вигляді масла ярко-оранжевого кольору. Цей продукт використовували без подальшої очистки. НРІ С: 9695 при 3.23 хвилини с (час витримування) (колонка УМС Сотрізсгтееп 005-А, 4,6 хбО0мм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти протягом 4 хвилин, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 і9) (Е5): т/2 169,22 МАНІ.
В. (Зао,4р8,7 8, 7а0)-4-(4-Бутил-1,3,За,4,7,7а-гексагідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епокси-2ПИ1-ізоіндол-2-і Іо) лІ|-1-нафталінкарбонітрил (5028) «со як о с
Н со
М хі: і - ни « ші с Суспензію сполуки 502А (2,50г, 14, 9ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрилу "з (3,70г, 14,9ммоль) в бензолі (15мл) нагріли до температури 602С. Через З години реакційну суміш концентрували у вакуумі, отримавши піну коричневого кольору. Додали метанол (17мл) і суміш диспергували за допомогою ультразвуку, отримавши тонку тверду речовину бежевого кольору із супернатантом оранжево-коричневого : о : . ! - кольору. Фільтрування осаду дало 2,64г (4495) сполуки 5028 у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору.
Цей продукт використовували без подальшої очистки. НРІ С: 9595 при 3.25 хвилини і 3.35 хвилини (атропізомери, (ее) час витримування) (колонка УМО СотрБбізстееп 005-А, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним 7 розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/7 417,29 МАНІ. б 50 с. сп ІЗак-(Заю,4рв,7р, 7 ао)1-4-(4-Бутилоктагідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафтал інкарбонітрил (502СЇ) і
ІЗаз-(Зао,4р8,738,7ао)1-4-(4-Бутилоктагідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафтал інкарбонітрил (502Сії) о МС о а т но Он
М М
6о : ї
ЕД Е . й йн б5
До суспензії сполуки 502С (1,47г, 3,52ммоль) в етилацетаті (/УОмл) додали 1095 Ра/С (0,375г, 0,352ммоль).
Реакційну суміш протягом кількох хвилин барботували воднем і залишили перемішуватися в атмосфері водню протягом Згод. Після цього реакційну суміш відфільтрували через целіт Є і промили етилацетатом (2х7Омл).
Фільтрат концентрували у вакуумі, отримавши піну білого кольору (1,50г). Сирий продукт розчинили в Мінімальній кількості хлористого метилену і помістили на 120г ІЗСО-кертридж, заповнений силікагелем.
Елюювання зі ступінчастим градієнтом від О до 10095 суміші етилацетат/гексан дало 1,05г (74905) рацемічної суміші сполук 502Сі і 502Сії у вигляді піни білого кольору. Порцію 438мг рацемічної суміші сполук 502СІ і 502ії розділили за допомогою хіральної препаративної НРС з нормальною фазою (колонка СпПігарак АО, 5хоОсм, ізократичне елюювання 12906 Меон/ЕЮН (1:1) в гептані при 5Омл/хв., моніторинг на 220нм), одержавши 70 в результаті 178мг енантіомеру, котрий вимивається швидше, сполуку 502СІі, у вигляді піни білого кольору і 132мг енантіомеру, котрий вимивається більш повільно, сполуку 502СН, у вигляді світлого, в'язкого масла.
Сполука 502Сі: Хіральна НРІ С: 25,5 хвилин (час витримування), ее 295965 (Хіральна НРІ С: колонка СНІКАГ РАК
Ар 4,6х250мм при елююванні 12906 МеОН/ЕСН (1:1) в гептані з витратою 1,Омл/хв.) і НРІ С: 9995 при 6,50 хвилин і 6,71 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка УМО СотрБізсгееп 005-А, 4,6 хбОмм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти протягом 4 хвилин, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм) НЕМ5 т/2. Обчислено для Со5НовМ»О,4 (М-НІ": 417.1814. Експеримент: 417.1800. Сполука 502Сії: НРІ С: 55.6 хвилини (час витримування), 29595 ее (Хіральна НРІ С: Колонка СНІКАГ РАК АО 4 ,6бх25Омм; елюювання 1290 Меон/еЕюнН (1:1) в гептані при 1,Омл/хв.). НРІС: 9995 при 3.26 хвилин і 3.38 хвилин (атропізомери, час витримування) (колонка УМО СотрБбізстееп 005-А, 4,6 хоОмм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти протягом 4 хвилин, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). Абсолютна стереохімія для сполук 502СІі і 502Сії не установлена. Для простоти номенклатури, сполуку 502Сі визначено тут як таку, що має "К" конфігурацію, а сполуку 502СН - як таку, що має "5" конфігурацію.
Енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 502Сі, визначені в даному винаході як такі, що мають "К" конфігурацію, і енатіомерно чисті продукти, отримані зі сполуки 502Сії, визначені в даному винаході як такі, сч 29 що мають "5" конфігурацію. Ге) р.
ІЗак-(Зао4р,7р, 7 ао)1-4-(4-Бутил-7-(2-(5-хлор-2-піридиніл)оксі|етил|октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоїн дол-2-іл|-1--афталінкарбонітрил (5020) ою
До розчину сполуки 502Сі (20,Омг, 0,0478ммоль), РРНз (37,бмг, 0,14Зммоль) і 5-хлор-2-піридинолу (18,бмг, 0О,14З3ммоль) в ТГФ (0,бмл) додали ОЕАО (33,Омг, 0,14З3ммоль). Утворений розчин перемішували при кімнатній «0 температурі протягом 15,5год. Розчинник видалили у вакуумі отримавши залишок жовтого кольору. сч
Препаративна НРІ С (Зпітад2и МР 005 колонка, 20х250мм, елюювання 40-10095 водний розчин метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА протягом 30 хвилин і 10095 протягом 25 хвилин 25мл/хв., моніторинг на 220нм) дала г) 9,4мг (3790) солі трифтороцтової кислоти сполуки 5020 у вигляді прозорого безколірного залишку. НРІ С: 99965 чн при 8.14 хвилин і 8.36 хвилин (атропізомери, час витримування) (2ограх 5В С18 колонка, 4,6х75мм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти протягом 8 хвилин 2,5мл/хв., моніторинг на 220нм). НЕМ5 т/2 Обчислено для СзоНооМазО4СІ МАНІ": 530.1847. Експеримент: 530.1855.
Приклад 503 « (Зао,4р8,78,7ао, шщ с )-Гексагідро-4,7-диметил-2-І4-(5-оксазоліл)-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоїндол-1,3(2Н)діон (50З3Е) 2» і т у ; ; о -І ю б 50
А. (4-Ціано-нафтален-1-іл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий естер (50ОЗ3А) й МНвос
Що
Ф) дк їй во До розчину 4-аміно-1-нафталінкарбонітрилу (9,67г, 57,бммоль) в ТГФ (100мл) при кімнатній температурі додали протягом 10 хвилин гексаметилдисилазан натрію (1,0М в ТГФ, 13Змл, 133ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин додали розчин ди-трет-бутилдикарбонату (15,1г, 69Оммоль) в ТГФ (2Омл). Після перемішування протягом 18год. при кімнатній температурі реакційну суміш розподілили між Еї 20 (40Омл) і насиченим розчином бісульфату калію (200мл). Органічний шар промили насиченим розчином бісульфату калію 65 (200мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (200Омл) і розсолом (100мл). Після висушування над безводним сульфатом магнію, обробки знебарвлювальним вуглецем і концентрування у вакуумі отримали залишок, котрий частково очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 20905 етилацетату в гексан. Частково очищенний продукт кристалізували із суміші етилацетат/гексан, отримавши 5,26г сполуки 5ОЗА у вигляді безколірних кристалів. Маточний розчин концентрували і кристалізували із суміші етилацетат/гексан, отримавши додатково 2,8г сполуки 503А, що в загальній кількості складала 8,06бг (52905). ІН яЯМР (400МГгц, рм5о0-а5): 5 9,81 (с, 1Н), 8,36 (д, ІН, 9У-8,5гц), 8,11 (м, 2Н), 7,92 (д, 1Н, 9У-8гц), 7,78 (м, 1Н), 7 67 (м, 1Н), 1,53 (с, 9Н).
В. (4-Формілнафтален-1-іл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий естер (5038)
МНВос й
Суміш сполуки 5ОЗА (4,02г, 15,О0ммоль), нікель Ренея (1,5г), гіпофосфіт натрію (9,00г, 86,5ммоль), піридин (5БОмл), воду (25мл) і оцтову кислоту (25мл) перемішували при температурі 459С протягом 5год. Суміш відфільтрували через целіт, і фільтрувальний корж промили теплим етанолом (100мл). Після добавлення до фільтрату води (бООмл) і відстоювання його протягом 1 години, утворений осад відфільтрували і промили водою.
Дісля висушування у вакуумі отримали 3,38г твердої речовини білого кольору, котра являла собою суміш сполук 5038 і 5О3ЗА 3:1. Продукт використовували на наступній стадії без подальшої очистки. "Н ЯМР (400МГгЦц, дмМосО-а5: 5 10,28 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н, 9У-8,5гц), 8,31 (м, 1Н), 8,13 (м, 71Н), 8,00 (д, МН,
У в8гц), 7,80 (м, 1Н), 7,70 (м,1Н), 1,54 (с, 9Н). с
С. (4-Оксазол-5-іл-нафтален-1-іл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий естер (503)
МНВос о о о «со "й: с
М- 09
Зо Зазначену вище суміш сполук 5ОЗА і 5038 (3,37г, 10,О0ммоль, скориговану на наявність сполуки 5ОЗА), - толуолсульфонілізоціанід (2,15г, 11,0ммоль) і карбонат калію (1,66бг, 12,0ммоль) в 5Омл метанолу нагріли і кип'ятили протягом 4год. Реакційну суміш розподілили між водою (200мл) і хлороформом (20Омл). Після екстрагування водяного шару з хлороформом (10Омл) об'єднані органічні шари висушили над сульфатом магнію « і концентрували у вакуумі. Сирий залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні з градієнтом суміші 10-4095 етилацетату в гексані, отримавши 1,35г (4495) сполуки 5ОЗ3С у вигляді З с твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400Мгц, ОМ5О9): 5 9,45 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,20 (м, 2Н), 7,76 "з (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 1,51 (с, 9Н). р. 4-Оксазол-5-іл-нафтален-1-іламін (5030)
МН; -І з СА іме) сл -
Сполуку 503 (1,34г, 4,3ммоль) розчинили в трифтороцтовій кислоті (1Омл), і утвореній суміші дали можливість відстоятися протягом 1 години при кімнатній температурі. Після видалення летких речовин у вакуумі 22 залишок випарили разом із сумішшю етилацетат/гептан (2х50мл) для видалення слідів трифтороцтової кислоти.
ГФ) Після розподілення осаду между етилацетатом (100мл) і їн. МаонН (75мл) органічний шар промили розсолом 7 (5Омл), висушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, отримавши 9ООмг (9995) сполуки 5030 у вигляді кристалічного твердої речовини жовтого кольору. Умови НРІС: 95956 при 0.92 хвилини (час во витримування) (Рпепотепех 5 мікрон ООЗсоїцтп, 4,6 хЗОмм, 1095-9095 водний розчин метанолу протягом 2 хвилин, градієнт з 0,195 розчином ТЕА, моніторинг на 254нм.). М5 (Е5): т/2 211,22 МАНІ.
Е. (Зао,4р8,7р8,7ао)-Гексагідро-4,7-диметил-2-|І4-(5-оксазоліл)-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)діон (5ОЗЕ) 65 Суміш сполук 5030 (42мг, 0,020ммоль) і 20А (78мг, 0,4О0ммоль) в оцтовій кислоті (1,Омл) нагріли і кип'ятили протягом 18год. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, концентрували у вакуумі, і залишок розподілили між етилацетатом (ЗОмл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (ЗОмл). Органічний шар виділили, висушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі Очистка за допомогою флеш-хроматографії на 2,5х15см колонці із силікагелем, використовуючи градієнт 40-6095 етилацетату в гексані дала 28мг (37906) сполуки 5ОЗЕ у вигляді порошку білого кольору. НРІ.С: 9995 при 1.46 хвилин і 1.36 хвилин (атропізомери, час витримування) (Рпепотепех 5 мікрон 005 4,6 хЗОмм, 1095-9095 водний розчин метанолу протягом 2 хвилин, градієнт з 0,195 розчином ТРА, моніторинг на 254нм.). М (ЕБ):т/2 389,10 (МАНІ.
Приклад 504
ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, 710... 31-4-(7-(2-(4-Ціанофеноксі)етил|-4-етилоктагідро-5-метокси-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінк арбонітрил (504) с
З
«УК
Ве
НН
А.
ІЗа5-(Зао,4 р, ор, 7 В, 7ао)Н-(7-(2-ЦО1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етил)-4-етилоктагідро-5-метокси-1,3-діокс о-4,7-епокси-2-іл|-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (504А) с 2 тво о
С ж Е І ю зо Но Н со
До розчину сполуки 499ії (0,235г, 0451ммоль) в СНЗСМ (бмл) додали оксид срібла (0,523г, 2,2бммоль) і йодметан (0,5бмл, 9У,О0ммоль, перемішували перед добавленням К 2СО5). Утворену суспензію помістили в с попередньо нагріту масляну баню (802). Через 24 години реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, со розбавили СНУСМ (20мл), відфільтрували через подушку целіту і концентрували у вакуумі, отримавши смолу коричневого кольору. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю З09о в етилацетат/гексан дала 0,156г (6595) сполуки 504А у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9595 при 4.17 хвилин і 4.25 хвилин (атропізомери, час витримування) (УМО Сотбізгееп 005 колонка, 4,6 х5Омм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти протягом 4 хвилин, витрата « дю іч моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 521,25 МАНІ. - с (Зао,4р8,58,7р,7 а20;)-4-(4-Єтилоктагідро-7-(2-гідроксіетил)-5-метокси-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1- з нафталінкарбонітрил (5048) си - 45 НО в! фі з за по «У Е- б) нН енд с До розчину сполуки 504А (0,156г, 0,292ммоль) в етанолі (бмл) додали н, НСІ (0,44мл, 0,44ммоль). Через 20 хвилин реакційну суміш охолодили до температури 09С і погасили насиченим розчином Мансо»з (2мл), отримавши суспензію білого кольору. Потім додавали НО, аж пока тверда речовина не розчинилася. Суміш ов екстрагували етилацетатом (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні шари промили розсолом (20мл), висушили над
Ма»5зО,, відфільтрували і концентрували у вакуумі, отримавши тверду речовину білого кольору. Очистка за іФ) допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 5906 Меон/СНосСІі» дала 12Омг (9995) сполуки 504А у ко вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9895 при 5.17 і 5.44 хвилин (атропізомери, час витримування) (УМС СотрБрізгееп 005 колонка, 4,6бх5Омм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 06295 6о фосфорної кислоти протягом 8 хвилин 2,5мл/хв., моніторинг на 220нм). НКМ5 т/2 Обчислено для С 24НоМоОБв
ІМ-НІ": 419.1607. Експеримент: 419.1611. с.
ІЗа5-(Зао,4 рр, 7 р, 7а00)1-4-(7-(2-(4-Ціанофеноксі)етил)|-4-етилоктагідро-5-метокси-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізо індол-2-іл|-1-нафталін карбонітрил (504С) 65 До розчину сполуки 5048 (20мг, 0,048ммоль) у безводному ТГФ (0,5мл) додали РР» (37,Омг, 0,143ммоль), параціанофенол (17,Омг, 0,14Зммоль) і ОЕАО (32,Омг, 0,14З3ммоль). Через 30 хвилин розчин концентрували,
отримавши смолу коричневого кольору. Очистка за допомогою препаративної НРІЇС з оберненою фазою (колонка УМО 55 005, 20х250мм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти протягом 35 хвилин, 2Омл/хв., моніторинг на 220нм) дала 16бмг (6495) сполуки 504С у вигляді прозорого безколірного масла. НРІС 9895 протягом 6.84 і 7.10 хвилин (атропізомери, час витримування) (7ограх ЗВ
СіІбЗсоїштп, 4,6х75мм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти протягом 8 хвилин, 2,5мл/хв., моніторинг на 220нм). НАМ т/2 Обчислено для С 31Н27МаОв |МАМН.|": 539.2295.
Експеримент: 539.2302.
Приклад 505 (Зао,4р,5р,7рД,7ао. 3-4-17-І2-(01,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етил/|-4-етилоктагідро-5-гідрокси-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоїн дол-2-іл|-1-нсафталінкарбонітрил (50581) і (Зао,4р8,58,7р,7 200)-4-(4-(2-((01,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|)етил|-7-етилоктагідро-5-гідрокси-1,3-діоксо-4 ,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл-1-нафталінкарбонітрил (5О5ВІї) лм ТВ о о тв579 о ія о і
М. т НО іч й А НЕ ї 1 я Е ї ї ЕЕ
НАНН й с й. о (Тао,2р,2ао,2ао,6р,басо)-4-(2-(2-Ц((1,1-Диметилетил)диметилсилілі|оксі|етил)-б-етилоктагідро-З,5-діоксо-2,6-епо кси-4,7-оксиреніЦізоіндол-4-іл|-1-нафталінкарбонітрил (505А) (7 їі ів) "ях : с ь с й я
НЕ: со
НН вн ї-
До розчину сполуки 4348 (1,01г, 2,01ммоль) у хлористому метилені (2О0мл) додали 6095 т-СРВА (0,863Гг,
З,0Оммоль). Через 48год. реакційну суміш розбавили хлористим метиленом (50мл) і промили насиченим Ма»5Оз3 (20мл) і насиченим МансСо» (20мл). Об'єднані водяні шари екстрагували СН-Сі» (20мл). Після цього об'єднані « органічні шари промили розсолом (ЗОмл), висушили над Ма»зО,), відфільтрували і концентрували у вакуумі, отримавши 1,01г (97905) сполуки 5О5А у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Цей продукт використовували т с без подальшої очистки. НРІ С: 9595 при 4.22 хвилини (час витримування) (Рпепотіпех І цпа С18 колонка, "» 4,6х5О0мм, елюювання 10-9096 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти протягом 4 " хвилин, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). НЕМ5 т/2 Обчислено для С 29НзАМоОБЗі |М-Н)": 517.2159.
Експеримент: 517.2163. 15 В. (Заа4р,58,70,7а0о)-4-17-(2-1К11 їх -Диметилетил)диметилсиліл|оксЦетил)-4-етилоктагідро-5-гідрокси-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафт (ее) алінкарбонітрил (50581) і 7 (Зао,4р8,58,7р,7 200)-4-(4-(2-((01,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|)етил|-7-етилоктагідро-5-гідрокси-1,3-діоксо-4 ,7-епокси-2/7-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (5О5БВІЇ) (2) До розчину червоного кольору дихлориду титаноцену (0,500г, 2,00ммоль) у безводному ТГФ (4,О0мл) додали с цинкову пудру (0,392г, б,00ммоль). Утворену суспензію інтенсивно перемішували протягом 1 години в атмосфері аргону, отримавши суспензію зеленого кольору. Надлишок цинку видалили фільтруванням через 0,45мМкм мікрофільтр, отримавши розчин зеленого кольору хлориду дициклопентадієнілтитану(!). До розчину сполуки
БОБА (0,207г, 0,399ммоль) і 1,4-циклогексадієну (0,380мл, 4,02ммоль) у безводному ТГФ (мл) по краплях додали 0,5М розчин згаданого вище хлориду дициклопентадієнілтитану(І!!) (О0,9мл, 0,45бммоль). Через год. (Ф) Додали ще одну аліквоту 0,5М розчину хлориду дициклопентадієнілтитану (І) (0О,Умл, 0,45ммоль) і
ГІ перемішування продовжували протягом 1 години. Після цього реакційну суміш погасили водою (2мл) і розбавили етилацетатом (1Омл). Шари розділили і органічний шар промили розсолом (5мл), висушили над Ма»5о,, во відфільтрували і концентрували у вакуумі, отримавши смолу жовтого кольору. Сирий продукт розчинили в мінімальній кількості хлористого метилену і перенесли на З5г ІЗСО колонку із силікагелем. Елюювання з градієнтом 0-8095 етилацетату в гексані дало 0,043г (2195) сполуки 5О5Ві у вигляді твердої речовини білого кольору і 0,023г (1195) сполуки 5О5Вії у вигляді твердої речовини білого кольору. Сполука 505Ві: НРІ С: 3.92 хвилини (час витримування) (УМО Сотрбізгееп ОО5-А колонка, 4,6х5О0мм, елюювання 10-9095 водним розчином 65 метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти протягом 4 хвилин, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М5 (ЕБ): т/2 521,36 (МН)|". Сполука 5О5Вії: НРІ С: 9195 при 3.97 хвилини (час витримування) (колонка УМО
Сотбрівзсгееп О05-А, 4,6х50мм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти протягом 4 хвилин, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 521,34 МАНІ".
Приклад 506
А-(За5з-(Зао,4р,5р8,7Д, 7 ао))1-9-(о, -В-Глюкопіранозилоксі)октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-2--трифторметил)бензонітри л (5068) 3 о моя М х ' 2:
Но юн ВН он
А.
ІЗа5-(Зао,4 р, ор, 7 р, 7а00)1-4-(Октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-5-|((2,3,4,6-тетракис-О-(фенілметил)--О-глюкопіра нозиліокси)-4,7-епокси-2/7-ізоіндол-2-іл|-2--трифторметил)бензонітрил (506А)
Ст»
СМ о З см че М о щі т Е- ся : зо о со - с с і - 2,3,4,6-Тетра-О-бензил-о-О-глюкопіранозилбромід був отриманий згідно зі способом, описаним у ІЗройг еї а. Сап. У. Спет. 71, 1928-42 (1993)). Оксалілбромід (0,4в8мл, 0,95ммоль, 2М в СНьоСі») по краплях додали до розчину 2,3,4,6-тетра-О-бензил-ЮО-глюкопіранози (412мг, 0,76Зммоль) в СНоСіІ» (бмл) і ДМФА (0,28мл) при « кімнатній температурі в атмосфері Аг. Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин, вилили на суміш льоду і НЬО (1:1,3Омл) і розбавили СНьСІ» (ЗОмл). Шари розділили, і органічний шар промили холодною НьО З с (2хЗОмл) і розсолом (1хЗОмл) і висушили над Мо95О,. Після концентрування у вакуумі отримали бажаний бромід "з у вигляді масла коричневого кольору. Це масло перенесли в СНоСі» (2мл) і ДМФА (мл). До отриманого розчину додали сполуку 4710ії (100мг, 0,763ммоль), тетрабутиламонибромід (111мг, 0,52бммоль) і сита 4 Ангстреми (6б0Омг), і реакційну суміш перемішували в атмосфері Аг протягом 4 днів. Реакційну суміш погасили Меон (2мл), перемішували протягом 0,5 годин, розбавили СН 25Сі» (1Омл) і після цього відфільтрували Через лійку з поруватою фільтрувальною фритою, промили СНоСі» (Бмл). Розчинник видалили у вакуумі, і утворений осад (оо) розчинили в СНьоСІ» (25мл). Органічний розчин промили насиченим розчином МансСо» (1х2О0мл) і НО (1х2Омл) і юю висушили над Ма5О). Очистка за допомогою флеш-хроматографії на 5ІО» при елююванні сумішшю 5090
ЕЮАс/гексан дала 7Омг (3395) сполуки 506А у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9995 при 4,56 (о) 50 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним сп розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). М5 (Е5): т/2 902
ІМАНІ.
В. 4-І((Заз-(Зао,48,5р,78,7а0)1-5-со0-О-Глюкопіранозилоксі)октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2 -ілІ-2--трифторметил)бензонітрил (5068) іФ) Гідроксид паладію (6б2мг, 2090(мас.) Ра (суха основа) на вуглецю, вологий) додали до розчину 506А (б5мг, ко 0,07ммоль) в ЕТАс (2мл), і суміш перемішували в атмосфері балонного водню. Через 5Бгод. реакція завершилася, що визначали за допомогою НРІС. Суміш відфільтрували Через лійку з поруватою бо фільтрувальною фритою, промили МеонН (2мл) і концентрували у вакуумі. Утворений залишок розчинили в
Меон (2мл) і відфільтрували через СеІтап Асгодієс СК 1З3мм через шприцевий фільтр з 045мкм РТЕРЕ мебраною. Після концентрування одержали на виході Звмг сполуки 506В у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9095 при 2.16 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5оО0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., 65 моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 543,20 МАНІ". 1Омг порцію рекристалізували із МеонН:НоО, отримавши кристали, придатні для рентгено-дифракційного аналізу кристалів і, таким чином, для визначення точної стерехімії сполуки 5068, і порівняння з визначеною стереохімією ЮО-глюкозиду.
Приклад 507 (Зао,4р8,78,7ао, 85 )(1,3,3а,4,7,7а-Гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил (507) сь ув о ік М
Х Е ий
До 25г (94,2ммоль) сполуки 471А додали чистий 2,5-диметилфуран (ЗОмл, 280ммоль), і отриманий шлам 7/5 нагріли до температури 602С протягом часу від 1 до Згод. при механічному перемішуванні. Отриманий шлам охолодили до температури 000-590 і розбавили холодним толуолом (25бмл, 0-10). Холодну завісь відфільтрували у вакуумі. Колбу і фільтрувальний корж промили холодним толуолом (2х25мл), а корж додатково звільнили від рідини під високим вакуумом. Осад висушили у вакуумі, одержавши в результаті З1,Зг (91,6965) сполуку 507 у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. НРІ С: 99,695, 19.43 хвилини (час витримування) (колонка: 7ограхтм 58-С18, 4,6х15см; Рухома фаза: 4095 СНУСМ/6бО9д6 Но м/0,195 об/об ТРА, ізократична; Витрата: 1Імл/хв.; Моніторинг: Х,пах 21Онм; Температура: 302С; Об'єм, що вводиться: 5мкл).
Приклад 508 (Зао,4р8,7рД,7ао, 3-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил (508) с се о а
Я шт ю -
НН
До ТГФ (275мл), котрий охолодили до температури -39С, додали сполуку 507 (55,0г, 152ммоль), внаслідок со
З5 чого утворилась завісь. До завісі додали метилсульфід борану (144мл, 152ммоль) у такій пропорції, що ї- температура не перевищувала 09С. Реакційну суміш повільно нагріли до температури 202 протягом 2,5год.
Температуру реакційної суміші після цього повернули до 02С при обережному додаванні фосфатного буферу (105бмл, рН 7), контролюванні виділення газоподібного водню і підтримання температури на рівні не вище 20290. «
Утворену суспензію розчинили шляхом добавлення етанолу (528мл, 190 проб). При температурі 1590 додали 10 пероксид водню (55мл, ЗОбо(мас.)) з витратою, що дозволяла підтримувати температуру на рівні не вище 20260. 8 с Гомогенний розчин залишили перемішуватися протягом 12год. при температурі 20 С і рН 7,8. При цьому :з» відбувалася кристалізація. Утворену завісь зібрали шляхом фільтрування і промили водою (4 х1ООмл) і метил-трет-бутиловим етером (2х100мл). Після висушування у вакуумі отримали 37,Зг (64.695) сполуки 508.
Водний маточний розчин екстрагували етилацетатом (Зх50О0мл). Об'єднану збагачену органічну речовину -І промили 1О090(мас.) водним розчином сульфату натрію (1х1О0Омл) і 2595(мас.) водним розчином хлориду натрію (1х10Омл). Органічну речовину висушили над сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували, відновивши
Со 8,9г (15,496) сполуки 508, а третя 11,5г (2095) фракція сполуки 508 була відновлена із метил-трет-бутил-етерної ко промивочної рідини коржа. Вищезазначені три твердих зразки сирого продукту окремо рекристалізували із 5ор етанолу стандарту 190 (1г/1Омл), отримавши загальну кількість З35,6бг (61,790) сполуки 508, чистотою 98,790, що
Ф визначали за допомогою НРІ С аналізу (умови наведені нижче). Другу порцію сполуки 508 виділили із маточного сл розчину, отримавши 9,Зг (16,195) твердої речовини чистотою 98,4965, що визначали за допомогою НРІ С аналізу.
Решту маточного розчину очистили за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи 200г 5іО» і елюювання 4л 50905(06.) етилацетату і 5095(06.) гептану, одержавши в результаті 5,бг (9,795) сполуки 508 5Б чистотою 94,0965, що визначали за допомогою НРІ С аналізу. Умови НРІ С: 9,74 хвилин час витримування на колонці УМО 55 005-АО (4,6х15О0мм), використовуючи градієнтне елюювання від 10095 розчинника А до 10090 о розчинника В протягом 15 хвилин при 1,0мл/хв. Розчинник А - 9595(06.) води (0,01 М МН 2ОАс); 595(об.) іме) ацетонітрилу. Розчинник В - 590(06.) води (0,01М МНАОАс); 95 Моб ацетонітрилу. Двохвильовий детекторний комплект на 210 і 245нм. М5 (Е5): т/2 381,11 (МАНІ. 60 Приклад 509 (Зао,4р8,58,7р8,7асо, 3-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил (509) б5 се х ) лей о ї н та - на нн нн то Сполуку 471А (0,37г, 1,4ммоль) і 2,5-диметилфуран (0,7Змл, 6б,Оммоль) об'єднали з утворенням завісі, котру нагріли до температури 602С протягом 1 години. Реакційну суміш охолодили до температури -102С і додали ТГФ (1,Омл), після цього додали борантетрагідрофуран (2,1мл, 1М). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі 02С і 30 хвилин при температурі 4102С. До реакційної суміші додали ацетон (3,Омл), і /5 утворену суміш нагріли до температури 202С і витримали при температурі 2027 протягом 1 години. До цього розчину додали бікарбонат натрію (1,5мл, рН 9,890(мас.)), суміш охолодили до температури 59С і добавили пероксид водню (0,Змл, ЗОбо(мас.)). Добавлення пероксиду водню викликало екзотермічне підвищення температури до 2020. При температурі 2023 додали розчин сульфату натрію (4,Омл, 1095(мас.)), що привело до підвищення температури до 302. Двофазній системі дали відстоятися при температурі 2522 протягом 12год. 20 Після цього фази розділили, водний надлишок знов екстрагували двічі етилацетатом (5мл), і об'єднані органічні шари промили водою (2мл), а потім хлоридом натрію (2мл, 2590(мас.)). Органічні шари концентрували у вакуумі, одержавши в результаті масло жовтого кольору, котре повторно кристалізували. До сирого продукту додали етанол стандарту 190 (5,Омл), і суміш нагріли до температури 602С, що привело до завершення розчинення. При охолодженні і витримуванні суміші при температурі 2023 протягом 17год. відбулася кристалізація. Кристалічну Ге 25 завісь зібрали шляхом фільтрування, промили гептаном (бмл) і висушили при температурі 60 «С у вакуумі о (ЗОмм/На), отримавши 0,23г (4490) сполуки 509, що мала НРІ С-площу 93,196. Умови НРІ С: 9,74 хвилин час витримування на ММС 55 005-АО колонці (4,6 х150мм), використовуючи градієнтне елюювання від 100905 розчинника А до 10095 розчинника В протягом 15 хвилин при 1,О0мл/хв. Розчинник А - 9595(06.) води (0,01М
МНАОАс); 595(о6.) ацетонітрилу. Розчинник В - 5905(06.) води (0,01М МН.ОАс); 9596(о06.) ацетонітрилу. Моніторинг юю 30 на 245нм. М5 (ЕВ): т/» 381,11 МЕНІ". «со
Приклад 510 (Зав-(Зас,4р,58,70,7ао сч 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил (ее) (5101) і 35 ІЗа5-(Зао,4 р, ор, 7 р, 7а0)-4-(І5-(Ацетилоксі)октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епокси-2Н-ізоіндол-2-іл1-2-(три - фторметил)бензонітрил (510ЇЇ) зе Фіз « зо МС о о см 8 - |; он :з» мури "се М от н ЕЕ - нн нн о Сполуку 509 (4мг), вінілацетат (О0,їмл) і толуол (2мл) об'єднали і додали 20мг кожного із ферментів, наведених в Табл.12. Суміш перемішували магнітною мішалкою при кімнатній температурі в закритій колбі іме) 16х100мм протягом часу, зазначеного в Табл.12. Стереоселективне ацетилювання рацемічної суміші привело до
Ге» 20 утворення сполуки 51Сі і ацетильованої сполуки 510ії. Енатіомерну чистоту сполуки 510і визначали за допомогою хіральної НРІ С (як описано нижче), а результати по кожному з ферментів подані в Табл.12. Отримані сл дані були використані в одержані великої партії сполук 510) і 510її, як описано нижче. о 1 твдіммиовиджоеюомом т во
У закриту колбу ємністю 500мл додали ліпазу АК2О (Атапо) із Рзендотопаз Пиогезсепз (25г), сполуку 509 65 (25г), метилізобутилкетон (475мл) і вінілацетат (25мл). Колбу витримали при температурі 259С на циркулюючій водяній бані і перемішували магнітною мішалкою. Інкубування тривало 42год. При цьому енантіомерний надлишок сполуки 510і досягав 10095. Розчин відфільтрували через паперовий фільтр У/паїтап 4, чим був видалений фермент. Фільтрувальний корж промили 5Омл метилізобутилкетоном. Фільтрат концентрували у вакуумі, і залишок розчинили в Е(Ас (5Омл). Після цього додали гептан (5Омл). Цей розчин помістили на колонку з кертриджем РПепотепех (кремній 800г) в установці Віоїаде 751, і колонку елюювали сумішшю 7590
ЕЮАс/гептан з витратою 11Омл/хв. Фракції, що містили сполуку 510Їїї, зібрали (500мл), і вимивний розчинник змінили до 10095 ЕОАс для елюювання сполуки 5101. Потрібні фракції об'єднали, і розчинник видалили у вакуумі, одержавши в результаті 11,0г сполуки 510Її, (4495, 100905 ее) і 12,10г сполуки 510її (4490). Сполуку 510 рекристалізували із 9595 ЕЮН (5мл/г) два рази, отримавши 9,61г (3895) сполуки 510і у вигляді твердих кристалів 70 білого кольору. Сполука 510і: Хіральна НРІ С: 10.02 хвилин (час витримування) (колонка СНІКА РАК АО 4, 6бх5Омм; ізократичне елюювання 2095 МеОН/Е(Н (1:1) в гептані при Тмл/хв.). НРІ С: 9995 при 2.45 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 хбОмм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М (Е5): т/2 381,11
ІМ'ННІ",
Приклад 511
ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао, 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил (5111) і Бутадіонової кислоти моно|Заз-(Зао,4рф,5р,7 В, 7 ас)1-(2-І(4-Ціано-3-«-трифторметил)ениліоктагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-1!Н- ізоїндол-5-іл|-овий естер (5111) се мс й о 7 й о о он М і) ді " зі :
З сн НОТУ пн НВ ю
Суміш рацемічної сполуки 509 (1Омг), янтарного ангідриду (1О0Омг) і ліпази АК-20 (Атапо) (5Омг) в толуолі або МТВЕ (бмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20год. Через 16 і 20год. зразки (0,Тмл) із о кожної реакційної суміші зібрали, випарили, повторно розчинили в ацетонітрилі (1мл) і аналізували за су допомогою НРІ С з оберненою фазою (УМС Рго-раск 0О05-А, Зи, 15хО,бсм, ацетонітрил:вода від 20:80 до 90:10 протягом 12 хвилин), визначивши відношення площин продуктів сполуки 511і (час витримування 8.8 хвилин) і 09 сполуки 5171ії (час витримування 9.9 хвилин). Другий зразок (0,1мл) кожної реакційної суміші упарили і їч- повторно розчинили в мл суміші ізопропіловий спирт-гептан (1:1) і аналізували за допомогою хіральної НРІ С (Сбігаїрак АЮ, 25ХО0,46бсм, 202С, гептан'етанол 85:15, О0,бмл/хв. УФ 210нм), визначивши 95 ее сполуки 5111 (час витримування 32.2 хвилин) і сполуки 4710її (час витримування 34.8 хвилин). Через 20год. реакційні суміші « відфільтрували, щоб відділити нерозчинні компоненти (фермент, і т.п.). Фільтрати промили 595 водним розчином Мансо» (3х1 об'єм) і водою (З3х1 об'єм), випарили у вакуумі і аналізували за допомогою НРІ С, як описано - с вище. Одерані результати показали середній вихід 4895 (теоретично максимальний вихід складає 5090) і 10095 ее м для сполуки 5111. Повне відокремлення сполуки 511її досягалося за допомогою описаного вище екстрагування ,» Мансо»з. У Табл.13 подані деталі кожної реакції, що визначали за допомогою способов, описаних вище. Сполука 5111: Хіральна НРІ С: 10.02 хвилин; колонка СНІКАГ РАК АОС 4,6х25Омм; ізократичне елюювання 2096 МЕОН/ЕЮН (11) в гептані з витратою Тмл/хв., 10095 ее. НРІ С: 9995 при 2.45 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 і ОО5, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної (ее) кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 381,11 МАНІ". з 7 509 |АК-20 (ангідрид 511 АТ1ОІЇ | 511 сл вежі мо Мб мб Годо ве 0/5 зоже завке ее, 1111 площин площин вв рови ебож лож вас ю зад НОЯ М НА ПНЯ МОЯ ПО Он Поні Боно
ГІ Мансоз во вожді ож юю шиті 71 1 и и ин
Мансоз
Приклад 512 б Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. 31-4-І5-«(Ацетилоксі)октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил
(5121) і
ІЗаз-(Зао,4р8,58,7Д8,7ао)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифт орметил)бензонітрил (512ІЇ)
ЕС о о ск я - ж їх) дя о Й но ше
Ноя хі ни
У множину колб ємністю 5О0мл заважили ферменти (типи і кількості ферментів подані в Табл.14) і додали фосфатний буфер (ВЕ45, 5мл, 100мМ, рН 7). У кожну колбу додали розчин сполуки 473 (5мг) в ДМСО (5Омкл).
Колби струшували в режимі 200об./хв. при температурі 2823 протягом 24год. Через 24 години реакційні суміші с екстрагували ЕІЮАс (10мл). Порцію екстракту ЕЮАс (мл) упарили, повторно розчинили в ацетонітрилі (1мл) й о аналізували за допомогою НРІ С з оберненою фазою (С-18, ацетонітрил:вода від 20:80 до 90:10 протягом 12 хвилин), визначивши відношення площин для сполуки 512і (час витримування 11.0 хвилин) і сполуки 512ії, (час витримування 8.9 хвилин). Ще одну порцію Е(Ас екстракту (4мл) упарили, повторно розчинили в мл суміші ізопропіловий спирг.гептан (1:11) і аналізували за допомогою хіральної НРІ С (Спігаїрак АЮ, гептан'етанол що) 85:15, 0,Бмл/хв.), визначивши 95 ее сполуки 512ії (час витримування 34.8 хвилин) і сполуки 47101 (час «о витримування 32.2 хвилин) у використовуваній установці. У Табл.14 наведені детальні дані стосовно набору досліджених ферментів і отриманого з ними виходу продукту, а також 95 ее для бажаних продуктів. с (ее) з м м ополуавіаі соду вт соду ато Ололув вит Сполука би? « 1 З с щ " що
В. со іме) Приклад 513 б 20 Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил сл (513)
ІЗа5-(Зао,4 р, ор, 7 р, 7а00)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифт ря орметил)бензонітрил і (5131Ї) і (Зао,4р,5р,78,7 а0)-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифтормети (Ф) л)бензонітрил (51311Ї) іме) 60 б5 ес з те о о о
ОН но
Я Ся г і н н у ї я в св; їн
З н М о ж - на О-7
Було проведено декілька реакцій, зв'язаних з мікробіологічною біотрансформацією, для продукування сполук 513, 513ії ії 5131ії. Деталі проведення реакцій для декількох видів мікроорганізмів подані в Табл.15, а 2о загальна методика їх описана нижче. Одну із розморожених пробірок мікроорганізму (мл культури) інокулювали в стерильне середовище соя-глюкоза (1Омл) у колбі ємністю БбБОмл. Ріст мікробів відбувався в умовах струшування при 200об./хв. і температурі 282С протягом 40год. Розчин сполуки 472 (1О0мг в 100мкл ДМСО) додали в кожну колбу, і колби струшували при 200об./хв. при температурі 282С. На 24 і 48 години Бмл реакційної суміші екстрагували ЕЮАс (1Омл). Порцію екстракту ЕЮАс (мл) упарили, повторно розчинили в су ацетонітрилі (мл) і аналізували за допомогою НРІ С з оберненою фазою (С-18, ацетонітрил.вода від 20:80 до о 90:10 протягом 12 хвилин), визначивши відношення площин сполуки 472 (час витримування 11.2 хвилин) і продукту сполук 513і (час витримування 8.9 хвилин), 513ії (час витримування 8.9 хвилин) і 513ії (час витримування 9.6 хвилин). Другу порцію екстракту Е(Ас (4мл) упарили, повторно розчинили в розчині суміші ізопропіловий спирт-гептан (1:1, Тмл) і аналізували за допомогою хіральної НРІ С (Спігаїрак АО, гептанетанол. 85:15, О,5мл/хв.), визначивши 95 ее сполуки 513і (час витримування 32.2 хвилин) сполуки 513ії (час витримування 34.8 хвилин) у використовуваній установці. ї-оі с є площин) ее ! - : - ї-
Год. Сполука 513і Сполука 513ії | Сполука 472 / Сполука 513і | Сполука 513ії Сполука
Б1Зі нин а ЕІ ЕЕ З Пт У ПО У НЕ си НОМ У МЕТ « - 7 вою рввж1евею о |7ямеж | м с-
І» вве ою рова 0ваєю тяж ввив 18 свя 1зю вежа Беж вв -1 Зігеріотусев АТОС 13278 | 24 196 оо 9996 82,096 18,096 64196 теаіосідісив со мвте1оюрваю1теяж соєю | вав мввю1ою0таю1евех о |миж | ме сп С явовж171гяю 1 | пляж | соєю вію
Приклад 514
ІЗак-(Зао,4р,5р,7рД,7ао. 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил
ГФ) (5141) і т ІЗаз-(Зао,4р8,58,7Д,7ао)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епокси-2Н-ізоіїндол-2-іл)-2-(трифт орметил)бензонітрил і (514Її) і во (Зао,4Д8,бо07 8, 7а0)-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епокси-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-«-трифтормети л)бензонітрил (514Їїї) б5
СВ
М о о по
М Дон - М 2 - і-ї
ТК й яЕ н є Н Св, о о н - :
НО Он
Була проведена низка реакцій біотрансформації з використанням мікробів для продукування сполук 514Ї, 514її і 514її. Деталі реакцій для кількох видів мікроорганізмів подані в Табл.1б, а загальна методика їх проведення описана нижче. Із замороженої пробірки взяли їмл культури Зігеріотусев дгізеив ЗС13971, якою інокулювали 100мл живильне середовище (0,595 піджареної сої, 2956 глюкози, 0,590 дріжджового екстракту, 0,590
КоНРО,, 0,595 Масі, відрегульоване на рН 7 за допомогою Мн. НОСІ |К. М. тій і 9. Р. Козагга, Агсп. Віоспет.
Віорпуз., 161, 551-558 (1974)| у колбі Ерленмейера ємністю 5О0Омл, і колбу витримали в умовах інкубування при температурі 282С і швидкості обертання 200об./хв. протягом З днів. Після цього 1Омл цій культури відібрали с для інокулювання 100мл середовища (як описано вище) у колбі Ерленмейера ємністю 5ООмл, і колбу інкубували Го) при температурі 282С і 200об./хв. протягом 71 дня. У випадку волокнистих грибків Мисог гоихії і
Сиппіпопатегйа еспіпціайїа використовували їмл спорової суспензії що отримувалася шляхом промивання скошеного агару 1Омл води, для інокулювання 10О0мл середовища (как описано вище) у колбі Ерленмейера ємністю 50Омл, і колбу інкубували при температурі 282С і 200об./хв. протягом 1 дня. До кожної культури додали юю сполуку 472 (ЗОмг в мл метанолу) і інкубування продовжували протягом часу від 6 до 10 днів. Від кожної колби (Се) взяли 1Омл зразки бульону культури, які екстрагували етилацетатом (20мл). Зразки 1Омл органічних шарів, сч кожний окремо, випарили до сухого стану при температурі 402 в атмосфері азоту. Осад розчинили в 1,2мл ізопропанолу і аналізували за допомогою НРІС з оберненою фазою (УМС Рак 005 150хбмм, Змкм С-18, «0 ацетонітрил: вода від 20:80 до 90:10 протягом 12 хвилин, Імл/хв., 40 С), визначивши концентрацію сполуки 472 їч- (час витримування 11.2 хвилин) і сполук 514їі (час витримування 8.9 хвилин), 514її (час витримування 8.9 хвилин) і 514їїї (час витримування 9.6 хвилин). Ці зразки аналізували за допомогою хіральної НРІ С (СпігаІрак
АС, гептанхетанол 85:15, О0,5мл/хв.), визначивши 95 ее сполуки 514і (час витримування 32.2 хвилин) і сполуки 514 (час витримування 34.8 хвилин) у використовуваній установці. « ші с :» 1 дн жом мм веж в 16 око юю ою -
Поло ПИ ПО ПС ПОЕТ ПОЕТИ НУ со ю пиноли И ПО ОСА НАС НОСУ ЗИ НУ НС «0 171117 о оме | оса 1лосоюї1 оо (22) сл Приклад 515
ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао, 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил (515) о не о з чи оон
М во х - не ди
Трансформування сполуки 472 у сполуку 515 при наявності мікробів проводили в чашках ємністю Зл у ферментаторі ємністю бл, використовуючи штам Сиппіпдапатегйа еспіпшава 5С 16027 (АТСС 9244) і живильне бо середовище, що містило такі компоненти: піджарену сою, 295 глюкози, 0,595 дріжджового екстракту, 0,595
КоНРО,, 0,595 Масі, відрегульоване до рН 7 за допомогою Ін. НСІ |К. М. тій і 9. Р. Козагга, Агсп. Віоспет.
Віорпуз., 161, 551-558 (1974)! Ферментатор завантажували протипінною 0,05956 ЗАС і стерилізували. Спори засівного матеріалу готували шляхом промивання спор із 10 денної культури на агарі Сиппіпопатегв а еспіпціа(а
ЗС 16027 (АТСС 9244) сумішшю 0,995 фізіологічного розчину/0,1956 Тмееп 80. Частину засівного матеріалу
Готували добавленням мл спор засівного матеріалу в 100мл середовище в колбу ємністю 500мл, після цього культури вирощували при температурі 282С і 200об./хв. протягом 1 дня. 1095 засівного матеріалу із колби перемішували в стерильному змішувачу МУагіпд і використовували для інокулювання в стерильному ферментаторі, що містив Зл стерильного середовища. Ферментатор працював у режимі з температурою 2820 при бООбоб./хв. і 1 ммт аерації. Стерильний розчин трьох антибіотиків додали в ферментатор після інокуляції; 70 додали 12мг хлориду тетрациклину, 12мг сульфату канаміцину і бОмг гідрату кефалексину в 1Омл деїіонізованої води. Через 22 години росту у ферментаторі додали розчин стерильного субстрату, що містив 0,75г сполуки 472 розчиненої в ЗОмл метанолу. Цю стадію повторили двома годинами пізніше для доведення загальної кількості сполуки 472 до О,5г/л у процесі біоконверсії. Умови ферментації витримували на рівнях: температура 28:С, обертання бООоб./хв. і аерація 1 ммт. Величину рН 6,5 підтримували шляхом автоматичного добавлення 1090 75 НьЗО, або 1095 Маон. Періодично відбирали 1Омл асептичні зразки, які екстрагували двома 1Омл порціями етилацетату. Шар етилацетату відділили, висушили в атмосфері азоту при температурі 402С, а осад розчинили в 2,О0мл ізопропілового спирту. Зразки аналізували за допомогою НРІ С з оберненою фазою (спосіб описаний нижче), визначивши відношення сполуки 472 і сполуки 515. Крім того, кожний зразок аналізували за допомогою хіральної НРІ С (спосіб описаний нижче) для визначення 9о ее сполуки 515. Під час біоконверсійного процесу у реакційну суміш добавляли стерильний розчин 30905 церелози і 1,595 дріжджового екстракту в кількості "5мл/час.
Через 114год. від часу добавлення субстрату НРІ С-аналіз з оберненою фазою показав утворення сполуки 515 с 7896 виходом. Хіральний НРІ С аналіз показав ее. чистоту сполуки 515 94,995. Описаний процес біоконверсії повторили з З літрами, і реакцію проводили при температурі 282С і бОбоб./хв., 1 ммт аерації, з уведенням
О,5г/л сполуки 472. Через 44 години ця реакція дала 8095 вихід сполуки 515 з 9595 ее. Живильний бульйон с подали через подушку НуБіотм, одержавши в результаті прозорий ферментативний бульйон. Сполука 515 о повністю адсорбувалася на 55г ХАЮ-16 і екстрагувалася знов у суміш 1:11 Е(Ас і ацетону (3 х!ООмл) або метил-трет-бутиловий етер (З3х10О0мл). Розчинник видалили у вакуумі а утворений залишок очистили за допомогою подушки із силікагелем (5г) при елююванні ЕЮОАс. Бажані фракції зібрали і піддали обробці активованим вугіллям (0,5г) для знебарвлення розчину, а розчинник видалили у вакуумі, одержавши в результаті о 1,27г сполуки 515. Повторна кристалізація цього продукту із суміші Е(Ас/гептан (1Омл/20мл) дала 950мг Ге) кристалічної сполуки 515, що мала 9795 чистоти, що визначали за допомогою НРІ С з оберненою фазою, і 9595 ее - за допомогою хіральної НРІС. НРІС з оберненою фазою: УМС Рак 005-А С18 колонка, 4,бх5Омм, с елюювання градієнтом 0 хвилин 2095 ацетонітрил/809о 0,195 розчин ТЕА у воді, 12 хвилин 9095 ацетонітрил/1095 -: 0 0,195 розчин ТЕА у воді, 12.01-15 хвилин 2095 ацетонітрил/809о 0,190 розчин ТЕА у воді, моніторинг на 25Онм, 402С, об'єм упорскування: 5мкл). Сполука 515: КТ-8.86 хвилин. Хіральна НРІ С: СНІКАГ РАК ОО 25 х0О,46бсм - колонка; ізократичне елюювання 1595 етанол/8595 гептан при О,б5мл/хв. 182, моніторинг на 220нм, об'єм упорскування: 20мкл. Сполука 515: КТ-36.5 хвилин.
В альтернативному, реверсивному способі ферментативний бульон (1л) із зазначеної вище « 20 біогідроксильованої реакційної суміші, відфільтрували, і клітинний корж промили 100мл води. Прозорий бульйон 7 с екстрагували етилацетатом (2хбООмл) і клітинний корж екстрагували 400мл етилацетату. Об'єднані етилацетатні шари концентрували, а утворений залишок розчинили в 5мл суміші 1:1 гептан/етилацетат, після чого помістили :з» на подушку із силікагелем (70г в 250мл фільтр зі скляної фрити). Подушку із силікагелем елюювали градієнтом суміші від 80 до 9095 Е(Ас/гептан. Фракції зібрали, а фракції, що містили сполуку 515, об'єднали. Розчинник видалили у вакуумі, і отриманий продукт кристалізували із суміші ЕЮАс/гептан, отримавши 9095 вихід сполуки -І 515 с 9895 чистотою, що визначали за допомогою НРІ С з оберненою фазою, і 9595 ее - за допомогою хіральної
НРІ С. НРІС з оберненою фазою: УМО Рак 005-А С18 колонка, 4,6х50мм, елюювання градієнтом : 0 хвилин бо 2095 ацетонітрил/809о 0,195 розчин ТЕА у воді, 12 хвилин 9095 ацетонітрил/1095 0,195 розчин ТЕА у воді, 12.01-15 ка хвилин 20905 ацетонітрил/809о 0,195 розчин ТРА у воді, моніторинг на 25Онм, 402С, об'єм упорскування: 5мкл). Сполуку 472: КТ-11.12 хвилин. Сполука 515: КТ-8.86 хвилин. Хіральна НРІС: СНІКАГРАК 00 25х0,46см
Ф колонка; ізократичне елюювання 1595 етанол/8595 гептан при О,б5мл/хв. 182, моніторинг на 220нм, об'єм сл упорскування: 20мкл. Сполука 472: КТ-27.4 хвилин. Сполука 515: КТ-36.5 хвилин. Сполука (514її) КТ-39.1 хвилин.
Приклад 516 4-(2,5-Діоксо-2,5-дигідро-пірол-1-іл)-2--рифторметилбензонітрил (5168) о Нижче поданий приклад одержання проміжної сполуки, корисної для одержання сполук за формулою |. ше 60
Е! б5
А. 3-(4-Ціано-З3-трифторметилфенілкарбамоїл)акрилова кислота (516А)
а
НН
» 5-Аміно-2-Ціанобензотрифторид (210,бммоль; 40,00г) і бутилацетат (8Омл) помістили в круглодонну колбу ємністю 25О0мл. Після цього додали малеїновий ангідрид (231,9ммоль, 23,20г). Утворену суспензію нагріли і витримали при температурі 602С протягом 3,5год. Реакційну суміш охолодили до температури 252 і до неї по краплях протягом 25 хвилин додали гептан (1б0мл). Утворену суспензію відфільтрували і промили сумішшю 4:1 75 гептан:'бутилацетат (ЗОмл) і гептаном (45мл). Осад висушили у вакуумі, отримавши бог (9595 вихід) сполуки 516А.
В. 4-(2,5-Діоксо-2,5-дигідро-пірол-1-іл)-2-трифторметил-бензонітрил (5168)
Сполуку 516А (17,42ммоль, 5,000г) помістили в реакційну колбу, після цього додали бромід цинку (17,58ммоль, 3,960г), і до суміші додали толуол (50,00мл, 43,25г). Утворену суспензію перемішували протягом 20 хвилин. До цієї суспензії додали гексаметилдисилазан (26,35ммоль, 5,56Омл, 4,253г), і суспензію нагріли і витримали при температурі 602С протягом 4,5год. Далі реакційну суміш розбавили Е(Ас (25мл) і вилили в Ін. розчин НСІ (ЗОмл) при температурі 252. Органічну фазу зібрали, а водну фазу екстрагували ЕЮАс (15мл).
Органічну фазу виділили, об'єднали з попередньою органічною фазою і промили послідовно насиченим розчином Мансоз (15мл), сумішшю 1:1 вода:розсіл (15мл) і розсолом (15мл). Утворений розчин висушили над. ЄМ Маво,, відфільтрували і концентрували у вакуумі до одержання Б5Омл суспензії. До цієї суспензії по краплях, о при збовтуванні, додали гептан (125мл). Утворену густу суспензію відфільтрували і промили сумішшю 2:1 гептан:толуол (15мл) і після цього гептаном (15мл), отримавши 4г (8595 вихід) сполуки 5168. НРІ С: 10095 при 2.11 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). о
Приклади від 517 до 746 «со
У способи, аналогічні описаним вище, були приготовані інші сполуки за даним винаходом. Сполуки, одержані згідно з Прикладами від 517 до 746, мають структури, показані в Табл.17 нижче. с
У Табл.17 зазначені також найменування сполук, час витримування/молекулярна маса і спосіб, застосований со для їх одержання. Для визначення часу витримування сполук, перелічених у Табл.17, використовувалися такі види хроматографії (ІС і ІСМ5), описані в Прикладах від 439 доо 454 (Табл.9). Молекулярну масу сполук, - наведених у Табл.17, при наявності цих даних, визначали за допомогою М5 (Е5)-спектрометрії згідно з формулою п/з. ші с з -І (ее) іме) б 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 17 9 Структура сполуки Найменування сполуки |Час нитрим.| Спосіб хн./мол. згідно з маса прикл. 517 он Ізай-(Заю,40,7 р, 7ас)1-4-І14- 2.84 245 | 461
Етипоктагідро-7-(2- ІС й о д гідроксіетиял)-1,3-діоксо-4,7-| (М '-НГ- епоксі-2Н-ізоіндол-2-1Л11-1- 391.16
М (и см нафтапінкарбонітрил о о й І(За5-(Зас,4р,78, 7асо)1-4-(4- 2.84 2451461 сч
Етилоктагідро-7-(2- ІС см | дроксіетил)-1,3-діюксо-4,7- ІМ'-нІ- о епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1- 391.16 нафталінкарсонітрил о ю он Ге) см
Й со а г ІЗаб5-(Зас 4, 5р,7р, и ас)|-4- 3.04 243 і 244 їм но. 17-12-К6-Хпор-2-метил-4- що: й си пиримидиніл)окси) Ім'нІ- етиліоктагідро-е-гідрокси-4- 519.0 « о метип-1,3-діоксо-4,7-впоксі- - с то 2Н-ізоіндол-2-іл|-1- щі а нафталінкарбонітрил з ви ф р р " ша -І бо ІЗан- 3.04 2431244 з ноз (Зас,4р8,58,78,7 ас) 1-4-(7-(2- ІС , зо о ((6-Хлор-2-метил-4- Імені -
Ф пиримидинілюксіетил|окта 519.0 сл о З гідро-б-гідрокси-4-метил- 1,3-діоксо-4,7-епоксі-- Н-
ТУ сн ізоіндол-2-іл|-1- 59 юю нафталінкарбонітрил
ГФ! о о) бо б5 ви (Зан-(Зас ар, 78, 78631-4-(4- 3.90 245 1461
Су (2-Ц5-Хлор-2- ІС алое піридиніл)оксі|етилі-7- мені: 2 етипоктагідро-1,3-діоксо- 502.28 о д 4,7-епоксі-2Н-ізоїндоп-2-і1Лл|- 1-нафталінкарбонітрил -е 10 о поки Ізанк-(Зас, ар, Ба, В,7аху-а- 3.37 435, 499 іБО0 і (7-(2-К5-Хлор-2- с, о піридиніл)оксіетилі-4- (Ма ні - о етипоктагідро-б5-гідрокси- 518.28
Д, 1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н- 20 ч 5 си ізоїндол-2-іл|-1- но нафталінкарбонітрил
Ге! см 25 о о ІЗа5-(Зає,4В,70,7 ас) |1-4-І4- 3.80 245 і 461 (2-К5-Хлор-2- ЇС піридиніл)оксЦетиял|-7- ІМ Ні - ою 30 й З се етипоктагідро-1, З-діоксо- 502.97 4,7-епоксі-2Н-ізоіндоп-2-іл|- ї-оі о 1-нафталінкарбонітрил с со
М кн! « 40 ; . 2 с о Гу І(За5-(Зає,4 852,72, 7ас)|-4- 3.40 435, 498 іБО0 ч» но (7-(2-К5-Хпор-2- ІС " н , сн піридиніл)оксцетилі-4- ІМ я НІ - етилоктагідро-5-гідрокси- 518.27 -1 о 1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізоіндол-2-іт-1- со сеї нафталінкарбонітрил о М ву їх сі сл
Ф) о) бо б5 лк (Зас48,78,7ао)-5-(4-(2-(5- 3.32 467 о м / Хлор-2- ІС м піридиніліоксі)детил)октагідр| ІМ НІ -
СВО | о-7-метил-1 «З-діоксо-4,7- 489.26 епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-8- о хінолінкарбонітрип 170 0. -х
М сі 5 що ІЗак-(Зас ав, 58,72, 78а0)1-4- 3.36 2431244 гй ІОктагідро-5-ндрокси-4- Іс су метил-7-(2-(2-метил-б- ІМЯ НІ - о бензотіазоліл)окси) 50 етині-1.3-діоксо-4,7-епоксі- 7 о З 2Н-ізоіїндол-2- 5 илІ-1-нафталінкарбонітрил ; си но сч о о 527 (Зак-«Зас,р,5В,708,730)|4-| 3351 243 1244 (Октагідро-5-гідрокси-4- ІМ я ОАсг юю
Зо в-к метил-1,3-діоксо-7-42-Ц1- 644.8 со чек феніл-1Н-пиразопої3,4- сч
А діпиримидин-4-іл)оксЦетил)- он 4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2- со о д илІ-1-нафталінкарбонітрип ї-
Я. но « о - с г» М (Зан-(Зас,48,5р,78, 7ао)1-4- 337 2431 о І742-((3,4-дигідро-2,2- ще 244 о диметил-4-оксо-2Н-1- ІМ - САС їв. (А Бензопіран-?- 391.16 (ее) о іл)оксЦетиліоктагідро-5- гідрокси-4- метил-1,3- з 50 й У діоксо-4,7-епоксі-2Н-
Фо 7 З сн ізоіїндол-2-іпН- сп во нафтапінкарбонітрил о
Ф) о; 60 б5
8 п І(Зак-(Зає,48,50р0,78,7асЦ4- 3.47 243 і 244 ! 2-7 (Октагідро-5-гідрокси-4- ЇС метил-7-І2-(рб-метил-2-(2- | ІМ НІ: й о ТУ піридиніл)-4-тіазопіл) 550.9 оксі)етип)|-1,3-дюксо-4,7-
М ГУ см | епоксі-2Н-ізвіндоп-2-1л|-1- но у, нафталінкарбонітрил
ІЗанк-(Зас48,508,78, 7ао)1-4- 3.47 2431 м Г7-(2-((2-(Діетиламіно)-6- ЇС , 244 нен метий-4-пиримидинілі ЇМ НГ:
Й окоЦетил|октагідро-5- 556.1 вам, гідрокси-4-метип-1,3- діоксо-4,7-епоксі-2Н- 7 лй ізоіндол-2-іл|-1- я см нафталінкарбонітрил м С о сч о
ІЗак-(Зас,4р,5р,7рВ, 7ао))-4- 3.39 2431
Е ІОктагідро-5-гідрокси-4- ІС 244 ю н метил-1,3-діоксо-7-(2-(2- (М'ЄНу з о ой хиноксалінілоксі)етилі|-4,7- 520.6 епоксі-2Н-ізоіндал-г-ілі-1- с о д. | нафталінкарбонітрил со ї 5 ї но й « 10 з ІЗай-(Зає 48,58,78,7а9)1-4- 3.35 243 1244 З с вд о |Октагідро-5-гідрокси-4- ІЇС
І» ? метип-1,3-діоксо-7-(2-Щ2- | (М « ОАс/ о З оксо-1,3-бензоксатіоп-5- 600.8 іп)оксЦетилі-4, 7-епоксі-2Н- - г 5, сн ізоіндол-2- со но игпіІ-1-нафталінкарбонітрил ю о
ФО 50 сл
Ф) іме) 60 б5
533 о (Заа.4р,7р.7ас)-4-(44(2-((2,3-І 3.28 2231 250 о Дигідро-2-оксо-5- іс о бензофураніл)окси) ІМ - ОАСТ й етиліоктагідро-7-метил-1,3-| 566.6 о г діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізоїндол-2- м (и см) ипі 1-нафталінкарбонітрил б га Ізай-(Зає, ар, 5р8,78,7ао31-4-(7-! 0038 243 і 244 /5 М сі (2-К5-Хлор-8- ще й хинолініліоксЦетиліоктатідро- ІМ « НІ - о з-підрокси-4-метил-1,3-діоксо- 553.6 4,7-епоксі-2 Н-ізріндоп-2-іп)|-1- о г нафталінкарбонітрип де но о см и Ізай- 332 2431 о сСуте (Заа,48,58,78,7асд|-4- Іс 244
Октагідро- 5-гідрокси-4- ІМ к Н)- о г метип-1,3-діоксо-7-(2-(5- 521,5 юю
Зо феніп-1Н-тетразол-1-іп)етилі|- Ге) 8) г см т А,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іліІ-1- сч но . і ія нафталінкарбонітрил со - н І(Зай-(Зає,408,58,78, 7 ас)|-4-(7- 315 2437 й 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1- ІС 244 « ю н іллетиліоктагідро-5-гідрокси-4-| (М я НІ - - с метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі- 493.8 і Р З 2Н-ізоіндол-2-іл|-1- ни н ЧА, сн нафталінкарбонітрил но ще 45 о
Ге) ш і юю 537 / ІЗан-(Заоар,5р8,7 В, 7асо|-4- 3.05 243
За ІОктагідро-5-гідрокси-7-(2- іс 244
Ф І (1Н-індоп-4-ілоксдетил) 4- | ІМ - 507.8 сп о метил-1,3-діоксо-4,7- епоксі-Н-ізаіндол-2-17|-1-
Р З нафталінкарбонітрил
Й а. о но о; о 60 б5
- (Ззан-(Зас,4р,5В,78,7а0)1-4-| 3.33 2431 (7-(2-((7-Хлор-4- їС 244 хиназолініл)оксі|етил|октагі (Мо НІ г і ти дро-5-гідрокси-4-метил-1,3-і 555.2 о а діоксо-4, 7-епоксі-2Н- ізоїндоп-2-іп|-1- о З нафталінкарбонітрил ! ах но о
Зн-н (Зак-(Заюца р.р, 7 В, 7ао-4- 3.48 243244 р ІОктагідро-5-гідрокси-4- С (МН н йе метил-1,3-діоксо-7-(2- - 552.2 7 ал І1,3,4-триметил-1Н- пиразолоЇ3,4-б|піридин-б- о г іл)охсЦетилі-4,7-епоксі-2н- їзоїіндол-2-ілі-1- сі
З си нафтапінкарбонітрил о но ге! ю со / "в ІЗак-(Зає,4р,5рВ, р, 7 ах- 3.08 243 і 244 ще 4-Ї Октагідро-5-гідрокси- ІС с - -- 4-метил-7-(2-Ц1-метил- |(М ж НІ - 524.2 со о 1Н-пиразоло!|3,4- м
БіІпіридин-3-іп)оксізетил|- о г 1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізоїндол-2-ілІ-1- « н ГУ см | нафталінкарбонітрил но - с о ;» п ІЗай-(Зас 4р,58,7р,7ас)|- 2,10 2431244 - ях м 4-(7-(2-(6-Хпор-9Н- ІС со 5 и Х пурин-9- ІМЯ нІ- ше" іл)етиліоктагідро-5- 528.0 дк гідрокси-4-метил-1,3-
ФУ о о У діоксо-4,7-епоксі-2Н- сп ізоїндол-2-ілі|-1- но М А сю нафталінкарбонітрил о (Ф) о) бо б5 й (Зан-(Зас,4р,58,78, 7адІ- 3.17 2431 244 4 4-(7-(2-45-Хлор-3- со Мені: піридині і 5041 - М піридиніл)оксі)етил|октаг . рі ідро-5-гідрокси-4-метил- 1,3-діоксо-4,7-епокси- ? В, 2Н- ізоіндол-2-ілІ-1- я с сюо| нафталінкарбонітрип но о 18 ва ІЗан-(Заа,4р,58,7Д,7а0)1| 310 1С 12431244 ок 4- (Октагідро-5-гідрокси- | ІМ ж НІ) - 552.3 4 -метил-1, З-діоксо-7-(2-
І3-(2-оксо-1- о піролидинілуфенокси що |етил)-4,7-епоксі-2Н- о г ізоіндол-2-іл|-1- нафталінкарбонітрил
Є. с не а (8) зо М ІЗакв- 240 1 2431244
Ж, (Зао,46,50,78,7а031-4-(7- (М ж НІ - 542.3 Ф у; І (2-Ц2-(Диметиламіно- сі и» 5,6-диметил-4- со пиримидинілі
Зо о У оксЦетил|октагідро-5- - пдрокси-4-метил-1,3- м 5 со | діоксо-4,7-епоксі-2Н- « но ізоїндол-2-іп|-1- 9 нафталінкарбонітрил З с ;» ци (Зза,48,78,7а0)-7-44-2-| 3,52 16 | 424А, | ((5-Хлор-2- (мон -495.6| 204, т ол піридиніл)оксПетиліоктаг 482ні
Со 5 ідро-7-метип-1,3-діоксо- 4825
Ге они 4,7-епоксі-2Н-взоїЇндоп-2- в) й іл|-2,1,3-бензотіадіазол- сп М сн 4-карбонітрил з)
Ф) о; 60 б5 он (12,28, оасбахбр | 2.36 1С 460 о асс)-4- |Октагідро-2-(2- ІМ'нІ 228 гідроксіетил)-8-метип- 391,31 о н (З си 3,5-діоксо-2,6-епоксі-4Н- оксиреній ізоїндол-4- о ил!і-1- б нафтапінкарбонітрил 5 З Ізан-(Зає 4р,58,7 р, 7803|- 2.92 243 ще 4- |(Октагідро-5-гідрокси-| ІС ІМ я 244 о, о 4-метил-1,3-діоксо-7-(2- бас|:
М (3-окоизоксазоло (5,4- 5Бба8.6
БІпіридин-2(3Н)-іл)етилі|- о 4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2- іл|-1- н сн ! . но а нафталінкарбонітрил сч о о ю зо | 548 га ІЗайк- 2181 (М; 243 і 244 Ге) зн (Зах,248,58,78В, 7ао))-4- т ОасІ- сч
А ІОктагідро-5-гідрокси-4- 598,7 и метил-1,3-діоксо-7-(2-((6- со (трифторметил)-4- ї- я Гу пиримидинілі оксіЦетил|-
Ь н З си аа он « 20 но о нафтапінкарбанітрил з с з - що с (Зак-(Зає,4р,58.7рД,7аа3І-І2.9415 ІМІ 243 і 244 них 4- |Октагідро-5-гідрокси- н-Оасї со М 4-метип-1,3-діоксо-7-(2- - т мо Іб-оксо-4- 59,5 бу 0 І (трифторметип)-1(6Н)- я З ! пиримидиніл|етил|-4,7- сл З св | впоКксі-2Н-ізоїндоп-2-іл|- но 1-нафталінкарбонітрил о
Ф) о) бо б5 мч ЇЗак-(Зас,4р,5р,7 аю 2391 0012431244 фе 4-17-(2-Ї3-Хлор-2-оксо-5» ЇМ я Оасї мо (трифторметип)-1(2Н)- : и . . піридиніл)етиліоктагідро 529.3 я г -5-гідрокси-4- метил-1,3- н / З смо/) діоксо-4,7-епоксі-2Н- но ізоїндол-2- то о илін1- нафтапінкарбонітрил
Пи юта (зан-(Зах р, 5,7. таєюь 3,76 Об 1243 і 244 у А-(7-(2-((3-Хлор-5- (М я Сас о (трифторметил)-2- Е піридиніл) 629.6 й г оксПетил|октагідро-5- н З сн гідрокси-4-метил-1,3- но діоксо-4, 7-епоксі 2Н- сч о ізоїндол-2-іл|-1- о нафталінкарбонітрил ю «со о (Бан- 2.261С ІМІ 243244 су (Зас,48,58,70,780)|1-4-(7- т Оасї о 12-((2,3-Дигідро-2,2- - со диметил-3-оксо-7- 611,5 - о бензофураніл)окси) етил)октагідро-5- о З гідрокси-4-метил-1,3- « діоксо-4,7-епоксі-2ІН- о) с н «с сн ізоіндал-2-іп|-1- хз но у, нафтапінкарбонітрил й. ще І(Зайк-(Зає,40,58,78.7аг)і|- 2.161С 243 і 244 / 4-ІОктагідро-5-гідрокси- |(М я- НІ - 522,5 о 4-метил-7-(2-(2-метилп- бу 7 1нН-індол-4-іл)оксДетилі- сп о 1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н- о 7 ізоіндол-2-іл|-1- нафталінкарбонітрил
ГФ) Ге св) юю о бо б5 уд ІЗак-(Зає,4рв,5р, р, 7асрі 9.03 ЦО 1243244 4- |Октагідро-5-гідрокси- | (М я» НІ х 506.3 7-42-1нН-ндол-5-ілокси о )етил)-4-метил-1,3- о г діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізоіндол-г-іл)|-1- о н «и сюмої нафталінкарбонітрил ета) о
КО. (Зак- 285 16 1 243 ве (Зас.48,58,78,7а0)1-4-І7- М НІ - 520,51 244
З с (2-((5-Хлор-1,2-дигідро- о г 2-оксо-3- ліридиніл)окс|етиліюктаг
М 5 см | ідро-5-гідрокси-4-метил- ті 1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н- о ізоїндол-2-іпі-ї- с що нафталінкарбонітрил о ю со с І(зак-(Заа ар, 5В,7В, ас 3,53 С 12431244 4-(7-2-(5-Хлор-2Н-1,2,3-| (М « Оасу) - с бензотриазол-2- 586.3 со зе Кі М іліетилоктагідро-5- ї- м гідрокси-4-метил-1,3- діоксо-4, 7-епоксі-2ін- о с ізоїіндол-2-ілі-1- « ю й д сн нафталінкарбонітрил - - но "» о -І со 557 ІЗак-(Зає, ар, Бр, ?р,7асу-| 9.35 ЇС 2431 4- (Октагідро-5-гідрокси- (М - НІ - 508,5| 244 о і 4-метил-7-(2-(5-метип-
ФО" я шь 2Н-1,2,3-бензотриазол- сп м 2-іл)етилі-1,3-діоксо-4,7- епоксі-2Н-ізоіндол-2-іпі|- о дД 1-нафталінкарбонітрил о ен но о о бо б5
7 Їзан- 3.32 243 ся ді (Зас,48,5р,70,7ао)|-4-(7- ІС 244
Г2-(в-Хлор-1Н-1,2,3- | (М я НІ - 528.3 о ч бензотриазол-1- іп)етил|октагідро-5- ші г сн | гідрокси-4-метил-1,3- но діоксо-4,7-епоксі-2Н- то о ізоіндол-2-іл)-1- нафталінкарбонітрил м ІЗай-(Зає,4р,58,7В, ас 2.97 ІС 243 і 244
К 4- |Октагідро-5-гідрокси- | (М я НІ - 508.4 "т 4-метил-7-(2-(В-метил- ух Ж: 1Н-1,2,3-бензотриазоп- 1-іл)етилі-1,3-діоксо-4,7- з-- й У ев | епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|- нок - 1-нафталінкарбонітрил о см о зо ий ІЗай-(Зає48,58,78,7ас01І- 3.22 2а3зі244 4-17-(2-(3,5-Дихлор-2- Те Ф мно оксо-1(2НІ- ІМ - НІ - 538.3 сч піридиніл)етилі|окта
Р с гідро-5-гідрокси-4- со н ч бо) метил-1,3-діоксо-4,7- те но епоксі-2Н-ізоіндол-2- о илін1- нафталінкарбонітрип « - с ;» с (Зай-(Зао,4р,5р,7В,7ас-| 330 1с 243
В. не 4-І17-12-(6-Хлор-2- М '-Ни- 504,3) 244 со І! ру піридиніл)оксД|етиліоктаг о о ідро-5 -гідрокси-4-метип- 1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-
Ф й З ізоіндол-2-іл|-1- с л н г сн нафталінкарбонітрия но о
Ф) о; 60 б5 хе Ізай-(Засар,50,78,7ас)-| 367 10 1 243
ТУ 4-17-Г2-К(3,5-Дихлор-2- М - НІ - 596.31 244 й ом піридиніліоксізетиліоктаг о ідро-5-гідрокси-4-метип-
Ф, 1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н- . ізоїіндол-2-іп|-1- но нафталінкарбонітрил о
І(зЗак-(Засє,4р,5р, рас» 282 гАЗі 4-(7-І2-(1,3-диїідро-3- ПС ІМЯ Ну | 0244 нн оксо-2Н-ндазол-2- 59.1 » ат іллетиліоктагідро-5- гідрокси-4-метил- їй г 1,3-діоксо-4,7-епокси- н (З см 2Н-ізоіндол-г-ілЛ|і-1- нафталінкарбонітрил с дв но о о) (зЗак-(Заа, 48,58,7р, 7ас)|- 319 243і1244| юю 4- |Октагідро-5-гідроксиї ЕС ІМ Я НІ - Ге) нн 7-(2-(1Н-ндазол-3- 509.2 сч он ілоксі)етил|-4-метип-1,3- діоксо-4,7-епоксі-2Н- со в в ізоїіндол-2- - илі|-1- м (и СМ | нафталінкарбонітрил но У, « - с з» (Зай-(Зас,4р8,508,70,7ає)|- 3.21 481 " 2-(6-Бензотіазопіл)-7-2- Іс 15 І((5-хлор-1,2- ІМ - НІ - 526.2 -1 ши бензизоксазол-3- со о ілюкеЦетилі гексагідро-5- гідрокси-4-метил-4,7- де) о в епоксі-1Н-ізотаоів- бу во, 1,3(2Н)діон г Мн сп но о
Ф)
По) бо б5 жа (Зая-(Зас 4р,50,70,7ао)| 281.1 481 2-(8-Бензотіазоліл)-7-12-| ІМ'Я НІ: (5-хлор-3-оксо-1,2- 328.2 бензизоксазол-2(ЗН)- ото іл)етигігексагідро-5- гідрокси-4- метил-4,7- о в епоксі-1Н-ізоіндол- то 7 1,3(2Н)діон -г мо І о : 567 З ІЗак-(Зас,4р8,5р, 78, 7а)і- 2.80 481 7-12-(1,3-Бензодіоксол-5- ОС 0 (М НІ що ілоксізетилІ-2-(6- 495.2 о бензотіазоліл)гексагідро- 5-гідрокси-4-метилп-4,7- е 5. епокси- 1Н-ізоїндол- сч
І "
М й лі 1,2Нідіон о но о ю с сч о ізає 3.21 481 о а5- . й но (Зао,48,50,78,7а001-2- ІС - дв (6-Бензотіазоліл)-7-2- ІМ'Я що Дв-хпор-1,2- 5Б2в.1 « о бензизоксазол-З-іл З то й Зоксі)етилі гексагідро-5 с ак -гідрокси-4-метил-4, 7- ;» епоксі-1Н-ізоіїндол- 1,3(2Н)діон - сі
Ге) о о : (за5- 284 16 481
Ф но (Заа,4р,50,78,7аю3р2- | (Ма НГ- сл н-4 5 (б-Бензотіазолілп)-7- (2- 391.16 в А (Б-хлор-3-оксо-1,2- о Бензизоксазол-2(ЗНІ- 99 іп)етилігексагідро-5-
Ф) о" о гідрокси-4-метилп-4,7- то епоксі-1нН-ізоїндал- 1,3(2Н)діон бо са б5
570 ч ІЗа5- 2.82 ІС 481
Шо (Заа.48,50,78,7а0)1-7- | ІМЕНІ - ; й МО (2-(1,3-Бензодіоксол-б- 495.2
Я 517 ілокс)етилі2-(6-
Ббензотпіазолілугексагідр о о-5-гідрокси-4-метил- д,7-епоксі-1 Н-ізоїндол- то 1,3(2Нідіон о 2-7
Би м'я (Зах.48,50,78,7ас)4-| 3841 3,76 491
Її я (7-(2-К5-Хлор-2- атропізомери
М піридиніл)ожеЦетиліокт СсМм5 о г агідро-5-метокси-4- ІМ я НІ - 720 метил-1,3 -діоксо-4, 7- 518.19
М / св | епоксі-2Н-ізоіндол-2- -ї іл-1- о нафталінкарбонітрил сч о 572 ми Ізан- 3,50 АВ в (Зва,4р,5р,7р,7а-А ІС СМ я НГ ою зо о (7-2-((5-Хлор-2- - 518.28 (ге) о Д піридиніл)оксі|етиліокт агідро-5-метокси-4- с го СУ сво| метип-1,3-діоксо-4,7- с зв -в епоксі-2Н-ізвіндол-2- м о ілі-1- нафталінкарбонітрил « 573 то (Зак-(Зає, 48,78, 7ас)|- 7.4917,75 2450, - с 4-І4-Етилоктагідро-7- | атропізомери | 461 і 462 з» (2-(3- б 0 нЕМ5 метоксифеноксізетилі- | ІМ - СНУ СО о 1,3-діоксо-4,7-епоксі- | - 555.2144 -І 2 Н-ізоіндол-2- ю нафталінкарбонітрил дя б 50 сп о (Ф,
По) бо б5
574 ІЗак-(Зас,4р, р, 7ао)І- 8.10 18.31 2452 4-(4-І2-(3,5- атропізомери 1461462
Й Диметипфеноксіетил|!) /НЕМ5 М ях о -ї-етилоктагідро-1,3- сно, діоксо-4, 7-впоксі-2Н- 5532363 о д ізріндоп-2-іл|-1- нафталінкарбонітрил о 575 ІЗак- 8.17і8.37 ?2АБС, (Зас,48,78,7ас)1-4-44- | атропізомери /461 1462 (2-((2,3-Дисідро-1Н- НЕМ5 (М я о инден-5-іліюксіетиял|-7- СНьСОЬ| - етилоктагідро-1,3- 56б5.2326 о З діоксо-4,7-епокс-2Н- ізоїндол-2-іпІ-1- зв м Ї У. св нафталінкарбонітрил сі (8) о ю зо | 576 ни ІЗак- 3.45 с ІМ 1467 і 487 Ге)
А А (Зас,48,7Д,7ас)1-5-4- 0 НІ - 489.0 сч ал (2-((5-Хлор-2- піридиніл)охеЦетитокт со зв о й агідро-7-метил-1,3- т діоксо-4,7-епоксі-2Н-
М ск ізоіндол-2-іл|-8- хінолінкарбонітрил « о - с ;» 577 о (За5-(Зає,48,78,7ас)1-5-(4- 3.45 467 щи 12-((5-Хлор-2- Іс (М АВТ
М см |піридиніл)оксі)етил)октагід! НІ - 488.99 со ро-7-метил-1,3-діоксо-4,7- де о Х М епоксі-2Н-ізоіїндол-2-іліІ-8- ву 70 7 хінопінкарбонітрил
МН. с
Ф) о; 60 б5
578 "з ІЗаб-(Зає 48,78, 7а0)1-5- 3.25 457 і 487 зе (Октагідро-4-метил-1,3- /С М я й | ві діоксо-7-(2-ЦО- нІ- пЯтя (трифторметиг)-4- 524.0 пиримидинія| окоЦетил|- ой Ме 4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2- ю ілІ|-8-хінолінкарбонітрил
Їх сн о - 579 о ІЗа5-(Зає,4р,78,7ат1-5- 3.45 467 і 487
ГОктагідро-4-метил-1,3- 100 |М і сн діоксо-7-(2-((6- НЕ - 523.98 (трифторметил)-4- о М и М пиримидиніліу оксіетилі- 4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-
Ол" іл|-8- хінолінкарбонітрил за І р р сч ль о
СР ! ю 7 ; (зан-(Зас,48,78,7ас)р5-| 3.66 ав Ф (4-(2-((5-Хлор-1,2- Іс 487 сч бензизоксазол-3- (М - НІ - со о іп)оксіетил|октагідро-7- 529.16 о м метил-1,3 -діоксо-4,7- - епоксі-2 Н-Ізоїндол-2-ілі)-а- о М. н хінопінкарбонітрил « - с М ск ;» о «7 Г8 б (за5-(Зас,48,78,7ас)- 5-1 366 | 4671487 со (4-(2-К5-Хлор-1,2- ІС
М см бензизоксазол-3- (мені - о іл)оксі)етиліоктагідро-7- 529.16
Фо о н метил-1,3-діоксо-4,7-
Х й сп епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-8- о М хінолінкарбонітрил -т "о (Ф. по сі бо б5
Г р ІЗан-(Засо АВ,7р,7ас)|-4- | 5.8516.06 |245С, АТ і
М (4-12-(2-(Діетиламіно)-6- Іатропізомер 462 й ЖК метил-4-пиримидиніл) и Іс " Ме окси) етип|-7- ІМ НІ - р етилоктагідро-1,3-діоксо- 55А.26 ой 4,7-епоксі-2Н»ізоіїндолп-2- ілІ-1- то (в с нафталінкарбонітрил а о
ІЗан-(Зао,48,78,7ає)Ц-4-1 7.2317,50 |245С, 401 й и (4-12-(4-Ціано-3- атропізомери 462
І в) фторфенокси )етилі-7- | НКМ5 |М - НТ ал етилоктагідро-1,3- - 508.1582 р діоксо-4,7-епоксі-2Н- о ізоїіндол-2-іл|-1- см нафталінкарбонітрил о -Й см 5-5 ю о с ни Ізак-(Зає, 48,58, В, ас). 3.80 223,495| ДЦ ще 447-(2-((5-Хлор-2- ІС 496 со а - піридиніл)оксізетилі|-5- (М'є НІ - м о г етоксіоктагідро-4-метил-| 532.23
З 1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н- н сн ние пп рай ізоїндол-2 « о и лі. . т с нафталінкарбонітрил ;» щи нн Ізат-(Зає,48,50,75,7ас)|- 358 491 р 4-(7-(2-((5-Хлор-2- ЇС со о піридиніл)юксЦетил|октаг| (М ж НІ - ю ідро-4-метил-1,3-діоксо- 544.23 бу 70 о «д, 5-(2-пропенилокси)-4,7- сп елоксі-2Н-ізоіндол-2-
Мн У сн ил/і-1- я) нафталінкарбонітрил о о т бо б5 і І(Зай-(Зас,40,5р,78,7асі- 3.63 491 оч 447-(2-(5-Хлар-2- ІС пиридиніп)оксі|етиліоктагі| ЇМ ж Н) 2 а дро-4-метил-1,3-діоксо-5- 594.26 дід. (фенілметокси)-4,7- с епоксі-2Н-ізоіндол-2- су о ил|-нафталінкарбонітрил
З87 о (За5-(Зає48,7р0,7ас)|14- | 402 ІС 491
Октагідро-4-і2-((6- ІМ я НІ є о М фі ск (метохсиметил)-2-(2- 567.31 пропуниптіс)-4- о Ф пиримидинілі| оксеЦетилін?- - метип-1,3-діоксо-4,7- о мери епоксі-2Н-ізоїндоп-2-іл|-1- сч дв (е нафталінкарбонітрил - (о) о
І ю с 588 (Ззай-(Зає,4д,78,78о-5- | 3.37 1С | 4671487
У (Октагідро-4-метил-7-(2- | (М'- НІ - сч (5-метил-2Н-1,2,3- 433.24 Го)
ЛК бензотриазол-2-іл)етилі- їм
Мои 1,3-діоксо-4,7-епокс-211- ізоїіндол-2-іл|-8- о й я хінолінкарбонітрил « - с н см ;» о -І со о ІЗа8-(Зає,2р, 78, 7ас)|-5- 3.37 467 (Октагідро-4-метил-7-І2-(5-| С ІМ 'я 487 де М" см метил-2Н-1,2,3- НІ - 493.24
ФУ о Бензотриазоп-2-іл)етилі- сп а Х р 1,3-діоксо-4,7-епоксі-2нН-
Ізоїндол-2-ілІ-8- м й хінолінкарбонітрил нн нн й
Ф) ; й бо б5
Сн ІЗант-(Зао,4р,708,7ас)|5-4-| 0314 4втіав? (2-(4-Ціанофенокс)етил! | С 00 |М ж
Й о октагідро-7-метил-!,3- | НІ - 479.22 диоксо-4,7-епоксі-2Н- о й й ізоїндол-2-ілі-8- хінопінкарбонітрил " си о " о (За5-(Зас,48,78,7а0)1-5-(4-1 003.14 4671487 (2-(4-Ціанофеноксдетил! / ЦО ІМ ж
М СМ | октагідро-7-метил-1,3- | НІ - 479.22 діоксо-4,7-епоксі-2 Н- їв) Х ра ізоїндол-2-іл|-8- хінолінкарбонітрил "хх сч с о й ЇЗай-(Зає,4В,78,7ає-7-(1и- 3.38 482 ою (2-(5-Хлор-1,2- ІС їм о бензизоксазол-3- НІ - 552.12 с іп)оксЦетил)октагідро-5- см о гідрокси-4- метип-1,3- со з5 вон діоксо-4, 7-епоксі-гН- м т; ізоїіндол-2-111-2,1,5- ся бензотіадіазолп-4- но карбонітрил « о - с но о (За5-(Зає4р,5В,7рв, ас). 3.39 482
Із» ч с 7-17-(2-(5-Хлор-1,2- ІЇС й бензизоксазол-3- ман: зн КИ М іп)оксі)етил)окта 552.10 - та гідро-бБ-гідрокси-4-метил- о о. н 1,3-діоксо-4,7-епокс-2Н- ю оо ізоїндол-2-іп|-2,1,3- бензопадіазоп-4-
Ф карбонітрил сл ся (Ф) о) бо б5
У Ізак-(Заса,4р,50,7р, а 3.00 482 7-І(7-2-(11,3-Бензодіоксоп-| СС (М я 5-іпоксі)етил|октагідро-5- ІН 5 521.15 гідрокси-4-матил-1,9- о нн діоксо-4,7-епоксі-2Н- , ізоіндол-г- (ун ил|-2.1,3- то но бензстіадіазол-4- о карбонітрил но о ІЗа5- 2.39 482
Го. н ся (зас. ар, 5р, Др, иа) ЇС (7-(2-(1,3-Бензодіоксоп-! ІМ НІ - о М їх 5-іпоксі)етил|октагідро- 221.14 8 Б-пдрокси-4-метил-1,3- о доксо-4,7-епоксі-2Н- ізоїіндоп-2- сч илі-2,1,3- о 05. бензотіадіззол-4- й карбонітрил ю «я і ІЗай-(Зає, ар, р, тасді- 3,76 сч сн 4-14-(2-14-Ціано-3- І сМ5 со фторфеноксі)етиліокта | (М я НІ з 496.2 о гідро-7-метил-1,3- - доксо-4,7-епоксі-2н- о В, ізоіндол-2-ітн1- насфтапінкарбонітрил « 7 -0- ї ;» о 1587 ІЗан-(Зає,4в,78,7во))- 1,79 496
А-(Октагідро-4-метил-7- їсМ5 (ее) (2-(3- (М НІ: 467.2 їх) о метилофеноксізвтил |- бу 1.3-діоксо-4,7-епоксі- сл о У 2Н-ізвіндоп-2-іл)-1- нафталінкарбонітрил а (ФІ о о; 60 б5 й ІЗаз-(Зас.48,78,7ас)1-4-4-| 2.01 496 -- (24(3-Фторфеноксіетил) ЇСсмМ5 і октайдро-7-метил-1,3-. | ІМ НІ вл діоксо-4,7-епоксі-2Н- 471.2 ізоїндоп-2-іп1-1- о г нафталінкарбонітрил «Ве
Ге) ізанк-(Зає,4р р," ас))-4-І4- 1.88 496
У (2-(А- сМ5 о Фторфеаноксі)етиліоктагідрі (М Н/ о-7-метип-1,3-діоксо-4,7- 471.2 о С епоксі-2Н-ізсіндол-2-іл|-1- , нафтапінкарбонітрил сч о ю
Бут Ге) (Зай-(Зао,4р,7р,7ао3)-4-І4-І1.88 (СМ5| 496 (2-(3- Імені г с
Ціанофеноксі)етиліоктагід 478.2 со о ро-7-метил-1,3-діоксо-4, 7- їч- епоксі-2Н-ізвіндол-2-іпІ-1- о У нафтаплінкарбонітрил « о м ГУ ск з с ;» Ге 1 БИ мо Ізан- 3.42 і. в (Зая,АВ,78,7ас)1-4-14-2- | їСсМ8 со о (- імені о) ЦШанофеноксізетил|октагі 478.2 бу 0 о г дро-7-метил-1,3-діоксо- 4,7-епоксі-2Н-ізоїндол-г- сл н З сн ілІ-1- нафталінкарбонітрил о
Ф) о) бо б5
602 р ІЗаб-(Зас, 48,78, 7ас)1-4- 1.83 496 (Октагідро-4-(2-(2- ІСМ5 (М й о метоксифенокойетилі-?- | НІ - 483.2 метил-1,3-діоксо-4,7- о З . Телоксі-2Н-ізоіндол-2-1п|-1- нафталінкарбонітрил ! Ге 1) зо (Зан-(Зає,4р8,7р, 7ас)|-4- 2.14 496 (Октагідро-4-12-(3- ісМм5 метоксифеноксіетипт-?- ІМ о. НІГ - метил-1,3-діоксо-4,7- 483.2 о епоксі-2Н-ізоїндол-2-ілі-1- о ГТ нафталінкарбонітрил у рен о о ю зо ! Ізай-(Зає,4рВ,78,7аєу- 2.09 1СМ5 496 о 4-14-42-(3- ІМеНІ -
Хлорфеноксі)етил 487.2 с о |октагідро-7-метип-1,3- со діоксо-4,7-епоксі-2Н- м о У ізоіндол-2-ілІ-1- нафталінкарбонітрип - с о ;» 15 » ГЗан-(Зає,4р,7р,7ас)3|- | 2.20 1СМ5 496 - 4-1442-(3- Ім'я НГ - со АцетипфеноксПдетилі 495.2 октагідро-7-метил-1,3- о о діоксо-4,7-епоксі-2Н-
ФО ізоїндол-2-іл|-1- сп о , нафталінкарбонітрил «0
ГФ) о о; 60 б5
ЗВ Ізан-(Зас 48,78,7а01- | 1.94. 1СМ5 496 4-І4-12-(3- ІМ я НІ з й (Диметиламіно)фено 296.2 кси|етилІоктагідро- 7- о метил-1,3-діоксо-4, 7- епоксі-2Н-ізоіндолп-2- г п то нафталінкарбонітрил «Ге о 607 ка І(зан-(Зас ар, 78,7а9)1-4- 1.89 496 (Октагідро-4-(2-(5- ІСМ5 (М изохинолінілоксізетил)-7- з нІ/- метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі- 5Од4,2 о 2Н-ізоіндоп-2-іпІ-1- нафтапінкарбонітрил а ; о 0 е о ю с 6ОВ о ЛІ-Т3-(2-ІЗак». 1.97 496 с ре (Зах, 48,7рД,7а0))-2-(4-Ціано- 1 СМ |М Ге)
МН : і «. з 1-нафталеніл)октагідро-7- "нн: м метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі- 510.6 4Н-ізоіндоп-4-іл| етокси о фенілацетамід « и" Є, й с о ще 45 о
Ге) о;
ФУ о ЕЕ" Ізак-(Зас,48,78, 7ав)|-4- 3.81 сл нн (Октагідро-4-2-І4-Я1НА СМ (М імідазол-1-ілуфеноксі)етил| НГ - о 7-метил-1,3-діоксо-4,7- 518.6 епоксі-2Н-ізоіндол-2-
ГФ! ипі|-1- ще о нафталінкарбонітрил
У» 60 о б5
07 з, (зат-(Зас.4р,78,7а0-4- 2.16 496
Ї. м (Октагідро-4-метил-7-(2-(2- СМ (М
Й (4-морфолініл)фенокси «нг: етилі-1,3-діоксо-4,7-епоксі- 538.2 о 2Н-ізоїндол-2- о ил|- нафталінкарбонітрип 10 і. о 15
ІЗак-(Зає4р,78,7асд-4- 1.89 496 (Октагідро-4-метип-1,3- | СМ5 (|М о діоксо-7-|2-(3- нІ- 720 феноксифеноксі)етилі|-4,7- 545.2 епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-1- о нафталінкарбонітрил см й же, о йде ю 30 о со
Ме (Зак-(Зас,48,78,7а0)-4- 1-81 496 с і ІОктагідро-д-метил-1,3- | СМ5 (М со 35 З діоксо-7-(2-(2- нІ- м піридиніптіо)етилі)-4,7- 469.6 о гу епоксі-2Н-ізоіндол-2-іліІ-1- нафталінкарбонітрил « . о » с
І» о 45 і. ї ІЗан-(Зас48,70,7аву-4-4- 153 496 со (2-5 е- І СМ5 т Дихлорфеніп)тіо)етиліоктагі| ІМ я НІ х в) « сі дро-7-метил-1,З-діоксо-4,7-! 5371 епоксі-2Н-ізоіндол-2- що о З илі-1-нафталінкарбонітрил о 0 У ск
Ф) їх) в) 60 б5
СЕЗ Ізан-(Зао,4рД,78,7а0)|-4- 1.49 496
ІОктагідро-4-метил-1,3- І сМ5 діоксо-7-(2-((7- ІМ'-нІ- и (трифторметил)-4- 588.2 хинолініл) тіо|етил/|-4,7- вн епоксі-2Н-ізоіндол-2-іп-1- ю нафталінкарбонітрил о 0» б (Зай-(Засо,48,78,7ао)|-4- 1,79 496
М (Октагідро-4-метип-7-(2-І(6-; ССМ5
І р метип-2- Імені -
Ге) піридиніл)юксЦетиліІ-1,3- 467,5 сч діоксо-4,7-епоксі-2Н. о З ізоіндол-2-іп|-1- о нафталінкарбонітрил я (ге) с -н (Зав-(Зас,4р,78,7ао)і-4-і4-| 001.98 со (2-(4- СМ (М - о Ціанофенохсі)етитоктагідр! НІ о-7-метил-1,3-діоксо-4,7- 478.2 « о Фі, епоксі-?Н-ізоіндол-2-іл|-1- нафталінкарбонітрил но) - М С с"
І» о -І со 6517 ІЗан-(Зас,48,78,7а0)1-4-(4- 1.80 496
По) (2-(3,5- см (М бу 20 Диметилфеноксіетиліоктаті| (НГ сп о дро-7-метил-1,3-діоксо-4,7- 481.2 епоксі-2Н-ізоіндол-2- кафталінкарбонітрил (Ф, М й У см
По) о 60 б5
618 Ізак-(Зас,4р,7р, 7ас-4-І14- 1.88 (2-(2,8- ІСМ5 (М й о Диметилфеноксі)етиліоктаг! ж НІ - дро-7-метил-1,3-діоксо-4,7- 481.2 о г епоксі-2Н-ізоіндоп-2- йп|-1-нафталінкарбонітрил
Ге о. Ізан-(Заа,48,78,7аа31-4- 1,50 496
В (Октагідро-4-|2-(4- іїсМ5 (М о метоксифеноксізетилі-7- «нг- метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-! 483.2 о д 2Н-ізоіндоп-2-ілі-1- нафталінкарбонітрил о (8) (Зак-(Зає «р, 70, гасді-4-І4- 2.14 496 ою (2-Ц2,3-дипідро-1Н-инден-5- СМ (М і іл)оксі|етил|октагідро-7 - ян: ї-оі о метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі- 493.3 сі 2Н-ізоіндоп-2-іл)-1- со а З нафталінкарбонітрил ща де « о - с . з» 3-І2-ЦЗак-(Заєа «В, 7 Ви ао)|- 3.99 496 бо 2-44-Ціано-1- ІсМ5 (М 18 нафталеніл)октагідро-7- ян: - метил-ї,3-діоксо-4,7-епохсіє| 511.2 со 4Н-ззоїндол-4-ілі о етокси|бензойної кислоти, й метиловий естер 2 З сл 0 е о
Ф) о; 60 б5
622 о ІЗай-(Зао, 40,78, 7а031-4-І4- 2.01 ря Г2-(4-Форміл-2- ІСМ5 (М н . , - її метоксифеноксі)етил)іоктаті! НІ пава дро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-| 511.2 епоксі-2Н-ізоіндопл-2- о й ил)-т-нафталінкарбонітрил (а; н си о
ОН Ізан- 1.83 496 (Зас.2р,78,7а0)1-4- ІСМ5 (М о ІОктагідро-4-(2-(4-(3- НІ гідроксипропіл)феноко|ети! 511,3 о г пІ|-7-метил-1,3-діоксо-4,7- епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ-1-
М У си нафталінкарбонітрил сч , (8) ю зо ; (Зак-(Зас,4р,7р,7ас)дї-4-І4- 1,79 496 с (2-23. СМ (М що
Дихлорфеноксдетиліоктагі|) НІ: сч а дро-7-метил-1, 3-діоксо-4, 7- 521.1 со епоксі-2Н-ізвіндол-2- м. нафталінкарбонітрил 0» х - с о ;»
ЇЗак-(Зао48,7р,7ас)|4- 11.69 ІСМ5 495 о І4-(2-01,1-Діоксидо-2 Н- ІМ НГ т З нафто! 1,8-сФизотіазол-2- 554.2
Со ох іл)етил|октагідро-7- г) " метил-1,3-діоксо-4,7 -
Фу 0 епаксі-2Н-ізоіндол-2- сл | нафталінкарбонітрил бедах і о в) о; 60 б5
ІЗак- 7503 1СсМ5
СУ (Зза,4р8,7р8,7ас)1-4-14-(2- | ІМ 'юНІ 5 Ке- 487.2
Фторфеніп)тіс|іетиліоктаті о у З дро-7-метил-1, 3-діоксо- 4,7-епоксі«2-ізоіндол-2-
М Ф смо | ілі-1-нафталінкарбонітрил о 6527 то Ізак-(Зас,ар,7В,7ас)іі-а- 12.02 1СМ5! 498 (Октагідро-4-12-((3- ІМ - НІ - метоксифенілутів)етилт-7- 499.2 уй метил-1,3-діоксо-4,7-
З епока-2Н-ізоіндол-2-іпІ-1- г нафталінкарбонітрил о см о ю що о (Зан-(Зао,48,78,7а0)|1-4- | 1-99. 1СМ5 с
У (Октагідро-4-2-Ц4- | Мен» сч 5 метоксифеніл)тіо|етилі|-?- 499.2 метил-1,3-діоксо-4,7- со о г епоксі-2Н-ізоїндоп-2-іл1)-1- - нафталінкарбонітрил й (у ом « с 40 а - з» зн ІЗат-Зао,ар,7р,7ао)ра- | 2.27 0 КСМ5 (Октатідро-4-(2-(3- ІМ я НІ -1 що гідроксифеноксі)етилі|-7- 469.2 о метил-1,3-діоксо-4,7- со впоксі-2Н.-зоіндол-2-ілІ-1- о о ГУ нафталінкарбонітрил
ФО 50 ї лев о
Ф) о; 60 б5
' Ізак-(Зас,4р,7р,7ао)3|4- 1 356 І СМ5 ,/ ві (а-2-Ца- ме ну- нм Ціанофеніліамінаетиліок 477.2 тагідро-7?-метил-1,3- а г діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізоїндоп-2- то Мн ГУ см Милі. нафталінкарбонітрил о о (3а5-(Зас,48,78,7асху-а-і4- 410 І СМ5 7 2-(3,5- Імені
Диметилфенокспетил|окт 481.2
М сн агідро-7-метип-1,3-діоксо- 4,7-епоксі-2 Н-ізоїндоп-2- о ил|-нафталінкарбонітрил о см о о ІЗа5-(Засє45,708,7аю14- 13,56 ІСМ5 ю (Октагідро-4-(2-(3- ІМ - НІ - со гідрокси-5- 483.2 сч
М р, сн метилфеноксе|етил І-7- метил-1,3-діоксо-4, 7- со о епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1- - 1 нафталінкарбонітрил о он « 2 с ;» о (За5-(Зає,4р,78,7ас)3|і-4-І4-34.03 ІСМ5 496 (2-(3-Хпорфеноксізетилї | (М я НІ і |октагідро-7-метил-1,3- авт со к СВО о діоксо-4,7-епоксі-?2Н- юю ізоіндол-2-іп|-1- їі нафталінкарбонітрил
Ф сл ви
Шия --
Ф) о) бо б5
(Заб-(Зас,4р,75,7ас31-4-(4-14.15 іїсМ5 т (2-(2,3-Дигідро-1Н-инден- | (М я НІ 2 5-іл)оксі|етил|октагідро- /- 493.2
М см метил-1,3-діоксо-4,7- епоксі-2Н-ізоіндоп-2-іп|-1- о нафталінкарбонітрил
СО уз5 | 535 пд (За5-(Заа,4р8,70,7а0)|-4-Ї4-| 3.65 (2-(3- Ії сСМ5
Ацетилфеноксізетиліоктагі!ї ІМ я НІ - " см дро-7-метил-1, 3-діоксо- 495.2 4,7-епоксі-2Н-ізоїндоп-2- о о іл|-1-нафталінкарбонітрил рус с о о ІЗаб-(Зас, 8, 78.7аєця- 367 І1ІСМ5І 496 о то (Октагідро-4-12-(5- (М'- НІ - те изахинолінілоксі)етилпі-?- 504,2 сч нм ст метил-1, 3-діоксо-4 7- со епоксі-2Н-ізоіндоп-2-ілі-1- о -Е нафталінкарбонітрил, - м трифторацетат (1:1) о « - с ;» зв | 837 о К/х (За5-(Зає,48,738,7203)|-І 2.90. ССМ5 496 і А-і4-2-К2,3-дигідро-3-! ІМК НІ
Ге) оксо-б- 509.2 ще м СМ ОО). бензофураніл)окси! етил|октагідро-7- б о Я метил-1,3 -діоксо-4,7- сл епоксі-2Н-ізоїіндоп-2- ів) о илі. 5 Іва; нафталінкарбонітрий о о
По) бо б5 о ІЗа5-(Зає,48,7р,7ас)|- | 2.80 іїСМ5 496 4-(4-12-2,5- ІМ « НІ -
Дихлорфеноке)етиліо 521.1
М см ктагідро-7 -метип-1,3- діоксо-4, 7-епоксі-2Н- о ізоїіндоп-2- ю с илі-н1- пи нафталінкарбонітрил о І(За5-(Зає 4р.7В,7асу- | 3,54 І СМ5 4А-ІОктагідро-4-метил- | ІМ я НІ - 1,3-діоксо-7-(2-(3- 545.2 м сн феноксифеноксі)етилі- 4,7-епоксі-2Н-ізоіїндол- о 2-іді- нафталінкарбонітрил а о сі я шо с а (Заз5-(Зас,48,7р,7ас)14-| 413 ІСМ5 496 з ІОктагідро-д-метил-1,3-| ІМ - НІ :- ви о діоксо-7-42-4(4- 455.2 (се)
М см пиримидинілоксізетил |- сч 4,7-апоксі-2Н-ізоіїндоп- со о 2-іян1- щі нафталінкарбонітрип ї-
Ше
Мн « - - Іза5-(Зас,48,78,7а0)14-і 419 1СМ5 1 496 г» тй (4-(2-(3,8- Ім'я нг:
Диметипфенокоцетил|о 481.2 15 " СМ | ктагідро-7-метил-1,3- їх діоксо-4,7-епоксі-2Н- со о ізоіндол-?- то илі-1- в) о нафталінкарбонітрил й їх
Ф) о) бо б5 о І(За5-(Зай,арВ,7р,7ао31-4-І 280 ІСМ5 «96
Г4-(2-(2,3- Ім'я ну)
Диметилфеноксі)етиліо 481.2
М см ктагідро-7-метил-1,3- дісксо-4,7-епоксі--н- о іІзаіндол-2- илі|-1- то о нафтапінкарбонітрил о ІЗа5-(Зас,ар, 78, 7ас3|-4-| 272 І СМ5 496
ІОктагідро-4-(2-((4- ІмМ'єнг- метокси-2- 484.2
М ся піридиніл)оксі)етилі|-7- метил-1,3-діоксо-4,7- о епоксі-?Н-ізоїндоп-2-іліІ- 1-нафталінкарбонітрил о о. тод : і. о о І(Заб5-(Зас,4р8,78,7а0)|-4-І 2.83 ІСМ5 495 1а4-(2-(2- ІМ НІ: ю м Хлорфеноксі)етил 4871 ся см Іоктагідро-7-метил-1,3- сч діоксо-4,7-впоксі-2Н- о ізоіндол-2-іп|-1- со нафталінкарбонітрил ї- о ве - - - о ІЗа5-(Заєх,48,708,7аси-4-| 4.07 ІСМ5 2 (4-12-(4- Ім'я нг - я Хлорфенока)етил 487.1 - 35 см |октагідро-7-метил-1,3- діоксо-4,7-епоксі-аН- со о ізріндол-2-іл|-1- пФ нафталінкарбонітрил сл сі
Ф) о; 60 б5 о Щі (За5-(Заа,48,78,7ак)1-4-| 413 СМ 496
І4-(2-(5-Хлор-2-оксо- ЦМ я Ні - 488.1 й 1ц2н- о М сн птіридиніл)етилісктаг дро у -7т-метил-1,3-діоксо-4,7- о епоксі-2Н-ізоіндол-2-іп|- 1-нафталінкарбонітрил о "М іо с 547 о их (Заб-(Зао,48,78,7ао)3|14-1 3.15 СМ5 496 -2-2,1,3- ІМ я НІ х 495.2
Бензоксадіазол-в- 7 М СМ | ілоксдетиліоктагідро-7- метил-їі,3-діоксо-4,7- о епоксі-2Н-ізоіндоп-2-іл|- 1-нафтапінкарбонітрил с
Фе о пан р
Н ю 648 о (за5-(Заа,4р,78,7а0)14-) 3.93 1СМ5 | «496 що
І(Октагідро-4-метил-1,3- ПЦМ я НІ : 504.2 с діоксо-7-(2-(7- со н си хинолінілоксізетил|-4,7- Кк епоксі-2Н-ізоїндоп-2-ілі|- о 1-нафталінкарбонітрил, трифторацетат (1:1) « о М" тя - с -- ;» о (за5-(Зає ар, 78, 7асі-а-І 401 1СМ5 496 їх ІОктагідро-4-метип-1,3-| (М'юНіІ- со діоксо-7-(2-(6- 504.2 ю М Ф С | хинолінілоксі)етил)-4,7- епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ-
Ф . : о 1-нафталінкарбонітрил, сл трифторацетат (1:1) о Ше
ГФ) М о) бо б5 о 7 (За5-(Зао,40,70,7а0)|1-4-| 3.33 І1СМ5 1 496
ІОктагідро-4-метинп-7,3- | ІМ НІ - й ц сн діоксо-7-(2-(2-оксо- 2Н)- 505.2 хиноксалініл)етилі-4,7- епоксі-2Н-ізоіндоп-2-іліІ- щі 1-нафталінкарбонітрил, ю о. й трифторацетат (1:1)
Ів
М о ІЗа5-(Зас,4р,7р38,7асу-4-| 3.39 ІСМ5 496 : (Октагідро-4-метил-1,3- | ІМ НГ- діоксо- 7-(2-(4- 505.2 " си хиназолінілоксізетил|- 4,7-епоксі-2Н-ізвіндол-2- о іпІ-1- нафталінкарбонітрил, сч в о ; сс трифторацетат (1:1) о
М.М ю то о І(За5-(Зас,48,78,7а0314-13,72 СМ 496 «с
ІОктагідро-4-метил-7-(2-1 (М - НГ - сч (4-метип-2-(1- 511,3 м см метилетил)-6б-оксо- со 1(6Н- ї- о пиримидиніліІетил|-1,3- діоксо-4,7-епоксі-2 Н- о М ізсіндол-2-іл|-1- « іо. нафталінкарбонітрил шо с я ;» й о (За5-(Зає4р,78,7ао3ра-|3.48 СОМ - (Октагідро-4-метип-1,3- | (МІ х 519.2 діоксо-7-(2-К1-феніл-1 Н- со м « ск пиразол-З-іл)юокосЦетил|- о 4,7-епоксі-2Н-ізоїндоп-2-
ФУ? о илі-1- сп нафталінкарбонітрил,
КУ трифторацетат (1:13 н-н
Ф) т бо б5 о (Ззаб-(Зає4р,7р,7ас 12.85 ССМ5 496 іа-12-(,4- (ман -
Дихлорфеноксі)їетил|окт 521.1
М си агідро-7-метил-1,3- діоксо-4, 7-епоксі-2Н- о ізоїіндол-2- илі-1- т ро нафталінкарбонітрил сі сі о І(Заб-(Зає,4р,78,7ас)14-) 2.86 1СМ5 доб
І4-(2-(3,А- ІМ я НІ:
Дихлорфеноксі)етиліок 521.1 м сн тагідро-7-метил-1,3- діоксо-4,7-епоксі-аН.- о ізоїндол-2- иліІ-1- см
Фа нафталінкарбонітрил о с
ІС в) 7 о ІЗа5-(Зас,2р0.70,7ас))4- | 3.47 1СМ5| 496 Ф
Г4-(2-(3,5- Ім'я ну: сч і 521.1 н си Дихлорфеноксі)етил|ок со тагідро-7-метил-ї,З діоксо-4,7-епоксі-2Н- ї- о ізоїндоп-2- илі-1- « о сі нафталінкарбонітрил го, - с :» сі 45. | 957 о ІЗа5-(Зає 48,78,7а0)14- 3.33 ІСМ5 їх (4-(2-(2,5- Ім'нг- со м сн Дихлорфеноксізетил|окта 521.1 з пдро-2-метил-1,3-діоксо- 4,7-епоксі-2Н-ізоіндоп-2- о о іг|-1- сп нафталінкарбонітрил о о 55 с о; 60 б5 о (За5-(Зас,.48,7р,7ас)|-4-| 3.87 1СМ5 (Октагідро-4-метил-7-і2-| ІМ'НнІ- (1-метил-5- 525.2 м си (трифторметил)-тН- пиразол-3-іл|оксі|етилі- о 1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізоіндол-?-ілІ-1- то о сх нафтапінкарбонітрип,
Тр ов трифторацетат 171) м-н х о ІЗаб-(Зас,4р,7р, ас) 271 ІСМ5 496 (4-(2-(2-(Диметиламіно)- ЦМУНІ х 525.2 5,6-диметип-4- 7 й Ф св пиримидиніл) окоЦетил|октагідро-7- о метил-1,3-діоксо-4,7- епоксі-2Н-ізоіндоп-2- с о пери» ипі-1- о н нафталінкарбонітрил, 4 трифторацетат (1:1) ю с сч о (За5-(Зас,4рВ,7р,7асця- | 281 І1СМ5 со (Октагідро-4-метил-7-2- | ІМяНнІ- м - І4-(метилсульфоніл)фено 531.2 м-У 0 йА- | кси|етилі1,3-діоксо-4,7- епоксі-2Н-ізоїндол-2-іл|-1- « рю о і нафталінкарбонітрил З - о и 15 5-0 щ со т о ІЗаб-(Зав,4р,78,7ас31-4- | 3,78 ІСМ5 бу 20 (Октагідро-4-метип-7-(2- | |МН-НУ - (3--4-морфолініл)фенокси 58.2 с М М |. Зетилі-і, З-діоксо-4,7- , епоксі-2Н-ізоіїндол-2- ип)-1- й (779 нафтапінкарбонітрил, іФ) о чо, трифторацетат о С (1:11) 60 б5 о ІЗаз-(Зач.4р,7р,7303|-4- 4.18 1СМ5 496
Октагідро-4-12-(4- (М я НІ - й (метоксиметил)-5-оксо-2- 569.2 " сн (2-пропунилтіо)-1 (6Н)- пиримидиніл)етил)-7- о метил-1,3-діоксо-4,7- епоксі-2Н-ізоіндол-г-ілі-ї- то ОМ во нафталінкарбонітрил, и трифторацетат (1:1) 15 в о ІЗа5-(Зає,4В8,78,7ас)|а- 1418 СМ 496 20 (Октагідро-4-метип-1,3- | (М'НІ- діоксо-7-12-(3-оксо-1,2- 494.2
М хи СМ | бензизоксазол-2(ЗН)- іл)етилі-4,7-епоксі-2Н- сч 25 о ізоїіндоп-2- о илі- о Мо насфталінкарбонітрил ю : см о ІЗа5-(Зас,4р,72,7аші-4- 14.30 І СМ5 496 со (2-(2-(4-Ціано-1- І М'янНІ ї- нафталеніл)октагідро-7- 503.1
М см метия-1,3-діоксо-4,7- епоксі-АН-ізоіндол-4- « дю о іпієтипокси|-1,2- -о с р бензолдикарбонітрил о. 7 й ;»
Б
-І що о І(Заб-(Зас,4р,7р,7ас)|і-4- | 4513 І СМ5 д96 о (4-(2-(4-Ціано-3,5- (М. НИ З
Фо диметилфеноксіетил)окт 5Об.2 сп м си агідро-7-метил-1,3- діоксо-4,7-епоксі-2Н- о ізвіндоп-2- илі-1- о о нафталінкарбонітрил їх - Щ 60 Що б5 о ІЗаз-(Заа.4р,7р,7ас-в-| 3.36 СМ5 496 (2-12-(4-Ціано-1- ІМ НГ - нафталеніл)октагідро-7- 531.2
М см метил-1,3-діоксо-4,7- епоксі-4Н-ізоіндол-4-ілі о хм етокси!-1 Н-індол-3- 5 ацетонітрия, т о х трифторацетат (1:1)
М нн 667 о ІЗа5-(Зає,4р,73,7ах)а-| 3.81 ЕСМ5 496 (Октагідро-4-метил-1,3-| ІМ я НІ: "м діоксо-7-(2-І3-(1- 537.2 сь пмперазинил)феноксіЦет илі-4,7-епоксі-2Н- щі мн ізріндол-2-іл|-1- р нафталінкарбонітрил, чу трифторацетат (1:1) см о 66 о І(Заб-(Зає4р,70,7а03|-4-. 2.89. 1СМ5 496 ю зо І4-(2-(4-Ціано-3- ІМ'юНГе Ф фторфеноксі)етипі 496.2 м / ск октагідро-7-метил-1,3- ся діоксо-4, 7-епоксі-2Н- со о ізріндол-2-ілі|-1- м нафталінкарбонітрил
Гн) Е
З с 40 | - щ - ;» пуд ІЗа5-(Зао,4р,70,7ао3р4-| 3.37 СМ 4965
В. -(2-13- ІмМ'юнГ- со (Диметиламіно)фено 496.2 з М си кси|етил|октагідро-7- метил-1,3-діоксо-4,7-
Ф о епоксі-2Н-ізоїндол-2-іп|- сп | 1-нафталінкарбонітрил, о М. трифторацетат (1:1) в,
Ф) о; 60 б5
6570 о ІЗа5-(Заха8,78,7ас)1-4-| 3.26 ІСМ5 | 495
ІОктагідро-4-метил-7-(2-! ІМ НІ:
Кб-метил-1Н-1,2,4- 458.2 й сн триазол-З-іліюксПетилі- 1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н- о ізвіндол-2-ігі|-1- нафтапінкарбонітрил, оон трифторацетат (1:1) ще т» | 67 о (За5-(Зас ар, 7 р, 7асд43-| 2.971СМ5 4496
І4-12-(6-Аміно-4- ІМ '- НІ - пиримидиніліоксЦетиліо 470.2
М см ктагідро-7-метил-1,3- діоксо-4, 7-епоке-2Н- о ізоїндол-2- ил 1- о Мн; нафталінкарбонітрил
Ше ' дя трифторацетат (1:1) о чем 672 в й ІЗа5-(Зає,48,78,720)1-4-| 3.45 СМ5 ю
ІОктагідро-4-метил-7-2-і ІМ НГ -
І(б-метил (1,2,4) 509.2 шо
М си триазоло | 1,5- с
Іпиримидин-?- со з о ОЇ іл)іоксЦетилі-1,3-діоксо- Кк 4,7-епоксі-2Н-ізсіндол-2- о їлі-1- д- іще! ва нафталінкарбонітрил, « "вай трифторацетат (1:1) чу - с Х-н г» 673 о (Заб5-(Зао, 40,78, 7а0)|-4-| 3.79. СМ (4-12-(4,5-Дихлор-3- ІМ НІ - що пиридазинитоксЦетил 523.1 і. к 5 ще |октагідро-7-метил-1,3- со діоксо-4,7-епоксі-2Н- т о ізоїндол-?-ілІ-1- 20 нафталінкарбонітрил
Ф о. в, ф р р сл | М сі -4 а
Ф) о) бо б5
674 о (За5-(Зво,4р,7р,7а0))-4-| 3.86. ІСМ5 496
І4-(2-(5-Хпор-2- ІМ НІ - в) " си СМ | піридиніл)оксі)втитокта 488.4 і гідро-7-метил-1,3- о Ф, діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізоїндол-2-іп|-1- ю "вх нафталінкарбонітрил
М. их с » | 675 о І(Заб-(Зао,4Д,78,7а03)-4-| 3,78 ГСМ5 496
Ма-(2-(1.2- Ім'я ну я
М чу си Бензизоксазол-3- 494.41 іпоксі)етил|октагідро-7- 20 о ФУ метил-1,3-діоксо-4,7- епоксі-2Н-їзоіндоп-2-іл|- о 2 1-нафтапінкарбонітрил о с 25 (5) 676 о (За5-(Зас,«8,78,7а0)1-4-. 3.83 ЦСМ5 496 ою 30 ІОктагідро-4-метил-1,3-| (ІМ 'НнІ- со
М «и си діоксо- 7-(2-(2- 505.43 сч хиноксалінілоксі)етигліІ- о Ф 4,7-епоксі-2Н-ізоїндал- со 35 2-і1л|-1- їч- о нафталінкарбонітрил т
ВІ;
М. ай « 40 - с ;» 577 о (Заб-(Зає,48,7р,7а0)|1-4-І 3,52 ІСМ5 496
ІОктагідро-4-метил-7-(2-| (М '- НІ - - М си сн (б-метип-2-(1- 511.49 бо метилетил)-4- о (7 пиримидинілі| оксіїетилі- з ри 1,3-діоксо-4,7-епоксі- іа о 2Н-ізоіндол-2-іл|-1- с ва нафталінкарбонітрил
М -М
Е Х
Ф) о; 60 б5
678 о (3а5-(Зас,40,78,7а03-5-| 3377 1 | 4671487
ІЩ-(2-(1,3-Бензодіоксол- (М А НнГ- н СМ о | 5-ілоксі)етил)октагідро-7- 498.24 ; метип-1,3-діоксо-4,7- о М: епоксі-2Н-ізоїндол-2-іл|- хи с і 8-хінолінкарбонітрил в) о 0о-/ 679 Ізак-(Зас,4р,78, тая | 77718 501 (Октапдро-1,3-діоксо-4- | атропізомери о (2-феноксієтил)-7?- | С ІМАНГ пропіл-4, 7-епоксі-2 Н- х 481.4 о У ізоіндол-2-ілі-1- нафталінкарбонітрил «0 с г о о
ІС в) со 680 ск ІЗайк-(Зає,408,78,7ао)|-4-| 7.42 і 7.68 БО
У Г4-12-(4- атропізомери сч о Ціанофеноксізетип|ок С ІМ '- НГ со тагідро-1,3-діоксо-7 - - 506.38 к о г пропіл-4, 7-епоксі-2Н- ізоїндол-2-іл|-1- " У смо| нафталінкарбонітрип « - с о ;» т ся (Зан-(Засє,4р,78.7ао01-4-| 7891792 502 со І4-Бутил-7-(2-(4- аігоризогпе т5 т о Ціанофеноксдетип|іок С МН бу тагідро-1,3-діоксо-4,7- - 520,38 о С епоксі-2Н-ізоїндоп-2-іл|- сл 1-нафталінкарбонітрил н-0 У он
ГФ) о о; 60 б5
(Зак-(Засє,а4р,78,7аші-4-1 8.021823 502 (4-Бутипоктагідро-1,3- атропізомери о діоксо-?7-(2-фенокси С (МН) етил)-4,7-епоксі-2Н- - 495.33 о г ізоїіндол-2- илі1- ю М З сн | нафталінкарбонітрил о ни ІЗак- 7.311755 504
У (Зао548,58,78,7асдц-4-(7-| атропізомери у (2-І(5-Хлор-2- с Ме Ну о г піридиніл)оксЦетил|-4- - 532.3 етипоктагідро-5- "м З см | метокси-1,3-діоксо-477- сч в б епоксі-2Н-ізоіїндол-2-іліІ- о 1-нафталінкарбонітрил, і9) трифторацетат (1:1) ю с 582 о (за5- 7.311755 504 с -9 (Зас.48,5р, 78, 7ас))-4-(7-) атропізомери со з» 8-й рбхлоро- СО МеНу Є піридиніл)океЦетил|-4- х 532.3 о 5 етиплоктагідро-5- о метокси-1,3-діоксо-4,7- « їз епоксі-2Н-ізоїндол-2-іп|- шо! с Мо 1-нафталінкарбаонітрил, з» трифторацетат (1:1) - | і со їй І(Зан- 6.84 і 7.10 БО 7 о (Зас.40,5р7 8, 7 асд|-4-17- атропізомери (2-і4- що (М я НІ
Ф о У Ціанофеноксі)етилі-4- - 522.33 сл етилоктагідро-5- г с ст | метокси-1,3-діоксо-4,7- -к епокс-2Н-іІзоїндол-2-іл|- 5 о 1-нафталінкарбонітрил
Ф) о; 60 б5
686 о о ІЗа5- 3.37 13,52 491 що ФО н Ф сю (Зас.40,508,78,7аоу|-4-(7-| атропізомери ; (2-((5-Хлор-2- Іс ІМ НГ зу Ф пиридиніл)оксіетил|окт| - 518.16 агідро-5-метокси-4- 0. метил-1,3-діоксо-4, 7» її епоксі-2Н-ізоіндол-2-іп)- то аа 1-нафтапінкарбонітрил 71687 ні (За5-(Зас 4р,5р8,78, ас) 2571275 481 т Гр) н (7 си А- |(Октагідро-5-метокси- | атгропізомери 7-(2-метоксіетил)-4- ЇС |М'я о Ф метил-1,3-діоксо-4,7- | НІ - 421.18 епоксеі-2Н-ізоіндоп-2- сн ил|-1- нафталінкарбонітрил см о 688 о ІЗа5-(Зас ар. 78, 7а031-4- 3.38 1СМ5 496 (Октагідро-4-(2-(3- ІМ НІ -
М с / см Ігідроксифеноксі)етилі-7-, 459.38 і) метил-1,3-діоксо-4,7- с о Ф епоксі-2Н-ізаїндол-2-ілі|- сч 1-нафтагінкарбонітрип о со
ІФ і - он « ші с 689 | но ій ІЗаб5-(Заа,48,58,78,7ас)|-і 2.833 ЦО | 485, 486, ;» н си 8- (Октагідро-5-гідрокси-| (М НІ 487 1 488 4-метил-1,3-діоксо- 7-(2- 540.17 о, г Цб-(трифторметил)-4- - їй и пиримидиніл) оксЦетилі-
Гог) о м А, 7-епоксі-2Н-ізоіїндол-2- з іє іл|8-хінолінкарбонітрил ск б 50 сп а
Ф) о; 60 б5 но о І(За5- 2,59 10 | 485, 486, си (Зає.4р,58,768, 7асоу|-5- ІМ 'я НІ г 487 ( 488 (Октагідро-5-гідрокси-4- 540.16 ій М метип-1,3-діоксо-7- Г2- (6- хи оксо-4-(трифторметил)- н..о 1(6Н)-пиримидиніл|етил|- б Т 4,7-впоксі-2Н-ізоїндол-2- т цей ілп)-8-хінолінкарбенітрил
СЕЗ
ІЗабє-(Зає,48,7Д,7асд|4-| 7.911815 БОЇ 1А-12-(5-Хлор-2- атропізомери т піридиніліоксі)етиліоктагі| С (М дро-1,3-діоксо-7-пропіл- | НІ - 515.25
Кк ФУ см | 47-епоксі-2Н-ізоіндол-2- іл|-1- в о (и нафталінкароонітрил о "хх
М. я ю сі о
Іза5-(Заа,48,78,7а0014-| 8.181839 50? ся
І4-Бутип-7-12-((5-хлор-2- | атропізомери со о піридиніл)оксі|етиліоктаг! ССО (М їм дро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-| НІ - 530.28
М с си 2Н-ізоіндол-2-іліІ-1- нафталінкарбонітрил « о «и - с н щ 45 ще с со о ІЗа5-(Зає,48.78,7а03)-4-| 3.97 І СМ5 496 де ІОктагідро-4-(2-(3- ІМ НІ - бу 7 м и СМ | метоксифеноксі)етипл(|-7- 483.1 сп метил-1,3-діоксо-4,7- а! Ф елоксі-2Н-ізоїндол-2-іІЛлІчІ- нафталінкарбонітрил о
Ф) о) бо о. б5 о -(3-(2-ІЗаб5- 342 |СМ5 496 (Зас.40, 78, 7ао)|1-2-(4- (М м нг - "М с си Ціано-1- 510.1 нафталенілюктагідро- 7- о и метил-1,3-діоксо-4,7- епоксі-4Н-ізаіндол-а-іл) ю "о етокси|фенілацетамід нн ца о (Заб5-(Зас,48,7р0.7ао31-4-| 3.83 1СМ5 496
ІОктагідро-4-метил-1,3- ІМ Кк НІ 5
ФО Мч 5 см діоксо-7-(2-(3- 52 (трифторметил)феноксі) о « етилі-4,7-епоксі-2нН. ізоїндол-2- сч о с иліІ-1- о нафталінкарбонітрил -ж се, ю со о ІЗа5-(Зао,4р,78,7ас)1-4-| 3.86 СМ5/ 496 сч
ІОктагідро-4-метил-1,3- | ІМ НІ - со в! м (и сн діоксо-7-2-(14- 521.2 ща ! (трифторметил)феноксі) о (й етилІ!-4,7-епоксі2н- ізоїндол-2- « о илі- - с 7 ХХ нафталінкарбонітрил
І» СЕЗ «71 697 о ІЗа5-(Зає,48,70,7ас))4- | 363 І1СМ5 496 14-(2-112-(Дієтиламіноз-6-| ІМ я НІ - со М р, СМ | метил-4-пиримидиніп| 540.2 о оксізїетил|охтагідро-7-
ФУ о о 5 метил-1,3-діоксо-4,7- сп епока-2Н-ізоіндол-2- ) ипі-1- ака нафтапінкароонітрил ми М о Х о) ще бо б5
698 о (За5-(Зає, ар, раса | 415 СМ5 496
І4-424(5-Хлор-2- ІМІ - 560.0
М СМ |бенастіазоліл)тічетил|ок тагідро-7-метил-1,3- о Х р. діоксо-4,7-епоксі-ен- ізаіндол-2- 5 5 ипі-1- то т нафтапінкарбонітрил к- ; сі о (За5-(Зас,48,78,7ао3р4-і 5.15 1 СМ5 496 (4-Г2-Ц8-Етокси-2- ІмМянІ-
М СН | бензотіазолілутіоієтим|о 570.1 7 ктагідро-7-метил-1,3- о Х у діоксо-4, 7-епоксі-2Н- ізоїндол-2- 5 5 илі-1- с т нафталінкарбонітрил о " ДИ ю зо | ТО0 о (Забє-(Зає,4р,78,иао)і4-| 3,71 їСМ5 496 о
І4-(2-(2,8- ІМ НІ -
М с см | Диметипфеноксі)етилі 481.2 см октагідро-7-метил-1,3- со о Фі, діоксо-4,7-епоксі-2Н- м ізоіндол-2- г) илі-1- в нафталінкарбонітрил « - с » 701 о І(За5-(Зас,4р,78,7ас))4-| 3,79 'СМ5 ОБ (4-(24(2,5- (М'я НІ-
М ки СМ | Диметилфеноксізетил| 481.2 - октагідро-7-метил-1,3- со о ф діоксо-4,7-епоксі-аН- ізоіндол-2- йо 50 о илі-1- б нафталінкарбонітрил й й
Ф) 5) бо б5
702 а (За5-(Засх.4р,70,7ас)3-4-| 2.66 1СМ5 (Октагідро-4-метил-7-(2-| |мМ'яні о М- ФУ СМ о (2-нафталечилокси) 503.2 етилі|-ї,3-діокоо-4,7- о ФУ епоксі-2Н-ізоіндол-г- ил. б о 7 | нафтапінкарбенітрил
ІЙ о (За5-(Зас ар, 7В,7ао))-4- 0 2.72 ІСМ5
І(Октагідро-4-метил-1,3- ІМ'Я
ОО М 7 СО| діоксо-7-(2-І(5,6,7 8- 507.2 тетрагідро-2- й о Фу нафтапеніл)окси) етипі- 4,7-впоксі-2 Н-ізоіндол-г- о | іп)-1- нафталінкарбонітрил см 25 о о . ІЗає-(Зас,40,75,7а00|1-4-| 271 СМ5 498
І-(2-(8-Хлор-3-оксо-1,2-| (Ман - ю зо м «и СМ | бензизоксазоп-?(ЗНІ- 5281 іл)іетиліоктагідро-7- ее, о о, метил-1,3-діоксо-4, 7- с епоксі-2Н-ізоїндол-2- со
М. но ип|- 35 о нафталінкарбонітрип ге « 40 СІ - с "з 705 о ГЗаб-(Зає,4р,7В,7асі- 444-303 (Сом 4965
І (2-(11.1-Бифенілі-3- ІМ Кк НІ -
М «и СМ О| ілоксі)етиліоктапдро-7- 5252 -1 метип-1,3-діоксо-4, 7- со а и епоксі-2Н-ізоїіндол-2-1п|1- нафтелінкарбонітрил дк о 7 Ф сл
Ф
Ф) о; 60 б5
706 о ІЗа5-(Засо,48,78,7ас)і|-4-І(4-І 3,51 ІСМ5| 496 2-- (Ма НІ:
М (и см о| Дибензофуранілокси) 543.2 етилі|октагідро- 7-метил- о « 1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізріндол-2- о ил)»1- то і нафталінкарбонітрил о ! о 707 о ІЗа5-(Зас,ир,78,7а0))-4- | 3,73 ССМ5
ІОктайдро-4-метил-1,3- | ІМ НГ:
М «7 см діоксо-7-(2-(4- 545.2 феноксифеноксЦетипі|-4,7- о (и епоксі-2Н-ізвіндоп-2-1п|-1- кнафталінкарбонітрил о см росою ; о ю и Г708 о Іза5-(Зас,арВ,7 р, тая. 4.15 СМ Ф ї4-12-Ц2-(Диметиламіно! М'-НІ- см о М 5 См б-(трифторметил )-4- 566.2 со пиримидинілі о с окоцетиліоктагідро-7- те метил-1,3-діоксо-4,7-
Шен парне мання « нашим нафталінкарбонітрил, 8 с т трифторацетат хз» А (11) -І со 709 о (За5-(Зає,48,78,780)14-| 3.17 І1СМ5| 498 де) (Октагідро-4-метил-7-2-| (МН -
ФУ о в) М 5 см ОЇ (3-метилфеноксдетил |- 466,5 сп ; 1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н- о (і ізоїндол-2-іпі-1- нафтапінкарбонітрил о ; Іво о; бо б5
710 о (зЗа5-(Заа ар, р, 7ас-4- | 3.41 ісМ5 496
ІОктагідро-4-метил-7- (2-! ІМ'ну|- й н / см | (б-метил-2-оксо-(2Н)- 458.2 піридиніл)етилі|-1,3- о « діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізоіндол-2-іл)-1- мо нафталінкарбонітриал п, т5 | 71 о (За5-(Зає.4р,7р,7асу-я-1 40 сСМ5 «96
І4-12-(8- ІМ НІ - м , См |Фторфеноксі)етил|октагі 471.2 дро-7-метил-ї,3-діоксо- 20 Ге «и 4,г-епоксі-2Н-ізоїндол-2- іп)и1-
Ге) нафталінкарбонітрил "5, ч 25 о 712 о ІЗа5-(Зао,48,70,7ас3-4-| 3,56 1СМ5
І4-(2-(3- ІМ'- НІ - юю 30 ОО " (і Ст І Фторфеноксі)етил)октагі 471.2 с дро-7-метил-1,3-діоксо- сч о Ф, 4,7-апоксі-2Н-ізоіндол-2- іпАт- (се) 35 тп нафталінкарбонітрил їм- « 40 | 713 о ІЗаб-(Зас,48,78,7а031-4-| 4.28 1СМ5 496 З с (4-Г24(3- імени
І» (р "м с СН | Ціанофеноксі)етил)ок 478.2 тагідро-7-метип-1,3- о Ф діоксо-4,7-епоксі-2Н- -І ізоіндол-2-іп|-1- со о сі нафталінкарбонітрил м І б 50 сл 714 о (За5-(Зас,48,78,7ас0р4-| 3,58 1СМ5 496
Октагідро-4-(І2-(4- (М'-нГ- ря ФО "М си сю |метоксифеноксі)етилі-7- 483.2 метил-1,3-діоксо-4,7- о о Ф епоксі-2Н-ізоїіндол-2-іп)- ді 1-нафталінкарбонітрил о і Ів 07 б5
715 о І(За5-(Зає4р,78,7ас))-3-| 3.40 І СМ5 496 (Октагідро-4-(2-1Н- (М'я НІ:
Є м с СМ | індол-5-ілокс)етил/-7- 492.2 і метил-ї,3-діоксо-4,7- о (і епоксі-2Н-ізоїндоп-2-іДл|- 1-нафталінкарбонітрил о Ше СХ шин н та 1716 о І(За5-(Заєк40,78,7ас)у-а- 3.20 1СМ5 498 м-2-К2,3-дигідро-1-оксо-- ІМ НІ - в) н и см 1Н-инден-5- 507.2 іл)оксііетил|октагідро-7- в) Ф метил-1,3-діоксо-4,7- епоксі-2Н-ізоїндол-2-ілі- о 1-нафталінкарбонітрип см о о 717 о (Заб-Зає,4р,785,7ас)і-4- 3.26 1СМ5 ою зо (2-12-(4-Ціано-1- ІМ НІ - о м (7 См | нзафталеніліоктагідро-7- 310.2 метил-1,3-діоксо-4,7 - сч о Ф епоксі-4Н-ізвіндол-4- со іл|етокси|бензолаце м а) тамід ев
Мне ч - с 718 о ІЗа5-(Зає,48, 70, 7а0)|-4-| 2.77 ІСМ5 496
І» 14-12-І(2-Аміно-8- Ім нІ-
М 5 СМ |хинолініп)окс|етиліоктаг 519.2 ідро-7-метил-1,3-діоксо- - о ФУ 4,7-епоксі-2Н-ізоїндол-2- со іл|-1- з о нафтапінкарбонітрил, дя трифторацетат (1:1) ех сп ії
Нньн 4
Ф) о; 60 б5
719 о (За5-(Зає,а4р,7р,7асц-я-12.88 І СМ5 (Октапідро-4-метил-1,3-| |М Ну -
М (и См о) діоксо-7-(2-(5,6,7,8- 521.2 тетрагідро-5-окКсо-2- о «и нафтапенілюкси) етип)- 4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2- о ід|-1- т Іво нафталінкарбонітрил а 720 о І(За5-(Зає«Д,78,7а0)1-1- 4.03 1СМ5
Ацетил-3-(2-(2-(4-Ціано- | ТМН-НІ - т 5 См | 1-нафталеніл)октагідро- 534.2 720 7-метил-1,3-діоксо-4,7- о (і епоксі-А4Н»ізоїндол-4-ігі етокси)-1Н-їндоп о сч - в-ї о о ю со 21 о ІЗа5-(Зас,4р,78,7а03)|-4- | 4.02. (1СМ5 сч
ІОктагідро-4-метил-?7-(2-| ІМ 'нГ: " р, сно П5-метил-2-(4-піридиніл)- 551.2 со 4-тіазоліліоксЦетилі-1,3- ї- о с діоксо-4,7-епоко-2Н- ізоїіндол-2-ілі-1- в) нафталінкарбонітрил, « я: трифторацетат (1:1) -о с Ме и? й х -К -І що 722 о (За5-(Зас,4р,78,7аш4- 13,74 1СМ5 дк (4-(2-(2,8-Диметил-4- ІМ Ну -
Фу н (и СН | пиримидиніл)юксЦетилок 483.2 сп тагідро-7-метил-1,3- о Ф діоксо-4,7-епокс-2Н- ізріндол-2- ом иліІ-1-
Ф) й К нафтаглінкарбонітрил юю зи М бо б5
723 о (За5-(Зає,28,78,7ас)1-4- 13,71 СМ5
І4-(2-(2-Амино-б-метилп- | (М' НІ - ні У ек 4. 484.2
Ми пиримидиніліоксЦетил)ок тагідро-7-метип-1,3- о діоксо-4,7-епоксі-2 Н- ізоїндоп-2- о апр илін- - В нафтапінкарбонітрил 724 о Іза5-(Зас,48,78,78а)14- 423 ІСМ5| 496 (Октагідро-4-42-(1Н-індол-І (М я НІ н и смо| 7-ілокс)етил|-7-метил- 452.2 1,3-діоксо-4,7- епоксі-2Н- о й ізоіїндол-2-іл|-1- ; нафталінкарбонітрил о сч о ни ю з 725 о ІЗає-(Зає,28,78,78а001-4- 13.02 1СМ5| «498 ге (Октагідро-4-метип-7-(2- | (Мн - сч м Ки см (7-метип-3-оксо-1,2- 508.2 со бензизоксазоп-2(ЗН)- о «и іл)етилі-1,9-діоксо-4,7- - епоксі-2Н-ізаіндол-2-ілі-
М 1-нафталінкарбонітрил о о ф рбонітр « - с ;» 1 725 о ІЗа5-(Зас,2р,78,7ас)р4- | 2.94 1СМ5 496 -1 І(Октагідро-4-(2-(5- ІМ я НГ - со к (и СМ гідрокси-3-(2-гідрокси 536.2 етил)-1Н-індол-1-іп)етилі|- о о Ф 7-метил-1,3-діоксо-4,7- ву 70 епоксі-2Н-ізоіїндол-2- сп "М илі-1-
Х нафталінкарбонітрил он
Ф) й то но бо б5
727 о А-І3-2-(Зав5- 428 1СМ5 496 (Зас,ар,7р3,7ас)-2-4- | (Ме НІГ
М (й см Ціано-1- 5112 нафталенілюктагідро-7- о 5 метил-1,3-діоксо-4,7- епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл) ю "па етокси! феніл|мочевина нн о ва
Мн, 728 о Іза5-(Зао,4р,78.7а0)1-4- 4.18 СМ 496
Т4-(2-Ц2-Аміно-б- ІМ - НІ -
Кк с сн (метоксиметил)-4- 514.2 пиримидиніл) о ФУ оксЦетил|октагідро-7- сч метил-1,3-діоксо-4,7- о з КИМ епоксі-2Н-ізоіїндол-2-іп|-1-
КО нафталінкарбонітрил з М ю о Ге) сч со | 729 о АІ- І3- І2- |(За5- зіз (сМ5 49б ге (Заа,40,7р,7ас))-2-(4- М я НІ - 567.2
М с сн Ціано-1- « нафталеніл)юктагідро- 70 в! Ф т-метил-1,3-діоксо-4,7- не) с епоксі-4Н-ізоїндол-4- з» о іл|іетокси|фенілп|-М- (1,1-
І диметилетил)мочевина - н ни н со з шк є)
ФО 50 сл
Ф) о) бо б5
730 о ІЗа5- 422 !СмМ5 (Зас,40,70,7а0)3р4- М я НІ : 499,2
Й н Ф см (Октагідро-4-(2-(3- гідрокси-5- г; Фі метоксифеноксц)етилі- 7-метил-1,3-діоксо-4, 7- о їх МИ епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл1- то Ів, 1-нафталінкарбонітрил он т о ІзЗа5-(Зає,48,78,7ас))-4-І 419 1СМ5 496 (4-(2-((в-Аміно-2-метип- ІМ - НІ - 484.2 , ну ня пиримидиніл)іоксі)етил) о Фу октагідро-?-метип-1,3- діоксо-4,7-епоксі-2Н- сч о ізоіндол-2- ра ипі-1- (о) у, нафталінкарбонітрил
Мне ою с о Ізаб-(Заа, 48,78, 7асо)і-4- 3,73 ІСМ5 496
І4-(2-(3,5- (М НІ - с к си См" | дигідроксифенокс)етилі 485.1 Ге) октагідро-7-метил-1,3- м о Ф дюксо-4,7-епоксі-2Н- ізоїндол-2- а он пр « лю нафталінкарбонітрил З с ;» он | 733 о ІЗа5-(Зас,4р,7р,7ас))-4-| 4.11 СсМ5
В. (2-412-(4-Ціано-1- ІМЯ Нг- со Мн с Сн | нафталеніл)юктагідро-7- 496.2 ю метил-1,3-діоксо-4,7- о «7 епоксі-4Н-ізоїндол-4-ілі
Ф етокси|бензамід сл о ів:
ГФ) |в) о) бо б5
734 Ста (Зай-(Зас,ар8,58,7р,тао) 2847 С | 485, 485, з 5-ІОктагідро-5-гідрокси- | (М НІ: 487 ї 488 й | 4 4-метил-1,3-діоксо-7-І2- 540.14 ок (8-(трифторметим)-4-
ЖК лиримидиніялі| окспетил)- о " 4,7-впоксі-2Н-ізоїндол-2-
Й н см ілІ-в-хінопінкарбонітрил но о 735 СЕ рак- 2,577 І СМ5 | 485, 485, ме (Зае,20,50,78,7аєц-в- | (М'яНІ я | 487 488 (і (Октагідро-5-гідрокси-4- 540.14 2 мото метил-1,3-діоксо-7-(2- г Іб-оксо-4- о і ; (трифторметил)-1(6Н)- " сн пиримидиніл|етил)-4, 7- епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілі- сч » но ь 8-хінолінкарбонітрил о ю «со 736 па ІЗайк- 2.867 | СМ5| 485, 486, о (Заоа,4р,58,78,7ат|-5- | (МН | 4871488 сч (7-12-41,3-Бензодіоксоп- 51416 (се) о 5 -ілоксі)етил|октагідро- г о й 5-гідрокси-4-метил-1,3- діоксо-4,7-епоксі-гнН- н ) ся Ізоіндол-2-І1п1-8- « ю но хінолінкарбонітрий З с о з | 737 о ІЗа5- 3.24 ГСМ5 1 485, 486,
В. но, сн (Зас,4р,58,78,7а03|-5- ІМ - НІ - 487 ії 488 со Ї7-12-(5-Хлор-1,2- 545.12 то о Кк бензизоксазол-3- б) 4 іл)оксПетиліоктагідро-5-
О.М, гідрокси-4-метил-1,3- сл со діоксо-4,7-епоксі-2Н- їзоіндол-2-іп1|-8- ря с хінолінкаврбонітрил о сі о) бо б5
738 в ГЗак-(Заєа4р8,58,7В,7асі 3.25 1СМ5 | 485, 486, . 5-17-(2-К5-Хлор-1,2- ІМ нІ- 487 і 488 бензизоксазол-3- 545.12 5 . . . - іп)оксПетил|октагідро-5- ом гідрокси-4-метил-1,3- о й діоксо-4 7-впоксі-аН-
М ізоїіндол-2-іл)-8- то ч сн хінолінкарбонітрил но о 2 77391 но а (Заб-(Заєр,58,78,7ас312.863 СМ5; 485, 486, 5-17-(2-(5-Хлор-3-оксо- маНнІ- 487 ї АВ8 й см 1,2-бензизоксазол-2(ЗНІ- 545.12 іа м іп)етилі|октагідро-5-
Х л гідракси-4-метип-1,3- діоксо-4, 7-епоксі-2Н- о о ізоїндол-2-іл)-8- хінопінкарбонітрип сч о сі ю 117740 о (За5-(Зає48,58,78,7ао)- 4.04. 1СМ5 496 Ф 4-І4-(2-(6-Хлор-1,2- (М'я НІ: сч 9) м с сн бензизоксазоп-3- 528.1 со іп)оксіетипісктагідро-7- 39 о 5 метил-1,3-діоксо-4,7- - епоксі-2Н-ізоіндоп-2-іл|-
М 1-нафталінкарбонітрил до "о « - с "» сі «а ра б (Ззаб-(Зао,48,78,7ао)14-| 3.84 їСМ5 496 со ІОктагідро-4-метил-7-2-І (Мн:
Мн , си Щ7-метил-1,2- 508 о бензизоксазоп-3-
ФУ о о Фо, ілоксдетилі-1,3-діоксо- сп 4,7-епоксі-2Н-ізоіїндол-2- б. м ілІ-1- о нафталінкарбонітрил (Ф) о) бо б5
742 Я (ж5)-8-Метокси- (МАНІ -591,3| «83 а-метип-2- б нафталіноцтової
Мне зо о ста кислоти, |(Зак- (Засар,5р,7В, 7 ас)1-2-(4-
У Ціано-3- ю (грифторметил)феніп і октагідро-4,7-диметил- 4 1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н- й ізоїндоп-5-іловий ефир 143 но ; ІЗа5- 2.89 І1сСМм5 | 485, 485, (5) я сн (Зас,48,58,7р,7ас31|-5- (М' НІ - 487 і 4858 (Октагідро-5-гідрокси-4- 552.19 о кн метил-7-(2- К4-метил-г- оксо-2Н-1-бензопіран-7- сч о 0, 20 іллоксЦетилі|-1,3-діоксо- о 4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2- -4 іп|-8-хінолінкарбонітрил ю со см но ; ІЗза5-(Зас,4р,58,7р8,7асд)) 3.48 1СМ5 | 485, 486, со щі Го! м н 5-17-(2-Ц(3-Хлор-5- (МН: | 487 і 488 щ (трифторметил)-2- 573.12 о М піридинілі / оксЦетил|октагідро-5 - « к гідрокси-4-метил-1,3- - с 70 вв діоксо-4,7-епоксі-2Н- . ви СЕ ізоїндол-2-іп|-8- ,» хінолінкарбонітрил -І що б ІЗабхіЗасив, 570 7аюр 305 1СМ5 | 485, 486, юю но й сн 5-І742-(3- ІМанНи- | 4871488
Фо Фторфеноксі)етиліоктагі 488.03 сп в я дро-о-гідрокси-4-метил-
ХМ 1,3-діоксо-4,7-елоксі-2Н- о. Е ізоїндоп-2-іп|-8-
ТУ хінолінкарбонітрил
Ф) о; 60 б5
76 но о (3а85-(Зас40,5р,7 р.а) 2.98 СМ | 485, 486, ск 5- |Октагідро-5-гідрокси-| (М НІ - 487 і 488 4-метил-1,3-діоксо-7-(2- 538.23 о й Ц5,6,7,9-тетрагідро-5-
У оксо-1-нафтапеніл)окси) о етиліІ-4,7-епоксі-2Н- ізоїндол-2-їл|-8- то хінолінкарбонітрил 0 їз Приклад 747
Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. 31-4-(7-(2-К5-Хлор-2-піридиніл)оксі|етилі|октагідро-4-метил-1,3,5-триоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл-1-нафтал інкарбонітрил (747)
М о в ви й м. сит Е М і сч
ЕЕ: а тя о
Періодинан Дес-Мартена (Оезв-Мапіп) (122мг, 0,29ммоль, отриманий так, як описано в |Ізпінагаа, .., т.
ЕиКигакКіа, еї аі. Тетрапедгоп І ейеге 40(10), 1907-1910 (1999) додали до розчину сполуки 490А (12Омг, 0,24ммоль) в дихлорметані (2,5мл) в атмосфері азоту і суміш перемішували протягом 4год. Неащійну суміш юю концентрували наполовину в потоку азоту, помістили на рлеш-кертридж (допез 2г) з целітом на верхньому кінції «о елюювали з градієнтом від хлороформтептан (9:1) до хлороформ':ацетон (4:1), отримавши 148мг ще забрудненої твердої речовини білого кольору. Тверду речовину розчинили в дихлорметані (бмл) і гептані (Змл), а осад с відфільтрували через 1г оксиду кремнію і елюювали з градієнтом від дихлорметану до суміші хлороформіацетон о (4:1). Фракції 3-9 (58,6мг твердої речовини білого кольору) були майже абсолютно чисті, а фракції 10-13 (б8вмг діни білого кольору) ще забруднені. Фракції 3-9 очистили на оксиді кремнію (1г), використовуючи градієнт - елюенту від гептану до суміші гептан"етилацетат (1:1) і отримавши З35,8мг (3095 вихід) сполуки 747 у вигляді твердої речовини білого кольору. Фракції 10-13 очистили шляхом добавлення «40О0мг оксиду кремнію до надлишку розчину сирої сполуки 747 в етилацетаті і гептані і його концентрування. Після цього оксид кремнію « помістили на вершину попередньо залитої гептаном колонки з оксидом кремнію (1г) і елюювали з градієнтом від т0 гептану до суміші гептан'етилацетат (1:11), отримавши додатково 36б,/мг (31956 вихід) сполуки 747 у вигляді не с твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9495 при 3.46 і 3,59 хвилин (атропізомери, час витримування) (УМО 55 "з 05 4,6х5Омм, 4мл хвилин, 4 хвилини градієнт від 10095 А до 100905 В (А: 1095 метанол, 89,195 вода, 0,195 розчин
ТЕА; В: 1095 вода, 89,195 метанол, 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). МБ (Е5): т/2 502,11
ІМЕНІ. -1 Приклад 748 (Зао,4р8,58,7р8,7асо, (ее) 3-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл-1-ізохінолінкарбонітрил (7480) т Ме б) о І н ес сл й че и ІЇ н Н
А. 4-(2,5-Діоксо-2,5-дигідропірол-1-іл )-ізохінолін-1-карбонітрил (748А)
Ф) в з 60 й бо Суміш сполуки 4700 (20Омг, 1,18ммоль) і малеїновий ангідрид (47Омг, 4,7ммоль) в льодяній оцтовій кислоті
(5мл) нагріли і витримали при температурі кипіння протягом 4год. Після видалення летких речовин у вакуумі осад розподілили між етилацетатом (5бмл) і водою (5Омл). Органічний шар промили насиченим розчином бікарбонату натрію (2х5Омл) і розсолом (5Омл). Після висушування над сульфатом магнію органічний шар
Відфільтрували через їхосм подушку із силікагелем. Фільтрат концентрували, отримавши 26Змг (9095) сполуки 748а у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІ С: 9995 при 1.12 хвилин (колонка Рпепотепех 5 мікрон 005 4,6х3Омм, 1095-9095 водний розчин метанолу протягом 2 хвилин, градієнт з 0,195 розчином ТЕА, моніторинг на 254нм). М5 (Е5): т/2 250,2 МАНІ.
В. 70. (Зао,4р8,78,7а0)-4-(1,3,3а,4,7,7а-Гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-1-ізохінолінк арбонітрил (7488) їч з ) ІА б ни
Суміш сполуки 748А (250Омг, ТІммоль) і 2,5-диметилфурану (4мл) нагріли і витримали при температурі 602С протягом 2год. Через 15 хвилин реакційна суміш стала гомогенною. На 45 хвилині утворився осад. Після охолодження до температури 252С реакційну суміш розбавили гексаном, і фільтрувальний корж промили сумішю етиловий етер:гексан 1:1. Після висушування у високому вакуумі одержали 27Омг (78905) сполуки 7488 у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. "Н ЯМР-400Мгц (СОСІя): 5 8,55 (с, 1Н), 8,54 (м, 1Н), 7,86 (м, ЗН), с вАБ (с, ?Н), 3,18 (с, 2Н), 1,81 (с, 6Н). о с (Тао,2р8,2ао,5ао,6р,бас)-4-(Октагідро-2,6-диметил-3,5-діоксо-2,6-епоксі-АН-оксирениї|зоіндол-4-іл)-1-ізохінолін карбонітрил (7483) ою
М. о і й Фо - сч
М і (ее) і-й ї з НІ й й - т-СРВА, (7090, 110мг, 0,45ммоль) додали до розчину сполуки 7488 (10Омг, О0,29ммоль) в Змл дихлорметану при температурі 252С. Через год. додали додатково т-СРВА (7095, 110мг, 0,45ммоль) і реакційну суміш « 20 перемішували ще 18год. Після розподілення реакційної суміші между етилацетатом (ЗОмл) і водою (ЗОмл) -в с органічний шар промили насиченим розчином бісульфату натрію (ЗОмл), насиченим розчином бікарбонату натрію (2хЗОмл) і розсолом (ЗОмл). Зразок висушили над сульфатом магнію і концентрували, одержавши в :з» результаті 10Змг (98905) сполуки 748С у вигляді твердої речовини брудно - білого кольору. НРІ С: 9995 при 1.09 і 1.22 хвилин (атропізомери, час витримування) (Рпепотепех 5 мікрон 005 4,6 хЗОмм, 1095-9095 водний розчин метанолу протягом 2 хвилин, градієнт з 0,195 розчином ТРА, моніторинг на 254нм). М5 (Е5): т/2 362,07 (МАНІ. -і с. со (Зао,4р8,58,7р,7 ао;)-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-ізохінолінка рбонітрил (7480) ко 0О,5М розчин хлориду біс(циклопентадіетил)титану в ТГФ (1,2мл, О,бммоль) додали по краплях протягом 20 б 50 хвилин у ретельно перемішувану суспензію сполуки 748С (10Змг, О,29ммоль) в ТГФ (2,5мл) і 1,4-циклогексадієні (1,2мл) при температурі 602С. Після перемішування протягом 1 години при температурі 60 «С реакційну суміш сл розподілили між Ін. НСІ (40мл) і етилацетатом (5Омл). Величину рН водяного шару довели до 7 за допомогою твердого бікарбонату натрію. Після екстрагування розчину етилацетатом об'єднані органічні шари висушили над сульфатом натрію. Додали активоване вугілля (х1г) і суміші дали можливість відстоятися протягом 18год.
Фільтрування і концентрування фільтрату у вакуумі дали масло жовтого кольору, котре піддали хроматографії на о колонці 2,5х15см із силікагелем, використовуючи суміш дихлорметанзацетон 6:4 як рухому фазу.
Концентрування продукту, що містив фракції, у вакуумі дало частково очищений залишок, котрий піддали ю препаративній тонкошаровій хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан:ацетон 6:4 як рухому фазу. Екстрагування бажаної смуги за допомогою СН осі», фільтрування і концентрування фільтрату у 60 вакуумі дали на виході Змг (3195) сполуки 7480 у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. Умови НРІ С: 9595 при 1.46 хвилин (Рпепотепех 5 мікрон 005 4,6хЗОмм, 1095-9095 водний розчин метанолу протягом 2 хвилина градієнт з 0,195 розчином ТРА, моніторинг на 254нм). М5 (Е5): т/2 364,19 МАНІ".
Приклад 749 (Зао,48,78,7ао)-4-(Октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-УН-2-тіофенкарбонітрил (749С) б5 і Дон й
НИ
А. 2-Ціано-4-нітротіофен (749АЇ) і 2-Ціано-5-нітротіофен (749АЇї) 70 Ше Я нееу й
МО,
Азотну кислоту, що парувала, (2імл) повільно додали до льодяної оцтової кислоти (105мл) і суміш охолодили на льодяній бані. 2-Ціанотіофен (7,98г, 73,1ммоль) розчинили в 20мл оцтовому ангідриді і по краплях додали до зазначеної вище кислотної суміші так, щоб температура не перевищувала 252С. Після завершення добавлення реакційну суміш нагріли до температури 222 і перемішували протягом 48год. Реакційну суміш вилили на 400мл льоду і екстрагували 200мл діетилового етеру. Етерний шар виділили, промили водою, після цього розсолом і висушили над МазО). Після фільтрування, а потім концентрування у вакуумі одержали клейкий, оранжевого кольору осад, котрий очистили за допомогою хроматографії на колонці, використовуючи як елюент суміш 1:1 гексан/хлористий метилен і отримавши в результаті 1,69г (1595) сполуки 749Аї у вигляді твердої речовини білого кольору і 1,71г (1595) сполуки 749АЇї у вигляді кристалічної речовини жовтого кольору.
Сполука 749АЇ: НРІ С: 0,73 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотепех 30 х4,6мм, елюювання 10-90905 с водним розчином метанолу протягом 2 хвилин, що містив 0,196 розчин ТЕА, 5мл/хв., моніторинг на 22Онм). о
Сполука 749 Аї і: НРІ С: 9995 при 0.89 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотепех 30Х4,бмм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу протягом 2 хвилин, що містив 0,195 розчин ТЕА, 5мл/хв., моніторинг на 22Онм).
В. 4-Аміно-2-ціанотіофен (7498) ІФ) з ж 5 со
Я :
Ми, со
У тригорлу колбу ємністю 100мл додали сполуку 749АЇ (1,42г, 9,21ммоль), розчинену в етилацетаті (20мл),а її після цього - 1095 розчин оцтової кислоти (2О0мл). Двофазну суміш нагріли до температури 6590 і до неї порціями, протягом 5 хвилин додали залізний порошок (2,95 г, 52,9 ммоль). Після перемішування протягом 1,5год. при температурі 659 реакційну суміш відфільтрували через подушку із целіту, і подушку промили « етилацетатом. Органічний шар розділили, промили водою (З3х20мл), розсолом і висушили над МаоЗО,. Після фільтрування і концентрування у вакуумі одержали залишок темно-жовтого кольору, котрий очистили за в с допомогою хроматографії на колонці, використовуючи як елюент суміш 30956 діетилового етеру з хлористим "» метиленом і отримавши в результаті 84мг (7395) сполуки 7498 у вигляді твердої речовини коричневого кольору. " НРІ С: 93.496 протягом 0.26 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9096 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). це. С (Зао4р,7р,7ао)-4-(Октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-тіофенкарбонітрил (749С) (ее) У колбу із пірексу помістили сполуку 7498 (0,06 г, О,бммоль), толуол (мл), триетиламін (0,25г, О,З35мл, 2,5ммоль), Мао5О, (0,15г, 1,3ммоль) і сполуку 20А. Колбу герметично закрили кришкою з тефлоновою о футеровкою і гріли протягом ночі при температурі 14520. Реакційну суміш охолодили, розбавили хлористим (о) 50 метиленом і відфільтрували через целіт. Фільтрат концентрували у вакуумі, і залишок очистили за допомогою колоночної хроматографії, використовуючи як елюент суміш 1095 етер/хлористий метилен і отримавши в сл . . т. . . результаті 14мг (9595) сполуки 749С у вигляді кристалічної твердої речовини світло-жовтого кольору. НРІ С: 94,69о при 2.6 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм.
М (ЕБ): т/2 303,05 МАНІ.
Ф) Приклад 750 ко (Зас,4р8,738,7а20)-5-(Октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-тіофенкарбонітрил (7508) у Ме бо о
М 5
Ї
ЕН нн б5 А. 5-Аміно-2-ціанотіофен (750А)
у
У тригорлу колбу ємністю 10О0мл помістили сполуку 749АЇї (1,63г, 10,їммоль), розчинену в етилацетаті (20мл), а після цього - 1095 розчин оцтової кислоти (2О0мл). Двофазну суміш нагріли до температури 659 і порціями, протягом 5 хвилин додали залізний порошок (2,95г, 52,9ммоль). Після перемішування протягом 1,5год. при температурі 652С реакційну суміш відфільтрували через подушку із целіту, і подушку промили етилацетатом.
Органічний шар розділили, промили водою (З3х20мл), розсолом і висушили над МаЗО,. Після фільтрування, а 70 потім концентрування у вакуумі одержали осад темно-жовтого кольору, котрий очистили за допомогою хроматографії на колонці, використовуючи як елюент суміш 1095 діетиловий етер/хлористий метилен і отримавши в результаті 87мг (6690) сполуки 750А у вигляді твердої речовини коричневого кольору. НРІ С: 94290 при 1.05 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). 19 В. (Зас4р8,7р,7ао)-5-(Октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-тіофенкарбонітрил. (7508)
В колбу із пірексу помістили сполуку 750А (0,06 г, О,бммоль), толуол (мл), триетиламін (0,25г, 0,ЗБмл, 2,5ммоль), Мао5О, (0,15г, 1,3ммоль) і сполуку 208. Колбу герметично закрили кришкою з тефлоновою футеровкою і гріли протягом ночі при температурі 14590. Реакційну суміш охолодили, розбавили хлористим метиленом і відфільтрували через целіт. Фільтрат концентрували у вакуумі, і осад очистили за допомогою 720 колоночної хроматографії, використовуючи як елюент суміш 1095 ефир/хлористий метилен і одержавши в результаті 14Змг (9695) сполуки 7508 у вигляді кристалічної твердої речовини світло-жовтого кольору. НРІ С: 92,796 протягом 2.93 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9096 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на сч 22Онм. М5 (ЕБ): т/2 303621 МЕНІ".
Приклад 751 о
ІЗа5-(Зао,4р,7Д,7ао)|-Гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксіїізобензофуран-1,3-діон. (751) о І зо БО. а ю ять щі
Я Е о с и с
До розчину сполуки 4710ії (2,36г, 6,21ммоль) в тетрагідрофурані (ТГФ, 20мл), охолодженому на льодяній бані (752С) додали, однією порцією, водний розчин 1М Маон (1Омл, 1Оммоль). Утворену світло-жовтого кольору - реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, після цього підкислили, додали до неї водний розчин 1М НСІ (12мл, 12ммоль) і розподілили між водою (100мл) і ЕЮАс (40мл). Водяний шар розділили і екстрагували ЕЮАс (25мл). Органічні фази об'єднали, висушили повторно над сульфатом натрію і відфільтрували, промили гарячим «
ТГФ, щоб розчинити деякі осаджені частини твердого продукту. Фільтрат концентрували у вакуумі, отримавши сиру, з розімкнутим кільцем амідокислотну проміжну сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору. Завісь но) с сирого продукту суспендували в бОмл сухого ТГФ і 25мл льодяної НОАс і перемішували під нагрівом при з» температурі 6б02С, у результаті чого суміш стала гомогенною. Через Огод. реакційну суміш охолодили і концентрували у вакуумі, отримавши тверду речовину блідо-жовтого кольору. Тверду речовину розтерли в порошок з ЗОмл толуолу, нагріли (7502) і після цього дали їй можливість охолонути до кімнатної температури. -1 395 Нерозчинний продукт зібрали на лійці Бюхнера, промили толуолом і висушили у вакуумі, отримавши сполуку 751 (7595) у вигляді твердої речовини білого кольору. 400Мгц "Н ЯМР (ДМСО-айв) 5 1,34 (с, ЗН), 1,34 (м, 1Н), 1,45
Со (с, ЗН), 2,32 (дд, 9У-7,3, 13,1, 1Н), 3,20 (д, 9У-7,3, 1), 3,28 (д, 9-7,2, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 5,11 (д, 9-61, 1Н); ко 100Мгц ЗсС ЯМР (ДМСО-45) 5 169,6, 86,7, 82,3, 72,8, 52,9, 50,3, 46,5, 16,0, 11,2. Абсолютну стереохімію сполуки 751 визначали, використовуючи відому стерехимію проміжної сполуки 4710ії, і зберігали цю б конфігурацію. Абсолютна стереохімія відображена на фігурі, поданій вище. с Приклад 752
Ізак-(Зао,4р,7р,7ао)1-Гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксіїзобензо(руран-1,3-діон. (752) 7 он о шу юю ван н ан 60 Сполуку 752 синтезували так, як описано в Прикладі 751, за винятком того, що як вихідний матеріал використовували вихідну сполуку 4710, а не сполуку 4710ії. 400Мгц "Н ЯМР (ДМСО-дь) 5 1,34 (с, ЗН), 1,34 (м, 71), 145 (с, ЗН), 2,32 (дд, 9У-7,3, 131, 1Н), 3,20 (д, 97,3, 1), 3,28 (д, 97,2, 1Н), 3,79 (м, 1), 5,11 (д, 9-61, 1); 100Мгу С ЯМР (ДМСО-45) 5 169,6, 86,7, 82,3, 72,8, 52,9, 50,3, 46,5, 16,0, 11,2. 65 Абсолютну стереохімію сполуки 752 визначали, використовуючи відому стерехимію проміжної сполуки 47101Ї, і зберігали цю конфігурацію. Абсолютна стереохімія відображена на фігурі, поданій вище.
Приклад 753
Ізан-(
Зао,4р,58,7р,7ао)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епокси-2Н-(ізоіндол-2-іл)-2-йодбензоніт рил (75356)
І
М о
М он і-Я т - о Й її нн
А. 4-(2,5-Діоксо-2,5-дигідро-пірол-1-іл)-2-т-рифторметил-бензонітрил (453А)
СМ о
Суміш З-трифторметил-4-ціано-аніліну (24,0г, 129ммоль) і малеїновий ангідрид (14,0г, 14Зммоль) в бОмл. СМ оцтової кислоті нагріли і витримали при температурі 1159С протягом ночі. Осад утворювався під час нагрівання. о
Реакційній суміші дали можливість відстоятися при кімнатній температурі ще протягом ночі. Тверду речовину видалили фільтруванням, фільтрувальний корж промили діетиловим етером і висушили, отримавши 21г (79ммоль, 6195) сполуки 753А у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІ С: 10095 при 2.11 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином о метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). Ге)
В. (Зао,4р8,78,7а0)-4-(1,3,3а,4,7,7а-Гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифтормет с ил)бензонітрил (7538) Ге в ме З і -
С і : ші с 5 Е - йй " Завісь 4-(2,5-дигідро-2,5-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметил-бензонітрилу (15,0г, 56,35ммоль) (і 2,5-диметилфурану (32,5г, З38ммоль) перемішували при температурі б0еС протягом Згод., після цього продовжували перемешивание протягом ще 14год. при температурі 232С. Суміш розбавили холодним (-52С) і толуолом (15мл), і утворену тверду речовину брудно-білого кольору зібрали шляхом фільтрування у холодному
Ге | стані. Фільтрувальний корж промили холодним толуолом (20мл) і висушили при температурі 232С у вакуумі юю протягом 24год., одержавши в результаті сполуку 7538 (18,6бг, 91905 вихід) чистотою 98,796, визначеною за допомогою НРІС. б 50 с. сп ІЗак-(Зао,4р,5р,7р,7ас)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифт орметил)бензонітрил (7535) с
М о ли хо) он во й 5 ви
Завісь сполуки 7538 (5,00г, 13,8іммоль) димер хлориду аліллаладію (1Омг, 0,027ммоль) і (К)-2-метокси-2і--дифенілфосфіно-1,1-бінафтил (К-МОР, 26бмг, О0,055ммоль) у ТГФ (14мл) продували азотом і 65 охолодили до температури 102С. До зазначеної суміші повільно протягом 10 хвилин додали трихлорсилан (3З,7тг, 27,62ммоль), і утворену гетерогенну суміш перемішували протягом 24год. при температурі 10 С. Суміш розбавили ТГФ (85мл) і після цього охолодили до температури -202С. Далі до суміші повільно додали розчин триетиламіну (9,76г, 96,67ммоль) в етанолі (6,35г, 138,1ммоль), підтримуючи температуру не вище 252С, і перемішували її протягом ще 2год. при кімнатній температурі. Тверду речовину білого кольору, що утворилася,
Відфільтрували і фільтрувальний корж промили ТГФ (5Омл), а фільтрат випарили під зниженим тиском.
Маслянистий осад розчинили в етилацетаті (Л0Омл) і перемішували при температурі 23аС при наявності тритіоціанурової кислоти (ТМТ, 50Омг) і вугілля (500мг) протягом 5год. Завісь відфільтрували через подушку із целіту і силікагелю, і фільтрат випарили під зниженим тиском. Осад розчинили в суміші ТГФ (175мл) і метанолу (125мл), і до цієї суміші додали безводний фторид калію (2,0г, 34,5ммоль), кислий карбонат калію (6,9г, 70 б9ммоль), а після цього - аддукт сечовина-пероксид водню (6,5г, бУуммоль). Утворену суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 14год. і додали додаткову кількість фториду калію (800мг, 13,81ммоль), кислого карбонату калію (1,38г, 13,8їммоль) і аддукту сечовина-пероксид водню (2,59г, 27,62мМмоль).
Перемішування продовжували протягом ще 12год., після чого завісь відфільтрували і фільтрувальний корж промили етилацетатом (100мл). Фільтрат промили послідовно 1095 водним розчином гідросульфіту натрію 75 (5бмлх2), водою (5Омл) і розсолом (5Омл). Розчинник випарили під зниженим тиском, одержавши в результаті піну світло-коричневого кольору. Колоночна хроматографія одержаної піни на силікагелі з елюентом
ЕЮАс-гептан (2:3) дала сполуку 753 (4,72г, 9095, чистотою 29995, НРІ С) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. Цей продукт мав енатіомерну чистоту 296905 ее, що визначали за допомогою хіральної
НРІС і ГС-М5: т/2 379 (МАНУ). Абсолютну стерехімію сполуки 753С визначали шляхом порівняння з матеріалом відомої стерехімії, як описано в Прикладі 483. р. (15-(18,2оЗо4р8,6р8)1-3-І(4-Ціано-3-«-трифторметил)феніл)аміно|карбоніл)|-6-гідрокси-1,4-диметил-7-окса-біцикло (2.2.1Ігептан-2-карбонова кислота і
МАК 1р8,2о,Зо4р8,6рВ)1-3-((4-Ціано-3-"трифторметил)феніл)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1,4-диметил-7-окса-біцикло сч 29 (2.2.1Ігептан-2-карбонова кислота (75301 і 7530Бії) Ге)
К. а. гра о 2) 7 о Те) 0 ца но ; он сч й | ; х наш со нн їй й ни й в.
Сполуку 753С (25,0г, 65,7ммоль) розчинили в ТГФ (10Омл) при температурі 2220 і додали ін. Маон (10Омл).
Через Тгод. додали ТГФ (100мл), Ін. НСІ (11Омл) і розсіл (10Омл). Після цього суміш екстрагували один раз
ЕЮАс (200мл) і двічі 1:11 ТГФ/ЕОАс (200мл). Об'єднану органічну речовину висушили над безводним Мо5О,, « відфільтрували і концентрували у вакуумі, отримавши сполуки 7530 і 7530ії (1:11, НРІ С-аналіз) у вигляді твердої речовини білого кольору. Очистка продукту не потребувалася. НРІ С: 10095 при 2.217 і 2.413 хвилини - с (час витримування) (УМО 55 005-А колонка 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином "» метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). " Е. ІЗак-(Зао,4р,7р,7ас)|-Гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксіїізобензофуран-1,3-діон. (753Е)
Оу с - ОН - (ее) її 1; ко Ге Н (є) 50 Сполуки 75301 і 7530ії суспендували в суміш ТГФ (50Омл) і АСОН (200Омл) і нагріли до температури 602 сл протягом 1бгод. Через 4 години реакційна суміш ставала гомогенною. її охолодили до температури 222С і концентрували у вакуумі. Після цього додали толуол (200Омл) і суміш нагріли і витримали при температурі 9020 протягом 4год., аж поки не розчинився весь продукт. Після цього суміш охолодили до температури 22 9С і ов Залишили відстоюватися протягом 20год. Сполука 753Е випадала із розчину в осад протягом 20год. Утворену тверду речовину відфільтрували і промили толуолом, після чого висушили у вакуумі. Було отримано 11,93г сирої
Ф) сполуки 753Е у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. Проміжну сполуку 753Е (10г) розчинили в ка ЗБ5Омл теплого Е(ОАс (розчин мутний), після цього додали 5г активованого вугілля, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. Після фільтрування через целіт фільтрувальний корж промили бо гарячим ЕЮАс (2х5Омл). Після концентрування фільтрату одержали тверду речовину брудно-білого кольору, котру розчинили в 40мл гарячого ацетонітрилу. Після обережного добавлення 200мл етилового етеру додали
ЗООмл гексану і вмісту колби дали можливість відстоятися 18год. при кімнатній температурі. Після фільтрування і висушування одержали 8,32г сполуки 753Е у вигляді безколірної кристалічної твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-аб) 5 - 5,11 (д, МІН, 9-6,0гц), 3,78 (дд, 1Н, 9-7,2, З0,бгц), 3,27 (д, 1Н, 9-7,2гц), 3,20 (д, 1Н, 65 0 деТ,Згу), 2,27 (дд, 1Н, 9У-7,3, 13,1гц), 1,44 (с, ЗН), 1,33 (с, ЗН) і 1,32 млн.ч. (м, 1Н).
Е. 4-Аміно-2-йодбензонітрил (753Е)
се » 7 2-Йод-4-нітробензонітрил (1,00г, 3З,бб5ммоль, отриманий у спосіб описаний у |. Мед. Спет. 2000, 43, 70 3344-47), розчинили в ТГФ (20мл) при температурі 602С і механічному перемішуванні. Після цього додали ЕЮН (25мл), а потім водний розчин МНАСІ (0,293г, 548ммоль в 20мл НО). Далі при інтенсивному перемішуванні додали залізний порошок (325меш, 0,815г, 14,б6ммоль). Через 2 годин реакція завершилася. Реакційну суміш охолодили до температури 222С, відфільтрували через целіт і промили Е(ОАс. Після цього суміш концентрували до 720мл, розбавили ЕЮАс (200мл) і промили один раз їн. Маон (50Омл), один раз розсолом (5Омл) і висушили над безводним М950,, отримавши, сполуку 753Е (0,710г) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору.
Додаткова очистка продукту не потребувалася. НРІ С: 9995 при 2.147 хвилини (час витримування) (колонка УМО 505, 4,6бх50мм, елюювання 10-9095 розчином метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 2201ЇЇ). б.
ІЗак-(Зао,4р8,5р,78,7ао)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбен зонітрил (7530)
Суміш сполуки 753Е (1,60г, 7,57ммоль), сполуки 753Е (1,32г, 5,41ммоль), 4 Ангстремні молекулярні сита (2,0г) в диметилацетаміді (8мл) перемішували на масляній бані при температурі 17593 протягом 4год. Утворену сч ов темну суміш охолодили, розбавили ЕАс (5Омл), після цього відфільтрували, видаливши сита, і промили Е(Ас.
Фільтрат розподілили між Е(Ас (5Омл) і водою (75мл). Органічну фазу розділили, промили водою (2х75мл), (8) розсолом (5Омл), після цього розбавили тетрагідрофураном (2О0мл), висушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, отримавши тверду піну. Сирий продукт розтерли в порошок з діетиловим етером (100мл), після цього перемішували протягом 1,5год. Твердий осад зібрали на лійці Бюхнера, після цього ю зр суспендували в діетиловому етері (50мл) і перемішували протягом 1бгод. Утворену тверду речовину знов зібрали на лійці Бюхнера, промили діетиловим етером і висушили у вакуумі (9022), отримавши сполуку 75305 ікс, (67905) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІ С: 9695 при 3.00 хвилини (час витримування) Га (колонка УМО 55 005, 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М (Е5Б): т/2 438,90 МН)". Абсолютну со стереохімію сполуки 75305 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 753С і принципом збереження - конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 754
ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, « 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил (754) 1 - с и о "» о
НО М
Кк Ь, й. Н А (ее) н Н ді Суміш сполуки 751 (85О0мг, 4,01ммоль), 4-Ціано-3-йод-аніліну (975мг, 4,01ммоль), 4а молекулярні сита
Ге») 20 (1,27) в диметилацетаміді (4,5мл) перемішували на масляній бані при температурі 1759 протягом 4год. сп Утворену темну суміш охолодили, відфільтрували, видаливши сита, і промили Е(ЮАс. Фільтрат розподілили між
ЕЮОАс (50мл) і водою (5Омл). Органічну фазу розділили, промили водою (2х50мл), розсолом (25мл), висушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Сирий продукт розчинили в тетрагідрофурані і очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішю 1:4 ацетон/хлористий метилен, отримавши забруднену тверду речовину білого кольору. Забруднений продукт суспендували в діетиловому етері (75мл),
ГФ) перемішували протягом 18Ггод., і зібрали на лійці Бюхнера, отримавши 65Омг (3795) сполуки 754 у вигляді твердої з речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 2.90 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 60 дмлі/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 438,95 |МАНІ". Абсолютну стереохімію сполуки 754 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 751 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 755 б5 се
М п а
Е З ни я
Розчин сполуки 47101 (8Омг, О0,21ммоль), етилізоціанату (ЗОмг, 0,4Зммоль) і 4-диметиламінопіридину (5мг,
О,О4ммоль) в сухому тетрагідрофурані (1мл) нагріли до температури 559 протягом 2год., після цього додатково додали етилізоціанат (ЗОмг) і нагріли протягом ще 2 годин. Додали завершальну порцію ЕЇС (ЗОмг), після чого через 1бгод. реакційну суміш охолодили, концентрували у вакуумі і очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі ЗіОо при елююванні сумішшю 2:11 ЕЮАс/гептан, отримавши 8Омг (86905) 12 сполуки 755 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІС: 9495 при 3,51 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М (Е5Б): т/2 452,29 МН)". Абсолютну стереохімію сполуки 755 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 47101 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 756 о сч
Н о
М 0 (8) ік! - М нн г)
Розчин сполуки 47101ї (8Омг, 0,21ммоль), етилізоціанату (100мг, 1,4ммоль) і 4-диметиламінопіридину (8мг, «о
О,07ммоль) в сухому тетрагідрофурані (2мл) нагріли до температури 6б02С протягом 16 годин, після цього охолодили, додали МеоОН і розчин концентрували у вакуумі. Реакційну суміш очистили за допомогою сч флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 2:11 ЕЮАс/гептан, отримавши 84мг (9090) сполуки 756 (о у вигляді твердої піни білого кольору. НРІ С: 9495 при 3,54 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005,
Зо 4,вхБОмММ, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної - кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 452,34 |МАНІ. Абсолютну стереохімію сполуки 756 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 4710іЇї і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі. « п 757
Ши - - С й . ї» о в. о - : ї (ее) й й Н о А. (7578) (о) 50 СЕ й а
Ше - ц ост о я т хх т АН н
Суміш сполуки 4710 (620Омг, 1,63ммоль), оксид срібла (І) (3,78г, 16,3ммоль), алілйодид (2,74г, 16,3ммоль) 60. У й й й і сухий МесмМм (15мл) швидко перемішували при температурі 75-80 «С протягом 7,5год. Утворену суміш охолодили і відфільтрували через подушку із целіту, промили ЕЮАс. Фільтрат концентрували у вакуумі, і сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на 5» при елююванні сумішшю 1:11 ЕЮдАс/гептан, отримавши 57Омг (8390) сполуки 757а у вигляді склоподібної маси. НРІС: 9695 при 3,72 хвилини (час 65 витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М (Е5): т/2 421,27
ІМ'ННІ",
В. осв, (зло роза 2 ь
ЕЕ т- дн й
До суміші сполуки 757а (85мг, О0,20ммоль), 4-метилморфолін-М-оксиду (2бмг, 0,22ммоль) і ацетону (1,бмл) при кімнатній температурі додали воду (0,4мл) і після цього 2,595 розчину тетраоксиду осмію в трет-бутанолі (17мг, 0,002ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5год., після цього відфільтрували через подушку із флорозилу. Фільтрат концентрували у вакуумі і осад розподілили між ЕТОАс і 1М водним розчином НОСІ.
Органічну фазу розділили, висушили над сульфатом натрію, концентрували у вакуумі, і сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на ЗіОо при елююванні сумішшю 2:1 ацетон/гептан, отримавши сполуку 7578 (52мг, 55906) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 3.11 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 2 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5Б): т/2 455 |МеН)|". Абсолютну стереохімію сполуки 757В визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 4710) і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Ми сч з (о)
Ме а о о он
М 0 Іс)
Я я «со ше -й й й Н сч
До розчину сполуки 757а (45мг, 0,11ммоль) тетрахлориду вуглецю (0,5О0мл), ацетонітрилу (0,бмл) і води со (0,75мл) додали при кімнатній температурі перйодат натрію (94мг, 0,44ммоль) і через декілька хвилин - гідрат |ч- хлориду рутенію(ІІІ) (5Омг, 0,24ммоль). Через ЗО хвилин темну суміш розподілили між хлористим метиленом (2О0мл) і водою (20мл). Суміш відфільтрували, видаливши тверду речовину. Після цього органічну фазу розділили, висушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили за допомогою « флеш-хроматографії на ЗО» при елююванні сумішшю 1:20 Меон/уЕюЮАс, а потім сумішшю 1:5:100 70 НОАс/Меон/ЕюАс, отримавши сполуку 758 (19мг, 3695) у вигляді твердої піни білого кольору. НРІ С: 9995 при - с 3.31 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9090 а водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): -» т/2 437,23 |М-НІ. Абсолютну стереохімію сполуки 758 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 4710і і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі. -| Приклад 759 со Сі
М ю ЗО о (є) 20 Св шк й рази її - дн
До розчину сполуки 47101 (10Омг, О,2бммоль) і триетиламіну (5Омг, О,5О0ммоль) в сухому хлористому метилені (Ф) (Змл), охолодженому на льодяній бані, додали етилхлорформіат (4Омкл, 0,4Оммоль). Реакційну суміш нагріли до
Ге кімнатної температури протягом 2год. і додали додаткову порцію етилхлорформіату (4Омкл), триетиламіну (5Омг), 4-диметиламінопіридину (1Омг, О,О0в8ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 18год. при кімнатній во температурі, після цього розподілили між 25мл Е(Ас і 25мл 1М водного розчину НОСІ. Органічну фазу розділили, промили 1М водним розчином НСЇ (2х25мл), розсолом (1х25мл), висушили (сульфат натрію) і концентрували у вакуумі. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 1:11 Е(ЮдАс/гептан, після цього повторна кристалізація (ЕЮАс/гептан) дали 7бмг (6595) сполуки 759 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 3.85 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х5О0мм, елюювання 65 протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 453,01 |МАНІ|". Абсолютну стереохімію сполуки 759 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 4710) і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 760
ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, 31-2-«4-Хлор-2-метил-3-«трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діо н (7600) се
І шк
НО, М" її їх нн
А. М-(4-Хлор-З-трифторметилфеніл)-2,2-диметилпропіонамід (760А) о дл е
До розчину вироблюваного промисловістю 4-хлор-3-«трифторметил)аніліну (15,0г, 76,7ммоль) у безводному ре ТГФ (200мл), охолодженому до температури 0-59С, додали триетиламін (11,/мл, 84,4ммоль) і після цього півалоїлхлорид (10,4мл, 84,4ммоль) протягом 30 хвилин. Льодяну баню видалили і суміш перемішували при (о) кімнатній температурі протягом 1год. Суміш розбавили етером і відфільтрували. Фільтрат промили водою (двічі) і розсолом, висушили над МазоО), відфільтрували і концентрували. Осад розтерли в порошок с гексаном, а тверду речовину відфільтрували і висушили у вакуумі, отримавши сполуку 760А (20,4г, 9595); М5 (ЕБ): т/2-280 ю зо ІМЯ.
В. М-(4-Хлор-2-метил-3-трифторметилфеніл)-2,2-диметил-пропіонамід (7608) ікс, о сч гін с со м.
Ме СЕЗ
До розчину М-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-2,2-диметилпропіонаміду (2,29г, 8,19ммоль) у безводному ТГФ (25мл), охолодженому до температури 0-52С, повільно додали розчин 1,6М н-бутиллітію в гексані (12,3мл, « 20 19,7ммоль) так, щоб температура реакційної суміші підтримувалася на рівні нижче 5920. Розчин перемішували -о с при температурі 0-59 протягом 1,5год. Додали протягом 20 хвилин розчин йодметану (0,5бмл, 9,01ммоль) в . петролейному етері (2мл), підтримуючи температуру на рівні нижче 59С. Суспензію перемішували при «» температурі 0-53 протягом 1 години і розбавили водою і етером. Водяний шар екстрагували етером, і об'єднані органічні шари промили розсолом, висушили над Моа5О), відфільтрували і концентрували. Осад піддали Хроматографії (силікагель) при елююванні СНоСІ», отримавши сполуку 7608 (1,60г, 6790). М5 ОЕ 5): т/2-294 |М НІ) -і т, со С. 4-Хлор-2-метил-З-трифторметиланілін (760) іме) б 50 сл
СЕ,
М-(4-Хлор-2-метил-З-трифторметилфеніл)-2,2-диметилпропіонамід (1,0г, З,4ммоль) додали до суміші 1:1 о (15мл) концентрованої НСІ і етанолу, нагріли і витримали при температурі кипіння протягом ночі. Реакційну суміш охолодили і концентрували у вакуумі, отримавши тверду речовину жовто-коричневого кольору, котру після іме) цього розподілили між ЕОАс і насиченим МанНсСоО»з. Органічний шар розділили, промили водою, розсолом, висушили (Ма»зО)), відфільтрували і концентрували, отримавши сполуку 760 (0,54г, 769) у вигляді 60о маслянистої твердої речовини коричневого кольору. р.
ІЗа5-(Зао,4 р, ор, 7 р, 7а00)1-2-(4-Хлор-2-метил-3-(трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4, 7-епоксі -1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон (7600)
В герметичну колбу із пірексу додали 4-хлор-2-метил-З-трифторметиланілін (0,1г, 0,48ммоль), сполуку 751 бо (0,15г, 0,72ммоль), ТЕА (0,24г, 0,3Змл, 2,4ммоль), М950, (0,14г, 1,2ммоль) і толуол (0,5мл). Реакційну суміш нагріли в герметичній колбі при температурі 15027 протягом 18год. Охолоджену реакційну суміш розбавили
Ес, відфільтрували, концентрували і очистили за допомогою препаративної ТІ С, використовуючи СНоСі» як елюент, отримавши сполуку 7600 (0,078г, 4095) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІ С: 9095 при 3.26 хвилин (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (ЕБ): т/2 404,01 МЕНІ".
Абсолютну стереохімію сполуки 7600 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 751 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 761
ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао, 31-2-«4-Хлор-2-метил-3-«трифторметилі|феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діо н (761)
Е;
СІ га о розв
Ех Е Е і: н
В герметичну колбу із пірексу помістили сполуку 760 (0,1г, 0,48ммоль), сполуку 752 (0,15г, 0,72ммоль),
ТЕА (0,24г, 0,ЗЗмл, 2,4ммоль), Ма5О, (0,14г, 1,2ммоль) і толуол (0,5мл). Реакційну суміш нагріли в герметичній колбі при температурі 1509 протягом 18год. Охолоджену реакційну суміш розбавили ЕЮАс, в відфільтрували, концентрували і очистили за допомогою препаративної Ті С-хроматографії на 5іО», сч використовуючи СНоСі» як елюент і отримавши сполуку 761 (0,056г, 2990) у вигляді твердої речовини (о) брудно-білого кольору. НРІ С: 9095 при 3.27 хвилин (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти градієнт протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (ЕБ): т/2 403,91 МАНІ". Абсолютну стереохімію сполуки 761 визначали за відомою стереохімією проміжної ю зо сполуки 752 І принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі. іс),
Приклад 762 с з с о о Ї Ше: ч- но -4 й 7 пн А «
НИ - с А. 3-Метоксипіридин-1-оксид (762А) о ;» - - ! й -І і!
Фо
З-Метоксипіридин (20,08г, 209ммоль) розчинили в 1ООмл оцтової кислоті, Додали ЗО95 НьО» (28,Змл, о 275ммоль), і реакційну суміш нагріли і витримали при температурі 702 протягом шести годин. Охолоджену (о) 50 реакційну суміш концентрували, залишок розчинили в СНоСі» і перемішували протягом ночі з 20г твердого сп карбонату калію. Суміш відфільтрували і концентрували, отримавши сполуку 762А (25,2г, 10090) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору, котру піддали "Н ЯМР-аналізу і перенесли на наступну стадію.
В. 2-Ціано-3-метоксипіридин (7628) -к о о ие
По) М сн
З-Метоксипіридин-1-оксид (25,2г, 209ммоль) розчинили в ацетонітрилі (2бО0мл), Додали триметилсилілціанід 6о (66,35г, 6б9ммоль) і триетиламін (45,13г, 44бммоль), і реакційну суміш нагріли і витримали при температурі кипіння протягом ночі. Охолоджений розчин концентрували у вакуумі, отримавши тверду речовину коричневого кольору, котру розподілили між СНоСі» і ЗМ Ма»СО»з. Органічний шар розділили, промили розсолом, висушили (Мо95О,), відфільтрували і концентрували у вакуумі. Осад очистили за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи 1:1 Е(ОАс/гексан як елюент. Сполуку 762В виділили (17,63г, 63905) у вигляді твердої речовини 65 світло-жовтого кольору. НРІС: 96,296 протягом 1,37 хвилини (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (Е5): т/: 134,88 МАНІ".
С. 2-Ціано-3-метокси-5-нітропіридин (762С) шо й й
СМ
2-Ціано-3-метоксипіридин (17,63г, 131,4ммоль) розчинили в СНьЬСІі» (400мл) і охолодили на льодяній бані.
Нітрат тетрабутиламонію (52,02г, 170,вммоль) і трифтороцтовий ангідрид (35,88г, 170,8ммоль) розчинили в 200мл СНЬСІ» і додали слабким потоком через приливну лійку. Суміш нагріли до температури 239 і перемішували протягом боОгод. Після цього реакційну суміш перемішували протягом 1 години с насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар розділили, промили розсолом, висушили (Мазо),), відфільтрували, концентрували у вакуумі, і очистили за допомогою колоночної хроматографії із силікагелем, використовуючи СНоСіо як елюент і отримавши сполуку 762 (18,07г, 7995) у вигляді кристалічної твердої т речовини світло-жовтого кольору. НРІ С: 10095 при 1.67 хвилин (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (Е5): т/2 179,93 (МАНІ.
Юр. 5-Аміно-2-ціано-3З-метоксипіридин (7620) тер
М том 2-Ціано-3-метокси-5-нітропіридин (1,0г, 5,бммоль) розчинили в суміші 1:11 Е(ФАсС/АсоОнН (1Омл) і нагріли до сч ре температури 652С, Додали залізний порошок (1,61г, 28ммоль, 325меш), і суміш перемішували протягом двох годин. Суміш відфільтрували через целіт, і фільтрат концентрували у вакуумі. Осад розподілили між ЕОАс і (о) насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар розділили, промили розсолом, висушили (Ма5оО)), відфільтрували і концентрували. Осад очистили за допомогою препаративної ТС на 5іО», використовуючи
СНоСІ» як елюент і отримавши сполуку 7620 (0,805г, 9795) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. ю зо НРІ С: 10095 при 1,31 хвилини (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (Е5Б): т/2149,990..ЦКФФ
ІМЕНІ". с
Е. (762Е) 5-Аміно-2-ціано-3-метоксипіридин (0,1г, О,б/ммоль), 4 Ангстрем молекулярні сита (0,4г), сполуку 751 со (0,142г, О,б7ммоль) і М,М-диметилацетамід (0,б7мл) об'єднали в герметичній колбі із пірексу, нагріли і ч- витримали при температурі 17092 протягом 71 години. Охолоджену реакційну суміш розбавили ЕЮАс і відфільтрували. Фільтрат промили тричі сумішю 1:11 насичений розчин МН.Сі/вода і після цього розсолом.
Фільтрат висушили над Ма»зО,, відфільтрували, концентрували і очистили за допомогою препаративної ТІ С, використовуючи суміш 4:1 хлороформ/ацетон як елюент і отримавши сполуку 762Е (0,062г, 2790) у вигляді « твердої речовини білого кольору. НРІ-С: 94965 при 1.85 хвилини (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9095 (РОЗУ с водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом а на 220нм. М5 (Е5): т/2 344,02 МАНІ". Абсолютну стереохімію сполуки 762Е визначали за відомою стереохімією "» проміжної сполуки 751 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 763 - і ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао, со 31-5-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-3-"-трифторметил)-2-піридинкарбо нітрил (76ЗЕ)
Фу а, 7 о сл | о
М М Он 59 т х е о й Я з А. 3-Бромпіридин-1-оксид (763А)
СУ
60 «2 ї в5 З-Бромпіридин (11,0б6г, 7Оммоль), 3095 НьО» (14мл, 140ммоль) і триоксоренійметил (0,035г, 0,14ммоль) додали до 28мл СНеоСі» і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додали 25мг порцію діоксиду марганцю, і реакційну суміш перемішували, поки не закінчувалося виділення кисню («год.). Органічний шар розділили, промили розсолом, висушили над МазО,), відфільтрували і концентрували у вакуумі, отримавши сполуку 67ЗА (9,84г (8195) у вигляді масла жовтого кольору.
В. 3-Бром-2-ціанопіридин (7638) ва б 70 З-Бромпіридин-1-оксид перетворили на сполуку 763В, як описано в Прикладі 7628. Сирий продукт очистили за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи СНоСіо як елюент і отримавши сполуку 7638 (6б,6ба4г, 6595) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. Продукт аналізували за допомогою "Н ЯМР.
С. 3-Бром-2-ціано-5-нітропіридин (763С) шов
М тсм
З3-Бром-2-ціанопіридин перетворили на сполуку 763С як описано в Прикладі 762С. Сирий продукт очистили за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи 2095 водний розчин гексану/СНоСі»о як елюент і отримавши сполуку 763С (1,27г, 1695) у вигляді твердої речовини брудно -білого кольору. Продукт аналізували за допомогою "Н ЯМР.
Ор. 2-Ціано-5-нітро-З-трифторметилпіридин (7630)
М СМ о
З3-Бром-2-ціано-5-нітропіридин (0,23г, їммоль) розчинили в ДМФА (Змл). Додали йодид меди (0,023Гг, 0,12ммоль) і метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (0,1г, О,бммоль). Реакційну суміш нагріли і витримали при температурі 8023 протягом 7год. Додали ще метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (0,08г, 0,25мМмоль) і о нагрів при температурі 80 «С продовжували протягом ще 8год. Охолоджену реакційну суміш вилили у воду, Ге) отримавши темне масло. Воду злили, масло розчинили в Е(Ас і промили водою і розсолом. Органічний шар висушили над МазО,, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою хроматографії с на силікагелі, використовуючи СНоСіо як елюент для сполуки 7630 (0,065г, 4390), котру одержали у вигляді о масла жовтого кольору. НРІ С: 9095 при 2.09 хвилин (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9095 водним
Зо розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на - 22Онм.
Е. 5-Аміно-2-ціано-3-трифторметилпіридин (76ЗЕ) нє ра « с см :з» 2-Ціано-5-нітро-3-трифторметилпіридин (0,065г, О,Зммоль) привели у взаємодію аналогічно описаному в
Прикладі 7620, отримавши в результаті цільову сполуку 763Е (0,046г, 82905) у вигляді забарвленої в золотистий колір твердої речовини після розтирання в порошок з етером. НРІ С: 10095 при 2.07 хвилин (колонка УМО 55 -1 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0.2906 фосфорної кислоти, з градієнтом со протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (Е5): т/2 187,82 МАНІ".
Е. ка ІЗак-(Заю,4р8,5р, 78, 7ао)1-5-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3-«трифт
Ф 50 орметил)-2-піридинкарбонітрил (76ЗЕ) 5-Аміно-2-ціано-З-трифторметилпіридин (0,044г, О0,24ммоль) привели у взаємодію зі сполукою 752 (0,087г, сп 0,41ммоль) згідно зі способом синтезу сполуки 762. Сирий продукт очистили за допомогою препаративної
ТІ С-хроматографії на 5іО», використовуючи 1595 водний розчин ацетону/СНСЇІз як елюент і отримавши сполуку 763 (0,058г, 6590) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІ С: 92905 при 2,58 хвилин (колонка УМС
ЗО 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, з градієнтом о протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (Е5): т/2 382,33 |МАНІ|". Абсолютну стереохімію сполуки 763Е визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 752 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна їмо) стереохімія ілюстрована на фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 764 60 ІЗа5-(Зао,4рф,5р, 78, 7ао, 31-5-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-3-"-трифторметил)-2-піридинкарбо нітрил (764) б5 п ще п М т, '? ї
ЕН
НН
70 5-Аміно-2-ціано-З-трифторметилпіридин (0,2г, 1,07ммоль) привели у взаємодію зі сполукою 751 (0,386Гг, 1,82ммоль) згідно зі способом, описаним в Прикладі 76З3Е. Сирий продукт очистили за допомогою препаративної
ТІ С-хроматографії на 5іО», використовуючи 1595 водний розчин ацетону/СНСЇІз як елюент і отримавши сполуку 764 (0,293г, 72905) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІ С: 9295 при 2,58 хвилин (колонка УМО 5 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, з градієнтом 7/5 протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (Е5): т/2 382,23 |МАН)". Абсолютну стереохімію сполуки 764 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 751 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 765 (7650)
І о о сч зв К-- те ОН о ї 1: - о Ай Н
А. 2-Гідрокси-3-йод-5-нітропіридин (765А) юю о І «со
Ше ог й
М он со 2-Гідрокси-5-нітропіридин (7,0г, ЗХОммоль) суспендували в 100мл 2095 сірчаної кислоти і після цього піддали чн обробці йодатом калію (4,2г, 19,бммоль), розчиненим у їОмл води. Суміш нагріли до температури 1002С, їі до неї по краплях, протягом 1 години додали йодид калію (8,0г, 48,2ммоль), розчинений в 20мл води. Реакційна суміш набула криваво-червоного кольору, і утворився осад. Через 0,5 години реакційну суміш охолодили і відфільтрували. Тверду речовину перемішували протягом 15 хвилин з 1095 розчином мета-бісульфіту натрію, « відфільтрували, промили водою і висушили при температурі 809 протягом ночі під вакуумом, отримавши 2 с цільову сполуку 765А (12,32г, 9295) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Продукт аналізували за . допомогою "Н ЯМР. "» В. 2-Хлор-3-йод-5-нітропіридин (7658) вд !
В я со ІК! СІ 2-Гідрокси-3-йод-5-нітропіридин (2,55г, 9,5ммоль), пентахлорид фосфору (2,60г, 12ммоль) і оксихлорид о фосфору (2мл) об'єднали в колбі в атмосфері азоту і нагріли до температури 140922 протягом 45 хвилин. (о) 50 Охолоджену реакційну суміш вилили на лід, отримавши тверду речовину, котру розподілили між СНеосі» і сп водою. Органічний шар розділили, промили розсолом, висушили (Моа5О,)), відфільтрували, і розчинник видалили у вакуумі, отримавши сполуку 7658 (2,25г, 8390) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 98,596 протягом 2,75 хвилин (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 22Онм. 59 С. 5-Аміно-2-хлор-3-йодпіридин (7653) о тес т т во М с 2-Хлор-3-йод-5-нітропіридин (0,25г, О,8в8ммоль) привели у взаємодію с порошковим залізом (0,25г, 4,4ммоль) згідно зі способом, описаним в Прикладі 7620. Після видалення розчинника у вакуумі отримали сполуку 7650 (0,172г, 7790). у вигляді твердої речовини золотисто-жовтого кольору. НРІ С: 10095 при 2.32 хвилин (колонка УМО 5 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, з градієнтом 65 протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (Е5): т/2 255,03 МАНІ". 0. (7650)
5-Аміно-2-хлор-3-йодпіридин (0,06г, О0,24ммоль) і сполуку 752 (0,085г, О4ммоль) привели у взаємодію, як описано в Прикладі 762Е. Сирий продукт, отриманий після обробки, очистили за допомогою препаративної
ТІ. С-хроматографії на 5105, використовуючи суміш 1095 ацетон/СНСІз як елюент і отримавши сполуку 7650 (0,067г, 62905) у вигляді піни брудно-білого кольору. НРІ С: 9595 при 2.65 хвилини (колонка ММС 55 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (Е5): т/2 448,96 МАНІ. Абсолютну стереохімію сполуки 7650 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 752 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі. 70 Приклад 766
ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао, 31-2-«4-Хлор-3-«(трифторметил)піридиніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон (7662) се й ! в
М
Шон
ТЕ т пе: Ма
А. 2-Хлор-5-нітро-З-трифторметилпіридин (766А)
ОМ ле ОК сч | о (Я 2-Хлор-3-йод-5-нітропіридин (1,0г, З3,5ммоль), метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)ацетат (0,35г, 1,82ммоль) ії йодид міді (0,083г, 0,44ммоль) привели у взаємодію в ДМФА (1Омл) згідно зі способом, описаним в Прикладі юю 7630. Сирий продукт очистили за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи 3095 СНоСіо/гексан як елюент і отримавши сполуку 766А (0,278г, 3595) у вигляді безколірного масла. Продукт аналізували за ї-о допомогою "Н ЯМР і "?Е ЯМР. с
В. 5-Аміно-2-хлор-3-трифторметилпіридин (7668) со тер | і - ти
ГК Сак 2-Хлор-5-нітро-З-трифторметилпіридин (0,16г, О,б8ммоль) і залізний порошок (0,2г, 3,42ммоль, 325меш) « привели у взаємодію, як описано в Прикладі 7620. Очистка сирого продукту за допомогою препаративної
ТІ С-хроматографії, використовуючи 1096 ефир/СНьЬСІ» як елюент дала сполуку 7668 (0,098г, 7390) у вигляді - с твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 8995 при 2,52 хвилин (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9090 ч» водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом " на 220нм. М5 (Е5): т/з: 197,01 МАНІ". с.
ІЗак-(Зао,4р,5р,7р, 7 ао.)1-2-(4-Хлор-3-(трифторметил)піридиніл)гексагідро-о-гідрокси-4,7-диметил-4, 7-епоксі-1 і Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон (766С)
Ге | 5-Аміно-2-хлор-З-трифторметилпіридин (0,045г, 0,2Зммоль) і сполуку 751 (0,085г, О4ммоль) привели у взаємодію, як описано в Прикладі 762Е. Після обробки сирий продукт очистили за допомогою ді препаративної-ТІ С, використовуючи суміш 1095 ацетон/СНСІз як елюент і отримавши сполуку 766С (0,038Гг,
Ге») 20 4290) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІ С: 10095 при 2.92 хвилини (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 сл хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (Е5): т/2 391,06 МАНІ". Абсолютну стереохімію сполуки 766С визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 751 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 767
Ф) іме) о о 60 Н
Бі
НИ
65 5-Аміно-2-хлор-3-йодпіридин (0,06г, О0,24ммоль) і сполуку 752 (0,085г, О4ммоль) привели у взаємодію, як описано в Прикладі 762Е. Сирий реакційний продукт очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії,
використовуючи суміш 2095 ацетон/СНеСїіІз як елюент і отримавши сполуку 767 (0,061г, 5895) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 10095 при 2.64 хвилин (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 22Онм. МБ (ЕБ): т/2 449,02 МАНІ". Абсолютну стереохімію сполуки 767 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 752 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 768
ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, 70... )31-2-(4-Хлор-3-«(трифторметил)пиридиніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксі-1 Н-ізоіїндол-1,3(2Н)діон (768)
І о З ге
М но 7-х -
НИ б-Хлор-5-трифторметил-піридин-3З-іламін (0,045г, 0,2Зммоль) і сполуку 752 (0,085г, О,4ммоль) привели у взаємодію, як описано в Прикладі 762Е. Сирий продукт очистили за допомогою препаративної
ТІ. С-хроматографії на 5105, використовуючи суміш 1095 ацетон/СНСІ» як елюент і отримавши сполуку 768 (0,048г, 5495) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 2.91 хвилини (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом4 СМ 29 хвилині моніторингом на 220нм. М5 (Е5): т/2 391,21 МАНІ". Абсолютну стереохімію сполуки 768 визначали за Го) відомою стереохімією проміжної сполуки 752 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 769
ІС)
М «со сн сч се М ОН с і г і -
ЩЕ ц нн
А. 5-Аміно-3-бром-2-ціанопіридин (769А) « чо НМ я Ві - с :» Мом
З-Бром-2-ціано-5-нітропіридин (0,4г, 1,75ммоль) і залізний порошок (0,51г, 8,8ммоль, 325меш) привели у взаємодію, як описано в Прикладі 7620. Сиру тверду речовину, отриману розтиранням в порошок с етером, -і очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії на 5іО», використовуючи 4:11 СНоСіо/ефир як елюент і отримавши сполуку 769А (0,16г, (6595) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІ С: 10095 при 1,77 бо хвилини (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної ко кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (Е5): т/2 197,93 (МАНІ".
В. (7698)
Ф 5-Аміно-3-бром-2-ціанопіридин (0,06бг, О,Зммоль) і сполуку 752 (0,096г, О0,45ммоль) привели у взаємодію, як сл описано в Прикладі 762Е. Сирий продукт очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії на 5іО», використовуючи суміш 2095 ацетон/СНСїІз як елюент і отримавши сполуку 7698 (0,036г, 3095) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІ С: 10095 при 2.29 хвилин (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом о на 220нм. М5 (Е5): т/2 393,33 МАНІ". Абсолютну стереохімію сполуки 7698 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 752 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на фігурі, ко наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 770 60 б5
Не у се 2 о
М
Н іхея че !
Н І В
Н
5-Аміно-3-бром-2-ціанопіридин (0,06бг, О,Зммоль) і сполуку 751 (0,096г, О0,45ммоль) привели у взаємодію, як описано в Прикладі 762Е. Сирий продукт очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії на 5іО», використовуючи суміш 2095 ацетон/СНСїіІз і отримавши сполуку 770 (0,038г (3195) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІ С: 99.295 протягом 2.28 хвилин (колонка ХМС 55 005) при елююванні 10-9090 75 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (Е5): т/2 392,27 МІ". Абсолютну стереохімію сполуки 770 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 751 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 771
Е но г Ї о т он сч
Е о
КЕ й на
А. З3-Фторпіридин-1-оксид (771А) ю
Е
СГ с - с і. Я
Ї со , . Що ї-
З-Фторпіридин (9,71г, 10О0ммоль), 3095 НО» (20мл, 200ммоль) і триоксоренійметил (0,13г, О,бммоль) привели у взаємодію в 40мл СНьоСІ» згідно з аналогічним способом, описаним у Прикладі 760С. Фільтрування і концентрування розчинника у вакуумі дали сполуку 771А (8,79г, 7890) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. « 20 В. пар тр тридин (7718) ш-в с і ех ;» -
М ІК
З-Фторпіридин-1-оксид (10,0г, 88,4ммоль), триметилсилілціанід (26,32г, 265,3ммоль) і триетиламін (17,89Гг, - 177ммоль) привели у взаємодію в 9Омл ацетонітрилу, використовуючи спосіб, описаний в Прикладі 7628.
Очистка сирого продукту за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи СНоСі» як елюент, дала со сполуку 7718 (7,5г, 7090) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. з б. 2-ціано-З-фтор-5-нітропіридин (771С) ом Е (о) 50 в сл не
СЯ
2-Ціано-З-фторпіридин (6,5г, 53,2ммоль), нітрат тетрабутиламонію (21,07г, 69,2ммоль) і трифтороцтовий ангідрид (14,53г, 69,2ммоль) привели у взаємодію в 245мл СНоСі», використовуючи спосіб, описаний в Прикладі
Ге! 7626. Очистка сирого продукту за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи 2095 водний розчин гексану/СНоСі» дала сполуку 771С (0,12г, 1,395) у вигляді масла жовтого кольору. де Юр. 5-Аміно-2-ціано-3-фторпіридин (7710)
ЩІ Е
6о | 5 її
СМ
2-Ціано-3-фтор-5-нітропіридин (0,12г, 0,72ммоль) і залізний порошок (0,21г, З3,бммоль, 325меш) привели у 65 взаємодію в 1:11 ЕЮАс/АсонН (10мл), використовуючи спосіб, описаний в Прикладі 7620. Розтирання в порошок сирого продукту з етером дало сполуку 7710 (0,093г, 9495) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
НРІС: 9995 при 1.27 хвилини (УМО 55 005 колонка) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (ЕБ):т/2 138,02
ІМАНІ.
Е. (771Є) 5-Аміно-2-ціано-3-фторпіридин (0,45г, О,3Зммоль) і сполуку 752 (0,104г, О049ммоль) привели у взаємодію в 0О,ЗЗмл диметилацетаміду, використовуючи спосіб, описаний в Прикладі 762Е. Сирий залишок очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії, використовуючи суміш 2095 ацетон/СНеСїз як елюент і отримавши на виході сполуку 771Е (0,026бг, 2395) у вигляді твердої речовини блідо--ервоного кольору. НРІ С: 90,2965 70 протягом 1.97 хвилини (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (Е5): т/2 332,2 МАНІ".
Абсолютну стереохімію сполуки 771Е визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 752 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 772 о І Ше нт
М
НИ
А. 2-Ціано-3-метил-5-нітропіридин (772А) сч о М о 2 -- ! ши сим ою зо Вироблюваний промисловістю 2-ціано-З-метилпіридин (2,3бг, 20ммоль), нітрат тетрабутиламонію (б6,7г, 22ммоль) і трифтороцтовий ангідрид (4,20г, 20ммоль) привели у взаємодію в ббмл СНоСі», використовуючи ісе) спосіб, описаний в Прикладі 7628. Очистка сирого продукту за допомогою хроматографії на силікагелі, с використовуючи 2095 водний розчин гексану/СНоСі» як елюент, дала сполуку 772А (1,05г (3295) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. со
В. 5-Аміно-2-ціано-3-метилпіридин (7728) ї- і см ч 2-Ціано-3-метил-5-нітропіридин (0,2г, 1,2З3ммоль) розчинили в бмл 9095 етанолу, і додали хлорид кальцію - с (0,07г, О,б4ммоль), а після цього - залізний порошок (0,62г, 11,їммоль, 325меш). Гетерогенну суміш а перемішували протягом 1 години. Суміш відфільтрували через целіт і концентрували, отримавши сполуку 7728 ,» (0,13г, 8190) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору.
С. (7725) 5-Аміно-2-ціано-З3-метилпіридин (0,067г, О,бммоль), сполуку 20А (0,103г, 0,5Зммоль), Ма5О, (0,15г, -і 1,25ммоль), триетиламін (0,25г, 2,5ммоль) і їмл толуолу об'єднали в герметичній колбі, нагріли і витримали бо при температурі 1459 протягом 1бгод. Охолоджену суміш розбавили СН Сі», відфільтрували і очистили за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш 595 етер/СНосСіо як елюент і отримавши сполуку ко 7720 (0,055г, 35905) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІ С: 10095 при 2.49 хвилини (колонка бо 50 МХМСс 55 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (Е5): т/2 312,2 МАНІ". сл Приклад 773 со Ї о (Ф) я, м М ю ; жк бо ни
А. 2-ціано-3,4-диметил-5-нітропіридин (77ЗА) б5 ни що
М си 2-Ціано-3-метил-5-нітропіридин (0,33г, 2ммоль) розчинили в 1Омл ТГФ і охолодили на бані сухий лід/ацетон в атмосфері азоту. Через шприц додали метилмагнійбромід (1,3Змл, 4ммоль) протягом п'яти хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 2год. при температурі -702С. Додали ЮБО (0,068г, Зммоль) в 7мл ТГФ і суміш то нагріли до температури 2520. Розчинник видалили у вакуумі і осад очистили за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи СНосСіо як елюент і отримавши сполуку 77ЗА (0,15г, 4296) у вигляді масла червоного кольору.
В. 5-Аміно-2-ціано-3,4-диметилпіридин (7738)
НИ че
Ще суч 2-Ціано-3,4-диметил-5-нітропіридин (0,15г, О,85ммоль), хлорид кальцію (0,05г, 0,42ммоль) і залізний порошок (0,44г, 7,8ммоль, 325меш) привели у взаємодію, як описано в Прикладі 7728. Очистка сирого продукту за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи 1:11 ефир/СНоСіІ» як елюент, дала сполуку 7738 (0,054г, 5096) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
С. (773С) сч 29 5-Аміно-2-ціано-3,4-диметилпіридин (0,05г, 0,34ммоль) і сполуку 20А (0,1г, О, ммоль) привели у взаємодію, Ге) як описано в Прикладі 772С. Сирий продукт, отриманий після фільтрування через целіт, очистили за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи 1095 ефир/СНоЬСіо як елюент і отримавши сполуку 773 (0,33Гг,
ЗОУо) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 9095 при 2,58 хвилини (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 що хвилині моніторингом на 220нм. М5 (Е5): т/2 326,22 МАНІ. (Се)
Приклад 774 сч
Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил і с з ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, М 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-"-триФторметил)бензонітрил (774ВІ і 7748Р)
СЕ, « ю Ме о о - с о Н о
І» М
І с Ве
А.
Со ІЗзак-(Зао,4р8,5р, 78,7 ао)1-4-(5-((1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епокс ко і-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-"-трифторметил)бензонітрил і
ФО 20 |За5з-(Зао,4р,58,7 ВД, 7 ао.)1-4-(І5-((1,1-Диметилетил)диметилсилілі|оксі|октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епокс і-2Н-ізоіндол-2-ілІ-2-"-трифторметил)бензонітрил (774АЇ і 774АЇЇ) сл се
М й о о о (Ф) М н н щ їмо) і ся і: о А бтве отв5бб /йе бо н й нл
Рацемічну сполуку 222С розділили на енантіомери за допомогою хіральної препаративної НРІС з нормальною фазою (СНІКАЇ РАК АЮ 5х 5Осм колонка; елюювання 795 ЕН в гексані (ізократичне) при
БОмл/хв.), отримавши сполуку, котра вимивається швидше 774АЇ (18 хвилин), і сполуку, котра вимивається більш повільно 774ДАЇЇ. б5 В.
ІЗак-(Заю,4р8,5р, 78, 7ао)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифт орметил)бензонітрил і
ІЗаз-(Зао,4р8,58,7Д8,7ао)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифт орметил)бензонітрил (7748ВІ і 774ВІЇ)
Сполуки 774АЇ і 774Аїї (0,12г, О0,25ммоль) відокремлено розчинили в 2мл ТГФ і додали 2мл суміші 1090 неумеон, і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додали насичений розчин бікарбонату натрію і Е(Ас, і органічний шар розділили, промили розсолом, висушили (Ма»зО)), відфільтрували і концентрували у вакуумі, отримавши сполуку 774Ві (0,084мг, 88965) і сполуку 774Вії (0,076г, 8290). у вигляді твердої речовини білого кольору. Сполука 774Ві: НРІ С: 10095 при 2.89 хвилини (колонка ХМС 55 005) при 70 елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. МБ (ЕБ5): т/72 381,19 МАНІ. Сполуку 774Вії: НРІС: 10095 при 2.89 хвилин (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (Е5): т/2 381,16 (МАНІ". Абсолютну стереохімію сполук 774ВІі і 774Вії не визначали. Хотя кожное сполуку являє собою один антипод, показанние номенклатура і 75 структура не отражают абсолютну стереохімію сполуки.
Приклад 775 (775Б) а о о ж сч
Н Н о
А. З3-Хлорпіридин-1-оксид (775А)
С
Ме.
І ю -
М «со і: х
Вироблюваний промисловістю З-хлорпіридин (11,36г, 100ммоль) розчинили в бОмл оцтової кислотіі додали 00 3096 пероксид водню (15мл). Реакційну суміш нагріли до температури 702С і витримали при цій температурі м протягом 1бгод. Охолоджену реакційну суміш розбавили хлороформом і змішали з твердим карбонатом калію.
Суміш відфільтрували, а розчинник видалили у вакуумі, отримавши сполуку 775А (10,21г, 7990) у вигляді масла жовтого-зеленого кольору.
В. 3-Хлор-2-ціанопіридин (7758) « ти З с | р ;» см
З-Хлорпіридин-1-оксид (2,59г, 20Оммоль), триметилсилілціанід (5,95г, бОммоль) і триетиламін (4,О5г, 4Оммоль) об'єднали в 40мл ацетонітрилу і привели у взаємодію, як описано в Прикладі 763А. Розчинник -І видалили у вакуумі, а залишок розподілили між СНоСі» і ЗМ карбонатом калію. Органічний шар розділили, промили розсолом, висушили (Ма5О)) і концентрували у вакуумі. Очистка сирого продукту за допомогою бо хроматографії на силікагелі, використовуючи 595 ефир/СНоСІ»о як елюент, дала сполуку 7758 (1,84г, 67905) у ка вигляді твердих кристалів білого кольору. НРІ С: 10095 при 1.64 хвилини (колонка УМО 55 005) при елююванні
Ф 5010-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (Е5): т/2 139,0 МАНІ". сл С. 3-Хлор-2-ціано-5-нітропіридин (77552)
СІ
ТсХ 52 -Е о М сю
З-Хлор-2-ціанопіридин (1,75г, 12,7ммоль), нітрат тетрабутиламонію (5,02г, 16,5ммоль) і трифтороцтовий ко ангідрид (3,15г, 15ммоль) об'єднали в ббмл СНоСі» і привели у взаємодію, як описано в Прикладі 7620. Сирий продукт очистили за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи СНоСі» як елюент і отримавши бо сполуку 775С (0,43г, 1695) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
Ор. 5-Аміно-3-хлор-2-ціанопіридин (7750) тро я бо М см
З-Хлор-2-ціано-5-нітропіридин (0,35г, 1,Оммоль), залізний порошок (0,5бг, ТОммоль, 325меш) і хлорид кальцію (0,06г, О,55ммоль) об'єднали в 1Омл 9095 етанолу і були приведені у взаємодію, як описано в Прикладі 7728. Очистка сирого продукту шляхом хроматографії на силікагелі, використовуючи 1095 ефир/СН 2Сіо як елюент, дала сполуку 7750 (0,14г, 4395) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. НРІ С: 95,590 протягом 1.69 хвилин (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (Е5): т/2 154,03 МАНІ".
Е. (775Е) 5-Аміно-3-хлор-2-ціанопіридин (0,05г, 0,3Зммоль) і сполуку 20А (0,07г, 0,3бммоль) привели у взаємодію, як 70 описано в Прикладі 7720. Сирий продукт, отриманий після обробки, очистили за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш 595 етер/СНьЬСі» і отримавши сполуку 775Е (0,054г, 5090) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІ С: 97,695 при 2.86 хвилини (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм. М5 (Е5): т/2 332,16 (МАНІ.
Приклад 776
Го
ЕВ; о
Над М я І
ТВ не
До прозорого розчину сполуки 74101 (190мг, О,5ммоль) у безводному діоксані (3З,5мл) додали реагент Бургеса сч (14З3мг, О,бммоль) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Після перемішування суміші при кімнатній о температурі протягом 70 хвилин додали дихлорид біс(циклопентадіетил)титану (137мг, 0,55ммоль).. Суміш перемішували при температурі 1002 протягом 1 дня, після чого охолодили до кімнатної температури.
Додали НО і насичений розчин КНБЗО,. Суміш екстрагували ЕЮАс (тричі). Об'єднані екстракти висушили над ю 20 Ма»зО) і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю ЕЮдАс/гептан (градієнт від 1:4 до 1:0 відношення) дала сполуку 776 (17Омг, 7490) у вигляді (Се) склоподібної твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 9995 при 3.27 хвилини (час витримування) (УМО 55 сч
О005-А колонка 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 458 |М-НІ. Абсолютну стереохімію со
Зв сполуки 776 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 74101 і принципом збереження конфігурації. ч-
Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 777 й- «
Мо. й
Ї о о ші "» : 7 ж н пн - А. Піразоло!|1,5-|Іпіридин-4-карбонової кислоти етиловий естер (777а) со СООБ: то й Фе гх
Ф -М сл До прозорого розчину етилового естеру 2-метилнікотинової кислоти (50,6г, ЗОбммоль) у безводному хлористому метилені (200мл) порціями, при температурі 02С, додали О-мезитиленсульфонілгідроксиламін (7Зг,
З37ммоль, отриманий у відповідності до методики, описаної в |(Кгайзе; 9У.., Зупіпевів 1972, 140). Утвореній 29 розчин перемішували при температурі 02С протягом 15 хвилин і після цього при кімнатній температурі протягом
ГФ) 1 години. Концентрування під зниженим тиском дало тверду речовину жовтого кольору. Після цього тверду т речовину розчинили у безводному ДМФА (300мл), додали М,М-диметилформаміддиметилацеталь (122мл, 918ммоль) при температурі 00. Суміш перемішували при температурі 02 протягом 15 хвилин і після цього - при температурі 9092 протягом Згод. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, змішали с Но бо (200мл) і екстрагували ЕБО (3Х18Омл). Об'єднані органічні розчини промили послідовно розсолом (5Омл), Ін. розчином НСЇ (5Омл) і розсолом (5Омл) і висушили над Ма»зО,). Після фільтрування через 5ІО 5 колонку, котру після цього елюювали 3095 Е(ОАс в гептані, одержали сполуку 777а (43,3г, 7495) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 80905 при 3.20 хвилини (час витримування) плюс 2095 відповідний метиловий естер при 65 2.83 хвилини (час витримування) (УМО 55 0О05-А колонка 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5):
т/х2 191 МАНІ".
В. Піразолі1,5-Іпіридин-4-карбонова кислота (7778) сон ай сті
До перемішуваної суміші естеру піразол(|1,5-Іпіридин-4-карбонової кислоти (35,1г, 185ммоль), КОН (85905, 70. 25г, З'Хммоль) і МеонН (200мл), охолодженої до кімнатної температури на водяній бані, повільно додали. Но.
Утворену реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год. і після цього концентрували під зниженим тиском, видаливши МеонН. До залишку додали мінімальну кількість НО, отримавши прозорий розчин, котрий після цього підкислили до значення рН 1 при температурі 0 «С за допомогою розчину НОСІ (концентрована НОСІЇ, 11мл; 5н. НСІ, 1Омл, після цього 2н. і їн. НСІ). Після нагрівання на паровій бані, суміш 75 охолодили. Тверду речовину відфільтрували, промили НО і висушили у вакуумі, отримавши сполуку 777В (29Гг, 9790) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 10095 при 2.14 хвилини (час витримування) (УМО 55
О005-А колонка 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 163 (МАНІ.
С. 7-Йод-піразолі1,5-Іпіридин-4-карбонова кислота (777)
НН ча хе сч о
До перемішуваної суспензії піразоліІ1,5-Іпіридин-4-карбонової кислоти (29г, 179Уммоль) у безводному ТГФ (100Омл), охолодженої до температурі 09С, додали розчин гексаметилдисилазиду літію (1М в ТГФ, 200мл, 200ммоль). Після цього суміш перемішували при температурі 02С протягом З0 хвилин і додали додатково розчин ю зо ЩНМОЗз (ІМ в ТГФ, 320мл, 320ммоль) при температурі -42С. Після цього суміш перемішували протягом 10 хвилин і додали порціями йод (55г, 215ммоль). Далі реакційну суміш перемішували при температурі -42С протягом о 1,5год., при кімнатній температурі протягом 1 години, а після цього охолодили до температури 09С. Додали С розчин НОЇ (5М, 4Омл) і розчин Маз2О»з (10г в 40мл НО). Суміш перемішували при температурі 09С протягом 30 со хвилин і після цього концентрували під зниженим тиском. Решту суміші змішали з насиченим розчином МансСо»з (100мл), етиловим етером (15О0мл) і НьО (13Омл). Етерний розчин розділили і екстрагували НоО (БОмл). ї-
Об'єднані водні розчини промили етиловим етером (150мл), підкислили до рН 1 за допомогою насиченого розчину КНЗО,, нагріли на паровій бані і після цього охолодили. Тверду речовину відфільтрували, промили НО і висушили, отримавши сполуку 777С (50г, 9795) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 10095 при « 2.88 хвилини (час витримування) (УМО 55 0О05-А колонка 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): о) с т/2 289 МАНІ". "» Ор. (7-Йод-піразолі1,5-Іпіридин-4-іл)-карбамінової кислоти, трет-бутиловий естер (7770) я
МНВвос пкт т й (ее) "М іме)
Ге») 20 До прозорого розчину / 7-йод-піразоліІ1,5-Іпіридин-4-карбонової кислоти (234г, 81,2ммоль) (« діізопропілетиламіну (ббмл) у трет-бутанолі (250мл) і безводному толуолі (200мл) додали сл дифенілфосфорилазид (25мл, 114ммоль) в атмосфері аргону. Після цього суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, температуру повільно підвищували до 90 9С. Суміш перемішували при температурі 902 протягом ночі і концентрували під зниженим тиском, видаливши розчинники. Осад розподілили 99 між Е6ЮДдс (200мл) і розчином Маон (2М, 75мл). Водний розчин розділили і екстрагували за допомогою ЕЮАс
ГФ) (100мл). Об'єднані органічні розчини промили розчином МаонН (їн., 7бмл), висушили над Ма»зо, і т концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю ЕфдАрс/гептан (градієнт від 0:11 до 1:11 відношення) дала коричневату тверду речовину. Повторна кристалізація в гептані з деякою кількістю Е(ОАс дала сполуку 7770 (19,6г, 67905) у вигляді твердої речовини 60 жовтого кольору. НРІС: 95956 при 3.83 хвилини (час витримування) (УМО 55 О05-А колонка 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата дмлі/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 360 МАНІ".
Е. (7-Ціано-піразолі1,5-Іпіридин-4-іл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий естер(777Е) б5
МНвог птн й см
Суміш (7-йод-піразол|1,5-|Іпіридин-4-іл)у-карбамінової кислоти, трет-бутилового естеру (Збмг, 0,1Тммоль), ціаніду цинку (24мг, 0,2ммоль), тетракіс(трифенілфосфін) паладію (0) (23мг, О0,02ммоль) і безводного ДМФА то (Імл) знегазили аргоном, після чого суміш перемішували при температурі 802 протягом 4,5год., охолодили до кімнатної температури, змішали с Е(ОАс (бмл) і відфільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском.
Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю Е(ОАс/гептан (градієнт від 1:4 до 1:2) дала сполуку 777Е (24мг, 93905) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9395 при 3.64 хвилини (час витримування) (УМО 55 005-А колонка 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М (ЕБ): т/2 259 МАНІ.
Е. 4-Аміно-піразолі1,5-|Іпіридин-7-карбонітрил (777РЕ)
МН, и - в До прозорого розчину трет-бутилового естеру (7-ціанопіразолі|1,5-Іпіридин-4-іл)у-карбамінової кислоти (Зг, сч 11,бммоль) у хлористому метилені (40мл) додали ТЕА (мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі Го) протягом Згод. і після цього концентрували під зниженим тиском. Осад розподілили між ЕАс (10Омл) і насиченим розчином МансСО» (5Омл). Водний розчин розділили і екстрагували ЕЮАс (2х5Омл). Об'єднані органічні розчини висушили над Ма»зО,, відфільтрували через подушку із ЗіОо, концентрували під зниженим ю тиском. Після кристалізації в Е(ЮАс і 9590 ЕН одержали сполуку 777Е (1,07г, 5890) у вигляді твердої речовини темно-жовтого кольору. НРІ С: 9795 при 1.96 хвилини (час витримування) (УМО 55 О005-А колонка 4,6 х50мм, (Се) елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата сч дмл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 159ІМ-НІ". в. (7778) со
Суміш 4-амінопіразолі1,5-|Іпіридин-7-карбонітрилу (135мг, 0,85ммоль), сполуки 752 (225мг, 1,0бммоль), 4 М
Ангстрем, молекулярні сита в порошку (850мг) і ОМА (0,85мл) перемішували в атмосфері аргону при кімнатній температурі протягом 10 хвилин і при температурі 1709 протягом Згод. Після цього суміш охолодили до кімнатної температури. Порошок молекулярних сит відфільтрували, і фільтрат концентрували під зниженим « тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю Е(ОАс (градієнт МЕОН
Від О9о до 595) дала сполуку 7770 (9Змг, 3395) у вигляді жовтуватої твердої речовини. НРІ С: 9990 при 2.28 - с хвилини (час витримування) (УМО 55 005-А колонка 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним а розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). М5 (Е5): т/72 353 -» ІМАНІ|". Абсолютну стереохімію сполуки 7775 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 752 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі. -| Приклад 778 (ее) х.А ,см з З ту (2) но Я сл ї ї
Суміш 4-амінопіразолі|1,5-|Іпіридин-7-карбонітрилу (бОмг, 0,3в8ммоль), сполуки 751 (110мг, 0,52ммоль), Ма9504 о (3бомг, Зммоль), дізопропілетиламіну (О0,3бмл, 2ммоль) і безводного толуолу (0,6 мл) перемішували при температурі 13523 в атмосфері аргону протягом 20год. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі о при елююванні Е(ОАс (градієнт Мен від 095 до 595) дала сполуку 778 (115мг, 8695) у вигляді твердої речовини сіруватого кольору. НРІС: 9895 при 2.28 хвилини (час витримування) (УМО 55 О05-А колонка 4,6 х5Омм, 60 елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 353 МАНІ". Абсолютну стереохімію сполуки 778 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 751 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 779 б5 о 0 о
М ї
ЕЕ С н н
Прозорий розчин сполуки 20А (5О0мг, 0,25ммоль), п-амінонацетофенону (б8мг, 0О,бБммоль) (4
М,М-диметилформаміддиметилацеталю (0,0б65мл, 0,49ммоль) у безводному М,М-диметилформаміді (0,2мл) перемішували при температурі 1002С в атмосфері аргону протягом 18Ггод. і після цього концентрували. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на 5іО»о при елююванні сумішшю Е(ОАс/гептан (градієнт від 1:4 до 1:0) дала 75 тверду речовину, яку кристалізували в суміші ЕЮАс і гептану, отримавши сполуку 779 (11мг, 1490) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 98905 при 2.89 хв. (час витримування) (УМО 55 О05-А колонка 4,6х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата дмлі/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 314 МАНІ".
Приклад 780
І з, н -в; "і с т ї о й Г
ІС)
А. /1,4-Диметил-7-аза-біцикло(2.2.1|гепта-2,5-дієн-2,3,7-трикарбонової кислоти 7-трет-бутиловий естер с 2,3-диметиловий естер (780А)
Вос сч
М со м. «оон е
Суміш сирого трет-бутилового естеру 2,5-диметил-пірол-1-карбонової кислоти (отриманого у відповідності з «
Відомою роботою (Наїзер Н.Р. еї а у. Огу. Спет. 1984 49(22) 4203-4209), 500мі)| і З с диметилацетилендикарбоксилат (0О0,5мл, приблизно 4екв.) перемішували при температурі 1202 в атмосфері й аргону протягом 2год. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на 5іО 5 при елююванні сумішшю "» ЕЮОАс/гептан (градієнт від 1:20 до 1:2) дала сполуку 780А (16бмг, 5095 вихід) у вигляді безколірної рідини.
НРІ С: 9095 при 3.67 хвилини (час витримування) (УМО 55 005-А колонка 4,6 х50мм, елюювання протягом 4
Хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на -І 22Онм).
В. (7808) со о ік о.
ФО и сл ЧІ, те н ай
ГФ) До прозорого розчину 7-трет-бутиловий естер 2,3-диметилового естеру т 1,4-диметил-7-аза-біцикло|2.2.1|гепта-2,5-дієн-2,3,7-трикарбонової кислоти (1,5г, 4,4ммоль) у МеОнН (1Омл) і НО (5мл), охолодженому в льодяній воді, порціями додали КОН (2,9г, 44ммоль). Після цього ще додали Но (5мл).
Далі реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, послідовно при температурі бо 02 додали гідразин (1,4мл, 44ммоль), НСІ (2М розчин, 17мл, Зі4ммоль) і пероксид водню (5095 водний розчин, 1,27мл, 22ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. і концентрували під зниженим тиском, видаливши МеонН. Отриманий водний розчин підкислили до рН 1 за допомогою насиченого розчину КНБЗО, і екстрагували ЕЮАс (тричі). Об'єднані екстракти висушили над Ма»5О, і концентрували під б зниженим тиском, отримавши тверду речовину жовтого кольору. Утворений продукт розчинили в оцтовому ангідриді (15мл). Розчин перемішали при температурі 10023 протягом 1 години. Після концентрування розчину під зниженим тиском одержали 1,3г (10095) сполуки 7808 у вигляді твердої речовини оранжевого кольору. с. (7800)
Суміш сполуки 7808 (0,8г, 2,7ммоль), 4-аміно-2-трифторметилбензонітрилу (0,5г, 2,7ммоль), Мо5О, (2,6г, 22ммоль), діізопропілетиламіну (2,35мл, 13,5ммоль) і безводного толуолу (2,9мл) перемішували при температурі 135907 в атмосфері аргону протягом 15год. Тверду речовину відфільтрували і промили ЕЮАс. Фільтрат концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю ЕАс/гептан (градієнт від 1:4 до 1:2) дала сполуку 780С (1,03г, 8295) у вигляді склоподібної твердої речовини. НРІ С: 10095 при 4.26 хвилини (час витримування) (УМО 55 005-А колонка 4,6 хоОбмм, елюювання 70 протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 462,34 |М-НІ.
Приклад 781 н де "4 ч а
Нн Й Ст» о
До розчину сполуки 780С (77Омг, 1,6бммоль) в хлористому метилені (1Омл) додали трифтороцтову кислоту (бмл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. Після цього суміш концентрували під зниженим тиском, підлужили насиченим розчином МанНнсСоО»з і екстрагували ЕЮАс (тричі).
Об'єднані екстракти висушили над Ма»зоО), і концентрували під зниженим тиском, отримавши сполуку 781 (бООмг, с 29 9996) у вигляді твердої речовини оранжевого кольору. НРІ С: 10095 при 2,55 хвилини (час витримування) (УМС Ге) 5О05-А колонка 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 364 МАНІ. дя 782 ою
А «со
Н с їй со аю 4 ї- а
До світлого розчину сполуки 781 (27мг, 0,074ммоль) і триетиламіну (0,061мл, 0,44ммоль) у безводному « хлористому метилені (Змл) при температурі 09С, в атмосфері аргону, додали ацетилхлорид (0,01бмл, - с 0,22ммоль). Після цього суміш перемішували при температурі 09С протягом ЗО хвилин і при кімнатній ч» температурі протягом 30 хвилин, додали насичений розчин Мансо з. Далі суміш перемішували протягом 15 " хвилин, органічний розчин відділили, висушили над Ма»5О, і відфільтрували через подушку ЗіО», котру після цього промили Е(ОАс. Фільтрат концентрували під зниженим тиском. Після кристалізації в суміші ЕоАс і гептану одержали сполуку 782 (19мг, 6395) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9995 при 3,56 хвилини (час - витримування) (УМО 55 005-А колонка 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином о метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М (ЕБ): т/2 406 (МАНІ.
Приклад 783 о (Зао,4р8,78,7а
Ге) 20 МОктагідро-4,7,в-триметил-т,З-діоксо-1,7-іміно-5Н-ізоїндол-2-іл/ 2(трифторметил)бензонітрил (783) сл лк. н 5 7 " Гу Со
Ф) іме)
Суміш сполуки 781 (180мг, О,5ммоль), формальдегіду (3795 водний розчин, 0,11мл, 1,5ммоль), Манв(ОАС)»з бо /(З18мг, 1,5ммоль) і 1,2-дихлоретану (д9мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом ночі і після цього висушили над Ма 25045. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю Е(ФАс (градієнт триетиламіном від 290 до 1095) дала сполуку 783 (16Омг, 8495) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 2.46 хвилини (час витримування) (УМО 55 005-А колонка 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної 65 кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 378 (МАНІ.
Приклад 784 о . в'я
Щі те (і зо
До світлого розчину сполуки 781 (20мг, 0,055ммоль) і триетиламіну (О0,04мл, 0,24ммоль) у безводному хлористому метилені (1мл), охолодженому до температури 09С, додали метансульфонілхлорид (0,01мл, 0,1Зммоль). Після цього реакційну суміш перемішували при температурі 09С протягом 30 хвилин і додали насичений розчин МансСО»з (0,1мл). Суміш перемішували протягом 10 хвилин, висушили над Ма 5СО» і 75 ВвВідфільтрували через подушку 5іО5о, котру після цього промили Е(ЮАс. Фільтрат концентрували під зниженим тиском. Після кристалізації в суміші ЕЮАс і гептану одержали сполуку 784 (14мг, 58905) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 98905 при 3,58 хвилини (час витримування) (Колонка УМО 55 005-А 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М (Е5): т/2 440 М-НІ.
Приклад 785 стаз о с о і»; су" ;
Око їх
У / 8: ння т)
До перемішуваного розчину сполуки 230Ві (5О0мг, 0,1Зммоль) і триетиламіну (0,09мл, О,боммоль) у «о безводному хлористому метилені (5мл) додали по краплях фосген (2095 в толуолі, 0,25мл, 0,48ммоль). Після цього реакцію припинили добавленням насиченого розчину МансСо з. Суміш екстрагували ЕЮАс (тричі). сч
Об'єднані екстракти висушили над Ма»зЗО,, відфільтрували через подушку із 5іО»о і концентрували під зниженим оз тиском. Після кристалізації із суміші ЕЮН і НО одержали сполуку 785 (40мг, 7390) у вигляді твердої речовини 305 білого кольору. НРІС: 10095 при 3,55 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 О05-А 4,6 х5Омм, в елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата дАмл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 377 |М-СО.-НІ.
Приклади 786) і 786ії « дю Ізак-(Зао,4р,5р,бо р, 7ао, - 31-4-(Октагідро-5,6-дихлор-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил і с ІЗаз-(Зао,4р8,58,боо 7 р, 7ао. ; т 31-4-(Октагідро-5,6-дихлор-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил (786 і 786ЇЇ) с 7 Ген з і | той о а о з с 20 АН Нас: і б росагя Я й - сл дні зн ни нд
До перемішуваної суміші сполуки 230Ві (544мг, 1,5ммоль), ацетону (1Омл), оцтової кислоти (2мл) і розсолу (2мл), охолодженої до температури 09С, по краплях додали освітлювач (мл). Отриманий світлий розчин 255 перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і після цього концентрували під зниженим тиском.
ГФ) Решту суміші екстрагували ЕАс (тричі). Об'єднані екстракти висушили над Ма»5О, і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на 5іОо при елююванні сумішшю ЕАс/гептан ді (градієнт від 1:9 до 1:2) дала тверду речовину білого кольору, котру кристалізували в суміші Е(Ас і гептану, отримавши ЗО1мг (4695) рацемічної суміші сполук 786 і 786ії у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 60 10095 при 4.11 хвилини (час витримування) (колонка УМС 55 О058-А 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм).
М5 (ЕБ): т/2 395 |М-НСІ-НІ.
Після розділяння рацемічної суміші за допомогою хіральної НРІ С одержали два енантіомери: сполуку 7861 і сполуку 786бії. бо Умови хіральної НРІ С при розділянні
Умови Хіральної НРІ С
Колонка: СНІКАГРАК АЮ 50х500мм, 20мкК
Температура: кімнатна
Об'єм, що вводився: 20мл
Рухома фаза: А: ІРА з 0,195 діетиламіну
В: Гептан з діетиламіном
Ізвократичне елюювання: 4595 А, 60 хвилин то Витрата: 5Омл/хв.
УФ-моніторинг: 245нмМ
Умови хіральної НРІ С для аналізу
Умови хіральної НРІС
Колонка: 9 СНІВАГ РАК АО 4,6хБОмм, 10мкм
Температура: 2590
Об'єм, що вводився: 1Омкл
Рухома фаза: А: ІРА з 0,195 діетиламіну
В: Гептан з діетиламіном
Ізвократичне елюювання, 4595 А, 15 хвилин
Витрата: мл/хв.
УФ-моніторинг: 245нмМ с о
Час утримування: Сполука 786і 10.6 хвилин
Сполука 786ії 7.0 хвилин
Абсолютну стереохімію сполук 785і і 785ії не було визначено. Хоча кожна сполука являє собою єдиний т) антипод, подані тут номенклатура і структура не відбивають абсолютної стереохімії сполуки. «со
Приклад 7871 і 787ії
Ізак-(Заю,4р8,5р,бо7Д, 7ао. с 31-4-(Октагідро-5-хлор-6-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензоніт со рилі
Зо ІЗа5-(Зак-(Зао,4р8,5р,бо7 В, 7 ао)1)-4-(Октагідро-5-хлор-6-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоїндо - л-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил (7871 і 787ії) се СЕ, « 20 о о о з с о а а є
І» Я он 0 НО і нин і: н п нн - До перемішуваного розчину сполуки 230Ві (181мг, О,бммоль) у безводному хлористому метилені (4мл), о охолодженому при температурі -782С в атмосфері аргону додали по краплях хромілхлорид (0,048мл, 0,бммоль).
Після цього реакційну суміш перемішували при температурі -782С протягом 1 години і повільно підвищували ю температуру реакційної суміші до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували при кімнатній
Ге» 20 температурі протягом 2год. Після цього при температурі 0 «С в умовах інтенсивного перемішування додали насичений розчин Мансо» (10мл). Суміш екстрагували ЕОАс (тричі). Об'єднані екстракти висушили над Ма»5Оу сл і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на 5іО» при елююванні сумішшю Е(ОАбс/гептан (градієнт від 1:4 до 1:0) дала У8мг (4795) рацемічної суміші сполук 787 і 787її у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 3.32 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 22 О0рва-А 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної
ГФ) кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на, 220нм). М5 (Е5): т/2 377 |М-НСІ-НІ".
ГФ Внаслідок розділення рацемічної суміші за допомогою хіральної НРІ С утворилось два енантіомери: сполука 787і і сполука 7871. во Умови хоральної НРІ С при розділянні:
Умови хіральної НРІС
Колонка: СНІКАГ СЕ 00 50Х500мм, 20мк
Температура: кімнатна
Об'єм, що вводився: 20мл бо Рухома фаза: А: ІРА з 0,195 діетиламіну
В: Гептан з 0,195 діетиламіну
Ізвократичне елюювання: 3595 А, 90 хвилин
Витрата: 5Омл/хв.
УФ-моніторинг: 245нмМ
Час утримввання: Сполука 7871 41їхв.
Сполука 787ії 51хв.
Абсолютну стереохімію сполук 787і і 787її не було визначено. Хоча кожна сполука являє собою єдиний антипод, подані тут номенклатура і структура не відбивають абсолютної стереохімії сполуки.
Приклад 788 (Зао,4р8,58,бо7 ВД, 7ао, 31-4-(Октагідро-5,6-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил 72 (17888) ст, не в)
С а Нн у ьо
ФТРЕКТЬ он нн сч
А. о (Зао,4р8,568,бо7 ВД, 7 а00)-4-("Октагідро-5-|(1,1-диметилетил)диметилсиліл|окси |-6-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо- 4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил) бензонітрил (788А)
Сг ою ю МС о Те)
Н сч і Н
Ї с дя н Її і -
До перемішуваного розчину сполуки 2228 (1,49г, Зммоль) у безводному ТГФ (З1мл) по краплях при кімнатній температурі в атмосфері аргону додали боран-метилсульфідний комплекс (0,бімл, б,їммоль). Після цього « реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год., повільно додали ЕЮН (20Омл) при температурі 09С, після цього фосфатний буфер (рН-7,2, ЗОмл) і Н 20» (3095 водний розчин, 12мл). Суміш З с інтенсивно перемішували при температурі 02С протягом 30 хвилин, при кімнатній температурі протягом 2год. і "з після цього концентрували під зниженим тиском при кімнатній температурі, видаливши ТГФ. Осад розподілили між ЕЮАс (16бОмл) і розсолом (1б0мл). Органічний розчин розділили, промили 595 розчином Ма»зО (120мл), висушили над Ма»зоО), і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на 5іО» при елююванні сумішшю ЕдАс/гептан (градієнт від 1:8 до 1:00 ) дала сполуку 788А (1,15г, 75905) у вигляді 7 твердої піни. (о В. юю ІЗаз-(Зао,4р8,58,бо7 В, 7 а0)1-4-(Октагідро-5,6-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2 -«(трифторметил)бензонітрил (7888) (22) 50 До перемішуваного розчину сполуки 788А (0,67г, 1,3ммоль) в ЕЮН (10095, 19мл) додали концентровану НСІ сп (3,7мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год., при температурі 402С протягом Згод. і після цього концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю Е(фОАс/гептан (градієнт від 1:11 до 1:0) дала сполуку 7888 (0,47мг, 9290) у вигляді склоподібної твердої речовини. НРІ С: 9895 при 3.07 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 О05-А 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної о кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 397 МАНІ". Сполука 7888 являла собою рацемічну ко суміш антиподів. Подана номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 789 60 б5
З че ій о о-. ї н ї ї Р За нн о ї
До перемішуваного розчину сполуки 7888 (4Омг, 0,Тммоль) і триетиламіну (0,16бмл, 1,1ммоль) у безводному хлористому метилені (1мл) додали метансульфонілхлорид (0,042мл, О,54ммоль) при температурі 09С в 75 атмосфері аргону. Реакційну суміш перемішували при температурі 09 протягом 10 хвилин і при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю ЕАс/гептан (градієнт від 1:2 до 1:0 ) дала сполуку 789 (5Омг, 9095) у вигляді склоподібної твердої речовини. НРІ С: 10095 при 3.66 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005-А 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 575 |М-Ма)|". Сполука 789 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 790 с ов МС о (8) нн х Он '" о ю її ж - іх: т о ї- (ге) у . . . с
Світлий розчин сполуки 7888 (4Омг, 0О,1ммоль), піридин (0О,04мл, О049ммоль) і метансульфонілхлорид (0,032мл, О,4ї1ммоль) у безводному хлористому метилені (1мл) перемішували при кімнатній температурі 00 протягом 1 дня. Очистка за допомогою препаративної НРІС (колонка УМО 55 005 20 Х1О0Омм, 2Омл/хв., М моніторинг на 245нм, елюювання з градієнтом 10-10095 розчинника В протягом 10 хвилин. Розчинник А: 1090 меон-9095 НьО-0,195 розчин ТЕА. Розчинник В: 90956 Меон-1095 НьО-0,190 розчин ТЕА) дала сполуку 790 (2Змг, 4890) у вигляді склоподібної твердої речовини. НРІ С: 9895 при 3.46 хвилини (час витримування) (колонка УМО 5 0О05-А 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 « фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 475 МАНІ". Сполука 790 являла собою - с рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. ц Приклад 791 "» ІЗа5-(Зао,4р,58,бо78,7аох 31-4-(Октагідро-5,6-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил і -| ІЗак-(Зао,4р8,5р,бо7 р, 7ао)1-4-(Октагідро-5,6-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2 о -«(трифторметил)бензонітрил (7911 і 7911ї) ве СЕ з Ме сн (2) о о о
І розесшкя ї ря Ж
Н НН
-2:х52 "Ех о нн оон НО ' йй юю Рацемічну сполуку 7888 (1г) розділили на енантіомери за допомогою хіральної препаративної НРІС з нормальною фазою (Колонка СНІКАГРАК 0 5х5Осм; елюювання сумішшю 2096 сумішю Меон/ЕЮН (11) в гептані (ізократичне) ї- 0,195 діетиламін при 5Омл/хв.), отримавши 29бмг сполуки, котра вимивається швидше 60 7911 (хіральна НРІ С: 8.92 хвилин; Колонка СНІКАГ РАК 0 4,6хХ250мм; елюювання сумішшю 2096 МЕОН/ЕЮН (1:11) в гептані ї- 0,195 діетиламін при Тмл/хв.); НРІ С: 9595 при 1.25 хвилини (час витримування) (Колонка
Рпепотепех 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 397,37 МАНІ і 274мг сполуки, котра 65 Вимивається більш повільно, сполука 791Н, (хіральна НРІ С: 11.25 хвилин; Колонка СНІКАГ РАК 0) 4,6х250мм; елюювання сумішшю 2095 МеОон/Е(СН (М) в гептані к 0,195 діетиламін при температурі Тмл/хв.); НРІ С: 9595 при
1.25 хвилини (час витримування) (Колонка Рпепотепех 55 005 4,6 х5бОмм, елюювання протягом 2 хвилин 10-90965 водним розчином метанолу, що містив 0,190 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 397,43 МАНІ. Абсолютну стереохімію сполук 7911 і 791її не визначали. Хоча кожна сполука являє собою
Єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 792 (Зао,4Д8,бо07 8, 7ао, 3-2-(4-Ціано-3-"-трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбонова кислота (7928) 70 СЕЗ о ува о сек 5 М В х ЕВ нос нд оо
А. (Зао.4р,7рД,7ао)-2-(4-Ціано-3-(трифторметил)феніл)тетрагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-к арбонова кислота (792А)
СЕЗ о с сч
М о
ШИ ІН ї
НВ ою зо Суміш 2,5-диметил-3-фуранкарбонової кислоти (11,2г; 8Оммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрилу (5,32г; 20ммоль) в 20мл ТГФ нагрілиі витримали при температурі 652С протягом 2год. Після охолодження до кімнатної температури, твердий залишок с суспендували в ЕЮдс і помістили на колонку 5хЗОсм із силікагелем, заправлену гексаном. Колонку елюювали 2л
ЕЮАс, після цього 1,5л. 1965 АсСОН/ЕАс. Фракції, що містили цільову акрилову кислоту, концентрували, а со
Зз5 залишок випарили із суміші ЕоФАс/гептан (Зх 100мл). Після розчинення твердого залишку в "15мл ЕЮАс додали ї- гептан (у5Омл), і суміш концентрували до «25мл об'єму. Суспензію відфільтрували, а фільтрувальний корж промили гексаном. Після видалення розчинника у вакуумі одержали сполуку 792А (1,5г, 1695) у вигляді порошку білого кольору.
В. « 40. (Зао,4рД,бо. 78, 7ао)-2-(4-Ціано-3-«(трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол- - с 5-карбонова кислота (7928) ч» Сполуку 792А (220мг; 0,54ммоль) гідрували під тиском Татм. в Е(Ас (5мл) над 1095 Ра/С (20мг) протягом " 4год. Після фільтрування через целіт фільтрат концентрували, і залишок піддали хроматографії на 2,5 х15см колонці із силікагелем при елююванні сумішшю ЕфАстептан, 1:1 ї- 0,595 АсОнН. Чисті фракції концентрували, отримавши сполуку 7928 (17Змг, 7995) у вигляді безколірного скла. НРІ С: 95,795 протягом 1.64 хвилини (час - витримування) (колонка Рпепотопех 55 005 4,6х5О0мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином о метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 409,23 МАНІ".
Приклад 793 де (Зао,4р8,Ба, 78,72
Ге) 20 3-2-(4-Ціано-3-"-трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбонової кислоти, метиловий естер (7938) сл СЕ 3
Й ув
Ф) юю Н ла: о НКООС НЯ
А. (Зао,4р8,7 8, 7ао)-2-(4-Ціано-3-(трифторметил)феніл)тетрагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-к арбонової кислоти, метиловий естер (793А) б5 ст.
Го
М
ЕН на 70 Суміш метил-2,5-диметил-3З-фурсоату (ЗОмл; 200ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрилу (13,3г; 5Оммоль) нагріли і витримали при температурі 12023 протягом 5год. Після повільного охолодження до кімнатної температури протягом 18год. додали етиловий етер («150мл), і утворену густу суспензію відфільтрували. Ретельна промивка етиловим етером і висушування дали сполуку 793А (11,3г, 5495) у вигляді порошку білого кольору.
В. (Зао,4р,5р,78,7 а0)-2-(4-Ціано-3-(трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол- 5-карбонової кислоти метиловий естер (7938)
Сполуку 793ЗА (1г; 2,3в8ммоль) гідрували під тиском Татм. в Е(ЮАс (25мл) над 1095 Ра/С (100Омг) протягом 2год. Після фільтрування через целіт фільтрат концентрували, і залишок піддали хроматографії на 2,5 х15см колонці із силікагелем при елююванні сумішшю ЕЮА':гексан, 1:3. Чисті фракції концентрували, отримавши сполуку 7938 (6бб5мг, 6595) у вигляді порошку жовтого кольору. НРІ С: 99965 при 1.67 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТРА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 423,27 |М-Н)|. Сполука 7938 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не сч відбивають. Ге)
Приклад 7948 о ів) «со н М сч
ЛЕ: г) з. НМОС НД Кк
А. (794А) ст (4) /вш З ін н . що І: сюс нд
Одну краплю ДМФА додали до розчину сполуки 7928 (16бОмг; О.4ммоль) і оксалілхлориду (О0,09мл; Тммоль) у ш- хлористому метилені (4мл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом год. при кімнатній
Го! температурі леткі речовини видалили у вакуумі, і осад розчинили в 2мл ТГФ, отримавши 0,2М розчин сполуки 794А у ТІ/Ф. ю С. (7948)
Ге» 20 0О,2М розчин сполуки 794А в ТГФ (мл; О,2ммоль) додали до О0,5М розчину аміаку в діоксані (5мл; 2,5ммоль) при кімнатній температурі. Після відстоювання протягом год. при кімнатній температурі, реакційну суміш сл розподілили між ЕЮАс (25мл) і водою (25мл). Органічний шар промили насиченим розчином бісульфату калію (25мл) і розсолом (25мл). Після висушування над Мо950О, і концентрування у вакуумі одержали твердий залишок, котрий розтерли в порошок с етиловим етером, отримавши сполуку 7948 (бОмг, 7490) у вигляді твердої речовини 59 білого кольору. НРІ С: 95.6965 протягом 1.41 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 55 005 4,бх5Омм,
ГФ) елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., т моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 408,03 МАНІ". Сполука 7948 являла собою рацемічну суміш антиподів.
Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 795 60 б5 се в)
Сі ж ж - нд - . 0О,2М розчин сполуки 794А в ТГФ (мл; О0,2ммоль) додали до 2,0М розчину диметиламіну в діоксані (2,5мл;
БбБммоль) при кімнатній температурі. Після відстоювання протягом 1 години при кімнатній температурі реакційну суміш розподілили між ЕЮАс (25мл) і водою (25мл). Органічний шар промили насиченим розчином бісульфату т калію (25мл) і розсолом (25мл). Після висушування над Мо5О ; і концентририрование у вакуумі одержали залишок, котрий очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії (ЕФАс:Гексан, 3:2), отримавши сполуку 795 (45мг, 5295) у вигляді порошку білого кольору. НРІ С: 9995 при 1,52 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 55 005 4,6х5О0мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 435,10 МАНІ. Сполука 795 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 796
ІЗак-(Зао,4р8,7р,7ао, сч дв )1-4-(Октагідро-4,7-диметил-1,3,5-триоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(триФторметил)бензонітрил (796) о
Об рев Ге) й чів
Нй Їй
Сполуку 47101 (0,10г, 0,26З3ммоль) розчинили в суміші СНьЬСІо (1,О0мл) і ТГФ (2,Омл) при температурі 222С, со
При перемішуванні додали періодинан Дес-Мартена (0,279г, 0,658ммоль). Через З години реакційну суміш її погасили сумішю 1:1 насиченого водного розчину МансСоО» і насиченого водного розчину Манзо»з (5мл). Після перемішування протягом 15 хвилин суміш екстрагували СН 5Сі» (Зх1Омл), і об'єднану органічну фазу висушили над Ма»5О,). Сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 5-10-2090 « водним розчином ацетону в хлороформі, отримавши сполуку 796 (0,090г) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 3.170 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання З с протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., з» моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 379,11 МАНІ". Хіральна аналітична НРІ С на колонці Спігасе! ОО, 4,6х250мм, елюювання сумішшю 2090 (1:11) ЕЮН/Меон в гексані з витратою 2,Омл/хв. і моніторинг на 220нм дали час витримування 9.097 хвилин. Абсолютну стереохімію сполуки 796 визначали за відомою стереохімією проміжної 75 сполуки 7410 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній ї вище, і відображена в номенклатурі. (ее) Приклад 797 юю ІЗа5-(Зао,4р,7Д,7ао. 31-4-(Оіаагідро-4,7-диметил-1,3,5-триоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил (797) ву св сл ув
З М о Е т й
Сполуку 47101ії (0,10г, 0,26З3ммоль) розчинили в суміші СНоСІ» (1,Омл) і ТГФ (2,Омл) при температурі 2226, 60 При перемішуванні додали періодинан Дес-Мартена (0,279г, 0,658ммоль). Через З години реакційну суміш погасили сумішю 1:1 насиченого водного розчину МансСоО» і насиченого водного розчину Манзо»з (5мл). Після перемішування протягом 15 хвилин суміш екстрагували СН 5Сі» (Зх1Омл), і об'єднану органічну фазу висушили над Ма»5О). Сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на 5іО» при елююванні 5-10-2090 водним розчином ацетону в хлороформі, отримавши сполуку 797 (0,094г) у вигляді твердої речовини білого бо кольору. НРІ С: 10095 при 3.170 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 379,11 МАНІ". Хіральна аналітична НРІ С на колонці Спігасе! О0, 4,6х250мм, елюювання сумішшю 20905 (1:11) ЕЮН/Меон в гексані при температурі 2,Омл/хв. і моніторинг на 220нм дала час витримування 5,710 хвилин. Абсолютну стереохімію сполуки 797 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 4710ії і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 798
ІЗак-(Зао,4р8,7р,7ао, 70...31-4-І5-Щ((1,1-Диметилетил)диметилсилілі|окси|гетрагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл-2-т рифторметил)бензонітрил і
ІЗак-(Зао4р,7р, 7 ао)1-4-(5-Ц(1,1-Диметилетил)диметилсиліл|окси|гетрагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі- 2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил (7981 і 798Іії) ес се см 7 во ТВО М ї- У 9 дк на
Індивідуальні енантіомери сполуки 2228В розділили за допомогою препаративної хіральної НРІС, використовуючи колонку Спігасеі ОО, 50х500мм, елюювання розчином 1295 ЕЮН в гексані з витратою 5Омл/хв., сч об Моніторинг на 220нм. Сполука 798і мала час витримування 22 хвилини (аналітична величина ее 29995), а сполука 798ії мала час витримування 40 хвилин (9595 ее, аналітична). Абсолютна стереохімія була підтверджена і) шляхом кислотного гідролизу силіленолового етеру на відповідний кетон (сполуки 796 і 797). Порівняння за допомогою хіральної аналітичної НРІ С ясно вказує на те, що кетоновий продукт, отриманий зі сполуки 7981, мав час витримування, ідентичний сполуці 796, а кетоновий продукт, отриманий зі сполуки 7981ії, мав час ю зо витримування, ідентичний сполуці 797. У цьому випадку абсолютну конфігурацію сполук 798і і 798ії можна визначити, знаючи абсолютну конфігурацію сполук 796 і 797. Сполука 798і: НРІ С: 10095 при 4.211 хвилини (час ікс, витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х250мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином с метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). Сполука 798ії: НРІ С: 10090 при 4.210 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9090 со 35 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). -
Приклад 799
ІЗаз-(Зао,4р,6р,7р8,7ао, 31-4-(Октагідро-б6-фтор-5.5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бенз « онітрил (799) 40 - с см ;» а о
В
-і ж со но пн
Сполуку 798і (2,20г, 4,447ммоль) розчинили в ацетонітрилі (45мл) і охолодили до температури 02С. Після іме) цього при інтенсивному перемішуванні додали
Фу 50 1-фтор-4-гідрокси-1,4-діазонійбіцикло|2.2.2)октан-біс-(тетрафторборат) (5095 (мас.) на оксиді алюмінію, 5,75г, 8,94ммоль). Через 0,5год. реакційну суміш погасили насиченим водним розчином МансСо»з (20мл) і розсолом сл (20мл). Утворену суміш екстрагували Е(Ас (Зх5Омл). Об'єднану органічну фазу висушили над безводним
Мао, і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на 5іОо при елююванні 0-3595 водним розчином ацетону в хлороформі, отримавши суміш кетону і гідрату. Суміш розчинили в СНЗСМ (50мл), додали до неї воду (5,0мл), перемішували протягом Згод. і після цього концентрували у вакуумі,
Ге! а потім додатково тричі надавали їй азеотропності добавленням СН СМ і висушили у вакуумі при температурі 502 протягом 12год., отримавши сполуку 799 (1,09г) у вигляді твердої речовини білого кольору. Сполука 799 о показувала наявність гідрату тільки при "Н і "9Е ЯМрР-спектроскопії. НРІС: 10095 при 2.687 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9096 водним розчином бо метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм), М (Е5): т/2 413,27
ІМ-НІ. Абсолютну стереохімію сполуки 799 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 7981 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 800 65 Ізаз-(Зад Ар, бр,7В,7ао.
31-4-(Октагідро-6б-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил і
ІЗак-(Зао,4р,6р,78,7ао, 31-4-(Октагідро-6б-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-2--трифторметил)бензонітрил (799Сі 1799Сії)
ЕС се
ОА од о ри) 70 М ОН но нон ІВ
АН й
А. (В0О0А) с; се і ) Го, о і: й ї й 2-Метилфуран (5,3Змл, 59,1мМммоль) додали до с 29 4-(2,5-діоксо-2,5-дигідропірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрилу (1,50г, 5,91ммоль). Суміш нагріли і витримали (9 при температурі 602С протягом Згод.
Після нагрівання реакційна суміш ставала гомогенною, і продукт швидко випадав в осад. Суміш охолодили до температури 222С, розбавили гептаном (25мл) і відфільтрували, промиваючи холодним гептаном. Після концентрування у вакуумі отримали сполуку 800А (1,76г) у вигляді твердої речовини білого кольору. Цю сполуку ю у подальшому використовували без додаткової очистки. НРІ С: 10095 при 2.250 хвилини (час витримування) (Се) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив сч 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм).
В. с (Зао,4р,6р,7р,7а0)-4-(Октагідро-6б-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-"-трифторметил)бе їм- нзонітрил (8008) сі ой : - чЧ " М щ
НИ Ве
НН
Сполуку 8ВО0А (0,500г, 1,49ммоль) розчинили в сухому ТГФ (15мл) і додали каталізатор Уілкінсона (0,028Гг, -| 0,029ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин додали катехолборан (1,0М розчин в ТГФ, З,0Омл, со З,0Оммоль) протягом 5 хвилин. Через год. реакційну суміш охолодили до температури 02С і послідовно додали
ЕЮН (7,Омл), рН 7,4 фосфатний буфер (16,Омл) і 3095 водний розчин НьО» (1,5г). Суміш повільно нагріли до іме) температури 222 і через 2 годин екстрагували СНЬСІ» (Зх5Омл). Об'єднану органічну фазу промили один раз
Ф 20 сумішю 1:1 Ін. МаОН/насичений водний розчин Манзо»з (50мл), один раз розсолом і висушили над безводним
Ма»ЗОз. Сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на 5іО» при елююванні 5-10-20-4090 сл водним розчином ацетону в хлороформі, отримавши сполуку 8008 (0,344г) у вигляді піни білого кольору.
ЯМР-спектроскопія подтвердила ідентичність і відсутність інших ізомерів. НРІ С: 9495 при 2.460 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9096 водним розчином 252 метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм), МЗ (Е5Б): т/2 367,22 о ІМ", юю с.
ІЗа5-(Зао,4р,6р, 7 р, 7ао0)1-4-(Октагідро-б-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторме во тил)бензонітрил і
ІЗак-(Зао,4р,бр,7р, 7 ао)1-4-(Октагідро-б-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторме тил)бензонітрил (800Сі і 800СІЇ)
Індивідуальні енантіомери сполуки 80088 розділили за допомогою препаративної хіральної НРІС, використовуючи Колонку СпПігаїсе! 00 (50х500мм) при елююванні сумішшю 1795 ЕФН/гексан з витратою 65 ЗОмлі/хв., моніторинг на 220нм. Сполука 800Сі мала час витримування 69.4 хвилини, а сполука 800Сії мала час витримування 84.1 хвилини. Абсолютну стереохімію визначено не було. Сполука 800Сі: НРІ С: 10095 при 2.460 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). Сполука 800Сії:
НРІ С: 10095 при 2.460 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4
Хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). Абсолютну стереохімію сполук 800СІ і 800Сії не визначали. Хоча кожна сполука являла собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 801
Ізак-(Зао,4р,бр,7 р, до. 70... 31-2-(4-Хлор-3-йодфеніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон (801С) 1 о
М ОН ї Р - Ж н
НИ
2 А. 1-Хлор-2-йод-4-нітробензол (801А)
МО см о 2-Аміно-5-нітройодбензол (10,00г, 37,9ммоль) суспендували в 12н, НСІ (25мл) і воді (40мл) і перемішували протягом 30 хвилин при температурі 2220. Після цього суміш охолодили до температури 02С і додали Мамо» (5,23г, 75,8ммоль в 18мл НО) протягом 10 хвилин. Через 1год. приготований розчин перенесли в розчин Сисі (3,75г, 37,9ммоль) у воді (5Омл) при температурі 602С. Через 2 години суміш охолодили до температури 222С і М екстрагували ЕЮАс (З3Х15Омл), а органічну фазу висушили над безводним Мао5О). Сирий продукт очистили за «со допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 10-2095 СНьоСіо в гексані, отримавши сполуку 8ОТ1А (4,20г) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІС: 10095 при 3.447 хвилини (час с витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9096 водним розчином со метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). 3о В. 4-Хлор-3-йодфеніламін (8018) - їй «
ІЙ - с - . ! ! . 1-Хлор-2-йод-4-нітробензол (2,00г, 7,09ммоль) розчинили в ТГФ (ЗОмл) при температурі 602С і додали ЕЮН "» (ЗБмл), після цього МН СІ (0,569г, 10,бммоль в ЗОмл води) і залізний порошок (1,58г, 28,4ммоль). Суміш інтенсивно перемішували протягом Згод. і після цього охолодили до температури 22 2С і відфільтрували через
Целіт, промиваючи Ес. Далі розчин концентрували до «ЗОмл у вакуумі і вилили в 1:1 розчин їн. МаОН/розсол -І (100мл). Після цього суміш екстрагували ЕЮАс (З х5Омл), а органічну фазу висушили над безводним Мо95О,. бо Після фільтрування і концентрування одержали сполуку 8018 у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Очистка продукту не потребувалася. НРІ С: 10095 при 2.310 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 ко 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної
Фу 20 кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм), МЗ (Е5): т/2 517,6 (Мама. с. сл Ізак-(Зао,4р, бр, 7 р, 7ао)1-2-(4-Хлор-3-йодфеніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н )діон (801С)
Сполуку 8018 (0,300г, 1,19ммоль) і сполуку 752 (0,229г, 1,08ммоль) додали до ОМА (1,2мл) в реакційний 29 сосуд під високим тиском. Після цього додали 4 Ангстремні молекулярні сита (0,300г), сосуд герметизували,
ГФ) нагріли і витримали при температурі 1902С. Через 45 хвилин реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і вилили в Е(ОАс (50мл). Далі розчин промили один раз водою (20мл), тричі насиченим водним іме) й - розчином МНАСІ (20мл) і висушили над безводним Мое5О). Сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на оксиді кремнію при елююванні сумішшю 10-20-3095 водний розчин ацетону в 60 хлороформі, отримавши сполуку 801С (0,217г) у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. НРІ С: 10095 при 3.000 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм),
М5 (Е5): т/2 448,18 (МАНІ. Абсолютну стереохімію сполуки 801С визначали за відомою стереохімією проміжної д5 Сполуки 752 І принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 802 ст, о
С
М і
Ж х 70 НН рія
А. (802А)
СЕ о о
М іч
Е ї ня я 4-(2,5-Діоксо-2,5-дигідропірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрил (0,200г, О,79ммоль) і 2-(М,М-диметиламінометил)-5-метилфуран (0,548г, З3,94ммоль) розчинили в ТГФ (0,5мл), нагріли і витримали прий СМ температурі 602 протягом Згод. Після цього суміш концентрували у вакуумі, отримавши сполуку 802А у вигляді о масла коричневого кольору. Сирий продукт використовували без очистки.
В. (8028)
Сполуку 802А (704ммоль) розчинили в ЕІЮАс (5,О0мл) і додали Ра/сС (1095 Ра, 0,020г). Після цього подали балонний Но. Через З години реакційну суміш очистили М» і відфільтрували через целіт, промиваючи Е(ОАс. М)
Сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 10-20-3095 с водний розчин ацетону в хлороформі, отримавши сполуку 8028 (0,080г) у вигляді масла жовто-коричневого кольору. НРІС: 9595 при 2.040 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання с протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., с моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 408,31 МАНІ". Сполука 8028 являла собою рацемічну суміш антиподів. 32 Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. -
Приклад 803 се сь
Мо « о о о - с М М з» Нау : н о-й ВЕ не й 5 Н Н р де -І . х а о у. т 50 А. 2,5-Диметилфуран-3-карбонової кислоти 2-метоксіетоксиметиловий естер (803А) о о св сл р, шинка о іже. о х
У круглодонну колбу ємністю 2л, обладнану в механічну мішалку помістили 2,5-диметил-3-фуранкарбонову іме) кислоту (81,0г, 0,58моль) і карбонат калію (95,9г, 0,69моль) в ДМФА (500мл). Для охолодження реакційної суміші використовували льодяну баню, оскільки 2-метоксіетоксиметилхлорид (72,2г, 0,58моль) додавали бо порціями. Реакційну суміш перемішували протягом 5год. при кімнатній температурі. Після цього суміш розбавили водою (1,5л) і екстрагували Е(Ас (2х6б00мл). Об'єднану органічну фазу промили водою (2х900мл) і насиченим розчином хлориду натрію (Тл), висушили над МаозО,, відфільтрували і концентрували, отримавши сполуку ВОЗА (103г, 8296) у вигляді масла жовтого кольору. "Н ЯМР (СОСІв): 5 - 6,23 (с, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН) і 2,20 млн, ч, (с, ЗН). бо В. (8038)
ст тод а
М
М й 70 Ша
У круглодонну колбу ємністю 250мл помістили 4-(2,5-діоксо-2,5-дигідропірол-1-іл)-2--рифторметилбензонітрил (15,0г, О,05бмоль) і 2-метоксіетоксиметиловий естер 2,5-диметилфуран-3З-карбонової кислоти (22,8г, 0,1Омоль). Суміш нагріли і витримали при температурі 1259 протягом 1,5год. і після цього перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Сирий продукт розчинили в ЕТОАс і адсорбували на силікагелі. Очистка за допомогою хроматографії на силікагелі при елююванні 3095 Е(ОАс в гексані дала сполуку 803В (8,21г, 30965) у вигляді в'язкого масла. "Н ЯМР (СОСІв8): 5 - 7,95 (д, 9У-8,3Гц, 1Н), 7,86 (д, 9-1,9ГЦ, 1), 7,75 (м, 71Н), 7,13 (с, 1Н), 5,44 (м, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,39 (с, ЗН), 3,19 (д, У-6,5ГцЦ, 1Н), 3,09 (д, 9-6,5ГЦ, 1Н), 2,04 (с, ЗН) і 1,91млн.ч. (с, ЗН).
С. (803С) сі с
ГІ о (8)
М н :
ЕХ їй
Р Н Те) с
Шк со
У посудину апарата Пара ємністю 250мл для гідрування помістили сполуку 8038 (7,75г, О,015моль), ЕЮАс - (8Омл) і паладій на вуглецю (0,40г, 1095 Ра, вологість 5095). Посудину помістили в апарат Пара, заповнили воднем під тиском 5фунт./кв.дюйм і струшували, аж поки поглинання водню не закінчилося. Після фільтрування вмісту через целіт і концентрування одержали масло жовтого кольору. Очистка за допомогою хроматографії на « силікагелі при елююванні 3096 Е(ОАс в гексані, дала сполуку 803 (3,92г, 5095) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 14,5 хвилини (час витримування) (Колонка Нурегвії С18 ВО5, 250 х4,6мм, 5мк, - с моніторинг на 254нм, витрата Тмл/хв. Використовували лінійний градієнт 9095 0,196 трифтороцтової кислоти у ч» воді від 1095 ацетонітрилу (початок) до 10095 ацетонітрилу протягом 15 хвилин, після цього 10095 ацетонітрилу " протягом 5 хвилин. К-0,61 (5іО», 6090 ЕЮАс в гексані). Т. пл. »30096. ІН ЯМР (СОСІ5): 6 - 7,94 (д, У-8,ЗГЦ, 1Н), 7,84 (д, 9У-1,9ГЦ, 1), 7,74 (м, 1Н), 546 (д, 9-6,1ГЦ, 1Н), 5,34 (д, 9У-61Гц, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 3,57 (т, 0-4,5Гц, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 3,33 (д, 9У-7,2Гц, 71Н), 3,19 (д, 9У-7,2Гц, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), ї 2,05 (т, У9-12,2Гц, 1Н), 1,78 (с, ЗН) і 1,64 млн. ч. (с, ЗН). м/е-496 МАНІ". (ос Ор. (8030) і 80301Ї).
Рацемічну сполуку 803С розділили на два енантіомери за допомогою препаративної хіральної НРІС, о використовуючи колонку Спігасеї ОО (50х500мм) при елююванні сумішшю 5095 ЕЮН в гептані з витратою 100 (о) 7о мл/хв. і моніторингом на 290нм. Сполука 803Оі мала час витримування 6.68 хвилин і І ол ря 28,72 (с-1,0, сл Меон). Сполука 8О3ОМ мала час витримування 13.9 хвилин і Ї «1752-2929 (с-1,0, Меон). Абсолютну стереохімію сполук 8030 і 8030ії не визначали. Хоча кожна сполука являла собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 804 о Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. 31-2-(4-ціано-3-(трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбонова ко кислота (804) 60 б5
Ст а о н і "ЙйЙЕї - но-К' й (антипод то У круглодонну колбу, ємністю 250мл помістили сполуку 80301 (9,85г, 19,вммоль) і ТГФ (бОмл). Додали розчин
Зн, соляної кислоти (5Омл), і реакційну суміш перемішували протягом 16бгод. при кімнатній температурі. Після цього додали воду (бОмл), і водяний шар екстрагували Е(ОАс (Зх12О0мл). Об'єднану органічну фазу висушили на сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували, отримавши сполуку 804 (8,00г, 98905), котра була ідентичною сполуці 791. НРІС: протягом 13.3 хвилини (час витримування) (колонка Нурегвії ВО5, 250 х4,бмм, 5мк, моніторинг на 254нм, витрата Тмл/хв. Використовували лінійний градієнт 9095 0,196 трифтороцтової кислоти у воді від 1095 ацетонітрилу (початок) до 10095 ацетонітрилу протягом 15 хвилин, після цього 10095 ацетонітрилу протягом 5 хвилин, М5 (Е5): т/2 409 |МАНІ". Б0,41 (5105, 1095 Меон в СНоСІ»). Т. пл. 30026. Іс" Уу--28,5е (с-1,0, МеонН). "Н ЯМР (СО300): 5 - 8,12 (д, 9У-8,3Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,82 (дд, уУ-8,3 і 2,0Гц, 1Н), 3,39 (т, 9-6, ГЦ, 71Н), 3,30 (д, 9У-6,7ГЦ, 1Н), 3,00 (дд, У -12,0 їі 52ГЦ, 1Н), 2,23 (дд, 9-12,0 їі 5,2ГцЦ, 1Н), 2,01 (т, 9-12,0ГЦ, 1), 1,70 (с, ЗН) ї 1,57млн. ч. (с, ЗН). Абсолютну стереохімію сполуки 804 не визначали. Хоча сполука являла собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 805 с
ІЗак-(Зао,4р, бо 7 р, 7ао, о 31-2-«4-Ціано-3-«трифторметил)(Беніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбонова кислота (805)
СЕ. ю зо ме о (Се)
Св. с : н се) сю антипод РЕ ни хе -
Сполуку 805 готували аналогичним способом, як описано в Прикладі 804 за винятком того, що сполуку 8030Бії являлось исходним продуктом замість сполуки 803Оі. Сполуку 805 готували с 9895 виходом. | о р-28,09 « (с-1,0, МеонН). Абсолютну стереохімію сполуки 805 не визначали. Хоча сполука являла собою єдиний антипод, - с подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. ц Приклад 806 я Се їі -І со М і ко г; ща Гуде ( у б) у-- й антипод сл | и о 8
У круглодонну колбу ємністю БОмл помістили діоксан (бмл), сполуку 804 (40О0мг, 0,984ммоль), дифенілфосфорилазид (З3З4мг, 1,21ммоль), триетиламін (123мг, 1,22ммоль) і 4 Ангстремні молекулярні сита в і) порошку (400мг). Утворену суспензію нагріли і витримали при температурі 5023 протягом 1,5год., після цього іме) температуру підвищували до 152С і додали 2-(триметилсиліл)етанол (590мг, 5,02ммоль). Нагрів тривав протягом ще 1,БбБгод. Після цього реакційну суміш охолодили, відфільтрували через подушку із целіту, і фільтрат 60 концентрували під зниженим тиском. Очистка осаду за допомогою хроматографії на силікагелі при елююванні 2090, після цього 4095 ЕОАс в гексані, дала сполуку 806 (400мг, 7890) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІС: 10095 при 15.3 хвилини (час витримування) (колонка Нурегзі С18 ВО5, 250 х4,б6мм, 5мкм, моніторинг на 254нм, витрата 1мл/хв. Використовувався лінійний градієнт 9095 0,195 трифтороцтової кислоти у воді від 1095 ацетонітрилу (початок) до 10095 ацетонітрилу протягом 15 хвилин, після цього 10095 ацетонітрилу бо протягом 5 хвилин), М5 (ЕБ): т/2 524 |МЕНІ". Ке0,79 (5іО», 5096 ЕЮАс в гексані). Т. пл. »3002С. (0175 52-1,89
(с-1,0, МеоН). "Н ЯМР (СОСІв): 5 - 7,96 (д, 9У-8,3ГЦ, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,73 (дд, У-8,3 і 2,0Гц, 1Н), 4,72 (уширенний с, 1Н), 4,19 (т, 9У-12,0Гц, 2Н), 4,05 (м, 1), 3,45 (д, 9У-8,3ГцЦ, 1Н), 3,12 (д, 9У-8,3Гц, 1Н), 2,36 (т, 9У-12,0ГЦ, 1), 1,61 (с, 6Н), 1,04 (т, 9У-12,0Гц, 2Н) ії 0,05 млн.ч. (с, 6Н). Абсолютну стереохімію сполуки 806 не визначали. Хоча сполука являла собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 807 се,
Ме
ЦЯ о
М у по ббантипод їх о 5 НН онк-4 о і 20 Сполуку 807 готували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 806, за винятком того, що вихідним матеріалом замість сполуки 804 служила сполука 805. Вихід процесу одержання сполуки 807 складав 80905. анна (с-1,0, МеонН). Абсолютну стереохімію сполуки 807 не визначали. Хоча ця сполука являла собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. сч 25 Приклад 808 (Зав-(Зас, 40, Бо, То о. (8) 31-4-(Октагідро-5-аміно-4.7-диметил-1,3-діоксо-4.7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил (808) сь . ів) о 30 о «со
Н ї с т (антипод со 35 но НЯ М.
Розчин сполуки 806 (400мг, 0,7бммоль) в хлористому метилені (1Омл) піддали обробці трифтороцтовою кислотою (2мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Після цього реакційній суміші надали основності (рН 9) шляхом добавлення насиченого розчину карбонату натрію (20мл) і твердого карбонату « калію. Після цього органічну фазу розділили, Її водяний шар екстрагували хлористим метиленом (3 х4Омл). - 50 Об'єднану органічну фазу висушили над сульфатом натрію, відфільтрували і концентрували, отримавши сполуку с 808 (283мг, 99905) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 10,5 хвилини (час витримування) "з (колонка Нурегзії С18 ВО, 250Х4,б6мм, мкм, моніторинг на 254нм, витрата мл/хв. Використовувався лінійний п градієнт 9095 0,196 трифтороцтової кислоти у воді від 1095 ацетонітрилу (початок) до 10095 ацетонітрилу протягом 15 хвилин, після цього 10095 ацетонітрилу протягом 5 хвилин), МЗ (Е5): т/2 380 МАНІ". К.0,59 (5іО», -1 596 Меон в СНесІі»). Іо? р--26,7е (с-1,0, Меон). Т. пл. - 150-15220. "Н ЯМР (С0О5О0): 5 - 8,12 (д, У-8,3ГЦ, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,83 (дд, У-8,3 і 2,0ГЦ, 1Н), 3,66 (д, 9У-7,2ГцЦ, 1Н), 3,21 (м, 4Н), 2,16 (т, 9У-12,0Гц, 1Н), со 1,51 (с, ЗН), 149 (с, ЗН) м 1,2 млн.ч. (дд, 9У-12,0 ії 5,0Гц, 1Н). Абсолютну стереохімію сполуки 808 не ко визначали. Хоча ця сполука являла собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну 5р стереохімію сполуки не відбивають.
Ме. Приклад 809 с ІЗаз-(Зао,48,бо 7 о, ао, 31-4-(Октагідро-5-аміно-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил (809)
З с о о о о М
Нн бо кюуантипод В
Я 2
Сполуку 809 готували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 808 за винятком того, що вихідним матеріалом замість сполуки 806 тут служила сполука 807. Вихід процесу одержання сполуки 809 складав 94905. 65 Івент, (с-1,0, МеОН). Абсолютну стереохімію сполуки 809 не визначали. Хоча ця сполука являла собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 810 (Зао,4Д,5о27 о 7 во, 31-4-(Октагідро-5-етилсульфоніламіно-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензо Нітрил (810) о ой
Н х а її: с хх нн ни отр
У круглодонну колбу ємністю 25бмл помістили рацемічну суміш сполук 808 і 809 (102мг, 0,27ммоль) і хлористий метилен (1Омл). Додали етансульфонілхлорид (54,3мг, 0,42ммоль) і триетиламін (43,бмг, 0,4Зммоль) і утворену суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Аналіз реакційної суміші за допомогою тонкошарової хроматгорафії (5іО», ЕЮАс) показав наявність вихідного матеріалу. Отже до суміші додали додатковий еквівалент етансульфонілхлориду (54,3мг, 0,42ммоль), і перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 4год. Після цього реакційну суміш розбавили СН 25Сі» (25мл) і промили водою (1Омл).
Після висушування над сульфатом магнію, фільтрування і концентрування одержали масло жовтого кольору. сч ре Очистка цього масла за допомогою хроматографії на силікагелі при елююванні 2595 ЕОАс в гексані, після цього 5095 ЕЮАс в гексані і, нарешті, ЕЮАс, дала сполуку 810 (55,9мг, 4495) у вигляді твердої речовини білого (о) кольору. НРІС: 10095 при 13.8 хвилини (час витримування) (колонка Нурегзі С18 ВО5, 250 х4,б6мм, 5мкм, моніторинг на 254нм, витрата 1мл/хв. Використовувався лінійний градієнт 9095 0,195 трифтороцтової кислоти у воді від 1095 ацетонітрилу (початок) до 10095 ацетонітрилу протягом 15 хвилин, після цього 10095 ацетонітрилу ю зо протягом 5 хвилин), МБ (Е5З): т/2 472 ІМАНІ". Бе0,72 (ЕЮАС). Т. пл. - 189-19220. "Н ЯМР (СОСІв): 5 - 7,94 (д,
У-8,3ГЦ, 71Н), 7,85 (с, 1Н), 7,74 (дд, уУ- 8,3 і 2,0ГЦ, 1), 5,72 (д, 9У-8,3ГЦ, 71Н), 3,71 (м, 1Н), 3,51 (д, о
У7,2Гц, 1Н), 3,18 (д, 9У-7,2Гц, 1), 3,11 (94, 9-7,2Гц, 2Н), 2,37 (т, 9У-12,0Гу, 1Н), 1,67 (м, 1Н), 1,62 (с, сч
ЗН), 1,61 (с, ЗН) і 1,40 млн.ч. (т, У-7,2Гц, ЗН). Абсолютну стереохімію сполуки 810 не визначали. Хоча ця сполука являла собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не со 3з5 Відбивають. ї-
Приклад 811 (Зао,4рД,бо7 о 7 асо, 31-4-(Октагідро-5-(((фенілметил)аміно)карбоніл|окси|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(т « рифторметил)бензонітрил (811) ст о, с ї» о
М
НН
-і о о Ен щі Ша яв т Н б 50 сл У круглодонну колбу ємністю 25бмл помістили сполуку 2220 (102мг, 0,27ммоль) і ТГФ (2мл). Додали бензилізоціанат (37,7мг, 0,28ммоль)? і утворену суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год., після цього нагріли і витримали при температурі 602 протягом ще 1,5год. Потім додали гідрид натрію 5о (Бомг, 6095 дисперсія в мінеральному маслі), а після цього додатково бензилізоціанат (37,7мг, 0,28мМмоль).
ГФ) Нагрів тривав при температурі 602 протягом ночі. Після цього додали бензилізоціанат (75,4мг, О0,5бммоль) і юю ТГФ (2мл), і реакційну суміш повторно нагріли і витримали при температурі 609С протягом ще Згод. Далі реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і концентрували під зниженим тиском, отримавши тверду речовину брудно-білого кольору. Після цього додали етер (20мл), у результаті чого утворився осад. Суміш 60 відфільтрували, і фільтрат концентрували до твердої речовини білого кольору, котру, крім того, очистили за допомогою препаративної НРІ С. Фракції, що містили цільовий продукт, концентрували, і до концентрату додали розчин насиченого бікарбонату натрію (1бмл). Водяний шар екстрагували хлористим метиленом (3 х25мл), висушили над сульфатом магнію, відфільтрували і концентрували, отримавши сполуку 811 (119мг, 80905). у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 15.3 хвилини (час витримування) (колонка Нурегзії бо С18 ВО5, 250Х4 бмм, 5мкм, моніторинг на 254нм, витрата мл/хв. Використовувався лінійний градієнт 9095 0,195 трифтороцтової кислоти у воді від 1095 ацетонітрилу (початок) до 10095 ацетонітрилу протягом 15 хвилин, після цього 10095 ацетонітрилу протягом 5 хвилин), М (Е5): т/2 514 МАНІ". К,0,58 (5іО», 5095 ЕОАс в гексані). Т. пл. 23002. "Н ЯМР (СОСІв): 5 - 7,94 (д, У-8,1ГЦ, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,36-7,34 (м, 5Н), 5,07 (уширенний с, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 4,39 (уширенний с, 2Н), 3,59 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,35 (т, 9У-12,0ГцЦ, 1Н) і 1,61 млн.ч. (с, 6Н). Абсолютну стереохімію сполуки 811 не визначали. Хоча ця сполука являла собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 812
ІЗак-(Зао,4р, бо 7 р, 7ао, 10... 3|-2-(4-Ціано-3--трифторметилу(Беніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4.7-епокси-М-метил-М-феніл-1Н-ізоіндол- 5-карбоксамід (812) с о Бе н
У Я ИЕг Суантилод -й яд
Ко;
В суху, очищенну азотом круглодонну колбу ємністю 100мл додали сполуку 804 (10Омг, 0,245ммоль) і СНьЬСІ» сч (1Омл). Розчин перемішували при кімнатній температурі і додали оксалілхлорид (З311мг, 2,45ммоль) і
М,М-диметилформамід (28,0мг, 0,387ммоль). Спостерігали виділення газа, і реакційну суміш перемішували при (о) кімнатній температурі протягом 1 години. Після цього утвореній розчин концентрували до сухого стану під зниженим тиском, і додали СНоСіІ» (1Омл). Додали М-метиланілін (262мг, 2,45ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 15год. при кімнатній температурі. Після концентрування одержаного розчину під ю зо Зниженим тиском отримане масло піддали хроматографії на силікагелі, використовуючи 5095 ЕЮАсС в гексані як елюент. У результаті було одержано масло оранжевого кольору, забруднене М-метиланіліном. Продуктповторно піддали хроматографії на силікагелі, використовуючи 4095 ЕЮАс в гексані як елюент, отримавши сполуку 812 с (115мг, 9495) у вигляді піни білого кольору. НРІ С: 10095 при 18,7 хвилини (час витримування) (колонка Нурегзії
С18 ВО5, 250Х4 бмм, 5мкм, моніторинг на 254нм, витрата мл/хв. Використовувався лінійний градієнт 9095 0,195 г) трифтороцтової кислоти у воді від 1095 ацетонітрилу (початок) до 10095 ацетонітрилу протягом 15 хвилин, після ї- цього 10095 ацетонітрилу протягом 5 хвилин), М (Е5): т/2 498 МАНІ". К.0,37 (5іО», 4095 ЕАс в гексані). Т. пл. 2300260. Ів? р--30,02 (с-1,0, МеОН). "Н ЯМР (СОСІв): 5 - 7,92 (д, 9-8,4Гц, 1 Н), 7,84 (д, 9-1,5Гц, 1Н), 7,73 (дд, 9У-8,3 і 2,0Гц, 1Н), 7,52-7,35 (м, ЗН), 7,17 (д, 9У-71Гц, 2Н), 4,24 (д, 9-7,3ГЦ, 71Н), 3,30 (с, ЗН), « 3,28 (д, 9У-7,3ГЦ, 71Н), 3,09-2,96 (м, 1Н), 2,10-1,99 (м, 1), 1,81 (т, 9-12,0ГЦ, 7), 1,56 (с, ЗН) і 1,41 млн.ч. (с, ЗН). Абсолютну стереохімію сполуки 812 не визначали. Хоча ця сполука являла собою єдиний ші с антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. "з Приклад 813 п СЕ, нс -і : о
ІФ о (юуантипод (ее) юю : їх) й х з о 50 ДН Ще сл н
У круглодонну колбу ємністю 2Ббмл помістили діоксан (Змл), сполуку 805 (76,Змг, 0,187ммоль), дифенілфосфорилазид (62,бмг, 0,227ммоль), триетиламін (23,2мг, 0,23Оммоль) і 4 Ангстремні молекулярні сита 29 в порошку (200мг). Утворену суспензію нагріли і витримали при температурі 502 протягом 1,5год. Температуру
ГФ) після цього підвищували до 752 і додали фенол (93,Омг, 0,98в8ммоль) Нагрів тривав протягом ще 1,5год. Після 7 цього реакційну суміш охолодили, відфільтрували через подушку із целіту, і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Очистка залишку за допомогою хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 1095-5090
ЕЮОдАс в гексані дала сполуку 813 (71,5мг, 7790) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 15.9 60 хвилини (час витримування) (колонка Нурегзії С18 ВО5, 250х4,бмм, 5мкм, моніторинг на 254нм, витрата мл/хв.
Використовувався лінійний градієнт 90905 0,195 трифтороцтової кислоти у воді від 1095 ацетонітрилу (початок) до 100965 ацетонітрилу протягом 15 хвилин, після цього 10095 ацетонітрилу протягом 5 хвилин), К 20,70 (5іО», 5090
ЕЮАс в гексані). (о17"ру-13,02 (с-1,0, МеОН). Т. пл. »3002С. НРІ С: Час витримування - 15.9 хвилин. "Н. ЯМР 65 (СОзоб): 65 - 8,14 (д, У-8,3ГЦ, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,85 (дд, У-8,3 і 2,0Гц, 1Н), 7,41-7,12 (м, 5Н), 4,06 (дд, 5-12,0 ії 5,ОГЦ, 1Н), 3,55 (д, 9У-7,2ГЦ, 1Н), 3,29 (д, 9-7,2ГЦ, 1Н), 2,29 (т, 9-12,0ГЦ, 1Н), 1,71 (дд, 9У-12,0 і
5,ОГЦ, 1Н), 1,56 (с, ЗН) і 1,54 млн.ч. (с, ЗН). Абсолютну стереохімію сполуки 813 не визначали. Хоча сполука являла собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 814 се од о 170 о Нн . с УЕ С) антипод
Сх НА
Н
Сполуку 814 готували у спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 813, за винятком того, що як вихідний й матеріал замість сполуки 805 тут служила сполука 804. Сполуку 814 виділили з 6295 повним виходом.
Іди де-11,79 (с-1,0, МеоН). Абсолютну стереохімію сполуки 814 не визначали. Хоча ця сполука являла собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 815 се ен
В М с 2
Б (антипод о
М КА
Н ів)
Сполуку 807 (0,060г, 0,15ммоль) розчинили в 2мл СНоСіо і триетиламіні (0,020г, О,1бммоль) і додали каталітичну кількість ДМФА, а після цього - ізобутурилхлорид (0,02г, 0,1бммоль). Реакційну суміш перемішували ї-о протягом 1 години при температурі 232С, поки НРІ С не показала повну витрату вихідного матеріалу в реакції. см
Тоді реакційну суміш розбавили СНоСіІ», промили послідовно їн. НСІЇ, насиченим бікарбонатуом натрію, со розсолом, висушили (МазО)), відфільтрували і концентрували у вакуумі, отримавши сполуку 815 (0,06г, 8390) У вигляді твердої речовини білого кольору. Очистка продукту не потребувалася. НРІ С: 10095 при 3.12 хвилини - (колонка УМО 55 005) при елююванні 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 22Онм. І С/М5-|ІМАНІ-450,12. Абсолютну стереохімію сполуки 815 не визначали. Хоча ця сполука являла собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну « стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 816 - с ІзЗак-(Зао,4р, бо 7рД,7ао, "» 31-4-(Октагідро-5-Ц((циклопропілметил)аміно|карбоніл|аміно)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-і " л)-2-(трифторметил)бензонітрил (816)
Св ; ой со о ке "М а н З
Ф Я ИЕТ (Хантипод сп Ж НА
М
«в 25 У круглодонну колбу ємністю 5Омл помістили сполуку 815 (0,052г, 0,1Оммоль), метилсульфоксид (2мл) і
ГФ) амінометилциклопропан (1Омкл, 8,2мг, 0,11ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 4год., а потім юю розбавили водою (Омл) і насиченим розчином МансСоО»з (Імл). Після екстрагування СН 2Сі» (1х20мл, потім 1х1Омл), висушування над Ма5о /, фільтрації і концентрування одержали сирий продукт у вигляді масла во жовтого кольору. Очистка цього продукту за допомогою хроматографії на силікагелі при елююванні від 2095 до 50956 Ес в гексані дала сполуку 816 (33,бмг, 67905). НРІ С: 100905 при 12.9 хвилини (час витримування) (колонка
Нурегзії С18 ВО5, 250Х4 бмм, 5мкм, моніторинг на 254нм, витрата мл/хв. Використовувався лінійний градієнт 9090 0,195 трифтороцтової кислоти у воді від 10906 ацетонітрилу (початок) до 10095 ацетонітрилу протягом 15 хвилин, після цього 10095 ацетонітрилу протягом 5 хвилин), М5 (Е5): т/2 477 МАНІ". К0,42 (5іО», 5095 ЕОАс в 65 гексані). Т.пл. 30096. Ів0и9 де-31,5е (с-1,0, Меон). "Н ЯМР (СОСІв): 5 - 8,12 (д, У-8,3ГЦ, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,84 (д, 9У-8,3ГЦц, 1Н) 4,12-4,06 (м, 1), 3,46 (д, 9У-8,3ГцЦ, 1Н), 3,34 (уширенний с, 1Н), 3,22 (д, У-8,3ГцЦ,
1Н), 1,41 (т, 9-12,3ГЦ, 7Н), 1,54 (с, ЗН), 1,50 (с, ЗН), 1,01-0,92 (м, 1Н), 0,51-0,45 (м, 2Н) ії 0,21-0,17 млн.ч. (м, 2Н). Абсолютну стереохімію сполуки 816 не визначали. Хоча ця сполука являла собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. ов
НЄ
' а) о (4)антипод 70 М : н
ЕЕ з сао н н
У круглодонну колбу ємністю Б5Омл помістили сполуку 809 (0,057г, 0,15ммоль) і фенілізоціанат (0,мл, 0,9ммоль). Після нагрівання протягом Згод. при температурі 65-70 С НРІ С-аналіз реакційної суміші показав повну витрату вихідного матеріалу в реакції. Після розбавлення ЕТОАс (0,бмл) і очистки за допомогою хроматографії на силікагелі при елююванні 6096 ЕОАс в гексані була одержана сполука 817 (ЗОмг, 5295) у й . й : вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 14.2 хвилини (час витримування) (колонка Нурегзії
С18 ВО5, 250Х4 бмм, 5мкм, моніторинг на 254нм, витрата мл/хв. Використовувався лінійний градієнт 9095 0,195 трифтороцтової кислоти у воді від 1095 ацетонітрилу (початок) до 10095 ацетонітрилу протягом 15 хвилин, після цього 10095 ацетонітрилу протягом 5 хвилин), МЗ (Е5Б): т/2 499 |МяНІ". Ке0,17 (5096 ЕОАс в гексані). Т. с пл. 230096. Іди я 3О0,7о (с-1,0, Меон). "Н ЯМР (СОСІв): 5 - 8,12 (д, 9У-8,3ГЦ, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,84 (д, о
У-8,3ГЦ, 71Н), 7,35 (д, 9У-7,8ГЦц, 2Н), 7,26 (т, 9У-7,7ГЦ, 2Н), 6,99 (т, 9У-7,1ГЦ, 7Н), 4,19-4,14 (м, 1Н), 3,51 (д, 9У-7,1ГЦ, 1), 3,27-3,25 (м, 2Н), 2,31 (т, 9-12,3ГЦ, 1Н), 1,63-1,61 (м, 71Н), 1,56 (с, ЗН) і 1,55 млн. (с, ЗН). Абсолютну стереохімію сполуки 817 не визначали. Хоча ця сполука являла собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. ІФ)
Приклад 818 с
ІзЗак-(Зао,4р, бо 7рД,7ао, )Х-4-(Октагідро-5-((диметиламіно)сульфонУпаміно1-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-трифто с рметил)бензонітрил (817) со - СЕЗ і - о с н : їх 0 ке ("антипод н- с о МН нн г» Бий -к7 і І -І
У круглодонну колбу ємністю 50 мл помістили сполуку 808 (100мг, 0,28ммоль), хлористий метилен (2мл), (о) триетиламін (28,3мг, 0,28ммоль) і диметилсульфамоїлхлорид (40,2мг, 0,28ммоль). Після цього реакційну суміш
ГФ перемішували при кімнатній температурі протягом Згод., по витіканню яких суміш погасили водою (1Омл) і 5р /кстрагували СНЬСІ» (2х20мл). Органічний шар промили більш, ніж один раз, водою (1Омл), висушили над
Ме, МазО,, відфільтрували і концентрували до одержання масла жовтого кольору. Очистка за допомогою с хроматографії на силікагелі при елююванні від 2090 ЕЮАс в гексані до 10095 ЕЮАс дала сполуку 818 (64,2мг, 4790). НРІС: 10095 при 14.2 хвилини (час витримування) (Нурегзі С18 ВОЗ колонка, 250 х4,бмм, 5омкм, моніторинг на 254нм, витрата 1мл/хв. Використовувався лінійний градієнт 9095 0,195 трифтороцтової кислоти у ов Воді від 109о ацетонітрилу (початок) до 10070 ацетонітрилу протягом 15 хвилин, після цього 10095 ацетонітрилу протягом 5 хвилин), М5 (Е5): т/2 487 |МАН)". К-0,19 (8іО», 5095 ЕЮАс в гексані). Іои9 де-22,8о (с-1,0, меон). о Т. пл. - 262-26920. ЯН ЯМР (СОСІв): 5 - 8,12 (д, 9-8,3ГЦ, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,84 (д, У-8,2Гц, 1Н), 3,61 (м, о 1Н), 3,54 (д, 9У-7,2ГЦ, 1Н), 3,35 (с, 1Н), 3,22 (д, 9У-7,2ГЦ, 1Н), 2,79 (с, 6Н), 2,27 (т, 9-12,4ГцЦ, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,54 (с, ЗН) і 1,53 млн.ч. (с, ЗН). Абсолютну стереохімію сполуки 818 не визначали. Хоча ця сполука 60 являла собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 819 б5 о Ше чі
ЕЕ нн
Суміш 4-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-пірол-1-іл)ізохінолін-1-карбонітрилу (1, 4мМмоль), 2,5-диметил-2,3-дигідрофуран-3-ону (0,45г, 4ммоль), ДМФА (20Омг, 0,1бммоль), безводного хлористого метилену (ІОмл) ії ТГФ (20мл) перемішували при температурі 809 протягом ночі і після цього концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на 5іОо при елююванні сумішшю ЕАс/гептан (градієнт від 1:4 до 1:0) дала тверду речовину, котру кристалізували із суміші Е(Ас і гептану, отримавши 12. Ом4г (2890) сполуки 819 у вигляді жовтуватої твердої речовини. НРІ С: 9095 при 3.37 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005-А 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕБ): т/2 362 МН)". Сполука 819 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 820
М о о І й: с т о «ї : но я й нн ю
До перемішуваного розчину сполуки 819 (Збмг, 0,Тммоль) у безводному ТГФ (1Імл), охолодженому до «(о температури 02С, в атмосфері аргону додали по краплях МемоВг (1,4М ТГФ розчин, 0,Змл, О4ммоль). Після цього суміш перемішували при температурі 09С протягом 1 години і при кімнатній температурі протягом 10 сч хвилин, При перемішуванні додали насичений розчин МНАСІ. Суміш екстрагували ЕАс (тричі). Об'єднані с екстракти висушили над Ма»ЗзО, і оконцентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою
Зо флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю Е(Ас/гептан (градієнт від 1:2 до 1:0) дала тверду т речовину, котру кристалізували в суміші ЕЮН і НьО, отримавши сполуку 820 (8мг, 2190) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9795 при 3.36 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005-А 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата « 20 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 378 МАНІ". Сполука 820 являла собою рацемічну суміш антиподів. ш-в с Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 821 :з» ІЗа5-(Зао 48,58, 78, 780; 31-5-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3-метил-2-піридинкарбонітрил (821) іх З
Н І 2- о ".
З з б» ї я то М йй
Суміш сполуки 7728 (20мг, О,14ммоль), сполуки 751 (48мг, 0,20ммоль) і 4 Ангстремні молекулярні сита (100мг) в ОМА (0,2мл) нагріли і витримали при температурі 702С в герметичній колбі протягом 5год. Реакційну суміш відфільтрували, і залишок промили ЕАс. Фільтрати об'єднали і промили НьО (2хбмл) і розсолом о (Іхбмл). Об'єднані водні шари екстрагували Е(ЮАс (2х5мл), а об'єднані органічні шари висушили над Ма»5оО, і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні о сумішшю 3095 ацетон/СНСІз дала 55мг продукту, забрудненого сполукою 751, крім того, очистка за допомогою флеш-хроматографії на 5іОо при елююванні 9095 Е(ОдАс/гексан дала сполуку 821 (46бмг, 6295) у вигляді твердої 60 речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 2.27 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата дмл/хв., моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 328,2 |МАНІ|". Абсолютну стереохімію сполуки 821 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 751 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі. бо Приклад 822
ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао, 31-4-(Октагідро-4а-гідрокси-4,6-диметил-1,3-діоксо-4,6-епоксициклопропіОЦізоіндол-2(1Н)-іл)-2-(трифторметил)бе нзонітрил (822) ку о - раза пн
Розчин сполуки 2228 (114мг, 0,231ммоль) в 1,2-дихлоретані (2,30мл) в сухій колбі, в атмосфері аргону охолодили до температури 02С на льодяній бані. До цього розчину додали розчин Еб27п (0,46Омл, 0,462ммоль,
АМв гексані), після цього по краплях додали хлористий йодметан (70,Омкл, 0,92бммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 09 протягом 1 години, а після цього - при кімнатній температурі протягом 18год. Після визначенія за допомогою тонкошарової хроматгорафії і НРІ С того, що реакція пройшла тільки на 5096, ввели додатково Еб2п (0,469мл) і хлористий йодметан (7Омкл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5год. Після цього реакційну суміш погасили насиченим МН СІ, екстрагували трет-бутилметиловим етером (2х1Омл) і об'єднані органічні шари висушили над Мо5О, і у вакуумі. Сирий продукт (174мг) розчинили в суміші ЕН (Ббмл) і концентрованої НСІ (2мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після цього суміш розбавили Н 20 і екстрагували ЕЮАс (1х25мл). Органічний шар промили розсолом (ї1х25мл), висушили і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою сч препаративної ТІ С-хроматографії (5іО5) при елююванні сумішшю 30906 ацетон/СНСіІз дала сполуку 822 (9,1мг, 1095) у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. НРІ С: 9090 при 3.15 хвилини (час витримування) о (колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5Б): т/2 393,03 МАН). Сполука 822 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не юю відбивають.
Приклад 823 о
ІЗ'ак-(Зао, "В, 7 В, 7 во, Ге )М-Тетрагідро-4",7-диметил-2-(4-Ціано-З(трифторметил)феніл|-спиро|/1,3-діоксолан-2,5'-4,7-епокси(5Н)ізоіндолі со -183(2'Н.2Н)діон (823) св м. о ув
Е; ші 5 Со
І» В
Суміш сполуки 796 (44,Змг, 0,117ммоль), етиленгліколю (0,065мл, 1,17ммоль) і п-толуолсульфонової кислоти (2,2мг, 0,012ммоль) в бензолі (Змл) нагріли і кип'ятили протягом 18год. Після цього реакційну суміш розбавили -І бензолом, промили 595 Ма»СО»з (І1х1Омл), НО (1х1Омл), висушили (Ма»зО);) і концентрували у вакуумі.
Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 1095 ацетон/СНеСїІ» дала бо сполуку 823 (44,5мг, 9090) у вигляді твердої речовини білого кольору. РВРІ С: 9995 протягом 3.11 хвилини (час ка витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, 10-9095 водний розчин метанолу протягом 4 хвилин, що містив
ФУ 50 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5І): т/2 423,01 МАНІ". Сполука 823 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не сл відбивають.
Приклад 824
ІЗ'ак-(Зао, "В, 7 В, 7 во, )|-Тетрагідро-б'-гідрокси-7,7-диметил-2'-(4-Ціано-З(трифторметил)фенілі|спіро|1,3-діоксолан-2,5'-4,7-епокси(5 ізоіндолі- . діон о Н)ізої І-ТЗ(2 Н.А Н)діон (8248) іме) о 60 но : Ї х І нн й бо А. (824А)
о - о І
М
Я аг і нн -
Розчин диметилдіоксирану (З32мл, 1,58в8ммоль, О0,05М) додали до розчину сполуки 2228 (521,бмг, 75 1,059ммоль) в ацетоні (мл) при кімнатній температурі. Через 2,5год., коли реакція завершилася, що показала
НРГС, виконали концентрування реакційної суміші під зниженим тиском, отримавши 559мг сирої сполуки 824А у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
В.
ІЗ'ак-(Зао, В," В, 7 ао)1)1-Тетрагідро-б'-гідрокси-4", 7 -диметил-2'-(4-Ціано-3-«трифторметил)феніл|спіро|1,3-ді 20 оксолан-2,5'-4,7-епокси(5Н)ізоіндолі-1,3(2'Н.Н)діон (8248)
Суміш сполуки 824А (57,5мг, 0,11З3ммоль), етиленгліколю (0,100мл, 1,13ммоль) і п-толуолсульфонової кислоти (11,0мг, 0,057ммоль) в бензолі (бмл) нагріли і кип'ятили протягом 18год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 3095 водним розчином ацетону/СНСІз дала сполуку 8248 (4Змг, 8895) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9895..: СМ 25 при 2.87 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм, 10-9095 водним розчином метанолу о протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕБІ): т/2 439,07 МАНІ. Сполука 8248 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 825 о 30 Ізав-(Зао,4р,58,70, 720, «со 31-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-3-хлор-2-метилбензонітрил (825) сч с со о 35 о М.
М
Н ї
ТУШ «
Е нн - 10 Суміш 4-аміно-3-хлор-2-метил-бензонітрилу (23мг, 0,14ммоль), сполуки 752 (44мг, 0,21ммоль) і 4 Ангстрем, с молекулярних сит (100мг) в ОМА (0,2мл) нагріли і витримали при температурі 13592С в герметичній колбі :з» протягом 18год. Очистка за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії (5іОо) при елююванні сумішшю 3090 ацетон/СНСІз дала сполуку 825 (5,О0мг, 10905) у вигляді плівки жовтого кольору. НРІ С: 9095 при 2.37 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином -1 метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М (Е5): т/2 360,97
ЇМ'АНІ», Абсолютну стереохімію сполуки 825 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 752 і со принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і ко відображена в номенклатурі.
Приклад 826
Фо ІЗав-(Зао4р,5р8,78, 780; 4 31-4-(ІОктагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл-2--трифторметил)бензолкарботіоам ід (826) з кі є; о о и ОН ді І р бо Зх й нн
Газ Н»З конденсували в колбі із пірексу при температурі -782С, поки не утворилося 5мл рідини. Додали сполуку 4710 (108мг, 0,284ммоль), ЕБМ (50,0мг, 0,341ммоль) і ДМФА (Імл) при температурі -782С і колбу герметизували. Реакційній суміші дали можливість нагрітися до кімнатної температури в умовах перемішування бо при наявності вибухозахисного екрану, після чого її нагріли і витримали при температурі 90 «С протягом 50 хвилин, під час яких колір суміші змінився на зелений. Реакційну суміш повторно охолодили до температури -1820 і провели контроль розвитку реакції за допомогою НРІ С. Весь вихідний матеріал був витрачений. Отже, суміш залишили нагріватися до кімнатної температури для виходу з неї Н 55, разбавили ЕЮАс і промили НО (й4Х1Омл). Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 5095 ацетон/СсНС!з3 дала сполуку 826 (116бмг, 9895) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІС: 9895 при 1,90мм (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9096 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М (Е5): т/2 415,23
ЇМ'АНІ", Абсолютну стереохімію сполуки 826 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 47101 і 70 принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 827
Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. 31-2-ІЗ-«трифторметил)-4-(2-тіазоліл)феніл|-5-(ацетокси)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)д 19 он (8271) і
ІЗзак-(Зао,4р8,5р, 78, 7ао)1-2-ІЗ-«трифторметил)-4-(2-тіазоліл)феніл|гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксі -1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон (827Н) сту 5-3 св б; ля о
М ноз Е 2 Т/ЕЕ й
НН ння о
Розчин сполуки 826 (61,6мг, 0,149ммоль), бромацетальдегід-діегилацеталю (30,О0мкл, 0,18бммоль) і п-толуолсульфонової кислоти (1мг, каталізатор) в АСОН (мл) нагріли і витримали при температурі 10096 протягом 1 години. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили НО. Суміш екстрагували М)
Ес (1х1Омл), і утворений органічний шар промили НО (1х1Омл), насиченим Мансо» (1х1Омл) і розсолом «со (Іх1Омл), а після цього висушили над Мо50О і концентрували у вакуумі. Очистка за допомогою препаративної
ТІ. С-хроматографії (505) при елююванні сумішшю З095 ацетон/СНСІ» дала два продукти, котрі піддали с додаковому очищанню. Менш полярний продукт очистили, крім того, за допомогою флеш-хроматографії на со силікагелі при елююванні сумішшю 5095 Е(ЮАс/гексан, отримавши сполуку 827і (30,Омг, 4295) у вигляді твердої речовини білого кольору. Більш полярний продукт очистили, крім того, за допомогою флеш-хроматографії на ї- силікагелі при елююванні сумішшю 1095 ацетон/СНСІз, отримавши сполуку 827іїї (4,б6мг, 790) у вигляді твердої речовини білого кольору. Сполука 827і: НРІС: 9995 при 3,12мм (час витримування) (колонка ММС 55 005 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної « дю кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 481,04 МАНІ". Сполука 827ії: НРІ С: 99965 при 2.62 з хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним с розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/7 :з» 439,02 МАНІ. Абсолютну стереохімію сполук 8271 і 827ії визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 4710і і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі. -І Приклад 828
Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. со 31-5-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3,4-диметил-2-піридинкарбонітри ко л (828) б 50 о сл о
М ш-- сх хх:
Фі НН НВ ко Суміш 5-аміно-3,4-диметилпіридин-2-карбонітрилу (ЗОмг, 0,20ммоль), сполуки 752 (б5мг, 0,З1ммоль) і 4
Ангстрем, молекулярних сит (200мг) в ОМА (мл) нагріли і витримали при температурі 160 «С в герметичній бо Колбі протягом 18год. Реакційну суміш відфільтрували, залишок промили ЕфАс, і об'єднані фільтрати концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії (5025) при елююванні сумішшю 9095 Е(ОАс/гексан дала сполуку 828 (42мг, 4090) у вигляді твердої речовини світло-рожевого кольору. НРІ С: 94905 при 1.92 і 2.00 хвилин (час витримування-атропізомери) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 65 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 342,21 МАНІ". Абсолютну стереохімію сполуки 828 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 752 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 829
ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, 31-5-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3,4-диметил-2-піридинкарбонітри л (829) но. 4 -ї В зі Ії - не
Суміш 5-аміно-3,4-диметилпіридин-2-карбонітрилу (ЗОмг, 0,20ммоль), сполуки 751 (б5мг, 0,З1ммоль) і 4
Ангстрем, молекулярних сит (200мг) в ОМА (0,25мл) нагріли і витримали при температурі 1602С в герметичній колбі протягом 18год. Реакційну суміш відфільтрували, залишок промили ЕЮАс, а об'єднані фільтрати промили
НьО (2х10мл), розсолом (ї1х1!Омл), висушили (Ма»5О)) і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні 9095 Е(ЮАс/гексан, а після цього препаративна
ТІ. С-хроматографія (5025) при елююванні сумішшю 9095 Е(ЮдАс/гексан дала сполуку 829 (З5мг, 3390) у вигляді світло-рожевого твердої речовини. НРІ С: 9895 при 1.92 і 2.00 хвилин (час витримування, атропізомери) (колонка
УМО 55 005 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 342,21 МАНІ". Абсолютну стереохімію сч ов сполуки 829 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 751 і принципом збереження конфігурації.
Абсолютна стереохімія ілюстрована на фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі. о)
Приклад 830
СЕ:
ІС) о
НИ (Се) :| її см
МИ 09 о й н й м.
Розчин сполуки 7918 (41мг; О,Тммоль), 2,0М метиламіну в ТГгФ (0,2мл; О 4ммоль), 1-гідрокси-7-азабензотриазолу (17мг; 0,12ммоль), ЕОСІ (40мг, О,2ммоль) і діїзопропілетиламіну (0,075мл; «
О4ммоль) в О,бмл ДМФА нагріли і витримали при температурі 559 протягом Згод. Після розподілення реакційної суміші між Е(ФАс (20мл) і водою (20мл) органічний шар промили їн. Маон (2х20мл), насиченим - с розчином бісульфату калію (2х20мл) і розсолом (2О0мл). Після висушування (Мо5О )) і концентрування у "» вакуумі одержали осад, котрий кристалізували із етилового етеру, отримавши сполуку 830 (ЗОмг, 7195) у вигляді " твердої речовини білого кольору. НРІ С: 97,5905 протягом 1.48 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 505 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин
ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 422,30 |МАНІ". Сполука 830 являла собою рацемічну і суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Ге | Приклад 831
Продукт 831 іме) 5 СЕ (22) сл о н й - С й (Ф) ня нн іме) 6о А
Одну краплю ДМФА додали до розчину сполуки 7928 (бОмг; О0,15ммоль) і оксалілхлориду (0,02бмл; О,Зммоль) в хлористому метилені (1Імл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 2год. при кімнатній температурі, леткі речовини видалили у вакуумі. Осад розчинили в «2мл ізопропанолу. Після витримування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок розчинили в суміші 65 ЕЮАс:ізопропанол, 9:11 (20мл). Розчину дали можливість відстоятися 15 хвилин над знебарвлювальним вугіллям. Після фільтрування через целіт і концентрування фільтрату одержали сполуку 831 (5бмг, 83905) у вигляді піни світло-жовтого кольору. НРІС: 96,9956 протягом 1.52 хвилини (час витримування) (колонка
Рпепотіпех 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4 мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 451,08 МАНІ".
Сполука 831 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 832
Продукти 8321 і 8З32ії
СЕ, ск.
МС о о
Н ї н "г: ЕМ че І 5 з о но ЯН но о
А У
Рацемічну сполуку 831 (0,4г) розділили на енантіомери за допомогою хіральної препаративної НРІС з нормальною фазою (колонка СНІКАГ РАК 0) 5550см; елюювання 25906 МеОон/Е(Н (1:1) в гексані (ізократичне) при 5Омл/хв.), отримавши 17Омг енантіомеру, котрий вимивається швидше, сполуку 8321 (Хіральна НРІ С: 8.97 хвилин; колонка СНІКАГ РАК 0 4,6х50мм; елюювання сумішшю 2096 МеОон/ЕЮН (1:1) в гексані при температурі сч 1мл/хв.); НРІ С: 9995 при 1.84 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 55 005 4,6бх50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг (8) на 254нм); М5 (Е5): т/2 451,06 МАНІ", і 190мг енантіомеру, котрий вимивається більш повільно, сполуку 832ії (Хіральна НРІ С: 14,79 хвилин; Колонка СНІКАГ РАК 0) 4,6х250мм; елюювання сумішшю 2096 МЕОН/Е(СН (1:1) в гексані при температурі Тмл/хв.); НРІ С: 9995 при 1.85 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 55 005 (юю 4,6хоО0мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9096 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТРА, с витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 451,03 МАНІ". Абсолютну стереохімію сполук 832і і 832ії не визначали. Хотя кожное сполуку представляет єдиний собой антипод, Подані номенклатура і структура с абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. с
Приклад 833 м.
З «
М н - с є З: гине о зо НА
Ох го -І
Розчин сполуки 7928 (45мг; 0,11ммоль), метансульфонаміду (27мг; 0,28ммоль), 4-диметиламінопіридину бо (Замг; 0,28ммоль) і ЕОСІ (24мг; 0,12ммоль) в їмл дихлорметану перемішували при кімнатній температурі ка протягом 18год. Після розподілення реакційної суміші між ЕЮАс (25мл) і водою (25мл) органічний шар промили о 5р насиченим розчином бісульфату калію (25мл), водою (25мл) і розсолом (25мл). Після висушування (Мо5О у) і концентрування утворився залишок, котрий розтерли в порошок с етиловим етером, отримавши сполуку 833 с (29мг, 5590) у вигляді порошку брудно-білого кольору. НРІ С: 9895 при 1.44 хвилини (час витримування) (колонка
Рпепотіпех 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 485,94 |МАН)". Сполука 833 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. о Приклад 834 (Зао,4рД,бо7Д,7ао, іме) 3-2-(4-Ціано-3-(три(Бторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоїіндол-5-карбонат (834) 60 б5 се, о
ЩА
М н з - й ил м ня
Суміш сполуки 792В (100мг; 0,24ммоль), (метоксикарбонілсульфамоїл)триетилгідроксид амонію, внутрішня сіль (125мг; О,5ммоль), і триетиламіну (0,15мл; їммоль) в 2,5мл ТГФ перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Після розподілення реакційної суміші між етиловим етером (ЗОмл) і водою (ЗОмл) органічний шар промили насиченим розчином бісульфату калію (ЗОмл), насиченим розчином бікарбонату натрію (ЗОмл) і розсолом (ЗОмл). Після висушування (Мо5оО /) і концентрування у вакуумі одержали сполуку 834 (8Омг, 9795) у 79 вигляді порошку білого кольору. НРІ С: 99965 протягом 1,51 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 55
ОО5 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 390,03 МАНІ". Сполука 834 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. 2 Приклад 835
Се сн н о дк) с
М н Е (8)
У / й щ-шоос нн
Суміш сполуки 793А (121мг; 0,29ммоль) і бензиламіну (0,032мл; 0,29ммоль) в О,бмл ТГФ перемішували при 10 кімнатній температурі протягом 18год. Піспя добавлення х5мл гексану утворену суспензію відфільтрували і со висушили, отримавши сполуку 835 (135мг, 8995) у вигляді порошку білого кольору. НРІ С: 9995 при 1.42 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним Ге розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (ЕБ5): т/2 528,39 со
ІМАНІ". Сполука 835 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. в.
Приклад 836 о б - с на
І» . :
КИ в» НсООС' НИЙ -І Суміш сполуки 793 А (190мг; 0,45ммоль) і 2,0М аміаку в ТГФ (0,Змл; О,бммоль) в 0,/мл ТГФ перемішували при кімнатній температурі. Через 1Тгод. додали додаткову кількість 2,0М аміаку в ТГФ (0,7мл; 1,4ммоль), і со реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Леткі речовини видалили у вакуумі, а г) залишок розтерли в порошок з гексаном, отримавши сполуку 835 (145мг, 7495) у вигляді порошку брудно-білого
Кольору. НРІС: 95,196 протягом 1.28 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 55 005 4,6 х5Омм,
Ме, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., с моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 438,26 МАНІ". Сполука 836 являла собою рацемічну собой суміш антиподів.
Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 837 се, г! - НИ ю о (Нас, М с/в щ-6ьЬос не
Суміш сполуки 793А (42мг; 0, ммоль) і 2,0М диметиламіну в МеонН (0,їмл; ОМ ммоль) в О,бмл ТГФ перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок бо відфільтрували через 0,5х5см подушку силікагелю, елюювали х«5О0мл ЕОАс. Після концентрування фільтрату залишок світло-жовтого кольору розчинили етиловом етером і додали О,Змл 1М НСЇ в етиловому етері. Леткі речовини видалили у вакуумі, а твердий залишок розтерли в порошок з етиловом етером, отримавши сполуку 837 (25мг, 5095) у вигляді порошку кремового кольору. НРІ С: 9995 при 1,31 хвилини (час витримування) (колонка
Рпепотіпех 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 466,33 МН)". Сполука 837 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 838 0» Неї а о нн я
Н : « нсоос на
Суміш сполуки 793А (42мг; 0, ммоль) і 2,0М диметиламіну в ТГФ (0,1мл; ОМ ммоль) в Обмл ТГФ перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок відфільтрували через О0,5х5см подушку силікагелю з вимиванням х«5О0мл Е(ОАс. Після концентрування фільтрату залишок жовтого кольору розчинили в етиловому етері і додали О,Змл 1М НСЇ в етиловому етері. Леткі речовини видалили у вакуумі, а твердий залишок розтерли в порошок с етиловим етером, отримавши сполуку 838 (22мМгГ, 46905) у вигляді порошку жовтого кольору. НРІ С: 99905 при 1.28 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 505 4,6бх50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин
ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 452,31 |МАНІ". Сполука 838 являла собою рацемічну с суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. о
Приклад 839 й ее ю
М ОН (Се) й Б с - с ж
У: Ме с, ї-
А. 4-Метилбензо!|1,2,5)гіадіазол (839А) дм
Мчк « ші с . . . . . "з До розчину 2,3-діамінотолуолу (5,0г, 40, Уммоль) у піридині (4О0мл) при температурі 09С додали по краплях " тіонілхлорид (7,Омл, 98,2ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 02С протягом ЗО хвилин, після цього додали воду (200мл). Розчин екстрагували дихлорметаном (2х250мл). Об'єднані органічні шари промили розсолом, висушили над Ма»5О, і концентрували у вакуумі, отримавши сполуку 839А (5,57г) у вигляді рідини - темно-коричневого кольору. со В. 4-Метил-5-нітро-бензо|1,2,5)гіадіазол (8398) -М іме) і
СС
(22) сл
МО.
До розчину 4-метил-бензо|1,2,5|гіадіазолу (5,57г, 37,1ммоль) в концентрованій НьБзО, (14,5мл) при 22 температурі 09С повільно додали суміш НМО»з/НьбО, (3,25мл/4,25мл). Реакційну суміш перемішували при
ГФ) температурі 09 протягом 20 хвилин, а потім при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і після цього юю вилили в льодяну воду (200мл). Утвореній осад виділили фільтруванням, промили водою і очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні СНСІз, отримавши сполуку 8398 (1,5г) у вигляді твердої речовини жовтого кольору і 4-метил-7-нітро-бензо|1,2,5Ігіадіазол (2,0г) у вигляді твердої речовини 60 жовтого кольору.
С. 4-Метил-бензо|1,2,5)гіадіазол-5-іламін (839С) б5
/
М
МН; 4-Метил-5-нітро-бензо|1,2,5Ігіадіазол (1,4г, 7,18ммоль) розчинили в ТГФ (1Омл), оцтовій кислоті (мл) і воді (2імл) і до розчину додали залізний порошок (1,4г, 25,0ммоль, 325меш). Реакційну суміш нагріли і витримали при температурі 802С протягом 1,5год., охолодили до кімнатної температури і відфільтрували через то целіт, видаливши залізний порошок. Розчин екстрагували СНСІз (2х25О0мл). Об'єднані органічні шари промили розсолом, висушили над Ма»зО, і концентрували у вакуумі, отримавши сполуку 839С (1,1г) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. 0. (8390) 4-Метил-бензо|1,2,5|гіадіазол-б5-іламін, (0,10г, 0,б1Оммоль), 4 Ангстрем, молекулярні сита (0,46г) і сполуку 752 (0,128г, 0,610ммоль) розчинили в ОМА (0,6О0мл) в герметичній колбі. Реакційну суміш нагріли і витримали при температурі 1902 протягом 1 години і після цього охолодили до кімнатної температури. Розчин відфільтрували через целіт, видаливши сита, після чого фільтрат промили насиченим МН,.СІ (1Омл) і розсолом (1Омл). Після цього органічний шар висушили над Ма»5О), і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті го масла жовтого кольору. Отриманий продукт очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії (5105) при елююванні 2095 розчином ацетону в СНСІ», отримавши сполуку 8390 (7Омг) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. НРІ С: 9895 при 2.87 хвилини (час витримування) (УМО 55 005-А колонка, 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М5 (ЕБ5І): т/2 360,19 МАНІ. Абсолютну стереохімію сполуки 752 визначали за с ов Відомою стереохімією проміжної сполуки 8390 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі. о
Приклад 840 к- о -4 їй н «со ря ві й - є с
Н я нн ї- 4-Метил-бензо|1,2,5|гіадіазол-б5-іламін, (0,078г, 0,47ммоль), 4 Ангстрем, молекулярні сита (0,46г) і сполуку 751 (0,100г, 0,47ммоль) розчинили в ОМА (0,50мл) в герметичній колбі. Реакційну суміш нагріли і витримали при температурі 1902 протягом 1 години і після цього охолодили до кімнатної температури. Розчин відфільтрували через целіт, видаливши сита, і після цього фільтрат промили насиченим МН СІ (1Омл) і « розсолом (1Омл). Далі органічний шар висушили над Ма»5О; і концентрували у вакуумі, одержавши в ей с результаті масло жовтого кольору. Отриманий продукт очистили за допомогою препаративної ц ТІ. С-хроматографії (5іО5) при елююванні 2095 розчином ацетону в СНСІз, отримавши сполуку 840 (20мг) у "» вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. НРІ С: 9795 при 2.87 хвилини (час витримування) (УМО 55
О005-А колонка, 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М5 (Е5І): т/72 360,30 МАН). Абсолютну стереохімію - І сполуки 840 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 751 і принципом збереження конфігурації.
Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Ме Приклад 841 ко Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во.
Фу 50 )14-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3-метил-2-«трифторметил)бензоні трил (8А1Е) сл СЕ, ше о о он
Ф) і, й. о ух бо А. пд ор трифторметилфеніл) 72-диметилиропіонамід (841А)
Ж б5 а
До розчину вироблюваного промисловістю 4-хлор-3-«трифторметил)аніліну (15,0г, 76,7ммоль) у безводному
ТГФ (200мл), охолодженому до температури 0-59, додали триетиламін (11,7мл, 84,4ммоль), а після цього півалоїлхлорид (10,4мл, 84,4ммоль) протягом ЗО хвилин. Льодяну баню видалили, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш розбавили етером і відфільтрували. Фільтрат промили водою (двічі) і розсолом, висушили над МазО,, відфільтрували і концентрували. Залишок розтерли в порошок з гексаном, а тверду речовину відфільтрували і висушили у вакуумі, отримавши сполуку 841А (20,4г, 9596). М5 (ЕБ): т/2 - 280 (МН.
В. М-(4-Хлор-2-метил-З3-трифторметилфеніл)-2,2-диметилпропіонамід (8418) 170 о нету ме св з До розчину М-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-2,2-диметилпропіонаміду (2,29г, 8,19ммоль) у безводному ТГФ (25мл), охолодженому до температури 0-52С, додали розчин 1,6М п-бутиллітію в гексані (12,З3мл, 19,7ммоль).
При цьому додання здійснювали повільно так, щоб температура реакції підтримувалася на рівні нижче 5 20.
Розчин перемішували при температурі 0-59 протягом 1,5год. Протягом 20 хвилин додали розчин йодметану (0,5бмл, 9,01їммоль) у петролейному етері (2мл), підтримуючи температуру на рівні нижче 5920. Суспензію перемішували при температурі 0-52 протягом 1 години і розбавили водою і етером. Водяний шар екстрагували етером, а об'єднані органічні шари промили розсолом, висушили над Ма5ЗО),, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (силікагель) при елююванні СНЬСІ», отримавши сполуку 8418 (1,6оОг, 6790). МБ (Е5): т/2 - 294 МН". с с. дроти метил трифторметилфеніл) 7 2-диметилпропіонамід (8413) Ге) ленту й пс св о
Суспензію М-(4-хлор-2-метил-З-трифторметилфеніл)-2,2-диметилпропіонаміду (8,3б6г, 28,5ммоль) і СиСсМ с (4,33г, 65,5ммоль) у безводному М-метилпіролідиноні (85мл) нагріли і кип'ятили протягом З8год. Після охолодження до кімнатної температури, суспензію вилили в льодяну воду в умовах перемішування. Утворену со тверду речовину відфільтрували, промили водою і висушили, одержавши в результаті 85:15 суміш (7,55г) сполук че 841сС і 8410. Утворену суміш використовували на наступній стадії. р. 4-Аміно-3-метил-2-трифторметилбензонітрил (84103) сн « - с Ше се "» Розчин змішаного продукту із Прикладу 841С (7,53г, 26,5ммоль) розчинили в 120мл концентрованої НСІ/ЕЮН " (1:1), нагріли і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 14год. Після охолодження до кімнатної температури, розчин концентрували у вакуумі. Утвореній осад розчинили в Е(Ас, промили насиченим розчином
Мансо» (двічі) і розсолом (один раз), висушили над Ма5О5, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Осад - піддали хроматографії (силікагель) при елююванні сумішю хлороформ/метанол (98:2), отримавши сполуку 8410 о (4,62г, 8790). МБ (Е5): т/2 - 201 МН.
Е. о ІЗзак-(Зао,4р8,5р, 78, 7ао)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3-метил- (о) 50 2-(«трифторметил)бензонітрил (841Е) сп 4-Аміно-3-метил-2-трифторметилбензонітрил (0,051г, 0,25ммоль), 4 Ангстрем, молекулярні сита (0,20Гг) і сполуку 752 (0,059г, 0,28ммоль) розчинили в ОМА (0,30мл) в герметичній колбі. Реакційну суміш нагріли і витримали при температурі 175922 протягом З0 хвилин і після цього охолодили до кімнатної температури. Розчин відфільтрували через целіт, видаливши сита, після чого фільтрат промили насиченим МН,.СІ (1Омл) і розсолом (1Омл). Далі органічний шар висушили над Ма»5О, і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті масло
ГФ) жовтого кольору. Отриманий продукт очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії (5105) при г) елююванні 2595 водним розчином ацетону в СНСІз, отримавши сполуку 841Е (4Омг) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. НРІС: 97956 при 3.18 хвилини (час витримування) (УМО 55 О0О5-А колонка, во 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М (ЕБІ): т/2 393,18 |М-НІ. Абсолютну стереохімію сполуки 841Е визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 752 і принципом збереження конфігурації.
Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 842 65 ІЗа5-(Зао,4р8,5Д,78,7ао, 31-5-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3-хлор-2-піридинкарбонітрил (842)
о
Кк с і о 2 -- дяк 70 Сполуку 752 (500мг, 2,3бммоль), 4 Ангстрем, молекуляоні сита (1,5г), 5-аміно-3-хлор-2-ціанопіридин (357мг, 2,34ммоль) і ОМА (2мл) об'єднали в герметичній колбі. Суміш нагріли в попередньо нагрітій масляній бані при температурі 1702 протягом 25 хвилин, охолодили, і сита видалили фільтруванням при елююванні сумішшю ЕАс. Органічну речовину промили Зх водою, після цього розсолом. Утворену органічну речовину висушили над Мо5О, і концентрували у вакуумі. Осад повторно адсорбували на целіті і очистили за допомогою 175 флеш-хроматографії на силікагелі розчином 0-4095 ацетону в СНЬСІ», отримавши сполуку 842 (48Омг, 63905) у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. НРІ С: 9795 при 2.66 хвилини (час витримування) (колонка
УМО 55 005-А 4,6х5Омм Ваїїйгеііс, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 НоРО, 4млі/хв., моніторинг на 220нм). М (ЕБ): т/2 348,30 |МАНІ. Абсолютну стереохімію сполуки 842 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 752 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 843
УА
Мих сч
М о
ЕЕ нн
А. 5-Метилімідазо|1,2-|Іпіридин-6-іламін (84З3А) ІФ) «с сум с
У М. с с 2-Метил-З-нітро-б-аміно піридин (бЗмг, 0,41ммоль) суспендували в 1,3мл БЕН, що містив 0О,Змл - концентрованої НСІ. Додали 2-Бром-1,1-диметоксіетан (7Змкл, 0,62ммоль) і утворену суміш нагріли і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 8год., під час чого додатково додали 2-бром-1,1-диметоксиетан (0,1мл, 0О,в5ммоль). Далі суміш перемішували при температурі кипіння протягом ночі, охолодили і розбавили СН 5Сі». «
Органічну речовину промили насиченим розчином МансСО»з, висушили над М95О, і концентрували у вакуумі.
Залишок розчинили в 4мл АСОН/ЕЮАс (1:1), і утвореній розчин нагріли і витримали при температурі 75260. - с Додали залізний порошок (4бмг, 0,82ммоль, 325меш), і суміш перемішували протягом 20 хвилин. Додатково "з додали залізний порошок (4бмг, 0,82ммоль, 325меш) і перемішування продовжували ще протягом ЗО хвилин. " Суміш охолодили до кімнатної температури і концентрували. Утвореній осад очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі с 209560 МеоОН в СНоСіІ», отримавши сполуку 843А (51мг, 8595) у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. НРІ С: 7290 протягом 0.18 хвилин і 2895 протягом 0.27 хвилини - (час витримування) (колонка УМО 55 005-А 4,6х50мм Ваїіївіїс, елюювання 10-90965 водним розчином метанолу о протягом 4 хвилин, що містив 0,295 НоРО,, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 147,85 МАНІ".
С. (8438) о В герметичну колбу помістили 5-метилімідазо|1,2-Іпіридин-б-іламін (4б6мг, О,Зіммоль), сполуку 20А (92мг,
Ге») 20 Од7ммоль), 250мг 4 Ангстрем, молекулярні сита і О0,Змл ОМА. Колбу герметизували і нагріли в підогрітій масляній бані до температури 1709С протягом 30 хвилин. Після цього суміш охолодили і відфільтрували, сл вимиваючи її сумішшю ЕЮАс. Фільтрат промили тричі водою і після цього - розсолом. Органічний шар висушили над Ма5зО,, концентрували у вакуумі і очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії (5іО5) з 5090 розчином ацетону в СНСІз, отримавши сполуку 843В (32мг, 32906) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого 25 кольору. НРІС: 9995 при 1.47 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 О005-А 4,6 х5Омм Ваїївііс,
ГФ) елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 Н зРО,, витрата 4мл/хв.,
Ге моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 326,39 МАНІ.
Приклад 844 во с й о
Ма
М он ії: і: 65 НН
В герметичній колбі об'єднали 5-метилімідазо|1,2-|Іпіридин-б-іламін (5Омг, О,З4ммоль), сполуку 752 (108мг,
О,Біммоль), МазоО, (102мг, 0,85ммоль), ЕБМ (0,24мМл, 1,7ммоль) і О,Змл 1,2-диметоксіетану. Колбу герметизували, нагріли і витримали при температурі 1359 протягом 14год. Суміш охолодили до кімнатної температури, відфільтрували, видаливши сита при елююванні МеОН, і концентрували у вакуумі. Очистка утвореного залишку за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю 0-1095 МесонН в
СНьоСІо дала сполуку 844 (8бмг, 7495) у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. НРІ С: 10095 при 0.85 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005-А 4 6х5Омм Ваїйїйвііс, 10-90965 водним розчином метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 НзРО,, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 342,20 МЕНІ".
Абсолютну стереохімію сполуки 844 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 752 і принципом 70 збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 845
Мох тт он пн н
Згідно зі способом, описаним у Прикладі 843, 5-метил-імідазо|1,2-Іпіридин-б-іламін (5Омг, 0,34мМмоль), сполуку 751 (108мг, О0,5їммоль), МазО, (102мг, О,85ммоль), ЕБМ (0,24мл, 1,/ммоль) привели у взаємодію в
О,Змл 1,2-диметоксіетану. Після очистки отримали сполуку 845 (7Омг, 6890) у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. НРІ С: 10095 при 0.85 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 О05-А 4,6х5Омм Ваїйївііс, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 Н зРО,, сч об Витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М (Е5): т/2 342,20 ІМАНІ". Абсолютну стереохімію сполуки 845 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 751 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна о стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 846
ХХ ие оч ї-оі - і с - 2 н со
А В і -
А. Імідазо|1,2-Іпіридин-б-іламін (846А)
Мету ж - « 2 - с 2-Аміно-5-нітро піридин суспендували в 40мл розчину ЕЮН в концентрованій НОЇ (3:1). До суспензії додали й 2-бром-1,1-диметоксіетан (6,37мл, 53,91ммоль), і утворену суміш нагріли і витримали при температурі кипіння и? протягом 8год., після чого додатково ввели 2-бром-1,1-диметоксіетан (6,37мл, 53,91ммоль) Суміш нагріли і витримали при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі, охолодили до кімнатної температури і помістили в холодильник на 24 годин. Осад зібрали, промили льодяним ЕН, висушили у потоку -і повітря і перетворили на вільну основу за допомогою загальноприйнятих способів. У результаті отримали тверду речовину жовтого кольору. Цю речовину (404мг) розчинили в 150мл ТГФ/Меон (1:1), і утвореній розчин бо гідрували протягом 4год. над Ра/С (25Омг, 1095), використовуючи балонний водень. Суміш відфільтрували через ко целіт при елююванні ТГФ/МеонН (1:1), і фільтрат концентрували. Очистку здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі с 2090 МеоОН в СНоСІ», отримавши сполуку 846А (241мг, 7590) у вигляді
Фо безколірного масла, котра при відстоюванні ставала темним. с В. (8468)
В герметичній колбі об'єднали імідазо|1,2-Іпіридин-б-іламін (б4мг, 0,48ммоль), сполуку 752 (148мг, 0О,71ммоль), МазО, (146бмг, 1,21ммоль), ЕБбМ (0,З34мл, 2,40Оммоль) і Од4мл 1,2-диметоксіетану. Колбу Герметизували, нагріли і витримали при температурі 13592 протягом 14год. Суміш охолодили, відфільтрували через целіт при вимиванні Меон і концентрували. Очистку здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на о силікагелі с 1095 МеоН в СН.оОСІ», отримавши сполуку 84688 (107мг, 6495) у вигляді твердої речовини ко блідо-жовтого кольору. НРІ С: 4095 протягом 0.19 хвилин і 6095 протягом 0.38 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005-А 4, бх5Омм Ваїївіїс, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, 6бо що містив 0,295 НзРО), витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 328,16 МАН). Абсолютну стереохімію сполуки 8468 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 752 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 847 б5
Ме М. о ;ч я - он
ДН ж
Згідно зі способом, описаним в Прикладі 846, імідазо|1,2-Іпіридин-б-іламін (5Омг, 0,3вммоль), сполуку 751 70 (119мг, О,5бммоль), МазО, (114мг, 0,95ммоль) і ЕБ6М (0,2бмл, 1,9ммоль) привели у взаємодію в 0,35мл 1,2-диметоксіетану. Очистка дала сполуку 847 (87мг, 7090) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 3290 протягом 0.20 хвилин і 6895 протягом 0.37 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005-А 4,6 х5Обмм
Ваїїїзвііс, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 Н зРО,, витрата дмлі/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 328,12 |МАНІ". Абсолютну стереохімію сполуки 847 визначали за 75 відомою стереохімією проміжної сполуки 751 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 848
Поляк о 7 наве. Дон ша: о дн с
А. 4-Аміно-2-метокси-бензонітрил (848А) в й ме МН, ою зо 2-Метокси-4-нітро-бензонітрил (500мг, 2,81ммоль) суспендували в 4мл АСОН/ЕОАс (1:1), і утворену суміш нагріли і витримали при температурі 759С, отримавши світлий розчин. До розчину додали Ре порошок (З313ЗмгГ, ре) 5,61ммоль, 325меш), і суміш перемішували протягом ЗО хвилин, після чого додатково ввели Ре порошок (31Змг, с 5,61ммоль, 325меш). Суміш перемішували при температурі 7590 ще протягом ЗО хвилин, після чого Її охолодили до кімнатної температури і відфільтрували з вимиванням сумішшю Ес. Фільтрат концентрували у со
Зз5 вакуумі, повторно розчинили в ЕІОАс, відфільтрували (елюювання ЕОАс) і концентрували. Очистку здійснювали ра за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі від 0 до 1090 МеоН в СНьЬСІ», отримавши сполуку 848А у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. в. (8488)
В герметичній колбі об'єднали 4-аміно-2-метоксибензонітрил (40мг, 0,27ммоль), сполуку 752 (8бмг, « 420 б,А1ммоль), МозО, (81мг, 0,бвммоль), ЕБМ (0,19мл, 1,4ммоль) і 0,25мл 1,2-диметоксіетану. Колбу закрили, шщ с нагріли і витримали при температурі 1359 протягом 14год. Суміш охолодили до кімнатної температури, ц відфільтрували (вимивання МеонН) і концентрували у вакуумі. Очистка одержаного залишку за допомогою "» флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи як елюент розчин 0-100956 ЕАс в СН Сі», дала сполуку 8488 (Збмг, 3995) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІС: 10095 при 2.36 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 О005-А 4,6 х5Омм Ваїййвіс, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним - розчином метанолу, що містив 0,295 НазРО,, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 341,23 |М-НІ. о Абсолютну стереохімію сполуки 8488 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 752 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в іме) номенклатурі. бу 50 Приклад 849 сп ре а їй он ї -
ГФ! ЕЕ Кк ян іме)
А. 6-Аміно-2-метилнікотинонітрил (849А) во МС с я 2
Суміш б-аміно-2-метилнікотинонітрилу (50О0мг, 2,б7ммоль), СиСМ (478мг, 5,ж334ммоль) і ОМА (2мл) 65 перемішували в атмосфері азоту протягом 20год. при температурі 1702С. Реакційну суміш охолодили і додали в 5Омл 2095 водного розчину етан-1,2-діаміну. Шари розділили і водяний шар екстрагували Зх ЕЮАс. Об'єднану органічну фазу промили водою, після цього розсолом, висушили над Мо5О ; і концентрували у вакуумі.
Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі розчином від О до 10095 ЕЮАс в СНЬСІ»одала сполуку 849А (199мг, 5695) у вигляді твердої речовини білого кольору.
В. (8498)
В герметичну колбу помістили б-аміно-2-метилнікотинонітрил (5Омг, 0,38ммоль), сполуку 752 (119мг,
О,5бммоль), Мазо, (114мг, 0,95ммоль), ЕБМ (0,2бмл, 1,0ммоль) і О,Змл 1,2-диметоксіетану. Колбу герметизували, нагріли і витримали при температурі 1359 протягом 14год. Суміш охолодили до кімнатної температури, відфільтрували (елюювання Меон) і концентрували у вакуумі. Фільтрат концентрували і очистили 7о за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елюентом із суміші від О до 10095 ЕЮАс в СНоСІ», отримавши сполуку 8498 (Збмг, 29905) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 1.99 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 О05-А 4,6 х5Омм Ваї|ївіс, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 НзРО,, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 328,04 МЕНІ".
Абсолютну стереохімію сполуки 8498 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 752 і принципом 75 Збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 850
М
Ї та о й
М он я к їз їн сч
В Н (о)
А. 6-Аміно-4,5-диметилнікотинонітрил (850А)
КС і їй - (Се) ми,
Суміш 5-бром-3,4-диметил-піридин-2-іламіну (500мг, 2,49ммоль), СиСМ (445мг, 4,97ммоль) і ОМА (3,5мл) с перемішували в атмосфері азоту протягом 20год. при температурі 1702С. Реакційну суміш охолодили і додали до 5Омл 2095 водного розчину етан-1,2-діаміна. Шари розділили і водяний шар екстрагували Зх ЕЮАс. Об'єднану М органічну фазу промили водою, після цього розсолом і висушили над Мо95О 4. Після концентрування у вакуумі отримали сполуку 850А (362мг, 99905) у вигляді твердої речовини білого кольору.
В. (8508)
В герметичній колбі об'єднали б-аміно-4,5-диметилнікотинонітрил (5Омг, 0,34ммоль), сполуку 752 (108мг, « 20 О,БОммоль), Ма5О, (102мг, 0,85ммоль), ЕБМ (0,24мл, 1,7ммоль) і О,Змл 1,2-диметоксіетану. Колбу закрили, -о с нагріли і витримали при температурі 1359 протягом 14год. Суміш охолодили до кімнатної температури, відфільтрували (вимивання МеоН) і концентрували у вакуумі. Очистка утвореного залишку за допомогою :з» флеш-хроматографії на силікагелі з елюентом із розчину від О до 10095 ЕЮАс в СНоСі» дала сполуку 8508 (б8мг, 5990) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. НРІ С: 1095 протягом 2.15 хвилини і 8295 протягом 2.31 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005-А 4,6 Х5Омм Ваїййвііс, елюювання протягом 4 хвилин -і 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 НаРо,, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М5 (Е5): т/2 342,06 |МАНІ". Абсолютну стереохімію сполуки 8508 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки со 752 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і ко відображена в номенклатурі.
Приклад 851
ФО 50 р сл ше го
Че
М он ай
Ф, (у поза ї т я
А. 6-Аміно-4-метилнікотинонітрил (851А) 60
Ен і й
М »: б5
Суміш 5-бром-4-метил-піридин-2-іламіну (500мг, 2,67ммоль), СИиСМ (478мг, 5,34ммоль) і ОМА (2мл)
перемішували в атмосфері азоту протягом 20год. при температурі 17020. Реакційну суміш охолодили і додали до 5Омл 2095 водного розчину етан-1,2-діаміна. Шари розділили і водяний шар екстрагували Зх ЕЮАс. Об'єднану органічну фазу промили водою, після цього розсолом і висушили над М950 4. Після концентрування у вакуумі отримали сполуку 851А (З09мг, 8795) у вигляді твердої речовини білого кольору.
В. (8518)
У герметичну колбу помістили б-аміно-4-метилнікотинонітрил (5Омг, 0,3вммоль), сполуку 752 (119мг,
О,5бммоль), Мазо, (114мг, 0,95ммоль), ЕБМ (0,2бмл, 1,0ммоль) і О,Змл 1,2-диметоксіетану. Колбу герметизували, нагріли і витримали при температурі 13523 протягом 14год. Суміші дали можливість охолонути 70 до кімнатної температури і після цього ее відфільтрували при вимиванні МеонН. Фільтрат концентрували у вакуумі і очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елюентом із розчину від О до 10095 Е(ОАс в
СНоСІ», отримавши сполуку 8518 (б7мг, 5495) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 1.95 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005-А 4,6 х5О0мм Ваїївіїс, елюювання протягом 4 хвилин 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,290 НзРО,), витрата 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). МБ (ЕБ): т/2: 75. 328,04 |МАНІ. Абсолютну стереохімію сполуки 8518 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 752 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 852
СР се о о о 4 од у ; І: н . М сч - - су дко0он но /дЕ о
А. трет-Бутил-(2,5-диметилфуран-3-ілметокси)диметилсилан (852А) о ів) зо й як --ї- с не і не й й с
В сухій круглодонній колбі ємністю Л7ООмл приготували розчин метил-2,5-диметил-3-фуроату (2,00г, 13,Оммоль) у безводному ЕСО (1Омл) в інертній атмосфері. До цього розчину по краплях додали 1,0М розчин -
ПАН) в ЕБО (1Змл, 1Зммоль) при температурі 00. Утворену суспензію перемішували при температурі 02С протягом 30 хвилин, а після цього їй дали можливість нагрітися до кімнатної температури і залишили відстоятися протягом 4год. Реакційну суміш погасили шляхом обережного добавлення твердого Ма 550,.10Н20 « (надлишок) і целіту (надлишок), а в разі необхідності полегшити перемішування додавали ЕБ2О. Утворену суміш перемішували протягом ночі, відфільтрували і обережно концентрували у вакуумі, одержавши в результаті З с леткий спирт, котрий розчинили у безводному ДМФА (5мл) в інертній атмосфері. До цього розчину додали "» імідазол (1,32г, 19,5ммоль) і ТВ5СІ (2,05г, 13,бммоль), і суміш перемішували протягом бгод. Реакційну суміш " розбавили ЕЮАс і додали воду. Шари розділили і органічний шар промили декілька разів водою. Органічну речовину висушили над М950О), концентрували у вакуумі і очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елюентом із розчину від 0 до 5095 ЕЮАс в гексані, отримавши на виході сполуку 852А (3,08г, 9995) ш- у вигляді безколірного масла. о В. (8528) юю т го С (2) о сл о й 5
ЕЕ
Н НН
Ф) В герметизованій колбі об'єднали трет-бутил-(2,5-диметилфуран-З-ілметокси)диметилсилан (2,60Гг, ка 10,вммоль), 4-(2,5-дигідро-2,5-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрил (1,44г,5,41г) і ТГФ (Імл).
Колбу герметизували, швидко нагріли і витримали при температурі 952С, одержавши в результаті майже світлий бо розчин. Після цього суміші дали можливість охолонути до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Очистку здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елюентом із розчину від О до 100 96 Е(ОАс в гексані, отримавши сполуку 8528 (2,37г, 86 90) у вигляді твердої речовини білого кольору.
С. (85250) б5
СЕ р в) що: н нн
Розчин сполуки 8528 (1,4г, 2,дммоль) в ЕЮАс (5Омл) гідрували над Ра/С (1095, 80Омг) протягом бгод., використовуючи балонний водень. Суміш відфільтрували при елююванні сумішшю ЕЮдАс і концентрували у вакуумі. Очистку здійснювали, використовуючи флеш-хроматографию на силікагелі з елюентом із розчину від 0 до 10095 ЕЮАс в гексані, отримавши сполуку 852С (0,9г, 6495) у вигляді піни білого кольору. р. 19 Сполуку 852С (0,9г, 1,9ммоль) розчинили в 7 мл ЕН, що містив 295 концентрованої НСІ при кімнатній температурі, і утворену суміш перемішували протягом 2год. Реакційну суміш обережно вилили в насичений розчин МансСо», і водяний шар екстрагували двічі Е(ОАс. Об'єднану органічну фазу висушили над Ма5о у, концентрували у вакуумі і очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елюентом із розчину від 0 до 100956 ЕЮДАс в СНоОСІ», отримавши рацемічну суміш сполук 8520 і 85201Її (0,7г, 100 9Ув) у вигляді твердої 20 речовини білого кольору. Рацемічний продукт розділили на його енантіомери за допомогою хіральної препаративної НРІ С з нормальною фазою (колонка СНІКАЇ РАК 0.) 5х5Осм; елюювання 3095 Меон/ЕЮН (1:1) в гептані (ізократичне) при БОмл/хв.), отримавши енантіомер, котрий вимивається швидше, сполуку 85201 (Хіральна НРІ С: 5,56 хвилин; СНЕКАГ РАК 0) 4,6х250мм колонка; елюювання 3096 Меон/ЕЮН (1:1) в гептані, що містив 0,196 ОЕА при Тмл/хв.), і енантіомер, котрий вимивається більш повільно, сполуку 8520ії (Хіральна сч 29 НРІС: 7.01 хвилин; СНОЛАГ РАК 0) 4,6х250мм колонка; елюювання 3095 Меон/ге(нН (1:1) в гептані, при Ге) 1мл/хв.). Абсолютну стереохімію сполук 85201 і 8520ії не визначали. Хоча кожна сполука являє собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 853 (Зао,4Д8,бо07 8, 7ао, о 30 )-4-(Октагідро-5-((6б-(трифторметил)-4-піримідил|окси|метил)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-і (Се) л)-2-(трифторметил)бензонітрил (853) с
СЕ» с 35 о ува ї- «ЗК « «ЛЕ й 0-х ян 2 с ньл, 2 Р. чу й
Трифенілфосфін (0,066г, 0,254ммоль) і ди-трет-бутилазодикарбоксилат (0,058г, 0,254ммоль) в ТГФ (0,5мл) -1 перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 10 хвилин. Після цього додали б-трифторметил-4-піримідинол (0,042г, О0,254ммоль). Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту протягом (ее) ще 15 хвилин, після чого додали рацемічну суміш сполук 85201 і 8520ії (0,050г, О0,127ммоль). Реакція тривала т протягом 2год., після чого додали СН 25Сі»о (15мл). Органічний шар виділили і промили послідовно їн. Маон (15мл), розсолом (15мл), висушили над МозО, і концентрували у вакуумі. Утворену тверду речовину очистили (22) за допомогою хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю ЕЮдАс в гексані від 09о до 10095, отримавши сп сполуку 853 (бОмг) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9995 при 4.083 хвилини (час витримування) (УМО 55 005-А колонка, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9096 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕБОТ): т/2 541,06 МАНІ. Сполука 853 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. (Ф; Приклад 854 юю СЕ» во а
ЕВ)
М її : 2 в о дн
В герметичній колбі готували суміш сполуки 85201 (15Омг, 0,3в8ммоль), Меї (0,24мл, З, 8ммоль) і АдоО (881мг,
З,вммоль) в 2мл СНЗСМ. Колбу герметизували, нагріли і витримали при температурі 802С протягом ночі. Суміш охолодили до кімнатної температури, відфільтрували при вимиванні сумішшю ЕЮдАс і концентрували. Очистку здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з градієнтом від 0 до 10095 ЕЮАс в гексані, отримавши сполуку 854 (49мг, 3295) у вигляді безколірного масла. НРІС: 9795 при 3,58 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 О05-А 4,6 х5О0мм Ваї|ївіс, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 НзРО,, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕБ): т/2 407,20 (МЕНІ.
Абсолютну стереохімію сполуки 854 не визначали. Хоча сполука являла собою єдиний антипод, подані 70 номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 855
СЕ» о уча ше:
Сполуку 8520ії (150мг, О,Звммоль), Меї (0,24мл, З,вммоль) і АдоО (881мг, З, вммоль) привели у взаємодію в 2мл СНЗАСМ, і після цього реакційну суміш очистили як описано у Прикладі 854, отримавши сполуку 855 (45мг, 2990) у вигляді безколірного масла. НРІ С: 9895 при 3,58 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005-А 4,6х5Омм Ваїйївііс, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 Н зРО,, с витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (ЕБ5): т/72 407,19 |М-НТ. Абсолютну стереохімію сполуки 855 не о визначали. Хоча сполука являла собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 856
СЕ, т ю зо ші й Ф їх о о с роя Кї з . т. 2 и їх 7 - ЕЕ "- к о дн вн Ів. не на 6)
До розчину сполуки 8528 (835мг, 1,65ммоль) в їОмл ТГФ додали по краплях 1,0М розчин ВН»з.ТГФ (З3,Змл,
З, ЗОммоль) при температурі 090. Утворену суміш перемішували при температурі 09 протягом 2 год., після « чого додали ї5мл ЕН, бБмл ТГФ, ЗОмл рН 7 фосфатного буферу і 2,1мл 3095 НьО». Утворену суміш З 70 перемішували протягом 2год. при температурі 02С, після чого додали воду і ЕЮАс. Шари розділили і водяний с шар знов екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні фази промили 1095 розчином Ма»б2Оз, після цього з розсолом. Органічну речовину висушили над МозО);, концентрували і очистили за допомогою флеш-хроматографії з градієнтом від О до 25906 ЕЮАс в СНоСІ». Продукт розчинили в Здмл ЕЮН, що містив 290 концентрованої НСІ, і утворену суміш перемішували протягом 2год. Далі реакційну суміш розбавили ЕЮАс і 75 обережно вилили в насичений розчин МанНСО». Шари розділили, і водяний шар знов екстрагували ЕАс. ї Об'єднані органічні шари висушили над М950О, і концентрували у вакуумі. Отриманий рацемічний продукт (ее) розділили на його енантіомери за допомогою хіральної препаративної НРІС з нормальною фазою (колонка юю СНІКАГРАК 00 5х0 см; елюювання 1595 Меон/ЕЮН (1:1) в гептані (ізократичне) при 5Омл/хв.), отримавши сполуку 85бі що вимивається швидше, (128мг) (Хіральна НРІ С: 13.64 хвилин; СНІКАГРАК 00 4,6 хХ250мм б» 7о колонка; елюювання 1595 МеОон/ЕЮН (1:1) в гептані з витратою Імл/хв.), і сполуку 856ії, що вимивається більш «п повільно (137мг, 3995 обьединенний вихід) (Хіральна НРІ С: 16.31 хвилин; СНКАГ РАК 00 4,6х250мм колонка; елюювання 1595 Меон/ЕЮН (1:1) в гептані з витратою Імл/хв.). М5 (Е5Б): т/2 411,01 (МН) 7. Абсолютну стереохімію сполук 85бі і 856бії не визначали. Хоча кожна сполука являє собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 857 (Ф) СЕ, іме) о 60 о
М н й Е: -фЕ нв бо А. (857а)
о о
М нн Е м/н: що Нд
Сполуку 798і перетворили на сполуку 857а у спосіб, описаний у Прикладі 774. НРІ С: 9595 при 4.307 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005-А 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм).
В. (8578) се о о
М
2 мн Е м ЙЕЕ ні НЯ
Сполуку 857а перетворили на сполуку 857В у спосіб, описаний в Прикладі 774. НРІ С: 10095 при 2.89 хвилини с (час витримування) (колонка УМО 55 005-А 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М (Е5): т/2 381,16 і)
ІМЕНІ»,
С. (8573)
Сполуку 8578 (0,100г, О0,2бммоль), Ме! (0,163мл, 2,бммоль), Ад2оО (0,603г, 2,6О0ммоль) і ацетонітрил (2,5мл) М помістили в реакційну посудину під високим тиском. Посудину герметизували, нагріли і витримали при с температурі 7590. Через 1бгод. реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розбавили ЕОАс і відфільтрували через целіт з вимиванням за допомогою ЕфОАс. Сирий продукт очистили шляхом с флеш-хроматографії на кремнеземі при елююванні 0-5-895 розчином ацетону в хлороформі, отримавши сполуку с 857С у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9095 при 2.887 хвилини (час витримування) (колонка
Зо МС 55 005-А 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0.290 і - фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 395,07 МАНІ)". Абсолютну стереохімію сполуки 857С не визначали. Хоча сполука являла собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. «
Приклад 858 о ші с о :з» у » я Ех ї ж он
ДН
7 А. (8584АЇ і А85ВІЇ) со СВ се ю не : о б 50 сл о Н о Н о ние : т ї Е 5 г ЕЕ 2
БЕ но - 5 ОН
Сполуку 8578 (2,50г, б,57ммоль) розчинили в ТГФ (10,О0мл) при температурі 222С і додали ін. Ммаон о (10,Омл). Через год. додали ТГФ (10,Омл), Тн. НСІ (1,1Омл) і розсол (10,Омл). Після цього суміш екстрагували один раз ЕЮАс (20,Омл) і двічі сумішю 1:11 ТГФ/ЕЮАс (20,0мл). Об'єднану органічну фазу висушили над 60 безводним Мо95О,), відфільтрували і концентрували у вакуумі, отримавши сполуки 858Аї і 858АЇї (171,
НРІ С-аналіз) у вигляді твердої речовини білого кольору. Очистка продукту не потребувалася. НРІ С: 10095 при 2.383 і 2,573 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005-А 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). в. (8588) бо Сполуки 858АЇ і 858АїЇї суспендували в суміші ТГФ (50,Омл) і АсСОН (20,Омл), нагріли і витримали при температурі 602С протягом 16бгод. Реакційна суміш ставала гомогенною через 4год. Реакційну суміш охолодили до температури 222С і концентрували у вакуумі. Після цього додали толуол (20,Омл), суміш нагріли і витримали при температурі 909 протягом 4год., поки весь продукт не розчинився. Після цього суміш охолодили до температури 2220 і залишили відстоюватися протягом 20год. Сполука 8588 випала із розчину в осад протягом 20Огод. Після цього продукт відфільтрували, промили толуолом і висушили у вакуумі. Сполуку 8588 (1,10Гг) виділили у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору і використовували без подальшої очистки. "Н ЯМР (ДМСО-аб: 5 - 4,91 (д, 1Н, 9У-6,2Гц), 3,97 (дд, 1Н, 9У-3,9, 62Гц), 3,82 (д, ІН, -7,6Гц), 3,31 (д, 1Н,
У-7,6ГЦ), 2,27 (дд, 71Н, 9-10,2, 12,8ГЦ), 1,77 (с, ЗН), 149 (м, 1Н) ії 1,47 млн.ч. (с, ЗН). Абсолютну стереохімію сполуки 8588 не визначали. Хоча дана сполука являє собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 859 (Зао,4рД,бо,6р,7Д,7ао, 3-2-(4-Ціано-3-"-трифторметил)феніл)гексагідро-6-ціано-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбонов 79 ої кислоти метиловий естер (859) се а о
М нн ї
Є ее нос Ай сч
Суміш сполуки 792А (84мг; 0,2ммоль), КСМ (15мг; 0,22ммоль) і хлориду амонію (12мг; 0,22ммоль) в мл о
ДМФА і 0,25мл води перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Під час відстоювання протягом ночі утворився осад. Після добавлення ще 1Омл води суспензію відфільтрували і фільтрувальний корж промили водою. Фільтрат висушили і розтерли в порошок з гексаном, одержавши сполуку 859 (25мг, 28905) у вигляді порошку жовто-коричневого кольору. НРІ С: 9590 при 1.67 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 55 М зо 005 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, со витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 448,29 МАНІ". Сполука 859 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. с
Приклад 860 со і - о
НМ
І Н
К: ї ші с штсоосС ЯйЙ :з» Суміш сполуки 792А (44мг; О,Тммоль) й оцтового ангідриду (0,25мл) нагріли і витримали при температурі 602С протягом 2год. Леткі речовини видалили у вакуумі, і осад випарили із гептану (Зх2мл), отримавши сполуку 860 (47мг, 99965) у вигляді порошку білого кольору. НРІ-С: 95,895 протягом 1.49 хвилини (час витримування) -І (колонка Рпепотіпех 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що со містив 0,195 розчин ТРА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М (Е5Б): т/2 480,35 |МН-НІ. Сполука 860 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не ко відбивають. б 50 Приклад 861 3 сл ря чо зв к-о М н 2
Ф) КІ ді о) нс нд
Гідрид натрію, 6095 в мінеральному маслі (120мг; Зммоль) додали порціями, протягом 10 хвилин, у розчин 60 сполуки 792А (1,9г; 4,5ммоль) і ацетоноксиму (66б7мг; Уммоль) в ТГФ при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 45 хвилин реакційну суміш розподілили між розсолом (10Омл) і ЕЮАс (15Омл).
Органічний шар промили розсолом (5О0мл), висушили (М95О4) і концентрували у вакуумі. Осад піддали хроматографії на колонці 5х20см із силікагелем при елююванні сумішшю 1000мл 2595 ЕЮАс/гексан і 500мл 4090
ЕЮАс/гексан. Після концентрування чистої фракції у вакуумі одержали сполуку 861 (1,75г, 8090) у вигляді б5 порошку білого кольору. НРІ С: 9895 при 1.82 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА,
витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 494,05 МАНІ". Сполука 861 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 862 (Зао,4Д8,бо06р8,7 ВД, 7ао, -2-(4-Ціано-3-"-трифторметил)феніл)-гексагідро-б-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбо нової кислоти метиловий естер (862) се юю о ви "7 Фі н
ДИ т НКсооОС НН
Суміш сполуки 861 (1,75г; З,5ммоль) і цинкову пудру (6,07г, 87,50тА) в 19мл мурашиної кислоти нагріли і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 20 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавили 50 мл ЕАс і відфільтрували через целіт. Фільтрат розбавили «200мл ЕЮОАсС, і органічний шар промили водою (200мл), 0,5М Маон (2х200мл), водою (200мл) і розсолом (10Омл). Після висушування над Мо5О ; і концентрування у вакуумі одержали залишок, котрий піддали хроматографії на колонці 2,5ох20см із силікагелем при елююванні сумішшю 1000мл 4095 ЕЮАс/гексану і 500мл 50956 ЕЮАс/гексану.
Концентрування чистотою фракції у вакуумі дало сполуку 862 (820г, 5496) у вигляді безколірної піни. НРІ С: 99965 при 1.47 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-90965 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); МБ (Е5);Ї СМ 29 мп/х 438,99 |МНІ". Сполука 862 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура ге) абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 863
ІЗак-(Зао,4р8 бо,6р,7Д,7ао. 31-2-х4-Ціано-3-«-«трифторметил)феніл)-гексагідро-б-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-кар юю бонової кислоти, метиловий естер (8631) і «0
ІЗаз-(Зао,4р8,бо.6р,7 В, 7 20)1-2-(4-Ціано-3-(трифторметил)феніл)-гексагідро-б-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4, сч 7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбонової кислоти метиловий естер (86311)
З сі со
С о м ІФ о о ї- но М М он н з ус «
У/Е: нь - со ВнсооЄ яв нн сСоосн, "з Рацемічну сполуку 862 (0,8г) розділили на енантіомери за допомогою хіральної препаративної НРІС з " нормальною фазою (колонка СНІКАГРАК ОО 5х5Осм; елюювання 1595 ЕЮН в гексані (ізократичне) при 5Омл/хв.), отримавши З55мг сполуки 863і, котра вимивається швидше (Хіральна НРІ С: 8.89 хвилин; СНІКАГ РАК
Ор 4,6Х250мм колонка; елюювання 1595 ЕЮН в гексані при температурі 2мл/хв.); НРІ С: 9995 при 2.91 хвилини - (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином (ее) метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм); М (Е5): т/2 471,00 з Ім-меОН|", і З3ЗОмг сполуки 863ії, котра вимивається більш повільно (Хіральна НРІ С: 12.30 хвилин; СНІВАГ РАК
Ор 4,6Х250мм колонка; елюювання 15906 ЕЮН в гексані при температурі 2мл/хв.); НРІ С: 9995 при 2.89 хвилини ме) (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином сл метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм); М (Е5): т/2 471,99
ІМ-МеОН|)". Абсолютну стереохімію сполук 863і і 863ії не визначали. Хоча кожна сполука являє собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 864 (Зао,4Д8,бо07 8, 7ао, о 3-2-(4-Ціано-3-"-трифторметиліФеніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоїндол-5-карбо іме) нової кислоти метиловий естер (864) 60 б5 і о
Не
Н : че еще псоос ЯН
Суміш сполуки 792А (210мг; О,5ммоль), фенілсилан (0,1Змл, Тммоль) і Мп(асас)» (5мг; О,0їммоль) в 2,5мМл ізопропанолу і 0,25мл ТГФ перемішували протягом З днів при кімнатній температурі на вікритому повітрі. Після добавлення 595 розчину бісульфіту натрію (бмл) і перемішування протягом 30 хвилин, реакційну суміш розподілили між ЕЮАс (ЗОмл) і водою (ЗОмл). Промивання органічного шару розсолом (20мл), після цього висушування над МобБо у) і концентрування у вакуумі, дали залишок, котрий піддали хроматографії на колонці 79 2,5Х15см із силікагелем при елююванні сумішшю 5095Е(ОАс/гексан. Концентрування чистотою фракції у вакуумі дало сполуку 864 (109мг, 5090) у вигляді порошку білого кольору. НРІ С: 98.695 протягом 1.18 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 06195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М (Е5): т/2 438698 МЕНІ".
Сполука 864 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 865 (Зао,4Д8,бо07 8, 7ао, 3-2-(4-Ціано-3-"-трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбо сч нової кислоти, (1-метилетиловий) ефир (865С)
Я о о о ю
М но : ї-о
З її: с
НИ с і -
А. 2,5-Диметилфуран-3-карбонової кислоти ізопропіловий естер (865А) 9 « - с ;»
Ізопропанол (бмл) додали в розчин 2,5-диметилфуран-З3-карбонілхлориду (1,64г; 10,Зммоль) в 15бБмл хлористого метилену при кімнатній температурі. Після цього реакційної суміші дали можливість відстоятися при - кімнатній температурі протягом 30 хвилин, леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок випарили разом із
Го! ізопропанолом, отримавши сполуку 865А (1,8г, 9695) у вигляді рідини світло-жовтого кольору. "Н ЯМР (СОСІ»): 5 юю 1,30 (д, У-6,5Гц, 6Н), 2,23 (с, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 5,14 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н).
В.
Ге») 20 (Зао,4р8,7 8, 7ао)-2-(4-Ціано-3-(трифторметил)феніл)тетрагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-к арбонової кислоти (1-метилетиловий) естер (8658) сл
СЕ, о ува
Ф) ка Ї
ЕЕ
60 ( не
Суміш //4-(2,5-дигідро-2,5-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметил-бензонітрилу (851мг; З,2ммоль) Фг сполуку 865А (1,7г; 9,4ммоль) нагріли і витримали при температурі 1402 протягом 4год. Після цього суміш 65 залишили охолоджуватися до кімнатної температури і відстоюватися 4 дні. Далі реакційну суміш піддали хроматографії на колонці 5х25см із силікагелем при елююванні сумішшю 25956 Е(ОАс/гексан. Концентрування чистотою фракції у вакуумі дала сполуку 8658 (86О9мг, 6095) у вигляді густого масла жовтого кольору. Через нестійкість цієї сполуки, її зберігали при температурі -22С і швидко використовували. с. (Зао,4р8,5о.7 ВД, 7 20)-2-(4-Ціано-3-"'трифторметил)феніл)гексагідро-о-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1
Н-ізоіндол-5-карбонової кислоти (1-метилетиловий) естер (865С)
Сполуку 8658 (224; 0,5ммоль) перетворили на сполуку 865С у спосіб, описаний в Прикладі 7918, отримавши сполуку 865 (82мг, 3590) у вигляді порошку білого кольору. НРІС: 98.495 протягом 1.18 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином 70 метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 466,98 (М.АНІ".
Сполука 865С являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 866 (Зао,4рД,бо7Д,7ао, 79. )-2-(4-Ціано-3-«-трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епокси-М,М-диметил-1Н-ізої ндол-5-карбоксамід (866С) 3
М н з й ЖЕ
НН см , о
А. 2,5-Диметилфуран-3-карбонової кислоти диметиламід (866А) пи
ІС)
Х со с
Розчин 2,5-диметилфуран-3-карбонілхлориду (2,19г; 13,вммоль) в л7Омл ТГФ додали при кімнатній со температурі до 2М розчину диметиламіну в діоксані (21мл; 42ммоль) в 8Омл ТГФ. Після перемішування протягом ї- 1 години леткі речовини видалили у вакуумі, і залишок розподілили між Е(Ас (10Омл) і водою (1О0Омл).
Органічний шар промили насиченим розчином бісульфату калію (10Омл), їн. Маон (5Омл) і розсолом (5Омл).
Після висушування над Мо5О), і концентрування у вакуумі одержали сполуку 866А (1,84г, 8095) у вигляді рідини « жовтого кольору. "Н ЯМР (СОСІв): 5 2,23 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 3,04 (с, 6Н), 5,96 (с, 1 Н). в. (8668) - с 2» о о - "и В
Ге г) х Еа їх НН то / (є) 50 Суміш //4-(2,5-дигідро-2,5-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрилу (1,5мг; 54ммоль) (« сп сполуки 866бА (1,82г; 10,9ммоль) нагріли і витримали при температурі 12593 протягом 1 години. Після цього суміші дали можливість охолонути до кімнатної температури протягом ночі, реакційну суміш розчинили в "75мл
ЕЮАс. Після обробки знебарвлювальним вугіллям, фільтрування через целіт і концентрування фільтрату у вакуумі залишок розчинили в -2О0мл етилового етеру. До розчину додали «ЗОмл гексану, після цього відфільтрували і висушили, отримавши сполуку 8668 (1,89г, 8195) у вигляді твердої речовини світло-рожевого
ГФ) кольору. 7 с. (Зао,4рД,бо.7 В, 7ао)-2-(4-Ціано-3--трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епокси-М во «М-диметил-1Н-ізоіндол-5-карбоксамід (866С)
Сполуку 8668 (433; їІммоль) перетворили на сполуку 866С, використовуючи спосіб, описаний в Прикладі 7928. Отримана сполука 866С (85мг, 1895) мала вигляд порошку білого кольору. НРІ С: 97,995 протягом 1,39 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,190 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 65 452,00 МАНІ". Сполука 866С являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 867 се см о
М
Н : вне 70 от ни вс,
Одну краплю ДМФА додали до розчину сполуки 7928 (5Омг; 0,125ммоль) і оксалілхлориду (0,0Змл; 0О,Збммоль) в хлористому метилені (мл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 1,5год. при кімнатній температурі леткі речовини видалили у вакуумі. Осад піддали обробці 1Тмл 1,3-гексафтор-2-пропанолу, після цього 0,04мл піридину і 2мг 4-диметилпіридину. Після перемішування протягом 18год. при кімнатній температурі реакційну суміш розподілили між ЕЮАс (20мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (20мл).
Органічний шар промили насиченим розчином бісульфату калію (20мл) і розсолом (20мл). Висушування над
Ма5Оо, і концентрування у вакуумі дали осад, котрий піддали хроматографії на колонці 2,5х15см із силікагелем при елююванні сумішшю 25950Е(ОАс/гексан. Після концентрування чистої фракції у вакуумі отримали сполуку 867 (Збмг, 5290) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 9995 при 1.96 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що с містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 558,00 МАНІ. Сполука 867 являла Го) собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 868 ю (Зао,4рД,бо7Д,7ао, 3-2-(4-Ціано-3-"-трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбо (Се) нової кислоти, пропіловий естер (8688) сч
М с о і - о
Но. мах « - ЕЕ ол НЕ о) с /т7 г» А. (Зао,4рД,бо.7 В, 7ао)-2-(4-Ціано-3--трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1
Н-ізоіндол-5-карбонова кислота (868А) їв. сь (ее) кю о б 50 М по НОМ Д р- г - ноос ве 1М Маон (2,2мл; 2,2ммоль) додали до розчину сполуки 867 (238мг; 0,54ммоль) в 5мл метанолу при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 5год. при кімнатній температурі леткі речовини видалили у вакуумі,
Ф) а залишок піддали обробці 2мл трифтороцтової кислоти протягом 18год. Концентрування реакційної суміші у ка вакуумі і після цього випарювання із толуолу (3 хвмл) дали залишок, котрий розподілили між ЕЮАс (4Омл) і розсолом (2О0мл). Після висушування залишку над Мо5О ; і концентрування у вакуумі утворилась тверда бо речовина, котру розтерли в порошок с гексаном і, в результаті, отримали сполуку 868А (12Омг, 5390) У вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. НРІ С: 9390 при 1,35 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 505 4,6х50мм, елюювання протягом 2 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин
ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5): т/2 425,08 МАНІ".
В. б5 (Зао,4р,бо.7 В, 7 а0)-2-(4-Ціано-3--трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1
Н-ізоіндол-5-карбонової кислоти пропіловий естер (8688)
До розчину сполуки 868А (135мг; 0,32ммоль) в 4мл ТГФ при кімнатній температурі додали оксалілхлорид (О,18мл, 2ммоль). Одразу ж почалося виділення газу. Додали одну краплю ДМФА, і реакційну суміш перемішували протягом 4год. Після добавлення 2мл н-пропанолу і перемішування протягом 18год. при кімнатній температурі реакційну суміш розподілили між Е(ОАс (ЗОмл) і водою (ЗОмл). Органічний шар промили насиченим розчином бікарбонату натрію (ЗОмл) висушили над Мо5О, і концентрували у вакуумі. Осад піддали хроматографії на колонці 2,5х15см із силікагелем при елююванні сумішшю 2595 ЕЮдАс/гексан. Після концентрування чистої фракції у вакуумі отримали сполуку 8688 (78мг, 52905) у вигляді порошку білого кольору.
НРІ С: 95,496 протягом 1.63 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання 70 протягом 2 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); М5 (Е5Б): т/2 467,10 МАН). Сполука 8688 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 869 о Ї Ше: но, й за
ІТ Кз ша: на о
До розчину сполуки 748 (Збмг; О0,Т1ммоль) в їмл АсОН при температурі 1002С додали пероксид водню (3095,
О,Тмл). Після цього в реакційну суміш додали ще чотири аліквоти по 0,1мл 3095 пероксиду водню з інтервалом с
ЗО хвилин. До реакційної суміші протягом 30 хвилин після останнього добавлення 3095 пероксиду водню додали воду (мл). Після охолодження до кімнатної температури і відстоювання протягом 2 днів утворену суспензію і) відфільтрували, і фільтрувальний корж промили водою. Після висушування тверду речовину розчинили в 72мМл ацетону, і розчин очистили на препаративній тонкошаровій хроматографічній пластині із 5іО». Внаслідок елюювання 3095 розчином ацетону в хлороформі, екстрагування більш полярної сполуки, фільтрування і юю концентрування фільтрату одержали сполуку 869 (бмг, 1695) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору.
НРІ С: 9995 при 1.06 хвилини (час витримування) (колонка Рпепотіпех 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 2 іш хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 254нм); са
М5 (Е5): т/2 380,43 |МАНІ". со
Сполука 869 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. -
Приклад 870
Ме. « т а - с М ч т щ :Е пн -1 що Рацемічну суміш сполук 8520 і 8520ії (15О0мг, О,3в8ммоль) розчинили в ТГФ (2мл) в атмосфері азоту і 2-нітрофенілселеноцианаті (202мг, 0,89ммоль), після цього додали РВи»з (0,22мл, О,89ммоль). Утворену суміш (о) перемішували протягом 20год., концентрували й очистили за допомогою флеш-хроматографії з градієнтом від 0 з до 10095 ЕЮАс в гексані. Отриманий продукт розчинили в ТГФ (11мл) і піддали обробці 2мл 3095 НьО» при температурі 09С. Реакційну суміш перемішували протягом 710 хвилин, після цього нагріли до кімнатної
Ме, температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш погасили добавленням 595 розчину Ма 2520» і с розсолом. Шари розділили і водяний шар екстрагували 2Х СН 5Сі». Об'єднані органічні шари висушили над
Ма5О,, концентрували у вакуумі й очистили за допомогою флеш-хроматографії с градієнтом від 0 до 10095
ЕЮАс в гексані, отримавши сполуку 870 (114мг, 80905) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НРІ С: 10090 вв при 3.67 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005-А 4,6х5Омм Ваїйївіїс, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 НзРО,, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220О0нм). М (Е5):
Ф, т/2 375,23 |М-НІ. Сполука 870 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура ко абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 871 во (87181 і 87181іЇ) б5
СЕЗ се, ке о о о
М он н нн й їх 2 я
В й -он но й й
А. (871А)
СЕЗ о шо й з М он - Ез й й Ше:
До розчину рацемічної суміші сполук 8520 і 8520ії (ЗЗмг, О,09ммоль) у суміші О,5мл ацетон/О4мл води, додали 5090(мас.) розчин ММО у воді (22мкл, 0,11ммоль) і після цього 490(мас.) розчин О5О, у воді (54мкл, 8,7мкмоль). Утворену суміш перемішували протягом 12год., Її реакційю погасили добавленням 595 розчину
Ма»5ЗаОз. Додали СНоЬСІ», шари розділили, і водяний шар екстрагували СН 25Сі». Об'єднані органічні шари висушили над МазО,, концентрували у вакуумі і очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії на зіО» з елююванням 4095 розчином ацетону в СНоСі», отримавши рацемічну сполуку 871А (ЗОмг, 8395) у вигляді сч твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 2.91 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005-А х Го)
Ваїїїзвііс, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 Н зРО,, витрата дмл/хв., моніторинг на 22О0нм). М5 (Е5): т/2 469,26 |МКОАсСі|". Сполука 871А являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. ю зо В. (87181 і 8718ії)
Рацемічну сполуку 871А розділили на її енантіомери за допомогою хіральної препаративної НРІС з ре) нормальною фазою (колонка СНІКАГРАК 0.) 50 см; елюювання сумішшю 3096 Меон/ЕЮюЮН (1:1) в гептані с (ізократичне) з витратою Б5Омл/хв.), отримавши антипод, котрий вимивається швидше, сполуку 8718Ві (хіральна
НРІ С: 7.35 хвилин; колонка СНІКАЇ РАК 0 4,6.250мм; елюювання 3095 Меон/ЕеюнН (1:1) в гептані з витратою со мл/хв.) і антипод, котрий вимивається більш повільно, сполуку 8718Вії (хіральна НРІ С: 11.49 хвилин; колонка ча
СНІКАГРАК 0) 4,6х250мм; елюювання 3095 Меон/леюнН (1:1) в гептані з витратою мл/хв.) Абсолютну стереохімію сполук 871Ві і 871Вії не визначали. Хоча кожна сполука являла собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. «
Приклад 872 (Зао,48,Бо78,7а8о. - с )-4-(Октагідро-5-((дифторметиліокси|метил)-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифтормети а л)бензонітрил (872) и? тва о (ее) м З Е з ЕЕ т-- бу 20 нн Е
Рацемічну суміш сполук 85201 і 8520Бії (50мг, 0,1Зммоль) в атмосфері азоту розчинили в їмл СНаЗСМ і додали сл Си! (2мг, 8,9мкмоль). Приготовану суміш нагріли і витримали при температурі 4590 і додали через шприц 2-(фторсульфоніл)дифтороцтову кислоту (27мг, 0,15ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1,5год. при температурі 4590 і після цього їй дали можливість охолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш погасили шляхом добавлення води і СН 5Сі». Шари розділили, і водяний шар екстрагували СНоСі». Об'єднані о органічні фази овисушили над Мо5О,), концентрували у вакуумі й очистили двічі за допомогою флеш-хроматографії на 5іО» з елюентом із розчину від 0 до 10095 ЕЮАс в гексані. У результаті отримали о сполуку 872 (1Омг, 1895) у вигляді піни білого кольору. НРІ С: 9295 при 3,72 хвилини (час витримування) (колонка
УМО 55 005-А 4,6х5Омм Ваїїйгеііс, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 60 0,295 НіІРО,, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М (Е5): т/2 443,22 |М-НІ. Сполука 872 являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 873 (8731 і 873ЗІЇ) б5
Св сь
Ме МС о щі е (о)
М ши нн
ГІ - т че
І т " І о пн ух
Сполуку 4710 (5Омг, О,1Зммоль), Си! (2мг, 8,бммоль) і 2-(фторсульфоніл)удифтороцтову кислоту (28мг,
О,1бммоль) привели у взаємодію в їмл СНоСМ і після цього провели очистку, як описано в Прикладі 872.
Сполуки 873і і 873Зії (15мг, О,0Зммоль) одержали у вигляді нерозділеної суміші 6:11, що визначали за допомогою "Н-ЯМР. НРІС: 9195 при 3.64 хвилини (час витримування) (колонка УМС 55 О058-А 4,6 х5Омм
Ваїїїзвііс, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 Н зРО,, витрата д4мл/хв., моніторинг на 22О0нм). М5 (Е5): т/2 489,22 |МАОАс|. Кожна зі сполук 873і і 873Зії являла собою рацемічну суміш антиподів. Подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають.
Приклад 874 (874 і 874ЇЇ) оо х йо о ІКй с а о І о
М МК М
( р - он - є с он 2 ня й н юю
Трифенілфосфін (0,067г, 0,254ммоль) і ди-трет-бутил-азодикарбоксилат (0,059г, 0,254ммоль) в ТГФ (Імл) Ф перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 10 хвилин, після чого додали сахарин сч (0,047г, 0,254ммоль). Реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту протягом ще 15 хвилин, і після цього додали сполуку 429і (0,050г, 0,127ммоль). Реакція тривала протягом 24год. По витіканню цього часу додали (ее) з СНьоСІ» (15мл). Органічний шар виділили і промили послідовно ін. Маон (15мл), розсолом (15мл), висушили над М
МаЗО, і концентрували у вакуумі. Утворену тверду речовину очистили за допомогою препаративної
ТІ. С-хроматографії на ЗіО»о при елююванні 25905 розчином ацетону в СНСІз, отримавши сполуку 874Її (18мг, 2590) у вигляді твердої речовини білого кольору (НРІ С: 9195 при 2.96 хвилини (час витримування) (УМО 55 005-А колонка, 4,6бх5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної «
Кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М (ЕБІ): т/2 559,42 ІМЕНІ") і сполуку 874її (1вмг, 2590) у З с вигляді твердої речовини білого кольору (НРІ С: 9395 при 2.85 хвилини (час витримування) (УМО 55 005-А . колонка, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,290 "» фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М (ЕБІ): т/2 557,12 |ІМ-НІ). Абсолютну стереохімію сполук 874Ї і 874її не визначали. Хоча кожна сполука являє собою єдиний антипод, подані номенклатура і структура абсолютну стереохімію сполуки не відбивають. -| Приклад 875 со ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао, 31-4-(Октагідро-5-циклопропілокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензоніт іме) рил (8758) бу 50 се
М сл о
З
М о г о дн іме)
А. (875А) 60 б5 х г: ди й
Розчин сполуки 47101 (ЗООмг, 0,79ммоль), трифторацетат ртуті (17мг, О,04ммоль) в тетрагідрофурані (ТГФ, 1,5мл) і етилвініловий етер (Змл) в товстостінній герметизованій колбі нагріли і витримали при температурі 4590 протягом 48год. Колбу охолодили, відкрили, і реакційну суміш концентрували у вакуумі, отримавши масло.
Сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 1:44
ЕЮАс/хлористий метилен/гептан, отримавши сполуку 875А (115мг, 3695) у вигляді твердої речовини білого 12 кольору. НРІ С: 9995 при 3.80 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5оОмм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 407,09 МАНІ". Абсолютну стереохімію сполуки 875А визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 4710) і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
В.
ІЗзак-(Зао,4р8,5р, 78, 7ао)1-4-(Октагідро-5-циклопропілокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2 -«(трифторметил)бензонітрил (8758) се. сч о ве о
Е з а
ЖЕ се а: М
До розчину сполуки 875А (100мг, 0,25ммоль) в сухому хлористому метилені (5мл), охолодженому до сч температури 59С, додали по краплях розчин діетилцинку (1,0М в гексані, 1,4мл, 1,4ммоль). Реакційну суміш о нагріли до кімнатної температури, після чого ввели дийодметан (8Омл, 1,0ммоль). Через З години НРІС м показала завершення реакції на 2/3. Додали послідовно ще дві порції діетилцинку і дийодметану. Після цього реакційну суміш охолодили на льодяній бані, погасили водою і розподілили між 1М НСЇ розчином (20мл) і ЕЮАс (20мл). Органічну фазу розділили, висушили над сульфатом натрію, концентрували у вакуумі й очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю ЕАс/гептан 2:3, отримавши сполуку « 8758 у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 3,72 хвилини (час витримування) (колонка - с 70 УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 421,08 |ІМАНІ|". Абсолютну стереохімію з сполуки 8758 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 4710) і принципом збереження конфігурації.
Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Кн 876 -І о н со - о о іме)
ШІ що
Фу м КЗ М н сл
Е о о си
Св о Е
Рацемічну суміш сполук 808 і 809 (0,057г, О,15ммоль) розчинили в 2мл СНоСі». Додали триетиламін (0,018Гг, о О,18ммоль), каталітичну кількість ДМФА і 4-фторбензоїлхлорид (0,075г, 0,48ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом бгод. Після цього суміш розбавили СН Сі» і промили послідовно Ін. НСІ, 1095 КСО» і 60 розсолом, висушили над Мо5О,, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії на силікагелі, використовуючи як елюент суміш Е(ЮдАс/гексан 2:1. Після видалення розчинника отримали сполуку 876 (0,066бг, 7095) у вигляді твердої речовини білого кольору. НРІ С: 10095 при 3.94 хвилин (час витримування) (колонка УМО 55 005, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, з градієнтом протягом 4 хвилин і моніторингом на 220нм). М5 бо (ЕВ); т/х 552,11 МАНІ".
Приклад 877 к-о
М р о
М Он 70 -т р яв В
А. (877а) сно
М, о
Я Й м 1,6М розчин п-Вигі (54,бмл, 87,4мл) по краплях додали до розчину діізопропіламіну (12,8мл, 91,бммоль) в тТгФ (40мл) при температурі -202С. Реакційну суміш охолодили до температури -782С, і до неї по краплях додали розчин бензофуразану (10,0г, 83,3ммоль) в ТГФ (З4мл). Після перемішування протягом 35 хвилин суміш вилили в розчин ДМФА (10,Змл, 133,2ммоль) в ТГФ (За4мл) при температурі -782С і додали розчин НгО:АсОнН 31 (в8Омл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 12год. додали толуол (150мл), і шари розділили. Органічний шар концентрували до «ЗОмл і розтерли в порошок з гексаном (150мл). Утворену тверду сч 29 речовину відфільтрували і промили гексаном. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі прий (У елююванні сумішшю 5090 Е(ОдАс/гексан дала сполуку 877а (7,77г, 6395) у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. НРІ С: 99905 при 1.22 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4 6х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата ою дмл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 149,08 МАНІ".
В. (8778) (Се) спон сч с де о т
Я м
До розчину сполуки 877а (7,77г, 52,5ммоль) в Меон (100мл) при температурі 0С порціями додали Мавн у (2,00г, 52,5ммоль). Через 5 хвилин суміш розподілили між НьО (100мл) і СНЬСІ» (100мл). Водяний шар « екстрагували ЕЮАс (2Хх100Омл), а об'єднані органічні шари висушили (Мо95О,) і концентрували під зниженим З7З то тиском, отримавши проміжну сполуку 8778 (7,55г, 9695), котру у подальшому використовували без очистки. с НРІ С: 9995 при 1.63 хвилини (час витримування) (УМО 55 005 колонка, 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 :з» хвилин 10-9096 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). М5 (Е5): т/2 133,05 |ІМАН-НЬОІ.
С. (8770) - но» (ее) с-м їх) о дал
ФО н с соон
Кислоту НМО» (4,25мл, 100,58ммоль), що парувала, по краплях додали до розчину сирої сполуки 8778 (7,557, 50,29ммоль) в НьБО, (5О0мл) при температурі 09С. Суміш перемішували при кімнатній температурі 59 протягом 20 хвилин, вилили на лід (Тл), нагріли до кімнатної температури і після цього екстрагували ЕЮАс (Ф) (Зх25Омл). Об'єднані органічні шари висушили (Мо50,) і концентрували під зниженим тиском. Утворену тверду ко речовину промили НоО і висушили у потоку повітря, отримавши сполуку 877 (6б,0г) у вигляді твердої речовини оранжевого кольору. Додатково виділені 2,7г продукту із водного розчину промили шляхом екстрагування во ЕЮАС, отримавши загальний вихід продукту 8,7г (8395). НРІС: 9995 при 1.63 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/: 210,18 МАНІ". 0.(8770) б5
Мо; -
ЩО
І. соОчно
До розчину сполуки 877 (100мг, 0,488ммоль) в НьзО) (2мл), що парувала, при температурі 5090 при то інтенсивному перемішуванні порціями додали сечовину (29,З3мг, 0,488ммоль). Після цього суміш нагріли і витримали при температурі 10092 протягом ЗО хвилин, охолодили до кімнатної температури і вилили на лід (100мл). Утворену водну суміш екстрагували ЕЮАс (Зх5Омл), і об'єднані органічні шари промили НО (1х100мл), висушили (МазО)) і концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 5095 Е(ОАс/гексан дала сполуку 8770 (76,Змг, 7790) у вигляді твердої речовини жовто-оранжевого кольору. НРІ С: 9695 при 1,39 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 209,17 МАНІ".
Е. (877Е) мо
А, о тер Ге о си
Суміш сполуки 8770 (1,01мг, 4,85ммоль) і РОБ (2,75г, 9,7О0ммоль) в толуолі (24мл) нагріли і кип'ятили протягом ЗО хвилин. Додали НО (5Омл), і утворену суміш екстрагували ЕЮАс (Зх10Омл). Об'єднані органічні шари висушили (Мао5зО),) і концентрували під зниженим тиском, отримавши сполуку 877Е (0,90г, 98905) у вигляді твердої речовини коричневого кольору, котру в подальшому використовували без очищення. НРІ С: 9095 при і 1,78 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9090 с водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). со
Е. (877Р) нн. в. н п- о «
Зня м З с « си є» Залізний порошок (0,53г, 9,47ммоль, 325меш) додали однією порцією до розчину сполуки 877Е (0,90Гг, 4,7Зммоль) в АСОН (24мл) при температурі 702С. Реакція завершилася через 30 хвилин, що визначали за допомогою НРІ С. Суміш концентрували під зниженим тиском, розчинили в ЕЮАс (50мл) і промили насиченим - Мансо» (2х50мл). Водяний шар екстрагували ЕЮАс (4х2Омл), а об'єднані органічні шари висушили (Ма»5О),) і о концентрували під зниженим тиском. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 50956 Е(ОАс/гексан дала сполуку 877Е (0,62г, 82905) у вигляді твердої речовини темно-оранжевого ю кольору. НРІ С: 9495 при 1.94 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6 х5оО0мм, елюювання б 20 протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4млі/хв., моніторинг на 220нм). М5 (Е5): т/2 161,00 (МАНІ. сл о. (8775)
У маленьку пробірку помістили сполуку 752 (22,1мг, О,104ммоль), сполуку 877Е (11,1мг, О0,069ммоль) і МаЗО,Х (21мг, 0,17З3ммоль). Додали ЮОМЕ (0,07мл), після цього ЕЄЗМ (0,05мл) і пробірку герметизували тефлоновою 99 стрічкою, нагріли і витримали при температурі 1359 протягом 18год. Очистка за допомогою препаративної
ГФ) ТІ С-хроматографії (51025) при елююванні сумішшю 3095 ацетон/СНСІз дала сполуку 8770 (6,Змг, 1790) у вигляді
ГФ твердої речовини коричневого кольору. НРІ С: 98905 при 2.15 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005, 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної бр Кислоти, витрата дАмл/хв., моніторинг на 220нм). М (Е5): т/2 337,16 (МАН-НЬОЇ . Абсолютну стереохімію сполуки 877 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 752 і принципом збереження конфігурації.
Абсолютна стереохімія ілюстрована на фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклад 878
ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао, 65 )1-А-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-хлор-3-метилбензонітрил (878)
с о ї ра о ! чн Е -
Н' нд
Суміш 4-аміно-2-хлор-3-метил-бензонітрилу (54,5мг, 0,327ммоль), сполуки 752 (104мг, 0,491ммоль), МаЗО,Х (98мг, 0,818ммоль) і діїізопропілетилового аміну (0,28мл, 1,64ммоль) в ОМЕ (0,3Змл) нагріли і витримали при температурі 1502С в герметичній колбі протягом 18год. Очистка за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії (5іО5) при елююванні сумішшю 3095 ацетон/СНСіІз дала 53,Омг (45905) сполуки 878 у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. НРІ С: 9595 при 2.63 хвилини (час витримування) (колонка УМО 55 005 4,бх5Омм, 75 елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм). МОЗ (Е5): т/2 361,03 |МАНІ". Абсолютну стереохімію сполуки 878 визначали за відомою стереохімією проміжної сполуки 752 і принципом збереження конфігурації. Абсолютна стереохімія ілюстрована на Фігурі, наведеній вище, і відображена в номенклатурі.
Приклади від 879 до 1020
У способи, аналогічні описаним вище, були одержані інші сполуки за даним винаходом. Зокрема, сполук згідно з Прикладами від 879 до 1020 мають наведені нижче структурні формули (І являє собою зв'язок): де структура, найменування сполуки, час витримування, молекулярна маса і спосіб одержання подані в Табл.18.
Абсолютну конфігурацію для цих сполук визначено не було. Сполуки, що мали один або більше оптичних в центрів, розроблялися як рацемічні або хіральні. Рацемічні сполуки являли собою суміш обох можливих сч антиподів. Терміном "хіральні" визначалися сполуки, що являли собою єдиний антипод із можливих двох. Для Го) сполук, які є хіральними, але абсолютна стереохімія яких не є відомою, подана структура абсолютну стереохімію не відбиває. Для сполук, які є хіральними і абсолютна стереохімія яких є відомою із вихідних літературних посилань, наведені структури відбивають їх абсолютну стереохімію. ю зо Для визначення часу утримування сполук, перелічених у Табл.18, використовували такі методики хроматографії І! СМ5: колонка УМО 55 005, 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин сумішшю 10-90905 (Се)
Меон/ноо, що містила 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм; ЇСМ5": колонка УМО 55 005, сч 4,6х5О0мм, елюювання протягом 2 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/н 250, що містила 0,195 розчин ТЕА, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм; С": колонка Нурегзії С18 ВО5, 250х4,б6мм, 5мкм, моніторинг на 254нм, витрата (2,0) мл/хв. Використовувався лінійний градієнт 9095 0,195 трифтороцтової кислоти у воді, від 1095 ацетонітрилу М (початок) до 10095 ацетонітрилу протягом 15 хвилин, після цього 10095 ацетонітрилу протягом 5 хвилин. І С: колонка УМО 55 005 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/н о, що містила 0,290 фосфорної кислоти, витрата 4мл/хв., моніторинг на 220нм. Молекулярну масу сполук, перелічених в Табл.18, визначали за допомогою М5 (Е5)-аналізу згідно з формулою т/з. « - с

Claims (1)

  1. Формула винаходу ;»
    1. Сполука за формулою: «Па) - 22 в со ї о Я х о я М -А (З 2 у 1 о, (Ф) де символи мають значення, подані нижче, і в кожному випадку вибираються незалежно: Ге С являє собою арильну або гетероциклічну групу, де зазначена група є моно- або поліциклічною, і яка є необов'язково заміщеною в одному чи більше положеннях; во 74 та 7» незалежно являють собою О, 5, МН або МЕ;
    А). та А» незалежно являють собою СВ, за умови, що А; та А» не являють обидва СН, коли МУ" являє собою -Сно-сно-; Ж" являє собою .)-/-у)", де ) являє собою (СВ "В п і п-0-3, / являє собою зв'язок або О, 5, 5-0,805, МН, МА", С-О, ОР-ООВК?, ОР-ОМНЕ?, ОР-ОК?, 0505, МНМН, МНМКЗ, МеЯМН, М-М, У" являє собою (СВ "В "п, бь пхО-3, де У не є зв'язком; і МИ являє собою С(В "В "7)-(СВ'В 7), -С(В В 73-С(-0)-, -С(-50)-сС(50)-, С(В'"В 7)3-с(-СНІ)-, С(-СН)-С(-СНО)-,
    С(К7в7)-с(-Мв З-, або СІМ 7)-С(-МВ У,
    ОО. та 05 незалежно вибрані з Н, алкілу або заміщеного алкілу, алкенілу або заміщеного алкенілу, циклоалкілу або заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу або заміщеного циклоалкенілу, гетероциклоалкілу або заміщеного гетероциклоалкілу, арилалкілу або заміщеного арилалкілу, алкінілу або заміщеного алкінілу, арилу або заміщеного арилу, гетероцикло або заміщеного гетероцикло, галогену, СМ, (С-О)ОВ", -СК(-ОВ, -(С-ОМе 5, -С(В'В ОН, нітро, «СНО, «ОВ, МНо, -С(-О88, 5028 або МЕ"В; Ї являє собою зв'язок, -(СВ. 78. 7)п, -МН-, -МА?, -МН(СВ В ")п- або -МАЕ (СВ В. "п-, де п-:0-3; В! і в" кожний незалежно є Н, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, 70 алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоалкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенілалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, за умови, що В! не є воднем, коли він приєднаний до -5050- або 90 8о В? являє собою алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, 20 гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл; В? являє собою Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений сч 25 циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, -С(-О)В, -С(5ФО)0ОВ, -С(ХО)МНЕ", -8020ОВ, -8028! або -302МВ В"; о В? являє собою алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений чо 30 циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, -С(-О)В", -С(хО)МНЕ" -5028, -802О8 або -502МВ В"; Ф 25 являє собою алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл, с циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений со гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений 35 циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкілабо ї- заміщений арилалкіл, СМ, -ОВ", -«С(-О)В", -С(5О)МНЕ", -5058, -5020ОВ або -502МВ В"; В/ їв" кожний незалежно є Н, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним « циклоалкенілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоалкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, З7З циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенілалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним с гетероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, галогеном, СМ, "з ОВУ, нітро, гідроксиламіном, гідроксиламідом, МНЕ", -МЕОВ?, -МНОВ", тіолом, тіоалкілом або заміщеним тіоалкілом, -С(-О)В7, -ОС(ОВ, -С(5ФООВ", -РОЗВ'В", -С(хОМАТВ", -С(5О)587, -С(ОМНООВ, -5058, ОВ", -5020О8' або -502МВ'К" або, там де А або А» містить групу К/ і МУ містить групу В", -І зазначені В" групи А; або А» і М/" разом утворюють необов'язково заміщене гетероциклічне кільце; со або коли М являє собою -С(В "В ")-(СВ'В"-, групи В/ та К" в Му, приєднані до одного атома вуглецю, можуть разом утворювати спірокільце, або групи В/ та В", приєднані до двох різних атомів вуглецю, можуть де разом утворювати сконденсоване, необов'язково заміщене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне чи б 250 карбоциклічне кільце; за умови, що: сл (1) коли У являє собою -О-, 2) і 0» являють собою водень, 2 4 і 75 являють собою О, М являє собою -бНо-Сно-, а один з А. і А» являє собою СН, тоді О-Ї не є (4-заміщеним-1-піперазиніл)алкілом-, (3-заміщеним-1-імідазолідиніл)алкілом-, тіазолілом, заміщеним тіазолілом, незаміщеним фенілом або фенілом, го який є заміщеним галогеном, метилом, етилом, трифторметилом, МО о, тіолом, метокси, етокси та/або ОО 0060) сН»; (2) коли У являє собою -О-, 034 і 0» являють собою водень, 2.4 і 7» являють собою 0, А; і А» являє собою СН, о а дві групи К'а ВК" в Му, приєднані до двох різних атомів вуглецю, утворюють дигідроїзоксазол, що несе необов'язково заміщену фенільну групу, тоді -Ї не є незаміщеним фенілом або дихлорфенілом; 6о (3) коли У являє собою -О-, 2) і 0» являють собою водень, 2 4 і 75 являють собою О, М являє собою етиленоксид, і А; і А» являють собою СН, тоді О-Ї не є метилфенілом або хлорфенілом; (4) коли У являє собою -О-, 2) і 0» являють собою водень, 2 4 і 72 являють собою О, М являє собою СЕ/В"-СВ'В, і А, і А» являють собою СН, тоді С-Ї/. не є незаміщеною фенільною групою; в (5) коли У являє собою -О-, 2) і 0» являють собою водень, 2 4 і 75 являють собою О, М являє собою циклопентил, циклогексил, З-феніл-2-ізоксазолін або СЕ/В"-СВ'В", де В і В" кожен незалежно визначений як
    СІ, Вг, Н або 4-бутиролактон, і А; і А» являють собою СН, тоді О-Ї не є незаміщеним нафтильним кільцем або монозаміщеним фенольним кільцем, де вказаний замісник являє собою метокси, СІ, Вг, нітро, метил, етил, СНо-феніл, 5-феніл або О-феніл; (6) коли У являє собою -О-, 2) і 0» являють собою водень, 2 4 і 75 являють собою О, М являє собою СНо-СН», і А; і А» являють собою -СН », тоді О-Ї не є групою го) , о бе и Кк о; де К являє собою С». валкіл або ароматичний радикал; (7) коли У являє собою -О-, 034 і 0» являють собою водень, 72.4 і 7» являють собою 0, а А. і Ао являють собою СН, і дві групи К" та К", в МИ приєднані до двох різних атомів вуглецю, разом утворюють сконденсоване хлорзаміщене гексенільне, біциклогексенільне або біциклогептенільне кільце, тоді (3-ї не є незаміщеним фенілом або фенілом, заміщеним галогеном, метилом або нітро; (8) коли У являє собою -О-, 034 і 0» являють собою водень, 72.4 і 7» являють собою 0, а А. і Ао являють собою СН, ї дві групи К'а БК", в МУ приєднані до двох різних атомів вуглецю, разом утворюють сконденсоване циклогексенільне кільце, що має сконденсоване з ним необов'язково заміщене піролідинільне кільце, тоді О-Ї. не є незаміщеним фенілом; (9) коли У являє собою -О-, 04 і 0» являють собою водень, 724 і 7» являють собою О, один з А. і А» являють с собою СН, а інший С(феніл), та дві групи, К'" та В", в МИ приєднані до двох різних атомів вуглецю, разом г) утворюють сконденсоване необов'язково заміщене індольне або ізоіндольне кільце, тоді 5-Ї не є незаміщеним фенілом; (10) коли У являє собою -О-, С); і 0» являють собою водень, 2. і 7» являють собою О, А; і Ао являють собою СН, і дві групи К/ та К7, в М/ приєднані до двох різних атомів вуглецю, разом утворюють епоксид або юю біциклогептеніл, тоді О-Ї. не є незаміщеним фенілом; (Те) (11) коли У" являє собою -О-, 034 і 0» являють собою водень, 2.4 і 7» являють собою О, один з А. і А» являє собою СН, а інший -С(СНа), МИ являє собою -С(В "В"7)-С(-0)-, де групи БК/ та К" в М/ утворюють см спіроциклопропіл, тоді -Ї не є незаміщеним фенілом; (ее) (12) коли У" являє собою -О-, О)4 і 0» являють собою водень, 2.4 і 7» являють собою О, один з А. і А» являє собою СН або -С(СН»), МИ являє собою -С(НВг)-С(НВг)-, тоді С-Ї не є -С 6НА-СНе(2), -СеН,-ОСНУ(2), або - 1-нафтилом; (13) коли У" містить групу У, вибрану з 5, 5-0, 505, МН, МА", ОР-ООВ2, ОР-ОНМВ, ОБО», МНМН, МНМК, МЕ ЗМН або М-М, УУ являє собою СВ "В "-СВ В", 7. і 7» являють собою 0О, тоді С-Ї являють собою незаміщений « феніл; з с (14) коли У являє собою -5-, 0)4 і 0» являють собою водень, 72.4 і 7» являють собою 0, М/ означає СН о-СНо та один з А; і А» являє собою СН, а інший -СН або С-алкіл, тоді О-Ї не є (4-заміщеним-1-піперазинілом) і/або з (3-заміщеним-1-імідазолідиніл)алкілом-; або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват, проліки або стереоізомер.
    2. Сполука за п. 1, де -І С являє собою моноциклічну арильну групу, необов'язково заміщену в одному чи більше положеннях; 74 і 7» незалежно являють собою О або 5; со А. і А» являють собою СВ 7", причому кожна В" група кожного з А. і А» не є воднем; ко) У являє собою -О-(СВ В "п де п-1-2; б) М являє собою -СВ "В" -СВ В", де кожна з груп В та В" не є одночасно воднем;
    ОО. та ОО» незалежно вибрані з Н, алкілу або заміщеного алкілу, і сл Ї являє собою зв'язок, (СВ /В п, де п-1-2; або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват, проліки і стереоізомер.
    З. Сполука за п. 2, де С являє собою Ф) ЕЕ ' іме) 60 СИ Е" 65 де Кі К" вибрані з водню, трифторметилу, метилу, галогену, нітро, ціано і алкілу; 74 і 7» являють собою 0;
    МУ" являє собою -СНо-С СНВ "-; ОО, і 5 являють собою Н;
    А. і А» являють собою С(алкіл) і С(заміщений алкіл); В" ї К" вибрані з алкілу або заміщеного алкілу, алкенілу або заміщеного алкенілу, циклоалкілу або заміщеного циклоалкілу, гетероцикло або заміщеного гетероцикло, арилу або заміщеним арилу; В" вибрано з алкілу або заміщеним алкілу, алкенілу або заміщеного алкенілу, гетероцикло або заміщеного гетероцикло, галогену, -«СМ, -ОВ7, -МНЕЯ, -М2в5, -С(5О)В", -ОС(хОВ, -С(-ФО)Ов", -С(-ОМА В", -58058,
    -БО.МА' В; то або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, проліки і стереоізомер.
    4. Сполука за п. 2, в якій А; і А» являють собою С(СН 3).
    5. Сполука за п. 1, яка являє собою
    СЕ. ' СМ о 5 й нс м дО
    20 . Н З щ- Н с щ : о ЕГО Н сч о де К'/ являє собою ОН або -МНВО 28", а КК" вибрано з алкілу або заміщеного алкілу, алкенілу або заміщеного алкенілу, циклоалкілу або заміщеного циклоалкілу, гетероциклу або заміщеного гетероциклу, арилу або заміщеного арилу, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, проліки і стереоізомер.
    6. Сполука за п. 1, яка являє собою ю
    СЕ. ' (Се) іо) СМ сч Ше не о | со М ЩЕ ї- Н (о; Не | Н ч МН Н 2 с ІІ й о0-3-0 "» щ сн -1 з або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, проліки і стереоізомер. (о) 7. Сполука за п. 6, яка являє собою о СЕ. ! (22) о; см сл о Ше нс М с Е Н ВА о В ЕЕ ОТО о) г нсн Н МН во ДІ о й СН, бо або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, проліки і стереоізомер.
    8. Сполука, вибрана із групи, складовими якої є:
    (За їй 4 в Ко) В й в та їй 3-4-(Іоктагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-ізохінолінкарбонітрил (7480);
    2 Іза5-(За е А в 5 в 7 8 та е 31-4-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил (47101) або
    Ізак-(За є: 4 в о в НІ В ма є )|-4-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-
    2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил (4710І1Ї);
    ІЗаз-(За т 4 В Кз) В Ні В та т 31-5-(7-(2-К(З-хлор-5-(трифторметил)-2-піридиніл|оксЦ|етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі- 2Н-ізоіндол-2-іл|-8-хінолінкарбонітрил (744);
    19 ІЗаз-(За т 4 В Кз) В Ні В та т 31-5-(7-(2-(З-фторфеноксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-8-хінолінк арбонітрил (745);
    ІЗаз-(За т 4 в Кз) в Ні В та п
    31-5-(7-(2-(1,3-бензодіоксол-5-ілоксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл 1-8-хінолінкарбонітрил;
    Ізаз-(За є 4 в Ко) В Ні в ма є 3-5-(7-(2-(4-фторфеноксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-
    1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)|-8-хінолінкарбонітрил; с
    250 |Заз-(За е А в 5 в 7 8 Та с (о) 31-5-(7-(2-(1,2-бензізоксазол-3-ілоксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-і ліІ-8-хінолінкарбонітрил;
    ІЗаз-(За т 4 В Кз) В Ні В та т ю
    31-5-(7-(2-К5-хлор-1,2-бензізоксазол-3-іл)оксі|етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізо (Те) індол-2-іл|-8-хінолінкарбонітрил (737);
    ІЗаз-(За т 4 в ї в та ї сч 31-5-І4-(2-К(5-хлор-2-піридиніл)оксі|етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-8-хінолінк со арбонітрил (577); -
    ІЗаз-(За т 4 в ї в та ї )-5-(октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-І(2-(б-«(трифторметил)-4-піримідиніл|оксЦетил)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл 1-8-хінолінкарбонітрил (579); «
    20 ІЗа5-(За т 4 в ї в та с ш-в с 31-5-І4-(2-К5-хлор-1,2-бензізоксазол-3-іл)оксі|)етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл "» -8-хінолінкарбонітрил (581); " ІЗаз-(За й 4 в Ні в та й Л-5-(октагідро-4-метил-7-(2-(5-метил-2Н-1,2.
    З-бензотриазол-2-іл)етил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-8-хінолінкарбонітрил (589);
    -І ІЗаз-(За т 4 В Кз) В Ні В та т (ее) )1-5-(октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-(6б-«трифторметил)-4-піримідиніл|оксі|етил|-4,7-епоксі-2 Н-і зоіндол-2-іл|-8-хінолінкарбонітрил (689); іме)
    ІЗзак-(За т 4 В Ні В та т б 50
    31-5-(7-(2-К(5-хлор-2-піридиніл)оксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-ілі сл -8-хінолінкарбонітрил (487);
    ІЗзак-(За т 4 В Кз) В Ні В та т
    31-4-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил (489051);
    о ІЗаз-(За т 4 В Кз) В Ні В та т кю 31-4-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил (489051);
    (За їй 4 В й в та їй
    60 )-4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-1,2-бензендикарбонітрил (313);
    (За їй 4 В й в та їй )-2-метокси-4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензонітрил (328);
    (За їй 4 В й в та їй бо )-5-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-8-хінолінкарбонітрил (345);
    (За а 4 В й в та е )-2-(метилтіо)-4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензонітрил (224); (За є 4 В НІ в ма є )-2-(6-бензотіазоліл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (368); (За а 4 В й в та а 3-7-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-ілІ|-2,1,3-бензоксадіазол-4-карбонітрил (423); (За їй 4 В й в та їй
    70. 3-2-(2,1,3-бензоксадіазол-5-іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (4808); ІЗаз-(За т 4 В 6 В Ні В та т 31-4-(октагідро-б-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; ІЗзак-(За т 4 В 6 В Ні В та т т 31-4-(октагідро-5,6б-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; ІЗаз-(За їй 4 В о в 6 їй НІ В а їй 31-4-(октагідро-5,б-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил; ІЗаз-(За т 4 В Кз) В Ні В та т 31-5-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-Зметил-2-піридинкарбонітрил; ІЗаз-(За т 4 В Кз) В Ні В та т 31-2-(2,1,3-бензоксадіазол-5-іл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; Ізаз-(За е А в 5 в 7 В т7а е с о 31-5-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3,4-диметил-2-піридинкарбонітрил; ІЗзак-(За т 4 В Кз) В Ні В та т 31-5-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3,4-диметил-2-піридинкарбонітрил; ю ІЗаз-(За т 4 В Кз) В Ні В та т о 31-2-(6-бензотіазоліл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; Ізав-(За е А в 5 в 7 в та е с 31-2-(7-хлор-2,1,3-бензоксадіазол-4-іл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; со ІЗак-(За є 4 в Кз; в ї в та є - 31-5-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3--трифторметил)-2-піридинкарбо нітрил; Ізав-(За -е А в 5 в 7 в т7а -е «
    40. 3|4-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; - с (За « 4 в З « 5; в Щі 8 та « ; » 3-2-(4-ціано-3--трифторметил)феніл)гексагідро-6-ціано-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбонов ої кислоти метиловий естер; (За їй 4 в Кз) а Щі в та а і 3-4-(октагідро-4,7, в-триметил-1,3-діоксо-4,7-іміно-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; Го! Ізав-(За се А В 5 г; 6 е ні в та се ко 31-4-(октагідро-5,6-дихлор-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил; бу 20 Ізаз-(За а 4 В З В 6 а Щі В та а «п 31-4-(октагідро-5,6-дихлор-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил; (За є 4 В НІ в ма є )4-(октагідро-4,7-диметил-1,3,5-триоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; (За т 4 Ко) п ї та ї ря в в )-4-(октагідро-5-дифторметилі|окси|метил|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифтормети л)бензонітрил; о )6 ітр хе) (За е А в З є Щі в Та є во 3-4-(октагідро-5-((фенілметоксикарбонілі|аміно)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-«трифторм етил)бензонітрил; (За а 4 в З є Щі в та є 3-4-(октагідро-5-(пропілоксикарбоніл|аміно)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифтормет ил)бензонітрил; 65 (За їй 4 в о їй НІ в та -е
    3-4-(октагідро-5-ЦЦциклопропілметилокси|карбонілІ|аміно)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2 -«(трифторметил)бензонітрил; (За а 4 в З є Щі в та є
    2 3-4-(октагідро-5-(метоксикарбоніл|аміно)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил) бензонітрил;
    ІЗзак-(За т 4 В Кз) В Ні В та т 31-4-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2,3-дихлорбензонітрил;
    70 ІЗак-(За п 4 В а п за п 6 В та п 31-4-(октагідро-4а-гідрокси-4,6-диметил-1,3-діоксо-4,6-епоксициклопропі|Дізоіндоп-2(1Н)-іл)-2-(трифторметил)бе нзонітрил;
    (За се 4 В З а Щі В та а
    79 у-2-(4-ціано-3-"-трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епокси-М,М-диметил-1Н-ізої ндол-5-карбоксамід;
    Ізак-(За їй 4 в о в 6 В НІ В а їй 31-4-(октагідро-5-хлор-6-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензоніт рил;
    ІЗаз-(За т 4 В Кз) В 6 В Ні В та т 31-4-(октагідро-5-хлор-6-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензоніт рил;
    (за с А в 5 є 7 в та є с о )-4-(октагідро-5-((б-трифторметил)-4-піримідиніл|окси|метил/і-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2- іл)-2-(трифторметил)бензонітрил;
    (За се 4 В З се Щі В та е ІС) зо )-4-(октагідро-5-І|(5-хлор-2-піридиніл|окси)метил)-4,7-диметил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(триф торметил)бензонітрил; ісе) Ізак-(За -е 4 В о -е НІ В а е с 31-4-(октагідро-5-(Цфеніламіно|карбонілІаміно)-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифтор с метил)бензонітрил;
    (зав-(за е А в 5 е 7 в та е - 31-4-(октагідро-5-((1-метилетилокси)карбонілі|аміно)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(тр ифторметил)бензонітрил; «
    (За а 4 в З є Щі в та є ші с )-4-(октагідро-5-|(5-фтор-4-піримідиніл|окси|метил)-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-2-(тр ифторметил)бензонітрил; :з» Ізав-(За е 4 В 5 е 7 В та е 31-4-(октагідро-5-(етилоксикарбонілі|аміно)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифтормети лубензонітрил; ш- Ізав-(За « А 8 5 « 7 В та е со 31-2-(4-ціано-3-(трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбонової ко кислоти 4-піридинілметиловий естер; Ф 50 Ізак-(За -е 4 В о -е НІ В а е сп 31-4-(октагідро-5-((4-піридинілметоксикарбоніл|аміно)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(т рифторметил)бензонітрил; (За а 4 в З є Щі в та є
    22 )-4-(октагідро-5-(Ц2-метил-5-«трифторметил)-2Н-піразол-3-іліокси|метил/|-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7
    -епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; щі (За се 4 В З е Щі В та е іме) 3-2-(4-ціано-3--трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбонової бор Кислоти метиловий естер;
    ІЗзак-(За т 4 В Кз) В Ні В та т 31-4-(октагідро-5-циклопропілметокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензо нітрил;
    (За т 4 Ко) а ні та а в5 В В 3-4-(октагідро-5-((фенілметил)аміно)карбоніл|окси)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-2-(тр ифторметил)бензонітрил; Ізак-(За їй 4 В о їй НІ В а їй 31-4-(октагідро-5-циклопропілокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензоніт 9 рил; ІЗзак-(За т 4 В Кз) В Ні В та т 31-5-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3--трифторметил)-2-піридинкарбо нітрил; 70 ІЗаз-(За їй 4 в о в НІ В а їй 31-5-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3--трифторметил)-2-піридинкарбо нітрил; ІЗзак-(За п 4 в Кз) в Ні в та п
    759. Ур2-(4-хлор-3-йодфеніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; Іза5-(За се А В 5 8 6 е ні В та се 31-4-(октагідро-5,б-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил; ІЗзак-(За т 4 в Ні В та п 31-4-(октагідро-4,7-диметил-1,3,5-триоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-2-"-трифторметил)бензонітрил; Ізав-(За се А В 5 се щі В та се 31-4-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; ІЗаз-(За -е 4 В о -е НІ в а -е с 31-4-(октагідро-5гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил; і) ІЗаз-(За т 4 в 6 в Ні В та т 31-4-(октагідро-б-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; (Ізав-(За е А в 5 в 7 в та е юю 31-2-(4-хлор-3--трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; ї-о ІЗаз-(За т 4 в Кз) в Ні В та т с 31-4-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; (ее) ІЗзак-(За т 4 в Кз) в Ні в та т їм 31-4-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; ІЗаз-(За т 4 в Кз) в Ні В та т )31-2-(4-хлор-3-«трифторметил)піридиніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; « ІЗак-(За а 4 8 з) В 7 В та а - с 31-4-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3-метил-2-"-трифторметил)бензоні ;» трил; п ІЗзак-(За п 4 в Кз) в Ні в та п )|4-(октагідро-5-метокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-"-трифторметил)бензонітрил; - Ізав-(За е А в 5 в 7 в та е со 31-5-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3--трифторметил)-2-піридинкарбо ко нітрил; Ф 50 ІЗаз-(За т 4 В Кз) В Ні В та т 31-4-(октагідро-5-метокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; сл ІЗаз-(За т 4 В Кз) В Ні В та т 31-4-(октагідро-б-фтор-5,5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бенз онітрил; ІЗзак-(За т 4 Ні та т ГФ! В в ГІ 31-5-(октагідро-4,7-диметил-1,3,5-триоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3-«трифторметил)-2-піридинкарбонітрил; ІЗаз-(За т 4 В Кз) В Ні В та т 60 3р-2-(4-хлор-2-метил-3-(трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)діо н; ІЗзак-(За т 4 В Кз) В Ні В та т )31-2-(4-хлор-2-метил-3-«(трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діо 65 Н
    (За т 4 в 6 В Ні в та п 3-4-(октагідро-б-фтор-5,5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил;
    (За се 4 В З а Щі В та а
    3-2-(4-ціано-3--трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбо нової кислоти метиловий естер;
    ІЗаз-(За т 4 В 6 В Ні В та т
    70 31-4-(октагідро-б-фтор-5,5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил;
    (За а 4 в З є Щі в та є 3-4-(октагідро-5-етилсульфонамідо-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--(трифторметил)бензоніт рил;
    Ізак-(За їй 4 В о їй НІ В а їй
    31-4-(октагідро-5-((4-фторфеніламіно)карбоніл|окси |-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(тр ифторметил)бензонітрил;
    Ізак-(За їй 4 В о їй НІ В а їй 31-4-(октагідро-5-((1-метиламіно)карбоніл|окси1|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифто рметил)бензонітрил;
    Іза5-(За се А В 5 се щі в та се 31-4-(октагідро-5-((1-метилетокси)карбонілі|аміно)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(триф торметил)бензонітрил; с
    ІЗзак-(За п 4 в 6 в Ні в та п о 31-4-октагідро-б6-фтор-5,5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил;
    Ізав-(За се А В 5 се щі В та се 31-2-(4-ціано-3--трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епокси-М-метил-М-феніл-1Н-ізоіндол-5 юю
    -карбоксамід; Ге)
    ІЗзак-(За т 4 Кз) Ні та т в в в сч 31-4-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-хлор-3-метилбензонітрил; с
    Ізак-(За їй 4 В Ко) їй й В та їй
    , , , , , с, , і - 31-4-(октагідро-5-(етоксикарбонілі|аміно)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил) бензонітрил;
    (За а 4 в З є Щі в та є
    « )-4-(октагідго-5-(Ц(2-метил-5-(трифторметил)-2Н-піразол-З-іл|іокси|метил/)-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; З с Іза5-(За є А В 5 є ,6 в 7 В та є ; » 31-2-(4-ціано-3-(трифторметил)феніл)гексагідро-б-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карб онової кислоти метиловий естер; (За се 4 В З а Щі В та а їх )-4-(октагідро-5-((6б-«(трифторметил)-4-піримідиніл|окси|метил/)|-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2 (ее) -іл)-2--трифторметил)бензонітрил; т Ізак-(За їй 4 В о їй НІ В а їй б 50 3 4-(октагідро-5-метокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-"-трифторметил)бензонітрил; (За а 4 в З є Щі в та є сл 3-2-(4-ціано-3--трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбонітрил; Ізак-(За їй 4 В о В 6 їй НІ в а їй 31-4-(октагідро-5,6-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-3-метил-2-(трифторметил)бен ГФ) зонітрил; кю Ізак-(За їй 4 В о їй НІ В а їй 31-4-(октагідро-5-((циклопропілметил)аміно|карбоніл|аміно)-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-і 60 /л)-2-(трифторметил)бензонітрил;
    Ізак-(За їй 4 В о їй НІ В а їй )31-4-(октагідро-5-Ї(диметиламіно)сульфоніліаміно)-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--триф торметил)бензонітрил;
    65 (За се 4 В З се Щі В та е
    3-4-(октагідро-5-бензолсульфонамідо-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензон ітрил; ІЗзак-(За т 4 В 6 В Ні В та т 2 3-4-(октагідро-6-фтор-5,5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензо нітрил; Ізак-(За їй 4 В Ко) їй 6 в й в та їй 31-2-(4-ціано-3-(трифторметил)феніл)гексагідро-б-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карб 70 онової кислоти метиловий естер і Ізав-(За се А В 5 се щі В та се )31-4-(октагідро-5-Ї(диметиламіно)сульфоніліаміно)-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--триф торметил)бензонітрил; або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват і проліки.
    9. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки, або стереоізомер і фармацевтично прийнятний носій.
    10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що сполука являє собою (За сх 4 В Кз) сх Ні В та т 3-4-(октагідро-5-алкілсульфонамідо-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епокси-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-«(трифторметил)бензоні трил або його фармацевтично прийнятні сіль, сольват або проліки.
    11.Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що використовується для виготовлення медикаменту для лікування раку. с
    12. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 11, яка відрізняється тим, сполука являє собою (За е 4 В Кз) е щі г; та е (8) 3-4-(октагідро-5-алкілсульфонамідо-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епокси-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-«(трифторметил)бензоні трил або його фармацевтично прийнятні сіль, сольват, проліки або стереоізомер. о «со с с і - ші с з -І (ее) іме) б 50 сл Ф) іме) 60 б5
UA20040705945A 2001-12-19 2002-12-18 Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function UA78265C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2511601A 2001-12-19 2001-12-19
PCT/US2002/040598 WO2003062241A1 (en) 2001-12-19 2002-12-18 Fused heterocyclic succinimidecompounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78265C2 true UA78265C2 (en) 2007-03-15

Family

ID=27609007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040705945A UA78265C2 (en) 2001-12-19 2002-12-18 Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1458723B1 (uk)
JP (1) JP2005523257A (uk)
KR (1) KR20040086248A (uk)
CN (1) CN1589271A (uk)
AR (1) AR037950A1 (uk)
AT (1) ATE411319T1 (uk)
AU (1) AU2002361785B2 (uk)
BR (1) BR0215281A (uk)
CA (1) CA2471342A1 (uk)
CO (1) CO5640082A2 (uk)
DE (1) DE60229435D1 (uk)
DK (1) DK1458723T3 (uk)
ES (1) ES2314127T3 (uk)
GE (1) GEP20063817B (uk)
HR (1) HRP20040567A2 (uk)
HU (1) HUP0402554A3 (uk)
IL (1) IL162547A0 (uk)
IS (1) IS7324A (uk)
MX (1) MXPA04005876A (uk)
NO (1) NO20043068L (uk)
NZ (1) NZ533471A (uk)
PL (1) PL370904A1 (uk)
PT (1) PT1458723E (uk)
RU (1) RU2330038C2 (uk)
SI (1) SI1458723T1 (uk)
TW (1) TWI263640B (uk)
UA (1) UA78265C2 (uk)
UY (1) UY27595A1 (uk)
WO (1) WO2003062241A1 (uk)
YU (1) YU53604A (uk)
ZA (1) ZA200404812B (uk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7202264B2 (en) 2003-01-31 2007-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Supports for oligomer synthesis
FR2860793A1 (fr) * 2003-10-14 2005-04-15 Entomed Composes derives de norcantharidine, leurs procedes de preparation, les compositions les contenant et leurs utilisations
EP2708541B1 (en) * 2003-11-13 2015-01-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5,6-dihydroxy-isoindole derivatives as linkers for oligomer solid phase synthesis
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7253283B2 (en) 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7605264B2 (en) 2004-01-16 2009-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7569689B2 (en) 2004-01-16 2009-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7326728B2 (en) 2004-01-16 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κβ activity and use thereof
US7625921B2 (en) 2004-01-16 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
CN1934081A (zh) * 2004-03-17 2007-03-21 辉瑞产品公司 新型(亚)苄基－内酰胺衍生物
US7361654B2 (en) 2005-01-13 2008-04-22 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted heteroaryl amide modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7411071B2 (en) 2005-01-13 2008-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7642273B2 (en) 2005-01-13 2010-01-05 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
JP2009507843A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 シェーリング コーポレイション アザ縮合サイクリン依存性キナーゼ阻害剤
EP2079466B1 (en) 2006-09-29 2014-01-15 GlaxoSmithKline LLC Substituted indole compounds
WO2008157291A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (3Aα, 4β, 5α, 7β, 7Aα)-4-(OCTAHYDRO-5-ETHYLSULFONAMIDO-4,7-DIMETHYL-1,3-DIOXO-4,7-EPOXY-2H-ISOINDOL-2-YL)-2-(TRIFLUOROMETHYL)BENZONITRILE AND METHOD OF PREPARATION
CN102459221A (zh) * 2009-04-30 2012-05-16 住友化学株式会社 噻吩衍生物
US20120135997A1 (en) 2009-07-17 2012-05-31 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising a lactam or benzenesulfonamide compound
US20120238533A1 (en) 2009-09-11 2012-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (Heteroarylmethyl) Thiohydantoins as anticancer drugs
WO2011088188A1 (en) * 2010-01-14 2011-07-21 Novartis Ag Use of an adrenal hormone-modifying agent
WO2014111871A1 (en) 2013-01-17 2014-07-24 Aurigene Discovery Technologies Limited 4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors
US9868748B2 (en) 2013-05-01 2018-01-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyrrolidine inhibitors of ROR- γ
JP6156074B2 (ja) * 2013-11-08 2017-07-05 住友化学株式会社 スクシンイミド化合物及びその用途
PE20161372A1 (es) 2014-02-03 2017-01-08 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de dihidropirrolopiridina de ror-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
IL252843B1 (en) * 2014-12-19 2024-10-01 Aragon Pharmaceuticals Inc A process for preparing a diarylthiohydantoin compound
BR112017015497A2 (pt) * 2015-01-20 2018-01-30 Arvinas, Inc. composto, e, composição
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
EP3331876B1 (en) 2015-08-05 2020-10-07 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
MA53943A (fr) 2015-11-20 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals Llc Modulateurs de ror-gamma
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
CN110114349B (zh) 2016-12-29 2022-03-15 埃尼奥制药公司 作为抗病毒剂的噻吩衍生物
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN111225914B (zh) 2017-07-24 2022-10-11 生命医药有限责任公司 RORγ的抑制剂
WO2021189051A1 (en) * 2020-03-20 2021-09-23 University Of Southern California Androgen receptor regulation by small molecule enantiomers
LT4146348T (lt) 2020-05-08 2024-10-10 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 kinazės inhibitoriai
CN114848795B (zh) * 2021-02-03 2023-04-14 四川大学 RORa蛋白及其激动剂在制备抗衰老药物中的应用
WO2023154939A2 (en) * 2022-02-14 2023-08-17 The Johns Hopkins University Gcpii inhibition for the treatment of sarcopenia and aging
US20240158394A1 (en) 2022-09-14 2024-05-16 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3320270A (en) * 1963-10-08 1967-05-16 Tri Kem Corp Certain 2-acylimidothiazole compounds
US3215597A (en) * 1963-10-30 1965-11-02 Dow Chemical Co Methods and compositions for use in animal husbandry
US3261845A (en) * 1964-07-14 1966-07-19 Dow Chemical Co N-phenyl derivatives of 3,6-epoxyhexahydrophthalimide
US4892943A (en) * 1985-10-16 1990-01-09 American Home Products Corporation Fused bicyclic imides with psychotropic activity
JPS63170383A (ja) * 1987-02-26 1988-07-14 Nippon Zeon Co Ltd 脂環式ジカルボン酸イミド化合物
EP0497843A4 (en) * 1989-10-27 1992-09-23 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl) piperidines
EP0947513B1 (en) * 1996-10-25 2004-05-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic amine derivatives
FR2764890B1 (fr) * 1997-06-24 1999-08-27 Adir Nouveaux derives chromeniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU1928800A (en) * 1998-12-22 2000-07-12 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
AU8821301A (en) * 2000-06-28 2002-01-08 Bristol Myers Squibb Co Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use
EE200300108A (et) * 2000-09-19 2005-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Kondenseerunud heterotsüklilised suktsiinimiidiühendid ja nende analoogid kui tuuma hormooniretseptori funktsiooni modulaatorid

Also Published As

Publication number Publication date
RU2330038C2 (ru) 2008-07-27
MXPA04005876A (es) 2005-05-16
KR20040086248A (ko) 2004-10-08
GEP20063817B (en) 2006-05-10
TWI263640B (en) 2006-10-11
YU53604A (sh) 2006-08-17
TW200304810A (en) 2003-10-16
NZ533471A (en) 2007-05-31
PT1458723E (pt) 2008-12-26
DK1458723T3 (da) 2009-02-09
WO2003062241A1 (en) 2003-07-31
WO2003062241A8 (en) 2004-10-21
HUP0402554A2 (hu) 2005-03-29
EP1458723B1 (en) 2008-10-15
NO20043068L (no) 2004-09-08
ATE411319T1 (de) 2008-10-15
JP2005523257A (ja) 2005-08-04
IS7324A (is) 2004-06-18
BR0215281A (pt) 2004-10-19
CN1589271A (zh) 2005-03-02
HUP0402554A3 (en) 2009-01-28
CO5640082A2 (es) 2006-05-31
EP1458723A1 (en) 2004-09-22
ES2314127T3 (es) 2009-03-16
EP1458723A4 (en) 2005-12-21
ZA200404812B (en) 2005-08-26
SI1458723T1 (sl) 2009-02-28
RU2004122403A (ru) 2005-05-27
AR037950A1 (es) 2004-12-22
UY27595A1 (es) 2003-07-31
DE60229435D1 (de) 2008-11-27
AU2002361785B2 (en) 2008-05-22
PL370904A1 (en) 2005-05-30
IL162547A0 (en) 2005-11-20
HRP20040567A2 (en) 2005-06-30
CA2471342A1 (en) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78265C2 (en) Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
AU2001269943B2 (en) Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
AU2007297212B2 (en) Pyrido (2, 3-D) pyrimidinone compounds and their use as PI3 inhibitors
US7141578B2 (en) Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
UA128453C2 (uk) Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
CN110156786A (zh) 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
US20070088029A1 (en) Tricycloundecane compounds useful as modulators of nuclear hormone receptor function
AU2013292309A1 (en) Fused pyrimidines as inhibitors of p97 complex
KR102373577B1 (ko) 멀티키나아제 억제제 화합물, 그의 결정형 및 용도
CA2413417A1 (en) Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use
CN107001279B (zh) Cxcr7受体调节剂
JP6805172B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法
JP2023515095A (ja) 置換アリール系化合物
US6953679B2 (en) Method for the preparation of fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof
CN110776508B (zh) 一种brd4抑制剂及其制备方法和用途
US7655689B2 (en) Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
RU2298554C2 (ru) Конденсированные гетероциклические сукцинимидные соединения
WO2024140933A1 (zh) 喜树碱衍生物、药物组合物及其制备方法和应用
CN117820340A (zh) Atr抑制剂及其用途