JP2005523257A - 核ホルモン受容体機能の調節剤である、縮合ヘテロ環コハク酸イミド化合物およびその類似体 - Google Patents

Abstract

縮合環化合物、癌および免疫障害のような核ホルモン受容体関連症状の治療におけるかかる化合物を用いる方法、およびかかる化合物を含む医薬組成物。

Description

本出願は、米国特許出願No.10/025116（2001年12月19日出願）、米国特許出願No.60/233519（2000年9月19日出願）、米国特許出願No.60/284730（2001年4月18日出願）、および米国特許出願No.60/284438（2001年4月18日出願）の一部継続出願であってそれらの優先権を主張するものであり、それらの仮出願の全体を引用により本明細書の一部とし、さらに、米国特許出願No.09/885381（2001年6月20日出願）、および米国特許出願No.09/885827（2001年6月20日出願）の一部継続出願であってそれらの優先権を主張し、それらの出願の全体を引用により本明細書の一部とする。

（技術分野）
本発明は、縮合環式化合物、係る化合物を癌のような核ホルモンレセプター関連症状の処置に使用する方法、および係る化合物を含有する医薬組成物に関するものである。

（背景技術）
核ホルモンレセプター（ＮＨＲ）は、リガンド依存的且つ配列特異的転写因子の大きなスーパーファミリーを構成している。このファミリーの成員は、プロモーター標的遺伝子に特異結合することにより直接（Evans、Science 240:889-895(1988))、または他の転写因子とのタンパク−タンパク相互作用によって間接的に（Jonat et al., Cell 62:1189-1204(1990)、Schuele et al., Cell 62:1217-1226(1990)、およびYang-Yen et al., Cell 62:1205-1215(1990))転写に影響を及ぼす。核ホルモンレセプタースーパーファミリー（当分野では「ステロイド／甲状腺ホルモンレセプタースーパーファミリー」としても知られる）は、コルチゾール、アルドステロン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、ビタミンＤ３、甲状腺ホルモンおよびレチン酸を包含する様々な疎水性リガンドのレセプターを包含している（Evans, 1988, 上記）。これら通常の核ホルモンレセプターに加えて、このスーパーファミリーは、オーファン核ホルモンレセプターと呼ばれる、未知のリガンドを有する多くのタンパクを含んでいる（Mangelsdorf et al., Cell 83:835-839(1995)、O’Malley et al., Mol.Endocrinol. 10:1293(1996)、Enmark et al., Mol.Endocrinol. 10, 1293-1307(1996)およびGiguere, Endocrin.Rev. 20, 689-725(1999))。通常の核ホルモンレセプターは一般的に、リガンド存在下ではトランス活性化剤であり、そしてリガンド不在下では、活性なリプレッサーであるか、または転写上不活性であるかのいずれかとなり得る。オーファンレセプターの幾つかは、リガンド不在下で転写上不活性であるかのように挙動する。しかしながら別の幾つかは、構成的活性化剤またはリプレッサーのいずれかとして挙動する。これらオーファン核ホルモンレセプターは、同定されていない遍在性リガンドの制御下にあるか、またはそれらの活性の発揮にリガンドとの結合を必要としない。

他の転写因子と共通して、核ホルモンレセプターは、３個の明確なドメイン：転写活性化機能ＡＦ−１を有する可変的大きさのＮ末端ドメイン、高度に保存されたＤＮＡ結合ドメイン、および中等度に保存されたリガンド結合ドメイン、を含むモジュラー構造を持っている。リガンド結合ドメインは特異的リガンドとの結合を担っているのみならず、ＡＦ−２と呼ばれる転写活性化機能および二量体化ドメインをも含んでいる（Wurtz et al., Nature Struc. Biol. 3, 87-94(1996)、Parker et al., Nature Struc. Biol. 3, 113-115(1996)およびKumar et al., Steroids 64, 310-319(1999))。これらのレセプターの全体的タンパク配列は著しく相違しているものの、それらは、祖先である原型から分岐したことを示す共通した構造の配置、およびリガンド結合ドメインにおける実質的相同性（特に、配列一致）の両方を共有している。

ステロイド結合核ホルモンレセプター（ＳＢ−ＮＨＲ）は核ホルモンレセプターのサブファミリーを含む。これらのレセプターは、特にリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）において、ＮＨＲスーパーファミリーの他の成員よりも相互に強い配列相同性を共有するという点（Evans, 1988、上記）、そしてこれらが全てステロイド型リガンドを利用するという点で関連している。ＮＨＲのこのサブファミリーの幾つかの例は、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）、エストロゲンレセプター（ＥＲ）、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）、ミネラルコルチコイドレセプター（ＭＲ）、アルドステロンレセプター（ＡＬＤＲ）ならびにステロイドおよび生体異物レセプター（ＳＸＲ）である（Evans et al., WO099/35246）。ＬＢＤにおける強い配列相同性に基づき、幾つかのオーファンレセプターもまたＳＢ−ＮＨＲサブファミリーの成員となり得る。

ＳＢ−ＮＨＲの各々についてＬＢＤに見出される高い配列相同性に合致して、それぞれのための天然リガンドが共通ステロイドコアから誘導される。ＳＢ−ＮＨＲの成員が利用するステロイド型リガンドの幾つかの例は、コルチゾール、アルドステロン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロンおよびジヒドロテストステロンを包含する。或るＳＢ−ＮＨＲのための特定のステロイド型リガンドの特異性に対する、別のＳＢ−ＮＨＲのための同リガンドの特異性は、ステロイドコアについての差別的置換によって得られる。特定のＳＢ−ＮＨＲについての高レベル特異性と共役させたその特定ＳＢ−ＮＨＲへの高親和性結合が、該ステロイドコアに僅かな構造変化を施すだけで達成できる（例えば、Waller et al., Toxicol.Appl.Pharmacol. 137, 219-227(1996)およびMekenyan et al., Environ.Sci.Technol. 31, 3702-3711(1997)、アンドロゲンレセプターに対するテストステロンと比較したプロゲステロンの結合親和性）。

ＳＢ−ＮＨＲファミリーの成員について、合成により誘導した多数のステロイドおよび非ステロイドアゴニストおよびアンタゴニストが記述されている。これらアゴニストおよびアンタゴニストリガンドの多くが、種々の医学的症状を処置するために、人間において臨床使用されている。ＲＵ４８６はＰＲの合成アゴニストの一例であって、産児調節剤として利用されており（Vegeto et al., Cell 69:703-713(1992))、またフルタミドはＡＲのアンタゴニストの一例であって、前立腺癌の処置に利用されている（Neri et al, Endo. 91,427-437(1972))。タモキシフェンはＥＲ機能の組織特異的調節物質の一例であって、乳癌の処置に使用されている（Smigel, J. Natl. Cancer Inst. 90, 647-648 (1998))。タモキシフェンは、骨においてＥＲのアゴニストとして作用しつつ乳房組織ではＥＲのアンタゴニストとして機能できる（Grese et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 14105-14110 (1997))。タモキシフェンについて見られる組織選択的効果の故に、この薬剤およびこれと同様の薬剤は「部分的アゴニスト」または「部分的アンタゴニスト」と呼ばれる。合成により誘導する非内因性リガンドに加えて、ＮＨＲの非内因性リガンドを食物原料から得ることができる（Regal et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 223, 372-378 (2000) およびHempstock et al., J. Med. Food 2, 267-269 (1999))。フラバノイド植物エストロゲンは、大豆のような食物原料から容易に取得できるＳＢ−ＮＨＲの非天然リガンドの一例である（Quella et al., J. Clin. Oncol. 18, 1068-1074 (2000) およびBanz et al., J. Med. Food 2, 271-273 (1999))。小分子量リガンドの添加によって個々のＮＨＲの転写活性を調節する能力は、それらを様々な疾病状態に対する医薬剤の開発のための理想的な標的としている。

上に述べたように、非天然リガンドを合成により製造してＮＨＲ機能の調節物質として役立たせることができる。ＳＢ−ＮＨＲの場合、非天然リガンドの製造は、天然ステロイドコア系に類似のコア構造の同定を含み得る。これは、幾つかのＳＢ−ＮＨＲに対するランダムスクリーニングによって達成、または様々なＮＨＲリガンド結合ドメインの入手可能な結晶構造を使用する、方向性を持つアプローチによって達成できる（Bourguet et al., Nature 375, 377-382 (1995)、Brzozowski, et al., Nature 389, 753-758 (1997)、Shiau et al., Cell 95, 927-937 (1998) およびTanenbaum et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 5998-6003 (1998))。このようなステロイド模擬コアについての差別的置換は、別のレセプターに比較して或るレセプターに選択性を持つ薬剤を提供できる。さらに、このような修飾を使用して、特定のＳＢ−ＮＨＲに対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性を持つ薬剤を得ることができる。ステロイド模擬コアについての差別的置換は、例えばＥＲ対ＰＲ対ＡＲ対ＧＲ対ＭＲについての特異性を持つ一連の高親和性アゴニストおよびアンタゴニストの形成をもたらすことができる。このような差別的置換のアプローチが、例えばステロイドＮＨＲのキノリン型調節物質について、J. Med. Chem., 41, 623 (1999); WO 9749709; US 5696133; US 5696130; US 5696127; US 5693647; US 5693646; US 5688810; US 5688808およびWO 9619458に報告されており、これらを引用により本明細書の一部とする。

本発明に係る化合物は、ステロイド模擬物質としての働きを持つコアを含み、ステロイド結合核ホルモンレセプターおよび下記のようなその他のＮＨＲの機能の調節物質として有用である。

（発明の概要）
本発明は、核ホルモン受容体機能の調節剤として特に有用な化合物である、下式Ｉの縮合した環化合物およびその塩を提供する。

式Ｉおよび出願書類を通して用いられるような記号は、これらに限定されないが、以下の意味を有し、各々独立して選択される：
Ｇはアリールまたはヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され、好ましくは水素、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、ハロ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、 Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹Ｃ＝Ｓ、Ｒ¹ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｒ²ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ³Ｒ^3'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＲ¹、Ｓ＝ＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、ＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'、（Ｒ¹Ｏ）（Ｒ^1'Ｏ）Ｐ＝Ｏ、オキソ、（Ｒ¹）（Ｒ^1'）Ｐ＝Ｏ、または（Ｒ^1'）（ＮＨＲ¹）Ｐ＝Ｏで置換され；
Ｚ₁はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ⁶であり；
Ｚ₂はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ⁶であり；
Ａ₁はＣＲ⁷またはＮであり；
Ａ₂はＣＲ⁷またはＮであり;
ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ¹Ｃ＝Ｏ、ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｃ＝ＣＲ⁸Ｒ^8'、Ｒ²Ｐ＝Ｏ、Ｒ²Ｐ＝Ｓ、Ｒ²ＯＰ＝Ｏ、Ｒ²ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＰ＝ＯＲ²、ＯＳＯ₂、Ｃ＝ＮＲ⁷、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環またはアリールもしくは置換されたアリールであり；およびＪ”は（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であるが、但しＹは結合ではなく（すなわち、Ｊ’が結合の場合、ＪまたはＪ”（各々（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nとして定義される）の少なくとも１つにおいてｎは０でない）；
Ｗは、ＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＣＲ⁸＝ＣＲ^8'、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ−Ｃ＝Ｏ、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝ＣＨ₂、Ｃ＝ＣＨ₂−Ｃ＝ＣＨ₂、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝ＮＲ¹、Ｃ＝ＮＲ¹−Ｃ＝ＮＲ¹、ＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、Ｓ−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＳＯ−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＳＯ₂−ＣＲ⁷Ｒ^7'、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり、またここで、ＷがＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、Ｓ−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＳＯ−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＳＯ₂−ＣＲ⁷Ｒ^7'、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環でない場合、Ｊ’はＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ¹Ｃ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、またはＮ＝Ｎでなければならず;または、
ＷがＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'である場合、Ｒ⁷およびＲ^7'置換基は各々、一緒になって、置換もしくは無置換炭素環式または置換もしくは無置換ヘテロ環式環系（これは同じ炭素原子に結合したＲ⁷およびＲ^7'のいずれかの組み合わせによって形成され得る）を形成し得；
Ｑ₁は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
Ｑ₂は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
Ｌは結合、（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n、ＮＨ、ＮＲ⁵、ＮＨ（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n、またはＮＲ⁵（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n（ｎ＝０〜３）であり；
Ｒ¹およびＲ^1'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ²は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ³およびＲ^3'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサミド、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アミノ、ＮＲ¹Ｒ²、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオであり；
Ｒ⁴は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂ＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
Ｒ⁵は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
Ｒ⁶は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
Ｒ⁷およびＲ^7'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ⁴、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、ＮＲ⁵Ｒ⁵、ＮＯＲ¹、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、ＨＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＮＨ₂Ｃ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯＲ¹、ＰＯ₃Ｒ¹Ｒ^1'、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であるか、あるいはＡ₁またはＡ₂が基Ｒ⁷を含み、且つＷが基Ｒ⁷を含む場合に、Ａ₁もしくはＡ₂およびＷの該Ｒ⁷基が一緒になってヘテロ環式基を形成し；
Ｒ⁸およびＲ^8'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ¹、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、ＮＯＲ¹、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ¹、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ₂ＯＲ¹、Ｓ＝ＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、ＰＯ₃Ｒ¹Ｒ^1'、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；および
Ｒ⁹およびＲ^9'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'である。

式Ｉの包含する化合物は新規であり、その好ましい亜属は以下の式Ｉａ：

［式中、Ｇ、Ｌ、Ｚ₁、Ｚ₂、Ａ₁、Ａ₂、Ｑ₁およびＱ₂は前記と同意義であり；
Ｙ’はＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｒ²Ｐ＝Ｏ、Ｒ²Ｐ＝Ｓ、Ｒ²ＯＰ＝Ｏ、Ｒ²ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環であり；およびＪ”は（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であるが、但しＹ’は結合ではなく；および
Ｗ’は、ＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ−Ｃ＝Ｏ、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝ＣＨ₂、Ｃ＝ＣＨ₂−Ｃ＝ＣＨ₂、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝ＮＲ¹、Ｃ＝ＮＲ¹−Ｃ＝ＮＲ¹、ＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり、ここで、Ｗ’がＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環でない場合、Ｊ’はＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、またはＮ＝Ｎでなければならず；または、
Ｗ’がＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'である場合、Ｒ⁷およびＲ^7'置換基 は各々一緒になって、置換もしくは無置換炭素環式または置換もしくは無置換ヘテロ環式環系（これは同じ炭素原子に結合したＲ⁷およびＲ^7'のいずれかの組み合わせによって形成され得る）を形成され得；あるいは、
Ｙ’はＮＲ⁷−ＣＲ⁷Ｒ^7'であり且つＷ’はＣＲ⁸＝ＣＲ^8'であるか；あるいは、
Ｙ’はＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝Ｏであり且つＷ’はＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'であり；
ここで、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^7'、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ^9'は前記と同意義であるが、但し、
（１）Ｙ’が−Ｏ−であり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり、並びにＡ₁およびＡ₂がＣＨである場合、Ｇ−Ｌは、フェニル、一置換フェニルまたは２もしくはそれ以上の以下の基：メトキシ、ハロ、ＮＯ₂、メチル、ＣＨ₃−Ｓ−、ＯＨ、ＣＯ₂Ｈ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₆Ｈ₅、ＮＨ₂、４−７−エポキシ、ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン、もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃で置換されたフェニルではなく；
（２）Ｙ’が−Ｏ−であり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’がＣＨ₂−ＣＨ₂であり、並びにＡ₁およびＡ₂の一方がＣＨであり且つ他方がＣＲ⁷である場合、Ｇ−Ｌは無置換フェニルではなく；
（３）Ｙ’が−Ｏ−であり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’がＣＨ₂−ＣＨ₂であり、並びにＡ₁およびＡ₂の一方がＣＨであり且つ他方がＣ−ＣＨ₃である場合、Ｇ−Ｌはクロロおよび／またはメチルで置換されたフェニルではなく；
（４）Ｙ’が−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’がＣＨ₂−ＣＨ₂であり、並びにＡ₁およびＡ₂の一方がＣＨであり且つ他方がＣＨまたはＣ−アルキルである場合、Ｇ−ＬはＮ−置換ピペラジン−アルキル−またはＮ−置換イミダゾリジン−アルキル−ではなく；
（５）Ｙ’が−Ｏ−であり；Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’がＣＨ₂−ＣＨ₂であり、並びにＡ₁およびＡ₂がＣＨである場合、Ｇ−Ｌはオキサゾールまたはトリアゾールではなく；
（６）Ｙ’が−Ｏ−であり；Ｑ₁およびＱ₂が水素またはメチルであり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’がＣＨ₂−ＣＨ₂であり、並びにＡ₁およびＡ₂がＣＨまたはＣ−ＣＨ₃である場合、Ｇ−Ｌはチアゾールもしくは置換チアゾールではなく（さらに、Ｇ−Ｌが適宜置換されていてもよいチアジアゾールまたは一部飽和したチアゾールである場合、かかる化合物はＡ₁およびＡ₂が共にＣＨである場合の但し書きにより、適宜除かれる）；
（７）Ｙ’が、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、Ｒ²Ｐ＝Ｏ、Ｒ²Ｐ＝Ｓ、Ｒ²ＯＰ＝Ｏ、Ｒ²ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨまたはＮ＝Ｎから選択される基Ｊ’を含み、Ｗ’がＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'であり、並びにＺ₁およびＺ₂がＯである場合、Ｇ−Ｌは無置換フェニルではなく；
（８）Ｙ’がＮＲ⁷であり、Ｗ’が無置換もしくは置換フェニルであり、並びにＱ₁およびＱ₂が水素である場合、Ｚ₁およびＺ₂はＯではなく；
（９）Ｙ’が−Ｏ−であり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’が適宜置換されたフェニル基を有するジヒドロイソキサゾールであり、並びにＡ₁およびＡ₂がＣＨである場合、Ｇ−Ｌは無置換フェニルまたはジクロロフェニルではなく；
（１０）Ｙ’がＯであり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’がエチレンオキシドであり、並びにＡ₁およびＡ₂がＣＨである場合、Ｇ−Ｌはメチルフェニルまたはクロロフェニルではなく；
（１１）Ｙ’がＮＲ⁷−ＣＲ⁷Ｒ^7'であり、Ｗ’がＣＲ⁸＝ＣＲ^8'であり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ａ₁およびＡ₂がＣＨ、Ｃ−ＣＨ₃、Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅またはＣ−ＣＨ₂−ＣＨ₃であり、並びにＺ₁およびＺ₂がＯである場合、Ｇ−Ｌは無置換フェニル、一置換フェニルまたはメチルピリジニルではなく；
（１２）Ｙ’がＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝Ｏであり、Ｗ’がＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'であり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ａ₁およびＡ₂がＣＨであり、並びにＺ₁およびＺ₂がＯである場合、Ｇ−Ｌは無置換フェニルではなく；
（１３）Ｙ’がＣＨＲ^7'−ＮＲ⁷［式中、Ｒ^7'は無置換フェニル、メトキシまたはエトキシであり、Ｒ⁷は無置換フェニル、メチルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₆Ｈ₅である］であり、Ｗ’がジメトキシフェニレンまたは無置換フェニレンであり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、並びにＡ₁およびＡ₂がＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₆Ｈ₅、または−Ｃ（Ｏ）−ジメトキシフェニルである場合、Ｇ−Ｌは無置換フェニルではなく；
（１４）式Ｉａの化合物は、６，１０−エピチオ−４Ｈ−チエノ［３’,４’：５，６］シクロオクタ［１，２−ｆ］イソインドール−７，９（５Ｈ，８Ｈ）−ジオン、８−（３，５−ジクロロフェニル）−６，６ａ，９ａ，１０，１１，１２，−ヘキサヒドロ−１，３，６，１０−テトラメチル−２，２，１３−トリオキシド、（６Ｒ，６ａＲ，９ａＳ，１０Ｓ）ではなく；
（１５）Ｙ’がＯであり、Ｗ’が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり、Ｑ₁およびＱ₂がメチルであり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、並びにＡ₁およびＡ₂がＣＨである場合、Ｇ−Ｌは無置換フェニルではなく、メトキシ、フェニル−アルキル−、もしくはモルホリン−アルキルで置換されたフェニルでもなく、またアルキレンである基Ｌを介して自身架橋されビス化合物を形成している化合物でもなく；
（１６）Ｙ’が−Ｏ−であり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’がＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'であり、並びにＡ₁およびＡ₂がＣＨである場合、Ｇ−Ｌは無置換フェニル基ではなく；および
（１７）Ｙ’が−Ｏ−であり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’がシクロペンチル、シクロヘキシル、３−フェニル−２−イソキサゾリンまたはＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'［式中、Ｒ⁷およびＲ^7'は各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈおよび４−ブチロラクトンとして定義され、且つＲ⁷およびＲ^7'は全てが同時にＨではない］であり、並びにＡ₁およびＡ₂がＣＨである場合、Ｇ−Ｌは無置換ナフチル環または一置換フェニル環［ここで該置換基はメトキシ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ₂、メチル、エチル、ＣＨ₂−フェニル、Ｓ−フェニル、またはＯ−フェニルである］ではない］
である。

好ましくは、式Ｉの化合物は単量体であり、他のオリゴマーまたはポリマーの範囲内には含まれない。
もう一つの好ましい新規な亜属は、以下の式Ｉｂ：

［式中、Ｇ、Ｚ₁、Ｚ₂、Ｑ₁およびＱ₂は前記と同意義であり；
Ｙ’はＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｒ²Ｐ＝Ｏ、Ｒ²Ｐ＝Ｓ、Ｒ²ＯＰ＝Ｏ、Ｒ²ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環であり；およびＪ”は（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であるが、但しＹ’は結合ではなく；および
Ｗ’は、ＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ−Ｃ＝Ｏ、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝ＣＨ₂、Ｃ＝ＣＨ₂−Ｃ＝ＣＨ₂、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝ＮＲ¹、Ｃ＝ＮＲ¹−Ｃ＝ＮＲ¹、ＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり、ここで、Ｗ’がＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環でない場合、Ｊ’はＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、またはＮ＝Ｎでなければならず；または、
Ｗ’がＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'である場合、Ｒ⁷およびＲ^7'置換基は各々一緒になって、置換もしくは無置換炭素環式または置換もしくは無置換ヘテロ環式環系（これは同じ炭素原子に結合したＲ⁷およびＲ^7'のいずれかの組み合わせによって形成され得る）を形成され得；あるいは、
Ｙ’はＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝Ｏであり、且つＷ’はＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'であり；
Ｌは結合であり；および
Ａ₁およびＡ₂は前記と同意義であり、特に、Ａ₁および／またはＡ₂はアルキルまたは適宜置換されたアルキル（かかる所望による置換基は、１またはそれ以上の下記定義によるＶ¹が好ましい）であるが、但し、Ｙ’＝Ｏ且つＷ’＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である場合、Ａ₁またはＡ₂のうち少なくとも一方はＣＨではなく；
さらに上記但し書き（２）、（３）、（６）、（７）および（８）に従う］
で示される亜属である。

式Ｉの化合物およびその塩はステロイド擬似物質として働き得るコアを含んでいる（そして、ステロイド型（例えば、シクロペンタノペルヒドロフェナントレン類似体）構造の存在を必要としない）。

（発明の詳細な説明）
以下の記載は本明細書で使用する用語の定義である。別途指摘の無い限り、本明細書中の基または用語に対して提供する最初の定義を、本明細書全編で個別的にまたは他の基の一部として、当該基または用語に適用する。

用語「アルキル」および「アルカ（alk）」とは、１ないし１２個の炭素原子、好ましくは１ないし６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルカン（炭化水素）ラジカルを指す。このような基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等を包含するが、これらに限定されない。「置換アルキル」とは、いずれかの可能な結合点において１またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし４個の置換基で置換されているアルキル基を指す。置換基の例は、以下の基のうち１またはそれ以上を包含するが、これらに限定されない：ハロ（例えば、１個のハロ置換基または複数のハロ置換基。後者の場合、ペルフルオロアルキル基またはＣｌ₃もしくはＣＦ₃を有するアルキル基のような基を形成する。）、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ（即ち−ＣＯＯＨ）、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ（即ち−ＮＨ₂）、カルバモイルもしくは置換されたカルバモイル、カルバメートもしくは置換されたカルバメート、尿素もしくは置換された尿素、アミジニルもしくは置換アミジニル、チオール（即ち−ＳＨ）、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロ環、−Ｓ＝Ｏ−アリール、−Ｓ＝Ｏ−ヘテロ環、アリールアルキル−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）₂−アリール、−Ｓ（Ｏ）₂−ヘテロ環、−ＮＨＳ（Ｏ）₂−アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）₂−ヘテロ環、−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨ−アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）₂ＮＨ−ヘテロ環、−Ｐ（Ｏ）₂−アリール、−Ｐ（Ｏ）₂−ヘテロ環、−ＮＨＰ（Ｏ）₂−アリール、−ＮＨＰ（Ｏ）₂−ヘテロ環、−ＮＨＰ（Ｏ）₂ＮＨ−アリール、−ＮＨＰ（Ｏ）₂ＮＨ−ヘテロ環、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロ環、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロ環、−ＮＨＣ＝Ｏ−アリール、−ＮＨＣ＝Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ＝Ｏ−ヘテロ環、−ＯＣ＝Ｏ−アリール、−ＯＣ＝Ｏ−ヘテロ環、−ＮＨＣ＝ＯＮＨ−アリール、−ＮＨＣ＝ＯＮＨ−ヘテロ環、−ＯＣ＝ＯＯ−アリール、−ＯＣ＝ＯＯ−ヘテロ環、−ＯＣ＝ＯＮＨ−アリール、−ＯＣ＝ＯＮＨ−ヘテロ環、−ＮＨＣ＝ＯＯ−アリール、−ＮＨＣ＝ＯＯ−ヘテロ環、−ＮＨＣ＝ＯＯ−アルキル、−Ｃ＝ＯＮＨ−アリール、−Ｃ＝ＯＮＨ−ヘテロ環、−Ｃ＝ＯＯ−アリール、−Ｃ＝ＯＯ−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）₂−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）₂−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）₂−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）₂−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）₂ＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）₂ＮＨ−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝Ｏ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝Ｏ−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮＨ−ヘテロ環、−ＯＣ＝ＯＮ（アルキル）−アリール、−ＯＣ＝ＯＮ（アルキル）−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＯ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＯ−ヘテロ環、−Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−アリール、−Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−ヘテロ環、−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｎ（アルキル）−アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｎ（アルキル）−ヘテロ環、−ＮＨＰ（Ｏ）₂Ｎ（アルキル）−アリール、ＮＨＰ（Ｏ）₂Ｎ（アルキル）−ヘテロ環、−ＮＨＣ＝ＯＮ（アルキル）−アリール、−ＮＨＣ＝ＯＮ（アルキル）−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（アルキル）−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）₂Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｐ（Ｏ）₂Ｎ（アルキル）−ヘテロ環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−アリール、および−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−ヘテロ環。上記の例示置換基において各例では、「アルキル」、「アリール」および「ヘテロ環」といった基は、適宜自身置換されていてもよく；例えば、上に挙げた「ＮＣＨ＝ＯＯ−アルキル」中の「アルキル」は適宜置換されていてもよく、その結果、「ＮＨＣ＝ＯＯ−アルキル」および「ＮＨＣ＝ＯＯ−置換アルキル」はいずれも置換基の例となる。アルキル置換基の例はまた、特にＡ₁またはＡ₂内部の置換アルキル基について「Ｔ」および「Ｔ−Ｒ¹²」（これらは下記に定義する）といったような基を包含する。

用語「アルケニル」とは、２ないし１２個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。このような基の例はエテニルまたはアリルを包含する。「置換アルケニル」とは、いずれかの可能な結合点において１またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし４個の置換基で置換されているアルケニル基を指す。置換基の例は、アルキルまたは置換アルキル、並びにアルキル置換基の例として上に挙げた基を包含するが、これらに限定されない。

用語「アルキニル」とは、２ないし１２個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。このような基の例はエチニルを包含する。「置換アルキニル」とは、いずれかの可能な結合点において１またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし４個の置換基で置換されているアルキニル基を指す。置換基の例は、アルキルまたは置換アルキル、並びにアルキル置換基の例として上に挙げた基を包含するが、これらに限定されない。

用語「シクロアルキル」とは、１ないし４個の環と、環あたり３ないし８個の炭素を含む完全に飽和した環状炭化水素基を指す。このような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する。「置換されたシクロアルキル」とは、いずれかの可能な結合点において１またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし４個の置換基で置換されているシクロアルキル基を指す。置換基の例は、ニトロ、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、ならびにアルキル置換基の例として上に挙げた基、およびＧの定義において好ましいアリール置換基として前述した基を包含するが、これらに限定されない。置換基の例はまた、スピロ結合したまたは縮合した環状置換基、特にシクロアルケニルまたは置換されたシクロアルケニルを包含する。

用語「シクロアルケニル」とは、１ないし４個の環と、環あたり３ないし８個の炭素を含む一部不飽和の環状炭化水素基を指す。このような基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等を包含する。「置換されたシクロアルケニル」とは、いずれかの可能な結合点において１またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし４個の置換基で置換されているシクロアルケニル基を指す。置換基の例は、ニトロ、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、ならびにアルキル置換基の例として上に挙げた基、およびＧの定義において好ましいアリール置換基として前述した基を包含するが、これらに限定されない。置換基の例はまた、スピロ結合したまたは縮合した環状置換基、特にシクロアルキルまたは置換されたシクロアルキルを包含する。

用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」とは、それぞれ酸素の連結（−Ｏ−）または硫黄の連結（−Ｓ−）を介して結合する上記のようなアルキル基を指す。「置換アルコキシ」または「置換アルキルチオ」という語は、それぞれ酸素または硫黄の連結を介して結合する上記のような置換アルキル基を指す。

用語「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を介して結合するアルコキシ基を指す。

用語「アルキルカルボニル」とは、カルボニル基を介して結合するアルキル基を指す。「アルキルカルボニルオキシ」という語は、酸素の連結を介して結合するアルキルカルボニル基を指す。

用語「アリールアルキル」、「置換されたアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「置換されたシクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」、「置換されたシクロアルケニルアルキル」、「ヘテロ環アルキル」および「置換されたヘテロ環アルキル」とは、アルキル基を介して結合するアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロ環基を指し、「置換」と記載されている場合は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロ環および／またはアルキル基上で置換されたアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロ環基を指す。

用語「アリール」とは、１ないし５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特に単環式または二環式基、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチルを指す。２またはそれ以上の芳香環を含む（二環式等）場合、アリール基の芳香環は、１つの点で連結（例えばビフェニル）していても、縮合（例えばナフチル、フェナントレニル等）していてもよい。「置換されたアリール」とは、いずれかの結合点において１またはそれ以上の置換基、好ましくは１、２、３、４または５個の置換基で置換されているアリール基を指す。置換基の例は、ニトロ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、シアノ、アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−（ｍ＝０、１または２）、アルキルもしくは置換アルキル、ならびにアルキル置換基の例として上に挙げた基、およびＧの定義において好ましいアリール置換基として前述した基を包含するが、これらに限定されない。置換基の例はまた、縮合環状置換基、例えばヘテロ環もしくはシクロアルケニル、または置換されたヘテロ環もしくはシクロアルケニル基（例えば、それによりフルオレニル、テトラヒドロナフタレニル、またはジヒドロインデニル基を形成する）を包含する。

「カルバモイル」とは、一端で分子の残基に、そして他端で水素または有機部分（例えばアルキル、置換アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロ環、アルキルカルボニル、ヒドロキシおよび置換された窒素）に結合している基−ＣＯＮＨ−を指す。「カルバメート」とは、一端で分子の残基に、そして他端で水素または有機部分（例えば上に列挙したもの）に結合している基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−を指す。「尿素（ウレア）」とは、一端で分子の残基に、そして他端で水素または有機部分（例えば上に列挙したもの）に結合している基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を指す。「アミジニル」とは、基−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ₂）を指す。「置換されたカルバモイル」、「置換されたカルバメート」、「置換された尿素」および「置換されたアミジニル」とは、もう１個の水素基が有機部分（例えば上に列挙したもの）で置換されている、上記のようなカルバモイル、カルバメート、尿素またはアミジニル基を指す。

用語「ヘテロ環（heterocycle）」、「ヘテロ環式」および「ヘテロ環（heterocyclo）」とは、少なくとも１個の炭素原子を含有する環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、芳香族（即ち「ヘテロアリール」）環式基を包含する、完全に飽和した、または一部もしくは完全に不飽和の環式基（例えば、３ないし７員環単環式、７ないし１１員環二環式、または１０ないし１６員環三環式環系）を指す。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を有することができ、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は適宜四級化されていてもよい（用語「ヘテロアリーリウム」とは、四級窒素原子を持ち、故に正の電荷を持つヘテロアリール基を指す）。ヘテロ環式基は、この環または環系のいずれかのヘテロ原子または炭素原子の位置で分子の残基に結合することができる。ＷまたはＷ’がシクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールである場合、そのＡ₁およびＡ₂は、当該基上の異なる（例えば隣接する）環原子と別個に結合することができる。単環式ヘテロ環式基の例は、エチレンオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル等を包含する。二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル]またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロジオキシドベンゾチオフェニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ-キナゾリニル）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニル等を包含する。三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等を包含する。

「置換されたヘテロ環（substituted heterocycle）」、「置換されたヘテロ環式」、および「置換されたヘテロ環（substituted heterocyclo）」(例えば「置換ヘテロアリール」）とは、いずれかの可能な結合点において１またはそれ以上の置換基、好ましくは１ないし４個の置換基で置換されているヘテロ環（heterocycle）、ヘテロ環式またはヘテロ環（heterocyclo）基を指す。置換基の例は、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ニトロ、オキソ（即ち、＝Ｏ）、シアノ、アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−（ｍ＝０、１または２）、アルキルもしくは置換アルキル、ならびにアルキル置換基の例として上に挙げた基、およびＧの定義において好ましいヘテロ環置換基として前述した基を包含するが、これらに限定されない。

用語「四級窒素」とは、例えばテトラアルキルアンモニウム基（例えば、テトラメチルアンモニウム、Ｎ−メチルピリジニウム）中の正に荷電した窒素、プロトン化アンモニウム種（例えば、トリメチルヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニウム）中の正に荷電した窒素、アミンＮ−オキシド（例えば、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド、ピリジン−Ｎ−オキシド）中の正に荷電した窒素、およびＮ−アミノ−アンモニウム基（例えばＮ−アミノピリジニウム）中の正に荷電した窒素を包含する、四価の正に荷電した窒素原子を指す。

用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。

用語「ヒドロキシルアミン」および「ヒドロキシアミド」とは、それぞれＯＨ−ＮＨ−およびＯＨ−ＮＨ−ＣＯ−基を指す。

官能基が「保護された」という場合、これは、その基が、保護された部位における望ましくない副反応を軽減、とりわけ妨げるような、修飾された形であることを意味する。本明細書に記載の方法および化合物にとって好適な保護基は、Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991)のような標準的教科書に記載のものを包含するが、これらに限定されない。

「（ＣＲＲ）_n」のような用語を使用する場合、これは、それに結合している２個のフラグメントの間に存在する、適宜置換されるアルキル鎖を指し、この鎖の長さは、用語ｎで表される範囲で規定される。この一例は、ｎ＝０〜３であり、これは、二つのフラグメントの間に存在する０ないし３個の（ＣＲＲ）単位を意味し、それらは最初のおよび末端の（ＣＲＲ）単位に結合している。用語ｎが０に設定されている（ｎ＝０）状況では、（ＣＲＲ）に結合している２個のフラグメントの間に、結合は存在する。

別途指摘の無い限り、原子価が満たされていないいずれかのヘテロ原子は、その原子価を満たすのに充分な水素原子を有すると考える。

Ｗの定義中にあるような二価の基（例えば、ＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'）は、該分子の残基のいずれの向きにも結合できる：例えば、Ｗの定義内の前述の基について、

カルボキシラートアニオンとは、負に荷電した基−ＣＯＯ^-を指す。

式Ｉの化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成する。本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、別途指摘の無い限り、その塩への言及をも包含すると理解される。本明細書で使用する用語「塩」とは、無機および／または有機の酸および塩基によって形成される酸性および／または塩基性の塩を示す。加えて、式Ｉの化合物が、ピリジンまたはイミダゾールのような（但しこれらに限定されない）塩基性部分と、カルボン酸のような（但しこれに限定される訳ではない）酸性部分の両者を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成されることがあり、これも本明細書で使用する用語「塩」に包含される。医薬的に許容される（即ち、非毒性の、生理学上許容される）塩が好ましいが、その他の塩もまた、例えば単離または精製工程において有用であり、これらは製造中に使用することができる。式Ｉの化合物の塩は、例えば化合物Ｉを、その塩が沈殿するような媒質中、または水性媒質中で、或る量、例えば当量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成し得る。

アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環のような（但しこれらに限定されない）塩基性部分を含む式Ｉの化合物は、様々な有機および無機酸と塩を形成できる。酸付加塩の例は、酢酸塩（例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて形成される塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば３−フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば硫酸を用いて形成される塩）、スルホン酸塩（例えば本明細書に記載の塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩等を包含する。

カルボン酸のような（但しこれに限定されない）酸性部分を含む式Ｉの化合物は、様々な有機および無機塩基と塩を形成できる。塩基性塩の例は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば有機アミン）、例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミンを用いて形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミド、ｔ−ブチルアミンとの塩、ならびに、アルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩を包含する。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）等のような物質を用いて四級化することができる。

本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本発明中に企図される。本明細書で使用する用語「プロドラッグ」とは、対象に投与する時に代謝または化学プロセスによる化学的変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生成する化合物を意味する。式Ｉの化合物の溶媒和物は、例えば水和物を包含する。

式Ｉの化合物およびその塩は、それらの互変異性体型で（例えばアミドまたはイミノエーテルとして）存在できる。このような互変異性体は全て本発明の一部として本発明中に企図される。

エナンチオマー型およびジアステレオマー型を包含する本化合物の全立体異性体（例えば、様々な置換基上にある不斉炭素の故に存在し得るもの）は、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明化合物の個別的立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まないかも知れず（例えば、特定の活性を有する、純粋なまたは実質上純粋な光学異性体として存在）、または例えばラセミ化合物として混合でき、または他の全ての、もしくは選ばれた他の立体異性体と混合し得る。本発明に係るキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsにより定義されたＳまたはＲ配置を有し得る。ラセミ型は、例えば分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離といった物理的方法で分割することができる。個々の光学異性体は、例えば光学活性な酸による塩の形成とこれに続く結晶化といったような常法を包含する（但しこれに限定される訳ではない）いずれかの適当な方法により、ラセミ化合物から取得することができる。

本発明化合物の全ての配置異性体は、混合物または純粋なもしくは実質上純粋な形態のいずれかとして考えられる。本発明化合物の定義は、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）アルケン異性体の両者、ならびに環状炭化水素またはヘテロ環のシスおよびトランス異性体を包含する。或る場合には、例えば、式Ｉ中のＧ−Ｌに結合した縮合環系に対して、エキソまたはエンド配座が好ましい。例えば、アンドロゲンレセプターアンタゴニスト（または選択的アンドロゲンレセプター調節因子）［ここで、ＹはＯまたはＮＲ⁷である］についてはエキソ配置が好ましく、一方他の殆どのＹの定義についてはエンド配置が好ましい。理解できるであろうが、好ましい配置とは、特定化合物およびその好ましい活性の関数との相関であり得る。配置異性体の分離は、いずれかの適当な方法、例えばカラムクロマトグラフィーによって達成できる。

本明細書全編において、基および置換基は、安定な部分および化合物を提供するよう選択され得る。

例または好ましいものとして本明細書に示す態様は、例示を意図するものであって、限定的なものではない。

（製造方法）
本発明化合物は、以下の反応式ＩないしＸＩに説明する方法によって製造され得る。溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件は、当業者が容易に選択できる。出発物質は市販品として入手可能、または当業者が容易に製造できる。例えば中間体が、組み合わせ技術にとって好適な基を有する場合は、化合物の製造にこの技術が利用され得る。本発明化合物の製造に利用できるその他の方法を記載している以下の文献を参照されたい：Li, et al., Eur. J. Org. Chem. 9, 1841-1850 (1998); Li, Y-Q, Synlett. 5, 461-464 (1996); Thiemann, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 67, 1886-1893 (1994); Tsuge et al., Heterocycles 14, 423-428 (1980); Ward et al., Can J. Chem. 75, 681-693 (1997); Ward et al., Can J. Chem. 69, 1487-1497 (1991); Ward et al., Tetrahedron Lett. 31, 845-848 (1990); Fleming et al., J. Org. Chem. 44, 2280-2282 (1979); Jankowski et al., J. Organomet. Chem. 595, 109-113 (2000); Keglevich et al., J. Organomet. Chem. 579, 182-189 (1999); Keglevich et al., J. Organomet. Chem. 570, 49-539 (1998); Jankowski et al., Hetroat. Chem. 7, 369-374 (1996); Jankowski et al., J. Am. Chem. Soc. 113, 7011-7017 (1991); Quin et al., Tetrahedron Lett. 31, 6473-6476 (1990); Quin et al., J. Org. Chem. 59, 120-129 (1994); Quin et al., J. Org. Chem. 58, 6212-6216 (1993); Quin et al., Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem. 63, 349-362 (1991); Quin et al., Hetroat. Chem. 2, 359-367 (1991); Hussong et al., Phosphorus Sulfur. 25, 201-212 (1985); Quin et al., J. Org. Chem. 51, 3341-3347 (1986); Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 114, 5684-5692 (1992); Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 113, 6682-6683 (1991); Shen et al.,US Patent No. 5817679; Cordone et al., J. Am. Chem. Soc. 111, 5969-5970 (1989); Jung et al., J. Chem. Soc. Commun. 630-632 (1984); Lay et al., J. Am. Chem. Soc. 104, 7658-7659 (1982); Gonzalez et al., J. Am. Chem. Soc. 117, 3405-3421 (1995); Kreher et al., Chem Ber. 125, 183-189 (1992); Simig et al., Synlett. 7, 425-426 (1990); Sha et al., J. Org. Chem. 55, 2446-2450 (1990); Drew et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 7, 1277-1284 (1985); Kreher et al., Anorg. Chem., Org Chem. 31B, 599-604 (1976); Avalos et al., Tetrahedron Lett. 39, 9301-9304 (1998); Gousse et al., Macromolecules 31, 314-321 (1998); Mikhailyuchenko et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 6, 751-758 (1993); Lubowitz et al., US Patent No. 4476184; Padwa et al., J. Org. Chem. 61, 3706-3714 (1996); Schlessinger et al., J. Org. Chem. 59, 3246-3247 (1994); Buchmeiser et al.,WO Publication No. 9827423; Tanabe et al., Japanese Patent Document JP 07144477; Mochizucki et al., Japanese Patent Document JP 63170383; Hosoda et al., Japanese Patent Document JP 62053963; Onaka et al., Japanese Patent Document JP 62053964; Kato et al., Japanese Patent Document JP 53086035; Kato et al., Japanese Patent Document JP 51088631; Tottori et al., Japanese Patent Document JP 49124225; Augustin et al., German Patent Document DD101271; Title et al., French Patent Document FR 2031538; Gousse et al., Polym. Int. 48, 723-731 (1999); Padwa et al., J. Org. Chem. 62, 4088-4096 (1997); Theurillat-Moritz et al., Tetrahedron: Asymmetry 7, 3163-3168 (1996); Mathews et al., J. Carbohydr. Chem. 14, 287-97 (1995); Srivastava et al., Natl. Acad. Sci. Lett. (India) 15, 41-44 (1992); Mayorga et al., Rev. Cubana Quim. 4, 1-6 (1988); Kondoli et al., J. Chem. Res., Synop. 3, 76 (1987); Primelles et al., Cent. Azucar 7-14 (1985); Solov’eva et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 5, 613-15 (1984); Liu et al., Yaoxue Xuebao 18, 752-759 (1983); Joshi et al., Indian J. Chem, Sect. B. 22B, 131-135 (1983); Amos et al., WO Publication No. 9829495; Odagiri et al., US Patent No. 4670536; Gallucci et al., European Patent Document EP 355435; Redmore, D. US Patent No. 3821232; Nakano et al., Heterocycles 35, 37-40 (1993); Tomisawa et al., Chem. Pharm. Bull. 36, 1692-1697 (1988); Krow et al., J. Heterocycl. Chem. 22, 131-135 (1985); Krow et al., J. Org. Chem. 47, 1989-1993 (1982); Liu et al., Yaoxue Xuebao 18, 752-759 (1983); Nishikawa et al., Yaoxue Xuebao JP 01061457；および／またはRice et al., J. Med. Chem. 11, 183-185 (1968)。

本明細書に引用する全ての文献、例えばこの「製造方法」並びにその他の項で引用している文献は、その全体を本明細書に引用する。本明細書中のいかなる文献への言及も、係る文献が先行技術であるとの容認であると解してはならない。

反応式Ｉに示すように、式ＩＩで示されるジエンを、当業者が容易に選択できる条件の下で（例えば熱(「△」)を加えることにより）式ＩＩＩで示されるジエノフィルと反応させ、式Ｉの化合物である式ＩＶで示される化合物を得ることができる。式ＩＩで示される中間体ジエンは、商業的供給源から取得でき、または例えば以下の文献およびその引用文献に従い、当業者が容易に製造することができる：Hofman et al., J. Agric. Food Chem. 45, 898-906 (1997); Baciocchi et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 8, 821-824 (1975); Wu et al., J. Heterocycles 38, 1507-1518 (1994); Yin et al., Tetrahedron Lett. 38, 5953-5954 (1997); Mic’ovic’ et al.,Tetrahedron 20, 2279-2287 (1964); Gorbunova et al., J. Org. Chem.. 35, 1557-1566 (1999); Rassu et al., Chem. Soc. Rev. 29, 109-118 (2000); Kaberdin et al., Russ. Chem . Rev.. 68, 765-779 (1999); Barluenga et al., Aldrichimica Acta 32, 4-15 (1999); Bogdanowicz-Szwed et al., Pol. Wiad. Chem. 52, 821-842 (1998); Casiraghi et al., Adv. Asymmetric Synth. 3, 113-189 (1998)；および／またはBaeckvall et al., Chem. Rev. 98, 2291-2312 (1998)。式ＩＩＩで示される中間体ジエネオフィルは、商業的供給源から取得でき、または例えば以下の文献およびその引用文献に従い、当業者が容易に製造することができる：Deshpande et al., Heterocycles 51, 2159-2162 (1999); Seijas et al., J. Chem. Res., Synop. 7, 420-421 (1999); Langer et al., Eur. J. Org. Chem. 7, 1467-1470 (1998); Kita et al., Japanese Patent Document JP 09194458; Lopez-Alvarado et al., J. Org. Chem. 61, 5865-5870 (1996); Condon et al., US Patent No. 5523277; Sasakihara et al., Japanese Patent Document JP 04290868; Igarashi et al., Japanese Patent Document JP 04149173; Aoyama et al., Japanese Patent Document JP 04134063; Aoyama et al., Japanese Patent Document JP 04134062; Pastor et al., J. Org. Chem. 53, 5776-5779 (1988)；および／またはTakahashi et al., Chem. Lett. 6, 1229-1232 (1987)。

反応式ＩＩに示すように、式Ｉの化合物は、例えば酢酸のような溶媒中、加熱しつつまたは加熱せずに、式Ｖで示される第一アミンと、式ＶＩで示される置換無水物様中間体とを反応させ、式Ｉの化合物である式ＩＶで示される化合物を生成させることによって得ることができる。式Ｖで示される第一アミンは商業的供給源から取得でき、または当業者により容易に合成できる。式ＶＩで示される無水物様物質は、商業的供給源から取得でき、または当業者により容易に合成できる。以下に列挙する文献は、式ＶＩで示される中間体の合成のためのアプローチ例、並びに式ＩＶの化合物の合成に応用できる合成アプローチを記載するものである（全てその全体を本明細書に引用する）：Kohler, E. P.; Tishler, M.; Potter, H.; Thompson, H. T. J. Am. Chem. Soc. 1939, 1057-1061; Yur’ev, Y. K.; Zefirov, N. S. J. Gen. Chem. U.S.S.R. (Engl. Transl.) 1961, 31, 772-5; Norman G. Gaylord US Patent No. 3,995,099; Schueler, P. E.; Rhodes, Y. E. J. Org. Chem. 1974, 39, 2063-9; Ishitobi, H.; Tanida, H; Tsuji, T. Bull. Chem. Soc. Japan 1971, 44, 2993-3000; Stajer, G.; Virag, M.; Szabo, A. E.; Bernath,G.; Sohar, P.; Sillanpaa, R. Acta. Chem. Scand. 1996, 50, 922-30; Hart,H.; Ghosh, T. Tetrahedron Lett. 1988,29,881-884; Kato, M.; Yamamoto,S.; Yoshihara, T.; Furuichi, K; Miwa, T. Chem. Lett. 1987, 1823-1826; Kottwitz, J.; Vorbruggen, H. Synthesis 1995, 636-637; Creary, X. J. Org. Chem. 1975,40, 3326-3331; Alder, K.; Ache, H.-J.; Flock, F. H. Chem. Ber. 1960, 93, 1888-1895; Toder,B. H.; Branca, S. J.; Dieter, R. K.; Smith, A. B. III Synth. Commun. 1975, 5, 435-439; Sprague, P. W.; Heikes, J. E.; Gougoutas, J. Z.; Malley, M. F.; Harris, D. N.；および／またはGreenberg, R. J. Med. Chem. 1985, 28, 1580-1590。

前記のアプローチは、例えばWaldemar Ruediger, Wen-Jeng Li, John W., Allen Jr., and Harold N. Weller III, US Patent No. 5,961,925, Apparatus for Synthesis of Multiple Organic Compounds With Pinch Valve Block（その全体を本明細書に引用する）に記載のような多ウェル反応ブロックを利用することにより、組み合わせ方法に適用させることができる。上記の多ウェル反応ブロックを利用することにより、例えば９６の倍数の反応を一度に遂行できる。次いで溶媒を、反応ブロックから除去することなく反応管から除去し、粗生成物を炭酸水素ナトリウムのような塩基を用いて沈殿化できる。反応ブロックを濾過してこの沈殿を集め、その後、目的生成物をスクリーニングのため直接９６ウェルプレートに移す。この方法により、式Ｉの化合物の大アレーを合成し、自動化アプローチによって試験を目的どおりに行うことができる。

反応式ＩＩＩは、式ＶＩで示される中間体化合物の製造方法を記載するものであり、この中間体を、反応式ＩＩに記載のように式Ｉの化合物の合成に使用することができる。反応式ＩＩＩに記載のように、式ＩＩで示されるジエンを式ＶＩＩで示されるジエネオフィルと反応させて、式ＶＩで示される中間体を生成することができる。このような変換を実現するために応用される方法は、反応式Ｉに記載の方法と類似のものである。

反応式ＩＶは、式ＶＩで示される中間体化合物の製造方法を記載するものであり、この中間体を、反応式ＩＩに記載のように式Ｉの化合物の合成に使用することができる。反応式ＩＶに示すように、式ＩＩで示されるジエンを式ＶＩＩＩで示されるジエネオフィルと反応させて式ＩＸで示される中間体を生成することができる。式ＩＸで示される中間体は脱水して、式ＶＩで示される無水物様中間体とすることができる。式ＩＸで示されるビス酸中間体の脱水は、種々の方法、例えば当業者に既知の方法、ならびに以下の文献およびその中に具体化された引用文献に記載の方法によって達成できる：Sprague et al., J. Med. Chem. 28, 1580-1590 (1985)；および／またはRetemi et al., J. Org. Chem. 61, 6296-6301 (1996)。

反応式ＩないしＩＶは式Ｉの化合物およびその中間体の合成のための一般法を記載するものであり、その中で、環系についての置換を、例えば中間体ジエン、ジエノフィル、無水物様中間体およびアミン基のレベルで直接施す。これらのアプローチに加え、様々なアプローチにより、既に製造した式Ｉの化合物にさらなる置換を施して、式Ｉで示される別の化合物を製造することができる。さらなる置換のための例示的方法を反応式ＶないしＸＩに記載する。

反応式Ｖは、式Ｉの構造にさらなる置換を組み入れるための、このようなアプローチの一つを記載している。反応式Ｖに示すように、Ａ₁およびＡ₂がＣＲ⁷であり、ＷがＮＨ−ＣＨＲ⁷であり、並びにＹがＣＨＲ⁷−ＣＨＲ⁷である式Ｉの化合物である、式Ｘで示される化合物を、例えば当業者に公知の方法により、塩基の存在下で種々の親電子試薬のいずれか、例えば酸ハロゲン化物またはハロゲン化アルキルと反応させることにより、基Ｗの遊離アミンの位置を官能基化することができる。反応式Ｖにおいて、Ｘは脱離基であり、式ＸＩの化合物は、Ａ₁およびＡ₂がＣＲ⁷であり、ＷがＮＲ⁷−ＣＨＲ⁷であり、並びにＹがＣＨＲ⁷−ＣＨＲ⁷である式Ｉの化合物である。

反応式ＶＩは、式Ｉの化合物に追加の置換を組み込むための、さらなるアプローチを記載している。反応式ＶＩに示すように、Ａ₁およびＡ₂がＣＲ⁷であり、ＷがＳ−ＣＨＲ⁷であり、並びにＹがＣＨＲ⁷−ＣＨＲ⁷である式Ｉの化合物である、式ＸＩＩで示される化合物を、ｍＣＰＢＡのような酸化剤または例えば当業者に公知のその他の薬剤で一部酸化して、Ａ₁およびＡ₂がＣＲ⁷であり、ＷがＳＯ−ＣＨＲ⁷であり、そしてＹがＣＨＲ⁷−ＣＨＲ⁷である式Ｉの化合物である、式ＸＩＩＩで示されるスルホキシド類似体を得ることができる。式ＸＩＩＩの化合物を、ｍＣＰＢＡのような酸化剤または例えば当業者に公知のその他の薬剤でさらに処理すると、Ａ₁およびＡ₂がＣＲ⁷であり、ＷがＳＯ₂−ＣＨＲ⁷であり、並びにＹがＣＨＲ⁷−ＣＨＲ⁷である式Ｉの化合物である、式ＸＩＶで示されるスルホン類似体が得られる。別法として、式ＸＩＩの化合物を、ｍＣＰＢＡのような酸化剤または例えば当業者に公知のその他の薬剤で長時間処理することにより、式ＸＩＶの化合物に直接変換することができる。

反応式ＶＩＩは、式Ｉの化合物に追加の置換を組み込むための、もう一つのアプローチを記載している。反応式ＶＩＩに示すように、式ＩＩａで示されるジエンを、反応式Ｉに記載するように、式ＩＩＩで示されるジエノフィルと反応させて、ＹがＯであり、Ａ₂がＣＲ⁷であり、そしてＡ₁がＣ−（ＣＨ₂）_q−Ｔである式Ｉの化合物である、式ＩＶａで示される化合物を得ることができる。式ＩＶａの化合物は、式Ｒ¹²−Ｔ’で示される試薬と反応させて、ＹがＯであり、Ａ₂がＣＲ⁷であり、およびＡ₁がそれぞれＣ−（ＣＨ₂）_q−Ｔ’−Ｒ¹²またはＣ−（ＣＨ₂）_q−Ｔ−Ｒ¹²である式Ｉの化合物である、式ＩＶｂまたはＩＶｃで示される化合物を得ることができる。試薬Ｒ¹²−Ｔ’は商業的供給源から取得でき、または当業者により容易に製造できる。

上の反応式において、Ｒ¹²は先に定義したＲ⁷と同じ定義を有し、ｑは０または０〜８の整数であり、そしてＴは、（１）脱離基Ｔ’との求核置換反応を受けることのできる求核中心、例えば窒素、酸素または硫黄含有基（但しこれらに限定されない）、または（２）求核基Ｔ”例えば、窒素、酸素または硫黄含有求核基であるがこれらに限定されない）との求核置換反応を受けることのできる脱離基、のいずれかとして定義する。Ｔ’はＴと同じ定義を有する。この場合、例えば攻撃試薬（求核試薬）が基質に電子対をもたらすと求核置換反応が起こり、この対を用いて新たな結合が形成され、この電子対と共に脱離基（nucleofuge）が離れてアニオン性中間体が残る。脂肪族求核置換の機構の詳細な説明および特定の脂肪族求核置換反応の総説については、Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th Addition. Jerry March (Ed.), John Wiley & Sons, New York (1992) 293-500およびその引用文献を参照されたい。無論、式ＩＶａ、ＩＶｂ、またはＩＶｃの化合物は、ＴまたはＴ’にさらなる反応を施さずに本明細書に記載の方法（特に核ホルモンレセプター関連症状の処置）に使用することができる。

式ＩＶａ、ＩＶｂおよびＩＶｃの化合物への別アプローチを反応式ＶＩＩＩに示す。このアプローチのために、反応式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに記載のような技術を、式ＶＩａ［式中、Ｔおよびｑは反応式ＶＩＩに定義の通りである］で示される中間体の製造に適用できる。式ＶＩａで示される中間体を、反応式ＩＩに記載のように式Ｖで示される置換アミンと反応させて、ＹがＯであり、Ａ₂がＣＲ⁷であり、そしてＡ₁がＣ−（ＣＨ₂）_q−Ｔである式Ｉの化合物である、式ＩＶａで示される化合物を得ることができる。式ＩＶａの化合物を反応式ＶＩＩに記載の方法で処理して、ＹがＯであり、Ａ₂がＣＲ⁷であり、そしてＡ₁がそれぞれＣ−（ＣＨ₂）_q−Ｔ’−Ｒ¹²またはＣ−（ＣＨ₂）_q−Ｔ−Ｒ¹²である式Ｉの化合物である、式ＩＶｂまたはＩＶｃで示される化合物を得ることができる。

反応式ＩＸは、式Ｉの化合物に追加の置換を組み込むためのさらなるアプローチを記載している。反応式ＩＸ［ここで、Ｘは脱離基である］に示すように、式ＩＩｂで示されるジエンを、反応式Ｉに記載のように、式ＩＩＩで示されるジエノフィルと反応させて、ＹがＮＨであり、そしてＡ₁およびＡ₂がＣＲ⁷である式Ｉの化合物である、式ＩＶｅで示される化合物を得ることができる。式ＩＶｅの化合物を、例えば当業者に公知の方法であって反応式Ｖに記載の方法により、塩基の存在下で酸ハライドまたはアルキルハライドのような種々の親電子試薬と反応させることにより遊離アミンの位置を官能基化し、ＹがＮＲ⁷でありそしてＡ₁およびＡ₂がＣＲ⁷である式Ｉの化合物である、式ＩＶｆで示される化合物を得ることができる。

式ＩＶｅおよびＩＶｆの化合物への別アプローチを反応式Ｘに示す。このアプローチのために、反応式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに記載のような技術を、式ＶＩｂで示される中間体の製造に適用できる。式ＶＩｂで示される中間体を、反応式ＩＩに記載のように式Ｖで示される置換アミンと反応させて、ＹがＮＨであり、Ａ₁およびＡ₂がＣＲ⁷である式Ｉの化合物である、式ＩＶｅで示される化合物を得ることができる。後者の中間体を反応式Ｖに記載の方法で処理して、ＹがＮＲ⁷でありそしてＡ₁およびＡ₂がＣＲ⁷である式Ｉの化合物である、式ＩＶｆで示される化合物を得ることができる。

反応式ＸＩは、式Ｉの化合物に追加の置換を組み込むためのもう一つのアプローチを記載している。反応式ＸＩに示すように、式ＩＩｃで示されるジエンを、反応式Ｉに記載のように、式ＩＩＩで示されるジエノフィルと反応させて、ＹがＳＯであり、Ａ₁およびＡ₂がＣＲ⁷である式Ｉの化合物である、式ＩＶｇで示される化合物を得ることができる。式ＩＶｇの化合物を、反応式ＶＩに記載のように、ｍＣＰＢＡのような酸化剤で処理して、ＹがＳＯ₂であり、Ａ₁およびＡ₂がＣＲ⁷である式Ｉの化合物である、式ＩＶｈで示される化合物を得ることができる。

反応式ＸＩＩは、式Ｉの化合物に追加の置換を組み込むためのもう一つのアプローチを記載している。反応式ＸＩＩに示すように、上の反応式に従って製造できる式ＸＶの化合物を適当な酵素または微生物の存在下でインキュベートして、式ＸＶＩで示されるヒドロキシ化類似体の形成を導くことができる。このようなプロセスを利用して、特定のひとつの微生物または一連の異なる微生物により、式ＸＶで示される分子中にヒドロキシ基を位置特異的およびエナンチオ特異的に組み込むことができる。このような微生物は、例えば自然界の細菌、酵母または真菌であってよく、ＡＴＣＣのような配給者から取得でき、または例えば当業者に公知の方法により、本方法における使用のために同定することができる。化合物ＸＶＩは、Ｙが上に記載の通りであり、そしてＡ₁およびＡ₂が好ましくはＣＲ⁷である式Ｉの化合物である。

反応式ＸＩＩＩは、式Ｉの化合物に追加の置換を組み込むためのもう一つのアプローチを記載している。反応式ＸＩＩＩに示すように、上の反応式に従って製造できる式ＸＶＩＩの化合物を適当な酵素または微生物の存在下でインキュベートして、式ＸＶＩＩＩで示されるジオール類似体の形成を導くことができる。このようなプロセスを利用して、特定のひとつの微生物または一連の異なる微生物により、式ＸＶＩＩの化合物を位置特異的およびエナンチオ特異的に変換して、式ＸＶＩＩＩで示される１−２ジオールとすることができる。このような微生物は、例えば自然界の細菌、酵母または真菌であってよく、ＡＴＣＣのような配給者から取得でき、または例えば当業者に公知の方法により、本方法における使用のために同定することができる。化合物ＸＶＩＩＩは、Ｙが上に記載の通りであり、そしてＡ₁およびＡ₂が好ましくはＣＲ⁷である式Ｉの化合物である。

本発明はまた、反応式ＸＩＩおよびＸＩＩＩの方法を提供する。

従って１つの態様として、本発明は、以下の式ＸＶＩ：

［式中、記号は本明細書に定義の通りである］
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、以下の式ＸＶ：

［式中、記号は前記と同意義である］
で示される化合物またはその塩を、該化合物ＸＶのヒドロキシ化を触媒できる酵素または微生物と接触させて該化合物ＸＶＩを形成させ、該ヒドロキシ化を行う工程を含む方法を提供する。

別の好ましい態様として、本発明は、以下の式ＸＶＩＩＩ：

［式中、記号は本明細書に定義の通りである］
で示される化合物またはその塩の製造方法であって、以下の式ＸＶＩＩ：

［式中、記号は前記と同意義である］
で示される化合物またはその塩を、化合物ＸＶＩＩのエポキシド環の開環を触媒できる酵素または微生物と接触させて、該化合物ＸＶＩＩＩのジオールを形成させ、該開環とジオール形成を行う工程を含む方法を提供する。

本発明に係る方法において、式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩの化合物の、特定されていないキラル中心は、単独（即ち、実質上他の立体異性体を含まない）または他の立体異性体型と混合した状態で、全ての立体配置が考慮される。異性体混合物を反応させる際に或る異性体を選択的に変換すること（例えば、エンド異性体のヒドロキシ化に優先してエキソ異性体をヒドロキシ化すること）は、本発明の好ましい態様である。或る異性体を選択的に変換すること（例えば、エンド面「エンド異性体」に優先してエキソ面「エキソ異性体」をヒドロキシ化すること、または、エポキシドを位置選択的に開環してトランスジオールの二つの可能な位置異性体のうち一方のみを形成させること）は、本発明の好ましい態様である。アキラル中間体をヒドロキシ化してヒドロキシ化生成物のうち１つの光学異性体を形成させることもまた、本発明の好ましい態様である。選択的ヒドロキシ化による中間体のラセミ混合物の分割、またはエポキシド環の開環およびジオール形成を行って二つの可能な光学異性体のうち一方を生成させることもまた、本発明の好ましい態様である。本明細書で使用する「分割」という語は、部分的、そして好ましくは完全な分割を意味する。

本明細書で使用する「酵素的プロセス」または「酵素的方法」という語は、酵素または微生物を利用する本発明に係るプロセスまたは方法を意味する。本明細書で使用する「ヒドロキシ化」という語は、上記のようなメチレン基へのヒドロキシ基の付加を意味する。ヒドロキシ化は、例えば本発明方法による分子状酸素との反応により達成できる。ジオール形成は、例えば本発明方法による水との接触により達成できる。本方法における「酵素または微生物」の使用は、２またはそれ以上、並びに単一の酵素または微生物の使用を包含する。

本発明で使用する酵素または微生物は、本明細書に記載の酵素的変換を触媒できるいずれかの酵素または微生物であってよい。この酵素または微生物材料は、起源または純度に拘わらず、遊離状態で、または例えば物理的吸着もしくは捕捉により支持体上に固定化して、使用することができる。本発明での使用に好適な微生物または酵素は、例えば候補微生物または酵素を出発化合物ＸＶもしくはＸＶＩＩまたはその塩と反応させ、対応する化合物ＸＶＩもしくはＸＶＩＩＩまたはその塩への変換に注目することにより、目的の活性についてスクリーニングすることによって選択することができる。この酵素は、例えば動物もしくは植物酵素またはそれらの混合物、微生物の細胞、破砕細胞、細胞抽出物、または合成起源の形態であってよい。

微生物の例は、ストレプトマイセス(Streptomyces)またはアミコラトプシス(Amycolatopsis)属のものを包含する。特に好ましい微生物は、種ストレプトマイセス グリセウス(Streptomyces griseus)に包含されるもの、特にStreptomyces griseus ATCC 10137、およびアミコラトプシス オリエンタリス(Amycolatopsis orientalis)、例えばATCC 14930、ATCC 21425、ATCC 35165、ATCC 39444、ATCC 43333、ATCC 43490、ATCC 53550、ATCC 53630、そしてとりわけATCC 43491を包含する。本明細書で使用する「ＡＴＣＣ」という語は、言及された生物の寄託機関であるAmerican Type Culture Collection, 10801 University Blvd., Manassas Virginia 20110-2209の受理番号を指す。これらの生物の突然変異体、例えば化学的、物理的（例えばＸ線）または生物学的手段（例えば、分子生物学的技術による）により修飾されたものもまた、本明細書に記載の方法に使用するため、本発明によって企図されるという事が明白である。

好ましい酵素は、微生物、特に上記の微生物から誘導されるものを包含する。酵素は、例えば抽出および精製法によって、例えば当業者に公知の方法によって単離できる。酵素は、例えば遊離状態で、または固定化した形態で使用できる。本発明の或る態様は、酵素を適当な担体、例えば珪藻土（多孔性Ｃｅｌｉｔｅ Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒｃｅｌ）、細孔性ポリプロピレン（Ｅｎｋａ Ａｃｃｕｒｅｌ(登録商標)ポリプロピレン粉末）、または非イオン性ポリマー性吸着剤、例えばＲｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏ．由来のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ(登録商標)ＸＡＤ−２（ポリスチレン）またはＸＡＤ−７（ポリアクリラート）に吸着させた場合の態様である。酵素の固定化に利用する場合、担体は、酵素の粒子径を調節し、有機溶媒中で使用する場合には酵素粒子の凝集を防止することができる。固定化は、例えば酵素の水溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒｃｅｌの存在下に冷アセトンで沈殿化し、その後減圧乾燥することによって、または、非イオン性ポリマー性吸着剤の場合は、酵素溶液を吸着剤と共に振とう機上でインキュベートし、過剰の溶液を除去し、酵素−吸着剤樹脂を減圧乾燥することによって達成できる。できる限り少量の酵素を使用することが望ましいが、必要な酵素の量は、使用する酵素の比活性に応じて変化する。

上記のようなヒドロキシ化はインビボで起こり得る。例えば、肝臓の酵素は本発明化合物のエキソ異性体を、エンド異性体に比して選択的にヒドロキシ化できる。本発明方法を体外で実施する際には、触媒作用のための酵素として肝ミクロソームヒドロキシラーゼを利用できる。

これらのプロセスを、変換を触媒する能力を持つ酵素を含む微生物細胞を用いて実施することもできる。変換の遂行に微生物を使用する場合、これらの方法は、その細胞および出発材料を目的の反応培地に添加することによって実施するのが好都合である。

微生物を利用する場合、この細胞は、無傷の湿潤細胞の状態で；または凍結乾燥、スプレードライもしくは熱乾燥した細胞のような乾燥細胞の形態で；または破裂細胞もしくは細胞抽出物のような処理細胞材料の形態で使用できる。先に記載した、セライト(登録商標)またはＡｃｃｕｒｅｌ(登録商標)ポリプロピレン上に固定化した細胞抽出物もまた利用できる。遺伝子操作した生物の使用もまた考えられる。宿主細胞は、本明細書に記載の触媒作用を行うことのできる１またはそれ以上の酵素を発現する遺伝子または遺伝子群を含むよう修飾したいずれかの細胞、例えば大腸菌(Escherichia coli)であってよい。

１またはそれ以上の微生物を使用する場合、本発明に係る酵素的方法を、その微生物の発酵に続いて（二段階発酵および変換）、またはそれと同時に、即ち、後者の場合、インシトゥーでの発酵および変換（一段階発酵および変換）によって実施することができる。

微生物の増殖は、適当な培地を使用して当業者により達成できる。微生物の増殖に適した培地は、微生物細胞の増殖に必要な栄養素を提供するものを包含する。増殖のための典型的な培地は、必須の炭素源、窒素源、および元素（例えば微量の）を包含する。インデューサーもまた添加できる。本明細書で使用する「インデューサー」という語は、微生物細胞内部で目的の酵素活性の形成を増強するいずれかの化合物を包含する。

炭素源は、糖、例えばマルトース、乳糖、グルコース、フルクトース、グリセロール、ソルビトール、シュクロース、デンプン、マンニトール、プロピレングリコール等；有機酸、例えば酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等；およびアルコール類、例えばエタノール、プロパノール等を包含できる。

窒素源は、Ｎ−ＺアミンＡ、コーンスティープリカー、大豆ミール、牛肉エキス、酵母エキス、モラセス、パン酵母、トリプトン、ニュートリソイ、ペプトン、イースタミン、アミノ酸、例えばグルタミン酸ナトリウム等、硝酸ナトリウム、硫酸アンモニウム等を包含できる。

微量元素は、マグネシウム、マンガン、カルシウム、コバルト、ニッケル、鉄、ナトリウムおよびカリウム塩を包含できる。リン酸塩もまた微量を添加することができ、または好ましくは微量よりも多く添加できる。

使用する培地は１以上の炭素もしくは窒素源またはその他の栄養素を含有できる。

増殖のための好ましい培地は水性培地を包含する。

反応混合物の攪拌と通気は、例えば微生物の増殖中に振とうフラスコ培養または発酵槽で行われる変換プロセスの際に利用できる酸素量に影響を及ぼす。

反応培地のインキュベートは好ましくは約４℃および約６０℃の間の温度である。反応時間は、使用する酵素の量およびその比活性によって適宜変えることができる。反応時間は、反応温度を上げることにより、そして／または反応溶液に添加する酵素の量を増大させることにより、短縮できる。

反応培地として水性の液体を使用することも好ましいが、有機液体、または混和性もしくは非混和性（二相性）有機／水性液体混合物もまた使用できる。出発材料に比較した使用酵素または微生物の量は、本発明に係る酵素的変換の触媒を可能にするよう選択する。

二相性溶媒系の有機相のための溶媒は、水に非混和性のいずれかの有機溶媒、例えばトルエン、シクロヘキサン、キシレン、トリクロロトリフルオロエタン等とすることができる。水相は水が好都合であり、好ましくは脱イオン水、または適当な水性緩衝液、特にリン酸緩衝溶液である。二相性溶媒系は好ましくは約１０ないし９０パーセント（容量）の有機相と約９０ないし１０パーセント（容量）の水相を含み、最も好ましくは２０パーセント（容量）または約２０パーセント（容量）の有機相と、８０パーセント（容量）または約８０パーセント（容量）の水相を含有する。

このようなプロセスの態様の例は、使用する酵素または微生物の水溶液の製造で始まる。例えば、好ましい酵素または微生物を、適当量の水性溶媒、例えばリン酸緩衝液等に添加する。この混合物を好ましくは所望のｐＨに調節しそれを維持する。

本発明に係るプロセスにより製造した化合物ＸＶＩおよびＸＶＩＩＩは、例えば抽出、蒸留、結晶化、およびカラムクロマトグラフィーといった方法によって単離精製できる。

（最適化合物）
本発明化合物の好ましい亜属は式Ｉの化合物またはその塩［ここで、以下の置換基のうち1またはそれ以上、好ましくは全てを下記のように定義する：
Ｇはアリールまたはヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され、好ましくは水素、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、ハロ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、 Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｒ²ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ³Ｒ^3'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｓ＝ＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'、（Ｒ¹）（Ｒ^1'）Ｐ＝Ｏ、または（Ｒ^1'）（ＮＨＲ¹）Ｐ＝Ｏで置換され；
Ｚ₁はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ⁶であり；
Ｚ₂はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ⁶であり；
Ａ₁はＣＲ⁷またはＮであり；
Ａ₂はＣＲ⁷またはＮであり;
ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＯＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ⁷、ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｒ²Ｐ＝Ｏ、Ｒ²Ｐ＝Ｓ、Ｒ²ＯＰ＝Ｏ、Ｒ²ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＰ＝ＯＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、およびＪ”は（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であるが、但しＹは結合ではなく；
Ｗは、ＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり、またここで、ＷがＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環でない場合、Ｊ’はＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、またはＮ＝Ｎでなければならず；
Ｑ₁は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
Ｑ₂は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
Ｌは結合、（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n、ＮＨ、ＮＲ⁵、またはＮＲ⁵（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n（ｎ＝０〜３）であり；
Ｒ¹およびＲ^1'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ²は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ³およびＲ^3'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサミド、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アミノ、ＮＲ¹Ｒ²、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオであり；
Ｒ⁴は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
Ｒ⁵は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
Ｒ⁶は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
Ｒ⁷およびＲ^7'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ⁴、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、ＮＯＲ¹、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯＲ¹、ＰＯ₃Ｒ¹Ｒ^1'、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
Ｒ⁸およびＲ^8'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ¹、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、ＮＯＲ¹、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ¹、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、Ｓ＝ＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、ＰＯ₃Ｒ¹Ｒ^1'、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
Ｒ⁹およびＲ^9'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
特に、この好ましい亜属の基ＷおよびＹは、式ＩａのＷ’およびＹ’の定義の範囲内でもあり［但し、この亜属にとって適当である場合、該式Ｉａの但し書き（１）から（１４）に従う］、そして最も好ましくは、（ｉ）Ｙ’が−Ｏ−であり、Ｗ’がＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'である場合、Ａ₁およびＡ₂は同時にＣＨではなく；および（ｉｉ）Ｌが結合の場合、Ｇは非置換フェニル基ではない］
を包含する。

本発明化合物の、もう一つのより好ましい亜属は式Ｉの化合物またはその塩［ここで、以下の置換基のうち１またはそれ以上、好ましくは全てを下記のように定義する：
Ｇはアリールまたはヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され、好ましくは水素、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、ハロ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、ＣＮ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｒ²ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ³Ｒ^3'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＯ₂Ｒ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'で置換され；
Ｚ₁がＯであり；
Ｚ₂がＯであり；
Ａ₁がＣＲ⁷であり；
Ａ₂がＣＲ⁷であり;
ＹがＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｒ²Ｐ＝Ｏ、Ｒ²Ｐ＝Ｓ、Ｒ²ＯＰ＝Ｏ、Ｒ²ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＰ＝ＯＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環であり；およびＪ”は（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であるが、但しＹは結合ではなく；
Ｗが、ＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり、またここで、ＷがＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環でない場合、Ｊ’はＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、またはＮ＝Ｎでなければならず；
Ｑ₁が、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
Ｑ₂が、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
Ｌが結合であり；
Ｒ¹およびＲ^1'が各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ²が、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ³およびＲ^3'が各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アミノ、ＮＲ¹Ｒ²、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオであり；
Ｒ⁴が、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
Ｒ⁵が、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
Ｒ⁶が、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
Ｒ⁷およびＲ^7'が各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ⁴、ニトロ、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
Ｒ⁸およびＲ^8'が各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ¹、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；および
Ｒ⁹およびＲ^9'が各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
特に、この好ましい亜属の基ＷおよびＹは、式ＩａのＷ’およびＹ’の定義の範囲内でもあり［但し、この亜属にとって適当である場合、該式Ｉａの但し書き（１）から（１４）に従う］、そして最も好ましくは、（ｉ）Ｙ’が−Ｏ−であり、Ｗ’がＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'である場合、Ａ₁およびＡ₂は同時にＣＨではなく；および（ｉｉ）Ｌが結合の場合、Ｇは非置換フェニル基ではない］
を包含する。

本発明化合物の、特に好ましい亜属は、式Ｉの化合物またはその塩［ここで、その置換基のうち１またはそれ以上、好ましくは全てを下記のように定義する：
Ｇは、アリール（特に、フェニルまたはナフチル）またはヘテロ環（特に、本明細書中の実施例に記載の化合物のヘテロ環基Ｇ）基［ここで、該基は単環式または多環式であり、１またはそれ以上の位置において、好ましくは本明細書中の実施例に記載のいずれかの化合物に例示されるような置換基で適宜置換される］であり；
Ｌは、結合、（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n［式中、ｎは１であり、そしてＲ⁷およびＲ^7'は各々独立してＨ、アルキルまたは置換アルキルである］、または−ＣＨ₂−ＮＨ−であり：
Ａ₁およびＡ₂は、各々独立してＣＲ⁷［式中、Ｒ⁷は、（ｉ）水素、アルキルもしくは置換アルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル（例えば、アリール（特に、フェニルまたはナフチル）もしくは置換アリールで置換されたアルケニル、またはヘテロ環もしくは置換ヘテロ環で置換されたアルケニル）、アリールもしくは置換アリール、ヘテロ環もしくは置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルもしくは置換へテロ環アルキル［ここで、各々について、好ましい置換基はＶ¹から選ばれる１またはそれ以上の基である］（特に、式ＣＲ⁷［式中、Ａ₁および／またはＡ₂の各々についてのＲ⁷は、非置換Ｃ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルキル（このアルキルは１またはそれ以上の基Ｖ¹で置換されている）から独立して選ばれる］であるＡ₁およびＡ₂基）であるか、または、（ｉｉ）基ＷのＲ⁷と一緒になって（特にＷがＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'である場合）ヘテロ環式基を形成する］であり；
Ｖ¹は、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−置換アリール、−Ｏ−ヘテロ環 （例えば、−Ｏ−（適宜置換されていてもよいピリジニル）もしくは−Ｏ−（適宜置換されていてもよいピリミジニル））、−Ｏ−置換ヘテロ環、−Ｏ−ＣＯ−アルキル、−Ｏ−ＣＯ−置換アルキル、−Ｏ−（アルキルシリル）、−Ｏ−アリールアルキル、−Ｏ−置換アリールアルキル、−Ｏ−ＣＯ−アルキル、−Ｏ−ＣＯ−置換アルキル、−Ｏ−ＣＯ−アリールアルキル、−Ｏ−ＣＯ−置換アリールアルキル、−Ｏ−ＣＯ−アリール、−Ｏ−ＣＯ−置換アリール、−Ｏ−ＣＯ−ヘテロ環、−Ｏ−ＣＯ−置換ヘテロ環、−Ｓ−（適宜置換されたアリール）−ＮＨ−ＣＯ−（適宜置換されたアルキル）、−ＳＯ−（適宜置換されたアリール）−ＮＨ−ＣＯ−（適宜置換されたアルキル）、−ＳＯ₂−（適宜置換されたアリール）−ＮＨ−ＣＯ−（適宜置換されたアルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−アリール、−ＮＨ−ＳＯ₂−置換アリール、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（適宜置換されたアリールアルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−置換アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−置換アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−置換アリール、−ＮＨ−ＣＯ−（適宜置換されたアリールアルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（適宜置換されたアルキル）−Ｏ−（適宜置換されたアリール）、−Ｎ（適宜置換されたアルキル）（適宜置換されたアリール）、−Ｎ（適宜置換されたアルキル）（適宜置換されたアリールアルキル）、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−置換アルキル、−ＣＯ−Ｏ−適宜置換されたアリールアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−置換アリール、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−置換アリール、−ＣＯ−ＮＨ−アリール、−ＣＯ−ＮＨ−置換アリール、−ＣＯ−ＮＨ−アリールアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−置換アリールアルキル、−Ｏ−（適宜置換されたアリール）−ＮＨ−ＣＯ−（適宜置換されたアルキル）であり；
Ｙは、−Ｏ−、−ＳＯ−、−Ｎ（Ｖ²）−、−ＣＨ₂−Ｎ（Ｖ²）−、−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−、−ＣＨ₂−Ｓ−、−ＣＨ₂−ＳＯ₂−であり；
Ｖ²は、水素、アルキル、アリールアルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−アリール、−ＣＯ−Ｏ−アリールアルキルであり；
Ｗは、ＣＲ⁷Ｒ^7'ＣＲ⁷Ｒ^7'［式中、Ｒ⁷およびＲ^7'は各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキルもしくは置換アルキル（例えばヒドロキシアルキル）から選ばれるか、または、Ｒ⁷がＡ₁もしくはＡ₂のＲ⁷と一緒になってヘテロ環を形成する］、ＣＲ⁸＝ＣＲ^8'［式中、Ｒ⁸およびＲ^8'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル（例えばヒドロキシアルキル）から選ばれる］、ＣＲ⁷Ｒ^7'Ｃ＝Ｏ［式中、Ｒ⁷およびＲ^7'は各々水素であるか、またはＲ⁷がＡ₁もしくはＡ₂のＲ⁷と一緒になってヘテロ環を形成する］、Ｎ＝ＣＲ⁸［式中、Ｒ⁸はアルキルである］、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、またはヘテロ環もしくは置換ヘテロ環であり；
Ｚ₁およびＺ₂はＯであり、そして、
Ｑ₁およびＱ₂はＨである］
を包含する。

好ましいＧ−Ｌ基は、適宜置換されたフェニル、適宜置換されたナフチル、および適宜置換された縮合二環式ヘテロ環式基、例えば適宜置換されたベンゾ−縮合ヘテロ環式基（例えば、ベンゼン部分を介して該分子の残部に結合している）、特に、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾールまたはベンゾチオフェンによって例示される、ベンゼンに結合しているヘテロ環が五員環を有する基、例えば、

［式中、
Ｘ＝ハロ（特にＦ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、または

であり；
Ｘ’＝ハロ（特にＣｌ、Ｆ、またはＩ）、ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＣＮまたはＯＣＨ₃であり；
ＵはＯまたはＳ（ここで、Ｓは適宜酸素化されて例えばＳＯとなっていてもよい）であり；
Ｕ¹はＣＨ₃またはＣＦ₃であり；
Ｕ²は各々独立してＮ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｕ³はＮ、ＯまたはＳであり；
Ｕ⁴およびＵ⁵は、それらが結合している原子と一緒になって、適宜置換された五員環ヘテロ環［これは一部不飽和または芳香族であってよく、１ないし３個のヘテロ原子を含んでいる］を形成し；
Ｕ⁶は各々独立して、ＣＨまたはＮであり；および

は、Ｕ³、Ｕ⁴およびＵ⁵で形成された環内の、適宜二重結合を表す］
である。

特に好ましい亜属は、以下の構造を有する式Ｉの化合物またはその塩：

［式中、Ｇは、適宜置換されたフェニル、ナフチルまたはベンゾ−縮合二環式ヘテロ環式基であり、Ｒ⁷はＣＨ₃、またはＶ¹で置換されたＣ_1-4アルキルであり、そして一方のＲ^7'はＨまたはヒドロキシであり、他方はＨである］
を包含する。

好ましい本発明化合物は、
［３ａＳ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，６α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３メチル−２−ピリジンカルボニトリル；
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４−ジメチル−２−ピリジンカルボニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４−ジメチル−２−ピリジンカルボニトリル；
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（６−ベンゾチアゾリル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，６β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−６−シアノ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−４，７，８−トリメチル−１，３−ジオキソ−４，７−イミノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，６α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５，６−ジクロロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，６α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５，６−ジクロロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３，５−トリオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［［ジフルオロメチル］オキシ］メチル］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［フェニルメトキシカルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［プロピルオキシカルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［［シクロプロピルメチルオキシ］カルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［メトキシカルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３−ジクロロベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−４ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，６−エポキシシクロプロパ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−クロロ−６−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−クロロ−６−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ］メチル］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［［５−クロロ−２−ピリジニル］オキシ］メチル］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［［フェニルアミノ］カルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［（１−メチルエチルオキシ）カルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［［５−フルオロ−４−ピリミジニル］オキシ］メチル］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［エチルオキシカルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸４−ピリジニルメチルエステル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［４−ピリジニルメトキシカルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］メチル］−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−シクロプロピルメトキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル］オキシ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；および
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−シクロプロピルオキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは立体異性体を包含する。

より好ましい本発明化合物は、
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボニトリル；
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，６α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３，５−トリオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＳ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＳ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル；
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−メトキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボニトリル；
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−メトキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＳ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−フルオロ−５，５−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３，５−トリオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボニトリル；
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−６−フルオロ−５，５−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル；
［３ａＳ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−フルオロ−５，５−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−エチルスルホンアミド−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［（４−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［（１−メチルエチルアミノ）カルボニル］オキシ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＳ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［（１−メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−フルオロ−５，５−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［エトキシカルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］メチル］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＳ−（３ａα，４β，５α，６β，７β，７ａα）］−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル；
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ］メチル］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−メトキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，６α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−ベンゼンスルホンアミド−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−フルオロ−５，５−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，６β，７β，７ａα）］−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル；および
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは立体異性体を包含する。

Ｒ^7'がヒドロキシである化合物は、良好な透過性および高い全身血中レベルを有することに加えて、Ｒ^7'がＨである対応化合物に比して、増強された水溶性と代謝安定性を提供できる。これらのヒドロキシ保有化合物は、Ｒ^7'がＨである対応化合物の代謝によりインビボで、並びに本明細書に記載のような合成による製造法によって取得することができる。

（用途および有用性）
本発明の化合物は、核ホルモン受容体（ＮＨＲ）の機能を調節し、例えば、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）、ステロイドおよび生体異物受容体（ＳＸＲ）、他のステロイド結合ＮＨＲ、オーファン受容体または他のＮＨＲの、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストである化合物を含む。ＮＨＲファミリー内のそのような一つのＮＨＲを、他のＮＨＲに対して選択的に調節することが好ましい。「調節」には、例えば、活性化（例えば、選択的アンドロゲン受容体アゴニスト活性などのアゴニスト活性）または阻害（例えば、アンタゴニスト活性）が含まれる。

したがって、本発明の化合物は、ＮＨＲ関連症状の治療において有用である。本明細書において用いられる「ＮＨＲ関連症状」とは、被験者においてＮＨＲの機能を調節することにより治療することができる症状または障害を意味し、ここで治療は症状または障害の予防（例えば、予防的治療）、部分的軽減または治癒を含む。調節は局所的、例えばそのような症状の障害の治療を受けている被験者の特定の組織内で起こり得、または被験者の全身でより広範に起こり得る。

本発明の化合物は、これらに限定されることはないが、下記に記載のものを含む様々な症状および障害の治療に有用である：

式Ｉの化合物は、エストロゲン受容体経路の調節に関与する多くの医学的症状において、エストロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に対して選択的に適用することができる。前記化合物の適用例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない：骨粗鬆症、ほてり、膣の乾燥、前立腺癌、乳癌、子宮体癌、前述の癌および他の癌などのエストロゲン受容体を発現する癌、避妊、妊娠中絶、閉経、無月経、ならびに月経困難症。

式Ｉの化合物は、プロゲステロン受容体経路の調節に関与する多くの医学的症状において、プロゲステロン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に対して選択的に適用することができる。前記化合物の適用例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない：乳癌、プロゲステロン受容体を含む他の癌、子宮内膜症、悪液質、避妊、閉経、周期同調、髄膜腫、月経困難症、類線維腫、妊娠中絶、分娩誘発および骨粗鬆症。

式Ｉの化合物は、グルココルチコイド受容体経路の調節に関与する多くの医学的症状において、グルココルチコイド受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に対して選択的に適用することができる。前記化合物の適用例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない：炎症性疾患、自己免疫疾患、前立腺癌、乳癌、アルツハイマー病、精神障害、薬物依存症、インスリン非依存型糖尿病、およびドパミン受容体遮断剤として、または逆にドパミン受容体が介在する障害の治療薬として。

式Ｉの化合物は、鉱質コルチコイド受容体経路の調節に関与する多くの医学的症状において、鉱質コルチコイド受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に対して選択的に適用することができる。前記化合物の適用例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない：退薬症候群および炎症性疾患。

式Ｉの化合物は、アルドステロン受容体経路の調節に関与する多くの医学的症状において、アルドステロン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に対して選択的に適用することができる。前記化合物の一適用例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない：うっ血性心不全。

式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体経路の調節に関与する多くの医学的症状において、アンドロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に対して選択的に適用することができる。前記化合物の適用例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない：男性型多毛症、ざ瘡、脂漏症、アルツハイマー病、アンドロゲン性脱毛症、生殖機能不全、多毛症、前立腺肥大症、前立腺の腺腫および腫瘍形成（進行性転移性前立腺癌など）、「乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ腺、肝臓および腎臓癌」の場合のようなアンドロゲン受容体を含む良性または悪性の腫瘍細胞の治療、膵臓癌、ＶＣＡＭ発現の調節およびその中での心疾患、炎症の治療および免疫調節のための適用、ＶＥＧＦ発現の調節およびその中での抗血管形成薬として用いるための適用、骨粗鬆症、精子形成抑制、性欲、悪液質、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、摂食障害、男性の加齢性テストステロンレベル低下に対するアンドロゲン補充、男性閉経、男性のホルモン置換、男性および女性の性機能障害、ならびに歩行可能患者における筋萎縮の阻害。例えば、全ＡＲ調節（pan AR modulation）が企図され、初期前立腺癌の治療のためなどの前立腺選択的ＡＲ調節（「ＳＡＲＭ］）が特に好ましい。

式Ｉの化合物は、突然変異アンドロゲン受容体、例えば多くの腫瘍系で見いだされる受容体の（好ましくは選択的）アンタゴニストとして適用することができる。そのような変異体の例は、ＬＮＣａｐ、（Ｔ８７７Ａ突然変異、Biophys. Acta、187、1052 (1990)）、ＰＣａ２ｂ、（Ｌ７０１Ｈ ＆ Ｔ８７７Ａ突然変異、J. Urol.、162、2192 (1999)）およびＣＷＲ２２、（Ｈ８７４Ｙ突然変異、Mol. Endo.、11、450 (1997)）などの代表的前立腺腫瘍細胞株で見られるものである。前記化合物の適用例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない：前立腺の腺腫および腫瘍形成、乳癌ならびに子宮体癌。

式Ｉの化合物は、ステロイドおよび生体異物受容体経路の調節に関与する多くの医学的症状において、ステロイドおよび生体異物受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして、好ましくはその受容体に対して選択的に適用することができる。前記化合物の適用例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない：コレステロールホメオスタシスの調節不全の治療、ＳＸＲのＰ４５０調節因子の作用を調節する物質（本発明の化合物）の同時投与による医薬品の代謝減弱。

前述のＮＨＲに加え、活性化または不活化リガンドが特徴付けられ得ない多くのＮＨＲも存在する。これらのタンパク質は他のＮＨＲに対する強い配列相同性によりＮＨＲとして分類され、オーファン受容体として知られている。オーファン受容体は他のＮＨＲに対して強い配列相同性を示すため、式Ｉの化合物はオーファンＮＨＲの機能の調節因子として役立つものを含む。式Ｉの範囲内の化合物などのＮＨＲ調節因子により調節されるオーファン受容体は、表１に記載のものにより例示されるが、これらに限定されることはない。このオーファン受容体の調節因子の例示的治療適用例も表１に記載されているが、その中の例に限定されることはない。

したがって、本発明は、治療が必要な被験者に、その有効量で、式Ｉの化合物の少なくとも一つを投与する段階を含む、ＮＨＲ関連症状の治療方法を提供する。下記に記載のものなどの他の治療薬は、本方法における本発明の化合物と共に用いることもできる（例えば、別々に、または固定用量として共に製剤化して）。本発明の方法において、そのような他の治療薬は、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与することができる。

本発明は、その有効量でＮＨＲ関連症状を治療することができる式Ｉの化合物の少なくとも一つ、および医薬的に許容される担体（媒体または希釈剤）を含む、医薬組成物も提供する。本発明の組成物は、下記に記載の他の治療薬も含むことができ、例えば、通常の固体または液体の媒体または希釈剤、ならびに医薬製剤の分野において公知の技術などに従っての所望の投与様式に適した種類の医薬添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料など）を用いることにより、製剤することができる。

本発明の化合物は、その作用機序に関して制限されることなく、炎症性疾患もしくは癌、または他の増殖性疾患などの本明細書に列挙または記載されているいかなる症状または障害の治療においても、またそのような症状または障害を治療するための組成物においても有用であることに留意すべきである。そのような状態および障害には、前述のもの、ならびに下記に記載のもののいずれも含まれるが、これらに限定されることはない：筋肉の強度および機能の維持（例えば、高齢者において）；高齢者における虚弱または加齢性機能低下（「ＡＲＦＤ」）（例えば、筋肉減少症）の逆転または予防；グルココルチコイドの異化副作用の治療；骨の量、密度または成長の低下（例えば、骨粗鬆症および骨減少症）の予防および／または治療；慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の治療；慢性筋肉痛（malagia）；選択的手術後の急性疲労症候群および筋肉減量の治療（例えば、術後のリハビリテーション）；創傷治癒の促進；骨折修復の促進（股関節骨折患者の回復の促進など）；複雑骨折の治癒の促進（例えば骨延長）；関節置換；術後の癒着形成の予防；歯牙修復または成長の促進；感覚機能（例えば、聴覚、視覚、嗅覚および味覚）の維持；歯周疾患の治療；骨折の続発性萎縮、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、無重力、癌性悪液質、火傷および外傷の回復、慢性異化状態（例えば、昏睡）、摂食障害（例えば、食欲不振）および化学療法に関連する萎縮の治療；心筋症の治療；血小板減少症の治療；クローン病に関連する成長遅延の治療；短小腸症候群の治療；過敏性腸症候群の治療；炎症性腸疾患の治療；クローン病および潰瘍性大腸炎の治療；移植の合併症の治療；成長ホルモン欠乏児を含む生理学的低身長および慢性疾患に関連する低身長の治療；肥満および肥満に関連する成長遅延の治療；食欲不振（例えば、悪液質または加齢に関連する）の治療；副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群の治療；ページェット病；骨関節炎の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；骨軟骨形成異常の治療；鬱、神経質、被刺激性およびストレスの治療；精神エネルギー低下および低い自己評価（例えば、意欲／主張）の治療；認知機能の改善（例えば、アルツハイマー病および短期記憶喪失を含む痴呆の治療）；肺機能不全および人工呼吸器依存に関連する異化の治療；心機能不全（例えば、弁膜症、心筋梗塞、心肥大またはうっ血性心不全に関連する）の治療；血圧降下；心室機能不全に対する防御または再灌流事象の予防；長期透析中の成人の治療；加齢の異化状態の逆転または緩徐化；外傷後のタンパク質異化反応の減弱または逆転（例えば、手術、うっ血性心不全、心筋症、火傷、癌、ＣＯＰＤなどに関連する異化状態の逆転）；癌またはＡＩＤＳなどの慢性疾患による悪液質およびタンパク質損失の軽減；膵島細胞増殖症を含む高インスリン血症の治療；免疫抑制患者の治療；多発性硬化症または他の神経変性障害に関連する萎縮の治療；ミエリン修復の促進；皮膚の厚みの維持；代謝のホメオスタシスおよび腎臓のホメオスタシス（例えば、虚弱高齢者における）治療；骨芽細胞、骨リモデリングおよび軟骨成長の刺激；食物摂取の調節；哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＮＩＤＤＭを含むインスリン抵抗性の治療；心臓におけるインスリン抵抗性の治療；睡眠の質の改善ならびにＲＥＭ睡眠の増大およびＲＥＭ潜時の減少による老化の相対的低ソマトトロピン症の矯正；低体温症の治療；うっ血性心不全の治療；脂肪異栄養症（例えば、プロテアーゼ阻害剤などのＨＩＶまたはＡＩＤＳ治療薬を服用している患者における）の治療；筋萎縮（例えば、身体不活動、床上安静または体重支持状態の減少による）の治療；筋骨格障害（例えば、高齢者における）の治療；全般的肺機能の改善；睡眠障害の治療；ならびに長期重篤疾患の異化状態の治療；男性型多毛症、ざ瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、多毛症、良性前立腺肥大、前立腺の腺腫および腫瘍形成（例えば、進行性転移性前立腺癌）ならびに乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ腺、肝臓および腎臓癌の場合などのアンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞の治療；皮膚、膵臓、子宮内膜、肺および大腸の癌；骨肉腫；悪性腫瘍の高カルシウム血症；転移性骨疾患；精子形成、子宮内膜症および多嚢胞性卵巣症候群の治療；収縮子癇前症、妊娠および早期分娩の子癇；月経前症候群の治療；膣乾燥の治療；男性の加齢性テストステロンレベル低下、男性閉経、生殖機能不全、男性のホルモン置換、男性および女性の性機能障害（例えば、勃起機能障害、性衝動低下、性的満足、性欲減退）、男性および女性の避妊、脱毛症、リーブン（Reaven）症候群ならびに骨および筋肉の能力／強度の増強；ならびにJohannsson J. Clin. Endocrinol. Metab.、82、727-34 (l997)に詳細が示されている「シンドロームＸ」または代謝症候群と総称される症状、疾患、および疾病。

本発明の化合物は、免疫細胞の活性化／増殖の調節において、例えば、ＣＡＭ（細胞接着分子）およびロイコインテグリン（Leukointegrin）を含む細胞間リガンド／受容体結合反応の競合的阻害剤として、治療上有用である。例えば、本発明の化合物はＬＦＡ−ＩＣＡＭ １を調節し、ＬＦＡ−ＩＣＡＭ １アンタゴニストとして、および免疫学的障害などのＬＦＡ−ＩＣＡＭ １に関連するすべての状態の治療において、特に有用である。本発明の化合物の好ましい有用性には、下記が含まれるが、これらに限定されることはない：哺乳類における非特異的免疫系の応答によって生ずるもののような炎症性状態（例えば、成人呼吸困難症候群、ショック、酸素毒性、敗血症の二次的多臓器傷害症候群、外傷の二次的多臓器傷害症候群、「心肺バイパス、心筋梗塞または血栓溶解剤の使用」による組織の再灌流傷害、急性糸球体腎炎、血管炎、反応性関節炎、急性炎症性成分による皮膚疾患、卒中、熱傷、血液透析、白血球搬出、潰瘍性大腸炎、壊死性全腸炎および顆粒球輸血関連症候群）および哺乳類における特異的免疫系の応答から生ずる症状（例えば、乾癬、臓器／組織移植片拒絶、移植片対宿主反応、並びに「レイノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、関節リウマチ、インシュリン依存性糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病や潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、および全身性エリテマトーデス」を含む自己免疫疾患）。本発明の化合物は、喘息の治療において、または癌の治療におけるサイトカイン療法の毒性を最小限に抑えるための補助剤として、用いることができる。本発明の化合物は、ステロイド療法で現在治療可能なすべての疾患の治療において用いることができる。本発明の化合物は、これらおよび他の障害の治療のために単独で、または他の免疫抑制剤もしくは抗炎症剤と共に用い得る。本発明に従い、式Ｉの化合物を炎症の発症前（予期される炎症を抑えるため）または炎症の開始後に投与し得る。予防的に提供する場合、免疫抑制化合物は好ましくはいかなる炎症反応または症状よりも前（例えば、臓器または組織移植の前、移植時、または直後であるが、いかなる症状または臓器拒絶よりも前）に提供する。式Ｉの化合物の予防的投与により、その後に起こるいかなる炎症反応（例えば、移植臓器または組織の拒絶など）も防止または減弱される。式Ｉの化合物の投与により、いかなる急性炎症（例えば、移植臓器または組織の拒絶など）も減弱される。

式Ｉの化合物は、本明細書に記載のいかなる用途に対しても、いかなる適当な手段、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤などの形での経口；舌下；口内；皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射または注入法など（例えば、滅菌注射用水性または非水性液剤または懸濁剤として）による非経口；吸入噴霧などによる鼻の膜への投与を含む経鼻；クリームまたは軟膏の形などでの局所；あるいは坐剤の形などでの直腸内投与により、非毒性の医薬的に許容されるビークルまたは希釈剤を含む用量単位製剤で投与することができる。本発明の化合物は、例えば、即時放出または延長放出に適した形で投与することができる。即時放出または延長放出は、本発明の化合物を含む適当な医薬組成物の使用により、または特に延長放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置の使用により、達成することができる。本発明の化合物はリポソームとしても投与され得る。

経口投与のための例示的組成物には、例えば、かさを与えるための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当技術分野において公知のものなどの甘味料または香料を含むことができる懸濁剤が含まれ；並びに、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／または乳糖ならびに／または当技術分野において公知のものなどの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含むことができる即時放出錠剤が含まれる。式Ｉの化合物は、舌下および／または口内投与により、口腔からも運搬され得る。成形錠、圧縮錠または凍結乾燥錠が用い得る例示的剤形である。例示的組成物には、本発明の化合物を、マンニトール、乳糖、ショ糖および／またはシクロデキストリンなどの速溶解希釈剤と共に製剤するものが含まれる。そのような製剤は、セルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤も含んでいてもよい。そのような製剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）、およびポリアクリル酸共重合体（例えば、カルボポール９３４）のような放出を制御するための物質のような、粘膜接着を促進するための賦形剤も含むことができる。滑沢剤、流動促進剤、香料、着色剤および安定化剤も、製造および使用を容易にするために加えられ得る。

経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための例示的組成物には、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、および／または当技術分野において公知の他の可溶化もしくは分散剤を含むことができる、生理食塩水中の液剤が含まれる。

非経口投与のための例示的組成物には、
例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液のような適当な非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒、または
合成モノもしくはジグリセリド、および脂肪酸（オレイン酸、もしくはクレモホールを含む）を含む、他の適当な分散もしくは湿潤および懸濁化剤
を含み得る注射用液剤または懸濁剤が含まれる。

直腸内投与のための例示的組成物には、常温で固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬物を放出する、例えば、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤を含み得る坐剤が含まれる。

局所投与のための例示的組成物には、プラスチベース（ポリエチレンと共にゲル化した鉱油）などの局所用担体が含まれる。

本発明の化合物の有効量は、当業者であれば求めることができ、成人の例示的投与量として一日に体重１ｋｇあたり活性化合物約１から１００（例えば、１５またはそれ以下、特に１〜３またはそれ以下）ｍｇを含み、これは一回用量で、または一日に１から４回などの個々の分割用量の形で投与することができる。いずれかの特定の被験者に対して、特定の用量レベルおよび投与頻度は変動することがあり、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、被験者の種、年齢、体重、全身の健康、性別および食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに特定の症状の重症度を含む様々な因子に依存することが理解される。治療のために好ましい被験者には、ＮＨＲ関連症状にかかりやすい動物、最も好ましくはヒト、およびイヌ、ネコなどの家畜などの哺乳類が含まれる。

前述のとおり、本発明の化合物は単独で用いることもでき、または互いに、および／もしくはＮＨＲ関連症状の治療において有用な他の適当な治療薬、例えば、抗生物質または他の医薬として活性な物質との組み合わせで用いることもできる。

例えば、本発明の化合物は、ＴＲＨ、ジエチルスチルベステロール（diethylstilbesterol）、テオフィリン、エンケファリン、Ｅ系プロスタグランジン、米国特許第3,239,345号に開示されている化合物、例えばゼラノール、および米国特許第4,036,979号に開示されている化合物、例えばスルベノックス、または米国特許第4,411,890号に開示されているペプチドなどであるが、これらに限定されることはない、成長促進剤と組み合わせることができる。

本発明の化合物は、ＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１（米国特許第４，４１１，８９０号ならびに国際公開公報第８９／０７１１０号および第８９／０７１１１号に記載のとおり）、ＧＨＲＰ−２（国際公開公報第９３／０４０８１号に記載のとおり）、ＮＮ７０３（ノボノルディスク）、ＬＹ４４４７１１（リリィー）、ＭＫ−６７７（メルク）、ＣＰ４２４３９１（ファイザー）およびＢ−ＨＴ９２０などの成長ホルモン分泌促進物質と、あるいは成長ホルモン放出因子およびその類縁体と、または成長ホルモンおよびその類縁体と、またはＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２を含むソマトメジンと、あるいはクロニジンなどのアルファ−アドレナリン作動性アゴニストと、もしくはスマトリプタンなどのセロトニン５−ＨＴ_Dアゴニストと、またはフィゾスチグミンおよびピリドスチグミンなどのソマトスタチンもしくはその放出を阻害する物質との組み合わせで用いることもできる。本発明の開示化合物のさらに他の使用は、副甲状腺ホルモン、ＰＴＨ（１−３４）またはＭＫ−２１７（アレンドロネート）などのビスホスホネートとの組み合わせにおいてである。

本発明の化合物のさらに他の使用は、エストロゲン；テストステロン；タモキシフェンもしくはラロキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節因子；またはEdward、J. P.ら、Bio. Med. Chem. Let.、9、1003-1008 (1999)およびHamann、L. G.ら、J. Med. Chem.、42、210-212 (1999)に開示されているものなどの他のアンドロゲン受容体調節因子との組み合わせにおいてである。

本発明の化合物のさらなる使用は、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）などのプロゲステロン受容体アゴニスト（「ＰＲＡ」）との組み合わせにおいてである。

本発明の化合物は、単独で用いることもでき、あるいは互いに、および／または核ホルモン受容体の他の調節因子もしくは下記を含む前述の障害の治療において有用な他の適当な治療薬との組み合わせで用いることもできる：抗糖尿病薬；抗骨粗鬆症薬；抗肥満薬；抗炎症薬；抗不安薬；抗うつ薬；抗高血圧薬；抗血小板薬；抗血栓および血栓溶解薬；強心配糖体；コレステロール／脂質低下薬；鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト；ホスホジエステラーゼ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；甲状腺ホルモン様物質（甲状腺受容体アゴニストを含む）；タンパク同化物質；ＨＩＶまたはＡＩＤＳ治療薬；アルツハイマー病および他の認知障害の治療において有用な治療薬；睡眠障害の治療において有用な治療薬；抗増殖薬；ならびに抗腫瘍薬。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗糖尿病薬の例には、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ 阻害剤（例えば、アカルボース）、インスリン（インスリン分泌促進物質またはインスリン増感剤を含む）、メグリチナイド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、ビグアナイド／グリブリドの組み合わせ（例えば、グルコバンス（登録商標））、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ両アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、２０００年３月６日出願の米国仮出願第０９／５１９，０７９号に開示のものなどの脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ならびにジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤が含まれる。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗骨粗鬆症薬の例には、アレンドロネート、リセドロネート、ＰＴＨ、ＰＴＨ断片、ラロキシフェン、カルシトニン、ステロイド性または非ステロイド性プロゲステロン受容体アゴニスト、ＲＡＮＫリガンドアンタゴニスト、カルシウム感知受容体アンタゴニスト、ＴＲＡＰ阻害剤、選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）、エストロゲンおよびＡＰ−１阻害剤が含まれる。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗肥満薬の例には、２０００年３月６日出願の米国特許出願第０９／５１９，０７９号に開示のものなどのａＰ２阻害剤；ＰＰＡＲガンマアンタゴニスト；ＰＰＡＲデルタアゴニスト；ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）、もしくはＣＰ３３１６４８（ファイザー）などのベータ３アドレナリン作動性アゴニスト；または米国特許第５，５４１，２０４号、第５，７７０，６１５号、第５，４９１，１３４号、第５，７７６，９８３号および第５，４８８，０６４号に開示の他の公知のベータ３アゴニスト；オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２（アリザイム）などのリパーゼ 阻害剤；シブトラミン、トピラメート（ジョンソン＆ジョンソン）またはアキソキン（リジェネロン）などのセロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤；国際公開公報第９７／２１９９３号（Ｕ．Ｃａｌ ＳＦ）、国際公開公報第９９／００３５３号（ＫａｒｏＢｉｏ）およびＧＢ９８／２８４４２５（ＫａｒｏＢｉｏ）に開示の甲状腺受容体リガンドなどの甲状腺受容体ベータ薬；ならびに／あるいはデキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールなどの食欲低下薬が含まれる。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗炎症薬の例には、プレドニゾン、デキサメタゾン、エンブレル（登録商標）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（すなわち、ＮＳＡＩＤ、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン（登録商標）、セレブレックス（登録商標）、ビオックス（登録商標）などのＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害剤）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇアゴニスト／アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドアンタゴニスト、ミコフェノレート（セルセプト（登録商標））などのＩＭＰＤＨ阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、アルファ−４ベータ−７インテグリンアンタゴニスト、細胞接着阻害剤、インターフェロンガンマアンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト（例えば、インフリキシマブ、ＯＲ１３８４）、プロスタグランジン合成阻害剤、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４アンタゴニスト（例えば、プリリキシマブ）、ｐ３８分裂促進因子で活性化されたタンパク質キナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ならびに過敏性腸症候群の治療薬（例えば、ゼルマック（登録商標）および米国特許第６，１８４，２３１号Ｂ１に開示のものなどのマキシ−Ｋ（登録商標）開放薬）が含まれる。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗不安薬の例には、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、オキサゼパム、およびパモ酸ヒドロキシジンが含まれる。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗うつ薬の例には、シタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、およびパロキセチンが含まれる。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗高血圧薬の例には、ベータアドレナリン作動性遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型；例えば、ディルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン（triamtrenene）、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタンならびに米国特許第５，６１２，３５９および第６，０４３，２６５号に開示の化合物）、両ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、国際公開公報第００／０１３８９号に開示の化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤（両ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラトおよびジェモパトリラト）、および硝酸塩が含まれる。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗血小板薬の例には、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン）、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、ＣＳ−７４７）、トロンボキサン受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、アスピリン、およびＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤（例えば、ジピリダモール）をアスピリンと共に、またはアスピリンなしで用いるものが含まれる。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した強心配糖体の例にはジギタリスおよびウアバインが含まれる。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適したコレステロール／脂質低下薬の例には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチン、またはニスバスタチン（nisvastatin）もしくはニスバスタチン（nisbastatin）としても知られる）およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、またはアタバスタチンもしくはビサスタチンとしても知られる））、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リポオキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、およびコレステロールエステル転送タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）が含まれる。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストの例には、スピロノラクトンおよびエプレリノンが含まれる。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適したホスホジエステラーゼ阻害剤の例には、シロスタゾールなどのＰＤＥＩＩＩ阻害剤、およびシルデナフィルなどのＰＤＥ Ｖ阻害剤が含まれる。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した甲状腺ホルモン様物質の例には、チロトロピン、ポリサイロイド（polythyroid）、ＫＢ−１３００１５、およびドロネダロンが含まれる。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適したタンパク同化剤の例には、テストステロン、ＴＲＨジエチルスチルベステロール、エストロゲン、β−アゴニスト、テオフィリン、タンパク同化ステロイド、デヒドロエピアンドロステロン、エンケファリン、Ｅ系プロスタグランジン、レチノイン酸、および米国特許第３，２３９，３４５号に開示の化合物、例えばゼラノール（登録商標）；米国特許第４，０３６，９７９号に開示の化合物、例えばスルベノクス（登録商標）または米国特許第４，４１１，８９０号に開示のペプチドが含まれる。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適したＨＩＶまたはＡＩＤＳ治療薬の例には、硫酸インジナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、リトナビル、ラミブジン、ジドブジン、ラミブジン／ジドブジンの組み合わせ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、および酢酸メゲストロールが含まれる。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適したアルツハイマー病および認知障害の治療薬の例には、ドネペジル、タクリン、レバスチグミン、５ＨＴ６、ガンマセクレターゼ阻害剤、ベータセクレターゼ阻害剤、ＳＫチャネル遮断薬、マキシ−Ｋ遮断薬、およびＫＣＮＱ遮断薬が含まれる。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した睡眠障害の治療薬の例には、メラトニン類縁体、メラトニン受容体アンタゴニスト、ＭＬ１Ｂアゴニスト、およびＧＡＢＡ／ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが含まれる。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗増殖薬の例には、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、ＦＫ５０６、およびアドリアマイシンが含まれる。

本発明の化合物との組み合わせで用いるのに適した抗腫瘍薬の例には、パクリタキセル、アドリアマイシン、エポシロン、シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる。

本発明の化合物は、米国特許第５，１７９，０８０号に記載のものなどの栄養補助食品との組み合わせ、特に乳清タンパク質またはカシン（casin）、アミノ酸（ロイシン、分枝アミノ酸およびヒドロキシメチルブチレート）、トリグリセリド、ビタミン（例えば、Ａ、Ｂ６、Ｂ１２、葉酸塩、Ｃ、ＤおよびＥ）、ミネラル（例えば、セレニウム、マグネシウム、亜鉛、クロム、カルシウムおよびカリウム）、カルニチン、リポ酸、クレアチン、および補酵素Ｑ−１０との組み合わせでさらに用いることができる。

さらに、本発明の化合物は、シルデナフィルまたはＩＣ−３５ＩなどのＰＤＥ５阻害剤を含む性機能障害の治療において用いられる治療薬（但しこれに限定されることはない）；すなわち、抗吸収薬、ホルモン置換療法薬、ビタミンＤ類縁体、カルシトニン、元素カルシウムおよびカルシウム補助食品、カテプシンＫ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、Ｓｒｃ ＳＨ₂アンタゴニスト、血管（vacular）−Ｈ⁺−ＡＴＰアーゼ阻害剤、プロゲステロン受容体アゴニスト、イプリフラボン、フッ化物、ＲＡＮＫアンタゴニスト、ＰＴＨとその類縁体および断片、チボロン、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＳＥＲＭ、ｐ３８阻害剤、プロスタノイド、１７−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤ならびにＳｒｃキナーゼ阻害剤との組み合わせで用いることができる。

本発明の化合物は、ノノキシノール９などの男性避妊薬またはミノキシジルおよびフィナステリドなどの脱毛治療薬またはＬＨＲＨアゴニストなどの化学療法剤との組み合わせで用いることもできる。

本発明の化合物の好ましい抗癌または抗血管形成の使用のために、これらを単独で投与することもでき、または他の抗癌および細胞毒性剤と組み合わせて、ならびに癌または他の増殖性疾患の治療に有用な治療薬との組み合わせで（例えば、第二の薬物は本発明の式Ｉの化合物と同じまたは異なる作用機序を有する）投与することもできる。本発明の化合物との組み合わせにおいて有用な抗癌および細胞毒性剤の分類の例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない：ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；小分子ＥＧＦＲ阻害剤、Ｃ２２５（エルビタックス）などのＥＧＦＲ抗体などのＥＧＦＲ阻害剤；葉酸塩アンタゴニスト、プリン類縁体、およびピリミジン類縁体などの代謝拮抗剤；アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシンなどの抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼなどの酵素；ファルネシル−タンパク質転位酵素阻害剤；５α阻害剤；１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ３型または１型の阻害剤；グルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン薬、アンドロゲン／抗アンドロゲン薬、プロゲステロン、および黄体化ホルモン−放出ホルモンアンタゴニスト、酢酸オクトレオチドなどのホルモン性薬剤；エクテイナシジン（ecteinascidin）またはそれらの類縁体および誘導体などの微小管破壊剤；タキサン、例えばパクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、およびそれらの類縁体、ならびにエポシロンＡ〜Ｆおよびそれらの類縁体などのエポシロンなどの微小管安定化剤；ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサンなどの植物由来製品；およびトピオソメラーゼ阻害剤；プレニル−タンパク質転位酵素阻害剤；およびヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金配位錯体などの種々の薬剤；および生体反応変更因子、成長因子などの抗癌および細胞毒性剤として用いる他の薬剤；免疫調節剤およびモノクローナル抗体。本発明の化合物は、放射線療法と共に用い得る。

これらの抗癌および細胞毒性剤の分類の代表例には、塩酸メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファラン、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、ダカルバジン、メトトレキセート、チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン、クラドリビン、シタラビン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、硫酸ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、サフラシン、サフラマイシン、キノカルシン、ディスコデルモリド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、タモキシフェン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、フルタミド、ブセレリン、ロイプロリド、プテリジン、ジイネス（diynese）、レバミゾール、アフラコン、インターフェロン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルグラスチム、サルグラモスチム、リツキシマブ、ＢＣＧ、トレチノイン、塩酸イリノテカン、ベタメトゾン（betamethosone）、塩酸ゲムシタビン、アルトレタミン、およびトポテカ（topoteca）ならびにそのいかなる類縁体または誘導体も含まれるが、これらに限定されることはない。

これらの分類の好ましいメンバーには、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクテイナシジン７４３、またはポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体（例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド）、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン（leurosidine）、ビンデシンおよびロイロシンが含まれるが、これらに限定されることはない。

抗癌および他の細胞毒性剤の例には下記が含まれる：ドイツ特許第４１３８０４２．８号；国際公開公報第９７／１９０８６号、国際公開公報第９８／２２４６１号、国際公開公報第９８／２５９２９号、国際公開公報第９８／３８１９２号、国際公開公報第９９／０１１２４号、国際公開公報第９９／０２２２４号、国際公開公報第９９／０２５１４号、国際公開公報第９９／０３８４８号、国際公開公報第９９／０７６９２号、国際公開公報第９９／２７８９０号、国際公開公報第９９／２８３２４号、国際公開公報第９９／４３６５３号、国際公開公報第９９／５４３３０号、国際公開公報第９９／５４３１８号、国際公開公報第９９／５４３１９号、国際公開公報第９９／６５９１３号、国際公開公報第９９／６７２５２号、国際公開公報第９９／６７２５３号および国際公開公報第００／００４８５号に記載のエポシロン誘導体；国際公開公報第９９／２４４１６号に記載のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（米国特許第６，０４０，３２１号も参照）；ならびに国際公開公報第９７／３０９９２号および国際公開公報第９８／５４９６６号に記載のプレニル−タンパク質転位酵素阻害剤；ならびに米国特許第６，０１１，０２９号に一般的および具体的に記載されているものなどの薬剤（この米国特許の化合物は、特に癌の治療において、ＡＲ調節因子、ＥＲ調節因子などのいかなるＮＨＲ調節因子（本発明のものを含むが、これらに限定されることはない）、ＬＨＲＨ調節因子、または外科的性腺摘除と共に用いることもできる）。

本発明の組み合わせは、前述の症状に関連する治療薬の投与において、その特定の有用性により選択される他の治療薬と共に製剤化または同時投与することもできる。例えば、本発明の化合物を、制吐薬ならびにＨ₁およびＨ₂抗ヒスタミン薬などの、悪心、過敏性および胃刺激を予防する薬剤と共に製剤してもよい。

本発明の化合物は癌の治療に関係するため、これらは単独あるいは放射線療法などの抗癌治療ならびに／または細胞分裂抑制および／もしくは細胞毒性剤との組み合わせで用いることが最も好ましい：細胞分裂抑制および／もしくは細胞毒性剤は、これらに限定されることはないが、シスプラチンもしくはドキソルビシンなどのＤＮＡ相互作用物質；米国特許第６，０１１，０２９号に記載のものなどのファルネシルタンパク質転位酵素阻害剤；エトポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；ＣＰＴ−１１またはトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；パクリタキセル、ドセタキセル、他のタキサン、またはエポシロンなどのチュブリン安定化剤；タモキシフェンなどのホルモン剤；５−フルオロウラシルなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤；メトトレキセートなどの代謝拮抗剤；アンジオスタチン、ＺＤ６４７４、ＺＤ６１２６およびコンバースタチンＡ２などの抗血管形成薬；ｈｅｒ２特異的抗体、ＩｒｅｓｓａおよびＣＤＫ阻害剤などのキナーゼ阻害剤；ＣＩ−９９４およびＭＳ−２７−２７５などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤などである。かかる化合物をＬＨＲＨアゴニストもしくはアンタゴニストなどの循環テストステロンの産生を抑制する薬剤、または外科的性腺摘除と組み合わせることもできる。本発明の化合物と併用するための例示的組み合わせ療法（例えば、前立腺癌の治療のために）には、ＬＨＲＨ調節因子またはプレドニゾンが含まれる。

本発明は、前立腺癌治療のためであって、
例えば、本発明の化合物を含む医薬品製剤を含む第一の容器（バイアルなど）、
適宜医薬的に許容される担体中にある該化合物、
および一つまたは複数の薬剤（例えば、ＬＨＲＨ調節因子）を含有する医薬品製剤を含む第二の容器（バイアルなど）
を含むキットで、本発明の化合物、適宜医薬的に許容される担体中にある該化合物を組み合わせで用いることも企図する。

例えば、進行性転移性前立腺癌に対する公知の治療法には、化学的性腺摘除（性腺摘除は循環テストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の産生を阻害するために用いられる）を介して前立腺組織へのアンドロゲンの供給を制御した後、アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニスト（前立腺組織による循環アンドロゲン前駆体のＴ／ＤＨＴへの変換に由来するＴ／ＤＨＴの機能を阻害する）を投与することにより腫瘍増殖を阻害する「完全抗アンドロゲン療法（complete androgen ablation therapy）」が含まれる。本発明の化合物は、完全抗アンドロゲン療法におけるＡＲアンタゴニストとして、単独またはフルタミド、カソデックス、ニルタミド、もしくは酢酸シプロテロンなどの他のＡＲアンタゴニストとの組み合わせで用いることができる。

本発明は、ビカルチミドのような本発明の式Ｉ（またはその塩）の範囲内ではないアンドロゲン受容体アンタゴニストに抵抗性の前立腺癌を患う患者を治療するために用いることができる化合物を提供する。したがって、本発明は式Ｉの化合物またはその塩以外のアンドロゲン受容体アンタゴニストに抵抗性の前立腺癌の治療法であって、それを必要とする患者にその癌の腫瘍塊の増殖速度を低下させることができる化合物を、そのために有効な量で投与する段階を含む方法をさらに企図する。「その腫瘍塊の増殖速度を低下させる」なる用語は、式Ｉの化合物またはその塩以外のアンドロゲン受容体アンタゴニストで治療した後の増殖速度に対する、治療後のその腫瘍塊の増殖速度の低下（当然のことながら、安定化またはサイズの低下を含む）を意味する。本発明の式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩は、好ましくはそのような化合物である。

本発明は、例えば、女性化乳房などの抗アンドロゲン療法に関連する副作用の緩和を助けるための、抗エストロゲン薬および／またはアロマターゼ阻害剤を本発明の化合物と組み合わせての使用も企図する。例示的抗エストロゲン薬および／またはアロマターゼ阻害剤には、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、クエン酸トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、塩酸ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ）、ファスロデックス、または９２３（Ｗｙｅｔｈ Ａｙｅｒｓｔ）が含まれる。

本発明の化合物は手術に補助的に用いることもできる。

本発明の化合物のもう一つの適用は、これに限定されることはないがＰＳＣＡに対する抗体療法のような抗体療法との組み合わせがある。その他の適用は癌治療のためのワクチン／免疫調節剤との協調である。

本発明の化合物は、Mark E. Salvatiらにより２００１年４月１８日に出願された「Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification, Design and Use（選択的アンドロゲン受容体調節因子ならびにそれらの同定、設計および使用法）」なる表題の米国特許仮出願第６０／２８４，４３８号（この仮出願はその全体が本明細書に引用される（本発明の式Ｉの範囲内のすべての具体的化合物に対する言及を含むが、これらに限定されることはない））、およびMark E. Salvatiらにより２００１年６月２０日に出願された「Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification, Design and Use（選択的アンドロゲン受容体調節因子ならびにそれらの同定、設計および使用法）」なる表題の米国特許出願第０９／８８５，８２７号（この特許出願はその全体が参照として本明細書に引用される（本発明の式Ｉの範囲内のすべての具体的化合物に対する言及を含むが、これらに限定されることはない））に記載の方法に従って用いることができる。

本発明の化合物のラセミ体について、一方のエナンチオマーは、例えば完全ＡＲアンタゴニストであり得るが、他方は腫瘍組織においてはＡＲアンタゴニストであるが、アンドロゲン受容体を含む非腫瘍組織においては活性を持たないか、またはアゴニスト活性を有することもある。

前述の他の治療薬を本発明の化合物との組み合わせで用いる場合、これらは例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に示されている量で用いることもでき、またはそうではなく当業者によって決められる量で用いることもできる。

下記のアッセイは、ＮＨＲ調節因子としての化合物の活性を確認する際に用いることができる。好ましくは、これらのアッセイのいずれかにおいて、結合またはトランス活性化の活性が２０μｍよりも大きい化合物である。以下に記載するとおり、トランス活性化アッセイ、および標準的ＡＲ結合アッセイを用いて、本発明の様々な化合物がＡＲ調節因子活性を有すると評価された。

トランス活性化アッセイ：
ＡＲ特異的アッセイ：
本発明の化合物を、トランスフェクトしたレポーターコンストラクトのトランス活性化アッセイにおいて、宿主細胞の内因性アンドロゲン受容体を用いて試験した。トランス活性化アッセイは天然ホルモン、この場合はジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の効果を模倣する機能アゴニストおよび部分アゴニスト、またはホルモンの効果を阻害するアンタゴニストの同定法を提供する。このアッセイは、両方の一連のデータに良好な相関性があるため、インビボ活性を予想するために用いることができる。例えば、T. Berger et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773 (1992)を参照されたく、その開示は参照として本明細書に引用される。

トランス活性化アッセイのために、レポータープラスミドをトランスフェクト（細胞に外来遺伝子を取り込ませる方法）によりそれぞれの細胞に導入する。このレポータープラスミドは、アンドロゲン応答因子（ＡＲＥ）を含む前立腺特異抗原（ＰＳＡ）上流配列により制御される、分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）などのレポータータンパク質のｃＤＮＡを含む。このレポータープラスミドは、ＡＲの転写調節活性のレポーターとして機能する。したがって、このレポーターはＡＲおよびその天然ホルモンの制御下の遺伝子により通常発現される生成物（ｍＲＮＡと、次いでタンパク質）の代用物として作用する。アンタゴニストを検出するために、トランス活性化アッセイを、既定のレポーターシグナルを誘導することが知られている一定濃度の天然ＡＲホルモン（ＤＨＴ）存在下で実施する。アンタゴニストであることが疑われる物質の濃度を上げると、レポーターシグナルが低下することになる（例えば、ＳＥＡＰ産生）。一方、トランスフェクトされた細胞をアゴニストであることが疑われる物質の漸増濃度に曝露すると、レポーターシグナルの生成が高まることになる。

このアッセイのために、ＬＮＣａＰおよびＭＤＡ ４５３細胞を米国基準培養菌株保存機関（American Type Culture Collection）（ロックビル、ＭＤ）から入手し、それぞれ１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ）を補足したＲＰＭＩ １６４０またはＤＭＥＭ培地中で維持した。それぞれの細胞を、Heiser, 130 Methods Mol. Biol., 117 (2000)により記載されている最適化された方法に従い、ｐＳＥＡＰ２／ＰＳＡ５４０／エンハンサーレポータープラスミドを用いた電気穿孔法により一過的にトランスフェクトした。レポータープラスミドは下記のとおりに作成した：市販のヒト胎盤ゲノムＤＮＡを用いて、ヒト前立腺特異抗原プロモーターのＢｇｌＩＩ部位（５２８４位）および５８３１位のＨｉｎｄＩＩＩ部位を含むフラグメント（アクセッション番号Ｕ３７６７２）をポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）で生成した（Schuur, et al.,J. Biol. Chem., 271 (12): 7043-51 (1996)）。このフラグメントをあらかじめＢｇｌＩＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化したｐＳＥＡＰ２／ｂａｓｉｃ（クロンテック）にサブクローニングして、ｐＳＥＡＰ２／ＰＳＡ５４０コンストラクトを生成した。次いで、−５３２２位と−３８７３位との間のヒトＰＳＡ上流配列のフラグメントを有するフラグメントを、ヒト胎盤ゲノムＤＮＡからＰＣＲで増幅した。ＸｈｏＩおよびＢｇｌＩＩ部位はプライマーにより導入した。得られたフラグメントをそれぞれＸｈｏＩおよびＢｇｌＩＩで消化したｐＳＥＡＰ２／ＰＳＡ５４０にサブクローニングし、ｐＳＥＡＰ２／ＰＳＡ５４０／エンハンサーコンスツラクトを生成した。ＬＮＣａＰおよびＭＤＡ ４５３細胞を、１０％チャーコール処理ＦＢＳを含む培地中で回収した。各細胞懸濁液を二つのＧｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒ Ｃｕｖｅｔｔ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）に分配し、次いでこれにレポーターコンストラクト８μｇを加え、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒを２１０ボルトおよび９６０μファラデーで用いて電気穿孔した。トランスフェクト後、細胞を洗浄し、チャコール処理したウシ胎仔血清を含む培地で、１ｎＭジヒドロテストステロン（ＤＨＴ；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）非存在下（ブランク）または存在下（対照）、および１０−１０から１０−５Ｍの範囲の濃度の標準的抗アンドロゲン薬ビカルタミドまたは本発明の化合物（試料）存在下または非存在下でインキュベートした。各試料について二組の重複測定を用いた。化合物の希釈はＢｉｏｍｅｋ ２０００ラボラトリィーワークステーションで実施した。４８時間後、Ｐｈｏｓｐｈａ−Ｌｉｇｈｔ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｇｅｎｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ （Ｔｒｏｐｉｘ，Ｉｎｃ）を用いて上清の画分のＳＥＡＰ活性をアッセイした。残存細胞の生存度を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ （ＭＴＳ Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて評価した。要するに、テトラゾリウム化合物（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム分子内塩；ＭＴＳ）および電子カップリング試薬（フェナジンメトサルフェート；ＰＭＳ）の混合物を細胞に加える。ＭＴＳ（オーエン試薬）を細胞によりホルマザンへと生体還元するが、ホルマザンは組織培養培地に可溶で、したがってその４９０ｎｍの吸光度を９６ウェルアッセイプレートからそれ以上処理することなく直接測定することができる。４９０ｎｍの吸光度の量で測定したホルマザン生成物の量は、培養物中の生存細胞の数に直接比例する。各重複測定について、ＳＥＡＰ値をＭＴＳアッセイからの４９０ｎｍ吸光度値で正規化した。アンタゴニスト様式では、阻害％を下記のとおりに計算した：
阻害％＝１００×（１−［平均対照−平均ブランク／平均試料−平均ブランク］）
データをプロットし、正規化ＳＥＡＰの５０％を阻害する化合物の濃度を求めた（ＩＣ₅₀）。
アゴニスト様式では、対照％は天然ホルモン、この場合はＤＨＴで観察される最大効果と比較しての試験化合物の効果として言及され、下記のとおりに計算した：
対照％＝１００×平均試料−平均ブランク／平均対照−平均ブランク
データをプロットし、正規化ＳＥＡＰの５０％レベルまで活性化する化合物の濃度を求めた（ＥＣ₅₀）。

ＧＲ特異性アッセイ：
用いたレポータープラスミドは、ＡＲ特異的トランス活性化アッセイについて記載したとおり、レポーターＳＥＡＰタンパク質のｃＤＮＡで構成されていた。レポーターＳＥＡＰタンパク質の発現を、ＧＲおよびＰＲの両方によって制御しうる三つのホルモン応答因子（ＨＲＥ）を含むマウス乳癌ウイルス末端反復配列（ＭＭＴＶ ＬＴＲ）によって制御した（参照：例えば、G. Chalepakisら、Cell, 53(3), 371 (1988)）。このプラスミドを、内因性ＧＲを発現するＡ５４９細胞にトランスフェクトし、ＧＲ特異的トランス活性化アッセイを行った。Ａ５４９細胞は米国基準培養菌株保存機関（ロックビル、ＭＤ）から入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ）で補足したＲＰＭＩ １６４０中で維持した。本発明の化合物のＧＲ特異的アンタゴニスト活性の評価は、ＤＨＴの代わりにＧＲの特異的アゴニストである５ｎＭデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いる以外は、ＡＲ特異的トランス活性化アッセイについて記載したものと同じであった。本発明の化合物のＧＲ特異的アゴニスト活性の評価は、公知のＧＲ特異的アゴニストリガンド非存在下で、試験化合物を加えることによりＧＲ特異的レポーター系の活性化を測定して、ＡＲトランス活性化アッセイについて記載したとおりに実施した。

ＰＲ特異的アッセイ：
用いたレポータープラスミドは、ＡＲ特異的トランス活性化アッセイについて記載したとおり、レポーターＳＥＡＰタンパク質のｃＤＮＡで構成されていた。レポーターＳＥＡＰタンパク質の発現を、ＧＲおよびＰＲの両方によって制御しうる三つのホルモン応答因子（ＨＲＥ）を含むマウス乳癌ウイルス末端反復配列（ＭＭＴＶ ＬＴＲ）によって制御した。このプラスミドを、内因性ＰＲを発現するＴ４７Ｄにトランスフェクトし、ＰＲ特異的トランス活性化アッセイを行った。Ｔ４７Ｄ細胞は米国基準培養菌株保存機関（ロックビル、ＭＤ）から入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ）で補足したＤＭＥＭ培地中で維持した。本発明の化合物のＰＲ特異的アンタゴニスト活性の評価は、ＤＨＴの代わりにＰＲの特異的アゴニストである１ｎＭ Ｐｒｏｍｅｇａｓｔｏｎｅ（ＮＥＮ）を用いる以外は、ＡＲ特異的トランス活性化アッセイについて記載したものと同じであった。本発明の化合物のＰＲ特異的アゴニスト活性の評価は、公知のＰＲ特異的アゴニストリガンド非存在下で、試験化合物を加えることによりＰＲ特異的レポーター系の活性化を測定して、ＡＲトランス活性化アッセイについて記載したとおりに実施した。

ＡＲ結合アッセイ：
全細胞結合アッセイのために、ヒトＬＮＣａＰ細胞（Ｔ８７７Ａ突然変異型ＡＲ）またはＭＤＡ ４５３（野生型ＡＲ）を、それぞれ１０％チャコール処理ＣＡ−ＦＢＳ（Ｃｏｃａｌｅｃｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）で補足したＲＰＭＩ １６４０またはＤＭＥＭを含む９６ウェルマイクロタイタープレート中、３７℃でインキュベートして、細胞中の受容体と結合し得るいずれかの内因性リガンドを除去した。４８時間後、トリチウム化ジヒドロテストステロン、［³Ｈ］−ＤＨＴのＫ_dを求めるための飽和分析、または試験化合物の［³Ｈ］−ＤＨＴと競合する能力を評価するための競合的結合アッセイを実施した。飽和分析のために、［³Ｈ］−ＤＨＴ（０．１ｎＭから１６ｎＭの範囲の濃度）を５００倍モル過剰の非標識ＤＨＴ非存在下（全結合）または存在下（非特異的結合）で含む培地（ＲＰＭＩ １６４０またはＤＭＥＭ−０．２％ＣＡ−ＦＢＳ）を細胞に加えた。３７℃で４時間後、各［³Ｈ］−ＤＨＴ濃度の全結合培地の一定量を取り出して、遊離［³Ｈ］−ＤＨＴの量を推定した。残りの培地を除去し、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上に回収し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、プレートをＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数して結合［³Ｈ］−ＤＨＴの量を求めた。

飽和分析において、全結合と非特異的結合との差を特異的結合として定義した。特異的結合をスキャッチャード分析により評価して、［³Ｈ］−ＤＨＴのＫ_dを求めた。（参照：例えば、D. Rodbard, Mathematics and statistics of logand assays: an illustrated guide: In: J. LangonおよびJ. J. Clapp編、Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., Inc., New York, pp. 45-99, (1981)，その開示は参照として本明細書に引用される）。

競合試験のために、１ｎＭ［³Ｈ］−ＤＨＴおよび１０^-10から１０^-5Ｍの範囲の濃度の本発明の化合物（「試験化合物」）を含む培地を、細胞に加えた。各試料について二組の重複測定を用いた。３７℃で４時間後、細胞を前述のとおりに洗浄し、回収して、計数した。データを、所与の化合物について用量反応曲線の範囲全体に残存する［³Ｈ］−ＤＨＴの量（試験化合物非存在下での対照の％）としてプロットした。競合リガンド非存在下で結合した［³Ｈ］−ＤＨＴの量の５０％を阻害する試験化合物の濃度を対数−ロジット変換後に求めた（ＩＣ₅₀）。チェン−プルソフ式をＩＣ₅₀値に適用することにより、Ｋ_I値を求めた：

非特異的結合について補正した後、ＩＣ₅₀値を求めた。ＩＣ₅₀は特異的結合を５０％低減するために必要な競合リガンドの濃度として定義される。ＭＤＡ ４５３およびＬＮＣａＰの［³Ｈ］−ＤＨＴのＫ_dはそれぞれ０．７および０．２ｎＭであった。

ヒト前立腺細胞増殖アッセイ：
本発明の化合物をヒト前立腺癌細胞株の増殖に対して試験した（「試験化合物」）。そのために、性腺摘除を失敗した患者の転移由来細胞株であるＭＤＡ ＰＣａ２ｂ細胞（Navoneら、Clin. Cancer Res., 3, 2493-500 (1997)）を試験化合物と共に、または試験化合物なしで７２時間インキュベートし、ＤＮＡに取り込まれた［³Ｈ］−チミジンの量を、細胞数（したがって増殖）を評価するための手段として定量した。ＭＤＡ ＰＣａ２ｂ細胞株を、１０％ＦＢＳで補足したＢＲＦＦ−ＨＰＣ１培地（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆａｃｕｌｔｙ ＆ Ｆａｃｉｌｉｔｙ Ｉｎｃ．，ＭＤ）中で維持した。アッセイのために、細胞をＢｉｏｃｏａｔｅｄ ９６ウェルマイクロプレートに播種し、１０％ＦＢＳ（チャコール処理）／ＢＲＦＦ−ＢＭＺＥＲＯ（アンドロゲンなし）中、３７℃でインキュベートした。２４時間後、細胞を１ｎＭ ＤＨＴ非存在下（ブランク）もしくは存在下（対照）、または１０^-10から１０^-5Ｍの範囲の濃度の本発明の試験化合物（試料）で処理した。各試料について重複測定を用いた。化合物の希釈はＢｉｏｍｅｋ ２０００ラボラトリィーワークステーション上で行った。７２時間後、０．４４ｕＣｉの［³Ｈ］−チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）をウェルごとに加え、さらに２４時間インキュベートした後、トリプシン処理し、細胞をＧＦ／Ｂフィルター上に回収した。Ｍｉｃｒｏ−ｓｃｉｎｔ ＰＳをフィルターに加えた後、これをＢｅｃｋｍａｎ ＴｏｐＣｏｕｎｔで計数した。
阻害％は下記のとおりに計算した：
阻害％＝１００×（１−［平均_対照−平均_ブランク／平均_試料−平均_ブランク］）
データをプロットし、［³Ｈ］−チミジン取り込みの５０％を阻害する化合物の濃度を求めた（ＩＣ₅₀）。

Ｃ２Ｃ１２マウス筋芽細胞トランス活性化アッセイ：
ルシフェラーゼレポーターを用いて筋細胞バックグラウンドにおけるアンドロゲンアゴニストの有効性を評価するために、二つの機能的トランス活性化アッセイを開発した。第一のアッセイ（ＡＲＴＡ Ｓｔａｂｌｅ １）は、完全長ラットアンドロゲン受容体を安定に発現するが、エンハンサー／レポーターの一過的トランスフェクトを必要とする、細胞株Ｓｔａｂｌｅ １（クローン＃７２）を用いる。この細胞株はＣ２Ｃ１２マウス筋芽細胞（myoblast cells）由来であった。第二のアッセイ（ＡＲＴＡ Ｓｔａｂｌｅ ２）は、ｒＡＲおよびエンハンサー／ルシフェラーゼレポーターの両方を安定に発現する、Ｓｔａｂｌｅ １由来の細胞株Ｓｔａｂｌｅ ２（クローン＃１３３）を用いる。
この系で用いるエンハンサー／レポーターコンストラクトはｐＧＬ３／２ＸＤＲ−１／ルシフェラーゼである。２ＸＤＲ−１はＣＶ−１細胞におけるＡＲ特異的応答因子であることが報告されている（Brownら、The Journal of Biological Chemisty 272, 8227-8235, (1997)）。これはＡＲ／ＧＲコンセンサスエンハンサー配列のランダム突然変異によって生成した。

ＡＲＴＡ Ｓｔａｂｌｅ １：
１．Ｓｔａｂｌｅ １細胞を９６ウェル形式に、１０％チャコールおよびデキストラン処理ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号：ＳＨ３００６８．０２）、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：１５６３０−０８０）、１×ピルビン酸Ｎａ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：１１３６０−０７０）、０．５×抗生物質−抗真菌薬、および８００μ／ｍｌジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：１０１３１−０３５）を含む、フェノールレッドを含まない高グルコースＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：２１０６３−０２９）中６，０００細胞／ウェルで播種する。
２．４８時間後、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ Ｐｌｕｓ（登録商標）試薬（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：１０９６４−０１３）を用いて細胞にｐＧＬ３／２ＸＤＲ−１／ルシフェラーゼをトランスフェクトする。具体的には、５ｎｇ／ウェルのｐＧＬ３／２ＸＤＲ−１／ルシフェラーゼＤＮＡおよび５０ｎｇ／ウェルのサケ精子ＤＮＡ（担体として）を５μ／ウェルのＯｐｔｉ−ＭＥＭｅｍ培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：３１９８５−０７０）で希釈する。これに、０．５μｌ／ウェルのＰｌｕｓ試薬を加える。この混合物を室温で１５分間インキュベートする。別の容器で、０．３８５μ／ウェルのＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ試薬を５μ／ウェルのＯｐｔｉ−ＭＥＭで希釈する。次いで、ＤＮＡ混合物をＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ混合物と混合し、室温でさらに１５分間インキュベートする。この間に、細胞から培地を除去し、６０μ／ウェルのＯｐｔｉ−ＭＥＭで置き換える。これに１０μ／ウェルのＤＮＡ／ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥトランスフェクト混合物を加える。細胞を４時間インキュベートする。
３．トランスフェクト混合物を細胞から除去し、上記＃１に記載の培地９０μで置換する。
４．１０μｌ／ウェルの適当な薬物希釈液を各ウェルに加える。
５．２４時間後、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍを用いて、製造者の指示に従い活性を検出する（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｅ２５２０）。

ＡＲＴＡ ｓｔａｂｌｅ ２
１．Ｓｔａｂｌｅ ２細胞を９６ウェル形式に、１０％チャコールおよびデキストラン処理ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号：ＳＨ３００６８．０２）、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：１５６３０−０８０）、１×ピルビン酸Ｎａ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：１１３６０−０７０）、０．５×抗生物質−抗真菌薬、８００μ／ｍｌジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：１０１３１−０３５）および８００μ／ｍｌハイグロマイシンβ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：１０６８７−０１０）を含む、フェノールレッドを含まない高グルコースＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、カタログ番号：２１０６３−０２９）中、６，０００細胞／ウェルで播種する。
２．４８時間後、細胞上の培地を除去し、９０μの新鮮で置き換える。１０μ／ウェルの適当な薬物希釈液を各ウェルに加える。
３．２４時間後、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍを用いて、製造者の指示に従い活性を検出する（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｅ２５２０）。
Jacek Ostrowskiらにより２００１年６月２０日に出願された「Cell Lines and Cell-Based Assays for Identification of Androgen Receptor Modulators（アンドロゲン受容体調節因子同定のための細胞株および細胞アッセイ）」なる表題の米国特許出願第０９／８８５，８３１号を参照されたく、この出願はその全体が参照として本明細書に引用される。

細胞増殖アッセイ
マウス乳房細胞増殖アッセイ：
シオノギ腫瘍由来アンドロゲン反応性マウス乳房細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおいて本発明の化合物（「試験化合物」）を試験することにより、この化合物のＡＲの機能を調節する能力を評価した（Hiraoka et al., Cancer Res., 47, 6560-6564 (1987)）。親シオノギ株のＳｔａｂｌｅ ＡＲ依存性クローンを、腫瘍フラグメントを最初にTetuo, et al., Cancer Research 25, 1168-1175 (1965)に記載された一般法にかけることにより確立した。前述の方法から、一つの安定株ＳＣ１１４を単離し、特徴付け、例示化合物の試験に用いた。ＳＣ１１４細胞を試験化合物と共に、または試験化合物なしで７２時間インキュベートし、Suzuki et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 37, 559-567 (1990)に記載のように、細胞の数（したがって増殖速度）を評価するために、ＤＮＡに取り込まれた［３Ｈ］−チミジンの量を代用終点として定量した。ＳＣ１１４細胞株を、１０^-8Ｍテストステロンおよび２％ＤＣＣ−処理ＦＣＳを含むＭＥＭ中で維持した。アッセイのために、細胞を９６ウェルマイクロプレートで維持培地中に播種し、３７℃でインキュベートした。後日、培地を１０^-8Ｍテストステロンおよび１０^-10から１０^-5Ｍの範囲の濃度の本発明の試験化合物を含む（アンタゴニスト様式）または含まない（アゴニスト様式）無血清培地［０．１％ＢＳＡを含むＨａｍ’ｓ Ｆ−１２：ＭＥＭ（１；１、ｖ／ｖ）］に交換した。各試料について重複測定を用いた。化合物の希釈はＢｉｏｍｅｋ ２０００ラボラトリィーワークステーション上で行った。７２時間後、０．４４ｕＣｉの［３Ｈ］−チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）をウェルごとに加え、さらに２時間インキュベートした後、トリプシン処理し、細胞をＧＦ／Ｂフィルター上に回収した。Ｍｉｃｒｏ−ｓｃｉｎｔ ＰＳをフィルターに加え、次いでこれをＢｅｃｋｍａｎ ＴｏｐＣｏｕｎｔで計数した。
アンタゴニスト様式では、阻害％を下記のとおりに計算した：
阻害％＝１００×（１−［平均_試料−平均_ブランク／平均_対照−平均_ブランク］）
データをプロットし、［³Ｈ］−チミジン取り込みの５０％を阻害する化合物の濃度を求めた（ＩＣ₅₀）。
アゴニスト様式では、対照％は、天然ホルモン（この場合はＤＨＴ）で観察される最大効果と比較しての試験化合物の効果であり、下記のとおりに計算した：
対照％＝１００×平均_試料−平均_ブランク）／（平均_対照−平均_ブランク）
データをプロットし、［³Ｈ］−チミジン取り込みの５０％を阻害する化合物の濃度を求めた（ＥＣ₅₀）。

ＧＲ誘導ＡＰ−１トランス抑制を評価するためのインビトロアッセイ：
ＡＰ−１アッセイは細胞によるルシフェラーゼレポーターアッセイである。内因性グルココルチコイド受容体を含むＡ５４９細胞に、ルシフェラーゼ遺伝子に結合したＡＰ−１ ＤＮＡ結合部位を安定にトランスフェクトした。次いで、細胞をＲＰＭＩ＋１０％ウシ胎仔血清（チャコール処理）＋０．５ｍｇ／ｍｌジェネティシンを含んだペニシリン／ストレプトマイシン中で増殖させる。アッセイの前日に細胞を約４００００細胞／ウェルで播種する。アッセイ当日、培地を吸引により除去し、２０μのアッセイ緩衝液（フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１０％ＦＣＳ（チャコール処理）＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）を各ウェルに加える。この時点で、２０μのアッセイ緩衝液（対照実験）、本発明の化合物（「試験化合物」）（ＤＭＳＯ中に溶解し、様々な濃度で添加）またはデキサメタゾン（ＤＭＳＯ中１００ｎＭ、陽性対照）のいずれかを各ウェルに加える。次いで、プレートを３７℃で１５分間予備インキュベートした後、１０ｎｇ／ｍｌＰＭＡで細胞を刺激する。次いで、プレートを３７℃で７時間インキュベートし、その後４０μｌのルシフェラーゼ基質試薬を各ウェルに加える。活性は、緩衝液またはデキサメタゾンで処理した対象実験と比較して、ルミノメーターでの分析により測定する。活性は、１０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡだけを含む緩衝液対照と比較してのレポーター系の阻害％として示される。対照のデキサメタゾンは、典型的には≦１０μの濃度で活性を６５％抑制する。試験化合物濃度≦１０μで５０％以上のＰＭＡ誘導の阻害を示す試験化合物を、活性であると考える。

前立腺湿重量アッセイＡＲアンタゴニストアッセイ：
本発明の化合物のＡＲアンタゴニストとしての活性は、L. G. Hershberger et al., Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 83, 175 (1953)；P. C. Walsh and R. F. Gitte「Inhibition of extratesticular stimuli to prostate growth in the castrated rat by antiandrogens（抗アンドロゲン物質による性腺摘除ラットの前立腺成長に対する精巣外刺激の阻害）」、Endocrinology, 86, 624 (1970)；およびB. J. Furr et al.,「ICI 176,334: A novel non-steroid, peripherally selective antiandrogen（新規非ステロイド性末梢選択的抗アンドロゲン物質）」J. Endocrinol., 113, R7-9 (1987)（これらの開示は参照として本明細書に引用される）に記載のように、得られた化合物の抗アンドロゲン活性についての標準的な認められている試験で、未成熟雄ラットモデルにおいて調べた。

このアッセイの基礎は、前立腺および精嚢などの雄の生殖副器官が生殖機能において重要な役割を果たすという事実にある。これらの腺は刺激によって成長し、下垂体黄体化ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の制御下、精巣のライディッヒ細胞によって産生される主要血清アンドロゲン（＞９５％）である血清テストステロン（Ｔ）の持続的存在によって、サイズおよび分泌機能が維持される。テストステロンは、前立腺において５α−レダクターゼの範囲内の、より活性型のジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換される。副腎性アンドロゲンはまた、ラット前立腺における全ＤＨＴの約２０％を寄与し、これに比べて６５歳の男性では４０％である［F. Labrie et al., Clin. Invest. Med., 16, 475-492 (1993)］。しかし、動物およびヒトの両方において、性腺摘除は同時に副腎摘出を行わずに前立腺および精嚢のほぼ完全な退縮をもたらすので、これは主要な経路ではない。したがって、正常な状態では、副腎は前立腺組織の著しい増殖を支持するものではない［M. C. LukeおよびD. S. Coffey「The Physiology of Reproduction（生殖の生理学）」E. KnobilおよびJ. D. Neill編、1, 1435-1487 (1994)］。雄の性器はアンドロゲン活性の調節に対して最も反応性の組織であるため、このモデルを用いて、未成熟の性腺摘除ラットにおける生殖副器官のアンドロゲン依存性増殖を調べる。

雄未成熟ラット（１９〜２０日齢、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｅｌｙ）をメトファン麻酔下で性腺摘除した。術後５日の時点で、これらの性腺摘除ラット（６０〜７０ｇ、２３〜２５日齢）に３日間投与を行った。ラットに落花生油媒体中のプロピオン酸テストステロン（Testosterone Proprionate）（ＴＰ）１ｍｇ／ｋｇを皮下（ｓ．ｃ．）投与し、抗アンドロゲン試験化合物（本発明の化合物）を８０％ＰＥＧ４００および２０％トゥイーン８０（ＰＥＧＴＷ）の溶液／懸濁液で胃管栄養法により経口（ｐ．ｏ．）投与した。動物に体重１００ｇあたり０．５ｍｌの媒体（ｖ／ｗ）を投与した。実験群は下記のとおりであった：
１．対照媒体
２．プロピオン酸テストステロン（ＴＰ）（３ｍｇ／ラット／日、皮下）
３．ＴＰ＋基準化合物として認められた抗アンドロゲン薬のカソデックス（ＰＥＧＴＷ中でｐ．ｏ．投与、一日一回）
４．アンタゴニスト活性を示すために、本発明の化合物（「試験化合物」）（ＰＥＧＴＷ中でｐ．ｏ．、一日一回）をＴＰ（群２で投与したとおりｓ．ｃ．）と共に一連の用量で投与した。
５．アゴニスト活性を示すために、本発明の化合物（「試験化合物」）（ＰＥＧＴＷ中でｐ．ｏ．、一日一回）を一連の用量で単独投与した。

三日間の処置終了時に、該動物を屠殺し、前立腺腹葉を秤量した。異なる実験からのデータを比較するために、性器の重量をまず体重１００ｇあたりのｍｇとして標準化し、ＴＰにより誘導された臓器重量の増加を最大増加（１００％）と考えた。統計解析のために、ＡＮＯＶＡと、続いて片側スチューデンツまたはフィッシャーの正確確率検定を用いた。

性器重量の増減は、血清アンドロゲン濃度に応じて、細胞数（ＤＮＡ含有量）および細胞質量（タンパク質含有量）の変化を反映する。Y. Okuda et al., J. Urol., 145, 188-191 (1991)を参照、その開示は参照として本明細書に引用される。したがって、臓器湿重量の測定は、アンドロゲンおよびアンドロゲンアンタゴニストの生物活性を示すのに十分である。未成熟性腺摘除ラットにおいて、外因性アンドロゲンの置換は精嚢（ＳＶ）および前立腺腹葉（ＶＰ）を用量依存的に増加させる。

臓器重量の最大増加は、３ｍｇ／ラット／日のテストステロン（Ｔ）または１ｍｇ／ラット／日のプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）を３日間投与した場合に、４から５倍であった。ＴおよびＴＰのＥＣ₅₀はそれぞれ約１ｍｇおよび０．０３ｍｇであった。ＶＰおよびＳＶの重量の増加も、血清ＴおよびＤＨＴ濃度の増加に相関していた。Ｔを投与すると、ＴＰを投与した場合に比べて、皮下注射の２時間後にＴおよびＤＨＴの血清濃度が５倍高くなったが、その後、これらの高レベルは非常に急速に低下した。これとは対照的に、ＴＰ処置した動物のＴおよびＤＨＴの血清濃度は、２４時間きわめて一定で、したがって、ＴＰは遊離Ｔよりも約１０〜３０倍高い効力を示した。

この未成熟性腺摘除ラットモデルにおいて、公知のＡＲアンタゴニスト（カソデックス）もまた０．１ｍｇのＴＰ（ＥＤ₈₀）と同時に投与し、テストステロン媒介性のＶＰおよびＳＶ重量増加を用量依存的に阻害した。アンタゴニスト効果は、経口または皮下投与した場合に同等であった。本発明の化合物は、テストステロン媒介性のＶＰおよびＳＶ重量増加を抑制することにより、ＡＲアンタゴニスト活性も示した。

肛門挙筋および前立腺湿重量アッセイＡＲアゴニストアッセイ：
本発明の化合物のＡＲアゴニストとしての活性は、L. G. Hershberger et al., Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 83, 175 (1953)；B. L. Beyler et al.,「Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals（実験動物におけるタンパク同化および異化薬剤の評価法）」J. Amer. Med. Women’s Ass., 23, 708 (1968)；H. Fukuda et al., 「Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay（タンパク同化ステロイドアッセイとしての肛門挙筋の研究）」Nago Dai. Yak. Ken. Nem. 14, 84 (1966)（これらの開示は本明細書に引用される）に記載のように、得られた化合物の筋肉におけるタンパク同化効果および性器における維持効果についての認められている試験で、未成熟雄ラットモデルで調べた。

このアッセイの基礎は、動物およびヒトにおける筋組織および生殖副器官の維持および成長に対するアンドロゲン薬の明確な作用にある。テストステロン（Ｔ）のようなアンドロゲンステロイドは、その筋肉量を維持する能力によく特徴を有する。性腺摘除後に外因性Ｔ源により動物またはヒトを治療すると、筋萎縮の逆行が起こる。ラット肛門挙筋の筋萎縮に対するＴの効果が、よく特徴付けられている。M. Masuoka et al.,「Constant cell population in normal, testosterone deprived and testosterone stimulated levator ani muscles（正常、テストステロン欠乏およびテストステロン刺激肛門挙筋における一定の細胞集団）」Am. J. Anat. 119, 263 (1966)；Z. Gori et al.,「Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. I. Quantitative data（性腺摘除ラットの肛門挙筋のテストステロン肥大。Ｉ．定量的データ）」Boll. -Soc. Ital. Biol. Sper. 42, 1596 (1966)；Z. Gori et al.,「Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. II. Electron-microscopic observation（性腺摘除ラットの肛門挙筋のテストステロン肥大。ＩＩ．電子顕微鏡所見）」Boll. -Soc. Ital. Biol. Sper. 42, 1600 (1966)；A. Boris et al., Steroids 15, 61 (1970)。前述のとおり、前立腺および精嚢のような雄生殖副器官の維持に対するアンドロゲンの効果は、詳細に記載されている。性腺摘除は前立腺および精嚢の急激な退縮および萎縮を引き起こす。この効果は外因性アンドロゲンを加えることにより逆転させることができる。肛門挙筋および雄性器は、いずれもアンドロゲン薬の効果に対して最も反応性のある組織であるため、このモデルは未成熟性腺摘除ラットの肛門挙筋および生殖副器官におけるアンドロゲン依存性の萎縮逆行を調べるに用いられる。性的成熟ラット（２００〜２５０ｇ、６〜８週齢、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、Ｈａｒｌａｎ）を購入先（Ｔａｃｏｎｉｃ）から性腺摘除した状態で入手した。ラットを群に分割し、下記の一つで７から１４日間毎日処置した：
１．対照媒体
２．プロピオン酸テストステロン（ＴＰ）（３ｍｇ／ラット／日、皮下）
３．ＴＰ＋基準化合物として認められた抗アンドロゲン薬のカソデックス（ＰＥＧＴＷ中でｐ．ｏ．投与、一日一回）
４．アンタゴニスト活性を示すために、本発明の化合物（「試験化合物」）（ＰＥＧＴＷ中でｐ．ｏ．、一日一回）をＴＰ（群２で投与したとおりｓ．ｃ．）と共に一連の用量で投与した。
５．アゴニスト活性を示すために、本発明の化合物（「試験化合物」）（ＰＥＧＴＷ中でｐ．ｏ．、一日一回）を一連の用量で単独投与した。

７〜１４日間の処置終了時に、該動物を二酸化炭素で屠殺し、肛門挙筋、精嚢および前立腺腹葉を秤量した。異なる実験からのデータを比較するために、肛門挙筋および性器の重量をまず体重１００ｇあたりのｍｇとして標準化し、ＴＰにより誘導された臓器重量の増加を最大増加（１００％）と考えた。統計解析のために、Ｓｕｐｅｒ−ａｎｏｖａ（一因子）を用いた。

性器重量の増減は、血清アンドロゲン濃度に応じて、細胞数（ＤＮＡ含有量）および細胞質量（タンパク質含有量）の変化を反映する。Y. Okuda et al., J. Urol., 145, 188-191 (1991)を参照、その開示は本明細書に引用される。したがって、臓器湿重量の測定は、アンドロゲンおよびアンドロゲンアンタゴニストの生物活性を示すのに十分である。未成熟性腺摘除ラットにおいて、外因性アンドロゲンの置換は、肛門挙筋、精嚢（ＳＶ）および前立腺を用量依存的に増加させる。

臓器重量の最大増加は、３ｍｇ／ラット／日のテストステロン（Ｔ）または１ｍｇ／ラット／日のプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）を３日間投与した場合に、４〜５倍であった。ＴおよびＴＰのＥＣ₅₀は、それぞれ約１ｍｇおよび０．０３ｍｇであった。ＶＰおよびＳＶの重量の増加も、血清ＴおよびＤＨＴ濃度の増加に相関していた。Ｔを投与すると、ＴＰを投与した場合に比べて、皮下注射の２時間後にＴおよびＤＨＴの血清濃度が５倍高くなったが、その後、これらの高レベルは非常に急速に低下した。これとは対照的に、ＴＰ処置した動物のＴおよびＤＨＴの血清濃度は２４時間きわめて一定で、したがって、ＴＰは遊離Ｔよりも約１０〜３０倍高い効力を示した。

ＭＤＡ ＰＣａ２ｂヒト前立腺異種移植片（Zenograft）アッセイ：
インビボ抗腫瘍試験：ＭＤＡ−ＰＣａ−２ｂヒト前立腺腫瘍をＢａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕヌードマウス中で維持した。腫瘍を、ドナーマウスから得た腫瘍フラグメントを用いて、成獣雄ヌードマウス（４〜６週齡）の皮下移植片として増殖させた。腫瘍の継代は５〜６週間毎に行った。

抗腫瘍の有効性試験のために、意味のある反応を検出するために要するマウスの必要数を実験開始時に集め、各マウスに１３ゲージのトロカールを用いて腫瘍フラグメント（〜５０ｍｇ）を皮下に移植した。腫瘍を約１００〜２００ｍｇまで増殖させ（この範囲外の腫瘍は除外した）、動物を様々な処置群および対照群に均等に分配した。各動物の処置は個々の体重に基づいて行った。処置マウスを処置関連の毒性／死亡率について毎日チェックした。各群の動物を処置開始前に秤量し（Ｗｔ１）、次いで最後の処置投与後に再度秤量した（Ｗｔ２）。体重の差（Ｗｔ２−Ｗｔ１）は、処置関連の毒性の尺度を提供する。

腫瘍があらかじめ規定した０．５グラムの「標的」サイズに達するまで週に二回、腫瘍をカリパーで測定することにより、腫瘍の反応を調べた。腫瘍重量（ｍｇ）を次の式から推定した：
腫瘍重量＝（長さ×幅２）÷２
腫瘍の反応の終点を、対照群（Ｃ）に対する処置腫瘍（Ｔ）の腫瘍重量中央値の比と定義される、腫瘍増殖阻害（％Ｔ／Ｃ）で表した。
腫瘍細胞死滅を見積もるために、まず腫瘍体積倍加時間を下記の式により計算した：
ＴＶＤＴ＝対照腫瘍が標的サイズに達するまでの時間中央値（日）−対照腫瘍が標的サイズの半分に達するまでの時間中央値（日）
およびＬｏｇ細胞死滅＝（Ｔ−Ｃ）÷（３．３２×ＴＶＤＴ）
データの統計学的評価を、ゲーハンの一般化ウィルコクスン検定を用いて実施した。

ダニング前立腺腫瘍：
ダニングＲ３３２７Ｈ前立腺腫瘍は、自然発生し、前立腺の十分に分化したアンドロゲン反応性腺癌である（Smolev JK, Heston WD, Scott WWおよびCoffey D, Cancer Treat Rep. 61, 273-287 (1977)）。Ｒ３３２７Ｈ亜系統の増殖は、無処置の雄ラットにおいてその高度アンドロゲン依存性および再現可能増殖について選択されている。したがって、このモデルおよびこの腫瘍の他の亜系統は、フルタミドおよびバシルタミド（bacilutamide）／カソデックスなどの抗アンドロゲン薬のインビボ抗腫瘍活性を評価するために広く用いられている（Maucher A.、およびvon Angerer, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 119, 669-674 (1993)、Furr B.J.A. Euro. URL. 18 (suppl. 3), 2-9 (1990)、Shain S.A.およびHuot RI. J. Steriod Biochem. 31, 711-718 (1988)）。

試験開始時に、ダニング腫瘍片（約４×４ｍｍ）を、成熟雄コペンハーゲンラット（６〜７週齡、Ｈａｒｌａｎ−Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、インディアナポリス、ＭＤ）の側腹部に皮下移植する。移植後約６週間の時点で、測定可能なサイズ（約８０〜１２０ｍｍ²）の腫瘍を有する動物を、処置群に無作為割り付けし（８〜１０匹／群）、処置を開始する。一群のラットを性腺摘除して、腫瘍増殖の陰性対照とする。動物を、本発明の化合物、バシルタミドのような標準的抗アンドロゲン薬、または媒体（対照）で、平均１０から１４週間毎日処置する。試験化合物を１％カルボキシメチルセルロース中、１０％ポリエチレングリコールおよび０．０５％トゥイーン８０（ＰＥＧ／ＣＭＣ、シグマ、セントルイス、ＭＯ）の媒体（体重１ｋｇあたり２．５ｍｌ）中に溶解する。典型的治療実験は各標準または試験化合物について三段階の漸増用量（３００〜３ｍｇ／ｋｇの範囲）の三群を含む。

媒体（対照）群の腫瘍は１５００から２５００ｍｍ³のサイズに達するが、性腺摘除した動物群は典型的に１４週間の観察期間を通して腫瘍の静止を示す。２０ｍｇ／ｋｇのビカルタミドまたはフルタミドで経口処置した動物は、１４週間の処置後に対照に比べて腫瘍体積の４０％低下を示すことが期待される。腫瘍サイズをノギス（Ｆｒｏｂｏｚ、スイス）で毎週、長さと幅の垂直測定を行って測定する。腫瘍体積は次の式を用いてｍｍ³で測定する：
長さ×幅×高さ＝体積
処置群と対照との間の統計学的差を、多変量ＡＮＯＶＡ、続いてノンパラメトリックな片側スチューデンツｔ検定を用いて評価する。

成熟ラット前立腺重量アッセイ：
本発明の化合物の活性を、前述の肛門挙筋および前立腺湿重量アッセイの変法である成熟雄ラットモデルで調べた。前述のインビボアッセイは、L. G. Hershberger et al., 83 Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 175 (1953); B. L. Beylerら、「Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals（実験動物におけるタンパク同化および異化物質の評価法）」、23 J. Amer. Med. Women’s Ass., 708 (1968); H. Fukuda et al.,「Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay（タンパク同化ステロイドアッセイとしての肛門挙筋の研究）」、14 Nago Dai. Yak. Ken. Nem. 84 (1966)（これらの開示は本明細書に引用される）に記載のように、得られた化合物の筋肉におけるタンパク同化効果および性器における維持効果を調べるための認められたアッセイである。このアッセイの基礎は、動物およびヒトにおける筋組織および生殖副器官の維持および成長に対するアンドロゲン薬の明確な作用にある。

前立腺および精嚢のような雄の生殖副器官は、生殖機能において重要な役割を果たしている。これらの腺は刺激によって成長し、下垂体黄体化ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の制御下、精巣のライディッヒ細胞によって産生される主要血清アンドロゲン（＞９５％）である血清テストステロン（Ｔ）の持続的存在によって、サイズおよび分泌機能が維持される。テストステロンは、前立腺において５α−レダクターゼにより、より活性型のジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換される。副腎性アンドロゲンも、ラット前立腺における全ＤＨＴの約２０％を寄与し、これに比べて６５歳の男性では４０％である［F. Labrie et al., 16 Clin. Invest. Med., 475-492 (1993)］。しかし、動物およびヒトの両方において、性腺摘除は副腎摘出を同時に行わずに前立腺および精嚢のほぼ完全な退縮をもたらすので、これは主要な経路ではない。したがって、正常な状態では、副腎は前立腺組織の著しい増殖を支持するものではない（M. C. LukeおよびD. S. Coffey、「The Physiology of Reproduction（生殖の生理学）」E. KnobilおよびJ. D. Neill編、1, 1435-1487 (1994)）。雄の性器および肛門挙筋はアンドロゲン活性の調節に対して最も反応性のある組織であるため、このモデルは成熟ラットにおけるアンドロゲン受容体経路を調節する化合物の活性を調べるのに用いられる。

前立腺、精嚢および筋肉などの組織に対するその分裂促進作用に加えて、テストステロンはそれ自体の生合成の負の調節因子としても役立つ。前立腺のライディッヒ細胞におけるテストステロン産生は、下垂体から放出される循環ＬＨのレベルによって制御される。ＬＨレベルはそれ自体、視床下部領域で産生されるＬＨＲＨのレベルによって制御される。血中のテストステロンレベルはＬＨＲＨの分泌を阻害し、その後ＬＨのレベルと、最終的には循環テストステロンレベルを低下させるのに作用する。ＬＨは本発明の化合物（「試験化合物」）によって影響を受けるため、ＬＨの血中レベルを測定することにより、この内分泌サイクルの視床下部中枢におけるこの化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性のレベルを評価することができる。

Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｅｌｙラット（４０〜４２日齢、１８０〜２２０ｇ）の対応のある組に、試験化合物を８０％ＰＥＧ４００および２０％トゥイーン２０（ＰＥＧＴＷ）の溶液／懸濁液で１４日間胃管栄養法により、経口（ｐ．ｏ．）投与した。無処置および性腺摘除の二つの対照群には、ＰＥＧＴＷ媒体のみを経口投与した。動物に体重１００ｇあたり０．５ｍｌの媒体（ｖ／ｗ）を投与した。実験群は下記のとおりであった：
１．無処置媒体（ｐ．ｏ．、ＰＥＧＴＷ、一日一回）
２．対照媒体（ｐ．ｏ．、ＰＥＧＴＷ、一日一回）
３．ビカルタミド（基準化合物として認められた抗アンドロゲン薬のカソデックス）または本発明の化合物、ＰＥＧＴＷ中でｐ．ｏ．、一日一回（一連の用量）
１４日間の処置終了時に、動物を屠殺し、前立腺腹葉、精嚢および肛門挙筋を外科的に摘出し、秤量した。異なる実験からのデータを比較するために、臓器の重量をまず体重１００ｇあたりのｍｇとして標準化し、無処置群のそれぞれの臓器の値のパーセンテージで表した。

ラット黄体化ホルモン（ｒＬＨ）を、Ｂｉｏｔｒａｋ［¹²⁵Ｉ］キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｋ）を用いて製造者の指示に従い、定量する。このアッセイは、［¹²⁵Ｉ］ｒＬＨのＡｍｅｒｌｅｘ−Ｍビーズ／抗体懸濁液への結合の、血清中に存在するＬＨによる競合に基づいている。血清と共にインキュベートして、洗浄した後に残存する放射能を、標準曲線に外挿し、ｎｇ／ｍｌでの値を得る。

性器および肛門挙筋重量の増減は、血清アンドロゲン濃度に応じて、細胞数（ＤＮＡ含有量）および細胞質量（タンパク質含有量）の変化を反映する［Y. Okuda et al., J. Urol., 145, 188-191 (1991)を参照、その開示は参照として本明細書に引用される］。したがって、臓器湿重量の測定は、アンドロゲンおよびアンドロゲンアンタゴニストの生物活性を示すのに十分である。成熟ラットアッセイにおいて、活性アゴニスト薬剤は一つまたは複数のアンドロゲン反応性臓器（肛門挙筋、前立腺、精嚢）の重量に影響をおよぼさないか、または増加させ、ＬＨ分泌に対しては影響をおよぼさないか、または抑制効果を示すことになる。アンタゴニスト活性を有する化合物は、一つまたは複数のアンドロゲン反応性臓器（肛門挙筋、前立腺、精嚢）の重量を減少させ、ＬＨ分泌に対しては影響をおよぼさないか、または抑制効果が低下することになる。

ＣＷＲ２２ヒト前立腺異種移植片（Zenograft）アッセイ：
インビボ抗腫瘍試験：ＣＷＲ２２ヒト前立腺腫瘍をＢａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕヌードマウス中で維持した。腫瘍を、ドナーマウスから得た腫瘍フラグメントを用いて、成獣雄ヌードマウス（４〜６週齡）の皮下移植片として増殖させた。腫瘍の継代は５〜６週間毎に行った。

抗腫瘍の有効性試験のために、意味のある反応を検出するために要する動物の必要数を実験開始時に集め、各動物に１３ゲージのトロカールを用いて腫瘍フラグメント（〜５０ｍｇ）を皮下に移植した。腫瘍を約１００〜２００ｍｇまで増殖させ（この範囲外の腫瘍は除外した）、動物を様々な処置および対照群に均等に分配した。各動物の処置は個々の体重に基づいて行った。処置動物を処置関連の毒性／死亡率について毎日チェックした。各群の動物を処置開始前に秤量し（Ｗｔ１）、次いで最後の処置投与後に再度秤量した（Ｗｔ２）。体重の差（Ｗｔ２−Ｗｔ１）は処置関連の毒性の尺度を提供する。

腫瘍があらかじめ規定した０．５グラムの「標的」サイズに達するまで週に二回、腫瘍をカリパーで測定することにより、腫瘍の反応を調べた。腫瘍重量（ｍｇ）を次の式から推定した：
腫瘍重量＝（長さ×幅２）÷２
腫瘍の反応の終点を、対照群（Ｃ）に対する処置腫瘍（Ｔ）の腫瘍重量中央値の比と定義される、腫瘍増殖阻害（％Ｔ／Ｃ）で表した。
腫瘍細胞死滅を見積もるために、まず腫瘍体積倍加時間を下記の式により計算した：
ＴＶＤＴ＝対照腫瘍が標的サイズに達するまでの時間中央値（日）−対照腫瘍が標的サイズの半分に達するまでの時間中央値（日）
およびＬｏｇ細胞死滅＝（Ｔ−Ｃ）÷（３．３２×ＴＶＤＴ）
データの統計学的評価を、ゲーハンの一般化ウィルコクスン検定を用いて実施した。

以下の実施例は本発明の具体例を表すが、特許請求の範囲を制限する意図ではない。ある実施例の範囲で、式Ｉの１つの化合物が調製され、それによりさらに１つまたはそれ以上の別の式Ｉの化合物またはその塩を調製するのに用いられる。本明細書に記載するような１つの式Ｉの化合物またはその塩を調製するのに用いる方法は、本発明の他の化合物を調製するのに用いられ得る。

（略号）
以下の略号は本明細書で用いる。
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン
４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ｅｅ＝エナンチオマー過剰率
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＬＤＡ＝リチウム ジイソプロピルアミド
ヒュニッヒ塩基＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｍｅ＝メチル
ＲＴ＝保持時間
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ｐＴＳＡ＝パラ−トルエンスルホン酸
△＝加熱
ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル
ＰｈＣＨ₃＝トルエン
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ＴｓＣｌ＝トシルクロリド
ＴＢＳＯＴｆ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン
ＭｅＩ＝ヨウ化メチル
（ＢＯＣ）₂Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ｒｔ＝室温
ＬＣ＝液体クロマトグラフィ
Ｔｓ＝トシル
Ｐｈ＝フェニル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｒａ−Ｎｉ＝ラネーニッケル
ＭＳ＝モレキュラ・シーブス
ＭＳ（ＥＳ）＝エレクトロスプレーマススペクトル
ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ｓａｔ＝飽和
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｅｔ₂Ｏ＝ジエチルエーテル
Ａｃ＝アセチル
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ｈ＝時間
Ｅｔ＝エチル
ＷＳＤＣＣ＝水溶性ジカルボニルジイミド，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＤＢＡＤ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ウィルキンソン触媒＝ＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃
ＡＤＤＰ＝１，１−［アゾジカルボニル］ジピペリジン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＨＲＭＳ＝高分解能マススペクトル
ＴＢＭＥ＝ＭＴＢＥ＝メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（すなわち、２−メトキシ−２−メチル−プロパン）
ＴｉＣｌ₂Ｃｐ₂＝ビス（シクロペンタジエニル）チタニウムジクロリド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリル アジド
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホリル アミド
Ｖ％＝容積パーセント
ＢＨ₃・ＤＭＳ＝ボラン・ジメチル硫酸塩
ｖｖｍ＝気体容積／液体容積／分(volume gas per volume liquid per minute)

実施例１
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノチオピラノ［３，４−ｃ］ピロール−１，３，８（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン（１Ｃ）

Ａ．４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２Ｈ−チオピラン（１Ａ）

２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（１.５０ ｇ， １３.１ ｍｍｏｌ，Richards et al. J. Org. Chem. 46, 4836-4842 (1981)に開示のように合成）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１３０ ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（５.４７ ｍＬ， ３９.４ ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３.６２ ｍＬ， １５.８ ｍｍｏｌ）を次いで加えた。１０分後、揮発物を２５℃で減圧留去した。生じた黄色の油状物をＳｉＯ₂のショートカラム（３％ＴＥＡのヘキサン溶液で溶離）に通し、橙色の油状物として化合物１Ａを得た（１.８２ ｇ、７.９７ ｍｍｏｌ、６１％）。

Ｂ．１−［４−ブロモ−３−メチルフェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１Ｂ）

４−ブロモ−３−メチルアニリン（１.５５ ｇ， ８.３３ ｍｍｏｌ）および無水マレイン酸（０.８９８ ｇ， ９.１６ ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ ｍＬ）に溶かし、１２時間１１５℃に加熱した。反応液を次いで２５℃に冷却し、酢酸を減圧留去した。生じた残渣を５％Ｋ₂ＣＯ₃（１００ ｍＬ）に懸濁させ、２５分間攪拌し、濾過し、水ですすいだ。該物質を次いで真空乾燥し、淡褐色の固形物として化合物１Ｂを得た（１.６５ ｇ、６.２０ ｍｍｏｌ、７４％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.９６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｃ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノチオピラノ［３，４−ｃ］ピロール−１，３，８（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン（１Ｃ）
化合物１Ａ（０.３１３ ｇ， １.４１ ｍｍｏｌ）および化合物１Ｂ（０.２５０ ｇ， ０.９４０ ｍｍｏｌ）をトルエンに溶かし、５時間加熱還流した。トルエンを次いで反応フラスコ中にアルゴン気流を流して留去した。残渣を次いでＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ（２０％ヘキサン／クロロホルムで溶離）で精製した。これにより黄色の固形物としてエノールエーテル中間体を得た（０.１６８ ｇ）。該エノールエーテル中間体をジクロロエタン（２.０ ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０.２５ ｍＬ）を加えた。０.５時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ₃水でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×３０ ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、白色の固形物として化合物１Ｃを得た（０.０７９ ｇ、０.２１ ｍｍｏｌ、２２％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.０１０分 （保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 396.9 [M+ NH₄]⁺

実施例２
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）テトラヒドロ−４，７−エタノチオピラノ［３，４−ｃ］ピロール−１，３，８（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン ５，５−ジオキシド（２）

化合物１Ｃ（０.０４０ ｇ， ０.１１ ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（４.０ ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（純度６０％， ０.０６１ ｇ， ０.２１ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を次いで２５℃に加温した。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和亜硫酸ナトリウム（２０ ｍＬ）の１：１混合物を激しく攪拌しながら加えた。１５分後、該混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×３０ ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、白色の固形物として化合物２を得た（０.０３１ ｇ、０.０７５ ｍｍｏｌ、７１％）。精製は要さなかった。
ＨＰＬＣ：７８％，２.２９０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 429.8 [M+ NH₄]⁺

実施例３
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（３−クロロフェニル）ヘキサヒドロ−４−メチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３）

３−クロロアニリン（０.１００ ｇ， ０.７８７ ｍｍｏｌ）および３，６−エンドオキソ−３−メチルヘキサヒドロ無水フタル酸（０.１７２ ｇ， ０.９４５ ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２.０ ｍＬ）に溶かし、１１時間１１０℃に加熱した。反応液を次いで２５℃に冷却し、冷飽和Ｋ₂ＣＯ₃水に注ぎ、激しく１０分間攪拌した。該溶液を次いで濾過し、水ですすいだ。生じた抽出物を真空乾燥し、白色の固形物として化合物３を得た（０.１１８ ｇ、０.４０４ ｍｍｏｌ、５１％）。さらに精製を要しなかった。
ＨＰＬＣ：９９％，２.５１０分 （保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 292.32 [M+H]⁺

実施例４
（３ａα，４α，７α，７ａα）−および（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［（アセチルオキシ）メチル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（それぞれ、４ｉおよび４ｉｉ）

２−アセトキシメチルフラン（０.５９９ ｍＬ， ４.７８ ｍｍｏｌ）および１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０.５００ ｇ， ２.３９ ｍｍｏｌ，実施例１Ｂに記載のように調製）を、２５℃で塩化メチレン（３.０ ｍＬ）に溶かした。２２時間後、揮発物を減圧留去し、生じた残渣をＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ（０〜１５％アセトン／塩化メチレンで溶離）で精製し、化合物４ｉおよび化合物４ｉｉの２：１混合物として黄色の油状物を得（０.４３８ ｇ、１.１５ ｍｍｏｌ、４８％）、これらは分離しなかった。
ＨＰＬＣ：１００％，３.０９３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 398.9 [M+ NH₄]⁺

実施例５
（３ａα，４α，７α，７ａα）−および（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［（アセチルオキシ）メチル］−ヘキサヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（それぞれ、５ｉおよび５ｉｉ）

化合物４ｉおよび４ｉｉの２：１混合物（０.３６１ ｇ， ０.９４８ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ， ０.２ ｇ）を加えた。水素をバルーンで導入し、反応液を２５℃で４時間攪拌し、続いてセライト濾過し、酢酸エチルですすいだ。減圧濃縮して、化合物５ｉおよび化合５ｉｉの２：１混合物（これらは分離せず）である黄色の油状物を得た（０.３４８ ｇ、０.９０８ ｍｍｏｌ、９６％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.９００分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 401.0 [M+ NH₄]⁺

実施例６
（３ａα，４α，７α，７ａα）−および（３ａα，４β，７β，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（それぞれ、６ｉおよび６ｉｉ）

１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０.５００ ｇ， ２.３９ ｍｍｏｌ，実施例１Ｂに記載のように調製）および３−フランメタノール（０.４１２ ｍＬ， ４.７８ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３.０ ｍＬ）に溶かし、２５℃で２０時間攪拌した。揮発物を次いで減圧留去し、生じた物質をＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ（クロロホルム／アセトンで溶離）で精製し、いずれも白色の固形物として化合物６ｉ（０.３７９ ｇ、１.１２ ｍｍｏｌ， ４７％）および化合物６ｉｉ（０.２２０ ｇ）を得た。
化合物６ｉ：
ＨＰＬＣ：１００％，２.１９７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 338.0 [M-H]^-
化合物６ｉｉ：
ＨＰＬＣ：１００％，２.４７７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 338.0 [M-H]^-

実施例７
（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７）

２−メチル−３−フランメタノール（０.５３７ ｇ， ４.７８ ｍｍｏｌ）および１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０.５００ ｇ， ２.３９ ｍｍｏｌ，実施例１Ｂに記載のように調製）をジクロロエタン（２.０ ｍＬ）に溶かし、２５℃で２０時間攪拌した。反応液を次いで減圧濃縮し、ＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／塩化メチレンで溶離）で精製し、白色の固形物として化合物７を得た（０.３１７ ｇ、０.８９７ ｍｍｏｌ、３７.５％）。クロマトグラフィ後、他の可能な異性体は単離されなかった。
ＨＰＬＣ：１００％，２.１９７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 351.9 [M-H]^-

実施例８
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（８）

３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（０.０１７ ｇ， ０.０７５ ｍｍｏｌ）を酢酸（０.３００ ｍＬ）に溶かし、セプタムキャップのついた１.５ ｍＬ円錐形バイアルに移した。さらに９５個のアミンのストック溶液を上述のように調製した。各上記のバイアルに、エキソ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸無水物の酢酸のストック溶液（０.４０ ｍＬ，０.１２ ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを次いで封をし、１１時間１１０℃に加熱した。２５℃に冷却し、キャップをバイアルから外し、酢酸を減圧留去した。各バイアルにアセトン／塩化メチレン（２：１、 １ ｍＬ）を加え、バイアルを１時間４０℃に加熱した。すべての生成物が溶解したら、あらかじめ水（０.２ ｍＬ）で湿らせた目の粗いフリットの付いたロートに、それらをロボットで移した。揮発性の有機物が除かれるまで、各チューブに窒素を流した。１０％Ｋ₂ＣＯ₃水（１.５ ｍＬ）を次いで各チューブに加え、続いて２５℃で１５分間激しく振とうした。該チューブを次いで排水し、再シールし、水（１.０ ｍＬ）を各チューブに加え、続いて振とうした。該チューブを再度排水し、水で２回洗浄した。各チューブの生じた残渣を次いで４８時間真空乾燥した。乾燥後、２０％ＴＦＡの塩化メチレン溶液（１.０ ｍＬ）を各チューブに加え、該ラックを３０分間振とうした。該チューブを次いであらかじめ風袋を計ったあつらえたミクロチューブが付いた９６ウェルのプレートに排水した。各チューブの生成物の純度（分析用ＬＣ）および同定（ＬＣ−ＭＳ）をアッセイした。チューブを次いで減圧濃縮し、収率用に重さを量った。３，５−ビストリフルオロメチルアニリンおよびエキソ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸無水物の反応液を含んだチューブで、白色の固形物として化合物８を得た（０.０２２ ｇ、０.０５８ ｍｍｏｌ、７７％）。
ＨＰＬＣ：９４％，４.０３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 434.2 [M+Na+MeOH]⁺
残る９５個の付加の反応のうち、最終化合物の全８０個で＞７０％の純度および５ｍｇの収量が得られた。さらに精製が必要ないくつかのサンプルは、ショートＳｉＯ₂カラム（塩化メチレン／アセトンで溶離）で精製した。以下の表２を参照のこと。

実施例９
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモフェニル）オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エテノ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸フェニルエステル（９）

１−［４−ブロモフェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０.２５０ ｇ， ０.９９２ ｍｍｏｌ，実施例１Ｂに記載のように調製）および１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチルエステル（０.２９９ ｇ， １.４９ ｍｍｏｌ，Richard et al. J. Org. Chem. 46, 4836-4842 (1981)に開示のように合成）をトルエンに溶かし、１時間８５℃に加熱した。２５℃に冷却して、トルエンを減圧留去した。生じた残渣を最小限の量のクロロホルムに溶かし、ヘキサンを加えて生成物を沈殿させた。２５℃で１時間後、生成物を濾過し、冷２０％ヘキサン／クロロホルムですすぎ、白色の固形物として化合物９を得た（０.２４３ ｇ、０.５３６ ｍｍｏｌ、５４％）（単一の異性体）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.３９３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 454.98 [M+H]⁺

実施例１０
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−ブロモフェニル）オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エテノ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸フェニルメチルエステル（１０）

１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（３.７８ ｇ， １５.７ ｍｍｏｌ，実施例１Ｂに記載のように調製）および１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチルエステル（４.００ ｇ， １８.８ ｍｍｏｌ，Richard et al. J. Org. Chem. 46, 4836-4842 (1981) の開示のように合成）をトルエンに溶かし、３時間８０℃に加熱した。２５℃に冷却して、トルエンを減圧留去し、生じた残渣をＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ（メタノール／塩化メチレンで溶離）で精製し、黄色の油状物として化合物１０を得た（３.２０ ｇ、７.０１ ｍｍｏｌ、４５％）。
ＨＰＬＣ：９５％，３.５１０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 457.2 [M+H]⁺

実施例１１
（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３（２Ｈ）−ジオン トリフルオロ酢酸（１１）

化合物１０（３.２０ ｇ， ７.０１ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ ｍＬ）に溶かし、１０％ Ｐｄ／Ｃデグサ触媒（２.００ ｇ， 触媒量）を加えた。次いで水素をバルーンで導入した。１時間後、反応液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。揮発物を減圧留去し、生じた粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩として化合物１１を得た（２.５０ ｇ、５.７０ ｍｍｏｌ、８１％）（白色の固形物）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.８４３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 325.12 [M+H]⁺

実施例１２
（３ａα，４α，７α，７ａα）−５−アセチルヘキサヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（１２）

化合物１１（０.１０ ｇ， ０.２３ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５.０ ｍＬ）に懸濁させ、ＴＥＡ（０.０９７ ｍＬ， ０.４６ ｍｍｏｌ）を加えて均一な溶液にした。塩化アセチル（０.０３３ ｍＬ， ０.４６ ｍｍｏｌ）を次いで加えた。２時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ₃水でクエンチし、塩化メチレン（３×１５ ｍＬ）で抽出した。粗物質をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム／アセトンで溶離）で精製し、無色の油状物として化合物１２を得た（０.０６７ ｇ、０.１８ ｍｍｏｌ、７９％）。
ＨＰＬＣ：９９％，２.６６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 367.0 [M+H]⁺

実施例１３
（３ａα，４α，７α，７ａα）−５−ベンゾイルヘキサヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（１３）

化合物１１（０.１０ ｇ， ０.２３ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５.０ ｍＬ）に懸濁させ、ＴＥＡ（０.０９７ ｍＬ， ０.４６ ｍｍｏｌ）を加えて均一な溶液にした。塩化ベンゾイル（０.０５３ ｍＬ， ０.４６ ｍｍｏｌ）を次いで加えた。２時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ₃水でクエンチし、塩化メチレン（３×１５ ｍＬ）で抽出した。粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し、白色の泡状物として化合物１３を得た（０.０２０ ｇ、０.０４７ ｍｍｏｌ、２０％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.１８３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 429.1 [M+H]⁺

実施例１４
（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（１４）

化合物１１（０.１０ ｇ， ０.２３ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５.０ ｍＬ）に懸濁させ、ＴＥＡ（０.０９７ ｍＬ， ０.４６ ｍｍｏｌ）を加えて均一な溶液にした。ジメチル硫酸（０.０４３ ｍＬ， ０.４６ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で攪拌した。１４時間後、反応液を減圧濃縮し、粗物質をプレパラティブＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／塩化メチレンで溶離）で精製し、白色の固形物として化合物１４を得た（０.０３０ ｇ、０.０８８ ｍｍｏｌ、３９％）。
ＨＰＬＣ：１００％，１.７９７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 339.21 [M+H]⁺

実施例１５
（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−５−（フェニルメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３（２Ｈ）−ジオン トリフルオロ酢酸（１５）

化合物１１（０.１０ ｇ， ０.２３ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５.０ ｍＬ）に溶かし、Ｋ₂ＣＯ₃（０.０６３ ｇ， ０.４６ ｍｍｏｌ）を加えた。ベンジルブロミド（０.０４１ ｍＬ， ０.３５ ｍｍｏｌ）を次いで加えた。反応液を２５℃で１時間攪拌し、濾過し、減圧濃縮した。粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し、白色の固形物として化合物１５を得た（０.０５５ ｇ、０.１０ ｍｍｏｌ、４３％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.３１分 （保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 415.36 [M+H]⁺

実施例１６
（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−５−プロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エタノ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３（２Ｈ）−ジオン トリフルオロ酢酸（１６）

化合物１１（０.１０ ｇ， ０.２３ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５.０ ｍＬ）に溶かし、Ｋ₂ＣＯ₃（０.０７９ ｇ， ０.５７ ｍｍｏｌ）、続いて１−ブロモプロパン（０.０３１ ｍＬ， ０.３４ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で６時間攪拌し、次いで濾過し、減圧濃縮した。粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し、白色の固形物として化合物１６を得た（０.０７０ ｇ、０.１５ ｍｍｏｌ、６３％）。
ＨＰＬＣ：１００％，１.９０７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 340.22 [M+H]⁺

実施例１７
（３ａα，４α，４ａβ，５ａβ，６α，６ａα）−２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］デカヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−（イミノメタノ）シクロプロプ［ｆ］イソインドール−７−カルボン酸フェニルメチルエステル（１７）

１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（２.５ ｇ， １７ ｍｍｏｌ）を、０℃で４０％ ＫＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１５ ｍＬ）およびＥｔ₂Ｏ（２５ ｍＬ）の溶液に何回かに分けて加えた。添加が完了して、エーテル層が黄色に変わった。０℃で３０分後、エーテル層を、０℃で（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エテノ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸フェニルメチルエステル（０.５００ ｇ， １.０９ ｍｍｏｌ，実施例１０に記載のように調製）およびＰｄ（ＯＡｃ）₂（０.０１０ ｇ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に注いだ。反応液を次いでゆっくりと２５℃に加温し、２４時間攪拌し、次いでセライトで濾過し、ＴＨＦですすいだ。粗物質を次いでＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、白色の固形物で単一の異性体として化合物１７を得た（０.３４ ｇ、０.６９ ｍｍｏｌ、６３％）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.６１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 496.25 [M+H]⁺

実施例１８
（３ａα，４α，４ａβ，５ａβ，６α，６ａα）−４−［デカヒドロ−１，３−ジオキソ−４，６−（イミノメタノ）シクロプロプ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１８）

化合物１７（０.２００ ｇ， ０.４０４ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ ｍＬ）に溶かし、５％ Ｐｄ／Ｃ（０.２００ ｇ）を加えた。水素を次いでバルーンで導入した。３時間後、反応液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、揮発物を減圧留去し、白色の固形物として化合物１８を得た（０.１３０ ｇ、０.３６０ ｍｍｏｌ、８９％）。
ＨＰＬＣ：１００％，１.８０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 362.09 [M+H]⁺

実施例１９
（３ａα，４α，４ａβ，５ａβ，６α，６ａα）−４−［デカヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，６−（イミノメタノ）シクロプロプ［ｆ］イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１９）

化合物１８（０.１００ ｇ， ０.２７７ ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＣＮ（２.０ ｍＬ）に溶かした。ＴＥＡ（０.１９ ｍＬ， １.４ ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０.０５２ ｍＬ， ０.８３ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応液を２５℃で１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、粗物質をＣＨ₂Ｃｌ₂／水で分液し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３１５ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、淡黄色の固形物として化合物１９を得た（０.０３０ ｇ、０.０８０ ｍｍｏｌ、２９％）。
ＨＰＬＣ：１００％，１.７２０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 376.11 [M+H]⁺

実施例２０
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２０Ｂ）

Ａ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４，７−エポキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（２０Ａ）

蒸留した直後のジメチルフラン（１.６０ ｍＬ， １５.３ ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２.０ ｍＬ）に溶かし、無水マレイン酸（１.００ ｇ， １０.２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間２５℃で攪拌し、次いで減圧濃縮して、黄色の固形物を得た。この固形物を酢酸エチル（３０ ｍＬ）に溶かし、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.２００ ｇ， 触媒量）を加えた。水素を次いでバルーンで導入し、反応液を２４時間攪拌した。該反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、続いて減圧濃縮し、白色の固形物として化合物２０Ａを得た（１.６９ ｇ、８.６１ ｍｍｏｌ、８４％）。二次元ＮＯＥ実験で、化合物２０Ａの構造のアサインを確認した。

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２０Ｂ）
化合物２０Ａ（６０３ ｍｇ， ３.２１ ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオリド（６４０ ｍｇ， ３.４４ ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１０ ｍｇ， 触媒量）のトルエン（５ ｍＬ）溶液を、２日間封をしたチューブ中加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる精製（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で、白色の固形物として化合物２０Ｂを得た（４００ ｍｇ、１.１０ ｍｍｏｌ、３４％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.０４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 382.2 [M+NH₄]⁺

実施例２１
（３ａα，４β，７β，７ａα）−Ｎ−［４−［［２−［２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エチル］チオ］フェニル］アセトアミド（２１Ｅ）

Ａ．５−メチル−２−フランエタノール（２１Ａ）

ｎ−ＢｕＬｉ溶液（８３.０ ｍＬ， １３３ ｍｍｏｌ， １.６Ｍヘキサン溶液）を、０℃で不活性ガスの雰囲気下２−メチルフラン（１０.０ ｍＬ， １１１ ｍｍｏｌ）の攪拌したＴＨＦ溶液（８５ ｍＬ）に加えた。反応混合物を４時間室温で攪拌し、次いで０℃に冷却した。エチレンオキシド（８.３０ ｍＬ， １６６ ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該反応混合物を終夜室温に加温した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水でクエンチ後、生じた層を分けて、水層をＥｔ₂Ｏ（２×２５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。常圧下蒸留（１７０〜１８５℃）し、淡黄色の油状物として化合物２１Ａを得た（１０.１ ｇ、８０.３ ｍｍｏｌ、７２％）。

Ｂ．２−（２−ブロモエチル）−５−メチルフラン（２１Ｂ）

Ｐｈ₃Ｂｒ₂（３.６８ ｇ， ８.７２ ｍｍｏｌ）を、化合物２１Ａ（１.００ ｇ， ７.９３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ ｍＬ）溶液に加え、該反応混合物を室温で１時間攪拌した。該反応混合物をＨ₂Ｏに加え、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ₂Ｏ（２×）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる精製（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で、化合物２１Ｂを得た（０.５０７ ｇ、２.６８ ｍｍｏｌ、３４％）。

Ｃ．Ｎ−［４−［［２−（５−メチル−２−フラニル）エチル］チオ］フェニル］アセトアミド（２１Ｃ）

４−アセタミドチオフェノール（４４２ ｍｇ， ２.６４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ ｍＬ）溶液に、０℃で不活性ガスの雰囲気下ｎ−ＢｕＬｉ（２.００ ｍＬ， ３.１７ ｍｍｏｌ， １.６Ｍヘキサン溶液）のＴＨＦ（１ ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで化合物２１Ｂ（５００ ｍｇ， ２.６４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液を加えた。出発物質がなくなった後（ＴＬＣで確認）、反応液をＨ₂Ｏでクエンチし、該混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる精製（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で、化合物２１Ｃを得た（０.６４４ ｇ、２.３４ ｍｍｏｌ、８８％）。
MS (ESI): m/z 276.09 [M+H]⁺

Ｄ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−Ｎ−［４−［［２−［２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エチル］チオ］フェニル］アセトアミド（２１Ｄ）

化合物２１Ｃ（１９５ ｍｇ， ０.７０８ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（３７７ ｍｇ， １.４１６ ｍｍｏｌ， 実施例１Ｂで記載のように調製）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１.５ ｍＬ）溶液を、室温で２日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、ＮＭＲ分析で確認した化合物２１Ｄを得た。化合物２１Ｄは精製せずに次工程に直接用いた。

Ｅ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−Ｎ−［４−［［２−［２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エチル］チオ］フェニル］アセトアミド（２１Ｅ）
粗化合物２１Ｄ（０.７０８ ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下終夜攪拌した。逆相ＨＰＬＣ［３４.４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ２０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む０〜１００％メタノール水で３０分かけて溶離、１０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）］、続くシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、黄色の粉末として化合物２１Ｅを得た（２９ ｍｇ、０.０５３ ｍｍｏｌ、７.５％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.４４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 544.01 [M+H]⁺

実施例２２
（３ａα，４β，７β，７ａα）−Ｎ−［４−［［２−［２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エチル］スルフィニル］フェニル］アセトアミド（２２）

ｍＣＰＢＡ（１２ ｍｇ， ０.０５０ ｍｍｏｌ）を、出発物質がなくなるまで、粗化合物２１Ｅ（６５ ｍｇ， ０.１２ ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（６ ｍＬ）溶液に何回かに分けて加えた。逆相ＨＰＬＣ［３０.５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ３０×２５０ｍｍ、 ０.１％ＴＦＡを含む０〜１００％メタノール水で３０分かけて溶離、２５ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）］による精製で、黄褐色の固形物として化合物２２（〜１：１ジアステレオマー混合物）を得た（２７.５ ｍｇ、０.０４９１ ｍｍｏｌ、４１％）。
ＨＰＬＣ：９６％，２.８８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 559.97 [M+H]⁺

実施例２３
（３ａα，４β，７β，７ａα）−Ｎ−［４−［［２−［２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エチル］スルホニル］フェニル］アセトアミド（２３）

ｍＣＰＢＡ（２６ ｍｇ， ０.１１ ｍｍｏｌ）を化合物２１Ｅ（１９ ｍｇ， ０.０３５ ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（６ ｍＬ）溶液に加え、出発物質および中間体スルホキシド（化合物２２）がＴＬＣでなくなるのを確認するまで、反応液を室温で攪拌した。逆相プレパラティブＨＰＬＣ［５３.３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ３０×２５０ｍｍ、 ０.１％ＴＦＡを含む０〜７０％メタノール水で４５分かけて溶離、２５ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）］による精製で、白色の固形物として化合物２３を得た（８.０ ｍｇ、０.０１４ ｍｍｏｌ、４０％）。
ＨＰＬＣ：９９％，２.９４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 575.95 [M+H]⁺

実施例２４
（３ａα，４β，７β，７ａα）−および（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−［２−［２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エチル］ベンゼンスルホンアミド（それぞれ２４Ｃｉおよび２４Ｃｉｉ）

Ａ．５−メチル−２−フランエタノール ４−メチルベンゼンスルホネート（２４Ａ）

４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（９０７ ｍｇ， ４.７６ ｍｍｏｌ）を、化合物２１Ａ（５００ ｍｇ， ３.９６ ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（６ ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で４時間攪拌し、次いで氷でクエンチした。該反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、黄色の油状物として化合物２４Ａを得た（９００ ｍｇ、８１％）。

Ｂ．Ｎ−［２−（５−メチル−２−フラニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（２４Ｂ）

ベンゼンスルホンアミド（１５７ ｍｇ， １.００ ｍｍｏｌ）を１０％水酸化ナトリウム水溶液（０.４０ ｍＬ， １.０ ｍｍｏｌ）に加えた。化合物２４Ａ（２８０ ｍｇ， １.００ ｍｍｏｌ）のアセトン（１ ｍＬ）溶液を次いで加えた。該反応混合物を８時間９０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。氷を加え、該混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、黄色の油状物として化合物２４Ｂを得た（６０ ｍｇ、０.２３ ｍｍｏｌ、２３％）。

Ｃ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−および（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−［２−［２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エチル］ベンゼンスルホンアミド（それぞれ２４Ｃｉおよび２４Ｃｉｉ）
４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１２９ ｍｇ， ０.４８５ ｍｍｏｌ，実施例１Ｂに記載のように調製）を、化合物２４Ｂ（６０ ｍｇ， ０.２３ ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ ｍＬ）溶液に加えた。該反応混合物を室温で２日間攪拌し、減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、不飽和ディールス−アルダー反応生成物を得た（２０ ｍｇ、０.０３８ ｍｍｏｌ、１６％）。不飽和生成物（２０ ｍｇ）はすぐにエタノール（２ ｍＬ）に溶かし、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ ｍｇ， 触媒量）を加えた。該溶液を室温で終夜水素雰囲気下攪拌した。該混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。逆相プレパラティブＨＰＬＣによる精製で、化合物２４Ｃｉ（７.０ ｍｇ、０.０１３ ｍｍｏｌ、３４％）および化合物２４Ｃｉｉ（２.０ ｍｇ、０.００３７ ｍｍｏｌ、１０％）を得た。
化合物２４Ｃｉ：
ＨＰＬＣ：９６％，３.１７分（保持時間）（ＹＭＣ ＯＤＳＡ Ｓ５ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０％〜９０％ メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z: 533.99 [M+H]⁺
化合物２４Ｃｉｉ：
ＨＰＬＣ：９９％，３８.９５分（保持時間）（ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５ ２０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０％〜９０％ メタノール水で４０分かけて濃度勾配、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 533.99 [M+H]⁺

実施例２５
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２５Ｂ）

Ａ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−および（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−［１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（それぞれ２５Ａｉおよび２５Ａｉｉ）

化合物２１Ａ（２５２ ｍｇ， ２.００ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（７９８ ｍｇ， ３.００ ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ ｍＬ）溶液を、室温で２日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（６５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）による精製で、精製の化合物２５Ａｉ（２１７ ｍｇ）、精製の化合物２５Ａｉｉ（７３ ｍｇ）および化合物２５Ａｉおよび２５Ａｉｉの両方の混合物（３１０ ｍｇ）を得た。全３フラクションを、全単離収量６００ ｍｇ（１.５３ ｍｍｏｌ， ７６.５％）で、白色の固形物として単離した。
化合物２５Ａｉ：
ＨＰＬＣ：９０％，２.５６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
化合物２５Ａｉｉ：
ＨＰＬＣ：９０％，２.５６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２５Ｂ）
化合物２５Ａｉ（０.２０ ｇ， ０.５１ ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（４３ ｍｇ， 触媒量）のＥｔＯＨ（１２ ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。該反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮して、白色の固形物として化合物２５Ｂを得た（０.２０ ｇ、０.５１ ｍｍｏｌ、１００％）。
ＨＰＬＣ：９５％，２.５９分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 394.97 [M+H]⁺

実施例２６
（３ａα，４β，７β，７ａα）−および（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−［４−［２−［２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エトキシ］フェニル］アセトアミド（それぞれ２６Ｃｉおよび２６Ｃｉｉ）

Ａ．２−［４−［２−（５−メチル−２−フラニル）エトキシ］フェニル］アセトアミド（２６Ａ）

トリフェニルホスフィン（６８１ ｍｇ， ２.６０ ｍｍｏｌ）を、化合物２１Ａ（２５２ ｍｇ， ２.００ ｍｍｏｌ）および４−アセタミドフェノール（３０２ ｍｇ， ２.００ ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（４ ｍＬ）溶液に加えた。ＴＨＦ（５ ｍＬ）を加え、反応混合物を均一にし、該混合物を次いで０℃に冷却した。ＤＥＡＤ（０.４１ ｍＬ， ２.６ ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、続く逆相プレパラティブＨＰＬＣによる精製で、淡褐色の固形物として化合物２６Ａを得た（２７０ ｍｇ、１.０４ ｍｍｏｌ、５２％）。
MS (ESI): m/z 260.09 [M+H]⁺

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−および（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−［４−［２−［２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エトキシ］フェニル］アセトアミド（それぞれ２６Ｂｉおよび２６Ｂｉｉ）

化合物２６Ａ（４０ ｍｇ， ０.１５ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（８８ ｍｇ， ０.３１ ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ ｍＬ）溶液を、室温で２日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）による精製で、白色の固形物として化合物２６Ｂｉおよび２６Ｂｉｉの５：１混合物を得（５５ ｍｇ、０.１０５ ｍｍｏｌ、６８％）、直接次工程に用いた。
ＨＰＬＣ：９０％，３.２８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｃ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−および（３ａα，４α，７α，７ａα）−Ｎ−［４−［２−［２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エトキシ］フェニル］アセトアミド（それぞれ２６Ｃｉおよび２６Ｃｉｉ）
化合物２６Ｂｉおよび２６Ｂｉｉ（５５ ｍｇ， ０.１０５ ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（１２ ｍｇ， 触媒量）の混合物のＥｔＯＨ（３ ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。該反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た（５０ ｍｇ）。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）による精製で、化合物２６Ｃｉ［ＨＰＬＣ：９６％，３.３３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング），MS (ES): m/z 528.01 [M+H]⁺］を得（１８ ｍｇ、０.０３４ ｍｍｏｌ、３２％）、２６Ｃｉｉおよび２６Ｃｉの８５:１５の混合物（それぞれ¹Ｈ ＮＭＲで決定）を得た（２.３ ｍｇ、０.００４４ ｍｍｏｌ、４％）。
ＨＰＬＣ：９０％，３.３５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 528.12 [M+H]⁺

実施例２７
（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（２−ナフタレニル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２７Ｄ）

Ａ．（エンド，エンド）−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジカルボン酸（２７Ａ）

化合物２７Ａ、２７Ｂおよび２７Ｃは、Sprague et al. J. Med. Chem. 28, 1580-1590 (1985)に開示のアプローチに従い合成した。フラン（１００ ｍＬ， １.３８ ｍｏｌ）およびマレイン酸（１６０ ｇ， １.３８ ｍｏｌ）の混合物のＨ₂Ｏ（３４０ ｍＬ）溶液を、室温で５日間攪拌した。該混合物を分液ロートに取り、水層を未反応のフランを含む層から分離した。水層を活性炭で処理し、セライトで濾過し、冷蔵庫に置いた。種晶を入れて目的の生成物を溶液から結晶化し、濾過し、冷水で洗浄し、Ｐ₂Ｏ₅で乾燥し、白色の固形物として化合物２７Ａを得た（７０ ｇ、０.３８ ｍｏｌ、２８％）。

Ｂ．（エンド，エンド）−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸（２７Ｂ）

化合物２７Ａ（６９.０ ｇ， ０.３７５ ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７００ ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４.５ ｇ， 触媒量）を加え、該混合物を水素雰囲気下５５ ｐｓｉで気体の取り込みが終わるまで振とうした。該混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮して、白色の固形物として化合物２７Ｂを得た（６６.０ ｇ、０.３５５ ｍｏｌ、９５％）。

Ｃ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−４，７−エポキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（２７Ｃ）

化合物２７Ｂ（６６.０ ｇ， ３５５ ｍｏｌ）の塩化アセチル（３００ ｍＬ）溶液を１時間還流した。反応溶液を減圧濃縮し、生じた残渣をベンゼンから再結晶して、白色の固形物として化合物２７Ｃを得た（４９.２ ｇ、０.２９２ ｍｏｌ、８２％）（¹Ｈ ＮＭＲにより＞９９％エンド）。

Ｄ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−（２−ナフタレニル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２７Ｄ）
化合物２７Ｃ（４５ ｍｇ， ０.３０ ｍｍｏｌ）を酢酸（１ ｍＬ）中の２−アミノナフタレン（４７ ｍｇ， ０.３３ ｍｍｏｌ）と合わせて、終夜１１５℃に加熱した。反応液を室温まで冷却した後、水を１滴加え、生じた沈殿物を濾過した。該物質をメタノールで洗浄し、乾燥し、白色の結晶性固形物として化合物２７Ｄを得た（６５.７ ｍｇ、０.２２４ ｍｍｏｌ、７４.７％）。
ＨＰＬＣ：９９％，２.６８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 294.0 [M+H]⁺

実施例２８
（１ａα，２β，２ａα，５ａα，６β，６ａα）−ヘキサヒドロ−４−（２−ナフタレニル）−２，６−エポキシ−３Ｈ−オキシレノ［ｆ］イソインドール−３，５（４Ｈ）−ジオン（２８Ｂ）

Ａ．（１ａα，２β，２ａα，５ａα，６β，６ａα）−テトラヒドロ−２，６−エポキシオキシレノ［ｆ］イソベンゾフラン−３，５（２ａＨ，５ａＨ）−ジオン（２８Ａ）

Yur'ev et al. J. Gen. Chem. U.S.S.R. (Engl. Transl.) 31, 772-775 (1961)に開示のように、エキソ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸無水物（５.００ ｇ， ３０.１ ｍｍｏｌ）、ギ酸（１０ ｍＬ）および過酸化水素（６ ｍＬ）の溶液を、室温で攪拌した。３０分後、反応液を氷浴中に置き（ガスの放出に伴い発熱した）、ゆっくり室温まで加温した。終夜攪拌後、生じた沈殿物を濾過して集め、氷酢酸で洗浄し、乾燥して、白色の粉末を得た（３.０２ ｇ）。クルードな固形物を１０時間塩化アセチル（１００ ｍＬ）中沸騰させ、該混合物を減圧下〜２０ ｍＬまで濃縮した。生じた沈殿物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、乾燥し、白色の粉末として化合物２８Ａを得た（２.３７ ｇ、１３.０ ｍｍｏｌ、４３％）。

Ｂ．（１ａα，２β，２ａα，５ａα，６β，６ａα）−ヘキサヒドロ−４−（２−ナフタレニル）−２，６−エポキシ−３Ｈ−オキシレノ［ｆ］イソインドール−３，５（４Ｈ）−ジオン（２８Ｂ）
化合物２８Ａ（１００ ｍｇ， ０.５２０ ｍｍｏｌ）を酢酸（２ ｍＬ）中の２−アミノナフタレン（６２.１ ｍｇ， ０.４３４ ｍｍｏｌ）と合わせて、終夜１１５℃に加熱した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、生じた沈殿物を濾過した。該物質をＫ₂ＣＯ₃水および水で連続して洗浄し、次いで真空乾燥機で乾燥し、灰白色の結晶性固形物として化合物２８Ｂを得た（１１３.７ ｍｇ、０.３７１ ｍｍｏｌ、８５.５％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.７６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 308.0 [M+H]⁺

実施例２９
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エピチオ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン ８−オキシド（２９）

２，５−ジメチルチオフェン（０.０４８ ｍＬ， ０.４２ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（０.２９０ ｇ， ０.６２５ ｍｍｏｌ， 実施例１Ｂで記載のように調製）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（８.０ ｍＬ）に溶かし、２０℃に冷却した。ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（０.４１２ ｍＬ， ３.３６ ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、続いてｍＣＰＢＡ（〜５０％， ０.２９ ｇ， ０.８４ ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で２時間後、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ ｍＬ）で抽出し、有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。粗生成物をＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ（５％〜１０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、白色の固形物として化合物２９を得た（０.１１９ ｇ、０.２６５ ｍｍｏｌ、６３％）。
ＨＰＬＣ：９１％，３.３０３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 480.2 [M+H]⁺

実施例３０
（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エピチオ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン ８−オキシド（３０）

チオフェン（０.３７５ ｍＬ， ４.６９ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（０.１００ ｇ， ０.３１３ ｍｍｏｌ，実施例１Ｂで記載のように調製）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ ｍＬ）に溶かし、ｍＣＰＢＡ（〜５０％， １.６２ ｇ， ４.６９ ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を２５℃で３時間攪拌した。トリフェニルホスフィン（２.０ ｇ）を次いで加えた。１５分後、揮発物を減圧留去し、生じた残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ₃水（３×５０ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。粗物質を次いでＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ（１％〜３％〜５％ メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、白色の粉末として化合物３０を得た（０.０５９ ｇ、０.１４ ｍｍｏｌ、４５％）。ＮＭＲおよびＬＣ分析により、単一のジアステレオマーであることが示された。
ＨＰＬＣ：１００％，３.４３７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 443.2 [M+H]⁺

実施例３１
（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−イミノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン （３１Ｄ）

Ａ．７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２，５−ジエン−２，３，７−トリカルボン酸 ２，３−ジメチル ７−（１，１−ジメチルエチル）エステル（３１Ａ）

蒸留した直後のアセチレンジカルボン酸ジメチルエステル（６.７ ｍＬ， ５４ ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール（９.０ ｍＬ， ５４ ｍｍｏｌ）を合わせて、３時間１２０℃に加熱した。ＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、黄色の固形物として化合物３１Ａを得た（８.３ ｇ、２７ ｍｍｏｌ、５０％）。

Ｂ．（エキソ，エンド）−７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２，５−ジエン−２，３，７−トリカルボン酸 ７−（１，１−ジメチルエチル）エステル（３１Ｂ）

化合物３１Ａ（１.０ ｇ， ３.５ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２.０ ｍＬ）に溶かし、ＫＯＨ水（５ ｍＬのＨ₂Ｏ中１ ｇ）を加えた。反応液を１時間５０℃に加熱した。反応液を次いで２５℃に冷却し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.５ ｇ， 触媒量）を加え、該混合物を２５℃で１４時間パール装置(Parr apparatus)に置いた。反応液を次いでセライトで濾過し、水ですすいだ。該水溶液を１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ ２まで酸性にし、次いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を濃縮して、薄黄色の固形物として化合物３１Ｂを得た。

Ｃ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−イミノイソベンゾフラン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（３１Ｃ）

粗化合物，３１Ｂを昇華炉中真空下１２０℃に加熱し、白色の固形物として化合物３１Ｃの昇華物が生じ（０.０５１ ｇ、０.１９ ｍｍｏｌ、５.４％）、すぐに集めて、さらに精製することなく次工程に用いた。

Ｄ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−イミノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３１Ｄ）
化合物３１Ｃ（０.０５０ ｇ， ０.１９ ｍｍｏｌ）および該１−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０.０３０ ｇ， ０.１９ ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２.５ ｍＬ）に溶かし、４.５時間１１５℃に加熱した。飽和ＮａＨＣＯ₃水を加えて反応液をクエンチし、該混合物を塩化メチレン（３×１５ ｍＬ）で抽出した。粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し、白色の固形物として化合物３１Ｄを得た（０.０３０ ｇ、０.０９７ ｍｍｏｌ、５１％）。
ＨＰＬＣ：９９％，２.３３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 311.15 [M+H]⁺

実施例３２
（３ａα，４β，７β，７ａα）−および（３ａα，４α，７α，７ａα）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（それぞれ３２ｉおよび３２ｉｉ）

蒸留した直後の２，５−ジメチルフラン（０.３２ ｍＬ， ２.６ ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２.０ ｍＬ）に溶かし、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０.５ ｇ， ２.５ ｍｍｏｌ，実施例１Ｂに記載のように調製）を加えた。反応液を２５℃で１６時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０.５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、白色の固形物として化合物３２ｉ（２５０ ｍｇ、０.７４１ ｍｍｏｌ、３０％）および化合物３２ｉｉ（５０ ｍｇ、０.１５ ｍｍｏｌ、６％）を得た。
化合物３２ｉ：
ＨＰＬＣ：９８％，３.０８０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 338.30 [M+H]⁺
化合物３２ｉｉ：
ＨＰＬＣ：９２％，３.０４７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z: 338.15 [M+H]⁺

実施例３３
（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３３）

化合物３２ｉ（０.０８０ ｇ， ０.２４ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ ｍＬ）に溶かし、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.０５０ ｇ， 触媒量）を加えた。水素を次いでバルーンで導入し、反応液を２４時間攪拌した。該混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、減圧濃縮し、白色の固形物として化合物３３を得た（０.０７５ ｇ、０.２２ ｍｍｏｌ、９３％）。さらに精製を要しなかった。
ＨＰＬＣ：９０％，３.２３３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 340.40 [M+H]⁺

実施例３４
（３ａα，４β，７β，７ａα）−テトラヒドロ−５−メチル−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−エテノ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６（２Ｈ，５Ｈ）−トリオン（３４Ｂ）

Ａ．４，５，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチル−４，７−エテノフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６（３ａＨ）−トリオン（３４Ａ）

化合物３４ＡをTomisawa et al. Heterocycles 6, 1765-1766 (1977)およびTetrahedron Lett. 29, 2465-2468 (1969)で開示の方法の改良法で合成した。無水マレイン酸（２.００ ｇ， ２０.４ ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピリドン（２.２２ ｇ， ２０.４ ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（３０ ｍＬ）中懸濁させた。反応容器にディーン・スタック・トラップを付けて、４８時間還流した。該暗色の溶液を室温に冷却し、次いで揮発物を減圧留去した。生じた褐色のペースト状物（４ ｇ）を沸騰したトルエン（１０ ｍＬ）に溶かし、該温溶液を窒素気流下濾過して、粒子を除いた。２５℃で置いておき、目的の生成物を溶液から沈殿させた。該固形物を濾過して単離し、冷トルエンで洗浄し、化合物３４Ａを得（１.０ ｇ、４.８ ｍｍｏｌ、２４％）、さらに精製することなく用いた。

Ｂ．（３ａα，４α，７α，７ａα）−テトラヒドロ−５−メチル−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−エテノ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６（２Ｈ，５Ｈ）−トリオン（３４Ｂ）
１−アミノ−４−ニトロナフタレン（０.０９４ ｇ， ０.５０ ｍｍｏｌ）および化合物３４Ａ（０.１３０ ｇ， ０.６２７ ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２.０ ｍＬ）に溶かし、１１時間１１０℃に加熱した。反応液を次いで２５℃に冷却し、冷飽和Ｋ₂ＣＯ₃水に注ぎ、１０分間激しく攪拌した。該溶液を濾過し、水ですすいだ。生じた抽出物を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４：６で溶離）で精製して、白色の固形物として化合物３４Ｂを得た（０.１７２ ｇ、０.４５６ ｍｍｏｌ、９１％）。
ＨＰＬＣ：９２％，２.４７２分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 378.29 [M+H]⁺

実施例３５
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３５）

ＤＥＡＤ（０.０６０ ｍＬ， ０.３８ ｍｍｏｌ）を、室温で不活性ガスの雰囲気下トリフェニルホスフィン（１００ ｍｇ， ０.３８０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.３ ｍＬ）溶液に加えた。１０分間攪拌後、４−フルオロフェノール（４３ ｍｇ， ０.３８０ ｍｍｏｌ）を１回で加えた。該反応混合物を５分間攪拌し、化合物２５Ｂ（１００ ｍｇ， ０.２５４ ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を３.５時間続けた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、続く逆相プレパラティブＨＰＬＣ ［１１.９３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む０〜１００％メタノール水で１０分間かけて溶離、２０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）］による精製で、固形物として化合物３５を得た（７２ ｍｇ、５８％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.７４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 487.1 [M-H]^-

実施例３６
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−（２−ブロモエチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３６）

２５Ｂ（４９５ ｍｇ， １.２６ ｍｍｏｌ）およびピリジン（１００μ， １.２６ ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ ｍＬ）溶液を、０℃でＰｈ₃ＰＢｒ₂（６３６ ｍｇ， １.５１ ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ ｍＬ）溶液に加えた。該反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで溶媒減圧留去した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（６：４）で１回１０ ｍＬで２回洗浄し、洗液を合わせて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、白色の固形物として化合物３６を得た（３９０ ｍｇ、０.８５３ ｍｍｏｌ、６７.７％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.５１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 456.7 [M-H]^-

実施例３７
（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３７）

４−ニトロ−３−メチルアニリン（０.０５０ ｇ， ０.３３ ｍｍｏｌ）、化合物２０Ａ（０.０８３ ｇ， ０.４３ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.２ ｍＬ）、ＭｇＳＯ₄（０.０７５ ｇ）およびトルエン（０.８ ｍＬ）を合わせて栓をしたチューブに入れ、該混合物を１４時間１２０℃に加熱した。２５℃に冷却後、反応液を濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ですすぎ、減圧濃縮した。粗生成物をＳｉＯ₂プレパラティブＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、薄黄色の固形物として化合物３７を得た（０.０７５ ｇ、０.２３ ｍｍｏｌ、６９％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.７３３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ； １０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ＋０.１％ＴＦＡの濃度勾配； ４ ｍＬ／分， ２２０ｎｍ検出）
MS (ES): m/z 348.2 [M+NH₄]⁺

実施例３８〜１２１
本発明の別の化合物は、上述の方法と類似した方法で調製した。実施例３８〜１２１の化合物は、以下の構造：

（Ｌは結合である）を有する。この中でＧ、化合物名、保持時間、分子量、および用いた製造方法は、表２に示している。表２の化合物保持時間を決めるクロマトグラフィ技術は以下のとおりである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで４分かけて溶離； ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。示した表２に挙げた化合物の分子量は、式ｍ／ｚによるＭＳ（ＥＳ）で決定した。

実施例１２２〜１６４
本発明のさらに別の化合物は、上述の方法と類似した方法で調製した。表３は、実施例１２２〜１６４の化合物についての、化合物名および構造、保持時間、並びに表３の製造に基づく方法の実施例番号を提供する。
表３の化合物保持時間を決めるクロマトグラフィ技術は以下のとおりである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで４分かけて溶離； ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
ＬＣ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。

実施例１６５〜２０３
さらに本発明の化合物は製造され、以下の表４に開示される。表４は、実施例１６５〜２０３の化合物についての、化合物名および構造、並びに表４の製造に基づく方法の実施例番号を示す。

実施例２０４
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２０４Ｄ／２５Ｂ）

Ａ．２−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−５−メチルフラン（２０４Ａ）

化合物２１Ａ（２.００ ｇ， １５.９ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１.６２ ｇ， ２３.９ ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２.６３ ｇ， １７.５ ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２時間後、反応液をジエチルエーテル（３００ ｍＬ）に注ぎ、水（１×１００ ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１×１００ ｍＬ）、水（１×１００ ｍＬ）、食塩水（１×５０ ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。粗化合物２０４ＡをＬＣＭＳおよびＮＭＲで分析し、次工程に直接用い得る純度であることを確認した。
ＨＰＬＣ：１００％，４.３４７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］ヘキサヒドロ−７−メチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソベンゾフラン−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０４Ｂ）

化合物２０４Ａ（４.０ ｇ， １８.９ ｍｍｏｌ）および無水マレイン酸（１.４２ ｇ， １４.５ ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ ｍＬ）に溶かし、２５℃で６０時間攪拌した。揮発物を次いで減圧留去し、生じた橙色の油状物を無水エタノール（５０ ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１.００ ｇ， 触媒量）を加えた。次いで水素をバルーンで導入した。３時間後、反応液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、減圧濃縮した。クルードな該無水物を素早いＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ［アセトン／クロロホルム（０〜２〜４％ アセトン）で溶離］で精製し、出発化合物２０４Ａを含む（３.００ ｇ、１２.５ ｍｍｏｌ、６６％）、澄明な油状物として化合物２０４Ｂを得た（１.３０ ｇ、３.８２ ｍｍｏｌ、２０％）。プロトンＮＭＲスペクトルによる特徴からエキソ異性体だけであった。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ= 3.83 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 1.702.25 (6H, m), 1.55 (3H, s), 0.82 (9H, s), 0.00 (6H, s)

Ｃ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２０４Ｃ）

化合物２０４Ｂ（０.２５０ ｇ， ０.７３４ ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（０.１２４ ｇ， ０.６６８ ｍｍｏｌ）を、栓をしたチューブ中の乾燥トルエン（２.０ ｍＬ）に懸濁させた。ＭｇＳＯ₄（０.２００ ｇ）およびトリエチルアミン（０.５ ｍＬ）を次いで加え、チューブを栓し、１２５℃の油浴に入れた。４０時間後、反応液を２５℃に冷却し、濾過し、減圧濃縮した。該粗物質をＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、黄色の固形物として化合物２０４Ｃを得た（０.１１１ ｇ、０.２８１ ｍｍｏｌ、３０％）。
ＨＰＬＣ：９２％，４.２０３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 531.1 [M+Na]⁺

Ｄ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２０４Ｄ）
化合物２０４Ｃ（０.０３１ ｇ， ０.０６１ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０.５ ｍＬ）に溶かし、ポリプロピレン容器に移し、続いて０℃に冷却した。ＨＦ・ピリジン（〜４７％ ＨＦ， ０.１ ｍＬ）を次いで加えた。１５分後、反応が終了していることをＬＣで確認し、冷飽和ＮａＨＣＯ₃水に注いだ。該混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、１Ｎ ＨＣｌ（１×２０ ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。化合物２０４Ｄを黄色の油状物として単離し、実施例２５で製造した物質と比較した。精製は要さなかった。

実施例２０５
（３ａα，４β，７β，７ａα）−および（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−（フェニルメチル）−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（それぞれ２０５Ｃｉおよび２０５Ｃｉｉ）

Ａ．２−メチル−５−（フェニルメチル）−フラン（２０５Ａ）

ｎ−ＢｕＬｉ（１.８ ｍＬ， ４.５１ ｍｍｏｌ， ２.５Ｍヘキサン溶液）を、２５℃で２−メチルフラン（０.３７ ｍＬ， ４.１０ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液に加えた。生じた溶液を室温で３時間攪拌し、次いで−１５℃に冷却した。ベンジルブロミド（０.５９ ｍＬ， ４.９２ ｍｍｏｌ）を、酸化アルミニウムの栓を通して、加え、該溶液を室温まで加温し、終夜攪拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（５ ｍＬ）を加え、該混合物を１時間攪拌した。該反応混合物を次いでエーテル（２× ５ ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサンで溶離）による精製で、無色の油状物として化合物２０５Ａを得た（３２３ ｍｇ、１.８８ ｍｍｏｌ、４６％）。
ＨＰＬＣ：９５％，３.７２分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
および生成物およびベンジルブロミドの混合物（約４００ ｍｇ、ＨＰＬＣにより〜２：１）。

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−および（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−（フェニルメチル）−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（それぞれ２０５Ｂｉおよび２０５Ｂｉｉ）

化合物２０５Ａ（１２４ ｍｇ， ０.７２ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（２９０ ｍｇ， １.０９ ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ ｍＬ）溶液を、室温で攪拌した。４日後、該反応混合物を減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、白色の固形物として化合物２０５Ｂｉおよび２０５Ｂｉｉの混合物を得（６２ ｍｇ、０.１４ ｍｍｏｌ、２０％）、これを次工程に直接用いた。
ＨＰＬＣ：９３％，３.６９分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｃ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−および（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−（フェニルメチル）−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（それぞれ２０５Ｃｉおよび２０５Ｃｉｉ）
化合物２０５Ｂｉおよび２０５Ｂｉｉ（６２ ｍｇ， ０.１４ ｍｍｏｌ）の混合物および１０％ Ｐｄ／Ｃ（１２ ｍｇ， 触媒量）のＥｔＯＨ（３.５ ｍＬ）溶液を水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）による精製で、化合物２０５Ｃｉ（２２ ｍｇ、０.０５ ｍｍｏｌ、３５％）および化合物２０５Ｃｉｉ（１２ ｍｇ、０.０２７ ｍｍｏｌ、１９％）を得た。
化合物２０５Ｃｉ：
ＨＰＬＣ：９８％，３.７５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 458.2 [M+NH₄]⁺
化合物２０５Ｃｉｉ：
ＨＰＬＣ：９７％，３.７８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 473.45 [M+CH₃OH]⁺

実施例２０６
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリル（２０６）

化合物３６（３４ ｍｇ， ０.０７４ ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（２４ ｍｇ， ０.４９ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ ｍＬ）溶液を、０.５時間１００℃に加熱した。冷却後、該反応混合物をＨ₂Ｏ（５ ｍＬ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２× ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ₂Ｏ（２×５ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。ＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、続く逆相プレパラティブＨＰＬＣ［３０.４１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ３０×２５０ｍｍ、３０分かけて０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ メタノール水で溶離、２５ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）］による精製で、白色の固形物として化合物２０６を得た（６.６ ｍｇ、０.０１６ ｍｍｏｌ、２２％）。
ＨＰＬＣ：９９％，２.８９分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 402.1 [M-H]^-

実施例２０７
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−７−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル，トリフルオロ酢酸（１：１）（２０７）

化合物３６（１５.６ ｍｇ， ０.０３４１ ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６.０μ， ０.０６８ ｍｍｏｌ）のトルエン（１ ｍＬ）溶液を、終夜１００℃に加熱した。冷却後、該反応混合物を減圧濃縮した。ＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）、続く逆相プレパラティブＨＰＬＣ［２３.９６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ３０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で３０分かけて溶離、２５ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）］による精製で、白色の固形物として化合物２０７（ＴＦＡ塩）を得た（８.７ ｍｇ、０.０１５ ｍｍｏｌ、４４％）。
ＨＰＬＣ：９９％，２.０２分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 464.3 [M+H]⁺

実施例２０８
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（５−フルオロ−１−ナフタレニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０８Ｃ）

Ａ．１−フルオロ−５−ニトロナフタレン（２０８Ａ）

６Ｎ ＨＣｌ（１２ ｍＬ）溶液に、J. Chem. Soc. 1187 (1949)に開示のように、細かく粉末にした５−ニトロ−１−ナフチルアミン（１.４７ ｇ、７.８３ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＮａＮＯ₂（５４７ ｍｇ， ７.９３ ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（２ ｍＬ）冷溶液を、温度が０℃付近を維持するようにゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を３０分間攪拌し、濾過した。濾液を０℃に冷却し、冷やした４.５Ｍ ＮａＢＦ₄溶液（５ ｍＬ）で処理し、ホウフッ化ジアゾニウムの完全な沈殿物を得た。該混合物を３０分間０℃に維持し、次いで濾過し、沈殿物を冷４.５Ｍ ＮａＢＦ₄溶液（５ ｍＬ）、氷冷エタノール（１０ ｍＬ）およびＥｔ₂Ｏ（２０ ｍＬ）で洗浄した。得られた固形物を空気乾燥し、対応するジアゾニウム塩を得た（１.７４ ｇ、７７％）。
上記のホウフッ化ジアゾニウム（１.７０ ｇ、５.９２ ｍｍｏｌ）に、砂（ ５ ｇ）を加え、構成成分を十分に混合した。該反応混合物を分解が起こらないよう、減圧下注意深く加熱した。反応の最後に、完全に変換するようフラスコをさらに３０分間１３０℃に加熱した。冷却後、該反応混合物をアセトンに溶かし、該内容物をシリカゲルにあらかじめ吸収させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）による精製で、白色の固形物として化合物２０８Ａを得た（４４９ ｍｇ、２.３５ ｍｍｏｌ、４０％）。

Ｂ．１−アミノ−５−フルオロナフタレン（２０８Ｂ）

化合物２０８Ａ（６２ ｍｇ， ０.３２ ｍｍｏｌ）の１２Ｎ ＨＣｌ（０.１ ｍＬ）を含むＥｔＯＨ（１ ｍＬ）溶液を加熱還流した。鉄粉（６２ ｍｇ， １.１１ ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、２時間加熱を続けた。該混合物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、残渣を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（４０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、黄色の固形物として化合物２０８Ｂを得た（４２ ｍｇ、０.２６ ｍｍｏｌ、８０％）。

Ｃ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（５−フルオロ−１−ナフタレニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０８Ｃ）
化合物２０８Ｂ（４２ ｍｇ， ０.２６ ｍｍｏｌ）、化合物２０Ａ（５４ ｍｇ， ０.２７ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（６９ ｍｇ， ０.５８ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９１μ， １.３７ ｍｍｏｌ）をトルエン（２ ｍＬ）に取り、栓をしたチューブに入れた。該栓をしたチューブを１４時間１３５℃に加熱した。反応混合物を冷やし、セライトのショートパッド（ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む３０〜１００％メタノール水で１０分かけて溶離、２０ ｍＬ／分）で精製し、淡黄色の固形物として化合物２０８Ｃを得た（１５ ｍｇ、０.０４４ ｍｍｏｌ、１７％）。
ＨＰＬＣ：１６％，２.９６分および７７％，３.０６分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 340.2 [M+H]⁺

実施例２０９
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（５−フルオロ−４−ニトロ−１−ナフタレニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０９Ｃ）

Ａ．Ｎ−（５−フルオロ−１−ナフタレニル）アセトアミド（２０９Ａ）

化合物２０８Ａ（１４１ ｍｇ、０.７４ ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ ｍＬ）溶液を加熱還流し、少量の鉄粉（１１８ ｍｇ， ２.１１ ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を１５分間還流し、次いでＡｃ₂Ｏ（７３μ、０.７８ ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１５分還流した後、該混合物を冷却し、濾過した（ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）。濾液を次いで減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、白色の固形物として化合物２０９Ａ（１４５ ｍｇ、０.７１ ｍｍｏｌ、９７％）を得た。

Ｂ．１−アミノ−５−フルオロ−４−ニトロナフタレン（２０９Ｂ）

化合物２０９Ａ（１３３ ｍｇ， ０.６４５ ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１ ｍＬ）に溶かし、生じた溶液を１０℃に冷却した。この温度で、赤色発煙ＨＮＯ₃（８０.０μ、２.００ ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１５分間続け、次いで砕いた氷を加えて反応液をクエンチした。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機相を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＨ（３ ｍＬ）に溶かし、加熱還流し、４０％ＮａＯＨ溶液水（０.５ ｍＬ）で処理した。攪拌を１５分間続け、次いで反応液を冷却し、Ｈ₂Ｏで希釈した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機相を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。生じた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（４０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、黄色の固形物として化合物２０９Ｂを得た（３６ ｍｇ、０.１７ ｍｍｏｌ、２７％）。

Ｃ．３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（５−フルオロ−４−ニトロ−１−ナフタレニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０９Ｃ）
化合物２０９Ｂ（３６ ｍｇ， ０.１８ ｍｍｏｌ）を、実施例２０８Ｃに記載の上記の方法に従い、化合物２０Ａ（３８ ｍｇ， ０.１９ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（４６ ｍｇ， ０.３９ ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（１２８μ， ０.９２０ ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０μ）溶液と共に栓をしたチューブ中反応させ、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む３０〜１００％メタノール水で１０分かけて溶離、２０ ｍＬ／分）による精製後、黄色の固形物として化合物２０９Ｃを得た（２７ ｍｇ、０.０７０ ｍｍｏｌ、３９％）。
ＨＰＬＣ：８％，２.８８分および８４％，３.０６分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 402.0 [M+H]⁺

実施例２１０
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（１，１−ジオキシドベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１０）

ｍＣＰＢＡ（１６０ ｍｇ， ０.６４１ ｍｍｏｌ， 純度７０％）を、室温で化合物１３４（７０.０ ｍｇ， ０.２１４ ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ ｍＬ）溶液に加えた。出発物質がなくなった後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、白色の固形物として化合物２１０を得た（６３.９ ｍｇ、０.１７８ ｍｍｏｌ、８３％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.８１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 360.0 [M+H]⁺

実施例２１１
４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４，６，７−トリメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２１１）

２，４，５−トリメチルオキサゾール（０.４８ ｍＬ， ４.１４ ｍｍｏｌ）をトルエン（２.０ ｍＬ）に溶かし、４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１.００ ｇ， ３.７６ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を７５℃で窒素雰囲気下２.５時間攪拌した。該溶液を室温に冷却し、生じた沈殿物を濾過しトルエンですすぎ、淡灰色の固形物として化合物２１１を得た（０.５１ ｇ、３５％）。ＮＭＲ分析で、化合物２１１が一方の異性体（エキソ／エンド）であることがわかったが、異性体の同定はＮＭＲ分析では決定できなかった。
ＨＰＬＣ：１００％，２.８５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 378.42 [M+H]⁺

実施例２１２
（３ａα，４β，７β，７ａα）−テトラヒドロ−４，７−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオンおよび（３ａα，４α，７α，７ａ）−テトラヒドロ−４，７−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３，５（２Ｈ，４Ｈ）−トリオン（それぞれ２１２ｉおよび２１２ｉｉ）

２，２−ジメチル−３（Ｈ）−フラノン（０.５００ ｇ， ４.４６ ｍｍｏｌ）および１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１.０７ ｇ， ４.４６ ｍｍｏｌ，実施例１Ｂに記載のように調製）を、栓をしたチューブ中トルエン（２０ ｍＬ）に懸濁させた。該混合物を４時間１１０℃に加熱し、次いで２５℃に冷却し、続いて減圧濃縮した。生じた残渣をＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ（塩化メチレンで溶離）で精製し、白色の固形物として化合物２１２ｉ（０.４１１ ｇ、２６％）および白色の固形物として化合物２１２ｉｉ（０.１９３ ｇ、１２％）を得た。構造のアサイメントは一次元ＮＯＥプロトンＮＭＲ実験で確認した。
化合物２１２ｉ：
ＨＰＬＣ：１００％，２.８１７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 376.0 [M+Na]⁺
化合物２１２ｉｉ：
ＨＰＬＣ：１００％，３.０１３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 354.02 [M+H]⁺

実施例２１３
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（５−クロロ−１−ナフタレニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１３Ｂ）

Ａ．１−アミノ−５−クロロナフタレン（２１３Ａ）

ホウフッ化ジアゾニウム（１.７４ ｇ、６.０６ ｍｍｏｌ）（実施例２０８Ａに記載）のアセトン（７ ｍＬ）溶液に、ＣｕＣｌ（６９３ ｍｇ、７.００ ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。窒素の放出が終了後、アセトンを減圧留去し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ ｍＬ）に取った。有機相をＨ₂Ｏ（３０ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、最後にフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル， ０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１−クロロ−５−ニトロナフタレンを得た（７５４ ｍｇ、７０％）。
上記で合成した１−クロロ−５−ニトロナフタレン（５４０ ｍｇ， ２.６ ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ ｍＬ）に溶かし、続いて実施例２０９Ａに記載の方法に従い、鉄粉（４１５ ｍｇ、７.４３ ｍｍｏｌ）で処理し、同時にＡｃ₂Ｏ（０.２６ ｍＬ， ２.７３ ｍｍｏｌ）でアシル化し、１−アセトアミノ−５−クロロナフタレン（５４３ ｍｇ、９５％）を得た。
上記で合成した１−アセトアミノ−５−クロロナフタレン（５２ ｍｇ， ０.２４ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ ｍＬ）溶液を加熱還流し、４０％ＮａＯＨ水溶液（０.５ ｍＬ）で処理した。該混合物を出発物質が検出できなくなるまで還流し、冷却し、減圧濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ ｍＬ）に取り、Ｈ₂Ｏ（２５ ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、白色の固形物として化合物２１３Ａを得た（４１ ｍｇ、９８％）。

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（５−クロロ−１−ナフタレニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１３Ｂ）
化合物２１３Ａ（２４ ｍｇ， ０.１４ ｍｍｏｌ）を、実施例２０８Ｃに記載の方法に従い、化合物２０Ａ（２９ ｍｇ， ０.１５ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（３６ ｍｇ， ０.３０ ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（１００μ， ０.７１０ ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０μ）溶液と共に栓をしたチューブ中反応して、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む３０〜１００％メタノール水で１０分かけて溶離、２０ ｍＬ／分）による精製後、白色の固形物として化合物２１３Ｂ（２７ ｍｇ、４０％）を得た。
ＨＰＬＣ：９８％，１.８２分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＴｕｒｂｏＰａｃｋ Ｐｒｏ カラム ４.６×３３ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 356.4 [M+H]⁺

実施例２１４
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（５−クロロ−４−ニトロ−１−ナフタレニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１４Ｂ）

Ａ．１−アミノ−５−クロロ−４−ニトロナフタレン（２１４Ａ）

１−アセトアミノ−５−クロロナフタレン（１５０ ｍｇ， ０.６８ ｍｍｏｌ，実施例２１３Ａに記載のように調製）をＡｃＯＨ（１ ｍＬ）に溶かし、赤色発煙ＨＮＯ₃（８２μ）で処理し、同時に実施例２０９Ａに記載の方法に従い４０％ＮａＯＨ水溶液（１ ｍＬ）のＥｔＯＨ（３ ｍＬ）溶液で脱アシル化し、黄色の固形物として化合物２１４Ａを得た（４９ ｍｇ、３２％）。

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（５−クロロ−４−ニトロ−１−ナフタレニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１４Ｂ）
化合物２１４Ａ（２７ ｍｇ， ０.１２ ｍｍｏｌ）を、実施例２０８Ｃに記載の方法に従い、化合物２０Ａ（２６ ｍｇ， ０.１３ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（３２ ｍｇ， ０.２７ ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（８８μ， ０.６３ ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０μ）溶液と共に栓をしたチューブ中反応し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む３０〜１００％ メタノール水で１０分かけて溶離、２０ ｍＬ／分）による精製後、黄色の固形物として化合物２１４Ｂを得た（２２ ｍｇ、４５％）。
ＨＰＬＣ：２４％，３.０６分および７６％，３.２５分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 418.0 [M+NH₄]⁺

実施例２１５
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−エチルヘキサヒドロ−７−メチル−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１５Ｂ）

Ａ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−エチルヘキサヒドロ−７−メチル−４，７−エポキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（２１５Ａ）

２−エチル−５−メチルフラン（１.８９ ｍＬ， １５.３ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ ｍＬ）に溶かし、無水マレイン酸（１.００ ｇ， １０.２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１８時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。生じたクルードな二環化合物をＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）に溶かし、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.４０ ｇ）を加えた。次いで水素をバルーンで導入した。４時間後、反応液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。減圧濃縮して、白色の固形物として粗化合物２１５Ａを得た（１.９３ ｇ）。この物質は精製せずに次反応に直接用いた。

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−エチルヘキサヒドロ−７−メチル−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１５Ｂ）
化合物２１５Ａ（０.１６８ ｇ， ０.７９８ ｍｍｏｌ）および１−アミノ−４−ニトロナフタレン（０.１０ ｇ， ０.５３ ｍｍｏｌ）を、トルエン（０.８ ｍＬ）およびＴＥＡ（０.２ ｍＬ）中懸濁させ、硫酸マグネシウム（０.１ ｇ）を加えた。栓をしたチューブ中該混合物を１８時間１３５℃に加熱した。反応液を次いで室温まで冷却し、濾過し、クロロホルムですすいだ。濃縮して、粗生成物を得、これをＳｉＯ₂プレパラティブＴＬＣ（塩化メチレンで溶離）で精製した。これにより、黄色の固形物として化合物２１５Ｂを得た（０.０７７ ｇ、０.２０ ｍｍｏｌ、３８％）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.２６０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 381.05 [M+H]⁺

実施例２１６
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−アセトアミド（２１６Ｂ）

Ａ．Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−フランアセトアミド （２１６Ａ）

５−メチル−２−フラン酢酸（１.００ ｇ， ７.１４ ｍｍｏｌ， WO 9507893に開示のように合成， 実施例１９）をＣＨ₃ＣＮ／ＤＭＦ（４：１， ２５ ｍＬ）に溶かし、次いで１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（１.３７ ｇ， ７.１４ ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０.９７２ ｇ， ７.１４ ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−フルオロアニリン（０.６７６ ｍＬ， ７.１４ ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応液をＥｔＯＡｃ（１５０ ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１×３０ ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水（１×３０ ｍＬ）、食塩水（１×４０ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、化合物２１６Ａ（１.５８ ｇ， ９５％）を黄色の泡状物として単離した。さらに精製は要しなかった。
ＨＰＬＣ：７８％，２.６４７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−アセトアミド（２１６Ｂ）
化合物２１６Ａ（０.２００ ｇ， ０.８５８ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（０.１６４ ｇ， ０.６１６ ｍｍｏｌ）をベンゼンに溶かし、１４時間６０℃に加熱した。反応液を次いで冷却し、減圧濃縮した。生じた橙色の油状物をＥｔＯＡｃ（１５ ｍＬ）に溶かし、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.０５０ ｇ）を加えた。次いで水素をバルーンで導入した。３時間後、反応液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、減圧濃縮した。生じた粗物質をシリカプレパラティブＴＬＣ（５％ アセトン／塩化メチレンで溶離）で精製し、白色の固形物として化合物２１６Ｂを得た（０.１６６ ｇ、５４％）。ＮＭＲスペクトルにより単一の異性体だけであることがわかり、ＮＯＥ実験によりエキソであることがわかった。
ＨＰＬＣ：９５％，３.２００分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 484.0 [M+H]⁺

実施例２１７
（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４−メチル−２−（２−ナフタレニル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン，速溶離エナンチオマーおよび（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４−メチル−２−（２−ナフタレニル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン，遅溶離エナンチオマー（それぞれ２１７ｉおよび２１７ｉｉ）

ラセミ化合物１３７をキラル逆相液体クロマトグラフィにより、個々の対掌体に分割した。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｒ カラム（４.６×２５０ｍｍ）を用い、７０％アセトニトリル／３０％水で１ ｍＬ／分溶離した。２２０ ｎｍのＵＶ検出を用いた。分析用キラル逆相クロマトグラフィにより、速溶離異性体、化合物２１７ｉ（保持時間＝１５.６６分）は、９９.９％ｅｅであり、遅溶離異性体、化合物２１７ｉｉ（保持時間＝１５.６６分）は９９.６％ｅｅであった。

実施例２１８
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−［［（４−フルオロフェニル）メチル］メチルアミノ］エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２１８Ｂ）

Ａ．（４−フルオロベンジル）メチルアミンおよびビス（４−フルオロベンジル）メチルアミン（２１８Ａおよび２１８Ａ’）

化合物２１８Ａおよび２１８Ａ’を、Singer et al. J. Med. Chem. 29, 40-44 (1986)に開示の方法に従い製造した。４−フルオロベンジルブロミド（１８９ ｍｇ， １.００ ｍｍｏｌ）を、３時間エタノール（１.５ ｍＬ）およびメチルアミン（５ ｍＬ， ２Ｍ ＭｅＯＨ溶液）の溶液中還流した。メチルアミン（２ ｍＬ）を追加して加え、該混合物をさらに１時間還流した。該溶液を冷却し、減圧濃縮し、残渣を２Ｎ ＨＣｌ（３ ｍＬ）およびエーテル（１.５ ｍＬ）の混合液に溶かした。分液し、水層を追加のエーテルで抽出した。該水溶液を０℃に冷やし、ＮａＯＨを滴下してｐＨ １１にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮して、化合物２１８Ａおよび化合物２１８Ａ’の混合物（それぞれ２.５：１）を得た（１２０ ｍｇ）。該クルードな混合物はさらに精製することなく用いた。

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−［［（４−フルオロフェニル）メチル］メチルアミノ］エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２１８Ｂ）
化合物３６（３４.３ ｍｇ， ０.０７５ ｍｍｏｌ）および化合物２１８Ａおよび２１８Ａ’（２１ ｍｇ， 〜０.０８８ ｍｍｏｌ（２１８Ａ））のトルエン（０.４ ｍＬ）溶液を、終夜１００℃に加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２５％アセトン／７５％ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、黄色の固形物として２１８Ｂを得た（３０ ｍｇ、０.０５８ ｍｍｏｌ、７８％）。
ＨＰＬＣ：９９％，２.４６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％ リン酸を含む１０〜９０％メタノール水を４分かけて溶離、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 516.26 [M+H]⁺

実施例２１９
（３ａα，４β，５β，６β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−４，５，６，７−テトラメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２１９Ｄ）

Ａ．２，３，４，５−テトラメチルフラン（２１９Ａ）

化合物２１９Ａを、Hancock et al. J. Org. Chem. 42, 1850-1856 (1977)およびAmarnath et al. J. Org. Chem., 60, 301-307 (1995)に開示の方法に従い製造した。２−プロパノン（１００ ｍＬ， １.１ ｍｏｌ）を、２８時間ＰｂＯ₂（２６.７ ｇ， ０.１１２ ｍｏｌ）を入れて還流した。室温に冷却後、該反応混合物を濾過し、残渣をアセトンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、アセトンを除き、次いで２０トールで蒸留した。１００〜１２０℃の間のフラクションを集め、淡黄色の油状物として３，４−ジメチルヘキサン−２，５−ジオンを得た（６.７５ ｇ、４２.５％）。
３，４−ジメチルヘキサン−２，５−ジオン（３.００ ｇ， ２１.１ ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４０１ ｍｇ， ２.１１ ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ ｍＬ）溶液を、終夜ディーン−スターク・トラップで加熱還流した。該反応混合物を常気圧で蒸留し、過剰のベンゼンを除いた。残っている混合物をより小さなフラスコに移し、常気圧で蒸留した。８０〜１００℃の間のフラクションを集め、淡黄色の油状物として化合物２１９Ａを得た（５０９ ｍｇ、１９％）。

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−エチル−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，５，６，７−テトラメチル−４，７−エポキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（２１９Ｂ）

化合物２１９Ａ（４００ ｍｇ， ３.２２ ｍｍｏｌ）および無水マレイン酸（４４２ ｍｇ， ４.５１ ｍｍｏｌ）のＥｔ₂Ｏ（１.５ ｍＬ）溶液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を次いで、５日間冷凍庫に置き、その後生じた結晶を集めて、乾燥し、黄褐色の結晶として化合物２１９Ｂを得た（０.２６ ｇ、３７％）。粗化合物２１９Ｂを、さらに精製することなく次工程に用いた。

Ｃ．（３ａα，４β，５α，６α，７β，７ａα）−４−エチルヘキサヒドロ−４，５，６，７−テトラメチル−４，７−エポキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（２１９Ｃ）

化合物２１９Ｂ（１２０ ｍｇ， ０.５４５ ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（２４ ｍｇ， 触媒量）のＥｔＯＡｃ（２ ｍＬ）溶液を、水素バルーン下室温で終夜攪拌した。該反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮して、白色の固形物として化合物２１９Ｃを得（１００ ｍｇ、０.４４６ ｍｍｏｌ、８２％）、これをさらに精製することなく用いた。

Ｄ．（３ａα，４β，５β，６β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−４，５，６，７−テトラメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２１９Ｄ）
化合物２１９Ｃ（４４.４ ｍｇ， ０.２ ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオリド（４５ ｍｇ， ０.２４ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.０４ ｍＬ）およびＭｇＳＯ₄（２０ ｍｇ）のトルエン（０.２ ｍＬ）溶液を、終夜１３５℃に加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、濾過し、次いで減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる精製（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、続く生じた固形物のＭｅＯＨでの洗浄で、白色の固形物として化合物２１９Ｄを得た（１７ ｍｇ、０.０４３ ｍｍｏｌ、２２％）。
ＨＰＬＣ：９０％，３.１１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水を４分かけて溶離、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 391.2 [M-H]^-

実施例２２０
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル］−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル，速溶離対掌体および（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル］−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル，遅溶離エナンチオマー（それぞれ２２０ｉおよび２２０ｉｉ）

ラセミ化合物３５を、キラル順相液体クロマトグラフィにより、個々の対掌体に分割した。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ カラム（５０×５００ｍｍ）を用い、８５％ヘキサン／７.５％メタノール／７.５％エタノールで５０ｍＬ／分溶離した。ＵＶ検出は２２０ｎｍを用いた。分析用キラル順相クロマトグラフィにより、速溶離異性体 化合物２２０ｉ（保持時間＝５５.８６分）は、９５.８％ｅｅ（［α］_D ²⁵＝−５３.０２°， Ｃ＝３.１３４ ｍｇ／ｃｃ，ＣＨ₂Ｃｌ₂中）を有し、遅溶離異性体 化合物２２０ｉｉ（保持時間＝６２.８６分）は、８６％ｅｅ（［α］_D ²⁵＝＋４８.７４°， Ｃ＝２.２４２ ｍｇ／ｃｃ，ＣＨ₂Ｃｌ₂中）を有した。

実施例２２１
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２２１Ｂ）

Ａ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２２１Ａｉ）および（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−（ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル （２２１Ａｉｉ）

２，５−ジメチルフラン（０.８００ ｍＬ， ７.５１ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（４−ブロモ−３−メチルアニリンに代えて４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを用い、実施例１Ｂに記載のように合成）（１.００ ｇ， ３.７５ ｍｍｏｌ）のベンゼン（４ ｍＬ）溶液を、終夜６０℃に加熱した。該反応混合物を減圧濃縮し、油状物が固形化するまで高真空下に置き、褐色の固形物として化合物２２１Ａｉおよび２２１Ａｉｉのそれぞれ３：１の混合物（ＬＣおよびＮＭＲで決定）を得、さらに精製することなく次工程に直接用いた。

Ｂ．（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２２１Ｂ）
ＢＨ₃・ＴＨＦ（３.７５ ｍＬ， ３.７５ ｍｍｏｌ， １Ｍ ＴＨＦ溶液）を、粗化合物２２１Ａｉおよび２２１Ａｉｉ（３.７５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２.５ ｍＬ）溶液に０℃で加えた。出発物質がなくなった後、該反応混合物を減圧濃縮した。生じた残渣を次いで、トルエン（１２.５ ｍＬ）に溶かし、Ｍｅ₃ＮＯ（８４５ ｍｇ， １１.２ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を終夜加熱還流した。該反応混合物を次いで室温まで冷却し、Ｈ₂Ｏに加え、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。ＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィによる精製（７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で、黄褐色の粉末として化合物２２１Ｂを得た（０.３５４ ｇ、２５％）。
ＨＰＬＣ：９０％，２.４５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 381.11 [M+H]⁺

実施例２２２
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２２２Ｄ）

Ａ．３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２，５−ジメチルフラン（２２２Ａ）

２，５−ジメチル−３（３Ｈ）−フラノン（２.００ ｇ， １７.８ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１８０ ｍＬ）に溶かした。２５℃でＴＥＡ（７.４３ ｍＬ， ５３.５ ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＳＯＴｆ（４.９２ ｍＬ， ２１.４ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を減圧濃縮し、生じたスラリーをシリカゲルカラム（３％ＴＥＡ／ヘキサン）に通した。該生成物を３％ＴＥＡ／ヘキサンで溶離し、橙色の油状物として化合物２２２Ａを得（３.６ ｇ、８９％）、直接後の反応に用いた。

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２２２Ｂ）

４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１.００ ｇ， ３.８５ ｍｍｏｌ）をベンゼン（５.０ ｍＬ）に溶かし、化合物２２２Ａ（１.３０ ｇ， ５.７７ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２時間６０℃に加温し、次いで２５℃に冷却した。該溶液を次いで減圧濃縮し、黄色の油状物として化合物２２２Ｂを得、精製せずに次反応に用いた。
ＨＰＬＣ：６０％，４.０１３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｃ．（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−［５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２２２Ｃ）

粗化合物２２２Ｂ（３.８５ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７５ ｍＬ）に溶かし、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１.２０ ｇ）を加えた。次いで水素をバルーンで導入した。２４時間後、反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルですすぎ、減圧濃縮して、黄色の油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ［塩化メチレン／アセトン（０％〜１％〜２％アセトン）で溶離］で精製し、黄色の固形物として化合物２２２Ｃを得た（０.７１０ ｇ、３５％）。
ＨＰＬＣ：１００％，４.１６０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 517.6 [M+Na]⁺

Ｄ．（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２２２Ｄ）
化合物２２２Ｃ（０.０４０ ｇ， ０.０８１ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１.０ ｍＬ）に溶かし、ＨＦ・ピリジン（０.５ ｍＬ）を加えた。２時間後、反応液を冷飽和ＮａＨＣＯ₃水に注意深く注いだ。該混合物を次いで塩化メチレン（３×１０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、１Ｎ ＨＣｌ（１×１０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、黄色の固形物として化合物２２２Ｄを得た（０.０３１ ｇ、１０％）。ＮＯＥ実験で、該アサインした異性体を確認した。
ＨＰＬＣ：９８％，２.７７７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 403.06 [M+Na]⁺

実施例２２３
（α）−α−メトキシベンゼン酢酸，２−［（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エチルエステル（２２３Ｃ）

Ａ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２２３Ａ）

４−アミノ−１−ナフタレンカルボニトリル（１９.２ ｇ， １１４ ｍｍｏｌ）および無水マレイン酸（１４.０ ｇ， １１３ ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２３０ ｍＬ）溶液を、１２時間１１５℃に加熱した。室温に冷却後、該反応混合物を減圧濃縮し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２.５Ｌ）で希釈した。有機層をＨ₂Ｏ（３Ｌ）で３回、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水（１Ｌ）で１回および食塩水（１Ｌ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、〜２００ｍＬまで減圧濃縮した。陽イオン交換レジン（６０ｇ，ユナイテッド・ケミカル・テクノロジィズ製、ＣＵＢＸ１３Ｍ６）のフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、黄色の固形物として４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル）−１−ナフタレンカルボニトリルを得た（２５.０ ｇ、８８％）。
ＨＰＬＣ：９６％，２.４８分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−ｐｒｉｍｅ Ｓ５−Ｃ１８ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 249.25 [M+H]⁺

４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル（１.００ ｇ， ４.０３ ｍｍｏｌ）を、栓をしたチューブ中ベンゼン（６.０ ｍＬ）に懸濁させ、化合物２０４Ａ（１.１１ ｇ， ５.２４ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を１６時間６０℃に加熱し、次いで２５℃に冷却した。ベンゼンを減圧留去して、黄色の固形物を得た。該固形物を酢酸エチル（４０ ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％ Ｐｄ， ０.３００ ｇ）を加えた。次いで水素をバルーンで導入した。４時間後、 反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。減圧濃縮して、薄黄色の固形物を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ［アセトン／クロロホルム（０％〜１.５％〜３％ アセトン）で溶離］で精製し、黄色の泡状物として化合物２２３Ａを得た（１.５３ ｇ、７７％）。
ＨＰＬＣ：８６％，４.１７３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２２３Ｂ）

化合物２２３Ａ（１.３７ ｇ， ２.９７ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８.０ ｍＬ）に溶かし、ポリプロピレン瓶に移し、０℃に冷却した。ＨＦ・ピリジン（２.０ ｍＬ）を次いで加えた。２０分後、反応液を冷飽和炭酸水素ナトリウム水に注意深く注ぎ、塩化メチレン（３×３０ ｍＬ）で抽出した。有機層を次いで１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して、黄色の泡状物として化合物２２３Ｂを得（０.９９ ｇ、８９％）、さらに精製しなかった。
ＨＰＬＣ：９６％，２.４４３および２.５９７分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 399.02 [M+Na]⁺

Ｃ．（α）−α−メトキシベンゼン酢酸，２−［（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エチルエステル（２２３Ｃ）
化合物２２３Ｂ（０.２００ ｇ， ０.５７５ ｍｍｏｌ）を、ＷＳＤＣＣ（０.１３８ ｇ， ０.７１９ ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−マンデル酸（０.０９６ ｇ， ０.５７ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６.０ ｍＬ）溶液に加えた。４−ＤＭＡＰ（０.００５ ｇ）を次いで加え、反応液を２５℃で４時間攪拌した。該混合物を次いでジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×１０ ｍＬ）、続いて炭酸水素ナトリウム（１×１０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、黄色の固形物として化合物２２３Ｃを得（０.２２０ ｇ、７１％）、さらに精製しなかった。
ＨＰＬＣ：１００％，３.２８３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 547.26 [M+Na]⁺

実施例２２４
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（メチルチオ）−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル（２２４）

４−アミノ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル（１００ ｍｇ， ０.６０９ ｍｍｏｌ， EP 40931 A1に開示のように合成）を、栓をしたチューブ中化合物２０Ａ（１３１ ｍｇ， ０.６６８ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（１６１ ｍｇ， １.３４ ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（０.４４０ ｍＬ， ３.１７ ｍｍｏｌ）のトルエン（０.５０ ｍＬ）溶液と反応し、実施例２０８Ｃに記載の方法に従い、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む３０〜１００％ メタノール水で１０分かけて溶離、２０ ｍＬ／分）による精製後、白色の固形物として化合物２２４を得た（１３７ ｍｇ、０.４００ ｍｍｏｌ、６６％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.７３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 401.0 [M-H+OAc]^-

実施例２２５
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（メチルスルフィニル）−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル（２２５）

化合物２２４（３０ ｍｇ， ０.０８８ ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１， ２ ｍＬ）氷冷懸濁液に、固形物のまま１回でオキソン（８０ ｍｇ， ０.２６ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を０℃で４時間攪拌し、次いでＨ₂Ｏ（１０ ｍＬ）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルのショートパッド（ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で濾過して精製し、無色の油状物として化合物２２５を得た（３２ ｍｇ、０.０８８ ｍｍｏｌ， １００％）。
ＨＰＬＣ：９９％，２.０１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 376.0 [M+NH₄]⁺

実施例２２６
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（メチルスルホニル）−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル（２２６）

化合物２２５（４８ ｍｇ， ０.１４ ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１４５ ｍｇ， ５０％混合物， ０.４２０ ｍｍｏｌ）を固形物のまま１回で加えた。生じた混合物を室温に温め、６０時間攪拌し、出発物質がＨＰＬＣで検出されなくなった。飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５ ｍＬ）を加えて、反応液をクエンチし、分液し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。残った残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む３０〜１００％ メタノール水で１０分かけて溶離、２０ ｍＬ／分）で精製し、白色の固形物として化合物２２６を得た（４８ ｍｇ、０.１３ ｍｍｏｌ、９２％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.０７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 392.0 [M+NH₄]⁺

実施例２２７
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２２７Ｂ）

Ａ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−７−メチル−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２２７Ａ）

化合物２０４Ａ（４５５ ｍｇ， １.８９ ｍｍｏｌ）および１−［４−ニトロナフタレン］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン［２５４ ｍｇ， ０.９４７ ｍｍｏｌ，実施例２２３Ａの４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル）−１−ナフタレンカルボニトリルで記載のように調製］のベンゼン（２ ｍＬ）溶液を、終夜６０℃に加熱した。該反応混合物を減圧濃縮し、褐色の固形物として粗化合物２２７Ａを得、さらに精製することなく次工程に直接用いた。

Ｂ．（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２２７Ｂ）
ＢＨ₃・ＴＨＦ（０.９５ ｍＬ， ０.９５ ｍｍｏｌ， １Ｍ ＴＨＦ溶液）を、０℃で粗化合物２２７Ａ（０.４８ ｇ， ０.９５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液に加えた。ＨＰＬＣで確認して化合物２２７Ａがなくなった後、該反応混合物を減圧濃縮した。生じた残渣を次いでトルエン（２ ｍＬ）に溶かし、Ｍｅ₃ＮＯ（７１.０ ｍｇ， ２.８４ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を終夜加熱還流した。該反応混合物を次いで室温まで冷却し、Ｈ₂Ｏに加えて、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。ＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ（７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）による精製で、褐色の固形物として化合物２２７Ｂを得た（１３０ ｍｇ、２６％）。
ＨＰＬＣ：９４％，３.９２分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 527.5 [M+H]⁺

実施例２２８
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２２８）

ＴＢＡＦ（０.３ ｍＬ， ０.３ ｍｍｏｌ， １Ｍ ＴＨＦ溶液）およびＨＦ（０.３ ｍＬ， ５０％Ｈ₂Ｏ溶液）の混合物のＣＨ₃ＣＮ（６ ｍＬ）溶液を、０℃で２２７Ｂ（１０４ ｍｇ， ０.１９７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液に加えた。該反応混合物を終夜室温で攪拌した。ＴＬＣで確認して出発物質がなくなった後、Ｈ₂ＯおよびＥｔＯＡｃを加え、分液した。水層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出し、有機層を合わせて、Ｈ₂Ｏ（１×）および食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。ＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、黄色の固形物として化合物２２８を得た（６１ ｍｇ、７５％）。
ＨＰＬＣ：９９％，２.４７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 411.2 [M-H]^-

実施例２２９
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−７−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２２９）

ＤＢＡＤ（３７.７ ｍｇ， ０.１６４ ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ₃（４３.０ ｍｇ， ０.１６４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ ｍＬ）溶液に加えた。１０分間攪拌後、４−フルオロフェノール（１８.３ ｍｇ， ０.１６４ ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をさらに５分間攪拌した。化合物２２８（４５.０ ｍｇ， ０.１０９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ ｍＬ）溶液を加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。ＨＰＬＣでほとんど出発物質のジオール体（化合物２２８）を含むクルードな反応混合物であったので、この混合物を室温で、先と同じＰＰｈ₃（８６ ｍｇ）、ＤＢＡＤ（７５.４ ｍｇ）およびフェノール（３６.６ ｍｇ）のＴＨＦ（４ ｍＬ）溶液の混合液に加えた。すべての化合物２２８がなくなるまで、攪拌を続けた。反応液を次いで減圧濃縮した。逆相プレパラティブＨＰＬＣ［１５.２分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ Ａ カラム ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で１５分かけて溶離、２０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）］による精製で、淡黄色の固形物として化合物２２９を得た（２５.０ ｍｇ、４５％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.５３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 505.2 [M-H]^-

実施例２３０
（３ａα，４β，５β，６β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび（３ａα，４β，５α，６α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（それぞれ２３０Ｂｉおよび２３０Ｂｉｉ）

Ａ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２３０Ａ）

２，５−ジメチルフラン（１.２３ ｍＬ， １１.５ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（２.００ ｇ， ７.６９ ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１０ ｍＬ）に溶かし、１８時間６０℃に加熱した。揮発性の有機物を次いで減圧留去した。生じた粗化合物２３０Ａを、精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ：７１％，３.００７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．（３ａα，４β，５β，６β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび（３ａα，４β，５α，６α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２３０Ｂｉおよび２３０Ｂｉｉ）
化合物２３０Ａ（０.１００ ｇ， ０.２８１ ｍｍｏｌ）をアセトンに溶かし、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（５０％水溶液， ０.１０ ｍＬ， ０.４２ ｍｍｏｌ）を加えた。ＯｓＯ₄（４％水溶液， ０.０１４ ｍｍｏｌ）を次いで加えた。２５℃で３時間後、反応を完了し、亜硫酸ナトリウム（０.２５０ ｇ）を激しく攪拌しながら加えた。１５分後、食塩水（１０ ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５ ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。クルードなジオール混合物をプレパラティブＴＬＣ（１８％ アセトン／クロロホルムで溶離）で精製し、薄黄色の固形物として化合物２３０Ｂｉ（β面）（０.０３８ ｇ、３４％）および化合物２３０Ｂｉｉ（α）（０.０１２ ｇ、１１％）を得た。
化合物２３０Ｂｉ：
ＨＰＬＣ：１００％，２.５６７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 397.08 [M+H]⁺
化合物２３０Ｂｉｉ：
ＨＰＬＣ：１００％，２.４１７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 397.08 [M+H]⁺

実施例２３１
（３ａα，４β，５β，６β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２３１Ｃ）

Ａ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２３１Ａ）

化合物２０４Ａ（２９.０ ｇ， １２０ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル（２０.０ ｇ， ８０.６ ｍｍｏｌ）をベンゼン（８０ ｍＬ）に懸濁させ、１４時間６０℃に加熱した。該混合物を次いで４０℃で４０分間減圧濃縮した。生じたスラリーを２５℃に冷却し、次いでＭｅＯＨ（２００ ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間攪拌した。該溶液を次いで３０分間０℃に冷却し、次いで濾過し、冷ＭｅＯＨですすいだ。生じた固形物を真空乾燥し、白色の固形物として粗化合物２３１Ａを得た（２６.１ ｇ、５５％）。該メタノール溶液を減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ ｍＬ）に再懸濁し、４時間２０℃に冷却した。該溶液を次いで濾過し、冷ＭｅＯＨですすいだ。生じた固形物を真空乾燥し、白色の固形物として化合物２３１Ａを得た（３.８ ｇ、１０％）。
ＨＰＬＣ：９５％，４.２２７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．（３ａα，４β，５β，６β，７β，７ａα）−４−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２３１Ｂ）

化合物２３１Ａ（０.４００ ｇ， ０.８５１ ｍｍｏｌ）をアセトン（９.０ ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（５０％水溶液， ０.１５０ ｍＬ， １.２８ ｍｍｏｌ）を加えた。ＯｓＯ₄（４％水溶液， ０.０４３ ｍｍｏｌ）を次いで加えた。２５℃で３時間後、反応を完了し、亜硫酸ナトリウム（１.０ ｇ）を激しく攪拌しながら加えた。１５分後、食塩水（３０ ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。該クルードなジオールをシリカフラッシュクロマトグラフィ（５〜２５％ アセトン／クロロホルムで溶離）で精製し、黄色の固形物として化合物２３１Ｂを得た（０.３５５ ｇ、８０％）。
ＨＰＬＣ：９３％，３.９０３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 522.00 [M+H]⁺

Ｃ．（３ａα，４β，５β，６β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２３１Ｃ）
化合物２３１Ｂ（０.４００ ｇ， ０.７６６ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５.０ ｍＬ）に溶かし、ポリプロピレン瓶に移し、０℃に冷却した。ＨＦ・ピリジン（１.０ ｍＬ）を次いで加えた。２０分後、反応液を冷飽和炭酸水素ナトリウム水に注意深く注ぎ、塩化メチレン（３×３０ ｍＬ）で抽出した。有機層を次いで１Ｎ ＨＣｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、黄色の泡状物として化合物２３１Ｃを得（０.２９０ ｇ、９３％）、さらに精製しなかった。
ＨＰＬＣ：９２％，２.２７３および２.４２３分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 409.10 [M+H]⁺

実施例２３２
（３ａα，４β，５β，６β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル］−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２３２Ｃ）

Ａ．２−メチル−５−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル］フラン（２３２Ａ）

トリフェニルホスフィン（１.５６ ｇ， ５.９５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ ｍＬ）溶液に、ＤＢＡＤ（１.３７ ｇ， ５.９５ ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、４−トリフルオロメチルフェノール（０.９６４ ｇ， ５.９５ ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１０分後、化合物２１Ａ（０.５００ ｇ， ３.９７ ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１４時間後、反応液を減圧濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィ（クロロホルムで溶離）で精製し、澄明な油状物として化合物２３２Ａを得た（０.７１３ ｇ、４４％）。

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル］−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２３２Ｂ）

化合物２３２Ａ（０.３０１ ｇ， １.１５ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（０.２２０ ｇ， ０.８４６ ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１.５ ｍＬ）中懸濁させ、１４時間６０℃に加熱した。該混合物を次いで４０℃で４０分間減圧濃縮した。該粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（１０〜０％ヘキサン／塩化メチレンで溶離）で精製し、黄色の固形物として化合物２３２Ｂを得た（０.１９９ ｇ、４４％）。化合物２３２Ｂは、ＮＯＥ実験でエキソジアステレオマーとしての特徴を有していた。
ＨＰＬＣ：９４％，３.９９３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｃ．（３ａα，４β，５β，６β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル］−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２３２Ｃ）
化合物２３２Ｂ（０.０７５ ｇ， ０.１４ ｍｍｏｌ）をアセトン（２.０ ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（５０％水溶液， ０.０２５ ｍＬ， ０.２１ ｍｍｏｌ）を加えた。ＯｓＯ₄（４％水溶液， ０.００７ ｍｍｏｌ）を次いで加えた。２５℃で３時間後、反応を完了し、亜硫酸ナトリウム（０.２５ ｇ）を激しく攪拌しながら加えた。１５分後、食塩水（５ ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。クルードな該ジオールをシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（１０％アセトン／クロロホルムで溶離）で精製し、黄色の固形物として化合物２３２Ｃを得た（０.０３８ ｇ，４８％）。
ＨＰＬＣ：９８％，３.７４７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 593.08 [M+Na]⁺

実施例２３３
（３ａα，４β，５β，５ａβ，８ａβ，８ｂα）−４−（デカヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，８ａ−エポキシ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］イソインドール−２−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル（２３３）

トリフェニルホスフィン（０.０７２ ｇ， ０.２８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３.０ ｍＬ）溶液に、ＤＢＡＤ（０.０６３ ｇ， ０.２８ ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、４−シアノフェノール（０.０３３ ｇ， ０.２８ ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１０分後、化合物２３１Ｃ（０.０７５ ｇ， ０.１８ ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３時間後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルプレパラティブＴＬＣ（１５％アセトン／クロロホルムで溶離）で精製し、白色の固形物として化合物２３３を得た（０.０６８ ｇ，９５％）。
ＨＰＬＣ：９５％，２.４３０および２.５６０分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 391.09 [M+H]⁺

実施例２３４
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−酢酸（２３４Ｂ）

Ａ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−酢酸（２３４Ａ）

５−メチル−２−フラン酢酸（０.５００ ｇ， ３.５７ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル（０.８９９ ｇ， ３.５７ ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（３.０ ｍＬ）に溶かし、２時間６０℃に加熱し、次いで２５℃に冷却した。１２時間後、白色の固形物を溶液から沈殿させ、集めて、ジエチルエーテルですすぎ、淡黄色の固形物として化合物２３４Ａを得た（１.２０ ｇ、８７％）。ＮＭＲ分析で、１つのジアステレオマーだけを示した。
ＨＰＬＣ：８６％，２.７６７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 389.45 [M+H]⁺

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−酢酸（２３４Ｂ）
化合物２３４Ａ（１.１０ ｇ， ２.８２ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１， ５０ ｍＬ）に溶かし、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.４ ｇ， 触媒量）を加えた。Ｈ₂をバルーンで導入した。２５℃で５時間後、反応液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、減圧濃縮し、黄色の固形物として化合物２３４Ｂを得た（１.００ ｇ、９１％）。
ＨＰＬＣ：８０％，２.８４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 391.1 [M+H]⁺

実施例２３５
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−酢酸，メチルエステル（２３５）

化合物２３４Ｂ（０.０５０ ｇ， ０.１３ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２.０ ｍＬ）に溶かし、次いでＤＣＣ（０.０２５ ｇ， ０.１３ ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＯＡｃ（０.０１８ ｇ， ０.１３ ｍｍｏｌ）を加えた。４−フルオロベンジルアルコール（０.０１４ ｍＬ， ０.１３ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応液を３時間攪拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で１５分かけて溶離、２０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）で精製した。精製により、期待していたベンジルエステルでなく、白色の固形物として化合物２３５を得た（０.０４０ ｇ、８２％）。予想していたベンジルエステルはＮＭＲまたはＬＣ−ＭＳで全く観察されなかった。
ＨＰＬＣ：１００％，３.０３３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 405.51 [M+H]⁺

実施例２３６
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−アセトアミド（２３６）

化合物２３４Ｂ（０.１０ ｇ， ０.２７ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４.０ ｍＬ）に溶かした。ＨＯＡｃ（０.０３５ ｇ， ０.２７ ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０.０４９ ｇ， ０.２７ ｍｍｏｌ）を次いで加え、続いて４−フルオロベンジルアミン（０.０３０ ｍＬ， ０.２７ ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で４時間後、反応液を減圧濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で１５分かけて溶離、２０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）で精製し、白色の固形物として化合物２３６を得た（０.０８５ ｇ、６７％）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.２７７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 498.43 [M+H]⁺

実施例２３７
（３ａα，４β，７β，７ａα）−Ｎ−［２−［２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エチル］−４−フルオロベンザミド（２３７Ｂ）

Ａ．４−フルオロ−Ｎ−［２−（５−メチル−２−フラニル）エチル］ベンザミド（２３７Ａ）

４−フルオロフェニル塩化アセチル（０.２９０ ｍＬ， ２.４４ ｍｍｏｌ）を、室温で滴下してβ−（５−メチル−２−フラニル）エタナミン（３００ ｍｇ， ２.４４ ｍｍｏｌ，Yur'ev et al. J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 33, 3444-8 (1963)の方法に従い製造）のＴＨＦ（２.５ ｍＬ）溶液に加え、続いてＥｔ₃Ｎ（０.３４０ ｍＬ， ２.４４ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ＨＰＬＣで確認し、出発物質がなくなったとき、反応液をＨ₂Ｏでクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで濃度勾配して溶離）による精製で、白色の固形物として化合物２３７Ａを得た（５２３ ｍｇ、９５％）。
ＨＰＬＣ：９９％，２.８４分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−ｐｒｉｍｅ Ｓ５−Ｃ１８ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 248.15 [M+H]⁺

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−Ｎ−［２−［２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エチル］−４−フルオロベンザミド（２３７Ｂ）
化合物２３７Ａ（２２１ ｍｇ， ０.８９６ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル（２２２ ｍｇ， ０.８９６ ｍｍｏｌ）のベンゼン（４ ｍＬ）溶液を、終夜６０℃に加熱した。該反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ ｍＬ）に溶かした。１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ ｍｇ）を加え、該混合物を水素バルーン下終夜攪拌した。該反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ［２５％〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配）で溶離］による精製で、灰白色の固形物として化合物２３７Ｂを得た（１６０ ｍｇ、３６％）。
ＨＰＬＣ：９７％，３.１３および３.２３分（回転障害異性体、保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−ｐｒｉｍｅ Ｓ５−Ｃ１８ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 498.11 [M+H]⁺

実施例２３８
［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリルおよび［３ａＳ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２３８ｉおよび２３８ｉｉ）

ラセミ化合物２２３Ｂを、順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ５×５０ｃｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の２０％ヘプタン（一定組成法）で溶離、５０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）で、そのエナンチオマーに分離し、速溶離した化合物２３８ｉ（キラルＨＰＬＣ：１３.５４分； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の２０％ヘプタンで溶離、１ ｍＬ／分）および遅溶離した化合物２３８ｉｉ（キラルＨＰＬＣ：１４.９９分； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の２０％ヘプタンで溶離、１ ｍＬ／分）を得た。化合物２３８ｉおよび２３８ｉｉの絶対配置は未知であった。命名を単一にするため、化合物２３８ｉを「Ｒ」配置を有すると本明細書ではし、化合物２３８ｉｉを「Ｓ」配置を有するとする。化合物２３８ｉから得たエナンチオピュアな生成物は、本明細書では「Ｒ」配置を有するとし、化合物２３８ｉｉから得たエナンチオピュアな生成物は、「Ｓ」配置を有すると本明細書ではする。

実施例２３９
［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリルおよび［３ａＳ−（−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２３９ｉおよび２３９ｉｉ）

トリフェニルホスフィン（０.０５２ ｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２.０ ｍＬ）溶液に、ＤＢＡＤ（０.０４６ ｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、３−フルオロフェノール（０.０１８ ｍＬ， ０.２０ ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１０分後、化合物２３８ｉ（０.０５０ ｇ， ０.１３ ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３時間後、反応液を減圧濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、 ０.２％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水を１５分かけて溶離、２０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）で精製し、白色の固形物として化合物２３９ｉを得た（０.０３１ ｇ、３３％）。この工程を化合物２３８ｉｉで繰り返し、化合物２３９ｉｉを得た。
化合物２３９ｉ：
ＨＰＬＣ：１００％，３.８０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 471.65 [M+H]⁺
［α］_D ²⁵＝−４７.３７１（ｃ＝４.４１２ ｍｇ／ｃｃ， ＣＨ₂Ｃｌ₂）
化合物２３９ｉｉ：
ＨＰＬＣ：１００％，３.８０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）.
MS (ES): m/z 471.65 [M+H]⁺
［α］_D ²⁵＝＋２４.３（ｃ＝４.１６５ ｍｇ／ｃｃ， ＣＨ₂Ｃｌ₂）

実施例２４０
（４−フルオロフェニル）カルバミン酸，２−［（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エチルエステル（２４０）

化合物２２３Ｂ（０.１００ ｇ， ０.２７９ ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３.０ ｍＬ）に溶かし、４−フルオロフェニルイソシアネート（０.０４８ ｍＬ， ０.４２ ｍｍｏｌ）を加え、続いて６０℃に加熱した。２時間後、反応液を２５℃に冷却し、塩化メチレンで希釈した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水（２０ ｍＬ）で１回洗浄し、次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。該粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１５％ アセトン／クロロホルムで溶離）で精製し、黄色の泡状物として化合物２４０を得た（０.０９８ ｇ、６８％）。
ＨＰＬＣ：９８％，３.３２０および３.４５７分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 514.13 [M+H]⁺

実施例２４１
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４１Ｄ）

Ａ．２−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］フラン（２４１Ａ）

２−（２−ヒドロキシエチル）フラン（１.００ ｇ， ８.９３ ｍｍｏｌ， 実施例２５５Ａ）を２５℃でＤＭＦに溶かし、イミダゾール（０.７９０ ｇ， １１.６ ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＢＳＣｌ（１.３５ ｇ， ８.９３ ｍｍｏｌ）を次いで５分かけて何回かに分けて加えた。２時間後、反応液をジエチルエーテル（３００ ｍＬ）に注ぎ、水（１×１００ ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１×１００ ｍＬ）、および食塩水（１×１００ ｍＬ）と連続して洗浄した。有機層を合わせて、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。化合物２４１Ａを澄明な油状物として単離し（１.７７ ｇ）、精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ：１００％，４.２３３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４１Ｂ）

４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル（０.７２１ ｇ， ３.４０ ｍｍｏｌ）を、栓をしたチューブ中ベンゼン（５.０ ｍＬ）に懸濁させ、化合物２４１Ａ（１.００ ｇ， ４.４２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間６０℃に加熱し、次いで２５℃に冷却した。ベンゼンを減圧留去し、黄色の固形物を得た。該粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１〜５％ アセトン／クロロホルムで溶離）で精製し、黄色の固形物として化合物２４１Ｂを得た（１.３７ ｇ、８５％）。ＮＭＲ実験で、エキソ異性体のアサイメントを確認した。
ＨＰＬＣ：１００％，４.０３０および４.１１０分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｃ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４１Ｃ）

化合物２４１Ｂ（０.５００ ｇ， １.１４ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ ｍＬ）に溶かし、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.２００ ｇ）を加えた。次いで水素をバルーンで導入した。４時間後、反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルですすぎ、減圧濃縮して薄黄色の固形物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ［アセトン／クロロホルム（０％〜１.５％〜３％アセトン）で溶離］で精製し、黄色の泡状物として化合物２４１Ｃを得た（０.４５０ ｇ、８３％）。

Ｄ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４１Ｄ）
化合物２４１Ｃ（０.２８３ ｇ， ０.５９４ ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌの２％無水エタノール（１０ ｍＬ）溶液に溶かした。１時間後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、塩化メチレン（４×２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、白色の固形物として化合物２４１Ｄを得た（０.２１１ ｇ、９８％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.１４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 363.45 [M+H]⁺

実施例２４２
（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）−４−［４−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４２Ｃ）

Ａ．（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）−４−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４２Ａ）

化合物２４１Ｂ（１.００ ｇ， ２.２８ ｍｍｏｌ）およびウィルキンソン触媒（０.１０５ ｇ， ０.１１４ ｍｍｏｌ）を、真空下２５℃で１時間素早く攪拌し、次いでＮ₂でパージした。ＴＨＦ（３０ ｍＬ）を次いで加え、続いて該オレフィンが完全に溶けた後、カテコールボラン（０.４８７ ｍＬ， ４.５７ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を０℃に冷却し、ｐＨ ７.２のリン酸緩衝液（３３ ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＨ（１３ ｍＬ）およびＨ₂Ｏ₂（３０％水溶液， ３.０ ｇ）を加えた。０℃で３時間後、反応をＬＣにより完了し、該混合物を塩化メチレン（３×５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、１０％亜硫酸ナトリウム／１Ｎ ＮａＯＨ（５０ ｍＬ）の１：１混合物および食塩水（５０ ｍＬ）で１回洗浄した。すべての水相を合わせて、塩化メチレン（５０ ｍＬ）で抽出し、有機相を先の抽出物と合わせた。有機層全部を次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。該粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０〜２０％アセトン／クロロホルムで溶離）で精製し、白色の泡状物として化合物２４２Ａを得た（０.６３４ ｇ）。
ＨＰＬＣ：９６％，３.７９７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 493.13 [M+H]⁺

Ｂ．（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４２Ｂ）

化合物２４２Ａ（０.４００ ｇ， ０.８１３ ｍｍｏｌ）を、１２Ｎ ＨＣｌの２％無水エタノール（１０ ｍＬ）溶液に溶かした。１時間後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、白色の固形物として化合物２４２Ｂを得た（０.３０５ ｇ）。
ＨＰＬＣ：９０％，２.０４３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 379.09 [M+H]⁺

Ｃ．（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［４−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４２Ｃ）
トリフェニルホスフィン（０.０５４ ｇ， ０.２０７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２.０ ｍＬ）溶液に、ＤＢＡＤ（０.０４８ ｇ， ０.２０７ ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、４−シアノフェノール（０.０２５ ｇ， ０.２０７ ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１０分後、化合物２４２Ｂ（０.０５０ ｇ， ０.１３８ ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３時間後、反応液を減圧濃縮し、シリカプレパラティブＴＬＣ（２５％アセトン／クロロホルムで溶離）で精製し、白色の固形物として化合物２４２Ｃを得た（０.０５６ ｇ）。
ＨＰＬＣ：９０％，２.９８７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 480.10 [M+H]⁺

実施例２４３
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリルおよび［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル，（２４３Ｄｉおよび２４３Ｄｉｉ）

Ａ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４３Ａ）

４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル（１８.３ ｇ， ６８.７ ｍｍｏｌ）を化合物２０４Ａ（２６.６ ｇ， １１０.６ ｍｍｏｌ）のベンゼン（７５ ｍＬ）溶液に加え、終夜６０℃に加熱した。室温に冷却後、該反応混合物を減圧濃縮した。残渣を０℃で１０分間攪拌しながら、ＭｅＯＨ（２５０ ｍＬ）で処理した。生じた固形物を濾過し、冷ＭｅＯＨ（２×１０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、黄色の固形物として化合物２４３Ａを得た（２６.７ ｇ、７９.５％）。上記の固形物のＨＰＬＣ分析で、純度９５％であることがわかった［ＨＰＬＣ条件：９５％，２.４８分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−ｐｒｉｍｅ Ｓ５−Ｃ１８ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０％〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）］。該濾液を次いで減圧濃縮し、生じた固形物をクロマトグラフィ（３％ アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）で精製し、化合物２４３Ａをさらに４.３６ ｇ（１３％）得、最終的に全収率９２.５％となった。

Ｂ．（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４３Ｂ）

２４３Ａ（１０ ｇ， ２０.４６ ｍｍｏｌ）およびＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃（０.９４７ ｍｇ， １.０２ ｍｍｏｌ）の混合物を、ガス抜きし、アルゴンで満たした（３×）。ＴＨＦ（２００ ｍＬ）を加え、すべての粒子が溶けたとき、カテコールボラン（４.４ ｍＬ， ４０.９３ ｍｍｏｌ）を滴下してゆっくり加えた。ＨＰＬＣにより確認して、生成物の形成が終了したとき、該反応混合物を０℃に冷却し、リン酸緩衝液（３３０ ｍＬ， ｐＨ ７.２）でクエンチし、次いでＥｔＯＨ（１３０ ｍＬ）およびＨ₂Ｏ₂（３００ ｍＬ， ３０％水溶液）を加えた。ボロン酸エステルがなくなったとき、該混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×）で抽出し、有機層を合わせて、１Ｎ ＮａＯＨ、１０％ ＮａＨＳＯ₃水（１：１， １×）および食塩水（１×）で洗浄した。洗液を合わせて、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１×）で抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０％〜３０％ アセトン／ＣＨＣｌ₃で２５分かけて濃度勾配して溶離）による精製で、淡黄色の固形物として２４３Ｂを得た（７.１ ｇ、６８％）。
ＨＰＬＣ条件：９８％，３.８２分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−ｐｒｉｍｅ Ｓ５−Ｃ１８ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０％〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）。

Ｃ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリルおよび［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４３Ｃｉおよび２４３Ｃｉｉ）

ラセミ化合物２４３Ｂを、キラル順相液体クロマトグラフィで個々のエナンチオマーに分割した。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ カラム（５０×５００ｍｍ）を以下の条件で用いた：１３％ＥｔＯＨ／ヘキサンで９９分かけて溶離、５０ｍＬ／分、２２０ｎｍで検出。速溶離異性体である化合物２４３Ｃｉは保持時間＝４５分であり、遅溶離異性体である化合物２４３Ｃｉｉは保持時間＝６６分であった。

Ｄ．［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリルおよび［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４３Ｄｉおよび２４３Ｄｉｉ）
化合物２４３Ｃｉ（０.８４ ｇ， ２.１４ ｍｍｏｌ）を２％の１２Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（２０ ｍＬ）に溶かし、５分間攪拌し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、２４３Ｄｉを得た（０.５７ ｇ、８８％）。速溶離異性体（２４３Ｃｉ）からの化合物２４３Ｄｉは、分析用順相キラルクロマトグラフィで９９.７％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ条件：９９.７％，２.１７分（保持時間）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ４４.６×２５０ｍｍ， １０ミクロン， ４０℃， 一定組成法 ８０％ヘプタン／２０％ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１）、 １.０ ｍＬ／分、２８８ｎｍで検出）
化合物２４３Ｃｉｉ（０.８６ ｇ， ２.１９ ｍｍｏｌ）を２％の１２Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（２０ ｍＬ）に溶かし、５分間攪拌し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、２４３Ｄｉｉを得た（０.６０ ｇ、９０％）。遅溶離（２４３Ｃｉｉ）からの化合物２４３Ｄｉｉは、分析用キラル相キラルクロマトグラフィで８７.１％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ条件：８７.１％，１８.４分（保持時間）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ４４.６×２５０ｍｍ， １０ミクロン， ４０℃， 一定組成法 ８０％ヘプタン／２０％ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１）， １.０ ｍＬ／分、２８８ｎｍで検出）
化合物２４３Ｄｉおよび２４３Ｄｉｉについての絶対配置は決定しなかった。命名を単一にするため、化合物２４３Ｄｉを「Ｓ」配置を有すると本明細書ではし、化合物２４３Ｄｉｉを「Ｒ」配置を有するとする。化合物２４３Ｄｉから得たエナンチオピュアな生成物は、本明細書では「Ｓ」配置を有するとし、２４３Ｄｉｉから得たエナンチオピュアな生成物は、「Ｒ」配置を有すると本明細書ではする。

実施例２４４
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリルおよび［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル，（２４４ｉおよび２４４ｉｉ）

ＤＢＡＤ（２６ ｍｇ， ０.１１５ ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ₃（３０ ｍｇ， ０.１１５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.６５ ｍＬ）溶液に加えた。１０分間攪拌後、４−シアノフェノール（１３.６ ｍｇ， ０.１１５ ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をさらに５分間攪拌した。化合物２４３Ｄｉ（３０ ｍｇ， ０.０７６ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（３０％アセトン／７０％ＣＨＣｌ₃で溶離）による精製で、化合物２４４ｉを得た（２３.１ ｍｇ、０.０４７ ｍｍｏｌ， ６１.７％）。
ＨＰＬＣ条件：９５％，３.０６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０％〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 494.09 [M+H]⁺
［α］_D＝５３.３０°，ＴＨＦ中 Ｃ＝４.５ ｍｇ／ｃｃ、５８９ｎｍ）
ＤＢＡＤ（２６ ｍｇ， ０.１１５ ｍｍｏｌ）をＰＰｈ₃（３０ ｍｇ， ０.１１５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.６５ ｍＬ）溶液に加えた。１０分間攪拌後、４−シアノフェノール（１３.６ ｍｇ， ０.１１５ ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をさらに５分間攪拌した。化合物２４３Ｄｉｉ（３０ ｍｇ， ０.０７６ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（３０％アセトン／７０％ＣＨＣｌ₃で溶離）による精製で、化合物２４４ｉｉを得た（２０.３ ｍｇ、０.０４１ ｍｍｏｌ， ５４.２％）。
ＨＰＬＣ条件：９０％，３.０７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０％〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 494.09 [M+H]⁺
［α］_D＝−４２.８７°，ＴＨＦ中 Ｃ＝６.６ ｍｇ／ｃｃ，５８９ｎｍ）

実施例２４５
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−７−エチルオクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４５Ｄ）

Ａ．２−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）フラン（２４５Ａ）

ｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍヘキサン溶液， ４.４ ｍＬ， １１ ｍｍｏｌ）を、２５℃で２−エチルフラン（１.０５ ｍＬ， １０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に加えた。該溶液を室温まで加温し、３時間攪拌した。エチレンオキシド（０.７５ ｍＬ）を７８℃で加えた。反応液を０.５時間１５℃で攪拌し、終夜室温で攪拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水を加え、該混合物をエーテル（３×）で抽出した。抽出物を合わせて、水（１×）および食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサンで溶離）による精製で、黄色の油状物として化合物２４５Ａを得た（１.１２ ｇ、８.０２ ｍｍｏｌ， ８０.２％）。

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−エチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４５Ｂ）

化合物２４５Ａ（２８０ ｍｇ， ２.００ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル（４９６ ｍｇ， ２.００ ｍｍｏｌ）のベンゼン（２ ｍＬ）溶液を、６０℃で２時間攪拌した。該反応混合物を減圧濃縮した。得られた黄色の固形物、化合物２４５Ｂを次工程に直接用いた。

Ｃ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−エチルオクタヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４５Ｃ）

化合物２４５Ｂ（７６４ ｍｇ， １.９７ ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（１１５ ｍｇ， 触媒量）の混合物のＥｔＯＡｃ（３６ ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。該反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮して、粗化合物２４５Ｃを得た（７７９ ｍｇ）。この粗生成物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサンで溶離）による精製で、化合物２４５Ｃを得た（２３５ ｍｇ、０.６ ｍｍｏｌ、３０.１％）。
ＨＰＬＣ条件：９９％，２.８４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０％〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 391.12 [M+H]⁺

Ｄ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−７−エチルオクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４５Ｄ）
ＤＢＡＤ（４４.２ ｍｇ， ０.１９２ ｍｍｏｌ）をＰＰｈ₃（５０.４ ｍｇ， ０.１９２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ ｍＬ）溶液に加えた。１０分間攪拌後、４−シアノフェノール（２３ ｍｇ， ０.１９２ ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をさらに５分間攪拌した。化合物２４５Ｃ（５０ ｍｇ， ０.１２８ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサンで溶離）による精製で、白色の固形物として化合物２４５Ｄを得た（４３ ｍｇ、０.０８７ ｍｍｏｌ， ６８.４％）。
ＨＰＬＣ条件：９９％，３.６５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０％〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 492.16 [M+H]⁺

実施例２４６
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［２−（アセチルオキシ）エチル］−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）ヘキサヒドロ−７−メチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２４６）

化合物２２３Ｂ（０.１００ ｇ， ０.２７９ ｍｍｏｌ）を、２５℃で塩化メチレン（３.０ ｍＬ）に溶かし、ピリジン（０.０７１ ｍＬ， ０.８３７ ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（１.０ ｍｇ）を加えた。無水酢酸（０.０５３ ｍＬ， ０.５５９ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応液を２５℃で２０時間攪拌した。２０時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、反応液を３０分間攪拌した。該混合物を次いで塩化メチレン（２×２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を次いで１Ｎ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、該粗物質をシリカプレパラティブＴＬＣ（１２％アセトン／クロロホルムで溶離）で精製し、黄色の泡状物として化合物２４６を得た（０.０７３ ｇ）
ＨＰＬＣ：９５％，２.８３７および３.０２７分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 441.10 [M+Na]⁺

実施例２４７
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−（２−オキソエチル）−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４７）

シュウ酸クロリド（２.０Ｍ溶液， １.７３ ｍＬ， ３.５ ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（１０ ｍＬ）に加え、７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（０.２８３ ｍＬ， ３.９９ ｍｍｏｌ）を次いで滴下して加え、気体が放出した。１５分後、化合物２２３Ｂ（１.００ ｇ， ２.６６ ｍｍｏｌ）を次いで塩化メチレン（１０ ｍＬ）に加えた。１５分後、ＴＥＡ（１.１０ ｍＬ， ７.９８ ｍｍｏｌ）を加え、反応液をゆっくり２５℃に加温した。水（３０ ｍＬ）を次いで加え、該混合物を塩化メチレン（１００ ｍＬ）で希釈した。有機層を次いで１Ｎ ＨＣｌ（３０ ｍＬ）で１回、水（３０ ｍＬ）で１回および食塩水（３０ ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。該粗生成物を減圧濃縮して単離し、橙色の泡状物として化合物２４７を得た。粗化合物２４７を次反応に直接用いた。
ＨＰＬＣ：１００％，２.７０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 483.65 [M+H]⁺

実施例２４８
［３ａα，４β（Ｅ），７β，７ａα］−４−［４−［３−（４−シアノフェニル）−２−プロペニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリルおよび［３ａα，４β（Ｚ），７β，７ａα］−４−［４−［３−（４−シアノフェニル）−２−プロペニル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４８ｉおよび２４８ｉｉ）

（４−シアノベンジル）−トリフェニルホスホニウムクロリド（０.０７２ ｇ， ０.１７４ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２.０ ｍＬ）中懸濁させ、０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ溶液、０.０９２ ｍＬ、０.１４７ ｍｍｏｌ）を次いで滴下して加え、均一な溶液を生じた。該溶液を１５分間２５℃に加温し、次いで０℃に冷却した。化合物２４７（０.０５０ ｇ， ０.１３４ ｍｍｏｌ）を次いでＴＨＦに加えた。１時間後、反応液を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、次いで塩化メチレン（３×２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮した。該粗物質をプレパラティブＴＬＣ（５％ アセトン／クロロホルムで溶離）で精製し、白色の固形物として化合物２４８ｉおよび２４８ｉｉの混合物を得た（０.０１０ ｇ）。ＥおよびＺオレフィン異性体の１：１混合物であることがＮＭＲスペクトルでわかった。
ＨＰＬＣ：１００％，３.５１７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 474.2 [M+H]⁺

実施例２４９
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２４９）

化合物２４８ｉおよび２４８ｉｉ（０.００８ ｇ， ０.０１７ ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（３.０ ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％ Ｐｄ， ０.００８ ｇ）を加えた。Ｈ₂を次いでバルーンで導入した。１８時間後、反応液をＥｔＯＡｃで溶離してセライトで濾過し、続いて減圧濃縮した。化合物２４９を白色の固形物として単離した（０.００７ ｇ）。
ＨＰＬＣ：９０％，３.５２０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 476.13 [M+H]⁺

実施例２５０
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−［（６−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２５０）

ＰＰｈ₃（５２ ｍｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ ｍＬ）溶液に、１つの固体としてＤＢＡＤ（４６ ｍｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１０分間攪拌し、次いで６−クロロ−３−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソキサゾール（３４ ｍｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を１０分間続け、次いで化合物２２３Ｂ（５０ ｍｇ， ０.１３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ ｍＬ）溶液をカニューレで加えた。生じた混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、減圧濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ カラム； ０.１％ ＴＦＡを含む３０〜１００％ＭｅＯＨ水で１０分かけて溶離、２０ ｍＬ／分）で精製し、白色の固形物を得た。得られた固形物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮して、無色の油状物として化合物２５０を得た（５０ ｍｇ、７１％）。
ＨＰＬＣ：３.８９分および４.０２分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％ Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 528.4 [M+H]⁺

実施例２５１
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４−メチル−７−［２−［（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）オキシ］エチル］−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２５１）

化合物２２３Ｂ（５０ ｍｇ， ０.１３ ｍｍｏｌ）のトルエン（１ ｍＬ）溶液に、ＡＤＤＰ（５０ ｍｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）、６−ニトロ−３−インダゾリノン（３６ ｍｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ₃Ｐ（５０μ， ０.２ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を２４時間８０℃に加熱し、減圧濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ カラム； ０.１％ ＴＦＡを含む３０〜１００％ＭｅＯＨ水で１０分かけて溶離、２０ ｍＬ／分）およびフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル， ２５％アセトン／ＣＨＣｌ₃）の組み合わせで精製し、黄色の固形物として化合物２５１を得た（１７ ｍｇ、２５％）。
ＨＰＬＣ：３.６０分および３.７４分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％ Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 537.6 [M+H]⁺

実施例２５２
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−（１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イルオキシ）エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２５２）

ＰＰｈ₃（４７ ｍｇ， ０.１８ ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（４１ ｍｇ， ０.１８ ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソキサゾール（２４ ｍｇ， ０.１８ ｍｍｏｌ）および化合物２４３Ｄｉ（３５ ｍｇ， ０.０９ ｍｍｏｌ）を、化合物２５０を得る方法に従い反応させた。精製は逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ カラム； ０.１％ ＴＦＡを含む３０〜１００％ＭｅＯＨ水で１０分かけて溶離、２０ｍＬ／分）で行い、白色の固形物を得た。得られた固形物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、無色の油状物として化合物２５２を得た（２９ ｍｇ、６４％）。
ＨＰＬＣ：９６％，３.２９分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％ Ｈ₃ＰＯ₄を含む０〜１００％メタノール水を４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 510.2 [M+H]⁺

実施例２５３
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−（１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イルオキシ）エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２５３）

ＰＰｈ₃（４７ ｍｇ， ０.１８ ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（４１ ｍｇ， ０.１８ ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソキサゾール（２４ ｍｇ， ０.１８ ｍｍｏｌ）および化合物２４３Ｄｉｉ（３５ ｍｇ， ０.０９ ｍｍｏｌ）を、化合物２５０を得る方法に従い反応させた。精製は逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ カラム； ０.１％ ＴＦＡを含む３０〜１００％ＭｅＯＨ水で１０分かけて溶離、２０ ｍＬ／分）で行い、白色の固形物を得た。得られた固形物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、無色の油状物として化合物２５３を得た（２３ ｍｇ、５１％）。
ＨＰＬＣ：９５％，３.２９分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％ Ｈ₃ＰＯ₄を含む０〜１００％メタノール水を４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 510.4 [M+H]⁺

実施例２５４
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２５４ｉおよび２５４ｉｉ）

ラセミ化合物２２１Ｂを順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ５×５０ｃｍ カラム；２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／ヘプタン（一定組成法）で溶離、５０ ｍＬ／分）で、そのエナンチオマーに分割し、速溶離化合物２５４ｉ（キラルＨＰＬＣ：１０.０２分； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／ヘプタンで溶離、１ ｍＬ／分）および遅溶離化合物２５４ｉｉ（キラルＨＰＬＣ：１４.７４分； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）／ヘプタンで溶離、１ ｍＬ／分）を得た。（標題化合物の名称は絶対立体化学の決定に基づいた。）

実施例２５５
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７−［２−（フェニルメトキシ）エチル］−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリルおよび（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７−［２−（フェニルメトキシ）エチル］−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリル（２５５Ｈｉおよび２５５Ｈｉｉ）

Ａ．２−（２−ヒドロキシエチル）フラン（２５５Ａ）

２−（２−ヒドロキシエチル）フランは、以下の引用文献［Harmata, M, et al. J. Org. Chem. 60, 5077-5092 (1995) ］に従い製造した。ｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍヘキサン溶液， ４４ ｍＬ， １１０ ｍｍｏｌ）を、７８℃でフラン（８ ｍＬ， １１０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ ｍＬ）溶液に加えた。該溶液を０℃で４時間攪拌し、エチレンオキシド（７.５ ｍＬ）を７８℃で加えた。該反応混合物を１５℃で１時間攪拌し、次いで終夜室温で攪拌した。反応液を飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、エーテル（３×）で抽出した。抽出物を合わせて、水（１×）および食塩水（１×）で洗浄した。エーテル溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサンで溶離）による精製で、淡褐色の油状物として化合物２５５Ａを得た（５.４ ｇ、４８.２ ｍｍｏｌ、４３.８％）。

Ｂ．２−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］フラン（２５５Ｂ）

イミダゾール（３.６５ ｇ， ５３.６ ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（６.４７ ｇ， ４２.９ ｍｍｏｌ）を、化合物２５５Ａ（４.００ ｇ， ３５.７ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を室温で２時間攪拌し、次いで該反応混合物をエーテルに注いだ。エーテル溶液を水（１×）、１Ｎ ＨＣｌ（１×）、水（１×）および食塩水（１×）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（３０％ＣＨ₂Ｃｌ₂／７０％ヘキサンで溶離）による精製で、無色の油状物として２５５Ｂを得た（７.４ ｇ、３２.７ ｍｍｏｌ、９１.７％）。

Ｃ．２−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−５−（２−ヒドロキシエチル）フラン（２５５Ｃ）

ｔ−ＢｕＬｉ（１.２Ｍペンタン溶液， １０ ｍＬ， １６.９９ ｍｍｏｌ）を、７８℃で２５５Ｂ（３.４９ ｇ， １５.４４ ｍｍｏｌ）の攪拌したＴＨＦ（１３ ｍＬ）溶液に滴下して加えた。該混合物を０℃でさらに４時間攪拌した。エチレンオキシド（１.０５ ｍＬ）を７８℃で反応溶液に加えた。該混合物を室温まで加温し、終夜攪拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水を加え、ほとんどのＴＨＦを減圧留去した。該混合物をエーテル（３×）で抽出し、有機層を合わせて、水（１×）および食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５％ＥｔＯＡｃ／９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、黄色の油状物として化合物２５５Ｃを得た（２.８ ｇ、１０.４ ｍｍｏｌ、６７％）。

Ｄ．２−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−５−［２−（フェニルメトキシ）エチル］フラン（２５５Ｄ）

アルコール２５５Ｃ（１.００ ｇ， ３.７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ ｍＬ）溶液を、室温で３時間６０％ ＮａＨ（１７７.８ ｍｇ， ４.４４ ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（０.５３ ｍＬ， ４.４４ ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５０ ｍｇ， ５％）で処理した。水を加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（３×で抽出した。抽出物を合わせて、水（１×および食塩水（１×で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２０％ヘキサン／８０％ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、黄色の油状物として化合物２５５Ｄを得た（１.１０ ｇ、３.０５ ｍｍｏｌ， ８２.６％）。

Ｅ．２−（２−ヒドロキシエチル）−５−［２−（フェニルメトキシ）エチル］フラン（２５５Ｅ）

フッ化テトラブチルアンモニウム（１.０Ｍ ＴＨＦ溶液， ３.０６ ｍＬ， ３.０６ ｍｍｏｌ）を、０℃で化合物２５５Ｄ（１.１ ｇ， ３.０６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に加えた。該反応混合物を室温で１０分間攪拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、エーテル（３×で抽出した。抽出物を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、淡黄色の油状物として化合物２５５Ｅを得た（７５０ ｍｇ、３.０５ ｍｍｏｌ， ９９.６％）。

Ｆ．５−［２−（フェニルメトキシ）エチル］フラン−２−プロパンニトリル（２５５Ｆ）

ＤＥＡＤ（１.２８５ ｍＬ， ８.１７ ｍｍｏｌ）を、０℃でＰｈ₃Ｐ（２.１４ ｇ， ８.１７ ｍｍｏｌ）の攪拌した乾燥ＴＨＦ（１２ ｍＬ）溶液に加えた。該溶液を室温で３０分間攪拌し、化合物２５５Ｅ（６７０ ｍｇ， ２.７２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５分間攪拌し、アセトン シアノヒドリン（０.７４５ ｍＬ， ８.１７ ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。反応液を１５℃で３０分間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。該混合物を次いで減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１００％ ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、無色の油状物として化合物２５５Ｆを得た（１８０ ｍｇ、０.７０５ ｍｍｏｌ、２６％）。

Ｇ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−７−［２−（フェニルメトキシ）エチル］−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリル（２５５Ｇ）

化合物２５５Ｆ（１８０ ｍｇ， ０.７０６ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル（２６３ ｍｇ， １.０６ ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３ ｍＬ）溶液を、室温で３日間攪拌した。該反応混合物を減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、淡灰色の固形物として化合物２５５Ｇを得（３１８ ｍｇ、０.６３ ｍｍｏｌ、８９.６％）、次工程に直接用いた。

Ｈ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７−［２−（フェニルメトキシ）エチル］−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリルおよび（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７−［２−（フェニルメトキシ）エチル］−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリル（２５５Ｈｉおよび２５５Ｈｉｉ）
化合物２５５Ｇ（３１８ ｍｇ， ０.６３ ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（６４ ｍｇ）の混合物のＥｔＯＨ（１０ ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。該反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮して、粗化合物２５５Ｈｉおよび２５５Ｈｉｉ（３２０ ｍｇ）を得た。この粗生成物（２５ ｍｇ）のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）による精製で、化合物２５５Ｈｉ［６.５ ｍｇ、０.０１３ ｍｍｏｌ、（２５ ｍｇに基づいて）２６％］および化合物２５５Ｈｉｉ［８.１ ｍｇ、０.０１６ ｍｍｏｌ、（２５ ｍｇに基づいて）３２.４％］を得た。
化合物２５５Ｈｉ：
ＨＰＬＣ条件：９８％，３.５７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０％〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 506.15 [M+H]⁺
化合物２５５Ｈｉｉ：
ＨＰＬＣ条件：９８％，３.５１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０％〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 506.15 [M+H]⁺

実施例２５６
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリルおよび（３ａα，４α，７α，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリル（２５６ｉおよび２５６ｉｉ）

化合物２５５Ｈｉおよび２５５Ｈｉｉ（２００ ｍｇ， ０.３９６ ｍｍｏｌ）の混合物およびＰｄＣｌ₂（８.４ ｍｇ， 触媒量）のＥｔＯＨ（１ ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下（３０ ｐｓｉ）室温で終夜攪拌した。該反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）、続く第二のカラム（１００％ ＥｔＯＡｃで溶離）による精製で、化合物２５６ｉｉ（２８.９ ｍｇ、０.０６９６ ｍｍｏｌ、１７.６％）および化合物２５６ｉ（２６.５ ｍｇ、０.０６３９ ｍｍｏｌ、１６.１％）を得た。
化合物２５６ｉｉ：
ＨＰＬＣ条件：９０％，２.４４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０％〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 416.11 [M+H]⁺
化合物２５６ｉ：
ＨＰＬＣ条件：９９％，２.４７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０％〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 416.11 [M+H]⁺

実施例２５７
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）−７−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−プロパンニトリル（２５７）

ＤＢＡＤ（１５ ｍｇ， ０.０６５ ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ₃（１７ ｍｇ， ０.０６５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.３ ｍＬ）溶液に加えた。１０分間攪拌後、４−フルオロフェノール（７.３３ ｍｇ， ０.０６５ ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をさらに５分間攪拌した。化合物２５６ｉ（１８.１ ｍｇ， ０.０４４ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（６０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサンで溶離）による精製で、化合物２５７を得た（５.９ ｍｇ、０.０１１６ ｍｍｏｌ、２６.３４％）。
ＨＰＬＣ条件：９８％，３.５９分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０％〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 510.14 [M+H]⁺

実施例２５８
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５８）

Ａ．４−アミノ−７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（２５８Ａ）

４−クロロ−７−ニトロベンゾフラザン（１.０ ｇ、５.０２ ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（２ ｍＬ）溶液を５０℃に加熱し、鉄粉（１.４ ｇ， ２５１ ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を３０分間８０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。該混合物をＥｔＯＡｃで溶離して、セライトで濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、赤色の固形物として化合物２５８Ａを得た（０.８０ ｇ， ９４％）。

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５８Ｂ）
化合物２５８Ａ（４２ ｍｇ， ０.２５ ｍｍｏｌ）を、実施例２０８Ｃに記載の上記の方法に従い、栓をしたチューブ中化合物２０Ａ（７３.５ ｍｇ， ０.３７５ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（７５ ｍｇ， ０.６２５ ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（１７０μ， １.２５ ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０μ）溶液と反応し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、０.１％ ＴＦＡを含む３０〜１００％メタノール水で１２分かけて溶離、２０ ｍＬ／分）による精製後、黄色の固形物として化合物２５８Ｂを得た（２３ ｍｇ、２６％）。
ＨＰＬＣ：９７.６％，２.８７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (DCI): m/z 347.9 [M]⁺

実施例２５９
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（７−クロロ−２−メチル−４−ベンゾフラニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５９）

７−クロロ−２−メチル−４−ベンゾフランアミン（３８ ｍｇ， ０.２５ ｍｍｏｌ， Enomoto and Takemura in EP 0476697 A1に開示の方法に従い調製）を、実施例２０８Ｃに記載の方法に従い、栓をしたチューブ中化合物２０Ａ（７３.５ ｍｇ， ０.３７５ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（７５ ｍｇ， ０.６２５ ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（１７０μ， １.２５ ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０μ）と反応し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ ０.１％ＴＦＡを含む３０〜１００％メタノール水で１２分かけて溶離、２０ ｍＬ／分）による精製後、白色の固形物として化合物２５９を得た（４２ ｍｇ、４７％）。
ＨＰＬＣ：９８％，３.４５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (DCI): m/z 359.9 [M]⁺

実施例２６０
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（７−クロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２６０）

Ａ．１−クロロ−２−（２−クロロ−アリルスルファニル）−４−ニトロ−ベンゼン（２６０Ａ）

２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンチオール（１.０ ｇ， ５.２７ ｍｍｏｌ， Still et al. Synth. Comm. 13, 1181 (1983)に記載の方法に従い調製）のＤＭＦ（１５ ｍＬ）溶液を、２，３−ジクロロプロペン（６９３μ， ７.５２ ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（４３３ ｍｇ， ３.１３ ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を２時間８０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（２００ ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１００ ｍＬ）を加えた。有機相をＨ₂Ｏ（２×２５０ ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水（１００ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。該粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、橙色の油状物として化合物２６０Ａ（１.０９ ｇ， ８９％）を得た。

Ｂ．４−アミノ−７−クロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（２６０Ｂ）

化合物２６０Ａ（１.０９ ｇ、４.６７ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（２ ｍＬ）を含むＡｃＯＨ（２０ ｍＬ）溶液を８０℃に加熱し、鉄粉（１.３ ｇ， ２３.４ ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を４０分間８０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。該混合物をＥｔＯＡｃで溶離して、セライトで濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（１０ ｍＬ）を加え、反応液を６時間２１５℃に加熱した。室温に冷却後、１Ｎ ＨＣｌ水（２０ ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。該粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、ベージュ色の固形物として化合物２６０Ｂを得た（３２０ ｍｇ， ３５％）。

Ｃ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（７−クロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２６０Ｃ）
化合物２６０Ｂ（４９ ｍｇ， ０.２５ ｍｍｏｌ）を、実施例２０８Ｃに記載の方法に従い、栓をしたチューブ中化合物２０Ａ（７３.５ ｍｇ， ０.３８ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（７５ ｍｇ， ０.６３ ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（１７０μ， １.２５ ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０μ）溶液と反応し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ ０.１％ＴＦＡを含む３０〜１００％メタノール水で１２分かけて溶離、２０ ｍＬ／分）による精製後、薄黄色の固形物として化合物２６０Ｃを得た（２８ ｍｇ、３０％）。
ＨＰＬＣ：９６％，３.１８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (DCI): m/z 376.0 [M]⁺

実施例２６１
［３ａα，４β（Ｅ），７β，７ａα］−４−［２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］−２−ブテン酸，フェニルメチルエステル（２６１）

化合物２４７（０.５００ ｇ， １.３４ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ ｍＬ）に溶かし、ベンジル（トリフェニルホスホラニリデン）（０.５５ ｇ， １.３４ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を６７℃で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。ＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ（５％アセトン／９５％ＣＨＣｌ₃で溶離）による精製で、黄色の固形物として化合物２６１を得た（０.６５ ｇ）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.７１７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 507.1 [M+H]⁺

実施例２６２
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−ブタン酸（２６２）

化合物２６１（０.６０ ｇ， １.１９ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ／５ｍＬ）に溶かし、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.３０ ｇ）を加えた。次いで水素をバルーンで導入した。８時間後、反応液をセライトで濾過し、次いで減圧濃縮し、白色の固形物として化合物２６２を得た（０.４７ ｇ）。
ＨＰＬＣ：９８％，２.８１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 419.1 [M+H]⁺

実施例２６３
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−ブタンアミド（２６３）

化合物２６２（０.０３０ ｇ， ０.０７２ ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＣＮ（１ ｍＬ）に溶かした。ＤＣＣ（０.０１４ ｇ， ０.０７２ ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０.００９８ ｇ， ０.０７２ ｍｍｏｌ）を次いで加え、続いて４−フルオロアニリン（０.００７ ｍＬ， ０.０７２ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をアルゴン雰囲気下１４時間攪拌し、該粗物質をＭｅＯＨに溶かし、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＶＰ−ＯＤＳ カラム， ２０×１００ｍｍ、２０％Ｂ〜１００％Ｂで１５分、１００％Ｂで１０分間維持して溶離）で精製した。化合物２６３（０.０２０ ｇ）を白色の固形物として単離した。
ＨＰＬＣ：１００％，３.２１７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 512.1 [M+H]⁺

実施例２６４
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−（アセチルオキシ）エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリルおよび［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２６４および２４３Ｄｉｉ）

化合物２４３Ｄｉおよび２４３Ｄｉｉ（１.９０グラム）のラセミ体混合物を、２Ｌのフラスコ中乾燥ＴＨＦ（１００ ｍＬ）に溶かした。乾燥ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル（９００ ｍＬ）および酢酸ビニル（４０ ｍＬ）を、攪拌しながらフラスコに移し、リパーゼ（２０ ｇ， タイプＩＩ，クルード品，ブタ膵臓由来；シグマ製，カタログ番号：Ｌ３１２６）を加えた。該反応混合物を室温で２１時間攪拌し、この時点で追加のリパーゼ（５グラム）および酢酸ビニル（２０ ｍＬ）を加えた。反応液を室温でさらに１９時間攪拌し、３６時間攪拌することなく４℃に保存し、次いで室温でさらに２２時間（キラルＨＰＬＣで目的の％ｅｅになるまで）攪拌した。反応をモニターするため、該混合物（２００μ）を取り、遠心分離した。上清（１００μ）を窒素雰囲気下乾燥し、生じた残渣をＥｔＯＨ（１００μ）に溶かし、ＨＰＬＣ分析にかけた。
１）逆相ＨＰＬＣ：カラム，ＹＭＣ−ＯＤＳ ＡＱ １５０×４.６；
流速：１.２ｍＬ／分； サンプルサイズ：１０μ；
溶媒Ａ：１ｍＭ ＨＣｌ水； 溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ； ３００ｎｍでモニター
濃度勾配
時間（分） ０ ８ ８．５ ９．５ １０ １２
Ｂ％ ３０ ６０ ８５ ８５ ３０ ３０
２）キラル−ＨＰＬＣ：カラム，ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ ４.６×２５０ｍｍ
移動相：ヘキサン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（８：１：１）
流速：１ ｍＬ／分； サンプルサイズ：２０μ；
２２０および３００ｎｍの両方でモニター
２５℃でおよび４０℃で実施
（反応混合物のｅｅ％を決定するため）
該酵素を濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。生じた混合物をＣＨＣｌ₃に溶かし、シリカゲル（６３〜２００ミクロン）に吸着させた。これらの固形物を５ｃｍのシリカゲル（２５〜４０ミクロン）の床高を含むＶＬＣロート（内径３ｃｍ， ＶＬＣは真空液体クロマトグラフィ(vacuum liquid chromatography），底部が２４／４０ジョイントを有するガラスロートを使用）に適用させ、段階的な濃度勾配を実施した。濃度勾配は、最初の３フラクションを１００％ＣＨＣｌ₃で、続いてＣＨＣｌ₃−１％ ＭｅＯＨ（３フラクション）、ＣＨＣｌ₃−２％ ＭｅＯＨ（３フラクション）、ＣＨＣｌ₃−３％ ＭｅＯＨ（３フラクション）、ＣＨＣｌ₃−４％ ＭｅＯＨ（３フラクション）、最後にＣＨＣｌ₃−５％ ＭｅＯＨ（３フラクション）であった。フラクションの量はＣＨＣｌ₃−３％ ＭｅＯＨに達するまでは１００ ｍＬで、それ以降２００ ｍＬであった。化合物２６４は、１００％ ＣＨＣｌ₃の最後の２フラクションおよびＣＨＣｌ₃−２％ ＭｅＯＨの最初のフラクションまで溶離する。化合物２４３Ｄｉｉは、ＣＨＣｌ₃−２％ ＭｅＯＨの第二のフラクションから始まり、ＣＨＣｌ₃−５％ ＭｅＯＨの最初のフラクションまで続いて溶離する。粗化合物２４３Ｄｉｉには少量の有色の不純物が含まれ、Ｓｅｐｈａｄｅｘ カラム［ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ（２：１）に膨潤したＬＨ−２０， カラム（内径２.５ｃｍおよび長さ９０ｃｍ）］で除き、化合物２４３Ｄｉｉを得た（６３２ ｍｇ）。
化合物２６４:
ＨＰＬＣ条件：９８％，７.２分（保持時間）（方法１），キラルＨＰＬＣ条件：２９.０分，２５℃（方法２）
化合物２４３Ｄｉｉ：
ＨＰＬＣ条件：９８％，４.６分（保持時間）（方法１），キラルＨＰＬＣ条件：９６％ｅｅ，２５.７分（保持時間）（２５℃）および１９.８分（保持時間）（４０℃）（方法２）

実施例２６５
（３ａα，４β，７β，７ａα（Ｅ）］−４−［オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−（４−オキソ−４−フェニル−２−ブテニル）−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２６５）

化合物２４７（０.０５０ ｇ， ０.１３４ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１.５ ｍＬ）に溶かし、（フェナシリデン）トリフェニルホスホラン（０.０５１ ｇ， ０.１３４ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を６７℃で２４時間攪拌し、次いで２３℃に冷却し、減圧濃縮した。該粗物質を次いで逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＶＰ−ＯＤＳ カラム， ２０×１００ｍｍ、２０％Ｂ〜１００％Ｂで１５分、１００％Ｂで１０分間維持して溶離）で精製し、白色の固形物として化合物２６５（０.０４０ ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ：１００％，３.５０３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 477.1 [M+H]⁺

実施例２６６
（３ａα，４β，７β，７ａα（Ｅ）］−４−［オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−２−ブチル）−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（２６６）

化合物２６５（０.０１０ ｇ， ０.０２１ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２.０ ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％ Ｐｄ， ０.００５ ｇ）を加えた。水素を次いでバルーンで導入し、反応液を２５℃で３時間攪拌した。反応液を次いでセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、減圧濃縮し、黄褐色の固形物として化合物２６６を得た（０.００９ ｇ）。精製は要さなかった。
ＨＰＬＣ：１００％，３.３８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 503.2 [M+Na]⁺
（この反応は１時間実施し、生じた生成物は化合物４５５であった。）

実施例２６７〜３７８
本発明の別の化合物は上記と類似の方法で製造した。実施例２６７〜３７８の化合物は、以下の構造：

を有する（Ｌは結合である）。この中でＧ、Ｒ⁷、化合物名、保持時間、分子量、および用いた製造方法は、表５に示している。以下の化合物の絶対配置は未知であった。命名を単一にするため、化合物２３８ｉを「Ｒ」配置を有すると本明細書ではし、化合物２３８ｉｉを「Ｓ」配置を有するとする。化合物２３８ｉから得たエナンチオピュアな生成物は、本明細書では「Ｒ」配置を有するとし、化合物２３８ｉｉから得たエナンチオピュアな生成物は、「Ｓ」配置を有すると本明細書ではする。

表５の化合物保持時間決定に用いたクロマトグラフィ技術は以下のとおりである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで４分かけて溶離； ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
ＬＣＭＳ^*＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで２分かけて溶離； ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
ＬＣ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
表５に挙げた化合物の分子量は、式ｍ／ｚによるＭＳ（ＥＳ）で決定した。

実施例３７９〜３８１
本発明の別の化合物は上記と類似の方法で製造した。実施例３７９〜３８１の化合物は、以下の構造：

を有する（Ｌは結合である）。この中でＧ、Ｒ⁷、化合物名、保持時間、分子量、および用いた製造方法は、表６に示している。表６の化合物保持時間決定に用いたクロマトグラフィ技術は以下のとおりである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで４分かけて溶離； ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
ＬＣＭＳ^*＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで２分かけて溶離； ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
ＬＣ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
表６に挙げた化合物の分子量は、式ｍ／ｚによるＭＳ（ＥＳ）で決定した。

実施例３８２〜３８３
本発明の別の化合物は上記と類似の方法で製造した。実施例３８２〜３８３の化合物は、構造、化合物名、保持時間、分子量を有し、用いた方法で製造され、以下の表７に示す。表７の化合物保持時間決定に用いたクロマトグラフィ技術は以下のとおりである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで４分かけて溶離； ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
ＬＣＭＳ^*＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで２分かけて溶離； ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
ＬＣ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
表７に挙げた化合物の分子量は、式ｍ／ｚによるＭＳ（ＥＳ）で決定した。

実施例３８４〜４１８
本発明の別の化合物は上記と類似の方法で製造した。実施例３８４〜４１８の化合物は、以下の構造：

を有する（Ｌは結合である）。この中でＧ、Ｒ⁷、化合物名、保持時間、分子量、および用いた製造方法は、表８に示している。以下の化合物の絶対配置は未知であった。命名を単一にするため、化合物２４３Ｄｉを「Ｓ」配置を有すると本明細書ではし、化合物２４３Ｄｉｉを「Ｒ」配置を有するとする。化合物２４３Ｄｉから得たエナンチオピュアな生成物は、本明細書では「Ｓ」配置を有するとし、化合物２４３Ｄｉｉから得たエナンチオピュアな生成物は、「Ｒ」配置を有すると本明細書ではする。

表８の化合物保持時間決定に用いたクロマトグラフィ技術は以下のとおりである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで４分かけて溶離； ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
ＬＣＭＳ^*＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで２分かけて溶離； ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
ＬＣ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
表８に挙げた化合物の分子量は、式ｍ／ｚによるＭＳ（ＥＳ）で決定した。

実施例４２２
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（７−ブロモ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４２２Ｃ）

Ａ．４−ブロモ−７−ニトロベンゾフラザン（４２２Ａ）

２，６−ジブロモアニリン（１.０ ｇ， ４.０ ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（８ ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（ＨＰＬＣにより７０％， １.４ ｇ， ８.０ ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（８ ｍＬ）懸濁液を加え、生じた混合物を室温で２４時間攪拌した。該反応混合物をＣＨＣｌ₃で希釈し、２％ Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液、５％ Ｎａ₂ＣＯ₃溶液および食塩水で連続して洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮して、固形物を得、これをＤＭＳＯ（１５ ｍＬ）中に懸濁させた。この懸濁液に、室温でＮａＮ₃（２７２ ｍｇ， ４.１９ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ ｍＬ）溶液を加えた。窒素がほとんど放出するまで、生じた混合物を室温で攪拌し、次いで素早く３分間１２０℃に加熱した。該反応混合物を冷却し、砕いた氷（１００ ｇ）に注いだ。１時間置いた後、沈殿物を濾去し、真空乾燥し、濃Ｈ₂ＳＯ₄（５ ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、ＮａＮＯ₃（４００ ｍｇ， ４.７ ｍｍｏｌ）の５０％Ｈ₂ＳＯ₄（１.６ ｍＬ）溶液を加え、温度を６０℃に維持した。添加完了後、該混合物を３０分間８５℃に加熱し、室温まで冷却し、砕いた氷（４０ ｇ）に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、分液処理し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮して、固形物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル， ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄褐色の固形物として化合物４２２Ａを得た（７８５ ｍｇ， ８１％）。

Ｂ．４−ブロモ−７−アミノベンゾフラザン（４２２Ｂ）

化合物４２２Ａ（５６３ ｍｇ， ２.３１ ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ ｍＬ）溶液を７０℃に加熱し、Ｆｅ⁰粉末（２５８ ｍｇ， ４.６２ ｍｍｏｌ）を１回で加えた。生じた黒い反応混合物を１５分間攪拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、生じた溶液を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、赤色の固形物として化合物４２２Ｂを得た（４７０ ｍｇ、９５％）。

Ｃ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（７−ブロモ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４２２Ｃ）
化合物４２２Ｂ（４３ ｍｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）、化合物２０Ａ（４５ ｍｇ， ０.２３ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（６０ ｍｇ， ０.５０ ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（１３９μＬ， １.０ ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（３００μＬ）の混合物を栓をしたチューブ中に入れ、１４時間１３５℃に加熱した。室温に冷却後、該混合物をＭｅＯＨで溶離してセライトで濾過し、薄黒い固形物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、黄色の固形物として化合物４２２Ｃを得た（４２ ｍｇ、５４％）。
ＨＰＬＣ：９９％，２.９６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％ Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、 ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
¹H NMR (アセトン-d₆, 400 MHz): δ = 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.57 (s, 6H)

実施例４２３
（３ａα，４β，７β，７ａα）−７−［オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−カルボニトリル（４２３）

化合物４２２Ｃ（４２ ｍｇ， ０.１１ ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ（２０ ｍｇ， ０.２２ ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を５時間１５０℃に加熱した。該混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとＮａＣＮ水溶液（５ ｇ／５０ ｍＬ）間で分液処理した。層を分液し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、黄色の油状物として化合物４２３を得た（１３ ｍｇ、３５％）。
ＨＰＬＣ：９９％，２.６６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％ Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、 ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 396.9 [M-H+OAc]^-

実施例４２４
（３ａα，４β，７β，７ａα）−７−［オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−カルボニトリル（４２４Ｂ）

Ａ．４−シアノ−７−アミノ−ベンゾチアジアゾール（４２４Ａ）

２−シアノ−５−ニトロフェニレンジアミン（７８ ｍｇ， ０.４４ ｍｍｏｌ， WO 0076501に記載のように調製）のＳＯＣｌ₂（２ ｍＬ）溶液を、３時間加熱還流した。生じた混合物を室温に冷却し、次いで氷／水に注いだ。ＣＨ₂Ｃｌ₂を加え、分液処理し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、４−シアノ−７−ニトロベンゾチアジアゾールを得た。この物質をＥｔＯＡｃ（１ ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（０.２ ｍＬ）を含むＡｃＯＨ（２ ｍＬ）に溶かし、７０℃に加熱した。この温度で、Ｆｅ⁰粉末（７８ ｍｇ， １.４１ ｍｍｏｌ）を１塊で加え、該薄黒い混合物を２０分間攪拌し、次いで室温まで冷却した。該反応混合物をセライトで濾過し（ＥｔＯＡｃで溶離）、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）による精製で、褐色の固形物として化合物４２４Ａを得た（４７ ｍｇ、６７％）。

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−７−［オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−カルボニトリル（４２４Ｂ）
化合物４２４Ａ（３５ ｍｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）、化合物２０Ａ（４５ ｍｇ， ０.２３ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（６０ ｍｇ， ０.５０ ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（１３９μＬ， １.０ ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（２００μＬ）の混合物を、栓をしたチューブ中に入れ、１４時間１３５℃に加熱した。室温に冷却後、該混合物をセライトで濾過し（ＭｅＯＨで溶離）、薄黒い固形物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）および逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む２７〜１００％メタノール水で１０分かけて溶離， ２０ ｍＬ／分）の組み合わせて精製し、黄色の固形物として化合物４２４Ｂを得た（３６ ｍｇ、５１％）。
ＨＰＬＣ：９８％，２.４５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％ Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、 ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (DCI): m/z 355.0 [M+H]⁺

実施例４２５
（３ａα，４β，７β，７ａα）−Ｎ−［２−［２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エチル］−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンザミド（４２５Ｂ）

Ａ．４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（５−メチル−フラン−２−イル）−エチル］−ベンザミド（４２５Ａ）

ＮａＨ（油中６０％分散， ６５ ｍｇ， １.６３ ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−Ｎ−［２−（５−メチル−２−フラニル）エチル］ベンザミド（２６９ ｍｇ， １.０９ ｍｍｏｌ， ２３７Ａ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に何回かに分けて加えた。気体の放出が終了後、ヨードメタン（０.１４ ｍＬ， ２.１８ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ＨＰＬＣ分析で反応が５０％完了していたとき、該混合物を減圧濃縮して、上記の条件を再度遂行した。出発物質がすべて消費後、Ｈ₂Ｏを加え、生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２０％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）による精製で、化合物４２５Ａを得た（２３８ ｍｇ、８４％）。
ＨＰＬＣ：９８％，２.９４分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−ｐｒｉｍｅ Ｓ５−Ｃ１８ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z [M+H] = 262.38

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−Ｎ−［２−［２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−イル］エチル］−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンザミド（４２５Ｂ）
化合物４２５Ａ（１８３ ｍｇ， ０.７５ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル（１７４ ｍｇ， ０.７５ ｍｍｏｌ）のベンゼン（１ ｍＬ）溶液を、１５時間６０℃に加熱した。該反応混合物を減圧濃縮し、クルードな中間体を得た（３５７ ｍｇ）。該クルードな中間体（１５６ ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（６ ｍＬ）に溶かし、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１６ ｍｇ）を加え、該混合物を水素バルーン下終夜攪拌した。該反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮した。逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む２０〜１００％メタノール水で１５分かけて溶離， ２０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）による精製で、灰白色の固形物として化合物４２５Ｂを得た（１６０.３ ｍｇ、７２％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.２３分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−ｐｒｉｍｅ Ｓ５−Ｃ１８ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z [M+H] = 512.19

実施例４２６
（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４２６Ｂ）

Ａ．１−（４−アミノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（４２６Ａ）

化合物４２６Ａを、Stewart, R. et al. Can. J. Chem. 58, 2491-2496 (1980)に記載の方法に従い製造した。ＮａＢＨ₄（４７ ｍｇ， １.２３５ ｍｍｏｌ）を、室温でｐ−アミノトリフルオロアセトフェノン（１５５.７ ｍｇ， ０.８２３ ｍｍｏｌ，Klabunde, K. J. et al. J. Org. Chem. 35, 1711-1712 (1970)の開示のように合成）のイソプロパノール（３ ｍＬ）溶液に加えた。３０分後反応液をリン酸緩衝液（ｐＨ ７.２）でクエンチし、Ｈ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、黄褐色の固形物として化合物４２６Ａを得た（１５４ ｍｇ、９８％）。該物質を精製することなく次工程に直接用いた。
ＨＰＬＣ：９９％，０.４２分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z [M+H] = 192.13

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４２６Ｂ）
化合物４２６Ａ（７５.３ ｍｇ， ０.３９４）、化合物２０Ａ（５１.５ ｍｇ， ０.２６２ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.１５ ｍＬ）およびＭｇＳＯ₄（５０ ｍｇ）の混合物のトルエン（１ ｍＬ）溶液を、栓をしたチューブ中１５時間１３５℃に加熱した。該混合物を濾過し、減圧濃縮した。逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む２０〜１００％メタノール水で１５分かけて溶離， ２０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）による精製で、白色の固形物として化合物４２６Ｂを得た（６３.１ ｍｇ、６５％）。
ＨＰＬＣ：９８％，２.４９分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−ｐｒｉｍｅ Ｓ５−Ｃ１８ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z [M+H] = 370.16

実施例４２７
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび（３ａα，４α，７α，７ａα）−４−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル （４２７ｉおよび４２７ｉｉ）

化合物２０４Ａ（２.００ ｇ， ８.５０ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１.５０ ｇ， ５.６０ ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（５.０ ｍＬ）中混合し、１４時間６０℃に加熱し、次いで２５℃に冷却した。溶媒を１時間４０℃で真空下留去し、粗物質を得、これをＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ（０.５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、両方とも淡褐色の固形物として化合物４２７ｉ（２.０ ｇ）および化合物４２７ｉｉ（１.３ ｇ）を得た。
化合物４２７ｉ：
ＨＰＬＣ：９５％，４.２００分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 507.1 [M+H]⁺
化合物４２７ｉｉ：
ＨＰＬＣ：９５％，４.２０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 507.1 [M+H]⁺

実施例４２８
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル （４２８ｉおよび４２８ｉｉ）

化合物４２７ｉ（１.４０ ｇ， ２.７７ ｍｍｏｌ）およびＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃（０.１２８ ｇ， ０.１４ ｍｍｏｌ）を、フラスコ中混合した。フラスコを次いで３回ガス抜きし、アルゴンで満たし、続いてシリンジでＴＨＦ（３.０ ｍＬ）を加えた。すべての粒子が溶けたとき、カテコールボラン（０.５９ ｍＬ， ５.５４ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応混合物を２５℃でアルゴン雰囲気下３０分間攪拌し、次いで０℃に冷却した。リン酸緩衝液（ｐＨ ７， ２０ ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＨ（１０ ｍＬ）、３０％ Ｈ₂Ｏ₂／Ｈ₂Ｏ（２ ｍＬ）を加えた。該反応混合物を０℃で３時間攪拌し、次いでジクロロメタン（３×２５ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、１Ｎ ＮａＯＨ（２５ ｍＬ）、１０％ Ｎａ₂ＳＯ₃（２５ ｍＬ）および食塩水（２５ ｍＬ）で洗浄した。該粗物質を次いで減圧濃縮し、ＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィ（２％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、淡黄色の固形物として化合物４２８ｉおよび４２８ｉｉのラセミ体混合物を得た（０.６３ ｇ）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.８６７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 525.1 [M+H]

化合物４２８ｉおよび４２８ｉｉのラセミ体混合物を、順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ カラム（５ｃｍ×５０ｃｍ），１３％溶媒Ｂ（ＥｔＯＨ）／溶媒Ａ（ヘキサン）で溶離，流速：５０ ｍＬ／分］で分割した。化合物４２８ｉは３４分〜３８分で溶離し、化合物４２８ｉｉは４４分〜４９分で溶離した。エナンチオマー過剰率はキラルＨＰＬＣで決定した。
化合物４２８ｉ：＞９９％ｅｅ（１２.５７６分（保持時間）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ カラム ４.６×２５０ｍｍ、８５％ヘプタン／１５％ＭｅＯＨ／エタノール（１：１）の一定組成法で溶離， １ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング， ４０℃）
化合物４２８ｉｉ：９９％ｅｅ（１８.１３３分（保持時間）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ カラム ４.６×２５０ｍｍ、８５％ヘプタン／１５％ＭｅＯＨ／エタノール（１：１）の一定組成法で溶離， １ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング， ４０℃）
化合物s ４２８ｉおよび４２８ｉｉの絶対配置は未知であった。命名を単一にするため、化合物４２８ｉを「Ｒ」配置を有すると本明細書ではし、化合物４２８ｉｉを「Ｓ」配置を有するとする。化合物４２８ｉから得たエナンチオピュアな生成物は、本明細書では「Ｒ」配置を有するとし、化合物４２８ｉｉから得たエナンチオピュアな生成物は、「Ｓ」配置を有すると本明細書ではする。

実施例４２９
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４２９ｉおよび４２９ｉｉ）

化合物４２８ｉ（１８０ ｍｇ， ０.３４ ｍｍｏｌ）を２％ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（５.０ ｍＬ）に溶かした。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ₃を加え、水層をジクロロメタン（２０ ｍＬ×３）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、白色の固形物として化合物４２９ｉを得た（１３５ ｍｇ）。
ＨＰＬＣ：９９％，２.２５７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 411.1 [M+H]⁺
上記の方法を化合物４２８ｉｉで繰り返し、同様の収率で目的のジオール化合物４２９ｉｉを得た。

実施例４３０
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４３０）

トリフェニルホスフィン（０.０２６ ｇ， ０.０９８ ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（０.０２３ ｇ， ０.０９８ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０.５ ｍＬ）中混合した。前述の混合物を１５分間反応させた後、２−ヒドロキシ−６−クロロピリジン（０.０１６ ｇ， ０.１００ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１０分間攪拌し、化合物４２９ｉ（０.０２０ ｇ， ０.０４９ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、次いで該粗物質をプレパラティブＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）で精製し、淡褐色の固形物として化合物４３０を得た（０.０１４ ｇ）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.３７０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 522.08 [M+H]⁺

実施例４３１
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４３１）

トリフェニルホスフィン（０.０２６ ｇ， ０.０９８ ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（０.０２３ ｇ， ０.０９８ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０.５ ｍＬ）中混合した。前述の混合物を１５分間反応させた後、２−ヒドロキシ−６−クロロピリジン（０.０１６ ｇ， ０.１００ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１０分間攪拌し、化合物４２９ｉｉ（０.０２０ ｇ， ０.０４９ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、次いで該粗物質をプレパラティブＴＬＣ（１０％ アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）で精製し、淡褐色の固形物として化合物４３１を得た（０.０１５ ｇ）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.３７０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 522.08 [M+H]⁺

実施例４３２
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−ブタンアミド（４３２）

化合物２６２（０.１００ ｇ， ０.２３９ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（無水， １.５ ｍＬ）に溶かし、ＢＯＰ（０.２１１ ｇ， ０.４７８ ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−アミノフェノール（０.０５２ ｇ， ０.４７８ ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０.０５２ ｍＬ， ０.４７８ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２５℃でアルゴン雰囲気下３時間攪拌し、次いで該粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む２０〜１００％メタノール水で１５分かけて溶離， ２０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）で精製し、淡褐色の固形物として化合物４３２を得た（０.０６０ ｇ）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.０３７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 510.34 [M+H]⁺

実施例４３３
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［３−（２−ベンゾオキサゾリル）プロピル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４３３）

トリフェニルホスフィン（０.０３１ ｇ， ０.１１８ ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（０.０２７ ｇ， ０.１１８ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０.５ ｍＬ）中混合した。前述の混合物を１５分間反応させた後、化合物４３２（０.０３０ ｇ， ０.０５９ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、次いで該粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む２０〜１００％メタノール水で１５分かけて溶離， ２０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）で精製し、淡褐色の固形物として化合物４３３を得た（０.０１８ ｇ）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.３５７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 492.37 [M+H]⁺

実施例４３４
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［４−エチルオクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４３４Ｃ）

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（５−エチル−フラン−２−イル）−エトキシ］−ジメチル−シラン（４３４Ａ）

イミダゾール（２５５ ｍｇ， ３.７５ ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（４１４ ｍｇ， ２.７５ ｍｍｏｌ）を、２４５Ａ（３５０ ｍｇ， ２.５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで追加のＴＢＳＣｌ（１００ ｍｇ、０.６６ ｍｍｏｌ）を加えて、反応を完了させた。さらに１時間攪拌後、該反応混合物をジエチルエーテル（１００ ｍＬ）で希釈し、水（２０ ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２０ ｍＬ）、水（２０ ｍＬ）および食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、黄色の油状物として化合物４３４Ａを得た（５０９ ｍｇ、８０.３％）。

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−４−エチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４３４Ｂ）

化合物４３４Ａ（５０９ ｍｇ， ２.００ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル（４９８ ｍｇ， ２.００ ｍｍｏｌ）のベンゼン（２ ｍＬ）溶液を、１８時間６０℃に加熱した。該反応混合物を減圧濃縮し、粗化合物４３４Ｂを得（９９２ ｍｇ、９９％）、これをさらに精製することなく次工程に直接用いた。

Ｃ．（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−４−エチルオクタヒドロ−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４３４Ｃ）

化合物４３４Ｂ（９９２ ｍｇ， １.９８ ｍｍｏｌ）およびＲｈＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₃（１８３ ｍｇ， ０.１９８ ｍｍｏｌ）の混合物を、ガスを抜き、アルゴンで満たした（３×ＴＨＦ（２０ ｍＬ）を加え、すべての粒子が溶けたとき、カテコールボラン（０.４２ ｍＬ， ３.９６ ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して加えた。ＨＰＬＣで確認して生成物形成が終了したとき、該反応混合物を０℃に冷却し、リン酸緩衝液（３４ ｍＬ， ｐＨ ７.２）でクエンチし、続いてＥｔＯＨ（１９ ｍＬ）および３０％Ｈ₂Ｏ₂（２.９ ｍＬ）を加えた。２時間後、追加のリン酸緩衝液（６.８ ｍＬ， ｐＨ ７.２）、ＥｔＯＨ（３.８ ｍＬ）およびＨ₂Ｏ₂（０.６ ｍＬ）を加えた。該反応混合物を室温で３時間攪拌した。ボロン酸中間体がなくなったとき、該混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、１Ｎ ＮａＯＨ、１０％ ＮａＨＳＯ₃水および食塩水で洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、灰色の固形物として化合物４３４Ｃを得た（７５ ｍｇ、９.３％）。
ＨＰＬＣ条件：９７％，２.４３分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−ｐｒｉｍｅ Ｓ５−Ｃ１８ カラム ４.６×５０ｍｍ，０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０％〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 407.18 [M+H]⁺

Ｄ．（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［４−エチルオクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４３４Ｄ）
化合物４３４Ｃ（２４ ｍｇ， ０.０４６ ｍｍｏｌ）を２％濃ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（０.８ ｍＬ）に溶かし、該混合物を室温で２０分間攪拌した。該溶液が塩基性（ｐＨ ８）になるまで、冷飽和ＮａＨＣＯ₃を該混合物に加えた。反応液をＥｔＯＡｃ（３×２ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、食塩水（２×５ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、白色の固形物として化合物４３４Ｄを得た（１４ ｍｇ、７５％）。
ＨＰＬＣ：９５％，２.４０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ，０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０％〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍでモニタリング）

実施例４３５
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−４−エチルオクタヒドロ−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４３５）

ＤＢＡＤ（３９.６ ｍｇ， ０.１７２ ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ₃（４５.１ ｍｇ， ０.１７２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.８ ｍＬ）溶液に加えた。１０分間攪拌後、４−シアノフェノール（２０.５ ｍｇ， ０.１７２ ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をさらに５分間攪拌した。化合物４３４Ｃ（２５.０ ｍｇ， ０.０６２ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。プレパラティブＴＬＣ（１０％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）で精製し、化合物４３５を得た（１８.１ ｍｇ、０.０３６ ｍｍｏｌ， ５７.６％）。
ＨＰＬＣ条件：９６％，３.１５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０％〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 508.14 [M+H]⁺

実施例４３６
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−４Ｈ−イソインドール−４−エタナミド（４３６）

化合物２３４Ｂ（０.１００ ｇ， ０.２５６ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（無水， １.５ ｍＬ）に溶かし、ＢＯＰ（０.２２５ ｇ， ０.５１ ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−アミノフェノール（０.０５６ ｇ， ０.５１ ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０.０５６ ｍＬ， ０.５１ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２５℃でアルゴン雰囲気下３時間攪拌し、次いで該粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む２０〜１００％ メタノール水で１５分かけて溶離， ２０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）で精製し、淡褐色の固形物として化合物４３６を得た（０.０７８ ｇ）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.０３７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 482.34 [M+H]⁺

実施例４３７
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−（２−ベンゾオキサゾリルメチル）オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４３７）

トリフェニルホスフィン（０.０８２ ｇ， ０.３１２ ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（０.０７２ ｇ， ０.３１２ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０.５ ｍＬ）中混合した。前述の混合物を１５分間反応させた後、化合物４３６（０.０７５ ｇ， ０.１５６ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、次いで該粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む２０〜１００％ メタノール水で１５分かけて溶離， ２０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）で精製し、淡褐色の固形物として化合物４３７を得た（０.０５２ ｇ）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.４４３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 464.18 [M+H]⁺

実施例４３８
（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−２−［４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４３８）

２−（４’−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（９５.７ ｍｇ， ０.３６９）、化合物２０Ａ（４８.３ ｍｇ， ０.２４６ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.１５ ｍＬ）およびＭｇＳＯ₄（５０ ｍｇ）の混合物のトルエン（１ ｍＬ）溶液を、栓をしたチューブ中終夜１３５℃に加熱した。該混合物を濾過し、減圧濃縮した。逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む２０〜１００％ メタノール水で１５分かけて溶離， ２０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）による精製で、白色の固形物として化合物４３８を得た（４４.０ ｍｇ、４１％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.１０分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−ｐｒｉｍｅ Ｓ５−Ｃ１８ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z [M+H] = 438.14

実施例４３９〜４５４
本発明の別の化合物は上記と類似の方法で製造した。実施例４３９〜４５４の化合物は、以下の構造：

を有する（Ｌは結合である）。この中でＧ、Ｒ⁷、化合物名、保持時間、分子量、および用いた製造方法は、表９に示している。以下の化合物の絶対配置は未知であった。命名を単一にするため、化合物２４３Ｄｉを「Ｓ」配置を有すると本明細書ではし、化合物２４３Ｄｉｉを「Ｒ」配置を有するとする。化合物２４３Ｄｉから得たエナンチオピュアな生成物は、本明細書では「Ｓ」配置を有するとし、化合物２４３Ｄｉｉから得たエナンチオピュアな生成物は、「Ｒ」配置を有すると本明細書ではする。同様に、化合物４２８ｉは、本明細書では「Ｓ」配置を有するとし、化合物４２８ｉｉは、「Ｒ」配置を有すると本明細書ではする。化合物４２８ｉから得たエナンチオピュアな生成物は、本明細書では「Ｓ」配置を有するとし、化合物４２８ｉｉから得たエナンチオピュアな生成物は、「Ｒ」配置を有すると本明細書ではする。

表９の化合物保持時間決定に用いたクロマトグラフィ技術は以下のとおりである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで４分かけて溶離； ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
ＬＣＭＳ^*＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで２分かけて溶離； ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
ＬＣ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
表９に挙げた化合物の分子量は、式ｍ／ｚによるＭＳ（ＥＳ）で決定した。

実施例４５５〜４５７
本発明の別の化合物は上記と類似の方法で製造した。実施例４５５〜４５７の化合物は、以下の構造：

を有する（Ｌは結合である）。この中でＧ、Ｒ⁷、化合物名、保持時間、分子量、および用いた製造方法は、表１０に示している。以下の化合物の絶対配置は未知であった。命名を単一にするため、化合物２３８ｉを「Ｒ」配置を有すると本明細書ではし、化合物２３８ｉｉを「Ｓ」配置を有するとする。化合物２３８ｉから得たエナンチオピュアな生成物は、本明細書では「Ｒ」配置を有するとし、化合物２３８ｉｉから得たエナンチオピュアな生成物は、「Ｓ」配置を有すると本明細書ではする。

表１０の化合物保持時間決定に用いたクロマトグラフィ技術は以下のとおりである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで４分かけて溶離； ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
ＬＣＭＳ^*＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで２分かけて溶離； ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
ＬＣ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
表１０に挙げた化合物の分子量は、式ｍ／ｚによるＭＳ（ＥＳ）で決定した。

実施例４５８
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２２１Ｂおよび２２２Ｄ）

化合物２０Ｂを、生体内変換で化合物２２１Ｂおよび２２２Ｄに変換した（また化合物２２１Ｂおよび２２２Ｄとして合成した）。
化合物２０Ｂをアミコラトプシス オリエンタリス（Amycolatopsis orientalis）（ＡＴＣＣ ４３４９１）によってヒドロキシル化した。凍結バイアルからの培養液（１ ｍＬ）を三角フラスコ（５００ ｍＬ容）中の培地（１００ ｍＬ）のインキュベートに用い、該フラスコを２００ｒｐｍで３日間２８℃にてインキュベートした。この培地の１０ ｍＬを用い、三角フラスコ（５００ ｍＬ容）中の培地（１００ ｍＬ）をインキュベートし、該フラスコを２００ｒｐｍで１日間２８℃にてインキュベートした。１日後の培養液の１０ｍＬを、３つのフラスコ（５０ ｍＬ容）のそれぞれに分注した。化合物２０Ｂ（３ ｍｇ／メタノール０.１ ｍＬ）を各培養液に加え、３日間連続してインキュベートした。
各フラスコ中の培養ブロスを酢酸エチル（２０ ｍＬ）で抽出し、プールした酢酸エチル抽出液を窒素気流下４０℃で蒸発乾固した。残渣をメタノール（１.２ ｍＬ）に溶かし、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳおよびＬＣ／ＮＭＲで分析した。該溶液には、残っている化合物２０Ｂ（２.５ ｍｇ）、化合物２２１Ｂ（１.６ ｍｇ）、および化合物２２２Ｄ（１.３ ｍｇ）が含まれた。ＭＳおよびＮＭＲ分析で、以下に示す構造と一致した。
培養液：０.５％トーステッド ニュートリソイ(toasted nutrisoy)、２％ブドウ糖、０.５％酵母抽出物、０.５％Ｋ₂ＨＰＯ₄、０.５％ＮａＣｌ、ＨＣｌでｐＨ ７に調整（R. V. Smith and J. P. Rosazza, Arch. Biochem. Biophys., 161, 551-558 (1974)）
ＨＰＬＣ分析
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８， １５０×２ｍｍ， ５μ
移動相：溶媒Ａ：９５％２０ｍＭ酢酸アンモニウム ｐＨ ５.１，５％アセトニトリル
溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル，５％２０ｍＭ酢酸アンモニウム ｐＨ ５.１
１００％溶媒Ａから５％溶媒Ａへ２５分の直線的濃度勾配、続く１００％溶媒Ａで８分平衡化。
温度：４０℃
検出：２５０ｎｍ
注入量：１μＬ
保持時間：化合物２０Ｂ，２０.８分；化合物２２１Ｂ，１６.５分；化合物２２２Ｄ，１７.８分
ＨＰＬＣ条件
キラルＨＰＬＣ条件はエナンチオマーの分割に用い、アキラルＨＰＬＣ条件は化合物２０Ｂのヒドロキシル化した類似体のジアステレオマー（すなわち、化合物２２１Ｂおよび２２２Ｄ並びに化合物２５４ｉおよび２５４ｉｉ）の分割に用いた。
生物サンプルにおける生体内変換生成物のキラル分析用逆相（ＲＰ）および非生物サンプル用の順相（ＮＰ）の２つの方法は、キラルＨＰＬＣ条件下用いた。
キラルＲＰ−ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｒ
４.６×２５０ｍｍ， １０μ
温度：４０℃
注入量：５または２０μＬ
移動相：Ａ：ＭｅＣＮ
Ｂ：Ｈ₂Ｏ
一定組成法，３０％Ａ，１８分
流速：１ｍＬ／分
ＵＶ検出：２４２ｎｍ
キラルＮＰ−ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ
４.６×２５０ｍｍ， １０μ
温度：２５℃
注入量：５または２０μＬ
移動相：Ａ：ヘプタン
Ｂ：ＭｅＯＨ／エタノール（１：１）
一定組成法， ８０％Ａ， ２０分
流速：１ ｍＬ／分
ＵＶ検出：２４２ｎｍ
これらの条件下、化合物２５４ｉおよび２５４ｉｉはそれぞれ８.５分および９.８５分の保持時間を有した。
逆相ＨＰＬＣはジアステレオマー化合物２２１Ｂおよび２２２Ｄの分割に用いた。
移動相：溶媒Ａ：９５％２０ｍＭ酢酸アンモニウム ｐＨ ５.１，５％アセトニトリル
溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル，５％２０ｍＭ酢酸アンモニウム ｐＨ ５.１
濃度勾配：１００％溶媒Ａから５％溶媒Ａへ２５分の直線的濃度勾配、続く１００％溶媒Ａで８分平衡化。全部で３６分の実施時間。
流速：０.２ｍＬ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ミクロン Ｃ１８ １５０×２.０ｍｍ内径
検出：２４２ｎｍでＵＶ検出
これらの条件下、化合物２２１Ｂおよび２２２Ｄはそれぞれ１８.９８３分および２０.３６２分の保持時間を有した。

実施例４５９
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４５９）

化合物２２３Ａおよび３３１を、生体内変換で化合物４５９に変換した。

化合物２２３Ａの微生物ヒドロキシル化
１．反応
形質転換培養液（１００ ｍＬ）を含むフラスコ（５００ ｍＬ）に、ストレプトマイセス グリセウス(Streptomyces griseus)ＡＴＣＣ １０１３７の凍結バイアル（約２ｍＬ）１個を加えた。形質転換培養液は以下のように調製した：２Ｌ容プラスティックビーカーに、デキストロース（２０ ｇ）、酵母抽出物（５.０ｇ）、ダイズミール（５.０ ｇ）、塩化ナトリウム（５.０ ｇ）、リン酸カリウム（二価塩基）（５.０ ｇ）および脱イオン水（１Ｌ）を加え、該混合物を室温で３〜３０分間攪拌した。該混合物のｐＨを次いで１Ｎ ＨＣｌまたは１Ｎ ＮａＯＨで７.０に調整した。生じた混合物を５００ ｍＬ容フラスコに分注した（フラスコあたり１００ ｍＬ）。該フラスコをＢｉｏ／Ｗｒａｐで覆い、１２１℃で１５分間オートクレーブし、使用前に室温まで冷却した。
培養液を２５０ｒｐｍで２４時間２８℃にてインキュベートした。生じた培養液（１０ｍＬ）を５０ ｍＬ容フラスコに移し、それに化合物２２３Ａ（１ｍｇ）のエタノール（０.２ ｍＬ）を加えた。該フラスコを２５０ｒｐｍで２４時間２８℃にてインキュベートし、反応培養液をＥｔＯＡｃ（１０ ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をＮ₂下乾燥し、残渣をＭｅＯＨ（１ ｍＬ）に溶かした（反応抽出物）。

２．生成物の分析
ＨＰＬＣ：
反応抽出物（１０μＬ）をＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ Ｃ−１８ カラム，１５０×６.０ｍｍ内径）に注入した。カラムを１ｍＭ ＨＣｌ水／ＣＨ₃ＣＮで１.２ ｍＬ／分の流速で溶離し：８分かけて３０〜６０％ＣＨ₃ＣＮ，０.５分かけて６０〜８５％ＣＨ₃ＣＮ，１分かけて８５％ＣＨ₃ＣＮ，０.５分かけて８５〜３０％ＣＨ₃ＣＮで溶離した。溶離は３００ｎｍでモニターした。約１：１の面積比の２つの主要なピークが観察され、それらは化合物４５９および３３１と同じＵＶスペクトルを有し、それぞれ４.５５分および７.２３分の保持時間を有し、化合物４５９（４.５３分）および化合物３３１（７.２分）の真のサンプルの保持時間と一致した。
ＬＣ／ＭＳ：
反応抽出物：２つの主要なＵＶピーク
ピーク１， Tr ４.６８分: ３９１［M+H］⁺、３４３、３１９、３０３、２８９
ピーク２， Tr ５.３５分: ３７５［M+H］⁺、３４５
真のサンプル
化合物４５９， Tr ４.８２分: ３９１［M+H］⁺、３４３、３１９、２８９
化合物３３１， Tr ５.４８分: ３７５［M+H］⁺、３４５
化合物３３１の微生物ヒドロキシル化
形質転換培地（１００ ｍＬ）を含む５００ｍＬ容フラスコに、ストレプトマイセス グリセウス(Streptomyces griseus)ＡＴＣＣ １０１３７の凍結バイアル（約２ｍＬ）１個を加えた。形質転換培養液は以下のように調製した：２Ｌ容プラスティックビーカーに、デキストロース（２０ ｇ）、酵母抽出物（５.０ｇ）、ダイズミール（５.０ ｇ）、塩化ナトリウム（５.０ ｇ）、リン酸カリウム（二価塩基）（５.０ ｇ）および脱イオン水（１Ｌ）を加え、該混合物を室温で３〜３０分間攪拌した。該混合物のｐＨを次いで１Ｎ ＨＣｌまたは１Ｎ ＮａＯＨで７.０に調整した。生じた混合物を５００ ｍＬ容フラスコに分注した（フラスコあたり１００ ｍＬ）。該フラスコをＢｉｏ／Ｗｒａｐで覆い、１２１℃で１５分間オートクレーブし、使用前に室温まで冷却した。
培養液を２５０ｒｐｍで３日間２８℃にてインキュベートした。生じた培養液（１ｍＬ）を、形質転換培地（１００ ｍＬ）を含む５００ｍＬ容フラスコに加え、該フラスコを２５０ｒｐｍで２４時間２８℃にてインキュベートした。生じた培養液（１０ｍＬ）を５０ｍＬ容フラスコに移し、それに化合物３３１（１ｍｇ）のエタノール（０.２ ｍＬ）を加えた。該フラスコを２５０ｒｐｍで２３時間２８℃にてインキュベートした。ＨＰＬＣ分析にて、反応培養液中の化合物４５９〜化合物３３１のピーク面積比は約１.１／１であった。

実施例４６０
（１ａα，２β，２ａα，５ａα，６βb，６ａα）−４−［２−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−６−メチル−３，５−ジオキソ−２，６−エポキシ−４Ｈ−オキシレノ［ｆ］イソインドール−４−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４６０）

化合物２３１Ａ（２.００ ｇ， ４.１０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ（２.３６ ｇ， ８.２０ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を次いで室温まで加温し、アルゴン雰囲気下１８時間攪拌し、続いて１０％Ｎａ₂ＳＯ₃（２５ ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ₃（２５ ｍＬ）を加えた。２０分間攪拌後、有機層を分液し、水層をジクロロメタン（３×５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、淡黄色の固形物として化合物４６０を得た（２.０ ｇ）。
ＨＰＬＣ：９９％，４.００分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−ｐｒｉｍｅ Ｓ５−Ｃ１８ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z [M+H] = 505.19

実施例４６１
［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−エチルオクタヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリルおよび［３ａＳ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−エチルオクタヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４６１ｉおよび４６１ｉｉ）

化合物２４５Ｃのラセミ体混合物を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ カラム（５ｃｍ×５０ｃｍ）を用いた順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ［２０％溶媒Ｂ（５０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／溶媒Ａ（ヘプタン）で溶離， 流速：５０ ｍＬ／分］で分割した。化合物４６１ｉは８０分〜１００分で溶離し、化合物４６１ｉｉで１２５分〜１５０分で溶離した。 化合物４６１ｉおよび４６１ｉｉの絶対配置は決定しなかった。命名を単一にするため、化合物４６１ｉを「Ｒ」配置を有すると本明細書ではし、化合物４６１ｉｉを「Ｓ」配置を有するとする。化合物４６１ｉから得たエナンチオピュアな生成物は、本明細書では「Ｒ」配置を有するとし、化合物４６１ｉｉから得たエナンチオピュアな生成物は、「Ｓ」配置を有すると本明細書ではする。

実施例４６２
［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−７−エチルオクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４６２）

ＤＢＡＤ（２９.５ ｍｇ， ０.１２８ ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ₃（３３.６ ｍｇ， ０.１２８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ ｍＬ）溶液に加えた。１０分間攪拌後、４−シアノフェノール（１５.２ ｍｇ， ０.１２８ ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をさらに５分間攪拌した。化合物４６１ｉ（１８.３ ｍｇ， ０.０４７ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）による精製で、化合物４６２を得た（１６.９ ｍｇ、０.０３４ ｍｍｏｌ、７３.２％）。
ＨＰＬＣ条件：９８％，３.６４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０％〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 492.23 [M+H]⁺

実施例４６３
［３ａＳ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−７−エチルオクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４６３）

ＤＢＡＤ（２９.５ ｍｇ， ０.１２８ ｍｍｏｌ）をＰＰｈ₃（３３.６ ｍｇ， ０.１２８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ ｍＬ）溶液に加えた。１０分間攪拌後、４−シアノフェノール（１５.２ ｍｇ， ０.１２８ ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をさらに５分間攪拌した。化合物４６１ｉｉ（１８.３ ｍｇ， ０.０４７ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）による精製で、化合物４６３を得た（１８.１ ｍｇ、０.０３７ ｍｍｏｌ、７８.４％）。
ＨＰＬＣ条件：９７％，３.６３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０％〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 492.17 [M+H]⁺

実施例４６４
（１ａα，２β，２ａα，５ａα，６β，６ａα）−５−［２−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−６−メチル−３，５−ジオキソ−２，６−エポキシ−４Ｈ−オキシレノ［ｆ］イソインドール−４−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４６４Ｈ）

Ａ．８−ブロモ−５−ニトロ−キノリン（４６４Ａ）

８−ブロモキノリン（２５.００ ｇ， １２０.２ ｍｍｏｌ）を、室温で硫酸（８２.５ ｍＬ）に溶かし、次いで０℃に冷却した。ＨＮＯ₃（発煙， ３２.５ ｍＬ）を次いで１０分間かけてゆっくり加えた。反応液を次いで室温まで加温し、次いで６５℃に加温した。６５℃で４８時間後、反応液を室温まで冷却し、氷（５００ ｇ）に注いだ。この溶液を塩化メチレン（５×２００ ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して、淡黄色の固形物として粗化合物４６４Ａを得た（２８.６ ｇ， ９４％）。
ＨＰＬＣ：９８％，２.７１７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．５−ニトロ−キノリン−８−カルボニトリル（４６４Ｂ）

化合物４６４Ａ（１５.０ ｇ， ５９.３ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ ｍＬ）に溶かし、シアン化亜鉛（４.２０ ｇ， ３５.９ ｍｍｏｌ）を加えた。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３.００ ｇ， ５.４０ ｍｍｏｌ）およびトリス（ベンジリジンアセトン）ジパラジウム（３.００ ｇ， ３.３０ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応液を１.５時間１００℃に加熱した。反応液を２２℃に冷却し、次いで濃水酸化アンモニウム（９００ ｍＬ）に注ぎ、橙色の沈殿物を生じ、これを濾過し、冷水（１ Ｌ）ですすいだ。生じた沈殿物を塩化メチレンに溶かし、食塩水（１×３００ ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、橙色の固形物として粗物質を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（塩化メチレンで溶離）で精製し、黄色の固形物として化合物４６４Ｂを得た（６.０１ ｇ、５１％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.９００分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｃ．５−アミノ−キノリン−８−カルボニトリル（４６４Ｃ）

化合物４６４Ｂ（６.００ ｇ， ３０.１ ｍｍｏｌ）を、機械的に攪拌しながら還流下ＴＨＦ（１５０ ｍＬ）に溶かした。ＥｔＯＨ（１５０ ｍＬ）を次いで加え、塩化アンモニウム水（２.４ ｇ／水２２５ ｍＬ）を加えた。該混合物を７０℃に加熱し、次いで鉄粉（３２５メッシュ， ６.７５ ｇ， １２０ ｍｍｏｌ）を激しく機械的に攪拌しながら加えた。１時間後、反応液を２２℃に冷却し、セライトで濾過し、塩化メチレンですすいだ。濾液を次いで〜２５０ ｍＬに濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨを１０に調整した。該溶液を次いで酢酸エチル（５×１５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（２５０ ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して、黄色の固形物として化合物４６４Ｃを得た（５.０９ ｇ、１００％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.１４３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 170.16 [M+H]⁺

Ｄ．５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−キノリン−８−カルボニトリル（４６４Ｄ）

化合物４６４Ｃ（７.００ ｇ， ４１.４ ｍｍｏｌ）および無水マレイン酸（６.００ ｇ， ６２.１ ｍｍｏｌ）を、栓をしたチューブ中合わせて、ＴＨＦ（１０ ｍＬ）を加えた。該反応混合物を１５分間１１５℃に加熱し、次いで室温に冷却し、中間体の酸アミドの沈殿物が生じた。該固形物を濾過し、冷ＴＨＦですすぎ、黄色の固形物として酸化合物を得た（１１.０ ｇ）。上記酸アミドに、栓をしたチューブ中Ａｃ₂Ｏ（２５ ｍＬ）を加え、該混合物を１５分間１００℃に加熱し、次いで室温に冷却した。生じた固形物を濾過し、冷ジエチルエーテルですすぎ、黄色の固形物として化合物４６４Ｄを得た（８.３０ ｇ、８０％）。
ＨＰＬＣ：９７％，１.７８３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｅ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−５−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４６４Ｅ）

化合物４６４Ｄ（６.００ ｇ， ２４.１ ｍｍｏｌ）をベンゼン（８０ ｍＬ）およびアセトン（２０ ｍＬ）の混合物に溶かし、続いて化合物２０４Ａ（１４.４６ ｇ， ６０.１５ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１４時間８０℃に加熱し、次いで２２℃に冷却した。４０℃で減圧濃縮し、続いてアセトン（４０ ｍＬ）を加え、再度４０℃で濃縮した。生じた黄色の油状物を、フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィ（０〜１０％アセトン／クロロホルムで溶離）で精製し、黄色の油状物として化合物４６４Ｅを得た（９.９８ ｇ、８５％）。化合物４６４ＥはＮＭＲスペクトルにより、単一の異性体であった。
ＨＰＬＣ：９７％，３.８５３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 490.35 [M+H]⁺

Ｆ．（１ａα，２β，２ａα，５ａα，６β，６ａα）−５−［２−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−６−メチル−３，５−ジオキソ−２，６−エポキシ−４Ｈ−オキシレノ［ｆ］イソインドール−４−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４６４Ｆ）

化合物４６４Ｅ（０.０５０ ｇ， ０.１０ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（６０％混合物， ０.０６３ ｇ， ０.２２ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで追加のジクロロメタン（２０ ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ ｍＬ）および１０％Ｎａ₂ＳＯ₃（１０ ｍＬ）を加えた。該混合物を４０分間激しく攪拌し、有機層を次いで分液し、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。 減圧濃縮し、淡黄色の固形物として化合物４６４Ｆを得た（４８ ｍｇ、９６％）。
ＨＰＬＣ：９８％，３.７８３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 506.25 [M+H]⁺

Ｇ．（１ａα，２β，２ａα，５ａα，６β，６ａα）−５−［オクタヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−３，５−ジオキソ−２，６−エポキシ−４Ｈ−オキシレノ［ｆ］イソインドール−４−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４６４Ｇ）

化合物４６４Ｆ（１.３０ ｇ， ２.５７ ｍｍｏｌ）を２％濃ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（５０ ｍＬ）に溶かした。該反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ ｍＬ）を加えた。有機層分液し、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。減圧濃縮し、黄色の固形物として化合物４６４Ｇを得た（９３０ ｍｇ、９３％）。
ＨＰＬＣ：９８％，１.８６３（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 392.20 [M+H]⁺

Ｈ．（１ａα， ２β，２ａα，５ａα，６β，６ａα）−５−［２−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−６−メチル−３，５−ジオキソ−２，６−ジオキソ−２，６−エポキシ−４Ｈ−オキシレノ［ｆ］イソインドール−４−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４６４Ｈ）
トリフェニルホスフィン（２５ ｍｇ， ０.０９６ ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（２２ ｍｇ， ０.０９６ ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下ＴＨＦ（０.５ ｍＬ）中混合した。５分後、５−クロロ−２−ピリジノール（１３ ｍｇ， ０.０９６ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２２℃でさらに１０分間攪拌し、次いで化合物４６４Ｇ（２５ ｍｇ， ０.０６４ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２２℃でアルゴン雰囲気下３時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。該粗物質をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（１０％アセトン／クロロホルムで溶離）で精製し、白色の固形物として化合物４６４Ｈを得た（１１ ｍｇ、２３％）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.１７７（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 503.14 [M+H]⁺

実施例４６５
（３ａα，４，７β，７ａα）−５−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４６５）

化合物４６４Ｅ（２.４０ ｇ， ４.９１ ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％ Ｐｄ， ０.５０ ｇ）を加えた。次いで水素をバルーンで導入した。３時間後、反応液を窒素でパージし、セライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。減圧濃縮して、黄色の油状物として化合物４６５を得た（２.３９ ｇ，９９％）。
ＨＰＬＣ：９５％，４.０１３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 492.22 [M+H]⁺

実施例４６６
（３ａα，４β，７β，７ａα）−５−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４６６）

化合物４６５（１.４０ ｇ， ２.８５ ｍｍｏｌ）を２％濃ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ ｍＬ）に溶かし、２２℃で３時間攪拌した。反応液を次いで〜５ ｍＬの量に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水の最小量でクエンチした。この溶液を次いで塩化メチレン（３×３０ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、黄色の固形物として化合物４６６を得た（０.８９３ ｇ、９３％）。さらに精製することなく、この物質を取り出した。
ＨＰＬＣ：９８％，２.１４０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 378.25 [M+H]⁺

実施例４６７
［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−５−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４６７Ｂｉ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−５−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４６７Ｂｉｉ）

Ａ．［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−５−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４６７Ａｉ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−５−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４６７Ａｉｉ）

化合物４６５を順相プレパラティブキラルＨＰＬＣにより、その個々の対掌体に分割した。ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ カラム（５０×５００ｍｍ、１６％ＥｔＯＨ／ヘキサン）を２２０ｎｍでモニタリングしながら用いた。速溶離対掌体化合物４６７Ａｉは４０.８５分の保持時間（＞９９％ｅｅ）を有し、遅溶離対掌体化合物４６７Ａｉｉは６２.８１分の保持時間（＞９９％ｅｅ）を有した。分割後、両対掌体を白色の固形物として単離した。化合物４６７Ａｉおよび４６７Ａｉｉの絶対配置は未知であった。命名を単一にするため、化合物４６７Ａｉを「Ｒ」配置を有すると本明細書ではし、化合物４６７Ａｉｉを「Ｓ」配置を有するとする。化合物４６７Ａｉから得たエナンチオピュアな生成物は、本明細書では「Ｒ」配置を有するとし、化合物４６７Ａｉｉから得たエナンチオピュアな生成物は、「Ｓ」配置を有すると本明細書ではする。

Ｂ．［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−５−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４６７Ｂｉ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−５−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４６７Ｂｉｉ）
両対掌体は実施例４６４Ｇに記載のように脱保護して、白色の固形物として対応するアルコール体、化合物４６７Ｂｉおよび４６７Ｂｉｉを得た。
化合物４６７Ｂｉ：
ＨＰＬＣ：９８％，２.１１０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 378.21 [M+H]⁺
化合物４６７Ｂｉｉ：
ＨＰＬＣ：９８％，２.１１７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 378.20 [M+H]⁺

実施例４６８
（３ａα，４β，７β，７ａα）−８−［オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−５−キノキサリンカルボニトリル（４６８Ｃ）

Ａ．８−ニトロ−キノキサリン−５−カルボニトリル（４６８Ａ）

２，３−ジアミノ−４−ニトロ−ベンゾニトリル（０.０５０ ｇ， ０.２８ ｍｍｏｌ， WO 98/32439にあるように製造）を、グリオキサール（４０％水溶液， ０.０３２ ｍＬ， ０.２８ ｍｍｏｌ）の酢酸（０.７５ ｍＬ）溶液に加え、２２℃で３時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、水（２.０ ｍＬ）を加え、水酸化アンモニウムを加えてｐＨを９.０に調整し、生成物を沈殿させた。該混合物を次いで濾過し、冷水ですすいだ。真空乾燥し、橙色の固形物として化合物４６８Ａを得た（０.０３９ ｇ，７０％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.０３７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．８−アミノ−キノキサリン−５−カルボニトリル（４６８Ｂ）

化合物４６８Ａ（０.２００ ｇ， １.００ ｍｍｏｌ）を酢酸（５.０ ｍＬ）中懸濁させ、鉄粉（３２５メッシュ， ０.１１２ ｇ， ２.００ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を次いで２０分間７０℃に加熱し、次いで２２℃に冷却した。反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。酢酸エチルのすすぎ液を集めて、飽和Ｋ₂ＣＯ₃水で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×２０ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、黄色の固形物として化合物４６８Ｂを得た（０.１７０ ｇ、１００％）。
ＨＰＬＣ：８８％，１.６７７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 171.29 [M+H]⁺

Ｃ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−８−［オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−５−キノキサリンカルボニトリル（４６８Ｃ）
化合物４６８Ｂ（０.０６０ ｇ， ０.３５ ｍｍｏｌ）を、硫酸マグネシウム（０.０６０ ｇ）および化合物２０Ａ（０.１０４ ｇ， ０.５２９ ｍｍｏｌ）と共に、トルエン（１.０ ｍＬ）中懸濁させた。ＴＥＡ（０.２ ｍＬ）を次いで加え、該混合物を栓をしたチューブ中１４５℃に加熱した。１６時間後、反応液を２２℃に冷却し、セライトで濾過し、アセトンですすいだ。該混合物を減圧濃縮し、次いでシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（７％酢酸エチル／塩化メチレンで溶離）で精製した。これにより、黄色の固形物として化合物４６８Ｃを得た（０.０１８ ｇ、１５％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.０４０および２.１３３分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 349.33 [M+H]⁺

実施例４６９
（３ａα，４β，７β，７ａα）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−キノキサリンカルボニトリル（４６９Ｂ）

Ａ．８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−カルボニトリル（４６９Ａ）

化合物４６８Ａ（０.０３７ ｇ， ０.１８ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１.０ ｍＬ）／エタノール（１.０ ｍＬ）の混合物に溶かし、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.０５０ ｇ）を加えた。次いで水素をバルーンで導入した。２時間後、反応液を窒素でパージし、セライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。減圧濃縮し、赤色の油状物として化合物４６９Ａを得（０.０２９ ｇ、９０％）、これをさらに精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ：９７％，３.２１７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−キノキサリンカルボニトリル（４６９Ｂ）
化合物４６９Ａ（０.０２９ ｇ， ０.１７ ｍｍｏｌ）を硫酸マグネシウム（０.０３０ ｇ）および化合物２０Ａ（０.０５０ ｇ， ０.２５６ ｍｍｏｌ）と共に、トルエン（１.０ ｍＬ）中懸濁させた。ＴＥＡ（０.２ ｍＬ）を次いで加え、該混合物を栓をしたチューブ中１４５℃に加熱した。４８時間後、反応液を２２℃に冷却し、セライトで濾過し、アセトンですすいだ。該混合物を減圧濃縮し、次いでプレパラティブＴＬＣ（２０％アセトン／クロロホルムで溶離）で精製した。これにより黄色の固形物として化合物４６９Ｂを得た（０.０１４ ｇ、２４％）。
ＨＰＬＣ：８５％，２.２６７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 353.19 [M+H]⁺

実施例４７０
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−イソキノリンカルボニトリル（４７０Ｅ）

Ａ．４−ブロモ−イソキノリン ２−オキシド（４７０Ａ）

４−ブロモイソキノリン（４.１６ ｇ， １８.６ ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ ｍＬ）溶液を、７０％ ｍＣＰＢＡ（１２.４ ｇ， ５０.３ ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ ｍＬ）溶液に、室温で１時間かけて滴下して加えた。１８時間攪拌後、該反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（２×１５０ ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、灰白色の固形物として化合物４７０Ａを得た（４.２３ ｇ、９４％）。
¹H NMR-400 MHz (CDCl₃):δ 8.71 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.70 (m, 3H)

Ｂ．４−ブロモ−イソキノリン−１−カルボニトリル（４７０Ｂ）

１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン（１.６７ ｍＬ， １１.２ ｍｍｏｌ）を、化合物４７０Ａ（１.１２ ｇ， ５.００ ｍｍｏｌ）およびシアノトリメチルシラン（０.７５ ｍＬ， ５.５ ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（３５ ｍＬ）溶液に加えた。生じた均一の混合物を２０分間還流した。減圧濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（５×１５ｃｍ シリカゲルカラム，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶離）で精製し、白色の粉末として化合物４７０Ｂを得た（０.９５ ｇ、８２％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.85 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.96 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 7.89 (t, 1H, J = 8.5 Hz)

Ｃ．４−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−イソキノリン−１−カルボニトリル（４７０Ｃ）

化合物４７０Ｂ（６９９ ｍｇ， ３.００ ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（４.８ ｍＬ， ３０ ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（１５ ｍＬ）溶液を、１６時間還流した。減圧濃縮後、残渣を５×１５ｃｍシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２で溶離）で精製し、淡黄色の固形物として４７０Ｃを得た（２９０ ｍｇ、３０％）。
ＨＰＬＣ：１.７６分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ−１８， ５ミクロン カラム， ４.６×３０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）

Ｄ．４−アミノ−イソキノリン−１−カルボニトリル（４７０Ｄ）

化合物４７０Ｃ（５０ ｍｇ， ０.１６ ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０.５ ｍＬ）で１時間処理した。色の濃い混合物を酢酸エチル（３０ ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３０ ｍＬ）の間で分液処理した。食塩水（１５ ｍＬ）で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、黄色の固形物として化合物４７０Ｄを得た（２４ ｍｇ、９２％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.０９分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ−１８， ５ミクロン カラム， ４.６×３０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES⁺): m/z 170.2 [M+H]⁺
化合物４７０Ｄの合成の別ルートは以下のとおりである。化合物４７０Ｂ（１.１７ ｇ， ５.０２ ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１.０５ ｍＬ， ６.２６ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５ ｍｇ， ０.１１ ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１００ ｍｇ， ０.１６１ ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２.３０ ｇ， ７.０６ ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（２０ ｍＬ）溶液を、２０時間１００℃に加熱した。該反応混合物をエチルエーテル（２００ ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮後、該残渣をＴＨＦ（１２０ ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＨＣｌ（４０ ｍＬ）で処理した。２時間室温で置いておいた後、該混合物を酢酸エチル（１５０ ｍＬ）および０.２５Ｎ ＮａＯＨ（１６０ ｍＬ）間で分液処理した。食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、セライト（〜５０ ｇ）を濾液に加えた。減圧濃縮後、粉末状の残渣をフラッシュクロマトグラフィ（５×１５ｃｍ シリカゲルカラム、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，酢酸エチル：ヘキサン＝６：４および酢酸エチル：ヘキサン＝８：２の各１Ｌで溶離）で精製し、黄色の粉末として４７０Ｄを得た（４５０ ｍｇ、５３％）。

Ｅ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−イソキノリンカルボニトリル（４７０Ｅ）
化合物４７０Ｄ（２４ ｍｇ， ０.１４ ｍｍｏｌ）、化合物２０Ａ（５５ ｍｇ， ０.２８ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.１ ｍＬ）、硫酸マグネシウム（１００ ｍｇ）、２−メトキシエチルエーテル（０.５ ｍＬ）およびＤＭＦ（０.１ ｍＬ）の混合物を、封をした容器中電子レンジを用いて合計２.５時間２５０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ ｍＬ）および水（２５ ｍＬ）の間で分液処理後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣の約半分を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜１００％メタノール水で１０分かけて溶離、２０ ｍＬ／分）で精製した。純粋な分画を濃縮して、白色の粉末として化合物４７０Ｅを得た（６ ｍｇ、１２％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.４２分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ−１８， ５ミクロン カラム， ４.６×３０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES+): m/z 348.23 [M]⁺

実施例４７１
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４７１Ｄｉ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４７１Ｄｉｉ）

Ａ．４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（４７１Ａ）

３−トリフルオロメチル−４−シアノ−アニリン（２４.０ ｇ， １２９ ｍｍｏｌ）および無水マレイン酸（１４.０ ｇ， １４３ ｍｍｏｌ）の混合物の酢酸（５０ ｍＬ）溶液を、終夜１１５℃に加熱した。沈殿物が加熱している間得られた。反応液をさらに終夜室温で置いておいた。該固形物を濾過して除き、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、灰白色の固形物として化合物４７１Ａを得た（２１ ｇ、７９ ｍｍｏｌ、６１％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.１１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４７１Ｂ）

化合物４７１Ａ（１３.０ ｇ， ４８.８ ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチルフラン（１０.５ ｍＬ， ９８.６ ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ ｍＬ）懸濁液を、アルゴン雰囲気下６０℃に加熱した。溶液が最初の加熱で得られ、約１時間後沈殿物が観察された。加熱を終夜続けた。室温に冷却後、該懸濁液を４℃で終夜置いた。生じた固形物を濾過し、濾過ケーキを冷トルエンで洗浄し、続いて空気乾燥し、白色の固形物として精化合物４７１Ｂを得た（１３.２ ｇ）。濾液の量を減圧下半分にし、生じた溶液を上述と同じように処理して、さらに精化合物４７１Ｂを得た（２.８ ｇ、全量１６.０ ｇ、９０％）。
ＨＰＬＣ：９０％，３.６５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｃ．（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４７１Ｃ）

化合物４７１Ｂ（２５ ｇ， ６９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ ｍＬ）溶液を、乾燥したフラスコ中窒素雰囲気下、氷浴で１０℃に冷却した。この溶液に、無溶媒のボラン−ジメチルスルフィド錯体（１３.０ ｍＬ， １３８ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加え、その間反応温度を＜１５℃に維持した。該反応混合物を３０分間室温で攪拌し、次いで氷浴中１０℃に冷却した。該冷溶液に、ｐＨ ７リン酸緩衝液（４８０ ｍＬ）をゆっくり加え、強い発熱反応となり、激しく気体が放出された。該溶液を添加中ずっと氷浴を用いて＜２１℃に維持した。生じた溶液に、エタノール（２４０ ｍＬ）を加え、生じた混合物を氷浴で５℃に冷却した。該冷溶液に、３０％過酸化水素（５０ ｍＬ）を加え、生じた混合物を１０〜２０℃で１.５時間攪拌した。該混合物を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出し、有機層を合わせて、１０％亜硫酸ナトリウム（１×５００ ｍＬ）および食塩水（２×３００ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧濃縮し、白色の固形物として粗生成物を得た（２９ ｇ）。この物質を１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂で平衡化した１.２Ｌカラムのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにのせた。該物質をＥｔＯＡｃ（温）（１００ ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ ｍＬ）からなる溶液として該カラムに適用させた。最初ＣＨ₂Ｃｌ₂（３Ｌ）で、続いて２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ＣＨ₂Ｃｌ₂（３Ｌ）および最後に５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ＣＨ₂Ｃｌ₂（６Ｌ）で溶離し、化合物４７１Ｃを得た（１１.８ ｇ、４５％）。それはラセミ体混合物であった。
別法として、化合物４７１Ｃは、以下のアプローチで製造できる：化合物４７１Ｂ（８.９０ ｇ， ２４.６ ｍｍｏｌ）およびウィルキンソン触媒（０.５７ ｍｇ， ０.６２ ｍｍｏｌ）を含む乾燥したフラスコを、真空／アルゴンで４回脱気した。ＴＨＦ（４０ ｍＬ）を該フラスコに加え、澄明な褐色の溶液になるまで該混合物を攪拌した。カテコールボラン（４９ ｍＬ， ４９ ｍｍｏｌ， １Ｍ ＴＨＦ溶液）を次いで２０分かけて滴下して加え、わずかに発熱がみられた。攪拌を４５分続け、続いて反応混合物を氷浴で冷却した。ｐＨ ７のリン酸緩衝液（１７５ ｍＬ）をゆっくり加え、続いてエタノール（８７ ｍＬ）および３０％過酸化水素（１８ ｍＬ）を連続して加えた。攪拌を冷却しながら続け、反応の進行をＨＰＬＣで４時間モニターした。反応液をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２５０ ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、１Ｎ ＮａＯＨ：１５％亜硫酸ナトリウム（１：１，３００ ｍＬ）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧留去し、黄褐色の固形物を得た（８.５ ｇ）。該粗生成物を５００ｃｍ³シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィ（２５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の濃度勾配で溶離）にかけ、白色の固形物として化合物４７１Ｃを得た（６.００ ｇ、１５.８ ｍｍｏｌ、６４％）。
ＨＰＬＣ：９０％，２.４５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 381.11 [M+H]⁺

Ｄ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４７１Ｄｉ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４７１Ｄｉｉ）
化合物４７１Ｃの個々の対掌体を、順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ， ５×５０ｃｍ カラム）で分割した。４７１Ｃの一部（２.５ ｇ）を温アセトン（２５ ｍＬ）に溶かし、注入するためにヘキサン（５０〜７５ ｍＬ）で希釈した。一定組成法の溶離［５０ ｍＬ／分で、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の２０％ヘプタン溶液］により、速溶離化合物４７１Ｄｉ（キラルＨＰＬＣ：１０.０２分； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の２０％ヘプタンの一定組成法の溶離，１ ｍＬ／分）および遅溶離化合物４７１Ｄｉｉ（キラルＨＰＬＣ：１４.７４分； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の２０％ヘプタンの一定組成法の溶離，１ ｍＬ／分）を得た。
化合物４７１Ｄｉおよび４７１Ｄｉｉ：
ＨＰＬＣ：９０％，２.４５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 381.11 [M+H]⁺
化合物４７１Ｄｉおよび４７１Ｄｉｉの絶対立体化学は、単結晶Ｘ線回析実験で決定し、示した命名に記載されている。
化合物４７１Ｄｉおよび４７１Ｄｉｉの生じたＨＰＬＣ精製フラクションは、さらに以下に記載した方法のいずれか１つを用いて結晶化して精製した。

１）酢酸エチルから
上述のキラルクロマトグラフィ後得られた化合物４７１Ｄｉの一部（７００ ｍｇ）を、室温で酢酸エチル（１０ ｍＬ）に溶かした。くもりが見られるまで該溶液を少量のヘキサン（２０ ｍＬ）で希釈した。該溶液を終夜室温で置いた。生じた白色の固形物を濾過し、空気乾燥し、白色の粉末として化合物４７１Ｄｉを得た（４３０ ｍｇ）。このサンプルをさらに６０℃（３時間， ０.５トール）で乾燥し、次いで７０℃（１２時間， ０.５トール）で乾燥した。

２）アセトンから
上述のキラルクロマトグラフィ後得られた化合物４７１Ｄｉの一部（５００ ｍｇ）を、最小量のアセトン（３ ｍＬ）に溶かし、ゆっくりヘキサン（１ ｍＬ）で希釈した。澄明な無色の溶液を終夜室温に置いた。生じた白色の固形物を濾過し、空気乾燥し、白色の粉末として化合物４７１Ｄｉを得た（４４０ ｍｇ）。このサンプルをさらに６０℃（３時間， ０.５トール）で乾燥し、次いで７０℃（１２時間， ０.５トール）で乾燥した。

３）メタノールから
上述のキラルクロマトグラフィ後得られた化合物４７１Ｄｉの一部（５００ ｍｇ）を、温メタノール（スチームバス）（５ ｍＬ）に溶かした。澄明な無色の溶液を室温で２時間、４℃で終夜置いた。生じた固形物を濾過し、最小量の冷メタノールで洗浄し、空気乾燥し、白色の粉末として化合物４７１Ｄｉを得た（３６０ ｍｇ）。このサンプルをさらに７０℃（１２時間， ０.５トール）で乾燥した。

４）ＣＨ₂Ｃｌ₂から
上述のキラルクロマトグラフィ後得られた化合物４７１Ｄｉの一部（７.００ ｇ）を、室温でＣＨ₂Ｃｌ₂（７５ ｍＬ）に溶かした。澄明で無色の溶液を結晶が見られるまでヘキサン（４８ ｍＬ）でゆっくり希釈した。該溶液を室温で１時間、次いで４℃で終夜置いた。生じた結晶性の物質を濾過し、次いで最小量の冷ＣＨ₂Ｃｌ₂：ヘキサン（２：１）で洗浄した。大きな結晶を細かな粉末になるまですりつぶし、５０℃（１２時間， ０.５トール）で乾燥し、白色の粉末として化合物４７１Ｄｉを得た（５.９６ ｇ）。

実施例４７２
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４７２）

１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ ｍｇ， 触媒量）を含む、化合物４７１Ｂ（５００ ｍｇ， １.３８ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ ｍＬ）溶液を、バルーンによる水素雰囲気下室温で攪拌した。２時間後反応液をセライトで濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。澄明で無色の濾液を減圧濃縮し、白色の固形物として化合物４７２を得た（５０１ ｍｇ、１.３８ ｍｍｏｌ、１００％）。さらなる精製は要しなかった。
ＨＰＬＣ：９９％，３.０４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.２％ リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 382.2 [M+NH₄]⁺

実施例４７３
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［５−（アセチルオキシ）オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４７３）

化合物４７１Ｃ（１.５０ ｇ， ３.９５ ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下０℃に冷却し、無水酢酸（０.４２ ｍＬ， ４.４ ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いてＤＭＡＰ（５ ｍｇ， ０.０４ ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を室温で４時間続けた。該溶液を減圧濃縮し、生じた残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×食塩水（２×飽和ＮａＨＣＯ₃、および食塩水（２×で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。生じた固形物を６０℃（２０時間， ０.５トール）で乾燥し、白色の結晶性固形物として化合物４７３を得た（１.５５ ｇ、３.６７ ｍｍｏｌ、９３％）。
ＨＰＬＣ：９９％，２.１０分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ カラム， ２×３０ｍＭ， １０ｍＭ ＮＨ₄ＯＡｃを含む０〜１００％アセトニトリル水で３分かけて溶離、１ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 421.4 [M-H]^-

実施例４７４
（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−２−（２−メチル−４−ベンゾオキサゾリル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４７４Ｆ）

Ａ．２−メチル−４−ニトロベンゾオキサゾール（４７４Ａ）

２−アミノ−３−ニトロフェノール（６.１７ ｇ， ４０.０ ｍｍｏｌ）に、トリエチルオルト酢酸（２５.９６ ｇ， １６０.０ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１２時間１００℃に加熱し、暗赤色の溶液を得た。室温に冷却して、結晶の塊が得られ、これを濾過し、ヘキサンで洗浄し、淡栗色の針状物として化合物４７４Ａを得た（６.７８ ｇ， ９５％）。
ＨＰＬＣ：９８.１％，１.８６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 179.08 [M+H]⁺

Ｂ．４−アミノ−２−メチルベンゾオキサゾール（４７４Ｂ）

化合物４７４Ａ（６.７８ ｇ， ３８.１ ｍｍｏｌ）を１０％酢酸／酢酸エチル混合物（１：１、全量１００ ｍＬ）に溶かし、６５℃に加熱した。鉄粉（１０.６３ ｇ， １９０.２ ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。３時間攪拌後、ＴＬＣで出発物質が完全になくなっていることがわかった。冷却した反応混合物をセライトパッドで濾過し、該パッドを酢酸エチル（５０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を分液し、水（２×２５ ｍＬ）、食塩水（１×２５ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。該粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２５％エーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、淡褐色の固形物として化合物４７４Ｂを得た（３.９０ ｇ、６９％）。
ＨＰＬＣ：９５.８％，２.４３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 149.11 [M+H]⁺

Ｃ．４−アミノ−７−ブロモ−２−メチルベンゾオキサゾール（４７４Ｃ）

化合物４７４Ｂ（３.９０ ｇ， ２６.３ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５ ｍＬ）に溶かし、５℃に冷却し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４.６８ ｇ， ２６.３ ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応液を５時間攪拌した。該混合物を氷水（１５０ ｍＬ）に注ぎ、クリーム色の固形物が得られ、これを濾過し、水で洗浄し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶かし、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２０％エーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、ベージュ色の固形物として化合物４７４Ｃを得た（３.３６ ｇ， ５６％）。
ＨＰＬＣ：９５.４％，２.５８３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 228.03 [M+H]⁺

Ｄ．１−（７−ブロモ−２−メチル−ベンゾオキサゾール−４−イル）−ピロール−２，５−ジオン（４７４Ｄ）

化合物４７４Ｃ（１.４０ ｇ， ６.１７ ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ ｍＬ）に溶かし、無水マレイン酸（０.６３５ ｇ， ６.４７ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、該粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０％エーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、薄黄色の固形物として化合物４７４Ｄを得た（１.７３ ｇ， ９１％）。
ＨＰＬＣ：９３.６％，１.３６分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ カラム， ３０×４.６ｍｍ， ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、５ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 308.02 [M+H]⁺

Ｅ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（７−ブロモ−２−メチル−４−ベンゾオキサゾリル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４７４Ｅ）

化合物４７４Ｄ（０.３０７ ｇ， １.００ ｍｍｏｌ）をベンゼン（２ ｍＬ）に溶かし、２，５−ジメチルフラン（０.１５４ ｇ， １.６０ ｍｍｏｌをシリンジで加えた。該反応混合物を１２時間６０℃に加熱した。冷却した反応混合物を４０℃で減圧濃縮し、灰白色の泡状物として化合物４７４Ｅを得、これを精製することなく直接次反応に用いた。

Ｆ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−２−（２−メチル−４−ベンゾオキサゾリル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４７４Ｆ）
化合物４７４Ｅ（０.４０３ ｇ， １.００ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４ ｍＬ／４ ｍＬ）に溶かし、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ ｍｇ）を加えた。該反応混合物を室温で６時間バルーンで供給するＨ₂の雰囲気下攪拌し、次いでセライトで濾過した。濾液を減圧濃縮し、褐色の固形物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ［１０％アセトン／ＣＨＣｌ₃（２５０ ｍＬ）、１５％アセトン／ＣＨＣｌ₃（２５０ ｍＬ）、および２０％アセトン／ＣＨＣｌ₃（２５０ ｍＬ）で溶離］による精製で、白色の泡状物として化合物４７４Ｆを得た（０.０８９ ｇ， ２７％）。
ＨＰＬＣ：９１％，２.２８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 328.34 [M+H]⁺

実施例４７５
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（７−ブロモ−２−メチル−４−ベンゾオキサゾリル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４７５）

化合物４７４Ｅ（０.２０２ ｇ， ０.５０１ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１／１，１０ ｍＬ）に溶かし、１０％ Ｐｔ／Ｃ（１００ ｍｇ）を加えた。該反応混合物を室温でＨ₂バルーン下６時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０％エーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、無色の油状物として化合物４７５を得（０.０６３ ｇ、３１％）、放置して固形化して、白色の固形物を得た。
ＨＰＬＣ：９２.５％，２.８３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 406.21 [M+H]⁺

実施例４７６
（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−４−ベンゾオキサゾリル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４７６Ｄ）

Ａ．４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール（４７６Ａ）

２−アミノ−３−ニトロフェノール（１０.００ ｇ， ６４.８８ ｍｍｏｌ）を激しく攪拌したトリフルオロ無水酢酸（１００ ｍＬ）に加え、生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、濃青色の固形物を得、これをＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ ｍＬ）に溶かし、連続して１０％ＮａＯＨ（２×１００ ｍＬ）、水（１００ ｍＬ）、食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過および減圧濃縮して、褐色の固形物として化合物４７６Ａを得た（１０.７８ ｇ， ７２％）。さらなる精製は要しなかった。
ＨＰＬＣ：９２.９％，２.４３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール（４７６Ｂ）

化合物４７６Ａ（１０.７５ ｇ， ４６.３０ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／１０％ ＨＯＡｃ（１：１、２５０ ｍＬ）に溶かし、６５℃に加熱した。鉄粉（１２.９３ ｇ， ２３１.５ ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、反応液を６５℃で６時間攪拌した。冷却後、該混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。有機層を分液し、Ｈ₂Ｏ（３×１００ ｍＬ）、食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮して、褐色の油状物を得た。該粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン＝７０／３０で溶離）で精製し、黄色の結晶性固形物として化合物４７６Ｂを得た（７.０２ ｇ， ７５％）。
ＨＰＬＣ：９６.７％，２.６８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｃ．１−（２−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾール−４−イル）−ピロール−２，５−ジオン（４７６Ｃ）

化合物４７６Ｂ（０.５００ ｇ， ２.４８ ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ ｍＬ）に溶かし、無水マレイン酸（０.２６７ ｇ， ２.７２ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を３時間加熱還流し、冷却し、溶媒を減圧留去し、黄褐色の固形物を得た。該粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、灰白色の固形物として化合物４７６Ｃを得た（０.４０ ｇ， ５７％）。
ＨＰＬＣ：８９.７％，２.３８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 283.21 [M+H]⁺

Ｄ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−４−ベンゾオキサゾリル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４７６Ｄ）
化合物４７６Ｃ（０.２４ ｇ， ０.８５ ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチルフラン（０.１３２ ｇ， １.３７ ｍｍｏｌ）を、栓をしたチューブ中のベンゼン（３ ｍＬ）中合わせて、１２時間６０℃に加熱した。該混合物を冷却し、減圧濃縮して、黄色の油状物を得、これをＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１／１，６ ｍＬ）に溶かした。１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ ｍｇ）を加え、該混合物をＨ₂バルーン下３.５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去し、薄黄色の油状物として粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２％ Ｅｔ₂Ｏ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、白色の泡状物として化合物４７６Ｄを得た（０.１０７ ｇ、３３％）。
ＨＰＬＣ：９６.５％，２.８０分 （保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 381.17 [M+H]⁺

実施例４７７
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−メチル−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−７−ベンゾオキサゾールカルボニトリル（４７７Ｅ）

Ａ．２−シアノ−５−ニトロフェノール（４７７Ａ）

３，４−メチレンジオキシニトロベンゼン（１.６７ ｇ， １０.０ ｍｍｏｌ）をＨＭＰＡ（２０ ｍＬ）に溶かし、シアン化ナトリウム（０.４９ ｇ， １０.０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下１５０℃に加熱し、シアン化ナトリウム（全部で０.２４５ ｇ， ５.００ ｍｍｏｌ）を３回に分けて１５分かけて加えた。反応液を１５０℃で４５分間維持し、冷却し、Ｈ₂Ｏ（５０ ｍＬ）に注ぎ、続いて５％ ＮａＯＨ（５０ ｍＬ）を加えた。水層をエーテル（２×２５ ｍＬ）で抽出し、有機層を捨てた。塩基性の水層を注意深く１０％ ＨＣｌを加えてｐＨ ４にし、エーテル（３×２５ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（２５ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、黄褐色の固形物として化合物４７７Ａを得た（１.０５ ｇ、６４％）。
ＨＰＬＣ：９１.６％，１.０３分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ カラム， ３０×４.６ｍｍ， ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、５ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 165.23 [M+H]⁺

Ｂ．２−アミノ−４−シアノ−３−ヒドロキシニトロベンゼン（４７７Ｂ）

化合物４７７Ａ（０.４３８ ｇ， ２.６７ ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ ｍＬ）に溶かし、ヨウ化トリメチルヒドラジニウム（０.５３４ ｇ， ２.６７ ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウムペントオキシド（０.８８０ ｇ， ８.０１ ｍｍｏｌ）をＮ₂下加え、濃赤色の溶液を得、攪拌を終夜室温で続けた。該反応混合物を１０％ ＨＣｌ（５０ ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（２５ ｍＬ）、食塩水（２５ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、油状の赤色固形物として化合物４７７Ｂを得、これをさらに精製することなく直接次反応に用いた。

Ｃ．７−シアノ−２−メチル−４−ニトロベンゾオキサゾール（４７７Ｃ）

化合物４７７Ｂ（０.３６０ ｇ， ２.０１ ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルト酢酸（１.３０ ｇ， ８.０４ ｍｍｏｌ）を合わせて、窒素雰囲気下１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（５％エーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、褐色の固形物として化合物４７７Ｃを得た（０.２５５ ｇ、６３％）。
ＨＰＬＣ：９８.４％，１.８０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 204.28 [M+H]⁺

Ｄ．４−アミノ−７−シアノ−２−メチルベンゾオキサゾール（４７７Ｄ）

化合物４７７Ｃ（０.１５６ ｇ， ０.７７ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／１０％ ＨＯＡｃの混合物（１：１、２０ ｍＬ）に溶かし、６５℃に加熱した。鉄粉（３２５メッシュ， ０.２１４ ｇ， ３.８３ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４時間攪拌した。冷却した混合物をセライトで濾過し、生じた濾液を水（２５ ｍＬ）、食塩水（２５ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、橙色の固形物として化合物４７７Ｄを得た（０.１１８ ｇ， ８９％）。
ＨＰＬＣ：８７％，２.０３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 174.05 [M+H]⁺

Ｅ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−メチル−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−７−ベンゾオキサゾールカルボニトリル（４７７Ｅ）
化合物４７７Ｄ（０.０６０ ｇ， ０.３５ ｍｍｏｌ）および化合物２０Ａ（０.０７１ ｇ， ０.３７ ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ ｍＬ）、トリエチルアミン（０.２４ ｍＬ， １.７ ｍｍｏｌ）、およびＭｇＳＯ₄（０.１０４ ｇ， ０.８６６ ｍｍｏｌ）と共に、栓をしたチューブ中合わせた。該栓をしたチューブを２日間１３５℃に加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、減圧濃縮し、褐色の油状物として粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１で溶離）による精製で、灰白色の固形物として化合物４７７Ｅを得た（０.０１４ ｇ、１２％）。
ＨＰＬＣ：９６.５％，２.２７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 352.23 [M+H]⁺

実施例４７８
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−５−メトキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル，遅溶離エナンチオマー（４７８）

ｎ−ＢｕＬｉ（０.０５０ ｍＬ， １.６Ｍ，０.０７５ ｍｍｏｌ）を、７８℃でアルゴン雰囲気下、化合物２４４ｉｉ（３３.７ ｍｇ， ０.０６８３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.０ ｍＬ）溶液に加えた。該反応混合物を室温に加温し、フルオロスルホン酸メチル（０.０１０ ｍＬ， ０.１２ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ＨＰＬＣで確認して出発物質がなくなったとき、反応液をＨ₂Ｏでクエンチし、生じた水性の混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。逆相プレパラティブＨＰＬＣ［２２.０９分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む０〜１００％メタノール水で２５分かけて溶離， ２０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）］による精製で、白色の固形物として化合物４７８を得た（１３.０ ｍｇ、３８％）。
ＨＰＬＣ：９３％，３.３５分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％ リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 508.17 [M+H]⁺

実施例４７９
（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−２−（２−メチル−６−ベンゾオキサゾリル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４７９Ｂ）

Ａ．２−メチル−６−アミノベンゾオキサゾール（４７９Ａ）

２−メチル−６−ニトロベンゾオキサゾール（１００ ｍｇ， ０.５６０ ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ ｍＬ）溶液に、７０℃で鉄粉（３２５メッシュ， ６３.０ ｍｇ， １.１２ ｍｍｏｌ）を１回で加えた。７０℃で１５分後、追加の鉄粉（３２５メッシュ， ６３.０ ｍｇ， １.１２ ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌を続けた。該混合物を冷却し、減圧濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃに取り、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃、続いてＨ₂Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の濃度勾配で溶離）で精製し、固形物として化合物４７９Ａを得た（６９ ｍｇ、８３％）。
ＨＰＬＣ：９７％，０.２４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％ Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 149.2 [M+H]⁺

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−２−（２−メチル−６−ベンゾオキサゾリル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４７９Ｂ）
化合物４７９Ａ（３０ ｍｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（６０ ｍｇ， ０.５０ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４０μＬ， １.００ ｍｍｏｌ）および化合物２０Ａ（４５ ｍｇ， ０.２３ ｍｍｏｌ）をトルエン（０.２５ ｍＬ）に取り、栓をしたチューブ中に入れた。該栓をしたチューブを１４時間１３５℃に加熱し、反応液を室温に冷却した。該混合物をセライトのショートパッド（ＭｅＯＨで溶離）で濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の濃度勾配で溶離）で精製し、黄褐色の固形物として化合物４７９Ｂを得た（４９ ｍｇ、６５％）。
ＨＰＬＣ：９８％，２.３０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 326.9 [M+H]⁺

実施例４８０
（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４８０Ｂ）

Ａ．５−アミノ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（４８０Ａ）

２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−カルボン酸（１０２ ｍｇ， ０.６２１ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１０３μＬ， ０.７３９ ｍｍｏｌ）、続いてＤＰＰＡ（１６０μＬ， ０.７３９ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を４時間攪拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製した。生じた物質をＡｃＯＨ（２ ｍＬ）に溶かし、水（０.７ ｍＬ）を滴下して加え、わずかにくもった溶液が得られ、これを３０分間１０５℃に加熱した。該混合物を冷却し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で塩基性にし、ＴＨＦで数回で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、黄色の固形物として化合物４８０Ａを得た（３４ ｍｇ、４１％）。
ＨＰＬＣ：１００％，１.２７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 136.0 [M+H]⁺

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４８０Ｂ）
化合物４８０Ａ（３４ ｍｇ， ０.２５ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（７６ ｍｇ， ０.６３ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８０μＬ， １.２６ ｍｍｏｌ）および化合物２０Ａ（７４ ｍｇ， ０.３８ ｍｍｏｌ）を、トルエン（０.２５ ｍＬ）に溶かし、栓をしたチューブ中に入れた。該栓をしたチューブを１４時間１３５℃に加熱した。冷却した反応混合物をセライトのショートパッド（アセトンで溶離）で濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む３０〜１００％メタノール水で１０分かけて溶離、２０ ｍＬ／分）で精製した。目的のフラクションを濃縮して、残渣を得、これをＣＨ₂Ｃｌ₂および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液の間で分液処理した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で１回抽出し、有機相を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。減圧濃縮して、黄色の固形物として化合物４８０Ｂを得た（４２ ｍｇ、５３％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.６２分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ= 7.91 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 3.09 (s, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.67 (s, 6H)

実施例４８１
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（６−ベンゾチアゾリル）−７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４８１Ｄ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（６−ベンゾチアゾリル）−７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４８１Ｅ）

Ａ．１−ベンゾチアゾール−６−イル−ピロール−２，５−ジオン（４８１Ａ）

５−アミノベンゾチアゾール（２.００ ｇ， １３.３ ｍｍｏｌ）および無水マレイン酸（１.９６ ｇ， ２０.０ ｍｍｏｌ）の混合物のＡｃＯＨ（２７ ｍＬ）溶液を、２０時間１１５℃に加熱した。該混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦに取り、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄した。水層をＴＨＦで数回抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、薄黄色の固形物として化合物４８１Ａを得た（１.３７ ｇ、４５％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.６２分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 231.0 [M+H]⁺

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（６−ベンゾチアゾリル）−４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−７−メチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４８１Ｂ）

化合物４８１Ａ（４４５ ｍｇ， １.９３ ｍｍｏｌ）および化合物２０４Ａ（９２９ ｍｇ， ３.８７ ｍｍｏｌ）のベンゼン（２ ｍＬ）懸濁液を、６０℃に加熱し、澄明な溶液になるまでアセトンを加えた。生じた混合物を６０℃で２４時間攪拌し、次いでゆっくり減圧濃縮した。生じた残渣をアセトンに溶かし、ゆっくり減圧濃縮した。この工程を合計３回繰り返した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜３０％アセトン／ヘキサンで溶離）による精製で、白色の固形物として化合物４８１Ｂを得た（８２０ ｍｇ、９０％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.６２分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 471.3 [M+H]⁺

Ｃ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（６−ベンゾチアゾリル）−７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４８１Ｃｉ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（６−ベンゾチアゾリル）−７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４８１Ｃｉｉ）

化合物４８１Ｂ（７５ ｍｇ， ０.１６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ ｍＬ）溶液に、ウィルキンソン触媒（３２ ｍｇ， ０.０３０ ｍｍｏｌ）およびカテコールボラン（１.０Ｍ ＴＨＦ溶液， １.６ ｍＬ， １.６ ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下加えた。生じた混合物を２.５時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。ＥｔＯＨ（５ ｍＬ）、３Ｎ ＮａＯＨ（２ ｍＬ）およびＨ₂Ｏ₂（３０％， １ ｍＬ）を連続して加え、該混合物を０℃で２時間攪拌した。反応液を冷１０％Ｎａ₂ＳＯ₃溶液（過剰）、続いて水を加えてクエンチした。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。減圧濃縮、続くシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）による精製で、黄褐色の固形物として化合物４８１Ｃｉおよび４８１Ｃｉｉのラセミ体混合物を得た（１３ ｍｇ、１７％）。
ＨＰＬＣ：９６％，３.５８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 489.3 [M+H]⁺
該ラセミ体混合物を順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ５×５０ｃｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の２０％ヘプタン（一定組成法）で溶離、５０ ｍＬ／分］で、個々のエナンチオマーに分割し、速溶離エナンチオマー，化合物４８１Ｃｉ:（キラルＨＰＬＣ：９.４０分；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の２０％ヘプタン溶液で溶離、１ ｍＬ／分）および遅溶離エナンチオマー， 化合物４８１Ｃｉｉ:（キラルＨＰＬＣ：１０.４７分； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の２０％ヘプタン溶液、１ ｍＬ／分）を得た。化合物４８１Ｃｉおよび４８１Ｃｉｉの絶対配置は未知であった。命名を単一にするため、化合物４８１Ｃｉを「Ｒ」配置を有すると本明細書ではし、化合物４８１Ｃｉｉを「Ｓ」配置を有するとする。化合物４８１Ｃｉから得たエナンチオピュアな生成物は、本明細書では「Ｒ」配置を有するとし、化合物４８１Ｃｉｉから得たエナンチオピュアな生成物は、「Ｓ」配置を有すると本明細書ではする。

Ｄ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（６−ベンゾチアゾリル）−７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４８１Ｄ）
化合物４８１Ｃｉ（８４ ｍｇ， ０.１７ ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ ｍＬ）中懸濁させ、室温で濃ＨＣｌ（４０μＬ）を加えた。該混合物を１５分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（数滴）加えた。減圧濃縮して残渣を得、これをＣＨ₂Ｃｌ₂および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液の間で分液処理した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で数回、最後にＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、プレパラティブＴＬＣ（５０％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）で精製した。この工程で、化合物４８１ＣｉからＴＢＳ基を除き、遊離第一アルコールを得た。実施例２４４に記載の一般法に従い、化合物４８１Ｃｉの遊離アルコールの一部（１２ ｍｇ、０.０３ ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２−ピリジノール（８ ｍｇ， ０.０６ ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ₃（１７ ｍｇ， ０.０６０ ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１５ ｍｇ， ０.０６０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ ｍＬ）溶液と反応させた。該混合物を２４時間室温で攪拌し、１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、プレパラティブＴＬＣ（２５％ アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）で精製し、白色の固形物として化合物４８１Ｄを得た（９ ｍｇ、５８％）。
ＨＰＬＣ：９８％，２.９４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 486.2 [M+H]⁺

Ｅ．［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（６−ベンゾチアゾリル）−７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４８１Ｅ）
実施例４８１Ｄに記載のように、化合物４８１Ｃｉｉ（５８ ｍｇ， ０.１２ ｍｍｏｌ）を、１２Ｎ ＨＣｌ（４０μＬ）を含むＥｔＯＨ（２ ｍＬ）で処理し、化合物４８１Ｃｉｉの遊離第一アルコール生成物を得た。化合物４８１Ｃｉｉの遊離アルコール（１５ ｍｇ、０.０４０ ｍｍｏｌ）を、上述の方法で５−クロロ−２−ピリジノール（１０ ｍｇ， ０.０８０ ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ₃（２１ ｍｇ， ０.０８０ ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１８ ｍｇ， ０.０８０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ ｍＬ）溶液と反応し、生じた生成物を上述のように精製し、白色の固形物として化合物４８１Ｅを得た（８ ｍｇ、４１％）。
ＨＰＬＣ：９９％，２.９３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 486.2 [M+H]⁺

実施例４８２
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−７−［７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−カルボニトリル（４８２Ｆ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−７−［７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−カルボニトリル（４８２Ｇ）

Ａ．７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−カルボニトリル（４８２Ａ）

無水マレイン酸（６６７ ｍｇ， ６.８０ ｍｍｏｌ）を、化合物４２４Ａ（６００ ｍｇ， ３.４１ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を１０時間１１０℃に加熱した。反応液を減圧濃縮し、無水酢酸（１ ｍＬ）を残渣に加えた。該反応混合物を３０分間７５℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（３％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）による精製で、化合物４８２Ａを得た（７５８ ｍｇ、２.９６ ｍｍｏｌ、６７％）。
ＨＰＬＣ：９７％，１.９８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 257.01 [M+H]⁺

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−７−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−カルボニトリル（４８２Ｂ）

化合物４８２Ａ（７５８ ｍｇ， ２.９６ ｍｍｏｌ）および化合物２０４Ａ（７１１ ｍｇ， ２.９６ ｍｍｏｌ）のベンゼン（２ ｍＬ）およびアセトン（２ ｍＬ）溶液を、６時間６０℃に加熱した。該反応混合物を４２℃で４０分間減圧濃縮し、粗化合物４８２Ｂを得（１.５ ｇ）、これをさらに精製することなく次工程に直接用いた。

Ｃ．（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−７−［７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−カルボニトリル（４８２Ｃ）

ボラン−ジメチルスルフィド錯体（０.６６ ｍＬ， ６.９６ ｍｍｏｌ）を、０℃で化合物４８２Ｂ（１.１５ ｇ， ２.３２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ ｍＬ）溶液に加えた。０℃で２時間攪拌後、該反応混合物をリン酸緩衝液（６０ ｍＬ， ｐＨ ７.２）でクエンチし、次いでＥｔＯＨ（３５ ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ₂（８ ｍＬ， ３０％水溶液）およびＴＨＦ（４ ｍＬ）を加えた。該反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（４×１００ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、１０％Ｎａ₂ＳＯ₃水（１×１６０ ｍＬ）、続いて食塩水（１×１６０ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０％ アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）による精製で、橙色の固形物として化合物４８２Ｃを得た（２５０ ｍｇ、０.４８６ ｍｍｏｌ、２１％）。
ＨＰＬＣ：８５％，３.７０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 515.27 [M+H]⁺

Ｄ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−７−［７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−カルボニトリルおよび［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−７−［７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−カルボニトリル（４８２Ｄｉおよび４８２Ｄｉｉ）

ラセミ化合物４８２Ｃを、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ カラム（５ｃｍ×５０ｃｍ）を用いた順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ（１０％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶離，５０ ｍＬ／分）で分割し、速溶離化合物４８２Ｄｉ（キラルＨＰＬＣ：１１.８９分； ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；１２％ ＥｔＯＨ／ヘキサンの一定組成法で溶離、２ ｍＬ／分）および遅溶離化合物４８２Ｄｉｉ（キラルＨＰＬＣ：１６.１０分； ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；１２％ ＥｔＯＨ／ヘキサンの一定組成法で溶離、２ ｍＬ／分）を得た。化合物４８２Ｄｉおよび４８２Ｄｉｉの絶対配置は未知であった。命名を単一にするため、化合物４８２Ｄｉを「Ｒ」配置を有すると本明細書ではし、化合物４８２Ｄｉｉを「Ｓ」配置を有するとする。化合物４８２Ｄｉから得たエナンチオピュアな生成物は、本明細書では「Ｒ」配置を有するとし、化合物４８２Ｄｉｉから得たエナンチオピュアな生成物は、「Ｓ」配置を有すると本明細書ではする。

Ｅ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−７−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−カルボニトリル（４８２Ｅｉ）および［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−７−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−カルボニトリル（４８２Ｅｉｉ）

化合物４８２Ｄｉ（９１ ｍｇ， ０.１８ ｍｍｏｌ）を２％の１２Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（３.０ ｍＬ）に溶かし、該混合物を室温で２０分間攪拌した。塩基性（ｐＨ ８）になるまで、冷飽和ＮａＨＣＯ₃を該混合物に加えた。反応液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して、黄色の固形物として化合物４８２Ｅｉを得（７３ ｍｇ、０.１８ ｍｍｏｌ、１００％）、さらに精製はしなかった。
ＨＰＬＣ：９５％，１.７３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 401.13 [M+H]⁺
化合物４８２Ｄｉｉ（９０ ｍｇ， ０.１７ ｍｍｏｌ）を２％の１２Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（３.０ ｍＬ）に溶かし、該混合物を室温で２０分間攪拌した。塩基性（ｐＨ ８）になるまで、冷飽和ＮａＨＣＯ₃を該混合物に加えた。 反応液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して、橙色の固形物として化合物４８２Ｅｉｉを得（７０ ｍｇ、０.１７ ｍｍｏｌ、１００％）、さらに精製しなかった。
ＨＰＬＣ：９０％，１.７４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 401.14 [M+H]⁺

Ｆ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−７−［７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−カルボニトリル（４８２Ｆ）
ＤＢＡＤ（２１ ｍｇ， ０.０９０ ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ₃（２４ ｍｇ， ０.０９０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.４ ｍＬ）溶液に加えた。１０分間攪拌後、５−クロロ−２−ピリジノール（１２ ｍｇ， ０.０９０ ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をさらに５分間攪拌した。化合物４８２Ｅｉ（１８ ｍｇ， ０.０４５ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を次いで減圧濃縮した。プレパラティブＴＬＣ（２０％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）で精製し、化合物４８２Ｆを得た（１２ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ、５２％）。
ＨＰＬＣ：９８％，３.１５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 512.11 [M+H]⁺

Ｇ．［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−７−［７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−カルボニトリル（４８２Ｇ）
ＤＢＡＤ（２１ ｍｇ， ０.０９０ ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ₃（２４ ｍｇ， ０.０９０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.４ ｍＬ）溶液に加えた。１０分間攪拌後、５−クロロ−２−ピリジノール（１２ ｍｇ， ０.０９０ ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をさらに５分間攪拌した。化合物４８２Ｅｉｉ（１８ ｍｇ， ０.０４５ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を次いで減圧濃縮した。プレパラティブＴＬＣ（２０％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）で精製し、化合物４８２Ｇを得た（１１ ｍｇ、０.０２１ ｍｍｏｌ、４７.０％）。
ＨＰＬＣ：９８％，３.１５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 512.15 [M+H]⁺

実施例４８３
（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−１−カルボン酸，［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−イル エステル（４８３）

化合物４７１Ｄｉ（２５ ｍｇ， ０.０６６ ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（０.２５ ｍＬ）溶液に室温でアルゴン雰囲気下、（１Ｓ）−（−）−カンファン酸（２０ ｍｇ， ０.１０ ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（０.２ ｍＬ）溶液を加えた。ＤＣＣ（２０ ｍｇ， ０.１０ ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（０.２５ ｍＬ）溶液を次いで加え、続いてＤＭＡＰ（４.０ ｍｇ， ０.０３４ ｍｍｏｌ）を加えた。白色の沈殿物がすぐに得られ、終夜攪拌を続けた。沈殿物を濾過して除き、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。生じた溶液を１Ｎ ＨＣｌ、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ₃、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧濃縮して、粘性の油状残渣を得た。該粗物質を２０ｃｍ³シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）にかけ、白色の固形物を得た（３２ ｍｇ）。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンからの再結晶で、大きな結晶として化合物４８３を得た（２０ ｍｇ、８６％）。この物質をＸ線結晶回折試験にかけて、（１Ｓ）−（−）−カンファン酸付加物の既知の固定した立体化学に照らした化合物４７１Ｄｉの正確な立体化学を解明した。
ＬＣＭＳ：１００％，１.９分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ カラム， ２×３０ｍｍ， １０ｍＭ ＮＨ₄ＯＡｃを含む０〜１００％アセトニトリル水で３分かけて溶離、１ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 559.3 [M-H]^-

実施例４８４
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−５−［７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４８４）

乾燥した２５ｍＬの丸底三頚に、ＴｉＣｌ₂Ｃｐ₂（０.５００ ｇ， ２.０１ ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ ｍＬ）を加え、濃褐色の溶液を得た。活性亜鉛末（０.３９２ ｇ， ６ ｍｍｏｌ， Fieser and Fieser, Volume 1, p. 1276に記載のように調製）を加え、該懸濁液を３０分間攪拌し、その間、色が煉瓦色からエメラルドグリーンに変化した。未反応の亜鉛末を固めた。別の２５ｍＬの丸底フラスコ三頚に、化合物４６４Ｆ（０.２０２ ｇ， ０.３９９ ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ ｍＬ）および１，４−シクロヘキサジエン（０.３８０ ｍＬ， ４.０２ ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔｉ（ＩＩＩ）試薬（０.９０ ｍＬ， ０.４５ ｍｍｏｌ）を綿栓の付いた滴下ロートでＴＨＦ（１ ｍＬ）ですすぎながら加えた。１時間後、ＨＰＬＣで〜５０％の転換であったので、チタニウム試薬（０.９ ｍＬ、０.４５ ｍｍｏｌ）を追加した。１時間後、ＨＰＬＣで出発物質が完全になくなっていることがわかった。飽和塩化アンモニウム（５ ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（１０ ｍＬ）を加えた。有機層を分液し、食塩水（５ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、橙色の半固形物として粗生成物を得た。該粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５０％ＣＨ₂Ｃｌ₂／４８％ＥｔＯＡｃ／２％ＭｅＯＨで溶離）で精製し、淡黄色の泡状物として化合物４８４を得た（０.１０ ｇ、５９％）。
ＨＰＬＣ：９１％，３.６５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 508.27 [M+H]⁺

実施例４８５
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−［７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４８５ｉ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−［７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４８５ｉｉ）

ラセミ化合物４８４を順相プレパラティブキラルＨＰＬＣで個々の対掌体に分割した。ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ カラム（５０×５００ｍｍ）を、５０ ｍＬ／分（２０％ ＥｔＯＨ／ヘキサン）の流速で２２０ｎｍでモニタリングしながら用いた。速溶離対掌体、化合物４８５ｉは３５.８分の保持時間を有し、遅溶離対掌体、化合物４８５ｉｉは４９.７分の保持時間を有した。分割後、両対掌体を白色の固形物として単離した。
化合物４８５i：
ＨＰＬＣ：１００％，４.９８０分（保持時間）（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ カラム（５×５０ｍｍ）、２.０ ｍＬ／分、２０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、２２０ｎｍでモニタリング）、＞９９％ｅｅ
MS (ES): m/z 508.23 [M+H]⁺
化合物４８５ｉｉ：
ＨＰＬＣ：９８.６％，７.３５７分（保持時間）（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ カラム（５×５０ｍｍ）、２.０ ｍＬ／分、２０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、２２０ｎｍでモニタリング）、９７.２％ｅｅ
MS (ES): m/z 508.21 [M+H]⁺
化合物４８５ｉおよび４８５ｉｉの絶対配置は未知であった。命名を単一にするため、化合物４８５ｉを「Ｒ」配置を有すると本明細書ではし、化合物４８５ｉｉを「Ｓ」配置を有するとする。化合物４８５ｉから得たエナンチオピュアな生成物は、本明細書では「Ｒ」配置を有するとし、化合物４８５ｉｉから得たエナンチオピュアな生成物は、「Ｓ」配置を有すると本明細書ではする。

実施例４８６
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４８６ｉ）および ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４８６ｉｉ）

化合物４８５ｉおよび４８５ｉｉを、実施例４６６に記載のように遊離第一アルコール生成物に変換し、白色の固形物として化合物４８６ｉおよび４８６ｉｉを得た。
化合物４８６ｉ：
ＨＰＬＣ：９８％，１.６５０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 394.21 [M+H]⁺
化合物４８６ｉｉ：
ＨＰＬＣ：９８％，１.６６３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 394.20 [M+H]⁺

実施例４８７
［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−５−［７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４８７）

ＤＢＡＤ（０.０８８ ｇ， ０.３８ ｍｍｏｌ）を２２℃でトリフェニルホスフィン（０.１００ ｇ， ０.３８２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.０ ｍＬ）溶液に加え、１０分間攪拌した。５−クロロ−２−ピリジノール（０.０４９ ｇ， ０.３８ ｍｍｏｌ）を固形物として加え、１０分間攪拌を続けた。反応混合物を化合物４８６ｉ（０.１００ ｇ， ０.２５０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.０ ｍＬ）溶液に加えた。３時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２０〜５０％アセトン／クロロホルムで溶離）で精製し、白色の固形物として化合物４８７を得た（０.０８０ ｇ、６３％）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.０２３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 505.16 [M+H]⁺

実施例４８８
［３ａＳ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−５−［７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４８８）

ＤＢＡＤ（０.０８８ ｇ， ０.３８ ｍｍｏｌ）を２２℃でトリフェニルホスフィン（０.１００ ｇ， ０.３８２ ｍｏｌ）のＴＨＦ（１.０ ｍＬ）溶液に加え、１０分間攪拌した。５−クロロ−２−ピリジノール（０.０４９ ｇ， ０.３８ ｍｍｏｌ）を固形物として加え、１０分間攪拌を続けた。反応混合物を化合物４８６ｉｉ（０.１００ ｇ， ０.２５０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.０ ｍＬ）溶液に加えた。３時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０〜５０％アセトン／クロロホルムで溶離）で精製し、白色の固形物として化合物４８８を得た（０.０８０ ｇ、６３％）。
ＨＰＬＣ：９５％，３.０３０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 505.12 [M+H]⁺

実施例４８９
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル（４８９Ｇｉ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル（４８９Ｇｉｉ）

Ａ．２−ヨード−４−ニトロ−フェニルアミン（４８９Ａ）

ヨウ素（４６.０ ｇ， ０.１８０ ｍｏｌ）および硫酸銀（５６.３ ｇ， ０.１８０ ｍｏｌ）の混合物の無水エタノール（５００ ｍＬ）溶液に、４−ニトロアニリン（２５.０ ｇ， ０.１８０ ｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５時間室温で攪拌した。生じた黄色溶液を濾過し、減圧濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル（４００ ｍＬ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２×２５０ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、黄色の固形物として化合物４８９Ａを得た（４５.５、９５％）。
ＨＰＬＣ：９８％，２.８３７分（保持時間）（島津 ＶＰ−ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.１％トリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 265.08 [M+H]⁺

Ｂ．２−ヨード−４−ニトロ−ベンゾニトリル（４８９Ｂ）

化合物４８９Ａ（１０.０ ｇ， ３７.９ ｍｍｏｌ）を１２Ｎ ＨＣｌ（２０ ｍＬ）／水（４０ ｍＬ）の混合液に溶かし、次いで０℃に冷却した。この混合物に、亜硝酸ナトリウム（５.２３ ｇ， ７５.８ ｍｍｏｌ）の水（１０ ｍＬ）溶液を、反応液の温度を０℃に保ちながらゆっくり加えた。反応液を１時間０℃で攪拌し、次いで調製してすぐのシアン化銅（３.０ ｇ， ３３ ｍｍｏｌ， Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th edition , pg. 429に記載のように調製）およびシアン化カリウム（６.３０ ｇ， ９６.７ ｍｍｏｌ）のゆっくり機械で攪拌した５０℃の水（５０ ｍＬ）溶液に加えた。反応液を１時間５０℃で攪拌し、２５℃に冷却し、塩化メチレン（２×２００ ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１で溶離）で精製し、橙色の固形物として化合物４８９Ｂを得た（４.６ ｇ、４４％）。
ＨＰＬＣ：９８％，２.６４７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｃ．４−アミノ−２−ヨード−ベンゾニトリル（４８９Ｃ）

化合物４８９Ｂ（４.６０ ｇ， １６.８ ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（７５ ｍＬ）、エタノール（１００ ｍＬ）、塩化アンモニウム溶液（１.５１ ｇ， ２８.３ ｍｍｏｌ，１００ ｍＬの水に溶かす）、および鉄（３２５メッシュ， ４.２１ ｇ， ７５.４ ｍｍｏｌ）の混合物を、機械で攪拌した。該反応混合物を３時間または出発物質がすべてなくなるまで加熱還流した。該反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、減圧濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル（２００ ｍＬ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム（２×１５０ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、黒ずんだ固形物として化合物４８９Ｃを得た（３.９７ ｇ、９７％）。
ＨＰＬＣ：９５％，１.８７７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 245.13 [M+H]⁺

Ｄ．４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−ヨード−ベンゾニトリル（４８９Ｄ）

化合物４８９Ｃ（３.９７ ｇ， １６.３ ｍｍｏｌ）および無水マレイン酸（２.４１ ｇ， ２４.４ ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１５ ｍＬ）中５時間還流した。反応液を２５℃に冷却し、次いで氷（１００ ｍＬ）に注いだ。生じた沈殿物を濾過して単離し、水（２×２５ ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、黄褐色の固形物として化合物４８９Ｄを得た（４.７８ ｇ、９０％）。
ＨＰＬＣ：８２％，２.６８分（保持時間） Ｃ 島津 ＶＰ−ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.１％トリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 325.04 [M+H]⁺

Ｅ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル（４８９Ｅ）

化合物４８９Ｄ（０.４０ ｇ， １.２ ｍｍｏｌ）の２，５−ジメチルフラン（２.０ ｇ）溶液を７５℃で２時間攪拌した。反応液をデカンテーションして不溶な物質を除き、該粒子をジエチルエーテルで洗浄した。デカンテーションしたものおよびエーテル洗液を合わせて、温度を＜５０℃に維持しながら、減圧濃縮した。生じた残渣をヘキサンでトリチュレートし、黄褐色の固形物として化合物４８９Ｅを得た（０.５６ ｇ、純度に基づいて９４％）。レトロ−ディールス−アルダー反応を行う該生成物の特性により、さらなる精製は試みなかった。
ＨＰＬＣ：８５％，３.０１分（保持時間）（島津 ＶＰ−ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.１％トリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 421.05 [M+H]⁺

Ｆ．（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル（４８９Ｆ）

化合物４８９Ｅ（０.４０ ｇ， ０.９５ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ ｍＬ）の０℃に冷却した溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（０.２ ｍＬ， １.９ ｍｍｏｌ， １０Ｍ）を加え、反応溶液を２５℃に加温した。３０分間攪拌後、反応液を０℃に冷却し、ｐＨ ７のリン酸緩衝液（６.６ ｍＬ）をゆっくり加え、続いて３０％過酸化水素（０.７ ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で１時間攪拌し、次いで酢酸エチル（１００ ｍＬ）および水（１００ ｍＬ）の間で分液処理した。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた残渣をシリカゲル（塩化メチレン：酢酸エチル＝３：１で溶離）で精製し、白色の固形物として化合物４８９Ｆを得た（０.１１ ｇ、２５％）。
ＨＰＬＣ：９９％，２.５２７ 分（保持時間）（島津 ＶＰ−ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.１％トリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 439.09 [M+H]⁺

Ｇ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル（４８９Ｇｉ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル（４８９Ｇｉｉ）
ラセミ化合物４８９Ｆを順相プレパラティブキラルＨＰＬＣにより、個々の対掌体に分割した。５０ ｍＬ／分（７０％イソプロパノール／ヘキサン）の流速で２２０ｎｍでモニタリングしながら、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ カラム（５０×５００ｍｍ）を用いた。速溶離対掌体、化合物４８９Ｇｉは４.５８７分の保持時間を有し、遅溶離対掌体、化合物４８９Ｇｉｉは６.４９６分の保持時間を有した。分割後、両対掌体を白色の固形物として単離した。化合物４８９Ｇｉおよび４８９Ｇｉｉの絶対配置は未知であった。命名を単一にするため、化合物４８９Ｇｉを「Ｒ」配置を有すると本明細書ではし、化合物４８９Ｇｉｉを「Ｓ」配置を有するとする。

実施例４９０
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−メトキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４９０Ｂ）

Ａ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４９０Ａ）

トリフェニルホスフィン（１６６ ｍｇ， ０.６３３ ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（１４６ ｍｇ， ０.６３３ ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下ＴＨＦ（４ ｍＬ）に溶かし、該黄色の溶液を１０分間攪拌した。５−クロロ−ピリジン−２−オール（８２ ｍｇ， ０.６３ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を５分間攪拌し、その後化合物２４２Ｂ（１６５ ｍｇ， ０.３２７ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１２時間攪拌し、溶媒を窒素気流下除いた。生じた油状物をシリカゲル（１ ｇ）に吸着させ、ジョンズ・クロマトグラフィ シリカゲルカートリッジ（５ ｇ／２５ ｍＬ）によるフラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％アセトン／クロロホルムの濃度勾配で溶離）で精製し、白色の泡状物として化合物４９０Ａを得た（７９.４ ｍｇ、４７％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.４８分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ，０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 504.17 [M+H]⁺

Ｂ．（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−メトキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４９０Ｂ）
化合物４９０Ａ（２４ ｍｇ， ０.０４８ ｍｍｏｌ）を磁気攪拌子と共に１ドラムバイアル中乾燥した。酸化銀（５７ ｍｇ， ０.２４ ｍｍｏｌ）、ＣＨ₃ＣＮ（５００μＬ）およびヨードメタン（２０μＬ， ０.３２ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下加え、該混合物をヒートブロック（８２℃）に入れ、１４時間攪拌した。該混合物は２０分後褐色に変わり、次いで緑色に変わった。該混合物をセライトおよびフロリシルで濾過し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（島津 Ｓｈｉｍｐａｃ ＶＰ ＯＤＳ カラム， ２０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む０〜１００％メタノール水で６分かけて溶離、２２０ｎｍでモニタリング）で精製し、白色の泡状物として化合物４９０Ｂを得た（６.９ ｍｇ、２８％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.６４分， ３.７６分（回転障害異性体、保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 518.19 [M+H]⁺

実施例４９１
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−メトキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４９１Ｃｉ）および［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−（５−クロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）エチル］オクタヒドロ−５−メトキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４９１Ｃｉｉ）

Ａ．（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−メトキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４９１Ａ）

化合物２４３Ｃｉｉ（１４２ ｍｇ， ０.２８０ ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子およびテフロンで内側を覆ったキャップを備えた１ドラムバイアル中乾燥した。酸化銀（３２４ ｍｇ， １.４０ ｍｍｏｌ）、ＣＨ₃ＣＮ（３ ｍＬ）およびヨードメタン（９０μＬ， １.４ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下加え、該混合物をヒートブロック（８２℃）に入れた。反応液を終夜攪拌し、次いでセライトで濾過し、減圧濃縮した。生じた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％アセトン／クロロホルムの濃度勾配で溶離）で精製し、化合物４９１Ａを得た（６２.２ ｍｇ、４３％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.８７および３.９５分（回転障害異性体、保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 521.37 [M+H]⁺

Ｂ．３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４９１Ｂ）

化合物４９１Ａ（６２.２ ｍｇ， ０.１１９ ｍｍｏｌ）をエタノール（２ ｍＬ）に溶かし、１２Ｎ塩酸（５０μＬ）を加え、該混合物を１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜２０％アセトン／クロロホルムの濃度勾配で溶離）で精製し、白色の固形物として化合物４９１Ｂを得た（４０.３ ｍｇ、８３％）。
ＨＰＬＣ：９６％，２.３０および２.４５分（回転障害異性体、保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 407.22 [M+H]⁺

Ｃ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−メトキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル，遅溶離エナンチオマー（４９１Ｃｉ）および［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−（５−クロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）エチル］オクタヒドロ−５−メトキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４９１Ｃｉｉ）
トリフェニルホスフィン（４０ ｍｇ， ０.１５ ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（３５ ｍｇ， ０.１５ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下ＴＨＦに溶かし、１０分攪拌した。５−クロロピリジン−２−オール（２０ ｍｇ， ０.１５ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を５分間攪拌した。化合物４９１Ｂ（４０.３ ｍｇ， ０.０９９１ ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を２.５時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、生じた残渣をフロリシル（１.３ ｇ）のクロマトグラフィ（０〜４０％アセトン／クロロホルムの濃度勾配で溶離）で精製し、４９１Ｃｉ、４９１ＣｉｉおよびＤＢＡＤの混合物を得た（１４０ ｍｇ）。該油状物をジクロロメタン（３ ｍＬ）中懸濁させ、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加えた。４５分後、溶媒を減圧濃縮し、 生じた油状物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ）の間分液処理した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した。逆相プレパラティブＨＰＬＣ（島津 Ｓｈｉｍｐａｃ ＶＰ ＯＤＳ カラム， ２０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む０〜１００％メタノール水で６分かけて溶離、２２０ｎｍでモニタリング）による精製で、化合物４９１Ｃｉ（２２ ｍｇ、４４％）および化合物４９１Ｃｉｉ（４.６ ｍｇ、収率９％）を得た。
化合物４９１Ｃｉ：ＨＰＬＣ：９５％，３.５０分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 518.28 [M+H]⁺
化合物４９１Ｃｉｉ：
ＨＰＬＣ：８５％，２.９４および３.０７分（回転障害異性体、保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 518.27 [M+H]⁺

実施例４９２
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［５−（アセチルオキシ）−７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル，遅溶離エナンチオマー（４９２）

塩化アセチル（２５μＬ， ０.３５ ｍｍｏｌ）を化合物４９０Ａ（３０ ｍｇ， ０.０６０ ｍｍｏｌ）のピリジン（６００μＬ）溶液に加えた。該混合物を終夜攪拌し、塩酸（０.５Ｎ， １０ ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（３×７ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（３×４ ｍＬ）および食塩水（４ ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％アセトン／クロロホルムの濃度勾配で溶離）による精製で、化合物４９２を得た（１７ ｍｇ、５３％）。
ＨＰＬＣ：９９％、３.４８および３.６３分（回転障害異性体、保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 546.15 [M+H]⁺

実施例４９３
ジメチルカルバミン酸，［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−イル エステル，遅溶離エナンチオマー（４９３）

化合物４９０Ａ（３０ ｍｇ， ０.０６０ ｍｍｏｌ）のピリジン（３００μＬ）溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド（２８μＬ， ０.３０ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を２５℃で１２時間攪拌した。ジメチルカルバモイルクロリド（２８μＬ， ０.３０ ｍｍｏｌ）を追加し、反応液を１２時間７０℃に加熱した。３回目のジメチルカルバモイルクロリド（２８μＬ， ０.３０ ｍｍｏｌ）、並びにピリジン（３００μＬ）を加え、該混合物を１００℃で２４時間攪拌した。該溶液を０.５Ｎ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（３×７ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（３×４ ｍＬ）および食塩水（４ ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。逆相プレパラティブＨＰＬＣ（島津 Ｓｈｉｍｐａｃ ＶＰ ＯＤＳ カラム， ２０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む０〜１００％メタノール水で６分かけて溶離、２２０ｎｍでモニタリング）による精製で、白色の固形物として化合物４９３を得た（１５.７ ｍｇ、４６％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.５２分および３.６９分（回転障害異性体、保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 575.10 [M+H]⁺

実施例４９４
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−４−メチル−５−［［（メチルアミノ）カルボニル］オキシ］−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル，遅溶離エナンチオマー（４９４）

メチルイソシアネート（３６μＬ， ０.６０ ｍｍｏｌ）を化合物４９０Ａ（３０ ｍｇ， ０.０６０ ｍｍｏｌ）のジオキサン（６００μＬ）溶液に加え、終夜８０℃に加熱した。メチルイソシアネート（３６μＬ， ０.６０ ｍｍｏｌ）を追加し、該混合物を２４時間１００℃に加熱した。３回目のメチルイソシアネート（３６μＬ， ０.６０ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１００℃で２４時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、該油状物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（島津 Ｓｈｉｍｐａｃ ＶＰ ＯＤＳ カラム， ２０×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む０〜１００％メタノール水で６分かけて溶離、２２０ｎｍでモニタリング）で精製し、澄明なガラス状物として化合物４９４を得た（２０ ｍｇ、５９％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.３３分および３.４２分（回転障害異性体、保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 561.08 [M+H]⁺

実施例４９５
［３ａＲ（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４９５Ａｉ）および３ａＳ（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４９５Ｂ）

Ａ．［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４９５Ａｉ）および（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［２−（アセチルオキシ）エチル］−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）ヘキサヒドロ−７−メチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４９５Ａｉｉ）

ラセミ化合物２２３Ｂ（１０.２６ ｇ， ２７.２６ ｍｍｏｌ）を、１０Ｌの瓶中の乾燥ＴＨＦ（５００ ｍＬ）に溶かした。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４.８６ Ｌ）、酢酸ビニル（２１６ ｍＬ）およびリパーゼ（１０８ ｇ，［シグマ製， リパーゼ タイプＩＩ，クルード品，ブタ膵臓由来，製品番号：Ｌ３１２６， ロット番号：０２１Ｋ１４４５］）を加えた。該反応混合物を２４時間室温で激しく振とうし、反応を以下の条件のＨＰＬＣでモニターした。該反応混合物の２００μＬサンプルを濾過し、窒素気流下乾燥し、ＨＰＬＣ分析（ＹＭＣ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）にかけた。反応は出発物質の６０％が消費した後止めた。酵素を濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。生じた残渣をＣＨＣｌ₃に溶かし、シリカゲルに吸着させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃の濃度勾配で溶離）による精製で、いずれも白色の固形物として化合物４９５Ａｉ（３.７８ ｇ、３７％）および化合物４９５Ａｉｉ（６.８４ ｇ、６０％）を得た。
化合物４９５Ａｉ：
ＨＰＬＣ：９９％，３.４７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 377.09 [M+H]⁺
順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ：３７.８分（保持時間）（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ カラム， ４.６×２５０ｍｍ， １０ミクロン， ４０℃，ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１）の８％ヘプタンの一定組成法で溶離、２２０ｎｍでモニタリング），９９％ｅｅ
化合物４９５Ａｉｉ：
ＨＰＬＣ：９９％，２.９２分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４９５Ｂ）
リパーゼ（１３４ ｇ，［シグマ製， リパーゼ タイプＩＩ，クルード品，ブタ膵臓由来，製品番号：Ｌ３１２６， ロット番号：０２１Ｋ１４４５］）を脱イオン水（３.５Ｌ）に加えた。該混合物を遠心分離して、懸濁した物質のほとんどを除いた。１Ｎ水酸化ナトリウムで上清のｐＨを７.０６に調整し、化合物４９５Ａｉｉ（８.０４ ｇ， １９.２ ｍｍｏｌ）のＴＢＭＥ（１.５ L）溶液を加えた。１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨを７.１６に上昇させた。該反応混合物を室温で激しく振とうし、実施例４９５Ａに記載のように分析用ＨＰＬＣでモニターした。３０分後、反応液をセライトで濾過し、ＨＰＬＣで該アルコール体が全部除かれることが示されるまで、濾液を酢酸エチル（４×）で抽出した。有機分画を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。０〜７０％アセトン／クロロホルムの濃度勾配、続く５％ＭｅＯＨ／クロロホルムを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる精製（Ｊｏｎｅｓ， ５０ｇカラム）で、白色の固形物として化合物４９５Ｂを得た（２.４４ ｇ、３３％）。
ＨＰＬＣ：９９％，２.８９分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 377.09 [M+H]⁺
順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ：１１.１分（保持時間）（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ カラム、４.６×２５０ｍｍ、１０ミクロン、４０℃、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１）の８％ヘプタンによる一定組成法で溶離、２２０ｎｍでモニタリング），９５％ｅｅ

実施例４９６
［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４９６Ｂｉ）および［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−［２−（５−クロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４９６Ｂｉｉ）

Ａ．固体支持体の調製（４９６Ａ）

乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ ｍＬ）およびピリジン（１０ ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、ポリマー合成チューブ中のクロロスルホニルポリスチレン（Ａｒｇｏｎａｕｔ， １.７０ ｍｍｏｌ／ｇ， ３.０ ｇ， ５.１ ｍｍｏｌ）および化合物４９５Ａｉ（３.７８ ｇ， １０.０ ｍｍｏｌ）に加えた。該混合物が黄色のゲルに変わり、激しく振とうした（リストアクションの振とう器で４時間）。該溶媒がすべてレジンに吸着し、乾燥しているように見えた。該レジンをＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ ｍＬ）で洗浄し、洗液を合わせて、１Ｎ ＨＣｌ（２００ ｍＬ）で抽出した。ＨＣｌ分画を酢酸エチル（２００ ｍＬ）で再抽出した。有機分画を合わせて、水（５０ ｍＬ）、食塩水（５０ ｍＬ）で抽出し、有機分画を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、レジンと結合した化合物４９６Ａを得た（２.１ ｇ、回収した未結合の化合物４９５Ａｉに基づくロードで８９％）。該レジンをＤＭＦ（５×ＤＭＦ：水（３：１， ５×）、ＴＨＦ（３×およびＣＨ₂Ｃｌ₂（３×各洗浄は〜３０ ｍＬ）で連続して洗浄した。該レジンを１時間真空乾燥し、レジンを得た（５.３５ ｇ）。該レジンはなお湿っており、該アルコールで再処理した。上記のロード工程を、上記の方法から未反応の化合物４９５Ａｉの回収品を用いて繰り返した。回収した化合物４９５Ａｉ（２.１ ｇ， ５.６ ｍｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン（１５ ｍＬ）およびピリジン（１５ ｍＬ）および該レジンを合わせて、上記の反応条件にかけた。生じたレジンを先述のように洗浄し、終夜真空乾燥し、レジンを得た（４.４９ ｇ、回収した未結合の化合物４９５Ａｉに基づくロードで８７％）。出発物質のアルコールを、先述のようにジクロロメタン：ピリジンの混合物から回収した（２.０４ ｇの白色の固形物、これらは回収したアルコールに基づくロードで９２％とされるもの）。該レジンの重さの増加は通常ロード量により正確である。該レジンのロードは、０.８７（レジンの重さの増加で決定）×１.０８ ｍｍｏｌ／ｇ（計算された１００％のロード）＝０.９４ ｍｍｏｌ／ｇで計算された。該レジンは次工程に用いられた。

Ｂ．［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４９６Ｂｉ）および［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−［２−（５−クロロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４９６Ｂｉｉ）
以下の方法で、式Ｉの化合物の配列がオートメーション化したアプローチを用いて調製される一般工程が記載される。かかるオートメーション化した合成アプローチの別の情報は実施例８に見出され得る。化合物４９６Ｂｉおよび４９６Ｂｉｉは、かかる方法で調製された化合物の実施例である。化合物４９６Ｂｉおよび４９６Ｂｉｉにおいては、４−クロロピリジノールが吸核剤を表す。用語吸核剤の広範囲な定義はこの文書の全体に含まれ、当業者によく理解されるところである。加熱／冷却ブロックを備えたボーダン・ミニリアクター(Bohdan MiniReactor)が、リアクターチューブと同じレベルにできる別のものに積み上げられる０.５ドラムバイアルと共に用いられた。レジン（化合物４９６Ａ）は、各ボーダンレジン移動モジュールプレート(Bohdan resin Transfer module plate)「１０ ｍｇ」および「２０ ｍｇ」１倍を用いて、個々のバイアル中に測定された。運搬されるレジンの重さは、１７〜２３ ｍｇ（０.０１６〜０.０２２ ｍｍｏｌ）の範囲だった。炭酸セシウムを、〜５７〜６０ ｍｇ（０.１７〜０.１８ ｍｍｏｌ）を運搬するボーダン(Bohdan)「２０ ｍｇ」プレートを用いて加えた。吸核剤は１ドラムバイアルの中に量り取られ、Ｔｅｃａｎ８チャンネル液体ハンドラーを用いて、ＴＨＦ中０.０６Ｍに希釈された。生じた溶液（２５０μＬ， ０.０１５ ｍｍｏｌ）を、レジンを含む各反応バイアルにマイクロピペットで手動で加え、生じた反応バイアルの配列を、ボーダンリアクター(Bohdan reactor)に入れた。吸核剤がアミン化合物の場合、ジイソプロピルエチルアミン（〜１３μＬ）が該アミン化合物のＴＨＦ溶液に加えられた。バイアルは（テフロンで内側が覆われた）キャップで栓がされ、反応液を７０℃で２４時間、軌道を描く振とう（短い往復で５００ｒｐｍ）をしながら加熱した。反応液を２５℃に冷却し、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物（１：１、１ ｍＬ）を加え、続いて水（０.５ ｍＬ）を加えた。有機層を手動で抽出し、個々に硫酸マグネシウム（〜１５０ ｍｇ）を含む合成ブロックチューブに移した。合成ブロックチューブの配列を同時に濾過し、濾液を個々にミクロチューブ（９６ウェルのブロック）に集めた。水層をヘプタンおよび酢酸エチルの混合物（１：１、１ ｍＬ）で再抽出し、有機層を上述のように濾過し、濾液を上述のように該ミクロチューブに集めた。

上述の方法で調製した化合物の配列の分析は、以下のオートメーション化したアプローチを用いて行った。各上述の反応液（抽出物）の１２０μＬを、２つの分析用９６ディープウェルブロックに等分した。溶媒を減圧濃縮し、プレートをメタノール（５００μＬ）で再希釈した。１つのプレートはＬＣＭＳ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ，４ ｍＬ／分，Ａ０％〜Ｂ１００％の濃度勾配（Ａ：水 ９０％，ＭｅＯＨ １０％，ＴＦＡ ０.１％；Ｂ：Ａ：ＭｅＯＨ ９０％，水 １０％，ＴＦＡ ０.１％）］で分析し、他はフロー(flow)ＮＭＲ［Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ−５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ，ＷＥＴ溶媒サプレッションパルスシークエンス(suppression pulse sequence)，１２８スキャン， ６０μｌフローセルプローブ(flow cell probe)］で分析した。サブミッションの閾値は存在する正確な分子イオンであり、ＨＰＬＣ／ＮＭＲ純度は＞７０％であった。目的の閾値に合わない化合物は、逆相プレパラティブＨＰＬＣ［島津 ＵＰ−ＯＤＳ カラム，２０×５０ｍｍ、２０ ｍＬ／分，Ｂ４０％〜Ｂ１００％で６分の濃度勾配、２分間のホールドを含む（Ａ：水 ９０％，ＭｅＯＨ １０％，ＴＦＡ ０.１％；Ｂ：Ａ：ＭｅＯＨ ９０％，水 １０％，ＴＦＡ ０.１％）］で精製した。ＨＰＬＣ精製で、ガラス状固形物として化合物４９６Ｂｉ（３.４ ｍｇ、２１％）およびガラス状固形物として化合物４９６Ｂｉｉ（６.８ ｍｇ、４１％）を得た。
化合物４９６Ｂｉ：
ＨＰＬＣ：９６％，３.４７分および３.６２分（回転障害異性体、保持時間）［Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ４ ｍＬ／分，Ａ０％〜Ｂ１００％の濃度勾配（Ａ：水 ９０％，ＭｅＯＨ １０％，ＴＦＡ ０.１％；Ｂ：Ａ：ＭｅＯＨ ９０％，水 １０％，ＴＦＡ ０.１％）、２２０ｎｍでモニタリング］
MS (ES): m/z 487.94 [M+H]⁺
化合物４９６Ｂｉｉ：
ＨＰＬＣ：９６％，３.００分および３.１２分（回転障害異性体、保持時間）［Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ４ ｍＬ／分，Ａ０％〜Ｂ１００％の濃度勾配（Ａ：水 ９０％，ＭｅＯＨ １０％，ＴＦＡ ０.１％；Ｂ：Ａ：ＭｅＯＨ ９０％，水 １０％，ＴＦＡ ０.１％）、２２０ｎｍでモニタリング］
MS (ES): m/z 488.12 [M+H]⁺
この方法で製造した別の化合物は表１７に示している。

実施例４９７
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−２−（７−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４９７Ｂ）

Ａ．６−アミノ−７−メチルベンゾチアゾール（４９７Ａ）

７−メチル−６−ニトロソベンゾチアゾールを、Bartoli et al. Synlett 270 (1976)に開示の一般方法に従い、６−ニトロベンゾチアゾールから製造した。７０℃の７−メチル−６−ニトロソベンゾチアゾール（８８９ ｍｇ， ５.００ ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４０ ｍＬ）溶液に、鉄粉（３２５メッシュ， ５５９ ｍｇ， １０.０ ｍｍｏｌ）を１回で加えた。生じた薄黒い反応混合物を１５分間攪拌し、次いで冷却し、減圧濃縮して残渣を得、これを１Ｎ ＨＣｌ（５０ ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ ｍＬ）の間分液処理した。分液し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２５ ｍＬ）で１回洗浄した。水層を合わせて、固形のＮａＨＣＯ₃を加えて塩基性にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、淡褐色の固形物として化合物４９７Ａを得た（５３４ ｍｇ、６５％）。
ＨＰＬＣ：９６％，０.５５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 165.0 [M+H]⁺

Ｂ．（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−２−（７−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４９７Ｂ）
６−アミノ−７−メチルベンゾチアゾール（２９ ｍｇ， ０.１８ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（５４ ｍｇ， ０.４５ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２５μＬ， ０.８９７ ｍｍｏｌ）および化合物２０Ａ（５２ ｍｇ， ０.２６ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（０.１８ ｍＬ）に取り、栓をしたチューブに入れた。該栓をしたチューブを１４時間１３５℃に加熱した。冷却した反応混合物をセライトのショートパッド（ＥｔＯＡｃで溶離）で濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む３０〜１００％メタノール水で１０分かけて溶離、２０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）で精製した。目的のフラクションを濃縮し、残渣を得、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ ｍＬ）の間分液処理した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で１回抽出し、有機相を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、黄褐色の固形物として化合物４９７Ｂを得た（４２ ｍｇ、６８％）。
ＨＰＬＣ：２.３６分および２.５５分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 343.3 [M+H]⁺

実施例４９８
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−５−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４９８ｉ）および（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−５−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４９８ｉｉ）

化合物４６４Ｅ（０.５００ ｇ， １.０２ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５.００ ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＢＨ₃・ＤＭＳ（０.１９３ ｍＬ， ２.０４ ｍｍｏｌ）を次いでゆっくり加え、続いて２５℃に加温した。１時間後、反応液を０℃に冷却し、ｐＨ ７のリン酸緩衝液（１５.０ ｍＬ）を加え、気体が放出した。ＥｔＯＨ（７.０ ｍＬ）および過酸化水素（３０％， １.５ ｍＬ）を次いで加え、反応液を２時間かけて２５に加温した。３時間後、該混合物を塩化メチレン（３×５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ワークアップ後、生成物をボロンで錯体化した。この錯体を解体する試みがすべて失敗に終わったので、フリーの生成物を得た。該粗物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
粗反応混合物を室温で２％濃ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５.０ ｍＬ）に溶かした。１時間後、揮発物を減圧留去し、生じた残渣を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、黄色の固形物として化合物４９８ｉおよび４９８ｉｉの粗混合物を得た。該化合物の混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣで分割した：化合物４９８ｉ：１７.９９４分（保持時間）および化合物４９８ｉｉ：１９.７６７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ３０×２５０ｍｍ、２５ ｍＬ／分， ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で３５分かけて溶離、２２０ｎｍでモニタリング）。溶媒を減圧留去し、白色の固形物として化合物４９８ｉ（０.０１２ ｇ、３％）および白色の固形物として化合物４９８ｉｉ（０.００９ ｇ、２％）を得た。
化合物４９８ｉ：
ＨＰＬＣ：８５％，１.８４３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 394.21 [M+H]⁺
化合物４９８ｉｉ：
ＨＰＬＣ：９８％，１.６５０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 394.21 [M+H]⁺

実施例４９９
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−４−エチルオクタヒドロ−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４９９ｉ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−４−エチルオクタヒドロ−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（４９９ｉｉ）

ラセミ化合物４３４Ｃを、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ カラム（５ｃｍ×５０ｃｍ）を用いた順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ（８％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶離，５０ ｍＬ／分）で個々の対掌体に分割し、速溶離化合物４９９ｉ（キラルＨＰＬＣ：６.７４分； ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；１０％ＥｔＯＨ／ヘキサンの一定組成法で溶離，２ ｍＬ／分）および遅溶離化合物４９９ｉｉ（キラルＨＰＬＣ：９.９９分； ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；１０％ＥｔＯＨ／ヘキサンの一定組成法で溶離，２ ｍＬ／分）を得た。
化合物４９９ｉまたは４９９ｉｉの化合物：
ＨＰＬＣ：１００％，３.９６分（保持時間）（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＳｒｅｅｎ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ，０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 521.25 [M+H]⁺
化合物４９９ｉおよび４９９ｉｉの絶対立体化学は未知であった。命名を単一にするため、化合物４９９ｉを「Ｒ」配置を有すると本明細書ではし、化合物４９９ｉｉを「Ｓ」配置を有するとする。化合物４９９ｉから得たエナンチオピュアな生成物は、本明細書では「Ｒ」配置を有するとし、化合物４９９ｉｉから得たエナンチオピュアな生成物は、「Ｓ」配置を有すると本明細書ではする。

実施例５００
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［４−エチルオクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５００ｉ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［４−エチルオクタヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル （５００ｉｉ）

化合物４９９ｉ（２４.０ ｍｇ， ０.０４６１ ｍｍｏｌ）を２％濃ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（０.８ ｍＬ）に溶かし、該混合物を室温で２０分間攪拌した。該溶液がｐＨ ８に達するまで、冷飽和ＮａＨＣＯ₃を該混合物に加え、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して、白色の固形物として化合物５００ｉを得（１４.７ ｍｇ、７８％）、さらに精製を要しなかった。
ＨＰＬＣ：９５％，２.４０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍでモニタリング）
化合物４９９ｉｉ（１８.０ ｍｇ， ０.０３４６ ｍｍｏｌ）を２％濃ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（０.６ ｍＬ）に溶かし、該混合物を室温で２０分間攪拌した。該溶液がｐＨ ８に達するまで、冷飽和ＮａＨＣＯ₃を該混合物をに加え、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して、白色の固形物として化合物５００ｉｉを得（１４.１ ｍｇ、９９％）、さらに精製を要しなかった。
ＨＰＬＣ：９５％，２.４０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配、２２０ｎｍでモニタリング）

実施例５０１
［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７−プロピル−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０１Ｄ）

Ａ．２−（５−プロピル−フラン−２−イル）−エタノール（５０１Ａ）

７８℃の２−プロピルフラン（３.００ ｇ， ３１.２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１ ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１５.０ ｍＬ， ２.５Ｍ，３７.４ ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。反応液を室温まで加温し、３.５時間攪拌した。０℃まで冷却後、エチレンオキシド（２.３３ ｍＬ， ４６.８ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温まで加温し、１９時間攪拌を続けた。反応液を次いで０℃に冷却し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２０ ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔ₂Ｏ（２×５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、鮮やかな橙色の油状物として化合物５０１Ａを得た（４.３８ ｇ、９１％）。この物質をさらに精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ：９４％，２.９１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ カラム， ４.６×５０ｍｍ，０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 137.13 [M-H₂O+H]⁺

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−７−プロピル−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０１Ｂ）

２−（５−プロピル−フラン−２−イル）−エタノール（２.５０ ｇ， １６.２ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル（４.０２ ｇ， １６.２ ｍｍｏｌ）のベンゼン（１６ ｍＬ）懸濁液を、６０℃に加温した。３時間後、反応液を減圧濃縮し、褐色の泡状物を得た。メタノール（１７ ｍＬ）を加え、該混合物を超音波にかけ、褐色の上清と共に、きれいなベージュ色の固形物を得た。濾過して、灰白色の固形物として化合物５０１Ｂを得た（１.７５ ｇ、２７％）。この物質はさらに精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ：８５％，３.０２分および３.１４ 分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ カラム， ４.６×５０ｍｍ，０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 403.31 [M+H]⁺

Ｃ．［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−７−プロピル−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０１Ｃｉ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−７−プロピル−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０１Ｃｉｉ）

化合物５０１Ｂ（１.６０ ｇ， ３.９７ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７９.５ ｍＬ）懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.４２２ ｇ， ０.３９７ ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスを数分間反応液に吹き込み、反応液を水素雰囲気下３時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮し、白色の固形物を得た（１.７４ ｇ）。粗物質を最少量の塩化メチレンに溶かし、シリカゲルＩＳＣＯカートリッジ（１２０ ｇ）にロードした。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの段階的な濃度勾配で溶離し、白色の泡状物として化合物５０１Ｃｉおよび５０１Ｃｉｉのラセミ体混合物を得た（１.０６ ｇ、６６％）。該ラセミ体混合物の一部（５００ ｍｇ）を、順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ； ５×５０ｃｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の１３％ヘプタンの一定組成法で溶離、５０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）で分割し、いずれも白色の泡状物として速溶離エナンチオマー，化合物５０１Ｃｉ（２４５ ｍｇ）および遅溶離エナンチオマー，化合物５０１Ｃｉｉ（２４５ ｍｇ）を得た。
化合物５０１Ｃｉ：
順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ：２８.０分（保持時間），＞９５％ｅｅ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム，ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の１２％ヘプタンで溶離、１.０ ｍＬ／分）
ＨＰＬＣ：９９％，３.０４および３.１７分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
HRMS m/z C₂₄H₂₃N₂O₄ [M-H]^-: 計算値 403.1658，実験値 403.1644
化合物５０１Ｃｉｉ：
キラルＨＰＬＣ：６５.７分（保持時間），＞９５％ｅｅ（キラルＨＰＬＣ：６５.７分；＞９５％ｅｅ； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の１２％ヘプタンで溶離、１.０ ｍＬ／分）
ＨＰＬＣ：９８％，３.０２および３.１５ 分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ カラム，４.６×５０ｍｍ，０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離，４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
化合物５０１Ｃｉおよび５０１Ｃｉｉの絶対立体化学は未知であった。命名を単一にするため、化合物５０１Ｃｉを「Ｒ」配置を有すると本明細書ではし、化合物５０１Ｃｉｉを「Ｓ」配置を有するとする。化合物５０１Ｃｉから得たエナンチオピュアな生成物は、本明細書では「Ｒ」配置を有するとし、化合物５０１Ｃｉｉから得たエナンチオピュアな生成物は、「Ｓ」配置を有すると本明細書ではする。

Ｄ．［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７−プロピル−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０１Ｄ）
ＤＢＡＤ（１７.１ ｍｇ， ０.０７４１ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ₃（１９.４ ｍｇ， ０.０７４１ ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、５−クロロ−２−ピリジノール（９.６ ｍｇ， ０.０７４ ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、化合物５０１Ｃｉ（２０.０ ｍｇ， ０.０４９４ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＤＢＡＤ（１７.１ ｍｇ， ０.０７４１ ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ₃（１９.４ ｍｇ， ０.０７４１ ｍｍｏｌ）、および５−クロロ−２−ピリジノール（９.６ ｍｇ， ０.０７４ ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、溶媒を減圧留去し、黄色の残渣を得た。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ カラム， ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む４０〜１００％メタノール水で３０分かけて溶離， ２５ ｍＬ／分，２２０ｎｍでモニタリング）により、澄明で無色の残渣として化合物５０１Ｄのトリフルオロ酢酸塩を得た（９.５ ｍｇ、３７％）。
ＨＰＬＣ：９９％，７.８８分および８.１１分（回転障害異性体、保持時間）（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８ ４.６×７５ｍｍ，０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で８分かけて溶離，２.５ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
HRMS m/z C₂₉H₂₇N₃O₄Cl [M+H]⁺: 計算値 516.1690，実験値 516.1676

実施例５０２
［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−ブチル−７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０２Ｄ）

Ａ．２−（５−ブチル−フラン−２−イル）−エタノール（５０２Ａ）

−７８℃の２−ブチルフラン（３.００ ｇ， ２４.２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１１.６ ｍＬ，２.５Ｍ，２９.０ ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。反応液を室温まで加温し、３.５時間攪拌した。０℃まで冷却後、エチレンオキシド（１.８１ ｍＬ， ３６.２ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温まで加温し、１９時間攪拌を続けた。反応液を次いで０℃に冷却し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２０ ｍＬ）でクエンチし、続いてジエチルエーテル（２×５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、鮮やかな橙色の油状物として化合物５０２Ａを得た（４.０７ ｇ、１００％）。この物質をさらに精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ：９６％，３.２３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ カラム， ４.６×５０ｍｍ，０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 169.22 [M+H]⁺

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［４−ブチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０２Ｂ）

化合物５０２Ａ（２.５０ ｇ， １４.９ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル（３.７０ ｇ， １４.９ ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ ｍＬ）懸濁液を、６０℃に加温した。３時間後、反応液を減圧濃縮し、褐色の泡状物を得た。メタノール（１７ ｍＬ）を加え、該混合物を超音波にかけ、橙色−褐色の上清と共に、きれいなベージュ色の固形物を得た。沈殿物を濾過して、灰白色の固形物として化合物５０２Ｂを得た（２.６４ ｇ、４４％）。この物質をさらに精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ：９５％，３.２５分および３.３５分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ カラム，４.６×５０ｍｍ，０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 417.29 [M+H]⁺

Ｃ．［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−ブチルオクタヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０２Ｃｉ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−ブチルオクタヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０２Ｃｉｉ）

化合物５０２Ｃ（１.４７ ｇ， ３.５２ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７０ ｍＬ）懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.３７５ ｇ， ０.３５２ ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスを数分間反応液に吹き込み、反応液を水素雰囲気下３時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチル（２×７０ ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧濃縮し、白色の泡状物を得た（１.５０ ｇ）。粗物質を最少量の塩化メチレンに溶かし、シリカゲルＩＳＣＯカートリッジ（１２０ ｇ）にロードした。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの段階的な濃度勾配で溶離し、白色の泡状物として化合物５０２Ｃｉおよび５０２Ｃｉｉのラセミ体混合物を得た（１.０５ ｇ、７４％）。化合物５０２Ｃｉおよび５０２ｉｉのラセミ体混合物の一部（４３８ ｍｇ）を、順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ カラム， ５×５０ｃｍ，ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の１２％ヘプタンの一定組成法で溶離，５０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）で分割し、白色の泡状物として速溶離エナンチオマー，化合物５０２Ｃｉ（１７８ ｍｇ）および澄明な粘性の油状物として遅溶離エナンチオマー，化合物５０２Ｃｉｉ（１３２ ｍｇ）を得た。
化合物５０２Ｃｉ：
キラルＨＰＬＣ：２５.５分（保持時間），＞９５％ｅｅ（キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム，ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の１２％ヘプタンで溶離，１.０ ｍＬ／分）および
ＨＰＬＣ：９９％，６.５０分および６.７１分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ カラム，４.６×５０ｍｍ，０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
HRMS m/z C₂₅H₂₅N₂O₄ [M-H]^-: 計算値 417.1814，実験値 417.1800
化合物５０２Ｃｉｉ：
ＨＰＬＣ：５５.６分（保持時間），＞９５％ｅｅ（キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の１２％ヘプタンで溶離、１.０ ｍＬ／分）
ＨＰＬＣ：９９％，３.２６分および３.３８分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ カラム，４.６×５０ｍｍ，０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
化合物５０２Ｃｉおよび５０２Ｃｉｉの絶対立体化学は未知であった。命名を単一にするため、化合物５０２Ｃｉを「Ｒ」配置を有すると本明細書ではし、化合物５０２Ｃｉｉを「Ｓ」配置を有するとする。化合物５０２Ｃｉから得たエナンチオピュアな生成物は、本明細書では「Ｒ」配置を有するとし、化合物５０２Ｃｉｉから得たエナンチオピュアな生成物は、「Ｓ」配置を有すると本明細書ではする。

Ｄ．［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［４−ブチル−７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０２Ｄ）
化合物５０２Ｃｉ（２０.０ ｍｇ， ０.０４７８ ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ₃（３７.６ ｍｇ， ０.１４３ ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−ピリジノール（１８.６ ｍｇ， ０.１４３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ ｍＬ）溶液に、ＤＢＡＤ（３３.０ ｍｇ， ０.１４３ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で１５.５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、黄色の残渣を得た。プレパラティブＨＰＬＣ（島津 ＶＰ ＯＤＳ カラム，２０×２５０ｍｍ，０.１％ＴＦＡを含む４０〜１００％メタノール水で３０分、１００％で２５分で溶離，２５ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）により、澄明で無色の残渣として化合物５０２Ｄのトリフルオロ酢酸塩を得た（９.４ ｍｇ、３７％）。
ＨＰＬＣ：９９％，８.１４分および８.３６分（回転障害異性体、保持時間）（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８ カラム， ４.６×７５ｍｍ，０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で８分かけて溶離， ２.５ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
HRMS m/z C₃₀H₂₉N₃O₄Cl [M+H]⁺: 計算値 530.1847，実験値 530.1855

実施例５０３
（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−２−［４−（５−オキサゾリル）−１−ナフタレニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５０３Ｅ）

Ａ．（４−シアノ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０３Ａ）

４−アミノ−１−ナフタレンカルボニトリル（９.６７ ｇ， ５７.５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ ｍＬ）溶液に、室温で１０分間かけてナトリウムヘキサメチルジシラザン（１.０Ｍ ＴＨＦ溶液，１３３ ｍＬ，１３３ ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌後、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１５.１ ｇ， ６９.０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ ｍＬ）溶液を加えた。１８時間室温で攪拌後、該反応混合物をＥｔ₂Ｏ（４００ ｍＬ）および飽和硫酸水素カリウム溶液（２００ ｍＬ）の間分液処理した。有機層を飽和硫酸水素カリウム溶液（２００ ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ ｍＬ）および食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色の炭素で処理し、減圧濃縮し、残渣を得、一部シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製した。一部精製した物質を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、無色の結晶として化合物５０３Ａを得た（５.２６ ｇ）。母液を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、追加の化合物５０３Ａ（２.８ ｇ）を得、合計８.０６ ｇ（５２％）の化合物５０３Ａを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.81 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.11 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.78 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 1.53 (s, 9H)

Ｂ．（４−ホルミル−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０３Ｂ）

化合物５０３Ａ（４.０２ ｇ， １５.０ ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（１.５ ｇ）、ホスフィン酸ナトリウム（９.００ ｇ， ８６.５ ｍｍｏｌ）、ピリジン（５０ ｍＬ）、水（２５ ｍＬ）および酢酸（２５ ｍＬ）の混合物を、４５℃で５時間攪拌した。該混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを温エタノール（１００ ｍＬ）ですすいだ。水（６００ ｍＬ）を濾液に加え、１時間置いた後、生じた沈殿物を濾過し、水ですすいだ。真空乾燥し、化合物５０３Ｂおよび５０３Ａの混合物（３：１）である白色の固形物を得た（３.３８ ｇ）。該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.28 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.27 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.31 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.80 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 1.54 (s, 9H)

Ｃ．（４−オキサゾール−５−イル−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０３Ｃ）

化合物５０３Ａおよび５０３Ｂ（３.３７ ｇ， １０.０ ｍｍｏｌ；化合物５０３Ａの存在を補正）、トルエン−スルホニルイソシアニド（２.１５ ｇ， １１.０ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１.６６ ｇ， １２.０ ｍｍｏｌ）の上記の混合物のメタノール（５０ ｍＬ）溶液を、４時間還流した。該反応混合物を水（２００ ｍＬ）およびクロロホルム（２００ ｍＬ）の間分液処理した。水層をクロロホルム（１００ ｍＬ）で抽出後、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。クルードな残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンの濃度勾配で溶離）で精製し、白色の固形物として化合物５０３Ｃを得た（１.３５ ｇ、４４％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.45 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)

Ｄ．４−オキサゾール−５−イル−ナフタレン−１−イルアミン（５０３Ｄ）

化合物５０３Ｃ（１.３４ ｇ， ４.３ ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ ｍＬ）に溶かし、生じた混合物を１時間室温で置いた。揮発物を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／ヘプタン（２×５０ ｍＬ）から共沸させ、わずかに残るトリフルオロ酢酸を除いた。残渣を酢酸エチル（１００ ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（７５ ｍＬ）の間で分液処理し、有機層を食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、黄色の結晶性固形物として化合物５０３Ｄを得た（９００ ｍｇ、９９％）。
ＨＰＬＣ条件：９５％，０.９２分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ５ミクロン ＯＤＳカラム， ４.６×３０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０％〜９０％メタノール水で２分かけて濃度勾配、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 211.22 [M+H]⁺

Ｅ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−２−［４−（５−オキサゾリル）−１−ナフタレニル］−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５０３Ｅ）
化合物５０３Ｄ（４２ ｍｇ， ０.０２０ ｍｍｏｌ）および２０Ａ（７８ ｍｇ， ０.４０ ｍｍｏｌ）の混合物の酢酸（１.０ ｍＬ）溶液を、１８時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ ｍＬ）の間分液処理した。有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２.５×１５ｃｍ シリカゲルカラム，４０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンの濃度勾配を使用）による精製で、白色の粉末として化合物５０３Ｅを得た（２８ ｍｇ、３７％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.４６分および１.３６分（回転障害異性体、保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ５ミクロン ＯＤＳ ４.６×３０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 389.10 [M+H]⁺

実施例５０４
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−４−エチルオクタヒドロ−５−メトキシ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０４Ｃ）

Ａ．［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−４−エチルオクタヒドロ−５−メトキシ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０４Ａ）

化合物４９９ｉｉ（０.２３５ ｇ， ０.４５１ ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（６ ｍＬ）溶液に、酸化銀（０.５２３ ｇ， ２.２６ ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０.５６ ｍＬ， ９.０ ｍｍｏｌ， 加える前にＫ₂ＣＯ₃で攪拌した）を加えた。生じた懸濁液をあらかじめ温めた油浴（８０℃）に入れた。２４時間後、反応液を室温まで冷却し、ＣＨ₃ＣＮ（２０ ｍＬ）で希釈し、セライト栓で濾過し、減圧濃縮して、褐色のゴム状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）による精製で、白色の固形物として化合物５０４Ａを得た（０.１５６ ｇ、６５％）。
ＨＰＬＣ：９５％，４.１７分および４.２５分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＳｒｅｅｎ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 521.25 [M+H]⁺

Ｂ．（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［４−エチルオクタヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０４Ｂ）

化合物５０４Ａ（０.１５６ ｇ， ０.２９２ ｍｍｏｌ）のエタノール（６ ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（０.４４ ｍＬ， ０.４４ ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応液を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃水（２ ｍＬ）でクエンチし白色の懸濁液を得た。固形物が溶けるまでＨ₂Ｏを加えた。該混合物を酢酸エチル（３×３０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、白色の固形物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）による精製で、白色の固形物として化合物５０４Ａを得た（１２０ ｍｇ、９９％）。
ＨＰＬＣ：９８％，５.１７および５.４４分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＳｒｅｅｎ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で８分かけて溶離、２.５ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
HRMS m/z C₂₄H₂₄N₂O₅ [M-H]⁺: 計算値 419.1607，実験値 419.1611

Ｃ．［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−４−エチルオクタヒドロ−５−メトキシ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０４Ｃ）
化合物５０４Ｂ（２０ ｍｇ， ０.０４８ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（０.５ ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ₃（３７.０ ｍｇ， ０.１４３ ｍｍｏｌ）、パラ−シアノフェノール（１７.０ ｍｇ， ０.１４３ ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（３２.０ ｍｇ， ０.１４３ ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、該溶液を濃縮し、褐色のゴム状物を得た。逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ２０×２５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で３５分かけて溶離、２０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）による精製で、澄明で無色の油状物として化合物５０４Ｃを得た（１６ ｍｇ、６４％）。
ＨＰＬＣ ９８％，６.８４および７.１０分（回転障害異性体、保持時間）（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８カラム， ４.６×７５ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で８分かけて溶離、２.５ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
HRMS m/z C₃₁H₂₇N₃O₅ [M+NH₄]⁺: 計算値 539.2295，実験値 539.2302

実施例５０５
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−４−エチルオクタヒドロ−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０５Ｂｉ）および（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−７−エチルオクタヒドロ−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０５Ｂｉｉ）

Ａ．（１ａα，２β，２ａα，５ａα，６β，７ａα）−４−［２−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−６−エチルオクタヒドロ−３，５−ジオキソ−２，６−エポキシ−４Ｈ−オキシレノ［ｆ］イソインドール−４−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０５Ａ）

化合物４３４Ｂ（１.０１ ｇ， ２.０１ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ ｍＬ）溶液に、６０％ ｍ−ＣＰＢＡ（０.８６３ ｇ， ３.００ ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、反応液を塩化メチレン（５０ ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ₂ＳＯ₃（２０ ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせて、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、黄色の固形物として化合物５０５Ａを得た（１.０１ ｇ、９７％）。この物質をさらに精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ：９５％，４.２２分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ カラム，４.６×５０ｍｍ，０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
HRMS m/z C₂₉H₃₄N₂O₅Si [M-H]⁺: 計算値 517.2159，実験値 517.2163

Ｂ．（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［７−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−４−エチルオクタヒドロ−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０５Ｂｉ）および（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−７−エチルオクタヒドロ−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（５０５Ｂｉｉ）
チタノセン ジクロリド（０.５００ ｇ， ２.００ ｍｍｏｌ）の赤色の乾燥ＴＨＦ（４.０ ｍＬ）溶液に、亜鉛末（０.３９２ ｇ， ６.００ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を１時間アルゴン雰囲気下激しく攪拌し、緑色の懸濁液を得た。過剰の亜鉛を０.４５μｍのミクロフィルターで濾過して除き、ジシクロペンタジエニル チタニウム（ＩＩＩ）クロリドの緑色の溶液を得た。化合物５０５Ａ（０.２０７ ｇ， ０.３９９ ｍｍｏｌ）および１，４−シクロヘキサジエン（０.３８０ ｍＬ， ４.０２ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ ｍＬ）溶液に、上述のジシクロペンタジエニル チタニウム（ＩＩＩ）クロリド（０.９ ｍＬ， ０.４５ ｍｍｏｌ）０.５Ｍ溶液を滴下して加えた。１時間後、追加の等分のジシクロペンタジエニル チタニウム（ＩＩＩ）クロリド（０.９ ｍＬ， ０.４５ ｍｍｏｌ）０.５Ｍ溶液を加え、１時間攪拌を続けた。反応液を次いで水（２ ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ ｍＬ）で希釈した。分液し、有機層を食塩水（５ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄色のゴム状物を得た。該粗物質を最少量の塩化メチレンに溶かし、シリカゲルＩＳＣＯカラム（３５ ｇ）にロードした。０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンでの濃度勾配の溶離で、白色の固形物として化合物５０５Ｂｉ（０.０４３ ｇ、２１％）および白色の固形物として化合物５０５Ｂｉｉ（０.０２３ ｇ、１１％）を得た。
化合物５０５Ｂｉ：
ＨＰＬＣ：３.９２分（保持時間）（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＳｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 521.36 [M+H]⁺
化合物５０５Ｂｉｉ：
ＨＰＬＣ：９１％，３.９７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 521.34 [M+H]⁺

実施例５０６
４−［［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５０６Ｂ）

Ａ．［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−５−［［２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（フェニルメチル）−α−Ｄ−グルコピラノシル］オキシ］−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５０６Ａ）

２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドを、Spohr et al. Can. J. Chem. 71, 1928-42 (1993)の方法に従い製造した。シュウ酸ブロミド（０.４８ ｍＬ，０.９５ ｍｍｏｌ，２Ｍ ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液）を、室温でアルゴン雰囲気下２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース（４１２ ｍｇ， ０.７６３ ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ ｍＬ）およびＤＭＦ（０.２８ ｍＬ）溶液に滴下して加えた。該反応混合物を２０分間攪拌し、氷およびＨ₂Ｏ（１：１， ３０ ｍＬ）の混合物に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ ｍＬ）で希釈した。分液し、有機層を冷Ｈ₂Ｏ（２×３０ ｍＬ）および食塩水（１×３０ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧濃縮して、褐色の油状物として目的の臭化物を得た。この油状物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ ｍＬ）およびＤＭＦ（１ ｍＬ）に取った。化合物４７１Ｄｉｉ（１００ ｍｇ， ０.７６３ ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１１１ ｍｇ， ０.５２６ ｍｍｏｌ）および４Åシーブス（６００ ｍｇ）をこの溶液に加え、反応液をアルゴン雰囲気下４日間攪拌した。反応液をＭｅＯＨ（２ ｍＬ）でクエンチし、０.５時間攪拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ ｍＬ）で希釈し、次いで中孔フリットロート(medium porosity fritted funnel)で濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ ｍＬ）ですすいだ。溶媒を減圧濃縮し、生じた残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ ｍＬ）に溶かした。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃水（１×２０ ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１×２０ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。ＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィによる精製（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で、白色の固形物として５０６Ａを得た（７９ ｍｇ、３３％）。
ＨＰＬＣ：９９％，４.５６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 902 [M+H]⁺

Ｂ．４−［［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５０６Ｂ）
水酸化パラジウム（６２ ｍｇ， ２０重量％ Ｐｄ（乾燥に基づく）／炭素，湿潤）を５０６Ａ（６５ ｍｇ， ０.０７ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ ｍＬ）溶液に加え、該混合物をバルーンで供給する水素雰囲気下攪拌した。５時間後、ＨＰＬＣで確認して反応を完了し、該混合物を中孔フリットロート(medium porosity fritted funnel)で濾過し、ＭｅＯＨ（２ ｍＬ）ですすぎ、減圧濃縮した。生じた残渣をＭｅＯＨ（２ ｍＬ）に溶かし、０.４５μＭ ＰＴＦＥ膜のＧｅｌｍａｎ Ａｃｒｏｄｉｓｃ ＣＲ １３ｍｍシリンジフィルターで濾過した。濃縮し、白色の固形物として５０６Ｂを得た（３８ ｍｇ）。
ＨＰＬＣ：９０％，２.１６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 543.20 [M+H]⁺
一部（１０ ｍｇ）をＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏから再結晶して、Ｘ線結晶回折試験に適した結晶を得、Ｄ−グルコシド付加物の既知の固定した立体化学に照らした化合物５０６Ｂの正確な立体化学を解明した。

実施例５０７
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５０７）

化合物４７１Ａ（２５ ｇ、９４.２ ｍｍｏｌ）に、無溶媒で２，５−ジメチルフラン（３０ ｍＬ， ２８０ ｍｍｏｌ）を加え、生じたスラリーを機械的に激しく振とうしながら１〜３時間６０℃に加熱した。生じたスラリーを０〜５℃に冷却し、冷トルエン（２５ ｍＬ，０〜１０℃）で希釈した。該冷スラリーを真空下濾過した。該フラスコおよび濾過フィルターを冷トルエン（２×２５ ｍＬ）で洗浄し、該ケーキを小型の真空器で溶媒を除いた。沈殿物を真空乾燥し、黄褐色の固形物として化合物５０７を得た（３１.３ ｇ、９１.６％）。
ＨＰＬＣ：９９.６％，１９.４３分（保持時間）（カラム：Ｚｏｒｂａｘ(登録商標)ＳＢ−Ｃ１８，４.６×１５ｃｍ； 移動相：４０％ＣＨ₃ＣＮ／６０％Ｈ₂Ｏ w／０.１％ v／v ＴＦＡ，一定組成法；流速: １ ｍＬ／分； 検出：λ最大値 ２１０ｎｍ； 温度：３０℃； 注入量：５μＬ）

実施例５０８
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５０８）

３℃に冷却したＴＨＦ（２７５ ｍＬ）に、化合物５０７（５５.０ ｇ， １５２ ｍｍｏｌ）を加え、スラリーとなった。該スラリーに、温度が０℃を超えないような速度で、ボランメチルスルフィド（１４.４ ｍＬ， １５２ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２.５時間かけて２０℃にゆっくり加温した。該反応混合物の温度を次いで０℃に戻し、そこへリン酸緩衝液（１０５６ ｍＬ， ｐＨ ７）を、水素ガスの放出および２０℃以下の温度を維持するようコントロールする速度で注意深く加えた。生じた懸濁液を、エタノール（５２８ ｍＬ， １９０プルーフ）を加えて溶解した。１５℃で、過酸化水素（５５ ｍＬ， ３０重量％）を、温度が２０℃以下に維持する速度で加えた。１２時間、２０℃、ｐＨ ７.８で攪拌して均一な溶液が残り、それにより結晶が発生した。生じたスラリーを濾過して集め、水（４×１００ ｍＬ）およびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×１００ ｍＬ）で洗浄した。真空乾燥して化合物５０８を得た（３７.３ ｇ、６４.６％）。水の母液を酢酸エチル（３×５００ ｍＬ）で抽出した。有機物の多い層を合わせて、１０重量％亜硫酸ナトリウム水（１×１００ ｍＬ）、および２５重量％塩化ナトリウム水（１×１００ ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物５０８を回収し（８.９ ｇ、１５.４％）、化合物５０８の第三の分画はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルケーキの洗液から回収した（１１.５ ｇ、２０％）。粗物質の上記３つの固形サンプルは１９０プルーフ エタノール（１ｇ／１０ｍＬ）から別々に再結晶して、ＨＰＬＣ分析（以下の条件）で決定した純度９８.７％のレベルを有する化合物５０８の全量（３５.６ ｇ、６１.７％）を得た。化合物５０８の第二の獲得は母液から単離され、ＨＰＬＣ分析で決定した純度９８.４％のレベルを有する固形物を得た（９.３ ｇ、１６.１％）。残った母液はＳｉＯ₂（２００ ｇ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィで、５０容積％酢酸エチルおよび５０容積％ヘプタン（４Ｌ）で溶離して精製し、ＨＰＬＣ分析で決定した純度９４.０％のレベルを有する化合物５０８を得た（５.６ ｇ、９.７％）。
ＨＰＬＣ条件：９.７４分（保持時間）［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−ＡＱ カラム（４.６×１５０ｍｍ）、溶媒Ａ１００％から溶媒Ｂ１００％への１５分かけた濃度勾配で溶離、１.０ ｍＬ／分］
溶媒Ａ＝９５容積％水（０.０１Ｍ ＮＨ₄ＯＡｃ）；５容積％アセトニトリル
溶媒Ｂ＝５容積％水（０.０１Ｍ ＮＨ₄ＯＡｃ）；９５容積％アセトニトリル
２波長検出器を２１０および２４５ｎｍにセット
MS (ES): m/z 381.11 [M+H]⁺

実施例５０９
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５０９）

化合物４７１Ａ（０.３７ ｇ， １.４ ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチルフラン（０.７３ ｍＬ， ６.９ ｍｍｏｌ）を合わせて、スラリーを形成し、これを１時間６０℃に加熱した。該反応混合物を１０℃に冷却し、ＴＨＦ（１.０ ｍＬ）を加え、続いてボランテトラヒドロフラン（２.１ ｍＬ，１Ｍ）を加えた。該反応混合物を０℃で３０分間、＋１０℃で３０分攪拌した。該反応混合物に、アセトン（３.０ ｍＬ）を加え、生じた混合物を２０℃に加温し、２０℃で１時間維持した。この溶液に、炭酸水素ナトリウム（１.５ ｍＬ，ｐＨ ９，８重量％）を加え、該混合物を次いで５℃に冷却し、次いで過酸化水素（０.３ ｍＬ， ３０重量％）を加えた。過酸化水素を加え、発熱して、温度が２０℃になった。亜硫酸ナトリウム（４.０ ｍＬ， １０重量％）の溶液を２０℃で加えると、３０℃に発熱した。該二相の混合物を２５℃で１２時間置いた。相を分液後、廃棄する水層を酢酸エチル（５ ｍＬ）で２回抽出して戻し、有機層を合わせて、水（２ ｍＬ）、続いて塩化ナトリウム（２ ｍＬ，２５重量％）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、黄色の油状物を得、素早く結晶化した。該粗生成物に１９０プルーフ エタノール（５.０ ｍＬ）を加え、該混合物を６０℃に加熱し、溶解を完全にした。１７時間２０℃に冷却することで結晶化した。該結晶性スラリーを濾過して集め、ヘプタン（５ ｍＬ）で洗浄し、真空下（３０ ｉｎ／Ｈｇ）６０℃で乾燥し、ＨＰＬＣ面積％が９３.１の化合物５０９を得た（０.２３ ｇ、４４ ％）。
ＨＰＬＣ条件：保持時間９.７４分［ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−ＡＱ カラム（４.６×１５０ｍｍ）；溶媒Ａ１００％から溶媒Ｂ１００％へ１５分かけた濃度勾配で溶離、１.０ ｍＬ／分；溶媒Ａ＝９５容積％ 水（０.０１Ｍ ＮＨ₄ＯＡｃ）、５容積％アセトニトリル；溶媒Ｂ＝５容積％ 水（０.０１Ｍ ＮＨ₄ＯＡｃ）、９５容積％アセトニトリル；２４５ｎｍに検出器設定
MS (ES): m/z 381.11 [M+H]⁺

実施例５１０
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５１０ｉ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［５−（アセチルオキシ）オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５１０ｉｉ）

化合物５０９（４ ｍｇ）、酢酸ビニル（０.１ ｍＬ）およびトルエン（２ ｍＬ）を合わせて、表１２に示す酵素（各２０ ｍｇ）を加えた。該混合物を室温で、表１２に挙げた時間、１６×１００ｍｍの栓をしたチューブ中磁気攪拌子により攪拌した。該ラセミ体混合物のエナンチオ選択的なアセチル化で、化合物５１０ｉおよびアセチル化した化合物５１０ｉｉが形成した。化合物５１０ｉのエナンチオマーの純度は、キラルＨＰＬＣ（以下の方法）で決定し、各酵素の結果を表１２に示す。得られた情報は、以下に記載する化合物５１０ｉおよび５１０ｉｉの大スケールのバッチを製造するのに用いられた。

５００ ｍＬの被覆したフラスコに、蛍光菌(Pseudomonas fluorescens)からのアマノ リパーゼ ＡＫ２０（２５ ｇ）、化合物５０９（２５ ｇ）、メチル−イソブチル−ケトン（４７５ ｍＬ）および酢酸ビニル（２５ ｍＬ）を加えた。該フラスコを循環水浴で２５℃に維持して、マグネティック攪拌子で攪拌した。インキュベーションを４２時間続け、この時点で化合物５１０ｉのエナンチオマー過剰率が１００％に達した。該溶液をホワットマン４号濾紙で濾過し、酵素を除き、濾過ケーキをメチルイソブチルケトン（５０ ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、生じた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）に溶かし、続いてヘプタン（５０ ｍＬ）を加えた。この溶液をＢｉｏｔａｇｅ ７５Ｌシステム中Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカートリッジカラム（シリカ ８００ ｇ）にロードし、カラムを７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（流速 １１０ｍＬ／分）で溶離した。化合物５１０ｉｉを含むフラクションを集め（５００ ｍＬ）、次いで溶離溶媒を１００％ＥｔＯＡｃに変えて、化合物５１０ｉを溶離させた。目的のフラクションをプールし、溶媒を減圧留去し、化合物５１０ｉ（１１.０ ｇ，４４％，１００％ｅｅ）および化合物５１０ｉｉ（１２.１０ｇ、４４％）を得た。化合物５１０ｉを９５％ ＥｔＯＨ（５ ｍＬ／ｇ）から２回再結晶し、白色の結晶性固形物として化合物５１０ｉを得た（９.６１ ｇ、３８％）。
化合物５１０ｉ：
キラルＨＰＬＣ：１０.０２分（保持時間）（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の２０％ヘプタン溶液の一定組成法で溶離、１ ｍＬ／分）
ＨＰＬＣ：９９％，２.４５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 381.11 [M+H]⁺

実施例５１１
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５１１ｉ）およびブタンジオン酸，モノ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−［２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］エステル （５１１ｉｉ）

ラセミ化合物５０９（１０ ｍｇ）、コハク酸無水物（１００ ｍｇ）およびリパーゼ ＡＫ−２０ アミノ（５０ ｍｇ）の混合物のトルエンまたはＭＴＢＥ（５ ｍＬ）溶液を、室温で２０時間攪拌した。１６および２０時間後、サンプル（０.１ ｍＬ）を各反応混合物から取り出し、蒸発させ、アセトニトリル（１ ｍＬ）に再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ，３μ，１５×０.６ｃｍ，アセトニトリル：水＝２０：８０〜９０：１０で１２分）で分析し、生成した化合物５１１ｉ（ＲＴ＝８.８分）および化合物５１１ｉｉ（ＲＴ＝９.９分）の面積比を決定した。各反応混合物の第二のサンプル（０.１ ｍＬ）を除き、蒸発させ、イソプロピルアルコール−ヘプタン（１：１，１ ｍＬ）に再溶解し、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ， ２５×０.４６ｃｍ， ２０℃， ヘプタン：エタノール＝８５：１５， ０.５ ｍＬ／分， ＵＶ ２１０ ｎｍ）で分析し、化合物５１１ｉ（ＲＴ＝３２.２分）および化合物４７１Ｄｉｉ（ＲＴ＝３４.８分）の％ｅｅを決定した。２０時間後、該反応混合物を濾去し、不溶成分（酵素など）を分けた。濾液を５％ＮａＨＣＯ₃水（３×１容量）および水（３×１容量）で洗浄し、減圧下蒸発させ、上述のようにＨＰＬＣで分析した。結果は４８％（理論最大収率５０％）の平均収率および化合物５１１ｉで１００％ｅｅを示した。化合物５１１ｉｉの完全分離は、上述のＮａＨＣＯ₃抽出で行った。表１３に上述の方法で決定した各反応の詳細を示す。
化合物５１１ｉ：
キラルＨＰＬＣ：１０.０２分；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の２０％ヘプタン溶液の一定組成法で溶離，１ ｍＬ／分，１００％ｅｅ
ＨＰＬＣ：９９％，２.４５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム，４.６×５０ｍｍ，０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 381.11 [M+H]⁺

実施例５１２
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［５−（アセチルオキシ）オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５１２ｉ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５１２ｉｉ）

一連の５０ ｍＬのフラスコを並べ、酵素（酵素のタイプおよび量は表１４を参照）をそれぞれに量り入れ、続いてリン酸緩衝液（ＢＦ４５，５ ｍＬ，１００ｍＭ，ｐＨ ７）を加えた。化合物４７３（５ ｍｇ）のＤＭＳＯ（５０μＬ）溶液を各フラスコに加えた。フラスコを２００ｒｐｍで２８℃にて２４時間振とうした。２４時間後、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物の一部（１ ｍＬ）を蒸発させ、アセトニトリル（１ ｍＬ）に再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８， アセトニトリル：水＝２０：８０〜９０：１０，１２分）で分析し、化合物５１２ｉ（ＲＴ＝１１.０分）および化合物５１２ｉｉ（ＲＴ＝８.９分）の面積比を決定した。別にＥｔＯＡｃ抽出物の一部（４ ｍＬ）を蒸発させ、イソプロピルアルコール−ヘプタン（１：１、１ ｍＬ）に再溶解し、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ， ヘプタン：エタノール＝８５：１５， ０.５ ｍＬ／分）で分析し、化合物５１２ｉｉ（ＲＴ＝３４.８分）および化合物４７１Ｄｉ（ＲＴ＝３２.２分）の本システムでの％ｅｅを決定した。表１４に、試験した異なる酵素の一連および目的化合物の得られた収率および％ｅｅを詳述する。

実施例５１３
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５１３ｉ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび（５１３ｉｉ）および（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５１３ｉｉｉ）

一連の微生物生体内変換反応で、化合物５１３ｉ、５１３ｉｉおよび５１３ｉｉｉを生成した。いくつかの微生物反応の詳細は表１５に示し、一般的方法は以下に記載した。微生物の解凍バイアルの１つ（培養液１ ｍＬ）を、５０ ｍＬのフラスコ中の無菌ダイズ−グルコース培地（１０ ｍＬ）に入れインキュベートした。微生物を２００ｒｐｍで２８℃にて４０時間振とうし、発育させた。化合物４７２（１０ ｍｇ，ＤＭＳＯ１００μＬ溶液）の溶液を各フラスコに加え、該フラスコを２００ｒｐｍで２８℃にて振とうした。At ２４および４８時間で、該反応混合物（５ ｍＬ）をＥｔＯＡｃ（１０ ｍＬ）で抽出した。抽出物の一部（１ ｍＬ）を蒸発させ、アセトニトリル（１ ｍＬ）に再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８， アセトニトリル：水＝２０：８０〜９０：１０，１２分）で分析し、化合物４７２（ＲＴ＝１１.２分）生成した化合物５１３ｉ（ＲＴ＝８.９分）、５１３ｉｉ（ＲＴ＝８.９分）および５１３ｉｉｉ（ＲＴ＝９.６分）の面積比を決定した。
ＥｔＯＡｃ抽出物の別の一部（４ ｍＬ）を蒸発させ、イソプロピルアルコール−ヘプタン（１：１， １ ｍＬ）に再溶解し、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ， ヘプタン:エタノール ８５:１５， ０.５ ｍＬ／分）で分析し、このシステムで化合物５１３ｉ（ＲＴ＝３２.２分）および化合物５１３ｉｉ（ＲＴ＝３４.８分）の％ｅｅを決定した。

実施例５１４
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５１４ｉ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび（５１４ｉｉ）および（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５１４ｉｉｉ）

一連の微生物生体内変換反応で、化合物５１４ｉ、５１４ｉｉおよび５１４ｉｉｉを生成した。いくつかの微生物反応の詳細は表１６に示し、一般的方法は以下に記載した。解凍バイアルからのストレプトマイセス グリセウス(Streptomyces griseus) ＳＣ１３９７１の培養液（１ ｍＬ）を、三角フラスコ（５００ ｍＬ）中、培地［０.５％トーステッド ニュートリソイ(toasted nutrisoy)、２％ブドウ糖、０.５％酵母抽出物、０.５％Ｋ₂ＨＰＯ₄、０.５％ＮａＣｌ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ７に調整（R. V. Smith and J. P. Rosazza, Arch. Biochem. Biophys., 161, 551-558 (1974)）］（１００ ｍＬ）をインキュベートするのに用い、該フラスコを２８℃にて２００ｒｐｍで３日間インキュベートした。この培養液（１０ ｍＬ）を、三角フラスコ（５００ ｍＬ）中、培地（上記と同じ）（１００ ｍＬ）をインキュベートするのに用い、該フラスコを２８℃にて２００ｒｐｍで１日間インキュベートした。糸状菌(filamentous fungi) ムコール ルキシー(Mucor rouxii)およびクニンハメラ エチヌラタ(Cunninghamella echinulata)については、芽胞懸濁液（１ ｍＬ）を、水（１０ ｍＬ）で傾斜を洗浄して調製し、三角フラスコ（５００ ｍＬ）中、培地（上記と同じ）（１００ ｍＬ）をインキュベートするのに用い、該フラスコを２８℃にて２００ｒｐｍで１日間インキュベートした。化合物４７２（３０ ｍｇ、メタノール１ ｍＬ中）を各培養液に加え、インキュベーションを６〜１０日間続けた。各フラスコ中の培養ブロス（１０ ｍＬ）のサンプルを除き、酢酸エチル（２０ ｍＬ）で抽出した。有機層（１０ ｍＬ）のサンプルを、各々４０℃で窒素気流下乾固するまで蒸発させた。残渣をイソプロパノール（１.２ ｍＬ）に溶かし、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐａｋ ＯＤＳ １５０×６ｍｍ， ３μ Ｃ−１８， アセトニトリル：水＝２０：８０〜９０：１０、１２分，１ ｍＬ／分，４０℃）で分析し、化合物４７２（ＲＴ＝１１.２分）および生成した化合物５１４ｉ（ＲＴ＝８.９分）、５１４ｉｉ（ＲＴ＝８.９分）および５１４ｉｉｉ（ＲＴ＝９.６分）の濃度を決定した。同サンプルをキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ， ヘプタン:エタノール ８５:１５， ０.５ ｍＬ／分）で分析し、このシステムで化合物５１４ｉ（ＲＴ＝３２.２分）、化合物５１４ｉｉ（ＲＴ＝３４.８分）の％ｅｅを決定した。

実施例５１５
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５１５）

化合物４７２から化合物５１５への微生物的変換は、クニンハメラ エチヌラタ(Cunninghamella echinulata)ＳＣ １６０２７（ＡＴＣＣ ９２４４）および以下［０.５％トーステッド ニュートリソイ(toasted nutrisoy)、２％ブドウ糖、０.５％酵母抽出物、０.５％Ｋ₂ＨＰＯ₄、０.５％ＮａＣｌ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ７に調整（R. V. Smith and J. P. Rosazza, Arch. Biochem. Biophys., 161, 551-558 (1974)）］を含む培地を用い、発酵槽（５Ｌ）中、３Ｌスケールで行った。該発酵槽を滅菌する前に、０.０５％ ＳＡＧでバッチした。芽胞種菌を、０.９％生理食塩水／０.１％トゥイーン８０で１０日間のクニンハメラ エチヌラタ(Cunninghamella echinulata) ＳＣ１６０２７（ＡＴＣＣ ９２４４）の傾斜培養から芽胞を洗浄して調製した。接種段階は、フラスコ（５００ ｍＬ）中、培地（１００ ｍＬ）に芽胞種菌（１ ｍＬ）を加えて調製し、次いで培養液を２８℃にて２００ｒｐｍで１日間発育させた。フラスコからの１０％種菌を、無菌ウェアリングブレンダー(Waring blender)中ブレンドし、無菌培地（３Ｌ）を含む、無菌発酵槽を接種するのに用いた。該発酵槽を２８℃にて６００ｒｐｍで１ｖｖｍのエアレーションした。接種後、３つの抗生物質の無菌溶液：テトラサイクリン クロリド（１２ ｍｇ）、硫酸カナマイシン（１２ ｍｇ）、およびセファレキシン水和物（６０ ｍｇ）の脱イオン水（１０ ｍＬ）溶液を発酵槽に加えた。発酵槽中で２２時間発育後、メタノール（３０ ｍＬ）に溶かした化合物４７２（０.７５ ｇ）を含む無菌基質溶液を加え、この工程を、生物変換における化合物４７２（０.５ ｇ／Ｌ）の全量で、２時間後繰り返した。該発酵条件を、２８℃にて６００ｒｐｍで１ｖｖｍのエアレーションで維持した。ｐＨ ６.５は、１０％Ｈ₂ＳＯ₄または１０％ＮａＯＨの自動添加によって維持した。定期的に、無菌サンプル（１０ ｍＬ）を取り、酢酸エチル（１０ ｍＬ）で２回抽出した。酢酸エチル層を単離し、窒素気流下４０℃で乾燥し、残渣をイソプロピルアルコール（２.０ ｍＬ）に溶かした。該サンプルを逆相ＨＰＬＣ（以下の方法）で分析し、化合物４７２および生成した化合物５１５の比を決定した。さらに、各サンプルをキラルＨＰＬＣ（以下の方法）で分析し、化合物５１５の％ｅｅを決定した。生物変換工程の間、３０％セレロース(cerelose)および１.５％酵母抽出物の無菌溶液を、〜５ ｍＬ／時間反応液にフィードした。基質を加えてから１１４時間後、逆相ＨＰＬＣ分析で、化合物５１５が７８％生成していることが示された。キラルＨＰＬＣ分析で測定し、化合物５１５の％ｅｅが９４.９％であった。上記のプロセスは別の３Ｌの生物変換で繰り返され、反応は、化合物４７２（０.５ ｇ／Ｌ）の投入で、２８℃にて６００ｒｐｍで１ｖｖｍのエアレーションで行われた。４４時間後、この反応で、９５％ｅｅ、８０％の収率で、化合物５１５が得られた。ブロスはＨｙＦｌｏ(登録商標)のパッドで濾過し、精発酵ブロスを得た。化合物５１５をＸＡＤ−１６（５５ ｇ）に完全に吸着させ、ＥｔＯＡｃおよびアセトンの１：１混合物（３×１００ ｍＬ）またはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×１００ｍＬ）に逆抽出した。溶媒を減圧濃縮し、生じた残渣をシリカパッド（５ ｇ）で精製した（ＥｔＯＡｃで溶離）。目的のフラクションを集めて、活性炭素（０.５ ｇ）で処理して溶液を脱色し、溶媒を減圧留去して、化合物５１５を得た（１.２７ ｇ）。この物質をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０ ｍＬ／２０ ｍＬ）から再結晶し、逆相ＨＰＬＣで純度９７％およびキラルＨＰＬＣで９５％ｅｅを有する結晶性化合物５１５が生じた（９５０ ｍｇ）。
逆相ＨＰＬＣ：ＹＭＣ Ｐａｋ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８ カラム，４.６×５０ｍｍ，以下の濃度勾配で溶離：０分でアセトニトリル２０％／０.１％ＴＦＡを含む水８０％，１２分でアセトニトリル９０％／０.１％ＴＦＡを含む水１０％，１２.０１〜１５分でアセトニトリル２０％／０.１％ＴＦＡを含む水８０％，２５０ｎｍでモニタリング、４０℃，注入量５μＬ
化合物５１５：ＲＴ＝８.８６分
キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ ２５×０.４６ｃｍカラム；１５％エタノール／８５％ヘプタンの一定組成法で溶離、０.５ ｍＬ／分，１８℃、２２０ｎｍでモニタリング，注入量: ２０μＬ
化合物５１５：ＲＴ＝３６.５分

別の回収工程において、上記の生物ヒドロキシル化反応からの発酵ブロス（１Ｌ）を濾過し、該細胞のケーキを水（１００ ｍＬ）で洗浄した。精ブロスを酢酸エチル（２×６００ ｍＬ）で抽出し、該細胞ケーキを酢酸エチル（４００ ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて、濃縮し、生じた残渣をヘプタン／酢酸エチル（１：１、５ ｍＬ）に溶かし、シリカゲルパッド（２５０ ｍＬのフリット化したガラスフィルター中７０ ｇ）にロードした。該シリカゲルパッドを、８０〜９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの濃度勾配で溶離した。フラクションを集めて、化合物５１５を含むフラクションをプールした。溶媒を減圧濃縮し、生じた生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化し、逆相ＨＰＬＣで純度９８％およびキラルＨＰＬＣで９５％ｅｅの化合物５１５を得た（９０％）。
逆相ＨＰＬＣ：ＹＭＣ Ｐａｋ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８ カラム， ４.６×５０ｍｍ，以下の濃度勾配で溶離：０分でアセトニトリル２０％／０.１％ＴＦＡを含む水８０％，１２分でアセトニトリル９０％／０.１％ＴＦＡを含む水１０％，１２.０１〜１５分でアセトニトリル２０％／０.１％ＴＦＡを含む水８０％，２５０ｎｍでモニタリング、４０℃，５μＬ 注入量）
化合物４７２：ＲＴ＝１１.１２分
化合物５１５: ＲＴ＝８.８６分
キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ ２５×０.４６ｃｍカラム；１５％エタノール／８５％ヘプタンの一定組成法で溶離、０.５ ｍＬ／分，１８℃、２２０ｎｍでモニタリング， 注入量: ２０μＬ
化合物４７２：ＲＴ＝２７.４分
化合物５１５：ＲＴ＝３６.５分
化合物（５１４ｉｉｉ）：ＲＴ＝３９.１分

実施例５１６
４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（５１６Ｂ）
以下の実施例は、本発明の式Ｉの化合物の調製に有用な中間体の調製を示す。

Ａ．３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）アクリル酸（５１６Ａ）

５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオリド（２１０.６ ｍｍｏｌ；４０.００ ｇ）および酢酸ブチル（８０ ｍＬ）を丸底フラスコ（２５０ ｍＬ）に加え、続いて無水マレイン酸（２３１.９ ｍｍｏｌ， ２３.２０ ｇ）を加えた。生じた懸濁液を３.５時間６０℃に加熱した。該反応混合物を２５℃に冷却し、次いでヘプタン（１６０ ｍＬ）を２５分間かけて滴下して加えた。生じた懸濁液を濾過し、ヘプタン(hepatane)：酢酸ブチルの混合物（４：１、３０ ｍＬ）およびヘプタン（４５ ｍＬ）で洗浄した。該ケーキを真空乾燥し、化合物５１６Ａを得た（６０ ｇ、収率９５％）。

Ｂ．４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（５１６Ｂ）
化合物５１６Ａ（１７.４２ ｍｍｏｌ， ５.０００ ｇ）を反応フラスコに加え、続いて臭化亜鉛（１７.５８ ｍｍｏｌ， ３.９６０ ｇ）を加え、次いでトルエン（５０.００ ｍＬ，４３.２５ ｇ）を該混合物に加えた。生じた懸濁液を２０分間攪拌した。ヘキサメチルジシラザン（２６.３５ ｍｍｏｌ， ５.５６０ ｍＬ， ４.２５３ ｇ）をこの懸濁液に加え、次いで４.５時間６０℃に加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ ｍＬ）で希釈し、次いで２５℃で１Ｎ ＨＣｌ溶液（３０ ｍＬ）に注いだ。有機層を集めて、水層をＥｔＯＡｃ（１５ ｍＬ）で抽出した。有機層を単離し、先の有機層と合わせて、飽和ＮａＨＣＯ₃（１５ ｍＬ）、水：食塩水溶液の混合物（１：１、１５ ｍＬ）および食塩水（１５ ｍＬ）で連続して洗浄した。生じた溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、懸濁液（５０ ｍＬ）まで減圧濃縮した。ヘプタン（１２５ ｍＬ）を攪拌しながら滴下してこの懸濁液に加えた。生じたより濃厚な懸濁液を濾過し、ヘプタン：トルエンの混合物（２：１、１５ ｍＬ）、次いでヘプタン（１５ ｍＬ）で洗浄し、化合物５１６Ｂを得た（４ ｇ、収率８５％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.１１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

実施例５１７〜７４６
本発明の別の化合物は、上述の方法と類似した方法で調製した。実施例５１７〜７４６の化合物は、以下の表１７に示された構造を有する。

表１７にはまた、化合物名、保持時間／分子量、およびこれらの化合物の製造に用いられる方法を提供する。表１７の化合物保持時間を決めるクロマトグラフィ技術は以下のとおりである：ＬＣおよびＬＣＭＳは実施例４３９〜４５４（表９）に記載した。示した表１７に挙げた化合物の分子量は、式ｍ／ｚによるＭＳ（ＥＳ）で決定した。

実施例７４７
［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−４−メチル−１，３，５−トリオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−ナフタレンカルボニトリル（７４７）

デス−マーチン ペルヨージナン（１２２ ｍｇ， ０.２９ ｍｍｏｌ， Ishiharaa, J., T. Fukuzakia, et al. Tetrahedron Letters 40(10), 1907-1910 (1999)に記載のように調製）を、化合物４９０Ａ（１２０ ｍｇ， ０.２４ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２.５ ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下加え、該混合物を４時間攪拌した。反応液を窒素気流下半分濃縮し、上部にセライトを備えたフラッシュカートリッジ（ジョンズ ２ｇ）に載せ、クロロホルム：ヘプタン（９：１）からクロロホルム：アセトン（４：１）で溶離し、なお不純な白色の固形物を得た（１４８ ｍｇ）。該固形物をジクロロメタン（５ ｍＬ）およびヘプタン（３ ｍＬ）に溶かし、該沈殿物を１ｇシリカで濾過し、ジクロロメタンからクロロホルム：アセトン（４：１）で溶離した。フラクション３〜９（５８.８ ｍｇ 白色の固形物）はほとんど純粋で、フラクション１０〜１３（６８ ｍｇ 白色の泡状物）はなお不純であった。フラクション３〜９を溶離液としてヘプタンからヘプタン：酢酸エチル（１：１）を用い、シリカ（１ ｇ）で精製し、白色の固形物として化合物７４７を得た（３５.８ ｍｇ、収率３０％）。フラクション１０〜１３を、シリカ（〜４００ ｍｇ）を、粗化合物７４７の酢酸エチルおよびヘプタンの過剰の溶液に加えて精製し、それを濃縮した。該シリカを次いであらかじめ調整した（ヘプタン）シリカカラム（１ ｇ）の上部に載せ、ヘプタンからヘプタン：酢酸エチル（１：１）への濃度勾配で溶離し、白色の固形物として化合物７４７をさらに得た（３６.７ ｍｇ、収率３１％）。
ＨＰＬＣ：９４％，３.４６および３.５９分（回転障害異性体、保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ，４ ｍＬ／分，Ａ１００％からＢ１００％への濃度勾配４分（Ａ：メタノール１０％，水８９.１％，ＴＦＡ０.１％；Ｂ：水１０％，メタノール８９.１％，ＴＦＡ０.１％；４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 502.11 [M+H]⁺

実施例７４８
（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−イソキノリンカルボニトリル（７４８Ｄ）

Ａ．４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−イソキノリン−１−カルボニトリル（７４８Ａ）

化合物４７０Ｄ（２００ ｍｇ， １.１８ ｍｍｏｌ）および無水マレイン酸（４７０ ｍｇ， ４.７ ｍｍｏｌ）の混合物の氷酢酸（５ ｍＬ）溶液を、４時間加熱還流した。揮発物を減圧留去後、残渣を酢酸エチル（５０ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）の間で分液処理した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ ｍＬ）および食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層をシリカゲルの１×５ｃｍプラグで濾過した。濾液を濃縮し、灰白色の固形物として７４８ａを得た（２６３ ｍｇ、９０％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.１２分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ５ミクロン ＯＤＳ ４.６×３０ｍｍ， ０.１％ＴＦＡを含む１０％〜９０％メタノール水で２分かけて濃度勾配，２５４ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 250.2 [M+H]⁺

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−イソキノリンカルボニトリル（７４８Ｂ）

化合物７４８Ａ（２５０ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチルフラン（４ ｍＬ）の混合物を２時間６０℃に加熱した。１５分で反応混合物が均一になった。沈殿物が４５分で形成した。２５℃に冷却後、該反応混合物をヘキサンで希釈し、濾過ケーキをエチルエーテル：ヘキサン（１：１）で洗浄した。高真空下乾燥し、淡黄色の固形物として化合物７４８Ｂを得た（２７０ ｍｇ、７８％）。
¹HNMR-400 MHz (CDCl₃): δ 8.55 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.86 (m, 3H), 6.45 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 1.81 (s, 6H)

Ｃ．（１ａα，２β，２ａα，５ａα，６β，６ａα）−４−［オクタヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ジオキソ−２，６−エポキシ−４Ｈ−オキシレノ［ｆ］イソインドール−４−イル］−１−イソキノリンカルボニトリル（７４８Ｃ）

ｍ−ＣＰＢＡ（７０％， １１０ ｍｇ， ０.４５ ｍｍｏｌ）を、２５℃で化合物７４８Ｂ（１００ ｍｇ， ０.２９ ｍｍｏｌ）の ジクロロメタン（３ ｍＬ）溶液に加えた。１時間後、追加のｍ−ＣＰＢＡ（７０％， １１０ ｍｇ， ０.４５ ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をさらに１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ ｍＬ）および水（３０ ｍＬ）の間で分液処理した後，有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（３０ ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム 溶液（２×３０ ｍＬ）および食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄した。該サンプルを硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、灰白色の固形物として化合物７４８Ｃを得た（１０３ ｍｇ、９８％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.０９および１.２２分（回転障害異性体、保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ５ミクロン ＯＤＳ ４.６×３０ｍｍ， ０.１％ＴＦＡを含む１０％〜９０％メタノール水で２分かけた濃度勾配，２５４ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 362.07 [M+H]⁺

Ｄ．（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−イソキノリンカルボニトリル（７４８Ｄ）
ビス（シクロペンタジエニル）チタニウムクロリドの０.５ＭのＴＨＦ（１.２ ｍＬ， ０.６ ｍｍｏｌ）溶液を、６０℃で化合物７４８Ｃ（１０３ ｍｇ， ０.２９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２.５ ｍＬ）および１，４−シクロヘキサジエン（１.２ ｍＬ）のよく攪拌した懸濁液に、２０分かけて滴下して加えた。６０℃で１時間攪拌後、該反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（４０ ｍＬ）および酢酸エチル（５０ ｍＬ）の間で分液処理した。水層のｐＨを固形の炭酸水素ナトリウムで７に調整した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。脱色の炭素（〜１ｇ）を加え、該混合物を１８時間放置した。濾過し濾液を減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、移動相としてジクロロメタン：アセトン（６：４）を用いて、２.５×１５ｃｍ シリカゲルカラムでクロマトグラフィ精製した。生成物を含んだフラクションを減圧濃縮し、一部精製した残渣を得、これを移動相としてジクロロメタン：アセトン（６：４）を用いて、プレパラティブ薄層シリカゲルクロマトグラフィにかけた。目的のバンドをＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、灰白色の固形物として化合物７４８Ｄを得た（３ ｍｇ、３１％）。
ＨＰＬＣ条件：９５％，１.４６分 （Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ５ミクロン ＯＤＳ ４.６×３０ｍＭ， ０.１％ＴＦＡを含む１０％〜９０％メタノール水で２分かけて濃度勾配，２５４ｎｍで検出）
MS (ES): m/z 364.19 [M+H]⁺

実施例７４９
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−チオフェンカルボニトリル（７４９Ｃ）

Ａ．２−シアノ−４−ニトロチオフェン（７４９Ａｉ）および２−シアノ−５−ニトロチオフェン（７４９Ａｉｉ）

発煙硝酸（２１ ｍＬ）を、氷酢酸（１０５ ｍＬ）にゆっくり加え、該混合物を次いで氷浴中冷却した。２−シアノチオフェン（７.９８ ｇ， ７３.１ ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２０ ｍＬ）に溶かし、温度が２５℃を超えないように上記酸の混合物に滴下して加えた。添加完了後、該反応混合物を２２℃に加温し、４８時間攪拌した。反応液を氷（４００ ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２００ ｍＬ）で抽出した。エーテル層を単離し、水、続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過し、減圧濃縮して、粘性の橙色の残渣を得、溶離液としてヘキサン／塩化メチレン（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィで精製し、白色の固形物として化合物７４９Ａｉ（１.６９ ｇ、１５％）、および黄色の結晶性物質として化合物７４９Ａｉｉ（１.７１ｇ、１５％）を得た。
化合物７４９Ａｉ：
ＨＰＬＣ：０.７３分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ カラム ３０×４.６ｍｍ ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、５ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
化合物７４９Ａｉｉ：
ＨＰＬＣ：９９％，０.８９分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ カラム ３０×４.６ｍｍ ０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、５ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．４−アミノ−２−シアノチオフェン（７４９Ｂ）

１００ ｍＬの三頚フラスコに、酢酸エチル（２０ ｍＬ）、続いて１０％酢酸溶液（２０ ｍＬ）に溶かした化合物７４９Ａｉ（１.４２ ｇ， ９.２１ ｍｍｏｌ）を加えた。該二相の混合物を６５℃に加熱し、次いで鉄粉（２.９５ ｇ， ５２.９ ｍｍｏｌ）を５分かけて何回かに分けて加えた。６５℃で１.５時間攪拌後、反応液をセライト床で濾過し、該パッドを酢酸エチルで洗浄した。有機層を分液し、水（３×２０ ｍＬ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過し、減圧濃縮して、薄黒いコハク色の残渣を得、溶離液として３０％ジエチルエーテル／塩化メチレンを用いたカラムクロマトグラフィで精製し、褐色の固形物として化合物７４９Ｂを得た（８４ ｍｇ、７３％）。
ＨＰＬＣ：９３.４％，０.２６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｃ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−チオフェンカルボニトリル（７４９Ｃ）
パイレックス管に、化合物７４９Ｂ（０.０６ ｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）、トルエン（１ ｍＬ）、トリエチルアミン（０.２５ ｇ， ０.３５ ｍＬ， ２.５ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（０.１５ ｇ， １.３ ｍｍｏｌ）、および化合物２０Ａを加えた。該管をテフロンキャップで栓をし、終夜１４５℃に加熱した。反応液を冷却し、塩化メチレンで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を溶離液として１０％エーテル／塩化メチレンを用いたカラムクロマトグラフィで精製し、淡黄色の結晶性固形物として化合物７４９Ｃを得た（１４ ｍｇ、９５％）。
ＨＰＬＣ：９４.６％，２.６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 303.05 [M+H]⁺

実施例７５０
（３ａα，４β，７β，７ａα）−５−［オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−チオフェンカルボニトリル（７５０Ｂ）

Ａ．５−アミノ−２−シアノチオフェン（７５０Ａ）

１００ ｍＬの三頚フラスコに、酢酸エチル（２０ ｍＬ）、続いて１０％酢酸溶液（２０ ｍＬ）に溶かした化合物７４９Ａｉｉ（１.６３ ｇ， １０.１ ｍｍｏｌ）を加えた。該二相の混合物を６５℃に加熱し、次いで鉄粉（２.９５ ｇ， ５２.９ ｍｍｏｌ）を５分かけて何回かに分けて加えた。６５℃で１.５時間攪拌後、反応液をセライト床で濾過し、該パッドを酢酸エチルで洗浄した。有機層を分液し、水（３×２０ ｍＬ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過し、減圧濃縮して、薄黒いコハク色の残渣を得、溶離液として１０％ジエチルエーテル／塩化メチレンを用いたカラムクロマトグラフィで精製し、褐色の固形物として化合物７５０Ａを得た（８７ ｍｇ、６６％）。
ＨＰＬＣ： ９４.２％，１.０５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−５−［オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−チオフェンカルボニトリル（７５０Ｂ）
パイレックス管に、化合物７５０Ａ（０.０６ ｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）、トルエン（１ ｍＬ）、トリエチルアミン（０.２５ ｇ， ０.３５ ｍＬ， ２.５ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（０.１５ ｇ， １.３ ｍｍｏｌ）、および化合物２０Ｂを加えた。該管をテフロンキャップで栓をし、終夜１４５℃に加熱した。反応液を冷却し、塩化メチレンで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を溶離液として１０％エーテル／塩化メチレンを用いたカラムクロマトグラフィで精製し、淡黄色の結晶性固形物として化合物７５０Ｂを得た（１４３ ｍｇ、９６％）。
ＨＰＬＣ：９２.７％，２.９３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 303.21 [M+H]⁺

実施例７５１
［３ａＳ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（７５１）

氷浴（〜５℃）で冷却した化合物４７１Ｄｉｉ（２.３６ ｇ， ６.２１ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ， ２０ ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ ｍＬ， １０ ｍｍｏｌ）を１回で加えた。生じた淡黄色の反応混合物を、３０分間攪拌し、次いで１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１２ ｍＬ， １２ ｍｍｏｌ）を加えて酸性にし、水（１００ ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ ｍＬ）の間で分液処理した。水層を分液し、ＥｔＯＡｃ（２５ ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで素早く乾燥し、濾過し、温ＴＨＦですすぎ、いくらかの沈殿固形生成物を溶かした。濾液を減圧濃縮し、白色の固形物としてクルードな開環したアミド−酸中間体を得た。粗物質のスラリーを乾燥ＴＨＦ（６０ ｍＬ）および氷酢酸（２５ ｍＬ）中懸濁させ、攪拌しながら６０℃に加熱し、その間該混合物は均一になった。９時間後、該反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、薄黄色の固形物を得た。該固形物をトルエン（３０ ｍＬ）でトリチュレートし、加温し（〜５０℃）、次いで室温に冷却した。不溶な生成物をブフナーロートに集め、トルエンで洗浄し、真空下乾燥し、白色の固形物として化合物７５１（７５％）を得た。
400 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.34 (s, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 2.32 (dd, J=7.3, 13.1, 1H), 3.20 (d, J=7.3, 1H), 3.28 (d, J=7.2, 1H), 3.79 (m, 1H), 5.11 (d, J=6.1, 1H); 100 MHz ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 169.6, 86.7, 82.3, 72.8, 52.9, 50.3, 46.5, 16.0, 11.2
化合物７５１の絶対立体化学は、中間体化合物４７１Ｄｉｉの公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものである。

実施例７５２
［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（７５２）

化合物７５２は、出発物質の化合物４７１Ｄｉを化合物４７１Ｄｉｉの代わりに出発物質として用いて、実施例７５１に記載のように合成した。
400 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.34 (s, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 2.32 (dd, J=7.3, 13.1, 1H), 3.20 (d, J=7.3, 1H), 3.28 (d, J=7.2, 1H), 3.79 (m, 1H), 5.11 (d, J=6.1, 1H); 100 MHz ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 169.6, 86.7, 82.3, 72.8, 52.9, 50.3, 46.5, 16.0, 11.2
化合物７５２の絶対立体化学は、中間体化合物４７１Ｄｉの公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものである。

実施例７５３
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル（７５３Ｇ）

Ａ．４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（４５３Ａ）

３−トリフルオロメチル−４−シアノ−アニリン（２４.０ ｇ， １２９ ｍｍｏｌ）および無水マレイン酸（１４.０ ｇ， １４３ ｍｍｏｌ）の混合物の酢酸（５０ ｍＬ）溶液を、終夜１１５℃に加熱した。加熱している間沈殿物が得られた。反応液をさらに終夜室温に置いた。該固形物を濾過して除き、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、灰白色の固形物として化合物７５３Ａを得た（２１ ｇ、７９ ｍｍｏｌ， ６１％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.１１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７５３Ｂ）

４−（２，５−ジヒドロ−２，５−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１５.０ｇ， ５６.３５ ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチルフラン（３２.５ｇ， ３３８ ｍｍｏｌ）のスラリーを、６０℃で３時間攪拌し、続いてさらに１４時間２３℃で攪拌を続けた。該混合物を冷（〜５℃）トルエン（１５ ｍＬ）で希釈し、生じた灰白色の固形物を冷やしながら濾過して集めた。濾過ケーキを冷トルエン（２０ ｍＬ）で洗浄し、２４時間かけて２３℃で真空乾燥し、ＨＰＬＣで純度９８.７％である化合物７５３Ｂ（１８.６g， 収率９１％）を得た。

Ｃ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７５３Ｃ）

化合物７５３Ｂ（５.０ｇ， １３.８１ ｍｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド二量体（１０ ｍｇ， ０.０２７ ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メトキシ−２’−ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル（Ｒ−ＭＯＰ， ２６ ｍｇ， ０.０５５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ ｍＬ）スラリー溶液を、窒素でパージし、１０℃に冷却した。上記の混合物に、トリクロロシラン（３.７ｇ， ２７.６２ ｍｍｏｌ）をゆっくり１０分かけて加え、生じた不均一な混合物を１０℃で２４時間攪拌した。該混合物をＴＨＦ（８５ ｍＬ）で希釈し、さらに−２０℃に冷却した。上記の混合物に、トリエチルアミン（９.７６ｇ， ９６.６７ ｍｍｏｌ）のエタノール（６.３５ ｇ， １３８.１ ｍｍｏｌ）溶液を加え、温度を＜２５℃に保ちながらゆっくり加え、室温でさらに２時間攪拌した。該白色の固形物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（５０ ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下蒸発させた。該油状の残渣を酢酸エチル（１００ ｍＬ）に溶かし、トリチオシアヌル酸（ＴＭＴ， ５００ ｍｇ）およびチャコール（５００ ｍｇ）の存在下２３℃で５時間攪拌した。該スラリーをセライトおよびシリカゲルパッドで濾過し、濾液を減圧下蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１７５ ｍＬ）およびメタノール（１２５ ｍＬ）の混合液に溶かし、この混合物に無水フッ化カリウム（２.０ｇ， ３４.５ ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（６.９g， ６９ ｍｍｏｌ）、続いて尿素−過酸化水素付加体（６.５g， ６９ ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で１４時間攪拌し、フッ化カリウム（８００ ｍｇ， １３.８１ ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（１.３８ ｇ， １３.８１ ｍｍｏｌ）および尿素−過酸化水素付加体（２.５９ ｇ， ２７.６２ ｍｍｏｌ）を追加した。攪拌をさらに１２時間続け、該スラリーを濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１００ ｍＬ）で洗浄した。濾液を１０％亜硫酸水素ナトリウム水（５０ ｍＬ×２）、水（５０ ｍＬ）および食塩水（５０ ｍＬ）で連続して洗浄した。溶媒を減圧下蒸発させ、淡褐色の泡状物を得た。この泡状物をシリカゲルでＥｔＯＡｃ−ヘプタン（２：３）を用いたカラムクロマトグラフィ精製し、灰白色の固形物として化合物７５３Ｃ（４.７２g， ９０％，ＨＰＬＣで純度＞９９％）を得た。この物質はキラルＨＰＬＣでエナンチオ純度＞９６％ｅｅおよびＬＣ−ＭＳ: ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ^-）である。化合物７５３Ｃの絶対立体化学は、実施例４８３に記載のように公知の立体化学を有する既存の物質と比較して行った。

Ｄ．［１Ｓ−（１β，２α，３α，４β，６β）］−３−［［（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］カルボニル］−６−ヒドロキシ−１，４−ジメチル−７−オキサ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸および［１Ｒ−（１β，２α，３α，４β，５β）］−３−［［（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，４−ジメチル−７−オキサ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸（７５３Ｄｉおよび７５３Ｄｉｉ）

化合物７５３Ｃ（２５.０ ｇ， ６５.７ ｍｍｏｌ）を２２℃でＴＨＦ（１００ ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ ｍＬ）を加えた。１時間後、ＴＨＦ（１００ ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１１０ ｍＬ）および食塩水（１００ ｍＬ）を加えた。該混合物を次いでＥｔＯＡｃ（２００ ｍＬ）で１回、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１：１、２００ ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、白色の固形物として化合物７５３Ｄｉおよび７５３Ｄｉｉ（ＨＰＬＣで１：１）を得た。精製は要さなかった。
ＨＰＬＣ：１００％，２.２１７および２.４１３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｅ．［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（７５３Ｅ）

化合物７５３Ｄｉおよび７５３Ｄｉｉを、ＴＨＦ（５００ ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２００ ｍＬ）の混合液中懸濁させ、１６時間６０℃に加熱した。４時間後反応液は均一になった。反応液を２２℃に冷却し、減圧濃縮した。トルエン（２００ ｍＬ）を次いで加え、すべての生成物が溶けるまで、該混合物を４時間９０℃に加熱した。該混合物を次いで２２℃に冷却し、２０時間放置した。化合物７５３Ｅは２０時間かけて溶液から沈殿する。生じた固形物を濾過し、トルエンですすぎ、続いて真空乾燥した。粗化合物７５３Ｅを灰白色の固形物として得た（１１.９３ ｇ）。粗化合物７５３Ｅ（１０ ｇ）を温ＥｔＯＡｃ（３５０ ｍＬ）に溶かし（該溶液は濁っていた）、次いで脱色性炭素（５ ｇ）を加え、 該混合物を室温で４０分間攪拌した。セライトで濾過後、濾過ケーキを温ＥｔＯＡｃ（２×５０ ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、灰白色の固形物を得、これを温アセトニトリル（４０ ｍＬ）に溶かした。エチルエーテル（２００ ｍＬ）を注意深く加えた後、ヘキサン（３００ ｍＬ）を加え、フラスコを室温で１８時間置いた。濾過し、乾燥して、無色の結晶性固形物として化合物７５３Ｅを得た（８.３２ ｇ）。
¹H NMR(DMSO-d₆)：δ= 5.11 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 7.2, 30.6 Hz), 3.27 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 3.20 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 2.27 (dd, 1H, J = 7.3, 13.1 Hz), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3 H)および1.32 ppm (m, 1H)

Ｆ．４−アミノ−２−ヨード−ベンゾニトリル（７５３Ｆ）

２−ヨード−４−ニトロ−ベンゾニトリル（１.００ ｇ， ３.６５ ｍｍｏｌ，J. Med. Chem. 2000, 43, 3344-47で示される方法で調製した）を、６０℃で機械的に攪拌しながらＴＨＦ（２０ ｍＬ）に溶かした。ＥｔＯＨ（２５ ｍＬ）を次いで加え、続いてＮＨ₄Ｃｌ水（０.２９３ ｇ， ５.４８ ｍｍｏｌ、Ｈ₂Ｏ ２０ ｍＬ中）を加えた。鉄粉（３２５メッシュ， ０.８１５ ｇ， １４.６ ｍｍｏｌ）を次いで激しく攪拌しながら加えた。２時間後、反応が完了した。２２℃に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。該混合物を次いで〜２０ ｍＬに濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ ｍＬ）で１回、食塩水（５０ ｍＬ）で１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、淡黄色の固形物として化合物７５３Ｆ（０.７１０ ｇ）を得た。さらに精製は要しなかった。
ＨＰＬＣ：９９％，２.１４７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｇ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル（７５３Ｇ）
化合物７５３Ｅ（１.６０ ｇ， ７.５７ ｍｍｏｌ）、化合物７５３Ｆ（１.３２ ｇ， ５.４１ ｍｍｏｌ）、４Å モレキュラ・シーブス（２.０ ｇ）の混合物のジメチルアセトアミド（８ ｍＬ）溶液を、１７５℃の油浴中４時間攪拌した。生じた薄黒い混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）で希釈し、次いで濾過してシーブスを除き、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）および水（７５ ｍＬ）の間で分液処理した。有機相を分液し、水（２×７５ ｍＬ）、食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、次いでテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、固形の泡状物を得た。該粗物質をジエチルエーテル（１００ ｍＬ）でトリチュレートし、次いで１.５時間攪拌した。該固形の沈殿物をブフナーロートに集め、次いでジエチルエーテル（５０ ｍＬ）中懸濁させ、１６時間攪拌した。生じた固形物をブフナーロートに集め、ジエチルエーテルですすぎ、真空乾燥し（９０℃）、灰白色の固形物として化合物７５３Ｇを得た（６７％）。
ＨＰＬＣ：９６％，３.００分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 438.90 [M+H]⁺
化合物７５３Ｇの絶対立体化学は、中間体化合物７５３Ｃの公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７５４
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル（７５４）

化合物７５１（８５０ ｍｇ， ４.０１ ｍｍｏｌ）、４−シアノ−３−ヨード−アニリン（９７５ ｍｇ， ４.０１ ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラ・シーブス（１.２ ｇ）の混合物のジメチルアセトアミド（４.５ ｍＬ）溶液を、１７５℃の油浴中４時間攪拌した。生じた薄黒い混合物を冷却し、濾過してシーブスを除き、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）の間で分液処理した。有機相を分液し、水（２×５０ ｍＬ）、食塩水（２５ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。該粗物質をテトラヒドロフランに溶かし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（アセトン／塩化メチレン＝１：４で溶離）で精製し、純粋でない白色の固形物を得た。該不純な物質をジエチルエーテル（７５ ｍＬ）中懸濁させ、１８時間攪拌し、次いでブフナーロートに集めて、白色の固形物として化合物７５４を得た（６５０ ｍｇ、３７％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.９０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 438.95 [M+H]⁺
化合物７５４の絶対立体化学は、中間体化合物７５１の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７５５

化合物４７１Ｄｉ（８０ ｍｇ， ０.２１ ｍｍｏｌ）、エチルイソシアネート（３０ ｍｇ， ０.４３ ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ ｍｇ， ０.０４ ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１ ｍＬ）溶液を２時間５５℃に加熱し、次いでエチルイソシアネート（３０ ｍｇ）を追加し、さらに２時間加熱した。ＥＩＣ（３０ ｍｇ）を最後に１回加え、次いで１６時間後、該反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、ＳｉＯ₂のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝２：１で溶離）で精製し、白色の固形物として化合物７５５を得た（８０ ｍｇ、８６％）。
ＨＰＬＣ：９４％，３.５１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 452.29 [M+H]⁺
化合物７５５の絶対立体化学は、中間体化合物４７１Ｄｉの公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７５６

化合物４７１Ｄｉｉ（８０ ｍｇ， ０.２１ ｍｍｏｌ）、エチルイソシアネート（１００ ｍｇ， １.４ ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（８ ｍｇ， ０.０７ ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ ｍＬ）溶液を、１６時間６０℃に加熱し、次いで冷却し、ＭｅＯＨを加え、該溶液を減圧濃縮した。該反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝２：１で溶離）で精製し、白色の固形の泡状物として化合物７５６を得た（８４ ｍｇ、９０％）。
ＨＰＬＣ：９４％，３.５４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 452.34 [M+H]⁺
化合物７５６の絶対立体化学は、中間体化合物４７１Ｄｉｉの公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７５７

Ａ．（７５７Ａ）

化合物４７１Ｄｉ（６２０ ｍｇ， １.６３ ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（３.７８ ｇ， １６.３ ｍｍｏｌ）、ヨウ化アリル（２.７４ ｇ， １６.３ ｍｍｏｌ）および乾燥ＭｅＣＮ（１５ ｍＬ）の混合物を、７５〜８０℃で７.５時間すばやく攪拌した。生じた混合物を冷却し、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を減圧濃縮し、該粗物質をＳｉＯ₂のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１：１で溶離）で精製し、ガラス状物として化合物７５７Ａを得た（５７０ ｍｇ、８３％）。
ＨＰＬＣ：９６％，３.７２分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 421.27 [M+H]⁺

Ｂ．（７５７Ｂ）

化合物７５７Ａ（８５ ｍｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２６ ｍｇ， ０.２２ ｍｍｏｌ）およびアセトン（１.６ ｍＬ）の混合物に、室温で水（０.４ ｍＬ）を加え、次いで２.５％ 四酸化オスミウムのt−ブタノール溶液（１７ ｍｇ， ０.００２ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を５時間攪拌し、次いでフロリシルパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ ＨＣｌ水溶液の間分液処理した。有機相を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、該粗物質をＳｉＯ₂のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（アセトン／ヘプタン＝２：１）で精製し、白色の固形物として化合物７５７Ｂを得た（５２ ｍｇ， ５５％）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.１１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 455 [M+H]⁺
化合物７５７Ｂの絶対立体化学は、中間体化合物４７１Ｄｉの公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７５８

化合物７５７Ａ（４５ ｍｇ， ０.１１ ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（０.５０ ｍＬ）、アセトニトリル（０.５ ｍＬ）および水（０.７５ ｍＬ）の溶液に、室温で過ヨウ素酸ナトリウム（９４ ｍｇ， ０.４４ ｍｍｏｌ）を加え、数分後、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（５０ ｍｇ， ０.２４ ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、薄黒い混合物を塩化メチレン（２０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）の間分液処理した。該混合物を濾過して固形物を除き、次いで有機相を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。該粗物質をＳｉＯ₂のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１:２０、次いでＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝ １：５：１００で溶離）で精製し、白色の固形の泡状物として化合物７５８を得た（１９ ｍｇ， ３６％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.３１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 437.23 [M-H]^-
化合物７５８の絶対立体化学は、中間体化合物４７１Ｄｉの公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７５９

氷浴中冷却した化合物４７１Ｄｉ（１００ ｍｇ， ０.２６ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０ ｍｇ， ０.５０ ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（３ ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（４０μＬ， ０.４０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間室温まで加温し、クロロギ酸エチル（４０μＬ）、トリエチルアミン（５０ ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ ｍｇ， ０.０８ ｍｍｏｌ）を追加した。該反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５ ｍＬ）の間分液処理した。有機相を分液し、１Ｍ ＨＣｌ水（２×２５ ｍＬ）、食塩水（１×２５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１：１で溶離）、続いて再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）して精製し、白色の固形物として化合物７５９を得た（７６ ｍｇ、６５％）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.８５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 453.01 [M+H]⁺
化合物７５９の絶対立体化学は、中間体化合物４７１Ｄｉの公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７６０
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７６０Ｄ）

Ａ．Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（７６０Ａ）

０〜５℃に冷却した市販品として入手可能な４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１５.０ ｇ， ７６.７ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１１.７ ｍＬ， ８４.４ ｍｍｏｌ）、続いてピバロイルクロリド（１０.４ ｍＬ， ８４.４ ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。氷浴を除き、該混合物を室温で１時間攪拌した。該混合物をエーテルで希釈し、濾過した。濾液を水（２×および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、固形物を濾過し、真空乾燥し、化合物７６０Ａを得た（２０.４ ｇ， ９５％）。
MS (ES): m/z = 280 [M+1]⁺

Ｂ．Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（７６０Ｂ）

０〜５℃に冷却したＮ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（２.２９ ｇ， ８.１９ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ ｍＬ）溶液に、１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１２.３ ｍＬ， １９.７ ｍｍｏｌ）を反応温度が５℃以下を維持するようにゆっくり加えた。該溶液を０〜５℃で１.５時間攪拌した。ヨードメタン（０.５６ ｍＬ， ９.０１ ｍｍｏｌ）の石油エーテル（２ ｍＬ）溶液を、温度が５℃以下に維持して２０分かけて加えた。該懸濁液を０〜５℃で１時間攪拌し、水およびエーテルで希釈した。水層をエーテルで抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を（シリカゲル）クロマトグラフィで精製し（ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）、化合物７６０Ｂを得た（１.６０ ｇ， ６７％）。
MS (ES): m/z = 294 [M+1]⁺

Ｃ．４−クロロ−２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリン（７６０Ｃ）

Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１.０ ｇ， ３.４ ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌおよびエタノールの１：１混合物（１５ ｍＬ）に加え、終夜加熱還流した。反応液を冷却し、減圧濃縮して、黄褐色の固形物を得、次いでＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ₃の間で分液処理した。有機層を分液し、水、 食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、褐色の油状の固形物として化合物７６０Ｃを得た（０.５４ ｇ， ７６％）。

Ｄ．［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７６０Ｄ）
パイレックスの封ができる管に、４−クロロ−２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリン（０.１ ｇ， ０.４８ ｍｍｏｌ）、化合物７５１（０.１５ ｇ， ０.７２ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.２４ ｇ， ０.３３ ｍＬ， ２.４ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（０.１４ ｇ， １.２ ｍｍｏｌ）、およびトルエン（０.５ ｍＬ）を加えた。反応液を封をしたチューブ中１８時間１５０℃に加熱した。冷却した反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮し、溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂を用いたプレパラティブＴＬＣで精製し、灰白色の固形物として化合物７６０Ｄを得た（０.０７８g， ４０％）。
ＨＰＬＣ：９０％，３.２６分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 404.01 [M+H]⁺
化合物７６０Ｄの絶対立体化学は、中間体化合物７５１の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７６１
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７６１）

パイレックスの封ができる管に、化合物７６０Ｃ（０.１ ｇ， ０.４８ ｍｍｏｌ）、化合物７５２（０.１５ ｇ， ０.７２ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.２４ ｇ， ０.３３ ｍＬ， ２.４ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（０.１４ ｇ， １.２ ｍｍｏｌ）、およびトルエン（０.５ ｍＬ）を加えた。反応液を封をしたチューブ中１８時間１５０℃に加熱した。冷却した反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮し、溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂を用いたＳｉＯ₂プレパラティブＴＬＣで精製し、灰白色の固形物として化合物７６１を得た（０.０５６g， ２９％）。
ＨＰＬＣ：９０％，３.２７分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 403.91 [M+H]⁺
化合物７６１の絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７６２

Ａ．３−メトキシピリジン−１−オキシド（７６２Ａ）

３−メトキシピリジン（２０.０８ ｇ， ２０９ ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ ｍＬ）に溶かした。３０％ Ｈ₂Ｏ₂（２８.３ ｍＬ， ２７５ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間７０℃に加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶かし、固形の炭酸カリウム（２０ ｇ）と共に終夜攪拌した。該混合物を濾過し、濃縮し、淡黄色の固形物として化合物７６２Ａを得（２５.２ｇ， １００％）、これを１Ｈ ＮＭＲで確認し、次工程に用いた。

Ｂ．２−シアノ−３−メトキシピリジン（７６２Ｂ）

３−メトキシピリジン−１−オキシド（２５.２ ｇ， ２０９ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２６０ ｍＬ）に溶かした。トリメチルシリルシアニド（６６.３５ ｇ， ６６９ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５.１３ ｇ， ４４６ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜加熱還流した。溶液を冷却し、減圧濃縮し、褐色の固形物を得、これをＣＨ₂Ｃｌ₂および３Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃の間に分液処理した。有機層を分液し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１を用い、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。化合物７６２Ｂを淡黄色の固形物として単離した（１７.６３ ｇ， ６３％）。
ＨＰＬＣ：９６.２％，１.３７分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 134.88 [M+H]⁺

Ｃ．２−シアノ−３−メトキシ−５−ニトロピリジン（７６２Ｃ）

２−シアノ−３−メトキシピリジン（１７.６３ ｇ， １３１.４ ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ ｍＬ）に溶かし、氷浴中冷却した。硝酸テトラブチルアンモニウム（５２.０２ ｇ， １７０.８ ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ無水酢酸（３５.８８ ｇ， １７０.８ ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ ｍＬ）に溶かし、滴下ロートで薄流（thin stream）に加えた。該混合物を２３℃に加温し、６０時間攪拌した。該反応混合物を１時間飽和炭酸水素ナトリウムと共に攪拌した。有機層を分液し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧濃縮し、溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、淡黄色の結晶性固形物として化合物７６２Ｃを得た（１８.０７ｇ， ７９％）。
ＨＰＬＣ：１００％，１.６７分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 179.93 [M+H]⁺

Ｄ．５−アミノ−２−シアノ−３−メトキシピリジン（７６２Ｄ）

２−シアノ−３−メトキシ−５−ニトロピリジン（１.０ ｇ， ５.６ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ（１：１、１０ ｍＬ）に溶かし、６５℃に加熱した。鉄粉（１.６１ ｇ， ２８ ｍｍｏｌ， ３２５メッシュ）を加え、該混合物を２時間攪拌した。該混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水の間で分液処理した。有機層を分液し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣を溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂を用いたＳｉＯ₂のプレパラティブＴＬＣで精製し、灰白色の固形物として化合物７６２Ｄを得た（０.８０５g， ９７％）。
ＨＰＬＣ：１００％，１.３１分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 149.90 [M+H]⁺

Ｅ．（７６２Ｅ）
５−アミノ−２−シアノ−３−メトキシピリジン（０.１ ｇ， ０.６７ ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラ・シーブス（０.４ ｇ）、化合物７５１（０.１４２ ｇ， ０.６７ ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０.６７ ｍＬ）を封ができるパイレックス管に集め、１時間１７０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ／水（１：１）で３回、次いで食塩水で洗浄した。濾液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、溶離液としてクロロホルム／アセトン（４：１）を用い、プレパラティブＴＬＣで精製し、白色の固形物として化合物７６２Ｅを得た（０.０６２g， ２７％）。
ＨＰＬＣ：９４％，１.８５分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 344.02 [M+H]⁺
化合物７６２Ｅの絶対立体化学は、中間体化合物７５１の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７６３
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボニトリル （７６３Ｆ）

Ａ．３−ブロモピリジン−１−オキシド（７６３Ａ）

３−ブロモピリジン（１１.０６ ｇ， ７０ ｍｍｏｌ）、３０％Ｈ₂Ｏ₂（１４ ｍＬ， １４０ ｍｍｏｌ）、およびメチルトリオキソレニウム（０.０３５ｇ， ０.１４ ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２８ ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。二酸化マンガン（２５ ｍｇ）を加え、反応液を酸素放出が完了するまで（〜１時間）攪拌した。有機層を分液し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、黄色の油状物として化合物６７３Ａ（９.８４ｇ、８１％）を得た。

Ｂ．３−ブロモ−２−シアノピリジン（７６３Ｂ）

３−ブロモピリジン−１−オキシドを、実施例７６２Ｂに記載のように化合物７６３Ｂに変換した。該粗生成物を溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂を用い、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、灰白色の固形物として化合物７６３Ｂを得た（６.６４ｇ， ６５％）。生成物を¹Ｈ ＮＭＲで確認した。

Ｃ．３−ブロモ−２−シアノ−５−ニトロピリジン（７６３Ｃ）

３−ブロモ−２−シアノピリジンを、実施例７６２Ｃに記載のように化合物７６３Ｃに変換した。該粗生成物を溶離液として２０％ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用い、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、灰白色の固形物として化合物７６３Ｃを得た（１.２７g， １６％）。生成物を¹Ｈ ＮＭＲで確認した。

Ｄ．２−シアノ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチルピリジン（７６３Ｄ）

３−ブロモ−２−シアノ−５−ニトロピリジン（０.２３ ｇ， １ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ ｍＬ）に溶かした。ヨウ化銅（０.０２３ ｇ， ０.１２ ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（０.１ ｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を７時間８０℃に加熱した。２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（０.０５ ｇ， ０.２５ ｍｍｏｌ）を追加し、８０℃の加熱をさらに８時間続けた。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、薄黒い油状物を得た。水をデカンテーションし、該油状物をＥｔＯＡｃに溶かし、水および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂を用い、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、黄色の油状物として化合物７６３Ｄを得た（０.０６５ ｇ， ４３％）。
ＨＰＬＣ：９０％，２.０９分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング

Ｅ．５−アミノ−２−シアノ−３−トリフルオロメチルピリジン（７６３Ｅ）

２−シアノ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチルピリジン（０.０６５ ｇ， ０.３ ｍｍｏｌ）を実施例７６２Ｄに記載の同様の方法で反応させ、エーテルでトリチュレートした後、黄金色の固形物として目的の化合物７６３Ｅを得た（０.０４６g， ８２％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.０７分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 187.82 [M+H]⁺

Ｆ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボニトリル（７６３Ｆ）
５−アミノ−２−シアノ−３−トリフルオロメチルピリジン（０.０４４ ｇ， ０.２４ ｍｍｏｌ）を、化合物７６２の合成で記載した方法に従い、化合物７５２（０.０８７ ｇ， ０.４１ ｍｍｏｌ）と反応させた。該粗生成物を溶離液として１５％アセトン／ＣＨＣｌ₃を用い、ＳｉＯ₂プレパラティブＴＬＣで精製し、灰白色の固形物として化合物７６３Ｆを得た（０.０５８ｇ， ６５％）。
ＨＰＬＣ：９２％，２.５８分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 382.33 [M+H]⁺
化合物７６３Ｆの絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７６４
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボニトリル（７６４）

５−アミノ−２−シアノ−３−トリフルオロメチルピリジン（０.２ ｇ， １.０７ ｍｍｏｌ）を、実施例７６３Ｆに記載の方法に従い、化合物７５１（０.３８６ ｇ， １.８２ ｍｍｏｌ）と反応させた。該粗生成物を溶離液として１５％アセトン／ＣＨＣｌ₃を用い、ＳｉＯ₂プレパラティブＴＬＣで精製し、灰白色の固形物として化合物７６４を得た（０.２９３ ｇ， ７２％）。
ＨＰＬＣ：９２％，２.５８分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 382.23 [M+H]⁺
化合物７６４の絶対立体化学は、中間体化合物７５１の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７６５
（７６５Ｄ）

Ａ．２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−ニトロピリジン（７６５Ａ）

２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（７.０ ｇ， ５０ ｍｍｏｌ）を、２０％硫酸（１００ ｍＬ）中懸濁させ、次いで水（１０ ｍＬ）に溶かしたヨウ素酸カリウム（４.２ ｇ， １９.６ ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を１００℃に加熱し、ヨウ化カリウム（８.０ ｇ， ４８.２ ｍｍｏｌ）を水（２０ ｍＬ）に溶かし、１時間かけて滴下して加えた。該反応混合物は紫がかった赤色に変わり、沈殿物が形成した。０.５時間後、該反応混合物を冷却し、濾過した。該固形物を１０％メタ亜硫酸水素ナトリウム溶液と共に１５分間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、終夜８０℃で真空ポンプで乾燥し、黄色の固形物として目的の化合物７６５Ａを得た（１２.３２ ｇ， ９２％）。生成物を¹Ｈ ＮＭＲで確認した。

Ｂ．２−クロロ−３−ヨード−５−ニトロピリジン（７６５Ｂ）

２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−ニトロピリジン（２.５５ ｇ， ９.５ ｍｍｏｌ）、五塩化リン（２.６０ ｇ， １２ ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２ ｍＬ）を窒素雰囲気下フラスコ中で合わせて、４５分間１４０℃ に加熱した。該反応混合物を冷却し、氷に注ぎ、固形物を得、これをＣＨ₂Ｃｌ₂および水の間で分液処理した。有機層を分液し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を減圧留去し、黄色の固形物として化合物７６５Ｂを得た（２.２５ ｇ， ８３％）。
ＨＰＬＣ：９８.５％，２.７５分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング

Ｃ．５−アミノ−２−クロロ−３−ヨードピリジン（７６５Ｃ）

２−クロロ−３−ヨード−５−ニトロピリジン（０.２５ ｇ， ０.８８ ｍｍｏｌ）を、実施例７６２Ｄに記載の方法で、鉄粉（０.２５ｇ， ４.４ ｍｍｏｌ）と反応させた。溶媒を減圧留去し、黄金色の固形物として化合物７６５Ｃを得た（０.１７２ｇ， ７７％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.３２分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 255.03 [M+H]⁺

Ｄ．（７６５Ｄ）
５−アミノ−２−クロロ−３−ヨードピリジン（０.０６ ｇ， ０.２４ ｍｍｏｌ）および化合物７５２（０.０８５ ｇ， ０.４ ｍｍｏｌ）を、実施例７６２Ｅに先に記載のように反応させた。ワークアップ後得られた粗生成物を、溶離液として１０％アセトン／ＣＨＣｌ₃を用い、ＳｉＯ₂プレパラティブＴＬＣで精製し、灰白色の泡状物として化合物７６５Ｄを得た（０.０６７ｇ， ６２％）。
ＨＰＬＣ：９５％，２.６５分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 448.96 [M+H]⁺
化合物７６５Ｄの絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７６６
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７６６Ｃ）

Ａ．２−クロロ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチルピリジン（７６６Ａ）

２−クロロ−３−ヨード−５−ニトロピリジン（１.０ ｇ， ３.５ ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（０.３５ ｇ， １.８２ ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（０.０８３ ｇ， ０.４４ ｍｍｏｌ）を、実施例７６３Ｄに記載の方法に従いＤＭＦ（１０ ｍＬ）中反応させた。該粗生成物を、溶離液として３０％ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンを用い、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、無色の油状物として化合物７６６Ａを得た（０.２７８g， ３５％）。生成物を¹Ｈ ＮＭＲおよび¹⁹Ｆ ＮＭＲで確認した。

Ｂ．５−アミノ−２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（７６６Ｂ）

２−クロロ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチルピリジン（０.１６ ｇ， ０.６８ ｍｍｏｌ）および鉄粉（０.２ ｇ， ３.４２ ｍｍｏｌ， ３２５メッシュ）を、実施例７６２Ｄに記載のように反応させた。該粗生成物を溶離液として１０％エーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いてプレパラティブＴＬＣで精製し、黄色の固形物として化合物７６６Ｂを得た（０.０９８ ｇ， ７３％）。
ＨＰＬＣ：８９％，２.５２分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 197.01 [M+H]⁺

Ｃ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７６６Ｃ）
５−アミノ−２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（０.０４５ ｇ， ０.２３ ｍｍｏｌ）および化合物７５１（０.０８５ ｇ， ０.４ ｍｍｏｌ）を、実施例７６２Ｅに記載のように反応させた。ワークアップ後、該粗生成物を溶離液として１０％アセトン／ＣＨＣｌ₃を用い、プレパラティブＴＬＣで精製し、灰白色の固形物として化合物７６６Ｃを得た（０.０３８ ｇ， ４２％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.９２分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 391.06 [M+H]⁺
化合物７６６Ｃの絶対立体化学は、中間体化合物７５１の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７６７

５−アミノ−２−クロロ−３−ヨードピリジン（０.０６ ｇ， ０.２４ ｍｍｏｌ）および化合物７５２（０.０８５ ｇ， ０.４ ｍｍｏｌ）を、実施例７６２Ｅに記載のように反応させた。粗反応生成物を溶離液として２０％アセトン／ＣＨＣｌ₃を用い、プレパラティブＴＬＣで精製し、黄色の固形物として化合物７６７を得た（０.０６１ ｇ， ５８％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.６４分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 449.02 [M+H]⁺
化合物７６７の絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７６８
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７６８）

６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（０.０４５ ｇ， ０.２３ ｍｍｏｌ）および化合物７５２（０.０８５ ｇ， ０.４ ｍｍｏｌ）を、実施例７６２Ｅに記載のように反応させた。該粗生成物を溶離液として１０％アセトン／ＣＨＣｌ₃を用い、ＳｉＯ₂プレパラティブＴＬＣで精製し、白色の固形物として化合物７６８を得た（０.０４８ｇ， ５４％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.９１分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 391.21 [M+H]⁺
化合物７６８の絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７６９

Ａ．５−アミノ−３−ブロモ−２−シアノピリジン（７６９Ａ）

３−ブロモ−２−シアノ−５−ニトロピリジン（０.４ ｇ， １.７５ ｍｍｏｌ）および鉄粉（０.５１ ｇ， ８.８ ｍｍｏｌ， ３２５メッシュ）を、実施例７６２Ｄに記載のように反応させた。エーテルでトリチュレートして得られた該粗固形物を、溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／エーテル＝４：１を用いてＳｉＯ₂プレパラティブＴＬＣで精製し、灰白色の固形物として化合物７６９Ａを得た（０.１６ ｇ，６５％）。
ＨＰＬＣ：１００％，１.７７分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 197.93 [M+H]⁺

Ｂ．（７６９Ｂ）
５−アミノ−３−ブロモ−２−シアノピリジン（０.０６ ｇ， ０.３ ｍｍｏｌ）および化合物７５２（０.０９６ ｇ， ０.４５ ｍｍｏｌ）を、先の実施例７６２Ｅにあるように反応させた。該粗生成物を溶離液として２０％アセトン／ＣＨＣｌ₃を用い、ＳｉＯ₂プレパラティブＴＬＣで精製し、灰白色の固形物として化合物７６９Ｂを得た（０.０３６ｇ， ３０％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.２９分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 393.33 [M+H]⁺
化合物７６９Ｂの絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７７０

５−アミノ−３−ブロモ−２−シアノピリジン（０.０６ ｇ， ０.３ ｍｍｏｌ）および化合物７５１（０.０９６ｇ， ０.４５ ｍｍｏｌ）を、先に実施例７６２Ｅにあるように反応させた。該粗生成物を２０％アセトン／ＣＨＣｌ₃を用い、ＳｉＯ₂プレパラティブＴＬＣで精製し、灰白色の固形物として化合物７７０を得た（０.０３８ ｇ、３１％）。
ＨＰＬＣ：９９.２％，２.２８分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 392.27 [M]⁺
化合物７７０の絶対立体化学は、中間体化合物７５１の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７７１

Ａ．３−フルオロピリジン−１−オキシド（７７１Ａ）

３−フルオロピリジン（９.７１ ｇ， １００ ｍｍｏｌ）、３０％Ｈ₂Ｏ₂（２０ ｍＬ， ２００ ｍｍｏｌ）、およびメチルトリオキソレニウム（０.１３ｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）を、実施例７６０Ｃに記載と同じ方法に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ ｍＬ）中反応させた。濾過し、溶媒を減圧濃縮し、黄色の固形物として化合物７７１Ａを得た（８.７９ ｇ， ７８％）。

Ｂ．２−シアノ−３−フルオロピリジン（７７１Ｂ）

３−フルオロピリジン−１−オキシド（１０.０ ｇ， ８８.４ ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（２６.３２ ｇ， ２６５.３ ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１７.８９ ｇ， １７７ ｍｍｏｌ）を、実施例７６２Ｂに記載の方法を用い、アセトニトリル（９０ ｍＬ）中反応させた。粗生成物を溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂を用い、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、淡黄色の固形物として化合物７７１Ｂを得た（７.５ｇ， ７０％）。

Ｃ．２−シアノ−３−フルオロ−５−ニトロピリジン（７７１Ｃ）

２−シアノ−３−フルオロピリジン（６.５ ｇ， ５３.２ ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（２１.０７ ｇ， ６９.２ ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ無水酢酸（１４.５３ ｇ， ６９.２ ｍｍｏｌ）を、実施例７６２Ｃに記載の方法を用いて、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２４５ ｍＬ）中反応させた。粗生成物を２０％ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、黄色の油状物として化合物７７１Ｃを得た（０.１２ｇ， １.３％）。

Ｄ．５−アミノ−２−シアノ−３−フルオロピリジン（７７１Ｄ）

２−シアノ−３−フルオロ−５−ニトロピリジン（０.１２ ｇ， ０.７２ ｍｍｏｌ）および鉄粉（０.２１ｇ， ３.６ ｍｍｏｌ， ３２５メッシュ）を、実施例７６２Ｄに記載の方法を用いて、ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ（１：１、１０ ｍＬ）中反応させた。該粗生成物をエーテルでトリチュレートし、薄黄色の固形物として化合物７７１Ｄを得た（０.０９３ ｇ， ９４％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.２７分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 138.02 [M+H]⁺

Ｅ．（７７１Ｅ）
５−アミノ−２−シアノ−３−フルオロピリジン（０.４５ ｇ， ０.３３ ｍｍｏｌ）および化合物７５２（０.１０４ ｇ， ０.４９ ｍｍｏｌ）を、実施例７６２Ｅに記載の方法を用い、ジメチルアセトアミド（０.３３ ｍＬ）中反応させた。クルードな残渣を溶離液として２０％アセトン／ＣＨＣｌ₃を用い、プレパラティブＴＬＣで精製し、薄桃色の固形物として化合物７７１Ｅを得た（０.０２６ｇ， ２３％）。
ＨＰＬＣ：９０.２％，１.９７分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 332.2 [M+H]⁺
化合物７７１Ｅの絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７７２

Ａ．２−シアノ−３−メチル−５−ニトロピリジン（７７２Ａ）

市販品として入手可能な２−シアノ−３−メチルピリジン（２.３６ ｇ， ２０ ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（６.７ ｇ， ２２ ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ無水酢酸（４.２０ ｇ， ２０ ｍｍｏｌ）を、実施例７６２Ｂに記載の方法を用いて、ＣＨ₂Ｃｌ₂（６５ ｍＬ）中反応させた。該粗生成物を溶離液として２０％ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用い、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、淡黄色の固形物として化合物７７２Ａを得た（１.０５ｇ、３２％）。

Ｂ．５−アミノ−２−シアノ−３−メチルピリジン（７７２Ｂ）

２−シアノ−３−メチル−５−ニトロピリジン（０.２ ｇ， １.２３ ｍｍｏｌ）を９０％エタノール（６ ｍＬ）に溶かし、塩化カルシウム（０.０７ｇ， ０.６４ ｍｍｏｌ）を加え、続いて鉄粉（０.６２ ｇ， １１.１ ｍｍｏｌ， ３２５メッシュ）を加えた。不均一な混合物を１時間攪拌した。該混合物をセライトで濾過し、濃縮し、淡褐色の固形物として化合物７７２Ｂを得た（０.１３ｇ， ８１％）。

Ｃ．（７７２Ｃ）
５−アミノ−２−シアノ−３−メチルピリジン（０.０６７ ｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）、化合物２０Ａ（０.１０３ ｇ， ０.５３ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（０.１５ ｇ， １.２５ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.２５ ｇ， ２.５ ｍｍｏｌ）およびトルエン（１ ｍＬ）を栓をしたチューブ中合わせて、１６時間１４５℃に加熱した。該混合物を冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、濾過し、溶離液として５％エーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用い、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、灰白色の固形物として化合物７７２Ｃを得た（０.０５５ ｇ， ３５％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.４９分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 312.2 [M+H]⁺

実施例７７３

Ａ．２−シアノ−３，４−ジメチル−５−ニトロピリジン（７７３Ａ）

２−シアノ−３−メチル−５−ニトロピリジン（０.３３ ｇ， ２ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下ドライアイス／アセトン浴中冷却した。メチルマグネシウムブロミド（１.３３ ｍＬ， ４ ｍｍｏｌ）をシリンジで５分間かけて加えた。反応液を−７０℃で２時間攪拌した。ＤＤＱ（０.０６８g， ３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ ｍＬ）溶液を加え、該混合物を２５℃に加温した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂を用い、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、赤色の油状物として化合物７７３Ａを得た（０.１５ ｇ， ４２％）。

Ｂ．５−アミノ−２−シアノ−３，４−ジメチルピリジン（７７３Ｂ）

２−シアノ−３，４−ジメチル−５−ニトロピリジン（０.１５ ｇ， ０.８５ ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（０.０５ ｇ， ０.４２ ｍｍｏｌ）、および鉄粉（０.４４g， ７.８ ｍｍｏｌ， ３２５メッシュ）を、実施例７７２Ｂに記載のように反応させた。該粗生成物を、溶離液としてエーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１：１を用い、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、黄色の固形物として化合物７７３Ｂを得た（０.０５４ｇ， ５０％）。

Ｃ．（７７３Ｃ）
５−アミノ−２−シアノ−３，４−ジメチルピリジン（０.０５ ｇ， ０.３４ ｍｍｏｌ）および化合物２０Ａ（０.１ｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）を、実施例７７２Ｃに記載のように反応させた。セライトで濾過後得られた粗生成物を、溶離液として１０％エーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用い、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、黄色の固形物として化合物７７３Ｃを得た（０.３３ ｇ， ３０％）。
ＨＰＬＣ：９０％，２.５８分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 326.22 [M+H]⁺

実施例７７４
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび［３ａＳ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７７４Ｂｉおよび７７４Ｂｉｉ）

Ａ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−［５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび［３ａＳ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−［５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７７４Ａｉおよび７７４Ａｉｉ）

ラセミ化合物２２２Ｃを、順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ５×５０ｃｍ カラム；７％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶離（一定組成法）、５０ ｍＬ／分）でエナンチオマーに分割し、速溶離化合物７７４Ａｉ（１８分）および遅溶離化合物７７４Ａｉｉを得た。

Ｂ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび［３ａＳ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７７４Ｂｉおよび７７４Ｂｉｉ）
７７４Ａｉおよび７７４Ａｉｉ（０.１２ ｇ， ０.２５ ｍｍｏｌ）を各々ＴＨＦ（２ ｍＬ）に溶かし、１０％ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ ｍＬ）を加え、反応液を終夜室温で攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムおよびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分液し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧濃縮し、白色の固形物として化合物７７４Ｂｉ（０.０８４ ｍｇ， ８８％）および化合物７７４Ｂｉｉ（０.０７６ ｇ， ８２％）を得た。
化合物７７４Ｂｉ：ＨＰＬＣ：１００％，２.８９分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 381.19 [M+H]
化合物７７４Ｂｉｉ：ＨＰＬＣ：１００％，２.８９分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 381.16 [M+H]⁺
化合物s ７７４Ｂｉおよび７７４Ｂｉｉの絶対立体化学は確立していない。各化合物は単一の対掌体を表すが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例７７５
（７７５Ｆ）

Ａ．３−クロロピリジン−１−オキシド（７７５Ａ）

市販品として入手可能な３−クロロピリジン（１１.３６ｇ， １００ ｍｍｏｌ）を酢酸（６０ ｍＬ）に溶かし、３０％過酸化水素（１５ ｍＬ）を加えた。該反応混合物を１６時間７０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルムで希釈し、固形の炭酸カリウムと共に攪拌した。該混合物を濾過し、溶媒減圧留去し、黄緑色の油状物として化合物７７５Ａを得た（１０.２１ｇ， ７９％）。

Ｂ．３−クロロ−２−シアノピリジン（７７５Ｂ）

３−クロロピリジン−１−オキシド（２.５９ ｇ， ２０ ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（５.９５ ｇ， ６０ ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４.０５ ｇ， ４０ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ ｍＬ）中に合わせて、実施例７６３Ａに記載のように反応させた。溶媒を減圧濃縮し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂および３Ｍ炭酸カリウムの間で分液処理した。有機層を分液し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧濃縮した。該粗生成物を溶離液として５％エーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用い、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、白色の結晶性固形物として化合物７７５Ｂを得た（１.８４ｇ， ６７％）。
ＨＰＬＣ：１００％，１.６４分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 139.0 [M+H]⁺

Ｃ．３−クロロ−２−シアノ−５−ニトロピリジン（７７５Ｃ）

３−クロロ−２−シアノピリジン（１.７５ ｇ， １２.７ ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（５.０２ ｇ， １６.５ ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ無水酢酸（３.１５ ｇ， １５ ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（６５ ｍＬ）中合わせて、実施例７６２Ｃに記載のように反応させた。該粗生成物を溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂を用い、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、薄黄色の固形物として化合物７７５Ｃを得た（０.４３ ｇ， １６％）。

Ｄ．５−アミノ−３−クロロ−２−シアノピリジン（７７５Ｄ）

３−クロロ−２−シアノ−５−ニトロピリジン（０.３５ ｇ， １.９ ｍｍｏｌ）、鉄粉（０.５６ ｇ， １０ ｍｍｏｌ， ３２５メッシュ）および塩化カルシウム（０.０６ ｇ， ０.５５ ｍｍｏｌ）を、実施例７７２Ｂに記載のように、９０％エタノール（１０ ｍＬ）中合わせてた。該粗生成物を溶離液として１０％エーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用い、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、淡褐色の固形物として化合物７７５Ｄを得た（０.１４g， ４３％）。
ＨＰＬＣ：９５.５％，１.６９分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 154.03 [M+H]⁺

Ｅ．（７７５Ｅ）
５−アミノ−３−クロロ−２−シアノピリジン（０.０５ ｇ， ０.３３ ｍｍｏｌ）および化合物２０Ａ（０.０７ ｇ， ０.３６ ｍｍｏｌ）を、実施例７７２Ｃに記載のように反応させた。ワークアップ後得られた粗生成物を５％エーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用い、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、灰白色の固形物として化合物７７５Ｅを得た（０.０５４ ｇ， ５０％）。
ＨＰＬＣ：９７.６％，２.８６分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 332.16 [M+H]⁺

実施例７７６

澄明な化合物７４１Ｄｉ（１９０ ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（３.５ ｍＬ）溶液に、室温でアルゴン雰囲気下バーゲス(Burgess)試薬（１４３ ｍｇ， ０.６ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で７０分間攪拌した後、ビス（シクロペンタジエニル）チタニウムジクロリド（１３７ ｍｇ， ０.５５ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃で１日間攪拌し、次いで室温まで冷却した。Ｈ₂Ｏおよび飽和ＫＨＳＯ₄水溶液を加えた。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×で抽出した。抽出物を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：４から１：０の比への濃度勾配）で溶離してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色のガラス状の固形物として化合物７７６を得た（１７０ ｍｇ， ７４％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.２７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 458 [M-H]^-
化合物７７６の絶対立体化学は、中間体化合物７４１Ｄｉの公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７７７

Ａ．ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７７７Ａ）

澄明な２−メチル−ニコチン酸エチルエステル（５０.６ ｇ， ３０６ ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（２００ ｍＬ）溶液に、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（７３ ｇ， ３３７ ｍｍｏｌ；Krause; J.G., Synthesis 1972, 140に記載の文献の方法に従い調製）を０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温で１時間攪拌した。減圧濃縮して黄色の固形物を得た。該固形物を乾燥ＤＭＦ（３００ ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１２２ ｍＬ， ９１８ ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで９０℃で３時間攪拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、Ｈ₂Ｏ（２００ ｍＬ）と混ぜ、Ｅｔ₂Ｏ（３×１８０ ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、食塩水（５０ ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ水（５０ ｍＬ）、および食塩水（５０ ｍＬ）で連続して洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ＳｉＯ₂カラムで濾過し、次いで３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離し、黄色の固形物として化合物７７７Ａを得た（４３.３ ｇ， ７４％）。
ＨＰＬＣ：８０％，３.２０分（保持時間）それに加えて対応するメチルエステルが２０％，２.８３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−A カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 191 [M+H]⁺

Ｂ．ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（７７７Ｂ）

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン酸エステル（３５.１ ｇ， １８５ ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（８５％， ２５ ｇ， ３７９ ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（２００ ｍＬ）の攪拌した混合物に、水浴中室温まで冷却し、ゆっくりＨ₂Ｏを加えた。得られた反応混合物を室温で１.５時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、ＭｅＯＨを除いた。Ｈ₂Ｏの最少量を残渣に加え、澄明な溶液にし、次いで０℃でＨＣｌ水（濃ＨＣｌ，１１ ｍＬ； ５Ｎ ＨＣｌ，１０ ｍＬ，次いで２Ｎおよび１Ｎ ＨＣｌ）でｐＨ＝１まで酸性にした。スチームバスで加熱後、該混合物を冷却した。該固形物を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、真空乾燥し、黄色の固形物として化合物７７７Ｂを得た（２９ ｇ， ９７％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.１４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 163 [M+H]⁺

Ｃ．７−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（７７７Ｃ）

０℃に冷却したピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２９ ｇ， １７９ ｍｍｏｌ）の攪拌した乾燥ＴＨＦ（１０００ ｍＬ）懸濁液に、リチウムヘキサメチルジシラジド溶液（１ＭのＴＨＦ溶液， ２００ ｍＬ， ２００ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で３０分間攪拌した後、−４℃でＬＨＭＤＳ溶液（１ＭのＴＨＦ溶液， ３２０ ｍＬ， ３２０ ｍｍｏｌ）を追加した。該混合物を１０分間攪拌した後、ヨウ素（５５ ｇ， ２１５ ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。該反応混合物を−４℃で１.５時間、室温で１時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。ＨＣｌ水（５Ｎ， ４０ ｍＬ）およびＮａＳ₂Ｏ₃溶液（Ｈ₂Ｏ ４０ ｍＬ中１０ ｇ）を加えた。該混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残った混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ ｍＬ）、エチルエーテル（１５０ ｍＬ）、およびＨ₂Ｏ（１３０ ｍＬ）と混ぜた。エーテル溶液を分液し、Ｈ₂Ｏ（５０ ｍＬ）で抽出した。水溶液を合わせて、エチルエーテル（１５０ ｍＬ）で洗浄し、ＫＨＳＯ₄の飽和水溶液でｐＨ＝１まで酸性にし、スチームバスで加熱し、次いで冷却した。固形物を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、次いで乾燥し、黄色の固形物として化合物７７７Ｃを得た（５０ ｇ， ９７％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.８８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 289 [M+H]⁺

Ｄ．（７−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７７Ｄ）

澄明な７−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２３.４ ｇ， ８１.２ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６５ ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２５０ ｍＬ）および乾燥トルエン（２００ ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下ジフェニルホスホリルアジド（２５ ｍＬ， １１４ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した後、温度をゆっくり９０℃に昇温した。該混合物を９０℃で終夜攪拌し、減圧濃縮し、溶媒を除いた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｎ， ７５ ｍＬ）の間で分液処理した。水溶液を分液し、ＥｔＯＡｃ（１００ ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ， ７５ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０：１から１：１の比への濃度勾配）で溶離して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、茶色がかった固形物を得た。ＥｔＯＡｃをいくらか含んだヘプタン中再結晶して、黄色の固形物として化合物７７７Ｄを得た（１９.６ ｇ， ６７％）。
ＨＰＬＣ：９５％，３.８３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 360 [M+H]⁺

Ｅ．（７−シアノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７７Ｅ）

（７−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６ ｍｇ， ０.１ ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２４ ｍｇ， ０.２ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ ｍｇ， ０.０２ ｍｍｏｌ）、および乾燥ＤＭＦ（１ ｍＬ）の混合物を、アルゴンで脱気した。次いで該混合物を８０℃で４.５時間攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６ ｍＬ）と混ぜ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：４から１：２の比への濃度勾配）で溶離して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、白色の固形物として化合物７７７Ｅを得た（２４ ｍｇ， ９３％）。
ＨＰＬＣ：９３％，３.６４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 259 [M+H]⁺

Ｆ．４−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（７７７Ｆ）

澄明な（７−シアノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ ｇ， １１.６ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８ ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ ｍＬ）の間で分液処理した。水溶液を分液し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ＳｉＯ₂パッドで濾過し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび９５％ＥｔＯＨ中結晶化し、暗黄色の固形物として化合物７７７Ｆを得た（１.０７ ｇ， ５８％）。
ＨＰＬＣ：９７％，１.９６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 159 [M+H]⁺

Ｇ．（７７７Ｇ）
４−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（１３５ ｍｇ， ０.８５ ｍｍｏｌ）、化合物７５２（２２５ ｍｇ， １.０６ ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラ・シーブス粉末（８５０ ｍｇ）、およびＤＭＡ（０.８５ ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下室温で１０分間、１７０℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。モレキュラ・シーブス粉末を濾去し、濾液を減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ（ＭｅＯＨを０％から５％加えての濃度勾配）で溶離して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色の固形物として化合物７７７Ｇを得た（９８ ｍｇ， ３３％）。
ＨＰＬＣ：９９％，２.２８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離，４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 353 [M+H]⁺
化合物７７７Ｇの絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７７８

４−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（６０ ｍｇ， ０.３８ ｍｍｏｌ）、化合物７５１（１１０ ｍｇ， ０.５２ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（３６０ ｍｇ， ３ ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.３５ ｍＬ， ２ ｍｍｏｌ）、および乾燥トルエン（０.６ ｍＬ）の混合物を、１３５℃でアルゴン雰囲気下２０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（ＭｅＯＨを０％から５％加えての濃度勾配）で溶離して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、灰色の固形物として化合物７７８を得た（１１５ ｍｇ， ８６％）。
ＨＰＬＣ：９８％，２.２８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 353 [M+H]⁺
化合物７７８の絶対立体化学は、中間体化合物７５１の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７７９

澄明な化合物２０Ａ（５０ ｍｇ， ０.２５ ｍｍｏｌ）、ｐ−アミノアセトフェノン（６８ ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０.０６５ ｍＬ， ０.４９ ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.２ ｍＬ）溶液を、１００℃でアルゴン雰囲気下１８時間攪拌し、次いで濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：４から１：０の比への濃度勾配）で溶離して、ＳｉＯ₂のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、固形物を得、これをＥｔＯＡｃおよびヘプタンの混合液中結晶化し、白色の固形物として化合物７７９を得た（１１ ｍｇ， １４％）。
ＨＰＬＣ：９８％，２.８９分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 314 [M+H]⁺

実施例７８０

Ａ．１，４−ジメチル−７−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２，５−ジエン−２，３，７−トリカルボン酸 ７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２，３−ジメチルエステル（７８０Ａ）

クルードな２，５−ジメチル−ピロール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（文献（Haiser, H.-P.; et al. J. Org. Chem. 1984 49(22) 4203-4209）に従い調製； ５００ ｍｇ）およびジメチルアセチレンジカルボキシレート（０.５ ｍＬ，約４当量）の混合物を、１２０℃でアルゴン雰囲気下２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：２０から１：２の比への濃度勾配）で溶離して、ＳｉＯ₂のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、無色の液体として化合物７８０Ａを得た（１６６ ｍｇ， 収率５０％）。
ＨＰＬＣ：９０％，３.６７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．（７８０Ｂ）

氷水中冷却した澄明な１，４−ジメチル−７−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２，５−ジエン−２，３，７−トリカルボン酸 ７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２，３−ジメチルエステル（１.５ ｇ， ４.４ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（５ ｍＬ）溶液に、何回かに分けてＫＯＨ（２.９ ｇ， ４４ ｍｍｏｌ）を加えた。さらにＨ₂Ｏ（５ ｍＬ）を次いで加えた。該反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ヒドラジン（１.４ ｍＬ， ４４ ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液， １７ ｍＬ， ３４ ｍｍｏｌ）、および過酸化水素（５０％水溶液， １.２７ ｍＬ， ２２ ｍｍｏｌ）を、０℃で連続して加えた。該反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧濃縮して、ＭｅＯＨを除いた。得られた水溶液を、ＫＨＳＯ₄の飽和水溶液でｐＨ＝１に酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×で抽出した。抽出物を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮して、黄色の固形物を得た。上記の黄色の固形物を無水酢酸（１５ ｍＬ）に溶かした。該溶液を１００℃で１時間攪拌した。減圧濃縮して、橙色の固形物として化合物７８０Ｂを得た（１.３ ｇ、１００％）。

Ｃ．（７８０Ｃ）
化合物７８０Ｂ（０.８ｇ， ２.７ ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（０.５ ｇ， ２.７ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（２.６ ｇ， ２２ ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２.３５ ｍＬ， １３.５ ｍｍｏｌ）、および乾燥トルエン（２.９ ｍＬ）の混合物を、１３５℃でアルゴン雰囲気下１５時間攪拌した。該固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：４から１：２の比への濃度勾配）で溶離して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、ガラス状固形物として化合物７８０Ｃを得た（１.０３ ｇ， ８２％）。
ＨＰＬＣ：１００％，４.２６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 462.34 [M-H]^-

実施例７８１

化合物７８０Ｃ（７７０ ｍｇ， １.６６ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ ｍＬ）を加えた。該反応混合物を室温で４０分間攪拌した。該混合物を次いで減圧濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×で抽出した。抽出物を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、橙色の固形物として化合物７８１を得た（６００ ｍｇ， ９９％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.５５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 364 [M+H]⁺

実施例７８２

澄明な化合物７８１（２７ ｍｇ， ０.０７４ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０６１ ｍＬ， ０.４４ ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（３ ｍＬ）溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下塩化アセチル（０.０１６ ｍＬ， ０.２２ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を加えた。該混合物を１５分間攪拌した後、有機溶液を分液し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ＳｉＯ₂パッドで濾過し、次いでＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびヘプタンの混合液で結晶化し、白色の固形物として化合物７８２を得た（１９ ｍｇ， ６３％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.５６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 406 [M+H]⁺

実施例７８３
（３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−４，７，８−トリメチル−１，３−ジオキソ−４，７−イミノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７８３）

化合物７８１（１８０ ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液， ０.１１ ｍＬ， １.５ ｍｍｏｌ）、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）₃（３１８ ｍｇ， １.５ ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（９ ｍＬ）の混合物を、室温でアルゴン雰囲気下終夜攪拌し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ＥｔＯＡｃ（トリエチルアミンを２％から１０％加えて濃度勾配）で溶離して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、白色の固形物として化合物７８３を得た（１６０ ｍｇ， ８４％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.４６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 378 [M+H]⁺

実施例７８４

０℃に冷却した澄明な化合物７８１（２０ ｍｇ， ０.０５５ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０４ ｍＬ， ０.２４ ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１ ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０.０１ ｍＬ， ０.１３ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（０.１ ｍＬ）を加えた。該混合物を１０分間攪拌し、Ｎａ₂ＣＯ₃で乾燥し、ＳｉＯ₂パッドで濾過し、次いでＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびヘプタンの混合液で結晶化し、白色の固形物として化合物７８４を得た（１４ ｍｇ， ５８％）。
ＨＰＬＣ：９８％，３.５８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 440 [M-H]^-

実施例７８５

攪拌した化合物２３０Ｂｉ（５０ ｍｇ， ０.１３ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０９ ｍＬ， ０.６５ ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（５ ｍＬ）溶液に、ホスゲン（トルエン中２０％， ０.２５ ｍＬ， ０.４８ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を加えた。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×で抽出した。抽出物を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ＳｉＯ₂パッドで濾過し、減圧濃縮した。ＥｔＯＨおよびＨ₂Ｏの混合液で結晶化し、白色の固形物として化合物７８５を得た（４０ ｍｇ， ７３％）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.５５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 377 [M-CO₂-H]^-

実施例７８６ｉおよび７８６ｉｉ
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，６α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５，６−ジクロロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，６α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５，６−ジクロロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７８６ｉおよび７８６ｉｉ）

０℃に冷却した攪拌した化合物２３０Ｂｉ（５４４ ｍｇ， １.５ ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ ｍＬ）、酢酸（２ ｍＬ）、および食塩水（２ ｍＬ）の混合物に、漂白剤（５ ｍＬ）を滴下して加えた。得られた澄明な溶液を室温で１時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残った混合物をＥｔＯＡｃ（３×で抽出した。抽出物を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：９から１：２の比への濃度勾配）で溶離し、ＳｉＯ₂のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、白色の固形物を得、ＥｔＯＡｃおよびヘプタンの混合液中結晶化させ、白色の固形物として化合物７８６ｉおよび７８６ｉｉのラセミ体混合物を得た（３０１ ｍｇ、４６％）。
ＨＰＬＣ：１００％，４.１１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 395 [M-HCl-H]^-
ラセミ体混合物をキラルＨＰＬＣで分割し、２つのエナンチオマー：化合物７８６ｉおよび化合物７８６ｉｉを得た。
分割用キラルＨＰＬＣ条件：
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ
５０×５００ｍｍ，２０μ
温度：室温
注入量：２０ｍＬ
移動相：Ａ：０.１％ジエチルアミンを含むＩＰＡ
Ｂ：ジエチルアミンを含むヘプタン
一定組成法，Ａ４５％，６０分
流速：５０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２４５ｎｍ
分析用キラルＨＰＬＣ条件：
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ
４.６×２５０ｍｍ，１０μ
温度：２５℃
注入量：１０μＬ
移動相：Ａ：０.１％ジエチルアミンを含むＩＰＡ
Ｂ：ジエチルアミンを含むヘプタン
一定組成法，Ａ４５％，１５分
流速：１ｍＬ／分
ＵＶ検出：２４５ｎｍ
ＲＴ：化合物７８６ｉ １０.６分
化合物７８６ｉｉ ７.０分
化合物７８５ｉおよび７８５ｉｉの絶対立体化学は確立しなかった。各化合物は単一の対掌体を表すが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例７８７ｉおよび７８７ｉｉ
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−クロロ−６−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−クロロ−６−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７８７ｉおよび７８７ｉｉ）

アルゴン雰囲気下７８℃に冷却した攪拌した化合物２３０Ｂｉ（１８１ ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（４ ｍＬ）溶液に、塩化クロミル（０.０４８ ｍＬ， ０.６ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応混合物を７８℃で１時間攪拌した後、反応温度をゆっくり室温まで昇温した。該反応混合物を室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ ｍＬ）を、次いで０℃で激しく攪拌しながら加えた。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×で抽出した。抽出物を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：４から１：０の比への濃度勾配）で溶離し、ＳｉＯ₂のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、白色の固形物として化合物７８７ｉおよび７８７ｉｉのラセミ体混合物を得た（９８ ｍｇ、４７％）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.３２分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 377 [M-HCl-H]^-
ラセミ体をキラルＨＰＬＣで分割し、２つのエナンチオマー：化合物７８７ｉおよび化合物７８７ｉｉを得た。
分割用キラルＨＰＬＣ条件：
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ
５０×５００ｍｍ，２０μ
温度：室温
注入量：２０ｍＬ
移動相：Ａ：０.１％ジエチルアミンを含むＩＰＡ
Ｂ：０.１％ジエチルアミンを含むヘプタン
一定組成法，Ａ３５％，９０分
流速：５０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２４５ｎｍ
ＲＴ：化合物７８７ｉ ４１分
化合物７８７ｉｉ ５１分
化合物７８７ｉおよび７８７ｉｉの絶対立体化学は確立しなかった。各化合物は単一の対掌体を表すが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例７８８
（３ａα，４β，５β，６α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７８８Ｂ）

Ａ．（３ａα，４β，５α，６β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−６−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７８８Ａ）

攪拌した化合物２２２Ｂ（１.４９ ｇ， ３ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３１ ｍＬ）溶液に、室温でアルゴン雰囲気下ボラン−メチルスルフィド錯体（０.６１ ｍＬ， ６.１ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応混合物を室温で１.５時間攪拌した後、ＥｔＯＨ（２０ ｍＬ）を０℃でゆっくり加え、続いてリン酸緩衝液（ｐＨ＝７.２， ３９ ｍＬ）、およびＨ₂Ｏ₂（３０％水溶液， １２ ｍＬ）を加えた。該混合物を０℃で３０分間、室温で２１時間激しく攪拌し、次いで室温で減圧濃縮し、ＴＨＦを除いた。残渣をＥｔＯＡｃ（１６０ ｍＬ）および食塩水（１６０ ｍＬ）の間で分液処理した。有機溶液を分液し、５％Ｎａ₂ＳＯ₃溶液（１２０ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：８から１：０の比への濃度勾配）で溶離し、ＳｉＯ₂のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、泡状の固形物として化合物７８８Ａを得た（１.１５ ｇ， ７５％）。

Ｂ．［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，６α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７８８Ｂ）
攪拌した化合物７８８Ａ（０.６７ ｇ， １.３ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００％， １９ ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（３.７ ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で２１時間、４０℃で３時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１から１：０の比への濃度勾配）で溶離し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、ガラス状固形物として化合物７８８Ｂを得た（０.４７ ｍｇ， ９２％）。
ＨＰＬＣ：９８％，３.０７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 397 [M+H]⁺
化合物７８８Ｂは対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例７８９

攪拌した化合物７８８Ｂ（４０ ｍｇ， ０.１ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１６ ｍＬ， １.１ ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１ ｍＬ）溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下メタンスルホニルクロリド（０.０４２ ｍＬ， ０.５４ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃で１０分間、室温で３０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：２から１：０の比へ濃度勾配）で溶離し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、ガラス状固形物として化合物７８９を得た（５０ ｍｇ， ９０％）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.６６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 575 [M+Na]⁺
化合物７８９は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例７９０

澄明な化合物７８８Ｂ（４０ ｍｇ， ０.１ ｍｍｏｌ）、ピリジン（０.０４ ｍＬ， ０.４９ ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０.０３２ ｍＬ， ０.４１ ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１ ｍＬ）溶液を、室温で１日間攪拌した。プレパラティブＨＰＬＣで精製し（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ２０×１００ｍｍ、２０ ｍＬ／分， ２４５ｎｍでモニタリング，溶媒Ｂを１０分間かけて１０〜１００％の濃度勾配、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）、ガラス状固形物として化合物７９０を得た（２３ ｍｇ， ４８％）。
ＨＰＬＣ：９８％，３.４６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 475 [M+H]⁺
化合物７９０は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例７９１
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，６α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，６α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７９１ｉおよび７９１ｉｉ）

ラセミ化合物７８８Ｂ（１ｇ）を、順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ ５×５０ｃｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の２０％ヘプタン溶液＋０.１％ ジエチルアミン（一定組成法）で溶離、５０ ｍＬ／分）でエナンチオマーに分割し、速溶離化合物７９１ｉ（２９６ ｍｇ）：
キラルＨＰＬＣ：８.９２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の２０％ヘプタン溶液＋０.１％ジエチルアミンで溶離，１ ｍＬ／分）；
ＨＰＬＣ：９５％，１.２５分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 397.37 [M+H]⁺
および遅溶離の７９１ｉｉ（２７４ ｍｇ）を得た：
キラルＨＰＬＣ：１１.２５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の２０％ヘプタン溶液＋０.１％ジエチルアミンで溶離，１ ｍＬ／分）；
ＨＰＬＣ：９５％，１.２５分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 397.43 [M+H]⁺
化合物７９１ｉおよび７９１ｉｉの絶対立体化学は確立していない。各化合物は単一の対掌体を表すが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例７９２
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（７９２Ｂ）

Ａ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（７９２Ａ）

２，５−ジメチル−３−フロ酸（１１.２ ｇ； ８０ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（５.３２ ｇ； ２０ ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２０ ｍＬ）溶液を、２時間６５℃に加熱した。室温に冷却後、固形の残渣をＥｔＯＡｃ中スラリー化し、ヘキサン中にパックドされた５×３０ｃｍシリカゲルカラムにロードした。該カラムをＥｔＯＡｃ（２Ｌ）、続いて１％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１.５Ｌ）で溶離した。目的のアクリル酸を含んだフラクションを濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３×１００ ｍＬ）で共沸させた。固形の残渣をＥｔＯＡｃ（〜１５ ｍＬ）中に溶解後、ヘプタン（〜５０ ｍＬ）を加え、該混合物を〜２５ ｍＬの量に濃縮した。該懸濁液を濾過し、濾過ケーキをヘキサンで洗浄した。溶媒を減圧留去し、白色の粉末として化合物７９２Ａを得た（１.５ ｇ， １６％）。

Ｂ．（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（７９２Ｂ）
化合物７９２Ａ（２２０ ｍｇ； ０.５４ ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（５ ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ ｍｇ）を用いて４時間１気圧で水素化を行った。セライトで濾過後、濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィ精製した（２.５×１５ｃｍ シリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ:ヘプタン＝１：１＋０.５％ ＡｃＯＨで溶離）。純粋なフラクションを濃縮し、無色のガラス状物として化合物７９２Ｂを得た（１７３ ｍｇ， ７９％）。
ＨＰＬＣ：９５.７％，１.６４分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 409.23 [M+H]⁺

実施例７９３
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸，メチルエステル（７９３Ｂ）

Ａ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸，メチルエステル（７９３Ａ）

２，５−ジメチル−３−フロ酸メチル（３０ ｍＬ； ２００ ｍｍｏｌ）および４−（２，５−ジヒドロ−２，５−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１３.３ ｇ； ５０ ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間１２０℃に加熱した。１８時間かけて室温までゆっくり冷却し、エチルエーテル（〜１５０ ｍＬ）を加え、生じた濃厚な懸濁液を濾過した。エチルエーテルで十分にすすぎ、乾燥し、白色の粉末として化合物７９３Ａを得た（１１.３ ｇ， ５４％）。

Ｂ．（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸，メチルエステル（７９３Ｂ）
化合物７９３Ａ（１ ｇ； ２.３８ ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２５ ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ ｍｇ）を用いて２時間１気圧で水素化した。セライトで濾過後、濾液を濃縮し、残渣を２.５×１５ｃｍのシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３で溶離）でクロマトグラフィ精製した。純粋なフラクションを濃縮し、黄色の粉末として化合物７９３Ｂを得た（６６５ ｍｇ， ６５％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.６７分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 423.27 [M+H]⁺
化合物７９３Ｂは対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例７９４Ｂ

Ａ．（７９４Ａ）

ＤＭＦ（１滴）を室温で、化合物７９２Ｂ（１６０ ｍｇ； ０.４ ｍｍｏｌ）およびシュウ酸クロリド（０.０９ ｍＬ； １ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ ｍＬ）溶液に加えた。室温で１時間攪拌後、揮発物を減圧留去し、残渣をＴＨＦ（２ ｍＬ）に溶かし、化合物７９４Ａの０.２Ｍ ＴＨＦ溶液を得た。

Ｃ．（７９４Ｂ）
化合物７９４Ａの０.２Ｍ ＴＨＦ（１ ｍＬ； ０.２ ｍｍｏｌ）溶液を室温で、アンモニアの０.５Ｍジオキサン（５ ｍＬ； ２.５ ｍｍｏｌ）溶液に加えた。１時間室温に置いた後、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ ｍＬ）および水（２５ ｍＬ）の間で分液処理した。有機層を飽和硫酸水素カリウム溶液（２５ ｍＬ）および食塩水（２５ ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥し、続いて減圧濃縮して固形の残渣を得、これをエチルエーテルでトリチュレートし、白色の固形物として化合物７９４Ｂを得た（６０ ｍｇ， ７４％）。
ＨＰＬＣ：９５.６％，１.４１分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 408.03 [M+H]⁺
化合物７９４Ｂは対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例７９５

化合物７９４Ａの０.２Ｍ ＴＨＦ（１ ｍＬ； ０.２ ｍｍｏｌ）溶液を室温で、ジメチルアミンの２.０Ｍジオキサン（２.５ ｍＬ； ５ ｍｍｏｌ）溶液に加えた。１時間室温で置いた後、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ ｍＬ）および水（２５ ｍＬ）の間で分液処理した。有機層を飽和硫酸水素カリウム溶液（２５ ｍＬ）および食塩水（２５ ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥し、続いて減圧濃縮して、残渣を得、これをプレパラティブＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：２）で精製し、白色の粉末として化合物７９５を得た（４５ ｍｇ， ５２％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.５２分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 435.10 [M+H]⁺
化合物７９５は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例７９６
［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３，５−トリオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７９６）

化合物４７１Ｄｉ（０.１０ ｇ， ０.２６３ ｍｍｏｌ）を、２２℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（１.０ ｍＬ）およびＴＨＦ（２.０ ｍＬ）の混合液に溶かした。デス−マーチン ペルヨージナン（０.２７９ ｇ， ０.６５８ ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。３時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ₃水および飽和ＮａＨＳＯ₃水（５ ｍＬ）の混合液（１：１）でクエンチした。１５分間攪拌後、該混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。該粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５１０２０％アセトン／クロロホルムで溶離）で精製し、白色の固形物として化合物７９６を得た（０.０９０ ｇ）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.１７０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 379.11 [M+H]⁺
キラル分析用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ カラム， ４.６×２５０ｍＭ，ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１）の２０％ヘキサン溶液で溶離、２.０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）を用いて、保持時間９.０９７分で得た。化合物７９６の絶対立体化学は、中間体化合物７４１Ｄｉの公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７９７
［３ａＳ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３，５−トリオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７９７）

化合物４７１Ｄｉｉ（０.１０ ｇ， ０.２６３ ｍｍｏｌ）を、２２℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（１.０ ｍＬ）およびＴＨＦ（２.０ ｍＬ）の混合物に溶かした。デス−マーチン ペルヨージナン（０.２７９ ｇ， ０.６５８ ｍｍｏｌ）攪拌しながら加えた。３時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ₃水および飽和ＮａＨＳＯ₃水（５ ｍＬ）の混合液（１：１）でクエンチした。１５分間攪拌後、該混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。該粗物質をＳｉＯ₂のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し（５１０２０％アセトン／クロロホルムで溶離）、白色の固形物として化合物７９７を得た（０.０９４ ｇ）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.１７０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 379.11 [M+H]⁺
キラル分析用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ カラム， ４.６×２５０ｍｍ，ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１）の２０％ヘキサン溶液で溶離、２.０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）を用いて、保持時間５.７１０分を得た。化合物７９７の絶対立体化学は、中間体化合物４７１Ｄｉｉの公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例７９８
［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］テトラヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−［５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］テトラヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７９８ｉおよび７９８ｉｉ）

化合物２２２Ｂの個々のエナンチオマーを、プレパラティブ−キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ カラム， ５０×５００ｍｍ，１２％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶離、５０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）で分割した。化合物７９８ｉは保持時間２２分（分析により＞９９％ｅｅ）、化合物７９８ｉｉは保持時間４０分（分析により９５％ｅｅ）を有した。絶対立体化学はシリルエノールエーテルの対応するケトン（化合物７９６および７９７）への酸加水分解で確認した。キラル分析用ＨＰＬＣによる比較で、明らかに化合物７９８ｉから得られた該ケトン生成物は、化合物７９６と一致する保持時間を有し、化合物７９８ｉｉから得られる該ケトン生成物は化合物７９７と一致する保持時間を有することを示した。この方法で、化合物７９８ｉおよび７９８ｉｉの絶対配置は、化合物７９６および７９７の公知の絶対配置で推定できる。
化合物７９８ｉ: ＨＰＬＣ：１００％，４.２１１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離，４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
化合物７９８ｉｉ: ＨＰＬＣ：１００％，４.２１０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

実施例７９９
［３ａＳ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−フルオロ−５，５−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７９９）

化合物７９８ｉ（２.２０ ｇ， ４.４７ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４５ ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン ビス−（テトラフルオロ−ホウ酸）（５０重量％アルミナ， ５.７５ ｇ， ８.９４ ｍｍｏｌ）を次いで激しく攪拌しながら加えた。０.５時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ₃水（２０ ｍＬ）および食塩水（２０ ｍＬ）でクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。該粗物質をＳｉＯ₂のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜３５％アセトン／クロロホルムで溶離）で精製し、ケトンおよび水和物の混合物を得た。該混合物をＣＨ₃ＣＮ（５０ ｍＬ）に溶かし、水（５.０ ｍＬ）を加えた。該混合物を３時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、続いてさらにＣＨ₃ＣＮで３回共沸し、次いで５０℃で１２時間真空乾燥し、白色の固形物として化合物７９９を得た（１.０９ ｇ）。化合物７９９は¹Ｈおよび¹⁹Ｆ ＮＭＲスペクトルで水和物だけであることがわかった。
ＨＰＬＣ：１００％，２.６８７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 413.27 [M-H]⁺
化合物７９９の絶対立体化学は、中間体化合物７９８ｉの公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８００
［３ａＳ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび［３ａＲ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７９９Ｃｉおよび７９９Ｃｉｉ）

Ａ．（８００Ａ）

２−メチルフラン（５.３３ ｍＬ， ５９.１ ｍｍｏｌ）を４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１.５０ ｇ， ５.９１ ｍｍｏｌ）に加え、該混合物を３時間６０℃に加熱した。加熱して、反応液は均一になり、続いてすぐに生成物が溶液からクラッシュした。該混合物を２２℃に冷却し、ヘプタン（２５ ｍＬ）で希釈し、濾過し、冷ヘプタンですすいだ。減圧濃縮して、白色の固形物として化合物８００Ａを得た（１.７６ ｇ）。この化合物はさらに精製することなく先に進めた。
ＨＰＬＣ：１００％，２.２５０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８００Ｂ）

化合物８００Ａ（０.５００ ｇ， １.４９ ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ ｍＬ）に溶かし、ウィルキンソン触媒（０.０２８ ｇ， ０.０２９ ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌後、カテコールボラン（１.０Ｍ ＴＨＦ溶液， ３.００ ｍＬ， ３.００ ｍｍｏｌ）を次いで５分かけて加えた。１時間後、反応液を０℃に冷却し、続いてＥｔＯＨ（７.０ ｍＬ）、ｐＨ７.４ リン酸緩衝液（１６.０ ｍＬ）および３０％Ｈ₂Ｏ₂水（１.５ ｇ）を連続して加えた。該混合物をゆっくり２２℃に加温し、２時間後、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、１Ｎ ＮａＯＨ／飽和ＮａＨＳＯ₃水の１：１混合物（５０ ｍＬ）で１回、食塩水で１回洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₃で乾燥した。該粗物質をＳｉＯ₂のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し（５１０２０４０％ アセトン／クロロホルムで溶離）、白色の泡状物として化合物８００Ｂを得た（０.３４４ ｇ）。ＮＭＲスペクトルでアサイメントを確認し、他の異性体は存在しなかった。
ＨＰＬＣ：９４％，２.４６０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 367.22 [M+H]⁺

Ｃ．［３ａＳ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび［３ａＲ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８００Ｃｉおよび８００Ｃｉｉ）
化合物８００Ｂの個々のエナンチオマーを、プレパラティブキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ カラム（５０×５００ｍｍ）、１７％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶離、５０ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）で分割した。化合物８００Ｃｉは保持時間６９.４分、化合物８００Ｃｉｉは保持時間８４.１分であった。絶対立体化学は決定しなかった。
化合物８００Ｃｉ：ＨＰＬＣ：１００％，２.４６０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
化合物８００Ｃｉｉ：ＨＰＬＣ：１００％，２.４６０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
化合物８００Ｃｉおよび８００Ｃｉｉの絶対立体化学は確立しなかった。各化合物は単一の対掌体を表すが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８０１
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（８０１Ｃ）

Ａ．１−クロロ−２−ヨード−４−ニトロ−ベンゼン（８０１Ａ）

２−アミノ−５−ニトロ−ヨードベンゼン（１０.００ ｇ， ３７.９ ｍｍｏｌ）を、１２Ｎ ＨＣｌ（２５ ｍＬ）および水（４０ ｍＬ）中懸濁させ、２２℃で３０分間攪拌した。該混合物を次いで０℃に冷却し、ＮａＮＯ₂（５.２３ ｇ， ７５.８ ｍｍｏｌ、１８ ｍＬのＨ₂Ｏ中）を１０分間かけて加えた。１時間後、この溶液を６０℃のＣｕＣｌ（３.７５ ｇ， ３７.９ ｍｍｏｌ）の水（５０ ｍＬ）溶液に移した。２時間後、該混合物を２２℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ ｍＬ）で抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。該粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０〜２０％ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンで溶離）で精製し、黄色の固形物として化合物８０１Ａを得た（４.２０ ｇ）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.４４７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．４−クロロ−３−ヨード−フェニルアミン（８０１Ｂ）

１−クロロ−２−ヨード−４−ニトロ−ベンゼン（２.００ ｇ， ７.０９ ｍｍｏｌ）を６０℃でＴＨＦ（３０ ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＨ（３５ ｍＬ）を加え、続いてＮＨ₄Ｃｌ（０.５６９ ｇ， １０.６ ｍｍｏｌ，３０ ｍＬの水中）および鉄粉（１.５８ ｇ， ２８.４ ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を激しく３時間攪拌し、次いで２２℃に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。該溶液を次いで〜３０ ｍＬに減圧濃縮し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ／食塩水（１：１、１００ ｍＬ）溶液に注いだ。この混合物を次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ ｍＬ）で抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過し、濃縮し、黄色の固形物として化合物８０１Ｂを得た。精製は要さなかった。
ＨＰＬＣ：１００％，２.３１０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離，４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 517.6 [M+Na]⁺

Ｃ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（８０１Ｃ）
化合物８０１Ｂ（０.３００ ｇ， １.１９ ｍｍｏｌ）および化合物７５２（０.２２９ ｇ， １.０８ ｍｍｏｌ）を、高圧反応容器中ＤＭＡ（１.２ ｍＬ）に加えた。４Åモレキュラ・シーブス（０.３００ ｇ）を次いで加え、容器を封じ、１９０℃に加熱した。４５分後、反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）に注いだ。該溶液を次いで水（２０ ｍＬ）で１回、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水（２０ ｍＬ）で３回洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。該粗物質をシリカフラッシュクロマトグラフィで精製し（１０２０３０％アセトン／クロロホルムで溶離）、黄褐色の固形物として化合物８０１Ｃを得た（０.２１７ ｇ）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.０００分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 448.18 [M+H]⁺
化合物８０１Ｃの絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８０２

Ａ．（８０２Ａ）

４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（０.２００ ｇ， ０.７９ ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−メチルフラン（０.５４８ ｇ， ３.９４ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０.５ ｍＬ）に溶かし、３時間６０℃に加熱した。該混合物を次いで減圧濃縮し、褐色の油状物として化合物８０２Ａを得た。該粗物質は精製することなく用いた。

Ｂ．（８０２Ｂ）
化合物８０２Ａ（〜０.４ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５.０ ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％ Ｐｄ， ０.０２０ ｇ）を加え、続いてバルーンでＨ₂を導入した。３時間後、反応液をＮ₂でパージし、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。該粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０２０３０％アセトン／クロロホルムで溶離）で精製し、黄褐色の油状物として化合物８０２Ｂを得た（０.０８０ ｇ）。
ＨＰＬＣ：９５％，２.０４０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 408.31 [M+H]⁺
化合物８０２Ｂは対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８０３

Ａ．２，５−ジメチルフラン−３−カルボン酸 ２−メトキシエトキシメチルエステル（８０３Ａ）

磁気攪拌子を備えた２Ｌの丸底フラスコに、２，５−ジメチル−３−フロ酸（８１.０ ｇ， ０.５８ ｍｏｌ）および炭酸カリウム（９５.９ ｇ， ０.６９ ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ ｍＬ）溶液を投入した。２−メトキシエトキシメチルクロリド（７２.２ ｇ， ０.５８ ｍｏｌ）を何回かに分けて加えるのに、氷浴を反応液を冷やすのに用いた。反応液を５時間室温で攪拌した。該混合物を次いで水（１.５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６００ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（２×９００ ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の油状物として化合物８０３Ａを得た（１０３ ｇ， ８２％）。
¹H NMR(CDCl₃):δ= 6.23 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) および2.20 ppm (s, 3H)

Ｂ．（８０３Ｂ）

２５０ ｍＬの丸底フラスコに、４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１５.０ ｇ， ０.０５６ ｍｏｌ）および２，５−ジメチルフラン−３−カルボン酸 ２−メトキシエトキシメチルエステル（２２.８ ｇ， ０.１０ ｍｏｌ）を投入した。該混合物を１.５時間１２５℃に加熱し、次いで室温で終夜攪拌した。該粗生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、シリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、粘性の油状物として化合物８０３Ｂを得た（８.２１ ｇ， ３０％）。
¹H NMR(CDCl₃):δ= 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.44 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H)および1.91 ppm (s, 3H)

Ｃ．（８０３Ｃ）

２５０ ｍＬのパール水素化瓶に、化合物８０３Ｂ（７.７５ ｇ， ０.０１５ ｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（８０ ｍＬ）およびパラジウム炭素（０.４０ ｇ， １０％ Ｐｄ， ５０％ウェット）を投入した。該瓶パール水素化装置に備え、水素５ ｐｓｉで圧力をかけ、水素の消費が終わるまで振とうした。内容物をセライトで濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、白色の固形物として化合物８０３Ｃを得た（３.９２ ｇ， ５０％）。
ＨＰＬＣ： １００％，１４.５分（保持時間）（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ＢＤＳ カラム， ２５０×４.６ｍｍ， ５μｍ， 検出波長：２５４ ｎｍ、流速：１ ｍＬ／分、０.１％トリフルオロ酢酸／水９０％，アセトニトリル１０％（初期）から１５分かけてアセトニトリル１００％へ、次いでアセトニトリル１００％を５分間の直線的濃度勾配を用いた）
Ｒ_f＝０.６１（ＳｉＯ₂， ６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
融点＞３００℃
¹H NMR(CDCl₃):δ= 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 5.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.57 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.05 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H) and 1.64 ppm (s, 3H)
m/z = 496 [M+H]⁺

Ｄ．（８０３Ｄｉおよび８０３Ｄｉｉ）
ラセミ化合物８０３ＣをプレパラティブキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ カラム（５０×５００ｍｍ）、５０％ＥｔＯＨ／ヘプタンで溶離、１００ ｍＬ／分、２９０ｎｍで検出）で、２つのエナンチオマーに分割した。
化合物８０３Ｄｉ：保持時間６.６８分；［α］₂₅ ^D＝＋２８.７°（ｃ＝１.０， ＭｅＯＨ）
化合物８０３Ｄｉｉ：保持時間１３.９分；［α］₂₅ ^D＝−２９.２°（ｃ＝１.０， ＭｅＯＨ）
化合物８０３Ｄｉおよび８０３Ｄｉｉの絶対立体化学は確立しなかった。各化合物は単一の対掌体を表すが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８０４
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（８０４）

２５０ ｍＬ丸底フラスコに、化合物８０３Ｄｉ（９.８５ ｇ， １９.８ ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６０ ｍＬ）を投入した。３Ｎ塩酸溶液（５０ ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（６０ ｍＬ）を次いで加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×１２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物７９１と同一を示す化合物８０４を得た（８.００ ｇ， ９８％）。
ＨＰＬＣ： １００％，１３.３分（保持時間）（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ＢＤＳ カラム， ２５０×４.６ｍｍ， ５μｍ，検出波長：２５４ｎｍ，流速：１ ｍＬ／分、０.１％トリフルオロ酢酸／水９０％，アセトニトリル１０％（初期）から１５分かけてアセトニトリル１００％へ、次いでアセトニトリル１００％を５分間の直線的濃度勾配を用いた）
MS (ES): m/z 409 [M+H]⁺
Ｒ_f＝０.４１（ＳｉＯ₂， １０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）
融点＞３００℃
［α］₂₅ ^D＝−２８.５°（ｃ＝１.０， ＭｅＯＨ）
¹H NMR (CD₃OD):δ= 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3 および 2.0 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 12.0 および 5.2 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 12.0 および 5.2 Hz, 1H), 2.01 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H)および1.57 ppm (s, 3H)
化合物８０４の絶対立体化学は確立しなかった。該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８０５
［３Ｓ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（８０５）

化合物８０５は、実施例８０４に記載と同一の方法で、化合物８０３Ｄｉｉを化合物８０３Ｄｉの代わりに出発物質にして調製した。化合物８０５は収率９８％で得た。
［α］²⁵ _D＝＋２８.０゜（ｃ＝１.０， ＭｅＯＨ）
化合物８０５の絶対立体化学は確立しなかった。
該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８０６

５０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（６ ｍＬ）、化合物８０４（４００ ｍｇ， ０.９８４ ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（３３４ ｍｇ， １.２１ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２３ ｍｇ， １.２２ ｍｍｏｌ）および粉末にした４Åモレキュラ・シーブス（４００ ｍｇ）を投入した。生じた懸濁液を１.５時間５０℃に加熱し、温度を次いで７５℃に昇温し、２−（トリメチルシリル）エタノール（５９０ ｍｇ， ５.０２ ｍｍｏｌ）を加えた。加熱をさらに１.５時間続けた。該反応混合物を次いで冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（２０％次いで４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で残渣を精製し、白色の固形物として化合物８０６を得た（４００ ｍｇ， ７８％）。
ＨＰＬＣ： １００％，１５.３分（保持時間）（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ＢＤＳ カラム， ２５０×４.６ｍｍ， ５μｍ，検出波長：２５４ｎｍ，流速：１ ｍＬ／分、０.１％トリフルオロ酢酸／水９０％，アセトニトリル１０％（初期）から１５分かけてアセトニトリル１００％へ、次いでアセトニトリル１００％を５分間の直線的濃度勾配を用いた）
MS (ES): m/z 524 [M+H]⁺
Ｒ_f＝０.７９（ＳｉＯ₂， ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
融点＞３００℃
［α］₂₅ ^D＝１.８゜（ｃ＝１.０， ＭｅＯＨ）
¹H NMR(CDCl₃):δ= 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3 および2.0 Hz, 1H), 4.72 (bs, 1H), 4.19 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.36 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.04 (t, J = 12.0 Hz, 2H)および0.05 ppm (s, 6H)
化合物８０６の絶対立体化学は確立しなかった。該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８０７

化合物８０７は、実施例８０６に記載と同一の方法で、化合物８０５を化合物８０４の代わりに出発物質にして調製した。化合物８０７は収率８０％で得た。
［α］²⁵ _D＝＋１.１゜（ｃ＝１.０， ＭｅＯＨ）
化合物８０７の絶対立体化学は確立しなかった。該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８０８
［３ａＲ−（ ３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−アミノ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８０８）

化合物８０６（４００ ｍｇ， ０.７６ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）で処理し、該混合物を室温で２時間攪拌した。この後、反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）および固形の炭酸カリウムを添加して塩基性（ｐＨ＝９）にした。有機相を次いで分液し、水層を塩化メチレン（３×４０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、白色の固形物として、化合物８０８を得た（２８３ ｍｇ， ９９％）。
ＨＰＬＣ：１００％，１０.５分（保持時間）（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ＢＤＳ カラム， ２５０×４.６ｍｍ， ５μｍ， 検出波長：２５４ｎｍ，流速：１ ｍＬ／分、０.１％トリフルオロ酢酸／水９０％，アセトニトリル１０％（初期）から１５分かけてアセトニトリル１００％へ、次いでアセトニトリル１００％を５分間の直線的濃度勾配を用いた）
MS (ES): m/z 380 [M+H]⁺
Ｒｆ＝０.５９（ＳｉＯ₂， ５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）
［α］₂₅ ^D＝−２６.７゜（ｃ＝１.０， ＭｅＯＨ）
融点＝１５０〜１５２℃
¹H NMR (CD₃OD):δ= 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3 および 2.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.16 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H) および 1.42 ppm (dd, J = 12.0 および 5.0 Hz, 1H)
化合物８０８の絶対立体化学は確立しなかった。該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８０９
［３ａＳ−（ ３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−アミノ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８０９）

化合物８０９は、実施例８０８に記載と同一の方法で、化合物８０７を化合物８０６の代わりに出発物質にして調製した。化合物８０９は全収率９４％で単離した。
［α］²⁵ _D＝＋２７.３゜（ｃ＝１.０， ＭｅＯＨ）
化合物８０９の絶対立体化学は確立しなかった。該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８１０
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−エチルスルホンアミド−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８１０）

２５ ｍＬの丸底フラスコに、化合物８０８および８０９（１０２ ｍｇ， ０.２７ ｍｍｏｌ）のラセミ体混合物並びに塩化メチレン（１０ ｍＬ）を投入した。エタンスルホニルクロリド（５４.３ ｍｇ， ０.４２ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３.６ ｍｇ， ０.４３ ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を終夜室温で攪拌した。ＴＬＣ（ＳｉＯ₂， ＥｔＯＡｃ）による反応混合物の分析で出発物質が存在したので、さらに当量のエタンスルホニルクロリド（５４.３ ｍｇ， ０.４２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌を続けた。該反応混合物を次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ ｍＬ）で希釈し、水（１０ ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィでこの油状物を精製し（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、最終的にＥｔＯＡｃで溶離）、白色の固形物として化合物８１０（５５.９ ｍｇ， ４４％）。
ＨＰＬＣ：１００％，１３.８分（保持時間）（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ＢＤＳ カラム， ２５０×４.６ｍｍ， ５μｍ， ２５４ｎｍの検出波長，流速：１ ｍＬ／分、０.１％トリフルオロ酢酸／水９０％，アセトニトリル１０％（初期）から１５分かけてアセトニトリル１００％へ、次いでアセトニトリル１００％を５分間の直線的濃度勾配を用いた）
MS (ES): m/z 472 [M+H]⁺
Ｒｆ＝０.７２（ＥｔＯＡｃ）
融点＝１８９〜１９２℃
¹H NMR(CDCl₃):δ= 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3 および 2.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.61 (s, 3H) および 1.40 ppm (t, J = 7.2 Hz, 3H)
化合物８１０の絶対立体化学は確立しなかった。該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８１１
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル］オキシ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８１１）

２５ ｍＬの丸底フラスコに、化合物２２２Ｄ（１０２ ｍｇ， ０.２７ ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ ｍＬ）を投入した。ベンジルイソシアネート（３７.７ ｍｇ， ０.２８ ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１.５時間攪拌し、次いでさらに１.５時間６０℃に加熱した。水素化ナトリウム（５０ ｍｇ， ６０％鉱油に分散）を次いで加え、続いてベンジルイソシアネート（３７.７ ｍｇ， ０.２８ ｍｍｏｌ）を追加した。加熱を終夜６０℃で続けた。ベンジルイソシアネート（７５.４ ｍｇ， ０.５６ ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ ｍＬ）を次いで加え、反応液をさらに３時間６０に再加熱した。該反応混合物を次いで室温まで冷却し、減圧濃縮し、灰白色の固形物を得た。エーテル（２０ ｍＬ）を次いで加え、沈殿物が形成した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、白色の固形物を得、これをプレパラティブＨＰＬＣでさらに精製した。目的の生成物を含むフラクションを濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５ ｍＬ）の溶液を加えた。水層を塩化メチレン（３×２５ ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、白色の固形物として化合物８１１を得た（１１９ ｍｇ， ８０％）。
ＨＰＬＣ： １００％，１５.３分（保持時間）（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ＢＤＳ カラム， ２５０×４.６ｍｍ， ５μｍ， ２５４ｎｍの検出波長，流速：１ ｍＬ／分、０.１％トリフルオロ酢酸／水９０％，アセトニトリル１０％（初期）から１５分かけてアセトニトリル１００％へ、次いでアセトニトリル１００％を５分間の直線的濃度勾配を用いた）
MS (ES): m/z 514 [M+H]⁺
Ｒｆ＝０.５８（ＳｉＯ₂， ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
融点＞３００℃
¹H NMR(CDCl₃):δ= 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 5H), 5.07 (bs, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.39 (bs, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.35 (t, J = 12.0 Hz, 1H) および 1.61 ppm (s, 6H)
化合物８１１の絶対立体化学は確立しなかった。該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８１２
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド（８１２）

乾燥し、窒素でパージした１００ ｍＬの丸底フラスコに、化合物８０４（１００ ｍｇ， ０.２４５ ｍｍｏｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ ｍＬ）を加えた。該溶液を室温で攪拌し、シュウ酸クロリド（３１１ ｍｇ， ２.４５ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８.０ ｍｇ， ０.３８７ ｍｍｏｌ）を加えた。気体の放出が観察され、反応液を室温で１時間攪拌した。生じた溶液を次いで減圧濃縮して乾固させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ ｍＬ）を加えた。Ｎ−メチルアニリン（２６２ ｍｇ， ２.４５ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１５時間攪拌した。生じた溶液を減圧濃縮した後、生じた油状物を溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、橙色の油状物を得、これをＮ−メチルアニリンで混合させた。該物質を溶離液として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、シリカゲルクロマトグラフィで再精製し、白色の泡状物として化合物８１２を得た（１１５ ｍｇ， ９４％）。
ＨＰＬＣ：１００％，１８.７分（保持時間）（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ＢＤＳ カラム， ２５０×４.６ｍｍ， ５μｍ， ２５４ｎｍの検出波長，流速：１ ｍＬ／分、０.１％トリフルオロ酢酸／水９０％，アセトニトリル１０％（初期）から１５分かけてアセトニトリル１００％へ、次いでアセトニトリル１００％を５分間の直線的濃度勾配を用いた）
MS (ES): m/z 498 [M+H]⁺
Ｒｆ＝０.３７（ＳｉＯ₂， ４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
融点＞３００℃
［α］²⁵ _D＝−３０.０゜（ｃ＝１.０， ＭｅＯＨ）
¹H NMR(CDCl₃):δ= 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3 および 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.35 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.81 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H) および 1.41 ppm (s, 3H)
化合物８１２の絶対立体化学は確立しなかった。該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８１３

２５ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（３ ｍＬ）、化合物８０５（７６.３ ｍｇ， ０.１８７ ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（６２.６ ｍｇ， ０.２２７ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３.２ ｍｇ， ０.２３０ ｍｍｏｌ）および粉末状の４Åモレキュラ・シーブス（２００ ｍｇ）を投入し、生じた懸濁液を１.５時間５０℃に加熱した。温度を次いで７５℃に昇温し、フェノール（９３.０ ｍｇ， ０.９８８ ｍｍｏｌ）を加えた。加熱をさらに１.５時間続けた。該反応混合物を次いで冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、白色の固形物として化合物８１３を得た（７１.５ ｍｇ， ７７％）。
ＨＰＬＣ：１００％，１５.９分（保持時間）（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ＢＤＳ カラム， ２５０×４.６ｍｍ， ５μｍ， ２５４ｎｍの検出波長，流速：１ ｍＬ／分、０.１％トリフルオロ酢酸／水９０％，アセトニトリル１０％（初期）から１５分かけてアセトニトリル１００％へ、次いでアセトニトリル１００％を５分間の直線的濃度勾配を用いた）
Ｒｆ＝０.７０（ＳｉＯ₂， ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
［α］₂₅ ^D＝＋１３.０゜（ｃ＝１.０， ＭｅＯＨ）
融点＞３００℃
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１５.９分
¹H NMR (CD₃OD):δ= 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3 および 2.0 Hz, 1H), 7.41-7.12 (m, 5H), 4.06 (dd, J = 12.0 および 5.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 12.0 および 5.0 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H) および 1.54 ppm (s, 3H)
化合物８１３の絶対立体化学は確立しなかった。該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８１４

化合物８１４は、実施例８１３に記載と同一の方法で、化合物８０４を化合物８０５の代わりに出発物質にして調製した。化合物８１４は全収率６２％で単離した。
［α］²⁵ _D＝−１１.７゜（ｃ＝１.０， ＭｅＯＨ）
化合物８１４の絶対立体化学は確立しなかった。該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８１５

化合物８０７（０.０６０ ｇ， ０.１５ ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ ｍＬ）およびトリエチルアミン（０.０２０ ｇ， ０.１６ ｍｍｏｌ）に溶かし、触媒量のＤＭＡＰを加え、続いてイソブチリルクロリド（０.０２ ｇ， ０.１６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２３℃で１時間攪拌し、そのときＨＰＬＣで出発物質が完全に消費していた。反応液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧濃縮し、白色の固形物として化合物８１５を得た（０.０６ ｇ， ８３％）。さらに精製の必要はなかった。
ＨＰＬＣ：１００％，３.１２分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング）
LC/MS-[M+H] = 450.12
化合物８１５の絶対立体化学は確立しなかった。該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８１６
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８１６）

５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物８１５（０.０５２ ｇ， ０.１０ ｍｍｏｌ）、メチルスルホキシド（２ ｍＬ）およびアミノメチルシクロプロパン（１０μＬ， ８.２ ｍｇ， ０.１１ ｍｍｏｌ）を投入した。反応液を４時間攪拌し、その後該反応混合物を水（９ ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１ ｍＬ）で希釈した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１×２０ ｍＬ、次いで１×１０ ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の油状物として粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、化合物８１６を得た（３３.６ ｍｇ， ６７％）。
ＨＰＬＣ：１００％，１２.９分（保持時間）（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ＢＤＳ カラム， ２５０×４.６ｍｍ， ５μｍ， ２５４ｎｍの検出波長，流速：１ ｍＬ／分、０.１％トリフルオロ酢酸／水９０％，アセトニトリル１０％（初期）から１５分かけてアセトニトリル１００％へ、次いでアセトニトリル１００％を５分間の直線的濃度勾配を用いた）
MS (ES): m/z 477 [M+H]⁺
Ｒｆ＝０.４２（ＳｉＯ₂， ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
融点＞３００℃
［α］²⁵ _D＝−３１.５゜（ｃ＝１.０， ＭｅＯＨ）
¹H NMR(CDCl₃):δ= 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 4.12-4.06 (m, 1H), 3.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.34 (bs, 1H), 3.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.01-0.92 (m, 1H), 0.51-0.45 (m, 2H) および 0.21-0.17 ppm (m, 2H)
化合物８１６の絶対立体化学は確立しなかった。該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８１７

５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物８０９（０.０５７ ｇ， ０.１５ ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（０.１ ｍＬ， ０.９ ｍｍｏｌ）を投入した。３時間６５〜７０℃に加熱後、ＨＰＬＣによる反応液の分析で、出発物質が完全に消費していることが示された。ＥｔＯＡｃ（０.５ ｍＬ）で希釈し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、白色の固形物として化合物８１７を得た（３９ ｍｇ， ５２％）。
ＨＰＬＣ：１００％，１４.２分（保持時間）（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ＢＤＳ カラム， ２５０×４.６ｍｍ， ５μｍ， ２５４ｎｍの検出波長，流速：１ ｍＬ／分、０.１％トリフルオロ酢酸／水９０％，アセトニトリル１０％（初期）から１５分かけてアセトニトリル１００％へ、次いでアセトニトリル１００％を５分間の直線的濃度勾配を用いた）
MS (ES): m/z 499 [M+H]⁺
Ｒｆ＝０.１７（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
融点＞３００℃
［α］²⁵ _D＝＋３０.７゜（ｃ＝１.０， ＭｅＯＨ）
¹H NMR(CDCl₃):δ= 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.27-3.25 (m, 2H), 2.31 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.63-1.61 (m, 1H), 1.56 (s, 3H) および 1.55 ppm (s, 3H)
化合物８１７の絶対立体化学は確立しなかった。該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８１８
［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８１７）

５０ ｍＬの丸底フラスコに、化合物８０８（１００ ｍｇ， ０.２８ ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２ ｍＬ）、トリエチルアミン（２８.３ ｍｇ， ０.２８ ｍｍｏｌ）およびジメチルスルファモイルクロリド（４０.２ ｍｇ， ０.２８ ｍｍｏｌ）を投入した。反応液を次いで室温で３時間攪拌し、その後、水（１０ ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ ｍＬ）でもう１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、化合物８１８を得た（６４.２ ｍｇ， ４７％）。
ＨＰＬＣ：１００％，１４.２分（保持時間）（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ＢＤＳ カラム， ２５０×４.６ｍｍ， ５μｍ， ２５４ｎｍの検出波長，流速：１ ｍＬ／分、０.１％トリフルオロ酢酸／水９０％，アセトニトリル１０％（初期）から１５分かけてアセトニトリル１００％へ、次いでアセトニトリル１００％を５分間の直線的濃度勾配を用いた）
MS (ES): m/z 487 [M+H]⁺
Ｒｆ＝０.１９（ＳｉＯ₂， ５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
［α］²⁵ _D＝−２２.８゜（ｃ＝１.０， ＭｅＯＨ）
融点＝２６２〜２６９℃
¹H NMR(CDCl₃):δ= 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.27 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.54 (s, 3H)および 1.53 ppm (s, 3H)
化合物８１８の絶対立体化学は確立しなかった。該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８１９

４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−イソキノリン−１−カルボニトリル（１ ｇ， ４ ｍｍｏｌ）、２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン−３−オン（０.４５ ｇ， ４ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ ｍｇ， ０.１６ ｍｍｏｌ）、乾燥塩化メチレン（１０ ｍＬ）、およびＴＨＦ（２０ ｍＬ）の混合物を、８０℃で終夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１:４から１:０の比への濃度勾配）で溶離して、ＳｉＯ₂のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、固形物を得、これをＥｔＯＡｃおよびヘプタンの混合液中結晶化し、黄色の固形物として化合物８１９を得た（０.４ ｇ、２８％）。
ＨＰＬＣ：９０％，３.３７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 362 [M+H]⁺
化合物８１９は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８２０

０℃に冷却し、攪拌した化合物８１９（３６ ｍｇ， ０.１ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下ＭｅＭｇＢｒ（１.４Ｍ ＴＨＦ溶液， ０.３ ｍＬ， ０.４ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を０℃で１時間、室温で１０分間攪拌した後、ＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液を攪拌しながら加えた。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×で抽出した。抽出物を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：２から１：０の比への濃度勾配）で溶離し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ で精製し、固形物を得、これをＥｔＯＨおよびＨ₂Ｏの混合液中結晶化させ、白色の固形物として化合物８２０を得た（８ ｍｇ， ２１％）。
ＨＰＬＣ：９７％，３.３６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 378 [M+H]⁺
化合物８２０は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８２１
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（８２１）

化合物７７２Ｂ（２０ ｍｇ， ０.１４ ｍｍｏｌ）、化合物７５１（４８ ｍｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラ・シーブス（１００ ｍｇ）の混合物のＤＭＡ（０.２ ｍＬ）溶液を、栓をしたチューブ中５時間７０℃に加熱した。該反応混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせて、Ｈ₂Ｏ（２×５ ｍＬ）および食塩水（１×５ ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃ（２×５ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（３０％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）で精製し、化合物７５１が混じった生成物を得た（５５ ｍｇ）。ＳｉＯ₂のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィでさらに精製し（９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、白色の固形物として化合物８２１を得た（４６ ｍｇ， ６２％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.２７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 328.2 [M+H]⁺
化合物８２１の絶対立体化学は、中間体化合物７５１の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８２２
［３ａＲ−（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−４ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，６−エポキシシクロプロプ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８２２）

化合物２２２Ｂ（１１４ ｍｇ， ０.２３１ ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２.３０ ｍＬ）溶液を乾燥したフラスコ中アルゴン雰囲気下、氷浴で０℃に冷却した。この溶液に、Ｅｔ₂Ｚｎ溶液（０.４６０ ｍＬ， ０.４６２ ｍｍｏｌ， １Ｍのヘキサン溶液）を加え、続いてクロロヨードメタン（７０.０μＬ， ０.９２６ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１８時間攪拌した。反応がＴＬＣおよびＨＰＬＣ法で５０％しか完了していないと判断した後、さらにＥｔ₂Ｚｎ（０.４６９ ｍＬ）およびクロロヨードメタン（７０μＬ）を加え、該混合物を室温で２.５時間攪拌した。該反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、ｔ−ブチルメチルエーテル（２×１０ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ₄で真空乾燥した。該粗物質（１７４ ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ ｍＬ）の混合液に溶かし、室温で１時間攪拌した。該混合物を次いでＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１×２５ ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１×２５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。プレパラティブＴＬＣ（ＳｉＯ₂）で精製し（３０％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）、黄褐色の固形物として化合物８２２を得た（９.１ ｍｇ， １０％）。
ＨＰＬＣ：９０％，３.１５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 393.03 [M+H]⁺
化合物８２２は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８２３
［３’ａＲ−（３’ａα，４’β，７’β，７’ａα）］−テトラヒドロ−４’，７’−ジメチル−２’−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−４，７−エポキシ（５Ｈ）イソインドール］−１’，３’（２’Ｈ，４’Ｈ）−ジオン（８２３）

化合物７９６（４４.３ ｍｇ， ０.１１７ ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０.０６５ ｍＬ， １.１７ ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２.２ ｍｇ， ０.０１２ ｍｍｏｌ）の混合物のベンゼン（３ ｍＬ）溶液を、１８時間還流した。該反応混合物を次いでベンゼンで希釈し、５％Ｎａ₂ＣＯ₃（１×１０ ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（１×１０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧濃縮した。シリカゲルシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し（１０％ アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）、白色の固形物として化合物８２３を得た（４４.５ ｍｇ， ９０％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.１１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 423.01 [M+H]⁺
化合物８２３は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８２４
［３’ａＲ−（３’ａα，４’β，６’β，７’β，７’ａα）］−テトラヒドロ−６’−ヒドロキシ−４’，７’−ジメチル−２’−［４−シアノ−３（トリフルオロメチル）フェニル］−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−４，７−エポキシ（５Ｈ）イソインドール］−１’，３’（２’Ｈ，４’Ｈ）−ジオン（８２４Ｂ）

Ａ．（８２４Ａ）

ジメチルジオキシラン（３２ ｍＬ， １.５８８ ｍｍｏｌ， ０.０５Ｍ）の溶液を、室温で化合物２２２Ｂ（５２１.６ ｍｇ， １.０５９ ｍｍｏｌ）のアセトン（１ ｍＬ）溶液に加えた。２.５時間後、反応はＨＰＬＣで完了しており、減圧濃縮し、黄色の固形物として粗化合物８２４Ａを得た（５５９ ｍｇ、定量的）。

Ｂ．［３’ａＲ−（３’ａα，４’β，６’β，７’β，７’ａα）］−テトラヒドロ−６’−ヒドロキシ−４’，７’−ジメチル−２’−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−４，７−エポキシ（５Ｈ）イソインドール］−１’，３’（２’Ｈ，４’Ｈ）−ジオン（８２４Ｂ）
化合物８２４Ａ（５７.５ ｍｇ， ０.１１３ ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０.１００ ｍＬ， １.１３ ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１１.０ ｍｇ， ０.０５７ ｍｍｏｌ）の混合物のベンゼン（５ ｍＬ）溶液を、１８時間還流した。該反応混合物を減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し（３０％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）、白色の固形物として化合物８２４Ｂを得た（４３ ｍｇ， ８８％）。
ＨＰＬＣ：９８％，２.８７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％ リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 439.07 [M+H]⁺
化合物８２４Ｂは対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８２５
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−３−クロロ−２−メチルベンゾニトリル（８２５）

４−アミノ−３−クロロ−２−メチル−ベンゾニトリル（２３ ｍｇ， ０.１４ ｍｍｏｌ）、化合物７５２（４４ ｍｇ， ０.２１ ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラ・シーブス（１００ ｍｇ）の混合物のＤＭＡ（０.２ ｍＬ）溶液を、栓をしたチューブ中１８時間１３５℃に加熱した。プレパラティブＴＬＣ（ＳｉＯ₂）で精製し（３０％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）、黄色の薄膜として化合物８２５を得た（５.０ ｍｇ， １０％）。
ＨＰＬＣ：９０％，２.３７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 360.97 [M+H]⁺
化合物８２５の絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８２６
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド（８２６）

Ｈ₂Ｓガスを液体５ ｍＬになるまで、７８℃でパイレックス管に圧縮した。化合物４７１Ｄｉ（１０８ ｍｇ， ０.２８４ ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（５０.０μＬ， ０.３４１ ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ ｍＬ）を７８℃で加え、管に封をした。該反応混合物を爆発よけの盾越しに攪拌しながら室温に加温し、次いで５０分間９０℃に加熱し、そのとき色が緑色に変化した。該反応混合物を７８℃に再冷却し、ＨＰＬＣで進行をチェックした。出発物質すべてが消費したので、該混合物を室温に加温し、Ｈ₂Ｓを除き、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ（４×１０ ｍＬ）で洗浄した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し（５０％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）、白色の固形物として化合物８２６を得た（１１６ ｍｇ， ９８％）。
ＨＰＬＣ：９８％，１.９０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 415.23 [M+H]⁺
化合物８２６の絶対立体化学は、中間体化合物４７１Ｄｉの公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８２７
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−［３−（トリフルオロメチル）−４−（２−チアゾリル）フェニル］−５−（アセトキシ）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（８２７ｉ）および［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−［３−（トリフルオロメチル）−４−（２−チアゾリル）フェニル］ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（８２７ｉｉ）

化合物８２６（６１.６ ｍｇ， ０.１４９ ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（３０.０μＬ， ０.１８６ ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１ ｍｇ， 触媒量）のＡｃＯＨ（１ ｍＬ）溶液を、１時間１００℃に加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ₂Ｏで希釈した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１×１０ ｍＬ）で抽出し、生じた有機層をＨ₂Ｏ（１×１０ ｍＬ）、飽和 ＮａＨＣＯ₃（１×１０ ｍＬ）および食塩水（１×１０ ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。プレパラティブＴＬＣ（ＳｉＯ₂）で精製し（３０％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）、２つの生成物を得、いずれもさらに精製した。より低極性の生成物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、白色の固形物として化合物８２７ｉを得た（３０.０ ｍｇ， ４２％）。より高極性の生成物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）でさらに精製し、白色の固形物として化合物８２７ｉｉを得た（４.６ ｍｇ， ７％）。
化合物８２７ｉ：ＨＰＬＣ：９９％，３.１２分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 481.04 [M+H]⁺
化合物８２７ｉｉ：ＨＰＬＣ：９９％，２.６２分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 439.02 [M+H]⁺
化合物８２７ｉおよび８２７ｉｉの絶対立体化学は、中間体化合物４７１Ｄｉの公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８２８
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４−ジメチル−２−ピリジンカルボニトリル（８２８）

５−アミノ−３，４−ジメチルピリジン−２−カルボニトリル（３０ ｍｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）、化合物７５２（６５ ｍｇ， ０.３１ ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラ・シーブス（２００ ｍｇ）の混合物のＤＭＡ（１ ｍＬ）溶液を、栓をしたチューブ中１８時間１６０℃に加熱した。該反応混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を合わせて、減圧濃縮した。プレパラティブＴＬＣ（ＳｉＯ₂）で精製し（９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、淡桃色の固形物として化合物８２８を得た（４２ ｍｇ， ４０％）。
ＨＰＬＣ：９４％，１.９２および２.００分（保持時間−回転障害異性体）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 342.21 [M+H]⁺
化合物８２８の絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８２９
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４−ジメチル−２−ピリジンカルボニトリル（８２９）

５−アミノ−３，４−ジメチルピリジン−２−カルボニトリル（３０ ｍｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）、化合物７５１（６５ ｍｇ， ０.３１ ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラ・シーブス（２００ ｍｇ）の混合物のＤＭＡ（０.２５ ｍＬ）溶液を、栓をしたチューブ中１８時間１６０℃に加熱した。該反応混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を合わせて、Ｈ₂Ｏ（２×１０ ｍＬ）、食塩水（１×１０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧濃縮した。シリカゲルシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、続いてプレパラティブＴＬＣ（ＳｉＯ₂）（９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、淡桃色の固形物として化合物８２９を得た（３５ ｍｇ， ３３％）。
ＨＰＬＣ：９８％，１.９２および２.００分（保持時間−回転障害異性体）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 342.21 [M+H]⁺
化合物８２９の絶対立体化学は、中間体化合物７５１の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８３０

化合物７９１Ｂ（４１ ｍｇ； ０.１ ｍｍｏｌ）、２.０Ｍ メチルアミンＴＨＦ溶液（０.２ ｍＬ； ０.４ ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１７ ｍｇ； ０.１２ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４０ ｍｇ； ０.２ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.０７５ ｍＬ； ０.４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.５ ｍＬ）溶液を、３時間５５℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）で分液後、有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（２×２０ ｍＬ）、飽和硫酸水素カリウム溶液（２×２０ ｍＬ）および食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧濃縮して、残渣を得、エチルエーテルから結晶化し、白色の固形物として化合物８３０を得た（３０ ｍｇ， ７１％）。
ＨＰＬＣ：９７.５％，１.４８分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 422.30 [M+H]⁺
化合物８３０は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８３１
名称８３１

ＤＭＦ１滴を室温で、化合物７９２Ｂ（６０ ｍｇ； ０.１５ ｍｍｏｌ）およびシュウ酸クロリド（０.０２６ ｍＬ； ０.３ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ ｍＬ）溶液に加えた。２時間室温で攪拌後、揮発物を減圧留去した。残渣をイソプロパノール（〜２ ｍＬ）に溶かした。３０分間室温で置いた後、揮発物を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃ：イソプロパノール（９：１，２０ ｍＬ）に溶かした。該溶液を脱色炭素で１５分間置いた。セライトで濾過し、濾液を濃縮し、淡黄色の泡状物として化合物８３１を得た（５６ ｍｇ， ８３％）。
ＨＰＬＣ：９６.９％，１.５２分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 451.08 [M+H]⁺
化合物８３１は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８３２
名称８３２ｉおよび８３２ｉｉ

ラセミ化合物８３１（０.４ ｇ）を、順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ ５×５０ｃｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の２５％ヘキサン（一定組成法）で溶離、５０ ｍＬ／分）で、エナンチオマーに分割し、
速溶離エナンチオマーである化合物８３２ｉを１７０ ｍｇ得（キラルＨＰＬＣ：８.９７分； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の２０％ヘキサン溶液で溶離、１ ｍＬ／分）；
ＨＰＬＣ：９９％，１.８４分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）；
MS (ES): m/z 451.06 [M+H]⁺
遅溶離エナンチオマーである化合物８３２ｉｉを１９０ ｍｇ得た（キラルＨＰＬＣ：１４.７９分； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の２０％ヘキサン溶液で溶離、 １ ｍＬ／分）；
ＨＰＬＣ：９９％，１.８５分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）。
MS (ES): m/z 451.03 [M+H]⁺
化合物８３２ｉおよび８３２ｉｉの絶対立体化学は確立されなかった。各化合物は単一の対掌体を表すが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８３３

化合物７９２Ｂ（４５ ｍｇ； ０.１１ ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２７ ｍｇ； ０.２８ ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３４ ｍｇ； ０.２８ ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２４ ｍｇ； ０.１２ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ ｍＬ）溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ ｍＬ）および水（２５ ｍＬ）で分液後、有機層を飽和硫酸水素カリウム溶液（２５ ｍＬ）、水（２５ ｍＬ）および食塩水（２５ ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣を得、これをエチルエーテルでトリチュレートし、灰白色の粉末として化合物８３３を得た（２９ ｍｇ， ５５％）。
ＨＰＬＣ：９８％，１.４４分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 485.94 [M+H]⁺
化合物８３３は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８３４
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（８３４）

化合物７９２Ｂ（１００ ｍｇ； ０.２４ ｍｍｏｌ）、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチル水酸化アンモニウム，分子内塩（１２５ ｍｇ； ０.５ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１５ ｍＬ； １ ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２.５ ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物をエチルエーテル（３０ ｍＬ）および水（３０ ｍＬ）で分液後、有機層を飽和硫酸水素カリウム溶液（３０ ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ ｍＬ）および食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧濃縮し、白色の粉末として化合物８３４を得た（８０ ｍｇ， ９７％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.５１分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 390.03 [M+H]⁺
化合物８３４は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８３５

化合物７９３Ａ（１２１ ｍｇ； ０.２９ ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０.０３２ ｍＬ； ０.２９ ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（０.６ ｍＬ）溶液を室温で１８時間攪拌した。ヘキサン（〜５ ｍＬ）を加えた後、生じた懸濁液を濾過し、乾燥し、白色の粉末として化合物８３５を得た（１３５ ｍｇ， ８９％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.４２分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 528.39 [M+H]⁺
化合物８３５は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８３６

化合物７９３Ａ（１９０ ｍｇ； ０.４５ ｍｍｏｌ）および２.０Ｍ アンモニアＴＨＦ溶液（０.３ ｍＬ； ０.６ ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（０.７ ｍＬ）溶液を、室温で攪拌した。１時間後、２.０ＭアンモニアＴＨＦ溶液（０.７ ｍＬ； １.４ ｍｍｏｌ）を追加し、該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、残渣をヘキサンからトリチュレートし、灰白色の粉末として化合物８３５を得た（１４５ ｍｇ， ７４％）。
ＨＰＬＣ：９５.１％，１.２８分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 438.26 [M+H]⁺
化合物８３６は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８３７

化合物７９３Ａ（４２ ｍｇ； ０.１ ｍｍｏｌ）および２.０ＭジメチルアミンＭｅＯＨ溶液（０.１ ｍＬ； ０.１ ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（０.５ ｍＬ）溶液を、室温で１８時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、残渣を０.５×５ｃｍのシリカゲルのプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃ（〜５０ ｍＬ）で溶離した。濾液を濃縮後、淡黄色の残渣をエチルエーテルに溶かし、１Ｍ ＨＣｌエチルエーテル溶液（０.３ ｍＬ）を加えた。揮発物を減圧留去し、固形の残渣をエチルエーテルでトリチュレートし、クリーム色の粉末として化合物８３７を得た（２５ ｍｇ， ５０％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.３１分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 466.33 [M+H]+
化合物８３７は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８３８

化合物７９３Ａ（４２ ｍｇ； ０.１ ｍｍｏｌ）および２.０ＭジメチルアミンＴＨＦ溶液（０.１ ｍＬ； ０.１ ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（０.５ ｍＬ）を、室温で１８時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、残渣を０.５×５ｃｍのシリカゲルのプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃ（〜５０ ｍＬ）で溶離した。濾液を濃縮後、淡黄色の残渣をエチルエーテルに溶かし、１Ｍ ＨＣｌエチルエーテル溶液（０.３ ｍＬ）を加えた。揮発物を減圧留去し、固形の残渣をエチルエーテルでトリチュレートし、黄色の粉末として化合物８３８を得た（２２ ｍｇ， ４６％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.２８分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 452.31 [M+H]⁺
化合物８３８は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８３９

Ａ．４−メチル−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール（８３９Ａ）

２，３−ジアミノトルエン（５.０ ｇ， ４０.９ ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ ｍＬ）溶液に０℃で、塩化チオニル（７.０ ｍＬ， ９８.２ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで水（２００ ｍＬ）を加えた。該溶液をジクロロメタン（２×２５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、暗褐色の液体として化合物８３９Ａを得た（５.５７ｇ）。

Ｂ．４−メチル−５−ニトロ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール（８３９Ｂ）

４−メチル−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール（５.５７ ｇ， ３７.１ ｍｍｏｌ）の濃Ｈ₂ＳＯ₄（１４.５ ｍＬ）溶液に０℃で、ＨＮＯ₃／Ｈ₂ＳＯ₄（３.２５ ｍＬ／４.２５ ｍＬ）をゆっくり加えた。該反応混合物を０℃で２０分間、次いで室温で３０分間攪拌し、次いで氷水（２００ ｍＬ）に注いだ。生じた沈殿物を濾過して単離し、水ですすぎ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し（ＣＨＣｌ₃で溶離）、黄色の固形物として化合物８３９Ｂ（１.５ ｇ）および黄色の固形物として４−メチル−７−ニトロ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール（２.０ ｇ）を得た。

Ｃ．４−メチル−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミン（８３９Ｃ）

４−メチル−５−ニトロ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール（１.４ ｇ， ７.１８ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ ｍＬ）、酢酸（１ ｍＬ）および水（２１ ｍＬ）に溶かし、鉄粉（１.４ ｇ， ２５.０ ｍｍｏｌ， ３２５メッシュ）を加えた。該反応混合物を１.５時間８０℃に加熱し、室温まで冷却し、セライトで濾過し、鉄粉を除いた。該溶液をＣＨＣｌ₃（２×２５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、淡褐色の固形物として化合物８３９Ｃを得た（１.１ ｇ）。

Ｄ．（８３９Ｄ）
４−メチル−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミン（０.１０ ｇ， ０.６１０ ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラ・シーブス（０.４６ ｇ）および化合物７５２（０.１２８ ｇ， ０.６１０ ｍｍｏｌ）を、栓をしたチューブ中ＤＭＡ（０.６０ ｍＬ）に溶かした。該反応混合物を１時間１９０℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。該溶液をセライトで濾過し、シーブスを除き、次いで濾液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１０ ｍＬ）、続いて食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を次いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、黄色の油状物を得た。生じた物質をプレパラティブＴＬＣ（ＳｉＯ₂）で精製し（２０％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）、淡黄色の固形物として化合物８３９Ｄを得た（７０ ｍｇ）。
ＨＰＬＣ：９８％，２.８７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ−５ ＯＤＳ−Ａ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 360.19 [M+H]
化合物７５２の絶対立体化学は、中間体化合物８３９Ｄの公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８４０

４−メチル−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミン（０.０７８ｇ， ０.４７ ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラ・シーブス（０.４６ ｇ）および化合物７５１（０.１００ ｇ，０.４７ ｍｍｏｌ）を、栓をしたチューブ中ＤＭＡ（０.５０ ｍＬ）に溶かした。該反応混合物を１時間１９０℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。該溶液をセライトで濾過し、シーブスを除き、次いで濾液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１０ ｍＬ）、続いて食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を次いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、黄色の油状物を得た。生じた物質をプレパラティブＴＬＣ（ＳｉＯ₂）で精製し（２０％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）、淡黄色の固形物として化合物８４０を得た（２０ ｍｇ）。
ＨＰＬＣ：９７％，２.８７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ−５ ＯＤＳ−Ａ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 360.30 [M+H]
化合物８４０の絶対立体化学は、中間体化合物７５１の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８４１
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８４１Ｅ）

Ａ．Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（８４１Ａ）

０〜５℃に冷却した市販品として入手可能な４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１５.０ ｇ， ７６.７ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１１.７ ｍＬ， ８４.４ ｍｍｏｌ）、続いてピバロイルクロリド（１０.４ ｍＬ， ８４.４ ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。氷浴を除き、該混合物を室温で１時間攪拌した。該混合物をエーテルで希釈し、濾過した。濾液を水（２×および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、該固形物を濾過し、真空乾燥し、化合物８４１Ａを得た（２０.４ ｇ， ９５％）。
MS (ES): m/z = 280 [M+1]⁺

Ｂ．Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（８４１Ｂ）

０〜５℃に冷却したＮ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（２.２９ ｇ，８.１９ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ ｍＬ）溶液に、反応温度が５℃以下を維持するように１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１２.３ ｍＬ，１９.７ ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該溶液を０〜５℃で１.５時間攪拌した。ヨードメタン（０.５６ ｍＬ，９.０１ ｍｍｏｌ）の石油エーテル（２ｍＬ）溶液を、温度を５℃以下に維持しながら２０分かけて加えた。該懸濁液を０〜５℃で１時間攪拌し、水およびエーテルで希釈した。水層をエーテルで抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル）精製し（ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）、化合物８４１Ｂを得た（１.６０ ｇ，６７％）。
MS (ES): m/z = 294 [M+1]⁺

Ｃ．Ｎ−（４−シアノ−２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（８４１Ｃ）

Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（８.３６ ｇ， ２８.５ ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（４.３３ ｇ， ６５.５ ｍｍｏｌ）の無水Ｎ−メチルピロリジノン（８５ ｍＬ）懸濁液を、３８時間還流した。室温に冷却後、該懸濁液を攪拌しながら氷水に注いだ。生じた固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、化合物８４１Ｃおよび８４１Ｄの混合物（８５：１５）を得た（７.５５ ｇ）。The 生じた混合物を次工程に用いた。

Ｄ．４−アミノ−３−メチル−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（８４１Ｄ）

実施例８４１Ｃ（７.５３ ｇ， ２６.５ ｍｍｏｌ）からの混合生成物の溶液を、濃ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１：１，１２０ ｍＬ）に溶かし、１４時間還流した。室温に冷却後、該溶液を減圧濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ₃水（２×および食塩水（１×で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル）精製し（クロロホルム／メタノール（９８：２）で溶離）、化合物８４１Ｄ（４.６２ ｇ， ８７％）を得た。
MS (ES): m/z = 201 [M+1]⁺

Ｅ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８４１Ｅ）
４−アミノ−３−メチル−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（０.０５１ ｇ， ０.２５ ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラ・シーブス（０.２０ ｇ）および化合物７５２（０.０５９ ｇ， ０.２８ ｍｍｏｌ）を、栓をしたチューブ中ＤＭＡ（０.３０ ｍＬ）に溶かした。該反応混合物を３０分間１７５℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。該溶液をセライトで濾過し、シーブスを除き、次いで濾液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１０ ｍＬ）、続いて食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を次いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、黄色の油状物を得た。生じた物質をプレパラティブＴＬＣ（ＳｉＯ₂）で精製し（２５％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）、淡褐色の固形物として化合物８４１Ｅを得た（４０ ｍｇ）。
ＨＰＬＣ：９７％，３.１８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ−５ ＯＤＳ−Ａ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 393.18 [M-H]^-
化合物８４１Ｅの絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８４２
［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−クロロ−２−ピリジンカルボニトリル（８４２）

化合物７５２（５００ ｍｇ， ２.３６ ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラ・シーブス（１.５ ｇ）、５−アミノ−３−クロロ−２−シアノピリジン（３５７ ｍｇ， ２.３４ ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２ ｍＬ）を、栓をしたチューブ中に合わせた。該混合物をあらかじめ１７０℃に加熱した油浴で２５分間加熱し、冷却し、シーブスを濾過して除き、ＥｔＯＡｃで溶離した。有機物を水で３回、続いて食塩水で洗浄した。生じた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をセライトにあらかじめ吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜４０％アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、黄褐色の固形物として化合物８４２を得た（４８０ ｍｇ， ６３％）。
ＨＰＬＣ：９７％，２.６６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 348.30 [M+H]⁺
化合物８４２の絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８４３

Ａ．５−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン（８４３Ａ）

２−メチル−３−ニトロ−６−アミノピリジン（６３ ｍｇ， ０.４１ ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（０.３ ｍＬ）を含んだＥｔＯＨ（１.３ ｍＬ）中懸濁させた。２−ブロモ−１，１−ジメトキシ−エタン（７３μＬ， ０.６２ ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を８時間還流し、その時点で２−ブロモ−１，１−ジメトキシ−エタン（０.１ ｍＬ， ０.８５ ｍｍｏｌ）を追加した。該混合物を還流して終夜攪拌し、冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１， ４ ｍＬ）に溶かし、生じた溶液を７５℃に加熱した。鉄粉（４６ ｍｇ， ０.８２ ｍｍｏｌ， ３２５メッシュ）を加え、 該混合物を２０分間攪拌した。鉄粉（４６ ｍｇ， ０.８２ ｍｍｏｌ， ３２５メッシュ）を追加し、３０分間攪拌を続けた。該混合物を室温に冷却し、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、黄褐色の固形物として化合物８４３Ａを得た（５１ ｍｇ， ８５％）。
ＨＰＬＣ：７２％，０.１８分および２８％，０.２７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 147.85 [M+H]⁺

Ｃ．（８４３Ｂ）
栓をしたチューブに、５−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン（４６ ｍｇ， ０.３１ ｍｍｏｌ）、化合物２０Ａ（９２ ｍｇ， ０.４７ ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラ・シーブス（２５０ ｍｇ）およびＤＭＡ（０.３ ｍＬ）を入れた。該チューブに封をし、あらかじめ１７０℃に加熱した油浴で３０分間加熱した。該混合物を冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。濾液を水で３回、続いて食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、プレパラティブＴＬＣ（ＳｉＯ₂）（５０％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）で精製し、薄黄色の固形物として化合物８４３Ｂを得た（３２ ｍｇ， ３２％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.４７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 326.39 [M+H]⁺

実施例８４４

栓をしたチューブ中、５−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン（５０ ｍｇ， ０.３４ ｍｍｏｌ）、化合物７５２（１０８ ｍｇ， ０.５１ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（１０２ ｍｇ， ０.８５ ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（０.２４ ｍＬ， １.７ ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシ−エタン（０.３ ｍＬ）を合わせた。該チューブにシールし、１４時間１３５℃に加熱した。該混合物を室温まで冷却し、濾過し、シーブスを除き、ＭｅＯＨで溶離し、減圧濃縮した。生じた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、黄褐色の固形物として化合物８４４を得た（８６ ｍｇ， ７４％）。
ＨＰＬＣ：１００％，０.８５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 342.20 [M+H]⁺
化合物８４４の絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８４５

実施例８４３の方法に従い、５−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン（５０ ｍｇ， ０.３４ ｍｍｏｌ）、化合物７５１（１０８ ｍｇ， ０.５１ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（１０２ ｍｇ， ０.８５ ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（０.２４ ｍＬ， １.７ ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシ−エタン（０.３ ｍＬ）中反応させた。精製して、黄褐色の固形物として化合物８４５を得た（７９ ｍｇ， ６８％）。
ＨＰＬＣ：１００％，０.８５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 342.20 [M+H]⁺
化合物８４５の絶対立体化学は、中間体化合物７５１の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８４６

Ａ．イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン（８４６Ａ）

２−アミノ−５−ニトロピリジンを、ＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ（３：１，４０ ｍＬ）の溶液中懸濁させた。この懸濁液に、２−ブロモ−１，１−ジメトキシ−エタン（６.３７ ｍＬ， ５３.９１ ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を８時間加熱還流し、その後２−ブロモ−１，１−ジメトキシ−エタン（６.３７ ｍＬ， ５３.９１ ｍｍｏｌ）を追加した。該混合物を終夜加熱還流し、室温まで冷却し、２４時間冷蔵庫に置いた。沈殿物を集め、氷冷ＥｔＯＨで洗浄し、再乾燥し、標準的な方法を用いて遊離塩基に変換し、黄色の固形物を得た。生じたクルードな黄色の固形物（４０４ ｍｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１，１５０ ｍＬ）に溶かし、生じた溶液をＰｄ／Ｃ（２５０ ｍｇ， １０％）の下、水素バルーンを用いて４時間水素化した。該混合物をセライトで濾過し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）で溶離し、濾液を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製を行い、無色の油状物として化合物８４６Ａ（２４１ ｍｇ， ７５％）を得、置いておくと薄黒くなった。

Ｂ．（８４６Ｂ）
栓をしたチューブ中、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン（６４ ｍｇ， ０.４８ ｍｍｏｌ）、化合物７５２（１４８ ｍｇ， ０.７１ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（１４６ ｍｇ， １.２１ ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（０.３４ ｍＬ， ２.４０ ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシ−エタン（０.４ ｍＬ）を合わせた。チューブをシールし、１４時間１３５℃に加熱した。該混合物を冷却し、セライトで濾過し、ＭｅＯＨで溶離し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製を行い、薄黄色の固形物として化合物８４６Ｂを得た（１０７ ｍｇ， ６４％）。
ＨＰＬＣ：４０％，０.１９分および６０％，０.３８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％ Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、 ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 328.16 [M+H]⁺
化合物７４６Ｂの絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８４７

実施例８４６に示された方法に従い、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン（５０ ｍｇ， ０.３８ ｍｍｏｌ）、化合物７５１（１１９ ｍｇ， ０.５６ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（１１４ ｍｇ， ０.９５ ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（０.２６ ｍＬ， １.９ ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシ−エタン（０.３５ ｍＬ）中反応させた。精製して、白色の固形物として化合物８４７を得た（８７ ｍｇ， ７０％）。
ＨＰＬＣ：３２％，０.２０分および６８％，０.３７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 328.12 [M+H]⁺
化合物８４７の絶対立体化学は、中間体化合物７５１の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８４８

Ａ．４−アミノ−２−メトキシ−ベンゾニトリル（８４８Ａ）

２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリル（５００ ｍｇ， ２.８１ ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１， ４ ｍＬ）中に懸濁させ、生じた混合物を７５℃に加熱し、澄明な溶液を得た。Ｆｅ粉末（３１３ ｍｇ， ５.６１ ｍｍｏｌ， ３２５メッシュ）を加え、該混合物を３０分間攪拌し、その後Ｆｅ粉末（３１３ ｍｇ， ５.６１ ｍｍｏｌ， ３２５メッシュ）を投入した。該混合物を７５℃でさらに３０分間攪拌し、次いで室温まで冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。濾液を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、濾過し（ＥｔＯＡｃで溶離）、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製を行い、黄褐色の固形物として化合物８４８Ａを得た。

Ｂ．（８４８Ｂ）
栓をしたチューブ中、４−アミノ−２−メトキシ−ベンゾニトリル（４０ ｍｇ， ０.２７ ｍｍｏｌ）、化合物７５２（８６ ｍｇ， ０.４１ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（８１ ｍｇ， ０.６８ ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（０.１９ ｍＬ， １.４ ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシ−エタン（０.２５ ｍＬ）を合わせた。該チューブを閉じ、１４時間１３５℃に加熱した。該混合物を室温まで冷却し、濾過し（ＭｅＯＨで溶離）、減圧濃縮した。生じた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、灰白色の固形物として化合物８４８Ｂを得た（３６ ｍｇ， ３９％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.３６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 341.23 [M-H]^-
化合物８４８Ｂの絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８４９

Ａ．６−アミノ−２−メチル−ニコチノニトリル（８４９Ａ）

６−アミノ−２−メチル−ニコチノニトリル（５００ ｍｇ， ２.６７ ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（４７８ ｍｇ， ５.３４ ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２ ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下２０時間１７０℃で攪拌した。該反応混合物を冷却し、２０％エタン−１，２−ジアミン水溶液（５０ ｍＬ）に加えた。分液処理し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、水、続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、白色の固形物として化合物８４９Ａを得た（１９９ ｍｇ， ５６％）。

Ｂ．（８４９Ｂ）
栓をしたチューブに、６−アミノ−２−メチル−ニコチノニトリル（５０ ｍｇ， ０.３８ ｍｍｏｌ）、化合物７５２（１１９ ｍｇ， ０.５６ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（１１４ ｍｇ， ０.９５ ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（０.２６ ｍＬ， １.９ ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシ−エタン（０.３ ｍＬ）を入れた。該チューブに封をし、１４時間１３５℃に加熱した。該混合物を室温まで冷却し、濾過し（ＭｅＯＨで溶離）、減圧濃縮した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、白色の固形物として化合物８４９Ｂを得た（３６ ｍｇ， ２９％）。
ＨＰＬＣ：１００％，１.９９分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 328.04 [M+H]⁺
化合物８４９Ｂの絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８５０

Ａ．６−アミノ−４，５−ジメチル−ニコチノニトリル（８５０Ａ）

５−ブロモ−３，４−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン（５００ ｍｇ， ２.４９ ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（４４５ ｍｇ， ４.９７ ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（３.５ ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下２０時間１７０℃で攪拌した。該反応混合物を冷却し、２０％エタン−１，２−ジアミン水溶液（５０ ｍＬ）に加えた。分液処理し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、水、続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧濃縮し、白色の固形物として化合物８５０Ａを得た（３６２ ｍｇ， ９９％）。

Ｂ．（８５０Ｂ）
栓をしたチューブ中に、６−アミノ−４，５−ジメチル−ニコチノニトリル（５０ ｍｇ， ０.３４ ｍｍｏｌ）、化合物７５２（１０８ ｍｇ， ０.５０ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（１０２ ｍｇ， ０.８５ ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（０.２４ ｍＬ， １.７ ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシ−エタン（０.３ ｍＬ）を合わせた。該チューブを閉じ、１４時間１３５℃に加熱した。該混合物を室温まで冷却し、濾過し（ＭｅＯＨで溶離）、減圧濃縮した。生じた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、灰白色の固形物として化合物８５０Ｂを得た（６８ ｍｇ， ５９％）。
ＨＰＬＣ：１０％，２.１５分および８２％，２.３１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 342.06 [M+H]⁺
化合物８５０Ｂの絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８５１

Ａ．６−アミノ−４−メチル−ニコチノニトリル（８５１Ａ）

５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン（５００ ｍｇ， ２.６７ ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（４７８ ｍｇ， ５.３４ ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２ ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下２０時間１７０℃で攪拌した。該反応混合物を冷却し、２０％エタン−１，２−ジアミン水溶液（５０ ｍＬ）を加えた。分液処理し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、水、続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧濃縮し、白色の固形物として化合物８５１Ａを得た（３０９ ｍｇ， ８７％）。

Ｂ．（８５１Ｂ）
栓をしたチューブ中に、６−アミノ−４−メチル−ニコチノニトリル（５０ ｍｇ， ０.３８ ｍｍｏｌ）、化合物７５２（１１９ ｍｇ， ０.５６ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（１１４ ｍｇ， ０.９５ ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（０.２６ ｍＬ， １.９ ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシ−エタン（０.３ ｍＬ）を入れた。該チューブに封をし、１４時間１３５℃に加熱した。該混合物を室温に冷却し、濾過し、ＭｅＯＨで溶離した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、白色の固形物として化合物８５１Ｂを得た（６７ ｍｇ， ５４％）。
ＨＰＬＣ：１００％，１.９５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 328.04 [M+H]⁺
化合物８５１Ｂの絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８５２

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル−（２，５−ジメチル−フラン−３−イルメトキシ）−ジメチル−シラン（８５２Ａ）

乾燥した１００ ｍＬの丸底フラスコに、不活性ガスの雰囲気下２，５−ジメチル−３−フロ酸メチル（２.００ ｇ， １３.０ ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ₂Ｏ（１０ ｍＬ）溶液を用意した。この溶液に、０℃で１.０Ｍ ＬｉＡｌＨ₄のＥｔ₂Ｏ溶液（１３ ｍＬ， １３ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた懸濁液を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に加温し、その温度を４時間維持した。固形のＮａ₂ＳＯ₄・１０Ｈ₂Ｏ（過剰）およびセライト（過剰）を注意深く添加して、反応液をクエンチした。攪拌を促進するために、Ｅｔ₂Ｏを必要により加えた。生じた混合物を終夜攪拌し、濾過し、注意深く減圧濃縮し、揮発性のアルコールを得、これを不活性ガスの雰囲気下乾燥ＤＭＦ（５ ｍＬ）に溶かした。この溶液に、イミダゾール（１.３２ ｇ， １９.５ ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２.０５ ｇ， １３.６ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を６時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を加えた。分液処理し、有機層を水で数回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、無色の油状物として化合物８５２Ａ（３.０８ ｇ， ９９ ％）を得た。

Ｂ．（８５２Ｂ）

栓をしたチューブ中に、ｔｅｒｔ−ブチル−（２，５−ジメチル−フラン−３−イルメトキシ）−ジメチル−シラン（２.６０ ｇ， １０.８ ｍｍｏｌ）、４−（２，５−ジヒドロ−２，５−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１.４４ ｇ，５.４１ ｇ）およびＴＨＦ（１ ｍＬ）を合わせた。該チューブに封をし、素早く９５℃に加熱して、ほとんど澄明な溶液を得た。該混合物を次いで室温に冷却し、室温で終夜攪拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）による精製を行い、白色の固形物として化合物８５２Ｂを得た（２.３７ ｇ， ８６ ％）。

Ｃ．（８５２Ｃ）

化合物８５２Ｂ（１.４ ｇ， ２.８ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０ ％， ８００ ｍｇ）の下、水素バルーンで６時間水素化した。該混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）を用いて精製し、白色の泡状物として化合物８５２Ｃを得た（０.９ ｇ， ６４％）。

Ｄ．
化合物８５２Ｃ（０.９ ｇ， １.８ ｍｍｏｌ）を、室温で２％濃ＨＣｌを含んだＥｔＯＨ（７ ｍＬ）に溶かし、生じた混合物を２時間攪拌した。該反応混合物を注意深く飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製し、白色の固形物として化合物８５２Ｄｉおよび８５２Ｄｉｉ（０.７ ｇ， １００ ％）のラセミ体混合物を得た。ラセミ体の物質を、順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ ５×５０ｃｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の３０％ヘプタン溶液（一定組成法）で溶離、５０ ｍＬ／分）でエナンチオマーに分割し、速溶離エナンチオマーの化合物８５２Ｄｉ（キラルＨＰＬＣ：５.５６分； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ ４.６×２５０ｍｍ カラム；０.１％ＤＥＡを含むＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の３０％ヘプタン溶液で溶離、、１ ｍＬ／分）および遅溶離エナンチオマーの化合物８５２Ｄｉｉ（キラルＨＰＬＣ：７.０１分； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の３０％ヘプタン溶液で溶離、１ ｍＬ／分）を得た。
化合物８５２Ｄｉおよび８５２Ｄｉｉの絶対立体化学は確立しなかった。各化合物は単一の対掌体を表すが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８５３
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ］メチル］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８５３）

トリフェニルホスフィン（０.０６６ ｇ， ０.２５４ ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（０.０５８ ｇ， ０.２５４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ ｍＬ）溶液を、室温でＮ₂下１０分間攪拌し、次いで６−トリフルオロメチル−４−ピリミジノール（０.０４２ ｇ， ０.２５４ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＮ₂下もう１５分間攪拌し、続いて化合物８５２Ｄｉおよび８５２Ｄｉｉのラセミ体混合物（０.０５０ｇ， ０.１２７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間続け、この時点でＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ ｍＬ）を加えた。有機層を単離し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（１５ ｍＬ）、食塩水（１５ ｍＬ）で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。生じた固形物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し（０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、白色の固形物として化合物８５３を得た（６０ ｍｇ）。
ＨＰＬＣ：９９％，４.０８３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ−５ ＯＤＳ−Ａ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 541.06 [M+H]
化合物８５３は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８５４

栓をしたチューブ中、化合物８５２Ｄｉ（１５０ ｍｇ， ０.３８ ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０.２４ ｍＬ， ３.８ ｍｍｏｌ）およびＡｇ₂Ｏ（８８１ ｍｇ， ３.８ ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ₃ＣＮ（２ ｍＬ）溶液を用意した。該チューブに封をし、終夜８０℃に加熱した。該混合物を室温まで冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製を行い、無色の油状物として化合物８５４を得た（４９ ｍｇ， ３２％）。
ＨＰＬＣ：９７％，３.５８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 407.20 [M+H]⁺
化合物８５４の絶対立体化学は確立させなかった。該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８５５

化合物８５２Ｄｉｉ（１５０ ｍｇ， ０.３８ ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０.２４ ｍＬ， ３.８ ｍｍｏｌ）およびＡｇ₂Ｏ（８８１ ｍｇ， ３.８ ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₃ＣＮ（２ ｍＬ）中反応させ、該反応混合物を実施例８５４に記載のように精製し、無色の油状物として化合物８５５を得た（４５ ｍｇ， ２９％）。
ＨＰＬＣ：９８％，３.５８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 407.19 [M-H]^-
化合物８５５の絶対立体化学は確立されなかった。該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８５６

化合物８５２Ｂ（８３５ ｍｇ， １.６５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、０℃でＢＨ₃・ＴＨＦの１.０Ｍ溶液（３.３ ｍＬ， ３.３０ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた混合物を０℃で２時間攪拌し、その後ＥｔＯＨ（１５ ｍＬ）、ＴＨＦ（５ ｍＬ）、リン酸緩衝液（ｐＨ ７、３０ ｍＬ）および３０％Ｈ₂Ｏ₂（２.１ ｍＬ）を加えた。生じた混合物を２時間０℃で攪拌し、その後水およびＥｔＯＡｃを加えた。二層を分液処理し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。有機相を合わせて、１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液、続いて食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）で精製した。該物質を２％濃ＨＣｌを含むＥｔＯＨ（８ ｍＬ）に溶かし、生じた混合物を２時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、注意深く飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に注いだ。二層を分液処理し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。生じたラセミ体の物質を、順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ ５×５０ｃｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の１５％ヘプタン溶液（一定組成法）で溶離、５０ ｍＬ／分）でエナンチオマーに分割し、速溶離化合物８５６ｉ（１２８ ｍｇ）（キラルＨＰＬＣ：１３.６４分； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の１５％ヘプタン溶液で溶離、１ ｍＬ／分）、および遅溶離化合物８５６ｉｉ（１３７ ｍｇ， 合わせた収率３９％）（キラルＨＰＬＣ：１６.３１分； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の１５％ヘプタン溶液で溶離、１ ｍＬ／分）を得た。
MS (ES): m/z 411.01 [M+H]⁺
化合物８５６ｉおよび８５６ｉｉの絶対立体化学は確立しなかった。各化合物は単一の対掌体を表すが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８５７

Ａ．（８５７Ａ）

化合物７９８ｉを実施例７７４に記載の方法で化合物８５７Ａに変換した。
ＨＰＬＣ：９５％，４.３０７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．（８５７Ｂ）

化合物８５７Ａを実施例７７４に記載の方法で化合物８５７Ｂに変換した。
ＨＰＬＣ：１００％，２.８９分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 381.16 [M+H]⁺

Ｃ．（８５７Ｃ）
化合物８５７Ｂ（０.１００ ｇ， ０.２６ ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０.１６３ ｍＬ， ２.６ ｍｍｏｌ）、Ａｇ₂Ｏ（０.６０３ ｇ， ２.６０ ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２.５ ｍＬ）を高圧反応容器に加えた。該容器に封をし、７５℃に加熱した。１６時間後、反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。該粗物質をシリカフラッシュクロマトグラフィで精製し（０〜５〜８％アセトン／クロロホルムで溶離）、白色の固形物として化合物８５７Ｃを得た。
ＨＰＬＣ：９０％，２.８８７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 395.07 [M+H]⁺
化合物８５７Ｃの絶対立体化学は確立しなかった。該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８５８

Ａ．（８５８Ａｉおよび８５８Ａｉｉ）

化合物８５７Ｂ（２.５０ ｇ， ６.５７ ｍｍｏｌ）を２２℃でＴＨＦ（１０.０ ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ（１０.０ ｍＬ）を加えた。１時間後、ＴＨＦ（１０.０ ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１.１０ ｍＬ）および食塩水（１０.０ ｍＬ）を加えた。該混合物を次いでＥｔＯＡｃ（２０.０ ｍＬ）で１回、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１：１、 ２０.０ ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、白色の固形物として化合物８５８Ａｉおよび８５８Ａｉｉ（ＨＰＬＣにより１：１）を得た。精製は必要なかった。
ＨＰＬＣ：１００％，２.３８３および２.５７３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｂ．（８５８Ｂ）
化合物８５８Ａｉおよび８５８Ａｉｉを、ＴＨＦ（５０.０ ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２０.０ ｍＬ）の混合物中懸濁させ、１６時間６０℃に加熱した。反応液は４時間後均一になった。反応液を２２℃に冷却し、減圧濃縮した。トルエン（２０.０ ｍＬ）を次いで加え、該混合物をすべての生成物が溶けるまで４時間９０℃に加熱した。該混合物を次いで２２℃に冷却し、２０時間放置した。化合物８５８Ｂを２０時間かけて溶液から沈殿させた。生成物を濾過し、トルエンですすぎ、続いて真空乾燥した。化合物８５８Ｂ（１.１０ ｇ）を灰白色の固形物として単離し、さらに精製することなく用いた。
¹H NMR(DMSO-d₆): δ= 4.91 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 3.97 (dd, 1H, J = 3.9, 6.2 Hz), 3.82 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.31 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 2.27 (dd, 1H, J = 10.2, 12.8 Hz), 1.77 (s, 3H), 1.49 (m, 1 H) および 1.47 ppm (s, 3H)
化合物８５８Ｂの絶対立体化学は確立しなかった。該化合物は単一の対掌体を表したが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８５９
（３ａα，４β，５α，６β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−６−シアノ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸，メチルエステル （８５９）

化合物７９２Ａ（８４ ｍｇ； ０.２ ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（１５ ｍｇ； ０.２２ ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１２ ｍｇ； ０.２２ ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１ ｍＬ）および水（０.２５ ｍＬ）溶液を、室温で１８時間攪拌した。終夜置いたら沈殿が形成した。水（１０ ｍＬ）を追加後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。乾燥し、ヘキサンでトリチュレートして、黄褐色の粉末として化合物８５９を得た（２５ ｍｇ， ２８％）。
ＨＰＬＣ：９５％，１.６７分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 448.29 [M+H]⁺
化合物８５９は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８６０

化合物７９２Ａ（４４ ｍｇ； ０.１ ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０.２５ ｍＬ）の混合物を２時間６０℃に加熱した。揮発物を減圧留去し、残渣をヘプタン（３×２ ｍＬ）で共沸させ、白色の粉末として化合物８６０を得た（４７ ｍｇ， ９９％）。
ＨＰＬＣ：９５.８％，１.４９分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 480.35 [M+H]⁺
化合物８６０は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８６１

水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１２０ ｍｇ； ３ ｍｍｏｌ）を、化合物７９２Ａ（１.９ ｇ； ４.５ ｍｍｏｌ）およびアセトンオキシム（６６７ ｍｇ； ９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に室温で１０分間かけて数回に分けて加えた。４５分後、該反応混合物を食塩水（１００ ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ ｍＬ）の間分液処理した。有機層を食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧濃縮した。残渣を５×２０ｃｍシリカゲルカラムでクロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０００ ｍＬ）および４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５００ ｍＬ）で溶離）精製した。純粋なフラクションを減圧濃縮して、白色の粉末として化合物８６１を得た（１.７５ ｇ， ８０％）。
ＨＰＬＣ：９８％，１.８２分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 494.05 [M+H]⁺
化合物８６１は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８６２
（３ａα，４β，５α，６β，７β，７ａα）］−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸，メチルエステル（８６２）

化合物８６１（１.７５ ｇ； ３.５ ｍｍｏｌ）および亜鉛末（６.０７ ｇ， ８７.５０ ｍＡ）の混合物のギ酸（１９ ｍＬ）溶液を、２０分間還流した。室温に冷却後、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（〜５０ ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（〜２００ ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２００ ｍＬ）、０.５Ｍ ＮａＯＨ（２×２００ ｍＬ）、水（２００ ｍＬ）および食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮して、残渣を得、これを２.５×２０ｃｍシリカゲルカラムでクロマトグラフィ精製した（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０００ ｍＬ）および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５００ ｍＬ）で溶離）。純粋なフラクションを減圧濃縮して、無色の泡状物として化合物８６２を得た（８２０ ｇ， ５４％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.４７分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 438.99 [M+H]⁺
化合物８６２は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８６３
［３ａＳ−（３ａα，４β，５α，６β，７β，７ａα）］−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸， メチルエステル（８６３i ）および［３ａＳ−（３ａα，４β，５α，６β，７β，７ａα）］−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸，メチルエステル（８６３ｉｉ）

ラセミ化合物８６２（０.８ ｇ）を、順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ ５×５０ｃｍ カラム；１５％ＥｔＯＨ／ヘキサン（一定組成法）で溶離、５０ ｍＬ／分）でエナンチオマーに分割し、
速溶離化合物８６３ｉ（３５５ ｍｇ）（キラルＨＰＬＣ：８.８９分； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；１５％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶離、２ ｍＬ／分）； ＨＰＬＣ：９９％，２.９１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 471.00 [M+MeOH]⁺
および遅溶離化合物８６３ｉｉ（３３０ ｍｇ）（キラルＨＰＬＣ：１２.３０分； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ ４.６×２５０ｍｍ カラム；１５％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶離、２ ｍＬ／分）； ＨＰＬＣ：９９％，２.８９分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 471.99 [M+MeOH]⁺
を得た。
化合物８６３ｉおよび８６３ｉｉの絶対立体化学は確立しなかった。各化合物は単一の対掌体を表すが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８６４
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸，メチルエステル （８６４）

化合物７９２Ａ（２１０ ｍｇ； ０.５ ｍｍｏｌ）、フェニルシラン（０.１３ ｍＬ， １ ｍｍｏｌ）およびＭｎ（ａｃａｃ）₂（５ ｍｇ； ０.０１ ｍｍｏｌ）の混合物のイソプロパノール（２.５ ｍＬ）およびＴＨＦ（０.２５ ｍＬ）溶液を、３日間室温で開放系で攪拌した。５％亜硫酸水素ナトリウム溶液（５ ｍＬ）を加え、３０分間攪拌後、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ ｍＬ）および水（３０ ｍＬ）の間で分液処理した。有機層を食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、続いてＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、残渣を得、これを２.５×１５ｃｍシリカゲルカラムでクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）精製した。純粋なフラクションを減圧濃縮して、白色の粉末として化合物８６４を得た（１０９ ｍｇ， ５０％）。
ＨＰＬＣ：９８.６％，１.１８分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 438.98 [M+H]⁺
化合物８６４は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８６５
（３ａα，４β，５ａ，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸，（１−メチルエチル）エステル（８６５Ｃ）

Ａ．２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸イソプロピルエステル（８６５Ａ）

イソプロパノール（５ ｍＬ）を室温で、２，５−ジメチルフラン−３−カルボニルクロリド（１.６４ ｇ； １０.３ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間置いた後、揮発物を減圧留去し、残渣をイソプロパノールで共沸させ、淡コハク色の液体として化合物８６５Ａを得た（１.８ ｇ， ９６％）。
¹H NMR (CDCl₃):δ 1.30 (d, j= 6.5 Hz, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 5.14 (m, 1H), 6.21 (s, 1H)

Ｂ．（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸，（１−メチルエチル）エステル（８６５Ｂ）

４−（２，５−ジヒドロ−２，５−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（８５１ ｍｇ； ３.２ ｍｍｏｌ）および化合物８６５Ａ（１.７ ｇ； ９.４ ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間１４０℃に加熱した。該混合物を室温に冷却し、４日間置いた後、該反応混合物を、５×２５ｃｍシリカゲルカラムでクロマトグラフィ精製した（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）。純粋なフラクションを減圧濃縮して、濃黄色の油状物として化合物８６５Ｂを得た（８６９ ｍｇ， ６０％）。この化合物は不安定なため、２０℃に保存し、素早く用いた。

Ｃ．（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸，（１−メチルエチル）エステル（８６５Ｃ）
化合物８６５Ｂ（２２４； ０.５ ｍｍｏｌ）を、実施例７９１Ｂに記載の方法を用いて、化合物８６５Ｃに変換し、白色の粉末として化合物８６５Ｃを得た（８２ ｍｇ， ３５％）。
ＨＰＬＣ：９８.４％，１.１８分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 466.98 [M+H]⁺
化合物８６５Ｃは対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８６６
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド（８６６Ｃ）

Ａ．２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸ジメチルアミド（８６６Ａ）

２，５−ジメチルフラン−３−カルボニルクロリド（２.１９ ｇ； １３.８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液を、室温で２Ｍジメチルアミンのジオキサン溶液（２１ ｍＬ； ４２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ ｍＬ）溶液に加えた。１時間攪拌後、揮発物を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ ｍＬ）および水（１００ ｍＬ）の間で分液処理した。有機層を飽和硫酸水素カリウム溶液（１００ ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ ｍＬ）および食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、コハク色の液体として化合物８６６Ａを得た（１.８４ ｇ， ８０％）。
¹H NMR (CDCl₃):δ 2.23 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 5.96 (s, 1H)

Ｂ．（８６６Ｂ）

４−（２，５−ジヒドロ−２，５−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１.４５ ｍｇ； ５.４ ｍｍｏｌ）および化合物８６６Ａ（１.８２ ｇ； １０.９ ｍｍｏｌ）の混合物を、ニートで１時間１２５℃に加熱した。該混合物を終夜室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（〜７５ ｍＬ）に溶かした。脱色炭素で処理し、セライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して、残渣を得、これをエチルエーテル（〜２０ ｍＬ）に溶かした。ヘキサン（〜３０ ｍＬ）を加え、続いて濾過し、乾燥し、淡桃色の固形物として化合物８６６Ｂを得た（１.８９ ｇ， ８１％）。

Ｃ．（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド（８６６Ｃ）
化合物８６６Ｂ（４３３； １ ｍｍｏｌ）を、実施例７９２Ｂに記載の方法を用いて、化合物８６６Ｃに変換し、白色の粉末として化合物８６６Ｃを得た（８５ ｍｇ， １８％）。
ＨＰＬＣ：９７.９％，１.３９分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 452.00 [M+H]⁺
化合物８６６Ｃは対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８６７

ＤＭＦ１滴を室温で、化合物７９２Ｂ（５０ ｍｇ； ０.１２５ ｍｍｏｌ）およびシュウ酸クロリド（０.０３ ｍＬ； ０.３６ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ ｍＬ）溶液に加えた。１.５時間室温で攪拌後、揮発物を減圧留去した。残渣を１，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１ ｍＬ）、続いてピリジン（０.０４ ｍＬ）および４−ジメチルピリジン（２ ｍｇ）で処理した。１８時間攪拌後、室温で該反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ ｍＬ）の間で分液処理した。有機層を飽和硫酸水素カリウム溶液（２０ ｍＬ）および食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、残渣を得、２.５×１５ｃｍシリカゲルカラムでクロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）精製した。純粋なフラクションを減圧濃縮して、白色の固形物として化合物８６７を得た（３６ ｍｇ， ５２％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.９６分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 558.00 [M+H]⁺
化合物８６７は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８６８
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸， プロピルエステル（８６８Ｂ）

Ａ．（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（８６８Ａ）

１Ｎ ＮａＯＨ（２.２ ｍＬ； ２.２ ｍｍｏｌ）を室温で、化合物８６７（２３８ ｍｇ； ０.５４ ｍｍｏｌ）のメタノール（５ ｍＬ）溶液に加えた。５時間室温で攪拌後、揮発物を減圧留去し、残渣をトリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）で１８時間処理した。反応混合物を減圧濃縮し、続いてトルエン（３×８ ｍＬ）で共沸させて、残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（４０ ｍＬ）および食塩水（２０ ｍＬ）の間で分液処理した。ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、固形物を得、これをヘキサンでトリチュレートし、クリーム色の固形物として化合物８６８Ａを得た（１２０ ｍｇ， ５３％）。
ＨＰＬＣ：９３％，１.３５分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 425.08 [M+H]+

Ｂ．（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸，プロピルエステル（８６８Ｂ）
シュウ酸クロリド（０.１８ ｍＬ， ２ ｍｍｏｌ）を室温で、化合物８６８Ａ（１３５ ｍｇ； ０.３２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ ｍＬ）溶液に加えた。泡立ちがすぐに見られた。ＤＭＦ１滴を加え、該反応混合物を４時間攪拌した。ｎ−プロパノール（２ ｍＬ）を加え、１８時間室温で攪拌後、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ ｍＬ）および水（３０ ｍＬ）の間で分液処理した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を２.５×１５ｃｍシリカゲルカラムでクロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）精製した。純粋なフラクションを減圧濃縮して、白色の粉末として化合物８６８Ｂを得た（７８ ｍｇ， ５２％）。
ＨＰＬＣ：９５.４％，１.６３分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 467.10 [M+H]⁺
化合物８６８Ｂは対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８６９

３０％過酸化水素（０.１ ｍＬ）を１００℃で、化合物７４８（３６ ｍｇ； ０.１ ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１ ｍＬ）溶液に加えた。３０％過酸化水素（０.１ ｍＬ等分）を、３０分の間隔で反応混合物に４回追加して加えた。水（８ ｍＬ）を３０％過酸化水素を最後に添加してから３０分後、反応混合物に加えた。室温に冷却し、２日間放置後、生じた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。乾燥後、該固形物をアセトン（〜２ ｍＬ）に溶かし、該溶液をＳｉＯ₂プレパラティブ薄層クロマトグラフィプレートにのせた。３０％アセトン／クロロホルムで溶離し、より極性の高いバンドを抽出し、濾過し、濃縮し、灰白色の固形物として化合物８６９を得た（６ ｍｇ， １６％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.０６分（保持時間）（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％メタノール水で２分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 380.43 [M+H]⁺
化合物８６９は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８７０

化合物８５２Ｄｉおよび８５２Ｄｉｉ（１５０ ｍｇ， ０.３８ ｍｍｏｌ）のラセミ体混合物を、窒素雰囲気下ＴＨＦ（２ ｍＬ）に溶かし、２−ニトロフェニルセレノシアネート（２０２ ｍｇ， ０.８９ ｍｍｏｌ）、続いてＰＢｕ₃（０.２２ ｍＬ， ０.８９ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を２０時間攪拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製した。生じた生成物をＴＨＦ（１１ ｍＬ）に溶かし、０℃で３０％Ｈ₂Ｏ₂（２ ｍＬ）で処理した。該反応混合物を１０分間攪拌し、次いで室温まで加温し、終夜攪拌した。反応液を５％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液および食塩水を加えてクエンチした。二層を分液処理し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（２×）。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで精製し（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、黄色の固形物として化合物８７０を得た（１１４ ｍｇ， ８０％）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.６７分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 375.23 [M-H]^-
化合物８７０は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８７１
（８７１Ｂｉおよび８７１Ｂｉｉ）

Ａ．（８７１Ａ）

化合物８５２Ｄｉおよび８５２Ｄｉｉ（３３ ｍｇ， ０.０９ ｍｍｏｌ）のラセミ体混合物のアセトン（０.５ ｍＬ）／水（０.４ ｍＬ）溶液に、５０重量％ＮＭＯの水溶液（２２μＬ， ０.１１ ｍｍｏｌ）、続いて４重量％ＯｓＯ₄の水溶液（５４μＬ， ８.７μｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１２時間攪拌し、反応液に５％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液を加えてクエンチした。ＣＨ₂Ｃｌ₂を加え、二層を分液処理し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、ＳｉＯ₂プレパラティブＴＬＣで精製し（４０％アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離）、白色の固形物としてラセミ化合物８７１Ａを得た（３０ ｍｇ， ８３％）。
ＨＰＬＣ：１００％，２.９１分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％ Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 469.26 [M+OAc]^-
化合物８７１Ａは対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

Ｂ．（８７１Ｂｉおよび８７１Ｂｉｉ）
ラセミ化合物８７１Ａを、順相プレパラティブキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ ５×５０ｃｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の３０％ヘプタン溶液で溶離（一定組成法），５０ ｍＬ／分）でエナンチオマーに分割し、速溶離対掌体の化合物８７１Ｂｉ（キラルＨＰＬＣ：７.３５分； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の３０％ヘプタン溶液で溶離、１ ｍＬ／分）、および遅溶離対掌体の化合物８７１Ｂｉｉ（キラルＨＰＬＣ：１１.４９分； ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ ４.６×２５０ｍｍ カラム；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）の３０％ヘプタン溶液で溶離、１ ｍＬ／分）を得た。化合物８７１Ｂｉおよび８７１Ｂｉｉの絶対立体化学は確立しなかった。各化合物は単一の対掌体を表すが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８７２
（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［［ジフルオロメチル］オキシ］メチル］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８７２）

化合物８５２Ｄｉおよび８５２Ｄｉｉ（５０ ｍｇ， ０.１３ ｍｍｏｌ）のラセミ体混合物を窒素雰囲気下ＣＨ₃ＣＮ（１ ｍＬ）に溶かし、ＣｕＩ（２ ｍｇ， ８.９μｍｏｌ）を加えた。この混合物を４５℃に加熱し、２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（２７ ｍｇ， ０.１５ ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。該反応混合物を１.５時間４５℃で攪拌し、次いで室温に冷却した。反応液を水およびＣＨ₂Ｃｌ₂を加えてクエンチした。二層を分液処理し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、ＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィで２回精製し（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、白色の泡状物として化合物８７２を得た（１０ ｍｇ， １８％）。
ＨＰＬＣ：９２％，３.７２分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 443.22 [M-H]^-
化合物８７２は対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８７３
（８７３ｉおよび８７３ｉｉ）

化合物４７１Ｄｉ（５０ ｍｇ， ０.１３ ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ ｍｇ， ８.９ μｍｏｌ）および２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（２８ ｍｇ， ０.１６ ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＣＮ（１ ｍＬ）中反応させ、実施例８７２に記載のように精製した。¹Ｈ−ＮＭＲにより分離不可能な６：１の混合物として、化合物８７３ｉおよび８７３ｉｉ（１５ ｍｇ， ０.０３ ｍｍｏｌ）を得た。
ＨＰＬＣ：９１％，３.６４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ−Ａ カラム ４.６×５０ｍｍ Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ， ０.２％ Ｈ₃ＰＯ₄を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 489.22 [M+OAc]^-
化合物８７３ｉおよび８７３ｉｉは各々対掌体のラセミ体混合物を表す。示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８７４
（８７４ｉおよび８７４ｉｉ）

トリフェニルホスフィン（０.０６７ ｇ， ０.２５４ ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（０.０５９ ｇ， ０.２５４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ ｍＬ）溶液を、室温でＮ₂下１０分間攪拌し、次いでサッカリン（０.０４７ ｇ， ０.２５４ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＮ₂下もう１５分間攪拌し、続いて化合物４２９ｉ（０.０５０ｇ， ０.１２７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２４時間続け、この時点でＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ ｍＬ）を加えた。有機層を単離し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（１５ ｍＬ）、食塩水（１５ ｍＬ）で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。生じた固形物をＳｉＯ₂プレパラティブＴＬＣ（２５％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）で精製し、白色の固形物として化合物８７４ｉ（１８ ｍｇ， ２５％）を得；
ＨＰＬＣ：９１％，２.９６分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ−５ ＯＤＳ−Ａ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 559.42 [M+H]⁺
白色の固形物として化合物８７４ｉｉ（１８ ｍｇ， ２５％）を得た：
ＨＰＬＣ：９３％，２.８５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ−５ ＯＤＳ−Ａ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ESI): m/z 557.12 [M-H]^-
化合物８７４ｉおよび８７４ｉｉの絶対立体化学は確立していない。各化合物は単一の対掌体を表すが、示された命名および構造は化合物の絶対立体化学を反映しない。

実施例８７５
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−シクロプロピルオキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８７５Ｂ）

Ａ．（８７５Ａ）

化合物４７１Ｄｉ（３００ ｍｇ， ０.７９ ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）（１７ ｍｇ， ０.０４ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ， １.５ ｍＬ）およびエチルビニルエーテル（３ ｍＬ）溶液を、厚壁のチューブ中４８時間４５℃に加熱した。該チューブを冷却し、開封し、該反応混合物を減圧濃縮し、油状物を得た。該粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン／ヘプタン＝１：４：４で溶離）で精製し、白色の固形物として化合物８７５Ａを得た（１１５ ｍｇ， ３６％）。
ＨＰＬＣ：９９％，３.８０分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 407.09 [M+H]⁺
化合物８７５Ａの絶対立体化学は、中間体化合物４７１Ｄｉの公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

Ｂ．［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−シクロプロピルオキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル （８７５Ｂ）

５℃に冷却し化合物８７５Ａ（１００ ｍｇ， ０.２５ ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（５ ｍＬ）溶液に、ジエチル亜鉛溶液（１.０Ｍヘキサン溶液， １.４ ｍＬ， １.４ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応混合物を室温まで加温し、次いでジヨードメタン（８０ ｍＬ， １.０ ｍｍｏｌ）を投入した。３時間後、ＨＰＬＣで反応が２／３完了していることを確認した。ジエチル亜鉛およびジヨードメタンを２回分連続して追加し、次いで反応混合物を氷浴中冷却し、水でクエンチし、１Ｍ ＨＣｌ溶液（２０ ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ）の間で分液処理した。有機相を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝２：３で溶離）で精製し、白色の固形物として化合物８７５Ｂを得た。
ＨＰＬＣ：１００％，３.７２分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 421.08 [M+H]⁺
化合物８７５Ｂの絶対立体化学は、中間体化合物４７１Ｄｉの公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８７６
（８７６）

化合物８０８および８０９（０.０５７ ｇ， ０.１５ ｍｍｏｌ）のラセミ体混合物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０.０１８g， ０.１８ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰの触媒量、および４−フルオロ塩化ベンゾイル（０.０７５g， ０.４８ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６時間攪拌した。該反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、連続して１Ｎ ＨＣｌ、１０％Ｋ₂ＣＯ₃、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１を用い、シリカゲルプレパラティブＴＬＣで精製した。溶媒を除き、白色の固形物として化合物８７６を得た（０.０６６ ｇ， ７０％）。
ＨＰＬＣ：１００％，３.９４分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム）、０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて濃度勾配して溶離、２２０ｎｍでモニタリング
MS (ES): m/z 552.11 [M+H]⁺

実施例８７７
（８７７）

Ａ．（８７７Ａ）

ｎ−ＢｕＬｉの１.６Ｍ溶液（５４.６ ｍＬ， ８７.４ ｍＬ）を、２０℃でジイソプロピルアミン（１２.８ ｍＬ， ９１.６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ ｍＬ）溶液に滴下して加えた。該反応混合物を７８℃に冷却し、ベンゾフラザン（１０.０ ｇ， ８３.３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４ ｍＬ）溶液を滴下して加えた。３５分間攪拌後、該混合物を７８℃でＤＭＦ（１０.３ ｍＬ， １３３.２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４ ｍＬ）溶液に注ぎ、Ｈ₂Ｏ：ＡｃＯＨ＝３：１（８０ ｍＬ）溶液を加えた。室温で１２時間攪拌後、トルエン（１５０ ｍＬ）を加え、二層を分液処理した。有機層を〜３０ ｍＬに濃縮し、ヘキサン（１５０ ｍＬ）でトリチュレートした。生じた固形物を濾過し、ヘキサンですすいだ。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる精製（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で、黄褐色の固形物として化合物８７７Ａを得た（７.７７ ｇ， ６３％）。
ＨＰＬＣ：９９％，１.２２分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 149.08 [M+H]⁺

Ｂ．（８７７Ｂ）

ＮａＢＨ₄（２.００ ｇ， ５２.５ ｍｍｏｌ）を、０℃で化合物８７７Ａ（７.７７ ｇ， ５２.５ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ ｍＬ）溶液に何回かに分けて加えた。５分後、該混合物をＨ₂Ｏ（１００ ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ ｍＬ）の間で分液処理した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧濃縮し、粗化合物８７７Ｂを得（７.５５ ｇ， ９６％）、これを精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ：９９％，１.６３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 133.05 [M+H-H₂O]⁺

Ｃ．（８７７Ｃ）

発煙ＨＮＯ₃（４.２５ ｍＬ， １００.５８ ｍｍｏｌ）を、０℃で粗化合物８７７Ｂ（７.５５ ｇ， ５０.２９ ｍｍｏｌ）のＨ₂ＳＯ₄（５０ ｍＬ）溶液に滴下して加えた。該混合物を室温で２０分間攪拌し、氷（１Ｌ）に注ぎ、室温まで加温し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧濃縮した。生じた固形物をＨ₂Ｏで洗浄し、空気乾燥し、橙色の固形物として化合物８７７Ｃを得た（６.０ ｇ）。水洗液からＥｔＯＡｃで抽出して、さらに２.７ ｇを回収し、全収量８.７ｇ（８３％）を得た。
ＨＰＬＣ：９９％，１.６３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 210.18 [M+H]⁺

Ｄ．（８７７Ｄ）

尿素（２９.３ ｍｇ， ０.４８８ ｍｍｏｌ）を、５０℃で激しく攪拌しながら化合物８７７Ｃ（１００ ｍｇ， ０.４８８ ｍｍｏｌ）発煙Ｈ₂ＳＯ₄（２ ｍＬ）溶液に何回かに分けて加えた。該混合物を次いで３０分間１００℃に加熱し、室温まで冷却し、氷（１００ ｍＬ）に注いだ。生じた水混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、Ｈ₂Ｏ（１×１００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる精製（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で、黄−橙色の固形物として化合物８７７Ｄを得た（７６.３ ｍｇ， ７７％）。
ＨＰＬＣ：９６％，１.３９分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 209.17 [M+H]⁺

Ｅ．（８７７Ｅ）

化合物８７７Ｄ（１.０１ ｍｇ， ４.８５ ｍｍｏｌ）およびＰ₂Ｏ₅（２.７５ ｇ， ９.７０ ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（２４ ｍＬ）溶液を、３０分間還流した。Ｈ₂Ｏ（５０ ｍＬ）を加え、生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧濃縮し、褐色の固形物として化合物８７７Ｅを得（０.９０ ｇ， ９８％）、これを精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ：９０％，１.７８分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

Ｆ．（８７７Ｆ）

鉄粉（０.５３ ｇ， ９.４７ ｍｍｏｌ， ３２５メッシュ）を、７０℃で化合物８７７Ｅ（０.９０ ｇ， ４.７３ ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２４ ｍＬ）溶液に１回で加えた。ＨＰＬＣで確認し、反応液は３０分後に完了した。該混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×５０ ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（４×２０ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる精製（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で、暗橙色の固形物として化合物８７７Ｆを得た（０.６２ ｇ， ８２％）。
ＨＰＬＣ：９４％，１.９４分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 161.00 [M+H]⁺

Ｇ．（８７７Ｇ）
小さなバイアルに、化合物７５２（２２.１ ｍｇ， ０.１０４ ｍｍｏｌ）、化合物８７７Ｆ（１１.１ ｍｇ， ０.０６９ ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ₄（２１ ｍｇ， ０.１７３ ｍｍｏｌ）を投入した。ＤＭＥ（０.０７ ｍＬ）、次いでＥｔ₃Ｎ（０.０５ ｍＬ）を加え、該バイアルをテフロンテープで封をし、１８時間１３５℃に加熱した。プレパラティブＴＬＣ（ＳｉＯ₂）で精製し（３０％ アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）、褐色の固形物として化合物８７７Ｇを得た（６.３ ｍｇ， １７％）。
ＨＰＬＣ：９８％，２.１５分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ， ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 337.16 [M+H-H₂O]⁺
化合物８７７Ｇの絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８７８
［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（８７８）

４−アミノ−２−クロロ−３−メチル−ベンゾニトリル（５４.５ ｍｇ， ０.３２７ ｍｍｏｌ）、化合物７５２（１０４ ｍｇ， ０.４９１ ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ₄（９８ ｍｇ， ０.８１８ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.２８ ｍＬ， １.６４ ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ（０.３３ ｍＬ）溶液を、栓をしたチューブ中１８時間１５０℃に加熱した。プレパラティブＴＬＣ（ＳｉＯ₂）で精製し（３０％アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離）、黄褐色の固形物として化合物８７８を得た（５３.０ ｍｇ、４５％）。
ＨＰＬＣ：９５％，２.６３分（保持時間）（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ ０.２％リン酸を含む１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
MS (ES): m/z 361.03 [M+H]⁺
化合物８７８の絶対立体化学は、中間体化合物７５２の公知の立体化学およびその配置の保持で確立した。絶対立体化学は上記の図で示したものであり、命名で示されたものである。

実施例８７９〜１０２０
本発明の別の化合物は上記と類似の方法で製造した。実施例８７９〜１０２０の化合物は、以下の構造を有する（Ｌは結合である）。この中で構造、化合物名、保持時間、分子量、および用いた製造方法は、表１８に示している。示した化合物の絶対配置は未知であった。１つまたはそれ以上のキラル中心を有する化合物は、ラセミ体またはキラル体として表される。ラセミ化合物は可能な対掌体の両方の混合物を表す。キラルとは、可能な対の単一の対掌体を表す化合物をいう。キラルであるが、絶対立体化学は未知である化合物では、構造は絶対立体化学を反映していない。キラルであり、絶対立体化学は出発物質からわかる化合物では、書かれた構造は化合物の絶対立体化学を反映する。
表１８の化合物保持時間決定に用いたクロマトグラフィ技術は以下のとおりである：
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで４分かけて溶離；４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。ＬＣＭＳ^*＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム， ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで２分かけて溶離； ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
ＬＣ^*＝Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ＢＤＳ カラム， ２５０×４.６ｍｍ， ５μｍ， ２５４ｎｍの検出波長，流速：１ｍＬ／分、０.１％トリフルオロ酢酸／水９０％，アセトニトリル１０％（初期）から１５分かけてアセトニトリル１００％へ、次いでアセトニトリル１００％を５分間の直線的濃度勾配を用いた。
ＬＣ＝ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム ４.６×５０ｍｍ、０.２％リン酸を含む１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで４分かけて溶離， ４ ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング。
表１８に挙げた化合物の分子量は、式ｍ／ｚによるＭＳ（ＥＳ）で決定した。

Claims (26)

1. 下式：
   

   

   ［式中、記号は以下の意味を有し、各々独立して選択される：
   Ｇはアリールまたはヘテロ環基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され；
   Ｚ₁はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ⁶であり；
   Ｚ₂はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ⁶であり；
   Ａ₁はＣＲ⁷またはＮであり；
   Ａ₂はＣＲ⁷またはＮであり;
   Ｙ’はＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｒ²Ｐ＝Ｏ、Ｒ²Ｐ＝Ｓ、Ｒ²ＯＰ＝Ｏ、Ｒ²ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環であり；およびＪ”は（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であるが、但しＹ’は結合ではなく；および
   Ｗ’は、ＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ−Ｃ＝Ｏ、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝ＣＨ₂、Ｃ＝ＣＨ₂−Ｃ＝ＣＨ₂、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝ＮＲ¹、Ｃ＝ＮＲ¹−Ｃ＝ＮＲ¹、ＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり、またここで、Ｗ’がＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環でない場合、Ｊ’はＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、またはＮ＝Ｎでなければならず;または、
   Ｗ’がＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'である場合、Ｒ⁷およびＲ^7'置換基は各々、一緒になって、置換もしくは無置換炭素環式または置換もしくは無置換ヘテロ環式環系（これは同じ炭素原子に結合したＲ⁷およびＲ^7'のいずれかの組み合わせによって形成され得る）を形成し得；
   Ｑ₁は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
   Ｑ₂は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
   Ｌは結合、（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n、ＮＨ、ＮＲ⁵、ＮＨ（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n、またはＮＲ⁵（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n（ｎ＝０〜３）であり；
   Ｒ¹およびＲ^1'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
   Ｒ²は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
   Ｒ³およびＲ^3'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサミド、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アミノ、ＮＲ¹Ｒ²、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオであり；
   Ｒ⁴は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂ＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
   Ｒ⁵は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
   Ｒ⁶は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
   Ｒ⁷およびＲ^7'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ⁴、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、ＮＲ⁵Ｒ⁵、ＮＯＲ¹、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、ＨＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＮＨ₂Ｃ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯＲ¹、ＰＯ₃Ｒ¹Ｒ^1'、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であるか、あるいはＡ₁またはＡ₂が基Ｒ⁷を含み、且つＷが基Ｒ⁷を含む場合に、Ａ₁もしくはＡ₂およびＷの該Ｒ⁷基が一緒になってヘテロ環式基を形成し；
   Ｒ⁸およびＲ^8'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ¹、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、ＮＯＲ¹、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ¹、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ₂ＯＲ¹、Ｓ＝ＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、ＰＯ₃Ｒ¹Ｒ^1'、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；および
   Ｒ⁹およびＲ^9'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であるが；但し、
   （１）Ｙ’が−Ｏ−であり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり、並びにＡ₁およびＡ₂がＣＨである場合、Ｇ−Ｌは、フェニル、一置換フェニルまたは２もしくはそれ以上の以下の基：すなわち、メトキシ、ハロ、ＮＯ₂、メチル、ＣＨ₃−Ｓ−、ＯＨ、ＣＯ₂Ｈ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₆Ｈ₅、ＮＨ₂、４−７−エポキシ、ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン、もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃で置換されたフェニルではなく；
   （２）Ｙ’が−Ｏ−であり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’がＣＨ₂−ＣＨ₂であり、並びにＡ₁およびＡ₂の一方がＣＨであり且つ他方がＣＲ⁷である場合、Ｇ−Ｌは無置換フェニルではなく；
   （３）Ｙ’が−Ｏ−であり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’がＣＨ₂−ＣＨ₂であり、並びにＡ₁およびＡ₂の一方がＣＨであり且つ他方がＣ−ＣＨ₃である場合、Ｇ−Ｌはクロロおよび／またはメチルで置換されたフェニルではなく；
   （４）Ｙ’が−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’がＣＨ₂−ＣＨ₂であり、並びにＡ₁およびＡ₂の一方がＣＨであり且つ他方がＣＨまたはＣ−アルキルである場合、Ｇ−ＬはＮ−置換ピペラジン−アルキル−またはＮ−置換イミダゾリジン−アルキル−ではなく；
   （５）Ｙ’が−Ｏ−であり；Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’がＣＨ₂−ＣＨ₂であり、並びにＡ₁およびＡ₂がＣＨである場合、Ｇ−Ｌはオキサゾールまたはトリアゾールではなく；
   （６）Ｙ’が−Ｏ−であり；Ｑ₁およびＱ₂が水素またはメチルであり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’がＣＨ₂−ＣＨ₂であり、並びにＡ₁およびＡ₂がＣＨまたはＣ−ＣＨ₃である場合、Ｇ−Ｌはチアゾールもしくは置換チアゾールではなく；
   （７）Ｙ’が、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、Ｒ²Ｐ＝Ｏ、Ｒ²Ｐ＝Ｓ、Ｒ²ＯＰ＝Ｏ、Ｒ²ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨまたはＮ＝Ｎから選択される基Ｊ’を含み、Ｗ’がＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'であり、並びにＺ₁およびＺ₂がＯである場合、Ｇ−Ｌは無置換フェニルではなく；
   （８）Ｙ’がＮＲ⁷であり、Ｗ’が無置換もしくは置換フェニルであり、並びにＱ₁およびＱ₂が水素である場合、Ｚ₁およびＺ₂はＯではなく；
   （９）Ｙ’が−Ｏ−であり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’が適宜置換されたフェニル基を有するジヒドロイソキサゾールであり、並びにＡ₁およびＡ₂がＣＨである場合、Ｇ−Ｌは無置換フェニルまたはジクロロフェニルではなく；
   （１０）Ｙ’がＯであり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’がエチレンオキシドであり、並びにＡ₁およびＡ₂がＣＨである場合、Ｇ−Ｌはメチルフェニルまたはクロロフェニルではなく；
   （１１）Ｙ’がＮＲ⁷−ＣＲ⁷Ｒ^7'であり、Ｗ’がＣＲ⁸＝ＣＲ^8'であり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ａ₁およびＡ₂がＣＨ、Ｃ−ＣＨ₃、Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅またはＣ−ＣＨ₂−ＣＨ₃であり、並びにＺ₁およびＺ₂がＯである場合、Ｇ−Ｌは無置換フェニル、一置換フェニルまたはメチルピリジニルではなく；
   （１２）Ｙ’がＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝Ｏであり、Ｗ’がＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'であり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ａ₁およびＡ₂がＣＨであり、並びにＺ₁およびＺ₂がＯである場合、Ｇ−Ｌは無置換フェニルではなく；
   （１３）Ｙ’がＣＨＲ^7'−ＮＲ⁷［式中、Ｒ^7'は無置換フェニル、メトキシまたはエトキシであり、Ｒ⁷は無置換フェニル、メチルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₆Ｈ₅である］であり、Ｗ’がジメトキシフェニレンまたは無置換フェニレンであり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ａ₁およびＡ₂がＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₆Ｈ₅、または−Ｃ（Ｏ）−ジメトキシフェニルである場合、Ｇ−Ｌは無置換フェニルではなく；
   （１４）式Ｉａの化合物は、６，１０−エピチオ−４Ｈ−チエノ［３’，４’：５，６］シクロオクタ［１，２−ｆ］イソインドール−７，９（５Ｈ，８Ｈ）−ジオン、８−（３，５−ジクロロフェニル）−６，６ａ，９ａ，１０，１１，１２，−ヘキサヒドロ−１，３，６，１０−テトラメチル−２，２，１３−トリオキシド、（６Ｒ，６ａＲ，９ａＳ，１０Ｓ）ではなく；
   （１５）Ｙ’がＯであり、Ｗ’が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり、Ｑ₁およびＱ₂がメチルであり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、並びにＡ₁およびＡ₂がＣＨである場合、Ｇ−Ｌは無置換フェニルではなく、メトキシ、フェニル−アルキル−、もしくはモルホリン−アルキルで置換されたフェニルでもなく、またアルキレンである基Ｌを介して自身架橋されビス化合物を形成している化合物でもなく；
   （１６）Ｙ’が−Ｏ−であり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’がＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'であり、並びにＡ₁およびＡ₂がＣＨである場合、Ｇ−Ｌは無置換フェニル基ではなく；および
   （１７）Ｙ’が−Ｏ−であり、Ｑ₁およびＱ₂が水素であり、Ｚ₁およびＺ₂がＯであり、Ｗ’がシクロペンチル、シクロヘキシル、３−フェニル−２−イソキサゾリンまたはＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'（式中、Ｒ⁷およびＲ^7'は各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈおよび４−ブチロラクトンとして定義され、且つＲ⁷およびＲ^7'は全てが同時にＨではない）であり、並びにＡ₁およびＡ₂がＣＨである場合、Ｇ−Ｌは無置換ナフチル環または一置換フェニル環（ここで該置換基はメトキシ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ₂、メチル、エチル、ＣＨ₂−フェニル、Ｓ−フェニル、またはＯ−フェニルである）ではない］
   の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは立体異性体。
2. Ｇがアリールまたはヘテロ環基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され；
   Ｚ₁がＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ⁶であり；
   Ｚ₂がＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ⁶であり；
   Ａ₁がＣＲ⁷またはＮであり；
   Ａ₂がＣＲ⁷またはＮであり;
   Ｙ’がＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｒ²Ｐ＝Ｏ、Ｒ²Ｐ＝Ｓ、Ｒ²ＯＰ＝Ｏ、Ｒ²ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環であり；およびＪ”は（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であるが、但しＹ’は結合ではなく；
   Ｗ’が、ＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ−Ｃ＝Ｏ、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝ＣＨ₂、Ｃ＝ＣＨ₂−Ｃ＝ＣＨ₂、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝ＮＲ¹、Ｃ＝ＮＲ¹−Ｃ＝ＮＲ¹、ＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり、またここで、Ｗ’がＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環でない場合、Ｊ’はＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、またはＮ＝Ｎでなければならず；または、
   Ｗ’がＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'である場合、Ｒ⁷およびＲ^7'置換基は各々、一緒になって、置換もしくは無置換炭素環式または置換もしくは無置換ヘテロ環式環系（これは同じ炭素原子に結合したＲ⁷およびＲ^7'のいずれかの組み合わせによって形成され得る）を形成し得；
   Ｑ₁が、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、ハロ、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
   Ｑ₂が、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、ハロ、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
   Ｌが結合、（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n、ＮＨ、ＮＲ⁵、またはＮＲ⁵（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n（ｎ＝０〜３）であり；
   Ｒ¹およびＲ^1'が各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
   Ｒ²が、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
   Ｒ³およびＲ^3'が各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサミド、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アミノ、ＮＲ¹Ｒ²、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオであり；
   Ｒ⁴が、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
   Ｒ⁵が、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
   Ｒ⁶が、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
   Ｒ⁷およびＲ^7'が各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ⁴、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、ＮＯＲ¹、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯＲ¹、ＰＯ₃Ｒ¹Ｒ^1'、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
   Ｒ⁸およびＲ^8'が各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ¹、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、ＮＯＲ¹、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ¹、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、Ｓ＝ＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、ＰＯ₃Ｒ¹Ｒ^1'、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
   Ｒ⁹およびＲ^9'が各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であるが；
   但し、該式Ｉａの（１）から（１７）の但し書きに従い、さらにこの中で（ｉ）Ｙ’が−Ｏ−であり、Ｗ’がＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'である場合、Ａ₁およびＡ₂は同時にＣＨでなく；および（ｉｉ）Ｌが結合の場合、Ｇは無置換フェニル基ではない、
   請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは立体異性体。
3. Ｇがアリールまたはヘテロ環基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され；
   Ｚ₁がＯであり；
   Ｚ₂がＯであり；
   Ａ₁がＣＲ⁷であり；
   Ａ₂がＣＲ⁷であり;
   Ｙ’がＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｒ²Ｐ＝Ｏ、Ｒ²Ｐ＝Ｓ、Ｒ²ＯＰ＝Ｏ、Ｒ²ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環であり；およびＪ”は（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であるが、但しＹ’は結合ではなく；
   Ｗ’が、ＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ−Ｃ＝Ｏ、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝ＣＨ₂、Ｃ＝ＣＨ₂−Ｃ＝ＣＨ₂、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝ＮＲ¹、Ｃ＝ＮＲ¹−Ｃ＝ＮＲ¹、ＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり、またここで、Ｗ’がＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環でない場合、Ｊ’はＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、またはＮ＝Ｎでなければならず；または、
   Ｗ’がＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'である場合、Ｒ⁷およびＲ^7'置換基は各々、一緒になって、置換もしくは無置換炭素環式または置換もしくは無置換ヘテロ環式環系（これは同じ炭素原子に結合したＲ⁷およびＲ^7'のいずれかの組み合わせによって形成され得る）を形成し得；
   Ｑ₁が、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、ハロ、ＣＮ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
   Ｑ₂が、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、ハロ、ＣＮ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
   Ｌが結合であり；
   Ｒ¹およびＲ^1'が各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
   Ｒ²が、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
   Ｒ³およびＲ^3'が各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アミノ、ＮＲ¹Ｒ²、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオであり；
   Ｒ⁴が、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
   Ｒ⁵が、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
   Ｒ⁶が、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
   Ｒ⁷およびＲ^7'が各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ⁴、ニトロ、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
   Ｒ⁸およびＲ^8'が各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ¹、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；および
   Ｒ⁹およびＲ^9'が各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であるが；
   但し、該式Ｉａの（１）から（１７）の但し書きに従い、さらにこの中で（ｉ）Ｙ’が−Ｏ−であり、Ｗ’がＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'である場合、Ａ₁およびＡ₂は同時にＣＨでなく；および（ｉｉ）Ｌが結合の場合、Ｇは無置換のフェニル基ではない、
   請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは立体異性体。
4. （３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−イソキノリンカルボニトリル （７４８Ｄ）；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル （４７１Ｄｉ）もしくは［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル （４７１Ｄｉｉ）；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−［７−［２−［［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（７４４）；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−［７−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（７４５）；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−［７−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−［７−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−［７−［２−（１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イルオキシ）エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−［７−［２−［（５−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（７３７）；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−５−［４−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（５７７）；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−５−［オクタヒドロ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−［２−［［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ］エチル］−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（５７９）；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−５−［４−［２−［（５−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（５８１）；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−５−［オクタヒドロ−４−メチル−７−［２−（５−メチル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−２−イル）エチル］−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（５８９）；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−７−［２−［［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ］エチル］−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（６８９）；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−５−［７−［２−［（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル］オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−キノリンカルボニトリル（４８７）；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル（４８９Ｇｉ）；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル（４８９Ｇｉｉ）；
   （３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，２−ベンゼンジカルボニトリル（３１３）；
   （３ａα，４β，７β，７ａα）−２−メトキシ−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル（３２８）；
   （３ａα，４β，７β，７ａα）−５−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−８−キノリンカルボニトリル（３４５）；
   （３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（メチルチオ）−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル（２２４）；
   （３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（６−ベンゾチアゾリル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３６８）；
   （３ａα，４β，７β，７ａα）−７−［オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−カルボニトリル（４２３）；および
   （３ａα，４β，７β，７ａα）−２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４８０Ｂ）からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
5. ［３ａＳ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，６α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３メチル−２−ピリジンカルボニトリル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４−ジメチル−２−ピリジンカルボニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４−ジメチル−２−ピリジンカルボニトリル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（６−ベンゾチアゾリル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，５α，６β，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−６−シアノ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル；
   （３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−４，７，８−トリメチル−１，３−ジオキソ−４，７−イミノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，６α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５，６−ジクロロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，６α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５，６−ジクロロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３，５−トリオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［［ジフルオロメチル］オキシ］メチル］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［フェニルメトキシカルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［プロピルオキシカルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［［シクロプロピルメチルオキシ］カルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［メトキシカルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，３−ジクロロベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，４ａα，５ａα，６β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−４ａ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，６−エポキシシクロプロパ［ｆ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−クロロ−６−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−クロロ−６−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ］メチル］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［［５−クロロ−２−ピリジニル］オキシ］メチル］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［［フェニルアミノ］カルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［（１−メチルエチルオキシ）カルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［［５−フルオロ−４−ピリミジニル］オキシ］メチル］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［エチルオキシカルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸４−ピリジニルメチルエステル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［４−ピリジニルメトキシカルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，５β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］メチル］−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−シクロプロピルメトキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル］オキシ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；および
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−シクロプロピルオキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルからなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
6. ［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボニトリル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（４−クロロ−３−ヨードフェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，６α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３，５−トリオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−メトキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボニトリル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−メトキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−フルオロ−５，５−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，７β，７ａα）］−５−（オクタヒドロ−４，７−ジメチル−１，３，５−トリオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボニトリル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−２−（４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
   （３ａα，４β，６β，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−６−フルオロ−５，５−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−フルオロ−５，５−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−エチルスルホンアミド−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［（４−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［（１−メチルエチルアミノ）カルボニル］オキシ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［（１−メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−フルオロ−５，５−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヨードベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［エトキシカルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］メチル］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＳ−（３ａα，４β，５α，６β，７β，７ａα）］−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル；
   （３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−［［［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ］メチル］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−メトキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５β，６α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   （３ａα，４β，５α，７β，７ａα）−４−（オクタヒドロ−５−ベンゼンスルホンアミド−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，６β，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−フルオロ−５，５−ジヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，６β，７β，７ａα）］−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル；および
   ［３ａＲ−（３ａα，４β，５α，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−５−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］−４，７−ジメチル−１，３−ジオキソ−４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルからなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
7. 下式Ｉ：
   

   

   ［式中、記号は以下の意味を有し、各々独立して選択される：
   Ｇはアリールまたはヘテロ環基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され；
   Ｚ₁はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ⁶であり；
   Ｚ₂はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ⁶であり；
   Ａ₁はＣＲ⁷またはＮであり；
   Ａ₂はＣＲ⁷またはＮであり;
   ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ¹Ｃ＝Ｏ、ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｃ＝ＣＲ⁸Ｒ^8'、Ｒ²Ｐ＝Ｏ、Ｒ²Ｐ＝Ｓ、Ｒ²ＯＰ＝Ｏ、Ｒ²ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＰ＝ＯＲ²、ＯＳＯ₂、Ｃ＝ＮＲ⁷、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環またはアリールもしくは置換されたアリールであり；およびＪ”は（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であるが、但しＹは結合ではなく；
   Ｗは、ＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＣＲ⁸＝ＣＲ^8'、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ−Ｃ＝Ｏ、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝ＣＨ₂、Ｃ＝ＣＨ₂−Ｃ＝ＣＨ₂、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝ＮＲ¹、Ｃ＝ＮＲ¹−Ｃ＝ＮＲ¹、ＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、Ｓ−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＳＯ−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＳＯ₂−ＣＲ⁷Ｒ^7'、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり、またここで、ＷがＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、Ｓ−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＳＯ−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＳＯ₂−ＣＲ⁷Ｒ^7'、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環でない場合、Ｊ’はＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ¹Ｃ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、またはＮ＝Ｎでなければならず；または、
   ＷがＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'である場合、Ｒ⁷およびＲ^7'置換基は各々、一緒になって、置換もしくは無置換炭素環式または置換もしくは無置換ヘテロ環式環系（これは同じ炭素原子に結合したＲ⁷およびＲ^7'のいずれかの組み合わせによって形成され得る）を形成し得；
   Ｑ₁は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
   Ｑ₂は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
   Ｌは結合、（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n、ＮＨ、ＮＲ⁵、ＮＨ（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n、またはＮＲ⁵（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n（ｎ＝０〜３）であり；
   Ｒ¹およびＲ^1'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
   Ｒ²は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
   Ｒ³およびＲ^3'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサミド、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アミノ、ＮＲ¹Ｒ²、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオであり；
   Ｒ⁴は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂ＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
   Ｒ⁵は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
   Ｒ⁶は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
   Ｒ⁷およびＲ^7'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ⁴、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、ＮＲ⁵Ｒ⁵、ＮＯＲ¹、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、ＨＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＮＨ₂Ｃ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯＲ¹、ＰＯ₃Ｒ¹Ｒ^1'、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であるか、あるいはＡ₁またはＡ₂が基Ｒ⁷を含み、且つＷが基Ｒ⁷を含む場合に、Ａ₁もしくはＡ₂およびＷの該Ｒ⁷基が一緒になってヘテロ環式基を形成し；
   Ｒ⁸およびＲ^8'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ¹、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、ＮＯＲ¹、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ¹、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ₂ＯＲ¹、Ｓ＝ＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、ＰＯ₃Ｒ¹Ｒ^1'、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；および
   Ｒ⁹およびＲ^9'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'である］
   の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容される担体を含む、ＮＨＲ関連症状を治療し得る医薬組成物。
8. さらに別の抗癌剤を含む請求項７の医薬組成物。
9. 請求項２に定義される少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、ＮＨＲ関連症状を治療し得る医薬組成物。
10. さらに別の抗癌剤を含む請求項９の医薬組成物。
11. 請求項３に定義される少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、ＮＨＲ関連症状を治療し得る医薬組成物。
12. さらに別の抗癌剤を含む請求項１１の医薬組成物。
13. 下式Ｉ：
    

    

    ［式中、記号は以下の意味を有し、各々独立して選択される：
    Ｇはアリールまたはヘテロ環基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され；
    Ｚ₁はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ⁶であり；
    Ｚ₂はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ⁶であり；
    Ａ₁はＣＲ⁷またはＮであり；
    Ａ₂はＣＲ⁷またはＮであり;
    ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ¹Ｃ＝Ｏ、ＣＲ⁷Ｒ^7'、 Ｃ＝ＣＲ⁸Ｒ^8'、Ｒ²Ｐ＝Ｏ、Ｒ²Ｐ＝Ｓ、Ｒ²ＯＰ＝Ｏ、Ｒ²ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＰ＝ＯＲ²、ＯＳＯ₂、Ｃ＝ＮＲ⁷、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環またはアリールもしくは置換されたアリールであり；およびＪ”は（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であるが、但しＹは結合ではなく；
    Ｗは、ＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＣＲ⁸＝ＣＲ^8'、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ−Ｃ＝Ｏ、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝ＣＨ₂、Ｃ＝ＣＨ₂−Ｃ＝ＣＨ₂、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝ＮＲ¹、Ｃ＝ＮＲ¹−Ｃ＝ＮＲ¹、ＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、Ｓ−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＳＯ−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＳＯ₂−ＣＲ⁷Ｒ^7'、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり、またここで、ＷがＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、Ｓ−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＳＯ−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＳＯ₂−ＣＲ⁷Ｒ^7'、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環でない場合、Ｊ’はＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ¹Ｃ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、またはＮ＝Ｎでなければならず;または、
    ＷがＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'である場合、Ｒ⁷およびＲ^7'置換基は各々、一緒になって、置換もしくは無置換炭素環式または置換もしくは無置換ヘテロ環式環系（これは同じ炭素原子に結合したＲ⁷およびＲ^7'のいずれかの組み合わせによって形成され得る）を形成し得；
    Ｑ₁は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
    Ｑ₂は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
    Ｌは結合、（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n、ＮＨ、ＮＲ⁵、ＮＨ（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n、またはＮＲ⁵（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n（ｎ＝０〜３）であり；
    Ｒ¹およびＲ^1'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
    Ｒ²は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
    Ｒ³およびＲ^3'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサミド、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アミノ、ＮＲ¹Ｒ²、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオであり；
    Ｒ⁴は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂ＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
    Ｒ⁵は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
    Ｒ⁶は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
    Ｒ⁷およびＲ^7'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ⁴、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、ＮＲ⁵Ｒ⁵、ＮＯＲ¹、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、ＨＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＮＨ₂Ｃ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯＲ¹、ＰＯ₃Ｒ¹Ｒ^1'、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であるか、あるいはＡ₁またはＡ₂が基Ｒ⁷を含み、且つＷが基Ｒ⁷を含む場合に、Ａ₁もしくはＡ₂およびＷの該Ｒ⁷基が一緒になってヘテロ環式基を形成し；
    Ｒ⁸およびＲ^8'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ¹、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、ＮＯＲ¹、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ¹、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ₂ＯＲ¹、Ｓ＝ＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、ＰＯ₃Ｒ¹Ｒ^1'、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；および
    Ｒ⁹およびＲ^9'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'である］
    の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは立体異性体の、核ホルモン受容体調節に有効な量を、治療が必要な哺乳類に投与することからなる、核ホルモン受容体の機能の調節方法。
14. 該核ホルモン受容体がステロイド結合核ホルモン受容体である、請求項１３の方法。
15. 該核ホルモン受容体がアンドロゲン受容体である、請求項１３の方法。
16. 該核ホルモン受容体がエストロゲン受容体である、請求項１３の方法。
17. 該核ホルモン受容体がプロゲステロン受容体である、請求項１３の方法。
18. 該核ホルモン受容体がグルココルチコイド受容体である、請求項１３の方法。
19. 該核ホルモン受容体が鉱質コルチコイド受容体である、請求項１３の方法。
20. 該核ホルモン受容体がアルドステロン受容体である、請求項１３の方法。
21. 該核ホルモン受容体がＲＯＲベータ受容体である、請求項１３の方法。
22. 該核ホルモン受容体がＣＯＵＰ−ＴＦ２受容体である、請求項１３の方法。
23. 下式：
    

    

    ［式中、記号は以下の意味を有し、各々独立して選択される：
    Ｇはアリールまたはヘテロ環基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され；
    Ｚ₁はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ⁶であり；
    Ｚ₂はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ⁶であり；
    Ａ₁はＣＲ⁷またはＮであり；
    Ａ₂はＣＲ⁷またはＮであり;
    ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ¹Ｃ＝Ｏ、ＣＲ⁷Ｒ^7'、 Ｃ＝ＣＲ⁸Ｒ^8'、Ｒ²Ｐ＝Ｏ、Ｒ²Ｐ＝Ｓ、Ｒ²ＯＰ＝Ｏ、Ｒ²ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＰ＝ＯＲ²、ＯＳＯ₂、Ｃ＝ＮＲ⁷、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環またはアリールもしくは置換されたアリールであり；およびＪ”は（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であるが、但しＹは結合ではなく；
    Ｗは、ＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＣＲ⁸＝ＣＲ^8'、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ−Ｃ＝Ｏ、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝ＣＨ₂、Ｃ＝ＣＨ₂−Ｃ＝ＣＨ₂、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝ＮＲ¹、Ｃ＝ＮＲ¹−Ｃ＝ＮＲ¹、ＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、Ｓ−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＳＯ−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＳＯ₂−ＣＲ⁷Ｒ^7'、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり、またここで、ＷがＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、Ｓ−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＳＯ−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＳＯ₂−ＣＲ⁷Ｒ^7'、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環でない場合、Ｊ’はＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ¹Ｃ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、またはＮ＝Ｎでなければならず;または、
    ＷがＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'である場合、Ｒ⁷およびＲ^7'置換基は各々、一緒になって、置換もしくは無置換炭素環式または置換もしくは無置換ヘテロ環式環系（これは同じ炭素原子に結合したＲ⁷およびＲ^7'のいずれかの組み合わせによって形成され得る）を形成し得；
    Ｑ₁は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
    Ｑ₂は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール）もしくは置換されたヘテロ環（例えば、置換されたヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
    Ｌは結合、（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n、ＮＨ、ＮＲ⁵、ＮＨ（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n、またはＮＲ⁵（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n（ｎ＝０〜３）であり；
    Ｒ¹およびＲ^1'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
    Ｒ²は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
    Ｒ³およびＲ^3'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサミド、アルコキシもしくは置換されたアルコキシ、アミノ、ＮＲ¹Ｒ²、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオであり；
    Ｒ⁴は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂ＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
    Ｒ⁵は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
    Ｒ⁶は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
    Ｒ⁷およびＲ^7'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ⁴、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、ＮＲ⁵Ｒ⁵、ＮＯＲ¹、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、ＨＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＮＨ₂Ｃ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯＲ¹、ＰＯ₃Ｒ¹Ｒ^1'、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であるか、あるいはＡ₁またはＡ₂が基Ｒ⁷を含み、且つＷが基Ｒ⁷を含む場合に、Ａ₁もしくはＡ₂およびＷの該Ｒ⁷基が一緒になってヘテロ環式基を形成し；
    Ｒ⁸およびＲ^8'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ¹、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、ＮＯＲ¹、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ¹、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ₂ＯＲ¹、Ｓ＝ＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、ＰＯ₃Ｒ¹Ｒ^1'、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；および
    Ｒ⁹およびＲ^9'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'である］
    の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは立体異性体の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類に投与することからなる、症状または障害の治療方法で、
    該症状または障害が、増殖疾患、癌、前立腺肥大症、該前立腺の腺腫および腫瘍症、アンドロゲン受容体を含む良性または悪性の腫瘍細胞、心疾患、血管形成症状または障害、男性型多毛症、ざ瘡、多毛症、炎症、免疫調節、脂漏症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、アンドロゲン性脱毛症、生殖機能不全、骨粗鬆症、精子形成抑制、性欲、悪液質、摂食障害、外来患者における筋萎縮症の阻害、男性の加齢性テストステロンレベル低下に対するアンドロゲン補充、エストロゲン受容体を発現する癌、前立腺癌、乳癌、子宮体癌、ほてり、膣の乾き、閉経、無月経、月経困難症、避妊、妊娠中絶、プロゲステロン受容体を含む癌、子宮内膜症、悪液質、閉経、周期同調、髄膜腫、類線維腫、分娩誘発、自己免疫疾患、アルツハイマー病、精神障害、薬物依存症、インスリン非依存型糖尿病、ドパミン受容体が介在する障害、うっ血性心不全、コレステロールホメオスタシスの調節不全、および医薬剤代謝の減弱からなる群から選択される治療方法。
24. 下式ＸＶＩ：
    

    

    ［式中、
    Ｇはアリールまたはヘテロ環基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され；
    Ｚ₁はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ⁶であり；
    Ｚ₂はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ⁶であり；
    Ａ₁はＣＲ⁷またはＮであり；
    Ａ₂はＣＲ⁷またはＮであり;
    ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ¹Ｃ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、またはＮ＝Ｎであり；およびＪ”は（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であり；
    Ｑ₁は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、ハロ、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
    Ｑ₂は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、ハロ、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
    Ｌは結合、（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n、ＮＨ、ＮＲ⁵またはＮＲ⁵（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n（ｎ＝０〜３）であり；
    Ｒ¹およびＲ^1'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
    Ｒ²は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
    Ｒ⁴は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂ＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
    Ｒ⁵は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
    Ｒ⁶は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；および
    Ｒ⁷およびＲ^7'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ⁴、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、ＮＯＲ¹、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯＲ¹、ＰＯ₃Ｒ¹Ｒ^1'、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'である］
    の化合物またはその塩の製造方法で、
    下式ＸＶ：
    

    

    ［式中、記号は上記と同義］
    の化合物またはその塩を、該化合物ＸＶを該化合物ＸＶＩにヒドロキシル化することを触媒する酵素または微生物と接触させ、そして該ヒドロキシル化を行う工程を含む製造方法。
25. 下式ＸＶＩＩＩ：
    

    

    ［式中、
    Ｇはアリールまたはヘテロ環基であり、またここで、該基は単環式または多環式であり、１つまたはそれ以上の位置で適宜置換され；
    Ｚ₁はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ⁶であり；
    Ｚ₂はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ⁶であり；
    Ａ₁はＣＲ⁷またはＮであり；
    Ａ₂はＣＲ⁷またはＮであり;
    ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ¹Ｃ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、またはＮ＝Ｎであり；およびＪ”は（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であり；
    Ｑ₁は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、ハロ、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
    Ｑ₂は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、ハロ、ＣＮ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ⁴Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ⁷Ｒ^7'、ニトロ、Ｒ¹ＯＣＨ₂、Ｒ¹Ｏ、ＮＨ₂、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＮＲ⁴Ｒ⁵であり；
    Ｌは結合、（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n、ＮＨ、ＮＲ⁵またはＮＲ⁵（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_n（ｎ＝０〜３）であり；
    Ｒ¹およびＲ^1'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
    Ｒ²は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキルであり；
    Ｒ⁴は、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂ＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
    Ｒ⁵は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；
    Ｒ⁶は、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ¹、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'であり；および
    Ｒ⁷およびＲ^7'は各々独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、シクロアルキルアルキルもしくは置換されたシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換されたシクロアルケニルアルキル、ヘテロ環アルキルもしくは置換されたヘテロ環アルキル、アリールもしくは置換されたアリール、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ⁴、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ⁴、ＮＲ²Ｒ⁵、ＮＯＲ¹、チオール、アルキルチオもしくは置換されたアルキルチオ、Ｒ¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｒ¹ＯＣ＝Ｏ、Ｒ¹ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯＲ¹、ＰＯ₃Ｒ¹Ｒ^1'、Ｒ¹Ｒ^1'ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＯＲ¹、またはＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ^1'である］
    の化合物またはその塩の製造方法で、
    下式ＸＶＩＩ：
    

    

    ［式中、記号は上記と同義］
    の化合物またはその塩を、化合物ＸＶＩＩのエポキシド環の開環を触媒して該化合物ＸＶＩＩＩのジオール体を形成し得る酵素または微生物と接触させ、そして該開環およびジオール形成を行う工程を含む製造方法。
26. 下式Ｉｂ：
    

    

    ［式中、
    Ｇ、Ｚ₁、Ｚ₂、Ｑ₁およびＱ₂は請求項１と同義であり；
    Ｙ’はＪ−Ｊ’−Ｊ”であり、またここで、Ｊは（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であり；Ｊ’は、結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｒ²Ｐ＝Ｏ、Ｒ²Ｐ＝Ｓ、Ｒ²ＯＰ＝Ｏ、Ｒ²ＮＨＰ＝Ｏ、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環であり；およびＪ”は（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_nであり、ｎ＝０〜３であるが、但しＹ’は結合ではなく；および
    Ｗ’は、ＣＲ⁷Ｒ^7'−ＣＲ⁷Ｒ^7'、ＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環、またはアリールもしくは置換されたアリールであり、またここで、Ｗ’がＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'、Ｎ＝ＣＲ⁸、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ⁹−ＮＲ^9'、またはヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環でない場合、Ｊ’はＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＯＰ＝ＯＯＲ²、ＯＰ＝ＯＮＨＲ²、ＯＳＯ₂、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＮＨ、またはＮ＝Ｎでなければならず;または代わりに、
    Ｙ’がＣＲ⁷Ｒ^7'−Ｃ＝Ｏであり、且つＷ’がＮＲ⁹−ＣＲ⁷Ｒ^7'であり；
    Ｌは結合であり；および
    Ａ₁およびＡ₂は上記と同義であるが、但しＹ’＝Ｏであり、且つＷ’＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である場合、Ａ₁またはＡ₂の少なくとも１つはＣＨではなく；
    さらに請求項１の（２）、（３）、（６）、（７）および（８）の但し書きに従う］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは立体異性体。