KR20040086248A - 핵 호르몬 수용체 기능의 조정제인 융합된 헤테로시클릭숙신이미드 화합물 및 그의 유사체 - Google Patents

핵 호르몬 수용체 기능의 조정제인 융합된 헤테로시클릭숙신이미드 화합물 및 그의 유사체 Download PDF

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제임스 아론 발로그
다시아 에이. 픽커링
소렌 기세
아베라 후라
웨닝 리
라메쉬 엔. 파텔
로널드 엘. 핸슨
투마스 미트
작크 로버즈
제임스 알. 코르테
스티븐 에이치. 스퍼겔
리차드 에이. 람플라
라즈 미스라
하이-윈 샤오
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Abstract

본 발명은 융합된 시클릭 화합물, 암 및 면역 장애와 같은 핵 호르몬 수용체 관련 증상의 치료에 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

핵 호르몬 수용체 기능의 조정제인 융합된 헤테로시클릭 숙신이미드 화합물 및 그의 유사체 {FUSED HETEROCYCLIC SUCCINIMIDE COMPOUNDS AND ANALOGS THEREOF, MODULATORS OF NUCLEAR HORMONE RECEPTOR FUNCTION}
본 출원은 2001년 12월 19일자로 출원된 미국 출원 번호 제10/025,116호 및 2000년 9월 19일자로 출원된 미국 출원 번호 제60/233,519호, 2001년 4월 18일자로 출원된 미국 출원 번호 제60/284,730호, 및 2001년 4월 18일자로 출원된 미국 출원 번호 제60/284,438호를 우선권으로 주장하고, 이들의 일부계속출원이며, 상기 가출원은 그의 전문이 참조로 본 명세서에 포함되고, 추가로 2001년 6월 20일자로 출원된 미국 출원 번호 제09/885,381호, 및 2001년 6월 20일자로 출원된 미국 출원 번호 제09/885,827호를 우선권으로 주장하고, 이들의 일부계속출원이며, 상기 출원은 그의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.
핵 호르몬 수용체 (NHR)는 리간드-의존성 및 서열-특이적 전사 인자의 큰 슈퍼패밀리를 구성한다. 이 슈퍼패밀리의 구성원은 프로모터 표적 유전자와의 특이적 결합을 통해 직접적으로 [Evans, in Science 240: 889-895 (1988)], 또는 다른 전사 인자와의 단백질-단백질 상호작용을 통해 간접적으로 [Jonat et al., Cell 62: 1189-1204 (1990), Schuele et al., Cell 62: 1217-1226 (1990) 및 Yang-Yen et al., Cell 62: 1205-1215 (1990)] 전사에 영향을 준다. 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리 (당 분야에서 "스테로이드/갑상선 호르몬 수용체 슈퍼패밀리"로도 공지 되어 있음)는 코르티솔, 알도스테론, 에스트로겐, 프로게스테론, 테스토스테론, 비타민 D3, 갑상선 호르몬 및 레티노산을 포함한 다양한 소수성 리간드에 대한 수용체를 포함한다 [Evans, 1988, 상기 문헌]. 상기 종래 핵 호르몬 수용체 이외에, 슈퍼패밀리에는 리간드가 알려지지 않은, 오펀 핵 호르몬 수용체 (Orphan nuclear Hormone receptor)로 불리는 수 많은 단백질이 포함된다 [Mangelsdorf et al., Cell 83: 835-839 (1995), O'Malley et al., Mol. Endocrinol. 10: 1293 (1996), Enmark et al., Mol. Endocrinol. 10, 1293-1407 (1996) 및 Giguere, Endocrin. Rev. 20, 689-725 (1999)]. 상기 종래 핵 호르몬 수용체는 일반적으로 리간드의 존재 하에서는 전사활성화제가 되고, 리간드의 부재 하에서는 활성 리프레서 (repressor)이거나 또는 전사적으로 불활성 상태일 수 있다. 상기 몇몇 오펀 수용체는 마치 리간드의 부재 하에서 전사적으로 불활성 상태인 것처럼 행동한다. 그러나, 다른 오펀 수용체는 구성 활성화제 또는 리프레서와 같이 작용한다. 상기 오펀 핵 호르몬 수용체는 확인되지 않은 편재 리간드의 조절 하에 있거나, 또는 이러한 활성을 나타내기 위해 리간드에 결합할 필요가 없다.
다른 전사 인자와 마찬가지로, 핵 호르몬 수용체는 3개의 상이한 도메인: 전사 활성화 기능 AF-1을 포함하는 다양한 크기의 N-말단 도메인, 매우 잘 보존된 DNA 결합 도메인 및 비교적 잘 보존된 리간드-결합 도메인을 포함하는 모듈 구조를 갖는다. 상기 리간드-결합 도메인은 특정한 리간드에 결합할 뿐 아니라, AF-2로 불리는 전사 활성화 기능 및 이량체 도메인도 포함한다 [Wurtz et al., Nature Struc. Biol. 3, 87-94 (1996), Parker et al., Nature Struc. Biol. 3, 113-115 (1996) 및 Kumar et al., Steroids 64, 310-319 (1999)]. 상기 수용체의 전체적인 단백질 서열은 상당히 다를 수 있지만, 이들 수용체는 모두 원시적 원형으로부터 유래된 것을 암시하는 공통의 구조 배열 및 리간드-결합 도메인에서의 실질적인 상동성 (특히, 서열 동일성) 모두를 공유한다.
스테로이드 결합 핵 호르몬 수용체 (SB-NHR)는 핵 호르몬 수용체의 서브패밀리를 포함한다. 상기 수용체는 특히 리간드 결합 도메인 (LBD)에 있어서 NHR 수퍼패밀리의 다른 구성원들보다 서로 높은 서열 상동성을 공유하고 [Evans, 1988, 상기 문헌] 이들 모두는 스테로이드계 리간드를 사용한다. NHR의 이러한 서브패밀리의 몇몇 예로는 안드로겐 수용체 (AR), 에스트로겐 수용체 (ER), 프로게스테론 수용체 (PR), 글루코코르티코이드 수용체 (GR), 미네랄로코르티코이드 수용체 (MR), 알도스테론 수용체 (ALDR) 및 스테로이드 앤드 제노바이오틱 수용체 (steroid and xenobiotic receptor)(SXR)가 있다 [Evans et al. WO 99/35246]. LBD의 높은 서열 상동성을 기초로 할 때, 몇몇 오펀 수용체는 SB-NHR 서브패밀리의 구성원일 수도 있다.
각 SB-NHR의 경우 LBD에서 발견된 높은 서열 상동성을 고려할 때, 각 SB-NHR에 대한 천연 리간드는 하나의 공통 스테로이드 코어 (Steroid core)로 부터 유래된다. SB-NHR의 구성원에 의해 활용되는 몇몇 스테로이드계 리간드의 예에는 코르티솔, 알도스테론, 에스트로겐, 프로게스테론, 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론이 포함된다. 다른 수용체와 비교할 때 하나의 SB-NHR에 대한 특정 스테로이드계 리간드의 특이성은 스테로이드 코어에 대한 차등 치환으로 얻어진다. 특정 SB-NHR에 대한 고도의 특이성으로 커플링되면서, 상기 SB-NHR에 높은 친화력으로 결합하는 것은 테스토스테론과 비교했을 때 스테로이드 코어에 대한 단지 미세한 구조적 변화 및 안드로겐 수용체에 대한 프로게스테론의 결합 친화력만으로도 이루어질 수 있다 (예를 들어, [Waller et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 137, 219-227 (1996) 및 Mekenyan et al., Environ. Sci. Techno. 31, 3702-3711 (1997)]).
합성으로 얻어진 수많은 스테로이드성 및 비-스테로이드성 아고니스트 및 안타고니스트는 SB-NHR 패밀리의 구성원으로 기재된 바 있다. 다수의 이들 아고니스트 및 안타고니스트 리간드는 다양한 의학적 증상을 치료하기 위해 사람에서 임상적으로 사용된다. RU486은 출산 조절제로써 사용되는 PR의 합성 아고니스트의 예이고 [Vegeto et al., Cell 69: 703-713 (1992)], 플루트아미드는 전립선 암의 치료에 사용되는 AR 안타고니스트의 예이다 [Neri et al., Endo. 91, 427-437 (1972)]. 타목시펜은 유방암의 치료에 사용되는, ER 기능의 조직 특이적 조절제의 예이다 [Smigel, J. Natl. Cancer Inst. 90, 647-648 (1998)]. 타목시펜은 골에서는 ER의 아고니스트로서 작용하고 유방 조직에서는 ER의 안타고니스트로서 작용할수 있다 [Grese et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 14105-14110 (1997)]. 이러한 타목시펜이 보이는 조직 선택적 효과 때문에, 상기 작용제 및 그것과 유사한 작용제는 "부분-아고니스트" 또는 "부분-안타고니스트"로 불린다. 합성 유래 비-내재 리간드 이외에도, NHR에 대한 비-내재 리간드는 식품 공급원으로부터 얻을 수 있다 [Regal et al., Proc. Soc. EXP. Biol. Med. 223, 372-378 (2000) 및 Hempstock et al., J. Med. Food 2, 267-269 (1999)]. 플라보노이드 피토에스트로겐은 대두콩과 같은 식품 공급원으로부터 용이하게 얻어지는, SB-NHR에 대한 비천연 리간드의 예이다 [Quella et al., J. Clin. Oncol. 18, 1068-1074 (2000) 및 Banz et al., J. Med. Food 2, 271-273 (1999)]. 소분자 리간드를 가하여 개개의 NHR의 전사 활성을 조절하는 능력은 NHR이 여러 질환 상태에 사용될 수 있는 약제의 개발을 위한 이상적인 표적이 되도록 한다.
상기 언급한 바와 같이, 비-천연 리간드는 NHR의 기능 조절제로서 작용하도록 합성 개조될 수 있다. SB-NHR의 경우, 비천연 리간드의 개조는 천연 스테로이드 코어 시스템을 모방한 코어 구조의 확인을 포함할 수 있다. 이는 여러 SB-NHR에 대한 랜덤 스크리닝에 의해 또는 다양한 NHR 리간드 결합 도메인의 유용한 결정 구조를 이용하는 지정된 방법을 통하여 달성할 수 있다 [Bourguet et al., Nature 375, 377-382 (1995), Brzozowski et al., Nature 389, 753-758 (1997), Shiau et al., Cell 95, 927-937 (1998) 및 Tanenbaum et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 5998-6003 (1998)]. 상기 스테로이드 모방 코어에 대한 차등 치환은 다른 수용체에 비해 한 수용체에 대한 선택성을 가진 작용제를 제공할 수 있다. 추가적으로, 상기 변형은 특정 SB-NHR에 대한 아고니스트 또는 안타고니스트 활성을 가진 작용제를 얻는 데 이용할 수 있다. 스테로이드 모방 코어에 대한 차등 치환은 예를 들면 ER 대 PR대 AR 대 GR 대 MR에 대한 특이성을 나타내는, 일련의 고친화성 아고니스트 및 안타고니스트를 형성시킬 수 있다. 이러한 차등 치환법은, 예를 들면, 스테로이드 NHR의 퀴놀린계 조절제에 대해 문헌 [J. Med. Chem., 41, 623 (1999); WO 9749709; US 5696133; US 5696130; US 5693647; US 5693646; US 5688810; US 5688808 및 WO 9619458]에 보고 되어 있고, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에서 포함된다.
본 발명의 화합물은 스테로이드 모방체로 작용하는 코어를 구성하고 스테로이드 결합 핵 호르몬 수용체뿐 아니라 상술된 바와 같은 다른 NHR의 기능의 조절제로서 유용하다.
본 발명은 융합된 시클릭 화합물, 예를 들어 암과 같은 핵 호르몬 수용체 (nuclear hormone recptor) 관련 증상을 치료하는 데 있어서 상기 화합물을 이용하는 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 핵 호르몬 수용체 기능의 조절제로서 유용한 하기 화학식 I의 융합된 시클릭 화합물에 관한 것이다.
본 명세서 전반에 걸쳐 화학식 I에서 사용된 기호는 달리 지적하지 않는한 하기 의미를 나타내며, 각 경우에 독립적으로 선택되고,
G는 모노 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로시클로 (예를 들면, 헤테로아릴)기이고, 임의로는 바람직하게는 하나 이상의 위치에서 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 할로, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, CN, R1OC=O, R1C=O, R1C=S, R1HNC=O, R1R2NC=0, HOCR3R3', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, NR4R5, SR1, S=OR1, SO2R1, SO2OR1, SO2NR1R1', (R1O)(R1'O)P=O, 옥소, (R1)(R1')P=O, 또는 (R1')(NHR1)P=O로 치환되고,
Z1은 O, S, NH, 또는 NR6이고,
Z2는 O, S, NH, 또는 NR6이고,
A1은 CR7또는 N이고,
A2는 CR7또는 N이고,
Y는 J-J'-J"이고, 여기서 J는 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, J'은 단일 결합 또는 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, C=O, OC=O, NR1C=O, CR7R7', C=CR8R8', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, C=NR7, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고, J"은 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, 여기서 Y는 단일 결합이 아니고 (즉, J'이 결합인 경우, J 또는 J" (각각 (CR7R7')n으로서 정의됨) 중 하나 이상에서 n은 0이 아님),
W는 CR7R7'-CR7R7', CR8=CR8', CR7R7'-C=O, C=O-C=O, CR7R7'-C=CH2, C=CH2-C=CH2, CR7R7'-C=NR1, C=NR1-C=NR1, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2-CR7R7', 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고, 여기서 W가 NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2-CR7R7', 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로가 아닌 경우, J'은 O, S, S=O, SO2, NH,NR7, OC=O, NR1C=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, 또는 N=N이어야만 하거나, 또는
W가 CR7R7'-CR7R7'인 경우, R7및 R7'치환체는 각각의 경우에 함께 동일한 탄소 원자에 결합된 R7및 R7'의 임의의 조합에 의해 형성될 수 있는, 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있고,
Q1은 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 (예컨대, 헤테로아릴) 또는 치환된 헤테로시클로 (예컨대, 치환된 헤테로아릴), 할로, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, C=OSR1, SO2R1또는 NR4R5이고,
Q2는 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 (예컨대, 헤테로아릴) 또는 치환된 헤테로시클로 (예컨대, 치환된 헤테로아릴), 할로, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, C=OSR1, SO2R1또는 NR4R5이고,
L은 단일 결합, (CR7R7')n, NH, NR5, NH(CR7R7')n 또는 NR5(CR7R7')n이고, 여기서 n은 0 내지 3이고,
R1및 R1'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
R2는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
R3및 R3'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, 히드록실아민, 히드록사미드, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 아미노, NR1R2, 티올, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오이고,
R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2OR1, SO2R1또는 SO2NR1R1'이고,
R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이고,
R6은 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이고,
R7및 R7'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, OR4, 니트로, 히드록실아민, 히드록실아미드, 아미노, NHR4, NR2R5, NR5R5, NOR1, 티올, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, HOC=O, R1C=O, R1(C=O)O, R1OC=O, R1NHC=O, NH2C=O, SO2R1, SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC=O, C=OSR1, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이거나, 여기서 A1또는 A2는 R7기를 함유하고 W는 R7기를 함유하며, A1또는 A2및 W의 R7기는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R8및 R8'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 니트로, 할로, CN, OR1, 아미노, NHR4, NR2R5, NOR1, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, C=OSR1, R1OC=O, R1C=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, SO2OR1, S=OR1, SO2R1, PO3R1R1', 또는 SO2NR1R1'이고,
R9및 R9'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이다.
바람직한 아속이 하기 화학식 Ia의 화합물인 화학식 I에 포함되는 화합물은 신규하다.
식 중, G, L, Z1, Z2, A1, A2, Q1및 Q2는 상기 정의한 바와 동일하고,
Y'은 J-J'-J"이고, 여기서 J는 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, J'은 단일 결합 또는 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로이고, J"은 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, 여기서 Y'은 단일 결합이 아니고,
W'은 CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, C=O-C=O, CR7R7'-C=CH2, C=CH2-C=CH2, CR7R7'-C=NR1, C=NR1-C=NR1, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고, 여기서 W'이 NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로가 아닌 경우, J'은 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, 또는 N=N이어야만 하거나, 또는
W'이 CR7R7'-CR7R7'인 경우, R7및 R7'치환체는 각각의 경우에 함께 동일한 탄소 원자에 결합된 R7및 R7'의 임의의 조합에 의해 형성될 수 있는, 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있거나, 별법으로,
Y'은 NR7-CR7R7'이고 W'은 CR8=CR8'이거나, 별법으로,
Y'은 CR7R7'-C=O이고 W'은 NR9-CR7R7'이고, 여기서 R2, R6, R7, R7', R8, R9및 R9'은 상기 정의한 바와 동일하되,
단, (1) Y'이 -O-이고, Q1및 Q2가 수소이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 -CH2-CH2-이고, A1및 A2가 CH인 경우, G-L은 페닐, 일치환된 페닐, 또는 메톡시, 할로, NO2, 메틸, CH3-S-, OH, CO2H, 트리플루오로메틸, -C(O)-C6H5, NH2, 4-7-에폭시, 헥사히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)디온, 또는 -C(O)-CH3중 둘 이상의 기로 치환된 페닐이아니고,
(2) Y'이 -O-이고, Q1및 Q2가 수소이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 CH2-CH2이고, A1및 A2중 하나가 CH이고 다른 하나가 CR7인 경우, G-L은 비치환된 페닐이 아니고,
(3) Y'이 -O-이고, Q1및 Q2가 수소이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 CH2-CH2이고, A1및 A2중 하나가 CH이고 다른 하나가 C-CH3인 경우, G-L은 클로로 및(또는) 메틸로 치환된 페닐이 아니고,
(4) Y'이 -O- 또는 -S-이고, Q1및 Q2가 수소이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 CH2-CH2이고, A1및 A2중 하나가 CH이고 다른 하나가 CH 또는 C-알킬인 경우, G-L은 N-치환된 피페라진-알킬- 또는 N-치환된 이미다졸리딘-알킬-이 아니고,
(5) Y'이 -O-이고, Q1및 Q2가 수소이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 -CH2-CH2-이고, A1및 A2가 CH인 경우, G-L은 옥사졸 또는 트리아졸이 아니고,
(6) Y'이 -O-이고, Q1및 Q2가 수소 또는 메틸이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 CH2-CH2이고, A1및 A2가 CH 또는 C-CH3인 경우, G-L은 티아졸 또는 치환된 티아졸이 아니고,
(7) Y'이 S, S=O, SO2, NH, NR7, R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2,OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHR6, NR6NH 및 N=N으로부터 선택되는 J'기를 함유하고, W'이 CR7R7'-CR7R7'이고, Z1및 Z2가 O인 경우, G-L은 비치환된 페닐이 아니고,
(8) Y'이 NR7이고, W'이 비치환 또는 치환된 페닐이고, Q1및 Q2가 수소인 경우, Z1및 Z2은 O가 아니고,
(9) Y'이 -O-이고, Q1및 Q2가 수소이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 임의로 치환된 페닐기를 갖는 디히드로이속사졸이고, A1및 A2가 CH인 경우, G-L은 비치환된 페닐 또는 디클로로페닐이 아니고,
(10) Y'이 O이고, Q1및 Q2가 수소이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 에틸렌 옥시드이고, A1및 A2가 CH인 경우, G-L은 메틸페닐 또는 클로로페닐이 아니고,
(11) Y'이 NR7-CR7R7'이고, W'이 CR8=CR8'이고, Q1및 Q2가 수소이고, A1및 A2가 CH, C-CH3, C-CH2-C6H5또는 C-CH2-CH3이고, Z1및 Z2가 O인 경우, G-L은 비치환된 페닐, 일치환된 페닐 또는 메틸피리디닐이 아니고,
(12) Y'이 CR7R7'-C=O이고, W'이 NR9-CR7R7'이고, Q1및 Q2가 수소이고, A1및 A2가 CH이고, Z1및 Z2가 O인 경우, G-L은 비치환된 페닐이 아니고,
(13) Y'이 CHR7'-NR7이고, 여기서 R7'은 비치환된 페닐, 메톡시 또는 에톡시이고, R7이 비치환된 페닐, 메틸 또는 -C(O)-C6H5이고, W'이 디메톡시페닐렌 또는 비치환된 페닐렌이고, Z1및 Z2가 O이고, Q1및 Q2가 수소이고, A1및 A2가 CH, C-CN, C-C(O)-C6H5또는 -C(O)-디메톡시페닐인 경우, G-L은 비치환된 페닐이 아니고;
(14) 화학식 Ia의 화합물이 6,10-에피티오-4H-티에노[3',4':5,6]시클로옥트 [1,2-f]이소인돌-7,9(5H,8H)디온, 8-(3,5-디클로로페닐)-6,6a,9a,10,11,12-헥사히드로-1,3,6,10-테트라메틸-2,2,13-트리옥시드, (6R,6aR,9aS,10S)가 아니고,
(15) Y'이 O이고, W'이 -CH2-CH2-이고, Q1및 Q2가 메틸이고, Z1및 Z2가 O이고, A1및 A2가 CH인 경우, G-L은 비치환된 페닐, 메톡시, 페닐-알킬-, 또는 모르폴린-알킬로 치환된 페닐이 아니고, 알킬렌인 L기를 통해 그 자체에 브릿지되어 비스 화합물을 형성하는 화합물이 아니고,
(16) Y'이 -O-이고, Q1및 Q2가 수소이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 CR7R7'-CR7R7'이고, A1및 A2가 CH인 경우, G-L은 비치환된 페닐기가 아니고,
(17) Y'이 -O-이고, Q1및 Q2가 수소이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 시클로펜틸, 시클로헥실, 3-페닐-2-이속사졸린 또는 CR7R7'-CR7R7'이고, 여기서 R7및 R7'이 각각 독립적으로 Cl, Br, H 및 4-부티로락톤으로 정의되고, R7및 R7'이 모두 동시에 H가 아니고, A1및 A2가 CH인 경우, G-L은 비치환된 나프틸 고리, 또는 메톡시, Br, Cl, NO2, 메틸, 에틸, CH2-페닐, S-페닐, 또는 O-페닐로 일치환된 페닐 고리가 아니다.
바람직하게는 화학식 I의 화합물은 단량체이고, 다른 올리고머 또는 중합체를 포함하지 않는 것이다.
다른 바람직한 신규 아종은 하기 화학식 Ib의 화합물이다.
식 중, G, Z1, Z2, Q1및 Q2은 상기 정의한 바와 동일하고,
Y'은 J-J'-J"이고, J는 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, J'은 단일 결합 또는 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=0, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로이고, J"은 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, 여기서 Y'은 단일 결합이 아니고,
W'은 CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, C=O-C=O, CR7R7'-C=CH2, C=CH2-C=CH2, CR7R7'-C=NR1, C=NR1-C=NR1, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고, 여기서 W'이 NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로가 아닌 경우, J'은 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, 또는 N=N이어야만 하거나, 또는
W'이 CR7R7'-CR7R7'인 경우, R7및 R7'치환체는 각각의 경우에 함께 동일한 탄소 원자에 결합된 R7및 R7'의 임의의 조합에 의해 형성될 수 있는, 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있거나, 별법으로,
Y'은 CR7R7'-C=O이고 W'은 NR9-CR7R7'이고,
L은 결합이고,
A1및 A2는 상기 정의한 바와 동일하고, 특히 A1및(또는) A2가 알킬 또는 임의로 치환된 알킬이고 (바람직하게는 하기 정의된 하나 이상의 V1와 같은 임의의 치환체),
단, Y'이 O이고 W'이 -CH2-CH2-인 경우, A1또는 A2중 하나 이상은 CH가 아니고, 추가로 상기 (2), (3), (6), (7) 및 (8)을 조건부로 한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 스테로이드 모방체로서 (또한, 스테로이드 형 (예를 들면, 시클로펜타노퍼히드로페난트렌 유사체) 구조의 존재를 필요로 하지 않음) 작용할 수 있는 코어를 포함한다.
본 발명에 대한 추가적인 설명
다음은 본 명세서에 사용된 용어의 정의이다. 본원의 기 또는 용어에 대해 제공된 초기 정의는 다르게 지시되지 않은 한 본 명세서 전체에서 기 또는 용어에 개별적으로, 또는 또다른 기의 일부로서 적용된다.
용어 "알킬" 및 "알크"는 탄소 원자 1 내지 12개, 바람직하게는 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알칸(탄화수소) 라디칼을 가리킨다. 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. "치환된 알킬"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환제로 치환된 알킬기를 가리킨다. 예시적인 치환체로는 1종 이상의 하기 기, 즉 할로 (예를 들면, 단일 할로 치환체 또는 다수의 할로 치환체 형성, 후자의 경우, Cl3또는CF3를 갖는 알킬기 또는 퍼플루오로알킬기와 같은 기), 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 카르복시(즉, -COOH), 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노(즉, -NH2), 카르바모일 또는 치환된 카르바모일, 카르바메이트 또는 치환된 카르바메이트, 우레아 또는 치환된 우레아, 아미디닐 또는 치환된 아미디닐, 티올(즉, -SH), 아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로사이클, -S=O-아릴, -S=O-헤테로사이클, 아릴알킬-O-, -S(O)2-아릴, -S(O)2-헤테로사이클, -NHS(O)2-아릴, -NHS(O)2-헤테로사이클, -NHS(O)2NH-아릴, -NHS(O)2NH-헤테로사이클, -P(O)2-아릴, -P(O)2-헤테로사이클, -NHP(O)2-아릴, -NHP(O)2-헤테로사이클, -NHP(O)2NH-아릴, -NHP(O)2NH-헤테로사이클, -O-아릴, -O-헤테로사이클, -NH-아릴, -NH-헤테로사이클, -NHC=O-아릴,-NHC=O-알킬, -NHC=O-헤테로사이클, -OC=O-아릴, -OC=O-헤테로사이클, -NHC=ONH-아릴, -NHC=ONH-헤테로사이클, -OC=OO-아릴, -OC=OO-헤테로사이클, -OC=ONH-아릴, -OC=ONH-헤테로사이클, -NHC=OO-아릴, -NHC=OO-헤테로사이클, -NHC=OO-알킬, -C=ONH-아릴, -C=ONH-헤테로사이클, -C=OO-아릴, -C=OO-헤테로사이클, -N(알킬)S(O)2-아릴, -N(알킬)S(O)2-헤테로사이클, -N(알킬)S(O)2NH-아릴, -N(알킬)S(O)2NH-헤테로사이클, -N(알킬)P(O)2-아릴, -N(알킬)P(O)2-헤테로사이클, -N(알킬)P(O)2NH-아릴, -N(알킬)P(O)2NH-헤테로사이클, -N(알킬)-아릴, -N(알킬)헤테로사이클, -N(알킬)C=O-아릴, -N(알킬)C=O-헤테로사이클, -N(알킬)C=ONH-아릴, -N(알킬)C=ONH-헤테로사이클, -OC=ON(알킬)-아릴, -OC=ON(알킬)-헤테로사이클, -N(알킬)C=OO-아릴, -N(알킬)C=OO-헤테로사이클, -C=ON(알킬)-아릴, -C=ON(알킬)-헤테로사이클, -NHS(O)2N(알킬)-아릴, -NHS(O)2N(알킬)-헤테로사이클, -NHP(O)2N(알킬)-아릴, NHP(O)2N(알킬)-헤테로사이클, -NHC=ON(알킬)-아릴, -NHC=ON(알킬)-헤테로사이클, -N(알킬)S(O)2N (알킬)-아릴, -N(알킬)S(O)2N(알킬)-헤테로사이클, -N(알킬)P(O)2-아릴, -N(알킬)P(O)2N(알킬)-헤테로사이클, -N(알킬)C=ON(알킬)-아릴, 및 -N(알킬)C=ON(알킬)-헤테로사이클이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 상기 예시적인 치환체에서, 각각의 경우에, "알킬", "아릴" 및 "헤테로사이클"과 같은 기는 임의적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 상기 언급된 "NCH=OO-알킬"기의 "알킬"은 임의적으로 치환될 수 있어 "NHC=OO-알킬" 및 "NHC=OO-치환된 알킬" 모두가 예시적인 치환체이다. 예시적인 알킬 치환체는 또한 A1또는 A2내의 특히 치환된 알킬기로서 "T" 및 "T-R12"(하기에 정의됨)와 같은 기를 포함한다.
용어, "알케닐"은 탄소 원자 2 내지 12개 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 이러한 기의 예로는 에테닐 또는 알릴이 포함된다. "치환된 알케닐"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 알케닐기를 가리킨다. 예시적인 치환체로는 알킬 또는 치환된 알킬 뿐만 아니라, 예시적인 알킬 치환체로서 상기 언급한 기들이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 탄소 원자 2 내지 12개 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 이러한 기의 예로는 에티닐이 포함된다. "치환된 알키닐"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 알키닐기를 가리킨다. 예시적인 치환체로는 알킬 또는 치환된 알킬 뿐만 아니라, 예시적인 알킬 치환체로서 상기 언급한 기들이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
용어, "시클로알킬"은 1 내지 4개의 고리 및 고리 당 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 완전히 포화된 시클릭 탄화수소기를 가리킨다. 이러한 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다. "치환된 시클로알킬"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 시클로알킬기를 가리킨다. 예시적인 치환체로는 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬 뿐만 아니라, 예시적인 알킬 치환체로서 상기 언급한 기 및 상기 G에 대한 정의에서 바람직한 아릴 치환체로서 언급한 기가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 예시적인 치환체로는 또한 스피로-부착(spiro-attached) 또는 융합된 시클릭 치환체, 특히 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐이 포함된다.
용어, "시클로알케닐"은 1 내지 4개의 고리 및 고리 당 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 부분적으로 불포화된 시클릭 탄화수소기를 가리킨다. 이러한 기의 예로는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등이 포함된다. "치환된 시클로알케닐"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 시클로알케닐기를 가리킨다. 예시적인 치환체로는 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬 뿐만 아니라, 예시적인 알킬 치환체로서 상기 언급한 기 및 상기 G에 대한 정의에서 바람직한 아릴 치환체로서 언급한 기가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 예시적인 치환체로는 또한 스피로-부착 또는 융합된 시클릭 치환체, 특히 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이 포함된다.
용어, "알콕시" 또는 "알킬티오"는 각각 산소 결합(-O-) 또는 황 결합(-S-)을 통해 결합된 상기 알킬기를 가리킨다. 용어, "치환된 알콕시" 또는 "치환된 알킬티오"는 각각 산소 결합 또는 황 결합을 통해 결합된 상기 치환된 알킬기를 가리킨다.
용어, "알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 결합된 알콕시기를 가리킨다.
용어, "알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 결합된 알킬기를 가리킨다. 용어, "알킬카르보닐옥시"는 산소 결합을 통해 결합된 알킬카르보닐기를 가리킨다.
용어, "아릴알킬", "치환된 아릴알킬", "시클로알킬알킬", "치환된 시클로알킬알킬", "시클로알케닐알킬", "치환된 시클로알케닐알킬", "헤테로시클로알킬" 및 "치환된 헤테로시클로알킬"은 "치환된"으로 표시된 경우 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로 및(또는) 알킬기 상에서 치환된, 알킬기를 통해 결합된 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로기를 가리킨다.
용어, "아릴"은 1 내지 5개의 방향족 고리를 갖는 시클릭 방향족 탄화수소기, 특히 페닐, 비페닐 또는 나프틸과 같은 모노시클릭 또는 비시클릭기를 가리킨다. 2개 이상의 방향족 고리를 함유하는 경우(비시클릭 등), 아릴기의 방향족 고리는 단일 지점에서 결합되거나 (예를 들어, 비페닐) 또는 융합될 수 있다 (예를 들어, 나프틸, 페난트레닐 등). "치환된 아릴"은 임의의 부착 지점에서 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 아릴기를 가리킨다. 예시적인 치환체로는 니트로, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 시아노, 알킬-S(O)m- (m = 0, 1 또는 2), 알킬 또는 치환된 알킬 뿐만 아니라, 예시적인 알킬 치환체로서 상기 언급한 기 및 상기 G에 대한 정의에서 바람직한 아릴 치환체로서 언급한 기가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 예시적인 치환체로는 또한 헤테로시클로 또는 시클로알케닐, 또는 치환된 헤테로시클로 또는 시클로알케닐기와 같은 융합된 시클릭 치환체 (예를 들어, 이에 의해 플루오로에닐, 테트라히드로나프탈레닐 또는 디히드로인데닐기를 형성함)가 포함된다.
"카르바모일"은 하나의 말단에서 분자의 나머지 부분에 결합되고, 다른 하나의 말단에서 수소 또는 유기 잔기 (예를 들면, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 알킬카르보닐, 히드록실 및 치환된 질소)에 결합된 -CONH-기를 가리킨다. "카르바메이트"는 하나의 말단에서 분자의 나머지 부분에 결합되고, 다른 하나의 말단에서 수소 또는 (상기 나열한 것과 같은) 유기 잔기에 결합된 -O-CO-NH-기를 가리킨다. "우레아"는 하나의 말단에서 분자의 나머지 부분에 결합되고, 다른 하나의 말단에서 수소 또는 (상기 나열한 것과 같은) 유기 잔기에 결합된 -NH-CO-NH-기를 가리킨다. "아미디닐"은 -C(=NH)(NH2)기를 가리킨다. "치환된 카르바모일", "치환된 카르바메이트", "치환된 우레아" 및 "치환된 아미디닐"은 하나 이상의 수소 원자가 (상기 나열한 것과 같은) 유기 잔기로 교체된 상기 카르바모일, 카르바메이트, 우레아 또는 아미디닐기를 가리킨다.
용어, "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"는 하나 이상의 탄소 원자 함유 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 방향족(즉, "헤테로아릴") 시클릭기를 포함하는 완전히 포화되거나 또는 부분적으로 또는 완전히 불포화된 고리계 (예를 들면, 3 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭 또는 10 내지 16월 트리시클릭 고리계)를 가리킨다 . 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및(또는) 황 원자로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 질소 및 황 헤테로원자는 임의적으로는 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의적으로 4급화될 수 있다. (용어, "헤테로아릴륨"은 4급 질소 원자를 가지며, 따라서 양전하를 갖는 헤테로아릴기를 가리킨다.) 헤테로시클릭기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. W 또는 W'이 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 또는 아릴 또는 치환된 아릴인 경우 A1 및 A2는 상기 기 상의 상이한 (예컨대, 보조) 고리 원자에 개별적으로 결합될 수 있다고 이해된다. 예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭기로는 에틸렌 옥사이드, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 아미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥자졸리디닐, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 헥사히드로디아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭사이드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등이 포함된다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클릭기로는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 벤조푸라자닐, 크로모닐, 코우마리닐, 벤조피라닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예를 들어, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로디옥시도벤조티오페닐, 디히드로이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴나졸리닐 (예를 들어, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 트리아지닐아제피닐, 테트라히드로퀴놀리닐 등이 포함된다. 예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기로는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 디벤조푸라닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등이 포함된다.
"치환된 헤테로사이클", "치환된 헤테로시클릭" 및 "치환된 헤테로시클로" (예를 들어, "치환된 헤테로아릴")는 임의의 이용가능한 부착 지점에서 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로사이클, 헤테로시클릭또는 헤테로시클로기를 가리킨다. 예시적인 치환체로는 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 니트로, 옥소(즉, =O), 시아노, 알킬-S(O)m- (m = 0,1 또는 2), 알킬 또는 치환된 알킬 뿐만 아니라, 예시적인 알킬 치환체로서 상기 언급한 기 및 상기 G에 대한 정의에서 바람직한 헤테로시클로 치환체로서 언급한 기가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
용어, "4급 질소"는 예를 들어 테트라알킬암모늄기 (예를 들어, 테트라메틸암모늄, N-메틸피리디늄)의 양으로 하전된 질소, 양성자화된 암모늄 종 (예를 들어, 트리메틸히드로암모늄, N-히드로피리디늄)의 양으로 하전된 질소, 아민 N-옥사이드 (예를 들어, N-메틸-모르폴린-N-옥사이드, 피리딘-N-옥사이드)의 양으로 하전된 질소, 및 N-아미노-암모늄기 (예를 들어, N-아미노피리디늄)의 양으로 하전된 질소를 포함하는 양으로 하전된 4가 질소 원자를 가리킨다.
용어, "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 가리킨다.
용더, "히드록실아민" 및 "히드록실아미드"는 각각 OH-NH- 및 OH-NH-CO-기를 가리킨다.
관능기가 "보호된"으로 언급될 경우, 이는 기가 보호된 자리에서의 바람직하지 못한 부반응을 완화, 특히 배제하도록 개질된 형태임을 의미한다. 본원에 기술된 방법 및 화합물에 적합한 보호기로는 문헌 [Greene, T. W. et al.,Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991)]과 같은 표준 교재에 기술된 것들이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
"(CRR)n"과 같은 용어가 사용될 경우, 이는 2개의 단편 사이에 결합하여 존재하며 사슬의 길이는 용어 n으로 기술되는 범위에 의해 정의되는, 임의적으로는 치환된 알킬 사슬을 나타낸다. 이의 예는 n = 0 내지 3이고, 이는 1차 및 말단 (CRR) 단위에 부착된 2개의 단편 사이에 존재하는 (CRR) 단위가 0 내지 3개임을 의미한다. 용어, n이 0으로 주어진 경우 (n = 0)에는, (CRR)에 부착된 2개의 단편 사이에 결합이 존재한다.
다르게 지시되지 않은 한, 충족되지 않은 원자가가 있는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는다고 가정한다.
2가 기, 예를 들면 W의 정의에서와 같은 2가 기 (예를 들어, NR9-CR7R7')와 같은 2가 기는 어느 한 방향에서 분자의 나머지 부분에 결합할 수 있다 (예를 들면, 상기 W에 대한 정의에서 언급한 기의 경우,또는임).
카르복실레이트 음이온은 음으로 하전된 -COO-기를 가리킨다.
화학식 I의 화합물은 역시 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성한다. 다르게 지시되지 않은 한, 본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 본원에서 사용되는 용어, "염(들)"은 무기 및(또는) 유기 산 및 염기와 함께 형성한 산성 및(또는) 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지는 않는 염기성 잔기 및 카르복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지는 않는 산성 잔기를 모두 함유할 경우, 양성이온("내부 염")이 형성될 수 있으며, 본원에 사용되는 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 제약학적으로 허용가능한(즉, 비독성이며, 생리적으로 허용가능한) 염이 바람직하나, 다른 염도 또한 예를 들어 제조 동안에 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들어 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질에서 화합물 I을 일정량, 예를 들어 동등한 양의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시켜 제조할 수 있다.
아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리와 같은, 그러나 이에 한정되지는 않는), 염기성 잔기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산과 함께 염을 형성할 수 있다. 예시적인 산 부가 염으로는 아세트산염 (예를 들어 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들면 트리플루오로아세트산과 함께 형성한 염), 아디프산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 중황산염, 붕산염, 부티르산염, 시트르산염, 캄포산염, 캄포술폰산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실술폰산염, 에탄술폰산염, 푸말산염, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 염산염, 히드로브롬화물, 히드로요오드화물, 히드록시에탄술폰산염 (예를 들어, 2-히드록시에탄술폰산염), 유산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 나프탈렌술폰산염 (예를 들면, 2-나프탈렌술폰산염), 니코틴산염, 질산염, 옥살산염, 펙틴산염, 과황산염, 페닐프로피온산염 (예를 들어, 3-페닐프로피온산염), 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 살리실산염, 숙신산염, 황산염 (예를 들어, 황산과 함께 형성한 염), 술폰산염 (예를 들어, 본원에 언급된 염), 타르타르산염, 티오시안산염, 톨루엔술폰산염, 예를 들어 토실레이트, 운데칸산염 등이 포함된다.
카르복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지는 않는 산성 잔기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 다양한 유기 및 무기 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 예시적인 염기성 염으로는 암모늄염, 나트륨, 리튬 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민)가 있는 염, 예를 들어 벤자틴, 디시클로헥실아민, 히드라바민(N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민과 함께 형성함), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글리카미드, t-부틸 아민, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염이 포함된다. 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드러그 및 용매화합물이 또한 본원에서 예상된다. 본원에 사용되는 용어, "프로드러그"는 대상체에 투여시, 신진대사 또는 화학적 과정에 의한 화학적 전환을 통해 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및(또는) 용매화합물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 용매화합물로는 예를 들어 수화물이 포함된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 (예를 들면, 아미도 또는 이미노 에테르로서의) 그의 호변체 형태로 존재한다. 이러한 모든 호변체 형태는 본원에서 본 발명의 일부로서 예상된다.
거울이성질체 형태 및 부분입체이성질체 형태를 포함하는, 본 화합물의 모든 입체이성질체 (예를 들면, 다양한 치환체 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것)는 본 발명의 범위 내에서 예상된다. 본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성질체는 예를 들어 다른 이성질체가 실질적으로 없거나 (예를 들면, 특이화된 활성이 있는 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 광학 이성질체), 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 다른 모든, 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄중심은 IUPAC 1974 추천에 의해 정의된 S 또는 R 형태를 가질 수 있다. 라세미 형태는 예를 들어 부분입체이성질체 유도체의 분획 결정화, 분리 또는 결정화와 같은 물리적 방법, 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분별할 수 있다. 개별 광학 이성질체는 예를 들어 광학적으로 활성인 산과의 염 형성에 이은 결정화와 같은 통상적인 방법을 포함하는, 그러나 이에 한정되지는 않는 임의의 적합한 방법에 의해 라세미체로부터 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물의 모든 형태 이성질체는 혼합되거나, 또는 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 형태로 예상된다. 본 발명의 화합물의 정의는 시스(Z) 및 트랜스(E) 알켄 이성질체 뿐만 아니라, 시클릭 탄화수소 또는 헤테로시클로 고리의 시스 및 트랜스 이성질체를 모두 포함한다. 특정 경우, 예를 들면, 외향 또는 내향 형태가 화학식 I 중의 G-L에 결합된 융합된 고리계에 바람직할 수 있다. 예를들면, Y가 O이거나 또는 NR7인 안드로겐 수용체 안타고니스트 (또는 선택적 안타고니스트 수용체 조절인자)로는 외향 형태가 바람직할 수 있는 반면, 대부분의 다른 Y의 정의에서는 내향 형태가 바람직할 수 있다. 식별할 수 있는 바와 같이, 바람직한 형태는 특정 화합물 및 그의 바람직한 활성의 함수일 수 있다. 형태 이성질체의 분리는 칼럼 크로마토그래피와 같은 임의의 적합한 방법으로 달성할 수 있다.
명세서 전체에서, 기 및 그의 치환체는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 선택할 수 있다.
예시로서 또는 바람직한 것으로서 본원에 나타낸 실시양태는 예시를 위한 것이며 제한하기 위한 것이 아니다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기 반응식 I 내지 XI에 예시한 것과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당업계의 숙련자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계의 숙련자에 의해 용이하게 제조된다. 조합 기술을, 예를 들어 중간체가 이들 기술에 적합한 기를 가질 경우, 화합물의 제조에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용할 수 있는 다른 방법을 기술하고 있는 하기 문헌들을 참조하기 바란다 [Li, et al., Eur. J. Org. Chem. 9, 1841-1850 (1998); Li, Y-Q, Synlett. 5, 461-464 (1996); Thiemann, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 67, 1886-1893 (1994); Tsuge et al., Heterocycles 14, 423-428 (1980); Ward et al., Can J Chem. 75,681-693 (1997); Ward et al., Can J. Chem. 69, 1487-1497 (1991); Ward et al., Tetrahedron Lett. 31, 845-848 (1990); Fleming et al., J. Org. Chem. 44, 2280-2282 (1979); Jankowski et al., J. Organomet. Chem. 595, 109-113 (2000); Keglevich et al., J. Organomet. Chem. 579, 182-189 (1999); Keglevich et al., J. Organomet. Chem. 570, 49-539 (1998); Jankowski et al., Hetroat. Chem. 7, 369-374 (1996); Jankowski et al., J. Am. Chem. Soc. 113, 7011-7017 (1991) ; Quin et al., Tetrahdron Lett. 31, 6473-6476 (1990); Quin et al., J. Org. Chem. 59, 120-129 (1994); Quin et al., J. Org. Chem. 58, 6212-6216 (1993); Quin et al., Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem. 63, 349-362 (1991); Quin et al., Hetroat. Chem. 2, 359-367 (1991); Hussong et al., Phosphorus Sulfur. 25, 201-212 (1985); Quin et al., J Org. Chem. 51, 3341-3347 (1986); Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 114, 5684-5692 (1992); Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 113, 6682-6683 (1991); Shen et al., US Patent No. 5817679; Cordone et al., J. Am. Chem. Soc. 111, 5969-5970 (1989); Jung et al., J. Chem. Soc. Commun. 630-632 (1984); Lay et al., J. Am. Chem. Soc. 104, 7658-7659 (1982); Gonzalez et al., J. Am. Chem. Soc. 117, 3405-3421 (1995); Kreher et al., Chem Ber. 125, 183-189 (1992); Simig et al., Synlett. 7, 425-426 (1990); Sha et al., J. Org. Chem. 55, 2446-2450 (1990); Drew et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 7, 1277-1284 (1985); Kreher et al., Anorg. Chem., Org Chem. 31B, 599-604 (1976); Avalos et al., Tetrahedron Lett. 39, 9301-9304 (1998); Gousseet al., Macromolecules 31, 314-321 (1998); Mikhailyuchenko et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 6, 751-758 (1993); Lubowitz et al., US Patent No. 4476184; Padwa et al., J. Org. Chem. 61, 3706-3714 (1996); Schlessinger et al., J. Org. Chem. 59, 3246-3247 (1994); Buchmeiser et al., WO Publication No. 9827423; Tanabe et al., Japanese Patent Document JP 07144477; Mochizucki et al., Japanese Patent Document JP 63170383; Hosoda et al., Japanese Patent Document JP 62053963; Onaka et al., Japanese Patent Document JP 62053964; Kato et al., Japanese Patent Document JP 53086035; Kato et al., Japanese Patent Document JP 51088631; Tottori et al., Japanese Patent Document JP 49124225; Augustin et al., German Patent Document DD101271 ; Title et al., French Patent Document FR 2031538; Gousse et al., Polym. Int. 48, 723-731 (1999); Padwa et al., J. Org. Chem. 62, 4088-4096 (1997); Theurillat-Moritz et al., Tetrahedron: Asymmetry 7, 3163-3168 (1996); Mathews et al., J. Carbohydr. Chem. 14, 287-97 (1995); Srivastava et al., Natl. Acad. Sci. Lett. (India) 15, 41-44 (1992); Mayorga et al., Rev. Cubana Quim. 4, 1-6 (1988); Kondoli et al., J. Chem. Res., Synop. 3, 76 (1987); Primelles et al., Cent. Azucar 7-14 (1985); Solov'eva et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 5, 613-15 (1984); Liu et al., Yaoxue Xuebao 18, 752-759 (1983); Joshi et al., Indian J. Chem, Sect. B. 22B, 131-135 (1983); Amos et al., WO Publication No. 9829495 ; Odagiri et al., US Patent No. 4670536; Gallucci et al., European PatentDocument EP 355435; Redmore, D. US Patent No. 3821232; Nakano et al., Heterocycles 35, 3740 (1993); Tomisawa et al., Chem. Pharm. Bull. 36, 1692-1697 (1988); Krow et al., J. Heterocycl. Chem. 22, 131-135 (1985); Krow et al., J. Org. Chem. 47, 1989-1993 (1982); Liu et al., Yaoxue Xuebao 18, 752-759 (1983); Nishikawa et al., Yaoxue Xuebao JP 01061457; 및(또는) Rice et al., J. Med. Chem. 11, 183-185 (1968)].
본원에 인용된 모든 문헌, 예를 들어 본 "제조 방법" 및 본원의 다른 장에서 인용된 문헌은 그 전문이 본원에 참고문헌으로 인용된다. 본원에서 문헌에 대한 모든 언급은 그 문헌이 종래 기술이라는 것을 승인하는 것으로서 이해되어서는 안된다.
반응식 I에 예시된 바와 같이, 화학식 II의 디엔을 당업계의 숙련자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 조건 (예를 들어 가열("Δ")) 하에서 화학식 III의 친디엔제와 반응시켜 화학식 I의 화합물인 화학식 IV의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 II의 중간체 디엔은 시판업체로부터 입수하거나 또는 당업계의 숙련자에 의해 예를 들어 하기 문헌 및 그에 인용된 참고문헌에 따라 용이하게 제조될 수 있다 [Hofman et al., J. Agric. Food Chem. 45, 898-906 (1997); Baciocchi et al., J.Chem. Soc., Perkin Trans. 2 8, 821-824 (1975); Wu et al., J. Heterocycles 38, 1507-1518 (1994) ; Yin et al., Tetrahedron Lett. 38, 5953-5954 (1997); Mic'ovic' et al., Tetrahedron 20, 2279-2287 (1964); Gorbunova et al., J. Org. Chem., 35, 1557-1566 (1999); Rassu et al., Chem. Soc. Rev. 29, 109-118 (2000); Kaberdin et al., Russ. Chem. Rev. 68, 765-779 (1999); Barluenga et al., Aldrichimica Acta 32, 4-15 (1999); Bogdanowicz-Szwed et al., Pol. Wiad. Chem. 52, 821-842 (1998); Casiraghi et al., Adv. Asymmetric Synth. 3, 113-189 (1998); 및(또는) Baeckvall et al., Chem. Rev. 98, 2291-2312 (1998)]. 화학식 III의 중간체 친디엔제는 시판업체로부터 입수하거나 또는 당업계의 숙련자에 의해 예를 들어 하기 문헌 및 그에 인용된 참고문헌에 따라 용이하게 제조될 수 있다 [Deshpande et al., Heterocycles 51, 2159-2162 (1999); Seijas et al., J. Chem. Res., Synop. 7, 420-421 (1999); Langer et al., Eur. J. Org Chem. 7, 1467-1470 (1998); Kita et al., Japanese Patent Document JP 09194458; Lopez-Alvarado et al., J. Org. Chem. 61, 5865-5870 (1996); Condon et al., US Patent No. 5523277; Sasakihara et al., Japanese Patent Document JP 04290868 ; Igarashi et al., Japanese Patent Document JP 04149173; Aoyama et al., Japanese Patent Document JP 04134063; Aoyama et al., Japanese Patent Document JP 04134062; Pastor et al., J. Org. Chem. 53, 5776-5779 (1988) ; 및(또는) Takahashi et al., Chem. Lett. 6, 1229-1232 (1987)].
반응식 II에 예시한 바와 같이, 화학식 V의 1차 아민을 화학식 VI의 치환된 무수물 같은 중간체와 예를 들어 아세트산 중에서 가열하거나 또는 가열하지 않고 반응시켜 화학식 I의 화합물인 화학식 IV의 화합물을 생성하는 반응으로 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 V의 1차 아민은 시판업체로부터 입수하거나 또는 당업계의 숙련자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 화학식 VI의 무수물 같은 제제는 시판업체로부터 입수하거나 또는 당업계의 숙련자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 하기에 나열된 문헌에는 화학식 VI의 중간체의 합성에 대한 예시적인 접근법 뿐만 아니라, 화학식 IV의 화합물의 합성에 적용할 수 있는 합성적 접근법이 기술되어 있다(모든 문헌은 그 전문이 본원에 참고문헌으로 인용됨) [Kohler, E. P.; Tishler, M.; Potter, H.; Thompson, H. T. J. Am. Chem. Soc. 1939,1057-1061; Yur'ev, Y. K.; Zefirov, N. S. J. Gen. Chem. U.S.R.R. (Engl. Transl.) 1961, 31, 772-5; Norman G. Gaylord US Patent No. 3,995,099; Schueler, P. E.; Rhodes, Y. E. J. Org. Chem. 1974, 39, 2063-9; Ishitobi, H.; Tanida, H; Tsuji, T. Bull. Chem. Soc. Japan 1971, 44, 2993-3000; Stajer, G.; Virag, M.; Szabo, A. E.; Bernath, G.; Sohar, P.; Sillanpaa, R. Acta. Chem. Scand. 1996, 50, 922-30; Hart, H.; Ghosh, T. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 881-884; Kato, M.;Yamamoto, S.; Yoshihara, T.; Furuichi, K; Miwa, T. Chem. Lett. 1987, 1823-1826; Kottwitz, J.; Vorbruggen, H. Synthesis 1995, 636-637; Creary, X. J. Org Chem. 1975, 40, 3326-3331; Alder, K.; Ache, H.-J.; Flock, F. H. Chem. Ber. 1960, 93, 1888-1895; Toder, B. H.; Branca, S. J.; Dieter, R. K.; Smith, A. B. III Synth. Commun. 1975, 5, 435-439; Sprague, P. W.; Heikes, J. E.; Gougoutas, J. Z.; Malley, M. F.; Harris, D. N.; 및(또는) Greenberg, R. J. Med. Chem. 1985, 28, 1580-1590].
상기 접근법(들)은 예를 들면 문헌 [Waldemar Ruediger, Wen-Jeng Li, John W., Allen Jr., and Harold N. Weller III, US Patent No. 5,961,925, Apparatus for Synthesis of Multiple Organic Compounds With Pinch Valve Block](그 전문이 본원에 참고문헌으로 인용됨)에 기술된 멀티-웰(multi-well) 반응 블록을 사용하여 조합된 방식으로 적용할 수 있다. 상기 멀티-웰 반응 블록을 사용함으로써, 당업자는 예를 들어 한번에 96개의 반응을 수행할 수 있다. 그 후에 용매는 반응 블록으로부터의 제거 없이, 반응 관으로부터 제거될 수 있고, 조생성물은 중탄산나트륨과 같은 염기를 사용하여 침전시킬 수 있다. 침전물은 반응 블록의 여과에 의해 회수할 수 있으며, 그 후에 목적하는 생성물을 직접 96 웰 플랜트로 이송하여 스크리닝한다. 이 방식에서, 대량의 화학식 I의 화합물을 합성할 수 있으며, 자동화된 접근법으로 시험을 원하는대로 수행한다.
반응식 III은 반응식 II에 기술된 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있는 화학식 VI의 중간체 화합물의 제조 방법을 기술한다. 반응식 III에 기술된 바와 같이, 화학식 II의 디엔을 화학식 VII의 친디엔제와 반응시켜 화학식 VI의 중간체를 수득할 수 있다. 이러한 변형물을 수득하기 위해 적용되는 방법은 반응식 I에 기술된 것과 유사하다.
반응식 IV는 반응식 II에 기술된 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용할 수 있는 화학식 VI의 중간체 화합물의 제조 방법을 기술한다. 반응식 IV에 나타낸 바와 같이, 화학식 II의 디엔을 화학식 VIII의 친디엔제와 반응시켜 화학식 IX의 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 IX의 중간체는 화학식 VI의 무수물 같은 중간체로 탈수화될 수 있다. 화학식 IX의 비스-산 중간체의 탈수화는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법, 및 하기 문헌 및 그에 인용된 참고문헌에 기술된 방법과 같은 다양한 방법으로 달성할 수 있다 [Sprague et al., J. Med. Chem. 28, 1580-1590 (1985);및(또는) Retemi et al., J Org. Chem. 61, 6296-6301 (1996)].
반응식 I 내지 IV는, 고리계에 대한 치환이 예를 들어 중간체 디엔, 친디엔제, 무수물 같은 중간체 및 아민기의 수준에서 직접 혼입되는, 화학식 I의 화합물 및 그의 중간체의 합성의 일반적인 방법을 기술한다. 이들 접근법 외에, 부가적인 치환이 화학식 I의 다른 화합물을 제조하기 위한 다양한 접근법에 의해 이미 제조된 화학식 I의 화합물 상에 혼입될 수 있다. 추가적인 치환을 위한 예시적인 방법은 반응식 V 내지 XI에 기술되어 있다.
반응식 V는 화학식 I의 구조 내로 부가적인 치환을 혼입하기 위한 하나의 접근법을 기술한다. 반응식 V에 예시된 바와 같이, A1및 A2는 CR7이고 W는 NH-CHR7이고 Y는 CHR7-CHR7인 화학식 I의 화합물인 화학식 X의 화합물은 예를 들어 당업계의 숙련자에 공지된 방법에 의한, 염기의 존재 하에서의 산 할라이드 또는 알킬 할라이드와 같은 임의의 다양한 친전자성 제제와의 반응에 의해 W기의 유리 아민에서 관능화될 수 있다. 반응식 V에서, X는 이탈기이고, 화학식 XI의 화합물은 A1및 A2는 CR7이고 W는 NR7-CHR7이고 Y는 CHR7-CHR7인 화학식 I의 화합물이다.
반응식 VI는 화학식 I의 화합물 상에 치환을 추가 혼입하기 위한 또다른 접근법을 기술한다. 반응식 VI에 예시된 바와 같이, A1및 A2는 CR7이고 W는 S-CHR7이고 Y는 CHR7-CHR7인 화학식 I의 화합물인 화학식 XII의 화합물은 mCPBA와 같은 산화제 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 것과 같은 제제로 부분적으로 산화시켜 A1및 A2는 CR7이고 W는 SO-CHR7이고 Y는 CHR7-CHR7인 화학식 I의 화합물인 화학식 XIII의 화합물의 술폭사이드 유사체를 생성할 수 있다. mCPBA와 같은 산화제 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 것과 같은 다른 제제를 이용하여 화학식 XIII의 화합물의 추가적인 처리는 A1및 A2는 CR7이고 W는 SO2-CHR7이고 Y는 CHR7-CHR7인 화학식 I의 화합물인 화학식 XIV의 술폰 유사체를 생성할 수 있다. 또한, 화학식 XII의 화합물은 mCPBA와 같은 산화제 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 다른 제제를 이용한 연장된 처리에 의해 화학식 XIV의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다.
반응식 VII는 화학식 I의 화합물 상에 부가적인 치환을 혼입하기 위한 또다른 접근법을 기술한다. 반응식 VII에서 예시한 바와 같이, 화학식 IIa의 디엔을 화학식 III의 친디엔제와 반응식 I에 기술된 바와 같이 반응시켜 Y가 O이고 A2가 CR7이고 A1이 C-(CH2)q-T인 화학식 I의 화합물인 화학식 IVa의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 IVa의 화합물을 화학식 R12-T'의 제제와 반응시켜 Y가 O이고 A2가 CR7이고 A1이 각각 C-(CH2)q-T'-R12또는 C-(CH2)q-T-R12인 화학식 I의 화합물인 화학식 IVb 또는 IVc의 화합물을 수득할 수 있다. 제제 R12-T'는 시판업체로부터 입수하거나 또는 당업계의 숙련자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
상기 반응식에서, R12는 상기 정의된 R7과 동일한 정의를 가지며, q는 0이거나 또는 0 내지 8의 정수이고, T는 (1) 이탈기 T'와 친핵성 치환 반응을 일으킬 수있는, 질소, 산소 또는 황 함유 기를 포함하나 이에 한정되지는 않는 친핵중심, 또는 (2) (질소, 산소 또는 황 함유 친핵성 기, 그러나 이에 한정되지는 않는) 친핵성 기 T'와의 친핵성 치환 반응을 일으킬 수 있는 이탈기로서 정의된다. T'는 T와 동일한 정의를 갖는다. 이 경우, 예를 들어 친핵성 치환 반응은 공격제(친핵제)가 기질에 전자쌍을 가져와 이 쌍을 새로운 결합 형성에 사용하고, 이탈기(핵배척제)는 전자쌍과 함께 떨어져 나가 음이온성 중간체를 남기는 경우에 발생한다. 지방족 친핵성 치환의 메카니즘에 대한 상세한 논의 및 구체적인 지방족 친핵성 치환 반응의 요약에 관하여 문헌 [Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4thAddition. Jerry March (Ed.), John Wiley ＆ Sons, New York (1992) 293-500] 및 그의 참고문헌을 참조하라. 화학식 IVa, IVb 또는 IVc의 화합물은 물론 T 또는 T'의 추가적인 반응 없이 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있다 (특히, 핵 호르몬 수용체-관련 상태의 처치시).
화학식 IVa, IVb 및 IVc의 화합물에 대한 다른 접근법이 반응식 VIII에 예시되어 있다. 이 접근법에서, 반응식 II, III 및 IV에서 기술한 것과 같은 기술을 T 및 q가 반응식 VII에서 정의된 바와 같은 화학식 VIa의 중간체의 제조에 적용할 수 있다. 화학식 VIa의 중간체를 화학식 V의 치환된 아민과 반응식 II에 기술한 바와 같이 반응시켜 Y가 O이고 A2가 CR7이고 A1이 C-(CH2)q-T인 화학식 I의 화합물인 화학식 IVa의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 IVa의 화합물을 반응식 VII에서 기술한 방식으로 처리하여 Y가 O이고, A2가 CR7이고 A1이 각각 C-(CH2)q-T'-R12또는 C-(CH2)q-T-R12인 화학식 I의 화합물인 화학식 IVb 또는 IVc의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 IX는 화학식 I의 화합물 상에 추가적인 치환을 혼입하기 위한 또다른 접근법을 기술한다. 반응식 IX (여기서, X는 이탈기)에 예시된 바와 같이, 화학식 IIb의 디엔을 화학식 III의 친디엔제와 반응식 I에 기술한 바와 같이 반응시켜 Y가 NH이고 A1및 A2는 CR7인 화학식 I의 화합물인 화학식 IVe의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 IVe의 화합물은 예를 들어 당업계의 숙련자에 공지되어 있고 반응식 V에서 기술한 방법으로, 염기의 존재 하에서 산 할라이드 또는 알킬 할라이드와 같은 다양한 친전자성 제제와 반응시켜 유리 아민에서 관능화시킴으로써, Y는 NR7이고 A1및 A2는 CR7인 화학식 I의 화합물인 화학식 IVf의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 IVe 및 IVf의 화합물에 대한 또다른 접근법을 반응식 X에 예시하였다. 이 접근법에서, 반응식 I, III 및 IV에 기술된 기술을 화학식 VIb의 중간체의 제조에 적용할 수 있다. 화학식 VIb의 중간체를 화학식 V의 치환된 아민과 반응식 II에서 기술한 바와 같이 반응시켜 Y가 NH이고 A1및 A2는 CR7인 화학식 I의 화합물인 화학식 IVe의 화합물을 수득할 수 있다. 이 중간체를 반응식 V에서 기술한 방식으로 처리하여 Y가 NR7이고 A1및 A2는 CR7인 화학식 I의 화합물인 화학식 IVf의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 XI는 화학식 I의 화합물 상에 부가적인 치환을 혼입하기 위한 또다른 접근법을 기술한다. 반응식 XI에 예시한 바와 같이, 화학식 IIc의 디엔을 화학식 III의 친디엔제와 반응식 I에서 기술한 바와 같이 반응시켜 Y가 SO이고 A1및 A2가 CR7인 화학식 I의 화합물인 화학식 IVg의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 IVg의 화합물을 반응식 VI에서 기술한 바와 같이 mCPBA와 같은 산화제로 처리하여 Y가 SO2이고 A1및 A2이 CR7인 화학식 I의 화합물인 화학식 IVh의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 XII는 화학식 I의 화합물 상에 부가적인 치환을 혼입하기 위한 또다른 접근법을 기술한다. 반응식 XII에 예시한 바와 같이, 상기 반응식에 따라 제조할 수 있는 화학식 XV의 화합물을 적합한 효소 또는 미생물의 존재 하에 인큐베이팅하여 화학식 XVI의 히드록실화 유사체를 형성할 수 있다. 이러한 방법은 특정 미생물 또는 일련의 상이한 미생물에 의해 히드록실기를 화학식 XV의 분자 내로 위치특이적일 뿐만 아니라, 거울상-특이적으로 혼입하는데 사용할 수 있다. 이러한 미생물은 예를 들어 천연의 박테리아, 효모 또는 진균류일 수 있고, ATCC와 같은 보급자로부터 수득하거나 또는 본 방법에 사용하기 위해 당업계의 숙련자에게 공지된 방법으로 동정할 수 있다. 화합물 XVI는 Y가 상기와 같고, A1및 A2가 바람직하게는 CR7인 화학식 I의 화합물이다.
반응식 XIII는 화학식 I의 화합물 상에 부가적인 치환을 혼입하기 위한 또다른 접근법을 기술한다. 반응식 XIII에 예시한 바와 같이, 상기 반응식에 따라 제조할 수 있는 화학식 XVII의 화합물을 적합한 효소 또는 미생물의 존재 하에 인큐베이팅하여 화학식 XVIII의 디올 유사체를 형성할 수 있다. 이러한 방법은 특정 미생물 또는 일련의 상이한 미생물에 의해 화학식 XVII의 화합물을 화학식 XVIII의 1-2 디올로 위치특이적일 뿐만 아니라, 거울상-특이적으로 변형시키는데 사용할 수있다. 이러한 미생물은 예를 들어 천연의 박테리아, 효모 또는 진균류일 수 있고, ATCC와 같은 보급자로부터 수득하거나 또는 본 방법에 사용하기 위해 당업계의 숙련자에게 공지된 방법으로 동정할 수 있다. 화합물 XVIII는 Y가 상기와 같고 A1및 A2가 바람직하게는 CR7인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 반응식 XII 및 XIII의 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XV의 화합물 및 그의 염을 상기 화합물 XV의 히드록실화를 촉매화할 수 있는 효소 또는 미생물과 접촉시켜 하기 화학식 XVI의 화합물을 형성하고 상기 히드록실화를 실시하는 단계를 포함하는, 화학식 XVI의 화합물 및 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
식 중, 기호는 본원에서 정의된 바와 같다.
식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 염을화합물 XVII의 에폭시드 개환을 촉매화할 수 있는 효소 또는 미생물과 접촉시켜 하기 화학식 XVIII의 화합물의 디올을 형성하고, 상기 개환 및 디올 형성을 실시하는 단계를 포함하는, 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
식 중, 기호는 본원에서 정의된 바와 같다.
식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XV, XVI, XVII 및 XVIII의 화합물의 비특정 키랄중심의 모든 입체형태가 단독으로(즉, 실질적으로 다른 입체이성질체가 없음) 또는 다른 입체이성질체 형태와 혼합으로 본 발명의 방법에서 예상된다. 이성질체 혼합물과 접촉시킬 경우, 하나의 이성질체의 선택적 전환은 본 발명의 바람직한 실시양태이다 (예를 들면, 외향 이성질체의 히드록실화가 내향 이성질체의 히드록실화보다 바람직함). 하나의 이성질체로의 선택적 전환 (예를 들어, 내향면 "내향 이성질체" 상에서의 히드록실화보다 바람직한 외향 면 "외향 이성질체" 상에서의 히드록실화, 또는 트랜스 디올의 가능한 2개의 위치이성질체 중 오로지 하나만을 형성하는 에폭시드의 위치선택적 개환)이 본 발명의 바람직한 실시양태이다. 히드록실화 생성물의 단일 광학 이성질체를 형성하는 비키랄성 중간체의 히드록실화도 또한 본 발명의 바람직한 실시양태이다. 가능한 2개의 광학 이성질체 중 하나를 생성하는 선택적 히드록실화 또는 에폭시드 개환 및 디올 형성에 의한 중간체의 라세미 혼합물의 분별도 또한 본 발명의 바람직한 실시양태이다. 본원에서 사용되는 용어, "분별"은 부분적인 분별 뿐만 아니라, 바람직하게는 완전한 분별을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어, "효소 과정" 또는 "효소 방법"은 효소 또는 미생물을 사용하는 본 발명의 과정 또는 방법을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "히드록실화"는 상기한 바와 같은 메틸렌기로의 히드록실화의 부가를 나타낸다. 히드록실화는 예를 들어 본 발명의 방법에 따라 분자 산소와 접촉시켜 실시할 수 있다. 디올 형성은 예를 들어 본 발명의 방법에 따라 물과 접촉시켜 실시할 수 있다. 본 방법의 "효소 또는 미생물"의 용도는 2개 이상의 효소 또는 미생물 뿐만 아니라, 하나의 효소 또는 미생물의 용도를 포함한다.
본 발명에 사용되는 효소 또는 미생물은 본원에 기술된 효소적 전환을 촉매화할 수 있는 임의의 효소 또는 미생물일 수 있다. 효소 또는 미생물 물질은 기원이나 순도에 상관없이 유리 상태로 사용하거나, 또는 예를 들어 물리적 흡착 또는 갇힘(entrapment)에 의해 기판에 고정하여 사용할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 미생물 또는 효소는 예를 들어 후보 미생물 또는 효소를 출발 화합물 XV 또는 XVII 또는 이들의 염과 접촉시키고, 상응하는 화합물 XVI 또는 XVIII 또는 이들의 염으로의 전환율을 관찰함으로써 목적하는 활성에 대해 스크리닝하여 선택할 수 있다. 효소는 예를 들어 동물 또는 식물 효소 또는 이들의 혼합물, 미생물의 세포, 분쇄된 세포, 세포의 추출물의 형태이거나 또는 합성된 것일 수 있다.
예시적인 미생물로는스트렙토미세스(Streptomyces)또는아미콜라톱시스(Amycolatopsis)속에 속한 것들이 포함된다. 특히 바람직한 미생물은스트렙토미세스 그리세우스 (Streptomyces griseus)종에 속하는 것, 특히,스트렙토리세스 그리세우스ATCC 10137, 및 ATCC 14930, ATCC 21425, ATCC 35165, ATCC 39444, ATCC 43333, ATCC 43490, ATCC 53550, ATCC 53630와 같은아미콜라톱시스 오리엔탈리스 (Amycolatopsis orientalis), 및 특히 ATCC 43491이다. 본원에 사용되는 용어, "ATCC"는 언급된 유기체의 보관소인 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection, 미국 20110-2209 버지니아주 마나사스 유니버시티 불러바드 10801)의 승인 번호를 가리킨다. 화학적, 물리적 (예를 들어, X-선) 또는 생물학적 수단 (예를 들어, 분자생물학 기술)을 사용하여 변형시킨 것과 같은 이들 유기체의 돌연 변이체도 또한 본 발명에 의해, 본원에 기술된 방법에서의 용도에 예상된다는 것을 이해하여야 한다.
바람직한 효소로는 미생물, 특히 상기한 미생물로부터 유도된 것이 포함된다. 효소는 예를 들어 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있는 방법에 의한 것과 같은 추출 및 정제 방법으로 단리할 수 있다. 효소는 예를 들어 유리 상태 또는 고정된 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태는 효소가 적합한 캐리어, 예를 들어 규조토류(다공성 셀라이트 하이플로 수퍼셀 (Celite Hyflo Supercel)), 다공성 폴리프로필렌 (엥카 아큐렐(Enka Accurel (등록상표) 폴리프로필렌 분말) 또는 롬 앤드 하스 캄파니 (Rohm and Haas Co.)로부터의 암버라이트(Amberlite (등록상표) XAD-2 (폴리스티렌) 또는 XAD-7 (폴리아크릴레이트)와 같은 비이온 중합체 흡착체 상에 흡착되는 경우이다. 효소를 고정하기 위해 사용할 경우, 캐리어는 효소 입자 크기를 조절하고, 유기 용매 중에서 사용시 효소 입자의 응집을 방지할 수 있다. 고정화는 예를 들어 효소의 수용액을 차가운 아세톤으로 셀라이트 하이플로 수퍼셀의 존재 하에 침전시킨 후 진공 건조시키거나, 또는 비이온 중합체 흡착체의 경우, 효소 용액을 흡착체와 함께 진탕기 상에서 인큐베이팅하고 과량의 용액을 제거하고 효소-흡착 수지를 진공하에서 건조시킴으로써 실시할 수 있다. 가능한 최소한의 양의 효소를 사용하는 것이 바람직하나, 요구되는 효소의 양은 사용된 효소의 특이 활성에 따라 달라질 것이다.
상기 히드록실화는 생체내에서 실시할 수 있다. 예를 들어, 간 효소는 본 발명의 화합물의 내향 이성질체에 비해 외향 이성질체를 선택적으로 히드록실화시킬 수 있다. 본 발명의 방법을 신체 외부에서 수행할 경우, 간 마이크로솜 수산화효소를 촉매화 효소로 사용할 수 있다.
본 방법은 또한 전환을 촉매화하는 능력이 있는 효소를 함유하는 미생물 세포를 사용하여 실시할 수 있다. 전환을 수행하기 위해 미생물을 사용할 경우, 이들 절차는 편리하게는 세포 및 출발 물질을 바람직한 반응 매질에 첨가하여 실시한다.
미생물을 사용할 경우, 세포는 손상되지 않은 습윤 세포 또는 동결건조, 분무건조 또는 열건조된 세포와 같은 건조된 세포의 형태, 또는 파열된 세포 또는 셀 추출물과 같은 처리된 세포 물질의 형태로 사용될 수 있다. 상기한 셀라이트(등록상표) 또는 아큐렐(등록상표) 폴리프로필렌 상에 고정된 세포 추출물을 또한 사용할 수 있다. 유전학적으로 조작된 미생물의 용도가 또한 예상된다. 숙주 세포는 본원에 기술된 바와 같은 촉매화가 가능한 1종 이상의 효소의 발현을 위한 유전자 또는 유전자들을 함유하도록 개질된 임의의 세포, 예를 들면에스케리키아 콜리(Escherichia coli)일 수 있다.
1종 이상의 미생물을 사용할 경우, 본 발명의 효소적 방법은 미생물의 발효에 이어 실시하거나(2-단계 발효 및 전환), 또는 미생물의 발효와 동시에 실시할 수 있다. 즉, 후자의 경우, 동일반응계내 발효 및 전환(1-단계 발효 및 전환)에 의해 실시한다.
미생물의 성장은 당업계의 숙련자에 의해 적절한 매질을 사용하여 달성할 수 있다. 성장 미생물을 위한 적절한 매질로는 미생물 세포의 성장에 필요한 영양분을 제공하는 매질이 포함된다. 전형적인 성장용 매질은 필수적인 탄소원, 질소원 및 원소들 (예를 들면, 미량)을 포함한다. 유도 인자가 또한 첨가될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어, "유도 인자"는 미생물 세포 내에서 목적하는 효소 활성의 형성을 향상시키는 임의의 화합물을 포함한다.
탄소원은 말토오스, 글루코스, 프룩토오스, 글리세롤, 소르비톨, 수크로스, 전분, 만니톨, 프로필렌 글리콜 등과 같은 당류, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨과 같은 유기 산 및 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올을 포함할 수 있다.
질소원은 N-Z 아민 A, 옥수수 침지수, 대두 분말, 쇠고기추출물, 효모추출물, 당밀, 빵 효모, 트립톤, 뉴트리소이(nutrisoy), 펩톤, 이스트아민, 글루타민산나트륨 등과 같은 아미노산, 질산나트륨, 황산 암모늄 등을 포함할 수 있다.
미량 원소는 마그네슘, 망간, 칼슘, 코발트, 니켈, 철, 나트륨 및 칼륨 염을 포함할 수 있다. 인산염이 또한 미량 또는 바람직하게는 미량보다 많이 첨가될 수 있다.
사용된 매질은 1종 이상의 탄소원 또는 질소원 또는 다른 영양분을 포함할 수 있다.
성장을 위한 바람직한 매질은 수성 매질을 포함한다.
예를 들어 미생물의 성장 동안 진탕-플라스크 배양액 또는 발효기 탱크에서 실시되는 경우의 반응 혼합물의 교반 및 포기는 전환 과정 동안에 사용가능한 산소의 양에 영향을 미친다.
반응 매질의 인큐베이션은 바람직하게는 약 4 내지 약 60℃의 온도에서 실시한다. 반응 시간은 사용된 효소의 양 및 그의 특이 활성에 따라 적절히 변화시킬 수 있다. 반응 시간은 반응 온도의 증가 및(또는) 반응 용액에 첨가되는 효소의 양의 증가에 의해 감소시킬 수 있다.
반응 매질로서 수성 액체를 사용하는 것이 또한 바람직하나, 유기 액체, 또는 혼화성 또는 비혼화성 (2상) 유기/수성 액체 혼합물도 또한 사용할 수도 있다. 출발 물질을 기준으로 한 효소 또는 미생물의 사용량은 본 발명의 효소적 전환의 촉매화를 가능하게 하도록 선택한다.
2상 용액 계의 유기 상을 위한 용매는 톨루엔, 시클로헥산, 크실렌, 트리클로로트리플루오로에탄 등과 같이 물과 혼화성인 임의의 유기 용매일 수 있다. 수성 상은 편리하게는 물, 바람직하게는 탈이온수 또는 적합한 수성 완충 용액, 특히 인산염 완충 용액일 수 있다. 2상 용매 계는 바람직하게는 약 10 내지 90 부피％의 유기 상 및 약 90 내지 10 부피％의 수성 상을 포함하며, 가장 바람직하게는 약 20 부피％의 유기 상 및 약 80 부피％의 수성 상을 함유한다.
이러한 방법의 예시적인 실시양태는 사용될 효소(들) 또는 세균의 수용액의 제조로부터 출발한다. 예를 들어, 바람직한 효소(들) 또는 세균을 적합한 양의 수성 용매, 예를 들면 인산염 완충액 등에 첨가할 수 있다. 이 혼합물은 바람직하게는 목적하는 pH로 조정하여 유지한다.
본 발명의 방법으로 제조한 화합물 XVI 및 XVIII은 추출, 증류, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피와 같은 방법으로 단리하고 정제할 수 있다.
바람직한 화합물
본 발명의 화합물의 바람직한 아속에는 하기 치환체 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 하기 정의한 바와 동일한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 포함된다.
G는 모노 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로시클로 (예를 들면, 헤테로아릴)기이고, 임의로는 바람직하게는 하나 이상의 위치에서 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 할로, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 아릴 또는 치환된아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, CN, R1OC=O, R1C=O, R1HNC=O, R1R2NC=0, HOCR3R3', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, NR4R5, S=OR1, SO2R1, SO2NR1R1', (R1)(R1')P=O, 또는 (R1')(NHR1)P=O로 치환되고,
Z1은 O, S, NH, 또는 NR6이고,
Z2는 O, S, NH, 또는 NR6이고,
A1은 CR7또는 N이고,
A2는 CR7또는 N이고,
Y는 J-J'-J"이고, 여기서 J는 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, J'은 단일 결합 또는 O, S, S=O, SO2, NH, OC=O, C=O, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로이고, J"은 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, 여기서 Y는 단일 결합이 아니고,
W는 CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7', N-CR8, N=N, NR-NR9', 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고, 여기서 W가 NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로가 아닌 경우, J'은 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OS02, NHNH, NHNR6, NR6NH, 또는 N=N이어야만 하고,
Q1은 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 (예를 들면, 헤테로아릴) 또는 치환된 헤테로시클로 (예를 들면, 치환된 헤테로아릴), 할로, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, 또는 NR4R5이고,
Q2는 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 (예를 들면, 헤테로아릴) 또는치환된 헤테로시클로 (예를 들면, 치환된 헤테로아릴), 할로, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=0, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, 또는 NR4R5이고,
L은 단일 결합, (CR7R7')n, NH, NR5, 또는 NR5(CR7R7')n, 여기서 n은 0 내지 3이고,
R1및 R1'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
R2는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
R3및 R3'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, 히드록실아민, 히드록사미드, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 아미노, NR1R2, 티올, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오이고,
R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1NHC=O, 또는 SO2NR1R1'이고,
R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, 또는 SO2NR1R1'이고,
R6은 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, 또는 SO2NR1R1'이고,
R7및 R7'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, OR4, 니트로, 히드록실아민, 히드록실아미드, 아미노, NHR4, NR2R5, NOR1, 티올, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, R1C=O, R1(C=O)O, R1OC=O, R1NHC=O, SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC=O, C=OSR1, SO2R1, 또는 SO2NR1R1'이고,
R8및 R8'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 니트로, 할로, CN, OR1, 아미노, NHR4, NR2R5, NOR1, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, C=OSR1, R1OC=O, R1C=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, S=OR1, SO2R1, PO3R1R1', 또는 SO2NR1R1'이고,
R9및 R9'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, 또는 SO2NR1R1'이고,
특히, 바람직한 아속의 W 및 Y기는 화학식 Ia의 W' 및 Y'의 정의에 포함될 수도 있되,
단, 아속에 적합한 상기 화학식 Ia의 (1) 내지 (14)를 조건부로 하고, 가장 바람직하게는 (i) Y'은 -O-이고, W'은 CR7R7'-CR7R7'이고, A1및 A2는 동시에 CH가 아닌 경우, (ii) L이 단일 결합인 경우, G는 비치환된 페닐기가 아니다.
또한, 본 발명의 화합물의 보다 바람직한 아속에는 하기 치환체 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 하기 정의한 바와 동일한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 포함된다.
G는 모노 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로시클로 (예를 들면, 헤테로아릴)기이고, 임의로는 바람직하게는 하나 이상의 위치에서 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 할로, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, CN, R1C=O, R1HNC=O, R1R2NC=0, HOCR3R3', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, NR4R5, SO2R1, 또는 (R1')(NHR1)P=O로 치환되고,
Z1은 O이고,
Z2는 O이고,
A1은 CR7이고,
A2는 CR7이고,
Y는 J-J'-J"이고, 여기서 J는 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, J'은 단일 결합 또는 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로이고, J"은 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, 여기서 Y는 단일 결합이 아니고,
W는 CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7', N-CR8, N=N, NR-NR9', 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고, 여기서 W가 NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로가 아닌 경우, J'은 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OS02, NHNH, NHNR6, NR6NH, 또는 N=N이어야만 하고,
Q1은 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 (예를 들면, 헤테로아릴) 또는 치환된 헤테로시클로 (예를 들면, 치환된 헤테로아릴), 할로, CN, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, 또는 NR4R5이고,
Q2는 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 (예를 들면, 헤테로아릴) 또는 치환된 헤테로시클로 (예를 들면, 치환된 헤테로아릴), 할로, CN, R4C=O, R5R6NC=0, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, 또는 NR4R5이고,
L은 결합이고,
R1및 R1'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
R2는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
R3및 R3'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 아미노, NR1R2, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오이고,
R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된아릴알킬, R1C=O, R1NHC=O, 또는 SO2NR1R1'이고,
R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, 또는 SO2NR1R1'이고,
R6은 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, 또는 SO2NR1R1'이고,
R7및 R7'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, OR4, 니트로, 아미노, NHR4, NR2R5, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, R1C=O, R1(C=O)O, R1NHC=O, SO2R1, R1R1'NC=O, 또는 SO2NR1R1'이고,
R8및 R8'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 니트로, 할로, CN, OR1, 아미노, NHR4, NR2R5, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, R1C=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, SO2R1, 또는 SO2NR1R1'이고,
R9및 R9'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1NHC=O, 또는 SO2NR1R1'이고,
특히, 바람직한 아속의 W 및 Y기는 화학식 Ia의 W' 및 Y'의 정의에 포함될 수도 있되,
단, 아속에 적합한 상기 화학식 Ia의 (1) 내지 (14)를 조건부로 하고, 가장 바람직하게는 (i) Y'은 -O-이고, W'은 CR7R7'-CR7R7'이고, A1및 A2는 동시에 CH가 아닌 경우, (ii) L이 단일 결합인 경우, G는 비치환된 페닐기가 아니다.
본 발명의 화합물의 특히 바람직한 아속에는 하기 치환체 중 하나 이상, 바람직하게는 모두가 하기 정의한 바와 동일한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 포함된다.
G는 모노 또는 폴리시클릭 아릴 (특히, 페닐 또는 나프틸) 또는 헤테로시클로 (특히, 본 명세서 중 실시예의 화합물의 헤테로시클로기 G)기이고, 하나 이상의 위치에서 바람직하게는 본 명세서의 실시예의 임의의 화합물에 예시된 치환체로 임의로 치환되며,
L은 단일 결합, (CR7R7')n (여기서, n은 1이고, R7및 R7'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬), 또는 -CH2-NH-이고
A1및 A2는 각각 독립적으로 CR7이고, 여기서 R7은 (i) 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐 (예를 들면, 아릴 (특히, 페닐 또는 나프틸) 또는 치환된 아릴로 치환된 알케닐, 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로로 치환된 알케닐), 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고, 여기서 각각 바람직한 치환체는 V1으로부터 선택되는 하나 이상의 기이거나 (특히, A1및(또는) A2각각의 R7은 독립적으로 비치환된 C1-4알킬, 또는 알킬이 하나 이상의 V1기로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되는 화학식 CR7의 A1및 A2기), 또는 (ii) W (특히, W는 CR7R7'-CR7R7'임)기의 R7과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
V1은 OH, CN, 할로, -O-아릴, -O-치환된 아릴, -O-헤테로시클로 (예컨대, -O-(임의로는 치환된 피리디닐) 또는 -0-(임의로는 치환된 피리미디닐)), -O-치환된 헤테로시클로, -O-CO-알킬, -O-CO-치환된 알키드, -0-(알킬실릴),-O-아릴알킬, -O-치환된 아릴알킬, -O-CO-알킬, -O-CO-치환된 알킬, -O-CO-아릴알킬, -O-CO-치환된 아릴알킬, -O-CO-아릴, -O-CO-치환된 아릴, -O-CO-헤테로시클로, -O-CO-치환된 헤테로시클로, -S-(임의로 치환된 아릴)-NH-CO-(임의로 치환된 알킬), -SO-(임의로 치환된 아릴)-NH-CO-(임의로 치환된 알킬), -S02-(임의로 치환된 아릴)-NH-CO-(임의로 치환된 알킬), -NH-S02-아릴, -NH-S02-치환된 아릴, -NH-CO-O-(임의로 치환된 아릴알킬), -NH-CO-O-알킬, -NH-CO-O-치환된 알킬, -NH-CO-알킬, -NH-CO-치환된 알킬, -NH-CO-아릴, -NH-CO-치환된 아릴, -NH-CO-(임의로 치환된 아릴알킬), -NH-CO-(임의로 치환된 알킬)-O-(임의로 치환된 아릴),-N(임의로 치환된 알킬)(임의로 치환된 아릴), -N(임의로 치환된 알킬)(임의로 치환된 아릴알킬), -COH, -COOH, -CO-O-알킬, -CO-O-치환된 알킬,-CO-O-임의로 치환된 아릴알킬, -CO-아릴, -CO-치환된 아릴, -O-CO-NH-아릴, -O-CO-NH-치환된 아릴, -CO-NH-아릴, -CO-NH-치환된 아릴, -CO-NH-아릴알킬, -CO-NH 치환된 아릴알킬, -0-(임의로 치환된 아릴)-NH-CO-(임의로 치환된 알킬)이고,
Y는 -O-, -SO-, -N(V2)-, -CH2-N(V2)-, -CO-N(알킬)-, -CH2-S-, -CH2-SO2-이고,
V2는 수소, 알킬, 아릴알킬, -CO-알킬, -CO-O-아릴, -CO-O-아릴알킬이고,
W는 CR7R7'-CR7R7'(여기서, R7및 R7'은 각각 독립적으로 H, OH, 알킬 또는 치환된 알킬 (예를 들면, 히드록시알킬)로부터 선택되거나, W는 A1또는 A2의 R7과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함), CR8=CR8'(여기서, R8및 R8'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬 (예를 들면, 히드록시알킬)로부터 선택됨), CR7R7'-C=O (여기서, R7및 R7'은 각각 수소이거나, R7은 A1또는 A2의 R7과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함), N=CR8(여기서, R8은 알킬임), 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로이고,
Z1및 Z2는 O이고,
Q1및 Q2는 H이다.
바람직한 G-L기는 임의로는 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸 및 임의로 치환된 융합된 비시클릭 헤테로시클릭기, 예를 들면 임의로 치환된 벤조-융합된 헤테로시클릭기 (예를 들면, 벤젠 부분을 통해 분자의 나머지가 결합됨), 특히 벤젠에 결합된 헤테로시클릭 고리가 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤족사디아졸 또는 벤조티오펜, 예를 들면 하기 화학식으로 예시되는 것들이다.
식 중, X는 할로 (특히, F), OH, CN, NO2, 또는
이고,
X'은 할로 (특히, Cl, F, 또는 I), CH3, CF3, CN 또는 OCH3이고;
U는 O 또는 S (여기서, S는, 예를 들면 SO로 임의로 산화될 수 있음)이고,
U1은 CH3또는 CF3이고,
U2는 각각 독립적으로 N, CH 또는 CF이고,
U3은 N, O 또는 S이고,
U4및 U5는 이들에 결합된 원자와 함께 부분적으로 불포화되거나 방향족일 수 있는 임의로 치환된, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
U6는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고,
는 U3, U4및 U5에 의해 형성된 고리 내의 임의의 이중 결합을 나타낸다.
특히 바람직한 아속에는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 포함된다.
식 중, G는 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 벤조-융합된 비시클릭 헤테로시클릭기이고, R7은 CH3또는 V1으로 치환된 C1-4알킬이고 하나의 R7'은 H 또는 히드록실이고 다른 것은 H이다.
본 발명의 바람직한 화합물에는 하기의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는염, 용매화물, 프로드러그 또는 입체이성질체가 포함된다:
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5,6-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-메틸-2-피리딘카르보니트릴;
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3,4-디메틸-2-피리딘카르보니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3,4-디메틸-2-피리딘카르보니트릴;
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(6-벤조티아졸릴)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(7-클로로-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴;
(3aα,4β,5α,6β,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-6-시아노-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르;
(3aα,4β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-4,7,8-트리메틸-1,3-디옥소-4,7-이미노-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5β,6α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5,6-디클로로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5,6-디클로로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
(3aα,4β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3,5-트리옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴;
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[[디플루오로메틸]옥시]메틸]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[페닐메톡시카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴; (3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[프로필옥시카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴; (3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[[시클로프로필메틸옥시]카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[메톡시카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2,3-디클로로벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,4aα,5aα,6β,7aα)]-4-(옥타히드로-4a-히드록시-4,6-디메틸-1,3-디옥소-4,6-에폭시시클로프로프[f]이소인돌-2(1H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-N,N-디메틸-1H-이소인돌-5-카르복스아미드;
[3aR-(3aα,4β,5β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-클로로-6-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aS-(3aα,4β,5β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-클로로-6-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[[6-(트리플루오로메틸)-4-피리미디닐]옥시]메틸]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[[5-클로로-2-피리디닐]옥시]메틸]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[[페닐아미노]카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[(1-메틸에틸옥시)카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[[5-플루오로-4-피리미디닐]옥시]메틸]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[에틸옥시카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 4-피리디닐메틸 에스테르;
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[4-피리디닐메톡시카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]옥시]메틸]-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르;
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-시클로프로필메톡시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[((페닐메틸)아미노)카르보닐]옥시]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴; 및
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-시클로프로필옥시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴.
본 발명의 보다 바람직한 화합물에는 하기의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 프로드러그 또는 입체이성질체가 포함된다:
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴;
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(4-클로로-3-요오도페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
[3aS-(3aα,4β,5β,6α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5,6-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3,5-트리옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aS-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aS-(3aα,4β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴;
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리디닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-메톡시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴;
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-메톡시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aS-(3aα,4β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-플루오로-5,5-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3,5-트리옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴;
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(4-클로로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(4-클로로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
(3aα,4β,6β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-6-플루오로-5,5-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴;
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르;
[3aS-(3aα,4β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-플루오로-5,5-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴;
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-에틸술폰아미도-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[(4-플루오로페닐아미노)카르보닐]옥시]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[(1-메틸에틸아미노)카르보닐]옥시]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aS-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[(1-메틸에톡시)카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-플루오로-5,5-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-N-메틸-N-페닐-1H-이소인돌-5-카르복스아미드;
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[에톡시카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
(3aα,4β,5α,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]옥시]메틸]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aS-(3aα,4β,5α,6β,7β,7aα)]-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-헥사히드로-6-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르;
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[[6-(트리플루오로메틸)-4-피리미디닐]옥시]메틸]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-메톡시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르보니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5β,6α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5,6-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드르-5-[[[(시클로프로필메틸)아미노]카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[(디메틸아미노)술포닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-벤젠술폰아미도-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-플루오로-5,5-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
[3aR-(3aα,4β,5α,6β,7aα)]-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-헥사히드로-6-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르; 및
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[(디메틸아미노)술포닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴.
R7'이 히드록실인 화합물은 R7'이 H인 상응하는 화합물에 비하여 수용성 및 대사 안정성이 향상될 수 있고, 또한 양호한 침투성 및 높은 전신 혈액 수준을 나타낸다. 이러한 히드록실-함유 화합물은 생체내에서 R7'이 H인 상응하는 화합물의 대사작용에 의해서 뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 바와 같은 합성 제조법에 의해서 얻을 수 있다.
용도 및 유용성
본 발명의 화합물은 핵 호르몬 수용체 (NHR)의 기능을 조절하고, 예를 들어 안드로겐 수용체 (AR), 에스트로겐 수용체 (ER), 프로게스테론 수용체 (PR), 글루코코르티코이드 수용체 (GR), 미네랄로코르티코이드 수용체 (MR), 스테로이드 및 제노바이오틱 수용체 (SXR), 다른 스테로이드 결합 NHR, 오펀 수용체 또는 다른 NHR의 아고니스트, 부분 아고니스트, 안타고니스트 또는 부분 안타고니스트인 화합물을 포함한다. 그러한 하나의 NHR을 NHR 패밀리 내의 다른 NHR에 비해 선택적으로 조절하는 것이 바람직하다. "조절"에는 예를 들어, 활성화 (예를 들어, 선택적 안드로겐 수용체 아고니스트 활성과 같은 아고니스트 활성) 또는 억제 (예를 들어, 안타고니스트 활성)이 포함된다.
따라서, 본 화합물은 NHR-관련 증상의 치료에 유용하다. 본원에서 사용된 "NHR-관련 증상"은 대상체의 NHR 기능을 조절하여 치료할 수 있는 증상 또는 장애를 말하고, 여기서 치료는 예방 (예를 들어, 예방적 치료), 부분 완화 또는 증상이나 장애의 치유를 포함한다. 조절은 이러한 증상 장애에 대해 치료받을 대상체의 특정 조직내에서 국소적으로 일어나거나, 상기 대상체의 전체에서 보다 광범위하게 일어난다.
본 발명의 화합물은 하기에 기재된 것을 포함한 다양한 증상 및 장애의 치료에 유용하지만 이에 제한되지는 않는다:
화학식 I의 화합물은 에스트로겐 수용체 경로의 조절을 수반하는 일련의 의학적 증상에서, 바람직하게는 에스트로겐 수용체에 선택적으로 작용하는, 에스트로겐 수용체의 아고니스트, 부분 아고니스트, 안타고니스트 또는 부분 안타고니스트로 사용할 수 있다. 상기 화합물의 용도에는 골다공증, 안면홍조, 질건조증, 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 상술한 암 및 다른 암과 같이 에스트로겐 수용체를 발현하는 암, 피임, 임신중절, 폐경, 무월경 및 월경통이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물은 프로게스테론 수용체 경로의 조절을 수반하는 일련의 의학적 증상에서, 바람직하게는 프로게스테론 수용체에 선택적으로 작용하는, 프로게스테론 수용체의 아고니스트, 부분 아고니스트, 안타고니스트 또는 부분 안타고니스트로 사용할 수 있다. 상기 화합물의 용도에는 유방암, 프로게스테론 수용체를 함유하는 다른 암, 자궁내막증, 악액질, 피임, 폐경, 주기동시성, 수막종, 월경통, 섬유종, 임신중절, 유도 분만 및 골다공증이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 경로의 조절을 수반하는 일련의 의학적 증상에서, 바람직하게는 글루코코르티코이드 수용체에 선택적으로 작용하는, 글루코코르티코이드 수용체의 아고니스트, 부분 아고니스트, 안타고니스트 또는 부분 안타고니스트로 사용할 수 있다. 상기 화합물의 용도에는 염증 질환, 자가면역 질환, 전립선암, 유방암, 알츠하이머병, 정신병적 장애, 약물 의존, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 및 도파민 수용체 차단제 또는 도파민 수용체 매개 장애용의 치료제가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 경로의 조절을 수반하는 일련의 의학적 증상에서, 바람직하게는 미네랄로코르티코이드 수용체에 선택적으로 작용하는, 미네랄로코르티코이드 수용체의 아고니스트, 부분 아고니스트, 안타고니스트 또는 부분 안타고니스트로 사용할 수 있다. 상기 화합물의 용도에는 약물 금단 현상 및 염증 질환이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물은 알도스테론 수용체 경로의 조절을 수반하는 일련의 의학적 증상에서, 바람직하게는 알도스테론 수용체에 선택적으로 작용하는, 알도스테론 수용체의 아고니스트, 부분 아고니스트, 안타고니스트 또는 부분 안타고니스트로 사용할 수 있다. 상기 화합물의 용도에는 울혈성 심부전증이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물은 안드로겐 수용체 경로의 조절을 수반하는 일련의 의학적 증상에서, 바람직하게는 안드로겐 수용체에 선택적으로 작용하는, 안드로겐 수용체의 아고니스트, 부분 아고니스트, 안타고니스트 또는 부분 안타고니스트로 사용할 수 있다. 상기 화합물의 용도에는 다모증, 여드름, 지루, 알츠하이머병, 남성 탈모증, 생식선저하증, 과다모증, 양성 전립선 비대증, 전립선의 선종 및 종양 (예를 들어, 진행된 전이성 전립선암), 안드로겐 수용체를 함유하는 양성 또는 악성 종양 세포 (예를 들어, 유방암, 뇌암, 피부암, 난소암, 방광암, 림프암, 간암, 신장암 및 췌장암의 경우)의 치료, VCAM 발현의 조절과 심장 질환의 치료를 위한 용도, 염증 및 면역 변조, VEGF의 발현 조절과 항-혈관신생제로서의 용도, 골다공증, 정자 생성 억제, 성욕, 악액질, 자궁내막증, 다낭성 난소 증후군, 식욕 감퇴, 남성의 노화 관련 테스토스테론 수준 감소에 대한 안드로겐 보충, 남성 폐경, 남성 호르몬 대체 요법, 남성 및 여성 성기능 장애, 및 보행가능한 환자의 근육 위축증의 억제가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 초기 단계 전립선 암의 치료와 같이, 전립선 선택적 AR 조절 ("SARM")로 특히 바람직한 경우, 췌장 AR 조절이 고려된다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 많은 종양 세포주에서 발견되는, 돌연변이된 안드로겐 수용체의 (바람직하게는, 선택적) 안타고니스트로서 사용할 수 있다. 상기 돌연변이체의 예는 LNCap (T877A 돌연변이, Biophys. Acta, 187, 1052(1990)), PCa2b (L701H 및 T877A 돌연변이, J. Urol., 162, 2192 (1999)) 및 CWR22 (H874Y 돌연변이, Mol. Endo., 11, 450 (1997))과 같은 대표적인 전립선 종양 세포주에서 발견된다. 상기 화합물의 용도에는 전립선의 선종 및 종양, 유방암및 자궁내막암이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물은 스테로이드 및 제노바이오틱 수용체 경로의 조절을 수반하는 일련의 의학적 증상에서, 바람직하게는 스테로이드 및 제노바이오틱 수용체에 선택적으로 작용하는, 스테로이드 및 제노바이오틱 수용체의 아고니스트, 부분 아고니스트, 안타고니스트 또는 부분적 안타고니스트로 사용할 수 있다. 상기 화합물의 적용에는 콜레스테롤 항상성의 조절장애의 치료, SXR의 P450 조절 효과를 조절하는 물질 (본 발명의 화합물)의 동시 투여에 의한 약제의 대사 약화가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
상기 NHR와 함께, 활성화 또는 비활성화 리간드가 특징 규명되지 않은 수많은 NHR도 존재한다. 이러한 단백질은 다른 NHR에 대한 높은 서열 상동성으로 인해 NHR로 분류되고, 오펀 수용체로 공지되어 있다. 오펀 수용체가 다른 NHR에 대한 높은 서열 상동성을 나타내므로, 화학식 I의 화합물은 오펀 NHR의 기능 조절제로 작용하는 화합물을 포함한다. 화학식 I의 범위 내의 화합물과 같은 NHR 조절제에 의해 조절되는 오펀 수용체를 표 1에 열거하였으나 이에 제한되지는 않는다. 상기 오펀 수용체 조절제의 예시적인 치료 용도도 표 1에 나열하였지만, 이 표 내의 예에만 제한되지는 않는다.
예시적인 오펀 핵 호르몬 수용체, 형태(M=단분자, D=이형이분자, H=동형이분자), 조직 발현 및 표적 치료 용도(CNS=중추신경계)
수용체 형태 조직 발현 표적 치료 용도
NURR1 M/D 도파민 신경 세포 파킨슨씨병
RZRβ M 뇌(뇌하수체), 근육 수면 장애
RORα M 소뇌, 푸르키네(Purkinje) 세포 관절염, 소뇌 조화 운동 불능
NOR-1 M 뇌, 근육, 심장, 부신, 가슴선 CNS 장애, 암
NGFI-Bβ M/D 뇌 CNS 장애
COUP-Tfα H 뇌 CNS 장애
COUP-TFβ H 뇌 CNS 장애
COUP-TFγχ H 뇌 CNS 장애
Nur-77 H 뇌, 가슴선, 부신 CNS 장애
Rev-ErbAα H 근육, 뇌(편재함) 비만
HNF4α H 간, 신장, 소장 당뇨
SF-1 M 생식선, 뇌하수체 대사 장애
LXRα,β D 신장(편재함) 대사 장애
GCNF M/H 정소, 난소 불임증
ERRα,β M 태반, 골 불임증, 골다공증
FXR D 간, 신장 대사 장애
CARα H 간, 신장 대사 장애
PXR H 간, 소장 대사 장애
COUP-TF2(ARP1) D 정소 종양학/혈관신생
RORbeta M CNS, 망막, 송과체(pineal gland) 대사 장애
따라서, 본 발명은 NHR-관련 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 증상의 치료 방법을 제공한다. 하기에 기재되는 다른 치료제는 본 발명의 방법에서 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다 (예를 들면, 개별 투여 되거나 또는 고정된 투여량으로 제형화됨). 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제들은 본 발명의 화합물들의 투여 전, 투여와 동시 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 1종 이상 및 약제학적으로 허용되는 담체 (비히클 또는 희석제)를 포함하는, NHR-관련 증상을 치료할 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 하기에 기재된 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어, 통상의 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제 뿐만 아니라, 약제학적 제형화의 분야에 공지된 기술과 같은 기술에 따라서, 원하는 투여 방식에 적합한 형태의 약제학적 첨가제 (예를 들면, 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제, 향미제 등)를 사용하여 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물이 이들의 작용 메카니즘으로 제한되지 않고 염증성 질환 또는 암, 또는 기타 증식성 질환과 같은 본원에 나열 또는 기재된 임의의 증상 또는 장애의 치료에 유용하고, 이러한 증상 또는 장애 치료를 위한 조성물로서 유용하다는 것이 인식되어야 한다. 이러한 증상 및 장애에는 앞서 기재된 질환 및 장애 뿐 아니라 다음과 같은 질환들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다: (예를 들어, 노인의) 근육 강도 및 기능 유지; 노인의 약화 또는 노화 관련 기능 저하 ("ARFD") (예를 들어, 유육종증)의 반전 또는 예방; 글루코코르티코이드 이화 부작용의 치료; 감소된 골 질량, 밀도 또는 성장 (예를 들어, 골다공증 및 골감소증)의 예방 및(또는) 치료; 만성 피로 증후군 (CFS)의 치료; 만성 근육통; 예정 수술후 급성 피로 증후군 및 근육 손실의 치료 (예를 들어, 수술후 재활); 창상 치유의 촉진; 골절 회복의 촉진 (예를 들어, 엉덩이 골절 환자의 회복 촉진); 복잡한 골절 치유의 촉진 (예를 들어, 악골신연술); 관절 교체; 수술후 부착 형성의 예방; 치아 복구 또는 성장의 촉진; 감각 기능 (예를 들어, 청각, 시각, 후각 및 미각)의 유지; 치주질환의 치료; 골절에 따른 소모, 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 만성 간질환, AIDS, 체중감소, 암, 악액질, 화상 및 외상 회복, 만성 이화 상태 (예를 들어, 코마), 식사 장애 (예를 들어, 거식증) 및 화학요법과 관련된 소모의 치료; 심근병증의 치료; 혈소판 감소증의 치료; 크론병과 관련된 성장 지연의 치료; 소장증후군의 치료; 과민성 대장 증후군의 치료; 염증성 장 질환의 치료; 크론병 및 궤양성 대장염의 치료; 자가이식과 관련된 합병증의 치료; 성장 호르몬 결핍 아동을 포함하는 생리적 단신 및 크론병과 관련된 단신의 치료; 비만 및 비만과 관련된 성장 지연의 치료; (예를 들어, 악액질 또는 노화와 관련된) 거식증의 치료; 고코르티졸증 및 쿠싱 증후군의 치료; 파제트병; 골관절염의 치료; 박동성 성장 호르몬 방출의 유도; 골연골형성장애의 치료; 우울증, 신경과민, 자극과민 및 스트레스의 치료; 감소된 정신 에너지 및 자존심 저하 (예를 들어, 동기/자기주장)의 치료; 인지 기능의 향상 (예를 들어, 알츠하이머병 및 단기간 기억 상실을 비롯한 치매의 치료); 폐 기능장애 및 호흡기 의존과 관련된 대사작용 치료; 심장 기능장애 (예를 들어, 판막질환, 심근 경색증, 심장비대증 또는 울혈성 심부전증과 관련됨)의 치료; 혈압 감소; 심실 기능장애의 보호 또는 재관류의 예방; 만성 투석 성인 환자의 치료; 노화에 따른 이화 상태의 역전 또는 감속; 외상후 단백질 이화 반응의 약화 또는 역전 (예를 들어, 수술, 울혈성 심부전, 심근증, 화상, 암, COPD 등과 관련된 이화 상태의 역전); 암 또는 AIDS와 같은 만성 질환에 의한 악액질 및 단백질 손실의 감소; 랑게르한스섬모세포증을 비롯한 고인슐린혈증의 치료; 면역억제된 환자의 치료; 다발성 경화증 또는 기타 신경퇴행성 장애와 관련된 소모의 치료; 미엘린 복구의 촉진; 피부 두께의 유지; (예를 들어, 허약한 노인에서) 대사 항상성 및 신장 항상성의 치료; 조골세포, 골 리모델링 및 연골 성장의 자극; 음식 흡수의 조절; 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 NIDDM을 포함하는 인슐린 내성의 치료; 심장에서 인슐린 내성의 치료; 수면의 질 향상, 및 렘 (REM) 수면의 높은 증가 및 렘잠복기의 감소에 따른 노화의 상대적 성장호르몬 저하의 수정; 저체온증의 치료; 울혈성 심부전증의 치료; (예를 들어, 프로테아제 억제제와 같은 HIV 또는 AIDS 치료를 받는 환자에서) 지방이영양증의 치료; (예를 들어, 물리적 비활성, 안정 또는 감소된 체중부하 증상으로 인한) 근위축의 치료; (예를 들어, 노인에서) 근골격 손상의 치료; 전체 폐 기능의 향상; 수면 장애의 치료; 지속성 위험 질병의 이화 상태 치료; 다모증, 여드름, 지루, 남성 탈모증, 빈혈, 과다모증, 양성 전립선 비대증, 전립선의 선종 및 종양 (예를 들어, 진행된 전이성 전립선암), 및 안드로겐 수용체 함유 악성 종양 세포 (예를 들어, 유방암, 뇌암, 피부암, 난소암, 방광암, 림프암, 간암 및 신장암의 경우)의 치료; 피부암, 췌장암, 자궁내막암, 폐암 및 결장암; 골육종; 악성 고칼슘혈증; 전이성 골질환; 정자 생성, 자궁내막증 및 다낭성 난소 증후군의 치료; 수축성 전자간증, 임신자간 및 조기분만; 월경전 증후군의 치료; 질건조증의 치료; 남성의 노화 관련 테스토스테론 수준 감소, 남성 폐경, 생식선 저하증, 남성 호르몬 대체 요법, 남성 및 여성 성기능 장애 (예를 들어, 발기기능장애, 성충동 감소, 성적 만족감 감소, 성욕 감소), 남성 및 여성 피임, 탈모, 레번(Reaven) 증후군 및 골 및 근육 성능/강도 향상; 및 문헌 [Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997)]에 기재된 바와 같이 집합적으로 "X 증후군" 또는 대사성 증후군으로 불리는 증상, 질환 및 질병.
본 화합물은 예를 들면, CAM (세포 부착 분자) 및 루코인테그린 (Leukointegrin)을 수반하는, 세포내 리간드/수용체 결합 반응의 경쟁적 억제제로서 면역 세포 활성화/증식의 조절에서 치료적으로 유용하다. 예를 들어, 본 화합물은 LFA-ICAM 1을 조절하고, 특히 LFA-ICAM 1 안타고니스트로서 유용하고, 면역 장애와 같은 LFA-ICAM 1에 관련된 모든 질환의 치료에 유용하다. 본 화합물에 대한 바람직한 용도에는 포유동물에서 비-특이적 면역계의 반응으로부터 기인한 염증 증상 (예를 들어, 성인 호흡 곤란증, 쇼크, 산소 독성증, 패혈증에 의해 초래되는 다발성 장기 손상 증후군, 외상에 의한 다발성 장기 손상 증후군, 심폐 혈관 이식에 의한 재관류 손상, 심근 경색증 또는 혈전용해제와의 병용, 급성 사구신체염, 혈관염, 반응성 관절염, 급성 염증 성분으로 인한 피부병, 뇌졸중, 화상, 혈액투석, 백혈구 분반술, 궤양 결장염, 괴사성 소결장염 및 과립구 주입관련 증후군) 및 포유동물에서 특정 면역계의 반응으로부터 기인하는 증상 (예를 들면, 건선, 장기/조직 이식 거부, 이식편 대 숙주 반응 및 자가면역 질환 (레이나우드 증후군, 자가면역 갑상선염, 피부염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 인슐린-의존성 당뇨병, 포도막염, 크론병 및 궤양 결장염을 포함한 염증성 장질환, 홍반성 루프스를 포함함))이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 본 화합물은 천식 치료에 사용되거나, 암 치료에서의 사이토카인 요법에 의한 독성을 최소화하기 위한 아쥬번트로서 사용할 수 있다. 본 화합물은 스테로이드 요법을 통해 현재 치료할 수 있는 모든 질환의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 면역억제제 또는 항-염증제와 함께 상기 질환 및 다른 질환의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 염증의 발병 전에 (예측된 염증을 억제하기 위해) 또는 염증의 발병 후에 투여할 수 있다. 예방 목적으로 제공될 때, 면역 억제 화합물(들)은 바람직하게는 임의의 염증 반응 또는 증상에 앞서서 (예를 들어, 장기 또는 조직 이식시, 이식 직전 또는 이식 직후에 그러나 임의의 증상 또는 장기 거부 전에) 제공한다. 화학식 I의 화합물의 예방적 투여는 추후 임의의 염증 반응 (예를 들면, 이식된 장기 또는 조직의 거부 등)을 방지하거나 약화시킨다. 화학식 I의 화합물의 투여는 임의의 급성 염증 (예를 들어, 이식된 장기 또는 조직의 거부)을 약화시킨다.
화학식 I의 화합물은 본 명세서에 기재된 임의의 용도를 위해 임의의 적절한 수단, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제 또는 산제의 형태와 같은 경구 투여 수단; 설하 투여; 구강 투여; 피하, 정맥내, 근육내, 복강내 주사 또는 관주 기술 (예를 들면, 무균의 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액)에 의한 투여와 같은 비경구 투여; 흡입 스프레이에 의한 투여와 같은 비강 막에의 투여를 비롯한 비강 투여; 크림 또는 연고의 형태로의 투여와 같은 국소 투여; 좌제의 형태의 투여와 같은 직장 투여; 무독성의 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제형으로의 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 화합물은, 예를 들어, 급속 방출 또는 지속 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 적절한 약제학적 조성물을 사용하거나, 특히 지속 방출의 경우 피하 이식 또는 삼투압 펌프와 같은 장치를 사용하여 급속 방출 또는 지속 방출을 달성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 리포좀으로 투여할 수도 있다.
경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 용적을 부여하기 위한 미세결정성 셀룰로오스, 현탁제로서 사용되는 알긴산 또는 알긴산 나트륨, 점성 증진제로서 사용되는 메틸셀룰로오스, 및 당업계에 공지된 바와 같은, 감미제 또는 풍미제를 함유할 수 있는 현탁액; 및 예를 들어, 미세결정성 셀룰로오스, 디칼슘포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및(또는) 락토스, 및(또는) 당업계에 공지된 바와 같은 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 활제를 함유할 수 있는 급속 방출 정제를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 설하 및(또는) 구강 투여로 구강을 통해 전달할 수 있다. 성형 정제, 압축 정제 또는 동결-건조 정제가 사용될 수 있는 예시적인 형태이다. 예시적인 조성물은 만니톨, 락토스, 수크로스 및(또는) 시클로덱스트린과 같은 급속 용해 희석제와 함께 본 화합물을 제형화한 것이 포함된다. 또한 이러한 제형에는 셀룰로오스 (아비셀) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)와 같은 고분자량 부형제를 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 히드록시 프로필 셀룰로오스 (HPC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 소듐 카르복시 메틸 셀룰로오스 (SCMC), 말레산 무수물 공중합체 (예를 들면, 간트레즈(Gantrez))와 같은 점막 부착 보조를 위한 부형제, 및 폴리아크릴 공중합체와 같은 방출 조절제 (예를 들면, 카르보폴(Carbopol) 934)를 포함할 수 있다. 활제, 윤활보조제, 풍미제, 착색제 및 안정화제도 제형화 및 사용의 편의를 위해 첨가할 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 벤질 알코올 또는 다른 적절한 방부제, 생체 이용률을 증진시키는 흡수 촉진제, 및(또는) 당업계에서 공지된 바와 같은 다른 용해제 또는 분산제를 함유할 수 있는 식염수 중의 용액을 포함한다.
비경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 만니톨, 1,3-부탄디올,물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 다른 적절한 분산제, 습윤제 및 현탁화제 (합성된 모노 또는 디글리세리드, 및 지방산 (올레산을 포함함)을 포함함) 또는 크레마포르(Cremaphor)와 같은 비경구적으로 허용되는 적절한 무독성 희석제 또는 용매를 함유할 수 있는 주사가능한 용액 또는 현탁액을 포함한다.
직장 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들면, 적절한 비-자극 부형제 (예를 들면, 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜)을 함유할 수 있는 좌제를 포함하고, 상기 부형제는 상온에서 고체이지만, 직장내에서 액체화되고(되거나) 용해되어 약물을 방출시킨다.
국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 플라스티베이스(Plastibase: 폴리에틸렌으로 겔화된 광유)와 같은 국소 담체를 포함한다.
본 발명의 화합물의 유효량은 당업계의 일반적 기술들 중 하나에 의해 결정할 수 있고, 성인의 경우 활성 화합물의 예시적 투여량은 체중 1 kg당 하루에 약 1 내지 100 mg (예를 들어, 15 mg 이하, 특히 1 내지 3 mg, 또는 그보다 적음)인데, 이 유효량은 1회 투여량 또는 하루에 1회 내지 4회의 분할 투여와 같은 분할 투여량으로 투여할 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여량 수준 및 투여의 빈도는 다를 수 있고, 사용된 특정 화합물의 활성, 대사적 안정성 및 상기 화합물의 작용 기간에 따라, 대상체의 종, 나이, 체중, 일반적 건강 상태, 성별 및 식습관, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 특정 증상의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 다르다는 것을 이해할 것이다. 치료에 바람직한 대상체는 NHR-관련 증상을 앓는 동물, 가장 바람직하게는 인간과 같은 포유류종, 및 개, 고양이 등과 같은 가축을 포함한다.
상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 서로 조합하여 사용되고(되거나), NHR-관련 증상의 치료에 유용한 다른 적절한 치료제, 예를 들어 항생제 또는 약제학적으로 활성인 다른 물질과 함께 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 성장 촉진제, 예를 들어 (이에 제한되지는 않음) TRH, 디에틸스틸베스테롤, 테오필린, 엔케팔린, E 계열 프로스타글란딘, 미국 특허 제3,239,345호에 기재된 화합물 (예를 들어, 제라놀) 및 미국 특허 제4,036,979호에 기재된 화합물 (예를 들어, 술베녹스) 또는 미국 특허 제4,411,890호에 기재된 펩티드와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 GHRP-6, GHRP-1 (미국 특허 제4,411,890호 및 공개 WO 89/07110 및 WO 89/07111에 기재된 바와 같음), GHRP-2 (WO 93/04081에 기재된 바와 같음), NN703 (Novo Nordisk), LY444711 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer) 및 B-HT920과 같은 성장 호르몬 분비촉진제, 또는 성장 호르몬 방출 인자 및 그의 유사체 또는 성장 호르몬 및 그의 유사체 또는 소마토메딘 (IGF-1 및 IGF-2를 포함함), 또는 클로니딘과 같은 알파-아드레날린성 아고니스트 또는 수마트립탄과 같은 세로토닌 5-HTD아고니스트, 또는 피소스티그민 및 피리도스티그민과 같이 소마토스타틴 또는 그의 방출을 억제하는 물질과 함께 사용될 수 있다. 기재된 본 발명의 화합물의 또 다른 용도에서는 부갑상선 호르몬인 PTH(1-34) 또는 비스포스포네이트, 예를 들어 MK-217 (알렌드로네이트)와 함께 사용된다.
본 발명의 화합물의 또 다른 용도에서는 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 예를 들어 타목시펜 또는 랄록시펜, 또는 문헌[Edwards, J. P. et al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) and Hamann, L. G. et al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999)]에 기재된 바와 같은 기타 안드로겐 수용체 조절제와 함께 사용된다.
본 발명의 화합물의 또 다른 용도에서는 레보노르게스트렐, 메드록시프로게스테론 아세테이트 (MPA)와 같은 프로게스테론 수용체 아고니스트 ("PRA")와 함께 사용된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 서로 조합하여 사용되고(되거나), 핵 호르몬 수용체의 다른 조절제 또는 상기 질환의 치료에 유용한 기타 적합한 치료제, 예를 들어 항-당뇨병제; 항-골다공증제; 항-비만제; 항-염증제; 항-불안제; 항-우울병제; 항-고혈압제; 항-혈소판제; 항-혈전제 및 혈전용해제; 심장배당체; 콜레스테롤/지질 강하제; 미네랄로코르티코이드 수용체 안타고니스트; 포스포디에스테라제 억제제; 단백질 티로신 키나제 억제제; 갑상선 모방체 (갑상선 수용체 아고니스트 포함); 동화제; HIV 또는 AIDS 치료제; 알츠하이머병 및 기타 인지 장애의 치료에 유용한 치료제; 수면 장애의 치료에 유용한 치료제; 항-증식제; 및 항-종양제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항-당뇨병제의 예에는 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스), 인슐린 (인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제 포함), 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드), 비구아니드/글리부리드 조합물 (예를 들어, 글루코반스(Glucovance (등록상표)), 티아졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로지글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 아고니스트, PPAR-감마 아고니스트, PPAR 알파/감마 이중 아고니스트, SGLT2 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 2000년 3월 6일 출원된 미국 출원 제09/519,079호에 기재된 바와 같은 지방산 결합 단백질(aP2)의 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), 및 디펩티딜 펩티다제 IV (DP4) 억제제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항-골다공증제의 예에는 알렌드로네이트, 리세드로네이트, PTH, PTH 단편, 랄록시펜, 칼시토닌, 스테로이드성 또는 비-스테로이드성 프로게스테론 수용체 아고니스트, RANK 리간드 안타고니스트, 칼슘 감각 수용체 안타고니스트, TRAP 억제제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 에스트로겐 및 AP-1 억제제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항-비만제의 예에는 2000년 3월 6일 출원된 미국 출원 제09/519,079호에 기재된 바와 같은 aP2 억제제, PPAR 감마 안타고니스트, PPAR 델타 아고니스트, 베타 3 아드레날린성 아고니스트, 예를 들어 AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) 또는 CP331648 (Pfizer) 또는 미국 특허 제5,541,204호, 동 제5,770,615호, 동 제5,491,134호, 동 제5,776,983호 및 동 제5,488,064호에 기재된 바와 같은 기타 공지된 베타 3 아고니스트, 리파제 억제제, 예를 들어 오를리스타트 또는 ATL-962 (Alizyme), 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 예를 들어 시부트라민, 토피라메이트 (Johnson & Johnson) 또는 악소킨 (Regeneron), 갑상선 수용체 베타 약물, 예를 들어 WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) 및 GB98/284425 (KaroBio)에 기재된 바와 같은 갑상선 수용체 리간드, 및(또는) 식욕감퇴제, 예를 들어 덱삼페타민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 또는 마진돌이 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항-염증제의 예에는 프레드니손, 덱사메타손, 엔브렐(Enbrel (등록상표), 시클로옥시게나제 억제제 (예를 들어, COX-1 및(또는) COX-2 억제제, 예를 들어 NSAID, 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 피록시캄, 나프록센(등록상표), 셀레브렉스(등록상표), 비옥스(Vioxx (등록상표)), CTLA4-Ig 아고니스트/안타고니스트, CD40 리간드 아고니스트, IMPDH 억제제, 예를 들어 미코페놀레이트 (CellCept(등록상표)) 인테그린 안타고니스트, 알파-4 베타-7 인테그린 안타고니스트, 세포 부착 억제제, 인터페론 감마 안타고니스트, ICAM-1, 종양 괴사 인자 (TNF) 안타고니스트 (예를 들어, 인플릭시맵(infliximab), OR1384), 프로스타글란딘 합성 억제제, 부데소니드, 클로파지민, CNI-1493, CD4 안타고니스트 (예를 들어, 프릴릭시맵(priliximab)), p38 미토겐-활성화 단백질 키나제 억제제, 단백질 티로신 키나제 (PTK) 억제제, IKK 억제제, 및 자극성 대장 증후군의 치료제 (예를 들어, 미국 특허 제6,184,231 B1호에 기재된 바와 같은 젤맥(Zelmac (등록상표)) 및 맥시-케이(Maxi-K (등록상표)) 오프너)가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항-불안제의 예에는 디아제팜, 로라제팜, 부스피론, 옥사제팜 및 히드록시진 파모에이트가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항-우울제의 예에는 시탈로프람, 플루옥세틴, 네파조돈, 세르트랄린 및 파록세틴이 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항-고혈압제의 예에는 베타 아드레날린성 차단제, 칼슘 채널 차단제 (L 타입 및 T 타입; 예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 아믈로디핀 및 미베프라딜), 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤), 레닌 억제제, ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 엔알라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), AT-1 수용체 안타고니스트 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 안타고니스트 (예를 들어, 시탁센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 제5,612,359호 및 제6,043,265호에 기재된 화합물), 듀얼 ET/AII 안타고니스트 (예를 들어, WO 00/01389에 기재된 화합물), 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 바소펩시다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예를 들어, 오마파트릴랏 및 게모파트릴랏), 및 니트레이트가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항-혈소판제의 예에는 GPIIb/IIIa 차단제 (예를 들어, 아브시시맵(abciximab), 엡티피바티드, 티로피반), P2Y12 안타고니스트 (예를 들어, 클로피도그렐, 티클로피딘, CS-747), 트롬복산 수용체 안타고니스트 (예를 들어, 이페트로반), 아스피린, 및 아스피린의 존재 또는 부재하의 PDE-III 억제제 (예를 들어, 디피리다몰)이 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 심장배당체의 예에는 디지탈리스 및 오우아베인이 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 콜레스테롤/지질 강하제의 예에는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104 (a.k.a. 이타바스타틴, 또는 니스바스타틴(nisvastatin) 또는 니스바스타틴(nisbastatin)) 및 ZD-4522 (a.k.a. 로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴)), 스쿠알렌 신테타제 억제제, 피브레이트, 담즙산 결합수지, ACAT 억제제, MTP 억제제, 리포옥시게나제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 및 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제 (예를 들어, CP-529414)가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 미네랄로코르티코이드 수용체 안타고니스트의 예에는 스피로노락톤 및 에플레리논이 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 포스포디에스테라제 억제제의 예에는 실로스타졸과 같은 PDEIII 억제제, 및 신데나필과 같은 PDE V 억제제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 갑상선 모방체의 예에는 티로트로핀, 폴리티로이드, KB-130015 및 드로네다론이 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 동화제의 예에는 테스토스테론, TRH 디에틸스틸베스테롤, 에스트로겐, β-아고니스트, 테오필린, 동화성 스테로이드, 데히드로에피안드로스테론, 엔케팔린, E-계열 프로스타글란딘, 레틴산 및 미국 특허 제3,239,345호에 기재된 화합물 (예를 들어, 제라놀(등록상표)), 미국 특허제4,036,979호에 기재된 화합물 (예를 들어, 술베녹스(등록상표)) 또는 미국 특허 제4,411,890호에 기재된 펩티드가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 HIV 또는 AIDS 치료제의 예에는 인디나비르 술페이트, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 라미부딘, 지도부딘, 라미부딘/지도부딘 조합물, 잘시타빈, 디다노신, 스타부딘 및 메게스트롤 아세테이트가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 알츠하이머병 및 인지 장애 치료제의 예에는 도네페질, 타크린, 레바스티그민, 5HT6, 감마 세크레타제 억제제, 베타 세크레타제 억제제, SK 채널 차단제, 맥시-K 차단제 및 KCNQ 차단제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 수면 장애 치료제의 예에는 멜라토닌 유사체, 멜라토닌 수용체 안타고니스트, ML1B 아고니스트 및 GABA/NMDA 수용체 안타고니스트가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항-증식제의 예에는 시클로스포린 A, 파클리탁셀, FK 506 및 아드리아마이신이 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 항-종양제의 예에는 파클리탁셀, 아드리아마이신, 에포틸론, 시스플라틴 및 카르보플라틴이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 미국 특허 제5,179,080호에 기재된 바와 같은 영양 보충제, 특히 유장 단백질 또는 카신, 아미노산 (예를 들어, 루신, 분지화 아미노산 및 히드록시메틸부티레이트), 트리글리세리드, 비타민 (예를 들어, A, B6, B12,폴레이트, C, D 및 E), 무기질 (예를 들어, 셀레늄, 마그네슘, 아연, 크롬, 칼슘 및 칼륨), 카르니틴, 리포산, 크레아틴 및 조효소 Q-10이 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 성기능 장애의 치료에 사용되는 치료제, 예를 들어 신데나필 또는 IC-351과 같은 PDE5 억제제 (이에 제한되지는 않음); 골흡수 억제제, 호르몬 대체 요법, 비타민 D 유사체, 칼시토닌, 칼슘 원소 및 칼슘 보충제, 카텝신 K 억제제, MMP 억제제, 비트로넥틴 수용체 안타고니스트, Src SH2안타고니스트, 혈관-H+-ATPase 억제제, 프로게스테론 수용체 아고니스트, 이프리플라본, 플루오라이드, RANK 안타고니스트, PTH 및 그의 유사체 및 단편, 티볼론, HMG-CoA 리덕타제 억제제, SERM, p38 억제제, 프로스타노이드, 17-베타 히드록시스테로이드 데히드로게나제 억제제 및 Src 키나제 억제제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 논옥시놀 9와 같은 남성 피임약, 또는 민옥시딜 및 피나스테리드와 같은 탈모 치료제, 또는 LHRH 아고니스트와 같은 화학요법 치료제와 함께 사용될 수 있다.
바람직한 항암 또는 항혈관신생 용도를 위해, 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 암 또는 다른 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 항암제 및 세포독성제 및 치료제와 함께 투여할 수 있으며, 이때 제2의 약물은 본 발명의 화합물 I과 동일하거나 상이한 작용 메카니즘을 갖는다. 본 발명의 화합물과의 조합에 유용한 항암제 및 세포독성제의 예로는 알킬화제, 예를 들어 질소 겨자 (nitrogen mustard), 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민 및 트리아젠; EGFR 억제제, 예를 들어 소분자 EGFR 억제제, EGFR 항체, 예를 들어 C225 (Erbitux); 항대사물질, 예를 들어 엽산 안타고니스트, 퓨린 유사체 및 피리미딘 유사체; 항생제, 예를 들어 안트라시클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신 및 플리카마이신; 효소, 예를 들어 L-아스파라기나제; 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 5α 리덕타제 억제제; 17β-히드록시 스테로이드 데히드로게나제 유형 3 또는 유형 1의 억제제; 호르몬제, 예를 들어 글루코코르티코이드, 에스트로겐/항에스트로겐, 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴 및 황체형성 호르몬-분비 호르몬 안타고니스트, 옥트레오티드 아세테이트; 미세관-장애제, 예를 들어 엑테이나스시딘 또는 그의 유사체 및 유도체; 미세관-안정화제, 예를 들어 탁산 (예, 파클리탁셀 (탁솔 (Taxol (등록상표)), 도세탁셀 (탁소테레 (Taxotere, (등록상표)) 및 이들의 유사체) 및 에포틸론 (예, 에포틸론 A 내지 F 및 이들의 유사체); 식물 유래의 생성물, 예를 들어 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 탁산; 및 토포이소머라제 억제제; 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 및 기타 약품, 예를 들어 히드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 백금 배위 착화합물 (예, 시스플라틴 및 카르보플라틴); 및 항암제 및 세포독성제로 사용되는 다른 약품, 예를 들어 생물학적 반응 조절제, 성장 인자; 면역 조절제 및 단일클론성 항체가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 또한 방사선 요법과 함께 사용될 수 있다.
이러한 종류의 항암제 및 세포독성제의 대표적인 예로는 메클로르에타민 히드로클로라이드, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 이포스파미드, 부술판, 카르머스틴, 로머스틴, 세머스틴, 스트렙토조신, 티오테파, 다카르바진, 메토트렉세이트, 티오구아닌, 메르캅토푸린, 플루다라빈, 펜타스타틴, 클라드리빈, 시타라빈, 플루오로우라실, 독소루비신 히드로클로라이드, 다우노루비신, 이다루비신, 블레오마이신 술페이트, 미토마이신 C, 악티노마이신 D, 사프라신, 사프라마이신, 퀴노카르신, 디스코데르몰리드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 타르트레이트, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 파클리탁셀, 타목시펜, 에스트라머스틴, 에스트라머스틴 포스페이트 나트륨, 플루타미드, 버세렐린, 루프롤라이드, 프테리딘, 디인네스, 레바미솔, 아플라콘, 인터페론, 인터루킨, 알데스루킨, 필그라스팀, 사르그라모스팀, 리톡시마브, BCG, 트레티노인, 이리노테칸 히드로클로라이드, 베타메토손, 젬시타빈 히드로클로라이드, 알트레타민 및 토포테카 및 이들의 임의의 유사체 또는 유도체가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
이러한 종류의 바람직한 구성원으로는 파실리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 미토마이신 C, 엑테이나스시딘 743 또는 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토푸린, 젬시타빈, 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 루로시딘, 빈데신 및 루로신이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
항암제 및 다른 세포독성제의 예는, 독일 특허 제4138042.8호, WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330,WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 및 WO 00/00485에 기재된 에포틸론 유도체; WO 99/24416 (미국 특허 제6,040,321호 참조)에 기재된 시클린 의존 키나제 억제제; 및 WO 97/30992 및 WO 98/54966에 기재된 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 및 미국 특허 제6,011,029호에 총칭적으로 및 구체적으로 기재된 제제 (상기 미국 특허의 화합물들은 특히 암의 치료에서 AR 조절제, ER 조절제와 같은 NHR 조절제 (본 발명의 조절제를 포함하지만 이에 한정되지는 않음) 및 LHRH 조절제와 함께 또는 외과적인 거세와 함께 이용될 수 있음)를 포함한다.
본 발명의 조합 제제는 또한 상기 언급된 증상과 관련된 치료제의 투여에 특히 유용하므로 선택되는 다른 치료제들과 제제화되거나 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 오심, 과민증 및 위 자극을 예방하기 위한 제제, 예를 들어 진토제 및 H1및 H2항히스타민제와 함께 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 암 치료에 적합하기 때문에, 가장 바람직하게는 단독으로, 또는 방사성 요법과 같은 항암 치료 및(또는) 세포 증식 억제제 및(또는) 세포독성제 (예를 들면, 시스플라틴 또는 독소루비신 같은 DNA 상호작용제; 미국 특허 제6,001,029호에 기재된 바와 같은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제; 에토포시드와 같은 토포이소머라제 II 억제제; CPT-11 또는 토포테칸과 같은 토포이소머라제 I 억제제; 파클리탁셀, 도세탁셀, 다른 탁산 또는 에포틸론과 같은 튜불린 안정화제; 타목시펜과 같은 호르몬제; 5-플루오로우라실과 같은 티미딜레이트 신타제 억제제; 메토트렉세이트와 같은 항대사물질; 엔지오스타틴, ZD6474, ZD6126 및 콤베르스타틴 A2와 같은 항혈관신생제; her2 특이적 항체, Iressa 및 CDK 억제제와 같은 키나제 억제제; CI-944 및 MS-27-275와 같은 히스톤 데아세틸라제 억제제 (이에 제한되지 않음))와 함께 사용한다. 또한 상기 화합물은 예를 들어, LHRH 아고니스트 또는 안타고니스트와 같은, 순환성 테스토스테론의 생산을 억제하는 물질 또는 외과적 거세술과 함께 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 예시적인 조합 치료 (예, 전립선 암의 치료의 경우)는 LHRH 조절제 또는 프레드니손을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 (임의로는 제약상 허용되는 담체 중의 화합물)을 포함하는 제약 제제를 함유하는 제1 용기 (예, 바이알), 및 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 1종 이상의 제제 (예, LHRH 조절제)를 포함하는 제약 제제 (임의로는 제약상 허용되는 담체 중의 제약 제제)를 함유하는 제2 용기 (예, 바이알)을 포함하는, 예를 들어 전립선 암의 치료를 위한 키트를 포함한다.
예를 들어, 진행된 전이성 전립선 암에 대한 공지된 치료 요법은, 종양 성장이 화학적 제거 (이 제거는 순환성 테스토스테론 (T) 및 디히드로테스토스테론 (DHT)의 생산을 억제하는 역할을 함)를 통해 전립선 조직으로의 안드로겐 공급을 조절한 후, 안드로겐 수용체 (AR) 안타고니스트 (이 안타고니스트는 전립선 조직에 의해 순환성 안드로겐 전구체가 T/DHT로 전환될 때 발생되는 기능성 T/DHT를 억제함)를 투여함으로써 억제되는 "완전한 안드로겐 제거 치료"를 포함한다. 본 발명의 화합물은 완전한 제거 치료에서 AR 안타고니스트로써, 단독으로 또는 다른 AR안타고니스트 (예를 들면, 플루타미드, 카소덱스, 닐루타미드 또는 시프로테론 아세테이트)와 함께 사용할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물 (또는 그의 염)의 범위에 있지 않은 안드로겐 수용체 안타고니스트, 예를 들어 비칼루티미드에 대한 내성이 있는 전립선 암으로 고통받는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있는 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 이외의 안드로겐 수용체 안타고니스트에 내성이 있는 전립선 암의 치료를 요하는 환자에게 상기 암의 종양 덩어리의 성장 속도를 감소시킬 수 있는 화합물을 그의 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 전립선 암을 치료하는 방법을 추가로 포함한다. "상기 종양 덩어리의 성장 속도를 감소시키는"이라는 용어는 치료시 상기 종양 덩어리의 성장 속도의 감소 (물론, 안정화 또는 크기 감소를 포함)를 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 이외의 상기 안드로겐 수용체 안타고니스트를 사용하는 치료시의 성장 속도와 비교하여 나타낸다. 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 이와 같이 바람직한 화합물이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 함께 항에스트로겐 및(또는) 아로마타제 저해제를 사용하여, 예를 들어 항안드로겐 요법과 관련된 부작용, 예를 들어 여성형유방증의 완화를 보조하는 것을 포함한다. 예시적인 항안드로겐 및(또는) 아로마타제 저해제로는 아나스트로졸 (Arimidex), 타목시펜 시트레이트 (Nolvadex), 엑세메스탄 (Aromasin), 토레미펜 시트레이트 (Fareston), 레트로졸 (Femara), 랄록시펜 하이드로클로라이드 (Evista), 파슬로덱스 (Faslodex) 또는 923 (WyethAyerst)을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 수술에서 보조적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 다른 용도는 PSCA에 대한 항체 요법 등이 있지만 이에 한정되지 않는 항체 요법과의 조합 용도이다. 추가의 용도는 암의 치료를 위한 백신/면역조절제와의 병용 용도이다.
본 발명의 화합물은 문헌 [미국 가출원 제60/284,438호, entitled "Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification, Design and Use" filed April 18, 2001 by Mark E. Salvati et al. (Attorney Docket No. LD0250 (PSP)), 이 가출원은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다 (본 발명의 화합물 I에 포함되는 모든 특정 화합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않음)], 및 [미국 가출원 제09/885,827호, 발명의 명칭 "Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification, Design and Use" filed June 20, 2001 by Mark E. Salvati et al. (Attorney Docket No.. LD0250 (NP)), 이 특허 출원은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다 (본 발명의 화합물 I에 포함되는 모든 특정 화합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않음)]에 기재된 방법에 따라 사용할 수 있다.
본 발명 화합물의 라세미체의 경우, 하나의 거울상이성질체는 예를 들어 완전한 AR 안타고니스트일 수 있지만, 다른 거울상이성질체는 안드로겐 수용체를 포함하는 비종양 조직에서는 활성 또는 아고니스트 활성을 갖지 않으면서, 종양 조직에서는 AR 안타고니스트일 수 있다.
상기 다른 치료제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 때, 다른 치료제는 예를 들어 PDR (Physicians' Desk Reference)에 기재된 양으로, 또는 당업자에 의해 결정된 양으로 사용할 수 있다.
하기 분석법은 NHR 조절제로서의 화합물의 활성을 확인하는 데 이용할 수 있다. 임의의 이들 분석법에서 결합 또는 트랜스활성화에 대해 20 ㎛보다 높은 활성을 나타내는 상기 화합물이 바람직하다. 본 발명의 다양한 화합물은 하기에 기재된 트랜스활성화 분석법 및 표준 AR 결합 분석법을 이용하여 AR 조절제 활성을 나타내는 것으로 확인되었다.
트랜스활성화 분석:
AR 특이적 분석:
본 발명의 화합물을 형질감염된 리포터 구조물의 트랜스활성화 분석법에서 숙주세포의 내인성 안드로겐 수용체를 이용하여 시험하였다. 트랜스활성화 분석법은 천연 호르몬, 이 경우 디히드로테스토스테론 (DHT)의 효과를 모방한 기능성 아고니스트 및 부분적 아고니스트, 또는 상기 효과를 억제하는 안타고니스트를 확인하는 방법을 제공한다. 이 분석법은 모든 일련의 데이타에서 좋은 상관관계가 나타나기 때문에 생체내 활성을 예측하는데 사용할 수 있다. 참고 문헌으로는 예를 들어 문헌 [T. Berger et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773 (1992)]을 들 수 있으며, 이 문헌의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
트랜스활성화 분석법을 위해, 형질감염 (외래 유전자를 수용하기 위해 세포를 유도하는 방법)에 의해 리포터 플라스미드를 각 세포에 도입하였다. 리포터 단백질 (예를 들면, 분비성 알칼리 포스파타제 (SEAP))의 cDNA를 포함하는 상기 리포터 플라스미드는 안드로겐 반응성 요소 (ARE)를 함유한 전립선 특이적 항원 (PSA) 상류 서열에 의해 조절된다. 이 리포터는 AR의 전사-조절 활성에 대한 리포터로서 기능한다. 따라서, 리포터는 통상적으로 AR 및 그의 천연 호르몬 조절하의 유전자에 의해 발현되는 생성물 (mRNA, 이후, 단백질)에 대한 대리자 역할을 한다. 안타고니스트를 검출하기 위해, 정의된 리포터 신호를 유도하는 것으로 알려진 천연 AR 호르몬의 (DHT) 일정 농도하에서 트랜스활성화 분석법을 수행한다. 의심되는 안타고니스트의 농도 증가는 리포터 신호 (예, SEAP 생산)를 감소시킬 것이다. 한편, 형질감염된 세포를 증가된 농도의 의심되는 아고니트스에 노출시키는 것은 리포터 신호의 생성을 증가시킬 것이다.
상기 분석을 위해 LNCaP 및 MDA453 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection: Rockville, MD)에서 얻고, 각각 10％ 소 태아 혈청 (FBS; Gibco)을 보충한 RPMI 1640 또는 DMEM 배지에서 유지하였다. 하이저의 문헌 [Heiser, 130 Methods Mol. Biol.,117 (2000)]에 기재된 최적화된 방법에 따라, pSEAP2/PSA540/인핸서 리포터 플라스미드로 전기천공법에 의해 각 세포를 일시적으로 형질감염시켰다. 리포터 플라스미드는 다음과 같이 제조된다: 시판되는 인간 태반의 게놈 DNA를 이용하여 중합효소 연쇄 반응 (PCR)에 의해 인간 전립선 특이적 항원 프로모터 (접근번호 #U37672)의 BglII 부위 (위치 5284) 및 위치 5831의 Hind III 부위를 포함하는 단편을 생성시켰다 [Schuur, et al., J. Biol. Chem., 271 (12): 7043-51 (1996)]. 상기 단편을, 미리 BglII 및 HindIII로 절단한 pSEAP2/베이직 (Clontech)에 서브클로닝하여 pSEAP2/PSA54 구조물을 생성시켰다. 이후, 위치 -5322 및 -3873 사이에 인간 PSA 상류 서열 단편을 포함하는 단편을 인간 태반의 게놈 DNA로부터 PCR에 의해 증폭시켰다. XhoI 및 BglII 부위를 프라이머와 함께 도입하였다. 생성된 단편을, 각각 XhoI 및 BglII로 절단한 pSEAP2/PSA540내에 서브클로닝하여 pSEAP2/PSA540/인핸서 구조물을 생성시켰다. LNCaP 및 MDA 453 세포를 10％ 차콜로 스트리핑한 FBS 함유 배지에서 수획하였다. 각 세포 현탁액을 두개의 유전자 진동자 큐벳 (Gene Pulser Cuvetts: Bio-Rad))에 분배한 다음, 리포터 구조물 8 ㎍을 넣고, 210 볼트 및 960 ㎌ (μ페러데이 (Faraday))에서 바이오-래드 유전자 진동자를 이용하여 전기천공하였다. 형질감염시킨 이후에, 세포를 세척하고, 1 nM 디히드로테스토스테론 (DHT; Sigma Chemical)의 부재 (블랭크) 또는 존재하에서 (대조군), 및 10-10 내지 10-5 M 범위의 농도로 표준 항-안드로겐 비칼루타마이드 또는 본 발명의 화합물의 존재 또는 부재하에서 (샘플), 차콜로 스트리핑한 소 태아 혈청 함유 배지와 인큐베이션하였다. 각 샘플에 대하여 동일하게 반복하였다. 본 발명 화합물의 희석은 바이오멕 2000 레버러토리 워크스테이션 (Biomek 2000 laboratory workstation)으로 수행하였다. 48시간 후에, 상청액의 분획을 포스파-라이트 화학발광 리포터 유전저 분석 시스템 (Phospha-Light Chemiluminescent Reporter Gene Assay System; Tropix, Inc)을 사용하여 SEAP 활성에 대해 검사하였다. 남아있는 세포의 생존성은 셀타이터 96 수성 비-방사성 세포 증식 분석 (CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay; MTS Assay, Promega)을 이용하여 결정하였다. 요컨대, 테트라졸리움 화합물 (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸리움, 내부 염; MTS) 및 전자 커플링제 (페나진 메토술페이트; PMS)의 혼합물을 세포에 가한다. MTS (Owen's 시약)는 세포에 의해 조직 배양 배지에서 가용성인 포르마잔 (formazan)으로 생물학적으로 감소되고, 따라서 추가의 과정 없이 96 웰 분석 플레이트로부터 직접적으로 490 nm에서의 흡광도를 측정할 수 있다. 490 nm 흡광도의 양으로 측정된 포르마잔 생성물의 양은 배양물에서 생존 세포수에 직접적으로 비례한다. 각각의 반복 실험에 대해, SEAP 판독값을 MTS 분석법에서 얻어진 490 흡광도 값에 의해 정규화한다. 안타고니스트 모드의 경우, 억제율 (％)은 다음과 같이 계산한다.
억제율 (％) = 100 x (1 - [평균 대조군 - 평균 블랭크/평균 샘플 - 평균 블랭크])
데이타를 플롯팅하고, 정규화된 SEAP의 50％를 억제한 화합물의 농도를 구하였다 (IC50).
아고니스트 모드의 경우, 조절 (％)는 천연 호르몬, 이 경우 DHT와 함께 관찰된 최대 효과와 비교한 검사 화합물의 효과로 언급되며, 다음과 같이 계산한다.
조절 (％) = 100 x 평균 샘플 - 평균 블랭크/평균 대조군 - 평균 블랭크
데이타를 플롯팅하고, 대조군에 대한 정규화된 SEAP의 50％ 수준으로 활성화하는 화합물의 농도를 구하였다 (EC50).
GR 특이성 분석:
사용된 리포터 플라스미드는 AR 특이적 트랜스활성화 분석에 대하여 기재된 바와 같이, 리포터 SEAP 단백질의 cDNA로 구성되었다. 리포터 SEAP 단백질의 발현은 GR 및 PR 두가지 모두에 의해 조절될 수 있는, 3개의 호르몬 반응 요소를 (HRE) 포함하는 쥐 유방 종양 바이러스의 긴 말단 반복부 (MMTV LTR) 서열에 의해 조절된다 (예를 들어, 문헌 [G. Chalepakis et al., Cell, 53(3), 371 (1988)] 참조). 이 플라스미드로 내인성 GR을 발현시키는 A549 세포를 형질감염시켜 GR 특이적 트랜스활성화 분석을 수행하였다. A549 세포는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (Rockville, MD)에서 얻었고, 10％ 소 태아 혈청 (FBS; Gibco)을 보충한 RPMI 1640 배지에서 유지하였다. 본 발명의 화합물의 GR 특이적 안타고니스트 활성의 결정은 DHT가 GR에 대한 특이적 아고니스트인 5 nM 덱사메타손 (Sigma Chemicals)으로 교체된 것 이외에는 AR 특이적 트랜스활성화 분석에서 설명한 것과 동일하였다. 본 발명 화합물의 GR 특이적 아고니스트 활성의 결정은 AR 트랜스활성화 분석법에서 기재한 바와 같이 수행하였으며, 이때 공지된 GR 특이적 아고니스트 리간드의 부재하에 시험 화합물을 첨가하여 GR 특이적 리포터 시스템의 활성화를 측정하였다.
PR 특이적 분석:
사용된 리포터 플라스미드는 AR 특이적 트랜스활성화 분석에서 설명한 바와 같이 리포터 SEAP 단백질의 cDNA로 구성되었다. 리포터 SEAP 단백질의 발현은 GR 및 PR 두가지 모두에 의해 조절될 수 있는, 3개의 호르몬 반응성 요소 (HRE)를 포함하는 마우스 유방 종양 바이러스의 긴 말단 반복부 (MMTV LTR) 서열에 의해 조절된다. 상기 플라스미드로, 내인성 PR을 발현시키는 T47D를 형질감염시켜 PR 특이적 트랜스활성화 분석을 수행하였다. T47D 세포는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (Rockville, MD)에서 얻었고, 10％ 소 태아 혈청 (FBS; Gibco)을 보충한 DMEM 배지에서 유지하였다. 본 발명 화합물의 PR 특이적 안타고니스트 활성의 결정은 DHT가 PR에 대한 특이적 아고니스트인 1 nM 프로메가스톤 (Promegastone: NEN)으로 대체된 것 이외에는 AR 특이적 트랜스활성화 분석에서 기재한 것과 동일하였다. 본 발명 화합물의 PR 특이적 아고니스트 활성의 결정은 AR 트랜스활성화 분석법에서 기재한 바와 같이 수행하였으며, 이때 공지된 PR 특이적 아고니스트 리간드의 부재하에서 시험 화합물을 첨가하여 PR 특이적 리포터 시스템의 활성화를 측정하였다.
AR 결합 분석:
전체 세포의 결합 분석에 있어서, 차콜로 스트리핑한 10％ CA-FBS (코칼레코 바이올로지칼스 (Cocaleco Biologicals)사)로 보충된 RPMI 1640 또는 DMEM을 함유하는 96-웰 마이크로타이터 플레이트내의 인간 LNCaP 세포 (T877A 돌연변이체 AR) 또는 MDA 453 (야생형 AR)을 각각 37 ℃에서 인큐베이션하여 세포내 수용체와 복합체를 형성할 수 있는 임의의 내인성 리간드를 제거하였다. 48시간 후에, 삼중수소 디히드로테스토스테론 ([3H]-DHT)에 대한 Kd를 결정하는 포화 분석 또는 [3H]-DHT와 경쟁하는 시험 화합물의 능력을 평가하는 경쟁적 결합 분석을 수행하였다. 포화 분석법에 있어서, 500-배 몰 과량의 비표지된 DHT의 부재 (총 결합) 또는 존재 (비특이적 결합) 하에 [3H]-DHT (0.1 nM 내지 16 nM 범위의 농도)를 함유하는 배지 (RPMI 1640 또는 DMEM - 0.2％ CA-FBS)를 세포에 가하였다. 37 ℃에서 4시간 후에, 각각의 [3H]-DHT 농도에서 총 결합 배지의 분취물을 분리하여 유리 [3H]-DHT의 양을 측정하였다. 남은 배지를 제거하고, 세포를 PBS로 3회 세척하고, 유니필터 (UniFilter) GF/B 플레이트 (팩커드 (Packard)사) 상에서 수획하고, 마이크로신트 (Microscint) (팩커드사)를 첨가하고, 플레이트를 탑-카운터 (Top-Counter) (팩커드사)로 계수하여 결합된 [3H]-DHT의 양을 평가하였다.
포화 분석에 있어서, 총 결합과 비-특이적 결합의 차이를 특이적 결합으로 정의하였다. 특이적 결합을 스캐차드 (Scatchard) 분석에 의해 평가하여 [3H]-DHT에 대한 Kd를 결정하였다. 예를 들면, 거명을 통하여 개시내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [D. Rodbard, Mathematics and statistics of ligand assays: an illustrated guide: In: J. Langon and J. J. Clapp, eds., Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., Inc., New York, pp. 45-99, (1981)]을 참조한다.
경쟁 연구에 있어서, 1 nM [3H]-DHT 및 10-10내지 10-5M 농도 범위의 본 발명의 화합물 ("시험 화합물")을 함유하는 배지를 세포에 가하였다. 각각의 샘플에 대해 2번 반복 실험하였다. 37 ℃에서 4시간 후에, 세포를 세척하고, 수획하고, 상기와 같이 계수하였다. 주어진 화합물에 대한 투여량 반응 곡선의 범위에 걸쳐 잔여 [3H]-DHT (시험 화합물의 부재하의 조절 ％)의 양으로서 데이타를 플롯팅하였다. 로그-로짓 (log-logit) 변환 후에, 경쟁 리간드의 부재하에 결합된 [3H]-DHT양의 50 ％를 억제한 시험 화합물의 농도를 정량하였다 (IC50). KI값은 하기의 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 방정식을 IC50값에 적용함으로써 결정하였다:
비특이적 결합에 대한 보정 후에, IC50값을 결정하였다. IC50을, 특이적 결합을 50％ 만큼 감소시키는 데 필요한 경쟁 리간드의 농도로서 정의하였다. MDA 453 및 LNCaP에 있어서 [3H]-DHT에 대한 Kd값은 각각 0.7 및 0.2 nM이었다.
인간 전립선 세포 증식 분석:
인간 전립선암 세포주의 증식에 대하여 본 발명의 화합물 ("시험 화합물")을 시험하였다. 이를 위해, MDA PCa2b 세포, 즉 거세하지 않은 환자의 전이증으로부터 유래된 세포주 [Navone et al., Clin. Cancer Res.,3, 2493-500 (1997)]를 72시간 동안 시험 화합물과 함께 또는 시험 화합물 없이 인큐베이션하고, DNA로 혼입된 [3H]-티미딘의 양을, 세포수 및 그에 따른 증식을 측정하는 방식으로 정량하였다. MDA PCa2b 세포주를, 10％ FBS를 보충한 BRFF-HPC1 배지 (메릴랜드주 소재의 바이올로지칼 리서치 패컬티 앤드 패실리티, 인크.)에서 유지시켰다. 분석을 위하여, 세포를 바이오코팅된 96-웰 마이크로플레이트에 플레이팅하고, 37 ℃에서 10％ FBS (차콜로 스트리핑함)/BRFF-BMZERO (안드로겐 없음)에서 인큐베이션하였다. 24시간 후에, 세포를 1 nM DHT의 부재 (블랭크) 또는 존재 (대조군)하에 처리하거나,또는 10-10내지 10-5M 농도 범위의 본 발명의 시험 화합물 (샘플)로 처리하였다. 각각의 샘플에 대하여 반복 시험하였다. 본 발명의 화합물의 희석을 바이오멕 (Biomek) 2000 레버러토리 워크스테이션에서 수행하였다. 72시간 후에, 0.44 μCi의 [3H]-티미딘 (아머샴 (Amersham)사)을 각 웰에 첨가하고, 추가로 24시간 동안 인큐베이션한 후에 트립신으로 처리하고, GF/B 필터상에서 세포를 수획하였다. 마이크로-신트 (Micro-scint) PS를 필터에 가한 후, 이를 베크만 탑카운트(Beckman TopCount)로 계수하였다.
억제율 (％)을 다음과 같이 계산하였다:
억제율 (％) = 100 x (1- [평균대조군-평균블랭크/평균샘플-평균블랭크])
데이타를 플롯팅하고, [3H]-티미딘 혼입을 50％ 억제한 화합물의 농도를 정량하였다 (IC50).
C2C12 마우스 근모세포 트랜스활성화 분석:
루시퍼라제 리포터를 사용하여 근육세포 배경에서 안드로겐 아고니스트의 효능을 평가하기 위해 두가지 기능성 트랜스활성화 분석을 개발하였다. 첫번째 분석 (ARTA 스테이블 (Stable) 1)은 전장의 래트 안드로겐 수용체를 안정하게 발현시키지만 인핸서/리포터의 일시적인 형질감염을 필요로 하는 세포주인 스테이블 1 (클론 번호 72)을 사용하였다. 이 세포주는 C2C12 마우스 근모세포로부터 유래되었다. 두번째 분석 (ARTA 스테이블 2)은 rAR 및 인핸서/루시퍼라제 리포터 둘 다를안정하게 발현시키는, 스테이블 1로부터 유래된 세포주인 스테이블 2 (클론 번호 133)를 사용하였다.
이 시스템에 사용된 인핸서/리포터 구조물은 pGL3/2XDR-1/루시퍼라제이다. 2XDR-1은 CV-1 세포에서 AR 특이적 반응 요소인 것으로 보고되었다 (문헌 [Brown et. al. The Journal of Biological Chemistry272, 8227-8235, (1997)] 참조). 이것은 AR/GR 컨센서스 인핸서 서열의 랜덤 돌연변이유발법에 의해 개발되었다.
ARTA 스테이블 1:
1. 스테이블 1 세포를 96 웰 포맷에서 10％ 차콜 및 덱스트란 처리된 FBS (HyClone Cat. No.: SH30068.02), 50 mM HEPES 완충액 (Gibco BRL, Cat. No.: 15630-080), 1X MEM Na 피루베이트 (Gibco BRL, Cat. No.: 11360-070), 0.5X 항생제-항진균제, 및 800 ㎍/ml 제네티신 (Gibco BRL, Cat. No.: 10131-035)을 함유하는 페놀 레드 (Gibco BRL, Cat. No.: 21063-029)가 없는 고 글루코스 DMEM 중에 웰당 6,000개의 세포 밀도로 플레이팅하였다.
2. 48시간 후에, 세포를 리포펙트아민 플러스 (LipofectAMINE Plus (등록상표)) 시약 (Gibco BRL, Cat. No.: 10964-013)을 사용하여 pGL3/2XDR-1/루시퍼라제로 형질감염시켰다. 구체적으로, 웰당 5 ng의 pGL3/2XDR-1/루시퍼라제 DNA 및 웰당 50 ng의 연어 정자 DNA (캐리어로서)를 웰당 5 ㎕의 Opti-MEMem 배지 (Gibco BRL, Cat. No.: 31985-070)로 희석하였다. 여기에 웰당 0.5 ㎕의 플러스 시약을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분간 인큐베이션하였다. 다른 용기에서, 웰당 0.385 ㎕의 리포펙트아민 시약을 웰당 5 ㎕의 Opti-MEM으로 희석하였다. 그 다음, DNA 혼합물을 리포펙트아민 혼합물과 혼합하고, 실온에서 추가로 15분간 인큐베이션하였다. 이 시간 동안 세포로부터 배지를 제거하고, 웰당 60 ㎕의 Opti-MEM으로 대체하였다. 여기에 웰당 10 ㎕의 DNA/리포펙트아민 형질감염 혼합물을 첨가하였다. 세포를 4시간 동안 인큐베이션하였다.
3. 형질감염 혼합물을 세포로부터 제거하고, 상기 1번과 같이 배지 90 ㎕로 대체하였다.
4. 적절한 약물 희석액을 웰당 10 ㎕로 각각의 웰에 넣었다.
5. 24시간 후에, 활성을 검출하기 위해 스테디-글로 (Steady-Glo (등록상표)) 루시퍼라제 분석 시스템을 제조자의 지시 (Promega, Cat. No.: E2520)에 따라 사용하였다.
ARTA 스테이블 2:
1. 스테이블 2 세포를 96 웰 포맷에서 10％ 차콜 및 덱스트란 처리된 FBS (HyClone Cat. No.: SH30068.02), 50 mM HEPES 완충액 (Gibco BRL, Cat. No.: 15630-080), 1X MEM Na 피루베이트 (Gibco BRL, Cat. No.: 11360-070), 0.5X 항생제-항진균제, 800 ㎍/ml 제네티신 (Gibco BRL, Cat. No.: 10131-035) 및 800 ㎍/ml 하이그로마이신 β(Hygromycin β) (Gibco BRL, Cat. No.: 10687-010)를 함유하는 페놀 레드 (Gibco BRL, Cat. No.: 21063-029)가 없는 고 글루코스 DMEM 중에 웰당 6,000개의 세포 밀도로 플레이팅하였다.
2. 48시간 후에, 세포 상의 배지를 제거하고, 90 ㎕의 신선한 배지로 대체하였다. 적절한 약물 희석액을 웰당 10 ㎕로 각각의 웰에 넣었다.
3. 24시간 후에, 활성도를 검출하기 위해 스테디-글로 (등록상표) 루시퍼라제 분석 시스템을 제조자의 지시 (Promega, Cat. No.: E2520)에 따라 사용하였다.
거명을 통하여 전체가 본원에 참고로 포함되는, 자세크 오스트로브스키 (Jacek Ostrowski) 등에 의해 2001년 6월 20일에 출원된 미국 특허 출원 제09/885,831호 (발명의 명칭 "안드로겐 수용체 조절제의 확인을 위한 세포주 및 세포-기재 분석" (대리인 관리번호 제D0177호))를 참조할 수 있다.
증식 분석
쥐의 유방 세포 증식 분석:
AR의 기능을 조절하는 본 발명의 화합물 ("시험 화합물")의 능력을 시오노기 (Shionogi) 종양으로부터 유래된 안드로겐 반응성 쥐 유방 세포주를 사용하여 증식 분석에서 상기 화합물을 시험함으로써 결정하였다 [Hiraoka et al., Cancer Res., 47, 6560-6564 (1987)]. 모(母) 시오노기 세포주의 스테이블 AR 의존성 클론은 문헌 [Tetuo, et. al. (Cancer Research 25, 1168-1175 (1965)]에 본래 기재된 일반 방법으로 종양 단편을 시험함으로써 확립하였다. 상기 방법으로부터, 하나의 스테이블 세포주인 SC114를 단리하여 특성화하고, 실시예 화합물의 시험을 위하여 사용하였다. SC114 세포를 72시간 동안 시험 화합물과 함께 또는 없이 인큐베이션하고, DNA로 혼입된 [3H]-티미딘의 양을 문헌 [Suzuki et. al. (J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 37, 559-567 (1990))]에 개시된 바와 같이 세포수 및 그에 따른 증식률을 평가하는 대체 종말점으로 정량하였다. SC114 세포주를, 10-8M 테스토스테론및 2％ DCC-처리된 FCS를 함유하는 MEM에서 유지시켰다. 분석을 위해, 세포를 유지 배지에서 96-웰 마이크로플레이트에 플레이팅하고, 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 그 다음날, 배지를 10-8M 테스토스테론 및 10-10내지 10-5M 농도 범위의 본 발명의 시험 화합물과 함께 (안타고니스트 방식) 또는 없이 (아고니스트 방식) 혈청-무함유 배지 [Ham's F-12 : 0.1％ BSA를 함유한 MEM (1;1, v/v)]로 바꾸었다. 각각의 샘플에 대하여 반복 시험하였다. 화합물 희석을 바이오멕 2000 레버러토리 워크스테이션에서 수행하였다. 72시간 후에, 웰당 0.44 μCi의 [3H]-티미딘 (아머샴사)을 첨가하고, 다시 2시간 동안 인큐베이션 한 후에 트립신으로 처리하고, GF/B 필터 상에서 세포를 수획하였다. 마이크로-신트 PS를 필터에 첨가한 후, 베크만 탑카운트에서 계수하였다.
안타고니스트 방식에서, 억제율 (％)은 다음과 같이 계산하였다:
억제율 (％) = 100 x (1-[평균샘플-평균블랭크/평균대조군-평균블랭크]).
데이타를 플롯팅하고, [3H]-티미딘 혼입을 50％ 억제한 화합물의 농도를 정량하였다 (IC50).
아고니스트 방식의 경우, 조절 (％)는 천연 호르몬, 이 경우 DHT와 함께 관찰된 최대 효과와 비교한 시험 화합물의 효과로서 언급되고, 다음과 같이 계산된다:
조절 (％) = 100 x (평균샘플-평균블랭크)/(평균대조군-평균블랭크)
데이타를 플롯팅하고, [3H]-티미딘 혼입을 50％ 억제한 화합물의 농도를 정량하였다 (EC50).
GR 유도된 AP-1 트랜스억제를 측정하는 시험관내 분석:
AP-1 분석은 세포 기재의 루시퍼라제 리포터 분석이다. 내인성 글루코코르티코이드 수용체를 함유하는 A549 세포는 루시퍼라제 유전자에 연결된 AP-1 DNA 결합 부위로 안정적으로 형질감염되었다. 그 후에, RPMI + 10％ 소 태아 혈청 (차콜-처리) + 0.5 mg/ml 제네티신을 함유한 페니실린/스트렙토마이신에서 세포를 배양한다. 분석 전날, 웰당 약 40,000개의 세포 밀도로 세포를 플레이팅한다. 분석 당일, 배지를 흡인하여 제거하고, 20 ㎕ 분석 완충액 (페놀 레드가 없는 RPMI + 10％ FCS(차콜 처리) + 페니실린/스트렙토마이신)을 각 웰에 더해준다. 이 시점에서, 20 ㎕ 분석 완충액 (대조 실험), 본 발명의 화합물 ("시험 화합물")(DMSO에 용해시켜 다양한 농도로 첨가함) 또는 덱사메타솜 (DMSO 중 100 nM, 양성 대조군) 중 하나를 각 웰에 첨가한다. 그 다음, 플레이트를 37 ℃ 에서 15분 간 예비-인큐베이션한 다음, 10 ng/ml PMA로 세포를 자극한다. 40 ㎕ 루시퍼라제 기질 시약을 플레이트의 각 웰에 첨가한 후, 플레이트를 37 ℃에서 7시간 동안 인큐베이션한다. 완충제 또는 텍사메타솜을 처리한 대조 실험과 비교하여 루미노메터로 분석하여 활성을 측정한다. 10 ng/ml PMA만을 포함하는 완충액 대조군과 비교해서 리포터 시스템의 억제율 (％)로 활성을 표시한다. 10 μM 이하 농도의 덱사메타손을 처리한 대조군은 전형적으로 활성이 65％까지 억제된다. 10 μM 이하 농도의 시험 화합물에서 50％ 이상으로 PMA의 유도를 억제하는 것으로 입증된 시험 화합물이 활성인 것으로 간주된다.
습윤 전립선 중량 분석 AR 안타고니스트 분석:
AR 안타고니스트로서 본 발명의 화합물의 활성을 주어진 화합물의 항안드로겐 활성의 표준으로 인식되는 시험인 미성숙 수컷 래트 모델에서 조사하였다 (개시내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [L. G. Hershberger et al. Proc. Soc. Expt. Biol. Med.,83, 175 (1953)]; [Walsh. P. C. and Gittes, "Inhibition of extratesticular stimuli to prostate growth in the castrated rat by antiandrogens", Endocrinology,86, 624 (1970)]; 및 [B. J. Furr et al., J. Endocrinol.,113, R7-9 (1987)] 참조).
이 분석은 수컷의 성 부속 기관, 예를 들면 전립선 및 정낭이 생식 기능에 있어서 중요한 역할을 한다는 사실에 기초한다. 이들 분비선은 성장하도록 자극받고, 뇌하수체의 황체 호르몬 (LH) 및 여포 자극 호르몬 (FSH)의 조절 하에 정소의 레이디그 (Leydig) 세포에 의해 생산되는 주요 혈청 안드로겐(> 95 ％)인 혈청 테스토스테론 (T)의 계속적인 존재에 의해 크기 및 분비 기능을 유지한다. 테스토스테론은 전립선내에서 5α-리덕타제에 의해 보다 활성 형태인 디히드로테스토스테론 (DHT)으로 전환된다. 부신 안드로겐은 또한 65세 남성에서 총 DHT의 40％에 기여하는데 비해 래트 전립선에서 총 DHT의 약 20 ％에 기여한다 [Labrie et al. Clin. Invest. Med.,16, 475-492 (1993)]. 그러나, 거세는 동물 및 인간 모두에서 수반된 부신적출술 없이도 전립선 및 정낭의 거의 완전한 퇴화를 초래하기 때문에 이것은 주요 경로가 아니다. 그러므로, 정상 조건하에서 부신은 전립선 조직의 중요한 성장을 지지하지 않는다 [Luke, M.C. and Coffey, D.S. "The Physiology of Reproduction" ed. By E. Knobil and J.D. Neill,1, 1435-1487 (1994)]. 수컷의 성 기관은 안드로겐 활성의 조절에 가장 반응성이 높은 조직이기 때문에, 이 모델은 거세된 미성숙 래트에서 성 부속 기관의 안드로겐 의존적 성장을 결정하는데 사용된다.
수컷 미성숙 래트 (생후 19 내지 20일 된 스프라그-돌리, 할란 (Harlan) 스프라그-돌리)를 메토판 (metofane) 마취하에 거세하였다. 수술 후 5일 째에 이들 거세된 래트 (60 내지 70 g, 생후 23 내지 25 일)에게 3일간 투여하였다. 동물들에게 아라키스 오일 비히클 중의 테스토스테론 프로피오네이트 (TP)를 1 mg/kg으로 피하(s.c.) 투여하고, 항-안드로겐 시험 화합물 (본 발명의 화합물)을 80％ PEG 400 및 20％ 트윈 (Tween) 80 (PEGTW)에 용해된 용액/현탁된 용액으로 위관영양법에 의해 경구 (p.o.) 투여하였다. 동물들에게 체중 100 g 당 0.5 ml (v/w)의 비히클을 투여하였다. 실험군은 다음과 같았다:
1. 대조군 비히클
2. 테스토스테론 프로피오네이트 (TP) (래트에게 1일 3 mg, s.c. 투여)
3. TP + 카소덱스 (PEGTW, QD 중 p.o. 투여), 기준 화합물로서 인정된 항안드로겐
4. 안타고니스트 활성을 측정하기 위해, 본 발명의 화합물 ("시험 화합물")을 TP (2군에 피하 투여)와 함께 투여량 범위 내에서 투여함 (PEGTW, QD 중 p.o.투여)
5. 아고니스트 활성을 측정하기 위해, 본 발명의 화합물 ("시험 화합물")을 투여량 범위내에서 단독 투여함 (PEGTW, QD 중에서 p.o.투여)
3일간의 처치 말기에 동물들을 도살시켜 복부 전립선의 무게를 재었다. 다른 실험으로부터의 데이타와 비교하기 위해, 먼저 성 기관의 무게를 체중 100 g 당 mg으로 표준화하고, TP에 의해 유도된 기관 무게의 증가를 최대 증가 (100％)로 간주하였다. 아노바 (ANOVA) 후에 단측 스튜덴트 (Student) 또는 피셔 (Fischer) 정밀 검정을 통계적 분석에 사용하였다.
성 기관 무게의 증가 또는 감소는 혈청 안드로겐 농도에 따른 세포수 (DNA 함량) 및 세포 질량 (단백질 함량)의 변화를 반영한다 (개시내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Okuda et al., J. Urol.,145, 188-191 (1991)] 참조). 그러므로, 기관 습윤 중량의 측정은 안드로겐 및 안드로겐 안타고니스트의 생물활성을 나타내기에 충분하다. 거세된 미성숙 래트에서 외인성 안드로겐의 대체는 투여량에 의존적인 방식으로 정낭 (SV) 및 복부 전립선 (VP)을 증가시켰다.
기관 무게의 최대 증가는 3일 동안 래트에게 3 mg/일의 테스토스테론 (T) 또는 래트에게 1 mg/일의 테스토스테론 프로피오네이트 (TP)를 투여하였을 때 4배 내지 5배였다. T 및 TP의 EC50은 각각 약 1 mg 및 0.03 mg이었다. 또한 VP 및 SV 무게의 증가는 혈청 T 및 DHT 농도의 증가와 정비례의 상관관계가 있었다. 피하 주사 후 2시간의 시점에서 T의 투여로 TP의 혈청 농도보다 T 및 DHT의 혈청 농도가 5배 더 높게 나타났음에도 불구하고, 그 이후에 이 높은 수준은 매우 급속하게 하락하였다. 반대로, TP-처리된 동물에서 T 및 DHT의 혈청 농도는 24시간 동안 매우 일정하였고, 그리하여 TP는 유리 T보다 약 10 내지 30배 높은 효능을 나타내었다.
또한, 이 거세된 미성숙 래트 모델에서, 공지된 AR 안타고니스트 (카소덱스)를 0.1 mg의 TP (ED80)와 함께 동시 투여하여 VP 및 SV 무게의 테스토스테론-매개된 증가를 투여량 의존적인 방식으로 억제하였다. 안타고니스트 효과는 경구 또는 피하 투여되었을 때 유사하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 VP 및 SV 무게의 테스토스테론-매개된 증가를 억제함으로써 AR 안타고니스트 활성을 나타내었다.
항문 거근 및 전립선 습윤 중량 분석 AR 아고니스트 분석:
문헌 [L. G. Hershberger et al., Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 83, 175 (1953); B. L. Beyler et al., "Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals", J. Amer. Med. Women's Ass., 23, 708 (1968); H. Fukuda et al., "Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay", Nago Dai. Yak. Ken. Nem. 14, 84 (1966); 이 문헌들의 개시내용은 본 명세서에 참고로 도입됨]에 기재된 바와 같이, 주어진 화합물에 대한 근육에서의 동화 효과 및 성 기관에서의 지속 효과의 승인된 시험으로 미성숙 수컷 래트 모델에서 AR 아고니스트로서의 본 발명의 화합물의 활성을 조사하였다.
이 분석은 동물 및 인간에서 근육 조직 및 성 부속 기관의 유지 및 성장에 대한 안드로겐성 작용제의 잘 정의된 작용에 기초한다. 테스토스테론 (T)과 같은안드로겐성 스테로이드는 근육 질량을 유지시키는 그의 능력에 대해 잘 규명되어 있다. 거세 후에 동물 또는 인간을 외부 T 공급원으로 처리하면 근위축이 역전된다. 래트의 항문 거근 근육에서 근위축에 대한 T의 효과는 잘 규명되어 있다 (문헌 [M. Masuoka et al., "Constant cell population in normal, testosterone deprived and testosterone stimulated levator ani muscles", Am. J. Anat. 119, 263 (1966); Z. Gori et al., "Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. I. Quantitative data", Boll.-Soc. Ital. Biol. Sper. 42, 1596 (1966); Z. Gori et al., "Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. II. Electron microscopic observations", Boll.-Soc. Ital. Biol. Sper. 42, 1600 (1966); Boris et al., Steroid 15, 61 (1970)] 참조). 상술한 바와 같이, 전립선 및 정낭과 같은 수컷의 성 부속 기관의 유지에 대한 안드로겐의 효과가 잘 기재되어 있다. 거세는 전립선 및 정낭의 급속한 퇴화 및 위축을 야기시킨다. 이 결과는 외인성 안드로겐의 첨가에 의해 역전될 수 있다. 항문 거근 근육 및 수컷의 성 기관은 둘 다 안드로겐성 작용제의 효과에 가장 반응성이 높은 조직이기 때문에, 이 모델은 거세된 미성숙 래트에서 항문 거근 근육 및 성 부속 기관의 위축에 대한 안드로겐 의존성 역전을 결정하기 위해 사용한다. 성적으로 성숙한 래트 (200 내지 250 g, 생후 6 내지 8주, 스프라그-돌리, 할란)를 거세된 상태로 제조자 (타코닉 (Taconic)사)로부터 공급받았다. 래트를 군으로 나누고, 7 내지 14일 동안 다음 중 하나로 매일 처리하였다:
1. 대조군 비히클
2. 테스토스테론 프로피오네이트 (TP) (래트에게 1일 3 mg, 피하 투여함)
3. 기준 화합물로서 인증된 항안드로겐인 TP + 카소덱스 (PEGTW, QD 중에서 경구 투여함).
4. 안타고니스트 활성을 입증하기 위하여 본 발명의 화합물 ("시험 화합물")을 TP (2군에 피하 투여)와 함께 투여량 범위 내에서 투여함 (PEGTW, QD 중에서 경구 투여함).
5. 아고니스트 활성을 입증하기 위하여 본 발명의 화합물 ("시험 화합물")을 투여량 범위 내에서 단독 투여함 (PEGTW, QD 중에서 경구 투여함).
7 내지 14일의 처리 말기에 동물들을 이산화탄소에 의해 죽이고, 항문 거근, 정낭 및 복부 전립선의 중량을 측정하였다. 다양한 실험들로부터 얻은 데이타를 비교하기 위하여 먼저 항문 거근 근육 및 성 기관의 중량을 체중 100 g 당 mg으로 표준화하고, TP에 의해 유도된 기관 중량의 증가를 최대 증가 (100 ％)로 간주하였다. 수퍼-아노바 (Super-anova)(하나의 인자)를 통계 분석에 사용하였다.
성 기관 중량의 증가 및 감소는 혈청 안드로겐 농도에 따른 세포수 (DNA 함량) 및 세포 질량 (단백질 함량)의 변화를 반영한다 (문헌 [Y. Okuda et al., J. Urol., 145, 188-191 (1991)] 참조; 이 문헌의 개시내용은 본 명세서에 참고로 도입됨). 그러므로, 기관 습윤 중량의 측정은 안드로겐 및 안드로겐 안타고니스트의 생물활성을 나타내기에 충분하다. 거세된 미성숙 래트에서 외인성 안드로겐의 교체는 항문 거근, 정낭 (SV) 및 전립선의 중량을 투여량 의존적인 방식으로 증가시킨다.
기관 중량에서 최대 증가는 3일 동안 3 mg/래트/1일의 테스토스테론 (T) 또는 1 mg/래트/1일의 테스토스테론 프로피오네이트 (TP)를 투여하였을 때 4배 내지 5배였다. T 및 TP의 EC50은 각각 약 1 mg 및 0.03 mg이었다. 또한, VP 및 SV 중량의 증가는 혈청 T 및 DHT 농도의 증가와 상관관계를 갖는다. 피하 주사 후 2시간의 시점에서 T를 투여하였을 때, TP의 혈청 농도보다 T 및 DHT의 혈청 농도가 5배 더 높게 나타났음에도 불구하고, 이 높은 수준은 매우 급속하게 하락하였다. 반대로, TP-처리된 동물에서 T 및 DHT의 혈청 농도는 24시간 동안 매우 일정하였고, 따라서 TP는 유리 T보다 약 10 내지 30배 더 높은 효능을 나타내었다.
MDA PCa2b 인간 전립선 이종이식 분석:
생체내 항종양 시험: MDA-PCa-2b 인간 전립선 종양을 Balb/c nu/nu 누드 마우스에서 유지시켰다. 공여자 마우스에서 얻은 종양 단편을 이용하여 종양을 성숙한 수컷 누드 마우스 (생후 4 내지 6주)에서 피하 이식체로서 증식시켰다. 종양 계대 접종을 5 내지 6주마다 수행하였다.
항종양 효능 시험의 경우, 의미있는 반응을 검출하는 데 필요한 요구된 수의 동물들을 실험의 개시 시점에서 모으고, 종양 단편 (약 50 mg)을 13-게이지 외관침으로 각 동물들에게 피하 이식시켰다. 종양을 대략 100 내지 200 mg (이 범위를 초과하는 종양은 배제함)이 되도록 성장시키고, 동물들을 다양한 처리군과 대조군으로 균등하게 나누었다. 각 동물의 처리는 개별 체중에 기초하였다. 처리된 동물들을 처리 관련 독성/사망에 대하여 매일 확인하였다. 각 군의 동물들을 처리시작 (Wt1) 전에 체중을 잰 다음, 마지막 처리 투여 (Wt2) 후에 다시 체중을 재었다. 체중의 차이 (Wt2-Wt1)는 처리-관련 독성의 측정치를 제공한다.
종양 반응성은 종양이 소정의 "목표" 크기인 0.5 gm에 도달할 때까지 주 당 2회씩 캘리퍼로 종양을 측정함으로써 결정하였다. 종양의 중량 (mg)을 하기 식으로부터 평가하였다:
종양 중량 = (길이 x 폭2) ÷2
종양 반응 종말점을 대조군 (C) 종양의 종양 중량 중앙값에 대한 처리 (T) 종양의 종양 중량 중앙값의 비율로서 정의한 종양 성장 억제율 (％ T/C)로서 표현하였다.
종양 세포 사멸을 평가하기 위하여, 먼저 종양 부피가 두배로 되는 시간을 하기 식으로 계산하였다:
TVDT = 대조군 종양이 목표 크기에 도달하는 데 걸리는 시간 (일수) 중앙값 - 대조군 종양이 목표 크기의 절반에 도달하는 데 걸리는 시간 (일수) 중앙값.
로그 세포 사멸= (T-C) ÷(3.32 x TVDT)
데이타의 통계적 평가를 게한 (Gehan)의 일반화된 윌콕슨 (Wilcoxon) 검정을 사용하여 수행하였다.
더닝 (Dunning) 전립선 종양:
더닝 R3327H 전립선 종양은 전립선의 자발적으로 유도된, 잘 분화된 안드로겐 반응성 선암종이다 [Smolev JK, Heston WD, Scott WW and Coffey DS, Cancer Treat Rep.61, 273-287 (1977)]. R3327H 서브라인 (subline)의 성장을 거세되지않은 수컷 래트에서 높은 안드로겐-의존성 및 재생가능한 성장에 대해 선별하였다. 그러므로, 이 종양 모델 및 이 종양의 다른 서브라인은 플루타미드 및 바실루트아미드/카소덱스와 같은 항안드로겐의 생체내 항종양 활성을 평가하는 데 폭넓게 사용되어 왔다 (문헌 [Maucher A., and von Angerer, J. Cancer Res. Clin,. Oncol. 119,669-674 (1993), Furr B. J. A. Euro. URL. 18 (suppl. 3), 2-9 (1990), Shain S. A. and Huot RI. J Steriod Biochem.31, 711-718 (1988)] 참조).
이 분석을 시작할 때, 더닝 종양 단편 (약 4 x 4 mm)을 성숙한 수컷 코펜하겐 래트 (생후 6 내지 7주, 할란-스프라그 돌리, 메릴랜드주 인디애나폴리스 소재)의 옆구리에 피하 이식하였다. 이식 후 약 6주째에, 측정가능한 크기 (약 80 내지 120 mm2)의 종양을 갖는 동물을 처리군 (군 당 8 내지 10 마리의 래트)으로 무작위적으로 나누고, 처리를 시작하였다. 한 군의 래트들을 거세하여 종양 증식의 음성 대조군으로 사용하였다. 동물들을 본 발명의 화합물, 바실루트아미드와 같은 표준 항안드로겐 또는 비히클 (대조군)로 평균 10 내지 14 주 동안 매일 처리하였다. 시험 화합물을 1 ％ 카르복시메틸 셀룰로오스 중의 10 ％ 폴리에틸렌 글리콜 및 0.05 ％ 트윈-80 (PEG/CMC) (미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마사)로 구성된 비히클 (체중 1 kg 당 2.5 ml)에 용해시켰다 . 전형적인 치료 실험에서는 각각의 표준 또는 시험 화합물에 대한 세 단계 상승 투여량 (300 내지 3 mg/kg의 범위)이 투여된 세가지 군이 포함된다.
비히클 군 (대조군)의 종양은 크기 1,500 내지 2,500 mm3에 도달한 반면, 거세된 동물군은 전형적으로 14주의 관찰 기간에 걸쳐 종양 정체 상태 (stasis)를 나타냈다. 20 mg/kg의 비칼루트아미드 또는 플루타미드로 경구 처치된 동물들은 14주의 처리 후에 대조군에 비해 종양 부피에 있어서 40 ％의 감소를 나타낼 것으로 예상되었다. 종양의 크기를 버니에르 캘리퍼 (스위스 소재의 프로보쯔 (Froboz)사)로 매주 측정하여 길이 및 폭의 수직 측정값을 얻는다. 종양의 부피를 하기 식을 사용하여 mm3단위로 측정한다: 길이 x 폭 x 높이 = 부피. 처리군과 대조군의 통계적 차이는 다중 아노바 분석을 이용한 후에 단측 비모수 스튜덴트 t 검정을 이용하여 평가한다.
성숙한 래트의 전립선 중량 분석:
본 발명의 화합물의 활성을 성숙한 수컷 래트 모델에서 조사하였는데, 이는 상술된 항문 거근 및 전립선 습윤 중량 분석의 변형법이다. 문헌 [L. G. Hershberger et al., 83 Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 175 (1953); B. L. Beyler et al., "Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals", 23 J. Amer. Med. Women's Ass., 708 (1968); H. Fukuda et al., "Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay", 14 Nago Dai. Yak. Ken. Nem. 84 (1966); 이 문헌들의 개시내용은 본 명세서에 참고로 도입됨]에 기재된 바와 같이, 상기 생체내 분석은 주어진 화합물에 대한 근육에서의 동화 효과 및 성 기관에서의 지속 효과를 측정하기 위한 인증된 분석법이다. 이 분석은 동물 및 인간에서 근육 조직 및 성 부속 기관의 유지 및 성장에 대한 안드로겐성 작용제의 잘 정의된 작용에 기초한다.
수컷의 성 부속 기관, 예를 들면 전립선 및 정낭은 생식 기능에 있어서 중요한 역할을 한다. 이들 분비선은 성장하도록 자극받고, 뇌하수체의 황체호르몬 (LH) 및 여포 자극 호르몬 (FSH)의 조절 하에 정소의 레이디그 세포에 의해 생산되는 주요 혈청 안드로겐(> 95 ％)인 혈청 테스토스테론 (T)의 지속된 존재에 의해 크기 및 분비 기능을 유지한다. 테스토스테론은 전립선 내에서 5α-리덕타제에 의해 보다 활성 형태인 디히드로테스토스테론 (DHT)으로 전환된다. 부신 안드로겐은 또한 65세 남성에서 총 DHT의 40 ％에 기여하는 데 비해 래트 전립선에서 총 DHT의 약 20 ％에 기여한다 (문헌 [F. Labrie et al. 16 Clin. Invest. Med., 475-492 (1993)] 참조). 그러나, 이것은 주요 경로가 아닌데, 이는 동물 및 인간 모두에서 거세는 수반된 부신 적출술 없이도 전립선 및 정낭의 거의 완전한 퇴화를 초래하기 때문이다. 그러므로, 정상 조건 하에서 부신은 전립선 조직의 상당한 성장을 지지하지 않는다 (문헌 [M. C. Luke and D. S. Coffey, "The Physiology of Reproduction" ed. By E. Knobil and J. D. Neill, 1, 1435-1487 (1994)] 참조). 수컷의 성 기관 및 항문 거근은 안드로겐 활성화의 조절에 가장 반응성이 높은 조직이기 때문에, 이 모델은 성숙한 래트에서 안드로겐 수용체 경로를 조절하는 화합물의 활성을 측정하는 데 사용된다.
전립선, 정낭 및 근육과 같은 조직에 대한 테스토스테론의 유사분열촉진 활성과 함께, 테스토스테론은 그 자신의 생합성에 있어서 음성 조절인자로도 작용한다. 정소의 레이디그 세포에서 테스토스테론 생성은 뇌하수체 분비선으로부터 방출되어 순환성 LH의 수준에 의해 조절된다. LH 수준은 시상하부 영역에서 생성된 LHRH 수준에 의해 스스로 조절된다. 혈액내 테스토스테론 수준은 LHRH의 분비를 억제하고, 결과적으로는 LH의 수준, 그리고 최종적으로는 순환성 테스토스테론 수준을 감소시키는 작용을 한다. 본 발명의 화합물 ("시험 화합물")에 의해 달성되는 LH의 혈중 수준을 측정함으로써 이 내분비 사이클의 시상하부 축에서 상기 화합물의 아고니스트 또는 안타고니스트 활성 수준을 측정할 수 있다.
80 ％ PEG 400 및 20 ％ 트윈 80 (PEGTW)이 용해된 용액/현탁된 현탁액 중의 시험 화합물을 짝지어진 할란 스프라그-돌리 래트 (생후 40 내지 42일, 180 내지 220 g) 세트에게 위관 영양법 (p.o.)에 의해 14일 동안 경구 투여하였다. 두 대조군, 즉 하나는 거세되지 않은 군이고, 나머지 하나는 거세된 군에게 PEGTW 비히클만 경구 투여하였다. 동물들에게 체중 100 g 당 0.5 ml (v/w)의 비히클을 투여하였다. 실험군은 다음과 같다:
1. 거세되지 않은 비히클 (경구, PEGTW, QD)
2. 대조군 비히클 (경구, PEGTW, QD)
3. 비칼루타미드 (기준 화합물로서의 카소덱스 (인증된 항안드로겐) 또는 PEGTW QD 중의 본 발명의 화합물 (투여량 범위에서)을 경구 투여함.
14일의 처리가 끝났을 때 동물들을 도살하고, 복부 전립선, 정낭 및 항문 거근을 외과적으로 제거하여 중량을 측정하였다. 다양한 실험들로부터 얻은 데이타를 비교하기 위하여 먼저 기관의 중량을 체중 100 g 당 mg으로 표준화하고, 거세되지 않은 군에서의 각 기관 값의 백분율로서 나타내었다.
바이오트랙 (Biotrak) [125I] 키트 (아머샴 파마시아 바이오테크사)를 제조자의 지시에 따라 사용하여 래트 황체 호르몬 (rLH)을 정량하였다. 이 분석은 아머렉스 (Amerlex)-M 비드/항체 현탁액에의 [125I] rLH의 결합과 혈청 중에 존재하는 LH의 결합의 경쟁에 기초한다. 혈청과의 인큐베이션에 이어서 세척한 다음에, 남은 방사활성을 표준 곡선으로 외삽하여 ng/ml 단위로 판독하였다.
성 기관 및 항문 거근 중량의 증가 및 감소는 혈청 안드로겐 농도에 따른 세포수 (DNA 함량) 및 세포 질량 (단백질 함량)의 변화를 반영한다 (개시내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Okuda et al., J. Urol., 145, 188-191 (1991)] 참조). 그러므로 기관 습윤 중량의 측정은 안드로겐 및 안드로겐 안타고니스트의 생물활성을 나타내기에 충분하다. 성숙한 래트 분석에서, 활성 아고니스트는 작용제는 효과가 없거나 또는 1종 이상의 안드로겐 반응성 기관 (항문 거근, 전립선, 정낭)의 중량을 증가시킬 것이고, LH 분비에 대해서는 효과가 없거나 억제 효과를 나타낼 것이다. 안타고니스트 활성을 갖는 화합물은 1종 이상의 안드로겐 반응성 기관 (항문 거근, 전립선, 정낭)의 중량을 감소시킬 것이고, LH 분비에 대해서는 효과가 없거나 감소된 억제 효과를 나타낼 것이다.
CWR22 인간 전립선 이종이식 분석:
생체내 항종양 시험: CWR22 인간 전립선 종양을 Balb/c nu/nu 누드 마우스에서 유지시켰다. 공여체 마우스로부터 얻은 종양 단편을 사용하여 종양을 성체 수컷 누드 마우스 (생후 4 내지 6주)에서 피하 이식체로서 증식시켰다. 종양 계대접종을 5 내지 6주마다 수행하였다.
항종양 효능 시험의 경우, 의미있는 반응을 검출하는 데 필요한 요구된 수의 동물들을 실험의 개시 시점에서 모으고, 종양 단편 (약 50 mg)을 13-게이지 외관침으로 각 동물들에게 피하 이식시켰다. 종양을 대략 100 내지 200 mg (이 범위를 초과하는 종양은 배제함)이 되도록 성장시키고, 동물들을 다양한 처리군과 대조군으로 균등하게 나누었다. 각 동물의 처리는 개별 체중에 기초하였다. 처리된 동물들을 처리 관련 독성/사망에 대하여 매일 확인하였다. 각 군의 동물들을 처리 시작 (Wt1) 전에 체중을 측정한 다음, 마지막 처리 투여 (Wt2) 후에 다시 체중을 측정하였다. 체중의 차이 (Wt2-Wt1)는 처리-관련 독성의 측정치를 제공한다.
종양 반응은 종양이 소정의 "목표" 크기인 0.5 gm에 도달할 때까지 주 당 2회씩 캘리퍼로 종양을 측정함으로써 결정하였다. 종양의 중량 (mg)을 하기 식으로부터 평가하였다:
종량 중량 = (길이 x 폭2) ÷2
종양 반응 종말점을 대조군 (C) 종양의 종양 중량 중앙값에 대한 처리 (T) 종양의 종양 중량 중앙값의 비율로서 정의한 종양 성장 억제율 (％ T/C)로서 나타내었다.
종양 세포 사멸을 평가하기 위하여, 먼저 종양 부피가 두배로 되는 시간을 하기 식으로 계산하였다:
TVDT = 대조군 종양이 목표 크기에 도달하는 데 걸리는 시간 (일수) 중앙값 - 대조군 종양이 목표 크기의 절반에 도달하는 데 걸리는 시간 (일수) 중앙값.
로그 세포 사멸= (T-C) ÷(3.32 x TVDT)
데이타의 통계적 평가는 게한의 일반화된 윌콕슨 검정을 사용하여 수행하였다.
하기 실시예는 본 발명의 실시양태를 설명하는 것이지 청구범위를 제한하는 것이 아니다. 여러 실시예에서, 화학식 I의 한가지 화합물을 제조한 다음, 이를 사용해서 1종 이상의 추가의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조한다. 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 한가지 화합물 또는 그의 염을 제조하는데 사용되는 방법을 적절하게 이용해서 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다.
약어
하기 약어들을 본 명세서에 사용하였다:
DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
4-DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
ee = 거울상이성질체 과량
DMF = 디메틸포름아미드
EtOAc = 에틸 아세테이트
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
후니그 (Huenig's) 염기 = N,N-디이소프로필에틸아민
Me = 메틸
RT = 체류 시간
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
TMS = 트리메틸실릴
pTSA = 파라-톨루엔술폰산
ㅿ = 열
t-Bu = tert-부틸
PhCH3= 톨루엔
Pd/C = 활성탄 상의 팔라듐
TsCl = 토실 클로라이드
TBSOTf = tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트
TBS = tert-부틸디메틸실란
MeI = 요오드화메틸
(BOC)2O = 디-tert-부틸 디카르보네이트
TEA = 트리에틸아민
n-BuLi = n-부틸리튬
rt = 실온
LC = 액체 크로마토그래피
Ts = 토실
Ph = 페닐
EtOH = 에탄올
DCE = 디클로로에탄
DMSO = 디메틸술폭시드
Ra-Ni = 레이니 니켈
MS = 분자체
MS (ES) = 전자-분무 질량 분광계
mCPBA = m-클로로퍼옥시벤조산
sat = 포화된
AcOH = 아세트산
MeOH = 메탄올
Et2O = 디에틸 에테르
Ac = 아세틸
DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트
h = 시간
Et = 에틸
WSDCC = 수용성 디카르보닐 디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드
DBAD = 디-tert-부틸아조디카르복실레이트
DCC = 디시클로헥실카르보디이미드
윌킨슨 (Wilkinson's) 촉매 = RhCl(PPh3)3
ADDP = 1,1-[아조디카르보닐]디피페리딘
DMA = 디메틸아세트아미드
DME = 1,2-디메톡시에탄
BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
HRMS = 고 해상도 질량 분광법
TBME = MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르 (즉, 2-메톡시-2-메틸-프로판)
TiCl2Cp2= 비스(시클로펜타디에닐)티타늄 디클로라이드
DPPA = 디페닐포스포릴 아지드
HMPA = 헥사메틸포스포릴 아미드
V％ = 부피 퍼센트
BH3ㆍDMS = 보란 디메틸술페이트
vvm = 분 당 액체 부피 당 기체 부피
실시예 1
(3aα,4α,7α,7aα)-2-(4-브로모-3-메틸페닐)테트라히드로-4,7-에타노티오피라노[3,4-c]피롤-1,3,8(2H,4H)-트리온 (1C)
A. 4-(tert-부틸디메틸실록시)-2H-티오피란 (1A)
2,3-디히드로-4H-티오피란-4-온 (1.50 g, 13.1 mmol, 문헌 [Richards et al. J. Org. Chem.46, 4836-4842 (1981)]에 기재된 바와 같이 합성함)을 CH2Cl2(130 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (5.47 mL, 39.4 mmol)을 첨가하였다. tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (3.62 mL, 15.8 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후에, 휘발성 물질을 진공하에 25 ℃에서 제거하였다. 생성된 황색 오일을 헥산 중의 3％ TEA로 용출시키며 Si02의 짧은 칼럼으로 통과시켜 화합물1A1.82 g (7.97 mmol, 61％)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
B. 1-[4-브로모-3-메틸페닐]-1H-피롤-2,5-디온 (1B)
4-브로모-3-메틸아닐린 (1.55 g, 8.33 mmol) 및 말레산 무수물 (0.898 g, 9.16 mmol)을 아세트산 (10 mL)에 용해시키고 115 ℃에서 12시간 동안 가열하였다.그 후에, 반응물을 25 ℃로 냉각시키고, 진공하에 아세트산을 제거하였다. 생성된 잔류물을 5％ K2CO3(100 mL)에 현탁하고, 25분 동안 교반한 후에 여과하고 물로 세정하였다. 그 후, 상기 물질을 진공하에 건조시켜, 담갈색 고상물로서 화합물1B1.65 g (6.20 mmol, 74％)를 수득하였다. HPLC: 2.96 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함).
C. (3aα,4α,7α,7aα)-2-(4-브로모-3-메틸페닐)테트라히드로-4,7-에타노티오피라노[3,4-c]피롤-1,3,8(2H,4H)-트리온 (1C)
화합물1A(0.313 g, 1.41 mmol) 및 화합물1B(0.250 g, 0.94 mmol)를 톨루엔에 용해시키고 5시간 동안 가열 환류하였다. 그 후에 아르곤 스트림을 반응 플라스크에 통과시켜 톨루엔을 제거하였다. 이어서, 잔류물은 클로로포름 중의 20％ 헥산으로 용출하는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 과정으로 황색 고상물의 에놀 에테르 중간체 0.168 g을 수득하였다. 에놀 에테르 중간체를 디클로로에탄 (2.0 mL)에 용해시키고, TFA (0.25 mL)을 첨가하였다. 0.5시간 후, 포화 수성 NaHCO3로 반응을 급랭시키고 CH2Cl2로 추출하였다 (2 x 30 mL). 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 백색 고상물로서 화합물1C0.079 g (0.21 mmol, 22％)을 수득하였다. HPLC: 3.010분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 396.9 [M+NH4]+
실시예 2
(3aα,4α,7α,7aα)-2-(4-브로모-3-메틸페닐)테트라히드로-4,7-에타노티오피라노[3,4-c]피롤-1,3,8(2H,4H)-트리온 5,5-디옥사이드 (2)
화합물1C(0.040 g, 0.11 mmol)를 CH2Cl2(40 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. m-CPBA (60％ 순도, 0.061 g, 0.210 mmol)를 첨가하고, 그 후에, 반응물을 25 ℃로 가온하였다. 1시간 후, 격렬하게 저어주면서 포화 NaHCO3및 포화 아황산나트륨 (20 mL)의 1:1 혼합물을 첨가하였다. 15분 후, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 (2 x 30 mL), 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하여 백색 고상물로서 0.031 g (0.075 mmol, 71％)의 화합물2를 수득하였다. 정제 과정은 불필요하였다. HPLC: 2.290분 (체류 시간)에서 78％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 429.8 [M+NH4]+.
실시예 3
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(3-클로로페닐)헥사히드로-4-메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3)
3-클로로아닐린 (0.100 g, 0.787 mmol) 및 3,6-엔독소-3-메틸헥사히드로프탈산 무수물 (0.172 g, 0.945 mmol)을 AcOH (2.0 mL)에 용해시키고 11시간 동안 110 ℃에서 가열하였다. 그 후에, 반응물을 25 ℃로 냉각시키고, 냉각된 포화 수성 K2CO3에 붓고 10분 동안 격렬하게 교반시켰다. 그 후에, 상기 용액을 여과하고 물로 세정하였다. 생성된 여액을 진공하에 건조시켜 백색 고상물로서 0.118 g (0.404 mmol, 51％)의 화합물3을 수득하였다. 추가 정제는 불필요하였다. HPLC: 2.510분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 292.32 [M+H]+.
실시예 4
(3aα,4α,7α,7aα)- 및 (3aα,4β,7β,7aα)-4-[(아세틸옥시)메틸]-3a,4,7,7a-테트라히드로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (각각, 4i 및 4ii)
2-아세톡시메틸푸란 (0.599 mL, 4.78 mmol) 및 1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-피롤-2,5-디온 (0.500 g, 2.39 mmol, 실시예1B에 기재된 바와 같이 합성함)을 25 ℃에서 염화메틸렌 (3.0 mL)에 용해시켰다. 22시간 후, 진공하에 휘발성 물질을 제거하고, 생성된 잔류물을 염화메틸렌 중의 0 내지 15％ 아세톤으로 용출하는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 분리되지 않은 화합물4i와 화합물4ii의 2:1 혼합물로서 황색 오일 0.438 g (1.15 mmol, 48％)을 수득하였다. HPLC: 3.093분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 398.9 [M+NH4]+.
실시예 5
(3aα,4α,7α,7aα)- 및 (3aα,4β,7β,7aα)-4-[(아세틸옥시)메틸]-헥사히드로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (각각, 5i 및 5ii)
화합물4i과4ii의 2:1 혼합물 (0.361 g, 0.948 mmol)을 에틸 아세테이트 (25 mL)에 용해시키고 Pd/C (10％ Pd, 0.2 g)를 첨가하였다. 풍선을 통해 수소를 도입하고, 반응물을 4시간 동안 25 ℃에서 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고에틸 아세테이트로 세정하였다. 진공하에 농축하여, 분리되지 않는 화합물5i와 화합물5ii의 2:1 혼합물로 확인된 황색 오일 0.348 g (0.908 mmol, 96％)을 수득하였다. HPLC: 2.900분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 401.0 [M+NH4]+.
실시예 6
(3aα,4α,7α,7aα)- 및 (3aα,4β,7β,7aα)-3a,4,7,7a-테트라히드로-5-(히드록시메틸)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (각각, 6i 및 6ii)
1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-2,5-디온 (0.500 g, 2.39 mmol, 실시예1B에 기재된 바와 같이 합성함) 및 3-푸란메탄올 (0.412 mL, 4.78 mmol)을 염화메틸렌 (3.0 mL)에 용해시키고 20시간 동안 25 ℃에서 교반시켰다. 그 후에, 진공하에 휘발성 물질을 제거하고, 생성된 물질을 클로로포름/아세톤으로 용출하는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 둘 다 백색 고상물로서 화합물6i0.379 g (1.12 mmol, 47％) 및 화합물6ii0.220 g을 수득할 수 있었다. 화합물6i: HPLC: 2.197분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 338.0 [M-H]-. 화합물6ii: HPLC: 2.477분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 338.0 [M-H]-.
실시예 7
(3aα,4α,7α,7aα)-3a,4,7,7a-테트라히드로-5-(히드록시메틸)-4-메틸 -2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (7)
2-메틸-3-푸란메탄올 (0.537 g, 4.78 mmol) 및 1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1H-피롤-2,5-디온 (0.500 g, 2.39 mmol, 실시예1B에 기재된 바와 같이 합성함)을 디클로로에탄 (2.0 mL)에 용해시키고 20시간 동안 25 ℃에서 교반시켰다. 그 후, 반응물을 진공하에 농축하고, 에틸 아세테이트/염화메틸렌으로 용출하는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고상물로서 0.317 g (0.897 mmol, 37.5％)의 화합물7을 수득하였다. 다른 가능한 이성질체는 크로마토그래피 후에 단리되지 않았다. HPLC: 2.197분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 351.9 [M-H]-.
실시예 8
(3aα,4β,7β,7aα)-2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]헥사히드로-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (8)
3,5-비스-(트리플루오로메틸)-아닐린 (0.017 g, 0.0075 mmol)을 아세트산 (0.300 mL)에 용해시키고 격막 캡이 있는 1.5 mL 용량의 코니칼 바이알에 옮겼다. 추가 95개 아민 원액을 상기 기재된 바와 같이 합성하였다. 아세트산 중의 엑소-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복실산 무수물 원액 0.40 mL (0.12 mmol)을 상기 바이알 각각에 첨가하였다. 그 후 바이알을 밀봉하고 11시간 동안 110 ℃에서 가열하였다. 25 ℃로 냉각시켰을 때, 바이알로부터 캡을 제거하고 진공하에서 아세트산을 제거하였다. 2:1 아세톤/염화메틸렌 1 mL을 각 바이알에 첨가하고 바이알을 1시간 동안 40 ℃에서 가열하였다. 모든 생성물이 용액 중에 존재할 때, 이것을 로봇을 이용하여 0.2 mL의 물로 미리 습윤된 거친 유리가 있는 여과 튜브로 옮겼다. 휘발성 유기물이 제거될 때까지 질소를 각 튜브에 불어 넣어 주었다. 그 후, 10％ 수성 K2CO31.5 mL을 각 튜브에 첨가한 후, 15분 동안 25 ℃에서 격렬하게 진탕하였다. 튜브로부터 액체를 빼내고 재밀봉하고 물 1.0 mL을 각 튜브에 첨가한 후 진탕하였다. 다시 튜브로부터 액체를 빼내고 물로 2번째로 세척하였다. 그후, 각 튜브 내의 생성된 잔류물을 진공하에서 48시간 동안 건조하였다. 건조 후, 염화메틸렌 중의 20％ TFA 1.0 mL을 각 튜브에 첨가하고, 랙 (rack)을 30분 동안 흔들어주었다. 그 후, 중량을 미리 측정한 통상의 마이크로-튜브가 존재하는 96-웰 플레이트에 튜브로부터 빼낸 액체를 넣었다. 생산물 순도 (분석 LC) 및 확인 (LC-MS)을 위해 각 튜브를 분석하였다. 그 후, 튜브를 진공하에서 농축하고, 중량을 측정하여 수율을 측정하였다. 3,5-비스트리플루오로메틸아닐린 및 엑소-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복실산 무수물의 반응물을 함유하는 튜브로부터 백색 고상물로서 0.022 g (0.058 mmol, 77％)의 화합물8을 수득하였다. HPLC: 4.03분 (체류 시간)에서 94％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 434.2 [M+Na+MeOH]+. 남아있는 95개의 추가 반응 수행 중에서, 총 80개의 최종 화합물을 70％를 초과하는 순도 및 5 mg을 초과하는 수율로 수득하였다. 몇몇 샘플은 염화메틸렌/아세톤으로 용출하는 짧은 SiO2칼럼으로 수행되는 추가 정제 과정이 필요하였다. 하기 표 2를 참조한다.
실시예 9
(3aα,4α,7α,7aα)-2-(4-브로모페닐)옥타히드로-1,3-디옥소-4,7-에테노-5H-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카르복실산 페닐 에스테르 (9)
1-[4-브로모페닐]-1H-피롤-2,5-디온 (0.250 g, 0.992 mmol, 실시예1B에 기재된 바와 같이 합성함) 및 1(2H)-피리딘카르복실산 페닐메틸 에스테르 (0.299 g, 1.49 mmol, 문헌 [Richard et al., J. Org. Chem.46, 4836-4842 (1981)]에 기재된 바와 같이 합성함)를 톨루엔에 용해시키고 1시간 동안 85 ℃에서 가열하였다. 25 ℃로 냉각되었을 때, 진공하에 톨루엔을 제거하였다. 생성된 잔류물을 최소량의 클로로포름에 용해시키고, 헥산을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 25 ℃에서 1시간 후, 생성물을 여과하고 냉각된 클로로포름 중의 20％ 헥산으로 세정하여 백색 고상물 (단일 이성질체)로서 화합물90.243 g (0.536 mmol, 54％)을 수득하였다. HPLC: 3.393분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 454.98 [M+H]+.
실시예 10
(3aα,4α,7α,7aα)-2-(4-브로모페닐)옥타히드로-1,3-디옥소-4,7-에테노-5H-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카르복실산 페닐메틸 에스테르 (10)
1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-2,5-디온 (3.78 g, 15.7 mmol, 실시예1B에 기재된 바와 같이 합성함) 및 1(2H)-피리딘카르복실산 페닐메틸 에스테르 (4.00 g, 18.8 mmol, 문헌 [Richard et al., J. Org. Chem.46, 4836-4842 (1981)]에 기재된 바와 같이 합성함)를 톨루엔에 용해시키고 3시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 25 ℃로 냉각한 후, 진공하에 톨루엔을 제거하고, 생성된 잔류물을 메탄올/염화메틸렌으로 용출하는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 3.20 g (7.01 mmol, 45％)의 화합물10을 수득하였다. HPLC: 3.510분 (체류 시간)에서 95％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 457.2 [M+H]+.
실시예 11
(3aα,4α,7α,7aα)-헥사히드로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-에타노-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3(2H)-디온 트리플루오로아세테이트 (11)
화합물10(3.20 g, 7.01 mmol)을 MeOH 100 mL에 용해시키고 10％ Pd/C 데구사 (DeGussa) 촉매 (2.00 g, 촉매량)를 첨가하였다. 그 후에 풍선을 통해 수소 기체를 도입하였다. 1시간 후, 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고 MeOH로 세정하였다. 진공하에서 휘발성 물질을 제거하고, 생성된 조 물질을 분취 역상 HPLC로 정제하여 TFA 염으로서 2.5 g (5.70 mmol, 81％)의 (백색 고상물) 화합물11을 수득하였다. HPLC: 1.843분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 325.12 [M+H]+.
실시예 12
(3aα,4α,7α,7aα)-5-아세틸헥사히드로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-에타노-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3(2H)-디온 (12)
화합물11(0.10 g, 0.23 mmol)을 THF (5.0 mL)에 현탁하고 TEA (0.097 mL,0.46 mmol)를 첨가하여 균질 용액을 생성하였다. 그 후에, 염화아세틸 (0.033 mL, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 포화 수성 NaHCO3로 반응을 급랭시키고 염화메틸렌으로 추출했다 (3 x 15 mL). 조 물질을 클로로포름/아세톤으로 용출하는 분취 TLC로 정제하여 무색 오일로서 0.067 g (0.18 mmol, 79％)의 화합물12를 수득하였다. HPLC: 2.66분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 367.0 [M+H]+.
실시예 13
(3aα,4α,7α,7aα)-5-벤조일헥사히드로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-에타노-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3(2H)-디온 (13)
화합물11(0.10 g, 0.23 mmol)을 THF (5.0 mL)에 현탁하고 TEA (0.097 mL, 0.46 mmol)를 첨가하여 균질 용액을 생성하였다. 그 후, 염화벤조일 (0.053 mL, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 포화 수성 NaHCO3로 반응을 급랭시키고 염화메틸렌으로 추출하였다 (3 x 15 mL). 조 물질을 분취 역상 HPLC로 정제하여 백색 발포체로서 0.020 g (0.047 mmol, 20％)의 화합물13을 수득하였다. HPLC: 3.183분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 429.1 [M+H]+.
실시예 14
(3aα,4α,7α,7aα)-헥사히드로-5-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-에타노-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3(2H)-디온 (14)
화합물11(0.10 g, 0.23 mmol)을 THF (5.0 mL)에 현탁하고 TEA (0.097 mL, 0.46 mmol)를 첨가하여 균질 용액을 생성하였다. 디메틸 술페이트 (0.043 mL, 0.46 mmol)를 첨가하고 반응물을 25 ℃에서 교반시켰다. 14시간 후, 반응물을 진공하에 농축하고, 조 물질을 염화메틸렌 중의 10％ MeOH로 용출하는 분취 TLC로 정제하여 백색 고상물로서 0.030 g (0.088 mmol, 39％)의 화합물14를 수득하였다. HPLC: 1.797분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 339.21 [M+H]+.
실시예 15
(3aα,4α,7α,7aα)-헥사히드로-5-(페닐메틸)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-에타노-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3(2H)-디온 트리플루오로아세테이트 (15)
화합물11(0.10 g, 0.23 mmol)을 DMF (5.0 mL)에 용해시키고 K2CO3(0.063 g, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 브롬화벤질 (0.041 mL, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 25 ℃에서 교반시킨 후, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 물질을 분취 역상 HPLC로 정제하여 백색 고상물로서 0.055 g (0.10 mmol, 43％)의 화합물15를 수득하였다. HPLC: 2.31분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 415.36 [M+H]+.
실시예 16
(3aα,4α,7α,7aα)-헥사히드로-5-프로필-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-에타노-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3(2H)-디온 트리플루오로아세테이트 (16)
화합물11(0.10 g, 0.23 mmol)을 DMF (5.0 mL)에 용해시키고 K2CO3(0.079 g, 0.57 mmol)을 첨가한 후, 1-브로모프로판 (0.031 mL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 25 ℃에서 교반시킨 후, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 물질을 분취 역상 HPLC로 정제하여 백색 고상물로서 0.070 g (0.15 mmol, 63％)의 화합물16을 수득하였다. HPLC: 1.907분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 340.22 [M+H]+.
실시예 17
(3aα,4α,4aβ,5aβ,6α,6aα)-2-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]데카히드로-1,3-디옥소-4,6-(이미노메타노)시클로프로프[f]이소인돌-7-카르복실산 페닐메틸 에스테르 (17)
1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘 (2.5 g, 17 mmol)을 0 ℃에서 40％ KOH/H2O (15 mL)와 Et2O (25 mL)의 용액에 나누어 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 에테르 층이 황색으로 변하였다. 0 ℃에서 30분 후, 0 ℃에서 THF (10 mL) 중의 (3aα,4α,7α,7aα)-2-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-옥타히드로-1,3-디옥소-4,7-에테노-5H-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카르복실산 페닐메틸 에스테르 (0.50 g,1.09 mmol, 실시예10에 기재된 바와 같이 합성함)와 Pd(OAc)2(0.010 g)의 용액에 상기 에테르층을 부었다. 그 후, 반응물을 서서히 25 ℃로 가온하고 24시간 동안 교반한 후, THF로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 후, 조 물질을 MeOH/CH2Cl2로 용출하는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고상물의 단일 이성질체로서 0.34 g (0.69 mmol, 63％)의 화합물17을 수득하였다. HPLC: 3.61분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 496.25 [M+H]+.
실시예 18
(3aα,4α,4aβ,5aβ,6α,6aα)-4-[데카히드로-1,3-디옥소-4,6-(이미노메타노)시클로프로프[f]이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (18)
화합물17(0.200 g, 0.404 mmol)을 MeOH (20 mL)에 용해시키고 5％ Pd/C (0.200 g)를 첨가하였다. 그 후, 풍선으로 수소 기체를 도입하였다. 3시간 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세정하고 진공하에 휘발성 물질을 제거하여 백색 고상물로서 0.130 g (0.360 mmol, 89％)의 화합물18을 수득하였다. HPLC: 1.80분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 362.09 [M+H]+.
실시예 19
(3aα,4α,4aβ,5aβ,6α,6aα)-4-[데카히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,6-(이미노메타노)시클로프로프[f]이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (19)
화합물18(0.100 g, 0.277 mmol)을 CH3CN (2.0 mL)에 용해시켰다. 그 후, TEA (0.19 mL, 1.4 mmol) 및 MeI (0.052 mL, 0.83 mmol)를 첨가하고, 반응물을 14시간 동안 25 ℃에서 교반시켰다. 반응물을 감압하에 농축하고, 조 물질을 CH2Cl2/물에 용해시키고 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다 (3 x 15 mL). 합한 유기물을 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 조 물질을 3％ MeOH/CH2Cl2로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밝은 담황색 고상물로서 0.030 g (0.080 mmol, 29％)의 화합물19를 었었다. HPLC: 1.720분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 376.11 [M+H]+.
실시예 20
(3aα,4β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (20B)
A. (3aα,4β,7β,7aα)-헥사히드로-4,7-에폭시이소벤조푸란-1,3-디온 (20A)
새로 증류한 디메틸 푸란 (1.60 mL, 15.3 mmol)을 CH2Cl2(2.0 mL)에 용해시키고 말레산 무수물 (1.00 g, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 25 ℃에서 교반시킨 후, 진공하에 농축하여 황색 고상물을 수득하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고 10％ Pd/C (0.200 g, 촉매량)를 첨가하였다. 풍선을 통해 수소를 도입하고 반응물을 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과한 후, 진공하에서 농축하여 백색 고상물로서 화합물20A1.69 g (8.61 mmol, 84％)을 수득하였다. 2차원 NOE 실험이 화합물20A의 구조적 배열임을 확인시켜주었다.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (20B)
톨루엔 (5 mL) 중의 화합물20A(603 mg, 3.21 mmol), 5-아미노-2-시아노벤조트리플루오라이드 (640 mg, 3.44 mmol) 및 TsOH (10 mg, 촉매량)의 용액을 2일동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에 농축하였다. 50％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고상물로서 화합물20B400 mg (1.10 mmol, 34％)을 수득하였다. HPLC: 3.04분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ESI): m/z 382.2 [M+NH4]+.
실시예 21
(3aα,4β,7β,7aα)-N-[4-[[2-[2-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-일]에틸]티오]페닐]아세트아미드 (21E)
A. 5-메틸-2-푸란에탄올 (21A)
불활성 분위기 하에 0 ℃에서 n-BuLi (83.0 mL, 133 mmol, 헥산 중의 1.6 M) 용액을 THF (85 mL) 중의 2-메틸푸란 (10.0 mL, 111 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 에틸렌 옥시드 (8.30 mL, 166 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 포화 수성 NH4Cl로 급랭시킨 후에, 생성된 층을 분리하고, 수성층을 Et2O로 추출하였다 (2 x 250 mL). 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 대기압에서의 증류 (170 내지 185 ℃)로 담황색 오일로서 화합물21A10.1 g (80.3 mmol, 72％)을 수득하였다.
B. 2-(2-브로모에틸)-5-메틸푸란 (21B)
Ph3Br2(3.68 g, 8.72 mmol)를 DMF (8 mL) 중의 화합물21A(1.00 g, 7.93 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다 (3 x). 합한 유기 층을 H2O로 세척하고 (2 x), Na2SO4상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 10％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물21B0.507 g (2.68 mmol, 34％)을 수득하였다.
C. N-[4-[[2-(5-메틸-2-푸라닐)에틸]티오]페닐]아세트아미드 (21C)
불활성 분위기 하에 0 ℃에서 THF (1 mL) 중의 4-아세트아미도티오페놀 (442 mg, 2.64 mmol) 용액에 THF (1 mL) 중의 n-BuLi (2.00 mL, 3.17 mmol, 헥산 중의 1.6 M) 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 10분 동안 실온하에서 교반시키고, THF(3.0 mL) 중의 화합물21B(500 mg, 2.64 mmol) 용액을 첨가하였다. 모든 출발 물질이 소모된 후 (TLC로 확인하였을 때), H2O로 반응을 급랭시키고 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (2 x), Na2SO4상에서 건조한 후 감압하에 농축했다. 50％ EtOAc/헥산으로 용출한 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물21C0.644 g (2.34 mmol, 88％)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 276.09 [M+H]+.
D. (3aα,4β,7β,7aα)-N-[4-[[2-[2-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,3a,7,7a-헥사히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-일]에틸]티오]페닐]아세트아미드 (21D)
CH2Cl2(1.5 mL) 중의 화합물21C(195 mg, 0.708 mmol) 및 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-3-트리플루오로메틸벤조니트릴 (377 mg, 1.416 mmol, 실시예 1B에 기재된 바와 같이 합성함) 용액을 2일 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 NMR 분석으로 확인된 화합물21D를 수득하였다. 화합물21D를 정제 과정 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
E. (3aα,4β,7β,7aα)-N-[4-[[2-[2-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-일]에틸]티오]페닐]아세트아미드 (21E)
MeOH (20 mL) 중의 조 화합물21D(0.708 mmol)와 10％ Pd/C (200 mg)의 용액을 밤새 수소 분위기 하에서 교반시켰다. 역상 HPLC [34.4분 (체류 시간) (YMC S5 ODS 칼럼 20 x 250 mm, 30분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 0 내지 100％ 수성 메탄올로 용출시킴, 10 mL/분, 220 nm에서 모니터링함)]로 정제한 후, 1％ MeOH/CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 분말로서 29 mg (0.053 mmol, 7.5％)의 화합물21E를 수득하였다. HPLC: 3.44분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ESI): m/z 544.01 [M+H]+.
실시예 22
(3aα,4β,7β,7aα)-N-[4-[[2-[2-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-일]에틸]술피닐]페닐]아세트아미드 (22)
출발 물질이 소모될 때까지, mCPBA (12 mg, 0.050 mmol)을 CH2Cl2(6 mL) 중의 조 화합물21E(65 mg, 0.12 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 역상 HPLC[30.5분 (체류 시간) (YMC S5 ODS 칼럼 30 x 250 mm, 30분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 0 내지 100％ 수성 메탄올로 용출시킴, 25 mL/분, 220 nm에서 모니터링함)로 정제하여 황갈색 고상물로서 화합물22(부분 이성질체의 대략 1:1 혼합물) 27.5 mg (0.0491 mmol, 41％)을 수득하였다. HPLC: 2.88분 (체류 시간)에서 96％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 559.97 [M+H]+.
실시예 23
(3aα,4β,7β,7aα)-N-[4-[[2-[2-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-일]에틸]술포닐]페닐]아세트아미드 (23)
mCPBA (26 mg, 0.11 mmol)을 CH2Cl2(6 mL)중의 화합물21E(19 mg, 0.035 mmol) 용액에 나누어 첨가하고, 출발 물질 및 중간체 술폭시드 (화합물22)가 소모되었음이 TLC에 의해 확인될 때까지 실온에서 반응물을 교반시켰다. 분취 역상 HPLC [53.3분 (체류 시간) (YMC S5 ODS 칼럼 30 x 250 mm, 45분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 0 내지 70％ 수성 메탄올로 용출시킴, 25 mL/분, 220 nm에서 모니터링함]로 정제하여 백색 고상물로서 8.0 mg (0.014 mmol, 40％)의 화합물23을 수득하였다. HPLC: 2.94분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 575.95 [M+H]+.
실시예 24
(3aα,4β,7β,7aα)- 및 (3aα,4α,7α,7aα)-N-[2-[2-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-일]에틸]벤젠술폰아미드 (각각, 24Ci 및 24Cii)
A. 5-메틸-2-푸란에탄올 4-메틸벤젠술포네이트 (24A)
4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (907 mg, 4.76 mmol)를 6 mL 건조 피리딘 중의 화합물21A(500 mg, 3.96 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후 얼음으로 반응을 급랭시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 합한 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, 건조하고 감압하에 농축하여 황색 오일로서 화합물24A900 mg (81％)를 수득하였다.
B. N-[2-(5-메틸-2-푸라닐)에틸]벤젠술폰아미드 (24 B)
벤젠술폰아미드 (157 mg, 1.00 mmol)를 10％ 수산화나트륨 (0.40 mL, 1.0 mmol) 수용액에 첨가하였다. 그 후, 아세톤 (1 mL) 중의 화합물24A(280 mg, 1 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 8시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 얼음을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조하고 감압하에 농축하였다. CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 화합물24B60 mg (0.23 mmol, 23％)을 수득하였다.
C. (3aα,4β,7β,7aα)- 및 (3aα,4α,7α,7aα)-N-[2-[2-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-일]에틸]벤젠술폰아미드 (각각, 24Ci 및 24Cii)
4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (129 mg, 0.485 mmol, 실시예1B에 기재된 바와 같이 합성함)을 CH2Cl2(2 mL) 중의 화합물24B(60 mg, 0.23 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반시키고, 감압하에 농축하고 70％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 불포화 디엘스-알더 (Diels-Alder) 생성물 20 mg (0.038 mmol, 16％)을 수득하였다. 불포화 생성물 (20 mg)을 즉시 2 mL의에탄올에 용해시키고 10％ Pd/C (10 mg, 촉매량)를 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 수소 분위기 하에 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 분취 역상 HPLC로 정제하여 화합물24Ci7.0 mg (0.013 mmol, 34％) 및 화합물24Cii2.0 mg (0.0037 mmol, 10％)을 수득하였다. 화합물24Ci: HPLC: 3.17분 (체류 시간)에서 96％ (YMC ODSA S5 C18 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올 구배로 용출시킴, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 533.99 [M+H]+. 화합물24Cii: HPLC: 38.95분 (체류 시간)에서 99％ (YMC ODS S5 20 x 250 mm, 40분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올 구배로 용출시킴, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 533.99 [M+H]+.
실시예 25
(3aα,4β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (25B)
A. (3aα,4β,7β,7aα)- 및 (3aα,4α,7α,7aα)-4-[1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-4-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (각각, 25Ai 및 25Aii)
CH2Cl2(10 mL) 중의 화합물21A(252 mg, 2.00 mmol)와 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (798 mg, 3.00 mmol)의 용액을 2일 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 65％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실라카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 순수 화합물25Ai217 mg, 순수 화합물25Aii73 mg 및 두 화합물25Ai와25Aii의 혼합물 310 mg을 수득하였다. 전체 단리 수율 600 mg (1.53 mmol, 76.5％)으로 상기 세 분획을 백색 고상물로서 단리하였다. 화합물25Ai: HPLC: 2.56분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). 화합물25Aii: HPLC: 2.56분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함).
B. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (25B)
EtOH (12 mL) 중의 화합물25Ai(0.20 g, 0.51 mmol)와 10％ Pd/C (43 mg, 촉매량)의 용액을 2시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축하여 백색 고상물로서 화합물25B0.20 mg (0.51 mmol, 100％)을 수득하였다. HPLC: 2.59분 (체류 시간)에서 95％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ESI): m/z 394.97 [M+H]+.
실시예 26
(3aα,4β,7β,7aα)- 및 (3aα,4α,7α,7aα)-N-[4-[2-[2-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-일]에톡시]페닐]아세트아미드 (각각, 26Ci 및 26Cii)
A. 2-[4-[2-(5-메틸-2-푸라닐)에톡시]페닐]아세트아미드 (26A)
트리페닐포스핀 (681 mg, 2.60 mmol)을 CH2Cl2(4 mL) 중의 화합물21A(252 mg, 2.00 mmol)와 4-아세트아미도페놀 (302 mg, 2.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. THF (5 mL)를 첨가하여 균질 반응 혼합물을 만들고, 그 후에 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. DEAD (0.41 mL, 2.6 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 60％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후에, 분취 역상 HPLC로 담갈색 고상물로서 화합물26A270 mg (1.04 mmol, 52％)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 260.09 [M+H]+.
B. (3aα,4β,7β,7aα)- 및 (3aα,4α,7α,7aα)-N-[4-[2-[2-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,3a,7,7a-헥사히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-일]에톡시]페닐]아세트아미드 (각각, 26Bi 및 26Bii)
CH2Cl2(2 mL) 중의 화합물26A(40 mg, 0.15 mmol)와 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (88 mg, 0.31 mmol)의 용액을 2일 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 75％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고상물로서 화합물26Bi와26Bii의 5:1 혼합물 55 mg (0.105 mmol, 68％)을 수득하여 직접 다음 단계에 사용하였다. HPLC: 3.28분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함).
C. (3aα,4β,7β,7aα)- 및 (3aα,4α,7α,7aα)-N-[4-[2-[2-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-일]에톡시]페닐]아세트아미드 (각각, 26Ci 및 26Cii)
EtOH (3 mL) 중의 화합물26Bi와26Bii(55 mg, 0.105 mmol)의 혼합물과 10％ Pd/C (12 mg, 촉매량)의 용액을 밤새 실온에서 수소 분위기 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 감압하에 농축하여 50 mg의 조 생성물을 수득하였다. 70％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물26Ci18 mg (0.034 mmol, 32％)을 수득하고 [HPLC: 3.33분 (체류 시간)에서 96％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 528.01 [M+H]+]; 및 각각1H NMR에 의해 확인된 화합물26Cii와26Ci의 85:15 혼합물 2.3 mg (0.0044 mmol, 4％)을 수득하였다. HPLC: 3.35분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ESI): m/z 528.12 [M+H]+.
실시예 27
(3aα,4α,7α,7aα)-헥사히드로-2-(2-나프탈레닐)-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (27D)
A. (엔도,엔도)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2,3-디카르복실산 (27A)
화합물27A,27B및27C를 문헌 [Sprague et al., J. Med. Chem.28, 1580-1590 (1985)]에 기재된 방법에 따라 합성하였다. H2O (340 mL) 중의 푸란 (100 mL, 1.38 mol)과 말레산 (160 g, 1.38 mol)의 혼합물을 5일 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 분별 깔대기에 넣고 미반응 푸란을 함유하는 층으로부터 수성층을 분리하였다. 수성층을 차콜로 처리하고 셀라이트를 통해 여과하여 냉장고에 넣었다. 시딩시 용액으로부터 결정화된 목적 생성물을 여과하고, 냉각수로 세척하고, P2O5상에서 건조하여 백색 고상물로서 화합물27A70 g (0.38 mol, 28％)을 수득하였다.
B. (엔도,엔도)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복실산 (27B)
10％ Pd/C (4.5 g, 촉매량)를 EtOH (700 mL) 중의 화합물27A(69.0 g, 0.375 mol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 기체의 혼입이 중단될 때까지 55 psi에서 수소 분위기 하에 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축하여 백색 고상물로서 화합물27B66.0 g (0.355 mol, 95％)을 수득하였다.
C. (3aα,4α,7α,7aα)-헥사히드로-4,7-에폭시이소벤조푸란-1,3-디온 (27C)
아세틸 클로라이드 (300 mL) 중의 화합물27B(66.0 g, 355 mol) 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 벤젠으로부터 재결정화하여 백색 고상물로서 화합물27C49.2 g (0.292 mol, 82％)을 수득하였다 (H1NMR에 의해 측정시 엔도는 >99％를 초과함).
D. (3aα,4α,7α,7aα)-헥사히드로-2-(2-나프탈레닐)-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (27D)
화합물27C(45 mg, 0.30 mmol)를 아세트산 (1 mL) 중의 2-아미노나프탈렌 (47 mg, 0.33 mmol)과 합한 후, 115 ℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 물 한방울을 첨가하고 생성된 침전물을 여과하였다. 상기 물질을 메탄올로 세척하고 건조하여 백색 결정 고상물로서 화합물27D65.7 mg (0.224 mmol, 74.7％)을 수득하였다. HPLC: 2.68분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ESI): m/z 294.0 [M+H]+.
실시예 28
(1aα, 2β,2aα,5aα,6β,6aα)-헥사히드로-4-(2-나프탈레닐)-2,6-에폭시-3H-옥시레노[f]이소인돌-3,5(4H)-디온 (28B)
A. (1aα, 2β,2aα,5aα,6β,6aα)-테트라히드로-2,6-에폭시옥시레노[f]이소벤조푸란-3,5(2aH,5aH)-디온 (28A)
문헌 [Yur'ev, et al., J. Gen. Chem. U.S.S.R (Engl, Transl.)31, 772-775 (1961)]에 기재된 바와 같이, 엑소-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카르복실산 무수물 (5.00 g, 30.1 mmol), 포름산 (10 mL) 및 과산화수소 (6 mL)로 구성된 용액을 실온에서 교반시켰다. 30분 후, 반응물을 빙욕에 넣고 (가스 방출과 함께 발열됨), 서서히 실온으로 가온하도록 하였다. 밤새 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 빙초산으로 세척하고, 건조시켜 백색 분말로서 3.02 g을 수득하였다. 조 고상물을 염화아세틸 (100 mL)에서 10시간 동안 끓이고, 혼합물을 감압하에 대략 20 mL로 농축하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 건조시켜 백색 분말로서 화합물28A2.37 g (13.0 mmol, 43％)을 수득하였다.
B. (1aα,2β,2aα,5aα,6β,6aα)-헥사히드로-4-(2-나프탈레닐)-2,6-에폭시-3H-옥시레노[f]이소인돌-3,5(4H)-디온 (28B)
화합물28A(100 mg, 0.520 mmol)를 아세트산 (2 mL) 중의 2-아미노나프탈렌 (62.1 mg, 0.434 mmol)과 합하고 115 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고 생성된 침전물을 여과하였다. 그 후에, 상기 물질을 수성 K2CO3및 물로 연속 세척한 후, 진공 오븐에서 건조하여 회백색 결정 고상물로서화합물28B113.7 mg (0.371 mmol, 85.5％)을 수득하였다. HPLC: 1.76분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ESI): m/z 308.0 [M+H]+.
실시예 29
(3aα,4α,7α,7aα)-2-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3a,4,7,7a-테트라히드로-4,7-디메틸-4,7-에피티오-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 8-옥사이드 (29)
2,5-디메틸티오펜 (0.048 mL, 0.42 mmol) 및 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (0.290 g, 0.625 mmol, 실시예1B에 기재된 바와 같이 합성함)을 CH2Cl2(8.0 mL)에 용해시키고 -20 ℃로 냉각시켰다. BF3·Et2O (0.412 mL, 3.36 mmol)를 서서히 첨가한 후, mCPBA (대략 50％, 0.29 g, 0.84 mmol)를 첨가하였다. -20 ℃에서 2시간 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, CH2Cl2로 추출하고 (3 x 20 mL), 유기물을 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. CH2Cl2중의 5％-10％-20％ EtOAc로 용출하는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 백색 고상물로서 0.119 g (0.265 mmol, 63％)의 화합물29를수득하였다. HPLC: 3.303분 (체류 시간)에서 91％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ESI): m/z 480.2 [M+H]+.
실시예 30
(3aα,4α,7α,7aα)-2-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3a,4,7,7a-테트라히드로-4,7-에피티오-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 8-옥사이드 (30)
티오펜 (0.375 mL, 4.69 mmol) 및 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (0.100 g, 0.313 mmol, 실시예1B에 기재된 바와 같이 합성함)을 CH2Cl2(50 mL)에 용해시키고, mCPBA (대략 50％, 1.62 g, 4.69 mmol)를 첨가하여 25 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 트리페닐포스핀 (2.0 g)을 첨가하였다. 15분 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2(200 mL)에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 (3 x 50 mL) Na2SO4상에서 건조시켰다. 그 후, CH2Cl2중의 1％-3％-5％ 메탄올로 용출하는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피로 상기 조 물질을 정제하여 백색 분말로서 화합물300.059 g (0.14 mmol, 45％)을 수득하였다. NMR 및 LC 분석이 단일 부분 입체이성체임을 보여주었다. HPLC: 3.437분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ESI): m/z 443.2 [M+H]+.
실시예 31
(3aα,4α,7α,7aα)-헥사히드로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-이미노-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (31D)
A. 7-아자비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2,3,7-트리카르복실산 2,3-디메틸 7-(1,1-디메틸에틸) 에스테르 (31A)
새로 증류한 아세틸렌디카르복실산 디메틸 에스테르 (6.7 mL, 54 mmol)와 N-(tert-부틸옥시카르보닐)-1H-피롤 (9.0 mL, 54.0 mmol)을 합하고 3시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. EtOAC/CH2Cl2로 용출하는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고상물로서 화합물31A8.3 g (27 mmol, 50％)을 수득하였다.
B. (엑소,엔도)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2,5-디엔-2,3,7-트리카르복실산 7-(1,1-디메틸에틸) 에스테르 (31B)
화합물31A(1.0 g, 3.5 mmol)를 MeOH (2.0 mL)에 용해시키고, 수성 KOH (5 mL H2O 중의 1 g)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 그 후에, 반응물을 25 ℃로 냉각시키고 10％ Pd/C (0.5 g, 촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 14시간 동안 파르 장치 (Parr apparatus)에 두었다. 그 후에, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 물로 세정하였다. 상기 수용액에 1 N HCl를 첨가하여 pH 2로 산성화시킨 후, EtOAc로 추출하였다 (2 x 100 mL). 유기물을 농축하여 담황색 고상물로서 화합물31B를 수득하였다.
C. (3aα,4α,7α,7aα)-헥사히드로-1,3-디옥소-4,7-이미노이소벤조푸란-8-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (31C)
조 화합물31B를 진공 승화 챔버에서 120 ℃로 가열하여 백색 고상물로서 화합물31C의 승화물 0.051 g (0.19 mmol, 5.4％)을 생성시키고, 이것을 직접 모아 별도의 정제 없이 다음 과정에 사용하였다.
D. (3aα,4α,7α,7aα)-헥사히드로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-이미노-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (31D)
화합물31C(0.050 g, 0.19 mmol) 및 1-아미노-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.030 g, 0.19 mmol)을 AcOH (2.5 mL)에 용해시키고, 4.5시간 동안 115 ℃에서 가열하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응을 급랭시키고 염화메틸렌으로 추출하였다 (3 x 15 mL). 분취 역상 HPLC로 조 물질을 정제하여 백색 고상물로서 화합물31D0.030 g (0.097 mmol, 51％)을 수득하였다. HPLC: 2.33분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ESI): m/z 311.15 [M+H]+.
실시예 32
(3aα,4β,7β,7aα)- 및 (3aα,4α,7α,7aα)-3a,4,7,7a-테트라히드로 -4,7-디메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (각각, 32i 및 32ii)
새로 증류한 2,5-디메틸푸란 (0.32 mL, 2.6 mmol)을 CH2Cl2(2.0 mL)에 용해시키고, 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-2,5-디온 (0.5 g, 2.5 mmol, 실시예1B에 기재된 바와 같이 합성함)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반시킨 후, 감압하에 농축하였다. 0.5％ MeOH/CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고상물로서 화합물32i250 mg (0.741 mmol, 30％) 및 화합물32ii50 mg (0.15 mmol, 6％)을 수득하였다. 화합물32i: HPLC: 3.080분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 338.30 [M+H]+; 화합물32ii: HPLC: 3.047분 (체류 시간)에서 92％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 338.15 [M+H]+
실시예 33
(3aα,4β,7β,7aα)-헥사히드로-4,7-디메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (33)
화합물32i(0.080 g, 0.24 mmol)을 EtOAC (2 mL)에 용해시키고 EtOH (1 mL) 및 Pd/C (0.050 g, 촉매량)를 첨가하였다. 그 후에, 풍선을 통해 수소를 도입하고 반응물을 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc로 세정하고, 진공하에 농축하여 백색 고상물로서 화합물330.075 g (0.22 mmol, 93％)을 수득하였다. 추가 정제 과정은 필요하지 않았다. HPLC: 3.233분 (체류시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 340.40 [M+H]+.
실시예 34
(3aα,4β,7β,7aα)-테트라히드로-5-메틸-2-(4-니트로-1-나프탈레닐)-4,7-에테노-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3,6(2H,5H)-트리온 (34B)
A. 4,5,7,7a-테트라히드로-5-메틸-4,7-에테노푸로[3,4-c]피리딘-1,3,6(3aH)-트리온 (34A)
문헌 [Tomisawa et al., Heterocycles6, 1765-1766 (1977) 및 Tetrahedron Lett.29, 2465-2468 (1969)]에 기재된 방법을 변형하여 화합물34A를 합성하였다. 말레산 무수물 (2.00 g, 20.4 mmol) 및 1-메틸-2-피리돈 (2.22 g, 20.4 mmol)을 무수 톨루엔 30 mL에 현탁하였다. 반응 용기를 딘 스타크 (Dean Stark) 트랩으로 고정시키고 48시간 동안 환류하였다. 어두운 색의 용액을 실온으로 냉각한 후, 진공하에서 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 갈색 페이스트 (4 g)를 끓는 톨루엔 10mL에 용해시키고, 질소 흐름하에 뜨거운 용액을 여과하여 미립자를 제거하였다. 25 ℃에 방치하여 용액으로부터 목적 생성물을 침전시켰다. 여과하여 고상물을 단리하고, 냉각된 톨루엔으로 세척하여 화합물34A1.0 g (4.8 mmol, 24％)를 얻고, 이것을 추가 정제 과정 없이 사용하였다.
B. (3aα,4α,7α,7aα)-테트라히드로-5-메틸-2-(4-니트로-1-나프탈레닐)-4,7-에테노-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3,6(2H,5H)-트리온 (34B)
1-아미노-4-니트로나프탈렌 (0.094 g, 0.50 mmol) 및 화합물34A(0.130 g, 0.627 mmol)를 AcOH (2.0 mL)에 용해시키고, 11시간 동안 110 ℃에서 가열하였다. 그 후, 반응물을 25 ℃로 냉각시키고 냉각된 포화 수성 K2CO3에 붓고, 10분 동안 격렬하게 교반시켰다. 상기 용액을 여과하고 물로 세정하였다. 생성된 여액을 진공하에 건조하고 4:6 EtOAc/헥산 용매 시스템을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 백색 고상물로서 화합물34B0.172 g (0.456 mmol, 91％)을 수득하였다. HPLC: 2.472분 (체류 시간)에서 92％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ THF를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 378.29 [M+H]+.
실시예 35
(3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(35)
불활성 기체하에 실온에서 THF (1.3 mL)에 용해된 트리페닐포스핀 (100 mg, 0.380 mmol)의 용액에 DEAD (0.060 mL. 0.38 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 4-플루오로페놀 (43 mg, 0.380 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 화합물25B(100 mg, 0.254 mmol)를 첨가하고, 3.5시간 동안 계속 교반하였다. 50％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 분취 역상 HPLC [11.93분 (체류 시간) (YMC S5 ODS 컬럼 20 x 100 mm, 10분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 0 내지 100％ 수성 메탄올로 용출, 20 mL/분, 220 nm에서 모니터링)]를 하여, 고상물로서 화합물3572 mg (58％)을 수득하였다. HPLC: 3.74분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링), MS (ESI): m/z 487.1 [M-H]-.
실시예 36
(3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-(2-브로모에틸)옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (36)
0 ℃에서 CH2Cl2(2 mL) 중 Ph3PBr2(636 mg, 1.51 mmol)의 용액에 CH2Cl2(2 mL) 중25B(495 mg, 1.26 mmol) 및 피리딘 (100 uL, 1.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후에 감압하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc-헥산 (6:4) 10 mL로 2회 세척하고, 합한 세척물을 60％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고상물로서 화합물36390 mg (0.853 mmol, 67.7％)을 수득하였다. HPLC: 3.51분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링), MS (ESI): m/z 456.7 [M-H]-.
실시예 37
(3aα,4β,7β,7aα)-헥사히드로-4,7-디메틸-2-(3-메틸-4-니트로페닐)-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (37)
4-니트로-3-메틸아닐린 (0.050 g, 0.33 mmol), 화합물20A(0.083 g, 0.43 mmol), TEA (0.2 mL), MgSO4(0.075 g) 및 톨루엔 (0.8 mL)의 조합물을 밀봉 튜브에서 합하고, 혼합물을 14시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 25 ℃로 냉각한 후에, 반응물을 여과하고, CH2Cl2로 세정하고 감압하에 농축시켰다. CH2Cl2로 용출하는 SiO2상의 분취 TLC로 조 생성물을 정제하여, 담황색 고상물로서 화합물370.075 g (0.23 mmol, 69％)을 수득하였다. HPLC: 2.733분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 컬럼, 4.6 x 50 mm, 10 내지 90％ MeOH/H2O 구배, + 0.1％ TFA; 4 mL/분, 220 nM 검출), MS (ES): m/z 348.2 [M+NH4]+.
실시예 38 내지 121
본 발명의 추가 화합물을 상기에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다. 실시예 38 내지 121의 화합물은 하기 구조를 갖는다 (L은 결합이다):
상기 식에서,
G, 화합물 명칭, 체류 시간, 분자량 및 이용된 절차를 표 2에 기재하였다. 표 2에서 화합물 체류 시간을 측정하는데 사용한 크로마토그래피 기술은 하기와 같다: LCMS = YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ MeOH/H2O로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링. 하기에 제공된 표 2에 열거된 화합물의 분자량은 식 m/z에 의해 MS (ES)로 결정하였다.
실시예 122 내지 164
본 발명의 추가 화합물은 상기 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다.표 3은 화합물 명칭, 구조, 체류 시간뿐 아니라,표 3의 실시예 122 내지 164의 화합물에 대한 제조 방법의 기초가 되는 실시예의 번호를 제공하였다.표 3의 화합물의 체류 시간을 측정하기 위해 사용된 크로마토그래피 기술은 하기와 같다.
LCMS= YMC S5 ODS 컬럼, 4.6 × 50 mm, 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ MeOH/H2O로 4분에 걸쳐 용출함; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링;
LC= YMC S5 ODS 컬럼, 4.6 × 50 mm, 0.2％ 인산을 포함하는 10 내지 90％ MeOH/H2O로 4분에 걸쳐 용출함; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링.
실시예 165 내지 203
본 발명의 추가 화합물을 제조하고, 추가로 하기표 4에 기재하였다.표 4는 화합물 명칭 및 구조뿐 아니라,표 4의 실시예 165 내지 203의 화합물에 대한 제조 방법의 기초가 되는 실시예의 번호를 제공하였다.
실시예 204
(3aα,4β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (204D/25B)
A. 2-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-5-메틸푸란 (204A)
DMF (50 mL) 중 화합물21A(2.00 g, 15.9 mmol)의 용액에 이미다졸 (1.62 g, 23.9 mmol)을 첨가한 다음, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (2.63 g, 17.5 mmol)를 첨가하였다. 25 ℃에서 2시간 후, 반응물을 디에틸 에테르 (300 mL)에 붓고, 물 (1 x 100 mL), 1N HCl (1 x 100 mL), 물 (1 x 100 mL), 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 조 화합물204A를 LCMS 및 NMR로 분석하여, 다음 단계에 그대로 사용하기에 충분히 순수한지 확인하였다. HPLC: 4.347분 (체류 시간)에서 100％ (0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
B. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-옥시]에틸]헥사히드로-7-메틸-4,7-에폭시-1H-이소벤조푸란-1,3(2H)-디온 (204B)
화합물204A(4.0 g, 18.9 mmol) 및 말레산 무수물 (1.42 g, 14.5 mmol)을 디클로로에탄 (10 mL)에 용해시키고, 60시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 그 후에, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 생성된 오렌지색 오일을 무수 에탄올 (50 mL)에 용해시키고, 10％ Pd/C (1.00 g, 촉매)를 첨가하였다. 그 후에, 풍선을 통해 수소를 도입시켰다. 3시간 후, 반응물을 EtOAc로 세정하면서 셀라이트를 통해여과하고, 진공하에 농축시켰다. 아세톤/클로로포름으로 용출 (0-2-4％ 아세톤)하는 SiO2상의 급속 플래쉬 크로마토그래피로 조 무수물을 정제하여, 출발 화합물204A3.00 g (12.5 mmol, 66％)뿐 아니라 투명 오일로서 화합물204B1.30 g (3.82 mmol, 20％)을 수득하였다. 양성자 NMR 분광법에 의한 특성화는 단지 엑소 이성질체만을 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.83 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 1.70-2.25 (6H, m), 1.55 (3H,s), 0.82 (9H, s), 0.00 (6H, s).
C. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-옥시]에틸]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (204C)
화합물204B(0.250 g, 0.734 mmol) 및 4-아미노-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (0.124 g, 0.668 mmol)을 밀봉 튜브에서 건조 톨루엔 (2.0 mL)에 현탁시켰다. 이어서 MgSO4(0.200 g) 및 트리에틸아민 (0.5 mL)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 125 ℃에서 오일조에 놓았다. 40시간 후, 반응물을 25 ℃로 냉각시키고 여과하고 진공하에 농축시켰다. CH2Cl2로 용출하는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피로 조물질을 정제하여, 황색 고체로서 화합물204C0.111 g (0.281 mmol, 30％)을 수득하였다. HPLC: 4.203분 (체류 시간)에서 92％ (0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ESI): m/z 531.1 [M + Na]+.
D. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (204D)
화합물204C(0.031 g, 0.061 mmol)를 THF (0.5 mL)에 용해시키고, 폴리프로필렌 용기에 옮겨, 0 ℃로 냉각시켰다. 그 후에, HF·피리딘 (~47％ HF, 0.1 mL)을 첨가하였다. 15분 후, 반응이 완결된 것을 LC로 확인하고, 차가운 포화 NaHCO3수용액에 부었다. 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다 (3 x 10 mL). 합한 유기층을 1N HCl (1 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 화합물204D가 황색 오일로서 단리되었고, 이를 실시예25에서 제조한 물질과 비교하였다. 정제는 불필요하였다.
실시예 205
(3aα,4β,7β,7aα)-및 (3aα,4α,7α,7aα)-4-[옥타히드로-4-메틸-1,3-디옥소-7-(페닐메틸)-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (각각, 205Ci 및 205Cii)
A. 2-메틸-5-(페닐메틸)-푸란 (205A)
-25 ℃에서 무수 THF (3 mL) 중 2-메틸푸란 (0.37 mL, 4.10 mmol)의 용액에 n-BuLi (1.8 mL, 4.51 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후에 -15 ℃로 냉각시켰다. 산화알루미늄 플러그를 통과시킨 벤질 브로마이드 (0.59 mL, 4.92 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액 (5 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 에테르로 추출 (2 x 5 mL)하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 화합물205A323 mg (1.88 mmol, 46％)을 수득하였다. HPLC: 3.72분 (체류 시간)에서 95％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링) 및 생성물 및 벤질 브로마이드의 혼합물 (HPLC로 ~2:1) 약 400 mg을 수득하였다.
B. (3aα,4β,7β,7aα)- 및 (3aα,4α,7α,7aα)-4-[옥타히드로-4-메틸-1,3-디옥소-7-(페닐메틸)-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (각각, 205Bi 및 205Bii)
CH2Cl2(2 mL) 중 화합물205A(124 mg, 0.72 mmol) 및 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (290 mg, 1.09 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 4일 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 화합물205Bi와205Bii의 혼합물 62 mg (0.14 mmol, 20％)을 수득하였고, 이 혼합물을 다음 단계에 그대로 사용하였다. HPLC: 3.69분 (체류 시간)에서 93％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
C. (3aα,4β,7β,7aα)- 및 (3aα,4α,7α,7aα)-4-[옥타히드로-4-메틸-1,3-디옥소-7-(페닐메틸)-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴 (각각, 205Ci 및 205Cii)
EtOH (3.5 mL) 중 화합물 205Bi 및 205Bii의 혼합물 (62 mg, 0.14 mmol) 및 10％ Pd/C (12 mg, 촉매)의 용액을 2시간 동안 실온에서 수소 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 35％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물205Ci22 mg (0.05 mmol, 35％) 및 화합물205Cii12 mg (0.027 mmol, 19％)을 수득하였다. 화합물205Ci: HPLC: 3.75분 (체류 시간)에서 98％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ESI): m/z 458.2 [M + NH4]+. 화합물205Cii: HPLC: 3.78분 (체류 시간)에서 97％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ESI): m/z 473.45 [M + CH3OH]+.
실시예 206
(3aα,4β,7β,7aα)-2-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-프로판니트릴 (206)
DMSO (1 mL) 중 화합물36(34 mg, 0.074 mmol) 및 NaCN (24 mg, 0.49 mmol)의 용액을 0.5시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O (5 mL)에 붓고, 수층을 EtOAc로 추출 (2 x 5 mL)하였다. 합한 유기층을 H2O로 세척 (2 x 5 mL)하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 50％ EtOAc/헥산으로 용출하는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피에 이어, 분취 역상 HPLC (30.41분 (체류 시간) (0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 30분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 30 x 250 mm, 25 mL/분, 220 nm에서 모니터링))에 의해 정제하여, 백색 고체로서 화합물2066.6 mg (0.016 mmol, 22％)을 수득하였다. HPLC: 2.89분 (체류 시간)에서 99％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 402.1 [M - H]-.
실시예 207
(3aα,4β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-4-메틸-7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, 트리플루오로아세테이트 (1:1) (207)
톨루엔 (1 mL) 중 화합물36(15.6 mg, 0.0341 mmol) 및 모르폴린 (6.0 ㎕, 0.068 mmol)의 용액을 밤새 100 ℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 10％ MeOH/CH2Cl2로 용출하는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피에 이어, 분취 역상 HPLC (23.96분 (체류 시간) (0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 30분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 30 x 250 mm, 25 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 화합물207(TFA염) 8.7 mg (0.015 mmol, 44％)을 수득하였다. HPLC: 2.02분 (체류 시간)에서 99％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 464.3 [M + H]+.
실시예 208
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(5-플루오로-1-나프탈레닐)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (208C)
A. 1-플루오로-5-니트로나프탈렌 (208A)
문헌 [J. Chem. Soc. 1187 (1949)]에 기재된 바와 같이 미분된 5-니트로-1-나프틸아민 1.47 g (7.83 mmol)을 6N HCl (12 mL)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 2 mL H2O 중 NaNO2(547 mg, 7.93 mmol)의 차가운 용액을 천천히 첨가하여, 온도를 거의 0 ℃로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 0 ℃로 냉각시키고, 차가운 4.5 M NaBF4용액 (5 mL)으로 처리하여, 디아조늄 보로플루오라이드가 완전히 침전되게 하였다. 혼합물을 30분 동안 0 ℃에서 유지시킨 후 여과하고, 침전물을 차가운 4.5 M NaBF4용액 (5 mL), 빙온의 에탄올 (10 mL) 및 Et2O (20 mL)로 세척하였다. 수득한 고체를 공기 건조시켜, 상응하는 디아조늄염 1.74 g (77％)을 수득하였다.
상기 디아조늄 보로플루오라이드 1.70 g (5.92 mmol)에 모래 5 g을 첨가하고, 성분들을 철저히 혼합하였다. 분해가 시작될 때까지 반응 혼합물을 감압하에 조심해서 가열하였다. 반응이 종반에 이름에 따라 완전한 전환을 확보하기 위해 플라스크를 30분 동안 130 ℃로 더 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아세톤에 용해시키고, 내용물을 실리카 겔 상에 예비 흡착시켰다. 헥산 중 EtOAc 0 내지 10％로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 화합물208A449 mg (2.35 mmol, 40％)을 수득하였다.
B. 1-아미노-5-플루오로나프탈렌 (208B)
0.1 mL 12N HCl을 함유하는 1 mL EtOH 중 화합물208A(62 mg, 0.32 mmol)의 용액을 환류 가열하였다. 철 분말 (62 mg, 1.11 mmol)을 소량씩 첨가하고, 2시간 동안 계속해서 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 1N NaOH 용액으로 중화시키고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 헥산 중 EtOAc 40 내지 80％로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 화합물208B42 mg (0.26 mmol, 80％)을 수득하였다.
C. (3aα,4β,7β,7aα)-2-(5-플루오로-1-나프탈레닐)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (208C)
화합물208B(42 mg, 0.26 mmol), 화합물20A(54 mg, 0.27 mmol), MgSO4(69 mg, 0.58 mmol) 및 트리에틸아민 (191 ㎕, 1.37 mmol)을 톨루엔 2 mL에 취하고, 밀봉 튜브에 넣었다. 밀봉 튜브를 14시간 동안 135 ℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 CH2Cl2로 용출하는 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 상기 잔류물을 분취 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 30 내지 100％ 수성 메탄올로 10분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 mL/분)로 정제하여, 담황색 고체로서 화합물208C15 mg (0.044 mmol, 17％)을 수득하였다. HPLC: 2.96분에서 16％ 및 3.06분에서 77％ (회전장애 이성질체, 체류 시간) (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 340.2 [M + H]+.
실시예 209
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(5-플루오로-4-니트로-1-나프탈레닐)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (209C)
A. N-(5-플루오로-1-나프탈레닐)아세트아미드 (209A)
AcOH 2 mL 중 화합물208A141 mg (0.74 mmol)의 용액을 환류 가열하고, 철 분말 (118 mg, 2.11 mmol)로 소량씩 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 환류하에 유지시킨 후, Ac2O 73 ㎕ (0.78 mmol)를 첨가하였다. 15분 더 환류한 후, 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2로 용출하여 여과하였다. 그 후에, 감압하에 여액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 20 내지 50％로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 화합물209A(0.71 mmol, 97％, 145 mg)를 수득하였다.
B. 1-아미노-5-플루오로-4-니트로나프탈렌 (209B)
화합물209A(133 mg, 0.645 mmol)를 AcOH 1 mL에 용해시키고, 생성된 용액을 10 ℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 적색 발연 (fuming) HNO380.0 ㎕ (2.00 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 계속 교반한 후, 부순 얼음을 첨가하여 반응을 급랭시켰다. CH2Cl2로 수층을 추출하고, 합한 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOH 3 mL에 용해시키고, 환류 가열하고 40％ NaOH 수용액 0.5 mL로 처리하였다. 15분간 계속 교반한 후, 반응물을 냉각시키고 H2O로 희석하였다. CH2Cl2로 수층을 추출하고, 합한 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 EtOAc 40 내지 70％로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 화합물209B36 mg (0.17 mmol, 27％)을 수득하였다.
C. (3aα,4β,7β,7aα)-2-(5-플루오로-4-니트로-1-나프탈레닐)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (209C)
상기 실시예208C에 기재된 절차에 따라 밀봉 튜브에서 화합물209B(36 mg, 0.18 mmol)를 톨루엔 250 ㎕ 중 화합물20A(38 mg, 0.19 mmol), MgSO4(46 mg, 0.39 mmol) 및 Et3N (128 ㎕, 0.920 mmol)과 반응시키고, 분취 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 30 내지 100％ 수성 메탄올로 10분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 mL/분)로 정제하여, 황색 고체로서 화합물209C27 mg (0.070 mmol, 39％)를 수득하였다. HPLC: 2.88분에서 8％ 및 3.06분에서 84％ (회전장애 이성질체, 체류 시간) (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 402.0 [M + H]+.
실시예 210
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(1,1-디옥시도벤조[b]티오펜-3-일)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (210)
실온에서 CH2Cl2(2 mL) 중 화합물134(70.0 mg, 0.214 mmol)의 용액에 mCPBA (160 mg, 0.641 mmol, 70％ 순도)를 첨가하였다. 출발 물질이 소모된 후, 포화 NaHCO3로 반응을 급랭시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 1N NaOH로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 백색 고체로서 화합물21063.9 mg (0.178 mmol, 83％)을 수득하였다. HPLC: 3.81분 (체류 시간)에서 99％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 360.0 [M + H]+.
실시예 211
4-(1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-4,6,7-트리메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (211)
2,4,5-트리메틸 옥사졸 (0.48 mL, 4.14 mmol)을 톨루엔 (2.0 mL)에 용해시키고, 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (1.00 g, 3.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 질소하에 75 ℃에서 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 톨루엔으로 세정하여, 밝은 회색 고체로서 화합물2110.51 g (35％)을 수득하였다. NMR 분석으로 화합물211이 단일 이성질체 (엑소/엔도)임이 나타났지만, 이성질체의 확인은 NMR 분석으로 결정할 수 없었다. HPLC: 2.85분 (체류 시간)에서 100％ (0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 378.42 [M + H]+.
실시예 212
(3aα,4β,7β,7aα)-테트라히드로-4,7-디메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3,5(2H,4H)-트리온 및 (3aα,4α,7α,7aα)-테트라히드로-4,7-디메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3,5(2H,4H)-트리온 (각각, 212i 및 212ii)
밀봉 튜브에서 2,2-디메틸-3(H)-푸라논 (0.500 g, 4.46 mmol) 및 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-2,5-디온 (1.07 g, 4.46 mmol, 실시예 1B에서 기재된 바와 같이 제조함)을 톨루엔 (20 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 4시간 동안 110 ℃에서 가열하고, 그 후에 25 ℃로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 용출하는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 화합물212i0.411 g (26％) 및 백색 고체로서 화합물212ii0.193g (12％)을 수득하였다. 1-D NOE 양성자 NMR 실험으로 구조적 특징을 확인하였다. 화합물212i: HPLC: 2.817분 (체류 시간)에서 100％ (0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 376.0 [M + Na]+. 화합물212ii: HPLC: 3.013분 (체류 시간)에서 100％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 354.02 [M + H]+.
실시예 213
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(5-클로로-1-나프탈레닐)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (213B)
A. 1-아미노-5-클로로나프탈렌 (213A)
아세톤 (7 mL) 중 디아조늄 보로플루오라이드 (실시예208A에 기재됨) 1.74 g (6.06 mmol)의 용액에 CuCl 693 mg (7.00 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 질소 방출이 그친 후, 감압하에 아세톤을 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(30 mL)에 취했다.유기상을 H2O (30 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 마지막으로 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 EtOAc 0 내지 15％)로 정제하여, 1-클로로-5-니트로나프탈렌 754 mg (70％)을 수득하였다.
상기 합성된 1-클로로-5-니트로나프탈렌 (540 mg, 2.6 mmol)을 AcOH 10 mL에 용해시킨 후, 철 분말 415 mg (7.43 mmol)으로 처리하고, 이어서 실시예209A에 기재된 절차에 따라 Ac2O (0.26 mL, 2.73 mmol)로 아실화시켜, 1-아세트아미노-5-클로로나프탈렌 543 mg (95％)을 수득하였다.
EtOH 3 mL 중 상기 합성된 1-아세트아미노-5-클로로나프탈렌 (52 mg, 0.24 mmol)의 용액을 환류 가열하고, 40％ NaOH 수용액 0.5 mL로 처리하였다. 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 혼합물을 환류하고, 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(50 mL)에 취하고, H2O (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜, 백색 고체로서 화합물213A41 mg (98％)을 수득하였다.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-2-(5-클로로-1-나프탈레닐)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (213B)
실시예208C에 기재된 절차에 따라 밀봉 튜브에서 화합물213A(24 mg, 0.14 mmol)를 톨루엔 250 ㎕ 중 화합물20A(29 mg, 0.15 mmol), MgSO4(36 mg, 0.30mmol) 및 Et3N (100 ㎕, 0.710 mmol)과 반응시키고, 분취 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 30 내지 100％ 수성 메탄올로 10분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 mL/분)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물213B27 mg (40％)을 수득하였다. HPLC: 1.82분 (체류 시간)에서 98％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 2분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 터보팩 프로 (TurboPack Pro) 컬럼 4.6 x 33 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 356.4 [M + H]+.
실시예 214
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(5-클로로-4-니트로-1-나프탈레닐)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (214B)
A. 1-아미노-5-클로로-4-니트로나프탈렌 (214A)
1-아세트아미노-5-클로로나프탈렌 (150 mg, 0.68 mmol, 실시예213A에 기재된 바와 같이 제조함)을 AcOH 1 mL에 용해시키고, 적색 발연 HNO382 ㎕로 처리한 후, 실시예209A에 기재된 절차에 따라 EtOH 3 mL 중 40％ NaOH 수용액 1 mL로 탈아실화시켜, 황색 고체로서 화합물214A49 mg (32％)을 수득하였다.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-2-(5-클로로-4-니트로-1-나프탈레닐)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (214B)
실시예208C에 기재된 절차에 따라 밀봉 튜브에서 화합물214A(27 mg, 0.12 mmol)를 톨루엔 250 ㎕ 중 화합물20A(26 mg, 0.13 mmol), MgSO4(32 mg, 0.27 mmol) 및 Et3N (88 ㎕, 0.63 mmol)과 반응시키고, 분취 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 30 내지 100％ 수성 메탄올로 10분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 20 x 100 mm, 20 mL/분)로 정제하여, 황색 고체로서 화합물214B22 mg (45％)을 수득하였다. HPLC: 3.06분에서 24％ 및 3.25분에서 76％ (회전장애 이성질체, 체류 시간) (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 418.0 [M + NH4]+.
실시예 215
(3aα,4β,7β,7aα)-4-에틸헥사히드로-7-메틸-2-(4-니트로-1-나프탈레닐)-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (215B)
A. (3aα,4β,7β,7aα)-4-에틸헥사히드로-7-메틸-4,7-에폭시이소벤조푸란-1,3-디온 (215A)
2-에틸-5-메틸푸란 (1.89 mL, 15.3 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (10 mL)에 용해시키고, 말레산 무수물 (1.00 g, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 25 ℃에서 교반하고, 그 후에 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 비사이클체를 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 10％ Pd/C (0.40 g)를 첨가하였다. 그 후에, 풍선을 통해 수소를 도입시켰다. 4시간 후, 반응물을 EtOAc로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 진공하에 농축시켜, 백색 고체로서 조 화합물215A(1.93 g)를 수득하였다. 상기 물질을 정제하지 않고 다음 반응에 그대로 사용하였다.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-4-에틸헥사히드로-7-메틸-2-(4-니트로-1-나프탈레닐)-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (215B)
화합물215A(0.168 g, 0.798 mmol) 및 1-아미노-4-니트로나프탈렌 (0.10 g, 0.53 mmol)을 톨루엔 (0.8 mL)에 현탁시키고 TEA (0.2 mL), 및 황산마그네슘 (0.1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 밀봉 튜브에서 135 ℃에서 가열하였다. 그 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 클로로포름으로 세정하면서 여과하였다. 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 메틸렌 클로라이드로 용출하는 SiO2상의 분취 TLC로 정제하였다. 이로써 황색 고체로서 화합물215B0.077 g (0.20 mmol, 38％)을 수득하였다. HPLC: 3.260분 (체류 시간)에서 100％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 381.05 [M + H]+.
실시예 216
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)-N-(4-플루오로페닐)옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-아세트아미드 (216B)
A. N-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-푸란아세트아미드 (216A)
5-메틸-2-푸란아세트산 (1.00 g, 7.14 mmol, WO 9507893호의 실시예 19에 기재된 바와 같이 합성함)을 CH3CN/DMF (4:1, 25 mL)에 용해시킨 후, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 (1.37 g, 7.14 mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.972 g, 7.14 mmol)에 이어 4-플루오로아닐린 (0.676 mL, 7.14 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 1N HCl (1 x 30 mL), 포화 NaHCO3수용액 (1 x 30 mL), 염수 (1 x 40 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 진공하에 농축시킨 후, 화합물216A(1.58 g, 95％)가 황색 발포체로서 단리되었다. 추가 정제는 필요하지 않았다. HPLC: 2.647분 (체류 시간)에서 78％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
B. (3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)-N-(4-플루오로페닐)옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-아세트아미드 (216B)
화합물216A(0.200 g, 0.858 mmol) 및 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (0.164 g, 0.616 mmol)을 벤젠에 용해시키고, 14시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 그 후에, 반응물을 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 오렌지색 오일을 EtOAc (15 mL)에 용해시키고, 10％ Pd/C (0.050 g)를 첨가하였다. 그 후에, 풍선을 통해 수소를 도입시켰다. 3시간 후, 반응물을 EtOAc로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조물질을 메틸렌 클로라이드 중 5％ 아세톤으로 용출하는 실리카상의 분취 TLC로 정제하여, 백색 고체로서 화합물216B0.166 g (54％)을 수득하였다. NOE 실험에 의해 엑소 이성질체로 확인된 단일 이성질체만을 NMR 분광법으로 확인하였다. HPLC: 3.200분 (체류 시간)에서 95％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 484.0 [M + H]+.
실시예 217
보다 빨리 용출되는 거울상 이성질체인 (3aα,4β,7β,7aα)-헥사히드로-4-메틸-2-(2-나프탈레닐)-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 및 보다 느리게 용출되는 거울상 이성질체인 (3aα,4β,7β,7aα)-헥사히드로-4-메틸-2-(2-나프탈레닐)-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, (각각, 217i 및 217ii)
라세미 화합물137은 키랄 역상 액체 크로마토그래피에 의하여 개개의 거울상 이성질체로 분리되었다. 키랄팩 AD-R 컬럼 (4.6 x 250 mm)을 사용하여 1 mL/분으로 70％ 아세토니트릴/30％ 물로 용출시켰다. 220 nm에서의 UV 검출을 이용하였다. 분석용 키랄 역상 크로마토그래피에 의해, 보다 빨리 용출되는 이성질체인 화합물217i(체류 시간 = 15.66분)는 99.9％ ee로 확인되었고, 보다 느리게 용출되는 이성질체인 화합물217ii(체류 시간 = 15.66분)는 99.6％ ee로 확인되었다.
실시예 218
(3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-[2-[[(4-플루오로페닐)메틸]메틸아미노]에틸]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (218B)
A. (4-플루오로벤질)메틸아민 및 비스(4-플루오로벤질)메틸아민 (218A 및 218A')
화합물218A및218A'를 문헌 [Singer, et al., J. Med. Chem.29,40-44 (1986)]에 따라 제조하였다. 4-플루오로벤질 브로마이드 (189 mg, 1.00 mmol)를 에탄올 (1.5 mL) 및 메틸아민 (5 mL, MeOH 중 2 M 용액)의 용액 중에서 3시간 동안 환류시켰다. 추가분의 메틸아민 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 더 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 2N HCl (3 mL) 및 에테르 (1.5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 층들을 분리하고, 수층을 추가분의 에테르로 추출하였다. 수용액을 0 ℃로 냉각시키고, NaOH를 이용하여 pH 11로 적정하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜, 화합물218A및 화합물218A'의 2.5:1 혼합물 120 mg을 수득하였다. 조 혼합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-[2-[[(4-플루오로페닐)메틸]-메틸아미노]에틸]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (218B)
톨루엔 (0.4 mL) 중 화합물36(34.3 mg, 0.075 mmol) 및 화합물218A및218A'(21 mg, ~0.088 mmol (218A))의 용액을 밤새 100 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 25％ 아세톤/75％ CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 화합물218B30 mg (0.058 mmol, 78％)을 수득하였다. HPLC: 2.46분 (체류 시간)에서 99％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 516.26 [M + H]+.
실시예 219
(3aα,4β,5β,6β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-4,5,6,7-테트라메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (219D)
A. 2,3,4,5-테트라메틸푸란 (219A)
화합물219A를 문헌 [Hancock et al., J. Org. Chem.42, 1850-1856 (1977) 및 Amarnath et. al., J. Org. Chem.,60, 301-307 (1995)]에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 2-프로파논 (100 mL, 1.1 mol)을 PbO2(26.7 g, 0.112 mol)상에서 28시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 아세톤으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 아세톤을 제거한 다음, 20 Torr에서 증류시켰다. 100 ℃ 내지 120 ℃에서 나오는 분획을 수집하여, 담황색 오일로서 3,4-디메틸헥산-2,5-디온 6.75 g (42.5％)을 수득하였다.
벤젠 (30 mL) 중 3,4-디메틸헥산-2,5-디온 (3.00 g, 21.1 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (401 mg, 2.11 mmol)의 용액을 딘-스타크 트랩에서 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 대기압에서 증류하여 과잉의 벤젠을 제거하였다. 남은 혼합물을 보다 작은 플라스크에 옮기고, 대기압에서 증류하였다. 80 ℃ 내지 100 ℃에서 나오는 분획을 수집하여, 담황색 오일로서 화합물219A509 mg (19％)을 수득하였다.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-4-에틸-3a,4,7,7a-테트라히드로-4,5,6,7-테트라메틸-4,7-에폭시이소벤조푸란-1,3-디온 (219B)
Et2O (1.5 mL) 중 화합물219A(400 mg, 3.22 mmol) 및 말레산 무수물 (442 mg, 4.51 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 5일 동안 냉동기에 둔 후, 생성된 결정을 수집하고 건조시켜, 황갈색 결정으로서 화합물219B0.26 g (37％)을 수득하였다. 조 화합물219B를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
C. (3aα,4β,5α,6α,7β,7aα)-4-에틸헥사히드로-4,5,6,7-테트라메틸-4,7-에폭시이소벤조푸란-1,3-디온 (219C)
EtOAc (2 mL) 중 화합물219B(120 mg, 0.545 mmol) 및 10％ Pd/C (24 mg, 촉매)의 용액을 실온에서 밤새 수소 풍선하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켜, 백색 고체로서 화합물219C100 mg (0.446 mmol, 82％)을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
D. (3aα,4β,5β,6β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-4,5,6,7-테트라메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (219D)
톨루엔 (0.2 mL) 중 화합물219C(44.4 mg, 0.2 mmol), 5-아미노-2-시아노벤조트리플루오라이드 (45 mg, 0.24 mmol), TEA (0.04 mL) 및 MgSO4(20 mg)의 용액을 135 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 40％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 생성된 고체를 MeOH로 세척하여, 백색 고체로서 화합물219D17 mg (0.043 mmol, 22％)을 수득하였다. HPLC: 3.11분 (체류 시간)에서 90％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올을 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 391.2 [M - H]-.
실시예 220
보다 빨리 용출되는 거울상 이성질체인 (3aα,4β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-4-메틸-1,3-디옥소-7-[2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸]-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 보다 느리게 용출되는 거울상 이성질체인 (3aα,4β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-4-메틸-1,3-디옥소-7-[2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸]-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (각각 220i 및 220ii)
라세미 화합물35를 키랄 정상 액체 크로마토그래피로 개개의 거울상 이성질체로 분리하였다. 키랄팩 AD 컬럼 (50 x 500 mm)을 사용하여 85％ 헥산/7.5％ 메탄올/7.5％ 에탄올로 50 mL/분에서 용출시켰다. 220 nm에서의 UV 검출을 이용하였다. 분석용 키랄 정상 크로마토그래피에 의해 보다 빨리 용출되는 이성질체인 화합물220i(체류 시간 = 55.86분)는 95.8％ ee ([α]D 25= -53.02°, CH2Cl2중 C = 3.134 mg/cc)로 확인되었고, 보다 느리게 용출되는 이성질체인 화합물220ii(체류 시간 = 62.86분)는 86％ ee ([α]D 25= +48.74°, CH2Cl2중 C = 2.242 mg/cc)로 확인되었다.
실시예 221
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (221B)
A. (3aα,4β,7β,7aα)-4-(헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (221Ai) 및 (3aα,4α,7α,7aα)-4-(헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (221Aii)
벤젠 (4 mL) 중 2,5-디메틸푸란 (0.800 mL, 7.51 mmol) 및 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (4-브로모-3-메틸아닐린 대신에 4-시아노-3-트리플루오로메틸아닐린을 사용하여, 실시예1B에 기재된 바와 같이 합성됨) (1.00 g, 3.75 mmol)의 용액을 밤새 60 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 오일이 고화될 때까지 고진공 펌프상에 두어, 갈색 고체로서 화합물221Ai및221Aii의 3:1 혼합물 (LC 및 NMR로 검출됨)을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. (3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (221B)
BH3·THF (3.75 mL 3.75 mmol, THF 중 1M)를 0 ℃에서 THF (12.5 mL) 중 조 화합물221Ai및221Aii(3.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 출발 물질이 소비된 후에 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 후에, 생성된 잔류물을 톨루엔 (12.5 mL)에 용해시키고, Me3NO (845 mg, 11.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온으로 냉각시키고, H2O에 첨가하고, EtOAc로 추출 (3X)하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 75％ EtOAc/헥산으로 용출하는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황갈색 분말로서 화합물221B0.354 g (25％)을 수득하였다. HPLC: 2.45분 (체류 시간)에서 90％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 381.11 [M + H]+.
실시예 222
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (222D)
A. 3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2,5-디메틸푸란 (222A)
2,5-디메틸-3(3H)-푸라논 (2.00 g, 17.8 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (180 mL)에 용해시켰다. 25 ℃에서 TEA (7.43 mL, 53.5 mmol)를 첨가하고, 이어서 TBSOTf (4.92 mL, 21.4 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 진공하에 농축시키고, 생성된 슬러리를 헥산 중 3％ TEA로 조정한 실리카 겔 컬럼을 통과시켰다. 생성물을 3％ TEA/헥산으로 용출하여, 오렌지색 오일로서 화합물222A3.6 g (89％)을 수득하고, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[5-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (222B)
4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (1.00 g, 3.85 mmol)을 벤젠 (5.0 mL)에 용해시키고, 화합물222A(1.30 g, 5.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 2시간 동안 가온한 후, 25 ℃로 냉각하였다. 그 후, 용액을 진공하에 농축시켜, 황색 오일로서 화합물222B를 수득하고, 정제 없이 다음 반응을 수행하였다. HPLC: 4.013분 (체류 시간)에서 60％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
C. (3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-[5-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (222C)
조 화합물222B(3.85 mmol)를 에틸 아세테이트 (75 mL)에 용해시키고, 10％ Pd/C (1.20 g)를 첨가하였다. 그 후, 풍선을 통해 수소를 도입시켰다. 24시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드/아세톤 (0％ - 1％ - 2％ 아세톤)으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 화합물222C0.710 g (35％)을 수득하였다. HPLC: 4.160분 (체류 시간)에서 100％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 517.6 [M + Na]+.
D. (3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (222D)
화합물222C(0.040 g, 0.081 mmol)를 THF (1.0 mL)에 용해시키고, HF·피리딘 (0.5 mL)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 조심스럽게 차가운 포화 NaHCO3수용액에 부었다. 그 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출 (3 x 10 mL) 하였다. 합한 유기물을 1 N HCl로 세척 (1 x 10 mL)하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 진공하에 농축시켜, 황색 고체로서 화합물222D0.031 g (10％)을 수득하였다. NOE 실험으로 지정된 이성질체를 확인하였다. HPLC: 2.777분 (체류 시간)에서 98％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 403.06 [M + Na]+.
실시예 223
(αR)-α-메톡시벤젠아세트산, 2-[(3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-일]에틸 에스테르 (223C)
A. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (223A)
AcOH (230 mL) 중 4-아미노-1-나프탈렌카르보니트릴 (19.2 g, 114 mmol) 및 말레산 무수물 (14.0 g, 113 mmol)의 용액을 115 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 이어서 CH2Cl2(2.5 L)로 희석하였다. 유기층을 H2O (3 L)로 3회, 포화 Na2CO3수용액 (1 L)으로 1회 및 염수 (1 L)로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 약 200 mL로 농축시켰다. CH2Cl2로 용출하는 양이온 교환 수지 (60 g, CUBX13M6, 유나이티드 케미칼 테크놀로지즈사 (United Chemical Technologies) 제조)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-1-일)-1-나프탈렌카르보니트릴 25.0 g (88％)을 수득하였다. HPLC: 2.48분 (체류 시간)에서 96％ (페노메넥스-프라임 (Phenomenex-prime) S5-C18 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 249.25 [M + H]+.
4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-1-일)-1-나프탈렌카르보니트릴 (1.00 g, 4.03 mmol)을 밀봉 튜브 내에서 벤젠 (6.0 mL)에 현탁시키고, 화합물204A(1.11 g, 5.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60 ℃에서 16시간 동안 가열한 후, 25 ℃로 냉각시켰다. 벤젠을 진공하에 제거하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (40 mL)에 용해시키고, Pd/C (10％ Pd, 0.300 g)를 첨가하였다. 그 후, 풍선을 통해 수소를 도입시켰다. 4시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 진공하에 농축시켜 담황색 고체를 수득하고, 이를 아세톤/클로로포름 (0-1.5-3％ 아세톤)으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 발포체로서 화합물223A1.53 g (77％)을 수득하였다. HPLC: 4.173분 (체류 시간)에서 86％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
B. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (223B)
화합물223A(1.37 g, 2.97 mmol)를 THF (8.0 mL)에 용해시키고, 폴리프로필렌 병으로 옮겨 0 ℃로 냉각시켰다. 그 후, HF·피리딘 (2.0 mL)을 첨가하였다. 20분 후, 반응물을 조심스럽게 냉각된 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출 (3 x 30 mL)하였다. 그 후, 유기물을 1 N HCl로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 진공하에 농축시켜, 황색 발포체로서 화합물223B0.99 g (89％)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않았다. HPLC: 2.443분 및 2.597분 (회전장애 이성질체, 체류 시간)에서 96％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 399.02 [M + Na]+.
C. (αR)-α-메톡시벤젠아세트산, 2-[(3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-이]에틸 에스테르 (223C)
화합물223B(0.200 g, 0.575 mmol)를 디클로로메탄 (6.0 mL) 중 WSDCC (0.138 g, 0.719 mmol) 및 (R)-만델산 (0.096 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 4-DMAP (0.005 g)를 첨가하고, 반응물을 25 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 N HCl로 세척 (2 x 10 mL)하고, 이어서 중탄산나트륨으로 세척 (1 x 10 mL)하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 진공하에 농축시켜, 황색 고체로서 화합물223C0.220 g (71％)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않았다. HPLC: 3.283분 (체류 시간)에서 100％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 547.26 [M + Na]+.
실시예 224
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(메틸티오)-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)벤조니트릴 (224)
실시예208C에 기재된 절차에 따라 4-아미노-2-(메틸티오)벤조니트릴 (100 mg, 0.609 mmol, EP 40931 A1에 기재된 바와 같이 합성함)을 밀봉 튜브 내에서 0.50 mL 톨루엔 중 화합물20A(131 mg, 0.668 mmol), MgSO4(161 mg, 1.34 mmol) 및 Et3N (0.440 mL, 3.17 mmol)과 반응시키고, 분취 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 30 내지 100％ 수성 메탄올로 10분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 mL/분)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물224137 mg (0.400 mmol, 66％)을 수득하였다. HPLC: 2.73분 (체류 시간)에서 100％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 401.0 [M-H+OAc]-.
실시예 225
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(메틸술피닐)-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)벤조니트릴 (225)
H2O/MeOH (1:1) 2 mL 중 화합물224(30 mg, 0.088 mmol)의 빙냉된 현탁물에 옥손 (80 mg, 0.26 mmol)을 하나의 고체 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 이를 H2O (10 mL)로 희석하고, CH2Cl2로 추출 (2 x 20 mL)하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 진공하에 잔류물로 농축시키고, CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 이 물질을 여과로 정제하여, 무색 오일로서 화합물22532 mg (0.088 mmol, 100％)을 수득하였다. HPLC: 2.01분 (체류 시간)에서 99％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 376.0 [M+NH4]+.
실시예 226
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(메틸술포닐)-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)벤조니트릴 (226)
CH2Cl2(2 mL) 중 화합물225(48 mg, 0.14 mmol)의 용액에 mCPBA (145 mg, 50％ 혼합물, 0.420 mmol)을 하나의 고체 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 60시간 동안 교반하며, 이 때 출발 물질은 HPLC로 더 이상 검출되지 않았다. 반응물을 포화 NaHCO3용액 (5 mL)을 첨가하여 급랭시켜, 층을 분리하고 수층을 CH2Cl2(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 남겨진 잔류물을 분취 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 30 내지 100％ 수성 메탄올로 10분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 mL/분)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물22648 mg (0.13 mmol, 92％)을 수득하였다. HPLC: 2.07분 (체류 시간)에서 100％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 392.0 [M+NH4]+.
실시예 227
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]헥사히드로-5-히드록시-4-메틸-2-(4-니트로-1-나프탈레닐)-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (227B)
A. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-3a,4,7,7a-테트라히드로-7-메틸-2-(4-니트로-1-나프탈레닐)-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (227A)
벤젠 (2 mL) 중 화합물204A(455 mg, 1.89 mmol) 및 1-[4-니트로나프탈렌]-1H-피롤-2,5-디온 (254 mg, 0.947 mmol, 실시예223A의 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-1-일)-1-나프탈렌카르보니트릴에 대해 기재된 바와 같이 제조함)의 용액을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 갈색 고체로서 조 화합물227A를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
B. (3aα,4β,5β,7β,7aα)-7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]헥사히드로-5-히드록시-4-메틸-2-(4-니트로-1-나프탈레닐)-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (227B)
BH3·THF (0.95 mL, 0.95 mmol, THF 중 1M)를 0 ℃에서 THF (2 mL) 중 조 화합물227A(0.48 g, 0.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 화합물227A의 소비가 HPLC에 의해 명백히 나타난 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 후, 생성된잔류물을 톨루엔 (2 mL)에 용해시키고, Me3NO (71.0 mg, 2.84 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O에 첨가하고, EtOAc로 추출 (3X)하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 75％ EtOAc/헥산으로 용출하는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체로서 화합물227B130 mg (26％)을 수득하였다. HPLC: 3.92분 (체류 시간)에서 94％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 527.5 [M + H]+.
실시예 228
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-헥사히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2-(4-니트로-1-나프탈레닐)-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (228)
CH3CN (6 mL) 중 TBAF (0.3 mL, 0.3 mmol, THF 중 1 M 용액) 및 HF (0.3 mL, H2O 중 50％)의 혼합물을 THF (2 mL) 중 화합물227B(104 mg, 0.197 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 출발 물질의 소비가 TLC에 의해 명백히 나타난 후, H2O 및 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다.수층을 EtOAc (1X)로 추출하고, 합한 유기층을 H2O (1X) 및 염수 (1X)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 5％ MeOH/CH2Cl2로 용출하는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 화합물22861 mg (75％)을 수득하였다. HPLC: 2.47분 (체류 시간)에서 99％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 411.2 [M-H]-.
실시예 229
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-7-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]헥사히드로-5-히드록시-4-메틸-2-(4-니트로-1-나프탈레닐)-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (229)
DBAD (37.7 mg, 0.164 mmol)를 THF (1 mL) 중 PPh3(43.0 mg, 0.164 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 4-플루오로페놀 (18.3 mg, 0.164 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 더 교반하였다. THF (1 mL) 중 화합물228(45.0 mg, 0.109 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC는 조 반응 혼합물이 대부분 출발 디올 (화합물228)을 함유하고 있다는 것을 나타내므로, 이 혼합물을 예비 혼합물에 첨가한 후, THF (4 mL) 중 PPh3(86 mg), DBAD (75.4 mg) 및 페놀 (36.6 mg)을 실온에서 첨가하였다. 화합물228이 모두 소모될 때까지 교반을 지속시켰다. 그 후, 반응물을 감압하에 농축시켰다. 분취 역상 HPLC [15.2분 (체류 시간) (0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 15분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS A 컬럼 20 x 100 mm, 20 mL/분, 220 nm에서 모니터링)]로 정제하여, 담황색 고체로서 화합물22925.0 mg (45％)을 수득하였다. HPLC: 3.53분 (체류 시간)에서 99％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 505.2 [M-H]-.
실시예 230
(3aα,4β,5β,6β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5,6-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 (3aα,4β,5α,6α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5,6-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (각각, 230Bi 및 230Bii)
A. (3aα,4β,7β,7aα)-4-(1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (230A)
2,5-디메틸 푸란 (1.23 mL, 11.5 mmol) 및 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (2.00 g, 7.69 mmol)을 벤젠 (10 mL)에 용해시키고, 60 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 휘발성 유기물을 진공하에 제거하였다. 생성된 조 화합물230A를 정제 없이 사용하였다. HPLC: 3.007분 (체류 시간)에서 71％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
B. (3aα,4β,5β,6β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5,6-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 (3aα,4β,5α,6α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5,6-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (230Bi 및 230Bii)
화합물230A(0.100 g, 0.281 mmol)를 아세톤에 용해시키고, N-메틸모르폴린-N-옥시드 (50％ 수용액, 0.10 mL, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 그 후, OsO4(4％ 수용액, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 25 ℃에서 3시간 후, 반응이 완료되고, 아황산나트륨 (0.250 g)을 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 15분 후, 염수 (10 mL)를 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출 (3 x 15 mL)하였다. 유기물을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 조 디올 혼합물을 클로로포름 중 18％ 아세톤으로 용출하는 분취 TLC로 정제하여, 담황색 고체로서 화합물230Bi(베타 면) 0.038 g (34％) 및 화합물230Bii(알파 면) 0.012 g (11％)을 수득하였다. 화합물230Bi: HPLC: 2.567분 (체류 시간)에서 100％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 397.08 [M + H]+. 화합물230Bii: HPLC: 2.417분 (체류 시간)에서 100％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 397.08 [M + H]+.
실시예 231
(3aα,4β,5β,6β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-5,6-디히드록시-4-(히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (231C)
A. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (231A)
화합물204A(29.0 g, 120 mmol) 및 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-1-일)-1-나프탈렌카르보니트릴 (20.0 g, 80.6 mmol)을 벤젠 (80 mL)에 현탁시키고, 60 ℃로 14시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 진공하에 40 ℃에서 40분 동안 농축시켰다. 생성된 슬러리를 25 ℃로 냉각시킨 후, MeOH (200 mL)에 현탁시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 0 ℃로 30분 동안 냉각시킨 후, 냉각된 MeOH로 세정하면서 여과하였다. 생성된 고체를 진공하에 건조시켜, 백색 고체로서 조 화합물231A26.1 g (55％)을 수득하였다. 메탄올 용액을 진공하에 농축시키고, MeOH (50 mL)에 재현탁시키고, -20 ℃로 4시간 동안 냉각시켰다. 그 후, 용액을 냉각된 MeOH로 세정하면서 여과하였다. 생성된 고체를 진공하에 건조시켜, 백색 고체로서 화합물231A3.8 g (10％)을 수득하였다. HPLC: 4.227분 (체류 시간)에서 95％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
B. (3aα,4β,5β,6β,7β,7aα)-4-[4-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-5,6-디히드록시-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (231B)
화합물231A(0.400 g, 0.851 mmol)를 아세톤 (9.0 mL)에 용해시키고, N-메틸모르폴린-N-옥시드 (50％ 수용액, 0.150 mL, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 그 후, OsO4(4％ 수용액, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 25 ℃에서 3시간 후, 반응이 완료되고, 아황산나트륨 (1.0 g)을 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 15분 후, 염수 (30 mL)를 첨가하고, 이 용액을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 조 디올을 클로로포름 중 5 내지 25％ 아세톤으로 용출하는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 화합물231B0.355 g (80％)을 수득하였다. HPLC: 3.903분 (체류 시간)에서 93％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 522.00 [M + H]+.
C. (3aα,4β,5β,6β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-5,6-디히드록시-4-(히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (231C)
화합물231B(0.400 g, 0.766 mmol)를 THF (5.0 mL)에 용해시키고, 폴리프로필렌 병으로 옮겨 0 ℃로 냉각시켰다. 그 후, HF·피리딘 (1.0 mL)을 첨가하였다. 20분 후, 반응물을 냉각된 포화 중탄산나트륨 수용액에 조심스럽게 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출 (3 x 30 mL)하였다. 그 후, 유기물을 1 N HCl로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 진공하에 농축시켜, 황색 발포체로서 화합물231C0.290 g (93％)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않았다. HPLC: 2.273분 및 2.423분 (회전장애 이성질체, 체류 시간)에서 92％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 409.10 [M + H]+.
실시예 232
(3aα,4β,5β,6β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-5,6-디히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-7-[2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸]-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (232C)
A. 2-메틸-5-[2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸]푸란 (232A)
THF (40 mL) 중 트리페닐포스핀 (1.56 g, 5.95 mmol)의 용액에 DBAD (1.37 g, 5.95 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 4-트리플루오로메틸페놀 (0.964 g, 5.95 mmol)을 첨가하였다. 10분이 더 지난 후, 화합물21A(0.500 g, 3.97 mmol)를 첨가하였다. 25 ℃에서 14시간 후, 반응물을 진공하에 농축시키고, 클로로포름으로 용출하는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 투명한 오일로 화합물232A0.713 g (44％)을 수득하였다.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-4-메틸-1,3-디옥소-7-[2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸]-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (232B)
화합물232A(0.301 g, 1.15 mmol) 및 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (0.220 g, 0.846 mmol)을 벤젠 (1.5 mL)에 현탁시키고, 60 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 진공하에 40 ℃에서 40분 동안 농축시켰다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 중 10 내지 0％ 헥산으로 용출하는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 화합물232B0.199 g (44％)을 수득하였다. 화합물232B는 NOE 실험으로 엑소 부분입체 이성질체로 특성화되었다. HPLC: 3.993분 (체류 시간)에서 94％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
C. (3aα,4β,5β,6β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-5,6-디히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-7-[2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸]-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (232C)
화합물 232B (0.075 g, 0.14 mmol)를 아세톤 (2.0 mL)에 용해시키고, N-메틸모르폴린-N-옥시드 (50％ 수용액, 0.025 mL, 0.21 mmol)를 첨가하였다. OsO4(4％ 수용액, 0.007 mmol)를 이어서 첨가하였다. 25 ℃에서 3시간 후에, 반응이 완료되고, 아황산나트륨 (0.25 g)을 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 15분 후에, 염수 (5 mL)를 첨가하고, 이 용액을 EtOAc로 추출 (3 x 10 mL)하였다. 유기물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 조 디올을 클로로포름 중 10％ 아세톤으로 용출하며 실리카 겔 상의 분취 TLC로 정제하여 화합물232C0.038 g을 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: 3.747분 (체류 시간)에서 98％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 593.08 [M + Na]+.
실시예 233
(3aα,4β,5β,5aβ,8aβ,8bα)-4-(데카히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,8a-에폭시-2H-푸로[3,2-e]이소인돌-2-일)-1-나프탈렌카르보니트릴 (233)
THF (3.0 mL) 중 트리페닐포스핀 (0.072 g, 0.28 mmol)의 용액에 DBAD (0.063 g, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 4-시아노페놀 (0.033 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 10분이 더 지난 후, 화합물231C(0.075 g, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 25 ℃에서 3시간 후, 반응물을 진공하에 농축시키고, 클로로포름 중 15％ 아세톤으로 용출하는 실리카 겔 상의 분취 TLC로 정제하여, 백색 고체로서 화합물2330.068 g (95％)을 수득하였다. HPLC: 2.430분 및 2.560분 (회전장애 이성질체, 체류 시간)에서 95％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS(ES): m/z 391.09 [M + H]+.
실시예 234
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-아세트산 (234B)
A. (3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)-1,2,3,3a,7,7a-헥사히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-아세트산, (234A)
5-메틸-2-푸란아세트산 (0.500 g, 3.57 mmol) 및 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-1-일)-1-나프탈렌카르보니트릴 (0.899 g, 3.57 mmol)을 벤젠 (3.0 mL)에 용해시키고, 60 ℃에서 2시간 동안 가열한 후, 25 ℃로 냉각시켰다. 12시간 후, 용액으로부터 침전된 백색 고체를 수집하고 디에틸 에테르로 세정하여, 담황색 고체로서 화합물234A1.20 g (87％)을 수득하였다. NMR 분석은 하나의 부분입체 이성질체만을 나타냈다. HPLC: 2.767분 (체류 시간)에서 86％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 389.45 [M + H]+.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-아세트산, (234B)
화합물234A(1.10 g, 2.82 mmol)를 EtOH/EtOAc (1:1, 50 mL)에 용해시키고, 10％ Pd/C (0.4 g, 촉매)를 첨가하였다. 그 후, 풍선을 통해 H2를 도입시켰다. 25 ℃에서 5시간 후, 반응물을 EtOAc로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜, 황색 고체로서 화합물234B1.00 g (91％)을 수득하였다. HPLC: 2.84분 (체류 시간)에서 80％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 391.1 [M + H]+.
실시예 235
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-아세트산, 메틸 에스테르, (235)
화합물234B(0.050 g, 0.13 mmol)를 아세토니트릴 (2.0 mL)에 용해시킨 후, DCC (0.025 g, 0.13 mmol)를 첨가하고, 이어서 HOAc (0.018 g, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 4-플루오로벤질 알코올 (0.014 mL, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 분취 역상 HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 15분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 20mL/분, 220 nm에서 모니터링)로 정제하였다. 정제 후에, 예상된 벤질 에스테르보다는 오히려, 백색 고체로서 화합물2350.040 g (82％)을 수득하였다. 예상된 벤질 에스테르는 NMR 또는 LC-MS에 의해 관찰되지 않았다. HPLC: 3.033분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 405.51 [M + H]+.
실시예 236
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)-N-[(4-플루오로페닐)메틸]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-아세트아미드 (236)
화합물234B(0.10 g, 0.27 mmol)를 아세토니트릴 (4.0 mL)에 용해시켰다. 그 후, HOAc (0.035 g, 0.27 mmol) 및 DCC (0.049 g, 0.27 mmol)를 첨가하고, 이어서 4-플루오로벤질아민 (0.030 mL, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 25 ℃에서 4시간 후, 반응물을 진공하에 농축시키고, 분취 역상 HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 15분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 20 mL/분, 220 nm에서 모니터링)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물2360.085 g (67％)을 수득하였다. HPLC: 3.277분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서모니터링). MS (ES): m/z 498.43 [M + H]+.
실시예 237
(3aα,4β,7β,7aα)-N-[2-[2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-일]에틸]-4-플루오로벤즈아미드 (237B)
A. 4-플루오로-N-[2-(5-메틸-2-푸라닐)에틸]벤즈아미드 (237A)
4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 (0.290 mL, 2.44 mmol)를 실온에서 THF (2.5 mL) 중 β-(5-메틸-2-푸라닐)에탄아민 (300 mg, 2.44 mmol, 문헌 [Yur'ev et al. J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 33, 3444-8 (1963)]의 절차에 따라 제조함)의 용액에 적가하고, 이어서 Et3N (0.340 mL, 2.44 mmol)을 적가하였다. 일단 출발 물질의 소비가 HPLC에 의해 명백히 나타난 후에, 반응물을 H2O로 급랭시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 0 내지 50％ EtOAc/헥산 구배로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 화합물237A523 mg (95％)을 수득하였다. HPLC: 2.84분 (체류 시간)에서 99％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로4분에 걸쳐 용출하는 페노메넥스-프라임 S5-C18 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 248.15 [M + H]+.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-N-[2-[2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-일]에틸]-4-플루오로벤즈아미드, (237B)
벤젠 (4 mL) 중 화합물237A(221 mg, 0.896 mmol) 및 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-1-일)-1-나프탈렌카르보니트릴 (222 mg, 0.896 mmol)의 용액을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, EtOAc (30 mL)에 용해시켰다. 10％ Pd/C (50 mg)를 첨가하고, 혼합물을 수소 풍선 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 25 내지 75％ EtOAc/헥산 (구배)으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서 화합물237B160 mg (36％)을 수득하였다. HPLC: 3.13분 및 3.23분 (체류 시간)에서 97％ (회전장애 이성질체, 체류 시간) (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 페노메넥스-프라임 S5-C18 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 498.11 [M + H]+.
실시예 238
[3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-7-메틸]-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 및 [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (238i 및 238ii)
라세미 화합물223B를 분취 정상 키랄 HPLC (키랄팩 AD 5 x 50 cm 컬럼; 50 mL/분에서 헵탄 (등용매) 중 20％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함, 220 nm에서 모니터링)에 의해 그의 거울상 이성질체로 분리하여, 보다 빨리 용출되는 화합물238i(키랄 HPLC: 13.54분; 키랄팩 AD 4.6 x 250 mm 컬럼; 1 mL/분에서 헵탄 중 20％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함) 및 보다 느리게 용출되는 화합물238ii(키랄 HPLC: 14.99분; 키랄팩 AD 4.6 x 250 mm 컬럼; 1 mL/분에서 헵탄 중 20％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함)를 수득하였다. 화합물238i및238ii에 대한 절대적인 형태는 수립되지 않았다. 명명법상 간단하게, 화합물238i를 본원에서는 "R" 배위를 가진 것으로 나타내고, 화합물238ii는 "S" 배위를 가진 것으로 나타냈다. 화합물238i로부터 유도된 거울상 이성질체적으로 생성물을 본원에서는 "R" 배위를 가진 것으로 나타내고, 화합물238ii로부터 유도된 거울상 이성질체적으로 생성물을 "S" 배위를 가진 것으로 나타냈다.
실시예 239
[3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 및 [3aS-(-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (239i 및 239ii)
THF (2.0 mL) 중 트리페닐포스핀 (0.052 g, 0.20 mmol)의 용액에 DBAD (0.046 g, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 3-플루오로페놀 (0.018 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 10분이 더 지난 후, 화합물238i(0.050 g, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 25 ℃에서 3시간 후, 반응물을 진공하에 농축시키고, 분취 역상 HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 15분에 걸쳐 0.2％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 20 mL/분, 220 nm에서 모니터링)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물239i0.031 g (33％)을 수득하였다. 이 방법을 화합물238ii로 반복하여 화합물239ii를 수득하였다. 화합물239i: HPLC: 3.80분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 471.65 [M + H]+, [α]D 25= -47.371 (c = 4.412 mg/cc, CH2Cl2). 화합물239ii: HPLC: 3.80분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 471.65 [M + H]+, [α]D 25= +24.3 (c = 4.165 mg/cc, CH2Cl2).
실시예 240
(4-플루오로페닐)카르밤산, 2-[(3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-이]에틸 에스테르 (240)
화합물223B(0.100 g, 0.279 mmol)를 디클로로에탄 (3.0 mL)에 용해시키고, 4-플루오로페닐이소시아네이트 (0.048 mL, 0.42 mmol)를 첨가하고, 이어서 60 ℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 25 ℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드으로 희석하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL)으로 1회 세척한 후, 유기물을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 조 물질을 클로로포름 중 15％ 아세톤으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 발포체로서 화합물2400.098 g (68％)을 수득하였다. HPLC: 3.320분 및 3.457분 (회전장애 이성질체, 체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 514.13 [M + H]+.
실시예 241
(3aα,4β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (241D)
A. 2-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]푸란 (241A)
2-(2-히드록시에틸)푸란 (1.00 g, 8.93 mmol, 실시예255A)을 25 ℃에서 DMF에 용해시키고, 이미다졸 (0.790 g, 11.6 mmol)을 첨가하였다. 그 후, TBSCl (1.35 g, 8.93 mmol)을 5분에 걸쳐 분할하여 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 디에틸 에테르 (300 mL)에 붓고, 연속적으로 물 (1 x 100 mL), 1 N HCl (1 x 100 mL) 및 염수 (1 x 100 mL)로 세척하였다. 그 후, 합한 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 화합물241A를 투명한 오일 (1.77 g)로 단리하고, 정제 없이 수득하였다. HPLC: 4.233분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
B. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-[2[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (241B)
4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-1-일)-1-나프탈렌카르보니트릴 (0.721 g, 3.40 mmol)을 밀봉 튜브 내에서 벤젠 (5.0 mL)에 현탁시키고, 화합물241A(1.00 g, 4.42 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60 ℃에서 16시간 동안 가열한 후, 25 ℃로 냉각시켰다. 벤젠을 진공하에 제거하여 황색 고체를 수득하였다. 조 물질을 클로로포름 중 1 내지 5％ 아세톤으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 화합물241B1.37 g (85％)을 수득하였다. NMR 실험으로 엑소 이성질체 지정 (assignment)을 확인하였다. HPLC: 4.030분 및 4.110분 (회전장애 이성질체, 체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
C. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-[2[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (241C)
화합물241B(0.500 g, 1.14 mmol)를 에틸 아세테이트 (40 mL)에 용해시키고, 10％ Pd/C (0.200 g)를 첨가하였다. 그 후, 풍선을 통해 수소를 도입시켰다.4시간 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공하에 농축시켜 담황색 고체를 수득하고, 이를 아세톤/클로로포름 (0-1.5-3％ 아세톤)으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 발포체로서 화합물241C0.450 g (83％)를 수득하였다.
D. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴, (241D)
화합물241C(0.283 g, 0.594 mmol)를 무수 에탄올 (10 mL) 중 2％ HCl의 용액에 용해시켰다. 1시간 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급랭시키고, 메틸렌 클로라이드 (4 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축하, 백색 고체로서여 화합물241D0.211 g (98％)을 수득하였다. HPLC: 2.14분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 363.45 [M + H]+.
실시예 242
(3aα,4β,6β,7β,7aα)-4-[4-[2-(4-시아노페녹시)에틸]옥타히드로-6-히드록시-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴(242C)
A. (3aα,4β,6β,7β,7aα)-4-[4-[2[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-6-히드록시-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (242A)
화합물241B(1.00 g, 2.28 mmol) 및 윌킨슨 (Wilkinson) 촉매 (0.105 g, 0.114 mmol)를 진공하에 25 ℃에서 1시간 동안 빠르게 교반한 후, N2로 퍼징하였다. 그 후, THF (30 mL)를 첨가하고, 올레핀을 완전히 용해시킨 후에 카테콜보란 (0.487 mL, 4.57 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, pH 7.2 인산염 완충액 (33 mL)을 첨가한 후에 이어서 EtOH (13 mL) 및 H2O2(30％ 수용액, 3.0 g)를 첨가하였다. 0 ℃에서 3시간 후에 반응이 완료되었음을 LC로 확인하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출 (3 x 50 mL)하였다. 합한 유기물을 10％ 아황산나트륨/1N NaOH (50 mL)의 1:1 혼합물로 세척하고, 염수 (50 mL)로 1회 세척하였다. 모든 수상을 합치고, 메틸렌 클로라이드 (50 mL)으로 추출하고, 유기상을 예비 추출로 합쳤다. 그 후, 모든 유기물을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후,진공하에 농축시켰다. 조 물질을 클로로포름 중 10 내지 20％ 아세톤으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 발포체로서 화합물242A0.634 g을 수득하였다. HPLC: 3.797분 (체류 시간)에서 96％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 493.13 [M + H]+.
B. (3aα,4β,6β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-6-히드록시-4-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (242B)
화합물242A(0.400 g, 0.813 mmol)를 무수 에탄올 (10 mL) 중 2％ 12N HCl의 용액에 용해시켰다. 1시간 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급랭시키고, EtOAc로 추출 (4 x 20 mL)하였다. 합한 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 백색 고체로서 화합물242B0.305 g을 수득하였다. HPLC: 2.043분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 379.09 [M + H]+.
C. (3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[4-[2-(4-시아노페녹시)에틸]옥타히드로-6-히드록시-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴, (242C)
THF (2.0 mL) 중 트리페닐포스핀 (0.054 g, 0.207 mmol)의 용액에 DBAD (0.048 g, 0.207 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 4-시아노페놀 (0.025 g, 0.207 mmol)을 첨가하였다. 10분이 더 지난 후, 화합물242B(0.050 g, 0.138 mmol)를 첨가하였다. 25 ℃에서 3시간 후, 반응물을 진공하에 농축시키고, 25％ 아세톤/클로로포름으로 용출하는 실리카상의 분취 TLC로 정제하여, 백색 고체로서 화합물242C0.056 g을 수득하였다. HPLC: 2.987분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 480.10 [M + H]+.
실시예 243
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[옥타히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 및 [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[옥타히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (243Di 및 243Dii)
A. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (243A)
4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-1-일)-1-나프탈렌카르보니트릴 (18.3 g, 68.7 mmol)을 벤젠 (75 mL) 중 화합물204A(26.6 g, 110.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하면서 MeOH (250 mL)로 처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 냉각된 MeOH로 세척 (2 x 10 mL)하고 건조하여, 황색 고체로서 화합물243A26.7 g (79.5％)을 수득하였다. HPLC 분석으로 상기 고체의 순도가 95％임을 확인하였다 (HPLC 조건: 2.48분 (체류 시간)에서 95％ (페노메넥스-프라임 S5-C18 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4구배로 10 내지 90％ 수성 메탄올, 220 nm에서 검출)). 그 후, 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 고체를 3％ 아세톤/CHCl3로 용출시키는 크로마토그래피로 화합물243A4.36 g (13％)을 더 수득하여 최종 전체 수율은 92.5％였다.
B. (3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (243B)
243A(10 g, 20.46 mmol) 및 RhCl(PPh3)3(0.947 mg, 1.02 mmol)의 혼합물을 배기시키고, 아르곤으로 충전 (3X)하였다. THF (200 mL)를 첨가하고, 먼저 모든 입자들을 용해시키고, 카테콜보란 (4.4 mL, 40.93 mmol)을 서서히 적가하였다. HPLC로 확인하여 생성물의 형성이 멈췄을 때, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 인산염 완충액 (330 mL, pH 7.2)으로 급랭시킨 후, EtOH (130 mL) 및 H2O2(300 mL, 30％ 수용액)를 첨가하였다. 일단 보로네이트를 소비시키고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출 (3X)하고, 합한 유기층을 1N NaOH, 10％ 수성 NaHSO3(1:1, 1X) 및 염수 (1X)로 세척하였다. 합한 세척물을 CH2Cl2로 추출 (1X)하고, 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 25분 동안 10 내지 30％ 아세톤/CHCl3구배로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물243B7.1 g (68％)을 담황색 고체로서 수득하였다. HPLC 조건: 3.82분 (체류 시간)에서 98％ (페노메넥스-프라임 S5-C18 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4구배로 10 내지 90％ 수성 메탄올, 220 nm에서 검출).
C. [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (243Ci 및 243Cii)
라세미 화합물243B를 키랄 정상 액체 크로마토그래피로 개개의 거울상 이성질체로 분리하였다. 220 nm에서 검출하는, 50 mL/분으로 99분에 걸쳐 13％ EtOH/헥산으로 용출하는 키랄팩 OD 컬럼 (50 x 500 mm)을 사용하였다. 보다 빨리 용출되는 이성질체 화합물243Ci의 체류 시간은 45분이었고, 보다 느리게 용출되는 이성질체 화합물243Cii의 체류 시간은 66분이었다.
D. [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[옥타히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 및 [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[옥타히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴, (243Di 및 243Dii)
화합물243Ci(0.84g, 2.14 mmol)을 2％ 12N HCl/EtOH (20 mL)에 용해시키고, 5분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 5 내지 10％ MeOH/CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여. 화합물243Di0.57 g (88％)을 수득하였다. 보다 빨리 용출되는 이성질체 (243Ci)로부터의 화합물243Di은 분석용 키랄 정상 크로마토그래피에 의해 99.7％ ee임이 발견되었다. HPLC 조건: 2.17분 (체류 시간)에서 99.7％ (키랄셀 OJ 44.6 X 250 mm, 10 ㎛, 40 ℃, 이소크래틱 80％ 헵탄/20％ EtOH/MeOH (1:1), 1.0 mL/분, 288 nm에서 검출).
화합물243Cii(0.86 g, 2.19 mmol)를 2％ 12N HCl/EtOH (20 mL)에 용해시키고, 5분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 5 내지 10％ MeOH/CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물243Dii0.60 g (90％)을 수득하였다. 보다 느리게 용출되는 이성질체 (243Cii)로부터의 화합물243Dii는 분석용 키랄 정상 크로마토그래피에 의해 87.1％ ee임이 발견되었다. HPLC 조건: 18.4분 (체류 시간)에서 87.1％ (키랄셀 OJ 44.6 X 250 mm, 10 ㎛, 40 ℃, 이소크래틱 80％ 헵탄/20％ EtOH/MeOH (1:1), 1.0 mL/분, 288 nm에서 검출).
화합물243Di및243Dii에 대한 절대적인 형태는 결정되지 않았다. 명명법상 간단하게, 화합물243Di는 본원에서 "S" 배위를 갖고, 화합물243Dii는 본원에서 "R" 배위를 갖는 것으로 나타냈다. 화합물243Di로부터 유도된 거울상 이성질체적으로 생성물을 본원에서는 "S" 배위를 갖는 것으로 나타내고, 화합물243Dii로부터 유도된 거울상 이성질체적으로 생성물을 본원에서는 "R" 배위를 갖는 것으로 나타내었다.
실시예 244
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]옥타히드로-5 히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 및 [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (244i 및 244ii)
DBAD (26 mg, 0.115 mmol)를 THF (0.65 mL) 중 PPh3(30 mg, 0.115 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 4-시아노페놀 (13.6 mg, 0.115 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 더 교반하였다. 화합물243Di(30 mg, 0.076 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 30％ 아세톤/70％ CHCl3로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물244i23.1 mg (0.047 mmol, 61.7％)을 수득하였다. HPLC 조건: 3.06분 (체류 시간)에서 95％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4구배로 10 내지 90％ 수성 메탄올, 220 nm에서 검출). MS (ES): m/z 494.09 [M + H]+. [α]D= 53.30o, C = THF 중 4.5 mg/cc, 589 nm에서).
DBAD (26 mg, 0.115 mmol)를 THF (0.65 mL) 중 PPh3(30 mg, 0.115 mmol)의용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 4-시아노페놀 (13.6 mg, 0.115 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 더 교반하였다. 화합물243Dii(30 mg, 0.076 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 30％ 아세톤/70％ CHCl3로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물244ii20.3 mg (0.041 mmol, 54.2％)을 수득하였다. HPLC 조건: 3.07분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4구배로 10 내지 90％ 수성 메탄올, 220 nm에서 검출). MS (ES): m/z 494.09 [M + H]+. [α]D= -42.87o, C = THF 중 6.6 mg/cc, 589 nm에서).
실시예 245
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[4-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-7-에틸옥타히드로-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (245D)
A. 2-에틸-5-(2-히드록시에틸)푸란 (245A)
n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 4.4 mL, 11 mmol)을 -25 ℃에서 THF (10 mL) 중 2-에틸푸란 (1.05 mL, 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 에틸렌 옥시드 (0.75 mL)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 -15 ℃에서 0.5시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (3X)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (1X) 및 염수 (1X)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 30％ EtOAc/70％ 헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 화합물245A1.12 g (8.02 mmol, 80.2％)을 수득하였다.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-에틸-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-7-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (245B)
벤젠 (2 mL) 중 화합물245A(280 mg, 2.00 mmol) 및 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-1-일)-1-나프탈렌카르보니트릴 (496 mg, 2.00 mmol)의 용액을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 황색 고체인 화합물245B를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
C. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-에틸옥타히드로-7-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (245C)
EtOAc (36 mL) 중 화합물245B(764 mg, 1.97 mmol) 및 10％ Pd/C (115 mg, 촉매)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜, 조 화합물245C779 mg을 수득하였다. 이 조 생성물을 70％ EtOAc/30％ 헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물245C235 mg (0.6 mmol, 30.1％)을 수득하였다. HPLC 조건: 2.84분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4구배로 10 내지 90％ 수성 메탄올, 220 nm에서 검출). MS (ES): m/z 391.12 [M + H]+.
D. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-7-에틸옥타히드로-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (245D)
DBAD (44.2 mg, 0.192 mmol)를 THF (1 mL) 중 PPh3(50.4 mg, 0.192 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 4-시아노페놀 (23 mg, 0.192 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 더 교반하였다. 화합물245C(50 mg, 0.128 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 40％ EtOAc/60％ 헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 화합물245D43 mg (0.087 mmol, 68.4％)을 수득하였다. HPLC 조건: 3.65분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4구배로 10 내지 90％ 수성 메탄올, 220 nm에서 검출). MS (ES): m/z 492.16 [M + H]+.
실시예 246
(3aα,4β,7β,7aα)-4-[2-(아세틸옥시)에틸]-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)헥사히드로-7-메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (246)
화합물223B(0.100 g, 0.279 mmol)를 25 ℃에서 메틸렌 클로라이드 (3.0 mL)에 용해시키고, 피리딘 (0.071 mL, 0.837 mmol) 및 4-DMAP (1.0 mg)를 첨가하였다. 그 후, 아세트산 무수물 (0.053 mL, 0.559 mmol)을 첨가하고, 반응물을 25 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 20시간 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 1N HCI (10 mL)로 1회 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 진공하에 농축시킨 후, 조 물질을 클로로포름 중 12％ 아세톤으로 용출하는 실리카상의 분취 TLC로 정제하여, 황색 발포체로서 화합물2460.073 g을 수득하였다. HPLC: 2.837분 및 3.027분에서 95％ (회전장애 이성질체, 체류 시간)(YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 441.10 [M + Na]+.
실시예 247
(3aα,4β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-4-메틸-1,3-디옥소-7-(2-옥소에틸)-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (247)
옥살릴 클로라이드 (2.0 M 용액, 1.73 mL, 3.5 mmol)를 무수 메틸렌 클로라이드 (10 mL)에 첨가하고 -78 ℃로 냉각하였다. 그 후, DMSO (0.283 mL, 3.99 mmol)를 기체를 발생시키면서 적가하였다. 15분 후, 화합물223B(1.00 g, 2.66 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (10 mL)에 첨가하였다. 15분 후, TEA (1.10 mL, 7.98 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25 ℃로 천천히 가온하였다. 그 후, 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석시켰다. 이어서, 유기물을 1 N HCI (30 mL)로 1회, 물 (30 mL)로 1회, 염수 (30 mL)로 1회 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 조 생성물을 진공하에 농축시켜 단리함으로써, 오렌지색 발포체로서 화합물247을 수득하였다. 조 화합물247은 그대로 다음 반응에 사용하였다. HPLC: 2.70분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 483.65 [M + H]+.
실시예 248
[3aα,4β(E),7β,7aα]-4-[4-[3-(4-시아노페닐)-2-프로페닐]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 및 [3aα,4β(Z),7β,7aα]-4-[4-[3-(4-시아노페닐)-2-프로페닐]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (248i 및 248ii)
(4-시아노벤질)-트리페닐포스포늄 클로라이드 (0.072 g, 0.174 mmol)를 THF (2.0 mL)에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 그 후, n-BuLi (1.6 M 용액, 0.092 mL, 0.147 mmol)을 적가하여 균질 용액을 수득하였다. 이 용액을 25 ℃에서 15분 동안 가온한 후, 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, 화합물247(0.050 g, 0.134 mmol)을 THF에 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 염화암모늄으로 급랭시킨 후, 메틸렌 클로라이드로 추출 (3 x 20 mL)하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨상에서 건조한 후, 진공하에 농축했다. 조 물질을 클로로포름 중 5％ 아세톤으로 용출하는 분취 TLC로 정제하여, 백색 고체로서 화합물248i및248ii의 혼합물 0.010 g을 수득하였다. E 및 Z 올레핀 이성질체의 1:1 혼합물을 NMR 분광법으로 특성화했다. HPLC: 3.517분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 474.2 [M + H]+.
실시예 249
(3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-[3-(4-시아노페닐)프로필]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (249)
화합물248i및248ii(0.008 g, 0.017 mmol)의 혼합물을 EtOH (3.0 mL)에 용해시키고, Pd/C (10％ Pd, 0.008 g)를 첨가하였다. 그 후, 풍선을 통해 수소를 도입시켰다. 18시간 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 용출하고,이어서 진공하에 농축했다. 화합물249를 백색 고체 (0.007 g)로 단리했다. HPLC: 3.520분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 476.13 [M + H]+.
실시예 250
(3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-[2-[(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)옥시]에틸]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴(250)
THF 0.5 mL 중 PPh3(52 mg, 0.20 mmol)의 용액에 DBAD (46 mg, 0.20 mmol)를 하나의 고체 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 6-클로로-3-히드록시-1,2-벤즈이속사졸 (34 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반을 지속한 후, THF 0.5 mL 중 화합물223B(50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 도입하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시키고, 분취 역상 HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm 컬럼; 20 mL/분로 10분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 30 내지 100％ 수성 MeOH로 용출함)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 무색 오일로서 진공하에 농축시켜 화합물25050 mg (71％)을 수득하였다. HPLC: 3.89분 및 4.02분 (회전장애 이성질체, 체류 시간) (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm 발리스틱 (Ballistic), 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 528.4 [M+ H]+.
실시예 251
(3aα,4β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-4-메틸-7-[2-[(6-니트로-1H-인다졸-3-일)옥시]에틸]-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (251)
톨루엔 (1 mL) 중 화합물223B(50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 ADDP (50 mg, 0.20 mmol), 6-니트로-3-인다졸리논 (36 mg, 0.20 mmol) 및 n-Bu3P (50 ㎕, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 24시간 동안 가열하고, 진공하에 농축시키고, 분취 역상 HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm 컬럼; 20 mL/분으로 10분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 30 내지 100％ 수성 MeOH로 용출함) 및 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3중 25％ 아세톤)의 조합으로 정제하여, 황색 고체로서 화합물25117 mg (25％)을 수득하였다. HPLC: 3.60분 및 3.74분 (회전장애 이성질체, 체류 시간) (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 537.6 [M + H]+.
실시예 252
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-(1,2-벤즈이속사졸-3-일옥시)에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (252)
PPh3(47 mg, 0.18 mmol), DBAD (41 mg, 0.18 mmol), 3-히드록시-1,2-벤즈이속사졸 (24 mg, 0.18 mmol) 및 화합물243Di(35 mg, 0.09 mmol)을 화합물250용으로 주어진 절차에 따라 반응시켰다. 역상 HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm 컬럼; 20 mL/분로 10분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 30 내지 100％ 수성 MeOH로 용출함)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 무색 오일로서 화합물25229 mg (64％)을 수득하였다. HPLC: 3.29분 (회전장애 이성질체, 체류 시간)에서 96％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4를 함유하는 0 내지 100％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 510.2 [M + H]+.
실시예 253
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-(1,2-벤즈이속사졸-3-일옥시)에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (253)
PPh3(47 mg, 0.18 mmol), DBAD (41 mg, 0.18 mmol), 3-히드록시-1,2-벤즈이속사졸 (24 mg, 0.18 mmol) 및 화합물243Dii(35 mg, 0.09 mmol)를 화합물250용으로 주어진 절차에 따라 반응시켰다. 역상 HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm 컬럼; 20 mL/분으로 10분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 30 내지 100％ 수성 MeOH로 용출함)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 무색 오일로서 화합물25323 mg (51％)을 수득하였다. HPLC: 3.29분에서 95％ (회전장애 이성질체, 체류 시간) (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4를 함유하는 0 내지 100％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 510.4 [M + H]+.
실시예 254
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (254i 및254ii)
라세미 화합물221B를 분취 정상 키랄 HPLC (키랄팩 AD 5 x 50 cm 컬럼; 50 mL/분으로 헵탄 (이소크래틱)중 20％ MeOH/EtOH (1:1)으로 용출함)로 그의 거울상 이성질체로 분리하여, 보다 빨리 용출되는 화합물254i(키랄 HPLC: 10.02분; 키랄팩 AD 4.6 x 250 mm 컬럼; 1 mL/분으로 헵탄 중 20％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함) 및 보다 느리게 용출되는 화합물254ii(키랄 HPLC: 14.74분; 키랄팩 AD 4.6 x 250 mm 컬럼; 용출: 1 mL/분으로 헵탄 중 20％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함)를 수득하였다.
실시예 255
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-1,3-디옥소-7-[2-(페닐메톡시)에틸]-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-프로판니트릴 및 (3aα,4α,7α,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-1,3-디옥소-7-[2-(페닐메톡시)에틸]-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-프로판니트릴 (255Hi 및 255Hii)
A. 2-(2-히드록시에틸)푸란 (255A)
2-(2-히드록시에틸)푸란을 문헌 [Harmata, M, et al. J. Org. Chem. 60, 5077-5092 (1995))에 따라 제조하였다. n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 44 mL, 110 mmol)을 -78 ℃에서 THF 100 mL 중 푸란 (8 mL, 110 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0 ℃에서 4시간 동안 교반한 후, 에틸렌 옥시드 (7.5 mL)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 급랭시키고, 에테르 (3X)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (1X) 및 염수 (1X)로 세척하였다. 에테르 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 40％ EtOAc/60％ 헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 갈색 오일로서 화합물255A5.4 g (48.2 mmol, 43.8％)을 수득하였다.
B. 2-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]푸란 (255B)
이미다졸 (3.65 g, 53.6 mmol) 및 TBSCl (6.47 g, 42.9 mmol)을 DMF 50 mL 중 화합물255A(4.00 g, 35.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르에 부었다. 에테르 용액을 물 (1X), 1 N HCl (1X), 물 (1X) 및 염수 (1X)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 30％ CH2Cl2/70％ 헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 화합물255B7.4 g (32.7 mmol, 91.7％)을 수득하였다.
C. 2-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-5-(2-히드록시에틸)푸란 (255C)
t-BuLi (펜탄 중 1.2 M, 10 mL, 16.99 mmol)을 -78 ℃에서 THF 13 mL 중 화합물255B(3.49 g, 15.44 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 4시간 동안 더 교반하였다. 에틸렌 옥시드 (1.05 mL)를 -78 ℃에서 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 대부분의 THF를 감압하에 제거하였다. 혼합물을 에테르 (3X)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (1X) 및 염수 (1X)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 5％ EtOAc/95％ CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 화합물255C2.8 g (10.4 mmol, 67％)을 수득하였다.
D. 2-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-5-[2-(페닐메톡시)에틸]푸란 (255D)
THF 12 mL 중 알코올255C(1.00 g, 3.7 mmol)을 60％ NaH (177.8 mg, 4.44 mmol), 벤질 브로마이드 (0.53 mL, 4.44 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(50 mg, 5％)로 실온에서 3시간 동안 처리하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출 (3X)하였다. 합한 추출물을 물 (1X) 및 염수 (1X)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 20％ 헥산/80％ CH2C12로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 화합물255D1.10 g (3.05 mmol, 82.6％)을 수득하였다.
E. 2-(2-히드록시에틸)-5-[2-(페닐메톡시)에틸]푸란 (255E)
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.O M, 3.06 mL, 3.06 mmol)을 0 ℃에서 THF 10 mL 중 화합물255D(1.1 g, 3.06 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 급랭시키고, 에테르 (3X)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 10％ EtOAc/90％ CH2C12로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서 화합물255E750 mg (3.05 mmol, 99.6％)을 수득하였다.
F. 5-[2-(페닐메톡시)에틸]푸란-2-프로판니트릴 (255F)
DEAD (1.285 mL, 8.17 mmol)를 0 ℃에서 무수 THF 12 mL 중 Ph3P (2.14 g, 8.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 화합물255E(670 mg, 2.72 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고, -15 ℃에서 아세톤 시아노히드린 (0.745 mL, 8.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -15 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 100％ CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 화합물255F180 mg (0.705 mmol, 26％)을 수득하였다.
G. (3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)-1,2,3,3a,7,7a-사히드로-1,3-디옥소-7-[2-(페닐메톡시)에틸]-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-프로판니트릴 (255G)
CH2Cl2(3 mL) 중 화합물255F(180 mg, 0.706 mmol) 및 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-1-일)-1-나프탈렌카르보니트릴 (263 mg, 1.06 mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 5％ EtOAc/CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 회색 고체로서 화합물255G318 mg (0.63 mmol, 89.6％)을 수득하여 다음 단계에 그대로 사용하였다.
H. (3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-1,3-디옥소-7-[2-(페닐메톡시)에틸]-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-프로판니트릴 및(3aα,4α,7α,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-1,3-디옥소-7-[2-(페닐메톡시)에틸]-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-프로판니트릴 (255Hi 및 255Hii)
EtOH (10 mL) 및 EtOAc (5 mL) 중 화합물255G(318 mg, 0.63 mmol) 및 10％ Pd/C (64 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 화합물255Hi및255Hii320 mg을 수득하였다. 이 조 생성물 25 mg을 55％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물255Hi6.5 mg (0.013 mmol, 26％ (25 mg 기준)) 및 화합물255Hii8.1 mg (0.016 mmol, 32.4％ (25 mg 기준))을 수득하였다. 화합물255Hi: HPLC 조건: 3.57분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4구배로 10 내지 90％ 수성 메탄올, 220 nm에서 검출, MS (ES): m/z 506.15 [M + H]+. 화합물255Hii: HPLC 조건: 3.51분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4구배로 10 내지 90％ 수성 메탄올, 220 nm에서 검출). MS (ES): m/z 506.15 [M + H]+.
실시예 256
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-7-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-프로판니트릴 및 (3aα, 4α, 7α, 7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-7-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-프로판니트릴 (256i 및 256ii)
EtOH (1 mL) 및 EtOAc (3 mL) 중 화합물255Hi및255Hii(200 mg, 0.396 mmol) 및 PdCl2(8.4 mg, 촉매)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (30 psi)하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 5％ MeOH/CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 100％ EtOAc로 용출하는 제2 컬럼으로 정제하여 화합물256ii28.9 mg (0.0696 mmol, 17.6％) 및 화합물256i26.5 mg (0.0639 mmol, 16.1％)을 수득하였다. 화합물256ii: HPLC 조건: 2.44분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4구배로 10 내지 90％ 수성 메탄올, 220 nm에서 검출). MS (ES): m/z 416.11 [M + H]+. 화합물256i: HPLC 조건: 2.47분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4구배로 10 내지 90％ 수성 메탄올, 220 nm에서 검출). MS (ES): m/z 416.11 [M + H]+.
실시예 257
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)-7-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]옥타히드로-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-프로판니트릴 (257)
DBAD (15 mg, 0.065 mmol)를 THF (0.3 mL) 중 PPh3(17 mg, 0.065 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 4-플루오로페놀 (7.33 mg, 0.065 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 더 교반하였다. 화합물256i(18.1 mg, 0.044 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 60％ EtOAc/30％ 헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물2575.9 mg (0.0116 mmol, 26.34％)을 수득하였다. HPLC 조건: 3.59분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4구배로 10 내지 90％ 수성 메탄올, 220 nm에서 검출). MS (ES): m/z 510.14 [M + H]+.
실시예 258
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(7-클로로-2,1,3-벤족사디아졸-4-일)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (258)
A. 4-아미노-7-클로로-2,1,3-벤족사디아졸 (258A)
AcOH 20 mL, EtOAc 10 mL 및 H2O 2 mL 중 4-클로로-7-니트로벤조푸라잔 1.0 g (5.02 mmol)의 용액을 50 ℃에서 가열하고, 철 분말 (1.4 g, 251 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80 ℃에서 30분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc로 용출하는 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 포화 NaHCO3수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 적색 고체로서 화합물258A(0.80 g, 94％)을 수득하였다.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-2-(7-클로로-2,1,3-벤족사디아졸-4-일)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, (258B)
실시예208C에 기재된 절차에 따라 화합물258A(42 mg, 0.25 mmol)을 밀봉 튜브에서 톨루엔 250 ㎕ 중 화합물20A(73.5 mg, 0.375 mmol), MgSO4(75 mg, 0.625 mmol) 및 Et3N (170 ㎕, 1.25 mmol)과 반응시켜, 분취 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 30 내지 100％ 수성 메탄올로 12분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 mL/분)로 정제하여, 황색 고체로서 화합물258B23 mg (26％)을 수득하였다. HPLC: 2.87분 (체류 시간)에서 97.6％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분,220 nm에서 모니터링). MS (DCI): m/z 347.9 [M]+.
실시예 259
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(7-클로로-2-메틸-4-벤조푸라닐)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (259)
7-클로로-2-메틸-4-벤조푸란아민 (38 mg, 0.25 mmol, 에노모또 (Enomoto) 및 다께무라 (Takemura)의 EP 0476697 A1에 기재된 절차에 따라 제조함)을 밀봉 튜브에서 실시예208C에 기재된 절차에 따라 톨루엔 250 ㎕ 중 화합물20A(73.5 mg, 0.375 mmol), MgSO4(75 mg, 0.625 mmol) 및 Et3N (170 ㎕, 1.25 mmol)과 반응시켜 분취 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 30 내지 100％ 수성 메탄올로 12분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 mL/분)로 정제한 후, 백색 고체로서 화합물25942 mg (47％)을 얻었다. HPLC: 3.45분 (체류 시간)에서 98％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (DCI): m/z 359.9 [M]+.
실시예 260
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(7-클로로-2-메틸벤조[b]티오펜-4-일)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (260)
A. 1-클로로-2-(2-클로로-알릴술파닐)-4-니트로-벤젠 (260A)
DMF 15 mL 중 2-클로로-5-니트로-벤젠티올 (1.0 g, 5.27 mmol, 문헌 [Still et al. Synth. Comm.13, 1181 (1983))에 기재된 절차에 따라 제조함)의 용액을 2,3-디클로로프로펜 (693 ㎕, 7.52 mmol) 및 K2CO3(433 mg, 3.13 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc (200 mL) 및 H2O (100 mL)을 첨가하였다. 유기상을 H2O (2 x 250 mL), 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 20％ EtOAc로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오렌지색 오일로서 화합물260A(1.09 g, 89％)을 얻었다.
B. 4-아미노-7-클로로-2-메틸벤조[b]티오펜 (260B)
EtOAc 10 mL을 갖는 AcOH 20 mL 및 H2O 2 mL 중 화합물260A1.09 g (4.67 mmol)의 용액을 80 ℃로 가열하고, 철 분말 (1.3 g, 23.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80 ℃에서 40분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc로 용출하는 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 포화 NaHCO3수용액으로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. N,N-디에틸아닐린 (10 mL)을 첨가하고, 반응물을 215 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1N HCl 수용액 (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3수용액으로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 25％ EtOAc로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 베이지색 고체로서 화합물260B(320 mg, 35％)를 얻었다
C. (3aα,4β,7β,7aα)-2-(7-클로로-2-메틸벤조[b]티오펜-4-일)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, (260C)
화합물260B(49 mg, 0.25 mmol)를 밀봉 튜브에서 실시예208C에 기재된 절차에 따라 톨루엔 250 ㎕ 중 화합물20A(73.5 mg, 0.38 mmol), MgSO4(75 mg, 0.63 mmol) 및 Et3N (170 ㎕, 1.25 mmol)과 반응시켜, 분취 역상 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 30 내지 100％ 수성 메탄올로 12분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 mL/분)로 정제한 후, 담황색 고체로서 화합물260C28 mg (30％)을 얻었다. HPLC: 3.18분 (체류 시간)에서 96％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (DCI): m/z 376.0 [M]+.
실시예 261
[3aα,4β(E),7β,7aα]-4-[2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-일]-2-부테노산, 페닐메틸 에스테르 (261)
화합물247(0.500 g, 0.134 mmol)을 THF (20 mL)에 용해시키고, 벤질(트리페닐포스포라닐리덴) (0.55 g, 1.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 67 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 5％ 아세톤/95％ CHCl3로 용출하는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 화합물2610.65 g을 수득하였다. HPLC: 3.717분 (체류 시간)에서 99％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 507.1 [M + H]+.
실시예 262
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-부테노산 (262)
화합물261(0.60 g, 1.19 mmol)을 EtOH/EtOAc (5 ml/5 mL)에 용해시키고, 10％ Pd/c (0.30 g)를 첨가하였다. 그 후, 풍선을 통해 수소를 도입시켰다. 8시간 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 감압하에 농축시켜, 백색 고체로서 화합물262(0.47 g)를 얻었다. HPLC: 2.81분 (체류 시간)에서 98％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 419.1 [M + H]+.
실시예 263
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)-N-(4-플루오로페닐)옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-부탄아미드 (263)
화합물262(0.030 g, 0.072 mmol)를 CH3CN (1 mL)에 용해시켰다. 그 후, DCC (0.014 g, 0.072 mmol) 및 HOAc (0.0098 g, 0.072 mmol)를 첨가한 후, 4-플루오로아닐린 (0.007 mL, 0.072 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 14시간 동안 교반하고, 조 물질을 MeOH에 용해시키고, 분취 HPLC (YMC VP-ODS 컬럼, 20 x 100 mm, 15분 내에 20％ B에서 100％ B로 용출하고 100％ B에서 10분 동안 유지함)로 정제하였다. 화합물263(0.020 g)을 백색 고체로서 단리하였다. HPLC: 3.217분 (체류 시간)에서 100％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 512.1 [M + H]+.
실시예 264
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-(아세틸옥시)에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴, 및 [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[옥타히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴(264 및 243Dii)
화합물243Di및243Dii의 라세미 혼합물(1.90 g)을 2 L 플라스크에서 무수 THF 100 mL에 용해시켰다. 무수 tert-부틸-메틸 에테르 (900 mL) 및 비닐 아세테이트 (40 mL)를 교반하면서 플라스크로 옮기고 리파제 (20 g, 돼지 췌장으로부터의 조 물질, 유형 II; 시그마 (Sigma), Cat# L3126)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 이 시점에서 추가분의 리파제 5 g 및 비닐 아세테이트 20 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 19시간 동안 더 교반하고, 4 ℃에서 교반하지 않으면서 36시간 동안 저장한 후, 실온에서 22시간 동안 더 교반하였다 (목적하는 ％ ee가 키랄 HPLC에 의해 보일 때까지 실시함). 반응을 모니터링하기 위해, 혼합물 200 ㎕를 수거하여 원심분리하였다. 상청액 (100 ㎕)을 질소하에 건조시키고, 생성된 잔류물을 EtOH 100 ㎕에 용해시키고, HPLC 분석을 수행하였다:
1) 역상 HPLC: 컬럼 YMC-ODS AQ 150 x 4.6; 유속 1.2 mL/분; 샘플 크기 10 ㎕
용매 A: 물 중 1 mM HCl; 용매 B: MeCN; 300 nm에서 모니터링함.
구배:
시간 (분) 0 8 8.5 9.5 10 12
B％ 30 60 85 85 30 30
2) 키랄 HPLC: 컬럼 키랄셀 OJ 4.6 x 250 mm
이동상, 헥산/MeOH/EtOH (8:1:1)
유속, 1 mL/분; 샘플 크기, 20 ㎕
220 및 300 nm 양자에서 모니터링함
25 ℃ 및 40 ℃에서 수행함
(반응 혼합물의 ee％ 측정을 위한 것임)
효소를 여과로 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 CHCl3에 용해시키고, 실리카 겔 (63 내지 200 ㎛)상으로 흡착시켰다. 이들 고체를 실리카 겔 (25 내지 40 ㎛)의 5 cm 층 높이를 함유하는 VLC 깔대기 (3 cm I.D., VLC는 기저에 24/40 조인트를 갖는 유리 깔대기를 사용하는 진공 액체 크로마토그래피임)에 적용하고, 단계 구배를 수행하였다. 구배는 처음 3개의 분획에서 100％ CHCl3, 이어서 CHCl3-1％ MeOH (3개의 분획), CHCl3-2％ MeOH (3개의 분획), CHCl3-3％ MeOH (3개의 분획), CHCl3-4％ MeOH (3개의 분획) 및 최종적으로 CHCl3-5％ MeOH (3개의 분획)이었다. 분획의 부피는 CHCl3-3％ MeOH에 도달할 때까지 100 mL이었고, 이 시점부터 200 mL이었다. 화합물264가 100％ CHCl3의 마지막 2개의 분획 및 CHCl3-2％ MeOH의 제1 분획까지 용출되었다. 화합물243Dii가 CHCl3-2％ MeOH의 제2 분획과 출발하여 용출되었고, CHCl3-5％ MeOH의 제1 분획까지 계속되었다. 조화합물243Dii는 소량의 착색된 불순물을 함유하였고 이를 세파덱스 (Sephadex) 컬럼 [CHCl3-MeOH (2:1) 중 팽윤되는 LH-20, 컬럼 (2.5 cm I.D. 및 90 cm 길이)]으로 제거하여 화합물243Dii632 mg을 수득하였다. 화합물264: HPLC 조건: 7.2분 (체류 시간)에서 98％ (방법 1), 키랄 HPLC 조건: 25 ℃에서 29.0분 (방법 2). 화합물243Dii: HPLC 조건: 4.6분 (체류 시간)에서 98％ (방법 1), 키랄 HPLC 조건: 25.7분 (25 ℃) 및 19.8분 (40 ℃)에서 96％ ee (방법 2).
실시예 265
(3aα,4β,7β,7aα(E)]-4-[옥타히드로-4-메틸-1,3-디옥소-7-(4-옥소-4-페닐-2-부테닐)-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (265)
화합물247(0.050 g, 0.134 mmol)을 THF (1.5 mL)에 용해시키고, (펜아실리덴)트리페닐포스포란 (0.051 g, 0.134 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 67 ℃에서 24시간 동안 교반한 후, 23 ℃로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 그 후, 조 물질을 분취 HPLC (YMC VP-ODS 컬럼, 20 x 100 mm, 15분 내에 20％ B에서 100％ B로 용출하고 100％ B에서 10분 동안 유지함)로 정제하여 화합물265(0.040 g)를 백색 고체로서 얻었다. HPLC: 3.503분 (체류 시간)에서 100％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 477.1 [M + H]+.
실시예 266
(3aα,4β,7β,7aα(E))-4-[옥타히드로-4-메틸-1,3-디옥소-7-(4-히드록시-4-페닐-2-부틸)-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (266)
화합물265(0.010 g, 0.021 mmol)을 EtOH (2.0 mL)에 용해시키고, Pd/c (10％ Pd, 0.005 g)를 첨가하였다. 그 후, 풍선을 통해 수소를 도입하고, 반응물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 EtOAc로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜, 황갈색 고체로서 화합물266(0.009 g)을 수득하였다. 어떠한 정제도 필요하지 않았다. HPLC: 3.38분 (체류 시간)에서 100％ (0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 503.2 [M + Na]+. (이 반응을 1시간 동안 수행하여 생성되는 생성물은 화합물455임)
실시예 267 내지 378
본 발명의 추가 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다. 실시예267내지378의 화합물은 하기 구조 (여기서 L은 결합임)를 가졌다:
식 중, G, R7, 화합물의 명칭, 체류 시간, 분자량 및 사용된 절차를 하기표 5에 나타내었다. 하기 화합물에 대한 절대적인 배위는 측정하지 않았다. 명명법상 간단하게, 화합물238i는 본원에서 "R" 배위를 갖는 것으로, 화합물238ii는 "S" 배위를 갖는 것으로 나타내었다. 화합물238i로부터 유도된 거울상 이성질체적으로 생성물을 본원에서는 "R" 배위를 갖는 것으로 나타내고, 화합물238ii로부터 유도된 거울상 이성질체적으로 생성물을 본원에서는 "S" 배위를 갖는 것으로 나타내었다.
하기표 5의 화합물의 체류 시간을 측정하는데 사용한 크로마토그래피 기술은 하기와 같다:LCMS= 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ MeOH/H2O로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함.LCMS *= 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ MeOH/H2O로 2분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함.LC= 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ MeOH/H2O로 4분에 걸쳐 용출하는 YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함.표 5에 나열된 화합물의 분자량은 m/z 식에 의해 MS(ES)에 의해 측정되었다.
실시예 379 내지 381
본 발명의 추가 화합물을 상기 기재된 과정과 유사한 과정에 의해 제조하였다. 실시예 379 내지 381의 화합물은 하기 구조(여기서, L은 결합임)를 가졌다:
식중, G, R7, 화합물 명칭, 체류 시간, 분자 질량 및 사용된 과정을 하기표 6에 나타내었다. 하기표 6의 화합물 체류 시간을 측정하는데 사용한 크로마토그래피 기술은 하기와 같다:LCMS= 4 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H20로 용출시키는 YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함.LCMS *= 2 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H20로 용출시키는 YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함.LC= 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ MeOH/H20로 용출시키는 YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함.표 6에 나열된 화합물의 분자 질량은 m/z 식에 의해 MS (ES)에 의해 결정되었다.
실시예 382 내지 383
본 발명의 추가 화합물을 상기 기재된 과정과 유사한 과정에 의해 제조하였다. 실시예 382 및 383의 화합물은 하기표 7에 나타낸 바와 같은 구조, 화합물 명칭, 체류 시간, 분자 질량 및 사용된 과정에 의해 제조하였다. 하기표 7의 화합물 체류 시간을 측정하는데 사용한 크로마토그래피 기술은 하기와 같다:LCMS= 4 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H20로 용출시키는 YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함.LCMS * = 2 분에 걸쳐 0.1％ TFA를함유하는 10-90％ MeOH/H20로 용출시키는 YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함.LC= 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ MeOH/H20로 용출시키는 YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함.표 7에 나열된 화합물의 분자 질량은 m/z 식에 의해 MS (ES)에 의해 결정되었다.
실시예 384 내지 418
본 발명의 추가 화합물을 상기 기재된 과정과 유사한 과정에 의해 제조하였다. 실시예 384 내지 418의 화합물은 하기 구조(여기서, L은 결합임)를 가졌다:
식중, G, R7, 화합물 명칭, 체류 시간, 분자 질량 및 사용된 과정을 하기표 8에 나타내었다. 하기 화합물에 대한 절대 배열을 측정하지 않았다. 명명에 있어 간단하게 하기 위해, 화합물243Di는 본원에서 "S" 배열을 갖는 것으로 그리고 화합물243Dii는 "R" 배열을 갖는 것으로 지칭하였다. 화합물243Di로부터 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 생성물은 본원에서 "S" 배열을 갖는 것으로 지칭하고, 화합물243Dii로부터 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 생성물은 본원에서 "R" 배열을 갖는 것으로 지칭하였다.
하기표 8의 화합물 체류 시간을 측정하는데 사용한 크로마토그래피 기술은 하기와 같다:LCMS= 4 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H20로 용출시키는 YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함.LCMS * = 2 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H20로 용출시키는 YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함.LC= 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ MeOH/H20로 용출시키는 YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함. 표 8에 나열된 화합물의 분자 질량은 m/z 식에 의해 MS (ES)에 의해 결정되었다.
실시예 422
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(7-브로모-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온,(422C)
A. 4-브로모-7-니트로벤조푸라잔(422A)
CHCl3(8 mL)중 2,6-디브로모아닐린(1.0 g, 4.0 mmol)의 용액에 CHCl3(8 mL)중 mCPBA(HPLC로 70％, 1.4 g, 8.0 mmol)의 현탁액을 가하고 생성된 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3로 희석시키고 2％ Na2S2O3용액, 5％ Na2CO3용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조하고 감압하에 농축시켜 고형물을 남기고 이를 DMSO(15 mL)중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 DMSO(15 mL)중의 NaN3(272 mg, 4.19 mmol)의 용액을 실온에서 가하였다. 생성된 혼합물을 대부분의 질소가 방출될 때까지 실온에서 교반한 후 신속히 120 ℃로 3분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 조분쇄된 얼음(100 g)상으로 부었다. 1시간 동안 방치후, 침전물을 여과 제거하고 진공하에 건조시키고 진한 H2SO4(5 mL)중에 재용해시켰다. 이 용액에 50％ H2SO4(1.6 mL)중 NaNO3(400 mg, 4.7 mmol)의 용액을 가하고 온도를 60 ℃에서 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 85 ℃로 30분 동안 가열하고 실온으로 냉각시키고 조분쇄된 얼음(40 g)상으로 부었다. EtOAc를 가하고 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고 농축시켜 고형물을 남기고 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산중 EtOAc(20％))에 의해 정제하여 황갈색 고형물로서 화합물 422A(785 mg, 81％)를 수득하였다.
B. 4-브로모-7-아미노벤조푸라잔(422B)
AcOH(5 mL)중 화합물422A(563 mg, 2.31 mmol)의 용액을 70 ℃로 가열하고 Fe0분말(258 mg, 4.62 mmol)을 1부분으로 첨가하였다. 생성된 암색 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc중에 용해시키고 생성된 용액을 포화 Na2CO3용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산중 EtOAc 10 내지 60％)에 의해 정제하여 적색 고형물로서 화합물422B(470 mg, 95％)를 수득하였다.
C. (3aα,4β,7β,7aα)-2-(7-브로모-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온,(422C)
화합물422B(43 mg, 0.20 mmol), 화합물20A(45 mg, 0.23 mmol), MgSO4(60 mg, 0.50 mmol), Et3N(139 ㎕, 1.0 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(300 ㎕)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 위치시키고 135 ℃로 14시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 MeOH로 용출시키는 셀라이트를 통해 여과시켜 암색 고형물을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산중 EtOAc 5 내지 40％)에 의해 정제하여 황색 고형물로서 화합물422C(42 mg, 54％)를 수득하였다. HPLC: 2.96분(체류 시간)에서 99％(YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).1H NMR(아세톤-d6, 400 MHz): δ=8.00(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45(d, J=7.5 Hz, 1H), 3.31(s, 2H), 1.98-1.93(m, 2H), 1.74-1.69(m, 2H), 1.57(s, 6H).
실시예 423
(3aα,4β,7β,7aα)-7-[옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-카르보니트릴(423)
DMA(1 mL)중 화합물422C(42 mg, 0.11 mmol)의 용액에 CuCN(20 mg, 0.22 mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 수성 NaCN 용액(5 g/50 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고 수성층을 EtOAc로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4상에 건조시키고 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산중 EtOAc 20 내지 70％)에 의해 정제하여 황색 오일로서 화합물423(13 mg, 35％)를 수득하였다. HPLC: 2.66분(체류 시간)에서 99％(YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링), MS (ES): m/z 396.9 [M-H+OAc]-.
실시예 424
(3aα,4β,7β,7aα)-7-[옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2,1,3-벤조티아디아졸-4-카르보니트릴(424B)
A. 4-시아노-7-아미노-벤조티아디아졸(424A)
SOCl2(2 mL)중 2-시아노-5-니트로페닐렌디아민(78 mg, 0.44 mmol, WO 0076501에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다.생성된 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 얼음/물중으로 부었다. CH2Cl2를 가하고 층들을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 MgSO4상에 건조시키고 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산중 EtOAc 50％)에 의해 정제하여 4-시아노-7-니트로벤조티아디아졸을 수득하였다. 이 물질을 EtOAc(1 mL) 및 H2O(0.2 mL)을 함유하는 AcOH(2 mL)중에 용해시키고 70 ℃로 가열하였다. 이 온도에서 Fe0분말(78 mg, 1.41 mmol)을 1 고체 부분으로 첨가하고 암색 혼합물을 20분 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 용출시키는 셀라이트를 통해 여과시키고 포화 Na2CO3용액으로 세척하고 MgSO4상에 건조시키고 농축시켰다. 정제를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산중 EtOAc 20 내지 70％)에 의해 수행하여 갈색 고형물로서 화합물424A(47 mg, 61％)를 수득하였다.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-7-[옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2,1,3-벤조티아디아졸-4-카르보니트릴(424B)
화합물424A(35 mg, 0.20 mmol), 화합물 20A(45 mg, 0.23 mmol), MgSO4(60 mg, 0.50 mmol), Et3N(139 ㎕, 1.0 mmol) 및 DME(200 ㎕)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 위치시키고 135 ℃로 14시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 MeOH로 용출시키는 셀라이트를 통해 여과시켜 암색 고형물을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산중 EtOAc 10 내지 50％)와 역상 분취 HPLC(10분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 27 내지 100％ 수성 메탄올로 용출시키는 YMC S5 ODS20×100 mm, 20 mL/분)의 조합에 의해 정제하여 황색 고형물로서 화합물424B(36 mg, 51％)를 수득하였다. HPLC: 2.45분(체류 시간)에서 98％(YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (DCl): m/z 355.0 [M+H]+.
실시예 425
(3aα,4β,7β,7aα)-N-[2-[2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-일]에틸]-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드(425B)
A. 4-플루오로-N-메틸-N-[2-(5-메틸-푸란-2-일)-에틸]-벤즈아미드(425A)
NaH(오일중 60％ 분산액, 65 mg, 1.63 mmol)을 THF(5 mL)중 4-플루오로-N-[2-(5-메틸-2-푸라닐)에틸]벤즈아미드(269 mg, 1.09 mmol,237A)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 가스 방출이 정지한 후, 요오도메탄(0.14 mL, 2.18 mmol)을 적가하였다. 일단 HPLC 분석으로 반응이 50％ 완료된 것을 나타나면 혼합물을 감압하에 농축시키고 상기 조건에 재적용하였다. 모든 출발 물질이 소비된 후, H2O를 첨가하고생성된 혼합물을 EtOAc(2×5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 20％ 아세톤/CHCl3로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여 화합물425A238 mg(84％)를 얻었다. HPLC: 2.94분(체류 시간)에서 98％(4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시키는 페노메넥스-프라임 S5-C18 칼럼 4.6×50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z [M+H]=262.38.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-N-[2-[2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-일]에틸]-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드(425B)
벤젠(1 mL)중 화합물425A(183 mg, 0.75 mmol)과 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-1-일)-1-나프탈렌카르보니트릴(174 mg, 0.75 mmol)의 용액을 60 ℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 중간체 357 mg을 얻었다. 조 중간체(156 mg)를 EtOAc(6 mL)중에 용해시키고 10％ Pd/C(16 mg)를 가하고 혼합물을 수소 풍선하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 역상 분취 크로마토그래피(YMC S5 ODS 20×100 mm, 15분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 20 내지 100％ 수성 메탄올, 20 mL/분, 220 nm에서 모니터링함)에 의한 정제를 수행하여 화합물425B160.3 mg(72％)를 회백색 고형물로서 수득하였다. HPLC: 3.23분(체류 시간)에서 99％(4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시키는 페노메넥스-프라임 S5-C18 칼럼 4.6×50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z [M+H]=512.19.
실시예 426
(3aα,4β,7β,7aα)-헥사히드로-4,7-디메틸-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐]-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(426B)
A. 1-(4-아미노-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올(426A)
화합물426A를 문헌(Stewart, R 등, Can. J. Chem. 58, 2491-2496(1980))에 기재된 과정에 따라 제조하였다. NaBH4(47 mg, 1.235 mmol)을 이소프로판올(3 mL)중 p-아미노트리플루오로아세토페논(155.7 mg, 0.823 mmol, 문헌(Klabunde, K.J. 등, J. Org. Chem. 35, 1711-1712(1970))에 기재된 바와 같이 합성함)의 용액에 실온에서 가하였다. 30분 후, 반응을 포스페이트 완충제(pH 7.2)로 급랭시키고 H2O로 희석시키고 EtOAc(2×10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고 감압하에 농축시켜 황갈색 고형물로서 화합물426A154 mg(98％)을 수득하였다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. HPLC: 0.42분(체류 시간)에서 99％(4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시키는 YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z [M+H]=192.13.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-헥사히드로-4,7-디메틸-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐]-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(426B)
톨루엔(1 mL)중 화합물426A(75.3 mg, 0.394 mmol), 화합물20A(51.5 mg, 0.262 mmol), 트리에틸아민(0.15 mL) 및 MgSO4(50 mg)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 135 ℃로 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시켰다. 역상 분취 크로마토그래피(YMC S5 ODS 20×100 mm, 15분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 20 내지 100％ 수성 메탄올, 20 mL/분, 220 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 화합물426B63.1 mg(65％)를 수득하였다. HPLC: 2.49분(체류 시간)에서 98％(4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시키는 페노메넥스-프라임 S5-C18 칼럼 4.6×50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z [M+H]=370.16.
실시예 427
(3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, 및 (3aα,4α,7α,7aα)-4-[4-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (427i 및 427ii)
화합물204A(2.00 g, 8.50 mmol) 및 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴(1.50 g, 5.60 mmol)를 벤젠(5.0 mL)중에서 혼합하고 60 ℃에서 14시간 동안 가열한 후 25 ℃로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 40 ℃에서 1시간 동안 제거하여 조 물질을 얻고 이를 0.5％ EtOAc/CH2Cl2로 용출시키는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물427i2.0 g 및 화합물427ii1.3 g을 둘다 연갈색 고형물로서 얻었다. 화합물427i: HPLC: 4.200분(체류 시간)에서 95％(4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시키는 YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 507.1 [M+H]+. 화합물427ii: HPLC: 4.20분(체류 시간)에서 95％(4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시키는 YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 507.1 [M+H]+.
실시예 428
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (428i 및 428ii)
화합물427i(1.40 g, 2.77 mmol) 및 RhCl(PPh3)3(0.128 g, 0.14 mmol)을 플라스크에서 혼합하였다. 그 후, 플라스크를 진공배기하고 아르곤으로 3회 충전한 후, THF(3.0 mL)의 시린지 첨가를 수행하였다. 일단 모든 미립자를 용해시키면, 카테콜보란(0.59 mL, 5.54 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 25 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 포스페이트 완충제(pH=7, 20 mL)를 첨가한 후 EtOH(10 mL), 30％ H2O2/H2O(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후 디클로로메탄(3×25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 1N NaOH(25 mL), 10％ Na2SO3(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 그 후, 조 물질을 농축시키고 2％ EtOAc/CH2Cl2내지 10％ EtOAc/CH2Cl2로 용출시키는 SiO2상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물428i과428ii의 라세미 혼합물 0.63 g을 연황색 고형물로서 수득하였다. HPLC: 3.867분(체류 시간)에서 99％(4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시키는 YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 525.1 [M+H].
화합물428i및428ii의 라세미 혼합물을 용매 A(헥산)중 13％ 용매 B(EtOH)로 유속 50 mL/분으로 용출시키는 키라셀 OD 칼럼(5 cm×50 cm)을 사용하여 정상 상 분취 키랄 HPLC에 의해 분리하였다. 화합물428i는 34분 내지 38분에서 용출되었고 화합물428ii는 44분 내지 49분에서 용출되었다. 거울상이성질체 과량을 키랄 HPLC에 의해 측정하였다. 화합물428i: >99％ ee(12.576분(체류 시간)(등용매 85％ 헵탄/15％ MeOH/에탄올(1:1)로 용출시키는 키랄셀 OJ 칼럼 4.6×250 mm, 1 mL/분, 220 nm에서 모니터링함, 40 ℃). 화합물428ii: 99％ ee(18.133분(체류 시간)(등용매 85％ 헵탄/15％ MeOH/에탄올(1:1)로 용출시키는 키랄셀 OJ 칼럼 4.6×250 mm, 1 mL/분, 220 nm에서 모니터링함, 40 ℃).
화합물428i및428ii에 대한 절대 배열을 이루지 않았다. 명명에 있어 간단하게 하기 위해, 화합물428i는 본원에서 "R" 배열을 갖는 것으로 그리고 화합물428ii는 "S" 배열을 갖는 것으로 지칭하였다. 화합물428i로부터 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 생성물은 본원에서 "R" 배열을 갖는 것으로 지칭하고, 화합물428ii로부터 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 생성물은 본원에서 "S" 배열을 갖는 것으로 지칭하였다.
실시예 429
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[옥타히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[옥타히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (429i 및 429ii)
화합물428i(180 mg, 0.34 mmol)을 2％ HCl/EtOH(5.0 mL)중에 용해시켰다. 30분 후, 포화 NaHCO3를 가하고, 수성 층을 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하고, 염수로 세척하고 Na2SO4상에 건조시켜 화합물 429i 135 mg을 백색 고형물로서 수득하였다. HPLC: 2.257분(체류 시간)에서 99％(4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시키는 YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 411.1 [M+H]+.
상기 과정을 화합물 428ii로 반복하여 목적하는 디올 화합물 429ii를 유사한 수율로 얻었다.
실시예 430
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(430)
트리페닐포스핀(0.026 g, 0.098 mmol) 및 DBAD(0.023 g, 0.098 mmol)을 THF(0.5 mL)중에 혼합하였다. 앞선 혼합물을 15분 동안 반응시킨 후, 2-히드록시-6-클로로피리딘(0.016 g, 0.100 mmol)을 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고 화합물429i(0.020 g, 0.049 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 조 물질을 10％ 아세톤/CHCl3로 용출시키는 분취 TLC에 의해 정제하여 화합물4300.014 g을 연갈색 고형물로서 수득하였다. HPLC: 3.370분(체류 시간)에서 100％(4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시키는 YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 522.08 [M+H]+.
실시예 431
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(431)
트리페닐포스핀 (0.026 g, 0.098 mmol) 및 DBAD (0.023 g, 0.098 mmol)를 THF (0.5 mL) 중 혼합하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 반응되도록 한 후, 2-히드록시-6-클로로피리딘 (0.016 g, 0.100 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고 화합물429ii(0.020 g, 0.049 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반한 후 조 물질을 10％ 아세톤/CHCl3로 용출시키는 분취 TLC에 의해 정제하여 0.015 g의 화합물431을 연갈색 고체로 얻었다. HPLC: 3.370분에서 100％ (체류 시간) (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 522.08 [M+H]+.
실시예 432
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-N-(2-히드록시페닐)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-부탄아미드 (432)
화합물262(0.100 g, 0.239 mmol)을 DMF (무수, 1.5 mL)에 용해시키고, BOP (0.211 g, 0.478 mmol), 2-아미노페놀 (0.052 g, 0.478 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (0.052 mL, 0.478 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 25 ℃에서 3시간 동안 교반한 후 조 물질을 역상 분취 HPLC (YMC S5 ODS 컬럼 20 x 100 mm, 15분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 20-100％ 수성 메탄올로 용출시킴, 220 nm에서 모니터링함)로 정제하여 0.060 g의 화합물432를 연갈색 고체로 얻었다. HPLC: 3.037분에서 100％ (체류 시간) (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 510.34 [M+H]+.
실시예 433
(3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-[3-(2-벤즈옥사졸릴)프로필]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (433)
트리페닐포스핀 (0.031 g, 0.118 mmol) 및 DBAD (0.027 g, 0.118 mmol)를 THF (0.5 mL) 중 혼합하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 반응되도록 한 후, 화합물432(0.030 g, 0.059 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반한 후 조 물질을 역상 분취 HPLC (YMC S5 ODS 컬럼 20 x 100 mm, 15분에 걸쳐0.1％ TFA를 함유하는 20-100％ 수성 메탄올로 용출시킴, 20 mL/분, 220 nm에서 모니터링함)로 정제하여 0.018 g의 화합물433을 연갈색 고체로 얻었다. HPLC: 3.357분에서 100％ (체류 시간) (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 492.37 [M+H]+.
실시예 434
(3aα, 4β,5β,7β,7aα)-4-[4-에틸옥타히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (434C)
A. tert-부틸-[2-(5-에틸-푸란-2-일)-에톡시]-디메틸-실란 (434A)
이미다졸 (255 mg, 3.75 mmol) 및 TBSCl (414 mg, 2.75 mmol)을 DMF (4 mL) 중245A(350 mg, 2.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후 100 mg (0.66 mmol)의 추가의 TBSCl을 첨가하여 반응이 완결되도록 하였다. 1시간 더 교반한 후, 반응 혼합물을 디에틸에테르 (100 mL)로 희석하고 물 (20 mL), 1 N HCl (20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고 감압하에서 농축하여 509 mg의 화합물434A(80.3％)를 황색 오일로 얻었다.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-4-에틸-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (434B)
벤젠 (2 mL) 중 화합물434A(509 mg, 2.00 mmol) 및 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-1-일)-1-나프탈렌카르보니트릴 (498 mg, 2.00 mmol)의 용액을 60 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 992 mg (99％)의 조 화합물434B를 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
C. (3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[4-에틸옥타히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (434C)
화합물434B(992 mg, 1.98 mmol) 및 RhCl2(PPh3)3(183 mg, 0.198 mmol)의 혼합물을 배기시키고 아르곤으로 충전 (3 x)하였다. THF (20 mL)를 첨가하고 일단모든 성분들이 용해되면, 카테콜보란 (0.42 mL, 3.96 mmol)을 천천히 적가하였다. 생성물의 형성이 중단됨이 HPLC에 의해 확인되면, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 포스페이트 완충액 (34 mL, pH 7.2)에 이어 추가의 EtOH (19 mL) 및 H202(2.9 mL, 30％ 수용액)를 첨가하여 급랭시켰다. 2시간 후, 추가의 포스페이트 완충액 (6.8 mL, pH 7.2), EtOH (3.8 mL) 및 H202(0.6 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 일단 보로네이트 중간체가 소비되면, 혼합물을 CH2Cl2(300 mL)로 추출하고 취합한 유기층들을 1N NaOH, 10％ 수성 NaHSO3및 염수로 세척하였다. 취합한 유기 층들을 Na2SO4상에 건조시켰다. 10％ MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 75 mg (9.3％)의 화합물434C를 회색 고체로 얻었다. HPLC 조건: 2.43분에서 97％ (페노메넥스-프라임 S5-C18 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4구배로 10％-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 220 nm에서 검출함). MS (ES): m/z 407.18 [M+H]+.
D. (3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[4-에틸옥타히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (434D)
화합물434C(24 mg, 0.046 mmol)을 2％ 농도 HCl/EtOH (0.8 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 20분 동안 rt에서 교반하였다. 용액이 염기성 (pH 8)이 될 때까지, 냉각 포화 NaHCO3를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (2 x 5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공하에서 농축하여 화합물434D14 mg (75％)를 백색 고체로 얻었다. HPLC: 2.40분 (체류 시간)에서 95％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4구배로 10％-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 220 nm에서 검출함).
실시예 435
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-4-에틸옥타히드로-5-히드록시-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (435)
DBAD (39.6 mg, 0.172 mmol)을 THF (0.8 mL) 중 PPh3(45.1 mg, 0.172 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 4-시아노페놀 (20.5 mg, 0.172 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 5분 더 교반하였다. 화합물434C(25.0 mg, 0.062 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축하였다. 10％ 아세톤/CHCl3로 용출시키는 분취 TLC에 의해 정제하여 18.1 mg (0.036 mmol, 57.6％)의 화합물435를 얻었다. HPLC 조건: 3.15분에서 96％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4구배로 10％-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 220 nm에서 검출함). MS (ES): m/z 508.14 [M+H]+.
실시예 436
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-1-나프티알레닐)옥타히드로-N-(2-히드록시페닐)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-4H-이소인돌-4-에탄아미드 (436)
화합물234B(0.100 g, 0.256 mmol)을 DMF (무수, 1.5 mL)에 용해시키고, BOP (0.225 g, 0.51 mmol), 2-아미노페놀 (0.056 g, 0.51 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (0.056 mL, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 25 ℃에서 3시간 동안 교반한 후 조 물질을 역상 분취 HPLC (YMC S5 ODS 컬럼 20 x 100 mm, 15분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 20-100％ 수성 메탄올로 용출시킴, 20 mL/분, 220 nm에서 모니터링함)로 정제하여 0.078 g의 화합물436을 연갈색 고체로 얻었다. HPLC: 3.037분에서 100％ (체류 시간) (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 482.34 [M+H]+.
실시예 437
(3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-(2-벤즈옥사졸릴메틸)옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (437)
트리페닐포스핀 (0.082 g, 0.312 mmol) 및 DBAD (0.072 g, 0.312 mmol)를 THF (0.5 mL) 중 혼합하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 반응되도록 한 후, 화합물436(0.075 g, 0.156 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반한 후 조 물질을 역상 분취 HPLC (YMC S5 ODS 컬럼 20 x 100 mm, 15분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 20-100％ 수성 메탄올로 용출시킴, 20 mL/분, 220 nm에서 모니터링함)로 정제하여 0.052 g의 화합물437을 연갈색 고체로 얻었다. HPLC: 3.443분에서 100％ (체류 시간) (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함), MS (ES): m/z 464.18 [M+H]+.
실시예 438
(3aα,4β,7β,7aα)-헥사히드로-4,7-디메틸-2-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온 (438)
톨루엔 (1 mL) 중 2-(4'-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (95.7 mg, 0.369), 화합물20A(48.3 mg, 0.246 mmol), 트리에틸아민 (0.15 mL) 및 MgSO4(50 mg)의 혼합물을 밀봉관 내에서 135 ℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시켰다. 역상 분취 크로마토그래피 (YMC S5 ODS 컬럼 20 x 100 mm, 15분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 20-100％ 수성 메탄올로 용출시킴, 20 mL/분, 220 nm에서 모니터링함)로 정제하여 44.0 mg의 화합물438을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 3.10분에서 99％ (체류 시간) (페노메넥스-프라임 S5-C18 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10％-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 220 nm에서 검출함). MS (ES): m/z [M+H] = 438.14.
실시예 439 내지 454
본 발명의 추가의 화합물을 상술한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 실시예 439 내지 454의 화합물은 하기의 구조를 갖는다 (L은 결합임).
여기서, G, R7, 화합물명, 체류 시간, 분자량 및 사용된 방법은표 9에 기재하였다. 하기 화합물들의 절대적인 배열은 정해지지 않았다. 명명법에서의 간결함을 위해, 화합물243Di는 본원에서 "S" 배열을 갖는 것으로 정하고, 화합물243Dii는 본원에서 "R" 배열을 갖는 것으로 정한다. 화합물243Di로부터 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 생성물은 본원에서 "S" 배열을 갖는 것으로 정하고,화합물243Dii로부터 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 생성물은 본원에서 "R" 배열을 갖는 것으로 정한다. 유사하게, 화합물 428i는 본원에서 "S" 배열을 갖는 것으로 정하고 화합물 428ii는 "R" 배열을 갖는 것으로 정한다. 화합물 428i로부터 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 생성물은 본원에서 "S" 배열을 갖는 것으로 정하고 화합물 428ii로부터 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 생성물은 본원에서 "R" 배열을 갖는 것으로 정한다.
표 9의 화합물 체류 시간을 결정하는데 사용한 크로마토그래피 기술은 하기와 같다:LCMS= YMC S5 ODS 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H20로 용출시킴.LCMS * = YMC S5 ODS 컬럼, 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H20로 용출시킴. 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함.LC= YMC S5 ODS 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ MeOH/H20로 용출시킴. 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함.표 9에 나열된 화합물의 분자량은 m/z 식에 의해 MS (ES)에 의해 결정되었다.
실시예 455 내지 457
본 발명의 추가의 화합물을 상술한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 실시예 455 내지 457의 화합물은 하기의 구조를 갖는다 (L은 결합임).
여기서, G, R7, 화합물명, 체류 시간, 분자량 및 사용된 방법은표 10에 기재하였다. 하기 화합물들의 절대적인 배열은 정해지지 않았다. 명명법에서의 간결함을 위해, 화합물238i는 본원에서 "R" 배열을 갖는 것으로 정하고, 화합물238ii는 본원에서 "S" 배열을 갖는 것으로 정한다. 화합물238i로부터 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 생성물은 본원에서 "R" 배열을 갖는 것으로 정하고, 화합물238ii로부터 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 생성물은 본원에서 "S" 배열을 갖는 것으로 정한다.
표 10의 화합물 체류 시간을 측정하는데 사용한 크로마토그래피 기술은 하기와 같다:LCMS= YMC S5 ODS 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H20로 용출시킴. 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함.LCMS * = YMC S5 ODS 컬럼, 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H20로 용출시킴. 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함.LC= YMC S5 ODS 컬럼, 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ MeOH/H20로 용출시킴. 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함. 표 10에 나열된 화합물의 분자량은 m/z 식에 의해 MS (ES)에 의해 결정되었다.
실시예 458
(3aα, 4β,5β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 (3aα, 4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (221B 및 222D)
생물학적 변환에 의해 화합물20B를 화합물221B및222D(화합물221B및222D로서도 합성됨)로 전환시켰다.
화합물20B를 아미콜라톱시스 오리엔탈리스 (Amycolatopsis orientalis; ATCC 43491)로 히드록실화하였다. 냉동 바이알로부터의 1 mL 배양물을 사용하여 500 mL의 엘렌마이어 플라스크에서 100 mL 배지에 접종하고, 플라스크를 28 ℃에서 200 rpm으로 3일간 인큐베이션하였다. 상기 배양물의 10 mL를 사용하여 500 mL 엘렌마이어 플라스크에서 100 mL 배지에 접종하고, 플라스크를 28 ℃에서 200 rpm으로 1일간 인큐베이션하였다. 1일째 배양물의 10 mL를 3개의 50 mL 플라스크 각각으로 분배하였다. 화합물20B(메탄올 0.1 mL 중 3 mg)를 각 배양물에 첨가하고, 인큐베이션을 3일 동안 계속하였다. 각 플라스크의 배양물 액체배지를 에틸 아세테이트 20 mL로 추출하고, 모아진 에틸 아세테이트 추출물을 질소 스트림하에서 40 ℃로 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 1.2 mL에 용해시키고, HPLC, LC/MS 및 LC/NMR로 분석하였다. 용액은 잔류 화합물20B2.5 mg, 화합물221B1.6 mg 및 화합물222D1.3 mg을 함유하였다. MS 및 NMR 분석은 상기 나타낸 구조와 일치하였다.
배지: HCl에 의해 pH 7로 조정된, 0.5％ 토스티드 뉴트리소이(toasted nutrisoy), 2％ 글루코스, 0.5％ 이스트 추출물, 0.5％ K2HP04, 0.5％ NaCl [R. V. Smith and J. P. Rosazza, Arch. Biochem. Biophys., 161, 551-558 (1974)].
HPLC 분석
칼럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18, 150 x 2 mm, 5 μ
이동상: 용매 A: 95％ 20 mM 암모늄 아세테이트 pH 5.1, 5％ 아세토니트릴
용매 B: 95％ 아세토니트릴, 5％ 20 mM 암모늄 아세테이트 pH 5.1
25분간 100％ 용매 A에서 5％ 용매 A로의 선형 구배 이후 100％ 용매 A에서 8분간 평형.
온도: 40 ℃
검출: 250 nm
주입 부피: 1 ㎕
체류 시간: 화합물20B, 20.8 분; 화합물221B, 16.5 분; 화합물222D, 17.8 분
HPLC 조건
화합물20B의 히드록실화 유사체의 거울상이성질체 분리에 키랄 HPLC 조건을 사용하고, 다이아스테레오머의 분리에 비키랄 HPLC 조건을 사용하였다 (즉, 화합물221B및222D및 화합물254i및254ii).
2가지 방법을 키랄 HPLC 조건하에서 사용하였다, 생물학적 샘플에서 생변형 생성물의 키랄 분석에 대해 역상 (RP)을 사용하고, 비-생물학적 샘플에 대해 정상 (NP)을 사용하였다.
키랄 RP-HPLC 조건
칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK) AD-R
4.6 x 250mm, 10 μ
온도: 40 ℃
주입 부피: 5 또는 20 ㎕
이동상: A: MeCN
B: H20
등용매, A 30％, 18 분
유속: 1 mL/분
UV 검출: 242 nm
키랄 NP-HPLC 조건
칼럼: 키랄팩 AD
4.6 x 250 mm, 10 μ
온도: 25 ℃
주입 부피: 5 또는 20 ㎕
이동상: A: 헵탄
B: MeOH/에탄올 (1:1)
등용매, A 80％, 20 분
유속: 1 mL/분
UV 검출: 242 nm
상기 조건 하에서 화합물254i및254ii의 체류 시간은 각각 8.5 분 및 9.85분이었다.
다이아스테레오머 화합물221B및222D의 분리에 역상 HPLC를 사용하였다:
이동상:
용매 A: 95％ 20 mM 암모늄 아세테이트 pH 5.1, 5％ 아세토니트릴
용매 B: 95％ 아세토니트릴, 5％ 20 mM 암모늄 아세테이트 pH 5.1
구배:
25분간 100％ 용매 A에서 5％ 용매 A로의 선형 구배 이후 100％ 용매 A에서 8분간 평형. 총 진행 시간 36분.
유속:
0.2 mL/분
칼럼:
페노메넥스 루나 5 미크론 Cl8150 X 2.0 mm id
검출:
242 nm에서 UV 검출
상기 조건하에서 화합물221B및222D의 체류 시간은 각각 18.983 분 및 20.362 분이었다.
실시예 459
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴
(459)
생변형에 의해 화합물223A및331을 화합물459로 전환하였다.
화합물 223A의 미생물 히드록실화
1. 반응
변형 배지 100 mL를 함유하는 500 mL 플라스크에 스트렙토미세스 그리세우스 ATCC 10137의 냉동 바이알 (약 2 mL) 하나를 첨가하였다. 변형 배지를 다음과 같이 준비하였다: 2 L 플라스틱 비이커에 덱스트로스 20 g, 이스트 추출물 5.0 g, 대두박 5.0 g, 염화나트륨 5.0 g, 인산칼륨 (이염기성) 5.0 g 및 탈이온수 1 L를 가하고, 혼합물을 3 내지 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물의 pH를 1 N HCl 또는 1 N NaOH에 의해 7.0으로 조절하였다. 생성된 혼합물을 500 mL 플라스크에 분배시켰다 (플라스크 당 100 mL). 플라스크를 바이오/랩으로 덮고, 121 ℃에서 15분 동안 오토클레이브하고, 사용전에 실온으로 냉각하였다.
배양물을 28 ℃에서 250 rpm으로 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 생성된 배양물 10 mL를 50 mL 플라스크로 옮기고, 여기에 에탄올 0.2 mL 중 화합물223A1 mg을 가하였다. 플라스크를 28 ℃에서 250 rpm으로 24 시간 동안 인큐베이션하고, 반응 배양물을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 N2하에서 건조하고, 잔류물을 MeOH 1 mL에 용해하였다 (반응 추출물).
2. 생성물 분석
HPLC:
반응 추출물 10 ㎕를 HPLC 칼럼 (YMC ODS-AQ C-18 칼럼, 150 x 6.0 mm i.d. )에 주입하였다. 칼럼을 물/CH3CN 중 1 mM HCl로 유속 1.2 mL/분에서 30 내지 60％ CH3CN으로 8분, 60 내지 85％ CH3CN으로 0.5분, 85％ CH3CN으로 1분, 85 내지 30％ CH3CN으로 0.5분에 걸쳐 용출시켰다. 용출액을 300 nm에서 모니터링하였다. 화합물459및331의 UV 스펙트럼과 동일한 2개의 주요 피크가 약 1 대 1의 면적비로 관찰되었고, 체류 시간은 각각 4.55 분 및 7.23 분으로 화합물459(4.53 분) 및 화합물331(7.2 분)의 진정한 샘플의 체류 시간과 일치하였다.
LC/MS
반응 추출물: 2개의 주요 UV 피크.
피크 1, Tr 4.68 분: 391 [M+H]+, 343, 319, 303, 289
피크 2, Tr 5.35 분: 375 [M+H]+, 345
진정한 샘플
화합물459, Tr 4.82 분: 391 [M+H]+, 343, 319, 289
화합물331, Tr 5.48 분: 375 [M+H]+, 345
화합물 331의 미생물 히드록실화
변형 배지 100 mL를 함유하는 500 mL 플라스크에 스트렙토미세스 그리세우스 ATCC 10137의 냉동 바이알 (약 2mL) 하나를 가하였다. 변형 배지를 다음과 같이 준비하였다: 2 L 플라스틱 비이커에 덱스트로스 20 g, 이스트 추출물 5.0 g, 대두박 5.0 g, 염화나트륨 5.0 g, 인산칼륨 (이염기성) 5.0 g 및 탈이온수 1 L를 가하고, 혼합물을 3 내지 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물의 pH를 1 N HCl 또는 1 N NaOH에 의해 7.0으로 조절하였다. 생성된 혼합물을 500 mL 플라스크에 분배시켰다 (플라스크 당 100 mL). 플라스크를 바이오/랩으로 덮고, 121 ℃에서 15분 동안 오토클레이브하고, 사용전에 실온으로 냉각하였다.
배양물을 28 ℃에서 250 rpm으로 3일 동안 인큐베이션하였다. 생성된 배양물 1 mL를 변형 배지 100 mL를 함유한 500 mL 플라스크에 가하고, 플라스크를 28 ℃에서 250 rpm으로 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 생성된 배양물 10 mL를 50 mL 플라스크로 옮기고, 여기에 에탄올 0.2 mL 중 화합물3311 mg을 가하였다. 플라스크를 28 ℃에서 250 rpm으로 23 시간 동안 인큐베이션하였다. HPLC 분석에서 반응 배양물 중 화합물331에 대한 화합물459의 피크 면적비가 약 1.1/1로 나타났다.
실시예 460
(1aα,2β,2aα,5aα,6βb,6aα)-4-[2-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-6-메틸-3,5-디옥소-2,6-에폭시-4H-옥시레노[f]이소인돌-4-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (460)
화합물231A(2.00 g, 4.10 mmol)를 디클로로메탄(40 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. mCPBA (2.36 g, 8.20 mmol)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 아르곤 하에서 18 시간 동안 교반한 후 10％ Na2S03(25 mL) 및 포화 NaHC03(25 mL)를 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조하고, 감압하에서 농축하여 화합물4602.0 g을 연황색 고상물로서 얻었다. HPLC: 4.00 분 (체류 시간)에서 99％ (0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 4 분에 걸쳐 용출되는 페노메넥스-프라임 S5-C18 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z [M+H] = 505.19
실시예 461
[3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[4-에틸옥타히드로-7-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 및 [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[4-에틸옥타히드로-7-(2-히드록시에틸)-l,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (461i 및 461ii)
화합물245C의 라세미 혼합물을 용매 A (헵탄) 중 20％ 용매 B (50％ MeOH/EtOH)로 용출되는 (유속: 50 mL/분) 키라셀 AD 칼럼 (5 cm x 50 cm)을 사용하여 정상 분석용 키랄 HPLC로 분리하였다. 화합물461i는 80 분 내지 100 분에서 용출되고, 화합물461ii는 125 분 내지 150 분에서 용출되었다.
화합물461i및461ii의 절대 배좌는 결정되지 않았다. 명명의 단순화를 위해, 화합물461i는 본원에서 "R" 배열을 갖는 것으로 명시하고, 화합물461ii는 "S" 배열을 갖는 것으로 명시하였다. 화합물461i로부터 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 생성물은 본원에서 "R" 배열을 갖는 것으로 명시하고, 화합물461ii로부터 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 생성물은 본원에서 "S" 배열을 갖는 것으로 명시하였다.
실시예 462
[3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[4-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-7-에틸옥타히드로-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (462)
DBAD (29.5 mg, 0.128 mmol)를 THF (0.5 mL) 중 PPh3(33.6 mg, 0.128 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 4-시아노페놀 (15.2 mg, 0.128 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 더 교반하였다. 화합물461i(18.3 mg, 0.047 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축하였다. 40％ EtOAc/헥산으로 용출되는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물46216.9 mg (0.034 mmol, 73.2％)을 얻었다. HPLC 조건: 3.64 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 4.6 X 50 mm, 0.2％ H3PO4가 포함된 10％-90％ 수성 메탄올의 4 분에 걸친 구배, 220 nm에서 검출함). MS (ES): m/z 492.23 [M+H]+.
실시예 463
[3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[4-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-7-에틸옥타히드로-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (463)
DBAD (29.5 mg, 0.128 mmol)를 THF (0.5 mL) 중 PPh3(33.6 mg, 0.128 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 4-시아노페놀 (15.2 mg, 0.128 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 더 교반하였다. 화합물461ii(18.3 mg, 0.047 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을감압하에서 농축하였다. 40％ EtOAc/헥산으로 용출되는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물46318.1 mg (0.037 mmol, 78.4％)을 얻었다. HPLC 조건: 3.63 분 (체류 시간)에서 97％ (YMC S5 ODS 4.6 X 50 mm, 0.2％ H3PO4가 포함된 10％-90％ 수성 메탄올의 4 분에 걸친 구배, 220 nm에서 검출함). MS (ES): m/z 492.17 [M+H]+.
실시예 464
(laα,2β,2aα,5aα,6β,6aα)-5-[2-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-6-메틸-3,5-디옥소-2,6-에폭시-4H-옥시레노[f]이소인돌-4-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (464H)
A. 8-브로모-5-니트로-퀴놀린 (464A)
8-브로모퀴놀린 (25.00 g, 120.2 mmol)을 실온에서 황산 (82.5 mL) 중에 용해시킨 다음 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, HN03(발연, 32.5 mL)를 서서히 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 반응을 실온으로 가온한 다음 65 ℃로 가온하였다. 65 ℃에서 48 시간 후에, 반응을 실온으로 냉각하고, 얼음 500 g 상에 부었다. 이 용액을 메틸렌 클로라이드 (5 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 일단 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시켜 조질 화합물464A를 연황색 고상물로서 얻었다 (28.6 g, 94％). HPLC: 2.717 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산이 함유된 10-90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함).
B. 5-니트로-퀴놀린-8-카르보니트릴 (464B)
화합물464A(15.0 g, 59.3 mmol)를 DMF (120 mL) 중에 용해시키고, 시안화아연 (4.20 g, 35.9 mmol)을 첨가하였다. 이어서 비스(디페닐포스피노)페로센 (3.00 g, 5.40 mmol) 및 트리스(벤질리딘아세톤)디팔라듐 (3.00 g, 3.30 mmol)을 첨가하고, 반응을 100 ℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응을 22 ℃로 냉각한 다음 농축 수산화암모늄 (900 mL)에 부어 오렌지색 침전물이 생성되고, 이를 여과하고, 냉수 (1 L)로 세정하였다. 생성된 침전물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 염수 (1 x 300 mL)로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공하에 농축하여 조물질을 오렌지색 고상물로서 얻고, 이를 메틸렌 클로라이드로 용출되는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물464B6.01 g (51％)을 황색 고상물로서 얻었다. HPLC: 1.900 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유한 10-90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함).
C. 5-아미노-퀴놀린-8-카르보니트릴 (464C)
화합물464B(6.00 g, 30.1 mmol)를 기계적으로 교반하면서 환류상태로 THF (150 mL) 중에 용해시켰다. 이어서 EtOH (150 mL)를 첨가한 후 수성 염화암모늄 (2.4 g/물 225 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 가열한 다음 철 분말 (325 메쉬, 6.75 g, 120 mmol)을 격렬하게 기계적으로 교반하면서 첨가하였다. 1 시간 후, 반응을 22 ℃로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세정하였다. 이어서 여액을 ~250 mL로 농축하고, 1N NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 이어서 용액을 에틸 아세테이트 (5 x 150 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 일단 염수 (250 mL)로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 진공하에 농축하여 화합물464C5.09 g (100％)을 황색 고상물로서 얻었다. HPLC: 1.143 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유한 10-90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 170.16 [M+H]+.
D. 5-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 (464D)
화합물464C(7.00 g, 41.4 mmol) 및 말레산 무수물 (6.00 g, 62.1 mmol)을밀봉 튜브에서 합하고, THF (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 115 ℃로 가열한 다음 실온으로 냉각하여 중간체 산 아미드의 침전물이 생성되었다. 고상물을 여과하고, 냉각된 THF로 세정하여 산 11.0 g을 황색 고상물로서 얻었다. 상기 산 아미드에 밀봉된 튜브에서 Ac2O (25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 15분 동안 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 생성된 고상물을 여과하고, 냉각된 디에틸 에테르로 세정하여 화합물464D8.30 g (80％)을 황색 고상물로서 얻었다. HPLC: 1.783 분 (체류 시간)에서 97％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유한 10-90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함).
E. (3aα,4β,7β,7aα)-5-[4-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (464E)
화합물464D(6.00 g, 24.1 mmol)를 벤젠 (80 mL)과 아세톤 (20 mL)의 혼합물에 용해한 다음 화합물204A(14.46 g, 60.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 14 시간 동안 가열한 다음 22 ℃로 냉각하였다. 40 ℃에서 진공하에 농축한 후에 아세톤 (40 mL)을 첨가하고, 40 ℃에서 다시 농축하였다. 생성된 황색 오일을 클로로포름 중 0-10％ 아세톤으로 용출되는 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물464E9.98 g (85％)을 황색 오일로서 얻었다. 화합물464E는 NMR 분광법에 의해 단일 이성질체로 나타났다. HPLC: 3.853 분 (체류 시간)에서 97％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유한 10-90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 490.35 [M+H]+.
F. (1aα,2β,2aα,5aα,6β,6aα)-5-[2-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-6-메틸-3,5-디옥소-2,6-에폭시-4H-옥시레노[f]이소인돌-4-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (464F)
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물464E(0.050 g, 0.10 mmol)의 용액에 mCPBA (60％ 혼합물, 0.063 g, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄 (20 mL), 포화 NaHC03(10 mL) 및 10％ Na2SO3(10 mL)를 더 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 격렬하게 교반한 다음 유기층을 분리하고, 염수로 일단 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공하에서 농축하여 화합물464F48 mg (96％)을 연황색 고상물로서 얻었다. HPLC: 3.783 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유한 10-90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 506.25[M+H]+.
G. (1aα,2β,2aα,5aα,6β,6aα)-5-[옥타히드로-2-(2-히드록시에틸)-6-메틸-3,5-디옥소-2,6-에폭시-4H-옥시레노[f]이소인돌-4-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (464G)
화합물464F(1.30 g, 2.57 mmol)를 2％ 진한 HCl/EtOH (50 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음 포화 NaHC03(50 mL) 및 디클로로메탄 (100 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 일단 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공하에 농축하여 화합물464G930 mg (93％)을 황색 고상물로서 얻었다. HPLC: 1.863 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유한 10-90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 392.20 [M+H]+.
H. (1aα,2β,2aα,5aα,6β,6aα)-5-[2-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-6-메틸-3,5-디옥소-2,6-디옥소-2,6-에폭시-4H-옥시레노[f]이소인돌-4-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (464H)
트리페닐포스핀 (25 mg, 0.096 mmol) 및 DBAD (22 mg, 0.096 mmol)를 아르곤 하에 THF (0.5 mL) 중에서 혼합하였다. 5분 후에, 5-클로로-2-피리디놀 (13 mg,0.096 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22 ℃에서 10분 더 교반한 다음 화합물464G(25 mg, 0.064 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 22 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축하였다. 조물질을 클로로포름 중 10％ 아세톤으로 용출되는 실리카 겔 상의 정제용 TLC로 정제하여 화합물464H11 mg (23％)을 백색 고상물로서 얻었다. HPLC: 3.177 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 503.14 [M+H]+.
실시예 465
(3aα,4β,7β,7aα)-5-[4-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (465)
화합물464E(2.40 g, 4.91 mmol)를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, Pd/C (10％ Pd, 0.50 g)를 첨가하였다. 이어서 풍선을 통해 수소를 도입하였다. 3 시간 후, 반응을 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 진공하에 농축하여 화합물4652.39 g (99％)을 황색 오일로서 얻었다. HPLC: 4.013 분 (체류 시간)에서 95％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유한 10-90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 492.22 [M+H]+.
실시예 466
(3aα,4β,7β,7aα)-5-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (466)
화합물465(1.40 g, 2.85 mmol)를 2％ 진한 HCl/MeOH (20 mL) 중에 용해하고, 22 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응을 ~5 mL 부피로 농축하고, 포화 수성 중탄산나트륨 최소량으로 급랭시켰다. 이어서 이 용액을 메틸렌 클로라이드 (3 x 30 mL)로 추출하고, 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공하에 농축하여 화합물4660.893 g (93％)을 황색 고상물로서 얻었다. 이 물질을 추가의 정제없이 사용하였다. HPLC: 2.140 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유한 10-90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 378.25 [M+H]+.
실시예 467
[3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (467Bi) 및 [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (467Bii)
A. [3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[4-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (467Ai) 및 [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[4-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (467Aii)
화합물465를 정상 분석용 키랄 HPLC에 의해 개별 대장체로 분리하였다. 키랄셀 OD 칼럼 (50 x 500 mm)을 220 nm에서 모니터링하며 50 mL/분 (16％ EtOH/헥산)의 유속으로 사용하였다. 더 빨리 용출된 대장체 화합물467Ai의 체류 시간은 40.85 분 (> 99％ ee)이고, 더 늦은 대장체 화합물467Aii의 체류 시간은 62.81 분 (> 99％ ee)이었다. 분리후에 대장체 둘다를 백색 고상물로서 단리하였다. 화합물467Ai및467Aii의 절대 배좌는 입증되지 않았다. 명명의 단순화를 위해, 화합물467Ai는 본원에서 "R" 배열을 갖는 것으로 명시하고, 화합물467Aii는 "S" 배열을 갖는 것으로 명시하였다. 화합물467Ai에서 유도된 입체이성질체적으로 순수한 생성물은 본원에서 "R" 배열을 갖는 것으로 명시하고, 화합물467Aii에서 유도된거울상이성질체적으로 순수한 생성물은 본원에서 "S" 배열을 갖는 것으로 명시하였다.
B. [3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (467Bi) 및 [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (467Bii)
대장체 둘다를 실시예464G에 기재된 바와 같이 탈보호하여 상응하는 알코올인 화합물467Bi및467Bii를 백색 고상물로서 얻었다:
화합물467Bi: HPLC: 2.110 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유한 10-90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 378.21 [M+H]+.
화합물467Bii: HPLC: 2.117 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유한 10-90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 378.20 [M+H]+.
실시예 468
(3aα,4β,7β,7aα)-8-[옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-5-퀴녹살린카르보니트릴 (468C)
A. 8-니트로-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (468A)
2,3-디아미노-4-니트로-벤조니트릴 (0.050 g, 0.28 mmol, WO 98/32439에서 제조된 것과 같음)을 아세트산 (0.75 mL) 중 글리옥살 용액 (물 중 40％, 0.032 mL, 0.28 mmol)에 첨가하고, 22 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 0 ℃로 냉각하고, 물 (2.0 mL)을 첨가하고, 수산화암모늄을 첨가하여 pH를 9.0으로 조정하고, 생성물이 침전되었다. 이어서 혼합물을 여과하고, 냉수로 세정하였다. 진공하에 건조하여 화합물468A0.039 g (70％)을 오렌지색 고상물로서 얻었다. HPLC: 2.037 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함).
B. 8-아미노-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (468B)
화합물468A(0.200 g, 1.00 mmol)를 아세트산 (5.0 mL) 중에 현탁시키고, 철 분말 (325 메쉬, 0.112 g, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응을 70 ℃에서 20분 동안 가열한 다음 22 ℃로 냉각하였다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 에틸 아세테이트 세정물을 수집하고 포화 수성K2CO3로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 진공하에 농축하여 화합물468B0.170 g (100％)을 황색 고상물로서 얻었다. HPLC: 1.677 분 (체류 시간)에서 88％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유한 10-90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 171.29 [M+H]+.
C. (3aα,4β,7β,7aα)-8-[옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-5-퀴녹살린카르보니트릴 (468C)
화합물468B(0.060 g, 0.35 mmol)를 톨루엔 (1.0 mL) 중에 황산마그네슘 (0.060 g) 및 화합물20A(0.104 g, 0.529 mmol)와 함께 현탁하였다. 이어서 TEA (0.2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 145 ℃로 가열하였다. 16 시간 후, 반응을 22 ℃로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 아세톤으로 세정하였다. 혼합물을 진공하에 농축한 다음 7％ 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용출되는 실리카 겔 상의 정제용 TLC로 정제하였다. 여기서 화합물468C0.018 g (15％)이 황색 고상물로서 얻어졌다. HPLC: 2.040 및 2.133 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유한 10-90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 349.33 [M+H]+.
실시예 469
(3aα,4β,7β,7aα)-1,2,3,4-테트라히드로-8-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-5-퀴놀린카르보니트릴 (469B)
A. 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (469A)
화합물468A(0.037 g, 0.18 mmol)를 에틸 아세테이트 (1.0 mL)/에탄올 (1.0 mL) 중의 혼합물에 용해시키고, 10％ Pd/C (0.050 g)를 첨가하였다. 이어서 풍선을 통해 수소를 도입하였다. 2 시간 후에, 반응을 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 진공하에 농축하여 화합물469A0.029 g (90％)을 적색 오일로서 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. HPLC: 3.217 분 (체류 시간)에서 97％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함).
B. (3aα,4β,7β,7aα)-1,2,3,4-테트라히드로-8-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-5-퀴녹살린카르보니트릴 (469B)
화합물469A(0.029 g, 0.17 mmol)를 황산마그네슘 (0.030 g) 및 화합물20A(0.050 g, 0.256 mmol)와 함께 톨루엔 (1.0 mL) 중에 현탁하였다. 이어서 TEA(0.2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브 중에서 145 ℃에서 가열하였다. 48 시간 후에, 반응을 22 ℃로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 아세톤으로 세정하였다. 혼합물을 진공하에 농축한 다음 클로로포름 중 20％ 아세톤으로 용출되는 정제용 TLC로 정제하였다. 여기서 화합물469B0.014 g (24％)이 황색 고상물로서 얻어졌다. HPLC: 2.267 분 (체류 시간)에서 85％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산이 함유된 10-90％ 수성 메탄올로 4 분에 결쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 353.19 [M+H]+.
실시예 470
(3aα,4β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-1-이소퀴놀린카르보니트릴 (470E)
A. 4-브로모-이소퀴놀린 2-옥시드 (470A)
클로로포름 100 mL 중 4-브로모이소퀴놀린 (4.16 g, 18.6 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 실온에서 클로로포름 100 mL 중 70％ mCPBA (12.4 g, 50.3 mmol) 용액에 적가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1N NaOH (2 x 150 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축하여 화합물470A4.23 g (94％)을 회백색 고상물로서 얻었다.1H NMR-400 MHz (CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.70 (m, 3H).
B. 4-브로모-이소퀴놀린-l-카르보니트릴 (470B)
1,8-디아자비시클로[5.4.0]운뎃-7-엔 (1.67 mL, 11.2 mmol)을 THF 35 mL 중 화합물470A(1.12 g, 5.00 mmol)와 시아노트리메틸실란 (0.75 mL, 5.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 균일 혼합물을 20 분 동안 환류하였다. 진공하에 농축한 후, 잔류물을 3:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출되는 5 x 15 cm 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물470B0.95 g (82％)을 백색 분말로 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8. 36 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.28 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.96 (t, 1H, J= 8.5 Hz), 7.89 (t, 1H, J = 8.5 Hz).
C. 4-(2,4-디메톡시-벤질아미노)-이소퀴놀린-1-카르보니트릴 (470C)
아세토니트릴 15 mL 중 화합물470B(699 mg, 3.00 mmol)와 2,4-디메톡시벤질아민 (4.8 mL, 30 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 진공에서 농축한후, 3:2 헥산:에틸 아세테이트로 용출되는 5 x 15 cm 실리카 겔 칼럼 상에서 잔류물을 정제하여470C290 mg (30％)을 연황색 고상물로서 얻었다. HPLC: 1.76 분 (체류 시간) (페노메넥스 C-18, 5 미크론 칼럼, 4.6 x 30 mm, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 2분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 254 nm에서 모니터링함).
D. 4-아미노-이소퀴놀린-1-카르보니트릴 (470D)
화합물470C(50 mg, 0.16 mmol)를 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)으로 1 시간 동안 처리하였다. 고도로 착색된 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 1N NaOH (30 mL)에 분배시켰다. 염수 (15 mL)로 세척한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축하여 화합물470D24 mg (92％)을 황색 고상물로서 얻었다. HPLC: 1.09 분 (체류 시간)에서 99％ (페노메넥스 C-18, 5 미크론 칼럼, 4.6 x 30 mm, 0.1％ TFA를 함유한 10-90％ 수성 메탄올로 2분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 254 nm에서 모니터링함). MS (ES+): m/z 170.2 [M+H]+.
화합물470D를 합성하는 또다른 경로는 다음과 같다. 톨루엔 20 mL 중 화합물470B(1.17 g, 5.02 mmol), 벤조페논 이민 (1.05 mL, 6.26 mmol), 팔라듐 아세테이트 (25 mg, 0.11 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (100 mg, 0.161 mmol) 및 탄산세슘 (2.30 g, 7.06 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고, 셀라이트를통해 여과하였다. 여액을 농축한 후, 잔류물을 THF 120 mL 중에 용해하고, 1N HCl 40 mL로 처리하였다. 실온에서 2 시간 동안 방치한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 0.25 N NaOH (160 mL)에 분배하였다. 염수 (100 mL)로 세척한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 여과하고, 셀라이트 ~ 50 g을 여액에 첨가하였다. 진공하에 농축한 후, 분말성 잔류물을 각각 1:1 에틸 아세테이트:헥산, 6:4 에틸 아세테이트:헥산 및 8:2 에틸 아세테이트:헥산 1 L로 용출되는 5 x 15 cm 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여470D450 mg (53％)을 황색 분말로서 얻었다.
E. (3aα,4β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-1-이소퀴놀린카르보니트릴 (470E)
화합물470D(24 mg, 0.14 mmol), 화합물20A(55 mg, 0.28 mmol), 트리에틸아민 (0.1 mL), 황산마그네슘 (100 mg), 2-메톡시에틸에테르 (0.5 mL) 및 DMF (0.1 mL)의 혼합물을 밀봉 용기에서 마이크로파 가열 장치를 사용하여 250 ℃로 총 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (25 mL)로 분배한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물의 대략 반을 역상 정제용 HPLC (YMC S5 ODS 20 x 50 mm, 0.1％ TFA를 함유하는 10-100％ 수성 메탄올로 10분에 걸쳐 용출됨, 20 mL/분)로 정제하였다. 순수한 분획물을 농축하여 화합물470E6 mg (12％)을 백색 분말로 얻었다. HPLC: 1.42 분 (체류 시간)에서 99％ (페노메넥스 C-18, 5 미크론 칼럼, 4.6 x 30 mm, 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 2분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 254 nm에서 모니터링함). MS (ES+): m/z 348.23 [M]+.
실시예 471
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (471Di) 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (471Dii)
A. 4-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (471A)
아세트산 50 mL 중 3-트리플루오로메틸-4-시아노-아닐린 (24.0 g, 129 mmol)과 말레산 무수물 (14.0 g, 143 mmol)의 혼합물을 115 ℃에서 밤새 가열하였다. 가열하는 동안 침전물을 수득하였다. 반응을 실온에서 밤새 방치시켰다. 고상물을 여과 제거하고, 여과 케이크를 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 화합물471A21 g (79 mmol, 61％)을 회백색 고상물로서 얻었다. HPLC: 2.11 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유한 10-90％ 수성메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함).
B. (3aα,4β,7β,7aα)-4-(1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (471B)
톨루엔 50 mL 중 화합물471A(13.0 g, 48.8 mmol) 및 2,5-디메틸푸란 (10.5 mL, 98.6 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 60 ℃에서 가열하였다. 초기 가열에서 용액을 수득하고, 약 1 시간 후에 침전을 관찰하였다. 가열을 밤새 계속하였다. 실온으로 냉각한 후, 현탁액을 4 ℃에서 밤새 방치하였다. 생성된 고상물을 여과하고, 여과 케이크를 냉각된 톨루엔으로 세척한 후 공기 건조시켜 순수한 화합물471B13.2 g을 백색 고상물로 얻었다. 여액 부피를 진공하에 반으로 줄이고, 생성된 용액을 상기와 같이 처리하여 순수한 화합물471B2.8 g (총 16.0 g, 90％)을 추가로 수득하였다. HPLC: 3.65 분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유한 10-90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함).
C. (3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (471C)
질소하의 건조 플라스크 중에서 THF 125 mL 중 화합물471B(25 g, 69 mmol)의 용액을 빙조에 의해 10 ℃로 냉각하였다. 반응 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하면서, 이 용액에 순수한 보란-디메틸술피드 착물 (13.0 mL, 138 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 빙조에서 10 ℃로 냉각하였다. 냉각 용액에 pH 7 포스페이트 완충액 480 mL를 서서히 첨가하였더니 강력한 발연 반응 및 격렬한 기체 발생이 일어났다. 첨가하는 내내 빙조에 의해 용액을 21 ℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 용액에 에탄올 240 mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 빙조에 의해 5 ℃로 냉각하였다. 냉각된 용액에 30％ 과산화수소 50 mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 내지 20 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 추출하고, 모아진 유기층을 10％ 아황산나트륨 (1 x 500 mL) 및 염수 (2 x 300 mL)로 세척하고, MgS04로 건조시켰다. 진공하에 농축하여 조생성물 29 g을 백색 고상물로서 얻었다. 이 물질을 100％ CH2Cl2로 평형화된 실리카 겔의 1.2 L 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다. 이 물질을 EtOAc (가온) 100 mL 및 CH2Cl2400 mL로 이루어진 용액으로 칼럼에 가하였다. 먼저 CH2Cl2(3 L)로 용출시킨 후에, 25％ EtOAc/75％ CH2Cl2(3 L)로 용출시키고,마지막으로 50％ EtOAc/50％ CH2Cl2(6 L)로 용출시켜 라세미 혼합물인 화합물471C11.8 g (45％)을 얻었다.
별법으로, 화합물471C는 다음과 같은 접근법으로 제조할 수 있다: 화합물471B(8.90 g, 24.6 mmol) 및 윌킨슨 촉매 (0.57 mg, 0.62 mmol)를 함유하는 건조 플라스크를 진공/아르곤으로 4회 탈기체화하였다. THF (40 mL)를 플라스크에 가하고, 투명한 갈색 용액이 수득될 때까지 혼합물을 교반하였다. 이어서 카테콜보란 (49 mL, 49 mmol, THF 중 1 M)을 20분에 걸쳐 적가하고, 약간의 발열 반응이 관찰되었다. 45분 동안 계속 교반한 후 반응 혼합물을 빙조로 냉각시켰다. pH 7 포스페이트 완충액 (175 mL)을 서서히 첨가한 후, 에탄올 (87 mL) 및 30％ 과산화수소 (18 mL)를 연속 첨가하였다. 냉각시키면서 교반을 계속하고, 반응 진행을 HPLC로 4 시간 동안 모니터링하였다. 반응을 CH2Cl2(3 x 250 mL)로 추출하였다. 모아진 추출물을 1:1 1N NaOH:15％ 아황산나트륨 (300 mL) 및 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 황갈색 고상물 8.5 g을 얻었다. 조물질을 25-50％ EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출되는 500 ㎤ 실리카 겔 칼럼상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 화합물471C(15.8 mmol, 64％) 6.00 g을 백색 고상물로 얻었다. HPLC: 2.45 분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유한 10-90％ 수성 메탄올로 4분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 381.11 [M+H]+.
D. [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (471Di) 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (471Dii)
화합물471C의 각각의 대장체를 정상 분석용 키랄 HPLC (키랄팩 AD, 5 x 50 cm 칼럼)으로 분리하였다.471C중 2.5 g 부분을 따뜻한 아세톤 25 mL 중에 용해시키고, 주입을 위해 헥산 50-75 mL로 희석하였다. 헵탄 중 20％ MeOH/EtOH (1:1)에 의한 50 mL/분에서의 등용매 용출에 의해 더 빨리 용출하는 화합물471Di(키랄 HPLC: 10.02 분; 키랄팩 AD 4.6 x 250 mm 칼럼; 1 mL/분에서 헵탄 중 20％ MeOH/EtOH (1:1)에 의한 등용매 용출)가 얻어졌고, 더 늦게 용출되는 화합물471Dii(키랄 HPLC: 14.74 분; 키랄팩 AD 4.6 x 250 mm 칼럼; 1 mL/분에서 헵탄 중 20％ MeOH/EtOH (1:1)에 의한 등용매 용출)가 얻어졌다. 화합물471Di및471Dii: HPLC: 2.45 분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 4 분에 걸쳐 용출됨, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 381.11 [M+H]+. 화합물471Di및471Dii의 절대 입체화학은 단일 결정 X-선 회절 연구에서 측정되었고, 명시된 명명법으로 기재되었다.
생성된 화합물471Di및471Dii의 HPLC 정제된 분획을 이하에 기재하는 절차 중 하나를 이용하여 결정화함으로써 더욱 정제하였다.
1) 에틸 아세테이트로부터
상기 기재한 바와 같이 키랄 크로마토그래피 이후에 수득된 화합물471Di중 700 mg 부분을 실온에서 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 용해시켰다. 흐려짐이 관찰될 때까지 용액을 헥산의 적은 부분 (20 mL)으로 희석하였다. 용액을 밤새 실온에서 방치하였다. 생성된 백색 고상물을 여과하고, 공기중 건조시켜 화합물471Di430 mg을 백색 분말로 얻었다. 이 샘플을 60 ℃ (3 시간, 0.5 Torr)에서 더 건조한 다음 70 ℃ (12 시간, 0.5 Torr)에서 건조하였다.
2) 아세톤으로부터
상기 기재한 바와 같이 키랄 크로마토그래피 이후에 수득된 화합물471Di중 500 mg 부분을 최소량의 아세톤 (3 mL) 중에 용해시키고, 헥산 (1 mL)로 서서히 희석하였다. 투명한 용액을 실온에서 밤새 방치하였다. 생성된 백색 고상물을 여과하고, 공기중 건조시켜 화합물471Di440 mg을 백색 분말로 얻었다. 이 샘플을 60 ℃ (3 시간, 0.5 Torr)에서 더 건조한 다음 70 ℃ (12 시간, 0.5 Torr)에서 건조하였다.
3) 메탄올로부터
상기 기재한 바와 같이 키랄 크로마토그래피 이후에 수득된 화합물471Di중 500 mg 부분을 뜨거운 (스팀조) 메탄올 5 mL 중에 용해시켰다. 투명한 무색 용액을 실온에서 2 시간 동안 방치한 다음 4 ℃에서 밤새 방치하였다. 생성된 고상물을 여과하고, 최소의 냉각된 메탄올로 세척하고, 공기중 건조시켜 화합물471Di360 mg을 백색 분말로 얻었다. 이 샘플을 70 ℃ (12 시간, 0.5 Torr)에서 더 건조하였다.
4) CH2Cl2로부터
상기 기재된 바와 같은 키랄 크로마토그래피 후에 얻어진 화합물471Di의 7.00 g 부분을 실온에서 CH2Cl275 mL 중에 용해시켰다. 결정화가 관찰될 때까지 투명 및 무색 용액을 헥산 (48 mL)으로 서서히 희석하였다. 상기 용액을 실온에서 1 시간 동안에 이어 4 ℃에서 밤새 방치하였다. 생성된 결정질 물질을 여과하고, 이어서 최소량의 저온의 2:1 CH2Cl2:헥산으로 세척하였다. 큰 결정을 미분말로 분쇄하고 50 ℃ (12 시간, 0.5 Torr)에서 건조시켜 5.96 g의 화합물471Di를 백색 분말로 수득하였다.
실시예 472
(3aα,4β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (472)
10％ Pd/C (25 mg, 촉매)를 함유한 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 화합물471B(500 mg, 1.38 mmol)의 용액을 풍선을 통해 도입되는 수소 분위기 하의 실온에서 교반하였다. 2 시간 후에, 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 투명한 무색 여액을 진공하에 농축하여 501 mg (1.38mmol, 100％)의 화합물472를 백색 고상물로 수득하였다. 추가 정제는 불필요하다. HPLC: 3.04 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸친 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ESI): m/z 382.2 [M+NH4]+.
실시예 473
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[5-(아세틸옥시)옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (473)
아르곤 하에서 0 ℃로 냉각된 피리딘 10 mL 중 화합물471C(1.50 g, 3.95 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.42 mL, 4.4 mmol)을 적가한 다음 DMAP (5 mg, 0.04 mmol)를 적가하였다. 실온에서 4 시간 동안 계속해서 교반하였다. 상기 용액을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N HCl (2x), 염수 (2x), 포화 NaHC03및 염수 (2x)로 연속 세척하였다. 유기층을 MgS04상에 건조시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 고상물을 60 ℃ (20 시간, 0.5 Torr)에서 건조시켜 1.55 g (3.67 mmol, 93％)의 화합물473을 백색 결정질 고상물로 수득하였다. HPLC: 2.10 분 (체류 시간)에서 99％ (페노메넥스 루나 C18 칼럼, 2 x 30 mm, 3 분에 걸쳐 10 mM NH40Ac를 함유한 0 내지 100％ 수성 아세토니트릴, 1mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS(ESI): m/z 421.4 [M-H]-.
실시예 474
(3aα,4β,7β,7aα)-헥사히드로-4,7-디메틸-2-(2-메틸-4-벤즈옥사졸릴)-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (474F)
A. 2-메틸-4-니트로벤즈옥사졸 (474A)
2-아미노-3-니트로페놀 (6.17 g, 40.0 mmol)에 트리에틸오르토아세테이트 (25.96 g, 160.0 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 가열하여 흑적색 용액을 얻었다. 실온으로 냉각시켜 결정질 매스를 생성하고 여과하고 헥산으로 세척하여 화합물474A(6.78 g, 95％)를 밝은 적갈색 침상으로 얻었다. HPLC: 1.86 분 (체류 시간)에서 98.1％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 179.08 [M+H]+.
B. 4-아미노-2-메틸벤즈옥사졸 (474B)
화합물474A(6.78 g, 38.1 mmol)를 10％ 아세트산/에틸 아세테이트의 1:1 혼합물 (총 부피 100 mL) 중에 용해시키고 65 ℃로 가열하였다. 철 분말 (10.63 g, 190.2 mmol)을 일부씩 나누어 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후에, TLC가 출발 물질의 완전 소비를 나타냈다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 에틸 아세테이트 50 mL로 세척하였다. 유기층을 분리하고 물 (2 x 25 mL), 염수 (1 x 25 mL)로 세척하고 MgS04상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 25％ 에테르/CH2Cl2로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 조물질을 정제하여 3.90 g (69％)의 화합물474B를 밝은 갈색 고상물로 얻었다. HPLC: 2.43 분 (체류 시간)에서 95.8％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 149.11 [M+H]+.
C. 4-아미노-7-브로모-2-메틸벤즈옥사졸 (474C)
화합물474B(3.90 g, 26.3 mmol)를 DMF (45 mL) 중에 용해시키고 -5 ℃로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드 (4.68 g, 26.3 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하고, 그 반응물을 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수 150 mL에 부어 크림색 고상물을 얻어 여과하고 물로 세척하고 CH2Cl2중에 용해시키고 MgS04상에 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 20％ 에테르/CH2Cl2로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 조물질을 정제하여 화합물474C(3.36 g, 56％)를 베이지색 고상물로 얻었다. HPLC: 2.583 분 (체류 시간)에서 95.4％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 228.03 [M+H]+.
D. 1-(7-브로모-2-메틸-벤즈옥사졸-4-일)-피롤-2,5-디온 (474D)
화합물474C(1.40 g, 6.17 mmol)를 아세트산 20 mL 중에 용해시키고, 말레산 무수물 (0.635 g, 6.47 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소하에 5 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 10％ 에테르/CH2Cl2로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 화합물474D(1.73 g, 91％)를 담황색 고상물로 얻었다. HPLC: 1.36 분에서 93.6％ (페노메넥스 칼럼, 30 x 4.6 mm, 2 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올, 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링. MS (ES): m/z 308.02 [M+H]+.
E. (3aα,4β,7β,7aα)-2-(7-브로모-2-메틸-4-벤즈옥사졸릴)-3a,4,7,7a-테트라히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (474E)
화합물474D(0.307 g, 1.00 mmol)를 벤젠 (2 mL) 중에 용해시키고, 2,5-디메틸푸란 (0.154 g, 1.60 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60 ℃로 12 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하의 40 ℃에서 농축하여 정제없이 다음 반응에 직접 사용되는 화합물474E를 회백색 발포체로 얻었다.
F. (3aα,4β,7β,7aα)-헥사히드로-4,7-디메틸-2-(2-메틸-4-벤즈옥사졸릴)-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (474F)
화합물474E(0.403 g, 1.00 mmol)를 EtOH/EtOAc (4 mL/4 mL) 중에 용해시키고, 10％ Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 풍선으로 공급되는 H2분위기 하의 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 여액을 진공하에 농축하여 갈색 고상물을 얻었다. 10％ 아세톤/CHCl3(250 mL), 15％ 아세톤/CHCl3(250 mL) 및 20％ 아세톤/CHCl3(250 mL)로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물474F(0.089 g, 27％)를 백색 발포체로 얻었다. HPLC: 2.28 분 (체류 시간)에서 91％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 328.34 [M+H]+.
실시예 475
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(7-브로모-2-메틸-4-벤즈옥사졸릴)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (475)
화합물474E(0.202 g, 0.501 mmol)를 EtOAc/EtOH (1/1, 10 mL) 중에 용해시키고, 10％ Pt/C (100 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2풍선하의 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축하였다. 10％ 에테르/CH2Cl2로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 방치 시 백색 고상물로 고체화되는 0.063 g (31％)의 화합물475를 무색 오일로 수득하였다. HPLC: 2.83 분 (체류 시간)에서 92.5％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 406.21 [M+H]+.
실시예 476
(3aα,4β,7β,7aα)-헥사히드로-4,7-디메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)-4-벤즈옥사졸릴]-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (476D)
A. 4-니트로-2-트리플루오로메틸벤즈옥사졸 (476A)
2-아미노-3-니트로페놀 (10.00 g, 64.88 mmol)을 격렬하게 교반한 트리플루오로아세트산 무수물 100 mL에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 CH2Cl2200 mL 중에 용해된 흑청색 고상물을 얻고, 10％ NaOH (2 x 100 mL), 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 순차적으로 세척하고, MgS04상에 건조시켰다. 여과 및 진공하에 농축하여 화합물476A(10.78 g, 72％)을 갈색 고상물로 얻었다. 추가 정제는 불필요하다. HPLC: 2.43 분 (체류 시간)에서 92.9％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함).
B. 4-아미노-2-트리플루오로메틸벤즈옥사졸 (476B)
화합물476A(10.75 g, 46.30 mmol)을 1:1 EtOAc/10％ HOAc (250 mL) 중에 용해시키고 65 ℃로 가열하였다. 철 분말 (12.93 g, 231.5 mmol)을 일부씩 나누어첨가하고, 반응물을 6 시간 동안 65 ℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 헹구면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, H20 (3 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, MgS04상에 건조시키고, 진공하에 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 70/30 CH2Cl2/헥산으로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 조물질을 정제하여 화합물476B(7.02 g, 75％)를 황색 결정질 고상물로 얻었다. HPLC: 2.68 분 (체류 시간)에서 96.7％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함).
C. 1-(2-트리플루오로메틸-벤즈옥사졸-4-일)-피롤-2,5-디온 (476C)
화합물476B(0.500 g, 2.48 mmol)를 아세트산 (10 mL) 중 용해시키고, 말레산 무수물 (0.267 g, 2.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류로 가열하고 냉각시키고, 용매를 진공하에 농축하여 황갈색 고상물을 얻었다. 2％ MeOH/CH2Cl2로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 화합물476C(0.40 g, 57％)를 회백색 고상물로 얻었다. HPLC: 2.38 분 (체류 시간)에서 89.7％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함).MS (ES): m/z 283.21 [M+H]+.
D. (3aα,4β,7β,7aα)-헥사히드로-4,7-디메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)-4-벤즈옥사졸릴]-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (476D)
화합물476C(0.24 g, 0.85 mmol) 및 2,5-디메틸푸란 (0.132 g, 1.37 mmol)을 밀봉 튜브에서 벤젠 3 mL 중에 합치고 60 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축하여 EtOAc/EtOH (1/1, 6 mL) 중에 용해된 황색 오일을 얻었다. 10％ Pd/C (100 mg)를 첨가하고, 이 혼합물을 H2풍선하에 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 조생성물을 담황색 오일로 얻었다. 2％ Et20/CH2Cl2로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.107 g (33％)의 화합물476D를 백색 발포체로 얻었다. HPLC: 2.80 분 (체류 시간)에서 96.5％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 381.17 [M+H]+.
실시예 477
(3aα,4β,7β,7aα)-2-메틸-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-7-벤즈옥사졸카르보니트릴 (477E)
A. 2-시아노-5-니트로페놀 (477A)
3,4-메틸렌디옥시니트로벤젠 (1.67 g, 10.0 mmol)을 HMPA 20 mL 중에 용해시키고, 시안화나트륨 (0.49 g, 10.0 mmol)을 가하였다. 반응물을 질소하에 150 ℃로 가열하고, 시안화나트륨 (총 0.245 g, 5.00 mmol) 세 부분을 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 150 ℃에서 45 분 동안 유지하고 냉각하고 H20 50 mL에 부은 다음, 5％ NaOH 50 mL를 첨가하였다. 수성층을 에테르 (2 x 25 mL)로 추출하고, 유기층을 쏟아버렸다. 염기성 수성층에 10％ HCl을 첨가하여 pH 4로 조심스럽게 산성화시키고, 에테르 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에 건조시키고 진공하에 농축하였다. 5％ MeOH/CH2Cl2로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.05 g (64％)의 화합물477A를 황갈색 고상물로 얻었다. HPLC: 1.03 분 (체류 시간)에서 91.6％ (페노메넥스 칼럼, 30 x 4.6 mm, 2 분에 걸친 0.1％ TFA를 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올, 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링. MS (ES): m/z 165.23 [M+H]+.
B. 2-아미노-4-시아노-3-히드록시니트로벤젠 (477B)
화합물477A(0.438 g, 2.67 mmol)를 DMSO 25 mL 중에 용해시키고, 트리메틸히드라지늄 요오디드 (0.534 g, 2.67 mmol)를 첨가하였다. 나트륨 펜톡시드 (0.880 g, 8.01 mmol)를 N2분위기 하에 첨가하여 진적색 용액을 얻고, 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ HCl 50 mL에 붓고 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에 건조시키고 진공하에 농축하여, 추가 정제없이 다음 반응에 직접 사용되는 화합물477B를 유성 적색 고상물로 얻었다.
C. 7-시아노-2-메틸-4-니트로벤즈옥사졸 (477C)
화합물477B(0.360 g, 2.01 mmol) 및 트리에틸 오르토아세테이트 (1.30 g, 8.04 mmol)를 합쳐 질소하에 1 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 5％ 에테르/CH2Cl2로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피로 생성된 잔류물을 정제하여 0.255 g (63％)의 화합물477C를 갈색 고상물로 얻었다. HPLC: 1.80 분 (체류 시간)에서 98.4％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 204.28 [M+H]+.
D. 4-아미노-7-시아노-2-메틸벤즈옥사졸 (477D)
화합물477C(0.156 g, 0.77 mmol)를 EtOAc/10％ HOAc (20 mL)의 1:1 혼합물 중에 용해시키고 65 ℃로 가열하였다. 철 분말 (325 메쉬, 0.214 g, 3.83 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 4 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 생성된 여액을 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, MgS04상에 건조시키고 농축하여 화합물477D(0.118 g, 89％)를 오렌지색 고상물로 얻었다. HPLC: 2.03 분 (체류 시간)에서 87％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 174.05 [M+H]+.
E. (3aα,4β,7β,7aα)-2-메틸-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-7-벤즈옥사졸카르보니트릴 (477E)
화합물477D(0.060 g, 0.35 mmol) 및 화합물20A(0.071 g, 0.37 mmol)를 밀봉 튜브에서 톨루엔 (2 mL), 트리에틸아민 (0.24 mL, 1.7 mmol) 및 MgS04(0.104 g, 0.866 mmol)와 합하였다. 상기 밀봉 튜브를 135 ℃에서 2일 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 여과하고 진공하에 농축하여 조생성물을 갈색 오일로 얻었다. EtOAc/헥산 (1/1)으로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.014 g (12％)의 화합물477E를 회백색 고상물로 얻었다. HPLC: 2.27 분 (체류 시간)에서 96.5％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 352.23 [M+H]+.
실시예 478
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]옥타히드로-5-메톡시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴, 서서히 용출되는 거울상이성질체 (478)
n-BuLi (0.050 mL, 1.6 M, 0.075 mmol)를 아르곤하의 -78 ℃에서 THF (1.0 mL) 중 화합물244ii(33.7 mg, 0.0683 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 메틸 플루오로술포네이트 (0.010 mL, 0.12 mmol)를 적가하였다. HPLC로 증명되는 바와 같이 일단 출발 물질이 소비되면, 반응물을 H20로 급랭시키고, 생성된 수성 혼합물을 CH2Cl2(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgS04상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 역상 정제용 HPLC [22.09 분 (YMC S5 ODS 칼럼, 20 x 100 mm, 25 분에 걸친 0.1％ TFA를 함유한 0 내지 100％ 수성 메탄올, 20 mL/분, 220 nm에서 모니터링함)]로 정제하여 13.0 mg (38％)의 화합물478을 백색 고상물로 얻었다. HPLC: 3.35 분에서 93％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸친 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 508.17 [M+H]+.
실시예 479
(3aα,4β,7β,7aα)-헥사히드로-4,7-디메틸-2-(2-메틸-6-벤즈옥사졸릴)-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (479B)
A. 2-메틸-6-아미노벤즈옥사졸 (479A)
AcOH (2 mL) 중 2-메틸-6-니트로벤즈옥사졸 (100 mg, 0.560 mmol) 용액에 철 분말 (325 메쉬, 63.0 mg, 1.12 mmol)을 70 ℃에서 한 부분으로 첨가하였다. 70 ℃에서 15 분 후에, 추가 철 분말 (325 메쉬, 63.0 mg, 1.12 mmol)을 첨가하고, 15 분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 포화 Na2C03다음 H2O로 세척하였다. 유기층을 MgS04상에 건조시키고, 감압하에 농축하고, CH2Cl2중 0 내지 25％ EtOAc 구배로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 69 mg (83％)의 화합물479A를 고상물로 수득하였다. HPLC: 0.24 분 (체류 시간)에서 97％ (YMC S5 ODS칼럼, 4.6 x 50 mm 발리스틱, 4 분에 걸친 0.2％ H3PO4를 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 149.2 [M+H]+.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-헥사히드로-4,7-디메틸-2-(2-메틸-6-벤즈옥사졸릴)-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (479B)
화합물479A(30 mg, 0.20 mmol), MgS04(60 mg, 0.50 mmol), 트리에틸아민 (140 ㎕, 1.00 mmol) 및 화합물20A(45 mg, 0.23 mmol)를 톨루엔 0.25 mL 중 용해시키고 밀봉 튜브에 넣었다. 상기 밀봉 튜브를 135 ℃에서 14 시간 동안 가열하고, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 MeOH로 용출하면서 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. CHaCl2중 0 내지 50％ EtOAc 구배로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 49 mg (65％)의 화합물479B를 황갈색 고상물로 수득하였다. HPLC: 2.30 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 326.9 [M+H]+.
실시예 480
(3aα,4β,7β,7aα)-2-(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (480B)
A. 5-아미노-2,1,3-벤즈옥사디아졸 (480A)
THF (3 mL) 중 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-카르복실산 (102 mg, 0.621 mmol) 용액에 트리에틸아민 (103 ㎕, 0.739 mmol) 다음 DPPA (160 ㎕, 0.739 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 교반하고 CH2Cl2로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgS04상에서 건조시키고 농축하고 CH2Cl2중 0 내지 50％ EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 물질을 AcOH (2 mL) 중에 용해시키고, 물을 (0.7 mL) 적가하여 약간 흐린 용액을 수득하고, 105 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 Na2C03용액으로 염기성화시키고, THF로 수회 추출하였다. 합친 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 농축하고, CH2Cl2중 0 내지 15％ MeOH로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 34 mg (41％)의 화합물480A를 황색 고상물로 수득하였다. HPLC: 1.27 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm 발리스틱, 4 분에 걸친 0.2％ H3PO4를 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분,220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 136.0 [M+H]+.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-2-(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (480B)
화합물480A(34 mg, 0.25 mmol), MgS04(76 mg, 0.63 mmol), 트리에틸아민 (180 ㎕, 1.26 mmol) 및 화합물20A(74 mg, 0.38 mmol)를 톨루엔 0.25 mL 중 용해시키고 밀봉 튜브에 넣었다. 밀봉 튜브를 135 ℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 아세톤으로 용출하면서 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 10 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유한 30 내지 100％ 수성 메탄올로 용출함, 20 mL/분)로 정제하였다. 목적하는 분획을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 CH2Cl2및 포화 NaHC03용액에 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2로 1회 추출하고, 합친 유기상을 Na2S04상에 건조시켰다. 감압하에 농축하여 42 mg (53％)의 화합물480B를 황색 고상물로 수득하였다. HPLC: 2.62 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.91 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 3.09 (s, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.67 (s, 6H).
실시예 481
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(6-벤조티아졸릴)-7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]헥사히드로-5-히드록시-4-메틸-4,7-에톡시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (481D) 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(6-벤조티아졸릴)-7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]헥사히드로-5-히드록시-4-메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (481E)
A. 1-벤조티아졸-6-일-피롤-2,5-디온 (481A)
AcOH (27 mL) 중의 5-아미노벤조티아졸 (2.00 g, 13.3 mmol)과 말레산 무수물 (1.96 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 115 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 THF 중에 용해시키고 포화 Na2C03로 세척하였다. 수성층을 THF로 수회 추출하고, 합친 유기층을 MgS04상에서 건조시켰다. CH2Cl2중 0 내지 50％ EtOAc로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.37 g (45％)의 화합물481A를 담황색 고상물로 얻었다. HPLC: 2.62 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서모니터링함). MS (ES): m/z 231.0 [M+H]+.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-2-(6-벤조티아졸릴)-4-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-3a,4,7,7a-테트라히드로-7-메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (481B)
벤젠 (2 mL) 중의 화합물481A(445 mg, 1.93 mmol)와 화합물204A(929 mg, 3.87 mmol)의 현탁액을 60 ℃로 가열하고, 맑은 용액이 얻어질 때까지 아세톤을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 24 시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 서서히 농축하였다. 생성된 잔류물을 아세톤 중에 용해시키고 진공하에 서서히 농축하였다. 이러한 과정을 총 3회 반복하였다. 헥산 중 0 내지 30％ 아세톤으로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 820 mg (90％)의 화합물481B를 백색 고상물로 얻었다. HPLC: 2.62 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 471.3 [M+H]+.
C. [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(6-벤조티아졸릴)-7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]헥사히드로-5-히드록시-4-메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (481Ci) 및 [3a-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(6-벤조티아졸릴)-7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]헥사히드로-5-히드록시-4-메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (481Cii)
THF (1 mL) 중의 화합물481B(75 mg, 0.16 mmol)의 용액에 윌킨슨(Wilkinson) 촉매 (32 mg, 0.030 mmol) 및 카테콜보란 (THF 중 1.0 M, 1.6 mL, 1.6 mmol)을 질소하의 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 후에, 이것을 0 ℃로 냉각하였다. EtOH (5 mL), 3 N NaOH (2 mL) 및 H202(30％, 1 mL)를 차례로 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응물을 저온 10％ Na2SO3용액 (과량)을 첨가한 다음 물을 첨가함으로써 급랭시켰다. 수성층을 CH2Cl2로 수회 추출하고, 합친 유기층을 Na2S04상에서 건조시켰다. 감압하에 농축한 다음 헥산 중 0 내지 100％ EtOAc로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물481Ci및481Cii의 라세미 혼합물 13 mg (17％)을 황갈색 고상물로 얻었다. HPLC: 3.58 분 (체류 시간)에서 96％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm 발리스틱, 4 분에 걸친 0.2％ H3PO4를 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 489.3 [M+H]+. 라세미 혼합물을 정상 정제용 키랄 HPLC (키랄팩 AD 5 x 50 cm 칼럼; 헵탄 (등용매) 중 20％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함, 50 mL/분)로 그의 개개의 거울상이성질체로 분리하여 보다 빠르게 용출되는 거울상이성질체인 화합물481Ci: (키랄 HPLC: 9.40 분; 키랄팩 AD 4.6 x 250 mm 칼럼; 헵탄 중 20％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함, 1 mL/분) 및 보다 느리게 용출되는 거울상이성질체인 화합물481Cii: (키랄 HPLC: 10.47 분; 키랄팩 AD 4.6 x 250 mm 칼럼; 헵탄 중 20％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함, 1 mL/분)를 얻었다. 화합물481Ci및481Cii의 절대 형태는 수립되지 않았다. 명칭을 간단하게 하기 위해, 본원에서 화합물481Ci는 "R" 배열을 갖는 것으로 나타내고, 화합물481Cii는 "S" 배열을 갖는 것으로 나타냈다. 본원에서 화합물481Ci으로부터 유래된 거울상이성질체상 순수한 생성물은 "R" 배열을 갖는 것으로 나타내고, 화합물481Cii로부터 유래된 거울상이성질체상 순수한 생성물은 본원에서 "S" 배열을 갖는 것으로 나타냈다.
D. [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(6-벤조티아졸릴)-7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]헥사히드로-5-히드록시-4-메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (481D)
화합물481Ci(84 mg, 0.17 mmol)를 EtOH (2 mL) 중에 현탁시키고, 진한 HCl (40 ㎕)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후에 포화 NaHC03용액 몇 소적을 첨가하였다. 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 CH2Cl2및 포화 NaHC03용액에 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2로 수회 추출하고, 이를 최종적으로 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2S04상에 건조시키고, 농축하고, CHCl3중 50％ 아세톤로 용출하면서 정제용 TLC로 정제하였다. 상기 절차는 화합물481Ci로부터 TBS 기를 제거하여 유리 1차 알코올을 수득하게 하였다. 화합물481Ci유리 알코올의 12 mg (0.03 mini) 부분을 실시예 244에 기재된 일반적인 절차에 따라 THF (0.5 mL) 중의 5-클로로-2-피리디놀 (8 mg, 0.06 mmol), PPh3(17 mg, 0.060 mmol) 및 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 (15 mg, 0.060 mmol)와 반응시켰다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하고, 1N NaOH로 희석하고, 수성층을 CH2Cl2로 수회 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04상에 건조시키고 농축하고 CHCl3중 25％ 아세톤으로 용출하면서 정제용 TLC로 정제하여 9 mg (58％)의 화합물481D를 백색 고상물로 수득하였다. HPLC: 2.94 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm 발리스틱, 4 분에 걸친 0.2％ H3P04를 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 486.2 [M+H]+.
E. [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(6-벤조티아졸릴)-7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]헥사히드로-5-히드록시-4-메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (481E)
실시예 481D에 기재된 바와 같이, 화합물481Cii(58 mg, 0.12 mmol)를 12 N HCl (40 ㎕)를 함유한 EtOH (2 mL)로 처리하여 화합물481Cii의 유리 1차 알코올 생성물을 수득하였다. 화합물481Cii의 유리 알코올 15 mg (0.040 mmol)을 상기 기재된 방식으로 THF (0.5 mL) 중의 5-클로로-2-피리디놀 (10 mg, 0.080 mmol),PPh3(21 mg, 0.080 mmol) 및 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 (18 mg, 0.080 mmol)로 처리하고, 생성된 생성물을 상기 기재된 바와 같이 정제하여 8 mg (41％)의 화합물481E를 백색 고상물로 수득하였다. HPLC: 2.93 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm 발리스틱, 4 분에 걸친 0.2％ H3PO4를 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 486.2 [M+H]+.
실시예 482
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-7-[7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2,1,3-벤조티아디아졸-4-카르보니트릴 (482F) 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-7-[7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2,1,3-벤조티아디아졸-4-카르보니트릴 (482G)
A. 7-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일)-벤조[1,2,5]티아디아졸-4-카르보니트릴 (482A)
말레산 무수물 (667 mg, 6.80 mmol)을 THF (9 mL) 중 화합물424A(600 mg, 3.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압하에 농축하고, 아세트산 무수물 (1 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 30 분 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 3％ 아세톤/CHCl3로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 758 mg (2.96 mmol, 67％)의 화합물482A를 얻었다. HPLC: 1.98 분 (체류 시간)에서 97％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸친 0.2％ H3PO4를 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올 구배, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 257.01 [M+H]+.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-7-[4-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2,1,3-벤조티아디아졸-4-카르보니트릴 (482B)
벤젠 (2 mL)과 아세톤 (2 mL) 중 화합물482A(758 mg, 2. 96 mmol)와 화합물204A(711 mg, 2.96 mmol)의 용액을 60 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 42 ℃에서 40 분 동안 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하는 1.5 g의 조화합물482B를 수득하였다.
C. (3aα,4β,5β,7β,7aα)-7-[7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2,1,3-벤조티아디아졸-4-카르보니트릴 (482C)
보란-디메틸술피드 착물 (0.66 mL, 6.96 mmol)을 0 ℃에서 THF (6 mL) 중의 화합물482B(1.15 g, 2.32 mmol) 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포스페이트 완충액 (60 mL, pH 7.2)으로 급랭시키고, 이어서 EtOH (35 mL), H202(8 mL, 30％ 수성) 및 THF (4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 CH2Cl2(4 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 10％ 수성 Na2S03(1 x 160 mL) 다음 염수 (1 x 160 mL)로 세척하고, Na2S04상에 건조시켰다. 10％ 아세톤/CHCl3로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 250 mg (0.486 mmol, 21％)의 화합물482C를 오렌지색 고상물로 수득하였다. HPLC: 3.70 분 (체류 시간)에서 85％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸친 0.2％ H3PO4를 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올 구배, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 515.27 [M+H]+.
D. [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-7-[7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2,1,3-벤조티아디아졸-4-카르보니트릴 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-7-[7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2,1,3-벤조티아디아졸-4-카르보니트릴 (482Di 및 482Dii)
라세미 화합물482C를 헥산 중 10％ EtOH를 50 mL/분으로 용출하면서 키라셀(Chiracel) OD 칼럼 (5 cm x 50 cm)을 이용하여 정상 정제용 키랄 HPLC로 분리하여 더 빠르게 용출되는 화합물482Di(키랄 HPLC: 11.89 분; 키랄셀(CHIRALCEL) OD 4.6 x 250 mm 칼럼; 헥산 중 12％ EtOH로의 등용매 용출, 2 mL/분) 및 더 느리게 용출되는 화합물482Dii(키랄 HPLC: 16.10 분; 키랄셀 OD 4.6 x 250 mm 칼럼; 헥산 중 12％ EtOH로의 등용매 용출, 2 mL/분)를 얻었다. 화합물482Di및482Dii에 대한 절대 형태는 수립되지 않았다. 명칭을 간단하게 하기 위해, 본원에서 화합물482Di는 "R" 배열을 갖는 것으로 나타내고, 화합물482Dii는 "S" 배열을 갖는 것으로 나타냈다. 본원에서 화합물482Di으로부터 유래된 거울상이성질체상 순수한 생성물은 "R" 배열을 갖는 것으로 나타내고, 화합물482Dii로부터 유래된 거울상이성질체상 순수한 생성물은 본원에서 "S" 배열을 갖는 것으로 나타냈다.
E. [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-7-[옥타히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2,1,3-벤조티아디아졸-4-카르보니트릴 (482Ei) 및 [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-7-[옥타히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2,1,3-벤조티아디아졸-4-카르보니트릴 (482Eii)
화합물482Di(91 mg, 0.18 mmol)를 2％ 12 N HCl/EtOH (3.0 mL) 중에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 저온 포화 NaHC03를 상기 혼합물이 염기성 (pH 8)이 될 때까지 첨가하였다. 이 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 이어서 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공하에 농축하여 73 mg (0.18 mmol, 100％)의 화합물482Ei를 추가 정제하지 않는 황색 고상물로 얻었다. HPLC: 1.73 분 (체류 시간)에서 95％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸친 0.2％ H3PO4를 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올 구배, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 401.13 [M+H]+.
화합물482Dii(90 mg, 0.17 mmol)를 2％ 12 N HCl/EtOH (3.0 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 저온 포화 NaHC03를 상기 혼합물이 염기성 (pH 8)이 될 때까지 첨가하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 이어서 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공하에 농축하여 70 mg (0.17 mmol, 100％)의 화합물482Eii를 추가 정제하지 않는 오렌지색고상물로 수득하였다. HPLC: 1.74 분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸친 0.2％ H3P04를 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올 구배, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 401.14 [M+H]+.
F. [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-7-[7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2,1,3-벤조티아디아졸-4-카르보니트릴 (482F)
DBAD (21 mg, 0.090 mmol)를 THF (0.4 mL) 중 PPh3(24 mg, 0.090 mmol) 용액에 가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 5-클로로-2-피리디놀 (12 mg, 0.090 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 추가 5 분 동안 교반하였다. 화합물482Ei(18 mg, 0.045 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 감압하에 농축하였다. 20％ 아세톤/CHCl3으로 용출하면서 정제용 TLC로 정제하여 12 mg (0.023 mmol, 52％)의 화합물482F를 얻었다. HPLC: 3.15 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸친 0.2％ H3PO4를 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올 구배, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 512.11 [M+H]+.
G. [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-7-[7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2,1,3-벤조티아디아졸-4-카르보니트릴 (482G)
DBAD (21 mg, 0.090 mmol)를 THF (0.4 mL) 중 PPh3(24 mg, 0.090 mmol) 용액에 가하였다. 10 분 동안 교반한 후에, 5-클로로-2-피리디놀 (12 mg, 0.090 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 추가 5 분 동안 교반하였다. 화합물482Eii(18 mg, 0.045 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 이어서 감압하에 농축하였다. 20％ 아세톤/CHCl3으로 용출하면서 정제용 TLC로 정제하여 11 mg (0.021 mmol, 47.0％)의 화합물482G를 얻었다. HPLC: 3.15 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸친 0.2％ H3PO4를 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올 구배, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 512.15 [M+H]+.
실시예 483
(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산, [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-일 에스테르 (483)
실온에서 및 아르곤 하에서 CH2Cl20.25 mL 중 화합물471Di(25 mg, 0.066mmol)의 용액에 CH2Cl20.2 mL 중 (1S)-(-)-캄판산 (20 mg, 0.10 mmol) 용액을 가하였다. 이어서, CH2Cl20.25 mL 중 DCC (20 mg, 0.10 mmol) 용액을 첨가한 다음 DMAP (4.0 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 백색 침전물을 즉시 얻고, 밤새 계속 교반하였다. 여과로 침전물을 제거하고, 그 여액을 EtOAc로 희석하였다. 생성된 용액을 1N HCl, 염수, 포화 NaHC03및 염수로 세척하고, 이어서 MgS04상에서 건조시켰다. 진공하에 농축하여 점성의 유성 잔류물을 수득하였다. 조물질을 헥산 중 50％ EtOAc로 용출하면서 20 cm3실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 32 mg의 백색 고상물을 수득하였다. CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 20 mg (86％)의 화합물483을 큰 결정으로 수득하였다. 이 물질을 X-선 결정 회절로 연구하여 (1S)-(-)-캄판산 첨가물의 공지된 고정 입체화학을 참고로 하여 화합물471Di의 정확한 입체화학을 밝혀냈다. LCMS: 1.9 분 (체류 시간)에서 100％ (페노메넥스 루나 C18 칼럼, 2 x 30 mm, 3 분에 걸친 10 mM NH40Ac를 함유한 0 내지 100％ 수성 아세토니트릴, 1 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS(ESI): m/z 559.3 [M-H]-.
실시예 484
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-5-[7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (484)
건조된 3-목 25 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 TiCl2Cp2(0.500 g, 2.01 mmol) 및 THF (4 mL)를 가하여 진적색 용액을 얻었다. 활성화된 아연 제진 (0.392 g, 6 mmol, 문헌 [Fieser and Fieser, Volume 1, p. 1276]에 기재된 바와 같이 제조함)을 첨가하고, 현탁액을 벽돌색에서 에메랄드 녹색으로 색상이 변화되는 시간 동안 30 분 동안 교반하였다. 미반응 아연 제진을 정주시켰다. 별도의 3-목 25 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 화합물464F(0.202 g, 0.399 mmol), THF (1 mL) 및 1,4-시클로헥사디엔 (0.380 mL, 4.02 mmol)을 가하였다. Ti(III) 시약 (0.90 mL, 0.45 mmol)을 THF (1 mL)로 헹구면서 바닥에 면 플러그를 갖는 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 1 시간 후에, HPLC는 약 50％ 전환률을 나타냈고, 티탄 시약 추가 0.9 mL (0.45 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후에, HPLC는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 포화 염화암모늄 (5 mL)을 가한 다음, EtOAc 10 mL를 가하였다. 유기층을 분리하고 염수 (5 mL)로 세척하고 Na2S04상에 건조시키고 진공하에 농축하여 조생성물을 오렌지색 반-고상물로 얻었다. 조물질을 50％ CH2Cl2/48％ EtOAc/2％ MeOH로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.10 g (59％)의 화합물484를 밝은 황색 발포체로 얻었다. HPLC: 3.65 분 (체류시간)에서 91％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 508.27 [M+H]+.
실시예 485
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-[7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (485i) 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-[7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (485ii)
라세미 화합물484를 정상 정제용 키랄 HPLC로 그의 개개의 대장체로 분리하였다. 키랄셀 OD 칼럼 (50 x 500 mm)을 220 nm에서 모니터링하면서 유속 50 mL/분 (20％ EtOH/헥산)으로 사용하였다. 더 빠르게 용출되는 대장체인 화합물485i는 체류 시간이 35.8 분이고, 보다 느린 대장체인 화합물485ii는 체류 시간이 49.7 분이었다. 두 대장체를 분리한 후에 백색 고상물로 단리하였다. 화합물485i: HPLC: 4.980 분 (체류 시간)에서 100％ (키라셀 OD 칼럼 (5 x 50 mm), 2.0 mL/분, 20％ EtOH/헥산, 220 nm에서 모니터링함), > 99％ ee. MS (ES): m/z 508.23[M+H]+. 화합물485ii: HPLC: 7.357 분 (체류 시간)에서 98.6％ (키라셀 OD 칼럼 (5 x 50 mm), 2.0 mL/분, 20％ EtOH/헥산, 220 nm에서 모니터링함), 97.2％ ee. MS (ES): m/z 508.21 [M+H]+. 화합물485i및485ii에 대한 절대 형태는 수립되지 않았다. 명칭을 간단하게 하기 위해, 본원에서 화합물485i는 "R" 배열을 갖는 것으로 나타내고, 화합물485ii는 "S" 배열을 갖는 것으로 나타냈다. 본원에서 화합물485i로부터 유래된 거울상이성질체상 순수한 생성물은 "R" 배열을 갖는 것으로 나타내고, 화합물485i로부터 유래된 거울상이성질체상 순수한 생성물은 본원에서 "S" 배열을 갖는 것으로 나타냈다.
실시예 486
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-[옥타히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (486i) 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-[옥타히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (486ii)
화합물485i및485ii를 실시예 466에 기재된 바와 같이 유리 1차 알코올 생성물로 전환시켜 화합물486i및486ii를 백색 고상물로 얻었다.
화합물486i: HPLC: 1.650 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 394.21 [M+H]+.
화합물486ii: HPLC: 1.663 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 394.20 [M+H]+.
실시예 487
[3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (487)
DBAD (0.088 g, 0.38 mmol)를 THF (1.0 mL) 중의 트리페닐포스핀 (0.100 g, 0.382 mmol) 용액에 22 ℃에서 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 5-클로로-2-피리디놀 (0.049 g, 0.38 mmol)을 고상물로서 첨가하고, 10 분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 THF (1.0 mL) 중의 화합물486i(0. 100 g, 0.250 mmol)에 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 진공하에 농축하고, 20-50％ 아세톤/클로로포름으로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.080 g (63％)의 화합물487을 백색 고상물로 얻었다. HPLC: 3.023 분 (체류 시간)에서100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 505.16 [M+H]+.
실시예 488
[3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (488)
22 ℃에서 THF (1.0 mL) 중 트리페닐포스핀 (0.100 g, 0.382 mol)의 용액에 DBAD (0.088 g, 0.38 mmol)를 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 5-클로로-2-피리디놀 (0.049 g, 0.38 mmol)을 고상물로서 첨가하고, 10 분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 THF (1.0 mL) 중의 화합물486ii(0.100 g, 0.250 mmol)에 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공하에 농축하고, 10-50％ 아세톤/클로로포름으로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물4880.080 g (63％)을 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.030 분 (체류 시간)에서 95％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES):m/z 505.12 [M+H]+.
실시예 489
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴 (489Gi) 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴 (489Gii)
A. 2-요오도-4-니트로-페닐아민 (489A)
무수 에탄올 (500 mL) 중 요오드 (46.0 g, 0.180 mol) 및 황산은 (56.3 g, 0.180 mol)의 혼합물에 4-니트로아닐린 (25.0 g, 0.180 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 용액을 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 400 mL 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 용액 (2 x 250 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 화합물489A45.5 g (95％)를 황색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.837 분 (체류 시간)에서 98％ (시마쯔 VP-ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에걸쳐 0.1％ 트리플루오르아세트산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 265.08 [M+H]+.
B. 2-요오도-4-니트로-벤조니트릴 (489B)
화합물489A(10.0 g, 37.9 mmol)를 12 N HCl/40 mL 물의 혼합물 20 mL에 용해시킨 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 반응 온도를 0 ℃에서 유지하면서, 상기 혼합물에 물 10 mL 중 아질산나트륨 (5.23 g, 75.8 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 50 ℃에서 물 (50 mL) 중 새로 제조된 시안화구리 (3.0 g, 33 mmol, 문헌 [Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5thedition, pg. 429]에 기재된 바와 같이 제조함) 및 시안화칼륨 (6.30 g, 96.7 mmol)의 기계 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 25 ℃로 냉각시키고 염화메틸렌 (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 화합물489B4.6 g (44％)을 오렌지색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.647 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 4.6 x 50 mm, 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함).
C. 4-아미노-2-요오도-벤조니트릴 (489C)
화합물489B(4.60 g, 16.8 mmol), 테트라히드로푸란 (75 mL), 에탄올 (100 mL), 염화암모늄 용액 (1.51 g, 28.3 mmol, 물 100 mL에 용해됨), 및 철 (325 메쉬, 4.21 g, 75.4 mmol)의 혼합물을 기계적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 또는 출발 물질이 모두 소모될 때까지 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 (2 x 150 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 화합물489C3.97 g (97％)을 어두운색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 1.877 분 (체류 시간)에서 95％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 245.13 [M+H]+.
D. 4-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일)-2-요오도-벤조니트릴 (489D)
화합물489C(3.97 g, 16.3 mmol) 및 말레산 무수물 (2.41 g, 24.4 mmol)을빙초산 (15 mL) 중에서 5시간 동안 환류하였다. 반응물을 25 ℃로 냉각시킨 후, 얼음 (100 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과로 단리하고 물 (2 x 25 mL)로 세척하고 진공하에 건조하여 화합물489D4.78 g (90％)을 황갈색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.68 분 (체류 시간)에서 82％ (시마쯔 VP-ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 4.6 x 50 mm, 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 325.04 [M+H]+.
E. (3aα,4β,7β,7aα)-4-(1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴 (489E)
2,5-디메틸푸란 (2.0 g) 중 화합물489D(0.40 g, 1.2 mmol)의 용액을 75 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 임의의 불용성 물질로부터 경사분리하고, 미립자를 디에틸 에테르로 세척하였다. 합한 경사분리물 및 에테르 세척물을 합하고, 온도를 50 ℃ 미만으로 유지하면서 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 화합물489E0.56 g (순도를 기준으로 94％)을 황갈색 고상물로서 수득하였다. 역 디엘스-알더 반응을 경험하는 생성물의 성향 때문에, 추가의 정제는 시도되지 않았다. HPLC: 3.01 분 (체류 시간)에서 85％ (시마쯔 VP-ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 254 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 421.05[M+H]+.
F. (3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴 (489F)
0 ℃로 냉각된 건조 THF (5 mL) 중 화합물489E(0.40 g, 0.95 mmol)의 용액에 보란-디메틸술피드 복합체 (0.2 mL, 1.9 mmol, 10 M)를 첨가하고, 반응 용액을 25 ℃로 가온하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, pH 7 인산염 완충액 (6.6 mL)을 서서히 첨가한 후, 30％ 과산화수소 (0.7 mL)를 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에서 분배하였다. 유기 부분을 단리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 염화메틸렌:에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카 겔로 정제하여 화합물489F0.11 g (25％)을 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.527 분 (체류 시간)에서 99％ (시마쯔 VP-ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 439.09 [M+H]+.
G. [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴 (489Gi) 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴 (489Gii)
라세미 화합물489F를 순상 예비 키랄 HPLC를 이용하여 그의 개별 대장체로 분리하였다. 220 nm에서 모니터링하면서 50 mL/분의 유속으로 (70％ 이소프로판올/헥산) 키라셀 AD 칼럼 (50 x 500 mm)을 사용하였다. 보다 빨리 용출되는 대장체인 화합물489Gi의 체류 시간은 4.587 분이었고, 보다 늦게 용출되는 대장체인 화합물489Gii의 체류 시간은 6.496 분이었다. 분리 후, 두 대장체 모두를 백색 고상물로서 단리하였다. 화합물489Gi및489Gii에 대한 절대 배좌는 확립되지 않았다. 명명을 단순화하기 위해, 본원에서는 화합물489Gi를 "R" 배열을 갖는 것으로 지칭하고, 화합물489Gii를 "S" 배열을 갖는 것으로 지칭하였다.
실시예 490
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-5-메톡시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (490B)
A. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (490A)
트리페닐포스핀 (166 mg, 0.633 mmol) 및 DBAD (146 mg, 0.633 mmol)의 혼합물을 질소하에서 THF (4 mL) 중에 용해시키고, 황색 용액을 10 분 동안 교반하였다. 5-클로로-피리딘-2-올 (82 mg, 0.63 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 그 후 화합물242B(165 mg, 0.327 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 질소 스트림하에 용매를 제거하였다. 생성된 오일을 실리카 겔 (1 g)로 흡수시키고, 클로로포름 중 0-50％ 아세톤의 구배로 용출시키는 존스 크로마토그래피 실리카 카트리지 (5 g/25 mL)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물490A 79.4 mg (47％)을 백색 발포체로서 수득하였다. HPLC: 3.48 분 (체류 시간)에서 99％ (피노메넥스 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 504.17 [M+H]+.
B. (3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-5-메톡시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (490B)
화합물490A(24 mg, 0.048 mmol)를 자기 교반 막대가 장착된 1 드램 바이알로 건조시켰다. 산화은 (57 mg, 0.24 mmol), CH3CN (500 ㎕) 및 요오도메탄 (20 ㎕, 0.32 mmol)을 질소하에 첨가하고, 혼합물을 가열된 블록 (82 ℃)에 놓고 14시간 동안 교반하였다. 혼합물은 갈색으로, 20 분 후에 녹색으로 변하였다. 혼합물을 셀라이트 및 플로리실을 통하여 여과하고, 역상 예비 HPLC (시마쯔 심팩 VP ODS 칼럼, 20 x 50 mm, 6 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 0-100％ 수성 메탄올로 용출시킴, 220 nm에서 모니터링함)로 정제하여 화합물490B6.9 mg (28％)을 백색 발포체로서 수득하였다. HPLC: 3.64 분, 3.76 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 99％ (피노메넥스 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 518.19 [M+H]+.
실시예 491
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-5-메톡시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (491Ci) 및 [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-(5-클로로-2-옥소-1(2H)-피리디닐)에틸]옥타히드로-5-메톡시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (491Cii)
A. (3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]옥타히드로-5-메톡시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (491A)
화합물243Cii(142 mg, 0.280 mmol)를 자기 교반-막대 및 테플론 라이닝된 캡이 장착된 1 드램 바이알로 건조시켰다. 산화은 (324 mg, 1.40 mmol), CH3CN (3 mL) 및 요오도메탄 (90 ㎕, 1.4 mmol)을 질소하에 첨가하고, 혼합물을 가열된 블록 (82 ℃)에 놓았다. 반응물을 밤새 교반한 후, 셀라이트를 통하여 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 클로로포름 중 0-50％ 아세톤의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물491A62.2 mg (43％)을 수득하였다. HPLC: 3.87 및 3.95 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 99％ (피노메넥스 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 521.37 [M+H]+.
B. (3aα,4β, 5β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-7-(2-히드록시에틸)-5-메톡시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (491B)
화합물491A(62.2 mg, 0.119 mmol)를 에탄올 (2 mL)에 용해시키고, 12 N 염산 (50 ㎕)을 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 클로로포름 중 0-20％ 아세톤의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물491B40.3 mg (83％)을 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.30 및 2.45 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 96％ (피노메넥스 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 407.22 [M+H]+.
C. [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-5-메톡시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴, 보다 늦게 용출되는 거울상이성질체 (491Ci) 및 [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-(5-클로로-2-옥소-1(2H)-피리디닐)에틸]옥타히드로-5-메톡시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (491Cii)
트리페닐포스핀 (40 mg, 0.15 mmol) 및 DBAD (35 mg, 0.15 mmol)를 질소하에THF에 용해시키고 10 분 동안 교반하였다. 5-클로로피리딘-2-올 (20 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 화합물491B(40.3 mg,0.0991 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 클로로포름 중 0-40％ 아세톤의 구배로 용출시키는 플로리실 (1.3 g)상의 크로마토그래피로 정제하여491Ci, 491Cii및 DBAD의 혼합물 140 mg을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄 (3 mL)에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 45 분 후에, 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 오일을 포화 중탄산나트륨 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL) 사이에서 분배하였다. 수층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 역상 예비 HPLC (시마쯔 심팩 VP ODS 칼럼, 20 x 50 mm, 6 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 0-100％ 수성 메탄올로 용출시킴, 220 nm에서 모니터링함)로 정제하여 화합물491Ci22 mg (44％) 및 화합물491Cii4.6 mg (9％ 수율)을 수득하였다. 화합물491Ci: HPLC: 3.50 분 (체류 시간)에서 95％ (피노메넥스 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 518.28 [M+H]+. 화합물491Cii: HPLC: 2.94 및 3.07 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 85％ (피노메넥스 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 518.27 [M+H]+.
실시예 492
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[5-(아세틸옥시)-7-[2-[(5-클로로-2-피리미디닐)옥시]에틸]옥타히드로-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴, 보다 늦게 용출되는 거울상이성질체 (492)
염화아세틸 (25 ㎕, 0.35 mmol)을 피리딘 (600 ㎕) 중 화합물490A(30 mg, 0.060 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 염산 (0.5 N, 10 mL)으로 희석하고, 클로로포름 (3 x 7 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (3 x 4 mL) 및 염수 (4 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 클로로포름 중 0-50％ 아세톤의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물49217 mg (53％)을 수득하였다. HPLC: 3.48 및 3.63 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 99％ (피노메넥스 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 546.15 [M+H]+.
실시예 493
디메틸카르밤산, [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-7-[2-(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)옥타히드로-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-일 에스테르, 보다 늦게 용출되는 거울상이성질체 (493)
피리딘 (300 ㎕) 중 화합물490A(30 mg, 0.060 mmol)의 용액에 디메틸카르바밀 클로라이드 (28 ㎕, 0.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 디메틸카르바밀 클로라이드 (28 ㎕, 0.30 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 반응물을 70 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 디메틸카르바모일 클로라이드 (28 ㎕, 0.30 mmol)의 세번째 부분 뿐 아니라 피리딘 (300 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 0.5 N HCl (10 mL)로 희석하고, 클로로포름 (3 x 7 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (3 x 4 mL) 및 염수 (4 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 역상 예비 HPLC (시마쯔 심팩 VP ODS 칼럼, 20 x 50 mm, 6 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 0-100％ 수성 메탄올, 220 nm에서 모니터링함)로 정제하여 화합물49315.7 mg (46％)을 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.52 분 및 3.69 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 99％ (피노메넥스 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 575.10 [M+H]+.
실시예 494
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-4-메틸-5-[[(메틸아미노)카르보닐]옥시]-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴, 보다 늦게 용출되는 거울상이성질체(494)
메틸 이소시아네이트 (36 ㎕, 0.60 mmol)를 디옥산 (600 ㎕) 중 화합물490A(30 mg, 0.060 mmol)의 용액에 첨가하고, 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 메틸 이소시아네이트 (36 ㎕, 0.60 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 메틸 이소시아네이트 (36 ㎕, 0.60 mmol)의 세번째 부분을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 오일을 역상 예비 HPLC (시마쯔 심팩 VP ODS 칼럼, 20 x 50 mm, 6 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 0-100％ 수성 메탄올, 220 nm에서 모니터링함)로 정제하여 화합물49420 mg (59％)을 맑은 유리질로서 수득하였다. HPLC: 3.33 분 및 3.42 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 99％ (피노메넥스 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 561.08 [M+H]+.
실시예 495
[3aR(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (495Ai) 및 [3aS(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (495B)
A. [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (495Ai) 및 (3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[2-(아세틸옥시)에틸]-2-(4-시아노-1-나프탈레닐)헥사히드로-7-메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (495Aii)
라세미 화합물223B(10.26 g, 27.26 mmol)를 10 L 병 중의 무수 THF (500 mL)에 용해시켰다. tert-부틸 메틸 에테르 (4.86 L), 비닐 아세테이트 (216 mL) 및 리파제 (108 g, [시그마, 리파제 타입 II, 돼지 췌장으로부터의 조물질, 생성물 번호 L3126, 로트 번호 021K1445])를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 하기 조건을 이용하여 반응물을 HPLC로 모니터링하였다: 반응 혼합물의 200 ㎕ 샘플을 여과하고, 질소 스트림하에 건조하고, HPLC로 분석하였다 (YMC ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). 출발 물질의 60％가 소비된 후에 반응을 중단하였다. 효소를 여과로 제거하고 여액을 진공하에 농축하였다.생성된 잔류물을 CHCl3에 용해시키고, 실리카 겔로 흡수시켰다. CHCl3중 1-5％ MeOH의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물495Ai3.78 g (37％) 및 화합물495Aii6.84 g (60％)을 둘다 백색 고상물로서 수득하였다. 화합물495Ai: HPLC: 3.47 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 377.09 [M+H]+. 순상 예비 키랄 HPLC: 37.8 분 (체류 시간) (키랄팍 AD 칼럼, 4.6 x 250 mm, 10 미크론, 40 ℃, 헵탄 중의 8％ EtOH/MeOH (1:1)로 등용매 용출, 220 nm에서 모니터링함), 99％ ee. 화합물495Aii: HPLC: 2.92 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함).
B. [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (495B)
리파제 (134 g, [시그마, 리파제 타입 II, 돼지 췌장으로부터의 조물질, 생성물 번호 L3126, 로트 번호 021K1445])를 탈이온수 3.5 L에 첨가하였다. 혼합물을 원심분리하여 대부분의 현탁된 물질을 제거하였다. 1 N 수산화나트륨으로 상청액의 pH를 7.06으로 조정하고, TBME (1.5 L) 중 화합물495Aii(8.04 g, 19.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1 N 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 7.16으로 증가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 실시예495A에 기재한 바와 같이 분석용HPLC로 모니터링하였다. 30 분 후, 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고, HPLC가 모든 알콜이 제거되었음을 나타낼 때까지 여액을 에틸 아세테이트 (4 x 1 L)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 클로로포름 중 0-70％ 아세톤, 이어서 클로로포름 중 5％ MeOH의 구배를 이용하여 실리카 겔 (존스, 50 g 칼럼)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물495B2.44 g (33％)을 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.89 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 377.09 [M+H]+. 순상 예비 키랄 HPLC: 11.1 분 (체류 시간) (키랄팍 AD 칼럼, 4.6 x 250 mm, 10 미크론, 40 ℃, 헵탄 중의 8％ EtOH/MeOH (1:1)로 등용매 용출, 220 nm에서 모니터링함), 95％ ee.
실시예 496
[3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[4-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (496Bi) 및 [3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[4-[2-(5-클로로-2-옥소-1(2H)-피리딘)에틸]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (496Bii)
A. 고체 지지물 (496A)의 제조
무수 CH2Cl2(10 mL) 및 피리딘 (10 mL)의 혼합물을 질소하에 중합체 합성 튜브에서 클로로술포닐폴리스티렌 (아르고너트, 1.70 mmol/g, 3.0 g, 5.1 mmol) 및 화합물495Ai(3.78 g, 10.0 mmol)에 첨가하였다. 혼합물은 황색 겔로 변하였고, 이를 격렬히 진탕하였다 (4시간 동안 손목 동작 진탕기 (wrist action shaker)). 모든 용매를 수지로 흡수시켰고, 이는 건조하게 보였다. 수지를 CH2Cl2(200 mL)로 조금씩 세척하고, 세척물을 합하고, 1 N HCl 200 mL로 추출하였다. HCl 분획을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 재추출하였다. 유기 분획을 합하고 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 추출하고, 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 수지 결합된 화합물496A(회수된 비결합된 화합물495Ai를 기준으로 89％ 로딩됨) 2.1 g을 수득하였다. 수지를 DMF (5X), DMF:물 (3:1, 5X), THF (3X) 및 CH2Cl2(3X) (각 세척마다 ~30 mL)로 연속적으로 세척하였다. 상기 수지를 진공하에 1시간 동안 건조시켜 수지 5.35 g을 수득하였다. 수지는 여전히 습윤하였고 이를 알콜로 재처리하였다. 상기 방법으로부터 회수된 비반응 화합물495Ai를 이용하여 상기 기재된 로딩 과정을 반복하였다. 회수된 화합물495Ai(2.1 g, 5.6 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (15 mL) 및 피리딘 (15 mL) 및 수지를 합하고, 상기 기재된 바와 같은 반응 조건에 적용시켰다. 생성된 수지를 상기 기재한 바와 같이 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켜 수지 4.49 g (회수된 비결합된 화합물495Ai를 기준으로 87％ 로딩됨)을 수득하였다. 상기 기재한 바와 같이, 출발 알콜을 디클로로메탄:피리딘 혼합물로부터 회수하였다 (백색 고상물 2.04 g, 이는 회수된 알콜을 기준으로 92％ 로딩을 암시할 수 있음). 수지 중량 증가는 보통 로딩 평가를 위해 더욱 정확하였다. 수지 로딩은 0.87 (수지 중량 증가로 결정됨) ×1.08 mmol/g (100％ 로딩 계산치) = 0.94 mmol/g인 것으로 계산하였다. 수지를 다음 단계에서와 같이 사용하였다.
B. [3aR-(3aα,4β, 7β,7aα)]-4-[4-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸] 옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (496Bi) 및 [3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[4-[2-(5-클로로-2-옥소-1(2H)-피리디닐)에틸]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (496Bii)
하기 방법은 자동화된 접근법을 이용하여 화학식 I의 화합물의 어레이를 만들 수 있는 일반적인 과정을 기재한다. 이러한 자동화된 합성 접근법에서의 부가 정보는 실시예 8에서 발견할 수 있다. 화합물496Bi및496Bii는 이러한 방법으로 제조된 화합물의 예이다. 화합물496Bi및496Bii의 경우, 4-클로로피리디놀은 친핵체 시약을 나타낸다. 친핵체라는 용어의 보다 넓은 정의는 본 문서의 중심에 포함되며 당업자에 의해 잘 이해된다. 서로의 위에 쌓아진 0.5 드램 바이알를 이용하고 가열/냉각 블록이 장착된 보단 (Bohdan) 미니리액터를 사용하여 반응기 튜브와 동일한 수준을 달성하였다. 각각의 보단 수지 이동 모듈 플레이트 "10 mg" 및 "20 mg"을 1회 이용하여 수지 (화합물496A)를 개별 바이알로 측정하였다. 전달된 수지의 중량은 17-23 mg (0.016-0.022 mmol)의 범위였다. ~57-60 mg (0.17-0.18 mmol)을 전달하는 보단 "20 mg" 플레이트를 이용하여 탄산세슘을 첨가하였다. 친핵체를 1 드램 바이알로 칭량하고, 테칸 (Tecan) 8채널 액체 취급기를 사용하여 THF 중에 0.06 M로 희석하였다. 생성된 용액 (250 ㎕, 0.015 mmol)을 수지를 함유하는 각각의 반응 바이알에 마이크로-피펫을 통해 수동 첨가하고, 생성된 반응 바이알의 어레이를 보단 반응기에 배치하였다. 친핵체가 아민인 경우, 디이소프로필에틸아민 ~13 ㎕을 아민 중의 THF 용액에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 (테플론-라이닝함), 반응물을 70 ℃에서 24시간 동안 궤도 진탕 (짧은 타격 500 rpm)하면서 가열하였다. 반응물을 25 ℃로 냉각시키고, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (1:1)의 혼합물 1 mL를 첨가한 후, 물 0.5 mL를 첨가하였다. 유기층을 수동 추출하고, 황산마그네슘 (~150 mg)을 함유하는 합성 블록 튜브로 개별적으로 이동시켰다. 합성 블록 튜브의 어레이를 동시에 여과하고, 여액을 마이크로튜브 (96 웰 블록)로 개별적으로 수집하였다. 수성층을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (1:1)의 혼합물 1 mL로 재추출하고, 상기 기재한 바와 같이 유기층을 여과하고, 상기 기재한 바와 같이 존재하는 마이크로튜브로 여액을 개별적으로 수집하였다.
상기 방법으로 제조된 화합물의 어레이를 하기 자동화된 접근법을 이용하여 분석하였다. 상기 반응물 (여액) 각각의 120 ㎕ 부분을 2개의 분석용 96 깊은 웰 블록으로 분취하였다. 용매를 진공하에 농축하고, 플레이트를 메탄올 (500 ㎕)로재희석하였다. 한 플레이트를 LCMS (피노메넥스 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 0％ A 내지 100％ B (A: 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; B: A: 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA)의 구배)로 분석하고, 다른 하나를 유동-NMR (배리안 이노바-500 MHz, MeOH, WET 용매 억제 펄스 연속, 128 스캔, 60 ㎕ 유동 셀 프로브)로 분석하였다. 제출 기준은 올바른 분자 이온이 존재하고 HPLC/NMR 순도가 70％ 초과인 것이었다. 원하는 기준을 충족시키지 않는 화합물을 역상 예비 HPLC (시마쯔 UP-ODS 칼럼, 20 x 50 mm, 20 mL/분, 2 분 보유와 함께 6 분 이내에 40％ B 내지 100％ B의 구배 (A: 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; B: A: 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA))로 정제하였다. HPLC 정제로 화합물496Bi3.4 mg (21％)을 유리질 고상물로서, 화합물496Bii6.8 mg (41％)을 유리질 고상물로서 수득하였다. 화합물496Bi: HPLC: 3.47 분 및 3.62 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 96％ (피노미넥스 (Phenominex) ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 0％ A 내지 100％ B의 구배 (A: 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; B: A: 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA), 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 487.94 [M+H]+. 화합물496Bii: HPLC: 3.00 분 및 3.12 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 96％ (피노미넥스 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 mL/분, 0％ A 내지 100％ B의 구배 (A: 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; B: A: 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA), 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 488.12 [M+H]+. 상기 방법으로 제조한 부가적인 화합물을 표17에 기재하였다.
실시예 497
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-헥사히드로-4,7-디메틸-2-(7-메틸-6-벤조티아졸릴)-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (497B)
A. 6-아미노-7-메틸벤조티아졸 (497A)
문헌 [Bartoli et al. Synlett 270 (1976)]에 기재된 일반적인 방법에 따라 6-니트로벤조티아졸로부터 7-메틸-6-니트로소벤조티아졸을 제조하였다. 70 ℃에서 AcOH (40 mL) 중 7-메틸-6-니트로소벤조티아졸 (889 mg, 5.00 mmol)의 용액에 철 분말 (325 메쉬, 559 mg, 10.0 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 어두운색 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 이를 냉각시키고 진공하에 농축하여 잔류물을 남기고, 이를 1 N HCl (50 mL) 및 CH2Cl2(50 mL) 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 1 N HCl (25 mL)로 1회 세척하였다. NaHCO3고상물을 첨가하여 합한 수성층을 염기성으로 만들고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 MgS04상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 화합물497A534 mg (65％)을 담갈색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 0.55 분 (체류 시간)에서 96％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm 발리스틱 (Ballistic), 4 분에 걸쳐 0.2％ H3PO4를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 165.0 [M+H]+.
B. (3aα,4β,5β,7β,7aα)-헥사히드로-4,7-디메틸-2-(7-메틸-6-벤조티아졸릴)-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (497B)
6-아미노-7-메틸벤조티아졸 (29 mg, 0.18 mmol), MgS04(54 mg, 0.45 mmol), 트리에틸아민 (125 ㎕, 0.897 mmol) 및 화합물20A(52 mg, 0.26 mmol)를 DME 0.18 mL 중에 취하고, 밀봉 튜브에 두었다. 밀봉 튜브를 135 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc로 용출하면서 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 역상 예비 HPLC (YMC S5 ODS 칼럼, 20 x 100 mm, 10 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 30-100％ 수성 메탄올로 용출시킴, 20 mL/분, 220 nm에서 모니터링함)로 정제하였다. 원하는 분획을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 CH2Cl2(10 mL) 및 NaHCO3포화 용액 (10 mL) 사이에서 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2로 1회 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 화합물497B42 mg (68％)을 황갈색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.36 분 및 2.55 분 (회전장애이성질체, 체류 시간) (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 343.3 [M+H]+.
실시예 498
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-5-[옥타히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (498i) 및 (3aα,4β,5β,7β,7aα)-5-[옥타히드로-5-히드록시-4-(2-히드록시에틸)-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (498ii)
화합물464E(0.500 g, 1.02 mmol)를 THF (5.00 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, BH3·DMS (0.193 mL, 2.04 mmol)를 서서히 첨가한 후, 25 ℃로 가온하였다. 1시간 후, 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, pH 7 인산염 완충액 (15.0 mL)을 첨가하여 기체를 발생시켰다. 이어서, EtOH (7.0 mL) 및 과산화수소 (30％, 1.5 mL)를 첨가하고, 반응물을 25 ℃로 2시간에 걸쳐 가온하였다. 3시간 후, 혼합물을 염화메틸렌 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 1회 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 후처리한 후, 생성물을 붕소로 복합체화하였다. 상기 복합체를 분쇄하려는 모든 시도는 유리 생성물을 수득하지 못하였다. 추가의 정제 없이 조 물질을 다음 단계에 사용하였다.
조 반응 혼합물을 실온에서 2％ 농축 HCl/MeOH (5.0 mL)에 용해시켰다. 1시간 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하여 화합물498i및498ii의 조 혼합물을 황색 고상물로서 수득하였다. 화합물들의 혼합물을 역상 예비 HPLC로 분리하였다: 화합물498i: 17.994 분 (체류 시간) 및 화합물498ii: 19.767 분 (체류 시간) (YMC S5 ODS 칼럼, 30 x 250 mm, 25 mL/분, 35 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올, 220 nm에서 모니터링함). 진공하에 용매를 제거하여 화합물498i0.012 g (3％)을 백색 고상물로서 및 화합물498ii0.009 g (2％)을 백색 고상물로서 수득하였다. 화합물498i: HPLC: 1.843 분 (체류 시간)에서 85％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 394.21 [M+H]+. 화합물498ii: HPLC: 1.650 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 394.21 [M+H]+.
실시예 499
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-4-에틸옥타히드로-5-히드록시-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (499i) 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-4-에틸옥타히드로-5-히드록시-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴(499ii)
키라셀 AD 칼럼 (5 cm x 50 cm)을 이용하여 헥산 중의 8％ EtOH로 50 mL/분으로 용출시키면서, 순상 예비 키랄 HPLC를 통해 라세미 화합물434C를 그의 개별 대장체로 분리하여 보다 빨리 용출되는 화합물499i(키랄 HPLC: 6.74 분; 키라셀 AD 4.6 x 250 mm 칼럼; 2 mL/분으로 헥산 중의 10％ EtOH로 등용매 용출) 및 보다 늦게 용출되는 화합물499ii(키랄 HPLC: 9.99 분; 키라셀 AD 4.6 x 250 mm 칼럼; 2 mL/분으로 헥산 중의 10％ EtOH로 등용매 용출)를 수득하였다. 화합물499i또는499ii중 하나에서: HPLC: 3.96 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC 콤비스크린 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 521.25 [M+H]+. 화합물499i및499ii에 대한 절대적 입체화학은 확립되지 않았다. 명명을 단순화하기 위해, 본원에서는 화합물499i를 "R" 배열을 갖는다고 지칭하고, 화합물499ii를 "S" 배열을 갖는다고 지칭하였다. 본원에서는 화합물499i로부터 유도된 거울상이성질체의 순수 생성물을 "R" 배열을 갖는다고 지칭하고, 화합물499ii로부터 유도된 거울상이성질체의 순수 생성물을 "S" 배열을 갖는다고 지칭하였다.
실시예 500
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[4-에틸옥타히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (500i) 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[4-에틸옥타히드로-5-히드록시-7-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (500ii)
화합물499i(24.0 mg, 0.0461 mmol)을 2％ 농축 HCl/EtOH (0.8 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 용액이 pH 8에 이를 때까지 냉 포화 NaHCO3을 혼합물에 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공하에 농축하여 화합물500i14.7 mg (78％)을 백색 고상물로서 수득하였고, 이는 추가의 정제가 요구되지 않았다. HPLC: 2.40 분 (체류 시간)에서 95％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ H3PO4를 함유하는 10％-90％ 수성 메탄올, 220 nm에서 모니터링함).
화합물499ii(18.0 mg, 0.0346 mmol)를 2％ 농축 HCl/EtOH (0.6 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 용액이 pH 8에 이를 때까지 냉 포화 NaHCO3을 혼합물에 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공하에 농축하여 화합물500ii14.1 mg (99％)을 백색 고상물로서 수득하였고, 이는 추가의 정제가 요구되지 않았다. HPLC: 2.40 분 (체류 시간)에서 95％ (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ H3PO4를 함유하는 10％-90％ 수성 메탄올, 220 nm에서 모니터링함).
실시예 501
[3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[4-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-1,3-디옥소-7-프로필-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (501D)
A. 2-(5-프로필-푸란-2-일)-에탄올 (501A)
-78 ℃에서 THF (31 mL) 중 2-프로필푸란 (3.00 g, 31.2 mmol)의 용액에 n-BuLi (15.0 mL, 2.5 M, 37.4 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 3.5시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 에틸렌 옥시드 (2.33 mL, 46.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고 19시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 0 ℃로 냉각시키고 포화 NH4Cl (20 mL)로 급랭시킨 후, Et2O (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 화합물501A4.38 g (91％)을 밝은 오렌지색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. HPLC: 2.91 분 (체류시간)에서 94％ (YMC 콤비스크린 ODS-A 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 137.13 [M-H2O+H]+.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-4-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-7-프로필-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (501B)
벤젠 (16 mL) 중 2-(5-프로필-푸란-2-일)-에탄올 (2.50 g, 16.2 mmol) 및 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-1-일)-1-나프탈렌카르보니트릴 (4.02 g, 16.2 mmol)의 현탁액을 60 ℃로 가온하였다. 3시간 후, 반응물을 진공하에 농축하여 갈색 발포체를 수득하였다. 메탄올 (17 mL)을 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하여 갈색 상청액과 함께 미세한 베이지색 고상물을 수득하였다. 여과하여 화합물501B1.75 g (27％)을 회백색 고상물로서 수득하였다. 상기 물질을 추가의 여과 없이 사용하였다. HPLC: 3.02 분 및 3.14 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 85％ (YMC 콤비스크린 ODS-A 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 403.31 [M+H]+.
C. [3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-7-프로필-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (501Ci) 및 [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[옥타히드로-4-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-7-프로필-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (501Cii)
에틸 아세테이트 (79.5 mL) 중 화합물501B(1.60 g, 3.97 mmol)의 현탁액에 10％ Pd/C (0.422 g, 0.397 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 통해 수분 동안 수소를 버블링하고, 반응물을 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 백색 고상물 (1.74 g)을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 염화메틸렌에 용해시키고, 120 g 실리카 겔 ISCO 카트리지에 로딩하였다. 0 내지 100％ 에틸 아세테이트/헥산의 단계 구배로 용출하여 화합물501Ci및501Cii의 라세미 혼합물 1.06 g (66％)을 백색 발포체로서 수득하였다. 라세미 혼합물 500 mg 부분을 순상 예비 키랄 HPLC (키랄팍 AD; 5 x 50 cm 칼럼; 헵탄 중의 13％ MeOH/EtOH (1:1)로 50 mL/분으로 등용매 용출, 220 nm에서 모니터링함)로 분리하여 보다 빨리 용출되는 거울상이성질체인 화합물501Ci245 mg 및 보다 늦게 용출되는 거울상이성질체인 화합물501Cii245 mg을 둘다 백색 발포체로서 수득하였다. 화합물501Ci: 순상 예비 키랄 HPLC: 28.0 분 (체류 시간), > 95％ ee (키랄팍 AD 4.6 x 250 mm 칼럼, 헵탄 중의 12％ MeOH/EtOH (1:1)로 1.0 mL/분으로 등용매 용출). HPLC: 3.04 및 3.17 분 (회전장애이성질체, 체류시간)에서 99％ (YMC 콤비스크린 ODS-A 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). HRMS m/z C24H23N2O4[M-H]-에 대한 계산치: 403.1658. 수득치 403.1644. 화합물501Cii: 키랄 HPLC: 65.7 분 (체류 시간), > 95％ ee (키랄 HPLC: 65.7 분; > 95％ ee; 키랄팍 AD 4.6 x 250 mm 칼럼; 헵탄 중의 12％ MeOH/EtOH (1:1)로 1.0 mL/분으로 용출시킴). HPLC: 3.02 및 3.15 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 98％ (YMC 콤비스크린 ODS-A 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). 화합물501Ci및501Cii에 대한 절대적 입체화학은 확립되지 않았다. 명명을 단순화하기 위해, 본원에서는 화합물501Ci를 "R" 배열을 갖는다고 지칭하고, 화합물501Cii를 "S" 배열을 갖는다고 지칭하였다. 본원에서는 화합물501Ci로부터 유도된 거울상이성질체의 순수 생성물을 "R" 배열을 갖는다고 지칭하고, 화합물501Cii로부터 유도된 거울상이성질체의 순수 생성물을 "S" 배열을 갖는다고 지칭하였다.
D. [3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[4-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-1,3-디옥소-7-프로필-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (501D)
THF (0.5 mL) 중 DBAD (17.1 mg, 0.0741 mmol)의 용액에 PPh3(19.4 mg, 0.0741 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 5-클로로-2-피리디놀 (9.6 mg, 0.074mmol)을 첨가하였다. 5 분 후, 화합물501Ci(20.0 mg, 0.0494 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, DBAD (17.1 mg, 0.0741 mmol), PPh3(19.4 mg, 0.0741 mmol), 및 5-클로로-2-피리디놀 (9.6 mg, 0.074 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 용매를 진공하에 제거하여 황색 잔류물을 수득하였다. 예비 역상 HPLC (YMC ODS 칼럼, 20 x 100 mm, 30 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 40-100％ 수성 메탄올로 용출시킴, 25 mL/분, 220 nm에서 모니터링함)로 화합물501D의 트리플루오로아세트산 염 9.5 mg (37％)을 맑은 무색의 잔류물로서 수득하였다. HPLC: 7.88 분 및 8.11 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 99％ (조르박스 SB C18 4.6 x 75 mm, 8분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 2.5 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). HRMS m/z C29H27N3O4Cl [M+H]+에 대한 계산치: 516.1690. 수득치 516.1676.
실시예 502
[3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[4-부틸-7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (502D)
A. 2-(5-부틸-푸란-2-일)-에탄올 (502A)
-78 ℃에서 THF (24 mL) 중 2-부틸푸란 (3.00 g, 24.2 mmol)의 용액에 n-BuLi (11.6 mL, 2.5 M, 29.0 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 3.5시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 에틸렌 옥시드 (1.81 mL, 36.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고 19시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (20 mL)로 급랭시킨 후, 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2S04상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 화합물502A4.07 g (100％)을 밝은 오렌지색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. HPLC: 3.23 분 (체류 시간)에서 96％ (YMC 콤비스크린 ODS-A 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 169.22 [M+H]+.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[4-부틸-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-7-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (502B)
벤젠 (15 mL) 중 화합물502A(2.50 g, 14.9 mmol) 및 4-(2,5-디히드로-2,5-디옥소-1H-1-일)-1-나프탈렌카르보니트릴 (3.70 g, 14.9 mmol)의 현탁액을 60 ℃로 가온하였다. 3시간 후, 반응물을 진공하에 농축하여 갈색 발포체를 수득하였다.메탄올 (17 mL)을 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하여 오렌지색-갈색 상청액과 함께 미세한 베이지색 고상물을 수득하였다. 침전물을 여과하여 화합물502B2.64 g (44％)을 회백색 고상물로서 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. HPLC: 3.25 분 및 3.35 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 95％ (YMC 콤비스크린 ODS-A 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 417.29 [M+H]+.
C. [3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[4-부틸옥타히드로-7-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (502Ci) 및 [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[4-부틸옥타히드로-7-(2-히드록시에틸)-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (502Cii)
에틸 아세테이트 (70 mL) 중 화합물502C(1.47 g, 3.52 mmol)의 현탁액에 10％ Pd/C (0.375 g, 0.352 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 통해 수분 동안 수소를 버블링하고, 반응물을 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고 에틸 아세테이트 (2 x 70 mL)로 헹구었다. 여액을 진공하에 농축하여 백색 발포체 (1.50 g)를 수득하였다. 조 물질을 최소량의 염화메틸렌에 용해시키고, 120 g 실리카 겔 ISCO 카트리지에 로딩하였다. 0 내지 100％ 에틸 아세테이트/헥산의 단계 구배로 용출하여 화합물502Ci및502Cii의 라세미 혼합물 1.05 g (74％)을 백색 발포체로서 수득하였다. 화합물502Ci및502ii의 라세미 혼합물 438 mg 부분을 순상 예비 키랄 HPLC (키랄팍 AD 칼럼, 5 x 50 cm 칼럼, 헵탄 중의 12％ MeOH/EtOH (1:1)로 50 mL/분으로 등용매 용출, 220 nm에서 모니터링함)로 분리하여 보다 빨리 용출되는 거울상이성질체인 화합물502Ci178 mg을 백색 발포체로서 수득하고, 보다 늦게 용출되는 거울상이성질체인 화합물502Cii132 mg을 맑은 점성의 오일로서 수득하였다. 화합물502Ci: 키랄 HPLC: 25.5 분 (체류 시간), > 95％ ee (키랄 HPLC: 키랄팩 AD 4.6 x 250 mm 칼럼, 1.0 mL/분에서 헵탄 중 12％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출시킴) 및 HPLC: 6.50 분 및 6.71 분(회전장애이성질체, 체류 시간)에서 99％ (YMC 콤비스크린 ODS-A 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함) HRMS m/z C25H25N2O4[M-H]-에 대한 이론치: 417.1814. 실측치 417.1800. 화합물502Cii: HPLC: 55.6 분 (체류 시간), > 95％ ee (키랄 HPLC: 키랄팩 AD 4.6 x 250 mm 칼럼; 1.0 mL/분에서 헵탄 중 12％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출시킴). HPLC: 3.26 분 및 3.38 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 99％ (YMC 콤비스크린 ODS-A 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). 화합물502Ci및502Cii에 대한 절대 입체화학은 성립하지 않았다. 명명에 있어 간단하게 하기 위해, 화합물502Ci는 본원에서 "R" 배열을 갖는 것으로 그리고 화합물502Cii는 "S" 배열을 갖는 것으로 지칭하였다. 화합물502Ci로부터 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 생성물은 본원에서 "R" 배열을 갖는 것으로 지칭하고, 화합물502Cii로부터 유도된 거울상이성질체적으로 순수한 생성물은 본원에서 "S" 배열을 갖는 것으로 지칭하였다.
D. [3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[4-부틸-7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (502D)
THF (0.5 mL) 중 화합물502Ci(20.0 mg, 0.0478 mmol), PPh3(37.6 mg, 0.143 mmol) 및 5-클로로-2-피리디놀 (18.6 mg, 0.143 mmol)의 용액에 DBAD (33.0 mg, 0.143 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 잔류물을 수득하였다. 분취 HPLC (쉬마주 VP ODS 칼럼, 20 x 250 mm, 0.1 TFA를 함유하는 40 내지 100％ 수성 메탄올로 30 분에 걸쳐 용출하고 100％로 25 분 동안 용출시킴, 25 mL/분, 220 nm에서 모니터링함)하여 화합물502D의 트리플루오르아세트산염 9.4 mg (37％)을 투명한 무색의 잔류물로서 수득하였다. HPLC: 8.14 분 및 8.36 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 99％ (조르박스 SB C18 칼럼, 4.6 x 75 mm, 0.2％ 인산을 함유하는 10％ 내지 90％ 수성 메탄올로 8분에 걸쳐 용출시킴, 2.5 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). HRMS m/z C30H29N304Cl [M+H]+에 대한 이론치: 530.1847. 실측치 530.1855.
실시예 503
(3aα,4β,7β,7aα)-헥사히드로-4,7-디메틸-2-[4-(5-옥사졸릴)-1-나프탈레닐]-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (503E)
A. (4-시아노-나프탈렌-1-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (503A)
THF (100 mL) 중 4-아미노-1-나프탈렌카르보니트릴 (9.67 g, 57.5 mmol)의 용액에 나트륨 헥사메틸디실라잔 (THF 중 1.0 M, 133 mL, 133 mmol)을 실온에서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 15분 동안 교반한 다음, THF (20 mL) 중 디-t-부틸디카르보네이트 (15.1 g, 69.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Et20 (400 mL)와 칼륨 비술페이트 포화 용액 (200 mL)에서 분배시켰다. 유기층을 칼륨 비술페이트 포화 용액 (200 mL), 나트륨 비카르보네이트 포화 용액 (200 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 탈색화 탄소로 처리하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 부분 정제하였다. 부분 정제한 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 화합물503A5.26 g을 무색 결정체로서 수득하였다. 모액을 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 화합물503A2.8 g을 추가로 수득하여 전체로 화합물503A8.06 g (52％)을 수득하였다.
B. (4-포르밀-나프탈렌-1-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (503B)
화합물503A(4.02 g, 15.0 mmol), 래니 니켈 (1.5 g), 나트륨 히포포스파이트 (9.00 g, 86. 5 mmol), 피리딘 (50 mL), 물 (25 mL) 및 아세트산 (25 mL)의 혼합물을 5 시간 동안 45 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 따뜻한 에탄올 (100 mL)로 세정하였다. 물 (600 mL)을 여과액에 첨가하고 1 시간 동안 방치한 다음, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하였다. 진공하에 건조하여 화합물503B및503A의 3:1 혼합물인 백색 고상물 3.38 g을 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
C. (4-옥사졸-5-일-나프탈렌-1-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (503C)
메탄올 50 mL 중 상기 화합물503A및503B(3.37 g, 10.0 mmol; 화합물503A를 얻기 위해 수집하였음), 톨루엔-술포닐이소시아나이드 (2.15 g, 11.0 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (1.66 g, 12.0 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)과 클로로포름 (200 mL)에서 분배하였다. 수성층을 클로로포름 (100 mL)으로 추출한 다음, 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 조 잔류물을 헥산 중 10 내지 40％ 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물503C1.35 g (44％)을 백색 고상물로서 수득하였다.
D. 4-옥사졸-5-일-나프탈렌-1-일아민 (503D)
화합물503C(1.34 g, 4.3 mmol)를 트리플루오로아세트산 (10 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 방치하였다. 진공하에 휘발성 물질을 제거한 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄 (2 x 50 mL)으로부터 동시-증발시켜서 트리플루오로아세트산의 흔적을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 1 N NaOH (75 mL)에서 분배한 다음, 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축하여 화합물503D900 mg (99％)을 황색 결정질 고상물로서 수득하였다. HPLC 조건: 0.92 분 (체류 시간)에서 95％ (페노메넥스 5 마이크론 ODS 칼럼, 4.6 x 30 mm, 2 분에 걸쳐 0.1％ TFA 함유 10％ 내지 90％ 수성 메탄올 구배, 254 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 211.22 [M+H]+.
E. (3aα,4β,7β,7aα)-헥사히드로-4,7-디메틸-2-[4-(5-옥사졸릴)-1-나프탈레닐]-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (503E)
아세트산 (1.0 mL) 중 화합물503D(42 mg, 0.020 mmol)와20A(78 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 나트륨 비카르보네이트 포화 용액 (30 mL)에서 분배시켰다. 유기층을 단리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 헥산 중 40 내지 60％ 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 2.5 x 15 cm 실리카 겔 칼럼 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물503E28 mg (37％)을 백색 분말로서 수득하였다. HPLC: 1.46 분 및 1.36 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 99％ (페노메넥스 5 마이크론 ODS 4.6 x 30 mm, 2 분에 걸쳐 0.1％ TFA 함유 10％ 내지 90％ 수성 메탄올 구배, 254 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 389.10 [M+H]+.
실시예 504
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-4-에틸옥타히드로-5-메톡시-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (504C)
A. [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-4-에틸옥타히드로-5-메톡시-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (504A)
CH3CN (6 mL) 중 화합물499ii(0.235 g, 0.451 mmol)의 용액에 이산화은 (0.523 g, 2.26 mmol) 및 요오도메탄 (0.56 mL, 9.0 mmol, 첨가 전에 K2CO3하에 교반됨)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 예열된 오일조 (80 ℃)에 위치시켰다. 24 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각하고, CH3CN (20 mL)으로 희석하고, 셀라이트 플러그를 통과시켜 여과하고, 진공하에 농축하여 갈색 검을 수득하였다. 30％ 에틸아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물504A0.156 g (65％)을 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 4.17 분 및 4.25 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 95％ (YMC 콤비스크린 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10％ 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 521.25 [M+H]+.
B. (3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[4-에틸옥타히드로-7-(2-히드록시에틸)-5-메톡시-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (504B)
에탄올 (6 mL) 중 화합물504A(0.156 g, 0.292 mmol)의 용액에 1 N HCl (0.44 mL, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 20분 후에, 반응물을 0 ℃로 냉각하고 NaHC03포화 수용액 (2 mL)으로 급랭하여 백색 현탁액을 수득하였다. 고상물을 용해될 때까지 H20을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 수집한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2S04로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 백색 고상물을 수득하였다. 5％ MeOH/CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물504A120 mg (99％)을 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 5.17 및 5.44 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 98％ (YMC 콤비스크린 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 8 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10％ 내지90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 2.5 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). HRMS m/z C24H24N2O5[M-H]+에 대한 이론치: 419.1607. 실측치 419.1611.
C. [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-4-에틸옥타히드로-5-메톡시-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (504C)
무수 THF (0.5 mL) 중 화합물504B(20 mg, 0.048 mmol)의 용액에 PPh3(37.0 mg, 0.143 mmol), para-시아노페놀 (17.0 mg, 0.143 mmol) 및 DBAD (32.0 mg, 0.143 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 용액을 농축하여 갈색 검을 수득하였다. 역상 분취 HPLC (YMC S5 ODS 칼럼, 20 x 250 mm, 35 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10％ 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 20 mL/분, 220 nm에서 모니터링함)로 정제하여 화합물504C16 mg (64％)을 투명한 무색 오일로 수득하였다. HPLC: 6.84 및 7.10 분 (회전장애이성질체, 체류 시간)에서 98％ (조르박스 SB C18 칼럼, 4.6 x 75 mm, 8 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10％ 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 2.5 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). HRMS m/z C31H27N305[M+NH4]+에 대한 이론치: 539.2295. 실측치 539.2302.
실시예 505
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-4-에틸옥타히드로-5-히드록시-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (505Bi) 및 (3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[4-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-7-에틸옥타히드로-5-히드록시-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (505Bii)
A. (1aα,2β,2aα,5aα,6β,7aα)-4-[2-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-6-에틸옥타히드로-3,5-디옥소-2,6-에폭시-4H-옥시레노[f]이소인돌-4-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (505A)
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 화합물434B(1.01 g, 2.01 mmol)의 용액에 60％ m-CPBA (0.863 g, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 48 시간 후에, 반응물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 희석하고, 포화 Na2SO3(20 mL) 및 포화 NaHC03(20 mL)로 세척하였다. 수집한 수성층을 CH2Cl2(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2S04로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 화합물505A1.01 g (97％)을 황색 고상물로서 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제없이 사용하였다. HPLC: 4.22 분 (체류 시간)에서 95％ (페노미넥스 루나 (Phenominex Luna) C18 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). HRMS m/z C29H34N205Si [M-H]+에 대한 이론치: 517.2159. 실측치 517.2163.
B. (3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[7-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-4-에틸옥타히드로-5-히드록시-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (505Bi) 및 (3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[4-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-7-에틸옥타히드로-5-히드록시-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (505Bii)
무수 THF (4.0 mL) 중 티타노센 디클로라이드 (0.500 g, 2.00 mmol)의 적색 용액에 아연 압분 (0.392 g, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 아르곤 분위기하에 격렬하게 교반하여 녹색 현탁액을 수득하였다. 초과량의 아연을 0.45 ㎛ 미세여과기를 통해 여과 제거하여 디클로로펜타디에닐 티타늄 (III) 클로라이드의 녹색 용액을 수집하였다. 무수 THF (1 mL) 중 화합물505A(0.207 g, 0.399 mmol) 및 1,4-클로로헥사디엔 (0.380 mL, 4.02 mmol)의 용액에 상기 기재한 디클로로펜타디에닐 티타늄 (III) 클로라이드 (0.9 mL, 0.45 mmol)의 0.5 M 용액을 적가하였다. 1시간 후에, 디클로로펜타디에닐 티타늄 (III) 클로라이드 (0.9 mL, 0.45 mmol)의 0.5 M 용액의 추가 분취량을 첨가하고, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응을 물 (2 mL)로 급랭하고, 에틸 아세테이트 (10mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2S04로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 황색 검을 수득하였다. 조물질을 메틸렌 클로라이드 최소량 중에 용해시키고, 실리카 겔 ISCO 칼럼 35 g 상에 로딩하였다. 헥산 중 0 내지 80％ 에틸 아세테이트로 구배 용출하여 백색 고상물로서 화합물505Bi0.043 g (21％) 및 백색 고상물로서 화합물505Bii0.023 g (11％)을 수득하였다. 화합물505Bi: HPLC: 3.92 분 (체류 시간) (YMC 콤비스크린 ODS-A 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 521.36 [M+H]+. 화합물505Bii: HPLC: 3.97 분 (체류 시간)에서 91％ (YMC 콤비스크린 ODS-A 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 521.34 [M+H]+.
실시예 506
4-[[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(α-D-글루코피라노실옥시)옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (506B)
A. [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα]-4-[옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-5-[[2,3,4,6-테트라키스-O-(페닐메틸)-α-D-글루코피라노실]옥시]-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (506A)
2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-글루코피라노실 브로마이드는 문헌 [Spohr et al. Can. J. Chem.71, 1928-42 (1993)]에 의한 과정에 따라 제조하였다. 옥살릴 브로마이드 (0.48 mL, 0.95 mmol, CH2Cl2중 2 M)를 실온에서 Ar하에 CH2Cl2(5 mL) 및 DMF (0.28 mL) 중 2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코피라노즈 (412 mg, 0.763 mmol) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 얼음과 H20의 혼합물 (1:1, 30 mL)에 붓고, CH2Cl2(30 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 냉각된 H20 (2 x 30 mL) 및 염수 (1 x 30 mL)로 세척하고, MgS04로 건조하였다. 진공하에 농축하여 목적하는 브로마이드를 갈색 오일로서 수득하였다. 오일을 CH2Cl2(2 mL) 및 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. 화합물471Dii(100 mg, 0.763 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (111 mg, 0.526 mmol) 및 4 Å 체 (600 mg)를 용액에 첨가하고, 반응물을 Ar하에 4일 동안 교반하였다. 반응을 MeOH (2 mL)로 급랭하고 0.5 시간 동안 교반하고, CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 이어서 매질 다공성 유리질깔때기를 통해 여과하고, CH2Cl2(5 mL)로 세정하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2(25 mL) 중에 용해하였다. 유기 용액을 NaHC03포화수용액 (1 x 20 mL) 및 H20 (1 x 20 mL)로 세척하고, MgS04로 건조하였다. 50％ EtOAc/헥산으로 용출시키는 Si02상 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 화합물506A79 mg (33％)을 백색 고상물로 수득하였다. HPLC: 4.56 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 902 [M+H]+.
B. 4-[[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(α-D-글루코피라노실옥시)옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (506B)
팔라듐 히드록시드 (62 mg, 탄소상 20 중량％ Pd (건조 기준), 습윤)를 EtOAc (2 mL) 중에506A(65 mg, 0.07 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 풍선을 통하여 도입된 수소 분위기하에 교반하였다. 5 시간 후에, 반응을 HPLC를 근거하여 완료하고, 혼합물을 MeOH (2 mL)로 세정하는 매질 다공성 유리질 깔때기를 통해 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 0.45 ㎛ PTFE 막을 갖는 겔만 아크로디스크 (Gelman Acrodisc) CR 13 mm 주사기 여과기를 통해 여과하였다. 농축하여506B38 mg을 백색 고상물로 수득하였다. HPLC: 2.16 분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 543.20 [M+H]+. 10 mg부를 MeOH:H20로부터 재결정하여 D-글루코시드 부가물의 공지된 고정 입체화학을 참고하여 화합물506B의 정확한 입체화학을 밝히기 위한 X-선 결정 회절 연구에 적합한 결정체를 얻었다.
실시예 507
(3aα,4β,7β,7aα)-4-(1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (507)
화합물471A25g (94.2 mmol)에 순수한 2,5-디메틸푸란 (30 mL, 280 mmol)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 60 ℃로 1 내지 3 시간 동안 기계적으로 교반하면서 가열하였다. 생성된 슬러리를 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 냉각된 톨루엔 (25 mL, 0 내지 10 ℃)으로 희석하였다. 냉각된 슬러리를 진공하에 여과하였다. 플라스크 및 여과 케이크를 냉각된 톨루엔 (2 x 25 mL)로 세척하고, 케이크를 하우스 진공으로 탈액화시켰다. 침전물을 진공하에 건조하여 화합물50731.3 g (91.6％)을 황갈색 고상물로 수득하였다. HPLC: 99.6％, 19.43 분 (체류 시간) (칼럼: 조르박스 (등록상표) SB-C18, 4.6 x 15 cm; 이동상: 40％ CH3CN/60％ H20 w/ 0.1％ v/v TFA, 등용매; 유속: 1 mL/분; 검출: λ최대210 nm; 온도: 30 ℃; 주입 부피: 5 ㎕).
실시예 508
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (508)
-3 ℃로 냉각된 THF (275 mL)에 화합물507(55.0 g, 152 mmol)을 첨가하자, 슬러리가 생성되었다. 슬러리에 온도가 0 ℃를 초과하지 않은 속도로 보란 메틸술피드 (14.4 mL, 152 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간에 걸쳐 20 ℃로 서서히 가온하였다. 이어서, 인산 완충액 (1056 mL, pH 7)을 수소 기체 발생을 조절하고, 온도를 20 ℃ 이하로 유지되는 속도로 조심스럽게 첨가하면서 반응 혼합물의 온도를 0 ℃로 되돌렸다. 생성된 현탁액을 에탄올 (528 mL, 190 프루프)을 첨가하여 용해시켰다. 15 ℃에서 과산화수소 (55 mL, 30 중량％)를 온도가 20 ℃ 이하로 유지되는 속도로 첨가하였다. 균질한 용액을 12 시간 동안 20 ℃ 및 pH 7.8에서 교반시키자, 결정화가 일어났다. 생성된 슬러리를 여과로 수집하고 물 (4 x 100 mL) 및 메틸-tert-부틸 에테르 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 진공하에 건조하여 화합물50837.3 g (64.6％)을 수득하였다. 수성 모액을 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 수집한 풍부한 유기물을 10 중량％ 수성 나트륨 술파이트 (1 x 100 mL), 및 25 중량％ 수성 염화나트륨 (1 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물5088.9 g (15.4％)을회수하고, 화합물508의 세번째 분획 11.5 g (20％)을 메틸-tert-부틸 에테르 케이크 세척액으로부터 회수하였다. 조물질의 상기 3개의 고상물 샘플을 190 프루프 에탄올 (1 g/10 mL)로부터 개별적으로 재결정하여 HPLC 분석 (하기 조건임)으로 측정된 순도 수준이 98.7％인 화합물508을 전체 35.6 g (61.7％) 수득하였다. 화합물508의 두번째 수득물을 모액으로부터 단리하여 HPLC 분석으로 측정된 순도 수준이 98.4％인 고상물 9.3 g (16.1％)을 수득하였다. 나머지 모액을 Si02200 g을 사용하고, 50V％ 에틸 아세테이트 및 50 V％ 헵탄 4 L로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 HPLC 분석으로 측정된 순도 수준이 94.0％인 화합물5085.6 g (9.7％)을 수득하였다. HPLC 조건: 1.0 mL/분에서 15분에 걸쳐 100％ 용매 A로부터 100％ 용매 B로의 구배 용출을 사용하는 YMC S5 ODS-AQ 칼럼 (4.6 x 150 mm)상 9.74 분 체류 시간. 용매 A = 95 V％ 물 (0.01 M NH4OAc); 5 V％ 아세토니트릴. 용매 B = 5 V％ 물 (0.01 M NH40Ac); 95 V％ 아세토니트릴. 이중 파장 검출기는 210 및 245 nm에 설정되었다. MS (ES): m/z 381.11 [M+H]+.
실시예 509
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (509)
화합물471A(0.37 g, 1.4 mmol) 및 2,5-디메틸푸란 (0.73 mL, 6.9 mmol)을 수집하여 1 시간 동안 60 ℃로 가열한 슬러리를 형성하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃로 냉각하고, THF (1.0 mL)를 첨가한 후 보란 테트라히드로푸한 (2.1 mL, 1 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 및 +10 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세톤 (3.0 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 ℃로 가온하고, 1 시간 동안 20 ℃로 유지하였다. 이 용액에 나트륨 비카르보네이트 (1.5 mL, pH 9, 8 중량％)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 5 ℃로 냉각하고 과산화수소 (3.0 mL, 30 중량％)를 첨가하였다. 과산화수소의 첨가는 온도를 20 ℃로 올리는 발열반응이다. 나트륨 술파이트 (4.0 mL, 10 중량％)의 용액을 20 ℃에서 첨가하여 30 ℃로 발열시켰다. 이중상 혼합물을 12 시간 동안 25 ℃에서 방치하였다. 상을 분리한 다음, 수성 폐기물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 2회 역추출하고, 수집한 유기 상을 물 (2 mL) 이어서 염화나트륨 (2 mL, 25 중량％)으로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축하여 빠르게 결정화되는 황색 오일을 수득하였다. 조생성물에 190 프루프 에탄올 (5.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃로 가열하여 완료된 용해물을 수득하였다. 17 시간 동안 20 ℃로 냉각하여 결정화하였다. 결정 슬러리를 여과하여 수집하고, 헵탄 (5 mL)로 세척하고, 진공하에 (30 in/Hg) 60 ℃에서 건조하여 HPLC 면적％이 93.1인 화합물5090.23 g (44％)을 수득하였다. HPLC 조건: 1.0 mL/분에서 15 분에 걸쳐 100％ 용매 A로부터 100％ 용매 B로의 구배 용출을 사용하는 YMC S5 ODS-AQ 칼럼 (4.6 x 150 mm) 상에서 9.74 분 체류 시간. 용매A = 95 V％ 물 (0.01 M NH40Ac); 5 V％ 아세토니트릴. 용매 B = 5 V％ 물 (0.01 M NH4OAc); 95 V％ 아세토니트릴. 검출기는 245 nm에 설정. MS (ES): m/z 381.11 [M+H]+.
실시예 510
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (510i) 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[5-(아세틸옥시)옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (510ii)
화합물509(4 mg), 비닐 아세테이트 (0.1 mL) 및 톨루엔 (2 mL)을 수집하고, 표 12에 나타낸 효소를 각각 20 mg 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 표 12에 나열된 기간 동안 16 x 100 mm 캡 튜브에서 자기 교반 막대로 교반하였다. 라세미 혼합물의 거울상이성질선택성 아세틸화로 화합물510i및 아세틸화된 화합물510ii를 형성하였다. 화합물510i의 거울상이성질체 순도는 키랄 HPLC (하기 방법)로 측정하였으며, 각 효소에 대한 결과는 표 12에 보여지는 바와 같다. 생성된 정보를 이용하여 하기 기술한 바와 같은 화합물510i및510ii의 대규모 배치를 제조하였다.
효소 공급자 발생원 시간H 화합물 510img/mL 화합물510ii％수율 화합물510i％ ee 화합물510iimg/mL
AK-20 아마노(Amano) 슈도모나스 플루오레센스 (Pseudomonas fluorescens) 15 0.74 39 100 1.02
AP-12 아마노 아스퍼길러스 니거(Aspergillus niger) 144 1.10 58 55.4 0.74
PS-30 아마노 슈도모나스 세파시아(cepacia) 15 0.46 24 100 1.24
아실라제 (Acylase) 30000 아마노 아스퍼길러스 15 0.51 27 12.2 1.26
키라자임(Chirazyme) L3 보에린거 캔디다 루고사(Candida Rugosa) 144 0.81 42 87.2 1.04
리파제(Lipase) 유형 VII 시그마(Sigma) 캔디다 루고사 144 0.74 39 100 1.06
500 mL 재킷된 플라스크에 슈도모나스 플루오레센스로부터의 아마노 리파제 AK20 (25 g), 화합물509(25 g), 메틸-이소부틸-케톤 (475 mL) 및 비닐 아세테이트 (25 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 순환수조에서 자기 교반 막대로 교반하면서 25 ℃로 유지하였다. 화합물510i의 거울상이성질체 초과량이 100％에 도달할 때까지 42 시간 동안 계속해서 인큐베이션하였다. 용액을 왓맨 (Whatman) 4 여과지를 통해 여과시켜 효소를 제거하고, 여과 케이크를 메틸 이소부틸 케톤 50 mL로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 EtOAc (50 mL) 중에 용해시킨 후, 헵탄 (50 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 바이오테쥐 (Biotage) 75L 시스템 중 페노메넥스 카트리지 칼럼 (실리카 800 g) 상에 로딩시키고, 칼럼을 유속 110 mL/분에서 75％ EtOAc/헵탄으로 용출하였다. 화합물510ii이 함유된 분획을수집하고 (500 mL), 이어서 용출 용매를 100％ EtOAc로 바꾸어 화합물510i를 용출하였다. 목적하는 분획을 저장하고, 용매를 진공하에 제거하여 화합물510i(44％, 100％ ee) 11.0 g, 화합물510ii(44％) 12.10 g을 수득하였다. 화합물510i를 95％ EtOH (5 mL/g)로부터 2 부분으로 재결정하여 화합물510i9.61 g (38％)을 백색 결정질 고상물로 수득하였다. 화합물 510i: 키랄 HPLC: 10.02 분 (체류 시간) (키랄팩 AD 4.6 x 250 mm 칼럼; 1 mL/분에서 헵탄 중 20％ MeOH/EtOH (1:1)로 등용매 용출시킴). HPLC: 2.45 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 381.11 [M+H]+.
실시예 511
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (511i) 및 부탄디산, 모노[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα]-[2-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-일]에스테르-(511ii)
톨루엔 또는 MTBE (5 mL) 중 라세미 화합물509(10 mg), 숙신산 무수물(100 mg) 및 리파제 AK-20 아마노 (50 mg)의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 16 및 20 시간 후에, 샘플 (0.1 mL)을 반응 혼합물 각각으로부터 취하여, 증발시키고, 아세토니트릴 (1 mL) 중에 재용해하고, 역상 HPLC (YMC 프로 팩 (Pro-pack) ODS-A, 3μ, 15 x 0.6 cm, 아세토니트릴:물 20:80 내지 90:10 12 분)로 분석하여 생성 화합물511i(RT = 8.8 분) 및 화합물511ii(RT = 9.9 분)의 면적 비율을 측정하였다. 각 반응 혼합물의 2차 샘플 (0.1 mL)을 취하여, 증발시키고, 이소프로필 알콜-헵탄 (1:1) 1 mL 중 용해시키고, 키랄 HPLC (키랄팩 AD, 25 x 0.46 cm, 20 ℃, 헵탄:에탄올 85:15, 0.5 mL/분, UV 210 nm)로 분석하여 화합물511i(RT = 32.2 분) 및 화합물471dii(RT = 34.8 분)의％ ee를 측정하였다. 20 시간 후에, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 성분 (효소 등)을 분리하였다. 여과액을 5％ 수성 NaHC03(3 x 1 부피) 및 물 (3 x 1 부피)로 세척하고, 진공하에 증발시키고, 상기 기술한 바와 같은 HPLC로 분석하였다. 그 결과 화합물511i에 대한 평균 수율 48％ (이론상 최대 수율은 50％임) 및 100％ ee를 보였다. 화합물511ii의 분리 완료가 상기 기술한 NaHC03추출을 통해 달성되었다. 표 13은 상기 기술한 방법에 따라 측정한 것과 같은 각 반응의 세부사항을 제공한다. 화합물511i: 키랄 HPLC: 10.02 분; 키랄팩 AD 4.6 x 250 mm 칼럼; 1 mL/분에서 헵탄 중 20％ MeOH/EtOH (1:1) 등용매 용출, 100％ ee. HPLC: 2.45 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 381.11[M+H]+.
용매 용매 화합물509 리파제AK-20 숙신산 무수물 시간 화합물511i 화합물511ii 화합물511i 화합물471Dii 화합물511i
부피, mL mg mg mg Hr 8.8 분 9.9 분 32.2 분 34.8 분 ee％
면적 비 면적 비 ％ ％
톨루엔 5 10 50 100 16 53％ 47％ 93.1％ 6.9％ 86.2％
20 54％ 46％ 96.0％ 4.0％ 92.0％
톨루엔 세척 NaHCO3 100％ 0％ 96.1％ 3.9％ 92.2％
MTBE 5 10 50 100 16 49％ 51％ 100.0％ 0.0％ 100.0％
20 50％ 50％ 100.0％ 0.0％ 100.0％
MTBE세척NaHCO3 100％ 0％ 100.0％ 0.0％ 100.0％
실시예 512
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[5-(아세틸옥시)옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (512i) 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (512ii)
일련의 50 mL 플라스크를 나열하고, 효소 (효소 유형 및 양은 표 14를 참조)를 각각 칙량한 다음 인산 완충액 (BF45, 5 mL, 100 mM, pH 7)을 첨가하였다. DMSO (50 ㎕) 중 화합물473(5 mg)의 용액을 각각의 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 200 rpm으로 28 ℃로 24 시간 동안 진탕하였다. 24 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물의 일부 (1 mL)를 증발시키고, 아세토니트릴 (1 mL) 중에 재용해시키고, 역상 HPLC (C-18, 아세토니트릴:물 20:80 내지 90:10, 12 분)로 분석하여 화합물512i(RT = 11.0 분) 및 화합물512ii(RT = 8.9 분)의 면적 비율을 측정하였다. EtOAc 추출물의 다른 부분 (4 mL)을 증발시키고, 1 mL 이소프로필 알콜-헵탄 (1:1) 중에 재용해시키고, 키랄 HPLC (키랄팩 AD, 헵탄:에탄올 85:15, 0.5 mL/분)로 분석하여 상기 시스템에서 화합물512ii(RT = 34.8 분) 및 화합물471di(RT = 32.2 분)의％ ee를 측정하였다. 표 14는 시험된 상이한 효소의 배열을 위한 세부사항 및 목적하는 생성물의 결과 수율 및％ ee을 제공한다.
효소 공급자 공급원 효소 양 HPLC에 의한 면적 비율 엑소-알콜 엑소-알콜 ％ ee
mg 화합물 512ii 화합물 512i 화합물 471Di 화합물 511i 화합물 512ii
리파제 AP-12 아마노 아스퍼길러스 니거 5 18％ 82％ 18.8％ 81.2％ 62.5％
리파제 AP-12 아마노 아스퍼길러스 니거 25 50％ 50％ 41.0％ 59.0％ 17.9％
리파제 PS 아마노 슈도모나스 세파시아 5 20％ 80％ 31.3％ 68.7％ 37.4％
리파제 PS 아마노 슈도모나스 세파시아 25 46％ 54％ 40.2％ 59.8％ 19.6％
아실라제150000 아마노 아스퍼길러스 종 5 30％ 70％ 52.0％ 48.0％ -3.9％
아실라제150001 아마노 아스퍼길러스 종 25 71％ 29％ 50.4％ 49.6％ -0.8％
뉴라제 (Newlase) F 아마노 리조푸스 니베우스 (Phizopus niveus) 5 3％ 97％ 31.3％ 68.7％ 37.5％
뉴라제 F 아마노 리조푸스 니베우스 25 3％ 97％ 25.7％ 74.3％ 48.5％
아실라제 I 시그마 아스퍼길러스 멜레우스 (melleus) 5 10％ 90％ 9.7％ 90.3％ 80.6％
아실라제 I 시그마 아스퍼길러스 멜레우스 25 38％ 62％ 10.9％ 89.1％ 78.3％
에스테라제 (Esterase) 시그마 돼지의 간 5 76％ 24％ 36.0％ 64.0％ 27.9％
실시예 513
[3aR-(3aα4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (513i) 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 (513ii) 및 (3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (513iii)
일련의 미생물성 생물변환 반응을 수행하여 화합물513i, 513ii및513iii을 기술하였다. 여러 미생물에 대한 반응의 세부사항을 표 15에 나타냈으며, 일반 과정은 아래에 생성하였다. 미생물의 해동된 바이알 하나 (1 mL 배양물)를 50 mL 플라스크 중 멸균 대두-글루코스 배지 (10 mL)에 접종하였다. 미생물을 40 시간 동안 28 ℃에서 200 rpm으로 진탕하며 배양시켰다. 화합물472의 용액 (100 ㎕ DMSO 중 10 mg)을 각 플라스크에 첨가하고, 플라스크를 28 ℃에서 200 rpm으로 진탕하였다. 24 및 48 시간 후에, 반응 혼합물의 5 mL를 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출액의 일부 (1 mL)를 증발시키고, 아세토니트릴 (1 mL) 중에 재용해시키고, 역상 HPLC (C-18, 아세토니트릴:물 20:80 내지 90:10, 12 분)로 분석하여 화합물472(RT = 11.2 분) 및 생성 화합물513i(RT = 8.9 분),513ii(RT = 8.9 분) 및513iii(RT = 9.6 분)의 면적 비율을 측정하였다. EtOAc 추출액의 두번째 부분 (4 mL)을 증발시키고, 이소프로필 알콜-헵탄 (1:1, 1 mL) 중에 재용해시켜 키랄 HPLC (키랄팩 AD, 헵탄:에탄올 85:15, 0.5 mL/분)로 분석하여 상기 시스템에서 화합물513i(RT = 32.2 분) 및 화합물513ii(RT = 34.8 분)의％ ee를 측정하였다.
미생물 ID 시간 역상 HPLC에 의한 분석 (면적 비율) HPLC에 의한％ ee를 위한 분석 ％ ee
시간 화합물 513i 화합물 513ii 화합물 472 화합물 513i 화합물 513ii 화합물 513i
스트렙토미세스 종 SC1754 24 7％ 0％ 93％ 96.6％ 3.1％ 93.9％
48 12％ 0％ 88％ 96.7％ 3.3％ 93.3％
스트렙토미세스 종 SC3740 24 1％ 0％ 99％ 88.0％ 12.0％ 76.0％
48 2％ 0％ 98％ 85.8％ 14.2％ 71.7％
노카르디아 인터포르마(Nocardia interforma) ATCC21072 24 5％ 0％ 95％ 93.2％ 6.8％ 86.3％
48 8％ 0％ 92％ 92.6％ 7.4％ 85.1％
스트렙토미세스 안티바이오티쿠스 (antibioticus) ATCC14890 24 11％ 1％ 88％ 95.7％ 4.3％ 91.4％
48 48％ 13％ 39％ 94.1％ 5.9％ 88.2％
스트렙토미세스 메디오시디쿠스 (mediocidicus) ATCC13278 24 1％ 0％ 99％ 82.0％ 18.0％ 64.1％
48 7％ 0％ 93％ 79.4％ 20.6％ 58.8％
스트렙토미세스 그리세우스 NRRLB8090 24 23％ 0％ 77％ 85.0％ 15.0％ 70.0％
48 28％ 0％ 72％ 85.9％ 14.1％ 71.8％
아미콜라톱시스 오리엔탈리스 (orientalis) ATCC43490 24 12％ 1％ 86％ 81.3％ 18.7％ 62.5％
48 25％ 4％ 71％ 77.4％ 22.6％ 54.9％
실시예 514
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (514i) 및 [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 (514ii) 및 (3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (514iii)
일련의 미생물성 생물변환 반응을 수행하여 화합물514i, 514ii및514iii을 생성하였다. 여러 미생물에 대한 반응의 세부사항을 표 15에 나타냈으며, 일반 과정은 하기 기술하였다. 냉동된 바이알로부터의 스트렙토미세스 그리세우스 SC13971 1 mL 배양물을 500 mL 엘렌마이어 플라스크 중 배지 (0.5％ 구운 누트리소이 (nutrisoy), 2％ 글루코스, 0.5％ 효모 추출물, 0.5％ K2HPO4, 0.5％ NaCl, 1 N HCl로 pH 7로 조정 (문헌 [R. V. Smith and J. P. Rosazza, Arch. Biochem. Biophys., 161, 551-558 (1974)]) 100 mL에 접종하는데 사용하고, 플라스크를 3일 동안 28 ℃에서 200 rpm으로 인큐베이션하였다. 배양물 10 mL를 500 mL 엘렌마이어 플라스크 중 배지 (상기와 같음) 100 mL에 접종하는데 사용하고, 플라스크를 1일 동안 28 ℃에서 200 rpm으로 인큐베이션하였다. 물 10 mL로 경사면을 세척하여준비한 사상 진균류인 무코르 로욱시 (Mucor rouxii) 및 쿤닝함멜라 에치눌라타 (Cunninghamella echinulata), 포자 현탁액 1 mL를 500 mL 엘렌마이어 플라스크 중 배지 (상기와 같음) 100 mL에 접종하는데 사용하고, 플라스크를 1일 동안 28 ℃에서 200 rpm으로 인큐베이션하였다. 화합물472(1 mL 메탄올 중 30 mg)을 각 배양액에 첨가하고, 6 내지 10 일 동안 계속해서 인큐베이션하였다. 각 플라스크 중 배양액 10 mL 샘플을 취하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기층의 10 mL 샘플을 각각 개별적으로 40 ℃에서 질소 스트림하에 증발 건조하였다. 잔류물을 1.2 mL 이소프로판올 중에 용해시키고, 역상 HPLC (YMC 팩 ODS 150 x 6mm, 3 μ C-18, 아세토니트릴:물 20:80 내지 90:10, 12 분, 1 mL/분, 40 ℃)로 분석하여 화합물472(RT = 11.2 분) 및 생성 화합물514i(RT = 8.9 분),514ii(RT = 8.9 분) 및514iii(RT = 9.6 분)의 농도를 측정하였다. 동일한 샘플을 키랄 HPLC (키랄팩 AD, 헵탄:에탄올 85:15, 0.5 mL/분)로 분석하여 시스템 중에서 화합물514i(RT = 32.2 분) 및 화합물514ii(RT = 34.8 분)의％ ee를 측정하였다.
균주 SC ATCC 시간 화합물 472 화합물514i 화합물 514ii 화합물 514iii
일 mg/ml mg/ml ee％ mg/ml
1. 무코르 로욱시 13920 24905 3 0.30 0.01 100.00 0.000
6 0.27 0.01 100.00 0.000
2. 스트렙토미세스 그리세우스 13971 13273 3 0.29 0.01 100.00 0.000
6 0.30 0.01 100.00 0.000
3. 쿤닝하멜라 에치눌라타 16027 9244 3 0.34 0.02 100.00 0.002
6 0.06 0.02 100.00 0.001
10 0.16 0.02 100.00 0.001
실시예 515
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (515)
화합물472에서 화합물515로의 미생물성 변환을 쿤닝하멜라 에치눌라타 SC 16027 (ATCC 9244) 및 하기로 이루어진 배지를 사용하여 5 L 발효기 중 3 L 크기로 수행하였다: 0.5％ 구운 누트리소이, 2％ 글루코스, 0.5％ 효모 추출물, 0.5％ K2HPO4, 0.5％ NaCl, 1 N HCl로 pH 7로 조정 (문헌 [R. V. Smith 및 J. P. Rosazza, Arch. Biochem. Biophys., 161, 551-558 (1974)]). 발효기를 0.05％ SAG 소포제와 회분하고, 멸균하였다. 포자 접종물을 쿤닝하멜라 에치눌라타 SC 16027 (ATCC 9244)의 10 일째 경사면 배양물로부터 포자를 0.9％ 염수/0.1％ 트윈 (Tween) 80으로 세척하여 준비하였다. 접종 단계를 500 mL 플라스크 중 100 mL 배지에 포자 접종물 1 mL를 첨가하여 준비하고, 배양물을 1일 동안 28 ℃에서 200 rpm으로 배양시켰다. 플라스크로부터의 10％ 접종물을 멸균된 와링 블렌더 (Waring blender) 중에서 블렌딩하고 멸균 배지 3 L를 함유하는 멸균 발효기에 접종하는데 사용하였다. 발효기를 28 ℃에서 600 rpm으로 작동시키고 1 vvm 공기주입하였다. 3가지 항생제의 멸균 용액 (탈이온수 10 mL 중 테트라시클린 클로라이드 12 mg, 카나마이신 술페이트 12 mg 및 세파렉신 수산화물 60 mg)을 접종한 후에 발효기에 첨가하였다.
발효기에서 22 시간 배양한 후에, 메탄올 30 mL 중에 용해된 화합물4720.75 g을 함유한 멸균 기질 용액을 첨가하고, 이 단계를 2시간 후에 반복하여 생전환에서 화합물472를 전체 0.5 g/L 얻었다. 발효 조건을 28 ℃에서 600 rpm으로 유지하고 1 vvm으로 공기주입하였다. 10％ H2SO4또는 10％ NaOH의 자동 첨가로 pH 6.5로 유지하였다. 주기적으로, 무균 샘플 10 mL를 택하고, 에틸 아세테이트를 10 mL의 두 부분으로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 단리하고, 질소 스트림 하에 40 ℃에서 건조하고, 잔류물을 이소프로필 알콜 2.0 mL 중에 용해시켰다. 샘플을 역상 HPLC (하기의 방법)로 분석하여 화합물472및 생성 화합물515의 비율을 분석하였다. 추가로, 각 샘플을 키랄 HPLC (하기의 방법)로 분석하여 화합물515의％ ee를 측정하였다. 생전환 과정 중에, 30％ 세렐로스의 멸균 용액 및 1.5％ 효모 추출액을 반응물에 ~ 5 mL/시간으로 공급하였다. 기질을 첨가하고 114 시간 후에, 역상 HPLC 분석으로 화합물 515의 생성이 78％ 수율로 나타났다. 키랄 HPLC 분석으로 화합물515의％e.e.를 94.9％로 측정하였다. 상기 과정을 다른 3 L 생전환에서 반복하였으며, 반응을 28 ℃에서 600 rpm, 1 vvm 공기주입, 화합물472유입 0.5 g/L로 수행하였다. 44 시간 후에, 반응은 95％ ee로 화합물515를 80％ 수율로 제공하였다. 배양액을 히플로 (HyFlo (등록상표))의 패드를 통해 여과하여 투명한 발효 배양액을 수득하였다. 화합물515를 XAD-16 55 g에 완전히 흡수시키고, EtOAc와 아세톤 (3 x 100 mL) 또는 메틸-tert-부틸 에테르 (3 x 100 mL)의 1:1 혼합물로 역추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 패드(5 g)으로 정제하고, EtOAc로 용출하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 활성탄 (0.5 g)을 처리하여 용액을 탈색시키고, 용액를 진공하에 제거하여 화합물5151.27 g을 수득하였다. 물질을 EtOAc/헵탄 (10 mL/20 mL)으로부터 재-결정화하여 역상 HPLC에 의한 순도가 94％이고 키랄 HPLC에 의해 95％ ee인 결정질 화합물515950 mg을 생성하였다. 역상 HPLC: YMC 팩 ODS-A C18 칼럼, 4.6 x 50 mm, 0 분, 물 중 20％ 아세토니트릴/80％ 0.1％ TFA, 12 분, 물 중 90％ 아세토니트릴/10％ 0.1％ TFA, 12.01-15 분 물 중 20％ 아세토니트릴/80％ 0.1％ TFA 구배로 용출시킴: 250 nm에서 모니터링함, 40 ℃, 5 ㎕ 주입 부피). 화합물515: RT = 8.86 분. 키랄 HPLC: 키랄팩 OD 25 x 0.46 cm 칼럼; 0.5 mL/분에서 15％ 에탄올/85％ 헵탄으로 등용매 용출, 18 ℃, 220 nm에서 모니터링함, 주입 부피: 20 ㎕. 화합물515: RT = 36.5 분.
별도의 회수 과정에서, 상기 바이오히드록실화 반응으로부터 발효 배양액 (1 L)을 여과하고, 세포의 케이크를 물 100 mL로 세척하였다. 투명한 배양액을 에틸 아세테이트 (2 x 600 mL) 추출하고, 세포의 케이크를 에틸 아세테이트 400 mL로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 농축하고, 생성된 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 (1:1) 5 mL 중에 용해시키고, 실리카 겔 패드 (250 mL 유리질 유리 여과기 중 70 g) 상에 로딩하였다. 실리카 겔 패드를 80 내지 90％ EtOAc/헵탄 구배로 용출하였다. 분획을 수집하고, 화합물515를 함유하는 분획을 모았다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 역상 HPLC로 98％ 순도 및 키랄 HPLC 로 95％ ee인 화합물515를 90％ 수율로 수득하였다. 역상 HPLC: YMC 팩 ODS-A C18 칼럼, 4.6 x 50mm, 0 분, 물 중 20％ 아세토니트릴/80％ 0.1％ TFA, 12 분, 물 중 90％ 아세토니트릴/10％ 0.1％ TFA, 12.01 내지 15 분 물 중 20％ 아세토니트릴/80％ 0.1％ TFA의 구배로 용출시킴: 250 nm에서 모니터링함, 40 ℃, 5 ㎕ 주입 부피). 화합물472: RT = 11.12 분. 화합물515: RT = 8.86 분. 키랄 HPLC: 키랄팩 OD 25 x 0.46 cm 칼럼; 0.5 mL/분에서 15％ 에탄올/85％ 헵탄으로 등용매 용출, 18 ℃, 220 nm에서 모니터링함, 주입 부피: 20 ㎕. 화합물472: RT = 27.4 분. 화합물515: RT = 36.5 분. 화합물 (514iii) RT = 39.1 분.
실시예 516
4-(2,5-디옥소-2,5-히드로-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (516B)
다음의 실시예는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체의 제조를 설명한다.
A. 3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸페닐카르바모일)아크릴산 (516A)
5-아미노-2-시아노벤조트리플루오리드 (210.6 mmol; 40.00 g) 및 부틸 아세테이트 (80 mL)를 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 후, 말레산 무수물 (231.9mmol, 23.20 g)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 3.5 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고, 이어서 헵탄 (160 mL)을 25 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 헵탄:부틸 아세테이트 (30 mL)의 4:1 혼합물 및 헵탄 (45 mL)으로 세척하였다. 케이크를 진공하에 건조하여 화합물516A60 g (수율 95％)을 수득하였다.
B. 4-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (516B)
화합물516A(17.42 mmol, 5.000 g)를 반응 플라스크에 첨가한 후, 아연 브로마이드 (17.58 mmol, 3.960 g)를 첨가하고, 이어서 톨루엔 (50.00 mL, 43.25 g)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20분 동안 교반하였다. 헥사메틸디실라잔 (26.35 mmol, 5.560 mL, 4.253 g)을 이 현탁액에 첨가하고, 이어서 60 ℃로 4.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 이어서 1 N HC1 용액 (30 mL)에 25 ℃에서 부었다. 유기상을 수집하고, 수성상을 EtOAc (45 mL)로 추출하였다. 유기상을 단리하고 초기 유기상과 합하고, 포화 NaHC03(15 mL), 물:염수 용액의 1:1 혼합물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 순차적으로 세척하였다. 생성된 용액을 MgS04로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 현탁액 50 mL를 얻었다. 헵탄 (125 mL)를 교반하면서 현탁액에 적가하였다. 생성된 점증성 현탁액을 여과하고, 헵탄:톨루엔 (15 mL)의 2:1 혼합물 및 이어서 헵탄 (15 mL)으로 세척하여 화합물516B4 g (수율 85％)을 수득하였다. HPLC: 2.11 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는10 내지 90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함)
실시예 517 내지 746
본 발명의 추가의 화합물을 상기 설명한 과정과 유사한 과정으로 제조하였다. 실시예 517 내지 746의 화합물은 하기 표 17에 나타낸 구조를 갖는다.
표 17은 또한 화합물 명칭, 체류 시간/분자량 및 이들 화합물의 제조를 위해 사용된 과정을 제공한다. 표 17의 화합물 체류 시간을 측정하는데 사용된 크로마토그래피 기술도 하기와 같았다: LC 및 LCMS는 실시예 439 내지 454 (표 9)에서 설명하였다.
하기 표 17에 나열된 (제공되는 경우) 화합물의 분자량은 화학식 m/z에 의한 MS (ES)로 결정하였다.
실시예 747
[3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-4-메틸-1,3,5-트리옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-나프탈렌카르보니트릴 (747)
데스-마틴 페리오디난 (122 mg, 0.29 mmol, 문헌 [Ishiharaa, J., T. Fukuzakia, et al. Tetrahedron Letters40(10), 1907-1910 (1999)]에 기재된 바와 같이 합성함)을 질소하에서 디클로로메탄 (2.5 mL) 중의 화합물490A(120 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소 스트림하에 1/2로 농축하고, 상부에 셀라이트가 있는 플래쉬 카트리지 (존스사 (Jones) 2 g)에 놓고, 클로로포름:헵탄 (9:1) 내지 클로로포름:아세톤 (4:1)으로 용출하여 여전히 불순물이 섞여 있는 백색 고상물 148 mg을 수득하였다. 고상물을 디클로로메탄 (5 mL) 및 헵탄 (3 mL)으로 용해시키고, 침전물을 1 g 실리카 상에서 여과하고, 디클로로메탄 내지 클로로포름:아세톤 (4:1)로 용출하였다. 분획물 3-9 (58.8 mg 백색 고상물)는 거의 순수하였으며, 분획물 10-13 (68 mg 백색 고상물)은 여전히 불순물이 섞여 있었다. 분획물 3-9는 용출액으로서 헵탄 내지 헵탄:에틸 아세테이트 (1:1)을 사용하여 실리카 (1 g) 상에서 정제하여, 화합물74735.8 mg (수율 30％)을 백색 고상물로서 얻었다. 분획물 10-13은 에틸 아세테이트 및 헵탄 중의 조 화합물747의 과량의 용액에 실리카 약 400 mg을 첨가 및 농축하여 정제하였다. 이어서 실리카를 미리 조절된 (헵탄) 실리카 칼럼 (1 g)의 상부에 두고, 헵탄 내지 헵탄 에틸 아세테이트 (1:1)의 농도구배로 용출하여 화합물74736.7 mg (수율 31％)을 백색 고상물로서 추가로 수득하였다. HPLC: 3.46 및 3.59 분에서 94％ (회전장애 이성질체, 체류 시간) (YMC S5 ODS 4.6 X 50 mm, 4 mL/분, 100％ A 내지 100％ B의 4 분 농도구배 (A: 10％ 메탄올, 89.1％ 물, 0.1％ TFA; B: 10％ 물, 89.1％ 메탄올, 0.1％ TFA, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS(ES): m/z 502.11 [M+H]+.
실시예 748
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-이소퀴놀린카르보니트릴 (748D)
A. 4-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일)-이소퀴놀린-1-카르보니트릴 (748A)
빙초산 (5 mL) 중의 화합물470D(200 mg, 1.18 mmol) 및 말레산 무수물 (470 mg, 4.7 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 진공하에서 휘발성 물질을 제거한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)에 분배하였다. 유기 층을 중탄산나트륨 포화 용액 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 유기 층을 실리카 겔의 1 x 5 cm 플러그를 통해여과하였다. 여액을 농축하여 회백색 고상물로서748a263 mg (90％)을 수득하였다. HPLC: 1.12 분에서 99％ (페노메넥스 5 미크론 ODS 4.6X30 mm, 2 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10％-90％ 수성 메탄올의 농도구배, 254 nm에서 검출). MS(ES): m/z 250.2 [M+H]+.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-4-(1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-1-이소퀴놀린카르보니트릴 (748B)
화합물748A(250 mg, 1 mmol) 및 2,5-디메틸푸란 (4 mL)의 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 15 분에, 반응 혼합물이 균질하게 되었다. 45 분에 침전물이 형성되었다. 25 ℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고, 여과 케이크를 에틸 에테르:헥산 1:1로 세척하였다. 고진공하에 건조하여 화합물748B270 mg (78％)을 밝은 황색 고상물로서 수득하였다.1HNMR-400 MHz (CDCl3):δ 8.55 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.86 (m, 3H), 6.45 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 1.81 (s, 6H).
C. (1aα,2β,2aα,5aα,6β,6aα)-4-[옥타히드로-2,6-디메틸-3,5-디옥소-2,6-에폭시-4H-옥시레노[f]이소인돌-4-일]-1-이소퀴놀린카르보니트릴 (748C)
m-CPBA (70％, 110 mg, 0.45 mmol)를 25 ℃에서 디클로로메탄 3 mL 중의 화합물748B(100 mg, 0.29 mmol) 용액에 첨가하였다. 1 시간 후에, 추가의 m-CPBA (70％, 110 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 더 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL)로 분배한 후, 유기 층을 아황산수소나트륨 포화 용액 (30 mL), 중탄산나트륨 포화 용액 (2 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 샘플을 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 화합물748C103 mg (98％)을 회백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 1.09 및 1.22 분에서 99％ (회전장애 이성질체, 체류 시간) (페노메넥스 5 미크론 ODS 4.6X30 mm, 2 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10％-90％ 수성 메탄올의 농도구배, 254 nm에서 검출). MS(ES): m/z 362.07 [M+H]+.
D. (3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-이소퀴놀린카르보니트릴 (748D)
THF (1.2 mL, 0.6 mmol) 중의 비스(시클로펜탄디에닐)티타늄 클로라이드 0.5 M 용액을 60 ℃에서 THF (2.5 mL) 및 1,4-시클로헥사디엔 (1.2 mL) 중의 화합물748C(103 mg, 0.29 mmol)의 잘 교반된 현탁액에 20 분 동안 적가하였다. 60 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 1N HCl (40 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)로 분배하였다. 고상 중탄산나트륨으로 수층의 pH를 7로 조정하였다. 에틸 아세테이트로 수층을 추출한 후에, 수집된 유기 층을 황산나트륨으로 건조하였다. 탈색탄 (약 1 g)을 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 방치하였다. 여과 및 여액의 진공하 농축으로 황색 오일을 수득하고, 이를 이동 상으로 디클로로메탄:아세톤 6:4를 이용하여 2.5 x 15 cm 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 진공하에 농축하여 부분적으로 정제된 잔류물을 얻고, 이를 이동 상으로 디클로로메탄:아세톤 6:4를 이용하여 분취 박막 실리카겔 크로마토그래피하였다. 원하는 밴드를 CH2Cl2로 추출, 여과 및 여액의 진공하 농축으로 화합물748D3 mg (31％)를 회백색 고상물로서 수득하였다. HPLC 조건: 1.46 분에서 95％ (페노메넥스 5 미크론 ODS 4.6X30 mm, 2 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10％-90％ 수성 메탄올의 농도구배, 254 nm에서 검출). MS (ES): m/z 364.19 [M+H]+.
실시예 749
(3aα,4β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-티오펜카르보니트릴 (749C)
A. 2-시아노-4-니트로티오펜 (749Ai) 및 2-시아노-5-니트로티오펜 (749Aii)
발연 질산 (21 mL)을 빙초산 (105 mL)에 느리게 첨가한 후, 혼합물을 빙조에서 냉각하였다. 2-시아노티오펜 (7.98 g, 73.1 mmol)을 아세트산 무수물 20 mL에서 용해하고, 온도가 25 ℃를 초과하지 않도록 상기 산 혼합물에 적가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 22 ℃로 가온하고, 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 400 mL에 붓고 디에틸에테르 200 mL로 추출하였다. 에테르 층을 단리하고, 물 이어서 염수로 세척하고, MgS04로 건조하였다. 여과 및 진공하에 농축하여 점착성의 오렌지색 잔류물을 얻고, 이를 용출액으로서 1:1 헥산/메틸렌 클로라이드를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물749Ai1.69 g (15％)을 백색 고상물로서 및 화합물749Aii1.71 g (15％)을 황색 결정질 물질로서 수득하였다. 화합물749Ai: HPLC: 0.73 분 (체류 시간) (페노메넥스 칼럼 30 x 4.6 mm, 2 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링). 화합물749Aii: HPLC: 0.89 분 (체류 시간)에서 99％ (페노메넥스 칼럼 30 x 4.6 mm, 2 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 5 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
B. 4-아미노-2-시아노티오펜 (749B)
100 mL 들이 3 구 플라스크에 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 이어서 10％ 아세트산 용액 (20 mL)에 용해된 화합물749Ai(1.42 g, 9.21 mmol)를 첨가하였다. 2상 혼합물을 65 ℃로 가열하고, 이어서 철 분말 (2.95 g, 52.9 mmol)을 5분에 걸쳐 분할식으로 첨가하였다. 65 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (3 x 20 mL), 염수로 세척하고, MgS04로 건조하였다. 여과 및 진공하에 농축하여 진한 호박색 잔류물을 얻고, 이를 용출액으로서 30％ 디에틸 에테르/메틸렌 클로라이드를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물749B84 mg (73％)을 갈색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 0.26 분 (체류 시간)에서 93.4％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
C. (3aα,4β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-티오펜카르보니트릴 (749C)
피렉스 튜브에 화합물749B(0.06 g, 0.5 mmol), 톨루엔 (1 mL), 트리에틸아민 (0.25 g, 0.35 mL, 2.5 mmol), MgS04(0.15 g, 1.3 mmol), 및 화합물20A를 첨가하였다. 튜브를 테플론 캡으로 밀봉하고 145 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각, 메틸렌 클로라이드로 희석, 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축하고, 용출액으로서 10％ 에테르/메틸렌 클로라이드를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 화합물749C14 mg (95％)을 밝은 황색 결정질 고상물로서 얻었다. HPLC: 2.6 분 (체류 시간)에서 94.6％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 303.05 [M+H]+.
실시예 750
(3aα,4β,7β,7aα)-5-[옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-티오펜카르보니트릴 (750B)
A. 5-아미노-2-시아노티오펜 (750A)
100 mL 들이 3 구 플라스크에 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 이어서 10％ 아세트산 용액 (20 mL)에 용해된 화합물749Aii(1.63 g, 10.1 mmol)를 첨가하였다. 2상 혼합물을 65 ℃로 가열하고, 이어서 철 분말 (2.95 g, 52.9 mmol)을 5분에 걸쳐 분할식으로 첨가하였다. 65 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (3 x 20 mL), 염수로 세척하고, MgS04로 건조하였다. 여과 및 진공하에 농축하여 진한 호박색 잔류물을 얻고, 이를 용출액으로서 10％ 디에틸 에테르/메틸렌 클로라이드를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물750A87 mg (66％)을갈색 고상물로서 얻었다. HPLC: 1.05 분 (체류 시간)에서 94.2％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
B. (3aα,4β,7β,7aα)-5-[옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-티오펜카르보니트릴 (750B)
피렉스 튜브에 화합물750A(0.06 g, 0.5 mmol), 톨루엔 (1 mL), 트리에틸아민 (0.25 g, 0.35 mL, 2.5 mmol), MgS04(0.15 g, 1.3 mmol) 및 화합물20B를 첨가하였다. 튜브를 테플론 캡으로 밀봉하고 145 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축하고, 용출액으로서 10％ 에테르/메틸렌 클로라이드를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 화합물750B143 mg (96％)를 밝은 황색 결정질 고상물로서 얻었다. HPLC: 2.93 분 (체류 시간)에서 92.7％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 303.21 [M+H]+.
실시예 751
[3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시이소벤조푸란-1,3-디온 (751)
빙조에서 냉각시킨 테트라히드로푸란 (THF, 20 mL) 중의 화합물471Dii(2.36 g, 6.21 mmol)의 용액에 1M NaOH 수용액 (10 mL, 10 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 얻어진 밝은 황색 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이어서 1M HCl 수용액 (12 mL, 12 mmol)을 첨가하여 산성화하고, 물 (100 mL) 및 EtOAc (40 mL)로 분배하였다. 수층을 분리하고 EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 빠르게 건조하고, 일부 침전된 고체 생성물을 용해하기 위해 뜨거운 THF로 세정하면서 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축하여 개환된 아미노산 중간체 조 화합물을 백색 고상물로서 수득하였다. 건조 THF 60 mL 및 빙초산 25 mL에 현탁시킨 조 물질의 슬러리를 교반하면서 60 ℃로 가열하고, 이러는 중에 혼합물은 균질하게 되었다. 9 시간 후에, 반응 혼합물을 냉각하고 진공하에 농축하여 담황색 고상물을 얻었다. 고상물을 톨루엔 30 mL로 처리하고, 가온하고 (약 50 ℃), 이어서 실온으로 냉각하였다. 불용성 생성물을 부흐너 깔대기로 수집, 톨루엔으로 세척 및 진공하에 건조하여, 화합물751(75％)을 백색 고상물로서 수득하였다. 400 MHz1H NMR (DMSO-d6) δ 1.34 (s, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 2.32 (dd, J= 7.3, 13.1, 1H), 3.20 (d, J= 7.3, 1H), 3.28 (d, J= 7.2, 1H), 3.79 (m, 1H), 5.11 (d, J= 6.1, 1H); 100 MHz13C NMR (DMSO-d6) δ 169.6, 86.7, 82.3, 72.8, 52.9, 50.3, 46.5, 16.0, 11.2. 화합물751의 절대 입체화학은 중간체 화합물471Dii의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학은상기 도면에 도시되어 있다.
실시예 752
[3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7- 에폭시이소벤조푸란-13-디온 (752)
출발 물질로 화합물471Dii대신 출발 화합물471Di를 사용했다는 점을 제외하고는 실시예751에 기재된 바와 같이 화합물752를 합성하였다. 400 MHz1H NMR (DMSO-d6) δ 1.34 (s, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 2.32 (dd, J= 7.3, 13.1, 1H), 3.20 (d, J= 7.3, 1H), 3.28 (d, J= 7.2, 1H), 3.79 (m, 1H), 5.11 (d, J= 6.1, 1H); 100 MHz13C NMR (DMSO-d6) δ 169.6, 86.7, 82.3, 72.8, 52.9, 50.3, 46.5, 16.0, 11.2. 화합물752의 절대 입체화학은 중간체 화합물471Di의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학은 상기 도면에 도시되어 있다.
실시예 753
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴 (753G)
A. 4-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (453A)
아세트산 50 mL 중의 3-트리플루오로메틸-4-시아노-아닐린 (24.0 g, 129 mmol)과 말레산 무수물 (14.0 g, 143 mmol)의 혼합물을 115 ℃에서 밤새 가열하였다. 가열하는 동안 침전물을 얻었다. 반응물을 실온에서 하룻밤 더 방치하였다. 고상물을 여과에 의해 제거하고, 여과 케이크를 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 화합물753A21 g (79 mmol, 61％)을 회백색 고상물로서 얻었다. HPLC: 2.11 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
B. (3aα,4β,7β,7aα)-4-(1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (753B)
4-(2,5-디히드로-2,5-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (15.0 g, 56.35 mmol) 및 2,5-디메틸푸란 (32.5 g, 338 mmol)의 슬러리를 60 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 23 ℃에서 14 시간 더 교반을 계속하였다. 혼합물을 차가운 (약 5 ℃) 톨루엔으로 희석하고, 생성된 회백색 고상물을 차가운 상태에서 여과하여 수집하였다. 여과 케이크를 차가운 톨루엔 (20 mL)으로 세척하고 진공하에 23 ℃에서 24 시간 동안 건조하여, HPLC로 평가된 순도 98.7％의 화합물753B(18.6 g, 91％ 수율)을 제공하였다.
C. [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (753C)
THF (14 mL) 중의 화합물753B(5.0 g, 13.81 mmol), 알릴팔라듐 클로라이드 이량체 (1O mg, 0.027 mmol) 및 (R)-2-메톡시-2'-디페닐포스피노-1,1'-비나프틸 (R-MOP, 26 mg, 0.055 mmol) 슬러리를 질소로 퍼징하고 10 ℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 트리클로로실란 (3.7 g, 27.62 mmol)을 10 분 동안 느리게 첨가하고, 얻어진 균질한 혼합물을 10 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 THF (85 mL)로 희석하고 -20 ℃로 더 냉각하였다. 상기 혼합물에 에탄올 (6.35 g, 138.1 mmol) 중의 트리에틸아민 (9.76 g, 96.67 mmol) 용액을 25 ℃ 미만의 온도로 유지하면서 느리게 첨가하고, 실온에서 2 시간 더 교반하였다. 백색 고상물을 여과하고, 여과 케이크를 THF (50 mL)로 세척하였으며, 여액을 감압하에 증발시켰다. 오일상 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해하고, 트리티오시아누르산 (TMT, 500mg) 및 목탄 (500mg)의 존재하에 23 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 셀라이트 패드 및 실리카 겔로 여과하고, 여액을 감압하 증발시켰다. 잔류물을 THF (175 mL) 및 메탄올 (125 mL)의 혼합물에 용해하고, 이 혼합물에 무수 칼륨 플루오라이드 (2.0 g, 34.5 mmol), 탄산수소칼륨 (6.9 g, 69 mmol), 이어서 우레아-과산화수소 부가물 (6.5g, 69 mmol)을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 칼륨 플루오라이드 (800 mg, 13.81 mmol), 탄산수소칼륨 (1.38 g, 13.81 mmol) 및 우레아-과산화수소 부가물 (2.59 g, 27.62 mmol)의 추가량을 첨가하였다. 교반을 12 시간 더 계속하고, 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여액을 아황산수소나트륨 (50 mL x 2), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 밝은 갈색 포말을 제공하였다. 실리카 겔 및 EtOAc-헵탄 (2:3)을 사용하여 이 포말의 칼럼 크로마토그래피로 화합물753C(4.72 g, 90％, HPLC에 의한 순도 99％ 초과)를 회백색 고상물로서 얻었다. 이 물질의 거울상 이성질체 순도는 키랄 HPLC 및 LC-MS에 의해 96％ 초과였다: m/z 379 (M+H-). 화합물753C의 절대 입체화학은 실시예483에 기재된 입체화학이 존재하는 공지된 물질과 비교하여 입증하였다.
D. [1S(-(1β,2α,3α,4β,6β)]-3-[[(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노]카르보닐]-6-히드록시-1,4-디메틸-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 및 [1R-(1β,2α,3α,4β,5β)]-3-[[(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노]카르보닐]-5-히드록시-1,4-디메틸-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (753Di 및 753Dii)
화합물753C(25.0 g, 65.7 mmol)를 22 ℃에서 THF (100 mL) 중에 용해하고, 1 N NaOH (100 mL)를 첨가하였다. 1시간 후에, THF (100 mL), 1 N HCl (110 mL) 및 염수 (100 mL)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 1 회, 1:1 THF/EtOAc (200 mL)로 2 회 추출하였다. 수집한 유기층을 무수 MgS04로 건조, 여과 및 진공하에 농축하여 화합물753Di및753Dii(HPLC에 의해 1:1)를 백색 고상물로서 수득하였다. 정제가 더 이상 필요하지 않았다. HPLC: 2.217 및 2.413 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
E. [3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시이소벤조푸란-1,3-디온 (753E)
화합물753Di및753Dii를 THF (500 mL)와 AcOH (200 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 60 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물은 4 시간 후 균질하게 되었다. 반응물을 22 ℃로 냉각하고 진공하에 농축하였다. 이어서 톨루엔 (200 mL)을 첨가하고 혼합물을 모든 생성물이 용해될 때까지 90 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 22 ℃로 냉각하고 20 시간 동안 방치하였다. 화합물753E를 20 시간 동안 용액으로부터 침전시켰다. 생성된 고상물을 여과하고, 톨루엔으로 세정한 후 진공하에 건조하였다. 조 화합물753E를 11.93 g의 수득량으로 회백색 고상물로서 수득하였다. 조 화합물753E(10 g)를 따뜻한 EtOAc 350 ml 중에 용해하고 (용액이 탁해짐), 이어서 탈색탄 5 g을 첨가하고 혼합물을 40 분 동안 실온에서 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후에, 여과 케이크를 뜨거운 EtOAc로 세척하였다 (2 x 50 ml). 여액의 농축으로 회백색 고상물을 수득하고, 이를 뜨거운 아세토니트릴 40 ml에 용해하였다. 에틸 에테르 200 ml를 조심스럽게 첨가한 후에, 헥산 300 ml를 첨가하고 플라스크를 실온에 18 시간 방치하였다. 여과 및 건조로 무색 결정질 고상물로서 화합물753E8.32 g을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6): δ= 5.11 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 3.78 (dd, 1H, J= 7.2, 30.6 Hz), 3.27 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 3.20 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 2.27 (dd, 1H, J= 7.3, 13.1 Hz), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H) 및 1.32 ppm (m, 1H).
F. 4-아미노-2-요오도-벤조니트릴 (753F)
2-요오도-4-니트로-벤조니트릴 (1.00 g, 3.65 mmol, 문헌 [J. Med. Chem. 2000, 43, 3344-47]에 기재된 바와 같이 합성함)을 60 ℃에서 기계적으로 교반하면서 THF (20 mL) 중에 용해하였다. 이어서 EtOH (25 mL)를 첨가한 후, NH4Cl 수용액 (물 20 mL 중의 0.293 g, 5.48 mmol)을 첨가하였다. 철 분말 (325 메쉬, 0.815 g, 14.6 mmol)을 이어서 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 2 시간 후에, 반응을 완료하였다. 22 ℃로 냉각하고 EtOAc로 세정한 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서 혼합물을 약 20 mL로 농축, EtOAc (200 mL)로 희석, 1 N NaOH (50 mL)로 1 회, 염수 (50 mL)로 1 회 세척 및 무수 MgS04로 건조하여 화합물753F(0.710 g)를 밝은 황색 고상물로서 수득하였다. 추가의 정제가 필요하지 않았다. HPLC: 2.147 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
G. [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴 (753G)
디메틸아세트아미드 (8 mL) 중의 화합물753E(1.60 g, 7.57 mmol), 화합물753F(1.32 g, 5.41 mmol), 4 Å 분자체 (2.0 g)의 혼합물을 175 ℃ 오일조에서 4 시간 동안 교반하였다. 얻어진 어두운 혼합물을 냉각, EtOAc (50 mL)로 희석, 이어서 여과하여 체를 제거하고, EtOAc로 세정하였다. 여액을 EtOAc (50 mL) 및 물 (75 mL)로 분배하였다. 유기 층을 분리, 물 (2 x 75 mL), 염수 (50 mL)로 세척, 이어서 테트라히드로푸란 (20 mL)으로 희석, 황산나트륨으로 건조 및 진공하에 농축하여 고상 포말을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (100 mL)로 처리하고, 이어서 1.5 시간 동안 교반하였다. 고상 침전물을 부흐너 깔대기로 수집하고, 이어서 디에틸 에티르 (50 mL)로 현탁시키고 16 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고상물을 부흐너 깔대기로 수집, 디에틸 에테르로 세정 및 진공하에 건조하여 (90 ℃) 화합물753G(67％)를 회백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.00 분 (체류 시간)에서 96％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS(ES): m/z 438.90 [M+H]+. 화합물753G의 절대 입체화학은 중간체 화합물753C의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 754
3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4 7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴 (754)
디메틸아세트아미드 (4.5 mL) 중의 화합물751(850 mg, 4.01 mmol), 4-시아노-3-요오도-아닐린 (975 mg, 4.01 mmol), 4 Å 분자체 (1.2 g) 혼합물을 175 ℃ 오일조에서 4 시간 동안 교반하였다. 얻어진 어두운 혼합물을 냉각하고, 여과하여 체를 제거하고, EtOAc로 세정하였다. 여액을 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)로 분배하였다. 유기 층을 분리, 물 (2 x 50 mL), 염수 (25 mL)로 세척, 황산나트륨으로 건조 및 진공하에 농축하였다. 조 물질을 테트라히드로푸란에 용해하고, 1:4 아세톤/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 불순물이 섞인 백색 고상물을 얻었다. 불순물이 섞인 물질을 디에틸 에테르 (75 mL)에 현탁시키고, 18 시간 동안 교반한 후에 부흐너 깔대기로 수집하여, 화합물754650 mg (37 ％)을 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.90 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS(ES): m/z 438.95 [M+H]+. 화합물754의 절대 입체화학은 중간체 화합물751의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 755
건조한 테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 화합물471Di(80 mg, 0.21 mmol), 에틸 이소시아네이트 (30 mg, 0.43 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg, 0.04mmol) 용액을 55 ℃로 2 시간 동안 가열하고, 이어서 추가의 에틸 이소시아네이트 (30 mg)을 첨가하여 2 시간 더 가열하였다. EIC (30 mg)의 마지막 분율을 첨가하고, 이어서 16 시간 후에 반응 혼합물을 냉각, 진공하에 농축 및 2:1 EtOAc/헵탄으로 용출시키며 Si02상에서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물75580 mg (86％)을 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.51 분 (체류 시간)에서 94％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS(ES): m/z 452.29 [M+H]+. 화합물755의 절대 입체화학은 중간체 화합물471Di의공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 756
건조한 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 화합물471Dii(80 mg, 0.21 mmol), 에틸 이소시아네이트 (100 mg, 1.4 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (8 mg, 0.07 mmol) 용액을 60 ℃로 16 시간 동안 가열하고, 이어서 냉각하고, 메탄올을 첨가하고 용액을 진공하에 농축하였다. 반응 혼합물을 2:1 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물75684 mg (90％)을 백색 고상 포말로서 수득하였다. HPLC: 3.54 분 (체류 시간)에서 94％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS(ES): m/z 452.34 [M+H]+. 화합물756의 절대 입체화학은 중간체 화합물471Dii의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 757
A. (757A)
화합물471Di(620 mg, 1.63 mmol), 산화 은(I) (3.78 g, 16.3 mmol), 요오드화알릴 (2.74 g, 16.3 mmol) 및 건조한 MeCN (15 mL)의 혼합물을 75-80 ℃에서 7.5 시간 동안 빠르게 교반하였다. 얻어진 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 세정하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고 조 물질을 1:1 EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 Si02상의 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물757A570 mg (83％)을 유리질로서 수득하였다. HPLC: 3.72 분 (체류시간)에서 96％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS(ES): m/z 421.27 [M+H]+.
B. (757B)
실온에서 화합물757A(85 mg, 0.20 mmol), 4-메틸모르폴린-N-옥시드 (26 mg, 0.22 mmol) 및 아세톤 (1.6 mL)의 혼합물에 물 (0.4 mL) 및 이어서 t-부탄올 (17mg, 0.002 mmol) 중의 2.5％ 오스뮴 테트록시드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하고, 이어서 플로로실 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고 잔류물을 EtOAc 및 1M HCl 수용액에 분배하였다. 유기 층을 분리, 황산나트륨으로 건조, 진공하에 농축하고, 조 물질을 2:1 아세톤/헵탄으로 용출시키면서 Si02의 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물757B(52 mg, 55％)를 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.11 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS(ES): m/z 455 [M+H]+. 화합물757B의 절대 입체화학은 중간체 화합물471Di의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 758
실온에서 화합물757A(45 mg, 0.11 mmol), 사염화탄소 (0.50 mL), 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 물 (0.75 mL) 용액에 과요오드산염 나트륨 (94 mg, 0.44 mmol)을 첨가하고, 이어서 수 분 후에 루테늄 (Ⅲ) 클로라이드 수화물 (50 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후에, 진한 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 분배하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거한 후, 유기 층을 분리, 황산나트륨으로 건조 및 진공하에 농축하였다. 조 물질을 1:20 MeOH/EtOAc, 이어서 1:5:100 HOAc/MeOH/EtOAc로 용출시키면서 Si02의 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물758(19 mg, 36％)을 백색 고상 포말로서 수득하였다. HPLC: 3.31 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS(ES): m/z 437.23 [M-H]-. 화합물758의 절대 입체화학은 중간체 화합물471Di의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 759
빙조에서 냉각된 건조 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 화합물471Di(100 mg, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민 (50 mg, 0.50 mmol) 용액에 에틸 클로로포르메이트 (40 ㎕, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 2 시간 동안 가온하고, 추가 분율의 에틸 클로로포르메이트 (40 ㎕), 트리에틸아민 (50 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (10 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 25 mL 및 1M HCl 수용액 25 mL으로 분배하였다. 유기 층을 분리, 1M HCl 수용액 (2 x 25 mL), 염수 (1 x 25 mL)로 세척, 건조 (황산나트륨) 및 진공하에 농축하였다. 1:1 EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후 재결정화 (EtOAc/헵탄)하여 화합물75976 mg (65％)을 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.85 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 453.01 [M+H]+. 화합물759의 절대 입체화학은 중간체 화합물471Di의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 760
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(4-클로로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (760D)
A. N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-2,2-디메틸프로피온아미드 (760A)
0-5 ℃로 냉각한 무수 THF (200 mL) 중의 시판되는 4-클로로-3-(트리플루오로메틸) 아닐린 (15.0 g, 76.7 mmol) 용액에 트리에틸아민 (11.7 mL, 84.4 mmol)을 첨가한 후, 피발로일 클로라이드 (10.4 mL, 84.4 mmol)를 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 빙조를 제거하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고 여과하였다. 여액을 물 (2X) 및 염수로 세척, MgS04로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 처리하고, 고체를 여과 및 진공하에 건조하여 화합물760A(20.4 g, 95％)를 수득하였다; MS (ES): m/z = 280 [M+1]+.
B. N-(4-클로로-2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드(760B)
0-5 ℃로 냉각한 무수 THF (25 mL) 중의 N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-2,2-디메틸프로피온아미드 (2.29 g, 8.19 mmol) 용액에 헥산 (12.3 mL, 19.7 mmol) 중의 1.6 M n-부틸리튬 용액을 느리게 첨가하여, 반응 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하였다. 용액을 0-5 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 석유 에테르 (2 mL) 중의 요오도메탄 (0.56 mL, 9.01 mmol) 용액을 5 ℃ 미만의 온도로 유지하면서 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 0-5 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 물 및 에테르로 희석하였다. 수층을 에테르로 추출하고, 수집한 유기 층을 염수로 세척, MgS04로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 용출시키며 크로마토그래피하여 화합물760B(1.60 g, 67％)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 294 [M+1]+.
C. 4-클로로-2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린 (760C)
N-(4-클로로-2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (1.0 g, 3.4 mmol)를 진한 HCl과 에탄올의 1:1 혼합물 (15 mL)에 첨가하고, 밤새 가열 환류하였다. 반응물을 냉각 및 진공하에 농축하여 황갈색 고상물을 수득하였고, 이어서 이것을 EtOAc 및 NaHCO3포화 용액으로 분배하였다. 유기 층을 분리, 물, 염수로 세척, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축하여 화합물760C(0.54g, 76％)를 갈색 오일 고상물로서 수득하였다.
D. [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(4-클로로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (760D)
밀봉이 가능한 파이렉스 튜브에 4-클로로-2-메틸-3-트리플루오로메틸아닐린 (0.1 g, 0.48 mmol), 화합물751(0.15 g, 0.72 mmol), TEA (0.24 g, 0.33 mL, 2.4 mmol), MgS04(0.14 g, 1.2 mmol) 및 톨루엔 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉한 튜브에서 150 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 EtOAc로 희석, 여과, 농축하고, 용출액으로서 CH2Cl2를 사용하여 분취 TLC로 정제하여, 화합물760D(0.078g, 40％)를 회백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.26 분에서 90％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 404.01 [M+H]+. 화합물760D의 절대 입체화학은 중간체 화합물751의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 761
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(4-클로로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (761)
밀봉이 가능한 파이렉스 튜브에 화합물760C(0.1 g, 0.48 mmol), 화합물752(0.15 g, 0.72 mmol), TEA (0.24 g, 0.33 mL, 2.4 mmol), MgS04(0.14 g, 1.2 mmol) 및 톨루엔 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉한 튜브에서 150 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 EtOAc로 희석, 여과, 농축하고, 용출액으로서 CH2Cl2를 사용하여 SiO2분취 TLC로 정제하여, 화합물761(0.056g, 29％)을 회백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.27 분에서 90％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 403.91 [M+H]+. 화합물761의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 762
A. 3-메톡시피리딘-1-옥시드 (762A)
3-메톡시피리딘 (20.08g, 209 mmol)을 아세트산 100 mL 중에 용해하였다. 30％ H202(28.3 mL, 275 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2에서 용해하고, 고상 탄산칼슘 20 g과 함께 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과 및 농축하여 화합물762A(25.2 g, 100％)를 밝은 황색 고상물로서 수득하고, 이를1H NMR로 특성화하여 다음 단계에서 사용하였다.
B. 2-시아노-3-메톡시피리딘 (762B)
3-메톡시피리딘-1-옥시드 (25.2 g, 209 mmol)를 아세토니트릴 (260 mL)에서 용해하였다. 트리메틸실리시아니드 (66.35 g, 669 mmol) 및 트리에틸아민 (45.13 g, 446 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 가열 환류하였다. 냉각된 용액을 진공하에 농축하여 갈색 고상물을 수득하였고, 이를 CH2Cl2및 3M Na2C03으로 분배하였다. 유기 층을 분리, 염수로 세척, 건조 (MgS04), 여과 및 진공하에 농축하였다.용출액으로서 1:1 EtOAc/헥산을 사용하여 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물762B(17.63 g, 63％)를 밝은 황색 고상물로서 단리하였다. HPLC: 1.37 분에서 96.2％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 134.88 [M+H]+.
C. 2-시아노-3-메톡시-5-니트로피리딘 (762C)
2-시아노-3-메톡시피리딘 (17.63 g, 131.4 mmol)을 CH2Cl2(400 mL)에서 용해하고 빙조에서 냉각하였다. 테트라부틸암모늄 니트레이트 (52.02 g, 170.8 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (35.88 g, 170.8 mmol)을 CH2Cl2200 mL에 용해하고, 첨가 깔대기를 통해 얇은 스트림으로 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃로 가온하고 60 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액과 함께 1 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리, 염수로 세척, 건조 (MgS04), 여과, 진공하에 농축하고, 용출액으로서 CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물762C(18.07g, 79％)를 밝은 황색 결정질 고상물로서 수득하였다. HPLC: 1.67 분에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z179.93 [M+H]+.
D. 5-아미노-2-시아노-3-메톡시피리딘 (762D)
2-시아노-3-메톡시-5-니트로피리딘 (1.O g, 5.6 mmol)을 1:1 EtOAc/AcOH (10 mL)에 용해하고 65 ℃로 가열하였다. 철 분말 (1.61 g, 28 mmol, 325 메쉬)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 분배하였다. 유기 층을 분리, 염수로 세척, 건조 (MgS04), 여과 및 농축하였다. 용출액으로서 CH2Cl2를 사용하여 잔류물을 Si02분취 TLC으로 정제하여, 화합물762D(0.805 g, 97％)를 회백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 1.31 분에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 149.90 [M+H]+.
E. (762E)
5-아미노-2-시아노-3-메톡시피리딘 (0.1 g, 0.67 mmol), 4 Å 분자체 (0.4 g), 화합물751(0.142 g, 0.67 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (0.67 mL)를 밀봉이 가능한 파이렉스 튜브에 수집하고, 170 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc로 희석 및 여과하였다. 여액을 1:1 포화 NH4Cl/물로 3회, 이어서 염수로 세척하였다. 여액을 Na2S04로 건조, 여과, 농축하고 용출액으로서 4:1 클로로포름/아세톤을 사용하여 분취 TLC로 정제하여, 화합물762E(0.062 g, 27％)를 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 1.85 분에서 94％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 344.02 [M+H]+. 화합물762E의 절대 입체화학은 중간체 화합물751의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 763
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴 (763F)
A. 3-브로모피리딘-1-옥시드 (763A)
3-브로모피리딘 (11.06 g, 70 mmol), 30％ H2O2(14 mL, 140 mmol) 및 메틸트리옥소레늄 (0.035 g, 0.14 mmol)를 CH2Cl228 mL에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이산화망간 25 mg을 첨가하고, 반응물을 산소 발생이 완료될 때까지 (약 1 시간) 교반하였다. 유기 층을 분리, 염수로 세척, MgS04로 건조, 여과 및 진공하에 농축하여 화합물673A(9.84g (81％))를 황색 오일로서 수득하였다.
B. 3-브로모-2-시아노피리딘 (763B)
3-브로모피리딘-1-옥시드를 실시예762B에서 기재한 바와 동일하게 화합물763B로 전환하였다. 용출액으로서 CH2Cl2를 사용하여 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물763B(6.64 g, 65％)를 회백색 고상물로서 수득하였다. 생성물은1H NMR로 특성화하였다.
C. 3-브로모-2-시아노-5-니트로피리딘 (763C)
3-브로모-2-시아노피리딘을 실시예762C에서 기재한 바와 동일하게 화합물763C로 전환하였다. 용출액으로서 20％ 헥산/CH2Cl2를 사용하여 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물763C(1.27 g, 16％)를 회백색 고상물로서 수득하였다. 생성물은1H NMR로 특성화하였다.
D. 2-시아노-5-니트로-3-트리플루오로메틸피리딘 (763D)
3-브로모-2-시아노-5-니트로피리딘 (0.23 g, 1 mmol)을 DMF (3 mL)에서 용해하였다. 요오드화구리 (0.023 g, 0.12 mmol) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐) 아세테이트 (0.1 g, 0.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 추가의 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (0.05 g, 0.25 mmol)를 첨가하고, 8 시간 더 80 ℃에서 계속해서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물에 부어 진한 오일을 수득하였다. 물을 따라내고, 오일을 EtOAc에서 용해하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgS04로 건조, 여과 및 진공하에 농축하였다. 용출액으로서 CH2Cl2를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물763D(0.065 g, 43％)를 황색 오일로서 수득하였다. HPLC: 2.09 분에서 90％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링).
E. 5-아미노-2-시아노-3-트리플루오로메틸피리딘 (763E)
2-시아노-5-니트로-3-트리플루오로메틸피리딘 (0.065 g, 0.3 mmol)을 실시예762D에 기재된 바와 같은 같은 방법으로 반응시켜 에테르를 처리한 후 목적 화합물763E(0.046 g, 82％)를 금색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.07 분에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 187.82 [M+H]+.
F. [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴 (763F)
5-아미노-2-시아노-3-트리플루오로메틸피리딘 (0.044 g, 0.24 mmol)을 화합물762의 합성에 대해 기재한 절차에 따라 화합물752(0.087 g, 0.41 mmol)와 반응시켰다. 용출액으로서 15％ 아세톤/CHCl3을 사용하여 조 생성물을 Si02분취 TLC로 정제하여, 화합물763F(0.058g, 65％)를 회백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.58 분에서 92％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 382.33 [M+H]+. 화합물763F의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 764
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸}-2-피리딘카르보니트릴(764)
5-아미노-2-시아노-3-트리플루오로메틸피리딘 (0.2 g, 1.07 mmol)을 실시예763F에 기재된 절차에 따라 화합물751(0.386 g, 1.82 mmol)과 반응시켰다. 용출액으로서 15％ 아세톤/CHCl3을 사용하여 조 생성물을 Si02분취 TLC로 정제하여, 화합물764(0.293 g, 72％)를 회백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.58 분에서 92％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 382.23 [M+H]+. 화합물764의 절대 입체화학은 중간체 화합물751의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 765
(765D)
A. 2-히드록시-3-요오도-5-니트로피리딘 (765A)
2-히드록시-5-니트로피리딘 (7.0 g, 50 mmol)을 20％ 황산 100 mL에 현탁시키고, 이어서 물 10 mL에 용해된 요오드산칼륨 (4.2 g, 19.6 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 100 ℃로 가열하고 물 20 mL에 용해된 요오드화칼륨 (8.0 g, 48.2 mmol)을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물이 자주빛을 띤 적색으로 변하였고, 침전물이 형성되었다. 0.5 시간 후에, 반응 혼합물을 냉각 및 여과하였다. 고상물을 15 분 동안 10％ 메타-아황산수소 나트륨 용액과 함께 교반, 여과, 물로 세척 및 80 ℃에서 밤새 진공 펌프에서 건조하여, 목적 화합물765A(12.32 g, 92％)를 황색 고상물로서 수득하였다. 생성물은1H NMR로 특성화하였다.
B. 2-클로로-3-요오도-5-니트로피리딘 (765B)
2-히드록시-3-요오도-5-니트로피리딘 (2.55 g, 9.5 mmol), 오염화인 (2.60 g, 12 mmol) 및 옥시염화인 (2 mL)을 질소하에 플라스크에서 혼합화하고, 140 ℃에서 45 분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음에 부어 고상물을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2및 물에 분배하였다. 유기 층을 분리, 염수로 세척, 건조 (MgS04), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 화합물765B(2.25 g, 83％)를 황색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.75 분에서 98.5％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링).
C. 5-아미노-2-클로로-3-요오도피리딘 (765C)
2-클로로-3-요오도-5-니트로피리딘 (0.25 g, 0.88 mmol)을 실시예762D에 기재한 방법으로 철 분말 (0.25 g, 4.4 mmol)과 반응시켰다. 진공하에 용매를 제거하여 화합물765C(0.172 g, 77％)를 황금색 고상물로 수득하였다. HPLC: 2.32 분에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 255.03 [M+H]+.
D. (765D)
5-아미노-2-클로로-3-요오도피리딘 (0.06 g, 0.24 mmol) 및 화합물752(0.085 g, 0.4 mmol)를 실시예762E에서 상기 기재한 바와 같이 반응시켰다. 용출액으로 10％ 아세톤/CHCl3을 사용하여, 후처리 후 얻어진 조 생성물을 SiO2분취 TLC로 정제하여, 화합물765D(0.067 g, 62％)를 회백색 포말로서 수득하였다. HPLC: 2.65 분에서 95％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 448.96 [M+H]+. 화합물765D의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 766
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리디닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (766C)
A. 2-클로로-5-니트로-3-트리플루오로메틸피리딘 (766A)
2-클로로-3-요오도-5-니트로피리딘 (1.O g, 3.5 mmol), 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (0.35 g, 1.82 mmol) 및 요오드화구리 (0.083 g, 0.44 mmol)을 실시예763D에서 기재한 방법에 따라 DMF (10 mL)에서 반응시켰다. 용출액으로서 30％ CH2Cl2/헥산을 사용하여 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 화합물766A(0.278 g, 35％)을 무색 오일로서 수득하였다. 생성물은1H NMR 및19F NMR로 특성화하였다.
B. 5-아미노-2-클로로-3-트리플루오로메틸피리딘 (766B)
2-클로로-5-니트로-3-트리플루오로메틸피리딘 (0.16 g, 0.68 mmol) 및 철 분말 (0.2 g, 3.42 mmol, 325 메쉬)을 실시예762D에 기재한 바와 같이 반응시켰다.용출액으로서 10％ 에테르/CH2Cl2를 사용하여 조 생성물을 분취 TLC로 정제하여 화합물766B(0.098 g, 73％)를 황색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.52 분에서 89％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 197.01 [M+H]+.
C. [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리디닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (766C)
5-아미노-2-클로로-3-트리플루오로메틸피리딘 (0.045 g, 0.23 mmol) 및 화합물751(0.085 g, 0.4 mmol)을 실시예762E에 기재한 바와 같이 반응시켰다. 후처리 후에, 용출액으로서 10％ 아세톤/CHC13을 사용하여 조 생성물을 분취 TLC로 정제하여 화합물766C(0.038 g, 42％)를 회백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.92 분에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 391.06 [M+H]+. 화합물766C의 절대 입체화학은 중간체 화합물751의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 767
5-아미노-2-클로로-3-요오도피리딘 (0.06 g, 0.24 mmol) 및 화합물752(0.085 g, 0.4 mmol)을 실시예762E에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 용출액으로서 20％ 아세톤/CHC13을 사용하여 조 반응 생성물을 분취 TLC로 정제하여 화합물767(0.061 g, 58％)을 황색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.64 분에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼) 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 449.02 [M+H]+. 화합물767의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 768
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸) 피리디닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (768)
6-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아민 (0.045 g, 0.23 mmol) 및 화합물752(0.085 g, 0.4 mmol)를 실시예762E에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 용출액으로서 10％ 아세톤/CHC13을 사용하여 조 생성물을 Si02분취 TLC로 정제하여 화합물768(0.048 g, 54％)을 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.91 분에서100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 391.21 [M+H]+. 화합물768의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 769
A. 5-아미노-3-브로모-2-시아노피리딘 (769A)
3-브로모-2-시아노-5-니트로피리딘 (0.4 g, 1.75 mmol) 및 철 분말 (0.51 g, 8.8 mmol, 325 메쉬)를 실시예762D에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 용출액으로서 4:1 CH2Cl2/에테르를 사용하여 에테르 처리에 의해 얻어진 조 고상물을 Si02분취 TLC로 정제하여 화합물769A(0.16 g, (65％))를 회백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 1.77 분에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 197.93 [M+H]+.
B. (769B)
5-아미노-3-브로모-2-시아노피리딘 (0.06 g, 0.3 mmol) 및 화합물752(0.096 g, 0.45 mmol)를 실시예762E에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 용출액으로서 20％ 아세톤/CHC13을 사용하여 조 생성물을 Si02분취 TLC로 정제하여 화합물769B(0.036 g, 30％)를 회백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.29 분에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 393.33 [M+H]+. 화합물769B의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 770
5-아미노-3-브로모-2-시아노피리딘 (0.06 g, 0.3 mmol) 및 화합물751(0.096 g, 0.45 mmol)을 실시예762E에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 용출액으로서 20％ 아세톤/CHC13을 사용하여 조 생성물을 Si02분취 TLC로 정제하여 화합물770(0.038 g (31％))을 회백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.28 분에서 99.2％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 392.27 [M]+. 화합물770의 절대 입체화학은 중간체 화합물751의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 771
A. 3-플루오로피리딘-1-옥시드 (771A)
3-플루오로피리딘 (9.71 g, 100 mmol), 30％ H202(20 mL, 200 mmol) 및 메틸트리옥소레늄 (0.13 g, 0.5 mmol)을 실시예760C에 기재한 절차와 동일하게 CH2Cl240 mL에서 반응시켰다. 여과 및 진공하에 용매의 농축으로 화합물771A(8.79 g, 78％)를 황색 고상물로서 수득하였다.
B. 2-시아노-3-플루오로피리딘 (771B)
3-플루오로피리딘-1-옥시드 (10.O g, 88.4 mmol), 트리메틸실릴시아나이드 (26.32 g, 265.3 mmol) 및 트리에틸아민 (17.89 g, 177 mmol)을 실시예762B에 기재된 절차를 이용하여 아세토니트릴 90 mL과 반응시켰다. 용출액으로서 CH2Cl2를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 화합물771B(7.5g,70％)를 밝은 황색 고상물로서 수득하였다.
C. 2-시아노-3-플루오로-5-니트로피리딘 (771C)
2-시아노-3-플루오로피리딘 (6.5 g, 53.2 mmol), 테트라부틸암모늄 니트레이트 (21.07 g, 69.2 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (14.53 g, 69.2 mmol)을 실시예762C에 기재된 절차를 이용하여 CH2Cl2245 mL에서 반응시켰다. 용출액으로서 20％ 헥산/CH2Cl2를 사용하여 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물771C(0.12 g, 1.3％)를 황색 오일로서 수득하였다.
D. 5-아미노-2-시아노-3-플루오로피리딘 (771D)
2-시아노-3-플루오로-5-니트로피리딘 (0.12 g, 0.72 mmol) 및 철 분말 (0. 21 g, 3.6 mmol, 325 메쉬)을 실시예762D에서 기재한 절차를 이용하여 1:1 EtOAc/AcOH (10 mL)에서 반응시켰다. 에테르로 조 생성물을 처리하여 화합물771D(0.093 g, 94％)를 담황색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 1.27 분에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼) 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 138.02 [M+H]+.
E. (771E)
5-아미노-2-시아노-3-플루오로피리딘 (0.45 g, 0.33 mmol) 및 화합물752(0.104 g, 0.49 mmol)를 실시예762E에 기재된 절차를 이용하여 디메틸아세트아미드 0.33 mL에서 반응시켰다. 용출액으로서 20％ 아세톤/CHCl3을 사용하여 조 잔류물을 분취 TLC로 정제하여, 화합물771E(0.026 g, 23％)를 옅은 복숭아색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 1.97 분에서 90.2％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 332.2 [M+H]+. 화합물771E의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 772
A. 2-시아노-3-메틸-5-니트로피리딘 (772A)
시판되는 2-시아노-3-메틸피리딘 (2.36 g, 20 mmol), 테트라부틸암모늄 니트레이트 (6.7 g, 22 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (4.20 g, 20 mmol)을 실시예762B에 기재된 절차를 이용하여 CH2Cl265 mL에서 반응시켰다. 용출액으로서헥산/CH2Cl2를 사용하여 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물772A(1.05g (32％))를 밝은 황색 고상물로서 수득하였다.
B. 5-아미노-2-시아노-3-메틸피리딘 (772B)
90％ 에탄올 6 mL에 2-시아노-3-메틸-5-니트로피리딘 (0.2 g, 1.23 mmol)을 용해하고, 염화칼슘 (0.07 g, 0.64 mmol)을 첨가한 후, 철 분말 (0.62 g, 11.1 mmol, 325 메쉬)을 첨가하였다. 불균질한 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과 및 농축하여 화합물772B(0.13 g, 81％)를 밝은 갈색 고상물로서 수득하였다.
C. (772C)
5-아미노-2-시아노-3-메틸피리딘 (0.067 g, 0.5 mmol), 화합물20A(0.103 g, 0.53 mmol), MgS04(0.15 g, 1.25 mmol), 트리에틸아민 (0.25 g, 2.5 mmol) 및 톨루엔 1 mL을 밀봉한 튜브에 수집하고, 145 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 CH2Cl2로 희석, 여과하고, 용출액으로서 5％ 에테르/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물772C(0.055 g, 35％)를 회백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.49 분에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 312.2 [M+H]+.
실시예 773
A. 2-시아노-3,4-디메틸-5-니트로피리딘 (773A)
2-시아노-3-메틸-5-니트로피리딘 (0.33 g, 2 mmol)을 THF 10 mL에 용해하고, 드라이 아이스/아세톤조에서 질소하 냉각시켰다. 브롬화 메틸마그네슘 (1.33 mL, 4 mmol)를 5 분에 걸쳐 시린지를 통해 첨가하였다. 반응물을 -70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. THF 7 mL 중의 DDQ (0.068 g, 3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃로 가온하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 용출액으로서 CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 화합물773A(0.15 g, 42％)를 적색 오일로서 수득하였다.
B. 5-아미노-2-시아노-3,4-디메틸피리딘 (773B)
2-시아노-3,4-디메틸-5-니트로피리딘 (0.15 g, 0.85 mmol), 염화칼슘 (0.05 g, 0.42 mmol) 및 철 분말 (0.44 g, 7.8 mmol, 325 메쉬)를 실시예772B에 기재한바와 같이 반응시켰다. 용출액으로서 1:1 에테르/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 화합물773B(0.054 g, 50％)를 황색 고상물로서 수득하였다.
C. (773C)
5-아미노-2-시아노-3,4-디메틸피리딘 (0.05 g, 0.34 mmol) 및 화합물20A(0.1 g, 0.5 mmol)를 실시예772C에 기재한 바와 같이 반응시켰다. 셀라이트를 통해 여과하여 얻은 조 생성물을 용출액으로서 10％ 에테르/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물773C(0.33 g, 30％)를 황색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.58 분에서 90％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 326.22 [M+H]+.
실시예 774
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 [3aS-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7- 에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (774Bi 및774Bii)
A. [3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-[5-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 [3aS-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-[5-[[(1,1- 디메틸에틸) 디메틸실릴]옥시]옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (774Ai 및 774Aii)
라세미 화합물222C를 순상 분취 키랄 HPLC (키랄팩 AD) 5x50 cm 칼럼; 헥산 (등용매)에서 7％ EtOH로 용출, 50 mL/분)로 거울상 이성질체로 분리하여, 보다 빠르게 용출되는 화합물774Ai(18 분)를 보다 느리게 용출되는 화합물774Aii를 수득하였다.
B. [3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 [3aS-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (774Bi 및 774Bii)
774Ai및774Aii(0.12 g, 0.25 mmol)를 THF 2 mL에 각각 용해하고, 10％ HCl/MeOH 2 mL을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 용액 및 EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리, 염수로 세척, 건조 (Na2S04), 여과 및 진공하에 농축하여 화합물774Bi(0.084 mg, 88％) 및 화합물774Bii(0.076 g, 82％)를 백색 고상물로서 수득하였다. 화합물774Bi: HPLC: 2.89 분에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 381.19 [M+H]. 화합물774Bii: HPLC: 2.89 분에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 381.16 [M+H]+. 화합물774Bi및774Bii의 절대 입체화학은 입증되지 않았다. 각 화합물이 하나의 대상체를 나타내지만, 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 775
(775F)
A. 3-클로로피리딘-1-옥시드 (775A)
시판되는 3-클로로피리딘 (11.36 g, 100 mmol)을 아세트산 60 mL에 용해하고 30％ 과산화수소 (15 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 고상 탄산칼륨과 함께 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거하여 화합물775A(10.21 g, 79％)를 황녹색 오일로서 수득하였다.
B. 3-클로로-2-시아노피리딘 (775B)
3-클로로피리딘-1-옥시드 (2.59 g, 20 mmol), 트리메틸실릴 시아나이드 (5.95 g, 60 mmol) 및 트리에틸아민 (4.05 g, 40 mmol)을 아세토니트릴 40 mL에서 수집하고, 실시예763A에 기재한 바와같이 반응시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2및 3M 탄산칼륨에 분배하였다. 유기 층을 분리, 염수로 세척, 건조 (MgS04) 및 진공하에 농축하였다. 용출액으로서 5％ 에테르/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 화합물775B(1.84 g, 67％)를 백색 결정질 고상물로서 수득하였다. HPLC: 1.64 분에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 139.0 [M+H]+.
C. 3-클로로-2-시아노-5-니트로피리딘 (775C)
3-클로로-2-시아노피리딘 (1.75g, 12.7 mmol), 테트라부틸암모늄 니트레이트 (5.02 g, 16.5 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (3.15 g, 15 mmol)을 CH2Cl265 mL에 수집하고, 실시예762C에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 용출액으로서 CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 화합물775C(0.43 g, 16％)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
D. 5-아미노-3-클로로-2-시아노피리딘 (775D)
3-클로로-2-시아노-5-니트로피리딘 (0.35 g, 1.9 mmol), 철 분말 (0.56 g, 10 mmol, 325 메쉬) 및 염화칼슘 (0.06 g, 0.55 mmol)을 90％ 에탄올 10 mL에, 실시예772B에 기재된 바와 같이 혼합하였다. 용출액으로서 10％ 에테르/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 조 생성물을 정제하여, 화합물775D(0.14 g, 43％)를 담갈색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 1.69 분에서 95.5％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 154.03 [M+H]+.
E. (775E)
5-아미노-3-클로로-2-시아노피리딘 (0.05 g, 0.33 mmol) 및 화합물20A(0.07 g, 0.36 mmol)를 실시예772C에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 용출액으로서 5％ 에테르/CH2Cl2를 사용하여 후처리 후 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물775E(0.054 g, 50％)를 회백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.86 분에서 97.6％ (YMC S5 ODS 칼럼, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올의 농도구배로 용출, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 332.16 [M+H]+.
실시예 776
무수 디옥산 (3.5 mL) 중의 화합물741Di(190 mg, 0.5 mmol)의 투명한 용액에 버제스 (Burgess) 시약 (143 mg, 0.6 mmol)을 아르곤하 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 70 분간 교반한 후에, 비스(시클로펜타디에닐) 티타늄 디클로라이드 (137 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 1 일 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. H20 및 KHS04포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 수집된 추출물을 Na2S04로 건조 및 감압하 농축하였다. EtOAc/헵탄 (농도구배 1:4 내지 1:0 비율)으로 용출시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물776(170 mg, 74％)을 황색 유리질 고상물로 수득하였다. HPLC: 3.27 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 458 [M-H]-. 화합물776의 절대 입체화학은 중간체 화합물741Di의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 777
A. 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (777A)
무수 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중의 2-메틸-니코틴산 에틸 에스테르 (50.6 g, 306 mmol)의 투명한 용액에 O-메시틸렌술포닐히드록실아민 (73 g, 337 mmol; 문헌 [Krause; J.G., Synthesis 1972, 140]에 기재된 절차에 따라 제조)을 0 ℃에서 나누어서 첨가하였다. 얻어진 용액을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하여 황색 고상물을 수득하였다. 고상물을 무수 DMF (300 mL)에 용해한 후에, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (122 mL, 918 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분간교반하고, 이어서 90 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, H20 (200 mL)와 혼합하고, Et20 (3x180 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 층을 염수 (50 mL), 1N HCl 수용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 차례로 세척하고, Na2S04로 건조하였다. Si02칼럼을 통해 여과한 후, 헵탄 중의 30％ EtOAc로 용출하여, 화합물777A(43.4 g, 74％)를 황색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.20 분 (체류 시간)에서 80％ 및 2.83 분 (체류 시간)에서 메틸 에스테르에 상응하는 20％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 191 [M+H]+.
B. 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 (777B)
수조에서 실온으로 냉각시킨, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 에스테르 (35.1 g, 185 mmol), KOH (85％, 25 g, 379 mmol) 및 MeOH (200 mL)의 교반된 혼합물에 H20를 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하여 MeOH를 제거하였다. H2O의 최소량을 잔류물에 첨가하여 투명한 용액을 만들고, 이어서 0 ℃에서 HCl 수용액 (진한 HCl 11 mL; 5N HCl, 10 mL, 이어서 2N 및 1N HCl)으로 pH 1로 산성화하였다. 스팀조에서 가열한 후에, 혼합물을 냉각하였다. 고상물을 여과, H20로 세척 및 진공하에 건조하여 화합물777B(29 g, 97％)를 황색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.14 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 163 [M+H]+.
C. 7-요오도-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 (777C)
0 ℃에서 냉각한 무수 THF (1000 mL) 중의 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 (29 g, 179 mmol)의 교반 현탁액에 리튬 헥사메틸디실라지드 용액 (THF 중의 1 M, 200 mL, 200 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반한 후에, 추가의 LHMDS 용액 (THF 중의 1 M, 320 mL, 320 mmol)을 -4 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 후에, 요오드 (55 g, 215 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -4 ℃에서 1.5 시간 동안, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 0 ℃로 냉각하였다. HCl 수용액 (5N, 40 mL) 및 NaS203용액 (H20 40 mL 중의 10 g)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하고, 이어서 감압하 농축하였다. 잔류 혼합물을 NaHC03포화 용액 (100 mL), 에틸 에테르 (150 mL) 및 H20 (130 mL)와 혼합하였다. 에테르 용액을 분리하고, H20 (50 mL)로 추출하였다. 수집된 수용액을 에틸 에테르 (150 mL)로 세척, KHS04포화 수용액으로 pH 1로 산성화하고, 스팀조에서 가열하고, 이어서 냉각하였다. 고상물을 여과, H2O로 세척, 이어서 건조하여 화합물777C(50 g, 97％)를 황색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.88 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 289 [M+H]+.
D. (7-요오도-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (777D)
tert-부탄올 (250 mL) 및 무수 톨루엔 (200 mL) 중의 7-요오도-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-카르복실산 (23.4 g, 81.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (65 mL)의 투명한 용액에 아르곤하에서 디페닐 포스포릴 아지드 (25 mL, 114 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후에, 서서히 90 ℃로 승온하였다. 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하고, 감압하 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 및 NaOH 수용액 (2 N, 75 mL)으로 분배하였다. 수층을 분리하여 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 수집한 유기 층을 NaOH 수용액 (1N, 75 mL)으로 세척, Na2SO4로 건조 및 감압하 농축하였다. EtOAc/헵탄 (농도구배 0:1 내지 1:1 비율)으로 용출시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 갈색을 띤 고상물을 수득하였다. 약간의 EtOAc와 함께 헵탄에서의 재결정화로 화합물777D(19.6 g, 67％)를 황색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.83 분 (체류 시간)에서 95％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 360 [M+H]+.
E. (7-시아노-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (777E)
(7-요오도-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (36 mg, 0.1 mmol), 아연 시아나이드 (24 mg, 0.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (23 mg, 0.02 mmol) 및 무수 DMF (1 mL)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서 혼합물을 80 ℃에서 4.5 시간 동안 교반, 실온으로 냉각, EtOAc와 혼합 (6 mL) 및 여과하였다. 여액을 감압하 농축하였다. EtOAc/헵탄으로 (1:4 내지 1:2 비율의 농도구배) 용출시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래로 정제하여 화합물777E(24 mg, 93％)를 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.64 분 (체류 시간)에서 93％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 259 [M+H]+.
F. 4-아미노-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카르보니트릴 (777F)
메틸렌 클로라이드 (40 mL) 중의 (7-시아노-피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3 g, 11.6 mmol)의 투명한 용액에 TFA (8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 김압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 및 NaHC03포화 용액 (50 mL)으로 분배하였다. 수용액을 분리 및 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 용액을 Na2S04로 건조, Si02패드를 통해 여과 및 감압하에 농축하였다. EtOAc 및 95％ EtOH 중의 결정화로 화합물777F(1.07 g, 58％)를 진한 황색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 1.96 분 (체류 시간)에서 97％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 159 [M+H]+.
G. (777G)
4-아미노-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카르보니트릴 (135 mg, 0.85 mmol), 화합물752(225 mg, 1.06 mmol), 4 Å 분자 체 분말 (850 mg) 및 DMA (0.85 mL)의 혼합물을 아르곤하에 실온에서 10 분 동안, 170 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 분자 체 분말을 여과로 제거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. EtOAc (0％ 내지 5％ MeOH의 농도구배)로 용출시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물777G(98 mg, 33％)를 황색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.28 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 353 [M+H]+. 화합물777G의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 778
4-아미노-피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카르보니트릴 (60 mg, 0.38 mmol), 화합물751(110 mg, 0.52 mmol), MgS04(360 mg, 3 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 2 mmol) 및 무수 톨루엔 (0.6 mL)의 혼합물을 135 ℃에서 20 시간 동안 아르곤하에 교반하였다. EtOAc (0％ 내지 5％ MeOH의 농도구배)로 용출시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물778(115 mg, 86％)을 회색의 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.28 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 353 [M+H]+. 화합물778의 절대 입체화학은중간체 화합물751의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 779
무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 mL) 중의 화합물20A(50 mg, 0.25 mmol), p-아미노아세토페논 (68 mg, 0.5 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.065 mL, 0.49 mmol)의 투명한 용액을 100 ℃에서 18 시간 동안 아르곤하에 교반하고, 이어서 농축하였다. EtOAc/헵탄 (1:4 내지 1:0 비율의 농도구배)으로 용출시키면서 Si02상의 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 고상물을 수득하였고, 이를 EtOAc와 헵탄의 혼합물에서 결정화하여 화합물779(11 mg, 14％)를 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.89 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 314 [M+H]+.
실시예 780
A. 1,4-디메틸-7-아자-비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2,3,7-트리카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 2,3-디메틸 에스테르 (780A)
2,5-디메틸-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 조 화합물 (문헌 [Haiser, H.-P.; et al. J. Org. Chem. 1984 49 (22) 4203-4209); 500 mg]에 따라 합성함)와 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 (0.5 mL, 약 4 당량)의 혼합물을 아르곤하 120 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. EtOAc/헵탄 (1:20 내지 1:2 비율의 농도구배)으로 용출시키면서 Si02상의 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물780A(166 mg, 50％ 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. HPLC: 3.67 분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
B. (780B)
빙수로 냉각된 MeOH (10 mL) 및 H20 (5 mL) 중의 1,4-디메틸-7-아자-비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2,3,7-트리카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 2,3-디메틸 에스테르 (1.5 g, 4.4 mmol)의 투명한 용액에 KOH (2.9 g, 44 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 이어서 추가의 H20 (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 히드라진(1.4 mL, 44 mmol), HCl (2N 수용액, 17 mL, 34 mmol) 및 과산화수소 (50％ 수용액, 1.27mL, 22 mmol)를 0 ℃에서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축하여 MeOH를 제거하여다. 수득한 수용액을 KHS04포화 수용액으로 pH 1로 산성화하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 수집한 추출물을 Na2S04로 건조 및 감압하에 농축하여 황색 고상물을 수득하였다. 상기 황색 고상물을 아세트산 무수물 (15 mL)에서 용해하였다. 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축하여 화합물780B1.3 g (100％)을 오렌지색 고상물로서 수득하였다.
C. (780C)
화합물780B(0.8 g, 2.7 mmol), 4-아미노-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (0.5 g, 2.7 mmol), MgS04(2.6 g, 22 mmol), 디이소프로필에틸아민 (2.35 mL, 13.5 mmol) 및 무수 톨루엔 (2.9 mL)의 혼합물을 135 ℃에서 15 시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 고상물을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. EtOAc/헵탄 (1:4 내지 1:2 비율의 농도구배)으로 용출시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물780C(1.03 g, 82％)를 회색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 4.26 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분,220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 462.34 [M-H]-.
실시예 781
메틸렌 클로라이드 중의 화합물780C(770 mg, 1.66 mmol) 용액에 트리플로로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 감압하에 농축, NaHC03포화 용액으로 염기화, EtOAc (3X)로 추출하였다. 수집한 추출물을 Na2S04로 건조, 감압하에 농축하여 화합물781(600 mg, 99％)을 오렌지색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 2.55 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 364 [M+H]+.
실시예 782
무수 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 화합물781(27 mg, 0.074 mmol) 및 트리에틸아민 (0.061 mL, 0.44 mmol)의 투명한 용액에 아세틸 클로라이드 (0.016 mL,0.22 mmol)를 0 ℃에서 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 및 실온에서 30 분 동안 교반한 후에, NaHC03포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후에, 유기 용액을 분리, Na2S04로 건조 및 Si02패드를 통해 여과한 후 EtOAc로 세정하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. EtOAc와 헵탄의 혼합물에서 결정화하여 화합물782(19 mg, 63％)를 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.56 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 406 [M+H]+.
실시예 783
(3aα,4β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-4,7,8-트리메틸-1,3-디옥소-4,7-이미노-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (783)
화합물781(180 mg, 0.5 mmol), 포름알데히드 (37％ 수용액, 0.11 mL, 1.5 mmol), NaHB(OAc)3(318 mg, 1.5 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (9 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤하에서 교반하고, 이어서 Na2S04로 건조하였다. EtOAc (2％ 내지 10％ 트리에틸아민의 농도구배)로 용출시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물783(160 mg, 84％)를 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC:2.46 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 378 [M+H]+.
실시예 784
0 ℃로 냉각한 무수 메틸렌 클로라이드 중의 화합물781(20 mg, 0.055 mmol) 및 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.24 mmol)의 투명한 수용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.01 mL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후에, NaHC03포화 용액 (0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반, Na2C03으로 건조 및 Si02패드를 통해 여과한 후 EtOAc로 세정하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. EtOAc 및 헵탄의 혼합물 중의 결정화로 화합물784(14 mg, 58％)를 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.58 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODSA 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 440 [M-H]-.
실시예 785
무수 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 화합물230Bi(50 mg, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.65 mmol)의 교반된 용액에 포스겐 (톨루엔 중의 20％, 0.25 mL, 0.48 mmol)을 적가하였다. 반응을 완료한 후에, NaHC03포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 수집한 추출물을 Na0S04로 건조, Si02패드로 여과 및 감압하에 농축하였다. EtOH 및 H20의 혼합물에서 재결정화하여 화합물785(40 mg, 73％)를 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.55 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 377 [M-C02-H]-.
실시예 786i 및 786ii
[3aR-(3aα,4β,5β,6α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5,6-디클로로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 [3aR-(3aα,4β,5β,6α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5,6-디클로로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(786i 및 786ii)
0 ℃로 냉각한, 화합물230Bi(544 mg, 1.5 mmol), 아세톤 (10 mL), 아세트산 (2 mL) 및 염수 (2 mL)의 교반되는 혼합물에 표백제 (5 mL)를 적가하였다. 수득한 투명한 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 잔류 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 수집한 추출물을 Na2SO4로 건조, 감압하에 농축하였다. EtOAc/헵탄 (1:9 내지 1:2 비율의 농도구배)으로 용출시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고상물을 수득하였고, 이를 EtOAc 및 헵탄의 혼합물에서 결정화하여 화합물786i및786ii의 라세미 혼합물 301 mg (46％)을 백색 고상물로 수득하였다. HPLC: 4.11 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 395 [M-HCl-H]-.
라세미 혼합물의 키랄 HPLC 분리로 2 개의 거울상 이성질체를 수득하였다: 화합물786i및 화합물786ii.
분리를 위한 키랄 HPLC 조건은 하기와 같다.
키랄 HPLC 조건
칼럼: 키랄팩 AD
-50 x 500mm, 20 μ
온도: 실온
주입 부피: 20 mL
이동상: A: 0.1％ 디에틸아민을 갖는 IPA
B: 디에틸아민을 갖는 헵탄
등용매, A의 45％, 60 분.
유속: 50 mL/분.
UV 검출: 245 nm
분리를 위한 키랄 HPLC 조건은 하기와 같다.:
키랄 HPLC 조건
칼럼: 키랄팩 AD
4.6 x 250 mm, 10 μ
온도 : 25 ℃
주입 부피: 10 μL
이동상: A: 0.1％ 디에틸아민을 갖는 IPA
B: 디에틸아민을 갖는 헵탄
등용매, A의 45％, 15 분.
유속: 1 mL/분.
UV 검출: 245 nm
실온: 화합물786i10.6 분
화합물786ii7.0 분
화합물785i및785ii의 절대 입체화학은 입증되지 않았다. 각 화합물이 하나의 대상체를 나타내지만, 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 787i 및 787ii
[3aR-(3aα,4β,5β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-클로로-6-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 [3aS-(3aα,4β,5β,6β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-클로로-6-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (787i 및 787ii)
아르곤하에 -78 ℃로 냉각한 무수 메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중의 화합물230Bi(18 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 크로밀 클로라이드 (0.048 mL, 0.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 반응 온도를 실온으로 서서히 승온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 NaHC03포화 용액 (10 mL)을 0 ℃에서 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 수집한 추출물을 Na2S04로 건조, 감압하에 농축하였다. EtOAc/헵탄 (1:4 내지 1:0 비율 농도구배)으로 용출시키면서 Si02상의 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물787i및787ii의 라세미 혼합물 98 mg (47％)을 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.32 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 377 [M-HCl-H]-.
라세미 화합물의 키랄 HPLC 분리로 2 개의 거울상 이성질체를 수득하였다: 화합물787i및 화합물787ii.
분리를 위한 키랄 HPLC 조건은 하기와 같다:
키랄 HPLC 조건
칼럼: 키랄팩 AD
50 x 500mm, 20 μ
온도: 실온
주입 부피: 20 mL
이동상: A: 0.1％ 디에틸아민을 갖는 IPA
B: 0.1％ 디에틸아민을 갖는 헵탄
등용매, A의 35％, 90 분.
유속: 50 mL/분.
UV 검출: 245 nm
실온: 화합물787i41 분
화합물787ii51 분
화합물787i및787ii의 절대 입체화학은 입증되지 않았다. 각 화합물이 하나의 대상체를 나타내지만, 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 788
(3aα,4β,5β,6α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5,6-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (788B)
A. (3aα,4β,5α,6β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-6-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (788A)
무수 THF (31 mL) 중의 화합물222B(1.49 g, 3 mmol)의 교반 용액에 보란-메틸 술피드 착물 (0.61 mL, 6.1 mmol)을 실온에서 아르곤하에 적가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후에, EtOH (20 mL)를 0 ℃에서 느리게 첨가한 후 인산염 완충액 (pH = 7.2, 39 mL) 및 H202(30％ 수용액, 12 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분, 실온에서 21 시간 동안 격렬히 교반한 후, 실온에서 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (160 mL) 및 염수 (160 mL)로 분배하였다. 유기 용액을 분리, 5％ Na2S03용액 (120 mL)으로 세척, Na2S04로 건조 및 감압하에 농축하였다. EtOAc/헵탄 (1:8 내지 1:0 비율의 농도구배)으로 용출시키면서 Si02상의 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물788A(1.15 g, 75％)를 포말 고상물로서 수득하였다.
B. [3aS-(3aα,4β,5β,6α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5,6-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (788B)
EtOH (100％, 19 mL) 중의 화합물788A(0.67 g, 1.3 mmol)의 교반 용액에 진한 HCl (3.7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 21 시간, 40 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축하였다. EtOAc/헵탄 (1:1 내지 1:0 비율의 농도구배)으로 용출시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물788B(0.47 mg, 92％)를 회색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.07 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 397 [M+H]+. 화합물788B는 대상체의 라세미 혼합물을 나타낸다. 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 789
무수 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중의 화합물788B(40 mg, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.1 mmol)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.042 mL, 0.54 mmol)를 0 ℃에서 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분 및 실온에서 30 분 동안 교반하였다. EtOAc/헵탄 (1:2 내지 1:0 비율의 농도구배)으로 용출시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물789(50 mg, 90％)를 회색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.66 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 575 [M+Na]+. 화합물789는 대상체의 라세미 혼합물을 나타낸다. 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 790
무수 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중의 화합물788B(40 mg, 0.1 mmol), 피리딘 (0.04 mL, 0.49 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.032 mL, 0.41 mmol)의 투명한 용액을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 분취 HPLC (YMC S5 ODS 칼럼 20 x 100 mm, 20 mL/분, 245 nm에서 모니터링, 10-100％ 용매 B의 농도구배로 10 분에 걸쳐 농도구배 용출. 용매 A: 10％ MeOH- 90％ H20- 0.1％ TFA. 용매 B: 90％ MeOH- 10％ H20- 0.1％ TFA.)로 정제하여 화합물790(23 mg, 48％)을 유리색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.46 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ES): m/z 475 [M+H]+. 화합물790은 대상체의 라세미 혼합물을 나타낸다. 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 791
[3aS-(3aα,4β,5β,6α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5,6-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 [3aR(3aα,4β,5β,6α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5,6-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (791i 및 791ii)
라세미 화합물788B(1 g)를 순상 분취 키랄 HPLC (키랄팩 OJ 5 x 50 cm 칼럼; 헵탄 (등용매) 중의 20％ MeOH/EtOH (1:1) + 0.1％ 디에틸아민으로 용출, 50 mL/분으로 그의 거울상 이성질체로 분리하여 보다 빠르게 용출되는 화합물791i296 mg (키랄 HPLC: 8.92 분; 키랄팩 OJ 4.6 x 250 mm 칼럼; 헵탄 중의 20％ MeOH/EtOH (1:1) + 0.1％ 디에틸아민으로 용출, 1 mL/분; HPLC: 1.25 분 (체류 시간)에서 95％ (페노메넥스 S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 254 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z 397.37 [M+H]+및 보다 느리게 용출되는791ii274 mg (키랄 HPLC: 11.25 분; 키랄팩 OJ 4.6 x 250 mm 칼럼; 헵탄 중의 20％ MeOH/EtOH (1:1) + 0.1％ 디에틸아민으로 용출, 1 mL/분; HPLC: 1.25 분 (체류 시간)에서 95％ (페노메넥스 S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 254 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z 397.43 [M+H]+. 화합물791i및791ii의 절대 입체화학은 입증되지 않았다. 각 화합물이 하나의 대상체를 나타내지만, 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 792
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산 (792B)
A. (3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)테트라히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산 (792A)
THF 20 mL 중의 2,5-디메틸-3-푸로산 (11.2 g; 80 mmol) 및 4-(2,5-디히드로-2,5-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (5.32 g; 20 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고상 잔류물을 EtOAc에서 슬러리화하고, 헥산 중의 충전된 5 x 30 cm 실리카 겔 칼럼에 로딩하였다. 칼럼을 EtOAc 2 L, 이어서 1％ AcOH/EtOAc 1.5 L로 용출하였다. 원하는 아크릴산을 함유하는 분획물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc/헵탄 (3 x 100 mL)로부터 함께 증발시켰다. EtOAc 약 15 mL 중에서 고상 잔류물을 용해한 후에, 헵탄 (약 50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 25 mL로 농축하였다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 헥산으로 세척하였다. 진공하에 용매를 제거하여 화합물792A(1.5 g, 16％)를 백색 분말로서 수득하였다.
B. (3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산 (792B)
화합물792A(220 mg; 0.54 mmol)를 4 시간 동안 10％ Pd/C (20 mg)에 대해 EtOAc (5 mL) 중의 1 atm에서 수소화하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc:헵탄 1:1 + 0.5％ AcOH로 용출시키면서 2.5 x 15 cm 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 분획물을 농축하여 화합물792B(173 mg, 79％)를 무색 유리질로서 수득하였다. HPLC: 1.64 분 (체류 시간)에서 95.7％ (페노모넥스 S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 254 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z 409.23 [M+H]+.
실시예 793
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 (793B)
A. (3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)테트라히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 (793A)
메틸-2,5-디메틸-3-푸로에이트 (30 mL; 200 mmol)와 4-(2,5-디히드로-2,5-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (13.3 g; 50 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 18 시간 동안 실온으로 느리게 냉각한 후에, 에틸 에테르 (약 150 mL)를 첨가하고, 얻어진 진한 현탁액을 여과하였다. 에틸 에테르로 철저히 세정하고 건조하여 화합물793A(11.3 g, 54％)를 백색 분말로서 수득하였다.
B. (3aα,4β,5a,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 (793B)
화합물793A(1 g; 2.38 mmol)를 10％ Pd/C (100 mg)에서 EtOAc (25 mL) 중에 1 atm에서 2 시간 동안 수소화하였다. 셀라이트로 여과한 후에, 여액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc:헥산 1:3으로 용출시키면서 2.5 x 15 cm 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 분획물을 농축하여 화합물793B(665 mg, 65％)를 황색 분말로서 수득하였다. HPLC: 1.67 분 (체류 시간)에서 99％ (페노미넥스 (Phenominex) S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 254 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z 423.27[M+H]+. 화합물793B는 대상체의 라세미 혼합물을 나타낸다. 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 794B
A. (794A)
실온에서 메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중의 화합물792B(160 mg; 0.4 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (0.09 mL; 1 mmol)의 용액에 DMF 한 방울을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 THF 2 mL에서 용해하여 THF 중의 화합물794A0.2M 용액을 수득하였다.
C. (794B)
THF (1 mL ; 0.2 mmol) 중의 화합물794A0.2M 용액을 실온에서 디옥산 (5 mL; 2.5 mmol)중의 암모니아 0.5M 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 방치한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL) 및 물 (25 mL)로 분배하였다. 유기 층을 황산수소칼륨 포화 용액 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. MgS04로 건조한후, 진공하에 농축하여 고상 잔류물을 수득하였고, 이를 에틸 에테르로 처리하여 화합물794B(60 mg, 74％)를 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 1.41 분 (체류 시간)에서 95.6％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 254 nm에서 모니터링); MS (ES): m/z 408.03 [M+H]+. 화합물794B는 대상체의 라세미 혼합물을 나타낸다. 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 795
THF (1 mL; 0.2 mmol) 중의 화합물794A0.2 M 용액을 실온에서 디옥산 (2.5 mL; 5 mmol) 중의 디메틸아민 2.0 M 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 방치한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL) 및 물 (25 mL)로 분배하였다. 유기 층을 황산수소칼륨 포화 용액 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. MgS04로 건조한 후, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 분취 TLC (EtOAc:헥산, 3:2)로 정제하여 화합물795(45 mg, 52％)를 백색 분말로서 수득하였다. HPLC: 1.52 분 (체류 시간)에서 99％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 2 분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 254 nm에서 모니터링); MS(ES): m/z 435.10 [M+H]+. 화합물795는 대상체의 라세미 혼합물을 나타낸다. 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 796
[3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3,5-트리옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (796)
화합물471Di(0.10 g, 0.263 mmol)를 22 ℃에서 CH2Cl2(1.0 mL) 및 THF (2.0 mL)의 혼합물에 용해하였다. 데스-마틴 페리오디난 (0.279 g, 0.658 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 3 시간 후에, 반응물을 NaHC03포화 수용액과 NaHS03포화 수용액의 1:1 혼합물 (5 ml)로 급랭시켰다. 15 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하고 수집한 유기물을 Na2S04로 건조하였다. 조 물질을 클로로포름 중의 5-10-20％ 아세톤으로 용출시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물796(0.090 g)을 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.170 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링), MS (ES): m/z 379.11 [M+H]+. 키라셀 OD 칼럼 4.6X250 mm를 이용, 2.0 mL/분으로 헥산 중의 20％ (1:1) EtOH/MeOH 용출 및 220 nm에서 모니터링하는 키랄 분석 HPLC에 의해 9.097 분의 체류 시간이 얻어졌다. 화합물796의 절대 입체화학은 중간체 화합물741Di의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 797
[3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3,5-트리옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (797)
화합물471Dii(0.10 g, 0.263 mmol)를 22 ℃에서 CH2Cl2(1.0 mL)와 THF (2.0 mL)의 혼합물에서 용해하였다. 데스-마틴 페리오디난 (0.279 g, 0.658 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 3 시간 후에, 반응물을 NaHC03포화 수용액과 NaHS03포화 수용액의 1:1 혼합물 (5 mL)로 급랭시켰다. 15 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하고 수집된 유기물을 Na2S04로 건조하였다. 조 물질을 클로로포름 중의 5-10-20％ 아세톤으로 용출시키면서 Si02상의 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물797(0.094 g)을 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.170 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링), MS (ES): m/z 379.11 [M+H]+. 키라셀 OD 칼럼 4.6X250 mm를 이용, 2.0 mL/분으로 헥산 중의 20％ (1:1) EtOH/MeOH 용출 및 220 nm에서 모니터링하는 키랄 분석 HPLC에 의해 5.710 분의 체류 시간이 얻어졌다. 화합물797의 절대 입체화학은 중간체 화합물471Dii의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 798
[3aR-(3aα,4β,7β,7aα]-4-[5-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]테트라히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 [3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-[5-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]테트라히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (798i 및 798ii)
화합물222B의 각각의 거울상 이성질체를 키라셀 OD 칼럼 50X500 mm를 이용, 50 mL/분으로 헥산 중의 12％ EtOH 용출 및 220 nm에서 모니터링하는 분취 키랄 HPLC로 분리하였다. 화합물798i는 22 분의 체류 시간 (분석에 의한 99％ ee 초과)을 갖고 화합물798ii는 40 분의 체류 시간 (분석에 의한 95％ ee)을 갖는다. 절대 입체화학은 상응하는 실릴 에놀 에테르를 케톤 (화합물796및797)으로 산 가수분해하여 확인하였다. 키랄 분석 HPLC와의 비교는, 화합물798i로부터 유래된 케톤 생성물은 화합물796에 대해 나타난 것과 동일한 체류 시간을 가지며, 화합물798ii로부터 유래된 케톤 생성물은 화합물797에 대해 나타난 것과 동일한 체류 시간을 가진다는 것을 명확하게 입증하였다. 이런 식으로, 화합물798i및798ii의 절대배위는 화합물796및797의 공지된 절대배위로부터 추측될 수 있다. 화합물798i: HPLC: 4.211 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). 화합물798ii: HPLC: 4.210 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 799
[3aS-(3aα,4β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-플루오로-5,5-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (799 )
화합물798i(2.20 g, 4.47 mmol)를 아세토니트릴 (45 mL)에 용해하고 0 ℃로 냉각하였다. 이어서 1-플루오로-4-히드록시-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스-(테트라플루오로보레이트) (알루미나 상에 50％ w/w, 5.75 g, 8.94 mmol)를 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 0.5 시간 후에, 반응물을 NaHC03포화 수용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 수집한 유기물을 무수 MgS04로 건조 및 진공하에 농축하였다. 조 물질을 클로로포름 중의 0-35％ 아세톤으로 용출시키면서 Si02상의 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 케톤과 수화물의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 CH3CN (50 mL) 중에 용해시키고, 물 (5.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축한 후 추가의 CH3CN으로 3 회 증류 혼합하고, 이어서 진공하에 50 ℃에서 12 시간 동안 건조하여 화합물799(1.09 g)를 백색 고상물로서 수득하였다. 화합물799는1H 및19F NMR 분광법에 의해 수화물로 나타났다. HPLC: 2.687 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링), MS (ES): m/z 413.27 [M-H]+. 화합물799의 절대 입체화학은 중간체 화합물798i의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 800
[3aS-(3aα,4β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 [3aR-(3aα,4β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (799Ci 및 799Cii)
A. (800A)
2-메틸 푸란 (5.33 mL, 59.1 mmol)을 4-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (1.50 g, 5.91 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 가열시 반응물은 균질하게 되었고, 곧 용액으로부터 생성물이 형성되었다. 혼합물을 22 ℃로 냉각하고, 헵탄 (25 mL)으로 용해하고, 차가운 헵탄으로 세정하면서 여과하였다. 진공하에 농축하여 화합물800A(1.76 g)를 백색 고상물로서 수득하였다. 이 화합물을 더 이상 정제하지 않고 이후에 사용하였다. HPLC: 2.250 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
B. (3aα,4β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소 -4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (800B)
화합물800A(0.500 g, 1.49 mmol)를 건조한 THF (15 mL)에 용해하고, 윌킨슨 촉매 (Wilkinson's catalyst) (0.028 g, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후에, 카테콜보란 (THF 중의 1.0 M 용액, 3.00 mL, 3.00 mmol)을 5 분 동안 첨가하였다. 1 시간 후에, 반응물을 0 ℃로 냉각하고, EtOH (7.0 mL), pH 7.4 인산염 완충액 (16.0 mL) 및 30％ H202수용액 (1.5 g)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 22 ℃로 서서히 가온하고, 2 시간 후에 CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 1N NaOH/NaHS03포화 수용액의 1:1 혼합물 (50 mL)로 1 회, 염수로 1 회 세척하고, 무수 Na2SO3으로 건조하였다. 조 물질을 클로로포름 중의 5-10-20-40％ 아세톤으로 용출시키면서 Si02상의 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물800B(0.344 g)를 백색 포말로서 수득하였다. NMR 분광법으로 위치를 확인하였고, 다른 이성질체는 존재하지 않았다. HPLC: 2.460 분 (체류 시간)에서 94％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링), MS (ES): m/z 367.22 [M+H]+.
C. [3aS-(3aα,4β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-히드록시-4-메틸)-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 [3aR-(3aα,4β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (800Ci 및 800Cii)
화합물800B의 각각의 거울상 이성질체를 키라셀 OD 칼럼 (50 x 500 mm)을 이용, 50 mL/분으로 17％ EtOH/헥산 용출 및 220 nm에서 모니터링하는 예비 키랄 HPLC로 분리하였다. 화합물800Ci는 69.4 분의 체류 시간을 갖고, 화합물800Cii는 84.1 분의 체류 시간을 갖는다. 절대 입체화학은 측정되지 않았다. 화합물800Ci: HPLC: 2.460 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). 화합물800Cii: HPLC: 2.460 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). 화합물800Ci및800Cii의 절대 입체화학은 입증되지 않았다. 각 화합물이 하나의 대상체를 나타내지만, 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 801
[3aR-(3aα,4β,6β,7β,7aα)]-2-(4-클로로-3-요오도페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (801C)
A. 1-클로로-2-요오도-4-니트로-벤젠 (801A)
2-아미노-5-니트로-요오도벤젠 (10.00 g, 37.9 mmol)을 12 N HCl (25 mL) 및 물 (40 mL)에서 현탁시키고, 22 ℃에서 30 분간 교반시켰다. 이어서 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, NaN02(H20 18 mL 중의 5.23 g, 75.8 mmol)를 10 분 동안 첨가하였다. 1 시간 후에, 이 용액을 60 ℃에서 물 중의 CuCl (3.75 g, 37.9 mmol) 용액으로 옮겼다. 2 시간 후에, 혼합물을 22 ℃로 냉각 및 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하고, 유기물을 무수 MgS04로 건조하였다. 조 생성물을 헥산 중의 10-20％ CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물801A(4.20 g)를 황색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.447 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유한 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
B. 4-클로로-3-요오도-페닐아민 (801B)
1-클로로-2-요오도-4-니트로-벤젠 (2.00 g, 7.09 mmol)을 60 ℃에서 THF (30 mL)에 용해하고, EtOH (35 mL)를 첨가한 후, NH4Cl (0.569 g, 물 30 mL 중의 10.6 mmol) 및 철 분말 (1.58 g, 28.4 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 격렬히 교반하고, 이어서 22 ℃로 냉각하고, EtOAc로 세정하면서 셀라이트로 여과하였다. 이어서 용액을 진공하에 약 30 mL로 농축한 후, 1N NaOH/염수 1:1 용액 (100 mL)으로 부었다. 이어서 이 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 유기물을 무수 MgS04로 건조하였다. 여과 및 농축으로 화합물801B를 황색 고상물로서 수득하였다. 정제할 필요가 없었다. HPLC: 2.310 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링), MS (ES): m/z 517.6 [M+Na]+.
C. [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(4-클로로-3-요오도페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (801C)
화합물801B(0.300 g, 1.19 mmol) 및 화합물752(0.229 g, 1.08 mmol)를 고압 반응기 내의 DMA (1.2 mL)에 첨가하였다. 이어서 4 Å 분자 체 (0.300 g)를 첨가하고, 반응기를 밀봉하고, 190 ℃로 가열하였다. 45 분 후에, 반응물을 실온으로 냉각하고, EtOAc (50 mL)로 부었다. 이어서 용액을 물 (20 mL)로 1 회, NH4Cl포화 수용액 (20 mL)로 3 회 세척하고, 무수 MgS04로 건조하였다. 조 물질을 클로로포름 중의 10-20-30％ 아세톤으로 용출시키면서 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물801C(0.217 g)을 황갈색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 3.000 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링), MS (ES): m/z 448.18 [M+H]+. 화합물801C의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그의 배위 유지로 입증하였다. 절대 입체화학이 상기 도면에 도시되어 있으며 명명법으로 표시된다.
실시예 802
A. (802A)
4-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (0.200 g, 0.79 mmol) 및 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-메틸푸란 (0.548 g, 3.94 mmol)을 THF (0.5 mL)에 용해하고 60 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 진공하에 농축하여 화합물802A를 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 정제하지 않고 사용하였다.
B. (802B)
화합물802A(약 0.4 mmol)을 EtOAc (5.0 mL)에 용해하고, Pd/C (10％ Pd, 0.020 g)를 첨가한 후 풍선을 통해 H2를 투입하였다. 3 시간 후에, 반응물을 N2로 퍼징하고, EtOAc로 세정하면서 셀라이트로 여과하였다. 조 물질을 클로로포름 중의 10-20-30％ 아세톤으로 용출시키면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물802B(0.080 g)를 황갈색 오일로서 수득하였다. HPLC: 2.040 분 (체류 시간)에서 95％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링), MS (ES): m/z 408.31 [M+H]+. 화합물802B는 대상체의 라세미 혼합물을 나타낸다. 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 803
A. 2,5-디메틸푸란-3-카르복실산 2-메톡시에톡시메틸 에스테르 (803A)
기계식 교반기가 구비된 2 L 들이 둥근 바닥 플라스크를 DMF (500 mL) 중의 2,5-디메틸-3-푸로산 (81.0 g, 0.58 mol) 및 탄산칼륨 (95.9 g, 0.69 mol)으로 충전하였다. 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드 (72.2 g, 0.58 mol)를 분할식으로 첨가하면서 빙조를 사용하여 반응물을 냉각시켰다. 반응물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 (1.5 L)로 희석하고, EtOAc (2 x 600 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 물 (2 x 900 mL) 및 염화나트륨 포화 용액(1 L)으로 세척, MgS04로 건조, 여과 및 농축하여 화합물803A(103 g, 82％)를 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ= 6.23 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) 및 2.20 ppm (s, 3H).
B. (803B)
250 mL 들이 둥근 바닥 플라스크를 4-(2,5-디옥소-2,5-디히드로피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (15.0 g, 0.056 mol) 및 2,5디메틸푸란-3-카르복실산 2-메톡시에톡시메틸 에스테르 (22.8 g, 0.10 mol)로 충전하였다. 혼합물을 125 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 EtOAc에서 용해하고, 실리카 겔에 흡착시켰다. 헥산 중의 30％ EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물803B(8.21 g, 30％)를 점성 오일로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ= 7.95 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.44 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 3.09 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H) 및 1.91 ppm (s, 3H).
C. (803C)
250 mL 들이 파르 수소화 병을 화합물803B(7.75 g, 0.015 mol), EtOAc (80 mL) 및 탄소 상의 팔라듐 (0.40 g, 10％ Pd, 50％ 습윤)으로 충전하였다. 병을 파르 수소화 장치에 두고, 수소로 5 psi까지 가압하고, 수소 흡수가 중지될 때까지 진탕하였다. 셀라이트 상에서 내용물을 여과하고 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 헥산 중의 30％ EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물803C(3.92 g, 50％)를 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 14.5 분 (체류 시간)에서 100％ (하이퍼실 CIS BDS 칼럼, 250 x 4.6 mm, 5 ㎛, 검출 파장 254 nm및 1 mL/분의 유속. 15 분에 걸쳐 물 중의 0.1％ 트리플루오로아세트산 90％, 10％ 아세토니트릴 (출발) 내지 100％ 아세토니트릴, 이어서 5 분 동안 100％ 아세토니트릴의 선형 농도구배 사용). Rf= 0.61 (SiO2, 헥산 중의 60％ EtOAc). Mpt >300 ℃.1H NMR (CDCl3): δ= 7.94 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 5.46 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 5.34 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.57 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.33 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.05 (t, J= 12.2 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H) 및 1.64 ppm (s, 3H). m/z = 496 [M+H]+.
D. (803Di 및 803Dii).
라세미 화합물803C를 키라셀 OD 칼럼 (50x500 mm)을 이용, 100 mL/분으로 헵탄 중의 50％ EtOH 용출 및 290 nm에서 검출하는 예비 키랄 HPLC로 그의 2 개의 거울상 이성질체로 분리하였다. 화합물803Di는 6.68 분의 체류 시간 및 [α]25 D= +28.7°(c= 1.0, MeOH)를 갖는다. 화합물803Dii는 13.9 분의 체류 시간 및 [α]25 D= -29.2°(c= 1.0, MeOH)를 갖는다. 화합물803Di및803Dii의 절대 입체화학은 입증되지 않았다. 각 화합물이 하나의 대상체를 나타내지만, 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 804
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-4,7-디메틸-L3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산 (804)
250 mL 들이 둥근 바닥 플라스크를 화합물803Di(9.85 g, 19.8 mmol) 및 THF (60 mL)로 충전하였다. 3N 염산 (50 mL) 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (60 mL)을 첨가하고, 수층을 EtOAc (3 x 120 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하여 화합물791과 동일한 것으로 밝혀진 화합물804(8.00 g, 98％)를 수득하였다. HPLC: 13.3 분 (체류 시간)에서 100％ (하이퍼실 C18 BDS 칼럼, 250 x 4.6 mm, 5 ㎛, 254 nm의 검출 파장 및 1 mL/분의 유속. 15 분에 걸쳐 물 중의 0.1％ 트리플루오로아세트산 90％, 10％ 아세토니트릴 (출발) 내지 100％ 아세토니트릴, 이어서 5 분 동안 100％ 아세토니트릴의 선형 농도구배 사용), MS (ES): m/z 409 [M+H]+. Rf= 0.41 (Si02, CH2Cl2중의 10％ MeOH). Mpt >300 ℃. [α]25 D= -28.5°(c= 1.0, MeOH).1H NMR (CD30D): δ= 8.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 8.3 및 2.0 Hz, 1 H), 3.39 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 3.30 (d, J=6.7Hz, 1H), 3.00 (dd, J= 12.0 및 5.2 Hz, 1H), 2.23 (dd, J= 12.0 및 5.2 Hz, 1H), 2.01 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H) 및 1.57 ppm (s, 3H). 화합물804의 절대 입체화학은 입증되지 않았다. 각 화합물이 하나의 대상체를 나타내지만, 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 805
[3S-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산 (805)
화합물803Di대신에 화합물803Dii를 출발 물질로 사용하여 것을 제외하고는 실시예804에 기재된 바와 동일한 방법으로 화합물805를 제조하였다. 화합물805를 98％의 수율로 수득하였다. [α]25 D= +28.0°(c= 1.0, MeOH). 화합물805의 절대 입체화학은 입증되지 않았다. 각 화합물이 하나의 대상체를 나타내지만, 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 806
50 mL 들이 둥근 바닥 플라스크를 디옥산 (6 mL), 화합물804(400 mg,0.984 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (334 mg, 1.21 mmol), 트리에틸아민 (123 mg, 1.22 mmol) 및 분쇄된 4 Å 분자 체(400 mg)로 충전하였다. 얻어진 현탁액을 1.5 시간 동안 50 ℃로 가열하고, 이어서 75 ℃로 승온하고, 2-(트리메틸실릴)에탄올 (590 mg, 5.02 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 동안 더 가열을 계속하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하 농축하였다. 헥산 중의 20％ 이어서 40％ EtOAc를 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 화합물806(400 mg, 78％)을 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 15.3 분 (체류 시간)에서 100％ (하이퍼실 C18 BDS 칼럼, 250 x 4.6 mm, 5 ㎛, 254 nm의 검출 파장 및 1 mL/분의 유속. 15 분에 걸쳐 물 중의 0.1％ 트리플루오로아세트산 90％, 10％ 아세토니트릴 (출발) 내지 100％ 아세토니트릴, 이어서 5 분 동안 아세토니트릴의 선형 농도구배 사용), MS (ES): m/z 524 [M+H]+. Rf= 0.79 (Si02, 헥산 중의 50％ EtOAc). Mpt > 300 ℃. [α]25 D= -1.8° (c= 1.0, MeOH).1H NMR (CDCl3): δ= 7.96 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 8.3 및 2.0 Hz, 1H), 4.72 (bs, 1H), 4.19 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.45 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 2.36 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.04 (t, J= 12.0 Hz, 2H) 및 0.05 ppm (s, 6H). 화합물806의 절대 입체화학은 입증되지 않았다. 각 화합물이 하나의 대상체를 나타내지만, 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 807
화합물804대신에 화합물805를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예806에 기재된 바와 동일한 방법으로 화합물807을 제조하였다. 화합물807을 80％의 수율로 수득하였다. [α]25 D= +1.1°(c= 1.0, MeOH). 화합물807의 절대 입체화학은 입증되지 않았다. 각 화합물이 하나의 대상체를 나타내지만, 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 808
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-아미노-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (808)
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 화합물806(400 mg, 0.76 mmol) 용액을 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 탄산나트륨 포화 수용액 (20 mL) 및 고상 탄산칼륨을 첨가하여 반응물이 염기성 (pH= 9)이 되게 하였다. 이어서 유기 상을 분리하고, 수층을메틸렌 클로라이드 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하여 화합물808(283 mg, 99％)을 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 10.5 분 (체류 시간)에서 100％ (하이퍼실 C18 BDS 칼럼, 250 x 4.6 mm, 5 ㎛, 254 nm의 검출 파장 및 1 mL/분의 유속. 15 분에 걸쳐 물 중의 0.1％ 트리플루오로아세트산 90％, 10％ 아세토니트릴 (출발) 내지 100％ 아세토니트릴, 이어서 5 분 동안 100％ 아세토니트릴의 선형 농도구배 사용), MS (ES): m/z 380 [M+H]+. Rf= 0.59 (SiO2, CH2Cl2중의 5％ MeOH). [α]25 D= -26.7°(c= 1.0, MeOH). Mpt= 150-152 ℃.1H NMR (CD30D): δ= 8.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (dd, J= 8.3 및 2.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.16 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H) 및 1.42 ppm (dd, J= 12.0 및 5.0 Hz, 1H). 화합물808의 절대 입체화학은 입증되지 않았다. 각 화합물이 하나의 대상체를 나타내지만, 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 809
[3aS-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-아미노-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (809)
화합물806대신에 화합물807을 출발 물질로 사용하여 것을 제외하고는 실시예808에 기재된 바와 동일한 방법으로 화합물809를 제조하였다. 화합물809를 94％의 총 수율로 단리하였다. [α]25 D= +27.3°(c= 1.0, MeOH). 화합물809의 절대 입체화학은 입증되지 않았다. 각 화합물이 하나의 대상체를 나타내지만, 제시된 명명법 및 구조는 화합물의 절대 입체화학을 반영하지 않는다.
실시예 810
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-에틸술폰아미도-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (810)
25 mL 들이 둥근 바닥 플라스크를 화합물808및809의 라세미 혼합물 (102 mg, 0.27 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL)로 충전하였다. 에탄술포닐 클로라이드 (54.3 mg, 0.42 mmol) 및 트리에틸아민 (43.6 mg, 0.43 mmol)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC (SiO2, EtOAc)에 의한 반응 혼합물의 분석으로 출발 물질의 존재가 확인되었으므로, 에탄술포닐 클로라이드 (54.3 mg, 0.42 mmol)의 추가의 당량을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 계속해서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 CH2Cl2(25 mL)로 희석하고 물 (10 mL)로 세척하였다.황산마그네슘으로 건조, 여과 및 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 헥산 중의 25％ EtOAc, 이어서 헥산 중의 50％ EtOAc, 최종적으로 EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 이 오일을 정제하여 화합물810(55.9 mg, 44％)을 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 13.8 분 (체류 시간)에서 100％ (하이퍼실 C18 BDS 칼럼, 250 x 4.6 mm, 5 ㎛, 254 nm의 검출 파장 및 1 mL/분의 유속. 15 분에 걸쳐 물 중의 0.1％ 트리플루오로아세트산 90％, 10％ 아세토니트릴 (출발) 내지 100％ 아세토니트릴, 이어서 5 분 동안 100％ 아세토니트릴의 선형 농도구배 사용), MS (ES): m/z 472 [M+H]+. Rf= 0.72 (EtOAc). Mpt= 189-192 ℃.1H NMR (CDCl3): δ= 7.94 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 8.3 및 2.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.51 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.18 (d, J= 7.2Hz, 1H), 3.11 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.37 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.61 (s, 3H) 및 1.40 ppm (t, J= 7.2 Hz, 3H). 화합물810의 절대 입체화학은 입증되지 않았다. 각 화합물이 하나의 대상체를 나타내더라도, 명명법 및 나타나 구조는 화합물의 절대 입체화학은 반영하지 못한다.
실시예 811
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[((페닐메틸)아미노)카르보닐]옥시]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (811)
25 mL 들이 둥근 바닥 플라스크를 화합물222D(102 mg, 0.27 mmol) 및 THF (2 mL)로 충전하였다. 벤질 이소시아네이트 (37.7 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고 이어서 60 ℃에서 1.5 시간 더 교반하였다. 이어서 수소화나트륨 (50 mg, 광유 중의 60％ 분산액)을 첨가한 후, 추가의 벤질 이소시아네이트 (37.7 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 60 ℃에서 밤새 계속 가열하였다. 이어서 벤질 이소시아네이트 (75.4 mg, 0.56 mmol) 및 THF (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 60 ℃에서 3 시간 더 재가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압하 농축하여 회백색 고상물을 수득하였다. 이어서 에테르 (20 mL)를 첨가하고 침전물을 형성하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 백색 고상물로 농축하여, 분취 HPLC로 더 정제하였다. 표적 생성물을 함유하는 분획물을 농축하고, 중탄산나트륨 포화 용액 (15 mL)을 첨가하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드 (3 x 25 mL)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 농축하여 화합물811(119 mg, 80％)을 백색 고상물로서 수득하였다. HPLC: 15.3 분 (체류 시간)에서 100％ (하이퍼실 C18 BDS 칼럼, 250 x 4.6 mm, 5 ㎛, 254 nm의 검출 파장 및 1 mL/분의 유속. 15 분에 걸쳐 물 중의 0.1％ 트리플루오로아세트산 90％, 10％ 아세토니트릴 (출발) 내지 100％ 아세토니트릴, 이어서 5 분 동안 100％ 아세토니트릴의 선형 농도구배 사용), MS (ES): m/z 514 [M+H]+. Rf= 0.58 (SiO2, 헥산 중의 50％ EtOAc). Mpt > 300 ℃.1H NMR (CDCl3): δ= 7.94 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 5H), 5.07 (bs, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.39 (bs, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.35 (t, J= 12.0 Hz, 1H) 및 1.61 ppm (s, 6H). 화합물811의 절대 입체화학은 입증되지 않았다. 각 화합물이 하나의 대상체를 나타내더라도, 명명법 및 나타나 구조는 화합물의 절대 입체화학은 반영하지 못한다.
실시예 812
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-N-메틸-N-페닐-1H-이소인돌-5-카르복스아미드 (812)
무수, 질소 퍼징된 100 mL 원형-바닥 플라스크에 화합물804(100 mg, 0.245 mmol) 및 CH2Cl2(10 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 교반하고, 옥살릴 클로라이드 (311 mg, 2.45 mmol) 및 N,N 디메틸포름아미드 (28.0 mg, 0.387 mmol)를 첨가하였다. 기체 방출이 관찰되었고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 감압하에서 농축 건조시키고, CH2Cl2(10 mL)를 첨가하였다. N-메틸아닐린 (262 mg, 2.45 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압하에서 농축시킨 후, 생성된 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출액: 헥산 중 50％ EtOAc)하여 N-메틸아닐린으로 오염된 오렌지색 오일을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 상에서 재크로마토그래피 (용출액: 헥산 중 40％ EtOAc)하여 백색 발포체로서 화합물812(115 mg, 94％)를 수득하였다. HPLC: 18.7 분 (체류 시간)에서 100％ (하이퍼실 C18 BDS 칼럼, 250×4.6 mm, 5 ㎛, 검출 파장: 254 nm, 유속: 1 mL/분, 15 분에 걸친 90％의 물 중 0.1％ 트리플루오로아세트산, 10％ 아세토니트릴 (출발)로부터 100％ 아세토니트릴로의 선형 구배에 이어 5분간 100％ 아세토니트릴을 사용함). MS (ES): m/z 498 [M+H]+. Rf= 0.37 (SiO2, 헥산 중 40％ EtOAc).
화합물812의 절대 입체화학은 확립되지 않았다. 화합물이 단일 대상체를 나타내고 있지만, 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 813
25 mL 원형-바닥 플라스크를 디옥산 (3 mL), 화합물805(76.3 mg, 0.187 mmol), 디페닐포스포닐 아자이드 (62.6 mg, 0.227 mmol), 트리에틸아민 (23.2 mg, 0.230 mmol) 및 분말화된 4Å 분자 체 (200 mg)로 하중시키고, 생성된 현탁액을 50 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 온도를 75 ℃로 올리고, 페놀 (93.0 mg, 0.988 mmol)을 첨가하였다. 추가 1.5 시간 동안 계속 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10％-50％ EtOAc으로 용출함)에 의해 정제하여 백색 고상물로서 화합물813(71.5 mg, 77％)을 수득하였다. HPLC: 15.9 분 (체류 시간)에서 100％ (하이퍼실 C18 BDS 칼럼, 250×4.6 mm, 5 ㎛, 검출 파장: 254 nm, 유속: 1 mL/분, 15 분에 걸친 90％의 물 중 0.1％ 트리플루오로아세트산, 10％ 아세토니트릴 (출발)로부터 100％ 아세토니트릴로의 선형 구배에 이어 5분간 100％ 아세토니트릴을 사용함) MS (ES): m/z 498 [M+H]+. Rf= 0.70 (SiO2, 헥산 중 50％ EtOAc).
화합물813의 절대 입체화학은 확립되지 않았다. 화합물이 단일 대상체를 나타내고 있지만, 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 814
화합물814를실시예813와 동일한 방법으로 제조하였다 (단, 화합물805대신804를 출발 물질로 사용함). 화합물814를 62％ 전체 수율로 단리하였다. [α]25 D=-11.7° (c=1.0, MeOH). 화합물814의 절대 입체화학은 확립되지 않았다. 화합물이 단일 대상체를 나타내고 있지만, 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 815
화합물807(0.060 g, 0.15 mmol)을 CH2Cl22 mL에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.020 g, 0.16 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 첨가한 후, 이소부티릴 클로라이드 (0.02 g, 0.16 mmol)를 첨가하였다. HPLC가 출발 물질이 모두 소비되었음을 나타내면, 반응물을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 1N HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 백색 고상물로서 화합물815(0.06 g, 83％)를 수득하였다. 이는 정제 과정을 거칠 필요가 없었다. HPLC: 3.12 분에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼) (4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올 구배로 용출시킴, 220 nm에서 모니터링함). LC/MS-[M+H]=450.12. 화합물815의 절대 입체화학은 확립되지 않았다. 화합물이 단일 대상체를 나타내고 있지만, 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 816
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5[[[(시클로프로필메틸)아미노]카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (816)
50 mL 원형-바닥을 화합물815(0.052 g, 0.10 mmol), 메틸 술폭시드 (2 mL) 및 아미노메틸시클로프로판 (10 L, 8.2 mg, 0.11 mmol)으로 하중시켰다. 반응 혼합물을 물 (9 mL) 및 포화 NaHCO3용액 (1 mL)으로 희석한 후에 반응물을 4 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2로 추출하고 (1×20 mL 후에 1×10 mL), MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일로서 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (헥산 중 20％ 내지 50％ EtOAc으로 용출함)하여 화합물816(33.6 mg, 67％)을 수득하였다. HPLC: 12.9 분 (체류 시간)에서 100％ (하이퍼실 C18 BDS 칼럼, 250×4.6 mm, 5 ㎛, 검출 파장: 254 nm, 유속: 1 mL/분, 15 분에 걸친 90％의 물 중 0.1％ 트리플루오로아세트산, 10％ 아세토니트릴 (출발)로부터 100％ 아세토니트릴로의 선형 구배에 이어 5분간 100％ 아세토니트릴을 사용함) MS (ES): m/z 477 [M+H]+. Rf= 0.42 (SiO2, 헥산 중 50％ EtOAc).
화합물816의 절대 입체화학은 확립되지 않았다. 화합물이 단일 대상체를 나타내고 있지만, 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 817
50 mL 원형-바닥을 화합물809(0.057 g, 0.15 mmol) 및 페닐 이소시아네이트 (0.1 mL, 0.9 mmol)로 하중시켰다. 65-70 ℃에서 3 시간 동안 가열한 후, HPLC로 반응물을 분석하여 출발 물질이 완전히 소비되었음을 확인하였다. EtOAc (0.5 mL)로 희석하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (헥산 중 60％ EtOAc로 용출함)하여 백색 고상물로서 화합물817(39 mg, 52％)을 수득하였다. HPLC: 14.2 분 (체류 시간)에서 100％ (하이퍼실 C18 BDS 칼럼, 250×4.6 mm, 5 ㎛, 검출 파장: 254 nm, 유속: 1 mL/분, 15 분에 걸친 90％의 물 중 0.1％ 트리플루오로아세트산, 10％ 아세토니트릴 (출발)로부터 100％ 아세토니트릴로의 선형 구배에 이어 5분간 100％ 아세토니트릴을 사용함) MS (ES): m/z 499 [M+H]+. Rf= 0.17 (SiO2, 헥산 중 50％ EtOAc).
화합물817의 절대 입체화학은 확립되지 않았다. 화합물이 단일 대상체를 나타내고 있지만, 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 818
[3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[(디메틸아미노)술포닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (817)
50 mL 원형-바닥 플라스크를 화합물808(100 mg, 0.28 mmol), 염화메틸렌 (2 mL), 트리에틸아민 (28.3 mg, 0.28 mmol) 및 디메틸술파모일 클로라이드 (40.2 mg, 0.28 mmol)로 하중시켰다. 이어서, 반응물을 물 (10 mL)로 급랭시키고, CH2Cl2(2×20 mL)로 추출한 후에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 물 (10mL)로 1회 이상 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제 (헥산 중 20％ EtOAc 내지 100％ EtOAc로 용출함)하여 화합물818(64.2 mg, 47％)을 수득하였다. HPLC: 14.2 분 (체류 시간)에서 100％ (하이퍼실 C18 BDS 칼럼, 250×4.6 mm, 5 ㎛, 검출 파장: 254 nm, 유속: 1 mL/분, 15 분에 걸친 90％의 물 중 0.1％ 트리플루오로아세트산, 10％ 아세토니트릴 (출발)로부터 100％ 아세토니트릴로의 선형 구배에 이어 5분간 100％ 아세토니트릴을 사용함) MS (ES): m/z 487 [M+H]+. Rf= 0.19 (SiO2, 헥산 중 50％ EtOAc).
화합물818의 절대 입체화학은 확립되지 않았다. 화합물이 단일 대상체를 나타내고 있지만, 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 819
4-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일)-이소퀴놀린-1-카르보니트릴 (1 g, 4mmol), 2,5-디메틸-2,3-디히드로푸란-3-온 (0.45 g, 4 mmol), DMAP (20 mg, 0.16 mmol), 무수 염화메틸렌 (10 mL) 및 THF (20mL)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반한 후에 감압하에서 농축하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/헵탄 (1:4 내지 1:0 비의 구배)으로 용출함)에 의해 정제하여 고체를 수득하였고, 이를 EtOAc 및 헵탄의 혼합물로 결정화시켜 황색 고상물로서 화합물819를 0.4 g (28％) 수득하였다. HPLC: 3.37 분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 362 [M+H]+. 화합물819는 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 820
0 ℃에서 냉각시킨 무수 THF (1 mL) 중 화합물819(36 mg, 0.1 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 하에서 MeMgBr (1.4 M THF 용액, 0.3 mL, 0.4 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 시간 동안 교반한 후, 실온에서 10 분 동안 교반하고, NH4Cl의 포화 수성 용액을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (EtOAc/헵탄 (1:2 내지 1:0 비의 구배)으로 용출함)하여 고체를 수득하였고, 이를 EtOAc 및 H2O의 혼합물로 결정화시켜 백색 고상물로서 화합물820(8 mg, 21％)을 수득하였다. HPLC: 3.36 분 (체류 시간)에서 97％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 378 [M+H]+. 화합물820은 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 821
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-메틸-2-피리딘카르보니트릴 (821)
DMA (0.2 mL) 중 화합물772B(20 mg, 0.14 mmol), 화합물751(48 mg, 0.20 mmol) 및 4 Å 분자 체 (100 mg)의 혼합물을 70 ℃에서 5 시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 EtOAc로 세척하였다. 여액을 합하고, H2O (2×5 mL) 및 염수 (1×5 mL)로 세척하였다. 합한 수층을 EtOAc (2×5 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2S04상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 (30％ 아세톤/CHCl3로 용출함)하여 화합물751로 오염된 생성물 55 mg을 수득하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 90％ EtOAc/헥산으로 용출함)에 의해 추가 정제하여 백색 고상물로서 화합물821(46 mg, 62％)을 수득하였다. HPLC: 2.27 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 328.2 [M+H]+. 화합물821의 절대 입체화학은 중간체 화합물751의 공지된 입체화학 및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 822
[3aR-(3aα,4β,4aα,5aα,6β,7aα)]-4-(옥타히드로-4a-히드록시-4,6-디메틸-1,3-디옥소-4,6-에폭시시클로프로프[f]이소인돌-2(1H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (822)
1,2-디클로로에탄 (2.30 mL) 중 화합물222B(114 mg, 0.231 mmol)의 용액을 무수 플라스크에서 아르곤 하에 빙조를 이용하여 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 Et2Zn 용액 (0.460 mL, 0.462 mmol, 헥산 중 1 M)을 첨가한 후, 클로로요오도메탄 (70.0 ㎕, 0.926 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC 방법에 의해 반응이 50％정도 완결되었다고 판단되면, 추가의 Et2Zn (0.469 mL) 및 클로로요오도메탄 (70 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 급랭시키고, t-부틸 메틸 에테르 (2×10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4상에서 진공하에 건조시켰다. 조 물질 (174 mg)을 EtOH (5 mL) 및 농축 HCl (2 mL)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc (1×25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (1×25 mL)로 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 분취 TLC (SiO2) (30％ 아세톤/CHCl3으로 용츨함)에 의해 정제하여 황갈색 고상물로서 화합물822(9.1 mg, 10％)를 수득하였다. HPLC: 3.15 분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 393.03 [M+H]+. 화합물822는 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 823
[3'aR-(3'aα,4'β,7'β,7'aα]-테트라히드로-4',7'-디메틸-2'-[4-시아노-3 (트리플루오로메틸)페닐]-스피로[1,3-디옥솔란-2,5'-4,7-에폭시(5H)이소인돌]-1',3'(2'H,4'H)-디온 (823)
벤젠 (3 mL) 중 화합물796(44.3 mg, 0.117 mmol), 에틸렌 글리콜 (0.065 mL, 1.17 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (2.2 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 벤젠으로 희석하고, 5％ Na2C03(1×10 mL), H2O (1×10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2S04)시키고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 상에서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (10％ 아세톤/CHCl3로 용출함)에 의해 정제하여 백색 고상물로서 화합물823(44.5 mg, 90％)을 수득하였다. HPLC: 3.11 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ESI): m/z 423.01 [M+H]+. 화합물823은 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 824
[3'aR-(3'aα,4'β,6'β,7'β,7'aα)]-테트라히드로-6'-히드록시-4',7'-디메틸-2'-[4-시아노-3(트리플루오로메틸)페닐]-스피로[1,3-디옥솔란-2,5'-4,7-에폭시(5H)이소인돌]-1',3'(2'H,4'H)-디온 (824B)
A. (824A)
디메틸디옥시란 (32 mL, 1.588 mmol, 0.05 M)을 아세톤 (1 mL) 중 화합물222B(521.6 mg, 1.059 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 2.5시간 후에, HPLC에 의해 반응이 완결되었음을 확인하였으며 감압하에서 농축하여 황색 고상물로서 조 화합물824A559 mg (양)을 수득하였다.
B. [3'aR-(3'aα,4'β,6'β,7'β,7'aα)]-테트라히드로-6'-히드록시-4', 7'-디메틸-2'-[4-시아노-3(트리플루오로메틸)페닐]-스피로[1,3-디옥솔란-2,5'-4,7-에폭시(5H)이소인돌]-1',3'(2'H,4'H)-디온 (824B)
벤젠 (5 mL) 중 화합물824A(57.5 mg, 0.113 mmol), 에틸렌 글리콜 (0.100 mL, 1.13 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (11.0 mg, 0.057 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (30％ 아세톤/CHCl3으로 용출함)에 의해 정제하여 백색 고상물로서 화합물824B(43 mg, 88％)를 수득하였다. HPLC: 2.87 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ESI): m/z 439.07 [M+H]+. 화합물824B는 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 825
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-3-클로로-2-메틸벤조니트릴 (825)
DMA (0.2 mL) 중 4-아미노-3-클로로-2-메틸-벤조니트릴 (23 mg, 0.14 mmol), 화합물752(44 mg, 0.21 mmol) 및 4 Å 분자 체 (100 mg)의 혼합물을 135 ℃에서 18 시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 가열하였다. 분취 TLC (SiO2) (30％ 아세톤/CHCl3로 용출함)에 의해 정제하여 황색 필름으로서 화합물825(5.0 mg, 10％)를 수득하였다. HPLC: 2.37 분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 360.97 [M+H]+. 화합물825의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다.
실시예 826
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-(트리플루오로메틸)벤젠카르보티오아미드 (826)
H2S 기체를 액체 5 mL가 생성될 때까지 -78 ℃에서 피렉스 튜브에 응축시켰다. 화합물471Di(108 mg, 0.284 mmol), Et3N (50.0 ㎕, 0.341 mmol) 및 DMF (1 mL)를 -78 ℃에서 첨가하고, 튜브를 밀폐시켰다. 반응 혼합물을 교반하면서 블라스트 실드에서 실온으로 가온한 후, 녹색으로 변하는 시점에서 50 분 동안 90 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 재냉각시켜, HPLC에 의해 확인하였다. 모든 출발 물질이 소비되었음이 확인되면, 혼합물을 실온으로 가온하여 H2S를 제거하고, EtOAc로 희석하고, H2O (4×10 mL)로 세척하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (50％ 아세톤/CHCl3로 용출함)에 의해 정제하여 백색 고상물로서의 화합물826(116 mg, 98％)을 수득하였다. HPLC: 1.90 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 415.23 [M+H]+. 화합물826의 절대 입체화학은 중간체 화합물471Di의 공지된 입체화학 및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 827
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα]-2-[3-(트리플루오로메틸)-4-(2-티아졸릴)페닐]-5-(아세톡시)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (827i) 및 [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-[3-(트리플루오로메틸)-4-(2-티아졸릴)페닐]헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (827ii)
AcOH (1 mL) 중 화합물826(61.6 mg, 0.149 mmol), 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈 (30.0 ㎕, 0.186 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 (약 1 mg)의 용액을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (1×10 mL)로 추출하고, 생성된 유기 층을 H2O (1×10 mL), 포화 NaHC03(1×10 mL) 및 염수 (1×10 mL)로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 분취 TLC (SiO2) (30％ 아세톤/CHCl3로 용출함)에 의해 정제하여 추가의 정제 단계를 거치는 두 가지 생성물을 수득하였다. 보다 극성이 약한 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산으로 용출함)에 의해 추가 정제하여 백색 고상물로서 화합물827i(30.0 mg, 42％)을 수득하였다. 보다 극성인 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (10％ 아세톤/CHCl3으로 용출함)에 의해 추가 정제하여 백색 고상물로서 화합물827ii(4.6 mg, 7％)를 수득하였다. 화합물827i: HPLC: 3.12 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 481.04 [M+H]+. 화합물827ii: HPLC: 2.62 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 439.02 [M+H]+. 화합물827i및827ii의 절대 입체화학은 중간체 화합물471Di의 공지된 입체화학 및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 828
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3,4-디메틸-2-피리딘카르보니트릴 (828)
DMA (1 mL) 중 5-아미노-3,4-디메틸피리딘-2-카르보니트릴 (30 mg, 0.20 mmol), 화합물752(65 mg, 0.31 mmol) 및 4 Å 분자 체 (200 mg)의 혼합물을 160 ℃에서 18 시간 동안 밀폐된 튜브 안에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 EtOAc로 세척하고, 합한 여액을 감압하에서 농축하였다. 분취 TLC (SiO2) (90％ EtOAc/헥산으로 용출함)에 의해 정제하여 연분홍색 고상물로서 화합물828(42 mg, 40％)을 수득하였다. HPLC: 1.92 및 2.00 분 (체류 시간-아트로프이소머 (atropisomer))에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 342.21 [M+H]+. 화합물828의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 829
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3,4-디메틸-2-피리딘카르보니트릴 (829)
DMA (0.25 mL) 중 5-아미노-3,4-디메틸피리딘-2-카르보니트릴 (30 mg, 0.20 mmol), 화합물751(65 mg, 0.31 mmol) 및 4 Å 분자 체 (200 mg)의 혼합물을 160 ℃에서 18 시간 동안 밀폐된 튜브 안에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 EtOAc로 세척하고, 합한 여액을 H2O (2×10 mL), 염수 (1×10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2S04)시키고, 감압하에서 농축하였다. 실리카 겔 상에서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (90％ EtOAc/헥산으로 용출함)에 의해 정제한 후에 분취 TLC (SiO2) (90％ EtOAc/헥산으로 용출함)에 의해 정제하여 연분홍색 고상물로서 화합물829(35 mg, 33％)를 수득하였다. HPLC: 1.92 및 2.00 분 (체류 시간-아트로프이소머)에서 98％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 342.21 [M+H]+. 화합물829의 절대 입체화학은 중간체 화합물751의 공지된 입체화학 및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 830
화합물791B(41 mg; 0.1 mmol), THF (0.2 mL; 0.4 mmol) 중2.0M메틸아민, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (17 mg; 0.12 mmol), DMF 0.5 mL 중 EDCI (40 mg; 0.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.075 mL; 0.4 mmol)의 혼합물을 55 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL)에 분배한 후, 유기 층을1NNaOH (2×20 mL), 포화 이황산칼륨 용액 (2×20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 건조 (MgSO4)시키고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 에틸 에테르로부터 결정화하여 백색 고상물로서 화합물830(30 mg, 71％)을 수득하였다. HPLC: 1.48 분 (체류 시간)에서 97.5％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 422.30 [M+H]+. 화합물830은 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 831
명칭 831
DMF 한 방울을 염화메틸렌 (1 mL) 중 화합물792B(60 mg; 0.15 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (0.026 mL; 0.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 이소프로판올 약 2 mL에 용해시켰다. 30 분 동안 실온에서 염색하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc:이소프로판올, 9:1 (20 mL)에 용해시켰다. 용액을 카본 탈색제 상에서 15 분 동안 염색하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 연황색 고상물로서 화합물831(56 mg, 83％)을 수득하였다. HPLC: 1.52 분 (체류 시간)에서 96.9％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 451.08 [M+H]+. 화합물831은 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 832
명칭 832i 및 832ii
라세미체 화합물831(0.4 g)을 정상 상 분취 키랄 HPLC (키랄팩 OJ 5×50 cm 칼럼; 50 mL/분에서 헥산 (등용매) 중 25％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함)에 의해 그의 거울상이성질체로 분리하여 먼저 용출된 거울상이성질체인 화합물832i170 mg [(키랄 HPLC: 8.97 분; 키랄팩 OJ 4.6×250 mm 칼럼; 1 mL/분에서 헥산 중 20％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함; HPLC: 1.84 분 (체류 시간)에서 99％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함; MS (ES): m/z 451.06 [M+H]+)] 및 나중에 용출된 거울상이성질체인 화합물832ii190 mg (키랄 HPLC: 14.79 분; 키랄팩 OJ 4.6×250 mm 칼럼; 1 mL/분에서 헥산 중 20％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함; HPLC: 1.85 분 (체류 시간)에서 99％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함; MS (ES): m/z 451.03 [M+H]+)을 수득하였다. 화합물832i및832ii의 절대 입체화학은 확립되지 않았다. 각 화합물이 단일 대상체를 나타내고 있지만, 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 833
디클로로메탄 1 mL 중 화합물792B(45 mg; 0.11 mmol), 메탄 술폰아미드 (27 mg; 0.28 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (34 mg; 0.28 mmol) 및 EDCI (24 mg; 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)와 물 (25 mL)에 분배한 후, 유기 층을 포화 이황산칼륨 용액 (25 mL), 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 건조 (MgSO4)시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 에틸 에테르로 분쇄하여 회백색 분말로서 화합물833(29 mg, 55％)을 수득하였다. HPLC: 1.44 분 (체류 시간)에서 98％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 485.94 [M+H]+. 화합물833은 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 834
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르브 (834)
THF 2.5 mL 중 화합물792B(100 mg; 0.24 mmol), (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록시드, 내염 (125 mg; 0.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 mL; 1 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르 (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배한 후에, 유기 층을 포화 이황산칼륨 용액 (30 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 건조 (MgSO4)시키고, 진공하에 농축하여 백색 분말로서 화합물834(80 mg, 97％)를 수득하였다. HPLC: 1.51 분 (체류 시간)에서 99％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 390.03 [M+H]+. 화합물834는 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 835
THF 0.6 mL 중 화합물793A(121 mg; 0.29 mmol) 및 벤질아민 (0.032 mL;0.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 헥산 5 mL를 첨가한 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 건조시켜 백색 분말로서 화합물835(135 mg, 89％)를 수득하였다. HPLC: 1.42 분 (체류 시간)에서 99％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 528.39 [M+H]+. 화합물835는 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 836
THF 0.7 mL 중 화합물793A(190 mg; 0.45 mmol) 및 THF (0.3 mL; 0.6 mmol) 중 2.0M 암모니아의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후에 THF (0.7mL; 1.4 mmol) 중 2.0M 암모니아를 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 헥산으로부터 분쇄하여 회백색 분말로서 화합물835(145 mg, 74％)를 수득하였다. HPLC: 1.28 분 (체류 시간)에서 95.1％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 438.26 [M+H]+. 화합물836은 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다.명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 837
THF 0.5 mL 중 화합물793A(42 mg; 0.1 mmol) 및 MeOH (0.1 mL; 0.1 mmol) 중 2.0M 디메틸아민의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 0.5×5 cm 실리카 겔 플러그를 통하여 여과 (EtOAc 50 mL로 용출함)하였다. 여액을 농축한 후에, 연황색 잔류물을 에틸 에테르에 용해시키고, 에틸 에테르 중 1M HCl 0.3 mL를 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 고체 잔류물을 에틸 에테르로부터 분쇄하여 크림색 분말로서 화합물837(25 mg, 50％)을 수득하였다. HPLC: 1.31 분 (체류 시간)에서 99％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 466.33 [M+H]+. 화합물837은 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 838
THF 0.5 mL 중 화합물793A(42 mg; 0.1 mmol) 및 THF (O.1 mL; 0.1 mmol) 중 2.0M 디메틸아민의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 0.5×5 cm 실리카 겔 플러그를 통하여 여과 (EtOAc 50 mL로 용출함)하였다. 여액을 농축한 후에, 연황색 잔류물을 에틸 에테르에 용해시키고, 에틸 에테르 중 1M HCl 0.3 mL를 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 고체 잔류물을 에틸 에테르로부터 분쇄하여 황색 분말로서 화합물838(22 mg, 46％)을 수득하였다. HPLC: 1.28 분 (체류 시간)에서 99％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 452.31 [M+H]+. 화합물838은 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 839
A. 4-메틸-벤조[1,2,5]티아디아졸 (839A)
피리딘 (40 mL) 중 2,3-디아미노톨루엔 (5.0 g, 40.9 mmol)의 용액에 0 ℃에서 티오닐 클로라이드 (7.0 mL, 98.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 물 (200 mL)을 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄 (2×250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 암갈색 액상물로서 화합물839A(5.57g)를 수득하였다.
B. 4-메틸-5-니트로-벤조[1,2,5]티아디아졸 (839B)
농축 H2SO4(14.5 mL) 중 4-메틸-벤조[1,2,5]티아디아졸 (5.57 g, 37.1 mmol)의 용액에 0 ℃에서 HN03/H2S04(3.25 mL/4.25 mL)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이를 냉각된 물 (200 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물로 세정하고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CHCl3로 용출함)에 의해 정제하여 황색 고체로서 화합물839B(1.5 g) 및 황색 고상물로서 4-메틸-7-니트로벤조[1,2,5]티아디아졸 (2.0 g)을 수득하였다.
C. 4-메틸-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일아민 (839C)
4-메틸-5-니트로-벤조[1,2,5]티아디아졸 (1.4 g, 7.18 mmol)을 THF (10 mL)에 용해시키고, 아세트산 (1 mL) 및 물 (21 mL) 및 철 분말 (1.4 g, 25.0 mmol,325 메쉬)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하여 철 분말을 제거하였다. 용액을 CHCl3(2×250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 담갈색 고상물로서839C(1.1 g)를 수득하였다.
D. (839D)
4-메틸-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일아민 (0.10 g, 0.610 mmol), 4Å 분자 체 (0.46 g) 및 화합물752(0.128 g, 0.610 mmol)를 밀폐된 튜브에서 DMA (0.60 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 190 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하여 체를 제거하고, 이어서 여액을 포화 NH4Cl (10 mL)로 세척한 후 염수 (10 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 생성된 물질을 분취 TLC (SiO2) (CHCl3중 20％ 아세톤으로 용출함)에 의해 정제하여 연황색 고상물로서 화합물839D(70 mg)을 수득하였다. HPLC: 2.87 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ESI): m/z 360.19 [M+H]. 화합물752의 절대 입체화학은 중간체 화합물839D의 공지된 입체화학 및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 840
4-메틸-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일아민 (0.078 g, 0.47 mmol), 4Å 분자 체 (0.46 g) 및 화합물751(0.100 g, 0.47 mmol)을 밀폐된 튜브에서 DMA (0.50 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 190 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하여 체를 제거하고, 이어서 여액을 포화 NH4Cl (10 mL)로 세척한 후 염수 (10 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 생성된 물질을 분취 TLC (SiO2) (CHCl3중 20％ 아세톤으로 용출함)에 의해 정제하여 연황색 고상물로서 화합물840(20 mg)을 수득하였다. HPLC: 2.87 분 (체류 시간)에서 97％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ESI): m/z 360.30 [M+H]. 화합물840의 절대 입체화학은 중간체 화합물751의 공지된 입체화학 및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 841
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (841E)
A. N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-2,2-디메틸프로피온아미드 (841A)
0-5 ℃로 냉각시킨 상업적으로 시판되는 무수 THF (200 mL) 중 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (15.0 g, 76.7 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (11.7 mL, 84.4 mmol)을 첨가한 후, 피발로일 클로라이드 (10.4 mL, 84.4 mmol)를 30 분에 결쳐 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 여과하였다. 여액을 물 (2X) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 미분하고, 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 화합물841A(20.4 g, 95％)를 수득하였다. MS (ES): m/z=280 [M+1]+.
B. N-(4-클로로-2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (841B)
0-5 ℃로 냉각시킨 상업적으로 시판되는 무수 THF (25 mL) 중 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (2.29 g, 8.19 mmol)의 용액에 헥산 (12.3 mL, 19.7 mmol) 중 1.6 M n-부틸리튬의 용액을 서서히 첨가하여 반응물 온도를 5 ℃ 미만으로 유지시켰다. 용액을 0-5 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 원유 에테르 (2 mL) 중 요오도메탄 (0.56 mL, 9.01 mmol)의 용액을 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 0-5 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 물 및 에테르로 희석하였다. 수층을 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔; CH2Cl2로 용출함)하여 화합물841B(1.60 g, 67％)를 수득하였다. MS (ES): m/z=294 [M+1]+.
C. N-(4-시아노-2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)-2,2-디메틸프로피온아미드 (841C)
무수 N-메틸피롤리디논 (85 mL) 중 N-(4-클로로-2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐)-2,2-디메틸프로피온아미드 (8.36 g, 28.5 mmol) 및 CuCN (4.33 g, 65.5 mmol)의 현탁액을 38 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 빙수에 교반하면서 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물841C및841D의85:15 혼합물 (7.55 g)을 수득하였다. 생성된 혼합물을 다음 단계에 사용하였다.
D. 4-아미노-3-메틸-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (841D)
실시예841C(7.53 g, 26.5 mmol)로부터의 혼합된 생성물을 농축 HCl/EtOH (1:1) 120 mL에 용해시키고, 14 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHC03(2X) 및 염수 (1X)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔; 클로로포름/메탄올 (98:2)로 용출함)하여 화합물841D(4.62 g, 87％)를 수득하였다. MS (ES): m/z=201 [M+1]+.
E. [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (841E)
4-아미노-3-메틸-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (0.051 g, 0.25 mmol), 4Å 분자 체 (0.20 g) 및 화합물752(0.059 g, 0.28 mmol)를 밀폐된 튜브에서 DMA (0.30 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 175 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하여 체를 제거한 후, 여액을 포화 NH4Cl (10 mL)로 세척한 후에 염수 (10 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2S04상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 생성된 물질을 분취 TLC (SiO2) (CHCl3중 25％ 아세톤으로 용출함)에 의해 정제하여 연갈색 고상물로서 화합물841E(40 mg)를 수득하였다. HPLC: 3.18 분 (체류 시간)에서 97％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ESI): m/z 393.18 [M-H]-. 화합물841E의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 842
[3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-클로로-2-피리딘카르보니트릴 (842)
화합물752(500 mg, 2.36 mmol), 4 Å mol 체 (1.5 g), 5-아미노-3-클로로-2-시아노피리딘 (357 mg, 2.34 mmol) 및 DMA (2 mL)를 밀폐된 튜브에서 합하였다. 혼합물을 예열한 오일조에서 25 분 동안 170 ℃에서 가열하고, 체를 여과 (EtOAc로 용출)에 의해 제거하였다. 유기물을 물로 3회 세척한 후, 염수로 세척하였다. 생성된 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 셀라이트 상에서 미리 흡수하고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2중 0에서 40％의아세톤)에 의해 정제하여 황갈색 고상물로서 화합물842(480 mg, 63％)를 수득하였다. HPLC: 2.66 분 (체류 시간)에서 97％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 348.30 [M+H]+. 화합물842의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 843
A. 5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아민 (843A)
2-메틸-3-니트로-6-아미노 피리딘 (63 mg, 0.41 mmol)을 농축 HCl 0.3 mL를 함유하는 EtOH 1.3 mL에 현탁하였다. 2-브로모-1,1-디메톡시-에탄 (73 ㎕, 0.62 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 8 시간 동안 환류시키고, 이 때 추가로 2-브로모-1,1-디메톡시-에탄 (0.1 mL, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하고, 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하였다. 유기물을 포화 NaHC03용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을AcOH/EtOAc (1:1) 4 mL에 용해시키고, 생성된 용액을 75 ℃로 가열하였다. 철 분말 (46 mg, 0.82 mmol, 325 메쉬)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 추가의 철 분말 (46 mg, 0.82 mmol, 325 메쉬)을 첨가하고, 30 분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2중 20％ MeOH)에 의해 정제하여 황색-갈색 고상물로서 화합물843A (51 mg, 85％)를 수득하였다. HPLC: 0.18 분 (체류 시간)에서 72％, 0.27 분 (체류 시간)에서 28％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 147.85 [M+H]+.
C. (843B)
밀폐된 튜브에 5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아민 (46 mg, 0.31 mmol), 화합물20A(92 mg, 0.47 mmol), 250 mg 4 Å mol 체 및 0.3 mL DMA를 넣었다. 튜브를 밀폐시키고, 예열된 오일조에서 170 ℃로 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 용출하여 여과하였다. 여액을 물로 3회 세척한 후에 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, 분취 TLC (SiO2) (CHCl3중 50％ 아세톤)에 의해 정제하여 연황색 고상물로서 화합물843B(32 mg, 32％)를 수득하였다. HPLC: 1.47 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 326.39 [M+H]+.
실시예 844
밀폐된 튜브에서 5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아민 (50 mg, 0.34 mmol), 화합물752(108 mg, 0.51 mmol), MgSO4(102 mg, 0.85 mmol), Et3N (0.24 mL, 1.7 mmol) 및 1,2-디메톡시-에탄 0.3 mL를 혼합하였다. 튜브를 밀폐시키고, 135 ℃로 14 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 체를 제거하고, MeOH로 용출하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2중 0에서 10％의 MeOH)에 의해 정제하여 황갈색 고상물로서 화합물844(86 mg, 74％)를 수득하였다. HPLC: 0.85 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 342.20 [M+H]+. 화합물844의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 845
실시예843의 방법에 따라, 5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민 (50 mg, 0.34 mmol), 화합물751(108 mg, 0.51 mmol), MgSO4(102 mg, 0.85 mmol), Et3N (0.24 mL, 1.7 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 0.3 mL 중에서 반응시켰다. 이를 정제하여 황갈색 고상물로서 화합물845(79 mg, 68％)를 수득하였다. HPLC: 0.85 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 342.20 [M+H]+. 화합물845의 절대 입체화학은 중간체 화합물751의 공지된 입체화학 및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 846
A. 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아민 (846A)
2-아미노-5-니트로 피리딘을 EtOH/농축 HCl (3:1)의 용액 40 mL에 현탁하였다. 이 현탁액에 2-브로모-1,1-디메톡시-에탄 (6.37 mL, 53.91 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 온도로 8 시간 동안 가열하고, 추가의 2-브로모-1,1-디메톡시-에탄 (6.37 mL, 53.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 24 시간 동안 냉장고에 넣어두었다. 침전물을 수집하고, 빙냉각된 EtOH로 세척하고, 공기-건조시키고, 표준 방법을 이용하여 유리-기재물로 전환시켜 황색 고상물을 수득하였다. 생성된 조 황색 고체, (404 mg)를 HF/MeOH (1:1) 150 mL에 용해시키고, 생성된 용액을 4 시간 동안 Pd/C (250 mg, 10％) 상에서 수소 기구를 이용하여 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 (THF/MeOH (1:1)로 용출함)를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2중 20％ MeOH)를 이용하여 정제함으로써 무색 오일로서 화합물846A(241 mg, 75％)를 수득하였고, 이는 염색시 어두운 색으로 변하였다.
B. (846B)
밀폐된 튜브에서 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아민 (64 mg, 0.48 mmol), 화합물752(148 mg, 0.71 mmol), MgSO4(146 mg, 1.21 mmol), Et3N (0.34 mL, 2.40 mmol) 및 1,2-디메톡시-에탄 0.4 mL를 합하였다. 튜브를 밀폐시키고, 135 ℃로 14 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 (MeOH로 용출함)를 통해 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2중 10％ MeOH)에 의해 정제하여 연황색 고상물로서 화합물846B(107 mg, 64％)를 수득하였다. HPLC: 0.19 분 (체류 시간)에서 40％, 0.38 분 (체류 시간)에서 60％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 328.16 [M+H]+. 화합물846B의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 847
실시예846의 방법에 따라, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아민 (50 mg, 0.38 mmol), 화합물751(119 mg, 0.56 mmol), MgSO4(114 mg, 0.95 mmol), Et3N (0.26 mL, 1.9 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 0.35 mL 중에서 반응시켰다. 이를 정제하여 백색 고상물로서 화합물847(87 mg, 70％)을 수득하였다. HPLC: 0.20 분 (체류 시간)에서 32％, 0.37 분 (체류 시간)에서 68％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 328.12 [M+H]+. 화합물847의 절대 입체화학은 중간체 화합물751의 공지된 입체화학 및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 848
A. 4-아미노-2-메톡시-벤조니트릴 (848A)
2-메톡시-4-니트로-벤조니트릴 (500 mg, 2.81 mmol)을 AcOH/EtOAc (1:1) 4 mL에 현탁하고, 생성된 혼합물을 75 ℃로 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. Fe 분말 (313 mg, 5.61 mmol, 325 메쉬)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 추가의 Fe 분말 (313 mg, 5.61 mmol, 325 메쉬)을 도입시켰다. 혼합물을 75 ℃에서 추가로 30 분 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시키고, 여과하고, EtOAc로 용출시켰다. 여액을 진공하에 농축하고, EtOAc에 재용해시키고, 여과하고 (EtOAc로 용출함), 농축하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2중 0에서 10％의 MeOH)에 의해 정제하여 황갈색 고상물로서 화합물848A를 수득하였다.
B. (848B)
밀폐된 튜브에서 4-아미노-2-메톡시-벤조니트릴 (40 mg, 0.27 mmol), 화합물752(86 mg, 0.41 mmol), MgSO4(81 mg, 0.68 mmol), Et3N (0.19 mL, 1.4 mmol) 및 1,2-디메톡시-에탄 0.25 mL를 합하였다. 튜브를 밀폐시키고, 135 ℃로 14 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 (MeOH로 용출함), 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2중 0에서 100％의 EtOAc를 이용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고상물로서 화합물848B(36 mg, 39％)를 수득하였다. HPLC: 2.36 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 341.23 [M-H]-. 화합물848B의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 849
A. 6-아미노-2-메틸-니코티노니트릴 (849A)
6-아미노-2-메틸-니코티노니트릴 (500 mg, 2.67 mmol), CuCN (478 mg, 5.34 mmol) 및 DMA (2 mL)의 혼합물을 질소하에서 20 시간 동안 170 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에탄-1,2-디아민의 20％ 수성 용액 50 mL에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척한 후 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2중 0에서 100％의 EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고상물로서 화합물849A(199 mg, 56％)를 수득하였다.
B. (849B)
밀폐된 튜브에 6-아미노-2-메틸-니코티노니트릴 (50 mg, 0.38 mmol), 화합물752(119 mg, 0.56 mmol), MgSO4(114 mg, 0.95 mmol), Et3N (0.26 mL, 1.9 mmol) 및 1,2-디메톡시-에탄 0.3 mL를 넣었다. 튜브를 밀폐시키고, 135 ℃로 14 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 (MeOH로 용출함), 진공하에 농축하였다. 여액을 농축하고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2중 0에서 100％의 EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고상물로서 화합물849B(36 mg, 29％)를 수득하였다. HPLC: 1.99 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 328.04 [M+H]+. 화합물849B의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 850
A. 6-아미노-4,5-디메틸-니코티노니트릴 (850A)
5-브로모-3,4-디메틸-피리딘-2-일아민 (500 mg, 2.49 mmol), CuCN (445 mg, 4.97 mmol) 및 DMA (3.5 mL)의 혼합물을 질소하에서 20 시간 동안 170 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에탄-1,2-디아민의 20％ 수성 용액 50 mL에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척한 후 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 백색 고상물로서 화합물850A(362 mg, 99％)를 수득하였다.
B. (850B)
밀폐된 튜브에서 6-아미노-4,5-디메틸-니코티노니트릴 (50 mg, 0.34 mmol), 화합물752(108 mg, 0.50 mmol), MgSO4(102 mg, 0.85 mmol), Et3N (0.24 mL, 1.7 mmol) 및 1,2-디메톡시-에탄 0.3 mL를 합하였다. 튜브를 밀폐시키고, 135 ℃로 14 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 (MeOH로 용출함), 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2중 0에서 100％의 EtOAc)에 의해 정제하여 회백색 고상물로서 화합물850B(68 mg, 59％)를 수득하였다. HPLC: 2.15 분 (체류 시간)에서 10％, 2.31 분 (체류 시간)에서 82％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 342.06 [M+H]+. 화합물850B의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 851
A. 6-아미노-4-메틸-니코티노니트릴 (851A)
5-브로모-4-메틸-피리딘-2-일아민 (500 mg, 2.67 mmol), CuCN (478 mg, 5. 34 mmol) 및 DMA (2 mL)의 혼합물을 질소하에서 20 시간 동안 170 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에탄-1,2-디아민의 20％ 수성 용액 50 mL에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척한 후 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 백색 고상물로서 화합물851A(309 mg, 87％)를 수득하였다.
B. (851B)
밀폐된 튜브에 6-아미노-4-메틸-니코티노니트릴 (50 mg, 0.38 mmol), 화합물752(119 mg, 0.56 mmol), MgSO4(114 mg, 0.95 mmol), Et3N (0.26 mL, 1.9 mmol)및 1,2-디메톡시-에탄 0.3 mL를 넣었다. 튜브를 밀폐시키고, 135 ℃로 14 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과 (MeOH로 용출함)하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2중 0에서 100％의 EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고상물로서 화합물851B(67 mg, 54％)를 수득하였다. HPLC: 1.95 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 328.04 [M+H]+. 화합물851B의 절대 입체화학은 중간체 화합물752의 공지된 입체화학 및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다.
실시예 852
A. tert-부틸-(2,5-디메틸-푸란-3-일메톡시)-디메틸-실란 (852A)
무수 100 mL 원형-바닥 플라스크에서 무수 Et20 (10 mL) 중 메틸 2,5-디메틸-3-푸로에이트 (2.00 g, 13.0 mmol)의 용액을 비활성 기체하에서 제조하였다. 이 용액에 Et2O (13 mL, 13 mmol) 중 LiAlH4의 1.0 M 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 여기서 이 상태를 4 시간 동안 유지시켰다. 반응물을 고체 Na2S04ㆍ10 H2O (과량) 및 셀라이트 (과량)를 첨가하여 급랭시켰다. 교반을 용이하게 하기 위하여, Et20를 필요한만큼 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 진공하에서 주의하면서 농축하여 휘발성 물질 알콜을 수득하였고, 이를 비활성 분위기 하에서 무수 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 이미다졸 (1.32 g, 19.5 mmol) 및 TBSCl (2.05 g, 13.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 수회 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 50％의 EtOAc)에 의해 정제하여 무색 오일로서 화합물852A(3.08 g, 99 ％)를 수득하였다.
B. (852B)
밀폐된-튜브에서 tert-부틸-(2,5-디메틸-푸란-3-일메톡시)디메틸-실란 (2.60 g, 10.8 mmol), 4-(2,5-디히드로-2,5-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (1.44 g, 5.41 g) 및 THF (1 mL)를 합하였다. 튜브를 밀폐시키고,95 ℃로 급속 가열하여 거의 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100 ％의 EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고상물로서 화합물852B(2.37 g, 86 ％)을 수득하였다.
C. (852C)
EtOAc (50 mL) 중 화합물852B(1.4 g, 2.8 mmol)의 용액을 Pd/C (10 ％, 800 mg) 상에서 수소 기구를 이용하여 6 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과 (EtOAc로 용출함)하고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100 ％의 EtOAc)를 이용하여 정제함으로써 백색 발포체로서 화합물852C(0.9 g, 64％)를 수득하였다.
D.
화합물852C(0.9 g, 1.8 mmol)를 2 ％ 농축 HCl을 함유하는 EtOH 7 mL에 실온에서 용해시키고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주의하면서 포화 NaHC03용액에 붓고, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2중 0에서 100 ％의 EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고상물로서 화합물852Di및852Dii의 라세미체 혼합물 (0.7 g, 100 ％)을 수득하였다. 라세미체 물질을 정상 상 분취 키랄 HPLC (키랄팩 OJ 5×50 mm 칼럼; 50 mL/분에서 헵탄 (등용매) 중 30％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함)에 의해 그의 거울상이성질체로 분리하여 먼저 용출되는 거울상이성질체 화합물852Di(키랄 HPLC: 5.56 분; 키랄팩 OJ 4.6×250 mm 칼럼; 0.1 ％ DEA를 함유하는 30％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함, 1 mL/분) 및 나중에 용출되는 거울상이성질체 화합물852Dii(키랄 HPLC: 7.01 분; PAK OJ 4.6×250 mm 칼럼; 1 mL/분에서 헵탄 중 30％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함)를 수득하였다. 화합물852Di및852Dii의 절대 입체화학은 확립되지 않았다 각 화합물이 단일 대상체를 나타내고 있지만, 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 853
(3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[[6-(트리플루오로메틸)-4-피리미디닐]옥시]메틸]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (853)
THF (0.5 mL) 중 트리페닐포스핀 (0.066 g, 0.254 mmol) 및 디-tert-부틸-아조디카르복실레이트 (0.058 g, 0.254 mmol)를 실온에서 N2하에 10 분 동안 교반한후, 6-트리플루오로메틸-4-피리미디놀 (0.042 g, 0.254 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2하에 추가 15 분 동안 교반한 후, 화합물852Di및852Dii의 라세미체 혼합물 (0.050 g, 0.127 mmol)을 첨가하였다. 반응을 2 시간 동안 진행시키고, 이 때 CH2Cl2(15 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 단리한 후에 1N NaOH (15 mL), 염수 (15 mL)로 순차적으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 생성된 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc 0％ 내지 100％로 용출함)에 의해 정제하여 백색 고상물로서 화합물853(60 mg)을 수득하였다. HPLC: 4.083 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ESI): m/z 541.06 [M+H]. 화합물853은 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 854
밀폐된 튜브에서 CH3CN 2 mL 중 화합물852Di(150 mg, 0.38 mmol), MeI (0.24 mL, 3.8 mmol) 및 Ag2O (881 mg, 3.8 mmol)의 혼합물을 제조하였다. 튜브를 밀폐시키고, 80 ℃ 밤새로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과 (EtOAc로 용출함)하고, 농축하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100％의 EtOAc)에 의해 정제하여 무색 오일로서 화합물854(49 mg, 32％)를 수득하였다. HPLC: 3.58 분 (체류 시간)에서 97％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 407.20 [M+H]+. 화합물854의절대 입체화학은 확립되지 않았다. 화합물이 단일 대상체를 나타내고 있지만, 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 855
화합물852Dii(150 mg, 0.38 mmol), MeI (0.24 mL, 3.8 mmol) 및 Ag2O (881 mg, 3.8 mmol)를 CH3CN 2 mL에서 반응시키고, 반응 혼합물을 실시예854에 기재된 바와 같이 정제하여 무색 오일로서 화합물855(45 mg, 29％)를 수득하였다. HPLC: 3.58 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 407.19 [M-H]-. 화합물855의 절대 입체화학은 확립되지 않았다. 화합물이 단일 대상체를 나타내고 있지만, 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 856
THF 10 mL 중 화합물852B(835 mg, 1.65 mmol)의 용액에 BH3ㆍTHF의 1.OM 용액 (3.3 mL, 3.30 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, EtOH 15 mL, THF 5 mL, pH 7 포스페이트 완충액 30 mL 및 30％ H2O22.1 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 10％ Na2S203-용액으로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2중 0에서 25％의 EtOAc로 정제하였다. 물질을 2％ 농축 HCl을 함유하는 EtOH 8 mL에 용해시키고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 주의하면서 포화 NaHCO3-용액에 부었다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 라세미체 물질을 정상 상 분취 키랄 HPLC (PAK OJ 5×50 mm 칼럼; 50 mL/분에서 헵탄 (등용매) 중 15％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함)에 의해 그의 거울상이성질체를 분리하여 먼저 용출되는 화합물856i(128 mg) (키랄 HPLC: 13.64 분; 키랄팩 OD 4.6×250 mm 칼럼; 1 mL/분 헵탄 중 15％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함) 및 나중에 용출되는 화합물856ii(137 mg, 합한 수율: 39％) (키랄 HPLC: 16.31 분; 키랄팩 OD 4.6×250 mm 칼럼; 1 mL/분 헵탄 중 15％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함)를 수득하였다. MS (ES): m/z 411.01 [M+H]+. 화합물856i및856ii의 절대 입체화학은 확립되지 않았다. 각 화합물이 단일 대상체를 나타내고 있지만, 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 857
A. (857A)
화합물798i를 실시예774에 기재된 방법에 의해 화합물857A로 전환시켰다. HPLC: 4.307 분 (체류 시간)에서 95％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함).
B. (857B)
화합물857A를 실시예774에 기재된 방법에 의해 화합물857B로 전환시켰다. HPLC: 2.89 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 381.16 [M+H]+.
C. (857C)
화합물857B(0.100 g, 0.26 mmol), MeI (0.163 mL, 2.6 mmol), Ag2O (0.603 g, 2.60 mmol) 및 아세토니트릴 (2.5 mL)을 고압 반응 용기에 첨가하였다. 용기를 밀폐시키고, 75 ℃로 가열하였다. 16시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과 (EtOAc로 세정함)하였다. 조 물질을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중 0-5-8％ 아세톤)에 의해 정제하여 백색 고상물로서 화합물857C를 수득하였다. HPLC: 2.887 분 (체류 시간)에서 90％, 0.27 분 (체류 시간)에서 28％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 395.07 [M+H]+. 화합물857C의 절대 입체화학은 확립되지 않았다. 화합물이 단일 대상체를 나타내고 있지만, 명명법 및 도시된 구조가화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 858
A. (858Ai 및 858Aii)
화합물857B(2.50 g, 6.57 mmol)를 THF (10.0 mL)에 22 ℃에서 용해시키고, 1N NaOH (10.0 mL)를 첨가하였다. 1 시간 후에 THF (10.0 mL), 1N HCl (1.10 mL) 및 염수 (10.0 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (20.0 mL)로 1회 추출하고, 1:1 THF/EtOAc (20.0 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 백색 고상물로서 화합물858Ai및858Aii(HPLC에 의해 1:1로 생성됨)를 수득하였다. 이는 더 이상 정제할 필요가 없었다. HPLC: 2.383 분 및 2.573 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함).
B. (858B)
화합물858Ai및858Aii를 THF (50.0 mL) 및 AcOH (20.0 mL)의 혼합물에 현탁하고, 60 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 4시간 후에 반응물이 균일한 상태가 되었다. 반응물을 22 ℃로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 이어서, 톨루엔 (20.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃로 4 시간 동안 모든 생성물이 용해될 때까지 가열하였다. 이어서, 혼합물을 22 ℃로 냉각시키고, 20 시간 동안 염색하였다. 화합물858B를 용액으로부터 20시간에 걸쳐 침전시켰다. 생성물을 여과하고, 톨루엔으로 세정한 후에 진공하에 건조시켰다. 화합물858B(1.10 g)를 회백색 고체로 단리하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
화합물858B의 절대 입체화학은 확립되지 않았다. 화합물이 단일 대상체를 나타내고 있지만 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 859
(3aα,4β,5α,6β,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-6-시아노-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 (859)
DMF 1 mL 및 물 0.25 mL 중 화합물792A(84 mg; 0.2 mmol), KCN (15 mg;0.22 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (12 mg; 0.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 밤새 정치시켰다. 물을 추가로 10 mL 첨가한 후에 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하였다. 건조시키고, 헥산으로 분쇄하여 황갈색 분말로서 화합물859(25 mg, 28％)를 수득하였다. HPLC: 1.67 분 (체류 시간)에서 95％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 448.29 [M+H]+. 화합물859는 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 860
화합물792A(44 mg; 0.1 mmol) 및 아세트 무수물 (0.25 mL)의 혼합물을 60 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 헵탄 (3×2 mL)으로부터 동시에 증발시켜 백색 분말로서 화합물860(47 mg, 99％)을 수득하였다. HPLC: 1.49 분 (체류 시간)에서 95.8％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 480.35 [M+H]+. 화합물860는 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 861
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ (120 mg; 3 mmol))을 수회로 나누어 THF 중 화합물792A(1.9 g; 4.5 mmol) 및 아세톤 옥심 (667 mg; 9 mmol)의 용액에 실온에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 45 분 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 염수 (100 mL)와 EtOAc (150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 5×20 cm 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피 (25％ EtOAc/헥산 1000 mL 및 40％ EtOAc/헥산 500 mL로 용출함)하였다. 순수한 분획을 진공하에 농축하여 백색 분말로서 화합물861(1.75 g, 80％)을 수득하였다. HPLC: 1.82 분 (체류 시간)에서 98％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 494.05 [M+H]+. 화합물861은 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 862
(3aα,4β,5α,6β,7β,7aα)]-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-헥사히드로-6-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 (862)
포름산 19 mL 중 화합물861(1.75 g; 3.5 mmol) 및 아연 분말 (6.07 g, 87.50 mA)의 혼합물을 20 분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 EtOAc 50 mL로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc 약 200 mL으로 희석하고, 유기 층을 물 (200 mL), 0.5M NaOH (2×200 mL), 물 (200 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 2.5×20 cm 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피 (40％ EtOAc/헥산 1000 mL 및 50％ EtOAc/헥산 500 mL로 용출함)하였다. 순수한 분획을 진공하에 농축하여 무색 발포체로서 화합물862(820 g, 54％)를 수득하였다. HPLC: 1.47 분 (체류 시간)에서 99％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 438.99 [M+H]+. 화합물862는 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 863
[3aS-(3aα,4β,5α,6β,7β,7aα)]-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-헥사히드로-6-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 (863i) 및 [3aS-(3aα,4β,5α,6β,7β,7aα)]-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-헥사히드로-6-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 (863ii)
라세미체 화합물862(0.8 g)를 정상 상 분취 키랄 HPLC (키랄팩 OD 5×50 cm 칼럼; 50 mL/분 헥산 (등용매) 중 15％ EtOH로 용출함)에 의해 그의 거울상이성질체로 분리하여 먼저 용출된 화합물863i355 mg [(키랄 HPLC: 8.89 분; 키랄팩 OD 4.6×250 mm 칼럼; 2 mL/분 헥산 (등용매) 중 15％ EtOH로 용출함); HPLC: 2.91 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 471.00 [M+MeOH]+] 및 나중에 용출된 화합물863ii330 mg [(키랄 HPLC: 12.30 분; 키랄팩 OD 4.6×250 mm 칼럼; 2 mL/분 헥산 중 15％ EtOH로 용출함); HPLC: 2.89 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 471.99 [M+MeOH]+]을 수득하였다. 화합물863i및863ii의 절대 입체화학은 확립되지 않았다. 각 화합물이 단일 대상체를 나타내고 있지만, 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 864
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 (864)
이소프로판올 2.5 mL 및 THF 0.25 mL 중 화합물792A(210 mg; 0.5 mmol), 페닐실란 (0.13 mL, 1 mmol) 및 Mn(acac)2(5 mg; 0.01 mmol)의 혼합물을 3일 동안 실온에서 공기 중에 노출시킨 상태로 교반하였다. 5％ 이황산나트륨 용액 (5 mL)을 첨가하고 30 분 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척한 후에 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 2.5×15 cm 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산으로 용출함)하였다. 순수한 분획을 진공하에 농축하여, 백색 분말로서 화합물864(109 mg, 50％)를 수득하였다. HPLC:1.18 분 (체류 시간)에서 98.6％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 438.98 [M+H]+. 화합물864는 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 865
(3aα,4β,5a,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, (1-메틸에틸)에스테르 (865C)
A. 2,5-디메틸-푸란-3-카르복실산 이소프로필 에스테르 (865A)
이소프로판올 (5 mL)을 염화메틸렌 15 mL 중 2,5-디메틸푸란-3-카르보닐클로라이드 (1.64 g; 10.3 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 염색한 후에 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 이소프로판올로부터 동시에 증발시켜 연호박색 액체로서 화합물865A(1.8 g, 96％)를 수득하였다.
B. (3aα,4β,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)테트라히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, (1-메틸에틸) 에스테르 (865B)
4-(2,5-디히드로-2,5-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (851 mg; 3.2 mmol) 및 화합물865A(1.7 g; 9.4 mmol)의 혼합물을 140 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4 일 동안 염색한 후에 반응 혼합물을 5×25 cm 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피 (25％ EtOAc/헥산으로 용출함)하였다. 순수한 분획을 진공하에 농축하여 진한 황색 오일로서 화합물865B(869 mg, 60％)를 수득하였다. 이 화합물은 불안정하기 때문에 -20 ℃에 보관하고, 즉시 사용하였다.
C. (3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, (1-메틸에틸) 에스테르 (865C)
화합물865B(224; 0.5 mmol)를 실시예791B에 기재된 방법을 이용하여 화합물865C로 전환시켜 백색 분말로서 화합물865C(82 mg, 35％)를 수득하였다. HPLC: 1.18 분 (체류 시간)에서 98.4％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TEA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 466.98 [M+H]+. 화합물865C는 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 866
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-N,N-디메틸-1H-이소인돌-5-카르복스아미드 (866C)
A. 2,5-디메틸-푸란-3-카르복실산 디메틸아미드 (866A)
THF 10 mL 중 2,5-디메틸푸란-3-카르보닐클로라이드 (2.19 g; 13.8 mmol)이 용액을 THF 80 mL 중 디옥산 (21 mL; 42 mmol) 중 디메틸아민의2M용액에 실온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후에 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 이황산 칼륨 용액 (100 mL), 1N NaOH (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 호박색 액체로서 화합물866A(1.84 g, 80％)를 수득하였다.
B. (866B)
4-(2,5-디히드로-2,5-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (1.45 mg; 5.4 mmol) 및 화합물866A(1.82 g; 10.9 mmol)의 혼합물을 125 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 EtOAc 75 mL에 용해시켰다. 카본 탈색제로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 에틸 에테르 20 mL에 용해시켰다. 헥산 30 mL를 첨가한 후 여과하고, 건조시켜 연분홍색 고상물로서 화합물866B(1.89 g, 81％)를 수득하였다.
C. (3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-N,N-디메틸-1H-이소인돌-5-카르복스아미드 (866C)
화합물866B(433; 1 mmol)를 실시예792B에 기재된 방법을 이용하여 화합물866C로 전환시켜 백색 분말로서 화합물866C(85 mg, 18％)를 수득하였다. HPLC: 1.39 분 (체류 시간)에서 97.9％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 452.00 [M+H]+. 화합물866C는 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 867
DMF 한 방울을 염화메틸렌 (1 mL) 중 화합물792B(50 mg; 0.125 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (0.03 mL; 0.36 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 1.5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 1,3-헥사플루오로-2-프로판올 1 mL로 처리한 후, 피리딘 0.04 mL 및 4-디메틸피리딘 2 mg으로 처리하였다. 18 시간 동안 실온에서 교반한 후에 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 이황산칼륨 용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였고 이를 2.5×15 cm 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피 (25％ EtOAc/헥산으로 용출함)하였다. 순수한 분획을 진공하에 농축하여 백색 고상물로서 화합물867(36 mg, 52％)을 수득하였다. HPLC: 1.96 분 (체류 시간)에서 99％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 558.00 [M+H]+. 화합물867은 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 868
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 프로필 에스테르 (868B)
A. (3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산 (868A)
1N NaOH (2.2 mL; 2.2 mmol)를 메탄올 5 mL 중 화합물867(238 mg; 0.54mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 5 시간 동안 실온에서 교반한 후에 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 트리플루오로아세트산 2 mL로 18 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물 진공하에 농축시킨 후에 톨루엔 (3×8 mL)으로부터 동시에 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 EtOAc (40 mL)와 염수 (20 mL) 사이에 분배하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 고체를 수득하였고, 이를 헥산으로 분쇄하여 크림색 고상물로서 화합물868A(120 mg, 53％)를 수득하였다. HPLC: 1.35 분 (체류 시간)에서 93％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 425.08 [M+H]+.
B. (3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 프로필 에스테르 (868B)
옥살릴클로라이드 (0.18 mL, 2 mmol)를 THF 4 mL 중 화합물868A(135 mg; 0.32 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 버블링 현상이 즉시 관찰되었다. DMF 한 방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. n-프로판올 2 mL를 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반한 후에 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 2.5×15 cm 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피 (25％ EtOAc/헥산으로 용출함)하였다. 순수한분획을 진공하에 농축하여 백색 분말로서 화합물868B(78 mg, 52％)를 수득하였다. HPLC: 1.63 분 (체류 시간)에서 95.4％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 467.10 [M+H]+. 화합물868B는 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 869
30％ 과산화수소 (0.1 mL)를 AcOH 1 mL 중 화합물748(36 mg; 0.1 mmol)의 용액에 100 ℃에서 첨가하였다. 30％ 과산화수소의 추가 4개의 0.1 mL 분취액을 30 분 간격으로 반응 혼합물에 첨가하였다. 물 (8 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 30 분 후에 마지막으로 30％ 과산화수소를 첨가하였다. 실온으로 냉각시키고, 2일 동안 염색한 후에 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하였다. 건조시킨 후에 고체를 아세톤 2 mL에 용해시키고, 용액을 SiO2분취 박층 크로마토그래피 플레이트에 가하였다. 30％ 아세톤/클로로포름으로 용출하고, 보다 극성인 밴드를 추출하고, 여과하고, 농축하여 회백색 고상물로서 화합물869(6 mg, 16％)를 수득하였다. HPLC: 1.06 분 (체류 시간)에서 99％ (페노미넥스 S5 ODS 칼럼4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 254 nm에서 모니터링함); MS (ES): m/z 380.43 [M+H]+. 화합물869는 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 870
화합물852Di및852Dii(150 mg, 0.38 mmol)의 라세미체 혼합물을 THF (2 mL)에 질소하에서 용해시키고, 2-니트로페닐 셀레노시아네이트 (202 mg, 0.89 mmol)를 첨가한 후에 PBu3(0.22 mL, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 시간 동안 교반하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 100％ EtOAc로 정제하였다. 생성된 생성물을 THF (11 mL)에 용해시키고, 30％ H2O22 mL로 0 ℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 후에 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 5％ Na2S203-용액 및 염수를 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100％의 EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고상물로서 화합물870(114 mg, 80％)을 수득하였다. HPLC: 3.67 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 375.23 [M-H]-. 화합물870은 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 871 (871Bi 및 871Bii)
A. (871A)
0.5 mL 아세톤/0.4 mL 물 중 화합물852Di및852Dii(33 mg, 0.09 mmol)의 라세미체 혼합물 용액에 50 중량％의 물 (22 ㎕, 0.11 mmol) 중 NMO의 용액을 첨가한 후에 4 중량％의 물 (54 ㎕, 8.7 mol) 중 OsO4의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 5％ Na2S2O3-용액을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. CH2Cl2를 첨가하고, 층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, SiO2분취 TLC (CH2Cl2중 40％ 아세톤)에 의해 정제하여 백색 고상물로서 라세미체 화합물871A(30 mg, 83％)을 수득하였다. HPLC: 2.91 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 469.26 [M+OAc]-. 화합물871A는 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
B. (871Bi 및 871Bii)
라세미체 화합물871A를 정상 상 분취 키랄 HPLC (키랄팩 OJ 5×50 cm 칼럼; 50 mL/분에서 헵탄 (등용매) 중 30％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함)에 의해 그의 거울상이성질체로 분리하여 먼저 용출된 대상체 화합물871Bi(키랄 HPLC: 7.35 분; 키랄팩 OJ 4.6×250 mm 칼럼; 1 mL/분에서 헵탄 중 30％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함) 및 나중에 용출된 대상체 화합물871Bii(키랄 HPLC: 11.49 분; 키랄팩 OJ 4.6×250 mm 칼럼; 1 mL/분에서 헵탄 중 30％ MeOH/EtOH (1:1)로 용출함)를 수득하였다. 화합물871Bi및871Bii의 절대 입체화학은 확립되지 않았다. 각 화합물이 단일 대상체를 나타내고 있지만, 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 872
(3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[[디플루오로메틸]옥시]메틸]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (872)
화합물852Di및852Dii(50 mg, 0.13 mmol)의 라세미체 혼합물을 질소하에서 CH3CN 1 mL에 용해시키고, CuI (2 mg, 8. 9 μmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 45 ℃로 가열하고, 2-(플루오로술포닐)디플루오로아세트산 (27 mg, 0.15 mmol)을 주사기를 통하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 45 ℃에서 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 물 및 CH2Cl2를 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, SiO2플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100％의 EtOAc)로 2회 정제하여 백색 발포체로서 화합물872(10 mg, 18％)를 수득하였다. HPLC: 3.72 분 (체류 시간)에서 92％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 443.22 [M-H]-. 화합물872는 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 873
(873i 및 873ii)
화합물471Di(50 mg, 0.13 mmol), CuI (2 mg, 8.9 μmol) 및 2-(플루오로술포닐)디플루오로아세트산 (28 mg, 0.16 mmol)을 CH3CN 1 mL에서 반응시키고, 실시예872에 기재된 바와 같이 정제하였다. 화합물873i및873ii(15 mg, 0.03 mmol)를 분리할 수 없는 6:1 혼합물 (1H-NMR에 의해 확인됨)로 수득하였다. HPLC: 3.64 분 (체류 시간)에서 91％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 489.22 [M+OAc]-. 화합물873i및873ii는 대상체의 라세미체 혼합물을 나타낸다. 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 874
(874i 및 874ii)
THF (1 mL) 중 트리페닐포스핀 (0.067 g, 0.254 mmol) 및 디-tert-부틸-아조디카르복실레이트 (0.059 g, 0.254 mmol)를 실온에서 N2하에 10 분 동안 교반한 후에 사카린 (0.047 g, 0.254 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2하에서 추가로 15 분 동안 교반한 후에 화합물429i(0.050 g, 0.127 mmol)를 첨가하였다. 반응을 24 시간 동안 진행시키고, 이 때 CH2Cl2(15 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 단리한 후에 1N NaOH (15 mL), 염수 (15 mL)로 연속적으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 고체를 SiO2분취 TLC (CHCl3중 25％ 아세톤으로 용출함)에 의해 정제하여 백색 고체로서 화합물874i(18 mg, 25％) [(HPLC: 2.96 분 (체류 시간)에서 91％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함); MS (ESI): m/z 559.42 [M+H]+)] 및 백색 고체 화합물874ii(18 mg, 25％) [(HPLC: 2.85 분 (체류 시간)에서 93％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함); MS (ESI): m/z 557.12 [MH]-)]를 수득하였다. 화합물874i및874ii의 절대 입체화학은 확립되지 않았다. 각 화합물이 단일 대상체를 나타내고 있지만, 명명법 및 도시된 구조가 화합물의 절대 입체화학을 반영하지는 않는다.
실시예 875
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-시클로프로필록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (875B)
A. (875A)
테트라히드로푸란 (THF, 1.5 mL) 및 에틸 비닐 에테르 (3 mL) 중 화합물471Di(300 mg, 0.79 mmol), 수은성 트리플루오로아세테이트 (17 mg, 0.04 mmol)의 용액을 두꺼운 웰 밀폐 튜브에서 45 ℃로 48 시간 동안 가열하였다. 튜브를 냉각시키고, 개봉하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (1:4:4 EtOAc/염화메틸렌/헵탄으로 용출함)에 의해 정제하여 백색 고상물로서 화합물875A(115 mg, 36％)를 수득하였다. HPLC: 3.80 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 407.09 [M+H]+. 화합물875A의 절대 입체화학은 중간체 화합물471Di및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
B. [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-시클로프로필옥시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (875B)
5 ℃로 냉각시킨 무수 염화메틸렌 (5 mL) 중 화합물875A(100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 디에틸아연 용액 (헥산 중 1.0M, 1.4 mL, 1.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후에 디요오도메탄 (80 mL, 1.0 mmol)을 도입시켰다. 3 시간 후에, HPLC가 반응이 2/3 완결되었음을 나타내었다. 디에틸아연 및 디요오도메탄의 추가의 두 부분을 연속적으로 첨가한 후에 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물로 급랭시키고, 1 M HCl 용액 (20 mL)과 EtOAc (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (2:3 EtOAc/헵탄으로 용출함)에 의해 정제하여 백색 고상물로서 화합물875B를 수득하였다. HPLC: 3.72 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ H3PO4를 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 421.08 [M+H]+. 화합물875B의 절대 입체화학은 중간체 화합물471Di및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 876
(876)
화합물808및809(0.057 g, 0.15 mmol)의 라세미체 혼합물을 CH2Cl22 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.018 g, 0.18 mmol), 촉매량의 DMAP, 및 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.075 g, 0.48 mmol)를 첨가하고, 반응물을 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 1N HCl, 10％ K2CO3및 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 분취 TLC (2:1 EtOAc/헥산을 용출액으로 사용함)에 의해 정제하였다. 용매를 제거하여 백색 고상물로서 화합물876(0.066 g, 70％)을 수득하였다. HPLC: 3.94 분 (체류 시간)에서 100％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올 구배로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 552.11 [M+H]+.
실시예 877
(877)
A. (877A)
n-BuLi (54.6 mL, 87.4 mL)의 1.6 M 용액을 THF (40 mL) 중 디이소프로필아민 (12.8 mL, 91.6 mmol)의 용액에 -20 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, THF (34 mL) 중 벤조푸라잔 (10.0 g, 83.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 35 분 동안 교반한 후에 혼합물을 THF (34 mL) 중 DMF (10.3 mL, 133.2 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 붓고, 3:1 H2O:AcOH (80 mL)를 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후에, 톨루엔 (150 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 ~30 mL로 농축하고, 헥산 (150 mL)으로 미분하였다. 생성된 고체를 여과하고, 헥산으로 세정하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산으로 용출함)에 의해 정제하여 황갈색 고상물로서 화합물877A(7.77 g, 63％)를 수득하였다. HPLC: 1.22 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 149.08 [M+H]+.
B. (877B)
NaBH4(2.00 g, 52.5 mmol)를 MeOH (100 mL) 중 화합물877A(7.77 g, 52.5 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수회로 나누어 첨가하였다. 5 분 후에, 혼합물을 H2O (100 mL)와 CH2Cl2(100 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc (2×100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에서 농축하여 조 화합물877B(7.55 g, 96％)를 수득하였고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. HPLC: 1.63 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 133.05 [M+H-H2O]+.
C. (877C)
연무 HNO3(4.25 mL, 100.58 mmol)을 0 ℃에서 H2SO4(50 mL) 중 조 화합물877B(7.55 g, 50.29 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 빙수 (1 L) 상에 붓고, 실온으로 가온한 후에 EtOAc (3×250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 고체를 H2O로 세척하고, 공기-건조시켜 오렌지색 고상물로서 화합물877C(6.0 g)를 수득하였다. 8.7 g (83％)의 총 수득량에 대하여 EtOAc로 추출하여 추가로 2.7 g을 수성 세척물로부터 회수하였다. HPLC: 1.63 분 (체류 시간)에서 99％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 210.18 [M+H]+.
D. (877D)
우레아 (29.3 mg, 0.488 mmol)를 연무 H2SO4(2 mL) 중 화합물877C(100 mg, 0.488 mmol)의 용액에 50 ℃에서 격렬하게 교반하면서 수회로 나누어 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100 ℃로 30 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 빙수 (100 mL)에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 EtOAc (3×50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O (1×100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에서 농축하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산으로 용출함)에 의해 정제하여 황-오렌지색 고상물로서 화합물877D(76.3 mg, 77％)를 수득하였다. HPLC: 1.39 분 (체류 시간)에서 96％ (YMC S5 ODS-A 칼럼 4.6×50 mm 발리스틱, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 209.17 [M+H]+.
E. (877E)
톨루엔 (24 mL) 중 화합물877D(1.01 mg, 4.85 mmol) 및 P2O5(2.75 g, 9.70 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 환류시켰다. H2O (50 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에서 농축하여 갈색 고체로서 화합물877E(0.90 g, 98％)를 수득하였고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. HPLC: 1.78 분 (체류 시간)에서 90％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함).
F. (877F)
철 분말 (0.53 g, 9.47 mmol, 325 메쉬)을 AcOH (24 mL) 중 화합물877E(0.90 g, 4.73 mmol)의 용액에 70 ℃에서 한번에 첨가하였다. 30 분 후에 반응이 완결되었다 (HPLC에 의해 판단함). 혼합물을 감압하에서 농축하고, EtOAC (50 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3(2×50 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc (4×20 mL)로추출하고, 합한 유기 층을 건조 (Na2S04)시키고, 감압하에서 농축하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산으로 용출함)에 의해 정제하여 어두운 오렌지색 고상물로서 화합물877F(0.62 g, 82％)를 수득하였다. HPLC: 1.94 분 (체류 시간)에서 94％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 161.00 [M+H]+.
G. (877G)
작은 용기에 화합물752(22.1 mg, 0.104 mmol), 화합물877F(11.1 mg, 0.069 mmol) 및 MgSO4(21 mg, 0.173 mmol)을 하중시켰다. DME (0.07 mL)를 첨가한 후에 Et3N (0.05 mL)을 첨가하고, 상기 용기를 테플론 테이프로 밀폐시키고, 135 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 분취 TLC (SiO2) (30％ 아세톤/CHCl3으로 용출함)에 의해 정제하여 갈색 고상물로서 화합물877G(6.3 mg, 17％)를 수득하였다. HPLC: 2.15 분 (체류 시간)에서 98％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 337.16 [M+H-H2O]+. 화합물877G의 절대 입체화학은 중간체 화합물752및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 878
[3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (878)
DME (0.33 mL) 중 4-아미노-2-클로로-3-메틸-벤조니트릴 (54.5 mg, 0.327 mmol), 화합물752(104 mg, 0.491 mmol), MgSO4(98 mg, 0.818 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.28 mL, 1.64 mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 18 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 분취 TLC (SiO2) (30％아세톤/CHCl3으로 용출함)에 의해 정제하여 황갈색 고상물로서 53.0 mg (45％)의 화합물878을 수득하였다. HPLC: 2.63 분 (체류 시간)에서 95％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ 수성 메탄올로 용출시킴, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링함). MS (ES): m/z 361.03 [M+H]+. 화합물878의 절대 입체화학은 중간체 화합물752및 그 안에서 유지되는 형태에 의해 확립되었다. 절대 입체화학을 상기 도에 도시하였으며, 명명법으로 나타내었다.
실시예 879 내지 1020
본 발명의 추가의 화합물을 상기 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 실시예879내지1020의 화합물을 하기 구조 (L은 결합을 나타냄)를 갖는다: 여기서 구조, 화합물 명칭, 체류 시간, 분자량 및 사용된 방법을 표18에 나열하였다. 언급된 화합물에 대한 절대 형태는 결정되지 않았다. 1개 이상의 광학 중심이 존재하는 화합물을 라세미체 또는 키랄로 언급하였다. 라세미체 화합물은 가능한 대상체 둘 모두의 혼합물을 나타낸다. 키랄은 가능한 결합의 단일 대상체를 나타내는 화합물을 나타낸다. 그러나, 키랄 형태의 화합물이지만 그의 절대 입체화학이 공지되어 있지 않은 경우, 구조가 절대 입체화학을 반영하지도 않는다. 키랄 형태의 화합물이고 절대 입체화학이 출발 물질을 참고로 하여 공지되어 있는 경우, 구조도는 화합물의 절대 입체화학을 반영한다.
표 18의 화합물 체류 시간을 결정하는데 사용된 크로마토그래피 기술은 하기와 같다: LCMS=YMC S5 ODS 칼럼, 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH/H2O로 용출함; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함. LCMS*=YMC S5 ODS 칼럼, 4.6×50 mm, 2분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유하는 10-90％ MeOH-20으로 용출함; 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함. LC*=하이퍼실 C18 BDS 칼럼, 250×4.6 mm, 5 ㎛, 검출 파장: 254 nm, 유속: 1 mL/분, 15 분에 걸쳐 90％의 물 중 0.1％ 트리플루오로아세트산, 10％ 아세토니트릴 (출발)로부터 100％ 아세토니트릴로의 선형 구배에 이어 5 분 동안 100％ 아세토니트릴을 사용함. LC=YMC S5 ODS 칼럼 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0.2％ 인산을 함유하는 10-90％ MeOH/H2O 로 용출함, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함.
표 18에 나열한 화합물의 분자량은 화학식 m/z에 의한 MS (ES)로 측정하였다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 프로드러그 또는 입체이성질체.
    <화학식 Ia>
    식 중, 기호는 하기 의미를 나타내고, 각각의 경우에 독립적으로 선택되며,
    G는 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 모노- 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로시클로기이고,
    Z1은 O, S, NH, 또는 NR6이고,
    Z2는 O, S, NH, 또는 NR6이고,
    A1은 CR7또는 N이고,
    A2는 CR7또는 N이고,
    Y'는 J-J'-J"이고, 여기서 J는 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, J'은 단일결합 또는 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로이고, J"은 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, 여기서 Y'은 단일 결합이 아니고,
    W'은 CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, C=O-C=O, CR7R7'-C=CH2, C=CH2-C=CH2, CR7R7'-C=NR1, C=NR1-C=NR1, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고, 여기서 W'이 NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로가 아닌 경우, J'은 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, 또는 N=N이어야만 하거나, 또는
    W'이 CR7R7'-CR7R7'인 경우, R7및 R7'치환체는 각각의 경우에 함께 동일한 탄소 원자에 결합된 R7및 R7'의 임의의 조합에 의해 형성될 수 있는, 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있고,
    Q1은 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 (예컨대, 헤테로아릴) 또는 치환된 헤테로시클로 (예컨대, 치환된 헤테로아릴), 할로, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, C=OSR1, SO2R1또는 NR4R5이고,
    Q2는 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 (예컨대, 헤테로아릴) 또는 치환된 헤테로시클로 (예컨대, 치환된 헤테로아릴), 할로, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, C=OSR1, SO2R1또는 NR4R5이고,
    L은 단일 결합, (CR7R7')n, NH, NR5, NH(CR7R7')n 또는 NR5(CR7R7')n이고, 여기서 n은 0 내지 3이고,
    R1및 R1'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
    R2는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
    R3및 R3'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, 히드록실아민, 히드록사미드, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 아미노, NR1R2, 티올, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오이고,
    R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2OR1, SO2R1또는 SO2NR1R1'이고,
    R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R6은 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R7및 R7'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, OR4, 니트로, 히드록실아민, 히드록실아미드, 아미노, NHR4, NR2R5, NR5R5, NOR1, 티올, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, HOC=O, R1C=O, R1(C=O)O, R1OC=O, R1NHC=O, NH2C=O, SO2R1, SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC=O, C=OSR1, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이거나, 여기서 A1또는 A2는 R7기를 함유하고 W'은 R7기를 함유하며, A1또는 A2및 W'의 R7기는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    R8및 R8'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 니트로, 할로, CN, OR1, 아미노, NHR4, NR2R5, NOR1, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, C=OSR1, R1OC=O, R1C=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, SO2OR1, S=OR1, SO2R1, PO3R1R1', 또는 SO2NR1R1'이고,
    R9및 R9'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이되,
    단, (1) Y'이 -O-이고, Q1및 Q2가 수소이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 -CH2-CH2-이고, A1및 A2가 CH인 경우, G-L은 페닐, 일치환된 페닐, 또는 메톡시, 할로, NO2, 메틸, CH3-S-, OH, CO2H, 트리플루오로메틸, -C(O)-C6H5, NH2, 4-7-에폭시, 헥사히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)디온, 또는 -C(O)-CH3중 둘 이상의 기로 치환된 페닐이 아니고,
    (2) Y'이 -O-이고, Q1및 Q2가 수소이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 CH2-CH2이고, A1및 A2중 하나가 CH이고 다른 하나가 CR7인 경우, G-L은 비치환된 페닐이 아니고,
    (3) Y'이 -O-이고, Q1및 Q2가 수소이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 CH2-CH2이고, A1및 A2중 하나가 CH이고 다른 하나가 C-CH3인 경우, G-L은 클로로 및(또는) 메틸로 치환된 페닐이 아니고,
    (4) Y'이 -O- 또는 -S-이고, Q1및 Q2가 수소이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 CH2-CH2이고, A1및 A2중 하나가 CH이고 다른 하나가 CH 또는 C-알킬인 경우, G-L은 N-치환된 피페라진-알킬- 또는 N-치환된 이미다졸리딘-알킬-이 아니고,
    (5) Y'이 -O-이고, Q1및 Q2가 수소이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 -CH2-CH2-이고, A1및 A2가 CH인 경우, G-L은 옥사졸 또는 트리아졸이 아니고,
    (6) Y'이 -O-이고, Q1및 Q2가 수소 또는 메틸이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 CH2-CH2이고, A1및 A2가 CH 또는 C-CH3인 경우, G-L은 티아졸 또는 치환된 티아졸이 아니고,
    (7) Y'이 S, S=O, SO2, NH, NR7, R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2,OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHR6, NR6NH 및 N=N으로부터 선택되는 J'기를 함유하고, W'이 CR7R7'-CR7R7'이고, Z1및 Z2가 O인 경우, G-L은 비치환된 페닐이 아니고,
    (8) Y'이 NR7이고, W'이 비치환 또는 치환된 페닐이고, Q1및 Q2가 수소인 경우, Z1및 Z2은 O가 아니고,
    (9) Y'이 -O-이고, Q1및 Q2가 수소이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 임의로 치환된 페닐기를 갖는 디히드로이속사졸이고, A1및 A2가 CH인 경우, G-L은 비치환된 페닐 또는 디클로로페닐이 아니고,
    (10) Y'이 O이고, Q1및 Q2가 수소이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 에틸렌 옥시드이고, A1및 A2가 CH인 경우, G-L은 메틸페닐 또는 클로로페닐이 아니고,
    (11) Y'이 NR7-CR7R7'이고, W'이 CR8=CR8'이고, Q1및 Q2가 수소이고, A1및 A2가 CH, C-CH3, C-CH2-C6H5또는 C-CH2-CH3이고, Z1및 Z2가 O인 경우, G-L은 비치환된 페닐, 일치환된 페닐 또는 메틸피리디닐이 아니고,
    (12) Y'이 CR7R7'-C=O이고, W'이 NR9-CR7R7'이고, Q1및 Q2가 수소이고, A1및 A2가 CH이고, Z1및 Z2가 O인 경우, G-L은 비치환된 페닐이 아니고,
    (13) Y'이 CHR7'-NR7이고, 여기서 R7'은 비치환된 페닐, 메톡시 또는 에톡시이고, R7이 비치환된 페닐, 메틸 또는 -C(O)-C6H5이고, W'이 디메톡시페닐렌 또는 비치환된 페닐렌이고, Z1및 Z2가 O이고, Q1및 Q2가 수소이고, A1및 A2가 CH, C-CN, C-C(O)-C6H5또는 -C(O)-디메톡시페닐인 경우, G-L은 비치환된 페닐이 아니고;
    (14) 화학식 Ia의 화합물이 6,10-에피티오-4H-티에노[3',4':5,6]시클로옥트 [1,2-f]이소인돌-7,9(5H,8H)디온, 8-(3,5-디클로로페닐)-6,6a,9a,10,11,12-헥사히드로-1,3,6,10-테트라메틸-2,2,13-트리옥시드, (6R,6aR,9aS,10S)가 아니고,
    (15) Y'이 O이고, W'이 -CH2-CH2-이고, Q1및 Q2가 메틸이고, Z1및 Z2가 O이고, A1및 A2가 CH인 경우, G-L은 비치환된 페닐, 메톡시, 페닐-알킬-, 또는 모르폴린-알킬로 치환된 페닐이 아니고, 알킬렌인 L기를 통해 그 자체에 브릿지되어 비스 화합물을 형성하는 화합물이 아니고,
    (16) Y'이 -O-이고, Q1및 Q2가 수소이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 CR7R7'-CR7R7'이고, A1및 A2가 CH인 경우, G-L은 비치환된 페닐기가 아니고,
    (17) Y'이 -O-이고, Q1및 Q2가 수소이고, Z1및 Z2가 O이고, W'이 시클로펜틸, 시클로헥실, 3-페닐-2-이속사졸린 또는 CR7R7'-CR7R7'이고, 여기서 R7및 R7'이 각각 독립적으로 Cl, Br, H 및 4-부티로락톤으로 정의되고, R7및 R7'이 모두 동시에 H가 아니고, A1및 A2가 CH인 경우, G-L은 비치환된 나프틸 고리, 또는 메톡시, Br, Cl, NO2, 메틸, 에틸, CH2-페닐, S-페닐, 또는 O-페닐로 일치환된 페닐 고리가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    G가 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 모노- 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로시클로기이고,
    Z1이 O, S, NH, 또는 NR6이고,
    Z2가 O, S, NH, 또는 NR6이고,
    A1이 CR7또는 N이고,
    A2가 CR7또는 N이고,
    Y'이 J-J'-J"이고, 여기서 J가 (CR7R7')n이고, n이 0 내지 3이고, J'이 단일 결합 또는 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로이고, J"이 (CR7R7')n이고, n이 0 내지 3이고, 여기서 Y'이 단일 결합이 아니고,
    W'이 CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, C=O-C=O, CR7R7'-C=CH2, C=CH2-C=CH2, CR7R7'-C=NR1, C=NR1-C=NR1, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고, 여기서 W'이 NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로가 아닌 경우, J'이 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, 또는 N=N이어야만 하거나, 또는
    W'이 CR7R7'-CR7R7'인 경우, R7및 R7'치환체가 각각의 경우에 함께 동일한 탄소 원자에 결합된 R7및 R7'의 임의의 조합에 의해 형성될 수 있는, 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있고,
    Q1이 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 할로, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, 또는 NR4R5이고,
    Q2가 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 할로, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, 또는 NR4R5이고,
    L이 단일 결합, (CR7R7')n, NH, NR5또는 NR5(CR7R7')n이고, 여기서 n이 0 내지 3이고,
    R1및 R1'이 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
    R2가 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
    R3및 R3'이 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, 히드록실아민, 히드록사미드, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 아미노, NR1R2, 티올, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오이고,
    R4가 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1NHC=O, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R5가 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R6가 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R7및 R7'이 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, OR4, 니트로, 히드록실아민, 히드록실아미드, 아미노, NHR4, NR2R5, NOR1, 티올, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, R1C=O, R1(C=O)O, R1OC=O, R1NHC=O, SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC=O, C=OSR1, SO2R1, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R8및 R8'이 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 니트로, 할로, CN, OR1, 아미노, NHR4, NR2R5, NOR1, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, C=OSR1, R1OC=O, R1C=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, S=OR1, SO2R1, PO3R1R1', 또는 SO2NR1R1'이고,
    R9및 R9'이 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, 또는 SO2NR1R1'이되,
    단, 상기 화학식 Ia의 (1) 내지 (17)을 조건부로 하며, 추가로
    (i) Y'이 -O-이고, W'이 CR7R7'-CR7R7'인 경우, A1및 A2는 동시에 CH가 아니고,
    (ii) L이 단일 결합인 경우, G는 비치환된 페닐기가 아닌 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 프로드러그 또는 입체이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    G가 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 모노- 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로시클로기이고,
    Z1이 O이고,
    Z2가 O이고,
    A1이 CR7이고,
    A2가 CR7이고,
    Y'이 J-J'-J"이고, 여기서 J가 (CR7R7')n이고, n이 0 내지 3이고, J'이 단일 결합 또는 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로이고, J"이 (CR7R7')n이고, n이 0 내지 3이고, 여기서 Y'이 단일 결합이 아니고,
    W'이 CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, C=O-C=O, CR7R7'-C=CH2, C=CH2-C=CH2, CR7R7'-C=NR1, C=NR1-C=NR1, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고, 여기서 W'이 NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로가 아닌 경우, J'이 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, 또는 N=N이어야만 하거나, 또는
    W'이 CR7R7'-CR7R7'인 경우, R7및 R7'치환체가 각각의 경우에 함께 동일한 탄소 원자에 결합된 R7및 R7'의 임의의 조합에 의해 형성될 수 있는, 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있고,
    Q1이 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 할로, CN, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, 또는 NR4R5이고,
    Q2가 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 할로, CN, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, 또는 NR4R5이고,
    L이 단일 결합이고,
    R1및 R1'이 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
    R2가 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
    R3및 R3'이 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 아미노, NR1R2, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오이고,
    R4가 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1NHC=O, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R5가 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R6이 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R7및 R7'이 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, OR4, 니트로, 아미노, NHR4, NR2R5, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, R1C=O, R1(C=O)O, R1NHC=O, SO2R1, R1R1'NC=O, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R8및 R8'이 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 니트로, 할로, CN, OR1, 아미노, NHR4, NR2R5, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, R1C=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, SO2R1, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R9및 R9'이 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1NHC=O, 또는 SO2NR1R1'이되,
    단, 상기 화학식 Ia의 (1) 내지 (17)을 조건부로 하며, 추가로
    (i) Y'이 -O-이고, W'이 CR7R7'-CR7R7'인 경우, A1및 A2는 동시에 CH가 아니고,
    (ii) L이 단일 결합인 경우, G는 비치환된 페닐기가 아닌 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 프로드러그 또는 입체이성질체.
  4. (3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-[옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-1-이소퀴놀린카르보니트릴 (748D);
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (471Di) 또는 [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (471Dii);
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-[7-[2-[[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (744);
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-[7-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (745);
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-[7-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴;
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-[7-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴;
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-[7-[2-(1,2-벤즈이속사졸-3-일옥시)에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴;
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-[7-[2-[(5-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (737);
    [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[4-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (577);
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-[옥타히드로-4-메틸-1,3-디옥소-7-[2-[[6-(트리플루오로메틸)-4-피리미디닐]옥시]에틸]-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (579);
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-[4-[2-(5-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)옥시]에틸]옥타히드로-7-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (581);
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-[옥타히드로-4-메틸-7-[2-(5-메틸-2H-1,2,3-벤조트리아졸-2-일)에틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (589);
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-[옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-7-[2-[[6-(트리플루오로메틸)-4-피리미디닐]옥시]에틸]-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (689);
    [3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[7-[2-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]에틸]옥타히드로-5-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-8-퀴놀린카르보니트릴 (487);
    [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴 (489Gi);
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-[옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴 (489Gii);
    (3aα,4β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-1,2-벤젠디카르보니트릴 (313);
    (3aα,4β,7β,7aα)-2-메톡시-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)벤조니트릴 (328);
    (3aα,4β,7β,7aα)-5-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-8-퀴놀린카르보니트릴 (345);
    (3aα,4β,7β,7aα)-2-(메틸티오)-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)벤조니트릴 (224);
    (3aα,4β,7β,7aα)-2-(6-벤조티아졸릴)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (368);
    (3aα,4β,7β,7aα)-7-[옥타히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일]-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-카르보니트릴 (423); 및
    (3aα,4β,7β,7aα)-2-(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)헥사히드로-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (480B)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  5. [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5,6-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-메틸-2-피리딘카르보니트릴;
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3,4-디메틸-2-피리딘카르보니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3,4-디메틸-2-피리딘카르보니트릴;
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(6-벤조티아졸릴)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
    [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(7-클로로-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
    [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴;
    (3aα,4β,5α,6β,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-6-시아노-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르;
    (3aα,4β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-4,7,8-트리메틸-1,3-디옥소-4,7-이미노-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5β,6α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5,6-디클로로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5,6-디클로로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (3aα,4β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3,5-트리옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴;
    (3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[[디플루오로메틸]옥시]메틸]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[페닐메톡시카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴; (3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[프로필옥시카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴; (3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[[시클로프로필메틸옥시]카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[메톡시카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2,3-디클로로벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,4aα,5aα,6β,7aα)]-4-(옥타히드로-4a-히드록시-4,6-디메틸-1,3-디옥소-4,6-에폭시시클로프로프[f]이소인돌-2(1H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-N,N-디메틸-1H-이소인돌-5-카르복스아미드;
    [3aR-(3aα,4β,5β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-클로로-6-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aS-(3aα,4β,5β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-클로로-6-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[[6-(트리플루오로메틸)-4-피리미디닐]옥시]메틸]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[[5-클로로-2-피리디닐]옥시]메틸]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[[페닐아미노]카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[(1-메틸에틸옥시)카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[[5-플루오로-4-피리미디닐]옥시]메틸]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[에틸옥시카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 4-피리디닐메틸 에스테르;
    [3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[4-피리디닐메톡시카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    3aα,4β,5β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]옥시]메틸]-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르;
    [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-시클로프로필메톡시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[((페닐메틸)아미노)카르보닐]옥시]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴; 및
    [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-시클로프로필옥시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  6. [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴;
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(4-클로로-3-요오도페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
    [3aS-(3aα,4β,5β,6α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5,6-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3,5-트리옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aS-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aS-(3aα,4β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-히드록시-4-메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴;
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리디닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
    [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-메톡시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴;
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-메톡시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aS-(3aα,4β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-플루오로-5,5-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-(옥타히드로-4,7-디메틸-1,3,5-트리옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴;
    [3aS-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(4-클로로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
    [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-2-(4-클로로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-4,7-에폭시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
    (3aα,4β,6β,7β,7aα)-4-(옥타히드로-6-플루오로-5,5-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴;
    (3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-헥사히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르;
    [3aS-(3aα,4β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-플루오로-5,5-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴;
    (3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-에틸술폰아미도-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[(4-플루오로페닐아미노)카르보닐]옥시]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[(1-메틸에틸아미노)카르보닐]옥시]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aS-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[(1-메틸에톡시)카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-플루오로-5,5-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-요오도벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-N-메틸-N-페닐-1H-이소인돌-5-카르복스아미드;
    [3aR-(3aα,4β,5β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[에톡시카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (3aα,4β,5α,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-3-일]옥시]메틸]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aS-(3aα,4β,5α,6β,7β,7aα)]-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-헥사히드로-6-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르;
    (3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-[[[6-(트리플루오로메틸)-4-피리미디닐]옥시]메틸]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-메톡시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (3aα,4β,5α,7β,7aα)-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-헥사히드로-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르보니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5β,6α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5,6-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드르-5-[[[(시클로프로필메틸)아미노]카르보닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[(디메틸아미노)술포닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (3aα,4β,5α,7β,7aα)-4-(옥타히드로-5-벤젠술폰아미도-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,6β,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-6-플루오로-5,5-디히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    [3aR-(3aα,4β,5α,6β,7aα)]-2-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-헥사히드로-6-히드록시-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-1H-이소인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르; 및
    [3aR-(3aα,4β,5α,7β,7aα)]-4-(옥타히드로-5-[[(디메틸아미노)술포닐]아미노]-4,7-디메틸-1,3-디옥소-4,7-에폭시-2H-이소인돌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  7. 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, NHR-관련 증상을 치료할 수 있는 제약 조성물.
    <화학식 I>
    식 중, 기호는 하기 의미를 나타내고, 각각의 경우에 독립적으로 선택되며,
    G는 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 모노- 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로시클로기이고,
    Z1은 O, S, NH, 또는 NR6이고,
    Z2는 O, S, NH, 또는 NR6이고,
    A1은 CR7또는 N이고,
    A2는 CR7또는 N이고,
    Y는 J-J'-J"이고, 여기서 J는 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, J'은 단일 결합 또는 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, C=O, OC=O, NR1C=O, CR7R7', C=CR8R8', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, C=NR7, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고, J"은 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, 여기서 Y는 단일 결합이 아니고,
    W는 CR7R7'-CR7R7', CR8=CR8', CR7R7'-C=O, C=O-C=O, CR7R7'-C=CH2, C=CH2-C=CH2, CR7R7'-C=NR1, C=NR1-C=NR1, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2-CR7R7', 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고, 여기서 W가 NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2-CR7R7', 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로가 아닌 경우, J'은 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, OC=O, NR1C=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, 또는 N=N이어야만 하거나, 또는
    W가 CR7R7'-CR7R7'인 경우, R7및 R7'치환체는 각각의 경우에 함께 동일한 탄소 원자에 결합된 R7및 R7'의 임의의 조합에 의해 형성될 수 있는, 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있고,
    Q1은 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 (예컨대, 헤테로아릴) 또는 치환된 헤테로시클로 (예컨대, 치환된 헤테로아릴), 할로, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, C=OSR1, SO2R1또는 NR4R5이고,
    Q2는 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 (예컨대, 헤테로아릴) 또는 치환된 헤테로시클로 (예컨대, 치환된 헤테로아릴), 할로, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, C=OSR1, SO2R1또는 NR4R5이고,
    L은 단일 결합, (CR7R7')n, NH, NR5, NH(CR7R7')n 또는 NR5(CR7R7')n이고, 여기서 n은 0 내지 3이고,
    R1및 R1'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
    R2는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
    R3및 R3'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, 히드록실아민, 히드록사미드, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 아미노, NR1R2, 티올, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오이고,
    R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2OR1, SO2R1또는 SO2NR1R1'이고,
    R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R6은 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R7및 R7'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, OR4, 니트로, 히드록실아민, 히드록실아미드, 아미노, NHR4, NR2R5, NR5R5, NOR1, 티올, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, HOC=O, R1C=O, R1(C=O)O, R1OC=O, R1NHC=O, NH2C=O, SO2R1, SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC=O, C=OSR1, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이거나, 여기서 A1또는 A2는 R7기를 함유하고 W는 R7기를 함유하며, A1또는 A2및 W의 R7기는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    R8및 R8'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 니트로, 할로, CN, OR1, 아미노, NHR4, NR2R5, NOR1, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, C=OSR1, R1OC=O, R1C=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, SO2OR1, S=OR1, SO2R1, PO3R1R1', 또는 SO2NR1R1'이고,
    R9및 R9'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이다.
  8. 제7항에 있어서, 다른 항암제를 더 포함하는 제약 조성물.
  9. 하나 이상의 제2항에 정의된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, NHR-관련 증상을 치료할 수 있는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 다른 항암제를 더 포함하는 제약 조성물.
  11. 하나 이상의 제3항에 정의된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, NHR-관련 증상을 치료할 수 있는 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 다른 항암제를 더 포함하는 제약 조성물.
  13. 핵 호르몬 수용체의 기능 조절을 필요로 하는 포유류 종에 핵 호르몬 수용체 조절 유효량의 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 프로드러그 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 핵 호르몬 수용체의 기능 조절 방법.
    <화학식 I>
    식 중, 기호는 하기 의미를 나타내고, 각각의 경우에 독립적으로 선택되며,
    G는 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 모노- 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로시클로기이고,
    Z1은 O, S, NH, 또는 NR6이고,
    Z2는 O, S, NH, 또는 NR6이고,
    A1은 CR7또는 N이고,
    A2는 CR7또는 N이고,
    Y는 J-J'-J"이고, 여기서 J는 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, J'은 단일 결합 또는 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, C=O, OC=O, NR1C=O, CR7R7', C=CR8R8', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, C=NR7, NHNH, NHNR6,NR6NH, N=N, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고, J"은 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, 여기서 Y는 단일 결합이 아니고,
    W는 CR7R7'-CR7R7', CR8=CR8', CR7R7'-C=O, C=O-C=O, CR7R7'-C=CH2, C=CH2-C=CH2, CR7R7'-C=NR1, C=NR1-C=NR1, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2-CR7R7', 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고, 여기서 W가 NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2-CR7R7', 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로가 아닌 경우, J'은 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, OC=O, NR1C=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, 또는 N=N이어야만 하거나, 또는
    W가 CR7R7'-CR7R7'인 경우, R7및 R7'치환체는 각각의 경우에 함께 동일한 탄소 원자에 결합된 R7및 R7'의 임의의 조합에 의해 형성될 수 있는, 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있고,
    Q1은 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 (예컨대, 헤테로아릴) 또는 치환된 헤테로시클로 (예컨대, 치환된 헤테로아릴), 할로, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, C=OSR1, SO2R1또는 NR4R5이고,
    Q2는 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 (예컨대, 헤테로아릴) 또는 치환된 헤테로시클로 (예컨대, 치환된 헤테로아릴), 할로, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, C=OSR1, SO2R1또는 NR4R5이고,
    L은 단일 결합, (CR7R7')n, NH, NR5, NH(CR7R7')n 또는 NR5(CR7R7')n이고, 여기서 n은 0 내지 3이고,
    R1및 R1'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
    R2는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
    R3및 R3'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, 히드록실아민, 히드록사미드, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 아미노, NR1R2, 티올, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오이고,
    R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2OR1, SO2R1또는 SO2NR1R1'이고,
    R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R6은 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R7및 R7'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, OR4, 니트로, 히드록실아민, 히드록실아미드, 아미노, NHR4, NR2R5, NR5R5, NOR1, 티올, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, HOC=O, R1C=O, R1(C=O)O, R1OC=O, R1NHC=O, NH2C=O, SO2R1, SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC=O, C=OSR1, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이거나, 여기서 A1또는 A2는 R7기를 함유하고 W는 R7기를 함유하며, A1또는 A2및 W의 R7기는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    R8및 R8'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 니트로, 할로, CN, OR1, 아미노, NHR4, NR2R5,NOR1, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, C=OSR1, R1OC=O, R1C=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, SO2OR1, S=OR1, SO2R1, PO3R1R1', 또는 SO2NR1R1'이고,
    R9및 R9'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 핵 호르몬 수용체가 스테로이드 결합 핵 호르몬 수용체인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 핵 호르몬 수용체가 안드로겐 수용체인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 핵 호르몬 수용체가 에스트로겐 수용체인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 핵 호르몬 수용체가 프로게스테론 수용체인 방법.
  18. 제13항에 있어서, 상기 핵 호르몬 수용체가 글루코코르티코이드 수용체인 방법.
  19. 제13항에 있어서, 상기 핵 호르몬 수용체가 미네랄로코르티코이드 수용체인 방법.
  20. 제13항에 있어서, 상기 핵 호르몬 수용체가 알도스테론 수용체인 방법.
  21. 제13항에 있어서, 상기 핵 호르몬 수용체가 ROR베타 수용체인 방법.
  22. 제13항에 있어서, 상기 핵 호르몬 수용체가 COUP-TF2 수용체인 방법.
  23. 증식성 질환, 암, 양성 전립선 비대증, 전립선의 선종 및 종양, 안드로겐 수용체를 함유하는 양성 또는 악성 종양 세포, 심장 질환, 혈관형성 증상 또는 장애, 다모증, 여드름, 과다모증, 염증, 면역 변조, 지루, 자궁내막증, 다낭성 난소 증후군, 남성 탈모증, 생식선저하증, 골다공증, 정자 생성 억제, 리비도, 악액질, 식욕감퇴, 보행가능한 환자의 근육 위축증의 억제, 남성 노화 관련 테스토스테론 수준 감소에 대한 안드로겐 보충, 에스트로겐 수용체를 발현하는 암, 전립선암, 유방암,자궁내막암, 안면홍조, 질건조증, 폐경, 무월경, 월경통, 피임, 임신중절, 프로게스테론 수용체를 함유하는 암, 자궁내막증, 악액질, 폐경, 주기동시성, 수막종, 섬유종, 유도 분만, 자가면역 질환, 알츠하이머병, 정신병적 장애, 약물 의존, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 도파민 수용체 매개 장애, 울혈성 심부전증, 콜레스테롤 항상성의 조절장애 및 약제의 대사 약화로 이루어진 군에서 선택되는 증상 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유류종에 치료학 유효량의 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 프로드러그 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상 또는 장애의 치료 방법.
    <화학식 I>
    식 중, 기호는 하기 의미를 나타내고, 각각의 경우에 독립적으로 선택되며,
    G는 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 모노- 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로시클로기이고,
    Z1은 O, S, NH, 또는 NR6이고,
    Z2는 O, S, NH, 또는 NR6이고,
    A1은 CR7또는 N이고,
    A2는 CR7또는 N이고,
    Y는 J-J'-J"이고, 여기서 J는 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, J'은 단일 결합 또는 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, C=O, OC=O, NR1C=O, CR7R7', C=CR8R8', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, C=NR7, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고, J"은 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, 여기서 Y는 단일 결합이 아니고,
    W는 CR7R7'-CR7R7', CR8=CR8', CR7R7'-C=O, C=O-C=O, CR7R7'-C=CH2, C=CH2-C=CH2, CR7R7'-C=NR1, C=NR1-C=NR1, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2-CR7R7', 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고, 여기서 W가 NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2-CR7R7', 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로가 아닌 경우, J'은 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, OC=O, NR1C=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, 또는 N=N이어야만 하거나, 또는
    W가 CR7R7'-CR7R7'인 경우, R7및 R7'치환체는 각각의 경우에 함께 동일한 탄소 원자에 결합된 R7및 R7'의 임의의 조합에 의해 형성될 수 있는, 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있고,
    Q1은 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 (예컨대, 헤테로아릴) 또는 치환된 헤테로시클로 (예컨대, 치환된 헤테로아릴), 할로, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, C=OSR1, SO2R1또는 NR4R5이고,
    Q2는 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 (예컨대, 헤테로아릴) 또는 치환된 헤테로시클로 (예컨대, 치환된 헤테로아릴), 할로, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, C=OSR1, SO2R1또는 NR4R5이고,
    L은 단일 결합, (CR7R7')n, NH, NR5, NH(CR7R7')n 또는 NR5(CR7R7')n이고, 여기서 n은 0 내지 3이고,
    R1및 R1'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
    R2는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
    R3및 R3'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, 히드록실아민, 히드록사미드, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 아미노, NR1R2, 티올, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오이고,
    R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2OR1, SO2R1또는 SO2NR1R1'이고,
    R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R6은 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R7및 R7'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, OR4, 니트로, 히드록실아민, 히드록실아미드, 아미노, NHR4, NR2R5, NR5R5, NOR1, 티올, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, HOC=O, R1C=O, R1(C=O)O, R1OC=O, R1NHC=O, NH2C=O, SO2R1, SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC=O, C=OSR1, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이거나, 여기서 A1또는 A2는 R7기를 함유하고 W는 R7기를 함유하며, A1또는 A2및 W의 R7기는 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    R8및 R8'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 니트로, 할로, CN, OR1, 아미노, NHR4, NR2R5, NOR1, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, C=OSR1, R1OC=O, R1C=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, SO2OR1, S=OR1, SO2R1, PO3R1R1', 또는 SO2NR1R1'이고,
    R9및 R9'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이다.
  24. 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을, 화학식 XV의 화합물의 하기 화학식 XVI의 화합물로의 히드록실화를 촉매할 수 있는 효소 및 미생물과 접촉시키는 단계 및 상기 히드록실화를 수행하는 단계를 포함하는, 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XVI>
    <화학식 XV>
    식 중,
    G는 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 모노- 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로시클로기이고,
    Z1은 O, S, NH, 또는 NR6이고,
    Z2는 O, S, NH, 또는 NR6이고,
    A1은 CR7또는 N이고,
    A2는 CR7또는 N이고,
    Y는 J-J'-J"이고, 여기서 J는 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, J'은 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OC=O, NR1C=O, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, 또는 N=N이고, J"은 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고,
    Q1은 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 할로, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, C=OSR1, SO2R1또는 NR4R5이고,
    Q2는 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 할로, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, C=OSR1, SO2R1또는 NR4R5이고,
    L은 단일 결합, (CR7R7')n, NH, NR5또는 NR5(CR7R7')n이고, 여기서 n은 0 내지 3이고,
    R1및 R1'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
    R2는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
    R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1NHC=O, S020R1, SO2R1또는 SO2NR1R1'이고,
    R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R6은 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, S020R1, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R7및 R7'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, OR4, 니트로, 히드록실아민, 히드록실아미드, 아미노, NHR4, NR2R5, NOR1, 티올, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, R1C=O, R1(C=O)O, R1OC=O, R1NHC=O, S02R1, SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC=O, C=OSR1, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이다.
  25. 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 염을, 화학식 XVII의 화합물의 에폭시드 고리의 개환을 촉매하여 하기 화학식 XVIII의 디올 화합물을 형성할 수 있는 효소 및 미생물과 접촉시키는 단계 및 상기 개환 및 디올 형성을 수행하는 단계를 포함하는, 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XVIII>
    <화학식 XVII>
    식 중,
    G는 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되는 모노- 또는 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로시클로기이고,
    Z1은 O, S, NH, 또는 NR6이고,
    Z2는 O, S, NH, 또는 NR6이고,
    A1은 CR7또는 N이고,
    A2는 CR7또는 N이고,
    Y는 J-J'-J"이고, 여기서 J는 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, J'은 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OC=O, NR1C=O, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, 또는 N=N이고, J"은 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고,
    Q1은 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 할로, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, C=OSR1, SO2R1또는 NR4R5이고,
    Q2는 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 할로, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', 니트로, R1OCH2, R1O, NH2, C=OSR1, SO2R1또는 NR4R5이고,
    L은 단일 결합, (CR7R7')n, NH, NR5또는 NR5(CR7R7')n이고, 여기서 n은 0 내지 3이고,
    R1및 R1'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
    R2는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고,
    R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1NHC=O, S020R1, S02R1또는 SO2NR1R1'이고,
    R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이고,
    R6은 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, CN, OH, OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, S020R1또는 SO2NR1R1'이고,
    R7및 R7'은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로, 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬 또는 치환된 시클로알케닐알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 할로, CN, OR4, 니트로, 히드록실아민, 히드록실아미드, 아미노, NHR4, NR2R5, NOR1, 티올, 알킬티오 또는 치환된 알킬티오, R1C=O, R1(C=O)O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2R1, SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC=O, C=OSR1, SO2R1, SO2OR1, 또는 SO2NR1R1'이다.
  26. 하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 프로드러그 또는 입체이성질체.
    <화학식 Ib>
    식 중, G, Z1, Z2, Q1및 O2는 제1항에서 정의한 바와 동일하고,
    Y'은 J-J'-J"이고, 여기서 J는 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, J'은 단일 결합 또는 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로이고, J"은 (CR7R7')n이고, n은 0 내지 3이고, 여기서 Y'은 단일 결합이 아니고;
    W'은 CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로시클로또는 치환된 헤테로시클로, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고, 여기서 W'이 NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', 또는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로가 아닌 경우, J'은 O, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, 또는 N=N이어야만 하거나, 별법으로,
    Y'은 CR7R7'-C=O이고 W'은 NR9-CR7R7'이고,
    L은 결합이고,
    A1및 A2은 상기 정의한 바와 동일하되,
    단, Y'은 O이고 W'은 -CH2-CH2-인 경우, A1또는 A2중 하나 이상이 CH가 아니고, 추가로 제1항의 (2), (3), (6), (7) 및 (8)을 조건부로 한다.
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