UA76124C2 - A crystal form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]-phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene hydrochloride, pharmaceutical composition and a method for producing - Google Patents
A crystal form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]-phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene hydrochloride, pharmaceutical composition and a method for producing Download PDFInfo
- Publication number
- UA76124C2 UA76124C2 UA2003043576A UA2003043576A UA76124C2 UA 76124 C2 UA76124 C2 UA 76124C2 UA 2003043576 A UA2003043576 A UA 2003043576A UA 2003043576 A UA2003043576 A UA 2003043576A UA 76124 C2 UA76124 C2 UA 76124C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- estrogen
- animals
- methanol
- piperidin
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title abstract description 15
- NHSNLUIMAQQXGR-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenoxy]-1-benzothiophen-6-ol;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 NHSNLUIMAQQXGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 claims description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 45
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229950005529 arzoxifene Drugs 0.000 description 23
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 14
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 9
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 5
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 5
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 5
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 4
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 101000629622 Homo sapiens Serine-pyruvate aminotransferase Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 102100026842 Serine-pyruvate aminotransferase Human genes 0.000 description 4
- 206010067269 Uterine fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 4
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 101000652292 Homo sapiens Serotonin N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 102100030547 Serotonin N-acetyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 3
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 3
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000044708 Eosinophil peroxidases Human genes 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 2
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OHZAHWOAMVVGEL-UHFFFAOYSA-N 2,2'-bithiophene Chemical compound C1=CSC(C=2SC=CC=2)=C1 OHZAHWOAMVVGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Chemical class 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 102000010831 Cytoskeletal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037414 Cytoskeletal Proteins Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 101100420766 Danio rerio scara5 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100378134 Mus musculus Chrne gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Chemical class 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 102000004940 SCARA5 Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 206010062662 Uterine mass Diseases 0.000 description 1
- 108010090932 Vitellogenins Proteins 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000003632 chemoprophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N cholest-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N cholestenone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000005168 endometrial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000010429 evolutionary process Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000029052 metamorphosis Effects 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 238000001531 micro-dissection Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000025308 nuclear transport Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960002516 physostigmine salicylate Drugs 0.000 description 1
- HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N physostigmine salicylate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001008 quinone-imine dye Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011684 sodium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000015393 sodium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003565 tacrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 208000010579 uterine corpus leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000010333 wet classification Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Опис винаходу
Гідрохлорид б-гідрокси-3-(4-(2-(піперидин-1-іл)етокси|-фенокси)-2-(4-метоксифеніл)бензої|БІтіофену 2 (арзоксифен) вперше описаний як лікарська речовина загального типу в патенті США Мо5,510,357 і конкретно розкритий в патенті США Мо5,723,474 (474) і в заявці на європейський патент 0729956. Арзоксифен є нестероїдним змішаним антагоністом/агоністом естрогену, корисним, зокрема, для зниження рівня холестерину в плазмі та для інгібування гіперліпідемії, остеопорозу, естроген-залежного раку, в тому числі раку молочної залози та матки, ендометриту, розладів центральної нервової системи, в тому числі хвороби Альцгеймера, 70 проліферації клітин гладеньких м'язів аорти та рестенозу.
Конкретно, арзоксифен є корисним і клінічно випробуваний для лікування рецептор-позитивного метастатичного раку молочної залози; для допоміжного лікування рецептор-позитивних пацієнтів після відповідної системної або локальної терапії; для зниження рецидивів інвазивного та неінвазивного раку молочної залози; і для зниження захворюваності на інвазивний рак молочної залози та дуктальну карциному іп 19 віш (ОСІБ). Арзоксифен також корисний в комбінації з радіотерапією, інгібіторами ароматази, аналогами І НАКН (гормону виділення лютеїнізуючого гормону) та інгібіторами ацетилхолінестерази (АСПНЕ).
Застосування рентгенодифракційного дослідження порошку (ХКО), термогравіметричного аналізу (ТГА), вимірювання протонного магнітного резонансу ( "Н-ЯМР) та визначення води за Карлом Фішером (КФ) для загального дослідження арзоксифену, одержаного за методиками, описаними в патенті 474, посвідчило, що згаданий матеріал є гідратованим, має низький ступінь кристалічності і містить у кристалічній гратці леткий органічний розчинник (етилацетат) у непостійній кількості.
Низькокристалічні та/або аморфні матеріали, як правило, менш бажано застосовувати при виготовленні лікарських форм, ніж висококристалічні матеріали. Аморфні сполуки мають меншу хімічну та фізичну стабільність, оскільки вони схильні адсорбувати значні кількості води. Наприклад, адсорбція води аморфним с 29 матеріалом, що знаходиться в желатиновій капсулі, може спричинити усадку або деформацію капсули внаслідок. (У переходу вологи з матеріалу капсули до аморфного компонента. Крім того, аморфні речовини виявляють тенденцію до випадання в осад із розчинів, які їх містять. В разі випадання аморфної лікарської речовини з розчину, який використовується для її вживання, характеристики розчинності та біодоступності лікарської речовини можуть зазнати негативних змін. З
Крім того, як правило, небажаним є виготовлення фармацевтичних препаратів, які містять значні кількості Ге органічного розчинника (наприклад, етилацетату) внаслідок потенціальної токсичності розчинника для пацієнта та змін ефективності препарату в залежності від розчинника. Далі, з точки зору технології виробництва, як - правило, також менш бажано виготовляти некристалічні матеріали, якщо згадана технологія вимагає відділення (Се) готового продукту шляхом фільтрування. Таке фільтрування часто значно утруднюється, якщо матеріал, що
Зо відділяють, є некристалічним. Крім того, з технологічної точки зору, як правило, також небажаним є - виготовлення лікарських речовин, що містять значні кількості води (гідратів), оскільки рівень гідратації звичайно певним чином залежить від відносної вологості середовища, в якому виготовляється та зберігається лікарська речовина. Інакше кажучи, при роботі з гідратами непостійність ефективності звичайно є більш « дю складною проблемою, ніж при роботі з відповідними безводними формами. -о
Хоча арзоксифен, одержаний за методиками, описаними в патенті 474, можна застосовувати як лікарську с речовину, було б дуже бажано й доцільно віднайти форму арзоксифену з підвищеним ступенем кристалічності, :з» яка не містила б у кристалічній гратці ні води, ні органічного розчинника і яку можна було б відтворювано та ефективно одержувати у промислових масштабах.
Цей винахід стосується несольватованої безводної кристалічної форми гідрохлориду -1 395 б-гідрокси-3-(4-(2-(піперидин-1-іл)етокси|-фенокси)-2-(4-метоксифеніл)бензо|рІгіофену (Е-М), яка має рентгенодифракційну картину, одержану з застосуванням мідного джерела випромінювання, що включає
Ге) щонайменше один із піків зі значеннями 2ос 7,3--0,2, 15,5--0,2, 15,9--0,2 і 17,6--0,29, - Крім того, цей винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить: Е-М; один або кілька фармацевтичних носіїв, розріджувачів або наповнювачів; і факультативно стабілізаційний агент, вибраний із іме) 50 групи, до якої входять метіонін, ацетилцистеїн, цистеїн та гідрохлорид цистеїну; і факультативно естроген,
І» факультативно прогестин, факультативно інгібітор ароматази, факультативно аналог І НКН і факультативно інгібітор ацетилхолінестерази (АСНЕ).
Крім того, цей винахід стосується способів застосування Б-М для інгібування патологічних станів, наприклад, фіброзу матки, ендометриту, проліферації клітин гладеньких м'язів аорти, рестенозу, раку молочної залози, раку матки, раку простати, доброякісного розростання простати, резорбції кісток, остеопорозу,
ГФ) серцево-судинних захворювань, гіперліпідемії, розладів центральної нервової системи (ЦНС) та хвороби з Альцгеймера, та застосування Е-М для виготовлення лікарського засобу для інгібування згаданих станів.
Далі, цей винахід стосується способів застосування Е-М для регулювання рівня холінацетилтрансферази (САТ) та застосування Е-М для виготовлення лікарського засобу для вищезгаданого регулювання. бо Цей винахід стосується також способу одержання Б-М, який включає кристалізацію гідрохлориду б-гідрокси-3-(4-(2-(піперидин-1-іл)етокси|-фенокси)-2-(4-метоксифеніл)бензо|рІгіофену із кристалізаційного розчинника, вибраного із групи, до якої входять: метанол або водний метанол, етанол та ізопропанол; і подальше висушування одержаної твердої речовини до постійної маси.
Короткий опис рисунків 65 На Фіг.1 показано типовий графік ТГА для Б-М.
На Фіг.2 показано типовий графік ДСК (диференційної сканувальної калориметрії) для Б-М.
На Фіг.3 показано типову рентгенодифракційну картину для Б-У.
Е-М можна одержати шляхом висушування (або при температурі навколишнього середовища, або при злегка підвищеній температурі) кристалічної твердої речовини, виділеної при температурі навколишнього середовища шляхом кристалізації арзоксифену (або його будь-якої поліморфної чи сольватної форми) з метанолу, етанолу або ізопропанолу, або з метанольно-водних сумішей. В разі використання етанолу або ізопропанолу перевага віддається вмісту води в згаданих розчинниках менше ніж 0,295 (розчинники для спектрофотометрії за класифікацією Американського Хімічного Товариства, А.С.5.) В разі метанольно-водних сумішей перевага 76 віддається вмісту води менше ніж 3095 (об'ємних). Більша перевага віддається одержанню Е-М шляхом висушування (або при температурі навколишнього середовища, або при злегка підвищеній температурі) кристалічної твердої речовини, виділеної шляхом кристалізації з метанольно-водної суміші з об'ємною часткою води від 2095 до 595. Найбільша перевага віддається одержанню Е-М шляхом висушування у вакуумі при 50-7092С кристалічної твердої речовини, виділеної шляхом кристалізації арзоксифену (або його будь-якої 75 поліморфної чи сольватної форми) з метанольно-водної суміші з об'ємною часткою води 1590.
У типовому випадку арзоксифен розчиняють у метанолі (в кількості приблизно іг речовини на 20мл розчинника) і факультативно нагрівають із метою сприяння розчиненню вихідного арзоксифену. Після досягнення розчинення розчин факультативно концентрують до вмісту приблизно 1г розчиненої речовини в 5мл розчинника, наприклад, шляхом дистиляції, після чого дають розчину повільно охолоджуватися до кімнатної 2о температури. Після зниження температури до кімнатної розчин факультативно піддають подальшому охолодженню (за допомогою бані з льодом або холодильного пристрою) до температури в межах від 092С до 590. Після витримування протягом часу, достатнього для завершення кристалізації, кристали Е-М відділяють вакуум-фільтруванням і промивають охолодженим (приблизно до 02) метанолом, після чого сушать у вакуумі до постійної маси. Перевага віддається висушуванню при злегка підвищеній температурі (приблизно 509С Є 29 протягом 12-48год) при продуванні азотом. При одержанні Е-М у промислових масштабах може виявитися Ге) доцільним застосування затравки Б-М.
До вихідних різновидів арзоксифену, придатних для виконання описаної вище кристалізації, належать (але ними не обмежені) 5-ІІ, Р-І, Е-І (сольватовані та нестехіометричні гідратні кристалічні форми арзоксифену, описані в заявках на міжнародні патенти РСТ/О5О0/16332 та РСТ/О500/16333, відомості з яких включено до - цього опису за посиланнями), арзоксифен, одержаний за методиками, описаними в патенті 474, або будь-які с суміші згаданих матеріалів. Вихідна форма арзоксифену не має значення, оскільки кристалізація з безводного метанолу за методикою, описаною в цьому документі, завжди дає кристали Р-М. -
Ідентифікація Б-М «со
Для ідентифікації Е-М використовувалися диференційна сканувальна калориметрія та термогравіметричний
Зо аналіз (ДСК/ТГА), вимірювання сорбції та десорбції водяної пари і порошковий рентгенодифракційний аналіз в. (ХКО). ТГА є вимірювання спричиненої нагріванням втрати маси матеріалу як функції температури. Цей метод найчастіше застосовують для дослідження процесів десольватації та для кількісного визначення загального вмісту летких компонентів у твердих речовинах. ДСК є спосіб, який часто застосовують для виявлення « поліморфізму сполук, оскільки температури, при яких відбуваються фізичні зміни в матеріалі, як правило, є характерними для цього матеріалу. Ізотерми сорбції водяної пари дозволяють визначити ступінь гігроскопічності о) с певного матеріалу та ідентифікувати його негідратні та гідратні форми. Нарешті, ХКО є спосіб, що характеризує ч далекий порядок у кристалічному матеріалі. "» - : : : - : : :
Типовий графік ТГА Е-М показано на Фіг.1. Термогравіметричний аналіз Е-М показав відсутність втрати маси, що свідчить про несольватований характер виділеної кристалічної форми. Аналіз методом ДСК показав різкий ендотермічний пік плавлення при 174-1752С, який видно на Фіг.2, який значно перевищує значення, знайдене і для Е-ІЇ.
Ф Ізотерма сорбції/десорбції водяної пари для Е-М показала збільшення маси на 0,1195 в діапазоні відносної вологості 0-9595, що свідчить про стабільність безводної кристалічної форми і незначну схильність до адсорбції - води або до перетворення в гідратну форму арзоксифену. ко 50 Картина ХКО Б-М відрізняється гострими піками і рівною базовою лінією, що характерно для матеріалів високого ступеня кристалічності. Кутові положення піків на шкалі 2 сс і відповідні значення І/о для всіх піків з
Т» інтенсивностями 10595 і більше відносно найвищого піка для Е-М представлені в Таблиці 1. Усі дані в Таблиці 1 подано з точністю до 0,295. Хоча багатьом інтенсивним рефлексам відповідають значення кутів дифракції, аналогічні значенням, які вказані для З-ІЇ, Б-І та Б-І, кожна зі згаданих форм має відмінну від інших 99 порошкову дифрактограму, що дає можливість надійно розрізняти 5-1, Б-І, Е-Ш та Б-М.
ГФ) Між порошковими дифрактограмами Б-М, знятими при різних температурах, не виявлено значних т відмінностей у дифракційних картинах до температури 1252С, що узгоджується із графіком ДСК, який посвідчує стабільність кристалічної форми.
У кристалографії добре відомо, що для даної кристалічної форми значення відносної інтенсивності 60 дифракційних піків можуть варіювати внаслідок переважної орієнтації що залежить від певних чинників, наприклад, морфології та форми кристалу. В разі присутності ефектів переважної орієнтації характеристики інтенсивності піків змінюються, проте характерні положення піків даної поліморфної модифікації залишаються незмінними. Дивись, наприклад, | пе Опіей 5(аїез РІаппасореїа 523, Майопа! Рогтиціагу 218, рр.1843-1844, 1995). Крім того, в кристалографії також добре відомо, що для даної кристалічної форми кутові положення піків 65 можуть незначно змінюватися. Наприклад, положення піків можуть зсуватися під впливом температури, при якій аналізується зразок, зміни положення самого зразка, а також присутності чи відсутності внутрішнього стандарту. В даному випадку змінність положення піків в межах -0,22 на шкалі 2 враховує ці потенціальні варіації, але не заважає однозначній ідентифікації Б-М.
Добре відомим і широко вживаним способом пошуку кристалічних форм в літературі є метод Фінка (Ріпк). В методі Фінка для початкового пошуку використовуються чотири лінії найвищої інтенсивності, а потім чотири наступні за інтенсивністю лінії. Згідно з методом Фінка, основаним на показниках інтенсивності піків, а також на положеннях піків, Е-М може бути ідентифікований за присутністю піків при значеннях 2 ос 7,3-0,2; 15,5--0,2; 15,9--0,2; та 17,6--0,22 на дифракційній картині, одержаній з використанням мідного джерела випромінювання. 70 Присутність Е-М можна додатково перевірити за піками зі значеннями 2 с 17,9--0,2; 18,2-0,2; 18,9--0,2; та 21,5--0,22 на дифрактограмі, одержаній з використанням мідного джерела випромінювання. ів ве» 1800вв3ю вав
Е-М має кілька переваг над відомими формами арзоксифену, описаними в патенті "474, і над формами Р-І та
Е-ІЇ, описаними в заявках РСТ, включених до цього опису вищенаведеними посиланнями. У порівнянні з сем арзоксифеном, одержаним за методиками, розкритими в "474, Б-М є більш стабільним при температурі о навколишнього середовища і, отже, більш придатним для фармацевтичних розробок, тобто, для розробки дозованих лікарських форм. Крім того, на відміну від форми, розкритої в 474, Б-М має високий ступінь кристалічності. Кристалічні матеріали, як правило, є менш гігроскопічними та більш стабільними (наприклад, менш схильними до хімічного розкладу, що сприяє підтриманню відповідної ефективності) у порівнянні з «І аморфними матеріалами і, таким чином, є більш бажаними формами при виготовленні лікарських форм. Крім сч того, на відміну від одержаної за методиками, розкритими в "474, форми арзоксифену, яка містить у кристалічній гратці етилацетат і воду, Е-М не містить жодної з цих домішок. -
На відміну від 5-ЇЇ, Р-І та Е-ІПШ, Е-М є дійсно безводною формою арзоксифену, яка не виявляє схильності с до адсорбції води при змінах відносної вологості. Крім того, кристалічна гратка Е-М залишається стабільною аж до своєї температури плавлення. Далі, Е-М має приблизно на 1095 вищу розчинність у воді у порівнянні з Е-П і - найвищу термодинамічну стабільність серед відомих форм арзоксифену.
Методи ідентифікації
Аналіз методом ДСК виконували з застосуванням приладу 2920 (виробник ТА Іпзігитепів), обладнаного « автоматичним пристроєм подавання проб та охолоджувальним пристроєм із холодильною системою. Пробу вміщували в відбортований алюмінієвий бюкс, закривали кришкою за допомогою обтискних щипців і аналізували, - с використовуючи порожній бюкс як зразок порівняння. Тепловий потік вимірювали після врівноважування при "» 302С. Швидкість нагризання становила 529С/хв до 3009. Графік теплового потоку як функції температури " інтегрували для ідентифікації будь-яких ендотермічних або екзотермічних явищ.
Аналіз методом ТГА виконували з застосуванням приладу 2950 (виробник ТА Іпзігитепів), обладнаного автоматичним пристроєм подавання проб. Пробу вміщували в попередньо зважений алюмінієвий бюкс і - підвищували температуру від температури навколишнього середовища до 3009 зі швидкістю 102С/хв. Графік
Ге») маси (вираженої в процентах) як функції температури інтегрували для визначення проценту втрати маси.
Ізотерми сорбції водяної пари одержували з застосуванням проточного приладу МТІ 5СОА-100. Проби - аналізували при 252С, змінюючи відносну вологість (КН) від 095 до 9595 при адсорбції і від 9595 до 595 при ка 20 десорбції. Ізотерми адсорбції та десорбції одержували у формі графіків зміни маси проби (в процентах) від КН (в процентах).
Т» Картини дифракції рентгенівського проміння на порошкових пробах одержували з застосуванням порошкового дифрактометра 05000 (виробник Зіетепе), обладнаного джерелом випромінювання
Сик' (2-1,54056), який працював при 5ОКВ і 40мА, та твердотільним (Іі) детектором Кемех. Сканування зразків 59 виконували в діапазоні значень 2о від 49 до 3592 із кроком 0,042 при витримці 2,5сє на кожному кроці. Сухі (Ф) порошки завантажували в виїмки тримачів зразків із верхнім завантаженням і одержували гладку поверхню,
Ге застосовуючи скляну ковзну пластину.
Картини дифракції рентгенівського проміння на порошкових пробах при змінних температурах одержували з бр Застосуванням порошкового дифрактометра 05000 (виробник Зіетепв), обладнаного джерелом випромінювання
Сик! (2-1,54056), який працював при 5БОКВ і 40мА, та сцинтиляційним детектором і нікелевим фільтром. Порошок завантажували в виїмку тримача зразка з верхнім завантаженням та регулятором температури, і вирівнювали поверхню для дифракції. Сканування зразка виконували в діапазоні значень 2 с від 22 до 352 із кроком 0,042 при витримці 2,5є на кожному кроці, починаючи з температури 2592С, після витримування протягом 5хв для 65 Врівноваження. Подальші операції сканування виконували при температурах, які підвищували із кроком 2590 до максимального значення 12520.
Подані нижче приклади додатково ілюструють способи одержання Е-М. Ці приклади не призначені для обмеження будь-яким чином обсягу згаданих способів і не повинні розглядатися як обмежувальні.
Приклади
Приклад 1
Кристалізація з метанолу без концентрування
Зразок арзоксифену масою 20,00г змішували з 500мл безводного метанолу (ступеня чистоти "для РХВЕ") і нагрівали зі зворотним холодильником до кипіння. Тверда речовина повністю розчинялася, утворюючи однорідний світло-жовтий розчин. Охолоджували розчин до температури нижче точки кипіння і додавали ще 7/0 9,00г арзоксифену. Знов нагрівали розчин до кипіння для забезпечення розчинення всієї твердої речовини.
Давали розчину повільно охолоджуватися при перемішуванні. При температурі 509С в розчин вносили як затравку кілька міліграмів попередньо одержаної солі Е-М. Суспензії кристалів давали охолоджуватися від 502 до 359 протягом 1,25год. На цей момент суміш містила значну кількість білої твердої речовини. Суспензію при перемішуванні вміщували в баню з льодом і перемішували ще протягом З год. Фільтрували суспензію Через 75 паперовий фільтр "Ватман Мої" і промивали білий осад 5О0мл метанолу, попередньо охолодженого до 096.
Вологий осад сушили у вакуумі при 502 протягом приблизно 48год при продуванні слабким потоком азоту.
Вихід 15,94г (63,890). Ступінь чистоти за даними РХВЕ 89,495 (в розрахунку на вільну основу), загальний вміст споріднених речовин (ТК5) 0,2895. Зіставлення маси продукту до і після висушування показало, що вихідний вологий осад містив 6595 розчинника.
Приклад 2
Кристалізація з метанолу з концентруванням
Зразок арзоксифену масою 25,00г змішували з 500мл безводного метанолу (ступеня чистоти "для РХВЕ") і нагрівали зі зворотним холодильником до кипіння. Тверда речовина повністю розчинялася, утворюючи однорідний світло-жовтий розчин. Цей розчин концентрували шляхом видалення 375мл дистиляту під с атмосферним тиском. На цей момент реакційна суміш являла собою прозорий однорідний розчин жовтого о кольору. Припиняли кип'ятіння і в розчин вносили як затравку кілька міліграмів попередньо одержаної солі Б-М.
Після внесення затравки суміші при повільному перемішуванні давали охолодитися до температури навколишнього середовища протягом год. На протязі охолодження утворювалася значна кількість білого осаду.
Суспензію вміщували в баню з льодом і перемішували ще протягом Згод. Фільтрували суспензію через « паперовий фільтр "Ватман Мої" і промивали білий осад 5О0мл метанолу, попередньо охолодженого до 020. с
Вологий осад сушили у вакуумі при 502 протягом приблизно 48год при продуванні слабким потоком азоту.
Вихід 22,44г (89,896). Ступінь чистоти за даними РХВЕ 91,395 (в розрахунку на вільну основу), ТЕ5 0,26965..0077
Зіставлення маси продукту до і після висушування показало, що вихідний вологий осад містив 31,5956 розчинника. «о
Приклад З 3о Перекристалізація з метанолу в масштабі 30 галонів (11Зл) -
Зразок арзоксифену масою 3,08кг змішували з бл безводного метанолу (ступеня чистоти "для РХВЕ") і нагрівали зі зворотним холодильником. Тверда речовина повністю розчинялася, утворюючи однорідний світло-жовтий розчин. Цей розчин концентрували шляхом видалення 40л дистиляту під атмосферним тиском. На « цей момент реакційна суміш являла собою прозорий однорідний розчин жовтого кольору. Охолоджували масу для припинення кипіння і при температурі приблизно 40 С відкривали люк для перевірки кристалізації. З с Спостерігали кристали і продовжували охолодження зі швидкістю 12 "С/год до кінцевої температури 0960. "з Перемішували суспензію кристалів протягом ночі при 0 9С, після чого фільтрували на однопластинному фільтрпресі. З метою видалення всього продукту із кристалізаційного апарата маточний розчин використовували для промивання апарата і знов пропускали промивну рідину через прес. Вологий осад промивали у фільтрі 11,Зл -1 15 метанолу, попередньо охолодженого до 09С. Осад сушили, створюючи в пресі вакуум і забезпечуючи циркуляцію води з температурою 502 через оболонку преса. Через приблизно 24год починали подавати в прес (22) слабкий потік азоту. Загальна тривалість сушіння приблизно Збгод. Вихід 2,588кг (86,2790); ступінь чистоти за - даними РХВЕ 92,75 (в розрахунку на вільну основу), ТЗ 0,3990.
Приклад 4 їмо) Кристалізація з етанолу
Їх» Етанол високої чистоти (250мл) і арзоксифен (10,0г) змішували і нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником для забезпечення розчинення. Розчину давали охолодитися до температури навколишнього середовища протягом Згод; в цей час утворювався білий кристалічний осад. Тверду речовину відділяли фільтруванням і сушили у вакуумі протягом ночі при 502 із продуванням слабким потоком азоту. Вихід 5,50Гг, т.пл. 17395 (за даними ДСК). Одержана порошкова рентгенодифрактограма цього зразка практично ідентична
Ф) дифрактограмі Е-М, представленій на Фіг.3. ко Приклад 5
Кристалізація з ізопропанолу во Безводний ізопропанол (25О0мл) і арзоксифен (10,0г) змішували і нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником для забезпечення розчинення. Віддаляли джерело тепла і вносили в розчин як затравку кілька міліграмів Е-М. Реакційній суміші давали охолодитися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі; в цей час утворювався білий осад. Тверду речовину відділяли фільтруванням; одержано 12,11г вологого осаду. Пробу цього осаду масою 4,01г сушили протягом ночі при 602С у вакуумі із 65 продуванням слабким потоком азоту. Вихід 2,72г, т.пл. 171,59 (за даними ДСК). Одержана порошкова рентгенодифрактограма цього зразка практично ідентична дифрактограмі Е-М, представленій на Фіг.3.
Приклад 6
Одержання з вільної основи арзоксифену
Арзоксифен - вільну основу (5,07г) суспендували в 65,0мл метанолу. Додавали до реакційної суміші розчин 1,41мл концентрованої хлористоводневої кислоти в 10,О0мл води. Нагрівали реакційну суміш до 559 протягом 15хв для забезпечення розчинення. Охолоджували реакційну суміш до 30 С і вносили як затравку 5Омг Б-М.
Охолоджували реакційну суміш до 102 зі швидкістю 1С/год і перемішували при цій температурі протягом 8год.
Тверду речовину відділяли фільтруванням, промивали метанолом, попередньо охолодженим до 102С, і сушили у вакуумі при 502 протягом ночі при продуванні слабким потоком азоту. Вихід 4,42г (87,7905); ступінь чистоти 70 за даними РХВЕ 99,795; ТК 0,3295. Одержана порошкова рентгенодифрактограма цього зразка практично ідентична дифрактограмі Е-М, представленій на Фіг.3.
Корисність
Термін "ефективна кількість" у значенні вживаному в цьому описі, означає кількість БЕ-М, здатну інгібувати патологічні стани, згадані в описі, або їхні шкідливі впливи. Якщо Е-М вживається в комбінації з естрогеном, прогестином, інгібітором ароматази, аналогом ІНКН або інгібітором АСПЕ, то термін "ефективна кількість" означає також кількість такого агента, здатну спричинити відповідний очікуваний ефект.
Терміни "інгібувальний", "Інгібувати" вживаються в їхньому загальноприйнятому значенні, тобто вони стосуються запобігання, протидії, обмеження, полегшення, покращення, уповільнення, припинення або зміни на протилежний напрямок розвитку або тяжкості патологічного стану, згаданого в описі, або його наслідків.
Терміни "запобіжний", "запобігання", "профілактика", "профілактичний" та "запобігати" вживаються в цьому описі як еквівалентні і стосуються зниження імовірності виникнення або розвитку в пацієнта, який вживає Б-М, будь-якого з патологічних станів, згаданих в описі, або його наслідків.
Терміни "естроген-дефіцитний" та "естрогенна недостатність" стосуються стану, який виник природним шляхом або викликаний клінічно, при якому організм жінки не може продукувати ендогенні естрогеннігормонив -:СМ кількості, достатній для підтримання естроген-залежних функцій, наприклад, менструацій, гомеостазу маси о кісток, нейронних функцій, стану серцево-судинної системи тощо. Такі ситуації естрогенної недостатності виникають при менопаузі та внаслідок хірургічної або хімічної оваріектомії, в тому числі її функціональних еквівалентів, наприклад, терапії з застосуванням інгібіторів ароматази, агоністів або антагоністів СПКН, ІСІ 182780 тощо, але не тільки в цих випадках. До хворобливих станів, пов'язаних з естроген-дефіцитним станом, « належать резорбція кісток, остеопороз, серцево-судинні захворювання та гіперліпідемія, але не тільки ці стани. сч
Термін "естроген" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплює стероїдні сполуки, що мають естрогенний ефект, наприклад, 17«-естрадіол, естрон, кон'югований естроген (Ргетагіп), кінський естроген, - 17«-етинілестрадіол тощо. Серед продуктів на основі естрогену перевага віддається продуктам, відомим під «со назвами Ргетагіп та норетилнодрел. 3о Термін "прогестин' у значенні, вживаному в цьому описі, охоплює сполуки, що мають прогестагенну - активність, наприклад, прогестерон, норетилнодрел, нонгестрел, мегестрол-ацетат, норетиндрон тощо.
Перевага серед продуктів на основі прогестину віддається норетиндрону.
Термін "інгібітор ароматази" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплює сполуки, здатні інгібувати « ароматазу, наприклад, комерційно доступні інгібітори, наприклад, аміноглютемід (СУТАМОКЕМ), Анастразол (АВІМІОЕХ), Летрозол (ГЕМАВА), Форместан (ГЕМАТЕОМ), Ексеместан (АВОМАФВІМ) тощо. З с Термін "аналог ІНКН" у значенні вживаному в цьому описі, означає аналог гормону виділення з» лютеїнізуючого гормону, який інгібує секрецію естрогену у жінок в передклімактеричний період, в тому числі, наприклад, госерлін (20 АОЕХ), леупролід (ГОРКОМ) тощо.
Термін "інгібітор АСНИЕ" у значенні вживаному в цьому описі, охоплює сполуки, які інгібують ацетилхолінестеразу, наприклад, фізостигмін-саліцилат, такрин-гідрохлорид, донепезил-гідрохлорид тощо. - Термін "підвищувальне регулювання СПАТ" означає підвищення ензиматичної активності СНАТ, тобто
Ф сприяння перетворенню холіну в ацетилхолін. Це сприяння може включати підвищення ефективності та/або швидкості реакції СПАТ із холіном та/або збільшення кількості СНАТ, присутньої на місці дії. Це збільшення - кількості ензиму може бути зумовлене генним регулюванням або іншою синтетичною стадією утворення ензиму ко 20 та/або зменшенням інтенсивності деактивації та метаболізму ензиму.
Вибрані методики досліджень ї» Загальна методика підготовки пацюків: Самок пацюків лінії Зргадие-Оаміеу у віці 75 днів (діапазон маси тіла від 200г до 225г) (якщо не обумовлене супротивне) одержували від фірми "Чарльз Рівер" (Спагпез Кімег
І арогайогіез, Рогіаде, МІ). У постачальника тварин піддавали або двосторонній оваріектомії (ОМХ), або хірургічній операції за Шамом (Знат) і надавали для дослідів через тиждень після операції. Після прибуття
ГФ) тварин розміщували в металевих підвісних клітках групами по 3-4 тварини і забезпечували вільний доступ до корму (вміст кальцію приблизно 0,590) та води протягом тижня. В приміщенні підтримували температуру о 22,2--1,72С і відносну вологість щонайменше 4095. Світловий режим приміщення: 12год освітлення і 12год темряви. 60 Режим дозування та збирання тканин: Після однотижневого періоду акліматизації (тобто, через 2 тижні після
ОМХ) починали щоденно вводити в організм тварин Е-М. 17ос-етинілестрадіол або Е-М вводили перорально, якщо не обумовлене інше, у формі суспензії в 195-ній карбоксиметилцелюлозі або розчину в 2095-ному циклодекстрині. Дози речовин вводили тваринам щоденно протягом 4 днів. Після завершення дозування тварин зважували, анестезували сумішшю кетаміну з ксилазином (2:11 за об'ємом) і відбирали пробу крові шляхом бо серцевої пункції. Потім тварин умертвляли, викликаючи асфіксію дією СО 5, видаляли матку через розріз по середній лінії тіла і визначали масу вологої матки. 17"-етинілестрадіол одержували від фірми "Сігма" (Зідта
Спет. Со., 5. І оців, МО).
Серцево-судинні захворювання/Гіперліпідемія
Проби крові, одержані, як описано вище, залишали для згортання на 2год при кімнатній температурі і одержували сироватку шляхом центрифугування при З000об/хв протягом 10хв. Холестерин у плазмі визначали, застосовуючи високоефективну пробу на холестерин "Берінгер Маннгейм Діагностикс" (Воейгіпдег Мапппеїт
Оіадповіїсв). Коротко кажучи, суть проби полягає в тому, що холестерин окиснюють в холест-4-ен-3-он, причому утворюється пероксид водню. Цей пероксид водню потім вводять в реакцію з фенолом і 4-амінофеназоном у 7/0 присутності пероксидази; при цьому утворюється п-хінонімінний барвник, кількість якого вимірюють спектрофотометричним способом на довжині хвилі 50О0нм. Потім розраховують концентрацію холестерину, застосовуючи стандартну криву. Усе дослідження автоматизоване завдяки використанню системи "Байотек" (Віотек Айіотагїеа Умогкгіайоп).
Проба на еозинофіл-пероксидазу (ЕРО) М матці
Матки, одержані, як описано вище, до аналізу на ензим зберігали при 42С. Потім матки гомогенізували в 50-кратному об'ємі Трис-буферу (рН 8,0), який містив 0,00595 Тритон Х-100. Після додавання 0,0195 пероксиду водню і 10ММ о-фенілендіаміну (кінцеві концентрації) в Трис-буфері вимірювали зростання поглинання на довжині хвилі 45О0нм протягом 1хв. Присутність еозинофілів у матці є ознакою естрогенної активності сполуки.
На початковій, лінійній частині кривої реакції визначали максимальну швидкість за 15-секундний інтервал.
Методика дослідження на інгібування резорбції кісток (остеопорозу)
Після загальної процедури підготовки тварин, описаної вище, пацюкам вводили в організм випробовувані сполуки щоденно протягом 35 днів (по б пацюків у кожній досліджуваній групі) і на 36-й день умертвляли тварин, викликаючи асфіксію СО». З5-денній період є достатнім для максимальної втрати густини кісток, яку вимірюють, як описано в цьому документі. Після умертвіння матки негайно видаляли, відсікали від сторонніх Га тканин і видаляли з них рідкий вміст перед визначенням маси у вологому стані з метою підтвердження дефіциту о естрогену, пов'язаного з повною оваріектомією. Реакцією на оваріектомію звичайно є зменшення маси матки приблизно на 7595. Потім матки вміщували в 10956-ний нейтралізований буфером формалін для подальшого гістологічного дослідження.
Вирізували праве стегно і генерували та аналізували їхні рентгенівські зображення в цифровій формі, «І зо застосовуючи програму аналізування зображення (зображення МІН) при дистальному метафізі. Вигляд проксимальної зони великої гомілкової кістки цих тварин також аналізували способом кількісної комп'ютерної с томографії. Згідно з описаною вище методикою, піддослідним тваринам вводили перорально Б-М або че етинілестрадіол (ЕЕ) в 2090-ному гідроксипропіл---циклодестрині. Б-М корисний також в комбінації з естрогеном або прогестином. ї-о
Дослідження на проліферацію МСЕ-7 ч-
Клітини аденокарциноми молочної залози МСЕ-7 (АТСС НТВ 22) зберігали в МЕМ (мінімальному основному середовищі, вільному від фенолового червоного, виробник - фірма "Сігма"), доповненому 1095 (об'єм.) сироватки плоду корови (ЕВ5), Ї-глутаміном (2мММ), піруватом натрію (ММ), НЕРЕ5 « (К-(2-гідроксіетил|піперазин-М'-2-етансульфокислота) (10ММ), замінними амінокислотами та бичачим інсуліном (мкг/мл) (середовище для підтримування в життєздатному стані). За 10 днів до випробування клітини МСЕ-7 - с переносили в середовище для підтримування в життєздатному стані, доповнене замість 10956 ЕВ5 1095 сироватки а плоду корови, очищеного активним вугіллям із декстрановим покриттям (ОСС-ЕВ5) (досліджуване середовище), "» для видалення внутрішніх запасів стероїдів. Клітини МСЕ-7 видаляли зі склянок для зберігання з застосуванням середовища дисоціації клітин (вільне від Са"" та Мод" середовище НВ55 (без фенолового червоного), доповнене 10ММ НЕРЕЗ їі 2мМ ЕДТА). Двічі промивали клітини досліджуваним середовищем і встановлювали - концентрацію 8000Оклітин/мл. Приблизно 10Омкл (8000Оклітин) вміщували в плоскодонні лунки для мікрокультур б (Совіаг 3596) і інкубували при 372С в атмосфері 596-ного СО» і підвищеної вологості протягом 48год для забезпечення адгезії клітин і врівноважування після переносу. Готували серії розчинів лікарських речовин та - ДМСО як контрольного розріджувача в досліджуваному середовищі і додавали до мікрокультур по 5О0мкл цих
Ге 250 розчинів (по три паралельні досліди для кожної речовини), а потім по 5ХОмкл випробувального середовища до загального об'єму 200мкл. Після додаткового витримування при 37 «С в атмосфері 595-ного СО» і підвищеної
Т» вологості мікрокультури обробляли тимідином, міченим тритієм (1мкКі/лунку) протягом 4год. Культивування припиняли шляхом заморожування при -70 С протягом 24год з подальшим відтаванням і збиранням мікрокультур за допомогою напівавтоматичного збирача клітин "Скатрон" (ЗКаїгоп Зетіаціотаїйс Сеї! Нагмезіег). 22 Радіоактивність проб визначали шляхом рахування сцинтиляцій рідини з застосуванням лічильника «-частинок
ГФ) типу "Уоллак Бетаплейс" (УмМаїІас ВейагРіасе). юю Інгібування пухлини молочної залози, індукованої ОМВА
Естроген-залежні пухлини молочної залози одержували на самках пацюків лінії Зргадое-Оаулеу, придбаних у фірми "Гарлан Індастріз" (Напап Іпадизігіеєв, Іпаіапароїїв, Іпаїапа). У віці приблизно 55 днів тваринам 60 одноразово вводили перорально 20мг 7,12-диметилбенз(Іаїантрацену (ОМВА). Приблизно через 6 тижнів після введення ОМВА молочні залози з тижневими інтервалами досліджували пальпацією для виявлення пухлин. В разі виявлення однієї або кількох пухлин вимірювали найбільший та найменший поперечник кожної пухлини за допомогою метричного кронциркуля, реєстрували результати вимірювання і відбирали тварину для дослідження.
Було зроблено спробу рівномірно розподілити різні розміри пухлин між дослідними та контрольними групами бо тварин так, щоб пухлини середнього розміру еквівалентно розподілялися між досліджуваними групами.
Контрольні та дослідні групи в кожному експерименті включали від 5 до 9 тварин.
Е-М вводили або шляхом внутрішньоочеревинної ін'єкції в 290о-ному гуміарабіку, або перорально. Для перорального введення сполуки розчиняли або суспендували в 0,2мл кукурудзяної олії. Кожний препарат, в тому числі контрольні дози гуміарабіку або кукурудзяної олії вводили один раз на день кожній піддослідній тварині. Після початкового вимірювання пухлини та відбирання піддослідних тварин пухлини вимірювали вищезгаданим методом щотижня. Лікування та обмірювання тварин тривало 3-5 тижнів, після чого визначали кінцеву площу пухлин. Для кожної сполуки і для контрольних тварин визначали зміну середньої площі пухлини.
Методики випробувань при фіброзі матки 70 Тест 1: Жінкам, що страждали на фіброз матки (від З до 20 осіб) вводили Е-М. Кількість введеної сполуки становила від О,1мг до 100Омг на день, а період застосування становив З місяці. Жінок спостерігали в період застосування Е-М і протягом З місяців після припинення застосування для виявлення впливу Е-М на фіброз матки.
Тест 2: Застосовували ту ж методику, що в Тесті 1, але період застосування становив 6 місяців.
Тест 3: Застосовували ту ж методику, що в Тесті 1, але період вживання становив 1 рік.
Тест 4: Для індукування лейоміом у статево зрілих самок морських свинок застосовували довготривалу естрогенну стимуляцію. Тваринам вводили естрадіол 3-5 разів на тиждень шляхом ін'єкцій протягом 2-4 місяців або до виникнення пухлин. Проводили лікування, що включало введення Е-М або носія, щоденно протягом 3-16 тижнів, після чого тварин умертвляли, видаляли матки і досліджували їх для виявлення регресії пухлин.
Тест 5: В очеревинну порожнину та/або в міометрій матки статево зрілих, кастрованих самок голих мишей імплантували тканину лейоміом людини. Для індукування росту імплантованої тканини вводили екзогенний естроген. В деяких випадках виділені клітини пухлин перед імплантацією культивували іп міго. Проводили лікування, що включало введення Е-М або носія шляхом промивання шлунка, щоденно протягом 3-16 тижнів, після чого тварин умертвляли, видаляли імплантати і досліджували їх для виявлення росту або регресії. При сч ов умертвінні видаляли матки для оцінювання стану цього органу.
Тест 6: Тканини фіброїдних пухлин матки людини виділяли і зберігали іп міго як первинні нетрансформовані і) культури. Одержані хірургічним шляхом зразки протирали через стерильну сітку або сито, або відділяли від оточуючої тканини для одержання суспензії одного виду клітин. Ці клітини зберігали в середовищі, яке містило 10956 сироватки та антибіотик. Визначали швидкість росту у присутності та у відсутності естрогену. «г зо Випробовували клітини на здатність продукувати компонент СЗ комплементу та на реакцію на фактори росту і гормон росту. Для культур іп міго оцінювали проліферативну реакцію після оброблення прогестинами, пн, с
Е-М та носієм. Щотижня оцінювали рівень рецепторів стероїдних гормонів для визначення ступеня збереження «- важливих характеристик клітин іп міго. Використовували проби тканин від 5-25 пацієнтів.
Тест 7: Здатність Е-М інгібувати стимульовану естрогенами проліферацію ліній клітин ЕІ! Т, що є похідними ісе) лейоміом, визначали в основному за методикою, описаною Фукс-Янгом та іншими в роботі "Інгібування ї- стимульованого естрогенами росту лейоміом матки селективними модуляторами рецепторів естрогенів" (Риспв8-ЖМоипа еї аї., Мої. Саг., 17(3): 151-159, 1996), відомості з якої включені до цього опису за посиланням.
Методика випробувань при ендометриті
Тест 1: Як піддослідних тварин використовували від двадцяти до тридцяти дорослих самок пацюків лінії СО. «
Тварин розподіляли по трьох групах однакової чисельності. Просліджували тічковий цикл у всіх тварин. В день п) с проеструсу кожну самку піддавали хірургічній операції. Самкам кожної групи видаляли лівий ріг матки, розсікали на дрібні квадратні частинки і ці квадрати закріпляли слабкими швами в різних місцях поблизу ;» кровотоку брижі. Крім того, самкам групи 2 видаляли яєчники. Починаючи з наступного після операції дня, тварини груп 1 і 2 одержували внутрішньоочеревинні ін'єкції води протягом 14 днів, а тваринам групи З
Виконували внутрішньоочеревинні ін'єкції Р-М в кількості 1,0мг на кілограм маси тіла протягом того ж періоду. -І Після 14-денного оброблення кожну самку умертвляли, видаляли експлантати ендометрію, надниркові залози, залишки матки та яєчники (при їх наявності) і готували з них препарати для гістологічного дослідження.
Ме. Яєчники та надниркові залози зважували. - Тест 2: Як піддослідних тварин використовували від двадцяти до тридцяти дорослих самок пацюків лінії СО. 5о Тварин розділяли на дві групи однакової чисельності. Просліджували тічковий цикл у всіх тварин. В день ю проеструсу кожну самку піддавали хірургічній операції. Самкам кожної групи видаляли лівий ріг матки, ї» розсікали на дрібні квадратні частинки і ці квадрати закріпляли слабкими швами в різних місцях поблизу кровотоку брижі. Починаючи приблизно з 50-го дня після операції, тварини групи 1 одержували внутрішньоочеревинні ін'єкції води протягом 21 дня, а тваринам групи 2 виконували внутрішньоочеревинні дв ін'єкції Р-М в кількості 1,0мг на кілограм маси тіла протягом того ж періоду. Після 21-денного оброблення кожну самку умертвляли, видаляли експлантати ендометрію та надниркові залози і зважували. Експлантати
Ф) вимірювали для виявлення росту. Просліджували тічкові цикли. ка Тест 3: Для індукування ендометриту у пацюків та/або кроликів використовували автотрансплантати тканини ендометрію. Самок тварин в репродуктивному віці піддавали двосторонній оваріектомії і постачали їм екзогенний бо естроген, забезпечуючи таким чином специфічний і постійний рівень гормону. Автогенну тканину ендометрію імплантували в очеревину 5-150 тварин і постачали їм естроген для індукування росту експлантованої тканини.
Лікування сполукою за цим винаходом здійснювали шляхом введення в шлунок (промивання) щоденно протягом 3-16 тижнів, після чого імплантати видаляли і вимірювали для виявлення росту або регресії. Після умертвіння непошкоджений ріг матки видаляли для оцінки стану ендометрію. 65 Тест 4: В очеревинну порожнину статево зрілих, кастрованих самок голих мишей імплантували уражену тканину з ендометрію людини. Для індукування росту імплантованої тканини вводили екзогенний естроген. В деяких випадках виділені клітини ендометрію перед імплантацією культивували іп міго. Проводили лікування, що включало введення Е-М в шлунок шляхом промивання, щоденно протягом 3-16 тижнів, після чого видаляли імплантати і вимірювали їх для виявлення росту або регресії. При умертвінні видаляли матки для оцінювання стану неушкодженого ендометрію.
Тест 5: Тканини ураженого ендометрію людини виділяли і зберігали іп міго як первинні нетрансформовані культури. Одержані хірургічним шляхом зразки протирали через стерильну сітку або сито, або відділяли від оточуючої тканини для одержання суспензії одного виду клітин. Ці клітини зберігали в середовищі, яке містило 10956 сироватки та антибіотик. Визначали швидкість росту у присутності та у відсутності естрогену. 70 Випробовували клітини на здатність продукувати компонент СЗ комплементу та на реакцію на фактори росту і гормон росту. Для культур іп міго оцінювали проліферативну реакцію після оброблення прогестинами, пн,
Е-М та носієм. Щотижня оцінювали рівень рецепторів стероїдних гормонів для визначення ступеня збереження важливих характеристик клітин іп міго. Використовували проби тканин від 5-25 пацієнтів.
Розлади центральної нервової системи (ЦНС), в тому числі хвороба Альцгеймера
Естрогени, наприклад, 17«-естрадіол, регулюють транскрипцію генів шляхом зв'язування з рецепторами естрогенів (ЕК), які знаходяться в цитоплазмі певних видів клітин. Активація ЕК лігандами є передумовою для ядерного транспорту цього комплексу, при цьому зв'язування з послідовністю консенсусу паліндромної ДНК, яка містить 13 базових пар (елемент реакції на естроген, ЕКЕ) починає побудову транскрипційного апарату, кульмінацією якого є активація відповідних генів мішені. Виявлені різноманітні гени, які регулюються естрогенами. До них належать цитоскелетні протеїни, нейротрансмітерні ензими біосинтезу та метаболізму, а також інші гормони та нейропептиди. Елементи ЕКЕ виявлено в багатьох естроген-реактивних генах; до них належать вітелогенін, с-їо5, пролактин та лютеїнізуючий гормон.
Подібні до ЕКЕ послідовності, які мають важливе значення для центральної нервової системи, виявлено в р7бт"9г та КА, які є сигнальними молекулами для нейротрофінів: фактора росту нервової тканини (МОБ), Ге фактора росту нервової тканини мозкового походження (ВОМОЕ) та нейротрофіну- 3. о
Показано, що ВОМОБ, як і МОРЕ, сприяє виживанню холінергічних нейронів у культурі тканини. Припускається, що якщо взаємодії між нейротрофінами та естрогенами мають важливе значення для розвитку та виживання базальних нейронів переднього мозку (які зазнають дегенерації при хворобі Альцгеймера), то клінічні стани, в яких присутній дефіцит естрогену (наприклад, в менопаузі), можуть сприяти втраті таких нейронів. ч;Е
На пацюках, підданих оваріектомії (підготовлених, як описано вище), проведено описаний нижче дослід для визначення аналогій та/або відмінностей між Е-М і естрогеном із точки зору впливу на експресію генів у різних сч областях мозку. Пацюкам у віці б тижнів щоденно вводили шляхом підшкірних ін'єкцій естрадіол-бензоат - (0,0Змг/кг), Е-М або носій (контроль). Після 5-тижневого оброблення тварин умертвляли, видаляли мозки і збирали гіпокампи шляхом мікровідсікання. Гіплокампи швидко заморожували в рідкому азоті і зберігали при шо -109С. |з накопиченої тканини тварин піддослідних і контрольних груп добували всю ДНК і піддавали її їч«ж зворотній транскрипції, застосовуючи 3'-олігонуклеотидний праймер, вибраний для специфічних груп месенджер-РНК (полі-Аж). Реакції ланцюгових полімераз (РСК) виконували в суміші, яка складалася з: випадкових 5'-олігонуклеотидів (10 основних пар у довжину; всього 150), реакційного буферу, «
Тад-полімерази та ЗгРатТср,
Після 40 циклів підсилення продукти реакції фракціонували за розмірами на гелі 695 ТВЕ-сечовини, сушили і в с використовували для експонування рентгенівської плівки. Одержані зображення розподілу месенджер-РНК для "з різних груп тварин порівнювали між собою. " Застосування Е-М в комбінації з естрогеном
Жінкам в клімактеричному та постклімактеричному періоді часто призначають гормонозаміщувальну терапію (НЕТ) для боротьби з негативними наслідками, пов'язаними з різким зниженням циркулюючого ендогенного
Ш- естрогену, наприклад, для лікування "припливів". НКТ, однак, пов'язана з підвищеним ризиком виникнення
Ге» деяких форм раку, в тому числі раку матки та молочної залози. Для зниження такого ризику можна застосовувати
Е-М в комбінації з НКТ. - Застосування Е-М в комбінації з інгібітором ароматази ко 50 За визначенням, яєчники у жінок в постклімактеричному періоді не функціонують. Єдиним джерелом естрогену в організмі в цьому разі є перетворення андрогенів, що виділяються наднирковими залозами, під ї» впливом ензиму ароматази, який знаходиться в периферичних тканинах (в тому числі жирових, м'язових і в самій пухлині молочної залози). Таким чином, лікарські засоби, які інгібують ароматазу (інгібітори ароматази), знижують рівень естрогену в організмі жінки в постклімактеричному періоді. Зниження рівня естрогену за 595 допомогою інгібування ароматази є важливим варіантом лікування пацієнтів з метастатичним раком молочної
ГФ) залози. В процесі терапії інгібітором ароматази недостача циркулюючого естрогену може спричинити неочікувані негативні побічні ефекти, наприклад, впливати на рівень ліпідів у сироватці. Для пригнічення цих негативних ді ефектів можна застосовувати Б-М.
Застосування Е-М в комбінації з аналогом І НКН 60 Безперервна дія аналога І НАКН (гормону вивільнення лютеїнізуючого гормону) інгібує секрецію естрогену у жінок в передклімактеричному періоді внаслідок десенсибілізації гіпофізу, який в такому разі втрачає здатність стимулювати секрецію естрогену яєчниками. Клінічним наслідком цього явища є "медична оваріектомія", ознаки якої зникають після припинення вживання аналога І НЕН. В процесі терапії аналогом І НКН недостача циркулюючого естрогену може спричинити неочікувані негативні побічні ефекти, наприклад, впливати бо на рівень ліпідів у сироватці. Для пригнічення цих негативних ефектів можна застосовувати Б-У.
Підвищення рівня ацетилхоліну
Відомо, що пацієнти, що страждають на хворобу Альцгеймера, мають значно знижений рівень холінергічних нейронів у гіпокампі у порівнянні з людьми того ж віку, що не страждають на цю хворобу. Виявлено, що поступова втрата цих холінергічних нейронів відображає поступову втрату пам'яті та пізнавальної функції у цих пацієнтів. Вважається, що одною із причин втрати цих нейронів є втрата або послаблення функції нейротрансмітера, яким є ацетилхолін.
Рівень ацетилхоліну в нейроні визначається, головним чином, станом рівноваги між його біосинтезом та біорозкладом. За синтез ацетилхоліну відповідає, головним чином, ензим холінацетилтрансфераза (СПАТ), а за 7/0 розклад - ацетилхолінестераза (АСПЕ).
З метою визначення впливу Е-М на рівень СНАТ був проведений дослід, описаний нижче. Після підготовки пацюків за описаною вище загальною методикою 40 тваринам щоденно вводили шляхом підшкірної ін'єкції або перорально (шляхом згодовування) Е-М в дозі Змг/кг на день в носії, що містив 1095 циклодекстрину; естрадіол-бензоат в дозі О,ОЗмг/кг або О,Змг/кг на день; або носій (контроль). Оброблення тварин тривало З 7/5. ВНІ або 10 днів. Кожний режим дозування застосовували до 20 тварин. Через певні проміжки часу тварин умертвляли і видаляли мозки. Певні частини мозку гомогенізували і аналізували. Досліди виконували на гомогенізованих пробах гіпокампу та кори лобних часток, активність СНПАТ визначали за допомогою проби на біосинтез ацетилхоліну з використанням мічених сполук. Цю методику можна знайти в роботі Шеппа та інших
Ізспоерр еї аї., 9. Мешга! Тгапзтівв., 78:183-193, 1989), відомості з якої введено до цього опису за посиланням.
Як і очікувалося, у тварин після оваріектомії рівні СПАТ знижувалися більш ніж на 5095 (ри «0,001) у порівнянні з контрольними тваринами, оперованими за Шамом.
Згідно з одним із варіантів здійснення цього винаходу, Е-М застосовують в комбінації з інгібітором АСНЕ.
Застосування інгібітора АСПЕ підвищує рівень ацетилхоліну внаслідок блокування його розкладу, що досягається інгібуванням АСНЕ. сч
Доброякісне розростання простати СВРН)
Відомості про зв'язок між дією естрогену і лікуванням ВРН та карциноми простати наведено в міжнародної і) заявці УУО 98/07274, дата публікації 15 жовтня 1998р.
В експериментах, описаних нижче, оцінювалася здатність Е-М зв'язувати рецептори естрогену в кількох лініях клітин раку простати людини. «г зо Лізати клітин раку простати людини ліній І МСаР, 00-45 і РО-3 готували в середовищі ТЕС, яке містило 5ОНМ
Трис-НСЇ (рН 74), 1,5мМ етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТА), 0,4М КСІ, 1095 гліцерину, О0,5мМ 2-МЕ і 10МммМ с молібдату натрію, і, крім того, інгібітори протеаз пепстатин (мг/мл), лейпептин (2мг/мл), апротинін (5мг/мл) "пе та фенілметилсульфонілфторид (РМР, О,1мММ) (ТЕСР).
Лізати клітин центрифугували, осади знов суспендували в охолодженому ТЕОР (мл ТЕОР на 10Омг осаду) і ісе) обробляли ультразвуком протягом ЗОс (цикл навантаження 70905, вихід 1,8) на приладі "Соніфір" (Вгапзоп М
Зопійег, Моде! 450). Осаджували лізати центрифугуванням при 100009 протягом 15хв при 4 2С, після чого надосадові рідини відбирали і використовували негайно або ж зберігали при -7096.
Проба на конкурентне зв'язування: Буфером зв'язування є ТЕС, в якому 0,4М КСІ замінено на 50мМ Масі і до « якого додатково додано 1мг/мл яєчного альбуміну (ТЕО). Е-М розводили в ТЕСО до концентрації 2ОНМ, із цього розчину готували послідовним розведенням три досліджувані розчини. Дослідження проводили в кругллодонних й с поліпропіленових мікропланшетах із потрійними паралельними мікролунками. У кожну лунку додавали З5мкл ц міченого тритієм 17«-естрадіолу (0,5нМ, питома активність 6б0,1Кі/ммоль, постачальник - фірма "» "Дюпон-Нью-Інгленд Ньюклір" (ЮОиРопі-Мемж Епдіапа Мисіеаг, Вовіоп, МА)) і ЗбБмкл охолодженого розчину випробовуваної конкурентної сполуки (0,1нМ-5мМкМ) або ТЕСО, і після інкубування протягом бхв при 4 «С. при струшуванні - 7Омкл лізату клітин. -і Планшети інкубували протягом 24год при 4 9С, після чого додавали в кожну лунку 7Омкл покритого б декстраном активного вугілля (ОСС) і інтенсивно струшували протягом 8хв при 4 9С. Потім планшети центрифугували при 15009 протягом 1Охв при 4 2С. Збирали надосадову рідину з кожної лунки в гнучкий - полістироловий мікропланшет для рахування сцинтиляцій в лічильнику "Майкобета" фірми "Уоллак" (УуаЇїас ко 20 Місореїа Модеї 1450). Радіоактивність виражали в кількості розпадів за хвилину (ОРМ) із поправкою на ефективність рахування (35-4095) і фон. Як додаткові контрольні показники були використані загальний ї» результат рахування і загальний результат - ОСС для визначення нижчої границі кількості речовини, екстрагованої ОСС (вираженої через кількість сцинтиляцій). Результати цієї проби на конкурентне зв'язування виражали як середній ступінь зв'язування в процентах (95 зв'язування) - стандартне відхилення, використовуючи 25 формулу: о обзв'язуавння- 8 ОЄ Мосс 100 ! ке ОРМво- ОР Мосс де ОРМес - кількість розпадів за хвилину, одержана у присутності випробовуваної сполуки; ОРМревс - те ж у бо відсутності випробовуваної сполуки; ЮОРІМакерсс - кількість розпадів, визначена як загальний результат рахування - ОСС.
Профілактика раку молочної залози
Цей винахід стосується також вживання Е-М пацієнтами, у яких має місце ризик виникнення раку молочної залози де помо. Термін "де помо" у значенні, вживаному в цьому описі, означає відсутність трансформації або 65 метаморфозу нормальних клітин молочної залози в ракові або злоякісні клітини на початковому етапі. Така трансформація тих же або дочірніх клітин може відбуватися на наступних етапах розвитку як еволюційний процес або як одностадійний раптовий акт. Цим процес де помо відрізняється від метастазів, розвитку колоній або поширення вже трансформованих або злоякісних клітин від місця первинної пухлини в нові області.
Особою, в якої не існує особливого ризику розвитку раку молочної залози, вважається особа, в якої може
Возвинутися рак молочної залози де помо, але в якої не виявлено свідоцтв або підозри потенціальної ймовірності захворювання, що перевищувала б нормальний ступінь ризику, і в якої ніколи не був встановлений діагноз згаданого захворювання. Найвищим фактором ризику розвитку карциноми молочної залози вважається наявність історії страждання на цю хворобу або наявність цієї хвороби в минулому навіть у випадку, коли на даний час має місце ремісія і відсутність ознак наявності захворювання. Іншим фактором ризику є наявність /о захворювання в минулому у родині особи.
Провокація пухлин молочної залози у пацюків шляхом введення в організм канцерогенної сполуки -
М-нітрозо-М-метилсечовини - є загальноприйнятою моделлю для дослідження раку молочної залози і вважається придатною для аналізу ефекту хемопрофілактичних агентів.
При двох окремих дослідженнях самкам пацюків лінії Зргадцое-Оамеу у віці 55 днів протягом тижня вводили 7/5 Внутрішньовенно (Дослід 1) або внутрішньоочеревинно (Дослід 2) М-нітрозо-М-метилсечовину в дозі 5Омг/кг маси тіла, після чого тварини одержували вільний доступ до корму, до якого додавали в різних кількостях Б-М, (2)-2-І4-(1,2-дифеніл-1-бутеніл)уфенокси|-М,М-диметилетанамін-основу (тамоксифен-основу) або контрольну суміш.
В Досліді 1 дози сполук бомг/кг корму і 20мг/кг корму відповідали приблизно порівнянним дозам Змг/кг та 1мг/кг маси тіла піддослідних тварин.
В Досліді 2 дози 2Омг/кг, бмг/кг, 2мг/кг і 0,бмг/кг корму приблизно відповідали порівнянним дозам мг/кг ; 0,Змг/кг, О,мг/кг і О,ОЗмг/кг маси тіла піддослідних тварин.
Пацюків спостерігали на предмет виявлення токсичності і зважували та контролювали виникнення пухлин пальпацією один раз на тиждень. Тварин умертвляли Через 13 тижнів (Дослід 1) або через 18 тижнів (Дослід 2) і сч гв ідентифікували та зважували пухлини при аутопсії.
Фармацевтичні композиції, лікарські форми і)
Термін "фармацевтичний", вживаний в цьому описі як визначення, означає практичну нетоксичність для організму ссавця, в який введена відповідна сполука. Термін "фармацевтична композиція" означає, що носій, розріджувач, наповнювачі та активний інгредієнт (інгредієнти) мають бути сумісними з іншими інгредієнтами «г зо Композиції і нешкідливими для організму, в який вони введені.
Е-М перед вживанням у варіанті, якому віддається перевага, вводять до складу лікарських форм. Рішення с щодо вибору лікарської форми має приймати лікар-куратор беручи до уваги ті ж чинники, що й при виборі -" де ефективної кількості.
Загальний вміст активних інгредієнтів у таких лікарських формах становить від 0,195 до 99,995 маси со лікарської форми. Переважно згадана лікарська форма містить щонайбільше два активних інгредієнта. Це ї- означає, що перевага віддається лікарським формам, які містять Е-М в комбінації з другим активним інгредієнтом, вибраним із групи, до якої входять естрогени, прогестини, інгібітори ароматази, аналоги І НКН та інгібітори АСПЕ. Найбільша перевага віддається лікарським формам, де Е-У є єдиним активним інгредієнтом.
Лікарські форми згідно з цим винаходом виготовляються способами, відомими в практиці, з використанням « добре відомих та легко доступних інгредієнтів. Наприклад, Е-М, взятий окремо або в комбінації з естрогеном, з с прогестином, інгібітором ароматази, аналогом ІНКН або інгібітором АСРЕ, поєднують зі звичайними . наповнювачами, розріджувачами або носіями і формують у таблетки, капсули, суспензії, розчини, препарати для и?» ін'єкцій, аерозолі, порошки тощо.
До фармацевтичних композицій згідно з цим винаходом для парентерального вживання належать стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки, які безпосередньо -І перед вживанням перетворюють у стерильні розчини або суспензії. Прикладами придатних для цієї мети стерильних водних та неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або середовищ є вода, фізіологічний сольовий ме) розчин, етанол, поліоли (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і тощо) та їх відповідні - суміші, рослинні олії (наприклад, оливкова олія) та придатні для ін'єкцій органічні складні ефіри, наприклад, етилолеат. Відповідна текучість досягається, наприклад, використанням покривних матеріалів, о наприклад, лецитину, додержанням відповідного розміру частинок у випадку дисперсій та суспензій, а також ї» використанням поверхнево-активних речовин.
Композиції для парентерального введення можуть містити також допоміжні речовини, наприклад, консерванти, змочувальні агенти, емульгатори та диспергатори. Запобігання впливу мікроорганізмів ов Забезпечується введенням в композиції протимікробних та протигрибкових агентів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти тощо. Може виявитися бажаним також застосування ізотонічних агентів,
Ф) наприклад, цукрів, хлориду натрію тощо. Тривале всмоктування лікарських форм для ін'єкцій можна забезпечити ка введенням до їх складу агентів, які сповільнюють всмоктування, наприклад, моностеарату алюмінію та желатину.
В деяких випадках з метою подовження тривалості дії лікарської речовини бажано сповільнити всмоктування бо такої речовини після підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Цього можна досягти використанням рідкої суспензії кристалічного матеріалу з низькою водорозчинністю в рідині або розчиненням чи суспендуванням згаданої лікарської речовини в маслянистому носії. У випадку підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції суспензії, що містить погано розчинну в воді форму лікарської речовини, швидкість всмоктування цієї речовини залежить від швидкості розчинення. 65 Ін'єкційні лікарські форми Е-М, які утворюють "депо", виготовляють шляхом утворення мікрокапсульованих матриць лікарської речовини в полімерах, що піддаються біорозкладу, наприклад, у полімолочній кислоті,
полігліколевій кислоті, співполімерах молочної та гліколевої кислот, полімерах складних ортоефірів та поліангідридах; ці матеріали відомі в практиці. Швидкість вивільнення лікарської речовини можна регулювати шляхом вибору співвідношення кількостей лікарської речовини та полімеру і характеристик конкретного полімеру.
Лікарські форми для ін'єкцій стерилізують, наприклад, шляхом фільтрування через фільтри, які затримують бактерії, або шляхом попередньої стерилізації компонентів лікарської форми перед змішуванням, під час виготовлення або безпосередньо перед вживанням (як, наприклад, у випадку застосування двокамерного шприца в упаковці). 70 До твердих дозованих лікарських форм для перорального вживання належать капсули, таблетки, пілюлі, порошки та гранули. В таких твердих дозованих формах Е-М змішаний зі щонайменше одним інертним фармацевтичним носієм, наприклад, цитратом натрію або дикальційфосфатом, та/або з (а) наповнювачами або розріджувачами, наприклад, із різними видами крохмалю, цукрами, в тому числі лактозою та глюкозою, манітом та кремнієвою кислотою, (Б) зв'язуючими агентами, наприклад, карбоксиметилцелюлозою та іншими похідними /5 Челюлози, альгінатами, желатином, полівінілпіролідином, сахарозою та гуміарабіком, (с) зволожуючими агентами, наприклад, гліцерином, (4) дезінтеграторами, наприклад, агар-агаром, карбонатом кальцію, бікарбонатом натрію, картопляним або тапіоковим крохмалем, альгіновою кислотою, силікатами та карбонатом натрію, (е) зволожувачами, наприклад, гліцерином, (Її) уповільнювачами розчинення, наприклад, парафіном, (49) прискорювачами всмоктування, наприклад, сполуками четвертинного амонію, (п) змочувальними агентами, го наприклад, цетиловим спиртом та моностеаратом гліцерину, () адсорбентами, наприклад, каоліном та бентонітовою глиною, і (Ї) змащувальними агентами, наприклад, тальком, стеаратом кальцію, стеаратом магнію, твердими поліетиленгліколями, лаурилсульфатом натрію та їх сумішами. У випадку капсул, таблеток та пілюль дозована форма може містити також буферні сполуки.
До твердих композицій аналогічного типу можуть належати також вміст м'яких або твердих желатинових с 2г5 Капсул із використанням наповнювачів, наприклад, лактози, а також високомолекулярних поліетиленгліколів о тощо.
Тверді дозовані форми, наприклад, таблетки, драже, капсули, пілюлі та гранули, можна виготовляти також із покриттями або оболонками, наприклад, з ентеричними покриттями або іншими покриттями, добре відомими в фармацевтичній практиці. Ці покриття можуть містити непрозорі агенти або агенти, які забезпечують вивільнення «г зо активного інгредієнта (інгредієнтів) у певній частині травильного тракту, як, наприклад, кислоторозчинні покриття для вивільнення активного інгредієнта (інгредієнтів) у шлунку, або лугорозчинні покриття для с вивільнення активного інгредієнта (інгредієнтів) у кишечнику. «-
Активний інгредієнт (інгредієнти) можна також ввести в мікрокапсули з покриттям для пролонгованого виділення, причому такі мікрокапсули складатимуть частину пілюлі або капсульної лікарської форми. ісе)
До рідких дозованих лікарських форм Е-М для перорального застосування належать розчини, емульсії, ї- суспензії, сиропи та еліксири. Крім активних компонентів, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, звичайно вживані в практиці, наприклад, воду та інші фармацевтичні розчинники, солюбілізатори та емульгатори, наприклад, етанол, ізопропанол, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензаоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняну, арахісову, кукурудзяну олії, «
Олію з зародків злаків, оливкову, рицинову та кунжутну олії), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, п) с поліетиленгліколі, сорбітові складні ефіри жирних кислот та їх суміші. . Окрім інертних розріджувачів, рідкі лікарські форми для перорального застосування можуть містити також и? допоміжні речовини, наприклад, змочувальні агенти, емульгатори та суспензатори і підсолоджувачі, ароматизатори та смакові домішки.
Рідкі суспензії, окрім активного інгредієнта (інгредієнтів), можуть містити суспензатори, наприклад, -І етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленові складні ефіри сорбіту та сорбітану, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентонітову глину, агар-агар і трагакант, а також їх суміші. ме) Композиції для ректального або вагінального введення виготовляють шляхом змішування Е-М із відповідними - неподразнюючими наповнювачами, наприклад, какаовою олією, поліетиленгліколем або будь-яким воском для 5ор бупозиторіїв, який при кімнатній температурі є твердим, а при температурі тіла - рідким і, отже, ю розплавлюється в ректальній або вагінальній порожнині, вивільнюючи активний компонент (компоненти). ї» Сполуки розчиняють у розплавленому воску, формують у бажану форму і дають затвердіти з утворенням готової лікарської форми супозиторіїв.
Е-М можна вживати також у формі ліпосом. Як відомо в техніці, ліпосоми звичайно є похідними фосфоліпідів або інших речовин ліпідного типу. Ліпосомні лікарські форми утворюються з моно- або багатоламелярних рідких кристалів, які диспергують у водному середовищі. Для цієї мети можна застосувати будь-яку нетоксичну
Ф) фармацевтичну ліпідну сполуку, яка піддається метаболізму та може утворювати ліпосоми. Композиції згідно з ка цим винаходом у ліпосомній формі можуть містити, окрім Е-М, стабілізатори, наповнювачі, консерванти тощо.
Серед ліпідів перевага віддається фосфоліпідам та фосфатидилхолінам (лецитинам), як природним, так і бо синтетичним.
Способи формування ліпосом відомі в практиці і описані, наприклад, в монографії "Методи клітинної біології" під редакцією Прескотта |Ргезсой, Ед., Меїйодз іп СеїІ! Віооду, Мої. ХІМ, Асадетіс Ргевзв, Мем
Мо, М. У., 1976, р.33З еї зед.|.
Подані нижче приклади лікарських форм є лише ілюстративними і не призначені для обмеження обсягу цього 65 Винаходу.
Лікарська форма 1: Таблетки, що містять відповідно приблизно 1Омг і 5бмг Е-М, можна виготовити, як описано нижче: ; о (Мікрокристалічна целюлоза (ззовні 11100130
Компоненти змішують і пресують у таблетки.
В альтернативному варіанті таблетки зі вмістом Е-М 2,5-100Омг в кожній виготовляють, як описано нижче:
Лікарська форма 2: Таблетки сч зв о
Е-М, крохмаль і целюлозу пропускають через сито 45меш за стандартом США (розмір отворів 0,35мм) і ретельно змішують. З одержаним порошком змішують розчин полівінілпіролідону і пропускають суміш через сито 14меш за стандартом США (розмір отворів 1,4мм). Одержані таким чином гранули сушать при 50-602С і ч пропускають через сито 18меш за стандартом СІЛА (розмір отворів 1,2мм). Натрієву сіль. ЄМ карбоксиметилцелюлози, стеарат магнію і тальк, пропущені попередньо через сито бомеш за стандартом США «- (розмір отворів О0,25мм), додають до гранул і після перемішування пресують на таблетувальному пресі в таблетки. (Се) з Суспензії зі вмістом лікарської речовини 0,1-100Омг в дозі 5мл виготовляють, як описано нижче: М
Лікарська форма 3: Суспензії « з З - г» 15 -і лі . Я бр . ікарську речовину пропускають через сито 45меш за стандартом США (розмір отворів 0,35мм) і змішують із (Ге) натрієвою сіллю карбоксиметилцелюлози і сиропом до утворення однорідної пасти. Розчин бензойної кислоти, з ароматизатор та барвник розбавляють частиною води і при перемішуванні додають до згаданої пасти. Потім додають воду в кількості, необхідній для одержання бажаного об'єму. ко 50 Лікарська форма 4: Розчин для внутрішньовенних ін'єкцій ть о Розчин, що містить вищевказані інгредієнти, вводять пацієнту внутрішньовенно зі швидкістю приблизно мл/хв. ю Лікарська форма 5: Таблетки, які містять гідрохлорид цистеїну
Серцевини таблеток, що мають масу приблизно 25Омг і містять приблизно 10мг або 20мг Е-М, виготовляють, 60 як описано нижче. Е-М, водорозчинні розріджувачі (моногідрат лактози та безводну лактозу) і частину дезінтегратора (кросповідону) змішують у грануляторі з високим зусиллям зсуву. Потім цю суміш перемішують у вологому стані в грануляторі з високим зусиллям зсуву з водним розчином повідону та полісорбату 80.
Гідрохлорид цистеїну також розчиняють у грануляційному розчині і додають під час перемішування у складі цього розчину. Для збереження постійного значення маси таблетки кількість лактози (моногідрату лактози та 65 безводної лактози) зменшують відповідно до кількості доданого гідрохлориду цистеїну. Після стадії класифікації у вологому стані за допомогою млина з турбінною мішалкою гранули сушать у сушарці із псевдозрідженим шаром. Висушені гранули подрібнюють до відповідного розміру в млині з турбінною мішалкою.
До висушених гранул додають решту інгредієнтів (мікрокристалічну целюлозу, стеарат магнію і решту кросповідону) і перемішують. Цю суміш потім пресують у таблетки округлої форми на звичайному ротаційному таблетувальному пресі. Рецептури кожної з цих партій в розрахунку на одну таблетку подано в Таблиці 2, де вказано кількості інгредієнтів "у мг на таблетку) і типи наповнювачів, вживаних у кожному випадку. Як видно з цієї таблиці, при виготовленні серцевин таблеток партій С і О застосовують нанесення плівкового покриття, яке наносять у вигляді водної дисперсії в чаші для нанесення покриттів з боковою вентиляцією, приєднаній до промислової вентиляційної установки. ів (Суміш барвників, жовта 1-1) ооо) ооо
Лікарська форма 6: Таблетки, які містять метіонін
Серцевини таблеток, що мають масу приблизно 250Омг і містять приблизно 1мг Е-М, виготовляють, як описано о нижче. Е-М, водорозчинні розріджувачі (моногідрат лактози та безводну лактозу) і частину дезінтегратора (кросповідону) змішують у грануляторі з високим зусиллям зсуву. Потім цю суміш піддають мішенню у вологому стані в грануляторі з високим зусиллям зсуву з водним розчином повідону та полісорбату 80. Метіонін також «Е зо розчиняють у грануляційному розчині і додають у складі цього розчину під час перемішування. Для збереження постійного значення маси таблетки кількість лактози (моногідрату лактози та безводної лактози) зменшують с відповідно до кількості доданого стабілізатора. Після стадії класифікації у вологому стані за допомогою млина «- з турбінною мішалкою гранули сушать у сушарці із псевдозрідженим шаром. Висушені гранули подрібнюють до відповідного розміру в млині з турбінною мішалкою. До висушених гранул додають решту інгредієнтів со (мікрокристалічну целюлозу, стеарат магнію і решту кросповідону) і перемішують. Цю суміш потім пресують у ча таблетки округлої форми на звичайному ротаційному таблетувальному пресі. Рецептури кожної з цих партій в розрахунку на одну таблетку подано в Таблиці 3, де вказано кількості інгредієнтів (у мг на таблетку) і типи наповнювачів, вживаних у кожному випадку. « й З - ї» 4 - (Безводна лактоза 000000 ББ5 БИ! (22) - Дозування
Конкретна доза Р-М, яка застосовується згідно з цим винаходом, визначається конкретними обставинами ко кожної ситуації. До цих обставин належать спосіб введення в організм, медична передісторія пацієнта,
Т» патологічний стан або симптом, що підлягає лікуванню, тяжкість стану або симптому, що піддягає лікуванню, вік та стать пацієнта.
Як правило, мінімальна ефективна денна доза Б-М становить приблизно мг, 5мг, 1Омг, 15мг або 2Омг. 5 Максимальна ефективна доза в типових випадках становить приблизно 80Омг, 100мг, бОмг, 5Омг або 4Омг. В найбільш типових випадках доза лежить у межах від 15мг до бОмг. Точну дозу можна визначити згідно зі (Ф) стандартною в медичній практиці процедурою "титрування дози" для пацієнта, тобто призначення початкової
Ге малої дози з поступовим її збільшенням до виявлення бажаного терапевтичного ефекту.
Хоча може виявитися необхідним титрування дози стосовно до варіантів комплексної терапії, описаних вище, во типові дози активних інгредієнтів, відмінних від Б-М, мають такі значення: етиніл-естроген (0,01-0,0Змг/день), местранол (0,05-0,15мг/день), кон'юговані естрогенні гормони (наприклад, Ргетагіп, фірма
УУуеїй-Ауегаї 0,3-2,5мг/день), медроксипрогестерон (2,5-1Омг/день), норетилнодрел (1,0-10,Омг/день), норетиндрон (0,5-2,Омг/день), аміноглютемід (250-1250мг/день, переважно 25О0мг 4 рази на день), анастразол (1-5мг/день, переважно 1мг 1 раз на день), летрозол (2,5-1Омг/день, переважно 2,5мг 1 раз на день), форместан в5 (250-125О0мг/тиждень, переважно 25Омг двічі на тиждень), ексеместан (25-10Омг/день, переважно 25Ммг 1 раз на день), госерлін (3-15мг на три місяці, переважно 3,6-7,2мг один раз на три місяці) і лейпролід (3-15мг на місяць, переважно 3,75-7,5мг один раз на місяць).
Способи введення в організм
Е-М можна вводити в організм різноманітними шляхами, в тому числі пероральним, ректальним, черезшкірним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим та назальним. Спосіб введення кожного з агентів на основі естрогенів та прогестинів відповідає відомим у практиці способам. Е-М, окремо або в комбінації з естрогеном, прогестином або інгібітором АСНПЕ вводять в організм, як правило, в складі зручної для цього лікарської форми.
Фармацевтичні композиції згідно з цим винаходом можна вводити в організм людей та інших ссавців 7/0 (наприклад, собак, котів, коней, свиней тощо) пероральним, ректальним, вагінальним, парентеральним, місцевим, назальним шляхами та шляхом розсмоктування (за щокою або під язиком). Термін "парентеральне введення" в цьому описі стосується способів введення, які включають внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньоочеревинні, внутрішньогруднинні, підшкірні або внутрішньосуглобові ін'єкції або інфузії.
Режим та тривалість вживання
У більшості способів згідно з цим винаходом Е-М вживають безперервно від 1 разу до З разів на день або з періодичністю, необхідною для введення в організм пацієнта необхідної кількості Е-М. При лікуванні ендометриту може бути корисною, зокрема, циклічна терапія або масоване вживання при болісних нападах захворювання. У випадку рестенозу терапію можна обмежити короткочасними (1-6 місяців) періодами після медичних втручань, наприклад, ангіопластики.
Claims (8)
1. Несольватований безводний кристалічний гідрохлорид сч б-гідрокси-3-(4-(2-(піперидин-1-іл)етокси|-фенокси)-2-(4-метоксифеніл)бензо|Ігіофену, який має рентгенодифракційну картину, одержану із застосуванням мідного джерела випромінювання ( Сук б; о с ), що включає щонайменше один із піків зі значеннями 28 7,3-0,22, 15,5--0,29 і 17,6--0,29. х -115405вА
2. Кристалічна сполука за п. 1, де згадана ренттенодифракційна картина включає додатково щонайменше «Ж один із піків зі значеннями зе 17,9--0,22, 18,2--0,29, 18,9--0,29 і 21,5--0,29. сч
3. Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну сполуку за п. 1 та один або кілька фармацевтичних носіїв, розріджувачів або наповнювачів. -
4. Спосіб одержання сполуки за п. 1, який включає кристалізацію гідрохлориду «я б-гідрокси-3-(4-(2-(піперидин-1-іл)етокси|-фенокси)-2-(4-метоксифеніл)бензо|рІгіофену із кристалізаційного розчинника, вибраного з групи, до якої входять: метанол або водний метанол, етанол та ізопропанол; і подальше - висушування одержаної твердої речовини до постійної маси.
5. Спосіб за п. 4, де згаданим розчинником є водний метанол і об'ємна частка води у метанольно-водній суміші становить від 20 90 до 5 90. «
6. Спосіб за п. 5, де згадана частка становить 15 95. З
7. Сполука за п. 1 для інгібування остеопорозу.
с
8. Застосування сполуки за п. 1 для виготовлення лікарського засобу для інгібування остеопорозу. . и? -і (о) - іме) с» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24225200P | 2000-10-20 | 2000-10-20 | |
PCT/US2001/027773 WO2002034741A2 (en) | 2000-10-20 | 2001-10-18 | A NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 6-HYDROXY-3-(4-[2-(PIPERIDIN-1-YL)ETHOXY]PHENOXY)-2-(4-METHOXYPHENYL)BENZO[b]THIOPHENE HYDROCHLORIDE |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA76124C2 true UA76124C2 (en) | 2006-07-17 |
Family
ID=22914051
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2003043576A UA76124C2 (en) | 2000-10-20 | 2001-10-18 | A crystal form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]-phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene hydrochloride, pharmaceutical composition and a method for producing |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040014672A1 (uk) |
EP (1) | EP1328521A2 (uk) |
JP (1) | JP2004512333A (uk) |
KR (1) | KR20030037690A (uk) |
CN (1) | CN1268624C (uk) |
AR (1) | AR035355A1 (uk) |
AU (1) | AU2002214534A1 (uk) |
BR (1) | BR0114792A (uk) |
CA (1) | CA2426007A1 (uk) |
CZ (1) | CZ20031098A3 (uk) |
EA (1) | EA005116B1 (uk) |
EC (1) | ECSP034560A (uk) |
HK (1) | HK1061857A1 (uk) |
HR (1) | HRP20030296A2 (uk) |
HU (1) | HUP0301403A3 (uk) |
IL (1) | IL155487A0 (uk) |
MX (1) | MXPA03003432A (uk) |
MY (1) | MY125009A (uk) |
NO (1) | NO20031753D0 (uk) |
NZ (1) | NZ525364A (uk) |
PE (1) | PE20020588A1 (uk) |
PL (1) | PL360946A1 (uk) |
SK (1) | SK4902003A3 (uk) |
UA (1) | UA76124C2 (uk) |
WO (1) | WO2002034741A2 (uk) |
ZA (1) | ZA200303061B (uk) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7553853B2 (en) * | 2003-10-10 | 2009-06-30 | Synthon Bv | Solid-state montelukast |
PT1773811E (pt) * | 2004-07-22 | 2010-10-19 | Lilly Co Eli | Um hidrato cristalino variável de sal de hemissuccinato de (s)-6-(4-(2-((3-(9h-carbazol-4-iloxi)-2- hidroxipropil)amino)-2-metilpropil)fenoxi)-3-piridinicarbox amida |
CN102006859A (zh) * | 2007-12-19 | 2011-04-06 | 光谱医药公司 | 稳定的依沙芦星盐的制剂 |
ES2382167T3 (es) | 2009-09-25 | 2012-06-06 | Iasomai Aktiebolag | N-acetil-L-cisteína para el tratamiento de endometriosis |
PL236889B1 (pl) * | 2017-10-03 | 2021-02-22 | Univ Warszawski Medyczny | Nowa forma krystaliczna bezwodnego 17-β-estradiolu, sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową formę krystaliczną bezwodnego 17-β-estradiolu i jej zastosowanie |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3989569B2 (ja) * | 1995-02-28 | 2007-10-10 | イーライ リリー アンド カンパニー | ベンゾチオフェン化合物、中間体、組成物および方法 |
ZA982877B (en) * | 1997-04-09 | 1999-10-04 | Lilly Co Eli | Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators. |
ES2208384T3 (es) * | 1999-07-29 | 2004-06-16 | Eli Lilly And Company | Forma cristalina de clorhidrato de 6 hidroxi-3-(4-(2-(piperidin-1-il)-etoxi)-fenoxi)2--(4-metoxifenil)-benzo(b)tiofeno. |
EP1204656A2 (en) * | 1999-07-29 | 2002-05-15 | Eli Lilly And Company | A crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxy] phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl) benzo[b]thiophene hydrochloride |
-
2001
- 2001-10-18 PL PL01360946A patent/PL360946A1/xx unknown
- 2001-10-18 CZ CZ20031098A patent/CZ20031098A3/cs unknown
- 2001-10-18 NZ NZ525364A patent/NZ525364A/en unknown
- 2001-10-18 EP EP01983079A patent/EP1328521A2/en not_active Withdrawn
- 2001-10-18 SK SK490-2003A patent/SK4902003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-10-18 MY MYPI20014862A patent/MY125009A/en unknown
- 2001-10-18 HU HU0301403A patent/HUP0301403A3/hu unknown
- 2001-10-18 AR ARP010104895A patent/AR035355A1/es unknown
- 2001-10-18 BR BR0114792-7A patent/BR0114792A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-18 AU AU2002214534A patent/AU2002214534A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-18 JP JP2002537732A patent/JP2004512333A/ja active Pending
- 2001-10-18 US US10/399,523 patent/US20040014672A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-18 UA UA2003043576A patent/UA76124C2/uk unknown
- 2001-10-18 KR KR10-2003-7005501A patent/KR20030037690A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-10-18 WO PCT/US2001/027773 patent/WO2002034741A2/en active IP Right Grant
- 2001-10-18 EA EA200300491A patent/EA005116B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-18 IL IL15548701A patent/IL155487A0/xx unknown
- 2001-10-18 CA CA002426007A patent/CA2426007A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-18 MX MXPA03003432A patent/MXPA03003432A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-18 CN CNB018175813A patent/CN1268624C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-18 PE PE2001001040A patent/PE20020588A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-15 HR HR20030296A patent/HRP20030296A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-04-15 NO NO20031753A patent/NO20031753D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-04-16 EC EC2003004560A patent/ECSP034560A/es unknown
- 2003-04-17 ZA ZA200303061A patent/ZA200303061B/en unknown
-
2004
- 2004-07-06 HK HK04104903A patent/HK1061857A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ20031098A3 (cs) | 2003-08-13 |
WO2002034741A2 (en) | 2002-05-02 |
SK4902003A3 (en) | 2003-10-07 |
HRP20030296A2 (en) | 2003-06-30 |
NO20031753L (no) | 2003-04-15 |
ECSP034560A (es) | 2003-06-25 |
CN1268624C (zh) | 2006-08-09 |
HUP0301403A3 (en) | 2009-05-28 |
MXPA03003432A (es) | 2003-08-07 |
KR20030037690A (ko) | 2003-05-14 |
AR035355A1 (es) | 2004-05-12 |
CN1469872A (zh) | 2004-01-21 |
US20040014672A1 (en) | 2004-01-22 |
ZA200303061B (en) | 2004-07-19 |
PL360946A1 (en) | 2004-09-20 |
AU2002214534A1 (en) | 2002-05-06 |
IL155487A0 (en) | 2003-11-23 |
BR0114792A (pt) | 2003-08-12 |
JP2004512333A (ja) | 2004-04-22 |
PE20020588A1 (es) | 2002-07-06 |
WO2002034741A3 (en) | 2003-01-03 |
NZ525364A (en) | 2005-09-30 |
NO20031753D0 (no) | 2003-04-15 |
MY125009A (en) | 2006-07-31 |
EA200300491A1 (ru) | 2003-08-28 |
CA2426007A1 (en) | 2002-05-02 |
EP1328521A2 (en) | 2003-07-23 |
HK1061857A1 (en) | 2004-10-08 |
EA005116B1 (ru) | 2004-10-28 |
HUP0301403A2 (hu) | 2003-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1204655B1 (en) | A crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy] phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene hydrochloride | |
KR100697177B1 (ko) | 신규 결정질 형태의6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 히드로클로라이드 | |
UA76124C2 (en) | A crystal form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]-phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene hydrochloride, pharmaceutical composition and a method for producing | |
US6610706B1 (en) | Crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene hydrochloride | |
RU2240318C2 (ru) | Новая кристаллическая форма 6-гидрокси-3-(4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенокси)-2-(4-метоксифенил) бензо[b]тиофена гидрохлорида | |
RU2240319C2 (ru) | Новая кристаллическая форма 6-гидрокси-3-(4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенокси)-2-(4-метоксифенил) бензо[b]тиофена гидрохлорида | |
AU780211B2 (en) | Crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-(2-(piperidin-1-yl) ethoxy)phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene hydrochloride | |
US6653479B1 (en) | Crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b] thiophene hydrochloride | |
IE83296B1 (en) | A novel crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene hydrochloride |