HRP20030296A2 - A NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 6-HYDROXY-3-(4-[2-(PIPERIDIN-1-YL)ETHOXY]PHENOXY)-2-(4-METHOXYPHENYL)BENZO[b]THIOPHENE HYDROCHLORIDE - Google Patents
A NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 6-HYDROXY-3-(4-[2-(PIPERIDIN-1-YL)ETHOXY]PHENOXY)-2-(4-METHOXYPHENYL)BENZO[b]THIOPHENE HYDROCHLORIDE Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030296A2 HRP20030296A2 HR20030296A HRP20030296A HRP20030296A2 HR P20030296 A2 HRP20030296 A2 HR P20030296A2 HR 20030296 A HR20030296 A HR 20030296A HR P20030296 A HRP20030296 A HR P20030296A HR P20030296 A2 HRP20030296 A2 HR P20030296A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- cancer
- preparation
- estrogen
- crystalline
- Prior art date
Links
- NHSNLUIMAQQXGR-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenoxy]-1-benzothiophen-6-ol;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 NHSNLUIMAQQXGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 51
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 46
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 22
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 claims description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 17
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 claims description 16
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010067269 Uterine fibrosis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 6
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 3
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002516 physostigmine salicylate Drugs 0.000 claims description 2
- HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N physostigmine salicylate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 229960003565 tacrine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 2
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 claims 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229950005529 arzoxifene Drugs 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 9
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 4
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 4
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- BXWFBXZXSGLVPU-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-3-hexadecylsulfanylpropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(OCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C BXWFBXZXSGLVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 3
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 3
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000044708 Eosinophil peroxidases Human genes 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SWBPCFCJSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SWBPCFCJSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AYRABHFHMLXKBT-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethyl-anthracen Natural products C1=C(C)C=CC2=CC3=CC(C)=CC=C3C=C21 AYRABHFHMLXKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101100222854 Bacillus subtilis (strain 168) czcO gene Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008620 Cholesterol Assay Methods 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 102000010831 Cytoskeletal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037414 Cytoskeletal Proteins Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100537961 Methanosarcina mazei (strain ATCC BAA-159 / DSM 3647 / Goe1 / Go1 / JCM 11833 / OCM 88) trkA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 1
- 102000007568 Proto-Oncogene Proteins c-fos Human genes 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 108010090932 Vitellogenins Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N cholest-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N cholestenone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000005168 endometrial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000010429 evolutionary process Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000029052 metamorphosis Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000001531 micro-dissection Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001008 quinone-imine dye Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011684 sodium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000015393 sodium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150025395 trkA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150113435 trkA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 208000010579 uterine corpus leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Pozadina izuma
6-Hidroksi-3-(4-[2-(piperidin-1-il)etoksi]fenoksi)-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen hidroklorid (arzoksifen) generički je prvi put opisan u U. S. Patent No. 5,510,357 a specifično je naznačen u U. S. Patent No. 5,723,474 (474) i Europskoj Patentnoj Prijavi 0729956. Arzoksifen je nesteroidni miješani antagonist/agonist estrogena, koristan za, između ostalog, snižavanje razine kolesterola iz seruma i za inhibiciju hiperlipidemije, osteoporoze, estrogen ovisnih tumora koji uključuju rak dojke i maternice, endometrioze, poremećaja CNS-a koji uključuju Alzheimerovu bolest, proliferaciju glatkih mišićnih stanica aorte, i restenoze.
Posebice je arzoksifen koristan, te se klinički ispituje, za tretman receptor pozitivnog metastatskog raka dojke; kao dodatni tretman receptor pozitivnih pacijenata nakon prikladne sistemske ili lokalne terapije; smanjenje ponovne pojave invazivnog i neinvazivnog raka dojke; i smanjenje incidencije invazivnog raka dojke i duktalnog karcinoma in situ (DCIS). Arzoksifen je također koristan u kombinaciji sa terapijom zračenjem, inhibitorima aromataze, LHRH analozima, i inhibitorima acetilkolin esteraze (AChE).
Difrakcija rendgenskih zraka metodom praha (XRD), termogravimetrijska analiza (TGA), nuklearna magnetska rezonanca protona (1H NMR) i Karl Fischer (KF) analiza ukupnog arzoksifena izoliranog u skladu s procedurama koje su dane u '474, kasnije su pokazale da je rečeni materijal bio hidratiran, slabo kristalan, i da je sadržavao varijabilne količine lako hlapljive organske tvari (etil acetata) u svojoj kristalnoj rešetki.
Slabo kristalni i/ili amorfni materijali su tipično manje poželjni od visoko kristalnih materijala za pripravu lijekova. Amorfni spojevi su kemijski i fizički manje stabilni jer imaju tendenciju adsorbiranja značajnih količina vode. Adsorpcija vode od amorfnog materijala u želatinoznoj kapsuli, na primjer, može uzrokovati da se kapsula stisne ili raširi jer se vlaga prenosi sa kapsule na amorfnu komponentu. Uz to, amorfni spojevi imaju tendenciju da precipitiraju iz otopina koje ih sadrže. Ukoliko amorfna supstanca lijeka precipitira iz otopine za primjenu, to može negativno utjecati na otapanje i osobine brzine apsorpcije te djelovanja lijeka u tijelu.
Uz to, općenito nije poželjno da se formuliraju lijekovi koji sadrže značajne količine organskog otapala (npr., etil acetat) zbog moguće toksičnosti otapala za njegovog recipijenta i promjene u učinkovitosti lijeka zbog utjecaja otapala. Uz to, iz perspektive proizvodnje, također je općenito manje poželjno pripraviti ne kristalne materijale kada god rečena priprava uključuje sakupljanje konačnog produkta putem filtracije. Takove filtracije je često mnogo teže izvesti kada materijal koji se sakuplja nije kristalan. Štoviše, također je općenito manje poželjno, iz perspektive proizvodnje, formulirati lijekove koji sadrže značajne količine vode (hidrate) jer će stupanj hidratacije obično biti u određenom stupnju funkcija relativne vlažnosti pri kojoj je lijek proizveden i skladišten. Drugim riječima, variranje učinkovitosti je tipično problematičnije sa hidratom u odnosu na njegov bezvodni oblik.
Iako se arzoksifen pripravljen na način objašnjen u '474 može koristiti kao lijek, bilo bi vrlo poželjno i korisno pronaći više kristalan oblik arzoksifena koji ne sadrži vodu niti organsko otapalo unutar svoje kristalne rešetke, koji može biti reproducibilno i učinkovito proizveden na komercijalnom nivou.
Bit izuma
Predmetni izumi odnosi se na nesolvatirani bezvodni kristalni oblik 6-hidroksi-3-(4-[2-(piperidin-1-il)etoksi] fenoksi)-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen hidroklorida (F-V) koji ima obrazac difrakcije rendgenskih zraka koji uključuje barem jedan od slijedećih maksimuma: 7,3 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, i 17,6 ± 0,2º u 2θ kada je dobiven sa bakrom kao izvorom zračenja.
Uz to, predmetni izum se odnosi na farmaceutske pripravke koji uključuju F-V; jedan ili više farmaceutskih prijenosnika, nosača, razrjeđivača, ili ekscipijenata; i moguće tvar za stabilizaciju koja je odabrana između metionina, acetilcisteina, cisteina ili cistein hidroklorida; i moguće estrogena, moguće progestina, moguće inhibitora aromataze, moguće LHRH analoga i moguće inhibitora acetilkolin esteraze (AChE).
Uz to, predmetni izum se odnosi na metode za upotrebu F-V za inhibiciju patoloških stanja kao što su: fibroza maternice, endometrioza, proliferacija glatkih mišićnih stanica aorte, restenoza, rak dojke, rak maternice, rak prostate, benigna hiperplazija prostate, gubitak koštane mase, osteoporoza, kardiovaskularna bolest, hiperlipidemija, poremećaji središnjeg živčanog sustava (CNS), i Alzheimerova bolest i za upotrebu F-V za proizvodnju lijeka za inhibiciju istih.
Predmetni izum se nadalje odnosi na metode za upotrebu F-V za pojačavanje aktivnosti kolin acetiltransferaze (ChAT) i za korištenje F-V za proizvodnju lijeka za pojačavanje aktivnosti iste.
Predmetni izum se također odnosi na postupke za pripravu F-V koji uključuju kristalizaciju 6-hidroksi-3-(4-[2-(piperidin-1-il) etoksi]fenoksi)-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen hidroklorida iz otapala za kristalizaciju odabranog iz skupine koja se sastoji od: metanola ili vodenog metanola, etanola ili izopropanola; i nakon toga sušenja dobivene krutine do konstantne težine.
Kratki opis slika
Slika 1 predstavlja TGA signal F-V.
Slika 2 predstavlja DSC signal F-V.
Slika 3 predstavlja XRD obrazac za Forme V.
Detaljan opis izuma
F-V se može pripraviti sušenjem, ili pri temperaturi okoliša ili pri malo povišenoj temperaturi, gdje je kristalna krutina izolirana pri temperaturi okoliša kristalizacijom arzoksifena (ili njegovog bilo kojeg polimorfa/otopljene tvari) iz metanola, etanola ili izopropanola ili vodene smjese metanola. Kada se koristi etanol ili izopropanol, sadržaj vode u rečenim otapalima poželjno je manji od 0.2 % (A. C. S. spektrofotometrijski stupanj). Vodeni sastojak u metanolu poželjno sadrži manje od 30% vode po volumenu. Još poželjnije, F-V se pripravlja sušenjem, ili na temperaturi okoliša ili pri malo povišenoj temperaturi, gdje je kristalna krutina izolirana iz kristalizacije iz vodenog metanola gdje je volumen vode između 20% i 5%. Najpoželjnije je F-V pripravljen sušenjem pri 50 do 70ºC, u vakuumu, gdje je krutina izolirana na temperaturi okoliša kristalizacijom arzoksifena (ili bilo kojeg njegovog polimorfa/otopljene tvari) iz vodenog metanola pri čemu je sadržaj vode 15% volumena.
Tipično, arzoksifen može biti otopljen u metanolu (otprilike 1 g otopljene tvari/20 ml otapala) i moguće zagrijan kako bi se utjecalo na otapanje arzoksifen početnog materijala. Kada je postignuto otapanje, otopina se po mogućnosti može koncentrirati na oko 1 g otopljene tvari/5 ml otopine, na primjer, destilacijom, prije nego što se dopusti da se otopina polagano ohladi na sobnu temperaturu. Nakon što je na sobnoj temperaturi, otopina može po mogućnosti biti nadalje ohlađena (uz pomoć ledene kupke ili hladnjaka) do oko 0 i 5ºC.
Nakon što je prošlo dovoljno vremena kako bi se dogodila kristalizacija, F-V kristali mogu se prikupiti vakuumskom filtracijom i oprati s hladnim (oko 0ºC) metanolom prije sušenja do konstantne težine u vakuumu.
Lagano povišene temperature sušenja (otprilike 50ºC za vrijeme 12 do 48 sati) se u prisustvu dušikovog pročišćivača (nitrogen purge) preferiraju.
Za sintezu F-V na komercijalnoj razini, može biti korisno započeti kristalizaciju s F-V.
Prikladni arzoksifen početni materijal za gore opisanu kristalizaciju uključuje, no nije ograničen na, S-II, F-I, F-III (solvatirani i nestehiometrijski hidratirani kristalni oblici arzoksifena opisani u PCT Patentoj Prijavi PCT/US00/16332 i PCT/US00/16333, čija učenja su ovdje navedena po referenci), arzoksifen pripravljen po procedurama danima u '474, ili bilo koja njihova smjesa.
Nije bitno sa kojim oblikom arzoksifena se započne jer kristalizacija iz bezvodnog metanola, u skladu s ovdje opisanim postupcima, rezultira s F-V kristalima.
Karakterizacija F-V
Diferencijalna pretražna kalorimetrija/termogravimetrijska analiza, (DSC/TGA), sorpcija/desorpcija vlage, i difrakcija rendgenskih zraka (XRD) su metode koje su korištene kako bi se okarakterizirao F-V. TGA je mjera za termalno inducirani gubitak težine materijala kao funkcija temperature. Ova metoda se najčešće koristi kako bi se proučavali procesi desolvatacije i kvantitativno odredio ukupni isparivi sadržaj krutine. DSC je tehnika koja se često koristi kako bi se pronašli polimorfizmi u spojevima jer su temperature pri kojima dolazi do fizičke promjene u materijalu obično karakteristične za pojedini materijal. Izoterme sorpcije vlage daju procjenu stupnja hidroskopnosti povezane s danim materijalom i karakterizaciju nehidrate i hidrata. Na kraju, XRD je tehnika koja detektira red dugog dosega u kristalnom materijalu.
Reprezentativni TGA signal F-V dan je u Slici 1.
Termogravimetrijska analiza F-V nije pokazala gubitak težine što ukazuje da je izoliran nesolvatirani kristalni oblik. DSC analiza F-V pokazala je oštru endotermu taljenja pri 174 - 175°C kako je prikazano na Slici 2, koja je značajno viša nego ona koja je opažena za F-III.
Izoterma sorpcije/desorpcije vlage dobivena za F-V pokazala je povećanje težine od 0.11% u rasponu od 0 - 95% RH što ukazuje na stabilni bezvodni kristalni oblik sa malom tendencijom adsorbiranja vode ili prevođenja u hidratirani oblik arzoksifena.
XRD obrazac F-V daje oštre maksimume i ravnu osnovnu liniju, što je indikativno za visoko kristalne materijale. Kutni signalni položaji u 2θ i pripadajući I/Io podaci za sve maksimume sa intenzitetima jednakim ili većima od 10% najvećeg maksimuma za F-V dani su u Tabeli 1. Svi podaci u Tabeli 1 izraženi su sa točnošću od ± 0.2%.
Iako su mnoge od intenzivnih refleksija općenito pri sličnim difrakcijskim kutovima kao one koji su dane za S-II, F-I i F-III, svaki oblik daje različiti obrazac signala za prah, što omogućuje jasno razlikovanje između S-II, F-I, F-III i F-V. Rendgenska difrakcijska analiza praha F-V pri varijabilnoj temperaturi nije pokazala značajnu promjenu u difrakcijskom signalu do 125°C što je u skladu sa DSC profilom koji ukazuje na stabilni kristalni oblik.
U kristalografskoj struci dobro je poznato da, za bilo koji kristalni oblik, relativni intenziteti difrakcijskih maksimuma mogu varirati zbog preferirane orijentacije koja je posljedica čimbenika kao što su morfologija kristala i građa. Ukoliko postoje efekti preferirane orijentacije, intenziteti maksimuma su promijenjeni, no karakteristični položaji maksimuma polimorfa nisu promijenjeni. Vidi, na primjer, The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, stranice 1843-1844, 1995. Nadalje, također je dobro poznato u kristalografskoj struci da, za svaki dani kristalni oblik položaji kutnog maksimuma mogu malo varirati. Na primjer, položaji maksimuma se mogu pomaknuti zbog razlika u temperaturi pri kojoj je uzorak analiziran, pomaku uzorka, ili prisutnosti ili odsutnosti unutrašnjeg standarda. U predmetnom slučaju, varijabilnost položaja maksimuma od ± 0.2 u 2θ uzeti će u obzir ove moguće varijacije bez da se omete nesumnjiva identifikacija F-V.
Dobro poznata i prihvaćena metoda za pretraživanje kristalnih oblika u literaturi je "Fink" metoda. Fink metoda koristi četiri najintenzivnije linije za ishodišno pretraživanje nakon čega slijedi pretraživanje po slijedeće četiri najintenzivnije linije. U skladu s Fink metodom, utemeljeno na intenzitetima maksimuma kao i položaju maksimuma, F-V se može identificirati po prisustvu maksimuma na 7.3 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, i 17.6 ± 0.2° u 2θ; kada je rezultat dobiven iz bakrenog izvora zračenja. Prisustvo F-V može biti nadalje potvrđeno s maksimumima na 17.9 ± 0.2, 18.2 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, i 21.5 ± 0.2° in 2θ; kada je rezultat dobiven iz bakrenog izvora zračenja.
Tabela 1
[image]
F-V ima nekoliko prednosti u odnosu na prije opisani oblik arzoksifena opisan u '474 i na F-I i F-III koji su opisani u prije, ovdje po referenci uključenim, PCT prijavama. U odnosu na arzoksifen proizveden u skladu s postupcima danima u '474, F-V je stabilniji pri temperaturi okoliša te je, stoga, više pristupačan u farmaceutskom razvoju, na primjer, razvoju formulacija za primjenu. Uz to, za razliku od oblika opisanog u '474, F-V je visoko kristalan. Kristalni materijali su općenito manje higroskopni te stabilniji (to jest, manje podložni kemijskoj degradaciji, zadržavaju konzistentnu potentnost) nego što su amorfni materijali te su, stoga, poželjniji za pripravu formulacija. Nadalje, za razliku od oblika arzoksifena pripravljenog u skladu s postupcima danima u '474, koji su sadržavali etil acetat i vodu u svojoj kristalnoj rešetki, F-V ne sadrži niti jedno niti drugo.
Za razliku od S-II, F-I i F-III, F-V je uistinu bezvodni oblik arzoksifena koji ne pokazuje sklonost tome da adsorbira vodu kod promjene relativne vlažnosti. Nadalje, kristalna rešetka F-V stabilna je do svoje temperature taljenja. Štoviše, F-V ima otprilike 10% višu topivost u vodi u odnosu na F-III te je termodinamički najstabilniji poznati oblik arzoksifena.
Metode karakterizacije
DSC analiza je izvedena pomoću uređaja TA Instruments 2920 opremljenog s automatskim uzimanjem uzoraka i prethodno ohlađenim uređajem za hlađenje. Uzorak je zatvoren u kompresivnu aluminijsku posudu i analiziran u odnosu na praznu referentnu posudu. Protok topline je mjeren nakon ekvilibracije pri 30°C. Stopa zagrijavanja bila je 5°C po minuti do 300°C. Graf protoka topline u odnosu na temperaturu integriran je kako bi se identificirali bilo koji endotermni ili egzotermni događaji.
TGA analiza je izvedena pomoću uređaja TA Instruments 2950 opremljenog s automatskim uzimanjem uzoraka. Uzorak je stavljen u tariranu alumnijsku posudu i temperatura je povišena od temperature okoliša do 300°C brzinom od 10°C po minuti. Graf postotka težine u odnosu na temperaturu integriran je kako bi se odredio postotak gubitka.
Izoterme sorpcije vlage dobivene su koristeći VTI SGA-100 protočni instrument. Uzorci su analizirani pri 25°C od 0 - 95% relativne vlažnosti (RH) za adsorpciju i od 95 - 5% RH za desorpciju u koracima od 5% RH. Izoterme adsorpcije i desorpcije su generirane kao graf % promjene težine u odnosu na % RH.
Obrasci difrakcije rendgenskih zraka metodom praha dobiveni su na uređaju Siemens D5000 X-ray powder difraktometer koji je bio opremljen s CuKα izvorom (λ = 1.54056), koji je radio pri 50 kV i 40 mA sa Kevex Si (Li) detektorom u krutom stanju. Uzorci su skenirani od 4 do 35° u 2θ pri 2,5 sekunde po koraku veličine 0,04°. Suhi prašci su pakirani u užlijebljene držače uzoraka koji se pune odozgo te je glatka površina dobivena pomoću staklenog pomičnog zaklopca.
Obrasci difrakcije rendgenskih zraka pri promjenjivoj temperaturi metodom praha dobiveni su na uređaju Siemens D5000 X-ray powder difraktometer koji je bio opremljen s CuKα izvorom (λ = 1,54056), koji je radio pri 50kV i 40 mA sa scintilacijskim detektorom i nikal filtrom. Prah je bio pakiran u užlijebljeni držač sa kontroliranom temperaturom koji se puni odozgo, te je površina zaglađena za difrakciju. Uzorak je skeniran od 2 do 35° 2θ pri 2,5 sekundi po koraku veličine 0,04° počevši na 25°C, nakon ekvilibracijskog vremena u trajanju od 5 minuta. Nakon toga su mjerenja dobivena pri povećavanoj temperaturi, prirasta od 25°C do maksimuma od 125°C.
Slijedeći primjeri dalje ilustriraju postupke za pripravu F-V. Primjeri nisu namijenjeni da ograniče opseg ovih postupaka u bilo kojem smislu, i ne smiju biti kao takvi shvaćeni.
Primjeri
Primjer 1
Kristalizacija iz metanola bez koncentriranja
20,00 g uzorka arzoksifena pomiješano je s 500 ml bezvodnog metanola (HPLC čistoća) i zagrijano do refluksa. Sve krutine su se otopile kako bi se dobila homogena blijedo žuta otopina. Otopina je ohlađena do ispod refluksa i dodano je 5,00 g dodatnog arzoksifena. Otopina je ponovno zagrijana do refluksa kako bi se utjecalo na potpuno otapanje svih krutina. Otopina je puštena da se polagano ohladi uz miješanje. Pri 50°C otopina je zasijana sa nekoliko miligrama prije pripravljene F-V soli. Kristalična gusta otopina je ostavljena da se ohladi od 50°C do 30°C u periodu od 1,25 sata. U ovom trenutku je bila prisutna velika količina bijelih krutina. Miješana gusta otopina je uronjena u ledenu kupku i miješana dodatnih 3 sata. Gusta otopina je filtrirana koristeći Whatman #1 filter papir i bijela krutina je oprana s 50 ml metanola prethodno ohlađenoga na 0°C. Mokri kolač je osušen u trajanju od otprilike 48 sati pri 50°C u vakuumu s laganim N2 pročiščavanjem. Prinos je 15,94 g (63,8% iskorištenje). HPLC jakost 89,4% (kao slobodna baza), ukupne povezane supstance (TRS) 0,28%.
Usporedba težine produkta prije i poslije sušenja pokazala je da je početni mokri kolač sadržavao 65% otapala.
Primjer 2
Kristalizacija iz metanola sa koncentriranjem
25,00 g uzorka arzoksifena pomiješano je s 500 ml bezvodnog metanola (HPLC čistoće) i zagrijano do refluksa. Sva krutine su se otopile kako bi se dobila homogena blijedo žuta otopina. Otopina je koncentrirana uklanjanjem 375 ml destilata pomoću atmosferske destilacije. U ovom trenutku, reakcijska smjesa je bistra homogena žuta otopina. Refluks je prekinut i otopina je zasijana sa nekoliko miligrama prije pripravljenog F-V. Nakon zasijavanja, smjesa je ostavljena da se ohladi na temperaturu okoliša uz polagano miješanje u periodu od 1 sata. Za to vrijeme formirala se velika količina bijelog precipitata. Gusta otopina je uronjena u ledenu kupelj i miješana za vrijeme još 3 sata. Gusta otopina filtrirana je pomoću Whatman #1 filter papira i bijela krutina je oprana s 50 ml metanola prethodno ohlađenog na 0°C. Mokri kolač je osušen u trajanju od otprilike 48 sati pri 50°C u vakuumu s laganim N2 pročišćavanjem. Prinos je 22,44 g (89,8% iskorištenje).
HPLC jakost 91,3% (kao slobodna baza), TRS 0,26%. Usporedba težine produkta prije i poslije sušenja pokazala je da je početni mokri kolač sadržavao 31,5% otapala.
Primjer 3
Rekristalizacija iz metanola u mjerilu od 30 galona
3,08 kg uzorka arzoksifena pomiješano je s 60 l bezvodnog metanola (HPLC čistoće) i zagrijan do refluksa. Sve krutine su otopljene kako bi se dobila blijedo žuta homogena otopina. Otopina je koncentrirana uklanjanjem 40 l destilata atmosferskom destilacijom. U tom trenutku, reakcijska smjesa je bila bistra homogena žuta otopina. Reakcija je ohlađena kako bi se prekinuo refluks i glavni odvod otvoren je pri otprilike 40°C kako bi se provjerila kristalizacija. Opaženi su kristali te je hlađenje nastavljeno pri brzini od 12°C po satu do konačne temperature od 0°C. Kristalizacijska gusta otopina je miješana preko noći pri 0°C i zatim filtrirana kroz filter prešu s jednom pločom. Kako bi se uklonio sav produkt iz kristalizacijskog tanka, taj je tank ispran sa tekućinom koja je preostala nakon što je iz nje iskristalizirao produkt, te je tekućina zatim puštena kroz prešu. Mokri kolač je zatim opran s 11,3 l bezvodnog metanola prethodno ohlađenog na 0°C. Mokri kolač je osušen tako što je na prešu primijenjen vakuum, te je kroz vanjski plašt preše puštena tekuća voda pri temperaturi od 50°C. Lagani N2 pročišćivač je primijenjen nakon otprilike 24 sata. Ukupno vrijeme sušenja bilo je oko 36 sati. Prinos je 2,588 kg (86,27%); HPLC jakost 92,7 (kao slobodna baza); TRS 0,39%.
Primjer 4
Kristalizacija iz etanola
Čisti etanol (250 ml) i arzoksifen (10,0 g) su pomiješani i zagrijani do refluksa kako bi se utjecalo na otapanje. Otopina je puštena da se ohladi na temperaturu okoliša u periodu od 3 sata za koje vrijeme se formirao bijeli kristalni precipitat. Krutine su izolirane filtracijom i osušene pod vakuumom preko noći pri 50°C sa laganim N2 pročišćavanjem. Prinos je 5,50 g, t. t. 173°C (po DSC). Spektar rendgenske difrakcije praha dobiven je za ovaj uzorak i bio je u osnovi jednak F-V spektru danom u Slici 3.
Primjer 5
Kristalizacija iz izopropanola
Bezvodni izopropanol (250 ml) i azroksifen (10,0 g) su pomiješani i zagrijani do refluksa kako bi se utjecalo na otapanje. Uklonjena je toplina te je otopina zasijana s nekoliko miligrama F-V. Reakcijska smjesa je puštena da se ohladi na temperaturu okoliša i miješana je preko noći, za koje se je vrijeme formirao bijeli precipitat. Krutine su izolirane filtracijom te je dobiveno 12,11 g mokrog kolača. 4,01 g uzorka mokrog kolača osušeno je preko noći pri 60°C u vakuumu sa laganim N2 pročišćavanjem. Prinos je 2,72 g; t. t. 171,5°C (po DSC). Spektar rendgenske difrakcije metodom praha dobiven je za ovaj uzorak i bio je u osnovi jednak F-V spektru danom u Slici 3.
Primjer 6
Priprava iz azroksifen slobodne baze
Azroksifen slobodna baza (5,07 g) je stavljena u gustu otopinu u 65,0 ml metanola. Otopina 1,41 ml koncentrirane klorovodične kiseline i 10,0 ml vode je dodana u reakcijsku smjesu. Reakcijska smjesa je zagrijana na 55°C u trajanju od 15 minuta kako bi se utjecalo na otapanje. Reakcijska smjesa je ohlađena na 30°C i zasijana s 50 mg F-V. Reakcijska smjesa je ohlađena na 10°C brzinom od 1°C/hr i miješana na toj temperaturi 8 sati. Krutine su izolirane filtracijom, oprane s metanolom prethodno ohlađenim na 10°C i posušene u vakuumu pri 50°C preko noći s laganim N2 pročišćavanjem. Prinos je 4,42 g (87,7% iskorištenje); jakost (HPLC) 99,7%; TRS 0,32%. Spektar rendgenske difrakcije praha dobiven je za ovaj uzorak i bio je u osnovi jednak F-V spektru danom u Slici 3.
Pomoćne informacije
Kako se ovdje koristi, pojam "učinkovita količina" znači količinu F-V koja ima sposobnost inhibiranja stanja, ili njihovih štetnih učinaka, koja su ovdje opisana. Kada je F-V primijenjen zajedno sa estrogenom, progestinom, inhibitorom aromataze, LHRH analogom, ili AChE inhibitorom, pojam "učinkovita količina" također znači količinu takve tvari koja je sposobna ostvariti svoj namjeravani učinak.
Pojmovi "inhibirajući" i "inhibirati" uključuju njihovo općenito prihvaćeno značenje, to jest, prevenciju, prohibiciju, obuzdavanje, ublažavanje, poboljšanje, usporavanje, zaustavljanje, ili obrnuće progresije ili ozbiljnosti patološkog stanja, ili njegovih posljedica, ovdje opisanih.
Pojmovi "sprječavanje", "prevencija", "profilaksa", "profilakcijski" i "spriječiti" ovdje se koriste tako da se mogu zamjenjivati i odnose se na smanjenje vjerojatnosti da će se recipijent spoja F-V izložiti ili razviti bilo koje od patoloških stanja, ili njihovih posljedica, opisanih ovdje.
Pojmovi "estrogen depriviran" i "estrogen deprivacija" odnose se na stanje, ili nastalo prirodno ili klinički inducirano, u kojemu žena ne može proizvesti dovoljnu količinu endogenih estrogenih hormona kako bi održala estrogen ovisne funkcije, na primjer, menstruaciju, homeostazu koštane mase, neuronalnu funkciju, kardiovaskularni status, itd. Takve estrogen deprivirane situacije izlaze iz, no nisu limitirane samo na, menopauzu i operativnu ili kemijski ovariektomiju, uključujući i njihov funkcionalni ekvivalent, npr., liječenje s inhibitorom aromataze, GnRH agonista ili antagonista, ICI 182780, i sličnima. Bolesna stanja povezana s estrogen depriviranim stanjem uključuju, no nisu ograničena samo na: gubitak koštane mase, osteoporozu, kardiovaskularnu bolest i hiperlipidemiju.
Kako se ovdje koristi, pojam "estrogen" uključuje steroidne spojeve koji imaju estrogenu aktivnost kao što su, na primjer, 17β-estradiol, estron, konjugirani estrogen (Premarin®), konjski estrogen 17β-etinil estradiol, i slični. Preferirani na estrogenu utemeljeni spoj je Premarin®, i noretilnodrel.
Kako se ovdje koristi, pojam "progestin" uključuje spojeve koje imaju progesteronsku aktivnost kao što su, na primjer, progesteron, noretilnodrel, nongestrel, megestrol acetat, noretindron, i slični. Noretindron je preferirani progestin utemeljeni spoj.
Kako se ovdje koristi, pojam " inhibitor aromataze" uključuje spojeve koji imaju sposobnost inhibiranja aromataze, na primjer komercijalno dostupni inhibitori kao što su aminoglutemid (CYTANDREN®), Anastrazol (ARIMIDEX®), Letrozol (FEMARA®), Formestan (LENATRON®), Exemestan (AROMASIN®), i slični.
Kako se ovdje koristi, pojam "LHRH analog" se odnosi na analoge lutenizrajući hormon otpuštajućeg hormona koji inhibira proizvodnju estrogena u žena u premenopauzi uključujući na primjer, goserlin (ZOLADEX®) leuprolid (LUPRON®) i slične.
Kako se ovdje koristi, pojam "AChE inhibitor" uključuje spojeve koji inhibiraju acetilkolin esterazu, na primjer, fizostigmin salicilat, takrin hidroklorid, donepezil hidroklorid i slične.
Pojam "povećavati aktivnost ChAT" odnosi se na povećanje enzimatske aktivnosti ChAT, to jest, poticanje konverzije kolina u acetilkolin. Takvo poticanje bi uključivalo povećanje u učinkovitosti i/ili brzini reakcije ChAT i kolina i/ili povećanje količine ChAT prisutne u mjestu reakcije. Ovo povećanje u količini prisutnog enzima može nastati zbog regulacije gena ili drugog sintetskog koraka u formaciji enzima i/ili smanjenje deaktivacije enzima i metabolizma.
Odabrani postupci za testiranje
Procedura za općenitu pripremu štakora: Sedamdeset i pet dana stari (ukoliko nije drugačije naznačeno) ženski Sprague Dawley štakori (raspon težine od 200 do 225 g) dobiveni su iz Charles River Laboratories (Portage, MI). Životinjama su bili ili bilateralno uklonjeni jajnici (OVX) ili su bile izložene lažnom operativnom postupku u Charles River Laboratories, i zatim, nakon jednog tjedna poslani. Nakon dolaska, smješteni su u metalne viseće kaveze u grupama od 3 ili 4 po kavezu te su imale po želji pristup hrani (sadržaj kalcija otprilike 0,5%) i vodi za vrijeme jednog tjedna. Sobna temperatura je održavana na 22,2º ± 1,7ºC uz minimalnu relativnu vlažnost od 40%. Fotoperiod u prostoriji bio je 12 sati svjetla i 12 sati tame.
Režim doziranja prikupljanja tkiva: Nakon perioda aklimatizacije za vrijeme jednog tjedna (stoga, dva tjedna nakon OVX) započeto je dnevno davanje doze F-V. 17α-etinil estradiol ili F-V je davan oralno, ukoliko nije drugačije naznačeno, u obliku suspenzije 1% karboksimetilceluloze ili otopljeno u 20% ciklodekstrinu.
Životinjama su doze davane dnevno za vrijeme 4 dana. Nakon perioda davanja doza spoja, životinje su izvagane i anestezirane s ketamin: ksilazin (2:1, v:v) smjesom i uzorak krvi je uzet punkcijom srca. Životinje su zatim žrtvovane ugušenjem u CO2, maternica je uklonjena kroz središnji rez, i izmjerena je težina mokre maternice. 17α-etinil estradiol nabavljen je od Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
Kardiovaskularna bolest/hiperlipidemija
Uzorci krvi od gore ostavljeni su da se zgrušaju na sobnoj temperaturi za vrijeme 2 sata, i serum je dobiven nakon centrifugiranja u trajanju od 10 minuta pri 3000 rpm. Kolesterol u serumu je određen pomoću testa Boehringer Mannheim Diagnostics high performance kolesterol assay. Ukratko, kolesterol je oksidiran do kolest-4-en-3-ona i vodik peroksida. Vodik peroksid je zatim reagirao s fenolom i 4-aminofenazonom u prisustvu peroksidaze kako bi se dobila p-quinon imin boja, koja je spektrofotemetrijski očitana na 500 nm. Koncentracija kolesterola je zatim izračunata u odnosu na standardnu krivulju. Cijeli test je automatiziran pomoću Biomek Automated Workstation.
Test eozinofilne peroksidaze iz maternice (EPO)
Maternice od gore držane su na 4ºC dok nije izvršena enzimatska analiza. Maternice su zatim homogenizirane u 50 volumena 50 mM Tris pufera (pH – 8,0) koji je sadržavao 0,005% Triton X-100. Nakon dodatka 0,01% vodikovog peroksida i 10 mM O-fenilendiamina (konačne koncentracije) u Tris puferu, praćeno je povećanje u absorbanciji u trajanju od jedne minute na 450 nm. Prisustvo eozonofila u maternici ukazuje na estrogenu aktivnost spoja. Maksimalna brzina od 15 sekundnog intervala određena je u inicijalnom, linearnom dijelu reakcijske krivulje.
Procedura testa inhibicije gubitka koštane mase (osteoporoze)
Slijedeći općenite postupke priprave opisane gore, štakori su dnevno tretirani u trajanju od trideset i pet dana (6 štakora po tretiranoj grupi) i žrtvovani asfiksijom u ugljičnom dioksidu 36-tog dana. Period vremena od trideset i pet dana dovoljan je da dođe do maksimalne redukcije u gustoći kostiju, izmjerene kako je ovdje opisano. U vrijeme žrtvovanja, uklonjene su maternice, disekcijom su oslobođene od okolnog tkiva, te su tekući sadržaji izdvojeni prije određivanja mokre težine kako bi se potvrdila deficijencija estrogena povezana s potpunom ovariektomijom.
Težina maternica je redovito reducirana za oko 75% kao posljedica ovariektomije. Maternice su zatim stavljene u 10% neutralni puferirani formalin kako bi se nakon toga omogućila histološka analiza.
Izrezani su desni femuri, napravljene su digitalizirane rendgenske snimke te su analizirane programom za analizu slika (NIH image) na distalnom metafizisu. Proksimalni dijelovi tibija ovih životinja su također pretraženi kvantitativnom kompjuterskom tomografijom. U skladu s gornjim postupcima, pokusnim životinjama su oralno dani F-V ili etinil estradiol (EE2) u 20% hidroksipropil β-ciklodekstrinu. F-V je također koristan u kombinaciji sa estrogenom ili progestinom.
Test proliferacije MCF-7 stanica
Stanice adenokarcinoma dojke MCF-7 (ATCC HTB 22) uzgajane su u mediju MEM (minimalni esencijalni medij, bez fenol crvenog, Sigma, St. Louis, MO) sa pridodanim 10% fetalnim goveđim serumom (FBS) (V/V), L-glutaminom (2 mM), natrij piruvatom (1 mM), HEPES {(N-[2-hidroksietil]piperazin-N'-[2- etansulfonska kiselina] 10 mM}, neesencijanlim amino kiselinama i goveđim inzulinom (1 ug/ml) (medij za uzgajanje). Deset dana prije testa, MCF-7 stanice su prebačene u medij za uzgajanje u koji je dodano 10% dekstranom presvučenim ugljenom osiromašenog fetalnog goveđeg seruma (DCC-FBS) testnog medija) umjesto 10% FBS kako bi se osiromašile unutrašnje zalihe steroida. MCF-7 stanice su uklonjene iz posuda za uzgajanje pomoću medija za disocijaciju stanica (HBSS bez Ca++/Mg++ (bez fenol crveno) kojem je dodano 10 mM HEPES i 2 mM EDTA). Stanice su dva puta oprane s testnim medijem i podešene na 80,000 stanica/ml. Otprilike 100 ml (8,000 stanica) dodano je u bunariće za mikrokulturu s ravnim dnom (Costar 3596) i inkubirano je pri 37°C u 5% CO2 vlažnom inkubatoru u trajanju od 48 sati kako bi se stanice mogle prihvatiti i ustaliti nakon presađivanja.
Serijska razrjeđenja lijekova ili DMSO kao kontrola razrjeđenja pripravljeni su u testnom mediju, te je 50 ml prebačeno u tri seta za mikrokulture te je dodano 50 ml testnog medija do konačnog volumena od 200 ml. Nakon još dodatnih 48 sati pri 37°C u vlažnom inkubatoru s 5% CO2, mikrokulturama je dan puls timidina s tricijem (1 �Ci/bunarić) za vrijeme 4 sata. Kulture su uništene zamrzavanjem na -70°C za vrijeme 24 sata nakon čega su otopljene te su mikrokulture prikupljene pomoću poluautomatskog uređaja za prikupljanje stanica Skatron Semiautomatic Cell Harvester. Uzorci su prebrojeni scintilacijom u tekućini pomoću brojača Wallac BetaPlace β counter.
DMBA-inducirana inhibicija tumora mliječne žlijezde
Estrogen-ovisni tumori mliječne žlijezde dobiveni su u ženkama Sprague-Dawley štakora koji su kupljeni od Harlan Industries, Indianapolis, Indiana. Kod otprilike 55 dana starosti, štakori su dobili jedno oralno hranjenje s 20 mg 7,12dimetilbenz[a]antracena (DMBA). Otprilike 6 tjedana nakon davanja DMBA, mliječne žlijezde su palpatirane u tjednim intervalima kako bi se ustanovio nastanak tumora. Svaki put kada se pojavio jedan ili više tumora, izmjereni su najduži i najkraći promjer svakog tumora pomoću metričkog šestara za mjerenje tjelesnih šupljina, mjerenja su zabilježena, i ta je životinja odabrana za eksperiment. Učinjen je pokušaj da se različite veličine tumora jednoliko rasporede u tretiranima i kontrolnim skupinama tako da su tumori srednje veličine jednoliko raspoređeni između testnih skupina. Kontrolne skupine i testirane skupine su za svaki pokus imale od 5 do 9 životinja.
F-V je davan ili putem intraperitonealnih injekcija u 2% akaciji, ili oralno. Oralno davani spojevi su ili otopljeni ili suspendirani u 0,2 ml kukuruznog ulja. Svaki tretman, uključujući kontrolne tretmane s akacijom i kukuruznim uljem, davani su jednom svaki dan svakoj pokusnoj životinji.
Nakon početnog mjerenja tumora te odabira pokusnih životinja, tumori su mjereni svaki tjedan pomoću gore opisanih metoda. Tretman i mjerenja životinja nastavljena su 3 do 5 tjedana, kada su određena konačna područja tumora. Određena je promjena u srednjoj veličini tumora za svaki spoj i za kontrolni tretman.
Postupci testa fibroze maternice
Test 1: F-V je davan svakoj od, između 3 i 20 žena, koje imaju fibrozu maternice. Količina spoja koja je davana je od 0,1 do 1000 mg/dan, i period davanja je bio 3 mjeseca. Žene su praćene za učinke na fibrozu maternice, za vrijeme perioda davanja, te do 3 mjeseca nakon prekida davanja.
Test 2: Isti postupak kao što je bio u Testu 1, osim što je period primjene 6 mjeseci.
Test 3: Isti postupak kao što je bio u Testu 1, osim što je period primjene 1 godina.
Test 4: Produžena estrogen stimulacija se koristila kako bi se inducirali leiomiomi u spolno zrelim ženkama zamorca. Životinjama je davan estradiol 3-5 puta na tjedan injekcijom, za vrijeme 2-4 mjeseca ili dok ne nastane tumor. Tretman koji se sastojao od F-V ili nosača davan je dnevno za vrijeme 3-16 tjedana te su zatim životinje žrtvovane te su prikupljene maternice i analizirane za regresiju tumora.
Test 5: Tkivo iz ljudskih leiomioma usađeno je u peritonealnu šupljinu i/ili miometrij maternice spolno zrelih, kastriranih, ženskih, golih (nude) miševa. Egzogeni estrogen dodan je da se potakne rast eksplantiranog tkiva. U nekim slučajevima, prikupljene tumorske stanice su uzgajane in vitro prije implantacije. Tretman koji se sastojao od F-V ili nosača dan je ispiranjem želuca svaki dan za vrijeme 3-16 tjedana i implantati su uklonjeni te je izmjeren rast ili regresija. U trenutku žrtvovanja, maternice su prikupljene kako bi se procijenio status organa.
Test 6: Tkivo iz ljudskih fibroidnih tumora maternice je prikupljeno i održavano, in vitro, kao primarne, netransformirane kulture. Operativno dobiveni uzorci su protisnuti kroz sterilnu mrežicu ili sito, ili alternativno izgrebeni iz okolnog tkiva kako bi se dobila suspenzija pojedinačnih stanica. Stanice su održavane u mediju koji je sadržavao 10% serum i antibiotik. Određene su brzine rasta u prisustvu i odsustvu estrogena. Stanice su određene po svojoj sposobnosti da proizvedu komponentu komplementa C3 i njihov odgovor na faktore rasta i hormon rasta. In vitro kulture procijenjene su po svojem proliferativnom odgovoru nakon čega slijedi tretman s progestinima, GnRH, F-V, i nosačem. Razina receptora steroidnog hormona procjenjivana je tjedno kako bi se odredilo da li su bitne odlike stanica održane i in vitro. Korišteno je tkivo od 5 - 25 pacijenata.
Test 7: Sposobnost F-V da inhibira estrogen-stimuliranu proliferaciju iz leiomioma izvedenih ELT staničnih linija u osnovi je izmjerena kako je opisano u Fuchs-Young, i sur., "Inhibition of Estrogen-Stimulated Growth of Uterine Leiomyomas by Selective Estrogen Receptor Modulators", Mol. Car., 17 (3): 151-159 (1996), čije učenje je ovdje uključeno po navodu.
Procedura testa endometrioze
Test 1: Dvanaest do trideset odraslih ženki štakora CD linije korištene su kao pokusne životinje. Podijeljene su u tri skupine jednakog broja. Praćen je estrus ciklus svih životinja. Na dan proestrusa, operacija je izvedena na svakoj ženki. Ženkama u svakoj grupu je uklonjen lijevi rog maternice, razdijeljen u male kvadrate, i kvadrati su lagano zašiveni na različita mjesta u blizini mezenterijskog krvnog toka. Uz to, ženkama u Skupini 2 su uklonjeni jajnici. Na dan koji je slijedio nakon operacije, životinje u Skupinama 1 i 2 su primile intraperitonealne injekcije vode za vrijeme 14 dana dok su životinje u Skupini 3 primile intraperitonealne injekcije 1,0 mg F-V po kilogramu tjelesne težine u istom trajanju. Nakon 14 dana tretmana, svaka ženka je žrtvovana i eksplantati endometrija, nadbubrežne žlijezde, preostala maternica, i jajnika, gdje se to moglo primijeniti, su uklonjeni i pripravljeni za histološki pregled. Jajnici i nadbubrežne žlijezde su izvagane.
Test 2: Dvanaest do trideset odraslih ženki štakora CD linije korištene su kao pokusne životinje. Podijeljene su u dvije jednake skupine. Praćen je estrus ciklus svih životinja. Na dan proestrusa, operacija je izvedena na svakoj ženki. Ženkama u svakoj grupu je uklonjen lijevi rog maternice, razdijeljen u male kvadrate, i kvadrati su lagano zašiveni na različita mjesta u blizini mezenterijskog krvnog toka. Nakon otprilike 50 dana nakon operacije, životinje dodijeljene Skupini 1 primile su intraperitonealne injekcije vode za vrijeme 21 dana dok su životinje u Skupini 2 primile intraperitonealne injekcije 1,0 mg F-V po kilogramu tjelesne težine u istom trajanju. Nakon 21 dana tretmana, svaka ženka je žrtvovana te su eksplantati endometrija i nadbubrežnih žlijezda uklonjeni i izvagani. Eksplantati su izmjereni kao indikacija rasta. Praćeni su estrus ciklusi.
Test 3: Autografi tkiva endometrija upotrebljeni su kako bi uzrokovali endometriozu u štakora i/ili zečeva. Ženke životinja u reproduktivnoj zrelosti podvrgnute su obostranom uklanjanju jajnika, te je estrogen dodavan egzogeno, na taj način pružajući specifičnu i konstantnu razinu hormona. Autologno tkivo endometrija usađeno je u periotoneum 5 - 150 životinja i estrogen je dodavan kako bi potaknuo rast eksplantiranog tkiva. Tretman koji se sastojao od spoja iz predmetnog izuma koji je davan ispiranjem želuca svakog dana za vrijeme 3 - 16 tjedana, te su implantati uklonjeni i izmjereni kako bi se odredio rast ili regresija. U vrijeme žrtvovanja, nedirnuti rog maternice je uzet kako bi se procijenio status endometrija.
Test 4: Tkivo iz ljudskih lezija endometrija usađeno je u peritoneum spolno zrelih, kastriranih, ženki, golih miševa. Egzogeni estrogen dodavan je kako bi potaknuo rast eksplantiranog tkiva. U nekim slučajevima, prikupljene stanice endometrija uzgajane su in vitro prije implantacije. Tretman se sastojao od F-V davanog ispiranjem želuca svakog dana za vrijeme 3 - 16 tjedana, te su implantati uklonjeni i izmjereni kako bi se odredio rast ili regresija. U vrijeme žrtvovanja, maternice su prikupljene kako bi se procijenio status nedirnutog endometrija.
Test 5: Tkivo iz ljudskih lezija endometrija je prikupljeno i održavano in vitro kao primarne, netransformirane kulture. Operacijski uzorci su protisnuti kroz sterilnu mrežicu ili sito,, ili alternativno izgrebeni iz okolnog tkiva kako bi se dobila suspenzija pojedinačnih stanica. Stanice su uzgajane u mediju koji je sadržavao 10% seruma i antibiotik. Određena je brzina rasta u prisustvu i odsustvu estrogena. Stanice su procijenjene po svojoj sposobnosti da proizvode komponentu komplementa C3 i svoj odgovor na faktore rasta i hormon rasta. In vitro kulture procijenjene su po svojem proliferativnom odgovoru nakon tretmana s progestinima, GnRH, F-V, i nosačem. Razina receptora steroidnih hormona određivana je svaki tjedan kako bi se odredilo da li su bitne odlike stanice sačuvane in vitro.
Korišteno je tkivo od 5 - 25 pacijenata.
CNS poremećaji uključujući Alzheimerovu bolest
Estrogeni, kao što je 17β-estradiol, reguliraju transkripciju gena tako što se vežu na estrogenske receptore (ER) koji se nalaze u citoplazmi određenih staničnih populacija. Aktivacija ER-a ligandom je preduvjet za transport kompleksa u jezgru gdje vezanjem za palindromsku DNA konsenzus sekvencu od 13 parova baza (estrogen response element, ili ERE) započinje sastavljanje transkripcijskog aparata što kulminira aktivacijom prikladnih ciljnih gena. Identificirano je mnoštvo gena koji su regulirani estrogenom. Oni uključuju proteine citoskeleta, neurotransmiterske biosintetičke i metaboličke enzime i receptore, kao i druge hormone i neuropeptide. ERE sekvence su identificirane u mnogim genima koji odgovaraju na estrogen, uključujući vitelogenin, c-fos, prolaktin, i luteinizirajući hormon.
Od važnosti za središnji živčani sustav, identificirane su sekvence slične ERE sekvencama u p75ngr i trkA, koji oba služe kao signalne molekule za neurotrofine: nervni faktor rasta (NGF), iz mozga izvedeni nervni faktor rasta (BDNGF), i neurotrofin-3.
Pokazano je da BDNF kao i NGF potiču preživljavanje kolinergičkih neurona u kulturi. Rečeno je da ukoliko su međudjelovanja između neurotrofina i estrogena važna za razvoj i preživljavanje bazalnih neurona prednjeg mozga (koji degeneriranju u Alzheimerovoj bolesti) tada klinička stanja u kojima postoji deficijencija estrogena (kao poslije menopauze) mogu doprinijeti gubitku ovih neurona.
Slijedeći eksperiment je izveden na štakorima kojima su odstranjeni jajnici (pripravljeni kako je gore opisano) kako bi se odredile sličnosti i/ili razlike između F-V i estrogena u utjecanju na ekspresiju gena u različitim regijama mozga. Štakorima starim šest tjedana dnevno su davane subkutane injekcije estradiol benzoata (0,03 mg/kg), F-V ili nosača (kontrola). Nakon pet tjedana tretmana, životinje su žrtvovane i njihovi mozgovi su uklonjeni te su hipokampusi sakupljeni mikrodisekcijom. Hipokampusi su brzo smrznuti u tekućem dušiku i spremljeni na -70°C. Ukupna RNA je izolirana iz tkiva sakupljenog u prikladnom tretmanu i kontrolnih skupina i reverzno prepisana pomoću 3' oligonukleotidnog primera koji je odabran za specifične mRNA (poly-A+) populacije. Lančane reakcije polimerazom (PCR) izvedene su u mješavini koja se sastojala od: nasumičnog 5' oligonukleotida (dugačak 10 parova baza; ukupno 150), reakcijskog pufera, Taq polimeraze, i 32PdTCP.
Nakon 40 ciklusa amplifikacije, produkti reakcije su razdvojeni po veličini na 6% TBE-urea gelu, osušeni i izloženi rendgenskom filmu. Nastali signali mRNA uspoređeni su između tretiranih skupina.
Upotreba F-V zajedno sa estrogenom
Peri- i postmenopauzalne žene često se podvrgavaju hormonalnoj zamjenskoj terapiji (HRT) kako bi se spriječile negativne posljedice povezane sa smanjenjem cirkulirajućih endogenih estrogena npr., kako bi se liječili valunzi. Unatoč tome, HRT je povezan s povećanim rizikom određenih tumora uključujući rak maternice i dojke. F-V se može koristiti zajedno s HRT kako bi se spriječili takvi rizici.
Upotreba F-V zajedno sa inhibitorom aromataze
Po definiciji, jajnici žene u postmenopauzi ne funkcioniraju. Njezin jedini izvor estrogena je putem pretvorbe androgena nadbubrežne žlijezde u estrogene enzimom aromatazom, koji se nalazi u perifernim tkivima (uključujući masno tkivo, mišić i sam tumor dojke). Stoga lijekovi koji inhibiraju aromatazu (inhibitori aromataze) oduzimaju cirkulirajući estrogen ženi u postmenopauzi. Oduzimanje estrogena pomoću inhibicije aromataze je bitna mogućnost u liječenju za pacijente sa metastazirajućim rakom dojke.
Za vrijeme terapije sa inhibitorom aromataze, nedostatak cirkulirajućih estrogena može uzrokovati negativne, nenamjeravane nuspojave, na primjer na razinu lipida u serumu. F-V se može upotrijebiti kako bi inhibirao ove negativne učinke.
Upotreba F-V zajedno sa LHRH analogom
Trajno izlaganje LHRH (hormon za otpuštanje lutenizirajućeg hormona) analogu inhibira proizvodnju estrogena kod premenopauzalnih žena tako da učini neosjetljivom hipofizu, koja tada više ne stimulira jajnike da proizvode estrogen. Klinički učinak je "lijekovima uzrokovano deaktiviranje jajnika" koje je reverzibilno nakon prestanka davanja LHRH analoga. Za vrijeme terapije s LHRH analogom, nedostatak cirkulirajućeg estrogena može uzrokovati negativne, nenamjeravane nuspojave, na primjer na razinu lipida u serumu. F-V se može upotrijebiti kako bi inhibirao ove negativne učinke.
Povećana razina acetil kolina
Poznato je da pacijenti koji boluju od Alzheimerove bolesti imaju značajno smanjenu razinu kolinergičkih neurona u hipokampusu nego jednako stare osobe koje nemaju Alzheimerovu bolest. Progresivni gubitak tih kolinergičkih neurona izgleda da odražava progresivni gubitak u pamćenju i kognitivnim funkcijama kod ovih pacijenata.. Vjeruje se da je jedan razlog za smanjenje broja ovih neurona, gubitak ili smanjena funkcija neurotransmitera, acetilkolina.
Razina acetilkolina u neuronu je u osnovi određena položajem ravnoteže između njegove biosinteze i biodegradacije. Enzim kolin acetiltransferaza (ChAT) je primarno odgovoran za njegovu sintezu i acetilkolin esteraza (AChE) za njegovu razgradnju.
Kako bi se odredio učinak F-V na nivo ChAT, izveden je slijedeći pokus: Slijedeći općenite procedure za postupke s štakorima opisane gore, 40 štakora je dnevno davana doza F-V od 3 mg/kg/dan u nosaču koji je sadržavao 10% ciklodekstrin, estradiol benzoat od 0,03 ili 0,3 mg/kg/dan, ili kontrola samo s nosačem, putem subkutane injekcije ili putem oralne sonde. Životinje su tretirane u trajanju od 3 ili 10 dana. Po svakom režimu doziranja bilo je dvadeset životinja. U prikladnim vremenskim intervalima, životinje su žrtvovane i njihovi mozgovi su disecirani. Pojedini dijelovi mozgova su homogenizirani te testirani. Homogenati iz hipokampusa i prednjeg režnja su procesirani te je određena aktivnost ChAT putem radioaktivno označenog testa biosinteze acetilkolina. Ove procedure se mogu pronaći u Schoepp i sur., J. Neural Transmiss., 78: 183-193, 1989, čije učenje je ovdje uključeno po referenci.
Kako je očekivano, u OVX životinja, razine ChAT su smanjene > 50% (p < 0,001) uspoređeno sa kontrolama na kojima je učinjena lažna operacija.
U drugom vidu predmetnog izuma, F-V je korišten u kombinaciji sa AChE inhibitorom. Upotreba AChE inhibitora povećava razinu actilkolina tako da blokira njegovu degradaciju putem inhibicije AChE.
Benigna hiperplazija prostate (BPH)
Za pozadinu veze između djelovanja estrogena i tretmana BPH-a i karcinoma prostate, vidi PCT PrijavuNo. WO 98/07274, Međunarodni datum publikacije: oktobar 15, 1998.
U pokusima opisanim dolje, određena je sposobnost F-V da se veže na receptore za estrogen u nekoliko staničnih linija raka prostate ljudi.
Stanični ekstrakti LNCaP, DU-45 i PC-3 staničnih linija ljudskoj raka prostate pripravljeni su u TEG mediju koji se sastoji od 50 nM Tris-HCl pH 7,4, 1,5 mM etilendiamin tetraoctene kiseline (EDTA) 0,4 M KC1, 10% glicerola, 0,5 mM 2-ME, i 10 mM natrij molibdata nadalje sadržavajući inhibitore proteaze pepstatin (1 mg/ml), leupeptin (2 mg/ml), aprotinin (5 mg/ml) i fenilmetilsulfonil fluorid (PMSF, 0,1 mM) (TEGP).
Stanični ekstrakti su centrifugirani i peleti su resuspendirani u hladnom TEGP (1 ml TEGP/100 mg peleta) i tretirani ultrazvukom 30 sekundi (operativni ciklus 70%, izlaz 1,8) na uređaju Branson Model 450 Sonifier. Ekstrakti su istaloženi pomoću centrifuge na 10,000 x G, 15 minuta pri 4°C nakon čega su izvučeni supernatanti te su ili odmah upotrebljeni ili pohranjeni na -70°C.
Test kompetitivnog vezanja: Pufer za vezanje je TEG u kojem je 0,4 M KCl zamijenjeno sa 50 mM NaCl i kojem je još dodano 1 mg/ml ovalbumina (TEGO). F-V je razrijeđen na 20 nM u TEGO-u u kojem su pripravljena još trostruka serijska razrjeđenja. Testovi su izvedeni na polipropilenskim mikropločicama s zaobljenim dnom u mikrobunarićima u triplikatu. U svaki bunarić je dodano 35 ml 17β�estradiola s tritijem (0,5 nM, specifična aktivnost 60,1 Ci/mmol, DuPont-New England Nuclear, Boston, MA) i 35 ml hladnog kompetitivnog testnog spoja (0,1 nM - 5 mM) ili TEGO, i nakon inkubacije u trajanju od 5 minuta pri 4°C uz tresenje, 70 ml ekstrakta MCF-7 stanične linije.
Pločice su inkubirane 24 sata pri 4°C nakon kojeg vremena je u svaki bunarić dodano 70 ml dekstranom presvučenog ugljena (DCC) nakon čega je slijedilo snažno tresenje za vrijeme 8 minuta pri 4°C. Pločice su onda centrifugirane pri 1500 x G za vrijeme 10 minuta pri 4°C. Supernatant je prikupljen iz svakog bunarića u fleksibilnu polistirensku mikropločicu za scintilacijsko brojanje u brojaču Wallac Micobeta Model 1450 counter. Radioaktivnost je izražena kao dezintegracije po minuti (DPM) nakon korekcije za efikasnost brojenja (35 - 40%) i pozadinu.
Dodatne kontrole su ukupni broj i ukupni broj + DCC kako bi se definirala donja granica brojeva izvedenih iz DCC. Rezultati ovih kompetitivnih testova vezanja izraženi su kao srednja vrijednost postotka vezanog (% vezano) +/- standardna devijacija pomoću formule:
[image]
Prevencija raka dojke
Ovaj izum se također odnosi na davanje F-V primatelju koji je u riziku da razvije de novo rak dojke. Pojam "de novo", kako se ovdje koristi, znači nedostatak transformacije ili metamorfoze normalnih stanica dojke u karcinozne ili maligne stanice u prvom slučaju. Takve transformacije mogu nastati u koracima u istoj ili stanici kćeri putem evolucijskog procesa ili može nastati u jednom, centralnom događaju. Takav de novo proces je u kontrastu metastazi, kolonizaciji, ili širenju već transformiranih ili malignih stanica iz primarnog mjesta tumora na nova mjesta.
Osoba koja nema posebni rizik da razvije rak dojke je ona koja može razviti de novo rak dojke, za koju nema dokaza ili sumnje na mogućnost bolesti iznad normalnog rizika, i koja nikad nije bila dijagnosticirana da ima bolest. Najveći faktor rizika koji pridonosi razvoju karcinoma dojke je osobna povijest obolijevanja od bolesti, ili ranija pojava bolesti, i ako je u remisiji bez i jednog dokaza o svojoj prisutnosti. Drugi faktor rizika je obiteljska povijest pojave bolesti.
Indukcija tumora mliječne žlijezde u štakora davanjem kancerogena N-nitroso-N-metilurea je dobro prihvaćeni model na životinjama za proučavanje raka dojke i smatra se prikladnim za analizu učinka kemopreventivnih tvari.
U dvije odvojene studije, 55 dana starim ženkama Sprague Dawley štakora dana je intravenozna (Studija 1) ili intraperitonealna (Studija 2) doza od 50 mg N-nitroso-N-metilureje po kilogramu tjelesne težine tjedan dana prije nego su hranjene hranom koliko su željele, u kojoj su se nalazile umiješane različite količine F-V, (Z)-2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoksi]-N,N-dimetiletanamin baze (tamoksifen baza), ili kontrole.
U Studiji 1, doze u hrani od 60 mg/kg hrane i 20 mg/kg hrane ugrubo se odnose na usporedive doze od 3 i 1 mg/kg tjelesne težine pokusnih životinja.
U Studiji 2, doze u hrani od 20, 6, 2, i 0,6 mg/kg hrane ugrubo se odnose na usporedive doze od 1, 0,3, 0,1 i 0,03 mg/kg tjelesne težine pokusnih životinja.
Štakori su promatrani kako bi se otkrili dokazi za toksičnost te su vagani i opipavani jednom tjedno kako bi se otkrila formacija tumora. Životinje su žrtvovane nakon trinaest tjedana (Studija 1) ili osamnaest tjedana (Studija 2) i tumori su potvrđeni i izvagani pri autopsiji.
Pripravci
Pojam "farmaceutski" kada se ovdje koristi kao pridjev znači značajno neškodljiv za sisavca koji ga prima. Pod pojmom "farmaceutski pripravak" misli se na nosač, razrjeđivač, ekscipijent i aktivni sastojak(e) koji mora biti kompatibilan sa ostalim sastojcima iz pripravka, i neškodljiv njihovom primaocu.
F-V je poželjno formuliran prije davanja. O odabiru pripravka mora odlučiti odgovorni liječnik koji u obzir uzima iste čimbenike koji su uključeni u određivanje učinkovite količine.
Ukupni aktivni sastojci u takvim pripravcima čine od 0,1% do 99,9% po težini pripravka. Poželjno, rečeni pripravak ne sadrži više od dva aktivna sastojka. To znači, poželjno je da se F-V kombinira s drugim aktivnim sastojkom koji je odabran između estrogena, progestina, inhibitora aromataze, LHRH analoga i AChE inhibitora. Najpreferiraniji pripravci su oni gdje je F-V jedini aktivni sastojak.
Farmaceutski pripravci iz predmetnog izuma pripravljeni su po procedurama poznatima u ovoj struci, koristeći dobro poznate i lako dostupne sastojke. Na primjer, F-V, ili sam, ili u kombinaciji sa estrogenom, progestinom, inhibitorom aromataze, LHRH analogom, ili AChE inhibitornim spojem, formulirani su sa uobičajenim ekscipijentima, razrjeđivačima, ili nosačima, i formirani u tablete, kapsule, suspenzije, otopine, pripravke za injiciranje, aerosole, praške, i slično.
Farmaceutski pripravci iz ovog izuma za parenteralnu primjenu uključuju sterilne vodene ili bezvodne otopine, disperzije, suspenzije, ili emulzije, kao i sterilne praške koji se neposredno prije upotrebe otapaju u sterilnim otopinama ili suspenzijama. Primjeri prikladnih sterilnih vodenih i bezvodnih nosača, razrjeđivača, otapala ili prijenosnika uključuju vodu, fiziološku otopinu, etanol, polihidroksi alkohole (kao što je glicerol, propilen glikol, poli(etilen glikol), i slične), i njihove prikladne smjese, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje), i organske estere za injiciranje kao što je etil-oleat. Prikladna fluidnost se postiže, na primjer, upotrebom materijala za presvlačenje kao što je lecitin, održavanjem prikladne veličine čestica u slučaju disperzija i suspenzija, i upotrebom surfaktanata.
Parenteralni pripravci mogu također sadržavati adjuvante kao što su konzervansi, tvari za vlaženje, emulgatore, i tvari za disperziju. Prevencija djelovanja mikroorganizama je osigurana uključivanjem antibakterijskih i antimikotskih tvari, na primjer, parabena, klorobutanola, fenol sorbinske kiseline, i sličnog. Također može biti poželjno uključiti izotonične tvari kao što su šećeri, natrij klorid, i slično. Produžena apsorpcija injekcijskih formulacija može se postići uključivanjem tvari koje odlažu apsorpciju kao što su aluminij monostearat i želatina.
U nekim slučajevima, kako bi se produžio učinak lijeka, poželjno je da se apsorpcija lijeka uspori nakon subkutane ili intramuskularne injekcije. To se može postići upotrebom tekuće suspenzije kristalnog materijala slabe topivosti u vodi ili otapanjem ili suspendiranjem lijeka u uljni prijenosnik. U slučaju subkutane ili intramuskularne injekcije suspenzije koja sadrži formu lijeka koji ima slabu topljivosti u vodi, brzina apsorpcije lijeka ovisi o brzini otapanja lijeka.
Injektabilni "depo" pripravci F-V pripravljaju se formiranjem mikroenkapsuliranih jezgri lijeka u biorazgradivim polimerima kao što su poli(mliječna kiselina), poli(glikolna kiselina), kopolimeri mliječne i glikolne kiseline, poli (ortoesteri), i poli (anhidridi) onih materijala koji su opisani u primjeni. Ovisno o omjeru lijeka nasuprot polimeru i karakteristikama pojedinog korištenog polimera, može se kontrolirati brzina otpuštanja lijeka.
Formulacije za injiciranje se steriliziraju, na primjer, filtracijom kroz filtere koji zadržavaju bakterije, ili prethodnom sterilizacijom komponenti smjese prije njihovog zajedničkog miješanja, ili u trenutku proizvodnje ili neposredno prije primjene (kao u primjeru pakovanja šprica sa dvojnom komorom).
Kruti oblici za davanje za oralnu primjenu uključuju kapsule, tablete, pilule, praške, i granule. U takvim krutim oblicima za davanje, F-V je miješan sa barem jednim inertnim, farmaceutskim nosačem kao što su natrij-citrat, ili dikalcijev fosfat, i/ili (a) punilima ili ekstenderima kao što su škrob, šećeri uključujući laktozu i glukozu, manitol, i silicijevu kiselinu, (b) tvarima za povezivanje kao što su karboksimetil-celuloza i drugi derivati celuloze, alginati, želatin, poli(vinilpirolidin), saharoza i akacija, (c) tvarima za održavanje vlažnosti kao što je glicerol, (d) tvarima za dezintegraciju kao što je agaragar, kalcij karbonat, natrij bikarbonat, krumpirov ili škrob tapioke, algininska kiselina, silikati i natrij karbonat, (e) tvarima za vlaženje kao što je glicerol; (f) tvarima za usporavanje otapanja kao što je parafin, (g) tvarima za ubrzavanje apsorpcije kao što su kvaternarni amonijevi spojevi, (h) tvarima za vlaženje kao što je cetil alkohol i glicerin monostearat, (i) absorbentima kao što je kaolin i bentonit glina, i (j) lubrikantima kao što su talk, kalcij stearat, magnezij stearat, kruti poli(etilen glikoli), natrij lauril-sulfat, i njihove smjese. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblik za davanje može također sadržavati tvari za puferiranje.
Kruti pripravci sličnoga tipa mogu također uključivati punjenje u mekoj ili tvrdoj želatinoznoj kapsuli koristeći ekscipijente kao što su laktoza i poli(etilen glikoli) visoke molekulske mase i slično.
Kruti oblici za davanje kao što su tablete, dražeje, kapsule, pilule i granule mogu se također pripraviti sa prevlakama ili ljuskama kao što su enteričke prevlake ili druge prevlake dobro poznate u struci farmaceutskog formuliranja. Prevlake mogu sadržavati tvari za zatamnjivanje ili tvari koje otpuštaju aktivni sastojak(e) u posebni dio probavnog trakta, kao na primjer, prevlake topive u kiselini za otpuštanje aktivnog sastojaka(e) u želudac, ili prevlake topive u bazi za otpuštanje aktivnog sastojaka(e) u probavni trakt.
Aktivni sastojak(ci) mogu također biti mikroenkapsulirani u prevlaku sa polaganim otpuštanjem, kada je mikrokapsula učinjena dijelom pilule formulacije kapsule.
Tekući oblici za davanje za oralnu primjenu F-V uključuju otopine, emulzije, suspenzije, sirupe i eliksire. Uz aktivne sastojke, tekuće formulacije mogu uključivati inertne razrjeđivače uobičajeno korištene u ovoj primjeni kao što je voda ili druga farmaceutska otapala, tvari za poticanje otapanja i emulgatore kao što su etanol, izopropanol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetil formamid, ulja (naročito, ulje sjemenki pamuka, smrvljenog koštunjavog voća, kukuruza, klica, maslinovo, ricinusovo, i sezamovo ulje), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, poli(etilen glikoli), sorbitol esteri masnih kiselina, i njihove smjese.
Osim inertnih razrjeđivača, tekući oralni pripravci mogu također uključivati adjuvante kao što su tvari za vlaženje, emulgatori i tvari za suspenziranje, i tvari za zaslađivanje, arome, i miris.
Tekuće suspenzije, uz aktivni sastojak(e) mogu sadržavati i tvari za suspenziranje kao što su etoksilirani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitan esteri, mikrokristalna celuloza, aluminij metahidroksid, bentonit glina, agar-agar, i tragakant, i njihove smjese.
Pripravci za rektalnu ili intravaginalnu primjenu pripravljaju se miješanjem F-V sa prikladnim neiritirajućim ekscipijentima kao što su kakao maslac, polietilen glikol ili bilo koji supozitorni vosak koji je krut na sobnoj temperaturi, no tekuć na tjelesnoj temperaturi i koji se stoga topi u rektumu ili vaginalnoj šupljini kako bi otpustio aktivni sastojak(e). Spojevi su otopljeni u rastopljenom vosku, uobličeni u željeni oblik, i ostavljeni da se skrutnu u konačnu supozitornu formulaciju.
F-V se također može primijeniti u obliku liposoma. Kako je poznato u ovom području, liposomi su općenito izvedeni iz fosfolipida ili drugih lipidnih supstancija. Liposomalni pripravci tvore se tako da se mono- ili multilamelarni hidratirani tekući kristali dispergiraju u vodenom mediju. Može se koristiti bilo koji lipid koji je neotrovan, farmaceutski, i koji se može metabolizirati, a može tvoriti liposome. Predmetni pripravci u obliku liposoma mogu sadržavati, uz F-V, stabilizatore, ekscipijente, konzervanse, i slične. Preferirani lipidi su fosfolipidi i fosfatidil-kolini (lecitini), kako prirodni tako i sintetički.
Metode za formiranje liposoma poznate su u ovoj struci, kako je opisano u, na primjer, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976),. str. 33 i slijedeće.
Slijedeći primjeri pripravaka su samo ilustrativni i nisu namijenjeni da ograniče doseg predmetnog izuma.
Sastojak Količina (mg/tableta) Količina (mg/tableta)
F-V 11,3 56,5
Laktoza bezvodna 176,8 128,2
Laktoza sprej osušena specijalna 44,2 32,0
Povidon 11,0 13,0
Polisorbat 80 2,5 2,6
Crosspovidon (unutra) 6,25 6,24
Crosspovidon (izvana) 6,25 6,5
Magnezij stearat 1,5 1,7
Mikrokristalna celuloza (izvana) 0,0 13,0
Pripravak 1: Tablete koje sadrže otprilike 10 odnosno 50 mg, F-V mogu se pripraviti kako slijedi:
Sastojci su izmiješani i komprimirani kako bi tvorili tablete.
Alternativno, tablete koja svaka sadrži 2,5 - 1000 mg F-V pripravljene su kako slijedi:
Pripravak 2: Tablete
Sastojak Količina (mg/tableta)
F-V 25 - 1000
Škrob 45
Celuloza, mikrokristalna 35
Polivinilpirolidon (kao 10%-tna otopina u vodi) 4
Natrij karboksimetil-celuloza 4,5
Magnezij stearat 0,5
Talk 1
F-V, škrob, i celuloza propušteni su kroz U. S. sito veličine otvora No. 45 i temeljito promiješani. Otopina polivinilpirolidona pomiješana je sa nastalim prašcima što je zatim propušteno kroz U. S. sito veličine otvora No. 14. Tako dobivene granule osušene su pri 50° - 60°C i protisnute kroz U. S. sito veličine otvora No. 18. Natrij-karboksimetil škrob, magnezij stearat, i talk, prije toga protisnuti kroz U. S. sito No. 60, dodani su zatim granulama, koje su, nakon miješanja, komprimirane u aparatu za proizvodnju tableta kako bi se dobile tablete.
Suspenzije koje su svaka sadržavale 0,1 - 1000 mg lijeka po 5 ml doze napravljene su kako slijedi:
Pripravak 3: Suspenzije
Sastojak Količina (mg/5 ml)
F-V 0,1-1000 mgNatrij-karboksimetil celuloza 50 mgSirup 1,25 mgOtopina benzojeve kiseline 0,10 mlAroma q. v.Boja q. v.Pročišćena voda do 5 ml
Lijek je propušten kroz U. S. sito otvora No. 45 i pomiješan s natrij-karboksimetil celulozom i sirupom kako bi se dobila glatka pasta. Otopina benzojeve kiseline, aroma, i boja razrijeđeni su u nešto vode i dodani unutra, uz miješanje. Zatim je dodano dovoljno vode da se dobije traženi volumen.
Pripravak 4: Intravenozna otopina
Sastojak Količina
F-V 25 mg
Izotonična fiziološka otopina 1000 ml
Otopina gore navedenih sastojaka je intravenozno dana pacijentu brzinom od oko 1 ml po minuti.
Pripravak 5: Tablete koje sadrže cistein hidroklorid
Osnova tableta koje teže otprilike 250 mg i sadrže otprilike 10 mg ili 20 mg F-V generalno su pripravljene kako slijedi. F-V, razrjeđivači topljivi u vodi (laktoza monohidrat i bezvodna laktoza), i dio dezintegratora (crospovidona) pomiješani su zajedno u granulatoru visoke snage. Ova mješavina je zatim mokro uobličena u granulatoru visoke snage sa vodenom otopinom povidona i polisorbata 80. Cistein hidroklorid je također otopljen u otopini za granuliranje i dodan u koraku mokre mase putem otopine za granuliranje. Kako bi se održala konstantna težina tabletnog punjenja, količina laktoze (laktoza monohidrat i bezvodna laktoza) je smanjenja u iznosu koji je odgovarao količini dodanog cistein hidroklorida. Nakon koraka za mokro podešavanje veličine u mlinu s rotirajućim potisnikom, granule su osušene pomoću sušilice. Osušene granule su smanjene na prikladnu veličinu pomoću mlina s rotirajućim potisnikom. Preostali sastojci (mikrokristalna celuloza, magnezij stearat, i ostatak crospovidona) dodani su osušenim granulama i pomiješani. Ova smjesa je zatim komprimirana u tablete okruglog oblika pomoću konvencionalne rotacione preše za tablete. Jedinične formule za svaku od ovih šarži sažete su u Tabeli 2 što uključuje količine (mg/tableta) i vrstu ekscipijenta korištenog u pojedinom slučaju. Kako je vidljivo iz tabele, osnove tableta iz šarži C i D uključuju nanošenje film prevlake koja se nanosi putem vodene disperzije u posudi za prevlačenje koja ima sa strane otvor koji je spojen na komercijalni uređaj za rukovanje zrakom.
Tabela 2
Jedinične formule tablete (mg/tableta)
[image]
Pripravak 6: Tablete koje sadrže metionin
Osnova tableta koje teže otprilike 250 mg i sadrže otprilike 1 mg F-V generalno su pripravljene kako slijedi. F-V, razrjeđivači topivi u vodi (laktoza monohidrat i bezvodna laktoza), i dio dezintegratora (crospovidona) pomiješani su u granulatoru visoke snage. Ova smjesa je mokro oblikovana u jednu masu u granulatoru visoke jačine sa vodenom otopinom povidona i polisorbata 80. Metionin je također otopljen u otopini za granuliranje i dodan za vrijeme koraka s mokrim amorfnim materijalom putem otopine za granuliranje. Kako bi se održala konstantna težina tabletnog punjenja, količina laktoze (laktoza monohidrat i bezvodna laktoza) smanjena je za toliko da odgovara količini dodanog stabilizatora. Nakon koraka za mokro određivanje veličine kroz mlin sa rotirajućim potisnikom, granule su osušene pomoću sušilice. Osušene granule su smanjenje do prikladne veličine pomoću mlina sa rotirajućim potisnikom. Preostali sastojci (mikrokristalna celuloza, magnezij stearat, i ostatak crospovidona) dodani su suhim granulama i pomiješani. Ova smjesa je zatim komprimirana u tablete okruglog oblika pomoću konvencionalne rotirajuće preše za tablete. Jedinične formule za svaku od ovih šarži sažete su u Tabeli 3 što uključuje količine (mg/tableta) i tip ekscipijenta korištenog u pojedinom slučaju.
Tabela 3: Jedinične formule tablete (mg/tableta)
[image]
Doziranje
Specifična doza F-V danog u skladu s ovim izumom određena je sa pojedinačnim okolnostima koje se odnose na pojedinu situaciju. Te okolnosti uključuju, put primjene, prijašnju povijest bolesti recipijenta, patološko stanje ili simptom koji se liječi, težinu stanja/simptoma koji se liječi, i dob i spol recipijenta.
Općenito, učinkovita minimalna dnevna doza F-V je oko 1, 5, 10, 15, ili 20 mg. Karakteristično, učinkovita maksimalna doza je oko 800, 100, 60, 50, ili 40 mg. Najkarakterističnije, doza varira između 15 mg i 60 mg. Točna doza se može odrediti, u skladu sa standardnom praksom u medicinskoj struci "titriranjem doze" recipijenta; to znači, inicijalno davanje niske doze spoja, te postepeno povećavanje doze do uočavanja željenoga terapeutskog učinka.
Iako može biti nužno titrirati dozu za recipijenta u odnosu na kombinirane terapije o kojima se raspravljalo gore, tipične doze aktivnih sastojaka koji nisu F-V su kako slijedi: etinil estrogen (0,01-0,03 mg/dan), mestranol (0,05-0,15 mg/dan), konjugirani estrogenski hormoni (npr., Premarin®, Wyeth-Ayerst; 0,3 – 2,5 mg/dan), medroksiprogesteron (2,5 - 10 mg/dan), noretilnodrel (1,0 – 10,0 mg/dan), nonethindron (0,5 – 2,0 mg/dan), aminoglutemid (250 - 1250 mg/dan, poželjno 250 mg četiri puta na dan), anastrazole (1 - 5 mg/dan, poželjno 1 mg jedanput na dan), letrozol (2,5 - 10 mg/dan, poželjno 2,5 mg jedanput na dan), formestan (250 - 1250 mg po tjednu, poželjno 250 mg dva puta tjedno), exemestan (25 - 100 mg/dan, poželjno 25 mg jedanput na dan), goserlin (3 - 15 mg/tri mjeseca, poželjno 3,6 – 7,2 mg jednom svaka tri mjeseca) i leuprolide (3 - 15 mg/mjesec, poželjno 3,75 - 7,5 mg jedan put svaki mjesec).
Put primjene
F-V se može primijeniti nizom putova, uključujući oralno, rektalno, transdermalno, subkutano, intravenozno, intramuskularno, i intranazalno. Metoda primjene svake tvari temeljene na estrogenu i progestinu konzistentna je sa onom poznatom u struci. F-V, sam ili u kombinaciji sa estrogenom, progestinom, ili AChE inhibitorom općenito će se primijeniti u prikladnom pripravku.
Farmaceutski pripravci iz ovog izuma mogu se primijeniti na ljudima i ostalim sisavcima (npr., psima, mačkama, konjima, svinjama i ostalima) oralno, rektalno, intravaginalno, parenteralno, topikalno, bukalno ili sublingvalno, ili nazalno. Pojam "parenteralna primjena " ovdje se odnosi na metode primjene koje uključuju intravenoznu, intramuskularnu, intraperitonealnu, instrasternalnu, subkutanu, ili intraartikularnu injekciju ili infuziju.
Način/dužina primjene
U većini metoda iz predmetnog izuma, F-V se primjenjuje kontinuirano, od 1 do 3 puta na dan ili tako često koliko je potrebno da se recipijentu pruži učinkovita količina F-V. Klinička terapija može biti posebno korisna u tretmanu endometrioze ili se može koristiti akutno za vrijeme bolnih napada bolesti.
U slučaju restenoze, terapija može biti ograničena na kratke (1-6 mjeseci) periode nakon medicinskih zahvata kao što je angioplastika.
Claims (35)
1. Kristalni 6-hidroksi-3-(4-[2-(piperidin-1-il)etoksi]fenoksi)-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen hidroklorid (F-V), naznačen time, da ima obrazac difrakcije rendgenskih zraka koji sadržava barem jedan od slijedećih maksimuma: 7,3 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, i 17,6 ± 0,2º u 2θ kada je dobiven sa bakrom kao izvorom zračenja.
2. Kristalan F-V u skladu s Zahtjevom 1, naznačen time, da rečeni obrazac difrakcije rendgenskih zraka nadalje sadržava barem jedan od slijedećih maksimuma: 17,9 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, i 21,5 ± 0,2 u 2θ kada je dobiven sa bakrom kao izvorom zračenja.
3. Farmaceutski pripravak naznačen time, da sadrži kristalni spoj iz Zahtjeva 1; jedan ili više farmaceutskih nosača, razrjeđivača, ili eksipijenata; i moguće tvar za stabiliziranje odabranu između metionina, acetilcisteina, cisteina ili cistein hidroklorida; i moguće estrogen, moguće progestin, moguće inhibitor aromataze, moguće LHRH analog i moguće inhibitor acetilkolin esteraze.
4. Pripravak iz Zahtjeva 3, naznačen time, da sadrži kristalni spoj iz Zahtjeva 1; jedan ili više farmaceutskih nosača, razrjeđivača ili ekscipijenata; i estrogen.
5. Pripravak iz Zahtjeva 4, naznačen time, da je estrogen Premarin®.
6. Pripravak iz Zahtjeva 3, naznačen time, da sadrži kristalni spoj iz Zahtjeva 1; jedan ili više farmaceutskih nosača, razrjeđivača, ili ekscipijenata; i progestin.
7. Pripravak iz Zahtjeva 6, naznačeni time, da je progestin odabran iz skupine koja se sastoji od noretilnodrela i noretindrona.
8. Pripravak iz Zahtjeva 3, naznačen time, da sadrži kristalni spoj iz Zahtjeva 1; jedan ili više farmaceutskih nosača, razrjeđivača, ili ekscipijenata; i inhibitora AchE.
9. Pripravak iz Zahtjeva 8, naznačen time, da je AchE inhibitor odabran iz skupine koja se sastoji od: fizostigmin salicilata, tacrin hidroklorida, i donepezil hidroklorida.
10. Pripravak iz Zahtjeva 3, naznačen time, da sadrži kristalni spoj iz Zahtjeva 1; jedan ili više farmaceutskih nosača, razrjeđivača, ili ekscipijenata; estrogen; i progestin.
11. Metoda za inhibiranje patološkog stanja, naznačenu time, da je stanje odabrano iz skupine koja se sastoji od: fibroze maternice, endometrioze, proliferacije glatkih mišićnih stanica aorte, restenoze, raka dojke, raka maternice, raka prostate, benigne hiperplazija prostate, gubitak koštane mase, osteoporoze, kardiovaskularne bolesti, hiperlipidemije, poremećaji CNS-a, i Alzheimerove bolesti; koji uključuju primjenu učinkovite količine spoja iz Zahtjeva 1 na sisavcima koji imaju potrebu za time.
12. Metoda iz Zahtjeva 11, naznačena time, da je patološko stanje rak dojke.
13. Metoda iz Zahtjeva 12, naznačena time, da je način inhibicije profilakcijski.
14. Metoda iz Zahtjeva 11, naznačena time, da je patološko stanje rak jajnika.
15. Metoda iz Zahtjeva 11, naznačena time, da je patološko stanje rak endometrija.
16. Metoda iz Zahtjeva 11, naznačena time, da je patološko stanje osteoporoza.
17. Metoda za pojačavanje aktivnosti kolin acetiltransferaze (ChAT) u sisavcima naznačena time, da se sastoji od davanja učinkovite količine spoja iz Zahtjeva 1 sisavcu koji ima potrebu za time, i po izboru inhibitor acetilkolin esteraze (AChE).
18. Proces za pripravu spoja iz Zahtjeva 1, naznačen time, da uključuje kristalizaciju 6-hidroksi-3-(4-[2-(piperidin-1-il)etoksi]fenoksi)-2-(4-metoksifenil)benzo[b]tiofen hidroklorida iz otopine za kristalizaciju koja je odabrana iz skupine koja se sastoji od: metanola ili vodenog metanola, etanola ili izopropanola; te nakon toga sušenje nastale krutine do konstantne težine.
19. Proces iz Zahtjeva 18, naznačen time, da je rečeno otapalo vodeni metanol.
20. Proces u skladu sa Zahtjevom 19, naznačen time, da je omjer vode i metanola (v:v) između 20% i 5%.
21. Proces u skladu sa Zahtjevom 20, naznačen time, da je omjer 15%.
22. Spoj iz Zahtjeva 1 naznačen time, da služi za inhibiranje patološkog stanja koje je odabrano iz skupine koja se sastoji od: fibroze maternice, endometrioze, proliferacije glatkih mišićnih stanica aorte, restenoze, raka dojke, raka maternice, raka prostate, benigne hiperplazije prostate, gubitka koštane mase, osteoporoze, kardiovaskularne bolesti, hiperlipidemije, poremećaja CNS-a, i Alzheimerove bolesti.
23. Spoj iz Zahtjeva 22, naznačen time, da inibira rak dojke.
24. Spoj iz Zahtjeva 23, naznačen time, da je način inhibicije profilaktički.
25. Spoj iz Zahtjeva 24, naznačen time, da inibira rak jajnika.
26. Spoj iz Zahtjeva 22, naznačen time, da inibira rak endometrija.
27. Spoj iz Zahtjeva 22, naznačen time, da inibira osteoporozu.
28. Spoj iz Zahtjeva 1, naznačen time, da pojačava aktivnost kolin acetiltransferaze (ChAT) u sisavaca.
29. Upotreba spoja iz Zahtjeva 1 naznačena time, da služi za proizvodnju lijeka za inhibiranje patoloških stanja, odabrana iz skupine koja se sastoji od: fibroze maternice, endometrioze, proliferacije glatkih mišićnih stanica aorte, restenoze, raka dojke, raka maternice, raka prostate, benigne hiperplazije prostate, gubitka koštane mase, osteoporoze, kardiovaskularne bolesti, hiperlipidemije, poremećaja CNS-a, i Alzheimerove bolesti.
30. Upotreba iz Zahtjeva 29, naznačena time, da rečeni lijek služi za inhibiranje raka dojke.
31. Upotreba iz Zahtjeva 30, naznačena time, da je način inhibicije profilaktički.
32. Upotreba iz Zahtjeva 29, naznačena time, da rečeni lijek služi za inhibiranje raka jajnika.
33. Upotreba iz Zahtjeva 29, naznačena time, da rečeni lijek služi za inhibiranje raka endometrija.
34. Upotreba iz Zahtjeva 29, naznačena time, da rečeni lijek služi za inhibiranje osteoporoze.
35. Upotreba spoja iz Zahtjeva 1, naznačena time, da služi za proizvodnju lijeka za pojačavanje aktivnosti kolin acetiltransferaze (ChAT) u sisavaca.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24225200P | 2000-10-20 | 2000-10-20 | |
PCT/US2001/027773 WO2002034741A2 (en) | 2000-10-20 | 2001-10-18 | A NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 6-HYDROXY-3-(4-[2-(PIPERIDIN-1-YL)ETHOXY]PHENOXY)-2-(4-METHOXYPHENYL)BENZO[b]THIOPHENE HYDROCHLORIDE |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20030296A2 true HRP20030296A2 (en) | 2003-06-30 |
Family
ID=22914051
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20030296A HRP20030296A2 (en) | 2000-10-20 | 2003-04-15 | A NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 6-HYDROXY-3-(4-[2-(PIPERIDIN-1-YL)ETHOXY]PHENOXY)-2-(4-METHOXYPHENYL)BENZO[b]THIOPHENE HYDROCHLORIDE |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040014672A1 (hr) |
EP (1) | EP1328521A2 (hr) |
JP (1) | JP2004512333A (hr) |
KR (1) | KR20030037690A (hr) |
CN (1) | CN1268624C (hr) |
AR (1) | AR035355A1 (hr) |
AU (1) | AU2002214534A1 (hr) |
BR (1) | BR0114792A (hr) |
CA (1) | CA2426007A1 (hr) |
CZ (1) | CZ20031098A3 (hr) |
EA (1) | EA005116B1 (hr) |
EC (1) | ECSP034560A (hr) |
HK (1) | HK1061857A1 (hr) |
HR (1) | HRP20030296A2 (hr) |
HU (1) | HUP0301403A3 (hr) |
IL (1) | IL155487A0 (hr) |
MX (1) | MXPA03003432A (hr) |
MY (1) | MY125009A (hr) |
NO (1) | NO20031753D0 (hr) |
NZ (1) | NZ525364A (hr) |
PE (1) | PE20020588A1 (hr) |
PL (1) | PL360946A1 (hr) |
SK (1) | SK4902003A3 (hr) |
UA (1) | UA76124C2 (hr) |
WO (1) | WO2002034741A2 (hr) |
ZA (1) | ZA200303061B (hr) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7553853B2 (en) * | 2003-10-10 | 2009-06-30 | Synthon Bv | Solid-state montelukast |
PT1773811E (pt) * | 2004-07-22 | 2010-10-19 | Lilly Co Eli | Um hidrato cristalino variável de sal de hemissuccinato de (s)-6-(4-(2-((3-(9h-carbazol-4-iloxi)-2- hidroxipropil)amino)-2-metilpropil)fenoxi)-3-piridinicarbox amida |
CN102006859A (zh) * | 2007-12-19 | 2011-04-06 | 光谱医药公司 | 稳定的依沙芦星盐的制剂 |
ES2382167T3 (es) | 2009-09-25 | 2012-06-06 | Iasomai Aktiebolag | N-acetil-L-cisteína para el tratamiento de endometriosis |
PL236889B1 (pl) * | 2017-10-03 | 2021-02-22 | Univ Warszawski Medyczny | Nowa forma krystaliczna bezwodnego 17-β-estradiolu, sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową formę krystaliczną bezwodnego 17-β-estradiolu i jej zastosowanie |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3989569B2 (ja) * | 1995-02-28 | 2007-10-10 | イーライ リリー アンド カンパニー | ベンゾチオフェン化合物、中間体、組成物および方法 |
ZA982877B (en) * | 1997-04-09 | 1999-10-04 | Lilly Co Eli | Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators. |
ES2208384T3 (es) * | 1999-07-29 | 2004-06-16 | Eli Lilly And Company | Forma cristalina de clorhidrato de 6 hidroxi-3-(4-(2-(piperidin-1-il)-etoxi)-fenoxi)2--(4-metoxifenil)-benzo(b)tiofeno. |
EP1204656A2 (en) * | 1999-07-29 | 2002-05-15 | Eli Lilly And Company | A crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxy] phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl) benzo[b]thiophene hydrochloride |
-
2001
- 2001-10-18 PL PL01360946A patent/PL360946A1/xx unknown
- 2001-10-18 CZ CZ20031098A patent/CZ20031098A3/cs unknown
- 2001-10-18 NZ NZ525364A patent/NZ525364A/en unknown
- 2001-10-18 EP EP01983079A patent/EP1328521A2/en not_active Withdrawn
- 2001-10-18 SK SK490-2003A patent/SK4902003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-10-18 MY MYPI20014862A patent/MY125009A/en unknown
- 2001-10-18 HU HU0301403A patent/HUP0301403A3/hu unknown
- 2001-10-18 AR ARP010104895A patent/AR035355A1/es unknown
- 2001-10-18 BR BR0114792-7A patent/BR0114792A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-18 AU AU2002214534A patent/AU2002214534A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-18 JP JP2002537732A patent/JP2004512333A/ja active Pending
- 2001-10-18 US US10/399,523 patent/US20040014672A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-18 UA UA2003043576A patent/UA76124C2/uk unknown
- 2001-10-18 KR KR10-2003-7005501A patent/KR20030037690A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-10-18 WO PCT/US2001/027773 patent/WO2002034741A2/en active IP Right Grant
- 2001-10-18 EA EA200300491A patent/EA005116B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-18 IL IL15548701A patent/IL155487A0/xx unknown
- 2001-10-18 CA CA002426007A patent/CA2426007A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-18 MX MXPA03003432A patent/MXPA03003432A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-18 CN CNB018175813A patent/CN1268624C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-18 PE PE2001001040A patent/PE20020588A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-15 HR HR20030296A patent/HRP20030296A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-04-15 NO NO20031753A patent/NO20031753D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-04-16 EC EC2003004560A patent/ECSP034560A/es unknown
- 2003-04-17 ZA ZA200303061A patent/ZA200303061B/en unknown
-
2004
- 2004-07-06 HK HK04104903A patent/HK1061857A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ20031098A3 (cs) | 2003-08-13 |
WO2002034741A2 (en) | 2002-05-02 |
SK4902003A3 (en) | 2003-10-07 |
NO20031753L (no) | 2003-04-15 |
ECSP034560A (es) | 2003-06-25 |
CN1268624C (zh) | 2006-08-09 |
HUP0301403A3 (en) | 2009-05-28 |
MXPA03003432A (es) | 2003-08-07 |
KR20030037690A (ko) | 2003-05-14 |
AR035355A1 (es) | 2004-05-12 |
CN1469872A (zh) | 2004-01-21 |
US20040014672A1 (en) | 2004-01-22 |
ZA200303061B (en) | 2004-07-19 |
PL360946A1 (en) | 2004-09-20 |
AU2002214534A1 (en) | 2002-05-06 |
IL155487A0 (en) | 2003-11-23 |
BR0114792A (pt) | 2003-08-12 |
JP2004512333A (ja) | 2004-04-22 |
PE20020588A1 (es) | 2002-07-06 |
UA76124C2 (en) | 2006-07-17 |
WO2002034741A3 (en) | 2003-01-03 |
NZ525364A (en) | 2005-09-30 |
NO20031753D0 (no) | 2003-04-15 |
MY125009A (en) | 2006-07-31 |
EA200300491A1 (ru) | 2003-08-28 |
CA2426007A1 (en) | 2002-05-02 |
EP1328521A2 (en) | 2003-07-23 |
HK1061857A1 (en) | 2004-10-08 |
EA005116B1 (ru) | 2004-10-28 |
HUP0301403A2 (hu) | 2003-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1204655B1 (en) | A crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy] phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene hydrochloride | |
KR100697177B1 (ko) | 신규 결정질 형태의6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 히드로클로라이드 | |
HRP20030296A2 (en) | A NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 6-HYDROXY-3-(4-[2-(PIPERIDIN-1-YL)ETHOXY]PHENOXY)-2-(4-METHOXYPHENYL)BENZO[b]THIOPHENE HYDROCHLORIDE | |
US6610706B1 (en) | Crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene hydrochloride | |
AU780211B2 (en) | Crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-(2-(piperidin-1-yl) ethoxy)phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene hydrochloride | |
RU2240318C2 (ru) | Новая кристаллическая форма 6-гидрокси-3-(4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенокси)-2-(4-метоксифенил) бензо[b]тиофена гидрохлорида | |
US6653479B1 (en) | Crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b] thiophene hydrochloride | |
RU2240319C2 (ru) | Новая кристаллическая форма 6-гидрокси-3-(4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенокси)-2-(4-метоксифенил) бензо[b]тиофена гидрохлорида | |
IE83296B1 (en) | A novel crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene hydrochloride | |
NZ506046A (en) | A novel crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]phenoxy)-2-(4-methanoxyphenyl)benzo[b]thiophene hydrochloride |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
OBST | Application withdrawn |