UA74588C2 - Method for locating compounds suitable for treatment and/or prophylaxis of obesity (variants) and use of such compounds for production of anti-obesity drugs (variants) - Google Patents
Method for locating compounds suitable for treatment and/or prophylaxis of obesity (variants) and use of such compounds for production of anti-obesity drugs (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA74588C2 UA74588C2 UA2003021453A UA2003021453A UA74588C2 UA 74588 C2 UA74588 C2 UA 74588C2 UA 2003021453 A UA2003021453 A UA 2003021453A UA 2003021453 A UA2003021453 A UA 2003021453A UA 74588 C2 UA74588 C2 UA 74588C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compounds
- obesity
- treatment
- differs
- mammals
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 68
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 title claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title abstract 3
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 title 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 27
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 claims description 41
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 claims description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 31
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 24
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 claims description 20
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 7
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 claims description 6
- 238000010352 biotechnological method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 20
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical group OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000611750 Coregonus kiyi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 108050004689 Inhibitor of carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 101100133904 Mus musculus Nrk gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100228 acetyl coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N ethoxzolamide Chemical compound CCOC1=CC=C2N=C(S(N)(=O)=O)SC2=C1 OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005098 ethoxzolamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/26—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving oxidoreductase
- C12Q1/32—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving oxidoreductase involving dehydrogenase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/527—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving lyase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до способу виявлення сполук, які придатні для лікування та/або профілактики ожиріння. Винахід відноситься також до застосування сполук, які здатні інгібувати у ссавців ліпогенез, який відбувається де поМО, і які практично не впливають на центральну нервову систему (ЦНС), для одержання лікарських засобів, які призначені для лікування та/або профілактики ожиріння.
В даний час безупинно зростає гострота проблеми, яка пов'язана із погіршенням здоров'я населення через ожиріння (або повноту), обумовленого в основному незбалансованим харчуванням та вживанням у їжу продуктів 70 із занадто високим вмістом жирів, що найбільше актуально насамперед для промислово розвинених країн. При збільшенні серед усього населення тієї або іншої країни відсоток людей, які страждають від надлишкової ваги, зростає і число ускладнень, які є наслідком ожиріння, починаючи від простої незадоволеності людиною своїм зовнішнім виглядом і закінчуючи серцево-судинними захворюваннями або навіть розвитком деяких форм діабету. З урахуванням цього до даного часу вже були розроблені певні терапевтичні методи, які спрямовані на 12 лікування або профілактику ожиріння. Як приклад при цьому можна назвати застосування сполук, які інгібують ліпази, дія яких заснована на зниженні ступеню розщеплення жирів у кишечнику і на зменшенні таким шляхом виходу енергії в процесі травлення. Таким чином, при подібній терапії харчові жири щонайменше частково знову виводяться з організму в нерозкладеному вигляді. Разом з тим існує необхідність у розробці нових терапевтичних підходів для лікування та/або профілактики ожиріння як доповнення до вже відомих терапевтичних методів.
При створенні винаходу несподівано було встановлено, що сполуки, які здатні інгібувати у ссавців і насамперед у людини ліпогенез, який відбувається де помо, придатні для ефективного лікування та/або профілактики ожиріння. При цьому найкращі результати досягаються при застосуванні зазначених сполук протягом тривалого періоду часу, наприклад протягом декількох тижнів. с 29 Відповідно до цього об'єктом даного винаходу є спосіб виявлення сполук, які придатні для лікування та/або Ге) профілактики ожиріння, який полягає в тому, що вибирають ті сполуки, які здатні інгібувати у ссавців і насамперед у людини ліпогенез, який відбувається де поМО. Крім цього об'єктом винаходу є застосування сполук, які здатні інгібувати у ссавців і насамперед у людини ліпогенез, який відбувається де поМОо, і які практично не впливають на ЦНС, наприклад протисудомної дії, для одержання лікарських засобів, які призначені со для лікування та/або профілактики ожиріння. с
Під поняттям "літогенез, який відбувається де поМо" (нижче скорочено називаний ЮМ-Л) мається на увазі синтез аутогенних жирних кислот з вуглеводів, який відбувається в організмі ссавців. Ця реакція синтезу о відбувається в цитозолі соматичних клітин та заснований на так званому циклі лимонної кислоти або циклі «І
Кребса-Мартіуса. У цьому циклі у ході аутогенної біохімічної реакції з двох компонентів, одним з яким є 3о піруват, джерелом якого є вуглеводи, а іншим є гідрокарбонат, через різні проміжні сполуки, до яких належать, в зокрема, малеат, фумарат та сі-кетоглутарат, в остаточному підсумку утвориться цитрат. При цьому цитрат, оскільки він синтезується в надлишку, може перетворюватися через проміжний ацетил-кофермент А у вільні жирні кислоти (ліпідні продукти), з яких утворюються жири і які в наступному можуть накопичуватися в жирових « клітках (адипоцитах). Надлишкове відкладення жирів, які утворилися з жирних кислот, у соматичних клітинах З можев цілому привести до ожиріння. У циклі лимонної кислоти беруть участь різні ферменти. Метаболізм, який с відбувається в циклі лимонної кислоти, в істотному ступені залежить від кількості доступного для реакції
Із» гідрокарбонату. При цьому кількість такого доступного для реакції гідрокарбонату у свою чергу залежить від швидкості, з якою він може утворюватися з діоксиду вуглецю. Каталізують подібну рівноважну реакцію, в результаті якої утворюється гідрокарбонат, так званої карбоангідрази. Серед відомих у даний час карбоангідраз та їх ізозимів у каталізі реакцій, в результаті яких відбувається утворення гідрокарбонату, доступного для і участі в циклі лимонної кислоти, в організмі ссавців в основному беруть участь ізозими карбоангідраз підтипу «» ІІ (СА ІЇ) та підтипу М (СА М). Найбільш важливу роль при цьому грають карбоангідрази підтипу М, оскільки вони присутні в мітохондріях. У цих мітохондріях також відбувається цикл лимонної кислоти. і-й Всі існуючі можливі методи інгібування ЮМ-Л у клітинах ссавців спрямовані на зниження інтенсивності о 20 метаболізму, який відбувається у циклі лимонної кислоти. Тим самим можна зменшувати концентрацію цитрату, який продукується в надлишку, доступного для синтезу жирних кислот. Згідно із представленим винаходом со інгібувати ОМ-Л краще за рахунок інгібування карбоангідраз, які каталізують реакції, в результаті яких утворюється гідрокарбонат, який бере участь у циклі лимонної кислоти. При цьому відповідно до винаходу краще інгібувати карбоангідрази підтипів ІІ та/або М, більш переважно СА У. 29 Сполуки, які здатні неспецифічно інгібувати карбоангідрази (тобто неспецифічні або традиційні
ГФ) СА-інгібітори), відомі і їх вже досить давно застосовують у різних терапевтичних цілях, в основному як діуретики, або в офтальмології. Оглядову інформацію про галузі застосування подібних традиційних о СА-інгібіторів можна знайти у С.Т. Зиригап, Ехрей Оріпіоп оп ТНегареціїс Раїепів, 10(5) (2000), стор. 575-600. На відміну від цього під "специфічними СА-інгібіторами" маються на увазі сполуки, які інгібують в 60 основному тільки один підтип СА (наприклад, СА М) або певну групу СА-підтипів. Дотепер були відсутні відомості про застосування традиційних СА-інгібіторів для цілеспрямованого лікування та/або профілактики ожиріння.
Вважається, що основна причина ожиріння в переважній більшості відомих випадків полягає у порівняно високому вмісті чужорідних жирів у їжі, яку споживає людина. У високорозвинених країнах, таких як США, на бо частку жирів у всій їжі, яку споживають гладкі люди, приходиться до 3095. Відповідно до цього, згідно наявним на сьогоднішній день даним, відкладення жиру, які приводять до ожиріння, обумовлені переважно надмірним споживанням харчових жирів, на які інгібування ОМ-Л, яке супроводжує метаболізм вуглеводів, не чинить ніякого впливу.
Дотепер інгібування ОМ-Л, хоча воно і дозволяє також зменшити накопичення жирних кислот у адипоцитах, розглядалося внаслідок незначного впливу ОМ-Л на процес накопичення жирних кислот у соматичних клітинах як безперспективний шлях лікування та/або профілактики ожиріння в людини. Оглядову інформацію, яка відображає думку більшості фахівців з цього питання, можна знайти, наприклад, у М.К. Нейегзіет, Еигореап
Удоигпаї ої Сіїпіса! Мийгйіоп, 53(1) (1999), стор. 53-65. Подібна переважна серед фахівців думка перешкоджала 7/0 дотепер цілеспрямованому пошуку або розробці лікарських засобів для лікування та/або профілактики ожиріння, принцип дії яких заснований на інгібуванні ОМ-Л.
Однак при створенні даного винаходу несподівано було встановлено, що сполуки, які здатні інгібувати ЮОМ-Л у ссавців і насамперед у людини, можуть ефективно використовуватися для лікування та/або профілактики ожиріння і насамперед при введенні цих сполук відповідним пацієнтам протягом тривалого періоду часу, /5 наприклад протягом шести тижнів. Відповідно до цього, тривале інгібування ЮОМ-Л дозволяє істотно зменшити вагу тіла у страждаючих ожирінням людей навіть незважаючи на те, що власне процес інгібування ОМ-Л має лише незначний вплив на накопичення жиру у адипоцитах. Саме тривале інгібування ЮОМ-Л, яке у принципі супроводжується незначним однократним ефектом, виявляє акумулюючу дію, і яка в цілому і приводить до значного зменшення маси тіла.
Той факт, що запропонований у винаході спосіб дійсно дозволяє цілеспрямовано виявляти сполуки, придатні для лікування та/або профілактики ожиріння, можна підтвердити на прикладі такої сполуки, як топірамат.
Топірамат являє собою антиепілептичний засіб, відомий з заявки ЕР 0138441А2. Крім того, топірамат, як відомо, має широкий фармакологічний спектр дії. Так, зокрема, топірамат здатний блокувати залежні від напруги натрієві канали і тим самим стабілізувати мембранний потенціал клітин, він активує рецептори сч дб Гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) і підсилює тим самим опосередковуване ГАМК інгібування, він має дію інгібітору карбоангідраз і крім цього має здатність інгібувати рецептори каїнату/ХМПК і) (аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонової кислоти), які представляють собою підтип глутаматних рецепторів, що супроводжується інгібуванням індукованих АМПК потоків. Відповідно до цього топірамат виявляє яскраво виражену дію на ЦНС. Разом з тим дотепер залишається невідомим, чи обумовлені протисудомні со зо властивості топірамату вищевказаними факторами, які мають фармакологічне значення.
З заявки М/О 98/00130 відомо далі, що топірамат має і певні фармакологічні властивості, завдяки яким він со ймовірно придатний для лікування ожиріння. Подібні властивості топірамату були виявлені випадково як побічні ю дії, які було виявлено у ході тривалих досліджень, які проводилися на пацієнтах, які страждають від епілепсії. Однак дотепер не вдалося встановити, якими саме фармакологічними властивостями топірамату - обумовлена втрата ваги, яка спостерігалася у пацієнтів, які страждають від епілепсії. Топірамат належить до ї- групи сполук, які мають протисудомну дію загальної формули І, які у заявці М/О 98/00130 вказані як придатні для лікування ожиріння.
За допомогою запропонованого у винаході способу вдалося встановити, що топірамат є високоактивним
СА-інгібітором, насамперед високоактивним інгібітором карбоангідраз підтипів П і М, які зустрічаються в « організмі ссавців, Її що топірамат здатний ефективно інгібувати ОМ-Л у клітинах ссавців. Відповідно до Цього пе) с за допомогою запропонованого у винаході способу вперше виявилося можливим підтвердити той факт, що фармакологічна побічна дія топірамату, яка дотепер не піддавалася поясненню і яка виявляється у втраті ваги ;» пацієнтами, які страждають від епілепсії, в основному обумовлено його здатністю ефективно інгібувати ОМ-Л у ссавців. З урахуванням цього можна очікувати, що запропонований у винаході спосіб у перспективі дозволить
Виявляти сполуки, які придатні для лікування та/або профілактики ожиріння. Тим самим за допомогою -І запропонованого у винаході способу вперше з'являється можливість порівняно швидко і просто виявляти фармакологічно активні сполуки, дія яких заснована на інгібуванні ОМ-Л. Даний винахід, таким чином, дозволяє ве щонайменше на першій, орієнтованій стадії відбору виявляти без проведення тривалих і дорогих дослідів де с пОоМО, таких, наприклад, як досліди з відгодовуванням піддослідної тварин, сполуки, дія яких заснована на 5р зазначеному вище принципі і які придатні для лікування та/або профілактики ожиріння. со Подібні результати є несподіваними з урахуванням того факту, що в дослідженнях фармакологічних с властивостей топірамату, які проводилися раніше, його СА-інгібувальна ефективність завжди розцінювалася як незначна або навіть тільки як занадто низька і тому вважалася такою, що не представляє інтерес з терапевтичної точки зору (див., наприклад, В.Е. Магуапой і ін., доигпа! ої Меадісіпа! Спетівігу, З0 (1987), ов стор. 880-887; В.Е. Магуапой і ін., Уошгпа! ої Меаісіпаї Спетівігу, 41 (1998), стор.1315-1343; З.У. Родовоп і ін., ЕрПерзіа 41(1), (2000), стор. 35-39). В цих дослідженнях, які проводилися раніше, для оцінки
Ф) СА-інгібувальної активності топірамату в кожному випадку використовували досліджувані розчини, які містять СА ка різних ссавців, а також різні компоненти організму, такі як кров або тканина того чи іншого органа.
Відповідно до першого варіанта здійснення запропонованого у винаходи способу придатні для лікування во та/або профілактики ожиріння сполуки виявляють, відбираючи як придатні ті сполуки, які здатні інгібувати активність щонайменше однієї карбоангідрази, яка зустрічається в організмі ссавців. Так, наприклад, з цією метою щонайменше одну досліджувану сполуку можна вводити в контакт щонайменше з однією карбоангідразою і потім відомим методом ідентифікувати ті сполуки, які інгібують активність цієї щонайменше однієї карбоангідрази. У цьому варіанті здійснення запропонованого у винаході способу переважно 65 Застосовувати карбоангідрази, які зустрічаються в організмі ссавців, наприклад людини, або гризунів, зокрема пацюків, мишей або морських свинок, насамперед карбоангідрази підтипів І та/або М. Найбільш переважно застосовувати карбоангідрази, які зустрічаються в організмі людини. Придатні для застосування в цих цілях карбоангідрази можна, наприклад, виділяти з організму зазначених ссавців і при необхідності очищати або їх можна одержувати, що краще, за допомогою відомих хімічних або біотехнологічних методів.
У першому варіанті здійснення запропонованого у винаході способу зміна активності карбоангідраз під впливом досліджуваних сполук переважно оцінювати за допомогою добре відомого досліду з визначення ферментативної активності іп міго, використовуючи при цьому карбоангідрази у вигляді виділених ферментів, які практично не містять домішків. Переважно при цьому використовувати карбоангідрази, які отримані хімічними або біотехнологічними методами, оскільки такі методи дозволяють одержувати їх у найбільш чистій формі. 70 Досліди з визначення активності карбоангідраз іп міго добре відомі в даній галузі. До дослідів з визначення ферментативної активності іп міо, які відповідно до даного винаходу дозволяють визначати зміну активності карбоангідраз, належать, наприклад, метод, заснований на вимірюванні зміни значення рН під впливом карбоангідраз (див. К.М. УМіриг, М... Ападегвзеп, доигпа! ої Віоіодісаї СПпетівігу, 176 (1948), стор. 147-154; б. Запуаї, Т.Н. Магеп, дошгпа! ої Віоіодіса! Спетівігу, 256 (1981), стор. 608-612), метод зупиненого струменя 7/5 (див. К.б. КнНаїйай, доигпа! ої Віоіодіса! Спетівігу, 246 (1971), стор. 2561-2573) або метод, заснований на використанні 4-нітрофенілацетатестерази (див. У. РосКег, 9У.Т. Зіопе, Ууоцгпа! ої (Ше Атегісап СПетісаї зЗосіеїу, 87 (1965), стор. 5497-5498). В останньому з зазначених методів визначають швидкість гідролізу 4-нітрофенілацетату під впливом досліджуваної карбоангідрази, при цьому використовується властивість карбоангідраз чинити той же вплив, що і естерази.
У цьому відношенні для визначення СА-інгібувальних властивостей сполук відповідно до винаходу переважно використовувати метод тестування, описаний у СТ. Зиригап і ін. у Епгореап дошигпа! ої Медаісіпа!
Спетівігу, 33 (1998)), стор. 577-594 (див. насамперед стор. 592) або в А. Зсоглаїама і ін. у Чдошгпа! ої
Медісіпа! Спетізігу, 42 (1999), стор. 3690-3700 (див. насамперед стор. 3696). Ці описані в Зиригап і ін. та
Зсо;7агама і ін. методи тестування включені в даний опис як посилання. Сполуки, значення інгібувальної сч ов Концентрації ІСво яких при їхньому тестуванні одним з вищевказаних стандартних методів з визначення активності іп мйго, описаних у Зиригап і ін. або Зсо7аїама і ін, складають щонайменше 1Омкмолів/л або (8) менше (що відповідає більш високій ефективності), можуть бути відібрані відповідно до даного винаходу як придатні сполуки, які мають СаА-інгібувальну дію (тобто як СА-інгібітори). При необхідності визначення активності деяких підтипів людських СА може виявитися доцільним використовувати інші методи, відмінні від со зо заснованого на застосуванні методу 4-нітрофенілацетатестерази. Так, зокрема, може виявитися більш доцільним використовувати методи, які дозволяють порівняно швидко проводити необхідні реакції та со контролювати їх перебіг. ю
За результатами тесту з визначення ферментативної активності, заснованого на описаному у 5соз27аїама і ін. (див. вище) методі з використанням 4-нітрофенілацетатестеразьї (спочатку описаний у У. РоскКег і 9.Т. Бюпе, «
Віоспетівзігу, 6 (1967), стор. 668-678), згідно із представленим винаходом було встановлено, що топірамат ї- виявляє яскраво виражену інгібувальну дію на отриману одним з біотехнологічних методів людську карбоангідразу підтипу ІЇ (ІСво-5нмолів/л) і що ця інгібувальна дія є значно більш сильною у порівнянні з інгібувальною дією, яку виявляли ацетазоламід або метазоламід, які є традиційними СА-інгібіторами і які використовували в дослідах як контрольні речовини. Людську карбоангідразу підтипу ІЇ одержували за методом, « описаним у зсог7агїама і ін. з с За результатами цього ж тесту було встановлено, що топірамат має також яскраво виражену інгібувальну дію на отриману біотехнологічним методом мишину карбоангідразу підтипу Ма (тсСА Ма) (ІСво- 74нмолів/л). Однак на ;» відміну від описаного у Зсог7аїгама і ін. протоколу проведення досліду в даному випадку фермент тСА Ма застосовували в концентрації 120нм. Фермент тСА Ма одержували відомим шляхом за методом, описаним у
НК. Неск їі ін. у ошгпа! ої Віоіодісаї Сетівіу, 269 (1994), стор. 24742-24746. З цією метою -І використовували штам бактерій ЕзспНегіснпіа соїї ВІ 21 (ОЕЗ), який трансфектували плазмідним вектором, який містить послідовність, яка кодує тСА Ма під контролем Т7/-промотору, який індукується ве ізопропіл-Р-тіогалактопіранозидом (ШТГ). Культуру бактерій вносили при 372С у рідке середовище с Луріа-Бертані, доповнене ампіциліном (1ООмкг/мл), і ріст цієї культури відслідковували спектрофотометрично 5ор при довжині хвилі ббОнм. Після досягнення культурою бактерій експонентної фази росту додавали ШТГ у бо кінцевій концентрації Тммоль/л. Після інкубації протягом Згод. (при 37 2С і при перемішуванні) культуру бактерій с центрифугували протягом 15хв. при 700049 і супернатант відкидали. Отриманий після центрифугування залишок (дебрис) розчиняли у 0,1-кратному об'ємі двічі дистильованої води та додавали лізоцим (100 мкг/мл). Клітини лізували шляхом обробки ультразвуком. З цією метою аліквоти по 1Омл отриманої суспензії бактерій поміщали у Відриту зверху скляну посудину і кожен такий зразок обробляли ультразвуком 4 рази по Зхв. Після кожного ультразвукового імпульсу визначали поглинання випромінювання зразками при довжині хвилі бООнм, для чого по о 10О0мкл кожного зразка розбавляли 90Омкл двічі дистильованої води. Процес завершували в той момент, коли ко поглинання випромінювання зразком при довжині хвилі ббОнм знижувалося приблизно до 1/10 від його вихідного рівня. Після лізису клітин додавали Сасі о-буфер для зв'язування (фірми 5ігаїадепе) і отриманий клітинний бо лізат очищали на колонці зі смолою, яка має афінність до кальмодуліну. Подібний метод очищення заснований на високій афінності зв'язаних зі смолою доменів кальмодуліну до пептидної мітки, яка зв'язується з кальмодуліном, який є присутнім на М-кінці експресуємого протеїну тСА Ма. Очищення проводили відомим методом (див. довідник "Айіпйу ГІС Сіопіпд апа Ргоївіп Ригіїсайоп Кії Мапиа!" фірми Зігагадепе).
У відповідності з другим варіантом здійснення запропонованого у винаході способу придатні для лікування 65 та/або профілактики ожиріння сполуки виявляють шляхом відбору тих сполук, які здатні зменшувати кількість метаболітів, які утворюються в циклі лимонної кислоти, що відбувається у виділених живих клітинах ссавців,
або ліпідних продуктів, які утворюються в циклі лимонної кислоти. Прийнятними метаболітами, які утворюються в циклі лимонної кислоти і кількість яких зменшується під впливом досліджуваних сполук на величину, яка піддається вимірюванню, є розчинні в кислотах метаболіти, такі як цитрат, малеат, фумарат талабо о-кетоглутарат. Кращим при цьому є цитрат. До числа інших прийнятних метаболітів належать ліпідні продукти, які утворюються в циклі лимонної кислоти, такі як вільні жирні кислоти. У цьому другому варіанті здійснення запропонованого у винаході способу в остаточному підсумку також визначають здатність досліджуваних сполук інгібувати активність щонайменше однієї карбоангідрази, яка зустрічається в організмі ссавців, однак застосовувана в цьому випадку модель тестування відрізняється від тієї, котра використовується 70 в описаному вище першому варіанті здійснення способу. Принцип, який лежить в основі методу тестування, використовуваного в другому варіанті здійснення способу по винаходу, полягає в тому, щоб відомим шляхом визначати поглинання радіоактивного випромінювання, яке випускається міченими ізотопом С субстратами, використовуваними в циклі лимонної кислоти, метаболічними проміжними або кінцевими продуктами, які утворюються в циклі лимонної кислоти, який відбувається у виділених живих клітинах ссавців, і порівнювати 75 отримані результати з результатами, які отримані в іншому в тих же умовах, але під впливом сполук, які мають
СА-інгібувальну дію. У цьому варіанті здійснення запропонованого у винаході способу переважно використовувати виділені живі клітини таких гризунів, як пацюка, миші або морської свинки, або людини.
Кращими при цьому є клітини людини. Як клітини гризунів використовуються адипоцити і гепатоцити. Кращими при цьому є адипоцити гризунів. Як клітини людини також можна використовувати адипоцити та гепатоцити.
Кращими при цьому є гепатоцити людини. Використовувані в цьому варіанті здійснення способу клітини ссавців можна одержувати звичайними методами культивування та/або клонування. При цьому можна застосовувати природні або модифіковані біотехнологічними методами клітини ссавців. Якщо при тестуванні сполук описаним вище методом потрібно визначати поглинання радіоактивного випромінювання розчинними в кислотах проміжними продуктами, які утворюються в цитратному циклі, то в якості міченого ізотопом С субстрату СМ 295 переважно використовувати "С -гідрокарбонат (тобто МаНн|""С1Оз). Якщо ж при тестуванні сполук описаним (3 вище методом потрібно визначати поглинання радіоактивного випромінювання кінцевими продуктами, які утворюються в цитратному циклі, то в якості міченого ізотопом С субстрату переважно використовувати 0-1 С)глюкозу. со
У цьому другому варіанті здійснення запропонованого у винаході способу здатність сполук інгібувати ОМ-Л в організмі ссавців переважно визначати за методом, описаним у 5.А.Нагеп та ін. у ЕАБЕВ Шоишгпаї, 10(4) (1996), ЦО стор. 481-490. Цей описаний у На?еп і ін. метод тестування включений у даний опис як посилання. Сполуки, які ю при їхньому тестуванні зазначеним методом, описаним у Налеп та ін., здатні в значній мірі інгібувати поглинання радіоактивного випромінювання, яке випускається міченими ізотопом "С речовинами, які можуть « з5 спужити попередниками в циклі лимонної кислоти, наприклад поглинання, яке випускається С-гідрокарбонатом їч- радіоактивного випромінювання цитратом, малеатом, фумаратом та/або о-кетоглутаратом, тобто сполуки,
ІСво-значення яких відповідно до цього складає щонайменше 10 мкмолів/л або менше (що відповідає більш високій ефективності), можуть бути відібрані відповідно до даного винаходу як придатні сполуки, які задовольняють визначеним критеріям. «
За результатами тесту, який відповідає описаному у Нагеп та ін. методу тестування і який проводили -о с відповідно до даного винаходу, було встановлено, що топірамат виявляє яскраво виражену інгібувальну дію на утворення розчинних у кислотах метаболітів у циклі лимонної кислоти, яка відбувається в отриманих :з» біотехнологічним методом щурячих адипоцитах лінії 3Т3-Р442А. Подібна інгібувальна дія топірамату (ІСво-348нмолів/л) істотно перевищувала дію такого традиційного СаА-інгібітора, як етоксзоламід, який
Використовували як контрольну речовину. -І Відповідно до найбільш кращого варіанта здійснення запропонованого у винаході способу виявлення сполук, які придатні для лікування та/або профілактики ожиріння, відбирають ті сполуки, які відповідно до описаного ве вище першого варіанту здійснення способу, насамперед за результатами вищеописаного тесту з визначення с ферментативної активності іп міго, були відібрані як придатні за їх здатністю інгібувати щонайменше одну карбоангідразу, яка зустрічається в організмі ссавців, і які додатково відповідно до описаного вище другого со варіанту здійснення способу також були відібрані як придатні за їх здатністю зменшувати кількість с метаболітів, які утворюються в циклі лимонної кислоти, який відбувається у виділених живих клітинах ссавців.
Перший варіант здійснення способу дозволяє досить швидко й ефективно оцінювати здатність сполук інгібувати карбоангідрази, які зустрічаються в організмі ссавців. Другий варіант здійснення способу дозволяє одержувати,
Зокрема, первинні дані про наявність у досліджуваних сполук також здатності проникати у мітохондрії живих клітин ссавців, у яких локалізована СА М. Для відбору придатних сполук описані вище перший та другий варіант (Ф. здійснення запропонованого у винаході способу можна проводити паралельно або послідовно в будь-якому ко порядку.
Відповідно до винаходу сполуки, які здатні інгібувати ЮОМ-Л у ссавців, придатні для одержання лікарських 60 засобів, призначених для лікування та/або профілактики ожиріння. При цьому відбирають ті сполуки, які здатні інгібувати щонайменше одну карбоангідразу, яка зустрічається в організмі ссавців. Очевидно, що відібрані сполуки повинні бути фізіологічно сумісними та задовольняти загальним вимогам, які пред'являються до лікарських діючих речовин, наприклад вимогам стосовно нешкідливості та переносності. Переважно застосовувати сполуки, які здатні інгібувати карбоангідрази, які зустрічаються в організмі ссавців, підтипів 65 П та/або М. Найбільш кращими при цьому є сполуки, які здатні специфічно інгібувати САЇЇ та/(або СА М, насамперед СА У.
Відомі в даний час сполуки, наприклад топірамат, які мають СА-інгібувальну дію і при тривалому застосуванні яких у пацієнтів спостерігається зменшення ваги їх тіла, чинять також яскраво виражену дію на
ЦНС, зокрема протисудомну дію. Однак наявність побічних дій на ЦНС у сполук, призначених для застосування протягом тривалого періоду часу для лікування та/або профілактики ожиріння, часто є небажаною. Тому сполуки, які відповідно до запропонованого у винаході способу були відібрані як придатні для лікування та/або профілактики ожиріння, можна додатково перевіряти на наявність у них яких-небудь дій на ЦНС. Так, наприклад, подібні сполуки на можливу наявність у них протисудомних властивостей. Для дослідження сполук на наявність у них протисудомних властивостей можна використовувати, наприклад, так званий "тест із супермаксимальним /о електрошком" (СЕШ-тест, який іноді називають також "тестом з максимальним електрошком" або скорочено
МЕШ:-тест), описаний у с. Спеп та ін. у Ргосеедіпдз ої (йе Зосієїу тог Ехрегітепіа! Віоїосду апа Медісіпе, 87 (1954), стор. 334-339, і в 9У.Е.Р. Тотап і ін. у доигпа! ої Мейгорпузіоіоду, 9 (1946), с 231. Цей описаний у
Спеп та ін. та у в Тотап та ін. метод тестування включений у даний опис як посилання. Так, зокрема, сполуки, призначені для введення пацієнтам протягом тривалого періоду часу для лікування та/або профілактики ожиріння, практично не повинні виявляти ніякої активності при їхньому дослідженні за допомогою зазначеного вище СЕШ-теста, описаного у Спеп та ін. та Тотап та ін., а при їхньому застосуванні й у підвищених дозах, які становлять щонайменше 100Омг/кг при пероральному введенні, переважно не повинні виявляти дій, які згідно із прийнятим для даного тесту критеріям розглядаються як значимі (тобто згідно б. Спеп та ін. "захисна доза"
РОво повинна становити »1О0Омг/кг при пероральному введенні, при цьому зазначені в роботі б. Спеп та ін. го значення РО бо власне кажучи відповідають широко використовуваному для позначення дози поняттю "мінімальна ефективна доза", МЕД). Сполуки, які були відібрані як придатні відповідно до запропонованого у винаході способу і які додатково до цього в МЕШ-тесті, описаному у Спеп та ін., не виявили практично ніякої активності, найбільш придатні для одержання лікарських засобів, призначених для лікування та/або профілактики ожиріння. Зазначені вище СЕШ- (відповідно МЕШ-) тести є стандартними фармакологічними с тестами, які можуть проводитися за загальноприйнятою методикою організаціями, які надають подібні послуги, та фірмами (наприклад фірмою "Рапіабв"). о
Сполуки, які відповідно до запропонованого у винаході способу були відібрані як придатні для лікування та/(або профілактики ожиріння, можна за загальноприйнятою технологією переробляти як діючі речовини разом зі звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами в галенові композиції, наприклад у таблетки, о зо капсули, супозиторії або розчини. Такі галенові композиції можна одержувати відомими методами з використанням звичайних твердих або рідких носіїв, таких, наприклад, як лактоза, крохмаль або тальк, або со рідких парафінів та/або з використанням звичайних фармацевтичних допоміжних речовин, наприклад ю розпушувачів для таблеток, гідротропних солюбілізаторів або консервантів. Фармацевтичні композиції, придатні для застосування відповідно до винаходу, відомі, наприклад, із заявки ЕР 0138441 А2, а також з публікації УМО - з5 98/00130. че
Claims (17)
1. Спосіб виявлення сполук, які придатні для лікування або профілактики ожиріння, який відрізняється отим, пеу с що відбирають ті сполуки, які здатні інгібувати у ссавців і насамперед у людини активність щонайменше однієї карбоангідрази, яка зустрічається в організмі ссавців. :з» 2.
Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що щонайменше одну сполуку вводять у контакт щонайменше з однією карбоангідразою і потім ідентифікують ті сполуки, які здатні інгібувати активність цієї щонайменше однієї карбоангідрази. -І З.
Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що використовують карбоангідрази, які зустрічаються в організмі гризунів або людини. ве
4. Спосіб за п. З, який відрізняється тим, що використовують карбоангідрази, які зустрічаються в організмі г людини.
5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що використовують карбоангідрази підтипів ІІ та/або М, які со зустрічаються в організмі ссавців, насамперед людини.
с 6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що використовують карбоангідрази підтипу М, які зустрічаються в організмі ссавців, насамперед людини.
7. Спосіб за п.2, який відрізняється тим, що використовують карбоангідрази, які представлені у вигляді 5Б виділених ферментів, отриманих хімічним або біотехнологічним методом, при цьому зміну активності карбоангідраз під впливом досліджуваних сполук визначають у тесті з визначення ферментативної активності іп
(Ф. міго. ка 8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як придатні відбирають ті сполуки, які здатні зменшувати кількість метаболітів, які утворюються в циклі лимонної кислоти, який відбувається у виділених живих клітинах 60 ссавців.
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що визначають зменшення кількості цитрату, малеату, фумарату,
с. --кетоглутар ату, які утворюються в циклі лимонної кислоти, який відбувається в клітинах, та/або зменшення утворення ліпідних кінцевих продуктів циклу лимонної кислоти під впливом досліджуваних сполук.
10. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що використовують виділені живі клітини гризунів або людини. 65
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що використовують адипоцити чи гепатоцити.
12. Спосіб виявлення сполук, які придатні для лікування або профілактики ожиріння, який відрізняється тим,
що відбирають сполуки, які ідентифіковані як придатні способом за п. 7 та додатково способом за п. 8.
13. Спосіб виявлення сполук, які придатні для лікування або профілактики ожиріння, при цьому відбирають ті сполуки, які ідентифіковані як придатні сполуки способом за п. 1, та які додатково за результатами стандартного тесту з визначення протисудомних властивостей ідентифіковані як такі, що практично не виявляють активності.
14. Застосування сполук, здатних інгібувати у ссавців щонайменше одну карбоангідразу, яка зустрічається в організмі ссавців, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування або профілактики ожиріння.
15. Застосування сполук за п. 14, здатних інгібувати карбоангідрази підтипів !| та/або М, які 7/о Зустрічаються в організмі ссавців.
16. Застосування сполук за п. 14, які практично не мають протисудомних властивостей.
17. Застосування сполук, які вперше ідентифіковані способом за п. 1, як придатних для лікування або профілактики ожиріння, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування або профілактики ожиріння. с щі 6) (ее) (ее) ІФ) « і -
- . и? -і щ» 1 (ее) ІЧ е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10035227A DE10035227A1 (de) | 2000-07-20 | 2000-07-20 | Verfahren zum Auffinden von Verbindungen, welche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Fettleibigkeit geeignet sind |
| PCT/EP2001/008051 WO2002007821A1 (de) | 2000-07-20 | 2001-07-12 | Verfahren zum auffinden von verbindungen, welche zur behandlung und/oder prophylaxe von obesitas geeignet sind |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74588C2 true UA74588C2 (en) | 2006-01-16 |
Family
ID=7649538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003021453A UA74588C2 (en) | 2000-07-20 | 2001-12-07 | Method for locating compounds suitable for treatment and/or prophylaxis of obesity (variants) and use of such compounds for production of anti-obesity drugs (variants) |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1307262B1 (uk) |
| JP (1) | JP2004504053A (uk) |
| KR (1) | KR100818827B1 (uk) |
| CN (1) | CN1443085B (uk) |
| AR (1) | AR028730A1 (uk) |
| AT (1) | ATE278441T1 (uk) |
| AU (2) | AU2001277534B9 (uk) |
| BR (1) | BR0112547A (uk) |
| CA (1) | CA2416647A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ2003156A3 (uk) |
| DE (2) | DE10035227A1 (uk) |
| DZ (1) | DZ3393A1 (uk) |
| ES (1) | ES2230346T3 (uk) |
| HK (1) | HK1057499A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0302309A3 (uk) |
| IL (2) | IL153971A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA02012907A (uk) |
| NO (1) | NO20030233L (uk) |
| NZ (1) | NZ523960A (uk) |
| PL (1) | PL201165B1 (uk) |
| PT (1) | PT1307262E (uk) |
| RU (1) | RU2268721C2 (uk) |
| SK (1) | SK287607B6 (uk) |
| TR (1) | TR200402670T4 (uk) |
| TW (1) | TWI274157B (uk) |
| UA (1) | UA74588C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002007821A1 (uk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1997370B (zh) | 2004-05-19 | 2011-06-01 | 索尔瓦药物有限公司 | N-氨磺酰-n＇-芳基哌嗪类化合物在制备用于预防或治疗肥胖和相关疾病的药物中的用途 |
| MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| KR20080012360A (ko) | 2005-05-20 | 2008-02-11 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 설파미드 유도체의 제조 방법 |
| AR057570A1 (es) | 2005-11-14 | 2007-12-05 | Solvay Pharm Gmbh | Derivados de n-sulfamoil-n'-benzopiranopiperidinas espirocondensadas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, un procedimiento para su preparacion y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por las isoenzimas anhidrasas carbonicas subtipos ii y/o |
| US8492431B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-07-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity |
| US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| TW200812573A (en) | 2006-05-19 | 2008-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
| NO2106260T3 (uk) | 2007-01-25 | 2018-05-05 | ||
| US8809385B2 (en) | 2008-06-23 | 2014-08-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide |
| US8815939B2 (en) | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
| KR20150023405A (ko) * | 2012-05-24 | 2015-03-05 | 베바 파마슈티칼스 엘티디 | 간 기능 개선 방법 |
| CN106770611B (zh) * | 2016-12-22 | 2019-01-29 | 广西师范大学 | 一种用于细胞原位检测小分子化合物进入线粒体的方法 |
| RU2771430C1 (ru) * | 2021-09-21 | 2022-05-04 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр неврологии" (ФГБНУ НЦН) | Способ количественного определения антиконвульсантов в плазме крови больных эпилепсией |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4552897A (en) * | 1983-02-01 | 1985-11-12 | American Cyanamid Company | Salts of 1-(aminodihalophenyl)-2-aminoethanols and antilipogenic compositions prepared therefrom |
| US6288095B1 (en) * | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| US5126324A (en) * | 1990-06-07 | 1992-06-30 | Genentech, Inc. | Method of enhancing growth in patients using combination therapy |
| JPH08502969A (ja) * | 1992-10-29 | 1996-04-02 | ジェネンテク，インコーポレイテッド | 肥満の予防または治療方法 |
| AU693478B2 (en) * | 1994-11-10 | 1998-07-02 | Metabolic Pharmaceuticals Limited | Treatment of obesity |
| CA2258893C (en) * | 1996-06-28 | 2005-06-14 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives useful in treating obesity |
| US20030100594A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-05-29 | Pharmacia Corporation | Carbonic anhydrase inhibitor |
-
2000
- 2000-07-20 DE DE10035227A patent/DE10035227A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-06-15 AR ARP010102883A patent/AR028730A1/es unknown
- 2001-07-12 AU AU2001277534A patent/AU2001277534B9/en not_active Ceased
- 2001-07-12 IL IL15397101A patent/IL153971A0/xx unknown
- 2001-07-12 AT AT01955345T patent/ATE278441T1/de active
- 2001-07-12 TR TR2004/02670T patent/TR200402670T4/xx unknown
- 2001-07-12 NZ NZ52396001A patent/NZ523960A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 JP JP2002513551A patent/JP2004504053A/ja active Pending
- 2001-07-12 EP EP01955345A patent/EP1307262B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 PL PL363518A patent/PL201165B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 PT PT01955345T patent/PT1307262E/pt unknown
- 2001-07-12 ES ES01955345T patent/ES2230346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 CZ CZ2003156A patent/CZ2003156A3/cs unknown
- 2001-07-12 CA CA002416647A patent/CA2416647A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-12 DZ DZ013393A patent/DZ3393A1/xx active
- 2001-07-12 SK SK61-2003A patent/SK287607B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 BR BR0112547-8A patent/BR0112547A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-12 DE DE50104023T patent/DE50104023D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 HU HU0302309A patent/HUP0302309A3/hu unknown
- 2001-07-12 RU RU2003104803/14A patent/RU2268721C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 MX MXPA02012907A patent/MXPA02012907A/es active IP Right Grant
- 2001-07-12 CN CN018129730A patent/CN1443085B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-12 WO PCT/EP2001/008051 patent/WO2002007821A1/de active IP Right Grant
- 2001-07-12 KR KR1020037000620A patent/KR100818827B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 AU AU7753401A patent/AU7753401A/xx active Pending
- 2001-07-16 TW TW090117382A patent/TWI274157B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 UA UA2003021453A patent/UA74588C2/uk unknown
-
2003
- 2003-01-15 IL IL153971A patent/IL153971A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-17 NO NO20030233A patent/NO20030233L/no unknown
-
2004
- 2004-01-15 HK HK04100307.4A patent/HK1057499A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA74588C2 (en) | Method for locating compounds suitable for treatment and/or prophylaxis of obesity (variants) and use of such compounds for production of anti-obesity drugs (variants) | |
| Dwyer et al. | Plant and human neutrophil oxidative burst complexes contain immunologically related proteins | |
| Rigutto et al. | Activation of dual oxidases Duox1 and Duox2 | |
| Ohshima et al. | Increased nitrosamine and nitrate biosynthesis mediated by nitric oxide synthase induced in hamsters infected with liver fluke (Opisthorchis viverrini) | |
| US6946243B2 (en) | Method of identifying compounds suitable for treatment and/or prophylaxis of obesity | |
| JP2008510723A (ja) | 血管新生の治療法 | |
| Carter et al. | Decreased urinary output of tyramine and its metabolites in depression | |
| Verdy et al. | Quantitative assessment of lactate and progerin production in normal human cutaneous cells during normal ageing: Effect of an Alaria esculenta extract | |
| EP0729356A1 (en) | Use of nitric oxide synthase inhibitors in the treatment of autoimmune diseases | |
| WO2000057871A2 (en) | Methods for identifying agents that inhibit serum aging factors and uses and compositions thereof | |
| AU2004317897B2 (en) | Activation of hypoxia-inducible gene expression | |
| Matsunaga et al. | Reactive oxygen species as a risk factor in verotoxin-1-exposed rats | |
| Van Geldre et al. | L-citrulline recycling by argininosuccinate synthetase and lyase in rat gastric fundus | |
| Julémont et al. | Recent developments in 5lipoxygenase inhibitors | |
| Neves et al. | Nitric oxide-mediated immune complex-induced prostaglandin E2 production by peripheral blood mononuclear cells of humans infected with Schistosoma mansoni | |
| KR100442322B1 (ko) | 이소시트릭산 탈수소화효소 활성 저해제를 유효성분으로포함하는 비만, 고지혈증 또는 지방간 예방 또는 치료제 | |
| JP7422388B2 (ja) | アクアポリン３の発現亢進能を有する短鎖脂肪酸 | |
| CN115837019A (zh) | α-酮戊二酸、含有α-酮戊二酸的米发酵液在制备5α-还原酶抑制剂中的用途 | |
| CN118161490A (zh) | 一种去泛素化酶抑制剂在制备预防或者治疗炎症药物中的应用 | |
| CN116139159A (zh) | 一种prdx6蛋白的抑制剂在制备改善氧化应激损伤的药物中的应用 | |
| Edgett | Regulation of SIRT1, sirt3, PGC-1α, and LRP130 in response to energetic stress in human skeletal muscle | |
| Gong et al. | Articles in PresS. J Appl Physiol (September 15, 2005). doi: 10.1152/japplphysiol. 00873.2005 | |
| Hu | Characterization of human pyruvate dehydrogenase kinase isoform 2 (PDHK2) | |
| Eschenröder et al. | ENHANCED EXPRESSION OF CARNITINE PALMITOYL TRANSFERASE-Ia (CPT-Icx) IN RAT MESANGIAL CELLS BY EXOGENOUS SECRETED PHOSPHOLIPASE А2-ПА | |
| Linnér | Noradrenergic augmentation strategies in the pharmacological treatment of depression and schizophrenia: an experimental study |