UA62996C2 - 6,9-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl)amino]purines - Google Patents

Description

Даний винахід стосується 6,9-дизаміщених 2-І(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|пуринів і способів застосування їх в якості протипухлинних (протибластомних) агентів або для лікування нервових ушкоджень і дегенерації.

ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ

Клітинний розподіл, як у нормальних, так і в пухлинних клітинах, є суворо контрольованою подією, що відбувається по визначених стадіях. Клітини, що перебувають у спокої що не піддаються активному розподілу, знаходяться у фазі Со, як клітини, термінально диференційовані, або що перебувають в стані тимчасового спокою. Перша фаза представляє собою першу геп (пробіл) (1) фазу, протягом якої клітини готуються до синтезу ДНК. У пізній фазі Сі, що позначена як точка рестрикції або точка К, відбувається вступ клітини у фазу 5, протягом якої відбувається синтез ДНК. По завершенні фази 5 клітини вступають у другу геп-фазу (2), протягом котрої клітини готуються до розподілу, що супроводжується мітозом, або фазою М.

Початкові експерименти щодо регуляції клітинного циклу виявили існування, названого "чинник прискорення дозрівання" (МРЕ), гетеродиміру, що має кіназну активність. Пізнє порівняння ідентифікованих згодом білків і лежачих у їхй основі генів призвело до виявлення сімейства генів дріжджів, відомих як гени контролю клітинного розподілу (сас). Подальші експерименти продемонстрували, що деякі з генів сас кодують кінази, і були пізніше названі циклін-залежні кінази (сакв). В результаті цієї повторної класифікації деякі білку клітинного циклу мали подвійне позначення, як, наприклад, сакКі, відомий також як сас2. Кіназний компонент

МРЕ тепер ідентифікований як р34с4с2, а регуляторна субодиниця МРЕ тепер називається циклін В. Цикліни спочатку були ідентифіковані як білкі, рівні яких коливалися протягом клітинного циклу й особливо знижувалися під час мітозу. До дійсного години ідентифіковані тваринні цикліни А-І і саке 1-8. Були ідентифіковані підтипи циклінів і сакв, такі як цикліни В1 і В2, що додатково ускладніло номенклатуру.

Подальші дослідження клітинної регуляції показали, що стадії клітинного розподілу здійснюються частково за допомогою модуляції циклінів і циклін-залежних кіназ (саКк5). Цикліни послідовно регулюють сакз5 і характеризуються гомологічною областю із 100 амінокислот, що називається "цикліновий бокс", що бере участь у зв'язуванні партнера протеїнкінази. Сак є близькородинними за послідовністю і розміром (35-40ОкКД) і визначаються як протеїнкінази активуються за допомогою зв'язування циклінів їх регуляторних одиниць. Сак5 містять постійну розпадину активного центру приблизно з 300 амінокислот, яка є характерною для всіх еукаріотичних протеїнкіназ. Таким чином, як цикліни, так і саке надаються у високому ступені консервативними сімействами білків.

Виділення індивідуальних циклінів і сакх5 уможливило подальшу ідентифікацію ролей і взаємодій кожного компонента в змінах фаз клітинного циклу. Надлишкові рівні сак5 зберігаються на всьому протязі клітинного циклу. Активація сакз відбувається по мірі синтезу циклінів і їх зв'язування з каталітичною суб'одиницею сак, в результаті відбувається стимуляція сериндреонінової кіназної активності сак. Повна активація сак потребує фосфорилювання консервативного залишку треоніну, розташованого в Т-петлі, за допомогою кінази, що активує циклін-залежну кіназу (САК), що представляє собою комплекс сака4нмнН, що складаєтьсяться з цикліну Н и сак?7, а також третього білку, масою приблизно в 32кД.

Інактивація сак-циклінівого комплексу може відбуватися в результаті фосфорилювання треонінового і,або тирозинового залишку в АТФ-зв'язуючому центрі, сак, або в результаті зв'язування одного з ряду ендогенних інгібіторних білків.

У фазі Сіцикліни типу О зв'язуються з декількома різними сак5, включаючи сак2, сак4, сак5 і сакб, але найбільше часто зв'язуються з сакА і сакб. Вважається, що цикліни типу О діють як сенсори чинника росту, що зв'язують послідовність подій клітинного циклу з зовнішніми сигналами. Комплекси циклін Е-саук2 з'являються в клітинному циклі ссавців після комплексів циклін типу О-сакК. Синтез циклінів Е суворо регулюється і відбувається на стадії С і ранньої стадії 5. Комплекс циклін Е-сакК2 необхідний у клітині для початку реплікації

ДНК.

Цикліни Сі, циклін Ю і циклін Е, є швидкоплинно продукованими білками з періодом півжиття, що складається біля 20 хвилин. Вважається, що короткий період півжиття пов'язаний із РЕ5Т-послідовністю С- кінцевих областей цих білків, деградація яких очевидно опосередковується через убікитиновий шлях.

Цикліни С», циклін А и циклін В, є стабільними протягом усієї інтерфази і специфічно руйнуться при мітозі за допомогою убікитинового шляху. Очевидно, і циклін А, і циклін В2, руйнуться тільки при утворенні комплексу з їх партнером сак Іциклін А-сака2 і циклін А,Б-сакі (сакг)|. Проте, руйнація цикліну В1 пов'язана з цілісністю мітотичного апарату наприкінці метафази. Якщо веретено неправильно зібрано, або хромосоми неправильно вишиковуються, то руйнація цикліну В1 не відбувається.

Ретинобластомний білок (Кь), ядерний фосфопротеїн масою 105кД, є субстратом комплексів циклін-сак із сак5б-2, 4 і б у фазі Сі, і функціонує як один із головних перевірочних регуляторів клітинного циклу за допомогою старанно організованого фосфолюовання і дефосфолювання. На стадіях Со,Зї, Кь існує в гіпофосфорильованому стані. В міру розвитку клітинних подій на пізній стадії Сі в циклінівих комплексів, що інактивує КБ і веде клітину до фази 5, приводячи до розвитку циклу і клітинного розподілу. Стан гіперфосфолювання КБ залишається на стадії О2. У процесі пізньої фази М відбувається дефосфорилювання

Еь, що повертає його в гіпофосфорильований стан. Фосфолювання білку Кь змінює його характеристики, що зв'язують; у гіпофосфорильованому стані Кь зв'язує й ізолює специфічні чинники транскрипції, так само як

Е2Р, зв'язування яких перешкоджають виходові з фази бі. В міру гіперфосфолюовання КО під дією сак5 відбувається звільнення чинників транскрипції, що потім можуть активувати транскрипцію генів, необхідну для розвитку фази 5, наприклад, тимідинкінази, тус, туь, дигідрофолатредуктази і ДНК-полімерази-а.

Локалізація комплексів циклін-«СОК також дозволяє робити припущення про роль, котру кожний комплекс відіграє в метаболізмі. Ядерні цикліни А и Е зв'язуються з р107 і р!30, можливо тому, що вони знаходяться в ядрі. Циклін ссавців В1 накопичується в цитоплазмі у фазі ОС» і переміщається в ядро на початку мітозу. Циклін

В асоціюється із системою (апаратом) веретена, зокрема, із чашами веретена, і вважається, що циклін В-сас2 кіназа може бути включена у формування веретена через фосфолюючі компоненти мітотичної системи. Крім того, циклін ВІ є частиною механізму зворотного зв'язку, що забезпечує правильне складання метафазної мітотичної системи. Людський циклін В2 є пов'язаним майже винятково з мембранним компартментом і, особливо, з апаратом Гольджі. Циклін Ь2-сдс2 включається в демонтаж апарата Гольджі, коли клітини вступають у мітоз.

Сас2г-циклін В кіназа є ключовим мітотичним чинником, що, очевидно, є високо консервативним, і вважається, що вона включена в процес зміни клітинних циклів у всіх еукаріотичних клітинах. Гістон НІ є субстратом для сас2-цикліну В; під час мітозу гістон Ні селективно фосфорилюєтся по специфічних положеннях, вважається, що це є важливим для конденсації хроматину. Комплекс сас2-циклін В також фосфолює ламін, цей процес є відповідальним за руйнацію ядерної ламіни. Ядерна ламіна складається з полімеру з ламінових субодиниць, що при мітозі знаходяться в гіперфосфольованому стані, і це фосфолювання відповідає за їх демонтаж. Ламіни є частиною сімейства білків проміжних мікрофіламентів, і сас2-циклін В фосфолює ряд положень, фосфорильованих при мітозі на цитоплазматичних суб'одиницях проміжних мікрофіламентів, віментину і десмину. Таким чином, комплекс сас2-циклін В включений у реорганізацію клітинної архітектури при мітозі.

Крім того, сас2-циклін В включений у реорганізацію мікрофіламентів через фосфолювання нем'язового кальдесмону, білку масою 83кКД, що зв'язується з актином і кальмодулином і інгібує активність актоміозинової

АТФази. При мітозі кальдесмон фосфолюється за допомогою 3. сас2-цикліна В, що послабляє його спорідненість до актину і спонукає його відокремлюватись від мікрофіламентів.

Сас2г-циклін В залучений до актоміозинойої фосфолювання міозину в скорочувальному кільці, що розділяє клітину на дві (цитокінез). У метафазі легкий регуляторний ланцюг міозину Ії (МСС) фосфолюється по двох основних положеннях М-кінця. Фосфолювання міозину запобігає його взаємодії з актином. У анафазі відбувається дефосфолювання цих двох положень.

Сас2-циклін В також відіграє роль у реорганізації мембранного компартмента при мітозі. Наприклад, сас2- циклін В фосфолює гаріАр і гар4р. При фосфорилюванні гара4р під дією сас2-цикліну В відбувається його відділення від мембранного компартменту.

При мітозі інгібується велика частина видів транскрипції. Знову ж, сас2-циклін В відіграє роль у інгібуванні рої ПІ-опосередкованої транскрипції за допомогою фосфолювання ТЕРПІВ. Повідомлялося, що в рої, рої і рої

ПІ-опосередкованої транскрипції беруть участь декілька звичайних чинників, таких як білок, що ТАТА- зв'язуючий, (ТВА), що вірогідно, тому що сас2-циклін В включений у інгібування всіх форм транскрипції при мітозі.

Через важливість комплексів циклін,сак у запуску циклу клітинного розподілу, вони знаходяться під дією суворих регуляторних механізмів. З години їх початкового відкриття було продемонстровано, що цикліни і сак5 впливають на інші чинники транскрипції і білку, включені в широкий діапазон клітинних метаболічних шляхів.

Сак?7 було ідентифіковано як компонент чинника транскрипції ПН (ТРЇІН), що містить кіназну активність, спрямовану на С-кінцевий домен (СТО) РНК-полімерази ІІ. Пізніше було виявлено, що сака, що виступає в парі з цикліном С, фосфолює СТО РНК-полімерази ІІ, але очевидно не має активність САК. Таким чином, ясно, що на додаток до регуляції клітинного циклу сак5 беруть участь у широкому діапазоні клітинних функцій. Білку, що інгібують СОК (СОІ5), є невеличкими білками, що зв'язують і інактивують специфічні комплекси циклін-«СОК або мономірні СОК»5. Такі інгібітори можуть бути згруповані в два сімейства на основі їх послідовностей і функціональних подоб. Сімейство ІМКА включає рібінкв, рібдінкав, р18 і р19, що специфічно зв'язують сакаА і сакб. рівне і рібінжв містять чотири анкиринових повтори і, крім того, що вони мають значний ступінь гомології, вони кодуються сусідніми генами локуса 9р12.

Високі клітинні рівні ріб призводять до інактивації сак4, тому що ріб зв'язує комплекси циклін О-сакаА і циклін О-сакб. Ген рів (МТ51) вважається потенційним геном-супресором пухлин, як підданий реаранжуванню (перебудові), делеції або мутації в широкого ряду пухлинних клітинних ліній, а також деяких первинних пухлин. У однім дослідженні спадкової меланоми приблизно половина сімей мала зародкові мутації гену рів, Вр є репресором рівне, |нактивація клітинного Р, або в результаті мутації, або під дією вірусних протигенів, корелює із підвищеними рівнями рібше, ріб'нк, р інків і р18 інгібують зв'язування цикліну О із сакА і сакб. Другим сімейством СО) є сімейство Кір,Сір, що включає р219РлУАІМ, р27кКір! | р57Ків2, р27кіт є присутнім у клітинах , що проліферують, у латентній або замаскованій формі. При стимуляції р27кР! розсмаковується і зв'язується з комплексами циклін-СПКД 6 інгібуючи їх.

Сімейство білків Кір,Сір має високий ступінь гомології в області М-кінця, що зв'язує комплекси циклін-сак.

Сімейство білків Кір,Сір переважно зв'язує і інгібує комплекси циклін-сак, що беруть участь у фазах Ст і 5, у більшому ступені, ніж комплекси, що беруть участь у фазі М.

Р21 (відомий також як УМАНТ, Сір! і заї1) індукується під дією роз і утворює потрійний комплекс із ядерним протигеном клітини, що проліферує, (РОМА), суб'єоєдиницею 5 ДНК-полімерази в деяких комплексах Циклін-

СБК2, включаючи комплекси з циклінами А, 01 і Е. Експресія рат АР" у зростаючих спочиваючих і старіючих, корелює із його роллю як негативного регулятора вступу у фазу 5. Рівень мРНК р21"АР"підвищується, коли клітини стають що старіють або спочивають, і після сироваткової стимуляції спочиваючих клітин, і знижується, коли клітини вступають у фазу 5. р21 інактивує комплекси циклін Е-сакг, циклін А-сака2г і комплекси циклін ОІ- «02-І 03-сака4.

Генетичні аналізи численних людських пухлин виявили непропорційні змінені кількості білків клітинного циклу, і вважається, що саме це відхилення викликає утворення неправильного клітинного циклу. Наприклад, циклін 01 є прото-онкогеном рсІ-РЕАОІ, котрий надмірно експресується, або регуляція якого порушена в ряді людських пухлин. Ген цикліну 01,2СМО1, локалізований у хромосомі ІдіЗ, ампліфікується в ряді ракових пухлин, в основному, карциномах грудей і немаленькі клітини легенів. Це корелює із спостереженням, що надмірна експресія цикліну О1 є характерною рисою пухлин із специфічним ампліконом ІІдІЗ. У широкому ряді клітинних пухлинних ліній і в деяких первинних пухлинах ген ріб піддається перебудові, розподілу або мутації.

Мутації сак4, особливо мутація Агд24Суз, були ідентифіковані в двох сім'ях із спадковою меланомою, що не є спорідненими. Ця мутація була виявлена в 11,11 пацієнтів із меланомою, 2,17 незачеплених і 0,5 чоловіків (7пи0, Ї., еї а). . Машге Сепеїйсв 12 1996:97-99). Ця мутація спеціфічно впливає на домен рівна, що зв'язує сакі4, але не впливає на спроможність зв'язуватися з цикліном О і утворювати функціональну кіназу. В результаті цієї мутації комплекс циклін О,сак4 є стійким до нормального фізіологічного інгібування під дією рів а, Інші дослідження демонструють, що приблизно половина родичів із сімейною меланомою показують ознаки зв'язку з областю хромосоми 9ра21, що містить ген рівна, |дентифіковані типи мутацій ріб включають нонсенс-мутащю, сплайсінгова донорна мутація, неідентифікована мутація, що перешкоджає транскрипції ріб, 13 місенс-мутащі, що не спроможні зв'язуватися з сак4 і сакб. Надмірна експресія сак4, що є результатом ампліфикації гена, була ідентифікована в дослідженні 32 глиомних клітинних ліній'(Не, -., еї аІ., Сапсег Кев. 54:5804-5807, 1994). Ця зміна спостерігалася в десятьох випадках із інтактними генами ріб. В результаті генетичного аналізу глиомних клітинних ліній виявлено, що 24 із 32 глиомних клітинних ліній мають одну з двох генетичних змін, кожна з яких показує, що збільшення кіназної активності сак4 є важливим для розвитку глиальної пухлини. Сакі4 розташовується на довгому плечі хромосоми 12, і його надмірна експресія виявляється в деяких пухлинах як результат його ампліфікації в якості компонента амплікону, що включає інші стосовні до справи гени, такі як ЗАЗ і МОМ2. Всі вищезгадані умови призводять до активації сакі4. Було також опубліковано, що спостерігається надмірна експресія циклінів ВІ і Е в клітинних лініях лейкемічних і солідних пухлин, а також змінені форми експресії цикліну Е при раку грудей.

Гіперпроліферація клітин зустрічається при ряді хворобливих станів. Найбільше поширеними гіперпроліферативними захворюваннями є бластоми, що звичайно називаються відповідно до первинного джерела гіперпроліферативної тканини. Бластоми визначаються як новотвори тваринної або рослинної тканини, які більш-менш походять на тканину, із якої вони виникли, але не виконують фізіологічні функції, і за характером є доброякісними, потенційно злоякісними або злоякісними. Бластоми виникають в результаті втрати нормальних контрольних механізмів, що- призводить до нерегульованого росту. Бластомні клітини можуть втратити диференціювання і набути спроможності вражати локальні тканини і метастазу вати.

Бластоми можуть розвиватися в будь-якому типі тканини будь-якого органа в будь-якому віці. Частота виникнення бластом і ступінь смертності при бластомах звичайно збільшуються з віком, деякі бластоми мають максимальну частоту виникнення у віці між 60 і 80 роками (напр. простати, шлунку і прямої кишки). Проте, інші бластоми мають максимальну частоту виникнення у віці від народження до 10 років (напр., гостра лімфобластична лейкемія). Дієта, дія канцерогенів, особливо, застосування тютюну, і спадкова схильність також впливають на частоту виникнення окремих бластом.

Бластомні клітини відрізняються від нормальних клітин за рядом важливих аспектів, включаючи втрату диференціювання, підвищену агресивність і знижену чутливість до ліків. Іншою важливою відмінністю є нерегульований ріст клітин, що, як вважається, є результатом втрати цими клітинами нормальних механізмів клітинного контролю, що або дезактивуються, обходяться, або" іншим чином ігноруються, залишаючи бластомні клітини проліферувати без нормальних контрольних механізмів. Бластома представляє собою ненормальну тканинну масу, ріст якої перевищує ріст нормальної тканини і не погоджується з ним, і залишається таким же надлишковим після припинення дії стимулів, що викликали цю-зміну.

Бластоми класифікуються або як доброякісні, або як злоякісні. Доброякісні бластоми виявляють повільний локалізований ріст, що звичайно є обмеженим завдяки замкненню до капсули з волокнистої сполучної тканини. Тоді як доброякісні бластоми рідко викликають загибель організму, неліковані злоякісні бластоми з великою можливістю спроможні убити організм. Злоякісні бластоми звичайно н.е капсулюються і виявляють велику швидкість росту. Злоякісні бластоми часто захоплюють навколишні тканини і судини і поширюються до віддалених місць тіла. Злоякісні бластоми звичайно описуються як "рак" або "пухлина", останній термін означає набрякання.

Мієлопроліферативні захворювання являють собою групу захворювань, що характеризуються ненормальною проліферацією однієї або декількох гемопоетичних клітинних ліній або елементів сполучної тканини. До мієлопроліферативних захворювань звичайно відносять чотири захворювання: роїусуїпетіа мега (первинна роїусуїпетіа;Мадце;" Оізеазе), мієлофіброз (агногенна мієлоїдна метаплазія), хронічна мієлогенна лейкемія і первинна (істотна) тромбоцитемія. Гостра лейкемія, особливо еритролейкемія, і пароксизмальна посіегпа! гемоглобинурія також класифікуються як мієлопроліферативні захворювання. Кожне з цих захворювань ідентифікується відповідно до його переважних ознак або місця проліферації. Хоча кожне захворювання виникає в результаті проліферації різноманітних клітин, показано, що вони викликаються клональною проліферацією, що виникає на рівні плюрипотентних стовбурних клітин, що викликає в різноманітних ступенях ненормальну проліферацію еритроїдних, мієлоїдних і мегакаріотичних попередників у кістковому мозку. Всі мієлопроліферативні захворювання мають тенденцію закінчуватисю гострою лейкемією.

Лейкемії являють собою злоякісні бластоми кровоутворюючих тканин. Щонайменше два віруси пов'язані з появою лейкемії в людини. Вірус Епштейна-Барра пов'язаний із лімфою Беркитта, а людський Т-клітинний лімфотропний вірус, називаний також вірусом гострої лейкемії,лімфоми людини (НТІМ-1), пов'язаний із деякими Т-клітинними лейкеміями і лімфомами. Вплив, особливо тривалий, хімічних агентів, таких як бензол і деякі протинеопластики, або іонізуючої радіації, генетична схильність (напр., синдром Дауна) і деякі сімейні хвороби (напр., анемія Фанконі) призводять до схильності до лейкемій.

Розвиток лейкемій очевидно відбувається через єдиний клітинний цикл через дві або більш стадії з наступною проліферацією і клональної експансією. Лейкемії в даний час класифікуються відповідно до їх клітинної зрілості; гострі лейкемії являють собою переважно недиференційовані клітинні популяції, а хронічні лейкемії являють собою більш зрілі клітинні форми. Гострі лейкемії далі підрозділяються на лімфобластний (АГ, відомий також як гостра лімфатична лейкемія) і мієлоидний (АМІ, відомий також як гострий мієлоцитарний, мієлогенний, мієлобластний,. мієломонобластний) типи. Вони можуть далі класифікуватися по морфологічним і цитохімічним проявам відповідно до французько-американсько-британської (РГАВ) класифікацієї, або відповідно до типу і ступеня диференціювання. Хронічні лейкемії класифікуються або як лімфоцитарні (СГ), або як мієлоцитарні (СМ). СІ. характеризується появою зрілих лімфоцитів у крові, кістковому мозку і лімфоїдних органах. СМ. характеризується переваженням гранулоцитарних клітин різних стадій диференційовки в крові, кістковому мозку, печінці, селезінці й іншиї органах.

Мієлопроліферативний синдром (МОБ) характеризується як клонально-проліферативне захворювання. - у якому нормальний або гіперцелюлярний кістковий мозок пов'язаний з анемією і дисмієлопоезом. Гемопоетичні клітини, що можуть проліферувати, включають еритроїдні, мієлоїдні і мегакаріотичні форми. МО5 є відносно новим позначенням групи захворювань, відомих як пре лейкемія, рефракторні анемії, Ри-хромосома-негативна хронічна мієлоцитарна лейкемія, хронічна мієломоноцитарна лейкемія й агногенна мієлоїдна метаплазія.

Система ЕАВ надає додаткову класифікацію мієлофіброзів.

Лімфоми являють собою різнорідну групу бластом, що виникають у ретикулоендотелиальній і лімфатичній системах. Основні типи лімфою подані захворюванням Ходжкіна і не-ходжкінскою лімфомою, а також рідше лімфомою бБеркитта і мікозом грибоподібним. Захворювання Ходжкіна є хронічним захворюванням із лімфоретикулярною проліферацією невідомого походження, що може бути в локалізованій або поширеній формі, і додатково класифікується відповідно до чотирьох гістопатологічних профілів. Не-ходжкінскі лімфоми являють собою різнорідну групу захворювань лімфоїдних клітин, що включають бластомну проліферацию, які звичайно поширюються по всьому тілу. Перші терміни, лімфосаркома і саркома ретикулярних клітин, тепер замінені термінами, що відбивають походження клітини і біологію захворювання. Класифікація Раппапорта заснована на гістопатології; на ступені диференціації пухлини; і на тому, чи є структура, що росте, дифузійною або вузелковою. Класифікація Лукеса і Коллінза заснована на походженні клітини, а саме, чи походить клітина від Т-клітин або від В-клітин, чи має клітина гістоцитарне (або моноцитарне) походження або не класифікується. Міжнародна робоча комісія Національного Інституту Рака (Іпіегпайопа! Рапе! Умогкіпд

Еоптшіацкоп ої (Ше Маїйопа! Сапсег Іпзійше) розподіляє за категоріями не-ходжкінскі лімфоми, використовуючи вищезгадані класифікації.

Лімфома Беркитта є у високому ступені недиференційованою В-клітинною лімфомою,- яка має тенденцію включати інші місця, що відрізняються від лімфатичних вузлів і ретикулоендотеліальної системи. Лімфома

Беркитта, на відміну від інших лімфом, має специфічний географічний розподіл, що дозволяє припустити наявність неідентифікованого вектора комах і інфекційного агента. Це може бути герпетичний вірус, такий як вірус Епштейна-Барра.

Мікоз грибоподібний представляє собою нерозповсюджену хронічну лімфому Т-клітин, що насамперед вражає шкіру й іноді внутрішні органи.

Дискразії клітин плазми (РСО5), або моноклональна гаммапатія, являють собою захворювання, що характеризуються непропорційною проліферацією одного клону клітин, у нормі що бере участь у синтезі імуноглобулинів (19), або присутністю структурно і електрофоретично гомогенних б або суб'одиниці поліпептиду в сироватці або сечі. Спочатку ці захворювання можуть не мати симптомів прогресуючої явної бластоми (напр., множинна мієлома). Це захворювання є результатом непропорційної проліферації одного клону, що продукує специфічні Іс до 9М,ІдА,ІдО,або!дЕ.

Множинна мієлома, називана також як мієлома клітин плазми або мієломатоз, представляє собою прогресуюче бластомне захворювання, що характеризується пухлинами плазматичних клітин кісткового мозку і надмірної продукції інтактних моноклональних Ід (дос, ІА, ЩО або ІДЕ) або білку Бен-Джонса, що представляє собою вільні моноклональні легені ланцюги К або Х. Дифузійний остеопороз або дискретні остеолітичні ушкодження з'являються в результаті переміщення плазматичних пухлинних клітин, що поширюються, або остеокласт-активуючого чинника, що секретується злоякісними плазматичними клітинами.

Макроглобулінемія або первинна або макроглобулінемія Валденстрома, представляє собою дискразію плазматичних клітин, включаючи В-клітини, які у нормі синтезують і секретують ДМ. Макроглобулінемія відрізняється від мієломи й інших РСО5, але походить на лімфаматозне захворювання. Багато пацієнтів мають симптоми гіперв'язкості, стомлення, слабості, шкірної і слізової кровотечі і так далі.

Захворювання важких ланцюгів являють собою дискразію бластомних плазмених клітин, що характеризується надмірною продукцією гомогенних у, сх, м. і 5 важких ланцюгів Ід. Ці захворювання призводять до появи неповних моноклональних /с5. Клінічна картина більш нагадує лімфому, ніж множинну мієлому.

Гіперспленізм представляє собою синдром, при якому циркуляційна цитопенія пов'язана зі спленомегалією. Для лікування пацієнтів із гіперспленізмом необхідно терапевтичне лікування лежачого в основі захворювання, але не спленектомія. Лімфопроліферативні і мієлопроліферативні захворювання є деякими, але не єдиними, захворюваннями, що викликають гіперспленізм. Мієлопроліферативні захворювання, що викликають гіперспленізм, включають спавжню поліцитемію, мієлофіброз із мієлоїдною метаплазією, хронічну мієлогенну лейкемію і есенціальну тромбоцитемію. Хронічна лімфоцитарна лейкемія і лімфоми (включаючи хворобу Ходжкіна) є специфічними лімфопроліферативними захворюваннями, які можуть викликати гіперспленізм.

Легенева тканина є місцем перебування як доброякісних, так і злоякісних первинних пухлин, а також метастазів ракових пухлин багатьох інших органів і тканин. Паління сигарет викликає приголомшуючий відсоток раків легких, оцінений як вище дев'яноста відсотків випадків серед чоловіків і біля сімдесятьох відсотків випадків серед жінок. Вплив фахових агентів, таких як азбест, радіація, миш'як, хромати, нікель, хлорметилові ефіри, отруйний газ, виділення з кухонної печі, також пов'язано з раком легенів. Найбільше поширені типи раку легенів подають сквамозні клітини, маленькі і великі клітини й аденокарцинома.

Приблизно дев'яносто п'ять відсотків раку шлунку складають карциноми; менше поширеними є лімфоми і лейомиосаркоми. Карциноми шлунку класифікують відповідно до щільнісним проявом; виступаючі, проникаючі (пухлина має форму, добре виражену межу і може виявлятися) їі що поширюються або змішані, які мають характеристики двох інших типів.

Рак підшлункової залози можуть бути екзокринними пухлинами, який в основному являють собою аденокарциноми, частіше виникаючі з клітин протоків, ніж з ацинарних клітин, або ендокринними пухлинами, які включають інсулінемію. Гастрит-продукуючі пухлини, клітини,що включають Не-б-типу, або в стінці дванадцятипалої кишки, можуть викликати виникнення синдрому Золінгера-Елісона, синдрому, що позначається як гіпергастринемія. Іноді інші ендокринні порушення, особливо пов'язані з паращитовидною залозою, або гіпофізом і наднирковими залозами, викликають полігландулярне захворювання, відоме як множинна ендокринна неоплазия (МЕМ). Не-б-клітинні пухлини острівців можуть викликати синдром, відомий як синдром Віпома, який характеризується тривалою, із великим виділенням води, діареєю.

Бластоми кишкового тракту включають пухлини тонкого кишечника, пухлини товстого кишечника і рак ободкової і прямої кишки. Доброякісні пухлини тонкого кишечника можуть виникати з бластом худої і підвздошної кишки, що включають лейоміоми, ліпоми, нейрофіброми, і фіброми. Злоякісні пухлини тонкого кишечника, такі як аденокарціноми, не є поширеними, і звичайно виникають у проксимальній худій кишці.

Пацієнти з хворобою Крона тонкого кишечника більш схильні до такие аденокарцином, ніж пацієнти з хворобою Крона ободкової кишки. У пацієнтів із хворобою Крона пухлини мають тенденцію з'являтися на периферії в обвідній або збудженої петлях кишечника. Карциноїдні пухлини звичайно виникають у тонкому кишечнику, особливо в підвздоппш кишці, ії приблизно в половині випадків виявляються множинні пухлини.

Ушкодження можуть зустрічатися в будь-якому місці ШК тракту, але як правило вони виявляються в шлунку, тонкому кишечнику або в дистальній ободковій кишці.

Пухлини товстого кишечника включають поліпи ободкової і прямої кишки. Поліпи являють собою тканинну масу, що утвориться з кишкової стінки і виступає в просвіток кишечника. Поліпи класифікуються на основі їхньої гістології як трубчасті аденоми, трубчатоворсинчаті аденоми, ворсинчасті аденоми, гіперпластичні поліпи, гамартоми, юнацькі поліпи, поліпоїдні карциноми, псевдополіпи, ліпоми, лейоміоми і навіть більш рідкісні пухлини.

Злоякісні пухлини можуть також виникати в задньому проході і прямій кишці. Вони являють собою епідермоїдну (сквамозні клітини) карциному заднього проходу і прямої кишки, що включає приблизно від трьох до п'ятьох відсотків ректальних і анальних раків.

У західних країнах рак ободкової і прямої кишки є другою проблемою після раку легенів з урахуванням щорічно зареєстрованих випадків. У США біля 75000 чоловік померло від цих ракових захворювань у 1989 р.; біля 7095 було виявлено в прямії і сигмоїдній ободковій кишкці і 9595 являли собою аденокарциноми.

Бластоми печінки включають доброякісні бластоми, що є щодо поширеними, але часто не визначаються, і злоякісні бластоми. Гепатоцелюлярна аденома є найбільше значною доброякісною бластомою печінки.

Асимптоматичні невеличкі гемангіоми зустрічаються в 1-5 відсотках випадків у дорослих. Аденоми жовчного каналу й інші мезенхимні бластоми також зустрічаються, але відносно рідко. Злоякісні бластоми печінки є найбільше поширеною формою пухлин печінки, і печінка часто е місцем метастазування, що поширюється через краваток, звичайно з первинних пухлин легкої, грудей, ободкової кишки, підшлункової залози і шлунка. У

Африці і південно-східній Азії випадки виникнення гепатоцелюлярної карциноми пов'язані з вірусом хронічного гепатиту В. У північній Америці, Європі й інших областях рідкісного поширення в більшості пацієнтів в основі цього захворювання лежить цироз. Фіброламелярна карцинома є віддаленим варіантом гепатоцелюлярної карциноми з характерною морфологією злоякісних гепатоцитів, обплутаних ламелярною фіброзною тканиною.

Фіброламелярна карцинома звичайно уражає щодо молодих дорослих людей і не має зв'язку з вже існуючим цирозом, інфекцією вірусу гепатиту В або іншими відомими чинниками ризику. Інші первинні злоякісні захворювання печінки включають холангіокарциному (пухлина, що виникає з внутришньопечінкового біліарного епітелію), гепатобластому (яка є одним із найпоширеніших ракових захворювань у дітей) і ангіосаркому (яка пов'язана з впливом промислового вінілхлориду). Лейкемія і родинні захворювання можуть включати тканини печінки, вважаючись результатом інфільтрації ненормальних клітин.

Синдроми множинної ендокринної неоплазії (МЕМ) являють собою групу сімейних захворювань, що різняться генетично, що включають аденоматозну гіперплазію й утворення злоякісних пухлин у деяких ендокринних залозах. Були ідентифіковані три різноманітних синдроми. Тип | (МЕМ-1) характеризується пухлинами паращитовидної залози, острівців підшлункової залози і гіпофізу. Тип Ії (МЕМ-11) характеризується медулярною карциномою щитовидної залози, феохромоцитомою і гіперпаратиреоідизмом. Тип Ії (МЕМ-111) характеризується множинною невромою слизуватої оболонки, медуллярної карциномою щитовидної залози і феохромоцитомою.

Карциноїдний синдром звичайно викликається карциноїдними пухлинами кишечника, що метастазують, що виділяють надлишкові кількості вазоактивних речовин, включаючи серотонін, брадикинін, гистамін, простагландини і поліпептидні гормони. Ненормальні рівні цих речовин викликають ряд симптомів, часто епізодичне шкірне почервоніння, цианоз, черевний спазм, діарею і вальвулярне серцеве захворювання.

Бластоми кісток і суглобів можуть бути доброякісними або злоякісними. Доброякісні пухлини кісток включають остеохондроми (кістково-хрящові екзостози), що є найбільше поширеними доброякісними пухлинами кісток у дітей у віці від 10 до 20 років, доброякісні хондроми (який локалізовані усередині кістки), що найбільше часто зустрічаються у дітей і молодих дорослих людей у віці від 10 до 30 років, хондробластому (який виникає в епіфізі), що є рідкісним захворюванням, але найбільше поширена у дітей у віці від 10 до 20 років, хондромиксоїдні фіброми, остеоїд-остеому, пухлини гігантських клітин і фіброматозні ушкодження.

Первинні злоякісні пухлини кісток включають остеогенну саркому (остеосаркому), що є другою найбільше поширеною первинною пухлиною кісток, фібросаркоми, злоякісну Юінга), злоякісну лимдюму кістки, множинну мієлому і злоякісну пухлину гігантських клітин.

Первинні ракові пухлини інших тканин можуть метастазувати у кісткову тканину, найбільше поширеними є карциноми, що виникають у грудях, легенях, простаті, нирках і щитовидній залозі.

Бластоми центральної нервової системи звичайно класифікують відповідно до органу. Первинні внутришньочерепні бластоми підрозділяються на шість класів: пухлини (1) черепу; (2) мозкової оболонки; (3) черепних нервів; (4) нейроглії і епендими; (5) гіпофізу або шишкоподібної залози; і (б) пухлини, що з'явилися при народженні. Бластоми черепу включають остеому, гемангіому, гранулему, ксантому і деформуючий остит.

Бластоми мозкової оболонки включають менінгіому, саркому і гломатоз. Бластоми черепних нервів включають глиому зорового нерва і шваному 8070 і 500 черепних нервів. Бластоми нейроглії включають глиоми і епендимоми. Бластоми гіпофізу або шишкоподібного тіла включають аденому і пінеалому гіпофізу. Бластоми, виникаючі при народженні, включають краниофарингіому, хордому, герминому, тератому, дермоїдну кісту, агиому і гемангіобластому.

Бластоми спинного мозку являють собою пораження, що здавлюють спинний мозок або його відростки, виникають із паренхими спинного мозку, його паростків, оболонок або хребців. Первинні бластоми спинного мозку поширені в значно меншому ступені, ніж внутришньочерепні пухлини. Метастатичні пораження є поширеними і можуть виникати з карцином легких, грудей, простати, нирок, щитовидної залози або лімфоми.

Бластоми сечостатевих органів зустрічаються в будь-якому віці в обох статей; проте, вони зустрічаються приблизно в 3095 випадків раку в самців верб 4905 випадків раку в самок. Аденокарцинома простати складає значну частину злоякісних захворювань у чоловіків старше 50. Аденокарцинома простати вважається гормональною пухлиною, і її патологія звичайно є залозистої. Карцинома нирок, аденокарцинома, складає тільки приблизно від одного до двох відсотків ракових захворювань у взрослих, але велика частина твердих пухлин нирок є злоякісними. Пухлини Вільмса, ембріональні аденокарциноми нирок, зустрічаються в плоду і часто не діагностуються протягом декількох років. Бластоми ниркової балії й уретри є гістологічно подібними.

Бластоми сечового міхура можуть бути викликані відомими сечовими канцерогенами, такими як анілінові барвники, найбільше поширеної є карцинома перехідних клітин, менше поширеної є карцинома сквамозних клітин. Більш рідкісні бластоми сечостатевих органів включають карциному уретри і пеніса. Бластоми сім'яників рахуються основними твердими злоякісними пухлинами в чоловіків до 30 років. Найбільше злоякісні тестикулярні пухлини виникають із примордиальних зародкових клітин і класифікуються відповідно до типів клітин, що беруть в них участь.

Рак грудей є найбільше поширеним раковим захворюванням у жінок. У США сукупний ризик розвитку раку грудей у жінок усіх віків складає приблизно 1095, але смертність від цього захворювання складає тільки 3,695.

Проте, ризик збільшується з віком, при наявності фамільної історії раків грудей, при впливі радіації, і навіть дієта бере участь у збільшенні ризику.

Ракові пухлини грудей звичайно використовують у якості зразків для естроген- і прогестерон-рецепторного аналізу. Приблизно дві третини пацієнтів мають рецептор естрогенао-позитивні (ЕКж) пухлини грудей.

Вважається, що прогестерон-позитивні пухлини грудей мають функціональний рецептор естрогену, і присутність обох рецепторів із більшою можливістю забезпечує сприятлива відповідь на ендокринне лікування, ніж присутність тільки одного рецептора. Ендокринна терапія, звичайно тамоксифен, є переважною для рецептор естрогено-позитивих пухлин. Естрогени й андрогени також є ефективними, але в порівнянні з іншими формами ендокринного лікування менш переважними через їх небажані побічні ефекти, що викликаються підвищеними рівнями цих гормонів. Рак грудей може метастазуати майже в будь-який орган тіла, але найбільше поширеними місцями метастазів є легені, печінка, кістки, лімфатичні вузли і шкіра.

Долькова карцинома на місці (-СІ5) або долькова бластома найбільше часто виявляється в жінок, що знаходяться в періоді, що передує менопаузі. Проточна карцинома на місці (ОСІ) зустрічається в жінок як до, так і після менопаузи. ОСІ5 утворює масу, що пальпується. І СІ5 і ОСІ5 складають приблизно 9095 усіх ракових захворювань грудей. Більш рідкісні форми, медулярні або трубчасті поразки, мають декілька кращі прогнози.

Найбільше поширені гінекологічні бластоми являють собою карциноми ендометрія, який випливають четвертими по частоті після ракових захворювань грудей, товстої кишки і легенів у жінок. Карциноми ендометрія характеризуються клінічними стадіями, варіюючи від стана іп 5йи на стадії 0, до метастазів у віддалених органах на стадії ІМВ. Карциноми ендометрію звичайно продукують естроген і в даний час підходами до лікування є хірургічне втручання і прогестеронова терапія.

Ракові захворювання яєчників складають приблизно 1895 усіх гінекологічних бластом. Приблизно 80905 злоякісних ракових захворювань яєчників виникає з епітелію яєчників і класифікується відповідно до їхй гістологией. Пухлини можуть також виникати з зародкових клітин або строми.

Карциноми вульви складають приблизно 3-495 усіх гінекологічних бластом. Карциноми вульви звичайно зустрічаються після менопаузи, і приблизно 9095 із них є карциномами сквамозних клітин. Приблизно 495 є карциномами базальних клітин, і інші включають інтраєпітеліальні карциноми, аденокарциному бартолинової залози, фібросаркому і меланому.

Вагінальна карцинома складає приблизно 190 гінекологічних злоякісних захворювань, із максимальною частотою захворювання виникає у віці від 45 до 65 років. Приблизно 9595 вагінальних карцином являють собою карциноми сквамозних клітин. Первинна карцинома фаллопиевих труб є рідкісним захворюванням і звичайно поширюється безпосередньо або за допомогою лімфатичної системи.

Трофобластне захворювання, або бластома трофобластного походження, може супроводжувати внутришньо- або позаматкову вагітність. Вагітність, що дегенерує, призводить до виникнення міхурового заносу, 8095 цього захворювання є доброякісними.

Бластоми можуть виникати у вушному каналі і впливати на слух. Також виникають церуміноми, що є злоякісними, незважаючи на те, що гістологічний прояв мають доброякісне, вони лікуються шляхом хірургічного видалення. Карциноми базальних і сквамозних клітин часто розвиваються на зовнішньому вусі в результаті регулярного сонячного впливу і теж звичайно лікуються шляхом хірургічного видалення. Карциноми сквамозних клітин можуть виникати в середньому вусі. Нехромафинні параганглиоми можуть виникати в скроневій кістці.

Найбільше поширеною злоякісною пухлиною носа й довколоносових пазух є карцинома сквамозних клітин, менш поширеними є аденоїдна кистозна і мукоепідермоїдна карциноми, злоякісні змішані пухлини, аденокарциноми, лімфоми, фібросаркоми, остеосаркоми, хондросаркоми і меланоми.

Карцинома сквамозних клітин носоглотки більш часто спостерігається в дітей і молодих дорослих людей.

Найбільше поширеними злоякісними захворюваннями верхнього дихального тракту є карциноми сквамозних клітин мигдалин і гортані. Вони обидві більш поширені серед чоловіків і пов'язані з палінням тютюну і споживанням етанолу; приблизно 8595 пацієнтів із раковим захворюванням голови або шиї мають історію споживання етанолу або тютюну.

У голові і шиї приблизно 9095 ракових захворювань являють собою карциному сквамозних клітин (епідермоидну). Меланоми, лімфоми і саркоми є відносно рідкісними формами первинних ракових захворювань голови і шиї. Ракові захворювань голови і шиї класифікуються відповідно до розміру і місця вмикання первинної бластоми; числом і розміром метастазів у шийних лімфатичних вузликах; і наявністю віддалених метастазів.

Офтальмологічні ракові захворювання можуть виникати в шкірі вік Її можуть бути доброякісними або неопластичними. Поширеними доброякісними пухлинами є ксантелазми, що утворюють підшкірно жовто-білі плоскі бляшки з ліпидних речовин. Більш поширеними є карциноми базальних клітин; лікування звичайно представляє собою хірургічне видалення або радіаційну терапію. Іншими, менше поширеними, злоякісними пухлинами є карциноми сквамозних клітин або мейбомієвих залоз і інші типи меланом. Найбільше поширеним злоякісним захворюванням очей є злоякісна меланома власне судинної оболонки ока.

Пухлини також виникають у тканині шкіри, вони включають доброякісні пухлини, такі як пігментний невус, ліпоми і т.п., а також злоякісні пухлини. Приблизно 40-5095 злоякісних меланом виникають із меланоцитів у пігментних невусах. Злоякісні ракові захворювання шкіри являють собою карциноми або базальних, або сквамозних клітин і часто виникають в областях шкіри, схильних до впливу сонця. Вони є найбільше поширеними злоякісними захворюваннями і захворюваність ними росте. Менш поширені злоякісні захворювання включають злоякісну меланому, хворобу Педжета сосків молочної залози або езігататтагу

Раїепе5, саркому Капоши (СК) і шкірну Т-клітинну лімфому (грибоподібний мікоз) . Захворюваність СК росте в результаті підвищення захворюваності на СНІД. СК виникає приблизно в однієї третини пацієнтів, що страждають СНІД.

Оральні ракові захворювання складають приблизно 595 ракових захворювань у чоловіків і 290 ракових захворювань у жінок. Найбільше поширеною формою орального раку є карцинома сквамозних клітин.

Захворюваність збільшується з віком і при наявності чинників ризику, особливо споживання тютюну й алкоголю.

Хірургія є найстаршою ефективною формою лікування бластом. Успіх досягається у великому ступені в тих випадках, коли бластома визначається на ранніх стадіях і не метастазує. Радіація також є важливою формою терапії і є кращою формою лікування багатьох бластом, таких як хвороба Ходжкіна, ранні стадії не- ходжкінских лімфом і карциноми сквамозних клітин голови і шиї. Доведено, що радіація може з успіхом застосовуватися на додаток до хірургії і протипухлинних лікарських препаратів.

Протипухлинні лікарські препарати також є корисними для лікування бластом і класифікуються відповідно до їхнього механізму дії. Доведено, що множинні комбінації, звичайно протипухлинних лікарських препаратів із різними механізмами дії, є особливо ефективною терапією, допускаючи застосування низьких доз, і часто поведуть до мінімуму негативні побічні ефекти. Часто мішенню для протипухлинних лікарських препаратів є фундаментальні клітинні процеси, необхідні для реплікації або росту клітин.

Алкілуючі агенти, такі як мехлоретамін і циклофосфамід, алкілують ДНК і обмежують її реплікацію.

Протиметаболіти, спрямовані на розірвання необхідних шляхів клітинного розподілу, включають:

Фолатні антагоністи зв'язують дегідрофолатредуктазу і перешкоджають синтезу піримідину. Фолатні антагоністи є специфічними для фази 5. Метотрексат дуже часто використовується в якості протипухлинного фолатного антагоніста.

Пуринові антагоністи блокують синтез пуринів де помо і є специфічними для фази 5. Прикладом пуринового антагоніста є б-меркаптопурин.

Піримідинові антагоністи перешкоджають діяльності тимідилатсинтази, зменшуючи продукцію тимідину, і Є специфічними для фази 5. Часто використовуваним піримідиновим антагоністом є 5-фторурацил.

Цитарабін інгібує ДНК-полімеразу і є специфічним для фази 5.

Рослинні алкалоїди включають алкалоїди барвінку, такі як вінбластин і вінкристин, і подофілотоксини, такі як етопозид. Рослинні алкалоїди ефективні в метафазі і інгібують мітоз через ряд механізмів, що включають зміну білків мікротрубочек.

Протибіотики включають доксорубіцин і дауноміцин, які інтеркалують між ланцюгами ДНК, що сприяє інгібюванню деспиралізації ДНК; блеоміцин, який викликає розтини в ланцюгах ДНК; і мітоміцин, який інгібує синтез ДНК, діючи як біфункціональний алкілуючий агент.

Нітрозомочевини включають кармустин і ломуетин, вони алкілують ДНК або викликають утворення карбамоїльних похідних амінокислот в білках.

Неорганічні іони, такі як цисплатин, вбудовуються між ланцюгами ДНК і всередині ланцюгів ДНК, інгібуючи деспиралізацію ДНК.

Модифікатори біологічної відповіді, такі як інтерферони, мають протипроліферативну дію, але їх специфічна роль невідома. Інтерферони включають а(лейкоцитарний)інтерферон,

Р(фібробластний)інтерферон і в(лімфоцитарний)інтерферон.

Ферменти, такі як аспарагіназа, також використовуються для впливу на метаболічні шляхи, граючу важливу роль у ракових клітинах. Аспарагиназа викликає в клітинах виснаження аспарагіну, від яких залежать лейкемічні клітини.

Гормони і їх аналоги, такі як тамоксифен, флутамід і прогеетерон, мають неспецифічні ефекти, але є корисними для лікування деяких бластом, які, як відомо, відповідають на гормони, особливо бластом грудей, яєчників і простати. Тамоксифен, що використовується часто для перекладає клітини, що лікування бластом грудей, у стані спочинку і зв'язується з рецептором естрогену. Флутамід, що використовується часто для лікування бластом простати, зв'язується з рецептором андрогену.

Цитокиніни являють собою природні і штучні рослинні регулятори росту. Природні цитокиніни мають тенденцію бути неспецифічними інгібіторами різноманітних протеїнкіназ. Молекулярні механізми, за допомогою яких цитокиніни регулюють ріст і розподіл клітин, ще визначаються. Дослідження показали, що цитокиніни можуть збільшувати доступність матриці ДНК, активувати РНК-полімерази, впливати на поліаденілювання і повторну структуру МРНК і стимулювати утворення й активність полірибосом. Вважається, що цитокинши впливають на клітинний розподіл шляхом взаємодії з регуляторними білками клітинного циклу. І цитокиніни, і циклін-залежні кінази (сакз5) діють у численних і подібних точках клітинного циклу, наприклад, при змінах циклів 1/5 і С2/М і у фазах 5 і М.

Оломоуцин, 6-(бензиламіно)-2-|(2-гідроксиетил)аміно|-З-метилпурин, вперше був відкритий як гербіцид.

Пізніше було виявлено, що оломоуцин є штучним цитокиніном, що у мікромолярних концентраціях специфічно інгібує деякі саке, включаючи кіназу р34ссте диклін В, але не впливає на інші основні протеїнкінази, такі як

ЦАМФ- і цГМФ-залежні кінази і протеїнкіназу С. Нещодавно було показано, що оломоуцин має високу селективність стосовно СОС- циклін протеїнкіназ, але тільки помірну інгібіторну активність із ІСво, рівним приблизно 7 мкМ. Мезе|у, ., еї аІ., Еиг. У. Біоспет., 1994, 224, 771-786. 2,4.

А кристалічна структура оломоуцину, кристалізована разом із сак2, показує, що пуриновий фрагмент оломоуцину зв'язується в консервативній АТФ-зв'язуючої кишені, тоді як бензиламіногрупа потрапляє в область активного центру, унікального для ска кіназ.

Росковитин, 2-(1-етил-2-гідроксиетиламіно)-6-бензил-аміно-9-ізопропіллурин, є нещодавно синтезованим пурином, що, як було показано, має селективність стосовно деяких циклін-залежних кіназ, і є в 10 разів більш активним, ніж оломоуцин стосовно сак2 і сас2 (Меїйїег, С., ег аІ., Еиг. 9У. Біоспет., 243:527-536, 1997 і

РСТ,ЕОУб,01905). Меї)ег еї а! повідомляють, що більшість кіназ не інгібується в значній мірі під дією росковитину. Проте, сас2-циклін В, сак2-циклін А, сак2-циклін Е і сак5-р35 істотно інгібуються зі значеннями

ІСзо, складовими 0,65, 0,7, 0,7 і 0,2 мкМ, відповідно. Росковитин же показує значення ІСзо, що перевищують 100 мкМ для сака4-циклін 01 і сакб-циклін 02.

Намісек, І. , еї аї., У. Мед. Спет. (1997) 40:408-412 повідомляють, що росковитин і спорідненні аналоги, заміщені по 2, 6 і/або 9 положенням, інгібує рзасас2-циклін В кінази. Жодний з аналогів не має значень ІСво,

Що перевищують (К) енпротиомір росковитину, що має значення ІСзо рівне 0,2мкМ. (5) енпротиомір має значення ІСзо, рівне 0,8 мкМ; рацемична суміш (К,5) має значення ІСвзо, рівне 0,65мкМ. Автори роблять висновок, що Мо-бензиловий заступник росковитину є більш переважним, ніж ізопентенільні або циклогексилметильні заступники.

Національний Інститут Рака (МСІ) є в США урядовою організацією, спрямованої на відкриття і розвиток нових терапевтичних продуктів для онкології. У 1985р. МСІ встановив нову стратегію скрінінгу ракових захворювань, що включає клітинні лінії людських пухлин і іп міго аналіз у якості первинного скрінінгу ракових пухлин. Всього шістдесят клітинних ліній людських пухлин, отриманих із семи типів раків (легенів, ободкової кишки, меланоми, нирок, яєчників, мозку і лейкемії) були обрані для включення до банку даних МСІ (Сгемег, М.

В., єї аї.. Зетіпаге іп Опсоіоду, 19:1992:622-838). Методики використовуваних аналізів також опубліковані в літературі. Американська колекція типів тканин (АТСС) діє як сховище для даних і інших клітинних ліній пухлин. Використовувані клітинні лінії людських пухлин включають такі:

МСЕ7: гормон-залежна аденокарцинома грудей людини;

МОА-МЬ-231: гормон-незалежна аденокарцинома грудей людини;

Нт-29: аденокарцинома ободкової кишки людини, помірковано диференційована стадія І;

НеТ-15: аденокарцинома ободкової кишки людини;

А549: карцинома не-маленьких клітин легкої людини;

ОМ5-114: карцинома маленьких клітин легкої людини;

РО-3: гормон-незалежна аденокарцинома простати людини; і

Ви 145: гормон-незалежна карцинома простати людини.

ЗКкеньМм, Р., єї аї., у. Май). Сапсег Іпві. 82:1107-1112, 1990 створили підхожі методики застосування таких пухлинних клітинних ліній для скринінгу протипухлинних лікарських препаратів.

Меі/|ег, еї аІ., згаданими вище, повідомлялося, що росковитин інгібує іп міго проліферацию скрінінгу МС рекомендованих захворювань, тобто 60 клітинних ліній людських пухлин, що включають дев'ять типів пухлин (лейкемію, рак не-маленьких клітин легенів, рак ободкової кишки, рак центральної нервової системи, меланому, рак яєчників, рак нирок, рак простати, рак грудей) із середнім значенням ІСвхо, рівним 16 мкм.

Результати по індивідуальних клітинних лініях не були опубліковані.

Два різноманітних інгібітори сак, флавопиридол і оломоуцин, придушують загибель нейронних клітин РО 12 і симпатичнох нейронів у двох модельних системах нейронів (Рагк еї аї., ». Біої. Спет. 271(14):8161-8169, 1996). Концентрація кожного з них, що є необхідною для забезпечення виживання, корелює із кількістю, необхідним для інгібування проліферації. Нейронний апоптоз є як важливим аспектом розвитку нервової системи, так і компонентом нейронного ушкодження і захворювання.

Клітинну лінію РО 12 спочатку одержують із медулярної феохромоцитоми надниркової залози пацюка. При вирощуванні в середовищі, що містить сироватку, клітини РОС 12 діляться і нагадують попередників клітин мозкового прошарку надниркових залоз і симпатичних нейронів. При додаванні чинника росту нервової тканини (МОР) клітини РОС 12 одержують фенотипові властивості симпатичних нейронів. При видаленні або сироватки, або сироватки і МОБ, як наївні, так і диференційовані в нейрони клітини РОС 12 впадають в апоптоз, що є відповіддю, аналогічним відповіді симпатичних нейронів.

Роль регуляції клітинного циклу в апоптозі може бути продемонстрована шляхом видалення МОЄ або сироватки, що призводить у клітин РОС 12 до некоординированого розвитку клітинного циклу і загибелі клітин.

Інгібітори сак не запобігають загибелі цих проліферуючих компетентних наївних РС 12 клітин після видалення трофічних добавок. Припускають, що пост-мітотично диференційовані або симпатичні нейрони після видалення МОРЕ роблять спробу невідповідного повторного входу в клітинний цикл, що призводить до загибелі клітини. Проте, вплив флавопиридолу або оломицина, який інгібують сакв, запобігати апоптоз у цих клітинах.

Зміни в активності сакз і циклінів спостерігаються в процесі апоптозу багатьох різноманітних типів клітин.

Камптотецин-или арасС-індукований апоптоз клітин НІ. 60 пов'язаний із підвищенням активності сасаг і циклін Е- ассоціїваної кіназної активності. Камптотецин-індукований апоптоз клітин ЕКО пов'язаний із збільшенням експресії цикліну О1.

Камптотецин викликає апоптотичну загибель нейронів кори головного мозку пацюка. Моїті5 апа се|ег, 9.

Сеїї Вісі. 134:757-770 (1996). Оброблені камптотецином непепроліферучі диференційовані в нейрони клітини

РО 12 умирають протягом 6 днів після опрацювання, а культурні симпатичні нейрони пацюка гинуть протягом днів після опрацювання, навіть при МОБ. Рагк еї аї., У. Мешговсі. 17(4):1256-1270 (1997). Проте, введення або обох, або індивідуально оломоуцину і флавопиридолу, за присутності або відсутності камптотецину призводить до приблизно 3095 загибелі клітин протягом 6 днів. Максимальний захист від загибелі клітин РС 12 або крисиних симпатичних нейронів, спостерігається при 1 мкМ флавопиридолу і 200 мк оломоуцина, що є мінімальними концентраціями, які цілком інгібують синтез ДНК в клітинах проліферуючих РС 12. Введення ізо- оломоуцина, неактивного аналога оломоуцину, послабляє захист оброблених камптотецином нейронних клітин від загибелі.

Було також показано, що флавопиридол і оломоуцин захищають коркові нейрони від камптотецин- індукованої загибелі. Рагк еї аїЇ., У. Меийговсі. 17 (4): 1256-1270 (1997). Значення ІСхо флавопиридолу й оломоуцину складають відповідно 0,1 МКМ і 100 мкМ. Введення ізо-оломоуцину послабляє запобігання клітинної загибелі оброблених камптотецином нейронних клітин.

Існує декілька застосувань вищенаведених спостережень. Добре відомо, що пацієнти, що піддаються лікуванню опроміненням або протипухлинними агентами, відчувають небажані побічні ефекти, що включають розвиток нових бластом або небажаний клітинний апоптоз. Наприклад, у деяких пацієнтів із резистентним лейкозом, яких лікували високими дозами ара, розвивається синдром мозжечкової токсичності, що характеризується втратою нейронів

Риїжкіп)є. УМіпкеїтап апа Ніпде5, Апп Меигої!. 14:520-527 (1983) і Моде! апа Ногоціріап, Сапсег 71:1303-1308 (1993). Було опубліковано, що в деяких пацієнтів, що піддаються лікуванню цис-платиною, розвиваються периферичні невропатії. УмаПаси, еї аї., У. Ріа. Мей. Авз5ос. 79:821-822 (1992) і Мапейеїй апа Сазшо, АОУМЕеЕ Ат.

У. МеишгогадіоІ. 15:1178-1180 (1994). З точки зору цих спостережень, при лікуванні бластом спільне або індивідуальне введення з'єднань даного винаходу буде зменшувати або запобігати клітинний апоптоз, особливо ушкодження нейронів, викликаний лікуванням протипухлинними агентами або радіацією.

Цереброваскулярне захворювання є самим поширеним випадком неврологічної недієздатності в Західних країнах. Основними специфічними типами цереброваскулярного захворювання є церебральна недостатність, що виникає в результаті тимчасових порушень току крові, надламу, кровотечі, і артеріовенозного пороку розвитку. Під терміном удар звичайно розуміють ішемічне ушкодження. При цереброваскулярному захворюванні спостерігається небажаний нейронний апоптоз. Лікування за допомогою інгібіторів сак5 може бути в таких випадках підходом до запобігання ушкоджень і дегенерації нейронів.

СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Даний винахід представляє нові сполуки формули (1):

МА днк М

НА ї р 5 о 2 4

СОМ днини 1 де К обраний із групи, що складається з К2, К2МН- або Н2М-А5-, де

К2 обраний із групи, що складається з Сі і-Св алкілу і їй не (Юуленння !

ВА де 7 обраний із групи, що складається з фенілу, гетероциклу і циклоалкілу, кожний

Е4 незалежно представляє собою водень або Сі1-Са алкіл, а п є цілим числом, рівним 1-8; де кожний С1-Св алкіл і 7 необов'язково заміщені 1-3 заступниками, що можуть бути однаковими або різними і які обрані з групи, що складається з Наї!., ОН і Сі-Са алкілу;

ЕЗ представляє собою Сі-Сз алкілен; і

КЕ1 обраний із групи, що складається з циклопентилу і ізопропілу, і їх фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів .

Даний винахід представляє спосіб інгібування розвитку клітинного циклу. Більш конкретно, даний винахід представляє спосіб інгібування сак-2.

Даний винахід також представляє спосіб запобігання апоптозу нейронних клітин. Особливо переважним способом даного винаходу є запобігання апоптозу нейронних клітин, индуцирует протипухлинними агентами або виникаючого в результаті цереброваскулярного захворювання. Іншим кращим втіленням даного винаходу є спосіб запобігання апоптозу, викликаного виснаженням кисню. Більш переважне втілення винаходу представляє спосіб запобігання апоптозу, викликаного цереброваскулярним захворюванням. Інше переважне втілення винаходу представляє спосіб запобігання апоптозу, викликаного ударом або інфарктом.

Даний винахід представляє спосіб інгібування розвитку бластом. Даний винахід представляє спосіб лікування пацієнтів, що страждають від бластомного хворобливого стану, що включає введення сполуки поданої формули. Переважно, щоб кількість, що вводиться, була терапевтично ефективною кількістю сполуки даної формули. У переважному способі даного винаходу вводять одну сполуку поданої формули.

Альтернативно, в переважному способі даного винаходу вводять кількість сполуки даної формули в сполученні з іншими протипухлинними агентами.

Крім того, даний винахід представляє композицію, що включає аналізовану кількість сполуки формули (І) в суміші або іншому сполученні з інертним носієм. Даний винахід також представляє фармацевтичну композицію, що включає ефективну інгібуючу кількість сполуки формули (І) в суміші або іншому сполученні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями і ексципієнтами.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Даний винахід представляє нові сполуки формули (1):

МА

Мт

У ково ІФ, : МН М ; о ні де К обраний із групи, що складається з К2, К2МН- або Н2М-ВАз-, де

К2 обраний із групи, що складається з С1-Св алкілу і

ГИ

(о) ня да де 7 обраний із групи, що складається з феніла, гетероцикла і циклоалкіла, кожний К4 незалежно представляє собою водень або Сі-Са4 алкіл, а п є цілим числом, рівним 1-8; де кожний Сі-Св алкіл і 7 необов'язково заміщені 1-3 заступниками, який можуть бути однаковими або різними, обраними з групи, що складається з Наї, ОН і Сі-Са алкілу; КЗ представляє собою Сі1-Са алкілен;

КЕ1 обраний із групи, що складається з циклопентилу і ізопропілу, і їх фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів.

Крім того, в об'єм формули (І) потрапляють нові сполуки формули (Іа);

МАВ

І т, (в

КО одним М

ВІ в якій К представляє собою К2, де

К2 представляє собою Сі-Св: алкіл, необов'язково заміщений 1-3 заступниками, що можуть бути однаковими або різними, обраними з групи, що складається із Наї, ОН і С1-Сх алкілу;

КЕ1 обраний із групи, що скаладається із циклопентилу і ізопропілу, і їх фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів.

Крім того, в об'єм формули (І) потрапляють нові сполуки формули (ІБ):-

МмАаА дня Пр) в матом Й І Фе і;

Мною а

І НІ в якій КЕ представляє собою К2, К2 представляє собою

ТИ то па де 7 є фенілом, необов'язково заміщеним 1-3 заступниками, який можуть бути однаковими або різними, обраними з групи, що складається із Наї, ОН і С1-Са алкілу; кожний К4 незалежно представляє собою водень або Сі-Сх алкіл, а п є цілим числом, рівним 1-8;

Е1 обраний із групи, що складається із циклопентилу і ізопропілу, і їх фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів.

Крім того, в об'єм формули (І) потрапляють нові сполуки формули (Іс):

МАВ. пе) й мими ЧИЙ АК хм п в якій КЕ представляє собою К2, К2 представляє собою їй риття ні де 7 є гетероциклом, необов'язково заміщеним 1-3 заступниками, що можуть бути однаковими або різними, обраними з групи, що складається із Наї, ОН і С1-Са алкілу; кожний К4 незалежно представляє собою водень або Сі-Са акіл, а п є цілим числом, рівним 1-8;

ЕІ обраний із групи, що складається із циклопентилу і ізопропілу, і їх фармацевтично, прийнятні солі, оптичних ізомерів і гідратів.

Крім того, в об'єм формули (І) потрапляють нові сполуки формули (Ід): чНА ча пом Фе ? Щі г. х ; | со ;

С кн М . пі в якій Е представляє собою К2,

К2 представляє собою їй тен (Ф)а--й ні де 7 є циклоалкілом, необов'язково заміщеним 1-3 заступниками, що можуть бути однаковими або різними, обраними з групи, що складається із Наї, ОН і С1-Са алкілу; кожний К4 незалежно представляє собою водень або С1-Сх алкіл, а п є цілим числом, рівним 1-8;

КЕ1 обраний із групи, що складається з циклопентилу і ізопропілу, і їх фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів .

Крім того, в об'єм формули (І) потрапляють нові сполуки формули (Ід).

МнА

Й т | 5 а) й неви Ак М : щи М і

ІЗ в якій КЕ представляє собою К2МН-, де

К2 є Сі-Св алкілом, необов'язково заміщеним 1-3 заступниками, який можуть бути однаковими або різними, обраними з групи, що складається із Наї, ОН і С1-Са алкілу;

Е1 обраний із групи, що складається із циклопентилу і ізопропілу, і їх фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів .

Крім того, в об'єм формули (І) потрапляють нові сполуки формули (ІБ):

А я - щ- -- (5

М, ман М . й в якій К представляє собою К2МН-,

К2 представляє собою три на де 7 є фенілом, необов'язково заміщеним 1-3 заступниками, що можуть бути однаковими або різними, обраними з групи, що складається з Наї, ОН і Сі-Са алкілу; кожний К4 незалежно представляє собою водень або С1-Са алкіл, а п є цілим числом, рівним 1-8;

КЕ1 обраний із групи, що складається з циклопентилу і ізопропілу, і їх фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів .

Крім того, в об'єм формули (І) потрапляють нові сполуки формули (Іа): : МН х мн зи М ві в якій К представляє собою К2МН-,

К2 представляє собою їй обитя на де 7 є гетероциклом, необов'язково заміщеним 1-3 заступниками, що можуть бути однаковими або різними, обраними з групи, що складається з Наї, ОН і Сі-Са алкілу; кожний КА незалежно представляє собою водень або Сі-Са алкіл, а п є цілим числом, рівним 1-8;

КЕ1 обраний із групи, що складається з циклопентилу і ізопропілу, і їх фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів .

Крім того, в об'єм формули (І) потрапляють нові сполуки формули (Іа): чи

Мет

ГЕ пу в якій К представляє собою К2МН-,

К2 представляє собою

ГИ тот -фЩИ нА4 де 7 є циклоалкілом, необов'язково заміщеним 1-3 заступниками, що можуть бути однаковими або різними, обраними з групи, що складається з Наї, ОН і Сі-Са алкілу; кожний КА незалежно представляє собою водень або Сі-Са алкіл, а п є цілим числом, рівним 1-8;

К1 обраний із групи, що складається з циклопентилу і ізопропілу, і їх фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів .

Крім того, в об'єм формули (І) потрапляють нові сполуки формули (1а) чив нах А 5 пе)

Шин НО;

В: в якій КЕ представляє собою Н2М-ВАЗ-, де

ЕЗ представляє собою Сі1-Сзв алкілен; і

К1 обраний із групи, що складається з циклопентилу і ізопропілу, і їх фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів .

Використовуваний у даному описі термін "гетероцикл" позначає будь-який фрагмент замкнутого кільця, у якому один або декілька атомів кільця є елементами, що відрізняються від вуглецю, і включає, не обмежуючись ними, наступні: пиперидиніл, пиридиніл, ізоксазоліл, тетрагідрофураніл, пиролідиніл, морфолініл, пиперазиніл, бензімідазоліл, тіазоліл, тіофеніл, фураніл, індоліл, 1,3-бензодиоксоліл, тетрагідропіраніл, імідазоліл, тетрагідротіофеніл, піраніл, диоксаніл, пироліл, піримідиніл, пиразиніл, триазиніл, оксазоліл, пуриніл, хінолініл і ізохінолініл.

Використовуваний у даному описі термін "С1-С4. алкіл" стосується вуглецевого радикалу з вуглецю, і включає, не обмежуючись ними, наступні радикали: метил, етил, пропіл, ізопропіл, 1 -пропеніл, 2-пропеніл, н- бутил, ізобутил, тер-бутил, фтор-бутил, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл і т.п.

Використовуваний у даному описі термін "С1-Св алкіл" стосується вуглецевого радикалу з насиченою!" або ненасиченою, прямою або розгалуженим ланцюгом, що складається з 1-8 атомів вуглецю, і включає, не обмежуючись ними, наступні радикали: метил, етил, пропіл, ізопропіл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, н-бутил, ізобутил, тер-бутил, фтор-бутил, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, пентил, неопентил, гексил, гептил, октил і т.п.

Використовуваний у даному описі термін "С1-Св алкілен" стосується вуглецевого радикалу з насиченою або ненасиченою, прямою або розгалуженим ланцюгом, що складається з 1-8 атомів вуглецю, і включає, не обмежуючись ними, наступні радикали: метилен, етилен, пропілен, ізопропілен, 1-пропенілен, 2-пропенілен, н- бутилен, ізобутилен, трет-бутилен, фтор-бутилен, 1-бутенілен, 2-бутеніл єн, З-бутенілен, пентилен, неопентилен, гексилен, гептилен, октилен і т.п.

Використовуваний у даному описі термін "циклоалкіл" стосується насиченого або ненасиченого аліциклічного фрагменту, що містить від трьох до восьми атомів вуглецю, і включає, не обмежуючись ними, наступні радикали: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил і т.п.

Використовуваний у даному описі термін "На!" стосується галогену і включає фтор, хлор, бром і йод.

Використовуваний у даному описі термін "оптичний ізомер" або "оптичні ізомери" стосується будь-якої із різноманітних стереоізомерних конфігурацій, що можуть існувати для даної сполуки формули (1).

Використовуваний у даному описі термін "гідрат" або "гідрати" стосується продукту взаємодії однієї або декількох молекул води із сполуками формули (І), в якій зв'язок Н-ОН не розщеплюється, і включає як моногідрати, так і мультигідрати.

Використовуваний у даному описі термін "фармацевтично прийнятної солі" стосується продукту взаємодії однієї або декількох молекул будь-який нетоксично" органічної або неорганічної кислоти з сполуками формули (). Ілюстративні неорганічні кислоти, що утворюють підхожі солі, включають хлористоводневу, бромистоводневу, сірчану і фосфорну кислоти, і кислої солі металів, такі як моногідрофосфат натрію і гідросульфат калію. Ілюстративні органічні кислоти, що утворюють підхожі солі, включають моно-, ди- і трикарбонові кислоти. Прикладами таких кислот є, наприклад, оцтова кислота, гликолева кислота, молочна кислота, пировиноградна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, малеїнова кислота, гідроксималеїнова кислота, бензойна кислота, гідроксибензойна кислота, фенілоцтова кислота, корична кислота, саліцилова кислота, 2-феноксибензойна кислота і сильфонові кислоти, такі як метансульфонова кислота, трифторметансульфонова кислота і 2-гідроксиетансульфонова кислота.

Сполуки формули (І) можуть бути отримані шляхом використання процедур і методик, добре відомих і зрозумілих рядовому спеціалісту в даній області. Загальна синтетична схема одержання зазначених з'єднань приведена нижче на схемі А, де всі заступники, якщо не зазначено інакше, є такими, як визначено вище.

Єхема А г і : о я-он о сі М Ах стадія й Фі н ке 1 З

Ж А

З.М д

ВН, є т» -Н,

ЩО віти . « стадія В В стадія с є Е чяя

СР ин М,

СЕЗ тоже Й Ваши ?

Мн Кк -

В

1

На схемі А, стадія а, 2,6-дихлорпурин (1) піддають взаємодії з відповідним спиртом структури 2 з утворенням відповідного 9-заміщеного-2,б-дихлорпуринової сполуки структури 3, використовуючи методики і процедури, добре відомі рядовому спеціалісту в даній області.

Наприклад, 2, б-дихлорпурин (1) може взаємодіяти з відповідним спиртом структури 2 в присутноті трифенілфосфіну і диетилазодикарбоксилату в підхожому безводному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Реагенти звичайно перемішують разом при кімнатній температурі протягом періоду години від 5 годин до 5 днів. Отриманий 9-заміщений-2,б6-дихлорпурин структури З може бути виділений із зони реакції екстраційними методами, відомими в даній області, або, частіше, отриманий 9-заміщений-2,6- дихлорпурин структури 3 виділяють шляхом видалення розчинника з наступним завантаженням безпосередньо на колонку із силікагелем і елююванням підхожим розчинником, таким як метиленхлорид, або сумішшю розчинників, такою як суміш гексан і етилацетат. Неочищений 9-заміщений-2,6-дихлорпурин структури З може бути потім очищений хроматографією або може бути використаний на такій стадії без очищення.

На стадії р б-хлор-функціональна група 9-заміщеного-2,6-дихлорпурина структури З піддають взаємодії з відповідним аміном структури 4 з утворенням відповідного 9-заміщеного-б-аміно-2-хлор пуринової сполуки структури 5.

Наприклад, 9-заміщений-2,б6-дихлорпурин структури З може взаємодіяти з відповідним аміном структури 4 у підхожому безводному полярному розчиннику, такому як метанол. Реагенти звичайно перемішують разом при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом інтервалу години від 30 хвилин до З днів.

Отриманий 9-заміщений-6б-аміно-2-хлорпурин структури 5 виділяють із зони реакції екстракційними методами, відомими в даній області, або, якщо 9-заміщений-б-аміно-2-хлорпурин структури 5 осаджується з розчину, його можна виділити фільтруванням.

На стадії з 2-хлор-функціональна група 9-заміщеного-6б-аміно-2-хлорпурину структури 5 піддають взаємодії з 1,4-циклогександиаміном (б) з утворенням відповідної сполуки формули |.

Наприклад, відповідний 9-заміщений-б-аміно-2-хлорпурин структури 5 може взаємодіяти з молярним надлишком 1,4-циклогександиаміном (6). Реагенти звичайно поміщають у пробірку, що витримує тиск, герметично закривають і нагрівають при температурі приблизно від 80"С до 1507С протягом періоду години від хвилин до З днів. Отримані сполуки формули І виділяють із зони реакції екстраційними методами, відомими в даній області, і вона може бути очищена хроматографією.

Вихідні речовини для використання в загальних синтетичних процедурах, зображених на схемі А, є легко доступними для рядового спеціаліста в даній області.

Такі приклади представляють типові синтези, описані схемою А. Зазначені приклади повинні сприйматися тільки як ілюстративні і не мається на увазі, що вони будь-яким обмежують об'єм даного винаходу. У даному описі наступнії терміни мають визначені значення: "г" стосується грамів; "ммоль" стосується мілімолів; "мл" стосується мілілітрів", "тк" стосується точки кипіння; ""С" стосується градусів Цельсія; "мм Нд" стосується міліметрів ртутного стовпчика; "мкл" стосується мікролітрів; "мкг" стосується мікрограмів; і "мк" стосується мікромолей.

Приклад 1

Дигідрохлорид 2-І(Ітранс-( 4-аміноциклогексил)аміно)| -6-( З - йодбензиламіно)-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія а: 2, б-дихлор-9-циклопентилпурин

Циклопентанол (260 мг, 3,02 ммоль), 2,6-дихлорпурин (680 мг, 3,60 ммоль ) і трифенілфосфін (950 мг, 3,60 ммоль) розчиняють у сухому ТГФ (20 мл) і прохолоджують до 0"С. По краплях додають диетилазодикарбоксилат (570 мкл, 3,60 ммоль) протягом 15 хвилин в атмосфері азоту. Отриманий розчин перемішують протягом 60 годин при кімнатній температурі. Розчинник випарюють у вакуумі, завантажують безпосередньо на колонку із силікагелем і елююють метиленхлоридом, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді неочищеної суміші.

Схема А, стадія Б: 2-хлор-6- (3-йодбензил) аміно-9-циклопентил-пурин 2,6-Дихлор-9-циклопентилпурин (620 мг, неочищений), гідрохлорид 3-йодбензиламіну (810 мг, 3,00 ммоль) і триетиламін (835 мкл, 6,00 ммоль) розчиняють у сухому етанолі (20 мл). Нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 15 годин, прохолоджують і відфільтровують тверду речовину, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого цвіту (680 мг). "Н-ЯМР (Мег250-йв 4020, 6): 8,27 (із, 1Н, пурин Н-8), 7,74 (с,1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,62 (шир.с, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 1,90 (м, 4Н), 1,70 (м, 2Н);

СІМ5 (МНЗ) 454 (МНУ), з28.

Схема А, стадія с: о дигідрохлорид 2-І(Ітранс-(4-аміноцикло-гексил)аміно|-6-ГЗ-йодбензиламіно)-9- циклопентилпурину 2-Хлор-6-(3-йодбензил)аміно-9У-циклопентилпурин (130 мг, 0,287 ммоль) і 1,4-циклогександиамін (2,00 г, надлишок) змішують у пробірці, що витримує тиск, герметично закривають і нагрівають при 140"С протягом 18 годин. Реакційну суміш прохолоджують, додають СНесі2 (40 мл) і промивають НгО (2х20 мл). Сушать (Мазоа), розчинник випарюють у вакуумі й очищають хроматографією на силікагелі (10:1:краплі СН-СІ г/МеОон/МНАаОНн), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (140 мг, 9295). Перетворюють у сіль хлористоводневої кислоти. /Н-

ЯМР (Мег250-й6--020, 6): 7,83 (д, 1Н), 7,71 (с, 1Н пурин Н-8), 7,60 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 4,63 (м, ЗН), 3,62 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 1,50-2,20 (м, 14Н), 1,10-1,50 (м, 2Н);

СІМ5 (МНЗз) 532 (МНУ).

Приклад 2

Дигідрохлорид 2-(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(З-індолил)-2-етиламіно|-9-цдиклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-|(З-індолил)-2-етиламіно|-9-цдциклопентилпурин 2-Хлор-6-|(З-індолил)-2-етиламіно|-У-циклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, триптаміну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ігтранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-КЗ-індолил)-2-етиламіної -9- циклопеитилпурину

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-|(З-індолил)-2-етиламіно|-9-цдциклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-|(З-індолил)-2-етиламіно|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНЗз) 459 (МН"); А: (хв.) - 3,47.

Приклад З

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(бутиламіно)-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія Б: 2-хлор-6-(бутиламіно)-9-диклопентилпурин 2-Хлор-6-(бутиламіно)-9-циклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, н-бутиламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-амінопиклогексил) аміно|-б(бутиламіно)-9-пиклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(бутиламіно)-9-диклопентилпурину одержують із 2- хлор-6-(бутиламіно)-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с СІМ5 (МНз) 466 (МН"); Аг (хв.) - 3,45.

Приклад 4

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-(2-(3,4- метилендиоксифеніл)етиламіно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(2-(3,4-метилендиоксифеніл)етиламіно1-9-циклопентилпуриий 2-Хлор-6-(2-(3,4-метилендиоксифеніл)етиламіно|-9-цикло-пентилпурин одержують із /2,6-дихлор-9- циклопентилпурину, 3,4-метилендиоксифенетиламіна і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія р. Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ігтранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-(2-(3,4- метилендиоксифеніл)етиламшо|-9-циклопентилпурина Дигідрохлорид 2-І(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-

І(2-(3,4-метилендиоксифеніл)етиламіно|-9-цдиклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-(2-(3,4- метилендиоксифеніл)етиламіно|-9-цдиклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі І, схема А, стадія с

СІМ5 (МНз) 464 (МН"); НЕ: (хв.) - 2,28.

Приклад 5

Дигідрохлорид 2-ргранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(4- амінобутил)аміно1-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(4-амінобутил)аміно|-9-цикло-пентилпурин 2-Хлор-6-|(4-амінобутил)аміно1|-9- циклопентилпурин одержують із 2, б-дихлор-9-циклопентилпурну, 1, 4-диамінобутану і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія р

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-(Ітранс-(4-аміноцикло-гексил) аміно| -6- | (4-амінобутил) аміно) -9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(4-амінобутил)аміно|-9-циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-|((4-амінобутил)аміно|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с.

СІМ5 (МНг) 387 (МН"); А: (хв.) - 3,10.

Приклад 6

Дигідрохлорид (5) -2- (транс- (4-аміноциклогексил) аміноії-6- | (х,-метилбензил)аміно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія Б: 2-хлор-6-Ка-метилбензил)амно|-9-цикло-пентилпурин 2-Хлор-6-Ко-метилбензил)аміно|-9-циклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопейийтилпурину, (8)- о-метилбензиламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія ь.

Схема А, стадія с: Дигідрохлорид (5)-2-(гранс-(4-аміноциклогексил) аміно) -6- | (сх-метилбензил) аміно) -9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид (5)-2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-КЇ-метилбензил)аміно|-9-циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-Ка-метилбензил)аміно| -9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с.

СІМ5 (МНаз) 420 (МН"); А: (хв.) - 0,42.

Приклад 7

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-((3- пиридил)-2-етиламіно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-((З-пиридил)-2-етилшіно|-У-циклопентилпурин 2-Хлор-6-|(З-пиридил)-2- етиламіно|-9-циклопентилпурин одержують із 1, б-дихлор-9-циклопентилпурину, З-(етиламіно)пиридина і триетиламіна по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноцикло-гексиллуамшно|-6-((З-пиридил)-2-етиламіно)| -9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2- Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно) -6- (З -пиридил)-2-етил аміно| -У-цдциклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-|(З-пиридил)-2-етиламіно|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МН) 421 (МН); КЕ: (хв.) - 3,13.

Приклад 8

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(4- пиридил)метиламіно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(4-пиридил)метиламіно|-9-цикло-пентилпурин 2-Хлор-6-((4-пиридил)метиламіно|-9-цдциклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, 4- амінометил-пиридину і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі І, схема А, стадія б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил) аміно|-6-(4-пиридил)метиламіно)-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(4-пиридил)метиламіно|-9 циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-((4-пиридил)метиламіно|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі |, схема А, стадія с

СІМ5 (МНЗз) 407 (МНГ) ; В: (хв) - 3,13.

Приклад 9

Дигідрохлорид 2- (транс-(4-амшноциклогексил)аміно|-6- ІЗ -(4- морфолиніл)пропіл аміно|-З-цдциклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-І3--4-морфолиніл)пропіламіно|-З-циклопентилпурин п 2-Хлор-6-І3-(4- морфолиніл)пропіламіно|-З-диклопентил-пурин одержують із 2,6-дихлор-9-цдиклопентилпурину, З-аміно- пропілморфолину і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі І, схема А, стадія б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноцикло-гексил)аміно|-6-І3-(4-морфолиніл)пропіламіно |-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6- ІЗ-(4-морфолиніл)пропіламіно|-9- циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-І3--4-морфолиніл)пропіламіно|-9-цдциклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с.

СІМ5 (МНЗз) 443 (МНУ); Р (хв.) - 3,11.

Приклад 10

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1-6-|(3,4- дихлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія Б: 2-хлор-6- ї. (3,4 -дихлорбензил) аміно) -9-диклопентилпурин 2-Хлор-6-| (3,4-дихлорбензил)аміно|-9-циклопентилплурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, 3,4-дихлор-бензиламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі І, схема А, стадія б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноцикло-гексил)аміно1|-6-|(3,4-дихлорбензил)аміно1|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-((3,4-дихлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-І(3,4-дихлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНз) 474 (МН"); В: (хв.) - 2,34.

Приклад 11

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміноо1|-6-(3- метилбензил)аміно|-9-цдциклопентилпурину

Схема А, стадія Б: 2-хлор-6-(З-метилбензил)аміно|-9-цикло-пентилпурин 2-Хлор-6-((З-метилбензил)аміно|-З-циклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, 3- метилбензиламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія б.

Схема А, стадія с: Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил) аміно|-6-Ї(З-метилбензил)аміно|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(З-метилбензил)аміно|-9-циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-|(З-метилбензил)аміно|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с.

СІМ5 (МНаз) 420 (МН"); В: (хв.) - 2,29.

Приклад 12

Дигідрохлорид 2-І(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-(2-(2 -пиридил)етиламіно|-9- циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(2-(2-пиридил)етиламіної -9-диклопентилпурин 2-Хлор-6-(2-(2-пиридил)етиламіно|-9-циклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, 2- (етил-аміно)пиридину і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноцикло-гексил)аміно|-6-(2-(2-пиридил)етил аміно1|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-І(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2-(2-пиридил)етиламіно|-9- циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-(2-(2-пиридил)етиламіно|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНЗз) 421 (МН"); НА: (хв.) - 3,13.

Приклад 13

Тригідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно |-6- (2- (4- морфолиніл)етиламіно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(2-(4-морфолишл)етиламіно|-9-циклопентилпурин 2-Хлор-6-(2-(4-морфолиніл)етиламіно|-9-циклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9- циклопентилпурину, 2-аміноетил-морфолина і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема

А, стадія Б.

Схема А, стадія с: Тригідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил) аміно1|-6-(2-(4-морфолиніл)етиламіно 1-9- циклопентилпурину

Тригідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6- (2-(4-морфолиніл)етиламіно|-9-циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-І(2-(4-морфолиніл)етиламіно|-З-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНЗз) 429 (МН"); А: (хв.) - 3,08.

Приклад 14

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-(2-

Гідроксиетилгідразино|-9-цдциклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(2-гідроксиетилгідразино|-9-цдциклопентилпурин 2-Хлор-6-(2-гідроксиетилгідразино|-9-циклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, 2- гідроксиетил-гідразину і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил) аміно|-6-(2-гідроксиетилгідразиної-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2- Ігранс-(4-аміноциклогексил)аміної| -6- (2-гідроксиетилгідразино| -9У-цдиклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-(2-гідроксиетилгідразино|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с.

СІМ5 (МНЗз) 375 (МН) ; Ах (хв.) - 3,15.

Приклад 15

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6|(3- хлор)бензиламіно1-9-(2-пропіл)пурину

Схема А, стадія а: 2,6-дихлор-9-(2-пропіл)пурин 2,6-Дихлор-9-(2-пропіл)пурин одержують із 2,6-дихлор-пурина і ізопропанолу по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія а, але замінюючи циклопентанол ізопропанолом.

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-((З-хлор)бензиламіно|-9-(2-пропіл)пурин 2-Хлор-6-((З-хлор)бензиламіно|-9-(2-пропіл)упурин отримують із 2, б-дихлор-9-(2-пропіл)пурину, 3- хлорбензиламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноцикло-гексил)аміно1|-6-|(З-хлор)бензиламіно1|-9-(2- пропіл)упурину

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-|(З-хлор)бензиламіно|-9-(2-пропілупурину одержують із 2-хлор-6-|(З-хлор)бензиламіно|-9-(2-пропіл)пурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНЗз) 414 (МНУ); Р (хв.) - 3,44.

Приклад 16

Дигідрохлорид (К)-2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(ос-метилбензил)аміно1|-9- циклопентилпурину

Схема А, стадія Б: 2-хлор-6-К(а-метилбензил)аміно|-9-цикло-пентилпурин 2-Хлор-6-МКа-метилбензил)аміно|-9-циклопентилпурин одержують із 2, б-дихлор- 9-циклопентилпурину, (ЕК) -ж-метилбензил-аміну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі І, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид (К)-2-(транс-(4-аміноциклогексил) аміно|-6-Ко-метилбензил)аміно1|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид (К)-2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(а-метилбензил)аміно|-9-циклопентилпурину

Одержують із 2-хлор-6-І(а-метилбензил)аміно|-З-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с.

СІМ5 (МНЗз) 420 (МН); В: (хв.) - 2,27.

Приклад 17

Дигідрохлорид2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-(2- тиофенметиламіно)-9-дциклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(2--иофенметиламіно)-9-цикло-пентилпурин 2-Хлор-6-(2--иофенметиламіно)-9-диклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, 2- тиофенметиламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія бр.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил) аміно|-6-(2-тиофенметиламіно)-9-

циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2--иофенметиламіно)-9-дциклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-(2--иофенметиламіно)-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с.

СІМ5 (МН) 412 (МН"); А: (хв.) - 3,43.

Приклад 18

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2- хлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-((2-хлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурин 2-Хлор-6-|(2-хлорбензил)аміно1|-9- циклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, 2-хлорбензиламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил) аміно|-6-(2-хлорбензил)аміно|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2-хлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину одержують .із 2-хлор-6-(2-хлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с.

СІМ5 (МНЗз) 440 (МН"); В: (хв.) - 2,28.

Приклад 19

Дигідрохлорид 2- (транс-(4-аміноциклогексил)аміно) -6- (2- бензімідазолил)метиламіно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія Б: 2-хлор-6-(2-бензімідазолил)метиламіно|-9-циклопентилпурин 2-Хлор-6-((2-бензімідазолілуметиламіно|-9-циклопентил-пурин одержують із 2, б-дихлор-9- циклопентилпурину, 2-(метиламіно)бензімідазолу і триетиламіна по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія б

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноцикло-гексил)аміно|-6-(2-бензімідазолил)метиламіно |-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2-бензімідазолил)метиламіно1|-9- циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-((2-бензімідазолил)метиламіно|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНз) 372 (МІЮ; В; (хв.) 23,4.

Приклад 20

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6- (октиламіно)9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-Хлор-6-(октиламіно)-9-циклопентилпурин 2-Хлор-6-(октиламіно)-9-цдиклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, н-октиламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноцикло-гексил)аміно|-6-(октиламіно)-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(октиламіно)-9У-дциклопентилпурину одержують із 2- хлор-6-(октиламіно)-9-цдциклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с СІМ5 (МН3з) 428 (МН); НВ; (хв.) - 4,23.

Приклад 21

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6- (4- фенілбутиламіно)-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія Бр: 2-хлор-6-(4-фенілбутиламіно)-9-цикло-пентилпурин 2-Хлор-6-(4-фенілбутиламіно)-У-диклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9У-циклопентилпурину, 4- фенілбутиламіна і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: одигідрохлорид 2-Ігранс-(4-аміноциклогексил) аміно|-6-(4-фенілбутиламіно)-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(гранс-(4-аміноцикло-гексил)аміно|-6-(4-фенілбутиламіно)-9-циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-(4-фенілбутиламіно)-9-диклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с.

СІМ5 (МНЗз) 448 (МНУ); Р (хв.) - 4,09.

Приклад 22

Дигідрохлорид 2- (транс-(4-аміноциклогексил)аміно| -6- (циклогексил)мети ламіної -9- циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-Г(циклогексил)метиламіно|-9-цдиклопентилпурин 2-Хлор-6-(циклогексил)метиламіно|-9-цдиклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, амінометил-циклогексану і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі І, схема А, стадія Б.

Схема А,стадія с: дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-Кциклогексил)метиламіно |-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2 -Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно| - 6-(циклогексил)метиламіно|-9-диклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-(циклогексил)метиламіно|-9-циклопентилпурину по суті так як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МН) 412 (МН"); А: (хв.) - 2,33.

Приклад 23

Дигідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6- |(3-(3- метил-4-гідрокси)бутила)аміно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія Б: 2-хлор-6-((3-(З-метил-4-гідрокси)бутила) аміно|-9-циклопентилпурин 2-Хлор-6-((3-(З-метил-4-гідрокси)бутил)аміно|-9-циклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-

циклопентилпурину, 2-(2-гідроксиметил)бутиламіна і триетиламіна по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Гтранс-(Ч-аміноциклогексил)у амшно|)-6-((3-(З-метил-4- гідрокси)бутил)аміно|-9-циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(3-(З-метил-4-гідрокси)бутил)аміно |-9- циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-|(3-(З-метил-4-гідрокси)бутил)аміно|-9-цикло-пентилпурина по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНз) 404 (МН); А: (хв.) - 3,15.

Приклад 24

Дигідрохлорид 2-І(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6- (З-«(феніл)пропіламіно|-9-цдциклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-ІЗ-(феніл)пропіламіно|-9-цикло-пентилпурин 2-Хлор-6-ІЗ-(феніл)упрошламіно|- 9-циклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, З-амінопропілбензолу і триетиламшу по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія бр.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил) аміно1|-6-ІЗ-(феніл)пропіламіно)|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-ІЗ-«феніл)пропіламіно|-9-цдиклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-ІЗ-(феніл)пропіламіно|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНз) 434 (МН"); Ех (хв.) - 0,49.

Приклад 25

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-

ІБ-(гідрокси)пентиламіно|-9-цдиклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-І5-(гідрокси)пентиламіно|-9-цдциклопентилпурин 2-Хлор-6-І5-(гідрокси)пентиламіно|-9-цдиклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9- циклопентилпурину, 5- гідрокси-пентиламіну і триетиламіну по суті, так, описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноцикло-гексил)аміно1|-6-(5-(гідрокси)пентиламіно |-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-І5-(гідрокси)пентиламіно|-9-циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-|5-(гідрокси)пентиламіно|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с.

СІМ5 (МНз) 402 (МН"); А: (хв.) - 3,25.

Приклад 26

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6- (пентиламіно)-9-цдиклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(пентиламіно)-9-цдиклопентилпурин 2-Хлор-6-(пентиламіно)-9-диклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, пентиламіна по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А стадія бр.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид //2-Ітранс-(4-аміноциклогексил) аміно|-6-(метиламіно)-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(пентиламіно)-9-цдиклопентилпурину одержують із 2- хлор-6-(пентиламіно)-9-циклопентилпурину по суті так,як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с.

СІМ5 (МНз) 386 (МН"); Ех (хв.) - 3,52.

Приклад 27

Дигідрохлорид 2-(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(4-хлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-((4-хлорбензил)аміно|-9-цикло-пентилпурин 2-Хлор-6-((4-хлорбензил)аміно|-З-циклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину,4- хлорбензиламіна і триетиламіна по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія 5

Схема А, стадія с: одигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноцикло-гексил)аміно|-6-((4-хлорбензил)аміно1|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(4-хлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-| (4-хлорбензил)аміно|-У-циклопентилплурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с.

СІМ5 (МНЗз) 440 (МН"); НЕ: (хв.) - 2,29.

Приклад 28

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6- (метиламіно)-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-Гметиламіно)-9-циклопентилпурин 2-Хлор-6-(метиламіні)-9У-циклопентилпурин одержують із «2,6-дихлор-9-цдциклопентилпурину, гідрохлориду метиламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія р.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(метиламіно)-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(метиламіно)-9-диклопентилпурину одержують із 2- хлор-6-(метиламіно)-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с.

СІМ5 (МНз) 330 (МН"); А: (хв.) - 3,15.

Приклад 29

Дигідрохлорид 2- (транс-(4-аміноциклогексил)аміно)| -6- (З - хлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-((З-хлорбензил)аміно1-9-цикло-пентилпурин 2-Хлор-6-((З-хлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурин одержують із 2, б-дихлор-9-циклопентилпурину, 3- хлорбензиламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил) аміно|-6-(З-хлорбензил)аміно|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(З-хлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-|(З-хлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНаз) 440 (МИ4"); Ех (хв.) - 2,30.

Приклад 30

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно 1 -6- | (2- тетрагідропіратлуметиламіно|-9-цдциклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(2-тетрагідропіраніл) метил-аміно|- 9-циклопентилпурин 2-Хлор-6-((2-тетрагідропіранілуметиламіно|-9-цдциклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9- циклопентилпурину, 2-амінометилтетрагідропірану і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-І(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2-тетрагідропіраніл)метиламіно |- 9-циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2-тетрагідропіраніл)уметиламіно|-9- циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-|(2-тетрагідропіранілуметиламіно|-9-циклопентил-пурина по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МН) 414 (МН"); Ех (хв.) - 3,39.

Приклад 31

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)уамшо|-6-((4- пиридил)-2-етиламіно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(4-пиридил)-2-етиламіно|-9У-цдиклопентилпурин 2-Хлор-6-((4-пиридил)-2-етиламіно|-У-циклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, 4- (етиламіно)пиридину і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія б.

Схема А, стадія с: Дигідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил) аміно|-6-К4-пиридил)-2-етиламіної| -9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-І(4-пиридил)-2-етиламіно|-9-циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-|(4-пиридил)-2-етиламіно|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с.

СІМ5 (МНЗз) 421 (МНУ); В; (хв.) - 3,13.

Приклад 32

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6- (циклопропіл)метиламіно |-9-(2- пропіл)упурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-ІГциклопропілуметиламшо|-9-(2-протл)пурин 2-Хлор-6-(циклопропіл)метиламіно|-9-(2-пропіл)упурин отримують із 2,6-дихлор-9-(2-пропіл)упурину (див. одержання в прикладі 15), циклопропілметиламіна і триетиламіна по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноцикло-гексил)аміно|-6-Кциклопропіл)метиламіно|-9-(2- пропіл)упурину

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-Кциклопропшуметиламшо/|-9-(2-пропіл)упурину одержують із 2-хлор-6-(циклопропіл)метиламіно|-9-(2-прошл)пурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНЗз) 344 (МНУ); Ре (хв.) - 3,25.

Приклад 33

Дигідрохлорид 2-І(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6- (етиламіно)-9У-диклопентшшурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(етиламіно)-9-диклопентилпурин 2-Хлор-6-(етиламіно)-9-цдиклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-цдиклопентилпурину, гідрохлориду етиламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія б

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил) аміноі-6-(етиламіно)-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2- (транс-(4-аміноциклогексил)аміно)| -6-(етиламіно)-9-диклопентилпурину одержують із 2- хлор-6-(етиламіно)-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНЗз) 472 (МН); А: (хв.) - 3,46.

Приклад 34

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(циклопропіл)метиламіно|-9- циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(|циклопропіл)уметиламіно|-9-циклопентилпурин 2-Хлор-6-(циклопропіл)метиламіно|-9У-цдиклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, амінометил-циклопропану і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі І, схема А, стадія б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноцикло-гексил)аміно|-6-ІГциклопропіл)метиламіно |-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-Кциклопропіл)уметиламіно|-9-циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-(циклопропілуметиламіно|-9-циклопентилпурину по суті так як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНЗз) 370 (МН"); А: (хв.) - 2,21.

Приклад 35

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-амшоциклогексил)аміно1|-6-(2-

Фенетилгідразино|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(-2-фенетилпдразино|-9-цикло-пентилпурин 2-Хлор-6-(2-фенетилгідразино|-9-диклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, 2- фенілетилгідразину і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія бр.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-І(Ітранс-(4-аміноциклогексил) аміно1-6-(2-фенетилгідразино1|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид //2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно| -6- (2г-фенетилгідразино|-9-цдиклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-(2-фенетилгідразино|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНЗз) 435 (МН); А: (хв.) - 3,54.

Приклад 36

Дигідрохлорид 2-(транс-І(4-аміноциклогексил)аміно|-6-|(З-метилбутил)аміно|-Унцикло-пентилпурину

Схема А, стадія Б: 2-хлор-6-((З-метилбутил)аміно|--нцикло-пентилпурин 2-Хлор-6-((З-метилбутил)аміно|-З-цдиклопентилпурин одержують із 2, б-дихлор-9-циклопентилпурину, 3- метилбутиламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-Г4-аміноциклогексші) аміно1-6-|(З-метилбутил)аміно1|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(З-метилбутил)аміно|-9-циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-((З-метилбутил)аміно|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МН»з) 386 (МН"); Не (хв.) - 3,53.

Приклад 37

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-

Кбутил)аміно|-9-(2-пропіл)пурину

Схема А, стадія Б: 2-хлор-6-(бутила)аміно|-9-(2-пропіл)упурину 2-Хлор-6-(бутил)аміно|-9-(2-пропіл)упурин одержують із 2,6-дихлор-9-(2-пропіл)упурину (див. одержання в прикладі 15), бутиламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі І, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил) аміно|-6-(бутил)аміно|-9-(2-пропіл)пурину

Дигідрохлорид 2-І(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-Кбутил)аміно|-9-(2-пропіл)упурину одержують із 2- хлор-6-К(бутил)аміно|-9-(2-пропіл)пурину по суті так, як описано вище в прикладі І, схема А, стадія с

СІМ5 (МН»з) 346 (МН"); Ех (хв.) - 3,33.

Приклад 38

Дигідрохлорид 2-І(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно |-6-(2- фуранметиламіно)-9-цдциклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(2-фуранметиламіно)-9-цикло-пентилпурин 2-Хлор-6-(2-фуранметиламіно)-9У-диклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, фурфуриламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія бр.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил) аміно|-6-(2-фуранметиламіно)-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2-фуранметиламіно)-9-диклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-(2-фуранметиламіно)-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНз) 396 (МН"): Ак (хв) 23,38

Приклад 39

Трипдрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-|(3-(2- імідазолил)пропіл)аміно|-9-(2-пропіл)пурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-((3-(2-імідазолил)пропіл)аміно|-9-(2-пропіл)упурин /2-Хлор-6-|(3-(2- імідазолил)пропіл)аміно|-9- (2-пропіл)упурин одержують із 2,6-дихлор-9-(2-пропіл)упурину (див. одержання в прикладі 19), 3-(2-імідазолил)пропіламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: трипдрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(3-(2-імідазолил)пропіл)аміно|-9- (2-пропіл)упурину

Трипдрохлорид /2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-((3-(2-імідазолил)пропіл)аміно|-9-(2-пропіл)пурину одержують із 2-хлор-6-|(3-(2-імідазолил)пропіл)аміно|-9-(2-пропіл)упурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНЗз) 398 (МН"); А: (хв.) - 3,01.

Приклад 40

Дигідрохлорид 2-І(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(4-хлор- 2-фторбензил)аміно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія Б: 2-хлор-6-(4-хлор-2-фторбензил)аміно|-9-циклопентилпурин 2-Хлор-6-((4-хлор-2-фторбензил)аміно|-9-циклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9- циклопентилпурину, 4-хлор-2-фторбензиламіна і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі І, схема

А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил) аміно|-6-(4-хлор-2-фторбензил)аміно|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-|транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-| (4-хлор-2-фторбензил)аміно|-9-циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-((4-хлор-2-фторбензил)аміно|-У-цдиклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі І, схема А, стадія с

СІМ5 (МНЗз) 458 (МН"); В: (хв.) - 2,31.

Приклад 41

Дигідрохлорид 2- (транс-(4-аміноциклогексил)аміно)| -6- (гексиламіно)9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(гексиламіно)-9-цдциклопентилпурин 2-Хлор-6-(гексиламіно)-9-цдиклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, н-гексиламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія бр.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноцикло-гексил)аміно|-6-(гексиламіно)-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(гексиламіно)-9-диклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-(гексиламіно)-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема

А, стадія с

СІМ5 (МНЗз) 400 (МН"); А: (хв.) - 4,03.

Приклад 42

Дигідрохлорид2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2-фторбензил)аміно |-9- циклопентилпурину

Схема А, стадія Б: 2-хлор-6-(2-фторбензил)аміно|-9-циклопентилпурин 2-Хлор-6-(2-фторбензил)аміно|-У-цдциклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, 2- фторбензиламіна і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноцикло-гексил)аміно|-6-(Т2-фторбензил)аміно1|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-амшоциклогексил)аміно|Ї -6- |(2- фторбензил)аміно| -9-циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-| (2-фторбензил) аміно| -9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНз) 424 (МН); МІ (хв.) 22,22.

Приклад 43

Дигідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-(2- (феніл)етил аміно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(2-(феніл)етиламіно1-9-цикло-пентилпурин 2-Хлор-6-(2-(феніл)етиламіно|-З-диклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, 2- аміноетилбензола і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ігтранс-(4-аміноциклогексил) аміно1|-6-(2-(феніл)етиламіно 1-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-І(2-(феніл)етиламіно|-9- циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-(2-(феніл)етиламіно|-З-диклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНЗз) 420 (МН); ЕР (хв.) 20,43.

Приклад 44

Дигідрохлорид 2-І(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6- (пропіл аміно) 9-дциклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(пропіламшо)-9-циклопентилпурин 2-Хлор-6-(пропіламіно)-9-цдиклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, н-пропіламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид //2-(Ітранс-(4-аміноцикло-гексил)аміно|-б-(пропіл и аміно)|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(пропіламіно)-У-диклопентилпурину одержують із 2- хлор-6-(пропіламіно)-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МН»з) 358 (МН")); Аг (хв.) 2: 3,91.

Приклад 45

Тригідрохлорид2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6- (бензиламіно)-9-(2-пропіл)пурину

Схема А, стадія Б: 2-хлор-6-(бензиламіно)-9-(2-пропіла)пурин 2-Хлор-6-(бензиламіно)-9-(2-пропілупурин одержують із 2,6-дихлор-9-(2-пропіл)пурину (див. одержання в прикладі 15), бензиламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі І, схема А, стадія б.

Схема А, стадія с: Тригідрохлорид 2-Ітранс-Г4-аміноциклогексил) аміно|-6-(бензиламіно)-9-(2- пропіл)упурину

Тригідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(бензиламіно)-9-(2-пропіл)упурину одержують із 2- хлор-6-(бензиламіно)-9-(2-пропіл)пурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МН»з) 380 (МН"); Ех (хв.) - 3,34.

Приклад 46

Дигідрохлорид 2-ргранс-( 4-аміноциклогексил)аміно1|-6-|3-(1- імідазолил)пропіламіно|-9У-диклопентилпурину

Схема А, стадія рі 0/0 2-хлор-6-І3-(1-імідазолил)пропіламіно|-У-диклопентилпурин и 2-Хлор-6-І3-(1- імідазолил)пропіламіно|-9-цдциклопентил-пурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, 1-(3- амінопропіл)імідазола і триетиламіна по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія бр.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноцикло-гексил)аміно1|-6-(3-(1-імідазолил)пропіламіно|-9- циклопентил-пурину

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-І3-(1-імідазолил)пропіламіно|---диклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-(3-(1-імідазолил)пропіламіно|-З-диклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МН) 424 (МН"); НЕ: (хв.) - 3,13.

Приклад 47

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-

Ібензиламіно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(бензиламіно|-9-циклопентилпурин 2-Хлор-6-І(бензиламіно|-9- циклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, бензиламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія сі дигідрохлорид /2-(транс-(4-аміноциклогексил) аміно|-6-І(бензиламіно|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-І(бензиламіно|-9-циклопентилпурину одержують із 2- хлор-6-(бензиламіно|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНЗз) 406 (МЕГ); Р» (хв.) - 2,23.

Приклад 48

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-((2,4- дихлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія Б: 2-хлор-6-(2,4-дихлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурин 2-Хлор-6-((2,4-дихлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурин одержують із 2, б-дихлор-9-циклопентилпурину, 2,4-дихлорбензил-аміну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-(Ітранс-(4-аміноциклогексил) аміно!|-6-(2,4-дихлорбензил)аміно1|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид /2-Ігтранс-(4-аміноциклогексил)аміно!|-6-| (2,4-дихлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-((2,4-дихлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНЗз) 474 (МН"); В: (хв.) - 2,34.

Приклад 49

Дигідрохлорид 2-І(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-(2,2,2- трифторетиламіно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(2,2,2-трифторетиламіно|-9-циклопентилпурин 2-Хлор-6-(2,2,2-трифторетиламіно|-9-циклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9. циклопентилпурину, гідрохлориду 2,2,2-трифторетиламіна і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі І, схема А, стадія р.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил) аміно1-6-(2,2,2-трифторетиламіно|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид /2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6- (|2,2,2-трифторетиламіно|-9-диклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-(2,2,2-трифторетиламіно|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі

Ї, схема А, стадія с.

СІМ5 (МНЗз) 398 (МН"); НЕ: (хв.) - 3,33.

Приклад 50 дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноцикло-гексил)аміно-6-(4-фторбензил)аміно|- 9-диклопентилпурину

Схема А. стадія Б: 2-хлор-6-(4-фторбензил)аміно1 -9-пиклопентилпурин 2-Хлор-6-((4-фторбензил)аміно|-У-цдциклопентиллурин одержують із 2, б-дихлор-9-циклопентилпурину, 4- фторбензиламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1,схема А, стадія ь.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноцикло-гексил)аміно!|-6-(4-фторбензил)аміно|- 9-диклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(4-фторбензил)аміно|-9-циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-|(4-фторбензил)аміно|-9-циклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МН) 424 (МН"); В: (хв.) - 2,24.

Приклад 51

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміної-6-|(3- йодбензил)аміно|-9-С2-пропіл)упурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(З-йодбензил)аміно|-9-(2-пропіл)пурин 2-Хлор-6-((3-йодбензил)аміно|-9-(2-пропіл)упурин одержують із 2,6-дихлор-9-(2-пропіл)упурину (див. одержання в прикладі 15), З-йодбензиламіну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: одигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(З-йодбензиламіно1|-9-(2- пропіл)упурину

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-((З-йодбензил)аміно|-9-(-2-пропіл)упурину одержують із 2-хлор-6-((З-йодбензил)аміно|-9-(2-пропіл)пурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНЗз) 506 (МН"); Ех (хв.) - 3,53.

Приклад 52

Дигідрохлорид 2-І(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-(2,2,2- трифторетилгідразино|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(2,2,2-трифторетилгідразино|-9-циклопентилпурин 2-Хлор-6-(2,2,2-трифторетилгідразино|-9-цдциклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9- циклопентилпурину, 2,2,2-трифтор-етилгідразина і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-Г4-аміноциклогексил) аміно1|-6-(2,2,2-трифторетилгідразино|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-І(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2,2, 2-трифторетилгідразино|-9-диклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-(2,2,2-трифторетилгідразино|-9У-цдиклопентилпурину по суті такяк описано вище в прикладі!, схема А, стадія с.

СІМ5 (МНз) 413 (МН"); Аг (хв.) - 3,28.

Приклад 53

Дигідрохлорид2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-((3- гідроксипропіл)аміно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(З-гідроксипропіл)аміно|-9-диклопентилпурин 2-Хлор-6-|(З-гідроксипропіл)аміно|-9-цдциклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-циклопентилпурину, 3- аміно-1-пропанолу і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі І, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноіцикло-гексил)аміно|-6-|(З-гідроксипропіл)аміно|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2- (транс-(4-аміноциклогексил)аміно)| -6- (З -гідроксипропі л)аміно)| -9- циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-(З-гідроксипропіл)аміно|-У-диклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНЗз) 374 (МКГ); Р» (хв.) - 3,17.

Приклад 54

Дигідрохлорид 2-І(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(5- гідрокси-1,5-диметилгексил)аміно|-9- циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(5-гідрокси-1,5-диметил-гексил)аміно|-9-циклопентилпурин 2-Хлор-6-|((5-гідрокси-1,5-диметилгексил)аміно|-9-цдциклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9- циклопентилпурину, гідрохлорида б-аміно-2-метил-2-гептанола і триетиламіна по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія р.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид //2-Ітранс-(4-аміноциклогексил) аміно|-6-|(5-гідрокси-1,5- диметилгексил)аміно|-9-циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-((5-гідрокси-1,5-диметилгексил)аміно|-9- циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-|((5-гідрокси-1,5-диметилгексил)аміно|-9-цдциклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с.

СІМ5 (МНЗз) 444 (МН"); НЕ: (хв.) - 3,37.

Приклад 55

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(4- гідроксифеніл)етиламіно|-9-циклопентилпурину

Схема А, стадія р: 2-хлор-6-(4-гідроксифеніл)етиламіно|-9-циклопентилпурин 2-Хлор-6-|((4-гідроксифеніл)етиламіно|-9-циклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9- циклопентилпурину, гідрохлориду тираміну і триетиламіну по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія Б.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил) аміно|-6-(4-гідроксифеніл)етил аміно1|-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид /2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-|(4-гідроксифеніл)етиламіно|-9-цдиклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-((4-гідроксифеніл)етиламіно|-ЗУ-цдиклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНз) 436 (МНУ); 5 (хв.) - 3,38.

Приклад 56

Дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-((8- амінооктил)аміно|-9-цдциклопентилпурину

Схема А, стадія ь: 2-хлор-6-І((8-амінооктил)аміно|-9-циклопентилпурин 2-Хлор-6-|((8-амінооктил)аміно|-9-диклопентилпурин одержують із 2,6-дихлор-9-цдциклопентилпурину, 1,8- диамінооктана і триетиламіна по суті так, як описано вище в прикладі І, схема А, стадія ь.

Схема А, стадія с: дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноцикло-гексил)аміно|-6-(8-амінооктил)аміно 1-9- циклопентилпурину

Дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно!|-6-(8-амінооктил)аміно|-9-циклопентилпурину одержують із 2-хлор-6-(8-амінооктил)аміно|-9У-цдиклопентилпурину по суті так, як описано вище в прикладі 1, схема А, стадія с

СІМ5 (МНз) 443 (МН"); Не (хв.) - 3,30.

Термін "бластомне захворювання" у даному описі стосується ненормального стану, що характеризується неконтрольованою проліферацією. Бластомні захворювання включають лейкози, карциноми й аденокарциноми, саркоми, меланоми і змішані типи бластом.

Лейкози включають, не обмежуючись ними, гострий лімфобластний, хронічний лімфоцитарний, гострий мієлобластний і хронічний мієлоїдний лейкози.

Карциноми й аденокарциноми включають, не обмежуючись ними, карциноми й аденокарциноми шиї, грудей, простати, стравоходу, шлунка, тонкого кишечника, ободкової кишки, яєчників і легенів.

Саркоми включають, не обмежуючись ними, остероми, остеосаркоми, ліпоми, ліпосаркоми, гемангіоми і гемангиосаркоми.

Меланоми включають, не обмежуючись ними, амеланотичні і меланотичні меланоми.

Змішані типи бластом включають, не обмежуючись ними, карциносаркому, лімфоидної тканини, фолікулярного ретикулуму, клітинну саркому і хвороба Ходжкіна.

Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки формули (І) стосується кількості, яке при однократному або багатократному введенні дози пацієнту ефективно придушує ріст бластоми або метастазів бластоми, або запобігає апоптозу. Терапевтично ефективна кількості сполуки даної формули залежить від віку, ваги, типу бластоми, що підлягає лікуванню, комбінації інших використовують стандартні клінічні і лабораторні тести і методики. Терапевтично ефективна кількість сполуки даної формули варіюється відповідно до типу клітин, чутливих до апоптозу, локалізацією інфаркту, а також із віком і іншими критеріями, добре відомими спеціалістам у даній області.

Термін "придушення росту" бластом стосується уповільнення, перешкоджанню, затримці або припиненню росту бластоми або метастазів бластоми. Термін "придушення росту" бластом також стосується умертвіння бластоми або метастазів бластоми.

Ефективною кількістю сполуки даної формули є така кількість, що при однократному або багатократному введенні дози пацієнту ефективно забезпечує протипухлинний ефект або запобігає апоптозу. "Протипухлинний ефект" стосується уповільнення, запобігання, запобіганню або порушенню подальшого росту пухлинних клітин.

Ефективне протипухлинна кількість сполуки даної формули може бути легко визначено практикуючим діагностом, як спеціалістом у даній області за допомогою відомих методів і шляхом спостереження результатів, отриманих в аналогічних ситуаціях. При визначенні ефективної кількості практикуючим діагностом розглядається ряд чинників, що включають, не обмежуючись ними, вид ссавця; його розмір, вік і загальний стан здоров'я; конкретне залучене захворювання; ступінь залучення або важкість захворювання; відповідь окремого пацієнта; конкретна сполуки даної формули, що вводиться; спосіб введення; характеристики біодоступності препарату, що вводиться; обраний дозувальний режим; застосування супутнього медикаментозного лікування; і інші стосовні до справи обставини.

Таке втілення даного винаходу включає спосіб профілактичного лікування пацієнта з ризиком розвитку бластомного захворювання, що включає введення профілактично ефективного протипухлинної кількості сполуки даної формули. Термін "пацієнт із ризиком розвитку бластомного захворювання" стосується пацієнта, що, через ідентифіковану генетичну схильність до утворення бластом, мав або в даний час має бластоми, піддається впливу канцерогенних агентів, дієти, віку, або має інші чинники ризику, пов'язані з розвитком бластомних захворювань. Переважно пацієнти з ризиком розвитку бластомного захворювання включають пацієнтів, що є позитивними для онкогенних вірусів, знаходяться в стані ремісії після попереднього лікування бластом(и), використовують тютюнові продукти, або раніше піддавалися впливу канцерогенних агентів, таких як азбест, або є позитивними для різноманітних пухлинних генних маркерів.

Онкогенними вірусами є віруси, пов'язані з раковими захворюваннями. Наприклад, віруси саркоми Рауса (Кои5) курчат, папіломи Шоупа (Зпоре) кроликів, лейкоза мишей, є вірусами тварин, відомих як віруси, що грають роль у розвитку різноманітних ракових захворювань. Людський вірус папіломи пов'язаний із раковими захворюваннями статевих органів. Вірус контагіозного молюску пов'язаний із пухлинами контагіозного молюску. Вірус УС, людський папо вірус, пов'язаний із захворюванням ендотеліальної системи, такими як лейкоз і лімф ома.

Людські ретровіруси, такі як Т-клітинні лімфотрофичні віруси (НТІМ) 1 ї 2 типу, пов'язані з деякими лейкозами і лімфомами людини. Людські віруси імунодефіциту (НІМ) 1 і 2 типу є випадками СНІД, Вірус

Епштейна-Барра пов'язаний із різними злоякісними захворюваннями, що включають карциному носоглотки, африканську лімфому Беркитта і лімфоми в імуносупресованих реципієнтах трансплантованих органів.

Генетичні маркери, такі як мутації, перестановки і т.п. у ВКСА І, рсІ-41/РКАОТ, цикліні О1/ССМО1, р16, сака, особливо мутація Агд24 Сухв, рів"ма, Генетичні маркери пов'язані зі схильністю до різноманітним бластом.

Наприклад, зміни в гені ВКЕСА 1 пов'язані з підвищеним ризиком ракових захворювань грудей і яєчників.

Інші генетичні маркери включають зміни в гені ММ5С1, що взаємодіє з геном раку мозку і простати ММСА!1; у гені СТІР, який при раку грудей і яєчників пов'язаний із геном ВКАСАТ, пов'язаний із геном ВКСА і пов'язаний із метаболБчним шляхом онкогена ЕТА; і в гені МККЗ, який є геном контролю клітинного циклу, що діє як пухлинний супресор при раку легенів через активацію апоптозе. Пацієнти з ризиком розвитку бластомного захворювання також включають пацієнтів із надмірною експресією різноманітних білків клітинного циклу, що включають сак4, цикліни ВНЕ. Пацієнти з ризиком розвитку бластомного захворювання тавдж включають пацієнтів із підвищеними рівнями пухлинних маркерів. Відомі пухлинні маркери включають специфічний протиген простати (РБА) і плазмений інсулін-подібний чинник росту-1 (ІСЕ-1), що є маркерами раку простати.

Білку ядерного матриксу (ММР5) пов'язані з наявністю ракових захворювань, особливо, ракових захворювань сечового михуря й ободкової кишки.

Ефективна кількість сполуки даної формули за припущенням варіює приблизно від 25 нанограмм на кілограм ваги тіла в день (нг/кг/день) до 500 мг/кг/ день. Переважно ефективна кількість сполуки даної формули складає приблизно від 1 мг/кг/день до 500 мг/кг/день. Більш переважно ефективна кількість сполуки даної формули складає приблизно від 1 мг,кг,день до 50 мг/кг/день.

Сполуки даної формули може бути введене в будь-якій формі або будь-якій уяві, що робить сполуки біодоступним в ефективних кількостях. Сполуки даної формули можуть бути введені пероральним або парентеральним шляхом. Сполуки даної формули можуть бути введені перорально, підшкірно, внутрим'язово, внутришньовенно, через шкіру, інтраназально, ректально, через очі і т.п. Переважним є пероральне введення.

Спеціаліст в області одержання фармацевтичних композицій може легко встановити підхожі форми сполуки даної формули шляхом визначення окремих характеристик сполуки, захворювання, підмета лікуванню, стадії захворювання, відповіді інших пацієнтів і інших стосовних до справи обставин.

Сполуки даної формули може бути об'єднані з носіями, ексципієнтами або іншими сполуками для одержання композицій сполук даної формули. Композиція включає сполуку даної формули в суміші або іншому сполученні з одним або декількома інертними носіями. Композиція даної формули є корисними, наприклад, у якості підхожих засобів виготовлення завантажувальних мас, або для збереження сполуки даної формули. Інертний носій представляє собою речовину, що не викликає деградацію сполуки даної формули, або іншою уявою ковалентно не реагує із сполуким даної формули. Інертний носій може бути твердим, напівтвердим або рідкою речовиною. Кращими носіями є вода, водяні буфери, органічні розчинники і фармацевтично прийнятні носії і ексципієнти. Кращі водяні буфери забезпечують буферний інтервал, у якому не відбувається деградації сполуки даної формули. Кращі буферні інтервали складають приблизно від рН 4 до рн 9. Кращими органічними розчинниками є ацетонітрил, етилацетат, гексан.

Фармацевтична композиція сполуки даної формули включає сполуки даної формули в суміші або іншому сполученні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами. Фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт може бути твердим, напівтвердим або рідкою речовиною, що може служити середовищем для сполуки даної формули. Підхожі фармацевтично прийнятні носії або ексципієнти добре відомі спеціалісту в даній області.

Фармацевтична композиція сполуки даної формули може бути адаптована до засобу введення. При пероральному, парентеральному або місцевому введенні фармацевтична композиція сполуки даної формули переважно може бути подана у вигляді таблетки, коржі, капсули, еліксиру, сиропу, облатки, жувальної резинки, супозиторію, розчину або суспензії.

Переважно фармацевтична композиція сполуки даної формули для перорального введення включає сполуки даної формули з інертним розріджувачем або їстівним носієм. Кращими формами фармацевтичної композиції сполуки даної формули для перорального введення є таблетки, коржі, капсули, еліксири, сиропи, облатки, жувальні резинки, розчини або суспензії.

Переважно фармацевтичні композиції сполуки даної формули містять приблизно від 495 до 8095 даної сполуки. Переважно фармацевтичні композиції містять кількість сполуки даної формули, що складає приблизно від 50 нг до 500 мкг; більш переважно фармацевтична композиція містить кількість сполуки даної формули, що складає приблизно від 1 мкг до 200 мкг.

Сполука даної формули може бути введена сама по собі або у вигляді фармацевтичної композиції в сполученні з фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами.

У даному описі використовуються такі абревіатури: мг, міліграм; нг, нанограмм; ТЕА, триетиламін; ммоль, мілімоль; мл, мілілітр; С, Цельсій; г, година; ТСХ, тонкошарова хроматографія; СНосСі», метиленхлорид; МЕеЕОН, метанол; ЕН, етанол; М, нормальна концентрація; НС1, хлористий водень; ТФО, трифтооцтова кислота;

РІЕА, диізопропілетиламін; КТ РСЕ полімеразна ланцюгова реакція з оберненою транскріптазою; НЕРЕ5, 4- (2-гідроксиетил)-1-пиперазинетансульфонова кислота; МдСі», хлорид магния; ЕСТА, етиленгликоль-біс ((с- аміноетиловий ефір)-М,М,М М-тетраоцтова кислота; ЕОТА, етилендиамінтетраоцтова кислота;

ОТТ, дитиотреїтол; МОЇ, множинність інфекції; Ма, фтори натрію; БСА, бичачий сироватковий альбумін; п.о, пероральний (перорально); в.в., внутрішньовенний (внутришньовенно); п.к., підшкірний (підшкірно).

Приклад 57

Аналіз диклін-залежної кінази 4

Значення ІСзо для інгібіювання сак-4 були отримані таким методом:

Субстрат:

Глутатіон З-трансфераза-ретинобластомний гібридна білок (с2Т-Кь) (Каеїїп, МУ. 0., 9г., еї аї., Сеї!! 64:521- 532, 1991) був отриманий від Ог. УМійат Каеїїп. б27-Кь одержували шляхом трансформації Е. сої! плазмідою рОаєЕХ-Кь (379-928). Трансформовану бактерію вирощували протягом ночі до насичення, потім розводили середовищем УТ і інкубували при 37"С протягом 2 г. Продукцію білку індукували інкубацією з 0,1 м ізопропілтиогликозидом протягом З г. Потім осаджували центрифугуванням, клітини лізували опрацюванням ультразвуком у буфері ЗТЕ (0,1 м Масі, 10 м Ттгіз5, р 8,0, 1 м ЕОТА), що містить 1095 саркозил. Корпускулярну речовину видаляли центрифугуванням і лізат інкбували з глутатіон-сефарозою при 4"С. Кульки промивали кіназним буфером і потім проводили кількісне визначення пофарбованих барвником Кумаси синім білків, розділених за допомогою 505-РАСЕ, із використанням відомих концентрацій стандартних білків. Експресія

СРКА циклін 01 у клітинах комах:

Людську циклін-залежну кіназу 4 (сак4) клонували методом КТ РСК, використовуючи вирожденні праймери на основі опублікованої амінокислотної послідовності (Маїзизпіте, Н, еї аї!., СеїЇ, 71:323-334, 1992).

КДНК цикліну людини 01 клонували методом КТ РСК, використовуючи геномну ДНК клітин МСЕ-7.

Послідовність збігалася з опублікованою послідовністю (Хіопод, У., еї аї., СеїЇ, 65:691-699, 1991). кКДНК як для сака4, так і для цикліну 01, клонували в рЕазібас (І е Тесппоіосіевз), і рекомбінантну Вастіа ДНК, що містить

КДНК, продукували шляхом сайт-специфічної транспозиції з використанням експресивної системи Бас-юо-Бас

Басшоміги5, отриманої від (Ше Тесппоїобіез (каталог Ж 10359-016). Вастій ДНК використовували для трансфекції клітин комах 519 для забезпечення продукції рекомбінантного вірусу. Після бляшкового очищення вірусу вірусні препарати ампліфікували до одержання високих значень титрів базових препаратів. Було визначено, що оптимальна спільна експресія рекомбінантних білків досягається з МОЇ, рівним 0,1 як для сакаА, так і для цикліну 01, через 72 години після інфікування.

Лізати одержували шляхом лізісу клітин 519, інфікованих одночасно сакаА і цикліном О1, у 50 м НЕРЕ5, р 7,5, 10м МасСі7, їм ОТТ, 0їм фенілметилсульфонілфторид, 5 мкг,мл апротин і 5 мк,мл лейпептин, використовуючи балон РАКК під тиском азоту 500 рзі (фунтів, кв. дюйм) протягом 5 хв. при 4"С. Нерозчинний матеріал осаджували при (Ю0ОООх9 протягом 20 хв. при 4"С. До супернатанту добавляли гліцерин до одержання концентрації 1095 і зберігали в аліквотах при - 802.

Аналіз кінази: 96б-лункові фільтрувальні планшети (0,65 мкм фільтри Оицгароге)» МіПроге Мийізсгееп попередньо зволожили за допомогою 200 мкл кіназного буфера (50 м НЕРЕ5, рН 7,5, 10 м МодсСі», 1 м ЕСТА). б2Т-НЬ (0,5 мкг), пов'язаний із гранулами глутатіон-сефарози, добавляли в 50 мкл лунку і розчин видаляли за допомогою вакууму. Аналітичний розчин містив 50 м НЕРЕЗ5, р 7,5, 10 м Мосі», 1 м ЕОТА, 1 м ОТТ, 1 м ЕСТА, м (о-гліцерофосфат, 0,1 м ортованадат натрію, 0,1 м Ма, 0,2595 БСА, 10 мк АТФ і 0,25 мкКи (ЗР|-АТФ. Для ініціації аналізу добавляли 0,1 мкг сак4/цикшн 01 (лізат клітин комах). Інкбували 30 хв. при 37"С. Реакцію завершували фільтрацією на МіПїроге Масишт Мапіюга. Промивали чотири рази ТМЕМ (20 м Ттгі5, рН 8,0, 100 м

Май, 1- м ЕОТА, 0,595 нонідет Р-40). Потім планшети сушили при кімнатній температурі, фільтрувальні планшети поміщали в адаптерні планшети (Раскагі) і до кожної лунки добавляли 40 мкл Місгозсіпі-ОФ (Раскага). Перед рахунком у сцинтиляційному лічильнику Тор Сошпі планшети закривали плівкою Тор зеаї А.

Результати подані в таблиці 1.

Приклад 58

Дослідження інгібування сак-2 Значення ІСзхо для інгібування СОК-2 визначали таким методом:

Аналіз циклін-залежної кінази 2 Субстрат:

С251-КЬ як описано вище для сака4Апіїигін о

Експресія СОК2/циклін Е в клітинах комах:

Рекомбінантні бакуловіруси для людських сак2 і цикліне Е були отримані від Ог. Оаміїй Могдап аг ОС,

БегкеїІеу (Оезаї, О. еї аїЇ. , Моїес. Біої. СеїІ, 3:571-582, 1992). Оптимальна спільна експресія в клітинах комах була отримана зі значеннями МОЇ, рівними 0,1 і 1,0 для сак2 і цикліне Е відповідно через 72 години після інфікування. Аналіз кінази:

Умови аналізу сак2/циклін Е були ідентичні умовам аналізу сакА/циктв. 01, включаючи субстрат.

Концентрація рекомбінантного сакг/циклін Е в аналізі складала 0,1 мкг на 100 мкл аналітичного розчину.

Інкбували 30 хв. при 30"С. Результати приведені в таблиці 1.

Приклад 59

Методика аналізу сак7/циклін Н

Субстрат:

Пептидний субстрат НаМм-ААА(ХЗРТОРБ)-ОСООН на підставі послідовності СТО РНК-полімерази І.

Експресія сак7/циклін Н в клітинах комах: сак7 Людини клонували методом РОС з оберненою транскріптазою. Послідовність збігалася з послідовністю, опублікованою Таззап, 4. Р., еї а!., у. Сеї| Біої. 127:467-478, 1994 і багьоп, .. М. еї аІ., Опсодепе, 9:3127-3138, 1994. КДНК цикліну Н клонували методом РСК з оберненою транскріптазою, послідовність збігалася з опублікованої Різпег 5 Могдап, Сеї! 78- 713-724, 1994. Рекомбінантну Вастіа ДНК і вірусні базові препарати одержували як описані вище для сакаА4 і цикліну 01. Оптимальну спільну експресію досягали при

МОЇ, рівними 1 і 2 для сак?7 і цикліну Н відповідно через 48 годин після інфікування.

Аналіз кінази:

У цьому аналізі визначали фосфолювання пептидного субстрату (на основі С-кінцевого домена РНК- полімерази ІІ) під дією циклін-залежної кінази 7, що активується цикліном Н. За допомогою ферменту ГУЗЗрІ- фосфат переноситься від ГУЗр|-АТФ до пептидного субстрату. Цей аналіз проводили в 96-лункових планшетах із М-образним дном лунок, потім, після закінчення реакції вміст переносили в 96-лункові фосфоцелюлозні фільтрувальні планшети МШіроге Мийнізсгееп. Пептид залишається на фосфоцеллюлозній мембрані після промивання розчином фосфорної кислоти.

Метод:

Ферментативний аналіз проводили в 96-лункових планшетах із М-образним дном лунок у загальному обсязі 100 мкл.

Аналітичний розчин містив 15 мк АТФ, 0,5 мкКи ГуУЗрІАТФ, 50 м Нерев, р 7,5, 10 м Мосі», 1 м ЕОТА, 1 м

ОТТ, 10 м «3-глицерофосфату, 0,1 м ортованадату натрію, 0,1 м Ма, 10 мк пептидного субстрату. Для ініціації аналізу добавляли 0,125 нг сак? і цикліну Н (лізат клітин комах).

Інкбували 5 хв. при 24"С. Реакцію припиняли додаванням до кожного зразка 40 мкл холодного 300 м розчину фосфорної кислоти. Потім вміст лунок із М-образним дном переносили в 96-лунковий фосфоцелюлозний фільтрувальний планшет Міїроге. Після витримування протягом 15 хвилин при кімнатній температурі фільтрувальний планшет піддавали впливу вакууму і лунки промивали 4х100 мкл холодного 75 м розчину фосфорної кислоти. Після видалення дренажної маси фільтри цілюом висушували, поміщали в адаптери для мікропланшетів Мийізсгееп і до кожної лунки добавляли 40 мкл Місго-Зсіпї О. Планшети покривали плівкою Тор-зеаї! і вважали 1,5 хв. за допомогою сцинтиляційного лічильника Раскага Тор Сошпі.

Результати подані в таблиці 1.

Приклад 60

Методика аналізу СОК1/циклін В ЗР|БРА Субстрат:

У цьому аналізі використовували біотинільваний пептидний субстрат (біотин-РКТРККАКК/У), отриманий іп міїго із сайта рздеасг фосфолювання гістону НІ.

Експресія Сакі/циклін В1 у клітинах комах: сакі Людини клонували методом РСК з оберненою транскріптазою. Послідовність збігалася з послідовністю, опублікованою Гее, М. (с. апа Мигбе, Р. Маїшге, 327:31-33, 1987. кКДНК цикліну Н також клонували методом КТ РСРЕ, послідовність збігалася з послідовністю, опублікованою Ріпевз, 9. апа Нипіег, Т.,

Сеїї, 58:833-846, 1989. Рекомбінантна Бастіа ДНК і вірусні базові препарати одержували як описані вище для сака і цикліну СІ. Оптимальну спільну експресію досягали при МОЇ, рівних 0,1 як для сакі, так і для цикліну ВІ, через 48 годин після інфікування.

Аналіз кінази:

Набір для ферментативного аналізу р3асаг 5рА ЗР кінази був отриманий від Атегзпат і йе Бсієпсе (каталог Ж РЕМОО170), аналіз проводили в 96-ямковому форматі, як запропоновано виробником. Кожний аналітичний розчин містив 50 м Тгіз НС1, рН 8,0, 10 тт Маосі», 0,1 мМ МазмОх (ортованадат натрію), 0,5 мк

АТФ, 0,2 мкКи ЗР-АТФ, 2 мк ОТТ і 0,75 мк біотинільованого пептиду і З мкг сакі/циклін В лізата клітин комах у загальному обсязі 100 мкл. Інкбували 30 хв.при 30"С. Реакцію припиняли додаванням 200 мкл зупиняючого буферу, (50 МКМ АТФ, 5 мМ ЕОТА, 0,195 (06./06.) тритон Х-100 у фосфатному буферному сольовому розчині),/покриті стрептавідином гранули 5РА (2,5 мг/мл). Планшет лишали при кімнатній температурі на ніч, потім покривали РасКкагі ТорбЗеаі і вважали в Раскагі Тор Соцпі. Значення ІСзо визначали шляхом приведення даних до сигмоїдної кривої, використовуючи програмне забезпечення сгарпРаа Ргізт.

Приклад 61

Інгібування пухлини іп міго

Аналіз проліферації іп міго

Проліферацию пухлинних клітин вимірювали, використовуючи аналіз сульфородаміну В, як описано в

ЗКепап, Р., єї аї., У. Май). Сапсег Іпві. 82: 1107-1112, 1990. Пухлинні клітини збирали за допомогою трипсин-

ЕОТА, клітини, виключені за допомогою трипанового синього, рахували, добавляли в 96-ямкові планшети і інкбували протягом ночі при 37"С. До лунок добавляли лікарський препарат, після чого розбавляли культуральним середовищем. Через три дні середовище видаляли і знову вносили середовище, що містить свіжий лікарський препарат, і інкбували ще 4 дня. Потім клітини фіксували 0,1 мл 1095 трифтороцтової кислоти протягом 60 хв. при 4"С. Планшети обполіскували п'ять разів водопровідною водою, сушили на повітрі, фарбували протягом 30 хв. 0,495 розчином сульфородаміну В в 195 оцтовій кислоті і сушили на повітрі.

Пов'язаний барвник солюбілізували в 0,1 мл 10 м Тгіз (р 10,5) протягом 5 хв. і абсорбцію вимірювали при 490 нм за допомогою зчитуючих планшетів Тіепек Минізсап МСС/340.

Альтернативно для кількісного визначення клітинної проліферації використовували аналіз проліферації клітин СУОШАМТ.

Аналіз проліферації клітин СУСОШОАМТ:

Альтернативно для кількісного визначення проліферації пухлинних клітин використовували аналіз проліферації клітин СУООАМТ. Пухлинні клітини збирали за допомогою трипсин-ЕОТА, клітини, виключені за допомогою трипанового синього, вважали, добавляли в 96-лункові планшети і інкбували протягом ночі при 37"С. До лунок добавляли лікарський препарат,планшети заморожували при -80"С протягом як мінімум 30 хв.

Після відтаювання планшетів до кожної лунки добавляли 200 мкл СУООАМТ-ОК у буфері для клітинного лізису (МоІесшіаг Ргоьез й С-7026) і інкбували 3-5 хвилин при кімнатній температурі. Флуоресценцію

СуОАМт-ав вимірювали на флуоресцентном считивателе для мікропланшетов МоіІесшаг Оемісе5 Етах (порушення 485 нм, емісія 530 нм).

Клітинні лінії:

МСЕ7 представляє собою гормон-залежну аденокарциному грудей людини (НТВ 22);

МОА-МВ-231 представляє собою гормон-незалежну аденокарциному грудей людини (НТВ 26);

НтТ-29 представляє собою аденокарциному ободкової кишка людини, помірковано диференційовану стадію І! (НТВ 38);

НеСТ-15 представляє собою аденокарциному ободкової кишка людини (СС. 225);

А549 представляє собою карциному не-маленьких клітин легенів людини (СС 185);

РО-3 представляє собою гормон-незалежну аденокарциному простати людини (СК. 1435); і ри 145 представляє собою гормон-незалежну карциному простати людини (НТВ 81).

Всі клітинні лінії були отримані з американської колекції типів тканин (Атегісап Туре Тіззце СоПесійоп), депозитний номер АТСС приведений у скобках.

Клітини МСЕ7, МОА-МВ-435 і МОА-МВ-231 вирощували в поліпшеному мінімізованому живильному середовищі (Віоїчціа5) без фенолового червоного, із додаванням 595 фетальної бичачої сироватки, 0,01 мг,мл гентаміцину і З м І-глутаміна. Всі інші клітинні лінії вирощували в середовищі КРМІ 1640 (І іте Тесппоіосіев5), із додаванням 595 фетальної бичачої сироватки, 0,01 мг,мл гентамицину і З м І-глутаміну. Результати подані в таблиці 1. п дод нт пп я

АТ Ї яке | хорея ол пити нет зи ни ни ний

Мо сТВУКТУЄХ | Мати епі рі Мо | Ме г ще | і р | | І з оно Ї з й ШЕ я ср ! сит ЩА ет КН вве пекнв патентне стента ши | 15; їх за | їв бе | 30 і нн Зх і я на бр по вів щ у пу А р

З - - зе вів сг пн пою осв нин п о и с В ЕОМ МЕН я Е неону ДУ ТО ст и ев с о. - ср тут гл пет ся 7 їж, й зверх рази рай т 35 и | й

МПонквад о г а ци ол Ж. і ! Я 38 Ше ХХ С (їз У ! яй мк М ХМ ! шшшшеаиишиши Арт - нити в з КЕ ! яму ви і це . я КЕ ше ШИ си Ме ШК и | оо І яра | жжкуя | І ше й 1 пи и и нн и и п сен -

ска сак4 Мом ЗМ 437 нтаз нет Сего205. АЗЯО рмзиа гез птичх - : я кі пре

Ех. С, 1. ну | 0020 0.45 з5 і 82 «2 18 во | ва зо | ха

Петюх вант яр Коб 45 7.6 вл в вл 7.4 І за ба й вним | возі | і ! с

Прикавл | щ | І я я. ! , т" олу й ня; ром ол зд во ж 245 | вах вв аз» вен Я | ово бо важ | вжи | зак ря о спо ! пон ШЕ МИ їй й ВИНИК ;

Приклад, Певне в В М й і Й 34 СВУ ще щи в.034 5.93 884 з а 33 го 5 | бо р обої па шк ОБ їв | за зв | за 12 14 рові 1

М-А-- - КО. ш і і Ай ї - М

І Тірюклад че я т с ії 795 нат, й с с

Сяау КК бла о5з3 |в | ! за | за бо» | ва | з | ово но МВС ЩІ 6 | 15 а 3 п.б3 | ОО КЕ 02 ! ке я 241 --- ши ШК 2551 соя Я о мопло ЗО 835 РУ 1745 освіту АЮ о бМяЦЯ СІ ПИ рт р рт і і - Н Н Н Н Н Н Н Н ! | не ! | І : ! ! | ! й приклах З і м Н Н Н ! Н | і Н і Н й ме, Ялта обо ро оло омбр позі ат і фамь ії паз РОВІ роя

І Н МУ и Ж рова в паб пд | їз 1 р 15 Р за | зєз і алу вл | оо і і а ШВИ Н : Н Н і Н і і І Н ! й й : ши нн о п п о '

Н 3 ! , . Н Е Н ї Н Н і шині Я ж и ШИ ши БД РО ром ра, і Ї Н і забрав еф орд фозЯ рах рія вив, їойтектю як до озпцро! Н Н | І | і і Н ' ! нк Їхню жан Км я Н Н Н 1 Н Н Н Н ! Но Н Гра рої пла і Н і Н Н Н і Н Н : ! і и ода А Н ; Н і Н З і Н Н : | Еш ін ши ни п п о нн о ! ! ит ' і і ! ! й ! ! ! ! ! і м | і | ! І і ї і ! і ! І Е і ! 7 Е і ! | це орав | Еш рані рве Не -: : і і | : Н : Н і і ! рокла МИ 0оонвуияну пит Н Н Н Н Я Н : Н Я Н і Соня і Ор оваж р оеню | і і і : ! Ї і і І : ну ря ни й Р «« й ! й ! Н | | ! | ! І і : і і й | ш шиши шини ши ши шини ши

Н і ее Н Н Н ! Н Н Н Н ! : НН | і ! Н і | і ; ' і :

Ппехладт | аю тики | | | Н Р Я Й Ї : і Ї і ' ЩІ ! : | Е | | ! Е ше ! Енн -х ПЕ шк ромна рокню о) | з рр їі Іза завіт ! Ї Мотя юю оди чий ! і що зле | ак р зах Бе р роде іл раю і п і і ро. і | ! і й | !

Е | Я 7 і Я І і і : ! і й 1 Н Н М Н Н Н Н ї ї ї ї Й

Її Прякту | Ан ОМВО, | Н і | Н Н Я ї |: і і НЯ Й воли Н Н Н ! Я Н Н і і це і " і Н | Н і і : і

Н Н шо і роооі | тр оядх ' зах і Бор» ! хаб оф опи рою | неї і рентних МН Б: | і і роле розу о і раб раї ду | мб зі і Н МОХ дея | Н і і Н і і і і Н Н ! Н ; З » : і ! і : Н Н і і Н Н Н ї | поч | ! : | і І і : ! і ше ї 55 і Н Н Н ' : Н і Н Н Н ї

ПО ДОН КОКО О УОДДИИ ЗН ЗААДК ДА НААН АКА КОКО АН КАНА НК ЗАНА Н А НКАННН ЗАЦАКН сао «ака Мсвл 231 435 п-. нет Сокол АщаЗ ОМЯ4 РИЗ підла5 нин нин нон я нини НИ и и я НЕ ЖК тк ік ря до зе З вах | зе зи і 282 | я

Проковя | ше вом

Н ет Я Я пр | Фо ' -х А . сту учи -й (ве | | : о пиши пола прзяи р акт ат трат ря ря і щі | де За |з роз | пера рат а

Лрикодя пи е плов ме і і

І7 пи КГ ВО; ще 1.5 щу Яіа-і

Бу, . 7 - т ех жа | е пиляти пипелие зних

С «й Е Н

Прислац то! не ій В ши: са Ко ом іа тб Її 22 22 55 і | кров | о і ох А іл за 27 ва 25 Не 13 І.В

Й І; шк и ВАН й дах ШК шк ! і іш й -7 о.а5о ик. пов : . 0085

Приклх! Ло нк дж ння, по37 за пк Га 85 1 22 га та за 2 а 0055. | їв) | 06 | 08 Пиш О го бе | мо 15 ш- А Є боб 16 22 Із І 12 . п, й шини ши ши ши

ЩО вако ечка Мер? 435 Не СУЯ сСоюедя МО СОМЯНЯ РО, й на тов ря раю ороїзе ар р рр о щей Акт па тара р зб рах ра ря вх

Твикляб 7 к бр в.о вет пе 1,

І с ки 2 вх» с шк рр в ак рев ря гід ! Й ВЕ аз де фр з юю Її а с

Прйенйя: Ї йякогл они о8о 2106 зі щит,

СА Кк | б.о6в х-ї і р. х. х Й Ве. ит їм Ой Її присвя ноту ер оз їв фа ох ба | бю | 0789 | 0838 рах за ще пня Ї роб розд | сек пляж гоже ові вок | зе кл | . ву" !

І Шрисла» ТМ. яти, нн Ї ' ропи сдожтрА 0.09 «ровах | бля то» яд фр ота розд | ал роб

І ще я і зв | так | вах зак | вак | аву йо й Кс

«ЯКО ска Ммегло 0 435 Нтле стає ободі) Аме 0 ОМБНЯ РОЗ ром пиши ним вно сон кими МОВНЕ! Гяж ра рах іх арх жи ше М ВИМ М У: 2 " бак рот ЇЇ б 5 зю о але

Привхах птн, А Її 090 21 І Е:

Ко. й й М. Е

Шия у; ве і

Бе | !

І ! ! | й тр ши ж рр ок рак ря дж ве де |з | ва вляк | вх | ою | ор | о

Ї дет: : Я 5039 ! :

Трикпад І Е

Е й з Яру 9,091 і о я

Гунколнх нан са і: зо а, р Хо 0094 мо 1 за 404 | 74 зл | 2й її 1

КО і 33 1 45 4.8 7 24 | за 1 13

Маші че Х К

Тека Ж 02 ! 18 Ї

В я. як ще 00961 ! 23 і 15 185 3 520 з 13 ра 17 1

С- 1 ВО; К чає) здоров п за юю рова | во | їв ни шиаЯ нн чи ши ши І и А В ші дод оеттттттетгеоннен ВК олоу- ЯЯБЖО0ОМеБ ВМО 00435 00 НТ» НЄРІУ сою Аме ОМІНЯ ЗОН. реа 7 ЩІ дикій вн Н

Приклях, ва пл ПЕжщ зо зпх ЗА р азу р за ро тя ве : я ЕХ 3. / і, . Я у (У 1. ! пнншшееши шишишшш ше ни ши и и а чи

Міриклад. г Н 13 і п

Я а і ВХ ях | я 5де рт вик зак вт мати Ї Її ох це 1 5.22 | 6955 | важ і б | тую

СУ у - | ; о ншнжни на иа Я т мн ши ни Е Шо

І т у :

Мриклюд й ! АХ. Кк Н на . -я, оо 87 53 | мк | тк раб | ля юка 58

Ба ЖД фі (ян ва ває | юк | Фр вк | тя робяє | в

НЕ жит и

Мрнкпад ЗВО ВН. ОЩ й 0115 54. лає | з р зав зх з рак зл о

Ї їх 5 | за зак зи ває хе 49 р ая з іч ве я . я. х КЕ Е М пе - в й

І нач едюз. і Сак МОв-7 3 435 Ні нНет-|5 сСоо205 АБО. БМ5МЯ вс мл рт риття та т зчЕтрайжт ака пав о г гі ! й 0:10 зак | йо» | 35 за | зак миє зх

Трокнах шоб : й ! 353 245 40 ї.дх лах ВІ з і й Щ І 55 яд зще зак розляя п кр | ! полх ей з | .

І : !

С і й . Мо - | Е !

Ї Прненад ни ше ние пр 0420 за 113 Її | г5 і за ака р овя | 068 | сло і ее що іпе1у 56 33 26 12 | 33 во аю ва

Ї Приказ ну х м ; панни ви 25 | ва 5-3 з 35 рф 28 тя | 33 ! Ше у в. пе) зло ве то | з з3 | з» 1 23 1 40 а ! щ ра Ки

Ниюклох ча Ї Ї ми НИ шй дя вл ої | аз | пл їз 1 вн! ом ваз 039 ше С ї і: | 090 у 047 | 04 1 бат | о вл5 ол | баз | за й дл й 041 | вт 35 м алі іо рої б і 4 | | : райо ба дяк | пов 0202 | вве

В Ки ИН НН МЕНА Зреенени ЗНМ ВАВ ЗДА НН КИНЕ шт саКкІ саке мо; я25 00 НТ НСТУ; боюдов ЗУ 0 РМ5НЯ ВСУ лях рити ши - -- їх п п ! т нами шини шини - вх . Шен бр ї вет т й 0140 919 з 12 1.5 і9 тло | за 087 1 057 и, - роя Пи НС 098 влюї 14 о о ние м в тр т І ще я ши перу пет дви і вд Ку дк ре х іх ля

І йо | 5 ії НЕ Е! у 1 6

Тлпвклажо . Ах влав ох | Е

Ше ї й 0» | і і ! шия Й : мя но спе ненекннния чне : пн шия

Прикив, ; - . по яке тр вла и зво ля | г п м | 45 | 55 | ав ! ее ну в 75 | з Ї в з т4 лі р ва | во но песен т саяетровак рою рр арт рр ря ! ч ЩІ зве | бок р» з3е розкаже | зле Зо

Кривида | нутум г У роя 14 «

А ще чі 0.50 ЗА

Гр сце . еако 00 є мето З 435 НМ Нет» Єоаоу дю ОМ5ИЯ оз ОВ

Г ШЕ я рт рр тр тр рр о | | ще

Тіряютах в и І | Я ! д 3 А пло пл 12 4 2. 34 ТЯ 952 р 059 КГ да є у; 6 | 25 за 32 за | та 1 052 | з

Ба А що ! Н ! о

ДВО ісодо НУ о ДОН ми кино ОО пече ов и . у 7 щи З Ї

Приклідя т й і ях зн мин 28 о ї5 42 я.Е І6 2 24 14 25

З ри у; а і | з» з5 | т. во! 6 | озя | 15

КО ше ж тт й и зи МД МК НИ ВОДО МИНЕ Я пн нн ши

Прнендяа: нас тн, ! зо ЕЙ плов 19 т роза кб | я 29 4 33 | 15 | 25 в ща, з3 її 35 за | 36 и Ше ЩЕ КЕ Я ' ! о ШЕ ЩІ ї | щи Й ре пла се ВИ ШЛЕ МЕ: ї і

Пенкяняа З ну : не і І І рот і Ще . дур 0200 і й ЗУ ії В о пидткиха о вікі ака кмсвло я35. МТ НСТУ сою ло 0 РМ5МЄ РОЗ ПН тт тб птролаатттртряа раи перги і роза р й й й й 3 жк 139 Не 8. ж ча дян Я 62 5 з 2 523 | і Й пвнен ру п2зй / ! 2 Влинт а т (а і ши ов; ши й тт трата раритет ї і раб | не зво ваз вору юю

МПрисляа р ав я т й Ше Ї І п !

А дит щи ї (пе па ві

ТПрнюта. | нин при иа ех 7 яри ря зак роя ра

Рож | ї г І як | вок рова забракло ав з паста ї р :

Ку, ші Я нини пружин в

Прменнх и ід а є ГУ

Ми | ! ; тт ПИ її ря МЕЖІ ШИК орати

Ж тах | ак | зле їде | соб боді уд | ід

Е Жірнкляд чит іш 33 в т-во АК во ! 2 вибо : | І

ПН З НН А НН в З З НО ЯН ВН НН В В НИ В НН ЗИ

«ак: сок МС 231 45 таз Нет ба10205 Ам МБ РОЗ В г т пек Го гія рзаєрааї паб ракра рогах і а щи. ца ле роках роя і їде фот ої хи рот фроват

Мн Ж і 9.3530 ! ! ро нку Кр й 1

Оу пе) римннвнненнкя пилові патини іппатени а піні ввннннєнікя: пнів не з я еф р

Приклад; о І | : 3х А ля ого 29 є 15. ЮК 18 та юю як їла ть. ко - хх що Ме і й с у І 7 4 і 34 щі 14 ! у, Я і і? і | ів 4 7 сю шини ши б бу Хе що ом і? ва | 70 ів | 8 ви | ех | ов та і У 13 | 13 в ІЗ ПОГ 68 а. .

Триєлид, | осла й т ; і і і х ва Т 5о 24 14 х5 Вес 1 В 9 І 7.5 хуй но ! м м 1 5 мо 50 | 55 шт, | ШЕ ШИ ше сік? сака мові Зі 435 нію нету сом ле ом РО СбОНме

ГУ т і ши і і не й

ЗМриклав, 1 ну три Е: й І І 16. г і Фл2й яд 1 59 631 94 ва Р 74 | 50 ва и з5 | 44 5 74 ЗЕ | ЗА роя | 56 : нн «ві ин ши шк Ї і. ее в ! !

Приклад ро Ї

З ! що ол і я з й Й і |. у, о ше) )х мини 1 і ми жи пи . т у мими нини й

Приклаз. р- вх й 4 ост о.воо з4 | за | заз я 1 30 | за те к о ! ЗА за 27 за а її 20 КІ ня ІЧ за | 26 4 за о 19 та

З 116 | 1 | 24 | зл 4 | 16 | 235 ! рекет | Зі і !

Трникяах, тр ту т) й ща йскя 4 чи (ве) | 1 ге : вк - ОКА ОМС ЗІ 5 Й нт ст 0 Сою25 Аз їМмчі4 РОЗ 0О0НіІЯ5 ни АТ

І Приклад вна" х-Й | : і і

АК те Дена Ж Х В. 250 Е

К зд 1 !

А

Прняачив я Й шк ват - Кі й Зло іо І - . ! І і ш о

Приклад 62

Аналізи іп мімо

Метод аналізу околопочечної капсули:

Голих мишей поміщали в клітини з мікроізоляцією при позитивному тиску повітря. Хірургічні процедури і дозування проводили в камері з ламінарним потоком. Аналіз навколониркової капсули проводили як описано в

Водаеп, А. Е., Кепйоп, О. Е., Сорр, ММ. ЕК. апа Ев5рег, Н. 9У. Спосіб швидкого скрінінгу для тестування хемотерапевтичних агентів проти трансплантантів пухлин людини. В: 0. Р. Ноиспепз апа А. А. Омедега (едвз.),

Ргосеєдіпс2 ої Ше бутровішт оп (пе О5е ої АїШутіс (Миде) Місе іп Сапсег Незеагсі, рр 231-250. Мем. Могк:

Сизіам Різпег Мем Могк, Іпс. 1978. Коротше кажучи, пухлини розміром у 400-500 мму, отримані з установочних мишей, розрізали на шматочки розміром 1 мм3, розміри визначали за допомогою окулярного мікрометра й аналітичного мікроскопа. Після виділення нирок шматочки пухлин імплпантували під капсулу нирок самців голих мишей (віком 6-8 тижнів), використовуючи трочар (Моспаг) 13 За. Після імплантації вимірювали найбільші і найменші діаметри шматочків пухлин, використовуючи окулярний мікрометр і аналітичний мікроскоп. Нирки повертали назад в порожніну тіла, розтин стінки тіла закривали шовковими швами і розтин шкіри закривали затискачами для ран. Опрацювання лікарськими препаратами починали наступного дня після імплантації і продовжували протягом 12 днів, після чого нирки знову виділяли і вимірювали розмір пухлини як описано вище. Розмір пухлини розраховували по формулі М-длина х ширинаг/2, як описано в Ноиспепв, 0. Р.,

Оме|ега, А. А., апа Вагкег, А. 0. Лікування пухлин людини в атемвчних (голих) мишей див. у О. Р. Ноисппез апа

А. А. Оме|ега (єаз.). Ргосеєдіпс2 ої те бЗутрозішт оп (Ше ве ої Аїйпутіс (Миаде) Місе іп Сапсег Незеагси, рр. 267-280. Мем. Могк: бивіам Різпег Мем Хогк, Іпс. 1978. Результати приведені в таблиці 2.

Таблиця 2

Інгібування росту пухлини простати людини РО-3 у голих мишей (Експеримент Ж 1 Аналіз навколониркової капсули)

Мо, Фо ооовсеиеня! 0 0 снаемнятвву | ою 0 Необроблені/./ | (:;гФ777777сссссссссС/С|77р7рИрИллолл4ж08 7 | ло ау/ЛМо-об'ем в 0 день/об'єм на 12 день М//о-:обсяг у 0 день/обсяг на 12 день

Бо; О/К-:(середній обсяг в оброблених тварин на 12 день/середній обсяг пухлини в контрольних тварин на 12 день)х100.

Claims (34)

1. Сполука формули: МА М на МН ТМ ВІ де А вибраний із групи, що складається з Н2, В2МН- або Н2М-АЗ3-, де К2 вибраний із групи, що складається з Сі1- Св алкілу і їй ря на 7 вибраний із групи, що складається з фенілу, гетероциклу і циклоалкілу, кожний НА незалежно являє собою водень або Сі-Са алкіл, а п є цілим числом, рівним 1-8; де кожний Сі-Св алкіл і 7 необов'язково заміщені 1-3 замісниками, що можуть бути однаковими або різними, вибраними з групи, що складається з Наї, ОН і С1і-Са алкілу; ВЗ являє собою Сі-Сз алкілен; і А! вибраний із групи, що складається з циклопентилу і ізопропілу, і його фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів.

2. Сполука за п. 1, де КЕ являє собою К2, де К2 є Сі-Св алкілом, необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, що можуть бути однаковими або різними, вибраними з групи, що складається з Наї, ОН і Сі-Са алкілу; КІ! вибраний із групи, що складається з циклопентилу і ізопропілу, і його фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів.

3. Сполука за п. 2, що являє собою дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(бутиламіно)-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(октиламіно)-9-цдциклопентилпурину, дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-(3-(З-метил-4-гідрокси)бутил)аміно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(5-гідрокси-1,5-диметилгексил)аміно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-(5-(гідрокси)пентиламіно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(З-гідроксипропіл)аміно|-У-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(пентиламіно)-9-цдиклопентилпурину, дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(метиламіно)-9-цдиклопентилпурину, дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(етиламіно)-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(З-метилбутил)аміно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(бутил)аміно|-9-(2-пропіл)пурину, дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(гексиламіно)-9-цдиклопентилпурину, дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(пропіламіно)-9-цдиклопентилпурину або дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-(2,2,2-трифторетиламіно|-9-циклопентилпурину.

4. Сполука за п. 1, де А являє собою На, де В2 являє собою їй ря на де 7 є фенілом, необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з групи, що складається з На), ОН і Сі-Са алкілу; кожний Ні незалежно являє собою водень або Сі-Са алкіл, а п є цілим числом, рівним 1-8; А1 вибраний із групи, що складається з циклопентилу і ізопропілу, і його фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів.

5. Сполука за п. 4, що являє собою дигідрохлорид (5)-2-(Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно!-6-(( Є -метилбензил)аміно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(З-йодбензиламіно)-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(3,4-дихлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(З-метилбензил)аміно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно) 671(З-хлор)бензиламіно! 9-(2-пропіл)пурину, дигідрохлорид (НА)-2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-(( 4 -метилбензил)аміно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2-хлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(4-фенілбутиламіно)-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-(3-«(феніл)пропіламіно|-9-цдциклопентилпурину, дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(4-хлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(З-хлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(4-хлор-2-фторбензил)аміно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2-фторбензил)аміно|-9-циклопентилпурину,

дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2-(феніл)етиламіно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(4-гідроксифеніл)етиламіно|-9-циклопентилпурину, тригідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(бензиламіно)-9-(2-пропіл)пурину, дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-Ібензиламіно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2,4-дихлорбензил)аміно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(4-фторбензил)аміно|-9-циклопентилпурину або дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно!|-6-((З-йодбензил)аміно|-9-(2-пропіл)пурину.

6. Сполука за п. 1, де А являє собою Нг, де В2 являє собою їй ря н4А де 7 є гетероциклом, необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, що можуть бути однаковими або різними, вибраними з групи, що складається з Наї, ОН і С1і-Са алкілу; кожний ВА незалежно являє собою водень або С1-С4 алкіл, а п є цілим числом, рівним 1-8; А! вибраний із групи, що складається з циклопентилу і ізопропілу, і його фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів.

7. Сполука за п. 6, що являє собою дигідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(З-індоліл)-2-етиламіно|-9-цдиклопентилпурину, дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-(2-(3,4-метилендіоксифеніл)етиламіно |-9- циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(З-піридил)-2-етиламіно|-9-цдциклопентилпурину, дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(4-піридил)метиламіно|-9-циклопентилпурину, тригідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-І3-(4-морфолініл)пропіламіно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2-(2-піридил)етиламіно|-9-циклопентилпурину, тригідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-(2-(4-морфолініл)уетиламіно|-9-цдциклопентилпурину, дигідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2-тіофенметиламіно)-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2-бензімідазоліл)уметиламіно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2-тетрагідропіраніл)уметиламіно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(4-піридил)-2-етиламіно|-9-цдциклопентилпурину, дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2-фуранметиламіно|-9-циклопентилпурину, тригідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-|(3-(2-імідазоліл)пропіл)аміно|-9-(2-пропіл)пурину, дигідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-(3-(1-імідазоліл)упропіламіно|-У-диклопентилпурину або дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-(3-(2-імідазолілупропіламіно|-9-циклопентилпурину.

8. Сполука за п. 1, де ЕК являє собою К2, де К2 являє собою їй ря на де 7 є циклоалкілом, необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, що можуть бути однаковими або різними, вибраними з групи, що складається з Наї, ОН і С1і-Са алкілу; кожний ВА незалежно являє собою водень або С1-С4 алкіл, а п є цілим числом, рівним 1-8; А! вибраний із групи, що складається з циклопентилу і ізопропілу, і його фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів.

9. Сполука за п. 8, що являє собою дигідрохлорид /2-Ігтранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6- Кциклогексил)метиламіно|-9-циклопентилпурину, дигідрохлорид 2-І(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-((циклопропіл)уметиламіно|-9-(2-пропіл)пурину або дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(циклопропіл)метиламіну|-9-циклопентилпурину.

10. Сполука за п. 1, де А являє собою В2МН-, де В2 являє собою Сі-Св алкіл, що необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що можуть бути однаковими або різними, вибраними з групи, що складається з Наї, ОН і С1-С4 алкілу; КІ! вибраний із групи, що складається з циклопентилу і ізопропілу, і його фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів.

11. Сполука за п. 10, що являє собою дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно1|-6-(2,2.2- трифторетилгідразино|-9-цдциклопентилпурину, дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(2- гідроксіетилгідразино|-9-циклопентилпурину.

12. Сполука за п. 1, де ЕК являє собою К2МН-, де К2 являє собою їй пили н4А де 7 є фенілом, необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, що можуть бути однаковими або різними, вибраними з групи, що складається із Наї, ОН і С1-Са алкілу; кожний КА незалежно являє собою водень або Сі1-Са алкіл, ап є цілим числом, рівним 1-8; КІ! вибраний із групи, що складається з циклопентилу і ізопропілу, і його фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів.

13. Сполука за п. 12, що являє собою дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-І(2-фенетилгідразино|- 9-циклопентилпурину.

14. Сполука за п. 1, де АВ являє собою В2МН-, де Н2 являє собою ВА ря н4А де 7 є гетероциклом, необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, що можуть бути однаковими або різними, вибраними з групи, що складається з Наї, ОН і С1і-Са алкілу; кожний ВА незалежно являє собою водень або С1-С4 алкіл, а п є цілим числом, рівним 1-8; А! вибраний із групи, що складається з циклопентилу і ізопропілу, і його фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів.

15. Сполука за п. 1, де К являє собою К2МН-, де К2 являє собою ВА ря А де 7 є циклоалкілом, необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, що можуть бути однаковими або різними, вибраними з групи, що складається з Наї, ОН і С1і-Са алкілу; кожний К4 незалежно являє собою водень або С1-С4 алкіл, а п є цілим числом, рівним 1-8; КІ! вибраний із групи, що складається з циклопентилу і ізопропілу, і його фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів.

16. Сполука за п. 15, де КЕ являє собою Н2М-АЗ3-, де ВЗ є С1-Св алкіленом; і КЕ! вибраний із групи, що складається з циклопентилу і ізопропілу, і його фармацевтично прийнятної солі, оптичних ізомерів і гідратів.

17. Сполука за п. 16, що являє собою дигідрохлорид 2-Ітранс-(4-аміноциклогексил)аміно!|-6-((4-амінобутил)аміно|- 9-циклопентилпурину або дигідрохлорид 2-(транс-(4-аміноциклогексил)аміно|-6-(8-амінооктил)аміно|-9- циклопентилпурину.

18. Спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання в пацієнта, при якому вводять сполуку за п. 1.

19. Спосіб за п. 18, де гіперпроліферативним захворюванням є бластомне захворювання.

20. Спосіб за п. 18, де бластомне захворювання вибране з лейкозу, карциноми, адекарциноми, саркоми, меланоми або змішаного типу бластоми.

21. Спосіб за п. 19, де лейкоз вибраний із гострого лімфобластного лейкозу, хронічного лейкозу гострого мієлобластного лейкозу і хронічного мієлоцитарного лейкозу.

22. Спосіб за п. 19, де карцинома вибрана з карцином шиї, грудей, простати, стравоходу, шлунка, тонкого кишечнику, ободкової кишки, яєчників і легенів.

23. Спосіб за п. 19, де аденокарцинома вибрана з аденокарцином шиї, грудей, простати, стравоходу, шлунка, тонкого кишечнику, ободкової кишки, яєчників і легенів.

24. Спосіб за п. 19, де саркома вибрана з естероми, остеосаркоми, ліпоми, ліпосаркоми, гемангіоми і гемангіосаркоми.

25. Спосіб за п. 19, де меланома вибрана з амеланотичної меланоми і меланотичної меланоми.

26. Спосіб за п. 19, де змішаний тип бластоми вибраний із карциносаркоми, лімфоїдного типу тканини, фолікулярного ретикулуму, клітинної саркоми і хвороби Ходжкіна.

21. Спосіб запобігання апоптозу нейронних клітин у пацієнта, при якому вводять сполуку за п. 1.

28. Спосіб за п. 27, де апоптоз викликаний протипухлинними агентами.

29. Спосіб за п. 27, де апоптоз викликаний цереброваскулярним захворюванням.

30. Спосіб за п. 27, де апоптоз викликаний ударом або інфарктом.

31. Спосіб захисту нейронних клітин від апоптозу, при якому вводять сполуку за п. 1.

32. Спосіб захисту нейронних клітин від ушкодження, викликаного протипухлинними агентами, при якому вводять сполуку за п. 1.

33. Композиція, що включає аналізовану кількість сполуки за п. 1, що знаходиться в суміші або іншому сполученні з інертним носієм.

34. Композиція за п. 33, що включає ефективну для інгібування сак-2 кількість сполуки за п. 1, що знаходиться в суміші або іншому сполученні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами.