CN1291983A - 6,9－二取代的2－[反－(氨基环己基)]氨基嘌呤 - Google Patents

6,9－二取代的2－[反－(氨基环己基)]氨基嘌呤 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的新型化合物、以及药物学上可接受的盐、旋光异构体和水合物,其中:R选自于以下基团:R2、R2NH－、或H2N－R3－,R2选自于C1－C8烷基和式(Ⅱ)基团组成的组中,其中Z选自于以下组中:苯基、杂环和环烷基,各R4独立地是氢原子或C1－C4烷基,n是1—8的整数,而各C1－C8烷基和Z任选地被1—3个取代基取代,所述取代基是相同或不同的,并选自于以下组中:卤素、OH和C1－C4烷基;R3是C1—C8亚烷基;而R1选自于以下组中:环戊基和异丙基。另外,本发明提供抑制细胞周期持续的方法。更具体而言,本发明提供抑制细胞周期蛋白依赖性激酶、特别是cdk－2的方法。本发明还提供防止神经元细胞凋亡的方法以及抑制肿瘤发展的方法。另外,本发明还提供包括与惰性载体混合或者缔合的可分析量的式(Ⅰ)化合物的组合物。本发明还提供包括与一种或多种药物学上可接受的载体混合或者缔合的有效抑制量的式(Ⅰ)化合物的药物组合物。

Description

6，9-二取代的2-[反-(4-氨基环己基)氨基]嘌呤
本发明涉及6，9-二取代的2-[反-(4-氨基环己基)氨基]嘌呤以及用该物质作为抗肿瘤剂或者用于治疗神经元损伤和变性的方法。
发明背景
在正常和肿瘤细胞中，细胞分裂是一个紧密受控的事件，其发生在限定的阶段。不主动分裂的静止细胞处于G0期，如那些处于分化终端或者处于暂时停止状态的细胞。第一期是第一裂隙(G1)期，在此期间细胞准备合成DNA。在称为限制点或者R点的晚G1期中，细胞开始进入S期，在此期间发生DNA合成。在S期完成时，细胞进入第二裂隙(G2)期，在此期间细胞准备分裂，然后是有丝分裂或M期。
细胞周期调节中的初始实验揭示了存在称为“成熟促进因子”(MPF)的蛋白，其是带有激酶活性的杂二聚体。后来，随后鉴别的蛋白与它们的隐伏基因的对比发现一类已知称为细胞分裂控制(cdc)基因的酵母基因。其他的实验证明一些cdc基因编码激酶，而且后来称为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)。该重新分类的结果是，一些细胞周期蛋白具有双重名称，如还被称为cdc2的cdk1。MPF的激酶组分现已鉴别为p34cdc2，而MPF的调节性亚单位现称为细胞周期蛋白B。细胞周期蛋白首先被鉴定为其浓度在细胞循环期间振荡的蛋白，而且在有丝分裂时特异性地被降解。目前，动物细胞周期蛋白A-Ⅰ和cdks1-8已被鉴别。为进一步使命名复杂化，细胞周期蛋白和cdks的亚型现也已被鉴别，如细胞周期蛋白B1和B2。
对细胞调节的随后研究证实，细胞分裂期部分是由于细胞周期蛋白和蛋白周期蛋白依赖性激酶(cdks)的介导而实现的。细胞周期蛋白因而调节cdks，而且其特征是称为“细胞周期蛋白盒”的100氨基酸同源性区域，该区域涉及结合蛋白激酶配偶体。Cdks与序列和大小(35-40kDa)紧密相关，而且被定义为用结合的细胞周期蛋白调节性亚单位活化的蛋白激酶。Cdks包含一个约300个氨基酸的保守活性位点裂，其是所有真核蛋白激酶的特征。因此，细胞周期蛋白和cdks都似乎是高度保守的蛋白类。
单个细胞周期蛋白和cdks的分离能够进一步鉴别细胞循环期过渡中的各组分的作用和相互作用。过量的cdks存在于整个细胞周期中。在细胞周期蛋白合成并结合催化性cdk亚单位时，发生cdks的活化，其结果是刺激cdk丝氨酸／苏氨酸激酶活性。完全的cdk活化需要细胞周期蛋白依赖性激酶活化激酶(CAK)对T环中保守性苏氨酸残基的磷酸化，所述细胞周期蛋白依赖性激酶活化激酶本身是cdk／细胞周期复合物，其由细胞周期蛋白H和cdk7、以及一个约32kDa的第三蛋白组成。
cdk-细胞周期蛋白复合物的失活可由cdk之ATP-结合位点中的苏氨酸和／或酪氨酸残基的磷酸化或者由多个内源性抑制剂蛋白之一的结合造成。
在G1期，D型细胞周期蛋白结合几种不同的cdks，包括cdk2、cdk4、cdk5和cdk6，但最通常是与cdk4和cdk6结合。D型细胞周期蛋白被认为是作为生长因子传感蛋白，其将细胞周期进展与外部诱因联系在一起。细胞周期蛋白E-cdk2复合物在D型细胞周期蛋白一ckd复合物后出现在哺乳动物细胞周期中。细胞周期蛋白E的合成被紧密调节并发生在晚G1和早S期中。细胞周期蛋白E-cdk2复合物对于细胞开始DNA复制是必须的。
G1蛋白周期蛋白、细胞周期蛋白D和细胞周期蛋白E是瞬时产生的蛋白，其半衰期为约20分钟。短的半衰期被认为是由于这些蛋白的C端区域中的PEST序列造成的。所述蛋白的降解似乎是由遍在蛋白化作用通路介导的。
G2细胞周期蛋白--细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白B在整个的期间是稳定的，而且在有丝分裂时通过遍在蛋白化作用通路被特异性地摧毁。细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白B2似乎仅在与它们的cdk配偶体[细胞周期蛋白A-cdk2和细胞周期蛋白A／B-cdk1(cdc2)]复合化时才被降解。但是，细胞周期蛋白B1摧毁与中期结束时的有丝分裂器的整体性相连。如果纺锤体被错误地装配，或者染色体错误地排列，则可防止细胞周期蛋白B1的摧毁。
成视网膜细胞瘤蛋白(Rb)是一个105kDa核磷蛋白，其是G1期中cdks-2、4和6的细胞周期蛋白-cdk复合物的底物，其功能是作为通过仔细协同磷酸化和脱磷酸化作用在细胞周期中的主要检查点控制之一。在G0／G1中，Rb存在于低磷酸化状态中。随着细胞进入晚G1中，Rb由于D-细胞周期蛋白复合物而变成高磷酸化的，其使Rb失活，而且驱使细胞进入S期，导致细胞周期前进和细胞分离。Rb的该高磷酸化状态在G2中仍保持。在晚M期间，Rb是脱磷酸化的，并由此导致回到低磷酸化状态。Rb蛋白的磷酸化改变其结合特性，在低磷酸化状态中，Rb结合并螯合特异性转录因子如E2F，它们的结合防止由G1期中出去。一旦cdks使Rb高磷酸化，转录因子则被释放，这然后可活化对于S期发展而言是必须的基因的转录，例如胸苷激酶、myc、myb、二氢叶酸还原酶、以及DNA聚合酶-α。
细胞周期蛋白-CDK复合物的局域化对于各复合物在通路中的作用也具有非常强的提示作用。核细胞周期蛋白A和E结合p107和p130，可能是因为它们处在核中。哺乳动物的细胞周期蛋白B1在G2期中累积于细胞质中，然后在有丝分裂开始时转移至核中。细胞周期蛋白B与纺锤体器有关，特别是与纺锤体帽有关，而且认为细胞周期蛋白B-cdk2激酶有可能通过使有丝分裂器的组分磷酸化而参与纺锤体的形成。另外，细胞周期蛋白B1是确保中期有丝分裂器的正确装配的反馈机理的一部分。人细胞周期蛋白B2几乎绝对地与膜组分有关，特别是在Golgi器中。当细胞进入有丝分裂时，细胞周期蛋白B2-cdc2参与Golgi器的分解。
cdc2-细胞周期蛋白B激酶是关键性的有丝分裂因子，其似乎是高度保守性的，而且被认为参与所有真核细胞中细胞周期的过渡。组蛋白H1是cdc2-细胞周期蛋白B的底物，组蛋白H1在有丝分裂时选择性地在特异性部位磷酸化，这被认为对于染色质缩合是非常重要的。cdc2-细胞周期蛋白B复合物还可使核纤层蛋白磷酸化，该核纤层蛋白负责核层的分解。核层是由核纤层蛋白亚单位的聚合物制成的，所述亚单位在有丝分裂时被高磷酸化，而该磷酸化作用负责它们的分解。核纤层蛋白是蛋白的中间丝体类的一部分，而cdc2-细胞周期蛋白B使细胞质中间丝体亚单位上在有丝分裂时已被磷酸化的部位的亚型--波型蛋白和结蛋白磷酸化。因此，cdc2-细胞周期蛋白B复合物参与有丝分裂时细胞结构的重组。
另外，cdc2-细胞周期蛋白2通过非肌肉钙调结合蛋白的磷酸化参与微丝体的重组，该钙调结合蛋白是一种结合肌动蛋白和钙调蛋白的83kDa蛋白，并抑制肌动球蛋白ATP酶活性。在有丝分裂时，钙调结合蛋白被cdc2-细胞周期蛋白磷酸化，这弱化了对于肌动蛋白的亲和性，并使其与微丝体解离。
cdc2-细胞周期蛋白B通过使收缩环中的肌球蛋白磷酸化而缠结在肌动球蛋白丝体调节中，这使细胞分裂成两个(细胞分裂)。在中期，肌球蛋白Ⅱ调节性轻链(MLC)在N端的两个主要位点上被磷酸化。一旦被磷酸化，肌球蛋白被阻止与肌动蛋白的相互作用。在分裂后期，这两个位点脱磷酸化。
cdc2-细胞周期蛋白B在有丝分裂时的膜组分的重组中也发挥作用。例如，cdc2-细胞周期蛋白B使rablAp和rab4p磷酸化。当rab4p被cdc2-细胞周期蛋白B磷酸化时，其由膜区室中解离。
在有丝分裂时，大多数形式的转录都被抑制。再者，cdc2-细胞周期蛋白B在通过使TFⅢB磷酸化而抑制pol Ⅲ介导的转录中也起到作用。如果pol Ⅰ、pol Ⅱ和pol Ⅲ介导的转录具有几个共同的因子，如TATA结合蛋白(TBA)，则有可能是cdc2-细胞周期蛋白B参与向下调节有丝分裂时所有形式的转录。
假设细胞周期蛋白／cdk复合物在引发细胞周期分裂中的重要性，它们是处于紧密调节机理之下的。因为它们的初始发现，细胞周期蛋白和cdks已表明与宽范围的细胞通路中涉及的其他转录因子以及蛋白相互作用。已经鉴别cdk7是转录因子ⅡH(TFⅡH)的一个组分，该转录因子ⅡH包含RNA聚合酶ⅡC-端域(CTD)激酶活性。最近，也已发现与细胞周期蛋白C配偶的cdk8可以使RNA聚合酶Ⅱ的CTD磷酸化，但没有表现出具有CAK活性。因此，可以清楚地看出，除细胞周期调节外，cdks还参与宽范围的细胞功能。CDK-抑制剂蛋白(CDIs)是结合并使特异性细胞周期蛋白-CDK复合物或者单体CDKs失活的小蛋白。这些抑制剂可根据序列和功能类似性分为两个类别。INK4类包括p15INK4B、p16INK4、p18和p19，它们特异性地结合cdk4和cdk6。P16INK4和p15INK4包含4个锚蛋白重复体，而且除具有明显的同源性外，还被9p12位置上邻近基因编码。
高细胞浓度的p16导致cdk4的失活，这是因为p16结合细胞周期蛋白D-cdk4和细胞周期蛋白D-cdk6复合物。p16INK4的基因(MTS1)被认为是潜在的肿瘤抑制剂基因，因为在大量的肿瘤细胞系以及一些原发性肿瘤中它都被重排、删除或突变。在遗传性黑素瘤的一个研究中，约一半的家族在p16INK4基因中都有种系突变。Rb是p16INK4d的阻抑蛋白。突变或者病毒抗原导致的细胞Rb失活与p16INKA的浓度增加有相关关系。p16INK4、p15INK4B和p18抑制细胞周期蛋白D与cdk4和cdk6的结合。
第二类别的CDIs是Kip／Cip类，它们包括p21Cip1，WAF-1、p27Kip1和p57Kip2。P27KIP1以潜伏或遮盖的形式存在于增殖细胞中。在刺激时，p27KIP1暴露出来，并结合和抑制细胞周期蛋白-CDK4／6复合物。Kip／Cip类蛋白在N-端具有强同源性，该N-端是结合细胞周期蛋白-cdk复合物的区域。Kip／Cip类蛋白优选结合并抑制G1和S期中涉及的细胞周期蛋白-cdk复合物，超过那些M期中涉及的。
P21(也称为WAF1、Cip1和Sdi1)被p53诱导，并与增殖细胞核抗原(PCNA)形成三元复合物，其是几种细胞周期蛋白-CDK2复合物中的DNA聚合酶δ的亚单位，包括细胞周期蛋白A、D1和E。生长中的、静止的和衰老的细胞中的P21WAF-1表达与作为S期进入的负向调节剂的作用有相关关系。P21WAF-1mRNA随着细胞衰老或静止而被正调节，而且在静止细胞的血清刺激后，并随着细胞进入S期而下降。p21使细胞周期蛋白E-cdk2、细胞周期蛋白A-cdk2、以及细胞周期蛋白D1-、D2-和D3-cdk4复合物失活。
多种人肿瘤的遗传性分析揭示出不成比例量的被改变的细胞周期蛋白，而且认为正是该偏差导致异常的细胞周期。例如，细胞周期蛋白D1是bcl-1／PRAD1原癌基因，其在各种人肿瘤中被过量表达或者失调。位于染色体11q13处的细胞周期蛋白D1／CCND1基因在多种癌症中被扩增，主要是在乳腺和非小细胞肺癌中。这与观察到的以下事实有相关关系：细胞周期蛋白D1的过量表达是带有该特异性11q13扩增子的肿瘤中共有的特征。在大量的肿瘤细胞系中，p16的基因被重排、删除或突变，而且主要是在一些原发性肿瘤中。cdk4中的突变，特别是Arg24Cys突变，已在两个不相关的遗传黑素瘤家系中鉴别。该突变是在11／11黑素瘤患者中被发现的，2／17未受影响，而0／5配偶(Zuo，L．等人，NatureGenetics 12 1996：97-99)。该突变对cdk4的p16INK4a结合域有特异性的作用，但是对结合细胞周期蛋白D并形成功能性激酶的能力没有影响。该突变的结果是，细胞周期蛋白D／cdk4复合物对于p16INK4a的正常生理抑制作用是抗性的。其他研究已经证实，约一半的家族性黑素瘤亲缘族是与包含p16INK4a基因的染色体9p21的区域连接的证据。已鉴别出的P16INK4a突变的类型包括无义突变、剪接供体突变、防止p16INK4a转录的未经鉴别的突变、以及3种不能结合cdk4或cdk6的错义突变体。基因扩增导致的cdk4过量表达已在32种神经胶质瘤细胞系中被鉴别(He，J．等人，CancerRes．54：5804-5807，1994)。该变化在具有完整p16基因的10种情况中被观察到。神经胶质瘤细胞系的遗传分析揭示出，32种神经胶质瘤中有24种具有两种可替换的遗传性改变中的一种，这两种改变都表明增加cdk4激酶活性对于胶质肿瘤发展是重要的。cdk4作图于染色体12的长臂上，而且在某些肿瘤中被过量表达，这是因为其扩增成包括其他相关基因如SAS和MDM2的扩增子的一个组分。所有上述条件导致cdk4的活化。也已有人报道了细胞周期蛋白B1和E在白血病和实体肿瘤细胞系中的过量表达、以及乳腺癌中细胞周期蛋白E表达的改变构型。
细胞的过度增殖发生在多种疾病状态中。最常见的过度增殖性疾病是新生物，其通常是根据过度增殖性组织的起源来命名。新生物被定义为动物或植物组织的新生长物，其或多或少地与其发生出来的组织相象，但没有生理功能，而且在特性上为良性、潜在恶性或恶性的。新生物是由于失去正常控制而产生的，导致生长失调。新生物细胞有可能缺乏分化作用，并获得侵入局部组织以及转移的能力。新生物可在任何年龄的任何器官的任何类型的组织中发展。新生物的发生率以及死亡率通常随年龄而增加，其中某些新生物的峰值发生率在60-80岁(例如前列腺、胃和结肠)。但是，其他新生物的峰值发生率为从出生至10岁(例如急性成淋巴细胞性白血病)。饮食、暴露于致癌物、特别是使用烟草、以及家族性素因也影响特定新生物的发生率。
新生物细胞与正常细胞在许多重要的方面上存在差别，包括分化丢失、侵入性增加、以及药物敏感性降低。其他重要的差异是细胞未检查到的生长，其被认为是由于这些细胞丢失正常细胞控制机理导致的，所述细胞被失活、分流或丢弃，使新生物细胞无视正常的控制机理进行增殖。新生物是异常的组织物，其生长超过正常组织的生长，而且与正常组织的生长不协调，并且在诱发变化的刺激停止后保持相同的过量方式。
新生物分为良性或恶性的。良性新生物具有缓慢、局部的生长，而且由于被纤维结缔组织囊包封，该生长通常是有限制的。良性新生物极少导致生物体的死亡，而未治疗的恶性新生物具有高度的杀死生物体的可能性。恶性新生物通常未被包封，而且经常具有更高的生长速率。恶性新生物经常侵入周围组织和血管中，并蔓延至远处的身体部位。恶性新生物通常被描述为“癌症”或“肿瘤”，后一个术语表示肿胀。
骨髓及外骨髓增殖性疾病是一组以一个或多个生血性细胞系或结缔组织元件的异常增殖为特征的疾病。骨髓及外骨髓增殖性疾病通常包括4种：真性红细胞增多症(primary polycythemia；Vaquez病)、骨髓纤维变性(特发性骨髓外化生)、慢性骨髓性白血病以及原发性(必须性)血小板增多症。急性白血病、特别是红细胞白血病、以及阵发性夜间血红蛋白尿也被分类为骨髓及骨髓外增殖性疾病。这些疾病都已根据它们的主要特征或增殖部位进行了鉴别。虽然都是由于不同细胞的增殖作用导致的，但所述各种疾病已被证明是由于细胞系增殖作用导致的，该细胞系增殖作用是在多能性干细胞的水平上产生的。所述干细胞导致骨髓中红细胞系、骨髓和巨核细胞前体不同程度的异常增殖。所有骨髓及骨髓外增殖性疾病都有最终导致白血病的趋势。
白血病是血形成组织的恶性肿瘤。至少两种病毒与导致人白血病相关。Epstein-Bar病毒与Burkitt淋巴瘤有关，而人T-细胞淋巴向性的病毒(也称为人急性白血病／淋巴瘤病毒，HTLV-1)与某些T细胞白血病和淋巴瘤有关。暴露、特别是长期暴露于化学品如苯和一些抗肿瘤剂，或者暴露于离子辐射，遗传性素因(如Down综合症)和一些家族性疾病(如Fanconi贫血)，都可导致素因成为白血病。
白血病的发展似乎在单个细胞周期的整个过程中都发生，其是通过两个或多个步骤，随后产生增殖和细胞系增大。白血病通常根据它们的细胞成熟性来分类，急性白血病主要是未分化的细胞群，而慢性白血病则是更成熟的细胞形式。急性白血病可进一步分为成淋巴细胞性白血病(AAL，也称为急性淋巴细胞性白血病)和骨髓性白血病(AML，也称为急性髓细胞性、骨髓性、成髓细胞性、成髓单细胞性白血病)类型。它们可进一步根据法国-美国-英国(FAB)分类法或者根据分化类型和程度分为形态学和细胞化学外观。慢性白血病分为淋巴细胞性(CLL)或髓细胞性(CML)。CLL的特征在于血液、骨髓和淋巴细胞样器官中的成熟淋巴细胞的外观。CML的特征在于血液、骨髓、肝脏、脾脏以及其他器官中所有分化期的粒细胞占主要地位。
骨髓发育不良综合症(MDS)是以细胞系增殖性疾病为特征的，在该疾病中，正常或细胞过多的骨髓与贫血和骨髓细胞生成障碍有关。可增殖的生血性细胞包括红细胞、髓细胞和巨真核细胞形式。MDS也包括一组较新的疾病，如前白血病、顽固性贫血、Ph-染色体阴性慢性髓细胞性白血病、慢性髓单细胞性白血病和特发性骨髓外化生。FAB系统可进一步对骨髓纤维变性进行分类。
淋巴瘤是肾网状内皮和淋巴细胞系统中产生的异源性新生物。淋巴瘤的主要类型是Hodgkin疾病和非Hodgkin淋巴瘤，以及更稀少的Burkitt淋巴瘤和覃样真菌病。Hodgkin疾病是带有未知病因的淋巴网状内皮细胞增殖的慢性疾病，其有可能以局部或扩散形式存在，并可根据四种组织病理学特性进一步分类。非Hodgkin淋巴瘤是一组由淋巴样细胞赘生增殖组成的异源性疾病，其通常在整个身体中扩散。上述术语--淋巴肉瘤和网状细胞肉瘤现在可以与反映源细胞和疾病生物学的术语替换。Rappaport分类法是基于组织病理学、肿瘤的分化程度、以及生长模式是扩散或小结的。Lukes和Collins分类法基于源细胞、特别是其是由T细胞或B细胞衍生的、组织细胞(或单细胞)源或不可分类的。国立癌症研究所(National Cancer Institute)的International Panel WorkingFormulation使用上述分类法对非Hodgkin淋巴瘤进行分类。
Burkitt淋巴瘤高度未分化的B细胞淋巴瘤，其趋向于涉及非淋巴结和网状内皮系统的部位。Burkitt淋巴瘤与其他淋巴瘤不一样，具有特异性的部位分布，这提示未鉴别的昆虫载体和感染剂。证据表明是象Epstein-Bar病毒的疱疹。
覃样真菌病是不常见的慢性T细胞淋巴瘤，主要影响皮肤，并偶而感染内脏器官。
浆细胞体液不调(PCDs)或单细胞系gammopathy是具有如下特征的疾病：在免疫球蛋白(Ig)合成中通常牵涉到一个纯细胞系的不成比例的增殖，以及在血清或尿中存在结构和电泳同源性IG或多肽亚单位。该疾病对于进行性的、公开的新生物(如多发性骨髓瘤)有可能主要是无症状的。该疾病是由产生特异性Ig：IgG、IgM、IgA、IgD或IgE的细胞系不成比例的增殖导致的。
多发性骨髓瘤，也称为浆细胞性骨髓瘤或骨髓瘤，是一种进行性肿瘤疾病，其特征是髓浆细胞肿瘤和完整单克隆Ig(IgG、IgA、IgD或IgE)或者Bence Jones蛋白的过多产生，它们没有单克隆κ或λ轻链。由于被扩展性浆细胞肿瘤替换或者恶性浆细胞分泌的破骨细胞活化因子而产生扩散性骨质疏松症或分散的溶骨性损伤。
巨球蛋白血症、或者原发性或Waldenstroms巨球蛋白血症是涉及B细胞的浆细胞体液不调，该B细胞通常合成和分泌IgM。巨球蛋白血症与骨髓瘤以及其他PCDs不同，而与淋巴瘤性疾病类似。许多患者的症状是高粘度、疲劳、虚弱、皮肤和粘膜出血等等。
重链疾病是肿瘤性浆细胞体液不调，其特征是同源性γ、α、μ和δIg重链的过多产生。这些疾病导致不完全的单克隆Igs。临床照片更类似于淋巴瘤，而不是多发性骨髓瘤。
脾机能亢进是一种其中循环血细胞减少伴随脾大的综合症。治疗脾机能亢进患者需要治疗所述疾病而不是脾切除。淋巴增殖性和骨髓增殖性疾病是脾机能亢进的一些但不是唯一病因。骨髓增殖性疾病导致的脾机能亢进包括真性红细胞增多症、带有骨髓外化生的骨髓纤维变性、慢性骨髓性白血病和基本血小板增多。慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤(包括Hodgkin疾病)是有可能产生脾机能亢进的特殊淋巴增殖性疾病。
肺组织是良性和恶性原发性肿瘤的产生部位，而且还是许多其他器官和组织的癌转移的部位。吸烟导致大多数的肺癌，估计在男性中超过90％，而在女性中约占70％。暴露于职业环境中的物质如石棉、放射物、砷、铬酸盐、镍、氯甲基醚、毒气、以及焦炭炉释放物，也与肺癌有关。最常见的肺癌类型是鳞状细胞、小和大细胞和腺癌。
约95％的胃癌是癌，较少见的是淋巴瘤和平滑肌肉瘤。胃癌根据总的外观；突出、渗透(肿瘤具有明显且良好界定的边界，而且有可能形成溃疡)以及扩展或具有两种其他类型的特征的附属特性来分类。
胰腺癌有可能是外分泌腺肿瘤，其最常见的是由管细胞而不是腺泡细胞导致的腺癌，或者是内分泌腺肿瘤，其包括胰岛瘤。促胃酸激素产生的胰腺肿瘤涉及非β类型的细胞或者十二指肠壁中的细胞，可导致以高促胃酸激素血症为特征的Zollinger-Ellision综合症。有时其他内分泌异常性、特别是甲状旁腺、垂体和肾上腺中的异常，可导致称为多发性内分泌瘤形成(MEN)的多腺性疾病。非β小岛细胞肿瘤可导致一种称为Vipoma综合症的以长期大量水泻为特征的综合症。
肠的新生物包括小肠肿瘤、大肠肿瘤、以及结肠和直肠癌。良性小肠肿瘤有可能由空肠和回肠新生物导致，包括平滑肌瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、和纤维瘤。恶性小肠肿瘤如腺癌是不常见的，而且通常在近端空肠中产生。患有小肠Crohn疾病的患者较结肠Crohn疾病患者更易于罹患此等腺癌。在患有Crohn疾病的患者中，肿瘤会在肠的旁路襻或发炎襻中远距离地发生。类癌瘤通常发生在小肠、特别是回肠中，而且约一半的情况中，存在多种肿瘤。经常在移植物接受者和AIDS患者中发生的Kaposi肉瘤约一半的情况下涉及胃肠道。在胃肠道中的任何地方都可能发生损伤，但通常是在尾、小肠或远端结肠中。
大肠肿瘤包括结肠和直肠的息肉。息肉是由肠壁产生并突出于腔中的大量组织。息肉根据它们的组织学分类为小管腺瘤、小管绒毛腺瘤、绒毛腺瘤、增生性息肉、错构瘤、青少年息肉、息肉样癌、假息肉、脂肪瘤、平滑肌瘤、以及更稀少的肿瘤。
在肛门直肠中也可产生恶性肿瘤。这些肿瘤是肛门直肠的表皮样(鳞状细胞)癌，约占直肠和肛门癌的3-5％。
在西方国家，结肠和直肠癌在每年中仅次于肺癌的患者。在美国，1989年约75，000的人口死于这些癌症，而约70％发生在直肠和乙状结肠中，约95％是腺癌。
肝的新生物包括良性新生物和恶性新生物，所述良性新生物相对常见但经常不能被检查出来。肝细胞腺瘤是最重要的良性肝新生物。无症状的小血管瘤在1-5％的成年人中发生。胆管腺瘤和其他间质新生物也发生，但相对较少。肝的恶性新生物最常见的是肝肿瘤，而且肝脏通常是源自肺、乳腺、结肠、胰腺和胃原发性癌的血形成转移物的主要部位。肝细胞癌的发生率在非洲和东南亚的某些部分与慢性肝炎B病毒有关。在北美、欧洲和其他低流行地区，大多数患者经历肝硬变。纤维层(fibrolamellar)癌是肝细胞癌的远变体，具有包裹在层状纤维组织中的恶性肝细胞的特征形态学。纤维层癌通常感染较年轻的成人，而且与预先已存在的肝硬变、慢性肝炎B病毒感染或其他已知危险因素无关。肝脏的其他原发性恶性肿瘤包括胆管癌(由肝内胆管上皮产生的肿瘤)、成肝细胞瘤(其是婴儿中最常见的癌症之一)以及血管肉瘤(其与工业上接触氯乙烯有关)。白血病和相关疾病有可能涉及肝组织，认为是异常细胞浸润的结果。
多发性内分泌瘤形成(MEN)综合症是一组不同的遗传家族性疾病，包括在几种内分泌腺中的腺瘤性增生和恶性肿瘤形成。已鉴别出三种不同的综合症。Ⅰ型(MEN-Ⅰ)的特征是甲状旁腺、胰腺小岛和垂体中的肿瘤。Ⅱ型(MEN-Ⅱ)的特征是甲状腺、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺机能亢进的髓质癌。Ⅲ型(MEN-Ⅲ)的特征是多发性粘膜神经瘤、甲状腺的髓质癌以及嗜铬细胞瘤。
类癌瘤综合症通常是由转移性肠道类癌瘤产生的，所述类癌瘤分泌过量的血管活性物质，包括血清素、缓激肽、组织胺、前列腺素和多肽激素。异常水平的这些物质产生各种症状，通常是阵发性皮肤潮红、发绀、腹部痛性痉挛、腹泻、和瓣膜心脏病。
骨和关节的新生物有可能是良性或恶性的。骨的良性肿瘤包括骨软骨瘤(骨软骨外生疣)，其在10-20岁的儿童中是最常见的良性骨肿瘤，良性软骨瘤(其局限在骨内)，其在10-30岁的儿童和年轻人中是最常发生的，成软骨细胞瘤(其发生在骨后中)，其较稀少但在10-20岁的儿童中最常见，软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤、巨大细胞肿瘤和纤维瘤性损伤。骨的原发性恶性肿瘤包括成骨肉瘤(骨肉瘤)(其是第二种最常见的原发性骨肿瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、间质软骨肉瘤、Ewing肿瘤(Ewing肉瘤)、骨的恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、以及恶性巨大细胞肿瘤。
其他组织的原发性癌症有可能转移至骨组织。最常见的是在乳腺、肺、前列腺、肾脏和甲状腺中产生的癌症。
中枢神经系统(CNS)新生物通常根据器官进行分类。原发性颅内新生物再细分为六个类别：(1)头颅骨；(2)脑膜；(3)颅神经；(4)神经胶质和室管膜；(5)垂体或松果腺；以及(6)那些先天性源的新生物。头颅骨新生物包括骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、和变形骨炎。脑膜新生物包括脑膜瘤、肉瘤和glomatosis。颅神经新生物包括视神经的神经胶质瘤、以及第8和第5颅神经的神经鞘瘤。神经胶质的新生物包括胶质瘤和室管膜瘤。垂体或松果腺的新生物包括垂体腺瘤和松果体瘤。先天性源的新生物包括颅咽管瘤、脊索瘤、胚组织瘤、畸胎瘤、皮样囊肿、agioma和成血管细胞瘤。
脊髓新生物是压迫脊髓或其根的损伤，由脊髓实质、根、脑膜、或脊椎产生。原发性脊髓新生物较颅内肿瘤更不常见。转移性损伤是常见的，而且有可能由肺、乳腺、前列腺、肾脏、甲状腺或淋巴瘤产生。
生殖泌尿器新生物可在任何年龄和任何性别中发生，但是，约30％的癌症发生在男性中，而仅4％发生在女性中。前列腺的腺癌在50岁以上的男性中占恶性肿瘤的大部分。前列腺癌被认为是激素相关的，而且其病理学通常是腺体性的。肾癌--腺癌，在成人癌症患者中仅占1-2％，但是大多数的实体肾肿瘤都是恶性的。Wilms肿瘤是肾脏的胚胎腺肌肉瘤，在胚胎时发生，而且经常在许多年中都不能被诊断出来。肾盂和输尿管新生物具有组织学类似性。尿道膀胱新生物有可能被已知的尿道致癌剂如苯胺染料诱发，而且最常见的是过渡性细胞癌，较少见的是鳞状细胞癌。更少见的生殖泌尿器新生物包括尿道和睾丸的癌症。睾丸的新生物在30岁以下的男性中占实体恶性肿瘤的绝大部分。最恶性的睾丸肿瘤是由原始胚细胞产生的，并根据所涉及的细胞类型分类。
乳腺癌在女性中是最常见的癌症。在美国，所有年龄的女性中形成乳腺癌的累积风险约为10％，但死于该病的仅为约3．6％。但是，危险随着年龄、乳腺癌家族史、暴露于辐射而增加，而且甚至饮食也有可能增加危险。
乳腺癌通常用雌激素-和孕酮-受体分析来分类。约三分之二的患者具有雌激素受体阳性(ER+)的乳腺肿瘤。呈孕酮阳性的肿瘤被认为是具有功能性雌激素受体，而且两种受体的存在与仅有一种受体存在相比增加了对内分泌治疗的有利反应。内分泌疗法通常用他莫昔芬，优选在雌激素受体阳性肿瘤中。雌激素和雄激素也是有效的，但由于高水平的这些激素与其他形式的内分泌治疗相比产生非所希望的副作用，因此不是非常有利的。乳腺癌几乎可转移至身体的任何器官中，但最常见的转移部位是肺、肝、骨、淋巴结和皮肤。
原位小叶癌(LCIS)或小叶癌形成最经常发现于停经前妇女中。原位管癌(DCIS)在停经前和停经后妇女中都有发生。DCIS形成可触知的物质。LCIS和DCIS约占所有乳腺癌的90％。更稀少的形式是髓质和小管损伤，它们具有某些更好的预后。
最常见的妇科新生物是子宫内膜癌，其发生率在乳腺癌、结肠直肠癌和肺癌后在女性中居第4位。子宫内膜癌的特征在于它们的临床期，其范围由0期原位至IVB期转移至远距离的器官中。子宫内膜癌通常产生雌激素，而且目前的治疗方法是手术和孕酮疗法。
卵巢癌约占所有妇科新生物的18％。约80％的恶性卵巢癌由卵巢上皮产生，而且根据它们的组织学分类。肿瘤也可由胚细胞或基质产生。
外阴癌约占所有妇科新生物的3-4％。外阴癌通常在停经后产生，而且约90％是鳞状细胞癌。约4％是基底细胞癌，而其余的包括上皮内癌、Bartholin腺的腺癌、纤维肉瘤和黑素瘤。
阴道癌约占所有妇科新生物的1％，其峰值发生率出现在约45-65岁。约95％的阴道癌是鳞状细胞癌。输卵管的原发性癌是稀少的，而且通常直接或者通过淋巴扩展。
滋养层疾病或滋养层源新生物可在子宫内或子宫外怀孕后产生。变性怀孕导致水疱状胎斑，其约80％是良性的。
新生物有可能在耳道中产生，并影响听力。也产生耵聍腺瘤，其通常是恶性的，尽管在组织学是表现为良性的，并且通过手术切除来治疗。基底细胞和鳞状细胞癌经常在外耳上发展，其原因是规律性暴露于日光下，而且通常也是通过手术切除来治疗。中耳有可能是鳞状细胞癌发生的部位。非嗜铬性副神经结瘤有可能在颞骨中产生。
鼻和副鼻窦中最常见的恶性肿瘤是鳞状细胞癌，不常见的是腺样囊和粘液表皮癌、恶性混合瘤、腺癌、淋巴瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、和黑素瘤。
鼻咽的鳞状细胞癌在儿童和年轻人中较常见。
上呼吸道中最常见的恶性肿瘤是扁桃体的鳞状细胞癌和喉的鳞状细胞癌。这两种癌在男性中都较常见，而且与吸烟和饮酒有关；约85％的头或颈癌患者具有饮酒和吸烟史。
在头和颈中，约90％的癌是鳞状细胞(表皮样的)癌。黑素瘤、淋巴瘤和肉瘤是相对稀少的原发性头和颈癌。头和颈的癌根据原发性新生物的大小和部位、至颈淋巴结的转移物的数量和大小、以及远距离转移的证据来分类。
眼癌有可能发生在眼睑的皮肤中，而且有可能是恶性或良性的。常见的良性新生物是黄斑瘤，其在皮下形成黄白色的脂质扁斑。基底细胞癌是更为常见的，其治疗通常是手术切除或放射疗法。其他较不常见的恶性肿瘤是鳞状细胞或睑板腺癌以及其他类型的黑素瘤。最常见的原发性眼恶性瘤是脉络膜的恶性黑素瘤。
在皮肤中也有可能产生肿瘤，其包括良性肿瘤如痣、脂肪瘤等，还包括恶性肿瘤。约40-50％的恶性黑素瘤是由痣中的黑素细胞产生的。恶性皮肤癌是基底细胞或鳞状细胞癌，而且经常在阳光照射的皮肤区域中产生。它们是最常见的恶性肿瘤，而且发生率也正在提高。较不常见的恶性肿瘤包括恶性黑素瘤、乳头的Paget疾病或estramammary Patent、Kaposi肉瘤(KS)、以及皮肤T细胞淋巴瘤(覃样真菌病)。KS的发生率正随着AIDS的发生率增加而增加。在约三分之一的AIDS患者中产生KS、
口腔癌在男性中约占5％，在女性中约占2％。最常见的口腔癌是鳞状细胞癌。发生率随年龄和危险因素、特别是吸烟和饮酒而增加。
手术是治疗新生物的最古老的有效治疗方式。如果在早期检查到新生物而且没有转移，则会取得很大的成功。放射也是重要的疗法，而且对于许多新生物都是有利的疗法，如Hodgkin疾病、早期非Hodgkin淋巴瘤、以及头和颈的鳞状细胞癌。作为手术和抗肿瘤药的辅助疗法，已证明放射疗法是非常成功的。
抗肿瘤药也可用于新生物的治疗中，并根据它们的作用机理分类。具有不同作用机理的抗肿瘤药的多种组合已证明是特别有效的疗法，能够以低剂量使用，并使副作用最小化。抗肿瘤药经常针对细胞复制或生长所必须的基础生物过程。
烷化剂，如氮芥和环磷酰胺，使DNA烷基化，并限制DNA的复制。
抗代谢药针对必须的细胞分裂通路的破坏，其包括：
叶酸拮抗剂结合脱氢叶酸还原酶，并干扰嘧啶合成。叶酸拮抗剂是S期特异性的。甲氨蝶呤是最经常使用的抗肿瘤叶酸拮抗剂。
嘌呤拮抗剂阻断新的嘌呤合成，而且是S期特异性的。6-巯基嘌呤是嘌呤拮抗剂的一个例子。
嘧啶拮抗剂干扰胸苷合成酶，降低胸苷的产生，而且是S期特异性的。经常使用的嘧啶拮抗剂是5-氟尿嘧啶。
阿糖胞苷抑制DNA聚合酶，并是S期特异性的。
植物alkyloids包括vincas，如长春碱和长春新碱，以及鬼臼毒素，如依托泊甙。植物alkyloids对于中期是有效的，而且通过各种机理包括改变微管蛋白来抑制有丝分裂。
抗生素包括阿霉素和柔红霉素，它们嵌入在DNA链之间以抑制DNA的展开；博来霉素，其导致DNA链的断开；以及丝裂霉素，其通过类似于双官能烷基化剂的作用抑制DNA合成。
硝基脲包括卡莫司汀和洛莫司汀，使DNA烷基化或者使蛋白中的氨基酸氨甲酰化。
无机离子，如顺铂，导致DNA链的链间和链内插入，抑制DNA的展开。
生物反应调节剂，如干扰素，具有抗增殖作用，但它们的特异性作用尚未知晓。干扰素包括α(白细胞)干扰素、β(成纤细胞)干扰素和γ(淋巴细胞)干扰素。
酶，如门冬酰胺酶，也可用于改变癌细胞中重要的代谢途径。门冬酰胺酶衰竭细胞的天冬氨酸，而白细胞细胞依赖于该氨基酸。
激素及其类似物，如他莫昔芬、氟他胺和孕酮，具有非特异性的作用，但可用于治疗某些激素反应性的新生物，特别是乳腺、卵巢和前列腺新生物。他莫昔芬通常用于治疗乳腺新生物，使细胞处于休息状态，并结合雌激素受体。氟他胺经常用于治疗前列腺新生物，结合雄激素受体。
细胞分裂素是天然和合成的植物生长调节剂。天然细胞分裂素是各种蛋白激酶的非特异性抑制剂。细胞分裂素调节细胞生长和分裂的分子机理仍在研究之中。研究表明，细胞分裂素可增加DNA模板的可接近性，活化RNA聚合酶，影响mRNA的聚腺苷化和二级结构，并刺激聚核糖体的形成及活性。细胞分裂素被认为通过与细胞周期的调节蛋白相互作用而影响细胞分裂。细胞分裂素和细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)作用在细胞周期的多个和类似的控制位点上，例如在G1／S和G2／M过渡以及S和M期。
Olomoucine，6-(苄基氨基)-2-[(2-羟基乙基)氨基]-9-甲基嘌呤，首先是作为除草剂发现的。最近，已有人发现Olomoucine是合成的细胞分裂素，其在微摩尔浓度时可特异性地抑制某些ckds，包括p34cdc2／细胞周期蛋白B激酶，但是对于其他主要的蛋白激酶如cAMP-和cGMP-依赖性的激酶以及蛋白激酶C没有作用。Olomoucine近来已表明对CDK-细胞周期蛋白蛋白激酶具有良好的选择性，但仅具有中等的抑制活性，其IC50为约7μM。Vesely，J．等人，Eur．J．Biochem_1994，224，771-786。Olomoucine与cdK2共同结晶的2．4A晶体结构表明，olomoucine的嘌呤部分结合在保守的ATB结合袋中，而苄基氨基基团伸入cdk2激酶独特的活性部位区域中。
Roscovitine，2-(1-乙基-2-羟基乙基氨基)-6-苄基氨基-9-异丙基嘌呤，是新近合成的嘌呤，已表明其对某些细胞周期蛋白依赖性激酶具有选择性，对cdk2和cdc2的作用比olomoucine高10倍(Meijer，L．等人，Eur．J．Biochem_243：527-536，1997，和PCT／FR96／01905)。Meijer等人报道称，Roscovitine没有显著抑制大多数的激酶。但是，cdc2-细胞周期蛋白B、cdk2-细胞周期蛋白A、cdk2-细胞周期蛋白E和cdk5-p35被显著抑制，其IC50值分别是0．65、0．7、0．7和0．2μM。相反地，对于cdk4-细胞周期蛋白D1和cdk6-细胞周期蛋白D2，Roscovitine表现出的IC50值大于100μM。
 Havlicek，L．等人(J．Med．Chem．(1997)40：408-412)报道，Roscovitine以及在2、6和／或9位中被取代的相关类似物抑制p34cdc2-细胞周期蛋白B激酶。没有一个类似物具有超过Roscovitine之(R)对映体的优异IC50值，Roscovitine的IC50值为0．2μM。(S)对映体的IC50值为0．8μM；外消旋混合物(R／S)的IC50值为0．65μM。这些作者总结到，Roscovitine的N6-苄基取代基优于异戊烯基或环己基甲基取代基。
国立癌症研究所(NCI)是美国政府掌管的组织，其目的是发现并研究新型的癌症治疗药物。在1985年，NCI确定了新的癌症筛选策略，其中涉及体外实验中的人肿瘤细胞系作为原发性癌的筛选。NCI专家组最后从7个癌症类型(肺、结肠、黑素瘤、肾、卵巢、脑和白血病)中选择了总共60种人肿瘤细胞系(Grever，M．R．等人，Seminars In Oncology，19：1992：622-638)。该实验中所用的方案也已在该文献中报道。美国典型培养物保藏中心(American Type Tissue Collection，ATCC)作为这些和其他肿瘤细胞系的保藏单位。有用的人肿瘤细胞系包括以下者：MCF7：人乳腺癌，激素依赖性；MDA-MB-231：人乳腺癌，非激素依赖性；HT-29：人结肠腺癌，中等良好分化级Ⅱ；HCT-15：人结肠腺癌；A549：人非小细胞肺癌；DMS-114：人小细胞肺癌；PC-3：人前列腺癌，非激素依赖性；以及DU145：人前列腺癌，非激素依赖性。Skehan，P．J．等人(Natl．Cancer Inst．82：1107-1112，1990)建立了使用所述细胞系来筛选抗肿瘤药物的方案。
Meijer等人(同上)报道称，roscovitine抑制NIC疾病导向的体外筛选细胞系增殖，即、包括九种肿瘤类型(白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经系统癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌)的60种人肿瘤细胞系，其中平均IC50值为16μM。单个细胞系的结果没有报道。
两种不同的cdk抑制剂，flavopiridol和olomoucine，在两个神经元存活性的模型系统中抑制神经元PC12细胞和交感神经元(Park等人，J．Biol．Chem．271(14)：8161-8169(1996))。促进存活率所需要的各药物浓度与抑制增殖需要的量相关。神经元凋亡是神经系统发育以及神经元损伤和疾病的重要方面。
PC12细胞系开始时得自于鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤。当在包含血清的培养基中生长时，PC12细胞分裂，并类似于肾上腺嗜铬细胞和交感神经元的前体。在添加神经生长因子(NGF)时，PC12细胞保持交感神经元的表现型性质。在除去血清或者血清和NGF时，原初和神经元分化的PC12细胞开始凋亡，这类似于交感神经元的反应。
细胞周期调节在凋亡中的作用可通过除去NGF或血清来证实，除去NGF或血清导致原初PC-12细胞的非协调性细胞周期发展和细胞死亡。在除去营养物质后，cdk抑制剂不阻止这些增殖竞争性原初PC-12细胞的死亡。有丝分裂后分化的或交感神经的神经元在除去导致细胞死亡的NGF后，被假设试图不适当地重新进入细胞周期。但是，接触抑制cdks的flavopiridol和olomoucine防止这些细胞中的凋亡。
在许多不同细胞类型的凋亡期间都观察到cdks和细胞周期蛋白的活性变化。喜树碱-或araC-诱导的HL60细胞凋亡与升高的cdc2活性和细胞周期蛋白E有关的激酶活性有关。喜树碱诱导的RKO细胞凋亡与细胞周期蛋白D1的表达增加有关。
喜树碱导致鼠脑皮层神经元的凋亡。Morris和Geller，J．Cell Biol．134：757-770(1996)。喜树碱治疗的非增殖性神经元分化的PC12细胞在治疗后6天内死亡，而经培养的鼠交感神经的神经元在治疗后的5天内死亡，即使有NGF存在。Park等人，J．Neurosci．17(4)：1256-1270(1997)。但是，给药单独的flavopiridol或olomoucine或者给药这两种物质，在有或没有喜树碱存在时，都在第6天时导致约30％细胞死亡。在1μM的flavopiridol和200μM的olomoucine时观察到对PC12细胞或鼠交感神经的神经元最大的保护作用，上述浓度对于完全抑制增殖PC12细胞的DNA合成是最小浓度。给药异-olomoucine(一种olomoucine的无活性类似物)没有防止经喜树碱治疗的神经元细胞的死亡。
flavopiridol和olomoucine还表明可防止喜树碱诱导的皮层神经元死亡。Park等人，J．Neurosci．17(4)：1256-1270(1997)。flavopiridol和olomoucine的IC50值分别是0．1μM和100μM。给药异-olomoucine不能防止经喜树碱治疗的神经元细胞的死亡。
上述事实提示出以下几点。都已认识到，用放射或抗肿瘤药物治疗的患者都经历非所希望的副作用，包括发生新的新生物或非所希望的细胞凋亡。例如，某些用高剂量araC治疗顽固性白血病的患者发生小脑毒性综合症，其特征是Purkinje神经元的丢失。Winkelman和Hinges，AnnNeurol．14：520-527(1983)，以及Vogel和Horouipian，Cancer 71：1303-1308(1993)。已有报道称，用顺铂治疗的患者发生周围神经病。Wallach等人，J．Fla．Med．Assoc．79：821-822(1992)，以及Mansfield和Castillo，AJNR Am．Neuroradio1．15：1178-1180(1994)。根据上述事实，在治疗新生物时共同给药或者单独给药现有的化合物都将降低或者阻止细胞的凋亡，特别是用抗肿瘤药物或放射治疗时导致的神经元损伤。
在西方国家中，脑血管疾病是神经无能的最常见病因。脑血管疾病的主要特殊类型是由于瞬时血流干扰、梗塞、出血以及动静脉畸形导致的脑机能不全。中风通常表示缺血性损伤。非所希望的神经元凋亡发生在脑血管疾病中。用cdks抑制剂的治疗可能是一种防止神经元损伤和此等情况下的变性的方法。
发明简述
本发明提供式(Ⅰ)的新型化合物、以及药物学上可接受的盐、旋光异构体和水合物：
Figure 9980339500391
其中：R选自于以下基团：R2、R2NH-、或H2N-R3-，其中
R2选自于C1-C8烷基和以下基团组成的组中：
其中Z选自于以下组中：苯基、杂环和环烷基，各R4独立地
    是氢原子或C1-C4烷基，而n是1-8的整数；
    而各C1-C8烷基和Z任选地被1-3个取代基取代，所述
    取代基是相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH
    和C1-C4烷基；
R3是C1-C8亚烷基；而R1选自于以下组中：环戊基和异丙基。
本发明提供抑制细胞周期发展的方法。更具体而言，本发明提供抑制cdk-2的方法。
本发明还提供防止神经元细胞凋亡的方法。本发明特别优选的方法是防止抗肿瘤药物诱导的或者脑血管疾病导致的神经元细胞凋亡。本发明另一个优选的实施方案是防止氧耗竭诱发的凋亡的方法。更优选的本发明实施方案提供防止脑血管疾病诱发的凋亡的方法。本发明再一个优选的实施方案提供防止中风或梗塞诱发的凋亡的方法。
本发明提供抑制新生物发展的方法。本发明提供治疗患有肿瘤疾病的患者的方法，其包括给药在此提供的式(Ⅰ)的化合物。优选的是，给药量是所述式化合物的治疗有效量。本发明的优选方法是给药单个所述式化合物。或者，本发明的优选方法是给药一定量的所述式化合物以及其他抗肿瘤药。
另外，本发明提供包括混有或者与惰性载体缔合的可测定量的式(Ⅰ)化合物。本发明还提供一种药物组合物，其包括有效抑制剂量的混有或者与一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂缔合的式(Ⅰ)化合物。发明详细描述
本发明提供式(Ⅰ)的新型化合物、以及药物学上可接受的盐、旋光异构体和水合物：其中：R选自于以下基团：R2、R2NH-、或H2N-R3-，
R2选自于C1-C8烷基和以下基团组成的组中：
Figure 9980339500412
其中Z选自于以下组中：苯基、杂环和环烷基，各R4独立地
是氢原子或C1-C4烷基，而n是1-8的整数；
而各C1-C8烷基和Z任选地被1-3个取代基取代，所述
取代基是相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH
和C1-C4烷基；
R3是C1-C8亚烷基；而R1选自于以下组中：环戊基和异丙基。
式(Ⅰa)的新化合物也在式(Ⅰ)化合物的范围内：
Figure 9980339500421
其中：R是R2，
R2选自于任选地被1-3个取代基取代的C1-C8烷基，所述取
代基是相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH和C1
-C4烷基；而
R1选自于以下组中：环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。
式(Ⅰb)的新化合物也在式(Ⅰ)化合物的范围内：其中：R是R2，其中R2是
Figure 9980339500431
其中Z是任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基
    是相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH和C1
    -C4烷基；各R4独立地是氢原子或C1-C4烷基，而n
    是1-8的整数；
R1选自于以下组中：环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。
式(Ⅰc)的新化合物也在式(Ⅰ)化合物的范围内：
Figure 9980339500432
其中：R是R2，
  R2是其中Z是任选地被1-3个取代基取代的杂环，所述取代基是
相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH和C1-C4
烷基；各R4独立地是氢原子或C1-C4烷基，而n是1-
8的整数；
R1选自于以下组中：环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。式(Ⅰd)的新化合物也在式(Ⅰ)化合物的范围内：其中：R是R2，
R2是
Figure 9980339500442
其中Z是任选地被1-3个取代基取代环烷基，所述取代基
    是相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH和C1
    -C4烷基；各R4独立地是氢原子或C1-C4烷基，而n
    是1-8的整数；
R1选自于以下组中：环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。
式(Ⅰa＇)的新化合物也在式(Ⅰ)化合物的范围内：
Figure 9980339500451
其中：R是R2NH-，其中
R2选自于任选地被1-3个取代基取代的C1-C8烷基，所述
    取代基是相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH
    和C1-C4烷基；而
R1选自于以下组中：环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。式(Ⅰb＇)的新化合物也在式(Ⅰ)化合物的范围内：
Figure 9980339500452
其中：R是R2NH-，
R2是其中Z是任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基
是相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH和C1
-C4烷基；各R4独立地是氢原子或C1-C4烷基，而n
是1-8的整数；
R1选自于以下组中：环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。
式(Ⅰc＇)的新化合物也在式(Ⅰ)化合物的范围内：
Figure 9980339500461
其中：R是R2NH-，
R2是
其中Z是任选地被1-3个取代基取代的杂环，所述取代基是
    相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH和C1-C4
    烷基；各R4独立地是氢原子或C1-C4烷基，而n是1-
    8的整数；
R1选自于以下组中：环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。
式(Ⅰd′)的新化合物也在式(Ⅰ)化合物的范围内：其中：R是R2NH-，
R2是
其中Z是任选地被1-3个取代基取代环烷基，所述取代基
    是相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH和C1
    -C4烷基；各R4独立地是氢原子或C1-C4烷基，而n
    是1-8的整数；
R1选自于以下组中：环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。
式(Ⅰe)的新化合物也在式(Ⅰ)化合物的范围内：其中：R是H2N-R3-，其中
R3是C1-C8亚烷基；而
R1选自于以下组中：环戊基和异丙基，以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。
在此所用术语“杂环”代表任何封闭的环基团，其中一个或多个环原子是非碳的元素，包括但不限于以下基团：哌啶基、吡啶剂、异恶唑基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、苯并咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、1，3-苯并二恶唑基、四氢吡喃基、咪唑基、四氢噻吩基、吡喃基、二恶烷基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、恶唑基、嘌呤基、喹啉基、和异喹啉基。
在此所用术语“C1-C4烷基”是指饱和或不饱和、直链或支链并具有1-4个碳原子的烃基，包括但不限于以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、等等。
在此所用术语“C1-C8烷基”是指饱和或不饱和、直链或支链并具有1-8个碳原子的烃基，包括但不限于以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、等等。
在此所用术语“C1-C8亚烷基”是指饱和或不饱和、直链或支链并具有1-8个碳原子的亚烃基，包括但不限于以下基团：亚甲基、亚乙基、1，2-亚丙基、1，2-亚异丙基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚仲丁基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、亚戊基、亚新戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、等等。
在此所用术语“环烷基”是指饱和或不饱和的包含3-8个碳原子的脂环基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在此所用术语“卤素”是指卤代基团，包括氟、氯、溴和碘。
在此所用术语“旋光异构体”是指式(Ⅰ)化合物之各种立体异构体构型的任何一种。
在此所用术语“水合物”是指一或多分子的水与式(Ⅰ)化合物的反应产物，其中H-OH键不断裂，包括单水合物以及多水合物。
在此所用术语“药物学上可接受的盐”是指一或多分子任何非毒性的有机或无机酸与式(Ⅰ)化合物的反应产物。形成稳定盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，而酸金属盐例如是磷酸氢二钠和磷酸氢钾。形成稳定盐的示例性有机酸包括单、二和三羧酸。此等酸的例子例如是乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉豆蔻酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸以及磺酸如甲磺酸、三氟甲烷磺酸和2-羟基乙烷磺酸。
式(Ⅰ)的化合物可使用本领域普通技术人员已知和理解的方法和技术来制备。制备这些化合物的通常合成路线见合成路线A所示，其中除非另有说明，所有取代基都如前所述。合成路线A
Figure 9980339500501
在合成路线A的步骤a中，使用本领域普通技术人员已知的技术和方法，使2，6-二氯嘌呤(1)与结构2的合适醇反应，生成相应的结构3的9-取代-2，6-二氯嘌呤化合物。
例如，2，6-二氯嘌呤(1)在三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下在合适的无水非质子性溶剂如四氢呋喃中与结构2的合适醇反应。反应物通常在室温下一起搅拌5小时-5天的时间。所得的结构3的9-取代-2，6-二氯嘌呤通过本领域技术人员已知的提取方法由反应区中回收，或者更通常的是，所得的结构3的9-取代-2，6-二氯嘌呤是如下回收的：除去溶剂，直接添加在硅胶柱上，然后用合适的溶剂如二氯甲烷或者溶剂的混合物如己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。粗的结构3的9-取代-2，6-二氯嘌呤然后可用色谱法纯制，或者不经纯制用于下-步的反应中。
在步骤b中，结构3的9-取代-2，6-二氯嘌呤的6-氯官能基与结构4的合适胺反应，生成相应的结构5的9-取代-6-氨基-2-氯嘌呤化合物。
例如，结构3的9-取代-2，6-二氯嘌呤可在合适的无水极性溶剂如甲醇中与结构4的合适胺反应。反应物通常在回流温度下一起搅拌30分钟-3天的时间。所得的结构5的9-取代-6-氨基-2-氯嘌呤用本领域已知的提取方法由反应区回收，或者如果结构5的9-取代-6-氨基-2-氯嘌呤从溶液中沉淀出来，则可通过过滤来回收。
在步骤c中，结构5的9-取代-6-氨基-2-氯嘌呤的2-氯官能团与1，4-环己烷二胺(6)反应，形成相应的式(Ⅰ)化合物。
例如，合适的结构5的9-取代-6-氨基-2-氯嘌呤可与过量的1，4-环己烷二胺(6)反应。反应物通常放入密封的压力管中，该管并被加热至约80-150℃的温度，时间为30分钟-3天。所得的式Ⅰ化合物通过本领域已知的提取方法由反应区回收，并可用色谱法纯制。
合成路线A中概括的总合成方法所用的起始物对于本领域技术人员都是容易得到的。
以下实施例代表合成路线A中的典型合成法。这些实施例应理解为仅是说明性的，而绝不是对本发明的限制。在本文中所用的以下术语意为：“g”是指克；“mmol”是指毫摩尔；“ml”是指毫升；“bp”是指沸点；“℃”是指摄氏度；“mmHg”是指毫米汞柱；“μl”是指微升；“μg”是指微克；以及“μM”是指微摩尔浓度。
                     实施例12-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(3-碘苄基氨基)-9-环戊
                基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤a：2，6-二氯-9-环戊基嘌呤
在无水THF(20ml)中溶解环戊醇(260mg，3．02mmol)、2，6-二氯嘌呤(680mg，3．60mmol)和三苯基膦(950mg，3．60mmol)，然后冷却至0℃。在氮气中于15分钟的时间内滴加二乙基偶氮二羧酸酯(570μl，3．60mmol)。在室温下搅拌所得溶液60小时。真空蒸发溶剂，直接填入硅胶柱上，然后用二氯甲烷洗脱，得到粗混合物的标题化合物。合成路线A、步骤b：2-氯-6-(3-碘苄基)氨基-9-环戊基嘌呤在无水乙醇(20ml)中溶解2，6-二氯-9-环戊基嘌呤(620mg，粗产物)、3-碘苄基胺盐酸盐(810mg，3．00mmol)和三乙基胺(835μl，6．00mmol)。回流下加热15小时，冷却，然后过滤固体，制得白色固体状的标题化合物(680mg)。
1H-NMR(Me2SO-d6+D2O，δ)：8．27(s，1H，嘌呤H-8)，7．74(s，1H)，7．61(d，1H)，7．39(d，1H)，7．16(t，1H)，4．78(m，1H)，4．62(bs，2H)，2．15(m，2H)，1．90(m，4H)，1．70(m，2H)CIMS(NH3)：454(MH+)，328合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(3-碘苄基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
在压力管中混合2-氯-6-(3-碘苄基)氨基-9-环戊基嘌呤(130mg，0．287mmol)和1，4-环己烷二胺(2．00g，过量)，密封，加热至140℃共18小时。冷却反应混合物，添加二氯甲烷(40ml)，然后用水(2×20ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，真空蒸发溶剂，并用硅胶色谱(10∶1：几滴二氯甲烷／甲醇／氨水)纯制，制得标题化合物(140mg，92％)。转化为盐酸盐。
1H-NMR(Me2SO-d6+D2O，δ)：7．83(d，1H)，7．71(s，1H，嘌呤H-8)，7．60(s，1H)，7．38(d，1H)，7．14(t，1H)，4．63(m，3H)，3．62(m，1H)，2．99(m，1H)，1．50-2．20(m，14H)，1．10-1．50(m，2H)CIMS(NH3)：532(MH+)
                     实施例22-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-吲哚基)-2-乙基氨基]
            -9-环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(3-吲哚基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、色胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(3-吲哚基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-吲哚基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-[(3-吲哚基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-吲哚基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：459(MH+)；Rf(min)=3．47
                     实施例32-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(丁基氨基)-9-环戊基嘌
                   呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-(丁基氨基)-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、正丁基胺和三乙基胺制备2-氯-6-(丁基氨基)-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(丁基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-(丁基氨基)-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(丁基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：466(MH+)；Rf(min)=3．45
                     实施例42-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)
    -乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、3，4-亚甲二氧基苯乙基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：464(MH+)；Rf(min)=2．28
                  实施例52-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氨基丁基)氨基]-9-
              环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(4-氨基丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、1，4-二氨基丁烷和三乙基胺制备2-氯-6-[(4-氨基丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氨基丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-[(4-氨基丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氨基丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：387(MH+)；Rf(min)=3．10
                   实施例6(S)2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(α-甲基苄基)氨基]
           -9-环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(α-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、(S)-α-甲基苄基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(α-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(α-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-[(α-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(α-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：420(MH+)；Rf(min)=0．42
                     实施例72-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-吡啶基)-2-乙基氨基]
            -9-环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(3-吡啶基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、3-(乙基氨基)吡啶和三乙基胺制备2-氯-6-[(3-吡啶基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-吡啶基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-[(3-吡啶基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-吡啶基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：421(MH+)；Rf(min)=3．13
                     实施例82-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-吡啶基)甲基氨基]-9
              -环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(4-吡啶基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、4-氨基甲基吡啶和三乙基胺制备2-氯-6-[(4-吡啶基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-吡啶基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-[(4-吡啶基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-吡啶基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：407(MH+)；Rf(min)=3．13
                     实施例92-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[3-(4-吗啉基)丙基氨基]
            -9-环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[3-(4-吗啉基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、3-氨基丙基吗啉和三乙基胺制备2-氯-6-[3-(4-吗啉基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[3-(4-吗啉基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-[3-(4-吗啉基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[3-(4-吗啉基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：443(MH+)；Rf(min)=3．11
                     实施例102-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3，4-二氯苄基)氨基]-9
              -环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(3，4-二氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、3，4-二氯苄基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(3，4-二氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3，4-二氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-[(3，4-二氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3，4-二氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：474(MH+)；Rf(min)=2．34
                   实施例112-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-甲基苄基)氨基]-9-
               环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(3-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、3-甲基苄基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(3-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-[(3-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：420(MH+)；Rf(min)=2．29
                 实施例122-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-(2-吡啶基)乙基氨基]
            -9-环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[2-(2-吡啶基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、2-(乙基氨基)吡啶和三乙基胺制备2-氯-6-[2-(2-吡啶基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-(2-吡啶基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-[2-(2-吡啶基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-(2-吡啶基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：421(MH+)；Rf(min)=3．13
                     实施例132-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-(4-吗啉基)乙基氨基]
            -9-环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[2-(4-吗啉基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、2-氨基乙基吗啉和三乙基胺制备2-氯-6-[2-(4-吗啉基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-(4-吗啉基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-[2-(4-吗啉基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-(4-吗啉基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：429(MH+)；Rf(min)=3．08
                     实施例142-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-羟基乙基肼基]-9-环戊
                基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[2-羟基乙基肼基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、2-羟基乙基肼和三乙基胺制备2-氯-6-[2-羟基乙基肼基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-羟基乙基肼基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-[2-羟基乙基肼基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-羟基乙基肼基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：375(MH+)；Rf(min)=3．15
                     实施例152-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-氯)苄基氨基]-9-(2
              -丙基)嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤a：2，6-二氯-9-(2-丙基)嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤a所述，由2，6-二氯嘌呤和异丙醇制备2，6-二氯-9-(2-丙基)嘌呤，但用异丙醇替换环戊醇。合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(3-氯)苄基氨基]-9-(2-丙基)嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-(2-丙基)嘌呤、3-氯苄基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(3-氯)苄基氨基]-9-(2-丙基)嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-氯)苄基氨基]-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-[(3-氯)苄基氨基]-9-(2-丙基)嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-氯)苄基氨基]-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：414(MH+)；Rf(min)=3．44
                 实施例16(R)-2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(α-甲基苄基)氨
         基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(α-甲基苄基)氨基-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、(R)-α-甲基苄基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(α-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(α-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-[(α-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(α-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：420(MH+)；Rf(min)=2．27
                   实施例172-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(2-噻吩甲基氨基)-9-环
          戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-(2-噻吩甲基氨基)-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、2-噻吩甲基胺和三乙基胺制备2-氯-6-(2-噻吩甲基氨基)-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(2-噻吩甲基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-(2-噻吩甲基氨基)-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(2-噻吩甲基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：412(MH+)；Rf(min)=3．43
                    实施例182-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2-氯苄基)氨基]-9-环
             戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(2-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、2-氯苄基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(2-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-[(2-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：440(MH+)；Rf(min)=2．28
                 实施例192-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2-苯并咪唑基)甲基氨基]
             -9-环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(2-苯并咪唑基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、2-(甲基氨基)苯并咪唑和三乙基胺制备2-氯-6-[(2-苯并咪唑基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2-苯并咪唑基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-[(2-苯并咪唑基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2-苯并咪唑基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：372(MH+)；Rf(min)=3．4
                 实施例202-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(辛基氨基)-9-环戊基嘌
               呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-(辛基氨基)-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、正辛基胺和三乙基胺制备2-氯-6-(辛基氨基)-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(辛基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-(辛基氨基)-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(辛基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：428(MH+)；Rf(min)=4．23
                     实施例212-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(4-苯基丁基氨基)-9-环
                戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-(4-苯基丁基氨基)-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、4-苯基丁基胺和三乙基胺制备2-氯-6-(4-苯基丁基氨基)-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(4-苯基丁基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-(4-苯基丁基氨基)-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(4-苯基丁基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：448(MH+)；Rf(min)=4．09
                 实施例222-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(环己基)甲基氨基]-9-环
               戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(环己基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、氨基甲基环己烷和三乙基胺制备2-氯-6-[(环己基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(环己基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-[(环己基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(环己基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：412(MH+)；Rf(min)=2．33
                 实施例232-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-(3-甲基-4-羟基)
        丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(3-(3-甲基-4-羟基)丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、2-(2-羟基甲基)丁基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(3-(3-甲基-4-羟基)丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-(3-甲基-4-羟基)丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线A、步骤c所述，由2-氯-6-[(3-(3-甲基-4-羟基)丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-(3-甲基-4-羟基)丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：404(MH+)；Rf(min)=3．15
                 实施例242-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[3-(苯基)丙基氨基1-9-
              环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[3-(苯基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、3-氨基丙基苯和三乙基胺制备2-氯-6-[3-(苯基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[3-(苯基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[3-(苯基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[3-(苯基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：434(MH+)；Rf(min)=0．49
                实施例252-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[5-(羟基)戊基氨基]-9-
              环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[5-(羟基)戊基氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、5-羟基戊基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[5-(羟基)戊基氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[5-(羟基)戊基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[5-(羟基)戊基氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[5-(羟基)戊基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：402(MH+)；Rf(min)=3．25
                 实施例262-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(戊基氨基)-9-环戊基嘌
                  呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-(戊基氨基)-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、戊烷和三乙基胺制备2-氯-6-(戊基氨基)-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(戊基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-(戊基氨基)-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(戊基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：386(MH+)；Rf(min)=3．52
                 实施例272-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氯苄基)氨基]-9-环
                戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(4-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、4-氯苄基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(4-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[(4-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：440(MH+)；Rf(min)=2．29
                  实施例282-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(甲基氨基)-9-环戊基嘌
                  呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-(甲基氨基)-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、盐酸甲胺和三乙基胺制备2-氯-6-(甲基氨基)-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(甲基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-(甲基氨基)-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(甲基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：330(MH+)；Rf(min)=3．15
                  实施例292-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-氯苄基)氨基]-9-环
                戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(3-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、3-氯苄基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(3-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[(3-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：440(MH+)；Rf(min)=2．30
                 实施例302-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2-四氢吡喃基)甲基氨基]
             -9-环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(2-四氢吡喃基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、2-氨基甲基四氢吡喃和三乙基胺制备2-氯-6-[(2-四氢吡喃基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2-四氢吡喃基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[(2-四氢吡喃基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2-四氢吡喃基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：414(MH+)；Rf(min)=3．39
                 实施例312-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-吡啶基)-2-乙基氨基]
             -9-环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(4-吡啶基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、4-(乙基氨基)吡啶和三乙基胺制备2-氯-6-[(4-吡啶基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-吡啶基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[(4-吡啶基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-吡啶基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：421(MH+)；Rf(min)=3．13
                 实施例322-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(环丙基)甲基氨基]-9-(2
              -丙基)嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(环丙基)甲基氨基]-9-(2-丙基)嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-(2-丙基)嘌呤(其制备见实施例15)、环丙基甲基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(环丙基)甲基氨基]-9-(2-丙基)嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(环丙基)甲基氨基]-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[(环丙基)甲基氨基]-9-(2-丙基)嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(环丙基)甲基氨基]-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：344(MH+)；Rf(min)=3．25
                实施例332-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(乙基氨基)-9-环戊基嘌
                  呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-(乙基氨基)-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、盐酸乙胺和三乙基胺制备2-氯-6-(乙基氨基)-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(乙基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-(乙基氨基)-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(乙基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：472(MH+)；Rf(min)=3．46
                 实施例342-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(环丙基)甲基氨基]-9-环
                戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(环丙基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、氨基甲基环丙烷和三乙基胺制备2-氯-6-[(环丙基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(环丙基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[(环丙基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(环丙基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：370(MH+)；Rf(min)=2．21
                 实施例352-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-苯乙基肼基]-9-环戊基
              嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[2-苯乙基肼基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、2-苯基乙基肼和三乙基胺制备2-氯-6-[2-苯乙基肼基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-苯乙基肼基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[2-苯乙基肼基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-苯乙基肼基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：435(MH+)；Rf(min)=3．54
                  实施例362-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-甲基丁基)氨基]-9-
              环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(3-甲基丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、3-甲基丁基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(3-甲基丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-甲基丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[(3-甲基丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-甲基丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：386(MH+)；Rf(min)=3．53
                  实施例372-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(丁基)氨基]-9-(2-丙
                基)嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(丁基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-(2-丙基)嘌呤(其制备见实施例15)、丁基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(丁基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(丁基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[(丁基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(丁基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：346(MH+)；Rf(min)=3．33
                实施例382-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(2-呋喃甲基氨基)-9-环
            戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-(2-呋喃甲基氨基)-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、糠胺和三乙基胺制备2-氯-6-(2-呋喃甲基氨基)-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(2-呋喃甲基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-(2-呋喃甲基氨基)-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(2-呋喃甲基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：396(MH+)；Rf(min)=3．38
                  实施例392-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-(2-咪唑基)丙基)氨
         基]-9-(2-丙基)嘌呤三盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(3-(2-咪唑基)丙基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-(2-丙基)嘌呤(其制备见实施例15)、3-(2-咪唑基)丙基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(3-(2-咪唑基)丙基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-(2-咪唑基)丙基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤三盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[(3-(2-咪唑基)丙基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-(2-咪唑基)丙基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤三盐酸盐。CIMS(NH3)：398(MH+)；Rf(min)=3．01
                  实施例402-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氯-2-氟苄基)氨基]
            -9-环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(4-氯-2-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、4-氯-2-氟苄基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(4-氯-2-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氯-2-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[(4-氯-2-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氯-2-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：458(MH+)；Rf(min)=2．31
                  实施例412-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(己基氨基)-9-环戊基嘌
                  呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-(己基氨基)-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、正己基胺和三乙基胺制备2-氯-6-(己基氨基)-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(己基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-(己基氨基)-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(己基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：400(MH+)；Rf(min)=4．03
                 实施例422-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2-氟苄基)氨基]-9-环
                戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(2-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、2-氟苄基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(2-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[(2-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：424(MH+)；Rf(min)=2．22
                  实施例432-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-(苯基)乙基氨基]-9-
              环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[2-(苯基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、2-氨基乙基苯和三乙基胺制备2-氯-6-[2-(苯基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-(苯基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[2-(苯基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-(苯基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：420(MH+)；Rf(min)=0．43
                 实施例442-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(丙基氨基)-9-环戊基嘌
                  呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-(丙基氨基)-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、正丙胺和三乙基胺制备2-氯-6-(丙基氨基)-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(丙基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-(丙基氨基)-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(丙基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：358(MH+)；Rf(min)=3．31
                 实施例452-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(苄基氨基)-9-(2-丙基)
                  嘌呤三盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-(苄基氨基)-9-(2-丙基)嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-(2-丙基)嘌呤(其制备见实施例15)、苄基胺和三乙基胺制备2-氯-6-(苄基氨基)-9-(2-丙基)嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(苄基氨基)-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-(苄基氨基)-9-(2-丙基)嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(苄基氨基)-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：380(MH+)；Rf(min)=3．34
                  实施例462-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[3-(1-咪唑基)丙基氨基]
            -9-环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[3-(1-咪唑基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、1-(3-氨基丙基)咪唑和三乙基胺制备2-氯-6-[3-(1-咪唑基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[3-(1-咪唑基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[3-(1-咪唑基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[3-(1-咪唑基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：424(MH+)；Rf(min)=3．13
                 实施例472-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(苄基氨基)-9-环戊基嘌
                  呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-(苄基氨基)-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、苄基胺和三乙基胺制备2-氯-6-(苄基氨基)-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(苄基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-(苄基氨基)-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(苄基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：406(MH+)；Rf(min)=2．23
                 实施例482-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2，4-二氯苄基)氨基]-9
              -环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(2，4-二氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、2，4-二氯苄基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(2，4-二氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2，4-二氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[(2，4-二氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2，4-二氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：474(MH+)；Rf(min)=2．34
                 实施例492-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2，2，2-三氟乙基氨基]-9
              -环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[2，2，2-三氟乙基氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、盐酸2，2，2-三氟乙胺和三乙基胺制备2-氯-6-[2，2，2-三氟乙基氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2，2，2-三氟乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[2，2，2-三氟乙基氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2，2，2-三氟乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：398(MH+)；Rf(min)=3．33
                  实施例502-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氟苄基)氨基]-9-环
                戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(4-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、4-氟苄基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(4-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[(4-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：424(MH+)；Rf(min)=2．24
                 实施例512-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-碘苄基)氨基]-9-(2
              -丙基)嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(3-碘苄基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-(2-丙基)嘌呤(其制备见实施例15)、3-碘苄基胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(3-碘苄基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-碘苄基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[(3-碘苄基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-碘苄基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：506(MH+)；Rf(min)=3．53
                 实施例522-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2，2，2-三氟乙基肼基]-9
              -环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[2，2，2-三氟乙基肼基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、2，2，2-三氟乙基肼和三乙基胺制备2-氯-6-[2，2，2-三氟乙基肼基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2，2，2-三氟乙基肼基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[2，2，2-三氟乙基肼基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2，2，2-三氟乙基肼基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：413(MH+)；Rf(min)=3．28
                 实施例532-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-羟基丙基)氨基]-9-
              环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(3-羟基丙基)氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、3-氨基-1-丙醇和三乙基胺制备2-氯-6-[(3-羟基丙基)氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-羟基丙基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[(3-羟基丙基)氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-羟基丙基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：374(MH+)；Rf(min)=3．17
                 实施例542-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(5-羟基-1，5-二甲基己
        基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(5-羟基-1，5-二甲基己基)氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、6-氨基-2-甲基-2-庚醇盐酸盐和三乙基胺制备2-氯-6-[(5-羟基-1，5-二甲基己基)氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(5-羟基-1，5-二甲基己基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[(5-羟基-1，5-二甲基己基)氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(5-羟基-1，5-二甲基己基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：444(MH+)；Rf(min)=3．37
                 实施例552-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-羟基苯基)乙基氨基]-
             9-环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(4-羟基苯基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、盐酸酪胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(4-羟基苯基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-羟基苯基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[(4-羟基苯基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-羟基苯基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：436(MH+)；Rf(min)=3．38
                 实施例562-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(8-氨基辛基)氨基]-9-
              环戊基嘌呤二盐酸盐合成路线A、步骤b：2-氯-6-[(8-氨基辛基)氨基]-9-环戊基嘌呤
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤b所述，由2，6-二氯-9-环戊基嘌呤、1，8-二氨基辛胺和三乙基胺制备2-氯-6-[(8-氨基辛基)氨基]-9-环戊基嘌呤。合成路线A、步骤c：2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(8-氨基辛基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐
基本上如上述实施例1的合成路线、步骤c所述，由2-氯-6-[(8-氨基辛基)氨基]-9-环戊基嘌呤制备2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(8-氨基辛基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。CIMS(NH3)：443(MH+)；Rf(min)=3．30
在此所用术语“肿瘤疾病”是指以非受控的增殖为特征的异常状态或症状。肿瘤疾病包括白血病、癌和腺癌、肉瘤、黑素瘤、以及混合类型的肿瘤。
白血病包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。
癌和腺癌包括但不限于那些颈、乳腺、前列腺、食道、胃、小肠、结肠、卵巢和肺的癌。
肉瘤包括但不限于骨瘤、骨肉瘤、脂肪瘤、脂肉瘤、血管瘤和血管肉瘤。
黑素瘤包括但不限于无黑素性黑素瘤和黑素性黑素瘤。
混合类型的肿瘤包括但不限于癌肉瘤、淋巴样组织型、卵泡网、细胞肉瘤、以及Hodgkin疾病。
术语式(Ⅰ)的“治疗有效量”是指在以单个或多个剂量给药于患者时在控制肿瘤的生长或者肿瘤的转移或者防止凋亡上是有效的。治疗有效量的该式化合物可根据年龄、体重、待治疗的肿瘤的类型、其他抗肿瘤药物的组合、以及本领域技术人员已知的其他标准使用标准的临床和实验室实验和步骤来变化。治疗有效量的该式化合物可根据对凋亡敏感的细胞的类型、梗塞的部位、以及年龄、体重和本领域技术人员已知的其他标准来变化。
术语“控制肿瘤的生长”是指减慢、干扰肿瘤的生长或肿瘤的转移，或者使肿瘤的生长或转移停止。术语“控制肿瘤的生长”还指杀死肿瘤或者肿瘤的转移物。
该式化合物的有效量是指以单个或多个剂量给药于患者时有效地提供抗肿瘤作用或防止凋亡的量。“抗肿瘤作用”是指减慢、干扰、防止或摧毁肿瘤细胞的进一步生长。
作为本领域普通技术人员，临床医师可容易地使用已知的技术或者通过观察在类似情况下得到的结果来确定有效抗肿瘤量的该式化合物。在确定有效量时，临床医师应考虑许多因素，包括但不限于哺乳动物的种类；其大小、年龄、和总的健康状况；涉及的具体疾病；疾病的严重程度；个体患者的反应；给药的具体化合物；给药方式；给药制剂的生物利用度特征；所选择的给药方案；共同给药的药物的使用；以及其他相关情况。
本发明的进一步实施方案包括用于预防性治疗有发展肿瘤疾病的危险的患者的方法，其包括给药预防有效抗肿瘤量的所述式化合物。术语“有发展肿瘤疾病的危险的患者”是指因为对肿瘤具有经鉴别的遗传性素因，已经或者目前患有肿瘤、暴露于致癌剂、饮食、年龄或者具有其他与肿瘤疾病发展有关的危险因素的患者。有发展肿瘤疾病的危险的优选患者包括对致肿瘤病毒为阳性、从以前的肿瘤治疗中恢复、使用烟草产品或者已暴露于致癌剂如石棉、或者对各种肿瘤遗传标记物为阳性的患者。致肿瘤病毒是那些与癌症有关的病毒。例如，鸡的Rous肉瘤、Shope兔乳头瘤、鼠白血病病毒是已识别的对各种癌症发展有作用的动物病毒。人乳头瘤病毒是与生殖器癌有关。触染性软疣病毒与触染性软疣肿瘤有关。JC病毒(人乳多空病毒)与网状内皮系统的疾病如白血病和淋巴瘤有关。人逆转录病毒如Ⅰ型和2型人T细胞向淋巴性病毒(HTLV)与一些人白血病和淋巴瘤有关。Ⅰ型和2型人免疫缺陷病毒是AIDS的病因。Epstein-Bar病毒与各种恶性肿瘤有关，包括鼻咽癌、非洲Burkitt淋巴瘤和经免疫抑制的器官移植物接受者中的淋巴瘤。
遗传标记物如BRCA1、bcl-1／PRAD1、细胞周期蛋白D1／CCND1、p16、cdk4中的突变和重排等，特别是Arg24Cys突变、p16INK4a。遗传标记物与各种肿瘤的素因有关。例如，BRCA1基因中的变化与乳腺和卵巢癌的高危险有关。其他遗传标记物包括MMSC1基因中的变化，该基因与MMCA1脑和前列腺癌基因相互作用，CtIP基因中的变化，该基因与乳腺和卵巢癌中的BRACA1基因有关，结合BRCA1基因，并与E1A癌基因通路有关，以及MKK3基因中的变化，该基因是细胞周期控制基因，在肺癌中通过活化凋亡而作为肺癌中的肿瘤抑制剂。有发展肿瘤疾病的危险的患者还包括那些过多表达各种细胞周期蛋白的患者，所述细胞周期蛋白包括cdk4、细胞周期蛋白B1和E。有发展肿瘤疾病的危险的患者包括那些肿瘤标记物水平升高的患者。已知的肿瘤标记物包括前列腺特异性抗原(PSA)和血浆胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，其是前列腺癌的标记物。核基质蛋白(NMPs)与癌症、特别是膀胱和结肠癌的存在有关。
有效量的所述式化合物希望在每天每公斤体重约为25 nonograms(ng／kg／天)至500mg／kg／天。优选的有效量的所述式化合物是约1μg／kg／天-500μg／kg／天。更优选量的所述式化合物是约1μg／kg／天-50μg／kg／天。
所述式的化合物可以用任何使化合物以有效量被生物利用的形式或方式给药。所述式的化合物可通过口或非胃肠道途径给药。所述式的化合物可通过口、皮下、肌肉内、静脉、透皮、鼻腔内、直肠、眼等途径给药。口服给药是优选的。制备药物制剂的领域的技术人员可容易地根据化合物的具体特征、待治疗的疾病、疾病的状态、其他患者的反应以及相关情况来确定所述式化合物的适当形式。
所述式的化合物可与载体、赋形剂或者其他化合物混合，以制备所述式化合物的组合物。本发明的组合物包括与一种或多种惰性载体混合或者要不然缔合的所述式的化合物。本发明的化合物可用于例如所述式化合物的整体运输、或者储存。惰性载体是不降解或者与所述式的化合物共价键反应的物质。惰性载体可以是固态、半固态、或液态的物质。优选的载体是水、含水缓冲液、有机溶剂和药物学上可接受的载体或赋形剂。优选的含水缓冲液可为所述式化合物不分解提供缓冲范围。优选的缓冲范围是约pH4-pH9。优选的有机溶剂是乙腈、乙酸乙酯、己烷。
本发明化合物的药物组合物包括与一种或多种药物学上可接受的惰性载体或赋形剂混合或者要不然缔合的所述式的化合物。药物学上可接受的载体或赋形剂可以是作为所述式化合物的载剂或介质的固态、半固态或液态的物质。合适的药物学上可接受的载体或赋形剂对于本领域技术人员是众所周知的。
所述式化合物的药物组合物可适应于给药途径。如果给药途径是经口、非胃肠道或局部，则所述式化合物的药物组合物优选是片剂、含片、胶囊、甘香酒剂、糖浆剂、糯米纸剂、口香糖剂、栓剂、溶液或混悬剂。
所述式化合物的优选口服药物组合物包括所述式的化合物以及惰性稀释剂或可食用的载体。所述组合物的优选口服剂型是片剂、含片、胶囊、甘香酒剂、糖浆剂、糯米纸剂、口香糖剂、栓剂、溶液或混悬剂。
所述式化合物的优选药物组合物包含约4-80％的所述化合物。优选药物组合物包含约50ηg-500μg的所述式化合物；更优选药物组合物包含约1-200μg的所述式化合物。
所述式的化合物可单独或者以与药物学上可接受的载体或赋形剂组合的组合物形式给药。
在此使用以下缩写：mg，毫克；μg，微克；ηg，纳克；TEA，三乙胺；mmol，毫摩尔；ml，毫升；℃，摄氏度；hr，小时；TLC，薄层色谱；CH2Cl2，二氯甲烷；MeOH，甲醇；EtOH，乙醇；N，正常；HCl，氯化氢；TFA，三氟乙酸；DIEA，二异丙基乙基胺；RT PCR，反向转录聚合酶链反应；HEPES，4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸；MgCl2，氯化镁；EGTA，乙二醇-二(β-氨基乙基醚)-N，N，N＇，N＇-四乙酸；EDTA，乙二胺四乙酸；DTT，二硫苏糖醇；MOI，感染复数；NaF，氟化钠；BSA，牛血清白蛋白；p．o_经口；i．v_静脉内；s．c_皮下。
                 实施例57
        细胞周期蛋白依赖性激酶4实验
用以下方法测量对于cdk-4抑制的IC50值：底物：
从William Kaelin博士处得到谷胱甘肽S-转移酶-成视网膜细胞瘤融合蛋白(GST-Rb)(Kaelin，W．G．Jr．等人，Cell 64：521-532，1991)。用质粒pGEX-Rb(379-928)转化E．Coli，由此制得GST-Rb。经转化的细菌过夜生长至饱和，然后在YT肉汤中稀释，并于37℃下温育2小时。与0．1mM异丙基硫糖苷温育3小时，由此诱导蛋白。离心沉淀后，在含有10％十二烷基肌氨酸钠的STE缓冲液(0．1mM NaCl、10mMTris pH8．0、0．1mM EDTA)中进行超声波处理，使细胞溶解。离心除去颗粒状物质，然后使细胞溶解物与谷胱甘肽-Sepharose在4℃下温育。珠子用激酶缓冲液洗涤，然后使用已知浓度的蛋白标准物进行由SDS-PAGE分离的考马斯兰染色蛋白的定量。CDK4／细胞周期蛋白D1在昆虫细胞中的表达：
基于己公开的氨基酸序列(Matsushime，H等人，Cell，71：323-334，1992)使用简并引物通过RT PCR克隆人细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)。使用MCF-7细胞的基因组DNA通过RT PCR克隆人细胞周期蛋白D1的cDNA。该序列与公开的序列(Xiong，Y．等人，Cell，65：691-699，1991)一致。cdk4和细胞周期蛋白D1的cDNA都克隆入pFastBac(LifeTechnologies)中，并使用购自Life Technologies的Bac-to-Bac杆状病毒表达系统(目录号10359-016)通过位点特异性转座产生包含cDNA的重组Bacmid DNA。使用Bacmid DNA转染Sf9昆虫细胞，以产生重组病毒。在病毒的斑块纯制后，扩增病毒制剂，直至得到更高效价的原料液。在72小时的后感染时，在cdk4和细胞周期蛋白D1的MOI都是0．1时，得到最佳的重组蛋白的共表达。
在50mM HEPES pH7．5、10mM MgCl2、1mM DTT、0．1mM苯基甲基磺酰氯、5μg／ml抑蛋白酶肽、和5μg／ml抑亮肽中，在500p．s．i．氮气压力下于4℃使用PARR炸弹(PARR bomb)溶解共同感染有cdk4和细胞周期蛋白D1的Sf9细胞，由此制备胞溶物。不溶的物质在10000×g和4℃下沉降20分钟。在上清液中添加甘油至10％，然后等分储存在-80℃下。激酶实验：
用200μl激酶缓冲液(50mM HEPES pH7．5、10mM MgCl2、1mMEGTA)预先湿润Millipore Multiscreen 96孔过滤板(0．65μm Durapore过滤器)。以每孔50μl的量添加结合在谷胱甘肽-Sepharose珠上的GST-Rb(0．5μg)，然后真空除去溶液。实验包含50mM HEPES pH7．5、10mM MgCl2、1mM EDTA、1mM DTT、1mM EGTA、10mMβ-甘油磷酸酯、0．1mM原钒酸钠、0．1mM NaF、0．25％BSA、10μM ATP和0．25μCi的[γ33P]-ATP。添加0．1μg的cdk4／细胞周期蛋白D1(昆虫细胞溶解物)，以开始实验。在37℃下温育30分钟。在Millipore Vacuum Manifold上过滤，由此终止实验。用TNEN(20mM Tris pH8．0、100mM NaCl、1mM DETA、0．5％nonidet P-40)洗涤4次。在室温下干燥板后，将过滤板放置在适配板(Packard)中，并在各孔中添加40μl的Microscint-O_(Packard)。使用Top Seal A薄膜覆盖板，然后在Top Count闪烁计数器中计数。
结果见表1所示。
                 实施例58
               cdk-2抑制研究
用以下方法测定对CDK-2抑制的IC50值：细胞周期蛋白依赖性激酶2实验：底物：
如上所述用于cdk4／细胞周期蛋白D1的GST-Rb。CDK2／细胞周期蛋白E在昆虫细胞中的表达：
从UC，Berkeley的David Morgan博士处得到人cdk2和细胞周期蛋白E的重组杆状病毒(Desai，D．等人，Molec．Biol．Cell，3：571-582，1992)。在72小时的后感染时，在cdK2和细胞周期蛋白E的MOI分别为0．1和1．0时得到最佳的昆虫细胞内共表达。激酶实验：
cdk2／细胞周期蛋白E的实验条件与cdk4／细胞周期蛋白D1的相同，包括底物。实验中，重组cdk2／细胞周期蛋白E的浓度是每100μl实验物0．1μg。温育在30℃下进行30分钟。
结果见表1所示。
                  实施例59
         cdk7／细胞周期蛋白H实验方案底物：
以RNA聚合酶II的CDT序列为基础的肽底物H2N-RRR(YSPTSPS)4-COOH。CDK7／细胞周期蛋白H在昆虫细胞中的表达：
用反向转录PCR克隆人cdk7。序列与Tassan，J．P．等人(J．Cell Bio1．127：467-478，1994)和Darbon，J．M．等人(Oncogene，9：3127-3138，1994)报道的一致。细胞周期蛋白H的cDNA也用反向转录PCR克隆，其序列与Fisher & Morgan(Cell，78：713-724，1994)报道的一致。如上对cdk4和细胞周期蛋白D1所述制备重组Bacmid DNA和病毒原料液。在48小时的后感染时，在cdk7和细胞周期蛋白H的MOI分别为1和2时得到最佳的昆虫细胞内共表达。激酶实验：
本实验测定细胞周期蛋白依赖性激酶7对肽底物(以RNA聚合酶Ⅱ的C-端域为基础)的磷酸化作用，该激酶7由细胞周期蛋白H活化。通过酶将[γ33P]-磷酸酯由[γ33P]-ATP转移至肽底物。该实验在96孔V形底的板中进行，然后在反应终止后将反应物转移至96孔MilliporeMultiscreen磷酸纤维素过滤板上。在用磷酸溶液洗涤后，肽保留在磷酸纤维素膜上。方法：
以100μl的总体积在96孔V形底的板上进行酶实验。实验物包含15μM ATP、0．5μ Ci[γ33P]-ATP、50mM HEPES pH7．5、10mM MgCl2、1mM EDTA、1mM DTT、10mMβ-甘油磷酸酯、0．1mM原钒酸钠、0．1mM NaF、10μM肽底物。为启动反应，添加0．125ng的cdk7和细胞周期蛋白H(昆虫细胞溶解物)。在24℃下温育5分钟。添加40μl冷的300mM磷酸，由此使反应终止。然后将V形底的孔的内容物转移至Millipore 96孔磷酸纤维素过滤板中。在室温下静置15分钟后，对过滤板施加真空，并用4×100μl的冷75mM磷酸洗涤各孔。移走下排水组件后，完全干燥过滤器，放入Multiscreen微量板配适器中，然后在各孔中添加40μl的Micro-Scint O。用Top-Seal A薄膜覆盖板，并使用PackardTop Count闪烁计数器计数1．5分钟。
结果见表1所示。
                     实施例60
         CDK1／细胞周期蛋白B[33P]SPA实验方案底物：
本实验使用衍生于组蛋白H1的体外p34cdc2磷酸化位点的生物素化的底物肽(生物素-PKTPKKAKKL)。CDK7／细胞周期蛋白H在昆虫细胞中的表达：
用反向转录PCR克隆人cdk1。序列与Lee，M．G．和Nurse，P．(Nature 327：31-33，1987)报道的一致。细胞周期蛋白H的eDNA也用RT PCR克隆，其序列与Pines，J．和Hunter，T．(Cell，58：833-846，1989)报道的一致。如上对cdk4和细胞周期蛋白D1所述制备重组Bacmid DNA和病毒原料液。在48小时的后感染时，在cdk7和细胞周期蛋白H的MOI都为0．1时得到最佳的昆虫细胞内共表达。激酶实验：
由Amersham Life Science(目录号#RPNQ0170)购得p34cdc2SPA[33P]激酶实验试剂盒，并如制造商建议的方案作为96孔程序实验。各实验物包含50mM Tris HCl pH8．0、10mM MgCl2、0．1mM原钒酸钠、0．5μMATP、0．2μCi33P-ATP、2μM DTT和0．75μM生物素化的肽以及3μgcdk1／细胞周期蛋白B昆虫细胞溶解物，总的实验体积为100μl。在30℃下温育30分钟。添加200μl的停止缓冲液(50μM ATP、5mM EDTA、0．1％(v／v)Triton X-100，在磷酸盐缓冲盐水中)，由此使反应终止。板在室温下放置过夜，并用Packard TopSeal覆盖，然后在Packard TopCount上计数。使用GraphPad Prism软件将数据拟合成单调曲线，由此确定IC50值。
                    实施例61
                 体外肿瘤抑制作用体外增殖作用实验：
使用如Skehan，P．等人(J．Natl．Cancer Inst．82：1107-1112，1990)所述的磺基罗丹明B(sulforhodamine B)实验测量肿瘤细胞的增殖。用胰蛋白酶-EDTA收集肿瘤细胞，计数不包括锥虫兰的细胞，添加至96孔板中，然后在37℃下温育过夜。在用培养基稀释后，在各孔中添加药物。三天后，除去培养基，并重新补充包含新制药物的培养基，然后再温育4天。用0．1ml 10％三氯乙酸在4℃下固定细胞60分钟。用自来水淋洗板5次，空气干燥，并用0．4％磺基罗丹明B在1％乙酸中的溶液染色30分钟，然后空气干燥。用0．1ml 10mM Tris(pH10．5)冲洗结合的染料5分钟，然后使用Titertek Multiscan MCC／340板阅读器在490nm处测量吸光度。
或者，使用CyQUANT细胞增殖实验以定量细胞增殖。CyQUANT细胞增殖实验：
或者使用CyQUANT细胞以定量肿瘤细胞增殖。用胰蛋白酶-EDTA收集肿瘤细胞，计数不包括锥虫兰的细胞，添加至96孔板中，然后在37℃下过夜温育。在用培养基稀释后，在各孔中添加药物。三天后，除去培养基，并在-80℃下冷冻板至少30分钟。使板融化后，在各孔中添加在细胞溶解缓冲液(Molecular Probes #C-7026)中的200μl的CyQUANT-GR，然后在室温下温育3-5分钟。在Molecular Devices Fmax荧光微量板阅读器(激发485nm，发射530nm)上测量CyQUANT-GR的荧光。细胞系：MCF7是人乳腺癌，激素依赖性的(HTB22)；MDA-MB-231：人乳腺癌，非激素依赖性(HTB26)；HT-29：人结肠腺癌，中等良好分化级II(HTB38)；HCT-15：人结肠腺癌(CCL225)；A549：人非小细胞肺癌(CCL185)；PC-3：人前列腺癌，非激素依赖性(CRL1435)；以及DU145：人前列腺癌，非激素依赖性(HTB81)。所有细胞系都得自于美国典型培养物保藏中心，括号中为ATCC保藏号。
MCF-7、MDA-MB-435和MDA-MB-231细胞在经改进的最小基本培养基(Biofluids)中生长，该培养基不含苯酚红，并增添有5％胎牛血清、0．01mg／ml庆大霉素和3mM L-谷氨酸。所有其他细胞系都在RPMI1640培养基(Life Technologies)中生长，该培养基添加有5％胎牛血清、0．01mg／ml庆大霉素和3mM L-谷氨酸。
结果见表1所示。
Figure 9980339501091
Figure 9980339501111
cdk2  cdk4  MCF-7  231  435  HT-29  HCT-15  Colo205  A549  DMS114  PC3  DU145cdk2                cdk4           MCF-7        231             435          HT-29    HCT-15        Colo205    A549         DMS114      PC3        DU145cdk2  cdk4  MCF-7  231  435  HT-29  HCT-15  Colo205  A549  DMS114  PC3  DU145cdk2  cdk4  MCF-7  231  435  HT-29  HCT-15  Colo205  A549  DMS114  PC3  DU145cdk2  cdk4  MCF-7  231  435  HT-29  HCT-15  Colo205  A549  DMS114  PC3  DU145
Figure 99803395011611
cdk2  cdk4  MCF-7  231  435  HT-29  HCT-15  Colo205  A549  DMS114  PC3  DU145cdk2  cdk4  MCF-7  231  435  HT-29  HCT-15  Colo205  A549  DMS114  PC3  DU145
Figure 99803395011811
cdk2  cdk4  MCF-7  231  435  HT-29  HCT-15  Colo205  A549  DMS114  PC3  DU145cdk2  cdk4  MCF-7  231  435  HT-29  HCT-15  Colo205  A549  DMS114  PC3  DU145
Figure 99803395012011
                  实施例62
                  体内实验小鼠肾包膜下移植模型测定法：
在正空气压力下将无毛小鼠饲养在微生物隔离笼中。在层状流动室(laminar flow cabinet)中进行手术程序和给药。如Bogden，A．E_Kelton，D．E_Cobb，W．R．和Esber，H．J．所述进行小鼠肾包膜下移植模型测定法(用快速筛选法测试对抗人肿瘤异体移植物的化疗剂(A rapid screeningmethod for testing chemotherapeutic agents against human tumor xenografts)．在D．P．Houchens和A．A．Ovejera(编辑)的“Proceedings of the Symposiumon the Use of Athymic (Nude) Mice in Cancer Research”一书中，第231-250页．New York：Gustav Fischer New York，Inc．1978)。简言之，将从所饲养的鼠中得到的400-500mm3肿瘤切成1mm3的碎块，使用眼科测微计和解剖显微镜检查其尺寸。在取出肾后，使用13 Ga trochar将肿瘤块移植在雄性无毛鼠(6-8周龄)的肾包膜下。移植后，使用眼科测微计和解剖显微镜测量最长和最短直径的肿瘤块。将肾放回至体腔中，用丝制缝合线缝合体壁切口，而皮肤切口用伤口钳密封。在转移后的那一天开始药物治疗，并持续12天，在此期间再将肾取出，并如上所述测量肿瘤尺寸。使用如Houchens D．P_Ovejera，A．A．和Barker，A．D．所述(在无毛鼠中的人肿瘤治疗(The therapy of human tumors in athymic (nude)mice)．在D．P．Houchens和A．A．Ovejera(编辑)的“Proceedings of theSymposium on the Use of Athymic (Nude) Mice in Cancer Research”一书中，第267-280页．New York：Gustav Fischer New York，Inc．1978)的公式V=长度×宽度2／2计算肿瘤体积。
结果见表2所示。
                    表2
     在无毛鼠中PC-3人前列腺肿瘤生长的抑制
        (#1小鼠肾包膜下移植模型测定实验)
实验#1 V/V0，mm3(平均值±SEM) %T/Cb
无治疗 4.4±0.8a 100
实施例1 1mg/kg i.p.每日 4.8±3.1a 109
3mg/kg i.p.每日 2.0±1.0a 44
a V／V0=第0天时的体积／第12天时的体积b ％T／C=(在第12天时经治疗动物的平均体积／第12天时对照动物的
平均体积)×100

Claims (35)

1、下式(Ⅰ)的化合物、以及药物学上可接受的盐、旋光异构体和水合物：
Figure 9980339500021
其中：R选自于以下基团：R2、R2NH-、或H2N-R3-，其中
   R2选自于C1-C8烷基和以下基团组成的组中：
Figure 9980339500022
其中Z选自于以下组中：苯基、杂环和环烷基，各R4独立地
    是氢原子或C1-C4烷基，而n是1-8的整数；
    而各C1-C8烷基和Z任选地被1-3个取代基取代，所述
    取代基是相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH
    和C1-C4烷基；
R3是C1-C8亚烷基；而R1选自于以下组中：环戊基和异丙基。
2、如权利要求1所述的化合物，其中，R是R2，R2是任选地被1-3个取代基取代的C1-C8烷基，所述取代基是相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH和C1-C4烷基；而R1选自于以下组中：环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。
3、如权利要求2所述的化合物，其是2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(丁基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(辛基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-(3-甲基-4-羟基)丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(5-羟基-1，5-二甲基己基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[5-(羟基)戊基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-羟基丙基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(戊基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(甲基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(乙基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-甲基丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(丁基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(己基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(丙基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；或者2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2，2，2-三氟乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。
4、如权利要求1所述的化合物，其中，R是R2，而R2是
Figure 9980339500041
其中Z是任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基
    是相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH和C1
    -C4烷基；各R4独立地是氢原子或C1-C4烷基，而n
    是1-8的整数；
R1选自于以下组中：环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。
5、如权利要求4所述的化合物，其是(S)-2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(α-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(3-碘苄基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3，4-二氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-氯)苄基氨基]-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐；(R)-2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(α-甲基苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(4-苯基丁基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[3-(苯基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氯-2-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-(苯基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-羟基苯基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；根据权利要求3的化合物是2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(苄基氨基)-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(苄基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2，4-二氯苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氟苄基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；或者2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-碘苄基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐。
6、如权利要求1所述的化合物，其中，R是R2，而R2是
Figure 9980339500061
其中Z是任选地被1-3个取代基取代的杂环，所述取代基是
    相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH和C1-C4
    烷基；各R4独立地是氢原子或C1-C4烷基，而n是1-
    8的整数；
R1选自于以下组中：环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。
7、如权利要求6所述的化合物，其是2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-吲哚基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-吡啶基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-吡啶基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[3-(4-吗啉基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-(2-吡啶基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-(4-吗啉基)乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(2-噻吩甲基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2-苯并咪唑基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(2-四氢吡喃基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-吡啶基)-2-乙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-(2-呋喃甲基氨基)-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(3-(2-咪唑基)丙基)氨基]-9-(2-丙基)嘌呤三盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[3-(1-咪唑基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；或者2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[3-(2-咪唑基)丙基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。
8、如权利要求1所述的化合物，其中，R是R2，而R2是
Figure 9980339500071
其中Z是任选地被1-3个取代基取代环烷基，所述取代基
    是相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH和C1
    -C4烷基；各R4独立地是氢原子或C1-C4烷基，而n
    是1-8的整数；
R1选自于以下组中：环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。
9、如权利要求8所述的化合物，其是2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(环己基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(环丙基)甲基氨基]-9-(2-丙基)嘌呤二盐酸盐；或者2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(环丙基)甲基氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。
10、如权利要求1所述的化合物，其中，R是R2NH-，而R2是任选地被1-3个取代基取代的C1-C8烷基，所述取代基是相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH和C1-C4烷基；及R1选自于以下组中：环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。
11、如权利要求10所述的化合物，其是2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2，2，2-三氟乙基肼基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；或者2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-羟基乙基肼基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。
12、如权利要求1所述的化合物，其中，R是R2NH-，而R2是其中Z是任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基
是相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH和C1
-C4烷基；各R4独立地是氢原子或C1-C4烷基，而n
是1-8的整数；而R1选自于以下组中：环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。
13、如权利要求12所述的化合物，其是2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[2-苯乙基肼基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。
14、如权利要求1所述的化合物，其中，R是R2NH-，而R2是
Figure 9980339500091
其中Z是任选地被1-3个取代基取代的杂环，所述取代基是
    相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH和C1-C4
    烷基；各R4独立地是氢原子或C1-C4烷基，而n是1-
    8的整数；
R1选自于以下组中：环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。
15、如权利要求1所述的化合物，其中，R是R2NH-，而R2是
Figure 9980339500101
其中Z是任选地被1-3个取代基取代环烷基，所述取代基
    是相同或不同的，并选自于以下组中：卤素、OH和C1
    -C4烷基；各R4独立地是氢原子或C1-C4烷基，而n
    是1-8的整数；
R1选自于以下组中：环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。
16、如权利要求15所述的化合物，其中，R是H2N-R3-，而R3是C1-C8亚烷基；R1选自于以下组中：环戊基和异丙基；以及它们药物学上可接受的盐、旋光异构体及水合物。
17、如权利要求16所述的化合物，其是2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(4-氨基丁基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐；或者2-[Trans-(4-氨基环己基)氨基]-6-[(8-氨基辛基)氨基]-9-环戊基嘌呤二盐酸盐。
18、一种治疗患者中过度增殖性疾病的方法，其是给药如权利要求1所述的化合物。
19、如权利要求18所述的方法，其中，所述过度增殖性疾病是肿瘤疾病。
20、如权利要求18所述的方法，其中，所述肿瘤疾病选自于以下组中：白血病、癌、腺癌、肉瘤、黑素瘤、或混合型的肿瘤。
21、如权利要求19所述的方法，其中，所述白血病选自于以下组中：急性成淋巴细胞性白血病、慢性白血病、急性成髓细胞性白血病、以及慢性髓细胞性白血病。
22、如权利要求19所述的方法，其中，所述癌选自于颈、乳腺、前列腺、食道、胃、小肠、结肠、卵巢和肺的癌症。
23、如权利要求19所述的方法，其中，所述腺癌选自于颈、乳腺、前列腺、食道、胃、小肠、结肠、卵巢和肺的腺癌。
24、如权利要求19所述的方法，其中，所述肉瘤选自于骨瘤、骨肉瘤、脂肪瘤、脂肉瘤、血管瘤和血管肉瘤。
25、如权利要求19所述的方法，其中，所述黑素瘤选自于无黑素性黑素瘤和黑素性黑素瘤。
26、如权利要求19所述的方法，其中，所述混合类型的肿瘤选自于癌肉瘤、淋巴样组织型、卵泡网、细胞肉瘤以及Hodgkin疾病。
27、如权利要求17所述的方法，其中，所述过度增殖性疾病是肿瘤疾病。
28、一种防止患者中神经元细胞凋亡的方法，其是给药如权利要求1所述的化合物。
29、如权利要求28所述的方法，其中，所述凋亡是抗肿瘤剂诱导的。
30、如权利要求28所述的方法，其中，所述凋亡是脑血管疾病诱导的。
31、如权利要求28所述的方法，其中，所述凋亡是中风或者梗塞诱导的。
32、一种保护神经元细胞不凋亡的方法，其是给药如权利要求1所述的化合物。
33、一种保护神经元细胞免受抗肿瘤剂损伤的方法，其是给药如权利要求1所述的化合物。
34、一种组合物，其包括与惰性载体混合或者缔合的可分析量的如权利要求1所述的化合物。
35、一种药物组合物，其包括与一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂混合或者缔合的有效cdk-2抑制量的如权利要求1所述的化合物。
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