UA127460C2 - Стабілізований аморфний фосфат кальцію, легований іонами фториду, і спосіб його одержання - Google Patents

Abstract

Цей винахід стосується способу одержання покритої цитратом наночастинки аморфного фосфату кальцію, який включає: такі етапи: 1) надання першого розчину солі кальцію та цитратної солі, при цьому молярне відношення цитрат-іона до іона кальцію становить від 1 до 2, для одержання таким чином прозорою першого розчину; 2) надання другого розчину солі, здатної надавати фосфатний аніон і карбонатну сіль; 3) змішування один з одним згаданих прозорого першого і другого розчинів при рН в діапазоні від 8 до 11; 4) осадження наночастинки; і 5) сушіння згаданої наночастинки, одержаної на етапі 4). Переважно цим винаходом запропоноване додання фторидної сполуки на етапі 2) для одержання легованої фторидом покритої цитратом наночастинки або агломерату наночастинок фосфату кальцію. Наночастинка/агломерат наночастинок за цим винаходом має специфічну площу поверхні та діаметр, що дозволяє використовувати її/його як біоматеріал для стоматології.

Description

Цей винахід стосується біоматеріалів, призначених для застосування в медицині, переважно в стоматології. Зокрема, цей винахід стосується частинок аморфного фосфату кальцію, покритих цитратом, переважно легованих іонами фториду, та способу їх одержання.

Цей винахід також стосується застосування частинки за цим винаходом як біоматеріал в медицині, переважно в стоматології, як біоматеріал для ремінералізації зубів та десенсибілізатор ден гину.

Рівень техніки

Аморфний фосфат кальцію (АСР) являє собою одну з найважливіших фаз фосфату кальцію (Сар) в науці про біомінералізацію, а також у галузі біомедичних матеріалів. АСР зустрічається у багатьох біологічних системах, особливо у примітивних організмах, головним чином як резервуар іонів Са" та РОЗ. АСР являє собою першу фазу, яка випадає в осад з перенасиченого водного розчину, який містить іони Са? РОЗ: завдяки своїй меншій поверхневій енергії, аніж енергія гідроксіапатиту (НА) та фосфату октакальцію (ОСР). АСР являє собою мінеральну фазу ближнього порядку, а не кристалічну фазу дальнього порядку. Головною структурною одиницею АСР, як запропоновано Веїїв і Розпег, є приблизно сферичне скупчення іонів із середнім діаметром 9,5 нм, яке відповідає хімічному складу Са«(РОз)в.

Відомо, що АСР є нестабільним матеріалом, і він перетворюється на більш термодинамічно стабільні фази Сар (тобто НА та ОСР) у розчині, а також у безводному стані, реагуючи з водою в атмосфері, що явно ускладнює проблему стабільності АСР у разі його використання як кінцевий біоматеріал.

В даний час АСР досліджують для виробництва декількох біоматеріалів завдяки його чудовій біоактивності, високому ступеню клітинної адгезії, нестандартному біологічному розкладанню та добрій оетеопровідності. Його застосовують, наприклад, при підготовці покриттів на металевих протезах, виготовленні самотвердних ін'єкційних цементів та гібридних композитів з полімерами.

АСР є особливо привабливим матеріалом у стоматології як речовина для ремінерал нації емалі, завдяки її здатності виділяти значну кількість іонів Са? та РО43- у порівнянні з іншою кристалічною фазою СаР. Ці речовини можна додавати до відновлювальких матеріалів або безпосередньо наносити на поверхню зуба для проникнення в підповерхневі пошкодження

Зо емалі, АСР був запропонований як основна попередня фаза у процесі утворення мінералізованої тканини. Отже, застосування АСР може забезпечити стратегію біоміметичної ремінералізації шляхом імітації процесів біомінералізації, які утворюють нову мінеральну фазу.

Демінералізашя твердих тканин зубів (емалі та дентину) є головною причиною карієсу зубів та підвищеної чутливості дентину. Це спричинюється середовищем із низьким рн, яке, у свою чергу, мас три головні причини: споживання кислої їжі чи напоїв, наявність гастроезофагеадьної рефлюксної хвороби або ацидогенна активність патогенної біошіївки ротової порожнини. Коли значення рН слини опускається нижче 5,5, пдроксіайатит (НА), який с головною мінеральною складовою тканин зубів, масова частка якого в емалі та дентині становить 95 95 (мас.) та 75 95 (мас), відповідно, починає розчинятись.

Демшералізація є оборотним процесом, якщо пошкоджена тканина потрапляє до середовища ротової порожнини, що сприяє ремінералізації. Наприклад, порожнини в емалі, спричинені процесами демінералізації, природним чином ремінералізуються в результаті епітаксіального росту залишкових кристалів, які діють як місця утворення зародків, причому слина забезпечує перенасичене середовище іонів Са та РОЗ відносно НА. Однак ремінералізація емалі слиною рідко досягає повного завершення, особливо коли спостерігається дисбаланс тривалості та ступеня фаз демінералізації/ремінералізації. Для ефективної зворотної демійералізації та посилення ремінералізації може бути корисним використання зовнішнього джерела, що постачає іони Са? та РО, можливо, в пошкодження кристалів та порожнечі для збільшення перенасичення НА та одержання чистого приросту мінералів, Тому на роль цілющих речовин для демінералізадії емалі було заявлено декілька композицій, які містять різні форми СаР (тобто НА, фтор гідроксіапатит (ЕНА), тстракальційфосфат (ТТСР), бета-трикальційфосфат (В-ТСР), АСР тощо). Однак головною проблемою застосування кристалічної фази СаР у ротовій порожнині для сприяння ремінералізації є її погана розчинність, особливо у присутності іонів фтору, так що іони Са?" та

РОЗ є недоступними.

Нещодавно було повідомлено, що цитрат відіграє ключову подвійну роль у кристалізації НА: стимулювання шляху зростання через аморфний попередник та контролювання розміру наночастинок із застосуванням некласичного механізму росту кристалів шляхом орієнтованої агрегації.

Крім того, фторид є найбільш широко застосовуваним профілактичним засобом для зменшення та запобігання демінералізації емалі, залишаючись поки що найбільш ефективним засобом для профілактики карієсу. Вважається, що фторид працює за двома різними механізмами: і) заміщення гідроксильних труп новоутвореного НА, в результаті чого утворюється фторапатит (ЕНА, Са5(РОгзНЇ, який с менш розчинним і, отже, більш стійким до кислотної атаки, аніж НА; ії) інгібування метаболічних та фізіологічних шляхів мікроорганізмів у карієсогєнній біоплівці, які виробляють органічні кислоти для демінералізації зубної тканини.

Таким чином, першою метою цього винаходу є доставка Са", РО4З: і Е в згадані ураження емалі, результатом чого є поліпшена ремінералізаційна дія, і в той самий час оклюзія дентинних канальців.

У МО2016/012452А1 описаний спосіб одержання легованих фторидом покритих цитратом наночастинок аморфного фосфату кальцію, який може бути застосований в медицині та в продуктах для стоматології, таких як ополіскувачі для ротової порожнини, зубні пасти, жувальні гумки, як засіб для ремінералізації емалі та дентину.

Більш конкретно, розкритий у цьому описі спосіб включає такі етапи: - приготування розчину СаСіг у концентрації від 0,08 М до 0,12 М і цитрату натрію у концентрації від 0,35 М до 0,50 М; - приготування другого розчину, утвореного МагНРО» у концентрації від 0,10 М до 0,15 М з

МазСоз у концентрації 0,2 М та фторидною сполукою; - змішування при перемішуванні двох згаданих розчинів, приготованих на попередніх етапах, у пропорції 1:1 (у об'ємному відношенні) при рН у межах від 83 до 8,7 (з коригуванням, наприклад, шляхом додавання НСІ) і при кімнатній температурі протягом періоду часу тривалістю менше ніж 2 хв; - три послідовні цикли седиментації центрифугуванням, видалення супернатанту та промивання осаду надчистою водою; і - сублімаційне сушіння вологого осаду.

Цей спосіб дозволяє одержати наночастинки, які спричинюють біологічну відповідь остеобласти их клітин; зокрема, спостерігали проліферацію клітин при різних концентраціях наночастинок, при цьому згадані наночастинки є повністю біосумісиими в контакті з

Зо остеобластними клітинами.

Незважаючи на те, що наночастинки М/О2016/012452 виявились добрим біоматєріалом, придатним для ремінералізації емалі, все ще існує необхідність у біоматеріалах, які с ефективними та здатними діяти як засіб для ремінералізації протягом короткого періоду часу.

Суть винаходу

Автори цього винаходу несподівано винайшли спосіб одержання покритої цитратом наночастинки аморфного фосфату кальцію, який включає такі етапи: 1) надання першого розчину солі кальцію та цитратної солі, при цьому молярне відношення цитрат-іона до іона кальцію становить від 17 до 2, для одержання таким чином прозорого першого розчину; 2) надання другого розчину солі, здатної постачати фосфатний аніон і карбонатну сіль; 3) змішування один з іншим згаданих прозорого першого розчину і другого розчину при рН в діапазоні від 8 до 11; 4) осадження наночастинки; і 5) сушіння згаданої наночастинки, одержаної на етапі 4).

У способі за цим винаходом згаданий перший розчин є прозорим перед здійсненням етапу змішування. Вислів "прозорий перший розчин" означає, що згаданий перший розчин по суті не містить будь-яких частинок.

Переважно етап 5) являє собою етап сублімаційного сушіння.

У іншому аспекті цей винахід стосується покритої цитратом наночастинки аморфного фосфату кальцію, яка може бути одержана способом за цим винаходом, при цьому етап 5) сушіння являє собою етап сублімаційного сушіння, причому згадана наночастинка характеризується площею поверхні від 250 мег' до 360 мг", визначеною методом адсорбції газу Брунауера-Еммета-ТГеллера (ВЕТ), і має кулясту морфологію з діаметром в діапазоні від 30 нм до 80 нм, який вимірюють із застосуванням зображень просвічувальної електронної мікроскопії (ТЕМ).

Отже, у першому варіанті здійснення цього винаходу площа поверхні згаданої наночастинки становить від 250 мг" до 360 м:г'", яка визначена методом адсорбції газу Брунауера-Еммета-

Теллера (ВЕТ) із застосуванням порошкоподібних зразків та приладу богріу 1750 (Сапо Егба,

Мілан, Італія), і згадана наночастинка переважно має кулясту морфологію з діаметром від 30 нм до 80 нм. Всі прилади, використані для визначення діаметра, є приладами, здатними одержувати зображення иросвічувальиої електронної мікроскопії (ТЕМ).

Переважно етап 5) являє собою етап розпилювального сушіння.

У іншому аспекті цей винахід стосується агломерату покритих цитратом наночастинок аморфного фосфату кальцію, одержуваного способом за цим винаходом, при цьому етап 5) сушіння являє собою етап розпилювального сушіння, причому згаданий агломерат наночастинок характеризується площею поверхні від З мог до 10 м"г", визначеною методом адсорбції газу Брунауера-Еммета-Теллера (ВЕТ), і має кулясту морфологію з діаметром в діапазоні від 2 нм до 80 нм, який вимірюють із застосуванням сканувальної електронної мікроскопії (ЗЕМ).

Як буде видно також з наведеної нижче експериментальної частини, якщо етап 5) являє собою етап розпилювального сушіння, то кінцевим продуктом є агломерат наночастинок, який відповідає мікрочастинці, діаметр якої становить від 2 мкм до 25 мкм.

Отже, у другому варіанті здійснення цього винаходу площа поверхні агломерату наночастинок становить від З мг" до 10 мг", яка визначена методом адсорбції газу Брунауера-

Еммета-Теллера (ВЕТ) із застосуванням порошкоподібних зразків та приладу 5огріу 1750 (Сапо

Ева, Мілан, Італія), і згаданий агломерат наночастинок переважно має сферичну форму і діаметр у діапазоні від 2 нм до 25 нм. Всі прилади, використані для визначення діаметра, є приладами для сканувальної електронної мікроскопії (ЗЕМ).

Ще один аспект цього винаходу, якому віддають перевагу, дозволяє одержати леговану фторидом покриту цитратом ианочастинку аморфного фосфату кальцію шляхом додавання фторидної сполуки у згаданий другий розчин етапу 2).

Отже, у іншому аспекті, якому віддають перевагу, цей винахід стосується легованої фторидом покритої цитратом наночастинки аморфного фосфату кальцію, яка може бути одержана способом за цим винаходом, який включає додання фторидної сполуки на етапі 2), при цьому етап 5) сушіння являє собою етап сублімаційного сушіння, причому згадана наночастинка характеризується площею поверхні від 250 мг до 370 м"г', визначеною методом адсорбції газу Брунауера-Еммета-Теллера (БЕТ), і має кулясту морфологію з діаметром в діапазоні від 30 нм до 80 нм, який вимірюють із застосуванням зображень

Зо просвічувальної електронної мікроскопії (ТЕМ).

Отже, у першому варіанті здійснення цього винаходу площа поверхні легованої фторидом покритої цитратом наночастинки аморфного фосфату кальцію становить від 250 мег" до 370 мг! яка визначена методом адсорбції газу Брунауера-Еммета-Теллера (БЕТ) із застосуванням порошкоподібних зразків та приладу Богріу 1750 (Сапо Етба, Мілан, Італія), і згадана наночастинка переважно має сферичну форму з діаметром у діапазоні під 30 нм до 80 нм. Всі прилади, використані для визначення діаметра" с приладами, здатними одержувати зображення просвічувальної електронної мікроскопії (ТЕМ).

У іншому аспекті, якому віддають перевагу, цей винахід стосується агломерату легованих фторидом покритих цитратом наночастинок аморфного фосфату кальцію, який можна одержати способом за цим винаходом, який включає додання фторидної сполуки на етапі 2), при цьому етап 5) сушіння являє собою етап розпилювального сушіння, причому згаданий агломерат наночастинок характеризується площею поверхні від З мг! до 10 мг" визначеною методом адсорбції газу Брунауера-Еммета-Теллера (ВЕТ), і має діаметр в діапазоні від 2 мкм до 25 мкм, який вимірюють із застосуванням сканувальної електронної мікроскопії (ЕМ).

Площу поверхні визначають методом адсорбції газу Брунауера-Еммета-Теллера (БЕТ) із застосуванням порошкоподібних зразків та приладу Зогріу 1750 (Сапо Етба, Мілан, Італія).

За іншим аспектом цей винахід стосується застосування наночастинки або агломерату наночастинок за цим винаходом як біоматеріал у лікуванні порожнини рота, здебільшого в стоматології. Переважно згаданий біоматеріал застосовують як засіб для ремінералізації, переважно для ремінералізації твердих тканий зубів, або як десенсибілізатор дентину, при цьому в останньому випадку його дія переважно полягає в заповненні та оклюзії дентинних канальців.

Зокрема, згаданий біоматеріал є засобом для ремінералізації переважно у випадку абфракції, ерозії, каверни, абразії, "білої плями" та гіпомінералізації.

У ще одному аспекті цей винахід стосується застосування частинки за цим винаходом як біоматеріалу в ортопедичних цілях.

Наночастинки, стабілізовані цитратом, і наночастинки, стабілізовані цитратом і леговані фторидом, за цим винаходом несподівано мають високу площу поверхні, в результаті чого вони здатні доставляти іони Са: і Е!"- дуже швидко, безумовно швидше, ніж відомі наночастинки, такі 60 як описані в ММО2016/012452.

Не зв'язуючись з жодною конкретною теорією, і, як це буде докладніше пояснено в експериментальній частині, винахідники вважають, що несподівана властивість дуже швидкого доставляння іонів Са?" і Е"" обумовлена згаданим способом, тобто молярним співвідношенням цитрат-іона до іона кальцію в діапазоні від 1 до 2.

Опис фігур

На Фіг. 1А показана виконана із застосуванням просвічувальної електронної мікроскопії мікрофотографія АСР" одержаного в Прикладі 1, (на вставці показана відповідна дифрактограма ЗАЕВ); на Фіг. 18 показана рентгенограма АСР" одержаного в Прикладі 1; на Фіг, 1С показані ЕТ-ІАВ спектри АСРУ, одержаного в Прикладі 1; на Фіг. 2А показана виконана із застосуванням просвічувальної електронної мікроскопії мікрофотографія Б-АСР", одержаного в Прикладі 1; (на вставці показана відповідна дифрактограма ЗАЕВБ); на Фіг. 28 показана рентгенограма Е-АСРУ, одержаного в Прикладі 1; на Фіг. 2С показані ЕТ-ІВ спектри Е-АСР", одержаного в Прикладі 1; на Фіг. ЗА показана виконана із застосуванням просвічувальної електронної мікроскопії мікрофотографія АСР', одержаного в Прикладі 2, (на вставці показана відповідна дифрактограма ЗАЕВБ); на Фіг. ЗВ показані рентгенограми АСР-, АСР', Е-АСР'", Е-АСР-, одержаних в Прикладі 2; на Фіг. ЗС показана ЕТ-ІВ спектри АСР-, АСР'", Е-АСР', Е-АСР-, одержаних в Прикладі 2; на Фіг. 4АА показане сукупне вивільнення Са?" зі зразків АСР, одержаних у Прикладі 1 та

Прикладі 2; дані виражені як середнє значення ж середнє квадратичне відхилення (п--5); на Фіг. 4В показане сукупне вивільнення Са" зі зразків Е-АСР, одержаних у Прикладі 1 та

Прикладі 2; дані виражені як середнє значення ж середнє квадратичне відхилення (п--5); на Фіг. 4С показане сукупне вивільнення Е- зі зразків Е-АСР, одержаних у Прикладі 1 та

Прикладі 2; дані виражені як середнє значення ж середнє квадратичне відхилення (п--5); на Фіг. 5 показана рентгенограма висушеного розпилюванням зразка Е-АСР' Прикладу 8; на Фіг. б показана виконана із застосуванням сканувальної електронної мікроскопії мікрофотографія при різному збільшенні висушеного розпилюванням зразка Е-АСР' Прикладу 8;

Зо на Фіг. 7 показані рентгенограми зразків АСР-, АСР', Е-АСР-, Е-АСР', одержаних у Прикладі 2, через рік після синтезу, які зберігались при кімнатній температурі Прикладу 9; на Фіг. 8 показані рентгенограми зразків 5ГЕ-АСР2, Маг-АСР:, 5ІМОЕ-АСР2, ЗГЕ-АСР', Маг-

АСР', БІМОаР-АСР', одержаних в Прикладі 2бів; на Фіг. 9 показані ЕТ-ІВ спектри зразків 5Г'Е-АСР2, Маг-АСР2, 5ІМаг-АСР2, 5ІР-АСР', Маг-

АСР', БІМОР-АСР', одержаних у Прикладі 2бБів; на Фіг. 10А показане сукупне вивільнення Са": зі зразків ЗГЕ-АС Р, МоЕ-АСР2, ЗІМОЕ-АСР,

ЗІЕ-АСР», МаБ-АСР', 5ИМОБ-АСР'!, одержаних у Прикладі 2Бі5; дані виражені як середнє значення х середнє квадратичне відхилення (п-5); і на Фіг. 108 показане сукупне вивільнення РЕ: зі зразків 5ГР-АСР2, МаБ-АСР, 5БІМОвБ-АСР,

ЗІЕ-АСР', МОоБ-АСР', 5БИМОБ-АСР', одержаних у Прикладі 2рі5; дані виражені як середнє значення х середнє квадратичне відхилення (п--5).

Докладний опис винаходу

Таким чином, цей винахід стосується способу одержання покритої цитратом наночастинки аморфного фосфату кальцію, який включає такі етапи: 1) надання першого розчину солі кальцію та цитратної солі, при цьому молярне відношення цитрат-іона до іона кальцію становить від 17 до 2, для одержання таким чином прозорого першого розчину; 2) надання другого розчину солі, здатної надавати фосфатний аніон і карбонатну сіль; 3) змішування один з іншим згаданих прозорого першого розчину і другого розчину при рН в діапазоні від 8 до 11; 4) осадження наночастинки; і 5) сушіння згаданої наночастинки, одержаної на етапі 4),

Етап 1) згаданого способу полягає у наданні першого розчину солі кальцію та цитратної солі, при цьому молярне відношення цитрат-іона до іона кальцію становить від 1 до 2.

Одержаний таким чином згаданий перший розчин є прозорим.

Сіль кальцію переважно одержують з аніона, вибраного з групи, яку складають хлорид, нітрат, гідроксид, ацетат, оксалат, лактат, згаданим аніоном, якому віддають більшу перевагу, є хлорид.

Цитратну сіль переважно одержують з катіона, вибраного з групи, яку складають нагрій та 60 калій, згаданим катіоном, якому віддають більшу перевагу, с натрій.

Молярне відношення цитрат-іона до іона кальцію, якому віддають більшу перевагу, становить приблизно 1.

Молярне відношення цитрат-іона до іона кальцію, якому віддають ще більшу перевагу, становить приблизно 2. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згаданий перший розчин етапу 1) способу за цим винаходом включає щонайменше одну іншу сіль, вибрану з групи, яку складають сіль стронцію і сіль магнію.

Сіль стронцію переважно одержують з аніона, вибраного з групи, яку складають хлорид, нітрат; гідроксид, ацетат, оксалат, лактат, згаданим аніоном, якому віддають більшу перевагу, є хлорид.

Сіль магнію переважно одержують з аніона, вибраного з групи, яку складають хлорид, нітрат, гідроксид, ацетат, оксалат, лактат, згаданим аніоном, якому віддають більшу перевагу, є хлорид.

Етап 2) полягає у наданні другого розчину солі, здатної надавати фосфатний аніон і карбонатну сіль.

Переважно співвідношення між карбонатним аніоном і фосфатом становить від 1 до 1,66.

Переважно сіллю, здатною надавати фосфатний аніон, с фосфатна сіль, гідрофосфат або гідрофосфат. Сіль, здатну надавати фосфатний аніон, переважно одержують з катіона, вибраного із групи, яку складають натрій, калій та амоній, переважно згаданим катіоном є натрій.

Етап 3) полягає у змішуванні згаданих першого та другого розчинів при рН в діапазоні від 8 до 11, переважно 8,5-10,7.

У аспекті якому віддають перевагу, співвідношення згаданих першого та другого розчину становить від 1:1 до 1:1,5.

Відповідно до цього винаходу згаданий етап 3) змішування виконують після того, як згаданий перший розчин стає прозорим. Переважно згаданий другий розчин додають до згаданого першого прозорого розчину для виконання згаданого етапу змішування.

Етап 4) полягає в осадженні наночастинки.

Етап осадження переважно можна виконувати, здійснюючи цикли седиментації центрифугуванням, після чого видалення супернатанту можна виконувати за добре відомими методами. Як тільки осад буде зібраний, його можна промити, переважно - надчистою водою.

Потім вологий осад сушать за методами сушіння, відомими в цій галузі.

Етап 5) полягає у сушінні осадженої наночастинки за цим винаходом.

Етап сушіння можна здійснювати із застосуванням будь-яких прийнятних методів, відомих в цій галузі. Переважно етап сушіння може бути вибраний з-посеред сублімаційного сушіння, розпилювального сушіння та сушіння у вентиляційній печі. Сушіння у вентиляційній печі переважно виконують після промивання етанолом і при температурі приблизно 40 "С.

У аспекті, якому віддають перевагу, етап 5) сушіння являє собою етап сублімаційного сушіння.

У іншому аспекті цей винахід стосується агломерату покритих цитратом наночастинок аморфного фосфату кальцію, одержуваних способом за цим винаходом, при цьому етап 5) сушіння являє собою етап сублімаційного сушіння, причому згадана наночастинка характеризується площею поверхні від 250 мг" до 360 м"г", переважно - від 270 мг до 360 маг! визначеною методом адсорбції газу Брунауера-Еммета-Теллера (БЕТ), і має кулясту морфологію з діаметром в діапазоні від ЗО нм до 80 нм, який вимірюють із застосуванням просвічувальної електронної мікроскопії (ТЕМ).

Таким чином, у першому варіанті здійснення цього винаходу площа поверхні наночастинки становить від 250 мег'" до 360 мг", переважно - від 270 мег'" до 360 м-г", яка визначена методом адсорбції газу Брунауера-Еммета-Теллера (ВЕТ) із застосуванням порошкоподібних зразків та приладу богріу 1750 (Сапо Етба, Мілан, Італія), і згадана наночастинка переважно має сферичну форму і діаметр у діапазоні від ЗО нм до 80 нм. Всі прилади, використані для визначення діаметра, є приладами, здатними одержувати зображення просвічувальної електронної мікроскопії (ТЕМ).

У іншому аспекті, якому віддають перевагу, етап 5) сушіння являє собою етап розпилювального сушіння.

У іншому аспекті цей винахід стосується агломерату покритих цитратом наночастинок аморфною фосфату кальцію, який може бути одержаний способом за цим винаходом, при цьому етап 5) сушіння являє собою етап розпилювального сушіння, причому згаданий агломерат наночастинок характеризується площею поверхні від З мег" до 10 мег", визначеною методом адсорбції газу Брунауера-Еммета-Теллера (ВЕТ), і має кулясту морфологію з діаметром в діапазоні від 2 мкм до 25 мкм, який вимірюють із застосуванням сканувальної електронної мікроскопії (ЗЕМ).

Таким чином, у першому варіанті здійснення цього винаходу площа поверхні агломерату наночастинок становить від З мг! до 10 м"г", яка визначена методом адсороції газу Брунауера-

Еммета-Теллера (БЕТ) із застосуванням порошкоподібних зразків та приладу богріу 1750 (Сапо

Ева, Мілан, Італія), і згаданий агломерат наночастинок переважно мас сферичну форму і діаметр у діапазоні від 2 нм до 25 нм. Всі прилади, використані для визначення діаметра, є приладами для сканувальної електронної м і кроскопії (ЗЕМ).

Ще один аспект цього винаходу, якому віддають перевагу, дозволяє одержати леговану фторидом покриту цитратом наночастинку аморфного фосфату кальцію шляхом додавання фторидної сполуки у згаданий другий розчин етапу 2).

Переважно згадана фторидна сполука являє собою фторид катіона, вибраного з групи, яку складають натрій і калій.

Таким чином, у іншому аспекті, якому віддають перевагу, цей винахід стосується легованої фторидом покритої цитратом наночастиики аморфного фосфату кальцію, яка може бути одержана способом за цим винаходом, який включає додання фторидної сполуки на етапі 2), при цьому етап 5) сушіння являє собою етап сублімаційного сушіння, причому згадана наночастинка характеризується площею поверхні від 250 мг! до 370 м"г'", переважно - від 270 мег! до 370 м"г", визначеною методом адсорбції газу Брунауера-Еммета-Теллера (БЕТ), і має сферичну форму з діаметром в діапазоні від 30 нм до 80 нм, який вимірюють із застосуванням зображень просвічувапьної електронної мікроскопії (ТЕМ).

Таким чином, у першому варіанті здійснення цього винаходу площа поверхні легованої фторидом покритої цитратом наночастинки аморфного фосфату кальцію становить від 250 мег" до 370 мг", переважно - від 270 мег' до 370 мг!" яка визначена методом адсорбції газу

Врунауера-Еммета-Теллера (ВЕТ) із застосуванням порошкоподібних зразків та приладу богріу 1750 (Сапо Егта, Мілан, Італія), і згадана наночастинка переважно мас сферичну форму з діаметром у діапазоні від 30 нм до 80 нм. Всі прилади, використані для визначення діаметра, є приладами, здатними одержувати зображення просвічу вальної електронної мікроскопії (ТЕМ).

М іншому аспекті, якому віддають перевагу, цей винахід стосується агломерату легованих

Зо фторидом покритих цитратом наночастинок аморфного фосфату кальцію, який може бути одержаний способом за цим винаходом, який включає додання фторидної сполуки на етапі 2), при цьому етап 5) сушіння являє собою етап розпилювального сушіння, причому згаданий агломерат наночастинок характеризується площею поверхні від З мг" до 10 мг", визначеною методом адсорбції газу Брунауера-Еммета-Теллера (ВЕТ), і мас кулясту форму з діаметром в діапазоні від 2 мкм до 25 мкм, який вимірюють із застосуванням с кану вальної електронної мікроскопії (ЗЕМ).

Площу поверхні визначають методом адсорбції газу Брунауера-Еммета-Теллера (ВЕТ) із застосуванням порошкоподібних зразків та приладу богріу 1750 (Сапо Етба, Мілан, Італія).

У іншому аспекті цей винахід стосується застосування частинки за цим винаходом як біоматеріал в стоматології. Переважно згаданий біоматеріал застосовують для ремінералізаші твердих тканин зубів або як десенсибілізатор дентину, при цьому в останньому випадку його дія переважно полягаг в заповненні та оклюзії дентннних канальців.

У ще одному аспекті цей винахід стосується застосування частинки за цим винаходом як біоматеріал в ортопедичних цілях.

Експериментальна частіша Матеріали

Дигідрат хлориду кальцію (Сасі2.2НгО, 299,0 95 чистоти), триосновний дигідроцитрат натрію (Маз(СеНьО?)-2Н20О, 599,0 95 чистоти (надалі Маз(СіЮ), двоосновний дигідрофосфат натрію (МагНРО..2 НО, 299,0 96595 чистоти), гексагідрат хлориду стронцію (5иС12-6НгО, 299,0 95 чистоти), гексагідрат хлориду магнію (МаосСі»бН2гО, чистота 299,0 95), моногідрокарбонат натрію (Маг2бО».2Н2О, чистота 299,0 95), фторид натрію (Мат, 99,0 95 чистоти), хлорид калію (КС1 299,5 96 чистоти), тіоціанат калію (К5СМ 598,0 95 чистоти), одноосновний карбонат натрію (МаНсСо»з 599,7 95 чистоти) та молочна кислота (СзНвОз 290,0 95 чистоти) були закуплені від

Зідта Аїагісп (51. І ців, штат Міссурі, США)./ Усі розчини готували з надчистою водою (0,22 мкСм, 25 "С, МІШОєЄ, МіПіроге).

Прилади та методи оцінювання

Рентгенограми (ХАО) зразків, наведені в Таблиці 1, реєстрували на дифрактометрі 08

Адуапсе (ВгикКег, КагізпиНе, Німеччина), обладнаному позиційно-чутливим детектором І упх-еує із використанням випромінювання Си Ка (А-1,54178Е) при 40 кВ та 40 мА. Спектри реєстрували в діапазоні 29 від 10" до 60" з величиною кроку (29) 0,021 та часом відліку 0,5 с. б

Дослідження методом інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є (ЕТ-ІВ) виконували на спектрометрі Місоієї 5700 (ТНепто Рівпег Зсієпійіс Іпс. УУайат, штат

Масачусетс, США) з роздільною здатністю 2 см" шляхом накопичення б4сканів, які охоплювали діапазон 4000-400 см", використовуючи метод пресування таблеток з КВг.

Оцінювання шляхом просвічувальної електронної мікроскопії (ТЕМ) та дифракції електронів на вибраній ділянці (ЗАЕЮО) виконували із застосуванням мікроскопа Тоспаі Г2О (Евї Соф.,

Ніїзрого, штат Орегон, США), який працює при напрузі 120 кВ. Зразки порошку піддавали ультразвуковому диспергуванню в надчистій воді, після чого декілька крапель суспензії осаджували на мідних сітках ТЕМ (200 меш), покритих тонкими аморфними вуглецевими плівками, та інкубували протягом декількох хвилин.

Кількісне визначення Са і Р, Му та 5г виконували із застосуванням оптико-емісійного спектрометра з індуктивно зв'язаною плазмою (ІСР-ОЕ5) (Адієепі Тесппоіодіез 5100 ІСР-ОЕ5,

Санта-Клара, штат Каліфорнія, США), годі як кількісне визначення б виконували із застосуванням фторид-іонного електрода (ІпівїїсаїМ ІЗЕР121, Нас Іапде, І омеїапа, штат

Колорадо, США). Зразки готували шляхом розчинення аліквоти порошку в 1 9о(мас.) розчині

НМОз.

Термогравіметричні дослідження (ТСА) виконували із застосуванням апарату 5ТА449 диріїег (Месії СтьнН, 5еїр, Німеччина). Приблизно 10мг зразок відважували в платиновий тигель, і нагрівали від кімнатної температури до 1200 "С під потоком повітря зі швидкістю нагрівання 10 "С/хв.

Метод адсорбції газу Брунауера-Еммета-Теллера (ВЕТ) застосовували для визначення питомої площі поверхні (55А) порошкоподібних зразків із застосуванням приладу богріу 1750 (Сапо Ера, Міап, Італія).

Оцінювання шляхом сканувальної електронної мікроскопії (ЗЕМ) виконували (із застосуванням бідта МТ5 сть (Саг! 7еів5, ОбеКоснеп, Німеччина). Зразки порошку наносили на алюмінієві штирі із застосуванням вуглецевої стрічки, а перед виконанням дослідження напилювали золото із застосуванням напилювана Е5100 (Роїагоп Едиїртепі, Уанога, графство

Хартфордшир, Великобританія) під аргоном при 10Змбар (0,1 Па) протягом 4 хв зі струмом напилювання 30 мА.

Приклад 1 Одержання наночастинки, відомої з МО2016/016012452

Безводний порошок АСР (аморфний фосфат кальцію) синтезували шляхом змішування двох розчинів (1:1 (у об'ємному відношенні), загалом 200 мл) при кімнатній температурі (ї) 100 мМ

Сасі»-400 мМ Маз(Сію та (ії) 120 мМ МагНРО--200 мМ МагСОз. рН доводили до 8,5 розчином

НСТ. Коли колір суміші став молочним, частинки тричі промившій надчистою водою шляхом центрифугування при 5000 об/хв протягом 15 хв, термостату вали при 4 "С, після чого піддавали сублімаційному сушінню протягом ночі при -50 "С у вакуумі (З мбар - 300 Па).

Зразки Е-АСР одержували подібно до АСР з додаванням до розчину (ії) 50 мМ Маг».

Приклад 2

Одержання наночастинки за цим винаходом

Зразки АСР та Е-АСР (леговані з використанням 50 мМ Маг) одержували за процедурою

Прикладу 1 зі зменшенням початкового молярного співвідношення Сі/Са до 2 та 1 (зразки нижче позначені як АСР-, Е-АСР: та АСР'", Е-АСР', відповідно).

Приклад 2 рів

Одержання наночастинки за )уцим винаходом з Ма та 5г

Після одержання зразків Прикладу 2 зразки з 5БІР-АСР, МОБ-АСР та 5ІМОБ-АСР. також одержували подібно до Е-АСР з додаванням до розчину (ї) 5 мМ 51:02 або 40 мМ Масі»г чи обох.

Використовували початкове молярне співвідношення Сі/Са, яке становить 2 та 1 (зразки нижче позначені як БІ'Р-АСР:, МаБ-АСР:, 5БІМОБ-АСР: та 5гБ-АСР', МаоБ-АСР', 5БІ/МаБ-АСР', відповідно).

У наведеній нижче Таблиці 1 перелічені позначення зразків і концентрації хімічних реагентів, використаних для одержання зразків Прикладу 1 і Прикладу 2.

Таблиця 1 з Сіу Маз(Сію

СР | 4 | - | 700 | 400 | 120 | 200 | - | -

Б АСРЯ | 4 | 50 | 100 | 400 | 120 | 200 | - | -

СР | 2 | - | 700 | 200 | 120 | 200 | - | -

Б АСР? | 2 | 50 | 100 | 200 | 120 | 200 | - | -

АСРІ | 1 | - | ло | лоб 1 л12го | 200 1 - | -

ЕАСР' Ї 1 | 5о | ло | 100 | 120 | 200 | - | -

ЗІЕ-АСРАЇ 2 | 50 | 100 | 200 | 120 | 200 | - | 5

МаоБ- де 12 | юю ого | юс

Б'Е-АСРЇ 1 | 50 | 700 | 100 | 120 | 200 | - | 5

МаоБ-

Ж юю|жюшювю жо

ЗІМа-

Відомі у цій галузі зразки мають молярне співвідношення між цитратом і кальцієм, яке дорівнює 4, тоді як зразки за цим винаходом одержували з молярним співвідношенням в діапазоні від 1 до 2.

Приклад З

Оцінювання фізичних характеристик та композицій частинок АСР", одержаних у

Прикладі 1

Фізичні властивості безводного порошку АСР" одержаного у Прикладі 1, оцінювали із застосуванням вказаних вище приладів.

На Фіг. 1 показана мікрофотографія АСР"У, одержана із застосуванням ТЕМ, на якій видно наночастинки кулястої форми, а не багатогранної та кутової форми, типової для кристалічного

СаР, розмірами від 20 нм до 50 нм. Дифрактограма 5АЕО, зібрана для таких наночастинок (праворуч вгорі на Фіг. 1 А), демонструє їх аморфну природу через наявність дифузних крил, а не плям.

Рентгенограма АСР" (Фіг. 18) по казус широку смугу при приблизно 30" (26), типову для фази без дальньої періодичної повторюваності, що підтверджує некристалічну структуру АСР" та виключає наявність НА та інших кристалічних фаз СаР. Спектр ЕТ-ІА (Фіг. 1С) відображає широкі нерозділені смуги, характерні для СаР, який має аморфну структуру. Зокрема, смуги адсорбції на приблизно 560 см" та 1050 см" пов'язують з режимами згинання та розтягування фосфатних груп, відповідно; смуги адсорбції на приблизно 870 см" та в діапазоні 1400-1500 см" відносять до карбонатних іонів, тоді як смугу на приблизно 1605 см" відносять до адсорбованої води, а також до розтягування СОС: цитрату.

Таким чином, Фіг. 1 А, Фіг. 18, Фіг. 1С підтверджують сферичну форму наночастинок, виготовлених з аморфного фосфату кальцію.

Приклад 4

Оцінювання фізичних характеристик та композицій частинок Е-АСР, одержаних у Прикладі 1

З посиланням на Приклад 1, на першому етапі концентрація реагентів, а також співвідношення Сі/Са підтримувались на постійному рівні відповідно до протоколу, використаного для одержання АСР", але з доданням Має для легування АСР" (нижче -Б-АС РУ).

Зо Мікрофотографія Е-АСР", одержана із застосуванням ТЕМ (Фіг. 2А), відображає частинки кулястої форми, які мають розмір та морфологію, подібні до розміру та морфології АСРУ.

Дифрактограма 5АЕбО, зібрана для таких наночастинок (праворуч вгорі на Фіг. 2А), демонструє їх аморфну природу через наявність дифузних крил, а не плям. Рентгенограми Е-АСР: (фіг. 28) показують такий самий широкий дифракційний пік при приблизно 30" (26), що і зареєстрований для АСР", що вказує на те, що присутність іонів Е- не спричинює осадження фторидної солі або інших кристалічних фаз Сар. ЕТ-ІВ спектр Е-АСР" також відображає широкі нерозділені смуги, подібні до смуг, наявних у ЕТ-ІВ спектрі АСР" (Фіг. 23).

Приклад 5

Оцінювання фізичних характеристик та композицій частинокАСР і Б-АСР, одержаних у

Прикладі 2

Як повідомлялося вище, були одержані два зразки АСР, змінюючи номінальне співвідношення СіуСа реагентів за цим винаходом, яке було встановлене на рівні 4, що відповідає відомому у цій галузі рівню, до 2 або 1 (нижче - АСР-: та АСР', відповідно) відповідно до цього винаходу, з метою оцінювання впливу молярного співвідношення Сі/Са на фізикохімічні особливості цих аморфних матеріалів. Більше того, така сама кількість Мак, яка була використана для синтезу Г-АСР", використовувалась для легування АСР: та АСР" і ці зразки були названі Е-АСР: та Е-АСР"' відповідно.

Мікрофотографії АСР? (не показані) та АСРІ (Фіг. ЗА), одержані із застосуванням ТЕМ, відображають частинки кулястої форми, які мають розмір та морфологію, порівнянні з АСР"У.

Дифрактограма 5АЕбБ, зібрана для АСР' (праворуч вгорі на Фіг. ЗА), демонструє їх аморфну природу через наявність дифузних крил, а не плям. І в цьому випадку також додання Е" не спричинило змін в розмірі та морфології у порівнянні з нелегованими аналогами. Рентгенограми

АСР?, АСР', Б-АСР: та Р-АСР' (Фіг. ЗВ) показують таку саму широку дифракційну смугу, характерну для чистої аморфної фази. ЕТ-ІВ спекти АСР-, АСР'", Б-АСР: та Р-АСР' (Фіг. ЗС) також відображають широкі нерозділені смуги, подібні до смуг, показаних в інших ЕТ-ІВ спектрах.

Отже, частинки АСР або Е-АСР за цим винаходом мали кулясту форму і розміри, аналогічні формі і розмірам відповідних частинок попереднього рівня техніки.

Приклад 5біс

Рентгенограми 5гЕ-АСР:, МОЕ-АС Р, ЗІМОЕ-АСР2, БІЕ-АСР!, МОБ-АСР', 5/Мавг-АСР" (Фіг. 8) показують таку саму широку дифракційну смугу, характерну для чистої аморфної фази. ЕТ-1В спекти 5гЕ-АСР2, МОБЕ-АСР:, 5ІМОБ-АСР:, 5гЕ-АСР', МОоБ-АСР', 5ИМаБ-АСР (Фіг. 9) також відображають широкі нерозділені смуги, подібні до смуг, показаних в інших ЕТ-ІАВ спектрах.

Приклад 6

Хімічний склад зразків, одержаних у Прикладі 1, Прикладі 2 та Прикладі 2бі5 Хімічний склад зразків, одержаних у Прикладі 2, підсумовано в Таблиці 2.

Таблиця 2

Кальційх

Зразок Сав(Ув | Ре (9 стронцій» Е (90 | Мода (95 | Біг (96 | Цитрато | Карбонат: |ІЗ5Авета

Р (мас)) (мас.)) (мас)) | (мас.)) | (мас.)) 5 (мас.))| (95 (мас.)) | (ме)

Фосфате (моль)

АСР? (2915 1,0113,2-0,311,7030,021.-11.| 220,2 | 38504 |287529

Е-АСР2 132,1-0,5|113,1-0,2 | 189001 |до! 120240,2| 340,3 | 328533

АСР' |28,050,6|12,740,2|1,7050,04| - | | | ї802| 3203 |З09жЗ1

Е-АСР' |31,940,8|13,1-0,3| 1,880, 1180! 2402 | 3150,3 293529 бр» |2еджом | 12950 | 1,86х0,02 | 2,520 ЩІ 3,820,1| 2,3ж0,2 | 340,3 |287529 дО 27,3--0,4| 14,2-0,2 | 1,8250,01 | 3,450,1 | 3,701 що 2,150,2 | 3,2-0,3 |2895:29

Кальційх

Сає(96) ре(96 | СТРОНЦІЙК | рь (5; |Мде (96) Зга (96) Нитрат" іарбонате ЗУАвето

Зразок о (мас))) (має!) | Магній/ |(мас))|(мас.))) (має) 5 95 (мас)! (мег")

І І Фосфате І І І (мас.)) І (моль) вимог 25,350,3І 13,2--0,2 | 1,86--0,03 |4,1:0,113,130,1| 3,630,1| 2,4-0,2 | 3,5:-0,3 | 273527

ЗБ-АСР І30,020,9І 13,4-0,4 | 1,83ж0,01 2,20! - |36ж01| 2,2ж0,2 | 3,3-0,3 | 352535

МаБ-АСР' (26,7ж0,1| 14,2ж0,1 | 1,80--0,01. |3,70,1 ЗВО 2,320,2 | 3,6:0,3 | 304530 вимог 24,850,2| 13,75-0,1 | 1,8150,01 |3,750,113,650,1| 3,130,2| 1,9-0,2 | 3,4-0,3 | 318.32 (а) Кількісне визначення із застосуванням ІСР-ОЕ5; (р) Кількісне визначення із застосуванням фторидно-іонного електроду; (с) Кількісне визначення із застосуванням ТОА; 4) Обчислено за методом адсорбції газу ВЕТ.

ЗБАБеї визначали також для відомого у цій галузі зразка, одержаного в Прикладі 1. Були одержані такі значення:

АСР" 200520 мег";

Е-АСР'213ж21 мег!.

Значення 55АБреї являють собою відмітну ознаку; яка відрізняє АСР та Е-АСР, одержані відомим у цій галузі способом та способом за цим винаходом.

Крива ТОА зразків за цим винаходом головним чином демонструє чотири втрати маси, які можна віднести на рахунок адсорбованої води (від кімнатної температури до 150 с),

структурної води (від 150 "С до 350 "С), цитрату (від 350 "С до 700 "С) і карбонату (від 700 "С до 1000 "С). Відповідно до цих втрат оцінювали вміст цитрату та карбонату, наведений у Таблиці 2.

Співвідношення кальцій/фосфат АСР? було подібним до АСР', тоді як Б-АСР: і Б-АСР' демонструють більш високий вміст кальцію та більш високі співвідношення Са/Р, ніж їх нелеговані аналоги. Співвідношення кальцій/росфат Е-АСР: було подібним до Б-АСР'.

Співвідношення капьційжстронційжмагній/"фосфат 5гЕ-АСР?, МОБ-АСР?, БІМОБ-АСР-, 5гЕ-

АСР', МоБ-АСР', 5ІМдБЕ-АСР' було подібним до значення, обчисленого для зразків Е-АСР-: та Б-

АСР'. Вміст цитрату і карбонату не змінювався серед зразків, легованих бг та Мо, і був подібним до значення, обчисленого для зразків Е-АСР та Б-АСР'!. Становить інтерес те, що було встановлено, що якщо Ма, окремо або в поєднанні з 5г, входить до складу препарату, то кількість фториду збільшується.

Без обмеження жодною конкретною теорією, винахідники вважають, що більші площі поверхні обумовлені способом за цим винаходом, який передбачає молярне відношення цитрат-іона до іона кальцію в діапазоні від 1 до 2.

Наведені вище дані демонструють, що покриті цитратом частинки і леговані фторидом покриті цитратом частинки, одержані способом за цим винаходом, відрізняються від легованих фторидом покритих цитратом частинок за М/О2016/012452.

Приклад 7 Виділення іонів у штучній слині зразками, одержаними у Прикладі 1 та Прикладі 2

Застосування АСР у продуктах для лікування зубів грунтується на принципі вивільнення іонів кальцію та фосфатів з метою створення місцевого перенасичення для ініціації ремінералізації емалі. Тому цей ефект був перевірений іп міго. Було випробувано вивільнення іонів іп міо у кислій штучній слині (розчин, що імітує слину людини після споживання їжі без її макромолекулярних компонентів). 200 мг порошків АСР або Е-АСР, одержаних у Прикладі 1 та Прикладі 2, диспергували у 10 мл штучної слини, одержаної у вигляді модифікованого розчину Тані-Зуччі (Тапі-исспі), який містить КС1, 20 мМ, К5СМ, 5,3 мМ, МагНРО», 1,4 мМ, Мансо», 15 мм та молочну кислоту, 10

ММ. Суспензію витримували при 37"С зі струшуванням. У заплановані терміни 8 мл супернатаиту (добре відокремленого від твердої фази центрифугуванням при 5000 об/хв протягом 15 хв) видаляли для кількісного визначення Са": та Е: із застосуванням ІСР-ОЕ5 та

Зо фторидно-іонного електрода, відповідно. Після цього зразки промивали 8 мл свіжої штучної слини, і суспензію витримували при 37 "С зі струшуванням, і обробляли, як описано вище, в наступний момент часу.

Всі зразки Прикладу 1 і Прикладу 2 демонстрували стійке вивільнення іонів Са і Е- протягом перших двох годин (Фіг. 4). Зразки зі співвідношенням Сі/Са за цим винаходом показали несподівано більш високу швидкість вивільнення іонів, тим самим проявивши себе покращеним та корисним продуктом у порівнянні з відомими продуктами.

Без обмеження жодною конкретною теорією, винахідники вважають, шо цей несподіваний ефект був ймовірно зумовлений особливими відмітними ознаками частинок за цим винаходом, які мали більш високі площі поверхні, обумовлені специфічним молярним співвідношенням, яке використовується у способі одержання наночастинок.

Приклад 7бБів

Вивільнення іонів іп міо у кислій штучній слині 5ГЕ-АСР?, МаБ-АСР2, ЗІМЯЕ-АС-2, 5ІБ-АСР',

Маг-АСР', 5ІМОБ-АСР', одержаних за Прикладом 2біх, було випробувано за таких самих умов, які наведені в Прикладі 7.

Усі зразки Прикладу 2Бі5, подібно зразкам Прикладу 1 і Прикладу 2, продемонстрували стійке вивільнення іонів Са?" та Е- протягом перших двох годин (Фіг. 10А їі Фіг. 108). Зразки

Прикладу 2бі5 за цим винаходом продемонстрували швидкість вивільнення іонів, порівнянну зі зразками Прикладу 2, тим самим проявивши себе покращеним та корисним продуктом у порівнянні з відомими продуктами.

Приклад 8

Одержання наночастинок за дим винаходом, агломерованих до стану мікрочастинок (агломерат наночасти но к за цим винаходом)

Для оцінювання придатності зразків Прикладу 2 для сушіння із застосуванням розпилювальної сушарки без негативного впливу на їх аморфні властивості, АСР-, АСР', БЕ-

АСР-: і Р-АСР' після промивання і у стані "як одержано" у Прикладі 2, повторно суспендували у воді (3,595 (у відношенні маси до об'єму), і піддавали розпилювальному сушінню (розпилювальна минісушарка В-290, Висні І абопеснпік АС, Швейцарія) за таких умов: діаметр сопла 0,7 мм, швидкість подачі З мл/хв, витрата аргону 450 л г", температура на вході 120 С і швидкість аспіратора 70 95. Рентгенограма порошку Е-АСР', висушеного розпиленням (фіг. 5), бо показала лише широку смугу при приблизно 307 (286), що підтверджує факт збереження аморфної фази. Виконані із застосуванням 5ЕМ мікрофотографії порошку Е-АСР', висушеного розпиленням (Фіг. б), показали, що зразок складається зі сферичних частинок діаметром приблизно 2-25 мкм, які в свою чергу складаються з агломерованих наночастинок незалежно від співвідношення СіСа та присутності фториду. Значення 55Авеєт висушеного порошку становило 3-10 м"г' незалежно від співвідношення Сії/Са та присутності фториду.

Приклад 9 Стабільність сухого порошку зразків, одержаних у Прикладі 2

АСР є нестабільним у порівнянні з кристалічними поліморфними модифікаціями Сарг, тому він перетворюється на кристалічну фазу навіть у безводному стані, реагуючи з атмосферною водою. Тому його використання та маніпуляції з ним є проблематичними, якщо не розроблено стабільного матеріалу. Стабільність порошків АСР, АСР', Е-АСР: та Е-АСР', які зберігаються при кімнатній температурі, оцінювали, аналізуючи їх структуру, збираючи рентгенограми до одного року (Фіг. 7). Становить інтерес те, що рентгенограма залишалась незмінною, вказуючи на те, що аморфність усіх зразків зберігається протягом цього періоду часу.

Claims (18)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб одержання покритої цитратом наночастинки аморфного фосфату кальцію, який включає такі етапи: 1) надання першого розчину солі кальцію та цитратної солі, при цьому молярне відношення цитрат-іона до іона кальцію становить від 17 до 2, для одержання таким чином прозорого першого розчину; 2) надання другого розчину солі, здатної давати фосфатний аніон і карбонатну сіль; 3) змішування один з одним згаданих прозорого першого розчину і другого розчину при рН від 8 до 11; 4) осадження наночастинки; і 5) сушіння згаданої наночастинки, одержаної на етапі 4).

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сіль кальцію складається з аніона, вибраного з групи, яку складають хлорид, нітрат, гідроксид, ацетат, оксалат, лактат, за варіантом, якому надається перевага, аніоном є хлорид.

З. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що цитратна сіль складається з катіона, вибраного з групи, яку складають натрій та калій, за варіантом, якому надається перевага, катіоном є натрій.

4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що молярне відношення цитрат-іона до іона кальцію становить приблизно 2.

5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що згаданий перший розчин з етапу 1) містить щонайменше одну іншу сіль, вибрану із групи, яку складають сіль стронцію та сіль магнію.

6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що згадана сіль, здатна давати фосфатний аніон, являє собою фосфат або гідрофосфат, за варіантом, якому надається перевага, вона складається з катіона, вибраного із групи, яку складають натрій, калій та амоній.

7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що рН на етапі 3) становить 8,5-10,7.

8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що на етапі 3) змішування згаданий другий розчин додають до згаданого прозорого першого розчину.

9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що на етапі 4) осадження виконують шляхом здійснення циклів седиментації центрифугуванням, видаленням супернатанту, збиранням та промиванням осаду.

10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що стадію 5) сушіння вибирають з сублімаційного сушіння, розпилювального сушіння та сушіння у вентильованій печі.

11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, який відрізняється тим, що на етапі 1) додають фторидну сполуку.

12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що фторидна сполука являє собою фторид катіона, вибраного із групи, яку складають натрій та калій.

13. Покрита цитратом наночастинка аморфного фосфату кальцію, одержувана способом за будь-яким з пп. 1-10, в якому етап 5) сушіння являє собою етап сублімаційного сушіння, яка характеризується площею поверхні від 250 до 360 мг" при визначенні методом адсорбції газу Брунауера-Еммета-Теллера (ВЕТ) і має кулясту морфологію з діаметром від 30 до 80 нм при вимірюванні із формуванням зображень за допомогою трансмісійного електронного мікроскопа (ТЕМ).

14. Агломерат покритих цитратом наночастинок аморфного фосфату кальцію, одержуваний 60 способом за будь-яким з пп. 1-10, в якому етап 5) сушіння являє собою етап розпилювального сушіння, причому даний агломерат наночастинок характеризується площею поверхні від 2 до 10 мег! при визначенні методом адсорбції газу Брунауера-Еммета-Теллера (ВЕТ) і має кулясту морфологію з діаметром від 2 до 25 мкм при вимірюванні із формуванням зображень за допомогою сканувального електронного мікроскопа (ЗЕМ).

15. Легована фторидом покрита цитратом наночастинка аморфного фосфату кальцію, одержувана способом за будь-яким з пп. 1-12, в якому етап 5) сушіння являє собою етап сублімаційного сушіння, яка характеризується площею поверхні від 250 до 370 ме?г' при визначенні методом адсорбції газу Брунауера-Еммета-Теллера (ВЕТ) і має кулясту морфологію з діаметром від 30 до 80 нм при вимірюванні із формуванням зображень за допомогою трансмісійного електронного мікроскопа (ТЕМ).

16. Агломерат легованих фторидом покритих цитратом наночастинок аморфного фосфату кальцію, одержуваний способом за будь-яким з пп. 1-12, в якому етап 5) сушіння являє собою етап розпилювального сушіння, причому даний агломерат наночастинок характеризується площею поверхні від З до 10 мг" при визначенні методом адсорбції газу Брунауера-Еммета- Теллера (ВЕТ) і має кулясту морфологію з діаметром в діапазоні від 2 до 25 мкм при вимірюванні із формуванням зображень за допомогою сканувального електронного мікроскопа (ЗЕМ).

17. Застосування наночастинки або агломерату наночастинок за будь-яким з пп. 13-16 як біоматеріалу для виготовлення лікарського засобу для застосування в стоматології.

18. Застосування за п. 17, де згаданий біоматеріал є засобом для ремінералізації або десенсибілізатором дентину. й шк З ВВ ПЕН о ОК о Ми С св 1-5 ши 3 НН ШЕШИНН НО ООН З й п В оо В с о ОМ ОО ОМ ХЕ УЖ ОХ ВОК

Фіг. 18 с ШЕ Я : Жощі Ж жк і ш ЖІ б КЗ ї

Фіг. 16 щі : В с ші З В ї у я їсе ! ї : шк КЕ КЕ Кк Жив: хнох іі

Фіг. С її її " МІ ШИ в В с о Де шо М І сфріг. 2А щу кивок стоком жом шо що Олю мох СЕ ЕтвАДиКН

Фіг. 28 МОЖ: дк : ОЇ піт Ї ОК: ша 1 Ж ШЕ : ХЕ: ої ді ХЕ Еш СЕИ ШЕ СЕК ОС БТую Жаном і

Фіг. 26

М КК ВВ вх Б о М а КОТОВ ОВ ООН ня ще 5 ; Е ЕК ХОКВН о он ОО М я ОМ М вен ОО С Ви С я ИН ПК о КОЖ о шо о. щЕ КВК Я о х М ТО с : КОХ М Ши шм ООН х щи ВМ: ке М х Е Е це : ша ї п ї

У . і Х я б ї се о КО ї КК нн м жо й я. пенею ПК МО ню х пк

ВО. саджкох. екю КЕ я її нан Щі кан меощі с 7 с Же оди : я пане ї А А АНА шо ЖОМУ ЗО гран

Фіг. ЗВ І де Е поле й Н они ТО : Мо Я Мох хе і ОО ех г Кк, М В йо ЗВО їм і М кої ЖЖ ЦО ни у Во й М і ЖОЩТТИМО беч т: я ФО ко и КА ши Кс ОШК ІММн я ї жу 1 я З Зх ее К а ї а Ї х ик хі т ОК 7 шолею їх ло Мет кт МКК ни ШИ еея бю дани дани дала дпа Клинок ення ТК Ме МУ Гея Тххе Їх дк «Ух: яю Хамлкемн нн еМ У і-ї г

Фіг. Зс Е ї пи Я ї Ж: и сит «Ж ї яке 1 ши дит ї МОЖУ Кай я І ЩО: Ку ше ї МЖО1оожяюе мк як ї жд і «ож Й ї х ї ти, зач ит ї с змо я 00 мої СК шу ї їі Я дини ї Я я : щої ШК ї 7Е і: ШКО ї ої ДТ ї ОМ ї ШО ких ї ФЖллиидиииииииииииклитииоессссосто стекти Ж ЖЕ 1 Мк ї а маг

Фіг. 4А

ПЕК ї якої В і ХА 11 1 ОО дини : ох ше : ОР оожеовх м : Ак х й пд я я ОТО ЕЕ ої ! мя кдд : мое - кН хх х щи дини я шої х й ! 1 ак де : ЇМ Ко ї МО ї ОЇ ою ї ЩО ї Дж ная жах жк юю тки 2 т : І ї Же піхва ї пе «С Ж: Ж НИ ї во ння і ЗЕ БКоежекжих шити : о ЩО жо куми яр сеї ЖК ве хаджо и х ит Ї доме и и ї Бі яко : ЖЕ ! Я ї о шия : БУ : Мт ї Р М ї МЕ ї Комо І В п : їх : Чак каві; іч я

Фіг. 40 нн : 3 3 3 3 Н 3 3 3 Н 1 3 і Н Я 3 3: 3 15 і 3 Н 15 1 Н 2-3 Н я ші 3 мож 5. 3 щі ї ЖА З З и 5 З і шо БО Ва і ЖІ Я. ди Я і хі Зо у. З - коки ово - 1 шк ЯК К. і Н Ж і Н що: : і 3 Тен 1 кт З З Н і

1. х з 5 « хх 2 «14 нн и а а и а и М В їх 15 ЛВ її а М За З Зх З щ З раду

Фіг. 5 юн нн НТ НН МОН НН Ва 0 ОМ ІМ С МК по З ЗОН ММ МЕН КХ о ВЕБ с ОБОВ : с СО с Х с МО М М М ММ М М М М М ОО с звемо ОК кТИООІООООІОВОООООООООМНВО ОХ ОО св фіг. 5 ці З ща 1 зу 5 1 ІК а. і

Ж. т ї 55 щи х : с З ев ви - : Ж кю. ОО В о о і х З а ох з. З 7 ке ВАК і МО - ЗМК в. Й ! Х г ! Те . 7 з да БМК

1. Х 5 б ОМ о чЧа. ШЕ з ки ї За КІ і ЗАД обла воодооофеооооо й оон нн нина фон Коди дн 1 їх ЩЕ ХЕ х ах ЗЕ З М ХХ ЩЕ СЕУ ев ДОК

Фіг. 7 жк З. Е Ве ща В пох ве пк ин Ко воо. Міка КЕ Ук МО. Ме са. ло с ооо Я дао ка полках чне книжні кл феноли діння кни жлжнійнннк дини Ж БЕ Ел В вза «КІ я Ж ЗЕ ЗЕЕУКражен. о КАК ААМААААААААМКМААМАКМАККАА МАМАМИ, : ї ї п Ж дв ідав у : ЕК У за : щк сх кт ЗО : і ій ях ої ї та Х 3 сишик, х Е х ї ЖЕ й я як Хедви дм, їх хол 7 КЗ ОО ІК МКУ те ов з й її й о ІК 5 деку нмн, я їі дяк Ж ї пон их о - ях у М де г я 5 пляют Її її ї п Її х си Ж ї а : х Ох їх. деококі х ї х г хх ІА ю Ми о-- г У ОБ о я А як диуттнний е МОМ функ ВК одняя Ж м КІ зно КО осх Я ї -Ж ЖІ Її І хх КЕ ШОК с, ГИ я шОІ ох Ї х СИНКУ МОЖ с х ї ї їх 4 ї Е х - ТЯ ї У 5 дочко й м, в, З т. ї ОО ОБ ІН КК хе Ко ще в Ж ЖІ Хе хх Хо Де ї БОЖОЇ дет ку, Ех пи я, х КО беж Й Коди хх ї ода Кр хі с 4 ї Я ї і Я яю я Ід дих ще слон ль ш-к ї ІЕМ ня о ке Я у ОО Мел нлтттинкюя ях ї Дом чееее Є ждкютетн Я х якої ї Її я С Кия кер Я х й СУ ІМЕН лек шк Кк ння ї Дехчнехяуюеьнимин Теж Ж жеидиитикнииинки Кк я 1 ї у х Ох ї км КЕ Й ї я дж КВ пееек, хух СЯ чн пннжнняуй он ех . - «а г й й з ; і Коожоєєєсюєїсєкєюссї скккск кккюкєКосекккодккккккккююєки й ккжеєкй ля тити тля: тт кни слини 1843 НЕ з КВ НяВ З ЖЕ Хирів іні Хвала кишок