JP4981451B2 - リン酸カルシウム材料、コラーゲンおよびグリコサミノグリカンを含む複合生体材料 - Google Patents
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Description
この工程は複合体の3種(またはそれ以上)の成分からなる溶液から沈殿を経て同時形成を開始し、3種(またはそれ以上)それぞれの相の比率をコントロールするために実施される。複合体の組成上の性質のコントロール(特に、コラーゲン:GAG:CaP比率)は、pH、温度、熟成時間、カルシウムイオン濃度、リンイオン濃度、コラーゲン濃度およびGAG濃度の1つ以上を変化させることにより達成される。pHは一定に保っても(例えば、緩衝剤、pHスタット滴定または他の方法を用いて)または変化させてもよい。可能な2次(汚染物)相は、他の酸性リン酸カルシウム(例、モネタイト、リン酸水素カルシウム)および、滴定および反応剤付加の副産物を含む錯体(例、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム)を含む。架橋を助成する添加剤(例、グルコース、リボース)または生体内反応を高める添加剤(例、成長因子、遺伝子転写因子、シリコン、ナトリウム排泄増加ペプチド)もこの工程で添加することができる。
この工程は最終複合体形状の所望の構造、特に気孔構造のコントロールに重点を置いて製造するために実施される。技術として、ろ過および低温乾燥(密度の高い粒状形となる)、凍結乾燥(開放気孔形状になる)、射出成形(金型のタイプに依存して広範囲な形状になる)および常温圧縮(密度の高いペレット形状になる)が挙げられる。
この工程は好ましくは、高いpHの溶液に置かれる場合、複合体のGAG含量が急速に流出せず、さらに、複合体の機械的および分解上の性質を高めるために実施される。技術として、低温物理的技術(例、ガンマ線照射、紫外線照射、脱水素熱的処理)、化学的技術(例、単純な糖での非酵素的糖化、グルタルアルデヒド、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド、ノルジヒドログアヤレト酸)または組み合わせ方法(例、同時に非酵素的糖化とガンマ線照射)が挙げられる。リン酸八カルシウム(即ち、工程IVとして)に変換が望ましい場合、一次架橋は37℃未満で有利に実施され、ブルシャイト相がその脱水素化形であるモネタイト(容易にリン酸八カルシウムに加水分解されないリン酸カルシウム)に変換されるのを防ぐ。
この工程は、ブルシャイト(生理的pHにおいて高い溶解性の相)からのCaP相が加水分解され、リン酸八カルシウムおよび/またはアパタイト(生理的pHにおいて低い溶解性の相)になり、実質的に溶解性汚染物質(例、硝酸アンモニウム、リン酸水素カルシウム)を除去するために部分的にまたは全面的に実施される。OCPに加水分解の場合、選択したpHは約6.65の一定値に有利に保持され(緩衝液、pHスタットまたは他の方法を用いて)、約37℃で約24〜48時間である。工程Iの場合のように、架橋を助成する添加剤(例、グルコース、リボース)または生体内反応を高める添加剤(例、成長因子、遺伝子転写因子、シリコン、ナトリウム排泄増加ペプチド)も加水分解工程(工程IV)の間に添加できる。
この工程は、複合材料の機械的および分解上の性質をさらに調整するために実施することができる。上記の工程IIIに挙げた架橋手順のある部分あるいはすべてを、二次架橋を達成するために用いることができる。
・コラーゲン:再生、ペプシン抽出豚デルマールコラーゲン(アテロコラーゲン);85%タイプI、15%タイプIII:日本ミートパッカー社(Japan Meat Packers,日本、大阪)
・GAG:鮫軟骨由来コンドロイチン‐6‐硫酸;ナトリウム塩;シグマアルドリッチ社(Sigma‐Aldrich Inc,St.Louis,MO,米国)
・カルシウム源:(i)水酸化カルシウム;Ca(OH)2シグマアルドリッチ社(Sigma Aldrich Inc,St.Louis,MO,米国)(ii)硝酸カルシウム;Ca(NO3)2.4H2O;シグマアルドリッチ社(Sigma Aldrich Inc,St.Louis,MO,米国)
・リン源:オルトリン酸;H3PO4;ビーディーエッチラボラトリーサプライズ社(BDH Laboratory supplies, Poole,英国)
・滴定剤:アンモニア;NH3;ビーディーエッチラボラトリーサプライズ社(BDH Laboratory supplies, Poole,英国)
〔工程I〕
溶液A
Ca(OH)2を0.48MのH3PO4に室温で濃度0.12Mになるように溶解し、得られた溶液をアンモニアを用いてpH3.2まで滴定する。
溶液B
コンドロイチン‐6‐硫酸を脱イオン水に3.2g/Lとなるように溶解する。一定の攪拌のもと、コンドロイチン硫酸溶液にCa(NO3)2.4H2O、それからCa(OH)2を、硝酸塩と水酸化物のモル比が1.5になるように添加し、全カルシウム濃度2・4Mの分散液を製造する。
0.144gのコラーゲンを20mLの溶液Aに加え、溶解するまでホモジナイザーを用いて混合する。それから4mLの溶液Bを一定攪拌のもと溶液Aに加える。
60分間攪拌を続け、3.15<pH<3.30の範囲を確実に保つようにpHを監視する。それから得られたスラリーを室温で24時間、熟成する。
そのスラリーを空気中37℃で5日間乾燥し、残った3種共沈殿物を脱イオン水でリンスし、引き続いて再び37℃でもう24時間乾燥する。
得られた3種共沈殿物のX線回折パターンを図1(Cu‐K(α)照射)およびSEM画像を図2に示す。
3種共沈殿物を、105℃、50ミリトールの真空のもと、48時間の脱水素熱的処理(DHT)で架橋する。DHT後の3種共沈殿物のTEM画像を図3に示す。図4はDHT後の3種共沈殿物のX線回折パターンを示しており、ブルシャイト相が脱水素された形のモネタイトに変換されていることを示唆している。
・タイプI:牛の腱から酸溶解、インテグラライフサイエンスプラインスボロ社(Integra Life Science Plainsboro, NJ,米国)
・GAG:鮫軟骨由来コンドロイチン‐6‐硫酸;ナトリウム塩;シグマアルドリッチ社(Sigma Aldrich Inc,St.Louis,MO,米国)
・カルシウム源:(i)水酸化カルシウム;Ca(OH)2シグマアルドリッチ社(Sigma Aldrich Inc,St.Louis,MO,米国)(ii)硝酸カルシウム;Ca(NO3)2.4H2O;シグマアルドリッチ社(Sigma Aldrich Inc,St.Louis,MO,米国)
・リン源:オルトリン酸;H3PO4;ビーディーエッチラボラトリーサプライズ社(BDH Laboratory supplies, Poole,英国)
・滴定剤:なし
・架橋剤:(i)1‐エチル‐3‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDAC);シグマアルドリッチ社(Sigma Aldrich Inc,St.Louis,MO,米国)(ii)N‐ヒドロキシスクシンイミド(NHS);シグマアルドリッチ社(Sigma Aldrich Inc,St.Louis,MO,米国)
〔工程I〕
ブルシャイトのコラーゲンとガリコサミノグリカンの合計との質量比を目標の1:1に選択する。
200mLの全反応体積中でコラーゲンとGAGの合計濃度を21mg/mLに設定する。
pH変動の実験的3次元マップ(一定の[Ca2+]で、[P]反応物イオン比率1.0まで作成された)を異なる(i)イオン濃度(即ち、[Ca2+]=[H3PO4])および(ii)硝酸カルシウム:水酸化カルシウムの比率で用いて、pHが4.0で一定に保たれる点の軌跡が決定される。これは図5(pHを4.0に保つためのイオン濃度およびの硝酸カルシウム:水酸化カルシウム比との組み合わせ群)に示している。
この点の軌跡を同一軸でブルシャイト質量収量のマップと重ね合わせ、21mg/mL曲線との交点の求めることによって、リン酸カルシウム(21mg/mL)のコラーゲンとGAGの合計(21mg/mL)との1:1質量比を有する3種共沈殿物スラリーがpH4.0で([Ca2+]=[H3PO4]=0.1383M;Ca(NO3).4H2O:Ca(OH)2=0.1356)で製造することができる一組の反応物濃度が与えられる。図6(リン酸カルシウムのコラーゲンとGAGの合計との1:1質量比を有する3種共沈殿物スラリーのpH4.0合成のための条件の決定方法)参照。
3.8644gのコラーゲンを氷浴で冷却した0.1383MのH3PO4の171.4mLに分散し、15,000rpmで90分以上攪拌し、直径19mmの固定子を備えたホモジナイザーを用いて非常に粘調なコラーゲン分散液を作り出す。
0.3436gのコンドロイチン‐6‐硫酸(GAG)を室温で、0.1383Mの14.3mLに溶解し、溶解しているGAGを分散させるため周期的に振り混ぜて、GAG溶液を製造する。
90分後に、14.3mLのGAG溶液を混合されているコラーゲン分散液に約0.5mL/分の速度で加え、15,000rpmで連続的に均一化し、全90分間混合して、非常に粘調なコラーゲン/GAGを得る。
90分の混合後、1.804gのCa(OH)2および0.780gのCa(NO3)2.4H2Oを極めて粘調なコラーゲン/GAG分散液に15,000rpmの一定の混合のもと30分かけて加え、コラーゲン/GAG/CaP3種共沈殿物スラリーを作り出し、その後、さらに14.3mLの0.1383MのH3PO4をそのスラリーに混合する。
3種共沈殿物スラリーのpHは約4.0である。
3種共沈殿物スラリーは25℃で48時間保持される。
3種共沈殿物スラリーを−20℃の冷凍庫に入れ、一晩中固形化させる。
凍結したスラリーはそれから冷凍庫から取り出し、約80ミリトールの真空に置き、温度を室温まで上昇させ、これによってスラリーから氷の昇華を誘導し、これを48時間かけて進行させる。
非結合水除去後のコラーゲン/GAG/ブルシャイトの3種共沈殿物のX線回折パターン(Cu‐K(α)照射)を図7に示し、共沈殿物の表面のSEM画像を図8(CaP:コラーゲン+GAG=1:1の3種共沈殿物の表面の二次(SE)および後方散乱電子(BSE)画像)に示す。
非結合水の完全な除去後、得られる乾燥した3種共沈殿物1.25gを40mLの脱イオン水の中で20分間、水和させる。
0.035MのEDACおよび0.014MのNHSの溶液20mLを3種共沈殿物と脱イオン水をいれた容器に加え、3種共沈殿物をゆっくり攪拌しながら室温で2時間、架橋させる。
EDAC溶液を取り除き、3種共沈殿物をリン酸緩衝溶液(PBS)でリンスし、ゆっくり攪拌して新鮮なPBS中、37℃で2時間、成長させる。
PBS中で2時間後、3種共沈殿物を脱イオン水でリンスし、ゆっくり攪拌しながら37℃で2回10分間隔で、成長させる。
それから3種共沈殿物を37℃で72時間乾燥させる。図9にEDAC架橋後のコラーゲン/GAG/ブルシャイトの3種共沈殿物のX線回折パターン(Cu‐K(α)照射)を示す。
架橋した3種共沈殿物顆粒を37℃で50mLの脱イオン水の中に入れ、アンモニアを用いて溶液のpHを6.67に調整する。
温度およびpHを48時間、一定に保ち、その時間後に共沈殿物をろ過し、脱イオン水でリンスして空気中37℃で乾燥する。
OCPに変換後の共沈殿物のX線回折パターンを図10(コラーゲン/GAG/OCP生体材料を形成するために、OCPに37℃、pH6.67で72時間かけて変換後のEDACで架橋したコラーゲン/GAG/CaP3種共沈殿物、Cu‐K(α)照射)に示す。
・タイプI:牛の腱から酸溶解、インテグラライフサイエンスプラインスボロ社(Integra Life Science Plainsboro, NJ,米国)
・GAG:鮫軟骨由来コンドロイチン‐6‐硫酸;ナトリウム塩;シグマアルドリッチ社(Sigma Aldrich Inc,St.Louis,MO,米国)
・カルシウム源:(i)水酸化カルシウム;Ca(OH)2シグマアルドリッチ社(Sigma Aldrich Inc,St.Louis,MO,米国)(ii)硝酸カルシウム;Ca(NO3)2.4H2O;シグマアルドリッチ社(Sigma Aldrich Inc,St.Louis,MO,米国)
・リン源:オルトリン酸;H3PO4;ビーディーエッチラボラトリーサプライズ社(BDH Laboratory supplies, Poole,英国)
・滴定剤:なし
・架橋剤:(i)1‐エチル‐3‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDAC);シグマアルドリッチ社(Sigma Aldrich Inc,St.Louis,MO,米国)(ii)N‐ヒドロキシスクシンイミド(NHS);シグマアルドリッチ社(Sigma Aldrich Inc,St.Louis,MO,米国)
〔工程I〕
ブルシャイトのコラーゲンとグリコサミノグリカンの合計との質量比を目標の3:1に選択する。
200mLの全反応体積中でコラーゲンとGAGの合計濃度を10mg/mLに設定する。
pH変動の実験的3次元マップ(一定の[Ca2+]で、[P]反応物イオン比率1.0まで)を異なる(i)イオン濃度(即ち、[Ca2+]=[H3PO4])および(ii)硝酸カルシウム:水酸化カルシウムの比率で用いて、pHが4.5で一定に保たれる点の軌跡が決定される。これは図11(pHを4.5に保つためのイオン濃度および、硝酸カルシウム:水酸化カルシウム比との組み合わせ群)に示している。
この点の軌跡をブルシャイト質量収量のマップと重ね合わせ(同一軸で)、30mg/mL(コラーゲンとGAGの合計濃度の3倍)曲線との交点の求めることによって、リン酸カルシウム(30mg/mL)のコラーゲンとGAGの合計濃度(10mg/mL)との3:1質量比を有する3種共沈殿物スラリーがpH4.5で([Ca2+]=[H3PO4]=0.1768M;Ca(NO3).4H2O:Ca(OH)2=0.049)で製造することができる一組の反応物濃度が与えられる。これが図12(リン酸カルシウムのコラーゲンとGAGの合計との3:1質量比を有する3種共沈殿物スラリーのpH4.5合成のための条件の決定方法)に示される。
1.837gのコラーゲンを氷浴で冷却した0.1768MのH3PO4の171.4mLに分散し、15,000rpmで90分間攪拌し、直径19mmの固定子を備えたホモジナイザーを用いてコラーゲン分散液を作り出す。
0.163gのコンドロイチン‐6‐硫酸(GAG)を室温で、0.1768Mの14.3mLに溶解し、溶解しているGAGを分散させるため周期的に振り混ぜて、GAG溶液を製造する。
90分後に、14.3mLのGAG溶液を混合されているコラーゲン分散液に約0.5mL/分の速度で加え、15,000rpmで連続的に均一化し、全90分間混合して、コラーゲン/GAGが得られる。
90分の混合の後、2.498gのCa(OH)2および0.380gのCa(NO3)2.4H2Oをコラーゲン/GAG分散液に15,000rpmの一定の混合のもと30分かけて加えて、コラーゲン/GAG/CaP3種共沈殿物スラリーを作り出し、その後、さらに14.3mLの0.1768MのH3PO4をその混合しているスラリーに添加する。
3種共沈殿物スラリーのpHは約4.5である。
3種共沈殿物スラリーは25℃で48時間保持される。
3種共沈殿物スラリーを−20℃の冷凍庫に入れ、一晩中固形化させる。
凍結したスラリーは冷凍庫から取り出し、約80ミリトールの真空に置き、温度を室温まで上昇させ、これによってスラリーから氷の昇華を誘導し、これを48時間かけて進行させる。非結合水の除去後のコラーゲン/GAG/ブルシャイトの3種共沈殿物のX線回折パターン(Cu‐K(α)照射)を図13に示す。
非結合水の完全な除去後、得られる乾燥3種共沈殿物1.25gを40mLの脱イオン水の中で20分間、水和させる。
0.018MのEDACおよび0.007MのNHSの溶液20mLを3種共沈殿物と脱イオン水をいれた容器に加え、3種共沈殿物をゆっくり攪拌しながら室温で2時間、架橋させる。
EDAC溶液を取り除き、3種共沈殿物をリン酸緩衝溶液(PBS)でリンスし、ゆっくり攪拌しながら新鮮なPBS中、37℃で2時間、成長させる。
PBS中で2時間後、3種共沈殿物を脱イオン水でリンスし、ゆっくり攪拌しながら37℃で、2回10分間隔で、成長させる。
それから3種共沈殿物を37℃で72時間乾燥させる。図14にEDAC架橋後のコラーゲン/GAG/ブルシャイトの3種共沈殿物のX線回折パターン(Cu‐K(α)照射)を示す。
架橋した3種共沈殿物顆粒を37℃でブルシャイトに関して予め飽和した50mLの脱イオン水の中に入れ、アンモニアを用いて溶液のpHを8.50に調整する。
温度およびpHを72時間、一定に保ち、その時間後に共沈殿物をろ過し、脱イオン水でリンスして空気中37℃で乾燥する。アパタイトに変換後の共沈殿物のX線回折パターンを図15(コラーゲン/GAG/アパタイト生体材料を形成するために、アパタイトに37℃、pH8.50で72時間かけて変換後のEDACで架橋したコラーゲン/GAG/CaP3種共沈殿物、Cu‐K(α)照射)に示す。
乾燥したコラーゲン/GAG/Ap3種共沈殿物を線量32.1kGyのガンマ線照射を施した。図16にガンマ線照射後(ガンマ線照射による二次架橋後のEDACで架橋したコラーゲン/GAG/Ap3種共沈殿物、Cu‐K(α)照射)のX線か回折パターンを示す。
・コラーゲン:再生、ペプシン抽出豚デルマールコラーゲン(アテロコラーゲン);重量で85%タイプI、重量で15%タイプIII;日本ミートパッカー社(Japan Meat Packers,日本、大阪)
・GAG:鮫軟骨由来コンドロイチン‐6‐硫酸;ナトリウム塩;シグマアルドリッチ社(Sigma‐Aldrich Inc,St.Louis,MO,米国)
・カルシウム源:(i)水酸化カルシウム;Ca(OH)2シグマアルドリッチ社(Sigma Aldrich Inc,St.Louis,MO,米国)(ii)硝酸カルシウム;Ca(NO3)2.4H2O;シグマアルドリッチ社(Sigma Aldrich Inc,St.Louis,MO,米国)
・リン源:オルトリン酸;H3PO4;ビーディーエッチラボラトリーサプライズ社(BDH Laboratory supplies, Poole,英国)
・滴定剤:アンモニア;NH3;ビーディーエッチラボラトリーサプライズ社(BDH Laboratory supplies, Poole,英国)
〔工程I〕
溶液AはCa(OH)2を0.48MのH3PO4に室温で濃度0.12Mになるように溶解し、得られた溶液をpH3.2まで滴定して準備した。
溶液Bはコンドロイチン‐6‐硫酸を脱イオン水に3.2g/Lとなるように溶解して準備した。一定の攪拌のもと、コンドロイチン硫酸溶液にCa(NO3)2.4H2O、それからCa(OH)2を、硝酸塩:水酸化物のモル比が1.5になるように添加し、全カルシウム濃度2・4Mの分散液を製造した。
0.144gのコラーゲンを20mLの溶液Aに加え、溶解するまでホモジナイザーを用いて混合した。それから4mLの溶液Bを一定攪拌のもと溶液Aに加えた。60分間攪拌を続け、3.15<pH<3.30の範囲を確実に保つようにpHを監視した。それから得られたスラリーを室温で24時間、熟成した。
そのスラリーを空気中37℃で5日間乾燥し、残った3種共沈殿物を脱イオン水でリンスし、引き続いて再び37℃でもう24時間乾燥した。
共沈殿物を希薄な酢酸(pH3.2)に入れ、線量30kGyのガンマ線で照射した。それから架橋した沈殿物を溶液から分離し、リンスして空気中37℃で乾燥した。
架橋した共沈殿物顆粒を37℃で50mLの脱イオン水の中に入れ、アンモニアを用いて溶液のpHを6.65に調整した。温度およびpHを48時間、一定に保ち、その後に共沈殿物をろ過し、脱イオン水でリンスして空気中37℃で乾燥した。
架橋、加水分解した共沈殿物顆粒を室温で真空炉に置き、50ミリトールの真空にして、それから温度を105℃まで上げた。24時間後、温度を室温に戻し、真空を解除した。
Claims (42)
- コラーゲン、ブルシャイトおよび1つ以上のグリコサミノグリカンを含む複合材料の製造方法であって、コラーゲン、カルシウム源、リン源および1つ以上のグリコサミノグリカンを含む酸性水溶液を供給する工程と、前記コラーゲン、ブルシャイトおよび1つ以上のグリコサミノグリカンを一緒に前記水溶液から3種共沈殿物を形成するように沈殿する工程と、前記3種共沈殿物中のコラーゲンと1つ以上のグリコサミノグリカンとの架橋工程と、を含むことを特徴とする方法。
- 前記水溶液のpHが2.5から6.5である請求項1に記載の方法。
- 前記水溶液のpHが3から4.5である請求項2に記載の方法。
- 前記水溶液のpHが3.8から4.2である請求項3に記載の方法。
- 前記カルシウム源が硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、カルシウムアルコキシド、水酸化カルシウム、珪酸カルシウム、硫酸カルシウム、グルコン酸カルシウムおよびヘパリンのカルシウム塩から1つ以上が選択される請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リン源がリン酸二水素アンモニウム、リン酸水素二アンモニウム、リン酸、オルトリン酸水素二ナトリウム2水和物およびリン酸トリメチルから1つ以上が選択される請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上のグリコサミノグリカンがコンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ケラチン硫酸およびヒアルロン酸から1つ以上が選択される請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶液の温度が4から50℃である請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶液の温度が15から40℃である請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶液中のコラーゲンと1つ以上のグリコサミノグリカン全量との比率が重量で8:1から30:1である請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶液がカルシウムイオンを含み、コラーゲンとカルシウムイオンとの比率が重量で1:40から500:1である請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記共沈殿物中のコラーゲンとブルシャイトとの比率が重量で10:1から1:100である請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶液がカルシウムイオンを含み、水溶液中のカルシウムイオン濃度が0.00025から1Mである請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶液がリン酸塩を含み、水溶液中のリン酸塩濃度が0.00025から1Mである請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶液中のコラーゲン濃度が1.0から20g/Lである請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶液中の1つ以上のグリコサミノグリカン全濃度が、0.01から1.5g/Lである請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- コラーゲン、リン酸八カルシウムおよび1つ以上のグリコサミノグリカンを含む複合生体材料の製造方法であって、コラーゲン、ブルシャイトおよび1つ以上のグリコサミノグリカンの3種共沈殿物を含む複合材料を供給する工程と、前記複合材料中のブルシャイトの少なくとも幾分かを加水分解によってリン酸八カルシウムに変換する工程と、を含むことを特徴とする方法。
- 前記複合材料がコラーゲン、ブルシャイトおよび1つ以上のグリコサミノグリカンの3種共沈殿物で実質的に構成される請求項17に記載の方法。
- 前記3種共沈殿物が請求項1〜16のいずれか一項に定義される方法に従って形成される請求項17または18に記載の方法。
- 前記ブルシャイトのリン酸八カルシウムへの加水分解工程が、前記複合材料を水溶液に接触させることを含む請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶液のpHが6から8である請求項20に記載の方法。
- 前記水溶液のpHが6.3から7である請求項21に記載の方法。
- 前記ブルシャイトのリン酸八カルシウムへの変換が20から50℃の温度で実施される請求項17〜22のいずれか一項に記載の方法。
- コラーゲン、アパタイトおよび1つ以上のグリコサミノグリカンを含む複合生体材料の製造方法であって、コラーゲン、ブルシャイトおよび1つ以上のグリコサミノグリカンの3種共沈殿物を含む複合材料を供給する工程と、前記複合材料中のブルシャイトの少なくとも幾分かを加水分解によってアパタイトに変換する工程と、を含むことを特徴とする方法。
- 前記複合材料がコラーゲン、ブルシャイトおよび1つ以上のグリコサミノグリカンの3種共沈殿物で実質的に構成される請求項24に記載の方法。
- 前記3種共沈殿物が請求項1〜16のいずれか一項に定義される方法に従って形成される請求項24に記載の方法。
- 前記ブルシャイトのアパタイトへの加水分解工程が、前記複合材料を水溶液に接触させることを含む請求項24〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶液のpHが6.65から9である請求項27に記載の方法。
- 前記ブルシャイトのアパタイトへの変換が20から50℃の温度で実施される請求項24〜28のいずれか一項に記載の方法。
- さらに、前記複合材料または3種共沈殿物中のコラーゲンと1つ以上のグリコサミノグリカンとの架橋工程を含む請求項17〜29のいずれか一項に記載の方法。
- コラーゲン、ブルシャイトおよび1つ以上のグリコサミノグリカンの3種共沈殿物を含み、コラーゲンと1つ以上のグリコサミノグリカンとが架橋されていることを特徴とする複合材料。
- 前記複合材料がコラーゲン、ブルシャイトおよび1つ以上のグリコサミノグリカンの3種共沈殿物で実質的に構成される請求項31に記載の複合材料。
- 前記3種共沈殿物が請求項1〜16のいずれか一項で定義される方法に従って製造される請求項31または32に記載の複合材料。
- コラーゲン、ブルシャイトおよび1つ以上のグリコサミノグリカンの3種共沈殿物を含み、コラーゲンと1つ以上のグリコサミノグリカンとが架橋されていることを特徴とする複合生体材料。
- 請求項31〜33のいずれか一項に記載の複合材料に含まれる3種共沈殿物におけるブルシャイトの少なくとも幾分かを加水分解することによって得られたリン酸八カルシウムと、コラーゲンと、1つ以上のグリコサミノグリカンとを含むことを特徴とする複合生体材料。
- 請求項31〜33のいずれか一項に記載の複合材料に含まれる3種共沈殿物におけるブルシャイトの少なくとも幾分かを加水分解することによって得られたアパタイトと、コラーゲンと、1つ以上のグリコサミノグリカンとを含むことを特徴とする複合生体材料。
- 代用骨または歯科材料として使用するための請求項34〜36のいずれか一項に記載の複合生体材料。
- コラーゲンが5から90重量%で存在することを特徴とする請求項31〜37のいずれか一項に記載の材料。
- 1つ以上のグリコサミノグリカンが0.01から12重量%で存在することを特徴とする請求項31〜37のいずれか一項に記載の材料。
- コラーゲンとブルシャイトとの比率が重量で10:1から1:100であることを特徴とする請求項31〜39のいずれか一項に記載の材料。
- コラーゲンとリン酸八カルシウムとの比率が重量で10:1から1:100であることを特徴とする請求項35に記載の材料。
- コラーゲンと1つ以上のグリコサミノグリカン全量との比率が重量で8:1から30:1であることを特徴とする請求項31〜41のいずれか一項に記載の材料。
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