CN112384187A - 掺杂氟离子的稳定化无定形磷酸钙以及用于产生其的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒的工艺，该工艺包括以下步骤：1)提供钙盐和柠檬酸盐的第一溶液，其中柠檬酸根离子与钙离子的摩尔比率在从1至2的范围内，从而获得澄清的第一溶液；2)提供能够给出磷酸根阴离子的盐和碳酸盐的第二溶液；3)在从8至11的范围内的pH将第一溶液和第二溶液混合在一起；4)使纳米颗粒沉淀；以及5)将从步骤4)获得的纳米颗粒干燥。优选地且有利地，本发明在步骤2)中提供氟化物化合物的添加，以便获得掺杂氟的柠檬酸盐包覆的磷酸钙纳米颗粒或纳米颗粒聚集体。本发明的纳米颗粒/纳米颗粒聚集体具有特殊的表面积和直径，允许将其用作牙科应用的生物材料。
Description
发明领域
本发明涉及用于医学，优选地用于牙科的生物材料。具体地，本发明涉及优选地掺杂氟离子的柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙颗粒及用于产生其的工艺。本发明还涉及本发明的颗粒在医学中作为生物材料，优选地在牙科中作为用于牙齿再矿化和牙本质脱敏剂的生物材料的用途。
现有技术
无定形磷酸钙(ACP)是生物矿化科学以及生物医学材料领域中最重要的磷酸钙(CaP)相中的一种。ACP存在于许多生物系统中，特别是在原始生物体中，主要作为Ca2+和PO4 3-离子的储库。ACP是从含有Ca2+和PO4 3-离子的过饱和水溶液中沉淀出的第一相，这是由于ACP的表面能低于羟基磷灰石(HA)和磷酸八钙(OCP)的表面能。ACP是具有短程有序而不是结晶长程有序的矿物相。根据Betts和Posner提出的，ACP的基本结构单元是大致球形的离子簇，具有9.5nm的平均直径，与化学成分Ca9(PO4)6一致。
已知ACP是不稳定的材料，并且它在溶液中以及在干燥状态下与大气中的水反应而转变成热力学更稳定的CaP相(即HA和OCP)，因此明显加剧了当用作最终生物材料时ACP的稳定性问题。
由于ACP优异的生物活性、高细胞黏附、可定制的生物降解和良好的骨传导性(osteoconductivity)，目前ACP正被研究制造若干种生物材料。例如，ACP被用于在金属假体上制备涂层、自固化可注射粘固剂和与聚合物的混合复合材料。
与其他结晶CaP相相比，ACP由于其释放大量的Ca2+和PO4 3-离子的能力，是在牙科中作为牙釉质再矿化剂的特别有吸引力的材料。这些剂可以被添加至修复材料中，或者直接应用至牙齿表面上，以渗透到牙釉质表面下的损伤中。ACP已经被提出是矿化组织形成期间必需的前体相。因此，ACP的使用可以通过模拟形成新矿物相的生物矿化过程来提供仿生再矿化策略。
牙齿硬组织(牙釉质和牙本质)的去矿化是龋齿和牙本质过敏的主要原因。去矿化是由低pH环境引起的，低pH环境又具有三个主要原因：摄入酸性食物或饮料、胃食管反流病的存在或病原体口腔生物膜的产酸活性。当唾液的pH值降至低于5.5时，在牙釉质和牙本质中分别占95wt％和75wt％的牙齿组织的主要矿物成分羟基磷灰石(HA)开始溶解。
如果受损组织暴露于有利于再矿化的口腔环境，则去矿化是可逆的过程。例如，由去矿化过程引起的牙釉质空洞通过作为成核位点的残余晶体的外延生长而自然地再矿化，唾液提供了关于HA的过饱和Ca2+和PO4 3-离子环境。然而，通过唾液的牙釉质的再矿化很少完全实现，尤其是当去矿化/再矿化阶段的持续时间和程度不平衡时。为了有效地逆转去矿化和促进再矿化，使用可能在晶体损伤和空隙中供应Ca2+和PO4 3-离子的外部源来增加HA的过饱和并产生净矿物增加可能是有帮助的。因此，含有不同形式的CaP(即HA、氟羟基磷灰石(FHA)、磷酸四钙(TTCP)、β-磷酸三钙(β-TCP)、ACP等)的若干种制剂已经被报告作为牙釉质去矿化的康复剂。然而，在口腔中应用结晶CaP相以促进再矿化的主要问题是其差的溶解性，特别是在氟离子的存在下，使得Ca2+和PO4 3-离子不可用。
最近报道了柠檬酸盐在HA结晶中发挥关键的双重作用：驱动经由无定形前体的生长途径和通过非经典定向聚集晶体生长机制控制纳米颗粒的尺寸。
此外，氟化物是最广泛使用的减少和预防牙釉质去矿化的预防剂，至今仍作为最有效的龋齿预防剂。氟化物被认为通过两种不同的机制起作用：i)替代新形成的HA的羟基基团，产生氟磷灰石[FHA，Ca5(PO4)3F]，氟磷灰石的溶解性较低，并且因此比HA更耐酸侵蚀；ii)抑制致龋齿生物膜中产生有机酸使牙齿组织去矿化的微生物的代谢途径和生理途径。
因此，本发明的首要目的是在牙釉质损伤中递送Ca2+、PO4 3-和F-，导致改善的再矿化效果，并且同时阻塞牙本质小管。
在WO2016/012452A1中，描述了一种用于获得掺杂氟化物的柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒的工艺，该纳米颗粒可以作为牙釉质和牙本质的再矿化剂应用于医药和诸如漱口水、牙膏、口香糖的牙科产品。
具体地，其中描述的工艺包括以下步骤：
-制备包括在0.08M和0.12M之间的浓度的CaCl2溶液和包括在0.35M和0.50M之间的浓度的柠檬酸钠；
-制备由包括在0.10M和0.15M之间的浓度的Na2HPO4与0.2M Na2CO3和氟化物化合物形成的第二溶液；
-在包括于8.3和8.7之间的pH(例如用HCl调整)，并且在室温，在搅拌下以1:1v/v的比将先前阶段制备的两种溶液混合少于2分钟的时间段；
-通过离心、去除上清液并且用超纯水洗涤沉淀物来进行三次连续的沉淀循环；以及
-冷冻干燥湿沉淀物。
该工艺允许获得这样的纳米颗粒：在成骨细胞中产生生物反应，特别是在不同的纳米颗粒浓度观察到细胞增殖，同时在与成骨细胞接触方面是完全生物相容的。
即使WO2016/012452的纳米颗粒结果是一种适于牙釉质再矿化的良好的生物材料，但仍然需要拥有有效且能够在短时间段内作为再矿化剂的生物材料。
发明概述
本发明的发明人出乎意料地发现了一种用于制备柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒的工艺，该工艺包括以下步骤：
1)提供钙盐和柠檬酸盐的第一溶液，其中柠檬酸根离子与钙离子的摩尔比率在从1至2的范围内，从而获得澄清的第一溶液；
2)提供能够给出磷酸根阴离子的盐和碳酸盐的第二溶液；
3)在从8至11的范围内的pH，将澄清的第一溶液和第二溶液混合在一起；
4)使纳米颗粒沉淀；以及
5)将从步骤4)获得的纳米颗粒干燥。
在本发明的工艺中，在进行混合步骤之前，第一溶液是澄清的。表述“澄清的第一溶液”意指第一溶液大体上不含任何种类的颗粒。
有利地，步骤5)是冷冻干燥步骤。
在另一方面，本发明涉及可通过根据本发明的工艺获得的柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒，其中干燥步骤5)是冷冻干燥步骤，所述纳米颗粒的特征是如用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量的从250m2g-1至360m2g-1的表面积，以及具有如通过透射电子显微术(TEM)图像测量的直径在从30nm至80nm的范围内的圆形形态(morphology)。
因此，在第一实施方案中，纳米颗粒的表面积在从250m2g-1至360m2g-1的范围内，如通过使用粉末样品和Sorpty 1750(Carlo Erba,意大利米兰)用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量的，并且所述纳米颗粒优选地具有直径在从30nm至80nm的范围内的圆形形态。所有用于确定直径的仪器都是能够获得透射电子显微术(TEM)图像的仪器。
有利地，步骤5)是喷雾干燥步骤。
在另一方面，本发明涉及可通过根据本发明的工艺获得的柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒聚集体，其中干燥步骤5)是喷雾干燥步骤，所述纳米颗粒聚集体的特征是如用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量的从3m2g-1至10m2g-1的表面积，以及具有如通过扫描电子显微术(SEM)测量的直径在从2μm至25μm的范围内的球形形状。
如通过下文实验部分也将明显的，当步骤5)由喷雾干燥步骤组成时，最终产物是纳米颗粒的聚集体，对应于具有从2μm至25μm的范围内的直径的微米颗粒。
因此，在第二实施方案中，纳米颗粒聚集体的表面积在从3m2g-1至10m2g-1的范围内，如通过使用粉末样品和Sorpty 1750(Carlo Erba,意大利米兰)用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量的，并且所述纳米颗粒聚集体优选地具有球形形状和在从2μm至25μm的范围内的直径。所有用于确定直径的仪器都是用于扫描电子显微术(SEM)的仪器。
在本发明的另外的且优选的方面，通过提供在步骤2)的第二溶液中添加氟化物化合物，允许获得掺杂氟的柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒。
因此，在另一个且优选的方面，本发明涉及可通过根据本发明并且包括在步骤2)中添加氟化物化合物的工艺获得的掺杂氟的柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒，其中干燥步骤5)是冷冻干燥步骤，所述纳米颗粒的特征是如用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量的从250m2g-1至370m2g-1的表面积，以及具有如通过透射电子显微术(TEM)图像测量的直径在从30nm至80nm的范围内的圆形形态。
因此，在第一实施方案中，掺杂氟的柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒的表面积在从250m2g-1至370m2g-1的范围内，如通过使用粉末样品和Sorpty 1750(Carlo Erba,意大利米兰)用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量的，并且所述纳米颗粒优选地具有直径在从30nm至80nm的范围内的圆形形状。所有用于确定直径的仪器都是能够获得透射电子显微术(TEM)图像的仪器。
在另一个且优选的方面，本发明涉及可通过根据本发明并且包括在步骤2)中添加氟化物化合物的工艺获得的掺杂氟的柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒聚集体，其中干燥步骤5)是喷雾干燥步骤，所述纳米颗粒聚集体的特征是如用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量的从3m2g-1至10m2g-1的表面积，以及具有如通过扫描电子显微术(SEM)测量的在从2μm至25μm的范围内的直径。
表面积通过使用粉末样品和Sorpty 1750(Carlo Erba,意大利米兰)用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量。
在另外的方面中，本发明涉及本发明的纳米颗粒或纳米颗粒聚集体作为生物材料在口腔治疗中，通常在牙科中的用途。优选地，该生物材料被用作再矿化剂，优选地用于牙齿硬组织再矿化，或者用作牙本质脱敏剂，其中在这后一种情况下，其作用优选地是填充和阻塞牙本质小管。
具体地，该生物材料是再矿化剂，优选地在内部脆裂(abfraction)、腐蚀、空洞、磨损、白斑和矿化不足的情况下的再矿化剂。
在仍另外的方面，本发明涉及本发明的颗粒作为生物材料在整形外科应用中的用途。
出乎意料地，本发明的柠檬酸盐稳定化纳米颗粒和掺杂氟的柠檬酸盐稳定化纳米颗粒具有高表面积，导致能够以非常快的方式递送Ca2+和F1-离子，该非常快的方式确实比现有技术纳米颗粒(诸如WO2016/012452中描述的纳米颗粒)更快。
不受任何特定理论的束缚，并且如将在实验部分中更多解释的，发明人认为以非常快的方式递送Ca2+和F1-离子的出乎意料的特性是由于所述工艺，即柠檬酸根离子与钙离子的摩尔比率在从1至2的范围内。
附图描述
图1A示出了实施例1中制备的ACP4的TEM显微照片；(插图：相应的SAED图)
图1B示出了实施例1中制备的ACP4的XRD图；
图1C示出了实施例1中制备的ACP4的FT-IR光谱；
图2A示出了实施例1中制备的F-ACP4的TEM显微照片；(插图：相应的SAED图)
图2B示出了实施例1中制备的F-ACP4的XRD图；
图2C示出了实施例1中制备的F-ACP4的FT-IR光谱；
图3A示出了实施例2中制备的ACP1的TEM显微照片；(插图：相应的SAED图)
图3B示出了实施例2中制备的ACP2、ACP1、F-ACP1、F-ACP2的XRD图；
图3C示出了实施例2中制备的ACP2、ACP1、F-ACP1、F-ACP2的FT-IR光谱；
图4A报告了来自实施例1和实施例2中制备的ACP样品的累积Ca2+释放；数据被表示为平均值±标准偏差(n＝5)；
图4B报告了来自实施例1和实施例2中制备的F-ACP样品的累积Ca2+释放；数据被表示为平均值±标准偏差(n＝5)；
图4C报告了来自实施例1和实施例2中制备的F-ACP样品的累积F-；数据被表示为平均值±标准偏差(n＝5)；
图5示出了实施例8的喷雾干燥的F-ACP1的XRD图；
图6示出了实施例8的喷雾干燥的F-ACP1在不同放大倍率的SEM显微照片；
图7示出了实施例9的在室温储存的实施例2中制备的ACP2、ACP1、F-ACP2、F-ACP1在合成后一年的XRD图；
图8示出了在实施例2之二中制备的SrF-ACP2、MgF-ACP2、SrMgF-ACP2、SrF-ACP1、MgF-ACP1、SrMgF-ACP1的XRD图；
图9示出了在实施例2之二中制备的SrF-ACP2、MgF-ACP2、SrMgF-ACP2、SrF-ACP1、MgF-ACP1、SrMgF-ACP1的FT-IR光谱；
图10A报告了来自实施例2之二中制备的SrF-ACP2、MgF-ACP2、SrMgF-ACP2、SrF-ACP1、MgF-ACP1、SrMgF-ACP1样品的累积Ca2+释放；数据被表示为平均值±标准偏差(n＝5)；以及
图10B报告了来自实施例2之二中制备的SrF-ACP2、MgF-ACP2、SrMgF-ACP2、SrF-ACP1、MgF-ACP1、SrMgF-ACP1样品的累积F-释放；数据被表示为平均值±标准偏差(n＝5)。
发明详述
因此，本发明涉及用于制备柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒的工艺，该工艺包括以下步骤：
1)提供钙盐和柠檬酸盐的第一溶液，其中柠檬酸根离子与钙离子的摩尔比率在从1至2的范围内，从而获得澄清的第一溶液；
2)提供能够给出磷酸根阴离子的盐和碳酸盐的第二溶液；
3)在从8至11的范围内的pH，将澄清的第一溶液和第二溶液混合在一起；
4)使纳米颗粒沉淀；以及
5)将从步骤4)获得的纳米颗粒干燥。
该工艺的步骤1)由以下组成：提供钙盐和柠檬酸盐的第一溶液，其中柠檬酸根离子与钙离子的摩尔比率在从1至2的范围内。如此获得的第一溶液是澄清的。
钙盐优选地由选自由氯离子、硝酸根、氢氧根、乙酸根、草酸根、乳酸根组成的组的阴离子制成，更优选地阴离子是氯离子。
柠檬酸盐优选地由选自由钠和钾组成的组的阳离子制成，更优选地阳离子是钠。
更优选地，柠檬酸根离子与钙离子的摩尔比率为约1。
仍更优选地，柠檬酸根离子与钙离子的摩尔比率为约2。在优选的实施方案中，根据本发明的工艺的步骤1)的第一溶液包含至少一种另外的选自以下的组的盐：锶盐和镁盐。
锶盐优选地由选自由氯离子、硝酸根、氢氧根、乙酸根、草酸根、乳酸根组成的组的阴离子制成，更优选地阴离子是氯离子。
镁盐优选地由选自由氯离子、硝酸根、氢氧根、乙酸根、草酸根、乳酸根组成的组的阴离子制成，更优选地阴离子是氯离子。
步骤2)由以下组成：提供能够给出磷酸根阴离子的盐和碳酸盐的第二溶液。
优选地，碳酸根阴离子和磷酸根之间的比率在从1至1.66的范围内。
优选地，能够给出磷酸根阴离子的盐是磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸氢盐。能够给出磷酸根阴离子的盐优选地由选自由钠、钾和铵组成的组的阳离子制成，更优选地阳离子是钠。
步骤3)由以下组成：在从8至11，优选地8.5-10.7的范围内的pH将第一溶液和第二溶液混合在一起。
在有利的方面，第一溶液和第二溶液的比在1:1至1:1.5的范围内。
根据本发明，混合步骤3)在第一溶液澄清之后进行。优选地，将第二溶液添加至澄清的第一溶液中以进行混合步骤。
步骤4)由以下组成：使纳米颗粒沉淀。
沉淀步骤可以有利地通过根据公知的方法提供沉淀循环来进行，通过离心，之后可以进行上清液的去除。一旦收集到沉淀物，可以优选地用超纯水将其洗涤。然后根据本领域已知的干燥方法将湿沉淀物干燥。
步骤5)由以下组成：本发明的沉淀的纳米颗粒的干燥步骤。
干燥步骤可以用本领域已知的任何合适的手段进行。优选地，干燥步骤可以选自冷冻干燥、喷雾干燥和通风烘箱干燥。后者优选地在用乙醇洗涤之后在约40℃的温度进行。
在优选的方面，干燥步骤5)是冷冻干燥步骤。
在另一方面，本发明涉及可通过根据本发明的工艺获得的柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒，其中干燥步骤5)是冷冻干燥步骤，所述纳米颗粒的特征是如用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量的从250m2g-1至360m2g-1，优选地从270m2g-1至360m2g-1的表面积，以及具有如通过透射电子显微术(TEM)图像测量的直径在从30nm至80nm的范围内的圆形形态。
因此，在第一实施方案中，纳米颗粒的表面积在从250m2g-1至360m2g-1，优选地从270m2g-1至360m2g-1的范围内，如通过使用粉末样品和Sorpty 1750(Carlo Erba,意大利米兰)用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量的，并且所述纳米颗粒优选地具有直径在从30nm至80nm的范围内的球形形状。所有用于确定直径的仪器都是能够获得透射电子显微术(TEM)图像的仪器。
在另外的有利的方面，干燥步骤5)是喷雾干燥步骤。
在另一方面，本发明涉及可通过根据本发明的工艺获得的柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒聚集体，其中干燥步骤5)是喷雾干燥步骤，所述纳米颗粒聚集体的特征是如用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量的从3m2g-1至10m2g-1的表面积，以及具有如通过扫描电子显微术(SEM)测量的直径在从2μm至25μm的范围内的圆形形态。
因此，在第一实施方案中，纳米颗粒聚集体的表面积在从3m2g-1至10m2g-1的范围内，如通过使用粉末样品和Sorpty 1750(Carlo Erba,意大利米兰)用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量的，并且所述纳米颗粒聚集体优选地具有球形形状和在从2μm至25μm的范围内的直径。所有用于确定直径的仪器都是用于扫描电子显微术(SEM)的仪器。
在本发明的另外的且优选的方面，通过提供在步骤2)的第二溶液中添加氟化物化合物，允许获得掺杂氟的柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒。
优选地，氟化物化合物是选自由钠和钾组成的组的阳离子的氟化物。
因此，在另一个且优选的方面，本发明涉及可通过根据本发明并且包括在步骤2)中添加氟化物化合物的工艺获得的掺杂氟的柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒，其中干燥步骤5)是冷冻干燥步骤，所述纳米颗粒的特征是如用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量的从250m2g-1至370m2g-1，优选地从270m2g-1至370m2g-1的表面积，以及具有如通过透射电子显微术(TEM)图像测量的直径在从30nm至80nm的范围内的圆形形状。
因此，在第一实施方案中，掺杂氟的柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒的表面积在从250m2g-1至370m2g-1，优选地从270m2g-1至370m2g-1的范围内，如通过使用粉末样品和Sorpty 1750(Carlo Erba,意大利米兰)用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量的，并且所述纳米颗粒优选地具有直径在从30nm至80nm的范围内的球形形状。所有用于确定直径的仪器都是能够获得透射电子显微术(TEM)图像的仪器。
在另一个且优选的方面，本发明涉及可通过根据本发明并且包括在步骤2)中添加氟化物化合物的工艺获得的掺杂氟的柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒聚集体，其中干燥步骤5)是喷雾干燥步骤，所述纳米颗粒聚集体的特征是如用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量的从3m2g-1至10m2g-1的表面积，以及具有如通过扫描电子显微术(SEM)测量的在从2μm至25μm的范围内的直径的圆形形状。
表面积通过使用粉末样品和Sorpty 1750(Carlo Erba,意大利米兰)用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量。
在另外的方面，本发明涉及本发明的颗粒作为生物材料用于牙科应用的用途。优选地，该生物材料被用于牙齿硬组织再矿化，或者用作牙本质脱敏剂，其中在这后一种情况下，其作用优选地是填充和阻塞牙本质小管。
在仍另外的方面，本发明涉及本发明的颗粒作为生物材料在整形外科应用中的用途。
实验部分
材料
氯化钙二水合物(CaCl2·2H2O，≥99.0％纯)、柠檬酸三钠二水合物(Na3(C6H5O7)·2H2O,≥99.0％纯(下文称为Na3(Cit))、磷酸氢二钠二水合物(Na2HPO4·2H2O，≥99.0％纯)、氯化锶六水合物(SrCl2·6H2O，≥99.0％纯)、氯化镁六水合物(MgCl2·6H2O，≥99.0％纯)、碳酸钠一水合物(Na2CO3·2H2O，≥99.0％纯)、氟化钠(NaF，≥99.0％纯)、氯化钾(KCl≥99.5％纯)、硫氰酸钾(KSCN≥98.0％纯)、碳酸氢钠(NaHCO3、≥99.7％纯)和乳酸(C3H6O3≥90.0％纯)购自Sigma Aldrich(St.Luis,MO,USA)。所有溶液都用超纯水(0.22μS，25℃，
Millipore)制备。
仪器和评价方法
表1中报告的样品的x射线衍射(XRD)图在D8 Advance衍射仪(Bruker，Karlsruhe，德国)上记录，该衍射仪配备有Lynx-eye位置敏感探测器，使用以40kV和40mA产生的Cu Kα辐射
记录从10°至60°的2θ范围内的光谱，步长(2θ)为0.021，并且计数时间为0.5s。
傅里叶变换红外(FT-IR)光谱法分析在Nicolet 5700光谱仪(Thermo FisherScientific Inc.,Waltham,MA,USA)上进行，分辨率为2cm-1，通过覆盖4000cm-1至400cm-1范围的64次扫描的累积，使用KBr压片法。
透射电子显微术(TEM)和选区电子衍射(SAED)评价用Tecnai F20显微镜(FeiCorp.,Hillsboro,OR,USA)在120kV操作进行。将粉末样品超声分散在超纯水中，并且然后将几滴浆料沉积在包覆有薄的无定形碳膜的200目铜TEM格栅上，并且孵育若干分钟。
Ca和P、Mg和Sr的定量通过电感耦合等离子体原子发射(ICP-OES)光谱仪(AgilentTechnologies 5100ICP-OES,Santa Clara,CA,USA)进行，而F用氟离子电极(IntellicalTMISEF121,Hach Lange,Loveland,CO,USA)进行定量。样品通过将粉末的等分试样溶解在1wt.％HNO3溶液中来制备。
热重分析(TGA)使用STA 449Jupiter(Netzsch GmbH，Selb，德国)设备进行。在铂坩埚中称重约10mg的样品，并且在空气流下以10℃/min的加热速率从室温加热至1200℃。
Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法被用于使用Sorpty 1750(CarloErba,意大利米兰)来测量粉末样品的比表面积(SSA)。
扫描电子显微术(SEM)评价使用Sigma NTS Gmbh(Carl Zeiss,Oberkochen,德国)进行。使用碳带将粉末样品安置在铝桩上，并且在溅射镀膜仪E5100(Polaron Equipment,Watford,Hertfordshire,UK)中，在10-3mbar的氩气下，以30mA的溅射电流用金溅射镀膜4分钟，然后进行分析。
实施例1
现有技术WO2016/016012452的纳米颗粒的制备
干燥粉末ACP(无定形磷酸钙)通过在室温将以下两种溶液(1:1v/v，总计200ml)混合来合成：(i)100mM CaCl2+400mM Na3(Cit)和(ii)120mM Na2HPO4+200mM Na2CO3。用HCl溶液将pH调整至8.5。当混合物变成乳白色时，通过以5000rpm在4℃恒温离心15min将颗粒用超纯水洗涤三次，并且然后在-50℃在3mbar的真空下冷冻干燥过夜。
F-ACP样品与ACP类似地制备，其中将50mM NaF2添加至溶液(ii)中。
实施例2
本发明的纳米颗粒的制备
在实施例1的相同制备之后，还将初始Cit/Ca摩尔比率降低至2和1制备了ACP和F-ACP(使用50mM NaF2掺杂)的样品(下文分别编码为ACP2、F-ACP2和ACP1、F-ACP1)。
实施例2之二
本发明的具有Mg和Sr的纳米颗粒的制备
在实施例2的制备后，还与F-ACP类似地制备了SrF-ACP、MgF-ACP和SrMgF-ACP的样品，其中将5mM SrCl2或40mM MgCl2或两者添加至溶液(i)中。使用2和1的初始Cit/Ca摩尔比率(下文分别编码为SrF-ACP2、MgF-ACP2、SrMgF-ACP2和SrF-ACP1、MgF-ACP1、SrMgF-ACP1)。
样品编码和用于实施例1和实施例2的制备的化学反应物的浓度在以下表1中报告。
现有技术的样品具有4的柠檬酸盐和钙之间的摩尔比率，而本发明的样品以从1至2的范围内的摩尔比率制备。
实施例3：对实施例1中制备的ACP4的颗粒的物理特性和组成的评价
用上文报告的仪器评价实施例1中制备的干燥粉末ACP4的物理特性。
在图1A中报告了ACP4的TEM显微照片，揭示了圆形的纳米颗粒，而不是结晶CaP的典型的有小平面(faceted)和角的形状，尺寸在20nm和50nm之间的范围内。对这样的纳米颗粒收集的SAED图(图1A中右上插图)展示了它们的无定形性质，这是由于存在扩散的翼(diffuse wings)而不是斑点(spots)。
ACP4的XRD图(图1B)揭示了在约30°(2θ)处的宽带，该宽带对于没有长程周期性规则性的相是典型的，证实了ACP4的非结晶结构，并且排除了HA和其他CaP结晶相的存在。FT-IR光谱(图1C)显示了具有无定形结构的CaP的宽的、未拆分的带特征。特别地，在约560cm-1和1050cm-1处的吸收带分别与磷酸根基团的弯曲模式和伸缩模式相关；在约870cm-1处和1400cm-1-1500cm-1的范围内的那些吸收带归因于碳酸根离子，而在约1605cm-1处的带归因于吸附的水以及指定柠檬酸根的COO-的伸缩。
因此，图1A、图1B、图1C证实了由无定形磷酸钙制成的纳米颗粒的球形形状。
实施例4：对实施例1中制备的F-ACP的颗粒的物理特性和组成的评价
参考实施例1，在第一步中，相对于用于制备ACP4的方案，试剂浓度以及Cit/Ca比率保持恒定，同时添加NaF以掺杂ACP4(下文称为F-ACP4)。
F-ACP4的TEM图像(图2A)显示了具有与ACP4类似的尺寸和形态的圆形颗粒。对这样的纳米颗粒收集的SAED图(图2A中右上插图)展示了它们的无定形性质，这是由于存在扩散的翼而不是斑点。F-ACP4的XRD图(图2B)示出了与ACP4所记录的相同的在约30°(2θ)处的宽衍射峰，指示F-离子的存在不引起氟化物盐或其他结晶CaP相的沉淀。F-ACP4的FT-IR光谱也显示出与ACP4的FT-IR光谱中报告的那些类似的宽的、未拆分的带(图2C)。
实施例5：对实施例2中制备的ACP和F-ACP的颗粒的物理特性和组成的评价
如上文报告的，将根据本发明的试剂的标称Cit/Ca比率(根据现有技术设定为4)改变为根据本发明的2或1，制备了两种ACP样品(下文分别称为ACP2和ACP1)，以便评价Cit/Ca摩尔比率对这些无定形材料的化学-物理特征的影响。此外，用于合成F-ACP4的相同量的NaF被用于掺杂ACP2和ACP1，并且这些样品分别被称为F-ACP2和F-ACP1。
ACP2的TEM图像(未示出)和ACP1的TEM图像(图3A)显示了具有与ACP4相当的尺寸和形状的圆形形状的颗粒。对ACP1收集的SAED图(图3A中右上插图)展示了它们的无定形性质，这是由于存在扩散的翼而不是斑点。同样在这种情况下，与未掺杂的对应物相比，F-的添加未诱导尺寸和形态的变化。ACP2、ACP1、F-ACP2和F-ACP1的XRD图(图3B)示出了相同的纯的无定形相的宽衍射带特征。ACP2、ACP1、F-ACP2和F-ACP1的FT-IR光谱(图3C)也显示出与其他FT-IR光谱中报告的那些类似的宽的、未拆分的带。
因此，根据本发明的ACP或F-ACP的颗粒是圆形形状的，并且具有与现有技术的颗粒类似的尺寸。
实施例5之二
SrF-ACP2、MgF-ACP2、SrMgF-ACP2、SrF-ACP1、MgF-ACP1、SrMgF-ACP1的XRD图(图8)示出了相同的纯的无定形相的宽衍射带特征。SrF-ACP2、MgF-ACP2、SrMgF-ACP2、SrF-ACP1、MgF-ACP1、SrMgF-ACP1的FT-IR光谱(图9)也显示出与其他FT-IR光谱中报告的那些类似的宽的、未拆分的带。
实施例6：实施例1和实施例2以及实施例2之二中制备的样品的化学组成
在表2中总结了实施例2中制备的样品的化学组成。
还确定了如实施例1中制备的现有技术的样品的SSABET。
获得了以下值：
ACP4 200±20m2g-1
F-ACP4 213±21m2g-1
SSABET的值得到了这样的特征：该特征区分了用现有技术的工艺和本发明的工艺获得的ACP和F-ACP。
根据本发明的样品的TGA曲线主要呈现出四种重量损失，其可以归因于吸附的水(从室温至150℃)、结构水(从150℃至350℃)、柠檬酸根(从350℃至700℃)和碳酸根(从700℃至1000℃)。根据这些损失，估算柠檬酸根和碳酸根的含量，并且在表2中报告。
ACP2的钙/磷酸根比率与ACP1相似，而F-ACP2和F-ACP1显示出与它们的未掺杂的对应物相比更高的钙含量和更高的Ca/P比率。F-ACP2的钙/磷酸根比率与F-ACP1相似。
SrF-ACP2、MgF-ACP2、SrMgF-ACP2、SrF-ACP1、MgF-ACP1、SrMgF-ACP1的钙+锶+镁/磷酸根比率与样品F-ACP2和F-ACP1的计算值相似。在掺杂Sr和Mg的样品中，柠檬酸根和碳酸根的含量未改变，并且与样品F-ACP2和F-ACP1的计算值相似。令人感兴趣地，发现当单独的或与Sr结合的Mg被包含在制品中时，氟化物的量增加。
不受任何理论的束缚，本发明人认为较高的表面积是由于本发明的工艺提供了在从1至2的范围内的柠檬酸根离子与钙离子的摩尔比率。
上文的数据展示，通过本发明的工艺获得的柠檬酸盐包覆的颗粒和掺杂氟的柠檬酸盐包覆的颗粒不同于WO2016/012452的掺杂氟的柠檬酸盐包覆的颗粒，并且因此是新颖的。
实施例7：实施例1和实施例2中制备的样品在人工唾液中的离子释放
ACP在牙齿治疗产品中的应用基于释放钙和磷酸根离子以便产生局部过饱和来触发牙釉质再矿化的原理。因此，对这种效果在体外进行了测试。测试了在酸性人工唾液(一种模仿人类进食后的唾液而不含其大分子组分的溶液)中的体外离子释放。
将200mg的在实施例1和实施例2中制备的ACP或F-ACP粉末分散到10mL的人工唾液中，所述人工唾液被制备为修改的Tani-Zucchi溶液，含有20mM KCl、5.3mM KSCN、1.4mMNa2HPO4、15mM NaHCO3和10mM乳酸。将悬浮液在振荡下保持在37℃。在预定时间，将8ml的上清液(通过以5000rpm离心15min而与固相充分分离)取出，以便分别通过ICP-OES和氟离子电极进行Ca2+定量和F-定量。之后，用8ml的新鲜人工唾液冲洗样品，并且将悬浮液在振荡下保持在37℃，并且在下一个时间点如先前描述进行处理。
实施例1和实施例2的所有样品在前两小时显示出Ca2+和F-离子的持续释放(图4)。具有根据本发明的Cit/Ca比率的样品显示出出乎意料地更高的离子释放速率，因此揭示它们自身是相对于现有技术改进的且有利的产品。
不受任何理论的束缚，本发明人认为这种出乎意料的效果可能是由于本发明的颗粒具有更高表面积的特殊特征，这是由于用于产生纳米颗粒的工艺中使用的特定的摩尔比率。
实施例7之二
根据实施例2之二制备的SrF-ACP2、MgF-ACP2、SrMgF-ACP2、SrF-ACP1、MgF-ACP1、SrMgF-ACP1在酸性人工唾液中的体外离子释放在与实施例7相同的条件下进行了测试。
与实施例1和实施例2的样品类似，实施例2之二的所有样品在前两小时显示出Ca2+和F-离子的持续释放(图10A和图10B)。根据本发明的实施例2之二的样品显示出与实施例2的样品相当的离子释放速率，因此揭示它们自身是相对于现有技术改进的且有利的产品。
实施例8：本发明的纳米颗粒聚集为微米颗粒(本发明的纳米颗粒聚集体)的制备
为了评价通过喷雾干燥器干燥实施例2的样品而不影响其无定形特征的可行性，如在实施例2中获得的洗涤后的ACP2、ACP1、F-ACP2和F-ACP1以3.5％w/v被重悬浮于水中，并且通过喷雾干燥(微型喷雾干燥器B-290,Büchi Labortechnik AG,瑞士)在以下条件下进行干燥：喷嘴直径0.7mm，进料速率3ml/min，氩气流量450l h-1，入口温度120℃以及吸气速率(aspirator rate)70％。喷雾干燥的F-ACP1粉末的XRD图(图5)仅显示出在约30°(2θ)处的宽带，证实了无定形相被保留的事实。喷雾干燥的F-ACP1粉末的SEM显微照片(图6)揭示，样品由直径约2μm-25μm的球形颗粒组成，该球形颗粒继而包含聚集的纳米颗粒，与Cit/Ca比率和氟化物的存在无关。干燥粉末的SSABET值在3m2 g-1-10m2 g-1的范围内，与Cit/Ca比率和氟化物的存在无关。
实施例9：实施例2中制备的样品的干燥粉末稳定性
ACP不如CaP的结晶多晶型物稳定，因此ACP即使在干燥状态下也与大气中的水反应而转化为结晶相。因此，除非开发出稳定的材料，否则ACP的使用和操作是困难的。在室温储存长达一年的ACP2、ACP1、F-ACP2和F-ACP1粉末的稳定性已经通过收集XRD分析其结构进行了评价(图7)。令人感兴趣地，XRD图保持不变，证实所有样品的无定形性质在该时间段期间得以保留。
Claims (18)
1.一种用于制备柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒的工艺，所述工艺包括以下步骤：
1)提供钙盐和柠檬酸盐的第一溶液，其中柠檬酸根离子与钙离子的摩尔比率在从1至2的范围内，从而获得澄清的第一溶液；
2)提供能够给出磷酸根阴离子的盐和碳酸盐的第二溶液；
3)在从8至11的范围内的pH，将所述澄清的第一溶液和所述第二溶液混合在一起；
4)使所述纳米颗粒沉淀；以及
5)将从步骤4)获得的所述纳米颗粒干燥。
2.根据权利要求1所述的工艺，其中所述钙盐由选自由氯离子、硝酸根、氢氧根、乙酸根、草酸根、乳酸根组成的组的阴离子制成，优选地所述阴离子是氯离子。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的工艺，其中所述柠檬酸盐由选自由钠和钾组成的组的阳离子制成，优选地所述阳离子是钠。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的工艺，其中所述柠檬酸根离子与钙离子的摩尔比率为约2。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的工艺，其中步骤1)的所述第一溶液包含至少一种选自以下的组的另外的盐：锶盐和镁盐。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的工艺，其中所述能够给出磷酸根阴离子的盐是磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸氢盐，优选地由选自由钠、钾和铵组成的组的阳离子制成。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的工艺，其中步骤3)的pH在从8.5-10.7的范围内。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的工艺，其中在混合步骤3)中，将所述第二溶液添加至所述澄清的第一溶液中。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的工艺，其中在步骤4)中，通过离心去除上清液、收集和洗涤沉淀物来提供沉淀循环以进行所述沉淀。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的工艺，其中干燥步骤5)选自冷冻干燥、喷雾干燥和通风烘箱干燥。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的工艺，其中在步骤1)中添加氟化物化合物。
12.根据权利要求11所述的工艺，其中所述氟化物化合物是选自由钠和钾组成的组的阳离子的氟化物。
13.一种柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒，所述柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒能够通过根据权利要求1-10中任一项所述的工艺获得，其中干燥步骤5)是冷冻干燥步骤，所述纳米颗粒的特征是根据用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量的从250m2g-1至360m2g-1的表面积，以及具有根据通过透射电子显微术(TEM)图像测量的直径在从30nm至80nm的范围内的圆形形态。
14.一种柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒聚集体，所述柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒聚集体能够通过根据权利要求1-10中任一项所述的工艺获得，其中干燥步骤5)是喷雾干燥步骤，所述纳米颗粒聚集体的特征是根据用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量的从2m2g-1至10m2g-1的表面积，以及具有根据通过扫描电子显微术(SEM)测量的直径在从2μm至25μm的范围内的圆形形态。
15.一种掺杂氟的柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒，所述掺杂氟的柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒能够通过根据权利要求1-12中任一项所述的工艺获得，其中干燥步骤5)是冷冻干燥步骤，所述纳米颗粒的特征是根据用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量的从250m2g-1至370m2g-1的表面积，以及具有根据通过透射电子显微术(TEM)图像测量的直径在从30nm至80nm的范围内的圆形形态。
16.一种掺杂氟的柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒聚集体，所述掺杂氟的柠檬酸盐包覆的无定形磷酸钙纳米颗粒聚集体能够通过根据权利要求1-12中任一项所述的工艺获得，其中干燥步骤5)是喷雾干燥步骤，所述纳米颗粒聚集体的特征是根据用Brunauer-Emmett-Teller(BET)气体吸附法测量的从3m2g-1至10m2g-1的表面积，以及具有根据通过扫描电子显微术(SEM)测量的直径在从2μm至25μm的范围内的圆形形态。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的纳米颗粒或纳米颗粒聚集体，作为生物材料用于在牙科应用中使用。
18.根据权利要求17所述的作为生物材料用于使用的纳米颗粒，其中所述生物材料被用作再矿化剂或牙本质脱敏剂。
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