JP2021529719A - フッ化物イオンをドープした安定化非晶質リン酸カルシウムおよびその製造プロセス - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
・濃度が0.08M〜0.12MであるCaCl2溶液、および濃度が0.35M〜0.50Mであるクエン酸ナトリウムを、調製するステップと、
・濃度が0.10M〜0.15MであるNa2HPO4と、0.2MのNa2CO3およびフッ素化合物とによって形成されている、第二の溶液を調製するステップと、
・先行する段階において調製した2種類の溶液を、1:1(v/v)の比率、8.3〜8.7のpH(例えば、HClによって調整されている)、室温にて、2分間未満の期間、攪拌しながら混合するステップと、
・遠心分離、上澄みの除去、および超純水を用いた沈殿物の洗浄による沈殿サイクルを3回連続して行うステップと、
・湿った沈殿物を凍結乾燥させるステップと、を含む。
1)クエン酸イオン対カルシウムイオンのモル比が1〜2の範囲であるカルシウムの塩およびクエン酸塩の第一の溶液を提供し、こうして、透明な第一の溶液を得るステップと、
2)リン酸アニオンおよび炭酸塩を与えることができる塩の第二の溶液の提供するステップと、
3)透明な第一の溶液と第二の溶液とをpH8〜11の範囲で一緒に混合するステップと、
4)ナノ粒子を沈殿させるステップと、
5)ステップ4)から得られたナノ粒子を乾燥させるステップと、を含む。
1)クエン酸イオン対カルシウムイオンのモル比が1〜2の範囲であるカルシウムの塩およびクエン酸塩の第一の溶液を提供し、こうして、透明な第一の溶液を得るステップと、
2)リン酸アニオンおよび炭酸塩を与えることができる塩の第二の溶液の提供するステップと、
3)透明な第一の溶液と第二の溶液とをpH8〜11の範囲で一緒に混合するステップと、
4)ナノ粒子を沈殿させるステップと、
5)ステップ4)から得られたナノ粒子を乾燥させるステップと、を含む。
(材料)
塩化カルシウム二水和物(CaCl2・2H2O、純度99.0%以上)、クエン酸三ナトリウム二水和物(Na3(C6H5O7)・2H2O、純度99.0%以上)、リン酸ナトリウム二塩基性二水和物(以下、Na3(Cit)と称する)、リン酸ナトリウム二水和物(Na2HPO4・2H2O、純度99.0%以上)、塩化ストロンチウム六水和物(SrCl2・6H2O、純度99.0%以上)、塩化マグネシウム六水和物(MgCl2・6H2O、純度99.0%以上)、炭酸ナトリウム一水和物(Na2CO3・2H2O、純度99.0%以上)、フッ化ナトリウム(NaF、純度99.0%以上)、塩化カリウム(KCl、純度99.0%以上)、チオシアン酸カリウム(KSCN、純度98.0%以上)、炭酸ナトリウム一塩基性(NaHCO3、純度99.7%以上)および乳酸(C3H6O3、純度90.0%以上)は、Sigma Aldrich(米国ミズーリ州セントルイス)から購入した。全ての溶液を超純水(0.22μS、25℃、MilliQ(登録商標)、Millipore)で調製した。
表1に報告したサンプルのX線回折(XRD)パターンを、40kVおよび40mAで生成したCu Kα放射線(λ=1.54178Å)を用いたLynx−eye位置有感検出器を備えたD8 Advance回折計(Bruker、ドイツ国カールスルーヘ)に記録した。スペクトルは、10〜60°の2θ範囲にて、0.021のステップサイズ(2θ)および0.5秒の計数時間で記録した。
乾燥粉末ACP(非晶質リン酸カルシウム)は、(i)100mM CaCl2+400mM Na3(Cit)および(ii)120mM Na2HPO4+200mM Na2CO3の2つの溶液(1:1(v/v)、総量200mL)を室温で混合することによって合成した。HCl溶液でpHを8.5に調整した。混合物が乳状になったとき、粒子を、4℃でサーモスタットをかけて、5000rpmで15分間遠心分離することによって超純水で3回洗浄し、次いで、3mbarの真空下で、−50℃で一晩凍結乾燥した。
実施例1と同じ調製に続いて、初期Cit/Caモル比を2および1に減少させて、ACPおよびF−ACP(50mM NaF2を用いてドープした)のサンプルも調製した(以下、それぞれACP2、F−ACP2およびACP1、F−ACP1とコード化)。
実施例2の調製に続いて、SrF−ACP、MgF−ACPおよびSrMgF−ACPのサンプルもF−ACPと同様に調製し、その一方で、5mM SrCl2もしくは40mM MgCl2またはその両方を溶液(i)に添加した。初期モルCit/Ca比2および1(以下、それぞれSrF−ACP2、MgF−ACP2、SrMgF−ACP2およびSrF−ACP1、MgF−ACP1、SrMgF−ACP1とコード化)を使用した。
実施例1で調製した乾燥粉末ACP4を、上記に報告した装置を用いて物性について評価した。
実施例1を参考に、第一のステップは、ACP4の調製に用いられるプロトコルに関して、試薬濃度とCit/Ca比を一定に保ち、一方、ドープACP4(以下、F−ACP4と呼ぶ)にNaFを添加した。
上記のように、先行技術によれば4に設定されていた本発明による試薬の公称Cit/Ca比を、本発明に従って2または1(以下、それぞれACP2およびACP1と呼ぶ)に変更して、2つのACPサンプルを調製した。その理由は、これらの非晶質材料の化学的物理的特徴に対するモル比Cit/Caの影響を評価するためである。さらに、F−ACP4の合成に使用したのと同じ量のNaFを使用して、ACP2とACP1をドープし、これらのサンプルをそれぞれF−ACP2とF−ACP1と呼んだ。
SrF−ACP2,MgF−ACP2,SrMgF−ACP2,SrF−ACP1,MgF−ACP1,SrMgF−ACP1(図8)のXRDパターンは、純粋な非晶質相と同じ広い回折バンド特性を示した。SrF−ACP2、MgF−ACP2、SrMgF−ACP2、SrF−ACP1、MgF−ACP1、SrMgF−ACP1(図9)のFT−IRスペクトルも、他のFT−IRスペクトルで報告されているものと同じ広い未分解のバンド特性を示した。
ACP4 200±20m2g−1
F−ACP4 213±21m2g−1
歯の治療製品におけるACPの適用は、エナメル質の再石灰化を引き起こすための局所過飽和を生じさせるために、カルシウムイオンおよびリン酸イオンを放出するという原理に基づいている。したがって、この効果は、インビトロで試験されている。酸性人工唾液(高分子成分を含まない、食後のヒトの唾液を模倣する溶液)中で、インビトロでイオン放出を試験した。
実施例2の2に従って調製したSrF−ACP2、MgF−ACP2、SrMgF−ACP2、SrF−ACP1、MgF−ACP1、SrMgF−ACP1の酸性人工唾液中でのインビトロでイオン放出を、実施例7と同じ条件で試験した。
実施例2のサンプルを、その非晶質の特徴に影響を及ぼすことなく、噴霧乾燥機によって乾燥させる可能性を評価するために、洗浄後、実施例2で得られたACP2、ACP1、F−ACP2およびF−ACP1を、3.5%w/vで水の中で再懸濁し、噴霧乾燥(Mini Spray Dryer B−290,Buchi Labortechnik AG、スイス)により、ノズル直径0.7mm、供給速度3mL/min、アルゴン流量450Lh−1、入口温度120°C、吸引器速度70%という条件下で、乾燥した。噴霧乾燥したF−ACP1粉末のXRDパターン(図5)は、約30°(2θ)で広いバンドのみを示し、非晶質相が保存されていることを裏付ける。噴霧乾燥したF−ACP1粉末のSEM顕微鏡写真(図6)は、サンプルが、Cit/Ca比とも、フッ化物の存在とも関係なしに、凝集したナノ粒子から構成される直径約2〜25μmの球状粒子からなることを明らかにした。乾燥粉末のSSABETは、Cit/Ca比とも、フッ化物の存在とも関係なしに、3〜10m2g−1の範囲であった。
ACPはCaPの結晶多形よりも不安定であるため、大気中の水と反応する乾燥状態であっても結晶相に転化する。したがって、安定な材料が開発されない限り、その使用および取り扱いは困難である。室温で保存されたACP2、ACP1、F−ACP2、F−ACP1粉末の安定性を、最大1年間のXRDを収集して解析した(図7)。興味深いことに、XRDパターンは変化しないで留まり、全てのサンプルの非晶質性がこの期間中保存されることが確立された。
Claims (18)
- クエン酸塩で被覆された非晶質リン酸カルシウムのナノ粒子の調製プロセスであって、
1)クエン酸イオン対カルシウムイオンのモル比が1〜2の範囲であるカルシウムの塩およびクエン酸塩の第一の溶液を提供し、こうして、透明な第一の溶液を得るステップと、
2)リン酸アニオンおよび炭酸塩を与えることができる塩の第二の溶液の提供するステップと、
3)透明な前記第一の溶液と前記第二の溶液とをpH8〜11の範囲で一緒に混合するステップと、
4)ナノ粒子を沈殿させるステップと、
5)ステップ4)から得られた前記ナノ粒子を乾燥させるステップと、を含む、調製プロセス。 - 前記カルシウムの塩が、塩化物、硝酸塩、水酸化物、酢酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩からなる群から選択されるアニオンからなり、好ましくは前記アニオンが塩化物である、請求項1に記載の調製プロセス。
- 前記クエン酸塩が、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択されるカチオンからなり、好ましくは前記カチオンがナトリウムである、請求項1または2に記載の調製プロセス。
- 前記クエン酸イオン対カルシウムイオンのモル比が約2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の調製プロセス。
- ステップ1)の前記第一の溶液が、ストロンチウム塩およびマグネシウム塩の群から選択される少なくとも1つのさらなる塩を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の調製プロセス。
- リン酸アニオンを与えることができる前記塩は、リン酸、リン酸水素またはリン酸水素の塩であり、好ましくは、ナトリウム、カリウム、およびアンモニウムからなる群から選択されるカチオンからなる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の調製プロセス。
- ステップ3)の前記pHが8.5〜10.7の範囲である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の調製プロセス。
- 前記混合させるステップ3)において、前記第二の溶液を透明な前記第一の溶液に添加する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の調製プロセス。
- ステップ4)において、上澄みを遠心分離除去し、沈殿物を回収し、洗浄することによる沈降サイクルを提供することにより、前記沈殿が実行される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の調製プロセス。
- 前記乾燥させるステップ5)が、凍結乾燥、噴霧乾燥、および換気オーブン乾燥から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の調製プロセス。
- ステップ1)において、フッ素化合物が添加される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の調製プロセス。
- 前記フッ素化合物が、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択されるカチオンのフッ化物である、請求項11に記載の調製プロセス。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の調製プロセスで得られるクエン酸塩被覆非晶質リン酸カルシウムのナノ粒子であって、前記乾燥させるステップ5)が凍結乾燥させるステップであり、前記ナノ粒子は、ブルナウアー・エメット・テラー(BET)気体吸着法で測定した表面積が250m2g−1〜360m2g−1であり、円形形態を有し、透過型電子顕微鏡(TEM)画像で測定した直径が30〜80nmの範囲を有することを特徴とする、クエン酸塩被覆非晶質リン酸カルシウムのナノ粒子。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の調製プロセスによって得ることができるクエン酸塩被覆非晶質リン酸カルシウムのナノ粒子凝集体であって、
前記乾燥させるステップ5)は、凍結乾燥させるステップであり、前記ナノ粒子凝集体は、ブルナウアー・エメット・テラー(BET)気体吸着法で測定した表面積が2m2g−1〜10m2g−1であり、円形形態を有し、走査型電子顕微鏡(SEM)で測定した直径が2〜25μmの範囲を有することを特徴とする、クエン酸塩被覆非晶質リン酸カルシウムのナノ粒子凝集体。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の調製プロセスによって得られるフッ素ドープクエン酸塩被覆非晶質リン酸カルシウムのナノ粒子であって、前記乾燥させるステップ5)が凍結乾燥させるステップであり、前記ナノ粒子が、ブルナウアー・エメット・テラー(BET)気体吸着法で測定した表面積が250m2g−1〜370m2g−1であり、円形形態を有し、透過型電子顕微鏡(TEM)画像で測定した直径が30〜80nmの範囲を有することを特徴とする、フッ素ドープクエン酸塩被覆非晶質リン酸カルシウムのナノ粒子。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の調製プロセスによって得られるフッ素ドープクエン酸塩被覆非晶質リン酸カルシウムのナノ粒子凝集体であって、前記乾燥させるステップ5)は、噴霧乾燥させるステップであり、前記ナノ粒子凝集体は、ブルナウアー・エメット・テラー(BET)気体吸着法で測定した表面積が3m2g−1〜10m2g−1であり、円形形態を有し、走査型電子顕微鏡(SEM)で測定した直径が2〜25μmの範囲を有することを特徴とする、クエン酸塩被覆非晶質リン酸カルシウムのナノ粒子凝集体。
- 歯科用途に使用するための生体材料としての、請求項13〜16のいずれか一項に記載のナノ粒子またはナノ粒子凝集体。
- 前記生体材料が再石灰化剤または象牙質知覚過敏抑制剤として使用される、請求項17に記載の使用のための生体材料としてのナノ粒子。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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