JP2024516866A - 官能化された生体模倣ヒドロキシアパタイト - Google Patents

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Abstract

本発明は、クロルヘキシジンおよびその塩、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ならびにそれらの混合物の中から選ばれる殺菌剤で官能化されたカーボナート-ヒドロキシアパタイトに関する。本発明はまた、該官能化カーボナート-ヒドロキシアパタイトを含むオーラルケア組成物またはスキンケア組成物などの化粧品組成物にも関する。

Description

技術分野
本発明は、クロルヘキシジンおよびその塩、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、およびそれらの混合物の中から選ばれる殺菌剤で官能化されたカーボナート-ヒドロキシアパタイトに関する。
本発明はまた、該官能化カーボナート-ヒドロキシアパタイトを含むオーラルケア組成物またはスキンケア組成物などの化粧品組成物にも関する。
背景技術
ヒドロキシアパタイト、Ca10(PO4)6(OH)2は、人体に存在する化合物であって、骨組織およびエナメル質の主なミネラル(mineral)構成物質である。実に、人体における99％のカルシウムは、ヒドロキシアパタイトの形態で骨組織に蓄えられている。その優れた生体適合性のおかげで、合成ヒドロキシアパタイトは、人工骨、人工歯根、骨補填材、医薬担体等に使用されている。さらに近年になると、合成ヒドロキシアパタイトはまた、化粧品、たとえば練り歯磨き粉(toothpastes)、日焼け止め剤等へも適用されている。
オーラルケアにおいて、例えば、ヒドロキシアパタイトは、練り歯磨き粉、チューインガム中の、および歯のホワイトニングの後処置における、再石灰化剤(remineralizer)材料として;歯科用ピース(dental pieces)の調製における化合物ポリマー材料中の補填材材料として目下使用されている;長期にわたる歯の再石灰化を提供する。
輓近、ヒドロキシアパタイトは、金属イオンまたは四級アンモニウム塩などの抗微生物剤用の、および他の殺菌活性体(germicidal actives)用の担体として提案されている。
EP 0 539 651は、ヒドロキシアパタイトなどのカルシウム化合物とカルシウム化合物によって担持されている抗細菌性金属イオンとを含有する歯磨き剤(練り歯磨き粉または歯磨き粉末)を開示している。好ましい金属は、銀、亜鉛、および銅である。
KR 2004/0081936は、練り歯磨き粉組成物に関し、組成物の総重量に基づき0.01～5重量％の塩化セチルピリジニウムを含有しており、組成物中の塩化セチルピリジニウムは、沈降炭酸カルシウム、シリカ、ゼオライト、コロイド状二酸化ケイ素、および無水ケイ酸カルシウムからなる群から選択される顆粒の表面上にコートされている。コーティングは、流動床造粒機の使用または浸漬法の使用により得られた。
Carlos A. Soriano deSouzaらは、Colloids Surf. B, 87(2), 310-318 (2011)において、合成ヒドロキシアパタイト(HA)上のクロルヘキシジンの吸着およびその抗微生物活性を評価した。彼らは、クロルヘキシジンのHAへの結合が、Enterococcus faecalisの成長に対するその抗微生物活性に影響を及ぼさなかったこと、および細菌接着を低減することを実証した。
EP 3 484 435は、複合粒子を含むオーラルケア組成物に関し、該粒子は、次:
- 式Can(X)x(AOy)zを有する水不溶性の無機構成要素、式中:Xは、OH、F、およびClから選択される;Aは、C、P、Si、およびそれらの組み合わせから選択される;n=1～5;x=0または1;y=3または4;z=1～3;
- ならびにカチオン性殺菌剤
を含有し、ここで該粒子は、フレーク状に成形され、15～80nmの厚さを有する。ヒドロキシアパタイトは、好ましい水不溶性の無機構成要素であり、クロルヘキシジンおよび塩化セチルピリジニウムは、好ましいカチオン性殺菌剤である。
Okada M.ら(Dent. Mater. J. 35(4), 651-658 (2016))は、抗細菌特性をもつナノ微粒子のエナメル質修復剤を開発するため、様々な形態(球状、短い桿状、長い桿状、および繊維状の形態)のHApナノ粒子上への塩化セチルピリジニウム(CPC)の吸着/脱着挙動を評価した。
しかしながら、殺菌性物質を徐々におよび特定の条件に応えて放出でき、経時的に一定かつ制御された防腐作用を保証し得、したがって長期にわたる保護活性を保証し得る担体を提供する必要性が、当該技術分野において依然として存在する。
我々は驚くべきことに、特定の殺菌剤で官能化されたカーボナート-ヒドロキシアパタイト(C-HAp)が、組み込まれた殺菌剤の放出の反応速度論において有利な特徴を示す:殺菌剤がC-Hap粒子の形成後に組み込まれたとき、その放出はより遅くかつより制御されている一方、C-Hap粒子の形成最中に組み込まれた殺菌剤は、pHの改変に応えてより容易に放出されることを見出した。その結果として、要求される放出の適用および反応速度論に応じて、置換されるC-Hapにとってより好適な合成を選択することが可能であり、よって夫々遅延放出または迅速放出の産物が得られる。
その上、本発明の官能化C-Hapは、官能化されていないヒドロキシアパタイトと比較すると、球形の微小凝集塊を形成する、粒子のより均一な組織化を示す。とくにオーラルケア適用については、表面が均一な材料が好ましい。なぜなら天然組織との生体適合性、密着性(contact)、および物質交換を改善し、よって再石灰化活性が増大するからである。
加えて、カルシウムイオンは、亜鉛、銅、および銀などの他の金属カチオンによって部分的に置換され得、本発明の官能化C-Hapの殺菌性物質の放出および抗細菌活性を増大する。
カーボナート-ヒドロキシアパタイトは、ヒドロキシルアニオンまたはリン酸アニオンが炭酸アニオンによって置換されたヒドロキシアパタイトである。カーボナート-ヒドロキシアパタイトは、操作条件(温度、濃度等々)および試薬を慎重に選択することによって成功裏に合成され得る。合成C-Hapは、骨アパタイト結晶の組成、構造、寸法、および形態を、純粋な合成Hapより入念に模倣しており、これらの理由から「生体模倣の」ヒドロキシアパタイトとも定義されている。
本出願人が知る限り、これまでに誰も本開示の官能化C-Hapおよびそれらの有利な特性を記載していない。
本発明において、定義「殺菌剤で官能化されたカーボナート-ヒドロキシアパタイト」は、殺菌剤が、産生プロセスに応じて、C-Hap「上に吸着されている」か、または(部分的に)C-Hapの構造「中に組み込まれている」ことを意味する。
本発明の記載
したがって、カーボナート-ヒドロキシアパタイト(C-Hap)であって、官能化C-Hapの総重量に基づき、0.01から10重量％(wt％)までの殺菌剤で官能化された、0.3から20wt％までのカーボナートを含有する、前記官能化C-Hapが本発明の目的であり、ここで該殺菌剤は、クロルヘキシジンおよびその塩、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ならびにそれらの混合物の中から選ばれる。
0.05から35wt％までの該官能化C-HaPを含む化粧品組成物が、本発明の別の目的である。
該官能化カーボナート-ヒドロキシアパタイトの調製のための方法は、本発明のさらなる目的であり、方法は、次のステップ:
ｉ）Caカチオン供給源(および任意に、カルシウムを置換する金属カチオンの供給源)を含む水性の溶液または懸濁液を提供すること;
ii）ステップi.の水性の溶液または懸濁液を、ホスファート供給源を含む水性の溶液または懸濁液と混合すること;
iii）そのように得られた混合物を、二酸化炭素またはカーボナートの存在下で撹拌することで、C-HAp粒子の懸濁液の形成を可能にすること
を含み、ここで殺菌剤は、クロルヘキシジンおよびその塩、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ならびにそれらの混合物の中から選ばれ、ステップi.～iii.の溶液/懸濁液へ加えられるか、またはこれまでに調製されたC-Hap粒子上に吸着させられる。
図面の簡単な記載
図1．例1の官能化C-HAPのX線回折スペクトル。 図2．C-HapのSEM画像。 図3．例1の官能化C-HapのSEM画像。
本発明の詳細な記載
好ましくは、本発明の官能化カーボナート-ヒドロキシアパタイトは、官能化C-Hapの総重量に基づき、0.05から5wt％までの該殺菌剤で官能化されている。
本発明に従う官能化C-HAPにおけるカーボナートの含量は、官能化C-HApの総重量に基づき、0.3から20wt％まで、好ましくは1.0から12wt％まで及び得る。炭酸アニオンは、C-HAp構造において2つの異なる部位を占め得る:つまり、それはOH-アニオン(部位A)および/またはリン酸アニオン(部位B)を部分的に置換し得る。本発明に従い、炭酸イオンは、好ましくは部位Bにある。
本発明のカーボナート-ヒドロキシアパタイトは、以下の式I:
Ca(10-x)Mx(PO4)(6-2/3y)(CO3)y(OH)2 I
で表され得、式中:
Mは、金属カチオンであって、Cu、Mg、Al、Zn、Co、Fe、Ag、Mn、Sr、およびTiのカチオンからなる群において選ばれるか、またはかかるカチオンの組み合わせである;
xは、0と2.5との間、好ましくは0.05と2.5との間、より好ましくは0.1と2との間に含まれる;
yは、0.1と3との間、好ましくは0.2と1.5との間に含まれる。
本発明の好ましい態様において、式I中xは、ゼロであり、および炭酸入り(carbonated)ヒドロキシアパタイトは、カルシウムを置換する金属カチオンを含有しない。このカーボナート-ヒドロキシアパタイトは、以下の式II:
Ca10(PO4)(6-2/3y)(CO3)y(OH)2 II
によって表され得、式中yは、上に記載のと同じ値を有し得る。
別の好ましい態様において、式I中xは、0.05と2.5との間、より好ましくは0.1と2との間に含まれる。
抗細菌活性をもつ様々な金属カチオンは、C-HAp構造中へ組み込まれて、カルシウムカチオンを部分的に置換し得る。これらの金属カチオンの例は、銅(Cu2+)、アルミニウム(Al3+)、マグネシウム(Mg2+)、亜鉛(Zn2+)、コバルト(Co2+)、鉄(Fe3+およびFe2+)、銀(Ag+)、マンガン(Mn2+)、ストロンチウム(Sr2+)、チタン(Ti4+)、またはそれらの組み合わせである。
本発明の好ましい態様に従い、金属置換C-HApは、Cu、Zn、Agのカチオン、およびこれらのカチオンの組み合わせの中から選択されるカチオンを含有する。
より好ましい態様によると、金属置換C-HApは、ZnもしくはCuのカチオン、またはそれらの組み合わせを含有する。
最も好ましくは、金属置換C-HApは、Cuカチオンを含有する。
好ましくは、殺菌剤は、クロルヘキシジンおよびその塩、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ならびにそれらの混合物の中から選ばれる。
より好ましくは、殺菌剤は、ハロゲン化セチルピリジニウムである。
塩化セチルピリジニウム(CPC)は、好ましいハロゲン化セチルピリジニウムである。
本発明の好ましい態様に従うと、官能化C-HAPは、15％と85％との間、好ましくは15％と70％との間に含まれる結晶化度を有する。
結晶化度は、以下の方程式:
％結晶化=100・(C/(A+C))
に従って算出され得、式中CおよびAは夫々、鋭いピークの面積の和およびアモルファスピーク面積の和(これは、X線回折スペクトルにおいて、鋭いピークと背景との間の面積である、図1を見よ)。
好ましくは、本発明の官能化C-HApは、5μmより小さい、好ましくは0.01μmと0.5μmとの間のサイズの粒子の形態である。大抵、C-HAp粒子は一緒に結び合って、粒子(クラスター)の凝集塊を形成している。凝集塊は、測微法による寸法を有し得、そのサイズが0.1μmと50μmとの間、より具体的には0.5μmと25μmとの間に含まれる。
本発明の官能化カーボナート-ヒドロキシアパタイトは、殺菌剤を、C-Hap粒子の調製のためのプロセスにおける試薬として加えることによって、または殺菌剤をこれまでに調製されたC-Hap粒子上に吸着させることによって、調製され得る。
カーボナート-ヒドロキシアパタイトの調製のためのプロセスは、当該技術分野において周知である。大抵、C-HApは、二酸化炭素または炭酸アニオンの供給源の存在下、カルシウムカチオンの供給源を、リン酸アニオンの供給源と接触させることによって得られる。
本発明の態様に従うと、本発明の官能化カーボナート-ヒドロキシアパタイトの調製のためのプロセスは、次のステップ:
ｉ）Caカチオン供給源(および任意に、カルシウムを置換する金属カチオンの供給源)を含む水性の溶液または懸濁液を提供すること;
ii）ステップi)の水性の溶液または懸濁液を、ホスファート供給源を含む水性の溶液または懸濁液と混合すること;
iii）混合物を、二酸化炭素またはカーボナートの存在下で撹拌することで、C-HAp粒子の懸濁液の形成を可能にすること
を含む;ここで殺菌剤は、クロルヘキシジンおよびその塩、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ならびにそれらの混合物の中から選ばれ、ステップi)～iii)の溶液/懸濁液へ加えられる。
カルシウムカチオンの好適な供給源は、フッ化カルシウム、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、またはそれらの組み合わせである。好ましくは、カルシウムカチオンの供給源は、水酸化カルシウムまたは塩化カルシウムである。より好ましくは、カルシウムカチオンの供給源は、水酸化カルシウムである。
官能化C-HAPを調製するためのプロセスにおいて、ステップi)の水性の溶液または懸濁液中のカルシウムカチオンの濃度は、0.15mol/lから10mol/lまで、好ましくは0.5mol/lから5mol/lまでであってもよい。
本発明のプロセスの好ましい態様によると、ステップi)の水性の溶液または懸濁液は、Cu、Mg、Al、Zn、Co、Fe、Ag、Mn、Sr、およびTiのカチオンの中から選ばれるか、またはこれらのカチオンの組み合わせである金属カチオンの供給源をさらに含んでいてもよい。好適な供給源は、これらのカチオンの酸化物もしくは塩、またはそれらの混合物である。
亜鉛カチオンの好適な供給源は、酢酸亜鉛、硝酸亜鉛、クエン酸亜鉛、フッ化亜鉛、塩化亜鉛、水酸化亜鉛、炭酸亜鉛、またはそれらの組み合わせである。好ましくは、亜鉛カチオンの供給源は、炭酸亜鉛である。
官能化Zn置換C-HAPを調製するためのプロセスにおいて、亜鉛カチオンの濃度は、0.01mol/lから5mol/lまで、好ましくは0.1mol/lから1.5mol/lまでであり得る。
銅カチオンの好適な供給源は、酢酸銅、硝酸銅、クエン酸銅、硫酸銅、塩化銅、水酸化銅、炭酸銅、またはそれらの組み合わせである。好ましい銅カチオン供給源は、塩化銅である。
官能化Cu置換C-HAPを調製するためのプロセスにおいて、銅カチオンの濃度は、0.01mol/lから5mol/lまで、好ましくは0.1mol/lから1.5mol/lまでであり得る。
銀カチオンの好適な供給源は、酸化銀、硝酸銀、酢酸銀、硫酸銀、安息香酸銀、サリチル酸銀、炭酸銀、クエン酸銀、またはリン酸銀である。
官能化Ag置換C-HAPを調製するためのプロセスにおいて、銀カチオンの濃度は、0.01mol/lから5mol/lまで、好ましくは0.1mol/lから1.5mol/lまでであり得る。
アルミニウムカチオンの好適な供給源は、塩化アルミニウム、塩酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、硝酸アルミニウム、またはそれらの混合物である。好ましくは、アルミニウムカチオンの供給源は、塩化アルミニウムである。
ステップi)の水性の溶液または懸濁液において、アルミニウムカチオンは、0.02mol/lから5.0mol/lまで、好ましくは0.1mol/lから3.0mol/lまでの濃度にて存在し得る。
マグネシウムカチオンの好適な供給源は、リン酸水素マグネシウム、リン酸三マグネシウム、リン酸二水素マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化マグネシウム六水和物、グリセロリン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、重質炭酸マグネシウム(magnesium hydroxide carbonate)、酸化マグネシウム、クエン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、またはそれらの混合物である。好ましくは、マグネシウムカチオンの供給源は、塩化マグネシウム六水和物である。
官能化Mg置換C-HApを調製するためのプロセスにおいて、マグネシウムカチオンは、0.005mol/lから3.0mol/lまで、好ましくは0.05mol/lから1.0mol/lまでの当初濃度にて使用され得る。
好ましくは、ステップi)の水性の溶液または懸濁液は、7と13との間、より好ましくは8と12との間に含まれるpHを有する。
リン酸アニオンの好適な供給源は、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、オルトリン酸、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二アンモニウム、またはそれらの組み合わせである。好ましくは、リン酸アニオンの供給源は、オルトリン酸である。
官能化C-HApを調製するためのプロセスにおいて、ステップii)の水性の溶液または懸濁液中のリン酸アニオンの濃度は、0.05mol/lから10mol/lまで、好ましくは0.5mol/lから5mol/lまで及び得る。
ステップii)は、30分間と2時間との間に含まれる時間をかけ、60℃を下回る温度、好ましくは30℃から50℃までの温度にて実行され得る。
本発明のプロセスにおいて、ステップiii)は、官能化カーボナート-ヒドロキシアパタイトの粒子を、所望されるサイズおよび構造へ発展させることができる。大抵、ステップiii)は、少なくとも6時間、60℃を下回る温度にて実行される。好ましくは、ステップiii)は、6～36時間、より好ましくは12～24時間、25℃と45℃との間に含まれる温度にて実行される。
ホスファートのカーボナート置換は、有利なことに、溶液もしくは懸濁液を二酸化炭素ガスの存在下で、例えば機械的撹拌器を用いて、単にかき混ぜることによって達成されてもよく、あるいは二酸化炭素ガスを液体相中へ通気させることによってまたは機械的撹拌をガスの通気と組み合わせることによって達成されてもよい。
二酸化炭素ガスは、二酸化炭素を含有するガスであってもよい。純粋な二酸化炭素ガスまたは空気は、二酸化炭素ガスとして使用されてもよい。
代替的に、炭酸塩は、ステップi)の水性の溶液もしくは懸濁液へ、またはホスファート供給源を含む溶液もしくは懸濁液へ、前もって加えられてもよい。そうでなければ、炭酸塩は、ステップii)において得られた混合物へ加えられてもよい。
さらに、ステップii)は、炭酸塩を含有する溶液または懸濁液とリン酸アニオンを含有する別の溶液または懸濁液とを同時に、ステップi)の水性の溶液または懸濁液へ加えることによって実行されてもよい。
炭酸アンモニウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または重炭酸カリウムは、炭酸塩として使用されてもよい。代替的に、金属置換C-Hapのケースにおいて、カーボナート供給源は、置換金属の炭酸塩であり得る。
炭酸塩の濃度は、例えば、0.01mol/lから3.0mol/lまで及び得る。
同様に、殺菌剤は、ステップi)およびii)の溶液もしくは懸濁液へ、またはステップiii)の混合物へ加えられ得るか、あるいはステップii)において独立した溶液として加えられ得る。好ましくは、殺菌剤は、ステップiii)の開始時にて混合物へ加えられる。
殺菌剤の濃度は、例えば、0.001mol/lから1.0mol/lまで及び得る。
本発明の態様において、官能化C-Hapの調製のためのプロセスは、以下のステップ:
iv）官能化カーボナート-ヒドロキシアパタイト粒子を、ステップiii)から得られた懸濁液から分離すること;
ｖ）および湿潤粒子を乾燥させること
をさらに含む。
ステップiv)の分離は、当業者に周知の技法を使用して、例えばデカンテーション、遠心分離、濾過、噴霧乾燥等によって実行される。
ステップv)において、粉末は、実例として、換気されたオーブンもしくは真空オーブン中40～90℃にて凍結乾燥または乾燥することによって乾燥させられて、所望される使用に好適な粒度分布まで低減される。
好ましい態様において、プロセスはまた、乾燥ステップv)に先立ち、分離された粒子を水または塩基性溶液で洗浄する追加のステップも含んでいてもよい。洗浄操作は、所望されるなら、数回反復され得る。有利なことに、任意の洗浄ステップは、ことによると粒子の凝集塊によって吸着または捕捉されたいずれの試薬残渣も除去するのに有用である。
さらなる態様において、本発明の官能化C-HApは、任意に金属置換され、上に記載のプロセスに従って調製されるが、いずれの殺菌剤の添加もないC-Hap粒子を官能化させることによって調製され得る。これらのC-Hap粒子は、例えばOkada M. et al., Dent. Mater. J. 35(4), 651-658 (2016)に記載のとおり、殺菌剤の濃縮溶液からの吸着によって官能化され得る。
殺菌剤で官能化された本発明のC-Hapは、0.05wt％から35wt％までの、好ましくは0.5wt％から25wt％までの該官能化カーボナート-ヒドロキシアパタイトを含む化粧品組成物の調製のために使用され得る。
好ましい化粧品組成物は、オーラルケア組成物またはスキンケア組成物である。
スキンケア組成物の例は、手指消毒剤(hand-sanitizers)、足用のローション、デオドラント、リップスティック等である。
オーラルケア組成物の例は、練り歯磨き粉、歯磨き粉(tooth powders)、口腔衛生および歯科衛生のためのチューインガム、マウスウォッシュ、ならびに含嗽濃縮液(mouth bath concentrates)およびうがい薬である。
例
例1
0.013モルのH3PO4を含有する45mlの脱イオン水および0.0022モルの塩化セチルピリジニウム一水和物を、37℃の温度にある0.2モルのCa(OH)2および0.015モルのCaCO3を含有する50mlの脱イオン水へ、撹拌しながら滴加した。リン酸溶液を約60minという時間をかけて加えた。
そうして得られた懸濁液を、37℃の温度にて24時間、撹拌しながら維持した。
官能化C-Hap粒子を遠心分離(毎分6000回転数にて20分間)によって回収し、脱イオン水で3回洗浄した。
調製の終了時にて、官能化C-Hap粒子を真空下のオーブン中80℃にて乾燥させた。
例2
0.013モルのH3PO4を含有する30mlの脱イオン水を、37℃の温度にある0.2モルのCa(OH)2および0.015モルのCaCO3を含有する50mlの脱イオン水へ、撹拌しながら滴加した。リン酸溶液を約60minという時間をかけて加えた。
添加の終了時にて、0.0022モルの塩化セチルピリジニウム一水和物を含有する15mlの脱イオン水を反応生成物(reaction mass)へ、撹拌しながら滴加した。
そうして得られた懸濁液を、37℃の温度にて24時間、緩やかに撹拌しながら維持した。
官能化C-Hap粒子を遠心分離(6000rpmにて20分間)によって回収し、脱イオン水で3回洗浄した。
調製の終了時にて、官能化C-Hap粒子を真空下のオーブン中80℃にて乾燥させた。
例3
0.013モルのH3PO4を含有する30mlの脱イオン水を、37℃の温度にある0.18モルのCa(OH)2、0.02モルの硫酸銅、および0.02モルのNa2CO3を含有する50mlの脱イオン水へ、撹拌しながら滴加した。リン酸溶液を約60minという時間をかけて加えた。
0.0022モルの塩化セチルピリジニウム一水和物を含有する15mlの脱イオン水を反応生成物へ撹拌しながら滴加し、調製を継続した。
そうして得られた懸濁液を、37℃の温度にて24時間、緩やかに撹拌しながら維持した。
官能化Cu置換C-Hap粒子を遠心分離(6000rpmにて20分間)によって回収し、脱イオン水で3回洗浄した。
調製の終了時にて、官能化Cu置換C-Hap粒子を真空下のオーブン中80℃にて乾燥させた。
表1は、例1～3の官能化C-HApにおけるCPC量を報告する。
表1.
官能化C-Hap中のCPCの濃度を、ヨーロッパ薬局方に従いUV-Vis分光光度分析によって決定した。
手短に言えば、1mgの官能化C-Hapを1mlのHCl 0.1Mに溶解し、吸光度を259nmにて読み取ることによって溶液中のCPCの量を決定した。
X線回折による特徴付け
例1のCPCで官能化されたC-HAPを乾燥させ、以下の設定によるMiniFlex X線回折計(Rigaku)で特徴付けた:
- 電圧: 30kV
- 電流: 15mA
- 放射線タイプ: Cu
- 放射線波長: 1.54056Å
- 2θ範囲: 0.02°のステップで10°～60°
- 走査スピード: 2°(2θ)/min
回折スペクトル(図1)は、文献(ICDD回折データデータベースに蓄積されている標準的なヒドロキシアパタイト。File n.01-086-1199)において報告されているとおりのヒドロキシアパタイトの典型的なピークを示す。しかしながら、試料は、結晶が乏しいという結果である;検出された大きい回折(拡散)ピークは、低結晶化度に起因し、合成条件によって誘導される。
例1の官能化C-HAPの結晶化度は、30±5％である。
走査電子顕微鏡による特徴付け
官能化C-Hapを走査電子顕微鏡(SEM)によってさらに特徴付けた。
SEM画像化によって、カーボナート-ヒドロキシアパタイト(図2)と比較すると、例1のCPC官能化C-Hap(図3)は、懸濁液中で球形の微小凝集塊を形成する、粒子のより均一な組織化を示すことが強調された。
この挙動によって、より低い結晶化度およびより高い反応性と一緒に塩化セチルピリジニウムの制御放出を担う複合物の規則的な交換表面の創出が可能となる。
塩化セチルピリジニウムの放出
官能化C-HapからCPCの経時的な放出を、150mgの官能化C-Hap粒子を、異なるpHにある5mlの2種の緩衝剤中に投入することによって評価した。緩衝溶液中のCPC濃度のばらつきをUV-Vis分光測光法によって決定した。
結果は表2に報告する。
表2
表2にまとめられた結果は、例1および例2に従って得られた官能化C-Hapが、pH依存的にCPCを経時的に放出することを示す。
実に、より低いpH(6.3から5.5まで)はC-HapからCPCの放出を促進し、よって適用部位における塩化セチルピリジニウムの(既に30分後の)活性濃度をより迅速に達成することが誘導される。
スキンケア用およびパーソナルケア用の化粧用製品、たとえばデオドラント、手指消毒剤、足用ローション、リップスティック等々において使用されたとき、官能化C-Hapは、皮膚のpH(ほぼ5.5)に起因してより迅速にCPCを放出し得、よって効果的でありながらなお長期にわたる、微生物に対する皮膚の保護を可能にする。
オーラルケア製品を通して、pHがより高いエリア上に、例えば口の中に適用されたとき、CPCは、ゆっくり放出されることになる。官能化C-Hapは、エナメル質表面上に固定されるための時間を有し、プラークを構成するバイオフィルムの形成を予防する。口腔粘膜のpHが食後に(食品の消費に起因して)低下することにより、CPC放出の増大が可能になり、有利なことに、プラーク形成を担う微生物集団を低減させることができる。

Claims (10)

  1. 官能化カーボナート-ヒドロキシアパタイトであって、官能化C-Hapの総重量に基づき、0.01重量％(wt％)から10wt％までの殺菌剤で官能化されている、0.3wt％から20wt％までのカーボナートを含有しており、
    ここで該殺菌剤が、クロルヘキシジンおよびその塩、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ならびにそれらの混合物の中から選ばれる、前記官能化カーボナート-ヒドロキシアパタイト。
  2. 官能化C-Hapの総重量に基づき、0.05wt％から5wt％までの該殺菌剤で官能化されている、請求項1に記載の官能化カーボナート-ヒドロキシアパタイト。
  3. 該殺菌剤が、ハロゲン化セチルピリジニウムである、請求項1に記載の官能化カーボナート-ヒドロキシアパタイト。
  4. カーボナート-ヒドロキシアパタイトが、式I:
    Ca(10-x)Mx(PO4)(6-2/3y)(CO3)y(OH)2 I
    によって表され、式中:
    Mは、金属カチオンであって、Cu、Mg、Al、Zn、Co、Fe、Ag、Mn、Sr、およびTiのカチオンからなる群において選ばれるか、またはかかるカチオンの組み合わせである;
    xは、0と2.5との間に含まれる;
    yは、0.1と3との間に含まれる、請求項1に記載の官能化カーボナート-ヒドロキシアパタイト。
  5. 式I中xが、ゼロである、請求項4に記載の官能化カーボナート-ヒドロキシアパタイト。
  6. 式I中xが、0.1と2との間に含まれる、請求項4に記載のカーボナート-ヒドロキシアパタイト。
  7. 金属カチオンMが、Cu、Zn、Agのカチオン、およびかかるカチオンの組み合わせからなる群において選ばれる、請求項4に記載のカーボナート-ヒドロキシアパタイト。
  8. 官能化カーボナート-ヒドロキシアパタイトを含む化粧品組成物であって、官能化C-Hapの総重量に基づき、0.01wt％から10wt％までの殺菌剤で官能化されている、0.5wt％から20wt％までのカーボナートを含有する、0.05wt％から35wt％までの前記官能化カーボナート-ヒドロキシアパタイトを含み、
    ここで該殺菌剤が、クロルヘキシジンおよびその塩、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、およびそれらの混合物の中から選ばれる、前記化粧品組成物。
  9. 0.5wt％から25wt％までの該官能化カーボナート-ヒドロキシアパタイトを含む、請求項8に記載の化粧品組成物。
  10. 該組成物が、オーラルケア組成物またはスキンケア組成物である、請求項8に記載の化粧品組成物。
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