ES2557183B1 - Procedimiento de obtención de nanopartículas de fosfato de calcio amorfo recubiertas de citrato y dopadas con flúor - Google Patents

Procedimiento de obtención de nanopartículas de fosfato de calcio amorfo recubiertas de citrato y dopadas con flúor Download PDF

Info

Publication number
ES2557183B1
ES2557183B1 ES201431091A ES201431091A ES2557183B1 ES 2557183 B1 ES2557183 B1 ES 2557183B1 ES 201431091 A ES201431091 A ES 201431091A ES 201431091 A ES201431091 A ES 201431091A ES 2557183 B1 ES2557183 B1 ES 2557183B1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
citrate
calcium phosphate
amorphous calcium
weight
fluorinated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
ES201431091A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2557183A1 (es
Inventor
José Manuel DELGADO LÓPEZ
Jaime GÓMEZ MORALES
Raquel FERNÁNDEZ PENAS
Michele Iafisco
Anna Tampieri
Silvia PANSERI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Consiglio Nazionale delle Richerche CNR
Original Assignee
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Consiglio Nazionale delle Richerche CNR
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ES201431091A priority Critical patent/ES2557183B1/es
Application filed by Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC, Consiglio Nazionale delle Richerche CNR filed Critical Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Priority to US15/327,817 priority patent/US10105390B2/en
Priority to KR1020177004687A priority patent/KR102497107B1/ko
Priority to JP2017524101A priority patent/JP6564457B2/ja
Priority to PCT/EP2015/066651 priority patent/WO2016012452A1/en
Priority to EP15748187.0A priority patent/EP3177273B1/en
Priority to BR112017001426-2A priority patent/BR112017001426B1/pt
Priority to RU2017101869A priority patent/RU2692309C2/ru
Priority to CN201580050650.XA priority patent/CN106999355B/zh
Priority to PT15748187T priority patent/PT3177273T/pt
Priority to ES15748187T priority patent/ES2731048T3/es
Publication of ES2557183A1 publication Critical patent/ES2557183A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2557183B1 publication Critical patent/ES2557183B1/es
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/15—Compositions characterised by their physical properties
    • A61K6/17—Particle size
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
    • A61C13/00—Dental prostheses; Making same
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/16—Fluorine compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/20—Protective coatings for natural or artificial teeth, e.g. sealings, dye coatings or varnish
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/50—Preparations specially adapted for dental root treatment
    • A61K6/54—Filling; Sealing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/80—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth
    • A61K6/849—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth comprising inorganic cements
    • A61K6/864—Phosphate cements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/20—Halogens; Compounds thereof
    • A61K8/21—Fluorides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/24—Phosphorous; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/362—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/02—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B25/00—Phosphorus; Compounds thereof
    • C01B25/16—Oxyacids of phosphorus; Salts thereof
    • C01B25/26—Phosphates
    • C01B25/32—Phosphates of magnesium, calcium, strontium, or barium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
    • C01F11/00—Compounds of calcium, strontium, or barium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B6/00—Apparatus for radiation diagnosis, e.g. combined with radiation therapy equipment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
    • A61K2800/413—Nanosized, i.e. having sizes below 100 nm
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/60—Particulates further characterized by their structure or composition
    • A61K2800/61—Surface treated
    • A61K2800/62—Coated
    • A61K2800/621—Coated by inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/70—Biological properties of the composition as a whole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/84—Products or compounds obtained by lyophilisation, freeze-drying
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/12—Materials or treatment for tissue regeneration for dental implants or prostheses

Abstract

Procedimiento de obtención de nanopartículas de fosfato de calcio amorfo recubiertas de citrato y dopadas con flúor.#Este material presenta aplicaciones en biomedicina por su excelente biodegradabilidad y bioactividad; además promueve la adhesión celular y osteogeneración. En odontología, puede utilizarse en pastas dentales, enjuagues bucales, goma de mascar, geles y barnices de flúor como agente remineralizante de dentina y esmalte.#Parte de dos disoluciones formadas por cloruro cálcico y citrato sódico por un lado, y por monohidrogenofosfato sódico y carbonato sódico con un compuesto de flúor, que se mezclan a temperatura ambiente. El procedimiento es ecoeficiente ya que no deja ningún residuo ácido; consta de una sola etapa y es la primera vez que se obtiene un fosfato cálcico amorfo recubierto con citrato y dopado con flúor lo que potencia su acción remineralizante.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Procedimiento de obtencion de nanopartlcuias de fosfato de calcio amorfo recubiertas de citrato y dopadas con fluor.
SECTOR Y OBJETO DE LA INVENCION
Biomateriaies de interes en biomedicina (transportador de farmacos y regeneration osea) y odontologla.
El objeto de la invention es un procedimiento de obtencion de nanopartlcuias de fosfato calcico amorfo recubiertas de citrato (molecula que forma parte de la fase organica del hueso) y dopadas con fluor. Este material presenta un amplio rango de aplicaciones en el campo de la biomedicina (transportador de farmacos y regeneracion osea) debido a su excelente biodegradabilidad y bioactividad, ademas de promover la adhesion celular y la osteogeneracion. Asimismo, presenta multiples aplicaciones en odontologla donde puede ser utilizado en pastas dentales, enjuagues bucales, barnices de fluor, goma de mascar y geles como agente remineralizante de la dentina y el esmalte.
El procedimiento parte de dos disoluciones formadas por cloruro calcico y citrato sodico por un lado, y por monohidrogenofosfato sodico y carbonato sodico con un compuesto de fluor, que se mezclan a temperatura ambiente. Presenta las ventajas, frente al estado de la tecnica anterior, de que el procedimiento es ecoeficiente ya que no deja ningun residuo acido (no se utilizan acidos fuertes en la slntesis), de sintetizarse en una sola etapa (al utilizar el citrato sodico como reactivo en la slntesis) y de ser la primera vez que se obtiene un fosfato calcico amorfo recubierto con citrato y dopado con fluor, por tanto con una action remineralizante mas potente que el fosfato calcico amorfo.
ESTADO DE LA TECNICA
La fase amorfa es una forma poco frecuente de encontrar el fosfato de calcio (CaP) mineral en organismos vivos. El fosfato de calcio amorfo (ACP) se ha encontrado en las mitocondrias de celulas eucariotas y procariotas y se considera la fase precursora en el proceso de formation de la fase mineral del hueso, carbonato-apatito nanocristalino, cuya superficie se ha encontrado recientemente que se halla recubierta de citrato. El ACP tambien actua como fase intermedia en la preparation de diversos CaP mediante distintos metodos. Este material presenta un amplio rango de aplicaciones en el campo de la biomedicina debido a sus interesantes propiedades tales como excelente bioactividad, facilita la adhesion celular, facil biodegradacion y ademas favorece la osteoconductividad y osteogeneracion. Asimismo, presenta multiples aplicaciones en odontologla donde puede ser utilizado en pastas dentales, enjuagues bucales, goma de mascar, geles y barnices de fuor como agente remineralizante de la dentina y del esmalte. Los barnices de fluor son actualmente los productos remineralizantes mas usados por los odontologos en Europa.
Se conoce por el documento WO98/40406 un producto que esta compuesto de fosfato de calcio amorfo estabilizado con caselna, una fosfoprotelna presente en la leche. Este producto se esta usando actualmente como material abrasivo en pastas dentlfricas, gomas de mascar y en post-tratamientos de blanqueamiento dental. Sin embargo, su eficacia para prevenir caries y remineralizar el esmalte danado no se ha demostrado todavla. El ACP tambien se esta usando en materiales polimericos compuestos como material de relleno para la reparation de piezas dentales. El ACP estimula la reparacion del diente debido a que especialmente a los pHs acidos generados por la placa bacteriana se produce la liberation de iones Ca y fosfato que se depositan sobre la estructura del diente como hidroxiapatito regenerando el esmalte
5
10
15
20
25
30
35
(principalmente compuesto de hidroxiapatito cristalino). La tabla 1 resume las principales aplicaciones del ACP como biomaterial.
Tabla1. Fosfatos de calcio amorfo usados como biomateriales.
Tipo de material
Aplicacion Efecto
Cementos
Sustitucion osea Odontologla Agente endurecedor Absorbible con gran reactividad superficial. Fuente de iones Ca2+ y PO43"
Recubrimientos
Protesis metalicas Aumenta la biodegradabilidad y su actividad biologica
Compuestos mineral/organico
Remineralizacion de dientes Sustitucion osea Mejora sus propiedades mecanicas Liberacion de iones Ca2+ y PO43- aumentando su actividad biologica
Suspension acuosa
Liberation de genes Absorbible y biocompatible. Estabilidad dependiente del pH
Algunas de estas aplicaciones han sido recopiladas en J. Zhao y col. Amorphous calcium phosphate and its application in dentistry; Chemistry Central Journal (2011), 5:40 (doi:10.1186/1752-153X-5-40).
En cuanto a la preparation del ACP, es conocida en diversas modalidades partiendo de precursores solubles de Ca2+ y PO43- a pHs adecuados para la precipitation, siendo comun la utilization de precursores solubles cuyo cation no conduzca a otras especies que pudieran interferir a posteriori en la composition del producto final, como pudieran ser el Ca(OH)2, el H3PO4, el fosfato o hidrogenofosfato amonico. Se utiliza frecuentemente Ca(NO3)2.
Tambien es conocida la funcion del acido cltrico como complejante del cation Ca2+ que ademas es aceptable desde el punto de vista farmaceutico, como asl lo son, por ejemplo, otros acidos policarboxllicos como el acido tartarico. Por este motivo estos acidos se utilizan tambien para estabilizar composiciones amorfas de ACP. Asl se recoge en las reivindicaciones de la publication WO03059304 donde se propone el acido cltrico, entre otros formadores de quelatos con el cation Ca2+, en una proportion del 0,1 % al 5% en peso en un preparado que contiene ACP combinado con un fosfopeptido.
En JP2001169121, se propone la utilizacion de acido cltrico como estabilizante del ACP ya formado por precipitacion desde el acido fosforico y el hidroxido de calcio, sometiendo el conjunto a una molienda posterior en presencia del acido cltrico referido.
Por tanto, ninguna de estas publicaciones menciona una preparacion como la del procedimiento objeto de la presente invention, en la que el citrato se aporta como reactivo para la precipitacion del ACP (proceso en una etapa) y no como estabilizante en una fase posterior a la precipitacion (proceso en dos etapas).
En las revisiones de Dorozhkin S. V. [Nanosized and nanocrystalline calcium orthophsphates, Acta Biomaterialia (2010), No. 6 (3), 715-734]; Combes C. y Rey C. [Amorphous calcium phosphates: synthesis, properties and uses in biomaterials, Acta Biomaterialia (2010), No.6 (9), 3362-3378] y otra revision de Dorozhkin S. V. [Amorphous calcium phosphates, Acta Biomaterialia (2010), No.6 (12), 4457-4475 se recogen diversos procedimientos por via
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
humeda, pero en los que no se aplican las mismas condiciones, etapas de proceso y reactivos que en el procedimiento objeto de la presente invention. De hecho, se contempla el acido cltrico en numerosas ocasiones como agente dispersante en estas preparaciones y ocasionalmente el anion carbonato con funciones similares.
La publication de J.M. Delgado-Lopez et al. Crystallization of bioinspired citrate-functionalized nanoapatite with tailored carbonate content (Acta Biomaterialia (2012) No.8, pag. 3491) establece un procedimiento de precipitacion de apatito y carbonato-apatito nanocristalino recubierto con citrato. Las diferencias sustanciales en el estado de la tecnica entre el procedimiento objeto de la presente invencion y este documento son:
(1) Temperatura de la precipitation
(2) Precipitacion de nanopartlculas de ACP dopadas con fluor y recubiertas con citrato como fase estable.
(3) No existe proceso de maduracion del precipitado
(4) No se forma apatito ni ninguna otra fase cristalina del fosfato de calcio en el precipitado. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Constituye un primer objeto de la presente invencion un procedimiento de obtencion de nanopartlculas de fosfato calcico amorfo recubiertas de citrato y dopadas con fluor (FACP) que comprende:
- preparation de una disolucion de CaCl2 a una concentration comprendida entre 0,08 M y 0,12 M y Na3C6H5O7 (citrato sodico) a concentracion comprendida entre 0,35 M y 0,50 M.
- preparacion de una segunda disolucion formada por Na2HPO4 a concentracion comprendida entre 0,10 M y 0,15 M con Na2CO3 0.2 M y un compuesto de fluor.
- mezcla bajo agitation de las dos disoluciones preparadas en las etapas anteriores en proportion 1:1 v/v a pH comprendido entre 8,3 y 8,7 (ajustado por ejemplo con HCl) y a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo inferior a 2 minutos.
- tres ciclos sucesivos de sedimentation por centrifugation, elimination del sobrenadante y lavados del precipitado con agua ultrapura.
- liofilizacion del precipitado humedo.
En un modo preferente de realization de la invencion, las concentraciones de los reactivos utilizados para la primera disolucion son 0,1 M para el CaCl2 y 0,4 M para el Na3C6H5O7 y las concentraciones utilizadas para la segunda disolucion son 0,12 M para el Na2HPO4 y 0,2 M para el Na2CO3.
El compuesto de fluor se selecciona entre CaF2, NaF o KF y se anade a una concentracion comprendida entre 0,01 M y 0,1 M. En un modo de realizacion preferente, el compuesto de fluor es CaF2 y se anade a una concentracion de 0,05 M.
Constituye otro objeto de la presente invencion nanopartlculas de fosfato calcico amorfo dopadas con fluor, obtenidas mediante el procedimiento anterior, que presentan forma esferica y tamano comprendido entre 30 y 80 nm, as! como los siguientes contenidos de Na, Ca, P, citrato, carbonato, fluoruro y agua estructural:
- entre 3,1 y 3,5 % en peso de Na
- entre 27,0 y 27,4 % en peso de Ca
- entre 37,0 y 37,8 % en peso de P
- entre 3,5 y 5,0 % en peso de citrato
- entre 5,4 y 7,0 % en peso de carbonato
- entre 6 y 10 % en peso de agua
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
- entre 2 y 5 % en peso de fluoruro
El termino “agua” hace referencia en este aspecto de la presente invention tanto al agua adsorbida como al agua estructural.
En un tercer aspecto, constituye otro objeto de la presente invencion el uso de las nanopartlculas en aplicaciones tales como:
- transporte de biomoleculas y/o farmacos
- biomateriales en aplicaciones ortopedicas
- en odontologla, preferentemente como material para preparar cementos para relleno y/o sellado en endodoncias y reparaciones dentales, o bien como componente de pastas dentlfricas, gomas de mascar, enjuagues bucales, barnices de fluor y geles para favorecer la remineralizacion del esmalte por la liberation gradual de iones calcio, fosfato y fluor.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
Figura 1: Imagenes de microscopla electronica de transmision (TEM) de las nanopartlculas de ACP (a) y FACP (b) recubiertas de citrato. Tambien se muestran los patrones de difraccion de electrones obtenidos para cada una de las nanopartlculas. En los paneles c y d se han representado los espectros de dispersion de energla de rayos X (EDS) de ACP y FACP, respectivamente.
Figura 2. Difractogramas de rayos X (a) y espectros Raman (b) de las nanopartlculas.
Figura 3. Ensayos de proliferation celular por MTT de osteoblastos humanos incubados durante 1, 3 y 7 dlas con nanopartlculas de ACP (100 pg/mL, 500 pg/mL, 1000 pg/mL). *p < 0:05; ***p < 0:001; n =3.
MODO DE REALIZACION DE LA INVENCION
Las nanopartlculas de ACP se obtuvieron mediante un proceso de precipitation mezclando dos disoluciones que contenlan:
(i) 0,1 M CaCl2 + 0,4 M Na3C6H5O7 y
(ii) 0,12 M Na2HPO4 + 0,2M Na2CO3
en proportion 1:1 v/v, 200 ml en total y ajustando el pH a 8,5 con HCl a temperatura ambiente.
Cuando la mezcla toma una apariencia lechosa (aproximadamente a los 30 s despues de mezclar), las partlculas se someten a tres ciclos sucesivos de sedimentation por centrifugacion, eliminacion del sobrenadante y lavados del precipitado con agua ultrapura (MilliQ©, Millipore). Posteriormente, el precipitado humedo se liofiliza y las partlculas son posteriormente caracterizadas.
Para obtener estas partlculas dopadas con F, se anade CaF2 0,05 M a la solution (ii).
Tecnicas de caracterizacion
Las nanopartlculas se analizaron con un Microscopio Electronico de Transmision (STEM Philips CM 20) operado a 80 kV. Este equipo tambien permitio adquirir los patrones de difraccion de electrones de las nanopartlculas as! como los espectros de dispersion de energla de rayos X (EDS). Para dichas observaciones, las muestras liofilizadas se dispersaron en agua ultrapura y a continuation unas cuantas gotas de esta suspension se depositaron sobre gradillas convencionales de cobre.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La cantidad de Ca y P se cuantifico mediante espectroscopla de emision optica (ICP-OES) usando un espectrometro Liberty 200 (Varian, Australia). Para ello, las muestras liofilizadas se disolvieron en acido nltrico ultrapuro concentrado (1 % v/v).
El analisis termogravimetrico (TGA) se llevo acabo con un sistema SDT Q 600 (TA Instruments, New Castle, DE, USA) bajo un flujo constante de nitrogeno (100 mL.min-1) e incrementando la temperatura hasta los 1200 °C en intervalos de 10 °C.min-1.
Los patrones de difraccion de rayos X se adquirieron con un difractometro X-Pert PRO (PANalytical) equipado con un detector PIXcel operando a 45 kV y 40 mA, con radiacion incidente Cu Ka (A = 1,5418 A). Se usaron rendijas variables ("anti-scatter”), con una longitud de irradiacion de 10 mm. El rango 20 se vario desde 5° a 70° con incrementos 20 de 0,039.
Los espectros Raman se obtuvieron con un espectrometro LabRAMHR (Jobin-Yvon, Horiba, Japon). Este equipo esta provisto de un laser de diodo como fuente de excitacion (A=532 nm), y de un detector CCD refrigerado por Peltier (1026 x 256 pixels). Los espectros se obtuvieron con una resolution espectral de 3 cm-1.
La cantidad de fluor en las muestras se cuantifico mediante espectroscopla de fluorescencia de rayos X (XRF) usando un espectrometro PHILIPS Magix Pro (PW-2440). Adicionalmente, el contenido en fluor tambien se determino mediante espectrofotometrla complejandolo con cloruro de zirconilo y eriocromo cianina R y midiendo la absorbancia del complejo a 570 nm.
Analisis de cultivo celular “in vitro”
La respuesta biologica de las nanopartlculas se evaluo usando llneas celulares de osteoblastos humanos (MG-63, Lonza, Italia). Las celulas se cultivaron en medio DMEM/F12 (PAA, Austria), que contenla un 10% de suero fetal bovino (FBS) y penicilina-estreptomicina (100 U/mL- 100pg/mL) a 37 °C y en atmosfera de CO2 (5%). Posteriormente, las celulas se separaron de su soporte mediante tripsinizacion y seguidamente fueron centrifugadas y resuspendidas. El test de exclusion con azul de Tripan se utilizo para contar las celulas vivas (test de viabilidad celular). Las celulas se depositaron en placas de 96 pocillos con una densidad de 3,0x103 celulas por pocillo. 24 horas despues, se anadieron al cultivo celular tres concentraciones diferentes de nanopartlculas de ACP recubiertas de citrato (100 pg/mL, 500 pg/mL, 1000 pg/mL) previamente esterilizadas mediante radiacion Y de 25 kGy. La incubation de las celulas se realizo en condiciones estandar (37 °C, 5% CO2) durante 1, 3 y 7 dlas. El medio de cultivo fue renovado cada tres dlas. Todos estos ensayos se realizaron en una cabina de flujo laminar.
Ensayos de citotoxicidad MTT y viabilidad celular
El metodo MTT [bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol -2-il)-2,5-difeniltetrazolio] se utilizo para determinar el posible efecto toxico de las nanopartlculas. Este ensayo se basa en la reduction metabolica del Bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-ilo)-2,5-difeniltetrazol (MTT) por la enzima mitocondrial succinato-deshidrogenasa en un compuesto coloreado de color azul (formazan), cuya concentration puede determinarse colorimetricamente, permitiendo determinar la funcionabilidad mitocondrial de las celulas tratadas.
Las celulas, despues de estar en contacto con las nanopartlculas durante 1, 3 y 7 dlas, se incubaron en MTT disuelto en PBS (5 mg/mL) en proportion 1:10 durante 2 horas a 37°C. Seguidamente las celulas se incubaron con 200 pl de dimetilsulfoxido (Sigma) durante 15 min para disolver los cristales de formazan. Se empleo un espectrofotometro Multiskan FC Microplate (Thermo Scientific) para medir la absorbancia, que es directamente proporcional al
5
10
15
20
25
30
numero de celulas metabolicamente activas, a 570 nm. Se analizaron tres muestras por cada uno de los tiempos estudiados (1, 3 y 7 dlas).
Resultados
Las imagenes de microscopla electronica (Fig. 1) indican que tanto las muestras no dopadas, ACP (A) como las dopadas, FCAP (B) son nanopartlculas esfericas con tamanos comprendidos entre 30 y 80 nm. Ademas, la ausencia de puntos de difraccion en los patrones pone de manifiesto su caracter amorfo. A su vez, los espectros EDS confirman que estan compuestas solo por Ca y P. El pico de F en el espectro de las partlculas dopadas que debiera aparecer alrededor de 0,68 KeV no se observa porque posiblemente se encuentra solapado con el pico de oxlgeno (0,2 KeV), mucho mas intenso. La naturaleza amorfa de las nanopartlculas se ha confirmado con los patrones de difraccion de polvo (Fig. 2A). La ausencia de picos en los patrones de difraccion confirma la naturaleza no cristalina de estos materiales. Los espectros Raman tambien son tlpicos de fosfatos de calcio amorfo puesto que el pico principal aparece a 952 cm-1, ligeramente desplazados con respecto el pico principal del hidroxiapatito (959 cm-1). La composition qulmica de los materiales ACP y FACP obtenida mediante TGA, ICP y fluorescencia de Rayos X ya ha sido descrita anteriormente.
La respuesta biologica de las nanopartlculas ha sido estudiada con celulas de osteoblastos (MG-63). Tres concentraciones distintas de nanopartlculas (100, 500 y 1000 pg/ml) se anadieron al medio de cultivo y despues de un cierto periodo de incubation (1, 3 o 7 dlas) se cuantifico el numero de celulas metabolicamente activas mediantes ensayos MTT (Fig. 3). Se observo un aumento en la proliferation celular en todos los casos (incluso para la concentration mas alta) al pasar de 1 a 7 dlas de incubacion. Ademas, para la concentration mas baja estudiada, el crecimiento celular es comparable al observado por las celulas en ausencia de nanopartlculas (control). Sin embargo al aumentar la concentracion, el crecimiento celular es mucho menos notable que en el control, posiblemente debido a que son concentraciones de nanopartlculas excesivamente altas. A pesar de ello, los test de viabilidad y morfologla celular (no mostrados) dieron resultados muy similares para todas las concentraciones estudiadas. Estos resultados claramente indican que las nanopartlculas son totalmente biocompatibles en contacto con esta llnea celular de osteoblastos humanos.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. - Procedimiento de obtencion de nanopartlcuias de fosfato calcico amorfo recubiertas de citrato y dopadas con fluor que comprende:
    - preparation de una disolucion de CaCl2 a una concentration comprendida entre 0,08 M y 0,12 M y Na3C6H5O7 a concentracion comprendida entre 0,35 M y 0,50 M
    - preparacion de una segunda disolucion formada por Na2HPO4 a concentracion comprendida entre 0,10 M y 0,15 M con Na2CO3 0,2 M y un compuesto de fluor.
    - mezcla bajo agitation de las dos disoluciones preparadas en las etapas anteriores en proportion 1:1 v/v a pH comprendido entre 8,3 y 8,7 a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo inferior a 2 minutos.
    - tres ciclos sucesivos de sedimentacion por centrifugacion, eliminacion del sobrenadante y lavados del precipitado con agua ultrapura.
    - liofilizacion del precipitado humedo.
  2. 2. - Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque las concentraciones de los reactivos utilizados para la primera disolucion son 0,1 M para el CaCl2 y 0,4 M para el Na3C6H5O7.
  3. 3. - Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque las concentraciones utilizadas para la segunda disolucion son 0,12 M para el Na2HPO4 y 0,2 M para el Na2CO3.
  4. 4. - Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto de fluor se selecciona entre CaF2, NaF y KF y se anade a una concentracion comprendida entre 0,01 M y 0,1 M.
  5. 5. - Procedimiento segun la reivindicacion 4, caracterizado porque el compuesto de fluor es CaF2 que se anade a una concentracion de 0,05 M.
  6. 6. - Nanopartlculas de fosfato calcico amorfo recubiertas de citrato y dopadas con fluor obtenidas mediante un procedimiento segun se define en las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque presentan forma esferica y tamano comprendido entre 30 y 80 nm y unos contenidos de Na, Ca, P, citrato, carbonato, fluoruro y agua comprendidos entre:
    - entre 3,1% y 3,5% en peso de Na
    - entre 27,0 % y 27,4% en peso de Ca
    - entre 37,0% y 37,8% en peso de P
    - entre 3,5% y 5,0% en peso de citrato
    - entre 5,4 % y 7,0% en peso de carbonato
    - entre 6,0% y 10,0% en peso de agua
    - entre 2,0% y 5,0% en peso de fluoruro
  7. 7. - Uso de nanopartlculas de fosfato de calcio amorfo recubiertas de citrato y dopadas con fluor, segun se definen en la reivindicacion 6, como transportadoras de biomoleculas, farmacos o ambos.
  8. 8. - Uso de nanopartlculas de fosfato de calcio amorfo recubiertas de citrato y dopadas con fluor, segun se definen en la reivindicacion 6, como biomateriales en aplicaciones ortopedicas.
  9. 9. - Uso de nanopartlculas de fosfato de calcio amorfo recubiertas de citrato y dopadas con fluor, segun se definen en la reivindicacion 6, para aplicaciones en odontologla.
  10. 10. - Uso segun la reivindicacion 9, como material para preparar cementos para relleno, sellado o ambas operaciones en endodoncias y reparaciones dentales.
  11. 11. - Uso segun la reivindicacion 9, como componente de pastas dentifricas, gomas de mascar, 5 enjuagues bucales, barnices de fluor y geles para favorecer la remineralizacion del esmalte
    mediante la liberacion gradual de iones calcio, fosfato y fluor.
ES201431091A 2014-07-21 2014-07-21 Procedimiento de obtención de nanopartículas de fosfato de calcio amorfo recubiertas de citrato y dopadas con flúor Expired - Fee Related ES2557183B1 (es)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201431091A ES2557183B1 (es) 2014-07-21 2014-07-21 Procedimiento de obtención de nanopartículas de fosfato de calcio amorfo recubiertas de citrato y dopadas con flúor
CN201580050650.XA CN106999355B (zh) 2014-07-21 2015-07-21 用于获得氟化物掺杂的涂敷柠檬酸盐的无定形磷酸钙纳米颗粒的方法
JP2017524101A JP6564457B2 (ja) 2014-07-21 2015-07-21 フッ化物でドーピングされておりクエン酸塩で被覆されている非晶質リン酸カルシウムナノ粒子を得るための製法
PCT/EP2015/066651 WO2016012452A1 (en) 2014-07-21 2015-07-21 Process for obtaining fluoride-doped citrate-coated amorphous calcium phosphate nanoparticles
EP15748187.0A EP3177273B1 (en) 2014-07-21 2015-07-21 Process for obtaining fluoride-doped citrate-coated amorphous calcium phosphate nanoparticles
BR112017001426-2A BR112017001426B1 (pt) 2014-07-21 2015-07-21 Processo para obtenção de nanopartículas de fosfato de cálcio amorfo revestido com citrato dopado com fluoreto
US15/327,817 US10105390B2 (en) 2014-07-21 2015-07-21 Process for obtaining fluoride-doped citrate-coated amorphous calcium phosphate nanoparticles
KR1020177004687A KR102497107B1 (ko) 2014-07-21 2015-07-21 플로라이드(Flouride)로 도핑되고 구연산염으로 코팅된 비정질 인산칼슘 나노입자를 얻기 위한 공정
PT15748187T PT3177273T (pt) 2014-07-21 2015-07-21 Processo para a obten~ao de nano particulas de fosfato de calcio amorfo revestidas de citrato dopadas com fluor
ES15748187T ES2731048T3 (es) 2014-07-21 2015-07-21 Procedimiento de obtención de nanopartículas de fosfato de calcio amorfo recubiertas de citrato y dopadas con flúor
RU2017101869A RU2692309C2 (ru) 2014-07-21 2015-07-21 Способ получения покрытых цитратом и легированных фторидом наночастиц аморфного фосфата кальция

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201431091A ES2557183B1 (es) 2014-07-21 2014-07-21 Procedimiento de obtención de nanopartículas de fosfato de calcio amorfo recubiertas de citrato y dopadas con flúor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2557183A1 ES2557183A1 (es) 2016-01-22
ES2557183B1 true ES2557183B1 (es) 2016-11-03

Family

ID=53800956

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201431091A Expired - Fee Related ES2557183B1 (es) 2014-07-21 2014-07-21 Procedimiento de obtención de nanopartículas de fosfato de calcio amorfo recubiertas de citrato y dopadas con flúor
ES15748187T Active ES2731048T3 (es) 2014-07-21 2015-07-21 Procedimiento de obtención de nanopartículas de fosfato de calcio amorfo recubiertas de citrato y dopadas con flúor

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15748187T Active ES2731048T3 (es) 2014-07-21 2015-07-21 Procedimiento de obtención de nanopartículas de fosfato de calcio amorfo recubiertas de citrato y dopadas con flúor

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10105390B2 (es)
EP (1) EP3177273B1 (es)
JP (1) JP6564457B2 (es)
KR (1) KR102497107B1 (es)
CN (1) CN106999355B (es)
BR (1) BR112017001426B1 (es)
ES (2) ES2557183B1 (es)
PT (1) PT3177273T (es)
RU (1) RU2692309C2 (es)
WO (1) WO2016012452A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2721778C2 (ru) 2014-12-22 2020-05-22 Консильо Национале Делле Ричерке Продукты для доставки терапевтических/диагностических соединений к сердцу
IT201800006753A1 (it) * 2018-06-28 2019-12-28 Calcio fosfato amorfo stabilizzato dopato con ioni fluoruro e un procedimento per produrlo
CN110251733A (zh) * 2019-07-17 2019-09-20 成都理工大学 高生物矿化活性的无定型磷酸钙/柠檬酸钙复合粉体及其制备方法
US11529295B2 (en) 2019-09-25 2022-12-20 Church & Dwight Co., Inc. Oral care composition
ES2879098B2 (es) 2020-05-18 2022-10-14 Univ Granada Extracto etanólico de semillas de Euphorbia lathyris, método para obtenerlo, composición farmacéutica que lo contiene y su uso como agente antitumoral
CN111714385A (zh) * 2020-06-03 2020-09-29 温州医科大学 一种复合微纳米颗粒配方及其应用
CN115974543B (zh) * 2022-11-17 2023-10-27 苏州大学 一种仿生酸性非晶磷酸钙铁纳米颗粒及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09504790A (ja) * 1993-11-01 1997-05-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 化学的触媒作用および細胞受容体活性化のための生化学的活性物質
AUPO566297A0 (en) 1997-03-13 1997-04-10 University Of Melbourne, The Calcium phosphopeptide complexes
CA2361421A1 (en) * 1999-02-03 2000-08-10 Biosante Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic calcium phosphate particles and methods of manufacture and use
JP2001169121A (ja) 1999-12-08 2001-06-22 Ricoh Co Ltd ファクシミリ装置
WO2003059304A1 (en) 2002-01-03 2003-07-24 The Procter & Gamble Company Stable oral compositions comprising casein phosphopeptide complexes and flouride
US7351280B2 (en) * 2004-02-10 2008-04-01 New York University Macroporous, resorbable and injectible calcium phosphate-based cements (MCPC) for bone repair, augmentation, regeneration, and osteoporosis treatment
US7670579B2 (en) * 2004-04-06 2010-03-02 American Dental Association Foundation Nanostructured bioactive materials prepared by dual nozzle spray drying techniques
RU2391119C1 (ru) * 2008-10-09 2010-06-10 Федеральное агентство по науке и инновациям Способ получения наночастиц фосфатов кальция, стабилизированных солевой матрицей
CN101428779A (zh) * 2008-12-05 2009-05-13 江苏大学 空心纳米结构羟基磷灰石及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3177273A1 (en) 2017-06-14
ES2731048T3 (es) 2019-11-13
RU2017101869A (ru) 2018-08-21
RU2017101869A3 (es) 2019-01-30
ES2557183A1 (es) 2016-01-22
CN106999355B (zh) 2020-02-04
PT3177273T (pt) 2019-07-08
US20170209491A1 (en) 2017-07-27
EP3177273B1 (en) 2019-03-20
RU2692309C2 (ru) 2019-06-24
KR102497107B1 (ko) 2023-02-06
CN106999355A (zh) 2017-08-01
JP6564457B2 (ja) 2019-08-21
BR112017001426B1 (pt) 2023-12-26
KR20170052572A (ko) 2017-05-12
JP2017522385A (ja) 2017-08-10
BR112017001426A2 (pt) 2017-11-28
US10105390B2 (en) 2018-10-23
WO2016012452A1 (en) 2016-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2557183B1 (es) Procedimiento de obtención de nanopartículas de fosfato de calcio amorfo recubiertas de citrato y dopadas con flúor
Karlinsey et al. Preparation, characterization and in vitro efficacy of an acid-modified β-TCP material for dental hard-tissue remineralization
Marques et al. Biocompatibility and antimicrobial activity of biphasic calcium phosphate powders doped with metal ions for regenerative medicine
Combes et al. Amorphous calcium phosphates: synthesis, properties and uses in biomaterials
Yao et al. Simultaneous incorporation of carbonate and fluoride in synthetic apatites: Effect on crystallographic and physico-chemical properties
Rameshbabu et al. Synthesis of nanocrystalline fluorinated hydroxyapatite by microwave processing and its in vitro dissolution study
ES2709828T3 (es) Partículas huecas de fosfato de calcio
CN107735070B (zh) 包含经烧成的磷灰石的牙齿表面膜形成用粉体
Hua et al. In vitro remineralization of enamel white spot lesions with a carrier-based amorphous calcium phosphate delivery system
ES2929118T3 (es) Hidrogeles de fosfato de magnesio
Zhang et al. Remineralizing nanomaterials for minimally invasive dentistry
Kazuz et al. α-Tricalcium phosphate/fluorapatite based composite cements: Synthesis, mechanical properties, and biocompatibility
CN108785106B (zh) 一种胶状含银磷酸钙纳米复合材料及其制备方法和应用
Neto et al. Synthesis and characterization of calcium phosphate compounds with strontium and magnesium ionic substitutions
Okulus et al. Calcium release from experimental dental materials
ES2906408T3 (es) Fosfato de calcio amorfo estabilizado dopado con iones fluoruro y un proceso para producir el mismo
Karimi et al. In vitro biodegradability–bioactivity–biocompatibility and antibacterial properties of SrF2 nanoparticles synthesized by one-pot and eco-friendly method based on ternary strontium chloride-choline chloride-water deep eutectic system
Nisa et al. Fabrication and characterization of HA-oyster shell based on biopolymer-propolis as an agent of dental enamel remineralization material
Setvaji et al. Evaluation of Cytotoxicity of Green Synthesized Strontium Fluorapatite Nanoparticles on Human Gingival Fibroblasts: An In Vitro Study
Okada et al. Adsorption and desorption behaviors of cetylpyridinium chloride on hydroxyapatite nanoparticles with different morphologies
Jerdioui et al. Effect of Calcium/phosphorus Ratio on the Chemical and Structural Properties of Oxygenated Apatite Synthesized by Neutralization
Karunakaran et al. Citric Acid-Mediated Microwave-Hydrothermal Synthesis of Mesoporous F-Doped HAp Nanorods from Bio-Waste for Biocidal Implant Applications. Nanomaterials 2022, 12, 315
Zalite et al. Characterization of different hydroxyapatite particles for tooth enamel remineralization
Seethalakshmi et al. Biosynthesis of nanocomposite from Alpinia galanga for phytochemical and characterisation analysis for orthopaedic replacements
de Lima Farias et al. Obtaining bioceramic cements for dental repair procedures based on hydroxyapatite and bismuth oxide

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 2557183

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B1

Effective date: 20161103

FD2A Announcement of lapse in spain

Effective date: 20211203