BR112017001426B1 - Processo para obtenção de nanopartículas de fosfato de cálcio amorfo revestido com citrato dopado com fluoreto - Google Patents
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Abstract
processo para obtenção de nanoparticulas de fosfato de cálcio a morfo revestido com citrato e dopado com fluoreto. esse material tem aplicações na biomedicina devido a sua biodegrabilidade e bioatividade, além de promover a adesão da célula e osteogeneração. na odontologia, ele poderá ser usado em pastas de dentes, enxaguantes bucais, gomas de mascar, géis e vernizes de fluoreto como agente de remineralização da dentina e esmalte. ele é baseado em duas soluções formato por cloreto de cálcio e citrato de sódio por um lado, e por monohidrogenofosfato de sódio e carbonato de sódio com um composto de fluoreto no outro que são misturados em temperatura ambiente. o processo eco-eficiente e eco-amigável e não deixa nenhum resíduo ácido, e consistindo de um único estagio e sendo a primeira vez que um fosfato de cálcio amorfo revestido com citrato e dopado com fluoreto que acentua que sua ação de remineralização sendo obtida.
Description
[0001] Biomateriais de interesse na biomedicina (ou seja, nanoportadores de fornecimento de drogas e regeneração de osso) e odontologia.
[0002] O objeto da invenção é um processo para a obtenção de nanopartículas de fostato de cálcio amorfo revestido com citrato (uma molécula que forma parte da fase orgânica do osso) e dopada com fluoreto. Este material em uma ampla faixa de aplicações no campo da biomedicina (ou seja, nanoportadores de fornecimento de drogas e regeneração de osso) devido sua excelente bio-degrabilidade ou bioatividade, em adição à promoção de adesão de células e osteogeneração. Do mesmo modo, existem múltiplas aplicações na odontologia, onde poderá ser usada em pastas de dentes, enxagüantes bucais, vernizes de fluoreto, gomas de mascar e gels usados como um agente de remineralização de dentina e esmalte.
[0003] O processo é baseado em duas soluções formadas por cloreto de cálcio e citrato de sódio por um lado, e monohidrogenofosfato de sódio e carbonato de sódio com um composto fluoreto no outro, que são misturados à temperatura ambiente. Com relação ao estado da técnica, ele tem vantagens uma vez o processo é eco-eficiente, e eco-amigável e não deixa nenhum resíduo ácido (fortes ácidos não são usados em sínteses), sendo sintetizado em um único estágio (no uso de citrato de sódio, como um agente reativo na síntese) e sendo a primeira vez que um citrato revestido e um fosfato de cálcio amorfo dopado com fluoreto seja obtido, e assim uma mais forte ação de remineralização que o fosfato de cálcio amorfo.
[0004] A fase amorfa é uma forma menos freqüente de um fosfato de cálcio mineral (CaP) em organismos vivos. O fosfato de cálcio amorfo (ACP) tem sido encontrado na mitocôndria de eucariótica e células eucarióticas e sendo considerado o estágio precursor no processo de formação da fase mineral do osso, nanocristalino, carbonato-apatita. A superfície dessa apatita óssea tem recentemente sido encontrada para ser revestida com citrato. ACP também age como uma fase intermediária a ser revestida com citrato. ACP também atua como uma fase intermediária na preparação de vários CaPs usando diferentes métodos. Este material tem uma ampla faixa de aplicações no campo da biomedicina devido às suas interessantes propriedades como uma excelente bioatividade, facilitando a adesão de células e ainda favorecendo a osteocondutividade e osteogeneração. Ainda melhor ele tem múltiplas aplicações na odontologia, onde poderá ser usado em pastas de dentes, enxaguantes bucais, gomas de mascar e gels e vernizes de fluoreto como um agente de remineralização de dentina e esmalte.
[0005] WO98/40406 mostra um produto composto de fosfato de cálcio de amorfo estabilizado com caseína, uma fosfoproteína presente no leite. Este produto é correntemente estabilizado como um material abrasivo em pastas de dentes, goma de mascar e em tratamentos pós-branqueamento de dentes. Entretanto, sua eficiência na prevenção de cáries e remineralização de verniz danificado não tem ainda sido demonstrada. ACP é também usado em materiais poliméricos compostos como um material preenchedor na preparação de peças dentais. ACP estimula a reparação do dente particularmente devido ao fato que Ca e íons de fosfato serem liberados em resposta à PHs ácidos gerados pela placa bacteriana que são depositadas na estrutura do dente na forma de hidroxiapatita, regeneração do esmalte, (principalmente composto de hidroxiapatita cristalina). A Tabela 1 sumariza as aplicações principais do ACP como um biomaterial.
[0006] Tabela 1. Fosfatos de cálculo de amorfo usados como biomateriais
[0007] Algumas dessas aplicações são descritas em J. Zhao et al., Amorphous calcium phosphate and its application in dentistry; Chemistry; Chemistry Central Journal (2011), 5:40 (doi: 10.1186/1752-153X-5-40).
[0008] Com relação à preparação de ACP, é conhecido em várias modalidades obtidas de precursores solúvel Ca2+ e PO43- em adequados pHs para precipitação, comumente usando precursores solúveis cujo cátion não dá expansão a outras espécies que poderão interferir a posteriori na composição do produto final, como Ca(OH)2, H3PO4, fosfato ou amônio hidrogenofosfato Ca(NO3)2 sendo frequentemente usado.
[0009] A função do ácido cítrico como complexo cátion Ca2+ é também conhecido, que é também aceitável do ponto de vista farmacêutico, em adição à, por exemplo, outros ácidos policarboxílicos como acido tartárico. Por essa razão, esses ácidos são usados para estabilizar composições amorfas de ACP. Isto é estabelecido nas reivindicações da publicação WO03059304, onde acido cítrico é proposto, entre outros quelatos anteriores com cátion Ca2+, na proporção de 0.1% à 5% por peso em uma preparação contendo ACP combinado com um fosfopeptídeo.
[0010] JP201169121 propõe o uso de ácido cítrico como um estabilizador de ACP já formado pela precipitação do acido fosfórico e hidróxido de cálcio, sujeitando-o a subseqüente moagem na presença o acima mencionado acido cítrico.
[0011] Assim, nenhuma dessas publicações menciona uma preparação como o processo objeto da presente invenção, na qual citrato e adicionado com um agente reativo para precipitação ACP (em um único estágio de processo) e não como um estabilizador em uma fase subseqüente a precipitação (processo de dois estágios).
[0012] As revisões realizadas por Dorozhkin S. V. [Nanosized and nanocrystalline calcium orthophsphates, Acta Biomaterialia (2010), No. 6 (3), 715-734]; Combes C. and Rey C. [Amorphous calcium phosphates: synthesis, properties and uses in biomaterials, Acta Biomaterialia (2010), No. 6 (9), 3362-3378] e outra revisão por Dorozhkin S. V. [Amorphous calcium phosphates, Acta Biomaterialia (2010), No. 6 (12), 4457-4475 revela vários processos umedecidos, mas nos quais as mesmas condições, estágios de processo, e agentes reativos do processo objeto da presente invenção não são aplicados. De fato, ácido cítrico é frequentemente considerado como um agente dispersante nessas preparações e ocasionalmente o anion de carbonato com similares funções.
[0013] A publicação de J.M, Delgado-López et al, Crystallization of bioinpired citrate-funcionalized nanoapatite with tailored carbonate conten (Acta Biomateriaalia (2012) No. 8, Page 3491), estabelece uma apatita e um processo de precipitação de apatita de carbonato de nano cristalino revestido com citrato. As substanciais diferenças no estado da arte entre o processo objeto da presente invenção e este documento são as seguintes: (1) Temperatura da precipitação. (2) Precipitação do citrato revestido e nanopartículas ACP dopadas com fluoreto como uma fase estável. (3) Não há processo de maturidade do precipitado. (4) Apatita ou qualquer outra fase cristalina do fosfato de cálcio não é formada no precipitado.
[0014] Um primeiro objeto da presente invenção é um processo para a obtenção de fosfato de cálcio de amorfo revestido com citrato dopado com fluoreto (FACP) compreendendo: - a preparação de uma solução de CaCI2 em uma concentração compreendida entre 0,08 M e 0,012 M e Na3C6H5O7 (citrato de sódio) em uma concentração compreendida entre 0,35 M e 0,50 M; - a preparação de uma segunda solução formada por Na2HPO4 em uma concentração compreendida entre 0,10 M e 0,15 M com Na2CO3 0,2 M e um composto fluoreto; - mistura sob agitação de duas soluções preparadas nos prévios estágios na proporção 1:1 v/v em um pH compreendido entre 8, 3 e 8,7 (ajustado, por exemplo, com HCI), e em temperatura ambiente por um período de tempo inferior à 2 minutos; - três sucessivos ciclos de sedimentação por centrifugação, remoção do sobrenadante e lavando o precipitado com água ultra-pura; e - liofilização do precipitado umedecido.
[0015] Em uma preferida configuração da invenção, as concentrações dos agentes reativos usados na primeira solução são 0,1 M para CaCI2 e 0,4 M para Na3C6H5O7 e as concentrações usadas para a segunda solução sendo 0,12 M para Na2HPO4 e 0,2 M para Na2CO3.
[0016] O composto fluoreto é selecionado dentre CaF2, NaF, ou KF e sendo adicionado à uma concentração compreendida entre 0,01 M e 0,1 M. Em uma preferida configuração, o composto fluoreto é CaF2 e sendo adicionado à uma concentração de 0,05 M.
[0017] Outro objeto da presente invenção é constituído por nanopartículas de fosfato de cálcio de amorfo dopadas com fluoreto obtidas pelos prévios processos, tendo uma forma esférica e tamanho compreendido entre 30 nm e 80 nm, bem como a seguinte Na, Ca, P, citrato, carbonato, fluoreto e conteúdo de água estrutural, compreendendo: - entre 3,1% e 3,5% pelo peso de Na - entre 27,0% e 27,4% pelo peso de Ca - entre 37,0% e 37,8% pelo peso de P - entre 3,5% e 5,0% pelo peso de citrato - entre 5,4% e 7,0% pelo peso de carbonato - entre 6% e 10% pelo peso de água - entre 2% e 5% pelo peso de fluoreto.
[0018] O termo “água” relata neste aspecto da invenção tanto para água absorvida como para água estrutural.
[0019] Em um terceiro aspecto, outro objeto da invenção é o uso das nanopartículas em aplicações como se seguem: - veículos de biomoléculas e/ou drogas - biomateriais em aplicações ortopédicas - em odontologia, preferivelmente como um material para a preparação de cimentos para preenchimento e/ou vedação de canais radiculares e reparos de dentes, ou como um componente de pastas de dentes, gomas de mascar, enxaguantes bucais, vernizes de fluoreto, e géis para favorecer a remineralização do esmalte através da gradual liberação de cálcio, fosfato de íons de fluoreto. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra imagens de um microscópio elétron de transmissão (TEM) do citrato revestido ACP (a) e FACP (b) nanopartículas. Os padrões de difração elétron da área selecionada (SAED) obtidos para cada das nanopartículas são também mostrados como inserções. A inserção à esquerda em A mostra uma imagem TEM de uma única nanopartícula. Painéis C e D representam ACP e energia espectrocopia de raio-X por dispersão FACP (EDS), respectivamente. A Figura 2 mostra difratograma de raio-X das nanopartículas (a) e espectro Raman (b). A Figura 3 mostra ensaios de proliferação de células MTT conduzidos em osteoblastos humanos incubados por 1, 3 e 7 dias com nanopartículas ACP (100 μg/mL, 500 μg/mL, 1.000 μg/mL). *p < 0.05, ***p < 0:001; n=3.
[0020] Nanopartículas ACP foram obtidas por um processo de precipitação pela mistura de duas soluções, contendo> (i) 0,1 M CaCI2 + 4 M Na3C6H5O7 ,e (ii) 0,12 M Na2HPO4 + 0,2M Na2CO3 na proporção 1:1 v/v, um total de 200 ml e ajustando o pH à 8,5 com HCI em temperatura ambiente.
[0021] Quando a mistura toma uma aparência de leite (aproximadamente 30 s após a mistura), as partículas são sujeitas à três sucessivos ciclos de sedimentação por centrifugação, remoção do sobrenadante e lavando o precipitado com água ultrapura (Millipore). Subsequentemente, o precipitado umedecido é liofilizado e as partículas são subsequentemente caracterizadas.
[0022] No sentido de obter essas partículas dopadas com fluoreto, CaF2 0.05 M é adicionado à solução (ii).
[0023] As nanopartículas foram analisadas usando um Microscópio Elétron de Transmissão de Varredura (STEM Philips CM 20) operando à 80 kV. Este equipamento ainda permite a aquisição da área dos padrões de difração elétron (SAED) e espectro dispersivo de energia de raio-X (EDS). Para essa análise, as amostras liofilizadas foram dispersadas em água ultrapura e então algumas gotas desta suspensão foram depositadas em convencionais grades de cobre.
[0024] A quantidade de Ca e P foi quantificada usando espectroscópico de emissão ótica (ICP-OES) usando um espectrômetro Liberty 200 (Varian, Austrália). Para este fim, as amostras liofilizadas foram dissolvidas em ácido nítrico ultrapuro concentrado (1% v/v).
[0025] A análise termogravimétrica (TGA) foi realizada usando um sistema SDT Q 600 (Instrumentos TA, New Castle, DE, USA) sob um constante fluxo de nitrogênio (100 mL.min.-1) e aumentando a temperatura até 1.200o C em intervalos de 10o C min-1.
[0026] Os padrões de difração de raio-X foram adquiridos usando um difractômetro (PANalítico) equipado com um detector PIXcel operando à 45 kV e 40 mA, com radiação incidente Cu Kα (À = 1,5418 Â). Bandas largas de espectros variáveis (anti-dispersas) tendo um comprimento de radiação de 10 mm foram usadas. A faixa 2θ foi variada de 5o a 70o com aumentos em 2θ de 0,039.
[0027] O espectro Raman foi obtido usando um espectrômetro LabRAMHR (Jobin-Yvon, Horiba, Japan). Esta unidade é equipada com um laser diodo como uma fonte de excitação (À=532 nm) e um detector resfriado Peltier CCD (1026 x 256 pixels). Os espectros foram obtidos com uma resolução espectral de 3 cm-1.
[0028] A quantidade de fluoreto nas amostras foi quantificada pelo espectroscópico de fluorescência de raio-X (XRF) usando um espectrômetro PHILIPS Magic Pro (PW-2440). Adicionalmente, o conteúdo de fluoreto foi ainda determinado pela espectrometria complexa com cloreto de zirconil e ericromina cianina R e medindo a absorção do complexo à 570 mm.
[0029] A resposta biológica das nanopartículas foi avaliada usando linhas de células osteoblasto humano (MG-63, Lonza, Italy). As células foram cultivadas em um meio DMEM/F12 (PAA, Áustria), contendo 10% de soro bovino fetal (FBS) e penicilina-estreptomicina (100 U/mL - 1000 μg/mL) à 37o C e em uma atmosfera CO2 (5%). Subsequentemente, as células foram separadas do seu meio por tripsinização e então centrifugadas e re- suspendidas. O teste de exclusão azul Trypan foi usado para contar as células vivas (teste de viabilidade da célula). As células foram depositadas em 96 placas ativas com uma densidade de 3.0x103 células por placa. Vinte quatro horas após, três diferentes concentrações de citrato revestido com nanopartículas ACP foram adicionadas à cultura da célula (100 μg/mL, 500 μg/mI), previamente esterilizada por 25 HGy radiação Y. As células foram incubadas sob condições padrão (37o C, 5% de CO2) para 1, 3 e 7 dias. O meio de cultura foi renovado a cada três dias. Todos esses ensaios foram conduzidos em um gabinete de fluxo laminar.
[0030] Um método MTT {3-(4,5-dimetiltiazol-2-ila)-2,5-brometo de difeniltetrazólio} foi usado para determinar o possível efeito tóxico das nanoparticulas. Este ensaio é baseado na redução metabólica de 3-(4,5- dimetiltiazol-2-ila)-2,5- brometo de difeniltetrazólio (MTT) pelo succinato desidrogenase da enzima mitocondrial em um composto colorido azul (formazan), cuja a concentração poderá ser colorimetricamente determinada tornando possível determinar a funcionalidade mitocondrial das células tratadas.
[0031] As células após estarem em contato com as nanopartículas por 1,3 e 7 dias foram incubadas em MTT dissolvidas em PBS (5mg ml1) na proporção 1:10 por duas horas à 37 graus C. As células então foram incubadas com 200μl de sulfoxido de dimetila (Sigma) por 15 minutos para dissolver os cristais formazan. Um espectrômetro (termocientífico) microplate multiskan FC foi usado para medir a absorção, que é diretamente proporcional ao número de células ativas metabolicamente, à 570 nm. 3 amostras foram analisadas para cada tempo de intervalo estudadas (1, 3 e 7 dias).
[0032] As imagens TEM (Figura 1) indicam que ambas as amostras não dopadas, ACP (A), e as amostras dopadas FCAP (B) são nanopartículas esféricas com tamanhos compreendidos entre 30 nm e 80 nm. Além disso, a ausência de pontos de difração nos padrões SAED evidência sua natureza amorfa. Por sua vez, o espectro EDS confirma que eles são compostos apenas por Ca e P. O pico F no espectro da partícula dopada que deverá aparecer por volta de 0,68 para keV não é observado, possivelmente porque é sobreposta pelo pico de oxigênio (0,2 KeV), que é mais intenso. A ausência de picos nos padrões de difração de raio-X confirma a natureza amorfa desses materiais (Fig 2A). Os espectros Raman também são típicos de fosfatos de cálcio amorfos, quando o pico principal aparece a 952cm-1, levemente deslocado com relação ao pico da cristalina da hidroxiapatita (961cm-1). A composição química dos materiais ACP e FACP obtidos por TGA, ICP e fluorescência de raio-X já foram descritos anteriormente.
[0033] A resposta biológica das nanopartículas foi estudada usando células osteoblastos (MG-63). Três diferentes concentrações de nanopartículas (100, 500 e 1000μg/ml) foram adicionados ao meio de cultura e após um certo período de incubação (1, 3 ou 7 dias), o número de células ativas metabolicamente foi quantificado pelos ensaios MTT (Fig.3). Um aumento na proliferação da célula foi observado em todos os casos (mesmo para maior concentração) após um a sete dias de incubação. Além disso, para a mais baixa concentração estudada, o crescimento de células é comparado a aquele observado pelas células na ausência de nanopartículas (controle). Entretanto, o aumento da concentração, o crescimento da célula é muito menos significante do que no controle possivelmente devido ao fato que elas têm excessivamente altas concentrações de nanopartículas. Apesar disso, a viabilidade da célula e ensaios de morfologia (não mostrados) obtiveram muito similar resultados para todas as concentrações estudadas. Esses resultados indicam claramente que as nanopartículas são completamente biocompatíveis em contato com essa linha celular de osteoblastos humanos.
Claims (11)
1. “PROCESSO PARA OBTENÇÃO DE NANOPARTÍCULAS DE FOSFATO DE CÁLCIO ARMOFO REVESTIDO COM CITRATO DOPADO COM FLUORETO”, caracterizado por compreender a preparação de uma solução de CaCI2 a uma concentração compreendida entre 0,08M e 0,12M e Na3C6H5O7 em uma concentração compreendida entre 0,35M e 0,50M; a preparação de uma segunda solução formada por Na2HPO4 em uma concentração compreendida entre 0,10M e 0,15M com Na2CO3 0,2M e um composto de fluoreto; mistura sobre agitação das duas soluções preparadas nos prévios estágios na proporção 1:1 v/v em um pH compreendido entre 8,3 e 8,7 em temperatura ambiente por um período de tempo inferior a 2 minutos e por 3 sucessivos ciclos de sedimentação por centrifugação; remoção do sobrenadante e lavando o precipitado usando água ultra pura e liofilização do precipitado umedecido.
2. “PROCESSO”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as concentrações dos agentes reativos usados pela primeira solução serem 0,1M para CaCI2 e 0,4M para Na3C6H5O7.
3. “PROCESSO”, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 2, caracterizado por as concentrações usadas para a segunda solução serem 0,12M para Na2HPO4 e 0,2M para Na2CO3.
4. “PROCESSO”, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por o composto de fluoreto ser selecionado dentre CaF2, NaF e KAF e sendo adicionado a uma concentração compreendida entre 0,01M e 0,1M.
5. “PROCESSO”, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto de fluoreto ser CaF2 que é adicionado a uma concentração de 0,05M.
6. “NANOPARTICULAS DE FOSFATO DE CALCIO AMORFO DOPADO COM FLUORETO E REVESTIDAS COM CITRATO”, obtidas pelo processo conforme definido nas reivindicações de 1 a 5, caracterizadas por terem uma forma esférica e um tamanho compreendido entre 30nm e 80nm e Na, Ca, P, citrato, carbonato, fluoreto e um conteúdo de água compreendendo entre 3,1% e 3,5% por peso de Na, entre 27,0% e 27,4% por peso de Ca, entre 37,0% e 37,8% por peso de P entre 3,5% e 5,0% por peso do citrato, entre 5,4% e 7,0% por peso do carbonato, entre 6% e 10% por peso da água, entre 2% e 5% por peso do fluoreto.
7. “NANOPARTÍCULAS”, de acordo com a reivindicação 6, caracterizadas por serem usadas como veículos para biomoléculas, drogas ou ambas.
8. “NANOPARTÍCULAS”, de acordo com a reivindicação 6, caracterizadas por serem usadas em biomateriais para aplicações ortopédicas.
9. “NANOPARTÍCULAS”, de acordo com a reivindicação 6, caracterizadas por serem usadas como componente em materiais de aplicação odontológica.
10. “NANOPARTÍCULAS”, de acordo com a reivindicação 9, caracterizadas por serem usadas como componente para preparação de cimento para preenchimento, vedação ou em ambas as operações em canais enraizados e reparos dentais.
11. “NANOPARTÍCULAS”, de acordo com a reivindicação 9, caracterizadas por serem usadas como componente na preparação de pastas de dentes, gomas de mascar, enxaguantes bucais, vernizes de fluoreto e géis para favorecer a remineralização do esmalte através da gradual liberação de cálcio, fosfato e íons de fluoreto.
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