ES2709828T3

ES2709828T3 - Partículas huecas de fosfato de calcio

Info

Publication number: ES2709828T3
Application number: ES14768772T
Authority: ES
Inventors: Wei Xia; Håkan Engqvist
Original assignee: PSILOX AB
Current assignee: PSILOX AB
Priority date: 2013-03-22
Filing date: 2014-03-24
Publication date: 2019-04-17
Anticipated expiration: 2034-03-24
Also published as: EP2976111A1; JP6348570B2; EP2976111A4; JP2016517706A; US10130566B2; HK1220644A1; WO2014148997A1; EP2976111B1; CN105392504B; CN105392504A; US20160051453A1

Abstract

Partículas esféricas que tienen un núcleo hueco y una envoltura, en donde la partícula comprende de 40 % a 70 % en peso de calcio, de 20 % a 40 % en peso de fosfato y de 3 % a 15 % en peso de magnesio, y en donde la relación en peso Ca/P está en el intervalo de 1.10 a 1.90, y en donde más del 80 % de las partículas tienen un tamaño de partícula entre 200 nm y 1500 nm, preferiblemente de 450 nm a 700 nm y en donde las partículas no contienen estroncio.

Description

DESCRIPCION

Partmulas huecas de fosfato de calcio

Campo tecnico de la invencion

La presente invencion se refiere a un metodo para producir partmulas huecas de fosfato de calcio. La invencion se refiere ademas a una composicion que comprende esas partmulas y a su uso en aplicaciones dentales y medicas.

Antecedentes de la invencion

Los fosfatos de calcio (CaP) y, en particular, el hidroxiapatito (Caio(PO4)6(OH)2, HA), son un mineral ampliamente usado en aplicaciones medicas debido a su similitud con los componentes minerales de huesos y dientes y a su biocompatibilidad. Mas aun, el hidroxiapatito no es toxico, es biocompatible y bioactivo. Esto significa que el hidroxiapatito no es nocivo y no es reconocido como cuerpo extrano y, por otra parte, que puede tener efectos positivos sobre la remodelacion de los huesos. Por esto, el hidroxiapatito ha sido ampliamente usado en la reparacion de huesos y como vehmulo de suministro de farmacos/genes, catalizador, agente de adsorcion/intercambio ionico, reactivo fotoelectrico, etc. Las nanopartmulas reabsorbibles (es decir, partmulas que pueden disolverse in vivo) son de especial interes para una serie de aplicaciones, por ejemplo, rellenos de vado oseo, vehmulo de suministro de farmacos, insensibilizacion de tubulos dentinarios, etc.

Los fosfatos de calcio, tales como hidroxiapatito y fosfato tricalcico, son ampliamente usados en aplicaciones biomedicas debido a sus buenas biocompatibilidad, bioactividad y similitud con los minerales oseos. La morfologfa, la estructura y el tamano de las partmulas de fosfato de calcio pueden influir en las propiedades en sus aplicaciones en la reparacion y regeneracion de tejidos duros, el suministro de farmacos/genes, adsorcion de protemas, catalisis y adsorcion/intercambio ionico, etc. Las partmulas con forma esferica y volumen de poro grande son buenos candidatos para el suministro de farmacos, la adsorcion de protemas e iones y los rellenos de huesos y dientes. Asf, han atrafdo cada vez mas atencion recientemente.

Los fosfatos de calcio, tales como el hidroxiapatito, crecen de manera espontanea como escamas, fibras o varillas por metodos qmmicos humedos. Los fosfatos de calcio esfericos solo se han preparado usando agentes directores de estructura, tales como sustituyentes ionicos, tensioactivos y biomoleculas. Los presentes autores mostraron en la patente internacional WO2011 /016772 que los iones estroncio afectaban a la morfologfa de los fosfatos de calcio para formar esferas huecas.

No todas las morfologfas sirven convenientemente como partmulas de suministro, soporte de catalizador, agente de adsorcion/intercambio ionico, etc., hasta ahora que, por ejemplo, se han investigado nanopartmulas con forma de varilla, forma tubular, laminar o esferica. Como ejemplo, para hacer eficaz un procedimiento de suministro de farmacos, son ventajosas grandes superficies y estructuras porosas para adsorber tanta sustancia activa como sea posible y, por supuesto, hay tambien el requerimiento de la biocompatibilidad y una interaccion entre portador y sustancia.

Un problema para la preparacion de partmulas de CaP es controlar la distribucion de tamano y la forma de las partmulas. Con frecuencia, la distribucion de tamano es amplia y es ocasionada por la simetna hexagonal y los parametros de la red del CaP. Lo mas probable es que tenga lugar la orientacion a lo largo del eje c y, con ello, una forma de aguja.

Mas aun, tambien se desean partmulas huecas que no se formen usando tecnicas tediosas o por el uso de aditivos o iones de sustitucion que puedan comprometer la homologacion del autor.

Sumario de la invencion

El objeto de la presente invencion es proporcionar partmulas de CaP esfericas, huecas y preferiblemente porosas, exclusivamente sin el uso de iones estroncio y un metodo para preparar estas partmulas. El metodo de la presente invencion es mucho mas simple, mas barato y mas rapido que los metodos descritos por la tecnica anterior.

En un primer aspecto, la presente invencion se refiere a una partmula esferica que tiene un nucleo hueco y una envoltura en donde la partmula comprende de 40 % a 70 % en peso de calcio, de 2o % a 40 % en peso de fosfato y de 1 % a 25 % en peso de magnesio y en donde la relacion molar Ca/P esta en el intervalo de 1.10 a 1.90, y en donde el tamano de partmula es 3 pm o menor, preferiblemente menor que 1 pm. Las partmulas de la invencion nunca contienen estroncio.

En un segundo aspecto, la presente invencion se refiere a un metodo para preparar las partmulas segun la presente invencion, en donde el metodo comprende:

a) proporcionar una solucion tampon acuosa de agua purificada que tiene un pH de 2 a 10, que comprende iones sodio, potasio y fosfato, en donde la concentracion de dichos iones es de 20 mM a 200 mM para sodio, de 0.1 mM a 10 mM para potasio y de 1 mM a 10 mM para fosfato;

b) anadir iones calcio en el intervalo de 0.1 mM a 5 mM e iones magnesio en el intervalo de 0.01 mM a 5 mM a la solucion tampon y formar una mezcla;

c) calentar la mezcla de la etapa b) a una temperatura de 60 °C a 200 °C durante al menos 2 minutos;

d) aislar las partfculas formadas y

e) lavar opcionalmente las partfculas aisladas usando un disolvente adecuado.

En un tercer aspecto, la presente invencion se refiere a una pasta blanqueadora que comprende partfculas segun la presente invencion y un compuesto formador de pasta y en donde las partfculas ademas comprenden un agente blanqueadortal como un peroxido.

En un cuarto aspecto, la presente invencion se refiere a una pasta dentifrica que comprende partfculas segun la presente invencion.

En un quinto aspecto, la presente invencion se refiere a un material para implantes que comprende las partfculas de la presente invencion.

En un sexto aspecto, la presente invencion se refiere a partfculas obtenidas a partir del metodo de la presente invencion.

En un septimo aspecto, la presente invencion se refiere a un material de relleno de vados oseos que comprende las partfculas o la composicion segun la presente invencion.

En un octavo aspecto, la presente invencion se refiere a un material de relleno dental que comprende las partfculas o la composicion segun la presente invencion.

En un noveno aspecto, la presente invencion se refiere al uso de las partfculas o la composicion para tratar tubulos dentinarios expuestos y/o para la remineralizacion de los dientes.

En un decimo aspecto, la presente en invencion se refiere a una composicion que comprende partfculas esfericas y, un compuesto formador de pasta, en donde las partfculas tienen un nucleo hueco y una envoltura en donde la partfcula comprende de 40 % a 70 % en peso de calcio, de 20 % a 40 % en peso de fosfato y de 1 % a 25 % en peso de magnesio, y en donde la relacion en peso de Ca/P esta en el intervalo de 1.10 a 1.90 y en donde el tamano medio de partfcula es 1 pm o menos y en donde las partfculas no contienen estroncio.

Breve descripcion de las figuras

Figura 1. Patron de XRD (difraccion de rayos X, en ingles) de esferas huecas de fosfato de calcio (*: fosfato de calcio (045-0136)): la fase cristalina principal es fosfato de calcio, pero tambien contiene fase amorfa. El pico ancho significa que la muestra contiene nanocristales.

Figura 2. Imagen SEM (microscopfa electronica de barrido, en ingles) de esferas huecas de fosfato de calcio.

Figura 3. Imagen SEM de esferas huecas de fosfato de calcio.

Figura 4. Tamano medio de partfcula de partfculas de fosfato de calcio segun la presente invencion, a) se refiere a partfculas que no comprenden estroncio, b) se refiere a partfculas que contienen estroncio.

Figura 5. Imagen SEM. Superficies dentales antes de cepillado (a y d), despues de 3 dfas (b y e) y despues de 7 dfas (c) y f)) para control (a-c) y pasta que comprende un 1 % en peso de FCES (partfculas de fosfato de calcio que contienen estroncio).

Figura 6. Imagen SEM. Superficies dentales antes de cepillado (a y d), despues de 3 dfas (b y e) y despues de 7 dfas (c) y f)) para pasta que comprende un 10 % en peso de FCES (a-c) y pasta dentffrica que comprende un 10 % en peso de FCES.

Figura 7. Imagen SEM. Superficies dentales antes de cepillado (a y d), despues de 3 dfas (b y e) y despues de 7 dfas (c) y f)) para Sensodyne®.

Figura 8. Imagen SEM. Superficie dental (a-b) y seccion transversal (c-d) de dientes tratados con pasta que comprende un 10 % en peso de FCES, a) cepillado una vez, b) 1 dfa, c) cepillado una vez y d) 7 dfas.

Figura 9. Imagen SEM. Superficie dental (a-b, d) y seccion transversal (c) de dientes cepillados con Sensodyne®, a) cepillados una vez, b) 1 dfa, c) 7 dfas y d) 7 dfas. Ninguna o poca remineralizacion.

Figura 10. Imagen SEM. Superficie de remineralizada con partfculas FCES adheridas.

Figura 11. Imagen SEM. Superficie remineralizada que se ha rayado, en a) es el sitio de aspecto rayado y en b) es el aumento del sitio rayado.

Figura 12. Imagen SEM. Superficie remineralizada expuesta a solucion acida, a) antes de impregnacion en solucion acida, b) 30 s en pH 2.5, c) 2 min en pH 2.5, d) 30 s en pH 6 y e) 2 min en pH 6.

Figura 13. Imagen SEM. Superficie dental despues de tratamiento con una pasta que comprende un 0.5 % en peso de FCS durante 3 y 7 dfas, respectivamente, a) y b) respectivamente.

Figura 14. Imagen SEM. Superficie dental despues de tratamiento con una pasta que comprende un 1 % en peso de FCS durante 3 y 7 dfas, respectivamente, a) y b) respectivamente. La superficie se cubre parcialmente despues de 3 dfas, pero despues de 7 dfas la superficie se cubre totalmente.

Figura 15. Imagen SEM. Superficie dental despues de tratamiento con una pasta que comprende un 5 % en peso de FCS durante 3 y 7 dfas, respectivamente, a) y b) respectivamente. La superficie y los tubulos expuestos se han cubierto completamente despues de 3 dfas y tambien se cubre totalmente la superficie despues de 7 dfas.

Figura 16. Imagen SEM. Superficie dental despues de tratamiento con una pasta que comprende un 5 % en peso de FCS a) antes de cepillado, b) despues de 3 y c) 7 dfas, respectivamente. La superficie y los tubulos expuestos se han cubierto completamente despues de 3 dfas y tambien se cubre totalmente la superficie y se remineraliza despues de 7 dfas.

Figura 17. Imagen SEM. Seccion transversal de un diente que presenta los tubulos dentinarios rellenos de partfculas segun la presente invencion. Los tubulos expuestos tambien se han remineralizado.

Figura 18. Mediciones de la absorbancia para determinar la carga y la liberacion de peroxido de las partfculas de la presente invencion (FCES) en una solucion que comprende rodamina B.

Figura 19. Mediciones de la absorbancia para determinar la carga y la liberacion de peroxido de las partfculas de la presente invencion (FCES) en una solucion que comprende solucion de te amarillo.

Figura 20. Curva de liberacion para peroxido a partir de partfculas segun la presente invencion.

Figura 21. Fotos de dientes antes y despues de blanqueamiento, 45 minutos y 24 horas.

Figura 22. Imagenes SEM que describen la superficie del esmalte con partfculas adheridas al mismo.

Figura 23. Patron de XRD de esferas despues de ser tratadas a 110 °C durante 24 horas en solucion de calcio (*: hidroxiapatito , #: beta-TCP (forma beta de fosfato tricalcico, en ingles)).

Figura 24. Imagen SEM de esferas despues de ser tratadas a 110 °C durante 24 horas en solucion de calcio.

Figura 25. Patron de XRD de esferas despues de ser tratadas a 110 °C durante 48 horas en solucion de calcio (*: hidroxiapatito , #: beta-TCP).

Figura 26. Imagen SEM de esferas despues de ser tratadas a 110 °C durante 48 horas en solucion de calcio.

Figura 27. Patron de XRD de esferas antes de tratamiento en solucion de calcio.

Figura 28. Partfculas huecas segun la presente invencion.

Figura 29. Partfculas huecas segun la presente invencion.

Figura 30. A-C, partfculas huecas segun la presente invencion.

Figura 31. Partfculas huecas segun la presente invencion.

Figura 32. Partfculas huecas segun la presente invencion.

Figura 33. Partfculas huecas segun la presente invencion.

Figura 34. Partfculas huecas segun la presente invencion.

Figura 35. Partfculas huecas segun la presente invencion.

Figura 36. Partfculas huecas segun la presente invencion.

Descripcion detallada de la innovacion

En la presente invencion el termino «compuesto formador de pasta» se refiere a compuestos que pueden mezclarse con las partfculas de la presente invencion para hacer una pasta. El compuesto formador de pasta aumenta la viscosidad de la mezcla cuando se anade a las partfculas. Los ejemplos no limitantes de compuestos formadores de pasta son: glicerol, polietilenglicol, alcohol polivimlico y polisacaridos tales como celulosa, hialuronano y quitosan.

La formula qmmica para hidroxiapatito (HA) estequiometrico es Caio(PO4)6(OH)2, pero para el fin de esta solicitud pueden usarse muchas variaciones. La presente invencion se describe principalmente en terminos de fosfatos de calcio (CaP), que incluye fosfato de dicalcio dihidratado (DCPD), fosfato de octacalcio (OCP), fosfato tricalcico (TCP) y fosfato de calcio amorfo (ACP) (todos por sus siglas en ingles) o cualquier derivado de los mismos, pero no se limita a estos. Pueden incorporarse diversos iones en las tres subredes (red de calcio, fosfato e hidroxido) y, con ello, pueden cambiarse las propiedades del material, como por ejemplo la solubilidad, la estructura cristalina, el grado de cristalinidad, el tamano de cristal o la porosidad. Potencialmente, los iones de sustitucion cationica son: Si4+, Zn2+, Ba2+, Fe3+ o Ti4+ y los iones de sustitucion anionica son: Cl-, F-, HCO3- o CO32-. La fuente para la sustituciones ionicas pueden ser sales solubles y sales poco solubles que contienen los iones que se tienen que sustituir, tales como Na2SiO3, silicatos de calcio tales como (CaOSiO2, CaO(SiO2)2, CaO(SiO2)3); ZnCl2, ZnSO4, BaCh, FeCh, Fe(NO3)3, Na2CO3, NaF, Na2FPO4 NaHCO3 o NaTiO3 o fuente adecuada de magnesio, pero sin limitarse a estas.

La presente solicitud describe un metodo para preparar partfculas esfericas huecas de fosfato de calcio sin usar plantillas o etapas de sinterizacion, en su lugar la presente invencion es un metodo que esta determinado por la temperatura, veanse las figuras 1 a 3.

Comparado con las esferas previas de fosfato de calcio dopado con iones, la presente invencion es un procedimiento determinado por la temperatura y en comparacion con la tecnica anterior que requiere que se anada estroncio para obtener una morfologfa hueca, el metodo presentado en la presente memoria no depende del estroncio. Mediante el desarrollo de un metodo que no dependa del uso de estroncio, los presentes autores facilitan un metodo de produccion de fosfatos de calcio huecos que es mucho mas barato y desde un punto de vista regulador mucho mas facil de que sea homologado.

Las particulas

Las partfculas de la presente invencion comprenden de 40 % a 70 % en peso de calcio (Ca), de 20 % a 40 % en peso de fosfato (PO4) y de 1 % a 25 % en peso de magnesio (Mg). Excepto para el estroncio, que se excluye estrictamente como ion adicional, las particulas pueden contener otros iones tambien. En una realizacion, la concentracion de magnesio es de 3 % a l5 % en peso. En otra realizacion, la concentracion de magnesio es de 1 % a 10 % en peso. En una realizacion, las particulas comprenden de 55 % a 65 % en peso de calcio, de 25 % a 35 % en peso de fosfato y de 3 % a 15 % en peso de magnesio. La relacion molar Ca/P puede ser entre 1.10 y 1.90, por ejemplo, entre 1.10 y 1.70. En una realizacion, la relacion es de 1.30 a 1.70. En una realizacion, la relacion es de 1.40 a 1.50. Las particulas pueden contener algunas cantidades traza de potasio y/o sodio, puesto que se usan en la solucion tampon como contraiones. Sin embargo, estos contraiones no han sido detectados cuando se han analizado las particulas con EDS (espectroscopfa de energfa dispersiva, en ingles).

Las particulas de la presente invencion pueden comprender otros iones, denominados iones de sustitucion. Una lista no limitante de iones cationicos es: Si4+, Zn2+, Ba2+, Fe3+ oTi4+ y una lista no limitante de iones de sustitucion anionica es: Cl-, F-, HCO3- o CO32-. Las particulas estan absolutamente exentas de estroncio, asf, las particulas de la presente invencion no contienen estroncio. En una realizacion, las particulas comprenden ademas al menos uno de los iones seleccionados de silicio, cinc y fluoruro.

El tamano medio de partfcula, el diametro, debena ser pequeno, preferiblemente no mayor que 3 pm. Esto para conseguir una mayor superficie por masa, pero tambien para el relleno mas facil de vacfos, para facilitar que las particulas entren y rellenen los tubulos dentinarios. El tamano no debena ser demasiado pequeno, puesto que hace mas diffcil hacer una pasta adecuada como pasta dentffrica o como pasta blanqueadora. Sin estar limitados por la teona, tambien se cree que el tamano influye en la capacidad de las particulas para pegarse a los dientes. En una realizacion, las particulas son de 2 pm o menos o de 1 pm o menos o de 800 nm o menos (tamano medio de partfcula). En una realizacion, el tamano medio de partfcula es de 200 nm a 1500 nm. En una realizacion, las particulas son de 10 nm o mas o 50 nm o mas o 100 nm o mas o 300 nm o mas o 450 nm o mas. En una realizacion, el tamano medio de partfcula es entre 550 nm y 600 nm. En una realizacion mas del 80 % de las particulas tienen un tamano de partfcula entre 450 nm y 700 nm. Como se puede observar en la figura 4 el tamano medio de partfcula es mayor cuando se usa estroncio. Tambien, la distribucion de tamano es mucho mas amplia cuando se usa estroncio. El tamano medio de partfcula se determina estudiando 100 particulas usando SEM (microscopfa electronica de barrido) y el metodo de intercepcion lineal.

Las particulas de la presente invencion son huecas con una envoltura externa. La parte del nucleo de las particulas es preferiblemente un vacfo que no comprende ningun material de fosfato de calcio. En una realizacion la envoltura de la partfcula es porosa, en otra realizacion la envoltura es densa. En una realizacion, el espesor de la envoltura es de 10 nm a 100 nm, por ejemplo de 30 nm a 70 nm. En una realizacion, los poros de la envoltura tienen un tamano de poro promedio de hasta 150 nm, por ejemplo de 20 nm a 100 nm.

En una realizacion, las particulas tienen un nucleo hueco y una envoltura y en donde la partfcula comprende de 40 % a 70 % en peso de calcio, de 20 % a 40 % en peso de fosfato y de 1 % a 25 % en peso de magnesio y en donde la relacion en peso Ca/P esta en el intervalo de 1.10 a 1.90, preferiblemente de 1.10 a 1.70 y en donde mas de un 80 % de las particulas tienen un tamano de partfcula entre 200 nm y 1500 nm o preferiblemente de 450 nm a 700 nm y en donde las particulas estan exentas de estroncio. Las figuras 28 a 36 describen claramente particulas segun la presente invencion que tienen nucleos huecos (flechas senalando a las secciones huecas). Una manera de estudiar la estructura hueca de las partfculas obtenidas es embebiendo las partfculas en una resina y pulirlas a mano para retirar una parte de la superficie de la partfcula, veanse las figuras 30A-C.

La cristalinidad de las partfculas de la presente invencion puede influir en la remineralizacion del diente, por ejemplo. La cristalinidad puede ser al menos un 10 %, preferiblemente al menos un 50 %, preferiblemente al menos un 75 %. Las partfculas de la presente invencion estan construidas de muchos cristales pequenos.

Se puede preferir que las partfculas obtenidas tengan al menos parcialmente la estructura y la composicion del cristal de hidroxiapatito. Por ejemplo, desde un punto de vista regulador puede ser beneficioso que las partfculas tengan la estructura y la composicion del cristal de hidroxiapatito. En una realizacion al menos un 10 % o al menos un 20 % o al menos un 30 % o al menos un 40 % o al menos un 50 % de la estructura del cristal es la del hidroxiapatito cuando se determina usando el refinamiento de Rietfeld de espectros XRD. En una realizacion, las partfculas segun la presente invencion tienen una cristalinidad de hidroxiapatito de un 20 % a 70 %, por ejemplo de un 30 % a 60 %.

Las partfculas de la presente invencion retienen su morfologfa cuando se mantienen a temperaturas de hasta 600 °C.

El metodo

La smtesis se realiza en una solucion tampon acuosa que tiene un pH de 2 a 10, preferiblemente un pH de 6 a 10 o pH de 6 a 9, preferiblemente de 6.5 a 8 o mas preferiblemente un pH de 7.0 a 7.5, que comprende iones calcio, fosfato, magnesio, potasio y sodio. El valor de pH de las soluciones antes y despues de la precipitacion es estable.

La concentracion de iones calcio puede estar en el intervalo de 0.1 mM a 5 mM, la concentracion de iones magnesio puede estar en el intervalo de 0.01 nM a 5 mM y la concentracion de iones fosfato puede estar en el intervalo de 1 mM a 10 mM. En una realizacion, la concentracion de iones calcio es de 0.1 mM a menor que 2 mM o de 0.2 mM a 1 mM y en otra realizacion la concentracion de iones magnesio es de 0.02 mM a 1 mM. En una realizacion, la relacion molar Ca : Mg es de 1 :3 a 4 : 1 , por ejemplo de 1 :2 a 3 : 1 o de 1 :1 a 2 : 1.

Se cree que los iones sodio (Na) y potasio (K) estabilizan el tampon y actuan como contraiones. No se espera, por lo tanto, que estos iones se encuentren en las partfculas formadas o al menos no en cantidades mayores. En una realizacion, la concentracion de iones sodio en la solucion esta en el intervalo de 0.01 mM a 1420 mM y la concentracion de iones potasio esta en el intervalo de 0.01 mM a 1420 mM. La concentracion de sodio puede ser de 20 mM a 200 mM o de 30 mM a 150 mM y la concentracion de iones potasio puede ser de 0.1 mM a 10 mM o de 0.5 mM a 5 mM. Pueden anadirse los iones sodio como NaCl o Na2HPO4 o como una combinacion y pueden anadirse los iones potasio como KCl o KH2PO4 o como combinaciones. En una realizacion, la relacion molar Na : K es mayor que 23 : 1, preferiblemente mayor que 30 : 1, mas preferiblemente mayor que 35 : 1. Preferiblemente, la solucion tampon esta esencialmente exenta de iones estroncio, por ejemplo, menor que 0.01 mM o menor que 0.005 mM.

Sin estar limitados por la teona, se cree que la presencia de iones magnesio y la temperatura elevada de la solucion promueve la formacion de una estructura hueca.

En una realizacion, la relacion molar de sodio : potasio : fosfato es de 20 a 170 : de 0.5 a 5 : de 1 a 15. En otra realizacion, la relacion molar es de 30 a 150 : de 1a 4 : de 2 a 10. La relacion molar entre Ca y P debena estar proxima a 1:10, por ejemplo de 1 : 9.0 a 1 : 11 o de 1 : 9.5 a 1 : 10.7 o de 1 : 10 a 1 : 10.5.

Preferiblemente, la solucion tampon se prepara previamente a la adicion de los iones calcio y magnesio.

La solucion tampon y las partfculas pueden contener ademas iones de sustitucion. Potencialmente, los iones de sustitucion cationica son: Si4+, Zn2+, Ba2+, Fe3+ o Ti4+? y los iones de sustitucion anionica son: Cl-, F-, HCO3- o CO32-. La fuente para la sustituciones ionicas pueden ser sales solubles y sales poco solubles que contienen los iones que se tienen que sustituir, tales como Na2SiO3, silicatos de calcio tales como (CaOSiO2, CaO(SiO2)2, CaO(SiO2)3); ZnCl2, ZnSO4, BaCl2, FeCh, Fe(NO3)3, Na2CO3, NaF, Na2FPO4 NaHCO3 o NaTiO3, pero sin limitarse a ellos. En una realizacion, la solucion tampon no contiene estroncio.

El agua usada para preparar la solucion tampon acuosa debena ser agua purificada. El agua puede ser desionizada, destilada, doblemente destilada o ultrapura. Por ejemplo, el agua puede ser Milli-Q®.

Como se menciono anteriormente, el metodo de la presente invencion es determinado por la temperatura lo que significa que si la temperatura es demasiado baja, no se formaran esferas y especialmente esferas huecas o al menos no se formaran en un periodo de tiempo razonable. La temperatura en la presente invencion es al menos 60 °C o al menos 70 °C o al menos 80 °C. La temperatura puede ser 90 °C o mas, 100 °C o mas o 200 °C o menos o 150 °Co menos. Un intervalo de temperatura preferido es de aproximadamente 60 °C a 170 °C o de 70 °C a 150 °C o de aproximadamente 80 °C a 120 °C. El metodo podfa ser un procedimiento estatico, un procedimiento con agitacion o sacudida o un procedimiento hidrotermico.

Las partfculas pueden aislarse usando cualquier tecnica adecuada, por ejemplo, filtracion, evaporacion, centrifugacion o combinaciones de las mismas. La distribucion de tamano descrita en la figura 4 se obtiene despues de filtrar usando un filtro que permite que pasen a su traves partmulas de 100 nm y menores. En otras palabras, el propio metodo de la presente invencion da como resultado la distribucion de tamano observada en la figura 4, el procedimiento de filtracion se usa mas o menos solamente para retirar agua.

El metodo de la presente invencion facilita un tiempo de smtesis muy corto, pero tambien se cree que el tiempo influira en la distribucion de tamano de partmula. El tiempo de la smtesis puede ser un minuto, pero puede ser un par de horas. En una realizacion, el tiempo de smtesis es al menos 2 minutos o al menos 5 minutos o al menos 10 minutos o al menos 30 minutos o al menos 1 hora o al menos 2 horas o al menos 6 horas o al menos 20 horas. Las partmulas obtenidas tendran esencialmente una estructura TCP, tales como p-TCP. En una realizacion, el metodo comprende calentar a una temperatura de 60 °C a 200 °C durante al menos 5 minutos;

La estructura y la composicion del cristal de hidroxiapatito puede obtenerse por una etapa adicional del metodo. Colocando las partmulas huecas esfericas obtenidas, opcionalmente tambien lavadas, en una solucion que comprende iones calcio durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo, al menos 1 hora o al menos 3 horas o al menos 7 horas o al menos 12 horas, las partmulas obtenidas tendran una estructura de hidroxiapatito. En una realizacion, el periodo del tiempo adecuado es de 10 a 24 horas. Las partmulas huecas esfericas formaran entonces una estructura cristalina de hidroxiapatito al menos parcialmente, por ejemplo, si la estructura del cristal de las partmulas huecas obtenidas es principalmente p-TCP, las partmulas contendran despues de este tratamiento al menos estructura y composicion del cristal de hidroxiapatito al menos parcialmente. Es un procedimiento de difusion donde los iones calcio difunden en las partmulas preformadas y modifica la estructura cristalina.

La solucion de iones calcio de la etapa adicional puede tener concentracion de sal de calcio de 0.1 M a 1.0 M y los ejemplos no limitantes de sales son nitrato de calcio y cloruro de calcio. El tiempo del procedimiento depende de la temperatura y disminuye al aumentar la temperatura. La solucion puede calentarse preferiblemente a una temperatura de al menos 60 °C o al menos 70 °C. En una realizacion, la temperatura es de 60 °C a 150 °C. En otra realizacion, la temperatura es de 80 °C a 120 °C. Las partmulas obtenidas pueden separarse entonces usando cualquier tecnica adecuada y se lavan usando cualquier disolvente adecuado, por ejemplo, alcohol.

Para aumentar la cristalinidad de las partmulas formadas pueden tratarse con calor. En una realizacion, las partmulas se tratan durante al menos 30 minutos a una temperatura de al menos 100 °C. En otra realizacion, se tratan las partmulas en autoclave, por ejemplo, a 80 °Co mas o 100 °C o mas. En otra realizacion, las partmulas se tratan durante al menos una hora a una temperatura de al menos 300 °C. Una mayor cristalinidad disminuye la solubilidad de la partmula, que puede ser beneficioso en ciertas aplicaciones, por ejemplo, cuando se usa en un implante, como un relleno de vado o donde se requieran las partmulas durante un periodo de tiempo mas prolongado. Muchos materiales de fosfato de calcio usados hoy en dfa son totalmente amorfos otienen un grado de cristalinidad muy bajo. La presente invencion presenta un metodo que da como resultado partmulas altamente cristalinas.

Aplicaciones

Las partmulas de la presente invencion pueden usarse como agente o pasta de blanqueamiento. Un problema con la tecnica anterior ha sido que el blanqueamiento tambien degrada el esmalte, que da como resultado un aumento de la sensibilidad de la irritacion gingival de los dientes. La presente invencion tiene por objeto suministrar un agente blanqueante usando localmente las partmulas de la presente invencion que remineralizaran los dientes durante la etapa de blanqueamiento y/o despues de dicha etapa. La preparacion de un agente blanqueante con las partmulas de la presente invencion comprende:

- proporcionar partmulas de la presente invencion y una solucion de un aditivo blanqueante, por ejemplo, una solucion de peroxido;

- mezclar las partmulas y la solucion, por ejemplo, solucion de peroxido y

- aislar las partmulas que contienen aditivo blanqueante.

El peroxido usado puede ser peroxido de hidrogeno o peroxido de carbamida o una mezcla de los mismos. Otros ejemplos no limitantes de aditivos blanqueadores de los dientes incluyen: percarbonato de sodio, clorito de sodio, perborato de sodio, peroximonosulfato, peroxido mas catalizadores metalicos y enzimas oxidorreductasas. Las concentraciones de peroxidos en la solucion pueden ser de 0.1 % a 60 % en peso, tal como un 1 % en peso o mas o 5 % en peso o mas o 10 % en peso o mas o 15 % en peso o mas o 20 % en peso o mas o 25 % en peso o mas, pero 55 % en peso o menos o 50 % en peso o menos o 45 % en peso o menos o 40 % en peso o menos. Por ejemplo, la concentracion puede ser de 10 % a 60 % en peso para peroxido de carbamida y de 0.1 % a 35 % en peso, por ejemplo, para peroxido de hidrogeno, tal como de 10 % a 35 % en peso para peroxido de hidrogeno.

En una realizacion, la mezcla continua durante algunos segundos o durante un tiempo de 1 minuto a 3 horas o durante un tiempo de 10 minutos a 2 horas. Las partmulas aisladas se pueden lavar o aclarar usando cualquier disolvente adecuado, por ejemplo, agua.

La preparacion de pastas blanqueantes comprende:

- proporcionar un agente blanqueante como se describio anteriormente y un compuesto formador de pasta y

- mezclar el agente y el compuesto formador de pasta.

La relacion en peso de compuesto formador de pasta/agente blanqueante puede ser de 100 : 1 a 1 : 5 , tal como de 20 : 1 a 1 : 4 o de 5 : 1 a 1 : 3 o de 2 : 1 a 1 : 2 o de 1 : 2 a 1 : 5. En una realizacion, la concentracion de aditivo blanqueante en la pasta es de 0.1 % a 35 % en peso, por ejemplo de 1 % en peso o mas o de 10 % en peso o mas o de 35 % en peso o menos o de 25 % en peso o menos o de 15 % en peso o menos. En una realizacion, el compuesto formador de pasta es glicerol. La pasta tambien puede estar exenta de agua o estar al menos esencialmente exenta de agua o tener al menos menos de un 2 % en peso o preferiblemente menos de un 1 % en peso o mas preferiblemente menos de un 0.5 % en peso o incluso mas preferiblemente menos de un 0.1 % en peso.

En una realizacion, el agente blanqueante se suministra en un sistema de dos compartimentos donde una pasta que contiene esferas precargadas (por ejemplo, cargadas de peroxido de carbamida) y glicerol se dispone en un compartimento y una segunda pasta que contiene peroxido de hidrogeno con base acuosa se dispone en el segundo compartimento. Las dos pastas pueden mezclarse despues cuando se aplican a la superficie dental mediante una punta de mezcla, por ejemplo.

Como se puede observar en las figuras 18 y 19, las partfculas de la presente invencion son adecuadas para cargar y liberar aditivos blanqueantes. Esto es lo mas probablemente debido a la morfologfa hueca y porosa de las partfculas. La figura 20 muestra tambien la curva de liberacion para partfculas cargadas, donde despues de una liberacion brusca inicial se muestra una liberacion prolongada. Las partfculas de la presente invencion facilitan una liberacion prolongada del aditivo blanqueante, que hace posible usar una cantidad menor de dicho aditivo puesto que su efecto es prolongado.

El agente o la pasta blanqueante puede anadirse al diente descolorido, donde puede liberarse el aditivo blanqueante y las partfculas empezaran a remineralizar el diente.

La presente invencion puede usarse para preparar una pasta dentffrica. La pasta dentffrica puede prepararse:

-proporcionando partfculas de la presente invencion, preferiblemente como un agente o pasta blanqueante como se describio anteriormente, un compuesto formador de pasta y un tensioactivo y

- mezclando dichos componentes.

En una realizacion de la composicion segun la presente invencion, la cantidad de partfculas esfericas es al menos un 0.5 % en peso, preferiblemente al menos un 1 % en peso o al menos un 5 % en peso o al menos un 10 % en peso. Por ejemplo, la pasta dentffrica puede comprender de 0.5 % a 50 % en peso de partfculas, por ejemplo, un 1 % en peso o mas o un 3 % en peso o mas o un 5 % en peso o mas o un 7 % en peso o mas o un 10 % en peso o mas o un 50 % en peso o menos o un 30 % en peso o menos o un 20 % en peso o menos o un 15 % en peso o menos. Como compuesto formador de pasta puede usarse polietilenglicol, alcohol polivimlico o polisacaridos tales como celulosa tal como celulosa sodica, hialuronano, quitosan o glicerol o una mezcla de los mismos. La pasta tambien puede contener agua, por ejemplo, de 0.1 % a 5 % en peso, sin embargo, en una realizacion, la pasta esta esencialmente exenta de agua. En una realizacion, la composicion no contiene agua. La razon para limitar la cantidad de agua es que las partfculas se degradaran si se almacenan durante periodos de tiempo mas prolongados en agua. La pasta puede contener glicerol adicional y opcionalmente tambien un edulcorante tal como sorbitol. La pasta puede comprender ademas NaF y/o benzoato de sodio. La pasta dentffrica puede ser buena para antisensibilidad y remineralizacion de los dientes. En una realizacion, la pasta dentffrica comprende: 12 % de partfculas de la presente invencion, 2 % de celulosa sodica, 40 % de glicerol, 10 % de sorbitol, 1 % de laurilsulfato de sodio, 0.1 % de NaF, 0.1 % de benzoato de sodio y 34.8 % de agua.

Las partfculas de la presente invencion tambien pueden usarse como material para implantes o como relleno de vados oseos. Las partfculas o la composicion de la presente invencion han demostrado un gran potencial para rellenar cavidades tales como tubulos dentinarios y tambien remineralizacion y, por lo tanto, la presente invencion es adecuada para material para rellenar vados oseos o para tratamientos de los tubos dentinarios expuestos y remineralizacion de dientes o huesos, vease la tabla 1. El tamano de las partfculas facilita que puedan entrar en los tubulos dentinarios u otras cavidades y, sin estar limitado por la teona, se cree que el tamano de las partfculas tambien hace que las partfculas se peguen a los dientes y permanezcan de ese modo mas tiempo en el sitio de tratamiento haciendo que las partfculas y la composicion sean mas eficaces. Sin embargo, las partfculas demasiado pequenas son muy diffciles de manipular y hacen que la pasta sea facil de manipular. La morfologfa hueca hace posible cargar las partfculas con sustancias activas y tambien hace ligeras las partfculas. Las partfculas segun la presente invencion pueden usarse, por lo tanto, como vehfculos para suministro de farmacos/genes.

Tabla 1. Remineralizacion de los dientes usando la composicion de la presente invencion en comparacion con Sensodyne® y Colgate®

Ejemplos

Ejemplo 1

Preparacion: Se disolvieron en agua NaCl, KCl, Na2HPO4 y KH2PO4 por la relacion molar de 137.0 : 2.7 : 8.1 : 1.5 para formar la solucion tampon de fosfato (pH 7.4). Despues se disolvieron en la solucion las sales de calcio (1 mM) y magnesio (0.5 mM), tales como cloruros. Se calento la solucion tampon asf preparada a 80 °C con agitacion. Despues de 6 horas, se filtro la precipitacion y se lavo mediante etanol dos veces. Se analizaron la cristalinidad, la composicion y la morfologfa por XRD, EDS y SEM, por separado.

Tabla 2. Contenidos de Ca, P y Mg en las partfculas analizadas por EDS.

Ejemplo 2

Preparacion: Se disolvieron en agua NaCl, KCl, Na2HPO4 y KH2PO4 por la relacion molar de 63.5 : 1.4 : 4.1 : 0.7 para formar la solucion tampon de fosfato (pH 7.4). Despues se disolvieron en la solucion las sales de calcio (0.5 mM) y magnesio (0.3 mM) tales como cloruros. Se calento la solucion tampon asf preparada a 80 °C con agitacion. Despues de 6 horas, se filtro la precipitacion y se lavo mediante etanol dos veces.

Ejemplo 9

Preparacion: Se disolvieron en agua NaCl, KCl, Na2HPO4 y KH2PO4 por la relacion molar de 31.8: 0.7 : 2.1 : 0.4 para formar la solucion tampon de fosfato (pH 7.4). Despues se disolvieron en la solucion las sales de calcio (0.25 mM) y magnesio (0.15 mM), tales como cloruros. Se calento la solucion tampon asf preparada a 80 °C con agitacion. Despues de 6 horas, se filtro la precipitacion y se lavo mediante etanol dos veces.

Ejemplo 4

Preparacion: Se disolvieron en agua NaCI, KCl, Na2HPO4 y KH2PO4 por la relacion molar de 44.3 : 0.9 : 2.7 : 0.5 para formar la solucion tampon de fosfato (pH 7.4). Despues se disolvieron en la solucion las sales de calcio (0.34 mM) y magnesio (0.13 mM), tales como cloruros. Se calento la solucion tampon asf preparada a 80 °C con agitacion. Despues de 6 horas, se filtro la precipitacion y se lavo mediante etanol dos veces.

Ejemplo 5

Preparacion: Se disolvieron en agua NaCl, KCl, Na2HPO4 y KH2PO4 por la relacion molar de 137.0 : 2.7 : 8.1 : 1.5 para formar la solucion tampon de fosfato (pH 7.4). Despues se disolvieron en la solucion las sales de calcio (1 mM) y magnesio (0.02 mM - 0.4 mM), tales como cloruros. Se calento la solucion tampon asf preparada a 80 °C con agitacion. Despues de 6 horas, se filtro la precipitacion y se lavo mediante etanol dos veces.

Ejemplo 6

Se prepararon cuatro pastas diferentes para estudiar la remineralizacion de los dientes y los tubulos dentinarios. Una pasta (control) comprendfa celulosa y agua, una pasta comprendfa glicerol junto con un 1 % en peso de partfculas que conteman estroncio (FCES), una pasta comprendfa glicerol y un 10 % en peso de FCES y una pasta comprendfa un 12 % de FCES, 2 % de celulosa sodica, 40 % de glicerol, 10 % de sorbitol, 1 % de laurilsulfato de sodio, 0.1 % de NaF, 0.1 % de benzoato de sodio y 34.8 % de agua (pasta dentffrica indicada).

Tambien se hizo un estudio de comparacion con Sensodyne® que contema biovidrio.

Se cortaron en trozos los dientes humanos. Se cepillo cada trozo con las pastas usando un cepillo dental durante 3 minutos y se aclaro despues con agua del grifo durante aproximadamente 30 segundos para retirar los residuos. Despues se pusieron las muestras en una saliva simulada a 37 °C durante 3 horas. Se repitio el procedimiento tres veces al dfa durante una semana.

Las figuras 5 a 9 muestran que el control no demostraba efecto, si bien la pasta con un 1 % en peso de FCES ya mostraba remineralizacion despues de 3 dfas y despues de 7 dfas casi toda la superficie se habfa remineralizado. Tanto la pasta como la «pasta dentffrica» que contema un 10 % en peso de FCES demostraron una remineralizacion muy rapida. Despues de 3 dfas se cubrio y se remineralizo casi toda la superficie. En las figuras 8 c-d de la seccion transversal se describe que las partfculas habfan entrado en los tubulos dentinarios y se habfan remineralizado dichos tubulos.

En comparacion, Sensodyne® no mostro en absoluto el mismo efecto. Incluso despues de una semana no pudo observarse una remineralizacion clara. Se cree que las partfculas grandes visibles en las figuras son biovidrio, figura 7 y 9.

Las figuras 10 y 11 tambien describen que la superficie remineralizada permite que se adhieran las partfculas para permitir una remineralizacion adicional y que la superficie sea resistente al rayado.

La tabla 1 describe los resultados tambien en comparacion con FCS.

Ejemplo 7

Para analizar cuanto resisten un entorno acido las superficies remineralizadas, se usaron placas dentales que habfan sido cepilladas durante dos semanas. Se usaron diferentes soluciones tampon, que teman un pH de 2.5 (similar a un refresco carbonatado ordinario) y una que tema un pH de 6. Se pusieron las placas dentales en las soluciones durante 30 segundos y 2 minutos.

Figura 12 b y c. Despues de 30 segundos en pH 2.5 se cubrio aun la superficie mediante CaP mineralizado. Despues de 2 minutos pudieron observarse algunos tubulos dentinarios, pero aun se mineralizaba una gran parte aun de la superficie.

Figura 12 d y e. Despues de tanto 30 segundos como 2 minutos en pH 6 la superficie se cubrio aun mediante CaP mineralizado.

Ejemplo 10

Se prepararon pastas que comprendfan glicerol y 0.5 %, 1 %, 5 % y 10 %, en peso, de partfculas que no comprendfan estroncio (FCS). Se cortaron en trozos los dientes humanos. Se cepillo cada trozo con la pasta usando un cepillo dental durante 3 minutos y se aclaro despues con agua del grifo durante aproximadamente 30 segundos para retirar los residuos. Despues se pusieron las muestras en una saliva simulada a 37 °C durante 3 horas. Se repitio el procedimiento tres veces al dfa durante una semana.

La pasta que comprendfa un 0.5 % en peso mostro que despues de 7 dfas la superficie estaba parcialmente cubierta por partfculas y podfa observarse algo de remineralizacion, veanse las figuras 13. La pasta que comprendfa un 1 % en peso mostro despues de 3 dfas muchas partfculas en la superficie y despues de 7 dfas la superficie estaba cubierta completamente, figura 14. La pasta que comprendfa un 5 % en peso dio como resultado una superficie completamente cubierta ya despues de 3 d^as, figura 15. La pasta que comprendfa un 10 % en peso dio como resultado una superficie que estaba completamente cubierta y remineralizada ya despues de 3 dfas, figura 16. Las partfculas tambien entraron en los tubulos dentinarios y se remineralizaron dichos tubulos, figura 17.

En la tabla 1 se describen los resultados tambien en comparacion con Sensodyne®, Colgate ® y FCES.

Ejemplo 9

Materiales

(1) Soluciones para ensayo: rodamina B y solucion de te amarillo

(2) Grupos: control, peroxido de carbamida (UCP), esferas de FCES cargadas con UCP (UCP@FCES) Metodos

(1) Carga de UCP: Se sumergieron 0.2 g de polvo de FCES en 5 ml de solucion de UCP al 10 % en peso con agitacion durante 3 horas y despues se centrifugo, se limpio y se seco a 37 °C.

(2) Blanqueamiento: (en una estufa a 37 °C durante 24 horas)

Control: 3 ml de tinte (soluciones de Rho y te amarillo) en un vaso de precipitados de vidrio cubierto por Parafilm. UCP: Se pusieron 0.05 g de UCP en 3 ml de tinte en un vaso de precipitados de vidrio cubierto por Parafilm.

UCP@ FCES: Se pusieron 0.05 g de UCP@SHA en 3 ml de tinte en un vaso de precipitados de vidrio cubierto por Parafilm.

Resultados

La absorbancia de las soluciones de Rho y te disminuyo despues de que se hubieran mezclado las soluciones con polvo de UCP@ FCES. Esto significa que pudo cargarse UCP en las FCES y liberarse despues. Veanse las figuras 18 y 19.

(1) La temperatura afectara al efecto de blanqueamiento. La temperatura mayor es mejor.

(2) El polvo de UCP@SHA es pegajoso debido a que el UCP es como un polvo humedo.

Ejemplo 10

Liberacion de peroxido de las partfculas

Se cargaron partfculas con peroxido de carbamida (CP, en ingles). Se mezclaron las partfculas cargadas con PBS (pH 7.4) en una relacion 1 : 10. La liberacion de peroxido se determino usando quimioluminiscencia. Se usaron de 8 a 10 muestras por grupos.

Los resultados mostraron un efecto brusco inicial, pero despues una liberacion lenta, vease la figura 20.

Ejemplo 11

Se tineron los dientes con te durante hasta 10 dfas antes del ensayo. Se determino el tono [L] de referencia para cada diente de manera individual usando Easy Shade.

Se prepararon y se ensayaron dos pastas de blanqueamiento diferentes. La primera era una pasta de base acuosa con partfculas de la presente invencion cargadas con peroxido (H2O2), la concentracion de peroxido en la pasta fue un 20 % en peso (Psilox 20 %) y como control se uso un producto comercial con un 36 % en peso de peroxido (H2O2). La segunda pasta fue una pasta exenta de agua con partfculas de la presente invencion cargadas con peroxido (H2O2), con una concentracion de peroxido (H2O2) de un 3 % en peso (Psilox 3 %) como control se usaron tiras con un 10 % en peso de peroxido (H2O2).

Se ensayo Psilox 20 % durante una exposicion de 45 minutos seguido por lavado y despues almacenamiento a temperatura ambiente y medicion de seguimiento de [L] despues de 10 minutos y 24 h. Se aplico el control tres veces con 15 minutos entre cada aplicacion, se determino [L] despues de 45 minutos.

Se ensayo Psilox 3 % durante una exposicion de 45 minutos seguido por lavado y despues almacenamiento a temperatura ambiente y medicion de seguimiento de [L] despues de 2 h. Se aplico el control (la tira) segun IFU (exposicion de 2*30 minutos).

Se presentan los datos como cambio en [L] entre cada medicion. Se estudiaron las superficies usando SEM para determinar la eventual adhesion de las esferas a la superficie, se tomaron imagenes despues de cada medicion.

El control blanqueo los tonos 6 a 8 mientras Psilox 20 % blanqueo alrededor de la mitad despues de 45 minutos y casi tanto como el control despues de 24 horas, esto usando mucho menos cantidad de peroxido, vease la figura 21. Esto tambien demuestra que la presente invencion permite el blanqueamiento continuado por la liberacion continua de las partfculas que se adhieren a la superficie.

El Psilox 3 % blanqueo mas que el control despues de un tiempo de exposicion mas corto y con menor cantidad de peroxido.

Las imagenes SEM confirmaron que las partfculas se adhenan a la superficie del esmalte, vease la figura 22.

Ejemplo 12

Se impregnaron 20 mg de partfculas obtenidas a partir del ejemplo 1 en 20 ml de solucion de nitrato de calcio (0.5 M). Se sello despues el mezclador en un contenedor de teflon y se almaceno en estufa a 110 °C durante 24 horas. Despues de tratarse con calor, se centrifugo el mezclador para separar las esferas. Se analizaron las esferas obtenidas por XRD y SEM para comprobar la cristalinidad y la morfologfa. Se uso el refinamiento de Rietveld para determinar las composiciones de las fases. El analisis XRD muestra que aparecen mas picos de HA. El resultado del refinamiento demuestra que contiene aproximadamente un 42 % de HA y 58 % de fosfato tricalcico, figura 23. La imagen SEM demuestra que las partfculas son aun esfericas, figura 25.

Ejemplo 13

Se impregnaron 20 mg de partfculas obtenidas a partir del ejemplo 1 en 20 ml de solucion de nitrato de calcio (0.5 M). Se sello despues el mezclador en un contenedor de teflon y se almaceno en estufa a 110 °C durante 48 horas. Despues de tratarse con calor, se centrifugo el mezclador para separar las esferas. Se analizaron las esferas obtenidas por XRD y SEM para comprobar la cristalinidad y la morfologfa. Se uso el refinamiento de Rietveld para determinar las composiciones de las fases. El analisis XRD demuestra que aparecen mas picos de HA comparado con las esferas antes de tratamiento con calor y se incrementa la intensidad de los picos, figura 25. El resultado del refinamiento demuestra que contiene aproximadamente un 58 % de HA y 42 % de fosfato tricalcico. La imagen SEM demuestra que las partfculas son aun esfericas, pero se forman mas cristales tipo escamas en las superficies, figura 26.

Ejemplo 14

Se realizo un montaje experimental para preparar esferas de fosfato de calcio variando diferentes parametros. Cuando se vario un parametro, se fijo el resto de los parametros segun configuracion experimental estandar, pH 7.4, temperatura 100 °C, tiempo 24 horas, relacion Na : K de 35:1 y una relacion Ca : PO4 de 1:10.

Se analizaron todas las muestras usando SEM y algunas se describen en las figuras. En la figura 32 se muestran los resultados del ensayo 11, en la figura 33 se muestran los resultados del ensayo 12, en la figura 34 del ensayo 15, en la figura 34 del ensayo 20, en la figura 35 del ensayo 18 y en la figura 36 del ensayo 19.

*concentracion en mM y una [K] de 2.68 mM **concentracion en mM y una [Na] de 136.9 mM aconcentracion en mM y la [Ca] es 1 mM bconcentracion en mM y la [PO4] es 10 mM cNo se formo precipitacion

Claims

REIVINDICACIONES

1. Pardculas esfericas que tienen un nucleo hueco y una envoltura, en donde la pardcula comprende de 40 % a 70 % en peso de calcio, de 20 % a 40 % en peso de fosfato y de 3 % a 15 % en peso de magnesio, y en donde la relacion en peso Ca/P esta en el intervalo de 1.10 a 1.90, y en donde mas del 80 % de las pardculas tienen un tamano de pardcula entre 200 nm y 1500 nm, preferiblemente de 450 nm a 700 nm y en donde las partfculas no contienen estroncio.

2. Una composicion que comprende partfculas esfericas segun la reivindicacion 1 y un compuesto formador de pasta.

3. La composicion de la reivindicacion 2, en donde la cristalinidad de la partfcula es al menos un 10 %, preferiblemente al menos un 50 %, preferiblemente al menos un 75 %.

4. La composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en donde el tamano medio de partfcula es de 550 nm a 600 nm.

5. La composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la envoltura de la partfcula es porosa.

6. La composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la partfcula comprende de 55 % a 65 % en peso de calcio, de 25 % a 35 % en peso de fosfato y de 4 % a 8 % en peso de magnesio y en donde la relacion Ca/P esta en el intervalo de 1.40 a 1.50.

7. La composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la partfcula comprende ademas al menos uno de los iones seleccionado de silicio, cinc y fluoruro.

8. La composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el contenido de partfculas es al menos un 0.5 % en peso o al menos un 1 % en peso o al menos un 5 % en peso o al menos un 10 % en peso.

9. Un metodo para preparar las partfculas segun la reivindicacion 1, en donde el metodo comprende:

a. proporcionar una solucion tampon acuosa de agua purificada que tiene un pH de 6 a 10, que comprende iones sodio, potasio y fosfato, en donde la concentracion de dichos iones es de 20 mM a 200 mM para sodio, de 0.1 mM a 10 mM para potasio y de 1 mM a 10 mM para fosfato y en donde la solucion tampon no contiene estroncio;

b. anadir iones calcio en el intervalo de 0.1 mM a menos de 2 mM y los iones magnesio pueden estar en el intervalo de 0.01 mM a 5 mM para la solucion tampon y formar una mezcla;

c. calentar la mezcla de la etapa b) a una temperatura de 60 °C a 200 °C durante al menos 5 minutos;

d. aislar las partfculas formadas y

e. lavar opcionalmente las partfculas aisladas usando un disolvente adecuado.

10. El metodo de la reivindicacion 9, en donde las partfculas formadas se tratan con calor durante al menos 30 minutos a una temperatura de al menos 100 °C, preferiblemente la etapa de calentamiento es al menos 1 hora o al menos 2 horas o al menos 6 horas.

11. Una pasta de blanqueamiento o una pasta dentffrica que comprende la composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8 y en donde las partfculas comprenden ademas un peroxido.

12. Un implante que comprende partfculas segun la reivindicacion 1.

13. Un material de relleno de vados oseos o un material de relleno dental que comprende partfculas segun la reivindicacion 1 o la composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8.

14. Las partfculas segun la reivindicacion 1, en donde las partfculas tienen una estructura cristalina de hidroxiapatito de al menos un 20 %.