CN105392504A - 空心磷酸钙颗粒 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是优选地在不使用锶离子的情况下提供空心并且优选地多孔的球形CaP颗粒。这通过一种方法来实现,该方法包括以下步骤:a)提供具有6-10的pH的净化水的水性缓冲溶液,该水性缓冲溶液包含20-200mM的钠离子、0.1-10mM的钾离子以及1-10mM的磷酸根离子,并且其中该缓冲溶液基本上无锶;b)向该缓冲溶液添加从0.1mM至小于2mM范围内的钙离子和0.01-5mM范围内的镁离子,并且形成一种混合物;c)将步骤b)的该混合物在60-200℃下加热至少5分钟;d)分离出所形成的颗粒;并且e)使用适合的溶剂任选地洗涤这些分离出的颗粒。这些颗粒包含40-70重量%的钙、20-40重量%的磷酸盐以及1-25重量%的镁。Ca/P重量比在1.10至1.90的范围内,并且超过80%的这些颗粒具有在200nm至1500nm之间的粒度。这些颗粒基本上无锶。一种包含这些颗粒的组合物可以用于牙齿的再矿化或者用作骨空隙填充材料。
Description
技术领域
本发明涉及一种生产空心磷酸钙颗粒的方法。本发明还涉及一种包含所述颗粒的组合物,及其在牙科和医疗应用中的用途。
背景技术
磷酸钙(CaP)并且具体来说是羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2,HA)是一种矿物,该矿物由于其与骨骼和牙齿的矿物组分的相似性和其生物相容性被广泛用于医疗应用中。此外,羟基磷灰石是无毒的、生物相容且具生物活性的。这意味着羟基磷灰石是无害的并且不认为是一种异物,并且从另一方面来说羟基磷灰石对骨骼的重塑可以具有积极影响。因此,羟基磷灰石已被广泛用于骨骼修复中并且用作药物/基因送递载体、催化剂、离子吸附/交换剂、光电试剂等。可再吸收的纳米颗粒(即,可以体内溶解的颗粒)对于许多应用是特别有益的,例如,骨空隙填充物、药物送递载体、牙本质小管的脱敏等。
磷酸钙(如羟基磷灰石和磷酸三钙)由于它们良好的生物相容性、生物活性、以及与骨矿物的相似性而被广泛用于生物医学应用中。磷酸钙颗粒的形态、结构、以及大小可以影响它们在硬组织修复和再生、药物/基因送递、蛋白质吸附、催化作用、以及离子吸附/交换等应用中的特性。具有球形和大孔体积的颗粒是用于药物送递、蛋白质和离子吸附、以及骨骼和牙齿填充物的良好候选物。所以它们近期已吸引了越来越多的注意。
通过化学湿选法,磷酸钙(如羟基磷灰石)像薄片、纤维、或棒自然生长。已仅使用结构导向剂(如,离子取代基、表面活性剂以及生物分子)来制备球形磷酸钙。诸位发明人在WO2011/016772中示出锶离子影响磷酸钙的形态从而形成空心球体。
不是所有的形态都方便用作送递颗粒、催化剂载体、离子吸附/交换剂等,到目前为止已研究出例如棒状、管状、片状或者球形纳米颗粒。通过举例,为了使得药物送递过程有效,高比表面积且多孔结构能有利地吸收尽可能多的活性物质,并且当然也存在对载体与物质之间的生物相容性和相互作用的需求。
CaP颗粒制备的一个问题在于控制颗粒的大小分布和形状。通常,大小分布较宽,并且归因于CaP的六角对称和晶格参数。最可能是沿着c-轴线的取向和由此产生的针样形状。
此外,还想要不通过使用繁琐技术或者通过使用可能危及作者许可的添加剂或取代离子来形成空心颗粒。
发明内容
本发明的目的是提供优选地在不使用锶离子的情况下的空心并且优选地多孔的球形CaP颗粒,以及一种制备颗粒的方法。本发明的该方法比由现有技术所披露的方法更简单、成本更低并且更快速。
在第一方面,本发明涉及具有一个空心芯和一个壳体的球形颗粒,其中该颗粒包含40-70重量%的钙、20-40重量%的磷酸盐以及1-25重量%的镁,并且其中Ca/P摩尔比在1.10至1.90的范围内,并且其中粒度是3μm或更小,优选地小于1μm。
在第二方面,本发明涉及一种制备根据本发明的颗粒的方法,其中该方法包括:
a)提供具有2至10的pH的净化水的水性缓冲溶液,该水性缓冲溶液包含钠离子、钾离子以及磷酸根离子,其中所述离子的浓度为:钠离子是20mM至200mM,钾离子是0.1-10mM,并且磷酸根离子是1-10mM;
b)向该缓冲溶液添加0.1-5mM范围内的钙离子和0.01-5mM范围内的镁离子,并且形成一种混合物;
c)将步骤b)的该混合物在60℃至200℃下加热至少两分钟;
d)分离出所形成的颗粒;并且
e)使用适合的溶剂任选地洗涤分离出的颗粒。
在第三方面,本发明涉及一种包含根据本发明的颗粒和形成糊剂的化合物的漂白糊剂,并且其中颗粒进一步包含一种漂白剂,如过氧化物。
在第四方面,本发明涉及一种包含根据本发明的颗粒的牙膏。
在第五方面,本发明涉及一种包含本发明的颗粒的植入材料。
在第六方面,本发明涉及从本发明的该方法获得的颗粒。
在第七方面,本发明涉及一种包含根据本发明的颗粒或组合物的骨空隙填充材料。
在第八方面,本发明涉及一种包含根据本发明的颗粒或组合物的牙科填充材料。
在第九方面,本发明涉及这些颗粒或组合物用于治疗暴露的牙小管和/或用于牙齿再矿化的用途。
在第十方面,本发明涉及一种包含球形颗粒和形成糊剂的化合物的组合物;其中这些颗粒具有一个空心芯和一个壳体,其中该颗粒包含40-70重量%的钙、20-40重量%的磷酸盐以及1-25重量%的镁,并且其中Ca/P重量比在1.10至1.90的范围内,并且其中平均粒度是1μm或更小,并且其中这些颗粒基本上无锶。
附图说明
图1.磷酸钙空心球体的XRD图谱(*:磷酸钙(045-0136)):主晶相是磷酸钙,但是也含有非晶相。宽峰意味着样品含有纳米晶体。
图2.磷酸钙空心球体的SEM图像。
图3.磷酸钙空心球体的SEM图像。
图4.根据本发明的磷酸钙颗粒的平均粒度,a)涉及不包含锶的颗粒,b)涉及含有锶的颗粒。
图5.SEM图像。针对对照物(a-c)和包含1重量%的SCPS(含锶磷酸钙颗粒)的糊剂在刷牙之前(a和d)的、3天后(b和e)的、以及7天后(c和f)的牙齿表面。
图6.SEM图像。针对包含10重量%的SCPS的糊剂(a-c)和包含10重量%的SCPS的牙膏的刷牙之前(a和d)的、3天后(b和e)的、以及7天后(c和f)的牙齿表面。
图7.SEM图像。针对的刷牙之前(a和d)的、3天后(b和e)的、以及7天后(c和f)的牙齿表面。
图8.SEM图像。利用包含10重量%的SCPS的糊剂处理的牙齿的牙齿表面(a-b)和横截面(c-d),a)刷一次,b)1天,c)刷一次,以及d)7天。
图9.SEM图像。利用刷过的牙齿的牙齿表面(a-b,d)和横截面(c),a)刷一次,b)1天,c)7天,以及d)7天。没有或者较低的再矿化。
图10.SEM图像。利用粘附的SCPS颗粒的再矿化表面。
图11.SEM图像。已划伤的再矿化表面,在a)中是看见的划伤的部位,并且在b)中是对划伤部位的放大。
图12.SEM图像。暴露至酸溶液的再矿化表面,a)在浸泡在酸溶液中之前,b)在pH2.5的酸溶液中浸泡30秒,c)在pH2.5的酸溶液中浸泡2分钟,d)在pH6的酸溶液中浸泡30秒,以及e)在pH6的酸溶液中浸泡2分钟。
图13.SEM图像。利用包含0.5重量%的CPS的糊剂分别处理3天和7天(分别是a)和b))后的牙齿表面。
图14.SEM图像。利用包含1重量%的CPS的糊剂分别处理3天和7天(分别是a)和b))后的牙齿表面。3天后表面被部分覆盖,但是7天后该表面被全部覆盖。
图15.SEM图像。利用包含5重量%的CPS的糊剂分别处理3天和7天(分别是a)和b))后的牙齿表面。3天后该表面和暴露的小管已被完全覆盖,并且同样7天后该表面被全部覆盖。
图16.SEM图像。利用包含5重量%的CPS的糊剂处理后的牙齿表面,分别是:a)刷牙前,b)3天后,以及c)7天后。3天后该表面和暴露的小管已被完全覆盖,并且同样7天后该表面被全部覆盖并且再矿化。
图17.SEM图像。示出了填充有根据本发明的颗粒的牙小管的牙齿的横截面。暴露的小管也已被再矿化。
图18.用来确定过氧化物从在包含罗丹明B的溶液中的本发明的颗粒(SCPS)加载和释放的吸收度测量。
图19.用来确定过氧化物从在包含黄茶溶液的溶液中的本发明的颗粒(SCPS)加载和释放的吸收度测量。
图20.针对过氧化物从根据本发明的颗粒的释放曲线。
图21.牙齿在漂白之前和之后45分钟和24小时的照片。
图22.披露了具有粘附有颗粒的牙釉质表面的SEM图片。
图23.在Ca溶液中在110℃下处理24小时后的球体的XRD图谱(*:羟基磷灰石,#:β-TCP)。
图24.在Ca溶液中在110℃下处理24小时后的球体的SEM图像
图25.在Ca溶液中在110℃下处理48小时后的球体的XRD图谱(*:羟基磷灰石,#:β-TCP)。
图26.在Ca溶液中在110℃下处理48小时后的球体的SEM图像。
图27.在Ca溶液中处理前的球体的XRD图谱。
图28.根据本发明的空心颗粒。
图29.根据本发明的空心颗粒。
图30.A-C,根据本发明的空心颗粒。
图31.根据本发明的空心颗粒。
图32.根据本发明的空心颗粒。
图33.根据本发明的空心颗粒。
图34.根据本发明的空心颗粒。
图35.根据本发明的空心颗粒。
图36.根据本发明的空心颗粒。
具体实施方式
在本发明中,术语“形成糊剂的化合物”涉及可以与本发明的颗粒混合以制备糊剂的化合物。当被添加至颗粒时,该形成糊剂的化合物增加了混合物的粘度。形成糊剂的化合物的非限制性实例是甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、以及多糖类,如纤维素、透明质酸、和壳聚糖。
用于化学计量的羟基磷灰石(HA)的化学式是Ca10(PO4)6(OH)2,但是为了本申请的目的,可以使用许多变型。本发明主要以术语磷酸钙(CaP)来进行描述,该磷酸钙包括但是不限于:二水磷酸二钙(DCPD)、磷酸八钙(OCP)、磷酸三钙(TCP)、以及无定形磷酸钙(ACP)、或者它们的任何衍生物。各种不同的离子可以并入三个子晶格(钙晶格、磷酸盐晶格、以及氢氧化物晶格)中,并且以此材料特性(例如溶解度、晶体结构、结晶度、晶体大小或孔隙度)可以改变。潜在地,阳离子取代离子是Si4+、Zn2+、Ba2+、Fe3+、或Ti4+,并且阴离子取代离子是Cl-、F-、HCO3 -、或者CO3 2-。用于离子取代的来源可以是含有被取代离子的可溶盐和微溶盐,如但是不限于Na2SiO3、硅酸钙(如(CaOSiO2、CaO(SiO2)2、CaO(SiO2)3));ZnCl2、ZnSO4、BaCl2、FeCl3、Fe(NO3)3、Na2CO3、NaF、Na2FPO4NaHCO3或NaTiO3或者适合的镁源。
本申请披露了一种在不使用模板或烧结步骤的情况下制备磷酸钙的空心球形颗粒的方法,实际上本发明是一种温度驱动的方法,参见图1-3。
与先前的掺杂离子的磷酸钙球体相比,本发明是一个温度驱动的过程,并且与需要添加锶来获得空心形态的现有技术相比,在此呈现的该方法不依赖于锶。通过产生一种不依赖于锶的使用的方法,诸位发明人促进了一种空心磷酸钙的生产方法,该方法成本更低并且从管理的角度来说更容易得到认可。
颗粒
本发明的颗粒包含40-70重量%的钙(Ca)、20-40重量%的磷酸盐(PO4)以及1-25重量%的镁(Mg)。颗粒也可以含有其他离子。在一个实施例中,镁的浓度是3-15重量%。在另一个实施例中,镁的浓度是1-10重量%。在一个实施例中,颗粒包含55-65重量%的钙、25-35重量%的磷酸盐、以及3-15重量%的镁。Ca/P摩尔比可以在1.10与1.90之间,例如1.10和1.70。在一个实施例中,该比率是1.30至1.70。在一个实施例中,该比率是1.40至1.50。颗粒可以含有一些痕量的钾和/或钠,因为它们在缓冲溶液中被用作抗衡离子。然而,当利用EDS分析颗粒时,已检测不到这些抗衡离子。
本发明的颗粒可以包含其他离子,所谓的取代离子。阳离子型离子的非限制性列表是Si4+、Zn2+、Ba2+、Fe3+、或Ti4+,并且阴离子取代离子的非限制性列表是Cl-、F-、HCO3 -、或CO3 2-。在一个实施例中,颗粒基本上无锶,例如小于1重量%,或者小于0.5重量%,或者小于0.1重量%,或者小于0.01重量%。在一个实施例中,本发明的颗粒不含有锶。在一个实施例中,颗粒进一步包含选自硅、锌、以及氟化物的离子中的至少一个。
平均粒度、直径应当较小,优选地不超过3μm。这是为了得到单位质量的更高的表面积,而且还为了更容易地填充空隙来有助于颗粒进入并填充牙小管。该大小不应该太小,因为这样使得更难制备适合作为牙膏或者作为漂白糊剂的糊剂。在没有被理论约束的情况下,据信该大小还影响颗粒粘着到牙齿上的能力。在一个实施例中,颗粒是2μm或更小,或者1μm或更小,或者800nm或更小(平均粒度)。在一个实施例中,平均粒度是200nm至1500nm。在一个实施例中,颗粒是10nm或更大,或者50nm或更大,或者100nm或更大,或者300nm或更大,或者450nm或更大。在一个实施例中,平均粒度在550-600nm之间。在一个实施例中,超过80%的颗粒具有在450nm至700nm之间的粒度。如图4中可以看出的,当使用锶时,平均粒度更大。同样,当使用锶时,大小分布更宽。通过使用SEM(扫描电子显微镜)和线性截距法研究100个颗粒来确定平均粒度。
本发明的颗粒是空心的,具有一个外壳。颗粒的芯部优选地是不包含任何磷酸钙材料的一个空隙。在一个实施例中,颗粒的壳体是多孔的,在另一个实施例中,该壳体是致密的。在一个实施例中,壳体的厚度是10-100nm,例如30-70nm。在一个实施例中,壳体的孔隙具有多达150nm(例如20-100nm)的孔隙大小平均值。
在一个实施例中,颗粒具有一个空心芯和一个壳体,并且其中该颗粒包含40-70重量%的钙、20-40重量%的磷酸盐以及1-25重量%的镁,并且其中Ca/P重量比在1.10至1.90的范围内,优选地1.10至1.70,并且其中超过80%的颗粒具有在200nm至1500nm(或者优选地450nm至700nm)之间的粒度,并且其中这些颗粒基本上无锶。图28至图36清楚地披露了根据本发明的具有空心芯(指向空心段处的箭头)的颗粒。研究所获得的颗粒的空心结构的方法之一是通过将颗粒嵌入在树脂中,并且将它们用手磨光以便去除颗粒表面的一部分,参见图30A-C。
本发明的颗粒的结晶度可以影响例如牙齿的再矿化。结晶度可以是至少10%,优选地至少50%,优选地至少75%。本发明的颗粒由许多小晶体构建。
可能优选的是,所获得的颗粒至少部分具有羟基磷灰石的晶体结构和组合物。例如从管理的角度来说,如果颗粒具有羟基磷灰石的晶体结构和组合物,那么这可能是有益的。在一个实施例中,当使用Rietfeld精修(Rietfeldrefinement)根据XRD光谱进行确定时,至少10%、或者至少20%、或者至少30%、或者至少40%、或者至少50%的晶体结构是羟基磷灰石的晶体结构。在一个实施例中,根据本发明的颗粒具有20%至70%(例如30%至60%)的羟基磷灰石结晶度。
当保持在高达600℃的温度下时,本发明的颗粒保持它们的形态。
方法
在水性缓冲溶液中进行合成,该水性缓冲溶液具有2-10的pH,优选地6-10的pH,或者pH6-9,优选地6.5至8,或者更优选地7.0-7.5的pH,该水性缓冲溶液包含钙离子、磷酸根离子、镁离子、钾离子、以及钠离子。在沉淀前后,溶液的pH值是稳定的。
钙离子的浓度可以在0.1-5mM的范围内,镁离子的浓度可以在0.01-5mM的范围内,并且磷酸根离子的浓度可以在1-10mM的范围内。在一个实施例中,钙离子浓度是0.1mM至小于2mM,或者0.2mM至1mM,并且在另一个实施例中,镁离子浓度是0.02mM至1mM。在一个实施例中,Ca:Mg摩尔比是从1:3至4:1,例如1:2至3:1,或者1:1至2:1。
据信钠(Na)离子和钾(K)离子可以使缓冲溶液稳定,并充当抗衡离子。因此预期不会在所形成的颗粒中发现或者至少不会大量地发现这些离子。在一个实施例中,溶液中的钠离子浓度是在0.01-1420mM的范围内,并且钾离子浓度是在0.01-1420mM的范围内。钠离子的浓度可以是20mM至200mM,或者30mM至150mM,并且钾离子的浓度可以是0.1mM至10mM,或者0.5mM至5mM。钠离子可以作为NaCl或Na2HPO4或者作为一个组合来进行添加,并且钾离子可以作为KCl或KH2PO4或者作为组合来进行添加。在一个实施例中,Na:K摩尔比超过23:1,优选地超过30:1,更优选地超过35:1。优选地,该缓冲溶液基本上无锶离子,例如小于0.01mM,或者小于0.005mM。
在没有被理论约束的情况下,据信镁离子的存在和溶液升高的温度促进了空心结构的形成。
在一个实施例中,钠:钾:磷酸盐的摩尔比是20-170:0.5-5:1-15。在另一个实施例中,该摩尔比是30-150:1-4:2-10。在Ca与P之间的摩尔比应当接近1:10,例如1:9.0至1:11,或者1:9.5至1:10.7,或者1:10至1:10.5。
优选地,在添加钙离子和镁离子之前制备该缓冲溶液。
该缓冲溶液和颗粒可以进一步含有取代离子。潜在地,阳离子取代离子是Si4+、Zn2+、Ba2+、Fe3+、或Ti4+,并且阴离子取代离子是Cl-、F-、HCO3 -、或者CO3 2-。用于离子取代的来源可以是含有被取代离子的可溶盐和微溶盐,例如但是不限于Na2SiO3、硅酸钙(如(CaOSiO2、CaO(SiO2)2、CaO(SiO2)3));ZnCl2、ZnSO4、BaCl2、FeCl3、Fe(NO3)3、Na2CO3、NaF、Na2FPO4NaHCO3或NaTiO3。在一个实施例中,该缓冲溶液不含锶。
用于制备该水性缓冲溶液的水应当是净化水。该水可以是去离子水、蒸馏水、重蒸馏水、或者超纯水。例如,该水可以是
如上文所提及的,本发明的该方法是温度驱动的,这意味着如果温度过低,将不形成或者至少不在一个合理的时间段内形成球体并且尤其是空心球体。本发明中的温度是至少60℃,或者至少70℃,或者至少80℃。该温度可以是90℃或更高,100℃或更高,或者200℃或更低,或者150℃或更低。优选的温度范围是从约60℃至170℃,或者70℃至150℃,或者从约80℃至120℃。该方法可以是一个静态过程、搅拌或摇晃过程、或者是一个热液过程。
可以使用任何适合的技术(例如过滤、蒸发、离心分离、或它们的组合)来分离这些颗粒。使用过滤器过滤后获得图4中披露的大小分布,该过滤器允许100nm和更小的颗粒通过。换句话说,本发明的方法本身产生图4中所示的大小分布,该过滤过程或多或少仅用于去除水。
本发明的方法促进了非常短的合成时间,但是还据信的是时间将影响粒度分布。合成时间可以是1分钟,但是可以是几小时。在一个实施例中,合成时间是至少2分钟、或者至少5分钟、或者至少10分钟、或者至少30分钟、或者至少1小时、或者至少2小时、或者至少6小时、或者至少20小时。所获得的颗粒将基本上具有TCP结构,如β-TCP。在一个实施例中,该方法包括在60℃至200℃下加热至少5分钟;
可以通过另外的方法步骤来获得羟基磷灰石的晶体结构和组合物。通过将所获得的球形空心颗粒(任选地还被洗涤过的)放置在包含钙离子的溶液中,持续一个适合的时间段(例如至少1小时、或者至少3小时、或者至少7小时、或者至少12小时),所获得的颗粒将具有羟基磷灰石结构。在一个实施例中,适合的时间段是10-24小时。这些球形空心颗粒将随后至少部分形成羟基磷灰石晶体结构,例如如果所获得的空心颗粒的晶体结构主要是β-TCP,那么这些颗粒在这个处理之后将至少部分含有羟基磷灰石晶体结构和组合物。这是一个扩散过程,其中钙离子扩散至预成形颗粒中,并且改变晶体结构。
另外的步骤的钙离子溶液可以具有0.1-1.0M浓度的钙盐,并且盐的非限制性实例是硝酸钙和氯化钙。该处理时间是随温度而变的,并且随温度的增加而减少。该溶液可以被优选地加热到至少60℃或者至少70℃的温度。在一个实施例中,该温度是从60℃至150℃。在另一个实施例中,该温度是从80℃至120℃。可以随后使用任何适合的技术将所获得的颗粒分离并且使用任何适合的溶剂(例如乙醇)来洗涤这些颗粒。
为了增加结晶度,可以对这些形成的颗粒进行热处理。在一个实施例中,在至少30分钟的过程中在至少100℃的温度下处理这些颗粒。在另一个实施例中,对这些颗粒例如在80℃或更高的温度下,或者在100℃或更高的温度下进行热压处理。在另一个实施例中,在至少1小时的过程中在至少300℃的温度下处理这些颗粒。更高的结晶度降低了颗粒的溶解度,这可能在某些应用中是有益的,例如当在植入物中用作空隙填充物时,或者在这些颗粒需要更长的一段时间的情况下。现今使用的许多磷酸钙材料全部为无定形的,或者具有非常低的结晶度。本发明呈现了一种方法,该方法产生高度结晶的颗粒。
应用
本发明的颗粒可以用作漂白剂或糊剂。现有技术具有的问题是漂白同样会降解牙釉质,从而导致增加牙齿牙龈刺激的敏感性。本发明旨在送递一种局部地使用本发明的颗粒的漂白剂,该漂白剂将在漂白步骤过程中和/或该步骤后使牙齿再矿化。具有本发明的颗粒的漂白剂的制备包括:
-提供本发明的颗粒和漂白添加剂溶液(例如过氧化物溶液);
-将这些颗粒与该溶液(例如过氧化物溶液)混合;并且
-将含有颗粒的漂白添加剂分离。
所使用的过氧化物可以是过氧化氢或过氧化氢脲或者它们的混合物。牙齿漂白添加剂的其他非限制性实例包括:过碳酸钠、亚氯酸钠、过硼酸钠、过硫酸氢钾、过氧化物加金属催化剂、以及氧化还原酶。溶液中的过氧化物的浓度可以是0.1-60重量%,如1重量%或更大、或者5重量%或更大、或者10重量%或更大、或者15重量%或更大、或者20重量%或更大、或者25重量%或更大、但是55重量%或更小、或者50重量%或更小、或者45重量%或更少、或者40重量%或更小。例如,该浓度可以是:过氧化氢脲为10-60重量%,并且例如过氧化氢是0.1-35重量%,如过氧化氢是10-35重量%。
在一个实施例中,混合持续几秒钟、或者持续1分钟至3小时、或者持续10分钟至2小时。可以使用任何适合的溶剂(例如水)洗涤或冲洗分离出的颗粒。
漂白糊剂的制备包括:
-提供如上文描述的漂白剂和形成糊剂的化合物;并且
-将该试剂与该形成糊剂的化合物混合。
形成糊剂的化合物/漂白剂重量比可以是100:1至1:5,如20:1至1:4、或者5:1至1:3、或者2:1至1:2、或者1:2至1:5。在一个实施例中,糊剂中的漂白添加剂的浓度是0.1-35重量%,例如1重量%或更大、或者10重量%或更大、或者35重量%或更小、或者25重量%或更小、或者15重量%或更小。在一个实施例中,形成糊剂的化合物是甘油。该糊剂还可以是无水的,或者至少基本上无水,或者至少小于2重量%,或者优选地小于1重量%,或者更优选地小于0.5重量%,或者甚至更优选地小于0.1重量%。
在一个实施例中,漂白剂被送递至一个双室系统中,其中含有预加载的球体(例如加载的过氧化氢脲)和甘油的糊剂被安排在一个隔室中,并且含有水基过氧化氢的第二糊剂被安排在第二隔室中。例如当经由一个混合尖端施加至牙齿表面时,这两种糊剂可以随后被混合。
如图18和图19中可以看出的,本发明的颗粒适合用于加载和释放漂白添加剂。这最有可能是因为这些颗粒的空心和多孔形态。图20还示出了加载颗粒的释放曲线,其中在初始突发性释放之后示出了持续释放。本发明的颗粒有助于漂白添加剂的持续释放,这使得由于添加剂效果是长时间的而可能使用较低量的所述添加剂。
可将漂白剂或糊剂添加至变色牙齿中,其中该漂白添加剂可以被释放,并且颗粒将开始使牙齿再矿化。
本发明可以被用于制备一种牙膏。该牙膏可以通过以下步骤制备
-提供本发明的颗粒(优选为如上文描述的漂白剂或糊剂)、形成糊剂的化合物、以及表面活性剂;并且
-将所述组分混合。
在一个实施例中,根据本发明的组合物,球形颗粒的量是至少0.5重量%,优选地至少1重量%,或者至少5重量%,或者至少10重量%。例如该牙膏可以包含0.5-50重量%的颗粒,例如1重量%或更大、或者3重量%或更大、或者5重量%或更大、或者7重量%或更大、或者10重量%或更大、或者50重量%或更小、或者30重量%或更小、或者20重量%或更小、或者15重量%或更小。聚乙二醇、聚乙烯醇、或多糖(如纤维素(如纤维素钠)、透明质酸、壳聚糖)、或甘油或者它们的混合物可以被用作形成糊剂的化合物。该糊剂还可以含有水,例如0.1重量%至5重量%,然而在一个实施例中,该糊剂基本上无水。在一个实施例中,该组合物不含有水。限制水量的原因在于如果在水中储存更长的时间段,那么这些颗粒将降解。糊剂可以含有另外的甘油,并且任选地还含有增甜剂,如山梨糖醇。该糊剂可以进一步包含NaF和/或苯甲酸钠。该牙膏可以有益于牙齿抗过敏和再矿化。在一个实施例中,该牙膏包含:12%的本发明的颗粒、2%的纤维素钠、40%的甘油、10%的山梨糖醇、1%的月桂基硫酸钠、0.1%的NaF、0.1%的苯甲酸钠、以及34.8%的水。
本发明的颗粒还可以用作植入材料或者用作骨空隙填充物。本发明颗粒或组合物已展示出用于填充空腔(如牙小管)以及再矿化的巨大潜力,并且因此本发明适合用于骨空隙填充材料或暴露的牙小管的治疗以及牙齿或骨骼的再矿化,参见表1。颗粒的大小有助于它们可以进入牙小管或者其他空腔中,并且在没有被理论约束的情况下,据信颗粒的大小还使得颗粒粘着至牙齿并且由此在治疗部位处保持更长时间,从而使得颗粒和组合物更有效。然而小颗粒非常难以处理,并且难以制造容易处理的糊剂。空心形态使得可能为颗粒加载活性物质,并且也使得颗粒较轻。根据本发明的颗粒可以因此用作药物/基因送递载体。
表1.使用本发明的组合物的牙齿的再矿化(与和进行比较)
*具有纤维素和无Sr磷酸钙颗粒(CPS)的糊剂
**具有甘油和含锶磷酸盐颗粒SCPS的糊剂
***具有2%的纤维素钠、40%的甘油、10%的山梨糖醇、1%的月桂基硫酸钠、0.1%的NaF、0.1%的苯甲酸钠、以及34.8%的水和SCPS的糊剂
实例
实例1:
制备:将NaCl、KCl、Na2HPO4以及KH2PO4通过137.0:2.7:8.1:1.5的摩尔比溶解在水中,以便形成磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)。然后将钙盐(1mM)和镁盐(0.5mM)(如氯化物)溶解在该溶液中。将如此制备的缓冲溶液在搅拌下在80℃下进行加热。6小时后,将沉淀过滤并利用乙醇洗涤两次。分别通过XRD、EDS以及SEM分析结晶度、组合物、以及形态。
表2.通过EDS分析的颗粒中的Ca、P以及Mg的含量。
实例2:
制备:将NaCl、KCl、Na2HPO4以及KH2PO4通过63.5:1.4:4.1:0.7的摩尔比溶解在水中,以便形成磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)。然后将钙盐(0.5mM)和镁盐(0.3mM)(如氯化物)溶解在该溶液中。将如此制备的缓冲溶液在搅拌下在80℃下进行加热。6小时后,将沉淀过滤并利用乙醇洗涤两次。
实例3:
制备:将NaCl、KCl、Na2HPO4以及KH2PO4通过31.8:0.7:2.1:0.4的摩尔比溶解在水中,以便形成磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)。然后将钙盐(0.25mM)和镁盐(0.15mM)(如氯化物)溶解在该溶液中。将如此制备的缓冲溶液在搅拌下在80℃下进行加热。6小时后,将沉淀过滤并利用乙醇洗涤两次。
实例4:
制备:将NaCl、KCl、Na2HPO4以及KH2PO4通过44.3:0.9:2.7:0.5的摩尔比溶解在水中,以便形成磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)。然后将钙盐(0.34mM)和镁盐(0.13mM)(如氯化物)溶解在该溶液中。将如此制备的缓冲溶液在搅拌下在80℃下进行加热。6小时后,将沉淀过滤并利用乙醇洗涤两次。
实例5:
制备:将NaCl、KCl、Na2HPO4以及KH2PO4通过137.0:2.7:8.1:1.5的摩尔比溶解在水中,以便形成磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)。然后将钙盐(1mM)和镁盐(0.02-0.4mM)(如氯化物)溶解在该溶液中。将如此制备的缓冲溶液在搅拌下在80℃下进行加热。6小时后,将沉淀过滤并利用乙醇洗涤两次。
实例6:
制备四种不同的糊剂来研究牙齿和牙小管的再矿化。一种糊剂(对照物)包含纤维素和水,一种糊剂包含甘油连同1重量%的含锶颗粒(SCPS),一种糊剂包含甘油和10重量%的SCPS,以及一种糊剂包含12%的SCPS、2%的纤维素钠、40%的甘油、10%的山梨糖醇、1%的月桂基硫酸钠、0.1%的NaF、0.1%的苯甲酸钠、以及34.8%的水(表示牙膏)。
同样与含有生物玻璃的进行比较研究。
人类牙齿被切成多个厚片。使用一个牙刷利用这些糊剂将每个厚片刷三分钟,并且随后用自来水冲洗大约30秒,以便去除残余物。随后将这些样品放置在37℃下的模拟唾液中3个小时。在一周内将该过程重复每天三次。
图5至图9示出了该对照物没有出任何效果,而具有1重量%的SCPS的糊剂则表现出在3天后已经再矿化,并且在7天后几乎整个表面已再矿化。含有10重量%的SCPS的该糊剂和“牙膏”二者表现出非常快的再矿化。仅仅3天后,几乎整个表面被覆盖和再矿化。图8c-d横截面披露了颗粒已进入牙小管中并且使所述小管再矿化。
相比之下,完全没有表现出相同的效果。甚至在一周之后,仍看不到清楚的再矿化。据信在图中可见的大颗粒是生物玻璃,图7和图9。
图10和图11还披露了再矿化的表面允许颗粒粘附以便允许进一步的再矿化,并且该表面是耐划伤的。
表1披露了还与CPS进行比较的结果。
实例7:
为了试验再矿化表面能够经受酸性环境的程度,使用已刷了两周的牙板。使用两种不同的缓冲溶液,一种具有2.5的pH(类似于普通碳酸软饮品)并且一种具有6的pH。将这些牙板放置在这些溶液中30秒和2分钟。
图12b和12c。在pH2.5中30秒后,该表面仍由矿化CaP覆盖。2分钟后,可能观察到一些牙小管,但是该表面的仍然很大一部分是仍矿化的。
图12d和12e。在pH6中30秒以及2分钟后,该表面仍由矿化CaP覆盖。
实例8:
制备包含甘油和0.5重量%、1重量%、5重量%、以及10重量%的不包含锶的颗粒(CPS)的糊剂。人类牙齿被切成多个厚片。使用一个牙刷利用该糊剂将每个厚片刷三分钟,并且随后用自来水冲洗大约30秒,以便去除残余物。随后将这些样品放置在37℃下的模拟唾液中3个小时。在一周内将该过程重复每天三次。
包含0.5重量%的糊剂示出:7天后该表面被颗粒部分覆盖,并且可以看出一些再矿化,参见图13。包含1重量%的糊剂示出:3天后该表面上有许多颗粒,并且7天后该表面被完全覆盖,图14。包含5重量%的糊剂产生在3天后已被完全覆盖的表面,图15。包含10重量%的糊剂产生在3天后已被完全覆盖和再矿化的表面,图16。颗粒还进入牙小管中,并使所述小管再矿化,图17。
表1披露了还与以及SCPS进行比较的结果。
实例9:
材料
(1)试验溶液:罗丹明B和黄茶溶液
(2)组:对照物、过氧化氢脲(UCP)、加载UCP的SCPS球体(UCPSCPS)
方法
(1)UCP加载:将0.2g的SCPS粉末通过搅拌浸入5ml的10%重量的UCP溶液中持续3小时,并且随后将其在37℃下离心、清洗和干燥。
(2)漂白:(在37℃下在烘箱中持续24小时)
对照物:由石蜡膜覆盖的玻璃烧杯中的3ml染料(罗丹明和黄茶溶液)
UCP:将0.05g的UCP放入由石蜡膜覆盖的玻璃烧杯中的3ml染料中
UCPSCPS:将0.05g的UCPSHA放入由石蜡膜覆盖的玻璃烧杯中的3ml染料中
结果
在溶液已与UCPSCPS粉末混合后,罗丹明和茶溶液的吸收度降低。这意味着UCP可以加载到SCPS中,并且随后释放。参见图18和图19
(1)温度将影响漂白效果。温度越高越好。
(2)UCPSHA粉末是粘性的,因为UCP如同一种湿粉末。
实例10
过氧化物从颗粒释放
颗粒被加载有过氧化氢脲(CP)。加载的颗粒以1:10的比率与PBS(pH7.4)混合。使用化学发光法确定过氧化物的释放。每组使用8-10个样品。
结果表现出初始突释效应,但是随后是缓慢的释放,参见图20。
实例11
在试验前牙齿被茶染色多达10天。使用比色仪(EasyShade)单独地针对每个牙齿确定基线色调[L]。
制备两种不同的漂白糊剂并试验。第一种是水基糊剂,该水基糊剂具有加载了过氧化物(H2O2)的本发明的颗粒,该糊剂中的过氧化物浓度是20重量%(Psilox20%),并且将具有36重量%的过氧化物(H2O2)的工业品用作对照物。第二种是无水糊剂,该无水糊剂具有加载了过氧化物(H2O2)的本发明的颗粒,其中过氧化物(H2O2)浓度是3重量%(Psilox3%),将具有10重量%的过氧化物(H2O2)的条带用作对照物。
在45分钟暴露过程中试验Psilox20%,随后洗涤并接着将其储存在室温下,并且在10分钟后和24小时后进行[L]的后续测量。将对照物应用三次,每次应用之间间隔15分钟,45分钟后确定[L]。
在45分钟暴露过程中试验Psilox3%,随后洗涤并接着将其储存在室温下,并且在2小时后进行[L]的后续测量。根据IFU(2*30分钟暴露)应用对照物(条带)。
数据表示为每次测量之间[L]的改变。使用SEM研究这些表面,以便确定最终粘附至表面的球体,在每次测量后拍摄图片。
45分钟后,对照物漂白了6-8个色调,而Psilox20%漂白了一半左右并且与该对照物在24小时后漂白的几乎一样多,这通过使用少得多的过氧化物,参见图21。这还示出了本发明通过粘附至表面的颗粒的持续释放来允许持续的漂白。
在较短的暴露时间后,Psilox3%漂白超过对照物,并且使用更低量的过氧化物。
SEM图片确认颗粒粘附至牙釉质表面,参见图22。
实例12
将从实例1中获得的20mg的颗粒浸泡在20ml的硝酸钙溶液(0.5M)中。随后将该混合物密封在特氟隆(Teflon)容器中,并且在110℃下储存在烘箱中24小时。热处理后,将该混合物离心以便分离出球体。通过XRD和SEM分析所获得的球体,以便检查结晶度和形态。Rietfeld精修用于确定相组成。XRD分析示出出现了更多的HA峰。精修结果示出球体含有大约42%的HA和58%的磷酸三钙,图23。SEM图像示出颗粒仍是球形的,图25。
实例13
将从实例1中获得的20mg的颗粒浸泡在20ml的硝酸钙溶液(0.5M)中。随后将该混合物密封在特氟隆(Teflon)容器中,并且在110℃下储存在烘箱中48小时。热处理后,将该混合物离心以便分离出球体。通过XRD和SEM分析所获得的球体,以便检查结晶度和形态。Rietfeld精修用于确定相组成。XRD分析示出与热处理前的球体相比出现了更多的HA峰,并且峰的强度增加,图25。精修结果示出球体含有大约58%的HA和42%的磷酸三钙。SEM图像示出颗粒仍是球形的,但是更多薄片状晶体形成在表面上,图26。
实例14
进行了用于通过改变不同的参数来制备磷酸钙球体的试验装置。根据标准的实验设置,当改变一个参数时,其余的参数不变,即:
pH7.4,温度100℃,时间24小时,35:1的Na:K比率,以及1:10的Ca:PO4比率。
使用SEM分析所有样品,并且在图中披露了一些样品。图32示出了来自试验11的结果,图33示出了来自试验12的结果,图34来自试验15,图34来自试验20,图35来自试验18,并且图36来自试验19。
*浓度单位为mM,并且[K]是2.68mM
**浓度单位为mM,并且[Na]是136.9mM
a浓度单位为mM,并且[Ca]是1mM
b浓度单位为mM,并且[PO4]是10mM
c没有形成沉淀
Claims (24)
1.具有一个空心芯和一个壳体的球形颗粒,其中该颗粒包含40-70重量%的钙、20-40重量%的磷酸盐以及1-25重量%的镁,并且其中Ca/P重量比在1.10至1.90的范围内,并且其中超过80%的这些颗粒具有在200nm至1500nm,优选地450nm至700nm之间的粒度,并且其中这些颗粒基本上无锶。
2.一种组合物,包含根据权利要求1所述的球形颗粒和一种形成糊剂的化合物。
3.如权利要求2所述的组合物,其中该颗粒的结晶度是至少10%,优选地至少50%,优选地至少75%。
4.根据权利要求2或3中任一项所述的组合物,其中该颗粒不包含锶。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的组合物,其中平均粒度是550-600nm。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中该颗粒的壳体是多孔的。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中该颗粒包含55-65重量%的钙、25-35重量%的磷酸盐以及4-8重量%的镁,并且其中Ca/P比率在1.40-1.50的范围内。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中该颗粒进一步包含选自硅、锌、以及氟化物的离子中的至少一种。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中颗粒的含量是至少0.5重量%,或者至少1重量%,或者至少5重量%,或者至少10重量%。
10.一种制备根据权利要求1所述的颗粒的方法,其中该方法包括:
a.提供具有6至10的pH的净化水的水性缓冲溶液,该水性缓冲溶液包含钠离子、钾离子以及磷酸根离子,其中所述离子的浓度为:钠离子是20mM至200mM,钾离子是0.1-10mM,并且磷酸根离子是1-10mM,并且其中该缓冲溶液基本上无锶;
b.向该缓冲溶液添加从0.1mM至小于2mM范围内的钙离子和0.01-5mM范围内的镁离子,并且形成一种混合物;
c.将步骤b)的该混合物在60℃至200℃下加热至少5分钟;
d.分离出所形成的颗粒;并且
e.使用适合的溶剂任选地洗涤这些分离出的颗粒。
11.如权利要求10所述的方法,其中在至少30分钟的过程中在至少100℃的温度下对所形成的颗粒进行热处理。
12.根据权利要求10或11中任一项所述的方法,其中该加热步骤是至少1小时,或者至少2小时,或者至少6小时。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法,其中该缓冲溶液的pH是6.5-8。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法,其中Na:K:PO4的比率在20-170:0.5-5:1-15的范围内。
15.根据权利要求10至14中任一项所述的方法,其中该净化水是去离子水、蒸馏水、重蒸馏水或者超纯水。
16.一种漂白糊剂,包含根据权利要求2至9中任一项所述的组合物,并且其中这些颗粒进一步包含一种过氧化物。
17.一种牙膏,包含根据权利要求2至9中任一项所述的组合物。
18.一种植入物,包含根据权利要求1所述的颗粒。
19.一种骨空隙填充材料,包含根据权利要求1所述的颗粒或根据权利要求2至9中任一项所述的组合物。
20.一种牙科填充材料,包含根据权利要求1所述的颗粒或根据权利要求2至9中任一项所述的组合物。
21.根据权利要求1所述的颗粒或根据权利要求2至9中任一项所述的组合物用于治疗暴露的牙小管和/或用于牙齿再矿化的用途。
22.根据权利要求10至15中任一项所述的方法,其中将这些分离的所形成的颗粒或者这些任选地洗涤的分离颗粒优选地在至少60℃的温度下放置在包含0.1-1.0M的钙盐的溶液中。
23.根据权利要求1所述的颗粒,其中这些颗粒具有至少20%的羟基磷灰石晶体结构。
24.根据权利要求2至9中任一项所述的组合物,其中球形颗粒的量是至少0.5wt%,优选地至少1wt%,或者至少5wt%,或者至少10wt%。
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