CN106456474B - 具有牙斑减少或改善的氟离子摄取的牙粉组合物 - Google Patents
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Abstract
具有高含量水和含钙磨料的某些牙粉组合物在碱性pH下具有改善的抗牙斑有益效果。
Description
技术领域
本发明涉及牙粉组合物,所述牙粉组合物具有牙斑减少特性或改善的氟离子摄取。
背景技术
对牙齿和口腔卫生护理而言,牙粉组合物是熟知的。对于许多市场和消费者而言,水含量高(例如>45重量%)并且碳酸盐含量高(例如>25重量%)的制剂底物是高性价比的。牙斑是经常在牙齿表面上形成的粘性无色细菌沉积物。唾液、食物和流体组合以产生这些沉积物,该沉积物积聚于牙齿与齿龈接合处。牙斑积聚是口腔健康不佳的主要因素,可造成龋齿和牙周(齿龈)疾病,包括齿龈炎。牙粉组合物有助于防止和控制牙斑的一种途径是充分利用抗菌剂,然而,缺陷和配制难题在于抗菌剂与配方成分以及包含碳酸钙基质的环境的非预期反应性。这可包括氧化-氢氧化物质的氧化降解、水解、吸附或沉淀,这些中的任一种可影响抗菌剂的生物利用率。持续需要提供有助于预防牙齿上牙斑形成和/或使抗菌剂使用最小化的此类制剂,尤其是在水含量高并且碳酸盐含量高的牙粉制剂底物中。
发明内容
令人惊奇的发现是pH在水含量高并且碳酸盐含量高的牙粉制剂中的作用。具体地讲,碱性pH,即高于7.8,有助于向本文所述的牙粉组合物提供抗牙斑或牙斑减少有益效果。碱性pH有助于提供对许多类型细菌不友好的环境。此外,在包含单氟磷酸钠作为氟离子源的那些牙粉制剂中,这些碱性组合物表现出增强的氟离子稳定性和功效。
本发明的一个方面提供牙粉组合物,所述牙粉组合物包含:(a)按所述组合物的重量计45%至75%的水,优选50%至60%的水;(b)按所述组合物的重量计25%至50%,优选27%至47%,优选27%至37%的含钙磨料,优选地,其中所述含钙磨料包含碳酸钙;和(c)大于7.8,优选大于8.3,更优选大于8.5,还更优选等于或大于9的pH。本发明的另一个方面基于另一个令人惊奇的发现,即最小化或消除用作潜在的细菌营养源的制剂成分的使用可有助于预防或减少牙斑的形成。例如,一些细菌可使用一些多元醇和糖基成分作为食物来源,从而可能促进牙斑形成。然而,这些成分中许多用于向牙粉制剂赋予所需的特性。例如,历来使用多元醇如甘油和山梨醇作为湿润剂。据报导,使用角叉菜胶作为增稠剂或粘合剂,并且替代某些传统湿润剂。参见US 2009/0269287 A1。然而,角叉菜胶是多糖(即由半乳糖重复单元和3,6-脱水半乳糖(3,6-AG)构成)。
本发明的一个优势在于,它提供具有所需流变特性(即在刷洗期间吸引人的外观和成比例分配),同时使可用作细菌食物来源的多元醇和糖基成分的使用最小化的牙粉制剂。因此,本发明的一个方面提供水含量高并且碳酸盐含量高的牙粉制剂,所述制剂包含增稠剂体系,所述体系使角叉菜胶含量最小化,并且包含低含量或不含传统湿润剂。
此外,从所述制剂中减少或消除多元醇可降低牙斑凝胶相中吸湿效应的干扰。
本发明的另一个优势是,通过使较昂贵的增稠剂如角叉菜胶和湿润剂的含量最小化来节省成本。本发明的另一个方面提供牙粉组合物,所述牙粉组合物包含:(a)按所述组合物的重量计45%至75%的水,优选50%至60%的水;(b)按所述组合物的重量计25%至50%,优选27%至47%,更优选27%至37%的含钙磨料,优选地,其中所述含钙磨料包含碳酸钙;(c)按所述组合物的重量计0.01%至小于1.4%,优选0.1%至1.3%,更优选0.5%至1.3%的角叉菜胶;和(d)按所述组合物的重量计大于0.4%至2%,优选0.5%至1.8%,更优选0.6%至1.8%的羧甲基纤维素(CMC)。
另一个令人惊奇的观察在于,水含量高、碳酸盐含量高并且湿润剂含量低或不含湿润剂的制剂中较高的表面活性剂含量(例如>2重量%)可造成物理不稳定性。使用聚乙二醇(PEG),具体地讲使用PEG-600,向此类制剂提供物理稳定性,而没有与其它潜在成分相关联的不利影响。因此,本发明的另一个方面提供牙粉组合物,所述牙粉组合物包含:(a)按所述组合物的重量计45%至75%的水,优选50%至60%的水;(b)按所述组合物的重量计25%至50%,优选27%至47%,更优选27%至37%的含钙磨料,优选地,其中所述含钙磨料包含碳酸钙;(c)2%至9%的表面活性剂,优选地,其中所述表面活性剂为阴离子表面活性剂,更优选地,其中所述阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠;(d)按所述组合物的重量计0.1%至5%,优选1%至4%的聚乙二醇(PEG),优选地,其中所述PEG具有100道尔顿至1,600道尔顿,优选200道尔顿至1,000道尔顿的平均分子量范围;和(e)碱性pH。
另一个令人惊奇的观察在于,与具有高含量此类多元醇的那些制剂相比,多元醇(例如甘油和山梨醇)含量较低或不含多元醇提供更佳的氟离子摄取。因此,本发明的一个方面提供了一种牙粉组合物,所述牙粉组合物包含:(a)按所述组合物的重量计45%至75%的水,优选50%至60%的水;(b)按所述组合物的重量计25%至50%,优选27%至47%,优选27%至37%的含钙磨料,优选地,其中所述含钙磨料包含碳酸钙;(c)大于7.8,优选大于8.2,更优选大于8.5的pH,还更优选等于或大于9的pH,或所述pH为9至12;和(d)其中所述组合物不含或基本上不含湿润剂,其中所述湿润剂为甘油或山梨醇。
本发明的另一个方面提供了一种牙粉组合物,所述牙粉组合物包含:(a)按所述组合物的重量计45%至75%的水,优选50%至60%的水;(b)按所述组合物的重量计25%至50%,优选27%至47%,优选27%至37%的含钙磨料,优选地,其中所述含钙磨料包含碳酸钙;(c)大于7.8,优选大于8.2,更优选大于8.5的pH,还更优选等于或大于9的pH,或所述pH为9至12;和(d)其中所述组合物不含或基本上不含多元醇。
本发明的另一个方面提供了一种处理牙釉质的方法,所述方法包括用本发明的牙粉组合物刷洗牙齿的步骤。
本发明的另一个方面提供了一种预防或减少牙釉质上牙斑形成的方法,所述方法包括用本发明的牙粉组合物刷洗牙齿的步骤。
对于本领域的技术人员来说,通过下面的详细描述,本发明的这些和其它的特征、方面和优点将变得显而易见。
附图说明
图1示出实施例1-8的制剂组分,其中实施例4-8为对照制剂(分别为A-E)。
具体实施方式
定义
如本文所用,术语“口服用载体”是指合适的载体或成分,其可用于形成本发明的组合物和/或以安全且有效的方式将本发明的组合物施用至口腔。
如本文所用,术语“包括(包含)”意指可添加除具体提及的那些之外的步骤和成分。该术语涵盖了术语“由...组成”和“基本上由...组成”。本发明的组合物可包含、由并基本上由本文所述的本发明基本成分和显著条件、以及本文所述的任何附加的或任选的成分、组分、步骤或限制条件组成。
如本文所用,术语“有效量”是指化合物或组合物的量足以促成积极的有益效果,口腔健康有益效果,和/或足够低的量以避免严重的副作用,即在技术人员的合理判断范围内提供合理的效险比。在一个实施方案中,“有效量”是指按所述组合物的重量计至少0.01%,或至少0.1%的材料。
如本文所用,除非另外指明,术语“牙粉”是指用于清洁口腔表面的糊剂、凝胶、粉末、片剂、或液体制剂。如本文所用,术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。
除非另外说明,所有百分比、份数和比率均基于本发明组合物的总重量计。除非另外指明,所有这些涉及所列成分的重量均基于活性物质含量计,并因此不包括可包含于可商购获得的材料中的溶剂或副产物。本文中,术语“重量百分比”可表示为“重量%”。除非另外指明,如本文所用,所有分子量为重均分子量,其以克/摩尔表示。
如本文所用,当用于权利要求中时,冠词“一个”和“一种”被理解为是指一种或多种受权利要求书保护的或根据权利要求书所述的物质。
如本文所用,术语“包含”、“包括”、“含有”的含义是非限制性的,即可加入不影响结果的其它步骤和其它部分。以上术语涵盖术语“由……组成”和“基本上由……组成”。
如本文所用,单词“优选的”、“优选地”和它们的变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施方案。然而,其它的实施方案在相同或其它的环境下也可为优选的。此外,一个或多个优选实施方案的表述并不表示其它实施方案是不可用的,并且不旨在从本发明的范围中排除其它的实施方案。
水
本文中,本发明的组合物包含按所述组合物的重量计45%至75%的水。在一个实施方案中,所述组合物包含按所述组合物的重量计40%至70%,或45%至65%,或40%至60%,或50%至70%,或50%至60%,或45%至55%,或55%至65%,或50%至60%,或约55%,或它们的组合的水。可将水加入到所述制剂中,和/或水可因包含其它成分而进入所述组合物中。优选地,所述水为USP水。
含钙磨料
本发明的组合物包含25重量%至50重量%的含钙磨料,其中所述含钙磨料选自碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、正磷酸钙、偏磷酸钙、聚磷酸钙、钙氧磷灰石、碳酸钠、以及它们的组合。在优选的实施方案中,所述组合物包含按所述组合物的重量计25%至60%,更优选25%至50%,甚至更优选25%至40%,还甚至更优选26%至39%,或27%至47%,或27%至37%,或30%至35%,或30%至34%,或它们的组合的含钙磨料。
在另一种优选的组合物中,所述组合物包含前述指定重量百分比的含钙磨料,其中所述含钙磨料为碳酸钙,并且其中所述碳酸钙具有2微米至7微米,优选地3微米至6微米,更优选地3.4微米至5.8微米的D50粒度范围;或者8微米至15微米,优选地9微米至14微米,更优选地9.2微米中13.5微米的D90;或者小于28微米,优选地1微米至小于27微米,更优选地小于26微米或1微米至小于26微米的D98范围。更优选地,碳酸钙具有在前述D50和D90范围下;甚至更优选地在前述D50、D90和D98范围下的粒度范围。令人惊奇地,具有在这些前述粒度分布范围下的碳酸钙可增加氟离子稳定性有益效果。氟离子稳定性可如P&G案号AA936(专利申请号:PCT/CN2014/0077529,第9页起,和China’s National Standard MethodGB8372-2008)中所述进行测量。
在粒度分布测量中,术语“D50”,质量中值直径,被认为是平均粒度除以质量。即,D50是将分布分成一半高于该直径且一半低于该直径的尺寸(以微米计)除以质量。术语D90类似地是指将分布的90%分成低于D90的尺寸(以微米计)除以质量。并且类似地,术语D98是指分布的98%低于D98的尺寸(以微米计)除以质量。
碳酸钙(作为原料)的粒度通过使用激光散射粒度测量仪(例如,购自DanDongBetter Instrument(China)的Bettersize BT9300H)来测量。一般来讲,激光散射技术通过在颗粒穿过激光束时,测量从颗粒衍射的光来进行。颗粒以与其尺寸直接相关的角度散射光。因此,Bettersize BT9300H使用与样品相关的光散射图案来计算粒度分布。按照ISO13320-1-1999的方法。简单地讲,将碳酸钙原料预分散于去离子水(“DI水”)中。并将一定体积碳酸钙浆液转移到取样室中,所述取样室填充有作为分散溶液的DI水。通过再循环和超声使碳酸钙的颗粒充分分散,同时获得粒度测量值。
在一个实施方案中,所述含钙磨料为碳酸钙。在优选的实施方案中,所述含钙磨料选自精细研磨的天然白垩、研磨的碳酸钙、沉淀碳酸钙、以及它们的组合。在更优选的实施方案中,含钙磨料选自精细研磨的天然白垩、研磨的碳酸钙、以及它们的组合(以前述含钙磨料的重量百分比范围;并且具有前述D50、D90、和D98测量值)。
精细研磨的天然白垩(FGNC)是可用于本发明中的更优选含钙磨料中的一种。它得自石灰石或大理石。FGNC还可通过在研磨期间或在研磨之后经由热处理涂覆来化学改性或物理改性。典型的涂覆材料包括硬脂酸镁或油酸镁。FGNC的形态也可在研磨过程中通过使用不同的研磨技术,例如,球磨、空气分选研磨或气流粉碎研磨来改性。天然白垩的一个示例描述于WO 03/030850中,其具有1至15μm的中值粒度和0.5至3m2/g的BET表面积。天然碳酸钙可具有325至800目,或选自325、400、600、800目、或它们组合的粒度;或者,所述粒度为0.1至30微米,或0.1至20微米,或5至20微米。
在一个实施方案中,本发明组合物不含或基本上不含硅酸盐。
PEG
本发明的组合物可包含占组合物的各种重量百分比以及各种平均分子量范围的聚乙二醇(PEG)。在本发明的一个方面,所述组合物具有按所述组合物的重量计0.1%至15%,优选0.2%至12%,更优选0.3%至10%,还更优选0.5%至7%,或1%至5%,或1%至4%,或1%至2%,或2%至3%,或4%至5%,或它们的组合的PEG。在本发明的另一个方面,PEG为具有100道尔顿至1600道尔顿,优选200至1000,或400至800,或500至700道尔顿,或它们的组合的平均分子量范围的PEG。PEG是通过环氧乙烷与具有以下通式的乙二醇等同物的加成反应形成的水溶性线型聚合物:H-(OCH2CH2)n-OH。PEG的一个供应商是以品牌名CARBOWAXTM的Dow Chemical Company。
甜味剂
本文的口腔护理组合物可包括甜味剂。这些包括诸如以下物质的甜味剂:糖精、右旋糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、左旋糖、天冬甜素、环己氨基磺酸钠、D-色氨酸、二氢查耳酮、安赛蜜、三氯蔗糖、纽甜、以及它们的混合物。甜味剂在口腔组合物中的用量按所述组合物的重量计一般为0.005%至5%,或0.01%至1%,或0.1%至0.5%,或它们的组合。
氟离子源
所述组合物可包含有效量的抗龋齿剂。在一个实施方案中,抗龋齿剂是氟离子源。可存在足量的氟离子以在25℃组合物中提供氟离子浓度,和/或在一个实施方案中,其用量按所述组合物的重量计可为约0.0025%至约5%,或按所述组合物的重量计约0.005%至约2.0%,以提供抗龋齿功效。适宜的产生氟离子的材料的示例公开于美国专利3,535,421和3,678,154中。代表性的氟离子源包括:氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、和氟化锌。在一个实施方案中,所述牙粉组合物包含氟离子源,所述氟离子源选自氟化亚锡、氟化钠、以及它们的混合物。在一个实施方案中,所述氟离子源为单氟磷酸钠,并且其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.0025%至2%,或0.5%至1.5%,或0.6%至1.7%,或它们的组合的单氟磷酸钠。在另一个实施方案中,所述组合物包含按所述组合物的重量计0.0025%至2%的氟离子源。
pH
所述牙粉组合物的pH可大于pH 7.8,优选大于pH 8.3,或pH 8至13,或pH 8.4至13,或更优选pH 9至12,或大于pH 8.5,或大于pH 9,或pH 9至11,或pH 9至10,或它们的组合。
描述了用于估计牙粉的pH的方法。pH通过具有自动温度补偿(ATC)探头的pH计来测量。所述pH计能够读至0.001pH单位。pH电极可选自下列中的一个:(i)Orion Ross Sure-Flow组合:玻璃体-VWR#34104-834/Orion#8172BN或VWR#10010-772/Orion#8172BNWP;环氧树脂体-VWR#34104-830/Orion#8165BN或VWR#10010-770/Orion#8165BNWP;半微量环氧树脂体-VWR#34104-837/Orion#8175BN或VWR#10010-774/Orion#3175BNWP;或(ii)OrionPerpHect组合:VWR#34104-843/Orion#8203BN半微量玻璃体;或(iii)适宜的等同物。自动温度补偿探头为Fisher Scientific目录号13-620-16。
用去离子水制备25重量%牙粉浆液,并且此后使用SORVALL RC 28S离心机和SS-34马达(或者等同引力,在24149g力下)以15000转/分钟离心10分钟。一分钟后或读数稳定后,评定上清液的pH。每次pH评定后,用去离子水洗涤电极。用实验室级薄纸擦去任何过量的水。当不使用时,使电极保持浸没在pH 7缓冲液或适当电极储存液中。
pH调节剂
本文牙粉组合物可包含有效量的pH调节剂,或其中所述pH调节剂为pH缓冲剂。如本文所用,pH调节剂是指可用于将牙粉组合物pH调节至上文确定的pH范围的试剂。pH调节剂可包括碱金属氢氧化物、氢氧化铵、有机铵化合物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐、咪唑、以及它们的混合物。具体的pH试剂包括磷酸一钠(磷酸二氢钠)、磷酸三钠(磷酸三钠十二水合物或“TSP”)、苯甲酸钠、苯甲酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳酸钠、咪唑、焦磷酸盐、葡萄糖酸钠、乳酸、乳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸。在一个实施方案中,所述牙粉组合物包含:按所述组合物的重量计0.01%至3%,优选0.1%至1%的TSP;和按所述组合物的重量计0.001%至2%,优选0.01%至0.3%的磷酸一钠。不受理论的束缚,TSP和磷酸一钠也可具有钙离子螯合活性,并且因此提供一些单氟磷酸盐稳定性(在包含单氟磷酸盐的那些制剂中)。
抗牙结石剂
所述牙粉组合物可包含有效量的抗牙结石剂,在一个实施方案中,其含量按所述组合物的重量计可为约0.05%至约50%,或按所述组合物的重量计约0.05%至约25%,或约0.1%至约15%。非限制性示例包括US 2011/0104081 A1第64段中所述的那些,和US2012/0014883 A1第63至68段中所述的那些,以及其中引用的参考文献中所述的那些。一个示例是作为焦磷酸根离子源的焦磷酸盐。在一个实施方案中,所述组合物包含焦磷酸四钠(TSPP)或焦磷酸二钠,或它们的组合,包含按所述组合物的重量计优选0.01%至2%,更优选0.1%至1%的焦磷酸盐。不受理论的束缚,TSPP不仅可提供钙螯合,从而减少牙斑形成,而且还可提供单氟磷酸盐稳定的附加有益效果(在包含单氟磷酸盐的那些制剂中)。
表面活性剂
本文牙粉组合物可包含表面活性剂。所述表面活性剂可选自阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、或它们的混合物。所述组合物可包括表面活性剂,其含量为按组合物总体的重量计约0.1%至约10%,约0.025%至约9%,约0.05%至约5%,约0.1%至约2.5%,约0.5%至约2%,或约0.1%至约1%。阴离子表面活性剂的非限制性示例可包括描述于US 2012/0082630 A1第32、33、34、和35段中的那些。两性离子或两性表面活性剂的非限制性示例可包括描述于US2012/0082630 A1第36段的那些;阳离子表面活性剂可包括描述于所述参考文献第37段的那些;并且非离子表面活性剂可包括描述于所述参考文献第38段的那些。在一个实施方案中,所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1%至5%,优选0.1%至3%,或0.3%至3%,或1.2%至2.4%,或1.2%至1.8%,或1.5%至1.8%,或它们的组合的阴离子表面活性剂月桂基硫酸钠(SLS)。
增稠剂
本文牙粉组合物可包含一种或多种增稠剂。增稠剂的用量按所述组合物的重量计可为约0.01%至约15%,或约0.1%至约10%,或约0.1%至约5%。非限制性示例可包括US2008/0081023 A1第134至137段中以及其中引用的参考文献中所述的那些。
在实施方案中,所述组合物包含直链硫酸化多糖作为增稠剂。角叉菜胶或卡拉胶是直链硫酸化多糖的一个示例。一般来讲,角叉菜胶可基于硫酸盐化程度而变化,其包括:k-角叉菜胶、ι-角叉菜胶、和λ-角叉菜胶。可使用角叉菜胶的组合。在一个实施方案中,所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1%至3%,优选0.5%至2%,或0.6%至1.8%,或它们的组合的直链硫酸化多糖。在一个实施方案中,使用ι-角叉菜胶。
在一个实施方案中,所述组合物包含二氧化硅试剂,优选由硅酸钠溶液获得的通过用酸去稳定化以获得非常精细颗粒的增稠二氧化硅。一种可商购获得的示例是以品牌名购自Huber Engineered Materials的二氧化硅(例如,103、124、113、115、163、165、167)。在一个实施方案中,所述组合物包含按所述组合物的重量计0.5%至5%的二氧化硅试剂,优选按所述组合物的重量计1%至4%,或1.5%至3.5%,或2%至3%,或2%至5%,或1%至3%,或它们的组合的二氧化硅试剂。
在一个实施方案中,所述组合物包含羧甲基纤维素(“CMC”)。CMC通过用碱和一氯乙酸或其钠盐处理由纤维素制备。不同的变体在商业上由粘度来表征。一种可商购获得的示例是以品牌名AqualonTM购自Ashland Special Ingredients的CMC(例如,AqualonTM7H3SF、AqualonTM 9M3SF、AqualonTMTM9A、AqualonTMTM12A)。在一个实施方案中,所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1%至3%的CMC,优选按所述组合物的重量计0.5%至2%,或0.6%至1.8%,或它们的组合的CMC。
在另一个实施方案中,增稠剂可包含线性硫酸化多糖(例如角叉菜胶)、CMC,并且出于成本节约同时实现粘度和弹性的合适平衡的目的,还优选增稠二氧化硅。在一个实施方案中,所述组合物包含增稠剂,所述增稠剂包含:(a)按所述牙粉组合物的重量计0.01%至小于1.4%,优选0.1%至1.3%,更优选0.5%至1.3%的角叉菜胶;和(b)按所述牙粉组合物的重量计大于0.4-%至2-%,优选0.5%至1.8%,更优选0.6%至1.8%的羧甲基纤维素(CMC)。在又一个实施方案中,上述增稠剂还包含按所述牙粉组合物的重量计0.5%至5%,优选1%至4%的增稠二氧化硅。
具有低含量湿润剂或不含湿润剂
本文的组合物可基本上不含或不含湿润剂,另选地包含低含量湿润剂。出于本发明的目的,术语“湿润剂”包括可食用的多元醇诸如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、丙二醇、以及它们的组合。在一个实施方案中,所述湿润剂选自山梨醇、甘油、以及它们的组合。在另一个实施方案中,所述湿润剂是山梨醇。在一个实施方案中,组合物包含按所述组合物的重量计,0%至小于20%的湿润剂,优选地按所述组合物的重量计,0%至10%,或者0%至5%,或者0%至3%,或者0%至2%,或者0%至1%,或者小于20%,或小于19%、18%、15%、12%、8%、7%、6%、4%、3%、2%、1%、或小于0.5%;或大于1%、或大于2%、5%、10%、或15%;或它们的组合。在又一个实施方案中,所述组合物包含按所述组合物的重量计小于20%的山梨醇。
在另选的实施方案中,本发明的组合物包含按所述组合物的重量计优选地1%至15%的湿润剂。
着色剂
本文组合物可包含着色剂。二氧化钛是着色剂的一个示例。二氧化钛是给组合物增加不透明度的白色粉末。二氧化钛的含量按所述组合物的重量计一般可为约0.25%至约5%。
风味剂
本文的组合物可包含按所述组合物的重量计约0.001%至约5%,或约0.01%至约4%,或约0.1%至约3%,或约0.5%至约2%,或1%至1.5%,或0.5%至1%,或它们的组合的风味剂组合物。在最广泛的意义上,使用术语风味剂组合物包括风味剂成分、或感觉剂、或感觉试剂、或它们的组合。风味剂成分可包括US 2012/0082630 A1第39段中描述的那些;并且感觉剂和感觉剂成分可包括40–45段所述的那些,将所述文献以引用方式并入本文。不包括在风味剂组合物定义中的是“甜味剂”(如上所述)。
A.数据:具有低含量湿润剂或不含湿润剂的碱性牙粉组合物的改善的抗微生物活
性
使用体外牙斑糖酵解和再生长模型(“i-PGRM”)测定抗微生物活性,如美国专利6,821,507第14栏第58行至第16栏第28行中所述;修改如本文所述。i-PGRM是一项技术,其中牙斑产生自人类唾液,并且用旨在形成不同水平的抗微生物活性的试剂处理。此技术的目的在于提供简单而快速的方法来确定牙粉组合物是否对牙斑微生物用于产生毒素的代谢途径具有直接功效,所述毒素可不利地影响口腔健康。具体地讲,所述模型致力于代谢产生有机酸和由这些酸造成的pH下降,所述有机酸包括乳酸、乙酸、丙酸、丁酸。此方法采用生长在磨光玻璃棒上的牙斑,所述玻璃棒在唾液中浸泡过夜,在大豆肉汤和蔗糖中浸泡6小时,再在唾液中浸泡过夜。然后,分别用重量比为3:1的去离子水与牙粉浆液的上清液将生长在玻璃棒上的牙斑块处理1分钟。通过在13000rpm(15871相对离心力(rcf))下将所述浆液离心10分钟,获得上清液。然后,将所述斑块在大豆肉汤/蔗糖溶液中放置6小时,并且在6小时结束时测定所述培养液的pH。因此,对测试制剂和对照物,均测定培养前的pH和培养后的pH。通常,将此测试进行四次重复以最大程度地降低实验方差,并且由这些重复测试计算平均pH。
相对于常规氟化制剂Cavity Protection批号324931(“阴性对照物”)并且相对于作为“阳性对照物”的包含氟化亚锡的制剂(稳定的氟化亚锡牙粉,如示例9-阳性对照物中所示),测定i-PGRM得分。优选地,i-PGRM得分明显不同于安慰剂对照物,并且理想情况下类似于由证实有效抑制测试中所生长牙斑产酸的氟化亚锡制剂所提供的那些。根据下式计算i-PGRM得分:
平均pH值是指处理和蔗糖激发后获得的培养介质的pH。阴性对照物牙斑样品产生大量的酸,因此它们的pH值低于用阳性对照物处理过的牙斑样品的pH值。制剂的效果将理想地与阳性对照物相当,并因此理想的i-PGRM得分应当接近100%,即,制剂pH到体外pH的pH没有变化。
根据本文所述的i-PGRM方法测试图1中所述的制剂以及确定的商业产品并且总结于表1、2和3中。
表1:
A CREST Cavity Protection,批号324931
表1示出,本发明实施例1组合物表现显著优于对照物和比较例。值得注意的是,实施例1不包含湿润剂(即没有甘油也没有山梨醇)并且在pH 9.4下配制。与之相比,虽然处于相对高制剂pH下,但实施例4、5、6由于包含湿润剂比阳性对照物表现更差。虽然不包含湿润剂,但实施例7在pH 7.8下配制并且比阳性对照物和本发明实施例1表现更差。不受理论的束缚,由实施例1达到的结果,至少部分地是因为发明组合物不含湿润剂并且具有碱性pH。
表2示出实施例1、2和3的本发明组合物比阴性对照物和比较例表现得显著更好。
表2:
A“COLGATE Brazil-CaCO3”包含碳酸钙以及至少一些山梨醇和甘油。批号:EXP02152055BR12JH
B CREST Cavity Protection,批号324931。
表2的结果指示所述结果不依赖于表面活性剂和表面活性剂含量而实现。本发明实施例1-3各自不含湿润剂,包含不同含量的月桂基硫酸钠(“SLS”),并具有相对高的制剂pH。在本发明三个实施例中具有最高SLS含量的实施例2还包含2重量%的聚乙二醇PEG-600(即具有570至630道尔顿的平均分子量范围),以有助于保持组合物相稳定。
如表2中的i-PGRM结果所指示的,本发明实施例如阳性对照物那样表现良好并且显著优于阴性对照物以及购自COLGATE的商业化Brazilian产品(包含碳酸钙和湿润剂山梨醇和甘油)。不受理论的束缚,由实施例1-3达到的结果,至少部分地是因为本发明组合物不含湿润剂并且所述结果不归因于表面活性剂。
B.数据:具有低含量湿润剂/不含湿润剂的碱性牙粉组合物的改善的氟离子摄取
提供数据以展示本发明实施例9优异的氟离子摄取。在与比较例10(处于较低pH)进行比较时,实施例9的不含多元醇湿润剂的pH 9.4的牙粉制剂提供更好的结果。还提供了对照组合物11和12(分别为对照物E和F)。下表3详列了以重量百分比(重量%)计的四种牙粉组合物的组分。描述了包括确定平均氟离子摄取的方法。最后,数据示于表4a和4b中。
表3:
参见表3,本发明组合物(实施例9)显著地包含按所述组合物的重量计1.1%的单氟磷酸钠(MFP)、不含甘油且不含山梨醇,并且处于pH 9.4。值得注意的是,比较例10也具有MFP(1.1重量%)且不含多元醇湿润剂,但处于pH 8.2的较低pH下。对照物E具有MFP但具有按所述组合物的重量计45%的甘油。对照物F具有MFP但具有按所述组合物的重量计16.8%的山梨醇。
分析方法
描述了用于估计平均氟离子摄取的方法。通过使用金刚石芯钻孔机,从拔出的人上颌切牙上切下4mm的芯核(薄片),制备釉质样本。将薄片安装在1/4英寸直径Lucite杆上(Beijing Mengzhijie M&E Engineering Technology Co.,Ltd.),其中牙科用丙烯酸类(Shanghai New Century Dental Materials Co.,Ltd.)覆盖除了舌面之外的所有侧面。使用600号粒度的碳化硅-水浆液将表面粗抛光以去除约50微米的外部釉质。随后,样本用γ-氧化铝(40-10076,BUEHLER)打磨30分钟至镜面抛光。在超声处理和用去离子水冲洗之后,在23℃下使每个薄片暴露于25ml的脱矿质溶液(0.025M/L乳酸,2×10-4MHDP(甲烷羟基二膦酸盐),pH 4.5)32小时以形成初始龋损伤。在从脱矿质溶液中取出之后,将薄片在去离子水中仔细冲洗。通过目视检测(10倍放大率)以确保釉质不含表面缺陷,来评定每个薄片。将薄片随机放入到处理组中(5个薄片/处理组)。需要矿物质轻微损耗的早期龋损进行氟离子摄取测试,以评定氟离子的吸收。
通过将8克受试牙粉样本与24g新鲜汇集的人体唾液充分混合形成浆液,制备牙粉处理物。所述唾液在收集2小时内使用。浆液在10,000转/分钟(12,096g)下离心10分钟并除去上清液。使每个样本处理组与20mL上清液接触30分钟,用磁力搅拌棒持续搅拌。在处理之后,将样本用去离子水彻底冲洗并且然后分析氟离子含量。使用微钻孔活检技术评定每个牙粉样本将氟离子递送至脱矿质釉质的能力。将样本安装在微钻孔台上并且使用改性的硬质合金牙钻取样。活检技术移除小部分薄片,保留具有约30-50μm直径和恒定50μm高度尺寸的圆柱体。将移除的粉末溶于66.7μl 0.5M HClO4中,然后缓冲并且用总共133.4μl的离子强度调节缓冲液(例如,TISAB II)和0.5N NaOH溶液(1:1体积比)调节pH,从而得到200μl的最终体积。然后通过用氟离子专用电极(Orion,9609BNWP型)读取毫伏电压,分析样本溶液。由与分析同一天获得的可商购获得的标准氟离子校准曲线测定氟离子浓度并且然后计算并平均以获得平均氟离子摄取。
数据表4a和4b总结了通过测量已确定的实施例和对照物的平均氟离子摄取而获得的结果。第一栏标示了产品名称。实施例9是本发明的化合物,然而实施例10是比较化合物。还测试了对照物以及商业化产品。第二栏标示了湿润剂类型和重量百分比(如果有的话)。值得注意的是,本发明实施例9和比较例10不包含任何湿润剂。第三栏表示组合物中的氟离子源以及浓度(百万分之一(ppm))。商业产品中的氟离子源重量百分比可从包装上示出的ppm含量推导出来。根据如前所述的方法和均值标准误差(SEM),评定平均氟离子摄取。最后,标记为“统计”的栏示出任何测试产品是否为A、B、C或D(其中在氟离子摄取方面,A为表现最好的样本,而D为表现最差的样本)。使用Gate-keeper Tukey成对比较统计分析方法将处理物分组并且评定相关统计值。
在两个表中,本发明实施例9在表4a和4b中分别展示出5.39和6.42的最高平均氟离子摄取度。“A”的“统计”表示本发明组合物,其中作为对照物和商业化组合物,其全部均具有较低的平均氟离子摄取值,并且“统计”低于A。值得注意的是,实施例9和实施例10之间的关键不同之处在于本发明组合物的pH为9.4,然而比较例为pH 8.2。不受理论的束缚,较高的pH至少在不含甘油和山梨醇的那些组合物中获得较高的平均氟离子摄取。实施例9的表现还优于具有多元醇甘油或山梨醇的那些对照组合物。
表4a:
A COLGATE Maxima Protection Anticaries,批号:EXP1213(L)1364MX1124。
B COLGATE Maxima Protection Anticaries,批号:EXP02152055BR12JH。
表4b:
D COLGATE Maxima Protection Anticaries,批号:EXP02152055BR12JH(碳酸钙基牙膏)。
本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反,除非另外指明,否则每个这样的量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如,公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
除非明确排除或换句话讲有所限制,将本文引用的每篇文献,包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利,均据此全文以引用方式并入本文。任何文献的引用不是对其作为与本发明任何公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可,或不是对其自身或与任何其它参考文献或多个参考文献的组合提出、建议或公开了此发明任何方面的认可。此外,当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文件中相同术语的任何含义或定义矛盾时,应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
虽然已经举例说明和描述了本发明的具体实施方案,但是对于本领域技术人员来说显而易见的是,在不脱离本发明实质和范围的情况下可作出多个其他改变和修改。因此,本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有这些改变和变型。
Claims (18)
1.一种牙粉组合物,所述牙粉组合物包含:
(a)按所述组合物的重量计45%至75%的水;
(b)按所述组合物的重量计25%至50%的含钙磨料;
(c)按所述组合物的重量计2%至9%的表面活性剂;
(d)按所述组合物的重量计0.1%至5%的聚乙二醇(PEG);和
(e)碱性pH,其中所述pH大于8.3;
其中所述组合物不含甘油和山梨醇两者。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中:
(a)所述水占所述组合物重量的50%至60%;
(b)所述含钙磨料包含按所述组合物的重量计27%至47%的碳酸钙;
(c)其中所述表面活性剂为阴离子表面活性剂;
(d)所述PEG具有100道尔顿至1,600道尔顿的平均分子量,并且占所述组合物重量的1%至4%;并且
(e)所述碱性pH大于8.3。
3.根据权利要求2所述的组合物,其中所述阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠;并且所述PEG具有200道尔顿至1,000道尔顿的平均分子量。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中所述组合物还包含:按所述组合物的重量计0.01%至小于1.4%的角叉菜胶;以及按所述组合物的重量计大于0.4%至2%的羧甲基纤维素(CMC)。
5.根据权利要求4所述的组合物,其中所述角叉菜胶为按所述组合物的重量计0.1%至1.3%;并且所述CMC为按所述组合物的重量计0.6%至1.8%。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物,其中所述组合物还包含按所述组合物的重量计0.5%至5%的增稠二氧化硅。
7.根据权利要求6所述的组合物,其中所述增稠二氧化硅按所述组合物的重量计为1%至4%。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物,其中所述pH为8.5至13。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物,其中所述pH为9至13。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物,其中所述组合物还包含0.0025%至2%的单氟磷酸钠。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物,其中所述PEG具有500道尔顿至700道尔顿的平均分子量范围。
12.根据权利要求2-3中任一项所述的组合物,其中所述碳酸钙具有2微米至7微米的D50。
13.根据权利要求12所述的组合物,其中所述D50为3微米至6微米。
14.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物,其中所述组合物不含硅酸盐。
15.根据权利要求2-3中任一项所述的组合物,其中所述碳酸钙具有8微米至15微米的D90。
16.根据权利要求2-3中任一项所述的组合物,其中所述碳酸钙具有9微米至14微米的D90。
17.根据权利要求15中任一项所述的组合物,所述碳酸钙还具有小于28微米的D98。
18.一种处理牙釉质的方法,所述方法包括用根据前述权利要求1-17中任一项所述的牙粉组合物刷洗牙齿的步骤。
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