UA126288C2 - Заміщені похідні індоліну як інгібітори реплікації вірусів денге - Google Patents
Заміщені похідні індоліну як інгібітори реплікації вірусів денге Download PDFInfo
- Publication number
- UA126288C2 UA126288C2 UAA201910701A UAA201910701A UA126288C2 UA 126288 C2 UA126288 C2 UA 126288C2 UA A201910701 A UAA201910701 A UA A201910701A UA A201910701 A UAA201910701 A UA A201910701A UA 126288 C2 UA126288 C2 UA 126288C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- methoxy
- reduced pressure
- osn
- Prior art date
Links
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 125000003387 indolinyl group Chemical class N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract 2
- 229940123627 Viral replication inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 173
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 125
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 100
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 100
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 96
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 96
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 79
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 72
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 71
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 46
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 46
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 45
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 36
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 34
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 21
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 21
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- -1 indoline derivative compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- HIBJFWOUBDIZOE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-[5-fluoro-6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]-2-[3-methoxy-5-(1,2,4-triazol-1-yl)anilino]ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)N1CCC2=CC(=C(C=C12)OC(F)(F)F)F)NC1=CC(=CC(=C1)N1N=CN=C1)OC)OCCO HIBJFWOUBDIZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BPACUYIQSQIXCZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-(1,2,4-triazol-1-yl)aniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(N2N=CN=C2)=C1 BPACUYIQSQIXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- CZFUAUSGMISVFX-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2CCNC2=C1 CZFUAUSGMISVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 6
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 6
- ZXLHFPMPCDUKET-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)OCC)O ZXLHFPMPCDUKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 6
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 5
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 5
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- 241000710829 Dengue virus group Species 0.000 description 5
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 5
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 5
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 5
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 5
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 5
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 5
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 4
- MCSWKSCZARDPJX-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC2=C1NCC2 MCSWKSCZARDPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWBVZCBWSHFMLP-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2CCNC2=C1 WWBVZCBWSHFMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000838698 Togo Species 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 2
- UXJIWCMQVOEXTG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1CC(O)=O UXJIWCMQVOEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(OCC#N)C=C1 YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUHNRCPWPMJXQN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1CC(O)=O TUHNRCPWPMJXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRMBHYRQOHZAMO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(4-methoxy-3,3-dimethyl-4-oxobutoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)O)OCCC(C(=O)OC)(C)C XRMBHYRQOHZAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DARATQFRFWMOON-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutoxy]phenyl]-2-[3-methoxy-5-(1,2,4-triazol-1-yl)anilino]acetic acid Chemical compound N1(C=NC=N1)C1=CC(NC(C(=O)O)C2=C(OCCCC(=O)OC(C)(C)C)C=C(Cl)C=C2)=CC(OC)=C1 DARATQFRFWMOON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNYYXTHPUFLAOQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-5-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound BrC1=C(N)C=C(C(=C1)F)OC(F)(F)F NNYYXTHPUFLAOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLAKLXWPUUUYNN-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-3-methyl-5-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound IC1=C(N)C=C(C=C1C)OC(F)(F)F ZLAKLXWPUUUYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIDBMILLZRYZCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound CC1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1N IIDBMILLZRYZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUHKHUKMTRYZOA-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC(F)(F)F SUHKHUKMTRYZOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCTDVYQFHWTQEL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-(trifluoromethoxy)-1h-indole Chemical compound CC1=CC(OC(F)(F)F)=CC2=C1C=CN2 RCTDVYQFHWTQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCABOAQENCPTSP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-(trifluoromethoxy)-1H-indole Chemical compound FC=1C=C2C=CNC2=CC=1OC(F)(F)F OCABOAQENCPTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWDCINSZLONNLV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydro-1H-indole Chemical compound FC=1C=C2CCNC2=CC=1OC(F)(F)F GWDCINSZLONNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOEKKIRHORDXBE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-(trifluoromethyl)-1H-indole Chemical compound FC=1C=C2C=CNC2=CC=1C(F)(F)F XOEKKIRHORDXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLEPESQOMDDURT-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-indole Chemical compound FC=1C=C2CCNC2=CC=1C(F)(F)F NLEPESQOMDDURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUVZZCODYYUDAN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydro-1H-indole Chemical compound COC=1C=C2CCNC2=CC=1OC(F)(F)F DUVZZCODYYUDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNMAZUXTEPXPOM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-1h-indole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC2=C1NC=C2 KNMAZUXTEPXPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000256111 Aedes <genus> Species 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- PJHUUSIPDVULCT-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C(=C1)F)OC(F)(F)F)[N+](=O)[O-] Chemical compound BrC1=C(C=C(C(=C1)F)OC(F)(F)F)[N+](=O)[O-] PJHUUSIPDVULCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPWISGYYPNNYNS-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)O SPWISGYYPNNYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100301524 Drosophila melanogaster Reg-5 gene Proteins 0.000 description 2
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000002222 Irvingia smithii Nutrition 0.000 description 2
- 244000308605 Irvingia smithii Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- HIQQKSDSPHCNPY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)acetate Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)OCC)OC HIQQKSDSPHCNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOAIQJUGELXEQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)OCC)O YOAIQJUGELXEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOJIXMGDRQNXNS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)acetate Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)OCC)OC OOJIXMGDRQNXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPWDFROHJJOECR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-chloro-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)OCC MPWDFROHJJOECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- HCZMFACXNBIRKL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[5-chloro-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenoxy]-2,2-dimethylbutanoate Chemical compound ClC=1C=CC(=C(OCCC(C(=O)OC)(C)C)C=1)CC(=O)OC HCZMFACXNBIRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSEMRAPWMAYTFA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2,2-dimethylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CCBr LSEMRAPWMAYTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004651 near-field scanning optical microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCBr HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 1
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- APJSHECCIRQQDV-ZRDIBKRKSA-N (e)-3-[4-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentoxy-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CCCCCOC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O APJSHECCIRQQDV-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- AFPYVGUXDNICDW-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethoxy)indole Chemical compound C1=CC=C2N(OC(F)(F)F)C=CC2=C1 AFPYVGUXDNICDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGFADEJSZXEVMC-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(F)(F)F KGFADEJSZXEVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 1
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 2-[(e)-4-morpholin-4-ylbut-2-enyl]-1,1-dioxothieno[3,2-e]thiazine-6-sulfonamide Chemical compound O=S1(=O)C=2SC(S(=O)(=O)N)=CC=2C=CN1C\C=C\CN1CCOCC1 JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 2-[1-[2-[(4r,6s)-8-chloro-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4,6-dihydropyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepin-4-yl]acetyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC(Cl)=CC=C3N3C=CC=C3[C@@H](CC(=O)N3CCC(CC(O)=O)CC3)O2)=C1OC MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 0.000 description 1
- MDIYLPBLEDKKMS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-2-[3-methoxy-5-(1,2,4-triazol-1-yl)anilino]-1-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)NC1=CC(=CC(=C1)N1N=CN=C1)OC)OCCO MDIYLPBLEDKKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANAREFPKLOIAF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methoxy-2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound COC1=CC(CC#N)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(F)(F)F IANAREFPKLOIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBCBDVHYPFAUGC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-[4-chloro-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]-1-[6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)Br IBCBDVHYPFAUGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFQXFWOPAJFVSL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-[4-chloro-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)COCCOC2=C(C=CC(=C2)Cl)C(C(=O)O)Br BFQXFWOPAJFVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERVQOJSXHQSBS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxy-5-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound BrC1=C(N)C=C(C(=C1)OC)OC(F)(F)F FERVQOJSXHQSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOEMTXYEHPVRRH-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-1-methyl-3-nitro-5-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound IC1=C(C=C(C=C1[N+](=O)[O-])OC(F)(F)F)C NOEMTXYEHPVRRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- JUTDHSGANMHVIC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrrolidine Chemical compound C1CCNC1C1=CC=CC=C1 JUTDHSGANMHVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SBSFDYRKNUCGBZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1OC(F)(F)F SBSFDYRKNUCGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXKOAEUEBNFBRS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydro-1H-indole Chemical compound CC1=C2CCNC2=CC(=C1)OC(F)(F)F SXKOAEUEBNFBRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJPJLAKIEGLOPZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-(trifluoromethoxy)-1H-indole Chemical compound COC=1C=C2C=CNC2=CC=1OC(F)(F)F LJPJLAKIEGLOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 241000893190 Homo sapiens neanderthalensis Species 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 241000699729 Muridae Species 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 241001307210 Pene Species 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 238000012341 Quantitative reverse-transcriptase PCR Methods 0.000 description 1
- 235000014548 Rubus moluccanus Nutrition 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N TAK-632 Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(C(=C1S2)C#N)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- PEJHHXHHNGORMP-UHFFFAOYSA-M Umeclidinium bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(C12CC[N+](CCOCC=3C=CC=CC=3)(CC1)CC2)(O)C1=CC=CC=C1 PEJHHXHHNGORMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000012733 comparative method Methods 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940023605 dengue virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- PTECNZYLXPMEPV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-chloro-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]-2-[3-methoxy-5-(1,2,4-triazol-1-yl)anilino]acetate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C(=O)OCC)NC1=CC(=CC(=C1)N1N=CN=C1)OC PTECNZYLXPMEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEGFDAJGQYLJJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-[4-chloro-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C(=O)OCC)Br PEGFDAJGQYLJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical class CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005206 flow analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- FLXDYQAAHLOBCM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1O FLXDYQAAHLOBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSTWKPDPPWZWCL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[1-bromo-2-oxo-2-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethyl]-5-chlorophenoxy]-2,2-dimethylbutanoate Chemical compound BrC(C(N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)=O)C1=C(OCCC(C(=O)OC)(C)C)C=C(C=C1)Cl PSTWKPDPPWZWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-chloroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- JAYUDPKFDQGKFQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethanol Chemical compound CCO.CCN(CC)CC JAYUDPKFDQGKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012340 reverse transcriptase PCR Methods 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000002317 scanning near-field acoustic microscopy Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- PAZALUQFWSBJQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(1-bromo-2-ethoxy-2-oxoethyl)-5-chlorophenoxy]butanoate Chemical compound C(CCOC1=C(C(C(=O)OCC)Br)C=CC(Cl)=C1)C(=O)OC(C)(C)C PAZALUQFWSBJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPDQRBOOOMBG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-chloro-2-[1-[3-methoxy-5-(1,2,4-triazol-1-yl)anilino]-2-[4-methyl-6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]-2-oxoethyl]phenoxy]butanoate Chemical compound C1=C(C2=C(C=C1OC(F)(F)F)N(CC2)C(=O)C(NC1=CC(N2C=NC=N2)=CC(=C1)OC)C1=C(OCCCC(=O)OC(C)(C)C)C=C(Cl)C=C1)C RHMPDQRBOOOMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETKUOLSRYEYFM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-chloro-2-[1-[3-methoxy-5-(1,2,4-triazol-1-yl)anilino]-2-[5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]-2-oxoethyl]phenoxy]butanoate Chemical compound N1(C=NC=N1)C1=CC(NC(C(=O)N2C3=C(CC2)C=C(OC)C(C(F)(F)F)=C3)C2=C(OCCCC(=O)OC(C)(C)C)C=C(Cl)C=C2)=CC(OC)=C1 GETKUOLSRYEYFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POUATWANNBTKKM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-chloro-2-[2-ethoxy-1-[3-methoxy-5-(1,2,4-triazol-1-yl)anilino]-2-oxoethyl]phenoxy]butanoate Chemical compound N1(C=NC=N1)C1=CC(NC(C(=O)OCC)C2=C(OCCCC(=O)OC(C)(C)C)C=C(Cl)C=C2)=CC(OC)=C1 POUATWANNBTKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCIWZIYBBNEPKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silane Chemical compound C[SiH](C)C(C)(C)C QCIWZIYBBNEPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007502 viral entry Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується заміщених похідних індоліну, способів попередження або лікування вірусних інфекцій денге шляхом застосування вказаних сполук, а також стосується вказаних сполук для застосування як лікарського препарату, більш переважно для застосування як лікарського препарату для лікування або попередження вірусних інфекцій денге. Даний винахід додатково стосується фармацевтичних композицій або комбінованих препаратів на основі таких сполук, композицій або препаратів для застосування як лікарського препарату, більш переважно для попередження або лікування вірусних інфекцій денге. Даний винахід також стосується способів одержання цих сполук.
Description
Даний винахід стосується заміщених похідних індоліну, способів попередження або лікування вірусних інфекцій денге шляхом застосування вказаних сполук, а також стосується вказаних сполук для застосування як лікарського препарату, більш переважно для застосування як лікарського препарату для лікування або попередження вірусних інфекцій денге. Даний винахід додатково стосується фармацевтичних композицій або комбінованих препаратів на основі таких сполук, композицій або препаратів для застосування як лікарського препарату, більш переважно для попередження або лікування вірусних інфекцій денге. Даний винахід також стосується способів одержання цих сполук.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Флавівіруси, які переносяться комарами або кліщами, є причиною інфекцій у людини, які становлять загрозу життю, таких як енцефаліт і геморагічна гарячка. Відомо чотири різних, але тісно пов'язаних серотипи флавівірусу, що спричиняє денге, які називаються ОЕММ-1, -2, -3 та - 4. Денге є ендемічним захворюванням для більшості тропічних і субтропічних регіонів усього світу, переважно для міських і напівміських районів. Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (М/НО), 2,5 мільярда людей, з яких 1 мільярд дітей, перебувають під загрозою інфікування ОЕММ (М/НО, 2002). За оцінками, щорічно в усьому світі реєструють від 50 до 100 мільйонів випадків гарячки денге (ОР, півмільйона випадків захворювання денге у тяжкій формі (тобто геморагічної гарячки денге (ОНР) і синдрому шоку під час геморагічної гарячки денге
ІОЗ5І), а також більш ніж 20000 смертей. ОНЕ стала основною причиною госпіталізації та смерті дітей в ендемічних регіонах. Загалом денге є найбільш поширеною причиною захворювання, спричиненого арбовірусом. Внаслідок нещодавніх великих спалахів у країнах, розташованих у
Латинській Америці, Південно-Східній Азії та західній частині Тихого океану (у тому числі в
Бразилії, Пуерто-Рико, Венесуєлі, Камбоджі, Індонезії, В'єтнамі, Таїланді), кількість випадків денге за останні роки значно збільшилася. Із поширенням захворювання в нові райони не лише збільшується число випадків денге, але й спалахи мають схильність набувати більш тяжкого перебігу.
Незважаючи на прогрес, досягнутий у розробці вакцин проти денге із доступністю вакцини
Репамахіа?, існує багато труднощів. Вони включають існування явища, що має назву антитілозалежне посилення (АОЕ). Одужання після інфекції, спричиненої одним серотипом, забезпечує довічний імунітет проти даного серотипу, однак надає лише частковий і тимчасовий захист проти наступного інфікування, спричиненого одним із трьох інших серотипів.
У випадку наступного інфікування іншим серотипом гетерологічні антитіла, які вже існують, утворюють комплекси із серотипом вірусу денге, який заново інфікує організм, але не нейтралізують патоген. Замість цього, як передбачається, полегшується проникнення вірусу в клітини, що призводить до неконтрольованої реплікації вірусу та підвищення піку титрів вірусів.
Як під час первинної, так і під час вторинної інфекцій більш високі титри вірусу пов'язані із захворюванням денге в більш тяжкій формі. Оскільки материнські антитіла можуть легко передаватися немовлятам під час грудного вигодовування, це може бути однією з причин того, що діти є більш схильними до захворювання денге у важкій формі порівняно з дорослими.
У місцевостях із поширенням двох або більше серотипів, котрі циркулюють одночасно, які називаються також регіонами з підвищеною ендемічністю, ризик захворювання денге у серйозній формі значно вищий через підвищений ризик перенесення вторинної, більш тяжкої інфекції. Крім того, в умовах підвищеної ендемічності ймовірність появи більш вірулентних штамів є підвищеною, що в свою чергу підвищує ймовірність геморагічної гарячки денге (ОНЕ) або синдрому шоку під час геморагічної гарячки денге.
Комарі, які переносять вірус денге, у тому числі Аєдез аеадурії та Аєдез аІрорісіи5 (тигровий комар), мігрують у північну частину земної кулі. Згідно з даними Центрів контролю і профілактики захворювань (СОС) Сполучених Штатів (США), обидва види комарів на даний час є поширеними в південному Техасі. Поширення на північ комарів, які переносять вірус денге, не обмежується поширенням у США, а спостерігається також і в Європі.
Вакцина проти денге Оепдмахіа?-, що виготовляється Запоїї Разхіеицг, була вперше схвалена в
Мексиці і разом з цим отримала схвалення в більшості країн. Проте вакцина залишає широкі можливості для вдосконалення через обмежену ефективність, особливо проти ОЕММ-1 і -2, низьку ефективність у суб'єктів, які раніше не були заражені флавівірусами, і тривалу схему застосування.
Незважаючи на ці недоліки, вакцина являє собою революційний продукт в ендемічних умовах, оскільки вона забезпечуватиме захист більшої частини населення, але, ймовірно, не немовлят, які найбільше страждають від денге. Крім того, схема прийому препарату та надто обмежена ефективність у суб'єктів, які раніше не були заражені флавівірусами, робить її 60 непридатною та недоцільною/неекономічною для мандрівників із не ендемічних районів у райони, ендемічні за денге. Вищезгадані недоліки вакцин проти вірусу денге є причиною того, чому існує потреба у противірусному засобі для передконтактної профілактики денге.
Крім того, до сьогоднішнього дня спеціальні противірусні лікарські засоби для лікування або попередження інфекції, спричиненої вірусом гарячки денге, є недоступними. Очевидно, що досі існує велика нереалізована потреба медицини в терапевтичних засобах для попередження або лікування вірусних інфекцій у тварин, більш конкретно у людей, а особливо вірусних інфекцій, спричинених флавівірусами, більш конкретно вірусом денге. Надзвичайно необхідними є сполуки із належною противірусною ефективністю, які не мають побічних ефектів або мають низькі ступені прояву побічних ефектів, характеризуються широким спектром активності проти багатьох серотипів вірусу денге, низькою токсичністю та/або задовільними фармакокінетичними або фармакодинамічними властивостями.
У документі МО 2010/021878 розкриті похідні 2-фенілпіролідину та індоліну як антагоністи рецепторів, чутливих до холоду та ментолу, для лікування запальних захворювань і захворювань центральної нервової системи. У документі УМО-2013/045516 розкриті похідні індолу та індоліну для застосування в лікуванні вірусних інфекцій денге.
У даному винаході передбачені сполуки, заміщені похідні індоліну, які проявляють високоефективну активність проти всіх чотирьох (4) серотипів вірусу денге.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід базується на несподіваному відкритті того, що щонайменше одна з вищезгаданих проблем може бути вирішена за допомогою представлених сполук за даним винаходом.
У даному винаході передбачені сполуки, які, як було показано, характеризуються високою противірусною активністю проти всіх чотирьох (4) серотипів, відомих на сьогодні. Крім того, у даному винаході продемонстровано, що ці сполуки ефективно інгібують проліферацію вірусу денге (ОЕММ). Отже дані сполуки являють собою придатний клас високоефективних сполук, які можна застосовувати в лікуванні та/"або попередженні вірусних інфекцій у тварин, ссавців і людей, більш конкретно для лікування та/або попередження інфекцій, спричинених вірусами денге.
Крім того, даний винахід стосується застосування таких сполук як лікарських препаратів та
Зо їх застосування для виготовлення лікарських препаратів для лікування та/або попередження вірусних інфекцій, які, зокрема, спричинені вірусами, що належать до родини вірусів денге, у тварин або ссавців, більш конкретно у людини. Даний винахід також стосується способів одержання всіх таких сполук і фармацевтичних композицій, що містять їх в ефективній кількості.
Даний винахід також стосується способу лікування або попередження вірусних інфекцій денге у людей за допомогою введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості однієї або декількох таких сполук або їх фармацевтично прийнятної солі необов'язково в комбінації з одним або декількома іншими лікувальними препаратами, наприклад з іншим противірусним засобом.
Один аспект даного винаходу являє собою забезпечення сполук формули (І), у тому числі будь-якої їхньої стереохімічно ізомерної форми: в!
С
Ок ХХ А з її (З ха а "М, А о о; Шо р с А 5 М й х де
В' являє собою хлор або фтор,
В2 являє собою -СНгСНгОН або Сз-5залкілСО ОН;
ВЗ являє собою трифторметил або трифторметокси;
В" являє собою водень, фтор або метокси; та
В? являє собою водень або метил; або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату або поліморфу.
Використовуваний у даному документі термін "Сз-алкіл" означає насичені вуглеводневі радикали з прямим і розгалуженим ланцюгом, що містять від З до 5 атомів вуглецю, такі як,
наприклад, пропіл, бутил, пентил, 1,1-диметилпропіл, 2-метилпропіл, 2-метилбутил тощо.
Конкретно вищевказані сполуки вибрані з групи, яка включає:
Е Е Е
НО ит ОСНз Но то ОсНз НО ту ОСНз (о! о (о!
М М М
ЕС. мол ЕзС моя ЕзСО мол
Под: нив нин хх. ЗУ. З. м сно М м с СІ с
НО ит ОСсНз НО то ОсНз НО ту ОСсНз (о! (о!
М М М
ЕС. мол ЕзС моя ЕзСО мол со В воли:
З. жу. З. м сно М м с СІ с
НО т Осн» НО. ит (у Осн НО. т Осн» (о! о
М М М
ЕС. мол ЕзСО. моя ЕзСО мо
Е Бі сно 0) Е Б
М М М с с сі
НО и, осн (в; з но осн но осн (в) В) (в) с) о аа рт
М о о М о М
Н
Гзсо М пе мл пе Н зм ч) сто Б
Сн М М с с с перо ОСсНз но то ОСсНз перо Осн» (в (о! (в (о! (в
М М М
ЕЗСО. Н ЕЗСО. Н ЕзСО Н 0 в о в дО в зм зм й зм т шк
Ше ях ра а Ше на в; ОХ й вка чо; го ор : шк
Щі. Г р; щ-м м -й о. св .
Частиною даного винаходу також є фармацевтична композиція, яка містить вищевказану сполуку або її стереоїзомерну форму, фармацевтично прийнятну сіль, сольват або поліморф разом із одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами, розріджувачами або носіями.
Фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук включають їх солі приєднання кислоти та основні солі. Придатні солі приєднання кислоти одержують із кислот, які утворюють нетоксичні солі. Придатні основні солі одержують із основ, які утворюють нетоксичні солі.
Мається на увазі, що фармацевтично прийнятні кислі солі, вказані вище у даному документі, включають терапевтично активні нетоксичні форми солей приєднання кислоти, які сполуки формули (І) здатні утворювати. Ці фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти можна легко одержувати шляхом обробки основної форми такою відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогеноводневі кислоти, наприклад, хлороводнева або бромоводнева кислота, сірчана, азотна, фосфорна кислоти тощо; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева (тобто етандіова), малонова, бурштинова (тобто бутандіова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п-аміносаліцилова, памова кислоти тощо.
Сполуки за даним винаходом можуть існувати також у несольватованій і сольватованій формах. Термін "сольват" застосовується в даному документі для опису молекулярного комплексу, що містить сполуку за даним винаходом і одну або декілька молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад етанолу.
Термін "поліморф" означає здатність сполуки за даним винаходом існувати в більш ніж одній формі або кристалічній структурі.
Сполуки за даним винаходом можна вводити у вигляді кристалічних або аморфних продуктів. Їх можна одержувати, наприклад, у вигляді твердих пресованих мас, порошків або плівок за допомогою таких способів як осадження, кристалізація, ліофільне висушування, висушування розпиленням або висушування випарюванням. Їх можна вводити окремо, або в комбінації з однією або декількома іншими сполуками за даним винаходом, або в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами. Зазвичай їх будуть вводити у вигляді складу в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами.
Термін "наповнювач" застосовується в даному документі для опису будь-якого інгредієнта, відмінного від сполуки(сполук) за даним винаходом. Вибір наповнювача значною мірою залежить від таких факторів як конкретний спосіб введення, вплив наповнювача на розчинність і стабільність і тип лікарської форми.
Зо Сполуки за даним винаходом або будь-яка їх підгрупа можуть бути складені в різні фармацевтичні форми для цілей введення. Як відповідні композиції можна зазначити всі композиції, які зазвичай застосовують для лікарських засобів, що вводяться системно. Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість конкретної сполуки, необов'язково у формі солі приєднання, як активний інгредієнт об'єднують в однорідну суміш із фармацевтично прийнятним носієм, при цьому носій може набувати великого різноманіття форм залежно від форми препарату, потрібної для введення. Дані фармацевтичні композиції переважно представлені у вигляді одиничної лікарської форми, придатної, наприклад, для перорального або ректального введення. Наприклад, при одержанні композицій у лікарській формі для перорального введення може застосовуватися будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти тощо, у випадку рідких препаратів для перорального введення, таких як суспензії, сиропи, настойки, емульсії та розчини; або твердих носіїв, таких як крохмалі, цукри, каолін, розріджувачі, змащувальні засоби, зв'язувальні речовини, розпушувачі тощо, у випадку порошків, пігулок, капсул і таблеток.
Завдяки своїй простоті введення таблетки та капсули є найбільш переважними одиничними лікарськими формами для перорального введення, у випадку яких, безумовно, використовуються тверді фармацевтичні носії. Також включені препарати у твердій формі, які можуть бути перетворені на рідкі форми безпосередньо перед застосуванням.
Особливо переважним є складання вищезгаданих фармацевтичних композицій в одиничну лікарську форму для простоти введення та рівномірності дозування. Одинична лікарська форма, що використовується в даному документі, стосується фізично окремих одиниць, придатних як одиничні дози, при цьому кожна одиниця містить попередньо задану кількість активного інгредієнта, розраховану для одержання потрібного терапевтичного ефекту, у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних лікарських форм є таблетки (у тому числі ділимі або вкриті оболонкою таблетки), капсули, пігулки, пакетики з порошком, пластинки, супозиторії, розчини або суспензії для ін'єкцій тощо, а також багато окремих варіантів з ними.
Фахівці в галузі лікування інфекційних захворювань зможуть визначити ефективну кількість з урахуванням результатів тестів, представлених у даному документі далі. Загалом передбачається, що ефективна добова кількість буде становити від 0,01 мг/кг до 50 мг/кг маси 60 тіла, більш переважно від 0,1 мг/кг до 10 мг/кг маси тіла. Доцільним може бути введення необхідної дози у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше частин дози через відповідні інтервали протягом доби. Вказані частини дози можуть бути складені у вигляді одиничних лікарських форм, наприклад таких, що містять від 1 до 1000 мг і, зокрема, від 5 до 200 мг активного інгредієнта на одиничну лікарську форму.
Точне дозування і частота введення залежать від конкретної застосовуваної сполуки за даним винаходом, конкретного стану, що підлягає лікуванню, тяжкості стану, що підлягає лікуванню, віку, маси тіла і загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також від іншого медикаментозного лікування, яке індивідуум може одержувати, що є добре відомим фахівцям у даній галузі. Крім того, очевидно, що ефективна кількість може бути зменшена або збільшена залежно від реакції суб'єкта, що підлягає лікуванню, та/або залежно від оцінки лікарем, який призначає сполуки за даним винаходом. Таким чином, вищевказані діапазони ефективної кількості Є лише рекомендаціями і не призначені для обмеження тією чи іншою мірою обсягу або застосування даного винаходу.
Мається на увазі, що даний винахід також включає будь-які ізотопи атомів, що наявні у сполуках за даним винаходом. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій, а ізотопи вуглецю включають С-13 і С-14.
Ці сполуки, що застосовуються в даному винаході, можуть також існувати в їхній стереохімічно ізомерній формі з визначенням усіх можливих сполук, які складені із таких самих атомів, зв'язаних за допомогою такої ж послідовності зв'язків, однак мають різні просторові структури, які не є взаємозамінними. Якщо не згадано або не вказано інше, то хімічне позначення сполук охоплює суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм, які можуть мати вказані сполуки.
Вказана суміш може містити усі діастереомери та/або енантіомери з основною молекулярною структурою вказаної сполуки. Передбачається, що всі стереохімічно ізомерні форми сполук, застосовуваних у даному винаході або в чистому вигляді, або в суміші одна з іншою, включені в обсяг даного винаходу, у тому числі будь-які рацемічні суміші або рацемати.
Чисті стереоїзомерні форми згаданих у даному документі сполук і проміжних сполук визначаються як ізомери, які практично не містять інших енантіомерних або діастереомерних форм з такою ж основною молекулярною структурою вказаних сполук або проміжних сполук.
Зо Зокрема, термін "стереоїзомерно чистий" стосується сполук або проміжних сполук, що характеризуються стереоїзомерним надлишком, який становить щонайменше від 80 95 (тобто мінімум 90 95 одного ізомеру і максимум 10 95 інших можливих ізомерів), до стереоіїзомерного надлишку, який становить 100 95 (тобто 100 95 одного ізомеру та відсутність іншого), більш конкретно, сполук або проміжних продуктів, що характеризуються стереоїзомерним надлишком від 90 95 до 100 95, ще більш конкретно, що характеризуються стереоіїізомерним надлишком від 94 95 до 100 95, і найбільш конкретно, що характеризуються стереоїзомерним надлишком від 9796 до 10095. Терміни "енантіомерно чистий" і "діастереомерно чистий" слід розуміти аналогічно, але в даному разі щодо енантіомерного надлишку, відповідно діастереомерного надлишку суміші, що розглядається.
Чисті стереоїзомерні форми сполук і проміжних сполук, що застосовуються в даному винаході, можна одержати шляхом застосування процедур, відомих із рівня техніки. Наприклад, енантіомери можна відділяти один від одного за допомогою селективної кристалізації їхніх діастереомерних солей з оптично активними кислотами або основами. Їх прикладами є винна кислота, дибензоїлвинна кислота, дитолуоїлвинна кислота та камфорсульфонова кислота. Як альтернатива, енантіомери можна розділяти за допомогою хроматографічних методик із застосуванням хіральних нерухомих фаз. Вказані чисті стереохімічно ізомерні форми також можна одержувати з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм придатних вихідних речовин за умови, що реакція протікає стереоспецифічно. Переважно, якщо потрібний певний стереоізомер, то вказану сполуку буде синтезовано за допомогою стереоспецифічних способів одержання. У даних способах переважно застосовують енантіомерно чисті вихідні речовини.
Всі сполуки формули (І) за даним винаходом мають щонайменше один хіральний атом вуглецю, як вказано на фігурі нижче за допомогою атома вуглецю, позначеного ":
в ря вх Л а
ГФ. ї. СН
Ж МАЖЕЕХ, з би тк- ІЙ () я пи М щи щш; М-м в с. во м І
Внаслідок присутності вказаного хірального атома вуглецю "сполука формули ()" може являти собою (К)-енантіомер, (5)-енантіомер, рацемічну форму або будь-яку можливу комбінацію двох окремих енантіомерів у будь-якому співвідношенні. Якщо абсолютна (К)- або (5)-конфігурація енантіомеру невідома, то даний енантіомер можна також ідентифікувати за допомогою позначення того, що енантіомер є правообертальним (х)- або лівообертальним (-)- після вимірювання питомого оптичного обертання вказаного конкретного енантіомеру.
В одному аспекті даний винахід стосується першої групи сполук формули (І), де сполуки формули (І) характеризуються (ж) питомим обертанням.
У додатковому аспекті даний винахід стосується другої групи сполук формули (І), де сполуки формули (І) характеризуються (-) питомим обертанням.
Приклади
Способи І С/М5
Вимірювання під час здійснення високоефективної рідинної хроматографії (НРІС) проводили за допомогою насоса для І С, детектора на діодній матриці (БАС) або УФ-детектора та колонки, як описано у відповідних способах. За необхідності включали додаткові детектори (див. наведену нижче таблицю способів).
Потік із колонки спрямовували до мас-спектрометра (М5), який був оснащений джерелом іонізації за атмосферного тиску. До компетенції фахівця в даній галузі належить налаштування регульованих параметрів (наприклад, діапазону сканування, часу вимірювання тощо) з метою одержання іонів, які дають змогу визначити номінальну моноїзотопну молекулярну масу (МУМ) сполуки. Збір даних проводили за допомогою відповідного програмного забезпечення.
Сполуки описували за допомогою їхніх значень експериментального часу утримування (Кі) та іонами. Якщо не вказано інше, то в таблиці даних вказаний молекулярний іон відповідає
ЇМАНІ" (протонованій молекулі) та/або ІМ-НІ (депротонованій молекулі). У випадку, якщо сполука не була безпосередньо здатна до іонізації, вказують тип аддукту (тобто (МаАМНАГ,
ІЇМАНСООЇ тощо). Для молекул зі складними ізотопними розподілами (Вг, СІ) вказаним значенням є значення, одержане для найменшої маси ізотопу. Усі результати одержували з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані із застосовуваним способом.
Ко) Далі в даному документі "БОЮ" означає одиничний квадрупольний детектор, "МБО" означає мас-селективний детектор, "КТ" означає кімнатну температуру, "ВЕН" означає містковий гібрид етилсилоксану/діоксиду кремнію, "САЮ" означає детектор на діодній матриці, "Не" означає діоксид кремнію підвищеної міцності.
Умовні позначення способів ЇС/М5 (швидкість потоку виражена у мл/хв.; температура колонки (Т) в "С; тривалість аналізу - у хвилинах).
Швидкість! Трива- способу Прилад Колонка Рухома фаза Градієнт потоку поціі
Т колонки) (хв.)
Від 842956. А протягом 0,49 хв. до 10,5 95 А о со,/,за 2,18 хв.,
ММаївегв: Асадшийуч Умаїеге: ВЕНФ я соОМН воду утримування мон
Іб-А 0 |ОРІС? - рАБ-С18 (1,7 мкм), " протягом 1,94 | вег
Огайо Містом |2,1 х 100 мм) 5 б6 СНЗСМ, хв. знову до 5 ' В: СНЗСМ ; 40 84296 А за 0,73 ХВ., утримування протягом 0,73 нин пи я ПО Ст ПО НОЯ
Від 84,2 95
А/15,8950 В до 10595 А за 2,18 ХВ., й . й А: 95 9у5 утримування 0,343
Умаїегв: Ледийуві Уасеге: ВЕНЄ СНІСООМН». 7мММ /протягом 1,96) мл/хв.
І 0-в Н-Сіаз5-ОАО їС18 (1,7 мкм), о 61
Оо02ТМ 2,1 х 100 мм) 5 96 СНзіСМ, хв. знову до /------ ' В: СНЗСМ 84,2 95 А/15,8 90 40"
В за 0,73 хв. утримування протягом 0,49
ХВ. , Від 9595 А до ще | де о ММ Бо А за 1,3
МУаїегв: Асдийуч| УУаїєте: ВЕН СНЗСООМН. ВІ хв 0,8 мл/хв.
І 6-6 ОРІ СО -ВАБ- С18 (1,7 мкм, 95 95 НгО-5 95 им вання тт 2 оо 2,1 х50мм) | СНУСМ протягом о7 55'с
В: СНЗСМ ХВ. , Від 100 95 А до ! ще | де о ММ 59 А за 2/0
МУаїегв: Асадийуч| УУаїєтв: НІ СНЗСООМНнА ХВ 0,7 мл/хв. 6-0 ОРІ С? -ВА0Б-ТЗ3 (1,8 мкм/в 9595 НгО-595 о доб А за 777 3,5 вар 2,1 х 100 мм) | СНУСМ Ооохв до 590 55
В: СНУСМ б. хв,до о яю
А за 0,5 хв.
Способи ЗЕС/М5
Вимірювання під час 5ЕС проводили із застосуванням аналітичної системи надкритичної рідинної хроматографії, укомплектованої насосом для двокомпонентних сумішей для доставки діоксиду вуглецю (СО»г) та модифікатора, автоматичним дозатором, термостатом для колонок, детектором на діодній матриці, оснащеним проточною кюветою для роботи під високим тиском, що витримує значення до 400 бар. За умови оснащення мас-спектрометром (М5) потік із колонки спрямовувався до (М5). До компетенції фахівця в даній галузі належить налаштування регульованих параметрів (наприклад, діапазону сканування, часу вимірювання тощо) з метою одержання іонів, які дають змогу визначити номінальну моноїзотопну молекулярну масу (МУМ) сполуки. Збір даних проводили за допомогою відповідного програмного забезпечення.
Аналітичні способи 5ЕС/М5 (швидкість потоку виражена в мл/хв.; температура колонки (Т) - в "С; тривалість аналізу - у хвилинах; протитиск (ВРЕ) у барах).
Швид- кість | Тривалість
Код . потоку аналізу способу Колонка Рухома фаза Градієнт ПИ ПО т ВвВРА колонки
Колонка ІА Ваїсеї З 7 . А:СО» ЗО 9о в
ЗЕС-А |СпПігаїрак? (5 мкм). у Чон пп вол 150 х 4,6 мм) В: ЕЮН (0,3 95 ІРІМН») | утримування 7 хв., 35 100
Колонка Оаїсеї З 7 . А:СО» ЗО 9о в
ЗЕО-В |Спігаірак? АБ-Н (5: ов/ : І сни тятяння зов мкм, 150 х 46 мм В: ЕЮН (-0,3 95 ІРІМН») | утримування 7 хв., з5 100
Колонка Оаїсеї З 7 . А:СО» 40 Фо в
ЗЕО-б |Спігаїрак? АБ-Н (5 ов/ : І сни ттттнння вкос мкм, 150 х 46 мм В: ЕЮН (-0,3 95 ІРІМН») | утримування 7 хв., 35 100
Колонка ІС Оаїсеї З 7 . А:СО» 25 до в
ЗЕС-Ю |СпПігаїрак? (5 мкм/ 5: ов/ : нн тт зов 150 х 4,6 мм) В: ІРОН (0,3 95 ІРТМН:?)| утримування 7 хв., 35 100
Колонка ІС Оаїсеї З 7 . А:СО» ЗО 9о в
ЗЕОС-Е |Спігаїрак? (5 мкм, 5. ов/ : І Пенн тттнння вок 150 х 4,6 мм) В: ІРОН (-0,3 95 ІРІМН:)| утримування 7 хв., 35 100
Колонка Оаїсеї 3,5 З . А:СО» ЗО 9о В, "
Колонка Оаїсеї! о З 7 мкм, 150 х 4,6 мм І 7 35 100
ЗЕС-Н стара Ав З АСО утри! й як І - ігаїра - ! ов/ : имування тятяння ттттнння мкм ох ЗО В: іІРН (10,3 96 ІРМН») уриму ЗЕ 03 - ігаїра - ов/ : имування тятяння ттттнння мкм ох ЗОВ: ЕЮН (10,3 96 ІРИМНЕ) урриму ЗЕ 03
Колонка Оаїсеї А:СО» 20 95 В, 3,5 6
ЗСУ |Спігаїсві? 003 (З В:Меон (-0,3 95 ІРГТМН?г) | утримування 6 хв пращ дя мкм, 100 х 4,6 мм) І " 7 35 103
БД ЯН Я ШЕ
ЗЕОС-К |Спігаірак? АБЗ (3,0 В: ЕЮН (ї0,2 Убіхв., утримування| ------- тт мкм, 150 х 4,6 мм) | ІРИМН»--3 965 НгО 3,5 хв. 40 110
Значення температури плавлення
Значення являють собою або максимальні значення, або діапазони значень температури плавлення, та їх одержують з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані з даним аналітичним способом. рЗСО823е (позначений як ОС)
Для ряду сполук значення температури плавлення визначали за допомогою О5С823Зе (МеШег!-ТоІедо). Значення температури плавлення вимірювали з градієнтом температури "С/хвилина. Максимальна температура становила 300 "С. 10 Кути оптичного обертання
Кути оптичного обертання вимірювали на поляриметрі Регкіп-ЕІтег 341 з натрієвою лампою і вказували наступним чином: | (Х, с у г/100 мл, розчинник, Т "С).
ІФА" - (1000) / (І х с), де І означає довжину пробігу в дм, а с означає концентрацію у г/100 мл для зразку за температури Т (СС) і довжини хвилі А (в нм). Якщо використовувана довжина хвилі світла становить 589 нм (О-лінія натрію), то замість неї можна застосовувати символ О. Завжди має наводитися знак напрямку обертання (ї- або -). У випадку застосування цього рівняння концентрацію та розчинник завжди вказують у круглих дужках після кута обертання. Кут обертання вказують у градусах, а одиниці концентрації не наводять (вважається, що вони виражені в г/100 мл).
Скорочення, використовувані в експериментальній частині - високоефективна рідинна
Я 1 Їдупллет///////////7/7 хв. |хвилинабхвилини)7//:///ЗИ
ОМ5БО |диметилсульфоксид. 4 0 |квартет/////////ССсС екв. 0 еквівалент к. т. або К. Т.| кімнатна температура діетиловий етер синглет триетиламін триплет
ЕЮОАс етилацетат ІВООК трет-бутоксид калію
ЕЮН етанол триетиламін вода трифтороцтова кислота сірчана кислота тетрагідрофуран
О-(7-аза-1Н-бензотриазол-1 -іл)-М,
М, М';М'-тетраметилуронію .
НАТО ДО ТМ триметилсилілхлори гексафторфосфат - СА5 (148893- й рид 10-1
Приклад 1. Синтез 2-(4-фтор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)/феніл)аміно)-1-(6-(трифторметил)індолін-1-іл)уетанону (сполука 1) та хіральне розділення на енантіомери ТА та 18.
Вг - зи | / Е
К Кк К б-він- сті де вну с Й, Ї х ит 2 ЕЮН НО: БВ м: 5
М одно 5 в СесохОМЕ ОО бнк мий й щу омеб -Ж 00 СНЮЬ оно МИ оосннтнннннняя ЮНА
Ух он НО, тоб С, і Ов Кот» протягом БЮ -ш вагрівання зі 12 Ї год. ть ночі 1с Я звораим К-т халлюцикОхХ й х 1зход. Ооме їх Р й ЩО зо 7 ення Ах З ва їй КІ
Він ШНМО5 з ТНЕ ак пен то ЧИ: ОХ ог Оме
З ТК | п хи 1 й ! п 7
ТНЕ, -Т8О, І гов. ре сггві пи, 23СІБІМе- Ся хВ в Бе -а . СНАСМ, іРоМЕ ЕЮ но зм-м 3УМВ5,-559С, 2 том. Я 50КС, 18 год, о: та ОК тв ех
КЕ Е ї ІЙ ш-- не Й ь, й ве вн 7 Ох 5-6 ОоМе пон г Оті ОМе щи а ач меонлнельс о 7 ря в Е Се ДІ ях дню ж- ий аа а ІН Я їй з М З АСУ зр де сао і НИ -М кот. б год. нон зк-М ВАТИ РМ, Т ще мМ у ОМЕ, к. т., 2 год. БУ й
Мох М -ч М їя
Е
НСНаМ в НО, У Хіральне діоксані) Ор риє розділення ення є у пе пня Днантіомери 1А та ІВ
Мен ЕК ци КК й сови о им к.т. 1 год. ШУ -
Ішшнння о: 1 М
Синтез проміжної сполуки 1а
Розчин 4-фтор-2-метоксифенілоцтової кислоти |(СА5 886498-61-9) (10 г, 54,3 ммоль) в ЕЮН (200 мл) та Нг50. (2 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 год. Додавали воду та суміш концентрували за зниженого тиску до половини вихідного об'єму. Додавали лід.
Підвищували основність розчину за допомогою К»бОз та екстрагували його за допомогою
ЕОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Мдо5О», фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням / етил-2-(4-фтор-2- метоксифеніл)ацетату Та (11,6 г). Сполуку застосовували безпосередньо на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 16 1 М розчин триброміду бору в СНоСі» (109,3 мл, 109,3 ммоль) краплями додавали до розчину етил-2-(4-фтор-2-метоксифеніл)ацетату Та (11,6 г, 54,7 ммоль) в СНосСі» (300 мл) при - 30 "С. Реакційну суміш перемішували при -20 "С протягом 1 год., а потім гасили за допомогою
СНЗОН. Значення рН регулювали до 8 шляхом додавання насиченого водного розчину МансСоз.
Розчин екстрагували за допомогою СНесСіг та об'єднані органічні шари висушували над Мао,
фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням етил-2-(4-фтор-2- гідроксифеніл)ацетату 156 (10,8 г). Сполуку застосовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 1с
До суміші етил-2-(4-фтор-2-гідроксифеніл)ацетату 15 (10,6 г, 53,5 ммоль) та карбонату цезію (34,8 г, 106,9 ммоль) в ЮОМЕ (200 мл) при 10"С додавали (2-брометокси)(трет- бутил)диметилсилан ІСА5 86864-60-01| (13,8 мл, 64,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Додавали Н2О та реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічну фазу висушували над М950О», фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40
МКМ, 40 г, гептан/г(ОАс 80/20). Чисті фракції об'єднували та розчинник видаляли за зниженого тиску з одержанням етил-2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-фторфеніл)ацетату 1с (17,7 г).
Синтез проміжної сполуки 14
До 1 М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію в ТНЕ (28,05 мл, 28,05 ммоль), охолодженому при -71787С, додавали розчин етил-2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4- фторфеніл)ацетату 1с (5 г, 14,03 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Після перемішування протягом 1 год. при -78 "С додавали хлортриметилсилан (2,85 мл, 22,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 15 хв. Додавали М-бромсукцинімід (З г, 16,8 ммоль) в ТНЕ (30 мл) та перемішування продовжували при -55 "С протягом 2 год. Реакційну суміш виливали в НгО та екстрагували двічі за допомогою ЕЮАс. Органічні фази об'єднували, висушували над МдбоОа, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням етил-2-бром-2-(2-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-фторфеніл)ацетату Та (6,57 г), який застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 1е
Суміш етил-2-бром-2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-фторфеніл)ацетату та (31 г, 7,12 ммоль), З-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)іаніліну (ІСА5 1220630-56-7| (2,03 г, 10,7 ммоль) та діїізопропілетиламіну (2,45 мл, 14,2 ммоль) в СНзЗСМ (60 мл) перемішували при 50 С протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою ЕОАсС та промивали за допомогою 0,5 н. НСІ, води та сольового розчину. Органічну фазу висушували над М950О5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 120 г, градієнт гептан/»КгОдс від 80/20 до 60/40) З одержанням етил-2-(2-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-фторфеніл)-2-((3-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1- іл)/феніл)аміно)ацетату 1е (2,5 г).
Синтез проміжної сполуки 17
Розчин моногідрату гідроксиду літію (226 мг, 5,397 ммоль) у воді (25 мл) додавали порціями до розчину етил-2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-фторфеніл)-2-((З-метокси-5- (1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)аміно)дацетату Те (2,45 г, 4,498 ммоль) в суміші розчинників
ТНЕ/СНЗОН (1/1) (50 мл) при 10 "С. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 6 год., розбавляли водою та охолоджували до 0 "С. Розчин повільно підкислювали за допомогою 0,5 н. НСІ до рН 6 та екстрагували за допомогою Е(ОАс. Органічний шар висушували над Моа50О5, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(2-(2- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-фторфеніл)-2-((3-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1- іл/феніл)аміно)оцтової кислоти 17 (2,05 г). Сполуку застосовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 19
До розчину 2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-фторфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)/феніл)аміно)оцтової кислоти 1 (1,58 г, 3,06 ммоль) в ОМЕ (20 мл) додавали
НАТИ (1,74 г, 4,60 ммоль), дізопропілетиламін (1,5 мл, 9,17 ммоль) та 6-(трифторметил)індолін
ІСАЄ 181513-29-1| (572 мг, 3,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли водою. Осад відфільтровували, промивали водою та поглинали за допомогою ЕІАс. Органічний шар промивали за допомогою 1095 розчину К»СОз у воді, води, висушували над МозО»:, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)- 4-фторфеніл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)-1-(6-«трифторметил)індолін- 1- іл)етанону 19 (2,1 г). Неочищену сполуку застосовували безпосередньо на наступній стадії.
Синтез сполуки 1 та хіральне розділення на енантіомери 1А і 18
При 5 "С в потоці М2 4 М НС в діоксані (7,65 мл, 30,6 ммоль) краплями додавали до розчину бо 2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-фторфеніл)-2-((3-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-
1-ілуфеніл)аміно)-1-(6-«(трифторметил)уіндолін-1-іл)уетанону 19 (2,1 г, 3,06 ммоль) в меон (40 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш охолоджували до 0 "С, підвищували її основність за допомогою 10 95 водного розчину К»2СОз та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічну фазу відокремлювали, висушували над Мд95ох, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок кристалізували з
СНзеМ/діїзопропілового етеру з одержанням 2-(4-фтор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-2-((З-метокси- 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)-1-(6-(трифторметил)індолін-1-іл)оетанону 1 (800 мг) у вигляді рацемату.
Енантіомери сполуки 1 (720 мг) розділяли за допомогою препаративної хіральної ЗЕС (нерухома фаза: СпігаІрак? ІА, 5 мкм, 250 х 20 мм, рухома фаза: 70 95 СО», 30 956 ЕЮН (-0,3 95
ІРИМН»г)). Перший елюйований енантіомер (303 мг) кристалізували з ЕТО з одержанням енантіомеру ТА (270 мг). Другий елюйований енантіомер (320 мг) кристалізували з ЕСО з одержанням енантіомеру 18 (274 мг).
Сполука 1 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 3,15-3,30 (т, 2 Н) 3,73 (5, З Н) 3,74-3,85 (т, 2 Н) 4,06-4,17 (т, З Н) 4,45 (9, 9-10,3,6,1 Гц, 1 Н) 4,98 (Її, 9У-5,4 Гц, 1 Н) 5,83 (а, 9-8,5 Гу, 1 Н) 6,35 (5, 1 Н) 6,66 (ї, 91,9 Гу, 1 Н) 6,76-6,82 (т, 2 Н) 6,84 (5, 1 Н) 6,98 (ай, 9У-11,2, 2,4 Гу, 1 Н) 7,37-7,42 (т, 2 Н) 7,44-7,49 (т, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 8,39 (в, 1 Н) 9,13 (5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Вк 3,06 хв., МН" 572
Температура плавлення: 151 "С
Енантіомер ТА "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 3,15-3,29 (т, 2 Н) 3,73 (в, З Н) 3,74-3,86 (т, 2 Н) 4,06-4,19 (т, З Н) 4,45 (а, У-10,2, 6,3 Гц, 1 Н) 4,97 (1, 9-5,5 Гц, 1 Н) 5,83 (а, 2-8,8 Гц, 1 Н) 6,36 (в, 1 Н) 6,66 (, 9-1,9 Гу, 1 Н) 6,76-6,82 (т, 2 Н) 6,84 (5, 1 Н) 6,98 (ай, 9-11,5, 2,5 Гц, 1 Н) 7,37-7,42 (т, 2 Н) 7,Аб (а, 9-7,9 Гц, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 8,39 (5, 1 Н) 9,13 (5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Вк 3,06 хв., МН" 572
ІФЧого: -44,82 (с 002525, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-А): Не 2,59 хв., МН" 572, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 163 "С
Зо Енантіомер 18 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 3,15-3,30 (т, 2 Н) 3,73 (5, З Н) 3,74-3,85 (т, 2 Н) 4,06-4,19 (т, З Н) 4,45 (а, У-10,53, 6,1 Гу, 1 Н) 4,97 (1, 2-5,5 Гц, 1 Н) 5,83 (а, 2-8,5 Гц, 1 Н) 6,36 (в, 1 Н) 6,66 (, 9-1,9 Гу, 1 Н) 6,76-6,82 (т, 2 Н) 6,84 (5, 1 Н) 6,98 (ай, 9У-11,2, 2,4 Гц, 1 Н) 7,36-7,43 (т, 2 Н) 7,Аб (а, 9-7,9 Гц, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 8,39 (5, 1 Н) 9,13 (5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ах 3,06 хв., МН" 572
ІФЧого: 36,27 (с 02567, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-А): В; 3,15 хв., МН" 572, хіральна чистота 98,07 9.
Температура плавлення: 1627
Приклад 2. Синтез 2-(4-фтор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-2-((З-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1- іл)уфеніл)аміно )-1-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін-1-іл)етанону (сполука 2) та хіральне розділення на енантіомери 2А та 28. кі ре с Й шк кі м що ват мів Е ій М ВН кі н в" тртеитт» п еру шк Ма, Ра ПО бух, шридин тик ме 0 ВОК МЕ б АСОНО омлет ОБЮН, овюб -41092С, 1 год. Та ЕЮН/козв, 25 6 н, НС зе в І тод, 35 бар в ж ай тра ші ОМе Б ОХ спі 0 бМе
Ок, 7е г би, но т НАТО РОМ Го мом їй у МЕ, к. т. мини 2 год.
Е нсСіам в на - У хіраль діоксані) бак ме розділення нини Е чі У пеня енантіомери 2А та 28
МеОон Я я к. те, 1 год. Е І і: й м-м ме о М
Синтез проміжної сполуки 2а
Суміш 1-метокси-4-нітро-2-(трифторметил)бензолу |ІСАЗ 654-76-21 (24,5 г, 110,8 ммоль) та 4- хлорфеноксиацетонітрилу |(ІСА5 3598-13-8| (20,4 г, 121,9 ммоль) в ОМЕ (100 мл) краплями додавали протягом 30 хв. до розчину ІВИОК (27,35 г, 243,7 ммоль), що перемішується, в ОМЕ (100 мл) при -10 "С. Після додавання пурпурний розчин підтримували при -10 "С протягом 1 год.
Додавали 500 мл крижаної води та 500 мл 6 н. НСІ та осад відфільтровували, промивали водою та висушували за зниженого тиску з одержанням 40,4 г 2-(5-метокси-2-нітро-4- (трифторметил)феніл)ацетонітрилу 2а (який застосовували як такий на наступній стадії).
Синтез проміжної сполуки 26
Розчин 2-(5-метокси-2-нітро-4--трифторметил)феніл)ацетонітрилу 2а (26 г, 99,9 ммоль) в етанолі/воді (9/1) (500 мл) та АСОН (5,2 мл) гідрогенізували протягом 1 год. під тиском 3,5 бар із застосуванням 10 95 Ра/сС (15,3 г) як каталізатора. Реакційну суміш фільтрували через подушку з Сеїйе? та осад на фільтрі промивали за допомогою суміші розчинників СНоСі» та СНЗОН.
Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок фільтрували через скляний фільтр, заповнений силікагелем 600-200 мкм, із застосуванням гептану/ЕЮАс 80/20 як елюенту. Фракції, що містять очікувану сполуку, об'єднували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 5-метокси-6-(трифторметил)-1Н-індолу 25 (15,6 г).
Синтез проміжної сполуки 2с
При 0 "С ВНз-піридин (23,5 мл, 232,4 ммоль) краплями додавали до розчину 5-метокси-6- (трифторметил)-1Н-індолу 25 (10 г, 46,5 ммоль) в ЕІЮН (60 мл). Повільно додавали 6 н. НСІ (140 мл) з підтриманням температури реакції нижче 10 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Додавали воду (200 мл) та підвищували основність суміші до рН 8-9 за допомогою концентрованого водного розчину Маон (температуру реакції підтримували нижче 20 "С). Осад відфільтровували, промивали водою (двічі) та випарювали спільно з толуолом за зниженого тиску з одержанням 5-метокси-6-(трифторметил)індоліну 2с (9 г).
Синтез проміжної сполуки 2а
До розчину 2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-фторфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)/феніл)аміно)оцтової кислоти 17 (1,02 г, 1,97 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали
НАТО (1,13 г, 2,96 ммоль), діїзопропілетиламін (979 мкл, 5,92 ммоль) та 5-метокси-6- (трифторметил)індолін 2с (429 мг, 1,97 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли водою. Осад відфільтровували, промивали водою та поглинали за допомогою ЕІОАс. Органічний шар промивали за допомогою 1095 розчину К»СОз у воді, води, висушували над МозО»:, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)- 4-фторфеніл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)-1-(5-метокси-6- (трифторметил)індолін-1-іл)уетанону 2а (1,36 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії реакції.
Синтез сполуки 2 та хіральне розділення на енантіомери 2А і 28
При 5"С в потоці Мо 4 М НС в діоксані (4,75 мл, 18,99 ммоль) краплями додавали до розчину /2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-фторфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)уфеніл)аміно)-1-(5-метокси-6-«(трифторметил)індолін-1-іл)етанону 24 (1,36 г, 1,9 ммоль) в МеонН (25 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш охолоджували до 0 "С, підвищували її основність за допомогою 10 95 водного розчину К»СОз та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічну фазу відокремлювали, висушували над Мд5О5, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок кристалізували із МеОН з одержанням 2-(4-фтор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-2-((З-метокси-5-(1 Н- 1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)аміно)-1-(5-метокси-6-«трифторметил)індолін-1-іл)етанону 2 (850 мг) у вигляді рацемату.
Енантіомери сполуки 2 (800 мг) розділяли за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІрак? ІА, 5 мкм, 250 х 20 мм, рухома фаза: 6 95 СНесСіг, 70 95 СО», 24 96
ЕЮН (40,3 95 ІРІМН»г)). Забезпечували твердіння першого елюйованого енантіомеру (370 мг) шляхом розтирання з діізопропіловим етером з одержанням енантіомеру 2А (329 мг). Другий елюйований енантіомер (400 мг) додатково очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 24 г, СНеаСіІг/МеонН 99/1). Чисті фракції об'єднували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Забезпечували твердіння залишку (320 мг) шляхом розтирання з діїізопропіловим етером з одержанням енантіомеру 28 (262 мг).
Сполука 2
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 5 ррт 3,15-3,30 (т, 2 Н) 3,72 (5, З Н) 3,74-3,83 (т, 2 Н) 3,84 (5, З
Н) 4,04-4,18 (т, З Н) 4,43 (9, 9-10,4, 6,3 Гу, 1 Н) 4,99 (Її, 9У-5,7 Гц, 1 Н) 5,81 (а, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 6,35 (5, 1 Н) 6,65 (І, 9-1,9 Гц, 1 Н) 6,75-6,81 (т, 2 Н) 6,83 (5, 1 Н) 6,98 (ай, 911,2, 2,4 Гу, 1 Н) 7,24 (5,1
Н) 7,39 (ад, 9У-8,5, 6,9 Гц, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 8,35 (5, 1 Н) 9,13 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ве 2,99 хв., МН" 602
Температура плавлення: 19270
Енантіомер 2А
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 ррт 3,16-3,28 (т, 2 Н) 3,72 (5, З Н) 3,74-3,83 (т, 2 Н) 3,84 (5, З
Н) 4,03-4,18 (т, З Н) 4,37-4,49 (т, 1 Н) 4,97 (Ї, 95,6 Гу, 1 Н) 5,81 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 6,35 (5, 1 Н) 6,65 (5, 1 Н) 6,73-6,81 (т, 2 Н) 6,83 (5, 1 Н) 6,97 (ай, 9У-11,1, 2,0 Гц, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,39 (І, 9-7,6
Гц, 1 Н) 8,15 (5, 1 Н) 8,35 (5, 1 Н) 9,12 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ве 2,97 хв., МН" 602
ІФЧого: -45,02 (с 0,2425, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-А): Не 4,14 хв., МН" 602, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 28
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 3,16-3,28 (т, 2 Н) 3,72 (в, З Н) 3,74-3,83 (т, 2 Н) 3,84 (в, З
Н) 4,02-4,20 (т, З Н) 4,42 (а, 2-10,2, 6,3 Гц, 1 Н) 4,97 (І, У-5,6 Гц, 1 Н) 5,81 (а, 9-8,6 Гц, 1 Н) 6,35 (5, 1 Н) 6,65 (5, 1 Н) 6,73-6,81 (т, 2 Н) 6,83 (5, 1 Н) 6,97 (да, 9У-11,4, 2,3 Гц, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,36- 7,АЗ (т, 1 Н) 8,15 (5, 1 Н) 8,35 (5, 1 Н) 9,12 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ве 2,97 хв., МН" 602
ІФЧо-о: 43,47 (с 02007, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-А): Не 5,08 хв., МН" 602, хіральна чистота 100 95.
Приклад 3. Синтез 2-(4-фтор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-2-((З-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1- іл)уфеніл)аміно)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону (сполука 3) та хіральне розділення на
Зо енантіомери ЗА та ЗВ.
Е , Е у ; ї ну
ШИ л: Орні ОоМе ши щу р; і о ршті І; о / сс Я ЧІ ла іш с птн Очки ї не ДОА 000 НАТО, ІРОМЕІ гг ІФ, т 0 ОМЕ,к. т. Бош р. ч Зм З год. За м
НИМ в НО, я У Хіральне дюксані) в ее! дме розлілення пит й Га пеенннннннннннннннннннннн я Евантіомери ЗА та ЗВ
МОНО око ЩІ -к В; к. т. 1 год, є щ у; Що 3 "М
Синтез проміжної сполуки За
До розчину 2-(2-(2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-фторфеніл)-2-((З-метокси-5-(1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)оцтової кислоти 11 (1,02 г, 1,974 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали
НАТО (1,13 г, 2,96 ммоль), дізопропілетиламін (979 мкл, 5,2 ммоль) та 6- (трифторметокси)індолін, ІСАБ 959235-95-1| (401 мг, 1,97 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли водою.
Осад відфільтровували, промивали водою та поглинали за допомогою ЕАс. Органічний шар промивали за допомогою 1095 розчину К»СбОз у воді, води, висушували над Маз5ох, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(2-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-фторфеніл)-2-((3-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1- іл)/феніл)аміно)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону За (1,34 г). Неочищену сполуку застосовували безпосередньо на наступній стадії реакції.
Синтез сполуки З та хіральне розділення на енантіомери ЗА і ЗВ
При 5 "С в потоці М2 4 М НС в діоксані (4,27 мл, 17,1 ммоль) краплями додавали до розчину 2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-фторфеніл)-2-((3-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол- 1-ілуфеніл)аміно)-1-(6-«(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону За (1,2 г, 1,71 ммоль) в меонН (25 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш охолоджували до 0 "С, підвищували її основність за допомогою 10 95 водного розчину К»2СОз та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічну фазу відокремлювали, висушували над Мд95ох, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, градієнт СН»СІг/МеоОонН від 99,5/0,5 до 99/1).
Чисті фракції об'єднували та концентрували до сухого стану за зниженого тиску з одержанням 2-(4-фтор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-2-((З-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл)аміно)-1-(6- (трифторметокси)індолін-1-іллетанону З (550 мг) у вигляді рацемату. Частину цієї фракції кристалізували із МеОН з одержанням сполуки З (36 мг).
Решту матеріалу застосовували для розділення енантіомерів сполуки З за допомогою препаративної хіральної ЗЕС (нерухома фаза: Спігаїрак? АО-Н, 5 мкм, 250 х 20 мм, рухома фаза: 65 95 СО», 35 95 ЕН (0,3 95 ІРІМН»:)). Забезпечували твердіння першого елюйованого енантіомеру (210 мг) шляхом розтирання з діїзопропіловим етером/гептаном з одержанням енантіомеру ЗА (182 мг). Другий елюйований енантіомер (230 мг) додатково очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 24 г, СН-СІг/мМеонН 99/1). Чисті фракції об'єднували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Забезпечували твердіння залишку (180 мг) шляхом розтирання з дізопропіловим етером/гептаном з одержанням енантіомеру ЗВ (137 мг).
Сполука З "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 5 ррт 3,06-3,25 (т, 2 Н) 3,73 (5, З Н) 3,75 - 3,86 (т, 2 Н) 4,06- 25. 417 (т, З Н) 4,38-4,50 (т, 1 Н) 4,95 (ріг 5, 1 Н) 5,81 (а, 9-86 Гц, 1 Н) 6,35 (5, 1 Н) 6,65 (5, 1 Н) 6,75-6,81 (т, 2 Н) 6,83 (5, 1 Н) 6,94-7,04 (т, 2 Н) 7,33 (й, 9-86 Гу, 1 Н) 7,36-7,43 (т, 1 Н) 8,04 (5, 1 Н) 8,15 (5,1 Н) 9,11 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Вк 3,13 хв., МН" 588
Температура плавлення: 1787
Зо Енантіомер ЗА
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 3,06-3,26 (т, 2 Н) 3,72 (5, З Н) 3,74-3,86 (т, 2 Н) 4,05-4,18 (т, З Н) 4,38-4,50 (т, 1 Н) 4,97 (І, 95,3 Гу, 1 Н) 5,82 (а, У-8,6 Гц, 1 Н) 6,35 (5, 1 Н) 6,65 (5, 1 Н) 6,74-6,86 (т, З Н) 6,94-7,04 (т, 2 Н) 7,34 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,36-7,42 (т, 1 Н) 8,04 (5, 1 Н) 8,15 (5, 1 Н) 9,12 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ах 3,11 хв., МН" 588
ІФЧого: -38,27 (с 0,28, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-В): Не 3,38 хв., МН" 588, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер ЗВ
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 3,07 - 3,26 (т, 2Н) 3,72 (5, З Н) 3,74-3,86 (т, 2 Н) 4,04- 4,20 (т, З Н) 4,38-4,50 (т, 1 Н) 4,97 (І, 95,6 Гц, 1 Н) 5,81 (а, У-8,6 Гу, 1 Н) 6,35 (5, 1 Н) 6,65 (5, 1
Н) 6,74-6,87 (т, З Н) 6,94-7,03 (т, 2 Н) 7,34 (й, 9-81 Гц, 1 Н) 7,36-7,42 (т, 1 Н) 8,04 (5, 1 Н) 8,15 (5,1 Н) 9,12 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ах 3,11 хв., МН" 588
ІФЧого: 40,97 (с 0,23, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-В): Не 5,31 хв., МН" 588, хіральна чистота 100 95.
Приклад 4. Синтез 2-(4-хлор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-2-((З-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1- іл)уфеніл)аміно )-1-(6-(трифторметил)індолін-1-іл)етанону (сполука 4) та хіральне розділення на енантіомери 4А та 48.
й 1нНСОсту -й ш-й р; ТНК, к. т., 30 хв. й (4 р; вве, Снаь й Я й пн оме 2) ЕЮН, я бме від-ЗОдо вм й к.т., | гол. За -С, ль
КЕ год. ща щ-б Й | -еб лей сво а у 05 н. Ман о 54 вОбь н у,
ЮМЕ кот, -б0 7 ов БОН,ТНЕ 700 ово кт. аб ода протягом ночі 4 к. т., З год. за протягом зе
НОЧІ -к й е ні НЕ МНМОЗ в а ЧИ й в ч со ЧИ Впо ще "ДИ М ве, й з 2-Ме-ТНЕ, -782С, о Ко о кн НН Ел т
І нич доли рт ой ВКОТТ мансо», ШИ ; гі ТМ5СІ, -78"С, ме ОІРБА
СНСМ, кот. м с щи ша СНІСМ, ко т. 65 год. « Тов. КС, «в 20 год. с І Й ре | КСО год. во в У Хіральне
Оргії рме но. ває що гі й рме розділення Енантіомер ЗА с о і аа сіті Кк о, й У дптттттччтттю
Шо АЙ ОХ Тув ноти снанті кита 8 ОАЄ ТНК кт но Енантіомер 4 о, що к.т. З год, Ки в і-й ав ТМ М
Синтез проміжної сполуки 4а
Розчин 2-(4-хлор-2-метоксифеніл)оцтової кислоти (СА 170737-95-8) (20 г, 101 ммоль) в сухому ТНЕ (300 мл) охолоджували при 0 "С. Додавали оксалілхлорид (18 мл, 202 ммоль) та дві краплі ОМЕ. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв.
Розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок розчиняли в етанолі (300 мл) та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску з одержанням етил-2-(4-хлор-2-метоксифеніл)ацетату 4а (23 г), який застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 4р
До розчину етил-2-(4-хлор-2-метоксифеніл)ацетату 4а (10 г, 44 ммоль) в СНоСі» (350 мл), охолодженому при -30 "С, краплями додавали 1 М розчин ВВгз в СНесСі» (87,5 мл, 87,5 ммоль) з підтриманням температури нижче -20 "С. Реакційну суміш перемішували при -30 "С протягом 1 год. перед гасінням метанолом. Значення рН регулювали до 8 шляхом додавання водного насиченого розчину МансСоОз. Фази розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою СНесі».
Органічні фази об'єднували, висушували над МоЗзО»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням етил-2-(4-хлор-2-гідроксифеніл)ацетату 456 (9,5 г), який застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 4с
До суміші етил-2-(4-хлор-2-гідроксифеніл)ацетату 45 |(СА5 1261826-30-5) (2,82 г, 13,1 ммоль) та карбонату цезію (8,56 г, 26,3 ммоль) в ОМЕ (50 мл) додавали бензил-2-брометиловий етер
ІСА5 1462-37-9) (2,29 г, 14,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 год. Додавали Н2О та реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕюАс.
Органічну фазу висушували над Маг250.5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнта
ЕЮАс (від 295 до 2095) у сгептані з одержанням етил-2-(2-(2-(бензилокси)етокси)-4- хлорфеніл)ацетату 4с (4,17 г).
Синтез проміжної сполуки 4а
До розчину етил-2-(2-(2-(бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)ацетату 4с (4,17 г, 12,0 ммоль) в
Зо суміші ЕН (80 мл) та ТНЕ (40 мл) додавали 0,5 н. Маон (72 мл, 36,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. Реакційну суміш частково концентрували за зниженого тиску з видаленням органічних розчинників. Залишок підкислювали до рН 2-3 за допомогою 1 н. НСІ та суміш екстрагували за допомогою ЕІЮАс. Органічну фазу висушували над Ма5О5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(2- (2-(бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)оцтової кислоти 44 (3,83 г).
Синтез проміжної сполуки 4е
Розчин 2-(2-(2-(бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)оцтової кислоти 44 (7,12 г, 22,2 ммоль) в тіонілхлориді (50 мл, 689 ммоль) перемішували за кімнатної температури протягом 18 год.
Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску та випарювали спільно з толуолом з одержанням /-2-(2-(2-(бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)уацетилхлориду 4е (7,53 г), який застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 41
Розчин 2-(2-(2-(бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)уацетилхлориду 4е (5,29 г, 15,6 ммоль) в
СНЗІСМ (50 мл) краплями додавали в атм. М2 до суміші б-(трифторметил)індоліну (СА5 181513- 29-11) (2,92 г, 15,6 ммоль) та бікарбонату натрію (1,44 г, 17,1 ммоль) в СНзСМ (50 мл), що перемішується. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 65 год. та виливали у воду (500 мл). Продукт екстрагували (2х) за допомогою ЕбС2О. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мод5О»5, фільтрували та випарювали за зниженого тиску. Забезпечували твердіння залишку під час відстоювання. Продукт перемішували в діззопропіловому етері (25 мл), відфільтровували, промивали (Зх) дізопропіловим етером та висушували під вакуумом при 45"С з одержанням 2-(2-(2- (бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)-1-(6-«трифторметил)індолін-1-іл)етанону 41 (6,97 г).
Синтез проміжної сполуки 49
Розчин 2-(2-(2-(бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметил)індолін-1-іл/уетанону 4 (1,5 г, 3,06 ммоль) в 2-Ме-ТНЕ (125 мл) перемішували в потоці Ма» та охолоджували до -78 "С. 1
М розчин біс(триметилсиліл)аміду літію в ТНЕ (6,12 мл, 6,12 ммоль) краплями додавали та одержану суміш перемішували при -78 "С протягом 20 хвилин. Хлортриметилсилан (626 мкл, 4,90 ммоль) краплями додавали та суміш перемішували при -78 "С протягом 25 хв. Розчин М- бромсукциніміду (599 мг, 3,37 ммоль) в 2-Ме-ТНЕ (50 мл) додавали краплями та реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год. Водний насичений розчин МНАСІ (60 мл) додавали відразу та одержану суміш перемішували без охолодження до досягнення температури 0 "С. Додавали воду (20 мл) та після перемішування протягом 30 хв. шари розділяли. Органічний шар висушували над М9505, фільтрували, випарювали за зниженого тиску та випарювали спільно з СНізСМ з одержанням 2-(2-(2-(бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)- 2-бром-1-(6-(трифторметил)індолін-1-іл)етанону 449 (1,16 г). Продукт застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 4Пп
Зо До розчину 2-(2-(2-(бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-бром-1-(6-(трифторметил)індолін- 1- іл)етанону 49 (1,74 г, 3,06 ммоль) в СНзСМ (100 мл), що перемішується, в атм. М» додавали 3- метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілланілін, |САБ 1220630-56-7| (874 мг, 4,59 ммоль) та дііззопропілетиламін (1,06 мл, 6,12 ммоль) та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 год., а потім при 50 "С протягом 7 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали в НгО (400 мл), що перемішується. Продукт екстрагували (2х) за допомогою ЕбО. Об'єднані органічні шари висушували над Ма5О», фільтрували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (40 г) із застосуванням градієнта гептан/г(ОАс/ЕЮН від 100/0/0 до 40/45/15. Потрібні фракції об'єднували та розчинник випарювали за зниженого тиску та випарювали спільно з толуолом. Залишок висушували під вакуумом при 50"7С з одержанням /-2-(2-(2- (бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)-1-(6- (трифторметил)індолін-1-іл)етанону 4пП (1,43 г).
Синтез сполуки 4 та хіральне розділення на енантіомери 4А і 48
Розчин 2-(2-(2-(бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)/феніл)аміно)-1-(6-(трифторметил)індолін-1-іл)уетанону 4Пп (1,43 г, 2,11 ммоль) в суміші розчинників ТНЕ (15 мл) в ЕМЮАс (75 мл) гідрогенізували протягом 5 год. за кімнатної температури за атмосферного тиску Не із застосуванням Ра/С (0,5 г) як каталізатора.
Каталізатор видаляли за допомогою фільтрації через ОісаійеФ. Осад на фільтрі промивали декілька разів за допомогою ТНЕ та об'єднані фільтрати випарювали за зниженого тиску.
Твердий залишок перемішували в суміші розчинників СНоСіг/ЕТОАс/Меон 1/2/1. Осад відфільтровували, промивали (2х) за допомогою ЕОАс та висушували під вакуумом при 45 "С з одержанням рацемічного 2-(4-хлор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)уфеніл)аміно)-1-(6-(трифторметил)індолін-1-іл)етанону (сполука 4, 600 мг).
Енантіомери сполуки 4 (700 мг) розділяли за допомогою препаративної хіральної ЕС (нерухома фаза: СпігаІракФ Оіасе! АЮ, 20 х 250 мм, рухома фаза: СО, Меон/РТОН (50/50) -- 0,4 95 іІРІМН»). Фракції, що містять продукт, об'єднували та випарювали за зниженого тиску з одержанням енантіомеру 4А як першого елюйованого продукту та енантіомеру 4В як другого елюйованого продукту. Обидва енантіомери додатково очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (4 г) із застосуванням градієнта гептан/г(ОАсС/ЕЮН від 100/0/0 до бо 40/45/15. Потрібні фракції об'єднували та випарювали за зниженого тиску. Залишок перемішували у воді (З мл) та МеонН (0,75 мл). Тверді речовини відфільтровували, промивали (3х) водою та висушували під вакуумом за 50 "С з одержанням енантіомеру 4А (81 мг) та енантіомеру 4В (132 мг).
Енантіомер 4А
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 3,18-3,28 (т, 2 Н) 3,73 (5, З Н) 3,74-3,84 (т, 2 Н) 4,08-4,19 (т, З Н) 4,44 (4, 9-10,2, 6,7 Гц, 1 Н) 4,96 (Її, 9У-5,6 Гу, 1 Н) 5,84 (а, 2-8,6 Гу, 1 Н) 6,35 (І, 9-21 Гц, 1 Н) 6,66 (ї, 9-1,7 Гу, 1 Н) 6,79-6,687 (т, 2 Н) 7,02 (ад, 9У-8,3, 1,9 Гц, 1 Н) 7,15 (а, 9-1,8 Гц, 1 Н) 7,34-7,43 (т, 2 Н) 7,43-7,51 (т, 1 Н) 8,15 (5, 1 Н) 8,38 (рг 5, 1 Н) 9,12 (5,1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 1,16 хв., МН" 588
ІФЧого: -42,92 (с 0,515, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-К): Не 2,91 хв., МН" 588, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 48 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 5 ррт 3,15-3,28 (т, 2 Н) 3,73 (в, З Н) 3,74-3,84 (т, 2 Н) 4,07-4,22 (т, З Н) 4,44 (па, 20-10,1, 6,6 Гц, 1 Н) 4,96 (ї, У-5,5 Гц, 1 Н) 5,84 (9, У-8,6 Гц, 1 Н) 6,35 (І, У-2,0 Гц, 1 Н) 6,67 (ї, 9-1,9 Гц, 1 Н) 6,79-6,87 (т, 2 Н) 7,03 (да, 9-81, 2,0 Гц, 1 Н) 7,15 (9, У-2,0 Гц, 1 Н) 7,34-7,42 (т, 2 Н) 7,43-7,49 (т, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 8,38 (рг 5, 1 Н) 9,13 (5,1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 1,15 хв., МН" 588
ІФого: 39,5" (с 0,595, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-К): Н:2,78 хв., МН" 588, хіральна чистота 100 95.
Приклад 5. Синтез 2-(4-хлор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)/феніл)аміно)-1-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін-1-іл)уетанону (сполука 5) та хіральне розділення на енантіомери 5А та 58.
ЕН: в б 1; ол ши Й в реа оте гу ПІ но лим в ТЕ й р г безСоч, ме о, й ТНЕ,-7С, | год. ч ро зв окоту, протягом во ва бу: 2а5іМе», -ЯО, Еш В: ой ночі кт ЇУхВо хЬ Код о 31МБ5,-УС, що оме 2 гол. с а , с а ща що хи иа У не сах, - Ше з ОМе цон г бос зт ре ее І Й р меомтнЕньО ше рт
СНОМ, РМ | н мм Кк. т. " М
МКС, 24 год. ще з 2 гол. 5а б кі Й х я Р пот о ВО . У Й н с о ож НСІЯМ в в ши Ще би, діоксані) - ваш Я
НАТЦШ РОКИ Й А г у; - мМеОн Є т о м в-
ОМЕ, ко т. Мн б кот. год, мес и 2 год. 5 сі но ТУ
Оті 0 ОМе хіральне й БК, розділення
Е соні Я й , ри й б-х й діння енантіомери 5А та 5В асо ШИ иа
ЩО м-н, мери с ми 5 М
Синтез проміжної сполуки ба
До суміші етил-2-(4-хлор-2-гідроксифеніл)ацетату 4Б (5,2 г, 24,2 ммоль) та карбонату цезію (15,8 г, 48,5 ммоль) в ОМЕ (90 мл) при 10 "С додавали (2-брометокси)(трет-бутил)удиметилсилан
ІСАЄ 86864-60-0| (6,26 мл, 29,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Додавали Н2О та реакційну суміш екстрагували за допомогою
ЕАс. Органічну фазу висушували над Мд5О»х, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/Е(ОАс 80/20). Чисті фракції об'єднували та розчинник видаляли за зниженого тиску з одержанням етил-2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)ацетату 5а (7,8 г).
Синтез проміжної сполуки 56
До 1 М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію в ТНЕ (41,8 мл, 41,8 ммоль), охолодженому до -7076, додавали розчин етил-2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4- хлорфеніл)ацетату 5а (7,8 г, 20,9 ммоль) в ТНЕ (45 мл). Через 1 год. при -70 "С додавали хлортриметилсилан (4,24 мл, 33,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -70 "С протягом хв. Додавали М-бромсукцинімід (4,46 г, 25,1 ммоль) в ТНЕ (45 мл) та перемішування продовжували при -55 "С протягом 2 год. Реакційну суміш виливали в НгО та екстрагували двічі за допомогою ЕОАс. Органічні фази об'єднували, висушували над Мо95О»54, фільтрували та концентрували за зниженого тиску З одержанням етил-2-бром-2-(2-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)лацетату 55 (10,1 г), який застосовували на 15 наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 5с
Суміш етил-2-бром-2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)ацетату 55 (4,75 г, 10,5 ммоль), З-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)аніліну (СА 1220630-56-7| (З г, 15,8 ммоль) та діїізопропілетиламіну (3,62 мл, 21,0 ммоль) в СНзСМ (90 мл) перемішували при 50 С протягом 24 год. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою ЕОАсС та промивали за допомогою 0,5 н. НСІ, води та сольового розчину. Органічну фазу висушували над М950О54, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 120 г, градієнт гептан/ЕюЮдс від 80/20 до 70/30) З одержанням етил-2-(2-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)уфеніл)аміно)ацетату 5с (3,7 г).
Синтез проміжної сполуки 5а
Моногідрат гідроксиду літію (523 мг, 12,5 ммоль) у воді (25 мл) додавали порціями до розчину етил-2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3З-метокси-5-(1 Н-
Зо 1,2,4-триазол-1-іл)феніл)аміно)дацетату 5с (3,5 г, 6,24 ммоль) в ТНЕ/СНзОнН (1/1) (50 мл) при 10 "С. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год., розбавляли водою та охолоджували до 0 "С. Розчин повільно підкислювали за допомогою 0,5 н. НСІ до рН 6 та екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічний шар висушували над Мода5О», фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(2-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)уфеніл)аміно)оцтової кислоти 5а (3,1 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 5е
Суміш 5-метокси-6-(трифторметил)індоліну 2с (400 мг, 1,84 ммоль), 2-(2-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)уфеніл)аміно)оцтової кислоти 54 (982 мг, 1,84 ммоль), НАТО (1,05 г, 2,76 ммоль) та діззопропілетиламіну (913 мкл, 5,53 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Суміш розбавляли водою. Осад відфільтровували та промивали водою. Осад поглинали за допомогою ЕІОАСс, промивали за допомогою 10 95 розчину К»2СОз у воді, води, висушували над Мод5О»54, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((З-метокси- 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)аміно)-1-(5-метокси-6-«"трифторметил)індолін-1-іл)етанону Бе (1,35 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії реакції.
Синтез сполуки 5 та хіральне розділення на енантіомери 5А і 5В
При 5 "С в потоці М» 4 М НСІ в діоксані (4,6 мл, 18,4 ммоль) краплями додавали до розчину 2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол- 1-ілуфеніл)аміно)-1-(5-метокси-6-«трифторметил)індолін-1-іл)етанону 5е (1,35 г, 1,84 ммоль) в
Меон (25 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш охолоджували до 0 "С, підвищували її основність за допомогою 10 95 водного розчину К»2СОз та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічну фазу відокремлювали, висушували над Мд95ох, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, СН2гСІ//Меон 98,5/1,5). Чисті фракції об'єднували та концентрували до сухого стану за зниженого тиску. Залишок (980 мг) кристалізували з МеоОН з одержанням 2-(4-хлор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-2-((З-метокси-5-(1 Н- 1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)аміно)-1-(5-метокси-6-«трифторметил)індолін-1-іл)етанону 5 (805 мг) у бо вигляді рацемату.
Енантіомери сполуки 5 (771 мг) розділяли за допомогою препаративної хіральної ЕС (нерухома фаза: СпігаІрак? ІА, 5 мкм, 250 х 20 мм, рухома фаза: 6 95 СНесСіг, 70 95 СО», 24 96
ЕЮН (40,3 95 ІРІМН»г)). Забезпечували твердіння першого елюйованого енантіомеру (375 мг) шляхом розтирання з діізопропіловим етером з одержанням енантіомеру 5А (308 мг). Другий елюйований енантіомер (400 мг) додатково очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 24 г, СНаСіІг/МеонН 99/1). Чисті фракції об'єднували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Забезпечували твердіння залишку (340 мг) шляхом розтирання з діїізопропіловим етером з одержанням енантіомеру 58 (291 мг).
Сполука 5 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) 5 ррт 3,15-3,30 (т, 2 Н) 3,72 (5, З Н) 3,74-3,83 (т, 2 Н) 3,85 (5, З
Н) 4,06-4,20 (т, З Н) 4,41 (49, 9-10,2, 6,3 Гу, 1 Н) 4,99 (ї, 9У-5,5 Гц, 1 Н) 5,682 (а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 6,35 (5, 1 Н) 6,65 (І, 9-1,9 Гц, 1 Н) 6,680-6,85 (т, 2 Н) 7,02 (аа, 9-82, 1,9 Гу, 1 Н) 7,15 (а, у-2,2 Гц, 1 Н) 7,24 (5, 1 Н) 7,37 (0, У-8,5 Гц, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 8,34 (5, 1 Н) 9,13 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ах 3,13 хв., МН" 618
Температура плавлення: 2287
Енантіомер 5А
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 3,16-3,28 (т, 2 Н) 3,72 (в, З Н) 3,74-3,83 (т, 2 Н) 3,84 (в, З
Н) 4,06-4,21 (т, З Н) 4,35-4,46 (т, 1 Н) 4,97 (Ї, 95,6 Гу, 1 Н) 5,81 (а, 9-8,6 Гц, 1 Н) 6,35 (5, 1 Н) 6,65 (5, 1 Н) 6,7 7-6,86 (т, 2 Н) 7,02 (ад, 9-8,3, 1,68 Гц, 1 Н) 7,14 (а, 9-1,5 Гц, 1 Н) 7,24 (5, 1 Н) 7,38 (а, 9-8,6 Гц, 1 Н) 8,15 (5, 1 Н) 8,34 (5, 1 Н) 9,12 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ак 3,11 хв., МН" 618
ІсЦого: -40,37 (с 002383, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-С): Ве2,75 хв., МН" 618, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 5В
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 ррт 3,16-3,28 (т, 2 Н) 3,72 (5, З Н) 3,74-3,83 (т, 2 Н) 3,84 (5, З
Н) 4,06-4,20 (т, З Н) 4,36-4,46 (т, 1 Н) 4,97 (Ї, 95,6 Гу, 1 Н) 5,81 (а, 9-8,6 Гц, 1 Н) 6,35 (5, 1 Н) 6,65 (5, 1 Н) 6,78-6,85 (т, 2 Н) 7,01 (а9, 9-8,3, 1,68 Гц, 1 Н) 7,14 (9, 9-1,5 Гц, 1 Н) 7,24 (5, 1 Н) 7,38 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 8,15 (5, 1 Н) 8,34 (5, 1 Н) 9,12 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ак 3,11 хв., МН" 618
Коо) ІФЧо-о: 40,07 (с 0,22, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-О): Вк 3,60 хв., МН" 618, хіральна чистота 98,47 95.
Приклад 6 (спосіб 1). Синтез 2-(4-хлор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)феніл)аміно)-1-(6-«(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону (сполука б) та хіральне розділення на енантіомери 6А та 68. сі . с У - 0 -й ч. -0 як Р. и лих Й 7 5 х- й -- хто ОМе г | Ж 7 о. у ше ше шо С)
Ми пи и в А нн ЗХ ПАТО Ромео | 1 м-й
М ОМЕ, кот. пе а м ві Зм а гол. ва сі но п У Що
НИТгм в Є ут! рмМе Хіральне дяожксані) м. ск розділення нина рон й Кк Я сення Енантіомери 6В та 68
МеОон в ї То М-м к.т., | год. Кон ми є
Синтез проміжної сполуки ба
Суміш 6-(трифторметокси)індоліну (СА 959235-95-1| (837 мг, 4,12 ммоль), 2-(2-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)уфеніл)аміно)оцтової кислоти 5а (2,196 г, 4,12 ммоль), НАТО (2,35 г, 6,18 ммоль) та діізопропілетиламіну (2 мл, 12,36 ммоль) в ОМЕ (20 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Суміш розбавляли водою. Одержаний смолистий матеріал поглинали за допомогою ЕЇОАсС, промивали за допомогою 10 95 розчину К2СОз у воді, води, висушували над
Ма5о», фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, градієнт гептан/Е(Ас від 70/30 до 60/40). Чисті фракції об'єднували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням //- 2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону ба (1,65 г).
Синтез сполуки 6 та хіральне розділення на енантіомери 6А і 6В
При 5 "С в потоці М» 4 М НСІ в діоксані (6,5 мл, 21,6 ммоль) краплями додавали до розчину 2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол- 1-ілуфеніл)аміно)-1-(6-«(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону ба (1,85 г, 2,58 ммоль) в Ммеон (40 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш охолоджували до 0 "С, підвищували її основність за допомогою 10 95 водного розчину К»2СОз та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічну фазу відокремлювали, висушували над Моа5оОх, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Сполуку кристалізували з СНеСі» з одержанням 2-(4-хлор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)/феніл)аміно)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону 6 (1,47 г) у вигляді рацемату.
Енантіомери сполуки 6 розділяли за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІрак? ІС, 5 мкм, 250 х 30 мм, рухома фаза: 70 95 СО», 30 95 ІРОН (0,3 95 ІР/МН»г)).
Перший елюйований енантіомер (585 мг) додатково очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 24 г, СНоСІі/Меон 99/1) з одержанням після затвердіння в МеОН/діїзопропіловому етері/гептані енантіомеру бА (491 мг). Другий елюйований енантіомер (400 мг) додатково очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 24 г, СНаСіІг/МеонН 99/1) з одержанням після затвердіння в МеОнН/діїзопропіловому етері/гептані енантіомеру 68 (467 мг).
Сполука 6 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 ррт 3,08-3,23 (т, 2 Н) 3,73 (в, З Н) 3,75-3,84 (т, 2 Н) 4,07-422 (т, З Н) 4,37-4,49 (т, 1 Н) 4,94 (ріг 5, 1 Н) 5,82 (й, 9-8,6 Гц, 1 Н) 6,35 (5, 1 Н) 6,64-6,68 (т, 1 Н) 6,79-6,86 (т, 2 Н) 6,98-7,05 (т, 2 Н) 7,15 (й, 9-2,0 Гц, 1 Н) 7,34 (а, 9-8,6 Гу, 1 Н) 7,37 (а, 9-81 Гу, 1 Н) 8,04 (5, 1 Н) 8,15 (5,1 Н) 9,11 (5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ве 3,27 хв., МН" 604
Температура плавлення: 161 "С
Енантіомер бА
Коо) І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 3,10-3,25 (т, 2 Н) 3,73 (в, З Н) 3,74-3,84 (т, 2 Н) 4,06-4,23 (т, З Н) 4,39-4,48 (т, 1 Н) 4,99 (ри, 9-5,4 Гц, 1 Н) 5,83 (рг а, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 6,36 (Бі 5, 1 Н) 6,67 (5, 1 Н) 6,84 (5, 1 Н) 6,88 (Бг а, У-8,5 Гц, 1 Н) 7,03 (Бі, У-7,6 Гц, 2 Н) 7,16 (5, 1 Н) 7,36 (аа, У-11,8, 8,4 Гц, 2 Н) 8,04 (рег 5, 1 Н) 8,17 (5, 1 Н) 9,14 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Вк 3,25 хв., МН" 604
ІФого: 45,97 (с 0,29, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-0): Нк4,20 хв., МН" 604, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 68
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 5 ррт 3,09-3,25 (т, 2 Н) 3,73 (5, З Н) 3,74-3,83 (т, 2 Н) 4,06-4,21 (т, З Н) 4,43 (9, 9-10,2,6,6 Гц, 1 Н) 4,98 (ї, 9У-5,4 Гц, 1 Н) 5,83 (0, 9-8,5 Гу, 1 Н) 6,35 (5, 1 Н) 6,66 (5, 1 Н) 6,83 (5, 1 Н) 6,88 (9, 9-8,8 Гц, 1 Н) 6,99-7,06 (т, 2 Н) 7,15 (й, 9-1,6 Гу, 1 Н) 7,36 (да,
У-12,6,8,2 Гц, 2 Н) 8,04 (5, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 9,14 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Вк 3,31 хв., МН" 604
Іо: -46,37 (с 0,3, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-0): Ве 5,30 хв., МН" 604, хіральна чистота 100 95.
Приклад 6 (спосіб 2). Синтез 2-(4-хлор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)феніл)аміно)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону (сполука 6).
ді в ана 5 МІНМО5 в ТНЕ ТУ о 400 тТНЕ,-709С, 1 год. о
ЕЮ мова 2)СІМеу,- КС, 00 БЮ СВ "ОВ ас ІЗ хв. о 3 МВ5,-АКС, 2 год,
ОомМе сі СІ ст Вт с к ВО, т
Коко М тай о оме , Оле! 0 рМе
М; ши чи оо, - -- ть МесонитнЕНЬО ф- Ж . вк Це пи на ОК й тоні шля ММ Око, год, вк
СНСМ, 5ОС, ве ва а 4 год, сі сі
Вп. я- но. ст рез То рне ше. бот А Ес, Меон' тн у ; о; зететжнниннннннниннинннннннн я де Би рак М Н б Ш пенаннннннннннннннй Би дити В нт
НАТО Рем ОЇ Ж МУ окт,здхв. РОЇ и У
ОМЕ, к. т., 2 код. ве м Й в М
Синтез проміжної сполуки бр
До 1,5 М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію в ТНЕ (23 мл, 34,4 ммоль), охолодженому при -70 "С, в потоці Ма додавали розчин етил-2-(4-хлор-2-гідроксифеніл)ацетату 4с (б г, 17,2 ммоль) в ТНЕ (35 мл). Через 1 год. при -70 "С додавали хлортриметилсилан (3,5 мл, 27,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -70 "С протягом 15 хв. Додавали М-бромсукцинімід (3,7 г, 20,6 ммоль) в ТНЕ (35 мл) та перемішування продовжували при -70 "С протягом 2 год.
Реакційну суміш виливали в Н2О та екстрагували за допомогою ЕАс. Органічні фази об'єднували, висушували над Ма5О:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням етил-2-(2-(2-(бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-бромацетату 6р (8,2 г), який застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки бс
Суміш 2-(2-(2-(бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-бромацетату 6Б (6,5 г, 15,2 ммоль), 3- метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілланіліну (|САБ 1220630-56-7| (4,6 г, 24,1 ммоль) та дізопропілетиламіну (5,3 мл, 30,4 ммоль) в СНзСМ (130 мл) перемішували при 50 "С протягом 24 год. Розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок розбавляли за допомогою
ЕОАс. Розчин фільтрували для видалення твердих частинок (залишковий анілін). Органічний шар концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 120 г, градієнт гептан/гтОАс від 80/20 до 70/30). Чисті фракції об'єднували та розчинник видаляли за зниженого тиску з одержанням етил-2-(2-(2- (бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)ацетату бс (4,8 г).
Синтез проміжної сполуки ба
При 10 "С моногідрат гідроксиду літію (500 мг, 11,9 ммоль) додавали до розчину етил-2-(2- (2-(бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)ацетату бс (3,2 г, 5,96 ммоль) в Меон/ТНеЕ/воді (1/1/1) (50 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Суміш розбавляли льодяною водою та охолоджували до 0 "с.
Одержану суміш підкислювали до рН 6-7 за допомогою 0,5 н. НСІ та екстрагували за допомогою
ЕАс. Органічні шари об'єднували, висушували над Мо95О»:, фільтрували та розчинник
Зо концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(2-(2-(бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3- метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)аміно)оцтової кислоти ба (2,75 г). Сполуку застосовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки бе
Суміш 6-(трифторметокси)індоліну СА 959235-95-1| (1,2 г, 5,89 ммоль), 2-(2-(2- (бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)оцтової кислоти ба (2,5 г, 4,91 ммоль), НАТИи (2,29 г, 6,01 ммоль) та дііззопропілетиламіну (1,99 мл, 12,0 ммоль) в ОМЕ (18 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Суміш розбавляли водою. Осад відфільтровували та промивали водою. Осад поглинали за допомогою
ЕАс, промивали за допомогою 10 95 розчину К2СОз у воді, води, висушували над Мдбоха,
фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Сполуку очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 220 г, гептан/ш(ОАс 50/50). Чисті фракції об'єднували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(2-(2- (бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)-1-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етанону бе (2,5 г).
Синтез сполуки 6
Суміш 2-(2-(2-(бензилокси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)/феніл)аміно)-1-(6-(трифторметокси)індолін-іІ-іл)етанону бе (2 г, 2,8 ммоль) в
ЕЮОАСсС/МеонН/ТНЕ (1/1/1)) (100 мл) гідрогенізували протягом 50 хв. за атмосферного тиску Н?5 із застосуванням Ра/сС (10 95) (3,07 г, 2,88 ммоль) як каталізатора. Реакційну суміш розбавляли за допомогою МеоОН та фільтрували через подушку з Сеїйе?. фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок (1,42 г) об'єднували з іншою партією (загальна кількість: 1,65 г) та очищали за допомогою ахіральної ЕС (нерухома фаза: МН», 5 мкм, 150 х 30 мм, рухома фаза: 70 96 СО», 30 95 ІРОН (40,3 95 ІРИМН»)). Чисті фракції об'єднували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(4-хлор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)уфеніл)аміно)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1І-іл)летанону 6 (1,36 г) у вигляді рацемату.
Приклад 7. Синтез 2-(4-хлор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-1-(5-фтор-6-(трифторметил)індолін- 1-іл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)аміно)етанону (сполука 7) та хіральне розділення на енантіомери 7А та 7В.
Е й о сх й ВЕо-придин й В
ЩО МО Зрн у, вчи БЮ, 6 но НС вл 4
ОС, 7 гол. 7а
Ки А вом, веб р то рме во, З не е- Оме ! КТ шк о. ї ух пу ЖК) по УК у нео А у НАТІЛіВОМВ т кн чн шани
МУ ОМЕ, Кк. т. вини й
Ба Зм 2 год. 706 М с
НО, ї-У
НСЦЯМ в пу -й Хіральне діоксані) ке 5-Х - Й розділення І і во дян уд пня Енантіомери 7А та 7В -нї М
МеОоНн рум п: к. т.і год. Е и тм
Синтез проміжної сполуки 7а
При 0"С ВНз-піридин (10,45 мл, 103,4 ммоль) краплями додавали до розчину 5-фтор-6- (трифторметил)-1Н-індолу (ІСА5 1493800-10-4| (7 г, 34,5 ммоль) в ЕН (45 мл). Повільно додавали б н. НСІ (105 мл) з підтриманням температури реакції нижче 10 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Додавали воду (210 мл) та підвищували основність суміші до рН 8-9 за допомогою концентрованого водного розчину Маон (температуру реакції підтримували нижче 207). Додавали ЕАс. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, висушували над Ма5О», фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску.
Зо Залишок випарювали спільно з толуолом за зниженого тиску. Неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20-45 мкм, 120 г, СН»-СІг/Меон 98,5/1,5). Чисті фракції об'єднували та розчинник видаляли за зниженого тиску з одержанням 5-фтор-6- (трифторметил)індоліну 7а (3,5 г).
Синтез проміжної сполуки 7Б
Суміш 5-фтор-6-(трифторметил)індоліну 7а (385 мг, 1,88 ммоль), 2-(2-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1- ілуфеніл)аміно)оцтової кислоти 50 (1 г, 1,88 ммоль), НАТО (1,07 г, 2,814 ммоль) та діззопропілетиламіну (930 мкл, 5,63 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Суміш розбавляли водою. Одержаний смолистий матеріал поглинали за допомогою ЕЇОАс. Органічний шар промивали за допомогою 10 95 розчину КгСОз у воді, води, висушували над Мд5О»54, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-1-(5-фтор-6- (трифторметил)індолін-1-іл)-2-((З-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)етанону 76 (1,4 г).
Синтез сполуки 7 та хіральне розділення на енантіомери 7А і 7В
При 5 "С в потоці М» 4 М НСІ в діоксані (4,9 мл, 19,4 ммоль) краплями додавали до розчину 2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-1-(5-фтор-6- (трифторметил)індолін-1-іл)-2-((З-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)етанону 76 (1,4 г, 1,94 ммоль) в МеоН (25 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш охолоджували до 0 "С, підвищували її основність за допомогою 10 95 водного розчину К»2СОз та екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічний шар відокремлювали, висушували над Мд5О5, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, СНгСІг/МеОн 98/2).
Чисті фракції об'єднували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(4- хлор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-1-(5-фтор-6-(трифторметил)індолін-1-іл)-2-((З-метокси-5-(1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)/феніл)аміно)етанону 7 (737 мг) у вигляді рацемату.
Енантіомери сполуки 7 розділяли за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІрак? АО-Н, 5 мкм, 250 х 30 мм, рухома фаза: 60 95 СО», 40 95 ЕН (--0,3 95 ІР/МН»г)).
Перший елюйований енантіомер (325 мг) кристалізували з діїізопропілового етеру/петролейного етеру з одержанням енантіомеру 7А (244 мг). Другий елюйований енантіомер (310 мг) кристалізували з діззопропілового етеру/петролейного етеру з одержанням енантіомеру 7В (220
МГ).
Сполука 7 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 5 ррт 3,19 - 3,30 (т, 2 Н) 3,63-3,87 (т, 5 Н) 4,05-4,24 (т, З Н) 4,40 - 4,49 (т, 1 Н) 4,97 (рі 5, 1 Н) 5,83 (рг а, У-6,9 Гц, 1 Н) 6,35 (Бг 5, 1 Н) 6,67 (Бг 5, 1 Н) 6,80 - 6,89 (т, 2 Н) 7,03 (бг а, 957,3 Гц, 1 Н) 7,15 (рег 5, 1 Н) 7,37 (ра, 9-76 Гц, 1 Н) 7,47 (Бг а, 9-9,5 Гу, 1 Н) 8,16 (ре 5, 1 Н) 8,39 (рг а, 9-44 Гц, 1 Н) 9,14 (рг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-В): Ах 3,14 хв., МН" 606
Зо Температура плавлення: 140 "С
Енантіомер 7А
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 5 ррт 3,20-3,30 (т, 2 Н) 3,69-3,86 (т, 5 Н) 4,06-4,23 (т, З Н) 4,40-4,50 (т, 1 Н) 4,98 (рг1ї, 9-5,2 Гц, 1 Н) 5,83 (Бг а, У-8,8 Гц, 1 Н) 6,35 (Брі 5, 1 Н) 6,67 (5, 1 Н) 6,82-6,89 (т, 2 Н) 7,03 (бг а, 9-82 Гц, 1 Н) 7,16 (в, 1 Н) 7,37 (а, 9-82 Гц, 1 Н) 7,47 (рг а, У-10,1
Гц, 1 Н) 8,17 (5, 1 Н) 8,39 (рег а, 9-6,3 Гц, 1 Н) 9,14 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Вк 3,27 хв., МН" 606
ІФого: -44,37 (с 0,282, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-В): В. 2,89 хв., МН" 606, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 166 "С
Енантіомер 7В "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 5 ррт 3,18-3,30 (т, 2 Н) 3,69 - 3,86 (т, 5 Н) 4,07-4,22 (т, З Н) 4,40-4,50 (т, 1 Н) 4,97 (ри, 9-52 Гц, 1 Н) 5,83 (Бг а, У-8,8 Гц, 1 Н) 6,35 (Бі 5, 1 Н) 6,67 (5, 1 Н) 6,81-6,89 (т, 2 Н) 7,03 (рг а, 9-6,2 Гц, 1 Н) 7,16 (5, 1 Н) 7,37 (рг а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,47 (рг а, У-10,1
Гц, 1 Н) 8,17 (5, 1 Н) 8,39 (рег а, 9-6,3 Гц, 1 Н) 9,14 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ве 3,27 хв., МН" 606
ІФЧого: 35,62 (с 0,281, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-В): В: 4,92 хв., МН" 606, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 100 "С
Приклад 8. Синтез 2-(4-хлор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-2-((З-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1- іл)уфеніл)аміно )-1-(5-метокси-6-(трифторметокси)індолін-1-іл)оетанону (сполука 8) та хіральне розділення на енантіомери 8А та 88.
триметилсилілацетилен
Си, РОСІХРРВ3)»
В.О ху и МН ма Во сити МН МЕ, Юм Р. 0 МНе "ж гонусял, 3 С, ов 707С, протягом ат ! к ГОД. ва ночі вЬ "ВМез
ТУ ребру, ВАИз-пірилин рих ша шрам и и ОК щое. шле со ніх ен сиве Я 4 год. ' Ве З год. ва сі Я в
І - ,.-85О дя т
З т я ой З ОоМе 7; І М Ой ОМе в Ко ню НАТОРОМЕ Ор ОМ вх о ОМ кт. болти -Зд ва М 2 год. Е Ве с
НСИцпцам в ші хіральне діоксані) Ох ші 0 ОМе розділення пив ЧИ й, пннннннннчннчннчннннннннюж внаАНТіОМмери А та ЗВ
МмеОНн Боян ОК к.т., І год. г їй Ше і м
Ї в м
Синтез проміжної сполуки ва
Розчин 4-метокси-3-(трифторметокси)аніліну (ІСА5 647855-21-8) (3,1 г, 15,0 ммоль) у толуолі (50 мл) обробляли М-бромсукцинімідом (2,8 г, 15,7 ммоль) при 5"С й одержану суміш перемішували при 5-10 С протягом 2 год. Суміш розбавляли водою й екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані екстракти висушували над Мд5О», фільтрували і випарювали за зниженого тиску. Очищення проводили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 24 г, градієнт гептан/ЕюАс від 95/5 до 90/10). Чисті фракції об'єднували та випарювали до сухого стану з одержанням 2-бром-4-метокси-5-(трифторметокси)аніліну ва (2,5 г).
Синтез проміжної сполуки 8Б
Розчин 2-бром-4-метокси-5-(трифторметокси)аніліну ва (2,72 г, 9,51 ммоль) в ОМЕ (30 мл) дегазували за допомогою М2 протягом 15 хв. Додавали дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(ІЇ) (667 мг, 0,95 ммоль), йодид міді(І) (362 мг, 1,90 ммоль), триетиламін (3,96 мл, 28,53 ммоль) та триметилсилілацетилен (3,95 мл, 28,5 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом 12 год. в потоці Мг2. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли за допомогою НгО й екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічні фази об'єднували, висушували над Мд5О5, фільтрували і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/г(ОАс 85/15). Чисті фракції об'єднували та випарювали до сухого стану з одержанням 4-метокси-5-(трифторметокси)-2- (триметилсиліл)етиніл)аніліну 86 (1,4 г).
Синтез проміжної сполуки 8с
До розчину 4-метокси-5-(трифторметокси)-2-(триметилсиліл)етиніл)аніліну 86 (1,2 г, 3,96 ммоль) в ММР (11 мл) в потоці Ма» однією порцією додавали ІВиОК (1,33 г, 11,9 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 4 год., виливали в лід/воду та підкислювали за допомогою З н. НСІ до рН 4-5. Реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕІЮАс. Органічні фази об'єднували, промивали за допомогою Н2гО, висушували над Ма5оО»5, фільтрували і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, гептан/гіОАс 85/15). Чисті фракції об'єднували та випарювали до
Зо сухого стану з одержанням 5-метокси-6-(трифторметокси)-1Н-індолу 8с (490 мг).
Синтез проміжної сполуки 8а
При 0 "С ВНз-піридин (10,5 мл, 103,8 ммоль) краплями додавали до розчину 5-метокси-6-
(трифторметокси)-1Н-індолу 8с (8 г, 34,6 ммоль) в ЕН (45 мл). Краплями додавали 6 н. НСІ (6 мл) з підтриманням температури нижче 10 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом З год.
Додавали воду (210 мл) та підвищували основність суміші до рН 8-9 за допомогою концентрованого розчину Маон у воді (температуру реакції підтримували нижче 20 "С). Суміш екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар промивали за допомогою води, висушували над М950О»5, фільтрували і розчинник випарювали за зниженого тиску. Додавали толуол та розчин концентрували за зниженого тиску з одержанням 5-метокси-6-(трифторметокси)індоліну ва (7,5 г).
Синтез проміжної сполуки ве
Суміш 5-метокси-6-(трифторметокси)індоліну 84 (437 мг, 1,88 ммоль), 2-(2-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1- ілуфеніл)аміно)оцтової кислоти 54 (1 г, 1,88 ммоль), НАТО (1,07 г, 2,81 ммоль) та діззопропілетиламіну (930 мкл, 5,63 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Суміш розбавляли водою. Одержаний смолистий матеріал поглинали за допомогою ЕЇОАс. Органічний розчин промивали за допомогою 10 95 розчину
К»бОз у воді, води, висушували над М950О.5, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-2- ((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл)аміно)-1-(5-метокси-6-(трифторметокси)індолін-1- іл)етанону 8е (1,5 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії реакції.
Синтез сполуки 8 та хіральне розділення на енантіомери 8А і 886
При 5 "С в потоці М» 4 М НСІ в діоксані (4,9 мл, 19,4 ммоль) краплями додавали до розчину 2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол- 1-ілуфеніл)аміно)-1-(5-метокси-6-«(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону 8е (1,4 г, 1,94 ммоль) в
Меон (25 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш охолоджували до 0 "С, підвищували її основність за допомогою 10 95 водного розчину К»2СОз та екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічний шар відокремлювали, висушували над Мао», фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, СН:СІ/мМеон/МнНаОнН 98,4/1,5/0,1). Чисті фракції об'єднували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням після
Зо кристалізації з СНоСі». 2-(4-хлор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-2-((З3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)/феніл)аміно)-1-(5-метокси-6-(трифторметокси)індолін-1І-іл)уетанону 8 (850 мг) у вигляді рацемату.
Енантіомери сполуки 8 розділяли за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІрак? ІС, 5 мкм, 250 х 30 мм, рухома фаза: 60 95 СО», 40 95 ІРОН). Забезпечували твердіння першого елюйованого енантіомеру (410 мг) шляхом розтирання з діїзопропіловим етером з одержанням енантіомеру 8А (314 мг). Забезпечували твердіння другого елюйованого енантіомеру (388 мг) шляхом розтирання з діїізопропіловим етером з одержанням енантіомеру 88 (300 мг).
Сполука 8
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 ррт 3,07-3,27 (т, 2 Н) 3,70-3,85 (т, 8 Н) 4,07-4,19 (т, З Н) 4,35-4,45 (т, 1 Н) 4,97 (Ї, 9-5,6 Гц, 1 Н) 5,80 (й, 9У-8,6 Гц, 1 Н) 6,34 (5, 1 Н) 6,63-6,67 (т, 1 Н) 6,80- 6,87 (т, 2 Н) 7,02 (а49, 9-81, 2,0 Гу, 1 Н) 7,14 (а, 9-20 Гц, 1 Н) 7,20 (5, 1 Н) 7,37 (а, 9-86 Гц, 1 Н) 8,06 (5, 1 Н) 8,15 (5, 1 Н) 9,12 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Вк 3,20 хв., МН" 634
Температура плавлення: 181 С
Енантіомер вА "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 5 ррт 3,09-3,26 (т, 2 Н) 3,70-3,85 (т, 8 Н) 4,08-4,20 (т, З Н) 4,40 (а, 9-10,3, 6,5 Гц, 1 Н) 4,99 (Би, У-5,4 Гу, 1 Н) 5,81 (а, У-8,5 Гц, 1 Н) 6,35 (5, 1 Н) 6,66 (5, 1
Н) 6,83 (5, 1 Н) 6,86 (а, У-8,8 Гц, 1 Н) 7,03 (да, 9-82, 1,3 Гц, 1 Н) 7,15 (а, 9У-1,6 Гц, 1 Н) 7,21 (5, 1
Н) 7,38 (а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 8,07 (5, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 9,13 (5,1 Н)
Г.С/М5 (спосіб І С-В): Ах 3,09 хв., МН" 634
ІФого: 39,3 (с 0,3, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-Е): НВ. 3,39 хв., МН" 634, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 88
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) 5 ррт 3,09-3,27 (т, 2 Н) 3,70-3,85 (т, 8 Н) 4,06-4,19 (т, З Н) 4,40 (а, 9-10,2, 6,6 Гу, 1 Н) 4,99 (ргї, 9-5,2 Гц, 1 Н) 5,81 (а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 6,35 (5, 1 Н) 6,66 (5, 1
Н) 6,83 (5, 1 Н) 6,86 (а, 9У-8,8 Гу, 1 Н) 7,03 (аа, 9У-8,2, 1,6 Гц, 1 Н) 7,15 (а, 9-1,6 Гу, 1 Н) 7,21 (5,1
Н) 7,38 (9, 9-8,2 Гу, 1 Н) 8,07 (5, 1 Н) 8,16 (в, 1 Н) 9,13 (5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ах 3,07 хв., МН" 634 (510) ІФого: -44,47 (с 0,295, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб ЗБЕС-Е): Не 5,69 хв., МН" 634, хіральна чистота 100 95.
Приклад 9. Синтез 2-(4-хлор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-1-(5-фтор-6- (трифторметокси)індолін-1-іл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл)аміно)етанону (сполука 9) та хіральне розділення на енантіомери 9А та 98. пору КМО, Нео вне ще МО» Рв МАСІ прути я яву від (С до 87, ша: ІРОН, вода У вив, РАРРВЖСЬ 16 год, За ОС, 16 год. вь Си вам
УС, 16 год, в -о Мн Н ВА І вч з : Ми НЕ щьОК. ких тя пшридин не ем
АКА КИ нн М бод ММР ши ОН, Й ве 0 90ес, з ОС, год. те 16 тод. цк у в
М - В ду -ї Я і ме З х по рме чех де у С : -к й пт ко й с-
ОК НАТО РОМЕО ТОЮ ле, ва Би ВМЕ, к.т., М ої тв ?2 гол. пі
НОИЦЯМ в но ш ту Хіральне діоксані) Об»; Ме 0 розділення пеннннинтнннннннт ху пенею Енантіомери ЗА та 98
МеОНн ее а ШЕ Шк кот..і год. єї АК й й і в й
Синтез проміжної сполуки За
Розчин 4-бром-2-фтор-1-(трифторметокси)бензолу |(СА5 105529-58-61 (98,7 г, 381,1 ммоль) в концентрованій На5О4 (9895, 200 мл), охолоджували до 0"С за допомогою льодяної бані.
Додавали порціями КМОз (43,0 г, 425,3 ммоль). Після додавання льодяну баню прибирали та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Реакційну суміш виливали в льодяну воду (2 л) під час перемішування. Суміш екстрагували за допомогою СНеосСі» (3 х 500 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МансСоз (2 х 500 мл), сольовим розчином (500 мл), висушували над Маоа5О54, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 1-бром-5-фтор-2-нітро-4-(трифторметокси)бензолу 9а (117,2 г), який застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 95
До суспензії 1-бром-5-фтор-2-нітро-4-(трифторметокси)бензолу За (70,0 г, 230 ммоль) та
МН:СІ (123,2 г, 2,30 моль) в ІРОН (1 л) та воді (330 мл), що перемішується, додавали відновлювальний порошок заліза (64,3 г, 1,15 моль) в атмосфері М»2. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕЮАс (1 л) та фільтрували через СеїйеФ. Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок розділяли між ЕАс (1 л) та водою (800 мл). Шари розділяли та органічну фазу промивали сольовим розчином (1 л), висушували над Мд5О5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою перегонки за зниженого тиску (масляний насос, т. кип. 60-64 "С). Одержували 2-бром-4-фтор-5-(трифторметокси)анілін 95 (47,3 г) у вигляді жовтого масла.
Синтез проміжної сполуки 9с
До о суміші 2-бром-4-фтор-5-(трифторметокси)аніліну 90 (18,4 г, 67,2 ммоль), етиніл(триметил)силану (19,9 г, 202,4 ммоль, 28,00 мл) в ЕМ (300 мл) додавали Сиї (1,28 г,
Зо 6,72 ммоль) та РЯ(РРПз)2Сі» (2,40 г, 3,42 ммоль). Реакційну суміш нагрівали в атмосфері М2 при 90 С протягом 16 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли за допомогою МТВЕ (300 мл) та фільтрували через СеїШеф). Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (ІЗСОФ, колонка для флеш-хроматографії на силікагелі ЗераніазпФф 220 г, елюент: градієнт від 0 до 5 956 ЕЮАсС в петролейному етері за 100 мл/хв.) Одержували 4-фтор-5-(трифторметокси)-2- (триметилсиліл)етиніл)анілін 9с (16,1 г, чистота 90 95) у вигляді коричневого масла.
Синтез проміжної сполуки а
Суміш 4-фтор-5-«трифторметокси)-2-(триметилсиліл)етиніл)аніліну 9с (16,1 г, 55,3 ммоль) та ІВиОкК (18,6 г, 165,8 ммоль) в ММР (220,00 мл) нагрівали при 90 "С протягом 16 год. в атмосфері Мг. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали в льодяну воду (1 л) та екстрагували за допомогою МТВЕ (3 х 300 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою (2 х 200 мл) сольовим розчином (300 мл), висушували над Мозох, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (ІЗСОФ), колонка для флеш-хроматографії на силікагелі ЗераНіазпое 120 г, елюент: градієнт від 0 до 5 95 ЕІОАсС в петролейному етері за 85 мл/хв.) з одержанням продукту, що являє собою 5-фтор-6-(трифторметокси)-1Н-індол 9а, (11 г) у вигляді темно- зеленого масла. Залишок об'єднували з іншою фракцією (загальна кількість - 17,2 г) та додатково очищали за допомогою перегонки за зниженого тиску (масляний насос, т. кип. 60-64 С) з одержанням 5-фтор-6-(трифторметокси)-1Н-індолу 94 (14,7 г, чистота 95 95) у вигляді безбарвного масла.
Синтез проміжної сполуки 9е
При 0"С ВНз-піридин (13,8 мл, 136,9 ммоль) краплями додавали до розчину 5-фтор-6- (трифторметокси)-1Н-індолу 9а (6 г, 27,4 ммоль) в ЕН (40 мл). Краплями додавали 6 н. НСІ (90 мл) з підтриманням температури нижче 10 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год.
Додавали воду (100 мл) та підвищували основність суміші до рН 8-9 за допомогою концентрованого розчину Маон у воді (температуру реакції підтримували нижче 20 "С). Суміш екстрагували за допомогою СНеосСі». Органічний шар промивали за допомогою води, висушували над М950О»5, фільтрували і розчинник випарювали за зниженого тиску. Додавали толуол та розчин концентрували за зниженого тиску з одержанням 5,52 г 5-фтор-6- (трифторметокси)індоліну У9е. Сполуку застосовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 9
Суміш 5-фтор-б-(трифторметокси)індоліну ЗУе (169 мг, 0,76 ммоль), 2-(2-(2-(трет-
Зо бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1- іл/уфеніл)аміно)оцтової кислоти 54 (407 мг, 0,76 ммоль), НАТО (435 мг, 1,15 ммоль) та діззопропілетиламіну (379 мкл, 2,29 ммоль) в ОМЕ (3,9 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Суміш розбавляли водою. Одержаний смолистий матеріал поглинали за допомогою ЕТОАс. Органічний розчин промивали за допомогою 10 95 розчину
К»бОз у воді, води, висушували над М950О.5, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 24 г, гептан/Е(ОАс 70/30). Чисті фракції об'єднували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-1-(5-фтор-6- (трифторметокси)індолін-1-іл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)/уфеніл)аміно)етанону 9 (257 мг).
Синтез сполуки 9 та хіральне розділення на енантіомери 89А і 9В
При 5 "С в потоці М» 4 М НС в діоксані (873 мкл, 3,49 ммоль) краплями додавали до розчину 2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-1-(5-фтор-6- (трифторметокси)індолін-1-іл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)/уфеніл)аміно)етанону 9 (257 мг, 0,35 ммоль) в Мен (4 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш охолоджували до 0 "С, підвищували її основність за допомогою 10 95 водного розчину К»2СОз та екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, висушували над МазО»:, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 12 г, СНоСІ/Меон 98,5/1,53. Чисті фракції об'єднували та розчинник концентрували за зниженого тиску З одержанням 2-(4-хлор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-1-(5-фтор-6- (трифторметокси)індолін-1-іл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл)аміно)етанону 9 (210 мг) у вигляді рацемату. Невелику фракцію (17 мг) додатково очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (нерухома фаза: УМС-асіив5 Тгіап-С18 10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: градієнт від 50 95 МНАНСО», 0,2 95, 50 96 СНіІСМ до 0 95 МНАНСО», 0,2 оо, 100 95
СНзаСМ) з одержанням 7 мг. Забезпечували твердіння залишку за допомогою ліофілізації із суміші розчинників СНзЗСМ (1 мл) та води (4 мл).
Енантіомери сполуки 9 (190 мг) розділяли за допомогою препаративної хіральної ЗЕС (нерухома фаза: СПпігаїрак? АО-Н, 5 мкм, 250 х 30 мм, рухома фаза: 6595 СО», 3595 ЕЮН бо (40,3 95 ІРІМН»г)). Перший елюйований енантіомер (58 мг) розчиняли в СНІСМ (2 мл), додавали воду (8 мл) та суміш ліофілізували з одержанням енантіомеру 9А (58 мг) у вигляді порошку.
Другий елюйований енантіомер (59 мг) розчиняли в СНзСМ (2 мл), додавали воду (8 мл) та суміш ліофілізували з одержанням енантіомеру 9В (59 мг) у вигляді порошку.
Сполука 9
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 5 ррт 3,13-3,30 (т, 2 Н) 3,72 (5, ЗН) 3,70-3,80 (т, 2 Н) 4,06-4,22 (т, З Н) 4,42 (а, 9У-10,4, 6,3 Гц, 1 Н) 4,97 (рі 5, 1 Н) 5,82 (9, У-8,5 Гц, 1 Н) 6,34 (5, 1 Н) 6,66 (ї, 91,9 Гц, 1 Н) 6,82 (5, 1 Н) 6,67 (а, 9-82 Гц, 1 Н) 7,03 (а9, 9-82, 1,9 Гц, 1 Н) 7,15 (а, 9-2,2 Гу, 1
Н) 7,36 (й, 9-8,2 Гу, 1 Н) 7,45 (0, 9У-9,8 Гц, 1 Н) 8,14-8,18 (т, 2 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Вк 3,32 хв., МН" 622
Енантіомер 9А "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 5 ррт 3,12-3,28 (т, 2 Н) 3,72 (в, ЗН) 3,69-3,82 (т, 2 Н) 3,99-4,22 (т, З Н) 4,42 (4, У-10,0, 6,8 Гу, 1 Н) 4,96 (І, 9-5,3 Гц, 1 Н) 5,81 (а, 2-9,1 Гу, 1 Н) 6,34 (5, 1 Н) 6,66 (І, 9У-1,68 Гц, 1 Н) 6,80-6,88 (т, 2 Н) 7,02 (да, У-8,1, 2,0 Гц, 1 Н) 7,15 (а, 9-2,0 Гц, 1 Н) 7,36 (а, уУ-8,6 Гц, 1 Н) 7,45 (а, 9-10,1 Гу, 1 Н) 8,13-8,18 (т, 2 Н) 9,13 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-В): Ве 3,17 хв., МН" 622
ІФЧого: -35,17 (с 0,276, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5БЕС-В): В. 2,75 хв., МН" 622, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 98
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 ррт 3,12-3,28 (т, 2 Н) 3,72 (5, ЗН) 3,69-3,82 (т, 2 Н) 3,99-4,22 (т, З Н) 4,42 (19, У-10,0, 6,8 Гу, 1 Н) 4,96 (ї, 9-5,3 Гц, 1 Н) 5,81 (а, 9У-9,1 Гу, 1 Н) 6,34 (5, 1 Н) 6,66 (І, 9У-1,68 Гц, 1 Н) 6,80-6,88 (т, 2 Н) 7,02 (да, У-8,1, 2,0 Гц, 1 Н) 7,15 (а, 9-2,0 Гц, 1 Н) 7,36 (а, уУ-8,6 Гц, 1 Н) 7,45 (а, 9-10,1 Гу, 1 Н) 8,13-8,18 (т, 2 Н) 9,13 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-В): Ве 3,17 хв., МН" 622
Фо: 32,37 (с 0,254, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-В): Вк 3,75 хв., МН" 622, хіральна чистота 100 95.
Приклад 10. Синтез 2-(4-хлор-2-(2-гідроксиетокси)феніл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол- 1-ілуфеніл)аміно )-1-(4-метил-6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону (сполука 10) та хіральне розділення на енантіомери 10А та 108.
ТРАА о 2Мм КобО ох ить, докган ше вії мох с Її ми ни моон з ша ШИ йо МНСОСЕ 559, | срннсосва тоес. і І год. 1оа протягом 106 протягом ночі ночі
МПМмаМмОХНЬОХНО с. Я як Триметалонлілацетилен порер снооюн ктиюхи р Долю пбоетьин сої, РАСТЖРРН)» шк 2) сечовина, НО, к. т. й нагрівання зі ще БМ їбе Зб хв. зов зворотним 1де З,
ЗУКІ НО, к. тк.. 30 хв. хХОодОодиальниКкОМ, протягом ночі я ' 40 хв,
ЕС. то МН вок БО ит МО ВЕ спіпилинн збо. и ва що о лен р юю Я, | ОН. Ї чи 4 год. та С, 3 год. зов сі ї в по оме р шин) оме в А я НАТШіРЬМЕ КОТУ Я ок ва и ВМ. к. т. биття Мшея 2 тод. ! ' (й
НСІ(ЯМ в ту, Хіральне діоксак) рела рме розді дення пити й т» пня Енантіомери 10А та В
МмеОон з ШИ Ес кот. год ЕТО КУ
І 1з Що
Зо Синтез проміжної сполуки 1ба
До розчину 2-метил-4-(трифторметокси)аніліну (СА 86256-59-9| (10,0 г, 52,3 ммоль) в діоксані (20 мл) додавали трифтороцтовий ангідрид (8 мл, 57,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок розподіляли між ЕІОАс і 1 н. НС. Фази розділяли. Органічну фазу промивали за допомогою насиченого розчину МанНСОз у воді, НгО та сольового розчину, висушували над Ма»5О», фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 14,7 г 2,2,2-трифтор-М-(2-метил-4-(трифторметокси)феніл)уацетаміду 1Оа у вигляді білого порошку.
Сполуку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 10с
В оцтовий ангідрид (11,4 мл, 61,1 ммоль), охолоджений при 0 "С, краплями додавали 70 95 азотну кислоту (3,9 МЛ). Додавали порціями 2,2,2-трифтор-М-(2-метил-4- (трифторметокси)феніл)ацетамід 10а (5 г, 17,4 ммоль) та реакційну суміш нагрівали при 55 С протягом 12 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕАс та промивали за допомогою НгО. Органічну фазу промивали за допомогою сольового розчину, висушували над Маг50», фільтрували і концентрували за зниженого тиску.
Залишок розчиняли в метанолі (46 мл). Додавали 2 М К»СОз (23 мл, 46 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом 4 год. Додавали більшу кількість 2 М К»СОз (10 мл, 20 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом 12 год. Реакційну суміш частково концентрували за зниженого тиску з видаленням метанолу. Залишок екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічну фазу промивали за допомогою НгО і сольового розчину, висушували над Маг50О», фільтрували і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнта ЕЮАс (від 20 95 до 50 95) в гептані з одержанням 3,6 г 2-метил-6-нітро-4--трифторметокси)аніліну 10с у вигляді жовтої твердої речовини.
Синтез проміжної сполуки 104
До розчину 2-метил-6б-нітро-4--трифторметокси)аніліну 10с (1,8 г, 7,69 ммоль) в оцтовій кислоті (10,9 мл) краплями додавали розчин нітриту натрію (0,806 г, 11,7 ммоль) в Не5О4/Нго (2 мл, 1/1). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Додавали
НгО (22 мл) і сечовину (0,802 г, 13,4 ммоль). Через 10 хв. за кімнатної температури краплями
Зо додавали розчин йодиду калію (1,7 г, 10,2 ммоль) в Н2гО (11 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Жовту тверду речовину відфільтровували, промивали за допомогою Н2О та висушували з одержанням 2,4 г 2-йод-1-метил-З-нітро-5- (трифторметокси)бензолу 104.
Синтез проміжної сполуки 10е
До розчину 2-йод-1-метил-З-нітро-5-(трифторметокси)бензолу 104 (3,5 г, 10,0 ммоль) в ЕЮН (30 мл) додавали розчин МНАСІ (2,7 г, 49,9 ммоль) в НгО (30 мл). Реакційну суміш нагрівали при 50 "С. Додавали залізо (2,6 г, 46,9 ммоль) і реакційну суміш нагрівали із застосуванням зворотного холодильника протягом 40 хв. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували через Сеїйе?. Тверді речовини промивали за допомогою ЕН.
Фільтрат частково концентрували за зниженого тиску для видалення ЕН. Залишок розділяли між Е(ОАс і насиченим розчином Мансоз у воді. Фази розділяли. Органічну фазу промивали за допомогою НО і сольового розчину, висушували над Маг5О54, фільтрували і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнта Ес (від 0 95 до 25 95) в гептані з одержанням 2,9 г 2-йод-З-метил-5- (трифторметокси)аніліну 10е у вигляді жовтого масла.
Синтез проміжної сполуки 10
Розчин 2-йод-3-метил-5-(трифторметокси)аніліну 10е (2,9 г, 9,1 ммоль) в триєтиламіні (23 мл) дегазували за допомогою аргону протягом 15 ХВ. Додавали дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(І!) (0,327 г, 0,47 ммоль), йодид міді(І) (0,164 г, 0,86 ммоль) та триметилсилілацетилен (1,8 мл, 13,1 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 65 "С протягом 12 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли за допомогою
НгО й екстрагували за допомогою ЕТОАс (Зх). Органічні фази об'єднували, промивали за допомогою НО і сольового розчину, висушували над Маг5О54, фільтрували і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнта ЕОАс (від 095 до 20 95) в гептані з одержанням 2,6 г З-метил-5- (трифторметокси)-2-(триметилсиліл)етиніл)аніліну 10 у вигляді оранжевого масла.
Синтез проміжної сполуки 109
До розчину З-метил-5-«трифторметокси)-2-(триметилсиліл)етиніл)аніліну 107 (2,7 г, 9,3 ммоль) в ММР (27 мл) додавали ІВиОК (3,1 г, 27,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 80 С бо протягом 4 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли за допомогою Н2О й екстрагували за допомогою ЕОАс (2х). Органічні фази об'єднували, промивали за допомогою Н2гО і сольового розчину, висушували над Маг5О», фільтрували і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнта ЕІОАсС (від 0 95 до 20 9б5) в гептані з одержанням 1,7 г 4- метил-6-(трифторметокси)-1Н-індолу 1094 у вигляді оранжевого масла.
Синтез проміжної сполуки 10п
При 0"7С ВНз-піридин (1,2 мл, 11,6 ммоль) краплями додавали до розчину 4-метил-6- (трифторметокси)-1Н-індолу 109 (0,5 г, 2,32 ммоль) в ЕЮН (З мл). Повільно краплями додавали б н. НСІ (б мл), при цьому температуру реакції підтримували нижчою за 10"сС. Суміш перемішували при 0 "С протягом З год. Додавали воду (12 мл) і підвищували основність суміші до рН 8-9 за допомогою концентрованого розчину МаонН у воді (температуру реакції підтримували нижчою за 20 7С). Суміш екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар промивали за допомогою води, висушували над Мд5О», фільтрували і розчинник випарювали за зниженого тиску. Додавали толуол та розчин концентрували за зниженого тиску з одержанням 450 мг 4-метил-6-«трифторметокси)індоліну 10п.
Синтез проміжної сполуки 10
Суміш 4-метил-6-«трифторметокси)індоліну 10 (163 мг, 0,75 ммоль), 2-(2-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1- іл/уфеніл)аміно)оцтової кислоти 54 (400 мг, 0,75 ммоль), НАТО (428 мг, 1,13 ммоль) та діізопропілетиламіну (372 мкл, 2,25 ммоль) в ОМЕ (3,8 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Суміш розбавляли водою. Одержаний смолистий матеріал поглинали за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали за допомогою 10 95 розчину КгСОз у воді, води, висушували над Моа5О54, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Сполуку очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 24 г, градієнт гептан/ЕЮЮАс від 80/20 до 70/30). Чисті фракції об'єднували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)- 4-хлорфеніл)-2-((З-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)-1-(4-метил-6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етанону 10 (226 мг).
Синтез сполуки 10 та хіральне розділення на енантіомери 10А і 108
Зо При 5 "С в потоці М» 4 М НСІ в діоксані (772 мкл, 3,1 ммоль) краплями додавали до розчину 2-(2-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол- 1-ілуфеніл)аміно)-1-(4-метил-6-«трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 10ї (226 мг, 0,31 ммоль) в
Меон (4 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш охолоджували до 0 "С, підвищували її основність за допомогою 10 95 водного розчину К»2СОз та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, висушували над Мд5О5, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 12 г, СН2Сі/меОн 98,5/1,5). Друге очищення проводили за допомогою хроматографії з оберненою фазою (нерухома фаза: УМС-асіив Тпіап-С18 10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: градієнт від 55 95
МНаНСО, 0,2 9, 45 96 СНзЗСМ до 0 95 МНАНСО:», 0,2 95, 100 95 СНзСМ). Чисті фракції об'єднували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням /-2-(4-хлор-2-(2- гідроксиетокси)феніл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)аміно)-1-(4-метил-6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етанону 10 (78 мг) у вигляді рацемату. Забезпечували твердіння невеликої фракції за допомогою розтирання з СНзСМ/діззопропіловим етером з одержанням сполуки 10 (9 мг). Решту кількості застосовували для розділення енантіомерів сполуки 10 за допомогою препаративної хіральної ЕС (нерухома фаза: СпігаІраке? АО-Н, 5 мкм, 250 х 30 мм, рухома фаза: 6095 СО», 40 95 ІРГОН). Перший елюйований енантіомер (27 мг) розчиняли в
СНЗіСМ (2 мл), додавали воду (8 мл) та суміш ліофілізували з одержанням енантіомеру 10А (25 мг) у вигляді порошку. Другий елюйований енантіомер (28 мг) розчиняли в СНзСМ (2 мл), додавали воду (8 мл) та суміш ліофілізували з одержанням енантіомеру 108 (22 мг) У вигляді порошку.
Сполука 10
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 5 ррт 2,21 (5, З Н) 3,01-3,13 (т, 2 Н) 3,72 (5, ЗН) 3,70-3,82 (т, 2
Н) 4,08-4,22 (т, З Н) 4,40-4,48 (т, 1 Н) 4,98 (ї, 9-54 Гц, 1 Н) 5,82 (й, 9-8,5 Гц, 1 Н) 6,35 (Бг 5, 1 Н) 6,66 (5, 1 Н) 6,82-6,90 (т, З Н) 7,02 (ад, 9-8,4, 1,7 Гц, 1 Н) 7,15 (а, 9-16 Гц, 1 Н) 7,36 (а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,89 (5, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 9,13 (5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-В): Ве 3,26 хв., МН" 618
Енантіомер Т0А
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 5 ррт 2.21 (5, З Н) 3,01-3,14 (т, 2 Н) 3,72 (5, ЗН) 3,71-3,83 (т, 2 60 Н) 4,07-4,22 (т, З Н) 4,44 (а, 90-10,2,6,5 Гц, 1 Н) 4,98 (Ї, 9-5,5 Гц, 1 Н) 5,682 (а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 6,35
Зо
(5, 1 Н) 6,66 (І, 9-1,9 Гц, 1 Н) 6,81-6,90 (т, З Н) 7,02 (аа, У-8,4, 21 Гу, 1 Н) 7,15 (а, 9-1,9 Гц, 1 Н) 7,36 (й, 9-82 Гц, 1 Н) 7,89 (5, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 9,13 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-В): Ве 3,26 хв., МН" 618
ІФЧого: -38,42 (с 0,279, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-РЕ): Ві 1,41 хв., МН" 618, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 108
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 5 ррт 2,21 (5, З Н) 3,00-3,14 (т, 2 Н) 3,72 (5, ЗН) 3,71-3,82 (т, 2
Н) 4,06-4,23 (т, З Н) 4,44 (а, 2--10,1, 6,9 Гц, 1 Н) 4,95-5,02 (т, 1 Н) 5,82 (а, 2-8,5 Гц, 1 Н) 6,35 (5, 1 Н) 6,66 (ї, 9-1,7 Гц, 1 Н) 6,82-6,90 (т, З Н) 7,02 (аа, 9У-8,5, 1,9 Гц, 1 Н) 7,15 (а, 9-1,9 Гц, 1 Н) 7,36 (а, 9-82 Гц, 1 Н) 7,89 (5,1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 9,13 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-В): Ве 3,26 хв., МН" 618
ІФЧого: 37,57 (с 0,299, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-РЕ): Ві 1,82 хв., МН" 618, хіральна чистота 100 95.
Приклад 11. Синтез 4-(5-хлор-2-(1-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)-2-оксо- 2-(6-«(трифторметил)індолін-1-ілуетилуфенокси)бутанової кислоти (сполука 11) та хіральне розділення на енантіомери 11А та 118. в ву -е піЗМмиНМОЇ со
ЕТ 5» ся пра Ми чик себоМОсЕ о ТНЕ,-8'ЄС ія хв ви не КЕ тя ох Інн Я мч М
Ово кот. протягом Во ув 231сі5іМез, -782С, ши У-в що ночі та Я ІЗ хв. ме с 31 МВ5,-ЯРС, Її гол. оо ш ві - в
Кз мл ТУ шле щи їв ЗИ цоно АГ тт що а ше в. сх
СНУ МАРЬОМЕ -й Кк. т, А 685, 24 год. ме й І гол. те Й р з. . Не | с
Е ши ль й У вип ше ть во вн ВСЦЯМЕК 6000 о; в. ро Ян диюоксаві) щі Й я 2 нина Ї. МО; Си; сни Ин рах ше
НАТИ, іРеМЕ: маш зу ЯЗ вод, чи й
ОМЕ, к. т., їе Кк. т., В год. с. і 2 гол. НИ і Жіральне розділення х
Енантіомери ПА та 118
Синтез проміжної сполуки 11а
До суспензії етил-2-(4-хлор-2-гідроксифеніл)ацетату 4 (8,5 г, 39,6 ммоль) та С52СОз (25,8 г, 79,2 ммоль) в ОМЕ (130 мл) при 10 "С краплями додавали трет-бутил-4-бромбутаноат |(СА5 110611-91-1) (7 мл, 39,6 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі.
Суміш розбавляли за допомогою ЕОАс та води. Шари декантували. Органічний шар промивали водою, висушували над Ма5О», фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 120 г, гептан/Е(ОАс 90/10). Чисті фракції об'єднували та концентрували до сухого стану з одержанням трет-бутил-4-(5-хлор-2-(2-етокси-2-оксоетилуфенокси)бутаноату 11а (12,7 г).
Синтез проміжної сполуки 116
В колбу завантажували 1,5 М ГІНМО5 в ТНЕ (23,5 мл, 35,3 ммоль) в потоці Ме та розчин охолоджували до -78 "С. Краплями додавали розчин трет-бутил-4-(5-хлор-2-(2-етокси-2-
Зо оксоетил)фенокси)бутаноату 11а (6,3 г, 17,6 ммоль) в ТНЕ (60 мл) та суміш перемішували при - 787С протягом 15 хв. Додавали хлортриметилсилан (3,6 мл, 28,3 ммоль). Через 15 хв. при - 787С додавали М-бромсукцинімід (3,77 г, 21,2 ммоль) в ТНЕ (40 мл) та суміш перемішували при -707С протягом 1 год. Реакційну суміш гасили водою та екстрагували за допомогою ЕОАСс.
Органічний шар відокремлювали, промивали водою, висушували над Мод5О»5, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням трет-бутил-4-(2-(1-бром-2-етокси-2- оксоетил)-5о-хлорфенокси)бутаноату 115 (7,6 г). Сполуку застосовували безпосередньо на наступній стадії реакції без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 11с
До розчину трет-бутил-4-(2-(1-бром-2-етокси-2-оксоетил)-5-хлорфенокси)бутаноату 115 (7,6 г, 17,4 ммоль) в СНІСМ (140 мл) за кімнатної температури додавали діїзопропілетиламін (4,8 мл, 27,9 ммоль) та З-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)анілін (СА 1220630-56-7| (4 г, 20,9 ммоль). Суміш перемішували за 65 "С протягом 24 год. Суміш розбавляли за допомогою ЕОАсС, промивали за допомогою 0,5 н. НСЇІ (двічі) та води. Органічний шар висушували над Ма5о5, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 120 г, градієнт гептан/Еі(ОАс від 85/15 до 70/30).
Чисті фракції об'єднували та концентрували до сухого стану з одержанням трет-бутил-4-(5- хлор-2-(2-етокси-1-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)-2- оксоетил)фенокси)бутаноату 11с (6,6 г).
Синтез проміжної сполуки 114
Суміш трет-бутил-4-(5-хлор-2-(2-етокси-1-((3З-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)аміно)- 2-оксоетилуфенокси)бутаноату 11с (6,6 г, 12,1 ммоль) та моногідрату гідроксиду літію (1,52 г, 36,3 ммоль) в ТНЕ/воді (1/1) (160 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 1 год.
Суміш розбавляли водою. Водний розчин повільно підкислювали за допомогою З н. НСІ та екстрагували за допомогою ЕїОАс. Об'єднані органічні шари висушували над Мазохз, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(2-(4-(трет- бутокси)-4-оксобутокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1- іл/уфеніл)аміно)оцтової кислоти 114 (6,2 г). Неочищений продукт застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 11е
Суміш 6-(трифторметил)індоліну |(САБ 181513-29-1| (290 мг, 1,55 ммоль), 2-(2-(4-(трет- бутокси)-4-оксобутокси)-4-хлорфеніл)-2-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1- іл/уфеніл)аміно)оцтової кислоти 114 (800 мг, 1,55 ммоль), НАТО (880 мг, 2,32 ммоль) та діззопропілетиламіну (770 мкл, 4,64 ммоль) в ОМЕ (30 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Суміш розбавляли водою. Осад відфільтровували, промивали водою та поглинали за допомогою ЕІЮАс. Органічний шар промивали водою, висушували над
Зо Маз5о»з, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок кристалізували з діззопропілового етеру з одержанням трет-бутил-4-(5-хлор-2-(1-(3-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол- 1-ілуфеніл)аміно)-2-оксо-2-(6-«трифторметил)індолін-1-іл)уетилуфенокси)бутаноату 11е (500 мгГг).
Синтез сполуки 11 та хіральне розділення на енантіомери 114А і 118
Розчин трет-бутил-4-(5-хлор-2-(1-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)аміно)-2-оксо-2- (6-(трифторметил)індолін-1-іл)уетил)уфенокси)бутаноату 11е (500 мг, 0,729 ммоль) в 4 М НСІ в діоксані (5 мл) перемішували за 5 "С протягом З год. та за кімнатної температури протягом 8 год. Осад відфільтровували, промивали за допомогою діоксану/дізопропілового етеру та висушували з одержанням 4-(5-хлор-2-(1-(З-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл)аміно)-2- оксо-2-(6-(трифторметил)індолін-1-іл)уетилуфенокси)бутанової кислоти 11 (430 мг, 04 НО (визначено за допомогою титрування)) у вигляді рацемату.
Енантіомери сполуки 11 розділяли за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІрак? АБ-Н, 5 мкм, 250 х 30 мм, рухома фаза: 65 95 СО», 35 95 ЕН). Забезпечували твердіння першого елюйованого енантіомеру (80 мг) шляхом титрування за допомогою петролейного етеру/дізопропілового етеру з одержанням енантіомеру 11А (65 мргГг).
Забезпечували твердіння другого елюйованого енантіомеру (126 мг) шляхом титрування за допомогою петролейного етеру/діззопропілового етеру з одержанням енантіомеру 118 (110 мг).
Сполука 11
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4йв) 5 ррт 1,94-2,02 (т, 2 Н) 2,31-2,42 (т, 2 Н) 3,15-3,35 (т, 2 Н)
З,7З (5, З Н) 4,01-4,24 (т, З Н) 4,22-4,49 (т, 1 Н) 5,73 (5, 1 Н) 6,34 (5, 1 Н) 6,67 (5, 1 Н) 6,82 (5, 1
Н) 7,02 (да, 9-81, 2,0 Гц, 1 Н) 7,13 (а, У-2,0 Гу, 1 Н) 7,33 (а, 9-8,0 Гц, 1 Н) 7,38 (а, У-7,6 Гц, 1 Н) 7,45 (0, 9-76 Гц, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 8,38 (5, 1 Н) 9,15 (5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ве 2,70 хв., МН" 630
Енантіомер ТА
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,98 (Бг 5, 2 Н) 2,28-2,45 (т, 2 Н) 3,13-3,29 (т, 2 Н) 3,74 (5, З Н) 4,02-4,17 (т, З Н) 4,36-4,44 (т, 1 Н) 5,74 (рг а, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 6,35 (бБг 5, 1 Н) 6,68 (5, 1 Н) 6,80-6,88 (т, 2 Н) 7,03 (Брг а, 9-7,9 Гу, 1 Н) 7,14 (5, 1 Н) 7,33 (а, 9-7,8 Гу, 1 Н) 7,37-7,40 (т, 1 Н) 7,46 (рга, 9-7,6 Гу, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 8,39 (5, 1 Н) 9,16 (5, 1 Н) 12,13 (бг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ве 2,79 хв., МН" 630
ІФЧого: -28,97 (с 0,26, ОМЕ) бо Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-С): В 3,31 хв., МН" 630, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 118
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-4йв) 5 ррт 1,91-2,04 (т, 2 Н) 2,28-2,46 (т, 2 Н) 3,16-3,30 (т, 2 Н)
З,7З (5, З Н) 4,02-4,18 (т, З Н) 4,35-4,44 (т, 1 Н) 5,73 (рг а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 6,34 (Брг 5, 1 Н) 6,68 (5, 1
Н) 6,80-6,87 (т, 2 Н) 7,02 (рга, 9-7,9 Гу, 1 Н) 7,13 (5, 1 Н) 7,31-7,41 (т, 2 Н) 7,45 (рга, 9-7,9 Гц, 1
Н) 8,16 (5, 1 Н) 8,38 (5,1 Н) 9,16 (5, 1 Н) 12,13 (рг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ве 2,79 хв., МН" 630
ІФого: 23,87 (с 0,29, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-С): ВН 4,32 хв., МН" 630, хіральна чистота 100 95.
Приклад 12. Синтез 4-(5-хлор-2-(1-(3З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)/феніл)аміно)-2-(5- метокси-6-(трифторметил)індолін-1-іл)-2-оксоетил)фенокси)бутанової кислоти (сполука 12) та хіральне розділення на енантіомери 12А та 128. сі
З ро У
Ве ше НЕ о ШИ а и ДІД /! Ж реч ше ди Й дв Ме о ОМ шо Е бу У, о 4 Тс ?2е Р ху Й - - родин Й ПО но НАТІЛІРМЕ омедлчяйтя С
У 0 ОМ, Кк. т. м ма М 2 год. їза с пу я Го
І о Дт тв ОоМе .
НСНАМ в о. Га як, Хі ральне діоксані) в. УК Й розділення //-:/ ан -М В ву ою птн Енантіомери 12А та 128 59С, З год. я; Є У к.т. ме й 12 год. 12
Синтез проміжної сполуки 12а
Суміш 5-метокси-6-(трифторметил)індоліну 2с (630 мг, 2,9 ммоль), 2-(2-(4-(трет-бутокси)-4- оксобутокси)-4-хлорфеніл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл)аміно)оцтової кислоти 11а (1,5 г, 2,9 ммоль), НАТИ (1,65 г, 4,35 ммоль) та діїзопропілетиламіну (1,45 мл, 8,7 ммоль) в
ОМЕ (30 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Суміш розбавляли водою.
Осад відфільтровували, промивали водою та поглинали за допомогою ЕОАс. Органічний розчин промивали водою, висушували над Ма5О5, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 120 г, гептан/є(ОАс 60/40). Чисті фракції об'єднували та концентрували до сухого стану з одержанням після кристалізації з етеру/діззопропілового етеру трет-бутил-4-(5-хлор-2-(1-((3- метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)-2-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін-1-іл)-2- оксоетил)фенокси)бутаноату 12а (1,45 г).
Синтез сполуки 12 та хіральне розділення на енантіомери 12А і 128
Розчин трет-бутил-4-(5-хлор-2-(1-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл)аміно)-2-(5- метокси-6-(трифторметил)індолін-1-іл)-2-оксоетил)фенокси)бутаноату 12а (1,45 г, 2,03 ммоль) в 4 М НОСІ в діоксані (12 мл) перемішували при 5 "С протягом З год. та за кімнатної температури протягом 12 год. Осад відфільтровували, промивали за допомогою діоксану/дізопропілового
Зо етеру та висушували з одержанням неочищеної сполуки 12 (1,02 г). Невелику частину (90 мг) додатково очищали за допомогою ахіральної 5ЕС (нерухома фаза: 2-етилпіридин, 6 мкм, 150 х 21,2 мм, рухома фаза: 60 95 СО», 40 95 ІРГОН) з одержанням після затвердіння за допомогою розтирання з СНзСМ/діїзопропіловим етером 4-(5-хлор-2-(1-((З-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1- іл/уфеніл)аміно)-2-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін-1-іл)-2-оксоетилуфенокси)бутанової кислоти 12 (70 мг) у вигляді рацемату. Решту кількості застосовували для розділення енантіомерів.
Енантіомери сполуки 12 розділяли за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: Спігазрак? АБ-Н, 5 мкм, 250 х 20 мм, рухома фаза: 6395 СО», 37 95 ІРГОН). Перший елюйований енантіомер (458 мг) перемішували в суміші 1 н. НСІ та ЕІЮАс. Органічний шар відокремлювали, висушували над МуБзО:, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Забезпечували твердіння залишку шляхом розтирання з дізопропіловим етером/петролейним етером із одержанням енантіомеру 12А (270 мг). Другий елюйований енантіомер (405 мг) перемішували в суміші 1 н. НСІ та ЕІОАс. Органічний шар відокремлювали, висушували над Мо5О»:, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску.
Забезпечували твердіння залишку шляхом розтирання з діїззопропіловим етером/петролейним етером із одержанням енантіомеру 128 (272 мг").
Сполука 12
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 5 ррт 1,95-2,04 (т, 2 Н) 2,31-2,45 (т, 2 Н) 3,15-3,28 (т, 2 Н)
З,7З (5, З Н) 3,84 (5, З Н) 3,98-4,17 (т, З Н) 4,33-4,41 (т, 1 Н) 5,70 (Бг а, 9У-8,6 Гц, 1 Н) 6,33 (5, 1
Н) 6,66 (5, 1 Н) 6,77-6,83 (т, 2 Н) 7,01 (Бг а, 9-8,6 Гу, 1 Н) 7,12 (5, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,33 (й, 9-8,6
Гу, 1 Н) 8,15 (5, 1 Н) 8,34 (5,1 Н) 9,13 (5, 1 Н) 12,07 (рг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ве 2,72 хв., МН" 660
Енантіомер 12А
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-4йв) 5 ррт 1,94-2,05 (т, 2 Н) 2,31-2,46 (т, 2 Н) 3,16-3,31 (т, 2 Н)
З,7З (5, З Н) 3,85 (5, З Н) 3,99-4,18 (т, З Н) 4,38 (9, 9У-10,2, 6,5 Гц, 1 Н) 5,71 (а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 6,34 (5,1 Н) 6,67 (5, 1 Н) 6,82 (5, 1 Н) 6,83 (0, 9-9,5 Гц, 1 Н) 7,02 (аа, У-8,2, 1,6 Гц, 1 Н) 7,13 (5, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,33 (й, 9-8,2 Гц, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 8,34 (5, 1 Н) 9,15 (5, 1 Н) 12,11 (Бг5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ве 2,70 хв., МН" 660
ІФого: 30,47 (с 0,257, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-Н): Ве 3,71 хв., МН" 660, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 128
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) 5 ррт 1,91-2,08 (т, 2 Н) 2,32-2,44 (т, 2 Н) 3,16-3,31 (т, 2 Н)
З,7З (5, З Н) 3,85 (5, З Н) 3,99-4,17 (т, З Н) 4,38 (9, 9У-10,3, 6,6 Гц, 1 Н) 5,71 (а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 6,34 (5, 1 Н) 6,67 (5, 1 Н) 6,79-6,85 (т, 2 Н) 7,02 (а, 9-81 Гу, 1 Н) 7,13 (5, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,33 (а, 98,2 Гц, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 8,34 (5, 1 Н) 9,15 (5,1 Н) 12,12 (рг 5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ве 2,70 хв., МН" 630
ІФЧого: -36,97 (с 0,287, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб БЕС-Н): Ве 5,91 хв., МН" 660, хіральна чистота 100 95.
Приклад 13. Синтез 4-(5-хлор-2-(1-((3-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)-2-оксо- 2-(6-«(трифторметокси)індолін-1-іл)етилуфенокси)бутанової кислоти (сполука 13) та хіральне розділення на енантіомери 13ЗА та 138. с о, - сі -ї дет й ї У 4 ОХ ші ОМе є Ко о г я м и чи ке - їй пон в ї С М й -к
Он м НАТЦ, іРеМЕ о Кук їх о: ОМЕ, к. т., їза М 114 М З тод. сі но У на ДЕ ати
НОСІЯ М в я Хіральне діоксані) тА Й розділення сн ро» ЯМ ООН ММ дрон Енанчіомери І3А за І3В со Е Ін: мок
УС, год., ЕК м:
Кк. т. М 12 год. з
Коо)
Синтез проміжної сполуки 1За
Суміш б6-(трифторметокси)індоліну (СА 959235-95-1| (590 мг, 2,9 ммоль), 2-(2-(4-(трет- бутокси)-4-оксобутокси)-4-хлорфеніл)-2-((З-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1- іл)уфеніл)аміно)оцтової кислоти 114 (1,5 г, 2,9 ммоль), НАТО (1,65 г, 4,35 ммоль) та діізопропілетиламіну (1,45 мл, 8,7 ммоль) в ОМЕ (60 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 12 год. Суміш розбавляли водою. Осад відфільтровували, промивали водою та поглинали за допомогою ЕІЮАс. Органічний шар промивали водою, висушували над
Ма5о», фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 120 г, гептан/пБ(ОАс 60/40). Чисті фракції об'єднували та концентрували до сухого стану з одержанням після кристалізації з етеру/діїізопропілового етеру трет-бутил-4-(5-хлор-2-(1-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1- іл/уфеніл)аміно)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл/уетилуфенокси)-бутаноату 1За (1,05 г).
Синтез сполуки 13 та хіральне розділення на енантіомери 13А і 138
Розчин трет-бутил-4-(5-хлор-2-(1-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)аміно)-2-оксо-2- (6-(трифторметокси)індолін-1-іл/уетилуфенокси)бутаноату 13За (1,05 г, 1,50 ммоль) в 4 М НСІ в діоксані (9,5 мл) перемішували при 5 "С протягом З год. та за кімнатної температури протягом 12 год. Осад відфільтровували, промивали за допомогою діоксану/діїзопропілового етеру та висушували з одержанням 4-(5-хлор-2-(1-(З-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл)аміно)-2- оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетилуфенокси)бутанової кислоти 13 (965 мг, 0,23 НгО (визначено за допомогою титрування)) у вигляді рацемату.
Енантіомери сполуки 13 розділяли за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: Спігаірак? А5-Н, 5 мкм, 250 х 20 мм, рухома фаза: 80 95 СО», 20 95 ЕН). Забезпечували твердіння першого елюйованого енантіомеру (390 мг) за допомогою розтирання з петролейним етером/діїізопропіловим етером із одержанням енантіомеру 1З3А (260 мг). Забезпечували твердіння другого елюйованого енантіомеру (350 мг) за допомогою розтирання з петролейним етером/діїзопропіловим етером із одержанням енантіомеру 138 (188 мг).
Сполука 13
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) 5 ррт 1,94-2,03 (т, 2 Н) 2,33-2,41 (т, 2 Н) 3,10-3,24 (т, 2 Н)
З,7З (5, З Н) 4,04-4,26 (т, З Н) 4,39 (а, 9У-10,2, 6,5 Гц, 1 Н) 5,71 (5, 1 Н) 6,34 (5, 1 Н) 6,67 (5, 1 Н) 6,81 (5, 1 Н) 6,99-7,07 (т, 2 Н) 7,13 (0, 9-1,6 Гц, 1 Н) 7,27-7,39 (т, 2 Н) 8,04 (5, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 9,15 (5, 1 Н) 12,08 (ріг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-В): В: 2,73 хв., МН" 646
Енантіомер 1З3А "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 5 ррт 1,93-2,03 (т, 2 Н) 2,34-2,47 (т, 2 Н) 3,13-3,21 (т, 2 Н)
З,7З (5, З Н) 4,03-4,17 (т, З Н) 4,39 (9, 9У-10,1, 6,6 Гц, 1 Н) 5,72 (а, 9-8,5 Гу, 1 Н) 6,35 (5, 1 Н) 6,68 (5, 1 Н) 6,82 (5, 1 Н) 6,87 (а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,02 (Ії, 9-8,4 Гу, 1 Н) 7,13 (5,1 Н) 7,27 - 7,39 (т, 2 Н) 8,04 (5, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 9,15 (5,1 Н) 12,10 (ріг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): В 2,83 хв., МН" 646
ІФого: 38,47 (с 0,276, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-1І): В 4,96 хв., МН" 646, хіральна чистота 100 95.
Енантіомер 138
Коо) ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) 5 ррт 1,91-2,02 (т, 2 Н) 2,33-2,41 (т, 2 Н) 3,10-3,24 (т, 2 Н)
З,7З (5, З Н) 4,04-4,17 (т, З Н) 4,39 (49, 9У-10,1, 6,6 Гц, 1 Н) 5,72 (а, 9-8,5 Гу, 1 Н) 6,35 (5, 1 Н) 6,68 (5, 1 Н) 6,81-6,89 (т, 2 Н) 6,99-7,05 (т, 2 Н) 7,12-7,15 (т, 1 Н) 7,27-7,40 (т, 2 Н) 8,04 (5, 1 Н) 8,16 (5,1 Н) 9,16 (5,1 Н) 12,11 (рг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): В 2,83 хв., МН" 646
ІФого: -43,27 (с 0,273, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-1І): Ве 6,56 хв., МН" 646, хіральна чистота 100 95.
Приклад 14. Синтез 4-(5-хлор-2-(1-((3-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)-2-оксо- 2-(6-«(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)фенокси)-2,2-диметилбутанової кислоти (сполука 14) та хіральне розділення на енантіомери 14А та 148. и й в втр я де с себбз хи 1м маОн хи «й пня Бл няння вих в- ,
З ин ВМЕ кот. ме хід МеОН, ше мед протягом ночі Ме до 00 діоксав ме та
С, год, а х.т. Ж год. ш-ихк -р 31 М иНМО» в -, |. Я нж. чи. колб ве лу ГЯ ох ТНЕ ел що Її й
С; бе Ме ТЕ, ї
Е весла о. ЗО хв. б Оме платою Божий пана Пана
НАТО ОПІРВА ТО 7 23 МС, тс, ШІ ЦО; РІРЕА
ОМЕ, к. т., Зв хв, | т СНОМ, МС,
З гол, 76 3УМВЯ,-78С,45 хв. ма 18 год., 702, 6 год. - їй х Но, и Я '
А ГУ. Ен чи ДИ Хіральне й о, бруні т тм ман со у А Щ розділення Енантіомер ЧА иту- й пк оон пеня в проь Н Ми доксан в рр; т б Енантіомер 148
Е Коди на р Кк. т. т яодйннй 4 із, р. ле мо 40 гол. м
Синтез проміжної сполуки 14а
До суміші метил-2-(4-хлор-2-гідроксифеніл)ацетату (СА 518979-09-4| (1 г, 4,99 ммоль) та карбонату цезію (3,25 г, 9,97 ммоль) в ОМЕ (30 мл) додавали метил-4-бром-2,2- диметилбутаноат |(СА5 4833-99-2| (1,09 г, 5,23 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 год., реакційну суміш виливали у воду (150 мл), що перемішується, та продукт екстрагували (2х) за допомогою ЕїО. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над М95054, фільтрували та випарювали за зниженого тиску. Продукт кристалізувався під час відстоювання за кімнатної температури.
Твердий залишок перемішували в 5 мл діїзопропілового етеру. Осад відфільтровували, промивали (Зх) діїзопропіловим етером та висушували під вакуумом при 45 "С з одержанням метил-4-(5-хлор-2-(2-метокси-2-оксоетил)фенокси)-2,2-диметилбутаноату 14а (0,897 г).
Синтез проміжної сполуки 14р
Розчин метил-4-(5-хлор-2-(2-метокси-2-оксоетил)фенокси)-2,2-диметилбутаноату 14а (0,897 г, 2,73 ммоль) в суміші розчинників Мен (10 мл) та діоксану (5 мл) охолоджували на льодяній бані За 0"С обережно додавали 1 М Маон (2,73 мл, 2,73 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. та за кімнатної температури протягом 14 год. Реакційну суміш виливали у воду (50 мл), перемішували протягом 15 хвилин та залишали відстоюватися протягом 30 хвилин. Тверду фракцію (проміжну сполуку 14а, що не прореагувала) відфільтровували та промивали (Зх) водою. Об'єднані фільтрати підкислювали шляхом додавання краплями 1 н. НСІ (2,8 мл) під час перемішування. Через 10 хв. осад відфільтровували, промивали (Зх) водою та висушували під вакуумом при 45 "С з одержанням 2-(4-хлор-2-(4-метокси-3,3-диметил-4-оксобутокси)феніл)оцтової кислоти 1465 (0,576 г).
Синтез проміжної сполуки 14с
До розчину 2-(4-хлор-2-(4-метокси-3,3-диметил-4-оксобутокси)феніл)оцтової кислоти 145 (576 мг, 1,83 ммоль), 6б-(трифторметокси)індоліну (СА 959235-95-1) (409 мг, 2,01 ммоль) та діззопропілетиламіну (907 мкл, 5,49 ммоль) в ЮОМЕ (7,5 мл), що перемішується, в атм. Ме додавали НАТИ (1,07 г, 2,75 ммоль) та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 5 год. Додавали воду (30 мл) та продукт екстрагували (2х) за допомогою ЕБО.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мао5О», фільтрували
Зо та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (40 г) із застосуванням градієнта гептан/г(ОАс від 100/0 до 0/100. Потрібні фракції об'єднували, та випарювали за зниженого тиску, та випарювали спільно з толуолом. Залишок висушували під вакуумом при 45"С з одержанням метил-4-(5-хлор-2-(2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)/'етилуфенокси)-2,2-диметилбутаноату 14с (790 мг) у вигляді порошку.
Синтез проміжної сполуки 144
Розчин метил-4-(5-хлор-2-(2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетилуфенокси)-2,2- диметилбутаноату 14с (790 мг, 1,58 ммоль) в 2-Ме-ТНЕ (30 мл) перемішували в потоці М2 та охолоджували до -78 "С. Краплями додавали 1 М розчин біс(триметилсиліл)аміду літію в ТНЕ (3,16 мл, 3,16 ммоль) та одержану суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин.
Краплями додавали хлортриметилсилан (323 мкл, 2,53 ммоль) та суміш перемішували при - 787С протягом 25 хв. Краплями додавали розчин М-бромсукциніміду (352 мг, 1,98 ммоль) в 2-
Ме-ТНЕ (7,5 мл) та ТНЕ (2,5 мл) та реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 45 хв.
Повільно додавали водний насичений розчин МНАСІ (50 мл) та одержану суміш перемішували без охолодження до досягнення температури 0 "С. Додавали воду (10 мл) та після перемішування протягом 30 хв. розділяли шари. Органічний шар висушували над Мазох, фільтрували, випарювали за зниженого тиску та випарювали спільно з СНЗСМ з одержанням метил-4-(2-(1-бром-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)-5-хлорфенокси)-2,2- диметилбутаноату 144 (915 мг). Продукт застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез проміжної сполуки 14е
До розчину метил-4-(2-(1-бром-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)-5- хлорфенокси)-2,2-диметилбутаноату 144 (915 мг, 1,58 ммоль) в СНазСМ (40 мл), що перемішується, в атм. М» додавали З3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)анілін (СА 1220630-56- 7| (301 мг, 1,58 ммоль) та діїзопропілетиламін (545 мкл, 3,16 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 18 год. та 70 "С протягом б год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали в НгО (200 мл), що перемішується. Продукт екстрагували (2х) за допомогою ЕСО. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над М950О5, фільтрували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою бо флеш-хроматографії на силікагелі (40 г) із застосуванням градієнта гептан/Еє(ОАс/ЕН від
100/0/0 до 40/45/15. Потрібні фракції об'єднували, та розчинник випарювали за зниженого тиску, та випарювали спільно з діоксаном з одержанням метил-4-(5-хлор-2-(1-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)уфеніл)аміно)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін-1-іл)етилуфенокси)-2,2- диметилбутаноату 14е (1,09 г). Продукт застосовували на наступній стадії без очищення.
Синтез сполуки 14 та хіральне розділення на енантіомери 14А та 148 1 М Маон (3,95 мл, 3,95 ммоль) додавали до розчину метил-4-(5-хлор-2-(1-(З-метокси-5- (1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін-1-іл)уетилуфенокси)-2,2- диметилбутаноату 14е (1,09 г, 1,58 ммоль) в діоксані (6,5 мл, що перемішується. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 40 год. Додавали воду (21 мл) та 1 н.
НОЇ (4,1 мл) та після перемішування протягом 10 хвилин осад відфільтровували та промивали (Зх) водою. Твердий залишок (0,9 г) перемішували в СНеоСі» (7,5 мл) протягом 45 хвилин, відфільтровували, промивали (Зх) за допомогою СНесСі» та висушували під вакуумом при 45 "С з одержанням рацемічної 4-(5-хлор-2-(1-(З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеніл)аміно)-2-оксо- 2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетилуфенокси)-2,2-диметилбутанової кислоти (сполука 14, 590 мг).
Енантіомери сполуки 14 (557 мг) розділяли за допомогою препаративної хіральної ЗЕС (нерухома фаза: СпігаїракФ Оіасе! АЮ, 20 х 250 мм, рухома фаза: СО», ЕЮН-О,4 95 ІРІМН»).
Фракції, що містять перший елюйований продукт, об'єднували, випарювали за зниженого тиску та випарювали спільно з СНЗСМ. Залишок кристалізували з ЕеО/гептану 3/1, відфільтровували, промивали (Зх) за допомогою ЕС2О та висушували під вакуумом за 50 7С з одержанням енантіомеру 14А (96 мг). Фракції що містять другий елюйований продукт, об'єднували, випарювали за зниженого тиску та випарювали спільно з СНз3СМ. Залишок кристалізували з
ЕСО, відфільтровували, промивали (Зх) за допомогою ЕТО та висушували під вакуумом за 50 "С з одержанням енантіомеру 148 (35 мг «ж 106 мг (друга серія)).
Сполука 14
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,11 (9, 9-51 Гу, 6 Н) 1,86-2,03 (т, 2 Н) 3,09-3,28 (т, 2 Н)
З,7З (5, З Н) 4,01-4,18 (т, З Н) 4,38 (9, 9у-10,2, 6,6 Гц, 1 Н) 5,69 (а, У-8,6 Гу, 1 Н) 6,33 (Її, 9-2,0 Гц, 1 Н) 6,67 (, 9-1,9 Гу, 1 Н) 6,79-6,86 (т, 2 Н) 6,97-7,05 (т, 2 Н) 7,18 (9, 9-1,8 Гц, 1 Н) 7,31 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,34 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 8,03 (рг 5, 1 Н) 8,15 (5, 1 Н) 9,14 (5, 1 Н) 12,25 (Бг 5, 1 Н)
Коо) І.С/М5 (спосіб І С-С): В: 1,12 хв., МН" 674
Енантіомер 14А
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,11 (9, 9-51 Гу, 6 Н) 1,87-2,02 (т, 2 Н) 3,09-3,26 (т, 2 Н)
З,7З (5, З Н) 4,02-4,18 (т, З Н) 4,37 (9, 9У-10,2, 6,6 Гц, 1 Н) 5,69 (а, У-8,8 Гу, 1 Н) 6,33 (Її, 9-2,2 Гц, 1 Н) 6,67 (, 9-1,8 Гу, 1 Н) 6,79-6,86 (т, 2 Н) 6,99-7,04 (т, 2 Н) 7,18 (9, 9-2,0 Гц, 1 Н) 7,31 (а, уе81 Гц, 1 Н) 7,34 (а, 9-8,4 Гу, 1 Н) 8,03 (Бг 5, 1 Н) 8,15 (5, 1 Н) 9,14 (5, 1 Н) 12,25 (рг 5,1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-0): В: 2,09 хв., МН" 674
ІФог-о: -32,87 (с 0,528, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-К): В; 3,63 хв., МН" 674, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 111 С
Енантіомер 148
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 ррт 1,11 (а, 9У-5,1 Гц, 6 Н) 1,87-2,02 (т, 2 Н) 3,10-3,27 (т, 2 Н) 3,73 (5, З Н) 4,03-4,18 (т, З Н) 4,38 (9, У-10,2, 6,5 Гу, 1 Н) 5,69 (9, У-8,6 Гц, 1 Н) 6,33 (ї, 9У-1,9 Гц, 1 Н) 6,67 (1, 9-1,9 Гу, 1 Н) 6,79-6,86 (т, 2 Н) 6,98-7,05 (т, 2 Н) 7,18 (9, 9У-1,8 Гц, 1 Н) 7,31 (а, 9-84 Гц, 1 Н) 7,34 (й, 9-8,1 Гц, 1 Н) 8,03 (ріг 5, 1 Н) 8,15 (5, 1 Н) 9,14 (5, 1 Н) 12,25 (рг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-0): В: 2,08 хв., МН" 674
ІФого: 32,87 (с 0,515, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-К): В: 4,22 хв., МН" 674, хіральна чистота 100 95.
Температура плавлення: 177 "С
Приклад 15. Синтез 4-(5-хлор-2-(2-(5-фтор-6-«трифторметокси)індолін-1-іл)-1-((З-метокси-5- (1Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)аміно)-2-оксоетилуфенокси)бутанової кислоти (сполука 15) та хіральне розділення на енантіомери 15А та 158.
сі в н ро тк но. -- и кт, й сетей у; ОМе о З ШО; НИ 9) Ох ше! 0 ОМе во щі й тю
От де в бям Я ве АЙ тя кн в її Ї У 7 я-- й бд-н НАТЕ, ІРьМЕ Е дитя ну
ЮМЕкх М їй шу 2 год. 15а с нс ам в и діоксані) о ек, ОМе й
З, З тод. кт. 00 Хіральне тод тк у; розділення м КАХ шт я - . дж т петттттттттттотототю ні т зи і: Ши бк-м зннннннтннтннннню Енантіомерн 15А та 1ХВ
ЗОН, ТНЕ вода ек, АХ дення БО кт. 18 год. й М 15
Синтез проміжної сполуки 15а
Суміш 5-фтор-6-(трифторметокси)індоліну 9е (321 мг, 1,45 ммоль), 2-(2-(4-(трет-бутокси)-4- оксобутокси)-4-хлорфеніл)-2-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл)аміно)оцтової кислоти 5 11а (750 мг, 1,45 ммоль), НАТИ (827 мг, 2,18 ммоль) та діізопропілетиламіну (719 мкл, 4,35 ммоль) в ЮМЕ (30 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 12 год. Суміш розбавляли водою. Осад відфільтровували, промивали водою та поглинали за допомогою
ЕТОАс. Органічний розчин промивали за допомогою 1095 розчину К»СОз у воді, води, висушували над Мд5О5, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, СНг2СІг/МеОн 98/2).
Чисті фракції об'єднували та концентрували до сухого стану з одержанням трет-бутил-4-(5- хлор-2-(2-(5-фтор-6-(трифторметокси)індолін-1-іл)-1-((З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)феніл)аміно)-2-оксоетилуфенокси)бутаноату 15а (1,05 г).
Синтез сполуки 15 та хіральне розділення на енантіомери 15А та 158
Розчин / трет-бутил-4-(5-хлор-2-(2-(5-фтор-6-(трифторметокси)індолін- 1 -іл)-1-((З-метокси-5- (1Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)аміно)-2-оксоетилуфенокси)бутаноату 15а (1,05 г, 1,46 ммоль) в 4
М НОСІ в діоксані (8 мл) перемішували при 5 "С протягом З год. та за кімнатної температури протягом 12 год. Осад відфільтровували, промивали за допомогою діоксану/дізопропілового етеру та висушували. Залишок (580 мг) розчиняли в ТНЕ (2,5 мл) та краплями додавали розчин моногідрату гідроксиду літію (180 мг, 4,277 ммоль) у воді (2,5 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та додавали воду та лід. Значення рН регулювали до 6 шляхом додавання З н. НСІ. Продукт екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар відокремлювали, висушували над Мд5О», фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Невелику фракцію залишку кристалізували з
СНоСі» з одержанням 4-(5-хлор-2-(2-(5-фтор-6-(трифторметокси)індолін-1-іл)-1-((3З-метокси-5- (1Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)аміно)-2-оксоетилуфенокси)бутанової кислоти 15 (24 мг) у вигляді рацемату. Решту кількості додатково очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20-45 мкм, 24 г, градієнт СНоСІг/МеонН від 99,5/0,5 до 90/10). Чисті фракції об'єднували та концентрували до сухого стану з одержанням другої фракції сполуки 15 (382 мг).
Зо Енантіомери сполуки 15 (382 мг) розділяли за допомогою препаративної хіральної БЕС (нерухома фаза: Спігаісеіє О0-Н, 5 мкм, 250 х 30 мм, рухома фаза: 75 95 СО», 25 55 Меон (40,3 95 ІРІМН»)). Забезпечували твердіння першого елюйованого енантіомеру (178 мг) шляхом титрування за допомогою гептану/діїзопропілового етеру з одержанням енантіомеру 15А (140 мг). Забезпечували твердіння другого елюйованого енантіомеру (187 мг) шляхом титрування за допомогою гептану/дізопропілового етеру з одержанням енантіомеру 158 (136 мг).
Сполука 15
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) 5 ррт 1,90-2,04 (т, 2 Н) 2,28-2,46 (т, 2 Н) 3,11-3,28 (т, 2 Н)
З,7З (5, З Н) 4,03-4,18 (т, З Н) 4,33-4,42 (т, 1 Н) 5,71 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 6,34 (5, 1 Н) 6,67 (5, 1 Н) 6,81 (5, 1 Н) 6,87 (рг а, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 7,02 (аа, 9У-8,2, 1,9 Гц, 1 Н) 7,12 (5, 1 Н) 7,31 (а, 9-8,2 Гц, 1
Н) 7,43 (9, 9-9,8 Гу, 1 Н) 8,12-8,20 (т, 2 Н) 9,16 (5, 1 Н) 12,12 (рг 5, 1 Н)
І.С/М5 (спосіб І С-В): В: 2,72 хв., МН" 664
Температура плавлення: 188 С
Енантіомер 15А
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4ав) 5 ррт 1,88-2,12 (т, 2 Н) 2,19-2,42 (т, 2 Н) 2,96-3,24 (т, 2 Н)
З,7З (5, З Н) 3,89-4,16 (т, З Н) 4,25-4,43 (т, 1 Н) 5,72 (а, 9-86 Гц, 1 Н) 6,34 (5, 1 Н) 6,66 (5, 1 Н) 6,79-6,86 (т, 2 Н) 7,01 (да, 9У-8,3, 1,8 Гц, 1 Н) 7,09-7,14 (т, 1 Н) 7,32 (а, 9-81 Гу, 1 Н) 7,41 (а, 99,6 Гц, 1 Н) 8,12-8,17 (т, 2 Н) 9,16 (5,1 Н)
Г.С/М5 (спосіб І С-В): В: 2,75 хв., МН" 664
ІФЧого: -31,57 (с 0,267, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-)): В: 2,66 хв., МН" 664, хіральна чистота 99,69 95.
Енантіомер 158
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 5 ррт 1,88-2,04 (т, 2 Н) 2,22-2,43 (т, 2 Н) 3,12-3,40 (т, 2 Н) 3,72 (5, ЗН) 4,03-4,17 (т, З Н) 4,33-4,43 (т, 1 Н) 5,72 (а, 9У-8,6 Гц, 1 Н) 6,34 (5, 1 Н) 6,67 (5, 1 Н) 6,78-6,87 (т, 2 Н) 7,01 (да, 9-8,5, 1,68 Гц, 1 Н) 7,09-7,13 (т, 1 Н) 7,32 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,41 (а, 9У-9,6 Гц, 1 Н) 8,12-8,18 (т, 2 Н) 9,16 (5, 1 Н)
Г.С/М5 (спосіб І С-В): В: 2,73 хв., МН" 664
ІФЧого: 28,27 (с 0,262, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-)): В: 3,53 хв., МН" 664, хіральна чистота 98,93 95.
Приклад 16. Синтез 4-(5-хлор-2-(1-((3З-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл/феніл)аміно)-2-(4- метил-6-(трифторметокси)індолін-1-іл)-2-оксоетилуфенокси)бутанової кислоти (сполука 16) та хіральне розділення на енантіомери 16А та 168. сі -0 й Би. чик й пут ть м рн чи ж Ел ї М р Го. Одні ОМе
З о рі ОМе Е Я шк гу 000 я Її чов п: ск ! --) ат в ті р, по
НО вн ши НАТО, іРЬМЕ кока і й
МУ оМЕ кт. 1 м "ма "м З год. 1ба но й -У ще
НСіЯМ в й 4 у шк розцілення пи и и ння Внантіомери 16А та 168 есоотодоют, ОЙ хх
С, тодо Кк. т., КЕ дит У
ІЗ год. ! М те
Синтез проміжної сполуки 1ба
Суміш 4-метил-6-(трифторметокси)індоліну ТОН (336 мг, 1,55 ммоль), 2-(2-(4-(трет-бутокси)- 4-оксобутокси)-4-хлорфеніл)-2-((З-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл)аміно)оцтової кислоти 11а (800 мг, 1,55 ммоль), НАТИ (883 мг, 2,32 ммоль) та діізопропілетиламіну (767 мкл, 4,64 ммоль) в ЮМЕ (30 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 12 год. Суміш розбавляли водою. Осад відфільтровували, промивали водою та поглинали за допомогою
ЕТОАс. Органічний розчин промивали за допомогою 1095 розчину К»СОз у воді, води, висушували над Мд5О5, фільтрували та розчинник концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, градієнт
Зо гептан/ЕїТАсс від 90/10 до 70/30). Чисті фракції об'єднували та концентрували до сухого стану з одержанням // трет-бутил-4-(5-хлор-2-(1-(3-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл/уфеніл)аміно)-2-(4- метил-6-(трифторметокси)індолін-1-іл)-2-оксоетил)фенокси)бутаноату 16ба (816 мг).
Синтез сполуки 16 та хіральне розділення на енантіомери 16А та 168
Розчин трет-бутил-4-(5-хлор-2-(1-((3-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл)аміно)-2-(4- метил-6-(трифторметокси)індолін-1-іл)-2-оксоетил)фенокси)бутаноату 1ба (816 мг, 1,14 ммоль) в 4 М НОЇ в діоксані (7 мл) перемішували за 5 "С протягом 2 год. та за кімнатної температури протягом 12 год. Осад відфільтровували, промивали за допомогою діоксану/дізопропілового етеру та висушували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20-45 мкм, 40 г, градієнт СНоСіІг/МеонН від 100/0 до 95/5). Чисті фракції об'єднували та розчинник випарювали за зниженого тиску з одержанням після кристалізації з СНзСМ/діїззопропілового етеру 4-(5-хлор-2-(1-((3З-метокси-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)аміно)-2-(4-метил-6- (трифторметокси)індолін-1-іл)-2-оксоетил)фенокси)бутанової кислоти 16 (495 мг).
Енантіомери сполуки 16 розділяли за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІраке? АР-Н, 5 мкм, 250 х 30 мм, рухома фаза: 65 95 СО», 35 95 ІРОН (--0,3 95 ІРиМН»)).
Перший елюйований енантіомер (145 мг) додатково очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (10-40 мкм, 24 г, СНг-СІг/МеОнН 98/2). Чисті фракції об'єднували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням після затвердіння шляхом розтирання з діїізопропіловим етером/пентаном енантіомеру 16А (99 мг). Другий елюйований енантіомер (149 мг) додатково очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (10-40 мкм, 24 г, СНоСіг/Меон 98/2). Чисті фракції об'єднували та розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням після затвердіння шляхом розтирання з діїзопропіловим етером/пентаном енантіомеру 168 (95 мг).
Сполука 16
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 ррт 1,91-2,05 (т, 2 Н) 2,20 (5, З Н) 2,29-2,43 (т, 2 Н) 3,01-3,27 (т, 2 Н) 3,72 (5, З Н) 4,02-4,18 (т, З Н) 4,35-4,44 (т, 1 Н) 5,71 (рг а, 9-86 Гц, 1 Н) 6,34 (Ббг 5, 1 Н) 6,67 (5, 1 Н) 6,78-6,90 (т, З Н) 7,01 (бг а, 97,1 Гу, 1 Н) 7,12 (5, 1 Н) 7,31 (а, 9-81 Гу, 1 Н) 7,88 (Ббг 15. 5,1 Н)8,15 (5,1 Н) 9,14 (5, 1 Н) 12,07 (рг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ве 2,93 хв., МН" 660
Температура плавлення: 214 7
Енантіомер 16А
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,92-2,04 (т, 2 Н) 2,20 (5, З Н) 2,30-2,44 (т, 2 Н) 2,99-3,16 (т, 2 Н) 3,73 (5, З Н) 4,04-4,17 (т, З Н) 4,35-4,44 (т, 1 Н) 5,71 (рг а, 9-86 Гц, 1 Н) 6,34 (Ббг 5, 1 Н) 6,67 (5, 1 Н) 6,79-6,89 (т, З Н) 7,02 (рг а, У-8,6 Гц, 1 Н) 7,12 (5, 1 Н) 7,32 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,89 (5, 1 Н) 8,15 (5, 1 Н) 9,14 (5, 1 Н) 12,09 (рг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ве 2,94 хв., МН" 660
ІФЧого: -35,47 (с 0,263, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-РЕ): В: 1,61 хв., МН" 660, хіральна чистота 100 9.
Енантіомер 168
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 ррт 1,91-2,04 (т, 2 Н) 2,20 (5, З Н) 2,30-2,44 (т, 2 Н) 3,00-3,15 (т, 2 Н) 3,73 (в, З Н) 4,03-4,17 (т, З Н) 4,35-4,44 (т, 1 Н) 5,71 (9, 9-8,6 Гц, 1 Н) 6,34 (5, 1 Н) 6,67 (5, 1 Н) 6,79-6,89 (т, З Н) 7,02 (ай, 9У-8,1, 1,5 Гу, 1 Н) 7,10-7,14 (т, 1 Н) 7,32 (а, 9-8,59 Гц, 1 Н)
Коо) 7,89 (5, 1 Н) 8,15 (5, 1 Н) 9,14 (5,1 Н) 12,10 (рг 5, 1 Н)
І С/М5 (спосіб І С-А): Ве 2,94 хв., МН" 660
Фо: 34,32 (с 0,274, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (спосіб 5ЕС-Е): В 2,22 хв., МН"660, хіральна чистота 99,47 об.
Таблиця сполуки, одержані, як описано вище
Е
НО т ОСН»з 1 (о м рацемічна
Езб. М Н вол в;
Е
НО т ОСН»з
ІА о о (отого - -44,82
Езб. мол 00 З в
Е
НО т ОСН»з 1В о (ого т к36,2
Езб. мол вол
Са
Е
НО то ОсНз 2 (о м рацемічна
Езс мо сно и
Е
Но то ОсНз 2А а о (Того - -45,02
Езс мо сно и
Е
НО. ит (у ОоСНз 28 ї (офого - 43,4
Езс. мо сно и
Е
НО т ОСНз
З м рацемічна
ЕзСО. Н
СА
Е
НО ит ОСсНз
ЗА о (сдого - -38,22
ЕЗСО мол 0 З
С
Е
НО ит ОСсНз зв щі (оТо2о - 40,92
ЕзСО. мол 0 в
С ді сі
НО т ОСНз 4 (о м рацемічна
Езб. мол
С сі
НО ит ОСНз 4А о о, (ооо - -42,92
Езб. мол
С сі
НО ит ОСНз 48 о (одрго - 39,5
Езб. мол
С сі
НО. ит (у ОоСНз м рацемічна
Езс. мо сно и сі
НО. ит (у ОоСНз
БА о (Того - -40,32
Езб мо сно и с
Но то ОсНз
БВ о щі (одо2о «40,02
Езс мо сно и с
НО ит ОСсНз м рацемічна
ЕЗСО мол 0 в
С с
НО т ОСНз бА щ (офого - 45,92
ЕЗСО н
Ов
Са с
НО ит ОСсНз о Гойого - -46,32
ЕЗСО мол
Ов фі с
НО ит ОСНз 7 (о м рацемічна
Езб. мол ; С с
НО т ОСН»з
ТА о (одого - -44,3"
Езб. мол ! С с
НО т ОСН»з 78 о щі (одо2о - 35,62
Езб. мол ! С с
Но то ОсНз (о м рацемічна
ЕЗСО моя снзО и с
НО то ОсНз
ВА о щі (одо2о - к39,32
ЕЗСО. моя снзО и с
НО. ит (у ОоСНз вв о (оТого - 44,42
ЕЗСО моя сно и с
НО ит ОСсНз м рацемічна
ЕЗСО мол вол ! фі с
НО ит ОСсНз 9А о (отого - -35,12
ЕЗСО мол
Хв ! Са с
НО т ОСНз щ (оре т к32,32
ЕЗСО н вод : С с
НО. т Осн»
М рацемічна
ЕзСО. Н
М-М р:
М
СНУ с
НО т 7 ОСНз
Тод м (ооо - -38,4г
ЕЗСО н
М-М р:
М
СНУ с
НО ту я ОСНз ни 108 М Ір ж 37,57
ЕЗСО н
М-М
А
М
СНУ
СІ но. о ОСНз 14 пото | м рацемічна
Езс. ша
Гол
С
СІ нН о Осн
ІА ср в; (оїого - -28,92
Езс. мол с в
С
СІ нН м Її Осн
В прото щі ІсЧого - 23,82
Езс. мол вол:
С
СІ нН о ОСНз 12 срото | м рацемічна
Езс. ша снНзо и
СІ нН о Її ОСНз
ІгА срото т ІсЧого - 30,42
Езб. ша сно и
СІ нН м Її Осн ів проте о Іодого - -36,92
Езс. мол снзо и
СІ нН о Осн 13 ср »; рацемічна
ЕзСО. мол ол
С сі н осн о КІ 1ІЗА ре ». (дого - 38,42
ЕзО М й
Со в
С сі
Н осн о З 138 оре в; (ойого - -43,22
ЕзСО. мол
ОО в
С сі но то Осн» 14 Ге) Ге) м рацемічна
ЕзСО. мол в
С сі но то ОСН»з 14А оо (одоо - 32,8"
ЕзО М й
Со в
С сі но то ОСН»з 148 о о (дого -32,82
Езс М й
Сн
С сі
Н до осн о З ср м рацемічна
ЕзСО. мол ! С сі
Н ло осн о З
БА прото о Іоого - -31 5
ЕзСО. мол ! С с н о Осн 158 се ». (одого - 428,22
ЕзС мол
Хо в : р; с перо ОСНз 16 о рацемічна
Ево мол
М-М полх
М
Сна с тр Осн 16А о о - (Того - -35,42
ЕзСО. н
ОО в щ;
Сна с перо й ОСНз 168 о М (Фо - 34,3
ЕзС мол
М-М поле
М
Сна
ПРОТИВІРУСНА АКТИВНІСТЬ СПОЛУК ЗА ДАНИМ ВИНАХОДОМ
Аналіз противірусної активності щодо ОЕММ-2
Тестували противірусну активність усіх сполук за даним винаходом щодо штаму 16681
РЕМУ-2, який мітили підсиленим зеленим флуоресцентним білком (есЕР). Середовище для культивування складалося з мінімального підтримувального середовища, доповненого 2 95 термічно інактивованої ембріональної телячої сироватки, 0,04 95 гентаміцину (50 мг/мл) та 2 мМ
І -глутаміну. Клітини Мего, одержані з ЕСАСС, суспендували в середовищі для культивування і додавали по 25 мкл у 384-лункові планшети (2500 клітин/лунка), які вже містили противірусні сполуки. Зазвичай ці планшети містили 5-кратні серійні розведення, що складалися з 9 стадій розведення тестованої сполуки за 200-кратної кінцевої концентрації в 100 956 ЮОМ5О (200 нл).
Крім того, кожну концентрацію сполуки тестували в чотирьох паралельних аналізах (кінцевий діапазон концентрацій: 25 мкМ - 0,000064 мкМ або 2,5 мкМ - 0,0000064 мкМ для найбільш активних сполук). Врешті, кожний планшет містив лунки, які визначали як контролі з вірусом (що містили клітини та вірус за відсутності сполуки), контролі з клітинами (що містили клітини за відсутності вірусу та сполуки) та контролі із середовищем (які містили середовище за відсутності клітин, вірусу та сполук). У лунки, які визначали як контролі з середовищем, додавали по 25 мкл середовища для культивування замість клітин Мего. Після того, як клітини додавали у планшети, планшети інкубували протягом 30 хвилин за кімнатної температури для забезпечення рівномірного розподілу клітин у лунках. Далі планшети інкубували у термостаті з повністю зволоженою атмосферою (37 "С, 595 СО») до наступного дня. Потім додавали штам
ОЕММУ-2 16681, мічений есЕР, за множинності зараження (МОЇ), що становила 0,5. Таким чином, додавали по 15 мкл вірусної суспензії в усі лунки, що містили тестовану сполуку, а також в усі лунки, які визначали як контролі з вірусом. Паралельно додавали по 15 мкл середовища для культивування до контролів із середовищем та клітинами. Далі планшети інкубували протягом З днів у термостаті з повністю зволоженою атмосферою (37 "С, 595 СО»2). У день проведення зчитування вимірювали флуоресценцію есЕР із застосуванням автоматизованого флуоресцентного мікроскопа за 488 нм (блакитний лазер). Застосовуючи внутрішньолабораторну систему ГІМ5, розраховували криві залежності інгібування від дози для кожної сполуки та визначали напівмаксимальну ефективну концентрацію (ЕСво). Отже, розраховували відсоток інгібування (І) для кожної тестованої концентрації із застосуванням наступної формули: І-1005(5т-Зсс)/(Змо-Зос); дт, Зсо і Зис являють собою рівень сигналу есЕР у лунках із тестованими сполуками, контролями з клітинами та контролями з вірусом відповідно.
ЕСво являє собою концентрацію сполуки, за якої реплікація вірусу інгібується на 50 95, що виміряно за 50 95 зниженням інтенсивності флуоресценції есЕР порівняно з контролем із вірусом. ЕСво розраховували із застосуванням лінійної інтерполяції (таблиця 1).
Паралельно у тих самих планшетах оцінювали токсичність сполук. Після зчитування сигналу есЕР у всі лунки 384-лункових планшетів додавали по 40 мкл АТРІйе - барвника, який є індикатором життєздатності клітин. АТР присутній в усіх метаболічно активних клітинах, та якщо клітини піддаються некрозу або апоптозу, то його рівень різко знижується. Система аналізу
АТРІЙе базується на виробленні світла, спричиненому реакцією АТР із доданою люциферазою та О-люциферином. Планшети інкубували протягом 10 хвилин за кімнатної температури. Потім планшети вимірювали на Міеу//их. Також визначали напівмаксимальну цитотоксичну концентрацію (СС5о), задану як концентрація, необхідна для зменшення люмінесцентного сигналу на 5095 порівняно з лунками контролю з клітинами. Врешті, визначали індекс вибірковості (5І) для сполук, який розраховували так, як вказано нижче: ЗІССво/ЕСво.
Таблиця 1
ЕСво, ССбво і 5І для сполук за даним винаходом в аналізі противірусної активності щодо ОЕММ-2
ЛВ 77777771 б0028. | 4 | 2 щ-Х 98 | 2 | юю з530 | 2 б 77777777 171111 000097, | З | щ- 33 | З | 3370 | З бА 77777717 000059. | 9 | щ 85 щ | 9 | 714900, | 9 6 7777777777177111110092 | 7 | 2 щЩщ 73 |7 1 щ 7 | 7 8 77777771 б0021 | 3 | ..рДр9895 2 щЩщ |з 40 | з 9 77777777771711171717111бо016в | 4 | 7 щ-(, 039 | З | 28500 | з еВ 7777/1771 000060 | З | щ-( 10 | з 01 13800 | з
Продовження таблиці 1
М - кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
Аналіз із застосуванням кількісної ПЛР зі зворотною транскриптазою (КТ-ДРСК) щодо чотирьох серотипів: протокол А.
Противірусну активність сполук за даним винаходом тестували щодо штаму ТС9748666
БЕММУ-1 (МСРМ), штаму 16681 ЮЕММ-2, штаму Нбв7 СЕММ-3 (МСРМ) і штаму Нг241 ОЕММ-4 (МСРУ) в аналізі з ЕТ-ДРСК. Таким чином, клітини Мего інфікували або ОЕММ-1, або -2, або -3, або -4 за наявності або відсутності тестованих сполук. У день З після інфікування здійснювали лізис клітин і клітинні лізати застосовували для одержання кДНК як вірусу-мішені (З'ТК ОЕММ; таблиця 2), так і еталонного гена клітини (В-актину, таблиця 2). Згодом здійснювали дуплексну
ПЛР у режимі реального часу на пристрої Гідпісусіег480. Одержане значення Ср є обернено пропорційним кількості експресованої РНК цих мішеней. Інгібування реплікації ОЕММ під дією тестованої сполуки призводить до зсуву Ср для гену З'ЮТК. З іншого боку, якщо тестована сполука є токсичною для клітин, то спостерігатиметься аналогічний ефект щодо експресії Ір- актину. Для розрахунку ЕСво застосовували порівняльний спосіб ДАСр, який базується на відносній генній експресії гена-мішені (З'ОТК), що нормалізована за конститутивним геном клітини (В-актином). Крім того, визначали значення ССво на основі значень Ср, одержаних для конститутивного гена р-актину.
Таблиця 2
Праймери і зонди, застосовувані для кількісної КТ-РСК у режимі реального часу а Елементи, що являють собою репортерні барвники (РАМ, НЕХ) і гасники люмінесценції (2ЕМ і АВКЕО), виділені жирним шрифтом і курсивом. ь Нуклеотидну послідовність праймерів і зондів вибирали з консервативної ділянки у З'ЮТВ- ділянці геному вірусу денге, виходячи з вирівнювання 300 нуклеотидних послідовностей чотирьох серотипів вірусу денге, депонованих у Сепрапк (сопао еї аї., 2013, Мештоав5 Мої! Віої,
СНарівг 16).
Середовище для культивування складалося з мінімального підтримувального середовища,
доповненого 2 95 термічно інактивованої ембріональної телячої сироватки, 0,04 95 гентаміцину (50 мг/мл) і 2 мМ І-глутаміну. Клітини Мего, одержані з ЕСАСС, суспендували в середовищі для культивування і додавали по 75 мкл/лунка в 96-лункові планшети (10000 клітин/лунка), які вже містили противірусні сполуки. Зазвичай ці планшети містили 5-кратні серійні розведення, що складалися з 9 стадій розведення тестованої сполуки за 200-кратної кінцевої концентрації в 100 956 ЮМ5О (500 нл; кінцевий діапазон концентрацій: 25 мкМ - 0,000064 мкМ або 2,5 мкМ - 0,0000064 мкМ для найбільш активних сполук). Крім того, кожний планшет містив лунки, які визначали як контролі з вірусом (що містили клітини та вірус за відсутності сполуки) і контролі з клітинами (що містили клітини за відсутності вірусу та сполуки). Після додавання у планшети клітин, планшети інкубували у термостаті з повністю зволоженою атмосферою (37 "С, 5 95 СО») до наступного дня. Серотипи 1, 2, З та 4 вірусу денге розбавляли з метою одержання в аналізі
Ср, що становить «22-24. Таким чином, 25 мкл вірусної суспензії додавали в усі лунки, що містили тестовану сполуку, а також в усі лунки, які визначали як контролі з вірусом. Паралельно додавали по 25 мкл середовища для культивування до контролів із клітинами. Далі планшети інкубували протягом З днів у термостаті з повністю зволоженою атмосферою (37 "С, 5 95 бОг).
Після З днів надосадову рідину з лунок видаляли і клітини двічі промивали крижаним РВЗ (-100 мкл). Осади клітин зберігали в 96-лункових планшетах за -80 "С протягом щонайменше 1 доби.
Потім екстрагували РНК із застосуванням набору для проведення лізису СеїІ5-ї0-СТ"М згідно з інструкціями виробника (Ге Тесппоіодіе5). Клітинні лізати можна зберігати за -80 С або негайно застосовувати на стадії зворотної транскрипції.
Під час підготовки до стадії зворотної транскрипції готували суміш А (таблиця ЗА) і розподіляли по 7,57 мкл/лунка в 96-лунковий планшет. Після додавання 5 мкл клітинних лізатів здійснювали п'ятихвилинну стадію денатурації при 75 "С (таблиця ЗВ). Після цього додавали 7,43 мкл суміші В (таблиця ЗС) та ініціювали стадію зворотної транскрипції (таблиця 30) для одержання кДНК.
Врешті, одержували суміш С (таблиця 4А), суміш для КТ-ДРСК, і розподіляли по 22,02 мкл/лунка в 96-лункових планшетах для ЗФРСК ГідпіСусіег, в які додавали по З мкл кДНК, і здійснювали ЯРСК на ГіднпіСусієг 480 згідно з умовами в таблиці 4В.
Застосовуючи програмне забезпечення ГідпіСусіег і внутрішньолабораторну систему ГІМ5,
Зо для кожної сполуки розраховували криві залежності ефекту від дози та визначали напівмаксимальну ефективну концентрацію (ЕСво) і напівмаксимальну цитотоксичну концентрацію (СсСзво) (таблиці 5-8).
Таблиця З
Синтез кДНК із застосуванням суміш А. денатурації, суміш В і зворотної транскрипції
СумішА
А | Планшети | 8 суміші (мкл)
Елементсуміші |Концентраця -/// ф|Обєм(мкл/. нано ення фен рек Гоян вимірювання міанОо ЇЇ 77777777717177777771717117171771717117171171171111727 | 601956 взшя2г5 ///// |мкМ | 20 | 027 | 05 | 12420 (Насіпвб7бї |мкМ | 20 | 027 | 05 | 12420
В Стадія денатурації 5О0
(Ф; Суміш В
Концентрація Об'єм (мкл)
Одиниця . . . й Вихідна Кінцева 1 зразок х зразків вимірювання
МоС //////// |мм | 25.00 2419,2 аМтР мМ | 1000 1728,0
Інгібітор РНКази 40,00 432,0
Ехрапа ВТ 50,00 112,3
Загальний об'є м суміші 7.43 (мкл) р Протокол синтезу кКДНК
Температура
Зворотна транскрипція
Денатурація
Таблиця 4
Суміш і протокол для ФРСЕ А Суміш С
А Суміш С суміші (мкл)
Концентрація Об'єм(мклу | 00000000
Елемент суміші Одиниця . . . вимірюван-| Вихідна Кінцева 1 зразок х зразків ня
Воспе
Суміш Воспе 2гХММ 12,50 10412,50
ЕЗига58 мкм | 20 | ющг03 | 038 | 316,54
ВЗи25 мкм | 20 | ющг03 | 038 | 316,54
РЗШігЗ4З мкм | 20 | що | оз | 10829
Гасіїп743 мкм | 20 | ющг03 | 038 | 316,54
Васіїп876 мкм | 20 | ющг03 | 038 | 316,54
Расіп773 мкм | 20 | що 5 ющ| оз 1710829
Об'єм суміші/пробірка (мкл) 22,02 в днк 77777777 17111500 | щ
Е Протокол аРСВЗ й Швидкість
Попередня о
Денатурація 40 циклів
Таблиця 5
ЕСтво, ССво і 5І для сполук проти серотипу 1 в аналізах із застосуванням КТ-ДРСВ еВ 777777 17000099 | 3 | 525 2 2 Щ | З | 52860 | щЩ 3
М - кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
Таблиця 6
ЕСово, ССво і 5І для сполук проти серотипу 2 в аналізах із застосуванням КТ-ДРСВ еВ 77777771 171111 000047,. | З | (525 2 42 | 54250 | г
М - кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
Таблиця 7
ЕСово, ССво і ЗІ для сполук проти серотипу З в аналізах із застосуванням ЕТ-Я9РСВ
ЗВ 77777771 0.0064. | 4 | ЮюЮюЮющЦ-(ХГР 0 | 1 | моз | 1
М - кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
Таблиця 8
ЕСово, ССво і ЗІ для сполук проти серотипу 4 в аналізах із застосуванням ЕТ-Я9РСВ бА 77777777 |17717171710060 | 6 | 525 2 щ | 4 | »5 | 4
ЗВ 77777771 177171110087. | З | щ25 2 юЮщ | З | 27 | З л2гА 77777771 1771711 0мо | з | щ(55 2 щ | з | 96 | з
М - кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105» Уапззеп Рпаптасецпшісаї!5, пс
КаїноїїеКе Опімегейей І еимеп «120» ЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ ІНДОЛІНУ ЯК ІНГІБІТОРИ РЕПЛІКАЦІЇ ВІРУСІВ ДЕНГЕЗАМІЩЕНІ
ПОХІДНІ ІНДОЛІНУ ЯК ІНГІБІТОРИ РЕПЛІКАЦІЇ ВІРУСІВ ДЕНГЕ
-130» ТІР 358 «-1505 ЕР1І7164048.5 -1515 2017-03-31 -1605» 6 -1705» ВІЗ55АР 1.3.6 «21051 «2115 19 «212» ДНК -213» Група вірусу денге «4005 1 сдонададо адассссіс 19 «21052 «2115 21 «212» ДНК -213» Група вірусу денге «40052 дадасадсазд даїсістюаі с 21 «2105 3 «2115» 28 «212» ДНК -213» Група вірусу денге «4005 З ааддасіада ддапададда дассссосс 28 «2105» 4
Зо «211518 «212» ДНК -213» Група вірусу денге «4005» 4 ддссаддіса Іісассай 18 «2105 5 «2115 21 «212» ДНК -213» Група вірусу денге «4005 5 ащіссасодї сасаснсаї 9 21 «210556 «2115 21 «212» ДНК -213» Група вірусу денге «4005 6 нссдсідсс сідадаосісі с 21
Claims (10)
1. Сполука, яка характеризується формулою (І) А ке ОсНз ех ще и У, ВК с ц Н У й я т х ре , лк ді тр сх А в й ; (І) де В' являє собою хлор або фтор, В? являє собою -СНаСН2ОН або СзхалкілСО ОН; ВЗ являє собою трифторметил або трифторметокси; В" являє собою водень, фтор або метокси; та В? являє собою водень або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
2. Сполука або її стереоїзомерна форма, фармацевтично прийнятна сіль або сольват за п. 1, де вказана сполука вибрана з групи Е є Й 70 сна «-0 Нз «0 Осн»
М о. о ес. І ще взсО о М-М М-М і со д я Со З бі СІ сі ом ОСна -0 На --0 На (в! о М М Ше; о, йо зе пе зу ІФ; і то С в, с М сі сі с Но и Осн НО ту сн НО. ит Осно
Е-С. - ЕзСО. М «З Езс І ко З М З З вв; Й що; Й Е Й с с НО ит Осн нано Осн» ей С На М (в) (в) ее; М о, вас. М - Езо. що М-М І- І- йо; Ід! 0 в ше сна
С сі сі орто Осн» ер» Осн ро Оснз (9) о м о М М-М М-М М-м Й КИ Е Ки и» но 7 роя аб ще ден Бо со й, ви ий Я У з- -о
3. Сполука за п. 1, де вказана сполука характеризується (Ж) питомим обертанням.
4. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з: Е Е Е НО ит сна но ту сн Но ту сна о. Дю (С о. Дю М М М вс Н з Н вс г М-м М-М у; М-м Фо; С щоб Й Ки сі а сі НО мито на Шен оса сна НО и на є о у (9 С М Ме М шо; й М-м Гз Н СУ н й М-М М-М и що; в! Й с сі с Но ту СН НО ит сна НО ит Осн (с о. Дю - М М Ез Н що; п ЕзСО. що у; М-Мм М-м СО М-М й в сне о ; г с б сі ол до осн но о х осн н ; (9) її з по су з рт а сна М ЕзСО мол Е й вс ц СУ З ТС в Хю д СН й Ще ШІ МО с | а н нер» осн но. у Осн ї го; с з пото й Осн М М М гасі п ЕзСО Н Езсо, й ч-я с-м СО м-м У В Фо; З ; С с ке ноти ден. ї НЯ о Се бю й у РО в і4 НІ й І; к- ОО -
5. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-4 разом із одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами, розріджувачами або носіями.
6. Фармацевтична композиція за п. 5, яка містить другий або додатковий активний інгредієнт.
7. Фармацевтична композиція за п. 6, де другий або додатковий активний інгредієнт являє собою противірусний засіб.
8. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-4 для застосування як лікарського препарату.
9. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-4 для застосування в лікуванні інфекції денге та для попередження або лікування захворювання, асоційованого з інфекцією денге.
10. Сполука формули (І) для застосування за п. 9, де інфекція денге являє собою інфекцію, викликану вірусами штаму ОЕЄММ-1, ОЕММУ-2, ОЕММУ-3 або ОЕММ-4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17164048 | 2017-03-31 | ||
| PCT/EP2018/058079 WO2018178240A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-03-29 | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126288C2 true UA126288C2 (uk) | 2022-09-14 |
Family
ID=58464340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201910701A UA126288C2 (uk) | 2017-03-31 | 2018-03-29 | Заміщені похідні індоліну як інгібітори реплікації вірусів денге |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11083707B2 (uk) |
| EP (1) | EP3601266B1 (uk) |
| JP (1) | JP7203752B2 (uk) |
| KR (1) | KR102530832B1 (uk) |
| CN (1) | CN110461831B (uk) |
| AR (1) | AR111314A1 (uk) |
| AU (1) | AU2018246301B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019020175A2 (uk) |
| CA (1) | CA3055867C (uk) |
| CL (1) | CL2019002745A1 (uk) |
| CO (1) | CO2019010295A2 (uk) |
| CR (1) | CR20190446A (uk) |
| DK (1) | DK3601266T3 (uk) |
| EA (1) | EA039784B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP19070369A (uk) |
| ES (1) | ES2884151T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20210942T1 (uk) |
| HU (1) | HUE054678T2 (uk) |
| IL (1) | IL269658B (uk) |
| JO (1) | JOP20180025B1 (uk) |
| LT (1) | LT3601266T (uk) |
| MX (1) | MX2019011606A (uk) |
| NI (1) | NI201900099A (uk) |
| PE (1) | PE20191650A1 (uk) |
| PH (1) | PH12019502201A1 (uk) |
| SG (1) | SG11201908786VA (uk) |
| SI (1) | SI3601266T1 (uk) |
| TW (1) | TWI795393B (uk) |
| UA (1) | UA126288C2 (uk) |
| UY (1) | UY37645A (uk) |
| WO (1) | WO2018178240A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201906395B (uk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201116559D0 (en) | 2011-09-26 | 2011-11-09 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| JOP20160086B1 (ar) | 2015-05-08 | 2021-08-17 | 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JO3633B1 (ar) | 2015-09-16 | 2020-08-27 | Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20160198B1 (ar) | 2015-09-16 | 2022-03-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| WO2017167950A1 (en) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
| WO2017167953A1 (en) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors |
| JOP20170069B1 (ar) | 2016-04-01 | 2021-08-17 | 1 Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| EA201892200A1 (ru) | 2016-04-01 | 2019-03-29 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Замещенные производные соединений индола в качестве ингибиторов репликации вирусов денге |
| JOP20180026A1 (ar) | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Univ Leuven Kath | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20180025B1 (ar) | 2017-03-31 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| PE20200604A1 (es) | 2017-05-22 | 2020-03-10 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicacion virica de dengue |
| BR112019024311A2 (pt) | 2017-05-22 | 2020-07-28 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | derivados de indolina substituídos como inibidores da replicação viral do dengue |
| CN109485596A (zh) * | 2018-12-19 | 2019-03-19 | 山东理工职业学院 | 一种含吲哚啉的登革病毒抑制剂的制备方法 |
| CN112159325B (zh) * | 2020-10-10 | 2022-11-25 | 浙江工业大学 | 一种合成2-氨基-3-硝基甲苯的方法 |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1039911B1 (en) | 1997-10-27 | 2005-05-25 | Eli Lilly And Company | MORPHOLINO-N-ETHYL ESTER PRODRUGS OF INDOLE sPLA 2 INHIBITORS |
| GB0110832D0 (en) | 2001-05-03 | 2001-06-27 | Virogen Ltd | Antiviral compounds |
| JP2005520795A (ja) | 2001-12-12 | 2005-07-14 | コンフォーマ・セラピューティクス・コーポレイション | Ｈｓｐ９０阻害活性を有するプリン類似体 |
| GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
| WO2005113516A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Uracil-type gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods related thereto |
| US20060211698A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-09-21 | Genelabs, Inc. | Bicyclic heteroaryl derivatives for treating viruses |
| US20060194835A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-31 | Migenix Inc. | Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections |
| MX338530B (es) | 2008-06-03 | 2016-04-21 | Siga Technologies Inc | Inhibidores de molecula pequeña para el tratamiento o prevencion de infeccion de virus del dengue. |
| WO2010021878A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cold menthol receptor antagonists |
| TWI453207B (zh) | 2008-09-08 | 2014-09-21 | Signal Pharm Llc | 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法 |
| EP2393359A4 (en) | 2009-02-09 | 2012-10-03 | Enanta Pharm Inc | COMPOUND DIBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES |
| GB0910003D0 (en) | 2009-06-11 | 2009-07-22 | Univ Leuven Kath | Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
| US8993604B2 (en) | 2009-06-30 | 2015-03-31 | Siga Technologies, Inc. | Treatment and prevention of dengue virus infections |
| US7948798B1 (en) | 2009-07-22 | 2011-05-24 | Marvell International Ltd. | Mixed multi-level cell and single level cell storage device |
| EP2523951B1 (en) | 2010-01-15 | 2015-04-22 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of flaviviridae viruses |
| EP2552211A4 (en) | 2010-03-26 | 2013-10-23 | Glaxo Group Ltd | INDAZOLYL-PYRIMIDINE AS KINASEHEMMER |
| JP5716205B2 (ja) | 2011-03-29 | 2015-05-13 | 学校法人日本大学 | グルコシダーゼ活性阻害用組成物及びそのスクリーニング方法 |
| GB201116559D0 (en) * | 2011-09-26 | 2011-11-09 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| GB201305376D0 (en) * | 2013-03-25 | 2013-05-08 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| ES2655518T3 (es) | 2013-10-23 | 2018-02-20 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B |
| RS57659B1 (sr) | 2014-01-31 | 2018-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Makrociklusi sa heterocikličnim p2' grupama kao inhibitori faktora xia |
| NO2721243T3 (uk) | 2014-10-01 | 2018-10-20 | ||
| RS58394B1 (sr) | 2014-10-01 | 2019-04-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Mono- ili di-supstituisani indoli kao inhibitori replikacije denga virusa |
| WO2016050841A1 (en) | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Mono- or di-substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
| JOP20150335B1 (ar) | 2015-01-16 | 2022-03-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندول بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| AR103680A1 (es) | 2015-02-23 | 2017-05-24 | Lilly Co Eli | Inhibidores selectivos de bace1 |
| JOP20160086B1 (ar) | 2015-05-08 | 2021-08-17 | 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JO3633B1 (ar) | 2015-09-16 | 2020-08-27 | Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20160198B1 (ar) | 2015-09-16 | 2022-03-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JP6864001B2 (ja) | 2015-11-03 | 2021-04-21 | ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー | ゾル−ゲルポリマー組成物及びそれらの使用 |
| WO2017167953A1 (en) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors |
| DK3436444T3 (da) | 2016-03-31 | 2020-07-27 | Takeda Pharmaceuticals Co | Heterocyklisk forbindelse |
| WO2017167950A1 (en) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
| WO2017173206A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| PL3436457T3 (pl) | 2016-04-01 | 2022-11-28 | Basf Se | Związki bicykliczne |
| IL296966A (en) | 2016-04-01 | 2022-12-01 | Amgen Inc | Chimeric flt-3 receptors and methods of using them |
| ES2930058T3 (es) | 2016-04-01 | 2022-12-05 | Kite Pharma Inc | Receptores quiméricos y métodos de uso de los mismos |
| EA201892200A1 (ru) | 2016-04-01 | 2019-03-29 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Замещенные производные соединений индола в качестве ингибиторов репликации вирусов денге |
| JOP20170069B1 (ar) | 2016-04-01 | 2021-08-17 | 1 Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| PT3436079T (pt) | 2016-04-01 | 2021-10-06 | Kite Pharma Inc | Recetores de antigénios quiméricos e de células t e métodos de uso |
| JOP20180025B1 (ar) | 2017-03-31 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20180026A1 (ar) | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Univ Leuven Kath | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| BR112019024311A2 (pt) | 2017-05-22 | 2020-07-28 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | derivados de indolina substituídos como inibidores da replicação viral do dengue |
| PE20200604A1 (es) | 2017-05-22 | 2020-03-10 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicacion virica de dengue |
-
2018
- 2018-03-26 JO JOP/2018/0025A patent/JOP20180025B1/ar active
- 2018-03-28 AR ARP180100776A patent/AR111314A1/es unknown
- 2018-03-29 CN CN201880022017.3A patent/CN110461831B/zh active Active
- 2018-03-29 UA UAA201910701A patent/UA126288C2/uk unknown
- 2018-03-29 US US16/493,768 patent/US11083707B2/en active Active
- 2018-03-29 MX MX2019011606A patent/MX2019011606A/es unknown
- 2018-03-29 CA CA3055867A patent/CA3055867C/en active Active
- 2018-03-29 EP EP18715612.0A patent/EP3601266B1/en active Active
- 2018-03-29 EA EA201992329A patent/EA039784B1/ru unknown
- 2018-03-29 DK DK18715612.0T patent/DK3601266T3/da active
- 2018-03-29 AU AU2018246301A patent/AU2018246301B2/en active Active
- 2018-03-29 HU HUE18715612A patent/HUE054678T2/hu unknown
- 2018-03-29 WO PCT/EP2018/058079 patent/WO2018178240A1/en active Application Filing
- 2018-03-29 SI SI201830307T patent/SI3601266T1/sl unknown
- 2018-03-29 JP JP2019553169A patent/JP7203752B2/ja active Active
- 2018-03-29 SG SG11201908786V patent/SG11201908786VA/en unknown
- 2018-03-29 BR BR112019020175-0A patent/BR112019020175A2/pt unknown
- 2018-03-29 PE PE2019001933A patent/PE20191650A1/es unknown
- 2018-03-29 KR KR1020197031207A patent/KR102530832B1/ko active IP Right Grant
- 2018-03-29 LT LTEP18715612.0T patent/LT3601266T/lt unknown
- 2018-03-29 ES ES18715612T patent/ES2884151T3/es active Active
- 2018-03-29 TW TW107110872A patent/TWI795393B/zh active
- 2018-03-29 CR CR20190446A patent/CR20190446A/es unknown
- 2018-04-02 UY UY0001037645A patent/UY37645A/es not_active Application Discontinuation
-
2019
- 2019-09-24 PH PH12019502201A patent/PH12019502201A1/en unknown
- 2019-09-24 CO CONC2019/0010295A patent/CO2019010295A2/es unknown
- 2019-09-25 IL IL269658A patent/IL269658B/en unknown
- 2019-09-26 CL CL2019002745A patent/CL2019002745A1/es unknown
- 2019-09-27 EC ECSENADI201970369A patent/ECSP19070369A/es unknown
- 2019-09-27 NI NI201900099A patent/NI201900099A/es unknown
- 2019-09-27 ZA ZA2019/06395A patent/ZA201906395B/en unknown
-
2021
- 2021-06-11 HR HRP20210942TT patent/HRP20210942T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA126288C2 (uk) | Заміщені похідні індоліну як інгібітори реплікації вірусів денге | |
| KR102556222B1 (ko) | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체 | |
| KR102359776B1 (ko) | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체 | |
| KR102359735B1 (ko) | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체 | |
| UA121332C2 (uk) | Похідні моно- або дизаміщених індолів як інгібітори реплікації вірусів денге | |
| UA123672C2 (uk) | Похідні моно- або дизаміщених індолів як інгібітори реплікації вірусів денге | |
| JP2019510024A (ja) | デングウイルス複製阻害剤としての置換インドール誘導体 | |
| UA121119C2 (uk) | Похідні моно- або дизаміщених індолів як інгібітори реплікації вірусів денге | |
| EA035663B1 (ru) | Производные моно- или дизамещенных индолов в качестве ингибиторов репликации вирусов денге | |
| BR112019024195A2 (pt) | Composto e composição farmacêutica de derivados de indolina substituídos como inibidores da replicação viral da dengue | |
| EA041349B1 (ru) | Замещенные производные индолина в качестве ингибиторов репликации вирусов денге | |
| EA040657B1 (ru) | Производные моно- или дизамещенных индолов в качестве ингибиторов репликации вирусов денге | |
| OA18876A (en) | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors |