UA126173C2

UA126173C2 - Бензиламінозаміщені піридопіримідинони та похідні як інгібітори sos1

Info

Publication number: UA126173C2
Application number: UAA202004415A
Authority: UA
Inventors: Йюрген Рамхартер; Крістіане Кофінк; Кристиане Кофинк; Хайнц Штадтмюллєр; Хайнц Штадтмюллер; Тобіас Вунберг; Тобиас Вунберг; Марко Ханс Хофманн; Анке Баум; Міхаель Гмахль; Михаэль ГМАХЛЬ; Доротеа Інгрід Рудольф; Доротеа Ингрид Рудольф; Фабіо Саварезе; Фабио Саварезе; Маркус Остермайер; Маркус Франк; Анніка Гіллє; Анника Гилле; Штефан Гьоппер
Original assignee: Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх; Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date: 2017-12-21
Filing date: 2018-12-20
Publication date: 2022-08-25
Also published as: EA202091491A1; PE20210163A1; IL275379B2; CN111372932A; EP3728254B1; LT3728254T; CN111372932B; SA520412278B1; ES2944306T3; CL2020001501A1; FI3728254T3; EP3728254A1; SI3728254T1; RS64167B1; KR20200111163A; US20210009588A1; JOP20200154A1; JP2021506864A; SG11202005881YA; PT3728254T

Abstract

Даний винахід охоплює сполуки формули (I) , де групи R1-R4, A та p мають значення, зазначені в формулі та описі винаходу, їх застосування як інгібіторів SOS1, фармацевтичні композиції, які містять сполуки цього типу, та їх застосування як лікарських засобів/медичне застосування, особливо як засобів для лікування та/або запобігання онкологічних захворювань.

Description

(в У я МН 4 в ес а зл щ в М (в) 2 в де групи К!-ВУ, А та р мають значення, зазначені в формулі та описі винаходу, їх застосування як інгібіторів 5051, фармацевтичні композиції, які містять сполуки цього типу, та їх застосування як лікарських засобів/медичне застосування, особливо як засобів для лікування та/або запобігання онкологічних захворювань.

Галузь техніки, до якої відноситься винахід

Даний винахід відноситься до нових бензиламіно-заміщених піридопіримідинонів та похідних формули (1) що я "МН 4 вк ж о в:

Б () де групи К1-К4, А та р мають значення, зазначені в формулі та описі винаходу, до їх застосування як інгібіторів 52051, фармацевтичних композицій, які містять сполуки цього типу, та до їх застосування як лікарських засобів/медичного застосування, особливо як засобів для лікування та/або запобігання онкологічних захворювань.

Передумови створення винаходу

Білки сімейства КАб5, включаючи ККАБ5 (гомолог вірусного онкогена щурячої саркоми

Кірстена М-Кі-га52), МЕКА5 (гомолог вірусного онкогена нейробластоми КА5) і НКА5 (онкоген вірусу саркоми мишей Харві), і будь-які їх мутанти є малими ГТФазами, які існують в клітинах або в СТР-зв'язаному, або в СОР-зв'язаному стані (МеСогтіск еї аї., У. Мої. Мед. (Ветпі)., 2016, 94 (3): 253-868; Мітпиаї еї аї., Зсі. ЗТКЕ., 2002 2002 (145)): ре36). Білки сімейства КАЗ мають слабку внутрішню активність ПП Фази і повільні швидкості обміну нуклеотидів (Нипіег еї аїЇ., Мої. Сапсег

Вез., 2015-го, 13 (9): 1325-35). Зв'язування білків, що активують ГТФазу (САР), таких як МЕ1, підвищує активність ГТФази білків сімейства КАБ. Зв'язування факторів обміну гуанінових нуклеотидів (ЗЕР), таких як ЗО51 (оп ої бемепіез5 1), сприяє вивільненню СОР з білків сімейства КАБ, забезпечуючи зв'язування СТР (Спагаїп еї аї!., Зсіепсе, 1993, 260 (5112): 1338- 43).

Перебуваючи в СТР-зв'язаному стані, білки сімейства КАБ є активними і задіюють ефекторні білки, включаючи С-КАЕ і фосфоїнозитид-3-кіназу (РІЗК), щоб стимулювати шлях

ЕАР/мітоген або позаклітинних сигнальних кіназ (МЕК/ЕКК), шлях РІЗК/АКТ/мішень рапаміцину в клітинах ссавців (ТОК) і шлях КаіСоз5 (стимулятор дисоціації КаІ-гуанінових нуклеотидів) (МеСогтіск еї аї., У. Мої. Мед. (Венпі)., 2016, 94 (3): 253-8; Воагідне:-Місіапа єї аї. а)І., Сапсег СеїЇ. 2005, 7 (3): 205-6). Ці шляхи впливають на різноманітні клітинні процеси, такі як проліферація, виживання, метаболізм, рухливість, ангіогенез, імунітет і ріст (уошипод еї аї., Аду. Сапсег Кев., 2009 102: 1-17; Водгідпезг-Місіапа єї аі., Сапсег Сеї! 2005, 7 (3): 205-6).

Пов'язані зі злоякісними новоутвореннями мутації в білках сімейства КА5 пригнічують їх власну внутрішню і САР-індуковану активність ГГФази, що призводить до збільшення популяції

СТР-зв'язаних/активних білків сімейства КАЗ (МеСоптіск еї а!., Ехрегп Оріп. ТНег. Тагдеїв5., 2015- го, 19 (43: 451-4; Нипієг єї аІ., Мої. Сапсег Вев5., 2015-го, 13 (93: 1325-35). Це, в свою чергу, призводить до постійної активації ефекторних шляхів (наприклад, шляхів МЕК/ЕКК,

РІЗК/АКТ/тпТОкК, КаЇїсОр5), розташованих по ходу транскрипції білків сімейства КАБ. Мутації

ККАЗ (наприклад, амінокислоти 12, (313, 961, А146) виявлені при різних видах раку людини, включаючи рак легенів, колоректальний рак і рак підшлункової залози (Сох еї аї!., Маї. Кем. Огид рібсом., 2014 року, 13 (11): 828-51).

Мутації в НКА5 (наприклад, амінокислоти 12, 513, 961) і МКАЗ (наприклад, амінокислоти 12, 513, 961, А146) також виявляються в різних типах злоякісного новоутворення людини, однак, як правило, з меншою частотою у порівнянні з мутаціями ККАЗ (Сох еї аї., Маї. Кем. Огид

Оівсом., 2014 року, 13 (11): 828-51). Зміни (наприклад, мутація, надекспресія, ампліфікація генів) в білках сімейства КАЗ також були описані як механізм стійкості до лікарських препаратів від злоякісних новоутворень, таких як антитіла до ЕСЕК, цетуксимаб і панітумумаб (І ебо еї аї.,.).

Мої. Мед. (Веп). 2014 дуи!; 92 (7): 709-22) і інгібітор тирозинкінази ЕСЕК осимертиніб/А209291 (Опі2-Сцагап єї а!., Сіп. Сапсег Вев., 2016, 22 (19): 4837-47; Ерепівіп єї а!., Сапсег Вез., 2015-го, 75 (12): 2489-5000).

оп ої Земепіе55 1 (5051) являє собою людський гомолог первинно ідентифікованого білка

Огозорпійїа 5оп ої 5емепіез5 (Рієїте еї аї!., Віоспет. РНаптасої., 2011, 82 (9): 1049-56; Спагаїп еї аІ., Суюдепеї. СеїЇ. Сепеї., 1994, 66 (1): 68-9). Білок 5051 складається з 1333 амінокислот (150 кДа). 5051 являє собою багатодоменний білок з двома тандемними М- термінальними гістоновими доменами (НО), з подальшим доменом гомології ОБІ (ОН), доменом гомології

Плекстріна (РН), спіральним лінкером (НІ), мотивом обмінника КАЗ (РЕМ), доменом гомології

СсОС25 і С-термінальним збагаченим проліном доменом (РК). 5О51 має два сайти зв'язування для білків сімейства КА5; каталітичний сайт, який зв'язує СОР-зв'язані білки сімейства КАБ, щоб сприяти обміну гуанінових нуклеотидів, і алостеричний сайт, який зв'язує СТР -зв'язані білки сімейства КА5, що викликає подальше підвищення каталітичної СЕЕ-функції БО51 (Егеєдтап еї а!., Ргос. Маї!. Асай 5сі. 05 А., 2006, 103 (45): 16692-7; Рієїте вї а!., Віоспет. РНаптасої!., 2011, 82 (9): 1049-56).

Опубліковані дані вказують на критично важливу участь 5051 в активації мутанта ККАЗ і онкогенній сигнальній трансдукції в злоякісному новоутворенні (депо еї аї., Маї. Соттип., 2012 3: 1168). Виснаження рівнів 5ХО51 знижувало швидкість проліферації і виживання пухлинних клітин, що несуть мутацію ККАБ, тоді як в клітинних лініях ККАбБ дикого типу ефекту не спостерігалося. Ефект втрати 5051 неможливо було врятувати введенням каталітичного сайту мутованого 5051, демонструючи суттєву роль СЕРЕ-активності 5051 в мутантних ракових клітинах ККАЗ. 5051 бере критично важливу участь в активації сигнальної трансдукції білків сімейства КАЗ в злоякісному новоутворенні за допомогою механізмів, відмінних від мутації в білках сімейства

ЕА5. 5051 взаємодіє з адаптерним білком сгб2, і одержаний комплекс 5О51/гр2 зв'язується з активованими/фосфорильованими рецепторними тирозинкіназами (наприклад, ЕСЕК, ЕгоВа2,

ЕбВЗ, ЕбВ4, РОСЕВ-А/В, ГСЕНВ1/2/3, ІСЕ1В, ІМ5А, АК, ОБ, ТІКА, ТІКВ, ТКС, ВЕТ, с-МЕТ,

МЕСЕНІ/2/3, АХІ) (Рієїте єї аї., Віоспет. РІНаптасої., 2011, 82 (9): 1049-56). 5051 також рекрутується на інші фосфорильовані рецептори клітинної поверхні, такі як Т-клітинний рецептор (ТОК), В-клітинний рецептор (ВСЕ) і моноцитарний рецептор колонієстимулюючогофактора (Заїоїп еї аї., У. Віої. Спет. 2000, 275 (8)).: 5966-75). Така локалізація 5051 на плазматичній мембрані, проксимальній до білків сімейства КА5, дозволяє 5051 стимулювати активацію білка сімейства КАБ. 5051-активація білків сімейства КАЗ також може бути опосередкована взаємодією 5О51/5/гр2 з онкопротеїном ВСК-АВІ, що зазвичай зустрічається при хронічному мієлогенному лейкозі (Кагаїпаї! еї а!., 2001., Віоса, 98: 1773-81; біпі еї а!., Маї Сеї! Віо!., 2004, 6 (3): 268-744).

Крім того, зміни в 5051 були причетні до злоякісного новоутворення. Мутації 5051 виявляються в ембріональних рабдоміосаркомах, тубулярних аденомах яєчка, зернисто- клітинних пухлинах шкіри (Оеєпауег еї аІ., Сепе5 Спготозотев5 Сапсег 2010, 49 (3): 242-52) і аденокарциномі легені (Сапсег Сепоте Айа5 Кезеагсп Меїмогк., Маїшиге. 2014 року, 511 (7511): 543-50). Між іншим, надекспресія 5051 була описана при раку сечового міхура (У/агапабе еї аї.,

ІОВМВ е., 2000., 49 (4): 317-209) і раку передміхурової залози (Тітоїеема еї аї., пі. У. Опсої. 2009, 35 (4): 751-60). На додаток до злоякісного новоутворення спадкові мутації 5051 беруть участь в патогенезі РАСопатій, як, наприклад, синдром Нунана (М5), кардіо-фаціо-шкірний синдром (СЕС) і спадковий фіброматоз ясен типу 1 (Ріє!їте еї аї., Віоспет. Ріагтасої., 2011, 82 (9): 1049-56). 5051 також є СЕРЕ для активації ГФаз КАСІ (пов'язаний з Ка5 СЗ3 ботулінічного токсину субстрат 1) (Іппосепії еї аї., У. СеїІ Віо!., 2002 156 (1): 125-36). КАСІ, як і білки сімейства КАБ, бере участь в патогенезі різних злоякісних новоутворень та інших захворювань людини (Вій еї а|І., Мої. Сапсег Тег. 2013, 12 (10): 1925-34). оп ої 5емепіе55 2 (5052), гомолог 5051 в клітинах ссавців, також діє як СЕРЕ для активації білків сімейства КАЗ (Ріеїгте еї аї., Віоспет. Рпаптасої., 2011, 82 (9): 1049-56; Видау еї аї.,

Віоспіт. Віорпуз. Асіа., 2008, 1786 (2): 178-87). Опубліковані дані моделей нокаутних мишей вказують на надмірну роль 5051 і 5052 в гомеостазі у дорослих особин мишей. У той час як нокаут зародкової лінії 5О5І1 у мишей призводить до летальності під час середньоембріонального періоду вагітності (Оіап еї аІ., ЕМВО .)., 2000., 19 (43: 642-54), 5О51- нокаутні дорослі особини мишей в системних умовах є життєздатними (Вайапаз еї а!., Мої. Сеї.

Віо!., 2013, 33 (22): 4562-78). Націлювання на ген 5052 не приводило до явного фенотипу у мишей (Е:їебвап еї а!., Мої. Сеїї. Віої!., 2000., 20 (17): 6410-3). Навпаки, подвійний нокаут 5051 |і 5052 призводить до швидкої летальності у дорослих особин мишей (Ванапабзх еї аї., Мої. СеїЇ.

Віо!., 2013, 33 (22): 4562-78). Ці опубліковані дані свідчать про те, що селективне націлювання на індивідуальні ізоформи 505 (наприклад, селективне націлювання на 5051) може бути (610) цілююом допустимо для досягнення терапевтичного індексу між злоякісними новоутвореннями,

зумовленими 5О51/білок сімейства КА5 (або іншими патологіями 5О51/білок сімейства КАБ), і нормальними клітинами і тканинами.

Очікується, що селективне фармакологічне інгібування зв'язування каталітичного сайту 5О51 з білками сімейства КАБ запобіжить 5051-опосередкованій активації білків сімейства

КЕАЗ до СТР-зв'язаної форми. Очікується, що такі сполуки-інгібітори 5051 будуть в результаті пригнічувати сигнальну трансдукцію в клітинах, розташованих по ходу транскрипції білків сімейства КАБ (наприклад, фосфорилювання ЕКК). Очікується, що в ракових клітинах, пов'язаних із залежністю від білків сімейства КА5 (наприклад, мутантні ракові клітинні лінії

КЕА5), сполуки-інгібітори 5051 забезпечуватимуть протиракову ефективність (наприклад, інгібування проліферації, виживання, метастазування і т.д.). Висока ефективність щодо інгібування 5О051:зв'язування білків сімейства КА5 (значення ІСзо на наномолярному рівні) і фосфорилювання ЕКК в клітинах (значення ІСвто на наномолярному рівні) є бажаними характеристиками для сполуки-інгібітора 5051. Крім того, бажаною характеристикою сполуки- інгібітора 5051 було б селективне інгібування 5051 в порівнянні з 5052. Цей висновок грунтується на життєздатному фенотипі мишей з нокаутом 5051 і летальності мишей з подвійним нокаутом 5051/5052, як описано вище.

Ці характерні особливості не були повністю досягнуті в раніше описаних сполуках-інгібіторах 5051. В останні десятиліття взаємодія білків сімейства КА5-білків 5051 отримала все більше визнання. До сьогоднішнього дня кілька спроб ідентифікувати і оптимізувати сполучні, які націлені або на ефекторний сайт зв'язування КАБ, або на каталітичний сайт зв'язування 5051 (для відібраного огляду див.: І и єї аІ., СпетМеасСнпет. 2016, 11 (8): 814-21), були зроблені з обмеженим успіхом.

Нещодавно були ідентифіковані невеликі активуючі молекули, які зв'язуються з ліпофільним карманом 5051 в безпосередній близькості від сайту зв'язування КАЗ (Вигп5 еї аї., Ргос. Маї!.

Асад. 5сі. 2014 року, 111 (9): 3401-6). Однак зв'язування цих молекул, очевидно, призводить до посилення обміну нуклеотидів, а отже, до активації КА5 замість дезактивації.

У спробі стабілізувати взаємодію білок-білок білків сімейства КАБ з 5051 і запобігти перевантаженню білків сімейства КАЗ з СТР, в результаті були ідентифіковані декілька різних фрагментів (М/іпіег еї аїЇ., У. Мей. Спет. 2015 року, 58 (5).): 2265-74). Однак оборотне зв'язування фрагментів з 5ЗО51 не призвело до вимірного впливу на обмін нуклеотидів, і спостерігався тільки слабкий ефект для фрагментів, ковалентно зв'язаних з КАБ.

Також нещодавно було проведено дослідження з метою об'єднання раціонального дизайну і скринінгових платформ для ідентифікації низькомолекулярних інгібіторів ЗО51 (Емеїуп еї аї.,

Спет. Віої. 2014 року, 21 (12): 1618-28; Емеїуп еї аї., у. Віої. Спет. 2015-го, 290 (20): 12879-98; 7епо еї аїІ., УМО 2016/077793), тобто сполук, які зв'язуються з 5051 і інгібують взаємодію білок- білок з білками сімейства КА5. Хоча сполуки з невеликою інгібіторною дією на 5051 і були ідентифіковані, ефект на обмін гуанінових нуклеотидів і модуляцію клітинної сигнальної трансдукції (наприклад, фосфорилювання ЕКК) є слабким.

В УМО 2018/115380 ї УМО 2018/172250 розкриті інгібітори 5О5 на основі хіназоліну.

В даному документі ми описуємо нові сполуки-інгібітори ЗО51, які зв'язуються з каталітичним сайтом 5051 (підтверджено за допомогою кристалографії) і одночасно запобігають взаємодії і активації білків сімейства КА5. Це призводить до вираженої інгібіторної дії на взаємодію 5О51 з білками сімейства КАБ, зокрема ККАБ5 (з активністю з низьким однозначним наномолярним значенням ІСвхо) а, отже, до значного зниження фосфорилювання

ЕКК в мутантних ракових клітинних лініях ККА5.

Очікується, що описані в даному документі селективні сполуки-інгібітори 5051 забезпечать фармакологічну користь пацієнтам із злоякісними новоутвореннями, які пов'язані з залежністю від сигнальної трансдукції білків сімейства КАБ. До таких злоякісних новоутворень, на які, як очікується, буде націлена сполука-інгібітор БО51, відносяться ті, які проявляють зміни (мутації, ампліфікація генів, надекспресія) компонентів (білків, генів) в шляху білків сімейства КАБ, таких як ККА5, МКАБ5, НКА5, рецепторні тирозинкінази (наприклад, ЕСЕК, ЕгбЬВ2, ЕгрВ3, ЕгЬВа4,

РОСЕВ-А/В, РГСЕНВІ1/2/3, ІЕТА, ІМ5А, АК, ОБ, ТІКА, ТІКВ, ТКС, ВЕТ, с-МЕТ, МЕСЕНТ/2/3,

АХІ), БАР (наприклад, МЕ1Т) і 5051. Крім того, враховуючи роль 5О51 в активації КАСІ, очікується, що злоякісні новоутворення, що демонструють залежність від КАСІ, будуть мішенню сполук-інгібіторів 5ХО51. Крім того, при інших захворюваннях, пов'язаних з порушенням регуляції шляху білків сімейства КАБ, таких як нейрофіброматоз, синдром Нунана (М5), кардіо- фаціо-шкірний синдром (СЕС) і спадковий фіброматоз ясен типу 1, сполуки-інгібітори 5051 також повинні забезпечувати фармакологічну сприятливу дію.

На додаток до інгібіторного ефекту і ефективності сполуки, розкриті в даному документі, (610) демонструють хорошу розчинність, точно налаштовані властивості ОМРК і хорошу селективність по відношенню до кінази кінома людини. Крім того, ці структурно і синтетично нові сполуки на основі піридопіримідинону демонструють хорошу метаболічну стабільність, знижений ризик інгібування цитохромів, що залежить від часу, і, очевидно, знижену загальну нецільову необхідність.

Докладний опис винаходу

Сполуки

Було неочікувано виявлено, що сполуки формули (І), де групи К/-В"У, А та р мають значення, наведені далі в даному документі, діють як інгібітори взаємодії каталітичного сайту 5051 з білками сімейства КА5, що бере участь в контролі проліферації клітин. Таким чином, сполуки відповідно до винаходу можна застосовувати, наприклад, для лікування захворювань, які характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин.

Тому, даний винахід відноситься до сполуки формули (І) що я "МН 4 ма мл

А в см ЗО в () де

ІАО)

В' являє собою Ва";

АВ вибраний із групи, яка включає С(.-валкіл, С:-вєгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сз- тоциклоалкіл, Сллоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Свліоарил та 5-10-ч-ленний гетероарил, де Сі-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сег-валкініл, Сз-лоциклоалкіл, Са- тоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Св-сарил та 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними В"! та/або Ве; кожний ВР! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВ!, -МАСВе!, галоген, -СМ, -С(О)В8, -бЩ0)ОНи, -С(О)МАЄАЯ, -5(0)2Н2, -5(0)2МАИАЯ, -МНО(О)НЯ, 0 -М(Сі-лалкілуС(С)КеУ, С-

МНОТсовВя та -М(Сі-залкілус (00; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає водень, Сз-валкіл, Сі-вєгалогеналкіл, Со- валкеніл, Сг-валкініл, Сз-оциклоалкіл, Салоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Св-сарил та 5-10-членний гетероарил, де С.-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сг-єалкеніл, Сг-валкініл, Сз--оциклоалкіл,

Сллоциклоалкеніл, 3-10-ч-ленний гетероцикліл, Свєлоарил та 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними В"! та/або Ве"; кожний ВУ незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВе", -МАе'Ве", галоген, -СМ, -

С(О)Ве", -С(0)ОвВе", -С(О)МАе Ве, -5(О)28е, -5(О)2МАе Ве, -МНО(О)Ве, -М(Сі-залкілуС(О)В", -

МНОТсФовВ»! та -М(С:-залкіл)С(Ф0)ОКе; кожний Ве" незалежно вибраний із групи, яка включає водень, Сз-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Со- валкеніл, Сг-валкініл, Сз-оциклоалкіл, Салоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Св-сарил та 5-10-членний гетероарил;

ІВО)

В? вибраний із групи, яка включає водень, Сі-4залкіл, Сз-єциклоалкіл, 3-6б-членний гетероцикліл та галоген;

ІСОЇ

ВЗ вибраний із групи, яка включає водень, С:-4алкіл та С: «галогеналкіл; (ро) кільцева система А вибрана із групи, яка включає Св-оарил, 5-10-членний гетероарил та 9- 10-членний біциклічний гетероцикліл; р означає 1, 2 або 3; кожний В" незалежно вибраний із групи, яка включає С:-залкіл, Сгалкеніл, Сг-4залкініл, Сч- агалогеналкіл, гідроксі-Сі-4алкіл, гідрокси-С:і-«галогеналкіл, Сзєциклоалкіл, 3-б-ч-ленний гетероцикліл, гідрокси-Сз-єциклоалкіл, С:-4галогеналкіл, заміщений 3-6--ленним гетероциклілом,

3-6--ленний гетероцикліл, заміщений гідрокси, галоген, -МН», -502-С14алкіл та двовалентний замісник 50, причому 50 може бути тільки замісником в неароматичному кільці; або до її солі.

В одному аспекті (А1| винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В' являє собою Ве;

ВН вибраний із групи, яка включає С:-валкіл, С:-вгалогеналкіл, Сз-чоциклоалкіл, Са- тоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Св-оарил та 5-10-ч-ленний гетероарил, де Сз-валкіл,

Сі-вгалогеналкіл, Сз-оциклоалкіл, С4оциклоалкеніл, 3-10-ч-ленний гетероцикліл, Св-сарил та 5- 10-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними

В?! та/або Ве; кожний ВР! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВ!, -МАСВе!, галоген, -СМ, -С(О)В8, -СхО)ОВе та -«Ф(О)МА Ве; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає водень, Сз-валкіл, Сі-вєгалогеналкіл, Сз- тоциклоалкіл, Сллоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Свліоарил та 5-10-ч-ленний гетероарил, де Сг-валкіл, С:-єгалогеналкіл, Сз-оциклоалкіл, С.лоциклоалкеніл, 3-10-ч-ленний гетероцикліл, Св-лоарил та 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними В"! та/або Ве"; кожний НВО" незалежно вибраний із групи, яка включає -ОНе", -МА-'В"", галоген, -СМ, -

С(О)Ве",-С(О)ОВ та -«С(О)МА Ве"; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С:-валкіл, С:-вєгалогеналкіл, Сз- тоциклоалкіл, Сллоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Свліоарил та 5-10-ч-ленний гетероарил.

В іншому аспекті (Аг винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

А! являє собою Ве";

Ва вибраний із групи, яка включає Сі-валкіл, Сі-вєгалогеналкіл, Сз-оциклоалкіл, Саи- тоциклоалкеніл, 3-10--ленний гетероцикліл та 5-10--ленний гетероарил, де Сз-валкіл, Сі- вгалогеналкіл, Сз-оциклоалкіл, С-лоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл та 5-10-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними В"' та/або

Ве; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВ-", галоген та -«С(О)МА Ве; кожний В-! незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С.-валкіл, С:-вєгалогеналкіл, 3- 10-членний гетероцикліл, Св-оарил та 5-10-ч-ленний гетероарил, де С--валкіл, Сі-вєгалогеналкіл, 3-10-членний гетероцикліл, Св-сарил та 5-10-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними В"! та/або Не"; кожний В! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВ"! та галоген; кожний Ве" незалежно вибраний із групи, яка включає водень та С.-валкіл.

В іншому аспекті (АЗІ винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В' являє собою Ва";

А" вибраний із групи, яка включає Сз-оциклоалкіл та С4-оциклоалкеніл, де Сз-лоциклоалкіл та Салоциклоалкеніл обидва необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними В"! та/або Ве"; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВ-", -«МВ-В-", галоген, -СМ, -С(О)В82, -СхО)ОВе та -«Ф(О)МА Ве; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає водень, Сз-валкіл, Сі-вєгалогеналкіл, Сз- тоциклоалкіл, Сллоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Свліоарил та 5-10-ч-ленний гетероарил, де Сг-валкіл, С:-єгалогеналкіл, Сз-оциклоалкіл, С.лоциклоалкеніл, 3-10-ч-ленний гетероцикліл, Св-лоарил та 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними ЕВ"! та/або Ве"; кожний НВО" незалежно вибраний із групи, яка включає -ОНе", -МА-'В"", галоген, -СМ, - 5о0 С(О)Ве",-С(О)ОВе, -С(О)МАе Ве"; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С:-валкіл, С:-вєгалогеналкіл, Сз- тоциклоалкіл, Сллоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Свліоарил та 5-10-ч-ленний гетероарил.

В іншому аспекті (А4| винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В' являє собою Сз-вциклоалкіл необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними В"! та/або Ве; кожний ВР! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВ-", галоген та -«С(О)МА Ве; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С.-валкіл, С:-вєгалогеналкіл, 3- 8-ч-ленний гетероцикліл, феніл та 5-6--ленний гетероарил, де С:-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, 3-8-

членний гетероцикліл, феніл та 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними ЕВ"! та/або Ве"; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВ-!' та галоген; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає водень та С. -валкіл.

В іншому аспекті (АБ) винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В' являє собою Сз-вциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними замісниками, вибраними із групи, яка включає С.-залкіл, С.:-«галогеналкіл, Сі- 4алкоксі-Сі-алкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил, феніл, галогенфеніл, галоген, 3-6-членний гетероцикліл, -С(О)М(Сі-залкіл)» та гідрокси.

В' вибраний із:

Е Е Е ЕЕ ія МАМ

Ж х ж ж х

Е Е Е

А М Ду Би х Ж ж й ж ж

Е Е ри реа, М ж Ж ж к ж он он ОН ди рий Де

Ж Ж Б. Ж ж Е й о Е х Ко р 4 Ж ж ж ж (Ф) М-- (то Ге) ж ж ж ж х

Е х он он (Ф) ЕД я

А ХУ де ж х Ж Е Ж

Я Ж ? з та

Е

ХУ

Ж

В іншому аспекті (А7| винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В" вибраний із групи, яка включає Сі-валкіл та С.:-вєгалогеналкіл.

В іншому аспекті (АВІ винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В" вибраний із групи, яка включає С.-залкіл та С:-«галогеналкіл.

В іншому аспекті ІАЗ| винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В' являє собою 3-10-ч-ленний гетероцикліл необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними В"! та/або Ве; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВ-", -«МВ-В-", галоген, -СМ, -С(О)В82, -Ф(00ОН82 та -ДДО)МА Ве; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С:-валкіл, С:-вєгалогеналкіл, Сз- тоциклоалкіл, Слілоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Свліоарил та 5-10-ч-ленний гетероарил, де Сг-валкіл, С:-єгалогеналкіл, Сз-оциклоалкіл, С.лоциклоалкеніл, 3-10-ч-ленний гетероцикліл, Св-лоарил та 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними ЕВ"! та/або Ве"; кожний НЯ! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОНе", -МАе"Ве", галоген, -СМ, -

С(О)Ве", -Б(О0)ОВ82 та -«С(О)МАе Ве; кожний Ве" незалежно вибраний із групи, яка включає водень, Сз-валкіл, Сі-вєгалогеналкіл, Сз- тоциклоалкіл, Сллоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Свліоарил та 5-10-ч-ленний гетероарил.

В іншому аспекті (АТО винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В' являє собою 3-10-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними замісниками, вибраними із групи, яка включає Сч-валкіл, С- вгалогеналкіл та Св-оарил.

В іншому аспекті І(А11| винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В' являє собою 3-8-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка включає Сі-валкіл, Сі-вгалогеналкіл та Св-сарил.

В іншому аспекті І(А12| винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В' вибраний із: (о) (о; г АТ юЮдг ; х жк ж Ж ; ; Ж

М Б -о в о о ж ж ж Ж ж оошшае х ж Ж Ж Ж

М та

Ж

В іншому аспекті (АТЗ) винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В' являє собою 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений С.-залкілом.

В іншому аспекті ІВ1| винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В: являє собою водень.

В іншому аспекті ІВ2| винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В? являє собою Сі.-алкіл.

В іншому аспекті (ВЗ) винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В: являє собою метил.

В іншому аспекті І(В4| винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В? являє собою галоген.

В іншому аспекті ІВ5) винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В2 вибраний із групи, яка включає фтор та бром.

В іншому аспекті (Вб) винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В? являє собою фтор.

В іншому аспекті ІВ7| винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В? являє собою Сз.«циклоалкіл.

В іншому аспекті (ВВ) винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

В? являє собою циклопропіл.

В іншому аспекті (С1| винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

ВЗ являє собою водень.

В іншому аспекті (С21| винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

ВЗ являє собою Сі.-алкіл.

В іншому аспекті ІСЗ| винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

ВЗ являє собою метил.

В іншому аспекті (О1| винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де кільцева система А вибрана із групи, яка включає Св-оарил, 5-10-членний гетероарил та 9- 10-членний біциклічний гетероцикліл; р означає 1 або 2; кожний В" незалежно вибраний із групи, яка включає С.-залкіл, Сг--алкініл, Сі-«галогеналкіл, гідрокси-С.:.-4галогеналкіл, С.:-4«галогеналкіл, заміщений 3-6б--ленним гетероциклілом, галоген та двовалентний замісник 0, причому -О може бути тільки замісником в неароматичному кільці.

В іншому аспекті (021 винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де кільцева система А вибрана із групи, яка включає Св-оарил та 9-10-ч-ленний біциклічний гетероцикліл; р означає 1 або 2; кожний В" незалежно вибраний із групи, яка включає С.-залкіл, Сг--алкініл, Сі-«галогеналкіл, гідрокси-С.:.-4галогеналкіл, С.:-4«галогеналкіл, заміщений 3-6б--ленним гетероциклілом, галоген та двовалентний замісник 0, причому -О може бути тільки замісником в неароматичному кільці.

В іншому аспекті (ОЗ) винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

А разом з р замісниками В" має підструктуру

В 7 ;В" в

Ж

ВА вибраний із групи, яка включає С:-залкіл, С:-«галогеналкіл, гідроксі-С:-4алкіл, гідрокси-Сч- агалогеналкіл, С:і-4галогеналкіл, заміщений 3-6--ленним гетероциклілом, Сз-єциклоалкіл, гідрокси-Сз-єциклоалкіл, 3-6-ч-ленний гетероцикліл, 3-6-членний гідрокси-гетероцикліл, галоген та -502-С1-4алкіл;

ВВ вибраний із групи, яка включає водень та -МН»;

ВУ вибраний із групи, яка включає водень, С.-залкіл та галоген; або

ВХ та ВО разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членний неароматичний карбоцикл, 5-6--ленний неароматичний гетероцикл або 5-6б-членний гетероарил, де 5-6-ч-ленний неароматичний карбоцикл, 5-6--ленний неароматичний гетероцикл та 5-6-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома атомами галогену або оксо групою.

В іншому аспекті (041 винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

А разом з р замісниками В" має підструктуру

В 7 ;В" в

Ж

ВА вибраний із групи, яка включає С:-залкіл, С:-«галогеналкіл, гідроксі-С:-4алкіл, гідрокси-Сч- агалогеналкіл, С:і-4галогеналкіл, заміщений 3-6--ленним гетероциклілом, Сз-єциклоалкіл,

гідрокси-Сз-єциклоалкіл, 3-6-ч-ленний гетероцикліл, 3-6-членний гідрокси-гетероцикліл, галоген та -502-С1-4алкіл;

ВХ та ВО разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членний неароматичний карбоцикл або 5-6б--ленний неароматичний гетероцикл, де 5-6б-ч-ленний неароматичний карбоцикл та 5-6--ленний неароматичний гетероцикл обидва необов'язково заміщені одним або декількома атомами галогену або оксо групою.

В іншому аспекті (05) винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

А разом з р замісниками В" має підструктуру

В - ;В в

Ж

АХ вибраний із групи, яка включає Сі-лгалогеналкіл, гідрокси-С:-«галогеналкіл та сС.- 4агалогеналкіл, заміщений 3-6-ч-ленним гетероциклілом;

ВВ являє собою водень;

ВУ вибраний із групи, яка включає водень, С.-залкіл та фтор; або

ВХ та КО разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5-6б-членний неароматичний карбоцикл, 5-6--ленний неароматичний гетероцикл або 5-6б-членний гетероарил, де 5-6-ч-ленний неароматичний карбоцикл, 5-6--ленний неароматичний гетероцикл та 5-6-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома атомами фтору або оксо групою.

В іншому аспекті (Об) винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

А разом з р замісниками В" має підструктуру

В - ;В в

Ж

ВХ вибраний із групи, яка включає Сі-лгалогеналкіл, гідрокси-С:-4галогеналкіл та с. 4агалогеналкіл, заміщений 3-6--ленним гетероциклілом;

ВУ являє собою водень;

ВХ та КО разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5-6б-членний неароматичний карбоцикл або 5-6б--ленний неароматичний гетероцикл, де 5-6б-ч-ленний неароматичний карбоцикл та 5-6--ленний неароматичний гетероцикл обидва необов'язково заміщені одним або декількома атомами фтору або оксо групою.

В іншому аспекті (О7| винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

А разом з р замісниками В" вибрані із:

Е

Е Е Е Е

Е

Е Е

Е Е Е Е Е Е

Е Е

Е Е ж ж Ж Ж

Е Е ЕЕ щу

Е Е но но о Е Е ж Ж Ж ж

Е Е Е Е Ге) Е / в) Е о

Е Е ж

В іншому аспекті (08) винахід відноситься до сполуки формули (І) або її солі, де

А разом з р замісниками В" вибрані із;

Е

Е Е Е Е

Е

Е Е

Е Е Е Е Е Е

Е Е

Ж ж Ж ж

Е,г ЕЕ Е Е Е Е но но о Е Е

Ж Ж Ж ж й Е Р о) ж х Ж

Всі вищезазначені структурні аспекти АТ) - АТЗ), ІВ1Ї - ІВ8І, (СТ) - ІСЗ) та (О11 - (08) є кращими варіантами здійснення відповідних аспектів (АОЇ, ІВОЇ, ІСОЇ та |ІСО)| відповідно.

Структурні аспекти ГАОЇ - ТА1ЗІ, ІВОЇ - ІВВ8І, ІСОЇ - ІСЗ) та (СОЇ - (08), що відносяться до різних молекулярних частин сполук (І) відповідно до винаходу, можуть бути об'єднані один з одним за бажанням в комбінаціях А ІВІ (СІ ІС) для одержання кращих сполук (І). Кожна комбінація (А) ІВІ

ІСІ (0 представляє та визначає окремі варіанти здійснення або загальні підмножини сполук (1) відповідно до винаходу.

Кращими варіантами здійснення винаходу зі структурою (І) є сполуки прикладів 1-1-І-179 та будь-яка їх підмножина.

Всі проміжні сполуки синтезу, які визначені загалом, а також конкретно розкриті в даному документі, та їх солі також є частиною винаходу.

Всі окремі стадії реакції синтезу, а також послідовності реакцій, які включають ці окремі стадії реакції синтезу, як визначені загалом, так і конкретно розкриті в даному документі, також є частиною винаходу.

Даний винахід також відноситься до гідратів, сольватів, поліморфів, метаболітів, похідних, ізомерів та проліків сполуки формули (І) (включаючи всі її варіанти здійснення).

Даний винахід також відноситься до гідрату сполуки формули (І) (включаючи всі її варіанти здійснення).

Даний винахід також відноситься до сольвату сполуки формули (І) (включаючи всі її варіанти здійснення).

Сполуки формули (І) (включаючи всі її варіанти здійснення), які, наприклад, несуть складноефірні групи, є потенційними проліками, причому складний ефір розщеплюється в фізіологічних станах, та також є частиною винаходу.

Даний винахід також відноситься до фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (1) (включаючи всі її варіанти здійснення).

Даний винахід також відноситься до фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І) (включаючи всі її варіанти здійснення) з неорганічними або органічними кислотами або основами.

Медичне застосування - способи лікування

Даний винахід направлений на сполуки-інгібітори 5051, зокрема сполуки формули (1) (включаючи всі її варіанти здійснення), які є придатними для лікування та/або запобігання захворювання та/або стану, пов'язаного з 5051 або модульованого 5051, особливо де інгібування взаємодії 5051 та білка сімейства КА5 та/або КАСІ має терапевтичний ефект, включаючи, але не обмежуючись лікуванням та/або запобіганням злоякісного новоутворення.

В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування як лікарського засобу.

В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування в способі лікування людини або тварини.

В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки-інгібітора 5051, зокрема сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування для лікування та/або запобігання захворювання та/або стану, де інгібування взаємодії 5051 та білка сімейства КА5 та/або КАС1 має терапевтичний ефект, включаючи, але не обмежуючись лікуванням та/або запобіганням злоякісного новоутворення.

В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки-інгібітора БО51, зокрема сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування для лікування та/або запобігання злоякісного новоутворення.

В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки-інгібітора БО51, зокрема сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування в способі лікування та/або запобігання злоякісного новоутворення в організмі людини або тварини.

В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки-інгібітора 5О51, або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування, як описано вище в даному документі, де зазначену сполуку- інгібітор 5О51 вводять перед, після або разом з щонайменше однією іншою фармакологічно активною речовиною.

В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування, як описано вище в даному документі, де зазначену сполуку вводять перед, після або разом з щонайменше однією іншою фармакологічно активною речовиною.

В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки-інгібітора 5051, або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування, як описано вище в даному документі, де зазначену сполуку- інгібітор 5ЗО51 вводять в комбінації з щонайменше однією іншою фармакологічно активною речовиною.

В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування, як описано вище в даному документі, де зазначену сполуку вводять в комбінації з щонайменше однією іншою фармакологічно активною речовиною.

В іншому аспекті винахід відноситься до фармакологічно активної речовини, приготовленої для введення перед, після або разом зі сполукою-інгібітором 5ЗО51, або її фармацевтично прийнятною сіллю, для застосування, як описано вище в даному документі у відношенні застосування сполуки формули (І).

В іншому аспекті винахід відноситься до фармакологічно активної речовини, приготовленої для введення перед, після або разом зі сполукою формули (І), або її фармацевтично прийнятною сіллю, для застосування, як описано вище в даному документі у відношенні застосування сполуки формули (І).

В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки-інгібітора БО51, зокрема сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування для лікування або в способі лікування, як описано вище в даному документі.

В іншому аспекті винахід відноситься до застосування сполуки-інгібітора 5О51, зокрема сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування фармацевтичної композиції для лікування та/або запобігання злоякісного новоутворення.

В іншому аспекті винахід відноситься до застосування сполуки-інгібітора 5ОБ51, або її фармацевтично прийнятної солі, як описано вище в даному документі, де зазначену сполуку- інгібітор 5О51 вводять перед, після або разом з щонайменше однією іншою фармакологічно активною речовиною.

В іншому аспекті винахід відноситься до застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, як описано вище в даному документі, де зазначену сполуку вводять перед, після або разом з щонайменше однією іншою фармакологічно активною речовиною.

В іншому аспекті винахід відноситься до застосування сполуки-інгібітора 5О51, зокрема сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, як описано вище в даному документі, для лікування.

В іншому аспекті винахід відноситься до способу лікування та/або запобігання захворювання та/або стану де інгібування взаємодії 5051 та білка сімейства КА5З5 або КАСІ має терапевтичний ефект, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки- інгібітора 5051, зокрема сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, людині.

В іншому аспекті винахід відноситься до способу лікування та/або запобігання злоякісного новоутворення, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки-інгібітора 5051, зокрема сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, людині.

В іншому аспекті винахід відноситься до способу, як описано вище в даному документі, де сполуку-інгібітор 5051, або її фармацевтично прийнятну сіль, вводять перед, після або разом з щонайменше однією іншою фармакологічно активною речовиною.

В іншому аспекті винахід відноситься до способу, як описано вище в даному документі, де сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, вводять перед, після або разом з щонайменше однією іншою фармакологічно активною речовиною.

В іншому аспекті винахід відноситься до способу, як описано вище в даному документі, де сполуку-інгібітор ЗО51, або її фармацевтично прийнятну сіль, вводять в комбінації з терапевтично ефективною кількістю щонайменше однієї іншої фармакологічно активної речовини.

В іншому аспекті винахід відноситься до способу, як описано вище в даному документі, де сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, вводять в комбінації з терапевтично ефективною кількістю щонайменше однієї іншої фармакологічно активної речовини.

В іншому аспекті винахід відноситься до способу лікування, як описано вище в даному документі.

В іншому аспекті винахід відноситься до набору, який включає: - першу фармацевтичну композицію або дозовану форму, яка включає сполуку-інгібітор 5ОБ5, і, необов'язково, один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, наповнювачів та/або середовищ, що несуть лікарську речовину, та - щонайменше другу фармацевтичну композицію або дозовану форму, яка включає іншу фармакологічно активну речовину, та, необов'язково, один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, наповнювачів та/або середовищ, що несуть лікарську речовину.

В іншому аспекті винахід відноситься до набору, який включає: - першу фармацевтичну композицію або дозовану форму, яка включає сполуку формули (ЇЇ), і, необов'язково, один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, наповнювачів та/або середовищ, що несуть лікарську речовину, та - щонайменше другу фармацевтичну композицію або дозовану форму, яка включає іншу фармакологічно активну речовину, та, необов'язково, один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, наповнювачів та/або середовищ, що несуть лікарську речовину.

В іншому аспекті винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає щонайменше одну (краще одну) сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, та один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів.

В іншому аспекті винахід відноситься до фармацевтичного препарату, який включає сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше одну (краще одну) іншу фармакологічно активну речовину.

В іншому аспекті фармакологічно активна речовина, яку потрібно використовувати разом/в комбінації зі сполукою-інгібітором 5051, зокрема зі сполукою формули (І) (включаючи всі індивідуальні варіанти здійснення або загальні підмножини сполук (І), в медичному застосуванні, застосуваннях, способах лікування та/або запобігання, як зазначено в даному документі (вище та нижче), може бути вибрана із будь-якої однієї або декількох із зазначених нижче речовин (краще використовують тільки одну додаткову фармакологічно активну речовину в усіх цих варіантах здійснення): 1. інгібітор ЕСЕЕК та/або його мутантів а. наприклад, афатиніб, ерлотиніб, гефітиніб, лапатиніб, цетуксимаб, панітумумаб, осимертиніб, олмутиніб, ЕСЕ-816; р. кращими є афатиніб, осимертиніб та цетуксимаб; с. найкращим є афатиніб 2. інгібітор ЕгГЬВа2 (Негг) та/або його мутантів а. наприклад, афатиніб, лапатиніб, трастузумаб, пертузумаб; р. кращими є афатиніб та трастузумаб; с. найкращим є трастузумаб;

З. інгібітор АЇК та/або її мутантів а. наприклад, кризотиніб, алектиніб, ентректиніб, бригатиніб; р. кращими є кризотиніб та алектиніб; с. найкращим є кризотиніоб; 4. інгібітор МЕК та/або її мутантів а. наприклад, траметиніб, кобіметиніб, бініметиніб, селуметиніб, рефаметиніб; р. кращими є траметиніб та кобіметиніб; с. найкращим є траметиніб; 5. інгібітор СОР-зв'язаного ККАЗ та/або його мутантів а. інгібітор з незворотною дією ККА5 5120 і. наприклад, АК5-853 (сполука У-64 в УУО 2014/152588), приклад І-272 в МО 2016/044772; (610) р. інгібітор зі зворотною дією СОР-зв'язаного ККАЗ та/або його мутантів;

6. інгібітор ВСК-АВІ. та/або його мутантів а. наприклад, іматиніб, дасатиніб, нілотиніб; р. кращими є іматиніб та нілотиніб; с. найкращим є іматиніб; 7. інгібітор ЕСЕК!1 та/або ЕСЕК2 та/або ЕСЕКЗ та/або їх мутантів а. наприклад, нінтеданіб; 8. інгібітор КОБ51 та/або його мутантів а. наприклад, кризотиніб, ентректиніб, лорлатиніб, церитиніб, мерестиніб; р. кращими є кризотиніб та ентректиніб; с. найкращим є кризотиніб; 9. інгібітор С-МЕТ та/або його мутантів 10. інгібітор АХГ. та/або його мутантів 11. інгібітор МТКК'І та/або її мутантів 12. інгібітор РЕТ та/або його мутантів 13. таксан а. наприклад, паклитаксел, наб-паклітаксел, доцетаксел; р. кращим є паклітаксел; 14. платиновмісна сполука а. наприклад, цисплатин, карбоплатин, оксаліплатин; 15. антиметаболит а. наприклад, 5-фторурацил, капецитабін, флоксуридин, цитарабін, гемцитабін, комбінація трифлуридину та типірацилу (- ТА5102); р. кращим є гемцитабін; 16. інгібітор мітотичної кінази а. наприклад, інгібітор СОКА/6 і. наприклад, палбоцикліб, рибоцикліб, абемацикліб; і. кращими є палбоцикліб та абемацикліб; іі. найкращим є абемацикліб; 17. імунотерапевтичний засіб а. наприклад, інгібітор імунних контрольних точок і. наприклад, анти-СТІ А4 тАб, анти-РО1 тАБ, анти-РО-І1 тАБб, анти-РО-І2 тАБ, анти-І ДСЗ тАбБ, анти-ТІМЗ тАбБ; і. кращим є анти-РО1 тАб; іі. наприклад, іпілимумаб, ніволумаб, пембролізумаб, атезолізумаб, авелумаб, дурвалумаб, підилізумаб, РОК-001 (- спарталізумаб); їм. кращими є ніволумаб, пембролізумаб та РОК-001 («спарталізумаб); м. найкращим є пембролізумаб; 18. антіангіогенний препарат а. наприклад, бевацизумаб, нінтеданіб;

Б. найкращим є бевацизумаб; 19. інгібітор топоїзомерази а. наприклад, іринотекан, ліпосомальний іринотекан, топотекан; р. найкращим є іринотекан; 20. інгібітор А-Каї та/або В-Каї та/або С-Каї та/або їх мутантів а. наприклад, КАБЕ-709 (- приклад 131 в УМО 2014/151616), І У-3009120 (- приклад 1 в УУМО 2013/134243); 21. інгібітор ЕКК та/або його мутантів а. наприклад, уліксертиніб; 22. регулятор апоптозу а. наприклад, інгібітор взаємодії між р53 (краще функціональний р53, найкраще дикий тип роз3) та МОМ2 (інгібітор МОМ2"); і. наприклад, НОМ-201, ММР-СОСМО97, Ва-7112, МК-8242, НОа-7388, БАН405838, АМОа-232, ре-3032, Ва-7775, АРО-115; і. кращими є НОМ-201, ВОа-7388 та АМО-232 р. наприклад, інгібітор РАКР; с. наприклад, інгібітор МСІ -1; 23. інгібітор тТОВ а. наприклад, рапаміцин, темсиролімус, еверолімус, ридафоролімус; 24. епігенетичний регулятор 10) а. наприклад, інгібітор ВЕТ і. наприклад, У9-1, БК 525762, ОТХ 015 (- МК8628), СРІ 0610, ТЕМ-0О10 (- ВОб6870810); р. наприклад, інгібітор СОКО; 25. інгібітор ІСЕ1/2 та/або ІСЕ1-Н а. наприклад, ксентузумаб (антитіло 60833 в УМО 2010/066868), МЕОІ-573 (- дусигітумаб); 26. інгібітор КА5 СЕБЕ: та/або їх мутантів а. наприклад, інгібітор 5052 та/або його мутантів 27. інгібітор РІЗК та/або її мутантів

В рамках цього винаходу слід розуміти, що комбінації, композиції, набори, способи, застосування або сполуки для застосування згідно з даним винаходом можуть передбачати одночасне, паралельне, поетапне, послідовне, почергове або роздільне введення активних інгредієнтів або компонентів. Краще, коли сполуку-інгібітор БО51 (наприклад, сполуку формули (ЇЇ) та щонайменше одну іншу фармакологічно активну речовину можна вводити в склад, або залежно, або незалежно, як наприклад, сполуку-інгібітор 5051 (наприклад, сполуку формули (ЇЇ) та щонайменше одну іншу фармакологічно активну речовину можна вводити або як частину однієї й тієї ж самої фармацевтичної композиції/дозованої форми, або, відповідно, в окремих фармацевтичних композиціях/дозованих формах.

У цьому контексті "комбінація" або "комбінований" в значенні даного винаходу включає, без обмеження, продукт, який одержують в результаті змішування або об'єднання більше ніж одного активного інгредієнта, і включає як фіксовані, так і нефіксовані (наприклад, вільні) комбінації, (включаючи набори) і застосування, наприклад, одночасне, паралельне, поетапне, послідовне, почергове або роздільне застосування компонентів або інгредієнтів. Термін "фіксована комбінація" означає, що активні інгредієнти вводять пацієнту одночасно у вигляді одиничної форми або дози. Термін "нефіксована комбінація" означає, що обидва активних інгредієнта вводять пацієнту у вигляді окремих форм одночасно, паралельно або поетапно, без будь-яких конкретних часових обмежень, де таке введення забезпечує терапевтично ефективні рівні двох сполук в організмі пацієнта.

Введення сполуки-інгібітора 5051 (наприклад, сполуки формули (І)) та щонайменше однієї іншої фармакологічно активної речовини можна здійснювати шляхом паралельного введення активних компонентів або інгредієнтів, як наприклад, шляхом введення їх одночасно або паралельно в одному або в двох або більше окремих складах або дозованих формах.

Альтернативно, введення сполуки-інгібітора 5051 (наприклад, сполуки формули (Ї)) та щонайменше однієї іншої фармакологічно активної речовини можна здійснювати шляхом введення активних компонентів або інгредієнтів послідовно або по черзі, як наприклад, в двох або більше окремих складах або дозованих формах.

Наприклад, одночасне введення включає введення по суті в один і той же час. Ця форма введення може також згадуватися як "супутнє" введення. Паралельне введення включає введення активних агентів протягом одного і того ж самого загального періоду часу, наприклад, в один і той же день (дні), але не обов'язково в один і той же час. Почергове введення включає введення одного агента протягом періоду часу, наприклад, протягом кількох днів або тижнів, з подальшим введенням іншого(их) агента(ів) протягом наступного періоду часу, наприклад, протягом кількох днів або тижнів, і потім повторюється шаблон для одного або декількох циклів.

Поетапне або послідовне введення включає введення одного агента протягом першого періоду часу (наприклад, протягом декількох днів або тижнів) з використанням однієї або декількох доз, з подальшим введенням іншого(их) агента(ів) протягом другого/або додаткового періоду часу (наприклад, протягом кількох днів або тижнів), використовуючи одну або декілька доз. Може також використовуватися графік, що перекривається, який включає введення активних агентів в різні дні протягом періоду лікування, не обов'язково відповідно до регулярної послідовності.

Також можуть застосовуватися варіанти цих загальних керівних принципів, наприклад, згідно з використовуваними агентами і станом суб'єкта.

Елементи комбінацій даного винаходу можна вводити (залежно або незалежно) за допомогою традиційних для спеціаліста в даній галузі техніки способів, наприклад пероральним, ентеральним, парентеральним (наприклад, внутрішньом'язовим, внутрішньо- черевинним, внутрішньовенним, трансдермальним або підшкірним, або імплантатом), назальним, вагінальним, ректальним або місцевим шляхом введення і можуть бути введені до складу, окремо або разом, у відповідних одиничних дозованих формах, що містять звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, наповнювачі та/(або середовища, що несуть лікарську речовину, які підходять для кожного шляху введення.

Відповідно, в одному аспекті винахід забезпечує спосіб лікування та/або запобігання злоякісного новоутворення, який включає введення пацієнту, якщо він цього потребує, (610) терапевтично ефективної кількості сполуки-інгібітора ЗО51 (наприклад, сполуки формули (І)) та терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї іншої фармакологічно активної речовини, де сполуку-інгібітор 5051 (наприклад, сполуку формули (І)) вводять одночасно, паралельно, поетапно, послідовно, по черзі або окремо з щонайменше однією іншою фармакологічно активною речовиною.

В іншому аспекті винахід забезпечує сполука-інгібітор 5О51 (наприклад, сполука формули (І)) для застосування для лікування та/або запобігання злоякісного новоутворення, де сполука- інгібітор 5О51 (наприклад, сполука формули (І)) вводять одночасно, паралельно, поетапно, послідовно, по черзі або окремо з щонайменше однією іншою фармакологічно активною речовиною.

В іншому аспекті винахід забезпечує набір, який включає: - першу фармацевтичну композицію або дозовану форму, яка включає сполуку-інгібітор 5051 (наприклад, сполуку формули (І)), і, необов'язково, один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, наповнювачів та/або середовищ, що несуть лікарську речовину, та - щонайменше другу фармацевтичну композицію або дозовану форму, яка включає іншу фармакологічно активну речовину, і, необов'язково, один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, наповнювачів та/або середовищ, що несуть лікарську речовину, для застосування для лікування та/або запобігання злоякісного новоутворення, де першу фармацевтичну композицію потрібно вводити одночасно, паралельно, поетапно, послідовно, по черзі або окремо з другою та/або додатковою фармацевтичною композицією або дозованою формою.

В додатковому варіанті здійснення винаходу, компоненти (тобто компоненти для комбінацій) комбінацій, наборів, застосувань, способів та сполук для застосування відповідно до винаходу (включаючи всі варіанти здійснення) вводять одночасно.

В додатковому варіанті здійснення винаходу, компоненти (тобто компоненти для комбінацій) комбінацій, наборів, застосувань, способів та сполук для застосування відповідно до винаходу (включаючи всі варіанти здійснення) вводять паралельно.

В додатковому варіанті здійснення винаходу, компоненти (тобто компоненти для комбінацій) комбінацій, наборів, застосувань, способів та сполук для застосування відповідно до винаходу (включаючи всі варіанти здійснення) вводять поетапно.

В додатковому варіанті здійснення винаходу, компоненти (тобто компоненти для комбінацій) комбінацій, наборів, застосувань, способів та сполук для застосування відповідно до винаходу (включаючи всі варіанти здійснення) вводять послідовно.

В додатковому варіанті здійснення винаходу, компоненти (тобто компоненти для комбінацій) комбінацій, наборів, застосувань, способів та сполук для застосування відповідно до винаходу (включаючи всі варіанти здійснення) вводять по черзі.

В додатковому варіанті здійснення винаходу, компоненти (тобто компоненти для комбінацій) комбінацій, наборів, застосувань, способів та сполук для застосування відповідно до винаходу (включаючи всі варіанти здійснення) вводять окремо. "Терапевтично ефективна кількість" активної(их) сполуки(-), яку вводять, означає мінімальну кількість, необхідну для запобігання, покращення або лікування захворювання або розладу.

Комбінації даного винаходу можна вводити в терапевтично ефективних разових або розділених добових дозах. Активні компоненти комбінації можна вводити в таких дозах, які є терапевтично ефективними при монотерапії, або в таких дозах, які нижчі, ніж дози, що використовуються при монотерапії, але при їх комбінуванні призводять до бажаної (спільної) терапевтично достатньої кількості.

В іншому аспекті захворювання/стан/злоякісне новоутворення, яке піддають лікуванню/запобіганню за допомогою сполуки-інгібітора 5051, сполуки-інгібітора 5051 для застосування, сполуки формули (І), сполуки формули (І) для застосування, застосування для одержання і способу лікування і/або запобігання, як зазначено в даному документі (вище і нижче), вибрано із групи, яка включає рак підшлункової залози, рак легенів, колоректальний рак, холангіокарциному, множинну мієлому, меланому, рак матки, рак ендометрію, рак щитовидної залози, гострий мієлоїдний лейкоз, рак сечового міхура, рак уротелію, рак шлунку, рак шийки матки, плоскоклітинний рак голови та шиї, дифузну В-крупноклітинну лімфому, рак стравоходу, хронічний лімфолейкоз, печінковоклітинний рак, рак молочної залози, рак яєчників, рак передміхурової залози, гліобластому, рак нирки і саркоми.

В іншому аспекті захворювання/стан/злоякісне новоутворення яке піддають лікуванню/запобіганню за допомогою сполуки-інгібітора 5051, сполуки-інгібітора 5051 для застосування, сполуки формули (І), сполуки формули (І) для застосування, застосування для одержання і способу лікування і/або запобігання, як зазначено в даному документі (вище і нижче), вибрано з групи, яка включає рак підшлункової залози, рак легенів (переважно недрібноклітинний рак легенів (МЗС С)), холангіокарциному і колоректальний рак.

В іншому аспекті захворювання/стан/ізлоякісне новоутворення, яке піддають лікуванню/запобіганню за допомогою сполуки-інгібітора 5051, сполуки-інгібітора 5051 для застосування, сполуки формули (І), сполуки формули (І) для застосування, застосування для одержання і способу лікування і/або запобігання, як зазначено в даному документі (вище і нижче), являє собою РАСопатію, переважно вибрану з групи, яка включає нейрофіброматоз типу 1 (МЕТ), синдром Нунана (М5), синдром Нунана з множинними лентигінами (М5МІ) (що також називають синдромом ГЕОРАКО), синдром капілярної мальформації-артеріовенозної мальформації (СМ-АММ), синдром Костелло (С5), кардіо-фаціо-шкірний синдром (СЕС), синдром Легіуса (також відомий як МЕ1-подібний синдром) і спадковий фіброматоз ясен.

В іншому аспекті захворювання/стан/ізлоякісне новоутворення, яке піддають лікуванню/запобіганню за допомогою сполуки-інгібітора 5051, сполуки-інгібітора 5051 для застосування, сполуки формули (І), сполуки формули (І) для застосування, застосування для одержання і способу лікування і/або запобігання, як зазначено в даному документі (вище і нижче), являє собою захворювання/стан/злоякісне новоутворення, яке визначається як таке, що проявляє одній або декілька з наступних молекулярних ознак: 1. зміни ККА5: а. ККА5 ампліфікація (дикий тип або мутант);

Б. ККАЗ надекспресія (дикий тип або мутант); с. ККА5 мутація): і. 12 мутації (наприклад, С12С, 512У, 5125, 512А, 512МУ, 5121, 512Е, 61203; ї. 513 мутації (наприклад, С13С, 5130, С1З3К, С13М, 5135, С13А) ії. Т35 мутація (наприклад, 7351); їм. ІЗ6 мутація (наприклад, ІЗбІ.,, ІЗ6М); м. Е49 мутація (наприклад, Е49К); мі. 961 мутація (наприклад, О61Н, О61К, О61Р, О61Е, О61К, 611, О61К); мі. К117 мутація (наприклад, К117М); мії. А146 мутація (наприклад, А146Т, А146М); 2. МКАЗ зміни: а. МКАЗ ампліфікація (дикий тип або мутант); р. МКА5 надекспресія (дикий тип або мутант); с. МКА5 мутація): і. 12 мутації (наприклад, С12А, 512М, 5120, 512С, 5125, 512К); її. 513 мутація (наприклад, С1З3М, 5130, С1З3К, 5135, С13С, С13А); ії. 061 мутація (наприклад, О61К, 2611, О61Н, О61Р, 061); їм. А146 мутація (наприклад, А146тТ, А146М);

З. НВАЗ зміни: а. НВА5 ампліфікація (дикий тип або мутант);

Б. НЕАЗ надекспресія (дикий тип або мутант); с. НКАЗ5 мутація); і. 512 мутація (наприклад, 512С, 512МУ, 5125, С12А, 512У, 5121, 512Е, 5120); ї. 513 мутація (наприклад, 513С, 5130, 513, С13МУ, 5135, С13А); ії. 061 мутація (наприклад, О61К, 2611, О61Н, О61Р, 061); 4. ЕСЕК зміни: а. ЕСЕК ампліфікація (дикий тип або мутант); р. ЕСЕК надекспресія (дикий тип або мутант); с. ЕСЕК мутація) і. наприклад, вставка в екзоні 20, делеція екзону 19 (Оеєі19), 5719Х (наприклад, с719А, 719С, 57195), Т79ОМ, С7975, Т854А, І 858Е, І 8610), або будь-яка їх комбінація; 5. ЕгЬВа2 (Негг) зміни: а. ЕГЬВ2 ампліфікація; р. ЕГЬВ2 надекспресія; с. ЕгрВ2 мутація(ї) і наприклад, Нб78, (2309, 1755, 0769, 0769, М777, Р7ВО, М842, 8896, с.2264 2278ав! (1755 Г759деї), с.2339 2340іп5 (2778 Р7вОдир), 5310; б. с-МЕТ зміни: а. С-МЕТ ампліфікація; р. с-МЕТ надекспресія; бо с. с-МЕТ мутація)

і наприклад, Е168, М375, 0648, А887, Е90О8, Т1010, М1088, НІ112, 81166, 81188, 1248,

У1253, М1268, 01304, А1357, Р1З382; 7. АХІ зміни: а. АХІ ампліфікація; р. АХІ надекспресія; 8. ВСВ-АВІ зміни: а. хромосомні перебудови за участю гена АВІ ; 9. АІ. К зміни: а. АІ К ампліфікація; р. АК надекспресія; с. АІ К мутація(ї) і наприклад, 1151Тіп5, 11528, С1156М, Е11741, І1196М, І1198Р, Сс12028, 51206, ст1269А; а. хромосомні перебудови за участю гена АЇ К; 10. ЕСЕКТІ зміни: а. ЕСЕК'І ампліфікація; р. ЕОЕКІ1 надекспресія; 11. ЕСЕК2 зміни: а. ЕСЕК2 ампліфікація; р. ЕОЕКІ2 надекспресія; 12. ЕСЕКЗ зміни: а. ЕСЕКЗ ампліфікація; р. ЕСЕКЗ надекспресія; с. хромосомна перебудова за участю гена ЕСЕКЗ; 13. МТК зміни: а. хромосомні перебудови за участю гена МТККІ1; 14. МЕ1 зміни: а. МЕТ мутація); 15. КЕТ зміни: а. КЕТ ампліфікація; р. КЕТ надекспресія; с. хромосомні перебудови за участю гена КЕТ; 16. КО51 зміни: а. КОБ5І1 ампліфікація; р. КО51 надекспресія; с. КОБІ мутаціяї) і. наприклад, 52032, 02033М, І 21555; а. хромосомні перебудови за участю гена КОБ1; 17. 5051 зміни а. 5О51 ампліфікація; р. 5051 надекспресія; с. 5О51 мутація); 18. КАСІ зміни а. КАСІ ампліфікація; р. КАСІ надекспресія; с. КАСІ мутація); 19. МОМа2 зміни а. МОМ2 ампліфікація р. МОМ2 надекспресія с. МОМ2 ампліфікація в комбінації з функціональним роз а. МОМа2 ампліфікація в комбінації з ро53 дикого типу 20. ВА5 дикого типу а. ККА5 дикого типу р. НКАЗ дикого типу с. МКА5 дикого типу 21. інші В-Каї мутація(ї), що не являють собою МбООЕ

Особливо краще, якщо злоякісне новоутворення, яке піддають лікуванню/запобіганню за допомогою сполуки-інгібітора 5051, сполуки-інгібітора 5051 для застосування, сполуки формули (І), сполуки формули (І) для застосування, застосування для одержання та способу лікування та/або запобігання, як зазначено в даному документі (вище та нижче), вибране із групи, яка включає: - аденокарциному легені з ККА5 мутацією, вибраною із групи, яка включає 512С, 512, 0120 та 6121; - колоректальну аденокарциному з ККАЗ мутацією, вибраною із групи, яка включає 120,

С12МУ, 6120, 5122 та 5130; та - аденокарциному підшлункової залози с ККА5 мутацією, вибраною із групи, яка включає 0120, 512, 5121, 512С та О61Н.

Будь-яке захворювання/стан/рак, медичне застосування, застосування, спосіб лікування та/або запобігання, як описано або визначено в даному документі (включаючи молекулярні/генетичні ознаки), можна піддавати лікуванню/здійснювати з використанням будь- якої сполуки формули (І), як описано або визначено в даному документі (включаючи всі індивідуальні варіанти або загальні підмножини сполук (1)).

Визначення

Терміни, конкретно не визначені в даному документі, повинні мати значення, які б їм надав спеціаліст в даній галузі техніки з урахуванням опису та контексту. Однак, використовувані в описі наступні терміни, якщо не вказано інакше, мають вказані значення, і дотримуються наступні умови:

Використання префікса Сху, де х та у кожен являє собою позитивне ціле число (х « у), вказує на те, що ланцюгова або кільцева структура або комбінація ланцюгової і кільцевої структури в цілому, які вказані і згадані в безпосередньому зв'язку, можуть складатися з максимум у та мінімум х атомів вуглецю.

Зазначення кількості членів в групах, які містять один або декілька гетероатомів (наприклад, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл), відноситься до загальної кількості атомів всіх членів кільця або до суми всіх членів кільця і членів вуглецевого ланцюга.

Зазначення кількості атомів вуглецю в групах, які складаються з комбінації структури вуглецевого ланцюга і вуглецевого кільця (наприклад, циклоалкілалкіл, арилалкіл), відноситься до загальної кількості атомів вуглецю всіх членів вуглецевого кільця і вуглецевого ланцюга.

Очевидно, що структура кільця має щонайменше три члени.

Як правило, для груп, які включають дві або більше підгрупи (наприклад, гетероарилалкіл, гетероциклілалкіл, циклоалкілалкіл, арилалкіл), остання названа підгрупа є точкою приєднання радикала, наприклад, замісник арил-С:-єалкіл означає арильну групу, яка приєднана до Сч- валкільної групи, остання з яких приєднана до ядра або до групи, до якої такий замісник приєднаний.

В таких групах, як НО, НМ, (0)5, (0)25, МС (ціано), НООС, ЕзсС або т.п., спеціаліст в даній галузі може побачити точку(и) приєднання радикала до молекули, виходячи з вільних валентностей самої групи.

Алкіл означає одновалентні, насичені вуглеводневі ланцюги, які можуть бути присутніми як в прямій (нерозгалуженій), так і в розгалуженій формі. Якщо алкіл є зміщеним, заміщення може відбуватися незалежно одне від одного, шляхом монозаміщення або полізаміщення в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю, що несуть водень.

Термін "С:і-залкіл" включає, наприклад, НзС-, Нзаб-СНе-, Нзаб-СНеа-СНе-, НаС-СН(СНз)-, Нзо-

Сн--СнНо-СНе-, Наб-СнНо-СН(СнНз)-, Наб-СН(СНз)-СНе-, Нзаб-С(СНз)2г-, Наб-СНо-СНо-СНо-СНе-, Нзб-

Сн.-сСнНо-СНн(СН»з)-, Нзб-СН.-СН(СНз)-СНе-, Нзб-СН(СНз)-СНо-СНе-, | Нзб-СНо-С(СНз)2-, / Нзо-

С(СНаз)-СНе-, НаСс-СН(СНз)-СН(СНз)- та Наб-СНо-СН(СНеСНз)-.

Також прикладами алкілу є метил (Ме; -СНз), етил (ЕЄ -СНеСНвз), 1-пропіл (н-пропіл; п-Рк; -

СнН.СНеснН»), 2-пропіл (І-Рг; ізо-пропіл; -СН(СНвз)г), 1-бутил (н-бутил; п-Ви; -«СНаСН».СНеСНа), 2- метил-1-пропіл (ізо-бутил; і-Ви; -СНеСН(СНЗ)2), 2-бутил (втор-бутил; зео-Ви; -«СН(СНз)СНеСнН 5»), 2-метил-2-пропіл (трет-бутил; 1-Ви; -С(СНвз)з), 1-пентил (н-пентил; -«СНаСНа.СНоСНеСН»), 2-пентил 0 (снН(СНз3)СнНг.сНеснН з), З-пентил (-СН(СНСНЗ)»), З-метил-1-бутил (ізо-пентил; -

СНСНеСН(СНЗ)2), 2-метил-2-бутил (-С(СНз)»2.СНеСнН»з), З-метил-2-бутил (-СН(СНз)СН(СНЗ)»2), 2,2- диметил-1-пропіл (нео-пентил; -СНаС(СНвз)з), 2-метил-1-бутил (-СНаСН(СНз)СНеСнН»З), 1-гексил (н-гексил; /-СНаСНа.СН».СН»СНоСН»), о 2-гексил о (-СН(СНз3)СНаСН»СНоСе:), З-гексило//((- сн(СнНгсСНз)СНнгсСНасСН»)), 2-метил-2-пентил о (-С(СНаз)»СНоСНаСН»зі), З-метил-2-пентил /(- СнН(СНз3СнН(СНз)СНоСН»), 4-метил-2-пентил (-СН(СНз)СНСН(СНз)г6), З-метил-З-пентил (-

С(СНз)СНаСН»з)г), 2-метил-З-пентил о (-СН(СНаСНз)СН(СН»з)2г), 2,З-диметил-2-бутил /(-

С(СНз)2:СН(СН з»), 3,З-диметил-2-бутил (СН(СНз)ф(СН :)з), 2,3-диметил-1-бутил (-

СснНесн(СНз)Сн(СНз)СнНз), 2,2-диметил-1-бутил. (-СНС(СНз)2/СНеСН»з), З3,3-диметил-1-бутил (-

СНСНеС(СН З) з), 2-метил-1-пентил (снсн(СНз)СнНгсНнеснН»), З-метил-1-пентил (- 60 СснсСнННн(СНз)СнНеснН»), 1-гептил (н-гептил), 2-метил-1-гексил, З-метил-1-гексил, 2,2-диметил-

1-пентил, 2,3-диметил-1-пентил, 2,4-диметил-1-пентил, 3,3-диметил-1-пентил, 2,2,3-триметил-1- бутил, 3З-етил-1-пентил, 1-октил (н-октил), 1-ноніл (н-ноніл); 1-децил (н-децил) і т.д.

Під термінами пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил і т.д. без будь-якого додаткового визначення мають на увазі насичені вуглеводневі групи з відповідним числом атомів вуглецю, де включені всі ізомерні форми.

Вищезазначене визначення для алкілу також використовується, якщо алкіл є частиною іншої (комбінованої) групи, як наприклад, Схуалкіламіно або Схуалкілокси.

Термін алкілен може також походити від алкілу. Алкілен є двовалентним, на відміну від алкілу, та потребує двох залишків для приєднання до них. Формально, друга валентність утворюється шляхом видалення атома водню в алкілі. Відповідними групами є, наприклад, -СНз та -СНе-, -СН»СНз та -СН»СН»- або »СНенН з і т.д.

Термін "С:-залкілен" включає, наприклад, -(СН2г)-, -«"СНе-СН2г)-, -««"СН(СН3з))-, -««"СНа-СнНо-СнН»)-, - (С(СНз)г)-, ««СН(СНеСН»))-, -«СН(СНз)-СНег)-, --«СН--СН(СНз))-,. -««"СНо-СНо-СНе-СН2г)-,. -"СНо-СНе-

СНн(СнНз))-, -«(СН(СНз)-СНе-СНег)-, -««(СНо-АСН(СНз)-СНг)-, -(СНо-б(СНз)г)-, -(б(СНз)2-СН2г)-, С - 15. (СН(Снз)-СН(СНз))-, -СН.-СН(СНаСН»з))-, -«СН(СНСНз)-СНг)-, -«СН(СНСНоСН»з))-, - (СН(СН(СНЗ))г)- та -Ч(СНзуСНСнНЗ)-.

Іншими прикладами алкілену є метилен, етилен, пропілен, 1-метилетилен, бутилен, 1- метилпропілен, 1,1-диметилетилен, 1,2-диметилетилен, пентилен, 1,1-диметилпропілен, 2,2- диметилпропілен, 1,2-диметилпропілен, 1,3-диметилпропілен, гексилен і т.д.

Під загальними термінами пропілен, бутилен, пентилен, гексилен і т.д., без будь-якого додаткового визначення, мають на увазі всі можливі ізомерні форми з відповідним числом атомів вуглецю, тобто, пропілен включає 1-метилетилен, та бутилен включає 1-метилпропілен, 2-метилпропілен, 1,1-диметилетилен та 1,2-диметилетилен.

Вищезазначене визначення для алкілену також використовується, якщо алкілен є частиною іншої (комбінованої) групи, як наприклад, в НОо-Схуалкіленаміно або На2М-Схуалкіленокси.

На відміну від алкілу, алкеніл складається з щонайменше двох атомів вуглецю, де щонайменше два розташованих поряд атоми вуглецю з'єднані разом за допомогою подвійного зв'язку С-С та атом вуглецю може бути тільки частиною одного подвійного зв'язку С-С. Якщо в алкілі, як описано вище в даному документі, який містить щонайменше два атоми вуглецю, два атоми водню на розташованих поряд атомах вуглецю формально видалені та вільні валентності є насиченими з утворенням другого зв'язку, утворюється відповідний алкеніл.

Прикладами алкеніле є вініл (етеніл), проп-1-еніл, аліл (проп-2-еніл), ізопропеніл, бут-1-еніл, бут-2-еніл, бут-3-еніл, 2-метил-проп-2-еніл, 2-метил-проп-1-еніл, 1-метил-проп-2-еніл, 1-метил- проп-1-еніл, 1-метиліденпропіл, пент-1-еніл, пент-2-еніл, пент-3-еніл, пент-4-еніл, З-метил-бут-3- еніл, З-метил-бут-2-еніл, З-метил-бут-1-еніл, геко-1-еніл, гекс-2-еніл, геко-3-еніл, гексо-4-еніл, геко-5-еніл, 2,3-диметил-бут-3-еніл, 2,3-диметил-бут-2-еніл, 2-метиліден-З-метилбутил, 2,3- диметил-бут-1-еніл, гекса-1,3-дієніл, гекса-1,4-дієніл, пента-1,4-дієніл, пента-1,3-дієніл, бута-1,3- дієніл, 2,3-диметилбута-1,3-дієн і т.д.

Під загальними термінами пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, бутадієніл, пентадієніл, гексадієніл, гептадієніл, октадієніл, нонадієніл, декадієніл і т.д., без будь-якого додаткового визначення, мають на увазі всі можливі ізомерні форми з відповідним числом атомів вуглецю, тобто пропеніл включає проп-1-еніл та проп-2-еніл, бутеніл включає бут-1-еніл, бут-2-еніл, бут-

З-еніл, 1-метил-проп-1-еніл, 1-метил-проп-2-еніл і т.д.

Алкеніл може необов'язково бути присутнім в цис- або транс- або Е- або 7 -положенні по відношенню до подвійного(их) зв'язку(ів).

Вищезазначене визначення для алкенілу також використовують, коли алкеніл є частиною іншої (комбінованої) групи, як наприклад, в Сх уалкеніламіно або Схуалкенілокси.

На відміну від алкілену, алкюенілен складається з щонайменше двох атомів вуглецю, де щонайменше два розташованих поряд атоми вуглецю з'єднані разом подвійним зв'язком С-С та атом вуглецю може бути тільки частиною одного подвійного зв'язку С-С. Якщо в алкілені, як описано вище в даному документі, який містить щонайменше два атоми вуглецю, два атоми водню на розташованих поряд атомах вуглецю формально видалені та вільні валентності є насиченими з утворенням другого зв'язку, утворюється відповідний алкенілен.

Прикладами алкенілену є етенілен, пропенілен, 1-метилетенілен, бутенілен, 1- метилпропенілен, 1,1-диметилетенілен, 1,2-диметилетенілен, пентенілен, 1,1- диметилпропенілен, 2,2-диметилпропенілен, 1,2-диметилпропенілен, 1,3-диметилпропенілен, гексенілен і т.д.

Під загальними термінами пропенілен, бутенілен, пентенілен, гексенілен і т.д., без будь- якого додаткового визначення, мають на увазі всі можливі ізомерні форми з відповідним числом атомів вуглецю, тобто пропенілен включає 1-метилетенілен, та бутенілен включає 1- метилпропенілен, 2-метилпропенілен, 1,1-диметилетенілен та 1,2-диметилетенілен.

Алкенілен може необов'язково бути присутнім в цис- або транс- або Е- або 7- положенні по відношенню до подвійного(их) зв'язку(ів).

Вищезазначене визначення для алкенілену також використовують, коли алкенілен є частиною іншої (комбінованої) групи, як наприклад, в НО-Схуалкеніленаміно або Не2гМ-Сх- уалкеніленокси.

На відміну від алкілу, алкініл складається з щонайменше двох атомів вуглецю, де щонайменше два розташованих поряд атоми вуглецю з'єднані разом потрійним зв'язком С-С.

Якщо в алкілі, як описано вище в даному документі, який містить щонайменше два атоми вуглецю, два атоми водню в кожному випадку на розташованих поряд атомах вуглецю формально видалені та вільні валентності є насиченими з утворенням двох додаткових зв'язків, утворюється відповідний алкініл.

Прикладами алкінілу є етиніл, проп-1-ініл, проп-2-ініл, бут-1-иніл, бут-2-иніл, бут-З-иніл, 1- метил-проп-2-ініл, пент-1-иніл, пент-2-иніл, пент-З-иніл, пент-4-иніл, З-метил-бут-1-иніл, гекс-1- иніл, гекс-2-иніл, геко-З-иніл, гекс-4-иніл, гексо-5-иніл і т.д.

Під загальними термінами пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, гептиніл, октиніл, нонініл, дециніл і т.д., без будь-якого додаткового визначення, мають на увазі всі можливі ізомерні форми з відповідним числом атомів вуглецю, тобто пропініл включає проп-1-ініл та проп-2-ініл, бутиніл включає бут-1-иніл, бут-2-иніл, бут-З-иніл, 1-метил-проп-1-ініл, 1-метил-проп-2-ініл, і т.д.

Якщо вуглеводневий ланцюг несе як щонайменше один подвійний зв'язок, так і щонайменше один потрійний зв'язок, за визначенням він відноситься до алкінільної підгрупи.

Вищезазначене визначення для алкінілу також використовується, якщо алкініл є частиною іншої (комбінованої) групи, як наприклад, в Схуалкініламіно або Схуалкінілокси.

На відміну від алкілену, алкінілен складається з щонайменше двох атомів вуглецю, де щонайменше два розташованих поряд атоми вуглецю з'єднані разом потрійним зв'язком С-С.

Якщо в алкілені, як описано вище в даному документі, який містить щонайменше два атоми вуглецю, два атоми водню в кожному випадку на розташованих поряд атомах вуглецю формально видалені та вільні валентності є насиченими з утворенням двох додаткових зв'язків, утворюється відповідний алкінілен.

Прикладами алкінілену є етинілен, пропінілен, 1-метилетинілен, бутинілен, 1- метилпропінілен, 1,1-диметилетинілен, 1,2-диметилетинілен, пентинілен, 1,1- диметилпропінілен, 2,2-диметилпропінілен, 1,2-диметилпропінілен, 1,3-диметилпропінілен, гексинілен і т.д.

Під загальними термінами пропінілен, бутинілен, пентинілен, гексинілен і т.д., без будь-якого додаткового визначення, мають на увазі всі можливі ізомерні форми з відповідним числом атомів вуглецю, тобто пропінілен включає 1-метилетинілен, та бутинілен включає 1- метилпропінілен, 2-метилпропінілен, 1,1-диметилетинілен та 1,2-диметилетинілен.

Вищезазначене визначення для алкінілену також використовується, якщо алкінілен є частиною іншої (комбінованої) групи, як наприклад, в НО-Схуалкініленаміно або Н2М-Сх- уалкініленокси.

Під гетероатомами мають на увазі атоми кисню, азоту та сірки.

Галогеналкіл (галогеналкеніл, галогеналкініл)у походить від визначеного вище алкілу (алкенілу, алкінілу) шляхом заміни одного або декількох атомів водню вуглеводневого ланцюга незалежно один від одного на атоми галогену, які можуть бути однаковими або різними. Якщо галогеналкіл (галогеналкеніл, галогеналкініл)у повинен бути додатково заміщеним, заміщення можуть мати місце незалежно один від одного, в формі моно- або полізаміщень в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю, що несуть водень.

Прикладами галогеналкілу (галогеналкенілу, галогеналкінілу) є -СЕз, -СНЕ», -СНеЕ, -СЕ»СЕ», -СНЕСЕ:», -СНаСЕз, -«СЕ2ОНз, -СНЕСН», -«СЕ2СЕ2СЕ:з, -«СР2ОНагСНз, -«СЕ-СІ2,-ССІ1-СН», -СВІ-СНе, -

СЕС-СЕз, -СНЕСН»СН», -СНЕСНСЕ: і т.д.

Від зазначеного вище галогеналкілу (галогеналкенілу, галогеналкінілу) також походять терміни галогеналкілен (галогеналкенілен, галогеналкінілен). Галогеналкілен (галогеналкенілен, галогеналкінілен), на відміну від галогеналкілу (галогеналкенілу, галогеналкінілу), є двовалентним та потребує двох залишків для приєднання до них. Формально друга валентність утворюється шляхом видалення атома водню із галогеналкілу (галогеналкенілу, галогеналкінілу).

Відповідними групами є, наприклад, -СНЕ та -СНЕ-, -СНЕСНЕ та -СНЕСНЕ- або Ь"СЕСН і т.д.

Вищенаведені визначення також використовуються, якщо відповідні галоген-вмісні групи є частиною іншої (комбінованої) групи.

Галоген відноситься до атомів фтору, хлору, брому та/або йоду.

Циклоалкіл складається з підгрупи моноциклічних вуглеводневих кілець, біциклічних вуглеводневих кілець та спіро-вуглеводневих кілець. Системи є насиченими. В біциклічному вуглеводневому кільці два кільця з'єднані разом, так що вони містять щонайменше два спільних атоми вуглецю. В спіро-вуглеводневих кільцях один атом вуглецю (спіроатом) належить двом кільцям разом.

Якщо циклоалкіл повинен бути заміщеним, заміщення можуть мати місце незалежно один від одного, в формі моно- або полізаміщень в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю, що несуть водень. Сам циклоалкіл може бути приєднаний як замісник до молекули через кожне підходяще положення кільцевої системи.

Вищезазначене визначення для циклоалкілу також використовується, якщо циклоалкіл є частиною іншої (комбінованої) групи, як наприклад, в Схуциклоалкіламіно, Схуциклоалкілокси або Схуциклоалкілалкілі.

Якщо вільна валентність циклоалкілу насичена, то одержують алициклічну групу.

Термін циклоалкілен може, таким чином, походити від зазначеного вище циклоалкілу.

Циклоалкілен, на відміну від циклоалкілу, є двовалентним та потребує двох залишків для приєднання до них. Формально другу валентність одержують шляхом видалення атома водню із циклоалкілу. Відповідними групами є, наприклад: циклогексил та . або або 7 (циклогексилен).

Вищезазначене визначення для циклоалкілену також використовується, якщо циклоалкілен є частиною іншої (комбінованої) групи, як наприклад в НО-Схуциклоалкіленаміно або НеМ-Сх- уциклоалкіленокси.

Циклоалкеніл також складається з підгруп моноциклічних вуглеводневих кілець, біциклічних вуглеводневих кілець та спіро-вуглеводневих кілець. Проте, системи є ненасиченими, тобто є щонайменше один подвійний зв'язок С-С, але немає ароматичної системи. Якщо в циклоалкілі, як описано вище в даному документі, два атоми водню на розташованих поряд циклічних атомах вуглецю формально видалені та вільні валентності є насиченими з утворенням другого зв'язку, одержують відповідний циклоалкеніл.

Якщо циклоалкеніл повинен бути заміщеним, заміщення можуть мати місце незалежно один від одного, в формі моно- або полізаміщень в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю, що несуть водень. Циклоалкеніл сам може бути приєднаний як замісник до молекули через кожне підходяще положення кільцевої системи. Сам циклоалкеніл може бути приєднаний як замісник до молекули через кожне підходяще положення кільцевої системи.

Прикладами циклоалкенілу є циклопроп-1-еніл, циклопроп-2-еніл, циклобут-1-еніл, циклобут-2-еніл, циклопент-1-еніл, циклопент-2-еніл, циклопент-З-еніл, циклогекс-1-еніл, циклогексо-2-еніл, циклогеко-З-еніл, циклогепт-1-еніл, циклогепт-2-еніл, циклогепт-З3-еніл, циклогепт-4-еніл, циклобута-1,3-дієніл, циклопента-1,4-дієніл, циклопента-1,3-дієніл, циклопента-2,4-дієніл, циклогекса-1,3-дієніл, циклогекса-1,5-дієніл, циклогекса-2,4-дієніл, циклогекса-1,4-дієніл, циклогекса-2,5-дієніл, біцикло|2.2.1|гепта-2,5-дієніл (норборна-2,5-дієніл), біцикло/2.2.1|гепт-2-еніл (норборненіл), спіро|4,5|дец-2-еніл і т.д.

Вищезазначене визначення для циклоалкенілу також використовують, коли циклоалкеніл є частиною іншої (комбінованої) групи, як наприклад, в Схуциклоалкеніламіно, Сх уциклоалкенілокси або Схуциклоалкенілалкілі.

Якщо вільна валентність циклоалкенілу є насиченою, то одержують ненасичену аліциклічну групу.

Термін циклоалкенілен може, таким чином, походити від зазначеного вище циклоалкенілу.

Циклоалкенілен, на відміну від циклоалкенілу, є двовалентним та потребує двох залишків для приєднання до них. Формально другу валентність одержують шляхом видалення атома водню із циклоалкенілу. Відповідними групами є, наприклад:

циклопентеніл та лабо 7- або! або! (циклопентенілен) і т.д.

Вищезазначене визначення для циклоалкенілену також використовується, якщо циклоалкенілен є частиною іншої (комбінованої) групи, як наприклад, в НоО-Сх уциклоалкеніленаміно або НаМ-Схуциклоалкеніленокси.

Арил означає моно-, бі- або трициклічні карбоцикли з щонайменше одним ароматичним карбоциклом. Краще, він означає моноциклічну групу з шістьма атомами вуглецю (феніл) або біциклічну групу з дев'ятьма або десятьма атомами вуглецю (два шестичленних кільця або одне шестичленне кільце з п'ятичленним кільцем), де друге кільце також може бути ароматичним або, проте, може також бути частково насиченим.

Якщо арил повинен бути заміщеним, заміщення можуть мати місце незалежно один від одного, в формі моно- або полізаміщень в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю, що несуть водень. Сам арил може бути приєднаний як замісник до молекули через кожне підходяще положення кільцевої системи.

Прикладами арилу є феніл, нафтил, інданіл (2,3-дигідроінденіл), інденіл, антраценіл, фенантреніл, тетрагідронафтил(1,2,3,4-тетрагідронафтил, тетралініл), дигідронафтил(1,2- дигідронафтил), флуореніл і т.д. Найкращим є феніл.

Вищезазначене визначення арилу також використовується, якщо арил є частиною іншої (комбінованої) групи, як наприклад, в ариламіно, арилокси або арилалкілі.

Якщо вільна валентність арилу є насиченою, потім одержують ароматичну групу.

Термін арилен може також походити від зазначеного вище арилу. Арилен, на відміну від арилу, є двовалентним та потребує двох залишків для приєднання до них. Формально друга валентність утворюється шляхом видалення атома водню із арилу. Відповідними групами є, наприклад: феніл та ! й " або "або т (о, м, п-фенілен), нафтилта "або або і т.д.

Вищезазначене визначення для арилену також використовується, якщо арилен є частиною іншої (комбінованої) групи, як наприклад, в НО-ариленаміно або Н2М-ариленокси.

Гетероцикліл означає кільціві системи, які походять від зазначеного вище циклоалкілу, циклоалкенілу та арилу шляхом заміни однієї або декількох груп - СНо- незалежно одна від одної в вуглеводневих кільцях на групи -О-, -5- або -МН-, або шляхом заміни однієї або декількох із груп - СН- на групу - М-, де може бути присутнім в загальній кількості не більше п'яти гетероатомів, щонайменше один атом вуглецю повинен бути присутнім між двома атомами кисню та між двома атомами сірки або між атомом кисню та атомом сірки, та кільце загалом повинне мати хімічну стабільність. Гетероатоми можуть необов'язково бути присутніми на всіх можливих стадіях окиснення (сірка 2 сульфоксид -50-, сульфон - 5О2-; азот -- М-оксид).

В гетероциклілі немає гетероароматичного кільця, тобто, немає гетероатома, що є частиною ароматичної системи.

Безпосередний результат дериватизації із циклоалкілу, циклоалкенілу та арилу полягає в тому, що гетероцикліл складається з підгруп моноциклічних гетерокілець, біциклічних гетерокілець, трициклічних гетерокілець та спіро-гетерокілець, які можуть бути присутніми в насиченому або ненасиченому вигляді.

Під ненасиченим мають на увазі, що існує щонайменше один подвійний зв'язок в кільцевій системі, що розглядається, але гетероароматична система не утворюється. В біциклічному геторокільці два кільця з'єднані один з одним, так що вони мають щонайменше два спільних (гетеро)атоми. В спіро-гетерокільцях один атом вуглецю (спіроатом) належить двом кільцям разом.

Якщо гетероцикліл заміщений, заміщення можуть мати місце незалежно один від одного в формі моно- або полізаміщень в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю та/або азоту, що несуть водень. Сам гетероцикліл може бути приєднаний як замісник до молекули через кожне підходяще положення кільцевої системи. Для замісників на гетероцикліл не має значення кількість членів гетероциклілу.

Прикладами гетероциклілу є тетрагідрофурил, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперидиніл, піперазиніл, оксираніл, азиридиніл, азетидиніл, 1,4-діоксаніл, азепаніл, діазепаніл, морфолініл, тіоморфолініл, гомоморфолініл, гомопіперидиніл, гомопіперазиніл, гомотіоморфолініл, тіоморфолініл-5-оксид, тіоморфолініл-5, 5-діоксид, 1,3-діоксоланіл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, (1,4) - оксазепаніл, тетрагідротієніл, гомотіоморфолініл-5, о-діоксид, оксазолідиноніл, дигідропіразоліл, дигідропіроліл, дигідропіразиніл, дигідропіридил, дигідро-піримідиніл, дигідрофурил, дигідропіраніл, тетрагідротієніл-5-оксид, тетрагідротієніл-б, 5-діоксид, гомотіоморфолініл-5-оксид, 2,3-дигідроазет, 2Н-піроліл, 4Н-піраніл, 1,4-дигідропіридиніл, 8-аза- біцикло/3.2.1|октил, 8-аза-біцикло/5.1.0|октил, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|)гептил, 8-окса-3-аза- біциклоЇ3.2.1|октил, 3,в8-діаза-біцикло|3.2.1|октил, 2,5-діаза-біцикло|2.2.1|гептил, 1-аза- біцикло(2.2.2|октил, /З3,8-діаза-біцикло|3.2.1|октил, /3,9-діаза-біцикло|4.2.1|ноніл, 2,6-діаза- біциклоЇ3.2.2|Іноніл, /1,4-діокса-спіроІ(4.5|децил, /1-окса-3,8-діаза-спіро(4.5|децил, 2,6-діаза- спіро|3.З|гептил, 2,7-діаза-спіро|4.4|ноніл, 2,6-діаза-спіроІ3.4октил, 3,9-діаза-спіро(5.5)ундецил, 2.8-діаза-спіро(|4,5|децил і т.д.

Подальші приклади представляють структури, показані нижче, які можуть бути приєднані через кожний атом, що несе водень (обмінений на водень): 0) Н о з М «о Ї М (7 (7 щі гі роко ЧО,

Н

Ф, 5 Ц ОО М 4 с/х ОКУ 1

М

Н

Н о 4 М М о о

У 1353 о й 5 З, йо 9) 5 6) о) (в) (в) Ол Н с У " й 5 ро! й «до С ке. (в) Гл

Ф)

Н

Ф) Н Н

Й 0. 0 М

З 5153 оо 5 З М о о ото Н о 0,250

М М ( у З 5 8 (С ) й З З 557 ( ) ( ) о 5 о ото З ОО (в) о о М о 5 ї ( ) ( ) І С Фо й о 5 С С о,-о кі є; З ? о. 0о оо Оу о

В Ці оц з - бо ОО

М М о) о 5 5

Н о Н М и

Н ц Н о о 9) о Н Н Н

Н Н М Н є

М М М М М о

Зб СО с

М ті В М фе

Н о оо Н

СО со СО СО со о) о) З

СаО б Собою хо П М (в) Н со б» со боб

З з: у 7, 6) З У о

Н

Ко, М М М

Собі ОО» б» СУ

Н о 5

Н Н

Со бо сб с б

З / Ве о 5 З о 09 о

О, о Н те Н во, і У СО ес бо В, ба в СС 3 є) со ї о)

Н Н бо со со сс фі ) 5 57 в В

З о ее;

О,.О со со со се : 410

Ї с "8: о о о З о" "о

Краще, гетероцикліли є 4-8-ч-ленними, моноциклічними та містять один або два гетероатоми, незалежно вибрані із кисню, азоту та сірки.

Кращими гетероциклілами є: піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, піролідиніл, азетидиніл, 5 тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл.

Вищезазначене визначення гетероциклілу також використовується, якщо гетероцикліл є частиною іншої (комбінованої) групи, як наприклад, в гетероцикліламіно, гетероциклілокси або гетероциклілалкілі.

Якщо вільна валентність гетероциклілу є насиченою, то одержують гетероциклічну групу.

Термін гетероциклілен також походить від зазначеного вище гетероциклілу. Гетероциклілен, на відміну від гетероциклілу, є двовалентним та потребує двох залишків для приєднання до них.

Формально другу валентність одержують шляхом видалення атома водню із гетероциклілу.

Відповідними групами є, наприклад: ' МН ' МН піперидиніл та "або або йо ,;

ОМ ЩО, М М 2,3-дигідро-1Н-піроліл та Но або 077--- або Н або Н і т.д.

Вищезазначене визначення гетероциклілену також використовується, якщо гетероциклілен є частиною іншої (комбінованої) групи, як наприклад, в НО-гетероцикліленаміно або НеМ- гетероцикліленокси.

Гетероарил означає моноциклічні гетероароматичні кільця або поліциклічні кільця з щонайменше одним гетероароматичним кільцем, яке у порівнянні з відповідним арилом або циклоалкілом (циклоалкенілом) містить, замість одного або декількох атомів вуглецю, один або декілька однакових або різних гетероатомів, вибраних незалежно один від одного із азоту, сірки та кисню, де одержана група повинна бути хімічно стабільна. Обов'язковою умовою для присутності гетероарилу є гетероатом та гетероароматична система.

Якщо гетероарил повинен бути заміщеним, заміщення можуть мати місце незалежно один від одного, в формі моно- або полізаміщень в кожному випадку, на всіх атомах вуглецю та/або азоту, що несуть водень. Сам гетероарил може бути приєднаний як замісник до молекули через кожне підходяще положення кільцевої системи, як через атом вуглецю, так і через атом азоту.

Для замісників на гетероарилі не має значення кількість членів гетероарилу.

Прикладами гетероарилу є фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідил, піридазиніл, піразиніл, тризиніл, піридил-М-оксид, піроліл-М-оксид, піримідиніл-М-оксид, піридазиніл-М-оксид, піразиніл-М-оксид, імідазоліл-М-оксид, ізоксазоліл-М-оксид, оксазоліл-М- оксид, тіазоліл-М-оксид, оксадіазоліл-М-оксид, тіадіазоліл-М-оксид, триазоліл-М-оксид, тетразоліл-М-оксид, індоліл, ізоїндоліл, бензофурил, бензотієніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, бензімідазоліл, індазоліл, ізохінолініл, хінолініл, хіноксалініл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, бензотризиніл, індолізиніл, оксазолопіридил, імідазопіридил, нафтиридиніл, бензоксазоліл, піридопіридил, піримідопіридил, пуриніл, птеридиніл, бензотіазоліл, імідазопіридил, імідазотіазоліл, хінолініл-М-оксид, індоліл-М-оксид, ізохіноліл-М- оксид, хіназолініл-М-оксид, хіноксалініл-М-оксид, фталазиніл-М-оксид, індолізиніл-М-оксид, індазоліл-М-оксид, бензотіазоліл-М-оксид, бензімідазоліл-М-оксид і т.д.

Подальші приклади представляють структури, показані нижче, які можуть бути приєднані через кожний атом, що несе водень (обмінений на водень): рожеве ее о ее

М Х / М / й й х 7 М (о Х // х / М М М / М о. о. в М М 88 о) о. 18. «АК «Кам кий

МА 1 М м ЖИ МАМ | М-Мм МОЇ М-/

МОЇ М-М а М. М Мом пк: й М т. М те М.

КИ ФО ПОТОКУ се ос со вола;

З 5

М о 5 у, фо

М М М іх в; і; у х у

І о 5 » о

Н Н

М М х М -М М, | і. хх

М , о 5 й

М М пен є - и М

Н М М ї вх сх Ж М зм вала ва;

М М М а М М М М М. а Мі

Н Н Н Н Н

Ух їх М, М дО М

А С сн ОлиФи как Мом с х - МИ х. Що,

Н Н

Со с с СО Со

Й хо хм м хи М-К Мас им х Й

М М велифолиеонковно о;

Му Й фе фИК М М

Н М Н

Н Н

НМ їх З

Нм М | нм М, | У м М ; 7 М

Мі Н

Краще, гетероарили є 5-6--ленними моноциклічними або 9-10--ленними біциклічними, кожний з 1-4 гетероатомами, незалежно вибраними із кисню, азоту та сірки.

Вищезазначене визначення гетероарилу також використовується, якщо гетероарил є 5 частиною іншої (комбінованої) групи, як наприклад, в гетероариламіно, гетероарилокси або гетероарилалнкілі.

Якщо вільна валентність гетероарилу є насиченою, то одержують гетероароматичну групу.

Термін гетероарилен також походить від зазначеного вище гетероарилу. Гетероарилен, на відміну від гетероарилу, є двовалентним та потребує двох залишків для приєднання до них.

Формально другу валентність одержують шляхом видалення атома водню із гетероарилу.

Відповідними групами є, наприклад: у ох це піроліл та Н або Н або Н або 1 і т.д.

Вищезазначене визначення гетероарилену також використовується, якщо гетероарилен є частиною іншої (комбінованої) групи, як наприклад, в НоО-гетероариленаміно або НеаМ- гетероариленокси.

Під заміщеним мають на увазі, що атом водню, який приєднаний безпосередньо до атома, що розглядається, замінений на інший атом або іншу групу атомів (замісник). Залежно від початкових умов (кількості атомів водню) моно- або полізаміщення може мати місце на одному атомі. Заміщення конкретним замісником можливе тільки в тому випадку, якщо допустимі валентності замісника та атома, який повинен бути заміщений, відповідають одна одній та заміщення призводить до підходящої сполуки (тобто до сполуки, яка не піддаєтся перетворенню мимовільно, наприклад, шляхом перестановки, циклізації або елімінування).

Двовалентні замісники, такі як - 5, - МЕ, - МОЖ, - ММК, - ММ(КЮОС(О)МЕКК, - М2 або тп., можуть бути замісниками тільки на атомах вуглецю, тоді як двовалентні замісники - О та - МК можуть також бути замісниками на сірці Як правило, заміщення може здійснюватися двовалентним замісником тільки на кільцевих системах та вимагає заміни двох гемінальних атомів водню, тобто, атомів водню, які приєднані до того ж атому вуглецю, який є насиченим до заміщення. Тому заміщення двовалентним замісником можливе тільки на групі - СНо- або атомах сірки (тільки - О група або - МЕ група, можлива одна або дві - О групи або, наприклад, одна - О група та одна - МК група, причому кожна група заміняє пару вільних електронів) кільцевої системи.

Стереохімія/сольвати/гідрати: якщо не зазначено інакше, по всьому опису та формулі винаходу, що додається, надана хімічна формула або назва повинні включати таутомери та всі стерео-, оптичні та геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереомери, Е/2-ізомери і т.д.).) та їх рацемати, а також суміші в різних пропорціях окремих енантіомерів, суміші діастереомерів або суміші будь-яких із зазначених вище форм, де існують такі ізомери та енантіомери, а також солі, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати, такі як, наприклад, гідрати, включаючи сольвати та гідрати вільної сполуки або сольвати та гідрати солі сполуки.

В цілому, по суті чисті стереоїзомери можуть бути одержані відповідно до методик синтезу, відомих спеціалісту в даній галузі, наприклад, шляхом розділення відповідних сумішей, з використанням стереохімічно чистих вихідних речовин і/або шляхом стереоселективного синтезу. В даній галузі техніки відомо, як одержувати оптично активні форми, наприклад, шляхом розділення рацемічних форм або шляхом синтезу, наприклад, виходячи із оптично активних вихідних речовин і/або з використанням хіральних реагентів.

Енантіомерно чисті сполуки даного сполуки або проміжні сполуки можуть бути одержані за допомогою асиметричного синтезу, наприклад, шляхом одержання та наступного розділення відповідних діастереомерних сполук або проміжних сполук, які можуть бути розділені відомими способами (наприклад, хроматографічним розділенням або кристалізацією) та/або з використанням хіральних реагентів, таких як хіральні вихідні речовини, хіральні каталізатори або хіральні допоміжні речовини.

Крім того, спеціалистам в даній галузі техніки відомо, як одержати енантіомерно чисті сполуки із відповідних рацемічних сумішей, наприклад, шляхом хроматографічного розділення відповідних рацемічних сумішей на хіральних стаціонарних фазах або шляхом розділення рацемічної суміші з використанням відповідного розділяючого агента, наприклад, за допомогою утворення діастереомерної солі рацемічноїсполуки з оптично активними кислотами або основами, наступного розділення солей та виділення бажаної сполуки із солі, або шляхом дериватизації відповідної рацемічної сполуки з використанням оптично активних хіральних допоміжних реагентів, наступного розділення діастереомерів та видалення хіральної допоміжної групи, або шляхом кінетичного розділення рацемату (наприклад, шляхом ферментативного розділення); шляхом енантіоселективної кристалізації із конгломерата енантіоморфних кристалів в підходящих умовах, або шляхом (фракційної) кристалізації із підходящого розчинника в присутності оптично активної хіральної допоміжної речовини.

Солі: фразу "фармацевтично прийнятна" використовують в даному документі для позначення тих сполук, речовин, композицій і/або дозованих форм, які в рамках ретельного медичного обстеження є придатними для застосування при контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної відповіді або іншої проблеми або ускладнення, і співрозмірні з розумним співвідношенням користі/ризику.

Використовуваний в даному документі термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до похідних описаних сполук, де вихідну сполуку модифікують шляхом одержання її кислотних або основних солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються ними, солі мінеральних або органічних кислот з основними залишками, як наприклад, аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, як наприклад, карбонові кислоти; і т.д.

Наприклад, такі солі включають солі бензолсульфонової кислоти, бензойної кислоти, лимонної кислоти, етансульфонової кислоти, фумарової кислоти, гентизинової кислоти, бромистоводневої кислоти, хлористоводневої кислоти, малеїнової кислоти, яблучної кислоти, 10) малонової кислоти, мигдальної кислоти, метансульфонової кислоти, 4-метил-

бензолсульфонової кислоти, фосфорної кислоти, саліцилової кислоти, бурштинової кислоти, сірчаної кислоти та винної кислоти.

Додаткові фармацевтично прийнятні солі можуть утворюватися з катіонами із аміаку, І1- аргініну, кальцію, 2,2'-імінобісетанолу, І -лізину, магнію, М-метил-О-глюкаміну, калію, натрію та трис(гідроксиметил)-амінометану.

Фармацевтично прийнятні солі даного винаходу можуть бути синтезовані із вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, традиційними хімічними методами.

Зазвичай такі солі можуть бути одержані шляхом реакції вільної кислоти або основи цих сполук з достатньою кількістю відповідної основи або кислоти в воді або в органічному розчиннику, такому як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил, або їх суміш.

Солі інших кислот, крім згаданих вище, які, наприклад, придатні для очищення або виділення сполук винаходу (наприклад, тріфторацетатні солі), також є частиною винаходу.

На зображенні, такому як, наприклад,

З по хе -

Х або М або буква А має функцію позначення кільця, щоб спростити, наприклад, позначення приєднання кільця, що розглядається, до інших кілець.

Для двовалентних груп, в яких важливо визначити, до яких розташованих поруч груп вони приєднані і з якою валентністю, відповідні залишки для приєднання до них вказані в дужках, де це необхідно, з метою пояснення, як на наступних зображеннях: н.ДВ) (АМТкИМ

І або (2) -С(О)МН- або (2) -МНО(О)-;

На зображенні, такому як, наприклад,

ЦІ

М» лІ ж зірочка позначає місце приєднання відповідної групи як замісника.

Групи або замісники часто вибирають із числа альтернативних груп/замісників з позначенням відповідної групи (наприклад, Ка, В? і т.д.). Якщо таку групу використовують неодноразово для визначення сполуки відповідно до винаходу в різних частинах молекули, то вказують, що різні застосування слід розглядати як повністю незалежні одне від одного.

Під терапевтично ефективною кількістю в контексті даного винаходу мають на увазі кількість речовини, яка здатна усунути симптоми хвороби або запобігти або полегшити ці симптоми, або продовжити життя пацієнта, що піддається лікуванню.

Мається на увазі, що білки сімейства КА5 включають ККА5З (гомолог вірусного онкогена щурячої саркоми Кірстена М-Кі-га52), МКА5 (гомолог вірусного онкогена нейробластоми КАФ) і

НЕАЗ (онкоген вірусу саркоми мишей Харві) і будь-які їх мутанти.

Сполука-інгібітор 5О51 є сполукою, яка зв'язується з 5051 і тим самим запобігає опосередкованому ЗО51 обміну нуклеотидів і потім знижує рівні КАБ в його сТР-зв'язаній формі. Більш конкретно, сполука-інгібітор БО51 показує фармакологічне інгібування зв'язування каталітичного сайту 5051 з білком сімейства КА5. Таким чином, така сполука взаємодіє з 5051, наприклад, з каталітичним сайтом на 5О51, і знижує рівень зв'язування з білком сімейства КАБ щодо зазначеного зв'язування без додавання сполуки-інгібітора 5051.

Відповідно, передбачається, що сполука-інгібітор ХО51 щонайменше знижує рівень зв'язування з білком сімейства КАЗ приблизно на 5 95, 10 95, 20 У, ЗО Фо, 40 У, 50 95, 60 о, 70 95, 80 о, 90 95 або навіть 10095, в порівнянні зі зв'язуванням, яке досягається без додавання сполуки- інгібітора. Відповідні тестові системи для вимірювання зв'язування з каталітичним сайтом 5051 розкриті в даному документі. Зазначена сполука може бути хімічно синтезована (наприклад, мала молекула) або одержана мікробіологічно (наприклад, моноклональне антитіло) і/або

Зо міститися, наприклад, в зразках, наприклад, клітинних екстрактів, наприклад, із рослин, тварин або мікроорганізмів. Краще, сполука-інгібітор 5О51 являє собою малу молекулу.

Перелік скорочень біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)фосфін) до Їденьіднд/////7777111111111111111111111111сСС зара 0000000 |дибензиліденацетон.////77777777777сСсСС аррі 00000000 МИ -бісідифенілфосфіно)фероцен екв. 000000 феквіваленби)дГ/////77777777777711111111111111сСсСС гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М, М';М'-тетраметил-уронію во нд. 0 фЇнемаєданих///777777777777711111111111111111111111сСсСС

РУ 1111111 Ф0піридин/////////77771111111111111111111111111111111сСС

ВР 111000 (оберненафаза.//7/:////:К42ССССССССССССС:/4/1///СССС///С/:/н3ї411Сссссс2сС

Особливості та переваги даного винаходу стануть очевидними з наступних докладних прикладів, які ілюструють принципи винаходу шляхом прикладу без обмеження його обсягу.

Одержання сполук відповідно до винаходу

Загальні відомості

Якщо не вказано інакше, всі реакції проводять в комерційно доступних приладах з використанням методів, які зазвичай використовують в хімічних лабораторіях. Вихідні речовини, чутливі до повітря і/або вологи, зберігаються під захисним газом, і відповідні реакції і маніпуляції з ними проводять під захисним газом (азот або аргон).

Сполуки відповідно до винаходу названі відповідно до правил СА5Б з використанням програмного забезпечення Ацшіопот (Веїйвієїп). Якщо сполука має бути представлена як структурною формулою, так і її номенклатурою, то у випадку протиріччя структурна формула є вирішальною.

Реакції під впливом мікрохвильового випромінювання проводять в |ініціаторі/реакторі, виготовленому фірмою Віоїаде, або в Ехріогег, виготовленому СЕМ, або в Зупіпо5 3000 або

Мопоуаме 3000, виготовленому Апіоп Рааг, в герметичних ємностях (краще 2, 5 або 20 мл), краще при перемішуванні.

Хроматографія

Тонкошарову хроматографію здійснюють на готових силікагелевих 60 ТСХ планшетах на склі (з рлуоресцентним індикатором Е-254) виробництва Мегск.

Препаративна хроматографія високого тиску (0ОФ-ВЕРХ) наведених як приклад сполук відповідно до винаходу здійснюють на системах Адіїепі або сіїбзоп з колонками, виготовленими

Умаїег5 (найменування: З!ипРіге "М Ргер С18, ОВО м 10 мкм, 50 х 150 мм або 5!йпРїіге "м Ргер С18

ОВО М 5 мкм, 30 х 50 мм або ХВгідде"мМ Ргер С18, ОВО М 10 мкм, 50 х 150 мм або ХВгідде м

Ргер С18, ОВО "м 5 мкм, 30 х 150 мм або ХВгідде "м Ргер С18, ОВО М 5 мкм, 30 х 50 мм) та УМО (найменування: Асіи5-Ттгіагі Ргер С18, 5 мкм, 30 х 50 мм).

Різні градієнти НгО/ацетонітрил використовують для елюювання сполук, в той час як для систем Адіїепі 595 кислотний модифікатор (20 мл НСООН до 1 л НоО/ацетонітрил (1/1)) додають до води (кислотні умови). Для систем сіїзоп додають воду 0,1 95 НСООН.

Для хроматографії в основних умовах для систем Адііїепі використовують також градієнти

НгО/ацетонітрил, а воду підлуговують шляхом додавання 5 90 основного модифікатора (50 г

МНАНСОзи50 мл МНз (25 95 в НгО) - 1 л с НгО). Для систем біЇ5оп воду підлуговують наступним чином: 5 мл розчину МНАНСО: (158 г в 1 л НгО) та 2 мл МНз (28 95 в НгО) додають до 1 л з НгО.

Надкритична рідинна хроматографія (НКРХ) проміжних сполук та наведених як приклад сполук відповідно до винаходу здійснюють на НКРХ-системі УАЗСО з наступними колонками:

СпПігаїІсе! 0 (250 х 20 мм, 5 мкм), СпігаІрак АО (250 х 20 мм, 5 мкм), СВпігаІрак А5 (250 х 20 мм, 5 мкм), СпігаІрак ІС (250 х 20 мм, 5 мкм), СпігаІрак ІА (250 х 20 мм, 5 мкм), СпігаІсе! 0У (250 х 20 мм, 5 мкм), СпігаІсе! ОО (250 х 20 мм, 5 мкм), Рпепотепех ГГ их С2 (250 х 20 мм, 5 мкм).

Аналітична ВЕРХ (контроль реакції) проміжної сполуки та кінцевих сполук здійснюють з використанням колонок, виготовлених УмМаїег5 (найменування: ХВгідде"М С18, 2.5 мкм, 2.1 х 20 мм або ХВгідде"М С18, 2.5 мкм, 2.1 х 30 мм або Адийу ОРІ С ВЕН С18, 1.7 мкм, 2.1 х 50 мм) та

УМО (найменування: Тгіагі С18, 3.0 мкм, 2.0 х 30 мм) та Рпепотепех (найменування: І па С18, 5.0 мкм, 2.0 х 30 мм). Аналітичне обладнання також оснащене мас-детектором в кожному випадку.

ВЕРХ- мас-спектроскопія/УФ-спектрометрія

Час утримання/мМ5-ЕБбІ" для характеристики наведених як приклад сполук відповідно до винаходу одержують з використанням ВЕРХ-МС пристрою (високоефективна рідинна хроматографія з мас-детектором).

Для сполук, які елююються на инжекційному пійі, зазначають час утримання Іутрим. - 0.00.

ВЕРХ-Методи (препаративні) преп. ВЕРХ1

ВЕРХ: 333 та 334 Ритр5

Колонка: Умаїег5 Х-Вгідде С18 ОВО, 10 мкм, 30 х 100 мм, Рап.Мо. 186003930

Розчинник: А: 10 мм МНАНСО: в Нео; В: ацетонітрил (ступінь чистоти для ВЕРХ)

Детектування: ОМЛ/із-155

Потік: 50 мл/хв

Градієнт: 0.00 - 1.50 хв: 1.5 95 В 1.50 - 7.50 хв: варіюючий 7.50 - 9.00 хв: 100 95 В преп. ВЕРХ2

ВЕРХ: 333 та 334 Ритр5

Колонка: Умаїег5 Зипіїге С18 ОВО, 10 мкм, 30 х 100 мм, Рагпі.Мо. 186003971

Розчинник: А: Н2гО-0.2 95 НСООН; В: ацетонітрил (ступінь чистоти для ВЕРХ) ж 0.2 95 несооНн

Детектування: ОМЛ/із-155

Потік: 50 мл/хв

Градієнт: 0.00 - 1.50 хв: 1.5 95 В 1.50 - 7.50 хв: варіюючий 7.50 - 9.00 хв: 100 95 В

ВЕРХ-Методи (аналітичні)

ІЇСМ5-ВАБІ1

ВЕРХ: Адіїепі 1100 5егіє5

МС: Адйепі І С/М5О 5.

Колонка: Рпепотепех Мегсигу Сетіпі С18, З мкм, 2 х 20 мм, Рап.Мо. 00ОМ-4439-80-СЕ

Розчинник: А: 5 мм МНАНСО:з/20 мм МНз в НО; В: ацетонітрил (ступінь чистоти для ВЕРХ)

Детектування: МС: позитивний та негативний режим

Діапазон мас: 120 - 900 т/2

Потік: 1.00 мл/хв

Температура колонки: 40 "С

Градієнт: 0.00 - 2.50 хв: 5 95 В - 95 95 В 2.50 - 2.80 хв: 95 95 В (610) 2.81 - 3.10 хв: 95 95 В - 5 95 В

МАВ

ВЕРХ: Адіїєпі 1100/1200 Зегієв

МС: Адіепі І С/М50О 51.

Колонка: У/аїег5 Х-Вгідде ВЕН С18, 2.5 мкм, 2.1 х 30 мм ХР

Розчинник: А: 5 мм МНАНСО:з/19 мм МНз в НО; В: ацетонітрил (ступінь чистоти для ВЕРХ)

Діапазон мас: 100 - 1200 т/27

Потік: 1.40 мл/хв

Температура колонки: 45 С

Градієнт: 0.00 - 1.00 хв: 5 95 В - 100 95 В 1.00 - 1.37 хв: 100 Фо В 1.37 - 1.40 хв: 100 965 В - 5 95 В

АМО-РА-3.5

ВЕРХ: Адіїепі Іпііпнпу-1290 5егієв

МС: Адіїепі 5ХО0О-6150 (АРІ-Е5 -/- 3000 М)

Установки сигналу М50: Сканування, позитив. 100 - 1000, Сканування, негатив. 100 - 1000

Колонка: Адийу ВЕН СТ18, 2.1 х 50 мм, 1.7 мкм

Елюент: А: 0.1 95 мурашиної кислоти в воді; В: 0.1 956 мурашиної кислоти в ацетонітрилі

Сигнал детектування: УФ 215 нм (ширина смуги 4, без стандарту)

Спектр: діапазон: 200 - 400 нм; крок: 2 нм

Ширина піка: » 0.025 хв (0.5 с)

Інжекція: 0.5 мкл інжекція з промиванням голки в порту для промивання

Швидкість потоку: 0.8 мл/хв

Температура колонки: 4570

Градієнт: 0.0 - 0.2 хв: 2 95 В 0.2-1.5 хв: 2 95 В - 98 95 В 1.5-2.6 хв: 98 95 В 2.6 -2.61 хв: 98 95 В -2 Фо В 2.61-3.2 хв:2 95 В

УК ІСМ5 18

ВЕРХ: Адіїепі Іпііпнпу-1290 5егієв

МС: Адіїепі БХОЮ-6130 (АРІ-Е5--3500 М/ -3000 М)

Установки сигналу М50: Сканування, позитив. 100 - 1200, Сканування, негатив. 100 - 1200

Колонка: Адийу ВЕН СТ18, 2.1 х 50 мм, 1.7мкм

Елюент: А: 0.1 96 мурашиної кислоти в ацетонітрилі; В: 0.1 9о мурашиної кислоти в воді

Сигнал детектування: УФ 215/254 нм (ширина смуги 4, без стандарту)

Спектр: діапазон: 200 - 400 нм; крок: 2 нм

Ширина піка: » 0.025 хв (0.5 с)

Інжекція: 0.5 мкл інжекція з промиванням голки в порту для промивання.

Швидкість потоку: 0.8 мл/хв

Температура колонки: 60 С

Градієнт: 0.0 - 0.4 хв: 97 95 В 04-22 хв: 97 до В - 2 95 В 2.2-2.65хв:2 95 В 2.6-2.61 хв: 2 95 В - 97 65 В 2.61 - 3.0 хв: 97 95 В

УК ІСМ5 02

НЕРХ: Маїегз ОРІ С

МС: Містотавзз Ттгіріє дай (ЕБІ)

Капілярна напруга: 3500

Напруга на конусі: 25 - 50 В

Газовий потік десольватації: 600 л/год.

Температура десольватації: 350 "С

Колонка: Адийу ВЕН СТ18, 2.1 х 50 мм, 1.7 мкм

Сигнал детектування: УФ-діодна матриця

Спектр: діапазон: 200 - 400 нм; розділення: 1.2 нм

Частота введення проб: 10 точок/с (610) Інжекція: 0.5 мкл інжекція з промиванням голки

Швидкість потоку: 0.4 мл/хв

Температура колонки: 35 С

Градієнт: 0.0 - 0.5 хв: 5 95 В 0.5-2.0 хв: 50 95 В 2.0 - 3.5 хв: 100 95 В 3.5- 5.0 хв: 100 95 В - 5 95 В 5.0- 5.50 хв: 5 95 В

СУК ІСМ5 31

ВЕРХ: Адіїепі Іпііпнпу-1290 5егієв

МС: Адіепі-6130 доадгироїє І СМ5 (ЕБІ/АРСІ, тийі-тоде-3500 М/ - 3000 М)

Зарядна напруга: 2000

Фрагментатор: 50-70

Напруга корони: 4 мкА

Температура десольватації: 300 "С

Газовий потік десольватації: 600 л/год.

Колонка: Адийу ВЕН СТ18, 2.1 х 50 мм, 1.7 мкм

Елюент: А: 0.1 95 мурашиної кислоти в ацетонітрилі; В: 0.1 96 мурашиної кислоти в воді

Сигнал детектування: УФ 215 нм (ширина смуги 4, без стандарту); УФ 254 нм (ширина смуги 4,без стандарту)

Спектр: діапазон: 200 - 400 нм; крок: 2 нм

Ширина піка: » 0.025 хв (0.5 с)

Швидкість потоку: 0.8 мл/хв

Температура колонки: 50 "С

Градієнт: О.0-0.2 хв:2 95 А 02-23 хв:9896А 2.3 --34хв:9895Аз 296 А 34-341хХвВ:295А 3.А41-3.5хХв:295А

УК ІСМ5 34

ВЕРХ: Адіїепі Іпііпнпу-1290 5егієв

МС: Адієпі-6130 доадгироїє І ЄМ5 (АРСІ-Е5--3500 М/ - 3500 М)

Напруга на конусі: 25-50 В

Газовий потік десольватації: 600 л/год.

Температура десольватації: 350 "С

Колонка: Адийу ВЕН СТ18, 2.1 х 50 мм, 1.7 мкм

Сигнал детектування: УФ 215 нм (ширина смуги 4, без стандарту); УФ 254 нм (ширина смуги 16, без стандарту)

Спектр: діапазон: 190 - 400 нм; крок: 2 нм

Ширина піка: » 0.05 хв (0.5 с)

Швидкість потоку: 0.8 мл/хв

Температура колонки: 60 С

Градієнт: 0.0 - 0.4 хв: 2 95 В 04-22 хв: 2 95 В - 98 95 В 2.2 -2.6 хв: 98 95 В 2.6 -2.61 хв: 98 95 В - 2 5 В 2.61 -3.0 хв: 2 95 В

УК ІСМ5 35

НЕРХ: Маїегтз Асдийу ОРІ С Н-Сіазв Зувієт

МС: Маївгз 50 Оеєїесіог 2 (Е5БІ);

Капілярна напруга: 3.50 кВ

Напруга на конусі: 50 В

Газовий потік десольватації: 750 л/год.

Температура десольватації: 350 "С

Установки сигналу М50: Сканування, позитив. 100 - 1200, Сканування, негатив. 100 - 1200 10) Колонка: Адийу ВЕН СТ18, 2.1 х 50 мм, 1.7 мкм

Елюент: А: 0.05 95 мурашиної кислоти в ацетонітрилі; В: 0.05 95 мурашиної кислоти в воді

Сигнал детектування: УФ-діодна матриця

Спектр: діапазон: 200 - 400 нм; розділення: 1.2 нм

Частота введення проб: 10 точок/с

Інжекція: 0.5 мкл інжекція з промиванням перед інжекцією 15 с та з промиванням після інжекції 20 с

Швидкість потоку: 0.6 мл/хв

Температура колонки: 35 С

Градієнт: 0.0 - 0.3 хв: 97 95 В 0.3-2.2 хв: 97 до В - 2 95 В 2.2 -3.30 хв: 2 95 В 3.30 - 4.50 хв: 2 95 В - 97 Фо В 4.51 - 5.50 хв: 97 Фо В аУК ІСМ5 21

РХ: Адііепі Іпїппу 1290 5егів5

МС: Адіїєпі 6130 Оцаагуріє І СМ5(50)

Установки сигналу М50: Сканування, позитив./негатив. 80-1200

Колонка: Адийу ВЕН С18 2.1 х 50 мм, 1.7 мкм

Елюент: А: вода ж 0.1 95 мурашиної кислоти; В: ацетонітрил (ступінь чистоти для ВЕРХ) їх 0.1 96 мурашиної кислоти

Спектр: діапазон: 200 - 400 нм; крок: 2.0 нм

Ширина піка: » 0.01 хв (0.2 с)

Інжекція: 0.5 мкл стандартна інжекція

Потік: 0.8 мл/хв

Температура колонки: 60 С

Градієнт: 0.0 - 0.2 хв: З 95 В 0.2 -1.5 хв: 3 95 В - 9555 В 1.5-2.5 хв: 9595 В 2.5-2.6 хв: 95 95 В - З Фо В 2.6-3.2 хв: З 95 В

УК ІСМ5 22

ВЕРХ: Адіїепі Іпііпнпу-1290 5егієв

МС: Адіїепі 5ХО0О-6150 (АРІ-Е5 -/- 3000 М)

Колонка: Адийу ВЕН СТ18, 2.1 х 50 мм, 1.7 мкм

Елюент: А: 0.1 96 мурашиної кислоти в воді; В: 0.1 96 мурашиної кислоти в ацетонітрилі

Спектр: діапазон: 200 - 400 нм; крок: 2 нм

Ширина піка: » 0.025 хв (0.5 с)

Швидкість потоку: 0.8 мл/хв

Температура колонки: 4570

Градієнт: 0.0 - 0.2 хв: 2 95 В 0.2-1.5 хв: 2 95 В - 98 95 В 1.5-2.6 хв: 98 95 В 2.6 -2.61 хв: 98 95 В -2 Фо В 2.61-3.2 хв:2 95 В ріс 55ТО0

ВЕРХ: Адіїепі 1100/1200 (ріпагу Ритр 1)

Колонка: (У/аїегз) ХВгідде ВЕН С18, 30 х 3.0 мм; 2.5 мкм

Елюент: А: 0.2 95 мурашиної кислоти в воді; В: ацетонітрил

Сигнал детектування: УФ 254 нм (ширина смуги 4, стандарт 550 нм, ширина смуги 100)

Спектр: діапазон: 190 - 400 нм; крок: 2 нм

Ширина піка: » 0.01 хв

Інжекція: 1.0 мкл

Швидкість потоку: 2.30 мл/хв

Температура колонки: 50 С

Градієнт: 0.1 - 1.4 хв: 97 95 А - 100 95 В (610) 1.4-1.6 хв: 100 95 В

1.6-1.8 хв:100958 29796 А ріс вто

ВЕРХ: Адіїепі 1100/1200 (ріпагу Ритр 1)

Колонка: (Умаїег5) ХВгідде ВЕН С18, 30 х 3.0 мм; 2.5 мкм

Елюент: А: 0.2 Фо аміака (25 9бо) в воді; В: ацетонітрил

Спектр: діапазон: 190 - 400 нм; крок: 2 нм

Ширина піка: » 0.01 хв

Інжекція: 1.0 мкл

Швидкість потоку: 2.00 мл/хв

Температура колонки: 50 С

Градієнт: 0.1 - 1.4 хв: 97 95 А - 100 95 В 1.4-1.6 хв: 100 95 В 1.6-1.8 хв:100958 29796 А аУК ІСМ5 19

НВЕРХ: Адіїєпї ВВІ С

МС: Адіепі БОЮ

Капілярна напруга: 3.50 кВ

Напруга на конусі: 25-50 В

Газовий потік десольватації: 600 л/год.

Температура десольватації: 350 "С

Колонка: ХВгідде С18, 4.6 х 75 мм, 3.5 мкм

Елюент: А: 10 мм ацетату амонію; В: ацетонітрил

Швидкість потоку: 2.0 мл/хв

Температура колонки: 35 С

Градієнт: |час в хв/95 ВІ: 0/10, 0.2/10, 2.5/75, 3.0/100, 4.8/100, 5.0/10 аУК ІСМ5 41

НЕРХ: УМаїегтз Асдийу-ОРІ С

МС: 5О Оеєїесюг-2

Капілярна напруга: 3.50 кВ

Напруга на конусі: 50 В

Газовий потік десольватації: 750 л/год.

Температура десольватації: 350 "С

Колонка: АЛОШІТУ ОРІ С ВЕН С18 1.7 мкм, 2.1 х 50 мм

Елюент: А: 0.07 9о в ацетонітрилі; В: 0.07 96 мурашиної кислоти в воді

Швидкість потоку: 0.6 мл/хв

Температура колонки: 35 С

Градієнт: |час в хв/95 ВІ: 0/97, 0.3/97, 2.2/2, 3.3/2, 4.5/2, 4.51/97

Сполуки відповідно до винаходу і проміжні сполуки одержують способами синтезу, описаними нижче, в яких замісників загальних формул мають значення, наведені вище. Ці способи призначені для ілюстрації, не обмежуючи об'єкт і обсяг сполук, заявлених в цих прикладах. Якщо одержання вихідних сполук не описано, то вони є комерційно доступними або їх синтез описаний в попередньому рівні техніки, або вони можуть бути одержані аналогічно відомим з рівня техніки сполукам або способам, описаним в даному документі, тобто спеціаліст з органічної хімії може синтезувати ці сполуки. Речовини, описані в літературі, можуть бути одержані відповідно до опублікованих методів синтезу.

Загальна схема реакції та короткий виклад шляхів синтезу сполук (І) відповідно до винаходу

Схема 1:

с о со со

У У

М Ї М Ї (в) К Ї о ---- ---е х ся СО. Ме вн сі вн сі ві М в: 2

А А-2 Аз о о в-5 що со

МН 27 що

М (в) /щй | о

І з в зАь СО,Ме в М в М в? ого ого І

А-6 | А-4 в-5

С

Мн 27

М о в М ве в М дв о 9 в-мн, що що Сл

Мн МН о7у в' ке саи - ГЕ. М о

АД Уч; м (е; вм 2 й о7 мн () І: необов'язкові стадії А дериватизації особливо в її Кк

Сполуки (І) відповідно до винаходу можуть бути одержані поетапно за допомогою шляхів синтезу, зображених на Схемі 1.

Ацеталь А-2 може бути одержаний шляхом ацеталізації відповідного альдегіду А-1.

А-7 можна одержати різними шляхами:

Один метод починається з нуклеофільного ароматичного заміщення А-2 заміщеним або незаміщеним складним малоновим ефіром з одержанням проміжної сполуки А-3 (введення Кг).

Декарбоксилювання проміжної сполуки А-3 призводить до А-4, яку піддають подальшому перетворенню за допомогою структурного елемента В-5 (див. нижче) в реакції нуклеофільного ароматичного заміщення. Омилення одержаного складного ефіру А-5 та наступне амідування за допомогою структурного елемента С-1 (введення В") забезпечує проміжну сполуку А-7 за одну стадію.

В альтернативному методі сполуку А-2 перетворюють за допомогою заміщеного або незаміщеного складного малонового ефіру (введення НВ), та потім обробляють структурним елементом В-5 (див. нижче), з одержанням сполуки А-5 за одну стадію. Омилення одержаного складного ефіру А-5 та наступне амідування за допомогою структурного елемента сС-1 (введення В') забезпечує проміжну сполуку А-7.

Інший шлях синтезу починається з нуклеофільного ароматичного заміщення А-2 заміщеним або незаміщеним складним малоновим ефіром (введення КК?) з наступним нуклеофільним ароматичним заміщенням структурним елементом В-5 (див. нижче) з одержанням сполуки А-6 за одну стадію. Пряме перетворення А-б6 в А-7 може бути досягнуте шляхом омилення складного діефіру А-6, декарбоксилювання іп 5йи та наступного амідування структурним елементом С-1 (введення В') за одну стадію.

Кінцеві сполуки () можна одержати шляхом зняття захисту у ацеталя А-7 та циклізації.

Сполуки (І) можна додатково дериватизувати за допомогою необов'язкових стадій (особливо в

В' та НВ), які не показані на Схемі 1, з одержанням подальших/додаткових сполук (1).

Таким чином, одним із аспектів винаходу є одержання сполуки (І), як визначено в даному документі, яке включає замикання кільця сполуки А-7, як визначено в даному документі; необов'язково додатково включає введення в реакцію сполуки А-5, як визначено в даному документі, з аміном С-1, як визначено в даному документі; необов'язково додатково включає введення в реакцію сполуки А-4, як визначено в даному документі, зі сполукою В-5, як визначено в даному документі; необов'язково додатково включає введення в реакцію сполуки

А-3, як визначено в даному документі, з одержанням сполуки А-4, як визначено в даному документі; необов'язково додатково включає введення в реакцію сполуки А-2, як визначено в даному документі, з одержанням сполуки А-3, як визначено в даному документі, необов'язково додатково включає введення в реакцію сполуки А-1ї, як визначено в даному документі, З одержанням сполуки А-2, як визначено в даному документі.

Схема 2:

в-Ммн сооМе ММе, он ; о хх -СОоОМе х ,сОооМе б-1 - В (е) СМ о сооме т сооМме » сом іе о о е но" зо в: в: в

Е-1

Е-2 Е-З3 Е-4 (о) -В

Ге! | (о) в' зо ем

В - - З. не ен Ге! ст В-СОМН, 30 оо ----- с --- Ат 2 зАь зх нм є) леЗУ в в М Ф) 2 В Ме!

Ге во В

Е7 Е-5

Е-6 (КА - наприклад, тозил, й Ті т.д.) активація в-5 ще

МН

1 па ати -З ща з-и зо в (І) необов'язкові стадії дериватизації (особливо в В' і В2)

Альтернативно, сполуки (І) відповідно до винаходу можуть бути одержані поетапно шляхом синтезу, зображеним на Схемі 2.

Виходячи із складних р-оксо-діефірів Е-1, відповідні складні «,В-діоксо-ефіри Е-3 можуть бути одержані через проміжні сполуки Е-2, одержані шляхом реакції з ДМФА-ацеталем.

Замикання кільця з амінами С-1 призводить до утворення гідроксипіридонового кільця Е-4.

Каталізоване паладієм перехресне сполучення після переносу гідрокси групи до відповідного сульфонату (наприклад, тозилату, трифлату і т.д., Е-5) з використанням амідів дає піридонаміди

Е-6, які дозваляють здійснити замикання другого кільця з одержанням бажаного біциклічного піридопіримідиндіонового скелета (Е-7). Одержаний таким чином Е-/7 можна активувати (наприклад, за допомогою гексахлорциклотрифосфазену, 5ОСІ», РОСіІз або т.п.), щоб він увійшов в реакцію зі структурним елементом В-5 для одержання кінцевої сполуки (І) відповідно до винаходу (яка також може бути дериватизована на додаткових стадіях).

Таким чином, одним із аспектів винаходу є одержання сполуки (І), як визначено в даному документі, яке включає активацію сполуки Е-7, як визначено в даному документі, за допомогою агента, вибраного із гексахлорциклотрифосфазену, 5ОСІ» та РОСІз, та введення в реакцію активованого Е-7 зі сполукою В-5, як визначено в даному документі; необов'язково додатково включає введення в реакцію сполуки Е-б, як визначено в даному документі, з одержанням сполуки Е-7, як визначено в даному документі; необов'язково додатково включає введення в реакцію сполуки Е-5, як визначено в даному документі, з амідом ВЗ-СОМН», як визначено в даному документі; необов'язково додатково включає введення в реакцію сполуки Е-4, як визначено в даному документі, з одержанням сполуки Е-5, як визначено в даному документі; необов'язково додатково включає введення в реакцію сполуки Е-3, як визначено в даному документі, з аміном С-1, як визначено в даному документі; необов'язково додатково включає введення в реакцію сполуки Е-2, як визначено в даному документі, з одержанням сполуки Е-3, як визначено в даному документі; необов'язково додатково включає взаємодію сполуки Е-1, як визначено в даному документі, з одержанням сполуки Е-2, як визначено в даному документі.

Схема 3: (Вр (89)р (89

ТМ (в)

Ве 5 (в) о- Кк в в-2 в-3 що он в-6 (пр (Вр (89, (В) пн оре ---- щи . й ЩН ув)

Ук М. КУ Мн, ож вт в ва

Структурні елементи В-5 можна одержувати поетапно, починаючи з синтезу, зображеного на

Схемі 3. (Гетеро)дарилетиламінні системи В-5 можуть бути одержані із (гетеро)дарилбромідів В-1, які перетворюють за допомогою каталізованого металом перехресного сполучення в відповідні ацетил(гетеродарили В-2. Після утворення хіральних сульфінамідів В-3 відбувається стереоселективне відновлення для одержання В-4. В результаті розщеплення сульфінаміду дає бажаний хіральний (гетеро)дарилетиламін В-5.

Альтернативно, ацетил(гетеро)дарил В-2 може бути енантіоселективно відновлений до відповідних спиртів В-б, які потім перетворюються в азиди В-7 та можуть, в свою чергу, піддаватися гідратації з одержанням хіральних структурних елементів В-5.

Таким чином, одним із аспектів винаходу є одержання сполуки В-5, як визначено в даному документі, яке включає відновлення сполуки В-/, як визначено в даному документі; необов'язково додатково включає взаємодію сполуки В-б, як визначено в даному документі, З одержанням сполуки В-7, як визначено в даному документі; необов'язково додатково включає відновлення сполуки В-2, як визначено в даному документі, з одержанням сполуки В-6, як визначено в даному документі.

Синтез проміжних сполук А-2

Експериментальна методика синтезу А-га

Сі р СІ У

М М (е)

Ащфуу ть -З р

М СІ М СІ

А-1іа А-2га

До перемішуваного розчину А-Та (150.00 г, 785.28 ммоль, 1.0 еквів.) в бензолі (1500 мл) додають етиленгліколь (48.69 г, 785.28 ммоль, 1.0 еквів.) та каталітичну кількість п- толуолсульфокислоти (13.51 г, 78.53 ммоль, 0.1 еквів.). Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником до тих пір, поки не буде спостерігатися повне перетворення вихідної речовини. Розчинник упарюють при зниженому тиску, залишок розводять ДХМ та промивають водним розчином бікарбонату натрію. Органічні шари об'єднують, сушать (Маг25О4) та концентрують при зниженому тиску. Подальше очищення за допомогою колонкової флеш- хроматографії (елюент: 10 95 етилацетату в гексані) дає бажаний продукт А-га.

Наступні проміжні сполуки А-2 (Таблиця 1) одержують аналогічним способом, виходячи із різних піримідинів А-1. Сирий продукт А-2 очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Таблиця 1:

Ме | структура Метод ВЕРХ сі У

А-га р 1.719 235 УК ІСМ5 22 рах сі сі У і

М Сі

Синтез проміжних сполук А-3

Експериментальна методика синтезу А-За с Ас -- дк ся СО, Ме ра сі М й (о с;

А-га А-За І

А-га (80.00 г, 340.33 ммоль, 1.0 еквів) розчиняють в ДМСО (400 мл) та обробляють карбонатом цезію (220.53 г, 680.66 ммоль, 2.0 еквів.) та диметилмалонатом (49.42 г, 374.36 ммоль, 1.1 еквів.). Одержану в результаті суміш нагрівають до 80 "С протягом 10 год. Після повного перетворення вихідної речовини реакційну суміш розводять етилацетатом та виливають на замерзлу воду. Водний шар екстрагують етилацетатом. Органічні шари об'єднують та промивають водним розчином 0.1н. мурашиної кислоти. Органічний шар сушать (Маг2504) та концентрують при зниженому тиску. Подальше очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (елюент: 30 95 етилацетату в гексані) дає бажаний продукт А-За.

Наступні проміжні сполуки А-3 (Таблиця 2) одержують аналогічним способом, виходячи із різних піримідинів А-2. Сирий продукт А-3 очищають за допомогою хроматографії за необхідності. зо

Таблиця 2:

М | структура Метод ВЕРХ

СІ ла

М 9) ра: М

А-За зм СО,Ме 2.133 331 СУК ІСМ5. 34 ее)

І

Таблиця 2:

М | структура Метод ВЕРХ

СІ /

М Ї (в)

А-ЗЬ зм СоО,Ме 1.537 317 СУК ІСМ5. 34 о

Експериментальна методика синтезу А-Зс

М Ге) М Ї (9) р | раї СО, Ме

М СІ Е

(о с;

А-га А-Зс І

Перемішуваний розчин складного диметилового ефіру 2-фтормалонової кислоти (72.30 г, 481.99 ммоль, 1.1 еквів.) в безводному ДМФА (300 мл) охолоджують до 5 "С та обробляють порціями гідридом натрію (20.16 г, 876.35 ммоль, 2.0 еквів.). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 10 хвилин додають А-га (103.00 г, 438.17 ммоль, 1.0 еквів.), розчинену в

ДМФА (50 мл), та одержану в результаті суміш перемішують протягом додаткових 2 год. Після повного перетворення реакційну суміш виливають на замерзлу воду та водний шар екстрагують етилацетатом. Органічні шари об'єднують, сушать (Маг25О04) та концентрують при зниженому тиску. Подальше очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (елюент: 15 95 етилацетату в гексані) дає бажаний продукт А-Зс (Метод ВЕРХ: ЗМК І СМ5. 31; їутрим. - 1.756 хв;

ІМ-АНІ" - 350).

Синтез проміжних сполук А-4

Експериментальна методика синтезу А-4а

СІ У СІ ГУ

МУ Ї 9) М Ї (в) -- ж» ре СО, Ме ре ого (ом с)

А-За І А-да І

Перемішуваний розчин А-За (40.00 г, 120.95 ммоль, 1.0 еквів.) в ДМСО (120 мл) обробляють хлоридом літію (20.32 г, 483.79 ммоль, 4.0 еквів.) та нагрівають до 120 "С протягом 2 год. Після повного перетворення вихідної речовини одержану в результаті реакційну суміш розводять діетиловим ефіром та виливають на замерзлу воду. Водний шар екстрагують діетиловим ефіром, органічні шари об'єднують, сушать (Маг2505) та концентрують при зниженому тиску.

Подальше очищення за допомогою основної обернено-фазової хроматографії (елюент: 20 95 ацетонітрил в воді) та хроматографії з нормальною фазою (18 95 етилацетату в гексані) дає бажаний продукт А-4а.

Наступні проміжні сполуки А-4 (Таблиця 3) одержують аналогічним способом, виходячи із різних піримідинів А-3. Сирий продукт А-4 очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Таблиця 3:

Ме | структура Метод ВЕРХ сі У

М | о

А-4а ре 1.67 273.0 АМО-РГА-3.5 ого

І сі ГУ

М Ї (в)

А-4р їз 1.55 258.9 АМО-РГА-3.5 (о ДК е;

І сі У

М Ї (в)

А-4с ре Е 1.76 291.0 АМО-РГА-3.5 (ом с)

І

Синтез проміжних сполук А-5

Експериментальна методика синтезу А-5а

Е

Е Е

СІ У Е МН 27

М о Мн, щ. о -- -к І оо осо

А-да А-Ба

А-4а (3135 мг, 11.50 ммоль, 1.5 еквів.) та В-5а (1450 мг, 7.67 ммоль, 1.0 еквів.) розчиняють в безводному ДМСО (10 мл) та додають ОІРЕА (2670 мкл, 15.33 ммоль, 2.0 еквів.). Реакційну суміш перемішують при 80 "С протягом б год. до досягнення повного перетворення В-5а.

Реакційну суміш фільтрують, і фільтрат очищають за допомогою основної обернено-фазової хроматографії (градієнтне елюювання: 25 95 - 65 95 ацетонітрилу в воді) з одержанням бажаного продукту А-5а.

Наступні проміжні сполуки А-5 (Таблиця 4) одержують аналогічним способом, виходячи із різних піримідинів А-4 та амінів В-5. Сирий продукт А-5 очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Таблиця 4:

ЩІ структура ІМАНІ" Метод ВЕРХ

Е

А-Ба й А 0.949 426.2 МАВ м о р

М ого

Е у

МН

А-БЬ лу 0.973 4221 МАВ

М о

Ди

М

(ом с)

ЕЕ у

Мн о

А-Бс У 1.002 426.2 МАВ м о

Ж

М

(ом с)

І

ЕЕ

Е

Мн о

А-Ба У 1.014 444.2 МАВ м о ре

М

(ом с)

І

Е Е у

Мн о

А-5е У 1143 440.3 МАВ

М о

Ж

М ото

І

Е Е

У, (о)

А-Бі У 0.966 422.3 МАВ

М о ре

М ом е)

І

Е Е

І

У, (о)

А-59 У 1.027 440.3 МАВ

М о

А.

М ото

І

Е Е

У, (о)

А-5п У 0.992 434.3 МАВ

М о ре

М ого

І

Е Е но

Е

Мн о

А-Бі У 0.863 456.2 МАВ

М о

А

М ого

І

Е

А-5і МН лу 0.903 412 МАВ з

І.

М о

ЕЕ у

Мн о

А-БК У 0.967 412 МАВ

М о щ

М о7то

І

ЕЕ

І

У, о

А-БІ У 0.944 426.0 МАВ

М о (о

М о7сто

І

ЕЕ

У, о

А-вт У 0.936 420.2 МАВ

М о щ

М о7то

І

Е Е

Те)

Е

Мн о

А-Бп У 0.874 4701 МАВ

М о) щ

М о7сто

І

Е

А-Бо МН лу 0.991 4442 УАВ м о ре Е б

Е ЕЕ

І

Мн о

А-5р У 1.028 458.1 УАВ м о ре Е о

Е Е но

Е мно

А-5а У 0.953 502.3 УАВ м о рах Е о

Е ЕЕ

Ї ;

Мн о

А-БІ У 1.017 496.3 УАВ м о рах Е "о

І

Е Е й

Мн о

А-55 У 0.944 436.3 УАВ

М (в) р

М б

Е

(в)

Мн о

А-БІ У 0.971 416.1 МАВ

М Ї 9) р

М ого

І

Е. ! й

А-Би МН У

М Ї (в) р

М ом с)

Експериментальна методика синтезу А-5м

Е

СІ А Е со - Ге!

М | МН У мо м СоОМе «Хо

І. | пп» Е - Хе і. | Е

М СІ о о М оо

А-20 А-БУ !

Розчин А-25 (500 мг, 2.262 ммоль, 1.0 еквів.) в безводному ДМСО (4.0 мл) обробляють складним диметиловим ефіром 2-фтормалонової кислоти (281 мкл, 2.262 ммоль, 1.0 еквів.) та карбонатом натрію (360 мг, 3.393 ммоль, 1.5 еквів.). Одержану в результаті суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 днів до тих пір, поки не буде спостерігатися повне перетворення вихідної речовини. Додають триетиламін (627 мкл, 4.524 ммоль, 2.0 еквів.) та В-

Ба (642 мг, 3.393 ммоль, 1.5 еквів.) та реакційну суміш перемішують при 80 "С протягом додаткових 16 год. Після повного перетворення реакційну суміш гасять водним розчином

МансСОз та водний шар екстрагують ДХМ. Органічні шари об'єднують, сушать (Маг5О4) та концентрують при зниженому тиску. Подальше очищення за допомогою основної обернено- фазової хроматографії (градієнтне елюювання: 15 95 - 85 95 ацетонітрилу в воді) дає бажаний продукт А-5м (Метод ВЕРХ: МАВ, Іутрим.- 0.945 хв; |МНІ" - 430.3).

Синтез проміжних сполук А-6

Експериментальна методика синтезу А-ба

Е

Е а о СІ У МН У

М о. -- - -фд М Ї о - -к М | о

А | р СО,Ме Ж СО,Ме

М" тс М Е М Е (о) о (о) о д-га А-ба

А-га (50 мг, 0.213 ммоль, 1.0 еквів.) розчиняють в ДМСО (0.5 мл) та обробляють складним диметиловим ефіром 2-фтормалонової кислоти (27 мкл, 0.221 ммоль, 1.0 еквів.) та карбонатом калію (58.8 мг, 0.425 ммоль, 2.0 еквів.). Одержану в результаті суміш перемішують при 100 С протягом 5 хв до тих пір, поки не буде спостерігатися повне перетворення вихідної речовини.

Додають триетиламін (89 мкл, 0.639 ммоль, 3.0 еквів.) та В-5а (60.2 мг, 0.318 ммоль, 1.5 еквів.) та реакційну суміш перемішують при 60 "С протягом додаткових З год. Реакційну суміш фільтрують та фільтрат очищають за допомогою основної обернено-фазової хроматографії (градієнтне елюювання: 35 95 - 75 95 ацетонітрилу в воді) з одержанням бажаного продукту А-ба.

Наступні проміжні сполуки А-6 (Таблиця 5) одержують аналогічним способом, виходячи із різних піримідинів А-5. Сирий продукт А-6 очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Таблиця 5:

Ме | структура Метод ВЕРХ

Е

Мн о

А-ба у 1.109 530.2 МАВ

МУ і о ре СО,Ме

Е оо

І

Е КЕ

І

Мн о

А-6Ь У 1.087 572.2 МАВ

М Ї 9) рах СО,Ме

Е ого

І

Синтез проміжних сполук А-7

Експериментальна методика синтезу А-7а 5О0

Е Е Е

МН 27 МН 27 МН лу

М | о ---о М Ї о --»ь м І о ре ре Ма о7со осо ма Он

А-Ба | А-7а К-

А-5а (200.0 мг, 0.470 ммоль, 1.0 еквів.) розчиняють в ДМСО (2 мл) та АСМ (1 мл). Додають водний розчин гідроксиду натрію (20 95, 313 мкл, 1.881 ммоль, 4 еквів.) та одержану в результаті суміш перемішують протягом 30 хв до тих пір, поки не спостерігають повне перетворення вихідної речовини. Додають триетиламін (130 мкл, 0.933 ммоль, 2.0 еквів.), гідрохлорид 1- метил-циклопропіламіну (62.8 мг, 0.583 ммоль, 1.3 еквів.) та НАТИ (266.3 мг, 0.700 ммоль, 1.5 еквів.), та одержану в результаті суміш перемішують протягом 20 хв до тих пір, поки не спостерігають повне перетворення. Додають воду та суміш розводять ДХМ. Водний шар екстрагують ДХМ, органічні шари об'єднують та сушать сульфатом магнію. Одержаний в результаті сирий продукт А-7а можна використовувати без додаткового очищення на наступній стадії.

Наступні проміжні сполуки А-7 (Таблиця 6) одержують аналогічним способом, виходячи із різних піримідинів А-5 та поєднуючи з різними амінами С-1 або їх відповідними солями. Сирий продукт А-7 очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Таблиця 6:

Е

МН у

А-7а М о 0.957 465.2 МАВ

Ж

М

(в) МН

Е

МН ЛВ

А-7Ь м о 0.903 483.2 МАВ ре

М

(в) МН

А

Е

Мн о

А-7с М В; 0.968 501.2 УАВ

ДА.

М в) МН є

Ах

Е

МН у д-7а М о 0.983 519.2 УАВ

ДА

М в) МН є

КД

Е

Мн о

А-7е Мч В; 0.992 479.3 УАВ

Ди

М о Мн

Е

Мн о

А-7Ї м В; 0.911 495.2 УАВ ре

М о Мн

А.

Е

МН 27

А-79 м? о 0.896 528.2 МАВ

А.

М о7сМмн о -

Ат й

Е

МН 27

А-7п м? о 1.011 527.2 МАВ р

М осн Ф

Е

Е я "МН 27 д-7і м? о 1.022 545.3 МАВ ре

М оон

АЙ

Е

МН 27У

А-7| Мч о) 1.002 507.2 МАВ ре

М

(о) Н

АХ

ЕЕ

Е

МН В

А-7Кк ке. о 1.004 4791 МАВ ре

М

Ф) МН

Е

МН В

М о д-7 АХ | 0.937 483.2 МАВ зм ) МН

Е

МН 9,

А-7т ре о 0.962 5О1.2 МАВ зм

Ф) МН

ЕЕ

Е

МН 9,

А-7п ре о 0.986 515.2 МАВ зм

Ф) МН

ЕЕ

БА

Е

МН ла

А-7о0 ч Ге) 0.991 477.2 МАВ

АИ

М о) МН

Е

МН У

М о

А-7р А | 0.988 495.2 МАВ

М

6) МН

Е

МН У м (в)

А-74 р: 0.907 562.3 МАВ

М е) МН

С

(в)

Е

МН У

А-7г М (о) 0.978 549.2 МАВ

А

М

ОЇ МНЕ

І

Е б

Е

МН У

А-78 Мч Ге) 0.978 59.2 МАВ ре

М

ОЇ МНЕ

Е

-

Е

МН лу

А-7 М Ге) 0.978 59.2 МАВ ре

М

ОЇ МНЕ ск

Е о)

Е

МН ла

А-7и м о 0.942 495.2 МАВ р (є

Е

МН ла

А-7у мит (в 1.059 5ОБ.З МАВ

А

М

) МН

Е

МН лу

А-7м/ М се) 1.080 519.2 МАВ

А

М

) МН

Е

МН У

А-7 й | о 1.024 537.3 МАВ -/Х . . ра в) МН

Е

МН ла

А-7 ла о 0.911 535.3 МАВ -7ту . . ре в) МН

З

Е ій

Ти Ше)

А-77 м? В; 0.963 481.3 МАВ р

М

Ф) МН

Е у

ІТ! у

А-7аа М Ге) 0.975 4971 МАВ

ХА

М

ОЇ МНЕ

КХ

Е у

МН В

А-7ар М Ге! 0.983 461.3 МАВ

А

М і 5

Е і»

ІТ! лу

А-7ас М Ге! 1.013 475.4 МАВ ро

М

(Фе) ІТ!

Е у

ІТ! лу

А-7ай М Ге) 0.936 491.1 МАВ р

М

(Ф) ІТ!

З

Е у

МН У м (в)

А-7ає ра 0.950 572.3 МАВ в) МН

Є У

І

Е у.

МН У м (в)

А-7аї ре 0.962 586.3 МАВ о МН с і

І

Е у

МН ла

А-7а9 м о 0.906 516.2 МАВ рах (о) МН

С)

Е Е

»

МН 27У

А-7анп МУ о 0.988 465.2 МАВ ре

М о7Мн

Е Е у

МН о7у

А-7аї "У о 0.864 451.3 МАВ ре

М

А

Е Е у

Мн о

А-7аї У 1171 453.2 МАВ м о

А

М

Е Е у

МН о7у

А-7ак м о 1.059 467.3 МАВ

Ж

М бо

Е Е і»

МН у

А-7а! Мч Ге) 1.061 479.1 МАВ

А

М в) МН

Е Є у

МН В

А-7ат мит е) 1.036 495.0 МАВ р

М

Ф) МН о

Е Е у

МН У

А-7ап м о 1.098 493.3 МАВ ре в) МН

ЕЕ у

МН 97

А-7 Й о 1.051 529.3 МАВ -/ао . . ра

Ге) МН

ЕЕ

Е Е у

МН о

А-7 М В; -тар Х і 0.996 495.2 МАВ зм

Ге) МН с

Е Е у

МН У

А-7а М о 1.334 509.1 МАВ а ре | . . зм

Ге) МН с

Е Е і»

Ти Ше)

Тк о

А-7аї і 1.309 509.1 МАВ рей

Ф) МН

Ф

Е Е у

МН 27

М (о;

А-7аз А | 0.966 522.2 МАВ

М

Ге) МН с

І в?

Е Е у

МН У

А-7аї м о 1154 5ОБ.1 МАВ ре в) МН

Е Є у

МН о

М В;

А-7ацй Ї 0.935 5Б2О.З МАВ ре

Ге) МН о)

Е Є

Е

МН 97

М (є;

А-7ам ре | 1.003 493.3 МАВ

З

М

Ге) МН в

ЕЕ

Е

МН о7у

А-7ам з 1.023 499.3 МАВ

А

М о

Ге)

Е Е

Е

МН У

А-7ах Мт Ге 1.090 499.3 МАВ

А

М

Ге) МН со

Е Е

Е

МН У

А-7 М о 1.062 513.2 МАВ ау ре Ї . . се

М

Ге

ЕЕ

Е

Мн о

М о?

А-7а2 Ї 1190 589.3 МАВ ре

Ге

ЕЕ

»

Ти Ше)

А-7ра що В; 1.026 4791 МАВ р

М

Ф) МН

ЕЕ у

Мн о

А-7Бр М В; 1.010 497.3 УАВ р

М в) МН

КУ

ЕЕ у ян о

А-7рсе м В; 1.053 533.3 УАВ ре

М в) МН є

АХ

Е

ЕЕ у

Мн о

М о

А-7ра ре І 1.157 507.4 УАВ

З

М

(Ф) МН (9)

ЕЕ у ян о

А-7ре Га В; 1.044 479.3 УАВ ре

М

0) МН

Е Е у

МН 27

А-7БІ ка Ге) 1.069 493.3 МАВ

ХА

М о" Мн

Е Е у

МН У

М о

А-7ра ре | 0.919 495.2 МАВ

М

Ге) Ї, он

Е Е у

МН У

М о

А-7Вп А | 0.932 495.2 МАВ

М

Ге) ; он

Е Е у

Мн о й ІК о?

А-7рі д | 1.010 497.3 МАВ

З

М о мн

Е

Е Е у

МН 27У й ТК (Ф)

А-7БІ А | 1.061 529.3 УАВ

М о Ммн

Е Е

Е Е у

МН У

М Ї (9)

А-ТЬК 1.007 563.2 МАВ ре

ОМ ку он

ЕЕ

Е Е у

МН 27У

А-7БІ М Ї о) 1.001 509.1 УАВ р

М о" Мн

З

Е Е у

Мн о "7 о?

А-7рт | 1.198 509.3 МАВ ре (9)

ЕЕ у

МН 97

А-7бп М о 14127 585.3 МАВ

І . . ре

Ге

ЕЕ у

МН У

7 о

А-7ро і 0.978 5ЗА.2 МАВ ра

Ге) МН о)

ЕЕ

Мн о

А-7бр м В; 0.954 461.3 МАВ ре

М

Ф) МН

ЕЕ

МН А

Мч (о;

А-754 д Ї 0.995 491.3 МАВ

М

Ф) МН

Е

Е Е

У, 97

А-7рг М е) 0.986 5АБ.З МАВ р

М

Ге) МН б і

Ге)

ЕЕ

І

У, 27

А-705 м? о 0.974 479.1 МАВ ре

М осн

ЕЕ

І

У, 27у

А-7Бі м о 0.964 497.3 МАВ хи

М о7сМн

КУ

ЕЕ

І

У, 27у

А-7ри м о 0.982 515.2 МАВ ре

М

ОЇ МНЕ

ХХ

Е

І

Мн о

А-7рм м В; 1.014 533.2 УАВ ре

М в) МН є

АХ

Е

Е Є

І

' й ГУ

М (9)

А-7рм/ А І 1.003 509.1 МАВ

М о) МН

Е

ЕЕ

Мн о

А-7рх М В; 0.964 473.3 МАВ

А

М в) МН

ЕЕ

Мн о

А-7ру М В; 0.990 509.3 МАВ ре

М в) МН є

Х

Е Е

У, 27У

А-7027 М Ге) 1.007 485.3 МАВ р

М

Ге) МН

Е Е

МН В

А-7са ре о 0.904 5143 МАВ зм в) МН

Ф

ЕЕ но

Е

МН В

А-7сЬ ми о 0.973 535.3 МАВ ре ) МН

ЕЕ но

Е

МН В

А-7сс м о 0.991 549.2 МАВ ре ) МН

Е

Мн о

А-7со со 0.906 451.3 МАВ ів

М

(в) МН

Е

Мн о

А-7се що 0.896 469.3 МАВ і.

М

(в) МН

КУ

Е

Мн о

А-Тсї що 0.909 487.3 УАВ

І.

М в) МН є

Ах

Е

Мн о д-7с9 що 0.952 5ОБ.З МАВ і /

М в) МН є

КАХ

Е

МН лу

А-7сп з 0.936 463.3 МАВ і.

М о) МН

Е

МН ЛВ

. Мч Ге)

А-7сі (Є | 0.906 487 МАВ зм 9) Мн соух

Е

МН ЛВ

Я Мч 9)

А-7сі (Є Ї 0.906 487 МАВ зм 9) х,

Е

МН У

М (є)

А-7сК щ | 0.889 469.3 МАВ зм і) МН

Е

МН У

А-7сі м о 0.956 463.3 МАВ і.

М

Ф) МН

Е

МН У

А-7ст що 0.940 481 МАВ се

М в) МН

Е

МН У

М о

А-7сп І. | 0.990 523.3 МАВ

М в) МН

Е

МН В

А-7со Кі о 0.845 477.2 МАВ зм

Ф) МН

СУ

ММ,

ЕЕ у. мно

А-7ср со 0.937 451 УАВ (Є

М о) МН

ЕЕ

І

Мн о

А-7сд со 0.938 465 УАВ і.

М о) МН

ЕЕ

І мно

А-7сї со 0.917 483.2 МАВ і.

М

6) МН

КУ

ЕЕ

І

У, о-у

М о

А-7с5 щу 0.978 495 УАВ

М о) МН

Е

ЕЕ

МН У

А-7сї з 0.925 459.2 ХАВ і.

М

Ге) МН

Е Е

У, о7у

А-7си з 0.967 471.2 МАВ іо

М

Ге) МН

ЕЕ

МН У

А-7су Кі о 1.022 499.3 МАВ зм

Ге) МН

Е Є но

Е

МН 97

М о

А-7см і | 0.915 539.3 МАВ -

М

Ге) МН

Е

Мн о

А-7сх чия В; 0.976 483.2 МАВ рах Е о Мн

ЕЕ

І

Мн о

А-7су о. 1.011 497.3 УАВ

Аа | Е

М о Мн

ЕЕ

І

Мн о

А-7сг в. 1.008 515.3 МАВ

ДА Е

М о Мн ду,

ЕЕ

І

МН ГУ му

А-7да АЖ 0.980 539.3 МАВ

М о я о

ЕЕ но

Е

МН у

А-74Ь 59; 0.949 БАЗ УАВ

Ж | Е

М е) МН

ЕЕ но

Е

МН В

Ад-7дс м? о 0.961 577.3 УАВ ре Е

ОЇ МНЕ

ХХ

ЕЕ но

Е

МН л д-7ів 59; 0.973 553.3 УАВ р | Е

М і) МН

ЕЕ но

Е

МН У

М о

А-7де АЖ 0.969 571.3 УАВ

М е) МН

Е

ЕЕ со

МН ла

А-Т7аї мо 1,016 553.3 УАВ ре Е о) МН

ЕЕ сао

МН В

А-7ад вро 1.033 589.3 УАВ ре Е

ОЇ МНЕ

ХХ

Е

МН ЛВ

А-7ап зо. 0.953 505.3 МАВ

І

М в) МН є

ХХ

ЕЕ у

Мн о

А-7а м В; 1.032 501.2 УАВ

А.

М в) МН є

Ах

ЕЕ

Е

Мн о

А-тоі со 1.018 519.2 МАВ р

М в) МН є дух,

ЕЕ

МН ГУ

А-7іК мито 0.970 497.3 МАВ

А

М

О МНЕ

КУ

ЕЕ й

МН ТУ

А-Таї «жо 0.935 475.3 МАВ

Ат

М о) Мн

ЕЕ й

МН У

А-7ат чи то 0.962 Би УАВ

А.

М

ОТ МНЕ

Ах во

Е й (е)

МН У

А-7ап "7 Ге) 0.973 491.1 МАВ

ДА

М

ОЇ МНЕ

ХХ

Е. і й

Мн о

А-7до У

М і о р

М

ОЇ МНЕ лк

Експериментальна методика синтезу А-7ар

Е Е

Е Ї й

Й Е

Е Е мн о МН У

У -- ж» МН лу -- м о

М о 2

Ж Й сом Ії г мага

З «Ме

М Е ре Е ото Й о) МН

І ОО Ма А-7тар А Х

А-ба Е

А-ба (16.0 мг, 0.032 ммоль, 1.0 еквів.) розчиняють в ДМСО (1.5 мл). Додають водний розчин гідроксиду натрію (2095, 16 мкл, 0.096 ммоль, 3.0 еквів-) та одержану в результаті суміш перемішують протягом 30 хв до тих пір, поки не буде спостерігатися повне перетворення вихідної речовини. Додають триетиламін (8.5 мкл, 0.061 ммоль, 2.0 еквів.), гідрохлорид 1- фторметил-циклопропіламіну (4.8 мг, 0.038 ммоль, 1.3 еквів.) та НАТИи (17.3 мг, 0.045 ммоль, 1.5 еквів.), та одержану в результаті суміш перемішують протягом 20 хв до тих пір, поки не спостерігають повне перетворення. Додають воду та суміш розводять ДХМ. Водний шар екстрагують ДХМ, органічні шари об'єднують та сушать сульфатом магнію. Одержаний в результаті сирий продукт А-7др можна використовувати без додаткового очищення на наступній стадії.

Наступні проміжні сполуки А-7 (Таблиця 7) одержують аналогічним способом, виходячи із різних піримідинів А-6 та поєднуючи с різними амінами С-1 або їх відповідними солями. Сирий продукт А-7 очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Таблиця 7:

Ме | структура Метод ВЕРХ

Е

МН лу д-7ар з 0.966 5ОЇ.2 МАВ р Е

М

0) МН

ХУ

Е

МН т д-7ад нбчро 0.998 519.2 МАВ ре Е о) МН є

ХХ

Е

МН У д-7а хо о -7дг Хе 0.977 519.2 МАВ

З

М

9) чн дух

Е

МН лу м о д-7а5 Хі 0.979 5ОЗ А МАВ зм Е о Я

Н

Е

МН В

А-7аї 58 1.001 567.2 МАВ р Е

М

Е е) МН Е

Е

(в)

Е КЕ

І

МН лу

А-7ди че о 1.014 553.3 МАВ ре Е е) МН

ЕЕ

І

МН у;

А-7дм М Ге) 1.028 589.3 МАВ рах Е

ОЇ МНЕ

ХХ

Синтез проміжних сполук В-1

Експериментальна методика синтезу О-га (в) (в) / он --нд м7О (в) о І

О-їа 0р-га

До перемішуваного розчину О-1а (20.00 г, 172.24 ммоль, 1.0 еквів.) в ДХМ (200 мл) додають

ЕОСІ (49.35 г, 258.37 ммоль, 1.5 еквів.), триетиламін (26.14 г, 258.37 ммоль, 1.5 еквів.), ОМАР (0.21 г, 1.72 ммоль, 0.01 еквів.) та гідрохлорид М, О-диметилгідроксиламіну (25.20 г, 258.37 ммоль, 1.5 еквів.) при 0"С. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури та перемішують протягом 16 год. Після повного перетворення вихідної речовини Ін. НСІ додають до реакційної суміші. Водний шар екстрагують ЕОАс, об'єднані органічні шари промивають насиченим водним МансСо»з, сушать над Маг50О5 та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою колонкової рлеш-хроматографії (5 9о етилацетату в гексані) з одержанням бажаного продукту Ю-га.

Наступні проміжні сполуки 0-2 (Таблиця 8) одержують аналогічним способом, виходячи із різних кислот 0-1. Сирий продукт 0-2 очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Таблиця 8:

Ме | структура Метод ВЕРХ (о; / р-га фа: 1.034 160 СУК ІСМ5 18 о 1 ( / р-гь Сун 1.045 160 СУК ІсМ5 18 о 1 (о;

Д / р-ос СУ м-о 1.059 160 СУК ІСМ5 18 о І1

Експериментальна методика синтезу О-За (в) (в) а Д

М7 --кь о | о р-га р-за Ве

До перемішуваного розчину О-га (150 мг, 0.942 ммоль, 1.0 еквів.) в ТГФ (5 мл) повільно додають бромід З-бромфенілмагнію (0.5н., 2.26 мл, 1.130 ммоль, 1.2 екв.) при -15 "С. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури та перемішують протягом З год. Після повного перетворення вихідної речовини, додають воду. Водний шар екстрагують ЕІОАсС, органічні шари об'єднують, сушать над Ма»5Ої та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії (елюент: 10 95 етилацетату в гексані) з одержанням бажаного продукту Ю-За.

Експериментальна методика синтезу 0-30 (в) (в) / м7О ----к Ге! (в) І Е р-гь р-зь Ве

Перемішуваний розчин 1,3-дибром-2-фтор-бензолу (15.95 г, 62.82 ммоль, 1.0 еквів.) в безводному ТГФ (100 мл) охолоджують до -78 "С. По краплях додають н-бутиллітій (1.6 н., 47.1 мл, 75.36 ммоль, 1.2 еквів.) та одержану в результаті суміш перемішують протягом З0 хв при - 7876. Повільно додають 0-25 (10.00 г, 62.82 ммоль, 1.0 еквів.), розчинений в ТГФ (40 мл). Після повного перетворення додають насичений водний розчин хлориду амонію. Водний шар екстрагують ЕЇОАс, органічні шари об'єднують, сушать над Маг25О4 та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання: 1095 - 20 9о етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням бажаного продукту О-Зр.

Наступні проміжні сполуки 0-3 (Таблиця 9) одержують аналогічним способом, виходячи із різних амідів 0-2. Сирий продукт 0-3 очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Таблиця 9:

ЩІ структура ІМАНІ" Метод ВЕРХ (о)

Ве (о) р-зр спо 1.762 273 УК ІСМ5 34

Е

Вг (о) р-Зс спо 1.756 273 УК ІСМ5 34

Е

Вг

Експериментальна методика синтезу В-1а

Ге) Е

І

Е

--

Е Е

Вг Вг р-за В-їа

До перемішуваного розчину 0-3а (150 г, 738.89 ммоль, 1.0 еквів.) в ДХМ (1.5 л) повільно додають трифторид діетиламіносірки (178.64 г, 1108.33 ммоль, 1.5 екв.) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури та перемішують протягом 16 год. Після повного перетворення вихідної речовини, додають льодяну воду. Водний шар екстрагують ЕЮАс, органічні шари об'єднують, сушать над Маг25О4 та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт В-Та використовують без додаткового очищення на наступній стадії.

Наступні проміжні сполуки В-1 (Таблиця 10) одержують аналогічним способом, виходячи із різних бромбензолів 0-3. Сирий продукт В-ї очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Таблиця 10:

Е

В-їа

Е

Вг

Е

В-16 ре 1.66 УК ІСМ5 34

Вг

ЕЕ

В-1с со 1.974 278 аУКІСМ5 31

Вг

Е Е

В-1а

Е

Вг

ЕЕ в-те 5 со

Вг

Експериментальна методика синтезу О-ба й. Е Е

І (в) пн ну»

В о о Е

Вг Вг в-ї 0-4а

До перемішуваного розчину етилбромдифторацетату (126.50 г, 623 ммоль, 2.5 еквів.) в

ДМСО (225 мл) додають мідний порошок (39.26 г, 623 ммоль, 2.5 екв.) при кімнатній температурі. Через 1 год. додають В-1ї (75.00 г, 249.26 ммоль, 1.0 екв.) та одержану в результаті суміш нагрівають до 70 "С та перемішують протягом додаткових З год. Після повного перетворення вихідної речовини, додають льодяну воду та ЕОАс. Нерозчинні речовини видаляють шляхом фільтрування та водний шар екстрагують ЕЮАс. Органічні шари об'єднують, сушать над Ма»5Ої та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (градієнтне елюювання: 095 - 1095 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням бажаного продукту Ю-4а.

Експериментальна методика синтезу В-19

ЕЕ уй о но нн й (в) Е Е

Вг Вг

О-да в-19

До перемішуваного розчину Ю-4а (100.00 г, 336.62 ммоль, 1.0 еквів.) в безводному толуолі (1 л) повільно додають бромід метилмагнію (1 н., 1.34 л, 1340 ммоль, 4.0 екв.) при 0 "С. Одержану в результаті суміш перемішують протягом 1 год. при кімнатній температурі. Після повного перетворення вихідної речовини, додають насичений водний розчин хлориду амонію та водний шар екстрагують ЕІЮАс. Органічні шари об'єднують, сушать над Ма»250О4 та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії (25 95 етилацетату в гексані) з одержанням бажаного продукту В-19.

Експериментальна методика синтезу О-ба о Св 4 : ї в

Вг Вг в-1вп О-5а

В-1п (480.00 г, 2274 ммоль, 1.0 еквів.) та етан-1,2-дитіол (213.78 г, 2274 ммоль, 1.0 еквів.) розчиняють в толуолі (5 л), додають Т5ОН (78.24 г, 454.9 ммоль, 0.2 еквів.) при кімнатній температурі та одержану в результаті суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 24 год. Після повного перетворення вихідної речовини, додають водний 10 95 розчин Маосон та водний шар екстрагують ЕАс. Органічні шари об'єднують, промивають водою та соляним розчином, сушать над Маг25054 та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії (градієнтне елюювання: 0 95 - 10 96 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням бажаного продукту Ю-5а.

Експериментальна методика синтезу В-її

Св Е 5 Е пн» Вг

Вг Вг

О-5а В-1ї

До перемішуваного розчину 1,3-дибром-5,5-диметилімідазолідин-2,4-діону (793.8 г, 2785 ммоль, 4.0 еквів.) в ДХМ (1.5 л) додають НЕ-піридин (70 95, 800 мл, 30800 ммоль, 44 еквів.) при - 70 76. До цієї суміші по краплях додають О-5а (200.00 г, 696.28 ммоль, 1.0 еквів.), розчинений в

ДХМ (0.5 л). Температуру підтримують ниже -60 "С протягом 4 год. та потім одержану в результаті суміш перемішують протягом додаткових 16 год. при кімнатній температурі. Після повного перетворення вихідної речовини додають 2 н. водний Маон розчин та 30 95 водний розчин Манзоз. Органічний шар промивають водою та соляним розчином, сушать над Маг5О4 та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання: 0 95 - З 96 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням бажаного продукту В-11.

Експериментальна методика синтезу В-1) "ЩІ "І ---

Вг Вг в-ї в-1їі

В-тї (140.00 г, 448.79 ммоль, 1.0 еквів.) розчиняють в ДХМ (1.5 л) та додають ОВИ (102.32 г, 673.19 ммоль, 1.5 еквів.) при 0 "С. Одержану в результаті суміш перемішують протягом 6 год. при кімнатній температурі. Після повного перетворення вихідної речовини, суміш розводять

ДХМ, промивають 0.5 н. водним НСІЇ, водою та соляним розчином, сушать над Ма5О4 та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії (градієнтне елюювання: 0 95 - 10 95 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням бажаного продукту В-1).

Експериментальна методика синтезу В-1К ве к.е - що

Вг Вг в-їі вик

До перемішуваного розчину 8-1 (130.00 г, 562.68 ммоль, 1.0 еквів.;) та 2- нітробензолсульфонілхлориду (124.35 г, 562.68 ммоль, 1.0 еквів.) в ацетонітрилі (1.3 л) повільно додають КзРоОх (23.86 г, 112.54 ммоль, 0.2 екв.) та гідразин-гідрат (56.27 г, 1125.36 ммоль, 2.0 екв.) при 0"С. Одержану в результаті суміш перемішують протягом 24 год. при кімнатній температурі. Після повного перетворення вихідної речовини, додають воду та водний шар екстрагують ЕАс. Органічні шари об'єднують, промивають водою та соляним розчином, сушать над Маг25О04 та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання: 095 - 5905 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням бажаного продукту В-1К.

Синтез проміжних сполук В-2

Експериментальна методика синтезу В-га

Е Е

Вг в о

В-їіа -2а

В-їа (125.0 г, 555.54 ммоль, 1.0 еквів-) розчиняють в безводному 1,4-діоксані (1.2 л).

Додають триєтиламін (140.27 мл, 1388.85 ммоль, 2.5 еквів.) та трибутил(1-етоксивініл)тин (240.66 г, 666.65 ммоль, 1.2 еквів.) та одержаний в результаті розчин продувають аргоном протягом 15 хв. Додають хлорид біс(трифенілфосфін)паладіюці!) (3.90 г, 5.6 ммоль, 0.01 еквів.) та реакційну суміш нагрівають до 100 С в автоклаві протягом 16 год. Після повного перетворення вихідної речовини, реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та обробляють ін. НСІ та перемішують протягом додаткових 16 год. Водний шар екстрагують

Ес, об'єднані органічні шари сушать над Маг50О», фільтрують та розчинник видаляють при зниженому тиску. Сирий продукт В-2а використовують без додаткового очищення на наступній стадії.

Наступні проміжні сполуки В-2 (Таблиця 11) одержують аналогічним способом, виходячи із різних бромбензолів В-1. Сирий продукт В-2 очищають за допомогою хроматографії за необхідності. зо

Таблиця 11:

ЩІ структура ІМ-АНІ" Метод ВЕРХ

Е

В-га

Е

(в)

Е

В-2о6 1.665 185 Ук ІСМ5 18 (в)

ЕЕ

В-2с со 2.023 241 СУК ІСМ5 31 (9)

ЕЕ

Е

(в)

ЕЕ в-2 ; (9)

Е КЕ но

В-2І Е 1.95 247 УК ІСМ5 35 (в)

Е Е

В-га Со 2.04 197 СУК ІСМ5 31 (в)

ЕЕ

В-2п йо 1.699 185 Ук ІСМ5 18 (в)

Експериментальна методика синтезу О-ба

І ва: 5і -

Вг З --

Е Е

(в) вВ-2і о О-ба

До перемішуваного розчину В-2і (80.00 г, 368.60 ммоль, 1.0 еквів.) в ТГФ (800 мл) додають при кімнатній температурі ТМС-ацетилен (54.31 г, 552.94 ммоль, 1.5 еквів.), триетиламін (111.69 г, 1105.84 ммоль, 3.0 еквів.), Си! (4.034 г, 36.86 ммоль, 0.1 еквів.) та РЯ(РРз)2Сі2 (25.88 г, 36.87 ммоль, 0.1 еквів.). Одержану в результаті суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 16 год. Після повного перетворення вихідної речовини, додають льодяну воду та

ЕАс та водний шар екстрагують ЕАс. Органічні шари об'єднують, сушать над Ма5О4 та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою колонкової флеш- хроматографії (градієнтне елюювання: 095 - 1090 етилацетату в гексані) з одержанням бажаного продукту О-ба.

Експериментальна методика синтезу В-2 р 7 вх Ж

Е " Е (е) . о р-ба в-2і

До перемішуваного розчину О-ба (60.00 г, 256.04 ммоль, 1.0 еквів.) в ДХМ (1.2 л) та метанолі (1.2 л) додають при кімнатній температурі карбонат калію (353.87 г, 2560.38 ммоль, 10.0 еквів.).

Одержану в результаті суміш перемішують протягом 2 год. Після повного перетворення вихідної речовини, додають льодяну воду та водний шар екстрагують ДХМ. Органічні шари об'єднують, сушать над Маг25О04 та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії (градієнтне елюювання: 2095 етилацетату в гексані) з одержанням бажаного продукту В-2).

Експериментальна методика синтезу В-2К зх Е Е -- - з

Е Е

, (в) (в) в-2і в-2к

В-г2) (98.00 г, 604.34 ммоль, 1.0 еквів.) розчиняють в 1,1,1,3,3,3-гексафторпропанолі (500 мл) в тефлоновій колбі. Додають НЕ-піридин (7095, 250 мл, 9625 ммоль, 16 еквів.) та колбу запаюють. Одержану в результаті суміш перемішують протягом З д. при кімнатній температурі.

Після повного перетворення вихідної речовини, додають льодяну воду та ЕІОАсС, та водний шар екстрагують ЕТОАс. Органічні шари об'єднують, промивають насиченим водним розчином

МансСоОз та соляним розчином, сушать над Маг25О4 та концентрують при зниженому тиску.

Сирий продукт очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії (градієнтне елюювання: 0 95 - 20 95 етилацетату в гексані) з одержанням бажаного продукту В-2К.

Експериментальна методика синтезу О-ва

І І пенні»

Е Е зо он 0р-7а О-ва

До перемішуваного розчину О-7а (120.00 г, 479.98 ммоль, 1.0 еквів.) в ТГФ (1.2 л) додають по краплях бромід метилмагнію (1 М, 720 мл, 720.00 ммоль, 1.5 екв.) при -78 "С. Одержану в результаті суміш перемішують протягом З год. при тій самій температурі. Після повного перетворення вихідної речовини, додають насичений водний розчин хлориду амонію та водний шар екстрагують ЕІЮАс. Органічні шари об'єднують, сушать над Ма»250О4 та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання: 0 95 - 10 95 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням бажаного продукту О-ва.

Експериментальна методика синтезу В-2І

І І пн»

Е Е

(в)

О-ва он вВ-2І

До перемішуваного розчину О-в8а (24.00 г, 90.21 ммоль, 1.0 еквів.) в ацетонітрилі (240 мл) додають при кімнатній температурі перутенат тетрапропіламонію (3.166 г, 9.01 ммоль, 0.1 еквів.) та М-оксид 4-метилморфоліну (15.83 г, 135.30 ммоль, 1.5 еквів.). Одержану в результаті суміш перемішують протягом 4 год. при тій самій температурі. Після повного перетворення вихідної речовини, нерозчинні речовини видаляють шляхом фільтрування, та фільтрат концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання: 0 95 - 5 о етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням бажаного продукту В-21.

Експериментальна методика синтезу О-За й Е Е

І в) пенні» ях о (в) оБ в-2і о о-оа

До перемішуваного розчину В-2І (22.00 г, 83.32 ммоль, 1.0 екв.) в ДМСО (220 мл) додають при кімнатній температурі етилбромдифторацетат (50.74 г, 249.95 ммоль, 3.0 еквів.) та мідний порошок (15.75 г, 250.00 ммоль, 3.0 екв.). Одержану в результаті суміш нагрівають до 80 "С та перемішують протягом 16 год. Після повного перетворення вихідної речовини додають льодяну воду та діетиловий ефір. Нерозчинні речовини видаляють шляхом фільтрування та водний шар екстрагують діетиловим ефіром. Органічні шари об'єднують, сушать над Ма»5О4 та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії (градієнтне елюювання: 0 95 - З 95 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням бажаного продукту ЮО-За.

Експериментальна методика синтезу В-2т

"й. он ще пн» (в) (в) 0-1ба В-2т

О-10ба (20.00 г, 121.98 ммоль, 1.0 еквів.) та 2,2,2-трифторетил йодид (51.23 г, 243.95 ммоль, 2.0 еквів.) додають до перемішуваної суспензії трис(дибензиліденацетон)-дипаладію (7.819 г, 8.54 ммоль, 0.1 еквів.), ксантфоса (7.05 г, 12.20 ммоль, 0.1 еквів.) та карбонату цезію (118.93 г, 365.94 ммоль, 3.0 еквів.) в ТГФ (200 мл) в атмосфері аргону. Одержану в результаті суміш перемішують протягом однієї хвилини та потім нагрівають до 80 С протягом 12 год. в запаяній трубці. Після повного перетворення вихідної речовини, додають льодяну воду та ЕІОАс та водний шар екстрагують ЕОАс. Органічні шари об'єднують, сушать над Ма»5О4 та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою колонкової флеш- хроматографії з одержанням бажаного продукту В-2т.

Синтез проміжних сполук В-3

Експериментальна методика синтезу В-За

Е Е

Е Е нення» ре. ре. (в) М в-га В-За ож

В-га (170.00 г, 903.53 ммоль; 1.0 еквів.) розчиняють в ТГФ (1.7 л). Додають при кімнатній температурі (К)-(--)-2-метил-2-пропансульфінамід (164.13 г; 1355.33 ммоль; 1.5 еквів.) та тетраетоксид титану (618.03 г, 2710.66 ммоль; 3.0 еквів.) та одержану в результаті реакційну суміш нагрівають до 80 "С протягом 16 год. Після повного перетворення вихідної речовини додають льодяну воду та ЕІОАСсС, та водний шар екстрагують ЕОАСс. Органічні шари об'єднують, сушать над Маг50О54 та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт В-За використовують без додаткового очищення на наступній стадії.

Наступні проміжні сполуки В-3 та 0-10 (Таблиця 12) одержують аналогічним способом, виходячи із різних ацетофенонів В-2 та 0-9. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Таблиця 12:

Е

В-За

М

Ц ож

Е

Е в-3ь 1.896 288 СУК ІСМ5 22

М ож

ЕЕ о)

В-Зс 1.898 344 СУК ІСМ5 18 ч-

М

І ож

ЕЕ

Е в-за | 1.897 362 СУК ІСМ5 34 че

М

І ож

ЕЕ о Е

В-Зе 1.916 362 СУК ІСМ5 34 че

М

І ож

ЕЕ но

Е в-зї 1.750 350 СУК ІСМ5 18 зм о? міх щі в-39 | 1.877 300 СУК ІСМ5 18 че

М

І ож

ЕЕ в-Зп

М ож

Е Е

, Е

В-Зі

Ту ож

Е Е

Е

В-зі 2.036 292 УК ІСМ5 22

М

Ц ож

Е

Е в-ЗК Й 2.32 310 УК ІСМ5 34

М

І ож

Е Е

Е

В-ЗІ 1.502 306 УК ІСМ5 21

М

Ц ож

БЕ

В-Зт І

М о7 Ж й. Е Е (о) (е) р-їта Е 1.926 364 СУК ІСМ5 18 т о

Синтез проміжних сполук В-4

Експериментальна методика синтезу В-4а

Е Е

Е пи:

М ун

В-За о В-да о

Розчин В-За (170.00 г, 583.53 ммоль; 1.0 еквів.) розчиняють в ТГФ (1.7 л) та охолоджують до 0 С. Додають боргідрид натрію (21.59 г; 583.51 ммоль; 1.0 еквів.) та одержану в результаті реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом б год. Після повного перетворення вихідної речовини додають льодяну воду та ЕІАс, та водний шар екстрагують

ЕЮОАс. Органічні шари об'єднують, сушать над Маг250х та концентрують при зниженому тиску.

Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії (градієнтне елюювання: 33 95 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням бажаного продукту В-4а.

Наступні проміжні сполуки В-4 (Таблиця 13) одержують аналогічним способом, виходячи із різних сульфінамідів В-3. Сирий продукт В-4 очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Таблиця 13:

Е

В-4а Й 1.763 294 СУК ІСМ5 18

МН ож

Е

Е в-46

МН ож

Е КЕ

(9)

В-4с 1.841 346 СУК ІСМ5 18

Мн о

Е КЕ

Е в-4а | 1.854 364 СУК ІСМ5 18

МН ож

ЕЕ о Е

В-4е 1.86 364 СУК ІСМ5 34

Мн о

ЕЕ но

Е в-м р 352 СУК ІСМ5 35

МН ож щу: в-49 | 1842 302 СУК ІСМ5 18

Мн ож

ЕЕ в-4п

МН ож

ЕЕ

Е в-4 | 1.85 364 СУК ІСМ5 34

МН ож

Е

Е в-4| 177 294 СУК ІСсМ5 34

Мн ож щі

Е в-4к Е 2.27 312 СУК ІСМ5 35

МН ож

Е

В-4І 1.48 308 аУК ІСМ5 21

Мн ож

БЕ

В-іт Ї 1.89 3.08 аУК ІСМ5 41

Мн ож

Експериментальна методика синтезу В-4п й. Е Е Е Є (в) но в) Е --лшйятж Е о о р-та В-4п

Розчин 0-1т1а (26.00 г, 71.55 ммоль; 1.0 еквів.) розчиняють в ТГФ (260 мл) та воді (5 мл) охолоджують до -78 С. Додають боргідрид натрію (8.156 г; 214.63 ммоль; 3.0 еквів.) та одержану в результаті реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури та перемішують протягом 4 год. Після повного перетворення вихідної речовини додають льодяну воду та ЕЮАс та водний шар екстрагують ЕМЮАс. Органічні шари об'єднують, сушать над Маг5О4 та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою обернено-фазової хроматографії з одержанням бажаного продукту В-4п.

Експериментальна методика синтезу В-40

Е Є Е но й

Е Ї нини «ай Ге) їн їн ож ож

В-4п В-40

До перемішуваного розчину В-4п (5.00 г, 15.46 ммоль, 1.0 еквів.) в ТГФ (50 мл) додають карбонат цезію (15.12 г, 46.38 ммоль, 3.0 еквів.) та 18-краун-6 (2.04 г, 7.73 ммоль, 0.5 еквів.) при

КТ. Одержану в результаті суміш нагрівають до 80 "С протягом 16 год. Після повного перетворення вихідної речовини, додають воду та ЕОАс та водний шар екстрагують ЕАСс.

Органічні шари об'єднують, сушать над Маг5О04 та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії (80 96 ЕЮАсС в гексані) та обернено-фазової хроматографії з одержанням бажаного продукту В-40.

Експериментальна методика синтезу В-4р

Е Е Е но й

Е Ї нини «а Ге)

МН МН о о

В-4п в-др

До перемішуваного розчину В-4п (1.00 г, 3.09 ммоль, 1.0 еквів.) в ТГФ (10 мл) додають трет- бутоксид калію (0.52 г, 4.64 ммоль, 1.5 еквів.) та 18-краун-6 (2.04 г, 7.73 ммоль, 0.5 еквів.) при

КТ. Одержану в результаті суміш нагрівають до 80 "С протягом 16 год. Після повного перетворення вихідної речовини, додають воду та ЕІОАс та водний шар екстрагують ЕАс.

Органічні шари об'єднують, сушать над Маг5О04 та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою ВЕРХ з одержанням бажаного продукту В-4р.

Синтез проміжних сполук В-б

Експериментальна методика синтезу В-ба кі в йо де (в) он

В-2п В-ба

Ацетофенон В-2п (5.00 г, 24.3 ммоль, 1.0 еквів.) розчиняють в толуолі (15 мл) та 2- метилтетрагідрофурані (5.0 мл). Додають трет-амілат натрію (281 мкл, 50 95 в толуолі, 1.21 ммоль, 5 моль?ос) та реакційну суміш продувають атмосферою Аг. (8)-ВОСУ-ХУуІ-ВІМАР (58.0 мг, 49.0 мкмоль, 0.2 мольбю) додають до реакційної суміші. Реакційну суміш завантажують атмосферою водню (3 бар) та перемішують при кімнатній температурі протягом 19 год. до досягнення повного перетворення В-2п. Реакційну суміш розводять ЕОАс (50 мл) та промивають водою (1 х 50 мл), водним НОСІ (1 х 10 мл, 1.0 М) та водою (1 х 50 мл). Органічний шар сушать над Маг5О4, фільтрують та концентрують в вакуумі з одержанням бажаного продукту.

Наступні проміжні сполуки В-6 (Таблиця 14) одержують аналогічним способом, виходячи із різних ацетофенонів В-2. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Таблиця 14:

Е Е

Е

В-ба 1.283 ІМАНІ": 191.1 ріс 5570 он

Е

Е в-6р ре 1.254 ІМІ: 204.2 ріс 5570

Е он

Е

В-бс 1.281 ІМІ": 208.2 ріс 5570

Е он

Е

Е в-ба 1.095 ІМ-НІ: 203.1 ріс 5570 он

Синтез проміжних сполук В-5

Експериментальна методика синтезу В-5а

Е Е

Е - Е

МН Мн, в-за ож в-ва

Розчин В-4а (13.20 г, 45.00 ммоль; 1.0 еквів.) в 1,4-діоксані (100 мл) охолоджують до 0 "С та обробляють 4н. НСІ в 1,4-діоксані (50.00 мл, 200.00 ммоль, 4.4 еквів.). Реакційну суміш перемішують протягом З год. Після повного перетворення вихідної речовини, реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, осад фільтрують та промивають діетиловим ефіром з одержанням бажаного продукту В-5а у вигляді НСІ солі.

Наступні бензиламіни В-5 (Таблиця 15) одержують аналогічним способом, виходячи із різних сульфінамідів В-4. Сирий продукт В-5 очищають за допомогою хроматографії за необхідності та виділяють

Таблиця 15:

М | структура Метод ВЕРХ

Е

В-б5а Е 1.18 190 УК ІСМ5 34

МН,

Е

Е в-5Ь 1.33 186 УК ІСМ5 22

Мн,

Е Е

В-Бс со 112 242 аУКІСМ5 31

Мн,

Е Е в-5а спо 1.396 260 аУКІСМ5 31

Мн,

Е Е

В-Бе спо 1.381 260 аУКІСМ5 31

Мн,

Е Е но

В-5БІ Е 1.63 248 УК ІСМ5 02

Мн,

ЩІ

В-5а о 1.31 198 аУКІСМ5 31

Мн,

Е Е

В-БА йо 1.22 186 аУКІСМ5 31

МН,

Е Е

В-5і ре. 1.355 204 аУКІСМ5 31

МН,

Е Є но

В-5) Е 1.11 220 аУКІСМ5 31

МН, в.

Е

В-оК 1.370 190 аУКІСМ5 31

МН, в.

Е

В-5І Е 1.48 208 УК ІСМ5 35

МН, в.

Е

В-бт 0.963 204 аУК ІСМ5 21

МН, ,

В-бп о 1.49 204 аУК ІСМ5 41

МН, що

В-5о що 1.592 200 СУК ІСМ5 19

МН,

Е й

В-5р Ге! 1.609 180 СУК ІСМ5 19

Мн,

Експериментальна методика синтезу В-5К (альтернативна) в в кї

Е Е Е

НС он УМ У тМНь

В-ба вВ-7а в-вк

Спирт В-ба (2.00 г, 9.61 ммоль, 1.0 еквів.) розчиняють в безводному толуолі (20 мл). Потім додають діазабіциклоундецен (1.73 мл, 11.5 ммоль, 1.2 еквів-) та дифенілфосфоновий азид

(2.28 мл, 10.6 ммоль, 1.1 еквів.). Реакційну суміш перемішують при 40 "С протягом 18 год. до досягнення повного перетворення В-ба. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, та органічний шар промивають водним розчином МагСОз (2 х 10 мл). Азид В-7а, одержаний таким чином, не виділяють, але безпосередньо перетворюють на наступній стадії.

Ра/С (200 мг, 10 95 мас./мас., 10 96 Ра) додають до органічного шару. Реакційну суміш завантажують атмосферою Не (10 бар) та перемішують протягом 24 год. до досягнення повного перетворення В-7а. Реакційну суміш фільтрують та леткі речовини видаляють в вакуумі.

Залишок розчиняють в метил-трет-бутиловому ефірі (30 мл) та обробляють НСІ в діоксані (4.8 мл, 4 М). Білий осад фільтрують, промивають метил-трет-бутиловим ефіром (20 мл) та потім сушать в вакуумі з одержанням бажаного продукту В-5К. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Наступні проміжні сполуки В-5 (Таблиця 16) одержують аналогічним способом, виходячи із різних спиртів В-6 за допомогою азидів В-7.

Таблиця 16:

Ме | структура Метод ВЕРХ

Е

В-7а

Ки М

Е

В-76

Е

КУ Мз

Е

Е.

Е

В-7с

Е м Мз

Е

Е в-7а м Мз

Е

Е.

Е

В-оК 1.290 190.0 ріс вто

У тМнь

Е

В-5і ре 1.294 204.0 ріс вто

Е

У тМНь

Е

Е.

Е

В-5І 1.311 208.0 ріс вто

Е

У тМнь

Е

В-бт 0.829 204.2 ріс 5570

У тМНь

Синтез проміжних сполук С-1

Експериментальна методика синтезу О-1За (9) Е

Н І Нн

ОМ

К-т (в) (в) р-1га р-1за

До перемішуваного розчину О-12а (6.50 г, 35.093 ммоль, 1.0 еквів.) в ДХМ (100 мл) по краплях додають трифторид дієтиламіносірчаної кислоти (8.48 г, 52.67 ммоль, 1.5 екв.) при 0 "С. Реакційну суміш повільно нагрівають до кімнатної температури та перемішують протягом 16 год. Після повного перетворення вихідної речовини, додають насичений водний розчин

МансСоОз. Водний шар екстрагують ДХМ, органічні шари об'єднують, сушать над Маг5О4 та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання: 0 95 - 12 96 етилацетату в петролейному ефірі) з одержанням бажаного продукту О-13а.

Експериментальна методика синтезу С-їа в оо (в) р-1За бС-їа

До перемішуваного розчину 0О-1За (2.40 г, 11.582 ммоль, 1.0 еквів.) в 1,4-діоксані (5.0 мл) додають 4н. НСІ в 1,4-діоксані (10 мл, 40.00 ммоль, 3.5 екв.) при 0 "С. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури та перемішують протягом 16 год. Після повного перетворення вихідної речовини реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. М-Пентан додають до сирого продукту. Тверду речовину фільтрують та промивають н-пентаном з одержанням бажаного продукту С-ї1а у вигляді НСІ солі.

Експериментальна методика синтезу О-15а: о о он

Нам ХА он ноя М (9) 0р-14а р-15а

Амінокислоту О-14а (2.00 г, 19.7 ммоль, 1.0 еквів.) та ангідрид фталевої кислоти (2.92 г, 19.7 ммоль, 1.0 еквів.) суспендують в оцтовій кислоті (20 мл). Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником та одержаний розчин перемішують при цій температурі протягом З год. Реакційну суміш охолоджують до 0 "С, поки продукт О-15а кристалізується. Додають воду (20 мл) та реакційну суміш перемішують при цій температурі протягом 1 год. Осад фільтрують,

промивають водою та потім сушать в вакуумі з одержанням бажаного продукту. Сирий продукт потім очищають за допомогою хроматографії за необхідності (Тутрим - 1.03 хв; |М-НІ - 230.0;

Метод ВЕРХО ІС 55Тт0).

Експериментальна методика синтезу О-16а: /й йо і З, с

М - « АА4 Я М

Ге! в) 0р-15а 0-16а

Кислоту О-15а (2.00 г, 8.6 ммоль, 1.0 еквів.) суспендують в толуолі (10 мл) та М, М- диметилформаміді (0.1 мл). Тіонілхлорид (1.08 г, 9.1 ммоль, 1.05 еквів.) додають при кімнатній температурі, потім реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником та одержаний розчин перемішують при цій температурі протягом З год. до досягнення повного перетворення р-15а (гасять бензиламіном). Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, поки продукт О-16ба кристалізується. Додають гептан (10 мл) та реакційну суміш охолоджують ще до 5 "С та перемішують при цій температурі протягом 1 год. Осад фільтрують, промивають водою та далі сушать в вакуумі з одержанням бажаного продукту. Сирий продукт потім очищають за допомогою хроматографії за необхідності (Тутрим - 1.27 хв; (МАНІ - 246/247/248; Метод ВЕРХ р. с 551т0 у вигляді бензиламіду після гасіння бензиламіном; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 1.70-1.85 (т, 2 Н), 2.10-2.31 (т, 2 Н), 7.64-8.11 (т, 4 Н).

Експериментальна методика синтезу 0О-17а: оо сі оон

Оу -о (в) (6) р-1ба р-17а

Ацилхлорид О-1ба (2.00 г, 8.0 ммоль, 1.0 еквів.) та 10 95 Ра/С (сухий, 100 мг, 5 95 мас./мабс.) суспендують в тетрагідрофурані (12 мл) та 2,6-лутидин (1.03 г, 9.6 ммоль, 1.2 еквів.). Реакційну суміш гідролізують при З бар та 30 "С. Через 20 год. додають додатковий каталізатор (25 мг) та гідролізацію продовжують протягом додаткових 24 год. Через цей період часу реакційну суміш фільтрують та фільтрат упарюють. Залишок розділяють між толуолом та водним розчином

Мансо». Органічну фазу відокремлюють та промивають знову розчином МанНсСоОз та в кінці - розчином лимонної кислоти. Органічний шар сушать (Маг50»4) та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт додатково очищають за допомогою хроматографії за необхідності (Тутрим. - 1.26 хв; МАНІ" - 216; Метод ВЕРХО ІС В5Т0).

Експериментальна методика синтезу О-18а: (о49) Н оОє Е

Соу-0955 (е) (е); 0р-17а 0-18а

Альдегід О-17а (2.00 г, 9.3 ммоль, 1.0 еквів.) розчиняють в дихлорметані (12 мл) та повільно додають 50 95 толуольний розчин трифториду біс(2-метоксіетил)аміносірчаної кислоти (9.90 г, 22.3 ммоль, 2.4 еквів.) при кімнатній температурі. Через два дні перемішування реакційну суміш обережно обробляють водним розчином МанНсСОз та додатково дихлорметаном (15 мл).

Органічний шар сушать (Маг25054) та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт О-18а додатково очищають за допомогою хроматографії або кристалізації за необхідності (Іутрим. - 1.24 хв; ІМАНІ - 238; Метод ВЕРХО ІС 55170). (Потенційні альтернативні фторувальні агенти для використання протягом перетворення О- 17а являє собою, наприклад, тетрафторборат (діетиламіно)удифторсульфонію та тетрафторид сірки.

Експериментальна методика синтезу С-а:

Оє Е Е со в) р-18а сла

Імід О-18а (15.0 г, 63.2 ммоль, 1.0 еквів.) суспендують в М-(2-гідроксіетил)етилендіаміні (45 мл) та суміш нагрівають до 80"С. Через 2 год. при цій температурі реакційну суміш охолоджують до 40 "С та додають метанол (30 мл). Суміш нагрівають знову до 80 "С та продукт б-1іа відганяють при 60-70 "С та атмосферному тиску у вигляді метанольного розчину.

Додавання метанолу та стадію дистиляції повторюють двічі. Продукт С-їа можна безпосередньо використовувати на наступній стадії у вигляді метанольного розчину (НН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б (м.ч.) - 0.44-0.81 (т, 4 Н), 5.64 (Її, 9-57.1 Гц, 1 Н). Метанольні протони при б (м.ч.) - 3.18 (а, ЗН), 4.08 (д, 1Н) - немає даних).

Експериментальна методика синтезу О-20а іе) о сі

М сі ----- Пинини

Ге) 0р-19а 0р-20а

До перемішуваного розчину О-19а (5.00 г, 58.08 ммоль, 1.0 еквів.) в ДХМ (50 мл) додають (5)-(-)-1-фенілетиламін (6.21 г, 58.08 ммоль, 1.0 екв.) та сульфат магнію (13.94 г, 116.16 ммоль, 2.0 еквів.). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 год. Після повного перетворення вихідної речовини нерозчинні речовини видаляють шляхом фільтрування та фільтрат концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт О-20а використовують без додаткового очищення на наступній стадії.

Експериментальна методика синтезу О-21а та О-21р (в) о СЕ о, СЕ (ОВ, а МОВ, г

М мн" мн р п В я р р-2ба р-21а 0-216

До перемішуваного розчину О-20а (8.00 г, 42.27 ммоль, 1.0 еквів.) в ацетонітрилі (80 мл) та

ДМФА (8 мл) додають гідрофторид калію (2.64 г, 33.85 ммоль, 0.8 екв.) та трифтороцтову кислоту (5.30 г, 46.49 ммоль, 1.1 екв.) при 0 "С. Реакційну суміш перемішують протягом 10 хв, потім додають триметил-трифторметил-силан (9.02 г, 63.43 ммоль, 1.5 еквів.) та одержану в результаті суміш нагрівають до кімнатної температури та перемішують протягом додаткових 16 год. Після повного перетворення вихідної речовини додають воду та етилацетат, водний шар екстрагують етилацетатом та об'єднані органічні шари промивають соляним розчином та сушать над Ма»5Ої, та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають за допомогою НКРХ з одержанням бажаних продуктів Ю-21а та О-216.

Експериментальна методика синтезу 0-16

(в)

Се мн й; ЕЕ нини ення й мн б-16 р-21а

О-21а (2.00 г, 7.714 ммоль, 1.0 еквів.) розчиняють в Зн.НСЇІ в метанолі (6.00 мл, 18.00 ммоль, 2.3 еквів.) та перемішують протягом 5 хв при кімнатній температурі. Розчинник видаляють при зниженому тиску та одержану тверду речовина розчиняють в метанолі (20 мл). Додають паладій на глиноземі (10 мас. 95, 200.00 мг, 0.188 ммоль, 0.025 еквів.) та одержану в результаті суміш перемішують протягом 16 год. при кімнатній температурі. Після повного перетворення нерозчинні речовини видаляють шляхом фільтрування та фільтрат концентрують при зниженому тиску. Діетиловий ефір додають до сирого продукту. Тверду речовину фільтрують та промивають діетиловим ефіром з одержанням бажаного продукту С-1Б6 у вигляді НСІ солі.

Наступні аміни С-1 (Таблиця 17) одержують аналогічним способом, виходячи із різних проміжних сполук 0-21. Сирий продукт С-ї очищають за допомогою хроматографії за необхідності та виділяють у вигляді НОСІ солі.

Таблиця 17: о г Е с-1о я

Мн, о

Е

Е б-1с ка

Мн,

Експериментальна методика синтезу О-23а (в) (в) и. ДДТ ом о М

Нн Н 0р-22а 0р-2За

До перемішуваного розчину О-2г2а (330 мг, 1.293 ммоль, 1.0 еквів.) в ТГФ (1.0 мл) додають триетиламін (99 95, 544 мкл, 3.875 ммоль, 3.0 екв.) та ТВТИО (518.8 г, 1.616 ммоль, 1.3 еквів.).

Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хв, потім додають гідрохлорид диметиламіну (110.7 мг, 1.358 ммоль, 1.1 еквів.). Одержану в результаті суміш перемішують протягом додаткових 2 год. Після повного перетворення вихідної речовини додають воду та ДХМ, та водний шар екстрагують ДХМ. Органічні шари об'єднують, сушать над

Ма5Ої та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт О-23а використовують без додаткового очищення на наступній стадії.

Наступні аміди 0-23 (Таблиця 18) одержують аналогічним способом, виходячи із різних кислот 0-22. Сирий продукт 0-23 очищають за допомогою хроматографії за необхідності. зо

Таблиця 18:

ЩІ структура ІМ-АНІ" Метод ВЕРХ (о) о М р-2За в Ж | 0.816 283 МАВ о мМ" н (о) ) М р-236 в Ж | 0.853 297 МАВ о мМ" н

Експериментальна методика синтезу С-1а4 (о) (о)

АД. 00 а Н.М

Н р-2За с-їа 0р-2За (360 мг, 1.275 ммоль, 1.0 еквів.) розчиняють в ДХМ (5.0 мл) та обробляють 4 н. НОСІ в 1,4-діоксані (2.55 мл, 10.200 ммоль, 8.0 еквів.). Реакційну суміш перемішують протягом 18 год.

Після повного перетворення вихідної речовини, розчинники частково видаляють при зниженому тиску. Тверду речовину фільтрують та сушать з одержанням бажаного продукту С-1а у вигляді

НОЇ солі.

Наступні аміди 0-1 (Таблиця 19) одержують аналогічним способом, виходячи із різних проміжних сполук 0-23. Сирий продукт С-ї очищають за допомогою хроматографії за необхідності та виділяють у вигляді НОСІ солі.

Таблиця 19:

М | структура Метод ВЕРХ (в) -

Н.М (в) "-

Н.М

Синтез проміжних сполук Е-3

Експериментальна методика синтезу Е-За: о о І: о 0о

ОО -яо, й пе-х - (в) Ге) (в) (в) о 00 т 7 р о 00 о

Елла Е-За

Е-га

При 0"С диметил З-оксопентандіоат Е-їа (10.0 г, 57.4 ммоль, 1.0 еквів.) об'єднують с диметилацеталем М, М-диметилформаміду (7.60 мл, 57.4 ммоль, 1.0 еквів.) в 2- метилтетрагідрофурані (75 мл). Після перемішування З год. при 0-47С реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури та повільно додають водну соляну кислоту (4н., 26 мл) (проміжну сполуку Е-2га не виділяють). Після перемішування протягом З год. при кімнатній температурі органічний шар відокремлюють, промивають водою та потім соляним розчином та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт Е-Зза додатково очищають шляхом дистиляції або хроматографії за необхідності ((утрим. - 0.99/1.04 хв; МАНІ" - 203; Метод ВЕРХ

РІС 55190).

Синтез проміжних сполук Е-4

Експериментальна методика синтезу Е-4а: о оо с-та (в) тр ж свой АЛЕ о7 но" Зо М

Е-За Е-4а

Диметил 2-форміл-З-оксопентандіоат Е-За (4.34 г, 21.5 ммоль, 1.15 еквів.) та метанольний розчин аміну С-їТа (2.00 г, 18.7 ммоль, 1.0 еквів. в 14.5 мл метанолу) об'єднують в метанолі (5.5 мл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом ночь при цьій температурь додають МаОМе (3.8 мл, 21.5 ммоль, 1.15 еквів. 30 95 мас./мас. в метаноль), споліскуючи додатково метанолом (2 мл). Після перемішування протягом 2 год. при кімнатній температурі повільно додають воду (24 мл) з наступним додаванням конц. солянсь кислоти (4.7 мл). Осад фільтрують, промивають водою та потім сушать в вакуумь! з одержанням бажаного продукту.

Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії за необхідності (Їутрим. - 1.06 хв; МАНІ - 258; Метод ВЕРХО ІС 5570).

Синтез проміжних сполук Е-5

Експериментальна методика синтезу Е-5а: о (о) сво АЕ сво ЛЕ но" Зо ото Й

Е-за ДО и Е-5а (о) 4-Гідроксипіридинон Е-4а (2.00 г, 7.7 ммоль, 1.0 еквів.) суспендують в ацетонітрилі (16 мл).

Додають триєтиламін (1.61 мл, 11.б ммоль, 1.5 еквів.) при кімнатній температурі з наступним додаванням порціями п-толуолсульфонілхлориду (1.47 г, 7.7 ммоль, 1.0 еквів.), споліскуючи ацетонітрилом (4 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. до досягнення повного перетворення, потім концентрують на ротаційному випарнику та обробляють водою (20 мл). Після перемішування протягом 1 год. при кімнатній температурі осад фільтрують, промивають водою та потім сушать в вакуумі з одержанням бажаного продукту. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії за необхідності (Іутрим. - 1.34 хв;

ІМ-НІ - 414; Метод ВЕРХО ІС 550).

Синтез проміжних сполук Е-б

Експериментальна методика синтезу Е-ба: (в) - д М АК 9 М в) М каві Е

ХУ Е о (в; нн с Е йго НМ (е) ра о ло

Е-5а Е-ба

Тозилат Е-5а (4.00 г, 9.78 ммоль, 1.0 еквів.), ацетамид (686 мг, 11.6 ммоль, 1.0 еквів.), КзРОХ (2.26 г, 10.6 ммоль, 1.1 еквів.), димер хлориду паладію(п-цинаміл) (75.2 мг, 145 мкмоль, 1.5 мольое) та ксантфос (168 мг, 290 мкмоль, 3.0 мольбь) суспендують в діоксані (20 мл). Реакційну суміш продувають атмосферою Аг та перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 2 год. до досягнення повного перетворення. При 50 "С додають конц. НСІ (36 95, 83 мкл, 968 ммоль, 0.1 еквів.) та воду (40 мл). Реакційну суміш додатково охолоджують та перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. Осад фільтрують, промивають водою та потім сушать в вакуумі з одержанням бажаного продукту. Сирий продукт Е-ба очищають за допомогою хроматографії за необхідності (їутрим - 1.123 хв; МАНІ - 301.0; Метод ВЕРХ

РІС 55190).

Синтез проміжних сполук Е-7

Експериментальна методика синтезу Е-7а: (о; - Е о в) СМ

С -СГ

НМ в)

А ре Ж о Е

Ге)

Е-ба Е-7а

Ацетамід Е-ба (2.50 г, 8.33 ммоль, 1.0 еквів.) суспендують в метанольному МН»з (7 М, 20 мл) та перемішують при кімнатній температурі протягом 5 днів до досягнення повного перетворення

Е-6ба. Розчинник видаляють в вакуумі та твердий залишок розчиняють в метанолі (10 мл).

Водний розчин МаоОонН (1 М, 10 мл) додають до реакційної суміші та реакційну суміш перемішують при 50 "С протягом 20 хв. Реакційну суміш фільтрують, залишкові тверді речовини промивають метанолом (5 мл) та фільтрат нейтралізують з використанням водного розчину НСІ (1 М, прибл. 10 мл). Осад фільтрують, промивають водою та ацетонітрилом та потім сушать в вакуумі з одержанням бажаного продукту. Сирий продукт Е-7а очищають за допомогою хроматографії за необхідності (утрим. - 0.885 хв; МАНІ - 268.0; Метод ВЕРХО ІС 550).

Синтез сполук (І) відповідно до винаходу

Експериментальна методика синтезу 1-1

Е

Е Е

МН 27 Е І

М (о) МН

Хі -к дах

М ма са 5, дгх о Мн а М о

А-7а К- І-1

А-7а (272.0 мг, 0.586 ммоль, 1.0 еквів.) розчиняють в 2-пропанолі (0.5 мл). Додають водний 5н. НС розчин (586 мкл, 2.928 ммоль, 5.0 еквів.) та одержану в результаті суміш перемішують протягом 1 год. при 50 "С до тих пір, поки не буде спостерігатися повне перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш підлуговують водним аміаком, фільтрують, та фільтрат очищають за допомогою основної обернено-фазової хроматографії (градієнтне елюювання: 2095 - 60 95 ацетонітрилу в воді) з одержанням бажаного продукту.

Експериментальна методика синтезу 1-97

Е

Е.

Е

(6)

Е в-Бк

НМ М -86863232323 й м Мн хх Е маше са

Е-7а

Е ре хх о

І-97

Е-та (1.00 г, 3.74 ммоль, 1.0 еквів.) суспендують в Месм (20 мл). КзРОх (2.00 г, 9.42 ммоль, 2.5 еквів.) та додають гексахлорциклотрифосфазен (1.30 г, 3.74 ммоль, 1.0 еквів.), та реакційну 5 суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. Додають гідрохлорид фенетиламіну В-5К (930 мг, 4.12 ммоль, 1.1 еквів.) та реакційну суміш перемішують протягом ще 1 год. Додають водний розчин МНз (25 95, 2.0 мл) та через 1 год. додають насич. розчин Кг2СОз (20 мл). Двофазну реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 год. та органічний шар концентрують в вакуумі Сирий продукт І-97 очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Наступні сполуки І (Таблиця 20) одержують аналогічним способом, виходячи із різних ацеталей А-7, або виходячи із різних структурних елементів Е-7 та В-5. Сирі продукти очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Таблиця 20:

Що структура бтвнк ТВі, Метод ВЕРХ гом)

Е

1.16

І МН 403 І СМ5ВАБІ 5 ва

Са зо

Е

2 і Е 1.16 І СМоВАВІ 4

МН 421 4 зах Зо

Е

Р 1.20

І-З Е | І СМ5ВАБІ 5

МН нд 439 зах зо

Е

Е 1.22

І-4 ЕЕ І ІЇСМ5ВАБІ1

МН нд 457 рах зо

Е

Е 1.20

І-5 що 17 І СМ5ВАБІ 12 оо рах Зо

Е

, В х 115 (є) щ 433 І СМ5ВАБІ ва рах зо

Е

М-

І-7 й 1.13 І СМеВАВІ мн Й 466 рах зо

Е

Е 1.27 що яд 465 ІЇ СМ5ВАБІ 16 рах Зо

Е

Й Е

Е 1.28 щ 483 І СМ5ВАБІ 30 рах зо

Е ри

Е

Е 1.25

Іо І СМеВАВІ 11

МН в 445 рах -изо

Е

Е ілі ун І СМеВАВІ 5 и, рах зо

Е ри.

Е

116

Іії12 щ усе І І СМеВАВІ 7

А -изо

Е

ІЗ Е за І СМоВАВІ 11

МН Е со ра -изо

Е

Ііїл4 Е цеа І СМоВАВІ 24

МН Е рах -изо

Е

І15 тв І СМеВАВІ ув, рах -изо

Е

Іі16 Й 1.22 І СМеВАВІ 12

МН ук 433 рах Зо

Е

Е Ге)

Іїї17 5 1413 І СМеВАВІ 5

МН у ш 5ОО0 рах Зо

Е

Іі18 Й 1-06 І СМеВАВІ 5

МН Фі 433 рах -изо

Е

Іі19 Й 1.28 І СМеВАВІ 2 ех рах зо

Е

І-20 зав І СМеВАВІ З

Мн 554 ра --изо

Е

122 - Е

І-21 мн ке І СМ5ВАВІ З 4 ра -5о

Е

І-22 зва І СМеВАВІ

ГА ЖД) ра -изо

Е

І-23 ща І СМеВАВІ 4 чи рах зо

Е де о 1.20

І-24 щ до 510 І СМ5ВАБІ 10 рах о

Е

І-25 щоа І СМеВАВІ 13

Мн ра зо

Е

І-26 зва І СМеВАВІ 37

Мн 554 ра --изо

Е

117 27 чн оч І СМ5ВАВБІ З8

Фо рах зо щі

Е

І-28 щ що? І СМеВАВІ 27 де ра -изо щі

Е

І-29 щ Я І СМеВАВІ 24 рах зо щі

Е

І-30 щ й це І СМ5ВАВБІ 39 о рах -изо щі

Е

І-31 щ о у І СМеВАВІ 11 рах зо щі

Е й 113

І-32 щ го й І СМ5ВАВІ 12 сс рах зо щі

Е

Е 114

І-33 чн о 37 І СМ5ВАВБІ З8 бе рах -изо

Е

І-34 й 114 І СМеВАВІ 39

МН у; 437 ра -изо

Е

І-35 і 1.14 І СМеВАВІ

МН /Ф 451 сс рах зо

Е

І-36 Й 1-26 І СМеВАВІ 40

МН Ге) 527 рах -изо

Е

І-37 р І СМеВАВІ 5

Мн 554 ра зо

Е

1.29 - Е

І-38 щ ие І СМ5ВАВІ 4

Ох ра --изо

Е

І-39 ЕЕ що І СМеВАВІ 18

Од ра -5о щі

І-40 щ о Мк І СМ5ВАВІ о рах Зо щі

Е

ІА у І СМеВАВІ 14 ради, рах зо щі

Е

І-42 у І СМеВАВІ и,

СС рах -изо щі

Е

І-43 1419 І СМ5ВАВІ 5

МН до 433 рах зо щі

Е

І-44 1-18 І СМеВАВІ 12

МН он 433 бо рах зо щі

Е

І-45 1.28 І СМеВАВІ 11

МН ри 435 рах зо

Е

І-46 Е у І СМоВАВІ З

МН Е рах Зо

Е

І-47 он 1.31 І СМ5ВАВІ 33

МН Де 5О1

Е

СС Е рах зо

Е

(48 щ он Бої І СМ5ВАВБІ 27

Е ра -5о

Е

119

І-49 щ ІФ 442 І СМ5ВАБІ рах -изо

ЕЕ

119

І-5О щ 599 І СМ5ВАБІ з рах зо

ЕЕ

1.25

ІБ щ Е 42 І СМ5ВАБІ Зі очі рах зо

ЕЕ

Е

І-52 І 1.21 І СМеВАВІ 4

МН 417 з рах зо

ЕЕ

І-53 і В Е 121 І СМеВАВІ 4

МН 435 «4 рах зо

ЕЕ

І-54 і І Е 1.24 І СМ5ВАВІ 5

МН Нд 453 рах зо

ЕЕ

Е

І-55 В ЕЕ 1-28 І СМеВАВІ 13

МН нд 471 рах зо

ЕЕ

І-56 і Ї 1.21 І СМеВАВІ 15

МН Е 447 ос ра зо

ЕЕ

І-57 Ї 1.21 І СМеВАВІ 2

МН 411 дог рах Зо

ЕЕ

І-58 0 й А що І СМ5ВАВІ 2 фі рах зо

ЕЕ і-59 у що 28 І СМ5ВАВІ З б рах -изо

ЕЕ у що є цво І СМ5ВАВІ 2 ра зо

ЕЕ но

Е 145

І-81 І чн 475 І СМ5ВАВІ і дя ра Зизо

Е

Е 110

І62 | щ зво І СМ5ВАВІ 7 ов ск зо

Е

Е 110

І-63 щ Е що І СМ5ВАВІ 7 о ек зо

Е

І-64 Й Е 114 І СМеВАВІ

МН нд 425 сс ек о

Е

І-65 Й ЕЕ 1.16 І СМеВАВІ 10

МН суд 443 сс ек о

Е

Й 1.14 І СМеВАВІ 15

МН 401 оо їз зо

Е

Й й 1.12 І СМ5ВАВІ

І-67

МН 425 до їек зо

Е

Е Е.О й 112 І СМеВАВІ

МН А 425 54 їз Зо

Е

1.10 І СМеВАВІ

МН ри 407 ек зо

Е

115

І-70 щ до І СМ5ВАВІ 7 що ек -иЗо

Е

116

І щ Е де І СМ5ВАВІ 7 яв

Б -изо

Е

116

І-72 щ оіг3 479 І СМ5ВАВІ 11 ек -иЗо

Е

122

І-73 щ Е й І СМ5ВАВІ З дос в Зо

Е

/ 1.04

І-74 щ М дв І СМ5ВАВІ

Ї м

Х, ек зо щі.

Е

І-75 зве І СМоВАВІ 15

МН

94 ек зо

ЕЕ

Е

І-76 І 03 І СМеВАВІ 7

МН

54 їм зо

ЕЕ

Е

115 - Е

І77 щ й І СМеВАВІ «4 їм зо

ЕЕ

Е

1.21

І-78 щ Е иа І СМеВАВІ вечі їн Зо

ЕЕ но

І-79 і 0-840 МАВ

Й МН ж 477.2 ек -изо

Е

118

МН У 42 І СМеВАВІ каса

ХА о

Е

І-81 МН ( у І СМ5ВАВІ ке 24 ра - о

Е

Е і-82 МН е-д у І СМ5ВАВІ 5 ка 24 ра -и5о

Е

Е Е.О

І-83 МН | цех І СМоВАВІ 15 ка са ра зо

Е

117

І-84 МН ду ва І СМеВАВІ ка а рах - зо

Е

ЩІ 122

І-85 І СМоВАВІ

МН То БОБ ка са ра зо

Е

ЕЕ

І

Ї 0.4

МН У 135 І СМоВАВІ ка са рах -и5о

Е

ЕЕ

І у Е 1.23

І-87 МН і ; АБЗ І СМеВАВІ А ка са рах -изо

Е

ЕЕ но

Е

1.06

І-88 МН У 479 І СМеВАВІ 2 не сах ра -изо

Е

ЕЕ но

Е й 1.16 І СМеВАВІ 2

МН нд 515 ке а ра -изо

Е

ЕЕ но

Е

112

МН г 49 І СМеВАВІ А ка са ра - зо

Е

ЕЕ но

Е

І-91 МН Е 1.13 І СМ5ВАВІ 4 рий 5ОЗ9 ка а ра зо

Е

ЕЕ со і-92 МН У ца І СМ5ВАВІ 4 ке а рах з изо

Е

ЕЕ со

Е і-93 МН вд вод І СМ5ВАВІ З ке а рах з изо

Е

ЕЕ

І і-94 У, паї І СМ5ВАВІ 5 паса в рах зи 5о

Е

ЕЕ

І

Е і-95 У, вд в І СМеВАБІ 5 ке са рах зи 5о

Е

Е 115

МН нд 443 Ї СМБВАБІ1 7 ке са

Би З-изо

Е ее і 0.924

Й Е

І-97 Мне 439 З МАВ 14

Є ило ве у

Е

0.955

Е

МН Нд 457.3 УвВ рах о

ЕЕ

Е 0.903

МН Нд 435.2 УАВ 1

Са зо

ЕЕ

Ї 0.912

І-100 Е 4532 МАВ 30 од рах зо

ЕЕ о що 0.864 МАВ 4

МН У 413.1 рах -изо

ЕЕ о 0.884

Й | Е .

І-ТО2 МН 449.4 МАВ 4 ле рах зо

Е й й 0.9801 - Е .

Іі1ОЗ МНЕ 429.2 МАВ 5 4

Са Зо

Експериментальна методика синтезу І-104 та І-105

ЕЕ о ЕЕ о

МН лу

М о) МН МН сі --як УМ. У

М ї ес а ка са

Ге) МН зм а (9) и ха і)

А-7сї А- І-104 І-105

А-7сі (90 мг, 0.196 ммоль, 1.0 еквів.) розчиняють в 2-пропанолі (0.5 мл). Додають водний 2гн.

НСІ розчин (500 мкл, 1.000 ммоль, 5.1 еквів.) та одержану в результаті суміш перемішують протягом З год. при 50 "С до тих пір, поки не буде спостерігатися повне перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш підлуговують водним аміаком, фільтрують та фільтрат очищають за допомогою основної обернено-фазової хроматографії (градієнтне елюювання: 1595 - 85 95 ацетонітрилу в воді) з одержанням бажаних продуктів.

Наступні сполуки І (Таблиця 21) одержують аналогічним способом, виходячи із різних піримідинів А-7. Сирі продукти очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Таблиця 21:

Їутрим. ІС5о структура Іхві Метод ВЕРХ М

Мені ІМ)

Е РЕ

І104 Ї 145 І СМоВАВІ 4

МН 397

ФУ

Би Зо о 0.94

І-105 МН 375 І СМ5ВАБІ 25 ва сн -/ Зо

ЕЕ

1.20

І-106 МН 409 І СМ5ВАБІ 4

Фо

Би зо (о) 1.00

І-107 МН 387 І СМ5ВАБІ 17 що їн -изо

Е Е

1.27

І-108 МН у; 435 І СМ5ВАБІ 4

Би зо (о) 1.09

І-109 МН у; 15 І СМ5ВАБІ

Би -Зо

Експериментальна методика синтезу 1І-110 і і

Е Е в

МН лу Мн о

М | о М і МН й й ва о7тМмн об Ммн Бах зо м А. іто

А-так

А-7ак (56.0 мг, 0.120 ммоль, 1.0 еквів.) розчиняють в 2-пропанолі (0.5 мл). Додають водний 2н. НС розчин (500 мкл, 1.000 ммоль, 8.3 еквів.) та одержану в результаті суміш перемішують протягом 1 год. при 50 "С до тих пір, поки не буде спостерігатися повне перетворення вихідної речовини. Додають водний 2 М Маон (500 мкл, 1.000 ммоль, 8.3 еквів.) та одержану в результаті суміш перемішують протягом додаткової години при кімнатній температурі до досягнення повного перетворення проміжної сполуки. Реакційну суміш фільтрують, та фільтрат очищають за допомогою основної обернено-фазової хроматографії (градієнтне елюювання:

ЗО бо - 70 95 ацетонітрилу в воді) з одержанням бажаного продукту.

Наступні сполуки І (Таблиця 22) одержують аналогічним способом, виходячи із різних піримідинів А-7. Протягом одержання деяких сполук також інші основи, як, наприклад, водний аміак, були використані замість водного МаонН. Сирі продукти очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Таблиця 22:

Мутрим. (ХВ ІСво

ЩІ структура Ман Метод ВЕРХ ГНМІ ве 1.22

І-170 МН 405 І СМЗВА5БІ1 25 ва ре У о щі 114

І-111 МН но 433 І СМЗВА5БІ1 ра -зо в 117

І112 МН Кф 447 І СМЗВА5БІ1 13 рах ж о в

Е

ІЗ о 121 І СМ5ВАВІ 39

МН М 447 рах зо щі.

І114 щ с ; 160 І СМоВАВІ 26 рах зо щі. 1.30

Іл15 щ 139 І СМоВАВІ 10 дока рах зо щі 118

І116 щ ГУ вв І СМоВАВІ 4 рах зо

Е

І117 й Е 1.22 І СМоВАВІ

Мн г 487

Е

СС ра Зи5о

Е

ІВ й Е 1.22 І СМоВАВІ 20

Мн оф 487

Е

СС рах Зи5о

Е

Е 122

І119 щ ді о Ме І СМоВАВІ Б б; рах зо

Е

І120 і ; 1-33 І СМ5ВАВІ

МН 457 шо рах зо

Е

Е 1.28 121 ) щ Е ате І СМ5ВАВІ 5 бо ра зо

Е

Е 114 122 щ ще 473 І СМ5ВАВІ З бо ра -изо

Е

І123 щ о 26 І СМ5ВАВІ З рах Зо

Е о 1.21

І124 ще узи Бод І СМ5ВАВІ 2 аа: о

Е

І125 щ м пе І СМ5ВАВІ 2 рах Зо щі 1.25

І-126 МН чо 447 І СМ5ВА5БІ1 5 рах Зо ве

Е

І127 181 І СМ5ВАВІ 23

МН Ге! 523 рах Зо щі 1.24

І-128 МН д 47о І СМ5ВА5БІ1 2 рах Зо

Е Є

1.24 - Е

І-129 МН ог 483 І СМ5ВА5БІ1 18 ра Зо

Е Е но

Р 1.20

І-130 МН з 487 І СМ5ВА5БІ1 1 рах зо

Експериментальна методика синтезу І-131

Е Е

МН МН

ОС А

Вг

І-1 І-131

І-1 (179.0 мг, 0.445 ммоль, 1.0 еквів.) розчиняють в ацетонітрилі (1.5 мл). По краплях додають розчин МВ5 (80.8 мг, 0.454 ммоль, 1.0 еквів.) в ацетонітрилі (0.5 мл) та одержану в результаті суміш перемішують протягом 1 год. при кімнатній температурі до тих пір, поки не буде спостерігатися повне перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш розводять ДХМ та промивають водою. Органічні шари об'єднують, сушать (М950О454) та концентрують при зниженому тиску з одержанням бажаного продукту І-131.

Наступні сполуки І (Таблиця 23) одержують аналогічним способом, виходячи із різних сполуки І. Сирий продукти очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Таблиця 23:

Їутрим. структура Іхві Метод ВЕРХ

МАНІ

Е

1.24

І-191 МН ВІ І СМ5ВАБІ мае а рах зо

Вг

Е

Е он 0.92 1132 мн ЇХ вБі/Б53 008 ме са ра зи зо

Вг

Е

0.94

І133 У, У аттідта ОО |УИВ мае а рах зо

Вг

Е у 0.90

І-134 МН дО 5ЗО/БЗА МАВ ке са рах -изо

Вг щі. у 0.96

І-135 МН у ББО/ББ2 УАВ ке са рах -5о

Вг

ЕЕ ї 0.89

І-136 МН С Л 5З0/532 МАВ ке са рах зо

Вг

Е

0.856 1137 Мн У 467.1/469. | УАВ ка са

Б о

Вг

Е

Е 0.858

І-138 МН ) / 485/487 УАВ ке ак з -Зи5о

Вг

Е

Е 0.887 1139 мн нд воз/БоБ СВ ке ак з -Зио

Вг

Е

ЕЕ 0913

І140 МН уд вочувоя МАВ ка 24

Б -изо

Вг

Е

Е Е.О 0872

Іа МН А возвов МАВ ка а їз я

Вг

Е

Е Е.О 142 МН т ва |мАв

А 5ОЗ/БОБ ка са ек -зо

Вг

Е

0.890 аз Мн Х 479/481... | АВ ка 24 и о

Вг

Е

0.805

І144 МН уча авбідву ОО ХАВ ка са в З изо

Вг

Е

0.900 145 чн їх 479/481.. | АВ ка а з -- о

Вг

Е

Е 0.914

І-146 МН С ла7ідда 0 ХАВ паса їн зо

Вг

Е

Е 0.950 147 чн у вза/ваї |В паса їз -Зизо

Вг

Е

Е й / 0.849 148 Мн Ж 493/495.... | В а али -изо

Вг щі

Ї 1.21

І-149 МН 467 ІЇ СМ5ВАВІ ке с в

Бо

Вг

Е Е

І й 0.897

І-150 МН ; 481/483 МАВ ке 24 чо

Вг

Е Е

І

Ї Е 0.912

І-151 МН ( ; 499/501 МАВ каса в -и5о

Вг

Е Е

І

Е 0.940

І152 МН у Б11/Б13 МАВ каса в зи 5о

Вг

ЕЕ у 0.976

І153 МН у, Б1Б/Б17 МАВ каса зо

Вг

Е КЕ но

Е

Е 0.886

І154 ІТ! ЖХ БББ/ББ7 МАВ ме са:

Би з-изо

Вг

Експериментальна методика синтезу І-155

Е Е

МН ) і МН ) і ме са її » са аа о ло зи зо

Вг

І-131 І-155

І-1131 (23.0 мг, 0.048 ммоль, 1.0 еквів.) розчиняють в діоксані (0.75 мл) та воді (0.25 мл).

Додають карбонат цезію (90 9, 26.0 МГ, 0.072 ммоль, 1.5 еквів.), бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(І!) (комплекс з ДХМ) (3.9 мг, 0.005 ммоль, 0.1 еквів.) та триметилбороксин (99 95, 7.5 мкл, 0.054 ммоль, 1.1 еквів.). Колбу продувають аргоном та реакційну суміш перемішують протягом 16 год. при 100 С до тих пір, поки не буде спостерігатися повне перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш розводять ДХМ та промивають водним Мансоз. Органічні шари об'єднують, сушать (Ма5О»4) та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою основної обернено-фазової хроматографії (градієнтне елюювання: 25 95 - 85 95 ацетонітрилу в воді) дає бажаний продукт.

Наступні сполуки І (Таблиця 24) одержують аналогічним способом, виходячи із різних сполук

Ї. Сирий продукти очищають за допомогою хроматографії за необхідності.

Таблиця 24:

Їутрим. ІС5о структура Іхві Метод ВЕРХ ІНМІ

М-А-НІ-

Е

1.25

І155 МН 417 ІЇСМ5ВАБІ1 5 ке а рах -изо

Е

І-156 МН ун й ве Ї СМ5ВАБІ1 4 ке са рах и зо

Е

І157 у. ще І СМоВАВІ 5 меси в рах -изо

Е

І158 У. д пев І СМ5ВАБІ 2 ке са ра зи зо щі р.

І159 МН у й з Ї СМУВАВБІ З ке са рах -изо

ЕЕ

Ї 1.21

І160 МН С 466 І СМ5ВАБІ 2 са ле зо

Е

І161 МН ще І СМоВАВІ 12 мес в

Би зи зо

Е

7

Іі1в2 МН (д у І СМоВАВІ 7 мае 24

Би зи зо

Е

7

І163 МНЕ -д 120 І СМ5ВАВІ 15 ес

Би зи зо

Е

7

І164 МН єхд т28 І СМ5ВАВІ 13 ес

Би зи зо

Е р.

Е ЕЕ

І165 МН Х ц3а І СМоВАВІ 17 ке са

Би зо

Е

В В Е

І166 МН йо у І СМоВАВІ 26 ке са р

Би зо

Е

7

І167 МН Х щ І СМоВАВІ з6 мае 24 но

Е о

І168 МН Е у І СМоВАВІ

Ан са

Е ло

І169 МН шт І СМоВАВІ 12 ке са й

Би и зо

Е ло

І170 МН Е ук І СМоВАВІ 12 ке са ри

Би и зо

Е

1.31

І171 МН у 475 І СМ5ВАБІ ка са

Би -и зо

Е

Е й / і172 МН / р І СМ5ВАБІ 14

М а ати

Би -изо

Е

І173 Є. щоа І СМоВАВІ 18 хе са в вно

ЕЕ

І

І 121

І174 МН щі І СМ5ВАБІ ка а

Би -изо

ЕЕ

І

Е

І175 У, ( яз І СМоВАВІ 13 ка а

Би -изо

Е Є

І

- - Е 1.28

І-176 МН й і 447 І СМ5ВАБІ 10 ка са

Би и зо

ЕЕ о 1.34

І177 МН у, дБ Ї СМ5ВАБІ 2 ка са їн зо

Е КЕ но

Е

І178 МН Е 118 І СМоВАВІ 5

ЖХ 491 ке са

Би -изо

Експериментальна методика синтезу 1І-179

Е Е

МН ) 4 МН і ме са її т ме са ех о зних о

Вг

І-137 І-179

І-137 (50.0 мг, 0.107 ммоль, 1.0 еквів.) розчиняють в діоксані (0.8 мл) та воді (0.2 мл).

Додають карбонат калію (90 9, 33.0 МГ, 0.214 ммоль, 2.0 еквів.), бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(І!) (комплекс з ДХМ) (9.0 мг, 0.011 ммоль, 0.1 еквів.) та циклопропілборонову кислоту (14.0 мг, 0.161 ммоль, 1.5 еквів.). Колбу продувають аргоном та реакційну суміш перемішують протягом 4 год. при 100 "С до тих пір, поки не буде спостерігатися повне перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш розводять ДХМ та промивають водним Мансоз. Органічні шари об'єднують, сушать (М95054) та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою основної обернено-фазової хроматографії (градієнтне елюювання: 25 95 - 85 95 ацетонітрилу в воді) дає бажаний продукт (Метод ВЕРХ:

ІЇСМБВАБІ, іутрим. - 1.27 хв; МАНІ - 429; ІСво-11 нм).

Наступні приклади описують біологічну активність сполук за даним винаходом, не обмежуючи винахід цими прикладами.

Сполуки формули (І) характеризуються їх множиною можливих застосувань в терапевтичній області.

АІрпазсгееп аналіз св'язування КНА5:5О051

Цей аналіз можна використовувати для вивчення ефективності, з якою сполуки інгібують взаємодію білок-білок між ЗО51 і ККА5 5120. Це демонструє молекулярний спосіб дії сполуки.

Низькі значення ІСво вказують на високу ефективність сполуки-інгібітора 5О51 в даному режимі аналізу:

Реагенти: - а5Т-мічений 5051 (564 1049 55Т ТЕМ ЕСО) власного виробництва - а5Т-ТЕМ-5051 (564-1049), придбаний у Міма Віотеси ца. - бХхНіз-Тем-К-Ваза120(1-169)Амі, придбаний у Хіаї Віозігисіигев, Іпс. (ГоїМо Х129-110) - аЧрР (бідта Саї Мо 17127) - глутатіонові акцепторні кульки АІрнаг! ІЗА Сішаїіопе Ассеріог Веадз (РежкіпЕЇІтег, Саї Мо

АІ 109) - стрептавідинові донорні кульки Аірпазстееп 5ігеріамідіп Оопог Веадз» (РегкіпЕІтег Саї Мо 6760002) - аналітичні планшети: Ргохіріаїе-384 РІ 05, мпе (РежіпЕІтег, Саї Мо 6008289)

Аналітичний буфер: -1х РВ5 -0.1 55 ВБА - 100 мкМ ЕОТА або без ЕОТА (значення ІС5О в Таблицях вимірюють без ЕОТА, якщо вони не відмічені зірочкою) - 0.05 У6 Гуееп 20

Суміш КВА5:ЗО51 СОР: 10 нм (кінцева концентрація аналізу) КВА5 (1120, 10 мкм (кінцева концентрація аналізу)

СОР ії 5 нм (кінцева концентрація аналізу) 51-5051 змішують в аналітичному буфері перед використанням і зберігають при кімнатній температурі.

Суміш кульок:

Глутатіонові акцепторні кульки АІрнаг ІзА і стрептавідинові донорні кульки АІрпазстееп змішують в аналітичному буфері при концентрації 10 мкг/мл (кінцева концентрація аналізу), кожні перед використанням, і зберігають при кімнатній температурі.

Протокол проведення аналізу:

Сполуки розводять до кінцевої початкової концентрації 100 мкм і тестують в двох екземплярах. Готові до аналізу планшети (АКР) генеруються з використанням робочої станції

Ассез5 І арсуїе з акустичним диспенсером І абсуїе Еспо 550 або 555. Для сполуки з початковою концентрацією 100 мкм, 150 нл розчину сполуки переносять в кожну лунку в 11 концентраціях в двох екземплярах з серійними розведеннями 1:5.

Аналіз проводять з використанням повністю автоматизованої роботизованої системи в затемненій кімнаті нижче 100 люкс. 10 мкл суміші ККА5: 5051 СОР додають в колонки 1-24 до 150 нл розчину сполуки (кінцеве розведення в аналізі 1:100, кінцева концентрація ДМСО 1 95).

Через 30 хвилин інкубації 5 мкл суміші кульок додають в колонки 1-23. Планшети зберігають при кімнатній температурі в затемненому інкубаторі. Після бО-хвилинної інкубації сигнал вимірюють за допомогою багатоканального рідера РегкіпЕЇІтег Епмізіоп НТ5 Мийіаьеї! Кеадег з використанням технічних характеристик АІрпазсгееп від РегкіпЕІтег. Кожен планшет містить такі контролі: - розбавлений ДМСО « суміш ККА5:5О51 СОР «з суміш кульок - розбавлений ДМСО «з суміш ККА5З:5О51 СОР

Розрахунок результату:

Значення ІСво розраховують і аналізують з використанням 4-х параметричної логістичної моделі.

Таблиці наведених як приклади сполук, розкритих в даному документі, містять значення

ІСво, визначені з використанням вищевказаного аналізу.

Аналізи проліферації клітин

Аналізи проліферації клітин використовують для дослідження ефективності, з якою сполуки інгібують ЗО51-опосередковану проліферацію, ріст і апоптоз ракових клітинних ліній іп міго. Це демонструє молекулярний спосіб дії сполуки. Низькі значення ІСзхо вказують на високу ефективність сполук-інгібіторів 5051 в даному режимі аналізу. Зокрема, спостерігають, що сполуки-інгібітори 5051 демонструють потужну інгібувальну дію на проліферацію мутантних ракових клітинних ліній ККА5Б людини, і не демонструють її відносно мутантних ракових 10) клітинних ліній ВКАЕ МбО0Е або незалежних ракових клітинних ліній дикого типу ККА5 людини.

Це підтверджує, що молекулярний спосіб дії сполук-інгібіторів ХО51 є селективно націленим на ракові клітини, що залежать від функції білків сімейства КАБ.

Аналізи проліферації клітин проводять в умовах тривимірного (30) незалежного від якірної підкладки м'якого агару з наступними клітинними лініями людини:

МСІ-НЗ58: недрібноклітинний рак легенів (МЗС С) людини з мутацією ККАЗ 012С;

РОС-9: недрібноклітинний рак легенів (М5СІ С) людини з ККАЗ дикого типу та мутацією ЕСЕК де! 19;

МСІ-НІ1792: недрібноклітинний рак легенів (МЗСІ С) людини з мутацією ККА5 512С; 5УМ900: недрібноклітинний рак легенів (М5СІ С) людини з мутацією ККА5 12;

А-549: недрібноклітинний рак легенів (МЗС С) людини з мутацією ККАЗ 5125;

МСІ-Н2г122: недрібноклітинний рак легенів (МЗСІ С) людини з мутацією ККАЗ 12С;

МСІ-Н520: недрібноклітинний рак легенів (МЗСІ С) людини з ККАЗ дикого типу; МІА РаСа-2: клітина раку підшлункової залози (РАС) людини з мутацією ККАЗ 512С; 0 0-1: рак товстої кишки людини з мутацією ККАЗ 5130;

А-375: Меланомной рак людини з ККАБ дикого типу, але мутація ВКАРЕМбООЕ, яку використовують як клітинну лінію, є такою, що не відповідає на слідування лікуванню сполукою- інгібітором 5051;

Всі клітинні лінії, окрім РС-9, можна придбати у Атегісап Туре Сийиге СоПесіоп (АТСС). РО- 9 можна придбати у Епгореап СоїППесійоп ої Аціпепіїсаїєд Сеї! Сийитев (ЕСАСО).

Використовувані матеріали: 9б-лунковий планшет з наднизьким ступенем зв'язування від Сопіпа (СІ 52474-24ЕА); 4 до агарозного гелю 1 х рідина 40 мл від сірсо (18300-012);

АРМІ-1640 Медіит (АТОС? 30-2001 тм);

І віромії2'в І -15 (бірсо, СаїмМо 11415);

Е-12К (АТСС, Саїаюа Мо. 30-2004);

ОМЕМ (ІГопга ВЕ12-604Е); фетальная бичача сироватка (ЕВ5) від НуСіопе (ЗНЗОО071.03);

АІатаг Віше від Іпмітодеп (ОАІ1100С5Т МІ)

Культура клітин:

Клітини МСІ-НЗ58 (АТСС НТВ-182), клітини 0 0-1 (АТОС СС -221), клітини МСІ-НЬ2О (АТС / НТВ-182), клітини РО-9 (ЕСАСС 90071810), клітини МСІ-НІ1792 (АТС СВІ -5895) і клітини МСІ-

Нг122 (АТСС СВІ -5985) вирощують в культуральних флаконах (175 см") з використанням середовища АРМІ. Клітини 5900 (АТС НТВ-59) вирощують в середовищі Лейбовіц 1-15, клітини А-549 (АТОС СС -185) вирощують в середовищі ЕТ2К, клітини МІА РаСа-2 (АТС СВІ - 1420) ї А-375 (АТОС-СВІ -1619) вирощують в середовищі ОМЕМ. Культуральне середовище для всіх перерахованих клітинних ліній доповнюється 10 95 ЕВ5. Культури інкубують при 37 "С і 5 95

СО» у вологому атмосфері, зі зміною середовища або субкультивуванням, що виконують 2-3 рази на тиждень. Клітини 5УУ900 культивують без додавання СО».

Умови аналізу:

Схема аналізу складається з наступного: - Нижній шар, що складається із 90 мкл середовища, що включає 1.2 95 агарози - Клітинний шар, що складається із 60 мкл середовища, що включає 0.3 95 агарози - Верхній шар, що складається із 30 мкл середовища, що включає тестовие сполуки (без агарози)

Для приготування нижнього шару 4 95 агарози (нагрітої за допомогою мікрохвильового випромінювання) змішують з культуральним середовищем (включаючи 295 ЕВ5 для всіх клітинних ліній, крім ЗУМ900, для 5УМ900 для досягнення росту клітин використовували 10 95

ЕС5) до кінцевого розведення 1,2. 95 агарози в середовищі. Кожну лунку заповнюють 90 мкл суспензії нижнього шару і охолоджують до кімнатної температури протягом 1 год. Для клітинного шару клітини трипсинізують, підраховують і висівають в 60 мкл культурального середовища (2 95 ЕВ5), включаючи 0,3 9о агарози (1500 клітин на лунку). Після охолодження до кімнатної температури протягом 1 год. планшети інкубують протягом ночі при 37 "С іі 5 95 СО» в вологій атмосфері. На наступний день сполуки (30 мкл серійних розведень) додають в трьох екземплярах. Концентрація тестованих сполук охоплює діапазон від 10 мікромоля до 0,13 наномолярного мінімуму. Сполуки (запас: 10 мм в 10095 ДМСО) розводять в середовищі.

Клітини інкубують при 37 "С і 5 95 СО» в вологій атмосфері протягом 14 днів.

Детектування: 20 мкл/лунку суспензії АІатагВісе додають в кожну лунку і інкубують 4-24 годин в інкубаторі.

Інтенсивність флуоресценції визначають з використанням флуоресцентного рідера (2030

МІСТОК Х»5, Реккіп ЕЇІтег). Довжина хвилі збудження становить 544/15 нм, випромінювання 590 (610) нм. Дані монотерапії встановлюють шляхом ітеративного обчислення з використанням програми аналізу сигмоїдальної кривої (сгарпРАО Ргізт) зі змінним кутовим коефіцієнтом Хілла для визначення значень ІСво.

Аналіз фосфорилювання ЕКК

Аналізи фосфорилювання ЕКК використовують для дослідження ефективності, з якою сполуки інгібують ЗО51-опосередковану сигнальну трансдукцію в мутантній раковій клітинній лінії ККА5 людини іп міго. Це демонструє молекулярний спосіб дії сполуки шляхом втручання в каскад сигнальної трансдукції білків сімейства КАБ. Низькі значення ІСзо вказують на високу ефективність сполук-інгібіторів БЗО51 в даному режимі аналізу. Спостерігається, що сполуки- інгібітори 5О51 демонструють інгібуючий дію на фосфорилювання ЕКК в мутантній раковій клітинній лінії ККА5 людини, таким чином підтверджуючи молекулярний спосіб дії сполук- інгібіторів 5ХО51 на сигнальну трансдукцію білків сімейства КАБ.

Аналізи фосфорилювання ЕКК проводять з використанням наступних клітинних ліній людини: 0 0-1 (АТОС СОЇ -221): рак товстої кишки людини з мутацією ККАЗ 5130;

Використовувані матеріали:

АРМІ-1640 Меаішт (АТССФ 30-2001 тм)

Фетальна бичача сироватка (ЕВ5) від НуСіІопе (ЗНЗО071.03)

Несуттєві амінокислоти від ТПпепто Різснег Зсієпійіс (11140035)

Піруват від Тпепто Різснег Зсієпійіс (11360039)

Глутамакс від ТНегпто Різспег Зсієпійіс (35050061) 384-лункові планшети від Стгеїпег Віо-Опе (781 182)

Ргохіріаїе "м 384 від РегКкіпЕ!/тег Іпс. (6008280)

Набір для аналізу АірпагІзА ЗитегРіге Ойга р-ЕНКТ/2 (Тніг202/Туг204) Аззау Кії (АІ 50О-РЕВК-

А5ОО)

ЕСЕ від б5ідта (Е4127)

Акцепторна суміш: акцепторні кульки білка А від РегкіпЕІтег (6760137 М)

Донорна суміш: АіІрнабстееп стрептавідин-покриті донорні кульки від РегкіпЕЇІтег (6760002)

Траметиніб

Стауроспорин від бідта Айагісн (56942)

Схема аналізу:

Клітини 01 0-1 (АТОС СС -221) висівають при 50000 клітин на лунку в 60 мкл ВРМІ з 10 95

ЕВ5, несуттєвими амінокислотами, піруватом і глутамаксом в планшетах Стгеіїпег ТО 384. клітини інкубують протягом 1 год. при кімнатній температурі і потім інкубують в протягом ночі в інкубаторі при 37 "С і 5 95 СО» в зволоженій атмосфері. Потім додають розчин сполуки 60 нл (10 мм маточного розчину ДМСО) з використанням пристрою Іарсуїє Еспо 550. Через 1 год. інкубації в вищезгаданому інкубаторі додають З мкл епідермального фактора росту (ЕСЕ, кінцева концентрація 50 нг/мл). Через 10 хвилин середовище видаляють, і клітини лізують шляхом додавання 20 мкл 1,6-кратного буфера для лізису з набору для аналізу АІрпагІЗА зигегіге Онга рЕККТ/2 (Тпг202/Гуг204) з доданими протеазний інгібіторами, 100 нм траметинібу т 100 нм стауроспорину. Через 20 хвилин інкубації при кімнатній температурі при струшуванні 6 мкл кожного зразка лізату переносять в 384-лунковий Ргохіріае і аналізують на рЕКК (Тпг202/Туг204) за допомогою набору для аналізу АїЇрпас!ІзЗА БигеБіе ШКга рЕККТ1/2 (Тпг202/Туг204). З мкл акцепторної суміші і З мкл донорної суміші додають при слабкому освітленні і інкубують протягом 2 годин при кімнатній температурі в темряві перед вимірюванням сигналу на планшет-рідері РегКіп ЕІтег Епмізіоп з використанням налаштувань 384 АІрпабсгеєп для Ргохіріаїех. Дані встановлюють шляхом ітеративного обчислення зі змінним кутовим коефіцієнтом Хілла. Нахил сигмоїдальної кривої встановлюється з використанням стандартної підгонки кривої для визначення значень ІСво.

Таблиця 25 показує дані, одержані за допомогою описаного аналізу для вибору сполук (І) відповідно до винаходу.

Таблиця 25:

Ме 77777711 ЇВЕВКІНМ////////////111111111111111СсС ва 11111861 81189111

Аналіз метаболічної (мікросомальної) стабільності:

Метаболічний розпад тестової сполуки аналізують при 37 "С за допомогою об'єднаних мікросом печінки (миші (МІ М), щура (КІМ) або людини (НІ-М)). Кінцевий інкубаційний об'єм 74 мкл в кожен момент часу містить буфер ТРКІ5Б (рН 7,5; 0,1 М), хлорид магнію (6,5 мМ), мікросомальний білок (0,5 мг/мл для зразків миші/цура, 1 мг/мл для зразків людини) і тестову сполуку при кінцевій концентрації 1 мкм. Після короткого преінкубаційного періоду при 37 "С реакції ініціюють додаванням 8 мкл бета-нікотинамід-аденіндинуклеотидфосфату, відновленої форми (МАОРН, 10 мМ), і завершують шляхом перенесення аліквоти в розчинник через різні моменти часу. Крім того, незалежний від МАЮРН розпад контролюється в інкубації без МАОРН, які припиняють в останній момент часу додаванням ацетонітрилу. Погашені інкубації пеллетують шляхом центрифугування (1811 р, 5 хв). Аліквоту супернатанта аналізують за допомогою ЖХ-МС/МС для кількості вихідної сполуки.

Внутрішній кліренс іп міго (СІ іп мо) розраховують, виходячи з часу зникнення тестового лікарського засобу під час микросомальної інкубації. Кожен графік підганяють до константи швидкості елімінації першого порядку як Сі) - Сотехр(-Ке7), де С(Ю та Со- концентрація незмінного тестового лікарського засобу під час інкубації ї і під час преїінкубації, і Ке є константою зникнення незмінного лікарського засобу. Потім значення Сі іп, іп мйо (мМКЛ ХВ"! кількість білка) перетворюють в Сіл, іп мою (мл хв"! : кг!) для всього тіла. Дані СІ п іп міго масштабуються з використанням фізіологічних параметрів. Для кращого порівняння видів прогнозований кліренс виражають як відсоток кровотоку в печінці |9У5 ОНІ у індивідуальних видів.

Загалом, висока стабільність (що відповідає низькому 95 ОН) сполук між видами є бажаною.

Таблиця 26 показує дані метаболічної стабільності, одержані за допомогою описаного аналізу для вибору сполук (І) відповідно до винаходу.

Таблиця 26: ме | мемрьон | вімітон | німреон п-ва 171111171711лкея1111111111111401111 11111111

ПЕ: Топ ОТ ПОН КОХ ПО НО У у

ПЕ: СЯ ПО ХО КОХ ПО НО У у

ПО: Тл ОО ДН КОХ и НО У у

ПО: ТЯ ОН ТОНН КОХ ПО НО У у

В: Ел ПО у КОХ и НО У у

Аналіз залежного від часу інгібування СУРЗА4 (ТО ЗА4):

Залежне від часу інгібування у відношенні СУРЗАА4 аналізують в мікросомах печінки людини (0,02 мг/мл) з мідазоламом (15 мкм) як субстратом. Тестові сполуки попередньо інкубують в присутності МАОРН з мікросомами печінки людини (0,2 мг/мл) при концентрації 25 мкМ протягом

О хв і 30 хв. Після преїінкубації інкубат розводять 1:10 і додають субстрат мідазолам для основної інкубації (15 хв). Основну інкубацію гасять ацетонітрилом і утворення гідрокси- мідазоламу кількісно визначають за допомогою ЖХ/МОС-МС. Утворення гідрокси-мідазоламу в результаті преінкубації протягом 30 хв відносно утворення в результаті преінкубації протягом 0 хв використовують в якості відліку. Значення менше 100 95 означають, що субстрат мідазолам метаболізується меншою мірою за 30-хвилинну преінкубацію в порівнянні з О-хвилинною преінкубацією. В цілому, бажані низькі ефекти при 30-хвилинній преінкубації (що відповідають значенням, близьким до 100 95).

Таблиця 27 показує дані, одержані за допомогою описаного аналізу для вибору сполук (І) відповідно до винаходу.

Таблиця 27: нннююн"н"ннІПЦШИлНННННННШШШИОІО ІНН ЗЛЕТУ С пи Пи ЗТ ПО -х5 861

ВО 11118611 в 18811111111 я 11118561 ме 11119811

Визначення потенціалу впливу на нецільові мішені

Існують певні мішені (44), які, як вважається, всі тісно пов'язані з побічними реакціями на лікарські засоби іп мімо, на які є посилання в публікації Кедисіпу заїеїу-геїіаїей агид ацийоп: ибве ої іп міо рпаптасоіодісаї! ргоїййпоу, Майте Неміемж Огид Оібвсомегу 11, 909-922 (Оесесетрбрег 2012).

Цей документ був спільним зусиллям декількох груп з фармакологічної безпеки великих фармацевтичних компаній з метою створення основної панелі з досліджень фармакології іп міго. Еигоїп5 Сегер (Франція) на комерційних умовах пропонує вимірювання на своїй панелі

Заїейубстееп447М Рапе! (яка включає ці нецільові мішені) як раціональний перший крок в попередніх оцінках безпеки. Сполуки (І) відповідно до винаходу можуть бути досліджені на цій панелі для дослідження потенціалу впливу на нецільові мішені.

Терапевтичне застосування

Завдяки своїм біологічним властивостям сполуки, їх таутомери, рацемати, енантіомери, діастереомери, їх суміші та солі всіх вищезазначених форм можуть бути придатні для лікування захворювань, що характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин, таких як злоякісне новоутворення.

Наприклад, такі злоякісні новоутворення, пухлини та інші проліферативні захворювання, не обмежуючись ними, можна піддавати лікуванню сполуками відповідно до винаходу: рак/пухлини/карциноми голови та шиї: наприклад, пухлини/карциноми/рак порожнини носа, навколоносових пазух, носоглотки, порожнини рота (включаючи губу, ясна, альвеолярний відросток, ретромолярній трикутник, дно порожнини рота, язик, тверде піднебіння, слизову оболонку щоки), ротоглотки (включаючи основу язика, мигдалину, мигдаликові дужки, м'яке піднебіння, мигдаликову пазуху, стінку глотки), середнього вуха, гортані (включаючи переддень порожнини гортані, голосову щілину, підголосову порожнину, голосові зв'язки), гортаноглотки, слинних залоз (включаючи малі слинні залози); рак/пухлини/карциноми легенів: наприклад, недрібноклітінній рак легенів (МЗС С) (плоскоклітинна карцинома, веретеноклітинна карцинома, аденокарцинома, крупноклітинна карцинома, світлоклітинний рак, бронхоальвеолярний рак), дрібноклітинний рак легенів (ЗСІ С) (вівсяноклітинний рак, проміжно-клітинний рак, комбінований вівсяноклітинний рак); новоутворення середостіння: наприклад, нейрогенні пухлини (включаючи нейрофіброму, нейрилемому, злоякісну шваному, нейросаркому, гангліонейробластому, гангліоневрит,

нейробластому, феохромоцитому, парагангліому), герміногенні пухлини (включаючи семіному, тератому, несеміомну пухлину), пухлини тимуса (включаючи тимому, тимоліпому, карциному тимуса, карциноїд тимуса), мезенхімальні пухлини (включаючи фіброму, фібросаркому, ліпому, ліпосаркому, міксому, мезотеліому, лейоміому, лейоміосаркому, рабдоміосаркому, ксантогранулому, мезенхіому, гемангіому, гемангіоендотеліому, гемангіоперицитому, лімфангіому, лімфангіоперицитому, лімфангіоміому); ракові/пухлини/карциноми шлунково-кишкового (ЖК) тракту: наприклад, пухлини/карциноми/рак стравоходу, шлунка (рак шлунка), підшлункової залози, печінки і жовчних проток (включаючи гепатоцелюлярную карциному (НСС), наприклад НСС у дітей, фіброламелярну НСС, комбіновану НСС, веретеноклітинну НСС, світлоклітинну НСС, гігантоклітинну НСС, карциносаркому НСС, склерозуючу НСС, гепатобластому, холангіокарциному, холангіоцелюлярну карциному, цистаденокарциному печінки, ангіосаркому, гемангіоендотеліому, лейоміосаркому, злоякісну шваному, фібросаркому, пухлину Клацкіна), жовчного міхура, позапечінкових жовчних проток, тонкої кишки (включаючи дванадцятипалу кишку, худу кишку, подвздошну кишку), товстої кишки (включаючи сліпу кишку, ободову кишку, пряму кишку, анальний отвір; колоректальний рак, гастроіїнтестинальну стромальну пухлину (СІ5Т)), сечостатевої системи (включаючи нирки, наприклад, ниркова балія, нирково-клітинний рак (КСС), нефробластом (пухлина Вільмса), гіпернефрома, пухлина Гравітца; сечоводу; сечового міхура, наприклад, рак сечової протоки, рак уротелію; уретри, наприклад, дистального, бульбо-мембранозного, простатичного відділу; передміхурової залози (андроген-залежний, андроген-незалежний, кастраційно-резистентний, гормон-незалежний, гормонорефрактерний рак), рак статевого члена); рак/пухлини/карциноми яєчка: наприклад, семіноми, несеміомні пухлини,

Гінекологічні рак/пухлини/карциноми: наприклад, пухлини/карциноми/рак яєчника, маткової труби, очеревини, шийки матки, вульви, піхви, тіла матки (включаючи ендометрій, дно матки); рак/пухлини/карциноми молочної залози: наприклад, мамарна карцинома (інфільтративно- протокова, колоїдна, інвазивна долькова, тубулярна, аденокистозна, папілярна, медулярная, слизоутворююча карцинома), гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози (естрогенний- рецептор-позитивний рак молочної залози, прогестерон-рецептор-позитивний рак молочної залози), Нег2-позитивний рак молочної залози, потрійний негативний рак молочної залози, хвороба Педжета молочної залози; рак/лухлини/карциноми ендокринної системи: наприклад, пухлини/карциноми/рак ендокринних залоз, щитовидної залози (карциноми/пухлини щитовидної залози; папілярні, фолікулярні, анапластичні, медулярні), паращитовидної залози (карцинома/пухлина паращитовидних залоз), кори надниркових залоз (карцинома/пухлини кори надниркових залоз), пітуїтарної залози (включаючи пролактиному, краніофарингіому), тимуса, наднирників, шишкоподібної залози, каротидного тіла, пухлини острівців підшлункової залози, параганглія, ендокринні пухлини підшлункової залози (РЕТ; нефункціональні РЕТ, пухлина з РР-клітин, гастринома, інсулінома, ВІПома, глюкагонома, соматостатінома, пухлина, яка призводить до підвищення секреції рилізинг-фактора гормону росту, АСТНота), карциноїдні пухлини; саркоми м'яких тканин: наприклад, фібросаркома, фіброзна гістіоцитома, ліпосаркома, лейоміосаркома, рабдоміосаркома, ангіосаркома, лімфангіосаркома, саркома Капоші, гломусна пухлина, гемангіоперицитоми, синовіальна саркома, гігантоклітинная пухлина сухожильних піхв, солітарна фіброзна пухлина плеври та очеревини, дифузні мезотеліоми, злоякісна пухлина оболонок периферичних нервів (МРМ5Т), зернисто-клітинна пухлина, світлоклітинна саркома, меланоцитарна шванома, плексосаркома, нейробластома, гангліоневробластома, нейроепітеліома, внескелетна саркома Юінга, парагангліома, пазаскелетна хондросаркома, позаскелетна остеосаркома, мезенхімома, альвеолярна м'якотканна саркома, епітеліоїдна саркома, екстраренальна рабдоїдна пухлина, десмопластична дрібноклітинна пухлина; саркоми кістки: наприклад, мієлома, ретикулярно-клітинна саркома, хондросаркома (включаючи центральну, периферичну, світлоклітинну, мезенхімальну хондросаркому), остеосаркома (включаючи паростальну, періостальну, високозлоякісну поверхневу, дрібноклітинну, радіоїндуковану остеосаркому, саркому Педжета), пухлина Юінга, злоякісна гігантоклітинна пухлина, адамантинома, (фіброзна) гістіоцитома, фібросаркома, хордома, дрібнокруглоклітинна саркома, гемангіоендотеліома, гемангіоперицитома, остеохондрома, остеоїдна остеома, остеобластома, еозинофільна гранульома, хондробластома; мезотеліома: наприклад, мезотеліома плеври, мезотеліома очеревини; ракові захворювання шкіри: наприклад, базальноклітинна карцинома, плоскоклітинна карцинома, карцинома з клітин Меркеля, меланома (включаючи меланому шкіри, поверхневу поширену меланому, лентіго-меланому, акральну лентигінозну меланому, осередкову меланому, інтраокулярну меланому), актинічний кератоз, рак повік; неоплазми центральної нервової системи і головного мозку: наприклад, астроцитома (церебральна, мозочкова, дифузна, фібрилярна, анапластична, пілоцитарна, протоплазматична, гемістоцитарна), гліобластома, гліоми, олігодендрогліоми, олігоастроцитоми, епендимоми, епендимобластоми, пухлини хоріоїдного сплетіння, медулобластоми, менінгіоми, шваноми, гемангіобластоми, гемангіоми, гемангіоперицитоми, невроми, гангліоневроми, нейробластоми, ретинобластоми, невриноми (наприклад, слухового нерва), пухлини осі хребта; лімфоми і лейкемії: наприклад, В-клітинні неходжкінські лімфоми (МНІ) (включаючи наступні: дрібноклітинна лимфоцитарная лімфома (5), лімфоплазмоцитоїдна лімфома (ГРІ), мантійноклітинна лімфома (МС), фолікулярна лімфома (Р), дифузна крупноклітинна лімфома (ПС), лімфома Беркітта (ВІ3), Т-клітинні неходжкінські лімфоми (включаючи анапластичну крупноклітинну лімфому (АГСІ), Т-клітинну лейкемію/лімфому дорослих (АТ), шкірну Т- клітинну лімфому (СТСІ), периферичну Т-клітинну лімфому (РТС), лімфобластна Т-клітинна лімфома (Т-ІВІ), Т-клітинна лімфома дорослих, лімфобластна В-клітинна лімфома (В-Ї ВІ), імуноцитома, хронічна В-клітинна лімфоцитарна лейкемія (В-СІ1)3, хронічна Т-клітинна лімфоцитарна лейкемія (Т-СІ І), В-клітинна лімфоцитарна лімфома (8-51), шкірна Т-клітинна лімфома (СТСХ), первинна лімфома центральної нервової системи (РСМЗІ), імунобластома, хвороба Ходжкіна (НО) (включаючи нодулярну з лімфоїдним переважанням лімфому Ходжкіна (МІРНО), нодулярний склероз НО (МЗНО), змішано-клітинну НО (МСНО), багату лімфоцитами класичну НО, лимфоцитарну НО (ГОНО)), лейкоз із великих зернистих лімфоцитів (Іс), хронічний мієлогенний лейкоз (СМІ), гострий мієлогенний/мієлоїдний лейкоз (АМІ), гострий лімфатичний/лімфобластний лейкоз (АГ), гострий промієлоцитарний лейкоз (АРІ), хронічний лімфоцитарний/лімфатичний лейкоз (СІ), пролімфоцитарний лейкоз (РІ), волосатоклітинний лейкоз, хронічна мієлогенна/мієлоїдна лейкемія (СМІ), мієлома, плазмоцитома, множинна мієлома (ММ), плазмоцитома, мієлодиспластичні синдроми (МО5), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММІ); злоякісні новоутворення без виявленого первинного осередку (СОР);

Мається на увазі, що всі згадані вище злоякісні новоутворення/пухлини/карциноми, які характеризуються своїм специфічним місцем розташування/походженням в організмі, включають як первинні пухлини, так і метастатичні пухлини, що походять із них.

Всі злоякісні новоутворення/пухлини/карциноми, згадані вище, можуть також диференціюватися за їхньою гістопатологічною класифікацією:

Рак епітелію, наприклад, плоскоклітинна карцинома (5СС) (карцинома іп 5йи, поверхнево- інвазивна, верукозна карцинома, псевдосаркома, анапластична, перехідно-клітинна, лімфоепітеліальна карцинома), аденокарцинома (АС) (високодиференційована, муцинозна, папілярна, плейоморфна гігантоклітинна, дуктальна, дрібноклітинна, перстневидно-клітинна, веретеноклітинна, світлоклітинна, вівсяно-клітинна, колоїдна, аденосквамозна, мукоепідермоїдна, аденоїдна кистозна), муцинозна цистаденокарцинома, ацинозно-клітинна карцинома, крупноклітинна карцинома, дрібноклітинна карцинома, нейроендокринні пухлини (дрібноклітинна карцинома, парагангліома, карциноїд); онкоцитарна карцинома;

Неепітеліальний рак, наприклад, саркоми (фібросаркома, хондросаркома, рабдоміосаркома, лейоміосаркома, гемангіосаркома, гігантоклітинна саркома, лімфосаркома, фіброзна гістіоцитома, ліпосаркома, ангіосаркома, лімфангіосаркома, нейрофібросаркома), лімфома, меланома, герміногенні пухлини, гематологічні неоплазми, змішані та недиференційовані карциноми;

Сполуки винаходу можуть бути використані в схемах лікування в контексті терапії першої лінії, другої лінії або будь-яких подальших ліній лікування.

Сполуки винаходу можуть бути використані для запобігання, короткочасного або тривалого лікування вищевказаних захворювань, необов'язково також в поєднанні з променевою терапією і/або хірургічним втручанням.

Звичайно, вищезазначене також включає використання сполук винаходу в різних способах лікування вищевказаних захворювань шляхом введення терапевтично ефективної дози пацієнту, якщо він цього потребує, а також використання цих сполук для виготовлення лікарських засобів для лікування таких захворювань, а також фармацевтичні композиції, що включають такі сполуки винаходу, а також одержання і/або виготовлення лікарських засобів, що включають такі сполуки, і т.п...

Комбінації з активними речовинами

Сполуки можуть бути використані самі по собі або в комбінації з одним або декількома іншими фармакологічно активними речовинам, такими як сучасні або стандартні сполуки, такі як, наприклад, інгібітори проліферації клітин, антиангіогенні речовини, стероїди або імуномодулятори/нгібітори імунних контрольних точок, та т.п...

Фармакологічно активні речовини, які можна вводити в комбінації з сполуками відповідно до винаходу, включають, не обмежуючись ними, гормони, аналоги гормонів та антигормони (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, фулвестрант, ацетат мегестрола, флутамід, нілутамід, бікалутамід, аміноглютетимід, ацетат ципротерону, финастерид, ацетат бусереліну, флудрокортизон, флуоксиместерон, медроксипрогестерон, октреотид), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, ліарозол, ворозол, екземестан, атаместан), агоністи та антагоністи ІНЕН (наприклад, ацетат гозереліну, лупролід), інгібітори факторів росту та/або їх відповідних рецепторів (факторів росту, таких як, наприклад, фактор росту тромбоцитів (РОСБЕ), фактор росту фібробластів (ЕСЕ), фактор росту ендотелію судин (МЕСЕ), епідермальний фактор росту (ЕСЕ), інсуліноподібні фактори росту (ІСЕ), епідермальний фактор росту людини (НЕК, наприклад, НЕК2, НЕКЗ, НЕК4) та фактор росту гепатоцитів (НСБ) та/або їх відповідні рецептори), інгібіторами є, наприклад, антитіла до фактора росту, антитіла до рецептора фактора росту та інгібітори тирозинкінази, такі як, наприклад, цетуксимаб, гефітиніб, афатиніб, нінтеданіб, іматиніб, лапатиніб, бозутиніб, бевацизумаб та трастузумаб); антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як метотрексат, ралтитрексед, аналоги піримідину, такі як 5- фторурацил (5-3), рибонуклеозидні та дезоксирибонуклеозидні аналоги, капецитабін та гемцитабін, пуринові та аденозинові аналоги, такі як меркаптопурин, тіогуанін, кладрибін та пентостатин, цитарабін (ага С), флударабін); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як доксорубіцин, доксил (пегільований ліпосомальний доксорубіцин гідрохлорид, міоцет (непегільований ліпосомальний доксорубіцин), даунорубіцин, епірубіцин та ідарубіцин, мітоміцин-С, блеоміцин, дактиноміцин, плікаміцин, стрептозоцин); похідні платини (наприклад, цисплатин, оксаліплатин, карбоплатин); алкілувальні агенти (наприклад, естрамустин, меклоретамін, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, дакарбазин, циклофосфамід, іфосфамід, темозоломід, нітрозосечовини, такі як, наприклад, кармустин та ломустин, тіотепа); антимітотичні агенти (наприклад, алкалоїди барвінку, такі як, наприклад, вінбластин, віндезин, вінорелбін та вінкристин; та таксани, такі як паклітаксел, доцетаксел); інгібітори ангіогенеза (наприклад, тасхінімод), інгібітори тубуліну; інгібітори синтезу ДНК, РАБЕР-інгібітори, інгібітори топоїзомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі як, наприклад, етопозид та етопофос, теніпозид, амсакрин, топотекан, іринотекан, мітоксантрон), інгібітори серин/греонінкінази (наприклад, інгібітори РОК 1, інгібітори Каї, інгібітори А-Каї, інгібітори В-Каї, інгібітори С-Раї, інгібітори ттТоОК, інгібітори ттТоОс1/2, інгібітори РІЗК, інгібітори РіІЗКа, подвійні інгібітори

ТТОР/РІЗК, інгібітори ЗТК 33, інгібітори АКТ, інгібітори РІК 1, інгібітори СОК, інгібітори аврора- кінази), інгібітори тирозинкінази (наприклад, інгібітори РТК2/ЕАК), інгібітори взаємодії білок- білок (наприклад, активатор ІАР, МсІ-1, МОМ2/МОМХ), інгібітори МЕК, інгібітори ЕКК, інгібітори

ЕГ Т3, інгібітори ВКОЯ, інгібітори ІСБ-1К, агоністи ТКАЇК2, інгібітори Всі-хі,, інгібітори Всі-2, інгібітори Всі-2/Всі-хі,, інгібітори рецептора ЕгвВ, інгібітори ВСЕ-АВІ, інгібітори АВІ, інгібітори ого, аналоги рапаміцину (наприклад, еверолімус, темсиролімус, ридафоролімус, сиролімус), інгібітори синтезу андрогенів, інгібітори андрогенових рецепторів, інгібітори ОММТ, інгібітори

НОАС, інгібітори АМС1/2, інгібітори СМУРІ17, радіофармацевтичні речовини, протеасомні інгібітори, імунотерапевтичні агенти, такі як інгібітори імунних контрольних точок (наприклад,

СТІ А4, РОТ, РО-І 1, РО-І2, ГАСЗ та ТІМ3 зв'язуючі молекули/імуноглобуліни, такі як, наприклад, іпілімумаб, ніволумаб, пембролізумаб), підсилювачі АОСС (антитіло-залежної клітинно- опосередкованої цитотоксичності) (наприклад, анти-СОЗЗ-антитіла, анти-СОЗ37-антитіла, анти-

СОрг20-антитіла), рекрутери Т-клітин (наприклад, біспецифічні рекрутери Т-клітин (ВіТЕ5Ф)), такі як, наприклад, СОЗ х ВСМА, СОЗ х СО33, СОЗ х СО19), РОМА х СОЗ), протипухлинні вакцини та різні хіміотерапевтичні агенти, такі як аміфостин, анагрелід, клодронат, філграстин, інтерферон, інтерферон альфа, лейковорин, прокарбазин, левамізол, месна, мітотан, памідронат та порфімер.

Коли два або більша кількість речовин або елементів повинна використовуватися як частина комбінованого режиму лікування, їх можна вводити одним і тим же шляхом введення або різними способами введення, по суті в один і той же час (тобто одночасно, паралельно) або в різний час (наприклад, поетапно, послідовно, по черзі, безперервно, або згідно з будь-яким іншим почерговим режимом).

Коли речовини або елементи повинні вводитися одночасно одним і тим же шляхом введення, їх можна вводити як різні фармацевтичні склади або композиції або як частину (610) комбінованого фармацевтичного складу або композиції. Також, коли дві або більша кількість активних речовин або елементів повинна використовуватися як частина комбінованого режиму лікування, кожну з речовин або елементів можна вводити в одній і тій самій кількості і згідно з одним і тим самим режимом, який використовується, коли сполуку або елемент застосовують самостійно, і таке комбіноване використання може або не може призвести до синергетичного ефекту. Однак, коли комбіноване використання двох або більшої кількості активних речовин або елементів призводить до синергетичного ефекту, також можна зменшити кількість однієї, декількох або всіх речовин або елементів для введення, при цьому все ще досягаючи бажаної терапевтичного дії. Це може, наприклад, бути корисним для запобігання, обмеження або зменшення будь-яких небажаних побічних ефектів, які пов'язані з використанням однієї або декількох речовин або елементів, коли вони використовуються в їх звичайних кількостях, при цьому все ще отримуючи бажаний фармакологічний або терапевтичний ефект.

Зрозуміло, вищезазначене включає в себе одержання та способи одержання сполук для комбінованого використання з вищевказаними компонентами в комбінації. Також включені одержання і способи одержання зазначених вище компонентів в комбінації для комбінованого застосування з сполуками.

Крім того, винахід також охоплює набори, які включають щонайменше одну сполуку винаходу і один або декілька інших компонентів, вибраних з групи, яка включає інші лікарські засоби, що використовуються для лікування захворювань і порушень, як описано вище, і пристрої, описані нижче.

Склади

Відповідні препарати для введення сполук винаходу будуть очевидні для спеціаліста в даній галузі техніки і включають в себе, наприклад, таблетки, пігулки, капсули, супозиторії, пастилки, краплі, розчини, зокрема розчини для ін'єкцій (п/к, в/в, в/м) та інфузій (ін'єкційні розчини) - еліксири, сиропи, саше, емульсії, інгаляційні препарати або порошки, що диспергуються. Вміст фармацевтично активної сполуки (сполук) повинен становити від 0,1 до 90 мас. 95, краще від 0,5 до 50 мабс.95 Композиції в цілому, тобто кількість, достатня для досягнення дозування, зазначеного нижче. Зазначені дози за необхідності можуть призначатися декілька разів в день.

Підходящі таблетки можуть бути одержані, наприклад, шляхом змішування активної(их) речовини(речовин) з відомими наповнювачами, наприклад, інертними розчинниками, носіями, дезінтегрантами, ад'ювантами, поверхнево-активними речовинами, зв'язувальними речовинами і/або змащувальними речовинами. Таблетки також можуть містити кілька шарів.

Таблетки з покриттям можуть бути одержані відповідно шляхом нанесення на ядра, виготовлені за аналогією з таблетками, речовин, зазвичай використовуваних для покриття таблеток, наприклад, колідону або шелаку, гуміарабику, тальку, титану діоксиду або цукру. Для досягнення відстроченого вивільнення або запобігання несумісності ядро може також складатися з ряду шарів. Аналогічно покриття для таблетки може складатися з ряду шарів для досягнення відстроченого вивільнення, можливо, з використанням наповнювачів, згаданих вище для таблеток.

Сиропи або еліксири, що містять активні речовини або їх комбінації відповідно до винаходу, можуть додатково містити підсолоджувач, такий як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, і підсилювач смаку, наприклад, ароматизатор, такий як ванілін або екстракт одіапазону. Вони можуть також містити суспензійні ад'юванти або загусники, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, змочувальні речовини, такі як, наприклад, продукти конденсації жирних спиртів з етиленоксидом, або консерванти, такі як п-гідроксибензоат.

Розчини для ін'єкцій та інфузій готують звичайним способом, наприклад, шляхом додавання ізотонних агентів, консервантів, таких як п-гідроксибензоат, або стабілізаторів, таких як солі лужних металів етилендіамінтетраоцтової кислоти, необов'язково з використанням емульгаторів іабо диспергаторів, в той час як при використанні води як розчинника, наприклад, органічні розчинники можна необов'язково використовувати як сольватуючих агентів або розчинювальних добавок, і переносять в ін'єкційні флакони або ампули або інфузійні флакони.

Капсули, що містять одну або декілька активних речовин або комбінації активних речовин, можуть, наприклад, бути приготовлені шляхом змішування активних речовин з інертними носіями, такими як лактоза або сорбіт, і упаковування їх в желатинові капсули.

Підходящі супозиторії можуть бути виготовлені, наприклад, шляхом змішування з носіями, наданими для цієї мети, такими як нейтральні жири або полієтиленгліколь або їх похідні.

Наповнювачі, які можуть бути використані, включають, наприклад, воду, фармацевтично прийнятні органічні розчинники, такі як парафіни (наприклад, нафтові фракції), рослинні олії (наприклад, арахісова або кунжутна олія), моно- або поліфункціональні спирти (наприклад, етанол або гліцерин), носії, такі як, наприклад, натуральні мінеральні порошки (наприклад, 10) каоліни, глини, тальк, крейда), синтетичні мінеральні порошки (наприклад, високодисперсна кремнієва кислота і силікати), цукри (наприклад, тростинний цукор, лактоза і глюкоза), емульгатори (наприклад, лігнін, відпрацьовані сульфітні розчини, метилцелюлоза, крохмаль і полівінілпіролідон) та змащувальні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк, стеаринова кислота і лаурилсульфат натрію).

Препарати вводять звичайними способами, краще пероральним або трансдермальним шляхом, найкраще пероральним шляхом. Таблетки для перорального застосування, звичайно, можуть містити, крім вищезазначених носіїв, добавки, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію і дикальційфосфат разом з різними добавками, такими як крохмаль, переважно картопляний крохмаль, желатин і т.п... Крім того, змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк, можуть одночасно використовуватися для процесу таблетування. У разі водної суспензії активні речовини можуть поєднуватися з різними підсилювачами смаку або барвниками на додаток до згаданих вище наповнювачів.

Для парентерального застосування можуть використовуватися розчини активних речовин з відповідними рідкими носіями.

Діапазон дозування сполук формули (І), що застосовується на добу, зазвичай становить від 1 мг до 2000 мг, краще від 150 до 1000 мг.

Дозування для внутрішньовенного застосування становить від 1 мг до 1000 мг з різними швидкостями інфузії, краще між 5 мг і 500 мг з різними швидкостями інфузії.

Однак, іноді може знадобитися відхилення від зазначеної кількості, в залежності від маси тіла, віку, шляху введення, тяжкості захворювання, індивідуальної реакції на препарат, природи його складу, і часу або інтервалу, протягом якого вводять препарат (безперервне або переривчасте лікування з однією або декількома дозами в день). Таким чином, в деяких випадках може бути достатнім використовувати дозу, яка є меншою за мінімальну дозу, зазначену вище, тоді як в інших випадках може бути перевищена верхня межа. При введенні великих кількостей може бути доцільним розділити їх на декілька менших доз, розподілених протягом дня.

Наступні приклади складів ілюструють даний винахід, не обмежуючи його обсяг:

Приклади фармацевтичних складів

А) Таблетки в перерахунку на таблетку зо активна речовина згідно з формулою (І) 100 мг лактоза 140 мг кукурудзяний крохмаль 240 мг полівінілпіролідон 15 мг стеарат магнію 5 мг 500 мг

Тонко подрібнену активну речовину, лактозу і деяку кількість кукурудзяного крохмалю змішують разом. Суміш просіюють, потім зволожують розчином полівінілпіролідону в воді, замішують, піддають вологому гранулюванню і сушать. Гранули, кількість кукурудзяного крохмалю, що залишилася, і стеарат магнію просіюють і змішують. Суміш пресують для одержання таблеток підходящої форми і розміру.

В) Таблетки в перерахунку на таблетку активна речовина згідно з формулою) 80 мг лактоза 55 мг кукурудзяний крохмаль 190 мг мікрокристалічна целюлоза 35 мг полівінілпіролідон 15 мг карбоксиметилкрохмаль натрію 23 мг стеарат магнію 2 мг 400 мг

Тонко подрібнену активну речовину, деяку кількість кукурудзяного крохмалю, лактозу, мікрокристалічну целюлозу і полівінілпіролідон змішують разом, суміш просіюють і обробляють кукурудзяним крохмалем, що залишився, і водою з утворенням грануляту, який сушать і просіюють. Додають карбоксиметилкрохмаль натрію і стеарат магнію і змішують в суміші, яку пресують в таблетки відповідного розміру.

С) Таблетки в перерахунку на таблетку активна речовина згідно з формулою (І) 25 мг лактоза 50 мг мікрокристалічна целюлоза 24 мг мікрокристалічна целюлоза 24 мг стеарат магнію 1 мг стеарат магнію 1 мг 100 мг

Активну речовину, лактозу і целюлозу змішують разом. Суміш просіюють, потім або зволожують водою, замішують, піддають вологому гранулюванню і сушать, або піддають сухому гранулюванню, або безпосередньо в кінці змішують зі стеаратом магнію і пресують в таблетки відповідної форми і розміру. При вологому гранулюванні додають додатково лактозу або целюлозу і стеарат магнію і суміш пресують для одержання таблеток підходящої форми і розміру.

О) Розчин в ампулах активна речовина згідно з формулою (І) 50 мг хлорид натрію 50 мг вода для ін'єкції 5 мл

Активну речовину розчиняють у воді при її власному значенні рН або необов'язково при значенні рН від 5,5 до 6,5, і додають хлорид натрію, щоб зробити його ізотонічним. Одержаний розчин фільтрують без пірогенів, а фільтрат в асептичних умовах переносять в ампули, які потім стерилізують і герметизують шляхом плавлення. Ампули містять 5 мг, 25 мг і 50 мг активної речовини.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (І) що я "МН 4 па ай - вн хх о в () де А! являє собою Ве"; Ва вибраний із групи, яка включає С(і-валкіл, С:-єгалогеналкіл, Сго-валкеніл, Сг-валкініл, Сз- тоциклоалкіл, Сллоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Свліоарил та 5-10-ч-ленний гетероарил, де Сі-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сег-валкініл, Сз-лоциклоалкіл, Са- тоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Св-сарил та 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними КЕ"! та/або Ве; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВ-", -МА- В", галоген, -СМ, -С(О)В82, - с(бюНВе, -С(О)МАеВе, -6(0)282, -Б(О)2МА Ве, -МНОсО)Ве, -М(Сі-лалкілу(С)КУ, -«МНС(О)ОВ та -М(С:і-залкіл)С(Ф00)ОКе; кожний В" незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С:-валкіл, С:-вєгалогеналкіл, Со- валкеніл, Сг-валкініл, Сз-оциклоалкіл, Салоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Св-сарил та 5-10-членний гетероарил, де С.-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, Сг-єалкеніл, Сг-валкініл, Сз--оциклоалкіл, Сллоциклоалкеніл, 3-10-ч-ленний гетероцикліл, Свлоарил та 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними В"! та/або Ве"; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВ2", -МА"Ве", галоген, -СМ, -С(О)В2", - СОН, -С(О)МАеТНе, -5(0)2Н2", -5(О)2МАе Не, -МНО(О)Ве", -М(С:і-алкілус(О)Ве, С- МНеТесФоювг»! та -М(С:-залкіл)С (002;

кожний Не" незалежно вибраний із групи, яка включає водень, Сі-валкіл, С:і-вгалогеналкіл, Со- валкеніл, Сг-валкініл, Сз-оциклоалкіл, Салоциклоалкеніл, 3-10-ч-ленний гетероцикліл, Св-сарил та 5-10-членний гетероарил; В: вибраний із групи, яка включає водень, С.-4залкіл, Сз«циклоалкіл, 3-6-членний гетероцикліл та галоген; ВЗ вибраний із групи, яка включає водень, С:-4алкіл та С: «галогеналкіл; кільцева система А вибрана із групи, яка включає Св-осарил, 5-10-ч-ленний гетероарил та 9-10- членний біциклічний гетероцикліл; р означає 1, 2 або 3; кожний В" незалежно вибраний із групи, яка включає С.і-залкіл, Сг-алкеніл, Сг-4алкініл, Сч- агалогеналкіл, гідроксі-Сі-4алкіл, гідрокси-С:і-«галогеналкіл, Сзєциклоалкіл, 3-б-ч-ленний гетероцикліл, гідрокси-Сз-єциклоалкіл, С:-4галогеналкіл, заміщений 3-6--ленним гетероциклілом, 3-6--ленний гетероцикліл, заміщений гідрокси, галоген, -МН», -502-С14алкіл та двовалентний замісник 50, причому 50 може бути тільки замісником в неароматичному кільці; або її сіль.

2. Сполука або сіль за п. 1, де В' являє собою Ва"; ВН вибраний із групи, яка включає Ствалкіл, С-єгалогеналкіл, Сз-чоциклоалкіл, Са4- тоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Св-оарил та 5-10-ч-ленний гетероарил, де Сз-валкіл, Сі-вгалогеналкіл, Сз-оциклоалкіл, С4оциклоалкеніл, 3-10-ч-ленний гетероцикліл, Св-сарил та 5- 10-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними ВР! та/або Ве; кожний ВР! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВ-!, -МА-В-", галоген, -СМ, -С(О)Ве1, - С(ОЮОВе та -С(О)МАе Ве; кожний В" незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С-валкіл, С:-вєгалогеналкіл, Сз- тоциклоалкіл, Сллоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Свліоарил та 5-10-ч-ленний гетероарил, де Сг-валкіл, С:-єгалогеналкіл, Сз-оциклоалкіл, С.лоциклоалкеніл, 3-10-ч-ленний гетероцикліл, Св-лоарил та 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними В"! та/або Ве"; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВ2", -МА"Ве", галоген, -СМ, -С(О)В2", - С(ООВ»! та -«С(О)МНе Ве; кожний Не" незалежно вибраний із групи, яка включає водень, Сі-валкіл, С:-вгалогеналкіл, Сз- тоциклоалкіл, Сллоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Свліоарил та 5-10-ч-ленний гетероарил.

3. Сполука або сіль за п. 2, де А! являє собою Ве"; Ва вибраний із групи, яка включає С:і-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сз-лоциклоалкіл, Са- тоциклоалкеніл, 3-10--ленний гетероцикліл та 5-10--ленний гетероарил, де Сз-валкіл, Сі- вгалогеналкіл, Сз-оциклоалкіл, С-лоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл та 5-10-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними В"' та/або Ве; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВ-", галоген та -«С(О)МА Ве; кожний Ве! незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С:-валкіл, С:-вєгалогеналкіл, 3-10- членний гетероцикліл, Св-оарил та 5-10-членний гетероарил, де Сз-валкіл, С:і-вєгалогеналкіл, 3- 10-членний гетероцикліл, Св-осарил та 5-10-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними В"! та/або Не"; кожний ВО! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВ"!' та галоген; кожний Ве" незалежно вибраний із групи, яка включає водень та Сі-валкіл.

4. Сполука або сіль за п. 1, де В' являє собою Ве; А" вибраний із групи, яка включає Сз-оциклоалкіл та С.лоциклоалкеніл, де Сз-оциклоалкіл та

С.лоциклоалкеніл обидва необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними В"! та/або Ве"; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВ-", -МА- В", галоген, -СМ, -С(О)В82, - С(ОЮОВе та -С(О)МАе Ве; кожний В" незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С-валкіл, С:-вєгалогеналкіл, Сз- тоциклоалкіл, Сллоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Свліоарил та 5-10-ч-ленний гетероарил, де Сг-валкіл, С:-єгалогеналкіл, Сз-оциклоалкіл, С.лоциклоалкеніл, 3-10-ч-ленний гетероцикліл, Св-лоарил та 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або 10) декількома, однаковими або різними В"! та/або Ве";

кожний ВО! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВе", -МАе"Ве", галоген, -СМ, -С(О)В2, - сС(Фюве",-С(О)МАе Ве; кожний Ве" незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С.-валкіл, Сі-вгалогеналкіл, Сз- тоциклоалкіл, Сллоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Свліоарил та 5-10-ч-ленний гетероарил.

5. Сполука або сіль зап. 4, де АВ' являє собою Сз-ациклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними В"! та/або Ве; кожний ВР! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВ-", галоген та -«С(О)МА Ве; кожний В! незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С:-валкіл, С:-єгалогеналкіл, 3-8- членний гетероцикліл, феніл та 5-6--ленний гетероарил, де Сі-валкіл, С:і-єгалогеналкіл, 3-8- членний гетероцикліл, феніл та 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними ЕВ"! та/або Ве"; кожний ВО! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВ"!' та галоген; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає водень та С. -валкіл.

б. Сполука або сіль за п. 5, де АВ' являє собою Сз-ациклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними замісниками, вибраними із групи, яка включає С.-залкіл, С.:-«галогеналкіл, Сі- 4алкоксі-Сі-алкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил, феніл, галогенфеніл, галоген, 3-6-членний гетероцикліл, -С(О)М(Сі-залкіл)» та гідрокси.

7. Сполука або сіль зап. 1, де В" вибраний із групи, яка включає Сі-валкіл та С.:-вєгалогеналкіл.

8. Сполука або сіль зап. 1, де В' являє собою 3-10-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними В"! та/або В-!; кожний В"! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВ-", -МА- В", галоген, -СМ, -С(О)В82, - С(ООВ та -ССО)МАе ВО; кожний В! незалежно вибраний із групи, яка включає водень, С:-валкіл, Сі-вгалогеналкіл, Сз- тоциклоалкіл, Сллоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Свліоарил та 5-10-ч-ленний гетероарил, де Сг-валкіл, С:-єгалогеналкіл, Сз-оциклоалкіл, С.лоциклоалкеніл, 3-10-ч-ленний гетероцикліл, Св-лоарил та 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома, однаковими або різними ЕВ"! та/або Ве"; кожний ВО! незалежно вибраний із групи, яка включає -ОВе", -МАе"Ве", галоген, -СМ, -С(О)В2, - С(ОЮВе та -«С(О)МАе Ве; кожний Не" незалежно вибраний із групи, яка включає водень, Сі-валкіл, С:-вгалогеналкіл, Сз- тоциклоалкіл, Сллоциклоалкеніл, 3-10-членний гетероцикліл, Свліоарил та 5-10-ч-ленний гетероарил.

9. Сполука або сіль за п. 8, де АВ' являє собою 3-10-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними замісниками, вибраними із групи, яка включає Сч-валкіл, С- вгалогеналкіл та Св-оарил.

10. Сполука або сіль за п. 9, де В' являє собою 3-8--ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка включає Сі-валкіл, Сі-вгалогеналкіл та Св-сарил.

11. Сполука або сіль за п. 1, де В' являє собою 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений С.-залкілом.

12. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 1-11, де кільцева система А вибрана із групи, яка включає Св-осарил, 5-10-ч-ленний гетероарил та 9-10- членний біциклічний гетероцикліл; р означає 1 або 2; кожний В" незалежно вибраний із групи, яка включає С:-залкіл, Сг--алкініл, С:.«галогеналкіл, гідрокси-С.:-4галогеналкіл, С.:-4«галогеналкіл, заміщений 3-6б--ленним гетероциклілом, галоген та двовалентний замісник 0, причому -О може бути тільки замісником в неароматичному кільці.

13. Сполука або сіль за будь-яким із пп. 1-11, де А разом з р замісниками В" має підструктуру

А в ві ві с ві Ж ВХ вибраний із групи, яка включає С.і-залкіл, С:.«галогеналкіл, гідроксі-С:і-залкіл, гідрокси-Сч- агалогеналкіл, С:і-4галогеналкіл, заміщений 3-6--ленним гетероциклілом, Сз-єциклоалкіл, гідрокси-Сз-єциклоалкіл, 3-6-членний гетероцикліл, 3-6-ч-ленний гідроксигетероцикліл, галоген та -502-С:-залкіл; ВВ вибраний із групи, яка включає водень та -МН»; ВУ вибраний із групи, яка включає водень, С.-залкіл та галоген; або ВЯА та КО разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членний неароматичний карбоцикл, 5-6--ленний неароматичний гетероцикл або 5-6б-членний гетероарил, де 5-6-ч-ленний неароматичний карбоцикл, 5-6--ленний неароматичний гетероцикл та 5-6-членний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома атомами галогену або оксогрупою.

14. Сполука або сіль за п. 13, де А разом з р замісниками В" має підструктуру А в ві ві с ві Ж АХ вибраний із групи, яка включає С.галогеналкіл, гідрокси-С:-4галогеналкіл та с. 4агалогеналкіл, заміщений 3-6-ч-ленним гетероциклілом; ВВ являє собою водень; ВУ вибраний із групи, яка включає водень, С.-залкіл та фтор; або ВЯА та КО разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членний неароматичний карбоцикл, 5-6--ленний неароматичний гетероцикл або 5-6б-членний гетероарил, де 5-6-ч-ленний неароматичний карбоцикл, 5-6--ленний неароматичний гетероцикл та 5-6-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома атомами фтору або оксогрупою.

15. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е Е МН ) / реч М |) І-1

16. Сполука за п. 1, яка має структуру

Е Е Е Е МН 94 на Зоо,

17. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е Е Е од а нак 01.

18. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е Е Е Е од на то,

19. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е Е Е МН уиді ра а б; І-13.

20. Сполука за п. 1, яка має структуру Е у МН Фа ЖАХ в М О 1-го.

21. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е Е од на тор,

22. Сполука за п. 1, яка має структуру Е у МН г а ЗО оо

23. Сполука за п. 1, яка має структуру Е у МН ) г а ЗО 128,

24. Сполука за п. 1, яка має структуру в. ій МН Фо: а ТО ов,

25. Сполука за п. 1, яка має структуру в. ій МН Фі на маски

26. Сполука за п. 1, яка має структуру в. Е Е МН 94 Б на то зв,

27. Сполука за п. 1, яка має структуру в. у ий лит І-45.

28. Сполука за п. 1, яка має структуру в. на мак: І-49.

29. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е МН оба на то 50,

30. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е І МН оба з, «зх на Ов.

31. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е Е Е МН 4 я сх. на 01-53.

32. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е Е Е од Я хх. ек 0-4,

33. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е Е Е Е од Ж хх М О 1-5.

34. Сполука за п. 1, яка має структуру

ЕЕ МН ) л на ЗО ву,

35. Сполука за п. 1, яка має структуру ЕЕ Е од нак ТО увв,

36. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е МН Фо на ЗТ во,

37. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е но Е КА на то І-81.

38. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е Е є МН ри зв то І-69.

39. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е Е и М о І-Й. 5

40. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е Е Е КА 5 М о І-73.

41. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е Е Е МН я іо их М 01-77.

42. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е І ку 5 М о І-78.

43. Сполука за п. 1, яка має структуру

Е Е Е Е од ка сах: рах -изо й І-82.

44. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е Е Е МН ) й кам са: ре ж о й І-87.

45. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е Е Е од каса: Би зи зо Е І-96.

46. Сполука за п. 1, яка має структуру вк Е Е МН нд Ж хх м 0-97.

47. Сполука за п. 1, яка має структуру

Е Е Е Е Е МН нд на то ов,

48. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е Р Од Б на ЗТ вв

49. Сполука за п. 1, яка має структуру

Е. ! й Е Од р З М 0 1-00.

50. Сполука за п. 1, яка має структуру ЕЕ й МН Фа ва на 0 1-1.

51. Сполука за п. 1, яка має структуру ЕЕ (в) Е од ва на ОО Іло».

52. Сполука за п. 1, яка має структуру Е 7 (е) Е Од р З М О 1-03.

53. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е Е хх на о І121.

54. Сполука за п. 1, яка має структуру Е у КАМ 5, Жх на 0001-23,

55. Сполука за п. 1, яка має структуру в у КАМ сх на 0001426.

56. Сполука за п. 1, яка має структуру в. є д Аа ж М о І128.

57. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е но Е А УЖЙ р ж м о І-130.

58. Сполука за п. 1, яка має структуру Е Е Е ке са а м7 зо І-156.

59. Сполука за п. 1, яка має структуру Е у МН ) і ме са А м7 зо І-157.

60. Сполука за будь-яким із попередніх пп. 1-59, яка являє собою фармацевтично прийнятну сіль будь-якої зі сполук, представлених у пп. 15-59.

61. Сполука за будь-яким із пп. 1-60 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарського засобу.

62. Сполука за будь-яким із пп. 1-60 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування та/або запобігання захворювання та/або стану, де інгібування взаємодії 5051 та білка сімейства КАБ та/або КАСІ має терапевтичний ефект.

63. Сполука за будь-яким із пп. 1-60 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування та/або запобігання злоякісного новоутворення.

64. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування за будь-яким із пп. 61-63, де зазначену сполуку або сіль вводять перед, після або разом з щонайменше однією іншою фармакологічно активною речовиною.

65. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування за будь-яким із пп. 61-63, де зазначену сполуку або сіль вводять в комбінації з щонайменше однією іншою фармакологічно активною речовиною.

66. Спосіб лікування та/або запобігання захворювання та/або стану, де інгібування взаємодії 5051 та білка сімейства КА5 або КАСІ має терапевтичний ефект, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-60 або її фармацевтично прийнятної солі людині.

67. Спосіб лікування та/або запобігання злоякісного новоутворення, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-60 або її фармацевтично прийнятної солі людині.

68. Спосіб за будь-яким із пп. 66 та 67, де сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль вводять перед, після або разом з щонайменше однією іншою фармакологічно активною речовиною.

69. Спосіб за будь-яким із пп. 66 та 67, де сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль вводять в комбінації з терапевтично ефективною кількістю щонайменше однієї іншої фармакологічно активної речовини.

70. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування за будь-яким із пп. 64 та 65 або спосіб за будь-яким із пп. 68 та 69, де щонайменше одна інша фармакологічно активна речовина являє собою інгібітор МЕК та/або його мутанти, причому інгібітор МЕК та/або його мутанти переважно вибрані з групи, яка містить траметиніб, кобіметиніб, бініметиніб, селуметиніб і рефаметиніб, найбільш переважно траметиніб.

71. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування за будь-яким із пп. 64 і 65 або спосіб за будь-яким із пп. 68 і 69, де щонайменше одна інша фармакологічно активна речовина являє собою інгібітор топоїзомерази, причому інгібітор топоїзомерази переважно вибраний із групи, яка містить іринотекан, ліпосомальний іринотекан і топотекан, найбільш переважно іринотекан.

72. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування за будь-яким із пп. 63-65 або спосіб за будь-яким із пп. 67-69, де злоякісне новоутворення вибране із групи, яка включає рак підшлункової залози, рак легенів, колоректальний рак, холангіокарциному, множинну мієлому, меланому, рак матки, рак ендометрію, рак щитовидної залози, гострий мієлоїдний лейкоз, рак сечового міхура, рак уротелію, рак шлунка, рак шийки матки, плоскоклітинний рак голови та шиї, дифузну В-крупноклітинну лімфому, рак стравоходу, хронічний лімфолейкоз, печінковоклітинний рак, рак молочної залози, рак яєчників, рак передміхурової залози, гліобластому, рак нирки та саркому.

73. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-60 або її фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів.

74. Фармацевтичний препарат, який містить сполуку за будь-яким із пп. 1-60 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одну (переважно одну) іншу фармакологічно активну речовину.