UA125800C2 - Похідні азахіноліну - Google Patents
Похідні азахіноліну Download PDFInfo
- Publication number
- UA125800C2 UA125800C2 UAA202000540A UAA202000540A UA125800C2 UA 125800 C2 UA125800 C2 UA 125800C2 UA A202000540 A UAA202000540 A UA A202000540A UA A202000540 A UAA202000540 A UA A202000540A UA 125800 C2 UA125800 C2 UA 125800C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- hydrogen
- halogen
- general formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 381
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 271
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- -1 -OH Chemical group 0.000 claims description 383
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 371
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 208
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 207
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 179
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 174
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 140
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 137
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 120
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 114
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 107
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 87
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 85
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 73
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 72
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 56
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 38
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 38
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 35
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 23
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 6
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003887 dichlorophen Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 39
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 206010061201 Helminthic infection Diseases 0.000 claims 2
- 230000001984 ectoparasiticidal effect Effects 0.000 claims 2
- 208000029639 Ectoparasitic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims 1
- 241001189372 Satanas Species 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 abstract description 30
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 abstract description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 29
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 171
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 167
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 128
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 63
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 50
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 48
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 46
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 31
- 239000000543 intermediate Chemical class 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 30
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 17
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 208000000291 Nematode infections Diseases 0.000 description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 9
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 9
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 9
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- NMOWGWOAPRKWIR-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-4h-quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=NC2=C1 NMOWGWOAPRKWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 8
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- REUOCJLVDZPJEK-UHFFFAOYSA-N 3-chlorocinnoline Chemical class C1=CC=C2N=NC(Cl)=CC2=C1 REUOCJLVDZPJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 7
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 7
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 7
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 6
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 229910018540 Si C Inorganic materials 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 5
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- NYPJDWWKZLNGGM-UHFFFAOYSA-N fenvalerate Aalpha Natural products C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(C)C)C(=O)OC(C#N)C(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 NYPJDWWKZLNGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[(trifluoromethyl)sulfinyl]-1H-pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(S(=O)C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 4
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 4
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 4
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 description 4
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 4
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 4
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- CXBMCYHAMVGWJQ-CABCVRRESA-N (1,3-dioxo-4,5,6,7-tetrahydroisoindol-2-yl)methyl (1r,3r)-2,2-dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OCN1C(=O)C(CCCC2)=C2C1=O CXBMCYHAMVGWJQ-CABCVRRESA-N 0.000 description 3
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-methoxyphenyl)-Ethane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(OC)C=C1 IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMTFEIJHMMQUJI-NJAFHUGGSA-N 102130-98-3 Natural products CC=CCC1=C(C)[C@H](CC1=O)OC(=O)[C@@H]1[C@@H](C=C(C)C)C1(C)C FMTFEIJHMMQUJI-NJAFHUGGSA-N 0.000 description 3
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQUBWQXJXQJXPB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-pyridin-3-yl-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1=C2C(C)=NNC2=CN=C1C1=CC=CN=C1 UQUBWQXJXQJXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDKWFBCPLKNOCK-SFHVURJKSA-N 3-methyl-n-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)ethyl]-5-[(5s)-5-(3,4,5-trichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)=C(C)C=C1C1=NO[C@](C(F)(F)F)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C=2)C1 HDKWFBCPLKNOCK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- OXDDDHGGRFRLEE-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]-n-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)ethyl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 OXDDDHGGRFRLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- SIRRHFJXHHTSFS-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CN=C2C(C=CN=C2C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2)=C1Cl Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(C=CN=C2C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2)=C1Cl SIRRHFJXHHTSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005946 Cypermethrin Substances 0.000 description 3
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQXSOUPNOZTNAI-UHFFFAOYSA-N Pyrethrin I Natural products CC(=CC1CC1C(=O)OC2CC(=O)C(=C2C)CC=C/C=C)C VQXSOUPNOZTNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005927 Pyriproxyfen Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229960000982 afoxolaner Drugs 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001901 bioallethrin Drugs 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N bioresmethrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- LBGQERGEZNQMAT-UHFFFAOYSA-N cinnoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2N=NC(C(=O)N)=CC2=C1 LBGQERGEZNQMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAATUXNTWXVJKI-UHFFFAOYSA-N cypermethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)C1C(=O)OC(C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 KAATUXNTWXVJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005424 cypermethrin Drugs 0.000 description 3
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- OEBRKCOSUFCWJD-UHFFFAOYSA-N dichlorvos Chemical compound COP(=O)(OC)OC=C(Cl)Cl OEBRKCOSUFCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950001327 dichlorvos Drugs 0.000 description 3
- QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N doramectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C3CCCCC3)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N 0.000 description 3
- 229960003997 doramectin Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000013057 ectoparasiticide Substances 0.000 description 3
- CXEGAUYXQAKHKJ-NSBHKLITSA-N emamectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](NC)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 CXEGAUYXQAKHKJ-NSBHKLITSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N eprinomectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C\C=C/[C@@H]2C)\C)O[C@H]1C WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N 0.000 description 3
- 229960002346 eprinomectin Drugs 0.000 description 3
- IXSZQYVWNJNRAL-UHFFFAOYSA-N etoxazole Chemical compound CCOC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1N=C(C=2C(=CC=CC=2F)F)OC1 IXSZQYVWNJNRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N fenoxycarb Chemical compound C1=CC(OCCNC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N fluralaner Chemical compound C1=C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)C(C)=CC(C=2CC(ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004498 fluralaner Drugs 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- FYQGBXGJFWXIPP-UHFFFAOYSA-N hydroprene Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)C=CCC(C)CCCC(C)C FYQGBXGJFWXIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930000073 hydroprene Natural products 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 229950002303 lotilaner Drugs 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N milbemycin A3 Chemical class O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 3
- YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)\C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N 0.000 description 3
- 229960004816 moxidectin Drugs 0.000 description 3
- DHQKLWKZSFCKTA-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]pyridin-2-ylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N=C1C=CC=CN1CC1=CC=C(Cl)N=C1 DHQKLWKZSFCKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-amine Chemical class NC1=CC=CN=N1 LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- NHDHVHZZCFYRSB-UHFFFAOYSA-N pyriproxyfen Chemical compound C=1C=CC=NC=1OC(C)COC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NHDHVHZZCFYRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005199 tetramethrin Drugs 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- ZCVAOQKBXKSDMS-PVAVHDDUSA-N (+)-trans-(S)-allethrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(CC=C)C(=O)C1 ZCVAOQKBXKSDMS-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 2
- ZCVAOQKBXKSDMS-AQYZNVCMSA-N (+)-trans-allethrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OC1C(C)=C(CC=C)C(=O)C1 ZCVAOQKBXKSDMS-AQYZNVCMSA-N 0.000 description 2
- KAATUXNTWXVJKI-NSHGMRRFSA-N (1R)-cis-(alphaS)-cypermethrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](C=C(Cl)Cl)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 KAATUXNTWXVJKI-NSHGMRRFSA-N 0.000 description 2
- SBNFWQZLDJGRLK-RTWAWAEBSA-N (1R)-trans-phenothrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 SBNFWQZLDJGRLK-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- XUNYDVLIZWUPAW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) n-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 XUNYDVLIZWUPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- CFRPSFYHXJZSBI-DHZHZOJOSA-N (E)-nitenpyram Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(\NC)N(CC)CC1=CC=C(Cl)N=C1 CFRPSFYHXJZSBI-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 2
- ZFHGXWPMULPQSE-UKSCLKOJSA-N (Z)-(1R)-cis-tefluthrin Chemical compound FC1=C(F)C(C)=C(F)C(F)=C1COC(=O)[C@H]1C(C)(C)[C@H]1\C=C(/Cl)C(F)(F)F ZFHGXWPMULPQSE-UKSCLKOJSA-N 0.000 description 2
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZWGZVIBYWRECK-RUMWWMSVSA-N 1-[(e)-[2-(4-cyanophenyl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethylidene]amino]-3-[4-(difluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(OC(F)F)=CC=C1NC(=O)N\N=C(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)/CC1=CC=C(C#N)C=C1 JZWGZVIBYWRECK-RUMWWMSVSA-N 0.000 description 2
- FLEFKKUZMDEUIP-QFIPXVFZSA-N 1-[6-[(5s)-5-(3,5-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]spiro[1h-2-benzofuran-3,3'-azetidine]-1'-yl]-2-methylsulfonylethanone Chemical compound C1N(C(=O)CS(=O)(=O)C)CC21C1=CC=C(C=3C[C@](ON=3)(C=3C=C(Cl)C(F)=C(Cl)C=3)C(F)(F)F)C=C1CO2 FLEFKKUZMDEUIP-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- CPIIQYBRMPWDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichlorophenyl)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 CPIIQYBRMPWDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXJRDUKXWHFPND-NSHDSACASA-N 2-[(1s)-1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-1h-imidazole Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=NC=CN1 FXJRDUKXWHFPND-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- CMLUIBHLDPXNGE-UHFFFAOYSA-N 2-[(pyridin-3-ylamino)methylidene]propanedioic acid Chemical class OC(=O)C(C(O)=O)=CNC1=CC=CN=C1 CMLUIBHLDPXNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBNKDPSEOKRBKK-UHFFFAOYSA-N 2-[(pyridin-4-ylamino)methylidene]propanedioic acid Chemical class C1=CN=CC=C1NC=C(C(=O)O)C(=O)O LBNKDPSEOKRBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGAFUEPBYROVFQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroazetidine Chemical group FC1CCN1 FGAFUEPBYROVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCCC2=C1 NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQEWYYVSMKHECI-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichlorophenyl)pyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl DQEWYYVSMKHECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKTIFYGCWCQRSX-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-2-(cyclopropylamino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C(N)=NC(NC2CC2)=N1 PKTIFYGCWCQRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCMHCXWICVTGBH-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichlorophenyl)pyridin-3-amine Chemical compound Nc1cnccc1-c1cc(Cl)cc(Cl)c1 VCMHCXWICVTGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 2
- IOAHLYDOCKTOIY-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4-oxo-1H-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC2=C(Br)C=NC=C2C1=O IOAHLYDOCKTOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005877 Alpha-Cypermethrin Substances 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- JFLRKDZMHNBDQS-UCQUSYKYSA-N CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C(=C[C@H]3[C@@H]2CC(=O)O1)C)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C.CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C=C[C@H]3C2CC(=O)O1)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C Chemical compound CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C(=C[C@H]3[C@@H]2CC(=O)O1)C)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C.CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C=C[C@H]3C2CC(=O)O1)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C JFLRKDZMHNBDQS-UCQUSYKYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005944 Chlorpyrifos Substances 0.000 description 2
- FMTFEIJHMMQUJI-UHFFFAOYSA-N Cinerin I Natural products C1C(=O)C(CC=CC)=C(C)C1OC(=O)C1C(C)(C)C1C=C(C)C FMTFEIJHMMQUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005891 Cyromazine Substances 0.000 description 2
- 239000005893 Diflubenzuron Substances 0.000 description 2
- 239000005947 Dimethoate Substances 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005896 Etofenprox Substances 0.000 description 2
- PNVJTZOFSHSLTO-UHFFFAOYSA-N Fenthion Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C(SC)C(C)=C1 PNVJTZOFSHSLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000239183 Filaria Species 0.000 description 2
- 239000005899 Fipronil Substances 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000005906 Imidacloprid Substances 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005907 Indoxacarb Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005912 Lufenuron Substances 0.000 description 2
- 239000005949 Malathion Substances 0.000 description 2
- 239000005916 Methomyl Substances 0.000 description 2
- 239000005918 Milbemectin Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 2
- VCJZINOETOLZFE-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=CNC2=C(C=NC=C2C1=O)C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C1=CNC2=C(C=NC=C2C1=O)C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1 VCJZINOETOLZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000258972 Pentastomida Species 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISRUGXGCCGIOQO-UHFFFAOYSA-N Rhoden Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)C ISRUGXGCCGIOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 239000005929 Spinetoram Substances 0.000 description 2
- GOENIMGKWNZVDA-OAMCMWGQSA-N Spinetoram Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](OCC)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1OC1C[C@H]2[C@@H]3C=C4C(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]5O[C@H](C)[C@H](CC5)N(C)C)CCC[C@H](CC)OC(=O)CC4[C@@H]3CC[C@@H]2C1 GOENIMGKWNZVDA-OAMCMWGQSA-N 0.000 description 2
- 239000005930 Spinosad Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005942 Triflumuron Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150000446 Tsku gene Proteins 0.000 description 2
- FSAVDKDHPDSCTO-WQLSENKSSA-N [(z)-2-chloro-1-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl] diethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)O\C(=C/Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FSAVDKDHPDSCTO-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- YXWCBRDRVXHABN-JCMHNJIXSA-N [cyano-(4-fluoro-3-phenoxyphenyl)methyl] 3-[(z)-2-chloro-2-(4-chlorophenyl)ethenyl]-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(F)C(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1C(C#N)OC(=O)C1C(C)(C)C1\C=C(/Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YXWCBRDRVXHABN-JCMHNJIXSA-N 0.000 description 2
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229940024113 allethrin Drugs 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002587 amitraz Drugs 0.000 description 2
- QXAITBQSYVNQDR-ZIOPAAQOSA-N amitraz Chemical compound C=1C=C(C)C=C(C)C=1/N=C/N(C)\C=N\C1=CC=C(C)C=C1C QXAITBQSYVNQDR-ZIOPAAQOSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJJOSEISRRTUQB-UHFFFAOYSA-N azinphos-methyl Chemical group C1=CC=C2C(=O)N(CSP(=S)(OC)OC)N=NC2=C1 CJJOSEISRRTUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEGGRYVFLWGFHI-UHFFFAOYSA-N bendiocarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)O2 XEGGRYVFLWGFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QSLZKWPYTWEWHC-UHFFFAOYSA-N broflanilide Chemical compound C=1C=CC(C(=O)NC=2C(=CC(=CC=2Br)C(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C(F)C=1N(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 QSLZKWPYTWEWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOANIXZHAMJWOI-UHFFFAOYSA-N bromopropylate Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(O)(C(=O)OC(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 FOANIXZHAMJWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXRPCFINVWWFHQ-UHFFFAOYSA-N cadusafos Chemical compound CCC(C)SP(=O)(OCC)SC(C)CC KXRPCFINVWWFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005286 carbaryl Drugs 0.000 description 2
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- SBPBAQFWLVIOKP-UHFFFAOYSA-N chlorpyrifos Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=NC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl SBPBAQFWLVIOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- FMTFEIJHMMQUJI-DFKXKMKHSA-N cinerin I Chemical compound C1C(=O)C(C\C=C/C)=C(C)[C@H]1OC(=O)[C@H]1C(C)(C)[C@@H]1C=C(C)C FMTFEIJHMMQUJI-DFKXKMKHSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001610 cryolite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- LVQDKIWDGQRHTE-UHFFFAOYSA-N cyromazine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NC2CC2)=N1 LVQDKIWDGQRHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000775 cyromazine Drugs 0.000 description 2
- 229950003960 demiditraz Drugs 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N diazinon Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEENJGZXVHKXNB-VOTSOKGWSA-N dicrotophos Chemical compound COP(=O)(OC)O\C(C)=C\C(=O)N(C)C VEENJGZXVHKXNB-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940019503 diflubenzuron Drugs 0.000 description 2
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKBZOVFACRVRJN-UHFFFAOYSA-N dinotefuran Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C(/NC)NCC1CCOC1 YKBZOVFACRVRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- RIZMRRKBZQXFOY-UHFFFAOYSA-N ethion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSP(=S)(OCC)OCC RIZMRRKBZQXFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXRFPTIOSLWHEP-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-4-oxo-1H-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC2=C(Br)C=NC=C2C1=O MXRFPTIOSLWHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YREQHYQNNWYQCJ-UHFFFAOYSA-N etofenprox Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(C)(C)COCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 YREQHYQNNWYQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005085 etofenprox Drugs 0.000 description 2
- JISACBWYRJHSMG-UHFFFAOYSA-N famphur Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C(S(=O)(=O)N(C)C)C=C1 JISACBWYRJHSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- ZNOLGFHPUIJIMJ-UHFFFAOYSA-N fenitrothion Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 ZNOLGFHPUIJIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940013764 fipronil Drugs 0.000 description 2
- YOWNVPAUWYHLQX-UHFFFAOYSA-N fluazuron Chemical class FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=CC(=CN=2)C(F)(F)F)Cl)=C1 YOWNVPAUWYHLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006719 fluazuron Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- JLYXXMFPNIAWKQ-GNIYUCBRSA-N gamma-hexachlorocyclohexane Chemical compound Cl[C@H]1[C@H](Cl)[C@@H](Cl)[C@@H](Cl)[C@H](Cl)[C@H]1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-GNIYUCBRSA-N 0.000 description 2
- JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N gamma-hexachlorocyclohexane Natural products ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- FRCCEHPWNOQAEU-UHFFFAOYSA-N heptachlor Chemical compound ClC1=C(Cl)C2(Cl)C3C=CC(Cl)C3C1(Cl)C2(Cl)Cl FRCCEHPWNOQAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- HICUREFSAIZXFQ-JOWPUVSESA-N i9z29i000j Chemical compound C1C[C@H](C)[C@@H](CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@H](OC(=O)C(=N/OC)\C=1C=CC=CC=1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 HICUREFSAIZXFQ-JOWPUVSESA-N 0.000 description 2
- 229940056881 imidacloprid Drugs 0.000 description 2
- YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N imidacloprid Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C1/NCCN1CC1=CC=C(Cl)N=C1 YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBCVPMMZEGZULK-NRFANRHFSA-N indoxacarb Chemical compound C([C@@]1(OC2)C(=O)OC)C3=CC(Cl)=CC=C3C1=NN2C(=O)N(C(=O)OC)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VBCVPMMZEGZULK-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930014550 juvenile hormone Natural products 0.000 description 2
- 239000002949 juvenile hormone Substances 0.000 description 2
- 150000003633 juvenile hormone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229950000961 latidectin Drugs 0.000 description 2
- 229960002809 lindane Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N lufenuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000521 lufenuron Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000453 malathion Drugs 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- UHXUZOCRWCRNSJ-QPJJXVBHSA-N methomyl Chemical compound CNC(=O)O\N=C(/C)SC UHXUZOCRWCRNSJ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- 229950003442 methoprene Drugs 0.000 description 2
- AUTCCPQKLPMHDN-ONEGZZNKSA-N methyl (e)-3-methoxyprop-2-enoate Chemical compound CO\C=C\C(=O)OC AUTCCPQKLPMHDN-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000013580 millipore water Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000006095 n-butyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005645 nematicide Substances 0.000 description 2
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 description 2
- 229940079888 nitenpyram Drugs 0.000 description 2
- SGKGVABHDAQAJO-UHFFFAOYSA-N nitroxynil Chemical compound OC1=C(I)C=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O SGKGVABHDAQAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229930188716 paraherquamide Natural products 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 2
- 229960000490 permethrin Drugs 0.000 description 2
- RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N permethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)C1C(=O)OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003536 phenothrin Drugs 0.000 description 2
- 150000008048 phenylpyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYJYGLGUBUDSLJ-UHFFFAOYSA-N pyrethrin Natural products CCC(=O)OC1CC(=C)C2CC3OC3(C)C2C2OC(=O)C(=C)C12 HYJYGLGUBUDSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJFUPGQZSXIULQ-XIGJTORUSA-N pyrethrin II Chemical compound CC1(C)[C@H](/C=C(\C)C(=O)OC)[C@H]1C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(C\C=C/C=C)C(=O)C1 VJFUPGQZSXIULQ-XIGJTORUSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- FBQQHUGEACOBDN-UHFFFAOYSA-N quinomethionate Chemical compound N1=C2SC(=O)SC2=NC2=CC(C)=CC=C21 FBQQHUGEACOBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940108410 resmethrin Drugs 0.000 description 2
- VEMKTZHHVJILDY-FIWHBWSRSA-N resmethrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)C1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VEMKTZHHVJILDY-FIWHBWSRSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005393 sarolaner Drugs 0.000 description 2
- AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N selamectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C(/C)=C/C[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](C)CC2)C2CCCCC2)C2)C[C@@H]2OC(=O)[C@@H]([C@]23O)C=C(C)C(=N\O)/[C@H]3OC\C2=C/C=C/[C@@H]1C AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N 0.000 description 2
- 229960002245 selamectin Drugs 0.000 description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940014213 spinosad Drugs 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000005936 tau-Fluvalinate Substances 0.000 description 2
- INISTDXBRIBGOC-XMMISQBUSA-N tau-fluvalinate Chemical compound N([C@H](C(C)C)C(=O)OC(C#N)C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl INISTDXBRIBGOC-XMMISQBUSA-N 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAIPTRIXGHTTNT-UHFFFAOYSA-N triflumuron Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1Cl XAIPTRIXGHTTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KAATUXNTWXVJKI-GGPKGHCWSA-N (1R)-trans-(alphaS)-cypermethrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(Cl)Cl)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 KAATUXNTWXVJKI-GGPKGHCWSA-N 0.000 description 1
- FJDPATXIBIBRIM-QFMSAKRMSA-N (1R)-trans-cyphenothrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OC(C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 FJDPATXIBIBRIM-QFMSAKRMSA-N 0.000 description 1
- ZXQYGBMAQZUVMI-RDDWSQKMSA-N (1S)-cis-(alphaR)-cyhalothrin Chemical compound CC1(C)[C@H](\C=C(/Cl)C(F)(F)F)[C@@H]1C(=O)O[C@@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 ZXQYGBMAQZUVMI-RDDWSQKMSA-N 0.000 description 1
- YATDSXRLIUJOQN-SVRRBLITSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)methyl (1r,3s)-3-(2,2-dichloroethenyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(Cl)Cl)[C@H]1C(=O)OCC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F YATDSXRLIUJOQN-SVRRBLITSA-N 0.000 description 1
- AGMMRUPNXPWLGF-AATRIKPKSA-N (2,3,5,6-tetrafluoro-4-methylphenyl)methyl 2,2-dimethyl-3-[(e)-prop-1-enyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)C(/C=C/C)C1C(=O)OCC1=C(F)C(F)=C(C)C(F)=C1F AGMMRUPNXPWLGF-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- TYIKXPOMOYDGCS-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl TYIKXPOMOYDGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIZYPRIEDMSCAC-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-4-oxo-3-prop-2-enylcyclopent-2-en-1-yl) 2,2,3,3-tetramethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1=C(CC=C)C(=O)CC1OC(=O)C1C(C)(C)C1(C)C MIZYPRIEDMSCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZTIMERBDGGAJD-SNAWJCMRSA-N (2e)-2-(nitromethylidene)-1,3-thiazinane Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C1/NCCCS1 LZTIMERBDGGAJD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N (2xi)-D-gluco-heptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- RLLPVAHGXHCWKJ-HKUYNNGSSA-N (3-phenoxyphenyl)methyl (1r,3r)-3-(2,2-dichloroethenyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)[C@@H](C=C(Cl)Cl)[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RLLPVAHGXHCWKJ-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- RLLPVAHGXHCWKJ-MJGOQNOKSA-N (3-phenoxyphenyl)methyl (1r,3s)-3-(2,2-dichloroethenyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(Cl)Cl)[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RLLPVAHGXHCWKJ-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- YSEUOPNOQRVVDY-OGEJUEGTSA-N (5-benzylfuran-3-yl)methyl (1r,3r)-3-[(e)-3-methoxy-2-methyl-3-oxoprop-1-enyl]-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)[C@H](/C=C(\C)C(=O)OC)[C@H]1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 YSEUOPNOQRVVDY-OGEJUEGTSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WCXDHFDTOYPNIE-RIYZIHGNSA-N (E)-acetamiprid Chemical compound N#C/N=C(\C)N(C)CC1=CC=C(Cl)N=C1 WCXDHFDTOYPNIE-RIYZIHGNSA-N 0.000 description 1
- PGOOBECODWQEAB-UHFFFAOYSA-N (E)-clothianidin Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C(/NC)NCC1=CN=C(Cl)S1 PGOOBECODWQEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001178 (E)-dec-3-en-2-one Substances 0.000 description 1
- IQVNEKKDSLOHHK-FNCQTZNRSA-N (E,E)-hydramethylnon Chemical compound N1CC(C)(C)CNC1=NN=C(/C=C/C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IQVNEKKDSLOHHK-FNCQTZNRSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- XGWIJUOSCAQSSV-XHDPSFHLSA-N (S,S)-hexythiazox Chemical compound S([C@H]([C@@H]1C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)N1C(=O)NC1CCCCC1 XGWIJUOSCAQSSV-XHDPSFHLSA-N 0.000 description 1
- PCKNFPQPGUWFHO-SXBRIOAWSA-N (Z)-flucycloxuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1CO\N=C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)\C1CC1 PCKNFPQPGUWFHO-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- HOKKPVIRMVDYPB-UVTDQMKNSA-N (Z)-thiacloprid Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1CN1C(=N/C#N)/SCC1 HOKKPVIRMVDYPB-UVTDQMKNSA-N 0.000 description 1
- JRPDANVNRUIUAB-CMDGGOBGSA-N (e)-dec-3-en-2-one Chemical compound CCCCCC\C=C\C(C)=O JRPDANVNRUIUAB-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- ATROHALUCMTWTB-WYMLVPIESA-N (z)-n-diethoxyphosphinothioyloxybenzenecarboximidoyl cyanide Chemical compound CCOP(=S)(OCC)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 ATROHALUCMTWTB-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOLOYCGJRJFTPM-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoropropane Chemical compound FCCCF OOLOYCGJRJFTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ULERLVZDMYNWNA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-n-[(2-methyl-3-phenylphenyl)methoxy]-2-methylsulfanylethanimine Chemical compound C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1C(CSC)=NOCC(C=1C)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 ULERLVZDMYNWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVQHXBNMBZJPLK-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-[(2-methylprop-2-en-1-yl)amino]-4-[(trifluoromethyl)sulfinyl]-1H-pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound CC(=C)CNC1=C([S+]([O-])C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl HVQHXBNMBZJPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006426 1-chlorocyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1(Cl)* 0.000 description 1
- FUCXRENHTUFVDM-UHFFFAOYSA-N 1-ethylcyclohexan-1-amine Chemical group CCC1(N)CCCCC1 FUCXRENHTUFVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGSXKYXKAARAKD-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isocyanato-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC1=CC(N=C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WGSXKYXKAARAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006420 1-fluorocyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1(F)* 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 1-methyl-2-[(e)-2-(3-methylthiophen-2-yl)ethenyl]-5,6-dihydro-4h-pyrimidine Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=C(C)C=CS1 NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- OCINXEZVIIVXFU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[3-methyl-4-[4-(trifluoromethylthio)phenoxy]phenyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC1=CC(N2C(N(C)C(=O)NC2=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(SC(F)(F)F)C=C1 OCINXEZVIIVXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- YNEKMCSWRMRXIR-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,5-tetrachloro-4,7-bis(chloromethyl)-7-(dichloromethyl)bicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C(Cl)(Cl)C2(CCl)C(Cl)C(Cl)C1C2(C(Cl)Cl)CCl YNEKMCSWRMRXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHKBMNACOMRIAW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrophenol Chemical class OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O MHKBMNACOMRIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHMHWAHAKLCKT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]benzamide Chemical class FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JTHMHWAHAKLCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKYUBTUOHHNDV-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl XQKYUBTUOHHNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTNFCTYKJBUMU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)piperazin-4-ium-1-yl]-2-oxoacetate Chemical compound CC(C)C[NH+]1CCN(C(=O)C([O-])=O)CC1 BOTNFCTYKJBUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPHULPIAPWNOOH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(2,3-dihydroindol-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCC2=CC=CC=C12 NPHULPIAPWNOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(morpholin-4-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCOCC1 XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCBVUETZRWGIJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(methoxycarbonylamino)-(2-nitro-5-propylsulfanylanilino)methylidene]amino]ethanesulfonic acid Chemical compound CCCSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NC(NC(=O)OC)=NCCS(O)(=O)=O)=C1 WCBVUETZRWGIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- HKDVVTLISGIPFE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Br HKDVVTLISGIPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- YWDWYOALXURQPZ-CYBMUJFWSA-N 2-methyl-n-[3-[(6s)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]phenyl]propanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=CC([C@@H]2N=C3SCCN3C2)=C1 YWDWYOALXURQPZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZRDUSMYWDRPZRM-UHFFFAOYSA-N 2-sec-butyl-4,6-dinitrophenyl 3-methylbut-2-enoate Chemical class CCC(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1OC(=O)C=C(C)C ZRDUSMYWDRPZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical class C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAMUASXTSSXCMB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-N-{2-bromo-4-chloro-6-[(1-cyclopropylethyl)carbamoyl]phenyl}-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1CC1C(C)NC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Br)=C1NC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl RAMUASXTSSXCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CJGKENIHNXCVCJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CJGKENIHNXCVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVTVIYTBRHADL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(1,2,2-trichloroethenyl)benzene-1,3-disulfonamide Chemical compound NC1=CC(C(Cl)=C(Cl)Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O QOVTVIYTBRHADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHZLNPMOSADWGC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(2-quinoxalinyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=N1 NHZLNPMOSADWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKQGBXRGSPSTES-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC=C1Br LKQGBXRGSPSTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVSSMEWAXFOWCI-UHFFFAOYSA-N 4-but-2-ynoxy-6-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-5-fluoropyrimidine Chemical compound CC#CCOC1=NC=NC(N2CC(C)CC(C)C2)=C1F XVSSMEWAXFOWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQMRHYBXRAYYQS-UHFFFAOYSA-N 4-dihydroxyphosphinothioyloxy-n,n-diethyl-6-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(C)=CC(OP(O)(O)=S)=N1 BQMRHYBXRAYYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJKCSCRNVMPNG-OWOJBTEDSA-N 5-[[(E)-3-chloroprop-2-enyl]amino]-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(trifluoromethylsulfinyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound Cl/C=C/CNC1=C(C(=NN1C1=C(C=C(C=C1Cl)C(F)(F)F)Cl)C#N)S(=O)C(F)(F)F IVJKCSCRNVMPNG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NHUNFKZUEHLVER-UHFFFAOYSA-N 5-[ethoxy(propan-2-yloxy)phosphinothioyl]oxy-4-methoxy-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CCOP(=S)(OC(C)C)OC=1C=NN(C)C(=O)C=1OC NHUNFKZUEHLVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJFIKRXIJXAJGH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical group ClC1=CC=C2NC(=O)NC2=N1 XJFIKRXIJXAJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2,3-dichlorophenoxy)-2-(methylthio)-1H-benzimidazole Chemical compound ClC=1C=C2NC(SC)=NC2=CC=1OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound N1=C2SCCN2CC1C1=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700606 Acanthocephala Species 0.000 description 1
- 239000005875 Acetamiprid Substances 0.000 description 1
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 239000005652 Acrinathrin Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005878 Azadirachtin Substances 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005884 Beta-Cyfluthrin Substances 0.000 description 1
- 239000005874 Bifenthrin Substances 0.000 description 1
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005885 Buprofezin Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLZWBCGZQRRUNG-UHFFFAOYSA-N Butacarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1 SLZWBCGZQRRUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UTGREKRDECCFNB-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CN=C2C(C=CN=C2C2=C(Cl)C(Cl)=CC=C2)=C1Cl Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(C=CN=C2C2=C(Cl)C(Cl)=CC=C2)=C1Cl UTGREKRDECCFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZGXRTNWTFURTN-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CN=C2C(C=CN=C2C2=C(Cl)C(Cl)=CC=C2)=C1N(C)C Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(C=CN=C2C2=C(Cl)C(Cl)=CC=C2)=C1N(C)C TZGXRTNWTFURTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEKBIOVKYOKWKF-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CN=C2C(C=CN=C2C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2)=C1N(C)C Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(C=CN=C2C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2)=C1N(C)C BEKBIOVKYOKWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDAXITNRDVGANZ-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CNC2=C(C=CN=C2C1=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC2=C(C=CN=C2C1=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 IDAXITNRDVGANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDEKUWCHVZPNOM-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CNC2=C(C=NC=C2C1=O)C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1 Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC2=C(C=NC=C2C1=O)C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1 MDEKUWCHVZPNOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHJLLXUDQAXJCQ-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CNC2=C(N=CC=C2C1=O)C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1 Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC2=C(N=CC=C2C1=O)C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1 IHJLLXUDQAXJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCTJUOIESGQDTK-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CNC2=C(N=CC=C2C1=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC2=C(N=CC=C2C1=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 SCTJUOIESGQDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXQNKLQFZOHUTA-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=C2C=CN=C(C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3)C2=NC=C1C(O)=O Chemical compound CN(C)C1=C2C=CN=C(C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3)C2=NC=C1C(O)=O YXQNKLQFZOHUTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- VEDTXTNSFWUXGQ-UHFFFAOYSA-N Carbophenothion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSC1=CC=C(Cl)C=C1 VEDTXTNSFWUXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 241000700114 Chinchillidae Species 0.000 description 1
- 239000005886 Chlorantraniliprole Substances 0.000 description 1
- STUSTWKEFDQFFZ-UHFFFAOYSA-N Chlordimeform Chemical compound CN(C)C=NC1=CC=C(Cl)C=C1C STUSTWKEFDQFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAPBNVDSDCTNRC-UHFFFAOYSA-N Chlorobenzilate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)(C(=O)OCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 RAPBNVDSDCTNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005945 Chlorpyrifos-methyl Substances 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005887 Chromafenozide Substances 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- XMYDMIGUZSOHKK-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)C1=CN=C2C(=CC=NC2=C1Cl)C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1 Chemical compound ClC(=O)C1=CN=C2C(=CC=NC2=C1Cl)C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1 XMYDMIGUZSOHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYRGHDBQXQFFGH-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)C1=CN=C2C(=CC=NC2=C1Cl)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 Chemical compound ClC(=O)C1=CN=C2C(=CC=NC2=C1Cl)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 NYRGHDBQXQFFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSUCYTJQSHSIHN-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)C1=CN=C2C(=CN=CC2=C1Cl)C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1 Chemical compound ClC(=O)C1=CN=C2C(=CN=CC2=C1Cl)C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1 KSUCYTJQSHSIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BADYPWCZGKUORP-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=NC(=C1N)C1=CC(=CC(=C1)Cl)Cl Chemical compound ClC1=NC=NC(=C1N)C1=CC(=CC(=C1)Cl)Cl BADYPWCZGKUORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005654 Clofentezine Substances 0.000 description 1
- 239000005888 Clothianidin Substances 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- BOFHKBLZOYVHSI-UHFFFAOYSA-N Crufomate Chemical compound CNP(=O)(OC)OC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1Cl BOFHKBLZOYVHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- LRNJHZNPJSPMGK-UHFFFAOYSA-N Cyanofenphos Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=S)(OCC)OC1=CC=C(C#N)C=C1 LRNJHZNPJSPMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005889 Cyantraniliprole Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017788 Cydonia oblonga Nutrition 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005892 Deltamethrin Substances 0.000 description 1
- MUMQYXACQUZOFP-UHFFFAOYSA-N Dialifor Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(CCl)SP(=S)(OCC)OCC)C(=O)C2=C1 MUMQYXACQUZOFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOWCPGHOCIHBW-UHFFFAOYSA-N Dichlofenthion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WGOWCPGHOCIHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDNWOSOZYLHTCG-UHFFFAOYSA-N Dichlorophen Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1CC1=CC(Cl)=CC=C1O MDNWOSOZYLHTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003917 Dirofilariasis Diseases 0.000 description 1
- UVGTXNPVQOQFQW-UHFFFAOYSA-N Disophenol Chemical compound OC1=C(I)C=C([N+]([O-])=O)C=C1I UVGTXNPVQOQFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005894 Emamectin Substances 0.000 description 1
- MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N Emetamine Natural products O(C)c1c(OC)cc2c(c(C[C@@H]3[C@H](CC)CN4[C@H](c5c(cc(OC)c(OC)c5)CC4)C3)ncc2)c1 MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N 0.000 description 1
- YUGWDVYLFSETPE-JLHYYAGUSA-N Empenthrin Chemical compound CC\C=C(/C)C(C#C)OC(=O)C1C(C=C(C)C)C1(C)C YUGWDVYLFSETPE-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 239000005895 Esfenvalerate Substances 0.000 description 1
- FNELVJVBIYMIMC-UHFFFAOYSA-N Ethiprole Chemical compound N1=C(C#N)C(S(=O)CC)=C(N)N1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl FNELVJVBIYMIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005961 Ethoprophos Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005897 Etoxazole Substances 0.000 description 1
- FGIWFCGDPUIBEZ-UHFFFAOYSA-N Etrimfos Chemical compound CCOC1=CC(OP(=S)(OC)OC)=NC(CC)=N1 FGIWFCGDPUIBEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N Febantel Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)COC)=CC(SC=2C=CC=CC=2)=C1 HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000005958 Fenamiphos (aka phenamiphos) Substances 0.000 description 1
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 1
- 239000005901 Flubendiamide Substances 0.000 description 1
- KVKHBPGBGOVMBN-PWLVHAGJSA-N Flubenzimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N/1C(=N/C(F)(F)F)/S\C(=N/C(F)(F)F)\C\1=N/C1=CC=CC=C1 KVKHBPGBGOVMBN-PWLVHAGJSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005948 Formetanate Substances 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000005903 Gamma-cyhalothrin Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000005661 Hexythiazox Substances 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- LFVLUOAHQIVABZ-UHFFFAOYSA-N Iodofenphos Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC(Cl)=C(I)C=C1Cl LFVLUOAHQIVABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 241000087799 Koma Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000238556 Megabalanus rosa Species 0.000 description 1
- 244000237986 Melia azadirachta Species 0.000 description 1
- 235000013500 Melia azadirachta Nutrition 0.000 description 1
- 241000002163 Mesapamea fractilinea Species 0.000 description 1
- 239000005914 Metaflumizone Substances 0.000 description 1
- MIFOMMKAVSCNKQ-HWIUFGAZSA-N Metaflumizone Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)N\N=C(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)\CC1=CC=C(C#N)C=C1 MIFOMMKAVSCNKQ-HWIUFGAZSA-N 0.000 description 1
- 239000005951 Methiocarb Substances 0.000 description 1
- 239000005917 Methoxyfenozide Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- PYCSFZRHAYWHQB-UHFFFAOYSA-N Mirasan Chemical compound CCN(CC)CCNC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 PYCSFZRHAYWHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013379 Mitochondrial Proton-Translocating ATPases Human genes 0.000 description 1
- 108010026155 Mitochondrial Proton-Translocating ATPases Proteins 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241001206439 Motya Species 0.000 description 1
- 101100338513 Mus musculus Hdac9 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 description 1
- YRWLZFXJFBZBEY-UHFFFAOYSA-N N-(6-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)carbamic acid methyl ester Chemical compound CCCCC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 YRWLZFXJFBZBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATSRVOXABORIHC-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=NC=NC=1C1=CC(=CC(=C1)Cl)Cl)C(=O)OC Chemical compound NC=1C(=NC=NC=1C1=CC(=CC(=C1)Cl)Cl)C(=O)OC ATSRVOXABORIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N Nifurtimox Chemical compound CC1CS(=O)(=O)CCN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N Niridazole Chemical compound S1C([N+](=O)[O-])=CN=C1N1C(=O)NCC1 RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWFCVTTOFCDZ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=CNC2=C(C=CN=C2C1=O)C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C1=CNC2=C(C=CN=C2C1=O)C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1 FIPWFCVTTOFCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVTQXGHIMOXYJL-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=CNC2=C(C=CN=C2C1=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 Chemical compound OC(=O)C1=CNC2=C(C=CN=C2C1=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BVTQXGHIMOXYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJAGRERRKXQAHE-UHFFFAOYSA-N OC(C(C(O)=O)=CNC1=CN=NC=C1)=O Chemical compound OC(C(C(O)=O)=CNC1=CN=NC=C1)=O BJAGRERRKXQAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000005950 Oxamyl Substances 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 239000005923 Pirimicarb Substances 0.000 description 1
- 241000242594 Platyhelminthes Species 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000690441 Prunus serotina Amygdalin beta-glucosidase I' Proteins 0.000 description 1
- 239000005663 Pyridaben Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N Salinomycin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](CC)C(O)=O)CC[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N 0.000 description 1
- 239000004189 Salinomycin Substances 0.000 description 1
- OUNSASXJZHBGAI-UHFFFAOYSA-N Salithion Chemical compound C1=CC=C2OP(OC)(=S)OCC2=C1 OUNSASXJZHBGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005664 Spirodiclofen Substances 0.000 description 1
- 239000005665 Spiromesifen Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004460 Tanacetum coccineum Species 0.000 description 1
- 239000005937 Tebufenozide Substances 0.000 description 1
- 239000005658 Tebufenpyrad Substances 0.000 description 1
- 239000005938 Teflubenzuron Substances 0.000 description 1
- 239000005939 Tefluthrin Substances 0.000 description 1
- 241000120020 Tela Species 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 239000005940 Thiacloprid Substances 0.000 description 1
- 239000005941 Thiamethoxam Substances 0.000 description 1
- CRPUJAZIXJMDBK-UHFFFAOYSA-N Toxaphene Natural products C1CC2C(=C)C(C)(C)C1C2 CRPUJAZIXJMDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- 241000895647 Varroa Species 0.000 description 1
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 1
- 101100338514 Xenopus laevis hdac9 gene Proteins 0.000 description 1
- QQODLKZGRKWIFG-RUTXASTPSA-N [(R)-cyano-(4-fluoro-3-phenoxyphenyl)methyl] (1S)-3-(2,2-dichloroethenyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)[C@@H]1C(=O)O[C@@H](C#N)C1=CC=C(F)C(OC=2C=CC=CC=2)=C1 QQODLKZGRKWIFG-RUTXASTPSA-N 0.000 description 1
- FZSVSABTBYGOQH-XFFZJAGNSA-N [(e)-(3,3-dimethyl-1-methylsulfanylbutan-2-ylidene)amino] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)O\N=C(C(C)(C)C)\CSC FZSVSABTBYGOQH-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- CTJBHIROCMPUKL-WEVVVXLNSA-N [(e)-3-methylsulfonylbutan-2-ylideneamino] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)O\N=C(/C)C(C)S(C)(=O)=O CTJBHIROCMPUKL-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- BZMIHNKNQJJVRO-LVZFUZTISA-N [(e)-c-(3-chloro-2,6-dimethoxyphenyl)-n-ethoxycarbonimidoyl] benzoate Chemical compound COC=1C=CC(Cl)=C(OC)C=1C(=N/OCC)\OC(=O)C1=CC=CC=C1 BZMIHNKNQJJVRO-LVZFUZTISA-N 0.000 description 1
- QSGNQELHULIMSJ-POHAHGRESA-N [(z)-2-chloro-1-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl] dimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)O\C(=C/Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QSGNQELHULIMSJ-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- KVIZNNVXXNFLMU-AIIUZBJTSA-N [2,3,5,6-tetrafluoro-4-(methoxymethyl)phenyl]methyl (1r,3r)-2,2-dimethyl-3-[(e)-prop-1-enyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C(COC)=C(F)C(F)=C1COC(=O)[C@H]1C(C)(C)[C@@H]1\C=C\C KVIZNNVXXNFLMU-AIIUZBJTSA-N 0.000 description 1
- DPJITPZADZSLBP-PIPQINALSA-N [2,3,5,6-tetrafluoro-4-(methoxymethyl)phenyl]methyl (1r,3r)-3-[(e)-2-cyanoprop-1-enyl]-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C(COC)=C(F)C(F)=C1COC(=O)[C@H]1C(C)(C)[C@@H]1\C=C(/C)C#N DPJITPZADZSLBP-PIPQINALSA-N 0.000 description 1
- MWFQAAWRPDRKDG-KOLCDFICSA-N [2,3,5,6-tetrafluoro-4-(methoxymethyl)phenyl]methyl (1r,3s)-3-(2,2-dichloroethenyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C(COC)=C(F)C(F)=C1COC(=O)[C@H]1C(C)(C)[C@@H]1C=C(Cl)Cl MWFQAAWRPDRKDG-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- APEPLROGLDYWBS-UHFFFAOYSA-N [2,3,5,6-tetrafluoro-4-(methoxymethyl)phenyl]methyl 2,2,3,3-tetramethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C(COC)=C(F)C(F)=C1COC(=O)C1C(C)(C)C1(C)C APEPLROGLDYWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGPESLNPCIKIX-UHFFFAOYSA-N [2-[ethoxy(propylsulfanyl)phosphoryl]oxyphenyl] n-methylcarbamate Chemical compound CCCSP(=O)(OCC)OC1=CC=CC=C1OC(=O)NC CFGPESLNPCIKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMPFURNXXAKYNE-UHFFFAOYSA-N [2-ethyl-3,7-dimethyl-6-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]quinolin-4-yl] methyl carbonate Chemical compound C1=C2C(OC(=O)OC)=C(C)C(CC)=NC2=CC(C)=C1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 FMPFURNXXAKYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROVGZAWFACYCSP-MQBLHHJJSA-N [2-methyl-4-oxo-3-[(2z)-penta-2,4-dienyl]cyclopent-2-en-1-yl] (1r,3r)-2,2-dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OC1C(C)=C(C\C=C/C=C)C(=O)C1 ROVGZAWFACYCSP-MQBLHHJJSA-N 0.000 description 1
- DFVKOWFGNASVPK-BWHPXCRDSA-N [cyano-(4-phenoxyphenyl)methyl] (1s,3s)-3-[(z)-2-chloro-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)[C@H](\C=C(/Cl)C(F)(F)F)[C@@H]1C(=O)OC(C#N)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DFVKOWFGNASVPK-BWHPXCRDSA-N 0.000 description 1
- IHVPAVRHNZFQKC-UHFFFAOYSA-N [cyano-(6-phenoxypyridin-2-yl)methyl] 3-(2,2-dichloroethenyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)C1C(=O)OC(C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 IHVPAVRHNZFQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYVMFAVPKPKE-UHFFFAOYSA-N acephate Chemical compound COP(=O)(SC)NC(C)=O YASYVMFAVPKPKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- YLFSVIMMRPNPFK-WEQBUNFVSA-N acrinathrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](\C=C/C(=O)OC(C(F)(F)F)C(F)(F)F)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 YLFSVIMMRPNPFK-WEQBUNFVSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- LRZWFURXIMFONG-HRSIRGMGSA-N afidopyropen Chemical compound C([C@@]1(C)[C@H]2[C@]([C@H]3[C@@H](O)C=4C(=O)OC(=CC=4O[C@]3(C)[C@@H](O)C2)C=2C=NC=CC=2)(C)CC[C@@H]1OC(=O)C1CC1)OC(=O)C1CC1 LRZWFURXIMFONG-HRSIRGMGSA-N 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXTGHWHFYNYFFV-UHFFFAOYSA-N albendazole S-oxide Chemical compound CCCS(=O)C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 VXTGHWHFYNYFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010075 albendazole sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- QGLZXHRNAYXIBU-WEVVVXLNSA-N aldicarb Chemical compound CNC(=O)O\N=C\C(C)(C)SC QGLZXHRNAYXIBU-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008361 aminoacetonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003683 amprolium Drugs 0.000 description 1
- 244000000054 animal parasite Species 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000009360 aquaculture Methods 0.000 description 1
- 244000144974 aquaculture Species 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 1
- VEHPJKVTJQSSKL-UHFFFAOYSA-N azadirachtin Natural products O1C2(C)C(C3(C=COC3O3)O)CC3C21C1(C)C(O)C(OCC2(OC(C)=O)C(CC3OC(=O)C(C)=CC)OC(C)=O)C2C32COC(C(=O)OC)(O)C12 VEHPJKVTJQSSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJWQUOZFUQQJ-NDAWSKJSSA-N azadirachtin A Chemical compound C([C@@H]([C@]1(C=CO[C@H]1O1)O)[C@]2(C)O3)[C@H]1[C@]23[C@]1(C)[C@H](O)[C@H](OC[C@@]2([C@@H](C[C@@H]3OC(=O)C(\C)=C\C)OC(C)=O)C(=O)OC)[C@@H]2[C@]32CO[C@@](C(=O)OC)(O)[C@@H]12 FTNJWQUOZFUQQJ-NDAWSKJSSA-N 0.000 description 1
- FTNJWQUOZFUQQJ-IRYYUVNJSA-N azadirachtin A Natural products C([C@@H]([C@]1(C=CO[C@H]1O1)O)[C@]2(C)O3)[C@H]1[C@]23[C@]1(C)[C@H](O)[C@H](OC[C@@]2([C@@H](C[C@@H]3OC(=O)C(\C)=C/C)OC(C)=O)C(=O)OC)[C@@H]2[C@]32CO[C@@](C(=O)OC)(O)[C@@H]12 FTNJWQUOZFUQQJ-IRYYUVNJSA-N 0.000 description 1
- WQGJEAMPBSZCIF-WHSSCRKSSA-N azanium;2-[(2r,3s,4s,5r,6s)-6-[(1r)-1-[(2r,5r,7s,8r,9s)-2-[(2s,5r)-5-[(2r,3s,5r)-3-[(2r,4s,5s,6s)-4,5-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-[(2s,3s,5r,6s)-6-hydroxy-3,5,6-trimethyloxan-2-yl]oxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-7-hydroxy-2,8-dimethyl-1,10-dioxasp Chemical compound [NH4+].O1[C@@H](C)[C@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H]1O[C@@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](CC2)[C@]2(C)O[C@]3(O[C@@H]([C@H](C)[C@@H](O)C3)[C@@H](C)[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](C)[C@@](O)(CC([O-])=O)O3)OC)CC2)O[C@@H]([C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@@](C)(O)O2)C)C1 WQGJEAMPBSZCIF-WHSSCRKSSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQVGAIADHNPSME-UHFFFAOYSA-N azinphos-ethyl Chemical group C1=CC=C2C(=O)N(CSP(=S)(OCC)OCC)N=NC2=C1 RQVGAIADHNPSME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONHBDDJJTDTLIR-UHFFFAOYSA-N azocyclotin Chemical compound C1CCCCC1[Sn](N1N=CN=C1)(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ONHBDDJJTDTLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYZBOYWSHKHDMT-UHFFFAOYSA-N benfuracarb Chemical compound CCOC(=O)CCN(C(C)C)SN(C)C(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 FYZBOYWSHKHDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFXPPSKYMBTNAV-UHFFFAOYSA-N bensultap Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)SCC(N(C)C)CSS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YFXPPSKYMBTNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008047 benzoylureas Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPQCPQAHTXCDK-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-(2-phenoxyethyl)azanium;3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1.C=1C=CC=CC=1C[N+](C)(C)CCOC1=CC=CC=C1 PMPQCPQAHTXCDK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OMFRMAHOUUJSGP-IRHGGOMRSA-N bifenthrin Chemical compound C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C(C)=C1COC(=O)[C@@H]1[C@H](\C=C(/Cl)C(F)(F)F)C1(C)C OMFRMAHOUUJSGP-IRHGGOMRSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229950002373 bioresmethrin Drugs 0.000 description 1
- KULDXINYXFTXMO-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) (3-chloro-4-methyl-2-oxochromen-7-yl) phosphate Chemical compound C1=C(OP(=O)(OCCCl)OCCCl)C=CC2=C1OC(=O)C(Cl)=C2C KULDXINYXFTXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002326 bithionol Drugs 0.000 description 1
- JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N bithionol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1SC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1O JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229950009518 bromoxanide Drugs 0.000 description 1
- 125000003865 brosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229950004965 bunamidine Drugs 0.000 description 1
- PRLVTUNWOQKEAI-VKAVYKQESA-N buprofezin Chemical compound O=C1N(C(C)C)\C(=N\C(C)(C)C)SCN1C1=CC=CC=C1 PRLVTUNWOQKEAI-VKAVYKQESA-N 0.000 description 1
- 229950000536 butamisole Drugs 0.000 description 1
- SFNPDDSJBGRXLW-UITAMQMPSA-N butocarboxim Chemical compound CNC(=O)O\N=C(\C)C(C)SC SFNPDDSJBGRXLW-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960003475 cambendazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N carbofuran Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JLQUFIHWVLZVTJ-UHFFFAOYSA-N carbosulfan Chemical compound CCCCN(CCCC)SN(C)C(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 JLQUFIHWVLZVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- BIWJNBZANLAXMG-YQELWRJZSA-N chloordaan Chemical compound ClC1=C(Cl)[C@@]2(Cl)C3CC(Cl)C(Cl)C3[C@]1(Cl)C2(Cl)Cl BIWJNBZANLAXMG-YQELWRJZSA-N 0.000 description 1
- PSOVNZZNOMJUBI-UHFFFAOYSA-N chlorantraniliprole Chemical compound CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl PSOVNZZNOMJUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDJMIHUAHSGKG-UHFFFAOYSA-N chlorethoxyfos Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC(Cl)C(Cl)(Cl)Cl XFDJMIHUAHSGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWFOCCVIPCEQCK-UHFFFAOYSA-N chlorfenapyr Chemical compound BrC1=C(C(F)(F)F)N(COCC)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C#N CWFOCCVIPCEQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UISUNVFOGSJSKD-UHFFFAOYSA-N chlorfluazuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl UISUNVFOGSJSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- QGTYWWGEWOBMAK-UHFFFAOYSA-N chlormephos Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCCl QGTYWWGEWOBMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- HPNSNYBUADCFDR-UHFFFAOYSA-N chromafenozide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(=O)N(NC(=O)C=2C(=C3CCCOC3=CC=2)C)C(C)(C)C)=C1 HPNSNYBUADCFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXLKOMYHDYVIDM-UHFFFAOYSA-N ciclobendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1CC1 OXLKOMYHDYVIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001020 ciclobendazole Drugs 0.000 description 1
- 229930193529 cinerin Natural products 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- XVFZSWDTGVRBCN-UHFFFAOYSA-N cinnoline-3-carbonyl chloride Chemical class C1=CC=C2N=NC(C(=O)Cl)=CC2=C1 XVFZSWDTGVRBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFJCJKTSCOLEY-UHFFFAOYSA-N cinnoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N=NC(C(=O)O)=CC2=C1 BLFJCJKTSCOLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001854 cinnolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- UXADOQPNKNTIHB-UHFFFAOYSA-N clofentezine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)N=N1 UXADOQPNKNTIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- BXNANOICGRISHX-UHFFFAOYSA-N coumaphos Chemical compound CC1=C(Cl)C(=O)OC2=CC(OP(=S)(OCC)OCC)=CC=C21 BXNANOICGRISHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950002363 crufomate Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKHCCSZFPSHGR-UHFFFAOYSA-N cyanophos Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C(C#N)C=C1 SCKHCCSZFPSHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVBUIBGJRQBEDP-UHFFFAOYSA-N cyantraniliprole Chemical compound CNC(=O)C1=CC(C#N)=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl DVBUIBGJRQBEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- LSFUGNKKPMBOMG-UHFFFAOYSA-N cycloprothrin Chemical compound ClC1(Cl)CC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC(C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 LSFUGNKKPMBOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APJLTUBHYCOZJI-VZCXRCSSSA-N cyenopyrafen Chemical compound CC1=NN(C)C(\C(OC(=O)C(C)(C)C)=C(/C#N)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1C APJLTUBHYCOZJI-VZCXRCSSSA-N 0.000 description 1
- 229960001591 cyfluthrin Drugs 0.000 description 1
- QQODLKZGRKWIFG-QSFXBCCZSA-N cyfluthrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](C=C(Cl)Cl)[C@H]1C(=O)O[C@@H](C#N)C1=CC=C(F)C(OC=2C=CC=CC=2)=C1 QQODLKZGRKWIFG-QSFXBCCZSA-N 0.000 description 1
- NNRSYETYEADPBW-UHFFFAOYSA-N cyhalodiamide Chemical compound CC1=CC(C(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1C(=O)NC(C)(C)C#N NNRSYETYEADPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- UUFCANMFJXBATG-UHFFFAOYSA-N dec-3-en-4-yl ethyl carbonate Chemical compound CCCCCCC(=CCC)OC(=O)OCC UUFCANMFJXBATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002483 decamethrin Drugs 0.000 description 1
- WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N decane-2,4-dione Chemical compound CCCCCCC(=O)CC(C)=O WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- OWZREIFADZCYQD-NSHGMRRFSA-N deltamethrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](C=C(Br)Br)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 OWZREIFADZCYQD-NSHGMRRFSA-N 0.000 description 1
- DYVLXWPZFQQUIU-WGNDVSEMSA-N derquantel Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC[C@]11C(C)(C)[C@@H]2C[C@]3(N(C4)CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)[C@]42C1 DYVLXWPZFQQUIU-WGNDVSEMSA-N 0.000 description 1
- 229950004278 derquantel Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 229960000248 diclazuril Drugs 0.000 description 1
- UOAMTSKGCBMZTC-UHFFFAOYSA-N dicofol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(Cl)(Cl)Cl)(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UOAMTSKGCBMZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFBKLUNHFCTMDC-PICURKEMSA-N dieldrin Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-PICURKEMSA-N 0.000 description 1
- NGPMUTDCEIKKFM-UHFFFAOYSA-N dieldrin Natural products CC1=C(Cl)C2(Cl)C3C4CC(C5OC45)C3C1(Cl)C2(Cl)Cl NGPMUTDCEIKKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006824 dieldrin Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N diethylcarbamazine Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1CCN(C)CC1 RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003974 diethylcarbamazine Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- DOFZAZXDOSGAJZ-UHFFFAOYSA-N disulfoton Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCCSCC DOFZAZXDOSGAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 108010057988 ecdysone receptor Proteins 0.000 description 1
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 1
- ZMQMTKVVAMWKNY-YSXLEBCMSA-N emodepside Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@H](C(O[C@H](CC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O1)=O)CC(C)C)C(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 ZMQMTKVVAMWKNY-YSXLEBCMSA-N 0.000 description 1
- 108010056417 emodepside Proteins 0.000 description 1
- 229960001575 emodepside Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 1
- RDYMFSUJUZBWLH-SVWSLYAFSA-N endosulfan Chemical compound C([C@@H]12)OS(=O)OC[C@@H]1[C@]1(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]2(Cl)C1(Cl)Cl RDYMFSUJUZBWLH-SVWSLYAFSA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960005362 epsiprantel Drugs 0.000 description 1
- LGUDKOQUWIHXOV-UHFFFAOYSA-N epsiprantel Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CCC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 LGUDKOQUWIHXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- NYPJDWWKZLNGGM-RPWUZVMVSA-N esfenvalerate Chemical compound C=1C([C@@H](C#N)OC(=O)[C@@H](C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 NYPJDWWKZLNGGM-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VJYFKVYYMZPMAB-UHFFFAOYSA-N ethoprophos Chemical compound CCCSP(=O)(OCC)SCCC VJYFKVYYMZPMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960005282 febantel Drugs 0.000 description 1
- ZCJPOPBZHLUFHF-UHFFFAOYSA-N fenamiphos Chemical compound CCOP(=O)(NC(C)C)OC1=CC=C(SC)C(C)=C1 ZCJPOPBZHLUFHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005473 fenbendazole Drugs 0.000 description 1
- 229950006668 fenfluthrin Drugs 0.000 description 1
- XQUXKZZNEFRCAW-UHFFFAOYSA-N fenpropathrin Chemical compound CC1(C)C(C)(C)C1C(=O)OC(C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 XQUXKZZNEFRCAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- PHCCDUCBMCYSNQ-UHFFFAOYSA-N fluazaindolizine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(S(=O)(=O)NC(=O)C=2N=C3C(Cl)=CC(=CN3C=2)C(F)(F)F)=C1 PHCCDUCBMCYSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N flubendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004500 flubendazole Drugs 0.000 description 1
- ZGNITFSDLCMLGI-UHFFFAOYSA-N flubendiamide Chemical compound CC1=CC(C(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(I)=C1C(=O)NC(C)(C)CS(C)(=O)=O ZGNITFSDLCMLGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSNMWAPKHUGZGQ-UHFFFAOYSA-N fluensulfone Chemical compound FC(F)=C(F)CCS(=O)(=O)C1=NC=C(Cl)S1 XSNMWAPKHUGZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJEREQYJIQASAW-UHFFFAOYSA-N flufenerim Chemical compound CC(F)C1=NC=NC(NCCC=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1Cl GJEREQYJIQASAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYLHNOVXKPXDIP-UHFFFAOYSA-N flufenoxuron Chemical compound C=1C=C(NC(=O)NC(=O)C=2C(=CC=CC=2F)F)C(F)=CC=1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl RYLHNOVXKPXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QOIYTRGFOFZNKF-UHFFFAOYSA-N flupyradifurone Chemical compound C=1C(=O)OCC=1N(CC(F)F)CC1=CC=C(Cl)N=C1 QOIYTRGFOFZNKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- RMFNNCGOSPBBAD-MDWZMJQESA-N formetanate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC(\N=C\N(C)C)=C1 RMFNNCGOSPBBAD-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXQYGBMAQZUVMI-GCMPRSNUSA-N gamma-cyhalothrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](\C=C(/Cl)C(F)(F)F)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 ZXQYGBMAQZUVMI-GCMPRSNUSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N halofuginone Chemical compound O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229950010152 halofuginone Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950002831 haloxon Drugs 0.000 description 1
- BKACAEJQMLLGAV-PLNGDYQASA-N heptafluthrin Chemical compound FC1=C(F)C(COC)=C(F)C(F)=C1COC(=O)C1C(C)(C)C1\C=C/C(F)(F)F BKACAEJQMLLGAV-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N hexachlorophene Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1CC1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004068 hexachlorophene Drugs 0.000 description 1
- RGNPBRKPHBKNKX-UHFFFAOYSA-N hexaflumuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(F)F)=C(Cl)C=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F RGNPBRKPHBKNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- MFZWMTSUNYWVBU-UHFFFAOYSA-N hycanthone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCN(CC)CC MFZWMTSUNYWVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000216 hycanthone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJBQYZZKGNOKNJ-UHFFFAOYSA-M hydron;5-[(2-methylpyridin-1-ium-1-yl)methyl]-2-propylpyrimidin-4-amine;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NC1=NC(CCC)=NC=C1C[N+]1=CC=CC=C1C PJBQYZZKGNOKNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCEVFJUWLLRELN-UHFFFAOYSA-N imidocarb Chemical compound C=1C=CC(C=2NCCN=2)=CC=1NC(=O)NC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1 SCEVFJUWLLRELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004683 imidocarb Drugs 0.000 description 1
- VPRAQYXPZIFIOH-UHFFFAOYSA-N imiprothrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(C)C)C1C(=O)OCN1C(=O)N(CC#C)CC1=O VPRAQYXPZIFIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFVOXLJXJBQDEF-UHFFFAOYSA-N isocarbophos Chemical compound COP(N)(=S)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC(C)C YFVOXLJXJBQDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOQADATXFBOEGG-UHFFFAOYSA-N isofenphos Chemical compound CCOP(=S)(NC(C)C)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC(C)C HOQADATXFBOEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBSJMKIUCUGGNG-UHFFFAOYSA-N isoprocarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1C(C)C QBSJMKIUCUGGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- SDMSCIWHRZJSRN-UHFFFAOYSA-N isoxathion Chemical compound O1N=C(OP(=S)(OCC)OCC)C=C1C1=CC=CC=C1 SDMSCIWHRZJSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NZKIRHFOLVYKFT-VUMXUWRFSA-N jasmolin I Chemical compound C1C(=O)C(C\C=C/CC)=C(C)[C@H]1OC(=O)[C@H]1C(C)(C)[C@@H]1C=C(C)C NZKIRHFOLVYKFT-VUMXUWRFSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000005910 lambda-Cyhalothrin Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229950005045 letrazuril Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- FBQPGGIHOFZRGH-UHFFFAOYSA-N lucanthone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C)=CC=C2NCCN(CC)CC FBQPGGIHOFZRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005239 lucanthone Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- KLGMSAOQDHLCOS-UHFFFAOYSA-N mecarbam Chemical compound CCOC(=O)N(C)C(=O)CSP(=S)(OCC)OCC KLGMSAOQDHLCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002036 metaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- NNKVPIKMPCQWCG-UHFFFAOYSA-N methamidophos Chemical compound COP(N)(=O)SC NNKVPIKMPCQWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEBQXILRKZHVCX-UHFFFAOYSA-N methidathion Chemical compound COC1=NN(CSP(=S)(OC)OC)C(=O)S1 MEBQXILRKZHVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFBPRJGDJKVWAH-UHFFFAOYSA-N methiocarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC(C)=C(SC)C(C)=C1 YFBPRJGDJKVWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930002897 methoprene Natural products 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N methoxyfenozide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NN(C(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C(C)(C)C)=C1C QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEPDYQSQVLXLEU-AATRIKPKSA-N methyl (e)-3-dimethoxyphosphoryloxybut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC GEPDYQSQVLXLEU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- CKVMAPHTVCTEMM-ALPQRHTBSA-N milbemycin oxime Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)C(=N/O)/[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1.C1C[C@H](C)[C@@H](CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)C(=N/O)/[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 CKVMAPHTVCTEMM-ALPQRHTBSA-N 0.000 description 1
- 229940099245 milbemycin oxime Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- WTERNLDOAPYGJD-SFHVURJKSA-N monepantel Chemical compound C([C@@](C)(NC(=O)C=1C=CC(SC(F)(F)F)=CC=1)C#N)OC1=CC(C#N)=CC=C1C(F)(F)F WTERNLDOAPYGJD-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 229950003439 monepantel Drugs 0.000 description 1
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229960005121 morantel Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- TUCSJFNYZJYLHE-UHFFFAOYSA-N n'-tert-butyl-n'-(3,5-dimethylbenzoyl)-2,7-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-carbohydrazide Chemical compound CC1=C2OC(C)CC2=CC=C1C(=O)NN(C(C)(C)C)C(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 TUCSJFNYZJYLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGGFIMIICGZCCJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-4-hexoxynaphthalene-1-carboximidamide Chemical compound C1=CC=C2C(OCCCCCC)=CC=C(C(=N)N(CCCC)CCCC)C2=C1 FGGFIMIICGZCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COHTVILOUURPNC-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxy-1,3-dimethyl-2,6-dioxopyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 COHTVILOUURPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-2,6-dihydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQSUQMFIRFMM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(tert-butylcarbamoyl)-4-chloro-6-methylphenyl]-2-(3-chloropyridin-2-yl)-5-(fluoromethoxy)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=C1NC(=O)C1=CC(OCF)=NN1C1=NC=CC=C1Cl UWKQSUQMFIRFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRPRKPMHLLGGIZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-bromo-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3-tert-butyl-2-hydroxy-6-methyl-5-nitrobenzamide Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(C)(C)C)C(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1C(F)(F)F WRPRKPMHLLGGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNKFZRGTXAPYFD-UHFFFAOYSA-N n-[[2-chloro-3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]-2,6-difluorobenzamide Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1Cl YNKFZRGTXAPYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OUDYXRYNDPEKLK-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n'-(4-chloro-2-methylphenyl)-n-methylmethanimidamide Chemical compound CCCCN(C)C=NC1=CC=C(Cl)C=C1C OUDYXRYNDPEKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006093 n-propyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BUYMVQAILCEWRR-UHFFFAOYSA-N naled Chemical compound COP(=O)(OC)OC(Br)C(Cl)(Cl)Br BUYMVQAILCEWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N nemadectin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](C(/C)=C/C(C)C)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N 0.000 description 1
- 229950009729 nemadectin Drugs 0.000 description 1
- YNFMRVVYUVPIAN-UHFFFAOYSA-N nemadectin alpha Natural products C1C(O)C(C)C(C(C)=CC(C)C)OC11OC(CC=C(C)CC(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 YNFMRVVYUVPIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006716 netobimin Drugs 0.000 description 1
- XULACPAEUUWKFX-UHFFFAOYSA-N niclofolan Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1C1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1O XULACPAEUUWKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006977 niclofolan Drugs 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002644 nifurtimox Drugs 0.000 description 1
- 229960005130 niridazole Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- SVMGVZLUIWGYPH-UHFFFAOYSA-N nitroscanate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C(N=C=S)C=C1 SVMGVZLUIWGYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009909 nitroscanate Drugs 0.000 description 1
- 229950006024 nitroxinil Drugs 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108010003516 norsynephrine receptor Proteins 0.000 description 1
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 description 1
- NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N novaluron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(OC(F)(F)F)F)=CC=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTYGAJLZOJPJGH-UHFFFAOYSA-N noviflumuron Chemical compound FC1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=C(Cl)C=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F YTYGAJLZOJPJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N oltipraz Chemical compound S1SC(=S)C(C)=C1C1=CN=CC=N1 CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008687 oltipraz Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004045 organic chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KZAUOCCYDRDERY-UHFFFAOYSA-N oxamyl Chemical compound CNC(=O)ON=C(SC)C(=O)N(C)C KZAUOCCYDRDERY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000535 oxantel Drugs 0.000 description 1
- VRYKTHBAWRESFI-VOTSOKGWSA-N oxantel Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CC(O)=C1 VRYKTHBAWRESFI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N oxfendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1S(=O)C1=CC=CC=C1 BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004454 oxfendazole Drugs 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- JYWIYHUXVMAGLG-UHFFFAOYSA-N oxyclozanide Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1NC(=O)C1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl JYWIYHUXVMAGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003126 oxyclozanide Drugs 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVZZDDLIOJPDKX-ITKQZBBDSA-N paraherquamide Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]11C(C)(C)[C@@H]2C[C@]3(N(C4)CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)[C@]42C1 UVZZDDLIOJPDKX-ITKQZBBDSA-N 0.000 description 1
- UVZZDDLIOJPDKX-UHFFFAOYSA-N paraherquamide A Natural products O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)C11C(C)(C)C2CC3(N(C4)CCC3(C)O)C(=O)N(C)C42C1 UVZZDDLIOJPDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N parathion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007337 parbendazole Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003016 pheromone Substances 0.000 description 1
- LMNZTLDVJIUSHT-UHFFFAOYSA-N phosmet Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CSP(=S)(OC)OC)C(=O)C2=C1 LMNZTLDVJIUSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical class O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFGYUFNIOHWBOB-UHFFFAOYSA-N pirimicarb Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=NC(N(C)C)=NC(C)=C1C YFGYUFNIOHWBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- VBUNOIXRZNJNAD-UHFFFAOYSA-N ponazuril Chemical compound CC1=CC(N2C(N(C)C(=O)NC2=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 VBUNOIXRZNJNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003508 ponazuril Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940096992 potassium oleate Drugs 0.000 description 1
- MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M potassium;(z)-octadec-9-enoate Chemical compound [K+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- LZLXHGFNOWILIY-APPDUMDISA-N pradofloxacin Chemical compound C12=C(C#N)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 LZLXHGFNOWILIY-APPDUMDISA-N 0.000 description 1
- 229960001248 pradofloxacin Drugs 0.000 description 1
- SMKRKQBMYOFFMU-UHFFFAOYSA-N prallethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(C)C)C1C(=O)OC1C(C)=C(CC#C)C(=O)C1 SMKRKQBMYOFFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- HHFOOWPWAXNJNY-UHFFFAOYSA-N promoxolane Chemical compound CC(C)C1(C(C)C)OCC(CO)O1 HHFOOWPWAXNJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008352 promoxolane Drugs 0.000 description 1
- 125000006238 prop-1-en-1-yl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QZWHWHNCPFEXLL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-[2-(1,3-thiazol-4-yl)-3h-benzimidazol-5-yl]carbamate Chemical compound N1C2=CC(NC(=O)OC(C)C)=CC=C2N=C1C1=CSC=N1 QZWHWHNCPFEXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWYIUEFFPNVCMW-UHFFFAOYSA-N propaphos Chemical compound CCCOP(=O)(OCCC)OC1=CC=C(SC)C=C1 PWYIUEFFPNVCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHMJXZULPZUED-UHFFFAOYSA-N propargite Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC1C(OS(=O)OCC#C)CCCC1 ZYHMJXZULPZUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- BZNDWPRGXNILMS-VQHVLOKHSA-N propetamphos Chemical compound CCNP(=S)(OC)O\C(C)=C\C(=O)OC(C)C BZNDWPRGXNILMS-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- ZRPLYMXEZCXKRA-UHFFFAOYSA-N propyl hypobromite Chemical compound CCCOBr ZRPLYMXEZCXKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229960005134 pyrantel Drugs 0.000 description 1
- YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N pyrantel Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CS1 YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ROVGZAWFACYCSP-VUMXUWRFSA-N pyrethrin I Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(C\C=C/C=C)C(=O)C1 ROVGZAWFACYCSP-VUMXUWRFSA-N 0.000 description 1
- 229940015367 pyrethrum Drugs 0.000 description 1
- DWFZBUWUXWZWKD-UHFFFAOYSA-N pyridaben Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CSC1=C(Cl)C(=O)N(C(C)(C)C)N=C1 DWFZBUWUXWZWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- ITKAIUGKVKDENI-UHFFFAOYSA-N pyrimidifen Chemical compound CC1=C(C)C(CCOCC)=CC=C1OCCNC1=NC=NC(CC)=C1Cl ITKAIUGKVKDENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=CN=CN=C1 FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYXSCUSVVALMNW-FOWTUZBSSA-N pyriminostrobin Chemical compound CO\C=C(\C(=O)OC)C1=CC=CC=C1COC1=CC(C(F)(F)F)=NC(NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=N1 YYXSCUSVVALMNW-FOWTUZBSSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 229950002980 rafoxanide Drugs 0.000 description 1
- NEMNPWINWMHUMR-UHFFFAOYSA-N rafoxanide Chemical compound OC1=C(I)C=C(I)C=C1C(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 NEMNPWINWMHUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020079 raki Nutrition 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229950010867 resorantel Drugs 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 1
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000042094 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Human genes 0.000 description 1
- 108091052345 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Proteins 0.000 description 1
- MSHXTAQSSIEBQS-UHFFFAOYSA-N s-[3-carbamoylsulfanyl-2-(dimethylamino)propyl] carbamothioate;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=O)SCC([NH+](C)C)CSC(N)=O MSHXTAQSSIEBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMMMOLNODPBP-GWGZPXPZSA-N s-ethyl (2e,4e)-11-methoxy-3,7,11-trimethyldodeca-2,4-dienethioate Chemical compound CCSC(=O)\C=C(/C)\C=C\CC(C)CCCC(C)(C)OC YGBMMMOLNODPBP-GWGZPXPZSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960001548 salinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019378 salinomycin Nutrition 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- HEOYPZMAGQITRO-UHFFFAOYSA-N spirobudifen Chemical compound C(OCCCC)(OC1=C(C(OC12CCCCC2)=O)C2=C(C=C(C=C2)Cl)Cl)=O HEOYPZMAGQITRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTDSAWVUFPGDMX-UHFFFAOYSA-N spirodiclofen Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)OC1=C(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C(=O)OC11CCCCC1 DTDSAWVUFPGDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N spiromesifen Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(C(O1)=O)=C(OC(=O)CC(C)(C)C)C11CCCC1 GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 159000000008 strontium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003097 sulfaquinoxaline Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- JXHJNEJVUNHLKO-UHFFFAOYSA-N sulprofos Chemical compound CCCSP(=S)(OCC)OC1=CC=C(SC)C=C1 JXHJNEJVUNHLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- QYPNKSZPJQQLRK-UHFFFAOYSA-N tebufenozide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(=O)NN(C(C)(C)C)C(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 QYPNKSZPJQQLRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZYSLNWGKKDOML-UHFFFAOYSA-N tebufenpyrad Chemical compound CCC1=NN(C)C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1Cl ZZYSLNWGKKDOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJDWRQLODFKPEL-UHFFFAOYSA-N teflubenzuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C1F CJDWRQLODFKPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N temephos Chemical compound C1=CC(OP(=S)(OC)OC)=CC=C1SC1=CC=C(OP(=S)(OC)OC)C=C1 WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N tetrachlorvinphos Chemical compound COP(=O)(OC)O\C(=C/Cl)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005326 tetrahydropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWWZPOKUUAIXIW-FLIBITNWSA-N thiamethoxam Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C/1N(C)COCN\1CC1=CN=C(Cl)S1 NWWZPOKUUAIXIW-FLIBITNWSA-N 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 150000003544 thiamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BAKXBZPQTXCKRR-UHFFFAOYSA-N thiodicarb Chemical compound CSC(C)=NOC(=O)NSNC(=O)ON=C(C)SC BAKXBZPQTXCKRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- OPASCBHCTNRLRM-UHFFFAOYSA-N thiometon Chemical compound CCSCCSP(=S)(OC)OC OPASCBHCTNRLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFNCATAIYKQPOO-UHFFFAOYSA-N thiophanate Chemical compound CCOC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OCC YFNCATAIYKQPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSOHVSNIQHGFJU-UHFFFAOYSA-L thiosultap disodium Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)SCC(N(C)C)CSS([O-])(=O)=O QSOHVSNIQHGFJU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- WPALTCMYPARVNV-UHFFFAOYSA-N tolfenpyrad Chemical compound CCC1=NN(C)C(C(=O)NCC=2C=CC(OC=3C=CC(C)=CC=3)=CC=2)=C1Cl WPALTCMYPARVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEJNXTAZZBRGDN-UHFFFAOYSA-N toxaphene Chemical compound ClC1C(Cl)C2(Cl)C(CCl)(CCl)C(=C)C1(Cl)C2(Cl)Cl OEJNXTAZZBRGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- DDVNRFNDOPPVQJ-HQJQHLMTSA-N transfluthrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(Cl)Cl)[C@H]1C(=O)OCC1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F DDVNRFNDOPPVQJ-HQJQHLMTSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QCRXMFTZTSTGJM-UHFFFAOYSA-N triacetyl 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CC(=O)OC(=O)CC(O)(C(=O)OC(C)=O)CC(=O)OC(C)=O QCRXMFTZTSTGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- NKNFWVNSBIXGLL-UHFFFAOYSA-N triazamate Chemical compound CCOC(=O)CSC1=NC(C(C)(C)C)=NN1C(=O)N(C)C NKNFWVNSBIXGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AMFGTOFWMRQMEM-UHFFFAOYSA-N triazophos Chemical compound N1=C(OP(=S)(OCC)OCC)N=CN1C1=CC=CC=C1 AMFGTOFWMRQMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOIOGKHKNQYULW-HTNNXBMUSA-N tribendimidine Chemical compound C1=CC(/N=C(\C)N(C)C)=CC=C1\N=C\C(C=C1)=CC=C1\C=N\C1=CC=C(\N=C(/C)N(C)C)C=C1 XOIOGKHKNQYULW-HTNNXBMUSA-N 0.000 description 1
- KVSKGMLNBAPGKH-UHFFFAOYSA-N tribromosalicylanilide Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 KVSKGMLNBAPGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001807 tribromsalan Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960000323 triclabendazole Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- DBHVHTPMRCXCIY-UHFFFAOYSA-N tyclopyrazoflor Chemical compound N1=C(Cl)C(N(C(=O)CCSCCC(F)(F)F)CC)=CN1C1=CC=CN=C1 DBHVHTPMRCXCIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N xylylcarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C(C)C(C)=C1 WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Представлений винахід стосується азахінолінових сполук загальної формули (І): , в якій А представляє собою А1 або А2: та де Т, R1, R2, R3, R4, R5, R6, та Q є такими, як визначено в даному документі, способів отримання зазначених сполук, проміжних сполук, прийнятних для отримання зазначених сполук, фармацевтичних композицій та комбінацій, які містять зазначені сполуки, та застосування зазначених сполук для виробництва фармацевтичних композицій для лікування, контролювання та/або попередження захворювань, зокрема інфікувань гельмінтами, як самостійного агента або в комбінації з іншими активними інгредієнтами.
Description
в якій
А представляє собою А! або А-: її сс як х те і-й Я ще Ба їЗ -Г х й К витку, не я шк й ку й ІЙ | ШЕ
Б бю
Ко Ко св У " та де Т, ВЕ", В, ВЗ, ВУ, В», Не, та О є такими, як визначено в даному документі, способів отримання зазначених сполук, проміжних сполук, прийнятних для отримання зазначених сполук, фармацевтичних композицій та комбінацій, які містять зазначені сполуки, та застосування зазначених сполук для виробництва фармацевтичних композицій для лікування, контролювання та/або попередження захворювань, зокрема інфікувань гельмінтами, як самостійного агента або в комбінації з іншими активними інгредієнтами.
Представлений винахід стосується нових похідних азахіноліну загальної формули (1), як описано та визначено в даному документі, способи отримання зазначених сполук, проміжних сполук, прийнятних для отримання зазначених сполук, фармацевтичних композицій та комбінацій, які містять зазначені сполуки, та застосування зазначених сполук для виробництва фармацевтичних композицій для контролювання, лікування та/або попередження захворювань, зокрема для контролювання, лікування та/"або попередження інфікувань гельмінтами, більш конкретно інфікувань шлунково-кишковими та позакишковими нематодами, у тварин та людей, препарати, які містять такі сполуки, та способи контролювання, лікування та/або попередження інфікувань гельмінтами, більш конкретно, інфікувань шлунково-кишковими та позакишковими нематодами, у тварин та людей як самостійний агент або в комбінації з іншими активними інгредієнтами.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Наявність резистентності до всіх комерційних антигельмінтних засобів, як вважається, є зростаючою проблемою у сфері ветеринарної медицини. Широке використання антигельмінтних засобів для того, щоб регулювати боротьбу з нематодами в значній мірі призвело до відбору популяцій хробаків з високою резистентністю. Таким чином, поширення резистентності до всіх класів антигельмінтних лікарських засобів загрожує ефективному контролю із хробаками великої рогатої худоби, кіз, овець та коней. Крім того, успішне попередження дирофіляріозу серця у собак, який наданий час покладається виключно на застосування макроциклічних лактонів, знаходиться в небезпеці, оскільки втрата ефективності для декількох макроциклічних лактонів була описана для деяких регіонів Сполучених Штатів Америки - особливо в тих областях, де зараження серцевим гельмінтом щодо інфікування є високим. Нарешті, експериментальні інфекційні дослідження з личинками Оікоійана іттійє щодо підозрілих випадків польової втрати ефективності в дельті нижньої Міссісіпі ій мімо забезпечували підтвердження існування резистентності до макроциклічних лактонів.
Хоча резистентність людських гельмінтів до антигельмінтних засобів наразі, як вважається, є рідкісною, поширення резистентності до антигельмінтів у ветеринарній галузі, як згадувалося раніше, також необхідно враховувати при лікуванні людських гельмінтозів. Постійне лікування недостатньою дозою проти філаріозу може призвести до високо резистентних генотипів, та резистентності вже є описаними для певних антигельмінтних засобів (наприклад, празиквантелу, бензимідазолу та ніклозаміду).
Таким чином, терміново потрібні антигельмінтні засоби, які руйнуючі" резистентність, з новими молекулярними режимами дії.
Завданням представленого винаходу є одержання сполук, які можуть використовуватися як аптигельмінтні засоби в медичній, особливо ветеринарній галузі із задовільною або покращеною антигельминтною активністю проти широкого спектру гельмінтів, особливо, при відносно низьких дозах, для контролювання, лікування та/або попередження інфікувань гельмінтами у тварин та людей, переважно без будь-яких негативних токсичних впливів на оброблений організм.
Деякі цинолін карбоксаміди є описаними в 05 20070142328А1, як агенти прийнятні для лікування та/або профілактики тривожних розладів, когнітивних розладів та/або розладів настрою або подібних.
Крім того, МО 2013148603 описує циноліни та їх активність, як інгібітори гирозинкіназа
Брутона (ВТК) для лікування захворювань, розладів або станів, пов'язаних з ВТК.
Недавно опублікована УУО 2018/087036 розкриває похідні хіноліну та їх застосування в контролюванні, лікування та/або попередження захворювань, таких як зараження гельмінтами.
Однак, рівень техніки не описує нові похідні азахіноліну загальної формули (І) за представленим винаходом, як описано та визначено в даному документі.
На даний час було виявлено, та це є основою представленого винаходу, що сполуки за представленим винаходом мають неочікувані та переважні властивості.
Зокрема, сполуки за представленим винаходом, як було неочікувано виявлено, ефективно взаємодіють 3 51І0-1 нематод. Дана взаємодія характеризується досягненням паралічу/інгібування, зокрема, шлунково-кишкових нематод, вільноживучих нематод та філарій, для яких, для яких дані наводяться в біологічному експериментальному розділі. Таким чином, сполуки за представленим винаходом можуть використовуватися як антигельминтні засоби для контролювання, лікування та/лабо попередження шлунково-кишкових та позакишкових інфікувань гельмінтами, зокрема, шлунково-кишкових та позакишкових інфікувань нематодами, включаючи філарії.
ОПИС ВИНАХОДУ
У відповідності з першим аспектом, представлений винахід стосується сполук загальної формули (1): в би А т АГ
Б в якій:
А представляє собою А1 або Аг, в ву ще е- зе Х Я -х і по 5 з шк що ва се в "в в ді Й до й о дорівнює 0, 1, 2, З або 4,
Е вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, нітро, -ОН, С:-Са-алкілу, Сі-
С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкілу, -МН», -МН(С:1-Са-алкілу), -М(С1-Са4- алкілу)г, -5-С1-С.-алкілу, -5(0)-С1-Са-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-С1-С.-галогеналкілу, -5(0)-С1-
С.-галогеналкілу та -502-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену,
Х, М незалежно вибирають з групи, яка складається з СК/Н8, 0, 5, та М-В"У, при цьому щонайменше один з Х та У представляє собою СЕ "НУ, або
Х, Х утворюють разом кільцевий член, вибраний з групи, яка складається з -С(0)-О-, -С(0)-
МАе-, -5(0)-МАУ-, - БО2МАУ- та -502-0-
Т вибирають з 1Т7-Т6
В В з ж в" к ж Е ге
З Е і В Н
КО ни в КУ 8 нт их ко ке й ко « М ко ей ще ме й
М її Мей щ з ве р в Ше
Ма лит В Я Є чт ій ши и т М Кк Не ее М в З ши М В т т о ко у ке й м т роя КУ ке Кк Б ин, ем я й ших В чо сю - На я би ЗК а й Ше й и - ще
М ій ян -З обу и дя ки й и шу сш : не ме ши: і і і
І З Іо та те те
А' вибирають з групи, яка складається з водню, ціано, -«СНО, -ОН, Сі-Са-алкілу, С1-Са галогеналкілу, який містить від ї до 5 атомів галогену, Сі-Са--алкокси. Сі-С--галогеналкокси,
Ко) який містить від Її до 5 атомів галогену, Сз-Свє-циклоалкілу, Сз-Св-галогенциклоалкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-С--алкенілу, Сз-Са-алкінілу, С--С«-алкокси-С1-С4-алкілу, Сз-
Св-циклоалкіл-С1-Сз-алкілу, ціано-Сі-Са-алкілу, -МІН-С1-Са-алкілу, -М(С1-Са-алкілу)г, МНе2-С1-С4- алкілу-, С1-Са--алкіл-МН-С1-С4-алкілу-, (С1-С4а-алкіл)2М-С1-С4-алкілу-, С1-С4-алкіл-С(О)-, С1-Са4- галогеналкіл-С(0)-, який містить від 1 до 5 атомів галогену, С1і-Са-алкокси-С(0)-, бензилокси-
С(0)-, С1-С--алкокси-С1-Са-алкіл-С(0)-, -502-С1-Сл-алкілу, та -502-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; феніл-Сі-Са-алкілу, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, -МО», ціано, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН», -НН(С1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, -5-С1-С.-алкілу, -5(0)-С1-С4-алкілу, - 5О2-С1-Са-алкілу, -5-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та -502-Сі-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; гетероцикліл-Сі-Са--алкілу, при цьому гетероциклічний замісник вибирають з групи, яка складається з від 4- до 10-ч-ленного гетероциклоалкілу, 5-членного гетероарилу та б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, -МО», ціано, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН», -МН(С:і-Са-алкілу), -М(Сі-Са-алкілу)», -5-С1-Са-алкілу, -5(0)-С1-Са-алкілу, - 5О2-С1-Са-алкілу, -5-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та -5О2-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену.
В2 вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(0)-,. -С(0)-МН», -С(О0)-МН(С:-Са-алкілу), - 25. С(0)-М(С:і-С.-алкілу)»; -МВ'2В'З; -ОВ8'Х; -58"», -Б(О)В8"», -5О2НА»;
Сі-Св-алкілу, Сз-Све-циклоалкілу, С2-С--алкенілу, Сз-Све-циклоалкенілу, С2-С--алкініл. або
Ко) феніл-Сі-Са-алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, -МО», ціано, Сі-Са-алкіл-С(О)-,
С1-Са-алкокси-С(Ф)-, -2(0)-МН», -С(0)-МН(С1-Са4-алкілу), -С(О0)-М(С1-Са-алкілу)г, Сі-Са-алкілу, С1-
Слгалогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, -МН»е, -МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-С4-алкілу)г, -5-С1-Са-алкілу, -5(0)-С1-С4-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та 5О2-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; гетероцикліл-Сі-Са--алкілу, при цьому гетероциклічний замісник вибирають з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, 5-ч-ленного гетероарилу та 6б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, -МО», ціано, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН», -МН(С:-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкіл)», -5-С1-Са-алкілу, -5(0)-С1-С4-алкілу, - 5О2-С1-Са-алкілу, -5-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та- 5О2-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; феніл, який є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними і групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, Сі-С.-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Све-циклоалкілу, -МО», -МН(С1-С4-алкілу), -М(С1-Са4-алкілу)г, -5-С1-С.-алкілу, -
БО 5(0)-С1-С4-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-С1-С-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-Сі-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та-502-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; та моноциклічного або біциклічного гетероциклілу, вибраного з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, гетероспіроциклоалкілу, 5-ч-ленного гетероарилу та 6- членного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо, тіоно, -СООН,
С1-Са-алкокси-С(Ф)-, -С(0)-МН»е, -С(О)-МН(С1-Са-алкілу), -С(0)-М(Сі-Са-алкіле)г, Сі-Са-алкілу, Сі1-
С4-алкіл-С(0)-, Сі-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, гідроксі-Сі-Са-алкілу, Сі-С--алкоксі-С1-Сл-алкілу-, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 60 атомів галогену, Сз-Све-циклоалкілу, -МН», -МН(С:і-С4-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, -5-С1-С.-алкілу, -
5(0)-С1-Са-алкілу, - 5О2-С1-Са-алкілу, -5-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -502-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу,
ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню, галогену або С:-С4-алкілу,
В" вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -ОН, ціано, Сі-Са-алкілу, Сз-Св- циклоалкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С«-алкокси-С1-Са- алкілу, Сі-Са-алюкокси, Сі-Са-алкіл-С(О)-, -МН», -МН(С:і-Са-алкілу), -М(Сі-Са-алкіл)2, -5-С1-С4- алкілу, -5(0)-С1-С4-алкілу, -502-С1-С4-алкілу,
В? вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -ОН, ціано, Сі-Са-алкілу. Сз-Св- циклоалкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С«-алкокси-С1-Са- алкілу, С1-С.-алкокси, Сі-С-алкіл-С(О)-. -МНег, МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-Са)-алкілу)», -5-С1-Сб4- алкілу, -5(0)-С1-С4-алкілу, -502-С1-С4-алкілу,
ВУ вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -ОН, ціано, Сі-Са-алкілу, Сз-Св- циклоалкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С«-алкокси-С1-Са- алкілу, С1-С.-алкокси, С1-С-алкіл-С(О)-, -МН»е, -МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)», -5-С1-Сб4- алкілу, -5(0)-С1-С4-алкілу, -502-С1-С4-алкілу,
В' вибирають з групи, яка складається з водню, -ОН, галоген, Сі-Са-алкілу та Сі-С--алкокси,
В? вибирають з групи, яка складається з водню, -ОН, галоген, Сі-Са-алкілу та Сі-С--алкокси, або В" та КЗутворюють, разом з атомом вуглецю, до якого вони є приєднаними, від 3- до 6- члепного кільця, вибраного з групи, яка складається з Сз-Се-циклоалкілу та від 3- до б--ленного гетероциклоалкілу,
В? вибирають з групи, яка складається з водню, С1-Са-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та Сі-С--алкокси,
В'Є вибирають з групи, яка складається з водню, -ОН, С1-Са-алкілу та Сі-С--алкокси,
А" вибирають з групи, яка складається з водню, С1і-Са-алкілу та Сі-С--алкокси, ог Во та В" утворюють, разом з атомом вуглецю, до якого вони є приєднаними, від 3- до 6- членного кільця, вибраного з групи, яка складається з Сз-Св-циклоалкілу та від 3- до б--ленного гетероциклоалкілу,
В": та ЕЗЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, -ОН, -МН», -МН(С1-Са4-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, -МН(-С(0)-С1-Са-алкілу),. -М(С1-Са- алкілу-С(О)-С1-Сл-алкілу), Сі-Сл-алкокси, Сі-С--алкокси-С(О)-;
Сі-С.-алкілу, Сз-Све-циклоалкілу, феніл-Сі-Са-алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений!, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -
ОН, ціано, -СООН, Сі-С4-алкокси-С(О)-, -С(0)-МН», -С(0)-МН(С1-Са-алкілу), -С(О)-М(С1-Са4- алкілу)г, -МН-С(0)-Сі-Сл-алкілу, -М(С1-Сл-алкіл)х-С(0)-Сі-Сла-алкілу), Сі-Сл-алкілу, С1-Са4- галогеналкілу, який містить від ї до 5 атомів галогену, Сі-Са-алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкілу, -МН», -МН(С:1-Са-алкілу), -М(С1-Са4- алкілу)г, -5-Сі-Са-алкілу, -5(0)-С1-С.-алкілу, -502-С1-С4-алкілу, -5-С1-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену. -5(0)- Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -502-С1-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та (С1-С4- алкокси)2Р(-О)-; гетероцикліл-Сі-Са--алкілу, при цьому гетероциклічний замісник вибирають з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, 5-ч-ленного гетероарилу та 6б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо, тіоно, -СООН, Сі1-С4- алкокси-С(0)-, -С(О0)-МН», -С(0)-МН(С:і-Са-алкілу),, -С(0)-М(Сі-Са-алкілу)г, С1-Са-алкілу, С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, гідрокси-Сі-С4-алкілу, Сі-
С.-галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Свє-циклоалкілу, -МН»г, -МН(С1-Са- алкілу), -М(Сі-Са-алкілу)», -5-Сі-Са-алкілу, -5(0)-С1-С-алкілу, -502-С1-С4-алкілу, -5-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та -502-С1-С4-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; фенілу, бензо-С5-Све-циклоалкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, С1-Са- алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від ї до 5 атомів галогену, С-і-Са-алкокси, С1-Са4- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-никлоалкілу, -МН», -МН(С1-Са- алкілу), -М(Сі-Са-алкіл)», -5-С1-Са-алкілу, -5(0)-Сі-Са-алкілу, -502-Сі-Са-алкілу, -5-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та -502-Сі-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; бо моноциклічного або біциклічного гетероциклу, вибраного з групи, яка складається з від 4- до
10-членного гетероциклоалкілу, 5-членного гетероарилу та б-членного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо, тіоно, -СООН, С1-Са-алкокси-С(О)-, -С(О)-МН», -
С(0)-МН(С1-Са-алкілу), -С(0)-М(С1-Са-алкілу), Сі-Са-алкілу, Сі-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, гідроксі-С1-Са4 алкілу, С--С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкілу, -МН», -МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)», -5-С1-
Са-алкілу, -5(0)-С1-Са-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)- Сі-С-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та -5О2-С1-
С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену,
В"" вибирають з групи, яка складається з -МН», -МН(С:1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкілу) 2;
С1-С4-алкілу, Сз-Све-циклоалкілу, феніл-С1-С-алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, ціано, -
СООН, Сі-С4-алкокси-С(0)-, -С(0)-МНе, -С(0)-МН(С:-Са-алкілу),. -С(О)-М(С1-Са-алкілу)г, С1-Са4- алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-Са-алкокси, С1-Са4- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Све-циклоалкілу, -МН», -МН(С1-Са- алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г2, -5-С1-С-алкілу, -5(0)-Сі1-Са-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та -502-Сі-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; гетероцикліл-Сі-Са--алкілу, при цьому гетероциклічний замісник вибирають з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, 5-ч-ленного гетероарилу та б-ч-ленпого гетероарилу. кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо. тіоно, -СООН, Сі1-С4- алкокси-С(0)-,. -С(0)-МН», -С(0)-МН(С1-Са-алкілу),, -С(0)-М(С1-Са-алкілу)». Сі-Са-алкілу, С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси. гідрокси-Сі-С4-алкілу, Сі-
С.-галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкілу, -МН», -МН(С1-Са- алкілу), -М(С1і-Са-алкілу)2, -5-Сі-Са-алкілу, -5(0)-Сі-Са-алкілу, - 502-С1-С4-алкілу, -5-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та -5О02-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену;
Зо фенілу, який є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, Сі-С.-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Све-циклоалкілу, -МН», -МН(С:і-С4-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, -5-С1-С.-алкілу, - 5(0)-С1-Са-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, - 5-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-Сі-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та-502-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; та моноциклічного або біциклічного гетероциклу, вибраного з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, 5-ч-ленного гетероарилу та б-членного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо, тіоно, -СООН, С1-С4-алкокси-С(О)-, -С(О)-МН», -
С(0)-МН(С1-Са4-алкілу),. -С(0)-|-МЩ(С1-Са-алкілу)», Сі-Са-алкілу. Сі-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, гідроксі-Сі-Са-алкілу, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкілу, -МН», -МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)», -5-С1-С4-алкілу, -5(0)-С1-Са-алкілу, -502-С1-С4-алкілу, -5-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та -5О5- сСі-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену,
В"? вибирають з групи, яка складається з
С1-С4-алкілу, Сз-Све-циклоалкілу, феніл-С1-С-алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, ціано, - СООН, С1-С4-алкокси-С(0)-, -С(0)-МН», -С(0)-МН(С1-Са-алкілу),, -С(0)-М(С1-Са-алкілу)г, С1-С4- алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-Са-алкокси, С1-Са4- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Свє-циклоалкілу, -МН», -МН(С1-Са- алкілу), -М(Сі-Са-алкіл)», -5-С1-С-алкілу, -5(0)-Сі-Са-алкілу, -502-Сі-Са-алкілу, -5-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та - 5О2-Сі-С.-галогеналкілу, який містить під 1 до 5 атомів галогену; гетероцикліл-Сі-Са--алкілу, при цьому гетероциклічний замісник вибирають з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, 5-членного гетероарилу та б--ленною гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо. тіоно, -СООН, Сі1-С4- 60 алкокси-С(0)-, -С(0)-МН», -С(0)-МН(С:і-Са-алкілу), -С(0)-М(С1-Са-алкіл)», Сі-Са-алкілу, Сі-С4-
галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену. Сі-С--алкокси. гідрокси-Сі-С4-алкілу, Сі-
С.-галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкілу, -МН», -МН(С1-Са- алкілу), М(Сі-Са-алкілу)», -5-Сі-Са-алкілу, -5(0)-Сі-Са-алкілу, -50О2-Сі1-Сг-алкілу, -5-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та -5О02-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; фенілу, який є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, Сі-С.-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Све-циклоалкілу, -МН», -МН(С:і-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкіл)2, -5-С1-С.-алкілу, - 5(0)-С1-С4-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-С1-С-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та -502-С1-С4- галогеналкілу, який містить, від 1 до 5 атомів галогену; та моноциклічного або біциклічного гетероциклу, вибраного з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, 5-членного гетероарилу та б-членного гетероарилу. кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо, тіоно, -СООН, С1-С4-алкокси-С(О)-, -С(О)-МН», -
С(0)-М(С1-Са-алкілу), -С(0)-М(С1-Са-алкіл)», Сі-Сл-алкілу, Сі-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, гідроксі-Сі-Са-алкілу, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкілу, -МН», -МН(С:і-Са-алкілу), -«М(Сі-Са-алкілу)г, -5-С1-С4- алкілу, -5(0)-С1-Са-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та -5О2-С1-
С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, вибирають з групи, яка складається з 6- або 10-членного арилу та від 5- до 10-членного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, ЗЕ5, ціано, -СНО, нітро, оксо, Сі-С.-алкілу, С1-С4- гідроксиалкілу, Сі-С4--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, гідрокси, С1-С4- алкокси, Сз-Св-циклоалкіл-Сі-Сл--алкокси, ціано-Сі--Са--алкокси, С--С.--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, МН(С1-Са4-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, -МН-5О»-(С1-С4-алкілу), -
МН-5О»-|С1-Са-алкіл|)(С1-Са-алкілу), (С1-С.-алкоксіїміно)-Сі-Са-алкілу, від 4- до б-членного
Зо гетероциклілу, який є необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, хлору, брому, метилу та ціано, -СН2-О-(С1-С4-алкілу), -СН»-МН(С1-Са- алкілу), -СН»-М(С1-Са-алкілу)г, метилу, заміщеного від 4- до б--ленним гетероциклілом, який сам є необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, хлору, брому, метилу та ціано, -СН2-5-(С1-Са-алкілу), -«СН2-5(0)-(С1-Са-алкілу), -СН2-5(0)-(С1-Са- алкілу), -5-(С1-С.-алкілу), -5(0)-(С1-С4-алкілу), -502-(С1-С4-алкілу), -5-(С1-С4-галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-(С1-С.--галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -502-(С1-С--галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -СОМН(С1-Са- алкілу), -СОМН(Сз-Св-циклоалкілу), -МНСО(С1-Са-алкілу), -МНСО(Сз-Св-циклоалкілу), -МНОСО(С1-
С.-галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, при цьому, коли ХУ представляє собою О, 5 або М-ВУ, жоден з В", НЯ, В'Є та АД" не являє собою -ОН, та при цьому, коли Х представляє собою 0, 5 або М-В", жоден з ВЕ" та РУ не являє собою -ОН, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
ВИЗНАЧЕННЯ
Термін "заміщений" означає, що один або декілька атомів водню на призначеному атомі або групі є заміщеним на вибраний із зазначеної групи, за умови, що нормальна валентність призначеного атома при існуючих обставинах не перевищується. Можливими є комбінації замісників та/або змінних.
Термін "необов'язково заміщений" означає, що кількість замісників може дорівнювати або відрізнятися від нуля, якщо не зазначено інше, можливим є те, що необов'язково заміщені групи є заміщеними стількома необов'язковими замісниками, скільки може бути розміщено шляхом заміщення атома водню на неводневий замісник на будь-якому доступному атомі вуглецю або азоту. Загалом, можливим є те, що кількість необов'язкових замісників, коли присутні, становить 1, 2, 3, 4 або 5, зокрема 1, 2 або 3.
Як використовується в даному документі, термін "один або декілька", наприклад, при визначенні замісників в сполуках загальної формули (І) за представленим винаходом, означає "1, 2, 3, 4 або 5, зокрема 1, 2, З або 4, більш конкретно 1, 2 або 3, ще більш конкретно 1 або 2".
Як використовується в даному документі, оксо замісник представляє собою атом кисню, який є зв'язаним з атомом вуглецю або з атомом сірки за рахунок подвійного зв'язку. бо Термін "кільцевий замісник замісник" означає замісник, приєднаний до ароматичного або неароматичного кільця, який заміщує доступний атом водню в кільці.
Комбінований замісник повинен складатися з більше ніж однієї частини, наприклад, (С1-Са- алкоксі)-(Сі-С--алкіл)-, можливим є те, що положення наданої частини може знаходитись в будь-якому прийнятному положенні зазначеного комбінованого замісника, тобто, Сі-С--алкокси
Б частина може бути приєднаною до будь-якого атому вуглецю з Сі-С--алкільної частини зазначеної (Сі-С-алкоксі)-(С1-С--алкільної)- групи. Дефіс на початку або наприкінці такого комбінованого замісника вказує точку приєднання зазначеного комбінованого замісника до залишкової молекули. Кільце, яке містить атоми вуглецю та необов'язково один або декілька гетероатомів, таких як атоми азоту, кисню або сірки наприклад, повинно бути заміщене замісником, можливим є те, що зазначений замісник буде приєднаним в будь-якому прийнятному положенні зазначеного кільця, він буде зв'язаним з прийнятним атомом вуглецю та/або з прийнятним гетероатомом.
Як використовується в даному документі, положення через яке відповідний замісник є приєднаним до залишкової молекули в графічній структурі може бути зображений знаком "решітка" (Ж) або пунктирною лінією в зазначеному заміснику.
Термін "який містить", коли використовується в описі, включає "яка складається з".
Якщо в межах представленого тексту будь-який пункт зазначається виразом "як зазначено в даному документі", це означає, що він може бути зазначеним будь-де в представленому тексті.
Терміни, як зазначено в представленому тексті, мають наступні значення:
Термін "атом галогена" означає атом фтору, хлору, брому або йоду, зокрема атом фтору, хлору або брому.
Термін "С1-Св-алкіл" означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, яка містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Термін " Сі-С«-алкіл" означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентігу вуглеводневу групу, яка містить 1, 2, 3, або 4 атомів вуглецю, наприклад, метальну, етильну, н-пропільну. ізопропільну, н-бутильму. втор-бутильну, ізобутильну або отрети-бутильну групу, або їх ізомер. Зокрема, зазначена група містить 1, 2 або
З атомів вуглецю ("Сі-Сз-алкіл"), наприклад, метальна, стильна, н-пропільна або ізопропільна група.
Термін "С1-С4-гідроксіалкіл" означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну
Зо вуглеводневу групу, причому термін "Сі-С-алкіл" є таким, як визначено вище, та в якій 1 або 2 атомів водню є заміщеним на гідрокси групу, наприклад, гідроксиметильну. 1-гідроксіетильну, 2- гідроксіетильну, 1,2-дигідроксіетильну, З-гідроксипропільну. 2-гідроксипропільну, 1- гідроксипропільну, 1-гідроксипропан-2-ільну, 2-гідроксипропан-2-ільну, 2,3-дигідроксипропільну, 1,3-дигідроксипропан-2-ільну, З-гідрокси-2-метилпропільну, 2-гідрокси-2-метилпропільну, 1- гідрокси-2-метилпропільну групу.
Термін "-МН(С:і-Са-алкілу" або "-М(С:і-С-алкіл)г" означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну групу, причому термін "Сі-Сл--алкіл" є таким, як визначено вище, наприклад, метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно, М, М-диметиламіно, М-метал-М-єтиламіно або М, М-діетиламіно групу.
Термін "-5-С1-Са-алкіл", "-5(0)-С1-Са-алкіл" або "-502-С1-С4-алкіл" означає лінійну або розгалужену, насичену групу, причому термін "Сі-Сл-алкіл" є таким, як визначено вище, наприклад, метилсульфанільну, етилсульфанільну, н-пропілсульфанільну, ізопропілсульфанільну, н-бутилсульфінільну, втор-бутилсульфанільну ізобутилсульфанільну або трет-бутилсульфанільну групу, метил сульфінільпу, стилсульфінільну, н- пропілсульфінільну, ізопропілсульфінільну, н-бутилсульфінільну, втор-бутилсульфінільну, ізобутилсульфінільну або трет-бутилсульфінільну групу, або метилсульфонільну, етилсульфонільну, н-пропілсульфонільну, ізопропілсульфонільну, н-бутилсульфонільну, втор- бутилсульфопільну, ізобутилсульфонільну або трет-бутилсульфонільну групу.
Термін "Сі-С.-галогеналкіл" означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентн) вуглеводневу групу, причому термін "Сі-С4-алкіл" є таким, як визначено вище, та в якому один або декілька атомів водню є заміщеними, ідентично або по-різному, на атом галогена. Зокрема, зазначений атом галогена представляє собою атом фтору. Більш конкретно, всі зазначені атоми галогену представляють собою атоми фтору ("Сі-С.-фторалкіл"). Зазначена С1-С4- галогеналкільна група представляє собою, наприклад, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, пентафторетил, 3,3,3- трифторпропіл або 1.3-дифторпропан-2-іл.
Термін "С/-С.-алкокси" означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну групу формули (С1-Са-алкіл)-О-, причому термін "Сі-С-алкіл" є таким, як визначено вище, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, ізобутокси або трет-бутокси 60 групу, або їх ізомер.
Термін "С1-С4-галогеналкокси" означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну С1-
С.-алкокси групу, як визначено вище, в якій один або декілька атомів водню є заміщеними, ідентично або по-різному, атомом галогена. Зокрема, зазначений атом галогена представляє собою атом фтору. Зазначена Сі-С--галогеналкокси група представляє собою, наприклад, фторметокси. дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси або пентафторстокси.
Термін "С2-С.-алкеніл" означає лінійну або розгалужену, одновалентну вуглеводневу групу, яка містить один подвійний зв'язок, та яка містить 2, З або 4 атома вуглецю. Зазначена С2-С4- алкенільна група представляє собою, наприклад, етенільну (або "вінільну"), проп-2-ен-1-ільну (або "алільну"), проп-1-ен-1-ільну, бут-3-енільну, бут-2-енільну, бут-1-енільну, проп-1-ен-2-ільну (або "ізопропенільну"), 2-метилпроп-2-енільну, 1-метилпроп-2-енільну, 2-мегилпроп-1-енільну або 1-метилпроп-1-енільну групу. Зокрема, зазначена група представляє собою аліл.
Термін "С2-С4-алкініл" означає лінійну одновалентну вуглеводневу групу, яка містить один потрійний зв'язок, та яка містить 2, З або 4 атома вуглецю. Зазначена С2-С4-алкінільна група представляє собою, наприклад, етинільну, проп-1-іпільну, проп-2-інільну (або "пропаргільну"), бут-1 -інільну, бут-2-інільну, бут-3-інільну або 1-метилпроп-2-інільну групу. Зокрема, зазначена алкінільна група представляє собою проп-1 -ініл або проп-2-ініл.
Термін "Сз-Све-циклоалкіл" означає насичене, одновалентне, моноцикл Ічне вуглеводневе кільце, яке містить 3, 4, 5 або б атомів вуглецю ("Сз-Св-циклоалкіл"). Зазначена Сз-Св- циклоалкільна група представляє собою наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну або циклогексильну групу.
Термін "Сз-Све-галогенциклоалкіл" означає насичене, оодновалентне, мопоциклічне вуглеводневе кільце, причому термін "Сз-Св-циклоалкіл" є таким, як визначено вище, та причому один або декілька з атомів водню є заміщеними, ідентично або по-різному, на атом галогена.
Зокрема, зазначений атом галогена представляє собою атом фтору або хлору. Зазначена Сз-
Св-галогенциклоалкільна група представляє собою наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, заміщене одним або двома атомами фтору або хлору, наприклад, 1-фтор- циклопропільну, 2-фторциклопропільну, 2,2-дифторциклопропільну, 2,3-дифторциклопропільну, 1-хлорциклопропільну. 2-хлорциклопропільну, 2,2-дихлорциклопропільну, 2,3- дихлорциклопропільну, 2-фтор-2-хлорциклопропільну та 2-фтор-3-хлорциклопропільну групу.
Зо Термін "-МН(Сз-Св-циклоалкіл)" або "-М(С1-Са-алкіл)(Сз-Св-циклоалкіл)" означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну групу, в якій кожен з терміну "Сі-С4-алкіл" та терміну "Сз-
Св-циклоалкіл" є таким, як визначено вище, наприклад, циклопропіламіно, циклобутиламіно, циклопентиламіно, циклогексиламіно, М-метил-М-циклопропіламіно, М-етил-М-циклопропіламіпо,
М-метилМм-циклобутиламійо, М-етил-М-циклобутиламіно, М-метил-М-циклопентилампю. М-етил-
М-циклопентиламіно, М-метил-М-циклогексиламіно, або М-етил-М-циклогексиламіїю група.
Термін "бензо-С5-Св-циклоалкіл" означає одновалентне, біциклічне вуглеводневе кільце, причому насичене, одновалентне, моноциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 5 або 6 атомів вуглецю ("С5-Св-циклоалкіл"), є анельованим з фенільним кільцем. Зазначена бензо-С5-Св- циклоалкільна група представляє собою, наприклад, біциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, індамову (тобто 2,3-дигідро-1Н-інденову) аботетралінову (тобто 1,2,3,4- тетрагідронафталінову) групу.
Термін "спіроциклоалкіл" означає насичену, одновалентну біциклічну вуглеводневу групу, в якій два кільця розділяють один загальний кільцевий атом вуглецю, та причому зазначену біциклічну вуглеводневу групу містить 5. 6, 7, 8, 9, 10 або 11 атомів вуглецю, причому можливим є те, що зазначена спіроциклоалкільна група є приєднаною до залишку молекули за рахунок будь-якого одного з атомів вуглецю за виключенням спіро-атому вуглецю. Зазначена спіроциклоалкільна група представляє собою, наприклад, епіро(2.2|Іпентил, спіро(|2.З|гексил, спіро|(2.4|Ігептил, спіро(2,5|октил, спіро(2.б|ноніл, спіроЇ3.З|гептил, спіроЇЗ,Яоктил, спіроЇЗ,5|ноніл, спіро|3.б|децил, спіро(4.4|ноніл, спіро|4,5|децил, спіро|(4.б)ундецил або спіро|5,5)ундецил.
Термін "гетероциклоалкіл" означає моноциклічпий або біциклічний, насичений або частково насичений гетероцикліл з 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 кільцевими атомами загалом ("від 4- до 10- членну гетероциклоалкільпу" групу), зокрема 4, 5 або 6 кільцевими атомами ("від 4- до б--ленну гетероциклоалкільну" групу), яка містить один або два ідентичних або різних кільцевих гетероатомів із серій М, О та 5, причому можливим є те, що зазначена гетероциклоалкільна група є приєднаною до залишку молекули за рахунок будь-якою одного з атомів вуглецю або, якщо присутній, атома азоту.
Зазначена гетероциклоалкільна група, без будь-якого її обмеження, може представляти собою 4-членне кільце, таке як, наприклад, азетидиніл, оксетаніл або тістаніл; або 5-ч-ленне 60 кільце, таке як, наприклад, тетрагідрофураніл, 1,3-діоксоланіл, тіоланіл, піролідиніл,
імідазолініл, піразолідініл, 1,1-діоксидотіоланіл. 1,2-оксазолідініл, 1,3-оксазолідініл, 1,3- тіазолідініл або 1,2,4-триазолідініл; або б--ленне кільце, таке як, наприклад, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидиніл, морфолініл, дитіайіл, тіоморфолініл, піперазиніл, 1,3- діоксаніл, 1 ,4-діоксаніл або 1,2-оксазинаніл; або 7-членне кільце, таке як, наприклад, азепаніл, 1,4-діазепаніл або 1,4-оксазепаніл; або біциклічного 7-членне кільце, таке як, наприклад, 6б-окса-
З-азабіциклої3.1.1|гептан; або біциклічного 8-членне кільце, таке як, наприклад, 5,6-дигідро-4Н- фурої2,3-с|Іпірол або 8-окса-3-азабіцикло(|3.2.1|октан; або біциклічного 9-членне кільце, таке як, наприклад, октагідро-1 Н-піролоїЇ3,4-б|піридин, 1,3-дигідро-ізоіндол, 2,3-дигідро-індол або 3,9- діокса-7-азабіцикло|3.3.1|нонан; або біциклічного 10-ч-ленне кільце, таке як. наприклад, декагідрохінолін або 3,4-дигідроізохінолін.
Термін "гетероспіроциклоалкіл" означає біциклічний, насичений гетероцикліл з б, 7, 8,9,10 або 11 кільцевими атомами загалом, в яких два кільця розділяють один загальний кільцевий атом вуглецю, причому "гетероспіроциклоалкіл" містить один або два ідентичних або різних кільцевих гетероатомів із серій: М, О, 5; можливим є те, що зазначена гетероспіроциклоалкільна групу є приєднаною до залишку молекули за рахунок будь-якого одного з атомів вуглецю, за виключенням спіро-атому вуглецю, або, якщо присутній, атома азота.
Зазначена гетероспіроциклоалкільна група представляє собою, наприклад, азаспіро(2.З|гексил, азаспіро|З.З|ігептил, оксаазаспіро|З.З|ігептил, тіаазаспіро|З3.З)гептил, оксаспіро|З.З|гептил, оксазаспіро|5.З|ноніл, оксазаспіроІ(4.З|октил, оксаазаспіро(|2,5|октил, азаспіро(4,5|децил, оксазаспіро|5,5)ундецил, айіазаспіро|3.З)гептил, тіазаспіро|3.З)гептил, тіазаспіро|4.З|октил, азаспіро|5,5)ундецил, або один з наступних гомологічних скафолдів, таких як спіроЇ3,4|-, спіро|4.4|-, спіро(2.4|-, спіро(2,51-, спіро|2.61|-, спіро|3,51-, спіро|3.6|І-, спіро|4,5|- та спіро(4.6|-.
Термін "б- або 10-членний арил" означає одновалентне, моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, яке має б або 10 кільцевих атомів вуглецю, наприклад, фенільну або нафтильну групу.
Термін "гетероарил" означає одновалентне, моноциклічне, біциклічне або трициклічне ароматичне кільце, яке має 5, 6, 9 або 10 кільцевих атомів ("від 5- до 10-членну гетероарильну" групу), зокрема 5 або 6 кільцевих атомів ("від 5- до б--ленну гетероарильну" групу), яка містить, щонайменше, один кільцевий гетероатом та необов'язково один, два або три додаткових кільцевих гетероатомів із групи: М, О та/або 5, та, який є приєднаним через кільцевий атом вуглецю або необов'язково через кільцевий атом азота (якщо дозволяється валентністю).
Зазначена гетероарильна група може представляти собою 5-членну гетероарильну групу, таку як, наприклад, тієніл, фураніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл або тетразоліл; або б-членну гетероарильну групу, таку як, наприклад, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл або триазиніл.
Термін "гетероцикліл" означає гетероцикліл, вибраний з групи, яка складається з гетероциклоалкілу та гетероарилу. Зокрема, термін "під 4- до б--ленний гетероцикліл" означає гетероцикліл, вибраний з групи, яка складається з від 4- до б--ленного гетероциклоалкілу та від 5- до б--ленного гетероарилу.
Загалом, та якщо не зазначено інше, гетероарильні або гетероариленові групи включають всі можливі їх ізомерні форми, наприклад: таутомери та ізомери положення по відношенню до точки приєднання до залишкової молекули. Таким чином, для деяких ілюстративних необмежуючих прикладів, термін піридиніл включає піридин-2-іл, піридин-З-іл та піридин-4-іл: або термін тієніл включають 5 тієн-2-іл та тієн-3-іл.
Термін "Сі-С4", як використовується в представленому тексті, наприклад, в контексті визначення "Сі-Са-алкілу", "Сі-С--галогеналкілу", "Сі-Са-гідроксіалкілу", "Сі--С«-алкокси" або "Сі-
С.4-галогеналкокси" означає алкільну групу, яка містить визначену кількість атомів вуглецю від 1 до 4, тобто 1, 2, З або 4 атомів вуглецю.
Крім того, як використовується в даному документі, термін "Сз-Св", як використовується в представленому тексті, наприклад, в контексті визначення "Сз-Св-циклоалкіл" або
Сз-Св-галогенциклоалкіл означає циклоалкільну групу, яка містить визначену кількість атомів вуглецю від З до 6, тобто 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю.
Коли надається діапазон значенії, зазначений діапазон охоплює кожне значення та під- діапазон в межах зазначеного діапазону.
Наприклад: "Сі-С" охоплює Ст, С», Сз, Ся С1-Ся, С1-Сз, С1-С2, Со-Ся, Со-Сз, та Сз-Са; "Со-Св" охоплює С», Сз, Са, С, Св, Се-Св, Со-Сь, С2о-Сл, Сг-Сз, Сз-Св, Сз-Св, Сз-Сал, Са-Св, Сал-Св, та С5-Св; 60 "Сз-С" охоплює Сз, Са, та Сз-Са;
"Сз-Сто" охоплює Сз, Са, С5, Св, С7, Св. Се, Сто, Сз-Сто, Сз-Се, Сз-Св, Сз-С7, Сз-Св, Сз-Св5, Сз-Ся,
С4-Сто, Са-Се, Са-Св, Са-С7, Са-Св, Са-Св, Сб5-С10, С5-Се, С5-Св, С5-С7, С5-Св, Св-Сто, Св-Се, Се-Св,
Св-С7, С7-Сто, С7-Со, С7-Св, Св-С1о, Св-Се та Се-Сто; "Сз-Св" охоплює Сз, Са, Св, Св, Су, Св, Сз-Св, Сз-С7, Сз-Св, Сз-Св, Сз-Са, Са-Св, Сба-О7, Сба-Св, Са-
СБ, Сь-Св, Св-С7, Св-Св, Се-Св, бв-С7 та С7-Св; "Сз-Св" охоплює Сз, Са, Св, Св, Сз-Св, Сз-Св, Сз-С4, Са-Св, Са-Св, та С5-Св; "С«-Св" охоплює Са, Св, Св, С7, Св, Са-Св, Сл-С7, Са-Св, Са-Св, Св-Св, С5-С7, Св-Св, Св-Св, Св-С7 та С7-Св; "С4-С7" охоплює Са, Св, Св, С7, С4-С7, Са-Св, Са-Св, Св-С7, Св-Св та Св-Су; "С«-Св" охоплює Са, Св, Св, Са-Св, Са-Св та Св-Св; "С5-Сто" охоплює Св, Св, С7, Св, Се, Сто, С5-Сто, С5-Се, С5-Св, С5-Су, С5-Св, Св-Сто, Сев-Се, Св-Св,
Св-С7, С7-Сто, С7-Со, С7-Св, Св-С1о, Св-Се та Се-Сто; "Св-Сто" охоплює Св, С7, Св, Се, Сто, Све-Сто, Св-Се, Св-Св, Св-С7, Су-С10, С7-Се, Су-Св, Св-Счо,
Св-Се та Се-Со.
Як використовується в даному документі, термін "група, яка відщеплюється" означає атом або групу атомів, яка заміщається в хімічній реакції, як стабільний вид, який забирає з ним зв'язані електрони. Зокрема, така група, яка відщеплюється, є вибраною з групи, які містять: галогенід, зокрема, фторид, хлорид, бромід або йодид, (метилсульфоніл)окси,
Ітрифторметил)сульфоніл|окси, (нонафторбутил)сульфонілі|окси, (фенілсульфоніл)окси, К4- метилфеніл)сульфонілі|окси, (4-бромфеніл)сульфонілі|окси, ((4-нітрофеніл)сульфонілі|окси, ((2- нітрофеніл)сульфоніліокси, І(4-ізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6- триїзопропілфеніл)сульфоніліокси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоиіліокси, К4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси та (4-метоксифеніл)сульфонілі|окси.
Оксо-замісник в контексті винаходу означає атом кисню, який с зв'язаним з атомом вуглецю за рахунок подвійного зв'язку.
Можливим є те, що сполуки загальної формули (І) існують як ізотопні варіацій. Винахід, таким чином, включає один або декілька ізотопиий(их) варіант(ів) сполук загальної формули (І), зокрема сполуки загальної формули (1), які містять дейтерій.
Термін "ізотопний варіант" сполуки або реагента визначається як сполука, яка демонструє неприродний відсоток одного або декількох ізотопів, які складають таку сполуку.
Термін "ізотопний варіант сполуки загальної формули (І)" визначається як сполука загальної формули (І), яка демонструє неприродний відсоток одного або декількох ізотопів, які складають таку сполуку.
Вираз "неприродний відсоток" означає відсоток такого ізотопу, який є більш високим, ніж той, що зустрічається в природі. Поширеності в природі ізотонів, які застосовуються в даному контексті, описуються в "Івоїоріс Сотрозйіоп5 ої Ше ЕІетепі5 1997", Риге Аррі. Спет., 7001), 217-235, 1998.
Приклади таких ізотопів включають стабільні та радіоактивні ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору, брому та йоду, такі як "Н (дейтерій), УН (тритій). "С, 19с, 140, 15М,170,180,32р, зр, 335 34 з55 збе твер, 360), 82Вг, 123), 124, 125, 129| та 191|, відповідно.
Що стосується лікування та/або попередження розладів, зазначених в даному документі, ізотопний(і) варіант(и) сполук загальної формули (І) переважно містять дейтерій ("сполуки загальної формули (1)", які містять дейтерій). Ізотопні варіанти сполук загальної формули (І), в які включені один або декілька радіоактивних ізотопів, таких як УН або "С, є корисними, наприклад, в дослідженнях розподілення лікарського засобу та/або субстрату в тканинах. Дані ізотопи є особливо переважними завдяки зручності їх включення та виявлення. Ізотопи, які випускають позитрон, такі як "ЗЕ або "С, можуть бути включеними в сполуку загальної формули (І). Дані ізотопні варіанти сполук загальної формули (І) с корисними в застосуваннях щодо візуалізації іп мімо. Дейтерій-вмісні та "ЗС-вмісні сполуки загальної формули (І) можуть
БО використовуватися в мас-спектрометричних аналізах (Н..). І еі5 еї аї.,, Сцт. Огу. Спет., 1998, 2, 131) в контексті доклінічних або клінічних досліджені".
Ізотопні варіанти сполук загальної формули (І) зазвичай можуть бути одержані за способами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі, такими, як ті, які описані на схемах та/або в прикладах в даному документі, шляхом заміни реагента на ізотопний варіант зазначеного реагента, переважно на дейтерій-вмісний реагент. В залежності від бажаних місць дейтерування, в деяких випадках дейтерій із 02О може бути включений або безпосередньо в сполуки, або в реагенти, які є корисними для синтезу таких сполук (Езакі еї аї!., Теїгапеагоп, 2006, 62, 10954; ЕзакКі єї аІ., Спет. Еиг. 9., 2007, 13, 4052). Газоподібний дейтерій також є корисним реагентом для включення дейтерію в молекули. Каталітичне дейтерування
Ге) олефінових зв'язків (Н.). І еі5 еї аіІ., Си. Огд. Спет., 1998, 2, 131; У.А8. Могапаї еї аї., у. Ога.
Спет., 1969,34(6), 1 889) та ацетиленових зв'язків (М.Н. Кпап, У. Ат. Спет. 5ос, 1952, 74 (12), 3018; 5. Спапагазекнаг єї аї., Техгапедгоп І ецегв, 2011, 52, 3865) є швидким шляхом включення дейтерію. Металеві каталізатори (тобто Ра, Рі, та ВІ) в присутності газоподібного дейтерію можуть використовуватися для безпосереднього обміну дейтерію на водень у функціональних групах, які містяться у вуглеводнів (05. АїКіпзоп еї аі., ОБ Раїепі 3966781). Різноманітні дейтеровані реагенти та синтетичні білдинг-блоки є комерційно доступними від таких компаній, як, наприклад, С/0/М Ізоїоре5, Оцерес, Сапада; Сатюогіаде Ізоюрез І арогаютгієв Іпс., Ападомег",
МА, О5А; та СотбріРноз Саїа|увів, Іпс., Ргіпсеоп, М.)У., ОБА. Подальша інформація щодо стану техніки щодо обміну дейтерієм з воднем наведена, наприклад, в Напліїк еї аї., У. Огд. Спет. 55, 3992-3997, 1990; В. Р. НапліїкК еї а!., Віоспет. Віорпуз. Нез. Соттип. 160, 844, 1989; Р.). Веїдег еї а!., у. Огу. Спет. 52, 3326-3334, 1987; М. Уапттан евї а!., Сагсіподепевзів 16(4), 683-688, 1995; У.
Аїгтодії еї аі., Апдем. Спет., Іпі. Ед. 2007, 46, 7744; К. Мапйоівнпі еї аі., Спет. Соттип. 2000, 1519- 1520; К. Каззанип єї аІ., УМО2012/112363.
Термін "сполука загальної формули (1), яка містить дейтерій" визначається, як сполука загальної формули (1), в якій один або декілька атом(ів) водню с заміненим(ими) на один або декілька атом(ів) дейтерію, та в якій вміст дейтерію в кожному дейтерированому положенні сполуки загальної формули (І) є вищим, ніж природний вміст дейтерію, який становить приблизно 0.015 95. Зокрема, в сполуці загальної формули (І), яка містить дейтерій, вміст дейтерію в кожному дейтерированому положенні сполуки загальної формули (І) є вищим, ніж 10 9, 20 Фо, 30 Зо, 40 Фо, 50 95, 60 о, 70 95 або 80 95, переважно вищим, ніж 90 95, 95 95, 96 95 або 97 95, навіть більш переважно вище, ніж 9895 або 9995 в зазначеному(их) положенні(ях).
Мається на увазі, що вміст дейтерію в кожному дейтерированому положенні не залежить від вмісту дейтерію в іншому(их) дейтерованому(их) положенні(ях).
Селективне включення одного або більше атомай(ів) дейтерію в сполуку загальної формули (І) може змінювати фізико-хімічні властивості (наприклад, кислотність С.Г. Реїтіп, еї а!., У. Ат.
Спнет. 5ос., 2007, 129, 4490; А. 5ігейм/ієзег еї а!., ). Ат. Снпет. 5ос, 1963, 85, 2759), основність
ІС... Регтіп еї аї., У. Ат. Спет. Зос, 2005, 127, 9641; С.І. Реттіп, еї аі!., У. Ат. Спет. 5о0с, 2003, 125, 15008; С.І. Ретіп іп Адмапсез іп Рпузіса! Огдапіс Спетівігу, 44, 1441, ліпофільність ІВ. Тевіа еї а. пі у). Ріапт., 1984, 19(3), 271)|) талабо метаболічний профіль молекули та може в результаті призводити до зміни співвідношення вихідної сполуки до метаболітів або кількості утворених метаболітів. Такі зміни можуть в результаті призвести до певних терапевтичних переваг та, отже, можуть бути переважними в деяких випадках. Повідомлялося про зниження швидкості метаболізму та метаболічних перемикань, де співвідношення метаболітів змінюється (А.Е, Миїб еї а!., ТохісоІ. Аррі. Рпагтасої., 2000, 169, 102; 0.9. КивНпег еї аї., Сап. 9. РАувіо|.
Рпагтасої., 1999. 77, 79). Дані зміни впливу вихідного лікарського засобу та метаболітів можуть мати важливі наслідки щодо фармакодинаміки, переносимості та ефективності дейтеріє-вмісних сполук загальної формули (І). В деяких випадках заміщення на дейтерій знижує або усуває утворення небажаного або токсичного метаболіту та посилює утворення бажаного метаболіту (наприклад, Мемігаріпе: А.М. Зпапта еї аІ., Спет. Вев. Тохісої., 2013, 26, 410; ЕТамігеп7; А.Е,
Ми еї аї., Тохісої. Аррі. Рпагтасої., 2000, 169, 102). В інших випадках основним ефектом дейтерування є зниження швидкості системного кліренсу. В результаті біологічний період напів - виведення сполуки збільшується. Потенційні клінічні переваги включають здатність підтримувати подібну системну експозицію зі зниженими піковими рівнями та підвищеними найнижчими рівнями. Це може в результаті призвести до зниження побічних ефектів та підвищення ефективності в залежності від співвідношення фармакокінетичних/фармакодинамічних показників конкретної сполуки. МІ -337 (С.3У. МУепіпиг еї а|., У. Мед. Снет., 2013, 56, 5208) та оданакатиб (К. Каззапип еї аї., УМО2012/112363) являють собою приклади цього ефекту дейтерію. В інших випадках повідомлялося про те, що знижені показники метаболізму в результаті призводять до збільшення експозиції лікарського засобу без зміни швидкості системного виведення (наприклад, Коїесохір: ЕР. Зсппеїдег еї аї., Агпеїт.
Еогвсі. /Огиад. Нев., 2006, 56, 295; ТеїІаргемі": РЕ. Майаї5 еї а!., )У. Мед. Спет., 2009, 52, 7993).
Дейтеровані лікарські засоби, які демонструють цей ефект, можуть мати знижені вимоги щодо дозування (наприклад, меншу кількість доз або більш низьку дозу для досягнення бажаного ефекту) та/або можуть викликати більш низькі метаболічні навантаження.
Сполука загальної формули (І) може мати декілька потенційних місць нападу для метаболізму. Для оптимізації вищеописаного впливу на фізико-хімічні властивості та метаболічний профіль, можуть бути відібрані дейтерій-вмісні сполуки загальної формули (1), які мають певну структуру одного або декількох дейтерій-водневого(их) обміну(ів). Зокрема, атом(и) дейтерію дейтерій-вмісної(их) сполуки) загальної формули (І) є приєднаним(ими) до бо атома вуглецю та/або є розташованим(ими) в тих положеннях сполуки загальної формули (1),
які представляють собою ділянки атакування ферментів для метаболізму, таких як, наприклад цитохром Раєхо.
Коли в даному документі використовується слово в формі множини: сполуки, солі, поліморфи, гідрати, сольвати тощо, то мається на увазі також дане в однині: сполука, сіль, поліморф, ізомер, гідрат, сольват або подібне.
Під "стабільною сполукою" або "стабільною структурою" мається на увазі сполука, яка с достатньо стійкою, щоб витримувати виділення до прийнятного ступеня чистоти з реакційної суміші, та бути сформульованою в ефективний терапевтичний агент.
Сполуки за представленим винаходом необов'язково містять один або декілька асиметричних центрів, в залежності від розташування та природи різних бажаних замісників.
Можливим є те, що один або декілька асиметричних атомів вуглецю є присутніми в (К) або (5) конфігурації що може в результаті призводити до рацемічних сумішей у випадку одного асиметричного центру, та до діастереомерних сумішей у випадку декількох асиметричних центрів. В певних випадках, можливим є те, що асиметрія також є присутньою через обмежене обертання навколо даного зв'язку, наприклад, центрального зв'язку, який прилягає до двох заміщених ароматичних кілець зазначених сполук.
Переважні сполуки представляють собою ті сполуки, які продукують більшу бажану біологічну активність. Розділені, чисті або частково очищені ізомери та стереоіїзомери або рацемічні або діастереомерні суміші сполук за представленим винаходом також є включеними в межі обсягу представленого винаходу. Очищення та розділення таких речовин може бути здійсненим за стандартними способами, відомими в даній галузі з рівня техніки.
Переважні ізомери представляють собою ті ізомери, які продукують більшу бажану біологічну активність. Дані розділені, чисті або частково очищені ізомери або рацемічні суміші сполук за даним винаходом також є включеними в межі обсягу представленого винаходу.
Очищення та розділення таких речовин може бути здійсненим за стандартними способами, відомими в даній галузі з рівня техніки.
Оптичні ізомери можуть бути отримані шляхом розділення рацемічних сумішей відповідно до традиційних способів, наприклад, шляхом утворення діастереомерних солей з використанням оптично активної кислоти або основи або утворення ковалентних діастереомерів. Приклади відповідних кислот включають винну, діацетилвинну, дитолуоїлвинну та камфорсульфонову кислоту. Суміші діастереоізомерів можуть бути розділені на їх окремі діастереомери на основі їх фізичних та/або хімічних відмінностей за способами, відомими в даній галузі, наприклад, за допомогою хроматографії або фракційної кристалізації. Оптично активні основи або кислоти потім вивільняються з розділених діастереомерних солей. Інший спосіб розділення оптичних ізомерів включає застосування хіральної хроматографії (наприклад, колонок ВЕРХ з використанням хіральної фази), з або без звичайної дериватизації, оптимально вибраної для максимізації розділення енантіомерів. Прийнятні колонки ВЕРХ з використанням хіральної фази є комерційно доступними, такі як ті, що виробляються компанією Оаїсеї, наприклад, СПпігасєї ОО та СпПігасеІ 0), наприклад, серед багатьох інших, які всі звичайно можуть вибрати. Ферментативні розділення, з або без дериватизації, також є корисними.
Оптично активні сполуки за представленим винаходом також можуть бути отримані шляхом хірального синтезу з використанням оптично активних вихідних речовин.
Для того, щоб відрізнити різні типи ізомерів один від одного, робиться посилання на правила
ІОРАС, розділ Е (Риге Аррі Спет 45, 11-30, 1976).
Представлений винахід включає всі можливі стереоїзомери сполук за представленим винаходом, як окремі стереоіїзомери, або як будь-яку суміш зазначених стереоізомерів, наприклад, (Н)- або (5)-їзомери, в будь-якому співвідношенні. Виділення окремого стереоіїзомера, наприклад, окремого енантіомера або окремого діастереомера, сполука за представленим винаходом досягається будь-яким прийнятним з рівня техніки способом, таким як, наприклад, хроматографія, зокрема хіральна хроматографія.
Крім того, можливим є те, що сполуки за представленим винаходом існують у вигляді таутомерів. Наприклад, будь-яка сполука за представленим винаходом, яка містить характер заміщення, який в результаті призводить до «-СН-фрагмента в азахіноліні, який має підвищену
С-Н-кислотність, як таутомер, або навіть суміші в будь-якій кількості з двох таутомерів.
Представлений винахід включає всі можливі таутомери сполук за представленим винаходом, як окремі таутомери, або як будь-яку суміш із зазначених таутомерів, у будь-якому співвідношенні.
Крім того, сполуки за представленим винаходом можуть існувати у вигляді М-оксидів, які визначаються тим, що щонайменше один азот зі сполук за представленим винаходом є 60 окисненим. Представлений винахід включає всі такі можливі М-оксиди.
Представлений винахід також охоплює прийнятні форми сполук за представленим винаходом, такі як метаболіти, гідрати, сольвати, проліки, солі, зокрема, фармацевтично прийнятні солі, та/або спів-осади.
Сполуки за представленим винаходом можуть існувати у вигляді гідрату, або у вигляді сольвату, в якому сполуки за представленим винаходом містять полярні розчинники, зокрема воду, метанол або етанол, наприклад, як структурний елемент кристалічної гратки сполук.
Можливим є те, що кількість полярних розчинників, зокрема, води, знаходиться в стехіометричному або нестехіометричному співвідношенні. У випадку стехіометричних сольватів, можливими є, наприклад, гідрат, гемі-, (напів-), моно-, сескві-, ді-, три-, тетра-, пента-, тощо, сольвати або гідрати, відповідно. Представлений винахід включає всі такі гідрати або сольвати.
Крім того, можливим є те, що сполуки за представленим винаходом існують у вільній формі, наприклад, у вигляді вільної основи, або у вигляді вільної кислоти, або у вигляді цвітеріону, або існують у вигляді солі. Зазначена сіль може представляти собою будь-яку сіль, або органічну або неорганічну адитивну сіль, зокрема, будь-яку фармацевтично прийнятну органічну або неорганічну адитивну сіль, яка традиційно використовується у фармації, або яка використовується, наприклад, для виділення або очистки сполук за представленим винаходом.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується неорганічної або органічної кислотно- адитивної солі сполуки за представленим винаходом. Наприклад, дивіться 5.М. Вегде, єї аї. "Рпагтасеціїйса! Солі, " У. Ріапт. 5сі. 1977, 66, 1-19.
Відповідна фармацевтично прийнятна сіль сполуки за представленим винаходом може представляти собою, наприклад, кислотно-адитивну сіль сполуки за представленим винаходом, яка містить атом азоту, у ланцюзі або в кільці, наприклад, яка є достатньо основним, така як кислотно-адитивна сіль з неорганічною кислотою, або "мінеральною кислотою", такою як, наприклад, хлористоводнева, бромістоводнева, йодистоводнева, сірчана, сульфамінова, дисульфатна, фосфорна або азотна кислота, наприклад, або з органічною кислотою, такою як, наприклад, мурашина, оцтова, ацетооцтова, піровиноградна, трифтороцтова, пропіонова, масляна, гексанова, гептанова, ундекановая, лауринова, бензойна, саліцилова, 2-(4- гідроксибензоїл)у-бензойна, камфорна, корична, циклопентанпропіонова, диглюконова, 3- гідрокси-2-нафтоєва, нікотинова, памоїнова, пектинова, З-фенил пропіонова, півалова, 2- гідроксіетансульфонова, ітаконова. трифторометансульфонова, додецилсірчана. етансульфонова, бензолеульфонова, пара-толуолсульфонова, метансульфонова, --2- нафталінсульфонова, нафталіндисульфонова, камфоросульфонова кислота, лимонна, винна, стеаринова, молочна, щавлева, малонова, бурштинова, яблучна, адипінова, альгінова, малеїнова, фумарова, О-глюконова, манделева, аскорбінова, глюкогептанова, гліцерофосфорна, аспарагінова, сульфосаліцилова або тіоціанова кислота.
Крім того, інша відповідна фармацевтично прийнятна сіль сполуки за представленим винаходом, яка є достатньо кислотною, представляє собою сіль лужного металу, наприклад, сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, сіль кальцію, магнію або стронцію, або сіль алюмінію або цинку, або сіль амонію, отримана з аміаку або з органічного первинного, вторинного або третинного аміну, який містить від 1 до 20 атомів вуглецю, такого як етиламін, діетиламін, триетиламін, етилдіїзопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, діетиламіноетанол, три(гідроксиметил)амінометан, прокаїн, дибензиламін, М-метилморфолін, аргінін, лізин, 1,2- етилендіамін, М-мегилпіперидин, М-метил-глюкамін, М, М-диметил-глюкамін, М-етил-глюкамін, 1,6-гександіамін, глюкозамін, саркозин, серинол, 2-аміно-1,3-пропандіол, З-аміно-1,2- пропандіол, 4-аміно-1,2,3-бутантріол, або сіль з четвертинним іоном амонію, який має від 1 до 20 атомів вуглецю, такий як тетраметиламоній, тетраєтил амоній, тетра(н-пропіл)амоній, тетра(н-бутил)амоній, М-бензил-М, М,М-триметиламойій, холін або бензалкопій.
Кваліфіковані фахівці в даній галузі також будуть визнавати, що можливим є отримувати кислотно-адитивні солі заявлених сполук за реакцією сполук з відповідною неорганічною або органічною кислотою з використанням будь-якого з багатьох відомих способів. Альтернативно, солі лужних та лужноземельних металів з кислотними сполуками за представленим винаходом отримують шляхом взаємодії сполук за представленим винаходом з відповідною основою з використанням різних відомих способів.
Представлений винахід включає всі можливі солі сполук за представленим винаходом, у вигляді окремих солей, або у вигляді будь-якої суміші із зазначених солей, в будь-якому співвідношенні.
В представленому тексті, зокрема в експериментальній частині, для синтезу проміжних бо сполук та прикладів за представленим винаходом, коли сполука зазначається як сольова форма з відповідною основою або кислотою, точний стехіометричний склад зазначеної сольової форми, яку отримують за відповідним способом отримання та/або очистки, є, в більшості випадків, невідомим.
Якщо не зазначено інше, суфікси в хімічних назвах або структурних формулах, які відносяться до солей, таких як "гідрохлорид", "трифтороацетат", "натрієва сіль", або "х НС", "х
СЕЗСООН, "х Ма"", наприклад, означають сольову форму, причому стехіометрія такої сольової форми не є вказаними.
Це застосовується аналогічним чином до випадків, в яких були отримані проміжні сполуки синтезу або приклади сполук або їх солі, описані способи отримання та/або очищення, як сольвати, такі як гідрати, з (якщо визначено) невідомим стехіометричним складом.
Крім того, представлений винахід включає всі можливі кристалічні форми або поліморфи сполук за представленим винаходом, або як окремий поліморф, або як суміш з більше, ніж одною поліморфа в будь-якому співвідношенні.
Більш того, представлений винахід також включає проліки сполук відповідно до винаходу.
Термін "проліки" в даному документі позначає сполуки, які самі по собі можуть бути біологічно активними або неактивними, але перетворюються (наприклад, метаболічно або гідролітично) у сполуки відповідно до винаходу протягом часу їх перебування в організмі.
Відповідно до другого варіанта здійснення першого аспекту, представлений винахід стосується сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, в якій:
А представляє собою А1 або Аг, ві ! | фран АХ я" ль в м ря й м син
Кк. їза
А А о дорівнює 0, 1, 2, З або 4,
Е вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, нітро, -ОН, С:-Са-алкілу, Сі-
С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкілу, -МН», -МН(С:1-Са-алкілу), -М(С1-Са4- алкілу)г, -5-С1-Са-алкілу, -5(0)-С1-Са-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-С1-С.-галогеналкілу, -5(0)-С1-
С.-галогеналкілу та -502-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену,
Ко) Х, М незалежно вибирають з групи, яка складається з СВ/Н8, 0, 5, та М-В"У, при цьому щонайменше один з Х та У представляє собою СЕН, або
Х, ХУ утворюють разом кільцевий член, вибраний з групи, яка складається з -С(0)-О-, -С(О)-
МАе-, -5(0)-МАУ-, -502-МАУ- та -502-0-,
Т вибирають з 1Т'"-Т5, як визначено вище
В' вибирають з групи, яка складається з водню, ціано, -СНО, -ОН, Сі-С4-алкілу, С1-Са- галогеналкілу, який містить від ї до 5 атомів галогену, Сі-Са-алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1ї до 5 атомів галогену, Сз-Свє-циклоалкілу, Сз-Св-галогенциклоалкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-С--алкенілу, Сз-Са-алкінілу, С--С«-алкокси-С1-С4-алкілу, Сз-
Св-циклоалкіл-С1-Сз-алкілу, ціано-Сі-Са-алкілу, -МІН-С1-Са-алкілу, -М(С1-Са-алкілу)г, МН»2-С1-С4- алкілу-, С1-Са--алкіл-МН-С1-С4-алкілу-, (С1-С4а-алкіл)2М-С1-С4-алкілу-, С1-С4-алкіл-С(О)-, С1-Са4- галогеналкіл-С(0)-, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-Са-алкокси-С(0)-, бензилокси-
С(0)-, С1-Са-алкоксі-С1-С4-алкіл-С(0)-, - 502-С1-Са-алкілу, та -502-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; феніл-Сі-Са-алкілу, необов'язково заміщеного 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, -МО», ціано, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МО», -МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)», -5-С1-Са-алкілу, -5(0)-С1-Са-алкілу, - 5О2-С1-Са-алкілу, -5-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та -502-Сі-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; гетероцикліл-Сі-Са--алкілу, при цьому гетероциклічний замісник вибирають з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, 5-ч-ленного гетероарилу та 6б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, -МО», ціано, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН», -МН(С:і-Са-алкілу), -М(Сі-Са-алкілу)», -5-С1-Са-алкілу, -5(0)-С1-Са-алкілу, - 5О2-С1-С.-алкілу, 5-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та -502-С1-С.-галоген алкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену,
В? вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(0)-,. -С(0)-МН», -С(О)-МН(С:-Са-алкілу), -
С(0)-М(С:і-С.-алкілу)»; -МА!2В'19: -ОВ'х; ! -5І8"», -5(0)В8"», -5О02Но;
Сі-Св-алкілу, Сз-Све-циклоалкілу, С2-С--алкенілу, Сз-Св-циклоалкенілу, С2-С.--алкінілу або феніл-Сі-Са-алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками. незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, - МО», ціано, Сі-Са-алкіл-С(О)-,
С-Са-алкокси-С(0)-, -С(0)-МН»е, -С(0)-МН(С1-Са-алкілу), -С(0)-М(С1-Са-алкілу)» С1-Са-алкілу, С1-
С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, -МН», -МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-С4-алкілу)г, -5-С1-Са-алкілу, -5(0)-С1-С4-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та -502-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; гетероцикліл-Сі-Са--алкілу, при цьому гетероциклічний замісник вибирають з групи, яка складається з від 4- до 10-ч-ленного гетероциклоалкілу, 5-членного гетероарилу та б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких с необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, - МО», ціано, Сі-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН», -МН(С:і-Са-алкілу), -М(Сі-Са-алкілу)», -5-С1-Са-алкілу, -5(0)-С1-Са-алкілу, - 5О2-С1-С.-алкілу, -5-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та -502-Сі-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; феніл, який є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, Сі-С.-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкілу, - МН», -МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)», -5-С1-С-алкілу, - 5(0)-С1-Са-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-Сі-С-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та -505-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; та моноциклічного або біциклічного гетероциклу, вибраного з групи, яка складається з від 4- до 10-члепного гетероциклоалкілу, гетероспіроциклоалкілу, 5-членного гетероарилу та 6б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо, тіоно, -СООН, Сі1-С4- алкокси-С(0)-, -С(0)-МН», -С(0)-МН(С:і-Са-алкілу),, -С(0)-М(Сі-Са-алкілу)г, С1-Са-алкілу, С1-С4- алкіл-С(0)-, С1-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, гідрокси-С1-Са-алкілу, Сі-Са-алкокси-С1-Са-алкілу-, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Све-циклоалкілу, -МН», -МН(С:і-С4-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, -5-С1-С.-алкілу, - 5(0)-С1-Са-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-Сі-С-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -502-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу,
БО ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню, галогену або С:-С4-алкілу,
А" вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, Сі-С«-алкілу, С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі.-С--алкокси,
А? вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, Сі-Са-алкілу, С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі.-С--алкокси,
ВУ вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, Сі-Са-алкілу, С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі.-С--алкокси,
В" вибирають з групи, яка складається з водню, -ОН, фтору, Сі-Са-алкілу та Сі-С--алкокси,
ВУ? вибирають з групи, яка складається з водню, -ОН, фтору, Сі-Са-алкілу та Сі-С--алкокси,
В? вибирають з групи, яка складається з водню, С1-Са-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який 60 містить від 1 до 5 атомів галогену та Сі-С--алкокси,
В'Є вибирають з групи, яка складається з водню, -ОН, С1-Са-алкілу та Сі-С--алкокси,
В" вибирають з групи, яка складається з водню, С1-Са-алкілу та Сі-С--алкокси,
В"? та ВЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, -ОН, -МН», -МН(С:і-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, -МН(-С(О)-С1-Са-алкілу), Сі-С4- алкокси;
С1-С4-алкілу, Сз-Све-циклоалкілу, феніл-С1-С-алкілу, кожен з яких с необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, ціано, -
СООН, С1-С4-алкокси-С(0)-, -С(0)-МН», -С(0)-МН(С1-Са-алкілу), -С(0)-М(Сі-Са-алкілу)г, -МІН-
С(О)-Сі-С.-алкілу, -М(С1-Са-алкіл)-(-С(0)-С1-Са-алкілу), Сі-Са-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Све-циклоалкілу, -МН», -МН(С:і-С4-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, -5-С1-С.-алкілу, - 5(0)-С1-Са-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-Сі-С-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -502-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та (С1-Са-алкокси)2Р(-О)-; гетероцикліл-Сі-Са--алкілу, при цьому гетероциклічний замісник вибирають з групи, яка складається з від 4- до 10-ч-ленного гетероциклоалкілу, 5-членного гетероарилу та б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо, тіоно, -СООН, Сі1-С4- алкокси-С(0)-, -С(О0)-МН», -С(0)-МН(С1-Са-алкілу),, -С(О)-Н(Сі-Са-алкілу)г, С1-Са-алкілу, С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, гідрокси-Сі-С4-алкілу, Сі-
С.-галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкілу, -МН», -МН(С1-Са- алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г2, -5-С1-С-алкілу, -5(0)-Сі1-Са-алкілу, -5О2-Сі1-Са-алкілу, -5-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та -5О02-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; фенілу, бензо-С5-Све-циклоалкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, С1-Са- алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, С-і-Са-алкокси. С1-Са4- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкілу. -МН», - МН(С1-Са- алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г2, -5-С1-С-алкілу, -5(0)-Сі1-Са-алкілу, -5О2-Сі1-Са-алкілу, -5-С1-С4-
Ко) галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та -502-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; та моноциклічного або біциклічного гетероциклілу, вибраного з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, 5-членного гетероарилу та 6б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо, тіоно, -СООН, С1-С4-алкокси-С(О)-, -С(О)-МН», -
С(О)-МН(С1-Са-алкілу), -С(0)-М(С, -Са-алкілу)г, Сі-С4-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С.-алкокси, гідроксі-Сі-Са-алкілу, Сі-С--галотсналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену. Сз-Св-циклоалкілу, -МНе, -МН(С:-Са4-алкілу), -М(С1-Са-алкілу), - 5-Сі-С.а-алкілу, -5(0)-С1-Са-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-Сі-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та -502- сСі-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену,
В'"" вибирають з групи, яка складається з -МН», -МН(С:1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкілу) 2;
С1-С4-алкілу, Сз-Све-циклоалкілу, феніл-Сі-С.-алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, ціано, -
СООН, С1-С.-алкокси-С(0)-, -С(0)-МН», -С(0)-МН(С1і-Са-алкілу), -С(0)-М(С1-Са-алкіл)», С1-С4- алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від Її до 5 атомів галогену, С-і-Са-алкокси, С1-Са4- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Све-циклоалкілу, -МН», -МН(С1-Са- алкілу), -М(Сі-Са-алкіл)», -5-Сі-Са--алкілу, -5(0)-С1-С4-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та 502-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; гетероцикліл-Сі-Са--алкілу, при цьому гетероциклічний замісник вибирають з групи, яка складається з від 4- до 10-ч-ленного гетероциклоалкілу, 5-членного гетероарилу та б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо, тіоно, -СООН, С, -Са- алкокси-С(0)-, -С(О0)-МН», -С(0)-МН(С1і-Са-алкілу),, -С(О)-М(Сі-Са-алкілу)г, С1-Са-алкілу, С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, гідрокси-Сі-С4-алкілу, Сі-
С.-галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкілу, -МН», -МН(С1-Са- 60 алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г2, -5-С1-С-алкілу, -5(0)-Сі-Са-алкілу, -5О2-Сі1-Са-алкілу, -5-С1-С4-
галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та - 5О2-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; фенілу, який є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, Сі-С.-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Све-циклоалкілу, -МН», -МН(С:і-С4-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, -5-С1-С.-алкілу, - 5(0)-С1-Са-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-Сі-С-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та-5О2-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; та моноциклічного або біциклічного гетероциклілу, вибраного з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, 5-членного гетероарилу та б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо, тіоно, -СООН, С1-С4-алкокси-С(О)-, -С(О)-МН», -
С(0)-МН(С1-С4-алкілу)з. -С(О0)-М(С1-Са-алкілу)», С1-Са-алкілу, Сі-С4--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-Са-алкокси, гідрокси-Сі-Са-алкілу, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкілу, -МН»е, -МН(С1-С4-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)», -5-С1-С4-алкілу, -5(0)-С1-Са-алкілу, -502-С1-С4-алкілу, -5-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С4-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та -5О5- сСі-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену,
А"? вибирають з групи, яка складається з С.1-С-алкілу, Сз-Се-циклоалкілу, феніл-С1-Са- алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, ціано, -«СООН, С1-С4-алкокси-С(0)-, -С(0)-МН»е, -С(О)-
МН(С1-Са-алкілу), -С(0)-М(С1-Са-алкіл)», Сі-Са-алкілу, Сі--С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену.
Сз-Се-циклоалкілу, -МН»г, -МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкіл)», -5-С1-Са-алкілу, -5(0)-С1-С4-алкілу, -502-С1-С4-алкілу, -5-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-Са4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та -502-Сі-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; гетероцикліл-Сі-Са--алкілу, при цьому гетероциклічний замісник вибирають з групи, яка
Зо складається з від 4- до 10-ч-ленного гетероциклоалкілу, 5-членного гетероарилу та б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо, тіоно, -СООН, Сі1-С4- алкокси-С(0)-, -С(О0)-МН», -С(0)-МН(С:і-Са-алкілу),, -С(0)-М(Сі-Са-алкілу)г, С1-Са-алкілу, С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, гідроксі-Сі--С--алкілу, Сі-
С.-галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкілу, -МН», -МН(С1-Са- алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г2, -5-С1-С-алкілу, -5(0)-Сі1-Са-алкілу, -5О2-Сі1-Са-алкілу, -5-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та - 5О2-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; фенілу, який є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, Сі-С.-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--циклоалкілу, -МН», -МН(С:і-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкіл)2, -5-С1-С.-алкілу, - 5(0)-С1-Са-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-Сі-С-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С4-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та-502-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; та моноциклічного або біциклічного гетероциклілу, вибраного з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу. 5-ч-ленного гетероарилу та 6б-ч-ленного гетероарилу. кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо, тіоно, -СООН, С1-С4-алкокси-С(О)-, -С(О)-МН», -
С(0)-МН(С:1-Са-алкілу), -С(0)-М(С1-Са-алкілу)», Сі-Са-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, гідрокси-Сі-С-алкілу, С--С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкілу, -МН»е, -МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкіл)», -5-С1-С4- алкілу, -5(0)-С1-Са-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-Сі-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та -502-С1-
С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену,
О представляє собою заміщене фенільне кільце формули (01)
и ан о
З) в якому: 2,22, 28, 7", та 7» незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, 5Ез5, ціано, -СНО, нітро, С1-Са-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, гідрокси, Сі-С.-алкокси, Сз-Св-циклоалкіл-Сі-С-алкокси, ціано-Сі-С.-алкокси, Сі-Сд- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН(С1-Са-алкілу), -М(Сі-Са-алкілу)», -
МН-5052-(С1-Са-алкілу),. -М(5О2|С1-Са-алкіл|)(С1-Са-алкілу), (С1-С--алкоксіїміно)-Сі-С--алкілу, від 4- до б-членного гетероциклілу, який є необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, хлору, брому, метилу та ціано, -СН2-О-(С1-С4- алкілу), -«СН».-МН-(С1-Са-алкілу), -«СНо-М(С1-С4-алкілу)г, метилу, заміщеного від 4- до б--ленним гетероциклілом, який сам є необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, хлору, брому, метилу та ціано, -СН2-5-(С1-Са-алкілу), -«СН2-5(0)-(С1-Са- алкілу), -СНа-505-(С1-Са-алкілу), -5-(С1-Са-алкілу), -5(0)-(С1-Са-алкілу), -502-(С1-Са-алкілу), -5- (С1-С4-галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-(С1-С--алоіеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -502-(С1-С.--галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -СОМН(С:1-Са-алкілу), - СОМН(Сз-Св-циклоалкілу), -МНСО(С1-Са-алкілу), МНСО(Сз-Св- циклоалкілу), -МНСО(С1-С.-галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, або 2" та 72 утворюють, разом з атомами вуглецю, до якого вони є приєднаними, 5- або 6- членне насичене або частково насичене гетероциклічне кільце, 5-ч-ленний гетероарил, або 6- членний гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з метилу, фтору та оксо, та 23, 2, та 727 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, 5Е5, ціано,
СНО, нітро, Сі-С4-алкілу, Сі-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, гідрокси,
С1-С.-алкокси, Сз-Св-циклоалкіл-Сі-Са-алкокси, ціано-С1-Са-алкокси, Сі-С--алкокси-С(О)-, С1-Са- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН(С:1-Са-алкілу), -М(Сі-Са-алкілу)», -
МН-502-С1-Са-алкілу), -М(50О2-|С1-Са-алкіл|)(С1-Са-алкілу), (С1і-С--алкоксіїміно)-Сі-С--алкілу, від 4- до б-членного гетероциклоалкілу, який є необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, метилу або ціано, -СНо-О-(С1-Са-алкілу), -СНе-
Зо МН(С1-Са-алкілу), -СНеа-М(С1-Са-алкілу)», метилу, заміщеного від 4-до б-членного гетероциклоалкілу, який сам с необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, метилу або ціано, -СН2-5-(С1-Са-алкілу), -СН2-5(0)-С1-С4- алкілу), -СНа-505-(С1-Са-алкілу), -5-(С1-Са-алкілу), -5(0)-(С1-Са-алкілу), -502-(С1-Са-алкілу), -5- (Сі-С4-галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-(Сі-С--галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -502-(Сі-С.--галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -СОМН(С1-Са-алкілу), -СОМН(Сз-Св-циклоалкілу), -МНСО(С1-С4-алкілу), -МНОСО(Сз-Св- циклоалкілу), -МНСО(С1-С.-галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, або 22 та 73 утворюють, разом з атомами вуглецю, до якого вони с приєднаними, 5- або 6- членне насичене або частково насичене гетероциклічне кільце, 5-ч-ленний гетероарил, або 6- членний гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з метилу, фтору та оксо, та 2, 2, та 727 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, 5Е5, ціано,
СНО, нітро, Сі-С4-алкілу, Сі-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, гідрокси,
С1-С.-алкокси, Сз-Све-циклоалкіл-Сі-С«-алкокси, ціано-С1-С«-алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкіл)2, -МН-50»5-(С1-Са-алкілу), -
М(5О»2-|С1-Са-алкіл|)(С1-Са-алкілу), (Сі-С.-алкоксіїміно)-Сі--Са-алкілу, від 4- до б-членного гетероциклоалкілу, який є необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, метилу або ціано, -СН2-О-(С1-Са-алкілу), -«СН»-МН(С:-Са-алкілу), -СН2о-М(Сч1-
С.-алкіл)г, метилу, заміщеного від 4- до б--ленного гетероциклоалкілу, який сам є необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, метилу або ціано, -СНег-5-(С1-Са-алкілу), -СН2-5(0)-(С1-Са-алкілу), -СН2-502-(С1-Са-алкілу), -5-(С1-Са-алкілу), -5(0)-
(С1-С4-алкілу), -502-(С1-Са-алкілу), -5-(С1-С4--галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-(С1-С4--галогеналкілу), який містить від ї до 5 атомів галогену, -5052-(С1-С4- галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -СОМН(С:-С-алкілу), -СОМН(Сз-Св- циклоалкілу), -МНОСО(С1-Са-алкілу), -МНОСО(Сз-Се-циклоалкілу), -МНСО(С.1-Са4-галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, або
О представляє собою піридинове кільце формули (02)
Жак ра сля я ох ж п йде ще в якому: 25, 77, 78 та 7" незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, Сі-
Са4-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, С1-Са- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкіл)г, або
О представляє собою піримідинове кільце формули (03) - -ч ра ра т я
Не Н
М. ем -Е й 3 в якому: 279, 2 та 712 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, С1-Са4- алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-Са-алкокси, С1-Са4- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкіл)», або
О представляє собою піридинове кільце формули (04)
ФА З ун ше «й й ій 7 Нр шк, м ми У 14 (а в якому: 23, 215, 25 та 75 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано,
С1-С4-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, С1-Са- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-Са-гідроксиалкілу, МН», -МН(С1-Са-
Зо алкілу), -М(С1-С4-алкілу)г, -МН-СО-Сі-С.-алкілу, та моноциклічного гетероциклілу, вибраного з групи, яка складається з від 4- до 7--ленного гетероциклоалкілу або 5-ч-ленного гетероарилу, який має щонайменше один атом азоту, через який гетероарильне кільце приєднується до піридинового кільця, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо, тіоно, Сі-Са-алкілу, Сі-
С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкілу, -МН», -МН(С:1-Са-алкілу), -М(С1-Са4- алкілу)г, 5-С1-Са-алкілу, -5(0)-Сі-Са-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-(С1-С--галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-(С1-С.--галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -502-(С1-С.-галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, або
О представляє собою піридинове кільце формули (05) 7 Я я А й и ЗМ 7 15 я чо У І;
Ки (В в якому: 27, 218219 та 779 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано,
С1-С4-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С.--алкокси, С1-Са- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, або
О представляє собою 5-членний ароматичний гетероцикліл формули (06) ше
Х 3 З
Не г их. (95) в якому: (11-47 незалежно вибирають з групи, яка складається з М, 0, 5, 0-27! та М-2722, при цьому не більше, ніж один з (5!-С7 представляє собою 0, не більше, ніж один з (3!-(37 представляє собою 5, не більше, ніж один з (3-27 представляє собою М-222, та при цьому кожен 2-! є незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, Сі-Са- алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від ї до 5 атомів галогену, С-і-Са-алкокси, С1-Са4- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та кожен 222 є незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, С1-Са-алкілу, С1-Са- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, С1-Са-алкіл-Сз-Свє-циклоалкілу, С1-Са- алкокси-С1-Са-алкілу, або
О представляє собою 5-членний ароматичний гетероцикліл формули (07) « а
М»
Ос, ше (7 в якому:
Ш-0х незалежно вибирають з групи, яка складається з М та 0-23, при цьому не більше, ніж три з Ш-Оє представляють собою М, та при цьому кожен 723 є незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, С1-Са4- алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від ї до 5 атомів галогену, С-і-Са-алкокси, С1-Са4- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, при цьому, коли У представляє собою О, 5 або М-В", жоден з ЕК", НЯ, В'Є та В" не є -ОН, та при цьому, коли Х представляє собою 0, 5 або М-В"У, жоден з Е" та ЕЗ не є -ОН, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
У відповідності з третім варіантом здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки загальної формули (І), вище, в яких:
А представляє собою А1 або Аг, ві. шо й "х ий т- х
ГУНе ра ше
Ка За дл де о дорівнює 0, 1 або 2,
Е вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-Са-алкілу та Сі-С--алкокси, ціано, Сі-С4--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену,
Х, М незалежно вибирають з групи, яка складається з СВ'/Н8, 0, 5, та М-В"У, при цьому щонайменше один з Х та У представляє собою СК",
Т вибирають з 1"7-Т5, як визначено вище
В' вибирають з групи, яка складається з водню, С1-Са-алкілу, Се-Се-циклоалкілу, Сз-Са- алкенілу, Сз-С4-алкінілу, Сі--С4-алкокси-Сі-Са-алкілу, Сз-Све-циклоалкіл-С1-Сз-алкілу, ціано-С1-С4- алкілу,
В? вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(0)-,. -С(0)-МН», -С(О0)-МН(С:-Са-алкілу), -
С(0)-М(С1-Са-алкіл) 2; -МВ'2В'З; -ОВ8'Х; -68"», -Б(О)В8», -5О28";
Зо С1-С.-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, С2-С--алкенілу, Сз-Св-циклоалкенілу, С2-С.--алкінілу або феніл-Сі-Са-алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, ціано, Сі-С4-алкокси-С(0)-, -
С(О)-МН», -С(0)-МН(С1-Са-алкілу), -С(0)-М(С1-С4-алкілу)г, Сі-С4-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-Са-алкокси, -МН», -МН(С:-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкіл)», -5-
С1-С4-алкілу, -5(0)-С1-С4-алкілу. -502-С1-С4-алкілу, -5-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та -5О2-С1-
С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; та моноциклічного або біциклічного гетероциклілу. вибраного і групи, яка складається і від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, гетероспіроциклоалкілу, 5-ч-ленного гетероарилу та б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких с необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, -ОН, оксо, -СООН, С1-С4-алкокси-С(О)-, -
С(О)-МН», -С(0)-МН(С1-Са-алкілу), -С(О)-М(С1-Са-алкіл)», Сі-Са-алкілу, Сі-Са-алкіл-С(О)-, С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, гідрокси-Сі-С4-алкілу, Сі-
С-алкокси-С1-С-алкілу-, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св- циклоалкілу, -МНег, -МН(С1і-Са-алкілу), -М(Сі-Сла-алкілу)д», та від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу,
ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню, галогену або С:-С4-алкілу,
А" вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, Сі-С«-алкілу, С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси,
БО А? вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, Сі-С«-алкілу, С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси,
АЯ вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, Сі-С«-алкілу, С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі.-С--алкокси,
В" вибирають з групи, яка складається з водню та С1-С--алкілу, КЕ? вибирають з групи, яка складається з водню та Сі-Са-алкілу, Е? представляє собою С.1-Са4-алкілу,
В"? вибирають з групи, яка складається з водню, -ОН, С:і-Са-алкіл та Сі-С--алкокси,
А" представляє собою водень,
В"? та В"З незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, -МН(-С(0)-С1-Са-алкілу),
Сі-С.-алкокси;
С1-С4-алкілу, Сз-Све-циклоалкілу, феніл-С1-С-алкілу, кожен з яких с необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, ціано, -
СООН, С1-С4-алкокси-С(О)-, -С(0)-МНе, -С(0)-МН(С:і-Са-алкілу), -С(0)-М(С1-Са-алкілу)г, -МН-
С(0)-С1-Са-алкілу, -М(С1-Са-алкіл)-(-С(0)-С1-С.-алкілу), Сі-Сл-алкілу, Сі-С4--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Све-циклоалкілу, -МН», -МН(С:і-С4-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, -5-С1-С.-алкілу, - 5(0)-С1-Са-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-Сі-С-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -502-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та (С1-Са-алкокси)2Р(-О)-; гетероцикліл-Сі-Са--алкілу, при цьому гетероциклічний замісник вибирають з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, 5-ч-ленного гетероарилу та 6б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких с необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з трупи, яка складається з галогену, ціано, -ОН, оксо, Сі-Са-алкілу, С1-Са4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-Са-алкокси, Сі-С.--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену; фенілу, бензо-С5-Све-циклоалкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, Сі-Са-алкілу, С-
С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену; та моноциклічного або біциклічного гетероциклілу, вибраного з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, 5-членного гетероарилу та б--ленного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, -ОН, оксо, Сі-С.-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до
Ко) 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену,
В"" вибирають з групи, яка складається з
С1-С4-алкілу, Сз-Све-циклоалкілу, феніл-С1-С-алкілу, кожен з яких с необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, ціано,
С1-С4-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С.--алкокси, С1-Са- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкілу; та гетероцикліл-Сі-Са--алкілу, при цьому гетероциклічний замісник вибирають з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, 5-ч-ленного гетероарилу та 6б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, -ОН, оксо, Сі-Са-алкілу, Сі-Са- галогеналкілу, який містить від ї до 5 атомів галогену, Сі-Са-алкокси, Сі-С.--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену;
В" вибирають з групи, яка складається з
С1-С4-алкілу, феніл-Сі-Са-алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, ціано, С1-С4- алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від ї до 5 атомів галогену, С-і-Са-алкокси, С1-Са4- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену; гетероцикліл-Сі-Са--алкілу, при цьому гетероциклічний замісник вибирають з групи, яка складається з від 4- до 10-ч-ленного гетероциклоалкілу, 5-членного гетероарилу та б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, Сі-С4-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену;
О представляє собою заміщене фенільне кільце формули (01)
не з п У « ї ту га я У г Н я що г (І в якому: 2,27, 28, 2, та 7» незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, 5 Сі-С.-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від ї до 5 атомів галогену, гідрокси, С1-С4- алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН(С:-Са-алкілу), -М(Сч1-
С.-алкіл)г, від 4- до б-членного гетероциклілу, який є необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, хлору, брому, метилу та ціано, -5- (С1-С4-алкілу), -5(0)-(С1-С4-алкілу), -502-(С1-С4-алкілу), або 2 та 77 утворюють, разом з атомами вуглецю, до якого вони є приєднаними, 5- або 6- членний гетероциклоалкіл, 5-членний гетероарил, або б-ч-ленний гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з метилу, фтору та оксо, та 23, 2, та 72?" незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, С1-Са- алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-Са-алкокси, С1-Са4- алкокси-С(0)-, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, або 22 та 73 утворюють, разом з атомами вуглецю, до якого вони є приєднаними, 5- або 6- членне насичене або частково насичене гетероциклічне кільце, 5-ч-ленний гетероарил, або 6- членний гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з метилу, фтору та оксо, та 2, 2, та 727 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, С1-Са- алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, С-і-Са-алкокси, С1-Са4- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, або
О представляє собою піридинове кільце формули (02)
З ! 5 ї -- пу Ж
У? ра І рок М
Я и (я) в якому: 28, 27, 78 та 79 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, Сі- 0 Са-алкілу, Сі--С4-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, С1-С4- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкіл)г, або
О представляє собою піримідинове кільце формули (03)
й і з оку оп
ГНЕ
МАМ де м вч (03) в якому: 279, 2 та 712 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, С1-Са4- алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-Са-алкокси, С1-Са4- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, або
О представляє собою піридинове кільце формули (04) 18 : 3 - х Кі й- ди Ж щи Же т 5 шйн М ак г 4
З) в якому: 23, 214, 25 та 75 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано,
С1-С4-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, С1-Са- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-Са-гідроксиалкілу, МН», -МН(С1-Са- алкілу), -М(С1-С4-алкілу)г, -МН-СО-С-С.-алкілу, та моноциклічного гетероциклілу, вибраного з групи, яка складається з від 4- до 7--лениого гетероциклоалкілу або 5-ч-ленного гетероарилу, який мас щонайменше один атом азоту, через який гетероарильне кільце приєднується до піридинового кільця, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо, тіоно, Сі-Са-алкілу, Сі-
С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкілу, -МН», -МН(С:1-Са-алкілу), -М(С1-Са4- алкілу)г, -5-С1-Са-алкілу, -5(0)-Сі-Са-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-(С1-С--галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-(С1-С.--галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -502-(С1-С.-галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, або
О представляє собою піридинове кільце формули (05) й Мои Ж М ї Ї с я
В
- ещО) в якому:
Ко) 27, 218219 та 779 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано,
С1-С4-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, С1-Са- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкіл)», або
О представляє собою 5-членний ароматичний гетероцикліл формули (06)
М а
Кох ке щ вк
За (08) в якому:
Си-с2и незалежно вибирають з групи, яка складається з М, 0, 5, С-22! та М-222, при цьому не більше, ніж один з 5!-С7 представляє собою 0, не більше, ніж один з 1-(37 представляє собою 5, не більше, ніж один з (57-27 представляє собою М-222, та при цьому кожен 72! є незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, С1-Са-алкілу, Сі-С4--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, та кожен 222 є незалежно вибраний з групи, яка складається з водню. С1-Са-алкілу, С1-Са4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, С1-Са-алкіл-Сз-Св-циклоалкілу, С1-С4- алкокси-С1-Са-алкілу, або
О представляє собою 5-членний ароматичний гетероцикліл формули (07) тх Е Бе що М сет м а Ух ії. ГО що ! й
По» г т (07) в якому:
Ш-0х незалежно вибирають з групи, яка складається з М та С-223, при цьому не більше, ніж три з 1-0" представляють собою М, та при цьому кожен 723 є незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, С1-Са4- алкілу, Сі-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С.-алкокси, при цьому, коли У представляє собою 0, 5 або М-ВУ, В": не є -ОН, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
У відповідності з четвертим варіантом здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки загальної формули (І), вище, в яких:
А представляє собою А1 або Аг, 41
К Х че ях Ко зх з дю тх я ї ве й но мий у 7 ит се м в ж
М; й Ка са ва Ах І о дорівнює 0 або 1,
Ко) Е вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-Са-алкілу та Сі-С--алкокси,
Х вибирають з групи, яка складається з СЕН, 0, 5, та М-ВУ,
У представляє собою СВ/Н8,
Т вибирають з Т"-Т5, як визначено вище,
В" представляє собою водень або С.1-С--алкіл,
В2 вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -МВ'2В'З;
ОВ; -58"», -Б(О)В8"», -5О2НА»;
С1-С4-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Со-С--алкенілу або Сз-Све-циклоалкенілу, кожен з яких с необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, Сі-С--алкокси-С(О)- та -С(О)-МН»; та моноциклічного або біциклічного гетероциклілу, вибраного з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, гетероспіроциклоалкілу, 5-членного гетероарилу, та 6- членного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, оксо, -СООН, Сі-С-алкокси-
С(9)-, -С(0)-МН», Сі-Са-алкілу, Сі-Са-алкіл-С(0)-, Сі-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, гідроксі-С1-Са-алкілу-, Сі-С--алкокси-Сі-С--алкілу-, -МН», -М(С1-Са-алкіл)г, та від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу,
ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню, галогену або С:-С4-алкілу,
А" вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, Сі-Са-алкілу, С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі.-С--алкокси,
А? вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, Сі-Са-алкілу, С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі.-С--алкокси,
ВУ вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, Сі-С«-алкілу, С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі.-С--алкокси,
В" вибирають з групи, яка складається з водню та С1-Са-алкілу,
ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню та С1і-Са-алкілу,
В? представляє собою С.1-Са-алкілу,
В"? вибирають з групи, яка складається з водню, -ОН та С.-Са--алкілу,
А" представляє собою водень,
В" та КЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, -МН(-С(0)-С1-Са-алкілу),
С1-С.-алкокси; Сі-Са-алкілу, Сз-Све-циклоалкілу, феніл-С1-Са-алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -
ОН, -СООН, С1-С4-алкокси-С(0)-, -С(0)-МН», -С(0)-М(С1-С4-алкілу)г, -МН-С(О0)-С1-Са-алкілу, Сі-
С.-алкілу, Сі-С--алкокси, Сз-Св-циклоалкілу, -МН», -М(С1-Са-алкілу)г, -5-С1-С4-алкілу, -5(0)-С1-С4- алкілу, -502-С1-С.-алкілу, та (С1-С--алкокси)2Р(-О)-; гетероцикліл-Сі-Са--алкілу, при цьому гетероциклічний замісник вибирають з групи, яка складається з від 4- до 10-ч-ленного гетероциклоалкілу, 5-членного гетероарилу та б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких с необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, -ОН, оксо, Сі-Са-алкілу, Сі-Са- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та Сі-С--алкокси; фенілу та бензо-Сз-Све-циклоалкілу, кожен з яких с необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, Сі-Са-алкілу, С-
С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену; та моноциклічного або біциклічного гетероциклілу, вибраного з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, 5-членного гетероарилу та б--ленного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, оксо, ціано, Сі-Са-алкілу, С--С4--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену,
В'"" вибирають з групи, яка складається з
С1-С4-алкілу, Сз-Све-циклоалкілу, феніл-С1-С-алкілу, кожен з яких с необов'язково заміщений
БО 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, С1-Са- алкілу, Сі-С--алкокси та Сз-Св-циклоалкілу; та від 4- до 10-ч-ленного гетероциклоалкілу,
В" вибирають з групи, яка складається з
Сі-С.-алкілу, який є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -ОН та -СООН; та б-членного гетероарилу, О представляє собою заміщене фенільне кільце формули (01)
х ! х
Ж А М ке в и й раки и Я т
Ка не в якому: 7 вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-Са-алкілу та Сі-С--алкокси, 27 вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -ОН, С:і-Са-алкілу, Сі-С«-алкокси, -
МН(С:і-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, -МН(Сз-Св-циклоалкілу), -М(С1-Са-алкіл)(Сз-Св-циклоалкілу), сСі-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5-(С1-С4-алкіл) та від 4- до б--ленного гетероциклоалкілу, та 73 вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, С1-Са-алкілу, Сі-С--алкокси, -
МН(С:1-Са-алкілу) та -М(С1-Са-алкілу)», 77 вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -ОН, С1і-Са-алкілу, Сі-С.-алкокси, -
МН(С:і-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, -МН(Сз-Св-циклоалкілу), -М(С1-Са-алкіл)(Сз-Св-циклоалкілу), сСі-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5-(С1-Са-алкіл) та від 4- до б6--ленного гетероциклоалкілу, 7? вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-Са-алкілу, та Сі-С--алкокси,
О представляє собою піридинове кільце формули (04)
Ка и щи «с. ли ше ша в якому: 213, 215, 215 та 75 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано,
С1-С4-алкілу, Сі-Са-алкокси, Сі-Са-гідроксиалкілу, МН», -МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)», -МІН-
СО-С1-С.-алкілу, та моноциклічного гегероциклілу, вибраного з групи, яка складається з від 4- до 7-членного гетероциклоалкіл або 5-членного гетероарилу, який має щонайменше один атом азоту, через який гетероарильне кільце приєднується до піридиновою кільця, кожен з яких с необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо, тіоно, Сі-С--алкілу, С--С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Све-циклоалкілу, -МН», -МН(С:і-С4-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, -5-С1-С.-алкілу, -
Зо 5З(0)-С1-Са-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-(С1-С4-галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-(С1-С4--галогеналкілу), який містить від Її до 5 атомів галогену, -505-(С1-Са4- галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, або
О представляє собою піридинове кільце формули (05)
клич в -х ГУ -іЗ ших Ех 17 х, що ра
ЗВ у в якому: 27, 218, 219 та 720 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, С1-Са4- 5 алкіл та Сі-С.-алкокси, або
О представляє собою 5-членний ароматичний гетероцикліл формули (06)
У
Ід - щу прое
С за б й с
ТЕЦ
КО в якому:
Си-с2и незалежно вибирають з групи, яка складається з М, 0, 5, С-22! та М-222, при цьому не більше, ніж один з (3-27 представляє собою 0, не більше, ніж один з 11-27 представляє собою 5, не більше, ніж один з (57-27 представляє собою М-222, та при цьому кожен 72! є незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, С1-Са-алкілу, Сі-С4--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, та кожен 7277 є незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, Сі-Са-алкілу, С1-Са4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, С1-Са-алкіл-Сз-Свє-циклоалкілу, С1-Са- алкокси-Сі-С.-алкілу, ог
О представляє собою 5-членний ароматичний гетероцикліл формули (07) х чо М
МОХ
14 и ох, ще (7 в якому:
Ш-0х незалежно вибирають з групи, яка складається з М та С-223, при цьому не більше, ніж три з Ш-Оє представляють собою М, та при цьому кожен 223 є незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, С1-Са- алкілу, Сі-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
Зо Конкретний варіант здійснення першого аспекту представленого винаходу охоплює сполуки загальної формули (І) відповідно до другого, третього або четвертого варіантів здійснення вище, в якому:
О представляє собою заміщене фенільне кільце формули (01)
КЕ в якому: 2,27, 2, 27, та 7? незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ЗЕ5, ціано, -СНО, нітро, С1-Са-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, гідрокси, Сі-С.-алкокси, Сз-Св-циклоалкіл-Сі-С-алкокси, ціано-Сі-С.-алкокси, Сі-Сд- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН(С:1-Са-алкілу), -М(Сі-Са-алкілу)», -
МН-5О»-(С1-Са-алкілу),. -М(50О2-|С1-Са-алкіл|)(С1-Са-алкілу), (Сі-С--алкоксіїміно)-С1-С--алкілу, від 4- до б-членного гстсроциклілу, який є необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, хлору, брому, метилу та ціано, -СН2-О-(С1-С4- алкілу), -«СН2-МН(С:1-Са-алкілу), -СН»-М(Сі-Са-алкілу)», метилу, заміщеного від 4- до б--лениим гетероциклілом, який сам є необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, хлору, брому, метилу та ціано, -СН2-5-(С1-Са-алкілу), -«СН»-5(0)-(С1-Са- алкілу), -СН2-505-(С1-Са-алкілу), -5-(С1-Са-алкілу), -5(0)-(С1-Са-алкілу), -502-(С1-Са-алкілу), -5- (Сі-С4-галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-(Сі-С--галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -502-(Сі-С.--галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, - СОМН(С1-Са-алкілу), -СОМН(Сз-Св-циклоалкілу), -МНСО(С1-Са-алкілу), -МНСО(Сз-Св- циклоалкілу), -МНСО(С1-С.-галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, або 2 та 77 утворюють, разом з атомами вуглецю, до якого вони є приєднаними, 5- або 6- членне насичене або частково насичене гетероциклічне кільце. 5-ч-ленний гетероарил, або 6- членний гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з метилу, фтору та оксо, та 28, 27, та 727 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ЗЕ5, ціано.
СНО, нітро, Сі-С4-алкілу, Сі-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, гідрокси,
С1-С.-алкокси. Сз-Св-циклоалкіл-Сі-Са-алкокси. ціано-С1-Са-алкокси, Сі-С--алкокси-С(О)-, С1-Са- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН(С1-Са-алкілу), -М(Сі-Са-алкілу)», -
МН-5052-(С1-Са-алкілу),. -М(50О2-|С1-Са-алкіл|)(С1-Са-алкілу), (Сі-С--алкоксіїміно)-С1-С--алкілу, від 4- до б-членного гетероциклоалкілу, який є необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, метилу або ціано, -СНе-О-(С1-Са-алкілу), -СНе-
Зо МН(С1-Са-алкілу), -СНо-М(С1-Са-алкілу)д»?, метилу, заміщеного від 4- до б-членним гетероциклоалкілом, який сам є необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, метилу або ціано, -СНе-5-(С1-Са-алкілу),, -СНо-5(0)-(С1-Са4- алкілу), -СНа-505(С1-С4-алкілу), -5-(С1-Са-алкілу), -5(0)-(С1-Са-алкілу),, -502-(С1-Са-алкілу), -5- (Сі-С4-галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-(Сі-С--галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -502-(Сі-С.--галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -СОМН(С1-Са-алкілу), -СОМН(Сз-Св-циклоалкілу), -МНСО(С1-С4-алкілу), -МНОСО(Сз-Св- циклоалкілу), -МНСО(С 1-С.-галогеналкілу), який містить, від 1 до 5 атомів галогену, або 277 та 73 утворюють, разом з атомами вуглецю, до якого вони є приєднаними, 5- або 6- чломне насичене або частково насичене гетероциклічне кільце, 5-ч-ленний гетероарил, або 6- членний гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з метилу, фтору та оксо, та 21, 27, та 727 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену. 5Е5, ціано,
СНО, нітро, Сі-С4-алкілу, Сі-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, гідрокси,
С1-С.-алкокси, Сз-Све-циклоалкіл-Сі-С«-алкокси, ціано-С1-С«-алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену. -МН(С1-Са-алкілу), -М(Сі-Са-алкілу)», -МН-5О2-(С1-С.-алкілу), -
М(5О»2-|С1-Са-алкіл|)(С1-Са-алкілу), (Сі-С.-алкоксіїміно)-Сі--Са-алкілу, від 4- до б-членного гегероциклоалкілу, який є необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, метилу або ціайо, -СН2-О-(С1-Са-алкілу), -«СН»-МН(С:-Са-алкілу), -СН»-Н(С1-
С.-алкіл)», метилу, заміщеного від 4- до б-членним гетероциклоалкілом, який сам є необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, метилу або ціано, -СН2-5-(С1-Са-алкілу), -СН»о-5(0)-(С1-С4-алкілу), -СН»-5052-(С1-Са-алкілу), -95- (С1-С4-алкілу), -5(0)-(С1-Са-алкілу),, -502-(С1-С4-алкілу), -5-(Сі-С--галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-(С1-С4--галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -
5О2-(С1-Са-галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, -СОМН(С1-Са-алкілу), -
СОМН(Сз-Св-циклоалкілу), -МНСО(С1-Са-алкілу), -МНОСО(Сз-Св-циклоалкілу), -МНСО(С1-Са- галогеналкілу), який містить від 1 до 5 атомів галогену, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші і них.
В конкретному варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки загальної формули (І) відповідно до другого, третього або четвертого варіантів здійснення вище, в яких:
О представляє собою заміщене фенільне кільце формули (01) их ще й
Кя ех зоре, ої
Аз 1) в якому: 2,27, 23, 27", та 7» незалежно вибирають з груми, яка складається з водню, галогену, ціано,
Сі-С.-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, гідрокси, С1-С4- алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН(С:-Са-алкілу), -М(Сч1-
Са4-алкілу)г, -МН(Сз-Св-циклоалкілу), -М(С1-Са-алкіл)у(Сз-Свє-циклоалкілу), від 4- до б-членного гетероциклілу, який є необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, хлору, брому, метилу та ціано, -5-(С1-Са-алкілу), -5(0)-(С1-Са-алкілу), - 5О2-(С1-С4-алкілу), або 2 та 727 утворюють, разом з атомами вуглецю, до якого вони є приєднаними, 5- або 6- членний гетероциклоалкіл, 5-членний гетероарил, або б--ленийй гетероарил. кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з метилу, фтору та оксо, та 23, 2, та 72?" незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, С1-Са- алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-Са-алкокси, С1-Са4- алкокси-С(0)-, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, або 22 та 73 утворюють, разом з атомами вуглецю, до якого вони є приєднаними, 5- або 6- членне насичене або частково насичене гетероциклічне кільце, 5-ч-ленний гетероарил, або 6- членний гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з метилу, фтору та оксо, та 21, 2", та 72? незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, С1-Са- алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, С-і-Са-алкокси, С1-Са4- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
В конкретному варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки загальної формули (І) відповідно до другого, третього або четвертого варіантів здійснення вище, в яких:
О представляє собою заміщене фенільне кільце формули (01) они
Я и Ек зи р
Ж сн й в и
Ки
ЦІ в якому: 7 вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-Са-алкілу та Сі-С--алкокси, 27 вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -ОН, С1і-Са-алкілу, Сі-С«-алкокси, -
МН(С1-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкіл)», -МН(Сз-Св-циклоалкілу), -М(С1-С4-алкіл)(Сз-Св-циклоалкілу),
Зо сСі-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5-(С1-С4-алкіл) та від 4- до б--ленного гетероциклоалкілу, та 73 вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-Са-алкілу, Сі-С4-алкокси, -
МН(С:1-Са-алкілу) та -М(С1-Са-алкілу)», 2 вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -ОН, С:і-Са-алкілу, Сі-С«-алкокси, -
МН(С:і-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, -МН(Сз-Св-циклоалкілу), -М(С1-Са-алкіл)(Сз-Св-циклоалкілу), сСі-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5-(С1-Са-алкіл) та від 4- до б6--ленного гетероциклоалкілу, 7 вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-Са-алкілу, та С--С--алкокси.
У відповідності з п'ятим варіантом здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки загальної формули (1), виїде, в яких:
А вибирають з групи, яка складається з мех. ІС мух, дих. 5 Не пане км Є онния ро у ки уж
Її в г (о: Її що ї НО
ЕгЯ який ті сн й я в 7 х КЕ я Зх тА ГУ я я тю м ще г с од сх б Ми че буде пе днях дення Баш дну бот ше З ї ак Є ее й ве
Б Ж ох щ. ух че а шк ї г я «тв та мВ з Н шк з Ї К. Ї кв ик Ки ме жк я Ук і ЕЙ ех 7 Ж й іх ГІ сен "х й ет й Ей Шо за т ей бен и ж ве А ом о Ї Її й Її ке ОО г шк ре ті в вч г д ж І та в ше В ж й й ит нан бро Зв й і і Ко
Те
НС рас ЕК: С, дк ач ето то КОМ но. А Куй п ов ШИ ав сп НЕ завис ще - ії ще й ит ни
Т вибирають з 1"-Т5, як визначено вище,
В' представляє собою водень або метил,
В2 вибирають з групи, яка складається з водню, хлору, фтору, брому, -МА"2В'з; -ОВ8!-:
Зо -5І8"», -5(0)В8"», -5О02Но; метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, циклопропілу, циклогексилу, пропенілу, циклопентейілу,
циклогексенілу, кожен з яких є необов'язково заміщений| або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ціано, етокси-С(0)-, та -С(О)-МН»; та моноциклічного або біциклічного гетероциклілу, вибраного з групи, яка складається з азетидину, піролідину, піразолідину, імідазолідину, 1,2,4-тіазолідину, піперидину, піперазину, тетрагідропіридину, дигідро-2Н-пірану, тетрагідропірану, 1,2-оксазолідину, 1,2-оксазину, морфоліну, тіоморфоліну, З3,4-дигідроізохіноліну, 2,3-дигідро-індолу, 1,3-дигідро-ізоїндолу, 3,9- діокса-7-азабіцикло!/3.3.11 нонану, 6б-окса-3-азабіциклої3.1.11 гептану, 8-окса-3- азабіциклоЇ3.2.1|октану, імідазолу, піразолу, 1,2,4-триазолу, 1,2,3-триазолу, 4-окса-7- а7аспіро|(2,5|октану, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з фтору, хлору, ціано, -ОН, оксо, -СООН, метокси-С(О)-, етокси-С(0)-, трет-бутокси-С(О)-, -С(О)-МНга, метилу, метил-С(0)-, трифторметилу, гідроксиметилу-, метоксиметилу-, -МН», -ММег, піролідину,
ВЗ представляє собою водень, хлор або метил,
В? вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, ціано, метилу, метокси та трифторметилу,
В: вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору та метилу,
ВУ вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, метилу та метокси,
В"? та ВЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, -МН(-С(О)-метилу), метокси; метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, ізобутилу, циклопропілу, циклобутилу, бензилу, 1-фенілетилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з фтору, -ОН, -СООН, метокси-С(0)-, етокси-С(0)-, трет- бутокси-С(Ф)-, -С(0)-МН», -С(0)-ММег», -МН-С(О)-метилу, метилу, метокси, циклопропілу, -МН5,
ММег, 5-метилу, З(0)-метилу, ЗОг-метилу, та (ЕКО)2Р(-О)-; гетероцикліл-метилу, гетероцикліл-етилу, при цьому гетероциклічний замісник вибирають з групи, яка складається з піролідину, морфоліну, піразолу, 1, 2, 4-оксадіазолу, піридину, кожен з яких є необов'язково заміщений 1 замісником, незалежно вибраним з групи, яка складається з фтору, хлору, -ОН, оксо та метилу; фенілу; та
Зо моноциклічного або біциклічного гетероциклілу, вибраного з групи, яка складається з оксетану, тіетану, піролідину, морфоліну, тетрагідропірану, піридину та піразолу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з фтору, хлору, -ОН, оксо, метилу;
В'"" вибирають з групи, яка складається з метилу, етилу, ізопропілу, бутилу, циклопентану, бензилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з фтору, -ОН, метилу, метокси та циклопентилу; та моноциклічного або біциклічного гетероциклілу, вибраного з групи, яка складається з піролідину та тетрагідропірану,
В» вибирають з групи, яка складається з метилу та етилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1 замісником, незалежно вибраним з групи, яка складається з -ОН та -СООН; та піридину,
О представляє собою заміщене фенільне кільце формули (01) хе вн ше че т ятдй о Кі З й 7 ану в якому: 7 та 727 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, метилу та метокси, 77 та 77" незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, -ОН, метилу, етилу, -МНМе, -ММег, трифторметилу, метокси, трифторметокси, -5Ме та морфолінілу, та
23 є незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, фтору, клору, метилу. метокси та -ММег, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
У відповідності 3 шостим варіантом здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки загальної формули (І), вище, в яких:
Т, А та К!-В!» мають значення такі, як визначено для п'ятого варіанту здійснення першого аспекту вище, та при цьому
О представляє собою піридинове кільце формули (04)
Ка - х ще чи - зів це» ще (А 1о м в якому: 28, 214, 215 та 215 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, ціано, метилу, метокси, етокси, ізоргорокси, гідроксиметилу, МНе, -МНМе, -ММег, -МН-С(О)-Ме, морфолінілу, або
О представляє собою піридинове кільце формули (05) ж Н й Ї - би А 7 ей ше бю ту її
Жук і ід Жук (Я в якому: 27, 28, 219, та 729 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, метилу, етил, метокси та етокси, або
О вибирають з групи, яка складається з одне ще Фу, ши М М хід зи ле ол МЕ ха хв ов ВИ (5-9) (8-3 (204) ЦЗ Б (0673 (0-8) (ОВ) 8-10) а В
ВО о ож пос Сет з у ун НЕ Мене : кн : нн Її м КЕ ден
До По ШИ ПОЯТе | М-Ж ЩІ шим зи оди у ві мні -М шия ШОВ ж я ям хз я я
ВІБА КИ (щЗа-14) ТВ МОНЕ (17 ОБ.) ях ті ху я х -ье ХА - ще На ом і ВАШ ЗО І ий У чи, ши ме ДЯ чих В Ех, оеЖа пшня
КОМИ ДЯ ку х я ї ря х Моя
Ж що Мун у з - Не й Км Но
Ух й х Х «г ї Гак Я ие ту нак ак о з 8-18) Це СВ-Є п Х ОБ ПО й кош й Хшя У г хв ї р Ко Й Мур НИ Чун У ух оз їж ї т ди х х Кит суч риби сг тен т ГК ДИ в ІВ-Ях (Ва еВ ОН В) ТОЖ) га - Б шт 55 а І - Ї ух у що ше но Що ка ок Ей Моя моя пок мох
Н : Я я Ж З Їж, І хе ен Ж бач В кі Кі зі Їх :
Кави ші я їх І : хі ча
У ЗЕ виз а пли НОВ
ЦЗ 0-х СОБАК ОБ ТОБ) ПОБУ щ ких
Би
Торо ша
М х У х с м ІВ ві
М с во : Тв
ІЖ жа У с А в якій: кожен 77! є незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, ціано, метилу, трифторметилу, метокси та 272 представляє собою водень, метил, або
О вибирають з групи, яка складається з
КУ зи млн ях ж м й я Й р . ї З к- шк г. В й жін ги в не НО, їй ре і п ее я : Ве ен т Й спеу УКХ а з за с р - і 3 и й йх ї лох ри т Я ї ех «ом
Ж Ж я дк Хе я ех м
Ух КУ У щи г го в Же т ах сети ви Уа ПКУ
М (В (3-3 ОА, Мой еюі
-З й вх й шу й Ме її "м і М Май 0 М Ме
М ду х цк айви М х «4 ї25 кш - о (0-8) 7) 8 (7-8 в якій: кожен 723 є незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, ціано, метилу, трифторметилу, метокси, або
О вибирають з групи, яка складається з ех ож ох х Її Ще хе МУ де М о,
КоУ ою У НИ и МИ НА ще ЩА Кош і
І тк я км Ї пуд тн нн х хі дих ге не с М ябоо я ем З А З
Сай Ку й ух т о о, КУ ее ша й . г» Ї й ть БО я дн. « тку де с М да й С дит дня х и
ОМме та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
В альтернативному варіанті здійснення п'ятого та шостого варіантів здійснення першого аспекту представленого винаходу вище, А вибирають з групи, яка складається з:
З ше ди ї зе: а: Ве си маше: - Ве в ! мк ве Б реч о - ую Шосай у я ЗЕ до
З Ха
В додатковому альтернативному варіанті здійснення п'ятого та шостого варіантів здійснення першого аспекту представленого винаходу вище, А вибирають з групи, яка складається з: ах а ему щі 7 х сш пек ск Й а
Й ЕН сх й й я переважно А представляє собою та
Ї
Кв йо щі й
У відповідності з сьомим варіантом здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки загальної формули (І), вище, в яких:
А вибирають з групи, яка складається з: я ких Глас ще й, Кк меч воза и нн переважно А представляє собою рани го ше м ий й
Т вибирають з 17-Т5 як визначено вище
В' представляє собою водень або метил,
В? вибирають з групи, яка складається з водню, хлору, фтору, брому, -МН», -МН(СНЗз), -М(СНЗз)», метокси, етокси, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, циклопропілу; та моноциклічного гетероциклу, вибраного з групи, яка складається з азетидину, піролідину, піразолідину, імідазолідину, 1,2,4-тіазолідину, піперазину, 1,2-оксазолідину, морфоліну, тіоморфоліну, теграгідропірану, імідазолу, піразолу, 1,2,3-триазолу, кожен 3 яких є необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з фтору, -ОН, оксо, -СООН, метокси-С(0)-, етокси-С(0)-, трет-бутокси-С(О)-, -С(О)-
МН», метил, метил-С(0)-, трифторметил, гідроксиметил-, метоксиметил-, -МН», -ММег, піролідину,
ВЗ представляє собою водень,
А" вибирають з групи, яка складається з водню, хлору, фтору, метилу, метокси та трифторметилу,
В? вибирають з групи, яка складається з водню, хлору, фтору та метилу,
Ве вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, метилу та метокси,
О представляє собою заміщене фенільне кільце формули (01)
Зо
В : -ї е ши г циЯ ау в якому: 7" та 2? незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, метилу та метокси, 72 та 7" незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, -ОН, метилу, етилу, -МНМе, -ММег, трифторметилу, метокси, трифторметокси. -5Ме та морфолінілу, та 73 є незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, метилу, метокси та -ММе»г та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
У відповідності з восьмим варіантом здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки загальної формули (І), вище, в яких:
Зб
А представляє собою т ее з ши ще
Ше
Т вибирають з 17-Т5 як визначено вище
В' представляє собою водень або метил,
В? вибирають з групи, яка складається з водню, хлору, фтору, брому, -МН») -МН(СнНз), -М(СнН)», метокси, етокси, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, циклопропілу; та моноциклічного гетероциклу, вибраного з групи, яка складається з тетрагідропірану, морфоліну, та 2-фтор азетидину,
ВЗ представляє собою водень,
А" вибирають з групи, яка складається з водню, хлору, фтору, метилу, метокси та трифторметилу,
В: вибирають з групи, яка складається з водню, хлору, фтору та метилу,
ВУ вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, метилу та метокси,
О вибирають з групи, яка складається з фенілу, 1,3-бензотіазол-4-ілу, 1,3-бензотіазол-7-ілу, 1,3-бензоксазол-7-ілу, 1Н-індол-4-ілу, 1-метил-1Н-бензімідазол-б-ілу, 2,3,4-трифторфенілу, 2,3,4-трихлорфенілу, 2,3,5-трифторфенілу, 2,3,5-трихлорфенілу, 2,3,6-трифторфенілу. 2,3,6- трихлорфенілу, 2,3-дифторфенілу, 2,3-дихлорфенілу, 2,4,5-трифторфенілу, 2,4,5- трихлорфенілу, 2,4,6-трифторфенілу, 2,4,6-трихлорфенілу, 2,4,6-трифтор-З-метоксифеніл), 2,4,6-трихлор-3-метоксифенілу, 2,4-дифтор-3-гідроксифенілу, 2,4-дихлор-3-гідроксифенілу, 2,4- дифтор-З-метоксифенілу, 2,4-дихлор-3-метоксифенілу, 2,4-дифтор-3-(диметиламіно)фенілу, 2,4-дихлор-3-(диметиламіно)фенілу, 2,5-дифтор-4-метоксифенілу, 2,5-дихлор-4-метоксифенілу, 2,6-дифторфенілу, 2,6-дихлорфенілу, 2-фтор-3-хлорфенілу, 2-хлор-3-фторфенілу, 2-фтор-3- (диметиламіно)фенілу, 2-хлор-3-(диметиламіно)фенілу, 2-хлор-4-фторфенілу, /2-фтор-4- хлорфенілу, 2-хлор-5-фторфенілу, 2-фтор-4-(диметиламіно)фенілу, 2-хлор-4-
Зо (диметиламіно)фенілу, 2-хлор-б-фторфенілу, фторфенілу, 2-хлорфенілу, 2-фтор-3- (трифторметокси)фенілу, 2-хлор-3-«трифторметокси)фенілу, 2-фтор-3-«трифторметил)фенілу, 2-хлор-3-«трифторметил)фенілу, З-д(диметиламіно)фенілу, З-(«(метиламіно)фенілу, 3- (трифторметокси)фенілу, 3,4,5-трифторфенілу, 3,4,5-трихлорфенілу, 3,4-дифтор-5- (диметиламіно)фенілу, 3,4-дихлор-5-(диметиламіно)фенілу, З3,4-дифторфенілу, 3,4- дихлорфенілу, 3,4-дифтор-2-метоксифенілу, 3,4-дихлор-2-метоксифенілу, З,5-дифтор-4- (диметиламіно)фенілу, З,5-дихлор-4-(диметиламіно)фенілу, З3,5-дифтор-4-хлорфенілу, 3,5- дихлор-4-фторфенілу, 3,5-дифторфенілу, 3,5-дихлорфенілу, З,5-диметилфенілу, З-фтор-2-хлор-
БбБ-метилфенілу, З-хлор-2-фтор-5-метилфенілу, З-хлор-2-метилфенілу, З-фтор-4-(диметиламіно)-
Б-хлорфенілу, З3-фтор-4-(диметиламіно)фенілу, З-хлор-4-(диметиламіно)фенілу, З-хлор-4- фторфенілу, 3-фтор-4-метилфенілу, З-хлор-4-метилфенілу, 3-фтор-5-(диметиламіно)фенілу, 3- хлор-5-(диметиламіно)фенілу, З-фтор-5-(метилсульфаніл)фенілу, З-хлор-5- (метилсульфаніл)фенілу, З-фтор-5-(морфалін-4-іл)уфенілу, З-хлор-5-(морфалін-4-іл)уфенілу, 3- фтор-5-(трифторметил)фенілу, З-хлор-5-«(трифторметил)фенілу, З-фтор-5-етилфенілу, З-хлор-
Б-етилфенілу, З-хлор-5-фторфенілу, 3-фтор-5-метоксифенілу, З-хлор-5-метоксифенілу, З-фтор-
Б-метилфенілу, 3-фторфенілу, З-хлорфенілу, 3-фтор-4-метоксифенілу, З-хлор-4-метоксифенілу,
З-фтор-5--метилфенілу, З-хлор-5-метилфенілу, 4-фтор-3-(диметиламіно)фенілу, 4-хлор-3- (диметиламіно)фенілу, 4-фтор-З-метоксифенілу, 4-хлор-3-метоксифенілу, 5-хлор-2,4- дифторфенілу, 5-фтор-2,4-дихлорфенілу, 5-фтор-2-хлор-3-метилфенілу, 5-хлор-2-фтор-3- метилфенілу, Б-фтор-2-хлор-4-метилфенілу, Б-хлор-2-фтор-4-метилфенілу, Б-хлор-2- фторфенілу, 5-хлор-2-метоксифенілу, та 5-фтор-2-метоксифенілу, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
У відповідності з дев'ятим варіантом здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки загальної формули (І), вище, в яких:
А представляє собою
Т вибирають з Т"-Т5, як визначено вище,
В' представляє собою водень або метил,
В? вибирають з групи, яка складається з водню, хлору, фтору, брому -МН», -МН(СНвз), -М(СНЗз)», метокси, етокси, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, циклопропілу; та моноциклічного гетероциклу, вибраного з групи, яка складається з тетрагідропірану, морфоліну, та 2-фтор-азетидину,
ВЗ представляє собою водень,
А" вибирають з групи, яка складається з водню, хлору, фтору, метилу, метокси та трифторметилу,
В? вибирають з групи, яка складається з водню, хлору, фтору та метилу,
Ве вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, метилу та метокси,
О вибирають з групи, яка складається з фенілу, 2,3,4-трифторфенілу, 2,3,4-трихлорфенілу, 2,3,5-трифторфенілу, 2,3,5-трихлорфенілу, 2,3,6-трифторфенілу, 2,3,6-трихлорфенілу, 2,3- дифторфенілу, 2,3-дихлорфенілу, 2,4,5-трифторфенілу, 2,4,5-трихлорфенілу, 2,4,6- трифторфенілу, 2,4,6--трихлорфенілу, 2,6-дифторфенілу, 2,6б-дихлорфенілу, /2-фтор-3- хлорфенілу, 2-хлор-3-фторфенілу, 2-хлор-4-фторфенілу, 2-фтор-4-хлорфенілу, 2-хлор-5- фторфенілу, 2-хлор-б6-фторфенілу, 2-фторфенілу, 2-хлорфенілу, 3,4,5-трифторфенілу, 3,4,5- трихлорфенілу, 3,4-дифторфенілу, 3,4-дихлорфенілу, 3,5-дифтор-4-хлорфенілу, 3,5-дихлор-4- фторфенілу, 3,5-дифторфенілу, З,5-дихлорфенілу, З-хлор-4-фторфенілу, З-хлор-5-фторфенілу,
З-фторфенілу, З-хлорфенілу, 5-хлор-2,4-дифторфенілу, 5-фтор-2,4-дихлорфенілу, 5-хлор-2- фторфенілу, та їх стереоізомери, таутомери. М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
У відповідності з десятим варіантом здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки загальної формули (ІІ):
Зо ни Не сь
Ці і В
За іх - о в якому:
Т вибирають з Т"-Т5, як визначено вище, переважно Т вибирають з Т", Т2 або ТЗ, як визначено вище, та
В'-А5 та К/"2-дВ"» мають значення такі, як визначено для будь-яких з варіантів здійснення першого аспекту вище, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
У відповідності з додатковим конкретним варіантом здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки загальної формули (І) або (ІЇ) вище, в якому:
Т представляє собою Т', як визначено вище:
м В й Е ; й ше чн я ра хи
ЩІ та
А та К'-В'» мають значення такі, як визначено для будь-якого з варіантів здійснення першого аспекту вище, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
У відповідності з додатковим конкретним варіантом здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки загальної формули (Ії) або (ІЇ) вище, в якому:
Т представляє собою Т, як визначено вище:
Ме а с Я ду и х яд, як:
В Н М ТУ а і "та
А та К'-В'я мають значення такі, як визначено для будь-якого з варіантів здійснення першого аспекту вище, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
У відповідності з додатковим конкретним варіантом здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки загальної формули (1) або (ІЇ) вище, в якому:
Т представляє собою Т", як визначено вище: що
Вк щ -й що я - З в я Б ет щі а т : та
А та В/-В' мають значення такі, як визначено для будь-якого з варіантів здійснення першого аспекту вище, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
У відповідності з додатковим конкретним варіантом здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки загальної формули (І) або (Ії) вище, в якому:
Т представляє собою Т" як визначено вище:
ще зи Кк ко ей що. М я З - 7 М я а у З м та з: та
А та К'-В'» мають значення такі, як визначено для будь-якого з варіантів здійснення першого аспекту вище, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
У відповідності з додатковим конкретним варіантом здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки загальної формули (І) або (ІЇ) вища, в якому:
Т представляє собою Т", як визначено вище: 5 й
Ку кни Ше
Я А М й "та
А та К'-В'» мають значення такі, як визначено для будь-якого з варіантів здійснення першого аспекту вище, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
У відповідності з додатковим конкретним варіантом здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки загальної формули (І) або (ІЇ), вище, в якому:
Т представляє собою ТУ, як визначено вище: кт, М -- - роя
М их їх 7 у и шт
В Н і ан р
В т М Кк
З тв й - та
А та В/-В' мають значення такі, як визначено для будь-якого з варіантів здійснення першого аспекту вище, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
Додаткові варіанти здійснення першого аспекту представленого винаходу:
В додатковому варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки формули (І), вище, в яких:
А представляє собою А1 або Аг,
«НИ ярої чу Ж-х
З ий Е Кк ут ню Боня
НК Шк дя Й Аз о дорівнює 0, 1 або 2,
Е вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-Са-алкілу та Сі-С--алкокси, ціано, Сі-С4--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену,
Т вибирають з Т"-Т5, як визначено вище
Х, М незалежно вибирають з групи, яка складається з СК/Н8, 0, 5, та М-В"У, при цьому щонайменше один з Х та У представляє собою СК",
В" вибирають з групи, яка складається з водню та Сі-Са-алкілу,
ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню та С1-Са-алкілу,
В? представляє собою Сі1-Са-алкіл,
В'Є вибирають з групи, яка складається з водню, -ОН, С1-Са-алкілу та Сі-С--алкокси, та
В" представляє собою водень, при цьому, коли У представляє собою 0, 5 або М-ВУ, В": не є -ОН, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
В додатковому варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки формули (І), вище, в яких:
Т вибирають з Т"-Т5, як визначено вище,
А представляє собою А1 або Аг, 3 в у ме Ба
А де о дорівнює 0 або 1,
Е вибирають з групи, яка складається з галогену, Сі-Са-алкілу та Сі-С-алкокси.
Х вибирають з групи, яка складається з СЕН, 0, 5, та М-ВУ,
У представляє собою СВ/Н8,
В' вибирають з групи, яка складається з водню та С:-С4-алкілу,
В? вибирають з групи, яка складається з водню та С:-С4-алкілу,
В" представляє собою С.і-Са-алкілу,
Ко) В"? вибирають з групи, яка складається з водню, -ОН та С:-С--алкілу, та
В" представляє собою водень, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
В додатковому варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки формули (І), вище, в яких:
Т вибирають з Т", визначених вище та
А вибирають з групи, яка складається з ах з ше ши шк Я ше
Скит бо переважно А представляє собою в о : уз
Ах чи та К!-8А8 та 2-Д!» мають значення такі, як визначено для будь-якого з варіантів здійснення першого аспекту вище; та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
В додатковому варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки формули (І), вище, в яких:
Т вибирають з 17, визначених вище та
А вибирають з групи, яка складається з ке Я укла гай їй й х 33 ван що ве те ї й Й і і о бод переважно А представляє собою
В: ях це хх
Й і КЕ
Б. Я оч та В!-82У та К/"2-Д!» мають значення такі, як визначено для будь-якого з варіантів здійснення першого аспекту вище; та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
В додатковому варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки формули (І), вище, в яких:
Т вибирають з ТУ, визначених вище та
А вибирають з групи, яка складається з шМ ж т К пк -
АЖ веде»
ОЗ й Е г Ї бод бод переважно А представляє собою рень й т Й т худ ее м о ї
Кит
Й та В!-82У та К/"2-Д!» мають значення такі, як визначено для будь-якого з варіантів здійснення першого аспекту вище; та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
В додатковому варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки формули (І), вище, в яких:
Т вибирають з ТУ, визначених вище, та
А вибирають з групи, яка складається з тк ре
Ото ги: і ! це АХ вод й ий та ду а переважно А представляє собою я я го
Н Я ве та ВЕ!-82У та В/"2-Д!» мають значення такі, як визначено для будь-якого з варіантів здійснення першого аспекту вище; та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
В додатковому варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки формули (І), вище, в яких:
Т вибирають з т», визначених вище, та
А вибирають з групи, яка складається з м -к дня
Її щи Я Ц ї В як ке шли, пише Не: сх ЕЕ іх - переважно А представляє собою ра
Шк;
Оу я ви та В!-82У та К/"2-Д!» мають значення такі, як визначено для будь-якого з варіантів здійснення першого аспекту вище; та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
В додатковому варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки формули (І), вище, в яких:
Т вибирають з ТУ, визначених віпце, та
Ко) А вибирають з групи, яка складається з й ва дм, і Ко ї 3 в ай я же ет 7 уки та Га Її ше ЩЕ м: б переважно А представляє собою ря - і ко я я - и а
З та ВЕ!-82У та В/"2-Д!» мають значення такі, як визначено для будь-якого з варіантів здійснення першого аспекту вище; та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
В додатковому варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки формули (І) або (Ії), вище, в яких:
В? вибирають з труни, яка складається з водню, галогену, ціано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(0)-,. -С(0)-МН», -С(О0)-МН(С:-Са-алкілу), -
С(0)-М(С1-Са-алкілу) г; -МА!2В'19: -ОВ'х; ! -5І8"», -5(0)В8"», -5О02Но;
Сі-С4-алкілу, Сз-Све-циклоалкілу, С2-С--алкенілу, Сз-Све-циклоалкенілу, С2-С--алкініл. або феніл-Сі-Са-алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, ціано, Сі-С4--алкокси-С(0)-, -
С(О)-МН», -С(0)-МН(С1-Са-алкілу), -С(0)-М(С1-С4-алкілу)г, Сі-С4-алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, -МН», -МН(С:і-Са-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)», -5-
С1-С4-алкілу, -5(0)-С1-С4-алкілу, -502-С1-С4-алкілу, -5-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-С1-С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та -502-С1-
С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену; та моноциклічного або біциклічного гетероциклілу, вибраного з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, гетероспіроциклоалкілу, 5-ч-ленного гетероарилу та 6- членного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, -ОН, оксо, -СООН, Сі-Са- алкокси-С(0)-, -С(О0)-МН», -С(0)-МН(С:і-Са-алкілу),, -С(О0)-М(С1-Са-алкілу)г, С1-Са-алкілу, С1-С4- алкіл-С(0)-, С1-С.--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, гідрокси-С1-Са-алкілу, Сі-Са-алкокси-С1-Са-алкілу-, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Свє-циклоалкілу, -МН», -МН(С1-С4-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, та від 4- до 10- членного гетероциклоалкілу,
В"? та ВЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, -МН(-С(О)-С1-Са-алкілу), С--С--алкокси;
С1-С4-алкілу, Сз-Све-циклоалкілу, феніл-С1-С-алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, ціано, -
СООН, С1-С4-алкокси-С(О)-, -С(0)-МНе, -С(0)-МН(С:і-Са-алкілу), -С(0)-М(С1-Са-алкілу)г, -МН-
С(0)-С1-Са-алкілу, -М(С1-Са-алкіл)-(-С(0)-С1-С.-алкілу), Сі-Сл-алкілу, Сі-С4--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Све-циклоалкілу, -МН», -МН(С:і-С4-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, -5-С1-С.-алкілу, - 5(0)-С1-Са-алкілу, -502-С1-Са-алкілу, -5-Сі-С-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5(0)-Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -502-С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену та (С1-Са-алкокси)2Р(-О)-; гетероцикліл-Сі-Са--алкілу, при цьому гетероциклічний замісник вибирають з групи, яка складається з від 4- до 10-ч-ленного гетероциклоалкілу, 5-членного гетероарилу та б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, -ОН, оксо, Сі-Са-алкілу, Сі-Са- галогеналкілу, який містить від ї до 5 атомів галогену, Сі-Са-алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену; фенілу, бензо-С5-Све-циклоалкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, Сі-Са-алкілу, С-
БО С.-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену; та моноциклічного або біциклічного гетероциклілу, вибраного з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, 5-ч-ленного гетероарилу та 6б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, -ОН, оксо, Сі-С.-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену,
В'"" вибирають з групи, яка складається з
С1-С4-алкілу, Сз-Све-циклоалкілу, феніл-С1-С-алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, ціано,
С1-С4-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, С1-Са- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сз-Св-циклоалкіл; та гетероцикліл-Сі-Са--алкілу, при цьому гетероциклічний замісник вибирають з групи, яка складається з від 4- до 10-членного гетероциклоалкілу, 5-ч-ленного гетероарилу та 6б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, -ОН, оксо, Сі-Са-алкілу, Сі-Са- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-Са-алкокси, Сі-С.--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену;
В": вибирають з групи, яка складається з
С1-С4-алкілу, феніл-Сі-Са-алкілу, кожен з яких с необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, ціано, С1-С4- алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від ї до 5 атомів галогену, С-і-Са-алкокси, С1-Са4- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену; гетероцикліл-Сі-Са--алкілу, при цьому гетероциклічний замісник вибирають з групи, яка складається з від 4- до 10-ч-ленного гетероциклоалкілу, 5-членного гетероарилу та б-ч-ленного гетероарилу, кожен з яких є необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, Сі-С4--алкілу, Сі-С4-галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену; та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
В додатковому варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки формули (І) або (Ії), вище, в яких:
В' представляє собою водень або метил; та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
В додатковому варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки формули (І) або (Ії), вище, в яких:
Зо В? вибирають з групи, яка складається з водню, хлору, -МН(СНЗ), -М(СнНз)», метокси, етокси, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, циклопропілу; та моноциклічного гетероциклу, вибраного з групи, яка складається з тетрагідропірану, морфоліну, та тіоморфоліну; та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
В додатковому варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки формули (І) або (Ії), вище, в яких:
ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню, хлору або метилу; та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
В додатковому варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки формули (І) або (Ії), вище, в яких:
В? вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, метилу, метокси та трифторметилу; та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
В додатковому варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки формули (І) або (Ії), вище, в яких:
В" вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, та метилу; та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
В додатковому варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки формули (І) або (Ії), вище, в яких:
ВУ вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, метилу та метокси; та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
В додатковому варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки формули (І) або (Ії), вище, в яких:
О представляє собою заміщене фенільне кільце формули (01)
ЕМ си щи
Ка не ра У о
КЗ кВ; в якому: 2, 22, 78, 7", та 7» незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано,
Сі-С.-алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, гідрокси, С1-С4- алкокси, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -МН(С:-Са-алкілу), -М(Сч1-
С.-алкілу)г, від 4- до б-членного гетероциклілу, який є необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, хлору, брому, метилу та ціано, -5- (С1-С4-алкілу), -5(0)-(С1-С4-алкілу), -502-(С1-С4-алкілу), або 2 та 77 утворюють, разом з атомами вуглецю, до якого вони є приєднаними, 5- або 6- членний гетероциклоалкіл, 5-членний гетероарил, або б-ч-ленний гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з метилу, фтору та оксо, та 728, 77, та 7» незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, С1-Са4- алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-Са-алкокси, С1-Са4- алкокси-С(0)-, Сі-С--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, або 27 та 73 утворюють, разом з атомами вуглецю, до якого вони с приєднаними, 5- або 6- членне насичене або частково насичене гетероциклічне кільце, 5-ч-ленний гетероарил, або 6- членний гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з метилу, фтору та оксо, та 21, 2", та 727 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, С1-Са4- алкілу, Сі-С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, С1-С4- галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, переважно 7" та 7» незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-С4-алкілу та
Сі-С.-алкокси, 72 та 77 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -ОН, Сі-Са4-алкілу,
С1-С.-алкокси, -МН(С1-С4-алкілу), -М(С1-Са-алкілу)г, Сі-С4--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С.--галогеналкокси, який містить від 1 до 5 атомів галогену, -5-(С1-С4-алкілу) та від 4- до б--ленного гетероциклоалкілу, та 73 вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-Са-алкілу, Сі--С--алкокси та -
М(С1-С4-алкілу)г, або 2 та 77 утворюють, разом з атомами вуглецю, до якого вони є приєднаними, 5-ч-ленний гетероциклоалкіл або 5-ч-ленний гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з метилу, фтору та оксо, 7з та 27 представляють собою водень, та 77 вибирають з групи, яка складається з водню та С1-Са-алкокси-С(0О)-, більш переважно 7" та 2? незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, метилу та метокси, 77 та 77" незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, -ОН, метилу, етилу, -МНМе, -ММег, трифторметилу, метокси, трифторметокси, -5Ме та морфолінілу, та 73 є незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, метилу, метокси та -ММег, ще більш переважно
О вибирають з групи, яка складається з фенілу, 2,3-дифторфенілу, 2,3-дихлорфенілу, 2,6- дифторфенілу, 2,6-дихлорфенілу, 2-фтор-З-хлорфенілу, 2-хлор-3-фторфенілу, 2-хлор-4- фторфенілу, 2-фтор-4-хлорфенілу, 2-хлор-5-фторфенілу, 2-хлор-б6-фторфенілу, 2-фторфенілу, 2-хлорфенілу, 3,4-дифторфенілу, 3,4-дихлорфенілу, 3,5-дифторфенілу, 3,5-дихлорфенілу, 3- хлор-4-фторфенілу, З-хлор-5--фторфенілу, 3-фторфенілу, З-хлорфенілу, 5-хлор-2-фторфенілу, 2,3,5-трифторфеніл та 2,3,5-трихлорфенілу та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
В додатковому варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює сполуки формули (І), вище, в яких
А представляють собою АЗ або А4 в г: зу -у т х й зов х
Н кни, і жа ше і. У ї С У ї бю я
Ко ба дз да й та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них,
В конкретному додатковому варіанті здійснення першого аспекту, представлений винахід охоплює комбінації з двох або більше зазначених вище варіантів здійснення під заголовком "додаткові варіанти здійснення першого аспекту представленого винаходу".
Представлений винахід стосується будь-якої під-комбінації сполук загальної формули (1), зазначених виий/єе, в межах будь-якого варіанта здійснення або аспекта представленого винаходу.
Представлений винахід стосується сполук загальної формули (1), які є розкритими в розділі приклади даного текста, нижче.
Сполуки відповідно до винаходу загальної формули (І) та (ІЇ) можуть бути отриманими відповідно до схем 1-6, як показано в Експериментальному розділі представленого винаходу (Загальні процедури). Описані схеми та процедури ілюструють шляхи синтезу сполук загальної формули (І) та (І) за винаходом та не є призначеними для обмеження. Кваліфікованому фахівцю в даній галузі зрозуміло, що порядок перетворень, як проілюстровано на схемах 1-6, може бути модифікований різними способами. Порядок перетворень, який ілюструється в даних схемах, таким чином, не є призначеним для обмеження. Крім того, взаємоперетворення будь- якого із замісників, Т, 0, А, В", В, ВУ, ВУ, В? або КУ може бути досягнуто перед та/або після проілюстрованих перетворень. Дані модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп, відщеплення захисних груп, відновлення або окиснення функціональних груп, галогенування, металювання. заміщення або інші реакції, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Дані перетворення включають ті, які вводять функціональність, яка дозволяє здійснювати подальше взаємоперетворення замісників. Відповідні захисні групи та їх введення
Зо та відщеплення є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі (дивіться, наприклад.
Т.М. Стеепе апа Р.С.М. МУців іп Ргоїесіїме Стоирв іп Огдапіс бБупіпевів, З еайіоп, УМПеу 1999).
Конкретні приклади є описаними в наступних параграфах.
В наступних, декільках способах отримання сполук загальної формули (І) та (ІЇ) є описаними в схемах 1-6.
Відповідно до другого аспекта, представлений винахід стосується способів отримання сполук загальної формули (1), як визначено вище, причому зазначені способи включають стадію, на якій проміжна сполука загальної формули 1М-Т1, 1М-Т2, 1М-Т3, 1-14, 1М-Т5, або 1М- т6:
Ж ово Б оо со
От у КО ие с о сб б
НУ : Н НЯ Н Н Н НУ Я : м д а З
Ті АКТІ МА ух с -й мі п и с
І ни ж І Кк о не м о ше М дн щи кх нн не и чі М" А ме кон М М" їх
ЩЕ і Н ЩЕ ї ! ї І4 | Ї ! ЩЕ
Ко оолую селу хе ! ши НН ЧА сх: и о ЧК -е - ГК хх - їе в й ев ГБ З ве я од З М а а з їщ-т4 1щ5-ї5 НАНУ в якій А, А", ВЗ, ВУ, І», Не, та О є такими, як визначено для сполуки загальної формули (1), як визначено вище, взаємодіє зі сполукою загальної формули 1:
ВМ
ТК, в якій 22 представляє собою МЕ"2В"З, ОВ", або ЗЕ, кожен є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1):
Ні и я .А
Со зе ! ІЗ
Кк (В в якій Т, А, В", В, ВУ, В", ВУ, Не, та О є таким, як визначено вище.
У відповідності з альтернативним варіантом здійснення другого аспекту, представлений винахід стосується способів отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище, при цьому способи включають стадію, на якій проміжна сполука загальної формули 1М-Т1, 1М-т2, 1мМ-т3, 1М-Т4, 1М-Т5, або 1М-Т6: х і : АВ Я ц і Н у ї ! А йо й А ОА и ув ке о Ху м м А щ7 Бе и о 7 й й з ох бу й ж й
І ! Ї. НІ і ! І. й Е і іх : 2-4 щі дощі ра што - жа! ка оо и ІН че
Моди М м ві й дій з щУ Я во Кк віє Ше я я -? К
Ма май Нам
НЕ Н МАТ Уа су ге во в а ве о шк й Ко р гей й 1 сор вени щ А ен Ей А і ве кори М в ми Кк ва ять В
На На Ма! 1-9 ТМ ЕХ НЕЗНАННЯ в якій А, К', В, ВЗ, ВУ, ВЗ та Ке є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, та в якій Наї являс собою галоген, зокрема хлор, бром або йод,
взаємодіє зі сполукою загальної формули 1Н:
О-ВСНСЬ 1Н, в якій С) є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, та кожен К може являти собою індивідуально Н або Ме, або обидва К представляють собою пінаколат, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1):
Ї
З з й іл | ще в якій Т, А, К", Ве, ВЗ, В", І», Не, та О є таким, як визначено вище.
У відповідності з альтернативним варіантом здійснення другого аспекту, представлений винахід стосується способів отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище, при цьому способи включають стадію, на якій проміжна сполука загальної формули 1М/-Т1, 1МУ-Т2, 1МУ-Т3, 1МУ-Т4, 1МУ-Т5, або 1МУу-Т6: ї х ей на их не ,
С во кни ше ка пи и а хе: а Ме м ше: м ме я щ- яку й Я же ок З в - ню, Кк, З
Ме? Не щи не в Я я я й о щ ве б чий у М Я й
Ті 1 ТУТ
В З В К З За:
КЕ ї Її | Б й З КЕ Є ї ЕН щ- Би зоно оте и зон ме тон ви й ще ди ще а Ме во бо й М зви а й а ру-Та НЕЗеЬ Гу в якій 0), Кг, ВЗ, я, В» та Ке є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, взаємодіє зі сполукою загальної формули ІМ:
А
Ж що
ТУ, в якій К' та А є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1):
Зо г з т коня М и КА
ВВ в якій Т, А, К", В, ВЗ, ВУ, ІН», Не, та О є таким, як визначено вище.
У відповідності з альтернативним варіантом здійснення другого аспекту, представлений винахід стосується способів отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище, при цьому способи включають стадію, на якій проміжна сполука загальної формули 1Х-Т1, 1Х-1Т2, 1Х-тТ3, 1Х-Т4, 1Х-Т5, або 1Х-т6: а щи в Ех че ЕЕ
В оно Кк ом о я . х К-ї Ко і ко й ре й ко У ше КАЧЕ:: й З й м дит ти ша В
В. дея ак що щ ше ох не ці У в ше щі В
ХА іхлі А-АТЗ ан 2 оно оно
Ко Ії Ж | | І . Н НЕ «
В ; х з х і НЕ «М сх д я Мине, шт щ7 як Няни тя ще А в де Я й ве во що і І. ши т,
М. - й «в в ШЕ в! а і КИ
А ЧЕ о во к пан -Я А ме ЕІ дет Ху їв: М о ду З ї Н Н
З Не о іхУтЯ Не їх в якій 0, А, К", ВЗ, Ве, В?» та Ке є такими, як визначено для сполуки загальної формули (1), як визначено вище, взаємодіє зі сполукою загальної формули 1У: ши їх, в якій Кг представляє собою С'-Ст-алкокси, який є необов'язково заміщений є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1):
Но. т АК 1. ! нк
Б кВ в якій Т, А, Е", ВУ, ВУ, В», Не, та О є таким, як визначено вище та Б? представляє собою С'-
С"-алкокси, який є необов'язково заміщений як визначено вище.
У відповідності з альтернативним варіантом здійснення другого аспекту, представлений
Зо винахід стосується способів отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище, при цьому способи включають стадію, на якій проміжна сполука загальної формули 1М-Т1, 1М-Т2,
1М-Т3, 1М-Т4, 1М-Т5, або 1М-Т6: нн со со Чо р я к ще Я А КК хх Й я «ВХ, А й дб до т й Моє тю й й че й ве м
К | ШЕ ши Ше і ія кад чи у Де пор цеси да ЧИЯ ши шу и и а и ше ше
Ге: ЕФ їй 1щх-Щі їж НН ен В со Я о ж ши ше ши НИ ОО о ШИ ще ге зе ти Хор Шо З У Зо З шо ії ше он з щи
Ще Н Н ЦЕ і і : Не і Ї ія хи ДН Во шу ЩІ З и щи ще НК ний Ж «Кк ще и й КЕ гефн ще ке ев І
Ге й Іво іМ-та їх ККте в якій А, Е", ВУ, ВУ, ВУ, Не, та О є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, взаємодіє зі сполукою загальної формули 2А:
В'Меюх в якій БК? представляє собою Сі-Са-алкіл, Сз-Сє-циклоалкіл, Сі-С--алкеніл, Сз-Св- циклоалкеніл, Со2-Са-алкініл, феніл-Сі-Са--алкіл, гетероцикліл-Сі-Са-алкіл, феніл або моноциклічний або біциклічний гетероцикл, кожен з яких є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, Меї представляє собою магній, або цинк, та Х представляє собою хлор, бром або йод, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1):
А
« й чн ву ! М 4 га ще г Н НВ и в якій Т, А, КЕ", 8, ВУ, В», Не, та О є таким, як визначено вище, та В? представляє собою С.1-
Са-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Сі-Са-алкеніл, Сз-Све-циклоалкеніл, Сі-Са-алкініл або феніл-С1-Са4- алкіл, кожен з яких є необов'язково заміщений, як визначено вище.
У відповідності з третім аспектом, представлений винахід стосується способів отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище, при цьому способи включають стадію, на якій проміжна сполука загальної формули 1М-Т1, 1М-Т2, 1М-Т3, 1М-Т4, 1М-Т5, або 1М-Т6:
ж со в со Фо ши и и ши а КОМА в а ше: ше м В
НЕ і ї т Їй і : : НЕ ! : іх
В «А к з ке - А чі я ній щі же
Мови у щих ві Кк дя я М - в" М до я дО М Хе Зв? м а о з 1М-ті 13 1-15 с о т со Фо ще и Б у ме я ЗХ Зк чек ме ше З Ж
ЇЇ : : їх НВ. . ! і і В і г4
Мов вх щ з г щд и ЕЕ те КХ їз ит М шш Ек Кк о о о 1 іме і1і5-тв в якій А, К", ВЗ, ВУ, В», Не, та О є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, взасмодіс зі сполукою загальної формули 11:
Кн
ІК, в якій Б? представляє собою МЕ'2В"З, ОВ", 58", як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1): о яри - віє
М і
Кк ій в якій Т, А, К", В, ВЗ, ВУ, І», Не, та О є такими, як визначено вище. потім необов'язково перетворюючи зазначену сполуку в сольвати, солі та/або сольвати таких солей, використовуючи відповідні (ї) розчинники та/або (ії) основи або кислоти.
У відповідності з альтернативним варіантом здійснення третього аспекту, представлений винахід стосується способів отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище, при цьому способи включають стадію, на якій проміжна сполука загальної формули 1М-Т1, 1М-12, 1М-тТ3, 1М-Т4,1М-Т5, або 1М-Т6: а ет не Я ВЕ а чн кА шо А Ех тку М Кей х. я -к Ку ме хх
М. -к шжАм шо д шк А, тА х що а шк о ки ї с 1 у жк ге ку, ві Ії г є ни тку, М "в т в т ще т МЕ зви х мн Неї На
НАЗе 1 МУ в З в? в? З в з щ- ї Е ЩО Е Я Н щ Е й ї 5, З і ї й я З й «М. як се й
Ше: їй и я с ми А і. шк г Е с кий х до ку ще х і ї Н НУ | і Я НУ і З г - «ід й ій кі й Не НУ ЩІ ше: ее М А що й де і ме М ди ме ері Гі
Ма Ма нні
Ана НЕ: МГУ З ШНЕУ в якій А, Е", В, ВЗ, ВУ, В? та Б є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, та в якій Наї являє собою галоген, зокрема хлор, бром або йод, взаємодіє зі сполукою загальної формули 1Н:
ОКО
НИ в якій С) є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, та кожен К може являти собою індивідуально Н або Ме, або обидва К представляють собою пінаколат, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1): г 14
М З в якій Т, А, К", В, ВЗ, ВУ, ІН», Не, та О є таким, як визначено вище. потім необов'язково перетворюючи зазначену сполуку в сольвати, солі та/або сольвати таких солей, використовуючи відповідні (ї) розчинники та/або (ії) основи або кислоти.
У відповідності з альтернативним варіантом здійснення третього аспекту, представлений винахід стосується способів отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище, при цьому способи включають стадію, на якій проміжна сполука загальної формули 1МУ-Т1, 1МУ-Т2, 1МУ-Т3, 1МУ-Т4, 1МУ-Т5, або 1МУу-Т6: во во о 5 - зх й їй і: В Й З ж о
З Н Н Н НЯ к і й 5 і я в ї і ЕЕ во М і у те с ре "он Ми Зо о ОН иа а
Її я ее їх су І: ях. | гу Е 2 « ! Е - й і - -й й во він -е дону дм не дієте т» в
З о: Не
НН жу. іж-ті о в о Ше м вк і 11 Її ши ше
В Ко о НН В кшщ би були «ЗВ і ее ей ур зон Ме ен зем й З ру х Я ях сяк Ко м й їх її т ху я м Я й й ЧЕ ще Б в: Я ях г Ки їх хх Б
ТУТ чу К іч. в якій 0), Кг, ВЗ, я, В» та Ке є такими, як визначено для сполуки загальної формули (Ї), як визначено вище, взаємодіє зі сполукою загальної формули ІМ: -ї
ТУ. в якій К' та А є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1): о
Її й м и т її їх ге в якій Т, А, К", В, ВЗ, ВУ, ІН», Не, та О є таким, як визначено вище, потім необов'язково перетворюючи зазначену сполуку в сольвати, солі та/або сольвати таких солей, використовуючи відповідні (ї) розчинники та/або (ії) основи або кислоти.
У відповідності з альтернативним варіантом здійснення третього аспекту, представлений винахід стосується способів отримання сполуки загальної формули (І), як визначено 1Х-Т1, 1Х-
Т2, 1Х-Т3, 1Х-Т4, 1Х-Т5, або 1Х-Т6: яке ях Є вій чем м и Ух
В оно їз по ши є І ШІ Шо ШИ ше нини Ше шк он че ще З ре я яті у В АЖ ик «Ж ох ти" З Зоря шк М М" що - а х ки х КІ Бек Хе х М и і і НА НІ | ї Н я і ! : та
Яд о с ше а НИ Фон и шк Б я я о в ОКХ до й ре Ії й ді т В й а ве зд т 1х-і ЇЖА іх он о ж ово оно с ко Кк: т КЗ У Ж мч ни в чі
Ще й зи т Ше З еи не ше: ЯН Я
Е | І. і | і г. ! Н ! це
Ме як ці и и щи НН ни че ше ще: и Фа т ТУ а а а к криє оон вч са ТА
Кі вв до мя нд ГК. З М В
Іжа 1-х їх-ї6 в якій СО, А, К", ВЗ, ВУ, В та 1 є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, взаємодіє зі сполукою загальної формули ТУ:
В
1У, в якій К2 представляє собою С.і-Са-алкокси, який є необов'язково заміщений, с таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (1): о дян Що ж я ж БА щи щ г НЕ в якій Т, А, К", 82, ВУ, ВУ, В», Є, та О є такими, як визначено виїде, та К? представляє собою
Сі-С.-алкокси, який є необов'язково заміщений як визначено вище, потім необов'язково перетворюючи зазначену сполуку в сольвати, солі та/або сольвати таких солей, використовуючи відповідні (ї) розчинники та/або (ії) основи або кислоти.
У відповідності з альтернативним варіантом здійснення третього аспекту, представлений винахід стосується способів отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище, при цьому способи включають стадію, на якій проміжна сполука загальної формули 1М-Т1, 1М-Т2, 14-73, 1М-Т4,1М-Т5, або 1М-Т6: пи не о ко І с о ту У ще я Б ее й не и хо оди Ух г
Мо су ши ЗВ ке и и Я АХ щей мА ЗЕ іі я - щ а Г5а ОТ ти Вей "В ер Ех. ще й й хх щ" кі їх и
Не Не Гб
ІМК і-ї І-го й:то о со Фо гЯ В н 5 і ї ІВ і В. шо М. що З Кк щ- в Ж я Бе Здйх ее мету Зх м че ге : А, шк як дон НА і З я Ах ка Не я
Ше зм Е ді М й з М Кк в Ше й зр М (в і Її 1 ІМТ ре-те в якій СО, А, В", ВЗ, ВУ, В?» та Б с такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, взаємодіє зі сполукою загальної формули 2А: 5
В мех ак, в якій Кг представляє собою Сі-Са-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, С2-С.-алкеніл, Сз-Св- циклоалкеніл, С2-Са-алкініл, феніл- Сі-С.-алкіл, гетероцикліл- С--С--алкіл, феніл або моноциклічний або біциклічний гетероцикл, кожен з яких с таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), як визначено вище, Меї представляє собою магній або цинк, та Х представляє собою хлор, бром або йод, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули п: о
НЕ що в якій Т, А, КЕ", ВЗ, ВУ, В», Не, та О є таким, як визначено вище та В? представляє собою Сі1-
Са4-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Сго-С.а-алкеніл, Сз-Св-циклоалкеніл, С2-С.-алкініл або феніл- С1-С4- алкіл, кожен з яких є необов'язково заміщений як визначено вище, потім необов'язково перетворюючи зазначену сполуку в сольвати, солі та/або сольвати таких солей, використовуючи відповідні (ї) розчинники та/або (ії) основи або кислоти.
Представлений винахід стосується способів отримання сполуки за представленим винаходом загальної формули (І) та (Ії), при цьому способи включають стадії як описується в експериментальному розділі в даному документі.
У відповідності з четвертим аспектом, представлений винахід охоплює проміжні сполуки, які гкорисними для отримання сполук загальної формули (І) та (ІІ), зазначених вище.
Зокрема, винахід охоплює проміжні сполуки загальної формули (1-ІМТ-11), (І-ІМТ-Т2), (І-ІМТ-
Т3), (І-ІМТ-Т4), (І-ІМТ-Т5) та (І-ІМТ-Т6): ще 2 х в су г
ЕН І ше о ж ше ши ше ин ше ще ж: я оре не чн й й в їх ко М в М, КО 7 де тує їх Ту ди Зв я гу? х и Зо че
М. ши т в що 4 Х як -к 5 а м ри ск 5 Й
Т Ж і: х м їй ку но іо й ня й х В че ще с ЩО - Б І о З з ее: ЦК ЯМІ к м І ЕЕ ца « і Я Й А Е Щ Кк ж» «1. «і ях Ех щі А хі і В я А М г я дер й б о перли зи Ф ЩА би беру - що їх
М лу ме К ц й: - х З х в щ-ї М. ек п о Б КЕ з в З в. як ЕЕ жд, ще що бот зи ек а а а
МАЯМІ САМІТ СН. е) в яких
В? представляє собою -ОН або є таким, як визначено для сполуки загальної формули (1), вище, ВЗ, ВУ, В», Не, та О є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), вище, та
В" представляє собою Н або С1-Са-алкіл, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
Зокрема, винахід охоплює також проміжні сполуки загальної формули (1І-ІМТ-11), (П-ІМТ-Т2), (ПІ-ІМТ-Т3), (П-ІМТ-Т4), (П-ІМТ-Т5) та (П-ІМТ-Т6): - СОН Я Й ях ей
М іх: Іо Кк Кк о В іа щі ії. і у А Ей і Її А ЗУ У М ну ї АХ
Ще й ней Бей м с х МО я м и й ри ке З тк ще й і і Н і В і : Р. й і ! Н жо си щ ке В й ї ний о в у Щез. ийткйК, кА й кох х
Мих ве ще ск в У щі Шо жк ЩЕ а я Кк ще ше « М ев з і Н ї І
Не Міді на
ПЕІЧУТИ НІМ ТУТО САНУ ще . во х щу К
Кк о Кк х що к ЕВ т ро й» Бай - в ль й ра я шк -е ви ме ши З се ще хд ве У
М Бо ра 5 Си 4 К ше щу шо я МО я ах «5 я БЕ -ед" Кк до ще й ме і; Кк дон бони р о чай М
На! нів Я
ЦКУ АННИ АННИ в яких
В? представляє собою -ОН або є таким, як визначено для сполуки загальної формули (1), вище,
А, В', ВЗ, ВУ, В», та КЕ? є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), вище, та
На! представляє собою галоген, та їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати та солі, та суміші з них.
У відповідності з п'ятим аспектом, представлений винахід охоплює застосування зазначених проміжних сполук для отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище.
Зокрема, винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули (1-ІМТ-11), (І-
ІМТ-Т2), (І-ІМТ-Т3), (І-1МТ-Т4), (І-ІМТ-Т5) та (І-ІМТ-Т6):
Ж й я к « щ и й педа шк ши еще ще Шк я
Й й т й ї Ми с ЧУ і т бу хоуи хеу" он раса сш В 4 о. шибку ко З гу аку дЕйА Бош ве
Ї і М в М ЕС вел оч НК: даМІ-ТВ УМО плМмт-гу ре : А Ї ух В ! ї НН х хі Е і ще
Шу М о зе пе и в ни щей 1 і і і і т | й Ми їх Ї ї щи а нн вч ШИК 4 а М ку т щшг доб Ор тех в жи я
Се не щ
ОТУТ ЯМ ПАМ, в' яких
В2 представляє собою -ОН або є таким, як визначено для сполуки загальної формули (Її), вище,
ВЗ, ВУ, В», Не, та О є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), вище, та
ВА представляє собою Н або С.1-Са-алкіл, для отримання сполуки загальної формули (1), як визначено вище.
Зокрема, винахід охоплює також застосування проміжних сполук загальної формули (11-ІМТ-
Т1), (П-ІМТ-Т2), (П-ІМТ-1Т3), (П-1МТ-Т4), (П-ШТ-Т5) та (П-ІМТ-Т6): й ще с 5 З - сх К
Її я о о
КУ. а ІК АК й Що ші А ее, ско ий
Ше бух р Ба х Ж Хо Мо ек вк Ше ай ри з і
Шк вени їх дим пе п її а М В щі Нв На
ЧІМ ПЕКТИ НН КНУ
Б о " а о о й ; | не і і Н ! ! І ор а щих А А оди а
Шк я й г ї ще 7 Кк Ш-я не й же в з У х нс в ж я ЩЕ їх с д ИЯ ом ик до ие а и ЧИ й нЗ г а В Її ще Шщ- т. ще Тх ще й в М ех я їх
Нав Не нів
ЧУТИ ЛУ ЕТО) в яких
В? представляє собою -ОН або є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), вище,
А, В', ВЗ, ВУ, В», та ЕК? є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), вище, та
На! представляє собою галоген, для отримання сполуки загальної формули (І), як визначено вище.
Представлений винахід стосується проміжних сполук, які є розкритими в розділі приклади даного текста, нижче.
Сполуки загальної формули (І) та (ІЇ) за представленим винаходом можуть бути перетворені в будь-яку сіль, переважно фармацевтично прийнятні солі, які описані в даному документі, за будь-яким способом, який є відомим кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Аналогічним чином, будь-яка сіль сполуки загальної формули (І) та (ІЇ) за представленим винаходом, може бути перетворена у вільну сполуку, за будь-яким способом, який с відомим кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Сполук загальної формули (І) та (І) за представленим винаходом демонструють цінні фармакологічні спектри дії, які не могли бути б передбаченими. Сполуки за представленим винаходом, як було неочікувано виявлено, ефективно взаємодіють із 5іо-І та, таким чином. зазначені сполуки можуть використовуватися для лікування або попередження захворювань, переважно інфікувань гельмінтами, конкретно інфікувань шлунково-кишковими (та позакишковими гельмінтами, більш конкретно шлунково-кишкових та позакишкових інфікувань нематодами у людей та тварин.
Сполуки за представленим винаходом можуть використовуватися для контролювання, лікування та/або попередження інфікувань гельмінтами, зокрема шлунково-кишкових та позакишкових інфікувань гельмінтами. Даний спосіб включає введення ссавцю, який цього потребує, такої кількості сполуки за даним винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, поліморфа, метаболіту, гідрату, сольвату або складного ефіру; яка є ефективною для лікування захворювання.
В альтернативному аспекті, даний спосіб включає введення птахам, а саме птахам, які утримуються в клітках, або, зокрема, сільськогосподарським птахам, які цього потребують, такої кількості сполуки за даним винаходом, або його фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, поліморфа, метаболіту, гідрату, сольвату або складного ефіру; яка є ефективною для лікування захворювання.
Конкретно в галузі ветеринарної медицини, сполуки за представленим винаходом є прийнятними, зі сприятливою токсичністю у теплокровних тварин, для контролювання паразитів, зокрема гельмінтів, які зустрічаються у тваринництві та при утриманні тварин на тваринницьких фермах, в селекції, зоопарку, лабораторії, у експериментальних та домашніх тварин. Вони є активними проти всіх або конкретних стадій розвитку паразитів, зокрема, гельмінтів.
Сільськогосподарські домашні тварини включають, наприклад, ссавців, таких як, вівці, кози, коні, віслюки, верблюди, буйволи, кролики, олені, лані, та, зокрема, велика рогата худоба та свині; або сільськогосподарські птахи, такі як індички, качки, гуси, та, зокрема, кури: або риби або ракоподібні, наприклад, в аквакультурі.
Домашні тварини включають, наприклад, ссавців, такі як хом'яки, морські свинки, щури, миші, шиншили, тхори або, зокрема, собаки, коти; птахів, які утримуються в клітках; рептилій; амфібій або акваріумних рибок.
Представлений винахід також передбачає способи лікування інфікувань гельмінтами, зокрема, шлунково-кишкових та позакишкових інфікувань гельмінтами, більш конкретно шлунково-кишкових та позакишкових інфікувань нематодами.
Дані розлади добре охороктеризовані у тварин, та можуть лікуватися шляхом введення фармацевтичних композицій за представленим винаходом.
Термін "лікувати" або "лікування", як використовується в представленому тексті, використовується традиційно, наприклад, для управління або догляду за суб'єктом з метою боротьби, полегшення, зменшення, полегшення, послаблення, покращення стану захворювання або розладу, такого як нематодне інфікування. Зокрема, та конкретно в здоров'ї тварини або ветеринарній галузі, термін "лікувати" або "лікування" включає профілактичне, метафілактичне або терапевтичне лікування.
Гельмінтні патогени для людей або тварин включають, наприклад, акантоцефали, нематоди, пентастоми та плоскі хробаки (наприклад, моногенеї, цестоди та трематоди).
БО Ілюстративні гельмінти включають, без будь-якого обмеження:
Моногенез: наприклад: Оасіуіодуги5 5рр., сугодасіуїй5 5рр., Місгороїйгішт 5рр., Роїузіюта 5рр., Годіосернаиз 5рр.
Цестоди: з порядка Рзепцйдорпуїїїдеа, наприклад: Воїпгідіит врр., Рірпупобоїйгішт 5рр.,
ПРіріодопорогиз 5рр., ІСпІптуобоїйгійт з5рр., Гідша 5рр., 5спізіосерпа|ив5 5рр., Спіротеїга 5рр. з порядка Сусіорпуїда, наприклад: Апауга 5рр., Апоріосерпаїа 5рр., АміеїІпа 5рр., Вепієїа 5рр., Сійоїаєпіа в5рр., Оамаіїпеа 5рр., Оіогснів врр., Оіріоруїйаішт 5рр., Оіруїїдіит зрр.,
ЕсПпіпососсив 5рр., ЕсПіпосоїуїе 5рр., ЕсПіпоІєріє 5рр., Нуадаїїдега 5рр., Нутепоїіеріб врр.,
УдоуєихівїІа 5рр., Мезосевіоїдсв в5рр., Мопієгіа 5рр., РагапоріоссрНнаїйа 5рр., РаїПсіїіпа 5рр., ійсвіа 5рр., Таєпіа 5рр., Тнузапівгіа 5рр., Тнпузапозота 5рр. бо Трематоди: із класу Оідепеа, наприклад: А!йвігобіїпагліа 5рр., Вгаспуїайта 5рр., Саїїсорпогоп
5рр., Саїайгоріє в5рр., Сіопогспів врр. СоПугісійт 5рр., Соїуорпогоп 5рр., Сусіосовійт врр.,
Оістосовєїїшт з5рр., Оіріовіотит 5рр., Еспіпоспазтив 5рр., Еспіпорагурпішт 5рр., Еспіповіота 5рр., Ейгуйета 5рр., Равсіоїа 5рр., ЕРазсіоїйдеб5 5рр., Разсіоіорзіє 5рр., Рієспоєдепив 5рр.,
Савзігоїпуїасиз 5рр., Сідапіобінагліа 5рр., Сідапіосоїуїє 5рр., Неіегорпуез з5рр., Нуродегавит 5рр., ГеисосПіогідіит 5рр., Меїадопітив 5рр., Меїйогспів 5рр., Мапорпуєїи5 5рр., Моїосоїуив 5рр.,
Орівіогснів 5рр., ОгпіпобіІНаг!гіа 5рр., Рагадопітив врр., Рагатрпівіотит 5рр., Ріадіогснів врр.,
Розіподіріовіотит 5рр., Ргозіподопітив 5рр., Зспівіозота 5рр., ГПіспобріІНнаггіа в5рр., Тодіонтста 5рр., ТурпіосоєЇшт 5рр.
Нематоди: з порядка Тгіспіпеїйда, наприклад: Сарійагіа 5рр., Еисоїєи5 5рр., РагасаріПата 5рр., ПіспіпеїІа зрр., Піспотозоїідез 5рр., Піспигів 5рр. з порядка Туіепспіда, наприклад: Місгопета 5рр., Рагазігопду!оідез 5рр., зігопдуіоіїдез 5рр. з порядка Кпабайнпа, наприклад: Аевішгозігтопдуїш5 5рр., Атідовіотит 5рр., Апсуїозюта 5рр.,
Апаіовігопдуїшв5 5рр., Вгопспопета з5рр., Випозіотит 5рр., Спаврепіа 5рр., Соорстіа зрр., Соорегі оіде5 5рр., Степозота 5рр., Суафйовіотит 5рр., Циклососегси5 5рр., Сусіодопіовіотит з5рр.,
СуїЇїсосусіив зрр., Суїсовівернапиз 5рр., Суїіпагорнагупх 5рр., Сувіосашив з5рр., Оістуосаціив врр.,
ЕІарпозігтопауЇїив врр., Нііагоїдез5 5рр., сіоросерна|ш5 5рр., Сгарнідінт 5рр., Суаіосерна!ив5 в5рр.,
Наєетопспив з5рр., Неіїїдтозотоїде5 5рр., Нуозігопадуїнв5 5рр., МагзПаїІадіа 5рр., Меїазігопду 5 5рр., МиеєїІегпив5 5рр., Месайог 5рр., Метаїйодікгив 5рр., Меозігопауїнв5 5рр., Міррозігопдуїш5 5рр.,
ОБбсіїзсоїде5 в5рр. Оезорпадодопій5 5рр. Оезорпадобвіотит в5рр., ОіІшШапиб5 5рр.; абопіїпозігопдуїн5 5рр., Овієгив 5рр., Овієейадіа 5рр., Рагасоорегіа з5рр., Рагастепозота 5рр.,
Рагайагоіїдс5 5рр., Рагеіарпозігтопдауїнв 5рр., Рпештосаціив врр., Рпешйитовігопдуїйб5 5рр.,
Роїегповзіотит зврр., Ргоїозігопдуїшв 5рр., Зрісосаціив 5рр., 5іерпапигив зрр., Зігопдуїи5 врр.,
Зупдатив 5рр., ТеІадогзадіа 5рр., Піспопета 5рр., Пісповігопдуїнв врр., Піодопіорпогив5 врр.,
Тгодіовігопауїив5 5рр., Опсіпагтіа 5рр. з порядка Зрігигіда, наприклад: Асапіпоспейопета 5рр., Апізаків 5рр., Азсагіадіа 5рр.; Авсагів5 5рр., Авсагорв в5рр., Аврісшцішгів врр., Вауїїзазсагіз врр., Вгидіа 5рр., СегсорійШіагіа врр.,
Стаззісацда 5рр., Оіреїаїпета зрр., Оігойагіа в5рр., Огасипсціив в5рр.; Огазсніа в5рр., Епіегобрійв 5рр., НіІагпа врр., Стпафйовіота звзрр., Сопдуїопета 5рр., Набгопста 5рр., ІПсістаКківє врр.;
ПШюотозоідез 5рр., І оса 5рр., Опспосегса 5рр., ОкКепинь5 5рр., Рагаргопета зрр., Рагаїййагтіа 5рр.,
Зо Рагазсагів 5рр., РаззаЇшгив 5рр., Рпузаіорієга 5рр., Ргорзітаута 5рр., Рзецаоїагіа 5рр., Зеїата 5рр., ЗКігабіпета 5рр., Спіросегса 5рр., 5ієрпапоїййагіа 5рр., бігопауїшгів в5рр., 5урпасіа 5рр.,
ТНеїаліа 5рр., Токсазсагів 5рр., Токсосага 5рр., Ууиспегегіа 5рр.
Акантоцефали: з порядка Оїїдасапіпогпупспіда, наприклад: Масгасапіпогпупспи5 5рр.,
РгозіІпепогопіз зрр.; з порядка Мопіїїогтіда, наприклад: Мопіїїоптів 5рр. з порядка Роїутогрпіда, наприклад: РіїїсоПй5 5рр.; з порядка Еспіпоппупспіда, наприклад:
Асапіпосернайиз 5рр., Еспіпотупсниз 5рр., Геріоптупспоїдез 5рр.
Пентастоми: з порядка Рогосерпаїїда, наприклад: І іпдиайшіа 5рр.
Сполуки за представленим винаходом можуть використовуватися, зокрема, в терапії та попередженні, тобто профілактиці, інфікувань гельмінтами, зокрема, шлунково-кишкових та позакишкових інфікувань гельмінтами, більш конкретно шлунково-кишкових та позакишкових інфікувань нематодами.
Під застосуванням сполук за представленим винаходом для контролювання тваринних паразитів, зокрема гельмінтів, мається на увазі, що вони є призначеними для того, щоб зменшити або попередити захворювання, випадки смерті та зменшення продуктивності (у випадку м'яса, молока, вовни, шкіри, яєць, меду та тому подібного), таким чином, щоб стало можливим більш економічне та простіше утримання тварин, та досягаються кращі умови життя тварин.
Термін "контроль" або "контролювання", як використовується в даному документі по відношенню до галузі здоров'я тварин, означає, що сполуки за представленим винаходом с ефективними в зменшенні захворюваності відповідним паразитом у тварини, інфікованої такими паразитами до нетоксичних рівнів. Більш конкретно, "контролювання", як використовується в даному документі, означає, що сполуки за представленим винаходом є ефективними у знищенні відповідного паразиту, пригніченні його росту, або інгібуванні його проліферації.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід стосується сполуки загальної формули (І), як описано вище, або її стереоізомерів, таутомерів, М-оксидів, гідратів, сольватів, та солей, зокрема, її фармацевтично прийнятних солей, або сумішей з них, для застосування в лікуванні або попередженні захворювань, зокрема інфікувань гельмінтами, особливо шлунково- кишкових та позакишкових інфікувань гельмінтами, більш конкретно шлунково-кишкових та позакишкових інфікувань нематодами. 60 Фармацевтична активність сполук відповідно до винаходу може пояснюватися їх взаємодією бо із 2І0-І іонним каналом.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід стосується застосування сполук загальної формули (І), як описано вище, або їх стереоізомерів, таутомерів, М-оксидів. гідратів, сольвати, та солі, зокрема фармацевтично прийнятних солі, або сумішей з них, для лікування або попередження захворювань, зокрема, інфікувань гельмінтами, особливо шлунково-кишкових та позакишкових інфікувань гельмінтами, більш конкретно шлунково- кишкових та позакишкових інфікувань нематодами.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід стосується застосування сполук загальної формули (І), як описано вище, або її стереоізомерів, таутомерів, М-оксидів, гідратів, сольватів, та солей, зокрема, їх фармацевтично прийнятних солей, або сумішей з них, в способі лікування або попередження захворювань, зокрема, інфікувань гельмінтами, особливо шлунково-кишкових та позакишкових інфікувань гельмінтами, більш конкретно шлунково- кишкових та позакишкових інфікувань нематодами.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід стосується застосування сполуки загальної формули (І), як описано вище, або її стереоізомерів, таутомерів. М-оксидів, гідратів, сольватів, та солей, зокрема, фармацевтично прийнятних солей, або сумішей з них, для отримання фармацевтичної композиції, переважно, лікарського засобу, для попередження або лікування захворювань, зокрема, інфікувань гельмінтами, зокрема, шлунково-кишкових та позакишкових інфікувань гельмінтами, більш конкретно шлунково-кишкових та позакишкових інфікувань нематодами.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід стосується способу лікування або попередження захворювань, зокрема, інфікувань гельмінтами, зокрема, шлунково-кишкових та позакишкових інфікувань гельмінтами, більш конкретно шлунково-кишкових та позакишкових інфікувань нематодами, застосування ефективної кількості сполуки загальної формули (І), як описано вище, або її стереоізомерів, таутомерів, М-оксидів, гідратів, сольватів, та солей, зокрема, фармацевтично прийнятних солі, або сумішей з них.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід стосується сполук загальної формули (І), як описано вище, або їх стереоізомерів, таутомерів, М-оксидів, гідратів, сольватів, та солей, зокрема фармацевтично прийнятних солей, або сумішей з них, для застосування, як антіендопаразитний агент.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід стосується сполук загальної формули (І), як описано вище, або їх стереоізомерів, таутомерів, М-оксидів, гідратів, сольватів, та солей, зокрема фармацевтично прийнятних солей, або сумішей з них, для застосування як антигельминтного агента, зокрема для застосування як нематоцидного агента, плоскогельмінтоцидного агента, акантоцефаліцидного агента, або пентастомацидного агента.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід стосується фармацевтичних композицій, зокрема, ветеринарного препарата, який містить сполуку загальної формули (І), як описано вище, або її стереоіїзомер, гаутомер, М-оксид, гідрат, сольват, сіль, зокрема фармацевтично прийнятну сіль, або суміш з них, та один або декілька ексципієнт(ів), зокрема один або декілька фармацевтично прийнятний(их) ексципієнт(ів). Загальноприйняті процедури можуть використовуватися для отримання таких фармацевтичних композицій у відповідних дозованих формах.
У відповідності з наступним аспектом, представлений винахід стосується способу отримання фармацевтичної композиції, зокрема, ветеринарного препарата, який включає стадію змішування сполуки загальної формули (І), як описано вище, або її стереоізомера, таутомера, М-оксида, гідрата, сольвата, солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі, або суміші з них, з одним або декількома ексципієнтом(ами), зокрема, одним або декількома фармацевтично прийиятним(ими) ексципієнтом(ами).
Відповідно до наступного аспекта, представлений винахід стосується способу лікування або попередження захворювань, зокрема, інфікувань гельмінтами, особливо шлунково-кишкових та позакишкових інфікувань гельмінтами, більш конкретно шлунково-кишкових та позакишкових інфікувань нематодами, з використанням фармацевтичної композиції, зокрема, ветеринарного препарата, який містить ефективну кількість сполуки загальної формули (І), як описано вище, або її стереоізомерів, таутомерів, М-оксидів, гідратів, сольватів, та солей, зокрема, її фармацевтично прийнятних солей, або сумішей з них.
Відповідно, представлений винахід стосується способу контролювання інфікувань гельмінтами у людей та/"або тварин шляхом введення протигельмінтно ефективної кількості щонайменше однієї сполуки загальної формули (І) або (Ії) вище людині або тварині, яка цього потребує. бо Представлений винахід, крім того, стосується фармацевтичних композицій, зокрема ветеринарних препаратів, які містять щонайменше одну сполуку відповідно до винаходу, традиційно разом із одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами, та їх застосування для зазначених вище цілей.
Можливим є те, що сполуки відповідно до винаходу мають системну та/або місцеву активність. Для даної мети, вони можуть вводитись прийнятним способом, таким як, наприклад, пероральним, парентеральним, легеневим, назальним, сублінгвальним, лінгвальним, букальним, ректальним. вагінальним, дермальним, транедермальним, кон'юктивальним, вушним шляхом або як імплантат або стент. Таке введення може здійснюватися профілактично, метафілактично або терапевтично.
Для даних шляхів введення, можливим с те, що сполуки відповідно до винаходу вводяться в формах, прийнятних для введення.
Для перорального введення, можливим є сформулювати сполуки відповідно до винаходу в лікарські форми, відомі в даній галузі, які доставляють сполуки за винаходом швидко та/або модифікованим способом, такі як, наприклад, таблетки (таблетки без покриття або таблетки з покриттям, наприклад, покриттями з ентеральним або контрольованим вивільненням, які розчиняються з затримкою або є нерозчинними), таблетки, які розпадаються в ротовій порожнині, плівки/пастилки, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), таблетки з цукровим покриттям, гранули, пелети, жувальні пастилки (наприклад, м'які жувальні пастилки) порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини. Можливим с те, що включеними с сполуки відповідно до винаходу в кристалічній, та/"або аморфній, та/або розчиненій формі в зазначених лікарських формах.
Парентеральне введення може бути здійснене з уникненням стадії абсорбції (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньосерцеве, інтраспінальне або внутрішньом'язове) або з включенням абсорбції внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньошкірне, крізшкірне або внутрішньочеревне). Форми введення, які є прийнятними для парентерального введення, включають, серед іншого, препарати для ін'єкцій та інфузій у формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.
Приклади, які є прийнятними для інших шляхів введення, представляють собою фармацевтичні форми для інгаляції (зокрема, порошкові інгалятори, небулайзери), назальні краплі, назальні розчини, назальні спреї; таблетки/плівки/вафлі/кансули для лінгвапьного, сублінгвапьного або буккального введення; супозиторії; очні краплі, мазі для очей, ванни для очей, очні вставки, краплі для вух, спреї для вух, порошки для вух, вушні промивки, тампони для вух; вагінальні капсули. водні суспензії (лосьйони, тіхішгає адіапаає), ліпофільні суспензії, емульсії, мазі, креми, транедермальні терапевтичні системи (такі як, наприклад, пластирі), молочко, пасти, піни, пудри. присипки, імплантати або стенти.
Сполуки відповідно до винаходу можуть бути включені в зазначені форми введення. Це може бути здійснено за відомим способом, безпосередньо шляхом змішування з фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Фармацевтично прийнятні ексципієнтів включають, серед іншого, - наповнювачі та носії (наприклад, целюлозу, мікрокристалічну целюлозу (таку як, наприклад, Амісект), лактозу, маніт, крохмаль, фосфат кальцію (такий як, наприклад, 0бі-
Сатозвф))), - мазеві основи (наприклад, вазелін, парафіни, тригліцериди, воски, вовновий віск, вовнові воскові спирти, ланолін, гідрофільну мазь, поліетиленгліколі), - основи для супозиторіїв (наприклад, поліетиленгліколі, масло какао, твердий жир), - розчинники (наприклад, воду, етанол, ізопропанол, гліцерин, пропіленгліколь, середньоланцюгові тригліцериди жирних олій, рідкі поліетиленгліколі, парафіни), - поверхнево-активні речовини, емульгатори, диспергатори або змочуючі агенти (наприклад, натрію додецилсульфат), лецитин, фосфоліпіди, жирні спирти (такі як, наприклад, І апейез), складні ефіри сорбітанових жирних кислої (такі як, наприклад, Зрап?У), складні ефіри поліоксіеєтиленсорбітанових жирних кислот (такі як, наприклад, Тмееп?У), гліцериди поліоксіетиленових жирних кислот (такі як, наприклад, Кремофоре), складні ефіри гліцеридів поліоксіетиленових жирних кислот, прості ефіри поліоксіетиленових жирних спиртів, складні ефіри гліцерину та жирних кислот, полоксамери (такі як, наприклад, Ріигопісе), - буфери, кислоти та основи (наприклад, фосфати, карбонати, лимонну кислоту, оцтову кислоту, хлористоводневу кислоту, розчин гідроксиду натрію, карбонат амонію, трометамол, триетаноламін), - ізотонічні агенти (наприклад, глюкозу, хлорид натрію), - адсорбенти (наприклад, високодисперсні кремнеземи), бо - агенти, які підвищують в'язкість, гелеутворювачі, загусники та/або зв'язуючі речовини
(наприклад, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, гідроксипропіл метил целюлозу, гідроксипропілцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу-натрію, крохмаль, карбомери, поліакрилові кислоти (такі як, наприклад, Сагророї!Ф)); альгінати, желатин), - розпушувачі (наприклад, модифікований крохмаль, карбоксиметилцелюлозу-натрію, натрієвий гліколят крохмалю (такий, як, наприклад, пхріоїаб), перехресно-зшитии полівінілпіролідон, кроскармелозу-натрію (наприклад, Асрізоїг)), - регулятори текучості, мастильні матеріали, ковзні речовини та мастильні агенти для покращення вивільнення із прес-форми (наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту, тальк, високодисперсні кремнеземи (такі як. наприклад, АегозвіїЇЄ)), - покривні матеріали (наприклад, цукор, шеллак) та плівкоутворювачі для плівок або дифузійних мембран, які швидко розчиняються або модифікуються (наприклад. полівінілпіролідони (такі як, наприклад, КопПіаопФ), полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлози фталат, ацетат целюлози, фталат-ацетат целюлози, поліакрилати, поліметакрилати, такі як, наприклад, Ецпагадікв)), - матеріали для капсул (наприклад, желатин, гідроксипропілметилцелюлозу), - синтетичні полімери (наприклад, полілактиди, полігліколіди, поліакрилати, поліметакрилати (такі як, наприклад, Епцагадік), полівінілпіролідони (такі як, наприклад,
КопПідопФт)), полівінілові спирти, полівінілацетати, поліетиленоксиди, поліетиленгліколі та їх співполімери та блок-співполімери), - пластифікатори (наприклад, поліетиленгліколі, пропіленгліколь, гліцерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат), - підсилювачі проникнення, - стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота, аскорбілпальмітат, аскорбат натрію, бутилгідроксіанизол, бутилгідрокситолуол, пропілгалат), - консерванти (наприклад, парабени, сорбінову кислоту, тіомерсал, хлорид бензалконію, ацетат хлоргексидину, бензоат натрію), - барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза, діоксид титану),
Зо - ароматизатори, підсолоджувачі, агенти для маскування аромату та/або запаху.
Представлений винахід, крім того, стосується фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку відповідно до винаходу, традиційно разом з одним або декількома фармацевтично прийнятним(ими) ексципієнтом(ами), та їх застосування відповідно до представленого винаходу.
Відповідно до іншого аспекта, представлений винахід стосується фармацевтичних комбінацій, зокрема, лікарських засобів, які містять щонайменше одну сполуку загальної формули (І) за представленим винаходом та щонайменше один або декілька додаткових активних інгредієнтів, зокрема, для лікування та/"або попередження ендо- та/або ектопаразитицидної інфекції.
Термін "ендопаразит" в представленому винаході використовується, як є відомо кваліфікованим фахівцям в даній галузі, та стосується, зокрема, гельмінтів. Термін "ектопаразит" в представленому винаході використовується, як є відомо кваліфікованим фахівцям в даній галузі, та стосується, зокрема, членистоногих, зокрема, комах або акаридів.
Зокрема, представлений винахід стосується фармацевтичної комбінації, зокрема, ветеринарної комбінації, яка включає: - один або декілька перших активних інгредієнтів, зокрема, сполуки загальної формули (І), як визначено вище, та - один або декілька додаткових активних інгредієнтів, зокрема один або декілька ендо- та/або ектопаразитицидів.
Термін "комбінація" в представленому винаході використовується, як є відомо кваліфікованим фахівцям в даній галузі, при цьому зазначена комбінація може представляти собою фіксовану комбінацію, нефіксовану комбінацію або набором-з-частин. "Фіксована комбінація" в представленому винаході використовується, як є відомо кваліфікованим фахівцям в даній галузі, та визначається як комбінація, в якій, наприклад, перший активний інгредієнт, такий як одна або декілька сполук загальної формули (І) за представленим винаходом, та додатковий активний інгредієнт є присутніми разом в одній дозованій одиниці або в одній окремій структурній одиниці. Один з прикладів "фіксованої комбінації" представляє собою фармацевтичну композицію, в якій перший активний інгредієнт та додатковий активний інгредієнт є присутніми в суміші для одночасного введення, наприклад, бо у вигляді препарату. Інший приклад "фіксованої комбінації" представляє собою фармацевтичну комбінацію, в якій перший активний інгредієнт та додатковий активний інгредієнт є присутніми в одній одиниці, не перебуваючи в суміші.
Нефіксована комбінація або "набір-з-частин" в представленому винаході використовується, як є відомо кваліфікованим фахівцям в даній галузі, та визначається як комбінація, в якій перший активний інгредієнт та додатковий активний інгредієнт є присутніми в більше ніж одній одиниці. Один з прикладів нефіксованої комбінації або набору-з-частин представляє собою комбінацію, в якій перший активний інгредієнт та додатковий активний інгредієнт с присутніми окремо. Компоненти нефіксованої комбінації або набору-з-ч-астин можуть вводитись окремо, послідовно, одночасно, паралельно або хронологічно по-шахово.
Сполуки за представленим винаходом можуть вводитись, як самостійний фармацевтичний агент або в комбінації з одним або декількома іншими фармацевтично активними інгредієнтами, за умови, що комбінація не викликає ніяких неприйнятних побічних ефектів. Представлений винахід також стосується таких фармацевтичних комбінацій. Наприклад, сполуки за представленим винаходом можуть поєднуватися з відомими ектопаразитицидами та/або ендопаразитицидами.
Інші або додаткові активні інгредієнти, зазначені в даному документі під їх загальними назвами є відомими та описаними, наприклад, в керівництві по пестицидам ("Пе РевФвіїсіде
Мапиа!" 16їп Еа., Вігйієпй Стор Ргоїесіїоп Сошпсії 2012) або можуть бути знайденими в інтернет (наприклад, пЕр://лммим.аіапуоса.пеїрезіїсіде5). Класифікація грунтується на поточній версії
Схеми 1КАС Моде ої Асійоп СіІаззйсацоп на час подання даної патентної заявки.
Приклади ектопаразитицидів та/або ендопаразитицидів представляють собою інсектициди, акарициди та нематициди, та включають, зокрема: (1) Інгібітори ацетилхолінестерази (АСПЕ), такі як, наприклад, карбамати, наприклад алані карб, альдикарб, бендіокарб, бенфуракарб, бутокарбоксим, бутоксикарбоксим, карбарил, карбофуран, карбосульфан, етіофенкарб, фенобукарб, форметанат, фуратіокарб, ізопрокарб, метіокарб, метоміл метаколкарб, оксаміл, піримікарб, пропоксур, тіодикарб, тіофанокс, триазамат, триметакарб, ХМС та ксилілкарб; або фосфат-органічні речовини, наприклад, ацефат, азаметифос, азинфос-етил, азинфос-метил, кадусафос, хлоретоксифос, хлорфенвинфос, хлормефос, хлорпірифос-метил, кумафос, ціанофос, деметон-5-метил, діазинон, дихлорвос/юрМУР, дикротофос, диметоат, диметилвінфос, дисульфотон, ЕРМ, етіон, етопрофос, фамфур, фенаміфос, фенітротіон, фентіон, фостіазат, гептем, |іміціафос, ізофенфос, ізопропіл О-(метоксіамінотіофосфорил) саліцилат, ізоксатіон, малатіон, мекарбам, метамідофос, метідатіон, мевінфос, монокротофос, налед, ометоат, оксидсметон-метил, паратіон-метил, фентоат, форат, фосалон, фосмег, фосфамідон, фоксим, піриміфос-метил, профенофос, пропетамфос, протіофос, піраклофос, піридафентіон, квіналфос, сульфотеп, тебупіримфос, темефос, тербуфос, тетрахлорвінфос, тіометон, триазофос, триклорфон та вамідотіон. (2) Блокатори ГАМК-регульованих хлоридних каналів, такі як, наприклад, циклодісн- хлорорганічні сполуки, наприклад хлордан та ендосульфан або фенілпіразоли (фіпроли), наприклад, етипрол та фіпроніл. (3) Модулятори натрієвих каналів, такі як, наприклад, піретроїди. наприклад, акринатрин, аллетрин, а-цис-транс аллетрин, а-транс-алетрин, біфентрин, біоаллетрин, біоаллетрин 5- циклопентенільний ізомер, біоресметрин, циклопротрин, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, лямбда-цигалотрин, гамма-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, бега- циперметрин, тета-циперметрин, дзета-цдциперметрин, цифенотрин /((1К)-транс-ізомері, дсльтаметрин, емпентрин КЕ2)-(18)-іїізомер|, есфенвалерат, етофенпрокс, фенпропатрин, фенвалерат, флюцитринат, флуметрин, тау-флувалінат, галфпенпрокс, іміпротрин, кадетрин, момфторотрин, перметрин, фенотрин ((1К)-транс-ізомері|, праллетрин, піретрин (піретрум), ресметрин, силафлуфен, тефлутрин, тетраметри її, тетраметрин ((1К)-ізомер)|, тралометрин та трансфлутрин або ДДТ, або метоксихлор. (4) Конкурентні модулятори нікотинового ацетил хол і нового рецептора (пАСРК), такі як, наприклад, неонікотиноїди, наприклад, ацетаміприд, клотіанідин, динотефуран, імідаклоприд, нітенпірам, тіаклоприд та тіаметоксам, або нікотин, або сульфоксафлор, або флупірадіфурон. (5) Алостеричні модулятори нікотинового ацетилхолінового рецептора (пАСПК), такі як. наприклад, спінозини, наприклад, спінеторам та спіносад. (6) Алюстеричні модулятори регульованих глютаматом хлоридних каналів (сис), такі як, наприклад, авермектини/мілбеміцини, наприклад, абамектин, емамектину бензоат, лепімектин та мілбемектин. (7) Міміки ювенільного гормону, такі як, наприклад, аналоги ювенільних гормонів, наприклад, 60 гідропрен, кінопрен та метопрен або феноксикарб або пірипроксифен.
(9) Модулятори хордотональних органів, такі як, наприклад, піметрозин або флонікамід. (10) Інгібітори росту кліщів, такі як, наприклад, клофентезин, гекситіазокс та дифловідазин або етоксазол. (12) Інгібітори мітохондріальної АТФ-синтази, такі як, АТФ-переривачі, такі як, наприклад, диафентіурон або оловоорганічні сполуки, наприклад азоциклотин, цигексатин та фенбутатину оксид або пропаргіт або тетрадифон. (13) Роз'єднувачі окисного фосфорилювання за рахунок порушення протонного градієнта, такі як, наприклад, хлорфенапір, ОМОС та сульфлурамід. (14) Блокатори каналів нікотинових ацетилхолінових рецепторів, такі як, наприклад, бенсультап, картапу гідрохлорид, тіоцилам та тіосултап-натрій. (15) Інгібітори біосинтезу хітину типу 0, такі як, наприклад, бістрифлурон, хлорфлуазурон, дифлубензурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлумурон, луфенурон, новалурон, новіфлумурон, тефлубензурон та трифлумурон. (16) Інгібітори біосинтезу хітину, типу 1, наприклад, бупрофезин. (17) Переривач линьки (зокрема, для Двокрилих, тобто для двокрилих комах), такий як, наприклад, циромазин. (18) Агоністи екдизонових рецепторів, такі як, наприклад, хромафенозид, галофенозид, метоксифенозид та тебуфенозид. (19) Агоністи октопамінового рецептора, такі як, наприклад, амітраз. (20) Інгібітори транспорту електронів мітохондріального комплексу І, такі як, наприклад, гідраметилнон, або ацеквіноцил, або флуакрипірим. (21) Інгібітори транспорту електронів мітохондріального комплексу І, такі як, наприклад, з групи акарицидів МЕТІ, наприклад, феназаквін, фенпіроксимат, піримідифен, піридабен, тебуфенпірад та толфенпірад або ротенон (Ое,!гтів). (22) Блокатори потенціал-залежних натрієвих каналів, такі як, наприклад, індоксакарб або метафлюмізон. (23) Інгібітори ацетил СоА карбоксилази, такі як, наприклад, похідні тетронової та гетрамінової кислоти, наприклад, спіродиклофен, спіромезифен та спіротетрамат. (25) Інгібітори транспорту електронів мітохондріального комплексу ІЇ, такі як, наприклад,
Зо похідні бета-кетонітрилу, наприклад, цієнопірафен, та цифлуметофен, та карбоксаніліди, такі як, наприклад, пифлубумід. (28) Модулятори рецепторів ріанодину, такі як, наприклад, діаміди, наприклад, хлорантраніліпрол, ціантраніліпрол та флубендіамід, додаткові активні інгредієнти, такі як, наприклад, афідопіропен, афоксоланер, азадирахтин, бенклотіаз, бензоксимат, біфеназат, брофланілід, бромопропілат, хінометіонат, хлорпралетрин, кріоліт, цикланіліпрол, циклоксаприд, цигалодіамід, дикломезотіаз, дикофол, епсилон- метофлутрин, епсилон-момфлутрин, флометоквін, флуазаіндолізин, флуенсульфон, флуфенерим, флуфеноксистробін, флуфіпрол, флугексафон, флуопірам, флураланер, флуксаметамід, фуфенозид, гуадипір, гептафлутрин, імідаклотиз, іпродіон, капна-біфенгрин, каппа-тефлутрин, лотіланер, меперфлутрин, паінчонгдінг, піридаліл, флуквіназон, піриміностробін, спіробудиклофен, тетраметилфлутрин, тетраліліпрол, тетрахлорантраніліпрол, тіоксазафсн, тіофлуоксимат, трифлумезопірим та йодометан; крім того, препарати па основі
Васійив5 йптив (1-1582. Віомеєт, Моїїмо), та також наступні сполуки: 1--2-фтор-4-метил-5-|(2,2,2- трифторетил)сульфініл|феніл)-3-«трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-амін (відомий із
МО2006/043635) (САБ5 885026-50-6), 41-(2Е)-3-(4-хлорфеніл)проп-2-ен-1-іл|-5-фторспіро(|індол- 3,4 -1іперидині-1(2Н)-Тлу2-хлорпіридин-4-ілуметапопе (відомий із УУО2003/106457) (СА5 637360-23-7), 2-хлор-М-(2-11-К2Е)-3-(4-хлорфеніл)проп-2-ен-1-іл|піперидин-4-іл)-4- (трифторметил)феніліізонікотинамід (відомий із М/О2006/003494) (СА5 872999-66-1), 3-(4-хлор- 2,6-диметилфсеніл)-4-гідрокси-8-метокси-1,8-діазаспіро(|4,5|дек-З-ен-2-он (відомий із МА) 2010052161) (СА5 1225292-17-0), 3-(4-хлор-2,6-диметилфеніл)-8-метоксі-2-оксо-1,8- діазаспіро|4,5|дек-3-ен-4-іл етил карбонат (відомий із ЕР2647626) (СА5 1440516-42-6), 4-(бут-2- ін-1-ілокси)-6-(3,5-димстилпіперидин-1-іл)-5-фторпіримідин (відомий із М/О2004/099160) (СА5 792914-58-0), РЕ1364 (відомий із ШР2О10/01 8586) (САБ5Б 1204776-60-2), М-К2Е)-1-((6- хлорпіридин-3-іл)метил|піридин-2(1Н)-іліден|-2,2,2-трифторацетамід (відомий із
МО г2012/029672) (САБ 1363400-41-2),. (ЗЕ)-3-11-(б-хлор-З-піридил)метилі|-2-піридилідені|-1,1,1- трифтор-пропан-2-он (відомий із УМО2013/144213) (СА 1461743-15-6),М-ІЗ-(бензилкарбамоїл)- 4-хлорфеніл|-1-метил-3-(пентафторетил)-4-(трифторметил)-1Н-піразол-5-карбоксамід (відомий із УМО2010/051926) (САЗ 1226889-14-0), 5Б-бром-4-хлор-М-(4-хлор-2-метил-6- (метилкарбамоїл)феніл|-2-(З-хлор-2-піридил)піразол-3-карбоксамід (відомий із СМ103232431) бо (СА5 1449220-44-3), 4-(5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл|-2-
метил-М-(цис-1-оксидо-3-тієтаніл)-бензамід, 4-І(5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5- (трифторметил)-3-ізоксазоліл|-2-метил-М-(транс-1-оксидо-3-тієтаніл)-беизамід та 4-(55)-5-(3,5- дихлорфеніл)-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл|-2-метил-М-(цис -оксидо-3- тієтаніл)бензамід (відомий із УМО 2013/050317 ЛІ) (СА 1332628-83-7), М-ІЗ-хлор-1-(З-піридиніл)- 1Н-піразол-4-іл|-М-етил-3-|(3,3,3-трифторіїройпіл)сульфініл|-пропанамід, (-3-М-3-хлор-1-(3- піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|-М-етил-3-(3,3,3-трифторпропіл)сульфініл|- пропанамід та (-)-М-(3- хлор-1-(З-піридиніл)-1 Н-піразол-4-іл|-М-етил-3-((3,3,3- трифторпропіл)сульфініл|-пропанамід (відомий із УМО 2013/162715 А2, МО 2013/162716 А2, 5 2014/0213448 АЇ) (СА5 1477923-37-7), 5-І(2Е)-З3-хлор-2-пропен-1-іліаміно|-1-(2,6-дихлор-4-"-трифторметил)феніл|-4-
Ктрифторметил)сульфініл|-1 Н-піразол-З-карбонітрил (відомий із СМ 101337937 А) (СА5 1105672-77-2), З-бром-М-(4-хлор-2-метил-6-((метиламіно)тіоксометиліІфенілі|-1-(З-хлор-2- піридийіл)-1Н-піразол-5-карбоксамід, (І ішдаїБспіахиапап, відомий із СМ 103109816 А) (САЗ 1232543-85-9); М-(4-хлор-2-І(1,1-диметилетил)аміно|карбоніл|-6-метилфеніл|-1-(З-хлор-2- піридиніл)-3-(фторметокси)-1Н-піразол-5-карбоксамід (відомий із М/О 2012/034403 АТ) (СА5 1268277-22-0), М-(2-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-4А-хлор-6-метилфеніл|-3-бром-1-(3-хлор-2- піридиіпл)-1Н-піразол-5-карбоксамід (відомий із МО 2011/085575 АТ) (САЗ 1233882-22-8), 4-(3- (2,6-дихлор-4-((3,3-дихлор-2-пропен-1-іл)окси|феийокси|пропокси|-2-метокси-6-(трифгормстил)- піримідин (відомий із СМ 101337940 А) (СА5 1108184-52-6); (2Е)- та 2(2)-2-(2-(4-ціанофеніл)-1-
ІЗ-«(трифторметил)фсиіл|єтиліден|-М-(4-(дифіорметокси)фенілі|-гідразинкарбок-самід (відомий із
СМ 101715774 А) (САБ5 1232543-85-9); 3-(2,2-дихлорсгеніл)-2,2-димстил-4-(1Н-бензімідазол-2- іл)феніл-циклопропанкарбонової кислоти складний ефір (відомий із СМ 103524422 А) (СА5 1542271-46-4); (даз)-7-хлор-2,5-дигідро-2-((метоксикарбоніл)|4-
ІКтрифторметил)тіо|фенілІіаміно|карбоніл|-інденої1,2-е1(11,3,4) оксадіазин-4а(ЗН)-карбонової кислоти метиловий складний ефір (відомий із СМ 102391261 А) (СА5 1370358-69-2); б-дезокси- 3-О-етил-2,4-ди-О-метил-, 1 -(М-І(4- (1-І(4- (1,1,2,2,2-пентафторетокси)феніл|-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл|фенілІкарбамат|-а-І| -манопіраноза (відома із 5 2014/0275503 АТ) (САЗ 1181213-14-8); 8-(2- циклопропілметокси-4-трифторметил-фенокси)-3-(6-трифторметил-піридазин-3-іл)-3-аза- біцикло|3.2.1|октан (САЗ 1253850-56-4), (8-анти)-8-(2-циклопропілметокси-4-трифторметил- фенокси)-3-(б-трифторметил-піридазин-3-іл)-3-аза-біциклоЇ3.2.1|октан (САБ 933798-27-7), (8-
Зо вуп)-8-(2-циклопропілметокси-4-трифторметил-фенокси)-3-(б-трифторметил-піридазин-3-іл)-3- аза-біциклоЇ3.2.1|октан (відомий із УМО 2007040280 АТ, УМО 2007040282 АТ) (СА5 934001-66-8) та М-ІЗ-хлор-1-(З-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|-М-етил-3-((3,3,3-ірифторпропіл)тіо|-пропанамід (відомий із МО 2015/058021 А, УМО 2015/058028 А!) (САБ5 1477919-27-9) та М-|д- (амінотіоксометил)-2-метил-6-Кметиламіно)карбоніл|феніл|-3 -бром- 1-(3-хлор-2-піридиніл)-1 Н- піразол-5-карбоксам ід (відомий із СМ 103265527 А) (СА5 1452877-50-7), 5- (1,3-діоксан-2-іл)-4- ((4-«трифторметил)феніл|метокси|-піримідин (відомий із УМО 2013/115391 АТ) (САЗ 1449021-97- 9), 3-(4-хлор-2,6-диметилфеніл)-4-гідрокси-8-метокси-1-метил-1,8-діазаспіро|4,5|дек-3-ен-2-он (відомий із МО 2010/066780 А1, УМО 2011/151146 АТ) (САБ 1229023-34-0), 3-(4-хлор-2,6- диметилфеніл)-8-метокси-1-метил-1,8-діазаспіро|4,5|декан-2,4-діон (відомий із МО 2014/187846
АТ) (СА5 1638765-58-8), 3-(4-хлор-2,6-диметилфеніл)-8-метокси-1-метил-2-оксо-1,8- діазаспіро(4,5|дек-3-ен-4-іл-ксарбонової кислоти етиловий складний ефір (відомий із УМО 2010/066780 АТ, МО 2011151146 АТ) (САБ5 1229023-00-0),. М-П1-(б-хлор-З-піридиніл)метилі- 2(1Н)-піридиніліден|-2,2,2-трифтор-ацетамід (відомий із ОЕ 3639877 А1, УМО 2012029672 А1) (САБ5 1363400-41-2),. (М(Е)Х-М-(11-(б-хлор-З-піридиніл)метил|-2(1Н)-піридинілідені|-2,2,2-трифтор- ацетамід, (відомий із УМО 2016005276 Ат) (САБ5Б 1689566-03-7), (М(2Ц-М-(1-Кб-хлор-3- піридиніл)метил)|-2(1 Н)-піридиніліден|-2,2,2-трифтор-ацетамід, (СА 1702305-40-5), З-ендо-3-(2- пропокси-4-«"«трифторметил)фенокси|-9-Ц(5-(трифторметил)-2-піридиніл|окси)-9- азабіцикло/3.3.1|нонан (відомий із МО 2011/105506 АТ, УМО 2016/133011 АТ)(СА5 1332838-17- 1).
Активні інгредієнти з невідомим або неспецифічним способом дії, наприклад, фентрифаніл, феноксакрим, циклопрен, хлорбензилат, хлордимеформ, флубензимін, дицикланіл, амидофлумст, хинометіонат, гриаратхен, клотіазобсн, тетрасул, калію олеат, вуглеводні, метоксадіазон, госсиплур, флутензин, бромопропілат, кріоліт;
Активні інгредієнти інших класів, наприклад, бутакарб, диметилан, клостокарб, фосфокарб, піриміфос (-етил), паратіон (-етил), метакрифос, ізопропілу о-саліцилат, трихлорфон, сульпрофос, пропафос, себуфос, піридатіон, протоат, дихлофентіон, деметон-5-мегилсульфон, ізазофос, ціанофенфос, діаліфос, карбофенотіон, аутатіофос, аромфенвінфос (-метил), азинфос (-етил), хлорпірифос (-етил), фосметилан, йодофенфос, діоксабензофос, формотіон, фонофос, флупиразофос, фенсульфотіон, етримфос; бо хлорорганічні сполуки, наприклад, камфехлор, ліндан, гептахлор; або фенілпіразоли,
наприклад, ацетопрол, пірафлупрол, пірипрол, ваніліпрол, сисапроніл; або ізоксазоліни, наприюіад, сароланер, афоксоланер, лотіланер, флураланер; піретроїди, наприклад, (цис-, транс-), метофлутрин, профлутрин, флуфеппрокс, флуброцитринат, фюбфенпрокс, фенфлутрин, протрифенбут, піресметрин, КИ15525, тераллетрин, цис-ресмегрин, гептафлутрин, біоетанометрин, біоперметрин, фенпіритрин, цис- циперметрин, цис-перметрин, цихалотрин (лямбда-), хловапортрин або галогеновані вуглеводневі сполуки (ПСИ); неонікотиноїди, наприклад, нітіазин; дихлоромезотіаз, трифлумезопірим; макроциклічні лактони, наприклад, немедактин, івермектин, латидектин, моксидектин, селамектин, еприномектин, дорамектин, емамектину бензоат; мілбеміцину оксим; трипрен, епофенонан, діофенолан;
Біологічні препарати, гормони або феромони, наприклад, натуральні продукти, наприклад, компоненти Васійнв5 Іпигіпдіепві5, кодлемона або німа; динитрофеноли, наприклад, динокап, динобутоп, бінапакрил; бензоїлсечовини, наприклад, флуазурон, пенфлурон; амідинові похідні, наприклад, хлормебуформ, циміазол, демидитраз;
Акарициди вароа бджоли домашньої, наприклад, органічні кислоти, наприклад, мурашина кислота, щавлева кислота.
Необмежуючі приклади інсектицидів та акарицидів, які викликають особливу зацікавленість для застосування у підтриманні здоров'я тварин, представляють собою та включають, зокрема
Їгобто Мепйійогп еї а! Епсусіраєдіс Кеїтегепсе ої Рагазіюіоду 472 видання (ІЗВМ 978-3-662-43978- 4):
Ефектори в регульованих лігандами хлоридних каналах членистоногих: хлордам, гептахлор, ендокульфан. Діелдрин, бромциклін, токсафен, ліндан, фіпроніл, пірипрол, сисапроніл, афоксоланер, флураланер, сароланер, лотіланер, флуксаметамід, брофланілід, авермектин, дорамектин, еприномектин, івермектин, мілбеміцин, моксидектин, селемектин;
Модулятори октопамінергічних рецепторів членистоногих: амітраз, ВТ527271, циміазол, демідитраз;
Ефектори в потенціалзалежпих натрієвих каналах членистоногих: ДДТ, метоксихлор,
Зо метафлумізон, індоксакарб, цинерин І, цинерин ЇЇ, язмолін І, язмолін ЇЇ, піретрин І, піретрин ЇЇ, алетрин, альфациперметрин, біоаллетрин, бетацифлатрин, цифлатрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, етофенпрокс, фенвалерат, флуцитринат, флуметрин, галфенпрокс, перметрин, фенотрин, ресметрин, тау-флувалинат, тетраметрин;
Ефектори в нікотинових холінергічних синапсах членистоногих (ацетилхолінестераза, ацетилхолінові рецептори): бромприпілат, бендіокарб, карбарил, метоміл, промацил, пропоксур, азаметифос, хлорфенвінфос, хлорпірифос, каумафос, цитіоат, діазинон, диклорвос, дикротофос, диметоат, етіон, фамфур, фенітротіон, фентіон, гептенофос, малатіон, налед, фосмет, фоксим, фталофос, пропетамфос, темефос, тетрахлорвінфос, трихлорфон, імідаклоприд, нітенпірам, динотефуран, спіносад, спінеторам;
Ефектори на процеси розвитку членистоногих: циромазин, дицикланіл, дифлубензурон, флуазурон, луфенурон, трифлумурон, феноксикарб, гідропрен, мегопреп, пірипроксифен, феноксикарб, гідропрен, 5-метопрен, пірипроксифен.
Ілюстративні активні інгредієнти з групи ендопаразитицидів, як додатковий або інший активний інгредієнт в представленому винаході, включають, без обмеження, антигельминтно активні сполуки та противопротозойні активні сполуки.
Антигельминтно активні сполуки, які включають, без обмеження, наступні нематицидно, трематицидно та/або цестодицидно активні сполуки: з класу макроциклічних лактонів, наприклад: еприномектин, абамектин, немадектин, моксидектин, дорамектин, селамектин, лепімектин, латидектин, мілбемектин, івермектин, емамектин, мілбеміцин; з класу бензімідазолів та пробензімідазолів, наприклад: оксибемдазол, мобсндазол, триклабендазол, тіофанат, парбендазол, оксфендазол, нетобімін, фенбендазол, фебантел, тіабендазол, циклобендазол, камбендазол, албендазол-сульфоксид, албендазол, флубендазол; з класу депсипептидів, переважно циклічних депсипетидів, зокрема 24-членних циклічних депсипептидів, наприклад: емодепсид, РЕ1022А; з класу тетрагідропіримідинів, наприклад: морантел, пірантел, оксантел; з класу імідазотіазолів, наприклад: бутамізол, левамізол, тетрамізол; з класу амінофеніламідинів, наприклад: амідантил, деацильований амідантил (ЧАМО), 60 трибендимідин;
з класу аміноацетонітрилів, наприклад: монепантел; з класу парагерквамідів, наприклад: парагерквамід, дерквантел; з класу саліциланілідів, наприклад: трибромсалан, бромоксанід, бротіанід, кліокеанід, клозантел, ніклозамід, оксиклозанід, рафоксанід; з класу заміщених фенолів, наприклад: нітроксиніл, бітіонол, дизофенол, гексахлорофен, ніклофолан, меніклофолан; з класу органофосфатів, наприклад: трихлорфон, нафталофос, дихлорвос/орУР, круфомат, каумафос, галоксон; з класу піперазинонів / хінолінів, наприклад: празиквантел, епсипрантел; з класу піперазинів, наприклад: піперазин, гідроксизин; з класу тетрациклінів, наприклад: тетрациклін, хлортетрациклін, доксициклін, окситетрациклін, ролітетрациклин; з різноманітних інших класів, наприклад: бунамідин, ніридазол, резорантел, омфалотип, олтіпраз, нітросканат, нітроксиніл, оксамнікон, мірасан, мірацил, лукантон, гікантон, гетолін, еметин, діетилкарбамазин, дихлорфен, діамфенетид, клоназепам, бефеній, амосканаг, клорсулон.
Противопротозойні активні інгредієнти в представленому винаході, які включаючи, без обмеження, наступні активні інгредієнти: з класу триазинів, наприклад: диклазурил, поназурил, летразурил, толтразурил; з класу поліефирного іонофору, наприклад: монензин, саліноміцин, мадураміцин, наразин; з класу макроциклічних лактонів, наприклад: мілбеміцин, еритроміцин; з класу хінолонів, наприклад: енрофлоксацин, прадофлоксацин; з класу хінінів, наприклад: хлорохін; з класу піримідинів, наприклад: піриметамін; з класу сульфаніламідів, наприклад: сульфахіноксалін, триметоприм, сульфаклозин; з класу тіамінів, наприклад: ампроліум; з класу лінкозамідів, наприклад: кліндаміцин; з класу карбанілідів, наприклад: імідокарб; з класу нітрофуранів, наприклад: ніфуртимокс;
Зо з класу алкалоїдів хіназолінону, наприклад: галофугінон; з різноманітних інших класів, наприклад: оксаміквін, паромоміцин; з класу вакцин або антигенів з мікроорганізмів, наприклад: Варсзіа сапів говві, Еітегіа
ІепеЇІа, Єітегіа ргаесох, Еітегіа песаїйіх, Еітетгіа тій, Еітегпа тахіта, Еітегіа ргипейі, Еітегіа асегуціпа, Вабевзіа сапів модеїї, І еізптапіа іптапіит, Вабевзіа сапів сапіз5, бістуосашцив мімірагив.
Всі названі інші або подальші активні інгредієнти в представленому винаході можуть, якщо їх функціональні групи дають можливість цього, необов'язково утворювати солі з прийнятними основами або кислотами.
Грунтуючись на стандартних лабораторних методиках, відомих для оцінки сполук, використовуваних для лікування інфікувань гельмінтами, за стандартними тестами на токсичність та за стандартними фармакологічними аналізами для визначення лікування станів, визначених вище у тварин, та шляхом порівняння даних результатів з результатами для відомих активних інгредієнтів або лікарських засобів, які використовуються для лікування даних станів, ефективне дозування сполук за представленим винаходом може бути легко визначеним для лікування кожного бажаного показання. Кількість активного інгредієнта, яка вводиться в лікуванні одного із даних станів може широко варіюватися в залежності від таких міркувань, як конкретна сполука та дозована одиниця, яка застосовується, спосіб введення, період лікування, вік та стать пацієнта, якого лікують, та характеру та ступіня стану, який лікується.
Загальна кількість активного інгредієнта, який вводиться буде, як правило, знаходитись в діапазоні від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 200 мг/кг маси тіла на день, та переважно від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 20 мг/кг маси тіла на день. Клінічно прийнятні режими дозування будуть знаходитись в діапазоні від одного до трьох разів дозування на день до одного разу дозування на чотири тижні. Крім того, можливими є "канікули лікарського засобу", протягом яких пацієнт не отримує дозу лікарського засобу протягом певного періоду часу, щоб утримувати позитивні ефекти щодо загального балансу між фармакологічним ефектом та переносимістю. Більш того, можливим є отримувати пролонгованої дії лікування, причому суб'єкт отримує лікування один раз протягом більше, ніж чотири тижні. Одинична доза може містити від приблизно 0,5 мг до приблизно 1500 мг активного інгредієнту, та може вводитися один або декілька разів на день або менше, ніж один раз на день. Середньодобова доза для введення шляхом ін'єкції включаючи внутрішньовенні, внутрішньом'язові, підшкірні та бо парентеральні ін'єкції, та при застосуванні інфузійних методів переважно буде становити від
0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Середньодобовий режим для ректального дозування переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Середньодобовий режим для вагінального дозування переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла.
Середньодобовий режим для місцевою дозування переважно буде становити від 0,1 до 200 мг, що вводиться від одного до чотирьох разів на день. Трансдермальна концентрація буде переважно такою, яка необхідна для підтримки добової дози від 0,01 до 200 мг/кг.
Середньодобовий режим для інгаляційного дозування переважно буде становити від 0,01 до 100 мг/кг загальної маси тіла.
Звичайно, конкретний початковий та тривалий режим дозування для кожного суб'єкта буде варіювати в залежності від характеру та тяжкості стану, визначеного лікарем-діагностиком, активності конкретної використовуваної сполуки, віку та загального стану суб'єкта, часу введення, способу введення, швидкості виведення лікарського засобу, комбінації лікарських засобів та подібного. Бажаний режим лікування та кількість доз сполуки за представленим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру або їх композиції можуть бути встановлені кваліфікованими фахівцями в даній галузі з використанням традиційних досліджень лікування.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ о Скорочення матриці щодо світлорозсіювання рідинна хроматографія-
РХ-МС поєднана мас- спектрометрія як фон магнітного резонансу хроматографія
Різні аспекти винаходу, описані вданій заявці с проїлюстрованими наступними прикладами, які не є призначеними для того, щоб обмежити винахід будь-яким способом.
Приклади експериментів досліджень, описані в даному документі, служать для ілюстрації представленого винаходу, та винахід не обмежується представленими прикладами.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ - ЗАГАЛЬНА ЧАСТИНА
Всі реагенти, для яких синтез не є описаним в експериментальній частині, є або комерційно доступними, або є відомими сполуками, або можуть утворюватися з відомих сполук за способами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Сполуки та проміжні сполуки, отримані відповідно до способів за винаходом можуть
Зо потребувати очищення. Очищення органічних сполук є добре відомим кваліфікованому фахівцю в даній галузі, та може існувати декілька способів очищення однієї і тієї самої сполуки. В деяких випадках, очищення може не бути необхідним. В деяких випадках, сполуки можуть бути очищені за рахунок кристалізацієї. В деяких випадках, домішки можуть перемішуватися з використанням відповідного розчинника. В деяких випадках, сполуки можуть бути очищені з використанням хроматографії, зокрема, флеш колоночної хроматографії, з використанням, наприклад, попередньо упакованих силікагелевих картриджів, наприклад, Віоїаде ЗМАР картриджів КР-БІЄ або КР-МНУ в комбінації з системою автоочищення Віоїаде (5Р49 або Ізоїега Еошг) та елюентами, такими як градієнти гексан/«етилацетат або ДХМ/метанол. В деяких випадках, сполуки можуть бути очищені із застосуванням препаративної ВЕРХ, використовуючи, наприклад, автоочищувач УмМаїег5, оснащений детектором на діодній матриці та/або он-лайн масс-спектрометром електроспрей-іонізації в комбінації з відповідною попередньо упакованою колонкою з оберненою фазою, та елюентами, такими як градієнти води та ацетонітрилу, які можуть містити добавки, такі як трифтороцтова кислота, мурашина кислота або водний аміак.
В деяких випадках способи очищення, як описано вище, можуть забезпечувати ті сполуки за представленим винаходом, які мають достатньо основну або кислотну функціональність у формі солі, такі як, у випадку сполук за представленим винаходом, які є достатньо основними, наприклад, трифторацетат або форміат, або, у випадку сполук за представленим винаходом, які є достатньо кислотними, наприклад, сіллю амонію. Сіль даного типу може бути або перетворена у його вільну основну або вільну кислотну форму, відповідно, різними способами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі, або бути використані як солі в подальших біологічних аналізах. Слід розуміти, що конкретна форма (наприклад, сіль, вільна основа та т.д.) сполук за представленим винаходом як виділена, та які описані в даному документі, не обов'язково є єдиною формою, в якій зазначена сполука може застосовуватися для біологічного аналізу для того, щоб кількісно оцінити специфічну біологічну активність.
АНАЛІТИЧНІ СПОСОБИ
Аналітична рідинна хроматографія
Аналітична (УЕ)РХ-МС проводилась з використанням різного обладнання, як описано нижче. Маси (т/7) повідомляються з електроспрей-іонізації позитивного режиму, якщо не вказано негативний режим (ЕСІ-).
Спосіб І 1:
Тип інструмента: Умаїег5 УЕРХ система; колонка: 2ограх Есіїрзе Ріи5 С18, 50 мм х 21 мм, 1,8 мкм; елюент А: ацетонітрил ї- 1 мл мурашиної кислоти / л, елюент В: вода Мілліпор ж 0,9 мл мурашиної кислоти / л; градієнт: 0,0 хв. 10 95 А -» 1,7 хв. 95 95 А -» 2,40 хв. 95 95 А -» 2,41 хв. 10 95 А-» 2,50 хв. 10 95 А; піч: 55 "С; потік: 0,85 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм. Умаїег5 5002
МС детектор: 100-1000 Ати, ЕсС-іонізація, позитивна або негативна.
Спосіб І 2:
Тип інструмента: Адіїепі 1290; колонка: 2ограх Есіїрзхе Ріи5 С18, 50 мм х 2.1 мм. 1,8 мкм; елюент А: ацетонітрил ї- 1 мл мурашиної кислоти / л, елюент В: вода Мілліпор ї- 0,9 мл мурашиної кислоти / л; градієнт: 0,0 хв. 10 95 А -» 1,8 хв. 95 95 А -» 2,50 хв. 95 95 А -» 2,52 хв. 1095 А-з 2,60 хв. 10 95 А; піч: 55 С; потік: 1 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм. Адіепі МС детектор: 100-1000 Ати, ЕС-іонізанія, позитивна або негативна.
Зо Спосіб І 3:
Тип інструмента МС: Адіїепі Тесппоїодіеєз 6130 СОциаагироїс РХ-МС; ВЕРХ Тип інструмента:
Адіепі Тесппоїодіез 1260 Іпіїпйу; колонка: М/айег5 Хзеїесі (С18, 30 х 2,1 мм, 3,5р); потік: 1 мл/хв.; температура колонки: 35 "С; елюент А: 0,1 95 мурашиної кислоти в ацетонітрилі; елюент В: 0,1 96 мурашиної кислоти у воді; лінійний градієнт: 1-0 хв. 5 95 А, 1-1,6 хв. 98 95 А, 1-3 хв. 98 95 А; детектування: ВАО (220-320 нм); детектування: М5О (ЕСІ поз./неї.) масовий діапазон: 100-800; детектування: ЕІ ЗО (РІ-ЕЇ 5 2100): газовий потік 1,2 мл/хв., температура газу: 70 "С. носика: 507.
Спосіб І 4:
Тип інструмента МС: Адіїепі Тесппоіодіез 6130 Оцаадгироїс РХ-МС; ВЕРХ Гни інструмента:
Адіепі ТесппоЇодієз 1260 Іпіпйу; колонка: Умаїег5 Хзеїесі (С 18, 50 х 2,1 мм, 3,5р); потік: 0,8 мл/хв.; температура колонки: 35 "С; елюент А: 0,1 956 мурашиної кислоти в ацетонітрилі; елюент
В: 0,1 95 мурашиної кислоти у воді; лінійний градієнт: 1-0 хв, 5 95 А, Т-3,5 хв. 98 95 А, 1-6 хв. 98 95
А; детектування: САЮ (220-320 нм); детектування: М5О (ЕСІ гюз./нег.) масовий діапазон: 100- 800; детектування: ЕІ 5О (РІ-ЕЇ 5 2100): газовий потік 1,2 мл/хв., температура газу: 70 "с, носика: 50 "С.
Спосіб І 5:
Тип інструмента МС: Адіепі Тесппоїодіезє ГС/М5О 51; ВЕРХ Тип інструмента: Адіїепі
Тесппоодіе5 1100 бегіе5; колонка: Умаїегє Хзеїесі (С18, 30 х 2,1 мм, 3,5р); потік: 1 мл/хв.; температура колонки: 25 "С, елюент А: 95 95 ацетонітрил Н 5 95 10 мМ бікарбонату амонію у воді, елюент В: 10 мМ бікарбонату амонію у воді рН-9,0; лінійний градієнт: 1-0 хв. 5 9» А, Ї-1,6 хв. 98 95 А, 1-3 хв. 98 95 А; детектування: АЮ (220-320 им); детектування: М5О (ЕСІ поз./нег.) масовий діапазон: 100-800.
Спосіб І 6:
Тип інструмента МС: Адіепі Тесппоїодіезє ГС/М5О 51; ВЕРХ Тип інструмента: Адіїепі
Тесппоодіе5 1100 БЗегіе5; колонка: Умаїег5 ХЗеїесі (С18, 50 х 2,1 мм, З3,5р; потік: 0,8 мл/хв.; температура колонки: 25 "С; елюент А: 95 95 ацетонітрил -- 5 95 10 мМ бікарбонату амонію у воді; елюент В: 10 мМ бікарбонату амонію у воді рН-9,0; лінійний градієнт: 1-0 хв. 5 95 А, Ї-3,5 хв. 98 95 А, 1-6 хв. 98 95 А; детектування: САЮО (220-320 нм); детектування: М5О (ВСІ поз./нег.) масовий діапазон: 100-800. бо Для наступних способів рідинної хроматографії:
Анализи РХ-МС проводили на РХ-МС ЗНІМАОЗ), який складається з УЕРХ 20-АО та РХ-МС 2020 МеСО-детектор. Детектор на діодній матриці був сканований в діапазоні 190-400 нм. Мас- спектрометр був обладнаний джерелом електроспрей іонів (ЕСІ), що працював у позитивному або негативному режимі. Мас-спектрометр був сканований Іп/7 90-900 із часом сканування від
ОБ до 1,0 с.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М1:
Використовувалась колонка Зпіт-раск ХНА-О0О5, 2,2 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,0595 ТФО у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,0595 ТФО в Месм) понад 1,80 хв. із загальним часом проходження 2,10 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М2:
Використовувалась колонка ЕМО, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 9о А (А: 0,1 95 РА у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,1 96 РА в МесмМ) понад 4,20 хв. із загальним часом проходження 4,50 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М3:
Використовувалась колонка СОКТЕСЗ С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,09 95 РЕА у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,1 95 БА в
Месм) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб Ма:
Використовувалась колонка СОКТЕСЗ5 С1івж, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 Фо А (А: 0,1 Фо ЕРА у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спсктрометрія Спосіб М5:
Використовувалась колонка Кіпебех ЕМО С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 9о А (А: 0,1 Фо ЕРА у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб Мб:
Використовувалась колонка СОКТЕСЗ С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,09 95 РА у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,1 956 БА в
Месм) понад 2,60 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М7:
Використовувалась колонка Зпіт-раск ХНА-О0О5, 2,2 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,0595 ТФО у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,0595 ТФО в Месм) понад 2,80 хв. із загальним часом проходження 3,30 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М8:
Використовувалась колонка СОКТЕС5 Сівж, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 9о А (А: 0,1 Фо ЕРА у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб МО:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,1 95 ГА у воді) та закінчуючи на 95 95 13 (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 4,20 хв. із загальним часом проходження 4,50 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М10:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 9о А (А: 0,1 Фо ЕРА у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М11:
Використовувалась колонка СОВТЕС5 Сівж, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,1 Фо РЕА у воді) та закінчуючи на 95 Фо В (В: 0,1 96 БА в МеоСМ) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки 60 знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М12:
Використовувалась колонка Ав5сепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 905 А (А: 0,09 9о РА у воді) та закінчуючи на 100 Фо В (В: 0,1 95
ЕА в Месм) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М13:
Використовувалась колонка Ав5сепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,0595 ТФО у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,0595 ТФО в Месм) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб МІ14:
Використовувалась колонка Ав5сепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М15:
Використовувалась колонка Авсепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 70 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектромстрія Спосіб М16:
Використовувалась колонка СОКТЕСЗ С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,09 95 РЕА у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,1 95 БА в
МесмМм) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М17:
Використовувалась колонка СОКТЕС5 С18--1004А, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,1 95 ЕРА у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 1,60 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М18:
Використовувалась колонка Кіпсіех ЕМО С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 905 А (А: 0,09 9о РА у воді) та закінчуючи на 100 Фо В (В: 0,1 95
ЕА в Месм) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М19:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО С18 1004, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 9о А (А: 0,1 Фо ЕРА у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 1,60 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М20:
Використовувалась колонка Ав5сепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М21:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 905 А (А: 0,09 9о РА у воді) та закінчуючи на 100 Фо В (В: 0,1 95
ЕА в Месм) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М22:
Використовувалась колонка Кіпебех ЕМО С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 Фо А (А: 0,09 95 РА у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М23:
Використовувалась колонка Ав5сепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 Фо А (А: 0,09 95 РА у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки 60 знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М24:
Використовувалась колонка Ав5сепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,05 95 ТФО у волі) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М25:
Використовувалась колонка Кіпебех ЕМО С18, 2,6 мкм, 4,6 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 5тММНАНСО: у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В:
МесмМм) понад 1,75 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,80 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектромстрія Спосіб М26:
Використовувалась колонка Авсепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 4,90 хв. із загальним часом проходження 5,30 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М27:
Використовувалась колонка Рогозпеій! НРН-С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,1 Фо ЕРА у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М28:
Використовувалась колонка СОКТЕСЗ5 С1івж, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,1 Фо РЕА у воді) та закінчуючи на 95 Фо В (В: 0,1 96 БА в МесмМ) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась па 45 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М29:
Використовувалась колонка Зпіт-раск ХНА-О0О5, 2,2 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,0595 ТФО у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,0595 ТФО в Месм) понад 4,60 хв. із загальним часом проходження 5,30 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М30:
Використовувалась колонка Зпіт-раск ХНА-ОО5, 2,2 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,0595 ТФО в Месм) понад 2,80 хв. із загальним часом проходження 3,30 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М31:
Використовувалась колонка Зпіт-раск ХНА-ОО5, 2,2 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 9595 А (А: 0,0595 ТФО у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,0595 ТФО в Месм) понад 4,70 хв. із загальним часом проходження 5,00 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М32:
Використовувалась колонка СОКТЕС5 Сівж, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,1 Фо РЕА у воді) та закінчуючи на 95 Фо В (В: 0,1 96 БА в МесмМ) понад 5,20 хв. із загальним часом проходження 5,70 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М33:
Використовувалась колонка Зпіт-раск ХНА-О0О5, 2,2 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,0595 ТФО у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,0595 ТФО в Месм) понад 2,20 хв. із загальним часом проходження 2,60 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М34:
Використовувалась колонка 5піт-раск ХА-ОЮО5, 2,2 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,0595 ТФО у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,0595 ТФО в Месм) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М35:
Використовувалась колонка СОКТЕС5 Сівж, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 9о А (А: 0,09 95 РА у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки 60 знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М36:
Використовувалась колонка СОКТЕС5 С18--1004А, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 9о А (А: 0,1 Фо ЕРА у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 2,60 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М37:
Використовувалась колонка СОВТЕС5 С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,09 95 ЕА у воді) та закінчуючи на 9595 В (В: 0,1 95 БА в
Месм) понад 2,60 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М38:
Використовувалась колонка СОКТЕСЗ С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,05 95 ФО в
МесмМм) понад 1,80 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М39:
Використовувалась колонка Авсепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 70 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 5,70 хв. із загальним часом проходження 6,50 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М40:
Використовувалась колонка Авсепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 60 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М41:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 5 ММ МНАНСОЗ у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В:
МесмМм) понад 1,80 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М42:
Використовувалась колонка Зпіт-раск ХНА-О0О5, 2,2 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,0595 ТФО у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,0595 ТФО в Месм) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб Ма43:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО С18 1004, 2,6 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 5 мМ МН4АСОЗ у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В:
МесмМм) понад 2,60 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М44:
Використовувалась колонка НРН-С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 5 ММ МНАНСОЗ у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: мМесм) понад 2,60 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М45:
Використовувалась колонка Авсепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 3,10 хв. із загальним часом проходження 3,60 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М46:
Використовувалась колонка Ав5сепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,0595 ТФО у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,0595 ТФО в Месм) понад 2,10 хв. із загальним часом проходження 2,60 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М47:
Використовувалась колонка Ав5сепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 4,20 хв. із загальним часом проходження 4,50 хв. Температура колонки 60 знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М48:
Використовувалась колонка Зпіт-раск ХНА-О0О5, 2,2 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 80 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 5,00 хв. із загальним часом проходження 5,60 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М49:
Використовувалась колонка Рого5пеіїї НРН-С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 6,5 мМ МНаАСОз--МНзіНеО у воді) та закінчуючи на 95 95
В (В: Месм) понад 1,10 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М50:
Використовувалась колонка СОКТЕС5 Сів, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,1 Фо РЕА у воді) та закінчуючи на 95 Фо В (В: 0,1 96 БА в МесмМ) понад 2,00 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 0,80 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М51:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО СІ 8 1ТО0А, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 9о А (А: 0,03 96 МНзНегО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В:
Месм) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М52:
Використовувалась колонка Авсепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,1 Фо РЕА у воді) та закінчуючи на 95 Фо В (В: 0,1 96 БА в МесмМ) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М53:
Використовувалась колонка Авсепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 9о А (А: 0,1 Фо ЕРА у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М54:
Використовувалась колонка Отеда, З, Омкм, 2,1 х 30 тт. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,09 95 ГА у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,1 95 ГА в МОСМ) понад 2,60 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М55:
Використовувалась колонка Рогозпеі! НРН-С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 Фо А (А: 6,5 мМ МНАНСОЗ -МНЗНІО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: МесМ) понад 1,80 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки 40 знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М56:
Використовувалась колонка Кіпебех ЕМО С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 5 мМ МНАНСОЗ у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В:
Месм) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М57:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО, 2,6 мкм. 4,6 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 5 мМ МНАНСО:» у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: месм) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,80 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М58:
Використовувалась колонка Рогозпеій! НРН-С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 6,5 мМ МНаАНСО:» -- МНзНгО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: МесСМ) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М59:
Використовувалась колонка СОКТЕСЗ С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,05 956 ТФО у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,05 95 ТФО в
МесмМм) понад 2,80 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки 60 знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб МбО:
Використовувалась колонка Кіпеїех 2,6 мкм ЕМО С18 1004, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм.
Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 5 мМ МНАНСОЗ у воді) та закінчуючи на 9595 В (В: МесмМм) понад 1,80 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв.
Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб Мб1:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,03 95МНзНгО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: месм) понад 1,60 хв. із загальним часом проходження 1,80 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб Мб2:
Використовувалась колонка Рого5пеіїї НРН-С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 6,5 мМ МНАНСОЗ-МНЗНаО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: МесМ) понад 1,80 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб Мб3:
Використовувалась колонка Кіпеїех 2,6 мкм ЕМО С18 100А, 26 мкм, 3,0 х 50 мм.
Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 9095 А (А: 5 мМ МНАНСОЗ у воді) та закінчуючи на 9595 В (В: МесмМ) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 2,90 хв.
Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб Мба4:
Використовувалась колонка ХВгдде С18, 2,5 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 5 мМ МНАНСО: у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: месм) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб Мб65:
Використовувалась колонка КіпеїІех 2,би ХВ-С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,0595 ТФО у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,0595 ТФО в Месм) понад 2,80 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб Мбб6:
Використовувалась колонка Зпіт-раск ХНА-0О0О5, 2,2 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 1,60 хв. із загальним часом проходження 1,80 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб Мб7:
Використовувалась колонка Зпіт-раск ХНА-О0О5, 2,2 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб Мб8:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 5 мМ МНАНСО: у воді) та закінчуючи на 9595 В (В: месм) понад 2,60 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектромегрія Спосіб Мб9:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,03 95 МНЗН2О у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В:
Ацетонітрил) понад 1,60 хв. із загальним часом проходження 1,80 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М70О:
Використовувалась колонка Кіпеїех 2,6 мкм ЕМО С18 100А, 26 мкм, 3,0 х 50 мм.
Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 9095 А (А: 5 мМ МНАНСОЗ у воді) та закінчуючи на 9595 В (В: МесмМм) понад 5,00 хв. із загальним часом проходження 5,60 хв.
Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М'71:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,03 95 МНЗН2О у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: месм) понад 2,60 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 60 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М72:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,03 95 МНЗН2О у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: месм) понад 4,20 хв. із загальним часом проходження 4,50 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М73:
Використовувалась колонка КіпеФех 2, цит ЕМО С18 Т100А, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм.
Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 9095 А (А: 5 мМ МНАНСОЗ у воді) та закінчуючи на 9595 В (В: МесмМ) понад 1,80 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв.
Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М74:
Використовувалась колонка Кіпегех 2,6 ит ЕМО С18 100А, 2, мкм, 3,0 х 50 мм.
Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 9595 А (А: 5 мМ МНАНСОЗ у воді) та закінчуючи на 9595 В (В: МесмМ) понад 1,80 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв.
Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М75:
Використовувалась колонка ХВгідде С18, 2,5 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,04 95 МНзНгО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: месм) понад 1,80 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М76:
Використовувалась колонка ХВгідде С18, 2,5 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 5 мМ МНАНСО: у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: месм) понад 1,80 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М77:
Використовувалась колонка ХВгідде С18, 2,5 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 5 мМ МНаАНСО:» у воді) та закінчуючи па 95 95 В (В: месм) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась па 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М78:
Використовувалась колонка ХВгідде С18, 2,5 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 70 95 А (А: 5 мМ МНАНСО: у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: месм) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М79:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 60 9о А (А: 0,1 Фо ЕРА у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 5,00 хв. із загальним часом проходження 5,30 хв. Температура колонки 40 знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М80:
Використовувалась колонка Кіпеєех ЕМО С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 60 Фо А (А: 0,1 Фо ЕРА у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 5,00 хв. із загальним часом проходження 5,30 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М81:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 40 95 А (А: 0,03 96 МНзНгО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: месм) понад 2,60 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М82:
Використовувалась колонка Кіпсіех 2,би ХВ-С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,0595 ТФО у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,0595 ТФО в Месм) понад 1,80 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М83:
Використовувалась колонка Авсепії5 Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,1 Фо РЕА у воді) та закінчуючи на 95 Фо В (В: 0,1 96 БА в МесмМ) понад 5,20 хв. із загальним часом проходження 5,70 хв. Температура колонки 60 знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М84:
Використовувалась колонка Авсепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,1 Фо РЕА у воді) та закінчуючи па 95 95 В (В: 0,1 96 БА в МесмМ) понад 5,20 хв. із загальним часом проходження 5,70 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М85:
Використовувалась колонка СОКТЕСЗ С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,09 95 ЕА у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,1 95 БА в
МесмМм) понад 2,60 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М86:
Використовувалась колонка Авсепіїз Ехргев55 С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 70 95 А (А: 0,1 Фо БА у воді) та закінчуючи на 95 Фо В (В: 0,1 96 БА в МесмМ) понад 4,80 хв. із загальним часом проходження 5,20 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М87:
Використовувалась колонка Зпіт-раск ХНА-О0О5, 2,2 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М88:
Використовувалась колонка Ав5сепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 1,80 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М89:
Використовувалась колонка Авсепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 100 95 А (А: 0,0595 ТФО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,0595 ТФО в Месм) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М90:
Використовувалась колонка Кіпебех ЕМО С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,1 Фо БА у воді) та закінчуючи на 95 Фо В (В: 0,1 96 БА в МесмМ) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб МО1:
Використовувалась колонка Зпіт-раск ХНА-О0О5, 2,2 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 4,20 хв. із загальним часом проходження 4,50 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб МО92:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО С18 1004, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 5 мМ МНАНСОЗ) та закінчуючи на 95 95 В (В: месм) понад 4,0 хв. із загальним часом проходження 5,6 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб МОЗ:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,03 95 МНЗН2О у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В:
МесмМм) понад 3,50 хв. із загальним часом проходження 4,50 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб МО94:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО С18 100А, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 5 мМ МНАНСОЗ) та закінчуючи на 95 95 В (В: месм) понад 1,8 хв. із загальним часом проходження 2,0 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб МОБ:
Використовувалась колонка Ав5сепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 1,60 хв. із загальним часом проходження 1,80 хв. Температура колонки 60 знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб МО9б:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО С18 100А, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 5 ММ МНАНСОЗ у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В:
МесмМм) понад 2,7 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-снектрометрія Спосіб МО97:
Використовувалась колонка Зпіт-раск ХА-О0О5, 3,0 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,0595 ТФО у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,0595 ТФО в Месм) понад 1,65 хв. із загальним часом проходження 1,90 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб МО8:
Використовувалась колонка Ав5сепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,1 90ЕА у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,1 9РА в
МесмМм) понад 1,7 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М99:
Використовувалась колонка Кіпебех ЕМО С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,04 95 МН4АОН у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В:
МесмМм) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М100:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО С18 100А, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 5 ММ МНАНСОЗ у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В:
МесмМм) понад 5,20 хв. із загальним часом проходження 5,0 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-сиектрометрія Спосіб М101:
Використовувалась колонка Кіпеїех ХВ-С18 100А, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 9о А (А: 0,1 Фо ЕРА у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 1,60 хв. із загальним часом проходження 1,90 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М102:
Використовувалась колонка Зпіт-раск ХНА-О0О5, 2,2 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,0595 ТФО у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,0595 ТФО в Месм) понад 1,65 хв. із загальним часом проходження 1,90 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М103:
Використовувалась колонка Рогозпеій! НРН-С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 6,5 мМ МНАНСОз--МНзНгО у воді) та закінчуючи на 10095 В (В: МесмМ) понад 1,80 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М104:
Використовувалась колонка іпегіЗивіайп АСО-С18, 3,0 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,03 95МНзНгО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,0595 ТФО в Месм) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М105:
Використовувалась колонка Кіпебех ЕМО С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 9о А (А: 0,03 90МНЗН2гО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В:
МесмМ) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М106:
Використовувалась колонка Кіпеіех 2,би ХВ-С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,0595 ТФО у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,0595 ТФО в Месм) понад 2,50 хв. із загальним часом проходження 6,00 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,50 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М107:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 о А (А: 0,03 90МНЗН2гО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В:
Месм) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки 60 знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М108:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО С18 1004, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 5 ММ МНАНСОЗ у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В:
МесмМм) понад 4,60 хв. із загальним часом проходження 5,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М109:
Використовувалась колонка Рогозпеій! НРН-С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 75 95 А (А: 6,5 мМ МНАНСОз--МНзНоО у воді) та закінчуючи на 10095 В (В: Месм) понад 6,00 хв. із загальним часом проходження 6,60 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М110:
Використовувалась колонка Зпіт-раск ХНА-0О0О5, 2,2 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 1,80 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М111:
Використовувалась колонка Кіпсіех ЕМО С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 70 95 А (А: 0,1 Фо БА у воді) та закінчуючи на 80 Фо В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 4,8 хв. із загальним часом проходження 5,2 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М112:
Використовувалась колонка Зпіт-раск ХНА-О0О5, 2,2 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 65 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 5,00 хв. із загальним часом проходження 5,60 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М113:
Використовувалась колонка Рого5пеіїї НРН-С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 5 мМ МНаАНСсО: у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В:
МесмМм) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 2,95 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М114:
Використовувалась колонка Зпіт-раск ХНА-ОО5, 2,2 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,05 95 ТФО у воді) та закінчуючи на 60 95 В (В: 0,05 95
ТФО в Месм) понад 5,00 хв. із загальним часом проходження 5,60 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М115:
Використовувалась колонка СОКТЕСЗ С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,09 95 ЕА у воді) та закінчуючи на 9595 В (В: 0,1 95 БА в
Мескм) понад 1,6 хв. із загальним часом проходження 1,8 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М116:
Використовувалась колонка Авсепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,1 Фо РЕА у воді) та закінчуючи на 95 Фо В (В: 0,1 96 БА в МесмМм) понад 4,7 хв. із загальним часом проходження 5,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М117:
Використовувалась колонка СОКТЕС5 Сівж, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 9о А (А: 0,1 Фо ЕРА у воді) та закінчуючи па 100 95 В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 1,60 хв. із загальним часом проходження 1,90 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М118:
Використовувалась колонка Кіпебех ЕМО С18, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,03 95 МНЗН2О у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В:
МесмМм) понад 1,60 хв. із загальним часом проходження 1,80 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М119:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО С18 1004, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 70 95 А (А: 5 ММ МНАНСОЗ у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В:
Месм) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура колонки 60 знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М120:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 5 мМ МНАНСОЗ) та закінчуючи на 95 95 В (В: МесМ) понад 1,6 хв. із загальним часом проходження 1,8 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "с зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М121:
Використовувалась колонка ХбЗеІесі С5Н С18, 2,5 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,1 Фо ЕРА у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 1,75 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М122:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО С18 1004, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 75 95 А (А: 5 ММ МНАНСОЗ у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В:
МесмМм) понад 5,00 хв. із загальним часом проходження 5,60 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М123:
Використовувалась колонка Хзеіесі С5Н С18, 2,5 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,1 95 РА у воді) та закінчуючи на 100 Фо В (В: 0,1 925ЕА в мескм) понад 1,7 хв. із загальним часом проходження 2 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М124:
Використовувалась колонка Рогозпеі! НРН-С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 9о А (А: 0,1 Фо ЕРА у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,1 95 БА в МесмМ) понад 1,70 хв. із загальним часом проходження 2,00 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М125:
Використовувалась колонка Рогозпеій! НРН-С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 6,5 мМ МНАНСОз--МНзНоО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: МесМ) понад 4,7 хв. із загальним часом проходження 5,0 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спекгрометрія Спосіб М126:
Використовувалась колонка Отеда, З, Омкм, 2,1 х 30 тт. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,09 95 РА у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: 0,1 956 БА в
МесмМм) понад 1,37 хв. із загальним часом проходження 1,50 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М127:
Використовувалась колонка Кіпеїех ЕМО С18 1004А, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 70 95 А (А: 5 ММ МНАНСОЗ у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В:
МесмМм) понад 5,2 хв. із загальним часом проходження 5,50 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М128:
Використовувалась колонка СОКТЕСЗ С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 95 95 А (А: 0,05 956 ТФО у воді) та закінчуючи на 100 90 В (В: 0,05 95 ТФО в мескм) понад 4,4 хв. із загальним часом проходження 5,0 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М129:
Використовувалась колонка Рогозпеі! НРН-С18, 2,7 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 6,5 мМ МНАНСОз--МНзНоО у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: МесМ) понад 4,8 хв. із загальним часом проходження 5,1 хв. Температура колонки знаходилась на 45 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М130:
Використовувалась колонка Кіпсіех ЕМО, 2,6 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 70 95 А (А: 5 мМ МНАНСОЗ у воді) та закінчуючи на 95 95 В (В: месм) понад 2,7 хв. із загальним часом проходження 3,0 хв. Температура колонки знаходилась па 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М131:
Використовувалась колонка Ав5сепіїх Ехрге55 С18, 2,7 мкм, 2,1 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,05 951ФО у воді) та закінчуючи на 100 95 В (В: 0,05 967ФО в Месм) понад 2,70 хв. із загальним часом проходження 3,00 хв. Температура 60 колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,00 мл/хв.
Рідинна хроматографія-мас-спектрометрія Спосіб М132:
Використовувалась колонка Зпіт-раск ХНА-О0О5, 2,2 мкм, 3,0 х 50 мм. Використовувався лінійний градієнт, починаючи з 90 95 А (А: 0,1 95 РА у воді) та закінчуючи на 100 90 В (В: 0,05 95
ЕА в Месм) понад 1,60 хв. із загальним часом проходження 1,80 хв. Температура колонки знаходилась на 40 "С зі швидкістю потоку 1,20 мл/хв. "Н-ЯМРЕ дані "Н-ЯМР дані визначали на ВгиКег Амапсе 400 (оснащеному проточною кюветою (об'ємом 60 мкл), або на ВгиКег АМІІ 400, оснащеному 1,7 мм кріо СРТСІ головкою зонду, або на ВгиКег АМІЇЇ 400 (400,13 МГц), оснащеному 5 мм головкою зонду, або на ВгиКкег АМІ! 600 (600,13 МГц) оснащеному 5 мм кріо ТСІ головкою зонду, або на ВгиКег АМІЇ!! 600 (601,6 МГц), оснащеному 5 мм кріо СРММР головкою зонду, або на Вгикег АМІ 11 500 (500,13 МГц), оснащеному 5 мм широкосмуговою головкою або 5 мм головкою зонду Ргодіду"М, з тетраметилсиланом як стандартом (0,0) та розчинниками СОзЗСМ, СОСІз або О6-ДМСО. Альтернативні "Н- та ЗС-ЯМР типи інструментів: ВгикКег ОМХЗ300 (СН - ЯМР: 300 МГц; С ЯМР: 75 МГц), ВгиКег Амапсе І 400
СН-ЯМР: 400 МГц; зС ЯМР: 100 МГу), Вгикег 400 Опгазпівїй СН-ЯМР: 400 МГц; ЗСЯМР: 100
МГу) або ВгиКег Мегсигу Ріиз 300/400 ЯМР спектрометр.
Хімічні зсуви (б) є представленими в мільйонних частках |м.ч.Ї; використовуються наступні скорочення: с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, м - мультиплет, ш - уширений; константи спін-спінової взаємодії є представленими в Герцах (Гці.
Переліки ЯМР-піків
Дані "Н-ЯМР вибраних сполук записуються у вигляді переліків "Н-ЯМР-піків. Для кожного піка сигналу вказується значення б в м.ч. та інтенсивність сигналу повідомляється в круглих дужках. Між парами б-значення - інтенсивність сигналу ставлять крапку з комою як роздільники.
Таким чином, перелік піків є описаним, використовуючи загальну форму: б: (інтенсивність), б2 (інтенсивність»г),..., бі (інтенсивність)),..., Оп (інтенсивністьл).
Інтенсивність гострих сигналів корелюс з висотою сигналів у друкованому вигляді спектру
ЯМР в см та показує реальні співвідношення інтенсивності сигналу. З широких сигналів можуть бути показані деякі піки або середини сигналу та їх відносної інтенсивності у порівнянні з найбільш інтенсивним сигналом у спектрі.
Зо Для калібрування хімічного зсуву для "Н-ЯМР-спектрів, використовується тетраметилсилан, та/або хімічний зсув використовуваного розчинника, зокрема, у випадку спектрів, які записували в ДМСО. Таким чином, в переліку ЯМР піків, може бути присутнім пік тетраметилсилайу, але не обов'язково.
Переліки піків "Н-ЯМР є аналогічними до класичних "Н-ЯМР відбитків, та містять, таким чином, як правило, всі піки, які є переліченими в класичній ЯМР-інтерпретації.
Крім того, вони можуть показувати, як і класичні "Н-ЯМР-роздруківки, відбитки сигналів розчинників, стереоізомерів цільових сполук, які також є об'єктом винаходу, та/або піки домішок.
Для демонстрації складних сигналів в дельта-діапазоні розчинників та/або води звичайні піки розчинників, наприклад, піки ДМСО в ДМСО-О6 та пік води, с показаними в наведених переліках "Н-ЯМР-піків та, як правило, мають високу інтенсивність середнього значення.
Піки стереоізомерів цільових сполук та/або піки домішок зазвичай мають більш низьку інтенсивність середнього значення, ніж піки цільових сполук (наприклад, з чистотою » 90 95).
Такі стереоїзомери та/або домішки можуть бути типовими для конкретного способа отримання. Таким чином, їх піки можуть допомогги розпізнати відтворення нашого способа отримання з використанням "відбитків пальців побічних продуктів".
Експерт, який обчислює піки цільових сполук з використанням відомих способів (Мебзігес,
АСО-симуляція, але також з оціненими емпірично очікуваними значеннями), може відокремити піки цільових сполук, якщо необхідно, необов'язково, використовуючи фільтри для додаткової інтенсивності. Дане відокремлення було б подібним до відповідного вибору піку при класичній "Н-ЯМР інтерпретації.
Крім того, деталі щодо опису "Н-ЯМР даних з переліками піків можуть бути знайдені в публікації "Сйайоп ої ММА Реакіїві бага м/йпіп Раїепі Арріїсайопв" Везеєагсі бізсіовиге Оаїаразе
Митбег 564025.
Мікрохвильове обладнаний
Ініціатор Віоїаде"М, мікрохвильовий синтезатор; температурний діапазон; 40 "С-250 С; діапазон тиску: 0-20 бар; діапазон пооотужності: 0-400 Вт.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА - ЗАГАЛЬНІ ПРОЦЕДУРИ
Синтез сполук формули (І) може бути здійснений відповідно до або за аналогією до наступних схем (схеми 1-6). В них та в усьому контексті представленого винаходу схрещені бо зв'язки означають цис/гтранс суміші. Схема 1 отримання сполуки (І), в якії Т - Т (І-Т1)
кв? Ї Мел З оо чих з як де
В Й ; г Кі тес ди «е і до А ; ОПНОВВ НО ово й п -х й
Ва О0овнавио Ор Ше ен ! в І МКУ; понентів М. Ц пнях КА В Н й ори ну В хе кн, тотя. кр чн ш- ! Й В. ! ! І
На! що Но Дядя : Вр у
В Си (о) ВО основи збо Й в КУ й я 5 Кі - | і даменх ВУ й АД вс шо чо од ва Ж ол п а зе Сех тру вч ши з я з чи ко шк шк кош ще
Ше ері при щей ве е
З ТЗ З дя й Те , я? я З не в су о : | | | із до | і і
Ше шт си зн к НУ ше ще Зо че А ща щі нн м ще: их у митр ! би - ЩЕ ед?
Вот бу
Амінопіридини ТіІ-а можуть бути перетворені за реакцією перехресною сполучення Сузукі з бороновими кислотами або складними ефірами боронових кисорт О-В(ОР)» (КАН; К-Ме або г,
К - пінаколат) як описується в Еигореап дошигпа! ої Огдапіс Спетівігу, 2012 (31), 6248-6259, в арил-або гетероарил-заміщені амінопіридини Т1-рЮ. Такі заміщені амінопіридини можуть бути легко перетворені з (алкоксиметиленумалонатами Т1-с, розчиненими у відповідному спиртовому розчиннику або толуолі, переважно в умовах кип'ятіння, в (пірид-3-іламінометилен)- малонати Т1-4 або без будь-якого розчинника як описується в МЛО 20060135551. Замкнення циклу здійснюють у висококиплячих розчинниках, переважно в дифеніловому простому ефірі або ксилолі, для того, щоб досягти аза-хінолонкарбонових складних ефірів Т1-с, як описується в
МО 2002004444. Аза-хінолонкарбонові складні ефіри ТІ-е можуть бути перетворені у відповідні хлор-аза-хіноліни Т1-ї в присутності агентів хлорування таких як фосфору оксихлорид, як описується в УМО 2008154447 з подібними аза-хінолінами. В залежності від природи нуклеофілу
ВН, хлор-аза-хіноліни Т1-ї взаємодіє з КН в присутності основи, наприклад натрію етилату, натрію метилату, калію трет-бутилату, триєтиламіну, М, М-діїззопропіл етиламіну, діазабіпиклоундскан, натрію гідриду, літію гідроксиду, натрію гідроксиду, калію гідроксиду, калію карбонату, цезію карбонату, або таким чином, щоб отримати аза-хінолінкарбонові складні ефіри
Т1-9, як описується в УМО 199703074. Альтернативно, Т1-ї можуть бути перетворені з певними
Грін'ярд- або металорганічними сполуками К2 МеїЇ-Х, наприклад С:і-Са4 -алкіл-Меї-Х, Сз-Св - циклоалкіл-Меї-Х, С2-Са-алкеніл-Меі-Х, Сз-Сє -циклоалкеніл-МеЇї-Х, С2-С4 -алкініл-Меі-Х або феніл- С1-С4 -алкіл-Меі-Х (Мег-Ма, 2п; Х - І, ВІ, СІ) для введення С1-С4 -алкілу, Сз-Св- циклоалкілу, Сго-Са -алкенілу, Сз-Св -циклоалкенілу, Сго-Са -алкініл або феніл- Сі-Са -алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений як визначено вище для В: групи, як описується в
Теїгапедгоп І енег5, 2000, 41(33), 6387-6391, наприклад, в аза-хіноліну карбонові складні ефіри
ТІ-9. Проміжні складні ефіри Т1-д взаємодіють в гідролітичних умовах з отриманням аза- хінолінкарбонових кислот Т1-й, як описується в подібних синтезах в СМ 102199152. Кінцеві продукти І-ї отримують в умовах амідною сполучення, наприклад, через утворені
Зо хлорангідриди карбонових кислот з ТІ-й, які сполучаються з амінами Б'-МН-А в основних умовах, наприклад, в присутності піридину, триетиламіну або М, М-діїззопропілетиламіну, або через утворення амідів з карбонових кислої Т1-й, які сполучаються з амінами Б'-МН-А та дегідратуючими реагентами, наприклад, М-(З-диметиламіноізоїропіл)-М'-етилкарбодіїмід-
гідрохлоридом (ЕС). Подібні синтези є, наприклад, описаними в М/О 2015014768.
Схема 2а отримання сполуки (І), в якій Т - Т2 (І-Т2) в" З ке це спи це
КГ З Кк основа, но шк Шо об ра х
Щ- я | і г іс гвганд М п: з ЩЕ - В М а
А ЕН - і п ; Є і і ке; пететнютосносже ше пнннннннннненнннкосв ! ІВ | І ее ги фот шви Мт ре ди и
В т МН. Я Кк ТЕ Мн.» тал, МОЄ до йо ї я г ще
Ма й а а у шк дя та 3-5 под М У й
Соведтю ' б г о в еа і ж ао не ери то Ф--- -шй КИ Кк зон виш й й т здох в би ц не да ра нях | х ро щі ди - к шк р о ШІ о
Те тая Не-я
А нат ї е пе єї З ВН основа або ей во а
САКЕ СА А я щ- і: я КИ нн М сли ан ши щи ши ши:
ХА Е яю з В о чи Ше - В ще бу терії зва віє я п я е-де 0 яв а ще
Амінопіридини Т2-а можуть бути перетворені за реакцією перехресного сполучення Сузукі з бороновими кислотами або складними ефірами боройових кисорт О-В(ОВ)» (К-Н; К-Ме або К,
К - пінаколат), як описується в дошигпа! ої Огдапіс Спетівігу, 1999, 64 (26), 9430-9443, в арил- або гетероарил-заміщені амінопіридини Т2-р. Такі амінопіридини можуть бути легко перетворені з (алкоксиметилен)малонатами 12-с, розчиненими у відповідному спиртовому розчиннику або толуолі, переважно в умовах кип'ятіння, в (пірид-4-іламінометилен)-малонати 2-0, як описується в Чошцтпа! ої Меадісіпаї Спетівігу, 2007, 50 (22), 5471-5484, або без будь-якого розчинника, як описується в Медісіпа! Спетівзігу І ецег5, 2012, З (1), 74-78. Замкнення циклу здійснюють у висококиплячих розчинниках, переважно в дифеніловому простому ефірі або ксилолі, для того, щоб досягти аза-хінолонкарбонових складних ефірів Т2-с, як описується в УМО 2016196961. Проміжні складні ефіри Т2-е взаємодіють в гідролітичних умовах з отриманням аза-хінолонкарбонових кислоти Т2-1", як описується в подібних синтезах в МО 2009036412.
Аза-хінолонкарбонові кислоти Т2-ї можуть бути перетворені у відповідний хлор-аза-хінолін Т2-а в присутності агентів хлорування, таких як фосфору оксихлорид, як описується в УМО 2016196961. з подібними аза-хінолінами. Хлорангідрид утворюється одночасно та може легко бути перетворений з амінами К'-МН-А в аміди Т2-П в присутності основи, такої як триетиламін.
В залежності від природи нуклеофілу КН, хлор-аза-хіноліни Т2-й взаємодіють з КН в присутності основи, наприклад, натрію етилату, натрію метилату, калію трет-бутилату, триетиламіну, М,М-діїізопропілетиламіну, діазабіциклоундекану, натрію гідриду, літію гідроксиду, натрію гідроксиду, калію гідроксиду, калію карбонату, цезію карбонату, або таким чином, щоб отримати кінцеві сполуки І-Т2. Альтернативно, Т2-п можуть бути перетворені з певними
Грін ярд- або металоргапічними сполуками Б2Меї-Х, наприклад, Сі-С4 -алкіл-Меї-Х, Сз-Св - циклоалкіл-МеїЇ-Х, С2-Са-алкеніл-Меі-Х, Сз-Сє -циклоалкеніл-МеЇї-Х, С2-С4 -алкініл-Меі-Х або феніл- С1-С4 -алкіл-Меі-Х (Мей-Ма, 2п; Х-І, Ві, СІ) для введення Сі-С4 -алкілу, Сз-Св -
Зо циклоалкілу, С2-Са -алкенілу, Сз-Сє -циклоалкенілу, С2-Са -алкініл або феніл- Сі-Са алкілу, кожен з яких с необов'язково замішений, як визначено вище для В: групи, як описується в Теїіганедгоп
Ї енегв, 2000, 41(33). 6387-6391. наприклад, в кінцевих сполуках 1-12.
Схема 20 отримання сполуки (І), в якій Т - Т2 (І-Т2) ак пу АХ пл до 5 їй ЧО зуб ут ї х о о не пат» - не рах ае ш ї - ня : ин св и и а - щі Й ; 8 с ра А Ж ання ЩІ ! Ї яд ати топурд, То во ЧЕ й ке да о вридй на ве тут ва Що та ТК НК й ц Н : -А х в? о а ку в ж їз Ж а ? н В к о о ! нот ний З в о й вт ут тон
Де не Я , а ча не че па не д Кри бедит чий й Зснсва, ЩО ди я Ше ве оту св ! н БУ пігвци й й "
Бі ат Нову Няооуж ! ВКЛ осиеніа ї г г в КН основа ОХ в к го; ! і Її помах | : ЕН й й їх д пОЖвКй в: ШИ ву бо бу дичини й У оо ТЕ ше ч ме я з ГИ ві кання що» мете щ а Тв з БаНЯ
Амінопіридини Т2-а можуть бути легко перетворені з (алкоксиметилен)малонатами Т2-с, розчиненими у відповідному спиртовому розчиннику або толуолі, переважно в умовах кип'ятіння, в (пірид-4-іламінометилен)-малонати Т2-і, як описується в дошита! ої Меадісіпа
Спетівігу, 2007, 50 (22), 5471-5484, або без будь-якого розчинника, як описується в Медісіпаї
Спетівігу ІенНег5, 2012, 3 (1), 74-78. Замкнення циклу здійснюють у висококиплячих розчинниках, переважно в дифеніловому простому ефірі або ксилолі, для того, щоб досягти аза-хінолонкарбонових складних ефірів Т2-), як описується в УМО 2016196961. Проміжні складні ефіри Т2-| взаємодіють в гідролітичних умовах з отриманням аза-хінолонкарбонових кислот Т2-
К, як описується в подібних синтезах в МО 2009036412. Аза-хінолонкарбонові кислоти Т2-К можуть бути перетворені у відповідні аміди Т2-1 в умовах амідного сполучення, наприклад через утворені хлорангідриди карбонових кислота з Т2-К, які сполучаються з амінами К'-МН-А в основних умовах, наприклад, в присутності піридину, триетиламіну або М, М- діізопропілетиламіну або через утворення амідів з карбонових кислот Т2-К, які сполучаються з амінами К'-МН-А та дегідратуючими реагентами, наприклад, М-(З-диметиламіноізопропіл)-М - етилкарбодіїмід-гідрохлоридом (БОС). Подібні синтези є, наприклад, описаними в М/О 2009036412.
Аза-хінолон-аміди 12-11 можуть бути перетворені за реакцією перехресного сполучення
Сузукі з бороновими кислотами або складними ефірами боронових кисорт О-В(ОР):2 (В-Н;
К-Ме або Б, К - пінаколат), як описується в подібних реакціях в МО 2015144001, в арил- або гетероарил-заміщений аза-хінолон-аміди Т2-т.
Аза-хінолон-аміди Т2-т можуть бути перетворені у відповідний хлор аза-хінолін Т2-п в присутності агентів хлорування, таких як фосфору оксихлорид або оксаліл хлорид, як описується в МО 2008154447 з подібними аза-хінолінами. В залежності від природи нуклеофілу
ВН, хлор-аза-хіноліни Т2-П взаємодіють з Р-Н в присутності основи, наприклад, натрію етилату,
Зо натрію ометилату, калію трет-бутилату, триетиламіну, М, М-діззопропілетиламіну, діазабіциклоундекану, натрію гідриду, літію гідроксиду, натрію гідроксиду, калію гідроксиду, калію карбонату, цезію карбонату, або таким чином, щоб отримати кінцеві сполуки 1-12.
Альтернативно, 2-й можуть бути перетворені з певними Грін'ярд- або металорганічними сполуки К2Меї-Х, наприклад, С:і-Са-алкіл-Меї-Х, Сз-Св-циклоалкіл-Меї-Х, С2-С--алкеніл- Меї-Х,
Сз-Све-циклоалкеніл-Меї-Х, С2-Са-алкініл-Меї-Х або феніл- Сі-Са-алкіл- Ме-Х (Мег-Ма, 2п; Хаї,
Вт, СІ) для введення С1-С4-алкілу, Сз-Све-циклоалкілу, Со-С--алкенілу, Сз-Св-циклоалкенілу, Со-
С.-алкініл або феніл- Сі-С--алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений, як визначено вище, для В: групи, як описується в Теїгапеагоп І ейегв5, 2000, 41(33), 6387-6391, наприклад, в кінцеві сполуки 1-12.
Схема З отримання сполуки (І), в якій ТАТУ (І-Т3) жо ши с АКА З тн
Я хара х Я с ие г
ОВ : ов Новік, те одбатяоаооом, І цьо -Я т; Й й вх дкнне с т Ваз тх що З
ІЙ з й бкдио пиши 4 я АХ нин 3 Ах Е А К пс ще ма "ММ, Ї Ге З т "М н, мпуют 2 11О чі д' ху шт Ст зу я а Й | Не Ї
Мві о з и щи тза т» та ба вимо зща о з со 5 Пи ад ня І с о и и и, я
Ш-я шани са б м з и чан вся з я плн пиши маш Ок миши А пав: ван й Ше вв м а шу ! н і І а о Но 3 3 таз
А нни хи а о ВН люнова ба є ; 8 ! нем 5 ! чи зичи ль, Ше зе Ж ше ви Кк діє ких тю Ге к таж б в
Амінопіридини Т3-а можуть бути перетворені за реакцією перехресного сполучення Сузукі з бороновими кислотами або складними ефірами боронових кисорт О-В(ОР)» (КАН; К-Ме або г,
К - пінаколат), як описується в УМО 2015170693, в арил- або гетероарил-заміщені амінопіридийи
Т3-5. Такі амінопіридини можуть бути легко перетворені з (алкоксимстилен)малонатами Т3-с, розчиненими у відповідному спиртовому розчиннику або толуолі, переважно в умовах кип'ятіння, в (пірид-3-іламінометилен)-малонати 13-40, як описується в 5 20140336182, або без будь-якого розчинника, як описується в ошигпаї ої Те Атегісап Спетіса! босієїу, 1946, 68, 1204- 1208. Замкнення циклу здійснюють у висококиплячих розчинниках, переважно в дифеніловому простому ефірі або ксилолі, для того, щоб досяїти аза-хінолонкарбонових складних ефірів Т3-е, як описується в УМО 2013132376. Проміжні складні ефіри Т3-е взаємодіють в гідролітичних умовах з отриманням аза-хінолонкарбонових кислоти Т3-ї, як описується в подібних синтезах п
МО 20060223843. Карбонові кислоти Т3-ї можуть бути перетворені у відповідні хлорангідриди кислоти 13-9, в присутності агентів хлорування, таких як фосфору оксихлорид, як описується в
УМО 2006125974, з подібними аза-хінолінами. Хлорангідрид може легко бути перетворений з амінами К'-МН-А в аміди Т3-й в присутності основи, такої як триетиламін. В залежності від природи нуклеофілу К2Н, хлор-аза-хіноліни Т3-й взаємодіє з КН в присутності основи, наприклад натрію етилату, натрію метилату, калію трет-бутилату, триетиламіну, М, М- діізопропілетиламіну, діазабіциклоундекану, натрію гідриду, літію гідроксиду, натрію гідроксиду,
Зо калію гідроксиду, калію карбонату, цезію карбонату, або, таким чином, щоб отримати кінцеві сполуки І-Т3. Альтернативно, Т3-пй можуть бути перетворені з певними Грін'ярд- або металорганічними сполуки Б2Меї-Х, наприклад, Сі-Са-алкіл-МеїЇ-Х, Сз-Све-циклоалкіл-Меї-Х, Се-
С.4-алксніл-МеїЇ-Х, Сз-Све-циклоалкеніл-Меї-Х, С2-Сг-алкініл-МеЇ-Х або феніл- Сі-С--алкіл-Меї-Х (Мег-Мо, 2п; Х - І, Ві, СІ) для введення С:1-С4-алкілу, Сз-Свє-циклоалкілу, Сг-С--алкейиілу, Сз-Св- циклоалкейілу, Сг-Са-алкініп або феніл- Сі-С--алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений, як визначено вище для групи НВ, як описується в Теїгапейгоп І ецегв5, 2000, 41(33), 6387-6391. наприклад, в кінцеві сполуки І-Т3.
Схема 4 отримання сполуки (І), в якій Т - Т" (І-Т4)
З ци е Ех: ву КОД ; і: ФУ ш І
Ше Й й те ик о є зи соімео ше ча і ; ж потен 1 і ення ! ЦІ
М ин В Коня, Му их
Ми, | щ "Мне ху мн, і а й ! Й а ре З тав таз тав : а д о фотаблтечитстчух таз о о КІ о й са м | | | ще М ІЕ Й . ІН Й що й Ще то. ка роль ре -ще : ІН НЯ й
Ше 7 З зе ження с я ї ЗНО ие и ни
Ж д Шк - Ме в их З щу й і й ие Еш тв ба - ме це З а й та тн Та-е
Н НАС вк шо о ВЕН дюнове ЗО ж а
В | | І; пемесх в | ІВ учити пеннллллнлляняля юю Шо ав щ- у й Кк М шк Кк їй ді у
Нео - ма
Амінопіримідини Т4-а можуть бути перетворені за реакцією перехресного сполучення Сузукі з бороновими кислотами або складними ефірами боронових кисорт О-В(ОВ)» (В-Н; К-Ме або Кк,
КЕ - пінаколат), як описується в УМО 2008134679 або МО 2009112461, в арил- або гетероарил- заміщені піримідини Т4-р. В результаті, Т4-б може легко бути перетворений в піримідиніловий складний ефір Т4-с в умовах автоклавування та в атмосфері монооксиду вуглецю в присутності метанолу, як описується в УМО 199835967. Наступна стадія включає арильний складний ефір
Т4-й, який може бути конденсований з Т4-с для отримання аза-хінолонів, таких як Т4-е, як описується в Уошгпаї ої Ше Спетіса! Зосівїу (Зесіїоп С: Огдапіс| (1967), (18), 1745-1750. Проміжні сполуки Т4-е взаємодіють в гідролітичних умовах з отриманням аза-хінолонкарбонових кислот
ТА-ї, як описується в подібних синтезах в УМО 2009089263. Карбонові кислоти Т4-ї можуть бути перетворені у відповідні хлорангідриди кислот 14-39 в присутності агентів хлорування, таких як фосфору оксихлорид, як описується в ЕР 115469 з подібними нафтиридинами. Хлорангідрид може легко бути перетворений з амінами К'-МН-А в аміди Т4-П в присутності основи, такої як триетиламін. В залежності від природи нуклеофілу Р-Н, хлор-аза-хіноліни Т4-н взаємодіють з
ВН в присутності основи, наприклад, натрію етилату, натрію метилату, калію трет-бутилату. триетиламіну, М, М-діїзопропілетиламіну, діазабіциклоундекану, натрію гідриду, літію гідроксиду, натрію гідроксиду, калію гідроксиду, калію карбонату, цезію карбонату, або таким чином, щоб отримати кінцеві сполуки І-Т4. Альтернативно, Т4-пй можуть бути перетворені з певними
Грін'ярд- або металорганічними сполуки К2МеїЇ-Х, наприклад, С-1-Са-алкіл-Меї-Х, Сз-Св- циклоалкіл-МеїЇ-Х, С2-С.--алкеніл-МеЇ-Х, Сз-Све-циклоалкеніл-Меї-Х, С2-С.-алкініл-МеїХ або
Ко) феніл- Сі1-Са-алкіл-МеЇ-Х (Мег-Моа, 2п; Х-І, Вг, СІ) для введення С1-Са-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу,
С2-С4-алкенілу, Сз-Све-циклоалкепілу, Сг-Са-алкінілу або феніл- Сі-С.-алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений як визначено вище для Р: групи, як описується в Теїгапейгоп І ецНег5, 2000, 41(33), 6387-6391, наприклад, в кінцеві сполуки І-Т4.
Схема 5 отримання сполуки (І), в якій Т - Т» (І-Т5) ; о 5 я кн
СУ че Її З Й Я З к Н Мем « і ст Ще і ЩІ - і вс вії це й щи Я ЕКЗ Кошик о сх й Мн, ях чо Ше Ху я, ш-- зи у сем, су одна а и а я шли МИ А
Е МН. І; М й М
КО; о веююунааюн ОТ Ще '
Назва Мабдс, ЕОМ, НО НЯ в ше плрском соснова ' б о Й Ж оо б онов її | : Ї , основа в : І ! і : вОг. Що Ї | і ! ! май зи Ше зи б т с | Ше а он
Ії і, 7 і ше щі ве не ь я н А кі ять к- ЩІ ит М М і не ' '
Нв і, На міві
Ко в Тела тьаі
КН іосвова бо немаьХ я пове, НЮХ ще й щі Бай г нш М в що
Р . Н Н Н сі д А КЕ А вх ню ню Ж А зу з виш пня пюннттлтянн ів КН М Ме хи що ши А ок ве кое кА ме Їх Кк п в ха ях й А м іу х ма Од я З
Не ї ве 2-Галогенаніліни Т5-а можуть бути легко перетворені в оксоацетогідразоноїл ціан іди 75-65 за двостадійною реакцією діазотування-конденсації з 2-ціааноацетамідом. як описується в дошигпаї ої
Медісіпа! Спетівігу, 2015, 58(14), 5437-5444. Циклізація Т5-б в цинолін карбоксаміди Т5-с відбувається в присутності кислот Льюїса, наприклад, алюмінію трихлорид, як описується в ММО 2013148603. Аміно функції Т5-с можуть бути омилені в присутності гідроксильної основи, наприклад, калію гідроксиду, з отриманням цинолінкарбонових кислота Т5-й, як описується в
МО 2004016615. Т5-4 можуть бути легко хлоровані, наприклад, фосфору оксихлоридом, в хлорангідриди цинолінкарбонової кислоти Т5-с, як описується в МО 2012162254. Хлорангідрид кислоти може бути перетворений з амінами К'-МН-А в аміди Т5-ї в присутності основи, такої як триетиламін, як описується в УМО 2012162254. В залежності від природи нуклеофілу ЕН, хлорциноліни Т5-ї взаємодіє з КН в присутності основи, наприклад, натрію сгилату, нагрію метилату, калію трет-бутилату, триетиламіну, М, М-діізопропілетиламіну, діазабіциклоундекану, натрію гідриду, літію гідроксиду, нагрію гідроксиду, калію гідроксиду, калію карбонату, цезію карбонату, або, таким чином, щоб отримати цинолінкарбоксаміди 15-94, як описується в
Віоогдапіс 5 Медісіпа! Спетівігу І ейег5, 2013, 23(1), 71-74. Альтернативно, Т5-ї можуть буїй перетворені з певними Грін'ярд- або металорганічними сполуки К2Меї-Х, наприклад, С1-Са- алкіл-МеїХ, Сз-Св-циклоалкіл-Меї-Х, С2-С--алкеніл-МеХ, Сз-Св-циклоалкеніл-Меї-Х, С2-С4- алкініл-Меї-Х або феніл- Сі-С--алкіл-МеЇ-Х (Мег-Мо, 2п; Х - І, Вг, СІ) для введення Сі-С--алкілу,
Сз-Св-циклоалкілу, Со-С--алкенілу, Сз-Све-циклоалкенілу, Со-С-алкініл або феніл- Сі-С.-алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений як визначено вище для групи НВ, як описується в
Уоита! ої Меадісіпа! Спетівігу, 2013, 56(3), 1023-1040. Назавершення, Т5-д можуть бути перетворені за реакцією перехресного сполучення Сузукі з бороновими кислотами або складними ефірами боронових кисорт О-В(ОН)2 (К-Н; К-Ме або КК, К - пінаколат), як описується в УМО 2013148603, з отриманням кінцевих сполук 1-Т5.
Схема б отримання сполуки (І), в якій Т - Т5 (І-Т6) студ ух
М. к в соновя, НІ М ЛЕО руту т й о ; Й ТУ пів Мих Мотя о пн ша о на а пд их І я ре г ун ень дом их їх що с до и ВЕ і віє й т вн. хопупя, за К й три що ки ЗЕ а пав о 5 ; ще ле н Зоб тва 1-5 5-3
І ВИМОВИ ЧУ
І
Ї о ЕЗЮ о го. 7 Її. -Д шин: ме и Зо в нен тт тон о и а ши щі « ОО яння КН і ай А М еще п а діє оті ви Шо свй що й й и ей о о в а те ТВ. і А рон і В
ФФоо ЯН димова о о о веменх і і
М А 3. Н т
Ср А и Ко ддиннсннт не мае С Е й
Ї в киш: в ше ЕЕ - Кк ді» ше ко к гоже а тя ме
Амінопіридазини Т6-а можуть бути перетворені за реакцією перехресного сполучення Сузукі з бороновими кислотами або складними ефірами боронових кисорт О-В(ОР)2 (К-Н; К-Ме або
К, К - пінаколат), як описується в МО 2014143241, в арил- або гетероарил-заміщені амінопіридазини Т6-Ю. Такі амінопіридазини можуть бути легко перетворені з (алюкоксиметилен)малонатами Т6-с, розчиненими у відповідному спиртовому розчиннику або толуолі, переважно в умовах кип'ятіння. в (піридазин-4-іламінометилен)-малонати 16-й, як описується в подібних реакціях в 5 20140336182, або без будь-якого розчинника, як описується в доштпаї ої Ше Атегісап Спетіса! босівеїу, 1946, 68, 1204-1208. Замкнення циклу здійснюють у висококиплячих розчинниках, переважно в дифеніловому простому ефірі або ксилолі, для того, щоб отримати 8-оксо-5,8-дигідропіридоїЇЗ3,2-с|Іпіридазинкарбонові складні ефіри Т6-е, як описується в МО 2013132376. Проміжні складні ефіри Т6б-е взаємодіють в гідролітичних умовах з отриманням 8-оксо-5,8-дигідропіридоЇ3,2-с|Іпіридазин-7-карбонових кислоти Т6-ї, як описується в подібних синтезах в МО 20060223843. Карбонові кислоти Т6-Ї можуть бути перетворені у відповідні хлорангідриди кислот Т76-9 в присутності агентів хлорування, таких як фосфору оксихлорид, як описується в МО 2006125974 з подібними аза- хінолінами. Хлорангідрид може легко бути перетворений з амінами К'-МН-А в аміди Т6-П в присутності основи, такої як триетиламін. В залежності від природи нуклеофілу КН, 8-хлор- піридоЇ3,2-с|Іпіридазин-7-карбоксаміди Т6-п взаємодіють з В2Н в присутності основи, наприклад натрію етилату, натрію метилату, калію трет-бутилату, триетиламіну, М, М-діззопропілетиламіну, діазабщиклоундекану, натрію гідриду, літію гідроксиду, натрію гідроксиду, калію гідроксиду, калію карбонату, цезію карбонату, або таким чином, щоб отримати кінцеві сполуки 1-16.
Альтернативно, Т6-й можуть бути перетворені з певними Грін'ярд- або металорганічними сполуками К2Меї-Х, наприклад, Сі-Слалкіл-Меї-Х, Сз-Све-циклоалкіл-Меї-Х, С2о-С--алкеніл-МЕЇ-Х,
Сз-Св-циклоалкеніл-Меї-Х, С2-Са-алкініл- МеЇ-Х або феніл- Сі-С--алкіл- МеЇ-Х (Мег-МоО, 2п; Х :- І,
Ко) Вг, СІ) для введення Сі-С--алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, Сго-С--алкенілу, Сз-Све-Циклоапкенілу, С2-
С.-алкініл або феніл- Сі-С--алкілу, кожен з яких є необов'язково заміщений, як визначено вище для групи Не, як описується, наприклад, в Теїгапейгоп І ецег5, 2000, 41(33), 6387-6391, в кінцеві сполуки І-Т6.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА - ПРИКЛАДИ
Проміжні сполуки (Т") 2-(3,5-Дихлорфеніл)піридиїії-3-амін (Т1-р-1) с ші с зи, я М я М п й шк р т кн 2
Б ее ИН Пн
Ме о ча я і і Е :
Ве С у ра што 2-Бромпіридин-3-амін, 2,00 г (11,6 ммоль), 3,5-дихлорфенілборонову кислоту, 3,30 г (17,3 ммоль), три(дибензиліденацетон)дипаладій, 0,50 г (0,6 ммоль), три-трет-бутилфосфін тетрафторборат, 0,30 г (1,2 ммоль), та калію фторид, 2,00 г (34,7 ммоль), розчиняли в 80 мл тетрагідрофурану та 20 мл води. Суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Розчинник видаляли в вакуумі. Додавали воду, суміш екстрагували етилацетатом, та об'єднані органічні фази сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли в вакуумі, та залишок чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (петролейний ефір / етилацетат - 101), отримуючи 1,40 г (51 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М34): К-0,77 хв.; т/2-239 (Ма1)». 2-(2,3-Дихлорфеніл)ніридин-3-амін (Т1-р-2) риия
Гей й.
СЕ с і , на щи х кі Н дО НО дк дит текн, ши ан ин и
Мох в м ік Ай С р т Мне но ній ти У ще
Вт Ж -й сії А
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в Т1-6-1, отримуючи 1,56 і (62 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М34): К-0,82 хв.; т/2-5:239 (М-1)».
Діетил (12-(3,5-дихлорфеніл)піридин-3-іл|іаміно)метилен)малонат (Т1-а-1) сив ра я м
Мт? ем -х Ще й ши ви чо 2-(3,5-Дихлорфеніл)піридин-3-амін, 1,40 г (5,6 ммоль) та дієтил 2-(етоксиметилен)-малонат,
Зо 3,80 г (17,6 ммоль), розчиняли в 30 мл толуолу. Отриману в результаті суміш перемішували при 110 С протягом ночі. Розчинник видаляли в вакуумі, та залишок чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (петролейний ефір / етилацетат - 1:2), отримуючи 2,40 г (40 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М20): Ке-1,32 хв.; т/2-409 (МА-1)У.
Діетил (Щ2-(2,3-дихлорфеніл)піридин-3-іл|аміно)метілен)маловат (Т1-а-2) вшшИ
М. кр ря р : не: ее:
І
Се я
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в Т1-а-1, отримуючи 2,10 г (70 95) продукту у вигляді жовтої олії.
РХ-МС (Спосіб М20): Ке-1,19 хв.; т/2-409 (Ма1)5.
Етил 8-(3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-1,4-дигідро-1,7-шіфтиридин-3-карбоксилат (Т1-6-1) о о
І щи ит й зодеть щ р ! нн
ДдЕт»
С
ШИ ОСТ
Діетил (2-(3,5-дихлорфеніл)піридин-3-іліаміноуметилен)умалонат, 2,40 г (5.9 ммоль), розчиняли в 50 мл дифенілового простого ефіру. Отриману в результаті суміш перемішували при 230 "С протягом 30 хв. Після охолодження до кімнатної температури, додавали 500 мл петролейного ефіру, та тверду речовину, яка випала в осад, збирали фільтруванням, отримуючи 460 мі (9 95) продукту у вигляді коричневої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М17): Ве0,77 хв.; т/7-363 (М-1)7.
Етил 8-(2,3-дихлорфеніл)-4-оксо-1,4-дигідро-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (Т1-е-2) о о
ХА я В
Її А
Ел о В 5 ча в т я
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в Т1-е-1, отримуючи 460 мі (21 95) продукту у вигляді коричневої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М20): Ке-0,93 хв.; т/7-363 (Ма1)7.
Етил 4-хлор-8-(3,5-дихлорфеніл)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (Т1-1-1)
о о щі пе спе Ша -а шт,
М я. щі ! ш- т 2 не о
Етил 8-(3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-1,4-дигідро-1,7-нафтиридин-З-карбоксилат, 460 мг (1,3 ммоль), розчиняли в 10 мл фосфору оксихлориду. Отриману в результаті суміш перемішували при 100 "С протягом 2 годин. Розчинник видаляли в вакуумі, отримуючи 460 мг (сирого) продукту у вигляді чорної олії.
РХ-МС (Спосіб М20): Ке-1,55 хв.; т/7-381 (Ма1)7.
Етил 4-хлор-8-(2,3-дихлорфеніл)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (Т1-1-2)
Не о ! |! коре ай с ра ща
МАК т ЧЕ о ЖИ у
ГТ ви і
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в Т1-1-1, отримуючи 460 мг (55 95) продукту у вигляді чорної олії.
РХ-МС (Спосіб М3): К-1,32 хв.; т/2-381 (Ма1)х.
Етил 8-(3,5-дихлорфеніл)-4-(диметиламіно)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (Т1-9-1)
З а і ї
Се чи і
М а » д
С ст и й
Етил 4-хлор-8-(3,5-дихлорфеніл)-1,7-нафтиридин-З-карбоксилат, 230 мг (0.6 ммоль), розчиняли в 10 мл тетрагідрофурану. Додавали диметиламін, 3,0 мл (2М в тетрагідрофурані, 6,0 ммоль).
Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.
Розчинник видаляли в вакуумі. Додавали воду, суміш екстрагували етилацетатом, та об'єднані органічні фази сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли в вакуумі, отримуючи 230 мг (сирого) продукту у вигляді коричневої олії.
РХ-МС (Спосіб М21): Ве1,24 хв.; т/7-390 (Ма1)7.
Етил 8-(2,3-дихлорфеніл)-4-(диметиламіно)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (Т1-9-2)
б З с ал
М щи й вит
А ст их
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в Т1-д-1, отримуючи 210 мг (63 95) продукту у вигляді коричневої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М3): Аз-1,14 хв.; т/2-390 (Ма1)».
Етил 8-(3,5-дихлорфеніл)-4-(морфалін-4-іл)-1,7-нафтиріїдин-3-карбоксилат (Т1-9-3) - с в -коо і НЕ а: Ва
ОА к. ши
І Те см Й
ЩІ о то
Етил 4-хлор-8-(3,5-дихлорфеніл)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат, 260 мг (сирого), розчиняли в 5 мл тетрагідрофурану. Морфоліну, 310 мг (5,2 едиїм.), додавали. Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видаляли в вакуумі. Додавали воду, суміш екстрагували етилацетатом, та об'єднані органічні фази сушили над безводним сульфатом натрію, отримуючи 230 мг (78 95) продукту у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М21): Ке1,23 хв.; т/2-432 (МА1)У.
Етил 8-(3,5-дихлорфеніл)-4-(морфалін-4-іл)-1,7-нафгирндин-3-карбоксилат (Т1-9-4) о, ше о й.
М шт, шій и Кг
СЕ а г ок ее
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в Т1-д-3, отримуючи 200 мг (64 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М21): Еч-1,19 хв.; т/27-432 (Ма-1)у7. 8-(3,5-Дихлорфеніл)-4-(диметиламіно)-1,7-нафгиридин-3-карбонових (Т1-Н-1)
Зк ях ї |! 4 і розу тон
М. рок щі и ЗМ як
У я
Етил 8-(3,5-дихлорфеніл)-4-(диметиламіно)-1,7-пафтиридин-З-карбоксилаг, 230 мг (0,6 ммоль), розчиняли в 4,0 мл тетрагідрофурану та 1,0 мл води. Літію гідроксид, 140 мг (5,9 ммоль), додавшій при кімнатній температурі. Отриману в результаті суміш перемішували при 60 С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляли в вакуумі. Суміш екстрагували етилацетатом, та рН водної фази регулювали до 7, використовуючи 2 н. розчин хлороводню. Осаджену тверду речовину відфільтровували, промивали водою та сушили на повітрі, отримуючи 130 мг (57 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М21): Ке0,81 хв.; т/7-362 (Ма1)7. 8-(2,3-Дихлорфеніл)-4-(диметиламіно)-1,7-нафіиридіїн-3-карбонових (Т1-Н-2)
З з
Е ЩЕ і її «А А я с-ще Енн
Ї 7 | СН
М. ден
ЕЕ з-д
Ше
У, ї ог
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в Т1-Н-1, отримуючи 190 мг (89 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М3): К-0,82 хв.; т/7-362 (Ма1)7. 8-(3,5-Дихлорфеніл)-4-(морфалій-4-іл)-1,7-нафтиріїдин-3-карбононих кислота (Т1-Н-3)
Ко:
Оз -х Ї ї лю тон
К Н сан яд щ ото,
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в Т1-Н-1, отримуючи 100 мг (44 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М21): Ке-1,00 хв.; т/2-404 (МА1)5. 8-(2,3-Дихлорфеніл)-4-(моорфалін-4-іл)-1,7-нафтиридин-3-карбонових кислота (Т1-п-4)
Її - ке я
Н і
Н 1 і : бю 7 З ще во ка ше ни
К Ме й ОМ
М. ий т ВЕ а б Ме
Сибш
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в Т1-Н-1, отримуючи 160 мг (73 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М3): К-0,99 хв.; т/2-404 (Ма1).
Приклади (Т")
Приклад Т1-1 8-(3,5-Дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-(диметиламіно)-1,7-нафтиридин-
З-карбоксамід б о То
Ї а ре й
Ме, М Жди ро
ЩІ
Кі й С 8-(3,5-Дихлорфеніл)-4-(диметиламіно)-1,7-нафтиридин-З-карбонову кислоту, 120 мг (0,3 ммоль), (8)-хроман-4-амін, 60 мг (0,4 ммоль), НАТО, 189 мг (0,5 ммоль), М, М- діізопропілетиламін, 129 мг (1,0 ммоль), розчиняли в З мл М, М-диметилформамідуу. Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник видаляли в вакуумі, та залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ, отримуючи Зб мг (20 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М30): Ке-1,61 хв.; т/2-493 (МА-1)7. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б |м.ч.| - 2,05-2,08 (м, 1Н), 2,19-2,24 (м, 1Н), 3,11 (с, ЄН), 4,22- 4,31 (м, 2Н), 5,25 (кв., 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 8,06- 8,09 (м. ЗН), 8,65 (д, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 9,18 (д, 1Н).
Приклад Т1-2 8-(23-Днжлорфеніл)-М-((45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-(диметиламіно)-1, 7-нафтиридин-3- карбоксамід виз ра ку А Ве ай р те
Ї н
М. ме ри
С у с хх
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в прикладі Т1-1 отримуючи 74 мг (29 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М36): Ве1,20 хв.; т/2-493 (МА-1)7. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |м.ч.1 - 2,01-2,07 (м, 1Н), 2,17-2,20 (м, 1Н), 3,16 (с, 6Н), 4,17- 4,29 (м, 2Н), 5,22 (кв., 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 7,14-7,19 (м, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,40-7,49 (м, 2Н), 7,7-7,8 (м, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,57 (с, 1 Н), 8,64 (д, 1Н), 9,16(д, 1Н).
Приклад Т1-3 8-(3,5-Дихлорфеїпл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-(морфалін-4-іл)-1,7-нафгиридин-
З-карбоксамід що;
С й о й ря З ху А У роя ддЕт» і во е
Ве ее си я в си
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в прикладі Т1-1, отримуючи 78 мг (57 95) продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М35: К-1,85 хв.; т/2-535 (Ма1)». "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав: 6 (м.ч.) - 2,07-2,1 1 (м, 1Н), 2,20-2,27 (м, 1Н), 3,31-3,40 (м, 4Н), 3,87-3,90 (м, 4Н), 4,24-4,30 (м, 2Н), 5,27 (кв., 1 Н), 6,81 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,41 (д. 1Н), 7,74 (т, 1Н), 8,06-8,10 (м. ЗН), 8,71 (д, 1Н). 8,83 (с, 1Н), 9,28 (д, 1Н).
Приклад Т1-4 8-(2,3-Дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-"(морфалін-4-іл)-1,7-нафтиридин-
З-карбоксамід
З
- ІЙ Ї ; як ? нт ре сх ве р ли вч п ше
М. роса шк" Ух не й Гия чай
Сн що!
У ;
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в прикладі Т1-1,
отримуючи 59 мг (29 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М37): Ке-1,60 хв.; т/7-535 (Ма1)7. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 (м.ч.| - 2,03-2,08 (м, 1Н), 2,18-2,23 (м, 1Н), 3,32-3,33 (м, 4Н), 3,88 (м, 4Н), 4,22-4,48 (м, 2Н), 5,24 (кв., 1Н), 6,78-6,80 (м, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 7,11-7,20 (м, 1Н), 007,35-7,51 (м, ЗН), 7,75-7,78 (м, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,67-8,69 (м, 2Н), 9,25 (д, 1Н).
Проміжні сполуки (12) 3-(2,3-Дихлорфеніл)піридин-4-амін (Т2-Б-1)
МЕ у ро ла шк ренні Ма мн. ! і ж З д х новних ій 7
А -у и 4
Би ен; чо й С што,
Ве ач ї ще ше
З-Бромпіридин-4-амін, 2,00 г (11,6 ммоль), 2,3-дихлорфенілборонову кислота, 3,30 г (17,3 ммоль), три(дибензиліденацетон)ідипаладій, 530 мг (0,6 ммоль), три-трет-бутил фосфін тетрафторборат, 335 мг (1,2 ммоль), та калію фторид, 2,00 г (34,7 ммоль), розчиняли в 40 мл тетрагідрофурану та 10 мл води. Суміш перемішували при 110 "С протягом ночі. Розчинник видаляли в вакуумі. Додавали воду, суміш екстрагували етилацетатом, та об'єднану органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли в вакуумі, та залишок чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (дихлорметан / метанол - 201), отримуючи 1,90 г (59 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М33): Еч-1,22 хв.; т/2-5:239 (Ма-1)У.
Діетил (4І3-(2,3-дихлорфеніл)піридин-4-іл|іаміно)метилен)малотан (Т2-а-1) м ат іш з ро «ху р н Її
С я те мае
М ото ї І їх ! сб 3-(2,3-Дихлорфеніл)піридин-4-амін, 1,90 г (8,0 ммоль) та дієтил 2-(етоксиметилен)малонат, 5,70 г (23,8 ммоль), розчиняли в 30 мл толуолу. Отриману в результаті суміш перемішували при 110 С протягом ночі. Розчинник видаляли в вакуумі, та залишок чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (петролейний ефір / етилацетат - 1:2), отримуючи 1,10 г (33 Фо) продукту у вигляді жовтої олії.
РХ-МС (Спосіб М33): Ке-1,52 хв.; т/2-409 (Ма-1)У.
Зо Етил 8-(2,3-дихлорфепіл)-4-оксо-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (Т2-е-1) утри»
Ж в "с ) рай ж й сг ша
1000 мл дифенілового простого ефіру завантажували в трьох-горлу колбу, додавали діетил- (13-(2,3-дихлорфеніл)піридин-4-іл|Іаміно)метилен)малонат, 1,00 г (2,4 ммоль). розчинений в 100 мл дифенілового простого ефіру, при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Отриману в результаті суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 10 хв.
Після охолодження до кімнатної температури, реакційну систему промивали п'ять разів 4н. розчином хлороводню. Водну фазу ліофілізували та потім чистили використовуючи колонку С18 з оберненою фазою, отримуючи 540 мг (61 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М31): К-1,93 хв.; т/2-:363 (М'-1)». 8-(2,3-Дихлорфеніл)-4-оксо-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбонових кислота (Т2-1-1) г ЕФ)
А вам ах ще
ІЙ ЗУ т де Зв ге і
Ї ди н
КШ сб
Етил 8-(2,3-Дихлорфеніл)-4-оксо-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-З-карбоксилат, 540 мг (1,5 ммоль), розчиняли в 16 мл тетрагідрофурану та 4 мл води. Літію гідроксид, 625 мг (14,9 ммоль), додавали при кімнатній температурі. Отриману в результаті суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляли в вакуумі.
Суміш екстрагували етилацетатом, та рН водної фази регулювали до 7, використовуючи 2 н. розчин хлороводню. Тверду речовину, яка випала в осад, відфільтровували, промивали водою та сушили на повітрі, отримуючи 300 мг (50 95) продукту у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М17): Ве0,80 хв.; т/7-335 (М-1)7. 4-Хлор-8-(2,3-дихлорфсеніл)-1,6-нафтиридин-3-карбонілхлорид (Т2-9-1) с (о: щу. сс за що | ЩЕ сі ! с
Сі 7 8-(2,3-Дихлорфеніл)-4-оксо-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-З-карбонову кислоту, 250 мг (0,8 ммоль), розчиняли в 5 мл толуолу. М, М-Діїзопропілетиламін, 289 мг (2,2 ммоль), додавали при кімнатній температурі. Отриману в результаті суміш перемішували при 60 "С протягом 1 години.
Фосфору оксихлорид, 572 мг (3,7 ммоль), додавали при 60 "С. Отриману в результаті суміш
Зо перемішували при 60 "С протягом 30 хвилин. Розчинник видаляли в вакуумі, отримуючи 250 мг (сирого) продукту у вигляді коричневої олії. Залишок використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. 4-Хлор-8-(2,3-дихлорфеаїл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1,6-нафтиридин-3- карбоксамід (Т2-Н-2)
ме Ж вч бекнЕ Ше а й ! : ц г й щі ! ! Н ! ! на ні Мо і ан Ме й дит с ї ре ї сб 4-Хлор-8-(2,3-дихлорфеніл)-1,6-нафтиридин-3-карбонілхлорид, 250 мг (0,7 ммоль) та (5)- хроман-4-амін, 120 мг (0,8 ммоль), розчиняли в 5 мл дихлормстану. Триетиламін, 340 мг (3,4 ммоль), додавали при кімнатній температурі. Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчинник видаляли в вакуумі, отримуючи 250 мг (сирого) продукту у вигляді коричневої олії.
РХ-МС (Спосіб М17): В-1,06; т/2-484 (М.-1) 7.
Дієтил ((З-бромпіридин-4-іллуаміно|метилен)малонат (1Т2-1і-1) ит» ан хшнех ем
Шик Шкло г» оезж у о
Н ГТ
ВГ я дк ооо»
З-Бромпіридин-4-амін, 2,00 г (11,6 ммоль) та діетил 2-(етоксиметилен)малонат, 7,49 д (34,7 ммоль), розчиняли в 50 мл толуолу. Отриману в результаті суміш перемішували при 1107 протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляли в вакуумі.
Залишок чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (петролейний простий ефір/ етилацетат - 2:3), отримуючи 3,50 г (88 95) продукту у вигляді коричневої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М20): Ке-0,86 хв.; т/7-343/345 (М-1)7.
Етил 8-бром-4-оксо-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилаг (Т2-|-1)
Го) а
М ше ша ЩИТА й - М кб і На
Вт
Діетил «(З-бромпіридин-4-іл)яуаміно|метилен)малонат, 3,00 г (8,7 ммоль), розчиняли в 50 мл дифенілового простого ефіру. Отриману в результаті суміш перемішували при 230 "С протягом хв. Після охолодження до кімнатної температури, додавали 500 мл петролейного ефіру, тверду речовину, яка випала в осад, збирали фільтруванням, отримуючи 1,42 г (50 95) продукту у вигляді коричневої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М12): Ке0,59 хв.; т/2-:297/299 (М-1)7.
Зо 8-Бром-4-оксо-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбонова кислота (Т2-К-1)
НВ НВ.
М, ї
Щи и тон
ЩІ
Її й ем н
Етил 8-бром-4-оксо-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-З-карбоксилат, 1,42 г (4.8. ммоль), розчиняли в 40,0 мл тетрагідрофурану та 10 мл води. Літію гідроксиду, 1,15 їі (47,8 ммоль). додавали при кімнатній температурі. Отриману в результаті суміш перемішували при 657 протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляли в вакуумі.
Суміш екстрагували етилацетатом, та рН водної фази регулювали до 7, використовуючи 2 н. розчин хлороводню. Тверду речовину, яка випала в осад, відфільтровували, промивали водою та сушили на повітрі, отримуючи 1,10 г (86 95) продукту у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М12): Ве0,56 хв.; т/2-:269/271 (МАА1)У. 8-Бром-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-оксо-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3- карбоксамщ (12-1-1) кт о, -70то
Кз а у ншй й Ї
У? ЗМ и
Нн
Вг 8-Бром-4-оксо-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-З-карбонову кислоту, 600 мг (2,2 ммоль), (5)- хроман-4-амін, 400 мг (2,7 ммоль), НАТИ, 1,27 і (3,3 ммоль), М, М -діїізопропілетиламін, 865 мг (6,7 ммоль), розчиняли в 10 мл М, М-диметилформаміду. Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію гасили насиченим розчином натрію хлориду.
Осад збирали фільтруванням, промивали водою та сушили в вакуумі, отримуючи 650 мг (73 95) продукту у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М20): В-0,94 хв.; т/27-400/402 (МА-1)5. 8-(3,5-Дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-оксо-1,4-дигідро-1,6-нафтиридиий-
З-карбоксаїмід (Т2-т-1) 90 у7то ра зі І ко щи ой йо и ши ши ні М З н
А і и тої 8-Бром-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-оксо-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-
Зо карбоксамід, 450 мг (1,1 ммоль), 3,5-дихлорфенілборойову кислота, 322 мг (1,7 ммоль), три(дибензиліденацетон)дипаладій, 52 мг (0,06 ммоль), три-трет-бутил / фосфін тетрафторборат, 33 мг (0,1 ммоль), та калію фторид, 196 мг (3,4 ммоль), розчиняли в 8 мл тстрагідрофурану та 2 мл води. Суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Розчинник видаляли в вакуумі. Після охолодження до кімнатної температури, додавали воду, суміш екстрагували етилацетатом, та об'єднані органічні фази сушили над безводним сульфатом нагрію. Розчинник видаляли в вакуумі, та залишок чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (петролейний ефір / етилацетат - 20:1), отримуючи 420 мг (40 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М29): К-3,21 хв.; т/2-466 (М.-1)". "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав: 6 |м.ч) - 2,04-2,09 (м, 1Н), 2,20-2,27 (м, 1 Н), 4,15-4,20 (м, 1 Н), 4,29-4,34 (м, 1Н), 5,24 (кв., 1Н), 6,82-6,93 (м, 2Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,84 (д, 1Н), 8,64-8,68 (м, 2Н), 9,39 (с, 1Н), 10,10 (д, 1Н), 11,98-11,99 (м, 1Н). 8-(2,3-Дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-оксо-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-
З-карбоксамід (Т2-т-2) 9000 иИ7то «ЖК м ва а ей Шш- й
А
ТЕ 7 ит
Н с г з
УК ре ши
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується для Т2-т-1, отримуючи 460 мг (70 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М30): В, - 1,73 хв.; т/2-466 (М--1). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав): 5 |м.ч.| - 2,03-2,08 (м, 1Н), 2,18-2,24 (м, 1Н), 4,14-4,20 (м, 1Н), 4,28-4,35 (м, 1Н), 5,23 (кв., 1Н), 6,82-6,93 (м, 2Н), 7,18-7,27 (м, 2Н), 7,54-7,63 (м, 2Н), 7,90 (д, 1Н), 8,62-8,66 (м, 2Н), 9,43 (с, 1Н), 10,06 (д, 1Н), 12,02 (ш, 1Н). 4-Хлор-8-(3,5-дихлорфесніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1,6-нафгиридин-3- карбоксамід (Т2-Н-1) аоо бо ах Ме туди ! ши ря з-д хх ши тої 8-(3,5-Дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-оксо-1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-
З-карбоксамід, 200 мг (0,4 ммоль), М, М-дізопропілетиламін, 166 мг (1,29 ммоль), розчиняли в 10 мл толуолу. Отриману в результаті суміш перемішували при 80 "С протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури, по краплям додавали фосфору оксихлорид, 329 мг (21 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв.
Розчинник видаляли в вакуумі, отримуючії 200 мг (сирого) продукту у вигляді коричневої олії,
Зо яку використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
РХ-МС (Спосіб М2): Ві-2,71 хв.; т/2-484 (Ма1)У. 4-Хлор-8-(2,3-дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1,6-нафгиридиий-3- карбоксамід (Т2-п-2)
с о а ра Її Віз І сш ех АХ сс воша і че р ся с Щи БУ с
Фа сі с
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується для Т2-Н-1, отримуючи 300 мг (сирого) продукту у вигляді оранжевої олії, яку використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
РХ-МС (Спосіб М20): Ке-1,17 хв.; т/2-484 (Ма1)У.
Приклади (12)
Приклад 12-1 8-(3,5-Дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-(димстиламіно)-1,6-нафтиридин-
З-карбоксамід бе о т ше (воз ре воша ши й ие Х
І си ої (4-Хлор-8-(3,5-дихлорфеніл)-М-((45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1,6-нафтиридин-3- карбоксамід, 100 мг (0,2 ммоль), розчиняли в 5 мл тетрагідрофурану. Додавали диметиламін, 1,0 мл (2М в тетрагідрофурані, 2,1 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видаляли в вакуумі. Додавали воду, суміш екстрагували етилацетатом, та об'єднані органічні фази сушили над безводним сульфатом нагрію. Розчинник видаляли в вакуумі. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ, отримуючи 8,8 мг (8,1 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М29): Ке-2,62 хв.; т/2-493 (М'-1)». "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав: 5 |м.ч.| - 2,02-2,07 (м, 1 Н), 2,19-2,22 (м, 1Н), 3,20 (с, 6Н), 4,21- 4,28 (м, 2Н), 5,24 (кв, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 8,73 (д, 2Н), 9,13 (д, 1Н), 9,54 (с, 1 Н).
Приклад 12-2 8-(2,3-Дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-(диметиламіно)-1,6-нафтиридин-
З-карбоксамід пічка, А. Ї 4 й Й А мол жу тм Шш-роз й ши ши нини М са т с -- ! 1 сит
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в прикладі 2-1, отримуючи 19,4 мг (12 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М14): Ке-1,30 хв.; т/2-493 (МА-1)У. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.ч.| - 2,02-2,05 (м, 1Н),2,16-2,23 (м, 1Н), 3,42 (с, 6Н), 4,15- 4,30 (м, 2Н), 5,19 (кв., 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,47-7,56 (м, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н).
Приклад 12-3 8-(2,3-Дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-"(морфалін-4-іл)-1,6-нафтиридин-
З-карбоксамід о б і | Кк тв орото п а а по сь врошає вах З
Ше 4 я
ФІ си 4-Хлор-8-(2,3-дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1,6-нафтиридин-3- карбоксамід, 250 мг (сирого), розчиняли в 5 мл тетрагідрофурапу. Додавали морфолін, 450 мг (5,2 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.
Розчинник видаляли в вакуумі. Додавали воду, суміш екстрагували етилацетатом, та об'єднані органічні фази сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли в вакуумі. Залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ, отримуючи 86,8 мг (31 95) продукту у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М33): Ке3,34 хв.; т/7-535 (М-1)7. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 5 (м.ч.| - 2,03-2,07 (м, 1Н), 2,19-2,23 (м, 1Н), 3,40-3,44 (м, 4Н), 3,90-3,92 (м, 4Н), 4,20-4,30 (м, 2Н), 5,23 (кв, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,35-7,50 (м, ЗН), 7,77 (д, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 9,58 (с, 1Н).
Приклад 12-4 8-(3,5-Дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1, б-нафтиридин -3-карбоксамід
Як щ
За ото
І Д нео. а: ай а есе вра й й я т ї
Н
І ши тої
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в прикладі 1Т2-3, отримуючи 14,1 мг (12 95) продукту у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М29): Ке1,77 хв.; т/2-535 (МА-1)7. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.| - 2,04-2,28 (м, 2Н),3,39-3,40 (м, 4Н), 3,89-3,92 (м, 4Н), 4,22-4,26 (м, 2Н), 5,24 (кв., 1 Н), 6,81 (д, 1Н),6,94(т, 1Н),7,18(т, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,70-7,75 (м, ЗН), 8,81 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 9,54 (с, 1Н).
Проміжні сполуки (13) 4-(3,5-Дихлорфеніл)піридин-3-амін (Т3-Б-1)
М пі ох
С ' І сід і - К оту не, пт и мн, чашки Он ; ми мн. но - г Бе
Ве с ро ие не: 4-Бромпіридин-3-амін, 2,00 г (11,6 ммоль), 3,5-дихлорфенілборонову кислоту, 3,30 г (17,3 ммоль), три(дибензиліденацетон)дипаладій, 265 мг (0,3 ммоль), три-трет-бутил фосфіну тетрафторборат, 168 мг (0,6 ммольї), та калію фторид, 2,00 г (34,7 ммоль), розчиняли в 16 мл тетрагідрофурану та 4 мл води. Суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Розчинник видаляли в вакуумі. Додавали воду, суміш екстрагували етилацетатом, та об'єднані органічні фази сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли в вакуумі, та залишок чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (дихлорметан / метанол - 2071), отримуючи 2,96 г (91 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М16): Ве0,74 хв.; т/2-239 (Ма-1)У. 4-(2,3-Дихлорфеніл)піридин-3-амін (Т3-р0-2) м ху м С да і М Ше я ; о ус й тем, «І ни Інн 7о"Ммн, че 5 - я З
Дг се Ж щі
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в прикладі Т3-Б-1, отримуючи 2,36 г (79 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М3): К-0,68 хв.; т/27-239 (Ма-1).
Зо Діетил (114-(3,5-дихлорфеніл)піридин-3-іл|іаміно)уметилен)малонат (Т3-а-1)
як: датою
А 1 зи хо н Т
С | | ук тут і сито 4-(3,5-Дихлорфеніл)піридин-3-амін, 2,96 г (12,4 ммоль), та дієтил 2-(етоксиметилен)малонат, 8,02 г (37,1 ммоль), розчиняли в 30 мл толуолу. Отриману в результаті суміш перемішували при 110 С протягом ночі. Розчинник видаляли в вакуумі, та залишок чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (петролейний ефір / етилацетат - 1:2), отримуючи 3,90 г (63 95) продукту у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М16): К-1,30 хв.; т/2-:409 (М.-1)».
Діетил (114-(2,3-дихлорфеніл)піридий-3-іл|Іаміно)метилен)малонат (Т3-а-2) ее Ів); -4 Що Го)
Н
Сі
У | ой то си Жує
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в прикладі Т3-а-1, отримуючи 3,0 г (67 95) продукту у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М3): К-1,24 хв.; т/2-409 (Ма-1)у7.
Етил 8-(3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-1,4-дигідро-1,5чіафпіридин-3-карбоксилат (Т3-е-1) о о «ХХ
Й р рай блю не й н сі тої 100 мл дифенілового простого ефіру завантажували в трьох-горлу колбу, додавали діетил діетил (14-(3,5-дихлорфеніл)піридин-3-іліаміно)уметилен)малонаі-, 3,90 г (9,5 ммоль), розчинений в 50 мл дифенілового простого ефіру, при кип'ятінні зі зворотним холодильником.
Отриману в результаті суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 5 хв. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш промивали п'ять разів 4н. розчином хлороводню. Водну фазу ліофілізували та потім чистили, використовуючи колонку С18 з оберненою фазою хроматографія (ацетонітрил / вода - 2:3), отримуючи 300 мг (9 до) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М17): Ке-0,83 хв.; т/7-363 (Ма1)7.
Етил 8-(2,3-дихлорфепіл)-4-оксо-1,4-дигідро-1,5-нафтиридин-3-карбоксилат (Т3-е-2)
ї | к. ж и Ж рай ва
Ї ш ч-и з ' Н ва ст дит
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в прикладі Т3-е-1, отримуючи 300 мг (11 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М5): В-0,98 хв.; т/7-363 (Ма-1)7. 8-(3,5-Дихлорфеніл)-4-оксо-1,4-дигідро-1,5-нафтиридин-3-карбонових кислота (1Т3-1-1) 0 а
Її Її
М їй у "он щ М
Хо п ї ко с
Етил 8-(3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-1,4-дигідро-1,5-нафтиридин-З-карбоксилат, 270 мг (0,7 ммоль), розчиняли в 8,0 мл тетрагідрофурану та 2,0 мл води. Літію гідроксиду, 312 мг (7,4 ммоль), додавали при кімнатній температурі. Отриману в результаті суміш перемішували при 60 С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляли в вакуумі. Додавали воду, суміш екстрагували етилацетатом. РН водної фази регулювали до 7, використовуючи 2 н. розчин хлороводню. Осаджену тверду речовину відфільтровували, промивали водою та сушили в вакуумі, отримуючи 180 мг (7395) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М25): К-0,89 хв.; т/2-:335 (М'-1)». 8-(2,3-Дихлорфеніл)-4-оксо-1,4-дигідро-1,5-нафтиридин-3-карбононих кислота (Т3-1-2) и у І ом
Ї и ню ро а.
Н
С в ае / сит
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в прикладі 1 (стадія 4), отримуючи 200 мг (69 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М4): В-0,81 хв.; т/27-335 (Ма-1)- 4-Хлор-8-(3,5-дихлорфеніл)-1,5-нафтиридин-3-карбонілхлорид (Т3-9-1)
с о ;М А. Ж
Її Ми й сі є ви тої 8-(3,5-Дихлорфеніл)-4-оксо-1,4-дигідро-| 5-нафтиридин-3З-карбонову кислоту, 160 мг (0,5 ммоль), розчиняли в 5 мл толуолу. М, М-Діїзопропілетиламін, 185 мг (1,4 ммоль), додавали при кімнатній температурі. Отриману в результаті суміш перемішували при 60 "С протягом 1 години.
Фосфору оксихлорид, 366 мг (2,4 ммоль), додавали при 60 "С. Отриману в результаті суміш перемішували при 60 "С протягом 30 хв. Розчинник видаляли в вакуумі, отримуючи 160 мг (сирою) продукту у вигляді коричневої олії. Залишок використовували безпосередньо на наступній стадії без будь-якої очистки. 4-Хлор-8-(2,3-дихлорфеніл)-1,5-нафтиридин-3-карбоніл хлорид (Т3-а-2) с них то
Ї вда дн в'я ж х Я а см: !
Ша
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в прикладі Т3-9-1, отримуючи 200 мг (сирого) продукту у вигляді коричневої олії. Залишок використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. 4-Хлор-8-(3,5-дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-диігдро-2Н-хромен-4-іл|-1,5-нафтнридин-3- карбоксамід (Т3-Н-1) со бо
І нок
М в й та
Й ии тя на
І і і і і і ЩІ -і І і сади ди й си бич 4-Хлор-8-(3,5-дихлорфеніл)-1,5-нафтиридин-3-карбонілхлорид, 160 мг (0,4 ммоль) та (5)- хроман-4-амін, 77 мг (0,5 ммоль), розчиняли в 5 мл дихлорметану. Тристиламін, 218 мг (2,2 ммоль), додавали при кімнатній температурі. Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник видаляли в вакуумі, отримуючи 160 мг (сирого) продукту у вигляді коричневої олії.
РХ-МС (Спосіб М17): Ке1,29 хв.; т/2-484 (МА1)У. 4-Хлор-8-(2,3-дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1,5-нафтиридин-3- карбоксамід (Т3-Н-2)
Коо)
со 0007 то м ! р І риє
Ф щі МЕ в щ с ен
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в прикладі Т3-п-1, отримуючи 200 мг (сирого) продукту у вигляді коричневої олії.
РХ-МС (Спосіб М27): Ке1,29 хв.; т/2-484 (МА1)У.
Приклади (13)
Приклад 13-1 8-(3,5-Дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-(диметиламіно)-1,5-нафтиридин-
З-карбоксамід б о тд воя ! р р шим ДЕ» виш т ре -Зи Си т ое со 4-Хлор-8-(2,3-дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1,5-нафтиридин-3- карбоксамід (Т3-п-2) 80 мг (сирого), розчиняли в 10 мл тетрагідрофурану при кімнатній температурі. Диметиламін, 1,7 мл (1 М в тетрагідрофурані, 1,7 ммоль), додавали при кімнатній температурі. Отриману в результаті суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли в вакуумі. Додавали воду, отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом, та об'єднані органічні фази сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли в вакуумі, та залишок чистили з використанням препаративної
ВЕРХ, отримуючи 12 мг (14,5 95) продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М26): Ке-1,99 хв.; т/2-493 (Ма-1)7. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.| - 2,02-2,08 (м, 1Н), 2,15-2,20 (м, 1Н), 3,31 (с, 6Н), 4,23- 4,26 (м, 2Н), 5,23 (кв., 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,73-7,77 (м, 4Н), 8,57 (с, 1Н), 8,89 (д, 1Н), 9,09 (д, 1Н).
Приклад 13-2 8-(3,5-Дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-"(морфалін-4-іл)-1,5-нафтиридин-
З-карбоксамід а о ото м І | ци ц воша ре о м с от «Х
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в прикладі Т3-1, отримуючи 8,4 мг (9 95) продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М24): Ке-1,46 хв.; т/2-535 (М.--1)7. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.) - 2,05-2,21 (м, 2Н),3,63-3,65 (м, 4Н), 3,82-3,84 (м. 4Н), 4,23-4,29 (м, 2Н), 5,25 (кв., 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,45-7.48 (м.
ЗН). 7,81 (д, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,94 (д, 1Н), 9,17 (д, 1Н).
Приклад Т3-3 8-(2,3-Дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-(диметиламіно)-1,5-пафтиридин-
З-карбоксамід ча че о ї ав а
ВЗ ! їй зии и 2 ! І Н : І
С г с Зх
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в прикладі Т3-1, отримуючи 20,0 мг (20 95) продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М28): ч-1,23 хв.; т/2-493 (МН). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): б |м.ч.| - 1,99-2,05 (м, 1Н), 2,15-2,22 (м, 1Н), 3,31 (с, 6Н), 4,23- 4,27 (м, 2Н), 5,23 (кв., 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,31-7,37 (м, 2Н), 7,47 (т, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,92 (д, 1Н), 9,05 (д, 1Н).
Приклад Т3-4 8-(2,3-Дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-ііморфаліп-4-іл)-1,5-нафтиридин-
З-карбоксамід
Мане : і б-ки о кто
М : шт г шили» з на : Е НН Щ ше м За с ден,
Сай се Її шо
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в прикладі 3-1,
отримуючи 17,8 мг (16 95) продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М28): Еч-1,52 хв.; т/7-535 (М--1)7. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б Г(м.ч.| - 2,06-2,07 (м, 1Н), 2,17-2,22 (м, 1Н), 3,64-3,66 (м, 4Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 4,23-4,28 (м, 2Н), 5,24 (кв., 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,33-7,38 (м, 2Н), 7,49 (т, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,97 (д, 1Н), 9,15 (д, 1Н).
Проміжні сполуки (Т") 4-Хлор-6-(3,5-дихлорфеніл)піримідин-5-амій (Т4-р-1)
МНК: во й У; чо р-н ве ри г | і й У і й; т, и "Мн. но 5-0 в гу СІ у К й Й сито,
До перемішуваного розчину 4,6б-дихлорпіримідин-5-аміну (12,5 г, 76,2 ммоль) та (3,5- дихлорфеніл)боронову кислота (11,28 г, 59 ммоль) в діоксані (275 мл) додавали 2 М водний розчин калію карбонату (120 мл, 250 ммоль) та (2,75 г, 2,38 ммоль) тетра(трифеніл- фосфін)паладій(0). Суміш барботували аргоном та нагрівали до 90 "С протягом 14 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища та випаровування розчинників матеріал, який залишився, розчиняли в дихлорметан (500 мл), промивали насиченим сольовим розчином (250 мл), сушили над сульфатом натрію та знову випаровували в вакуумі. Тверду речовину, яка залишилася, розтирали в дихлорметані, відфільтровували та промивали птролейним ефіром та сушили на повітрі, отримуючи 4,26 г названої сполуки у вигляді твердої речовини. Додаткові кількості можуть бути отримані з маточного розчину після випаровування розчинників та флеш хроматографії, отримуючи додаткові 1,46 г названої сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) ЯМР - перелік піків: 6-8,6084(0,4);8,3369(10,5);7,7350(0,8);7,7303(0,9);7,6528(13,7);7,6481(16,0);7,5954(4,8); 7,5907(7,6);7,5861 (4,0);5,4476 (1,2):4,8312(2,8);3,6002(0,6):2,1641 (110,8);2,1139(0,4);2,1077 (0,4);1,9644(1,8);1,9581 (3,5); 1,9526(22,8); 1,9464(42 4); 1,9403(58,5); 1,934 1 (40,9); 1,9280 (21,2)71,7687(0,3):0,1460(0,7):0,0078(7,0);-0,0003(143,1);-0,1497(0,7)
Метил 5-аміно-6-(3,5-дихлорфеніл)ніримідин-4-карбоксилат (Т4-С-1) о -й чи ща я мод ю в - ії вомебно 0
Пк, ЕМ пр мн. і -я / м хо я хх ще що ра в шик шию п и С ше є
Коо)
В автоклав завантажували 4-хлор-6-(3,5-дихлорфсніл)піримідин-5-амін (5,72 г, 20,8 ммоль), метанол (280 мл) та триетиламін (4,46 г, 44 ммоль). Потім барботували аргоном, з наступним додаванням (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(І) (1,53 г, 2,09 ммоль).
Атмосферу автоклаву продували двічі 10 бар монооксиду вуглецю та перемішували під тиском 5 бар монооксиду вуглецю при 50 "С протягом 18 годин. Автоклаву давали охолонути до температури навколишнього середовища, тиск скидали, та реакційну суміш випаровували в вакуумі. Матеріал, який залишився, чистили з використанням флеш хроматографії (силікагелевий картридж 12 г, градієнт етилацетату в циклогексані - 595-95595 об./о0б.).
Отримували 3,93 г названої сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) ЯМР - перелік піків: 6-8,5682(4,4);7,6344(3,7);7,6298(7,1);7,6207(2,7);7,6167(2,2);7 6114(0,9);6,1151(0,9)53,9277(16 .0у2, 4658(0,4):2,1813(92,7);1,9718(0,4);51,9647(1,1);71,9585(2,2);1,9528(15,0);1,9467(27,8);
1.9405(38,4); 1,9 343(26,2);1,9281(13,4):0,1461(0,5):50,0079(5,1);-0,0002(102,0);-0,0086(4,1);- 0,1496(0,5)
Метил 4-(3,5-дихлорфеніл)-8-оксо-5,8-дигідропіридо|3,2-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (Т4-с-1) о 0 о
ШИ як реа І од р До ай й Е кое Г- ї М
Ї | Ї врізон | |. ЇЇ , ; М В рі
Ук "МН. ми иа вай запдптлллтттттиджи. йо йти й щи Я п ; І. с саке сито
Отримували суміш з метил 5-аміно-6-(3,5-дихлорфеніл)піримідин-4-карбоксилату (1 г, 3,29 ммоль) та п-толуолсульфонової кислоти гідрату (81,3 мг, 0,42 ммоль) в ксилолі (80 мл) та 40 мл ксилолу давали дистилюватись під аргоном. Додавали метил (2Е)-3-метоксиакрилат (572 мг, 4,9 ммоль), та давали дистилюватись додатковим 20 мл розчинника. Суміш, яка залишилась, нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Додавали ксилол (40 мл) та метил (2Е)-3-метоксиакрилат (572 мг, 4,9 ммоль), та 40 мл розчинників дистилювали в межах 1 години. Додавання ксилолу та метил (2Е)-3З-мегоксиакрилату, з наступним дистилюванням розчинника, повторювали знову ще один раз. Потім, реакційну суміш витримували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, та обробляли 1М калію трет-бутипату (5 мл. 5 ммоль в тетрагідрофурані) та перемішували при 80 "С протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та нейтралізували крижаною оцтовою кислотою та випаровували в вакуумі. Тверду речовину, яка залишилася, розтирали в крижаній оцтовій кислоті та відфільтровували. Тверду речовину промивали оцтовою кислотою, з наступним промиванням водою, та сушили в десікаторі над сірчаною кислотою, отримуючи 528 мг названої сполуки.
І"Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) ЯМР - перелік піків: б- 12,1 844(04); 12,1612(0,4); 12,1 560(0,43; 12,1378(0,4); 12,1283(0,4);. 12,1003(0,4); 12,0909(0,5); 12,061 1 (0,4); 12,0376(0,4); 12,0210(0,3);9,2667(4,6);8,5652(4,0):68,4972(0,4);8,0140(8,5);7,8870(5.1)4,0136(0. 4);3,9796(0,4);3,7912(16,0)3,7025(0,7);3,6821(0,6);3,6748(0,5);3,6349(0,5);3,6071(0,6);3,5829(0,5); 3.5 598(0,6);3,5418(0,6);3,5368(0,6);3,4934(0,8);3,3240(10,1);3,2140(1,3);3,1102(0,5);3,0507(0,4):3.042 4(О4у52,9703(0,4):2,9348(0,4):2,8559(0,6):2,8507(0,5):2,8363(0,6):2,8280(0,6):2,7080(1,4):2.6730
Зо (2,6):2,6688(2,7);22,5022(168,9):2,3323(2,3):2,2539(1,7):;2,1681 (0421 523(0,4); 1,9857(0,4)50,1400(0.5)50,1290(0,5):50,1005(0,7);-0,0004(30,3). 4-(3,5-Дихлорфеніл)-8-оксо-5,8-дипдропіридоїЇ3,2-4|піримідин-7-карбонова кислота (Т4-1-1) о о в о
Її і Її
М А А й ще Хо А
СС шу ДК
МУ й до А я ни би й
Н | Я
ЗХ у і с Дт сл с (250 мг, 0,71 ммоль) Метил 4-(3,5-дихлорфеніл)-8-оксо-5,8-дигідропіридоїЇЗ,2-4|піримідин-7- карбоксилат та натрію гідроксид (102 мг, 2,55 ммоль) у воді (15 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 22 годин. Реакційну суміш охолоджували, та суспензію фільтрували, застосовуючи відсмоктування. Залишок на фільтрі промивали невеликою кількістю води.
Об'єднані фільтрати підкислювали оцтовою кислота, та продукт осаджувався після додавання деякої кількості етилацетату. Тверді речовини відфільтровували, промивали етилацетатом та водою, та сушили в десікаторі над сірчаною кислота, отримуючи 125 мг названої сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) ЯМР - перелік піків: 6-9,4552(0,8);9,4143(9,9):;8,7817(0,5);8,7307(9,6);8,3910(0,5);8,3158(0,4):8,0823(0,4)77,9650(16 0077, 9448(12,1);7,8925(0,4);7,8871(0,3):4,7406(0,3):4,6683(0,4):4,6475(0,4):4,6429(0,3):4,6323(0,4)4,62 42 (0,4):4,6074(0,3):4,5946(0,4):4,5679(0,4):4,5355(0,4):4,5192(0,4):4,5058(0,4):4,5040(0,4):4,4750(0,4) 54,4А600(0,5):4,4393(0,4):4,4208(0,4):4,3917(0,6):4,3818(0,6)4,3478(0,6):4,3289(0,6):4,3186(0,6):4,3 055(0,5);4,2824(0,6):4,2673(0,6):4,2346(0,7):4,2035(0,8):4,2006(0,7):4,1870(0,7):41702(0.7):4,1397( 0.8):4.1162(0,8):4,1023(0,9):4,0929(0,9):4,0826(0,9):4,0736(0,9):4,0642(1,0):4,0495(1,0):4,0426(1,0); 3,9996(1,1);3,9954(1,1):3,9814(1,2);3,9695(1,2);3,9196(1,4);3,9107(1,5);3,8791(1,6);3,8665(1,7);3,82 64(2,0);3,8158(2,0);3,8050(2,2);3,7605(2,6);3,5606(5,6);3,5545(5,7);3,5344(5,9);53,5057(5,9):3,4894(5 /8);3,3851(4,3);3,3242(3,2);53,2824(2,7);3,2439(2,3):3,2274(2,1);3,2134(2,0);3,2077 (1,9);3,1987 (1,9);3,1939 (1,8);3,166 7(1,7);3,1225(1,4);3,1196(1,4);95, 1115(1,5);3,0976(1,4):2,9984(1,2);2,9819(1,2):2,9617(1,1);2,9556 (1,1);2,9335(1,2);2,9178(1,1);2,9005(1,2):2,8700(1,2):;2,8653(1,2):2,8599(1,2):;2,8424(1,3);2,8019(1,3) 2,7898(1,3):2,7362(1,7);2,6709(6,0):2,6432(3,4)2,5015(616,2)52,3276(4,2)52,2651(0,5352,2588(0,5)2 2501(0,4)2,2079(0,3)71,9082(2,2)71, 3579(0,3)71,3411 (0,3); 1,3264(0,3); 1,3037(0,4); 1,2823 (0,5); 1,2747(0,6); 1,23535(3,2)71,2025(0,7); 1,1808(0,4)71,1737(0,4)71,1509(0,3)71,1232(0,4):1,1116(0,4):1,0978(0,4):1,0773(0,4):0,9278(0,3):0,88
З2(0,4):50,8491(0,6)50,8357(0,6):50,8260(0,5);-0,0004(8,0). 8-Хлор-4-(3,5-дихлорфеніл)піридо|3,2-4|Іпіримідин-7-карбоніл хлорид (Т4-а-1) о в; НН КФ; її жк Х 2 АХ Ж т чит «Ж за й бу Ше сі ше восіз/всв ОО
ШЕ: 7 вин а н С в А ї с С А сі то ше сито
Перемішувану суміш з 4-(3,5-дихлорфеніл)-8-оксо-5,8-дигідропіридоЇ3,2-4|піримідин-7- карбонової кислоти (105 мг, 0,312 ммоль) та фосфору оксихлориду (291 мкл, 3,12 ммоль) нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 години, та додавали фосфору
Зо пентахлорид (260 мг, 1,25 ммоль). Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом додаткових 2,5 годин, потім випаровували в вакуумі. Додавали толуол (1 мл), та суміш випаровували в вакуумі знову, отримуючи 116 мг названої сполуки. Речовину використовували як таку на наступній стадії. 8-Хлор-4-(3,5-дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|піридої|З3,2-4|пірімідин- 7- карбоксамід (Т4-Н-1) ж А: ї виз І й и Ї ре М с
С Ї
- у сит Ж тої
Розчин 8-хлор-4-(3,5-дихлорфеніл)піридо|3,2-4|піримідин-7-карбонілхлориду (116 мг, 0,31 ммоль) в хлороформі (10 мл) охолоджували до - 5 "С. Потім, по краплям додавали розчин (5)- хроман-4-аміну гідрохлориду (58 мг, 0,31 ммоль) та триетиламіну (87 мкл, 0,62 ммоль) в хлороформі (2 мл).
Суміш перемішували протягом додаткових 60 хвилин при -5"С, потім розбавляли додатковим об'ємом хлороформу. Органічний шар промивали 5595 водним розчином мононатрію фосфату з наступним промиванням насиченим сольовим розчином. Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом натрію та випаровували в вакуумі, отримуючи 120 мг названої сполуки. Речовину використовували, як таку, на наступній стадії.
Приклади (17)
Приклад Т4-1 4-(3,5-Дихлорфеніл)-М-((45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-8-(диметиламіно)-піридої|3,2- а|піримідин-7-карбоксамід
Зоо 2-7
І | ім. ий зош
М ТТ м -ти ех
ХК сит Жито
До перемішуваного розчину 8-хлор-4-(3,5-дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- іл|ІпіридоЇ3,2-4Іпіримідин-7-карбоксаміду (71 мг, 0,14 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл) додавали триметиламін (61 мкл, 0,437 ммоль) при 0 С та по краплям 2М диметиламіновий розчин в тетрагідрофурані (219 мкл, 0,437 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища протягом 1,5 годин та розбавляли дихлорметаном.
Суміш промивали 595 водним розчином мононатрію фосфату з наступним промиванням насиченим сольовим розчином. Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію, та розчинники видаляли в вакуумі. Отриманий залишок чистили з використанням флеш хроматографії (силікагелевий картридж 15 г, градієнт етилацетату в циклогексані - 10 95-30 90 об./об.), та отримували 60.9 мг названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 11): Віе-1,58 хв.; пп/2-494 (Ма1)». "Н 'ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) ЯМР - перелік піків: 6-9,2386(2,6);8,6644(2,4);68,2811(2,6);8,2763(2,6);7,6454(0,9);7,6405(1,6);7,6356(0,9);7,3788(0,
Коо) 6);7,3622(0,6);7,2063(0,3);7,1852(0,6):7,1679(0,4);6,9507(0,5);6,9323(0,8):6,9162(0,4); 6,8303(0,8);6,8088(0,7):;5,4466(0,7);5,3040(0,4):55,2867(0,4):4,3127(0,4):4,3039(0,4)4,2962 (0,4):4,2875(0,3):4,2545(0,4):4,2473(0,5):4,2315(0,4):4 2244(0,6);3,7967(0,6):3,3678 (16,0):2,4629(0,4); 2,2848(0,4):2,2747(0,4)2,2624(0,5)52,2480(0,4)2,1473(61,9)52,1131(1,2);2,1069(1,2):2,1007(0,9):2,0 95 0(0,5);1,9637(3,8);1,9576(6,6);1,9518(52,1); 1,9456(97,7);71,9395(135,7); 1,9333(92,8);1,9271(47,4)71,7740(0,5)1,7679(0,7);1,7617(0,5);51,2702(2,0):50,1460(1,7):50,0902(1,5);0, 0847(1,2):50,0780(1.0)50.0521(0.9)50,0079(16,0);-0,0002(388,0);-0,0086(15,9):-0,1495(1,7).
Приклад Т4-2 4-(3,5-Дихлорфеніл)-М-((45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл)-8-(морфалін-4-іл)піридо|3,2- д9|Іпіримідин-7-карбоксамід
З
, | ри вок Ї -х лу ша й 2 б-ка
Ен под пит ит
Названу сполуку отримували за способом, аналогічним до того, який описується для Т4-1.
РХ-МС (Спосіб І 2): Ві-1,64 хв.; т/2-536 (М'1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) ЯМР - перелік піків: 6б-16,8598(0,4):59,3671(14,9)59,2292(4,0);9,2090(3,8);8,7746 (14,1);8,3142 (1,3);8,2962 (15,9);586,2916(16,0);7,8651(4,7);7,8603(8,3);7,3908(3,6):7,3726(4,1);7,2010(2,0);7,1818(3,9);7,1639(2
А);6,9600(2,7);6,9408(4,7):6,9223(2,3);6,8172(5,0);6,7967(4,9)55,2719(1,0):55,2591(2,5)55,2419(2,4)5 2271(1,0):4,3086(1,1):4,2950(2,2):4,2792(2,8):4,2719(3,3):4,2429(2,5):4,2214(1,1):53,9161(0,5);3,857 10. 3(7,8);3,8499(11,8);3,8379(9,5);3,8081(0,5);3,7043(0,5);3,6730(9,4);3,6628(11,1);3,3795(0,5);3,3473( 1,7);3,3188(397,9):2,6705 (4,1)х2,6143(0,5);2,5939(0,5);2,5055(532,4)52,5015(671,9)52,4976(498,7)2,3281(4,0)52,3052(0,5)522 558 (1,0)52,2437(1,3);2,2331(1,5)52,2225(1,6);2,2096(1,7);2,1960(1,4):2,1173(1,0)52,1093(1,3);2,1012(1,7) 2, 0945(1,9);2,0809(1,6);2,0661(1,3);2,0591(1,4);1,9882(0,8); 1,3981(2,0); 1,2348(6,6); 1,1749(0,5); 1,1067(0,5);0,8539(0,8):50,8302(0,5):50,1461(1,6):50,0377(0,5);-0,0002(324,9):-0,1497(1,6);- 0,7272(0,5).
Проміжні сполуки (17) 2-Аміно-Мо-(2-бромфеніл)-2-оксоацетогідразоноїл ціанід (Т5-6-1)
Ї ме. Д ее а "мн. вва
У
! Н
ВІ
До перемішуваного розчину 2-броманіліну (10,0 г, 58 ммоль) в оцтовій кислоті (30 мл) додавали воду (18 мл) та гідрохлоридну кислоту (18,2 г, 174 ммоль, 15 мл) при кімнатній температурі.
Отриману в результаті суміш охолоджували до -10 "С. Розчин нагрію нітрилу (4,4 г, 64 ммоль) у воді (18 мл) додавали по краплям з такою швидкістю, щоб внутрішня температура не перевищувала 0 "С. Отриманий в результаті оранжевий розчин перемішували при температурі від -57С до -10 "С протягом 30 хв. При -10 "С даний розчин додавали протягом періоду часу
Зо протягом 10 хв. до перемішуваного розчину 2-ціаноацетаміду (6,1 г, 73 ммоль) та нагрію ацетату (7,6 г, 93 ммоль) в суміші з етанолу (135 мл) та води (360 мл). Отриману в результаті жовту суспензію перемішували протягом 18 годин при 0 "С при ньому нагріваючи до кімнатної температури. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Тверду речовину відфільтровували, промивали крижаною водою (1000 мл) та сушили в вакуумі. 15,1 г (60 ммоль, 98 965 від теоретичного) названої сполуки отримували (цис/транс суміш).
РХ-МС (Спосіб І 3): Ві-1,84 хв.; пп/2-267/269 (Ма1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 10,02 (с, 1Н), 8,02-7,91 (м, 2Н), 7,73-7,57 (м, 2Н), 7,48-7,35 (м, 1Н), 7,09 (тд, 9У-8,0, 1,5 Гц, 1Н). 4-Аміно-8-бромцинолін-3-карбоксаміду гідрохлорид (Т5-с-1)
ср ! | : -А Зм ! НА
ВГ
Суспензію з 2-аміно-М'-(2-бромфеніл)-2-оксоацетогідразоноїлціаніду (5,00 г, 18,72 ммоль) в хлорбензолі (37 мл) додавали при перемішуванні до алюмінію хлориду (11,23 г, 84,00 ммоль).
Отриману в результаті суспензію перемішували в атмосфері азоту при 130 "С протягом 1 год. та їй давали охолонути до кімнатної температури протягом ночі. Гідрохлоридну кислота (2 М; 50 мл) обережно додавали при перемішуванні. Отриману в результаті суміш перемішували при 100 "С протягом 1 год. та потім охолоджували до кімнатної температури. Осад, який утворився, збирали фільтруванням, промивали водою (50 мл) та сушили в вакуумі. Розтирання в етилацетаті давало 4,97 г (16,37 ммоль, 87 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб І 3): Ке-1,10 хв., тп/2-267/269 (М я Н): |вільний аміні. 8-Бром-4-гідроксицинолін-3-карбонова кислота (Т5-а-1)
Он о
ТЙ ро М ех га НЯ : 0, ск М з ж М о де
Суміш з 4-аміно-8-бромцинолін-3-карбоксаміду гідрохлориду (1,00 г, 3,29 ммоль) та водного калію гідроксиду (15 г, 66 ммоль; 25 95) в 1,4-діоксані (10 мл) перемішували при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та повільно виливали в гідрохлоридну кислоту (1 М, 350 мл). Отриману в результаті суспензію перемішували протягом 15 хвилин. Осад збирали фільтруванням, та сушили на повітрі, отримуючи 0,71 г (2,64 ммоль, 80 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб І 3): Ві-1,60 хв.; пп/2-:269/271 (Ман). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 14,16 (с, 2Н), 8,33-8,18 (м, 2Н), 7,55 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н). 8-Бром-4-хлорцинолін-3-карбонілу хлорид (Т5-е-1) со
Ме на і Е | Що
Е ; й
Фе м М
Вт
В атмосфері азоту суспензію 8-бром-4-гідроксицинолін-З-карбонової кислоти (0,61 г, 2,27 ммоль) в фосфору оксихлориді (3,48 г, 22,67 ммоль, 2,11 мл) перемішували при 110"
Зо протягом 2 годин. Отриманому в результаті зеленому розчину давали охолонути до кімнатної температури та концентрували в вакуумі Сирий продукт обробляли в атмосфері аргону.
Речовину спів-випаровували із сухим дихлорметаном, отримуючи сиру названу сполуку.
Речовину витримували в атмосфері аргону та використовували, як таку, на наступній стадії. (8-Бром-4-хлор-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|цинолін-З3-карбоксамід (Т5-1-1)
Фото
Х (ве
Ех пу М -с Й й ин а МЕ ння
Ве
В атмосфері азоту до перемішуваного розчину сирого 8-бром-4-хлорцинолін-3- карбонілхлориду (2,27 ммоль) в дихлорметані (25 мл) додавали триетиламін (688 мг, 6,80 ммоль, 0,95 мл) та (5)-хроман-4-аміну гідрохлорид (463 мг, 2,49 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш промивали гідрохлоридною кислотою (1 М, 20 мл). Водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 20 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та концентрували в вакуумі.
Отримували 922 мг (2,20 ммоль, 97 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб І 3): Ві-2,07 хв.; пп/2-41 8/420 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,48 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,49 (дд, 9У-7,5, 1,1 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 9- 8,5, 1,1 Гу, 1Н), 7,99 (дд, 9У-8,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,43-7,34 (м, 1Н), 7,24-7,14 (м, 1Н), 6,95 (тд, 9У-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 6,81 (дд, У-8,2, 1,1 Гц, 1Н), 5,38 (кв., уУ-6,0 Гу, 1Н), 4,40-4,19 (м, 2Н), 2,32-2,19 (м, 1Н), 2,19-2,05 (м, 1Н). 8-Бром-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-(диметиламіно)цинолін-3-карбоксаїмід (Т5-а9-1)
Н «С Є Н р
З зв а с 2 пове
Н дих ХХ р йея ик га у мч нг
І ре ма" ух
ВГ
До перемішуваного розчину (8-бром-4-хлор-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|цинолін-3- карбоксаміду (400 мг, 0,96 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) в атмосфері азоту додавали триетиламін (193 мг, 1,91 ммоль, 0,27 мл) та розчин диметиламіну в тетрагідрофурані (2 М; 1,05 ммоль, 0,53 мл). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі в закритій ємності протягом 72 год. Леткі речовини видаляли в вакуумі. Очистка з використанням флеш колонкової хроматографії (градієнт гептан / 5 995-100 96 етилацетат) давала 340 мг (0,80 ммоль, 83 9о від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб І 3): Ві-1,70 хв.; тп/2-427/429 (МаА1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,23 (д, 9-8,3 Гц, 1 Н), 8,27-8,1 8 (м, 211), 7,62 (дд, 9У-8,5, 7,5
Гу, 1), 7,38 (д, У-6,вТп, 1Н), 7,23-7,15 (м, 1Н), 6,94 (тд, 9У-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 6,81 (дд, У-8,2, 1,1 Гу, 1Н), 5,33 (кв., 9У-5,9 Гц, 1Н), 4,36-4,21 (м, 2Н), 3,17 (с, 6Н), 2,28-2,17 (м, 1Н), 2,14-2,02 (м, 1Н).
Зо 8-Бром-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл)-4-метоксицинолін-3-карбоксамід (Т5-9-2)
КН. шт ооо юр ще ДЕ
ДН; СІ
ІЙ Шия ж сей
Вт
До перемішуваного розчину (8-бром-4-хлор-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|цинолін-3- карбоксаміду (400 мг, 0,96 ммоль) в суміші з метанолу (5 мл) та тстрагідрофурану (1 мл) в атмосфері азоту додавали натрію трет-бутоксид (96 мг, 1,00 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі в закритій ємності протягом ночі. При перемішуванні до реакційної суміші додавали гідрохлоридну кислоту (1 М, 20 мл). Отриману в результаті суспензію перемішували протягом 10 хвилин. Осад збирали фільтруванням, промивали водою (20 мл) та сушили на повітрі. Очистка з використанням флеш колонкової хроматографії (градієнт гептан / 5 956-100 906 етилацетат) давала 260 мг (0,63 ммоль, 66 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб І 3): Ке-2,03 хв.; тп/2-414/416 (Ма1)
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 56 9,48 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,39-8,25 (м, 2Н), 7,78 (дд, 9-8,5, 7,4 Гу, 1Н), 7,41-7,34 (м, 1Н), 7,25-7,15 (м, 1Н), 7,00-6,90 (м, 1Н), 6,82 (дд, 9У-8,2, 1,1 Гц, 1Н), 5,44-5,33 (м, 1Н), 4,35-4,26 (м, 2Н), 4,24 (с, ЗН), 2,30-2,18 (м, 1Н), 2,18-2,06 (м, 1Н).
Приклади (1)
Приклад 1Т5-1 8-(3,5-Дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4--(диметиламіно)цинолін-3- карбоксамід зо, си як
З чи й т то
Ї Х і ЗИ рі м а са а ма" в си о
Перемішувану суміш з 8-бром-М-((45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл1-4-(диметиламіно)циполін-
З-карбоксаміду (65 мг, 0,15 ммоль), (3,5-дихлорфеніл)боронової кислоти (32 мг, 0,17 ммоль) та натрію карбонату (32 мг, 0,30 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл) та воді (0,15 мл) барботували азотом.
Додавали (1,1 -бісбідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій (ІІ) (7 мг, 0.01 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин в атмосфері азоту в закритій ємності. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували в вакуумі.
Очистка з використанням флеш колонкової хроматографії (градієнт гептану / 595-100 95 етилацетат) давала 68 мг (0,14 ммоль, 91 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб І 4): Кі-3,51 хв.; тп/2-493/495 (Ма1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,23 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,29 (дд, уУ-8,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 9-7,1,1,2 Гц. 1Н), 7,83 (дд, У-8,6, 7,1 Гц, 1Н), 7,76-7,67 (м, ЗН), 7,36 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,22-7,11
Зо (м, 1Н), 6,97-6,89 (м, 1Н), 6,80 (дд, 9У-8,2, 1,0 Гц, 1Н), 5,33 (кв., У-6,0 Гц, 1Н), 4,29 (кв., уУ-6,6, 6,1
Гц, 2Н), 3,17 (с, 6Н), 2,27-2,15 (м, 1Н), 2,15-2,02 (м, 1Н).
Приклад 15-2 8-(3-Хлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-(диметиламіно)цинолін-3-карбоксамід
Н шк й а с?
Й аа пит МУ ді а ме" Ті ди Ї
Ж са
Пемішувану суміш з 8-бром-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-(диметиламіно)цинолін-3- карбоксаміду (65 мг, 0,15 ммоль), (З-хлорфеніл)боронової кислоти (26 мг, 0,17 ммоль) та натрію карбонату (32 мг, 0,30 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл) та воді (0,15 мл) барботували азотом.
Додавали (|1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(Ії) (7 мг, 0,01 ммоль). та отриману в результаті суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували в вакуумі. Очистка з використанням флеш колонкової хроматографії (градієнт гептану / 5 956-100 906 етилацетат) давала 51 мг (0,11 ммоль, 73 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС РХ-МС (Спосіб 1.4): Ке3,10 хв.; т/2-:459/461 (Ма1)7. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,21 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,26 (дд, У-8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,92-7,79 (м, 2Н), 7,73 (кв., 9У-1,4 Гц, 1Н), 7,67-7,58 (м, 1Н). 7,58-7,48 (м, 2Н), 7,36 (д. 9-7,6 Гц, 1Н), 7.22-712 (м, 1Н), 6,97-6,88 (м, 1Н), 6,80 (дд, 9У-8,2. 1,1 Гц, 1Н). 5,33 (кв., 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,29 (т...9У-5,5 Гц, 2Н), 3,16 (с, 6Н), 2,28-2,16 (м, 1Н), 2,15-2,02 (м, 1Н).
Приклад Т5-3 8-(2,3-Дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4--(диметиламіно)цинолін-3- карбоксамід бунт ит
Ї ХК о се М М ех ши) р зма шо й А
Хо
Перемішувану суміш з 8-бром-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4--(диметиламіно)цинолін-
З-карбоксаміду (65 мг, 0,15 ммоль), (2,3-дихлорфеніл)боронової кислоти (32 мг, 0,17 ммоль) та натрію карбонату (32 мг, 0,30 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл) та воді (0,15 мл) барботували азотом.
Додавали (|1,1-біс(дифеїїлфосфіно)фероцені|дихлорналадійцІї) (7 мг, 0,01 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували в вакуумі. Очистка з використанням флеш колонкової хроматографії (градієнт гептан / 5 У5-100 956 етилацетат) давала 60 мг (0,12 ммоль, 80 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб І 4): К-3,17 хв.; тп/27-493/495 (Ма1)».
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,19 (дд, У-12,0, 8,4 Гц, 1Н), 8,32 (дц, У-8,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,84 (дд, У-8,6, 7,0 Гц, 1Н), 7,80-7,71 (м, 2Н), 7,54-7,37 (м, 211), 7,33 (т, 9У-6,5 Гц, 1Н), 7,21-7,11 (м, 1Н), 6,90 (т, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,31 (д, 9У-6,1 Гц, 1Н), 4,27 (т, 9-51 Гц, 2Н), 3,18 (с, 6Н), 2,26-2,13 (м, 1Н),2,12-1,99(м, 1Н).
Приклад Т5-4 8-(3,4-Дифторфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-(диметиламіно)цинолін-3- карбоксамід
Не зі, ща Н кі чн ни мо: я: і і івве нях хх й сект
Ті са б ит
С и Ук
Перемішувану суміш з 8-бром-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4--(диметиламіно)цинолін-
З-карбоксаміду (65 мг, 0,15 ммоль), (3,4-дифторфеніл)боронової кислоти (26 мг, 0,17 ммоль) та натрію карбонату (32 мг, 0,30 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл) та воді (0,15 мл) барботували азотом.
Додавали (|1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(11) (7 мг, 0,01 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували в вакуумі. Очистка з використанням флеш колонкової хроматографії (градієнт гептан / 595-100 95 етилацетат) давала 60 мг (0,12 ммоль, 80 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб І 43: Ві-3,03 хв.; пп/2-461 (Ма1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,21 (д, 9-84 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 9-84, 1,5 Гц, 1Н), 7,92-7,72 (м,
ЗН), 7,63-7,48 (м, 2Н), 7,36 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,22-7,13 (м, 1Н), 6,97-6,88 (м, 1Н). 6,80 (дд. 9-82, 1,1 Гу, 1Н), 5,33 (кв., У-6,0 Гц, 1Н), 4,36-4,22 (м, 211), 3,16 (с, 611), 2,27-2,14 (м. 1Н), 2,14-2,01 (м, 1Н).
Приклад Т5-5 8-(3,5-Дихлорфсеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-метоксицинолін-3-карбоксамід н хх о ке ме ен ши шими ни ау це ве
М, доле шк г Бош о:
Перемішувану суміш з 8-бром-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-метоксициноліп-3- карбоксаміду, (3,5-дихлорфеніл)боронової кислоти (25 мг, 0,13 ммоль) та нагрію карбонату (26 мг, 0,24 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл) та воді (0,15 мл) барботували азотом. (1,1-
Бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій(ІІ) (5 мг, 0,01 ммоль) додавали та отриману в результаті суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин в атмосфері азоту в закритій ємності. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (1 мл), фільтрували та концентрували в вакуумі. Очистка з використанням флеш колонкової хроматографії (градієнт гептану / 5 595-100 96 етилацетат) давала 39 мг (0,08 ммоль, 67 90 від теоретичного)названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб І 4): Ке-4,20 хв.; т/27-480/482 (Ма1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,50 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,38 (дд, 9У-8,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,07 (дд, 9-72, 1,3 Гу, 1Н), 7,98 (дд, У-8,4, 7,2 Гц, 1Н), 7,78 (д, 9У-1,9 Гц, 211), 7,74 (т, 9У-1,9 Гц, 1 Н), 7,35 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,23-7.13 (м. 1Н), 6,99-6,88 (м. 1Н). 6,81 (дд, У-8,2, 1,1 Гу, 1Н), 5,38 (кв... У-6,1
Гц, 1Н), 4,29 (т, 9У-5,3 Гц, 2Н), 4,25 (с, ЗН), 2,28-2,18 (м, 1Н), 2,18-2,07 (м, 1Н).
Приклад Т5-6 8-(3-Хлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-метоксицинолін-3-карбоксамід н З Я я Ка
Ста ви7то ут ту і І : КІ Н НН
ЕЕ чия; ' у ве ще М хх з. шк й, и с
Перемішувану суміш з 8-бром-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-метоксицинолін-3- карбоксаміду, (З-хлорфеніл)боронової кислоти (21 мг, 0,13 ммоль) та натрію карбонату (26 мг. 0,24 ммоль) в 1,4-діоксайі (1 мл) та воді (0,15 мл) барботували азотом. Додавали (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(Ії) (5 мг, 0,01 ммоль) та отриману в результаті суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин в атмосфері азоту в закритій ємності.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (1 мл), фільтрували та концентрували в вакуумі Очистка з використанням флеш колонкової хроматографії (градієнт гептан / 5 956-100 96 етилацетат) давала 32 мг (0,07 ммоль, 60 905 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб І 4): Ві-4,05 хв.; пп/27-446/448 (Ма1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,47 (д, 9-84 Гц, 1Н), 8,35 (дд, У-8,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,06-7,94 (м, 2Н), 7,79 (кв., 9У-1,3 Гц, 1Н), 7,71-7,62 (м, 1Н), 7,57-7,53 (м, 2Н), 7,35 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,24- 7,12(м, 1Н), 6,98-6,87 (м, 1Н), 6,81 (дд, 9-82, 1.1 Гц, 1Н), 5,38 (кв., 9У-6,1 Гу, 1Н), 4,29 (т, 955,4
Гу, 2Н), 4,25 (с, ЗН), 2,29-2,18 (м, 1Н), 2,18-2,06 (м, 1Н).
Приклад Т5-7 8-(2,3-Дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-метоксицинолін-3-карбоксамід нАє ре бота 8 у7то би Ж М тоди, ши ше ни
Ше ма" т ря р
М
- й дб в
Перемішувану суміш з 8-бром-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-метоксицинолін-3- карбоксаміду, (2,3-дихлорфеніл)бороиової кислоти (25 мг, 0,13 ммоль) та натрію карбонату (26 мг, 0,24 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл) та воді (0,15 мл) барботували азотом. Додавали (|1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(11) (5 мг, 0,01 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин в атмосфері азоту в закритій ємності.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (1 мл), фільтрували та концентрували в вакуумі Очистка з використанням флеш колонкової хроматографії (градієнт гептану / 5 905-100 90 етилацетат) та препаративної ВЕРХ давала 32 мг (0,07 ммоль, 55 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб І 4): Ві-3,99 хв.; тп/27-480/482 (Ма-1)-
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,50-9,39 (м, 1Н), 8,39 (дд, 9У-8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,99 (дд, 9-8,4, 7.1 Гу, 1Н), 7,91 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 7,78 (дд, У-7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,56-7,43 (м, 2Н), 7,33 (дд, 9-71, 3.2 Гц, 1Н), 7,22-7,11 (м, 1Н), 6,96-6,87 (м, 1Н), 6,80 (д, 9-8,1 Гц, 1Н), 5,36 (кв., У-6,1 Гц, 1Н), 4,25 (с, 5Н), 2,28-2,15 (м, 1Н), 2,15-2,03 (м, 1Н).
Приклад Т5-8
Зо 8-(3,4-Дифторфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-метоксицинолін-3-карбоксамід
Н З с чу оз т реле с и щу и Ко: 7 ше й ЗК яку їх «Ех шо
ЦД: НІ ся я
Фі «ХК,
Перемішунану суміш з 8-бром-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-метоксицинолін-3- карбоксаміду (50 мг, 0,12 ммоль), (3,4-дифторфсніл)бороіїювої кислоти (21 мг, 0,13 ммоль) та натрію карбонату (26 мг, 0,24 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл) та воді (0,15 мл) барботували азотом.
Додавали (|1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцснідихлорпаладій (ІЇ) (5 мг, 0,01 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин в атмосфері азоту в закритій ємності. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (1 мл), фільтрували та концентрували в вакуумі. Очистка з використанням флеш колонкової хроматографії (градієнт гептан / 5 95-100 96 етилацетат) та препаративної ВЕРХ давала 30 мг (0,07 ммоль, 55 95 від теоретичного) названої сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1.4): К-3,87 хв.; т/2-448 (М.А1)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,46 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,35 (дд, У-8,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,07-7,93 (м, 2Н), 7,89-7,78 (м, 1Н), 7,65-7,54 (м, 2Н), 7,35 (д, 9У-6,9 Гц, 1Н), 7,23-7,14 (м, 1Н), 6,98-6,88 (м, 1Н), 6,81 (дд, У-8,2, 1,1 Гц, 1Н), 5,43-5,33 (м, 1Н), 4,29 (т, 9У-5,4 Гу, 2Н), 4,25 (с, ЗН), 2,29-2,18 (м, 1Н), 2,18-2,06 (м, 1Н).
Проміжні сполуки (15) 5-(2,3-Дихлорфеніл)піридазин-4-амін (Т6-Б-1)
МИ ОО х їх та
Щі го З і Ї
МЕ | н Я р ди КН. йо Мн. шк Я Ше
ШЕ
5-Бромпіридазин-4-амін, 2,00 г (11,5 ммоль), 2,3-дихлорфенілборонову кислоту, 3,30 г (17,2 ммоль), три(дибензиліденацетон)дипаладій, 265 мг (0,3 ммоль), три-трет-бутилфосфіну тетрафторборат, 167 мг (0,6 ммоль), та калію фторид, 2,00 г (34,7 ммоль), розчиняли в 16 мл тетрагідрофурану та 4 мл води. Суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Розчинник видаляли в вакуумі. Додавали воду, суміш екстрагували етилацетатом, та об'єднану органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли в вакуумі, та залишок чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (дихлорметан / метанол - 20:1). отримуючи 2,1 г (75 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М1): Ке-0,91 хв.; т/2-240 (Ма1).
Дістил (115-(2,3-Дихлорфеніл)піридазин-4-ілІіаміно)метилен)малонат (Т6-а-2)
М ва
І і і
Ь с ; і си 5-(2,3-Дихлорфеніл)піридазин-4-амін, 2,10 Г (8,8 ммоль) та дістил 2- (етоксиметилен)малонат. 5.70 г (26,2 ммоль), розчиняли в 30 мл толуолу. Отриману в
Зо результаті суміш перемішували при 1 10 "С протягом ночі. Розчинник видаляли в вакуумі, та залишок чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії (петролейний ефір / етилацетат - 1:2), отримуючи 1,7 г (46 95) продукту у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М2): Ке-2,21 хв.; т/2-410 (Ма1)-
Етил 4-(2,3-дихлорфеїпл)-8-оксо-5,8-дигідропіридоїЇЗ3,2-с|Іпіридазин-7-карбоксилат (Т6-с-1)
"и а: в с щи шо -- рання М де н ою на йо ши! ор 100 мл дифенілового простого ефіру завантажували в трьох-горлу колбу, додавали дістил (15-(2,3-дихлорфеїїйїл)піридазин-4-іл|Іаміно)метилен)малонат, 1,70 г (4,1 ммоль), розчинений в 50 мл дифенілового простого ефіру, при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Отриману в результаті суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 15 хв.
Після охолодження до кімнатної температури, реакційній суміші промивали п'ять разів 4н. розчином хлороводню. Водну фазу ліофілізували та потім чистили, використовуючи колонку
С18 з оберненою фазою (ацетонітрил / маїег-2:3), отримуючи 280 мг (15 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М3): К-0,87 хв.; т/2-364 (Ма1)7. 4-(2,3-Дихлорфеніл)-8-оксо-5,8-дигідропіридоЇЗ3,2-с)піридазин-7-карбонових кислота (1Т6-1-1) ро я ЖЖ ша Х її о: Н іш
СК т Т са м -
СЕ я
Етил 4-(2,3-дихлорфеніл)-8-оксо-5,8-дигідропіридо|3,2-с|Іпіридазин-7-карбоксилаг, 280 мг (0,8 ммоль), розчиняли в 5 мл тетрагідрофураийу та 5 мл води. Літію гідроксиду, 55 мг (2,3 ммоль), додавали при кімнатній температурі. Отриману в результаті суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляли в вакуумі.
Додавали воду, суміш екстрагували етилацетатом. РН водної фази регулювали до 7. використовуючи 2 н. розчин хлороводню. Осаджену тверду речовину відфільтровували, промивали водою та сушили в вакуумі, отримуючи 1 50 мг (56 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М4): Кі-0,78 хв.; т/2-336 (М1)х. 8-Хлор-4-(2,3-дихлорфеніл)піридо|3,2-с|Іпіридазин-7-карбоніл хлорид (Т6-9-1)
Не о «М ик В. хи з т т зо в а шт
Май ЗЕ її ! зи о
4-(2,3-Дихлорфеніл)-8-оксо-5,8-дигідропіридоїЇЗ3,2-с|Іпіридазин-7-карбонову кислоту, 150 мг (0.5 ммоль), розчиняли в 5 мл толуолу, М, М-Діізопропілетиламін, 173 мг (1,3 ммоль), додавали при кімнатній температурі. Отриману в результаті суміш перемішували при 60 "С протягом 1 години. Фосфору оксихлорид, 684 мг (4,5 ммоль), додавали при 60 "С. Отриману в результаті суміш перемішували при 60 "С протягом 30 хв. Розчинник видаляли в вакуумі, отримуючи 150 мг (сирого) продукту у вигляді коричневої олії. Залишок використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. 8-Хлор-4-(2,3-дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|піридо|3,2-с|Іпіридазин-7- карбоксамід (Т6-Н-1) кі с о Оса еко
І і І во й Жди
СІ є сі се 8-Хлор-4-(2,3-дихлорфеніл)піридо|3,2-с|Іпіридазии-7-карбонілхлорид, 150 мг (0,4 ммоль), та (5)-хроман-4-амін, 72 мг (0,5 ммоль), розчиняли в 5 мл дихлорметану. Триетиламін, 203 мг (2,0 ммоль), додавали при кімнатній температурі. Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник видаляли в вакуумі, отримуючи 150 мг (сирого) продукту у вигляді коричневої олії.
РХ-МС (Спосіб М5): Ке-1,20 хв.; т/27-485 (Ма1)-
Приклади (ТТ)
Приклад 1Т6-1 4-(2,3-Дихлорфеніл)-М-((45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-8-(диметиламіно) піридоїЇЗ3,2- с|Іпіридазин-7-карбоксамід
За итто
ЩІ з
М -е ; вк
С щу що Її ве щ- --и ве з
Н сил 8-Хлор-4-(2,3-дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|піридо|3,2-с|Іпіридазин-7- карбоксамід (Т6-Н-1) 75 мг (сирий), розчиняли в 10 мл тетрагідрофурану. Диметиламін, 1,6 мл (1
М в ТГФ, 1,6 ммоль), додавали при кімнатній температурі. Отриману в результаті суміш
Зо перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли в вакуумі.
Додавали воду, отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом, та об'єднану органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли в вакуумі, та залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ, отримуючи 3,3 мг (4,2 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб Мб): Ке-1,51 хв.; т/2-494 (Ма1). "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.| - 2,02-2,05 (м, 1Н), 2,15-2,17 (м, 1Н), 3,48 (с, 6Н), 4.26- 4,27 (м, 2Н), 5,20-5,22 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 7,16 (т. 1Н), 7.33 (д, 1Н), 7,47-7,52 (м, 2Н), 7,78 (д, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,12 (д, 1Н), 9,40 (с, 1Н).
Приклад 16-2 4-(2,3-Дихлорфеніл)-М-((45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-8-(морфалін-4-іл)піридоїЇ3,2-
с|Іпіридазин-7-карбоксамід вана щу о Ге» а ! во «М а х Моя ; й ее - и еся тв ще я МА У
СЕ 27
АЙ
8-Хлор-4-(2,3-дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|піридо|3,2-с|Іпіридазин-7- карбоксамід (Т6-Н-1) 75 мг (сирого), розчиняли в 10 мл тетрагідрофурану. Диметиламін, 1,6 мл (1 М в ТГФ, 1,6 ммоль), додавали при кімнатній температурі. Отриману в результаті суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли в вакуумі.
Додавали воду, отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом, та об'єднану органічігу фазу сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли в вакуумі, та залишок чистили з використанням препаративної ВЕРХ, отримуючи 4,2 мг (495) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М7): К-1,73 хв.; т/2-536 (Ма-1): "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав): б (м.ч.1 - 2,08-2,09 (м, 1Н), 2,21-2,27 (м, 1Н). 3,82-3.84 (м. 4Н). 3,88-3,40 (м, 4Н), 4,23-4,29 (м, 2Н), 5,22-5,25 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,92 (г, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,45-7,55 (м, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 9,18 (д, 1Н), 9,47 (с, 1Н).
Приклад Т6-3 4-(3,5-Дихлорфеніл)-М-((45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-8-(диметиламіно) піридоїЇЗ3,2- с|Іпіридазин-7-карбоксамід
ЗМ о То зп
ЯМ А Х ре р.
Ми фі Ум Іф і м штй й ссавс Ж шт в Тео
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в прикладі Т6-1, отримуючи 9,7 мг (9 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М7): Ке-1,65 хв.; т/2-494 (Ма1)7. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0): б |м.ч.| - 2,14-2,20 (м, 1Н), 2,24-2,31 (м, 1Н), 3,54 (с, 6Н), 4,20- 4,30 (м, 2Н), 5,29 (кв., 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,77 (д, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 9,32 (д, 1Н).
Приклад Т6-4
Зо 4-(3,5-Дихлорфеніл)-М-((45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-8-(морфалін-4-іл)піридоїЇ3,2- с|Іпіридазин-7-карбоксамід дай
ГІ мо ота ! із «М А р я рі
М т рі Ме дк Ї ! н
Ї ще С -7
Ху
А о
Дану сполуку синтезували за таким самим способом, як описується в прикладі Т6-2, отримуючи 9 мг (10 95) продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (Спосіб М11): Еч-1,70 хв.; т/2-:536 (Ма-1)- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.| 2 2,07-2,11 (м, 1Н), 2,21-2,27 (м. 1Н), 3,80-3,81 (м, 4Н), 3,90-3,91 (м, 4Н), 4,23-4,33 (м, 2Н), 5,26 (кв., 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,93 (с, 2Н), 8,81 (с, 1Н), 9,20 (д, 1Н), 9,61 (с, 1Н).
Таблиця 1
Приклади з Т1-5 до Т1-15, з 2-5 до 12-12 та з Т3-5 до 73-20
Приклад Мо Структура Назва за ІСРАС ще чо о ши чи че М-(45)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-4-іл|-4-
Т1-5 кі нин нище (морфалін-4-іл)-8-(2,3,5-трифторфеніл)-1,7-
ЕТ б нафтиридин-3-карбоксамід
Е киев
КЕ «Кун
Ка о со
Бена М-(45)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-4-(морфалін-
Т1-6 це й миши: ши ще 4-іл)-8-(2,3,5-трихлорфеніл)-1,7-нафтиридин-3-
М. екв хх
М й карбоксамід
С о ре ше пед щ ма го а 8-(2,3-дихлорфеніл)-М-|(45)-3,4-дигідро-2Н-1-
Т1-7 м. і ше: г | бензопіран-4-іл|-5-фтор-4-(морфалін-4-іл)-1,7-
ОА М нафтиридин-3-карбоксамід ших о ско о ри се рт м-(45)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-4-іл|-5-
Т1-8 ч |. пише ни ще фтор-4-(морфалін-4-іл)-8-(2,3,5-трифторфеніл)-
Ше шк: 1,7-нафтиридин-3-карбоксамід г чи, штат со со
Е і Н РО сх се вав М-К45)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-4-іл|-5-
Т1-9 М Я. миши: Ше я метокси-4-(морфалін-4-іл)-8-(2,3,5- ; те ц Ж трифторфеніл)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамід ки
Таблиця 1
Приклади з Т1-5 до Т1-15, з 2-5 до 12-12 та з Т3-5 до 73-20
Приклад Мо Структура Назва за ІСРАС в'мае та
Ек я щи ме че ке ШИ Н Її Е 8-(2,3-дихлорфеніл)-М-((45)-3,4-дигідро-2Н-1-
Т1-10 М й де бензопіран-4-іл|-4--(диметиламіно)-5-фтор-1,7-
СК ок нафтиридин-3-карбоксамід (о я
Я СДН я
С зи "ще я вх й й
Мен М 8-(2,3-дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-1-
Т1-11 ТА й бензопіран-4-іл|-4-(диметиламіно)-5-метокси-
С вен 1,7-нафтиридин-3-карбоксамід с ри
Емо То п терих Ме а Ма з т ко ча ши М-(48)-3,А-дигідро-2Н-1-бензопіран-4-1л|-4- т1-12 вашу ще (диметиламіно)-5-фтор-8-(2,3,5-трифторфеніп)-
ЕК. ее, 1,7-нафтиридин-3-карбоксамід
КЕ шк, ж пиши ик рун й ни п ІЙ В М-К45)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопірон-4-іл|-4-
Тт1-13 АТ ши (диметиламіно)-5-метокси-8-(2,3,5-
Е ще трифторфеніл)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамід осо ро ше Не ха 8-(2,3-дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-1-
Т1-14 Мі Ко М і Е бензопіран-4-іл|-5-метокси-4-(морфалін-4-іл)- ні т Є що 1,7-нафтиридин-3-карбоксамід
С
Ма їх .
ЩЕ о т
Мо ої пит ри чняй та
Маля 8-(2,3-дихлорфеніл)-М-|(45)-3,4-дигідро-2Н-
Т1-15 М .
СІ. ок хромен-4-ілІ|-1,7-нафтиридин-3-карбоксамід нш с
Таблиця 1
Приклади з Т1-5 до Т1-15, з 2-5 до 12-12 та з Т3-5 до 73-20
Приклад Мо Структура Назва за ІСРАС
М сб пе ге вний - ї ЩІ Я МН її 8-(3,5-дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-1-
Т2-5 А ле бензопіран-4-іл|-4-(диметиламіно)-5-метокси- ск 1,6-нафтиридин-3-карбоксамід срееої
Мне ни чним 8-(2,3-дихлорфеніл)-М-((45)-3,4-дигідро-2Н-1- т2-6 АЛ М ї ї бемзопіран-4-іл|-7-метокси-4-(морфалін-4-іл)- мод ИЙ мн КЕ шиє -
ОМ 1,6-нафтиридин-3-карбоксамід
С й
Ср зго кто ше в шк пекан у ше 8-(2,3-дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-1-
Т2-7 воше и бензопіран-4-ілІ|-4-(диметиламіно)-7-метокси-
С 1,6-нафтиридин-3-карбоксамід зо о х фр у ди м КК І й
АЖ якій МО А 8-(3,5-дихлорфсеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-1- тг2-8 те ле бензопіран-4-іл|-4-(диметиламіно)-7-метокси- ну 1,6-нафтиридин-3-карбоксамід - коди -
Ка: вк З я
Мети пон рн 8-(3,5-дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-1- т2-9 печі и ни НН, бензопіран-4-іл|-7-метокси-4-(морфалін-4-іл)- миша т 1,6-нафтиридин-3-карбоксамід шия о (з оо о мити тя с 8-(3,5-дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-1-
Т2-10 ї ще М щі бензопіран-4-іл|-5-метокси-4-(морфалін-4-іл)-
КИ й 1,6-нафтиридин-3-карбоксамід сі чо
Таблиця 1
Приклади з Т1-5 до Т1-15, з 2-5 до 12-12 та з Т3-5 до 73-20
Приклад Мо Структура Назва за ІСРАС
А і ЩІ як мен спо Ме ий 8-(2,3-дихлорфеміл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-1-
Т2-11 і ще Я 6 5 бензопіран-4-іл|-5-метокси-4-(морфалін-4-іл)- щі ї 1 Мо 1,6-нафтиридин-3-карбоксамід
Ше й з меш: шен адКе: пиши ши вх дих М май ве І І кі ши ни ша і 8-(2,3-дихлорфеміл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-1-
Т2-12 ли й бензопіран-4-іл|-4-(диметиламіно)-5-метокси-
Шк 1,6-нафтиридин-3-карбоксамід пі мо ко и м в 7-хлор-М-((45)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-4-ілі|-
Тт3-5 им а МИ 4-(диметиламіно)-8-(2,3,5-трифторфеніл)-1,5-
Кк, нафтиридин-3-карбоксамід
ОТ то о
Мотя сеодрж ект 7-хлор-М-((45)-3,4-дигідро-2Н-1-бснзопіран-4-іл|- 73-6 ук Х Кк, Я це с Е 4-(морфалім-4-іл)-8-(2,3,5-трифторфеніл)-1,5- ки Шо нафтиридин-3-карбоксамід
Р. ну ре су житя Е они яко
Що. «м й я щ Її 7-хлор-8-(3,5-дихлорфеніл)-М-І(45)-3,4-дигідро-
Т3-7 го ше КУ й 2Н-1-бензопіран-4-іл|-4-(диметиламіно)-1,5- ян нафтиридин-3-карбоксамід
ЩЕ
Му - п я й Ан й Її 7-хлор-8-(2,3-Дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро- т3-8 ШТ бю 2Н-1-бензопіран-4-іл|-4-(диметиламіно)-1,5-
Є ке нафтиридин-3-карбоксамід е і Как й
Таблиця 1
Приклади з Т1-5 до Т1-15, з 2-5 до 12-12 та з Т3-5 до 73-20
Приклад Мо Структура Назва за ІСРАС ще . ши иа 7-хлор-8-(2,3-дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро- т3-9 щи це ще Не С. 2Н-1-бензопіран-4-іл|-4-(морфалін-4-іл)-1,5- ща Її Я о нафтиридин-3-карбоксамід
КА Коеньо бе
М цій і - да а со
КО Що і? т В 8-(3,5-дихлорфеніл)-М-((45)-3,4-дигідро-2Н-1- т3-10 еши шик й ху бензоніран-4-іл|-4-(диметиламіно)-7-метокси- й 1,5-нафтиридин-3-карбоксамід січі
Н и іш й М сю Кк дія чис . . ши ши ш 8-(3,5-дихлорфеніл)-М-((45)-3,4-дигідро-2Н-1- т3-11 а шк НН бензопіран-4-іл|-4-(диметиламіно)-7-фтор-1,5- че нафтиридин-3-карбоксамід г сим НІ по со и ши ц А М й Ге щі і 8-(2,3-дихлорфеніл)-М-(45)-3,4-дигідро-2Н-1- т3-12 те й бензопіран-4-іл|-4-(диметиламіно)-7-метокси-
СЕ 1,5-нафтиридий-3-карбоксамід сіейкк, і
Є ах жо та
Ми чвричи, 8-(2,3-дихлорфеніл)-М-((45)-3,4-дигідро-2Н-1- т3-14 А шо МО бензопіран-4-іл|-7-метокси-4-(морфалін-4-іл)- сх че йо 1,5-нафтиридин-3-карбоксамід
С ят
НЕ й - М, сити Мі м . . .
НИМ НИ МЕ М-К45)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-4-іл|-4- т3-15 може Пл (диметиламіно)-7-метокси-8-(2,3,5-
Кк, трифторфеніл)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамід
Таблиця 1
Приклади з Т1-5 до Т1-15, з 2-5 до 12-12 та з Т3-5 до 73-20
Приклад Мо Структура Назва за ІСРАС що. щ о о оо де ря, М-((45)-3,4-дигідро-2Н-1-бепзопіран-4-іл|-7- т3-16 ши ши метокси-4-(морфалін-4-іл)-8-(2,3,5- й АК п трифторфеніл)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамід
Кк ся "тео о 7 Мети меч
ОД Я ОО 00 вч2-дихлорфенілу-м-К48)-3,4-дигідро-2Н-1-
Т3-17 ме й й й бензопіран-4-іл|-4-(диметиламіно)-7-фтор-1,5-
Сай нафтиридин-3-карбоксамід свя
ЩО щі
ЗмОсоято кі Я В рам і ори и Крим 8-(2,3-дихлорфеніл)-М-((45)-3,4-дигідро-2Н-1- т3-18 «Ж к. 8 с- А бензопіран-4-іл|-7-фтор-4-(морфалін-4-іл)-1,5- с ІЙ М й нафтиридин-3-карбоксамід ще вся
С бий то ко й ! | Я Ше М-К45)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-4-іл|-4- т3-19 сив ВЕ МИ й (диметиламіно)-7-фтор-8-(2,3,5-трифторфеніл)-
Р. жену 1,5-нафтиридин-3-карбоксамід веєте нед що ро го
М, А мин М-К45)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-4-іл|-7- т3-20 І Ї ї пишеш фтор-4-(морфалін-4-іл)-8-(2,3,5-трифторфеніл)- шк и б 1,5-пафтиридин-3-карбоксамід ех
С.
ЕЕ и "Е
Таблиця 2
Аналітичні дані для прикладів з Т1-5 до Т1-15, з Т2-5 до 12-12 та з Т3-5 до Т3-20 Прикладме| РЖМС (| ::: 77777777 ЯМРС//////////777СсС ця (Есіпозу ТН-ЯМР (460 МГ, ДМСО-а6); 5 мч) -2,04-2,06 (м, 1 Н), пев (МеНую 1220-2225 (м, 1Н), 3,32 (с, 4Н), 3,89 (т, 4Н), 420-431 (м, 2Н), тео РМ (бпосів 525 (кв. 1Н), 6,79-6,81 (м, 1Н), 6,91-6,95 (м, 1Н), 7М6-7,20 (м,
Мов во). 131-739 (м, 2Н), 7,67-7,70 (м, 1Н). ВИТ (д, 1Н), 8,70-8,75 2, ХВ. М, ОН), 926-928 (м, 1Н). ця (Єсіпозу ТН-ЯМР (406 МГц, ДМСО-96У; 5 мч. -2,06-2,08 (м, ТН), 2,193 із-вве «МеНун 1233 (м, 1Н), 3,32 (о, 4Н), 3,89 (т, 4Н), 420-430 (м, 2Н), 5,24 теє РХМе (спочб МУ) (8. 1Н), 6,78-6,80 (м. 1Н), 6,90-6,93 (м, 1Н), 715-719 (м, 1Н),
Кос 17,36-7,38 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,70- "91 хв. 8,71 (м, 2Н), 9,26 (д, 1Н). ця (Єсіпозу ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-96У; 5 мч -2,02-2,08 (м, ТН), 2,183 тіл-ввз ОО Менун1 224 (м, 1Н), 3,32 (о, 4Н), 3,80 (т, 4Н), 422-430 (м, 2Н), 5,30 т |вхме 0 (Спомо (8. 1Н), 679-681 (м, 1Н), 6,89-6,94 (м, 1Н), 715-720 (м, 19),
МОБ) Віда 1737-742 (м, 2Н), 747-752 (м, 1Н), 7,75-7,78 (м, 1Н) 8,65 (д,
ОБТва хв. Ну, 871 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н). ця (Єсіпозу 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-96): 5 м'я) -2,04-2,09 (м, ТН). 2193 тіз-взю ОО «Менув| 227 (м, 1). 3,30-3,33(м, 4Н), 3,79-3,80 (м, 4Н), 4,22-4,29 (м, тво |рхмМе (Спб 20), 524 (в. 1Н), 6,79-6,82 (м, 1Н), 6,90-6,95 (м, 1Н),715-
Мово хв 1721 (м, НУ, 729-733 (м, 1Н), 7,38-7,40 (м, 1Н), 7,70-7,72 (м,
ОБ хв. р), 868 (д, 1Н), 8,76 (с. 1Н), 9,31 (д. 1Н). ця (Єсіпозу ТН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6); 5 (м-ч1 -2/03-2,08 (м, ТН), 2,183 тілі (Менуі223 (м, 1), 322-333(м, ЯН), 3,78-3,80(м, 4Н), 4200, тео |рхоМе 0 (Спомо 3Н)М4,20-4,30 (м. 2Н). 5,23 (кв., 1 Н), 6,78-6,80 (м, 1Н),6,91-
МОВ) ві-ове хв 1995 (м, 1Н), 715-720 (м, 1Н), 722-726 (м, 1НУТ,37-7,40 (м,
ОКХ. рН), 761-766 (м, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 9,22 (д, 1Н). ця (Єсіпозу 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-06: 5 (м-ч.| -2,00-2,07 (м, 1Н), 2,163 тіз-вії Мен. 222 (м, 1Н), 3,03 (д, ОН), 4,21-4,30 (м, 2Н), 5,22 (кв. 1Н), 6,78. тіло ГрЖ Мо (Спо 681 (м, 1Н), 6,88-6,93 (м, 1Н). 7,15-7,20 (м, 1Н), 734-742 (м,
Му Віта хв), ТАВ-ТВ1 (м, 1НУТ74-777 (м, 1Н), 8,57-8,60 (м, 2Н). 921 і і | (д,1н). мс (Єсіпозу /Н-ЯМР (306 Мгц, ДМСО-96); 6 Ім'я -1,99-2,07 (м, ТН), 2153
Міл-воз Мен 222 (м, 1Н), 2,98 (с, 6Н), 410 (с, ЗН), 420-427 (м, 2Н), 5,22 тм оРХМе 0 (стома (кв. ТН), 6,78-6,80 (м, 1Н), 6,88-6,93 (м, 1Н), 714-719 (м, 1Н),
МЕ) іі хв 738-738 (м, 2Н), 743-748 (м, 1Н), 7,70-7,73 (м, 1Н) 827 (с,
ОВеТа ХВ. 1рН), 847 (с, 1Н), 910 (д, 1Н). ця (Єсіпозу 1Н-ЯМР 300 МГц, ДМСО-96У: 5 мч. -2,06-2,08 (м, ТН), 2,183 тіз-497МУНУ 227 (м, 1Н), 3,03 (д, ОН), 4,21-4,28 (м, 2Н), 5,22 (кв. 1Н), 6,79. тіла |рРхМмоо 0 (спобо б (м, 1Н), 6,89-7И5 (м, 1Н), 716-720 (м, 1НУ, 7,28-7,31 (м,
Міо від хв 11), 735-737 (м, 1Н), 7,67-7,711 (м, ТН), 8,61 (д, 1Н), 8,65 (с,
ОК223 хв. | р), 923 (д, 1Н). ця (Єсіпозу 1Н-ЯМР (306 МГц, ДМСО-96); 5 м'я -2,01-2,07 (м, ТН), 2153 тіз-воє О(МУНУ. 220 (м, 1Н), 3,4 (с, ОН), 4/1 (с, 4Н), 422-428 (м, 1Н), 5,24 тив |рЖ Мо 0 (Спобб (кво 1Н). 678-681 (м, 1Н), 6,89-6,94 (м, 1 Н), 714-726 (м,
МБ) Віта ОЗ), 735 (д. 1Н). 7,59-7,65 (м, 1Н), 8,31 (о. 1Н), 8,52 (с, 1Н),
ОБеТ,3хВ. 19413(Д, ІН). ця (Єсіпозу ТН-ЯМР (306 МГц, ДМСО-96); 5 (м'я. -2,02-2,08 (м, ТН), 2173 тіз-ввБ Мен)» 1222 (м, 1Н), 3,21-3,33 (м, 4Н), 3,78-3,81 (м, 4Н), 413(с, ЗН), тіла |РХмМе 0 (Спобб 415-428 (м, 2Н), 5,24 (кв. 1НУ, 6,78-6,81 (м, 1Н), 6,89-6,94 (м,
Мио5) віза хв 11). 714-720 (м, 1Н), 7,35-7,38 (м, 2Н), 743-748 (м, 1Н),
Кг, хв. 774-774 (мМ, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9.19 (д, 1Н).
ТН-ЯМР(Б001 МГц, а6-ДМСО): 5 |м.ч1- 9,3675 (5,6); 9,3541 т145 (Мен 4500 (5,6); 9,3139 (12,1): 99103 (12,4); 921564 (0,5); 91358 (0,4); свт "0; 89923 (0,4); 8,9889 (0,4); 8,9759 (11,7); 8.9723 (11,7): 8,7852 9,4); 8,7759 (10,0): 81320 (11,2); 81227 (10,93; 7,8178 (0,4):
Таблиця 2
Аналітичні дані для прикладів з Т1-5 до Т1-15, з Т2-5 до 12-12 та з Т3-5 до Т3-20 Прикладме| / РЖУМС | (77777777 яЯМмб777777777 7,8030 (5,9); 7,7995 (5,3); 7,7908 (5,8); 7,7871 (6,5); 7,5991 (0,4); 7,5856 (0,3); 7,5368 (3,5); 7,5242 (10,0); 7,51 17 (16,0); 7,5079 (9,3); 7,4988 (2,6); 7,4953 (1,6); 7,3889 (0,4); 7,3794 (0,4); 7,3625 (0,3); 7,2809 (5,6); 7,2683 (5,9); 72017 (2,86); 7,1995 (2,99; 7,1877 (5,7); 7,1760 (3,3); 7,1738 (3,2); 7,1462 (0,4); 7,1336 (0,6); 7,1209 (0,4); 6,9130 (3,68); 6,9113 (411); 6б,8990 (7,1); 6,8882 (3,4); 6,8865 (3,6); 6,8620 (0,4); 6,8493 (0,4); 6,8354 (7,4); 6,8341 (7,4); 6,8217 (6,68); 6,8203 (6,7); 6,7661 (0,6); 6,7527 (0,6); 5,7562 (4,2); 5,3399 (1,7); 5,3293 (3,6); 5,3171 (3,5); 5,3069 (1,6); 4,3318 (1,0); 4,3265 (1,4); 4,3192 (1,1); 4,3132 (4,3); 4,3078 (3,5); 4,3000 (5,5); 4,2941 (52); 42876 (3,4); 42814 (3,7); 4,2744 (0,9); 42690 (1,3): 4,2630 (0,9); 3,8747 (1,7); 3,3175 (298,2); 3,3042 (3,9); 3,0969 (0,7); 2,8900 (0,4); 2,8754 (0.5); 2,6161 (2,4); 2,6131 (3,3); 2,6101 (2,5); 2,5221 (6,8); 2,5190 (9.0); 2,5159 (10,3); 2,5041 (407,2); 2,5011 (550,0); 24981 (416,4); 2,3880 (2,4); 2,3850 (3,3); 2,3821 (2,5); 22158 (0,99; 22100 (1,2); 22070 (11); 2,2014 (1,6); 2,1931 (2,1); 2,1869 (2,3): 2,1839 (2,0); 21782 (21); 21742 (1,7); 21717 (1,7); 2,1653 (1,2); 21176 (1,4); 21121 (1,6); 2,1070 (2,53; 2,1013 (2,6); 2,0956 (2,2); 2,0900 (21); 2,0837 (2,0); 2,0785 (1,6); 2,0726 (1,1); 2,0673 (0,8); 1,3512 (0,4); 1,2982 (0,93; 1,2701 (0,4); 1,2584 (1,6); 1,2350 (22); 1,1404 (0,6); 0,8531 (0,4); 0,0053 (1,3);-0,0001 (34,4);- 0,0056 (1,2
МС (ЕСІпоз): 1Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб): б |м.ч.) - 2,01-2,07 (м, 1Н), т/г-523 (Мен). 2,15-2,21 (м, 1Н), 3,02 (с, 6Н), 4,07-4,14 (м, ЗН), 4,20-4,29 (м,
Т2-5 РХ-МС (Спосіб 2Н), 5,20 (кв., 1Н), 6,79-6,81 (м, 1Н), 6,90-6.94 (м. 1Н), 7,15-
М59): ВІ-1,33 хв 7,19 (м, 1Н), 7,34-7,36 (м, 1Н), 7,60-7,62 (м, 1Н). 7,64 (д, 2Н), " " " 8,21 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 9,07 (д, 1Н).
Ме (ЕСІпоз): 1Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб): б |м.ч.)| - 1,98-2,07 (м, 1Н), т/г-565 (Мен) 2,18-2,27 (м, 1Н), 3,38-3,42 (м, 4Н), 3,88-3,90 (м, 4Н), 3,97 (с,
Т2-6 РХ-МС (Спосіб УС 7 ЗН), 4,22-4,27 (м, 2Н), 5,21-5,23 (м, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,90 (т, 20): ВІ-2,29 хв 1Н). 7,16 (т, 1Н), 7,26-7,35 (м, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 7,68 (д, 1),
Й " Й 8.60 (с, 1Н), 9,13 (д, 1Н), 9,30 (с, 1Н).
МС (ЕСІпоз): 1Н-ЯМР (300 МГу, ДМСО-аб): б |м.ч.) - 1,97-2,03 (м, 1Н), т/г-523 (Мен) 2,15-2,17 (м, 1Н), 3,18-3,19 (м, 6Н), 3,98 (с, ЗН), 4,22-4,25 (м,
Т2-7 РХ-МС (Спосіб 2Н), 5,10-5,21 (м, 1Н), 6,77-6,79 (м, 1Н), 6,88-6,92 (м, 1Н),
УСТ19):ВІ-2,67 хв 7,13-7,18 (м, 1Н), 7,31-7,34 (м, 2Н), 7,40-7,41 (м, 1Н), 7,59-
Й " "17,60 (м, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 9,02-9,05 (м, 1Н), 9,31 (с, 1Н).
МС (ЕСІпоз): 1Н-ЯМР (300 МГц. ДМСО-аб): б |м.ч.) - 1,97-2,03 (м, 1Н), т/г-523 (Мен) 2,15-2,17 (м, 1Н), 3,18-3,19 (м, 6Н), 3,98 (с, ЗН), 4,22-4,25 (м,
Т2-8 РХ-МС (Спосіб 2Н), 5,10-5,21 (м, 1Н), 6,77-6,79 (м, 1Н), 6,88-6,92 (м, 1Н),
М127): Ві-2,67 хв 7,13-7,18 (м, 1Н), 7,31-7,34 (м, 1Н). 7,40-7,41 (м, 2Н). 7,59- " ' 17,60 (м, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 9,02-9,05 (м, 1Н), 9,31 (с, 1Н). 1Н-ЯМР (300 МГу, ДМСО-аб): б |м.ч.) - 1,23-1,31 (м, 1Н),
Мо (ЕСіІпоз): 1,98-2,07 (м, 1Н), 2,18-2,27 (м, 1Н), 3,32-3,37 (м, ЗН), 3,87- то-9 т/2-565 (МАН) к; 3,93 (м, ЗН), 4,18-4,19 (м, ЗН), 4,22-4,30 (м, 2Н), 5,20-5,23 (м,
РХ-МС (Спосіб 1Н), 6,77-6,80 (м, 1Н), 6,89-6,94 (м, 1Н), 7,14-7,19 (м, 1Н),
М128): КІ-2,29 хв. |7,34-7,37 (м, 1Н), 7,42-7,43 (м, ЗН), 7,60-7,62 (м, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 9,10-9,15 (м, 1Н), 9,30 (с, 1Н).
МС (ЕСІпоз): 1Н-ЯМР (300 МГу, ДМСО-аб): б Ім.ч.) - 2,02-2,06 (м, 1Н), т/г-565 (Мен). 2,15-2,24 (м, 1Н), 3,28 (с, АН), 3,78 (с, 4Н), 4,09 (с, ЗН). 4,18- т2-10 РХ-МС (Спосіб 4,28 (м, 2Н), 5,20 (кв., 1Н), 6,77-6.79 (м, 1Н), 6,89-6,93 (м,
МА3): ВІ-2,00 хв 1Н),7,13-7,18 (м, 1Н), 7,34-7.37 (м, 1Н), 7,59 (с, ЗН), 8,25 (с,
Й " Й 1Н), 8,64 (с, 1Н), 9,12 (д. 1Н).
Таблиця 2
Аналітичні дані для прикладів з Т1-5 до Т1-15, з Т2-5 до 12-12 та з Т3-5 до Т3-20 Прикладме| / РЖУМС | 77777777 яЯМмб777777777777777
МС (ЕСІпоз): 1Н-ЯМР (300 МГу, ДМСОО-аб): б (м.ч.| - 2,05-2,19 (м, 211), т/г-565 (Мен). 3,28-3,31 (м, 4Н), 3,81 (с, 4Н). 4,12 (с, ЗН), 4,19-4,27 (м, 2Н), т2-11 РХ-МС (Спосіб 5,20 (кв., 1Н), 6,77-6,80 (м, 1Н), 6,88-6,93 (м, 1Н), 7,13-7,19 (м,
М52): ВІ-1,52 хв 1Н), 7,34-7,46 (м, ЗН), 7,67-7,71 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,57 (с, " " " 1Н), 9,16 (д, 1Н).
Ме (ЕСІПпОЗ): РХ-МС (Спосіб м-15): ВІ-1,13 хв. "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО- т/г-523 (Мен. аб): б (м.ч.) - 2,02-2,03 (м, 2Н), 3,02 (с, 6Н), 4,10 (с, ЗН), 4,19- т2-12 РХ-МС (Спосіб МУ- 4,29 (м, 2Н), 5,21 (кв., 1Н), 6,77-6,79 (м, 1Н), 6,87-6,92 (м, 1Н), 15): В1-1,13 хв 7,13-7,18 (м, 1Н), 7,31-7,45 (м, ЗН), 7,67-7,70 (м, 1Н), 8,04 (с,
Й " Й 1Н), 8,43 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н).
Мо (ЕСіІпоз)/ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб): б (м.ч.| - 1,93-1,97 (м, 1Н). т3-5 т/2-513(МАН) к. 2,10-2,13 (м, 1Н), 3,24 (с, 6Н), 4,13-4,21 (м, 2Н), 5,14-5,15 (м,
РХ-МС (Спосіб) 1Н), 6,70-6,72 (м, 1Н). 6,83 (т, 1Н), 7,07-7,10 (м, 1Н). 7,17-7,26
Мб8): Ч-1,91 хв. (м, 2Н), 7,61-7,69 (м, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,94-9,00 (м, 2Н).
МС (ЕСІпоз): 1Н-ЯМР (300 МГу, ДМСО-аб): б |м.ч.) - 2,05-2,07 (м, 1Н), т/г-555 (Мен). 2,19-2,21 (м, 1ТН), 3,64 (с, 4Н), 3,82 (с, 4Н), 4,22-4,28 (м, 2Н), 3-6 РХ-МС (Спосіб 5,21-5,24 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 7,14-7,18 (м, 1),
МВ): ВІ-1,89 хв 7,287,29 (м, 1Н), 7,33-7,35 (м, 1Н), 7,73-7,74 (м, 1Н), 8,59 (д, " " " 1Н), 9,08(с, 1Н), 9,12-9,14 (д, 1Н).
Мо (ЕСіІпоз)/ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб): б (м.ч.| - 2,00-2,05 (м, 1Н), т3-7 т/2-527 (МАН) - 2,15-2,21 (м, 1Н), 3,29 (с, 6Н), 4,20-4,29 (м, 2Н). 5,19-5,24 (м,
РХ-МС (Спосіб) 1Н), 6,79 (д. 1Н), 6,90 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,46 (с,
М130): К-2.01 хв. /|2Н) 7,74 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н). 8,97 (с, 1Н). 9,07 (д, 1Н).
МС (ЕСІпоз): 1Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб): б |м.ч.)| - 1,99-2,04 (м, 1Н), т/г-528 (Мен). 2,15-2,21 (м, 1Н), 3,31-3,33 (м, 6Н), 4,22-4,28 (м, 2Н). 5,21 (кв., т3-8 РХ-МС (Спосіб 1Н), 6,77-6,79 (м, 1Н), 6,87-6,91 (м, 1Н), 7,13-7,17 (м, 1Н),
МІ130):В-1,91 хв 7,31-7,36 (м, 2Н), 7,49-7,54 (м, 1Н) 7,76-7,78 (м, 1Н), 8,45 (д,
Й " "|1Н), 8,99 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н).
Мо (ЕСіІпоз)/ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб): б (м.ч.| - 2,01-2,05 (м, 1Н), т/2-570 2,18-2,50 (м, 1Н), 3,64 (с, АН), 3,82-3,90 (м, 4Н), 4,20-4,30 (м, т3-9 (МАН) РХ-МС 2Н), 5,22 (кв., 1Н), 6,78-6,80 (м, 1Н), 6,88-6,92 (м, 1Н), 7,14- (Спосіб М130): 7,18 (м, 1Н), 7,32-7,37 (м, 2Н), 7,50-7,55 (м, 1Н), 7,77-7,79 (м,
ВІ-1,79 хв. 1Н), 8,55 (д, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 9,12 (д, 1Н).
МС (ЕСІпоз): 1Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб): б |м.ч.)| - 1,98-2,04 (м, 1Н), т/т-524 (Мен). 2,15-2,18 (м, 1Н), 3,33 (с, 6Н), 4,03-4,04 (с, ЗН), 4,21-4,29 (м, т3-10 РХ-МС (Спосіб 2Н), 5,19-5,24 (м, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 7,14-7,17 (м,
Мб8): ВІ-1,92 хв. он, 7,31-7,38 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,98-9,00 (м,
МС (ЕСІпоз): 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): б (м.ч.| - 1,98-2,07 (м. 1Н), т/г-512 (Мен). 2,18-2,50 (м, 1Н), 6,27 (д, 6Н), 4,21-4,29 (м, 2Н), 5,21-5,24 (м, 3-11 РХ-МС (Спосіб 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 7,14-7,18 (м, 1Н), 7,32-7,34 (м,
МВ): В-1,82 хв. тн 7,60 (м, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 9,06 (д,
Мо (ЕСіІпоз)/ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб): б (м.ч.| - 1,98-2,07 (м, 1Н), т3-12 т/2-524 (Ман). 2,18-2,50 (м, 1Н), 3,33 (д, 6Н), 4,02-4,28 (м, 5Н), 5,21-5,24 (м,
РХ-МС (Спосіб) 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 7,14-7,18 (м, 1Н), 7,32-7,34 (м,
Мб8): Ч-1,79 хв. 2Н), 7,60 (м. 1 Н), 7,75 (т, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,97-9,00 (м, 2Н).
МС (ЕСІпоз): 1нН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): б Ім.ч.| - 1,98-2,07 (м, 1Н), т/7-566 (Мен). 2,18-2,50 (м, 1Н), 3,65(с, 4Н), 3,82 (с, 4Н), 4,03-4,26 (м, ЗН), 3-14 РХ-МС (Спосіб 4,30-4,31 (м, 2Н),5,23-5,25 (м, 1Н), 6,789 (д, 1Н), 6,91 (т, 1Н),
Мб8): ВІ-1,79 хв 7,15 (т, 1Н), 7,16-7,19 (м, 1Н), 7,23-7,28 (м, 1Н), 7,42-7,48 (м,
Й " Й 1Н), 7,71-7,72(м, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 9,07-9,12 (м, 2Н).
Мо (ЕСіІпоз) 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб): б |м.ч.)| - 1,98-2,04 (м, 1Н), 3-15 т/2-509 (МАН) 2,15-2,18 (м, 1Н), 3,32 (д, 6Н), 4,05 (с, ЗН), 4,20-4,28 (м, 2Н),
РХ-МС (Спосіб 5,21-5,22 (м, 1Н),6,77-6,79(м, Н), 6,90 (т, Н), 7,19-7,17 (м, 2Н),
Таблиця 2
Аналітичні дані для прикладів з Т1-5 до Т1-15, з Т2-5 до 12-12 та з Т3-5 до Т3-20 Прикладме| / РЖМС (| 77777771 ЯМР//777711111СсСсСсС 00000 1М68):ВІ-1,74 хв. |7,32 (д, 1Н), 7,57-7,64 (м, 1Н). 8,42 (с, 1Н), 8,98-9,00 (м, 2Н).
МС (ЕСІпоз): 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): б Ім.ч - 1,98-2,22 (м, 2Н), т/7-551 (Ман). 3,34(с, АН), 3,64 (с. АН), 4,07-4,08 (м, ЗН), 4,21-4,29 (м, 2Н),
Т3-16 РХ-МС (Спосіб 5,22-5,26 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,88-6,93 (м, 1Н), 7,10-7,18 (м,
Мб8): ВІ-1,73 хв. Вих 7,34 (д, 1Н), 7,60-7,65 (м, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,07-9,11 (м,
Ме (ЕСІпоз): 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б Ім.ч) - 1,99-2,03 (м, 1Н), т/г-512 (Мен). 2,15-2,21 (м, 1Н), 3,31 (с, 6Н), 4,20-4,28 (м, 2Н), 5,20-5,22 (м,
Т3-17 РХ-МС (Спосіб 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,39- о» 7,44 (м, 1Н), 7,49-7,54 (м, 1Н), 7,78-7,80 (м, 1Н), 8,46 (д, 1Н),
МО2): ЕЧ-2,06 хв. 9,03-9,05 (м, 2Н). де (ЕСіІпоз)/ ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): б |м.чд - 2,02-2,07 (м, 1Н), т3-18 т/2-535 (Ман) | 2,19-2,21 (м, 1Н), 3,64 (с, 4Н), 3,82 (с, АН), 4,19-4,29 (м, 2Н),
РХ-МС (Спосіб 5,20-5,25 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,32-
МО2): ЕЧ-1,97 хв. 7,55 (м, ЗН), 7,79-7,81 (м, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 9,11-9,13 (м, 2Н) де (ЕСіІпоз)/ ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч - 1,98-2,07 (м, 1Н), т3-19 т/2-497 (МаеП) | 2,18-2,50 (м, 1Н), 3,30-3,33 (д, 6Н). 4,22-4,27 (м, 1Н). 5,21-5,22
РХ-МС (Спосіб) (м, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,88 (т, 1Н). 7,14-7,18 (м, 1Н), 7,32-7,34
М119): КЧ-1, 29 хв. | (м, 2Н), 7,74-7,77 (м, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 9,05-9,07 (м, 2Н). де (ЕСіІпоз)/ ТН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч - 1,98-2,07 (м, 1Н), т3-20 т/27-539 (МН) 2,18-2,50 (м, 1Н), 3,64(с, 4Н), 3,82 (с, 4Н), 4,20-4,28 (м, 2Н),
РХ-МС (Спосіб| 5,23 (с, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,34-7,36 (м,
М68): ЕЧ-1,79 хв. 2Н), 7,73-7,80 (м, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 9,12-9,15 (м, 2Н)
Експериментальний розділ - біологічні аналізи
Приклади досліджували у вибраних біологічних аналізах один або декілька разів. При дослідженні більше одного разу дані повідомляються або як середні значення, або як медіанні значення, в яких середнє значення, яке також називається середнім арифметичним значенням, представляє собою суму отриманих значень, розділену на кількість досліджуваних разів, та медіанне значення представляє собою середню кількість групи значень при ранжируванні у порядку зростання або зменшення. Якщо число значень в наборі даних непарне, то медіана є серединним значенням. Якщо число значень в наборі даних парне, то медіана представляє собою середнім арифметичним значенням двох серединних значень.
Приклади були синтезовані один або декілька разів. При синтезі більше одного разу дані з біологічних аналізів представляють собою середні значення, розраховані з використанням наборів даних, отриманих при дослідженні однієї або декількох партій синтезу.
Активність іп мій сполук за представленим винаходом може бути продемонстрована в наступних дослідженнях:
Іп міїго аналіз 1: С. вІєдапе 5іо-1а -- Дія на рекомбінантну клітинну лінію С. еіедап5
Створення стабільної С. єІведап5 СНО клітинної лінії
Клітинну лінію СНО отримували з АТСС, код АТС СВІ -9096. Для трансфекції з плазмідною
ДНК для того, щоб експресувати С. єІедапе 5Іо-а (номер доступу ААЇ 28102) клітини СНО пассирували до 40 95 злиття перед додаванням розчину для трансфекції до клітинної культури.
Розчин для трансфекції включав 300 мкл ОрІИМЕМ (І їе Тесппоїодіє5, Мг.: 31985), 2 мкл (- 6 мкг) плазмідної ДНК, яка містить ген С. еіедапз5 510 Та, та 9 мкл Гидепено (Рготеда, Муг.: Е2311), та додавали до клітин перед інкубуванням протягом 48 годин при 37 "С. 5 95 СО». для трансфекції замінювали на селекційне середовище, яке містить додатковий 5418 (2 мг/мл, Іпмігодеп, Муг.: 10131), та клітини висівали в 384 лункові планшети (300 клітин/лунку). Через декілька тижнів, виживші клітини, які залишилися, досліджували з використанням потсіщіалочутливого барвника (набір для аналізу мембранного потенціалу. МоЇІесціаг ЮОемісе5 Мг.: К8034) для експресії Ки каналу. Позитивні клітинні клони чистили за способом обмеженого розбавлення. Для цього клон
Зо з найвищим та найбільш надійним сигналом в аналізі із потенціалочутливим барвником, додатково субклонували (інкубували) в 384-лункових планшетах (0,7 клітин/лунку) для того, щоб отримати клональну чистоту. При цьому генерували кінцеву стабільну клітинну лінію СНО, яка експресує С. еіедапз5 5іІо-1а.
Умови для клітинної культури
Клітини культивували при 37 "С та 5 95 СО» в МЕМаїрпа з сшщатах І (Іпмікодеп, Муг.: 32571), доповненому 10 95 (06./06.) ембріональною телячою сироваткою, інактивованою нагріванням (Іпмійгодеп, Мг.: 10500), (5418 (1 мг/мл, Іпмійгодеп, Мг.: 10131). Клітини відокремлювали. використовуючи аккутазу (Зідта, Мг.: А6964).
Вимірюваний мембранного потенціалу
Дослідження лабораторної сполуки здійснювали на 384-лункових планшетах для мікротитрування (МТР, Сгеїіпег, Мг.: 781092). 8000 клітин/лунку висівали на 384-лункові МТР та культивували протягом від 20 до 24 годин при 37 "С та 595 СО». Після видалення клітинного культурального середовища, клітини промивали один раз тиродом (150 мМ Масі, 0,3 мМ КСІ, 2
ММ Сасі»г, 1 мМ Масі», 0,8 мМ МанеРОо», 5 мМ глюкози, 28 мМ Нерезв, рН 7,4) та потім вводили з потенціалочутливим барвником з набору для аналізу мембранного потенціалу, розбавленого в тироді протягом 1 години при кімнатній температурі.
Після початку вимірювання флуоресценції з використанням ЕІ ІРА Теїа (Моїіесшаг Оемісев.
Збудження 510-545 нм, Емісія 565-625 нм), додавали досліджувані сполуки з подальшим додаванням тирода КСІ (кінцева концентрація аналізу: 70 мМ КСІ, 2 мМ Сасі», 1 мм Моск 0.68
ММ МанНегРох», 5 мМ глюкози, 28 мМ Нерез. рН 7,4, включаючи потенціалочутливий барвник).
Вимірювання завершувалось через 7 хвилин.
Статистичні дані
Дані оцінювали, використовуючи програмне забезпечення АсіїміуВазе ХІТ (1085) для підгонки апроксимуючої кривої та обчислення половини максимальної ефективної концентрації (ЕСво) та повідомляли як негативний десятковий логарифм (рЕбо).
Дані оцінювали, використовуючи програмне забезпечення АсіїміуВазе ХІТй (1085) для підгонки апроксимуючої кривої та обчислення половини максимальної ефективної концентрації (ЕСво) та повідомляли як негативний десятковий логарифм (рЕбо).
Для наступних прикладів, значення рЕзхо »6,5-7,5 було знайдене для: Т1-15, Т15-4, Т6-2, Т6-4.
Для наступних прикладів, значення рЕзо »7,5-8,5 було знайдене для: Т1-1,711-2. Т1-3, Т1-4,
Т1-5, Т11-9, 71-10, Т1-11,71-14, 12-1, 2-2, 2-3, 2-4, 713-1, 73-2, Т4-1,14-2, 5-2, 5-5, Т5-6, Т5-
Коо) 8, Т6-1,76-3.
Для наступних прикладів, значення рЕзо »8,5 було знайдене для: Т1-6, Т1-7, Т2-11, Т2- 12,и3-1. 73-3, 73-4, Т5-1, Т15-3, Т5-7.
Іп міго аналіз 2: О. іттіййв 5іо-1а -- Дія на рекомбінантну клітинну лінію О, іттйі5 Створення стабільної 0. іттфй5 СНО клітинної лінії
Клітинну лінію СНО отримували з ЛТСС, код АТС СВІ -9096. Для трансфекції з плазмідною
ДНК для того, щоб експресувати Ю. іпттйів 510о-їа (на основі протеїнової послідовності 90730003, кодом, оптимізований для хом'яка) клітини СНО пассирували до 40 95 злиття перед додаванням розчину для трансфекції до клітинної культури. Розчин для трансфекції включав 300 мкл ОріМЕМ (І їе Тесппопіодіев, Мг.: 31985), 2 мкл (- 6 мкг) плазмідної ДНК, яка містить ген
О. ітітпйі5 Іо 1, та 9У мкл Бидепено (Рготеда, Мг. Е2311), та додавали до клітин перед інкубуванням протягом 48 годин при 37 "С, 5 95 СО». Середовище для трансфекції замінювали на селекційне середовище, яке містить додатковий 5418 (2 мг/мл, Іпмігодеп, Мг.: 10131), та клітини висівали в 384 лункові планшети (300 клітин/лунку). Через декілька тижнів, виживші клітини, які залишилися, досліджували з використанням потенціалочутливого барвника (набір для аналізу мембранного потенціалу, МоїІесшіаг Юемісе5 Мг.: К8034) для експресії Кк каналу.
Позитивні клітинні клони чистили за способом обмеженого розбавлення. Для цього клон з найвищим та найбільш надійним сигналом в аналізі із потенціалочутливим барвником, додатково субклонували (інкубували) в 384-лункових планшетах (0,7 клітин/лунку) для того, щоб отримати клональну чистоту. При цьому генерували кінцеву стабільну клітинну лінію СНО, яка експресує 0. ітткйї5 5іо-1а.
Умови для клітинної культури
Клітини культивували при 37 "С та 5 95 СО» в МЕМаїрна з Сицатах І (Іпийтодеп, Муг.: 32571), доповненому 10 95 (06./06.) ембріональною телячою сироваткою, інактивованою нагріванням (Іпмігодеп, Мг.: 10500), (05418 (1 мг/мл, Іпмігодеп, Мг.: 10131). Клітини відокремлювали. використовуючи аккутазу (5ідта, Мг.: Аб9б64).
Вимірювання мембранного потенціалу
Дослідження лабораторної сполуки здійснювали на 384-лупкових планшетах для мікротитрування (МТР, Сгеїіпег, Мг.: 781092). 8000 клітин/лунку висівали на 384-лункові МТР та культивували протягом від 20 до 24 годин при 37 "С та 595 СО». Після видалення клітинного бо культурального середовища, клітини промивали один раз тиродом (150 мМ Масі, 0,3 мМ КСІ, 2
ММ Сасі», 1 мМ Масі», 0,8 мм МанНегРо»х, 5 мм глюкози, 28 мМ Нерев, рН 7,4) та потім вводили з потенціалочутливим барвником з набору для аналізу мембранного потенціалу, розбавленою в тироді протягом 1 години при кімнатній темпера турі.
Після початку вимірювання флуоресценції з використанням ЕІ ІРА Теїа (Моїіесшаг Оеємісев.
Збудження 510-545 нм, Емісія 565-625 нм), додавали досліджувані сполуки з подальшим додаванням тирода КСІ (кінцева концентрація аналізу: 70 мМ КСІ, 2 мМ Сасі», 1 мМ Маосі» 0.8
ММ МанНгРо», 5 мМ глюкози, 28 мМ Неревз, рН 7,4, включаючи потенціалочутливий барвник).
Вимірювання завершувалось через 7 хвилин.
Статистичні дані
Дані оцінювали, використовуючи програмне забезпечення АсіїміуВазе ХІТй (1085) для підгонки апроксимуючої кривої та обчислення половини максимальної ефективної концентрації (ЕСво) та повідомляли як негативний десятковий логарифм (рЕбо).
Для наступних прикладів, значення рЕзо »6,5-7,5 було знайдене для: Т1-1, Т1-2, Т1-3, Т1-4,
Т1-5, 71-68, Т1-9, Т1-10, 71-11, 71-12, 71-13, 71-14, 712-1, 12-4, 2-5, 12-10, 12-11, 12-12, Т4-1, Т4- 15.2, 75-1, 15-2, 15-4, Т5-5, 15-6, 15-7, 15-68, Т6-3, Т6-4.
Для наступних прикладів, значення рЕзо »7,5-8,5 було знайдене для: Т1-6, Т1-7, 2-3. 2-6,
Т2-7, 2-8, 2-9, 73-1, 73-3, 73-4, 3-5, 73-6, 73-7, Т3-8, 73-9, 73-10, 73-11, 73-12, 73-14, 73-15,
Т3-16, 73-17. 73-18, 73-19, 73-20, Т5-3.
Іп міо аналіз 3: Міррозігопадуїив Бгавіїїепвіз (МІРОВВА)
Дорослий Міррозігопдуїнв Бгазійїепвіз промивали сольовим буферним розчином, який містить 100 Од./мл пеніциліну, 0,1 мг/мл стрептоміцину та 2,5 мкг/мл амфотерицину В.
Досліджувані сполуки розчиняли в ДМСО, та гельмінтів інкубували в середовищі в кінцевій концентрації 10 мкг/мл (10 м.ч.), відповідно, 1 мкг/мл (1 м.ч.). Аліквота середовища використовувалася для визначення активності ацетилхолінестерази в порівнянні з негативним контролем. Принцип вимірювання ацетилхолінестерази як зчитування для антигельмінтної активності був описаний в Карзоп еї аї (1986) та Карзоп еї аї (1987).
Для наступних прикладів, значення активність (зниження АСПЕ порівнювали з негативним контролем) була вищою, ніж 80 95 при 10 мкг/мл: Т1-2, Т1-3, Т1-4, 71-5, 1-7. Т1-8, 1-9. Т1-10,
Т1-11, 71-12, 71-13, 71-14, 12-2, 2-5, 12-68, 12-9, Т2-10, 12-11, Т2-12, 73-68, 73-9, 73-10, 73-11, 0073-12, 73-14, 73-15, 73-16, 73-17, 73-18, 73-19, 73-20, 4-1, Т4-2.
Для наступних прикладів, значення активність (зниження АСПЕ порівнювали з негативним контролем) була вищою, ніж 80 95 при 1 мкг/мл: Т1-1, 1-2, Т1-3, Т1-4, Т1-5, Т1-6, Т1-7, Т1-8, Т1- 9, Т1-11, 71-12, 71-13, Т1-14, Т2-1, 712-3, 2-4, .12-5, 12-68, 12-9, 12-10, 12-11, 72-12, Т3-1, Т3-3, т3-4, 73-68, 73-9, 73-10, 73-11, 73-12, 73-14, 73-15, 73-16, 73-17, 73-18, 73-19, Т3-20, 4-1, Т4-2,
Т5-1, Т5-3, 5-5, 5-7, Т6-1, Т6-2, Т6-3.
Іп міїго аналіз 4: мікрофілярія Оігойагіа іттійів (ОІВОЇІМ 11) 2 250 мікрофілярії Оікойагіа іттіїв, які були тільки що очищені від крові, додавали в лунки планшета для мікротитрування, які містять живильне середовище та досліджувану сполуку в
ДМСО. Сполуки досліджували в аналізі концентрація - відповідь у двох повторах. Личинки, які піддавали дії ДМСО та не піддавали дії сполук, використовували як негативні контролі. Личинки оцінювали через 72 год. інкубування зі сполукою. Ефективність визначали, як зниження рухомості в порівнянні з негативним контролем. Грунтуючись на оцінці широкого діапазону концентрацій, були розраховані криві концентрація-відповідь, а також значення ЕСово.
Для наступних прикладів, значення ЕСво складало « 0,1 м.ч.: Т1-1, Т1-2, Т1-3, Т1-4, Т1-5, Т1- 6, Т1-7, 11-68, 71-10, 71-11, 71-12, 71-13, 71-14, 72-1, 12-2, 2-3, 2-4, 2-5, 12-6, 12-7, 2-6, Т2- 9, Т2-10, 12-11, 2-12, 73-1, 73-2, 3-3, 73-4, 73-5, 73-6, 73-7, 73-68, 73-9, 73-10, 73-11, 73-12, Т3- 14, 73-15, 73-16, 73-17, 73-18, 73-19, 73-20, 14-1, 4-2, 5-1, 5-2, 5-3, 5-4, 15-5, 5-6, 5-7,
Т5-8, Т6-1,76-2, Т6-3.
Іп міо аналіз 5: Оігойага іттійв (ОІВОЇМ 14) 10 личинок третьої стадії Оігоїйанйа іттійвє. які були тільки що виділені з їх вектора (проміжного господаря), додавали в лунки планшета для мікротитрування, які містять живильне середовище та досліджувану сполуку в ДМСО. Сполуки досліджували в аналізі концентрація - відповідь у двох повторах. Личинки, які піддавали дії ДМСО та не піддавали дії сполук, використовували як негативні контролі. Личинки оцінювали через 72 год. інкубування зі сполукою. Протягом даних 72 год. інкубування більшість личинок в негативному контролі линяють до личинок четвертої стадії. Ефективність визначали, як зниження рухомості в порівнянні з негативним контролем. Грунтуючись на оцінці широкого діапазону концентрацій, були розраховані криві концентрація-відповідь, а також значення ЕСбо.
Для наступних прикладів, значення ЕСво складало « 0,1 м.ч.: Т1-1, Т1-2, Т11-3, Т1-4, Т1-5, Т1- 60 006, 1-7, 71-68, Т1-9, Т1-10, 71-11, 71-12, 71-13, 71-14, 12-1, 12-3, 12-4, 12-5, 12-6, 12-7, 2-6, 12-
9, Т2-10, 12-11, 12-12, Т3-1, 73-2, 3-3, 13-4, 13-5, 713-6, 13-7, 13-68, 13-9, 73-10, 3-1 1, 73-12, 73-14, 73-15, 73-16, 73-17, 73-18, 73-19, 13-20, Т4-1, 4-2, Т15-1, 5-3, 5-5, 5-7, 6-1, Т6-3.
Іп міїго аналіз 6: | Потозоїде5 зідтодопіїв (І ТМОБІ І З) 10 личинок третьої стадії | Потозоідез зідтодопіїв, які були тільки що виділені з плевральної порожнини інфікованого гризуна, додавали в лунки планшета для мікротитрування які містять живильне середовище та досліджувану сполуку в ДМСО. Сполуки досліджували в аналізі концентрація - відповідь у двох повторах. Личинки, які піддавали дії ДМСО та не піддавали дії сполук, використовували як негативні контролі. Личинки оцінювали через 72 год. інкубування зі сполукою. Ефективність визначали, як зниження рухомості в порівнянні з негативним контролем. Грунтуючись на оцінці широкого діапазону концентрацій, були розраховані криві концентрація-відповідь, а також значення ЕсСбо.
Для наступних прикладів, значення ЕСзо складало « 0,1 м.ч.: Т1-1, Т1-4, 1-5. 71-10, Т1-12,
Т2-5, 12-12, 73-1, Т3-3, 73-15, 73-17, 73-20, Т5-7.
Іп міїго аналіз 6: Соореїа сипісві
Розчинник: диметилсульфоксид
Для того, щоб отримати прийнятний препарат активної сполуки, 10 мг активної сполуки розчиняють в 0,5 мл розчинника, та концентрат розбавляють "розчином Рінгера" до бажаної концентрації.
Приблизно 40 личинок нематод (Соореїа сипісеї) переносять в пробірку для дослідження, яка містить розчин сполуки.
Через 5 днів реєструють відсоток смертності личинок. 100 96 ефективність означає, що всі личинки є знищеними; 0 95 ефективність означає, що жодна з личинок не є знищеною.
В даному дослідженні, наприклад, наступні сполуки з прикладів препаратів показали гарну активність у 100 95 при показнику застосування 20м.ч.: Т1-1, Т1-2, Т1-3, Т1-5, Т11-6, .712-1, 12-3,
Т3-1,73-3, 73-4, Т5-7.
В даному дослідженні, наприклад, наступні сполуки з прикладів препаратів показали гарну активність у 90 95 при показнику застосування 20м.ч.: Т3-2, 76-1, 76-2, 6-4.
В даному дослідженні, наприклад, наступні сполуки з прикладів препаратів показати гарну активність у 80 95 при показнику застосування 20м.ч.: Т4-1, 5-2, 5-3, 5-5, Т5-6.
Зо В даному дослідженні, наприклад, наступні сполуки з прикладів препаратів показали гарну активність у 100 95 при показнику застосування 4м.ч.: Т1-1, Т1-2, 1-3, Т1-4, 711-5, Т1-6, 12-1, Т3- 1,73-3,73-4, 5-7.
В даному дослідженні, наприклад, наступні сполуки з прикладів препаратів показали гарну активність у 90 95 при показнику застосування 4м.ч.: 3-2.
В даному дослідженні, наприклад, наступні сполуки з прикладів препаратів показали гарну активність у 80 95 при показнику застосування 4м.ч.: Т2-3, 5-5.
Іп міо аналіз 7: Наетопспи5 сопіопив5
Розчинник: диметил сульфоксид
Для того, щоб отримати прийнятний препарат активної сполуки, 10 мг активної сполуки розчиняють в 0,5 мл розчинника, та концентрат розбавляють "розчином Рінгера" до бажаної концентрації.
Приблизно 40 личинки червоних шлункових хробаків (НаєтопсНпив5 сопіопив) переносять в пробірку для дослідження, яка містить розчин сполуки.
Через 5 днів реєструють відсоток смертності личинок. 100 96 ефективність означає, що всі личинки є знищеними, 0 9о ефективність означає, що жодна з личинок не с знищеною.
В даному дослідженні, наприклад, наступні сполуки з прикладів препаратів показали гарну активність у 100 95 при показнику застосування 20м.ч.: Т1-1, Т1-3, Т1-6, 2-1, Т3-1, Т3-3, Т3-4,
Т6-1.
В даному дослідженні, наприклад, наступні сполуки з прикладів препаратів показали гарну активність у 90 95 при показнику застосування 20м.ч.: Т1-2, Т2-3, Т3-2, Т5-7, Т6-3.
В даному дослідженні, наприклад, наступні сполуки з прикладів препаратів показали гарну активність у 80 95 при показнику застосування 20м.ч.: Т1-5, 5-2, 5-5, 6-4.
Приклад препарату
Ілюстративні препарати складалися із активної речовина в суміші із 10 9о транскутолу, 10 95 кремофору ЕГ. та 80 95 ізотонічного сольового розчину. Спочатку активну речовину розчиняли в транскутолі. Потім до розчину в транскутолі, додавали кремофор та ізотонічний сольовий розчин. Дані препарати використовували як робочі препарати в наступному аналізі іп мімо.
Ілюстративні препарати складалися із активної речовина в суміші із 10 до транскутолу, 10 95 кремофору ЕГ. та 80 95 ізотонічного сольового розчину. Спочатку активну речовину розчиняли в бо транскутолі. Потім до розчину в транскутолі, додавали кремофор та ізотонічний сольовий розчин. Дані препарати використовували як робочі препарати в наступному аналізі іп мімо.
Приклад препарату відповідно до представленого винаходу представляє собою наступний
Приклад препарата Еї1, В даному процесі, активну речовину розчиняли в транскутолі, отримуючи вихідний розчин А. Потім відбирали 0,100 мл даного вихідного розчину А та додавали 0,100 мл кремофору ЕЇ. та 0,800 мл ізотонічного сольового розчину. Отриманий в результаті рідкий препарат (приклад препарата Е1) мав об'єм 1 мл.
Вихідний розчин А: 4,0 мг сполука з прикладу Т5-1. 0,100 мл транскутол.
Приклад препарату Е1: 0,100 мл вихідний розчин А, 0,100 мл кремофор ЕЇ, та 0,800 мл ізотонічний сольовий розчин.
Іп мімо аналіз
Наєтопснивх сопіопив / Тісповітопдуив5 соїшбиоптів / карликова пісчанка
Карликові пісчанки, експериментально інфіковані Наєтопспиз та / або Тіспозігопдуїшв, були оброблені один раз під час пізнього препатентного періоду. Досліджувані сполуки були сформульовані у вигляді розчинів або суспензій та застосовувались перорально або внутрішньочеревно. Для обох застосувань використовувалися однакові робочі препарати. Об'єм застосування кількісно становив, як правило, 20 мл/кг при максимальному значенні. Наприклад, карликову пісчанку з масою тіла 40 г обробляли 0,200 мл препаративної форми приклада препарату Е1. Це відповідало обробці 20 мг/кг маси тіла.
Ефективність визначали для кожної групи, як зниження кількості хробаків у шлунку та тонкому кишечнику відповідно після аутопсії в порівнянні з кількістю хробаків в інфікованій та плацебо-контрольованій групі.
Наступні приклади були досліджені та мали активність 2 70 95 або більш високу при даній обробці:
Наєтопспив сопіопц5 Тіспозігопдуїив сої огтів 22,5 мг/кп Т1-3, Т1-5, Т1-6, Т2-1, 712-3, 3-3, та3-3 внутрішньочеревно 3-4, Т15-1
Коо)
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Сполука загальної формули (1): (в) А що ЩеКк.) в якій: Аз5 являє собою о Ех т вибирають з 17-Т6 вв ве в Б КЕ Е М й 2-й | Ех я М | Ех я 4 | Ех М р В в НИ ша в со НИ ав ов ву в) (в! (2) т т т в вв в ес а КЕ й гав вий й ав ве НУ ме" сн ви сви о о о ти , то , те , В вибирають з групи, яка складається з водню та С1і-С4-алкілу; г вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, -СООН, С1-С4-алкокси-С(0)-, -С(О)-МН», -С(0)-МН(С1-Са-алкілу), -С(0)- 5 М(Сі-Са-алкілу)»; -МВ'2В'З; -ОВ8'Х; С1і-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, моноциклічного від 4- до б--ленного гетероциклоалкілу, що містить один або два ідентичних або різних кільцевих гетероатоми із М і/або О, які є необов'язково заміщеними 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо, тіоно, -СООН, С1-Са-алкілу, Сі-С--алкокси, -МН», ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню, галогену або С1-Са4-алкілу, 815 вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, С1і-С4-алкілу, Сі--С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С4-алкокси, Во вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-С4-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С«-алкоксі-С1-Са-алкілу, С--С4--алкокси, С1-Са-алкіл-С(О)-, -МН», -МН(С:і-Са-алкілу), -М(С1-С4-алкілу)г, -5-С1-С4-алкілу, -5(0)-С1-С-алкілу, -502-01-С4-алкілу, ве вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, С1і-Са-алкілу, С--С4-алкокси, В'єта З незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, Сі-С.а-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, які є необов'язково заміщеними 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, ціано, -СООН, моноциклічного від 4- до б--ленного гетероциклоалкілу, що містить один або два ідентичних або різних кільцевих гетероатоми із М і/або О, які є необов'язково заміщеними 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, -ОН, оксо, тіоно, -СООН, -С(0)-МН», С1-С4-алкілу, Сі-С4-алкокси, -МН», ей) вибирають з групи, яка складається з Сі-С4-алкілу, який є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, ціано, -СООН, -С(0)-МН», -МНае,(Ф. вибирають з групи, яка складається з б--ленного арилу, який є необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С1-Са-алкілу, С1-С4- галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С--алкокси, при цьому, коли У являє собою О, 5 або М-НУ, жоден з К", НВ, Во та К" не є -ОН, та при цьому, коли Х являє собою 0, 5 або М-В?, жоден з ВЕ" та Е8 не є -ОН, та її стереоізомери, таутомери, гідрати, сольвати та фармацевтично прийнятні солі, та суміші з них.2.40 Сполука за п. 1, при цьому А являє собою АТ або Аг, в"! в' їх ї-х Ї то ЕгЯ Ко Ко А1 , Аг , (в) дорівнює 0 або 1, В вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-С4а-алкілу та Сі-С«-алкокси, Ха5 вибирають з групи, яка складається з СЕН, О, 5, та М-ВУ,М являє собою СЕН, В! являє собою водень або Сі-Са-алкіл, г вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -МВ'2В'З; -ОВ8'Х; С1і-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, моноциклічного від 4- до б--ленного гетероциклоалкілу, що містить один або два ідентичних або різних кільцевих гетероатоми із М і/або О, які є необов'язково заміщеними 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, оксо, -СООН, С:-Са4-алкілу, - МН», ВЗ вибирають з групи, яка складається з водню, галогену або С1-Са4-алкілу, в вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, С1і-С4-алкілу, Сі--С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С4-алкокси, Во вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, С1і-С4-алкілу, Сі--С--галогеналкілу, який містить від 1 до 5 атомів галогену, Сі-С4-алкокси, де вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-С4-алкілу, С--С4-алкокси, В вибирають з групи, яка складається з водню та Сі-Са-алкілу, В8?о вибирають з групи, яка складається з водню та С.-Са-алкілу, Во являє собою С1-С4-алкіл, Во вибирають з групи, яка складається з водню, -ОН та Сі-С4-алкілу, В" являє собою водень, В'єта З незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, Сі-С.а-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, які є необов'язково заміщеними 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, -СООН, моноциклічного від 4- до б--ленного гетероциклоалкілу, що містить один або два ідентичних або різних кільцевих гетероатоми із М і/або О, які є необов'язково заміщеними 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОН, оксо, ціано, С1-Са4- алкілу, Сі-С.-алкокси, в'я вибирають з групи, яка складається з Сі-С4-алкілу, який є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену та -ОН, О35 являє собою заміщене фенільне кільце формули (01) ЙО А пе у (01) , де: УА вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-С4-алкілу та Сі-С«-алкокси, 72 вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -ОН, Сі-Са-алкілу та Сі-С4-алкокси, що вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-С4а-алкілу та Сі-С«-алкокси, й вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -ОН, Сі-Са-алкілу, Сі-С4-алкокси, 75 вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-С4а-алкілу та Сі-С«-алкокси, та її стереоізомери, таутомери, гідрати, сольвати та фармацевтично прийнятні солі, та суміші з них. ЗАБ Сполука за п. 1 або 2, в якій: А вибирають з групи, яка складається з 6) но о Ге! й й гг ЕТ Я , , , ОМе , Е ,і) я о о | оо сі Е СНУ З 5 5 но 5 НО, 5 я ОМе Е ів) о Ге) (9) о й й я й Ех о) Ше но НО, о) что М й й Ех В'5 являє собою водень або метил, в: вибирають з групи, яка складається з водню, хлору, фтору, брому; -МВ'2В'з3; -ОВ8'я;метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, циклобутилу, циклопропілу, циклогексилу, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, та моноциклічного гетероциклу, вибраного з групи, яка складається з азетидину, піперидину, піперазину, тетрагідропіридину, дигідро-2Н-пірану, тетрагідропірану, морфоліну, тіоморфоліну,кожен з яких є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з фтору, хлору, ціано, -ОН, оксо, -СООН, метилу, метоксиметилу, -МН»,ВЗ являє собою водень, хлор або метил, д' вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, метилу, метокси та трифторметилу, Во вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору та метилу, дого вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, метилу та метокси, В'єта З незалежно вибирають з групи, яка складається з водню; метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, ізобутилу, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з фтору, -ОН, -СООН, морфоліну, тетрагідропірану, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з фтору, хлору, -ОН, оксо, метилу; в вибирають з групи, яка складається з метилу, етилу, ізопропілу, бутилу, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з фтору та -ОН, Оз3о являє собою заміщене фенільне кільце формули (01)ОА по у (01) , де 7 та 7 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, метилу та метокси, 72 Ба 7"незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, -ОН, метилу, етилу, трифторметилу, метокси, та 73 є незалежно вибраним з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, метилу, метокси, та її стереоізомери, таутомери, гідрати, сольвати та фармацевтично прийнятні солі, та суміші з них. 4л0 Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, в якій: А вибирають з групи, яка складається з о ще й В' являє собою водень або метил, г вибирають з групи, яка складається з водню, хлору, фтору, брому, -МН»е, -МН(СнНз), -М(СНЗз)», метокси, етокси, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, циклопропілу, циклобутилу, З3-фторциклобутилу; та моноциклічного гетероциклу, вибраного з групи, яка складається з азетидину, піперазину, тетрагідропірану, морфоліну, тіоморфоліну, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з фтору, -ОН, оксо, -СООН, метилу, метоксиметилу-, -МН», в являє собою водень, в вибирають з групи, яка складається з водню, хлору, фтору, метилу, метокси та трифторметилу, Ів) вибирають з групи, яка складається з водню, хлору, фтору та метилу, де вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, метилу та метокси, (Ф) являє собою заміщене фенільне кільце формули (01) ОА АХ у (01) де: 7 Зба 75 незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, метилу та метокси, 77 та 7"незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, -ОН, метилу, етилу, трифторметилу, метокси, та 73 є незалежно вибраним з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, метилу, метокси та її стереоіїзомери, таутомери, гідрати, сольвати та фармацевтично прийнятні солі, та суміші з них.5. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, в якій: А являє собоюЕ т вибирають з Т"-Т5, як визначено вище В' являє собою водень або метил, 825 вибирають з групи, яка складається з водню, хлору, фтору, брому, -МН(СНвз), -М(СнНз)», метокси, етокси, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, циклопропілу, циклобутилу, З-фторциклобутилу; та 10 моноциклічного гетероциклу, вибраного з групи, яка складається з азетидину, З-фторазетидину, тетрагідропірану, морфоліну та тіоморфоліну, в являє собою водень, в вибирають з групи, яка складається з водню, хлору, фтору, метилу, метокси та трифторметилу, во вибирають з групи, яка складається з водню, хлору, фтору та метилу, вЯБ вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, метилу та метокси, (Ф) вибирають з групи, яка складається з фенілу, 2,3,4-трифторфенілу, 2,3,4-трихлорфенілу, 2,3,5- трифторфенілу, 2,3,5-трихлорфенілу, 2,3,б--рифторфенілу, 2,3,6-трихлорфенілу, -2,3- дифторфенілу, 2,3-дихлорфенілу, 2,4,5-трифторфенілу, 2,4,5-трихлорфенілу, 2,4,6- трифторфенілу, 2,4,6--рихлорфенілу, 2,6-дифторфенілу, 2,6б-дихлорфенілу, /2-фтор-3- 20 хлорфенілу, 2-хлор-3-фторфенілу, 2-хлор-4-фторфенілу, 2-фтор-4-хлорфенілу, 2-хлор-5- фторфенілу, 2-хлор-б6-фторфенілу, 2-фторфенілу, 2-хлорфенілу, 3,4,5-трифторфенілу, 3,4,5- трихлорфенілу, 3,4-дифторфенілу, 3,4-дихлорфенілу, 3,5-дифтор-4-хлорфенілу, 3,5-дихлор-4- фторфенілу, 3,5-дифторфенілу, 3,5-дихлорфенілу, З-хлор-4-фторфенілу, З-хлор-5-фторфенілу, З-фторфенілу, З-хлорфенілу, 5-хлор-2,4-дифторфенілу, 5-фтор-2,4-дихлорфенілу, 5-хлор-2- 25 фторфенілу, та її стереоізомери, таутомери, гідрати, сольвати та фармацевтично прийнятні солі, та суміші з них.б. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, в якій Т вибирають з групи, яка складається з Т", Т2 та ТЗ вв вв в 5 М ие я Ше аа М щ М ві ві А М ві во й 2 ві о о (в) т те т та її стереоізомери, таутомери, гідрати, сольвати та фармацевтично прийнятні солі, та суміші з них.7. Спосіб отримання сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1- б, де зазначений спосіб включає стадію, на якій проміжна сполука загальної формули 1М-Т1, 1М4-Т2, 1М-Т3, 1М-Т4, 1М4-Т5 або 1М-Т6: «А а о В со й сі о Кк ту м Мои же а: Кк уз а: Їм | Їм Їм М ЯЗ сатани а ан лах (в) (8) (8) 14-71 14-Т2 1М-ТЗ3 в сп о в Кк о: ше) о шк в) Ше: с м Кк с м мех | с а: І 1 | 1 І 1 М 4 М 4 ака в ми за в ви (в (в) (в. 1Мм-т4 1М-т5 1-16 в якій А, ЕК", ВЗ, Ве, А», Вб та 0 є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6, взаємодіє зі сполукою загальної формули ТЕ ВІН 1Е, в якій В? являє собою МЕ"2В'З або ОК", кожен є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (І): (е) Ж т М Ще ко Ф, в якій Т, А, ЕК", В, ВУ, ВУ, В», Ве та О є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6; або стадію, на якій проміжна сполука загальної формули 1М-Т1, 1М-Т2, 1М-Т3, 1М-Т4, 1М-Т5 або 1М-Т6: в во б во т о 5 Б е Кк Оз хх з з ех й ще ох з М 1 1 1 - 2 вів во - й в во ря 2 вік На! На! На! 1М-т1 ол1Ммла с л1МмлЗ в о в во т о 5 5 еЕ ЕЕ а: ум зум сво вия ц А А з м 4 М ім ура ль чик! М МОВ в МУ в т: Наї На Наї 1м-т4 мл ямб в якій А, ЕК", В, ВЗ, Ве, Во та К5 є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6, та в якій На! являє собою галоген, зокрема хлор, бром або йод, взаємодіє зі сполукою загальної формули 1Н Оо-В(ОВр ІН в якій С) є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6, та кожен ЕК може являти собою індивідуально Н або Ме або обидва К представляють собою пінаколат, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (І) (в) Ж т М ЩЕ ХО) Ко) в якій Т, А, ЕК", В, ВУ, ВУ, В», Ве та О є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6; або стадію, на якій проміжна сполука загальної формули 1МУ-Т1, 1МУ-Т2, 1МУ-Т3, 1МУ/-Т4, 1МУу-Т5 або 1МУ-Т6:б во в во во в ВМ ех хх он І чу ге он | ех ах он М - си лес аа саке (ФІ (Ф) о 1МУу-т1 1Му-т2 1МУу-ТЗ3 2 6 2 в Кк (в) в ве Ге) во о е М во т ул он Ху тон Ме | Ху тон М - М р М в ві Ме ві с 2 ві (Ф) (в! (в) 1МУу-т4 1МУу-Т5 1Му-Т6 в якій 0, БК, ВЗ, В", А» та БУ є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6, взаємодіє зі сполукою загальної формули 1М нм вм в якій К' та А є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) відповідно до будь- якого одного з пунктів 1-6, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (І) (в) Ж лм т М ЩЕ 0) в якій Т, А, К", Ве, ВЗ, ВУ, В», Не та О є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6; або стадію, на якій проміжна сполука загальної формули 1Х-1Т1, 1Х-Т2, 1Х-Т3, 1Х-Т4, 1Х-Т5 або 1х-т6: в оно Б оно он о 5 Б ік А А Кк М А чел ій й ах Й | и с ій М 1 1 ру 1 - 2 ві г во ря - вок во ря М вок(е. (е. (ев 1хХ-т1 1х-т2 1х-т3 он о Б оно оно 5 БЕ. М А во шишок Ї, | 1 М 1 4 р р М в? и во ма" вк е хх М в? Кк (о! о (е 1х-т4 1х-т5 1х-т6 в якій 0, А, В", ВЗ, В", В» та БК є такими, як визначено для сполуки загальної формули (Її) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6, взаємодіє зі сполукою загальної формули 1У ВН, ТУ в якій КЕ? являє собою С"-С7-алкокси, який є необов'язково заміщеним так, як це визначено для сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (І)в) ДЖ ж т М Ще Кк (0) в якій Т, А, К", ВЗ, ІВ", В», НЄ та О є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6, та К? являє собою С.і-С.-алкокси, який є необов'язково заміщеним так, як це визначено для сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6; або стадію, на якій проміжна сполука загальної формули 1М-Т1, 1М-Т2, 1М-Т3, 1М-Т4, 1М-Т5 або 14-Т6: б 6 5 нн аао нсао в сп о Кк а: м у м Кк уз м 1 1 1 сан ант; зай ак ак ай аа (в) (8) о 14-71 14-Т2 14-ТЗ й со Й В со сі о Ше: с м Кк с м ме" | с м 1 1 1 ана во м в зай вк пан ми а , о ; й ' 14-Т4 14-Т5 14-76 в якій А, ЕК", ВУ, В", ВР, А та О є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6, взаємодіє зі сполукою загальної формули 2А вМеї-Х, 2А в якій Кг являє собою Сі-С4-алкіл, Сз-Свє-циклоалкіл, Со-С--алкеніл, Сз-Св-циклоалкеніл, С2-Са- алкініл, феніл-С1-С4-алкіл, гетероцикліл-С1-С4-алкіл, феніл або моноциклічний або біциклічний гетероцикл, кожен з яких є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6, Меї являє собою магній або цинк та Х являє собою хлор, бром або йод, таким чином, отримуючи сполуку загальної формули (І) (в) ЩО ЩЕКО.) в якій Т, А, К", ВЗ, ІВ", В», НЄ та О є такими, як визначено для сполуки загальної формули (1) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6, та Б? являє собою С:1-С4-алкіл, Сз-Свє-циклоалкіл, С2-Са-алкеніл, Сз-Св-циклоалкеніл, Со-Са-алкініл або феніл-Сі--Са-алкіл, кожен з яких є необов'язково заміщеним та є таким, як визначено для сполуки загальної формули (1) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6.8. Сполука загальної формули (І) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6 для застосування в контролюванні, лікуванні талабо попередженні захворювання, при цьому Зо захворювання являє собою ендо- й/або ектопаразитицидну інфекцію.9. Сполука загальної формули (І) за п. 8, при цьому захворювання являє собою гельмінтозну інфекцію.10. Фармацевтична композиція для контролювання, лікування та/або попередження ендо- й/або ектопаразитицидного захворювання, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6 й один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів.11. Застосування сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6 для контролювання, лікування тал"або попередження захворювання, при цьому захворювання являє собою ендо- й/або ектопаразитицидну інфекцію.12. Застосування сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого одного з пунктів 1-6 для отримання лікарського засобу для контролювання, лікування та/або попередження захворювання, при цьому захворювання являє собою ендо- й/або ектопаразитицидну інфекцію.13. Застосування за п. 11, при цьому захворювання являє собою гельмінтозну інфекцію.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17179149 | 2017-06-30 | ||
PCT/EP2018/066776 WO2019002132A1 (en) | 2017-06-30 | 2018-06-22 | NEW AZAQUINOLINE DERIVATIVES |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA125800C2 true UA125800C2 (uk) | 2022-06-08 |
Family
ID=59269946
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA202000540A UA125800C2 (uk) | 2017-06-30 | 2018-06-22 | Похідні азахіноліну |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11485733B2 (uk) |
EP (1) | EP3615527B1 (uk) |
JP (1) | JP7210483B2 (uk) |
KR (1) | KR20200020911A (uk) |
CN (1) | CN110770227B (uk) |
AR (1) | AR112216A1 (uk) |
AU (1) | AU2018293627B2 (uk) |
BR (1) | BR112019028181A2 (uk) |
CA (1) | CA3068350A1 (uk) |
CL (1) | CL2019003892A1 (uk) |
CO (1) | CO2019014484A2 (uk) |
CR (1) | CR20190595A (uk) |
DK (1) | DK3615527T3 (uk) |
IL (1) | IL271607B2 (uk) |
MX (1) | MX2019015895A (uk) |
NZ (1) | NZ759633A (uk) |
PE (1) | PE20200608A1 (uk) |
PH (1) | PH12019502851A1 (uk) |
PL (1) | PL3615527T3 (uk) |
TW (1) | TWI799429B (uk) |
UA (1) | UA125800C2 (uk) |
UY (1) | UY37789A (uk) |
WO (1) | WO2019002132A1 (uk) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112996788B (zh) * | 2018-07-09 | 2024-07-16 | 勃林格殷格翰动物保健美国公司 | 驱蠕虫的杂环化合物 |
AU2019401442B2 (en) * | 2018-12-18 | 2022-10-20 | Elanco Tiergesundheit Ag | Bicyclic derivatives |
AR116908A1 (es) * | 2018-12-18 | 2021-06-23 | Elanco Tiergesundheit Ag | Derivados bicíclicos |
WO2020191091A1 (en) * | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds |
BR112021024726A2 (pt) * | 2019-06-07 | 2022-01-18 | Elanco Tiergesundheit Ag | Novos derivados bicíclicos |
TW202120490A (zh) * | 2019-07-30 | 2021-06-01 | 德商拜耳動物保健有限公司 | 新穎異喹啉衍生物 |
EP4132911A1 (en) * | 2020-04-09 | 2023-02-15 | Bayer Animal Health GmbH | Substituted condensed azines as anthelmintic compounds |
WO2021242581A1 (en) | 2020-05-29 | 2021-12-02 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic heterocyclic compounds |
US20240059680A1 (en) | 2020-11-18 | 2024-02-22 | Elanco Tiergesundheit Ag | N-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-3-isopropyl-7-(2,3,5-trifluorophenyl)benzo-thiophene-2-carboxamide derivatives and similar compounds for the treatment of heartworm infections |
TW202237600A (zh) | 2020-12-04 | 2022-10-01 | 瑞士商禮藍動物保健股份有限公司 | 雙環衍生物 |
EP4148052A1 (en) * | 2021-09-09 | 2023-03-15 | Bayer Animal Health GmbH | New quinoline derivatives |
US11999742B2 (en) | 2021-11-01 | 2024-06-04 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines as anthelmintics |
Family Cites Families (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4479955A (en) | 1983-01-10 | 1984-10-30 | Ciba-Geigy Corporation | Heterocycle-fused pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators |
DE3639877A1 (de) | 1986-11-21 | 1988-05-26 | Bayer Ag | Hetarylalkyl substituierte 5- und 6-ringheterocyclen |
KR0169813B1 (ko) | 1995-07-12 | 1999-01-15 | 김종인 | 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체 |
AU6279598A (en) | 1997-02-18 | 1998-09-08 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Biazacyclic CRF antagonists |
DE19858253A1 (de) * | 1998-12-17 | 2000-06-21 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden |
CA2398728A1 (en) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Ivars Kalvins | Novel melanocortin receptor agonists and antagonists |
US6559145B2 (en) | 2000-07-12 | 2003-05-06 | Pharmacia & Upjohn Company | Heterocycle carboxamides as antiviral agents |
GB0213715D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Syngenta Ltd | Chemical compounds |
SE0202461D0 (sv) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
TWI312272B (en) | 2003-05-12 | 2009-07-21 | Sumitomo Chemical Co | Pyrimidine compound and pests controlling composition containing the same |
GB0414438D0 (en) | 2004-06-28 | 2004-07-28 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
US7872036B2 (en) | 2004-10-20 | 2011-01-18 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | 3-triazolylphenyl sulfide derivative and insecticide, miticide and nematicide containing it as an active ingredient |
US20080287511A1 (en) * | 2005-01-28 | 2008-11-20 | Jan Heeres | Anthelmintic Imidazol-Thiazole Derivates |
US7304074B2 (en) | 2005-04-05 | 2007-12-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted 1,5-naphthyridine azolinones |
US20090131444A1 (en) | 2005-05-24 | 2009-05-21 | Astrazeneca Ab | Aminopiperidine Quinolines and Their Azaisosteric Analogues with Antibacterial Activity |
US7938851B2 (en) | 2005-06-08 | 2011-05-10 | Xtent, Inc. | Devices and methods for operating and controlling interventional apparatus |
KR101006362B1 (ko) | 2005-10-06 | 2011-01-10 | 닛뽕소다 가부시키가이샤 | 고리형 아민 화합물 및 유해 생물 방제제 |
BRPI0620126A2 (pt) | 2005-12-20 | 2011-11-01 | Astrazeneca Ab | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para modular a atividade de um receptor de gabaa, e, método sintético para fabricar um composto |
US7465795B2 (en) * | 2005-12-20 | 2008-12-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
SA08290245B1 (ar) * | 2007-04-23 | 2012-02-12 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم |
CN101687787A (zh) | 2007-04-30 | 2010-03-31 | 健泰科生物技术公司 | Iap的抑制剂 |
JP2010529145A (ja) | 2007-06-08 | 2010-08-26 | ヘリコン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 治療用ピラゾロナフチリジン誘導体 |
AU2008298545B2 (en) | 2007-09-14 | 2013-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
EP2231665A4 (en) | 2008-01-07 | 2012-04-25 | Ardea Biosciences Inc | NEW COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
MX2010009755A (es) | 2008-03-11 | 2010-09-30 | Neurosearch As | Nuevos derivados de triarilo utiles como moduladores de receptores de acetilcolina nicotinicos. |
JP5268461B2 (ja) | 2008-07-14 | 2013-08-21 | Meiji Seikaファルマ株式会社 | Pf1364物質、その製造方法、生産菌株、及び、それを有効成分とする農園芸用殺虫剤 |
CN101337937B (zh) | 2008-08-12 | 2010-12-22 | 国家农药创制工程技术研究中心 | 具有杀虫活性的n-苯基-5-取代氨基吡唑类化合物 |
CN101337940B (zh) | 2008-08-12 | 2012-05-02 | 国家农药创制工程技术研究中心 | 具杀虫活性的含氮杂环二氯烯丙醚类化合物 |
CN101715774A (zh) | 2008-10-09 | 2010-06-02 | 浙江化工科技集团有限公司 | 一个具有杀虫活性化合物制备及用途 |
EP2184273A1 (de) | 2008-11-05 | 2010-05-12 | Bayer CropScience AG | Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide |
GB0820344D0 (en) | 2008-11-06 | 2008-12-17 | Syngenta Ltd | Herbicidal compositions |
AU2009313927A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Astrazeneca Ab | Azaquinolinone derivatives and uses thereof |
EP2369934B1 (en) | 2008-12-12 | 2014-04-09 | Syngenta Participations AG | Spiroheterocyclic n-oxypiperidines as pesticides |
WO2011085575A1 (zh) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | 江苏省农药研究所股份有限公司 | 邻杂环甲酰苯胺类化合物及其合成方法和应用 |
AR081721A1 (es) | 2010-02-25 | 2012-10-17 | Nippon Soda Co | Compuesto de amina ciclica y acaricida |
CN102199152A (zh) | 2010-03-25 | 2011-09-28 | 高大新 | 杂环咪唑类磷脂激酶抑制剂 |
CN103002741A (zh) | 2010-05-31 | 2013-03-27 | 先正达参股股份有限公司 | 作物增强的方法 |
NZ703964A (en) * | 2010-08-31 | 2016-08-26 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Noxious organism control agent |
CN101967139B (zh) | 2010-09-14 | 2013-06-05 | 中化蓝天集团有限公司 | 一种含一氟甲氧基吡唑的邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物、其合成方法及应用 |
WO2012112363A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
BR112013030095A2 (pt) | 2011-05-23 | 2019-09-24 | Elan Pharm Inc | inibidores de atividade de lrrk2 cinase |
WO2013050317A1 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-11 | Syngenta Limited | Polymorphs of an isoxazoline derivative |
CN102391261A (zh) | 2011-10-14 | 2012-03-28 | 上海交通大学 | 一种n-取代噁二嗪类化合物及其制备方法和应用 |
TW201326128A (zh) * | 2011-11-28 | 2013-07-01 | Du Pont | 磺醯胺驅蟲劑 |
TWI566701B (zh) | 2012-02-01 | 2017-01-21 | 日本農藥股份有限公司 | 芳烷氧基嘧啶衍生物及包含該衍生物作為有效成分的農園藝用殺蟲劑及其使用方法 |
CN104169286B (zh) | 2012-03-06 | 2016-06-08 | 辉瑞大药厂 | 用于治疗增殖性疾病的大环衍生物 |
WO2013148603A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cinnoline derivatives as as btk inhibitors |
MX2014011829A (es) | 2012-03-30 | 2015-03-19 | Basf Se | Compuestos de piridinilideno n-sustituidos y derivados para combatir plagas de animales. |
EP2647626A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-09 | Syngenta Participations AG. | 1-Aza-spiro[4.5]dec-3-ene and 1,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-ene derivatives as pesticides |
CN105732580B (zh) | 2012-04-27 | 2018-12-07 | 陶氏益农公司 | 杀虫组合物和与其相关的方法 |
US9282739B2 (en) | 2012-04-27 | 2016-03-15 | Dow Agrosciences Llc | Pesticidal compositions and processes related thereto |
CN103109816B (zh) | 2013-01-25 | 2014-09-10 | 青岛科技大学 | 硫代苯甲酰胺类化合物及其应用 |
CN103232431B (zh) | 2013-01-25 | 2014-11-05 | 青岛科技大学 | 一种二卤代吡唑酰胺类化合物及其应用 |
WO2014158644A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Dow Agrosciences Llc | Process for the preparation of triaryl rhamnose carbamates |
JP2016512239A (ja) | 2013-03-15 | 2016-04-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atrキナーゼの阻害剤として有用な化合物 |
US20140336182A1 (en) | 2013-05-13 | 2014-11-13 | Amgen Inc. | Aurora Kinase Modulators and Method of Use |
EP2999333B1 (en) | 2013-05-23 | 2018-06-13 | Syngenta Participations AG | Tank-mix formulations |
CN103265527B (zh) | 2013-06-07 | 2014-08-13 | 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 | 邻氨基苯甲酰胺化合物及其制备方法和应用 |
TWI529171B (zh) | 2013-07-29 | 2016-04-11 | 赫孚孟拉羅股份公司 | 1,7-萘啶衍生物 |
CN103524422B (zh) | 2013-10-11 | 2015-05-27 | 中国农业科学院植物保护研究所 | 苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途 |
US9108946B2 (en) | 2013-10-17 | 2015-08-18 | Dow Agrosciences Llc | Processes for the preparation of pesticidal compounds |
MX2016004942A (es) | 2013-10-17 | 2016-06-28 | Dow Agrosciences Llc | Procesos para la preparacion de compuestos plaguicidas. |
WO2015059088A1 (de) * | 2013-10-23 | 2015-04-30 | Bayer Cropscience Ag | Substituierte chinoxalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel |
CN106458985B (zh) * | 2014-02-06 | 2019-05-03 | 艾伯维公司 | 6-杂芳氧基-和6-芳氧基-喹啉-2-甲酰胺及其用途 |
US9938292B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-04-10 | Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd | Quinoline derivatives as SMO inhibitors |
TWI649307B (zh) | 2014-05-07 | 2019-02-01 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | Cyclohexylpyridine derivative |
WO2016005276A1 (en) | 2014-07-07 | 2016-01-14 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Process for preparing fluorinated iminopyridine compounds |
UY36196A (es) * | 2014-07-25 | 2016-02-29 | Bayer Animal Health Gmbh | Compuestos para usar en el tratamiento antihelmíntico |
JP6398125B2 (ja) | 2015-02-17 | 2018-10-03 | 日本曹達株式会社 | 農薬組成物 |
EP3325479B1 (en) | 2015-06-03 | 2020-12-02 | UWM Research Foundation, Inc. | Ligands selective to alpha 6 subunit-containing gabaa receptors and their methods of use |
JP7165129B2 (ja) | 2016-11-11 | 2022-11-02 | バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 新規な駆虫性キノリン-3-カルボキサミド誘導体 |
-
2018
- 2018-06-22 NZ NZ759633A patent/NZ759633A/en unknown
- 2018-06-22 UA UAA202000540A patent/UA125800C2/uk unknown
- 2018-06-22 PL PL18731489.3T patent/PL3615527T3/pl unknown
- 2018-06-22 WO PCT/EP2018/066776 patent/WO2019002132A1/en unknown
- 2018-06-22 AU AU2018293627A patent/AU2018293627B2/en active Active
- 2018-06-22 CR CR20190595A patent/CR20190595A/es unknown
- 2018-06-22 CN CN201880043134.8A patent/CN110770227B/zh active Active
- 2018-06-22 JP JP2019571047A patent/JP7210483B2/ja active Active
- 2018-06-22 BR BR112019028181-9A patent/BR112019028181A2/pt active Search and Examination
- 2018-06-22 CA CA3068350A patent/CA3068350A1/en active Pending
- 2018-06-22 PE PE2019002610A patent/PE20200608A1/es unknown
- 2018-06-22 US US16/624,117 patent/US11485733B2/en active Active
- 2018-06-22 MX MX2019015895A patent/MX2019015895A/es unknown
- 2018-06-22 EP EP18731489.3A patent/EP3615527B1/en active Active
- 2018-06-22 DK DK18731489.3T patent/DK3615527T3/da active
- 2018-06-22 KR KR1020207002422A patent/KR20200020911A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-06-29 TW TW107122546A patent/TWI799429B/zh active
- 2018-06-29 AR ARP180101808 patent/AR112216A1/es unknown
- 2018-06-29 UY UY0001037789A patent/UY37789A/es not_active Application Discontinuation
-
2019
- 2019-12-17 PH PH12019502851A patent/PH12019502851A1/en unknown
- 2019-12-19 IL IL271607A patent/IL271607B2/en unknown
- 2019-12-20 CO CONC2019/0014484A patent/CO2019014484A2/es unknown
- 2019-12-30 CL CL2019003892A patent/CL2019003892A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PE20200608A1 (es) | 2020-03-10 |
NZ759633A (en) | 2024-05-31 |
US11485733B2 (en) | 2022-11-01 |
CR20190595A (es) | 2020-03-03 |
IL271607B2 (en) | 2023-07-01 |
JP7210483B2 (ja) | 2023-01-23 |
RU2020103733A3 (uk) | 2021-10-22 |
CL2019003892A1 (es) | 2020-07-10 |
DK3615527T3 (da) | 2024-05-06 |
PL3615527T3 (pl) | 2024-07-01 |
EP3615527B1 (en) | 2024-03-06 |
AU2018293627A1 (en) | 2019-12-12 |
MX2019015895A (es) | 2020-02-07 |
CN110770227B (zh) | 2024-03-01 |
CA3068350A1 (en) | 2019-01-03 |
RU2020103733A (ru) | 2021-07-30 |
UY37789A (es) | 2019-01-31 |
TWI799429B (zh) | 2023-04-21 |
WO2019002132A1 (en) | 2019-01-03 |
TW201904961A (zh) | 2019-02-01 |
CN110770227A (zh) | 2020-02-07 |
AR112216A1 (es) | 2019-10-02 |
IL271607A (en) | 2020-02-27 |
JP2020525444A (ja) | 2020-08-27 |
CO2019014484A2 (es) | 2020-01-17 |
BR112019028181A2 (pt) | 2020-07-07 |
PH12019502851A1 (en) | 2020-10-19 |
KR20200020911A (ko) | 2020-02-26 |
US20200131175A1 (en) | 2020-04-30 |
AU2018293627B2 (en) | 2022-07-21 |
EP3615527A1 (en) | 2020-03-04 |
IL271607B1 (en) | 2023-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA125800C2 (uk) | Похідні азахіноліну | |
CN109890793B (zh) | 新的抗蠕虫药喹啉-3-甲酰胺衍生物 | |
CN111132977B (zh) | 用于治疗蠕虫感染的喹啉衍生物 | |
CN110536892B (zh) | 新的二环吡唑衍生物 | |
CN113166123A (zh) | 新型驱虫化合物 | |
CN112074514A (zh) | 新的喹啉衍生物 | |
CN114423749B (zh) | 异喹啉衍生物及其用于治疗寄生虫感染的用途 | |
CN115667221A (zh) | 作为驱虫化合物的取代的稠合嗪类 | |
RU2773290C2 (ru) | Новые азахинолиновые производные | |
RU2772283C2 (ru) | Новые антигельминтные хинолин-3-карбоксамидные производные | |
CN117957223A (zh) | 新的喹啉衍生物 | |
NZ793839A (en) | New anthelmintic quinoline-3-carboxamide derivatives |