CN117957223A - 新的喹啉衍生物 - Google Patents

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N·格里本诺
庄伟�
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K·伯恩根
C·塔陶伊
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Abstract

本发明涵盖通式(I)的新喹啉化合物(其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和Q如本文所定义)、制备所述化合物的方法、可用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合、以及所述化合物作为唯一药剂或者与其它活性成分组合用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、控制和/或预防疾病，特别是蠕虫感染。

Description

新的喹啉衍生物
本发明涵盖如本文所述和定义的通式(I)的新喹啉衍生物；制备所述化合物的方法；用于制备所述化合物的中间体化合物；包含所述化合物的药物组合物和组合；以及所述化合物用于制备用于控制、治疗和/或预防疾病，特别是用于控制、治疗和/或预防动物和人中的蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染的药物组合物中的用途；含有这样的化合物的制剂；和用于作为单一药剂或与其它活性成分组合使用来控制、治疗和/或预防动物和人中的蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染的方法。
背景
对所有商业驱虫药的抗性的出现似乎是兽医学领域中一个日益严重的问题。广泛使用驱虫药来设法控制线虫导致了高抗性蠕虫种群的重大选择。因此，对所有驱虫药类别的抗性扩散威胁着牛、山羊、绵羊和马中的有效蠕虫控制。此外，目前仅依赖利用大环内酯类的成功预防犬恶丝虫病的方法存在危险，因为已经描述了在美国的一些地区-特别是在那些恶丝虫感染挑战高的地区-多种大环内酯类药物的失效。最后，对密西西比河下游三角洲疑似田间药效丧失病例中的犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)幼虫进行的实验感染研究提供了大环内酯抗性存在的体内确证。
尽管目前人蠕虫对驱虫药的抗性似乎罕见，但在治疗人蠕虫病时，也需要考虑到前面提到的驱虫药抗性在兽医领域的扩散。针对丝虫病的持续过低剂量治疗可能导致高抗性的基因型，并且已经描述了对某些驱虫药(例如吡喹酮、苯并咪唑和氯硝柳胺)的抗性。
因此，迫切需要具有新的分子作用模式的打破抗性的驱虫药。
本发明的一个目的是提供可在医学领域、特别是兽医领域用作驱虫药的化合物，所述化合物对广谱蠕虫具有令人满意的或改善的驱虫活性，特别是在相对低的剂量，用于控制、治疗和/或预防动物和人中的蠕虫感染，优选对所治疗的生物体没有任何不利的毒性作用。
在JP2008-214323A中描述了某些喹啉甲酰胺作为适合用于治疗和/或预防皮肤病如寻常痤疮、皮炎等的药剂。
WO 2017/103851 A1公开了喹啉-3-甲酰胺作为H-PGDS抑制剂，其可用于治疗动脉粥样硬化、银屑病、鼻窦炎和杜兴氏肌营养不良。
WO 2018/087036 A1和WO 2019/215182 A1公开了喹啉-3-甲酰胺在医学、尤其是兽医领域中作为驱虫药。
然而，现有技术没有描述如本文所述和定义的本发明通式(I)的新喹啉衍生物。
现在已经发现，并且这构成了本发明的基础，本发明的化合物具有令人惊讶和有利的性质。
特别是，令人惊讶地发现本发明的化合物与线虫的Slo-1钙门控钾通道有效地相互作用。该相互作用的特征在于实现了麻痹/抑制，特别是对胃肠线虫、自由生活线虫和丝虫的麻痹/抑制，其数据在生物实验部分给出。因此，本发明的化合物可以用作驱虫药，其用于控制、治疗和/或预防胃肠和肠外蠕虫感染，特别是包括丝虫在内的胃肠和肠外线虫感染。本发明的化合物优选地具有高化学稳定性。此外，期望本发明的化合物具有合适的代谢稳定性。
发明描述
根据第一方面，本发明涵盖通式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物：
其中：
A是A1或A2，
o是0、1、2、3或4，
R选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基，
Rp选自氢、C1-C4-烷基，
X、Y独立地选自CR7R8、O、S和N-R9，其中X和Y中的至少一个是CR7R8，或
X、Y一起形成选自-C(O)-O-、-C(O)-NR9-、-S(O)-NR9-、-SO2-NR9-和-SO2-O-的环成员，
R1选自氢、氰基、-CHO、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C3-C6-卤代环烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基、氰基-C1-C4-烷基、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2、NH2-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-NH-C1-C4-烷基-、(C1-C4-烷基)2N-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-C(O)-、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基-C(O)-、C1-C4-烷氧基-C(O)-、苄氧基-C(O)-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-C(O)-、-SO2-C1-C4-烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
苯基-C1-C4-烷基，其任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-NO2、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
杂环基-C1-C4-烷基，其中所述杂环基取代基选自4-至10-元杂环烷基、5-元杂芳基和6-元杂芳基，其中每个任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-氧代、-NO2、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基，
R2选自2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、2-硫代环丁基、3-硫代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-2-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-4-基、1-氧代(oxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-4-基、2-氧代(oxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-3-基、2-氧代(oxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-4-基、2,2-二氧代(dioxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-3-基、2,2-二氧代(dioxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-4-基、4-氧代氮杂环丁烷-2-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、4-硫代氮杂环丁烷-2-基、2-硫代氮杂环丁烷-3-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-巯基环丁基、3-巯基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2,2-二氟环丁基、3,3-二氟环丁基、2-氯环丁基、3-氯环丁基、2,2-二氯环丁基、3,3-二氯环丁基、2-溴环丁基、3-溴环丁基、2,2-二溴环丁基、3,3-二溴环丁基、2-碘环丁基、3-碘环丁基、2,2-二碘环丁基、3,3-二碘环丁基、3-甲氧基亚氨基环丁基、2-氟-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二氟-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-氯-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二氯-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-溴-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二溴-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-碘-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二碘-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、3-(羟基亚氨基)环丁基、2-氟-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二氟-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-氯-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二氯-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-溴-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二溴-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-碘-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二碘-3-(羟基亚氨基)环丁基，
5-至10-元杂环烷基、5-元杂芳基和6-元杂芳基，其中每个任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-氧代、-NO2、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基，
R3是氢或C1-C4-烷基，
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基-C(O)-、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基，
R5选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基-C(O)-、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，
R6选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基-C(O)-、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，
R7选自氢、-OH、氟、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
R8选自氢、-OH、氟、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
或R7和R8一起形成氧代基团(＝O)，
或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的3-至6-元环：C3-C6-环烷基和3-至6-元杂环烷基，
R9选自氢、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷氧基，
R10选自氢、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
R11选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
或R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的3-至6-元环：C3-C6-环烷基和3-至6-元杂环烷基，
Q代表具有1至5个卤素原子的苯基，
其中当Y是O、S或N-R9时，R7、R8、R10和R11都不是-OH或C1-C4-烷氧基，且其中当X是O、S或N-R9时，R7和R8都不是-OH或C1-C4-烷氧基。
定义
术语“取代的”意指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被来自指定基团的选择替代，前提是不超过指定原子在现有情况下的正常化合价。取代基和/或变量的组合是允许的。
术语“任选地被取代的”意指取代基的数目可以等于或不同于零。除非另有说明，任选地被取代的基团被可被容纳的尽可能多的任选取代基取代是可能的，所述任选取代基可以通过在任何可用的碳或氮原子上用非氢取代基替代氢原子而被容纳。通常，任选取代基的数目(当存在时)可能是1、2、3、4或5，特别是1、2或3。
如本文中使用的，术语“一个或多个”，例如在本发明通式(I)的化合物的取代基的定义中，意指“1、2、3、4或5，特别是1、2、3或4，更特别是1、2或3，甚至更特别是1或2”。
如本文中使用的，氧代取代基代表氧原子，其经由双键结合于碳原子或硫原子。
术语“环取代基”意指连接至芳族或非芳族环的取代基，其替代在环上可用的氢原子。
如果复合取代基由超过一个部分组成，例如(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-，给定部分的位置可能在所述复合取代基的任何合适位置，即C1-C4-烷氧基部分可以连接到所述(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-基团的C1-C4-烷基部分的任何碳原子。这样的复合取代基开头或结尾的连字符表示所述复合取代基与分子其余部分的连接点。如果包含碳原子和任选一个或多个杂原子(诸如例如氮、氧或硫原子)的环被取代基取代，所述取代基可能结合在所述环的任何合适的位置，无论它结合到合适的碳原子和/或合适的杂原子。
如本文中使用的，各个取代基经由其连接到分子其余部分的位置可以在绘制的结构中由所述取代基中的井号(#)或虚线表示。
说明书中使用的术语“包含”包括“由……组成”。
如果在本文中任何项目被称为“如本文所述”，则是指它可以在本文中的任何地方被提及。
本文中提到的术语具有以下含义：
术语“卤素原子”意指氟、氯、溴或碘原子，特别是氟、氯或溴原子。
术语“C1-C6-烷基”意指直链或支链、饱和的、单价的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烃基。术语“C1-C4-烷基”意指直链或支链、饱和的、单价的具有1、2、3或4个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，或其其它结构异构体。具体地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C4-羟基烷基”意指直链或支链的、饱和的单价烃基，其中术语“C1-C4-烷基”如上文所定义，并且其中1个氢原子被羟基替代，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-羟基丙基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丙-2-基、2,3-二羟基丙基、1,3-二羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-2-甲基-丙基。
术语“-NH(C1-C4-烷基)”或“-N(C1-C4-烷基)2”意指直链或支链的、饱和单价基团，其中术语“C1-C4-烷基”如上文所定义，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、N,N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基或N,N-二乙基氨基。
术语“-S-C1-C4-烷基”、“-S(O)-C1-C4-烷基”或“-SO2-C1-C4-烷基”意指直链或支链的、饱和的基团，其中术语“C1-C4-烷基”如上文所定义，例如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基或叔丁基硫基；甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基或叔丁基亚磺酰基；或者甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基或叔丁基磺酰基。
术语“C1-C4-卤代烷基”意指直链或支链的、饱和的单价烃基，其中术语“C1-C4-烷基”如上文所定义，并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或不同地替代。具体地，所述卤素原子是氟原子。更具体地，所有所述卤素原子是氟原子(“C1-C4-氟烷基”)。所述C1-C4-卤代烷基是例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2-基。
术语“C1-C4-烷氧基”意指式(C1-C4-烷基)-O-的直链或支链的、饱和的单价基团，其中术语“C1-C4-烷基”如上文所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，或其其它结构异构体。
术语“C1-C4-卤代烷氧基”意指如上文定义的直链或支链的、饱和的单价C1-C4-烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或不同地替代。具体地，所述卤素原子是氟原子。所述C1-C4-卤代烷氧基是例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。
术语“C2-C4-烯基”意指直链或支链的单价烃基，其含有一个双键，且其具有2、3或4个碳原子。所述C2-C4-烯基是例如乙烯基(或“乙烯基(vinyl)”)、丙-2-烯-1-基(或“烯丙基”)、丙-1-烯-1-基、丁-3-烯基、丁-2-烯基、丁-1-烯基、丙-1-烯-2-基(或“异丙烯基”)、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基或1-甲基丙-1-烯基。具体地，所述基团是烯丙基。
术语“C2-C4-炔基”意指直链的单价烃基，其含有一个三键，且其含有2、3或4个碳原子。所述C2-C4-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或“炔丙基”)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基或1-甲基丙-2-炔基。具体地，所述炔基是丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C6-环烷基”意指饱和的单价单环烃环，其含有3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基是例如单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“C3-C6-卤代环烷基”意指饱和的单价单环烃环，其中术语“C3-C6-环烷基”如上文所定义，并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或不同地替代。具体地，所述卤素原子是氟或氯原子。所述C3-C6-卤代环烷基是例如被一个或两个氟或氯原子取代的单环烃环，例如1-氟-环丙基、2-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、1-氯环丙基、2-氯环丙基、2,2-二氯环丙基、2,3-二氯环丙基、2-氟-2-氯环丙基和2-氟-3-氯环丙基。
术语“苯并-C5-C6-环烷基”意指其中含有5或6个碳原子的饱和单价单环烃环(“C5-C6-环烷基”)与苯基环稠合(annelated)的单价双环烃环。所述苯并-C5-C6-环烷基是例如双环烃环，例如茚满(即2,3-二氢-1H-茚)或四氢萘(即1,2,3,4-四氢萘)基团。
术语“螺环烷基”意指饱和的单价双环烃基，其中两个环共享一个共同环碳原子，并且其中所述双环烃基含有5、6、7、8、9、10或11个碳原子，所述螺环烷基可能经由除螺碳原子以外的任何一个碳原子连接至分子的其余部分。所述螺环烷基是例如螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、螺[2.6]壬基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[4.6]十一烷基或螺[5.5]十一烷基。
术语“杂环烷基”意指总共具有4、5、6、7、8、9或10个环原子(“4-至10-元杂环烷基”基团)，特别是4、5或6个环原子(“4-至6-元杂环烷基”基团)的单环或双环、饱和或部分饱和的杂环，其含有一个或两个来自N、O和S系列的相同或不同的环杂原子，所述杂环烷基可能经由任何一个碳原子或(如果存在的话)氮原子连接至分子的其余部分。
所述杂环烷基可以为下述但不限于此：4-元环，诸如例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基；或5-元环，诸如例如四氢呋喃基、氧杂环戊烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、硫杂环戊烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,3-噻唑烷基或1,2,4-三唑烷基；或6-元环，诸如例如四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、二硫杂环己烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基或1,2-噁嗪烷基；或7-元环，诸如例如氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基或1,4-氧杂氮杂环庚烷基；或双环7-元环，诸如例如2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基或6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷；或双环8-元环，诸如例如5,6-二氢-4H-呋喃并[2,3-c]吡咯或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；或双环9-元环，诸如例如八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶、1,3-二氢-异吲哚、2,3-二氢-吲哚、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷或3,9-二氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷；或双环10-元环，诸如例如十氢喹啉或3,4-二氢异喹啉。
术语“杂螺环烷基”意指总共具有6、7、8、9、10或11个环原子的双环饱和杂环，其中两个环共享一个共同环碳原子，该“杂螺环烷基”含有一个或两个来自系列N、O、S的相同或不同的环杂原子；所述杂螺环烷基可能经由任何一个碳原子(除螺碳原子以外)或(如果存在的话)氮原子连接至分子的其余部分。
所述杂螺环烷基是例如氮杂螺[2.3]己基、氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[5.3]壬基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂氮杂螺[2.5]辛基、氮杂螺[4.5]癸基、氧杂氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基，或其它同源支架诸如螺[3.4]-、螺[4.4]-、螺[2.4]-、螺[2.5]-、螺[2.6]-、螺[3.5]-、螺[3.6]-、螺[4.5]-和螺[4.6]-中的一种。
术语“6-或10-元芳基”意指具有6或10个碳环原子的单价的单环或双环芳族环，例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”意指单价的、单环、双环或三环芳族环，其具有5、6、9或10个环原子(“5-至10-元杂芳基”基团)、特别是5或6个环原子(“5-至6-元杂芳基”基团)，其含有至少一个环杂原子和任选来自系列N、O和/或S的一个、两个或三个另外的环杂原子，并且其经由环碳原子或任选经由环氮原子(如果化合价允许)而键合。
所述杂芳基可以为：5-元杂芳基，诸如例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6-元杂芳基，诸如例如吡啶基、二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、四氢嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
术语“杂环基”意指选自杂环烷基和杂芳基的杂环。具体地，术语“4-至6-元杂环基”意指选自4-至6-元杂环烷基和5-至6-元杂芳基的杂环。
通常而言并且除非另有提及，杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的结构异构体形式，例如：互变异构体和就与分子其余部分的连接点而言的位置异构体。因此，对于一些示例性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或者，术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
如在本文本中例如在“C1-C4-烷基”、“C1-C4-卤代烷基”、“C1-C4-羟基烷基”、“C1-C4-烷氧基”或“C1-C4-卤代烷氧基”的定义的上下文中使用的术语“C1-C4”意指具有1至4个有限数目的碳原子、即1、2、3或4个碳原子的烷基。
进一步，如本文中使用的，如在本文本中例如在“C3-C6-环烷基”或C3-C6-卤代环烷基的定义的上下文中使用的术语“C3-C6”是指具有3至6个有限数目的碳原子、即3、4、5或6个碳原子的环烷基。
当给出值的范围时，所述范围包括在所述范围内的每个值和子范围。
例如：
“C1-C4”涵盖C1、C2、C3、C4、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C4、C2-C3和C3-C4；
“C2-C6”涵盖C2、C3、C4、C5、C6、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C3-C4”涵盖C3、C4和C3-C4；
“C3-C10”涵盖C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；
“C3-C8”涵盖C3、C4、C5、C6、C7、C8、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；
“C3-C6”涵盖C3、C4、C5、C6、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C4-C8”涵盖C4、C5、C6、C7、C8、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；
“C4-C7”涵盖C4、C5、C6、C7、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6和C6-C7；
“C4-C6”涵盖C4、C5、C6、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C5-C10”涵盖C5、C6、C7、C8、C9、C10、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；
“C6-C10”涵盖C6、C7、C8、C9、C10、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10。
如本文中使用的，术语“离去基团”意指在化学反应中与其键电子一起被替换为稳定物质的原子或原子基团。具体地，这样的离去基团选自：卤化物，尤其是氟化物、氯化物、溴化物或碘化物、(甲基磺酰基)氧基、[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟代丁基)磺酰基]氧基、(苯磺酰基)氧基、[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
本文中使用的术语“皂化”意指在碱金属氢氧化物(诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物)的水溶液存在下进行的酯的水解。所述皂化之后可以进行或不进行脱羧反应。
通式(I)的化合物可能以同位素变体形式存在。本发明因此包括通式(I)的化合物的一种或多种同位素变体，特别是含氘的通式(I)的化合物。
化合物或试剂的术语“同位素变体”被定义为表现出构成这样的化合物的一种或多种同位素的非天然比例的化合物。
术语“通式(I)的化合物的同位素变体”被定义为表现出构成这样的化合物的一种或多种同位素的非天然比例的通式(I)的化合物。
表述“非天然比例”意指高于其天然丰度的这样的同位素的比例。将应用于该上下文中的同位素的天然丰度被描述于“Isotopic Compositions of the Elements 1997”,Pure Appl.Chem.,70(1),217-235,1998中。
这样的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的稳定和放射性同位素，分别诸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。
关于本文所述障碍的治疗和/或预防，通式(I)的化合物的同位素变体优选地含有氘(“含氘的通式(I)的化合物”)。其中掺入了一种或多种诸如3H或14C的放射性同位素的通式(I)的化合物的同位素变体可用于例如药物和/或物质组织分布研究。这些同位素因其掺入的容易性和可检测性而特别优选。可以将正电子发射同位素诸如18F或11C掺入通式(I)的化合物中。这些通式(I)的化合物的同位素变体可用于体内成像应用。含氘和含13C的通式(I)的化合物可以用于在临床前或临床研究的背景下的质谱分析。
通常通过本领域技术人员已知的方法，诸如在本文中的方案和/或实施例中描述的那些，通过将试剂替换为所述试剂的同位素变体，优选含氘的试剂，可以制备通式(I)的化合物的同位素变体。取决于期望的氘代位点，在一些情况中，可以将来自D2O的氘直接掺入化合物中，或掺入对于合成这样的化合物而言有用的试剂中。氘气也是对于将氘掺入分子中而言有用的试剂。烯属键和炔属键的催化氘代是对于掺入氘而言的快速途径。在氘气存在下的金属催化剂(即Pd、Pt和Rh)可以用于直接在含官能团的烃中将氢换为氘。多种氘代试剂和合成的结构单元可以从公司商购获得，所述公司诸如例如C/D/N Isotopes，Quebec，Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc.，Andover，MA，USA；和CombiPhosCatalysts，Inc.，Princeton，NJ，USA。
术语“含氘的通式(I)的化合物”被定义为这样的通式(I)的化合物：其中一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代，并且其中在通式(I)的化合物的每个氘代位置处的氘的丰度高于氘的天然丰度，后者为约0.015％。具体地，在含氘的通式(I)的化合物中，通式(I)的化合物的每个氘代位置处的氘的丰度高于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％，优选在所述位置处高于90％、95％、96％或97％，甚至更优选在所述位置处高于98％或99％。应当理解，在每个氘代位置处的氘的丰度独立于在其它氘代位置的氘的丰度。
将一个或多个氘原子选择性地掺入通式(I)的化合物可改变物理化学特性(诸如例如酸度[C.L.Perrin，等人,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4490]、碱度[C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641]、亲脂性[B.Testa等人,Int.J.Pharm.,1984,19(3),271])和/或分子的代谢特征，并且可导致母体化合物与代谢物的比例方面的改变或所形成的代谢物的量方面的改变。这样的改变可能导致某些治疗优点，并且因此在一些情况中可以是优选的。已经报道，在代谢物比例发生变化的情况下，代谢率和代谢转换率降低(A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。向母体药物和代谢物的暴露的这些变化可能会对含氘的通式(I)的化合物的药效动力学、耐受性和效力产生重要影响。在某些情况下，氘置换会减少或消除不希望的或有毒的代谢物的形成，并增强期望的代谢物的形成(例如奈韦拉平：A.M.Sharma等人,Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；依法韦仑：A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在其它情况下，氘代的主要作用是降低全身清除率。结果，化合物的生物半衰期增加。潜在的临床益处将包括以减少的峰浓度和增加的谷浓度来维持相似系统暴露的能力。根据特定化合物的药代动力学/药效动力学关系，这可能导致更低的副作用和增强的效力。ML-337(C.J.Wenthur等人,J.Med.Chem.,2013,56,5208)和奥达卡替(K.Kassahun等人,WO2012/112363)是该氘效应的例子。已经报道了其它案例，其中降低的代谢率导致药物暴露的增加，而没有改变全身清除率(例如罗非昔布：F.Schneider等人,Arzneim.Forsch./Drug.Res.,2006,56,295；特拉匹韦：F.Maltais等人,J.Med.Chem.,2009,52,7993)。表现出该效应的氘代药物可具有降低的剂量要求(例如更低的剂量次数或更低的剂量以达到期望的作用)和/或可产生更低的代谢产物负载。
通式(I)的化合物对于代谢而言可具有多个潜在的攻击位点。为了最优化上述对理化性质和代谢特性的影响，可以选择具有某种模式的一个或多个氘-氢交换的含氘的通式(I)的化合物。具体地，含氘的通式(I)的化合物的氘原子连接到碳原子和/或位于作为代谢酶(诸如例如细胞色素P450)的攻击位点的通式(I)的化合物的那些位置。
当在本文中使用复数形式的词语“化合物”、“盐”、“多晶型物”、“水合物”、“溶剂化物”等时，这还意指单一的化合物、盐、多晶型物、立体异构体、水合物、溶剂化物等。
“稳定的化合物”或者“稳定的结构”意指这样的化合物：其足够稳固以承受从反应混合物中分离至有用的纯度和配制到有效的治疗剂中。
本发明的化合物任选地含有一个或多个不对称中心，取决于期望的各个取代基的位置和性质。一个或多个不对称碳原子可能以(R)或(S)构型存在，这在单个不对称中心的情况下可以产生外消旋混合物，并在多个不对称中心的情况下可以产生非对映异构体混合物。在某些情况下，由于绕给定键的受限旋转，例如，与指定化合物的两个取代的芳环邻接的中心键，也可能存在不对称性。在某些情况下，由于围绕双键的受限旋转或由于其中键的旋转受到限制或阻止的环结构，也可能存在不对称性。这些几何异构体可以被表示为顺式-或反式-异构体或表示为(E)-和(Z)-异构体。
优选的化合物为产生更理想的生物学活性的化合物。本发明的化合物的分离的、纯的或部分纯化的结构异构体和立体异构体或外消旋混合物或非对映异构体混合物也被包括在本发明的范围内。所述物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术完成。
优选的立体异构体是产生更理想的生物活性的那些。所述物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术完成。
光学异构体可通过常规方法拆分外消旋混合物而获得，例如，通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构盐，或者形成共价非对映异构体。适当的酸的例子为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异通过本领域已知的方法(例如，通过色谱或分步结晶)分离为其单个的非对映异构体。光学活性的碱或酸随后从所分离的非对映异构的盐中释放。用于分离光学异构体的不同方法涉及在有或没有常规衍生化的情况下使用手性色谱(例如，使用手性相的HPLC柱)，进行最佳选择以使得对映异构体的分离最大化。合适的使用手性相的HPLC柱是商购可得的，诸如由Daicel制造的那些，其中例如Chiracel OD和Chiracel OJ，它们均是可常规选择的。也可利用酶法分离，有或没有衍生化。本发明的光学活性的化合物同样可以通过利用光学活性的起始材料的手性合成而获得。
为了不同类型立体异构体的互相区分，参照IUPAC规则E部分(Pure Appl Chem45,11-30,1976)。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的立体异构体，作为单一立体异构体，或者作为任何比例的所述立体异构体(例如(R)-或(S)-立体异构体、(E)-或(Z)-异构体、顺式-或反式-异构体)的任何混合物。例如，通过任何合适的现有技术方法，诸如例如色谱，尤其是手性色谱，实现本发明的化合物的单一的立体异构体(例如，单一的对映异构体或单一的非对映异构体)的分离。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的互变异构体，无论是单一互变异构体的形式，或是任何比例的所述互变异构体的任何混合物的形式。
此外，本发明的化合物可以以N-氧化物的形式存在，所述N-氧化物被定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这样的可能的N-氧化物。
本发明还涵盖本发明的化合物的有用形式，诸如代谢物、水合物、溶剂化物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐和/或共沉淀物。
本发明的化合物可以以水合物的形式或以溶剂化物的形式存在，其中，本发明的化合物含有极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇作为化合物晶格的结构要素。极性溶剂，特别是水的量可以以化学计量或非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂化物的情况中，例如水合物、半-(hemi-或semi-)、单-、倍半-、二、三-、四-、五-等溶剂化物或水合物分别是可能的。本发明包括所有这样的水合物或溶剂化物。
进一步，本发明的化合物可能以游离形式，例如以游离碱或游离酸的形式存在，或者以两性离子的形式存在，或者以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，是有机或无机加成盐，特别是在药物中惯常使用或用于例如分离或纯化本发明的化合物的任何药学上可接受的有机或无机加成盐。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge，等人.“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是例如在链中或在环中带有氮原子的例如充分碱性的本发明的化合物的酸加成盐，与无机酸或“矿物酸”，诸如例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、重硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸的酸加成盐；或者与有机酸，诸如例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸的酸加成盐。
进一步，充分酸性的本发明的化合物的另外合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙、镁或锶盐；或者铝或锌盐；或者铵盐，其衍生自氨或具有1至20个碳原子的有机伯、仲或叔胺，诸如乙基胺、二乙基胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-葡糖胺、N,N-二甲基-葡糖胺、N-乙基-葡糖胺、1,6-己二胺、氨基葡萄糖、肌氨酸、丝氨醇、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,2,3-丁三醇；或者与具有1至20个碳原子的季铵离子，诸如四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、N-苄基-N,N,N-三甲基铵、胆碱或苄烷铵形成的盐。
本领域技术人员将进一步认识到，要求保护的化合物的酸加成盐可能经由多种已知方法中的任一种通过使化合物与合适的无机或有机酸反应而制备。可替换地，经由多种已知方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的盐，无论是单一的盐的形式，或是任何比例的所述盐的任何混合物的形式。
在本文中，特别是在实验部分中，关于本发明的中间体和实施例的合成，当提及化合物作为与相应的碱或酸形成的盐形式时，所述盐形式的精确化学计量组成(如通过各种制备和/或纯化方法所得到的)在大多数情况下是未知的。
除非另有说明，否则与盐有关的化学名称或结构式的后缀，诸如例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”、或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”意指盐形式，所述盐形式的化学计量没有指定。
这类似地应用于下述情况：其中已通过所描述的制备和/或纯化方法获得了溶剂化物(诸如水合物)形式的合成中间体或实施例化合物或其盐，其具有(如果定义)未知的化学计量组成。
此外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，作为单一多晶型物，或作为任何比例的超过一种多晶型物的混合物。
另外，本发明还包括根据本发明的化合物的前药。术语“前药”在此指代这样的化合物：其本身可以是生物学上有活性的或无活性的，但在体内在其滞留时间内转化(例如代谢地或水解地)为根据本发明的化合物。
根据第一方面的第二个实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
A是A1或A2，
o是0、1、2、3或4，
R选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基，
Rp选自氢、C1-C4-烷基，
X、Y独立地选自CR7R8、O、S和N-R9，其中X和Y中的至少一个是CR7R8，或
X、Y一起形成选自-C(O)-O-、-C(O)-NR9-、-S(O)-NR9-、-SO2-NR9-和-SO2-O-的环成员，
R1选自氢、氰基、-CHO、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C3-C6-卤代环烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基、氰基-C1-C4-烷基、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2、NH2-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-NH-C1-C4-烷基-、(C1-C4-烷基)2N-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-C(O)-、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基-C(O)-、C1-C4-烷氧基-C(O)-、苄氧基-C(O)-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-C(O)-、-SO2-C1-C4-烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
苯基-C1-C4-烷基，其任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-NO2、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
杂环基-C1-C4-烷基，其中所述杂环基取代基选自4-至10-元杂环烷基、5-元杂芳基和6-元杂芳基，其中每个任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-NO2、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基，
R2选自2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、2-硫代环丁基、3-硫代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-2-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-4-基、1-氧代(oxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-4-基、2-氧代(oxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-3-基、2-氧代(oxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-4-基、2,2-二氧代(dioxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-3-基、2,2-二氧代(dioxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-4-基、4-氧代氮杂环丁烷-2-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、4-硫代氮杂环丁烷-2-基、2-硫代氮杂环丁烷-3-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-巯基环丁基、3-巯基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2,2-二氟环丁基、3,3-二氟环丁基、2-氯环丁基、3-氯环丁基、2,2-二氯环丁基、3,3-二氯环丁基、2-溴环丁基、3-溴环丁基、2,2-二溴环丁基、3,3-二溴环丁基、2-碘环丁基、3-碘环丁基、2,2-二碘环丁基、3,3-二碘环丁基、3-甲氧基亚氨基环丁基、2-氟-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二氟-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-氯-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二氯-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-溴-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二溴-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-碘-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二碘-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、3-(羟基亚氨基)环丁基、2-氟-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二氟-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-氯-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二氯-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-溴-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二溴-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-碘-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二碘-3-(羟基亚氨基)环丁基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、4,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-5-基、4,5-二氢-1H-吡咯-3-基、3,4-二氢-2H-吡咯-4-基、3,4-二氢-2H-吡咯-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、2H-吡咯-5-基、3H-吡咯-2-基、2H-吡咯-4-基、1H-吡咯-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、4-烷基-3-氧代哌嗪-1-基、4-烷基-2-氧代哌嗪-1-基，其中所述烷基是C1-C6-烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
R3是氢或C1-C4-烷基，
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基，
R5选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2，
R6选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2，
R7选自氢、-OH、氟、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
R8选自氢、-OH、氟、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
或R7和R8一起形成氧代基团(＝O)，
R9选自氢、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷氧基，
R10选自氢、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
R11选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
Q代表具有1至5个卤素原子的苯基，
其中当Y是O、S或N-R9时，R7、R8、R10和R11都不是-OH或C1-C4-烷氧基，且
其中当X是O、S或N-R9时，R7和R8都不是-OH或C1-C4-烷氧基。
根据第一方面的第三个实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
A是A1或A2，
o是0、1或2，
R选自氢、卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基，
Rp选自氢、C1-C4-烷基，
X、Y独立地选自CR7R8、O、S和N-R9，其中X和Y中的至少一个是CR7R8，
R1选自氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基、氰基-C1-C4-烷基，
R2选自2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-2-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-2-基、4-氧代氮杂环丁烷-2-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2,2-二氟环丁基、3,3-二氟环丁基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
R3是氢或C1-C4-烷基，
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基，
R5选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2，
R6选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2，
R7选自氢和C1-C4-烷基，
R8选自氢和C1-C4-烷基，
或R7和R8一起形成氧代基团(＝O)，
R9是氢或C1-C4-烷基，
R10选自氢、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
R11是氢，
Q代表具有1至5个取代基的苯基，所述取代基独立地选自氟、氯或溴，
其中当Y是O、S或N-R9时，R10不是-OH或C1-C4-烷氧基。
根据第一方面的第四个实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
A是A1或A2，
o是0、1或2，
R选自氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氰基，
Rp选自氢、C1-C4-烷基，
X选自CR7R8、O、S和N-R9，
Y是CR7R8或O，
R1是氢或C1-C4-烷基，
R2选自2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-2-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-2-基、4-氧代氮杂环丁烷-2-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
R3是氢或C1-C4-烷基，
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基，
R5选自氢、卤素、-OH、-NH2、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基，
R6选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基，
R7选自氢和C1-C4-烷基，
R8选自氢和C1-C4-烷基，
或R7和R8一起形成氧代基团(＝O)，
R9是氢或C1-C4-烷基，
R10选自氢、-OH和C1-C4-烷基，
R11是氢，
Q代表具有2或3个取代基的苯基，所述取代基独立地选自氟、氯或溴，
其中当Y是O时，R10不是-OH。
根据第一方面的第五个实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
A选自：
/>
R1是氢或甲基，
R2选自2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-2-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-2-基、4-氧代氮杂环丁烷-2-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
R3是氢或甲基，
R4选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基，优选氢、氟、氯和C1-C4-烷氧基，更优选氢、氟、氯、甲氧基和异丙氧基，
R5选自氢、氟、氯、-OH、-NH2、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基，
R6选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基和甲氧基，
Q选自2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基和2,3,5-三氟苯基。
根据第一方面的第六个实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
A选自：
R1是氢或甲基，
R2选自2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-2-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-2-基、4-氧代氮杂环丁烷-2-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、3,3-二氟环丁基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
R3是氢或甲基，
R4选自氢、氯、氟、甲基、甲氧基、异丙氧基和三氟甲基，优选氢、氟、氯、甲氧基和异丙氧基，
R5选自氢、氯、氟、-OH、氰基、甲基、三氟甲氧基和NH2，
R6选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基和甲氧基，
Q选自2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基和2,3,5-三氟苯基。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
A选自：
R1是氢或甲基，
R2选自2-氧代环丁基、2-硫杂环丁基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-2-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-2-基、4-氧代氮杂环丁烷-2-基、2-羟基环丁基、2-氟环丁基、四氢呋喃-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
R3是氢或甲基，
R4选自氢、氯、氟、-OH、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、异丙氧基和三氟甲氧基，优选氢、氟、氯、甲氧基和异丙氧基，
R5选自氢、氯、氟、-OH、-NH2、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基，
R6选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基和甲氧基，
Q选自2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基和2,3,5-三氟苯基。
根据第一方面的另一个实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
A是A3或A4
o是0、1或2，
R选自氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氰基，
Rp选自氢、C1-C4-烷基，
X选自CR7R8、O、S和N-R9，
Y是CR7R8或O，
R1是氢或C1-C4-烷基，
R2选自2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-2-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-2-基、4-氧代氮杂环丁烷-2-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
R3是氢或C1-C4-烷基，
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基，
R5选自氢、卤素、-OH、-NH2、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基，
R6选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基，
R7选自氢和C1-C4-烷基，
R8选自氢和C1-C4-烷基，
或R7和R8一起形成氧代基团(＝O)，
R9是氢或C1-C4-烷基，
R10选自氢、-OH和C1-C4-烷基，
R11是氢，
Q代表具有2或3个取代基的苯基，所述取代基独立地选自氟、氯或溴，
其中当Y是O时，R10不是-OH。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
A是A1或A2，
o是0、1或2，
R选自氢、卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基，
Rp选自氢、C1-C4-烷基，
X、Y独立地选自CR7R8、O、S和N-R9，其中X和Y中的至少一个是CR7R8，
R7选自氢和C1-C4-烷基，
R8选自氢和C1-C4-烷基，
或R7和R8一起形成氧代基团(＝O)，
R9是氢或C1-C4-烷基，
R10选自氢、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，且
R11是氢，
其中当Y是O、S或N-R9时，R10不是-OH或C1-C4-烷氧基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
A是A1或A2，
o是0、1或2，
R选自氢、卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基，
Rp是氢或C1-C4-烷基，
X、Y独立地选自CR7R8、O和S，
其中X和Y中的至少一个是CR7R8，
R7选自氢和C1-C4-烷基，
R8选自氢和C1-C4-烷基，
或R7和R8一起形成氧代基团(＝O)，
R10选自氢、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，且
R11是氢，
其中当Y是O、S或N-R9时，R10不是-OH或C1-C4-烷氧基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
A是A1或A2，
o是0或1，
R选自氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基，
Rp选自氢、C1-C4-烷基，
X选自CR7R8、O、S和N-R9，
Y是CR7R8，
R7选自氢和C1-C4-烷基，
R8选自氢和C1-C4-烷基，
或R7和R8一起形成氧代基团(＝O)，
R9是氢或C1-C4-烷基，
R10选自氢、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，且
R11是氢，
其中当Y是O时，R10不是-OH或C1-C4-烷氧基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
A是A1或A2，
o是0或1，
R选自氢和卤素，
Rp是氢，
X选自CR7R8、O和S，
Y是CR7R8，
R7选自氢和C1-C4-烷基，
R8选自氢和C1-C4-烷基，
或R7和R8一起形成氧代基团(＝O)，
R10选自氢，且
R11是氢。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
A选自：
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
A选自：
/>
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
A选自：
优选
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物，其中：
A选自如上文任何地方所定义的基团A1；
优选地，A是
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2选自2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、2-硫代环丁基、3-硫代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-2-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-4-基、1-氧代(oxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-4-基、2-氧代(oxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-3-基、2-氧代(oxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-4-基、2,2-二氧代(dioxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-3-基、2,2-二氧代(dioxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-4-基、4-氧代氮杂环丁烷-2-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、4-硫代氮杂环丁烷-2-基、2-硫代氮杂环丁烷-3-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-巯基环丁基、3-巯基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2,2-二氟环丁基、3,3-二氟环丁基、2-氯环丁基、3-氯环丁基、2,2-二氯环丁基、3,3-二氯环丁基、2-溴环丁基、3-溴环丁基、2,2-二溴环丁基、3,3-二溴环丁基、2-碘环丁基、3-碘环丁基、2,2-二碘环丁基、3,3-二碘环丁基、3-甲氧基亚氨基环丁基、2-氟-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二氟-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-氯-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二氯-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-溴-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二溴-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-碘-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二碘-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、3-(羟基亚氨基)环丁基、2-氟-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二氟-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-氯-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二氯-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-溴-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二溴-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-碘-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二碘-3-(羟基亚氨基)环丁基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、4,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-5-基、4,5-二氢-1H-吡咯-3-基、3,4-二氢-2H-吡咯-4-基、3,4-二氢-2H-吡咯-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、2H-吡咯-5-基、3H-吡咯-2-基、2H-吡咯-4-基、1H-吡咯-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、4-烷基-3-氧代哌嗪-1-基、4-烷基-2-氧代哌嗪-1-基，其中所述烷基是C1-C6-烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
Rp是氢或C1-C4-烷基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
Rp是氢或甲基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R3是氢或C1-C4-烷基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R3是氢或甲基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R4选自氢、氯、氟、-OH、氰基、甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基，优选氢、氟、氯、甲氧基和异丙氧基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R5选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R5选自氢、氯、氟、-OH、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R6选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R6选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基和甲氧基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是3-氧代环丁基、3-硫杂环丁基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、3-羟基环丁基、3-氟环丁基、3,3-二氟环丁基、四氢呋喃-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
Q是2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是3-氧代环丁基、3-硫杂环丁基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、3-羟基环丁基、3-氟环丁基、3,3-二氟环丁基、四氢呋喃-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
Q是3,5-二氯苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是3-氧代环丁基，
Q是2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是3-氧代环丁基，
Q是3,5-二氯苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是3-硫杂环丁基，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是2-氧代氮杂环丁烷-3-基，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是3-羟基环丁基，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是3-氟环丁基，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是3,3-二氟环丁基，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是四氢呋喃-3-基，
Q是2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是四氢呋喃-3-基，
Q是3,5-二氯苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是1-甲基吡咯烷-2-基，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是1-甲基吡咯烷-3-基，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是5-氧代吡咯烷-3-基，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是2-氧代吡咯烷-3-基，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是5-氧代吡咯烷-2-基，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是四氢吡喃-4-基，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是3-氧代哌嗪-1-基，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中：
R2是2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-2-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-2-基、4-氧代氮杂环丁烷-2-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基-C(O)-、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或其混合物，其中：
R2选自3-氧代环丁基、3-硫杂环丁基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、3-羟基环丁基、3-氟环丁基、四氢呋喃-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基-C(O)-、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基，
Q是2,3,5-三氟苯基或3,5-二氯苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物，其中
A是A3或A4
其中
Rp选自氢、C1-C4-烷基；优选氢。
在本发明的另一个方面，在本文任何地方描述的任何或所有实施方案中，排除如上文所定义的X和/或Y“NR9”的定义。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或其混合物，其中
A是
R1是氢
R2选自2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、2-硫代环丁基、3-硫代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-2-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-4-基、1-氧代(oxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-4-基、2-氧代(oxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-3-基、2-氧代(oxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-4-基、2,2-二氧代(dioxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-3-基、2,2-二氧代(dioxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-4-基、4-氧代氮杂环丁烷-2-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、4-硫代氮杂环丁烷-2-基、2-硫代氮杂环丁烷-3-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-巯基环丁基、3-巯基环丁基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2,2-二氟环丁基、3,3-二氟环丁基、2-氯环丁基、3-氯环丁基、2,2-二氯环丁基、3,3-二氯环丁基、2-溴环丁基、3-溴环丁基、2,2-二溴环丁基、3,3-二溴环丁基、2-碘环丁基、3-碘环丁基、2,2-二碘环丁基、3,3-二碘环丁基、3-甲氧基亚氨基环丁基、2-氟-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二氟-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-氯-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二氯-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-溴-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二溴-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-碘-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二碘-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、3-(羟基亚氨基)环丁基、2-氟-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二氟-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-氯-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二氯-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-溴-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二溴-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-碘-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二碘-3-(羟基亚氨基)环丁基，
5-至10-元杂环烷基、5-元杂芳基和6-元杂芳基，其中每个任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-氧代、-NO2、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基，优选地所述5-至10-元杂环烷基是四氢呋喃-3-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、或3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
R3是氢，
R4是卤素，
R5是氢，
R6是氢，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或其混合物，其中
A是
R1是氢
R2选自2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、2-硫代环丁基、3-硫代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-2-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-4-基、1-氧代(oxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-4-基、2-氧代(oxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-3-基、2-氧代(oxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-4-基、2,2-二氧代(dioxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-3-基、2,2-二氧代(dioxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-4-基、4-氧代氮杂环丁烷-2-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、4-硫代氮杂环丁烷-2-基、2-硫代氮杂环丁烷-3-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-巯基环丁基、3-巯基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2,2-二氟环丁基、3,3-二氟环丁基、2-氯环丁基、3-氯环丁基、2,2-二氯环丁基、3,3-二氯环丁基、2-溴环丁基、3-溴环丁基、2,2-二溴环丁基、3,3-二溴环丁基、2-碘环丁基、3-碘环丁基、2,2-二碘环丁基、3,3-二碘环丁基、3-甲氧基亚氨基环丁基、2-氟-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二氟-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-氯-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二氯-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-溴-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二溴-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-碘-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二碘-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、3-(羟基亚氨基)环丁基、2-氟-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二氟-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-氯-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二氯-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-溴-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二溴-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-碘-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二碘-3-(羟基亚氨基)环丁基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、4,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-5-基、4,5-二氢-1H-吡咯-3-基、3,4-二氢-2H-吡咯-4-基、3,4-二氢-2H-吡咯-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、2H-吡咯-5-基、3H-吡咯-2-基、2H-吡咯-4-基、1H-吡咯-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基、4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基、4-丙基-3-氧代哌嗪-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
R3是氢，
R4是氟，
R5是氢，
R6是氢，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涵盖上述式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或其混合物，其中
A是
R1是氢
R2选自3-氧代环丁基、3-硫杂环丁基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、3-羟基环丁基、3-氟环丁基、3,3-二氟环丁基、四氢呋喃-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、四氢噻吩-3-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基、4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基、4-丙基-3-氧代哌嗪-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
R3是氢，
R4是氟，
R5是氢，
R6是氢，
Q是3,5-二氯苯基或2,3,5-三氟苯基。
在第一方面的一个特别的其它实施方案中，本发明涵盖在标题“本发明的第一方面的其它实施方案”下的两个或更多个在上面提及的实施方案的组合。
本发明涵盖上述通式(I)的化合物的本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。
本发明涵盖下述本文本的实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
根据如在本发明的实验部分(一般程序)中示出的程序，可以制备根据本发明所述的通式(I)的化合物。所描述的程序说明了得到本发明的通式(I)的化合物的合成途径，并且不意图限制。本领域技术人员会清楚，如举例说明的转化的顺序可以以多种方式进行修饰。因此，在这些程序中举例说明的转化的顺序不意图限制。此外，任何取代基Q、A、R1、R2、R3、R4、R5或R6的互变可以在举例说明的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是诸如保护基团的引入、保护基团的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、皂化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入允许取代基进一步互变的官能度的那些转化。合适的保护基团以及它们的引入和裂解是本领域技术人员众所周知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版,Wiley1999)。在随后的段落中描述了具体例子。
可以在碱金属氢氧化物诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物的水溶液存在下进行皂化。皂化后可以进行或不进行脱羧反应。优选地，皂化后进行脱羧反应。
根据第二方面，本发明涵盖制备如上文所定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：使通式1N的中间体化合物：
其中A、R1、R3、R4、R5、R6和Q如对如上文所定义的通式(I)的化合物所定义，且Hal是卤素，特别是氯和溴
与通式1F的化合物反应：
R2#H
1F，
其中R2#选自2,2-二甲氧基环丁烷-1-甲酸甲酯、3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸甲酯、2,2-双(甲硫基)环丁烷-1-甲酸甲酯、3,3-双(甲硫基)环丁烷-1-甲酸甲酯、硫杂环丁烷-3-甲酸乙酯、硫杂环丁烷-2-甲酸乙酯、氧杂环丁烷-3-甲酸乙酯、氧杂环丁烷-2-甲酸乙酯、
2-氟环丁烷-1-甲酸甲酯、3-氟环丁烷-1-甲酸甲酯、2,2-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯、3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯、
四氢呋喃-2-甲酸甲酯、四氢呋喃-3-甲酸甲酯、呋喃-3-甲酸甲酯、呋喃-2-甲酸甲酯、
四氢噻吩-3-甲酸甲酯、四氢噻吩-2-甲酸甲酯、噻吩-3-甲酸甲酯、噻吩-2-甲酸甲酯、1-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯、1-甲基吡咯烷-3-甲酸甲酯、5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯、2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯、5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯、四氢吡喃-4-甲酸甲酯，
然后在碱金属氢氧化物水溶液存在下进行皂化反应，并任选地进行氧化步骤，
从而产生通式(I)的化合物：
其中A、R1、R3、R4、R5、R6和Q如上文所定义，且R2选自2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、2-硫代环丁基、3-硫代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2,2-二氟环丁基、3,3-二氟环丁基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基和四氢吡喃-4-基。
然后任选地使用对应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物转化成溶剂化物、盐和/或这样的盐的溶剂化物。
根据第二方面的一个替代实施方案，本发明涵盖制备如上文所定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：使通式1T的中间体化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4、R5和R6如对如上文所定义的通式(I)的化合物所定义，且其中Hal是卤素，特别是氯、溴或碘，
与通式1H的化合物反应：
Q-B(OR)2
1H，
其中Q是2,3,5-三氟苯基，且每个R可以单独地是H或Me，或两个R都是频哪醇化物，
从而产生通式(I)的化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文所定义，且Q是2,3,5-三氟苯基，
然后任选地使用对应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物转化成溶剂化物、盐和/或这样的盐的溶剂化物。
根据第二方面的一个替代实施方案，本发明涵盖制备如上文所定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：使通式1W的中间体化合物：
其中Q、R2、R3、R4、R5和R6如对如上文所定义的通式(I)的化合物所定义，
与通式1M的化合物反应：
其中R1和A如对如上文所定义的通式(I)的化合物所定义，
从而产生通式(I)的化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和Q如上文所定义，
然后任选地使用对应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物转化成溶剂化物、盐和/或这样的盐的溶剂化物。
根据第三方面，本发明涵盖可用于制备上文通式(I)的化合物的中间体化合物。
具体地，本发明涵盖通式(II)的中间体化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐、以及它们的混合物：
其中
R2是-OH、Cl、Br或如上文通式(I)的化合物所定义，
R3、R4、R5、R6和Q如上文通式(I)的化合物所定义，且
RA是H或C1-C4-烷基。
根据另一个实施方案，本发明涵盖式(1T)的化合物
其中A、R1、R2、R3、R4、R5和R6如对如上文所定义的通式(I)的化合物所定义，且其中Hal是卤素，特别是氯、溴或碘，更特别是溴。
根据第四方面，本发明涵盖所述中间体化合物用于制备如上文所定义的通式(I)的化合物的用途。
具体地，本发明涵盖通式(II)的中间体化合物用于制备如上文所定义的通式(I)的化合物的用途：
其中
R2是-OH、Cl、Br或如上文通式(I)的化合物所定义，
R3、R4、R5、R6和Q如上文通式(I)的化合物所定义，且
RA是H或C1-C4-烷基。
根据另一个实施方案，本发明涵盖如上文所定义的式(1T)的化合物用于制备如上文所定义的通式(I)的化合物的用途。
本发明涵盖在下面本文本的实施例部分中公开的中间体化合物。
通过本领域技术人员已知的任何方法，可以将本发明的通式(I)的化合物转化成如本文中描述的任何盐，优选药学上可接受的盐。类似地，通过本领域技术人员已知的任何方法，可以将本发明的通式(I)的化合物的任何盐转化成游离化合物。
已经发现本发明的化合物具有高化学稳定性。
本发明的通式(I)的化合物显示出有价值的药理学作用谱，其无法预测。已经令人惊讶地发现，本发明的化合物有效地与Slo-1相互作用，并且因此所述化合物可能用于在人和动物中治疗或预防疾病，优选蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染。
本发明的化合物可以用于控制、治疗和/或预防蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染。该方法包括向有此需要的哺乳动物施用对于治疗该障碍而言有效的量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯。
在一个替代性的方面，该方法包括向有此需要的禽类(即笼养鸟或者特别是家禽)施用对于治疗该障碍而言有效的量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯。
具体地，在兽医药物领域中，本发明的化合物适合于在温血动物中以有利的毒性来控制在家畜、育种动物、动物园动物、实验室动物、实验动物和家养动物中在动物育种和动物饲养中出现的寄生虫，特别是蠕虫。它们对寄生虫、特别是蠕虫的所有或特定发育阶段是有活性的。
农业家畜包括，例如哺乳动物，诸如绵羊、山羊、马、驴、骆驼、水牛、兔子、驯鹿、扁角鹿，和特别是牛和猪；或家禽，诸如火鸡、鸭、鹅，和特别是鸡；或鱼类或甲壳类动物，例如在水产养殖中。
家养动物包括，例如哺乳动物，诸如仓鼠、豚鼠、大鼠、小鼠、毛丝鼠、雪貂或特别是狗、猫；笼养鸟类；爬行动物；两栖动物或观赏鱼。
本发明还提供了治疗蠕虫感染的方法，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染。
这些障碍在动物中已被充分地表征，并且可以通过施用本发明的药物组合物来治疗。
本文中使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是常规使用的，例如为了对抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或障碍(如线虫感染)的病况而对对象进行的管理或护理。具体地，且特别地在动物健康或兽医领域，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括预防性治疗、补救性预防治疗或治疗性治疗。
对人或动物致病的蠕虫包括例如棘头虫、线虫、舌形虫和扁形虫(例如单殖吸虫、绦虫和吸虫)。
示例性蠕虫包括但不限于：
单殖亚纲：例如：指环虫属(Dactylogyrus spp.)、三代虫属(Gyrodactylusspp.)、小盘同盘吸虫(Microbothrium spp.)、多盘吸虫属(Polystoma spp.)、Troglecephalus spp.；
绦虫类：来自假叶目(Pseudophyllidea)，例如：沟槽绦虫属(Bothridium spp.)、裂头绦虫属(Diphyllobothrium spp.)、复殖孔绦虫属(Diplogonoporus spp.)、Ichthyobothrium spp.、舌状绦虫属(Ligula spp.)、裂首绦虫属(Schistocephalusspp.)、迭宫绦虫属(Spirometra spp.)；
来自圆叶目(cyclophyllidea)，例如：Andyra spp.、裸头绦虫属(Anoplocephalaspp.)、无卵黄腺绦虫属(Avitellina spp.)、伯特绦虫属(Bertiella spp.)、鸣绦虫属(Cittotaenia spp.)、代凡绦虫属(Davainea spp.)、双睾绦虫属(Diorchis spp.)、复孔绦虫属(Diplopylidium spp.)、犬复孔绦虫属(Dipylidium spp.)、棘球绦虫属(Echinococcus spp.)、棘壳绦虫属(Echinocotyle spp.)、棘鳞绦虫属(Echinolepisspp.)、泡尾绦虫属(Hydatigera spp.)、膜壳绦虫属(Hymenolepis spp.)、约优克斯绦虫属(Joyeuxiella spp.)、中殖孔绦虫属(Mesocestoides spp.)、蒙尼茨绦虫属(Monieziaspp.)、副裸头绦虫属(Paranoplocehala spp.)、瑞利绦虫属(Raillietina spp.)、西里西亚绦虫属(Stilesia spp.)、带绦虫属(Taenia spp.)、曲子宫绦虫属(Thysaniezia spp.)、燧体绦虫属(Thysanosomsa spp.)；
吸虫类：来自复殖纲(Digenea)，例如：澳毕吸虫属(Austrobilharzia spp.)、短咽吸虫属(Brachylaima spp.)、杯殖吸虫属(Calicophoron spp.)、下弯吸虫属(Catatropisspp.)、支睾吸虫属(Clonorchis spp.)、肛瘤吸虫属(Collyriclum spp.)、殖盘吸虫属(Cotylophoron spp.)、环腔吸虫属(Cyclocoelum spp.)、双腔吸虫属(Dicrocoeliumspp.)、双穴吸虫属(Diplostomum spp.)、棘隙吸虫属(Echinochasmus spp.)、棘缘吸虫属(Echinoparyphium spp.)、棘口吸虫属(Echinostoma spp.)、阔盘吸虫属(Eurytemaspp.)、片形吸虫属(Fasciola spp.)、片形吸虫属(Fascioloides spp.)、姜片吸虫属(Fasciolopsis spp.)、菲策吸虫(Fischoederius spp.)、腹袋吸虫属(Gastrothylacusspp.)、巨毕吸虫属(Gigantobilharzia spp.)、巨盘吸虫属(Gigantoctyle spp.)、异形吸虫属(Heterophyes spp.)、低颈吸虫属(Hypoderaeum spp.)、彩蚴吸虫属(Leucochloridium spp.)、后殖吸虫属(Metagonimus spp.)、次睾吸虫属(Metorchisspp.)、侏形吸虫属(Nanophyetus spp.)、背孔吸虫属(Notocotylus spp.)、后睾吸虫属(Opisthorchis spp.)、鸟毕吸虫属(Ornithobilharzia spp.)、并殖吸虫属(Paragonimusspp.)、同端盘吸虫属(Paramphistomum spp.)、斜睾吸虫属(Plagiorchis spp.)、茎双穴吸虫属(Posthodiplostomum spp.)、前殖吸虫属(Prosthogonimus spp.)、血吸虫属(Schistosoma spp.)、毛毕吸虫属(Trichobilharzia spp.)、鲑吸虫属(Troglotremaspp.)、盲腔吸虫属(Typhlocoelum spp.)；
线虫类：来自毛线目(Trichinellida)，例如：毛细线虫属(Capillaria spp.)、优鞘属(Eucoleus spp.)、Paracapillaria spp.、旋毛虫属(Trichinella spp.)、毛滴虫属(Trichomosoides spp.)、鞭虫属(Trichuris spp.)；
来自垫刃目(Tylenchida)，例如：细丝鲶属(Micronema spp.)、Parastrangyloides spp.、类圆线虫属(Strongyloides spp.)；
来自杆形目(Rhabditina)，例如：猫圆线虫属(Aelurostrongylus spp.)、裂口线虫属(Amidostomum spp.)、钩虫线虫属(Ancylostoma spp.)、血管圆线虫属(Angiostrongylus spp.)、Bronchonema spp.、仰口线虫属(Bunostomum spp.)、夏伯特线虫属(Chabertia spp.)、古柏线虫属(Cooperia spp.)、Cooperioides spp.、环体线虫属(Crenosoma spp.)、杯口属(Cyathostomum spp.)、Cyclococercus spp.、Cyclodontostomum spp.、杯杯属(Cylicocyclus spp.)、杯冠属(Cylicostephanus spp.)、柱咽属(Cylindropharynx spp.)、囊尾线虫属(Cystocaulus spp.)、网尾线虫属(Dictyocaulus spp.)、鹿圆线虫属(Elaphostrongylus spp.)、类丝虫属(Filaroidesspp.)、球首属(Globocephalus spp.)、细纹线虫属(Graphidium spp.)、辐首线虫属(Gyalocephalus spp.)、血矛线虫属(Haemonchus spp.)、螺旋线虫属(Heligmosomoidesspp.)、猪圆线虫属(Hyostrongylus spp.)、马歇尔线虫属(Marshallagia spp.)、后圆线虫属(Metastrongylus spp.)、缪勒线虫属(Muellerius spp.)、板口线虫属(Necator spp.)、细颈线虫属(Nematodirus spp.)、新圆线虫属(Neostrongylus spp.)、日本圆线虫属(Nippostrongylus spp.)、尖柱线虫属(Obeliscoides spp.)、食道齿属(Oesophagodontusspp.)、食道口线虫属(Oesophagostomum spp.)、沃鲁线虫属(Ollulanus spp.)、鸟圆线虫属(Ornithostrongylus spp.)、奥斯勒线虫属(Oslerus spp.)、奥斯特线虫属(Ostertagiaspp.)、副库柏属(Paracooperia spp.)、Paracrenosoma spp.、副类丝虫属(Parafilaroides spp.)、拟马鹿圆线虫属(Parelaphostrongylus spp.)、肺尾属(Pneumocaulus spp.)、肺圆线虫属(Pneumostrongylus spp.)、杯口线虫属(Poteriostomum spp.)、原圆线虫属(Protostrongylus spp.)、Spicocaulus spp.、冠尾线属(Stephanurus spp.)、圆线虫属(Strongylus spp.)、比翼属(Syngamus spp.)、背带线虫属(Teladorsagia spp.)、毛线属(Trichonema spp.)、毛圆线虫属(Trichostrongylusspp.)、三齿属(Triodontophorus spp.)、隐圆线虫属(Troglostrongylus spp.)、弯口属(Uncinaria spp.)；
来自旋尾目(Spirurida)，例如：棘唇线虫属(Acanthocheilonema spp.)、异尖线虫属(Anisakis spp.)、禽蛔虫属(Ascaridia spp.)、蛔虫属(Ascaris spp.)、斜环咽线虫属(Ascarops spp.)、无刺线虫属(Aspiculuris spp.)、贝利蛔线虫属(Baylisascarisspp.)、布鲁线虫属(Brugia spp.)、Cercopithifilaria spp.、Crassicauda spp.、棘唇线虫属(Dipetalonema spp.)、恶丝虫属(Dirofilaria spp.)、龙线虫属(Dracunculusspp.)、德拉西线虫属(Draschia spp.)、蛲虫属(Enterobius spp.)、丝虫属(Filariaspp.)、颚口线虫属(Gnathostoma spp.)、筒线虫属(Gongylonema spp.)、丽线虫属(Habronema spp.)、异刺线虫属(Heterakis spp.)；光丝虫属(Litomosoides spp.)、罗阿丝虫属(Loa spp.)、盘尾丝虫属(Onchocerca spp.)、尖尾线虫属(Oxyuris spp.)、副柔线属(Parabronema spp.)、副丝虫属(Parafilaria spp.)、副蛔虫属(Parascaris spp.)、栓尾线虫属(Passalurus spp.)、泡翼线虫属(Physaloptera spp.)、普氏线虫属(Probstmayria spp.)、Pseudofilaria spp.、腹腔丝虫属(Setaria spp.)、Skjrabinemaspp.、旋毛线虫属(Spirocerca spp.)、冠丝虫属(Stephanofilaria spp.)、Strongylurisspp.、管状线虫属(Syphacia spp.)、吸吮线虫属(Thelazia spp.)、弓蛔线虫属(Toxascaris spp.)、弓蛔虫属(Toxocara spp.)、吴策线虫属(Wuchereria spp.)；
棘头虫纲(Acanthocephala)：来自寡棘吻目(Oligacanthorhynchida)，例如：巨吻棘头虫属(Macracanthorhynchus spp.)、前睾棘头虫属(Prosthenorchis spp.)；来自念珠目(Moniliformida)，例如：念珠棘虫属(Moniliformis spp.)；
来自多形目(Polymorphida)，例如细颈棘头虫属(Filicollis spp.)；来自棘吻目(Echinorhynchida)，例如棘头花属(Acanthocephalus spp.)、棘吻虫属(Echinorhynchusspp.)、似细吻棘头虫属(Leptorhynchoides spp.)；
舌形动物门(Pentastoma)：来自蛇舌状虫目(Porocephalida)，例如舌形虫属(Linguatula spp.)。
本发明的化合物尤其可用于治疗和防止(即预防)蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染。
通过使用本发明的化合物来控制动物寄生虫，特别是蠕虫，旨在减少或预防疾病、死亡和性能下降的情况(在肉、奶、毛、皮革、蛋、蜂蜜等的情况下)，使得更经济和更简单的动物饲养成为可能，并且实现更好的动物健康。
本文中关于动物健康领域所使用的术语“控制(control)”或“控制(controlling)”意指本发明的化合物有效地将感染各寄生虫的动物中这样的寄生虫的发病率降低到无害的水平。更具体地说，本文所用的“控制”意指本发明的化合物在杀死各寄生虫、抑制其生长或抑制其增殖方面是有效的。
根据另一个方面，本发明涵盖如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)、或它们的混合物，其用于治疗或预防疾病，特别是蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染。
根据本发明的化合物的药物活性可以通过它们与Slo-1离子通道的相互作用来解释。
根据另一个方面，本发明涵盖如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)、或它们的混合物用于治疗或预防疾病的用途，所述疾病特别是蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染。
根据另一个方面，本发明涵盖如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)、或它们的混合物在治疗或预防疾病的方法中的用途，所述疾病特别是蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染。
根据另一个方面，本发明涵盖如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)、或它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病的药物组合物、优选药物中的用途，所述疾病特别是蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染。
根据另一个方面，本发明涵盖治疗或预防疾病的方法，所述疾病特别是蠕虫感染，特别是胃肠和肠外蠕虫感染，更特别是胃肠和肠外线虫感染，所述方法使用有效量的如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)、或它们的混合物。
根据另一个方面，本发明涵盖如上文所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)、或它们的混合物，其用作抗体内寄生虫剂。
根据另一个方面，本发明涵盖如上文所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)、或它们的混合物，其用作驱虫药，特别是用作杀线虫剂、杀扁形虫剂、杀棘头虫剂或杀舌形动物剂。
根据另一个方面，本发明涵盖药物组合物，特别是兽用制剂，其包含如上文所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、盐(特别是其药学上可接受的盐)、或其混合物，以及一种或多种赋形剂，特别是一种或多种药学上可接受的赋形剂。可以利用制备适当剂型的这样的药物组合物的常规程序。
根据另一个方面，本发明涵盖制备药物组合物、特别是兽用制剂的方法，其包括下列步骤：将如上文所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、盐(特别是其药学上可接受的盐)、或其混合物，与一种或多种赋形剂，特别是一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
根据另一个方面，本发明涵盖一种治疗或预防疾病的方法，所述疾病特别是蠕虫感染，特别是胃肠道和肠外蠕虫感染，更特别是线虫的胃肠道和肠外感染，所述方法使用药物组合物，特别是兽用制剂，其包含有效量的如上文所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐(特别是其药学上可接受的盐)、或它们的混合物。
本发明还涵盖药物组合物，特别是兽用制剂，其包含至少一种根据本发明的化合物，通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起；以及它们用于上述目的的用途。
根据本发明的化合物可能具有全身和/或局部活性。为此目的，它们可以以合适的方式施用，诸如例如经由口服、胃肠外、肺部、鼻、舌下、舌侧、颊侧、直肠、阴道、皮肤、透皮、结膜、耳部途径或作为植入物或支架施用。这样的施用可以预防地、补救性预防地或治疗地进行。
对于这些施用途径，根据本发明的化合物可能以合适的施用形式施用。
对于口服施用，可将根据本发明的化合物配制成快速和/或以改进的方式递送本发明化合物的本领域已知的剂型，诸如例如片剂(未包衣或包衣的片剂，例如具有延迟溶解或不溶的肠溶或控释包衣)、口腔崩解片剂、薄膜/膜剂(wafers)、薄膜/冻干剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、小丸剂、咀嚼剂(例如软咀嚼剂)、粉末剂、乳剂、混悬剂、气溶胶剂或溶液剂。可将结晶和/或无定形和/或溶解形式的根据本发明的化合物掺入所述剂型中。
胃肠外施用可以以避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、贲门内、椎管内或腔内)或包括吸收(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)的方式实现。适于胃肠外施用的施用形式尤其是溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干剂或无菌粉末形式的注射和输注用制剂。
适用于其它施用途径的例子是用于吸入的药物形式[尤其是粉末吸入器、雾化器]、滴鼻剂、鼻用溶液、鼻用喷雾剂；用于舌侧、舌下或颊侧施用的片剂/薄膜/膜剂/胶囊剂；栓剂；滴眼剂、眼膏、洗眼器、眼插入物、滴耳液、耳喷雾剂、耳粉、洗耳液、耳填塞物；阴道胶囊、水性混悬剂(洗液、摇动混合物(mixturae agitandae))、亲脂性混悬剂、乳剂、软膏剂、霜剂、透皮治疗系统(诸如例如贴剂)、奶剂、糊剂、泡沫剂、喷滴剂(spot-on)、扑粉剂、植入物或支架。
根据本发明的化合物可以掺入到所述的施用形式中。这可以以本身已知的方式通过与药学上合适的赋形剂混合来实现。药学上合适的赋形剂尤其包括：
·填料和载体(例如纤维素、微晶纤维素(诸如例如)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(诸如例如/>))；
·软膏基质(例如凡士林油、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)；
·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬化脂)；
·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)；
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(诸如例如)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(诸如例如/>)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(诸如例如/>))、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(诸如例如/>)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(诸如例如/>)；
·缓冲剂、酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)；
·等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)；
·吸附剂(例如高分散二氧化硅)；
·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(诸如例如)；藻酸盐、明胶)；
·崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠(诸如例如)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(诸如例如/>))；
·流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高分散二氧化硅(诸如例如))；
·包衣材料(例如糖、虫胶)和快速溶解或以改性方式溶解的膜或扩散膜的成膜剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(诸如例如)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(诸如例如/>))；
·胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)；
·合成聚合物(例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(诸如例如)、聚乙烯吡咯烷酮(诸如例如/>)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇以及它们的共聚物和嵌段共聚物)；
·增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋精、三乙酰基柠檬酸酯、邻苯二甲酸二丁酯)；
·渗透促进剂；
·稳定剂(例如抗氧化剂，诸如例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)；
·防腐剂(例如尼泊金、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、乙酸氯己定、苯甲酸钠)；
·着色剂(例如无机颜料，诸如例如氧化铁、二氧化钛)；
·矫味剂、甜味剂、味道和/或气味掩蔽剂。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含至少一种根据本发明的化合物，通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起，以及它们根据本发明的用途。
根据另一方面，本发明涵盖药物组合，特别是药物，其包含至少一种本发明的通式(I)的化合物和至少一种或多种另外的活性成分，特别是用于治疗和/或预防体内和/或体外寄生虫感染。
本发明中的术语“体内寄生虫”如本领域技术人员已知的使用，尤其是指蠕虫。本发明中的术语“体外寄生虫”如本领域技术人员已知的使用，且特别是指节肢动物，尤其是昆虫或螨虫。
特别地，本发明涵盖药物组合，特别是兽医组合，其包含：
·一种或多种第一活性成分，特别是如上述定义的通式(I)的化合物，和
·一种或多种其它活性成分，特别是一种或多种杀体内和/或体外寄生虫剂。
本发明中使用的术语“组合”如本领域技术人员已知的使用，所述组合可以是固定组合、非固定组合或部件套件(kit-of-parts)。
本发明中使用的“固定组合”如本领域技术人员已知的使用，并被定义为这样的组合，其中例如第一活性成分(诸如一种或多种本发明的通式(I)的化合物)和其它活性成分一起存在于一个单位剂量或一个单一实体中。“固定组合”的一个例子是药物组合物，其中第一活性成分和其它活性成分以混合物形式存在用于同时施用，诸如在制剂中。“固定组合”的另一个例子是药物组合，其中第一活性成分和其它活性成分存在于一个单位中而不混合。
本发明中的非固定组合或“部件套件”如本领域技术人员已知的使用，并被定义为其中第一活性成分和其它活性成分存在于多于一个单位中的组合。非固定组合或部件套件的一个例子是其中第一活性成分和其它活性成分分别存在的组合。非固定组合或部件套件的组分可能分别、依次、同时、同步或在时间上错开施用。
本发明的化合物可以作为唯一的药物或与一种或多种其它药物活性成分组合施用，其中该组合不引起不可接受的副作用。本发明也涵盖这样的药物组合。例如，本发明的化合物可以与已知的杀体外寄生虫剂和/或杀体内寄生虫剂组合。
本文中以其通用名称提及的其它或另外的活性成分是已知的，并且描述于例如Pesticide Manual(“The Pesticide Manual”第16版,British Crop Protection Council2012)中，或者可以在互联网(例如http://www.alanwood.net/pesticides)中检索到。该分类以提交该专利申请时现行的IRAC作用方式分类方案(IRAC Mode of ActionClassification Scheme)为基础。
杀体外寄生虫剂和/或杀体内寄生虫剂的实例是杀昆虫剂、杀螨剂和杀线虫剂，并且特别包括：
(1)乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，诸如例如氨基甲酸酯类，例如棉铃威(alanycarb)、涕灭威(aldicarb)、噁虫威(bendiocarb)、丙硫克百威(benfuracarb)、丁酮威(butocarboxim)、丁酮砜威(butoxycarboxim)、胺甲萘(carbaryl)、虫螨威(carbofuran)、丁硫克百威(carbosulfan)、乙硫苯威(ethiofencarb)、仲丁威(fenobucarb)、伐虫脒(formetanate)、呋线威(furathiocarb)、异丙威(isoprocarb)、灭虫威(methiocarb)、灭多虫(methomyl)、速灭威(metolcarb)、杀线威(oxamyl)、抗蚜威(pirimicarb)、残杀威(propoxur)、硫双威(thiodicarb)、久效威(thiofanox)、唑蚜威(triazamate)、混杀威(trimethacarb)、灭除威(XMC)和灭杀威(xylylcarb)；或有机磷酸酯类，例如乙酰甲胺磷(acephate)、甲基吡噁磷(azamethiphos)、乙基谷硫磷(azinphos-ethyl)、甲基谷硫磷(azinphos-methyl)、硫线磷(cadusafos)、氯氧磷(chlorethoxyfos)、毒虫畏(chlorfenvinphos)、氯甲硫磷(chlormephos)、甲基毒死蜱(chloropyrifos-methyl)、蝇毒磷(coumaphos)、杀螟腈(cyanophos)、甲基内吸磷(demeton-S-methyl)、二嗪农(diazinon)、敌敌畏(dichlorvos/DDVP)、百治磷(dicrotophos)、乐果(dimethoate)、甲基毒虫畏(dimethylvinphos)、乙拌磷(disulfoton)、苯硫磷(EPN)、乙硫磷(ethion)、灭线磷(ethoprophos)、伐灭磷(famphur)、苯线磷(fenamiphos)、杀螟松(fenitrothion)、倍硫磷(fenthion)、噻唑磷(fosthiazate)、庚烯磷(heptenophos)、氰咪唑硫磷(imicyafos)、异柳磷(isofenphos)、O-(甲氧基氨基硫代磷酰基)水杨酸异丙酯、异噁唑磷(isoxathion)、马拉硫磷(malathion)、灭蚜磷(mecarbam)、甲胺磷(methamidophos)、杀扑磷(methidathion)、速灭磷(mevinphos)、久效磷(monocrotophos)、二溴磷(naled)、氧乐果(omethoate)、亚砜磷(oxydemeton-methyl)、对硫磷甲酯(parathion-methyl)、稻丰散(phenthoate)、甲拌磷(phorate)、伏杀磷(phosalone)、亚胺硫磷(phosmet)、磷胺(phosphamidon)、肟硫磷(phoxim)、甲基吡啶磷(pirimiphos-methyl)、丙溴磷(profenofos)、胺丙畏(propetamphos)、丙硫磷(prothiofos)、吡唑硫磷(pyraclofos)、哒嗪硫磷(pyridaphenthion)、喹硫磷(quinalphos)、治螟磷(sulfotep)、丁基吡啶磷(tebupirimfos)、双硫磷(temephos)、特丁硫磷(terbufos)、杀虫畏(tetrachlorvinphos)、甲基乙拌磷(thiometon)、三唑磷(triazophos)、敌百虫(triclorfon)和蚜灭磷(vamidothion)。
(2)GABA-门控氯化物通道阻断剂，诸如例如环戊二烯有机氯类，例如氯丹(chlordane)和硫丹(endosulfan)；或苯基吡唑类(fiproles)，例如乙虫腈(ethiprole)和氟虫腈(fipronil)。
(3)钠通道调节剂，诸如例如拟除虫菊酯类(pyrethroids)，例如氟丙菊酯(acrinathrin)、丙烯除虫菊酯(allethrin)、d-顺-反丙烯除虫菊酯(d-cis-transallethrin)、d-反丙烯除虫菊酯(d-trans allethrin)、联苯菊酯(bifenthrin)、生物烯丙菊酯(bioallethrin)、生物烯丙菊酯S-环戊烯基异构体(bioallethrin S-cyclopentenylisomer)、生物苄呋菊酯(bioresmethrin)、乙氰菊酯(cycloprothrin)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、β-氟氯氰菊酯(beta-cyfluthrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、λ-氯氟氰菊酯(lambda-cyhalothrin)、γ-氯氟氰菊酯(gamma-cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、α-氯氰菊酯(alpha-cypermethrin)、β-氯氰菊酯(beta-cypermethrin)、θ-氯氰菊酯(theta-cypermethrin)、ζ-氯氰菊酯(zeta-cypermethrin)、苯醚氰菊酯[(1R)-反式异构体](cyphenothrin[(1R)-trans isomers])、溴氰菊酯(deltamethrin)、右旋烯炔菊酯[(EZ)-(1R)异构体](empenthrin[(EZ)-(1R)isomers])、高氰戊菊酯(esfenvalerate)、醚菊酯(etofenprox)、甲氰菊酯(fenpropathrin)、氰戊菊酯(fenvalerate)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、氟氯苯菊酯(flumethrin)、τ-氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、苄螨醚(halfenprox)、炔咪菊酯(imiprothrin)、噻嗯菊酯(kadethrin)、甲氧苄氟菊酯(momfluorothrin)、苄氯菊酯(permethrin)、苯醚菊酯[(1R)-反式异构体](phenothrin[(1R)-trans isomer])、炔丙菊酯(prallethrin)、除虫菊酯(pyrethrines(pyrethrum))、苄呋菊酯(resmethrin)、氟硅菊酯(silafluofen)、七氟菊酯(tefluthrin)、胺菊酯(tetramethrin)、胺菊酯[(1R)异构体)](tetramethrin[(1R)isomers])、四溴菊酯(tralomethrin)和四氟苯菊酯(transfluthrin)或DDT或甲氧氯。
(4)烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)竞争调节剂，诸如例如新烟碱类(neonicotinoids)，例如啶虫脒(acetamiprid)、噻虫胺(clothianidin)、呋虫胺(dinotefuran)、吡虫啉(imidacloprid)、烯啶虫胺(nitenpyram)、噻虫啉(thiacloprid)和噻虫嗪(thiamethoxam)或尼古丁(nicotine)或氟啶虫胺腈(sulfoxaflor)或氟吡呋喃酮(flupyradifurone)。
(5)烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)变构调节剂，诸如例如多杀菌素类(spinosyns)，例如乙基多杀菌素(spinetoram)和多杀菌素(spinosad)。
(6)谷氨酸门控氯化物通道(GluCl)变构调节剂，诸如例如，阿凡曼维菌素类/米尔倍霉素类(avermectins/milbemycins)，例如阿巴克丁(abamectin)、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(emamectin benzoate)、雷皮菌素(lepimectin)和灭螨菌素(milbemectin)。
(7)保幼激素模仿物，诸如例如，保幼激素类似物例如烯虫乙酯(hydroprene)、烯虫炔酯(kinoprene)和烯虫酯(methoprene)或苯氧威(fenoxycarb)或蚊蝇醚(pyriproxyfen)。
(9)弦音器官调节剂，诸如例如吡蚜酮(pymetrozine)或氟啶虫酰胺(flonicamide)。
(10)螨生长抑制剂，诸如例如四螨嗪(clofentezine)、噻螨酮(hexythiazox)和氟螨嗪(diflovidazin)或乙螨唑(etoxazole)。
(12)线粒体ATP合成酶的抑制剂，诸如ATP干扰剂，诸如例如丁醚脲(diafenthiuron)或有机锡化合物，例如三唑锡(azocyclotin)、三环锡(cyhexatin)和苯丁锡(fenbutatin oxide)或快螨特(propargite)或四氯杀螨砜(tetradifon)。
(13)经由阻断质子梯度的氧化磷酸化的解偶联剂，诸如例如虫螨腈(chlorfenapyr)、二硝甲酚(DNOC)和氟虫胺(sulphluramid)。
(14)烟碱乙酰胆碱受体通道阻断剂，诸如例如杀虫磺(bensultap)、杀螟丹盐酸盐(cartap hydrochloride)、杀虫环(thiocyclam)和杀虫双(thiosultap-sodium)。
(15)几丁质生物合成抑制剂，0型，诸如例如双三氟虫脲(bistrifluron)、定虫隆(chlofluazuron)、二氟苯隆(diflubenzuron)、氟环脲(flucycloxuron)、氟虫脲(flufenoxuron)、氟铃脲(hexaflumuron)、氯芬奴隆(lufenuron)、双苯氟脲(novaluron)、多氟脲(noviflumuron)、氟苯脲(teflubenzuron)和杀铃脲(triflumuron)。
(16)几丁质生物合成抑制剂，1型，例如噻嗪酮(buprofezin)。
(17)蜕皮干扰剂(特别是对于Diptera，即双翅目)，诸如例如灭蝇胺(cyromazine)。
(18)蜕皮激素受体激动剂，诸如例如环虫酰胺(chromafenozide)、氯虫酰肼(halofenozide)、甲氧虫酰肼(methoxyfenozide)和虫酰肼(tebufenozide)。
(19)章鱼胺受体激动剂，诸如例如双甲脒(amitraz)。
(20)线粒体复合物III电子转运抑制剂，诸如例如氟蚁腙(hydramethylnone)、或灭螨醌(acequinocyl)，或嘧螨酯(fluacrypyrim)。
(21)线粒体复合物I电子转运抑制剂，诸如例如METI杀螨剂的组，例如喹螨醚(fenazaquin)、唑螨酯(fenpyroximate)、嘧螨醚(pyrimidifen)、哒螨灵(pyridaben)、吡螨胺(tebufenpyrad)和唑虫酰胺(tolfenpyrad)；或鱼藤酮(rotenone)(鱼藤(Derris))。
(22)电压依赖型的钠通道阻断剂，诸如例如茚虫威(indoxacarb)或氰氟虫腙(metaflumizone)。
(23)乙酰基-CoA羧化酶的抑制剂，诸如例如特窗酸(tetronic acid)和特特拉姆酸(tetramic acid)衍生物，例如螺螨酯(spirodiclofen)、螺甲螨酯(spiromesifen)和螺虫乙酯(spirotetramat)。
(25)线粒体复合物II电子转运抑制剂，诸如例如β-酮腈衍生物，例如腈吡螨酯(cyenopyrafen)和丁氟螨酯(cyflumetofen)和甲酰苯胺类，诸如例如pyflubumide。
(28)鱼尼丁受体调节剂，诸如例如二酰胺类，例如氯虫苯甲酰胺(chlorantraniliprole)、溴氰虫酰胺(cyantraniliprole)和氟虫双酰胺(flubendiamide)；
其它活性成分，诸如例如Afidopyropen、阿福拉纳(Afoxolaner)、印楝素(Azadirachtin)、Benclothiaz、苯螨特(Benzoximate)、联苯肼酯(Bifenazate)、Broflanilide、溴螨酯(Bromopropylate)、灭螨锰(Chinomethionat)、Chloroprallethrin、冰晶石(Cryolite)、环溴虫酰胺(Cyclaniliprole)、环氧虫啶(Cycloxaprid)、氯氟氰虫酰胺(Cyhalodiamide)、Dicloromezotiaz、三氯杀螨醇(Dicofol)、ε-甲氧苄氟菊酯(epsilon-Metofluthrin)、epsilon-Momfluthrin、Flometoquin、三氟咪啶酰胺(Fluazaindolizine)、氟噻虫砜(Fluensulfone)、嘧虫胺(Flufenerim)、氟菌螨酯(Flufenoxystrobin)、丁虫腈(Flufiprole)、Fluhexafon、氟吡菌酰胺(Fluopyram)、氟雷拉纳(Fluralaner)、Fluxametamide、呋喃虫酰肼(Fufenozide)、Guadipyr、右旋七氟甲醚菊酯(Heptafluthrin)、氯噻啉(Imidaclothiz)、异菌脲(Iprodione)、κ-联苯菊酯(kappa-Bifenthrin)、κ-七氟菊酯(kappa-Tefluthrin)、Lotilaner、氯氟醚菊酯(Meperfluthrin)、哌虫啶(Paichongding)、三氟甲吡醚(Pyridalyl)、Pyrifluquinazon、嘧螨胺(Pyriminostrobin)、Spirobudiclofen、四氟醚菊酯(Tetramethylfluthrin)、氟氰虫酰胺(Tetraniliprole)、氟氰虫酰胺(Tetrachlorantraniliprole)、Tioxazafen、硫氟肟醚(Thiofluoximate)、Triflumezopyrim和碘甲烷(iodomethane)；以及基于坚强芽孢杆菌(Bacillus firmus，I-1582,BioNeem，Votivo)的其它制剂，以及还有下列化合物：1-{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)亚磺酰基]苯基}-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(由WO2006/043635已知)(CAS 885026-50-6)、{1'-[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-基]-5-氟螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-基}(2-氯吡啶-4-基)甲酮(由WO 2003/106457已知)(CAS637360-23-7)、2-氯-N-[2-{1-[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺(由WO2006/003494已知)(CAS 872999-66-1)、3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-4-羟基-8-甲氧基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(由WO 2010052161已知)(CAS1225292-17-0)、3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基乙基碳酸酯(由EP 2647626已知)(CAS-1440516-42-6)、4-(丁-2-炔-1-基氧基)-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-5-氟嘧啶(由WO2004/099160已知)(CAS 792914-58-0)、PF1364(由JP2010/018586已知)(CAS1204776-60-2)、N-[(2E)-1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]吡啶-2(1H)-亚基]-2,2,2-三氟乙酰胺(由WO2012/029672已知)(CAS1363400-41-2)、(3E)-3-[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-吡啶亚基]-1,1,1-三氟丙-2-酮(由WO2013/144213已知)(CAS1461743-15-6)、N-[3-(苄基氨基甲酰基)-4-氯苯基]-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(由WO2010/051926已知)(CAS1226889-14-0)、5-溴-4-氯-N-[4-氯-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)苯基]-2-(3-氯-2-吡啶基)吡唑-3-甲酰胺(由CN103232431已知)(CAS1449220-44-3)、4-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-3-硫杂环丁烷基)苯甲酰胺、4-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-2-甲基-N-(反式-1-氧化-3-硫杂环丁烷基)苯甲酰胺和4-[(5S)-5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-3-硫杂环丁烷基)苯甲酰胺(由WO 2013/050317 A1已知)(CAS1332628-83-7)、N-[3-氯-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基-3-[(3,3,3-三氟丙基)亚磺酰基]丙酰胺、(+)-N-[3-氯-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基-3-[(3,3,3-三氟丙基)亚磺酰基]丙酰胺和(-)-N-[3-氯-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基-3-[(3,3,3-三氟丙基)亚磺酰基]丙酰胺(由WO 2013/162715 A2、WO 2013/162716A2、US2014/0213448 A1已知)(CAS1477923-37-7)、5-[[(2E)-3-氯-2-丙烯-1-基]氨基]-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[(三氟甲基)亚磺酰基]-1H-吡唑-3-甲腈(由CN 101337937 A已知)(CAS 1105672-77-2)、3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)硫代甲基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(Liudaibenjiaxuanan，由CN 103109816A已知)(CAS1232543-85-9)；N-[4-氯-2-[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]-6-甲基苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(由WO 2012/034403A1已知)(CAS1268277-22-0)、N-[2-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基]-3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(由WO2011/085575A1已知)(CAS1233882-22-8)、4-[3-[2,6-二氯-4-[(3,3-二氯-2-丙烯-1-基)氧基]苯氧基]丙氧基]-2-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶(由CN 101337940A已知)(CAS1108184-52-6)；(2E)-和2(Z)-2-[2-(4-氰基苯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]-N-[4-(二氟甲氧基)苯基]肼甲酰胺(由CN 101715774A已知)(CAS1232543-85-9)；3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基环丙烷甲酸酯(由CN 103524422 A已知)(CAS1542271-46-4)；(4aS)-7-氯-2,5-二氢-2-[[(甲氧基羰基)[4-[(三氟甲基)硫代]苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-甲酸甲酯(由CN 102391261 A已知)(CAS1370358-69-2)；6-脱氧-3-O-乙基-2,4-二-O-甲基-1-[N-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙氧基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]苯基]氨基甲酸酯]-α-L-吡喃甘露糖(由US2014/0275503 A1已知)(CAS 1181213-14-8)；8-(2-环丙基甲氧基-4-三氟甲基苯氧基)-3-(6-三氟甲基哒嗪-3-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(CAS1253850-56-4)、(8-反)-8-(2-环丙基甲氧基-4-三氟甲基苯氧基)-3-(6-三氟甲基哒嗪-3-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(CAS933798-27-7)、(8-顺)-8-(2-环丙基甲氧基-4-三氟甲基苯氧基)-3-(6-三氟甲基哒嗪-3-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(由WO 2007040280A1、WO 2007040282 A1已知)(CAS934001-66-8)、N-[3-氯-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基-3-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]丙酰胺(由WO 2015/058021 A1、WO 2015/058028 A1已知)(CAS1477919-27-9)、N-[4-(氨基硫代甲基)-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(由CN 103265527 A已知)(CAS1452877-50-7)、5-(1,3-二氧杂环己烷-2-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-嘧啶(由WO 2013/115391 A1已知)(CAS1449021-97-9)、3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-4-羟基-8-甲氧基-1-甲基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(由WO 2010/066780A1、WO 2011/151146 A1已知)(CAS1229023-34-0)、3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-8-甲氧基-1-甲基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(由WO 2014/187846 A1已知)(CAS1638765-58-8)、3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基-碳酸乙酯(由WO 2010/066780 A1、WO 2011151146 A1已知)(CAS1229023-00-0)、N-[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2(1H)-吡啶亚基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(由DE 3639877 A1、WO 2012029672 A1已知)(CAS1363400-41-2)、[N(E)]-N-[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2(1H)-吡啶亚基]-2,2,2-三氟乙酰胺(由WO 2016005276 A1已知)(CAS1689566-03-7)、[N(Z)]-N-[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2(1H)-吡啶亚基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(CAS1702305-40-5)、3-内-3-[2-丙氧基-4-(三氟甲基)苯氧基]-9-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(由WO 2011/105506 A1、WO 2016/133011A1已知)(CAS1332838-17-1)。
具有未知或非特异性的作用模式的活性成分，例如fentrifanil、氧嘧酰胺(fenoxacrim)、cycloprene、乙酯杀螨醇(chlorobenzilate)、杀虫脒(chlordimeform)、氟苯灭(flubenzimine)、地昔尼尔(dicyclanil)、磺胺螨酯(amidoflumet)、灭螨猛(quinomethionate)、三苯噻螨吩(triarathene)、clothiazoben、杀螨氯硫(tetrasul)、油酸钾(potassium oleate)、石油(petroleum)、恶虫酮(metoxadiazone)、gossyplur、氟螨嗪(flutenzin)、溴满酯(brompropylate)、氟铝酸钠(cryolite)；
来自其它种类的活性成分，例如畜虫威(butacarb)、敌蝇威(dimetilan)、除线威(cloethocarb)、磷虫威(phosphocarb)、嘧啶磷(乙基嘧啶磷)(pirimiphos(-ethyl))、对硫磷(乙基对硫磷)(parathion(-ethyl))、虫螨畏(methacrifos)、水杨酸异丙酯(isopropylo-salicylate)、三氯膦酸酯(trichlorfon)、硫丙磷(sulprofos)、丙虫磷(propaphos)、克线丹(sebufos)、哒硫磷(pyridathion)、发硫磷(prothoate)、除线磷(dichlofenthion)、甲基砜内吸磷(demeton-S-methyl sulfone)、氯唑磷(isazofos)、苯腈膦(cyanofenphos)、氯亚胺硫磷(dialifos)、三硫磷(carbophenothion)、特嘧硫磷(autathiofos)、aromfenvinfos(-methyl)、谷硫磷(乙基谷硫磷)(azinphos(-ethyl))、毒死蜱(乙基毒死蜱)(chlorpyrifos(-ethyl))、丁苯硫磷(fosmethilan)、碘硫磷(iodofenphos)、蔬果磷(dioxabenzofos)、安果(formothion)、地虫磷(fonofos)、吡氟硫磷(flupyrazofos)、丰索磷(fensulfothion)、乙嘧硫磷(etrimfos)；
有机氯化物，例如毒杀芬(camphechlor)、林丹(lindane)、七氯(heptachlor)；或苯基吡唑类，例如乙酰虫腈(acetoprole)、pyrafluprole、pyriprole、vaniliprole、维吉霉素(sisapronil)；或异噁唑啉类，例如sarolaner、afoxolaner、lotilaner、fluralaner；
除虫菊酯(pyrethroids)，例如(顺式-、反式-)甲氧苄氟菊酯((cis-，trans-)metofluthrin)、丙氟菊酯(profluthrin)、三氟醚菊酯(flufenprox)、溴氟菊酯(flubrocythrinate)、扫螨宝(fubfenprox)、芬氟司林(fenfluthrin)、protrifenbut、pyresmethrin、RU15525、环戊烯丙菊酯(terallethrin)、苄呋菊酯(cis-resmethrin)、heptafluthrin、bioethanomethrin、生物氯菊酯(biopermethrin)、吡氯氰菊酯(fenpyrithrin)、氯氰菊酯(cis-cypermethrin)、苄氯菊酯(cis-permethrin)、氰菊酯(clocythrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin(lambda-))、二氯炔戊菊酯(chlovaporthrin)，或卤代烃化合物(HCH)，
新烟碱类，如硝乙脲噻唑(nithiazine)；
dicloromezotiaz，三氟苯嘧啶(triflumezopyrim)；
大环内酯类，例如奈马克丁(nemadectin)、伊维菌素(ivermectin)、拉替待克丁(latidectin)、莫昔克丁(moxidectin)、司拉克丁(selamectin)、依立诺克丁(eprinomectin)、多拉克丁(doramectin)、埃玛菌素(emamectin benzoate)；米尔贝肟(milbemycin oxime)
烯虫硫酯(triprene)、保幼醚(epofenonane)、苯虫醚(diofenolan)；
生物制剂、激素或信息素，例如天然产物，如苏云金素(thuringiensin)、十二碳二烯醇(codlemone)或印楝(neem)成分
二硝基酚类，例如敌螨普(dinocap)、消螨通(dinobuton)、乐杀螨(binapacryl)；
苯甲酰基脲类，例如氟佐隆(fluazuron)、氟幼脲(penfluron)，
脒衍生物，例如chlormebuform、螨蜱胺(cymiazole)、得米地曲(demiditraz)
beehive蜂螨属杀螨剂(beehive varroa acaricides)，例如有机酸，例如甲酸、乙二酸。
特别关注用于动物健康的杀昆虫剂和杀螨剂的非限制性实例是且包括特别是[即Mehlhorn等人，Encyclpaedic Reference of Parasitology第四版(ISBN 978-3-662-43978-4)]：
节肢动物配体门控氯离子通道的效应物：氯丹(chlordane)、七氯(heptachlor)、endoculfan、狄氏剂(Dieldrin)、溴西克林(bromocyclen)、毒杀芬(Toxaphene)、林丹(lindane)、氟虫腈(fipronil)、吡啶氟虫腈(pyriprole)、维吉霉素(sisapronil)、阿福拉纳(afoxolaner)、氟雷拉纳(fluralaner)、萨欧拉纳(sarolaner)、洛替拉纳(lotilaner)、fluxametamide、broflanilide、阿维菌素(avermectin)、多拉克丁(doramectin)、依立诺克丁(eprinomectin)、伊维菌素(ivermectin)、米尔倍霉素(milbemycin)、莫昔克丁(moxidectin)、司拉克丁(selamectin)；
节肢动物章鱼胺能受体调节剂：双甲脒(amitraz)、BTS27271、螨蜱胺(cymiazole)、得米地曲(demiditraz)；
节肢动物电压门控钠通道的效应物：DDT、甲氧氯(methoxychlor)、氰氟虫腙(metaflumizone)、茚虫威(indoxacarb)、瓜菊酯I、瓜菊酯II、茉酮菊素I、茉酮菊素II、除虫菊酯I、除虫菊酯II、烯丙菊酯(allethrin)、α-氯氰菊酯(alphacypermethrin)、生物烯丙菊酯(bioallethrin)、β-氟氯氰菊酯(betacyfluthrin)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、溴氰菊酯(deltamethrin)、醚菊酯(etofenprox)、氰戊菊酯(fenvalerate)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、氟氯苯菊酯(flumethrin)、苄螨醚(halfenprox)、氯菊酯(permethrin)、苯醚菊酯(phenothrin)、苄呋菊酯(resmethrin)、τ-氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、胺菊酯(tetramethrin)；
节肢动物烟碱胆碱能突触(乙酰胆碱酯酶、乙酰胆碱受体)的效应物：溴螨酯(bromoprypylate)、噁虫威(bendiocarb)、甲萘威(carbaryl)、灭多虫(methomyl)、蜱虱威(promacyl)、残杀威(propoxur)、甲基吡恶磷(azamethiphos)、毒虫畏(chlorfenvinphos)、毒死蜱(chlorpyrifos)、蝇毒磷(coumaphos)、赛灭磷(cythioate)、二嗪农(diazinon)、diclorvos、百治磷(dicrotophos)、乐果(dimethoate)、乙硫磷(ethion)、伐灭磷(famphur)、杀螟硫磷(fenitrothion)、倍硫磷(fenthion)、庚烯磷(heptenophos)、马拉硫磷(malathion)、二溴磷(naled)、亚胺硫磷(phosmet)、肟硫磷(phoxim)、酞胺硫磷(phtalofos)、胺丙畏(propetamphos)、替美磷(temephos)、司替罗磷(tetrachlorvinphos)、敌百虫(triclorfon)、吡虫啉(imidacloprid)、烯啶虫胺(nitenpyram)、呋虫胺(dinotefuran)、多杀菌素(spinosad)、乙基多杀菌素(spinetoram)；
节肢动物发育过程的效应物：灭蝇胺(cyromazine)、地昔尼尔(dicyclanil)、二氟脲(diflubenzuron)、氟佐隆(fluazuron)、氯芬奴隆(lufenuron)、杀铃脲(triflumuron)、苯氧威(fenoxycarb)、烯虫乙酯(hydroprene)、烯虫酯(methoprene)、蚊蝇醚(pyriproxyfen)、苯氧威(fenoxycarb)、烯虫乙酯(hydroprene)、S-烯虫酯(S-methoprene)、蚊蝇醚(pyriproxyfen)。
本发明中作为另外或其它活性成分的来自杀体内寄生虫剂的组的示例性活性成分包括但不限于抗蠕虫活性化合物和抗原生动物活性化合物。
驱虫活性化合物包括但不限于以下杀线虫、杀吸虫(trematicidal)和/或杀绦虫(cestocidal)活性化合物：
来自大环内酯类，例如：依立诺克丁(eprinomectin)、阿巴克丁(abamectin)、奈马克丁(nemadectin)、莫昔克丁(moxidectin)、多拉克丁(doramectin)、司拉克丁(selamectin)、雷皮菌素(lepimectin)、拉替待克丁(latidectin)、弥拜菌素(milbemectin)、伊维菌素(ivermectin)、依马菌素(emamectin)、米尔倍霉素(milbemycin)；
来自苯并咪唑类和probenzimidazole类，例如：奥苯达唑(oxibendazole)、甲苯咪唑(mebendazole)、三氯苯咪唑(triclabendazole)、托布津(thiophanate)、丁苯咪唑(parbendazole)、奥吩达唑(oxfendazole)、奈托比胺(netobimin)、芬苯达唑(fenbendazole)、非班太(febantel)、噻苯哒唑(thiabendazole)、环苯达唑(cyclobendazole)、坎苯达唑(cambendazole)、阿苯达唑亚砜(albendazole sulfoxide)、阿苯达唑(albendazole)、氟苯达唑(flubendazole)；
来自缩肽类，优选环状缩肽，尤其是24-元环状缩肽，例如：依吗德塞(emodepside)、PF1022A；
来自四氢嘧啶类，例如：莫仑太尔(morantel)、噻嘧啶(pyrantel)、奥克太尔(oxantel)；
来自咪唑并噻唑类，例如：布他咪唑(butamisole)、左旋咪唑(levamisole)、四咪唑(tetramisole)；
来自氨基苯基脒类，例如：阿米太尔(amidantel)、脱酰化阿米太尔(dAMD)、三苯双脒(tribendimidine)；
来自氨基乙腈类，例如：莫奈太尔(monepantel)；
来自paraherquamides类，例如：paraherquamide、德奎太尔(derquantel)；
来自水杨酰苯胺类，例如：三溴沙仑(tribromsalan)、溴沙尼特(bromoxanide)、溴替尼特(brotianide)、氯碘沙尼(clioxanide)、氯生太尔(closantel)、氯硝柳胺(niclosamide)、羟氯扎胺(oxyclozanide)、雷复尼特(rafoxanide)；
来自取代的酚类，例如：硝碘酚腈(nitroxynil)、硫氯酚(bithionol)、二碘硝酚(disophenol)、六氯芬(hexachlorophene)、联硝氯酚(niclofolan)、meniclopholan；
来自有机磷酸酯类，例如：三氯磷酸酯(trichlorfon)、naphthalofos、敌敌畏(dichlorvos/DDVP)、克芦磷酯(crufomate)、蝇毒磷(coumaphos)、哈洛克酮(haloxon)；
来自哌嗪酮/喹啉类，例如：吡喹酮(praziquantel)、依西太尔(epsiprantel)；
来自哌嗪类，例如：哌嗪(piperazine)、羟嗪(hydroxyzine)；
来自四环素类，例如：四环素(tetracycline)、金霉素(chlorotetracycline)、多西环素(doxycycline)、土霉素(oxytetracycline)、罗利环素(rolitetracycline)；
来自各种其它种类，例如：丁萘脒(bunamidine)、尼立达唑(niridazole)、雷琐太尔(resorantel)、omphalotin、奥替普拉(oltipraz)、硝硫氰酯(nitroscanate)、硝碘酚腈(nitroxynil)、奥沙尼喹(oxamniquine)、mirasan、米拉西尔(miracil)、硫坎酮(lucanthone)、羟胺硫蒽酮(hycanthone)、海涛林(hetolin)、依米丁(emetine)、乙胺嗪(diethylcarbamazine)、双氯酚(dichlorophen)、地芬尼太(diamfenetide)、氯硝西泮(clonazepam)、苄酚宁(bephenium)、硝硫氰胺(amoscanate)、氯舒隆(clorsulon)。
本发明中的抗原生动物活性成分包括但不限于以下活性成分：
来自三嗪类，例如：地克珠利(diclazuril)、帕那珠利(ponazuril)、来曲珠利(letrazuril)、托曲珠利(toltrazuril)；
来自聚醚离子载体类，例如：莫能菌素(monensin)、盐霉素(salinomycin)、马度米星(maduramicin)、甲基盐霉素(narasin)；
来自大环内酯类，例如：米尔倍霉素(milbemycin)、红霉素(erythromycin)；
来自喹诺酮类，例如：恩氟沙星(enrofloxacin)、普拉沙星(pradofloxacin)；
来自奎宁类，例如：氯喹(chloroquine)；
来自嘧啶类，例如：乙胺嘧啶(pyrimethamine)；
来自磺酰胺类，例如：磺胺喹噁啉(sulfaquinoxaline)、甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)、磺胺氯吡嗪(sulfaclozin)；
来自硫胺素类，例如：安普罗铵(amprolium)；
来自林可胺类，例如：克林霉素(clindamycin)；
来自碳酰苯胺类，例如：咪多卡(imidocarb)；
来自硝基呋喃类，例如：硝呋莫司(nifurtimox)；
来自喹唑啉酮生物碱类，例如：卤夫酮(halofuginone)；
来自各种其它种类，例如：奥沙尼喹(oxamniquin)、巴龙霉素(paromomycin)；
来自来自于微生物的疫苗或抗原类，所述微生物为例如：罗氏巴贝斯虫亚种(Babesiacanis rossi)、柔嫩艾美耳球虫(Eimeria tenella)、早熟艾美尔球虫(Eimeriapraecox)、毒害艾美球虫(Eimeria necatrix)、缓艾美球虫(Eimeria mitis)、巨型艾美耳球虫(Eimeria maxima)、布氏艾美耳球虫(Eimeria brunetti)、堆型艾美耳球虫(Eimeriaacervulina)、韦氏巴贝斯虫亚种(Babesia canis vogeli)、婴儿利什曼虫(Leishmaniainfantum)、犬巴贝斯虫亚种(Babesia canis canis)、胎生网尾线虫(Dictyocaulusviviparus)。
本发明中所有命名的其它或另外的活性成分，如果它们的官能团能够实现这一点，可以任选地与合适的碱或酸形成盐。
基于已知的评价可用于治疗蠕虫感染的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验和用于确定治疗动物中的上述经确认的病况的标准药理学测定，并通过将这些结果与用于治疗这些病况的已知活性成分或药物的结果进行比较，可以容易地确定本发明化合物用于治疗每种所需适应症的有效剂量。在治疗这些病况中的一种时，活性成分的施用量可以根据诸如所用的特定化合物和剂量单位、施用模式、治疗期、治疗对象的年龄和性别以及所治疗病况的性质和程度等因素而有很大变化。
待施用的活性成分的总量通常为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重，且优选每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重。临床上有用的给药方案将为从每天一至三次给药到每四周一次给药的范围。此外，在“药物假期”中，对象在一定时间内没有施用药物，这可能有利于药理作用和耐受性之间的总体平衡。此外，可能进行长效治疗，其中对象接受一次治疗超过四周。单位剂量可能包含约0.5mg至约1500mg的活性成分，并且可以每天施用一次或多次或每天少于一次。用于注射施用(包括静脉内、肌肉内、皮下和胃肠外注射，以及使用输注技术)的平均每日剂量优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日直肠给药方案优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日阴道给药方案优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日局部给药方案优选为0.1至200mg，每天施用一至四次。透皮浓度优选为维持0.01至200mg/kg的每日剂量所需的浓度。平均每日吸入给药方案优选为0.01至100mg/kg总体重。
当然，每个对象的具体初始和持续给药方案将根据由主治诊断医师确定的病况的性质和严重程度、所用特定化合物的活性、对象的年龄和一般状况、施用时间、施用途径、药物排泄速率、药物组合等而变化。本领域技术人员可以使用常规治疗试验来确定所需的治疗模式和本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的剂量数(number ofdoses)。
实验部分
缩写和首字母简略词
aq. 水性的
atm 标准大气压
DAD 二极管阵列检测器
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
ELSD 蒸发光散射检测器
ESI 电喷雾电离
h 小时
LC-MS 液相色谱-质谱联用
LiHMDS 双(三甲基硅烷基)氨基锂
min 分钟
MCPBA 间氯过氧苯甲酸
MTBE 甲基-叔丁基醚
NMR 核磁共振光谱
p. 页
Rt 保留时间
RT 室温
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
通过以下实施例举例说明本申请中描述的发明的各个方面，并不意图以任何方式限制本发明。
本文所述的实施例试验实验用来举例说明本发明，并且本发明不限于所给出的实施例。
一般实验部分
所有在实验部分中没有描述其合成的试剂是商购可得的，或是已知的化合物，或可以由本领域技术人员通过已知的方法从已知的化合物形成。
使用的所有溶剂都是商购可得的，且不经进一步纯化地使用。通常使用无水溶剂在惰性氮气气氛下进行反应。
根据本发明的方法生产的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员众所周知的，并且可能存在数种纯化相同化合物的方法。在某些情况下，可能不需要纯化。在某些情况下，所述化合物可以通过结晶来纯化。在某些情况下，可以使用合适的溶剂进行搅拌来除去杂质。在某些情况下，可以如下纯化所述化合物：通过色谱，特别是快速柱色谱，使用例如预填充的硅胶短柱，例如Biotage SNAP短柱或并与Biotage自动纯化仪系统(/>或Isolera/>)和洗脱液诸如己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇的梯度组合。在某些情况下，通过制备型HPLC可以纯化所述化合物，使用例如配有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱仪的Waters自动纯化仪，并与合适的预填充反相柱和洗脱液诸如可能含有添加剂(诸如三氟乙酸、甲酸或氨水)的水和乙腈的梯度组合。
在某些情况下，如上文所述的纯化方法可以以盐的形式提供具有足够碱性或酸性官能度的本发明化合物，如在本发明化合物足够碱性的情况下例如为三氟乙酸盐或甲酸盐，或在本发明化合物足够酸性的情况下例如为铵盐。该类型的盐可通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或在后续生物测定中以盐形式使用。应当理解，在本文中分离和描述的本发明化合物的特定形式(例如盐、游离碱等)不一定是所述化合物可用于生物测定以量化特定生物活性的唯一形式。
分析和色谱方法
分析型和制备型液相色谱
借助于如下文所述的不同设备进行分析型(UP)LC-MS。除非指出为负模式(ESI-)，否则从正模式电喷雾电离报告质量(m/z)。
M+1(或M+H)意指通过电喷雾电离(ESI+或-)在质谱中观察到的分子离子峰，分别加或减1a.m.u(原子质量单位)。
LC-MS，分析方法A1：
系统MS:Thermo Scientific FT-MS；系统UHPLC+:Thermo Scientific UltiMate3000；柱：Waters,HSST3,2.1x 75mm,C18 1.8μm；洗脱液A:1l水+0.01％甲酸；洗脱液B:1l乙腈+0.01％甲酸；梯度:0.0min 10％ B→2.5min 95％ B→3.5min 95％ B；烘箱：50℃；流速：0.90ml/min；UV-检测:210nm/最适积分路径210-300nm。
LC-MS，分析方法B1：
仪器：SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS2020MS检测器；柱：Gemini NX-C18 3.0μm,50x 3.0mm；洗脱液A:水+0.05体积％碳酸氢铵，洗脱液B:乙腈；梯度:为每种化合物指定；流速1.2mL/min；温度:40℃；PDA扫描:190-400nm。
LC-MS，分析方法C1：
仪器：SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS2020MS检测器；柱：Luna Omega 3.0μm,50x 3.0mm；洗脱液A:水+0.09体积％甲酸，洗脱液B:乙腈+0.1体积％甲酸；梯度:为每种化合物指定；流速1.5mL/min；温度:40℃；PDA扫描:190-400nm。
LC-MS，分析方法A2：
仪器：SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS2020MS检测器；柱：CORTECS C18 2.7μm,50x 2.1mm；洗脱液A:水+0.1体积％甲酸，洗脱液B:乙腈+0.10体积％甲酸；梯度:为每种化合物指定；流速1.2mL/min；温度:40℃；PDA扫描:190-400nm。
LC-MS，分析方法B2：
仪器：SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS2020MS检测器；柱：Infinity LabPoroshell HPH-C18 2.7μm,50x 3.0mm；洗脱液A:水+0.04体积％氢氧化铵，洗脱液B:乙腈；梯度:为每种化合物指定；流速1.2mL/min；温度:40℃；PDA扫描:190-400nm。
LC-MS，分析方法A3：
仪器：SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS2020MS检测器；柱：Kinetex EVO C18 2.6μm,50x 3.0mm；洗脱液A:水+0.05体积％碳酸氢铵，洗脱液B:乙腈；梯度:为每种化合物指定；流速1.5mL/min；温度:40℃；PDA扫描:190-400nm。
LC-MS，分析方法B3：
仪器：SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS2020MS检测器；柱：Kinetex EVO C18 2.6μm,50x 3.0mm；洗脱液A:水+0.03体积％氢氧化铵，洗脱液B:乙腈；梯度:为每种化合物指定；流速1.5mL/min；温度:40℃；PDA扫描:190-400nm。
LC-MS，分析方法C3：
仪器：SHIMADZU LCMS-UFLC 20-AD-LCMS2020MS检测器；柱：Kinetex XB-C18 2.6μm,50x 3.0mm；洗脱液A:水+0.1体积％甲酸，洗脱液B:乙腈+0.1体积％甲酸；梯度:为每种化合物指定；流速1.2mL/min；温度:40℃；PDA扫描:190-400nm。
制备型HPLC
使用Varian HPLC系统进行制备型反相HPLC。使用的柱是XBridge Prep C18 OBD柱,5um,19x 150mm。所述仪器使用反相条件(乙腈/水，含有0.1％碳酸氢铵或甲酸)。
1H-NMR数据
除非另外说明，否则使用Bruker plus 400NMR光谱仪记录质子NMR谱。在四甲基硅烷用作参比信号的情况下(对于1H和13C，在d0.00设定)，所有氘代溶剂诸如CD3CN、CDCl3或D6-DMSO通常含有0.03％至0.05％v/v四甲基硅烷。
以百万份数[ppm]为单位显示化学位移(δ)；使用了以下缩写：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰；以赫兹[Hz]为单位显示偶合常数。
NMR峰值列表
NMR峰形式按照其在谱图中的出现进行说明，不考虑可能的更高阶效应。
选择的实施例的1H-NMR数据以1H-NMR峰值列表的形式写出。对于每个信号峰值，列出了以ppm为单位的δ-值，并在圆括号中列出了信号强度。在δ-值-信号强度对之间以分号或逗号作为定界符。
因此，一个实施例的峰值列表具有形式：
δ1(强度1)；δ2(强度2)；……；δi(强度i)；……；δn(强度n)或
δ1(强度1),δ2(强度2),……；δi(强度i),……,δn(强度n)
尖锐信号的强度与打印的NMR谱实施例中的以cm计的信号高度有关，并且显示信号强度的真实关联。可以显示来自宽信号的几个峰或信号的中部以及它们与波谱中最强信号相比的相对强度。
为了校准1H波谱的化学位移，我们使用四甲基硅烷和/或使用的溶剂的化学位移，特别是就在DMSO中测量的波谱而言。因此，在NMR峰值列表中，四甲基硅烷峰可以、但不一定出现。
1H-NMR峰值列表与经典的1H-NMR打印谱相似，因此通常含有在经典NMR-解析(NMR-interpretation)处列出的所有峰。
此外，它们可以像经典的1H-NMR打印谱一样显示溶剂、目标化合物的立体异构体的信号和/或杂质的峰，所述目标化合物的立体异构体也是本发明的主题。
为了在溶剂和/或水的δ-范围内显示化合物信号，常见溶剂峰，例如在DMSO-D6中的DMSO的峰和水的峰，在我们的1H-NMR峰值列表中示出，并且通常平均而言具有高强度。
目标化合物的立体异构体的峰和/或杂质的峰通常平均而言具有比目标化合物的峰更低的强度(例如具有>90％的纯度)。
这样的立体异构体和/或杂质对于特定的制备方法可能是典型的。因此，它们的峰通过“副产物指纹”可以帮助识别我们的制备方法的再现。
根据需要，使用已知方法(MestreC，ACD-模拟，但还使用经验评价的预期值)计算目标化合物峰的专家可以分离目标化合物的峰，其中任选地使用另外的强度滤波器。该分离与在经典1H-NMR解析处的相关峰挑选相似。
关于峰值列表的NMR-数据描述的其它细节，参见出版物Research DisclosureDatabase Number 564025的“Citation of NMR Peaklist Data within PatentApplications”。
合成程序
根据或类似于在WO 2018/087036 A1和WO 2019/215182 A1中描述的方案，可以进行式(I)的化合物的一般合成。
中间体
中间体1
8-溴-4-[3,3-二甲氧基-1-(甲氧基羰基)环丁基]-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯
在-78至-68℃向3,3-二甲氧基环丁烷-甲酸甲酯(8.05g,46.2mmol)在干燥的THF(60ml)中的溶液中逐滴加入二-(三甲基甲硅烷基)-氨基锂(LiHMDS)(50ml,1M在THF中的溶液，50mmol)，并在该温度继续搅拌5min。然后在7min内加入8-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯(例如在WO 2019/215182 A1中描述为中间体8A，11.0g,33.0mmol)在THF(40ml)中的溶液，保持-72至-65℃的温度范围。将形成的沉淀物和悬浮液用THF(20ml)稀释以能够再次搅拌20min。允许混合物温热至0℃并然后缓慢地加入冰水(800ml)和乙酸(5.7ml,99mmol)的搅拌混合物。将混合物温热至50℃并搅拌40min。将形成的沉淀物滤出，用水洗涤并在真空中干燥。
收率：14.0g(理论值的90％)
LC-MS(分析方法A1):Rt＝2.09min；MS(ESIpos):m/z＝470[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝9.10(s,1H),8.10(dd,1H),7.72(t,1H),4.36(q,2H),3.63(s,3H),3.31-3.44(m,2H),3.11(s,3H),2.88(s,3H),2.50-2.63(m,2H，被DMSO信号覆盖),1.32(t,3H)。
中间体2
8-溴-7-氟-4-(3-氧代环丁基)喹啉-3-甲酸
将8-溴-4-[3,3-二甲氧基-1-(甲氧基羰基)环丁基]-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯(14.0g,29.8mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(100ml)中的悬浮液用氢氧化钠(24ml,5.0M水溶液,120mmol)处理，并在60℃搅拌过夜。在相同温度，逐滴加入盐酸(36ml,5.0M,180mmol)并继续搅拌1,5h，导致沉淀物的形成。在60℃加入水(160ml)，造成更多的沉淀，继续搅拌5min并移除加热。将沉淀物滤出，用水洗涤并在真空中干燥。
收率：8.59g(100％，理论值的85％)
LC-MS(分析方法A1):Rt＝1.25min；MS(ESIneg):m/z＝336[M-H]-
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝13.93(b,1H),9.10(s,1H),8.29-8.39(m,1H),7.71-7.82(m,1H),4.62-4.75(m,1H),3.59-3.72(m,2H),3.39-3.50(m,2H)。
中间体3
8-溴-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-7-氟-4-(3-氧代环丁基)喹啉-3-甲酰胺
将在THF(32ml)中的8-溴-7-氟-4-(3-氧代环丁基)喹啉-3-甲酸(2.74g,8.10mmol)用DIPEA(4.2ml,24mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(1-)(4.62g,12.2mmol)处理，并在室温搅拌20min。将(4S)-色满-4-胺盐酸盐(CAS登记号:1035093-81-2；1:1；2.11g,11.3mmol)加入溶液中并继续在室温搅拌过夜。在搅拌下加入温水(150ml)，并在减压下在50℃蒸发大部分的THF。将混合物声处理30min，将沉淀物滤出，并用水洗涤。将固体吸纳入沸腾的乙醇中，在搅拌加热下加入水(250ml)，并将混合物冷却至室温。将沉淀物滤出，用水洗涤并在真空中干燥。
收率：2.75g(理论值的67％,92％纯度)
LC-MS(分析方法A1):Rt＝1.82min；MS(ESIpos):m/z＝469[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝9.31(d,1H),8.96(s,1H),8.33(dd,1H),7.76(dd,1H),7.36(d,1H),7.18(t,1H),6.93(t,1H),6.80(dd,1H),5.20-5.26(m,1H),4.61(quin,1H),4.19-4.32(m,2H),3.49-3.68(m,4H),2.17-2.25(m,1H),2.01-2.09(m,1H)。
中间体4
4-[3-(乙氧基羰基)硫杂环丁烷-3-基]-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸乙酯
将在干燥的THF(30ml)中的硫杂环丁烷-3-甲酸乙酯(CAS登记号:1379028-98-4；1.07g,7.30mmol)在-78℃用LiHMDS(7.8ml,1.0M,7.8mmol)处理，并在-75至-68℃搅拌4min。逐滴加入4-氯-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(例如在WO 2019/215182中描述为实施例IR-2)在THF(10ml)中的溶液，在该温度范围搅拌3min，然后移去冷却浴。当反应混合物温热至室温时，将它缓慢地加入乙酸(0.9ml,16mmol)和水(120ml)的搅拌混合物中。将水性混合物用DCM萃取几次，将合并的有机相干燥并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶(100g)上的快速色谱用环己烷/乙酸乙酯(9至14％)纯化。
收率：2.22g(理论值的86％)
LC-MS(分析方法A1):Rt＝2.46min；MS(ESIpos):m/z＝494[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.98(s,1H),8.18(m,1H),7.66-7.80(m,2H),7.31-7.37(m,1H),4.21-4.36(m,4H),3.92-4.08(m,4H),1.30(m,3H),1.17(m,3H)。
峰值列表
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.153(7.45),1.171(16.00),1.189(7.72),1.287(7.01),1.304(15.16),1.322(7.26),3.930(2.25),3.955(3.57),3.969(1.82),3.994(3.26),4.030(6.42),4.055(3.59),4.218(2.39),4.235(7.29),4.253(7.25),4.271(2.31),4.298(2.14),4.316(6.73),4.333(6.65),4.352(2.08),5.753(2.98),7.327(1.20),7.339(1.21),7.349(1.21),7.662(0.44),7.670(0.53),7.678(0.62),7.685(1.01),7.698(0.99),7.706(1.01),7.712(1.01),7.718(0.63),7.726(0.56),7.734(0.52),7.752(1.95),7.775(3.46),7.798(2.15),8.159(1.97),8.174(2.09),8.184(1.99),8.199(1.86),8.984(9.08)。
中间体5
7-氟-4-(硫杂环丁烷-3-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸
将4-[3-(乙氧基羰基)硫杂环丁烷-3-基]-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)-喹啉-3-甲酸乙酯(1.60g,3.24mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(100ml)中的悬浮液用氢氧化钠(2.6ml,5.0M水溶液,13mmol)处理，并在70℃搅拌8h和在室温搅拌2天。在70℃，加入水(20ml)，除去加热，并在搅拌下逐滴加入盐酸(3.9ml,5.0M,19mmol)。冷却至室温以后，已经形成沉淀物。在60℃，加入更多的水(50ml)，并在减小的压力下除去有机溶剂，导致更多沉淀物的形成。在室温，将沉淀物滤出，用水洗涤并在真空中干燥。
收率：1.10g(理论值的86％)
LC-MS(分析方法A1):Rt＝2.04min；MS(ESIpos):m/z＝394[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.17(m,1H),8.99(s,1H),7.97(t,1H),7.65-7.73(m,1H),7.30-7.35(m,1H),5.81(m,1H),3.69-3.93(m,2H),3.47-3.64(m,2H)。
峰值列表
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.150(0.41),1.169(0.60),2.368(0.64),2.712(0.69),2.999(0.45),3.236(10.41),3.427(8.73),3.507(1.48),3.540(7.44),3.564(15.58),3.588(8.62),3.778(4.29),3.802(8.63),3.828(8.63),3.851(3.66),5.765(0.88),5.789(3.23),5.813(4.68),5.837(3.09),5.860(0.79),7.312(2.60),7.323(2.72),7.334(2.70),7.654(0.95),7.661(1.11),7.681(2.24),7.689(2.19),7.702(2.31),7.718(1.24),7.726(1.13),7.944(3.96),7.967(7.59),7.989(4.06),8.988(16.00),9.147(3.93),9.161(4.18),9.170(4.19),9.185(3.91)。
实施例
实施例1
N-[(4S)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-7-氟-4-(3-氧代环丁基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
在氩气下，给厚壁微波容器装入8-溴-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-7-氟-4-(3-氧代环丁基)喹啉-3-甲酰胺(1.37g,2.92mmol)、2,3,5-三氟苯硼酸(1.03g,5.84mmol)、氟化铯(1.32g,8.76mmol)和(2'-氨基[联苯]-2-基)(甲烷磺酸根合-κO)钯-二环己基(2',6'-二甲氧基[联苯]-2-基)膦(1:1),(SPhos Pd G3),(228mg,292μmol)。加入脱气的二氧杂环己烷/水(5:1),(11ml)，给容器盖帽并在60°搅拌5h。加入更多的2,3,5-三氟苯硼酸(0.51g,2.92mmol)和SPhos Pd G3(114mg,146μmol)并搅拌3h。将混合物在水(80ml)和乙酸乙酯(80ml)之间分配并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶(100g)上的快速色谱用环己烷/乙酸乙酯(23至33％)纯化。
收率：820mg(理论值的54％)
LC-MS(分析方法A1):Rt＝2.12min；MS(ESIpos):m/z＝521[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝9.29(d,1H),8.83(d,1H),8.46(dd,1H),7.81(t,1H),7.65-7.73(m,1H),7.25-7.37(m,2H),7.17(t,1H),6.91(t,1H),6.79(d,1H),5.22(br dd,1H),4.64(q,1H),4.17-4.31(m,2H),3.50-3.72(m,4H),2.15-2.23(m,1H),1.98-2.08(m,1H)。
实施例2
N-[(4S)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-7-氟-4-(硫杂环丁烷-3-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
将在THF(4ml)中的7-氟-4-(硫杂环丁烷-3-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸(950mg,2.42mmol)用DIPEA(1.1ml,6.0mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(1-)(1.19g,3.14mmol)处理，并在室温搅拌15min。将(4S)-色满-4-胺盐酸盐(1:1)(538mg,2.90mmol)加入浑浊溶液中并继续在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入50℃温水中，在50℃搅拌30min并冷却至室温。将沉淀物滤出，用水洗涤并在真空中干燥。
收率：1.19g(理论值的94％)
该产物通过LC-MS为100％纯的，并用在以后的步骤中。
LC-MS(分析方法A1):Rt＝2.33min；MS(ESIpos):m/z＝525[M+H]+
对于NMR，将样品通过制备型HPLC(RP 18，使用0.1％甲酸水溶液和乙腈的梯度)再纯化。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.22(d,1H),9.00(m,1H),8.81(d,1H),7.91(m,1H),7.65-7.73(m,1H),7.39(br d,1H),7.30(br m,1H),7.17(m,1H),6.93(m,1H),6.79(d,1H),5.48(m,1H),5.26-5.32(m,1H),4.20-4.32(m,2H),3.87(m,2H),3.36-3.57(m,2H),2.53-2.55(m,3H),2.25(m,1H),2.05-2.13(m,1H)。
峰值列表
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.063(1.06),2.069(1.37),2.075(2.07),2.081(2.25),2.091(2.46),2.103(3.08),2.109(2.67),2.115(1.78),2.121(1.30),2.213(0.74),2.224(1.60),2.231(2.53),2.241(3.06),2.248(2.63),2.251(2.40),2.258(2.65),2.269(1.83),2.276(1.20),2.286(0.56),3.482(2.06),3.496(2.91),3.500(4.87),3.515(5.69),3.519(6.74),3.539(9.53),3.558(4.62),3.844(3.91),3.847(4.08),3.858(6.06),3.863(8.01),3.865(7.93),3.876(9.96),3.881(4.78),3.883(4.29),3.895(4.70),4.209(1.69),4.215(2.00),4.227(2.35),4.232(5.09),4.237(3.41),4.249(3.88),4.254(3.02),4.278(3.12),4.283(3.43),4.290(3.26),4.295(3.03),4.306(1.73),4.312(1.58),5.267(1.22),5.278(2.79),5.284(3.70),5.288(3.05),5.294(3.62),5.299(2.76),5.311(1.15),5.438(0.73),5.446(0.78),5.457(2.68),5.465(2.64),5.476(3.94),5.484(3.73),5.495(2.63),5.503(2.37),5.514(0.70),5.522(0.60),5.756(0.50),6.787(8.30),6.804(8.97),6.910(2.60),6.913(3.40),6.916(2.51),6.925(5.18),6.928(7.08),6.931(4.65),6.940(3.15),6.943(3.96),6.946(2.68),7.157(4.25),7.172(6.38),7.173(6.38),7.188(3.42),7.279(1.66),7.297(2.67),7.302(2.78),7.306(2.19),7.316(1.54),7.320(1.70),7.329(0.83),7.386(3.95),7.391(3.93),7.393(3.92),7.399(3.93),7.407(3.57),7.662(1.21),7.668(1.47),7.675(1.73),7.680(2.69),7.684(2.57),7.690(2.68),7.697(2.64),7.701(2.62),7.707(1.67),7.713(1.47),7.719(1.35),7.891(5.14),7.909(9.32),7.927(5.15),8.808(15.44),8.817(16.00),8.987(3.04),8.994(3.37),8.999(3.61),9.006(5.77),9.013(3.40),9.018(3.29),9.025(2.77),9.217(5.41),9.220(5.54),9.233(5.30),9.236(5.22)。
实施例3
N-[(4S)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-4-(1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
将N-[(4S)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-7-氟-4-(硫杂环丁烷-3-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)-喹啉-3-甲酰胺(400mg,0.76mmol)悬浮于DCM(9ml)中。加入MCPBA(359mg,77％纯度,1.60mmol)，并将形成的溶液在室温搅拌过夜。将沉淀的反应混合物用DCM(15ml)和碳酸钾水溶液(15ml,0.5M)稀释并剧烈搅拌。将剩余的沉淀物滤出。将更多的DCM加入滤液中，并进行相分离。将水相用DCM萃取两次，并将合并的有机相干燥和蒸发。将残余物与第一沉淀物合并，并通过制备型HPLC(RP 18，使用0.1％甲酸水溶液和乙腈的梯度)纯化。
收率：380mg(理论值的90％)
LC-MS(分析方法A1):Rt＝2.08min；MS(ESIpos):m/z＝557[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.38(m,1H),8.86(d,1H),8.65(m,1H),7.85(m,1H),7.65-7.71(m,1H),7.43(d,1H),7.27(m,1H),7.18(m,1H),6.92(m,1H),6.80(d,1H),5.23-5.30(m,1H),4.74-4.87(m,3H),4.64-4.72(m,2H),4.20-4.31(m,2H),2.22-2.29(m,1H),2.10-2.16(m,1H)。
实施例4、实施例5、实施例6
N-[(4S)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-7-氟-4-(1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
非对映异构体的混合物(实施例4)
将N-[(4S)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-7-氟-4-(硫杂环丁烷-3-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺(400mg,0.76mmol)悬浮于DCM(8ml)中。加入MCPBA(137mg,77％纯度,0.61mmol)并将形成的溶液在室温搅拌20min。加入水，分离各相，并将水相用DCM萃取。将合并的有机相干燥并蒸发。将残余物(410mg)通过制备型HPLC(RP 18，使用0.1％甲酸水溶液和乙腈的梯度)纯化，产生217mg混合级分。将该物质通过制备型LC(方法1)再纯化，产生两种分离的异构体。
异构体1(实施例5):收率：26mg(理论值的6％)
LC-MS(分析方法A1):Rt＝1.89min；MS(ESIpos):m/z＝541[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.33(br d,1H),8.82(d,1H),8.45(m,1H),7.65-7.81(m,2H),7.39(d,1H),7.24-7.32(m,1H),7.18(m,1H),6.92(m,1H),6.80(d,1H),5.91(m,1H),5.26(br m,1H),4.20-4.32(m,2H),3.88-3.99(m,2H),3.47-3.58(m,2H),2.23(m,1H),2.04-2.13(m,1H)
峰值列表
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(1.62),0.146(1.64),1.056(0.53),2.072(3.49),2.103(3.61),2.218(3.04),2.229(3.36),2.241(3.59),2.250(2.55),2.263(2.13),2.367(2.09),2.407(0.51),2.712(2.08),3.242(1.87),3.509(5.61),3.516(4.16),3.539(9.78),3.563(6.74),3.568(5.92),3.908(5.06),3.925(6.95),3.942(5.90),3.958(4.82),4.208(1.85),4.235(4.98),4.264(5.56),4.274(5.40),4.289(4.78),4.308(2.10),5.249(3.77),5.267(4.73),5.280(3.97),5.293(1.39),5.752(13.70),5.863(1.33),5.886(4.96),5.909(7.31),5.933(4.73),5.956(1.21),6.788(9.95),6.809(11.07),6.898(4.22),6.917(8.80),6.935(5.07),7.160(5.33),7.177(8.64),7.195(4.13),7.284(3.76),7.383(8.99),7.402(8.33),7.658(1.77),7.673(3.38),7.686(3.36),7.699(3.45),7.714(1.82),7.722(1.58),7.760(5.73),7.783(10.89),7.805(6.10),8.427(6.26),8.442(6.66),8.451(6.62),8.466(6.15),8.816(15.13),8.823(16.00),9.317(7.21),9.336(6.84)。
异构体2(实施例6):收率：109mg(理论值的26％)
LC-MS(分析方法A1):Rt＝1.90min；MS(ESIpos):m/z＝541[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.37(d,1H),8.81(d,1H),8.52(m,1H),7.80(m,1H),7.65-7.72(m,1H),7.42(d,1H),7.25-7.33(m,1H),7.18(m,1H),6.91(m,1H),6.80(d,1H),5.27(br m,1H),4.38-4.48(m,1H),4.17-4.31(m,4H),3.50-3.59(m,2H),2.21-2.30(m,1H),2.13(m,1H)。
峰值列表
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.054(0.66),1.231(0.71),2.105(2.73),2.125(3.29),2.140(4.26),2.233(3.52),2.243(3.80),2.255(3.82),2.277(2.24),2.366(1.32),2.430(0.47),2.709(1.24),3.190(0.52),3.272(2.57),3.441(3.26),3.481(1.76),3.506(5.14),3.529(9.30),3.560(10.10),3.584(5.48),4.185(5.09),4.202(12.56),4.220(13.98),4.228(11.12),4.236(10.66),4.255(9.63),4.279(5.41),4.299(2.33),4.379(2.04),4.397(3.40),4.411(4.26),4.429(6.16),4.447(3.37),4.461(2.96),4.480(1.29),5.239(1.34),5.253(4.15),5.269(6.16),5.286(4.28),5.301(1.55),6.784(10.78),6.804(12.11),6.894(3.47),6.913(7.15),6.925(4.04),6.931(4.12),7.155(5.80),7.174(9.65),7.192(4.67),7.286(3.27),7.408(10.27),7.426(9.67),7.673(3.77),7.681(3.76),7.690(3.90),7.710(2.03),7.717(1.77),7.771(6.30),7.794(12.17),7.817(6.79),8.492(6.47),8.507(7.11),8.516(7.14),8.531(6.52),8.801(14.53),8.812(16.00),9.361(10.25),9.381(10.18)。
实施例7
N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-氟-4-(氧杂环戊烷基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
根据关于中间体4和5和实施例2描述的步骤从四氢呋喃-3-甲酸甲酯和4-氯-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸乙酯开始合成。
LC-MS(分析方法A1):Rt＝2.16min；MS(ESIpos):m/z＝523[M+H]+
1H NMR(氯仿-d)δ:8.79(m,1H),8.57-8.62(m,1H),7.51(t,1H),7.25-7.29(m,2H),7.20(m,1H),6.99-7.07(m,1H),6.89-6.94(m,2H),6.85(d,1H),6.15-6.24(m,1H),5.40(br m,1H),4.50(m,1H),4.28-4.41(m,3H),4.10-4.23(m,2H),3.81-3.89(m,1H),2.46-2.57(m,1H),2.31-2.46(m,2H),2.21(m,1H)。
峰值列表NMR：
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.060(0.68),2.224(1.03),2.424(0.41),3.289(16.00),3.783(0.71),4.054(0.45),4.063(0.50),4.128(0.56),4.224(1.58),4.236(1.44),4.263(1.17),4.339(1.00),4.352(0.99),5.279(0.94),6.778(1.23),6.792(1.38),6.905(0.65),6.918(1.28),6.930(0.79),7.150(0.68),7.162(1.17),7.175(0.68),7.268(0.80),7.353(1.16),7.364(1.02),7.669(0.70),7.785(0.64),7.800(1.24),7.815(0.72),8.579(0.94),8.767(1.45),8.774(1.45),9.139(0.83),9.151(1.09)。
实施例8和9
N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-氟-4-(氧杂环戊烷-(3S)-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺(实施例8)和N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-氟-4-(氧杂环戊烷-(3R)-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺(实施例9)
步骤1：
4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸乙酯。
向4-氯-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(800mg,2.1mmol)在二氧杂环己烷(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(450mg,2.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(153mg,0.2mmol和K2CO3(576mg,4.2mmol)。将反应混合物在80℃在氮气气氛下搅拌过夜。冷却至室温之后，将得到的混合物用水处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝0-20％)纯化以提供作为黄色油的4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(619mg,1.48mmol)。
LC-MS(分析方法B2):Rt＝1.283min；MS(ESIpos):m/z＝418(M+H)+。
步骤2：
7-氟-4-(氧杂环戊烷-3-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸乙酯。
在室温向4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(619mg,1.5mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(80mg,0.8mmol)。将反应混合物在氢气气氛下(1.5大气压)在室温搅拌过夜。反应结束以后，将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝0-20％)纯化以提供作为黄色油的7-氟-4-(氧杂环戊烷-3-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(592mg,1.4mmol)。
LC-MS(分析方法B2):Rt＝1.336min；MS(ESIpos):m/z＝420(M+H)+。
步骤3：
7-氟-4-(氧杂环戊烷-3-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸。
向7-氟-4-(氧杂环戊烷-3-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(592mg,1.4mmol)在混合溶剂THF/MeOH/H2O(V:V:V＝1:1:1,6mL)中的溶液中加入LiOH(169mg,7.1mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂并然后加入水。将溶液用HCl(2N)调至pH＝4并然后用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供作为黄色油的7-氟-4-(氧杂环戊烷-3-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸(590mg,1.4mmol)。
LC-MS(分析方法B2):Rt＝0.715min；MS(ESIpos):m/z＝392(M+H)+。
步骤4：
N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-氟-4-(氧杂环戊烷-(3S)-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺(实施例8)和N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-氟-4-(氧杂环戊烷-(3R)-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺(实施例9)
向7-氟-4-(氧杂环戊烷-3-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸(590mg,1.41mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(806.28mg,2.12mmol)、DIEA(365.41mg,2.83mmol)和(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺(608.51mg,1.56mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。然后加入水并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝0-20％)纯化以提供作为黄色油的N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-氟-4-(氧杂环戊烷-3-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺(582mg,1.1mmol)。
通过手性制备型HPLC(柱：Lux 5μm Cellulose-2,2.12*25cm,5μm；流动相A:己烷(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B:EtOH；流速:20mL/min；梯度:在31min内从10％ B至10％ B；波长:220/254nm；RT1(min):16.40；RT2(min):26.04；样品溶剂:EtOH)分离两种异构体以提供作为白色固体的N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-氟-4-(氧杂环戊烷-(3S)-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺(实施例8)(69.7mg,133.40mmol,13.44％收率,98.7％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.19(d,1H),8.78(s,1H),8.59(t,1H),7.82(t,1H),7.80-7.79(m,1H),7.36(t,1H),7.33-7.26(m,1H),7.16(t,1H),6.92(t,1H),6.79(d,1H),5.29-5.28(m,1H),4.36(t,1H),4.32-4.20(m,3H),4.24-4.07(m,1H),4.04-3.92(m,1H),3.84-3.75(m,1H),2.50-2.49(m,1H),2.26-2.23(m,2H),2.21-2.01(m,1H)。
LC-MS(分析方法A2):Rt＝1.408min；MS(ESIpos):m/z＝523(M+H)+。
和
作为白色固体的N-[(4S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-氟-4-(氧杂环戊烷-(3R)-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺(实施例9)(97.2mg,186.03μmol,13.44％收率,99.3％纯度)，其绝对结构通过单晶谱确认。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.19(d,1H),8.78(s,1H),8.59(t,1H),7.82(t,1H),7.80-7.79(m,1H),7.36(t,1H),7.33-7.26(m,1H),7.16(t,1H),6.92(t,1H),6.79(d,1H),5.29-5.28(m,1H),4.36(t,1H),4.32-4.20(m,3H),4.24-4.07(m,1H),4.04-3.92(m,1H),3.84-3.75(m,1H),2.50-2.49(m,1H),2.26-2.23(m,2H),2.21-2.01(m,1H)。
LC-MS(分析方法A2):Rt＝1.269min；MS(ESIpos):m/z＝523(M+H)+。
通过单晶X-射线分析确认实施例8和9的立体性碳原子(4S；3S和3R)的绝对构型。
实施例10
N-[(4S)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-7-氟-4-(1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1λ4-硫杂环丁烷-3-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺(非对映异构体的混合物)
将N-[(4S)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-7-氟-4-(硫杂环丁烷-3-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)-喹啉-3-甲酰胺(75mg,0.14mmol)在甲醇(2ml)和DCM(0.4ml)中的悬浮液用二乙酰氧基(苯基)-λ3-碘烷(115mg,0.36)和氨基甲酸铵(22.3mg,0.29mmol)处理。将混合物溶解并在室温搅拌30min。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，并将残余物通过硅胶(25g)上的快速色谱用环己烷/乙酸乙酯(12至55％)纯化。
收率：39mg(理论值的49％)
LC-MS(分析方法A1):Rt＝1.90min；MS(ESIpos):m/z＝556[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.33-9.43(m,1H),8.82-8.89(m,1H),8.72-8.80(m,1H),7.79-7.88(m,1H),7.64-7.75(m,1H),7.24-7.34(m,1H),7.13-7.23(m,1H),6.86-6.96(m,1H),6.75-6.84(m,1H),5.22-5.34(m,1H),4.97-5.07(m,1H),4.69-4.85(m,1H),4.42-4.66(m,4H),4.14-4.36(m,2H),2.18-2.31(m,1H),2.05-2.18(m,1H)。
实施例11
4-((1R,5R)-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-N-((S)-色满-4-基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
在20-mL圆底烧瓶中放入4-氯-N-((S)-色满-4-基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺(200mg,0.41mmol)、(1s,5s)-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(80mg,0.62mmol)、DMSO(5.00mL)和DIEA(159mg,1.23mmol)。将得到的溶液在75℃搅拌4小时。冷却至室温之后，将得到的混合物用水处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物用硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化以产生粗产物。将粗产物(90mg)通过制备型HPLC[流动相A:水(10mmoL/L NH4HCO3)，流动相B:ACN；梯度:在7min内从50％B至60％ B]进一步纯化以产生作为灰白色固体的4-((1R,5R)-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-N-((S)-色满-4-基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺(19.3mg,8.1％收率)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝9.47(d,1H),8.44(d,1H),8.20-8.10(m,1H),7.72-7.58(m,2H),7.35-7.15(m,3H),6.95-6.90(m,1H),6.79(d,1H),5.20-5.10(m,1H),4.26-4.12(m,6H),4.01-3.92(m,6H),2.20-2.00(m,2H)。
LC-MS(分析方法B1,0.01-2.00min 0-95％ B,2.00-2.70min 100％B):Rt＝1.75min；MS(ESIpos):m/z＝580(M+H)+。
实施例12
4-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-N-((S)-色满-4-基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
步骤1：
4-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉3-甲酸乙酯的合成
在用惰性氮气气氛净化并维持的100-mL圆底烧瓶中，放入4-溴-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(100mg,0.234mmol)、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(38mg,0.281mmol)、碳酸钾(130mg,0.936mmoL)和乙腈(10mL)。将得到的溶液在70℃搅拌过夜。冷却至室温之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物用硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化以产生作为淡黄色固体的4-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(100mg,96％收率)。
步骤2：
4-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸
在8-mL圆底烧瓶中，放入4-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(80mg,0.179mmol)、THF(1mL)、MeOH(1mL)、H2O(1mL)和氢氧化锂一水合物(34mg,0.810mmol)。将得到的溶液在室温搅拌4h。反应结束后，在真空中除去THF，将混合物的pH值用1M HCl调至5。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以产生作为黄色油的4-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸(65mg,86.7％收率)。
步骤3：
4-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-N-((S)-色满-4-基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
在20-mL圆底烧瓶中放入4-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸(65mg,0.156mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(3mL)、(S)-色满-4-胺(24mg,0.161mmol)、HATU(60mg,0.157mmol)和N,N-二异丙基乙胺(67mg,0.519mmol)。将得到的溶液在室温搅拌2小时。反应结束后，将得到的混合物用水处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC[流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:ACN；梯度:在14min内从70％ B至75％ B]纯化以产生作为灰白色固体的4-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-N-((S)-色满-4-基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺(5.4mg,6.3％收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝9.15-9.13(m,1H),8.66-8.61(m,2H),7.70-7.66(m,2H),7.36-7.25(m,2H),7.18-7.14(m,1H),6.91-6.90(m,1H),6.78(d,1H),5.23-5.22(m,1H),4.27-4.22(m,2H),3.87-3.86(m,2H),3.78-3.76(m,1H),3.01-2.90(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.04-1.99(m,1H),1.24-1.13(m,3H),0.85-0.70(m,1H)。
LC-MS(分析方法B1,0.01-2.00min 5-95％ B,2.00-2.70min 95％ B):Rt1＝1.87min；MS
(ESIpos):m/z＝550(M+H)+。
实施例13
4-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-N-((S)-色满-4-基)-8-(3,5-二氯苯基)-7-氟喹啉-3-甲酰胺
在20-mL圆底烧瓶中放入(S)-4-氯-N-(色满-4-基)-8-(3,5-二氯苯基)-7-氟喹啉-3-甲酰胺(70mg,0.14mmol)、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(28mg,0.21mmol)、DMSO(2.0mL)和DIEA(54mg,0.42mmol)。将得到的溶液在70℃搅拌4小时。冷却至室温之后，将得到的混合物用水处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物用硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化以产生粗产物。将粗产物通过制备型HPLC[流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B:ACN；梯度:在14min内从80％B至90％ B]进一步纯化以产生作为灰白色固体的4-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-N-((S)-色满-4-基)-8-(3,5-二氯苯基)-7-氟喹啉-3-甲酰胺(17.8mg,22.6％收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝9.13-9.12(m,1H),8.64-8.55(m,2H),7.70-7.64(m,2H),7.51-7.50(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.18-7.15(m,1H),6.92-6.90(m,1H),6.80-6.78(m,1H),5.24-5.23(m,1H),4.26-4.25(m,2H),3.87-3.86(m,2H),3.80-3.75(m,1H),3.31-3.30(m,2H),3.00-2.90(m,1H),2.19-2.16(m,1H),2.05-2.03(m,1H),1.18-1.13(m,1H),0.80-0.70(m,1H)。
LC-MS(分析方法C1,0.01-2.00min 5-100％ B,2.00-2.70min 100％B):Rt＝1.54min；MS(ESIpos):m/z＝564(M+H)+。
实施例14
4-((1R,5R)-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-N-((S)-色满-4-基)-8-(3,5-二氯苯基)-7-氟喹啉-3-甲酰胺
步骤1：
8-(3,5-二氯苯基)-7-氟-4-羟基喹啉-3-甲酸
在用惰性氮气气氛净化并维持的250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入8-溴-7-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(5.00g,17.54mmol)、(3,5-二氯苯基)硼酸(6.67g,35.09mmol)、K2CO3(4.84g,35.09mmol)、XPhos Pd G2(1.38g,1.75mmol)、1,4-二氧杂环己烷(50mL)和H2O(10mL)。将得到的溶液在80℃搅拌过夜。冷却至室温之后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用10％ NaOH稀释并过滤，将滤液用MTBE洗涤并用1M HCl将混合物的pH值调至5。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以产生作为白色固体的8-(3,5-二氯苯基)-7-氟-4-羟基喹啉-3-甲酸(7.2g,80％纯度,93.5％)。
步骤2：
4-氯-8-(3,5-二氯苯基)-7-氟喹啉-3-碳酰氯
在250-mL中放入8-(3,5-二氯苯基)-7-氟-4-羟基喹啉-3-甲酸(7.2g,80％纯度,16.6mmol)、DCM(100mL)、草酰氯(20mL)和DMF(0.02mL)。将得到的溶液在室温搅拌1h。反应结束后，将得到的溶液在真空中浓缩以产生4-氯-8-(3,5-二氯苯基)-7-氟喹啉-3-碳酰氯(粗制物)，将其直接用于下一步。
步骤3：
(S)-4-氯-N-(色满-4-基)-8-(3,5-二氯苯基)-7-氟喹啉-3-甲酰胺
在用惰性氮气气氛净化并维持的250-mL 3-颈圆底烧瓶中，放入4-氯-8-(3,5-二氯苯基)-7-氟喹啉-3-碳酰氯(粗制物)、DCM(100mL)、(S)-色满-4-胺(2.47g,16.6mmol)和TEA(3.35g,22.2mmol)。将得到的溶液在室温搅拌2h。反应结束后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物用硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化以产生作为灰白色固体的(S)-4-氯-N-(色满-4-基)-8-(3,5-二氯苯基)-7-氟喹啉-3-甲酰胺(6.1g,74％收率)。
步骤4：
4-((1R,5R)-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-N-((S)-色满-4-基)-8-(3,5-二氯苯基)-7-氟喹啉-3-甲酰胺
在20-mL圆底烧瓶中放入(S)-4-氯-N-(色满-4-基)-8-(3,5-二氯苯基)7-氟喹啉-3-甲酰胺(200mg,0.400mmol)、(1s,5s)-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(77mg,0.60mmol)、DMSO(5.00mL)和DIEA(155mg,1.20mmol)。将得到的溶液在75℃搅拌4小时。冷却至室温之后，将得到的混合物用水处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物用硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化以产生粗产物。将粗产物通过制备型HPLC[流动相A:水(0.05％ FA)，流动相B:ACN；梯度:在8min内从50％ B至90％ B]进一步纯化以产生作为灰白色固体的4-((1R,5R)-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-N-((S)-色满-4-基)-8-(3,5-二氯苯基)-7-氟喹啉-3-甲酰胺(17.1mg,7.2％收率)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝9.36(d,1H),8.45(s,1H),8.14-8.07(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.67-7.49(m,3H),7.35-7.32(m,1H),7.26-7.16(m,1H),6.96-6.91(m,1H),6.81-6.80(m,1H),5.19-5.15(m,1H),4.28-4.23(m,2H),4.16-4.11(m,4H),4.01-3.94(m,6H),2.18-2.01(m,2H)。
LC-MS(分析方法B1,0.01-2.00min 0-95％ B,2.00-2.70min 95％ B):Rt＝1.92min；MS(ESIpos):m/z＝594(M+H)+。
实施例15
N-((S)-色满-4-基)-7-氟-4-((1R,3S)-3-氟环丁基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
步骤1：
7-氟-4-羟基-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸乙酯
向8-溴-7-氟-4-羟基(oxidanyl)-喹啉-3-甲酸乙酯(10.00g,31.84mmol)在甲苯(100mL)和水(25mL)中的溶液中，加入[2,3,5-三(氟)苯基]硼酸(6.72g,38.20mmol)、XPhosPd G3(2.70g,3.18mmol)和CsF(6.31g,95.51mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在100℃搅拌16小时。冷却至室温之后，将得到的混合物用水处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用石油醚制浆。将沉淀的固体通过过滤进行收集并用石油醚洗涤以提供作为黑色固体的7-氟-4-羟基(oxidanyl)-8-[2,3,5-三(氟)苯基]喹啉-3-甲酸乙酯(4.00g,10.95mmol,34.40％收率)。
LC-MS(分析方法A3,1.20-1.90min 95％ B):Rt＝1.012min；MS(ESIpos):m/z＝366(M+H)+。
步骤2：
4-溴-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸乙酯
在0℃向7-氟-4-羟基(oxidanyl)-8-[2,3,5-三(氟)苯基]喹啉-3-甲酸乙酯(3.93g,10.76mmol)在DCM(40mL)和DMF(8mL)中的溶液中逐份加入POBr3(4.63g,16.14mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2小时。将得到的混合物用水处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)纯化以提供4-溴-7-氟-8-[2,3,5-三(氟)苯基]喹啉-3-甲酸乙酯(3.37g,7.87mmol,73.15％收率)。
LC-MS(分析方法A3,1.20-1.90min 95％ B):Rt＝1.262min；MS(ESIpos):m/z＝428(M+H)+。
步骤3：
4-(3,3-二甲氧基-1-(甲氧基羰基)环丁基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸乙酯
在-78℃在氮气气氛下向3,3-二(甲氧基)环丁烷甲酸甲酯(2.00g,11.46mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴加入LiHMDS(15.3mL,15.27mmol,1M在THF中)。将得到的混合物在-78℃搅拌30min。在-78℃向上述混合物中逐滴加入在THF(20mL)中的4-溴-7-氟-8-[2,3,5-三(氟)苯基]喹啉-3-甲酸乙酯(3.27g,7.64mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌另外1小时。将反应物在0℃用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝0-30％)纯化以提供4-[3,3-二(甲氧基)-1-甲氧基羰基-环丁基]-7-氟-8-[2,3,5三(氟)苯基]喹啉-3-甲酸乙酯(2.9g,5.56mmol,72.82％收率)。
LC-MS(分析方法A3,1.20-1.90min 95％ B):Rt＝1.295min；MS(ESIpos):m/z＝522(M+H)+。
步骤4：
7-氟-4-(3-氧代环丁基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸
向4-[3,3-二(甲氧基)-1-甲氧基羰基-环丁基]-7-氟-8-[2,3,5-三(氟)苯基]喹啉-3-甲酸乙酯(2.85g,5.47mmol)在DME(30mL)中的溶液中加入在水(2.4mL)中的NaOH(874mg,21.86mmol)。将反应混合物在60℃搅拌16小时。然后在60℃向上述混合物中加入HCl水溶液(9N,3.6mL)。将得到的混合物在60℃搅拌另外2小时。冷却至室温之后，将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供7-氟-4-(3-氧代(oxidanylidene)环丁基)-8-[2,3,5-三(氟)苯基]喹啉-3-甲酸(2.60g,6.68mmol)。
LC-MS(分析方法B3,1.40-1.90min 95％ B):Rt＝0.929min；MS(ESIpos):m/z＝390(M+H)+。
步骤5：
7-氟-4-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酸
在0℃向7-氟-4-(3-氧代(oxidanylidene)环丁基)-8-[2,3,5-三(氟)苯基]喹啉-3-甲酸(2.50g,6.42mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中逐份加入硼氢化钠(364mg,9.63mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2小时。将得到的混合物用水处理并用HCl(2N)酸化至pH＝5。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供7-氟-8-(3-氟-2,5-二氟-苯基)-4-(3-羟基环丁基)喹啉-3-甲酸(1.20g,3.07mmol,47.75％收率)。
LC-MS(分析方法C3,0.01-1.20min 2-100％ B,1.20-1.75min 100％B):Rt＝1.035min；MS(ESIpos):m/z＝392(M+H)+。
步骤6：
N-((S)-色满-4-基)-7-氟-4-((1R,3S)-3-羟基环丁基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
向7-氟-8-(3-氟-2,5-二氟-苯基)-4-(3-羟基环丁基)喹啉-3-甲酸(640mg,1.64mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入(4S)-色满-4-胺(488mg,3.27mmol)、HATU(932.81mg,2.45mmol)和DIEA(634mg,4.91mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将得到的混合物用水处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)纯化以提供作为白色固体的N-[(4S)-色满-4-基]-7-氟-4-(3-羟基环丁基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺(280mg,535.90μmol,32.77％收率)。
LC-MS(分析方法A3,1.20-1.90min 95％ B):Rt＝1.135min；MS(ESIpos):m/z＝523(M+H)+。
步骤7：
N-((S)-色满-4-基)-7-氟-4-((1R,3S)-3-氟环丁基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
在0℃在氮气气氛下向N-[(4S)-色满-4-基]-7-氟-4-(3-羟基环丁基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺(272mg,520.58μmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中逐滴加入BAST(346mg,1.56mmol)。将得到的混合物在0℃在氮气气氛下搅拌0.5小时。将得到的混合物用水处理，并用二氯甲烷萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化并通过制备型HPLC(流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:ACN；梯度:在9min内从47％ B至72％ B)进一步纯化以提供作为白色固体的N-[(4S)-色满-4-基]-7-氟-4-(3-氟环丁基)-8-[2,3,5-三(氟)苯基]喹啉-3-甲酰胺(32.3mg,60.66μmol,11.65％收率,98.5％纯度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):δ[ppm]＝9.17(d,1H),8.77(d,1H),8.28-8.25(m,1H),7.76-7.68(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.18-7.15(m,1H),6.92-6.91(m,1H),6.79(d,1H),5.28-5.14(m,2H),4.76-4.72(m,1H),4.28-4.20(m,2H),2.92-2.62(m,4H),2.25-2.15(m,1H),2.05-2.00(m,1H)。
LC-MS(分析方法B3,0.01-1.90min 30-70％ B,1.90-2.00min 70-95％ B,2.00-2.70min 95％ B):Rt1＝1.846min；MS(ESIpos):m/z＝525(M+H)+。
实施例16
N-((S)-色满-4-基)-7-氟-4-(3-氧代哌嗪-1-基)-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺
步骤1：
向4-氯-N-((S)-色满-4-基)-7-氟-8-(2,3,5-三氟苯基)喹啉-3-甲酰胺(100mg,0.205mmol)在ACN(3mL)中的溶液中加入碳酸钾(85mg,0.616mmol)和哌嗪-2-酮(31mg,0.308mmol)。将反应混合物在70℃搅拌36h。然后将反应物通过加入5mL水进行淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取，并将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇10:1)纯化并通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱,30×150mm 5um；流动相A:水(10MMOL/LNH4HCO3)，流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:在8min内从40％至55％；254nm；RT1:6.6.)进一步纯化以提供35.0mg(30.71％)作为白色固体的产物。
LC-MS(分析方法A3,0-3.00min 5-95％ B):Rt＝1.598min；MS(ESIpos):m/z＝551[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.28-9.26(m,1H),8.72(d,1H),8.37-8.33(m,1H),8.12(s,1H),7.74-7.66(m,2H),7.39-7.37(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.19-7.15(m,1H),6.80-6.78(m,1H),5.23-5.22(m,1H),4.27-4.22(m,2H),3.84(s,2H),3.53-3.44(m,4H),2.27-2.20(m,1H),2.15-2.02(m,1H)。
实验部分-生物学测定
将实施例在所选的生物学测定中测试一次或多次。当测试超过一次时，数据报告为平均值或中位值，其中：
·平均值，也称为算术平均值，代表所获得的值的总和除以测试的次数，和
·中位值代表当以升序或降序排列时数值组的中间数。如果在数据集中的数值的个数为奇数，则中位值为中间数值。如果在数据集中的数值的个数为偶数，则中位值为两个中间数值的算术平均值。
实施例被合成一次或多次。当合成超过一次时，得自生物学测定的数据代表利用得自测试一个或多个合成批次的数据集计算出的平均值或中位值。
在以下测定中证实本发明的化合物的体外活性：
体外测定1：犬恶丝虫(D.immitis)Slo-1–对重组犬恶丝虫细胞系的作用
稳定的犬恶丝虫Slo-1 CHO细胞系的产生
CHO细胞系得自ATCC，编码为ATCC CRL-9096。为了用质粒DNA转染以表达犬恶丝虫Slo-1(基于蛋白序列JQ730003，对仓鼠最优化的密码子)，在将转染液加入细胞培养物之前，将CHO细胞传代至40％融合。转染液包括300μL OptiMEM(Life Technologies，Nr.:31985)、含有犬恶丝虫Slo-1基因的2μL(＝6μg)质粒DNA和9μLFugeneHD(Promega，Nr.:E2311)，并加入细胞，之后在37℃、5％CO2下培养48小时。用含有额外的G418(2mg/ml，Invitrogen，Nr.:10131)的选择培养基替换转染培养基，并将细胞接种到384孔板(300个细胞/孔)中。几周后，将剩余的存活细胞用电压敏感染料(膜电位测定试剂盒，MolecularDevices Nr.：R8034)测试K+通道表达。通过有限稀释技术纯化阳性细胞克隆。为此，在384孔板(0.7个细胞/孔)中进一步亚克隆(培养)在电压敏感染料测定中具有最高和最强信号的克隆，以获得克隆纯度。这产生了表达犬恶丝虫Slo-1的最终稳定的CHO细胞系。
细胞培养条件
将细胞在37℃和5％CO2下在具有Gutamax I的MEMalpha(Invitrogen，Nr.:32571)中培养，补充有10％(v/v)热灭活胎牛血清(Invitrogen，Nr.:10500)、G418(1mg/ml，Invitrogen，Nr.:10131)。使用Accutase(Sigma，Nr.:A6964)分离细胞。
膜电位测量
在384孔微量滴定板(MTP，Greiner，Nr.:781092)上进行实验室化合物测试。将8000个细胞/孔铺板于384孔MTP上，并在37℃和5％CO2下培养20至24小时。在去除细胞培养基后，用tyrode(150mM氯化钠、0.3mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、0.8mM NaH2PO4、5mM葡萄糖、28mM Hepes、pH 7.4)洗涤细胞一次，然后在室温加载在tyrode中稀释的膜电位测定试剂盒的电压敏感染料1小时。
在开始使用FLIPR Tetra(Molecular Devices，Exc.510-545nm，Emm.565-625nm)测量荧光后，加入测试化合物，然后加入KCl tyrode(最终测定浓度：70mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、0.8mM NaH2PO4、5mM葡萄糖、28mM Hepes、pH 7.4，包括电压敏感染料)。在7分钟后完成测量。
统计学
将数据通过使用ActivityBase XLfit软件(IDBS)进行曲线拟合和半数最大有效浓度(EC50)的计算进行评价，并报告为负的十进制对数(pE50)。
可替换地，使用Scilligence ELN/Regmol软件工具Bioassay的四参数绘图来计算EC50值。
对于下述实施例，已经发现>1nM至10nM的EC50：1、7、8、9、10、12、13、15。
对于下述实施例，已经发现>10nM至100nM的EC50：3。
对于下述实施例，已经发现>100nM至1μM的pE50：6。
体外测定2：巴西日圆线虫(Nippostrongylus brasiliensis)(NIPOBR)
用含100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和2.5μg/ml两性霉素B的盐水缓冲液洗涤巴西日圆线虫成虫。将测试化合物溶解于DMSO中，并将蠕虫在最终浓度分别为10μg/ml(10ppm)和1μg/ml(1ppm)的培养基中培养。与阴性对照相比，使用等分培养基来确定乙酰胆碱酯酶活性。Rapson等人(1986)和Rapson等人(1987)中描述了作为驱虫活性读数的乙酰胆碱酯酶的测量原理。
对于下述实施例，EC50为≤0.1ppm：7、8、9、10、15、16。
体外测定3：犬恶丝虫微丝蚴(DIROIM L1)
将从血液中新鲜纯化的≥250只犬恶丝虫微丝蚴加入到含有营养培养基和在DMSO中的测试化合物的微量滴定板的孔中。将化合物在浓度-响应测定中进行了一式两份测试。暴露于DMSO且无测试化合物的幼虫用作阴性对照。在与化合物一起培养72小时后对幼虫进行评价。将效力确定为与阴性对照相比运动性的降低。基于宽浓度范围的评价，计算了浓度-响应曲线以及EC50值。
对于下述实施例，EC50为<0.1ppm：1、3、6、7、8、9、10、13、15。
体外测定4：犬恶丝虫(DIROIM L4)
将10只刚从其载体(中间宿主)中分离出的犬恶丝虫三期幼虫加入到含有营养培养基和在DMSO中的测试化合物的微量滴定板的孔中。将化合物在浓度-响应测定中进行了一式两份测试。暴露于DMSO且无测试化合物的幼虫用作阴性对照。在与化合物一起培养72小时后对幼虫进行评价。在培养的这72小时内，阴性对照中的大部分幼虫蜕皮至第四阶段幼虫。将效力确定为与阴性对照相比运动性的降低。基于宽浓度范围的评价，计算了浓度-响应曲线以及EC50值。
对于下述实施例，EC50为<0.1ppm：1、7、8、9、10、15。
体外测定5：捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)(HAEMCO)
溶剂：二甲亚砜
为了制备合适的活性化合物制剂，将10mg活性化合物溶解在0.5ml溶剂中，并将浓缩物用“林格氏溶液”稀释至所需浓度。
将大约40只红色胃蠕虫(捻转血矛线虫)的幼虫转移进含有化合物溶液的试管中。
5天以后，记录幼虫死亡率的百分比。100％效力是指所有幼虫被杀死，0％效力是指没有幼虫被杀死。
制剂实施例
示例性制剂由在10％ Transcutol、10％ Cremophor EL和80％等渗盐水溶液中的活性物质组成。首先将活性物质溶解在Transcutol中。在Transcutol中的溶液后，加入Cremophor和等渗盐水溶液。这些制剂用作下述体内测定中的服务制剂。
根据本发明的制剂的一个实施例是下述制剂实施例F1。在其中，将活性物质溶解在Transcutol中以形成储备溶液A。然后取0.100mL该储备溶液A，并加入0.100mLCremophor EL和0.800mL等渗盐水溶液。得到的液体制剂(制剂实施例F1)具有1mL的体积。
储备溶液A：
4.0mg 实施例2的化合物，
0.100mL Transcutol。
制剂实施例F1：
0.100mL 储备溶液A，
0.100mL Cremophor EL，和
0.800mL 等渗盐水溶液。
体内测定
体内测定1：魏氏棘唇线虫(A.viteae，Acanthocheilonema viteae)的丝状线虫
将沙鼠(长爪沙鼠(Meriones unguiculatus))通过皮下注射实验性地感染传染性魏氏棘唇线虫幼虫，随后通过经口管饲法或腹膜内地用配制的测试化合物治疗一次。在感染后12周尸检时，使用Abbot公式，将效力表示为与安慰剂治疗组相比蠕虫数目的减少百分比。
体内测定2：棉鼠丝虫(L.sigmodontis，Litomosoides sigmodontis)的丝状线虫
将小鼠通过皮下注射实验性地感染传染性棉鼠丝虫(L.sigmodontis)幼虫，随后通过经口管饲法或腹膜内地用配制的测试化合物治疗一次。在感染后5周尸检时，使用Abbot公式，通过相对于未治疗的动物计数发育的幼虫来计算效力。
体内测定3：捻转血矛线虫(H.contortus，Haemonchus contortus)和蛇形毛圆线 虫(T.colubriformis，Trichostrongylus colubriformis)的胃肠线虫
将通过施用含有氢化可的松21-乙酸酯的啮齿动物饲料而免疫抑制的沙鼠(长爪沙鼠)通过经口管饲法实验性地感染蛇形毛圆线虫和捻转血矛线虫各自的第三龄幼虫，并在感染后第6天用配制的测试化合物口服地或腹膜内地治疗一次。在治疗后三天，将沙鼠安乐死并解剖，以从胃中回收捻转血矛线虫，并从小肠中回收蛇形毛圆线虫。使用Abbot公式，将效力表示为与安慰剂治疗组相比蠕虫数目的减少百分比。
在体内试验1、2和/或3中试验了下述实施例，并且在口服≤25.0mg/kg时对魏氏棘唇线虫具有100％活性：1；
在口服或腹膜内≤3.0mg/kg时对棉鼠丝虫具有80％或更高活性：4、15；
在腹膜内≤1.0mg/kg时对捻转血矛线虫和/或蛇形毛圆线虫具有100％活性：1、5、8、9、10、15和16。

Claims (15)

1.通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或其混合物：
其中：
A是A1或A2，
o是0、1、2、3或4，
R选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基，
Rp选自氢、C1-C4-烷基，
X、Y独立地选自CR7R8、O、S和N-R9，其中X和Y中的至少一个是CR7R8，或
X、Y一起形成选自-C(O)-O-、-C(O)-NR9-、-S(O)-NR9-、-SO2-NR9-和-SO2-O-的环成员，
R1选自氢、氰基、-CHO、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C3-C6-卤代环烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基、氰基-C1-C4-烷基、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2、NH2-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-NH-C1-C4-烷基-、(C1-C4-烷基)2N-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-C(O)-、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基-C(O)-、C1-C4-烷氧基-C(O)-、苄氧基-C(O)-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-C(O)-、-SO2-C1-C4-烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
苯基-C1-C4-烷基，其任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-NO2、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
杂环基-C1-C4-烷基，其中所述杂环基取代基选自4-至10-元杂环烷基、5-元杂芳基和6-元杂芳基，其中每个任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-NO2、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基，
R2选自2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、2-硫代环丁基、3-硫代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-2-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-4-基、1-氧代(oxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-4-基、2-氧代(oxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-3-基、2-氧代(oxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-4-基、2,2-二氧代(dioxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-3-基、2,2-二氧代(dioxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-4-基、4-氧代氮杂环丁烷-2-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、4-硫代氮杂环丁烷-2-基、2-硫代氮杂环丁烷-3-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-巯基环丁基、3-巯基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2,2-二氟环丁基、3,3-二氟环丁基、2-氯环丁基、3-氯环丁基、2,2-二氯环丁基、3,3-二氯环丁基、2-溴环丁基、3-溴环丁基、2,2-二溴环丁基、3,3-二溴环丁基、2-碘环丁基、3-碘环丁基、2,2-二碘环丁基、3,3-二碘环丁基、3-甲氧基亚氨基环丁基、2-氟-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二氟-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-氯-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二氯-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-溴-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二溴-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-碘-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二碘-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、3-(羟基亚氨基)环丁基、2-氟-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二氟-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-氯-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二氯-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-溴-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二溴-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-碘-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二碘-3-(羟基亚氨基)环丁基，
5-至10-元杂环烷基、5-元杂芳基和6-元杂芳基，其中每个任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-氧代、-NO2、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基，
R3是氢或C1-C4-烷基，
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基-C(O)-、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基，
R5选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基-C(O)-、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，
R6选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基-C(O)-、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，
R7选自氢、-OH、氟、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
R8选自氢、-OH、氟、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
或R7和R8一起形成氧代基团(＝O)，
或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的3-至6-元环：C3-C6-环烷基和3-至6-元杂环烷基，
R9选自氢、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷氧基，
R10选自氢、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
R11选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
或R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成选自下列的3-至6-元环：C3-C6-环烷基和3-至6-元杂环烷基，
Q代表具有1至5个卤素原子的苯基，
其中当Y是O、S或N-R9时，R7、R8、R10和R11都不是-OH或C1-C4-烷氧基，且
其中当X是O、S或N-R9时，R7和R8都不是-OH或C1-C4-烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或其混合物，其中：
A是A1或A2，
o是0、1、2、3或4，
R选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基，
Rp选自氢、C1-C4-烷基，
X、Y独立地选自CR7R8、O、S和N-R9，其中X和Y中的至少一个是CR7R8，或
X、Y一起形成选自-C(O)-O-、-C(O)-NR9-、-S(O)-NR9-、-SO2-NR9-和-SO2-O-的环成员，
R1选自氢、氰基、-CHO、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C3-C6-卤代环烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基、氰基-C1-C4-烷基、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2、NH2-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-NH-C1-C4-烷基-、(C1-C4-烷基)2N-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基-C(O)-、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基-C(O)-、C1-C4-烷氧基-C(O)-、苄氧基-C(O)-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-C(O)-、-SO2-C1-C4-烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
苯基-C1-C4-烷基，其任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-NO2、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基；
杂环基-C1-C4-烷基，其中所述杂环基取代基选自4-至10-元杂环烷基、5-元杂芳基和6-元杂芳基，其中每个任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-NO2、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的-S-C1-C4-卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-S(O)-C1-C4-卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-SO2-C1-C4-卤代烷基，
R2选自2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、2-硫代环丁基、3-硫代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-2-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-4-基、1-氧代(oxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)-1,2-硫杂氮杂环丁烷-4-基、2-氧代(oxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-3-基、2-氧代(oxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-4-基、2,2-二氧代(dioxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-3-基、2,2-二氧代(dioxido)-1,2-氧杂硫杂环丁烷-4-基、4-氧代氮杂环丁烷-2-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、4-硫代氮杂环丁烷-2-基、2-硫代氮杂环丁烷-3-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-巯基环丁基、3-巯基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2,2-二氟环丁基、3,3-二氟环丁基、2-氯环丁基、3-氯环丁基、2,2-二氯环丁基、3,3-二氯环丁基、2-溴环丁基、3-溴环丁基、2,2-二溴环丁基、3,3-二溴环丁基、2-碘环丁基、3-碘环丁基、2,2-二碘环丁基、3,3-二碘环丁基、3-甲氧基亚氨基环丁基、2-氟-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二氟-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-氯-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二氯-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-溴-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二溴-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2-碘-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、2,2-二碘-3-(甲氧基亚氨基)环丁基、3-(羟基亚氨基)环丁基、2-氟-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二氟-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-氯-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二氯-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-溴-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二溴-3-(羟基亚氨基)环丁基、2-碘-3-(羟基亚氨基)环丁基、2,2-二碘-3-(羟基亚氨基)环丁基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、4,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-5-基、4,5-二氢-1H-吡咯-3-基、3,4-二氢-2H-吡咯-4-基、3,4-二氢-2H-吡咯-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、2H-吡咯-5-基、3H-吡咯-2-基、2H-吡咯-4-基、1H-吡咯-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、4-烷基-3-氧代哌嗪-1-基、4-烷基-2-氧代哌嗪-1-基，其中所述烷基是C1-C6-烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
R3是氢或C1-C4-烷基，
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基，
R5选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2，
R6选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2，
R7选自氢、-OH、氟、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
R8选自氢、-OH、氟、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
或R7和R8一起形成氧代基团(＝O)，
R9选自氢、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷氧基，
R10选自氢、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
R11选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
Q代表具有1至5个卤素原子的苯基，
其中当Y是O、S或N-R9时，R7、R8、R10和R11都不是-OH或C1-C4-烷氧基，且其中当X是O、S或N-R9时，R7和R8都不是-OH或C1-C4-烷氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或其混合物，其中：
A是A1或A2，
o是0、1或2，
R选自氢、卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基、氰基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基，
Rp选自氢、C1-C4-烷基，
X、Y独立地选自CR7R8、O、S和N-R9，其中X和Y中的至少一个是CR7R8，
R1选自氢、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基、氰基-C1-C4-烷基，
R2选自2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-2-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-2-基、4-氧代氮杂环丁烷-2-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2,2-二氟环丁基、3,3-二氟环丁基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
R3是氢或C1-C4-烷基,
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基，
R5选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2，
R6选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2，
R7选自氢和C1-C4-烷基，
R8选自氢和C1-C4-烷基，
或R7和R8一起形成氧代基团(＝O)，
R9是氢或C1-C4-烷基，
R10选自氢、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
R11是氢，
Q代表具有1至5个取代基的苯基，所述取代基独立地选自氟、氯或溴
其中当Y是O、S或N-R9时，R10不是-OH或C1-C4-烷氧基。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或其混合物，其中：
A是A1或A2，
o是0、1或2，
R选自氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氰基，
Rp选自氢、C1-C4-烷基，
X选自CR7R8、O、S和N-R9，
Y是CR7R8或O，
R1是氢或C1-C4-烷基，
R2选自2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-2-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-2-基、4-氧代氮杂环丁烷-2-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
R3是氢或C1-C4-烷基，
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基，
R5选自氢、卤素、-OH、-NH2、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基，
R6选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基，
R7选自氢和C1-C4-烷基，
R8选自氢和C1-C4-烷基，
或R7和R8一起形成氧代基团(＝O)，
R9是氢或C1-C4-烷基，
R10选自氢、-OH和C1-C4-烷基，
R11是氢，
Q代表具有2或3个取代基的苯基，所述取代基独立地选自氟、氯或溴
其中当Y是O时，R10不是-OH。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或其混合物，其中：
A选自：
优选
R1是氢或甲基，
R2选自2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-2-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-2-基、4-氧代氮杂环丁烷-2-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
R3是氢或甲基，
R4选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、异丙氧基和三氟甲氧基，优选氢、氟、氯、甲氧基和异丙氧基，
R5选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和NH2，
R6选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基和甲氧基，
Q选自2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基和2,3,5-三氟苯基。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或其混合物，其中：
A选自：
优选
R1是氢或甲基，
R2选自2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-2-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-2-基、4-氧代氮杂环丁烷-2-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、3,3-二氟环丁基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
R3是氢或甲基，
R4选自氢、氯、氟、甲基、甲氧基、异丙氧基和三氟甲基，优选氢、氯、氟、甲氧基和异丙氧基，
R5选自氢、氯、氟、-OH、氰基、甲基、三氟甲氧基和NH2，
R6选自氢、氟、氯、-OH、氰基、甲基和甲氧基，
Q选自2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基和2,3,5-三氟苯基。
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或其混合物，其中：
R2选自3-氧代环丁基、3-硫杂环丁基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、3-羟基环丁基、3-氟环丁基、3,3-二氟环丁基、四氢呋喃-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
Q是2,3,5-三氟苯基或3,5-二氯苯基。
8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或其混合物，其中：
R2选自3-氧代环丁基、3-硫杂环丁基、1-氧代(oxido)硫杂环丁烷-3-基、1-亚氨基-1-氧代(oxido)-1-硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代(dioxido)硫杂环丁烷-3-基、2-氧代氮杂环丁烷-3-基、3-羟基环丁基、3-氟环丁基、四氢呋喃-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基，
R4选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基-C(O)-、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，优选氢、卤素和C1-C4-烷氧基，更优选氟、氯、甲氧基和异丙氧基，
Q是2,3,5-三氟苯基或3,5-二氯苯基。
9.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或其混合物，其中：
R2是3-羟基环丁基、3-氟环丁基、四氢呋喃-3-基或3-氧代环丁基，
Q是2,3,5-三氟苯基或3,5-二氯苯基。
10.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或其混合物，其中所述化合物选自
11.制备根据权利要求1至10中的任一项所述的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式1N的中间体化合物：
其中A、R1、R3、R4、R5、R6和Q如根据权利要求1至10中的任一项所述的通式(I)的化合物所定义，
与通式1F的化合物反应的步骤：
R2#H
1F，
其中R2#选自2,2-二甲氧基环丁烷-1-甲酸甲酯、3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸甲酯、2,2-双(甲硫基)环丁烷-1-甲酸甲酯、3,3-双(甲硫基)环丁烷-1-甲酸甲酯、硫杂环丁烷-3-甲酸乙酯、硫杂环丁烷-2-甲酸乙酯、
氧杂环丁烷-3-甲酸乙酯、氧杂环丁烷-2-甲酸乙酯、2-氟环丁烷-1-甲酸甲酯、3-氟环丁烷-1-甲酸甲酯、2,2-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯、3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯、
四氢呋喃-2-甲酸甲酯、四氢呋喃-3-甲酸甲酯、呋喃-3-甲酸甲酯、呋喃-2-甲酸甲酯、
四氢噻吩-3-甲酸甲酯、四氢噻吩-2-甲酸甲酯、噻吩-3-甲酸甲酯、噻吩-2-甲酸甲酯、1-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯、1-甲基吡咯烷-3-甲酸甲酯、5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯、2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯、5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯、四氢吡喃-4-甲酸甲酯，
然后在碱金属氢氧化物水溶液存在下进行皂化反应，并任选地进行氧化步骤，
从而产生通式(I)的化合物：
其中A、R1、R3、R4、R5、R6和Q如根据权利要求1至10中的任一项所述的通式(I)的化合物所定义，且R2选自2-氧代环丁基、3-氧代环丁基、2-硫代环丁基、3-硫代环丁基、3-硫杂环丁基、2-硫杂环丁基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2,2-二氟环丁基、3,3-二氟环丁基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基和四氢吡喃-4-基；
或使通式1T的中间体化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4、R5和R6如根据权利要求1至10中的任一项所述的通式(I)的化合物所定义，且其中Hal是卤素，特别是氯、溴或碘，
与通式1H的化合物反应的步骤：
Q-B(OR)2
1H，
其中Q是2,3,5-三氟苯基，且每个R可以单独地是H或Me，或两个R都是频哪醇化物，
从而产生通式(I)的化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和Q如根据权利要求1至10中的任一项所述的通式(I)的化合物所定义，
或使通式1W的中间体化合物：
其中Q、R2、R3、R4、R5和R6如根据权利要求1至10中的任一项所述的通式(I)的化合物所定义，
与通式1M的化合物反应的步骤：
其中R1和A如根据权利要求1至10中的任一项所述的通式(I)的化合物所定义，
从而产生通式(I)的化合物：
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和Q如根据权利要求1至10中的任一项所述的通式(I)的化合物所定义。
12.通式(II)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或其混合物：
其中：
R2是OH、Cl、Br或如根据权利要求1至10中的任一项所述的通式(I)的化合物所定义，
R3、R4、R5、R6和Q如根据权利要求1至10中的任一项所述的通式(I)的化合物所定义，且
RA是H或C1-C4-烷基。
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至10中的任一项所述的通式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
14.用于控制、治疗和/或预防疾病的根据权利要求1至10中的任一项所述的通式(I)的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物。
15.根据权利要求14所述的化合物或药物组合物，其中所述疾病是蠕虫感染。
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