UA125296C2 - Заміщені похідні індоліну як інгібітори реплікації вірусів денге - Google Patents
Заміщені похідні індоліну як інгібітори реплікації вірусів денге Download PDFInfo
- Publication number
- UA125296C2 UA125296C2 UAA201810728A UAA201810728A UA125296C2 UA 125296 C2 UA125296 C2 UA 125296C2 UA A201810728 A UAA201810728 A UA A201810728A UA A201810728 A UAA201810728 A UA A201810728A UA 125296 C2 UA125296 C2 UA 125296C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- ome
- mmol
- compound
- mixture
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 125000003387 indolinyl group Chemical class N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract 2
- 229940123627 Viral replication inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 177
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 23
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 4
- 229940023605 dengue virus vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 109
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 65
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 64
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 33
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 20
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 17
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- -1 indoline derivative compounds Chemical class 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 9
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- WKAZXGAJEGPUAY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1F WKAZXGAJEGPUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UXJIWCMQVOEXTG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1CC(O)=O UXJIWCMQVOEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZFUAUSGMISVFX-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2CCNC2=C1 CZFUAUSGMISVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- WUBVXTOLZKVNEG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[1-(4-chlorophenyl)-2-oxo-2-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]butanoic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C(N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)=O)NC=1C=C(OCCCC(=O)O)C=C(C=1)OC WUBVXTOLZKVNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 5
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 5
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 4
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- MCSWKSCZARDPJX-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC2=C1NCC2 MCSWKSCZARDPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWBVZCBWSHFMLP-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2CCNC2=C1 WWBVZCBWSHFMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- PNPLYTNOEFFKNA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-amino-5-methoxyphenoxy)butanoate Chemical compound COc1cc(N)cc(OCCCC(=O)OC(C)(C)C)c1 PNPLYTNOEFFKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGFADEJSZXEVMC-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(F)(F)F KGFADEJSZXEVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVXYUPXSNSXAJR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1-[5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)N1CCC2=CC(=C(C=C12)C(F)(F)F)OC)F GVXYUPXSNSXAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIMFCYSPYGTOTG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)F ZIMFCYSPYGTOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(OCC#N)C=C1 YUGDKEWUYZXXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVIBMMGTHZMHTR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F SVIBMMGTHZMHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERVQOJSXHQSBS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxy-5-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound BrC1=C(N)C=C(C(=C1)OC)OC(F)(F)F FERVQOJSXHQSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILTCFIIXWWUIPC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(N)=CC(O)=C1 ILTCFIIXWWUIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRLUMPSIODLMLL-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2NCCC2=C1 MRLUMPSIODLMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNMAZUXTEPXPOM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-1h-indole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC2=C1NC=C2 KNMAZUXTEPXPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000256111 Aedes <genus> Species 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 2
- 241000710829 Dengue virus group Species 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000002222 Irvingia smithii Nutrition 0.000 description 2
- 244000308605 Irvingia smithii Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N mercury(I) oxide Inorganic materials O1[Hg][Hg]1 RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDQQNZRQRARBNB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=C(F)C=C1 ZDQQNZRQRARBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- HRANPRDGABOKNQ-ORGXEYTDSA-N (1r,3r,3as,3br,7ar,8as,8bs,8cs,10as)-1-acetyl-5-chloro-3-hydroxy-8b,10a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,7,7a,8,8a,8b,8c,9,10,10a-tetradecahydrocyclopenta[a]cyclopropa[g]phenanthren-1-yl acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1[C@H](O)C[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 HRANPRDGABOKNQ-ORGXEYTDSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- YLSSVFGTKZXLPA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-ethyl-3-oxamoylbenzo[g]indol-4-yl)oxyacetic acid Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=C3C=CC=CC3=C2N1CC1=CC=CC=C1 YLSSVFGTKZXLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZLKNDMDIICBFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)OC GZLKNDMDIICBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCUAKQLTEQWKJC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-[6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)OC QCUAKQLTEQWKJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMHNSGDZKOCPGD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-[5-methoxy-6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCC2=CC(=C(C=C12)OC(F)(F)F)OC OMHNSGDZKOCPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYGLVJBOIUCCE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F JJYGLVJBOIUCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 2-[(e)-4-morpholin-4-ylbut-2-enyl]-1,1-dioxothieno[3,2-e]thiazine-6-sulfonamide Chemical compound O=S1(=O)C=2SC(S(=O)(=O)N)=CC=2C=CN1C\C=C\CN1CCOCC1 JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- IANAREFPKLOIAF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methoxy-2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound COC1=CC(CC#N)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(F)(F)F IANAREFPKLOIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylpyridin-3-yl]amino]-9-(trifluoromethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione Chemical compound CN(C)CCCC1=CN=C(C)C(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4NC(=S)CC3=CN=2)C(F)(F)F)=C1 CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKMCPRBVFGVTIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-[5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound BrC(C(=O)N1CCC2=CC(=C(C=C12)C(F)(F)F)OC)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OC KKMCPRBVFGVTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOJLMEWOZYCPJI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1-[6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound BrC(C(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OC FOJLMEWOZYCPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMPVPWIAZHUIGD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)-1-[5-methoxy-6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound BrC(C(=O)N1CCC2=CC(=C(C=C12)OC(F)(F)F)OC)C1=CC=C(C=C1)Cl JMPVPWIAZHUIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYHLFSWSYYENTK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)-1-[5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound BrC(C(=O)N1CCC2=CC(=C(C=C12)C(F)(F)F)OC)C1=CC=C(C=C1)Cl AYHLFSWSYYENTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHKXVRXZHGGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)-1-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound BrC(C(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)C1=CC=C(C=C1)Cl UHKXVRXZHGGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRTXSYYNUIEUJC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)-1-[6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound BrC(C(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)C1=CC=C(C=C1)Cl RRTXSYYNUIEUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUTDHSGANMHVIC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrrolidine Chemical compound C1CCNC1C1=CC=CC=C1 JUTDHSGANMHVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SUJBNTRMHYDUAM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-5-methoxyphenoxy)butanoic acid Chemical compound NC=1C=C(OCCCC(=O)O)C=C(C=1)OC SUJBNTRMHYDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDZHGNMTEPOUAZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[1-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-[5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]butanoic acid Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)N1CCC2=CC(=C(C=C12)C(F)(F)F)OC)NC=1C=C(OCCCC(=O)O)C=C(C=1)OC)F IDZHGNMTEPOUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNQZUXPHCHKMG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[1-(4-chlorophenyl)-2-oxo-2-[6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]butanoic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C(N1CCC2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)=O)NC=1C=C(OCCCC(=O)O)C=C(C=1)OC AGNQZUXPHCHKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHKHUKMTRYZOA-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC(F)(F)F SUHKHUKMTRYZOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJPJLAKIEGLOPZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-(trifluoromethoxy)-1H-indole Chemical compound COC=1C=C2C=CNC2=CC=1OC(F)(F)F LJPJLAKIEGLOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVZZCODYYUDAN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydro-1H-indole Chemical compound COC=1C=C2CCNC2=CC=1OC(F)(F)F DUVZZCODYYUDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 101100333809 Acinetobacter baylyi (strain ATCC 33305 / BD413 / ADP1) estR gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 101100074836 Caenorhabditis elegans lin-22 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100287724 Caenorhabditis elegans shk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009300 Ehretia acuminata Nutrition 0.000 description 1
- 244000046038 Ehretia acuminata Species 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 238000012341 Quantitative reverse-transcriptase PCR Methods 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N TAK-632 Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(C(=C1S2)C#N)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000838698 Togo Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 description 1
- BNOODXBBXFZASF-UHFFFAOYSA-N [Na].[S] Chemical compound [Na].[S] BNOODXBBXFZASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012733 comparative method Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical class CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-chloroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012340 reverse transcriptase PCR Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- KXUMMMYIRHZSBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[[1-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-[5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]butanoate Chemical compound COc1cc(NC(C(=O)N2CCc3cc(OC)c(cc23)C(F)(F)F)c2ccc(Cl)cc2F)cc(OCCCC(=O)OC(C)(C)C)c1 KXUMMMYIRHZSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IILJOLDKUMXNTR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[[1-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-oxo-2-[6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]butanoate Chemical compound COc1cc(NC(C(=O)N2CCc3ccc(cc23)C(F)(F)F)c2ccc(Cl)cc2F)cc(OCCCC(=O)OC(C)(C)C)c1 IILJOLDKUMXNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOZZHXDTVZSGKX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[[1-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-2-oxo-2-[6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]butanoate Chemical compound COc1cc(NC(C(=O)N2CCc3ccc(cc23)C(F)(F)F)c2ccc(Cl)cc2OC)cc(OCCCC(=O)OC(C)(C)C)c1 ZOZZHXDTVZSGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUIFKMKQWUAFFD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[[1-(4-chlorophenyl)-2-[5-methoxy-6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]butanoate Chemical compound COc1cc(NC(C(=O)N2CCc3cc(OC)c(OC(F)(F)F)cc23)c2ccc(Cl)cc2)cc(OCCCC(=O)OC(C)(C)C)c1 MUIFKMKQWUAFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHKKPPTXYQAUHC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[[1-(4-chlorophenyl)-2-[5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]butanoate Chemical compound COc1cc(NC(C(=O)N2CCc3cc(OC)c(cc23)C(F)(F)F)c2ccc(Cl)cc2)cc(OCCCC(=O)OC(C)(C)C)c1 GHKKPPTXYQAUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHAAFVGOJZABD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[[1-(4-fluorophenyl)-2-methoxy-2-oxoethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]butanoate Chemical compound COC(=O)C(Nc1cc(OC)cc(OCCCC(=O)OC(C)(C)C)c1)c1ccc(F)cc1 RGHAAFVGOJZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000007502 viral entry Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Даний винахід стосується заміщених похідних індоліну, способів запобігання вірусним інфекціям денге або їх лікування шляхом застосування вказаних сполук, а також стосується вказаних сполук для застосування як лікувального засобу, більш переважно для застосування як лікувального засобу для лікування вірусних інфекцій денге або запобігання їм. Даний винахід додатково стосується фармацевтичних композицій або комбінованих препаратів на основі таких сполук, композицій або препаратів для застосування як лікувального засобу, більш переважно для запобігання вірусним інфекціям денге або їх лікування. Даний винахід також стосується способів одержання цих сполук.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Флавівіруси, які переносяться комарами або кліщами, спричиняють інфекції у людини, які становлять загрозу життю, такі як енцефаліт і геморагічна гарячка. Існують чотири різні, але тісно пов'язані серотипи флавівірусу, що спричиняє денге, які називаються ОЕММ-1, -2, -3 та -4.
Денге є ендемічним захворюванням для більшості тропічних і субтропічних регіонів в усьому світі, переважно для міських і напівміських районів. Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (М/НО), 2,5 мільярда людей, з яких 1 мільярд дітей, перебувають під загрозою інфікування ОЕММ (М/НО, 2002). За оцінками, щорічно в усьому світі реєструють від 50 до 100 мільйонів випадків гарячки денге (ОР, півмільйона випадків захворювання денге у тяжкій формі (тобто геморагічної гарячки денге (ОНР) і шокового синдрому під час геморагічної гарячки денге
ІОЗ5І), а також більше за 20000 смертельних випадків. ОНЕ стала основною причиною госпіталізації та смерті дітей в ендемічних регіонах. Загалом денге є найбільш поширеною причиною захворювання, спричиненого арбовірусом. Внаслідок нещодавніх великих спалахів у країнах, розташованих у Латинській Америці, Південно-Східній Азії та західній частині Тихого океану (зокрема в Бразилії, Пуерто-Рико, Венесуєлі, Камбоджі, Індонезії, В'єтнамі, Таїланді), кількість випадків денге за останні роки значно збільшилася. Із поширенням захворювання в нові райони не лише збільшується число випадків денге, але й спалахи мають тенденцію до набуття більш тяжкого перебігу.
Хоча й у розробці вакцин проти денге має місце наявний прогрес, пов'язаний із доступністю вакцини Репдмахіаф), існує багато труднощів. Вони включають існування явища, що має назву антитілозалежне підсилення (АОЕ). Одужання після інфекції, спричиненої одним серотипом, забезпечує довічний імунітет проти даного серотипу, однак, надає лише частковий і тимчасовий захист проти наступного інфікування, спричиненого одним із трьох інших серотипів.
У випадку наступного інфікування іншим серотипом гетерологічні антитіла, які вже існують, утворюють комплекси із серотипом вірусу денге, який повторно інфікує організм, але не нейтралізують патоген. Замість цього, як передбачається, полегшується проникнення вірусу в клітини, що призводить до неконтрольованої реплікації вірусу та підвищення піку титрів вірусів.
Як під час первинної, так і під час вторинної інфекцій більш високі титри вірусу пов'язані із захворюванням денге в більш тяжкій формі. Оскільки материнські антитіла можуть легко передаватися немовлятам під час грудного вигодовування, це може бути однією з причин того, що діти є більш схильними до захворювання денге у важкій формі порівняно з дорослими.
У місцевостях із поширенням двох або більше серотипів, котрі циркулюють одночасно, які називаються також регіонами з підвищеною ендемічністю, ризик захворювання денге у серйозній формі значно вищий через підвищений ризик перенесення вторинної більш тяжкої інфекції. Крім того, в умовах підвищеної ендемічності ймовірність появи більш вірулентних штамів є підвищеною, що в свою чергу підвищує ймовірність геморагічної гарячки денге (ОНЕ) або синдрому шоку під час геморагічної гарячки денге.
Комарі, які переносять вірус денге, зокрема Аєдез аеєадурії та Аєдез аїЇІрорісіи5 (тигровий комар), мігрують у північну частину земної кулі. Згідно з даними Центрів контролю і профілактики захворювань (СОС) Сполучених Штатів (США), обидва види комарів на даний час є поширеними в південному Техасі. Поширення на північ комарів, які переносять вірус денге, не обмежується поширенням у США, а спостерігається також і в Європі.
Вакцина проти денге ЮОепдмахіафФ, що виготовляється Запої Равхієиг, була вперше схвалена в Мексиці і разом з цим отримала схвалення в більшості країн. Проте вакцина залишає широкі можливості для вдосконалення через обмежену ефективність, особливо проти ОЕММ-1 і -2, низьку ефективність у суб'єктів, які раніше не були заражені флавівірусами, і тривалу схему застосування.
Незважаючи на ці недоліки, вакцина являє собою революційний продукт в ендемічних умовах, оскільки вона забезпечуватиме захист більшої частини населення, але, ймовірно, не немовлят, які найбільше страждають від денге. Крім того, схема застосування та надто обмежена ефективність у суб'єктів, які раніше не були заражені флавівірусами, робить її 60 непридатною та недоцільною/неекономічною для мандрівників із не ендемічних районів у райони, ендемічні за денге. Вищезгадані недоліки вакцин проти вірусу денге є причиною того, чому існує потреба у противірусному засобі для передконтактної профілактики денге.
Крім того, на сьогодні спеціальні противірусні лікарські засоби для лікування або запобігання інфекції, спричиненої вірусом гарячки денге, є недоступними. Очевидно, що досі існує велика нереалізована потреба медицини в терапевтичних засобах для запобігання вірусним інфекціям у тварин або їх лікування, більш конкретно у людини, а особливо вірусних інфекцій, спричинених флавівірусами, більш конкретно вірусом денге. Надзвичайно запотребованими є сполуки із належною противірусною ефективністю, які не мають побічних ефектів або мають низькі ступені прояву побічних ефектів, характеризуються широким спектром активності проти багатьох серотипів вірусу денге, низькою токсичністю та/або задовільними фармакокінетичними або фармакодинамічними властивостями.
У документі МО 2010/021878 розкриті похідні 2-фенілпіролідину та індоліну як антагоністи рецепторів, чутливих до холоду та ментолу, для лікування запальних захворювань і захворювань центральної нервової системи. У документі МУО 2013/045516 розкриті похідні індолу й індоліну для застосування в лікуванні вірусних інфекцій денге.
У даному винаході передбачені сполуки, заміщені похідні індоліну, які проявляють високу активність проти всіх чотирьох (4) серотипів вірусу денге.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід базується на непередбачуваному відкритті того, що щонайменше одна з вищезгаданих проблем може бути вирішена за допомогою представлених сполук за даним винаходом.
У даному винаході передбачені сполуки, які, як було показано, характеризуються високою противірусною активністю проти всіх чотирьох (4) серотипів, відомих на сьогодні. Крім того, у даному винаході продемонстровано, що ці сполуки ефективно інгібують проліферацію вірусу денге (ОЕММ). Отже, дані сполуки являють собою придатний клас високоефективних сполук, які можна застосовувати в лікуванні вірусних інфекцій у тварин, ссавців і людей та/або запобіганні їм, більш конкретно для лікування інфекцій, спричинених вірусами денге, та/або запобігання їм.
Крім того, даний винахід стосується застосування таких сполук як лікувальних засобів та їх застосування для виготовлення лікарських препаратів для лікування вірусних інфекцій та/або
Зо запобігання їм, які, зокрема, спричинені вірусами, що належать до родини вірусів денге, у тварин або ссавців, більш конкретно у людини. Даний винахід також стосується способів одержання всіх таких сполук і фармацевтичних композицій, що містять їх в ефективній кількості.
Даний винахід також стосується способу лікування вірусних інфекцій денге у людей або запобігання їм шляхом уведення ефективної кількості однієї або декількох таких сполук або їхньої фармацевтично прийнятної солі необов'язково в комбінації з одним або декількома іншими лікувальними засобами, наприклад, з іншим противірусним засобом, пацієнту, який потребує цього.
Одним аспектом даного винаходу є забезпечення сполук, що характеризуються формулою (І), їхньої стереоіїзомерної форми, фармацевтично прийнятної солі, сольвату або поліморфу:
В,
Во ОМе о о
Не І Стуов 9); з де сполуки вибрані з групи, яка включає:
Е Е
ОМе ОМе
Е (в) Фі (в) Фі дод, Се
СТтуяо от тур (в) (в)
СІ СІ
ОМе ОМе шва. іно
Е М М
М Н ефе) М Н
Е (є) в) (о) (в)
СІ СІ
ОМе МеОо ОоМе
Е о Е й ,е М М ,е М М
Е й о Е й о он он
МебО о Ге!
СІ СІ
Мео ОМе Мео ОМе че Фі й Фі
Е М М
М Н Кк о М Н
Е (в; о во, буре РКО угон
МеОо о Ге! сі сі
Е ОМе Е ОМе ще Фі й Фі
Е М М
М Н Кк о М Н
Е (ве) (о);
Со уро зай СО С туон (9) (9) сі сі
Е ОМе ОоМе
Е й уч К й с
Е М Е М
С он он
МеО Мео 5 . . що о . о "
В альтернативному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки, що характеризується формулою (І), в.
Бо ОоМе о (о; ва ' С туон о 7 її стереоїзомерної форми, фармацевтично прийнятної солі, сольвату або поліморфу, де
КІ являє собою фтор, К2 являє собою водень, КЗ являє собою трифторметил, і К4 являє собою водень; або
К1 являє собою фтор, К2 являє собою водень, КЗ являє собою трифторметокси, і К4 являє собою водень; або
К1 являє собою хлор, К2 являє собою водень, КЗ являє собою трифторметил, і К4 являє собою водень; або
К1 являє собою хлор, К2 являє собою водень, КЗ являє собою трифторметокси, і К4 являє собою водень; або
К1 являє собою хлор, К2 являє собою водень, КЗ являє собою трифторметил, і К4 являє собою метокси; або
К1 являє собою хлор, К2 являє собою метокси, КЗ являє собою трифторметил, і К4 являє собою водень; або
К1 являє собою хлор, К2 являє собою метокси, КЗ являє собою трифторметил, і К4 являє собою метокси; або
К1 являє собою хлор, К2 являє собою метокси, КЗ являє собою трифторметокси, і К4 являє собою водень; або
КІ являє собою хлор, К2 являє собою фтор, КЗ являє собою трифторметил, і К4 являє собою водень; або
КІ являє собою хлор, К2 являє собою фтор, КЗ являє собою трифторметокси, і К4 являє собою водень; або
КІ являє собою хлор, К2 являє собою фтор, КЗ являє собою трифторметил, і К4 являє собою метокси; або
К1 являє собою хлор, К2 являє собою водень, КЗ являє собою трифторметокси, і К4 являє собою метокси.
Частиною даного винаходу також є фармацевтична композиція, яка містить вищевказану сполуку або її стереоїзомерну форму, фармацевтично прийнятну сіль, сольват або поліморф разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами, розріджувачами або носіями.
Фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук включають їх солі приєднання кислоти та основні солі. Придатні солі приєднання кислоти одержують із кислот, які утворюють нетоксичні солі. Придатні основні солі одержують із основ, які утворюють нетоксичні солі.
Сполуки за даним винаходом можуть існувати також у несольватованій і сольватованій формах. Термін "сольват" застосовується в даному документі для опису молекулярного комплексу, що містить сполуку за даним винаходом і одну або декілька молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад етанолу.
Термін "поліморф" означає здатність сполуки за даним винаходом існувати в більш ніж одній формі або кристалічній структурі.
Сполуки за даним винаходом можна вводити у вигляді кристалічних або аморфних продуктів. Їх можна одержувати, наприклад, у вигляді твердих пресованих мас, порошків або плівок за допомогою таких способів як осадження, кристалізація, ліофільне висушування, висушування розпиленням або висушування випарюванням. Їх можна вводити окремо, або в комбінації з однією або декількома іншими сполуками за даним винаходом, або в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами. Зазвичай їх будуть уводити у вигляді складу в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами.
Термін "наповнювач" застосовується в даному документі для опису будь-якого інгредієнта, відмінного від сполуки(сполук) за даним винаходом. Вибір наповнювача суттєво залежить від таких факторів як конкретний спосіб уведення, вплив наповнювача на розчинність і стабільність та тип лікарської форми.
Сполуки за даним винаходом або будь-яка їх підгрупа можуть бути складені в різні фармацевтичні форми з метою введення. Як відповідні композиції можна зазначити всі композиції, які зазвичай застосовують для лікарських засобів, що вводяться системно. Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість конкретної сполуки, необов'язково у формі солі приєднання, як активний інгредієнт об'єднують в однорідну суміш із фармацевтично прийнятним носієм, при цьому носій може набувати великого різноманіття форм залежно від форми препарату, потрібної для введення. Дані фармацевтичні композиції переважно представлені у вигляді одиничної лікарської форми, придатної, наприклад, для перорального або ректального введення. Наприклад, при одержанні композицій у лікарській формі для перорального введення може застосовуватися будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти тощо, у випадку рідких препаратів для перорального введення, таких як суспензії, сиропи, настойки, емульсії та розчини; або твердих носіїв, таких як крохмалі, цукри, каолін, розріджувачі, змащувальні засоби, зв'язувальні речовини, розпушувачі тощо, у випадку порошків, пігулок, капсул і таблеток.
Завдяки своїй простоті введення таблетки та капсули є найбільш переважними одиничними 60 лікарськими формами для перорального введення, у випадку яких, безумовно,
використовуються тверді фармацевтичні носії. Також включені препарати у твердій формі, які можуть бути перетворені на рідкі форми безпосередньо перед застосуванням.
Особливо переважним є складання вищезгаданих фармацевтичних композицій в одиничну лікарську форму для простоти введення та рівномірності дозування. Одинична лікарська форма, що використовується в даному документі, стосується фізично окремих одиниць, придатних як одиничні дози, при цьому кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, розраховану для одержання потрібного терапевтичного ефекту, у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних лікарських форм є таблетки (зокрема ділимі або вкриті оболонкою таблетки), капсули, пігулки, пакетики з порошком, пластинки, супозиторії, розчини або суспензії для ін'єкцій тощо, а також багато окремих варіантів з ними.
Фахівці в галузі лікування інфекційних захворювань зможуть визначити ефективну кількість з урахуванням результатів тестів, представлених у даному документі далі. Загалом передбачається, що ефективна добова кількість буде становити від 0,01 мг/кг до 50 мг/кг ваги тіла, більш переважно від 0,1 мг/кг до 10 мг/кг ваги тіла. Доцільним може бути введення необхідної дози у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше частин дози з відповідними інтервалами протягом доби. Вказані частини дози можуть бути складені у вигляді одиничних лікарських форм, наприклад таких, що містять від 1 до 1000 мг і, зокрема, від 5 до 200 мг активного інгредієнта на одиничну лікарську форму.
Точне дозування і частота введення залежать від конкретної застосовуваної сполуки за даним винаходом, конкретного стану, що підлягає лікуванню, тяжкості стану, що підлягає лікуванню, віку, ваги тіла і загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також від іншого медикаментозного лікування, яке індивідуум може одержувати, що є добре відомим фахівцям у даній галузі. Крім того, очевидно, що ефективна кількість може бути зменшена або збільшена залежно від реакції суб'єкта, що підлягає лікуванню, та/або залежно від оцінки лікарем, який призначає сполуки за даним винаходом. Таким чином, вищевказані діапазони ефективної кількості є лише рекомендаціями і не призначені для обмеження тим чи іншим чином обсягу або застосування даного винаходу.
Мається на увазі, що даний винахід також включає будь-які ізотопи атомів, що наявні у сполуках за даним винаходом. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій, а ізотопи вуглецю включають С-13 і С-14.
Ці сполуки, що застосовуються в даному винаході, можуть також існувати в їхній стереохімічно ізомерній формі з визначенням усіх можливих сполук, які складені із таких самих атомів, зв'язаних за допомогою такої ж послідовності зв'язків, однак мають різні просторові структури, які не є взаємозамінними. Якщо не згадано або не вказано інше, то хімічне позначення сполук охоплює суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм, які можуть мати вказані сполуки. Вказана суміш може містити усі діастереомери й/або енантіомери з основною молекулярною структурою вказаної сполуки. Передбачається, що всі стереохімічно ізомерні форми сполук, застосовуваних у даному винаході або в чистому вигляді, або в суміші одна з іншою, включені в обсяг даного винаходу, зокрема будь-які рацемічні суміші або рацемати.
Чисті стереоїзомерні форми згаданих у даному документі сполук і проміжних сполук визначаються як ізомери, які практично не містять інших енантіомерних або діастереомерних форм з тією ж основною молекулярною структурою вказаних сполук або проміжних сполук.
Зокрема, термін «стереоїзомерно чистий» стосується сполук або проміжних сполук, що характеризуються стереоїзомерним надлишком, який становить щонайменше від 8095 (тобто мінімум 9095 одного ізомеру і максимум 1095 інших можливих ізомерів), до стереоізомерного надлишку, який становить 10095 (тобто 10095 одного ізомеру та відсутність будь-якого з інших), більш конкретно, сполук або проміжних продуктів, що характеризуються стереоізомерним надлишком від 9095 до 10095, ще більш конкретно, що характеризуються стереоізомерним надлишком від 9495 до 10095, і найбільш конкретно, що характеризуються стереоізомерним надлишком від 9795 до 10095. Терміни «енантіомерно чистий» і «діастереомерно чистий» слід розуміти аналогічно, але в даному випадку щодо енантіомерного надлишку, відповідно діастереомерного надлишку суміші, що розглядається.
Чисті стереоїзомерні форми сполук і проміжних сполук, що застосовуються в даному винаході, можна одержати шляхом застосування процедур, відомих із рівня техніки. Наприклад, енантіомери можна відокремлювати один від одного за допомогою селективної кристалізації їхніх діастереомерних солей з оптично активними кислотами або основами. Їх прикладами є винна кислота, дибензоїлвинна кислота, дитолуоїлвинна кислота та камфорсульфонова бо кислота. Як альтернатива енантіомери можна відокремлювати за допомогою хроматографічних методик із застосуванням хіральних нерухомих фаз. Вказані чисті стереохімічно ізомерні форми також можна одержувати з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм придатних вихідних речовин за умови, що реакція відбувається стереоспецифічно. Переважно, якщо потрібний певний стереоіїзомер, то вказану сполуку буде синтезовано за допомогою стереоспецифічних способів одержання. У даних способах переважно застосовують енантіомерно чисті вихідні речовини.
Усі сполуки формули (І) за даним винаходом мають щонайменше один хіральний атом вуглецю, як вказано на фігурі нижче за допомогою атома вуглецю, позначеного ":
А.
Во ОМе о (о)
А І С уон о; .
Внаслідок присутності вказаного хірального атома вуглецю «сполука формули (І)» може являти собою (К)-енантіомер, (5)-енантіомер, рацемічну форму або будь-яку можливу комбінацію двох окремих енантіомерів у будь-якому співвідношенні. Якщо абсолютна (К)- або (5)-конфігурація енантіомера невідома, то даний енантіомер можна також ідентифікувати шляхом виявлення того, чи є енантіомер правообертальним (х)- або лівообертальним (-)- після вимірювання питомого оптичного обертання вказаного конкретного енантіомера.
В одному аспекті даний винахід стосується першої групи сполук формули (І), де сполуки формули (І) характеризуються (ж) питомим обертанням.
У додатковому аспекті даний винахід стосується другої групи сполук формули (І), де сполуки формули (І) характеризуються (-) питомим обертанням.
Приклади
Способи І С/М5
Вимірювання під час здійснення високоефективної рідинної хроматографії (НРІС) проводили за допомогою насоса для І С, детектора на діодній матриці (БАС) або УФ-детектора та колонки, як описано у відповідних способах. За необхідності включали додаткові детектори (див. наведену нижче таблицю способів).
Потік із колонки спрямовували до мас-спектрометра (М5), який був оснащений джерелом іонізації за атмосферного тиску. До компетенції фахівця в даній галузі належить налаштування регульованих параметрів (наприклад, діапазону сканування, часу вимірювання тощо) з метою одержання іонів, які дають змогу визначити номінальну моноїзотопну молекулярну масу (МУМ) сполуки. Збір даних проводили за допомогою відповідного програмного забезпечення.
Сполуки описували за їхніми значеннями експериментального часу утримування (Кі) та іонами. Якщо в таблиці даних не вказано інше, то вказаний молекулярний іон відповідає (МАНІ: (протонованій молекулі) та/або (М-НІ- (депротонованій молекулі). У випадку, якщо сполука не була безпосередньо здатною до іонізації, вказують тип аддукту (тобто (МАМНА, (МАНСООГ тощо). Для молекул зі складними ізотопними розподілами (Вг, СІ тощо) вказаним значенням є значення, одержане для найменшої маси ізотопу. Усі результати одержували з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані із застосовуваним способом.
Далі в даному документі "БОЮ" означає одиничний квадрупольний детектор, "МБО" означає мас-селективний детектор, "КТ" означає кімнатну температуру, "ВЕН" означає містковий гібрид етилсилоксану/діоксиду кремнію, "САЮ" означає детектор на діодній матриці, "Не" означає діоксид кремнію підвищеної міцності.
Умовні позначення способів І! С/М5 (швидкість потоку виражена в мл/хв; температура колонки (Т) - в"С; тривалість аналізу - у хвилинах)
ЕХ питне еюн пенні ян УТ позначення Прилад Колонка Рухома фаза Градієнт У аналізу способу т о (хв) колонки
Від 84,295 А протягом 0,49 хв до
У/аегв: А: 9596 10,5965 А за 2,18 хв,
Асдийує сів СНІСООМН», /|утримування мон
ІЇС-А ОРІ С9- МКМ 24 х 7тмМм / 595 протягом 1,94 хв, п 62 р4до-Оцацнто 100 ММ) СНЗСМ, В: знову до 84,295 А за 402с
Місто "м СНнЗСМ 0,73 хв, утримування протягом 0,73 хв.
Від 84,295 А/15,895
В до 10,595 А за
Ууаїєтє: | Маг д:снІсСоОМНІ 2 18 хв, 0,343 дсдийую н- | ВЕН 7тМо59б/ | Утримування мл/хв
І С6-В СІ 7 С18(1,7 о ; Іпротягом 1,96 хв, ВИ 6/1 азз - ОАО СНіСМ 595, В: о ївОр2тТМ мкм, 2,1 х сНЗсМ назад до 84,290 402с 100 мм) А/Л15,895 В за 0,73 хв, утримування протягом 0,49 хв.
УМаїегв: дсашйу" Маїегв: НУІ5 А: 0,195 Від 5095 А до 1095 А 0,5 мл/хв. с-с ОРІ С - С18 (1,8 НСООН за 3,5 хв, п 5 рдо- мкм, 2,1 х 505. утримування о . В: СНЗСМ 40
Асашийує ТО | мм) протягом 1,5 хв. детектор
А: 10тМм . дае Уаїегтв: ВЕН СНЗСООМНа в Від 9595 А до 595 А 0,8 мл/хв.
Іс-о садийу? С18 (1,7 ово НО 4 592 | 3 1,3 хв, п 2
ОРІ С9- мкм, 2,1 х 50 утримування о
СНнзсМ 55"7с рАБ/5ОЮ (|мм) в: СНзсМ протягом 0,7 хв.
Способи ЗЕС/М5
Вимірювання під час 5ЕС проводили із застосуванням аналітичної системи надкритичної рідинної хроматографії, укомплектованої насосом для двокомпонентних сумішей для доставки діоксиду вуглецю (СО2) та модифікатора, автоматичним дозатором, термостатом для колонок, детектором на діодній матриці, оснащеним проточною кюветою для роботи під високим тиском, що витримує значення до 400 бар. За умови оснащення мас-спектрометром (М5) потік із колонки спрямовувався до (М5). До компетенції фахівця в даній галузі належить налаштування регульованих параметрів (наприклад, діапазону сканування, часу вимірювання тощо) з метою одержання іонів, які дають змогу визначити номінальну моноїзотопну молекулярну масу (МУМ) сполуки. Збір даних проводили за допомогою відповідного програмного забезпечення.
Аналітичні способи 5ЕС/М5 (швидкість потоку виражена в мл/хв; температура колонки (Т) - в"С; тривалість аналізу - у хвилинах; протитиск (ВРЕ) у барах).
Умовне Швидкість Тривалість позначення Колонка Рухома фаза Градієнт потоку аналізу способу Т колонки ВРА
Колонка Раїсе| А:СО»2 40925 В, 3,5 З
ЗЕС-А СПігаїсекж 00-3 (ЗВ: іРТОН утримування З тя тя мкм, 100 х 4,6 мм) -0,395 ІРИМН» ХВ. 35 105
Колонка Оаїсеї АСО» 49 В, З 7
ЗЕС-В СПігаїсекж О0-Н (5 в: МеОнН утримування 7 тя тя мкм, 150 х 4,6 мм І ХВ. 35 100
Колонка Оаїсеї А:СО» 49 В, З 7
ЗЕО-С СПігаїсекж О0-Н (5 в: "РОН утримування 7 тя тя мкм, 150 х 4,6 мм) І ХВ. 35 100
Колонка Оаїсе| А:бО» БО В, З 7
ЗЕС-0 СПігазракб АО-Н (58: іРТН утримування 7 тя тя мкм, 150 х 4,6 мм -0,395 ІРИМН» ХВ. 35 100
Колонка Оаїсеї АСО» Зоо В, З 7
ЗЕС-Е СПігаїсекж О0-Н (5 в: ЕЮН утримування 7 тя тя мкм, 150 х 4,6 мм) І ХВ. 35 100
Колонка Оаїсеї АСО» Зоо В, З 7
ЗЕС-Е СПігаїсекж О0-Н (5 в: "РОН утримування 7 тя тя мкм, 150 х 4,6 мм) І ХВ. 35 100
Колонка Раїсе| А:СО»2 309 В, З 7
ЗЕб-а СПігаїсекж О0-Н (ЗВ: іРТОН утримування 7 тя тя мкм, 150 х 4,6 мм) -0,395 ІРИМН» ХВ. 35 100
Колонка Раїсе| А:СО»2 309 В, З 7
ЗЕС-Н СпігаІракфФ ІС (5 мкм, В: ІРОН утримування 7 тя тя 150 х 4,6 мм) -0,395 ІРИМН» ХВ. 35 100
Колонка Оаїсе| А:бО» БО В, 3,5 З
ЗЕС-Ї СПпігазракб АО-3 (З |В:іРТН утримування З тя тя мкм, 100 х 4,6 мм -0,395 ІРИМН» ХВ. 35 103 . (9) о
Колонка Оаїсе! вн тоб рим В за 2,5 9,5
ЗЕС-/ Спігазракб АЗЗ (3,0 0 осу, ІРУМН им вання 35 тятяння тяттння мкм, 150 х4,б мм) 70255 ІРИМН» уутриму 40 110 -395 НгО ХВ.
Значення температури плавлення
Значення являють собою або максимальні значення, або діапазони значень температури плавлення, та їх одержують з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані з цим аналітичним способом. рЗСО823е (позначений як ОС)
Для ряду сполук значення температури плавлення визначали за допомогою О5С823Зе (МеШег!-ТоІедо). Значення температури плавлення вимірювали з градієнтом температури 10 "С/хвилина. Максимальна температура становила 300 "С.
Кути оптичного обертання
Кути оптичного обертання вимірювали на поляриметрі РегКкіп-ЕІтег 341 з натрієвою лампою і вказували наступним чином: |Фе (ХА, с у Г100 мл, розчинник, ТС).
Іш|х" - (100с9ДІ х с): де І означає товщину шару в дм, а с означає концентрацію в г/100 мл для зразка за температури Т (СС) та довжини хвилі А (у нм). Якщо використовувана довжина хвилі світла становить 589 нм (О-лінія натрію), то замість неї можна застосовувати символ 0.
Завжди має наводитися знак напрямку обертання (ї або -). У випадку застосування цього рівняння концентрацію та розчинник завжди вказують у круглих дужках після кута обертання.
Кут обертання вказують у градусах, а одиниці концентрації не наводять (вважається, що вони виражені в г/100 мл).
Приклад 1. Синтез 4-(3-(1-(4-фторфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметил)індолін- 1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 1) і хіральне розділення на енантіомери ТА і 18
ОМе втртк ОМе 9) І ана а а а а а Нана ой С8»СОз НьМ тек
РМЕ, 602, 65 год. та 9
ОоМе Е й уві в! ОМе ном ей ж о пон о їа о мед М ТНЕ, МеОН, НО
Мей Ві ЕМ, СнзСМ Ів Ша к.т.2 год.
Мікрохвильова обробка, о хе
ІС, 20 хв,
Е Е Е е Н во, оОМе
ОМе о в о; нина: -й но В о НАТИ, вм бо й тра
ІМЕ, к. т., З год. іс Су й " о Кк ке
Е неї ОМе хіральне (4 М в діоксані) Е 9 розділення Енантіомери т і М 1А118 протягом ночі шо, Шк 1 о
Синтез проміжної сполуки 1а
До механічно перемішуваного розчину трет-бутил-4-бромбутаноату |(САЗ 110661-91-11 (42,3 г, 0,19 моль) у ОМЕ (600 мл) додавали порціями тверду суміш З3-аміно-5-метоксифенолу |(СА5 162155-27-3) (26,4 г, 0,19 моль) і С52бОз (123,6 г, 0,379 моль). Реакційну суміш перемішували за 60 "С протягом 65 год і давали їй можливість досягти кімнатної температури. Суміш виливали в
НгО (2,5 л). Продукт екстрагували за допомогою ЕБО (2 рази). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Моа5зО.: і відфільтровували. Розчинник випарювали за зниженого тиску, а потім випарювали спільно з толуолом. Залишок очищували за допомогою НРІ С з нормальною фазою (нерухома фаза: силікагель б0А 25-40 мкм (МегскК), рухома фаза: градієнт від 2095 ЕІЮАс, 8095 гептану до 6095 ЕОАс, 4095 гептану) з одержанням трет-бутил-4-(3-аміно-о-метоксифенокси)бутаноату Та (27 г).
Синтез проміжної сполуки 16
Нагрівали суміш метил-2-бром-2-(4-фторфеніл)ацетату (СА 71783-54-5| (0,400 г, 1,62 ммоль), трет-бутил-4-(3З-аміно-5--метоксифенокси)бутаноату Та (0,547 г, 1,94 ммоль) і триетиламіну (0,337 мл, 2,43 ммоль) у СНСМ (4 мл) у мікрохвильовій печі при 100 "С протягом хв. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс і промивали за допомогою 1 н. НОСІ.
Органічну фазу промивали за допомогою НгО і сольового розчину, висушували над Мд5охз, 20 фільтрували й концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнта ЕТАс (від 295 до 2095) у гептані з одержанням трет-бутил-4-(3-(1-(4-фторфеніл)-2-метокси-2-оксоетил)аміно)-5- метоксифенокси)бутаноату 16 (0,511 г).
Синтез проміжної сполуки 1с
До розчину трет-бутил-4-(3-((1-(4-фторфеніл)-2-метокси-2-оксоетил)аміно)-5- метоксифенокси)бутаноату 165 (0,510 г, 1,14 ммоль) у суміші розчинників ТНЕ (3 мл), МеОН (3 мл) і НгО (З мл) додавали гідроксид літію (0,239 г, 5,70 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш частково концентрували за зниженого тиску для видалення органічних розчинників. Залишок підкислювали за допомогою 1 н. НСІ та екстрагували за допомогою СНеСі». Органічну фазу висушували над Моазоз, фільтрували й концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-
Б хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнта Меон (від 095 до 1095) у СНоСі» (який містить 295 оцтової кислоти) з одержанням /-2-((3-(4-(трет-бутокси)-4-оксобутокси)-5- метоксифеніл)аміно)-2-(4-фторфеніл)оцтової кислоти 1с (0,326 г).
Синтез проміжної сполуки 14
До розчину 2-(3-(4-(трет-бутокси)-4-оксобутокси)-5-метоксифеніл)аміно)-2-(4- фторфеніл)оцтової кислоти 1с (0,326 г, 0,75 ммоль) у ОМЕ (6 мл) додавали НАТИ (0,286 г, 0,75 ммоль), триетиламін (0,418 мл, 3,01 ммоль) і 6--трифторметил)індолін |(СА5 181513-29-11 (0,141 г, 0,75 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕІОАс і промивали за допомогою 1 н. НСІ. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином Мансоз і сольовим розчином, висушували над
Маз5о», фільтрували й концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнта ЕІАсС (від 595 до 5095) у гептані з одержанням трет-бутил-4-(3-((1-(4-фторфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметил)індолін-1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)бутаноату 14 (0,134 г).
Синтез сполуки 1 та хіральне розділення на енантіомери ТА і 18
До розчину трет-бутил-4-(3-((1-(4-фторфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметил)індолін-1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)бутаноату 14 (0,134 г, 0,22 ммоль) у СНесСі» (З мл) додавали 4
М розчин хлороводню в діоксані (З мл, 12 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок розтирали із сумішшю ЕфО/гептан. Тверді речовини відфільтровували й висушували під вакуумом З одержанням 4-(3-(1-(4-фторфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметил)індолін-1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 1, 103 мг) у вигляді рацемічної суміші.
Енантіомери сполуки 1 (1,3 г) розділяли за допомогою препаративної 5ЕС (нерухома фаза:
СПігаісекю РіасеІ ОО 20 х 250 мм, рухома фаза: СО», етанол). Фракції, що містять продукт,
Зо об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Перший елюйований енантіомер додатково очищували за допомогою флеш-хроматографії (нерухома фаза: Сгасе КемеїегізФ, діоксид кремнію 40 г, рухома фаза: градієнт гептан/Е(ОАсС/ЕЮН/НОАс, від 100/0/0/0 до 0/75/24,5/0,5).
Потрібні фракції об'єднували, випарювали за зниженого тиску та випарювали спільно з ЕІОАСс, а потім з МеОН/НгО. Залишок струшували в НгО (15 мл) - Мен (1,5 мл) протягом 45 хвилин, відфільтровували, промивали (4х) за допомогою МеОНн/Н2О (4/1) і висушували під вакуумом при 45"С з одержанням енантіомера 1А (475 мг). Другий елюйований енантіомер додатково очищували за допомогою флеш-хроматографії (нерухома фаза: Сгасе КемеїегізФ, діоксид кремнію 40 г, рухома фаза: градієнт гептан/шЕ(ОАсС/ЕН/НОАс, від 100/0/0/0 до 0/75/24,5/0,5).
Потрібні фракції об'єднували, випарювали за зниженого тиску та випарювали спільно з ЕІОАСс, а потім з МеОН/НгО. Залишок струшували в НгО (15 мл) - Мен (1,5 мл) протягом 75 хвилин, відфільтровували, промивали (4х) за допомогою МеОнН/НгО (4/1) і висушували під вакуумом при 7С з одержанням енантіомера 18 (461 мг).
Сполука 1:
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,80 - 1,94 (т, 2 Н) 2,22 - 2,48 (т, 2 Н) 3,09 - 3,27 (т, 2 Н) 45 3,62 (5, З Н) 3,85 (І, У-6,2 Гц, 2 Н) 3,91 - 4,06 (т, 1 Н) 4,48 - 4,61 (т, 1 Н) 5,57 (а, 9-8,7 Гц, 1 Н) 5,76 (5, 1 Н) 5,94 (5, 1 Н) 5,96 (5, 1 Н) 6,39 (0, 9У-8,3 Гц, 1 Н) 7,21 (ї, 9У-8,7 Гц, 2 Н) 7,35 - 7,49 (т, 2
Н) 7,58 (ай, 9У-8,1, 5,6 Гц, 2 Н) 8,38 (5, 1 Н) 12,1 (бБг. 5.,1 Н)
І.С/М5 (Спосіб ГС-С): В. 1,94 хв., МН" 547
Знантиомер 1А:
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,87 (дип, У-6,8 Гц, 2 Н) 2,33 (ї, 9-7,4 Гц, 2 Н) 3,14 - 3,29 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,85 (І, 9У-6,5 Гц, 2 Н) 4,00 (й, 9-10,5, 7,3 Гу, 1 Н) 4,54 (19, 9У-10,4, 6,3 Гц, 1
Н) 5,56 (й, 9-8,6 Гц, 1 Н) 5,76 (І, 9У-2,0 Гу, 1 Н) 5,95 (4ї, 9-91, 1,8 Гу, 2 Н) 6,36 (а, У-8,8 Гц, 1 Н) 7,20 (І, 9-8,9 Гу, 2 Н) 7,34 - 7,41 (т, 1 Н) 7,42 - 7,49 (т, 1 Н) 7,52 - 7,62 (т, 2 Н) 8,38 (рі 5, 1 Н) 12,10 (рг 5,1 Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-0): Вк 0,99 хв., МН" 547
ІФог-о: -49,07 (с 0,41, ОМЕ)
Хіральна ЕС (Спосіб 5ЕС-/)): В: 2,92 хв., МН" 547 хіральна чистота 10095.
Енантіомер 18:
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,87 (дип, 9У-6,9 Гц, 2 Н) 2,33 (Її, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,12 - 3,29 (510) (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,85 (І, 9У-6,5 Гц, 2 Н) 4,00 (й, 9У-10,4, 7,2 Гу, 1 Н) 4,54 (19, 9У-10,4, 6,3 Гц, 1
Н) 5,56 (й, 9-8,8 Гц, 1 Н) 5,76 (І, 9-21 Гу, 1 Н) 5,95 (41, 9-91, 2,0 Гу, 2 Н) 6,36 (а, У-8,8 Гц, 1 Н) 7,20 (І, 9-82 Гц, 2 Н) 7,35 - 7,41 (т, 1 Н) 7,42 - 7,48 (т, 1 Н) 7,53 - 7,62 (т, 2 Н) 8,38 (ріг 5, 1 Н) 12,11 (Би 5,1 Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-0): Ви 1,00 хв., МН" 547
Фо: 49,57 (с 0,525, ОМЕ)
Хіральна ЕС (Спосіб 5ЕС-/)): В 2,81 хв., МН" 547, хіральна чистота 10095.
Приклад 2. Синтез 4-(3-(1-(4-фторфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1- іл)уетил)аміно)-5-метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 2) і хіральне розділення на енантіомери 2А і 28
Щ Е но о о (в) ко н НАТИ У мве 94 Нам па Є че
Ж СО бро М - БІ зе М - 5 я - - - я -
Що (іРгдочЕі Ре но; мінМо5 щі. во, (РОМ
ОМЕ, к. т. І2 год. ТНЕ,-787С, СНСМ, 70С, 4 год. 2а 2 год. 2ь
Щ Е
НИ хіральне о о в (4М в діоксані) о оМе розділення Евантіомери а 50,3 год, з с 2А128 еВ; й но ШИ РГС я А й ш- Е н
Й 2с |в) Кк й й 2 сту
Синтез проміжної сполуки 2а
Перемішували суміш 6б-(трифторметокси)індоліну |(ІСА5 959235-95-1| (2 г, 9,84 ммоль), 2-(4- фторфеніл)оцтової кислоти |(СА5 405-50-5| (1,67 г, 10,8 ммоль), НАТО (5,6 г, 14,8 ммоль) і діізопропілетиламіну (4,9 мл, 29,5 ммоль) у ОМЕ (40 мл) за кімнатної температури протягом 12 год. Додавали воду й осад відфільтровували. Залишок поглинали за допомогою ЕоАс.
Органічний розчин промивали 1095 водним розчином К2СОз, сольовим розчином, висушували над Ма5О», фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, градієнт гептан/Е(ОАс, від 90/10 до 60/40). Чисті фракції об'єднували й розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(4-фторфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону 2а (2,5 г).
Синтез проміжної сполуки 25
При -78 "С у потоці М» додавали краплями 1,5 М ГІНМО5 у ТНЕ (9,82 мл, 14,7 ммоль) до суміші 2-(4-фторфеніл)-1-(6б-«трифторметокси)індолін-1-іл)етанону га (2,5 г, 7,37 ммоль) у ТНЕ (40 мл). Суміш перемішували протягом 15 хв при -78 С і додавали краплями розчин М- бромсукциніміду (1,44 г, 8,1 ммоль) у ТНЕ (30 мл). Після перемішування протягом 2 год при -78 "С реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ. Суміш екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар відокремлювали, висушували над Ма5О»4, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску з одержанням, після осадження з
СНзеМ/діїзопропілового етеру, 2-бром-2-(4-фторфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін- 1-
Зо іл)етанону 25 (З г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 2с
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-фторфеніл)-1-(6-«(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 25 (1,1 г, 2,63 ммоль), трет-бутил-4-(З-аміно-5-метоксифенокси)бутаноату Та (0,74 г, 2,63 ммоль) і дізопропілетиламіну (0,54 мл, 3,15 ммоль) у СНІСМ (40 мл) при 70 "С протягом 4 год. Суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок розводили за допомогою ЕАс, промивали за допомогою 1 н. НСІ і води. Органічну фазу відокремлювали, висушували над Мазох, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Сполуку очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/Е(ОАс 80/20). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану. Залишок кристалізували з діїзопропілового етеру/плетролейного етеру з одержанням /трет-бутил-4-(3-((1-(4-фторфеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксифенокси)бутаноату 2с (1,25 г).
Синтез сполуки 2 та хіральне розділення на енантіомери 2А і 28
Перемішували розчин трет-бутил-4-(3-((1-(4-фторфеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксифенокси)бутаноату 2с (1,5 г, 2,42 ммоль) у 4
М НС у діоксані (15 мл) при 5 "С протягом З год і за кімнатної температури протягом З год. Осад відфільтровували (й висушували з одержанням //- 4-(3-((1-(4-фторфеніл)-2-оксо-2-(6-
(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксифенокси)бутанової кислоти у формі солі НСІ (сполука 2, 1,4 г, 0,76 екв. НСІ, 0,1 екв. НгО). Сполуку 2 (сіль НСІ) нейтралізували перед хіральним розділенням шляхом обробки розчину сполуки 2 (сіль НСІ) у ЕЮАс або СНосСіг» за допомогою 1 н. Масон і випарювання органічного шару за зниженого тиску. Енантіомери сполуки 2 (153 г) відокремлювали за допомогою препаративної хіральної ЕС (нерухома фаза: СпігаІсеІ?
О0Б-Н, 5 мкм, 250 х 30 мм, рухома фаза: 5095 СО», 5095 Меон) і додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (нерухома фаза: УМС-асіив Тіап-С18 10 мкм 150 х 30 мм, рухома фаза: градієнт від 6096 НСООМНа 0,6 г/л, рН-3,5, 4095 СНІСМ до 096 НСООМНА 0,6 г/л, рН-3,5, 10095 СНзСМ). Фракції, що містять продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Забезпечували твердіння першого елюйованого енантіомера (205 мг) з петролейного етеру/дізопропілового етеру з одержанням оенантіомера 2А (168 мргГг).
Забезпечували твердіння другого елюйованого енантіомера (259 мг) з петролейного етеру/діізопропілового етеру з одержанням енантіомера 2В (180 мг).
Сполука 2:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,87 (дип, 9У-6,9 Гц, 2 Н) 2,34 (ї, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,05 - 3,28 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,85 (ї, 9-6,5 Гц, 2 Н) 4,01 (й, 9-10,3, 7,4 Гу, 1 Н) 4,53 (19, 9У-10,2, 6,6 Гц, 1
Н) 5,56 (5, 1 Н) 5,76 (5, 1 Н) 5,96 (рг й, 9У-10,4 Гу, 2 Н) 7,01 (бг а, 9У-7,9 Гц, 1 Н) 7,21 (І, 9-8,8 Гц, 2
Н) 7,33 (0, У-8,2 Гц, 1 Н) 7,57 (да, У-8,5, 5,7 Гц, 2 Н) 8,04 (5,1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): В 2,80 хв., МН" 563
Температура плавлення: 136 "С
Енантіомер 2А:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-46) 6 ррт 1,86 (дип, У-6,9 Гц, 2 Н) 2,33 (І, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,05 - 3,26 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,84 (І, У-6,3 Гц, 2 Н) 3,96 - 4,08 (т, 1 Н) 4,46 - 4,60 (т, 1 Н) 5,55 (а, 9-88
Гц, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,95 (Бг а, 9У-11,0 Гц, 2 Н) 6,41 (Ббга, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,01 (рга, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,21 (й 9-88 Гц, 2 Н) 7,33 (й, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,57 (да, 9-8,2, 5,7 Гц, 2 Н) 8,04 (5, 1 Н) 12,19 (Бг 5, 1
Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): В: 2,87 хв., МН" 563
ІФЧого: -46,37 (с 0,27, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб 5БЕС-В): В. 1,75 хв., МН" 563, хіральна чистота 10095.
Зо Енантіомер 28: "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-а6) б ррт 1,86 (дип, уУ-6,9 Гц, 2 Н) 2,32 (ї, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,05 - 3,26 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,84 (1, 2У-6,5 Гц, 2 Н) 4,01 (4, У-10,9, 7,4 Гц, 1 Н) 4,53 (а, 2-10,2, 6,0 Гц, 1
Н) 5,55 (9, 9У-8,8 Гу, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,95 (Біг а, 9У-12,0 Гц, 2 Н) 6,41 (а, У-8,8 Гц, 1 Н) 7,01 (Бга, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,20 (ї, У-8,7 Гц, 2 Н) 7,33 (а, 9-82 Гц, 1 Н) 7,57 (аа, У-8,5, 5,7 Гц, 2 Н) 8,04 (5,1 Н) 11,49 - 12,49 (т, 1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): В: 2,87 хв., МН" 563
ІФЧого: 47,07 (с 0,27, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб 5ЕС-В): Не 3,83 хв., МН" 563, хіральна чистота 10095.
Приклад З. Синтез 4-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметил)індолін- 1- іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 3) і хіральне розділення на енантіомери ЗА і ЗВ
СІ Я
Шви г У ї- що в. В но а о. о у д птитниВ і ще. НАТО ї М мве в й в Та що й -ЗБЗБВЗ- « А А « « оюлоюз Ох - » (ю А - --- --- ех тт тро (РО ж, нМоБ Й й, (РДоМЕ
МЕ, Кк. т. 12 год. зо НКТ з год, зь СВІСМ, 7О2С, б год,
Ві сі
У оме НС й хіральне на. СМ в люксаюо РМ розділення Енантіомери це нс СУ ск. но зАіЗВ еру н ов т. тод. шо; Й о й Зе (в) ке 4 3 туз
Синтез проміжної сполуки За
Перемішували суміш б-(трифторметил)індоліну |(СА5 181513-29-1) (З г, 16,0 ммоль), 2-(4- хлорфеніл)оцтової кислоти |(СА5 1878-66-6| (3,53 г, 20,8 ммоль), НАТИ (9,1 г, 24,0 ммоль) і діізопропілетиламіну (7,95 мл, 48,1 ммоль) у ОМЕ (75 мл) за кімнатної температури протягом 12 год. Додавали воду й осад відфільтровували. Залишок поглинали за допомогою ЕоАс.
Органічний розчин промивали 1095 водним розчином К2СОз, сольовим розчином, висушували над Ма5О», фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, градієнт гептан/Е(ОАс, від 90/10 до 60/40). Чисті фракції об'єднували й розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(4-хлорфеніл)-1-(6-«трифторметил)індолін-1-іл)етанону За (4,5 г).
Синтез проміжної сполуки ЗБ
При -78 С у потоці М» додавали краплями 1,5 М ГІНМО5 у ТНЕ (17,7 мл, 26,5 ммоль) до суміші 2-(4-хлорфеніл)-1-(б-«трифторметил)індолін-1-іл)етанону За (4,5 г, 13,3 ммоль) у ТНЕ (65 мл). Суміш перемішували протягом 15 хв при -78С і додавали краплями розчин М- бромсукциніміду (2,6 г, 14,6 ммоль) у ТНЕ (35 мл). Після перемішування протягом 2 год при -718 С реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ. Суміш екстрагували за допомогою
ЕТОАс. Органічний шар відділяли, висушували над МоБзО».4, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок поглинали дізопропіловим етером. Осад відфільтровували й відкидали (залишковий сукцинімід). Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметил)індолін-1-іл)етанону ЗБ (5 г).
Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки Зс
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметил)індолін-1-ілуетанону ЗБ (5 г, 11,9 ммоль), трет-бутил-4-(3-аміно-5-метоксифенокси)бутаноату Та (3,3 г, 11,9 ммоль) і діїзопропілетиламіну (2,47 мл, 14,3 ммоль) у СНІСМ (120 мл) при 70 "С протягом 6 год. Суміш концентрували за зниженого тиску, розбавляли за допомогою ЕОАс і промивали за допомогою 1 н. НС ї води. Органічну фазу відокремлювали, висушували над Мо5О», фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Сполуку очищували за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, градієнт гептан/Е(Ас, від 90/10 до 60/40). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням трет-бутил-4-(3-((1-(4- хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«(трифторметил)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксифенокси)бутаноату Зс (1,6 г).
Синтез сполуки З та хіральне розділення на енантіомери ЗА і ЗВ
Перемішували розчин трет-бутил-4-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«(трифторметил)індолін-
Зо 1-іл/уетил)аміно)-5-метоксифенокси)бутаноату Зс (1,6 г, 2,58 ммоль) у 4 М НСІ у діоксані (22 мл) при 5 "С протягом З год і за кімнатної температури протягом 8 год. Розчин концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою СНзСМ/дізопропілового етеру. Осад відфільтровували Й висушували з одержанням /- 4-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметил)індолін-1-іл)етил)аміно)-5--метоксифенокси)бутанової кислоти у формі солі НСІ (1,15 г, 0,95 екв. НОСІ, 0,07 екв. Нг2О). Меншу частину сполуки З (сіль НСІ) нейтралізували шляхом обробки розчину сполуки З (сіль НСІ) у ЕЮАс або СНоСі»г за допомогою 1 н. Маон і випарювання органічного шару за зниженого тиску з одержанням сполуки 3. Кількість сполуки З (сіль НСІ), що залишилася, застосовували для хірального розділення: енантіомери розділяли за допомогою препаративної хіральної ЕС (нерухома фаза: СпігаІсеІ? ОБ-Н, 5 мкм, 250 х 30 мм, рухома фаза: 5095 СО», 5095 ІРОН). Забезпечували твердіння першого елюйованого енантіомера (470 мг) з петролейного етеру/дізопропілового етеру з одержанням енантіомера
ЗА (404 мг). Забезпечували твердіння другого елюйованого енантіомера (480 мг) з петролейного етеру/дііззопропілового етеру з одержанням енантіомера ЗВ (433 мг).
Сполука 3:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-46) 6 ррт 1,87 (дип, У-6,8 Гц, 2 Н) 2,33 (І, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,18 - 3,27 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,85 (І, У-6,3 Гц, 2 Н) 3,97 - 4,09 (т, 1 Н) 4,46 - 4,59 (т, 1 Н) 5,57 (9, 9-8,6
Гу, 1 Н) 5,76 (5, 1 Н) 5,95 (бБга, 9-91 Гц, 2 Н) 6,40 (рга, 9у-8,6 Гц, 1 Н) 7,34 - 7,49 (т, 4 Н) 7,55 (й, 98,6 Гц, 2 Н) 8,38 (5, 1 Н) 11,90 - 12,25 (т, 1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): В: 2,88 хв., МН" 563
Температура плавлення: 19270
Енантіомер
ЗА:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 1,87 (Бгї, 9У-6,6 Гц, 2 Н) 2,34 (Бгї, 9-71 Гц, 2 Н) 3,15 - 3,31 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,85 (Б, 9-61 Гц, 2 Н) 3,97 - 4,09 (т, 1 Н) 4,48 - 4,60 (т, 1 Н) 5,59 (Брі а, 9у-8,5 Гц, 1 Н) 5,77 (Бг 5, 1 Н) 5,95 (Бга, 9-11,3 Гу, 2 Н) 6,44 (Бг а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,36 - 7,50 (т, 4 Н) 7,56 (рг а, 9-8,2 Гу, 2 Н) 8,38 (5, 1 Н) 12,17 (Бг 5, 1 Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-А): В 2,93 хв., МН" 563
ІФого: -42,47 (с 0,25, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб 5ЕС-С): ВЕ2,12 хв., МН: 563, хіральна чистота 10095. бо Енантіомер
ЗВ:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав6) б ррт 1,87 (дшіп, 9У-6,7 Гц, 2 Н) 2,34 (ри, У-7,1 Гц, 2 Н) 3,15 - 3,31 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,85 (Б, У-6,3 Гц, 2 Н) 3,97 - 4,10 (т, 1 Н) 4,49 - 4,61 (т, 1 Н) 5,59 (Брі а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 5,77 (5, 1 Н) 5,95 (рг а, 9У-11,3 Гц, 2 Н) 6,44 (рг а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,36 - 7,49 (т, 4
Н) 7,56 (рг а, 9-82 Гц, 2 Н) 8,38 (5, 1 Н) 12,17 (рг5, 1 Н
Ї С/М5 (Спосіб І С-А): В 2,93 хв., МН" 563
ІФЧого: 50,77 (с 0,27, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб 5ЕС-С): Вк 4,87 хв., МН" 563, хіральна чистота 10095.
Приклад А. Синтез 4-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-(«трифторметокси)-індолін-1- іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 4) і хіральне розділення на енантіомери 4А і 48 бі СІ най 5 / б то о воно - Н НАТО ко кі мве 0. ит Вг нем са т й. Іво; (Ром РЕ Іво; шнмоє що С (РгоМмЕх
ОМЕ, к. т., ІЗ год, за ТНЕ,-787С, 2 год. зв СНСМ, 702С, 4 год. й сі о оме не І г хіральне уки (4 М в діоксані) -/ ОМе розділення Енантіомери в сі кб с и ---я адіяВ
РЕСО Н 0-х т. З тод. во чи ть о ше мк РО і тут
Синтез проміжної сполуки 4а
Перемішували суміш 6-(трифторметокси)індоліну |(ІСА5 959235-95-1| (2 г, 9,84 ммоль), 2-(4- хлорфеніл)оцтової кислоти |(СА5 1878-66-6| (1,85 г, 10,8 ммоль), НАТИи (5,6 г, 14,8 ммоль) і діізопропілетиламіну (4,9 мл, 29,5 ммоль) у ОМЕ (40 мл) за кімнатної температури протягом 12 год. Додавали воду й осад відфільтровували. Залишок поглинали за допомогою ЕоАс.
Органічний розчин промивали 1095 водним розчином К2СОз, сольовим розчином, висушували над Ма5О», фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, градієнт гептан/Е(ОАс, від 90/10 до 60/40). Чисті фракції об'єднували й розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону 4а (3 г).
Синтез проміжної сполуки 4Б
При -78 С у потоці М» додавали краплями 1,5 М ГІНМО5 у ТНЕ (11,2 мл, 16,9 ммоль) до суміші 2-(4-хлорфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону 4а (З г, 8,43 ммоль) у ТНЕ (50 мл). Суміш перемішували протягом 15 хв при -78С і додавали краплями розчин М- бромсукциніміду (1,65 г, 9,3 ммоль) у ТНЕ (30 мл). Після перемішування протягом 2 год при -718 "С реакційну суміш гасили насиченим розчином МН:СІ. Суміш екстрагували за допомогою
ЕАс. Органічний шар відокремлювали, висушували над Мо50О», фільтрували й розчинник
Зо випарювали за зниженого тиску З одержанням 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл/уетанону 456 (3,6 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 4с
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(6-«(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону 45 (3,6 г, 8,3 ммоль), трет-бутил-4-(3З-аміно-5--метоксифенокси)бутаноату Та (2,3 г, 8,3 ммоль) і дізопропілетиламіну (1,7 мл, 9,94 ммоль) у СНзЗСМ (80 мл) при 70 "С протягом 4 год. Суміш концентрували за зниженого тиску, розбавляли за допомогою ЕЇОАс і промивали за допомогою 1 н. НС ї води. Органічну фазу відокремлювали, висушували над Мо5О», фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Сполуку очищували за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 120 г, гептан/ЕОАс 80/20). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням, після кристалізації з діїізопропілового етеру, трет- бутил-4-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6-«(трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)бутаноату 4с (2,6 г).
Синтез сполуки 4 та хіральне розділення на енантіомери 4А і 48
Перемішували розчин трет-бутил-4-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксифенокси)бутаноату 4с (2,4 г, 3,8 ммоль) у 4
М НС у діоксані (24 мл) при 5 "С протягом З год і за кімнатної температури протягом З год. Осад відфільтровували Й висушували з одержанням /- 4-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксифенокси)бутанової кислоти у формі солі НСІ (сполука 4, 2 г, 0,8 екв. НСІ, 0,07 екв. Нг2О). Сполуку 4 (2 г, сіль НС) нейтралізували перед хіральним розділенням за допомогою обробки розчину сполуки 4 (сіль НС) в етилацетаті за допомогою 1 н. Маон і випарювання органічного шару за зниженого тиску. Енантіомери розділяли за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІсеІ? О0Б-Н, 5 мкм, 250 х 30 мм, рухома фаза: 5095 СО», 5095 ІРОН (- 0,395 ІРІМН»)) і додатково очищували за допомогою препаративної ахіральної ЗЕС (нерухома фаза: Суапо?, б мкм, 150 х 21,2 мм, рухома фаза: 8095 СО», 2095 МеОнН (-- 0,395 ІРІИМН»)). Фракції, що містять продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Два енантіомери поглинали за допомогою ЕОАс і промивали за допомогою 1 н. НСІ. Органічні шари відокремлювали, висушували над Мод5О5», фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Забезпечували твердіння першого елюйованого енантіомера з етеру/дізопропілового етеру з одержанням енантіомера 4А (616 мг).
Забезпечували твердіння другого елюйованого енантіомера з етеру/діїізопропілового етеру з одержанням енантіомера 48 (715 мг).
Також можливо розділяти енантіомери, починаючи із солі НСІ рацемату із застосуванням таких же умов для хірального розділення.
Сполука 4:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,87 (дип, 9У-6,9 Гц, 2 Н) 2,34 (І, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,07 - 3,28 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,85 (І, 9У-6,5 Гц, 2 Н) 4,04 (19, 9-10,5, 7,1 Гц, 1 Н) 4,52 (Ід, У-10,3, 6,5 Гц, 1
Н) 5,57 (5, 1 Н) 5,76 (І, 9-22 Гц, 1 Н) 5,90 - 6,00 (т, 2 Н) 7,01 (аа, 9У-8,2, 1,6 Гц, 1 Н) 7,33 (а, 9-8,2
Гц, 1 Н) 7,41 - 7,48 (т, 2 Н) 7,55 (й, 9У-8,5 Гц, 2 Н) 8,03 (5,1 Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-В): В: 2,70 хв., МН" 579
Температура плавлення: 150 "С
Енантіомер
АД:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-а6) б ррт 1,87 (дціп, 9У-6,7 Гц, 2 Н) 2,34 (Бгії, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,08 - 3,27 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,85 (Бг1ї, 9У-6,3 Гц, 2 Н) 3,99 - 4,11 (т, 1 Н) 4,47 - 4,57 (т, 1 Н) 5,57 (Біг 5,1 Н) 5,76 (5, 1 Н) 5,95 (Бга, 9У-101 Гц, 2 Н) 6,45 (Бг 5, 1 Н) 7,01 (бг а, 9У-7,6 Гц, 1 Н) 7,34 (бга, 09-7,9 Гц, 1 Н) 7,44 (Бга, 9У-8,5 Гц, 2 Н) 7,55 (бга, У-8,2 Гц, 2 Н) 8,04 (Бг 5, 1 Н) 12,12 (рг5, 1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): Не 2,95 хв., МН" 579
ІФого: -48,57 (с 0,27, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб БЕС-А): В. 1,13 хв., МН" 579, хіральна чистота 10095.
Енантіомер 48:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-авб) б ррт 1,87 (ргї, У-6,8 Гц, 2 Н) 2,34 (Б, У-7,3 Гц, 2 Н) 3,09 - 3,27 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,85 (Би, У-6,1 Гц, 2 Н) 3,99 -410 (т, 1 Н) 4,46 - 4,59 (т, 1 Н) 5,57 (5,1
Н) 5,76 (Бі 5, 1 Н) 5,95 (рг а, 9-10,1 Гу, 2 Н) 6,45 (рі 5, 1 Н) 7,01 (Бк а, У-7,9 Гц, 1 Н) 7,34 (Бг а, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,44 (рга, 9-82 Гу, 2 Н) 7,55 (рг а, 9-82 Гц, 2 Н) 8,04 (ріг 5, 1 Н) 12,12 (рг 5,1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): Не 2,94 хв., МН" 579 (Фо: 42,97 (с 0,28, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб БЕС-А): Ве 2,13 хв., МН" 579, хіральна чистота 10095.
Приклад 5. Синтез 4-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін-1-іл)-2- оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 5) і хіральне розділення на енантіомери 5А і 58 тру - М Мо» Но. РЯХС (1095) об ВН.-піридин меО я ІВОК, МЕ шо: АСОН мес й ЕН, 6 н. НСІ -1409С, 1 тод. Ба ЕЮН/вода БВ ОС, 2 год.
СІ Сі
Іов о зи
ЩО - ще но (о) мча5 о я» о гг НАТО І й ПНнМОБ кі че зе ном ба й мео7 вже а, тмесї оо; ие вв ОМЕ коМідтодо Мо ва ГНЕ, -78С, год, МеО ве СНВСМ, 702С, 4 год, с сі з ом НС й рт» хіральне о я й (4 М в діоксані) се ОМе розділення Енантіомери ке Фі Ус, З год. Е о. сі 5А158
МН Кк. т., В Год, е - мМ поза: пи оооша ме Бе о х Ме 5 ря
Синтез проміжної сполуки 5а
Додавали краплями суміш 1-метокси-4-нітро-2-(трифторметил)бензолу |ІСА5 654-76-2| (24,5 г, 110,8 ммоль) і 4-хлорфеноксиацетонітрилу |(СА5 3598-13-8) (20,4 г, 121,9 ммоль) у ОМЕ (100 мл) протягом 30 хв до перемішуваного розчину ІВиОК (27,35 г, 243,7 ммоль) у ОМЕ (100 мл) при -10 702. Після додавання розчин фіолетового кольору підтримували при -10 "С протягом 1 год.
Додавали 500 мл крижаної води і 500 мл 6 н. НСІ, і осад відфільтровували, промивали водою й висушували за зниженого тиску з одержанням 40,4 г /2-(5-метокси-2-нітро-4- (трифторметил)феніл)ацетонітрилу 5а (який застосовували як такий на наступній стадії).
Синтез проміжної сполуки 56
Гідрогенізували розчин 2-(5-метокси-2-нітро-4-«трифторметил)феніл)ацетонітрилу 5а (26 г, 99,9 ммоль) в етанолі/воді (9/1) (500 мл) і АСОН (5,2 мл) протягом 1 год під тиском 3,5 бар із 1095 Ра/С (15,3 г) як каталізатора. Реакційну суміш фільтрували крізь шар Сеїйефб і осад на фільтрі промивали за допомогою суміші розчинників СНеоСі» і СНЗОН. фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок фільтрували крізь скляний фільтр, заповнений діоксидом кремнію 60-200 мкм із застосуванням гептану/Б(ОАс 80/20 як елюенту. Фракції, які містили очікувану сполуку, об'єднували й розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 5-метокси-6- (трифторметил)-1Н-індолу 56 (15,6 г).
Синтез проміжної сполуки 5с
При 0 "С додавали краплями ВНз-піридин (23,5 мл, 232,4 ммоль) до розчину 5-метокси-6- (трифторметил)-1Н-індолу 55 (10 г, 46,5 ммоль) у ЕЮН (60 мл). Повільно додавали 6 н. НСІ (140 мл) під час підтримання температури реакції нижче за 10 "С. Суміш перемішували при 0"С протягом 2 год. Додавали воду (200 мл) і підвищували основність суміші до рН 8-9 за допомогою концентрованого водного розчину Маон (температуру реакції підтримували нижче за 20 "С). Осад відфільтровували, промивали водою (двічі) і спільно випарювали з толуолом за зниженого тиску з одержанням 5-метокси-6-(трифторметил)індоліну 5с (9 г).
Синтез проміжної сполуки 5а
Перемішували суміш 5-метокси-6-(трифторметил)індоліну 5с (2 г, 9,21 ммоль), 2-(4- хлорфеніл)оцтової кислоти |(СА5 1878-66-6| (1,73 г, 10,1 ммоль), НАТИ (5,25 г, 13,8 ммоль) і
Зо діізопропілетиламіну (4,6 мл, 27,6 ммоль) у ОМЕ (40 мл) за кімнатної температури протягом 12 год. Додавали воду й осад відфільтровували. Залишок поглинали за допомогою ЕоАСс.
Органічний розчин промивали 1095 водним розчином К2СОз, сольовим розчином, висушували над Ма5О», фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, градієнт гептан/Е(ОАс, від 90/10 до 60/40). Чисті фракції об'єднували й розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(4-хлорфеніл)-1-(5-метокси-6-«трифторметил)індолін-1-іл)етанону 54 (З г).
Синтез проміжної сполуки 5е
За -78 "С у потоці М» додавали краплями 1 М ГІНМОЗ: в ТНЕ (17,3 мл, 17,3 ммоль) до суміші 2-(4-хлорфеніл)-1-(5-метокси-6-«трифторметил)індолін-1-іл)етанону 54 (3,2 г, 8,65 ммоль) у ТНЕ (45 мл). Додавали краплями ТМ5ЗСЇ (1,32 мл, 10,4 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хв при -78 С і додавали краплями розчин М-бромсукциніміду (1,85 г, 10,4 ммоль) у ТНЕ (30 мл).
Після перемішування протягом 2 год при -78 "С реакційну суміш гасили насиченим розчином
МН:СІ. Суміш екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Органічний шар відокремлювали, висушували над Мо5ЗО», фільтрували і розчинник випарювали за зниженого тиску з одержанням 2-бром-2-(4- хлорфеніл)-1-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін-1-іл)уетанону Бе (3,1 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 51
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін-1- іл)етанону 5е (3,5 г, 7,8 ммоль), трет-бутил-4-(3-аміно-5-метоксифенокси)бутаноату Та (2,2 г, 7,8 ммоль) і діїзопропілетиламіну (1,6 мл, 9,4 ммоль) у СНзСМ (80 мл) при 70 "С протягом 4 год суміш концентрували за зниженого тиску, розбавляли за допомогою ЕАс і промивали за допомогою 1 н. НСІ і води. Органічну фазу відокремлювали, висушували над Мазох, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/гг(ОАс 80/20). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням, після кристалізації з дізопропілового етеру, трет-бутил-4-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін-1-іл)-2- оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)бутаноату 51 (21 г).
Синтез сполуки 5 та хіральне розділення на енантіомери 5А і 5В
Перемішували розчин трет-бутил-4-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-(5-метокси-6- (трифторметил)індолін-1-іл)-2-оксоетил)аміно)-о-метоксифенокси)бутаноату 5 (3,1 г, 4,77 ммоль) у 4 М НОЇ у діоксані (42,2 мл) при 5 "С протягом З год і за кімнатної температури протягом 8 год. Осад відфільтровували й висушували з одержанням 4-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-(5- метокси-6-(трифторметил)індолін-1-іл)-2-оксоетил)аміно)-о-метоксифенокси)бутанової кислоти у формі солі НСІ (сполука 5, 2 г). Енантіомери розділяли за допомогою препаративної хіральної
ЗЕС (нерухома фаза: СпігаІраке? ІА 5 мкм 250 х 20 мм, рухома фаза: 5095 СО», 5095 ІРОН (-
Обоє іІРИМН: - 1095 СНеСі2)). Фракції, що містять продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Два енантіомери поглинали за допомогою Е(ОАс і промивали за допомогою 1 н. НС. Органічні шари відокремлювали, висушували над Мо95О»4, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Забезпечували твердіння першого елюйованого енантіомера (847 мг) із петролейного етеру/діїззопропілового етеру з одержанням енантіомера 5А (772 мг).
Забезпечували твердіння другого елюйованого енантіомера (840 мг) з етеру/дізопропілового
Зо етеру з одержанням енантіомера 58 (724 мг).
Сполука 5:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-46) 6 ррт 1,87 (дип, У-6,9 Гц, 2 Н) 2,34 (І, 2-7,3 Гц, 2 Н) 3,14 - 3,35 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,80 - 3,89 (т, 5 Н) 3,94 - 4,04 (т, 1 Н) 4,51 (4, 9-10,2, 6,3 Гц, 1 Н) 5,55 (5, 1
Н) 5,76 (5, 1 Н) 5,95 (рг а, 9-11,7 Гу, 2 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,43 (а, 9-8,2 Гц, 2 Н) 7,55 (а, 9-82 Гц, 2 Н) 8,34 (5,1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): Не 2,86 хв., МН" 593
Температура плавлення: 130 С
Енантіомер
БА:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,87 (дип, 9У-6,9 Гц, 2 Н) 2,34 (ї, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,12 - 3,31 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,81 - 3,89 (т, 5 Н) 3,94 - 4,05 (т, 1 Н) 4,45 - 4,56 (т, 1 Н) 5,55 (Біг 5, 1 Н) 5,76 (5, 1 Н) 5,95 (рг а, 9У-11,0 Гц, 2 Н) 6,40 (ріг 5, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,44 (а, 9-82 Гц, 2 Н) 7,56 (а, 98,5 Гц, 2 Н) 8,34 (5, 1 Н) 12,14 (рг 5,1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): Не 2,85 хв., МН" 593
ІФого: -43,27 (с 0,25, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб 5ЕС-0): В2,16 хв., МН" 593, хіральна чистота 10095.
Енантіомер 5В: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,87 (дип, 9У-6,8 Гц, 2 Н) 2,34 (ї, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,13 - 3,33 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,79 - 3,88 (т, 5 Н) 3,94 - 4,03 (т, 1 Н) 4,51 (а, 2-10,93, 6,1 Гу, 1 Н) 5,54 (ріг 5, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,95 (рг а, У-11,3 Гц, 2 Н) 6,40 (ріг 5, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,43 (а, 9-8,2 Гц, 2 Н) 7,55 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н) 8,34 (в, 1 Н) 12,14 (рг 5,1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): Не 2,85 хв., МН" 593
ІФЧого: 41,42 (с 0,28, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб 5ЕС-0): В: 3,75 хв., МН" 593, хіральна чистота 99,3795.
Приклад 6. Синтез 4-(3-(1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметил)індолін-1- іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука б) і хіральне розділення на енантіомери 6А і 68 й й ОоМе но о 9; й: ще
ГА (20 й в; ся САМО5 ВО; (РОоМЕ!
ОМЕ, к. т. 12 год. ва Сто. вь СНЬСМ, 702С, 6 год. сі сі дк: НС і -0 Я (4 М в діоксані) - ОМе Я сокий Енантіомери б ст о, 5 зо, щі й - бАівбВв й «т. ж о
І - й у Іво; в ра
Синтез проміжної сполуки ба
Перемішували суміш б-(трифторметил)індоліну |(СА5 181513-29-1) (2 г, 10,7 ммоль), 2-(4- хлор-2-метоксифеніл)оцтової кислоти |ІСА5 170737-95-8) (2,36 г, 11,8 ммоль), НАТО (6,1 г, 16 ммоль) і діїзопропілетиламіну (5,3 мл, 32 ммоль) в ОМЕ (50 мл) за кімнатної температури протягом 12 год. Додавали воду й осад відфільтровували. Залишок поглинали за допомогою
ЕТАс. Органічний розчин промивали 1095 водним розчином Ка2СОз, сольовим розчином, висушували над М95О05, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, градієнт гептан/Е(Ас, від 90/10 до 60/40). Чисті фракції об'єднували й розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням 2-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1-(6-(трифторметил)індолін-1-іл)етанону ба (3,9 г).
Синтез проміжної сполуки бр
При -78 С у потоці М» додавали краплями 1 М ГІНМО5 у ТНЕ (13,5 мл, 13,5 ммоль) до суміші 2-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1-(6-«трифторметил)індолін-1-іл)етанону ба (2,5 г, 6,76 ммоль) у ТНЕ (40 мл). Суміш перемішували протягом 15 хв при -78 "С і додавали краплями розчин М- бромсукциніміду (1,32 г, 7,44 ммоль) у ТНЕ (20 мл). Після перемішування протягом 2 год при -718 "С реакційну суміш гасили насиченим розчином МН:СІ. Суміш екстрагували за допомогою
ЕАс. Органічний шар відокремлювали, висушували над М950О54, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску з одержанням 2-бром-2-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1-(6- (трифторметил)індолін-1-іл)етанону 665 (З г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки бс
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1-(6-(трифторметил)індолін-1- іл)уетанону 65 (З г, 6,69 ммоль), трет-бутил-4-(3З-аміно-5--метоксифенокси)бутаноату Та (1,88 г, 6,69 ммоль) і діззопропілетиламіну (1,4 мл, 8 ммоль) у СНІСМ (100 мл) при 70 "С протягом 6 год.
Суміш концентрували за зниженого тиску, розбавляли за допомогою ЕОАс і промивали за допомогою 1 н. НСІ і води. Органічну фазу відокремлювали, висушували над Мазох, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Сполуку очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/Е(ОАс 80/20). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням трет-бутил-4-(3-((1-(4-хлор-2-
Зо метоксифеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметил)індолін-1-іл)уетил)іаміно)-5-метоксифенокси)бутаноату бс (1,6 г).
Синтез сполуки 6 та хіральне розділення на енантіомери 6А і 6В
Перемішували розчин трет-бутил-4-(3-((1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметил)індолін-1-іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)бутаноату бс (1,53 г, 2,36 ммоль) у 4
М НС у діоксані (20 мл) при 5 "С протягом З год і за кімнатної температури протягом 8 год.
Розчин концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою
СНзеМ/діїзопропілового етеру. Осад відфільтровували й висушували з одержанням 4-(3-((1-(4- хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметил)індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 6) у формі солі НСІ (1,35 г, 0,67 екв. НСІ, 0,28 екв.
НгО). Енантіомери розділяли за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза:
Спігаісе? О0-Н 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 6595 СО», 3595 ЕН). Фракції, що містять продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Перший елюйований енантіомер додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (нерухома фаза: УМС- асіив Тпап-С18, 10 мкм, 150 х 30 мм, рухома фаза: градієнт від 5595 мурашиної кислоти, 0,195, 4595 СНаСМ до 095 мурашиної кислоти, 0,195, 10095 СНзСМ. Чисті фракції об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Забезпечували твердіння залишку (417 мг) із петролейного етеру/дізопропілового етеру з одержанням енантіомера бА (370 мг). Другий елюйований енантіомер додатково очищували за допомогою хроматографії з оберненою фазою (нерухома фаза: УМС-асіи5 Тіап-С18, 10 мкм, 150 х 30 мм, рухома фаза: градієнт від 5595 мурашиної кислоти, 0,195, 4595 СНзСМ до 095 мурашиної кислоти, 0,195, 10095 СНзСМ. Чисті фракції об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Потім забезпечували твердіння залишку (400 мг) із петролейного етеру/діізопропілового етеру з одержанням енантіомера 6В (363 мгГг).
Сполука 6:
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б ррт 1,87 (Бгї, 9У-6,6 Гц, 2 Н) 2,33 (Бгї, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,18 - 3,32 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,80 - 3,687 (т, 2 Н) 3,90 (5, З Н) 3,96 - 4,07 (т, 1 Н) 4,931 - 4,45 (т, 1 Н) 5,61 (5, 1 Н) 5,76 (5, 1 Н) 5,87 (бга, 9-76 Гц, 2 Н) 7,02 (Бг а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,14 (в, 1 Н) 7,32 (а, 98,1 Гц, 1 Н) 7,35 - 7,41 (т, 1 Н) 7,43 - 7,50 (т, 1 Н) 8,37 (5, 1 Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ве 2,90 хв., МН" 593
Температура плавлення: 130 С
Енантіомер бА: "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,87 (дип, 9У-6,9 Гц, 2 Н) 2,33 (Її, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,24 (Бг ад, у18,6, 11,7 Гц, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,80 - 3,687 (т, 2 Н) 3,90 (5, З Н) 3,97 - 4,06 (т, 1 Н) 4,33 - 4,43 (т, 1 Н) 5,61 (9, 9У-8,8 Гу, 1 Н) 5,76 (5, 1 Н) 5,687 (Бг а, 9У-10,4 Гц, 2 Н) 6,43 (а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,03 (а9, 9-8,2,1,9 Гу, 1 Н) 7,15 (9, 9-1,6 Гу, 1 Н) 7,32 (а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,39 (а, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,46 (а, 20. 9У-7,9 Гц, 1 Н) 8,37 (5, 1 Н) 12,16 (Бг 5, 1 Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ве 2,99 хв., МН" 593
ІФЧого: -28,67 (с 0,29, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб БЕС-Е): В2,17 хв., МН" 593, хіральна чистота 10095.
Температура плавлення: 178 С
Енантіомер б6в: "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,87 (дип, 9У-6,9 Гц, 2 Н) 2,33 (Її, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,24 (Бг ад, у18,8, 11,5 Гу, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,83 (4, У-6,2 Гц, 2 Н) 3,90 (5, З Н) 3,96 - 4,08 (т, 1 Н) 4,32 - 4,43 (т, 1 Н) 5,61 (9, 9-8,5 Гц, 1 Н) 5,76 (5, 1 Н) 5,87 (рг а, 9-10,1 Гц, 2 Н) 6,43 (Бг а, 9-85 Гц, 1 Н)
Зо 7,03 (да, 9-82, 1,6 Гц, 1 Н) 7,15 (а, 9-1,6 Гу, 1 Н) 7,32 (а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,39 (а, 9-76 Гц, 1 Н) 7,46 (а, 9-7,9 Гц, 1 Н) 8,37 (5, 1 Н) 12,16 (рг 5, 1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): Ве 3,00 хв., МН" 593
ІФЧого: 32,17 (с 0,28, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб 5БЕС-Е): В: 4,04 хв., МН" 593, хіральна чистота 10095.
Приклад 7. Синтез 4-(3-(1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-(5-метокси-6-«(трифторметил)індолін- 1- іл)-2-оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 7) і хіральне розділення на енантіомери 7А і 78 ; й ку ОМ о. СІ хх - е
АХ мо-0 мео- б с о о - ди о й Й зак НАТу кі ма в те й ба зе
Меб (РПоМЕ - і - (РАМ ве МЕ клоїзтд М 0000 ТНЕУ ато, Мео щі СНСМ, С, 4 год, с сі
З НеСІ хіральне 9 А (4 М в діоксані) - рме орощщілення Енантіомери
ОА юю и ТАТ
Е і схе н о Кк. т. х Е ма: -М Н о. шу ОТ у
Синтез проміжної сполуки 7а
Суміш 5-(трифторметокси)індоліну (СА 953906-76-8|5с (1,5 г, 6,9 ммоль), 2-(4-хлор-2- метоксифеніл)оцтової кислоти (СА 170737-95-8) (1,4 г, 6,9 ммоль), НАТИ (3,94 г, 10,4 ммоль) і діззопропілетиламіну (3,4 мл, 20,7 ммоль) в ОМЕ (40 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 12 год. Додавали воду та ЕІОАс і розділяли шари. Залишок поглинали за допомогою СНеСі». Органічний розчин промивали 1095 водним розчином К»СОз, сольовим розчином, висушували над Мда5О», фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску.
Залишок кристалізували з діззопропілового етеру з одержанням 2-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1-(5-
метокси-6-(трифторметил)індолін-1-іл)етанону 7а (2,48 г).
Синтез проміжної сполуки 7Б
При -78 "С у потоці М» додавали краплями 1 М ГІНМО5 у ТНЕ (16,5 мл, 16,5 ммоль) до суміші 2-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1-(5-метокси-6-«трифторметил)індолін-1-іл)етанону 7а (3,3 г, 8,25 ммоль) у ТНЕ (45 мл). Додавали краплями ТМ5СІ (1,26 мл, 9,91 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хв при -78 "С і додавали краплями розчин М-бромсукциніміду (1,76 г, 9,91 ммоль) у ТНЕ (30 мл). Після перемішування протягом 2 год при -78 "С реакційну суміш гасили насиченим розчином МНаСІ. Суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс. Органічний шар відокремлювали, висушували над Мд5О»5, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску з одержанням 2-бром-2-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін- 1- іл)етанону 75 (3,5 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 7с
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1-(5-метокси-6- (трифторметил)індолін-іІ-іл)етанону 75 (3,5 г, 7,31 ммоль), трет-бутил-4-(3З-аміно-5- метоксифенокси)бутаноату Та (2 г, 7,31 ммоль) і діїзопропілетиламіну (1,5 мл, 8,8 ммоль) у
СНЗІСМ (80 мл) при 70 "С протягом 4 год. Суміш концентрували за зниженого тиску, розбавляли за допомогою ЕОАс і промивали за допомогою 1 н. НСІ ії води. Органічну фазу відокремлювали, висушували над Мо95О5, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Сполуку очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/с (Ас 80/20). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням трет-бутил-4-(3- ((1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін-1-іл)-2-оксоетил)аміно)-5- метоксифенокси)бутаноату 7с (2,2 г).
Синтез сполуки 7 та хіральне розділення на енантіомери 7А і 7В
Перемішували розчин трет-бутил-4-(3-((1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-(5-метокси-6- (трифторметил)індолін-1-іл)-2-оксоетил)аміно)-о-метоксифенокси)бутаноату 7с (21 г, 3/1 ммоль) у 4 М НСЇ у діоксані (27,4 мл) при 5 "С протягом З год і за кімнатної температури протягом 8 год. Розчин концентрували за зниженого тиску. Залишок поглинали за допомогою
СНзеМ/діїзопропілового етеру. Осад відфільтровували й висушували з одержанням 4-(3-((1-(4- хлор-2-метоксифеніл)-2-(5-метокси-6-«трифторметил)індолін-1-іл)-2-оксоетил)аміно)-5-
Зо метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 7) у вигляді солі НСІ (1,5 г, 0,74 екв. НСІ, 0,29 екв.
НгО). Енантіомери розділяли за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза:
Спігаісеі? О0-Н, 5 мкм, 250 х 30 мм, рухома фаза: 5595 СО», 4595 ІРГОН). Фракції, що містять продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Забезпечували твердіння першого елюйованого енантіомера (671 мг) із петролейного етеру/діззопропілового етеру з одержанням енантіомера 7А (606 мг). Забезпечували твердіння другого елюйованого енантіомера (647 мг) із петролейного етеру/діззопропілового етеру з одержанням енантіомера 68 (580 мг).
Сполука 7:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,87 (дип, 9У-6,7 Гц, 2 Н) 2,34 (ї, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,17 - 3,30 (т, 2 Н) 9,61 (5, З Н) 3,79 - 3,87 (т, 5 Н) 3,90 (в, З Н) 3,93 - 4,02 (т, 1 Н) 4,29 - 4,40 (т, 1 Н) 5,59 (5, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,87 (рг а, У-10,7 Гц, 2 Н) 7,02 (аа, 9-82, 1,6 Гц, 1 Н) 7,14 (а, 9-1,3 Гц, 1 Н) 7,24 (5,1 Н) 7,32 (й, 9-8,5 Гц, 1 Н) 8,32 (5,1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): Не 2,89 хв., МН" 623
Температура плавлення: 160 С
Енантіомер
ТА:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-аб) б ррт 1,87 (г, 9-68 Гц, 2 Н) 2,34 (Бгї, 9-71 Гц, 2 Н) 3,18 - 3,28 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,79 - 3,687 (т, 5 Н) 3,91 (5, З Н) 3,94 - 4,05 (т, 1 Н) 4,931 - 4,42 (т, 1 Н) 5,59 (рг а, У-8,2 Гу, 1 Н) 5,76 (ріг 5, 1 Н) 5,687 (рг а, 9У-10,4 Гц, 2 Н) 6,40 (рг а, 9-8,5 Гу, 1 Н) 7,02 (бга, 97,9 Гу, 1 Н) 7,14 (5, 1 Н) 7,24 (5, 1 Н) 7,33 (бга, 9-82 Гц, 1 Н) 8,33 (5, 1 Н) 12,18 (Бг 5, 1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): В: 2,87 хв., МН" 623
ІФого: -23,92 (с 0,28, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб 5ЕС-С): Ві 1,76 хв., МН" 623, хіральна чистота 10095.
Енантіомер 7В:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав6) б ррт 1,87 (дшіп, У-6,5 Гц, 2 Н) 2,34 (ри, У-7,1 Гц, 2 Н) 3,18 - 3,28 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,80 - 3,687 (т, 5 Н) 3,91 (5, З Н) 3,94 - 4,02 (т, 1 Н) 4,28 - 4,41 (т, 1 Н) 5,59 (рг а, У-8,2 Гц, 1 Н) 5,75 (Бі 5, 1 Н) 5,87 (Бг а, У-10,4 Гц, 2 Н) 6,40 (Бг а, У-8,5 Гц, 1 Н) 7,02 (бга, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,14 (5, 1 Н) 7,24 (5, 1 Н) 7,33 (рг а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 8,33 (5, 1 Н) 12,17 (рг 5,1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): В: 2,87 хв., МН" 623 (510) ІФого: 28,57 (с 0,26, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб 5ЕС-С): В 3,52 хв., МН" 623, хіральна чистота 10095.
Приклад 8. Синтез 4-(3-((1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1- іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 8) і хіральне розділення на енантіомери 8А і 881 в сі у с оМе о -о- (З - З па о о) р. би воло ок В НАТО вовом У мве ово -, ном тету жк
Ще ІФ; (РГоМЕ г Іво; шнМоЗ о Ів; (егоМЕх
ОМЕ, к. т., 4 год. ва ТНЕ, ВС. тод вь СНСМ, 709С, 4 год. й сі на і с -еи и СІМ в діоксані) -о рме оромісння Енантіомери
Шона щи Ов и зі мтяв » и о йони Збори Н о шо ве ук ОО в туз
Синтез проміжної сполуки ва
Перемішували суміш 6-(трифторметокси)індоліну (ІСА5 959235-95-11 (2,5 г, 12,3 ммоль), 2-(4- хлор-2-метоксифеніл)оцтової кислоти |(СА5 170737-95-8) (2,47 г, 12,3 ммоль), НАТИ (7 г, 18,5 ммоль) їі дізопропілетиламіну (6,1 мл, 36,9 ммоль) у ОМЕ (40 мл) за кімнатної температури протягом 4 год. Додавали воду та ЕІОАс. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, висушували над М95О05, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/г(ОАс 85/15).
Чисті фракції об'єднували й розчинник концентрували за зниженого тиску з одержанням, після кристалізації з СНзСМ/гептану, 2-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1- іл)етанону ва (4,3 г).
Синтез проміжної сполуки 8Б
При -78 "С у потоці М» додавали краплями 1 М ГІНМО5 у ТНЕ (19,7 мл, 19,7 ммоль) до суміші 2-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону ва (3,8 г, 9,8 ммоль) у ТНЕ (50 мл). Додавали краплями ТМ5СЇІ (1,5 мл, 11,8 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хв при -78 "С і додавали краплями розчин М-бромсукциніміду (1,9 г, 10,8 ммоль) у
ТНЕ (35 мл). Після перемішування протягом 2 год при -78 "С реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ. Суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічний шар відокремлювали, висушували над Мо5О»:, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску з одержанням 2-бром-2-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1-(6-«(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону 85 (4,5 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 8с
Перемішували суміш /2-бром-2-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1-(6-«(трифторметокси)індолін-1- іл)уетанону 85 (4,5 г, 9,68 ммоль), трет-бутил-4-(3З-аміно-5--метоксифенокси)бутаноату Та (2,7 г, 9,68 ммоль) і діїізопропілетиламіну (2 мл, 11,6 ммоль) у СНЗСМ (100 мл) при 70 "С протягом 4
Зо год. Суміш концентрували за зниженого тиску, розбавляли за допомогою ЕОАс і промивали за допомогою 1 н. НСІ і води. Органічну фазу відокремлювали, висушували над Мозох, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 120 г, гептан/шОАс 80/20). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням, після кристалізації з СНЗСМ, трет- бутил-4-(3-(1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6-«(трифторметокси) індолін-1-іл)етил)аміно)-5- метоксифенокси)бутаноату 8с (2,3 г).
Синтез сполуки 8 та хіральне розділення на енантіомери 8А і 88
Перемішували розчин трет-бутил-4-(3-((1-(4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксифенокси)бутаноату вс (2,3 г, 3,46 ммоль) у 4
М НОСІ в діоксані (30 мл) при 5 "С протягом З год і за кімнатної температури протягом 12 год.
Осад відфільтровували, промивали діїзопропіловим етером і висушували з одержанням 4-(3-(1- (4-хлор-2-метоксифеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)уетил)аміно)-5- метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 8) у формі солі НСІ (1,79 г, 0,86 екв. НСІ, 0,22 екв.
НгО). Енантіомери розділяли за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза:
Спігаісеі? О0-Н, 5 мкм, 250 х 30 мм, рухома фаза: 6595 СО», 3595 ІРГОН). Фракції, що містять продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Забезпечували твердіння першого елюйованого енантіомера (726 мг) із петролейного етеру/діззопропілового етеру з одержанням енантіомера 8А (612 мг). Забезпечували твердіння другого елюйованого енантіомера (712 мг) із петролейного етеру/діззопропілового етеру з одержанням енантіомера 88 (643 мгГг).
Сполука 8:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-а6) б ррт 1,87 (дціп, У-6,9 Гц, 2 Н) 2,34 (Бгі, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,08 - 3,26 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,83 (9, 9У-6,5 Гц, 2 Н) 3,90 (5, З Н) 3,98 - 4,09 (т, 1 Н) 4,91 - 4,42 (т, 1
Н) 5,60 (5, 1 Н) 5,76 (5, 1 Н) 5,87 (рг а, 9-9,5 Гц, 2 Н) 6,98 - 7,05 (т, 2 Н) 7,14 (а, 9-1,9 Гц, 1 Н) 7,31 (а, 9-82 Гц, 1 Н) 7,34 (а, 9-8,2 Гу, 1 Н) 8,02 (5, 1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): Ве 3,04 хв., МН" 609
Температура плавлення: 139 С
Знантиомер 84А:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-46) 6 ррт 1,87 (дип, У-6,9 Гц, 2 Н) 2,33 (І, 9-74 Гц, 2 Н) 3,09 - 3,25 (т, 2 Н) 9,61 (5, З Н) 3,78 - 3,87 (т, 2 Н) 3,90 (в, З Н) 3,98 - 4,07 (т, 1 Н) 4,32 - 4,42 (т, 1 Н) 5,59 (а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 5,76 (5, 1 Н) 5,86 (5, 1 Н) 5,88 (5, 1 Н) 6,45 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 6,97 - 7,06 (т, 2 Н) 7,14 (0, 90-1,3 Гц, 1 Н) 7,31 (а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,34 (й, 9-8,2 Гц, 1 Н) 8,02 (5, 1 Н) 12,14 (рг5, 1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): В: 3,03 хв., МН" 609
ІФЧого: -39,37 (с 0,28, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб 5БЕС-РЕ): В: 2,32 хв., МН" 609, хіральна чистота 10095.
Знантиомер 88: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,87 (дип, 9У-6,8 Гц, 2 Н) 2,34 (ї, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,09 - 3,25 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,79 - 3,88 (т, 2 Н) 3,90 (5, З Н) 4,02 (9, У-10,2, 6,9 Гц, 1 Н) 4,33 - 4,41 (т, 1
Н) 5,60 (5, 1 Н) 5,76 (5, 1 Н) 5,86 (5, 1 Н) 5,88 (5, 1 Н) 6,45 (рі 5, 1 Н) 6,99 - 7,05 (т, 2 Н) 7,14 (а, 9-1,6 Гц, 1 Н) 7,31 (а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,34 (а, 9-82 Гц, 1 Н) 8,02 (5, 1 Н) 12,12 (рг 5,1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): Ве 3,03 хв., МН" 609
ІФЧого: 34,57 (с 0,29, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб 5ЕС-РЕ): В: 3,51 хв., МН" 609, хіральна чистота 10095.
Приклад 9. Синтез 4-(3-(1-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-оксо-2-(6--трифторметил)індолін-1- іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 9) і хіральне розділення на енантіомери 9А і 98 й сі
Е сі х -х ОМе
Е М по го сх ра о пер НОВІ. Осі Бор мв5 ка щі й во шк щі чо
У ЕОМ Й Її А ниМОо5 що; (РГПЬМЕЇ
СНСЬ, Кк. т. 12 год. ва ТНЕ,-78'С,2 тод. вь СНСМ, 70С, 4 год. й сі
М Б оме НС й ГУ хіральне а Смалюков) сту ДМ ромйюння у Енантіомери
Е о І Що ХІ1 су, А, докт ві та,
Ї о ши и 2 тут
Зо Синтез проміжної сполуки За
Перемішували суміш 2-(4-хлор-2-фторфеніл)оцтової кислоти |(СА5 194240-75-0) (2,52 г, 13,4 ммоль), 6-(трифторметил)індоліну |(СА5 181513-29-11 (2,5 г, 13,4 ммоль), гідроксибензотриазолу (2,7 г, 20,04 ммоль), 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (3,84 г, 20,04 ммоль) і триметиламіну (3,71 мл, 26,7 ммоль) у СНоСі» (30 мл) за кімнатної температури протягом 12 год.
Додавали воду й шари розділяли. Органічний шар промивали водою, висушували над Моа5О», фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску з одержанням, після кристалізації з
СНзеМ/діїзопропілового етеру, 2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1-(6-«трифторметил)індолін-1-іл)уетанону
За (3,9 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 95
При -78 "С у потоці М» додавали краплями 1 М ГІНМОЗ5 у ТНЕ (13,98 мл, 13,98 ммоль) до суміші 2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1-(6-«трифторметил)індолін-1-іл)етанону За (2,5 г, 6,99 ммоль) у
ТНЕ (20 мл). Суміш перемішували протягом 15 хв при -78 "С і додавали краплями розчин М- бромсукциніміду (1,37 г, 7,69 ммоль) у ТНЕ (15 мл). Після перемішування протягом 2 год при -718 "С реакційну суміш гасили насиченим розчином МН:СІ. Суміш екстрагували за допомогою
ЕАс. Органічний шар відокремлювали, висушували над М950О54, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску з одержанням 2-бром-2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1-(6-
(трифторметил)індолін-1-ілуетанону 96 (2,8 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 9с
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1-(6-«трифторметил)індолін-1- іл)уетанону 95 (2,8 г, 6,41 ммоль), трет-бутил-4-(3З-аміно-5--метоксифенокси)бутаноату Та (1,8 г, 6,41 ммоль) і діізопропілетиламіну (1,33 мл, 7,7 ммоль) у СНІСМ (90 мл) при 70 "С протягом 4 год. Суміш концентрували за зниженого тиску, розбавляли за допомогою ЕОАс і промивали за допомогою 1 н. НСІ і води. Органічну фазу відокремлювали, висушували над Мазох, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/Е(ОАс 80/20). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням, після кристалізації з
СНзеМ/діїзопропілового етеру, трет-бутил-4-(3-((1-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметил)індолін-1-іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)бутаноату 9с (1,75 г).
Синтез сполуки 9 та хіральне розділення на енантіомери 89А і 9В
Перемішували розчин трет-бутил-4-(3-(1-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметил)індолін-1-іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)бутаноату 9с (1,75 г, 2,75 ммоль) у 4
М НС у діоксані (24,3 мл) при 5 "С протягом З год і за кімнатної температури протягом 8 год.
Суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок кристалізували з СНзСМ/діїзопропілового етеру з одержанням //- 4-(3-(1-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметил)уіндолін-1- іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 9) у формі солі НСЇІ (1,4 г, 0,8 екв.
НСІ, 0,78 екв. НгО). Енантіомери розділяли за допомогою препаративної хіральної ЕС (нерухома фаза: Спігаїрак? АО-Н, 5 мкм, 250 х 30 мм, рухома фаза: 7095 СО», 3095 іІРГОН).
Фракції, що містять продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Забезпечували твердіння першого елюйованого енантіомера (618 мг) із петролейного етеру/дізопропілового етеру з одержанням енантіомера 9А (505 мг). Забезпечували твердіння другого елюйованого енантіомера (548 мг) із петролейного етеру/діїізопропілового етеру з одержанням енантіомера 9В (495 мг").
Сполука 9:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,87 (дип, 9У-6,9 Гц, 2 Н) 2,34 (ї, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,18 - 3,34
Коо) (т, 2 Н) 3,63 (5, З Н) 3,80 - 3,90 (т, 2 Н) 4,02 - 4,14 (т, 1 Н) 4,40 - 4,49 (т, 1 Н) 5,72 (5, 1 Н) 5,80 (5, 1 Н) 5,94 (рга, 9-10,1 Гц, 2 Н) 7,33 (аа, У-8,5, 1,6 Гу, 1 Н) 7,39 - 7,43 (т, 1 Н) 7,43 - 7,50 (т, З
Н) 8,36 (5, 1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): Не 2,99 хв., МН" 581
Температура плавлення: 110 С
Знантиомер 9А:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-а6) б ррт 1,87 (дціп, 9У-6,7 Гц, 2 Н) 2,33 (бгї, 9-71 Гц, 2 Н) 3,22 - 3,28 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,80 - 3,90 (т, 2 Н) 4,03 - 4,13 (т, 1 Н) 4,39 - 4,48 (т, 1 Н) 5,72 (Ба, уУ-8,8 Гу, 1 Н) 5,80 (5, 1 Н) 5,93 (бга, 9У-10,7 Гц, 2 Н) 6,60 (рг а, У-8,8 Гц, 1 Н) 7,33 (Бг а, 927,9 Гц, 1 Н) 7,39 - 7,43 (т, 1 Н) 7,43 - 7,51 (т, З Н) 8,36 (в, 1 Н) 12,19 (рг 5, 1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): Не 2,98 хв., МН" 581
ІФЧого: -30,07 (с 0,29, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб 5ЕС-0): Ві 1,97 хв., МН" 581, хіральна чистота 10095.
Знантиомер 98:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-аб) 6 ррт 1,87 (дип, У-6,9 Гц, 2 Н) 2,33 (І, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,21 - 3,28 (т, 2 Н) 3,63 (5, З Н) 3,80 - 3,91 (т, 2 Н) 4,02 - 412 (т, 1 Н) 4,40 - 4,49 (т, 1 Н) 5,72 (0, 95-91 Гу, 1
Н) 5,80 (5, 1 Н) 5,94 (рг а, 9У-11,0 Гу, 2 Н) 6,60 (рг а, 2-8,8 Гц, 1 Н) 7,33 (аа, У-8,2, 1,6 Гц, 1 Н) 7,38 - 7,43 (т, 1 Н) 7,43 - 7,50 (т, З Н) 8,36 (в, 1 Н) 11,04 - 12,93 (т, 1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): Не 2,98 хв., МН" 581
ІФого: 27,97 (с 0,28, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб 5ЕС-О): Ві 3,19 хв., МН" 581, хіральна чистота 99,3595.
Приклад 10. Синтез 4-(3-(1-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-оксо-2-(6-(трифторметокси)індолін-1- іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 10) і хіральне розділення на енантіомери 10А і 108 сі сі о Порти Лк З ушщи
А а о н Дол в.о хм НАТО реч ца на фе и ШИ Й тво й ге І; (Рг го СО ШнМо5 й І, (Ром
ОМЕ, к. т. 12 год, ца БАС тод, тов СНУСМ, 702С, 4 тод,
СІ сі т НС ї о шт (4 М в діоксані) 5 ОМе розділення Енавтіомери с» АН тозею я АВ в о о з " б те н о. і Го; 10с у Кк ЩЕ Іво; 10 вл
Синтез проміжної сполуки 1ба
Додавали НАТИ (7,02 г, 18,46 ммоль) до суміші 6-(трифторметокси)індоліну |(СА5 959235-95- 1) 2,5 г, 12,3 ммоль), 2-(4-хлор-2-фторфеніл)оцтової кислоти |(ІСА5 194240-75-0) (2,32 г, 12,3 ммоль) і діізопропілетиламіну (6,1 мл, 36,9 ммоль) у ОМЕ (100 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 12 год. Суміш розбавляли водою, осад відфільтровували й промивали водою. Залишок поглинали за допомогою ЕОАсС і органічний розчин промивали 1095 водним розчином Кг2СОз, сольовим розчином, висушували над Моа95О»4, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишковий продукт кристалізували з діїізопропілового етеру з одержанням 2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1- іл)етанону 10а (4 г).
Синтез проміжної сполуки 106
При -78 "С у потоці М» додавали краплями 1 М ГІНМОЗ5 у ТНЕ (21,4 мл, 21,4 ммоль) до суміші 2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1-(6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону 10ба (4 г, 10,7 ммоль) у
ТНЕ (60 мл). Суміш перемішували протягом 15 хв при -78 "С і додавали краплями розчин М- бромсукциніміду (2,1 г, 11,8 ммоль) у ТНЕ (40 мл). Після перемішування протягом 2 год при -718 "С реакційну суміш гасили насиченим розчином МН:СІ. Суміш екстрагували за допомогою
ЕАс. Органічний шар відокремлювали, висушували над М95О», фільтрували і розчинник випарювали за зниженого тиску з одержанням 2-бром-2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)уетанону 1056 (4,8 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 10с
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1-(6-«(трифторметокси)індолін- 1- іл)уетанону 106 (З г, 6,63 ммоль), трет-бутил-4-(3-аміно-о-метоксифенокси)бутаноату Та (1,86 г, 6,63 ммоль) і діїізопропілетиламіну (1,37 мл, 7,95 ммоль) у СНІСМ (60 мл) при 70 "С протягом 4 год. Суміш концентрували за зниженого тиску, розбавляли за допомогою ЕЇОАс і промивали за допомогою 1 н. НСІ і води. Органічну фазу відокремлювали, висушували над Мазох, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 120 г, гептан/шОАс 80/20). Чисті фракції
Зо об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням трет-бутил-4-(3-((1-(4-хлор-2- фторфеніл)-2-оксо-2-(6-«трифторметокси)індолін-1-іл)уетил)іаміно)-5-метоксифенокси)бутаноату 10с (835 мг).
Синтез сполуки 10 та хіральне розділення на енантіомери 10А і 10В
Перемішували розчин трет-бутил-4-(3-(1-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-оксо-2-(6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етил)аміно)-о-метоксифенокси)бутаноату 10с (835 г, 1,28 ммоль) у 4 М НС у діоксані (11,3 мл) при 5 "С протягом З год і за кімнатної температури протягом 8 год.
Розчин концентрували за зниженого тиску. Забезпечували твердіння залишку з дізопропілового етеру з одержанням /-4-(3-(1-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-оксо-2-(6б-«-«трифторметокси)індолін-1- іл)етил)аміно)-5-метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 10) (620 мг). Енантіомери розділяли за допомогою препаративної хіральної ЗЕС (нерухома фаза: СпігаІрак? ІС 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 7095 СО», 3095 ІРОН (- 0,395 іІРІМН»). Фракції, що містять продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Перший елюйований енантіомер (249 мг) поглинали за допомогою ЕОАс і промивали за допомогою 1 н. НСЇ. Органічний шар відокремлювали, висушували над М950О5, фільтрували й концентрували за зниженого тиску.
Забезпечували твердіння залишку з петролейного етеру/діїззопропілового етеру з одержанням енантіомера 10А (183 мг). Другий елюйований енантіомер (274 мг) поглинали за допомогою
КОДАс і промивали за допомогою 1 н. НСІ. Органічний шар відокремлювали, висушували над
Маз5о», фільтрували й концентрували за зниженого тиску. Забезпечували твердіння залишку з петролейного етеру/діззопропілового етеру з одержанням енантіомера 108 (186 мг).
Сполука 10:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-а6) б ррт 1,87 (дціп, У-6,8 Гц, 2 Н) 2,33 (бгі, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,09 - 3,24 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,81- 3,89 (т, 2 Н) 4,05 - 4,13 (т, 1 Н) 4,38 - 4,47 (т, 1 Н) 5,70 (бг а, 929,1 Гу, 1 Н) 5,79 (5, 1 Н) 5,93 (Бга, У-9,8 Гу, 2 Н) 6,62 (Бг а, 9-88 Гу, 1 Н) 7,03 (бг а, 9-8,2 Гц, 1
Н) 7,31- 7,37 (т, 2 Н) 7,41 - 7,50 (т, 2 Н) 8,02 (5, 1 Н) 12,15 (ріг 5, 1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): В: 3,07 хв., МН" 597
Знантиомер 10А:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-аб) 6 ррт 1,87 (дип, У-6,9 Гц, 2 Н) 2,34 (І, У-7,3 Гц, 2 Н) 3,12 - 3,22 (т, 2 Н) 3,62 (5, З Н) 3,79 - 3,90 (т, 2 Н) 4,04 - 4,13 (т, 1 Н) 4,38 - 4,48 (т, 1 Н) 5,70 (а, У-8,8 Гу, 1
Н) 5,79 (5, 1 Н) 5,93 (Бг а, У-9,8 Гц, 2 Н) 6,62 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 7,03 (Бг а, У-9,5 Гц, 1 Н) 7,30 - 7,38 (т, 2 Н) 7,41 - 7,51 (т, 2 Н) 8,02 (5, 1 Н) 12,10 (рг 5, 1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): Ве 3,04 хв., МН" 597
ІФого: 23,17 (с 0,26, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб 5БЕС-Н): В 3,22 хв., МН: 597, хіральна чистота 10095.
Знантиомер 108:
ІН ЯМР (500 МГц, ОмМ50-ав6) б ррт 1,87 (ргї, У-6,8 Гц, 2 Н) 2,34 (рії, У-7,3 Гц, 2 Н) 3,12 - 3,25 (т, 2 Н) 3,63 (5, З Н) 3,80- 3,90 (т, 2 Н) 4,05 - 4,14 (т, 1 Н) 4,38 - 4,49 (т, 1 Н) 5,71 (бг а, 209-971 Гц, 1 Н) 5,80 (Буг 5, 1 Н) 5,94 (рег а, У-9,5 Гц, 2 Н) 6,62 (рг а, У-8,8 Гц, 1 Н) 7,03 (Бе а, 9-7,9
Гу, 1 Н) 7,30- 7,38 (т, 2 Н) 7,41 - 7,52 (т, 2 Н) 8,02 (рі 5, 1 Н) 12,12 (рг 5, 1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): Ве 3,04 хв., МН" 597
ІФЧого: -23,07 (с 0,3, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб БЕС-Н): Вк 4,05 хв., МН" 597, хіральна чистота 10095.
Приклад 11. Синтез 4-(3-((1-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін-1- іл)-2-оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 11) і хіральне розділення на енантіомери Т1Т1А і 118 сі Сі еЕ СІ ОмМе
Е о (в) о лу пе. Мууб й. Мр" ТОЖ е (РаМЕ . ще тм Рог ІРоМЕ
Що Бе ОМЕ, к. к., І? год. Мео ма ТНЕ,-782С,2 год, Мео 5 сн, ТЕ, тот, й сі
Лк НС хі » го ва (4 М в діоксані) 3 Ме розлілення Енантіомери
Е в УЗД я и ПТ ПА ТІВ
Б лю АК ко.ОЯгол. СР М я мес" й че д У Мей 4 ви в
Синтез проміжної сполуки 11а
Зо НАТИ (5,25 г, 13,81 ммоль) додавали до суміші 5-метокси-6-(трифторметил)індоліну 5с (2 г, 9,21 ммоль), 2-(4-хлор-2-фторфеніл)оцтової кислоти |(СА5 194240-75-0) (1,74 г, 9,21 ммоль) і діізопропілетиламіну (4,57 мл, 27,6 ммоль) у ОМЕ (50 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 12 год. Суміш розбавляли льодом/водою. Осад відфільтровували й промивали за допомогою води. Залишок поглинали за допомогою СНесСі? і органічний розчин промивали 1095 водним розчином Кг2СОз, сольовим розчином, висушували над Моа5оО», фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок кристалізували
З діізопропілового етеру З одержанням 2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1-(5-метокси-6- (трифторметил)індолін-1-іл)етанону 11а4а (3,4 г).
Синтез проміжної сполуки 116
При -78 С у потоці М» додавали краплями 1 М ГІНМОЗ5 у ТНЕ (17,5 мл, 17,5 ммоль) до суміші 2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін-1-іл)етанону 11а (3,4 г, 8,77 ммоль) у ТНЕ (45 мл). Додавали краплями ТМ5СІ (1,534 мл, 10,5 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хв при -78 "С і додавали краплями розчин М-бромсукциніміду (1,87 г, 10,52 ммоль) у ТНЕ (30 мл). Після перемішування протягом 2 год при -78 "С реакційну суміш гасили насиченим розчином МНаСІ. Суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс. Органічний шар відокремлювали, висушували над Мд5О»5, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску з одержанням 2-бром-2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін- 1- іл)етанону 115 (4 г). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 11с
Перемішували суміш 2-бром-2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін- 1-ілуетанону 115 (4 г, 8,57 ммоль), трет-бутил-4-(3-аміно-5-метоксифенокси)бутаноату Та (2,4 г, 8,57 ммоль) і дізопропілетиламіну (1,77 мл, 10,3 ммоль) у СНЗСМ (100 мл) при 70 "С протягом 4 год. Суміш концентрували за зниженого тиску, розбавляли за допомогою ЕОАс і промивали за допомогою 1 н. НСІ і води. Органічну фазу відокремлювали, висушували над Мазох, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Сполуку очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/Е(Ас 80/20). Сполуку додатково очищували за допомогою ахіральної ЕС (нерухома фаза: 2-етилпіридин, 5 мкм, 150 х 30 мм, рухома фаза: 8595 СО», 1595 МеОонН). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням трет-бутил-4-(3-((1-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-(5-метокси-6-(трифторметил)індолін- 1- іл)-2-оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)бутаноату 11с (2,6 г).
Синтез сполуки 11 та хіральне розділення на енантіомери 114А і 118
Перемішували розчин трет-бутил-4-(3-(1-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-(5-метокси-6- (трифторметил)індолін-1-іл)-2-оксоетил)аміно)-о-метоксифенокси)бутаноату 11с (22 г, 3,3 ммоль) у 4 М НОЇ у діоксані (29,2 мл) при 5 "С протягом З год і за кімнатної температури протягом 8 год. Розчин концентрували за зниженого тиску. Залишок кристалізували з
СНазсСМ/діїзопропілового етеру з одержанням 4-(3-(1-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-(5-метокси-6- (трифторметил)індолін-1-іл)-2-оксоетил)аміно)-5о-метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 11) у формі солі НСІ (800 мг, 0,85 екв. НСІ, 0,36 екв. НгО). Дану фракцію об'єднували з іншою партією (загальна кількість: 1,8 г) для хірального розділення. Енантіомери розділяли за допомогою препаративної хіральної ЗЕС (нерухома фаза: СпігаІсеІ? О0-Н, 5 мкм, 250 х 30 мм, рухома фаза: 5595 СО», 4595 ІРОН). Фракції, що містять продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Забезпечували твердіння першого елюйованого енантіомера (788 мгГг) із петролейного етеру/дізопропілового етеру з одержанням енантіомера 11А (693 мргГ).
Забезпечували твердіння другого елюйованого енантіомеру (771 мг) в петролейному етері/діззопропіловому етері з одержанням енантіомеру 118 (695 мг).
Зо Сполука 11:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-а6) б ррт 1,87 (дціп, У-6,8 Гц, 2 Н) 2,34 (Бгі, 9-7,4 Гц, 2 Н) 3,18 - 3,31 (т, 2 Н) 3,63 (5, З Н) 3,85 (5, 5 Н) 3,98 - 4,09 (т, 1 Н) 4,37 - 4,48 (т, 1 Н) 5,69 (5, 1 Н) 5,79 (5, 1 Н) 5,93 (рег а, 9-11,0 Гц, 2 Н) 7,26 (5, 1 Н) 7,32 (рг а, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 7,44 - 7,52 (т, 2 Н) 8,32 (5,1
Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): Не2,90 хв., МН" 611
Температура плавлення: 121 С
Знантиомер 114А:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,88 (дип, 9У-6,8 Гц, 2 Н) 2,34 (ї, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,18 - 3,29 (т, 2 Н) 3,63 (5, З Н) 3,86 (5, 5 Н) 3,99 - 4,07 (т, 1 Н) 4,38 - 4,47 (т, 1 Н) 5,69 (Бі 5, 1 Н) 5,79 (5,1
Н) 5,93 (рг а, 9У-10,7 Гц, 2 Н) 6,55 (Бг 5, 1 Н) 7,25 (5, 1 Н) 7,32 (аа, 9-8,5, 1,3 Гц, 1 Н) 7,43 - 7,51 (т, 2 Н) 8,33 (5, 1 Н) 12,13 (рг 5, 1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): Не2,90 хв., МН" 611
ІФЧого: -23,97 (с 0,26, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб 5ЕС-С): Ві1,70 хв., МН" 611, хіральна чистота 10095.
Знантиомер 118:
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав6) б ррт 1,88 (дціп, У-6,8 Гц, 2 Н) 2,34 (ргї, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,18 - 3,31 (т, 2 Н) 3,63 (5, З Н) 3,85 (5, 5 Н) 3,99 - 4,07 (т, 1 Н) 4,37 - 4,47 (т, 1 Н) 5,69 (Біг 5, 1 Н) 5,79 (5, 1 Н) 5,93 (Бг а, 9У-11,0 Гц, 2 Н) 6,56 (Бі 5, 1 Н) 7,25 (5, 1 Н) 7,32 (Бг а, У-8,2 Гц, 1 Н) 7,43 - 7,50 (т, 2 Н) 8,33 (5, 1 Н) 12,13 (рг 5, 1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): Не 2,89 хв., МН" 611
ІФЧого: 24,07 (с 0,25, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб 5ЕС-С): Не2,96 хв., МН" 611, хіральна чистота 10095.
Приклад 12. Синтез 4-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-(5-метокси-6-(трифторметокси)індолін-1-іл)-2- оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 12) і хіральне розділення на енантіомери 12А і 128
Меси
Си, РАСЬ(РРНз)» іївиОоК тч. ниву мве теру вом, се во ве ес пиши я толусл, То В ТОРС, 000 тоб се ВС 12 од, То юн, ОС, 590,2, тод. 12а протягом ночі зв вімез 12с З год, а СІ но- ї в МВ: "ца вх титиВ со хе Й НАТО асо. лк М унмоє СО. ик мк й а г не во, (іРгоМмЕе: во, ТМ в; (РОьМЕ мес" ? Ме ор Мео " їта ОМ, кт. 12 год, їз ТНЕ,-78С,2 год. 1їи СВІСМ, 709С, 4 год.
Сі сі гу НС Є хіральне ща оМе (4 М в діоксані) С ОМе розділення Енантіомери
О Сесзю 5 Кф 7 АТОВ
ЕзСО. им Н - к.т.12год. во М -А і о -0 ТЕ " З шо 129 у Кк 2 12 СТу»
Синтез проміжної сполуки 12а
Розчин 4-метокси-3-(трифторметокси)аніліну (ІСА5 647855-21-81 (3,1 г, 15,0 ммоль) у толуолі (50 мл) обробляли М-бромсукцинімідом (2,8 г, 15,7 ммоль) при 5"С й одержану суміш перемішували при 5-10 С протягом 2 год. Суміш розбавляли водою й екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані екстракти висушували над Мд5О», фільтрували й випарювали за зниженого тиску. Проводили очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 24 г, градієнт гептан/г(ОАс, від 95/5 до 90/10). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням 2-бром-4-метокси-5-(трифторметокси)аніліну 12а (2,5 г).
Синтез проміжної сполуки 12р0
Дегазували розчин 2-бром-4-метокси-5-(трифторметокси)аніліну 12а (2,72 г, 9,51 ммоль) у
ОМЕ (30 мл) за допомогою Мо протягом 15 хв. Додавали дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (667 мг, 0,95 ммоль), йодид міді(І) (362 мг, 1,90 ммоль), триетиламін (3,96 мл, 28,5 ммоль) і триметилсилілацетилен (3,95 мл, 28,53 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом 12 год у потоці М». Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли за допомогою НО і екстрагували за допомогою Е(Ас. Органічні фази об'єднували, висушували над М95О»:, фільтрували і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/шпіОАс 85/15). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням 4-метокси-5- (трифторметокси)-2-(триметилсиліл)етиніл)аніліну 125 (1,4 г).
Синтез проміжної сполуки 12с
До розчину 4-метокси-5-(трифторметокси)-2-(триметилсиліл)етиніл)аніліну 126 (1,2 г, 3,96 ммоль) у ММР (11 мл) у потоці М» однією порцією додавали ІВиОкК (1,33 г, 11,9 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 4 год; після охолодження до кімнатної температури суміш виливали в лід/воду і підкислювали за допомогою З н. НСІ до рН 4-5.
Реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічні фази об'єднували, промивали за допомогою НгО, висушували над Мд5О»:, фільтрували і концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, гептан/ЕОАс 85/15). Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням 5-
Зо метокси-6-(трифторметокси)-1Н-індолу 12с (490 мг).
Синтез проміжної сполуки 124
При 0 "С додавали краплями ВНз-піридин (10,5 мл, 103,8 ммоль) до розчину 5-метокси-6- (трифторметокси)-1Н-індолу 12с (8 г, 34,6 ммоль) у ЕН (45 мл). Повільно додавали 6 н. НСІ (6 мл) під час підтримання температури реакції нижче за 10 "С. Суміш перемішували при 0"С протягом З год. Додавали воду (210 мл) і підвищували основність суміші до рН 8-9 за допомогою концентрованого розчину Маон у воді (під час додавання температуру реакції підтримували нижче за 20 С). Суміш екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар промивали за допомогою води, висушували над М9505, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Додавали толуол і концентрували розчин за зниженого тиску з одержанням 7,5 г 5-метокси-6-(трифторметокси)індоліну 124.
Синтез проміжної сполуки 12е
Перемішували суміш 5-метокси-6-«трифторметокси)індоліну 124 (1 г, 4,29 ммоль), 2-(4-
хлорфеніл)оцтової кислоти |(СА5 1878-66-6| (805 мг, 4,72 ммоль), НАТИ (2,44 г, 6,43 ммоль) і діізопропілетиламіну (2,13 мл, 12,87 ммоль) у ОМЕ (20 мл) за кімнатної температури протягом 12 год. Додавали лід/воду й осад відфільтровували. Залишок поглинали за допомогою СНесСі».
Органічний розчин відокремлювали, висушували над МаузО»., фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску з одержанням / 2-(4-хлорфеніл)-1-(5-метокси-6- (трифторметокси)індолін-1-іл)етанону 12е (1,68 г).
Синтез проміжної сполуки 121
При -78 "С у потоці М2 додавали краплями 1 М ГІНМОЗ5 у ТНЕ (8,3 мл, 8,3 ммоль) до суміші 2-(4-хлорфеніл)-1-(5-метокси-6-«трифторметокси)індолін-1-іл)етанону 12е (1,6 г, 4,15 ммоль) у
ТНЕ (25 мл). Додавали краплями ТМ5СЇ (0,63 мл, 4,98 ммоль). Суміш перемішували протягом хв при -78 "С і додавали краплями розчин М-бромсукциніміду (0,89 г, 4,98 ммоль) у ТНЕ (15 мл). Після перемішування протягом 2 год при -78 "С реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ. Суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс. Органічний шар відокремлювали, висушували над Мо5О»:, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску з 15 одержанням 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(5-метокси-6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону 12 (2,3 г, чистота (за І С): 5095). Сполуку застосовували як таку на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки 129
Суміш 2-бром-2-(4-хлорфеніл)-1-(5-метокси-6-(трифторметокси)індолін-1-іл)етанону 121 (2,3 г, 2,48 ммоль, чистота (за С): 5095), трет-бутил-4-(3З-аміно-5--метоксифенокси)бутаноату Та (0,696 г, 2,48 ммоль) і діїзопропілетиламіну (0,512 мл, 2,97 ммоль) у СНЗСМ (25 мл) перемішували при 70 "С протягом 4 год. Суміш концентрували за зниженого тиску, розбавляли за допомогою ЕОАс і промивали за допомогою 1 н. НСІ ії води. Органічну фазу відокремлювали, висушували над М95О05, фільтрували й розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 80 г, гептан/с (Ас 80/20). Фракції, що містять продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску і залишок знову очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, 40 г, СНоСі»).
Чисті фракції об'єднували й випарювали до сухого стану з одержанням трет-бутил-4-(3-((1-(4- хлорфеніл)-2-(5-метокси-6-(трифторметокси)індолін-1-іл)-2-оксоетил)аміно)-5- метоксифенокси)бутаноату 129
Зо (920 му").
Синтез сполуки 12 та хіральне розділення на енантіомери 12А і 128
Перемішували розчин трет-бутил-4-(3-((1-(4-хлорфеніл)-2-(5-метокси-6- (трифторметокси)індолін-1-іл)-2-оксоетил)аміно)-5-метоксифенокси)бутаноату 129 (920 мг, 1,38 ммоль) у 4 М НСІ у діоксані (15 мл) при 5 "С протягом З год і за кімнатної температури протягом 12 год. Осад відфільтровували, промивали діїзопропіловим етером і висушували з одержанням 4-(3-(1-(4-хлорфеніл)-2-(5-метокси-6-(трифторметокси)індолін-1-іл)-2-оксоетил)аміно)-5- метоксифенокси)бутанової кислоти (сполука 12, 802 мг, 0,2 екв. НгО). Енантіомери розділяли за допомогою препаративної хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІрак? АБ-Н, 5 мкм, 250 х 20 мм, рухома фаза: 5095 СО», 5095 ІРГОН). Фракції, що містять продукт, об'єднували й випарювали за зниженого тиску. Забезпечували твердіння першого елюйованого енантіомера (260 мг) із гептану/дізопропілового етеру з одержанням енантіомера 12А (165 мг). Забезпечували твердіння другого елюйованого енантіомера (241 мг) із гептану/дізопропілового етеру з одержанням енантіомера 128 (184 мг).
Сполука 12:
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-46) 6 ррт 1,86 (дип, У-6,9 Гц, 2 Н) 2,33 (І, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,08 - 3,28 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,81 (в, З Н) 3,84 (ргї, 9-6,5 Гц, 2 Н) 3,97 - 4,06 (т, 1 Н) 4,48 (4, У-10,4, 6,3
Гц, 1 Н) 5,53 (5, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,94 (рг а, У-101 Гц, 2 Н) 7,20 (5, 1 Н) 7,43 (а, 9У-8,5 Гц, 2 Н) 7,54 (й, 9-8,5 Гц, 2 Н) 8,06 (5, 1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): В: 2,89 хв., МН" 609
Знантиомер 12А: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,86 (дип, 9У-6,8 Гц, 2 Н) 2,33 (ї, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,09 - 3,26 (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,81 (5, З Н) 3,84 (р ї, 9-6,5 Гц, 2 Н) 4,02 (а, У-10,5, 7,1 Гц, 1 Н) 4,48 (Ю, уУ-10,4, 6,3 Гц, 1 Н) 5,53 (а, У-8,5 Гц, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,93 (5, 1 Н) 5,95 (5, 1 Н) 6,43 (а, У-8,8 Гц, 1 Н) 7,20 (5, 1 Н) 7,43 (а, 9-82 Гц, 2 Н) 7,55 (а, 9-8,5 Гц, 2 Н) 8,06 (5, 1 Н) 12,12 (рг 5, 1 Н)
Ї С/М5 (Спосіб І С-А): Ве 2,92 хв., МН" 609
ІФЧого: -44,27 (с 0,197, ОМЕ)
Хіральна 5ЕС (Спосіб 5ЕС-1І): Ве 0,99 хв., МН" 609, хіральна чистота 10095.
Знантиомер 128: "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-абв) 6 ррт 1,86 (дип, У-6,9 Гц, 2 Н) 2,33 (І, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,09 - 3,27 (510) (т, 2 Н) 3,61 (5, З Н) 3,81 (5, З Н) 3,84 (Б, 9-6,5 Гц, 2 Н) 3,98 - 4,06 (т, 1 Н) 4,48 па, У-10,5, 6,1
Гц, 1 Н) 5,53 (й, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 5,75 (5, 1 Н) 5,93 (5, 1 Н) 5,95 (в, 1 Н) 6,43 (а, 2-8,8 Гц, 1 Н) 7,20 (в, 1 Н) 7,43 (9, 2-8,5 Гц, 2 Н) 7,54 (а, У-8,5 Гц, 2 Н) 8,06 (5, 1 Н) 12,16 (рг 5, 1 Н)
І С/М5 (Спосіб І С-А): Не 2,91 хв., МН" 609
ІсЦого: 40,7? (с 0,189, ОМЕ)
Хіральна ЕС (Спосіб БЕС-І): А; 1,45 хв. МН" 609, хіральна чистота 98,5395.
Таблиця сполуки, одержані, як описано вище
Структура
Е їх ОМе 1 о уві он рацемічний
М (в)
Ее с
Е о о
ІА О уві он Ісдого - -49,02
Кк М Н ае е ов,
Е їх о 1В о сі. он (одрго - 49,5 й Т ї же е я,
Е їх я 2 /Фі он рацемічний
М (в) в, ее щі
Е
Є я 2А у сх он (одого - -46,3?
М (в) ша, е щі
Е їх я 28 (9 уві он (Того - 47,0
М (в) ша, е щі
Зо
Таблиця сполуки, одержані, як описано вище
Структура сі їх ОМе
З о) Фі он рацемічний
М (в) й Ї м те е -о сі їх о
ЗА О Фі он Іодого - -42,42
М (в) я сі їх о зв сх он Гоїрео - 50,7?
М (в) я сі
ОМе
А ро. рацемічний мол о ж, їі сі
ОМе ві зве
АА М отиту ІФЧого - -48,5 мол о ж, ї сі
ОМе од щ- 4в М "а й ІФого - 42,9 мол о ж, ж
Таблиця сполуки, одержані, як описано вище
Структура
СІ іх ОМе о рей ОН рацемічний х й в е ов,
МеО
СІ о У о
А ве он (дого - -43,22 т
МеО
СІ о о (9 5В зве он (одрго - 41,42 т
МеО
СІ
ОМе
Меб Фі й о о) он рацемічний
М (6) й Ї м те е о
СІ
ОМе вА а о С (оре - -28,6 й он ср? - -28,6"7
М (6)
Я
СІ
ОМе то ос (вого - зо он Фо - 3217
М (9)
Я
Таблиця сполуки, одержані, як описано вище
Структура
С
ОМе меб /Фі 7 о он ацемічний : ретр рац
М (о; е ов,
Меб
СІ
ОМе меб о С. 7ТА он ІФо2О - -23,97
Кк М Н ще т
МеО
СІ
ОМе меб о С. 7в он ІФрео - 28,57
Кк М Н же т
Мео
СІ
ОМе мМмеб Фі он рацемічний
М (о; ж, в
СІ
ОМе «о С,
А й он ІФо2о - -39,37
М (о; ж, в
СІ
ОМе «ос, 8в ц он ІФого - --34,57
М (о; ж, в
Таблиця сполуки, одержані, як описано вище
Структура
СІ
ОМе в) он рацемічний
М о й Ї м те е -о
СІ
ОМе
Й о С. зо
ЗА й он Іо - -30,07
М (о) я
СІ
ОМе й 9 20 он (Фо? --к27,97
М (о) я
СІ
ОМе
М са й рацемічний мл о ж, т
СІ
ОМе ові
Ж - о 10А М оту ІФого х 23,1 мл о ж, в
СІ
ОМе ові 108 М с й ІФого --23,0 мл о ж, в
Таблиця сполуки, одержані, як описано вище
Структура ої
ОМе 11 о. М о он рацемічний х й в е ов,
МеО с
ОМе со.
ТА он ІФ - -23,97
М (в) т
МеО с
ОМе соду. 118 М о он ІФого - 24,07 т
МеО с їх о 12 д он рацемічний
Е вв)
МеО с їх о о 12А дх он (Фо - -44,27
Е вв)
МеО с о ОМе (9 128 дх он ІФоо - 40,77 є ї отр - М (в)
Е що)
МеО
ПРОТИВІРУСНА АКТИВНІСТЬ СПОЛУК ЗА ДАНИМ ВИНАХОДОМ
Аналіз противірусної активності щодо ОЕММ-2
Тестували противірусну активність усіх сполук за даним винаходом проти штаму ОЕММ-2 16681, який мітили підсиленим зеленим флуоресцентним білком (естР). Середовище для культивування складалося із мінімального підтримувального середовища, доповненого 2905 термічно інактивованої фетальної телячої сироватки, 0,0495 гентаміцину (50 мг/мл) і 2 мМ 1 - глутаміну. Клітини Мего, одержані з ЕСАСС, суспендували у середовищі для культивування та додавали по 25 мкл у 384-лункові планшети (2500 клітин/лунка), які вже містили противірусні сполуки. Зазвичай ці планшети містили 5-кратні серійні розведення, що складалися з 9 стадій розведення тестованої сполуки при 200-кратній кінцевій концентрації в 10095 ЮОМ5О (200 нл).
Крім того, кожну концентрацію сполуки тестували в чотирьох паралельних аналізах (кінцевий діапазон концентрацій: 25 мкМ - 0,000064 мкМ або 2,5 мкМ - 0,0000064 мкМ для найбільш активних сполук). У підсумку, кожний планшет містив лунки, які визначали як контролі з вірусом (що містили клітини та вірус за відсутності сполуки), контролі з клітинами (що містили клітини за відсутності вірусу та сполуки) та контролі із середовищем (які містили середовище за відсутності клітин, вірусу та сполук). У лунки, які визначали як контролі із середовищем, додавали по 25 мкл середовища для культивування замість клітин Мего. Після того, як клітини додавали у планшети, планшети інкубували протягом 30 хвилин за кімнатної температури для забезпечення рівномірного розподілу клітин у лунках. Далі планшети інкубували в термостаті з повністю зволоженою атмосферою (37 "С, 595 СО») до наступного дня. Потім додавали штам
РЕМУ-2 16681, мічений есЕР, за множинності зараження (МОЇ), що становила 0,5. Отже, по 15 мкл вірусної суспензії додавали в усі лунки, які містили тестовану сполуку, і в усі лунки, які визначали як контролі з вірусом. Одночасно додавали по 15 мкл середовища для культивування до контролів із середовищем та контролів із клітинами. Далі планшети інкубували протягом З днів у термостаті з повністю зволоженою атмосферою (37 "С, 595 СО»). У день проведення зчитування вимірювали флуоресценцію еосЕР із застосуванням автоматизованого флуоресцентного мікроскопа при 488 нм (блакитний лазер). Застосовуючи внутрішньолабораторну систему ГІМ5, розраховували криві залежності доза-інгібування для кожної сполуки та визначали напівмаксимальну ефективну концентрацію (ЕСво). Отже, розраховували відсоток інгібування (І) для кожної тестованої концентрації із застосуванням наступної формули: І - 100(51-Зсос)/(Змс-Зсс); при цьому 5т, Зсс і Змс являють собою рівень
Зо сигналу еєОЕР у лунках із тестованими сполуками, контролями з клітинами й контролями з вірусом відповідно. ЕСво являє собою концентрацію сполуки, за якої реплікація вірусу інгібується на 5095, що виміряно за 5095 зниженням інтенсивності флуоресценції есЕР порівняно з контролем із вірусом. ЕСво розраховували із застосуванням лінійної інтерполяції (таблиця 1).
Паралельно у тих же самих планшетах оцінювали токсичність сполук. Після закінчення зчитування сигналу есЕР у всі лунки 384-лункових планшетів додавали по 40 мкл АТРІЙе, барвника, який є індикатором життєздатності клітин. АТР присутній у всіх метаболічно активних клітинах, та якщо клітини зазнають некрозу або апоптозу, то його рівень різко знижується.
Система аналізу АТРІ йе базується на виробленні світла, спричиненому реакцією АТР. із доданою люциферазою та Ю-люциферином. Планшети інкубували протягом 10 хвилин за кімнатної температури. Потім планшети вимірювали на Мем их. Також визначали напівмаксимальну цитотоксичну концентрацію (ССво), яка відповідає концентрації, необхідній для зменшення люмінесцентного сигналу на 5095 порівняно з лунками контролю з клітинами. І нарешті, визначали індекс вибірковості (5І) для сполук, який розраховували так, як вказано нижче: ЗІ - ССьо/ЕСво.
Таблиця 1
ЕСво, ССбво і 5І для сполук за даним винаходом в аналізі противірусної активності щодо рЕММУ-2
ЗА | 00039 .1.ЮЙ6 | 11 | 7 | з200 | 6 зв | 000014 | 8 | 13 | 8 | пп | 8 74А | 10031 17777177 110 | 8 | 2 Юющ (35 | 7 7776 | 0бобозії | 6 112 | 7 | змо | 6 6в' | бо00і3 175 1 13 | 2 щ5Б | 5209126 | 5 77778... | бо0ої3 173 1712 | з | 112292 | З 8 | 0бо000обб 1/6 114 | 7/7 | 6200 | 6 772,8. 6.1, 000096 | щ З | 11 | з | 127000 | З 98 | 000040 | З | 13 | з | 28400 | З
М - кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
Аналіз із застосуванням кількісної ПЛР зі зворотною транскриптазою (КТ-ДРСК) щодо чотирьох серотипів
Противірусну активність сполук за даним винаходом тестували щодо штаму ТС9748666
БЕММУ-1 (МСРМ), штаму 16681 ЮЕММ-2, штаму Нбв7 СЕММ-3 (МСРМ) і штаму Нг241 ОЕММ-4 (МСРУ) в аналізі з ЕТ-ДРСК. Таким чином, клітини Мего інфікували або ОЕММ-1, або -2, або -3, або -4 за наявності або відсутності тестованих сполук. У день З після інфікування здійснювали лізис клітин і клітинні лізати застосовували для одержання кДНК як вірусу-мішені (З'ОТК ОЕММ; таблиця 2), так і еталонного гена клітини (р-актину, таблиця 2). Згодом здійснювали дуплексну
ПЛР у режимі реального часу на пристрої Гідпісусіег480. Одержане значення Ср є обернено пропорційним кількості експресованої РНК цих мішеней. Інгібування реплікації ОЕММ під дією тестованої сполуки призводить до зсуву Ср для гену З'ЮТК. З іншого боку, якщо тестована сполука є токсичною для клітин, то спостерігатиметься аналогічний ефект щодо експресії р- актину. Для розрахунку ЕСво застосовували порівняльний спосіб ДАСр, який базується на відносній генній експресії гена-мішені (З'ОТК), що нормалізована за конститутивним геном клітини (В-актином). Крім того, визначали значення СС50 на основі значень Ср, одержаних для конститутивного гена р-актину.
Таблиця 2
Праймери і зонди, застосовувані для кількісної КТ-РСК у режимі реального часу а Елементи, що являють собою репортерні барвники (ГАМ, НЕХ) і гасники люмінесценції (2ЕМ і АВКЕО), виділені жирним шрифтом і курсивом. ь Нуклеотидну послідовність праймерів і зондів вибирали з консервативної ділянки у З'ОТВ- ділянці геному вірусу денге, виходячи з вирівнювання 300 нуклеотидних послідовностей чотирьох серотипів вірусу денге, депонованих у Сепрапк (сСопа еї аї., 2013, Мешоаз» Мої! Віої,
СНарівг 16).
Середовище для культивування складалося з мінімального підтримувального середовища, доповненого 295 термічно інактивованої ембріональної телячої сироватки, 0,0495 гентаміцину (50 мг/мл) і 2 мМ Г-глутаміном. Клітини Мего, одержані з ЕСАСС, суспендували у середовищі для культивування й додавали по 75 мкл/лунка в 96-лункові планшети (10000 клітин/лунка), які вже містили противірусні сполуки. Зазвичай ці планшети містили 5-кратні серійні розведення, що складалися з 9 стадій розведення тестованої сполуки при 200-кратній кінцевій концентрації у 10095 ЮМ5О (500 нл; кінцевий діапазон концентрацій: 25 мкМ - 0,000064 мкМ або 2,5 мкМ - 0,0000064 мкМ для найбільш активних сполук). Крім того, кожний планшет містив лунки, які визначали як контролі з вірусом (що містили клітини та вірус за відсутності сполуки) і контролі з клітинами (що містили клітини за відсутності вірусу та сполуки). Після додавання у планшети клітин, планшети інкубували в термостаті з повністю зволоженою атмосферою (37 "С, 595 СО») до наступного дня. Серотипи 1, -2, -3 і -4 вірусу денге розводили з метою одержання в аналізі
Ср, що становить приблизно 22-24. Отже, по 25 мкл вірусної суспензії додавали в усі лунки, які містили тестовану сполуку, і в усі лунки, які визначали як контролі з вірусом. Одночасно додавали по 25 мкл середовища для культивування до контролів із клітинами. Далі планшети інкубували протягом З днів у термостаті з повністю зволоженою атмосферою (37 "С, 595 СОг).
Через З дні надосадову рідину видаляли з лунок і клітини двічі промивали льодяним РВ5 (приблизно 100 мкл). Осади клітин зберігали в 9б6-лункових планшетах при -80 "С протягом
Зо щонайменше 1 доби. Потім екстрагували РНК із застосуванням набору для проведення лізису
Сей в5-0о-СТ "М згідно з інструкціями виробника (Гіїе Тесппоіодіе5). Клітинні лізати можна зберігати при -80 "С або негайно застосовувати на стадії зворотної транскрипції.
Під час підготовки до стадії зворотної транскрипції готували суміш А (таблиця ЗА) і розподіляли по 7,57 мкл/лунка в 96-лунковий планшет. Після додавання 5 мкл клітинних лізатів здійснювали п'ятихвилинну стадію денатурації при 75 "С (таблиця ЗВ). Згодом додавали 7,43 мкл суміші В (таблиця ЗС) та ініціювали стадію зворотної транскрипції (таблиця 30) для утворення кДНК.
І нарешті, одержували суміш С (таблиця 4А), суміш для КТ-ЯДРСК, і розподіляли по 22,02 мкл/лунка в 96-лункових планшетах для 4РСК ГГідпіСусіег, в які додавали по З мкл кДНК, і здійснювали ДРСЕ на ГідпіСусіег 480 згідно з умовами в таблиці 48.
Застосовуючи програмне забезпечення ГідпіСусіег і внутрішньолабораторну систему ГІМ5, для кожної сполуки розраховували криві залежності доза-ефект та визначали напівмаксимальну ефективну концентрацію (ЕСзо) і напівмаксимальну цитотоксичну концентрацію (ССво) (таблиці 5-8).
Таблиця З
Синтез кДНК із застосуванням суміші А, денатурації, суміші В і зворотної транскрипції
ЇЇ СумішаА Її 7 Ї1111111171Ї1111111711111ТГ
А ф|Планшеи.ї////777/ 8 ЇЇ 11111711 ее |» | 1 1
Зразки 828 реакційної 20 суміші (мкл) о фЕлементсуміші Концентраця | Обєм(мклу | М дсна ння Денне || заннх фен . Вихідна Кінцева 1 зразок х зразків вимірювання 0 0мМнО 77777771 Г17111717171717171717171111111171171111 727 | 601956 0 (вЗима5 мМ | 20 | 027 || 05 | 12420 о ІВасй876, с мкМ | 20 | 027 || 05 | 12420 11111111 (Об'ємсуміш/луукаємкл | 757 Щ 11111171 Клітиннілвати.ї//// | | 500. | щГХЗХ/ ефек шия о 3 денатурації о ЇСтадія Температура |Час.:.0///|/ 0 ЇІДенатураця 755 ЇЇ 1177 1 0000 0Утримування./ | 4"С Зутримування/.:/:«/ЗІйЇ/С1ЇС1С
Со ЇСсумшв 77777771 Ї111111111111Ї111111111111111Тг 1 ЇІЗразх//// 1777/1864 | ЇЇ 11111111171Г о ЇЕлементсуміші Концентраця 7 |Обєм(мклу.ЇГ//::///Н-'- ан ее тях День вимірювання оетеях1роюю тю вю во (Моб мМ | 25.00 | 3,50 || 280 || 2192
Там мм | 700 | 700 || 200 || 17280 о (інгібторРНКази ОДу/мкл.ї | 4000 | 700 || 050 || 4320 о ТЕхрапавт ОДлмл.// | 5000 2 | 0953 || из || 123 11111111 |ЗагальнийобємМі(мклу | 743 0 |ПротокююлсиястезукДдНК./:.-/:У)/ОЇ. 7/7 ЇЇ 11777111 111 о ЇСтадія (Температура |Час:.:4:/:/У/ З
КЕ -- ЧНІ НЕ 5 ЗИ НН ЗНО НН В ННЯ Я ПНЯ транскрипція о ЇІДенатураця | 99Є | щЩ 5 | || /Ї (00 ТЇУтримуванняї | 47С утримування |//:/ || |!
Таблиця 4
Суміш і протокол для ФРСК
АЇ / Сумшс Її! 11111111
Об'єм
Зразки 833 реакційної 25 суміші мкл о фЕлементсуміші |Концентраця /--//////////////// Обємі(мкл) | -КМ(И0К м вне ее вимірювання 1 зразок х зразків
Суміш Коспе 2хММ 12,50 |10412,50 о ТЕЗинг58 мкм | 20 | 03 | 038 | 316,54 / ІВЗинаг5 мкм | 20 | 03 | 038 | 316,54 о ТРЗШшЗАЗ мкм 1720 | 01 | оз | 108,29 о ТЕРасіп743 мкм | 20 | 03 | 038 | 316,54
Васій876 мкм | 20 | 03 | 038 | 316,54 о ІРасіп773 мкм 1720 | 01 | оз | 108,29
Об'єм суміші/пробірка 22,02 (мкл) їдкі 7777/1777 3001
В |ПротоколаРСвЗ ниюшининиининнининншшшшш й Швидкість
Попередня . 95с 10 хв 4А інкубація/денатурація
Денатурація 7956 | лов | 44 | щ о ЇІВіддал./////// | 58'Є.1|7771717171711лїхв/ 17/22 о ТЕлонацяї -:/ | 72. |.777717171717л1с7 11111441
ТЇОхолодження.д//-/-:/ | 40'Є | (Ж 1бс 7 | 15
Таблиця 5
ЕсСово, ССво і ЗІ для сполук проти серотипу 1 в аналізах із застосуванням ЕТ-Я9РСВ 11111111 ПротоюлАГ/://////////:КО/:К7ЯНССС(/: 11771111 вгаРСвтсе74й66бсеротипуї./:///С/: 21 68 | 000047, | З | 525 | З | 584200 | З 7798 2 юю | 000022 | 4 | 525 | 4 | »24000 | 4
М - кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
Таблиця 6
ЕсСово, ССво і ЗІ для сполук проти серотипу 2 в аналізах із застосуванням ЕТ-Я9РСВ 11111111 ПротоюлАГ/:////СССС/:К«о-: КЗ 11111111 вгаРСВлббвісеротипуг//:/ б Ф 68 | 000015 | З | »25 | З | »23800, | З 798 юю | 000030 | з | »25 | З | 18200 | З
М - кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
Таблиця 7
ЕСово, ССво і ЗІ для сполук проти серотипу З в аналізах із застосуванням ЕТ-Я9РСВ 11111111 ПротоюлАГ/Г/:///СССС/С/С/:К«н/-:КЗОИО ССС 11111111 втгарРсСвнНвсеротипу3..//:/ (що: 48 | 000066 | 7 | »25 | 6 | 55610 | 6 68 | 00017. | з | »25 | З | 52170 | З 7798 2 юЮюЮ-(| 00041 | з | щ »25 | З | 1360 | З
М - кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
Таблиця 8
ЕСово, ССво і ЗІ для сполук проти серотипу 4 в аналізах із застосуванням ЕТ-Я9РСВ 11111111 ПротоюлАГ//:///СС/С/:К«ЗУНС:(////ив)я 11111111 вгаРСВ На! серотипуд/:/ (С 748 17770011 | 10 | 91 | 9 1 юж 682 | 9 58 ющ| 0024 | 3 | 96 | з | 50 | з 768 2 щющ| 0016 | 3 | 25 | З | »232 | З 7798 ющф/ 0031 | 3 | 15 | з | 570 | з
М - кількість незалежних експериментів, в яких тестували сполуки.
Приклади з попереднього рівня техніки
Сполуки (56) і (170), розкриті в документі М/О-2013/045516, тестували в аналогічному для сполук за даним винаходом аналізі противірусної активності щодо ОЕММ-2, і їх вказана активність приведена нижче.
Со -7 сполука (56) із документа УМО-2013/045516
МОНЕ
ОосСНа шк,
Фі 1 НМ сполука (170) із документа УМО-2013/045516 її МН
ОО сна
Таблиця 9
ЕсСово, ССво і ЗІ для сполук (56) і (170), розкритих в аналізі противірусної активності щодо
РЕМУ-2 56) із документа УМО-2013/045516 (170) із документа УМО-2013/045516
Скорочення, використовувані в експериментальній частині трет-бутилоксикарбоніл ди-трет-бутилдикарбонат
ПАНА сНніІСМ
СН
СНеСі
Я 1 Їдуллет//////////////////////////// хв |хвилинабхвилин)7/://З
ОІЕА
СІРЕ боргідрид натрію
ОМАР мансоз бікарбонат натрію
ОМБО |диметилсульфоксид. 4 0 |квартвет///////11 екв. |еквівалеянт /:/ /////// |пабовт
ЕЮАс ІВиОН
ЕЮН трифтороцтова кислота тетрагідрофуран
ТМ5СЇ хроматографія
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105» Уапззеп Рпаптасецпшісаї!5, пс
КаїноїїеКе Опімегейей І еимеп «120» ЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ ІНДОЛІНУ ЯК ІНГІБІТОРИ РЕПЛІКАЦІЇ ВІРУСІВ ДЕНГЕЗАМІЩЕНІ
ПОХІДНІ ІНДОЛІНУ ЯК ІНГІБІТОРИ РЕПЛІКАЦІЇ ВІРУСІВ ДЕНГЕ
-130» ТІР 359 РСТ «1505 ЕР16163488.6 -1515 2016-04-01 -1605» 6 -1705» ВІЗ5АР 1.2 «21051 «2115 19 «212» ДНК -213» вірус денге «220» «221» джерело «222» 1...19 «223» /організм-"вірус денге" /лип молекули-"невизначена ДНК" «4005 1 сдонададо адассссіс 19 «21052 «2115 21 «212» ДНК -213» вірус денге «220» «221» джерело «222» 1...21 «223» /організм-"вірус денге" /лип молекули-"невизначена ДНК" «40052
Зо дадасадсазд даїсістюаі с 21 «2105 3 «2115» 28 «212» ДНК -213» вірус денге «220» «221» джерело «222» 1...28 «223» /організм-"вірус денге" /лип молекули-"невизначена ДНК" «4005 З ааддасіада ддапададда дассссосс 28 «2105» 4 «211518 «212» ДНК -213» вірус денге «220» «221» джерело «222» 1...18 «223» /організм-"вірус денге" /лип молекули-"невизначена ДНК" «4005» 4 ддссаддіса Іісассай 18 «21055 «2115 21 «212» ДНК -213» вірус денге «220» «221» джерело «222» 1...21 «223» /організм-"вірус денге" /лип молекули-"невизначена ДНК" «4005 5 бо ащіссасодї сасаснсаї 9 21
«2115 21 «212» ДНК -213» вірус денге «220» «221» джерело «2225 1...21 «223» /організм-"вірус денге" /лип молекули-"невизначена ДНК" «4005 6 пссдсідсс сіасдасісі с 21
Claims (14)
1. Сполука, яка має формулу (1): Кк (5 ВУ сті ОМе (7 ЧО), / М я бро от - - о з її стереоїзомерна форма або фармацевтично прийнятна сіль, де сполуки вибрані з групи, яка включає: Е ОМе Е о Е М М Е Н о он 19) з Е ОМе Уа М ло МН (в) 19) з СІ с ОМе ОМе ще Фі й Фі Ее М М М Н Е 6) М н Е (є; (в) СО С туон що ІФ; С туон і) , (в)
(Фі СІ ОМе МмеОо ОМе Е й Е й І М М Е М М Е Н о Е Н в) он он Мео Го! Ге! СІ СІ МеО оМе Мео оМе У інді є М М Е М Н о йо М н о он Е он Мео й о з іо) з СІ СІ Е ОМе Е ОМе шви. Мн є М М Е М Н о й М Н о он ге он о з о з с ке ко щі оМе Уні ОМе о. / пд ІФ) ; ше ша /Фі к С ка й Ех що : «ША ра и Ци ШИ ш- й Зо. нь Ще: Жов дон Ж жу уон ме / Мей т й о о о 5 з
2. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 або її стереоїзомерну форму, або фармацевтично прийнятну сіль разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами, розріджувачами або носіями.
З. Сполука за п. 1 або її стереоїзомерна форма, або фармацевтично прийнятна сіль, або фармацевтична композиція за п. 2 для застосування як лікарського препарату.
4. Сполука за п. 1 або її стереоїзомерна форма, або фармацевтично прийнятна сіль, або фармацевтична композиція за п. 2 для застосування в лікуванні денге.
5. Застосування сполуки, представленої будь-якою структурною формулою за п. 1, її стереоіїзомерної форми або фармацевтично прийнятної солі для інгібування реплікації вірусу (вірусів) денге в біологічному зразку або у пацієнта.
6. Застосування сполуки за п. 5, яке додатково передбачає спільне введення додаткового терапевтичного засобу.
7. Застосування за п. б, де вказаний додатковий терапевтичний засіб вибраний із противірусного засобу або вакцини проти вірусу денге, або їх обох.
8. Сполука за п. 1, де сполука являє собою:
Е Е ОоМе ОМе 9 он ОД ля М (в) Кк М н сту мл (в) о я ман, ; ши сі СІ ОоМе ОМе ев ОД ля М (в) Е мл ва мол (в) о 9-5 нов), ; Ге с сі ОМе Ме Ол «од. М о (о! . Т ї сту . ї М стр 2-5 я-5 меб ,; ' СІ СІ ОМе ОоМе мМмеО ме о г. он УФ он ; "ше й М отиту Кк М Ге) М. й в) - Я Е меО ра сі | сі Е еЕ 91 ОД для он М о у тр о я нава, ; ЕЕ сі с Ме й Б Ме Од й о С. а ДИ он М "а є М в вт Кк М (в) 2 ще о йо Ма і Е і меО ; Мей ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 8, її фармацевтично прийнятну сіль разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами, розріджувачами або носіями.
10. Сполука за п. 8, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція за п. 9 для застосування як лікарського препарату.
11. Сполука за п. 8, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція за п. 9 для застосування в лікуванні денге.
12. Застосування сполуки, представленої будь-якою структурною формулою за п. 8, її фармацевтично прийнятної солі для інгібування реплікації вірусу (вірусів) денге в біологічному зразку або у пацієнта.
13. Застосування сполуки за п. 12, при цьому застосування додатково передбачає спільне введення додаткового терапевтичного засобу.
14. Застосування сполуки за п. 13, де вказаний додатковий терапевтичний засіб вибраний із противірусного засобу або вакцини проти вірусу денге, або їх обох.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16163488 | 2016-04-01 | ||
PCT/EP2017/057661 WO2017167951A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-03-31 | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA125296C2 true UA125296C2 (uk) | 2022-02-16 |
Family
ID=55650311
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201810728A UA125296C2 (uk) | 2016-04-01 | 2017-03-31 | Заміщені похідні індоліну як інгібітори реплікації вірусів денге |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10689340B2 (uk) |
EP (1) | EP3436437B1 (uk) |
JP (1) | JP6970115B2 (uk) |
KR (1) | KR102359776B1 (uk) |
CN (1) | CN108884037B (uk) |
AR (1) | AR108046A1 (uk) |
AU (1) | AU2017242894B2 (uk) |
BR (1) | BR112018068640A2 (uk) |
CA (1) | CA3013406C (uk) |
CL (1) | CL2018002758A1 (uk) |
CO (1) | CO2018009563A2 (uk) |
CR (1) | CR20180493A (uk) |
DK (1) | DK3436437T3 (uk) |
EA (1) | EA037988B1 (uk) |
EC (1) | ECSP18073293A (uk) |
ES (1) | ES2884067T3 (uk) |
HR (1) | HRP20211278T1 (uk) |
HU (1) | HUE055577T2 (uk) |
IL (1) | IL261948B (uk) |
JO (1) | JOP20170069B1 (uk) |
LT (1) | LT3436437T (uk) |
MX (1) | MX2018011785A (uk) |
MY (1) | MY195194A (uk) |
PE (1) | PE20181778A1 (uk) |
PH (1) | PH12018502077A1 (uk) |
SG (1) | SG11201808409XA (uk) |
SI (1) | SI3436437T1 (uk) |
TW (1) | TWI723148B (uk) |
UA (1) | UA125296C2 (uk) |
UY (1) | UY37182A (uk) |
WO (1) | WO2017167951A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201806482B (uk) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201116559D0 (en) | 2011-09-26 | 2011-11-09 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
GB201305376D0 (en) | 2013-03-25 | 2013-05-08 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
JOP20160086B1 (ar) | 2015-05-08 | 2021-08-17 | 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
JOP20160198B1 (ar) | 2015-09-16 | 2022-03-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
JO3633B1 (ar) | 2015-09-16 | 2020-08-27 | Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
MA44498A (fr) * | 2016-03-31 | 2019-02-06 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Dérivés d'indoline substituée utilisés en tant qu'inhibiteurs de la réplication du virus de la dengue |
SG11201808138YA (en) | 2016-03-31 | 2018-10-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
JOP20170069B1 (ar) * | 2016-04-01 | 2021-08-17 | 1 Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
EA201892200A1 (ru) | 2016-04-01 | 2019-03-29 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Замещенные производные соединений индола в качестве ингибиторов репликации вирусов денге |
JOP20180026A1 (ar) * | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Univ Leuven Kath | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
JOP20180025B1 (ar) | 2017-03-31 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
US11407715B2 (en) * | 2017-05-22 | 2022-08-09 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors |
KR102625991B1 (ko) * | 2017-05-22 | 2024-01-16 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체 |
IL292970A (en) | 2019-11-15 | 2022-07-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Treatment and prevention of dengue disease |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001520998A (ja) | 1997-10-27 | 2001-11-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | インドールsPLA2阻害剤のモルホリノ−N−エチルエステルプロドラッグ |
GB0110832D0 (en) | 2001-05-03 | 2001-06-27 | Virogen Ltd | Antiviral compounds |
US20050074457A1 (en) | 2001-12-12 | 2005-04-07 | Adeela Kamal | Assays and implements for determining and modulating hsp90 binding activity |
GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
CA2593450A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Genelabs Technologies, Inc. | Indole derivatives for treating viral infections |
CA2597213A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-09-14 | Migenix Inc. | Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections |
CN102056483A (zh) | 2008-06-03 | 2011-05-11 | 西佳技术公司 | 用于治疗或预防登革病毒感染的小分子抑制剂 |
JP5559174B2 (ja) * | 2008-08-19 | 2014-07-23 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 冷感−メントール受容体拮抗剤 |
TWI453207B (zh) | 2008-09-08 | 2014-09-21 | Signal Pharm Llc | 胺基三唑并吡啶,其組合物及使用其之治療方法 |
WO2010091413A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Linked dibenzimidazole derivatives |
GB0910003D0 (en) | 2009-06-11 | 2009-07-22 | Univ Leuven Kath | Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
US8993604B2 (en) | 2009-06-30 | 2015-03-31 | Siga Technologies, Inc. | Treatment and prevention of dengue virus infections |
SG182478A1 (en) | 2010-01-15 | 2012-08-30 | Gilead Sciences Inc | Inhibitors of flaviviridae viruses |
EP2552211A4 (en) | 2010-03-26 | 2013-10-23 | Glaxo Group Ltd | INDAZOLYL-PYRIMIDINE AS KINASEHEMMER |
JP5716205B2 (ja) | 2011-03-29 | 2015-05-13 | 学校法人日本大学 | グルコシダーゼ活性阻害用組成物及びそのスクリーニング方法 |
GB201116559D0 (en) * | 2011-09-26 | 2011-11-09 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
GB201305376D0 (en) | 2013-03-25 | 2013-05-08 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
AP2016009122A0 (en) | 2013-10-23 | 2016-03-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
HUE040226T2 (hu) | 2014-01-31 | 2019-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Makrociklusok heterociklusos P2' csoportokkal XIA faktor inhibitorokként |
NO2721243T3 (uk) | 2014-10-01 | 2018-10-20 | ||
PL3201176T3 (pl) | 2014-10-01 | 2019-06-28 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Mono- lub di-podstawione pochodne indolowe jako inhibitory replikacji wirusa dengi |
CN107001265B (zh) | 2014-10-01 | 2021-06-15 | 杨森制药公司 | 作为登革热病毒复制抑制剂的经单取代的或二取代的吲哚 |
JOP20150335B1 (ar) * | 2015-01-16 | 2022-03-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندول بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
AR103680A1 (es) | 2015-02-23 | 2017-05-24 | Lilly Co Eli | Inhibidores selectivos de bace1 |
JOP20160086B1 (ar) | 2015-05-08 | 2021-08-17 | 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
JO3633B1 (ar) | 2015-09-16 | 2020-08-27 | Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
JOP20160198B1 (ar) | 2015-09-16 | 2022-03-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
PL3370698T3 (pl) | 2015-11-03 | 2022-04-25 | Zoetis Services Llc | Kompozyty polimerowe zol-żel i ich zastosowania |
SG11201808138YA (en) | 2016-03-31 | 2018-10-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
MY194647A (en) | 2016-03-31 | 2022-12-09 | Takeda Pharmaceuticals Co | Heterocyclic compound |
MA44498A (fr) | 2016-03-31 | 2019-02-06 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Dérivés d'indoline substituée utilisés en tant qu'inhibiteurs de la réplication du virus de la dengue |
JOP20170069B1 (ar) | 2016-04-01 | 2021-08-17 | 1 Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
SG11201808411RA (en) | 2016-04-01 | 2018-10-30 | Kite Pharma Inc | Chimeric antigen and t cell receptors and methods of use |
TN2018000337A1 (en) | 2016-04-01 | 2020-01-16 | Amgen Inc | Chimeric receptors to flt3 and methods of use thereof |
UA123912C2 (uk) | 2016-04-01 | 2021-06-23 | Басф Се | Біциклічні сполуки |
JP7014731B2 (ja) | 2016-04-01 | 2022-02-01 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 置換アミノプリン化合物、その組成物、及びそれらを用いた治療方法 |
WO2017173384A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Kite Pharma, Inc. | Chimeric receptors and methods of use thereof |
EA201892200A1 (ru) | 2016-04-01 | 2019-03-29 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Замещенные производные соединений индола в качестве ингибиторов репликации вирусов денге |
JOP20180026A1 (ar) | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Univ Leuven Kath | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
JOP20180025B1 (ar) | 2017-03-31 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
US11407715B2 (en) | 2017-05-22 | 2022-08-09 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors |
KR102625991B1 (ko) | 2017-05-22 | 2024-01-16 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체 |
-
2017
- 2017-03-22 JO JOP/2017/0069A patent/JOP20170069B1/ar active
- 2017-03-30 AR ARP170100795A patent/AR108046A1/es unknown
- 2017-03-30 TW TW106110686A patent/TWI723148B/zh active
- 2017-03-31 HR HRP20211278TT patent/HRP20211278T1/hr unknown
- 2017-03-31 CN CN201780021323.0A patent/CN108884037B/zh active Active
- 2017-03-31 JP JP2018550545A patent/JP6970115B2/ja active Active
- 2017-03-31 DK DK17714751.9T patent/DK3436437T3/da active
- 2017-03-31 KR KR1020187028180A patent/KR102359776B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-31 CR CR20180493A patent/CR20180493A/es unknown
- 2017-03-31 UA UAA201810728A patent/UA125296C2/uk unknown
- 2017-03-31 UY UY0001037182A patent/UY37182A/es unknown
- 2017-03-31 LT LTEP17714751.9T patent/LT3436437T/lt unknown
- 2017-03-31 HU HUE17714751A patent/HUE055577T2/hu unknown
- 2017-03-31 WO PCT/EP2017/057661 patent/WO2017167951A1/en active Application Filing
- 2017-03-31 CO CONC2018/0009563A patent/CO2018009563A2/es unknown
- 2017-03-31 US US16/088,090 patent/US10689340B2/en active Active
- 2017-03-31 MY MYPI2018001596A patent/MY195194A/en unknown
- 2017-03-31 MX MX2018011785A patent/MX2018011785A/es unknown
- 2017-03-31 CA CA3013406A patent/CA3013406C/en active Active
- 2017-03-31 EA EA201892219A patent/EA037988B1/ru unknown
- 2017-03-31 BR BR112018068640A patent/BR112018068640A2/pt active IP Right Grant
- 2017-03-31 SG SG11201808409XA patent/SG11201808409XA/en unknown
- 2017-03-31 ES ES17714751T patent/ES2884067T3/es active Active
- 2017-03-31 PE PE2018001870A patent/PE20181778A1/es unknown
- 2017-03-31 AU AU2017242894A patent/AU2017242894B2/en active Active
- 2017-03-31 SI SI201730871T patent/SI3436437T1/sl unknown
- 2017-03-31 EP EP17714751.9A patent/EP3436437B1/en active Active
-
2018
- 2018-09-26 IL IL261948A patent/IL261948B/en unknown
- 2018-09-27 CL CL2018002758A patent/CL2018002758A1/es unknown
- 2018-09-27 PH PH12018502077A patent/PH12018502077A1/en unknown
- 2018-09-28 ZA ZA2018/06482A patent/ZA201806482B/en unknown
- 2018-09-28 EC ECSENADI201873293A patent/ECSP18073293A/es unknown
-
2020
- 2020-06-05 US US16/893,685 patent/US11180450B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA125296C2 (uk) | Заміщені похідні індоліну як інгібітори реплікації вірусів денге | |
JP7038733B2 (ja) | デングウイルス複製阻害剤としての置換インドリン誘導体 | |
JP7203752B2 (ja) | デングウイルス複製阻害剤としての置換インドリン誘導体 | |
US10913716B2 (en) | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors | |
UA121332C2 (uk) | Похідні моно- або дизаміщених індолів як інгібітори реплікації вірусів денге | |
EP3436435B1 (en) | Substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors | |
UA122973C2 (uk) | Похідні моно- або дизаміщених індолів як інгібітори реплікації вірусів денге | |
US20220340522A1 (en) | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors | |
EA032546B1 (ru) | Производные моно- или дизамещенных индолов в качестве ингибиторов репликации вирусов денге | |
OA19265A (en) | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors | |
KR20180051563A (ko) | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 1치환 또는 2치환 인돌 유도체 | |
EA040657B1 (ru) | Производные моно- или дизамещенных индолов в качестве ингибиторов репликации вирусов денге |