UA123833C2 - Інгібітори бета-лактамаз - Google Patents

Інгібітори бета-лактамаз Download PDF

Info

Publication number
UA123833C2
UA123833C2 UAA201900256A UAA201900256A UA123833C2 UA 123833 C2 UA123833 C2 UA 123833C2 UA A201900256 A UAA201900256 A UA A201900256A UA A201900256 A UAA201900256 A UA A201900256A UA 123833 C2 UA123833 C2 UA 123833C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
beta
mmol
mixture
compound
compounds
Prior art date
Application number
UAA201900256A
Other languages
English (en)
Inventor
Ентоні Кесейріз
Энтони Кесейриз
Маркус Фурегаті
Маркус Фурегати
Ґвідо Кох
Гвидо КОХ
Сяодун Лінь
Сяодун Линь
Флавіо Оссола
Флавио Оссола
Фолькерт Рек
Роберт Лоуелл Сіммонс
Роберт Лоуэлл Симмонс
Цінмін Чжу
Цинмин Чжу
Original Assignee
Новартіс Аг
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартіс Аг, Новартис Аг filed Critical Новартіс Аг
Publication of UA123833C2 publication Critical patent/UA123833C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)

Abstract

Винахід належить до сполук формули (A), як додатково розкрито у описі, які діють як інгібітори бета-лактамази, та їх солей, кристалічних форм та композицій. Даний винахід також стосується способів, що використовують дані сполуки у комбінації з бета-лактамним антибіотиком для лікування інфекцій, викликаних грам-негативними бактеріями, включаючи резистентні до лікарських засобів штами.

Description

в «ЕЕ де їх тк, Ах з
ЩІ в ово гдз
Перехресні посилання на споріднені заявки
По даній заявці заявляється пріоритет до попередньої заявки О.5. Мо 62/401,022, поданої 28 вересня 2016 р., яка у всій своїй повноті включена у даний винахід як посилання.
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід відноситься до сполук, які інгібують бета-лактамази, до способів одержання зазначених сполук та до їх застосування у комбінації з бета-лактамними антибіотиками для лікування бактеріальних інфекцій.
Рівень техніки
Протягом останніх декількох десятиліть зростає із викликаючими занепокоєння темпами частота виникнення резистентності до протимікробних препаратів та її взаємозв'язок із серйозними інфекційними захворюваннями. Особливо насторожує зростаюче поширення резистентності серед нозокоміальних патогенів. З більше 2 мільйонів нозокоміальних інфекцій, що виникають кожен рік у США, від 50 до 60 95 викликані штамами бактерій, що мають резистентність до протимікробних препаратів. Високий ступінь резистентності до широко використовуваних антибактеріальних засобів збільшує частоту ускладнень, смертність та витрати, пов'язані з нозокоміальними інфекціями. Вважають, що у США нозокоміальні інфекції сприяють або викликають більш ніж 77000 смертних випадків на рік, та витрати на боротьбу з ними становлять приблизно від 5 до 10 мільярдів доларів щорічно.
Серед найбільш важливих антибіотиків, які наразі доступні, є деякі класи сполук, які містять бета-лактамне кільце, включаючи пеніциліни, пенеми, карбапенеми, цефалоспорини, монобактами та сульфактами. Ці бета-лактамні антибіотики інгібують біосинтез стінки клітини шляхом зв'язування з білками, які називаються пеніцилін-зв'язуючими білками (РВР), які є важливими для синтезу пептидоглікану, основного компоненту стінок клітин грам-негативних та грам-позитивних бактерій. У той час як бета-лактамні антибіотики залишаються надзвичайно важливими у всьому світі, їх широке застосування привело до великої та прогресуючої проблеми: бактерії розвили резистентність до бета-лактамів, також як і до більшості інших доступних антибіотиків. У зв'язку з цим Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) говорить, що резистентність до антибіотиків несе "серйозну всесвітню загрозу ..."
Було визначено декілька різних механізмів резистентності до бета-лактамних антибіотиків: деякі резистентні штами мають ефлюксні насоси для виведення антибіотику, та інші розвивають мутантні РВР, які є менш чутливими до антибіотику. Особливо насторожуючою формою резистентності є розвиток бактеріальних ферментів, які реагують з цими антибіотиками, руйнуючи антибіотик шляхом відкривання бета-лактамного кільця. Ці розкладаючі антибіотик ферменти називаються бета-лактамазами, та вони є особливо проблематичними, тому що вони можуть надавати резистентність до багатьох різних бета-лактамних антибіотиків, та вони можуть бути перенесені через плазміди між різними штамами та видами бактерій. Серед грам- негативних бактерій існує чотири класи бета-лактамаз, серінові бета-лактамази класів А, С таб, та метало-бета-лактамази (клас В).
Важливі причини резистентності до бета-лактамних антибіотиків включають бета-лактамази розширеного спектру (ЕЗВІ), серінові карбапенемази класу А, (наприклад, КРО-2) та класу О (наприклад, ОХА-48) у КіІерзіейа рпешитопіає, Е5сПпегіспіа соїї та Ргоїєи5 тігабіїв5, а також резистентність високого рівня проти цефалоспоринів третього покоління, що опосередковується бета-лактамазою класу С АтрсС, серед видів Епіегорасієг та Сйгорасієег їеипаіїї, та штами із множинною лікарською резистентністю Рвгеийдотопав5, Асіпеобрасіег та е(епоїгорпотопав.
Проблема антибактеріальної резистентності ускладнюється існуванням штамів бактерій, що містять множинні бета-лактамази. Наприклад, Кіерзіеєйа рпештопіа, що містить МОМ-1 метало- бета-лактамазу, часто несе додаткові серін-бета-лактамази на тій же плазміді, що несе МОМ-1.
Так як бета-лактамні антибіотики є одним з декількох класів, які є ефективними проти грам- негативних бактерій, було витрачено багать зусиль для посилення їх здатності контролювати резистентні штами бактерій для того, щоб уникнути втрати цих надзвичайно цінних антибактеріальних засобів. Наприклад, деякі бета-лактами були модифіковані структурно для того, щоб зробити їх менш сприйнятливими до бета-лактамаз, хоча цей підхід ускладнюється тим фактом, що вже існує багато різних бета-лактамаз, та постійно з'являються нові. Існує інший підхід для інгібування бета-лактамазних ферментів, які розкладають ці антибіотики шляхом застосування низькомолекулярного інгібітору бета-лактамази (ВІ І) у комбінації з бета- лактамним антибіотиком. Ці ВІЇ можуть бути використані у комбінації із схваленим бета- лактамним антибіотиком для лікування пацієнтів, інфікованих бактеріями, які є резистентними до антибіотику, що використовують окремо, завдяки бета-лактамазній активності. Приклади схвалених ВІЇ включають клавуланову кислоту, сульбактам, тазобактам та авібактам. Інші 60 (релебактам, ваборбактам (КРХ7009), зидебактам та накубактам) являють собою такі, які представлені у поясненні.
У грам-позитивних організмів резистенція до пеніциліну, опосередкована бета-лактамазами пеніциліназного типу, є важливим механізмом резистентності у арпуососсиз айгеи5 (М5БЗА).
Бета-лактамаза-опосередкована резистентність до пеніцилінів також знайдена у анаеробних видах, таких як бактероїди.
Три найбільш широко використовувані серінові інгібітори бета-лактамази, клавуланова кислота, тазобактам та сульбактам, мають сильну активність тільки проти деяких бета-лактамаз класу А, за виключенням серінових карбапенемаз. Авібактам являє собою члена діазабіциклооктанового (ОВО) класу інгібіторів бета-лактамази та має широке покриття класу А (включаючи КРОС), класу С та деяке інгібування класу Ю. Одночасно з інгібуванням бета- лактамаз, авібактам також має антибактеріальну активність проти деяких клінічних штамів через інгібування пеніцилін-зв'язуючого білку 2 (РВР-2) (Авії еї аї, Апіїтістобіа! Адепів апа
СпетоїПпегару, 60, Мо 2, 752, 2016). Антибактеріальні сполуки з їх механізмом дії, включаючи рВО, вибирають, виходячи з резистентності при дуже високих частотах іп міго (боті еї аї,..
Апіійтісторіа! Спетоїпегару 2016, 71, 2810-2814). Через це, будь-яка потенційна клінічна користь дійсної антибактеріальної активності деяких ОВО інгібіторів бета-лактамаз наразі не зрозуміла.
Слабка антибактеріальна активність авібактаму може не бути клінічно відповідною, так як клінічна доза авібактаму є достатньо низькою, однак, вона може ускладнювати іп мійго чутливість та/або промотувати резистентність. п омйго тест на чутливість комбінацій авібактам/бета-лактам проти клінічних ізолятів, як правило, проводять, використовуючи високу фіксовану концентрацію авібактаму (4 мкг/мл), яка очевидно не відбиває клінічно досягнуті рівні.
Прямий внесок авібактаму у антибактеріальну активність за цих штучних умов іп мйго дослідження може впливати на точність у прогнозуванні клінічної ефективності комбінацій авібактам/бета-лактамаза. рво інгібітор бета-лактамази, позбавлений значної антибактеріальної активності, не буде мати цієї надмірної незрозумілої активності, та протоколи іп мійго дослідження будуть вимірювати тільки зворотну реакцію опосередкованої бета- лактамазою резистентності у клінічних ізолятах, що дозволяє отримати більш точний прогноз клінічної ефективності на основі результатів іп міго чутливості.
На додаток до ВІЇ, які наразі доступні для застосування, інші сполуки з ВІЇ активністю розкриті у УМО2002/100860, И52003/0199541, И052004/0157826, УМО2008/039420, та
МО2009/091856, О5Б2гОТ10092443, УМО2010/126820, УО2013/122888, МО 2013/038330, 052013/0225554, ММО2013149121, ММО2013149136, ММО2014141132 та УМО2014/033560.
Фармакокінетичні та фізичні властивості попередньо описаних Ві! можуть не бути ідеальними для застосування з кожним бета-лактамним антибіотиком. Більше того, відомі ВГ, як повідомлялось, втрачають з часом ефективність (К. Визв, Іпі. У. Апійтісгор. Адепів 46(5), 483- 93 (Мом 2015)), через розвинення резистентних бактеріальних штамів та постійно з'являються нові бета-лактамазні ферменти. Відповідно, залишається потреба у нових інгібіторах бета- лактамаз для розширення корисності цінних бета-лактамних антибіотиків; більше того, нові ВГ І також можуть боротися з резистентністю до відомих ВІЇ, а також резистентністю до відомих та розроблених у майбутньому бета-лактамних антибіотиків. Даний винахід забезпечує нові інгібітори бета-лактамази, які потенціюють активність різних бета-лактамних антибіотиків, у той час як вони показують невелику дійсну (пряму) їх власну антибіотичну активність.
Короткий опис винаходу
Даний винахід включає нові ВІЇ сполуки, фармацевтичні комбінації та композиції, що включають ці сполуки, та способи застосування цих сполук та композицій для лікування пацієнтів з бактеріальними інфекціями. ВІЇ використовують у комбінації з бета-лактамним антибіотиком, наприклад, таким як похідні пеніциліну, пенем, карбапенем, цефалоспорин (цефем), монобактам або сульфактам, та у першу чергу є корисними для лікування грам- негативних бактеріальних інфекцій, але також є корисними для лікування грам-позитивних та анаеробних інфекцій, де резистентність опосередковується продукуванням бактеріями бета- лактамази. Даний винахід включає сполуки Формули (А) та їх варіанти, в! 2 ні - б о,
Н тА
М, (в) ОоБОЗН (А)
та солі цих сполук, включаючи сполуки Формули (1):
В, 2-2 он,
Н ге у, в; ово (2), ( де сполуки Формули (І) можуть бути у формі солі або цвітеріону, як додатково розкрито у цьому описі.
ВІ! сполуки даного винаходу використовують у комбінації з бета-лактамним антибіотиком, приклади яких розкриті у цьому описі, для лікування бактеріальних інфекцій, особливо грам- негативних бактеріальних інфекцій. ВІ | та бета-лактамний антибіотик можуть бути введені разом або окремо, та Ві! посилює ефективність бета-лактамного антибіотику проти щонайменше одного бактеріального штаму, що показує резистентність до бета-лактамних антибіотиків, де резистентність опосередковується бета-лактамазною активністю. Комбінації бета-лактамного антибіотику та ВІЇ Формули (А) можуть бути використані для лікування інфекцій, викликаних грам-негативними бактеріями, включаючи Епіегобасіегіасеає, такі як заІтопеїйа, ЕЕ. соїї, Кіерзіейа рпештопіає, Ргоїєеи5, Епіегорасіег, 5егтайа, та Сйгобасіег, неферментуючими бактеріями, включаючи Рзеийдотопах аегидіпоза, Асіпегобасіег, ВигКпоїдегіа,
Могахейа та 5іепоїгорпотопах, грам-позитивними бактеріями, такими як виробляюча бета- лактамазу ббіарпуіососси5 ацгеи5, а також анаеробними бактеріями, такими як Васіегоїде5 їгації5 або Васіегоїде5 (егаіоїаотісгоп.
У одному аспекті, даний винахід забезпечує нові сполуки Формули (А) та Формули (Її), включаючи їх сольову або цвітеріонну форми, які є ефективними як інгібітори однієї або більше бактеріальних бета-лактамаз. Ці сполуки є корисними для потенціювання антибактеріальної активності бета-лактамного антибіотику. Таким чином, вони можуть використовуватися у комбінації з бета-лактамним антибіотиком. ВІЇ та бета-лактамний антибіотик можуть бути введені разом або окремо; у деяких варіантах втілення, ВІ! Формули (А) або Формули (І) та бета-лактамний антибіотик об'єднують у фармацевтичну композицію, яка, як правило, також включає щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У одному аспекті, даний винахід забезпечує способи одержання сполук Формули (А) або
Формули (І) та нових прекурсорів, корисних для одержання сполук Формули (А) або Формули (І), як розкрито у цьому описі. Зокрема, даний винахід забезпечує спосіб перетворення сполуки
Формули (М) у сполуку Формули (ІМ); та спосіб перетворення сполуки Формули (ІІ) у сполуки
Зо Формули (1).
В" В 2 о о в рк--м В, Ї В о й о-Я,, х (в) 7,
М --- "А ---- "С -- шж» с ра. і б зи? М, б о й (о; О-РО (М) (М) (11)
В, - й А
Н
--- го ра. в; ово (у2), ()
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує фармацевтичні композиції, які включають сполуку Формули (А) та Формули (І), змішану з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем. У деяких варіантах втілення, зазначена композиція включає два або більше таких носіїв або наповнювачів. Необов'язково, зазначена фармацевтична композиція додатково включає бета-лактамний антибіотик, хоча ВІ! сполука може бути сформульована та введена окремо від бета-лактамного антибіотику.
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб лікування суб'єкта, який має бактеріальну інфекцію, який включає введення суб'єкту, якому це необхідно, антибактеріально ефективної кількості бета-лактамного антибіотику та ефективної кількості ВІ! Формули (А) або Формули (І), включаючи сольові та цвітеріонні форми, необов'язково у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. У певних варіантах втілення, суб'єкт являє собою ссавця, та у деяких варіантах втілення, суб'єкт являє собою людину. Цей аспект забезпечує сполуку Формули (А) або Формули (І), включаючи фармацевтично прийнятні сольові або цвітеріонні форми, для застосування у лікуванні бактеріальної інфекції, де зазначену сполуку використовують у комбінації з бета-лактамним антибіотиком. Він також включає застосування сполуки Формули (А) або Формули (І), або її сольової або цвітеріонної форми, у виробництві лікарського засобу.
Переважно, лікарський засіб являє собою засіб для застосування у лікуванні грам-негативної бактеріальної інфекції, особливо такої що має бета-лактамазну активність, достатню для надання деякого рівня резистентності до бета-лактамного антибіотику, де лікарський засіб є адаптованим для застосування у комбінації з бета-лактамним антибіотиком, таким як ті, що описані у цьому описі. Бета-лактамний антибіотик та ВІ! сполука Формули (А) або Формули (І) можуть бути введені одночасно або окремо та у будь-якому порядку, за умови, що ВІЇ присутній іп мімо одночасно з бета-лактамним антибіотиком, для того, щоб потенціювати ефективність бета-лактамного антибіотику.
Грам-негативні бактерії можуть бути бактеріями роду, вибраного з Сйгобасіег, Епіегобасівг,
Езспегіспіа, КіерзівеПа, Могдапеїйа, Ргоїєи5, ЗаІтопеїІа, Зеїтайа, Рзепдотопав, Асіпеїобасівг,
Васіегоїде5, ВигкпоїЇдегіа, Сатруіобрасіег, Меї5зегіа, та Зіепоїгорпотопах. Зокрема, бактеріальна інфекція, викликана видами Сігобасіег, Епіегобасіег, ЕхсПпегіспіа, КіерзіеПа, МогдапеїІа, Ргоїеив5,
ЗаІтопеїа, беїітайа, Рзендотопаз або Асіпегобасіеєег, може лікуватися за способами, розкритими у цьому описі. Певні види бактерій для такого лікування включають Сйгобасіег ігенипдії,
Сіморасієї Козегі, Епіегорасієї сіоасає, Епіегорасієї аєгодепе5, ЕзсНегісніа соїї, КіІервзієїїа рпештопіає, КіервзієЇїа охуїоса, Могдапейа тогадапії, Ргоївив тігабіїї5, Заітопепйа 5ресієв, Зетайна тагсезсеп5, Рзепдотопах аегидіпоза, та Асіпеобасіег рбашитаппії, а також Васіегоїдез їгадіїв,
ВигКпоЇдегіа серасіа, Сатруобрасіег |е)шпі, Меїізбзепйа допоппоеаеє та е(епоїгорпотопав такКорпййа. Грам-позитивні бактерії можуть являти собою, наприклад, Епіегососсив Гаєсаїв,
Епіегососсизх Таесішт, 5іарпуІососси5 ацйгеци5 або б5ігеріососси5 рпештопіає.
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб інгібування росту бактерій або модулювання вірулентності бактеріальної інфекції, де зазначений спосіб включає введення пацієнту, якому необхідне таке інгібування, сполуки Формули (А) або Формули (І) та бета- лактамного антибіотику. Підходящі бета-лактамні антибіотики для застосування у цих способах розкриті у цьому описі.
Забезпечуються фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу, які включають будь-яку зі сполук, розкритих у цьому описі, та фармацевтично прийнятний носій. У деяких варіантах втілення композиція включає додатковий терапевтичний агент, такий як бета- лактамний антибіотик.
У цьому описі розкриваються інші аспекти даного винаходу.
Короткий опис фігур
Фігура 1. БЕМ кристалічної сполуки Формули (МІ).
Фігура 2. ХКРО кристалічної сполуки Формули (МІ).
Фігура 3. Термогравіметричний аналіз (ТГА) та диференційна скануюча калориметрія (ДСК) кристалічної сполуки Формули (МІ).
Детальний опис
З метою тлумачення цієї заявки, застосовуються наведені далі визначення, якщо не зазначено інакше, або вони однозначно не суперечать контексту. Коли це можливо, терміни, використовувані у формі однини, можуть також включати форму множини та навпаки.
Визначення
Використовувані у винаході терміни мають наведені далі значення.
Використовуваний у винаході термін "суб'єкт" відноситься до тварини. У конкретних аспектах, тварина являє собою ссавця. "Суб'єкт" також відноситься, наприклад, до приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів та інших подібних тварин. У конкретних варіантах здійснення, суб'єкт являє собою людину.
Використовуваний у винаході термін "інгібування" відноситься до полегшення або пригнічення даного стану, симптому або розладу або захворювання, або до значного зменшення вихідної активності біологічного впливу або процесу, або до зниження
Зо життєздатності, числа або темпів приросту бактеріальної популяції.
Використовуваний у винаході термін "лікування" будь-якого захворювання або розладу відноситься, у одному варіанті здійснення, до полегшення захворювання або розладу (тобто уповільнення або пригнічення або зменшення розвитку захворювання або, щонайменше, одного з його клінічних симптомів). У іншому варіанті здійснення "лікування" відноситься до полегшення або поліпшення, щонайменше, одного фізичного параметру, у тому числі параметру, який пацієнт може не відчувати. У ще одному варіанті здійснення, "лікування" відноситься до модулювання захворювання або розладу, або фізично, (наприклад, стабілізацією симптому, що відчувається), фізіологічно (наприклад, стабілізацією фізичного параметру), або і тим і іншим способом. У ще одному варіанті здійснення, "лікування" відноситься до запобігання або відстрочки виникнення або розвитку або прогресування захворювання або розладу.
Мається на увазі, що використовувані у контексті даного винаходу (зокрема, у контексті пунктів формули винаходу) форми однини охоплюють як форму однини, так і форму множини, якщо у винаході не зазначено інакше або це однозначно не суперечить контексту.
Усі описані у винаході методи можуть бути здійснені у будь-якому підходящому порядку, якщо у винаході не зазначене інакше, або ж це однозначно не суперечить контексту.
Використання у винаході будь-яких прикладів або ілюстративних виразів (наприклад, "такий як") має своєю метою тільки більш докладне пояснення винаходу та не накладає на обсяг винаходу або ж пункти формули винаходу ніяких обмежень.
Термін "антибактеріальний засіб" відноситься до засобів, синтезованих або модифікованих у лабораторії, які мають або бактерицидну, або бактеріостатичну активність. У цьому контексті, "активний" засіб буде інгібувати ріст Р. аегидіпоза та/або інших грамнегативних бактерій. Термін "Інгібування росту" вказує на зменшення темпів росту числа популяції конкретної бактерії. Таким чином, термін включає ситуації, коли популяція бактерій росте, але з меншою швидкістю, а також ситуації, коли ріст популяції припиняється, так само як і ситуації, коли число бактерій у популяції знижується або навіть популяція знищується.
Термін "бета-лактамний антибіотик" відноситься до антибактеріального агенту, який містить 4--ленне лактамне кільце, яке також називають як бета-лактам, що має антибактеріальну активність. Класи бета-лактамних антибіотиків включають пеніциліни, цефалоспорини, монобактами, карбапенеми, оксапенеми, цефеми, карбацефеми, оксацефеми, пенеми, пенами, 60 сульбактами та клавами. Певні бета-лактамні антибіотики, які підходять для застосування у способах та композиціях даного винаходу, розкриті у цьому описі, та включають азтреонам, піперацилін, цефтазидим, меропенем та бета-лактам 5.
Термін "бета-лактамаза", як використано у цьому описі, відноситься до ферментативної активності, яку має або показує бактерія, яка каталізує розкладання або дезактивацію бета- лактамного антибіотику. Як правило, вона каталізує гідроліз бета-лактамного кільця моноциклічного або біциклічного бета-лактамного антибіотику, та експресується у грам- негативній або грам-позитивній бактерії, яка може викликати інфекцію у суб'єктів-ссавців, особливо у людей. Бета-лактамази, у яких є особлива зацікавленість, включають бета- лактамази Класу А (включаючи бета-лактамази розширеного спектру та серінові карбопенеми), а також Класів С та 0.
Термін "інгібітор бета-лактамази" або "ВІ", як використано у цьому описі, відноситься до сполуки, яка інгібує щонайменше одну бактеріальну бета-лактамазу. Це означає, що він інгібує щонайменше один член класів серінових бета-лактамаз, наприклад, бета-лактамазу Класу А, С або Ю. Знижуючи бета-лактамазну активність, ці сполуки посилюють активність бета-лактамного антибіотику, що використовується у комбінації з ВІЇ; цей ефект називається у цьому описі потенціюванням, так як ВІЇ сам по собі не має значної антибактеріальної активності, але підвищує або потенціалізує антибактеріальну активність антибіотику у бактерії, що має бета- лактамазну активність. Потенціювання є результатом того факту, що ВІ! дозволяє бета- лактамному антибіотику діяти довше іп мімо у межах бактеріального періплазматичного простору або у безпосередній близькості до бактеріальних патогенів, роблячи антибіотик більш ефективним, або роблячи його ефективним при нижчій дозі, ніж була б необхідна за відсутності
ВІ! Формули (А). Переважно, ВІ! є ефективним при 50 95 концентрації інгібітору нижче приблизно 100 мкг/мл (мікрограмів/мл), або нижче приблизно 50 мкг/мл, або нижче приблизно мкг/мл. 25 Підходящі бета-лактамні антибіотики для застосування у комбінації з ВІ! даного винаходу включають, наприклад, азтреонам, іміпенем, ертапенем, меропенем, доріпенем, біапенем, піперацилін, цефтріаксон, цефоперазон, цефотаксім, цефтазидим, цефтолозан, цефепім, паніпенем, тікарцилін, ампіцилін, амоксицилін, карбеніцилін, азлоцилін, мезлоцилін, тікарцилін, цефоперазон, бета-лактам 5 (показаний у цьому описі) та подібні.
Зо "Необов'язково заміщена" відноситься до групи, яка може бути заміщена у одному або більше положеннях за допомогою будь-якого одного або будь-якої комбінації радикалів, перерахованих далі. Таке заміщення включає заміну атому водню незаміщеної групи на інший фрагмент; тому, число замісників, які можуть бути введені у будь-яку незаміщену групу, дорівнює числу атомів водню у незаміщеній групі Якщо не зазначене інакше, тоді "необов'язково заміщена" означає, що можуть бути додані до трьох неводневих заміщуючих груп. "Галоген", як використано у цьому описі, може являти собою фтор, хлор, бром або йод. "Сі-Св алкіл" або "Сів алкіл" як використано у цьому описі, позначає лінійний або розгалужений алкіл, що має 1-6 вуглецевих атомів. Якщо зазначено різне число вуглецевих атомів, наприклад, Св або Сз, тоді визначення повинно бути інтерпретоване відповідним чином, наприклад, "С1і-Са алкіл" буде включати метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор- бутил та трет-бутил. "Сі-Св алкокси" або "Сі алкокси", як використано у цьому описі, позначає лінійний або розгалужений алкокси, що має 1-6 вуглецевих атомів. Якщо зазначено різне число вуглецевих атомів, наприклад, Св або Сз, тоді визначення повинно бути інтерпретоване відповідним чином, наприклад, "С1-Са« алкокси" буде являти собою метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси та трет-бутокси. "бі-С4-галогеналкіл" або "С.і.4« галогеналкіл", як використано у цьому описі, позначає лінійний або розгалужений алкіл, що має 1-4 вуглецевих атомів, у якому, щонайменше, один водень замінений на галоген. Якщо зазначено різне число вуглецевих атомів, наприклад, Сє або Сз, тоді визначення повинно бути інтерпретоване відповідним чином, наприклад "С1-С4- галогеналкіл" буде являти собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил, які мають, щонайменше, один водень, заміщений за допомогою галогену, наприклад, де галоген являє собою фтор: СЕзСг»-, (СЕз)2СН-, СНа-СЕ»-, СЕзСі»-, СЕз, СІ2Н-,
СЕЗСЕ2СНСЕ»: або СЕЗСЕ2СЕ2С г »-. "Сз-Св-циклоалкіл" або "Сзя циклоалкіл", як використано у цьому описі, відноситься до насиченого моноциклічного вуглеводневого кільця, що містить від З до 8 вуглецевих атомів.
Приклади таких груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Якщо зазначено різне число вуглецевих атомів, наприклад, Сз-Сє6, тоді визначення повинно бути 60 інтерпретоване відповідним чином.
"4-8 членний гетероцикліл", "5-6 членний гетероцикліл", "3-10 членний гетероцикліл", "3-14 членний гетероцикліл", "4-14 членний гетероцикліл" та "5-14 членний гетероцикліл", відносяться відповідно до 4-8--ленних, 5-6 членних, 3-10 членних, 3-14 членних, 4-14 членних та 5-14 членних гетероциклічних кілець, що містять від 1 до 7, від 1 до 5 або від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню та сірки, які можуть бути насиченими або частково насиченими. "Гетероциклічний" може бути використаний взаємозамінно з "гетероциклільний". Гетероциклічна група може бути приєднана через гетероатом або вуглецевий атом. Термін "гетероцикліл" включає кільцеві групи з одним кільцем, конденсовані кільцеві групи та місткові групи. Приклади таких гетероциклілів включають, але цим не обмежуючи, піролідин, піперидин, піперазин, оксазолідин, піролідинон, морфолін, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, тетрагідротіопіран, тетрагідропіран, 1,4-діоксан, 1,4- оксатіан, 8-азабіцикло-І3.2.1|октан, 3,6-діазабіциклої|3.2.1|октан, З-окса-8-аза- біцикло|3.2.1|октан, 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|октан, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептан, 2,5- діазабіцикло|2.2.1|гептан, азетидин, етилендіоксо, окстан та тіазолідин. Переважно, щоб гетероциклічна або гетероциклільна група являла собою насичену або частково насичену моноциклічну групу, якщо не зазначено інакше, та містила 5-7 кільцевих атомів з числом до двох гетероатомів, вибраних з М, О та 5, як кільцеві атоми. У деяких варіантах здійснення, гетероциклічна група додатково включає біциклічні кільцеві системи, що містять 1 або 2 гетероатоми, такі як М, О або 5, як кільцеві атоми, та що включають два конденсовані 3-, 4-, 5- або б-членні кільця, такі як З-азабіцикло|3.1.0О)гексан, 8-азабіциклоЇ3.2.1|октан, 3,8- діазабіцикло|3.2.1|октан, З-окса-8-азабіциклоЇ3.2.1|октан, 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|октан, 2- окса-5-азабіциклої|2.2.1|гептан, 2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан. "Гетероарил" являє собою повністю ненасичене (ароматичне) кільце. Термін "гетероарил" відноситься до 5-14 членної моноциклічної або біциклічної або трициклічної ароматичної кільцевої системи, що має від 1 до 8 гетероатомів, вибраних з М, О та 5. Звичайно, гетероарил являє собою 5-10 членну кільцеву систему (наприклад, 5-6 членний моноцикл або 8-10 членний біциклу або 5-6 членну кільцеву систему. Якщо не зазначено інакше, то, переважно, щоб гетероарил являв собою ізольоване 5-6-членне кільце, яке містить до 4 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, як кільцеві атоми. Типові гетероарильні групи включають фуран, ізотіазол, тіадіазол,
Ко) оксадіазол, індазол, індол, хінолін, 2- або 3-тієніл; 2- або 3-фурил; 2- або З-піроліл; 1-, 2-, 4- або
Б-імідазоліл; 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл; 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 4- або 5- оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 3- або 5-(1,2,4-триазоліл), 4- або 5-(1,2,3-триазоліл), тетразоліл, триазин, піримідин, 2-, 3- або 4-піридил, 3- або 4-піридазиніл, 3-, 4- або 5-піразиніл, 2-піразиніл, та 2-, 4- або 5-піримідиніл.
Термін "гідрокси" або "гідроксил" відноситься до групи -ОН, або при використанні як частини назви групи, такої як гідроксиалкіл, він відноситься до названої групи, заміщеної за допомогою -
Он. "Увітеріон" являє собою молекулу, яка має як позитивно-заряджені, так і негативно- заряджені групи, але не має загального заряду, тобто заряди ж та - компенсуються всередині молекули. Для того, щоб перетворити аніонну молекулу у нейтральну молекулу, аніони, як правило, мають замінюватися нейтральними групами, але, щоб перетворити аніонну молекулу у цвітеріон, нейтральну групу замінюють на катіонну групу.
Сполуки Формули (А) існують у вільній формі, у вигляді солі або у вигляді цвітеріону. У цьому описі, поки не зазначено інше, вираз, такий як "сполуки Формули (А)", слід розуміти як такий, що охоплює сполуки у будь-якій формі, наприклад, у формі вільної основи або солі приєднання кислоти або обмінної солі. Солі, які можуть бути неприйнятними для фармацевтичних застосувань, але які можуть бути використані, наприклад, для виділення або очищення вільних сполук Формули (А), такі як пікрати або перхлорати, також включаються. Для терапевтичного застосування використовують тільки фармацевтично прийнятні солі, цвітеріони або вільні сполуки (де необхідно, у формі фармацевтичних препаратів), та тому вони є кращими. Солі являють собою переважно фізіологічно прийнятні солі, утворені, якщо це можливо, шляхом додавання кислоти або основи або шляхом іонного обміну.
Сполуки Формули (А) можуть існувати у формі різних цвітеріонів. Наприклад, сполуки
Формули (А) можуть показувати протоновані аміно-групи та депротоновані сульфат-групи. У цьому описі, малюнки сполук у вільній формі також включають інші можливі цвітеріони.
Цвітеріони сполук Формули (А) також охоплюються даним винаходом.
Сполуки Формули (А) можуть існувати у оптично активній формі або у формі сумішей оптичних ізомерів, наприклад, у формі рацемічних сумішей або діастереомерних сумішей.
Зокрема, асиметричний) атом(и) вуглецю можуть бути присутніми у сполуках Формули (А) та їх бо солях. Усі оптичні ізомери та їх суміші, включаючи рацемічні суміші, охоплюються даним винаходом. У заявці описані різні варіанти здійснення винаходу. Слід мати на увазі, що характерні риси, зазначені у кожному варіанті здійснення, можуть бути об'єднані з іншими зазначеними характерними рисами з одержанням додаткових варіантів здійснення. Приведені далі пронумеровані варіанти здійснення являють собою деякі аспекти винаходу.
У одному варіанті втілення, даний винахід забезпечує сполуки Формули (А): в! 2 7 2 її 2 р о--, и
Н
М й М, ) ОоОЗН де р приймає значення 1 або 2;
В" та В? незалежно вибирають з Н та С.1-Сх алкіл, необов'язково заміщений за допомогою до трьох груп, вибраних з галогену, СМ, -ОЕК, оксо та -МАВ"; 7 являє собою МЕЗ або М-ОВЗ;
ВЗ незалежно вибирають у кожному випадку з Н, Су та С1-Сх алкіл, необов'язково заміщений за допомогою до трьох груп, вибраних з Су, галогену, СМ, -ОК та -МАВ";
Су являє собою Сз-Сє циклоалкільне кільце або 4-6 членне гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з М, О та 5 як кільцевих членів, та Су є необов'язково заміщеним за допомогою до трьох груп, вибраних з оксо, галогену, С1-С2 алкілу,
СМ, -ОК та -МКЕ"; та
Е та К" незалежно вибирають з Н та С1-С: алкілу, необов'язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з галогену, -ОН, -СМ, -0-(С1-Са алкіл), оксо, -МН», -МН(С1-Са алкіл), та -М(С1-Сха алкіл)», або К та К" взяті разом з атомом азоту, до якого вони обидва прикріплені, можуть утворювати кільце, вибране з таких як: піперидин, морфолін, піролідин та азетидин, де кільце є необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з галогену, С1-С2 алкілу, -ОН, -СМ, -0-(С1-Са алкіл), оксо, -МН», -МН(С1-Са алкіл) та -М(С1-Са алкіл)»; або їх сіль або цвітеріонну форму.
Певні варіанти втілення цих сполук включають сполуки наступних формул: йк 3 в! х в (СН2)»-з
МА М--- 7 р 2 о-ї, А о-ї, 2 н Н 4
М М
Я
(Ф) О503 (А-1 У; Ф) оБОоЗН (А-га); або нім (СНа)»-з
Мт, р-ї
Н
М й М, в) оБОоЗН (А-25); або їх сіль або цвітеріонну форму.
Варіант втілення, у якому є особлива зацікавленість, являє собою сполуку Формули (1):
В,
І-й ої, А й.
Н
М а в ово (у2, ( де:
В" та К2 незалежно вибирають з Н та С.і-Са алкілу, необов'язково заміщеного за допомогою до трьох груп, вибраних з галогену, СМ, -ОК, оксо та -МАВ"; 7 являє собою МЕЗ або М-ОВЗ;
ВЗ незалежно вибирають у кожному випадку з Н, Су, та Сі-С4 алкілу, необов'язково заміщеного за допомогою до трьох груп, вибраних з Су, галогену, СМ, -ОЕК та -МАВ";
Су являє собою Сз-Сє циклоалкільне кільце, або 4-6 членне гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з М, О та 5 як кільцевих членів, та Су є необов'язково заміщеним за допомогою до трьох груп, вибраних з оксо, галогену, С1-Сг алкілу,
СМ, -ОК та -МКЕ"; та
Е та К" незалежно вибирають з Н та С1-С: алкілу, необов'язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з галогену, -ОН, -СМ, -О-(С1-Са алкіл), оксо, -МН», -МН(С1-Сха алкіл) та -М(С1-Са4 алкіл)г», або КЕ та К" взяті разом з атомом азоту, до якого вони обидва прикріплені, можуть утворювати кільце, вибране з таких як: піперидин, морфолін, піролідин та азетидин, де кільце є необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з галогену, С1-С2 алкілу, -ОН, -СМ, -0-(С1-Са алкіл), оксо, -МН», -МН(С1-Са алкіл) та -М(С1-Са алкіл)»;
У являє собою катіонну групу; п приймає значення 0 або 1; та коли п приймає значення 0, сполука Формули І має цвітеріонну форму.
Кожна зі сполук Прикладів, показаних у цьому описі, являє собою спеціальний варіант втілення даного винаходу.
Сполука за будь-яким з попередніх варіантів втілення, у якій 7 являє собою МКУ, та КЗ являє собою Н або С1-Са алкіл, необов'язково заміщений за допомогою -ОК або -
МЕ", або її сіль або цвітеріонна форма.
Сполука за варіантом втілення 4, у якій КЗ являє собою Сі-С2 алкіл, необов'язково заміщений за допомогою -ОК або -МЕКК", або її сіль або цвітеріонна форма.
Сполука за варіантом втілення 4, у якій ЕЗ являє собою Н, або її сіль або цвітеріонна форма.
Сполука за будь-яким з варіантів втілення 1-6, де КЕ" та КВ? обидва являють собою Н, або її
Зо сіль або цвітеріонна форма.
Сполука за варіантом втілення 1, яка має цю структуру: х у (СН2)»-з х
Мен, о-х, ;
Н
М у де Х являє собою -ОК або -МА В";
У являє собою катіонну групу; п приймає значення 0 або 1; та коли п приймає значення 0, сполука Формули ІІ має цвітеріонну форму.
Сполука за варіантом втілення 1, яку вибирають з:
У
Мм-- попи и" ві о-х»., І о-, -.
Н Н
М М
М М
2 У (с) Й, х в; о5о3 (У) (с) о8о3 (у іх - и о-», х
Н
М у; х, в; ово (у2) нМ---, "ее і ОН тан о---, Х, Ж А
Н он
М М
Д-- Д--к б ово? (2) в; ово (у2) 3 в о-, їх
Н
М ль; б ово? (72), у;
М-- ненпатнх щи и о--, ях о-,, те
Н Н 4
М М
М М й М (о) й й о ово (а о ово (У як їх сіль або цвітеріонна форма.
Сполука за будь-яким з попередніх варіантів втілення, у якій п приймає значення 1 та У вибирають з натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, срібла, цинку та міді.
Сполука за будь-яким з попередніх варіантів втілення, у якій М являє собою натрій.
Сполука за будь-яким з попередніх варіантів втілення, яка являє собою фармацевтично прийнятну сіль або цвітеріон.
Варіант втілення, у якому є особлива зацікавленість, являє собою сполуку Формули (МІ): в! 2 2-4 о, А
Ф
Н
М й М, (в) О-А (мі), де:
В" та К2 незалежно вибирають з Н та С.і-Са алкілу, необов'язково заміщеного за допомогою до трьох груп, вибраних з галогену, СМ, -ОК, оксо та -МАВ"; 7 являє собою МЕЗ або М-ОВЗ;
ВЗ незалежно вибирають у кожному випадку з Н, Су, та Сі-С4 алкілу, необов'язково заміщеного за допомогою до трьох груп, вибраних з Су, галогену, СМ, -ОЕК та -МАВ";
Су являє собою Сз-Сє циклоалкільне кільце або 4-6 членне гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з М, О та 5 як кільцевих членів, та Су є необов'язково заміщеним за допомогою до трьох груп, вибраних з оксо, галогену, С1-Сг алкілу,
СМ, -ОК та -МКЕ"; та
Е та К" незалежно вибирають з Н та С1-С:4 алкілу, необов'язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з галогену, С1-С2 алкілу, -ОН, -СМ, -О-(С1-С4 алкіл), оксо, -МН», -
МН(Сі-Са алкіл), та -М(С1-Са алкіл)г, або ЕК та Е", взяті разом з атомом азоту, до якого вони обидва прикріплені, можуть утворювати кільце, вибране з таких як: піперидин, морфолін, піролідин та азетидин, де кільце є необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з галогену, С1-С2 алкілу, -ОН, -СМ, -О-(С1-Са алкіл), оксо, -МН»е, -МН(С:1-Са алкіл) та -
М(С1-Сха алкіл)»;
А являє собою Н або -СН2-РиІї, де Рі являє собою феніл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними з галогену, С1і-Са алкілу, Сі-С4 алкокси; або її сіль або цвітеріон.
Варіант втілення, у якому є особлива зацікавленість, являє собою сполуку формули (МІ):
НМ-, о :
Н
М й М, (о); о5ОзМа
Сполука за варіантом втілення 12 у кристалічній формі.
Сполука за варіантом втілення 13, яка показує ендотерму диференційної скануючої калориметрії у інтервалі між 283 "С та 350 "С.
Зо Сполука за варіантом втілення 13, характеризується ХКРО піками при дифракційних кутах (2тета) 8,3 та 16,6 градусів.
Сполука за варіантом втілення 15, яка додатково характеризується одним або більше додатковими ХЕРО піками при дифракційних кутах (2тета) 25,1 або 31,3 градусів.
Сполука за варіантом втілення 16, яка додатково характеризується одним або більше додатковими ХКЕРО піками при дифракційних кутах (2тета) 27 4 або 28,7 градусів.
Сполука за варіантом втілення 17, яка додатково характеризується додатковими ХКРО піками при дифракційних кутах (2тета) 19,5 градусів або 21,7 градусів.
Спосіб одержання сполуки Формули (І),
в! -28 он А
Н
М
М й М о о о5087 (7) о) у відповідності з варіантом втілення 3, у вигляді її солі або цвітеріонної форми; де спосіб включає приведення у контакт сполуки Формули (І) в! 2 2-й о, А
Н
М
Д--к
У р о) ОО (І) у якій 7, ВЕ! та К2 та ЕЗ приймають значення, визначені у варіанті втілення 3, з сульфонілюючим агентом у присутності основи.
Спосіб за варіантом втілення 19, де 7 являє собою МЕЗ, та КЗ являє собою Н або С:1-С2 алкіл, необов'язково заміщений за допомогою -ОР. або -МА В", або її фармацевтично прийнятна сіль.
Спосіб за варіантом втілення 19 або 20, де сполука Формули (І) має формулу
Ге; х
Мен, ой А
Н
М
М у, М (є) о о8о57 (7. або її сіль або цвітеріонну форму.
Спосіб за будь-яким з варіантів втілення 19-21, де КЗ являє собою Н.
Сполуки Формули (ІІ) є корисними для синтезу сполук Формули (І), як описано у Варіанті втілення З та інших варіантах втіленнях, представлених вище.
Специфічні сполуки Формули (А) та Формули (І) включають:
НьЬМ х х
НМ М-- М--. о-й, А о-, : о--, :
М, М М,
Ф) Оо5ОЗН о, ОБОЗН (, ОБОЗН но -ж З ИтОМе
М--. М--. Шу т о- 0-5 о- рат Її х- ) О5ОЗН в) О5ОЗН о ОБОЗН нм» Ше я о-5,
М М й М, й М, в) О5ОЗН або , ОоБОЗН або їх сіль або цвітеріон.
У додатковому аспекті, винахід забезпечує:
Фармацевтичну комбінацію, що включає (а) перший терапевтичний засіб, який являє собою сполуку винаходу, наприклад, сполуку формули (А) або будь-якої її підформули, та (Б) другий терапевтичний засіб, як описано вище. Другий терапевтичний засіб являє собою, як правило, бета-лактамний антибіотик.
Описаний вище спосіб, що включає спільне введення, наприклад, одночасно або послідовно, терапевтично ефективної кількості сполуки даного винаходу, наприклад, сполуки формули (А) або будь-якої її підформули, яка описана у винаході, та описаного вище другого терапевтичного засобу.
Мається на увазі, що терміни "спільне введення" або "об'єднане введення" або інші подібні терміни, застосовувані у винаході, охоплюють введення вибраних терапевтичних засобів одному пацієнту, та передбачається, що вони включають схеми лікування, у яких терапевтичні засоби необов'язково вводять одним і тим же способом введення або у один і той же момент часу. Комбіновані препарати також входять у обсяг даного винаходу. Введення фармацевтичної комбінації винаходу дає у результаті позитивний ефект, наприклад, синергетичний терапевтичний ефект у порівнянні з монотерапією, при якій використовують тільки один з її фармацевтично активних інгредієнтів.
Кожен компонент комбінації згідно із цим винаходом може бути введений окремо, разом або у будь-якій їх комбінації.
Зі сполуки винаходу та будь-якого додаткового засобу можуть бути приготовлені окремі лікарські форми. Як варіант, для зменшення числа лікарських форм, що вводяться пацієнту, зі сполуки винаходу та будь-якого додаткового засобу може бути приготовлена одна спільна лікарська форма у будь-якій комбінації. Наприклад, зі сполуки винаходу може бути приготовлена одна лікарська форма, а з додаткового засобу може бути приготовлена інша лікарська форма. Будь-які окремі лікарські форми можуть бути введені у один і той же момент часу або у різні моменти часу.
Як варіант, композиція цього винаходу включає описаний у винаході додатковий засіб.
Кожен компонент може бути присутнім у індивідуальних композиціях, комбінації композицій або у одній єдиній композиції.
Сполуки винаходу можуть бути отримані за допомогою наведених нижче загальних методів синтезу, конкретні приклади яких описані більш докладно у розділі прикладів.
Сполуки даного винаходу та проміжні сполуки можуть бути також перетворені одна у іншу за допомогою методів, добре відомих спеціалістам у цій галузі.
У межах цього опису, "захисною групою" називають тільки групу, що легко віддаляється, яка не входить у структуру конкретно заданого кінцевого продукту сполук даного винаходу, якщо з контексту не випливає інше. Захист функціональних груп за допомогою таких захисних груп, захисні групи самі по собі та реакції їх руйнування описані, наприклад, у стандартних довідкових виданнях, таких як у). Б. МУ. МесОтіє, "Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс Спетівігу", Рієпит Ргевзв,
Гопдоп апі Мем/ Моїк 1973, у Т. МУ. Стеєпе та Р. сх. М. МУшів5, "Ргоїесіїме Стоирв іп Огдапіс
Зупіпезів", третє видання, М/йїєу, Мем/ Моїк 1999, у "Те Рерійдев"; том З (редактори: Е. Сто55 та
У. Меіеппоїег), Асадетіс Ргевз5, Гопдоп апа Мем/ МоїКк 1981, у "Ме подеп адег огдапізснеп Спетів" (Методи органічної хімії), Ношреп МУ/єуї, 4-те видання, том 15/І, б«є0гу Тнієте Мепад, зішдатн 1974, у Н.-О. ЧакирбКе та Н. УЧезснКеїї, "Атіпозацйгеп, Рерійде, Ргоївіпе" (Амінокислоти, пептиди, білки), Меїад Спетіє, М/єіпнєїт, Оєеєпієїа Веасиі, апа Вавзеї! 1982, та у доснеп І ептапп, "Снетіє дег Копіеппуагаїє: Мопозасспагіде ипа Оегімаїе" (Хімія вуглеводнів: моносахариди та похідні),
Сеогуд Тпіеєте Мепйад, 2ішйНдай 1974. Особливістю захисних груп є те, що вони можуть бути легко видалені (тобто без протікання небажаних вторинних реакцій), наприклад, шляхом сольволізу, відновлення, фотолізу або, як варіант, при фізіологічних умовах (наприклад, у результаті ферментативного розщеплення).
Солі сполук даного винаходу, що мають, щонайменше, одну солеутворюючу групу, можуть бути отримані за відомими для спеціалістів у цій галузі методами. Наприклад, солі сполук даного винаходу, що мають кислотні групи, можуть бути утворені, наприклад, шляхом обробки сполук, або солі сполук, такі як тетрабутиламонійна сіль, за допомогою сполук металів, таких як солі лужних металів з відповідними органічними карбоновими кислотами, наприклад, натрієвої солі 2-етилгексанової кислоти у відповідному підходящому розчиннику, такому як суміш ізобутанол/вода, який може сприяти осадженню небажаної іонної пари (наприклад, тетрабутил- амонію 2-етилгексаноат, якщо використовується тетрабутиламонійна сіль). Переважно, сіль сполуки даного винаходу, така як амонійна сіль, може бути піддана дії іонообмінної смоли у її формі з лужним металом або лужно-земельним металом для сприяння протиіїонному обміну.
Солі приєднання кислоти або обмінні солі сполук даного винаходу одержують за загальноприйнятими методами, наприклад, шляхом обробки сполук за допомогою кислоти або підходящого аніоно-обмінного реагенту. Цвітеріони або внутрішні солі сполук даного винаходу, що містять солеутворюючі групи з кислотними та лужними властивостями, наприклад, вільну сульфатну групу та вільну аміногрупу, можуть бути отримані, наприклад, шляхом нейтралізації солей, таких як солі приєднання кислоти, до ізоелектричної точки, наприклад, за допомогою слабких основ, або шляхом обробки за допомогою іонообмінників.
Солі можуть бути перетворені у вільні форми сполук за методами, добре відомими спеціалістам у цій галузі. Гідрохлоридні солі можуть бути перетворені, наприклад, шляхом
Зо обробки за допомогою підходящого основного агенту. Суміші ізомерів, які можуть бути одержані відповідно до даного винаходу, в основному можуть бути відділені за способом, відомим фахівцям, кваліфікованим у даній галузі техніки, у окремі ізомери; діастереоїзомери можуть бути розділені, наприклад, шляхом розподілу між поліфазними сумішами розчинників, перекристалізації та/або хроматографічного розділення, наприклад, за допомогою силікагелю або, наприклад, шляхом рідинної хроматографії середнього тиску за допомогою колонки з оберненою фазою, та рацемати можуть бути розділені, наприклад, шляхом утворення солей з оптично чистими солеутворюючими реагентами та розділення отриманої таким чином суміші діастереоізомерів, наприклад, методами фракційної кристалізації або хроматографії у колонках з оптично активними матеріалами.
Проміжні сполуки та кінцеві продукти можуть бути піддані додатковій обробці та/або очищені за стандартними методами, наприклад, з використанням хроматографічних методів, методів розподілу, кристалізації (перекристалізації) та інших подібних методів.
Наступне застосовне у цілому до всіх процесів синтезу, згаданих у винаході.
Усі стадії процесу одержання сполук винаходу можуть бути проведені при реакційних умовах, які відомі спеціалістам у цій галузі, у тому числі при конкретно зазначених умовах, за відсутності або, звичайно, у присутності розчинників або розріджувачів, що включають, наприклад, розчинники або розріджувачі, які є інертними у відношенні використовуваних реагентів та які розчиняють їх, за відсутності або у присутності каталізаторів, конденсуючих реагентів або нейтралізуючих реагентів, наприклад, іонообмінників, таких як катіонообмінники, наприклад, у НУ формі, в залежності від природи реакції та/(або реагентів, при зниженій, нормальній або підвищеній температурі, наприклад, у діапазоні температур від приблизно -100 об до приблизно 190 С, у тому числі, наприклад, від приблизно -80 "С до приблизно 150 С, наприклад, при температурі від -80 "С до -60 С, при кімнатній температурі, при температурі від -20"С до 40"С або при температурі кипіння розчиннику з використанням зворотного холодильнику, при атмосферному тиску або у закритій посудині, у відповідних випадках, при підвищеному тиску, та/або у інертній атмосфері, наприклад, у атмосфері аргону або у атмосфері азоту.
На всіх стадіях реакцій, утворювані суміші ізомерів можуть бути розділені на індивідуальні ізомери, наприклад, діастереоїзомери або енантіомери, або на будь-які необхідні суміші бо ізомерів, наприклад, рацемати або суміші діастереоізомерів.
Розчинники, які підходять для проведення будь-якої конкретної реакції, можуть включати розчинники, які зазначені конкретно, або, наприклад, воду, складні ефіри, такі як нижчий алкіл- нижчі алканоати, наприклад, етилацетат, прості ефіри, такі як аліфатичні прості ефіри, наприклад, діетиловий ефір, або циклічні прості ефіри, наприклад, тетрагідрофуран або діоксан, рідкі ароматичні вуглеводні, такі як бензол або толуол, спирти, такі як метанол, етанол або 1- або 2-пропанол, нітрили, такі як ацетонітрил, галогеновані вуглеводні, такі як метиленхлорид або хлороформ, аміди кислот, такі як диметилформамід або диметилацетамід, основи, такі як гетероциклічні азотисті основи, наприклад, піридин або М-метилпіролідин-2-он, ангідриди карбонових кислот, такі як ангідриди нижчих алканових кислот, наприклад, оцтовий ангідрид, циклічні, лінійні або розгалужені вуглеводні, такі як циклогексан, гексан або ізопентан, метилциклогексан, або суміші цих розчинників, наприклад, водні розчини, якщо при описі процесів не зазначене інше. Такі суміші розчинників можуть бути також використані при наступній обробці реакційної суміші, наприклад, методом хроматографії або розподілу.
Сполуки даного винаходу, у тому числі їх солі, можуть бути отримані у формі гідратів, або, наприклад, їхні кристали можуть включати розчинник, використовуваний для кристалізації.
Можуть бути присутніми різні кристалічні форми.
Усі вихідні матеріали, компоненти структури, реагенти, кислоти, основи, дегідратуючі засоби, розчинники та каталізатори, використовувані для синтезу сполук даного винаходу, або забезпечуються промисловістю, або можуть бути отримані за методами органічного синтезу, відомими будь-якому спеціалісту у цій галузі.
Термін "оптичний ізомер" або "стереоїзомер" відноситься до будь-якої з різних стереоізомерних конфігурацій, які можуть існувати для даної сполуки даного винаходу, та він включає геометричні ізомери. Слід мати на увазі, що замісник може бути приєднаний до вуглецевого атому з хіральним центром. Термін "хіральний" відноситься до молекул, які не мають властивості сумісності з їх дзеркальним зображенням, тоді як термін "ахіральний" відноситься до молекул, які сумісні з їх дзеркальним зображенням. Тому, винахід включає енантіомери, діастереомери або рацемати сполуки. "Енантіомери" являють собою пари стереоізомерів, які не сумісні із дзеркальним зображенням один одного. Суміш 1:1 пари енантіомерів являє собою "рацемічну" суміш. Цей термін використовують у відповідних
Зо випадках для позначення рацемічної суміші. "Діастереоізомери" являють собою стереоізомери, які мають, щонайменше, два асиметричні атоми, але які не є дзеркальними зображеннями один іншого. Абсолютну стереохімію вказують у відповідності з К-5 системою Кана-Інгольда-Прелога.
Коли сполука являє собою чистий енантіомер, стереохімія для кожного хірального вуглецю може бути зазначена як або К, або 5. Розділені сполуки, для яких абсолютна конфігурація невідома, можуть бути позначені як (х) або (-), у залежності від напрямку (правообертальна або лівообертальна), у якому вони обертають плоскополяризоване світло при довжині хвилі О лінії натрію. Деякі сполуки, описані у винаході, містять один або більше центрів або осей асиметрії та, у силу цього, можуть утворювати енантіомери, діастереомери та інші стереоізомерні форми, які можуть бути визначені у термінах абсолютної стереохімії як (К)- або (5)-.
У залежності від вибору вихідних матеріалів та методик, сполуки можуть бути присутніми у формі одного з можливих ізомерів або їх сумішей, наприклад, у формі чистих оптичних ізомерів або у формі сумішей ізомерів, таких як рацемати та діастереосізомерні суміші, у залежності від числа асиметричних вуглецевих атомів. Мається на увазі, що даний винахід включає всі такі можливі стереоізомери, у тому числі рацемічні суміші, діастереомерні суміші та оптично чисті форми. Оптично активні (К)- та (5)-ізомери можуть бути отримані шляхом використання хіральних синтонів або хіральних реагентів, або розділені за традиційними методами. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, замісник може бути у Е або 7 конфігурації. Якщо сполука містить дизаміщений циклоалкіл, циклоалкільний замісник може мати цис- або транс- конфігурацію. Передбачається, що всі таутомерні форми також входять у обсяг винаходу.
Будь-які отримані суміші ізомерів можуть бути розділені у силу фізико-хімічних відмінностей складових компонентів на чисті або практично чисті геометричні або оптичні ізомери, діастереомери, рацемати, наприклад, хроматографією та/або фракційною кристалізацією.
Будь-які отримані рацемати кінцевих продуктів або проміжних сполук можуть бути розділені на оптичні антиподи за відомими методами, наприклад, розділенням їх діастереомерних солей, отриманих з оптично активною кислотою або основою, та виділенням оптично активної кислотної або основної форми сполуки. Зокрема, таким чином може бути використаний фрагмент із лужними властивостями для розділення сполук даного винаходу на їхні оптичні антиподи, наприклад, дробовою кристалізацією солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, діадетилвинною кислотою, ди-О, О'- бо п-толуоїлвинною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10-
сульфоновою кислотою. Рацемічні продукти можуть бути також розділені хіральною хроматографією, наприклад, високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ) з використанням хірального адсорбенту.
Більше того, сполуки даного винаходу, у тому числі їх солі, можуть бути також отримані у формі їх гідратів або включати інші розчинники, використовувані для їхньої кристалізації.
Сполуки даного винаходу, за своєю природою або за задумом, можуть утворювати сольвати з фармацевтично прийнятними розчинниками (у тому числі з водою); тому, передбачається, що винахід охоплює як сольватовані, так і несольватовані форми. Термін "сольват" відноситься до молекулярного комплексу сполук даного винаходу (у тому числі їх сольових або цвітеріонних форм) з однією або більше молекулами розчиннику. Такі молекули розчиннику являють собою ті молекули розчиннику, які звичайно використовують у фармацевтиці та із приводу яких відомо, що вони є безпечними для реципієнта, наприклад, вода, етанол та інші подібні розчинники.
Термін "гідрат" відноситься до комплексу, у якому молекулою розчиннику є вода.
Сполуки даного винаходу, у тому числі їх солі, гідрати та сольвати, за своєю природою або за задумом, можуть утворювати поліморфи.
Використовувані у винаході терміни "сіль" або "солі" відносяться до солі приєднання кислоти або солі приєднання основи сполуки даного винаходу. "Солі" включають, зокрема, "фармацевтично прийнятні солі". Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості сполук цього винаходу та які, як правило, не є небажаними з біологічної або будь-якої іншої точки зору. У багатьох випадках, сполуки даного винаходу здатні утворювати солі з кислотами та/(або основами завдяки присутності аміногруп та/або сульфатнних груп або аналогічних їм груп.
Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти або обмінні солі можуть бути утворені з неорганічними кислотами та органічними кислотами, наприклад, ацетатні, аспартатні, бензоатні, безилатні, бромідні/гідробромідні, бікарбонатні/карбонатні, бісульфатні/сульфатні, камфорсульфонатні, хлоридні/гідрохлоридні, хлортеофілонатні, цитратні, етандисульфонатні, фумаратні, глюцептатні, глюконатні, глюкуронатні, гіпуратні, гідройодидні/йодидні, ізетіонатні, лактатні, лактобіонатні, лаурилсульфатні, малатні, малеатні, малонатні, манделатні, мезилатні, метилсульфатні, нафтоатні, напсилатні, нікотинатні, нітратні, октадеканоатні, олеатні, оксалатні,
Зо пальмітатні, памоатні, фосфатні/гідрофосфатні/дигідрофосфатні, полігалактуронатні, пропіонатні, стеаратні, сукцинатні, сульфосаліцилатні, тартратні, тозилатні та трифторацетатні солі.
Неорганічні кислоти або "аніонні групи", які можуть бути введені або з яких можуть бути утворені солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту та інші подібні неорганічні кислоти.
Органічні кислоти або "аніонні групи", які можуть бути введені або з яких можуть бути утворені солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, толуолсульфонову кислоту, сульфосаліцилову кислоту та інші подібні органічні кислоти. Фармацевтично прийнятні солі приєднання основи або обмінні солі можуть бути утворені з неорганічними та органічними основами.
Неорганічні основи або "катіонні групи", які можуть бути введені або з яких можуть бути утворені солі, включають, наприклад, солі амонію та металів з І-ХІЇ груп Періодичної таблиці. У конкретних варіантах здійснення, солі утворюють з катіонних груп - натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, срібла, цинку та міді; особливо підходящі солі включають солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію.
Органічні основи або "катіонні групи", які можуть бути введені або з яких можуть бути утворені солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, у тому числі природні заміщені аміни, циклічні аміни, іонообмінні смоли основної природи та інші подібні органічні основи. Конкретні органічні аміни включають ізопропіламін, бензатин, холінат, діеєтаноламін, діетиламін, лізин, меглумін, піперазин та трометамін.
Солі даного винаходу можуть бути синтезовані із фрагменту з лужними або кислотними властивостями за традиційними хімічними методами. Звичайно, такі солі можуть бути отримані за реакцією цих сполук у формі вільної кислоти зі стехіометричною кількістю відповідної основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат Ма, Са, Мод або К або інші подібні основи), або реакцією цих сполук у формі вільної основи зі стехіометричною кількістю відповідної кислоти.
Переважно, сіль сполуки даного винаходу, така як амонійна сіль, може бути піддана дії бо іонообмінної смоли у її формі з лужним металом або лужно-земельним металом для сприяння протиїонному обміну. Солі приєднання кислоти або обмінні солі сполук даного винаходу одержують за загальноприйнятими методами, наприклад, шляхом обробки сполук за допомогою кислоти або підходящого аніоно-обмінного реагенту. Цвітеріони або внутрішні солі сполук даного винаходу, що містять кислотні та основні солеутворюючі групи, наприклад, вільну сульфатну групу та вільну аміно групу, можуть бути утворені, наприклад, шляхом нейтралізації солей, таких як солі приєднання кислоти, до ізоелектричної точки, наприклад, за допомогою слабких основ, або шляхом обробки іонообмінниками. Такі реакції звичайно проводять у воді або у органічному розчиннику, або у суміші води та органічного розчиннику. Звичайно, за можливості, використовують неводне середовище, таке як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Додаткові приклади підходящих солей можна знайти, наприклад, у керівництвах "Кетіпдіоп'є РПагтасеціїса! 5сіепсе5", 201 еа., Маск Рибіїєпіпд Сотрапу,
Еазіюп, Ра., (1985) та "Напабоок ої Рпагтасешісаї! Зав: Ргорепіє5, ЗеїІесіюп, апа О5е" Бу 5їані апа М/ептшій (УМіеу-мсй, ММеїпнеїт, Септапу, 2002).
Крім того, передбачається, що будь-яка наведена у винаході формула представляє як немічені форми, так і ізотопно мічені форми сполук даного винаходу. Ізотопно мічені сполуки мають структури, зображувані у винаході формулами, за виключенням того, що один або більше атомів замінений атомом, що має обрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути введені у сполуки винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як 2Н, ЗН, "С, 190, 140, 15М, р тр, з2р, 855, 360, 125І, відповідно. Винахід включає різні ізотопно мічені сполуки даного винаходу, наприклад, сполуки, у яких є присутніми радіоактивні ізотопи, такі як ЗН та "С, або сполуки, у яких є присутніми нерадіоактивні ізотопи, такі як 2Н та 73С. Такі ізотопно мічені сполуки застосовують при дослідженні метаболізму (за допомогою 7"7С), при дослідженні кінетики реакцій (за допомогою, наприклад, Н або ЗН), у методах детектування або візуалізації, таких як позитрон-емісійна томографія (РЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ЗРЕСТ), у тому числі у дослідженнях розподілу лікарського засобу або субстрату у тканинах, або при радісоактивній терапії. Зокрема, "Є мічена сполука даного винаходу може бути особливо затребувана при дослідженнях методами РЕТ або 5РЕСТ. Ізотопно мічені сполуки даного винаходу, як правило, можуть бути отримані за традиційними методами, відомими спеціалістам у цій галузі, або методами, аналогічними тим, які описані у прикладах, що приводяться у винаході, та синтезах, використовуючи відповідний ізотопно мічений реагент замість раніше використовуваного неміченого реагенту.
Крім того, заміщення за допомогою більш важких ізотопів, зокрема, за допомогою дейтерію (тобто, "Н або 0), може надавати визначені терапевтичні переваги, обумовлені більш високою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшенням іп мімо періоду напіввиведення або зменшенням необхідної дози або поліпшенням терапевтичного індексу. Слід мати на увазі, що дейтерій у цьому контексті розглядається як замісник для сполуки даного винаходу.
Концентрацію такого більш важкого ізотопу, зокрема, дейтерію, можна охарактеризувати за допомогою фактору ізотопного збагачення. Використовуваний у винаході термін "фактор ізотопного збагачення" позначає відношення вмісту ізотопу у сполуці до поширеності зазначеного ізотопу у природі. Якщо замісник у сполуці цього винаходу позначений дейтерієм, тоді така сполука має фактор ізотопного збагачення для кожного позначеного атому дейтерію, щонайменше, 3500 (52,595 введення дейтерію на кожен позначений атом дейтерію), щонайменше, 4000 (60 95 введення дейтерію), щонайменше, 4500 (67,5 95 введення дейтерію), щонайменше, 5000 (75 95 введення дейтерію), щонайменше, 5500 (82,5 95 введення дейтерію), щонайменше, 6000 (90 95 введення дейтерію), щонайменше, 6333,3 (95 95 введення дейтерію), щонайменше, 6466,7 (97 96 введення дейтерію), щонайменше, 6600 (99 95 введення дейтерію) або, щонайменше, 6633,3 (99,5 95 введення дейтерію).
Фармацевтично прийнятні сольвати згідно з винаходом включають сольвати, у яких розчинник кристалізації може бути ізотопно заміщений, наприклад, на 020, де-ацетон, де-ДМСО.
Сполуки даного винаходу, які містять групи, здатні виконувати функції донорів та/або акцепторів для водневих зв'язків, можуть утворювати співкристали з відповідними речовинами, що утворюють співкристали. Ці співкристали можуть бути отримані зі сполук даного винаходу за відомими методами формування співкристалів. Такі методи включають подрібнювання, нагрівання, спільну сублімацію, спільне плавлення або контактування у розчині сполук даного винаходу з речовиною, що утворює співкристали, при умовах кристалізації та виділення утворених таким способом співкристалів. Підходящі речовини, що утворюють співкристали, включають речовини, описані у патентному документі УМО 2004/078163. Отже, винахід додатково пропонує співкристали, що включають сполуку даного винаходу. бо Усі описані у винаході методи можуть бути здійснені у будь-якому підходящому порядку,
якщо у винаході не зазначене інакше, або ж це однозначно не суперечить контексту.
Використання у винаході будь-яких прикладів або ілюстративних виразів (наприклад "такий як") має своєю метою тільки більш докладне пояснення винаходу та не накладає на обсяг винаходу або ж пункти формули винаходу ніяких обмежень.
Даний винахід пропонує нові сполуки, фармацевтичні композиції, що включають сполуки, та способи лікування грамнегативних бактеріальних інфекцій. Зокрема, сполуки можуть застосовуватися для лікування інфекцій, викликаних бактеріями ВигКпоїЇдегіа, Сйгобасівг,
Епіегорасієї, ЕзсПегіспіа, Кіерзіейа, Могдапеїйа, Реейдотопав, Ргоїєи5, ЗаІтопеїІа, 5еїтайа,
Асіпегорасіеєег, Васіегоїде5, Сатруїобасіег, Меїіббегіа або 5іепоїгорпотопах, у тому числі названими у винаході видами.
Заміщення за допомогою більш важких ізотопів, таких як дейтерій, тобто Н, може надавати визначені терапевтичні переваги, обумовлені більш високою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшенням іп мімо періоду напіввиведення або зменшенням необхідної дози, та, отже, може бути кращим за деяких обставин. Наприклад, дейтерієве заміщення по необмінних вуглеводневих зв'язках (наприклад, С-Н) може уповільнювати епімеризацію та/або метаболічне окиснення іп мімо.
Ізотопно мічені сполуки винаходу, тобто сполуки формули (І), можуть бути, як правило, отримані за традиційними методами, відомими спеціалістам у цій галузі, або методами, аналогічними тим, які описані у прикладах, що приводяться у винаході, та синтезах, використовуючи відповідний ізотопно мічений реагент замість раніше використовуваного неміченого реагенту.
У ще одному аспекті, винахід забезпечує спосіб лікування суб'єкта з бактеріальною інфекцією, де спосіб включає стадію введення суб'єкту, якщо це для нього необхідно, антибактеріально ефективної кількості сполуки винаходу, наприклад, сполуки Формули (А) або її солі, з фармацевтично прийнятним носієм, у комбінації з бета-лактамним антибіотиком.
Підходящі бета-лактамні антибіотики для застосування у цих способах включають, не обмежуючись наведеними, пеніциліни, такі як пеніцилін г, пеніцилін М, метицилін, оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін, нафцилін, ампіцилін, амоксицилін, карбеніцилін, тікарцилін, мезлоцилін, піперацилін, азлоцилін, темоцилін, цефалоспорини, такі як цепалосин, цефапірин,
Зо цефрадин, цефалоридин, цефазолін, цефамандол, цефуроксим, цефалексин, цефпрозил, цефаклор, лоракарбеф, цефокситин, цефінетазол, цефотаксім, цефтизоксим, цефтріаксон, цефоперазон, цефтазидим, цефіксим, цефподоксим, цефтибутен, цефдинір, цефпіром, цефепім, цефтолозан; карбапенеми, такі як доріпенем, іміпенем, меропенем, паніпенем, біапенем; та монобактами, такі як азтреонам, та бета-лактам 5, який розкритий у цьому описі. "Ефективна кількість" сполуки даного винаходу являє собою кількість, яка по суті посилює активність бета-лактамного антибіотику, використовуваного у комбінації зі сполукою даного винаходу, наприклад, кількість, яка робить антибіотик щонайменше у чотири рази більш активним проти цільової бактерії, тобто кількість, яка знижує мінімальну інгібуючу концентрацію (або "мінімальна інгібуюча концентрація", "МІС") для цільової бактерії у щонайменше 4 рази та переважно у щонайменше 8 разів. "Ефективна кількість" комбінації ВІЇ плюс бета-лактамний антибіотик, як використано у цьому описі, відноситься до кількості, ефективної для лікування бактеріальної інфекції у суб'єкта, як правило, людини. Ефективна кількість залежить від сприйнятливості інфікуючої бактерії до вибраного антибіотику та від ступеню потенціювання, що забезпечується ВІЇ, використовуваним у комбінації. Кваліфікований фахівець може визначити ефективну кількість такої комбінації, враховуючи параметри суб'єкта, якого необхідно лікувати, інфікуючу бактерію та використовувану комбінацію, яка може включати визначення МІС для певної комбінації на цільову бактерію. Як правило, бактерія, від якої лікують, являє собою таку, яка є резистентною до щонайменше деяких бета-лактамних антибіотиків, тому що бактерія експресує бета- лактамазну активність.
Сполуки винаходу також застосовують при лікуванні пацієнтів, що страждають на або схильні до шкірних інфекцій, пневмонії, сепсису, кистозного фіброзу, утворення ран, ускладнень при діабетичній стопі, ускладнень інтраабдомінальних інфекцій або ускладнень при інфекції сечовивідних шляхів та захворювань, що передаються статевим шляхом, викликаних грамнегативними або позитивними патогенами. Сполуки винаходу також застосовують при станах, які викликані видами бактерій Сйгобрасіег, Епіегорасіег, ЕбсПегіспіа, КіерзієПа,
Могдапеїа, Ргоїєив, ЗаІтопеїІа, Зетайа, Рвепдотопазв, Асіпеїобасієг, Васієгоїде5, ВигКпоїдетгіа,
Сатруобасіег, Меїізбзепйа або 5іепоїгорпотопах. Зокрема, способами винаходу піддають лікуванню бактеріальну інфекцію, викликану видами бактерій Сйгобасіег, Епіегобасівг, 60 Езспегіспіа, КІерзіва, МогдапеїІа, Ргоїеци5, ЗаІтопеїПІа, Зеггайа, Рзхейдотопавх або Асіпеїобасіег.
Конкретні види бактерій для такого лікування включають Сіїгобасіег їтеийпайїї, Сигобасіег Козегі,
Епіегорасієї сіоасає, Епіегорасієї Таесаї5, Епієгорасієї Таесішт, ЕзвсПегіспіа соїї, КіерзівєЇПа рпештопіа, Кіебзівїїа охуїоса, МогдапеїПа тогадапії, Ргоїєи5 тігабріїїв5, Заітопейа 5ресієв, Зетайна тагсезсеп5, Рзхепдотопах аегидіпоза та Асіпеобасіег рашйтаппії, а також Васіегоїде5 Ігадіїї5,
ВикПпоЇдепа серасіа, Сатруобрасіег |е)пі, Меїззепа допогппоеає та З(епоїгорпотопав тапорпіїа.
Під терміном "комбінація" мають на увазі або комбінований препарат у вигляді лікарської форми з разовою дозою, або набір або інструкції для спільного введення, при якому сполука даного винаходу та другий засіб - бета-лактамний антибіотик у комбінації можуть бути введені незалежно або разом у один і той же момент часу або окремо через проміжки часу, що, зокрема, дозволяє лікарським засобам, що входять у комбінацію, виявляти спільну, наприклад, синергетичну дію, або будь-яку комбінацію їх дій.
Варіант здійснення даного винаходу забезпечує сполуки даного винаходу у фармацевтичній комбінації з бета-лактамним антибіотиком та третім терапевтичним засобом. У деяких варіантах здійснення, третій терапевтичний засіб являє собою додатковий антибактеріальний засіб. У деяких варіантах здійснення, комбінація включає щонайменше один інший антибактеріальний агент, який може являти собою інший бета-лактамний антибіотик або інший антибактеріальний агент, вибраний з класів, описаних нижче. Необмежуючі приклади додаткових антибактеріальних засобів для застосування у фармацевтичних комбінаціях винаходу можуть бути вибрані з наступних груп: (1) макроліди або кетоліди, такі як еритроміцин, азитроміцин, кларитроміцин та телітроміцин; (2) бета-лактамні антибіотики, включаючи пеніцилін, такий як пеніцилін г, пеніцилін М, метицилін, оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін, нафцилін, ампіцилін, амоксицилін, карбеніцилін, тікарцилін, мезлоцилін, піперацилін, азлоцилін, темоцилін, цефалоспорин, такий як цепалосин, цефапірин, цефрадин, цефалоридин, цефазолін, цефамандол, цефуроксим, цефалексин, цефпрозил, цефаклор, лоракарбеф, цефокситин, цефінетазол, цефотаксім, цефтизоксим, цефтріаксон, цефоперазон, цефтазидим, цефіксим, цефподоксим, цефтибутен, цефдинір, цефпіром, цефепім, цефтолозан, та карбапенеми, такі як доріпенем, іміпенем,
Зо меропенем, паніпенем, та монобактами, такі як азтреонам, та бета-лактам 5, розкритий у цьому описі; (3) глікопептиди, такі як ванкоміцин та тейкопланін; (4) хінолони, такі як налідиксова кислота, оксолінова кислота, норфлоксацин, пефлоксацин, еноксацин, офлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, темафлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, грепафлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин, клінафлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, ситафлоксацин, ганефлоксацин, геміфлоксацин, делафлоксацин та пазуфлоксацин; (5) антибактеріальні сульфонаміди та антибактеріальні сульфаніламіди, у тому числі пара- амінобензойна кислота, сульфадіазин, сульфізоксазол, сульфаметоксазол та сульфаталідин; (6) аміноглікозиди, такі як стрептоміцин, неоміцин, канаміцин, пароміцин, гентаміцин, тобраміцин, амікацин, нетилміцин, спектиноміцин, сизоміцин, дибекалін, плазоміцин та ізепаміцин; (7) тетрацикліни, такі як тетрациклін, хлортетрациклін, демеклоциклін, міноциклін, окситетрациклін, метациклін, доксициклін, тигециклін та еравациклін; (8) рифаміцини, такі як рифампіцин (що також називається рифампіном), рифапентин, рифабутин, безоксазинорифаміцин та рифаксимін; (9) лінкозаміди, такі як лінкоміцин та кліндаміцин; (10) стрептограміни, такі як хінупристин та дафлопристин; (11) оксазолідинони, такі як лінезолід або тедизолід; (12) поліміксин, колістин та коліміцин; (13) триметоприм та бацитрацин; та (14) інгібітори ефлюксного насосу; (15) інгібітори бета-лактамази, такі як інгібітори метало-бета-лактамази.
Бета-лактам або другий антибактеріальний засіб може бути введений у комбінації зі сполуками даного винаходу, де бета-лактам або другий антибактеріальний засіб вводять до, одночасно або після сполуки або сполуки даного винаходу. Коли бажане одночасне введення сполуки винаходу із другим лікарським засобом, та спосіб введення є одним і тим же, тоді у цьому випадку зі сполуки винаходу та другого або третього лікарського засобу може бути приготовлена тільки одна єдина лікарська форма. Прикладом лікарської форми, що містить бо сполуку винаходу та другий або третій лікарський засіб, є внутрішньовенна ін'єкція.
Альтернативним прикладом є внутрішньом'язова ін'єкція розчину, що включає сполуку винаходу та другий або третій лікарський засіб.
Описані у винаході сполуки та композиції можуть бути використані або введені у комбінації з бета-лактамом та одним або більше терапевтичними засобами, які діють як імуномодулятори, наприклад, ко-стимулююча молекула або інгібітор імуноінгібуючої молекули або вакцина. Білок запрограмованої загибелі клітини (РО-1) являє собою інгібуючий представник розширеного
СО28/СТІ А4 сімейства Т-клітинних регуляторів (ОКазакКі еї аІ. (2002) Си Оріп Іттипої! 14: 391779-82; Веппей єї аї. (2003) У. Іттипої. 170:711-8)3. РО-1 експресує на активованих В- клітинах, Т-клітинах та моноцитах. РО-1 являє собою імуноінгібуючий білок, який негативно регулює ТСЕ сигнали (Ізпіда, У. еї аІ. (1992) ЕМВО .. 11:3887-3895; ВіапкК, С. еї аІ. (Ериь 2006
Оес. 29) Іттипої. Іттипоїйег. 56(5):739-745), та він активований при хронічних інфекціях.
Взаємодія між РО-1 та РО-Ї1 може виконувати функцію імунної контрольної точки, яка може приводити, наприклад, до зменшення інфільтруючих лімфоцитів, зменшення проліферації, опосередкованої Т-клітинним рецептором та/або до вислизання ракових або інфікованих клітин від імунологічного нагляду (бопод еї аї. (2003) У. Мої. Мед. 81:281-7; ВіапК еї аї!. (2005) Сапсег
Іттипої. Іпттипоїйег. 54:307-314; КопівНні єї аї. (2004) Сп. Сапсег Вев. 10:5094-100).
Пригнічення імунітету може бути спрямоване у зворотну сторону шляхом інгібування локальної взаємодії РО-1 з РО-11 або РО-І2; ефект є адитивним, коли також блокується взаємодія РО-1 з
РО-І2 (Імаї єї аї. (2002) Ргос. Ма!!. Асад. Зсі. ОБА 99:12293-7; Вгом/п еї аї. (2003) 9. Іттипої. 170:1257-66). Імуномодуляція може бути досягнута шляхом зв'язування або імуноінгібуючого білку (наприклад, РО-1), або зв'язуючих білків, які модулюють інгібуючий білок (наприклад, РО-
ІТ, РО-І 2).
У одному варіанті здійснення, комбіновані терапії винаходу включають імуномодулятор, який являє собою інгібітор або антагоніст інгібуючої молекули у молекулі імунної контрольної точки. У іншому варіанті здійснення, імуномодулятор зв'язує білок, який у нормі інгібує імуноінгібуючу молекулу контрольної точки. При використанні у комбінації з антибактеріальними сполуками, ці імуномодулятори можуть підсилювати протимікробну відповідну реакцію, та, отже, підвищувати ефективність у порівнянні з лікуванням тільки однією антибактеріальною сполукою.
Термін "імунна контрольна точка" відноситься до групи молекул на клітинній поверхні СЮО4
Зо та СО8 Т-клітин. Ці молекули можуть ефективно слугувати як "гальма" з метою знижувального модулювання або інгібування адаптивної імунної реакції. Молекули імунної контрольної точки включають, але цим не обмежуючи, молекулу запрограмованої загибелі клітини 1 (РО-1), антиген 4 цитотоксичних Т-лімфоцитів (СТІ А-4), В7НІ, В7Н4, ОХ-40, СО137, СО40 та І АСЗ, які безпосередньо інгібують імуноцити. Імунотерапевтичні засоби, які можуть діяти як інгібітори імунної контрольної точки, застосовувані у способах даного винаходу, включають, але цим не обмежуючись, інгібітори РО-І 1, РО-12, СТІ А4, ТІМЗ, ГГ АСЗ, МІЗТА, ВТ А, ТІСІТ, ГАІВТ, 20160, 284 та/або ТОЕК бета. Інгібування інгібуючої молекули може бути здійснене шляхом інгібування на рівні ДНК, РНК або білку. У деяких варіантах здійснення, інгібуюча нуклеїнова кислота (наприклад, дволанцюгова РНК, коротка інтерферуюча РНК або коротка шпилькова РНК) може бути використана для інгібування експресії інгібуючої молекули. У інших варіантах здійснення, інгібітор інгібуючого сигналу являє собою поліпептид, наприклад, розчинний ліганд, або антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент, який зв'язує інгібуючу молекулу.
Використання виразу "у комбінації з" не означає, що терапія повинна бути проведена або терапевтичні засоби повинні бути введені у один і той же момент часу, та/або терапевтичні засоби повинні бути приготовлені для доставки у вигляді однієї загальної лікарської форми, хоча ці способи доставки є частиною винаходу. Імуномодулятор може бути введений одночасно, до або після однієї або більше сполук винаходу, та бета-лактамного засобу та, необов'язково, однієї або більше додаткових терапій або одного або більше додаткових терапевтичних засобів. Терапевтичні засоби у комбінації можуть бути введені у будь-якому
БО порядку. Звичайно, кожен засіб буде вводитися при дозі талабо за тимчасовою схемою, визначеною для цього лікарського засобу. Слід також мати на увазі, що терапевтичні засоби, використовувані у цій комбінації, можуть бути введені разом у одній єдиній композиції або введені окремо у різних композиціях. Звичайно, передбачається, що кожен з терапевтичних засобів, використовуваних у комбінації, буде застосовуватися у дозах, які не перевищують дози, при яких ці терапевтичні засоби застосовують індивідуально. У деяких варіантах здійснення, дози, застосовувані у комбінації, будуть нижче, ніж дози при індивідуальному застосуванні терапевтичного засобу.
У конкретних варіантах здійснення, описаний у винаході бета-інгібітор вводять у комбінації з бета-лактамом та одним або більше імуномодуляторами, які являють собою інгібітори РО-1, РО- 60 ЇЇ та/лабо РО-І2. Кожен такий інгібітор може являти собою антитіло, антиген-зв'язуючий фрагмент антитіла, імуноадгезин, гібридний білок або олігопептид. Приклади таких імуномодуляторів добре відомі.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою антитіло проти РО-1, вибране з
МОХ-1106, Мегск 3475 або СТ-011.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою імуноадгезин (наприклад, імуноадгезин, що включає позаклітинну або РО-1 зв'язуючу частину РО-11 або РО-12, злитих з константною областю (наприклад, Ес областю послідовності імуноглобуліну).
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою інгібітор РО-1, такий як АМР- 224.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою інгібітор РО-11, такий як антитіло проти РО-Ї 1.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою антагоніст зв'язування анти-
РО-І1, вибраний з ММу/243,55.570, МРОЇІ 3280А, МЕОІ-4736, М5В-0010718С або МОХ-1105.
МОХ-1105, також відомий як ВМ5-936559, являє собою антитіло проти РО-І1, описане у патентному документі М/О2007/005874. Антитіло УУМ243,55.570 являє собою анти-РО-І1, описаний у патентному документі МО 2010/077634.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою ніволумаб (СА5 Кедівігу
МитБвег: 946414-94-4). Інші назви для ніволумабу включають МОХ-1106, МОХ-1106-04, ОМО- 4538 або ВМ5-936558. Ніволумаб являє собою повнорозмірне людське Ід-4 моноклональне антитіло, яке специфічно блокує РО-1. Ніволумаб (клон 5С4) та інші людські моноклональні антитіла, які специфічно зв'язують РО-1, розкриті у патентних документах 05 8008449,
ЕР2161336 та УУО2006/121168.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою антитіло проти РО-1 пембролізумаб. Пембролізумаб (що також називається ламброзизумабом, МК-3475, МКОЗ475,
ЗСН-900475 або КЕУТКОрАФ); МегсК) являє собою гуманізоване Ід54 моноклональне антитіло, яке зв'язує РО-1. Пембролізумаб та інші гуманізовані антитіла проти РО-1 розкриті у публікації
Натіа, 0. єї аї. (2013) Мем Епаїапа дошгпаї! ої Медісіпе 369 (2): 134-44, у патентних документах
ОЗ 8354509, ММО2009/114335 та ММО2013/079174.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою підилізумаб (СТ-011; Сиге
Зо Тесі), гуманізоване (ДС1К моноклональне антитіло, яке зв'язує РОЇ. Підилізумаб та інші гуманізовані моноклональні антитіла проти РО-1 розкриті у патентному документі
МО2009/101611.
Інші антитіла проти РО-1, використовувані як імуномодулятори для застосування у розкритих у винаході способах, включають АМР 514 (ампліммун) та антитіла проти РОЇ, розкриті у патентних документах 5 8609089, 05 2010028330, та/або 05 20120114649. У деяких варіантах здійснення, антитіло проти РО-Ї1 являє собою М5ВО010718С. М5ВО0010718С. (що також називається як Аб9У-246-2; МегскК Зегопо) являє собою моноклональне антитіло, яке зв'язує РО-І 1.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою МОРІ 3280А (Сепепіесп/Коспе), людське Ес оптимізоване ЇдДО1 моноклональне антитіло, яке зв'язує РО-11.
МОРІ 3280А та інші людські моноклональні антитіла для РО-11 розкриті у патентних документах - Патент США Мо 7943743 та Публікація США Мо 20120039906. Інші анти-РО-Ї1 зв'язуючі засоби, застосовувані як імуномодулятори для способів винаходу, включають УМ/243.55.570 (дивись патентний документ УМО2010/077634), МОХ-1105 (що також називається ВМ5-936559), та анти-РО-1 1 зв'язуючі засоби, розкриті у патентному документі УМО2007/005874.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою АМР-224 (87-ОСІд; ампліммун; наприклад, розкритий у патентних документах УМО2010/027827 та УМО2011/066342), РО-І2 Ес гібридний розчинний рецептор, який блокує взаємодію між РО1 та В7-НІ1.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою антитіло проти ГАс-3, таке як вМ5-986016. ВМ5-986016 (що також називається ВМ5986016) являє собою моноклональне антитіло, яке зв'язує | АС-3. ВМ5-986016 та інші гуманізовані антитіла проти ГАС-3 розкриті у патентних документах 05 2011/0150892, ММО2010/019570 та ММО2014/008218.
У конкретних варіантах здійснення, розкриті у винаході комбіновані терапії включають модулятор ко-стимулюючої молекули або інгібуючої молекули, наприклад, ко-інгібуючого ліганду або рецептору.
У одному варіанті здійснення, ко-стимулюючий модулятор, наприклад, агоніст, ко- стимулюючої молекули вибирають з агоністу (наприклад, агоністичного антитіла або антиген- зв'язуючого фрагменту антитіла, або розчинного продукту злиття) ОХ40, С02, С027, СО5,
ІСАМ-1, ГЕА-1 (СО1Та/С018), ІСО5 (С0278), 4-188 (20137), СІТА, 2030, 040, ВАРЕВ, НУЕМ, 60 бо7, ант, Мкагс, 5І АМЕ7, МКрв8Оо, СО160, В7-НЗ або СО83 ліганду.
У іншому варіанті здійснення, розкриті у винаході комбіновані терапії включають імуномодулятор, який являє собою ко-стимулюючу молекулу, наприклад, агоніст, асоційований з позитивним сигналом, який включає ко-слтимулюючий домен СО28, СО27, ІСО5 та/або СІТК.
Приклади агоністів СІТК включають, наприклад, СІТЕ гібридні білки та антитіла проти СІТК (наприклад, двовалентні антитіла проти СІТК), такі як СІТЕ гібридний білок, описаний у патентних документах: Патент США Мо 6111090, Європейський Патент Мо 09050581, Патент
США Мо 8586023, РСТ Публікації МоМмо УМО 2010/003118 та 2011/090754, або антитіло проти
СІТЕК, описане, наприклад, у патентних документах: Патент США Ме 7025962, Європейський
Патент Мо 194718381, Патент США Мо 7812135, Патент США Мо 8388967, Патент США Мо 8591886, Європейський Патент Мо ЕР 1866339, РСТ Публікація Мо УМО 2011/028683, РСТ
Публікація Мо УМО 2013/039954, РСТ Публікація Ме УМО2005/007190, РСТ Публікація Мо МО 2007/133822, РСТ Публікація Мо УУО2005/055808, РСТ Публікація Мо УМО 99/40196, РСТ
Публікація Мо УМО 2001/03720, РСТ Публікація Мо УУО99/20758, РСТ Публікація Мо
УМО2006/083289, РСТ Публікація Ме УУО 2005/115451, Патент США Мо 7618632 та РСТ
Публікація Мо УМО 2011/051726.
У одному варіанті здійснення, використовуваний імуномодулятор являє собою розчинний ліганд (наприклад, СТІ А-4-Ід), або антитіло або фрагмент антитіла, які зв'язують РО-11, РО-І2 або СТГ А4. Наприклад, молекула антитіла проти РО-1 може бути введена у комбінації з антитілом проти СТІ А-4, наприклад, іпілімумабом. Приклади антитіл проти СТІ А4 включають тремелімумаб (4052 моноклональне антитіло фірми Ріїгег, що раніше називалося тицілімумаб,
СР-675,206); та іпілімумаб (СТІ А-4 антитіло, також відоме як МОХ-010, СА Мо. 477202-00-9).
У одному варіанті здійснення, молекулу антитіла проти РО-1 вводять після обробки за допомогою описаної у винаході сполуки винаходу.
У іншому варіанті здійснення, молекулу антитіла проти РО-1 або РО-І 1 вводять у комбінації з антитілом проти ГАС-3 або його антиген-зв'язуючим фрагментом. У іншому варіанті здійснення, молекулу антитіла проти РО-1 або РО-І1 вводять у комбінації з антитілом проти
ТІМ-3 або його антиген-зв'язуючим фрагментом. У ще одних варіантах здійснення, молекулу антитіла проти РО-1 або РО-| 1 вводять у комбінації з антитілом проти (ГАС-3 та ТІМ-3 або його антиген-зв'язуючим фрагментом. Комбінація перерахованих у винаході антитіл може бути введена окремо, наприклад, у вигляді окремих антитіл, або зв'язана, наприклад, у вигляді молекули біспецифічного або триспецифічного антитіла. У одному варіанті здійснення, вводять біспецифічне антитіло, яке включає молекулу антитіла проти РО-1 або РО-1 1 та антитіла проти
ТІМ-3 або проти ГАС-3, або його антиген-зв'язуючий фрагмент. У конкретних варіантах здійснення, комбінацію перерахованих у винаході антитіл застосовують для лікування раку, наприклад, описаного у винаході раку (наприклад, солідної пухлини). Ефективність зазначених вище комбінацій може бути випробувана на добре відомих моделях на тварин. Наприклад, моделі на тваринах для вивчення синергетичного ефекту антитіл проти РО-1 та проти ГАО-3 описані, наприклад, у публікації Уусо еї аї. (2012) Сапсег Кев5. 72(4):917-27).
Приклади імуномодуляторів, які можуть застосовуватися у комбінованих терапіях, включають, але цим не обмежуючи, наприклад, афутузумаб (фірми Коспе); пегфілграстим (неуластафФ); леналідомід (СС-5013, ревлімід?); талідомід (таломідфФ), актимід (СС4047); та цитокіни, наприклад, ІЇ/-21 або ІКХ-2 (суміш людських цитокінів, яка включає інтерлейкін 1, інтерлейкін 2, та інтерферон у, СА5 951209-71-5, фірми ІЕХ Тегарешіісв).
Приблизні дози таких імуномодуляторів, які можуть бути використані у комбінації з антибактеріальними сполуками винаходу, включають дозу молекули антитіла проти РО-1 від приблизно 1 до 10 мг/кг, наприклад, З мг/кг, та дозу антитіла проти СТІ А-4, наприклад, іпілімумабу, приблизно З мг/кг.
Приклади варіантів здійснення способів застосування сполук винаходу у комбінації з бета- лактамним антибіотиком та імуномодулятором включають наступні. і. Спосіб лікування бактеріальної інфекції у суб'єкта, що включає введення суб'єкту описаної у винаході сполуки формули (А) та імуномодулятору. і. Спосіб за варіантом здійснення і, де імуномодулятор являє собою активатор ко- стимулюючої молекули або інгібітор молекули імунної контрольної точки. ії. Спосіб за обома варіантами здійснення і та ії, де активатор ко-стимулюючої молекули являє собою агоніст одного або більше з ОХ40, С0р2, Сб0р27, СО5, ІСАМ-1, І ГА-1 (СО1та/СО18),
ІСОБЗ (С0278), 4-188 (Сб0137), аІТА, СО30, 2040, ВАЕРЕРВ, НУЕМ, С07, ант, Мкагс, 5І АМЕ7,
МКрво, СО160, В7-НЗ та СО83 лігандів. їм. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-ії, де інгібітор молекули імунної контрольної точки вибирають з РО-1, РО-11, РО-12, СТІ А4, ТІМ3З, І АСЗ, МІБТА, ВТІ А, ТІСІТ, ГАІВТ, СО160, 60 284 та ТОЕК бета.
м. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-ії, де інгібітор молекули імунної контрольної точки вибирають з інгібітору РО-1, РО-І 1, І АС-3, ТІМ-3 або СТІ А4, або будь-якої їх комбінації. мі. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-м, де інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою розчинний ліганд або антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент, які зв'язують молекули імунної контрольної точки. мі. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-мі, де антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент відносяться до Ідс1 або Ідо4 (наприклад, людського ІдДс1 або досі). мії. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-мії, де антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент піддають змінам, наприклад, мутують, для збільшення або зменшення одного або більше з наступних показників: зв'язування з Ес рецептором, глікозилювання антитіла, число цистеїнових залишків, функція клітини-ефектору або функція комплементу. їх. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-мії, де молекула антитіла являє собою молекулу біспецифічного або мультиспецифічного антитіла, яке має специфічність зв'язування у відношенні РО-1 або РО-11 та другу специфічність зв'язування у відношенні ТІМ-3, І АС-3 або
РО-І2. х. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-їх, де імуномодулятор являє собою антитіло проти РО-1, вибране з ніволумабу, пембролізумабу або підилізумабу. хі. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-х, де імуномодулятор являє собою антитіло проти РО-11, вибране з УМу/243,55.570, МРОЇ 3280А, МЕОІ-4736, М5В-0010718С або МОХ-1105. хії. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-х, де імуномодулятор являє собою молекулу антитіла проти ГАС-3. хії. Спосіб за варіантом здійснення хії, де молекула антитіла проти ГАС-3 являє собою ВМ5- 986016. хім. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-х, де імуномодулятор являє собою молекулу антитіла проти РО-1, що вводять шляхом ін'єкції (наприклад, підшкірно або внутрішньовенно) у дозі приблизно від 1 до 30 мг/кг, наприклад, приблизно від 5 до 25 мг/кг, приблизно від 10 до 20 мг/кг, приблизно від 1 до 5 мг/кг, або приблизно З мг/кг, наприклад, від одного разу на тиждень до одного разу кожні 2, З або 4 тижні. хм. Спосіб за варіантом здійснення хім, де молекулу антитіла проти РО-1 вводять у дозі приблизно від 10 до 20 мг/кг раз на два тижні. хмі. Спосіб за варіантом здійснення хм, де молекулу антитіла проти РО-1, наприклад, ніволумаб, вводять внутрішньовенно у дозі приблизно від 1 мг/кг до З мг/кг, наприклад, приблизно 1 мг/кг, 2 мг/кг або З мг/кг, кожні два тижні. хмі. Спосіб за варіантом здійснення хм, де молекулу антитіла проти РО-1, наприклад, ніволумаб, вводять внутрішньовенно у дозі приблизно 2 мг/кг з інтервалами у З тижні.
Термін "ефективна кількість" сполуки позначає таку кількість, яка необхідна або достатня для покращення ефективності бета-лактамного антибіотику, який використовують для лікування або профілактики бактеріальної інфекції та/або захворювання або стану, розкритого у цьому описі. Як приклад, ефективна кількість сполуки становить кількість, достатню для лікування бактеріальної інфекції у суб'єкта при дозуванні разом з бета-лактамом. Як інший приклад, ефективна кількість сполуки становить кількість, достатню для лікування бактеріальної інфекції, при дозуванні у комбінації з бета-лактамним антибіотиком, викликаної, не обмежуючись наведеними, видом Епіегорасієгіасеае та іншими подібними видами, у суб'єкта. Ефективна кількість може змінюватися в залежності від таких факторів, як розмір та маса суб'єкта, тип захворювання, характеристики бактеріального патогену, що викликає хворобу (наприклад, тип та рівень вироблення бета-лактамази), або конкретна сполука винаходу, а також бета- лактамний антибіотик, який необхідно використовувати разом зі сполукою даного винаходу.
Наприклад, вибір сполуки винаходу може впливати на визначення "ефективної кількості". Будь- який спеціаліст у цій галузі здатний проаналізувати згадані вище фактори та визначити ефективну кількість сполук винаходу без проведення зайвих експериментів.
На визначення ефективної кількості може впливати схема введення лікарського засобу.
Сполука винаходу може бути введена суб'єкту або до, або після виникнення бактеріальної інфекції. Звичайно, сполуку вводять суб'єкту, у якого діагностували наявність бактеріальної інфекції та який, тому, потребує лікування. Крім того, декілька розділених доз, а також рознесені у часі дози, можуть вводитися кожні б годин, кожні 8 годин, кожні 12 годин або щодня або послідовно або доза може безупинно вводитися інфузійно, або може являти собою болюсну ін'єкцію. Крім того, дози сполуки (сполук) винаходу можуть бути пропорційно збільшені або зменшені в залежності від виникаючих терапевтичних або профілактичних ситуацій. Звичайно, сполука винаходу може бути введена протягом, щонайменше, 5 днів, у більшості випадків, 60 щонайменше, 7 днів, або, щонайменше, 10 днів, або, щонайменше, 14 днів, за допомогою З або
4 інфузій на день (кожні 6 або 8 годин).
Сполуки винаходу можуть застосовуватися при лікуванні описаних у винаході станів, розладів або захворювань або для виробництва фармацевтичних композицій, застосовуваних при лікуванні цих захворювань. Винахід пропонує способи застосування сполук даного винаходу при лікуванні цих захворювань або фармацевтичні препарати, що містять сполуки даного винаходу, для лікування цих захворювань.
Термін "фармацевтична композиція" включає засоби, що підходять для введення ссавцям, наприклад, людям. При введенні сполук даного винаходу у вигляді лікарських засобів ссавцям, наприклад, людям, вони можуть бути введені у чистому вигляді або у формі фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, від 0,1 до 99,5 95 (більш переважно, від 0,5 до 90 95) активного інгредієнту у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.
Термін "фармацевтично прийнятний носій" є загальноприйнятим у фармацевтиці та включає фармацевтично прийнятний матеріал, композицію або середовище, що підходять для введення сполуки даного винаходу ссавцям. Носії включають рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, ексципієнт, розчинник або інкапсулюючий матеріал, що приймають участь у переносі або транспортуванні або заданого засобу з одного органу або частини організму у інший орган або частину організму. Кожен носій повинен бути "прийнятним" з погляду його сумісності з іншими інгредієнтами композиції та відсутності шкідливого впливу на пацієнта. Деякі приклади матеріалів, які можуть слугувати як фармацевтично прийнятні носії, включають цукри, такі як лактоза, глюкоза та сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль та картопляний крохмаль; целюлозу та її похідні, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза та ацетат целюлози; порошкову трагакантову камедь; солод; желатин; тальк; допоміжні речовини, такі як масло какао та воски для супозиторіїв; масла, такі як арахісове масло, бавовняне масло, сафлорове масло, сезамове масло, маслинове масло, кукурудзяне масло та соєве масло; гліколі, такі як пропіленгліколь; поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт та полієтиленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат та етиллаурат; агар; буферні речовини, такі як гідроксид магнію та гідроксид алюмінію; альгінову кислоту; апірогенну воду; ізотонічний розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт; розчини фосфатного буферу; та інші нетоксичні сумісні речовини, застосовувані у фармацевтичних композиціях. У деяких варіантах здійснення, фФбармацевтично
Зо прийнятний носій стерилізують перед змішуванням зі сполукою винаходу.
У деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція винаходу включає сполуку за будь-яким з перерахованих варіантів здійснення та, щонайменше, один фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У конкретних варіантах здійснення, фармацевтична композиція винаходу включає сполуку за будь-яким з перерахованих варіантів здійснення та, щонайменше, два фармацевтично прийнятні носії або ексципієнти.
У композиціях можуть також бути присутніми зволожуючі засоби, емульгатори та змащувальні речовини, такі як лаурилсульфат натрію та стеарат магнію, а також консерванти та антиоксиданти.
Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають водорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбвнова кислота, гідрохлорид цистеїну, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію та інші подібні сполуки; розчинні у маслах антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутильований гідроксианізол (ВНА), бутильований гідрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропілгаллат, а-токоферол та інші подібні сполуки; та речовини, що утворюють хелати з металами, такі як лимонна кислота, етилендіамін- тетраоцтова кислота (ЕДТА), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота та інші подібні сполуки.
Лікарські форми даного винаходу включають лікарські форми, що підходять для перорального, назального, інгаляційного, місцевого, трансдермального, букального, сублінгвального, ректального, вагінального та/або парентерального введення. Звичайно, сполуки винаходу можуть бути введені внутрішньовенно, у формі розчину, який є часто ізотонічним, такого як фізіологічний розчин або розчин глюкози. Лікарські форми можуть із метою зручності являти собою лікарську форму з одноразовим дозуванням та можуть бути приготовлені за будь-якими добре відомими у фармацевтиці методами. Кількість активного інгредієнту, яка може бути об'єднана з матеріалом носія для приготування лікарської форми з одноразовим дозуванням, звичайно, буде становити таку кількість сполуки, яка викликає терапевтичний ефект. Звичайно, розраховуючи на сто відсотків, ця кількість буде становити від приблизно 1 відсотка до приблизно 99 відсотків активного інгредієнту, переважно, від приблизно 5 відсотків до приблизно 70 відсотків, найбільш переважно, від приблизно 10 відсотків до приблизно 30 відсотків.
Способи приготування цих лікарських форм або композицій включають стадію змішування 60 сполуки даного винаходу з носієм та, необов'язково, одним або більше ексципієнтами.
Звичайно, лікарські форми готують шляхом однорідного та ретельного змішування сполуки даного винаходу з рідкими носіями.
Фармацевтичні композиції цього винаходу, застосовувані для парентерального введення, включають одну або більше сполук винаходу у комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями, або зі стерильними порошками, які можуть бути відновлені у стерильні ін'єктуємі розчини або дисперсії безпосередньо перед застосуванням, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні засоби, розчинені компоненти, які надають композиції ізотонічність із кров'ю передбачуваного реципієнта, або суспендуючі засоби або загусники.
Приклади підходящих водних та неводних носіїв, які можуть бути використані у фармацевтичних композиціях винаходу, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь та інші подібні поліоли), та підходящі їх суміші, рослинні масла, такі як маслинове масло, та ін'єктуємі органічні складні ефіри, такі як етилолеат.
Відповідна текучість може бути забезпечена, наприклад, шляхом використання матеріалів для покриття, таких як лецитин, шляхом підтримки потрібного розміру часток у випадку дисперсій, та шляхом використання поверхнево-активних речовин.
Ці композиції можуть також містити ексципієнти, такі як консерванти, зволожувачі, емульгатори та диспергуючі засоби. Запобігання дії мікроорганізмів може бути забезпечене шляхом введення різних антибактеріальних та протигрибкових засобів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти та інших подібних речовин. Може бути також бажане вводити у композиції ізотонічні речовини, такі як цукри, хлорид натрію та інші подібні речовини.
Крім того, може бути здійснена пролонгована абсорбція ін'єктгуємої фармацевтичної форми у результаті додавання речовин, які уповільнюють абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію та желатин.
Ін'єктуємі депо-форми готують шляхом формування мікрокапсульних матриць необхідних сполук у полімерах, які біорозкладаються, таких як полілактид-полігліколід. В залежності від співвідношення лікарського засобу та полімеру та природи конкретно використовуваного полімеру, можна контролювати вивільнення лікарського засобу. Приклади інших полімерів, які
Зо біорозкладаються, включають поліортоефіри та поліангідриди. Ін'єктуємі депо-форми часто готують шляхом включення лікарського засобу у ліпосоми або мікроемульсії, які сумісні із тканинами організму.
Препарати даного винаходу можуть бути введені перорально, парентерально, місцево або ректально. Зрозуміло, що їх вводять у тій формі, яка підходить для кожного способу введення.
Наприклад, їх вводять у формі таблетки або капсули, ін'єкції, інгаляційного препарату, очної примочки, мазі, супозиторію та інших формах, шляхом введення за допомогою ін'єкції, інфузії або інгаляції; місцево у формі лосьйону або мазі; та ректально у формі супозиторіїв.
Внутрішньовенне введення є кращим.
Використовувані у винаході фрази "парентеральне введення" та "що вводиться парентерально" звичайно означають способи введення шляхом ін'єкції, а не ентеральне та місцеве введення, та вони включають, без обмеження, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, інтраартеріальну, інтратекальну, інтракапсулярну, інтраорбітальну, інтракардіальну, інтрадермальну, інтраперитонеальну, транстрахеальну, підшкірну, внутрішньошкірну, внутрішньосуглобну, підкапсулярну, субарахноїдальну, інтраспінальну та інтрастернальну ін'єкцію та інфузію.
Використовувані у винаході фрази "системне введення", "що вводиться системно", "периферичне введення" та "що вводиться периферично", прикладом яких є підшкірне введення, означають введення сполуки, лікарського засобу або іншого матеріалу, але не безпосередньо у центральну нервову систему, у результаті чого вони попадають у систему пацієнта та, отже, піддаються метаболізму та іншим подібним процесам.
Ці сполуки можуть бути введені людям та іншим тваринам з метою лікування за будь-яким підходящим шляхом введення, у тому числі внутрішньом'язовою ін'єкцією, перорально, назально, інгаляцією, наприклад, у формі спрею, ректально, інтравагінально, парентерально, інтрацистернально та місцево, у формі порошків, мазей або крапель, у тому числі букально та сублінгвально. У деяких варіантах втілення, сполуку даного винаходу вводять шляхом ін'єкції або інфузії, частіше шляхом інфузії, та вона може бути спів-введена разом з бета-лактамним антибіотиком. Зазначений бета-лактамний антибіотик може бути спів-введений за будь-яким підходящим шляхом; у деяких варіантах втілення, бета-лактамний антибіотик вводять перорально, та у інших варіантах втілення бета-лактамний антибіотик вводять шляхом ін'єкції бо або інфузії. Коли сполуку даного винаходу вводять разом з бета-лактамним антибіотиком та обидва вводять однаковим шляхом, вони можуть бути необов'язково змішані для введення шляхом ін'єкції або шляхом інфузії, або вони можуть бути введені окремо, за умови, що інгібітор бета-лактамази системно вводиться суб'єкту, якого лікують, разом з бета-лактамний антибіотиком, таким чином може відбуватися потенціювання.
Незалежно від обраного способу введення, сполуки даного винаходу, які можуть бути застосовані у підходящій гідратованій формі, та/або фармацевтичні композиції даного винаходу готують у вигляді фармацевтично прийнятних лікарських форм за традиційними методами, добре відомими спеціалістам у цій галузі.
Реальні величини доз активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях даного винаходу можуть варіюватися таким чином, щоб забезпечувати кількість активного інгредієнту, яку дозволяє ефективно досягати необхідної терапевтичної відповідної реакції у випадку конкретного пацієнта, композиції та способу введення, при цьому не виявляючи токсичної дії на пацієнта.
Обрані величини доз будуть залежати від різноманітних факторів, у тому числі від активності конкретно використовуваної сполуки даного винаходу або її солі, способу введення, часу введення, швидкості екскреції конкретно використовуваної сполуки, тривалості лікування, інших лікарських засобів, сполук та/або матеріалів, застосовуваних у комбінації з конкретно використовуваною сполукою, віку, статі, маси, стану, загального стану здоров'я та анамнезу пацієнта, що піддається лікуванню, роду, виду та штаму бактеріального патогену, що спричиняє інфекцію, та від інших подібних факторів, добрі відомих спеціалістам у галузі медицини.
Звичайно підходяща добова доза сполуки винаходу буде становити таку кількість сполуки, яка є ефективною дозою для досягнення терапевтичного ефекту. Така ефективна доза буде, як правило, залежати від згаданих вище факторів. Звичайно, дози сполук цього винаходу для пацієнта при внутрішньовенному та підшкірному введенні, застосовувані у комбінації з бета- лактамом для досягнення зазначених антибактеріальних ефектів, будуть становити від приблизно 2 до приблизно 100 мг на кілограм маси тіла на добу, більш переважно, від приблизно 5 до приблизно 100 мг на кілограм на добу, та ще більш переважно, від приблизно 10 до приблизно 50 мг на кілограм на добу. Ефективна кількість являє собою таку кількість, яка дозволяє лікувати бактеріальну інфекцію при дозуванні у комбінації з бета-лактамним
Зо антибіотиком.
За необхідності, ефективна добова доза активної сполуки може бути введена у формі двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести або більш субдоз, що вводяться окремо через відповідні інтервали часу протягом доби, необов'язково, у вигляді лікарських форм із одноразовим дозуванням, або у формі безперервної інфузії.
Незважаючи на те, що сполука даного винаходу може бути введена у чистому вигляді, проте, переважно вводити сполуку у формі фармацевтичної композиції.
Обумовлені у варіантах здійснення сполуки можуть бути синтезовані за допомогою наведених нижче загальних методів синтезу, конкретні приклади яких описані більш докладно у розділі прикладів винаходу.
Загальні схеми синтезу
Один спосіб для синтезу сполуки Формули (І) показаний у наступних схемах реакції. Схема
А ілюструє функціоналізацію відомого діазабіциклооктанового скелету у захищеній формі з одержанням аміноалкільної групи, як описано у робочих прикладах. Схема В ілюструє утворення конденсованого лактамного кільця, яке також проілюстроване Прикладами. Схема С ілюструє як лактам може бути легко М-алкільований з утворенням необов'язково-заміщеної алкільної групи.
СхемаА
ЕФ Н о н що ОМАР, ОСС его І! РА, РіВеСІ
М пепесввствствсввсвтсвссвссвссвссвссесте ве» інн ій а. меон, ДХМ | і ТГФ,-78 до 09С і) "овВа Ге) "ОвВи о о о зер Нось, АєОН А інвос
Мео птн МО с но м ТФ но М ржптІнддннли чари
А О2С до КТ і Опромінення (3656 нм) ї ов с "ова КНРОУ, ДМФА, 9 днів
МАВОсС МАВОос МАВос МНВос ой о 000 о
МН Н НН я
Мес Меб Мео7 ТЯ Ме" Я
М М М М й-- д-- Д- д-- о "ОвВа о "ова 0 "ова 0 "ова 1 2 З 4
Схема В о рани НМ
М 1) ТФОК/ДХМ (КТ, З год). 0 :
МеО 2)ТЕА, КТвпродовж ночі ! і ра-с, Н», меон нн нн ни й (т тав ува; м
Я б ОВ о ОВ
НМ, НМ, о ; ! . о Е н 1. Сульфонілюючий агент, Основа Н попки фу»
М М
М 2. Амберліт 200 Іоно-обмін ) і т) "он 2-стадії о О8О5У
Приклади сульфонілюючих агентів включають, не обмежуючись наведеними, комплекс триоксид сірки - піридин та подібні.
Приклади основ включають, не обмежуючись наведеними, піридин та подібні.
Приклади
Даний винахід додатково ілюструється наступними прикладами, які не слід розглядати як додаткові обмеження. Наведені результати проведених у прикладах досліджень. Демонстрація ефективності сполуками винаходу при проведенні цих досліджень дозволяє очікувати прояв ефективності цих сполук і у випадку їх застосування на пацієнтах.
Загальні умови
Мас-спектри реєстрували за допомогою систем І С-М5 (рідинної хроматографії з мас- спектрометрією), 5ЕС-М5 (надкритичної флюїдної хроматографії з мас-спектрометрією) або
С2О-М5 (газової хроматографії з мас-спектрометрією), використовуючи методи електророзпилення, хімічної іонізації та іонізації електронним ударом, на ряді приладів з наступною конфігурацією: система Уаїегз АСОШІТМ ОРІ С та обладнана детектором 20 2000 або ОО мас-спектрометрична система, де (М'1) відноситься до протонованого молекулярного іону хімічного фрагменту, (Мк) відноситься до непротонованого катіону четвертинного амонію, та (М-1) відноситься до депротонованого молекулярного іону хімічного фрагменту.
Спектри ЯМР реєстрували на ЯМР-спектрометрах ВгиКег Віозріп 600МГц, ВгиКкег АМАМСЕ 500 МГц або Магіап 400 МГц, використовуючи інтерфейс ІСОМ-ЯМР із програмним забезпеченням Торбріп. Спектри реєстрували при 298К, якщо не зазначене інакше, відносно резонансу розчиннику.
Вимірювальні прилади
Методи мас-спектроскопії:
Метод 2т асіаїіс:
Колонка Кіпеїех С18 50 х 2.1 мм, 2,6 мкм
Температура колонки 50
Елюенти 0,1 96 ТФОК А: НгО, В: ацетонітрил, при цьому обидва містять
Швидкість потоку 1,2 мл/хвил.
Градієнт 2 о - 88 956 В впродовж 1,30 хвил., 0,15 хвил. 95 95 В
Метод 2т асіадіс роїаг:
Колонка Кіпеїех С18 50 х 2,1 мм, 2,6 мкм
Температура колонки 50
Елюенти 0,1 96 ТФОК А: НгО, В: ацетонітрил, при цьому обидва містять
Швидкість потоку 1,2 мл/хвил.
Градієнт 1 96 - 30 956 В впродовж 1,30 хвил., 0,15 хвил. 98 95 В
Метод ТЗ Зт роїаг:
Колонка ТЗ С18 50 х 2,1 мм, 2,6 мкм
Температура колонки 50
Елюенти 0.1 96 ТФОК А: НгО В: ацетонітрил, при цьому обидва містять
Швидкість потоку 1,2 мл/хвил. г й 10095 А впродовж 1,1 хвил., 3095 В впродовж 1,20 хвил., 9595 В радієнт впродовж 0,7 хвил.
Метод РХМС 2 МІМ ВЕ. АСТІОМ МОМІТОВІМИ:
Колонка Асдийу ОРІ С НЗ5З5 ТЗ 50 х 2,1 мм, 1,8 мкм
Температура колонки 60
Елюенти 0.059565 ТФОК А: НО, В: ацетонітрил, при цьому обидва містять
Швидкість потоку 1,0 мл/хвил.
Градієнт 5 до - 98 95 В впродовж 1,4 хвил.
УФ детектування ТАС (210-450 нм)
Метод РХМС 2 МІМ РІ МА АМАЇМУ5І5:
Колонка Асдийу ОРІ С НЗ5 ТЗ 50 у 2,1 мм, 1,8 мкм
Температура колонки 60
Елюенти А: Н2О (0,05 95 ГА-4-3,75 мМ АА, В: ацетонітрил (0,04 95 БА)
Швидкість потоку 1,0 мл/хвил.
Градієнт 5 до - 98 95 В впродовж 1,4 хвил.
УФ детектування ТАС (210-450 нм)
Метод РХМС 2 МІМ Роїаг:
Колонка Асдийу ОРІ С НЗ5 ТЗ 50 х 2,1 мм, 1,8 мкм
Температура колонки 60
Елюенти А: Н2О (0,05 95 ГА 3,75 мМ АА, В: ацетонітрил (0,04 95 БА)
Швидкість потоку 1,0 мл/хвил.
Градієнт вигнута лінія від 1 95 до 98 95 В впродовж 1,4 хвил.
УФ детектування ТАС (210-450 нм)
Метод ВЕРХ СНІВАЇГ.
Колонка Спігаірак 1С ККО25 250 х 4,6 мм, 5 мкм
Температура колонки кімнатна температура
Елюенти гептан/гОН/дієтиламін 92:8:0,05
Швидкість потоку 1,0 мл/хвил.
УФ детектування 220 нм
Абревіатури:
АА ацетат амонію
АСМ ацетонітрил арр уявний
АТР аденозин 5'--трифрсофат
ВІМАР рацемічний 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил
Вос трет-бутил-карбокси ій широкий ре 5 широкий синглет
БСА бичачий сироватковий альбумін а дублет аа дублет дублетів рос дициклогексилкарбодіїмід
ДХЕ 1,2-дихлоретан дхм дихлорметан
РА діізопропілазодикарбоксилат
ПОІРЕА діізопропілетиламін
ОМАР 4-(М, М-диметиламіно)піридин
ДМЕ 1,4-диметоксиетан
ДМФА М, М-диметилформамід пиде:в) диметилсульфоксид
ЕДТА етилендіамінтетраоцтова кислота
ЕБІ іонізація електророзпиленням
ЕЮОАс етил-ацетат
ЕА мурашина кислота
Г грам год. годинаси)
НАТу 1-Ібіс(диметиламіно)метилені|-1 Н-1,2,3-триазоло|4,5-Б| піридиніум 3- оксид гексафторфосфат нвту 1-І(біс(диметиламіно)метилені|-1 Н-бензотриазоліум гексафторфосфат(1-) З3-оксид
НС хлористоводнева кислота
НОВІ 1-гідроксибензотриазол
ВЕРХ високо ефективна рідинна хроматографія
РХМС рідинна хроматографія та мас-спектрометрія
ІСА діізопропіламід літію меон метанол
М5 мас-спектрометрія т мультиплет
МГ міліграм
МІС мінімальна інгібуюча концентрація хвил. хвилини мл мілілітр ммоль мілімоль т/: співвідношення маси до заряду
ЯМР ядерний магнітний резонанс о/п впродовж ночі
Р пентет 1,1-бісі(ідифенілфосфіно)фероцен-паладію(Н)дихлорид- расіх(аррі)-СНесі» дихлориетановий коле п ще й
М.ч. частин на мільйон
РУВОР бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоніум гексафторфосфат а квартет рац рацемічний
ТОЇ круглодонна колба кт кімнатна температура
ВІ час утримання синглет ! триплет
ТВМЕ метил трєт-бутияовяй ефір тоОоКк трифтороцтова кислота
ТФОКА ангідрид трифтороцтової кислоти тгФ тетрагідрофуран
Тріс- НСІ амінотріс(гідроксиметил)метан гідрохлорид
Одержання проміжних сполук (в)
Н
Мео
М уша, в; "вп
Проміжна сполука А: Метил (25, 5К)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- 5 карбоксилат. До розчину (25, 5Н)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2- карбонової кислоти (5,0 г, 18,1 ммоль), МеоН (880 мкл, 21,7 ммоль) та ОМАР (44 мг, 0,36 ммоль) у ДХМ (50 мл) при 0 "С додавали ОСС (3,92 г, 19,0 ммоль). Через 2 год. при кт суміш елюювали за допомогою ДХМ та промивали водою, потім сольовим розчином. Водні шари екстрагували за допомогою ДХМ (2х) та об'єднані органічні шари сушили над Ма250О», фільтрували, потім концентрували у вакуумі. Сирий залишок розтирали з діетиловим ефіром,
фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий фільтрат очищували шляхом силікагелевої хроматографії з одержанням заголовної сполуки (4,3 г, 82 95). РХМСОС Ри-0,87 хвил., т/2-291,3 (Мет), Метод 2 МІМ ВЕАСТІОМ МОМІТОВІМа. (6) зеРп
Мео
М
М у "вп
Проміжна сполука В: Метил (5К)-6-(бензилокси)-7-оксо-2-(фенілселаніл)-1,6- діазабіцикло/3.2.Цоктан-2-карбоксилат. До розчину діїзопропіламіну (29,6 мл, 210 ммоль) у ТГф (800 мл) при -70 "С додавали п-бутиллітій (1.6 М у гексанах, 108 мл, 172 ммоль) краплинним способом впродовж 10 хвилин. Після перемішування впродовж 50 хвилин при -73 "С розчин метил (25, 5К)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксилату (43,5 г, 150 ммоль) у ТГФ (350 мл) додавали краплинним способом впродовж 45 хвилин. Після перемішування при -78 "С впродовж 1,5 години фенілселенілхлорид (57,4 г, 300 ммоль) у ТГФ (260 мл) додавали краплинами впродовж 45 хвилин. Після перемішування при -78 "С впродовж 45 хвил. суміш залишали нагрітися до -10 "С впродовж 60 хвилин та перемішували впродовж ще однієї години, за яку суміш охолодилася до -30 "С, та гасили за допомогою НОСІ (2 М, 50 мл), що супроводжували додаванням метанолу (250 мл). Цю суміш залишали досягнути кт впродовж 15 хвилин, потім розводили за допомогою ТВМЕ (1 л) та промивали сумішшю сольовий розчин:вода (2:71, 2 л). Фази розділяли та органічну фазу промивали сольовим розчином (2 л).
Водні шари екстрагували за допомогою ТВМЕ (2 х 500 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії, що забезпечувало одержання заголовної сполуки (23,70 г, 36 95, 3:11 суміш діастереомерів) у вигляді коричневого масла. РХМСОС Рі-1.12/1.16 хвил., т/2-447,3 (Ма), Метод 2 МІМ ВЕАСТІОМ МОМІТОВІМО; "Н ЯМР (600 МГц, СОС», головний діастереомер) б 7,59 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,42-7,30 (т, 8Н), 5,00 (й, 9-11,5 Гц, 1Н), 4,88 (а, 9-11,5
Гц, 1Н), 4,15 (й, 90-11,7 Гу, 1Н), 3,68 (5, ЗН), 3,35 (5, 1Н), 3,18 (а, У-11,8 Гц, 1Н), 2,44 (ада, 9-1 7,4, 11,8, 6,6 Гц, 1Н), 2,07-2,01 (т, 1Н), 1,91 (да, 2-16,6, 5,8 Гц, 1Н), 1,72 (ід, 9-12,9,6,0 Гц, 1Н). і)
Мео 7
М у, о "ОВп
Проміжна сполука С: Метил (5К)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|окт-2-ен-2- карбоксилат. До розчину Проміжної сполуки В у суміші ТГФ:вода (20:11, 22 мл) при 0"С додавали Нг2Ог (3095 водн, 0,8 мл, 7,83 ммоль) та АСсОН (0,55 мл, 9,1 ммоль). Після перемішування впродовж 1 години при 0 "С, суміш розводили за допомогою ЕЮАс та додавали сульфіт калію (595 водн.). Після руйнування всіх пероксидів (КО-крохмальний тест), фази розділяли та органічний шар промивали сольовим розчином. Водні шари екстрагували за допомогою ЕОАс та об'єднані органічні шари промивали за допомогою МанНсо»з (5 95 водн.), сольовим розчином, сушили над Маг5О.:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії з одержанням заголовної сполуки (419 мг, 81 95). РХМС: Кі-0,88 хвил., т/2-288,1 (М--1), Метод 2 МІМ РІМАЇ. АМАЇУ5ІБ5. Н ЯМР (600
МГц, ДМСО-ав) 6 7,45-7,А41 (т, 2Н), 7,40-7,33 (т, ЗН), 6,88-6,86 (т, 1Н), 4,89 (в, 2Н), 3,96 (Бі 5, 1Н), 3,67 (5, ЗН), 3,35-3,28 (т, 1Н), 2,82 (й, 9-11,0 Гу, 1Н), 2,58-2,52 (т, 1Н), 2,38 (5, 1Н), 2,34 (5, 1Н).
Вп (в)
А
Вос7 он
Проміжна сполука 0: М-бензил-М-(трет-бутоксикарбоніл)гліцин. До суспензії М-бензилгліцину (24,3 г, 147 ммоль) у суміші ТГФ:вода (1:1, 500 мл) додавали Вос-ангідрид (33,7 г, 154 ммоль).
Через 6,5 год. цю суміш розводили за допомогою ТВМЕ (250 мл) та лимонну кислоту (33 г)
Зо додавали до рН-4. Через 10 хвил. перемішування, фази розділяли та органічну фазу промивали сольовим розчином (250 мл). Водний шар промивали за допомогою ТВМЕ (2 х 100 мл) та об'єднані органічні фази сушили над Ма»5О», фільтрували, потім концентрували у вакуумі (45 "С), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (40,70 г) у вигляді безбарвного масла, яке починало кристалізуватися при стоянні. ВЕРХ: 99,7 95 за допомогою УФ, РХМС: Кі-0,94 хвил., т/2-264,3 (М-Н), Метод РХМС 2 МІМ РІМАЇ АМАЇМУ51І5. 'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав)у 6 12,62 (Біг 5, 1 Н), 7,44-7,09 (т, 5 Н), 4,41 (а, 9-81 Гу, 2 Н) 1,44-1,24 (т, 9 Н) 3,89-3,67 (т, 2 Н). ТУ вигляді суміші з Ф(Вос)» (прибл. 9 Об).
Вп в)
ЖК
Вос7 а
Вп
Проміжна сполука Е: трет-Бутил (2-(аліл(бензил)аміно)-2-оксоетил)(бензил)карбамат. У 1500-мілілітрову 4-горлу реакційну колбу з механічною мішалкою, внутрішнім термометром, холодильником та входом для подачі азоту завантажували проміжну сполуку О (31,6 г, 107 ммоль), а потім ЕЮАс (500 мл). Реакційну суміш охолоджували у льодяній бані (4 С), що супроводжували додаванням М-алілбензиламіну (16.44 г, 107 ммоль) та пропілфосфонового ангідриду (ТЗР, 136 г, 214 ммоль, 50 90 у етилацетаті). До цієї суміші додавали триетиламін (90 мл, 643 ммоль), краплинним способом впродовж 5 хвилин. Коричневий розчин перемішували впродовж 20 хвил. при кт, потім виливали у перемішувану суміш води та льоду (500 мл). Фази розділяли та органічну фазу промивали послідовно за допомогою НСІ (0,5 н., 500 мл), насиченим МанНсо»з (500 мл) та сольовим розчином (500 мл). Перший водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 250 мл) та об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»х, фільтрували та концентрували у вакуумі при (45 "С), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (43,94 г) у вигляді коричневого масла. РХМС: Кі-1,31 хвил., іт/27-395,5 (Ма1), метод РХМС 2 МІМ РІМАЇ АМАЇМУ5І5. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 7,53-6,99 (т, 10 Н), 5,94-5,55 (т, 1 Н), 5,24-4,97 (т, 2 Н) 4,55-4,25 (т, 4 Н), 4,16-3,68 (т, 4 Н), 1,42-1,28 (т, 9 Н). о вінм. МК их
Вп
Проміжна сполука Е: М-аліл-М-бензил-2-(бензиламіно)дацетамід. У 750-мілілітрову 4-горлу реакційну колбу, оснащену механічною мішалкою, внутрішнім термометром, холодильником та входом для подачі азоту, завантажували проміжну сполуку Е (43,9 г, 108 ммоль) у ДХМ (400 мл). До цього розчину додавали ТФОК (83 мл, 1,079 моль). Після перемішування о/п жовтий
Зо розчин повільно виливали (швидке виділення газу) у перемішувану суміш насиченого МанСОз розчину (водн., 1,5 л) та льоду (1 кг). Через 10 хвил. перемішування фази розділяли та органічну фазу промивали за допомогою 72 насиченого Мансоз (водн., 0,5 л), потім сольовим розчином (0,5 л). Водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (0,5 л) та об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували у вакуумі (45 "С) з одержанням заголовної сполуки (31,30 г) у вигляді коричневого масла. РХМС: Кі-0,71 хвил., т/2-295.3 (Ма1), метод РХМС 2 МІМ РІМАЇ АМАЇУ5ІБ5.Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) м.ч. 7,49-7,04 (т, 10
Н), 5,90-5,55 (т, 1 Н), 5,19-4,92 (т, 2 Н), 4,64-4,37 (т, 2 Н), 3,98-3,76 (т, 2 Н), 3,73-3,61 (т, 2 Н), 3,44-3,32 (т, 2 Н), 2,44-2,28 (т, 1 Н).
ВИМ Н е);
Н
ВИМ
(о) в)
Проміжна сполука б: рац-етил-(257,За5',бав')-1,5-дибензил-6-оксооктагідропіроло!|З3,4-
БІпірол-2-карбоксилат. У інертизований азотом бО-літровий реактор Бюхі СКбО, оснащений термостатом Хьюбера З90УУ РіехуаЇК з автоматизованим регулюванням температури, контролем дозування та входом для подачі азоту вносили розчин проміжної сполуки Е (1,460 кг, 4,81 моль) у толуолі (20 л), сульфат магнію (2,32 кг, 19,24 моль) та триетиламін (0,872 л, 6,25 моль). Блідо-жовту суспензію нагрівали при зрошенні впродовж 1 години. До суміші, яку нагрівали зі зворотним холодильником, додавали етил-гліоксилат (50 95 у толуолі, 1,179 кг, 5,77 моль) впродовж 15 годин за допомогою дозувального насосу. Після перемішування впродовж додаткових б годин при зрошенні, жовту суспензію охолоджували до 15"С (внутрішня температура), при цьому додавали воду (20 л) (екзотермічна реакція). Після перемішування впродовж 15 хвил., цю суміш переносили у 80 л-ділильну лійку та фази розділяли. Органічний шар екстрагували послідовно водою (15 л), потім сольовим розчином (15 л). Водний шар промивали за допомогою ТВМЕ (2 х 10 л). Другі ТВМЕ промивні рідини фільтрували через целіт (містили нерозчинний матеріал), елююючи за допомогою ТВМЕ. Об'єднані органічні фази частково концентрували у вакуумі (45 "С) до об'єму 6 л, сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували у вакуумі (50 "С). Цей матеріал далі сушили впродовж ночі (50 "С, 10 мбар) з одержанням заголовної сполуки (1,970 кг) у вигляді коричневого масла, яке являло собою 5,2:1 суміш діастереомерів. РХМС: Ке1,21 хвил. (67,1 95 а) т/2-379,3 (М--1); (12,9 Фо а) при Кі-1,16 хвил. т/2-379,3 (Ма-1), метод РХМС 2 МІМ РІМАЇ АМАЇМ5І5.
ВИМ Н
(е);
Н
ВИМ он
Проміжна сполука Н: рац-(257,Зав5'бав')-1,5-дибензил-2-(гідроксиметил)-гексагідропіроло-
ІЗ,4-Б|Іпірол-6(1Н)-он. До розчину проміжної сполуки о (1,967 кг, 5,847 моль) у ТГФ (20 л) при 0" С у інертизованому азотом бО-літровому реакторі Бюхі СКбО, оснащеному термостатом
Хьюбера 390М/ РіехуАї! КЕ з автоматизованим регулюванням температури та входом для подачі азоту додавали боргідрид літію (0,238 кг, 10,39 моль) частинами впродовж 10 хвил. (слабкий екзотермічний ефект). Через 5 днів при кт вносили додаткову кількість боргідриду літію (0,025 кг, 1,143 моль). Через додаткових 5 днів при кт додавали боргідрид літію (0,017 кг, 0,780 моль).
Через ще 6 днів цю суміш охолоджували до -10 С, при цьому НСЇ (2 н., 8 л) додавали краплинами за допомогою дозувального насосу впродовж 2 годин, що приводило до одержання рН-З (Увага: дуже інтенсивне виділення газу та утворення піни!). Після інтенсивного перемішування утворилася жовта суспензія, яку перемішували впродовж 30 хвил. при 0 "с.
Додавали насичений Мансоз (водн., 10 л) та цю суміш переносили у 80-літрову ділильну лійку та екстрагували за допомогою ТВМЕ (20 л) після додавання води (8 л), що сприяло розділенню фаз. Органічну фазу промивали сольовим розчином (2 х 10 л) та водний шар екстрагували за
Зо допомогою ТВМЕ (2 х 7 л). Об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі (45 "С) до об'єму 8 л, потім сушили над Маг250», фільтрували та концентрували у вакуумі (50 "С). Цей залишок розчиняли у толуолі (З л), концентрували у вакуумі та сушили впродовж З годин (50 "С, 10 мбар) з одержанням заголовної сполуки (1,630 кг) у вигляді жовто-коричневого масла, яке являло собою 10,5:1 суміш діастереомерів. РХМС: Кі-0,77 хвил." пт/2-337,3 (Ма1), метод РХМС 2 МІМ РІМАЇ АМАГУ5І5. "Головний діастереомер.
ВИМ
Н
(в)
Н
ВИМ
(Фін!
Проміжна сполука !: рац-(ЗВА"4ав'7ав')-1,6-дибензил-3-гідроксиоктагідро-7Н-піролої|3,4- рІпіридин-7-он. До суспензії проміжної сполуки Н (1,627 кг, 4,836 моль), молекулярних сит (4 А, 2,5 кг) та ТГФ (23 л) у інертизованому азотом З0-літровому реакторі Ат5і СіІаб5 з потрійним кожухом, оснащеному автоматизованим регулюванням температури, Опізїаї З90ММ, зворотним холодильником та входом для подачі азоту при -5 "С додавали ТФОКА (0,820 л, 5,81 моль), краплинами впродовж 35 хвил. Після перемішування впродовж 15 хвил. при 0 "С, триетиламін (3,37 л, 24,18 моль) додавали впродовж 10 хвил., при цьому суміш нагрівали при зрошенні (внутрішня температура 68 "С) впродовж б днів, досягаючи рівноважного співвідношення продукту до вихідного матеріалу 9:11. Цю суміш переносили у 80-літрову ділильну лійку, що містила льодяно-холодного Маон (1 М, 24 л) та перемішували впродовж 15 хвилин. До коричневої суспензії додавали целіт (З кг), потім суміш перемішували впродовж 15 хвилин, потім фільтрували через фільтр з целіту, промиваючи за допомогою ТВМЕ. Фільтрат екстрагували за допомогою ТВМЕ (20 л). Органічну фазу промивали насиченим Мансоз (водн., 10 л), потім сольовим розчином (1 х 15 л). Водні шари екстрагували за допомогою ТВМЕ (2 х 7 л) та об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі (45 "С) до об'єму 8 л та сушили над
Ма?5О» (2 кг). Цю суспензію фільтрували через силікагель (1 кг, 40-63 мкм), промиваючи за допомогою ЕОАс (4 х 2 л). Елюент концентрували у вакуумі (45 "С) та сушили впродовж З годин (50 "С, 15 мбар) з одержанням заголовної сполуки (1,366 кг) у вигляді темно-коричневого масла. РХМС: Кі-0,84 хвил., т/2-337,3 (М-1), метод РХМС 2 МІМ РІМАГ АМАГМ5І5. Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 6 7,40-7,15 (т, 10 Н), 4,69-4,57 (т, 1 Н), 4,65-4,56 (т, 1 Н), 4,43 (й, 9-13,8
Гу, 1 Н), 4,29-4,21 (т, 1 Н), 3,62-3,49 (т, 1 Н), 3,46-3,39 (т, 1 Н), 3,18 (а, У-8,3 Гц, 2 Н), 2,86 (а, 925,7 Гц, 1Н), 2,70 (аа, 9У-10,7, 2,7 Гц, 1 Н), 2,66-2,56 (т, 1 Н), 1,83-1,67 (т, 2 Н), 1,39-1,29 (т, 1
Н).
ВИМ
Н
(в) нН
ВИМ
ОАс
Проміжна сполука ./: (ЗА, 4аб5, 7аб5)-1,6-дибензил-7-оксооктагідро-1 Н-піроло|3,4-6|-піридин-3- іл ацетат. Суспензію проміжної сполуки І (1,364 кг, 3,04 моль), вініл-ацетату (4,20 л, 45,6 моль), ліпази ОЇ М (АїІсаїїдепе5 зр форма Мейо Заподуо, активність: 101400 Од./г, 25 г, 3,04 моль) та
ТВМЕ (21 л) у інертизованому азотом З0-літровому реакторі з потрійним кожухом з автоматизованим регулюванням температури, Опізіаї З90МУУ, холодильником та входом для подачі азоту перемішували при 30 "С (внутрішня температура) впродовж б днів. Цю суміш охолоджували до 20 "С та фільтрували через пуйо (500 г). Фільтрат концентрували у вакуумі (35"С) до об'єму З л, при цьому додавали толуол (1 л), потім додатково концентрували у вакуумі (при 35 "С, потім при 50 "С). Сирий продукт розчиняли у суміші ТВМЕ:гептан (2:71, З л) та очищували декількома частинами шляхом силікагелевої хроматографії (гептан-Е(ОАс-метанол), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (626 г) у вигляді коричневого масла. РХМС:
Ве1,16 хвил., т/2-379,3 (Ма1), Метод РХМС 2 МІМ РІМАЇ АМАЇМУ5І5. ВЕРХ: Кі-33,45 хвил., 98,2 95 е.н. (мінорний енантіомер: Кі-23,92 хвил.) метод ВЕРХ СНІВАГЇ. "Н ЯМР (600 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 7,41-7,22 (т, 10 Н), 4,74-4,65 (т, 1 Н) 4,56-4,51 (т, 1 Н), 4,36-4,26 (т, 2 Н), 3,75 (а, 9-14,3 Гц, 1 Н) 3,30-3,21 (т, 2 Н) 3,00 (аа, 9У-9,5, 5,9 Гц, 1 Н), 2,75-2,68 (т, 1 Н), 2,62 (в5хі, 3-62 Гц, 1 Н), 2,23 (да, 9-11,6, 7,2 Гц, 1 Н), 1,97 (5, З Н), 1,66 (І, У-6,05 Гц, 2 Н).
ВИМ
Н і,
Н
ВИМ он
Проміжна сполука К: (ЗК, 4а5, 7авз)-1,6-дибензил-3-гідроксиоктагідро-7Н-піроло|3,4-Б1|- піридин-7-он. Суміш проміжної сполуки У (616 г, 1221 ммоль), ТГФ (4 л) та Маон (2 н., 3,97 л,
Зо 7,94 моль) у 20-літровій кругло-донній колбі роторного випарнику Бюхі енергійно перемішували впродовж 18 год. при 25 "С та впродовж 6 год. при 40 "С, за цей час суміш охолодилася до 25"С, що супроводжували додаванням Меон (2 л) та суміш перемішували о/п. Цю суміш екстрагували за допомогою ТВМЕ (6 л) та органічну фазу промивали сольовим розчином (4 л).
Водний шар екстрагували за допомогою ТВМЕ (3 х З л) та об'єднані органічні фази концентрували у вакуумі (45 "С) до об'єму 5 л, потім сушили над безводним сульфатом натрію (1 кг), фільтрували та концентрували у вакуумі (45 "С). Залишок розчиняли у толуолі (З л) та знову концентрували, потім сушили впродовж 2 годин (60 "С, 20 мбар), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (555 г) у вигляді коричневого масла. РХМС: К-0,84 хвил., т/2-337,3 (Ма1), Метод РХМС 2 МІМ РІМАГ АМАЇГУ5І5. Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-адв) б 7,58- 7,04 (т, 10 Н), 4,66-4,5 (т, 2 Н), 4,43 (й, 9-13,9 Гу, 1 Н), 4,25 (а, 9-15,2 Гу, 1 Н), 3,54 (4, 9У-9,3, 4,5 Гц, 1 Н), 3,47-3,39 (т, 1 Н), 3,18 (а, 9У-8,3 Гц, 2 Н), 2,85 (й, У-5,9 Гц, 1 Н), 2,70 (да, 9У-11,0, 2,8
Гу, 1 Н), 2,64-2,57 (т, 1 Н), 1,78-1,67 (т, 2 Н), 1,27-1,39 (т, 1 Н).
НИ
Н
(в)
Н
ВИМ
(он!
Проміжна сполука /: (ЗА, 4а5, 7аб5)-1-бензил-3-гідроксиоктагідро-7Н-піроло|3,4-6|-піридин-7-
он. З0-літровий реактор Бюхі СКЗ30О, оснащений термостатом Хьюбера 1015 Рієеху АЇК з автоматизованим регулюванням температури, входом для подачі аргону та амонію, інертизували аргоном, попередньо охолодженим до -80"С, заповнювали рідким амонієм (безводний, 10,0 кг, 587 моль), з виходом, прикріпленим до газоочисного пристрою, наповненого сірчаною кислотою (30 9о, 100 л), вводили розчин проміжної сполуки К (543 г, 1,614 моль) у ТГФ (1,5 л), а потім етанол (безводний, 236 мл, 4,04 моль). До отриманого розчину додавали літій (гранулярний, 44,8 г, 6,46 моль), частинами впродовж 15 хвил. (температура підвищувалася від -72 7 до -63 "С). До сірої суміші, через 1 годину, додавали літій (22,4 г, 3,23 моль) та етанол (безводний, 94 мл, 1.616 моль), при цьому продовжуючи перемішування при -60 "С. Через 1 год. додавали додатковий літій (11,2 г, 1,615 моль) та етанол (безводний, 47 мл, 0,808 моль). Через 45 хвил. додавали ще літію (11,2 г, 1,615 моль). Через 15 год. додавали етанол (безводний, 94 мл, 1,616 моль) з одержанням насичено-синьої суміші. Перемішування продовжували поки не залишилося «5 95 вихідного матеріалу та реакцію гасили додаванням хлориду амонію (2,0 кг, 37,4 моль) частинами впродовж 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували впродовж 17 год. при -28"7С та -2 год. при 2"С, що приводило до повного випарювання амонію. До цієї суміші додавали воду (15 л) та ТВМЕ (8 л), що супроводжували додаванням НС (32 95) до одержання рн-З-10. Фази розділяли та органічний шар промивали сольовим розчином (5 л). Водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (3 х 2 л) та об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі при 45 "С до об'єму З л, потім сушили над Маг5О54 (1 кг), фільтрували та концентрували у вакуумі (45 "С, потім 2 год. при 65 "С, 20 мбар), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (373 г) у вигляді коричневого масла. РХМС: Ке0,75, т/2-5247,2 (МН), Метод РХМС 2 МІМ РОГАВ.'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 5 7,78 (5, 1 Н), 7,34-7,24 (т, 4 Н), 727-716 (т, 1 Н), 4,65-4,60 (т, 1 Н), 4,32 (а, 9-13,9 Гц, 1 Н), 3,64-3,54 (т, 1 Н), 3,44 (й, 9-13,9 Гц, 1 Н), 3,13 (а, 9-81 Гу, 2 Н), 2,69 (да, 9У-10,82, 2,75 Гу, 1 Н), 2,66-2,62 (т, 1 Н), 2,60-2,54 (т, 1 Н), 1,80-1,69 (т, 2 Н), 1,41-1,30 (т, 1 Н).
НМ
Н
Ф)
Н
ВосМ он
Проміжна сполука М: трет-бутил-(ЗА, 4а5, 7авб)-3-гідрокси-7-оксооктагідро-1Н-піроло-І3,4-
ВІпіридин-1-карбоксилат. До розчину проміжної сполуки І. (372,0 г, 1,51 моль) та Вос-ангідрид (346 г, 1,59 моль) у ТГФ (4,0 л) додавали Ра-сС 10 95 (15 г). Цю суміш збовтували за допомогою
Зо занурюваного пристрою для збовтування при 22-25 "С та 0,1 бар Нео тиску впродовж 89 годин.
Після абсорбції 57 95 водню додавали ще одну частину Ра-с 10 95 (15 г). Цю суміш фільтрували через целіт, промивали за допомогою ТГФ та концентрували у вакуумі з одержанням сирого продукту (545 г) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини. Залишок суспендували у ЕАсС (1 л) та перемішували впродовж 1 години при 75 "С. До суспензії додавали гептан (1,5 л), повільно при 75 "С. Після перемішування впродовж 2 годин при кт, продукт збирали фільтруванням, тверду речовину промивали гептаном, потім сушили у вакуумі (45 "С), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (278,5 г) у вигляді білих кристалів. РХМС: Кі-0,86 хвил., т/2-257,3 (Ма1), Метод РХМС 2 МІМ РОГАК. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) б 7,83-7,65 (т, 1
Н), 4,80-4,49 (т, 2 Н), 3,93-3,67 (т, 2 Н), 3,43-3,37 (т, 1 Н), 2,72 (рг а, 9У-9,5 Гу, 1 Н), 2,60 (Бга, 912,5 Гу, 1 Н), 2,48-2,39 (т, 1 Н), 1,82-1,70 (т, 1 Н), 1,40 (бга, У-6,8 Гу, 9 Н) 1,36-1,27 (т, 1 Н).
НМ
Н
ІФ)
Н
ВосМ ча, (он!
Проміжна сполука М: трет-бутил (35, 4а5, 7аб5)-3-гідрокси-7-оксооктагідро-1 Н-піроло-І3,4-
ВІпіридин-1-карбоксилат. До розчину проміжної сполуки М (270 г, 948 ммоль) у ТГФ (13 л), яка знаходилася у інертизованому азотом 20-літровому реакторі (Атві Сіав5) з потрійним кожухом з автоматизованим регулюванням температури, Опізіаї З90МУУ, холодильником та входом для подачі азоту при -5 "С (внутрішня температура) додавали 4-нітробензойну кислоту (323 г, 1,90 моль) та трифенілфосфін (524 г, 1,90 моль). До отриманого розчину додавали розчин ПІАО (359 мл, 1,85 моль) у ТГФ (1,3 л), краплинним способом впродовж 30 хвил. при цьому підтримуючи внутрішню температуру при -4 - -10 "С. Цю суміш залишали нагрітися до кімнатної температури та перемішували о/п, потім концентрували у вакуумі (45 "С), що забезпечувало одержання сирого матеріалу (1,64 кг, вологий) у вигляді коричневого масла. До розчину масляного залишу у Меон (15 л) додавали КоСОз (393 г, 2,844 моль). Через 1 годину перемішування суспензію концентрували у вакуумі (40 "С), забезпечуючи одержання помаранчевої твердої речовини, до якої додавали ДХМ (6 л). Через 30 хвил., цю суспензію фільтрували, промивали за допомогою
ДХМ та фільтрат концентрували у вакуумі (45 "С). Цей залишок суспендували у ДХМ:МеОон (97:3, 4 л) та перемішували впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі. Цю суспензію фільтрували, промивали за допомогою ДХМ та фільтрат концентрували у вакуумі (45 "С) до об'єму З л та очищували двома частинами шляхом силікагелевої хроматографії, забезпечуючи одержання продукту (189 г) у вигляді твердої речовини. До цього матеріалу, розчиненого у суміші ДХМ:МеонН (95:5, 5 л) при 45 "С повільно додавали гептан (5 л). Цей розчин частково концентрували (45 "С), видаляючи деяку кількість ДХМ, що приводило до кристалізації продукту через 15 хвил. Через 1 годину при кт, тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали гептаном та сушили у вакуумі (45 "С) до одержання сталої маси, що забезпечувало одержання заголовної сполуки (167,7 г) у вигляді кристалів. РХМС: Кі-0,95 хвил., іт/2-257,3 (Ме), Метод РХМС 2 МІМ РОГАБЕ.'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав)" б 7,80 (а, 9У-20,2 Гц, 1Н), 4,97 (ї, 9У-4,8 Гц, 1Н), 4,57 (ай, 9У-92,2, 7,0 Гц, 1Н), 3,689 (даа, у-18,8, 9,3, 6,5 Гц, 1Н), 3,33-3,23 (т, 1Н), 2,75 (ада, 9-9,7, 4,6, 2,0 Гц, 1Н), 2,43 (аа, 9У-16,9, 11,8, 6,1 Гу, 1Н), 2,08 (дай, у-86,6, 12,5, 10,7
Гц, 1Н), 1,94 (ай, 9У-12,2, 5,5 Гц, 1Н), 1,39 (й, 9-22,6 Гц, 9Н), 1,04 (ад, 9У-15,2, 12,0 Гц, 1Н). "Повідомляли як спостережувані ротамери.
НМ
Н
(в)
Н
М
М у "о8ОзМа
Приклад 1. Натрію (4К, 5а5, 8ваб)-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4-метанопіроло!|З,4- 9І1,З|)діазепін-3(4Н)-іл сульфат. о 7" НВос
НН:
Мео
М уша о "Овп
Стадія 1: Метил (25, 35, 5К)-6-(бензилокси)-3-((трет-бутокси-карбоніл)аміно)-метил)-7-оксо- 1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксилат. Проміжну сполуку С (0,82 г, 2,84 ммоль), Вос-Сіу-ОнН (1,00 г, 5,69 ммоль) та ІЩЯКСЕз)рругх(аюрру)РЕв (32 мг, 0,028 ммоль) розчиняли у ДМФА (20 мл).
До цього розчину додавали тонко подрібнений двоосновний фосфат калію (0,59 г, 3,41 ммоль) та отриману суспензію опромінювали у атмосфері аргону (балон) у 500-мілілітровій крапельній
Зо лійці (закритій знизу круглодонною колбою та згори мембраною) впродовж 7 днів за допомогою 8Вт УФА флуоресцентної лампи. Колбу поміщали горизонтально згори лампи (охолоджуваної повітрям) для забезпечення максимального опромінення. Через 4 дні додавали
Ща«СЕз)рруг(аюфру)|РЕв (32 мг, 0,028 ммоль).
До цієї суміші додавали воду (100 мл), потім насичений МанНсСоОз (водн., 100 мл) та її екстрагували за допомогою ТВМЕ (4 х 80 мл). Об'єднані органічні фази промивали послідовно насиченим Мансо»з (водн., 50 мл), водою (50 мл), потім сольовим розчином (50 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О»5, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (Е(Ас-гептан, 15-100 90) з одержанням заголовної сполуки (108 мг, 9 95) у вигляді масла. РХМС: К-1,04 хвил., Метод 2т асіаїс.
НМ
Н в)
Н
М
М о "ОВ
Стадія 2: (4К, 5а5, ваб5)-3-(бензилокси)гексагідро-2Н-1,4-метано-піролої3,4-411И1,3|діазепін- 2,8(ЗН)-діон. До розчину метил (25, 35, 5К)-6-(бензилокси)-3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)- метил)-7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбоксилату (108 мг, 0,26 ммоль) у ДХМ (З мл) при кт додавали ТФОК (1,0 мл, 13 ммоль), краплинним способом. Суміш залишали перемішуватися при кт впродовж З год., після чого її концентрували у вакуумі. Сирий залишок розчиняли у ДХМ (З мл), охолоджували до 0 "С, та додавали триетиламін (0,31 мл, 2,3 ммоль). Через 1 годину додавали ще триетиламіну (0,11 мл, 0,75 ммоль) та ДХМ (5 мл). Льодяну баню виділяли та реакційну суміш перемішували при кт впродовж ночі (0/п), після чого її промивали лимонною кислотою (10 мл, прибл. 20 95 водн.). Водну фазу екстрагували за допомогою ДХМ (З х 8 мл) та об'єднані органічні фази промивали водою (5 мл), сольовим розчином (2 х 10 мл), сушили над
Ма?5О., фільтрували та концентрували у вакуумі Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (ДХМ-МеОн, 2-7 95) з одержанням заголовної сполуки (47 мг, 61 95) у вигляді бежевої твердої речовини. РХМС: Рх-0,61 хвил., т/2-5288 (М--1), Метод 2т асіаїс.
НМ
Н ів)
Н
М ря. в "он
Стадія 3: (АК, 5ав5, вабз)-3-гідроксигексагідро-2Н-1,4-метанопіроло!|3,4-41(1,3|діазепін-2, 8(ЗН)- діон. Суспензію (4К, 5аз, ваб5)-3-(бензилокси)гексагідро-2Н-1,4-метанопіроло|3,4-4111,3|діазепін- 2,8(ЗН)-діону (80 мг, 0.278 ммоль) та Ра-С (10 95 Дегусса типу 101, 50 95 води, 34 мг) у МЕОН (1,8 мл) відкачували та знову заповнювали воднем (Нг) (Зх). Через 2,5 год. суміш фільтрували через фільтр з целіту, промивали за допомогою МеоОН та концентрували у вакуумі, що забезпечувало одержання заголовної сполуки (40 мг, 74 90). РХМС: Ра-0,13 хвил., пт/2-198,1 (МА) Метод 2т асіаїіс.
НМ
Н о)
Н
М
М у "о8озМма
Стадія 4: Натрію (АК, 5аз5, ваз)-2,68-діоксогексагідро-2Н-1,4-метанопіролоїЇ3,4-4|И1,3|діазепін-
З(4Н)-іл-сульфат. До суспензії сирого (4К, 5аб5, 8вабз)-3-гідроксигексагідро-2Н-1,4- метанопіроло!|3,4-4111,3|)діазепін-2,8(ЗН)-діону (40,7 мг, 0,206 ммоль) у піридині (2 мл) при 0" додавали 5Оз"Ру комплекс (335 мг, 2,064 ммоль). Через 19 год. енергійного перемішування суспензію фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок розчиняли у суміші
ТГФ:вода (111, б мл) та додавали Амберліт 200 Ма-обмінну смолу (1,5 г). Цю суспензію
Зо перемішували впродовж 2 год., після чого її фільтрували, частково концентрували у вакуумі, заморожували та ліофілізували. Отриману тверду речовину піддавали силікагелевій хроматографії (вода-ацетонітрил, 2-595), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (12,3 мг, 1695, за 2-стаді) у вигляді аморфної твердої речовини. РХМСОС: Кі-0,25 хвил., т/2-278,0 (Ма1) Метод ТЗ Зт роїаг; НН ЯМР (500 МГц, 020) б 4,24-4,18 (т, 2Н), 3,52 (аа,
З5 9уе10,7,6,2 Гц, 1Н), 3,33 (й, 9-12,3 Гц, 1Н), 3,10 (а, У-10,7 Гц, 1Н), 2,95 (й, 9У-12,3 Гц, 1Н), 2,81 (р, 98,5 Гц, 1Н), 2,54-2,46 (т, 1Н), 1,65 (ад, 9У-14,7, 9,2 Гц, 1Н).
Зб
НМ
Н
(е)
Н
М й М, (в) О5О3зМа
Приклад 1. Альтернативна процедура. Натрію (4К, 5а5, ваз)-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4- метанопіроло!|3,4-41(1,З|діазепін-З(4Н)-іл сульфат. о 7 и НВос
Но:
Мео
М у; в "ОвВп
Стадія 1: (25, 35, 5К)-метил 6-(бензилокси)-3-((трет-бутокси-карбоніл)аміно)метил)-7-оксо- 1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксилат. Перемішувану суміш проміжної сполуки С (З г, 10,41 ммоль), 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)оцтової кислоти (2,55 Г, 14,57 ммоль),
Іа«СеЕз)рру|гаюру) РЕв (0,117 г, 0,104 ммоль), та двоосновного фосфату калію (2,72 г, 15,61 ммоль) у ДМФА (30,6 мл) дегазували шляхом барботування Мо впродовж 15 хвил. та опромінювали за допомогою Кевззії Н150-ВіІсе ГЕО (охолодження вентилятором), у атмосфері Ме2 впродовж 92 год. Додавали 2-((трет-бутоксикарбоніл)ламіно)оцтову кислоту (2,55 г, 14,57 ммоль), двоосновний фосфат калію (2,72 г, 15,61 ммоль) та а«(СЕз)рругаюру)РЕв (0,117 г, 0,104 ммоль) та цю суміш опромінювали за допомогою Кебв5ії НІ50-Віле ГЕО (охолодження вентилятором), у атмосфері М2г впродовж ще 20 годин. Цю суміш розводили за допомогою насиченого Мансо:з (водн.) та екстрагували за допомогою ЕІОАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг250», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сирий матеріал очищували шляхом силікагелевої хроматографії (ЕАСс- гептани, 0-100 95) з одержанням заголовної сполуки (352 мг, 8 9) у вигляді жовтої піни. РХ/МС:
Вео,87 хвил.; т/2-420,2 (Ми) Метод 2т асіаіс; Н ЯМР (500МГц, ДМСО-ав) б 7,46-7,42 (т, 2Н), 7,42-7,34 (т, ЗН), 6,84 (Бг 5, 1Н), 4,93 (й, У-4,3 Гц, 2Н), 3,88 (а, 9-6,7 Гц, 1Н), 3,76 (Бг 5, 1Н), 3,66- 3,65 (т, ЗН), 3,21 (й, 9У-12,0 Гу, 1Н), 3,12-3,03 (т, 1Н), 2,86-2,78 (т, 2Н), 2,14 (ріг 5, 1Н), 2,00-1,93 (т, 1Н), 1,51 (, 9У-12,3 Гц, 1Н), 1,34 (5, 9Н).
НМ
Н
(в)
Н
М а о "ОВп
Стадія 2: (4К, 5а5, ваб5)-3-(бензилокси)гексагідро-2Н-1,4-метано-піролої3,4-411И1,3|діазепін- 2,8(в8аН)-діон. До розчину (25, 35, Б5К)-метил 6-(бензилокси)-3-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)метил)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксилату (352 мг, 0,839 ммоль) у ДХМ (4,19 мл) краплинним способом додавали ТФОК (1,61 мл, 20,98 ммоль). Через 90 хвил. суміш концентрували у вакуумі, розчиняли у ДХМ та знову концентрували (Зх). До залишку, розчиненого у ДХМ (5 мл) при 0 "С, додавали ТЕА (1,17 мл, 8,39 ммоль), після чого
Зо охолоджуючу баню видаляли. Через 20 год. при кт, цю суміш розводили за допомогою насиченого МанНсоз (водн.) та екстрагували за допомогою ЕАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий матеріал очищували шляхом силікагелевої хроматографії (меон-дхм, 0-20 95), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (158 мг, 66 95, за 2 стадії) у вигляді прозорої плівки. РХ/МС: Кі-0,65 хвил.; т/2-288,0 (М--1) Метод 2т асідіс; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б 7,99 (5, 1Н), 7,48-7,33 (т, 5Н), 4,99-4,88 (т, 2Н), 3,81 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 3,59 (Бг 5, 1Н), 3,32-3,22 (т, 1Н), 2,89 (Бг а, 9У-11,9 Гц, 1Н), 2,75 (й, 9-9,8 Гц, 1Н), 2,63 (й, 9-11,9 Гц, 1Н), 2,26-2,17 (т, 1Н), 1,38 (дай, У-14,3, 9,2, 1,9 Гц, 1Н).
НМ
Н
(в)
Н
М ума; о "он
Стадія 3: (4К, 5Баз5, 8абз)-3-гідроксигексагідро-2Н-1,4-метанопіролоїЇ3,4-4|И1,3|діазепін- 2,8(ванН)-діон. Суспензію (4К, 5а5з, 8аб)-3-(бензилокси)гексагідро-2Н-1,4-метанопіроло!|3,4- «ПИ, З)діазепін-2,8(8анН)-діону (158 мг, 0,550 ммоль) та Ра-С (10 95 Дегусса типу 101, 50 95 води, 117 мг, 0,055 ммоль) у суміші МеОН:ДХМ (3:71, 3,67 мл) відкачували та знову заповнювали за допомогою Нег. Через 2 год. цю суміш фільтрували через целіт та концентрували у вакуумі (температура бані « 30 "С) з одержанням заголовної сполуки (102 мг, 94 95) у вигляді брудно- білої твердої речовини. РХ/МС: РКі-0,12 хвил.; т/2-198,0 (М--1) Метод 2т асіаіс. ни
Н
(в)
Н й-- о Ге)
Стадія 4: Тетрабутиламонію (4К, 5а5, ваз)-2,8-діоксогексагідро-2ІН-1,4-метанопіроло!ї3,4- «ПИ, З)діазепін-3(4Н)-іл сульфат. До розчину сирого (АК, баб, ваб5)-3-гідроксигексагідро-2Н-1,4- метанопіроло!|3,4-4111,3)діазепін-2,8(8аН)-діону (102 мг, 0,517 ммоль) у піридині (5,17 мл) додавали 5Оз"Ру (412 мг, 2,59 ммоль). Через 19 год. енергійного перемішування, цю суміш фільтрували та концентрували у вакуумі (температура бані « 30 С). Отриманий матеріал розчиняли у МангРох (1 М, 10 мл), після чого додавали гідросульфат тетрабутиламонію (263 мг, 0,776 ммоль). Через 30 хвилин перемішування суміш екстрагували за допомогою ІРА:СНСІз (1:4, Зх). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували у вакуумі (температура бані « 30 "С). Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (МеОон-ДХМ, 0-30 95) з одержанням заголовної сполуки (180 мг, 67 95) у вигляді білої піни.
РХ/МС: Р-0,13 хвил.; т/2-278 (Ма1) Метод 2т асідіс; Н ЯМР (500МГц, ДМСО-ав) б 7,97 (5, 1Н), 3,98 (Бг 5, 1Н), 3,81 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 3,28 (да, 9У-6,1, 9,9 Гу, 1Н), 3,19-3,13 (т, 8Н), 2,98 (Бг а, 912,1 Гу, 1Н), 2,78 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 2,65 (а, 9У-12,1 Гу, 1Н), 2,49-2,44 (т, 1Н), 2,28-2,19 (т, 1Н), 1,63-1,51 (т, 8Н), 1,40 (Бг да, 9-9,3, 12,7 Гц, 1Н), 1,31 (5хі, У-7,4 Гу, 8Н), 0,93 (І, У-7,3 Гц, 12Н).
НМ
Н
(е)
Н
М й М, (Ф) О5ОзМа
Стадія 5: Натрію (4К, 5ав5, ваб)-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4-метано-піроло|3,4-41(1,З|діазепін-
З(4Н)-іл сульфат. ЮОМУЕХ 50М/х8 водневу форму 200-400 меш кондиціонували шляхом перемішування з Маон (2 н.) впродовж З год. Цю іонообмінну смолу завантажували у колонку та промивали водою до рН --6. Потім її промивали сумішшю 1:1 вода/ацетон. Тетрабутиламонію (4ЩФ, 5Ба5, 8Ваб5)-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4-метанопіроло|3,4-4|11,З|)діазепін-3(4Н)-іл. сульфат
Зо (180 мг, 0.347 ммоль) розчиняли у суміші 1:11 ацетон/вода та елюювали через цю смолу сумішшю 1:1 ацетон/вода. Цей зразок частково концентрували у вакуумі (температура бані «
С), та ліофілізували з одержанням заголовної сполуки (75 мг, 68 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: Р-0,25 хвил.; т/2-278,0 (М-1) Метод ТЗ Зт роїаг;'Н ЯМР (500МГц, 020) б 424-418 (т, 2Н), 3,51 (аа, 9У-10,7, 6,2 Гц, 1Н), 3,33 (Бг а, 9У-12,3 Гц, 1Н), 3,10 (а, 9У-10,7 Гц, 1Н), 2,95 (а, 9-12,3 Гц, 1Н), 2,81 (р, У-8,1 Гу, 1Н), 2,54-2,46 (т, 1Н), 1,65 (ай, 9У-14,7, 9,2 Гу, 1Н).
Альтернативна процедура для Стадії 5: (4К, 5аз5, 8аб5)-2,6-діоксогексагідро-2Н-1,4- метанопіроло!|3,4-41(1,3|діазепін-3(4Н)-ілу гідросульфат. До розчину тетрабутиламонію (4Е, 5авз,
ваб)-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4-метанопіроло|3,4-4111,З|діазепін-3(4Н)-іл сульфату (6,9 г, 13,30 ммоль) у ізобутанолі (20,8 мл) та воді (1,35 мл) при 40 "С додавали розчин 2-етилгексаноату натрію (4,56 г, 26,6 ммоль) у ізобутанолі (20,8 мл) та воді (1,35 мл) за допомогою шприцевого насосу при швидкості 8 мл/год. Цю суміш перемішували впродовж 1 години при 40 "С, потім охолоджували до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі, після чого цю суміш фільтрували за допомогою лійки Бюхнера, використовуючи фільтрувальний папір якості
Ватмат. Осад на фільтрі промивали ізобутанолом (Зх) та потім льодяно-холодним ацетоном (Зх). Цю лійку вакуумували з М потоком над осадом на фільтрі впродовж З год., що супроводжували ліофілізацією впродовж З днів, що забезпечувало одержання заголовної сполуки (3,05 г, 73 95) у вигляді кристалічної білої речовини. РХ/МС: Кі-0,25 хвил.; т/2-278,0 (МА1) Метод ТЗ Зт роїаг.
І"Н ЯМР (500МГЦц, 02) 5 - 4,20-4,12 (т, 2Н), 3,48 (да, 9-6,2, 10,7 Гц, 1Н), 3,33-3,25 (т, 1Н), 3,05 (й, 9-10,7 Гу, 1Н), 2,90 (й, 9-12,2 Гу, 1Н), 2,82-2,71 (т, 1Н), 2,46 (аа, 9-2,8, 8,7, 14,7 Гц, 1Н), 1,66-1,56 (т, 1Н).
Спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії для натрієвої солі показаний на Фігурі 1.
Прилад: рентгенівський дифрактометр (ВгиКег, модель 08)
Джерело - СиКк а
Ширина кроку 0,027
Напруга 40 кВт
Струм 40 мА
Час на стадію 120 секунд
Інтервал сканування 3-39"
Пік 2тета 1 8,31 (5 0,2) 2 11,66 (- 0,2)
З 14,45 (з 0,2) 4 16,63 (0,2) 5 17,64 (з 0,2) б 18,12 (з 0,2) 7 18,64 (з 0,2) 8 19,51 (з 0,2) 9 21,68 (5 0,2) 10 23,54 (0,2) 11 24,32 (з 0,2) 12 25,06 (з 0,2) 13 27,37 (70,2) 14 27,86 (з 0,2) 15 28,72 (70,2) 16 31,33 (з 0,2) 17 32,60 (з 0,2) 18 33,58 (7 0,2) 19 34,43 (з 0,2) 20 35,40 (з 0,2) 21 38,17 (т 02)
Х
М
Н е)
Н
М
2 М, в) О5Оз3Ма
Приклад 2. Натрію (4К, 5а5, ваз5)-7-метил-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4-метано-піроло!|З3,4- 9І1,З|)діазепін-3(4Н)-іл сульфат.
М (в) щи о (Ф)
Н
М а в "Овп
Стадія 1: (25, 35, 5К)-метил 6-(бензилокси)-3-((трет-бутоксикарбоніл)-(метил)аміно)метил)- 7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2-карбоксилат. Перемішувану суміш проміжної сполуки С (3 г, 10,41 ммоль), 2-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)оцтової кислоти (2,56 г, 13,53 ммоль),
Па«СеЕз)рруг(аібру)Р Ев (0,117 г, 0,104 ммоль) та двоосновного фосфату калію (2,175 г, 12,49 ммоль) у ДМФА (30 мл) дегазували шляхом барботування М2 через суспензію впродовж 15 хвил. та потім залишили під потоком М2 та опромінювали за допомогою Кеззії НІ150-Віпе ГЕО (охолодження вентилятором) впродовж 48 год. Цю реакційну суміш розводили насиченим
Мансо: та екстрагували за допомогою ЕІОАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг5О.:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий матеріал очищували шляхом силікагелевої хроматографії (ЕФАс-гептани, 0-100 90) з одержанням помаранчевої піни (233 мг). Цей матеріал знову очищували шляхом силікагелевої хроматографії (ЕІОАс-гептани, 0-70 95), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (140 мг, З 90) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ/МС: Кі-0,92 хвил.; т/27-434,1 (Мя1) Метод 2т асідіс; "Н ЯМР (500МГц, ДМСО-ав) б 7,46-7,42 (т, 2Н), 7,41-7,33 (т, ЗН), 4,98-4,91 (т, 2Н), 3,88-3,81 (т, 1Н), 3,78 (ріг 5, 1Н), 3,68 (ріг 5, ЗН), 3,26-3,03 (т, 2Н), 2,84 (рг а, 9У-11,6 Гу, 1Н), 2,67 (5, ЗН), 1,97-1,88 (т, 1Н), 1,62 (ргї, 9У-12,6 Гу, 1Н), 1,34 (Бг 5, 9Н). х
М
Н
Ф)
Н
М у в "Ов
Стадія (2: (25, 35, 5К)-метил 6-(бензилокси)-3-((метиламіно)метил)-7-оксо-1,6- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксилат. До перемішуваного розчину (25, 35, 5К)-метил 6- (бензилокси)-3-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)метил)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- 2-карбоксилату (140 мг, 0,323 ммоль) у ДХМ (1,6 мл), ТФОК (0,622 мл, 8,07 ммоль) додавали краплинами при кт у атмосфері М». Цю реакційну суміш перемішували при кт впродовж 90 хвилин та потім концентрували та спів-випарювали з ДХМ (3х). Цей залишок розчиняли у ДХМ (2 мл) та охолоджували до 0 "С. Додавали ТЕА (0,450 мл, 3,23 ммоль), охолоджуючу баню прибирали та реакційну суміш перемішували при кт впродовж 90 хвилин. Цю реакційну суміш розводили насиченим МансСоОз та екстрагували за допомогою ЕАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином, сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий матеріал очищували шляхом силікагелевої хроматографії
Зо (МеоОн-ДХМ, 0-20 95) з одержанням заголовної сполуки (86 мг, 88 95) у вигляді прозорої плівки.
РХ/МС: в-0,46 хвил.; т/2-301,9 (МАТ) Метод 2т асіадіс; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б 7,50-7,32 (т, 5Н), 5,03-4,86 (т, 2Н), 3,86 (а, 9У-7,9 Гу, 1Н), 3,60 (Бг 5, 1Н), 3,39-3,34 (т, 1Н), 2,93-2,83 (т, 2Н), 2,76 (5, ЗН), 2,57 (й, 9У-11,9 Гц, 1Н), 2,49-2,42 (т, 1Н), 2,32-2,18 (т, 1Н), 1,38 (даа, 9-14,3, 9,0, 1,9 Гц, 1Н).
Х
М
Н
)
Н
М
(о) "он
Стадія З: (АК, Базв, ваз)-3-гідрокси-7-метилгексагідро-2Н-1,4-метано-піролої|3,4- «ПИ, З)діазепін-2,8(ваН)-діон. (25, 35, 5К)-метил 6-(бензилокси)-3-(метиламіно)-метил)-7-оксо-
1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-карбоксилат (143 мг, 0,475 ммоль) розчиняли у метанолі (2,4 мл) та додавали Ра-С (10 95, Дегусса типу 101, 5095 води, 101 мг, 0,047 ммоль). Цю суміш відкачували у вакуумі та знову заповнювали Нг. Через 1 годину перемішування, цю суміш фільтрували через целіт та концентрували у вакуумі (температура бані « 30 "С) з одержанням
Б заголовної сполуки (63 мг, 63 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: Кі-0,11 хвил.; т/2-211,9 (М-1) Метод 2т асіаїс. х
М
Н
(в)
Н м Я йЙ- Ге)
Стадія 4: тетрабутиламонію (48Щ, баб, 8аб)-7-метил-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4- метанопіроло!|3,4-4111,3)діазепін-3(4Н)-іл сульфат. (4К, 5а5, ваз)-3-гідрокси-7-метилгексагідро- 2Н-1,4-метанопіроло!|3,4-41(1,3)діазепін-2,8(в8аН)-діон (63 мг, 0,298 ммоль) розчиняли у піридині (2,9 мл) та додавали ЗОз'піридин (237 мг, 1,49 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 20 годин. Реакційну суміш фільтрували через одноразовий пластиковий фільтр та концентрували при зниженому тиску (температура бані « 30 "С). Цей матеріал розчиняли у
МангРО» (1 М, 10 мл) та додавали гідросульфат тетрабутиламонію (152 мг, 0,447 ммоль). Після перемішування впродовж 30 хвил. при кт, суміш екстрагували за допомогою ЕАс (4х).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Водну фазу додатково екстрагували за допомогою 20 95 ІРА у СНСІз (2х), сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі (температура бані « 30 С).
Об'єднаний органічний матеріал очищували шляхом силікагелевої хроматографії (меОнН-ДХМ, 0-30 о) з одержанням заголовної сполуки (62 мг, 39 90) у вигляді прозорої плівки. РХ/МС:
Вео,13 хвил.; т/2-291,9 (М--1) Метод 2т асідіс; "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) б - 4,34 (Бг 5, 1Н), 4,04 (Бга, 9-7,3 Гц, 1Н), 3,44 (да, 9У-10,0, 5,6 Гц, 1Н), 3,34 (Бг а, 9-26 Гц, 1Н), 3,28 (рг ай, 9У-10,3
Гу, 5,1 Гц, 8Н), 2,97-2,91 (т, 4Н), 2,80 (а, 9-12,0 Гу, 1Н), 2,75-2,61 (т, 2Н), 1,74-1,60 (т, 9Н), 1,44 (5хі, 9-74 Гц, 8Н), 1,00 (Її, 9-7,3 Гц, 12Н).
Х
М
Н
(о);
Н
М
Й М, в) Оо5ОзМа
Стадія 5: натрію (4К, 5а5, 8аб)-7-метил-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4-метанопіроло!|3,4- 9ІП1,З)діазепін-3(4Н)-іл сульфат. ООУУЕХ 50МУхв8 водневу форму 200-400 меш кондиціонували шляхом перемішування з Маон (2 М) впродовж З годин. Іонообмінну смолу завантажували у скляну колонку та промивали водою до рН -6. Потім колонку промивали сумішшю вода:ацетон
Зо (111). Тетрабутиламонію (4, 5аз, ваб5)-7-метил-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4-метанопіролої3,4- 9І1,З)діазепін-3(4Н)-іл сульфат (62 мг, 0,12 ммоль) розчиняли у суміші 1:11 ацетон:вода та пропускали через колонку з сумішшю ацетон:вода (1:1). Зразок частково концентрували у вакуумі (температура бані « 30 "С), потім ліофілізували з одержанням заголовної сполуки (32 мг, 83 95) у вигляді білого порошку. РХ/МС: Р-0,48 хвил.; т/27-291,8 (М-а-1) Метод ТЗ Зт роїаг;
ІН ЯМР (500МГц, 020) б - 4,20-4,15 (т, 2Н), 3,60 (да, 9У-10,6, 6,4 Гц, 1Н), 3,30 (адаай, 9У-12,3, 4,0, 2,7, 1,3 Гу, 1Н), 3,13 (й, 9У-10,4 Гц, 1Н), 2,90 (5, ЗН), 2,86 (а, 9-12,1 Гц, 1Н), 2,77-2,69 (т, 1Н), 2,49 (да, 9У-14,8, 8,8, 3,0 Гц, 1Н), 1,59 (давд, У-14,8, 8,9, 2,0 Гц, 1Н).
ще
Н в) о
М а б "о5ОзМа
Приклад 3. Натрію (АК, Базв, ваз)-7-циклопропіл-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4- метанопіроло!|3,4-41(1,З|діазепін-З(4Н)-іл сульфат.
М (о) "ДИ Я в о |) ін!
М у; в; "ов
Стадія 1: (25, 35, БК)-метил 6-(бензилокси)-3-((трет-бутокси- карбоніл)(циклопропіл)аміно)метил)-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксилат.
Перемішувану суміш проміжної сполуки С (4 г, 13,87 ммоль), 2-(трет- бутоксикарбоніл)(циклопропіл)аміно)оцтової кислоти (3,88 Г, 18,04 ММОЛЬ),
Іа«СеЕз)рругх(афру)| РЕвє (0,156 г, 0,139 ммоль), та двоосновного фосфату калію (2,90 г, 16,65 ммоль) у ДМФА (40 мл) дегазували шляхом барботування Ме впродовж 15 хвил... Цю суміш опромінювали у атмосфері Мо за допомогою Кеззії НІ150-Віне ГЕО (охолодження вентилятором) впродовж 42 год., після чого суміш розводили насиченим Мансо», фільтрували та екстрагували за допомогою ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг5О.:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (ЕЮАс-гептани, 0-100 90). Цей матеріал знову очищували 2 два рази шляхом силікагелевої хроматографії (ЕЮАс-гептани 0-100 90, потім Е(Ас-гептани, 0-70 95), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (190 мг, З 95 вихід) у вигляді прозорої плівки. РХ/МС: Рі-0,99 хвил.; т/2-460,2 (Ма-1) Метод 2т асідіс; "Н ЯМР (400МГц, СОСІ») б - 7,А5-7,34 (т, 5Н), 5,05 (а, 9У-11,5 Гц, 1Н), 4,89 (й, 9-11,5 Гц, 1Н), 4,09 (а, 9У-6,5 Гц, 1Н), 3,74 (5,
ЗН), 3,37-3,25 (т, 2Н), 3,17-3,07 (т, 1Н), 2,92-2,83 (т, 1Н), 2,64-2,52 (т, 1Н), 2,44-2,35 (т, 1Н), 2,09-1,98 (т, 1Н), 1,68 (І, 9У-12,7 Гу, 1Н), 1,58-1,52 (т, 1Н), 1,44-1,39 (т, 9Н), 0,80-0,66 (т, 2Н), 0,59-0,46 (т, 2Н). щу
Н
(в) го
М й М в) "ов
Стадія 2: (4К, 5аз, 8ваб5)-3-(бензилокси)-7-циклопропілгексагідро-2Н-1,4-метанопіроло!|3,4- «ПИ, З)діазепін-2,8(ваН)-діон. До перемішуваного розчину (25, 35, 5К)-метил 6-(бензилокси)-3- ((трет-бутоксикарбоніл)(циклопропіл)аміно)-метил)-7-оксо-1,6-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-2- карбоксилату (190 мг, 0,413 ммоль), розчиненого у ДХМ (4,1 мл), ТФОК (0,796 мл, 10,34 ммоль) додавали краплинним способом при кт у атмосфері Ма». Цей розчин перемішували при кт впродовж 90 хвил. та потім концентрували у вакуумі, розводили за допомогою ДХМ та знову
Зо концентрували (Зх). Цей залишок розчиняли у ДХМ (2 мл) та охолоджували до 0 "С. Додавали
ТЕА (0,576 мл, 4,13 ммоль) та цю суміш перемішували впродовж 18 год. при кт. Цей розчин концентрували при зниженому тиску та сирий матеріал очищували шляхом силікагелевої хроматографії (МЕеЕОН-ДХМ, 0-20 95), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (103 мг,
76 965) у вигляді прозорої плівки. РХ/МС: Кі-0,69 хвил.; Іт/2-328,0 (М--1) Метод 2т асіадіс;'Н
ЯМР (500МГц, ДМСО-ав) 6 - 7,46-7,42 (т, 2Н), 7,41-7,33 (т, ЗН), 4,97-4,89 (т, 2Н), 3,87 (й, У-7,8
Гц, 1Н), 3,59 (Бг 5, 1Н), 3,31-3,27 (т, 1Н), 2,91-2,85 (т, 1Н), 2,76 (й, 9-9,8 Гц, 1Н), 2,66 (й, 9-75, 4,1 Гу, 1Н), 2,56 (а, 9У-11,9 Гц, 1Н), 2,42 (ад, 9-8,5, 6,1 Гц, 1Н), 2,19 (дак 9-14,3, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 1,31 (ааа, 9У-14,3, 9,2, 1,9 Гц, 1Н), 0,78-0,68 (т, 2Н), 0,66-0,55 (т, 2Н).
М о (в)
Н
М у о "он
Стадія 3: (4К, 5Баз5, 8вабз)-7-циклопропіл-З-гідроксигексагідро-2ІН-1,4-метанопіроло!ї3,4- «ПИ, З)діазепін-2,8(ваН)-діон. (4К, 5аз, 8вабз)-3-(бензилокси)-7-циклопропіл-гексагідро-2Н-1,4- метанопіроло!|3,4-41(11,3)діазепін-2,8(8аН)-діон (103 мг, 0.315 ммоль) розчиняли у МеОнН (3,2 мл) та додавали Ра-С (1095 Дегусса типу 101, 5095 води, 67,0 мг, 0,031 ммоль). Цю суміш дегазували у вакуумі та знову заповнювали Н». Після перемішування впродовж 40 хвил., цю суміш фільтрували через целіт та концентрували у вакуумі (температура бані « 30 С) з одержанням заголовної сполуки (75 мг, 100 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: Кі-0,54 хвил.; т/2-238,0 (Ма-1) Метод 2т асіаіс.
М
Н
(в)
Н
Х- М е
Стадія 4: Тетрабутиламонію (4, 5Баб5, 8ваб)-7-циклопропіл-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4- метанопіроло!|3,4-4111,3)діазепін-3(4Н)-ілу сульфат. До розчину (4К, 5а5, ваз)-7-циклопропіл-3- гідроксигексагідро-2Н-1,4-метанопіроло!|3,4-41(/1,3|діазепін-2,8(в8аН)-діону (75 мг, 0,316 ммоль) у піридині (3,16 мл) додавали ЗОз"піридин (151 мг, 0,948 ммоль). Після перемішування впродовж 20 год., суспензію фільтрували та концентрували у вакуумі (температура бані « 30 "С). Сирий залишок розчиняли у насиченому МаНгРО: (10 мл) та промивали за допомогою ЕТАс. До водного шару додавали гідро-сульфат тетрабутиламонію (161 мг, 0,474 ммоль). Після перемішування впродовж 45 хвил. суміш екстрагували за допомогою ДХМ (4х), сушили над
Ма?5О», фільтрували та концентрували у вакуумі (температура бані « 30 "С). Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (Ацетон-ДХМ, 0-100 95), що забезпечувало одержання 121 мг прозорої плівки. РХ/МС: Кі-0,14 хвил.; т/2-318,0 (М) Метод 2т асіаіс;'"нН
ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 - 3,93 (Бг 5, 1Н), 3,87 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 3,34-3,29 (т, 1Н), 3,19-3,13 (т, 8Н), 2,99-2,94 (т, 1Н), 2,78 (9, 9У-9,7 Гц, 1Н), 2,68 (4, 9У-7,4, 4,2 Гу, 1Н), 2,57 (а, 9У-11,9 Гц, 1Н), 2,46-2,36 (т, 1Н), 2,26-2,17 (т, 1Н), 1,61-1,52 (т, 8Н), 1,35-1,26 (т, 9Н), 0,93 (Її, 9У-7,3 Гц, 12Н),
Коо) 0,78-0,69 (т, 2Н), 0,66-0,57 (т, 2Н).
М го 6)
Н
М їй М, (в) О5ОзМа
Стадія 5: Натрію (АК, 5а5, ваз)-7-циклопропіл-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4-метанопіролої3,4- 9ІП1,З)діазепін-3(4Н)-іл сульфат. ООУУЕХ 50МУхв8 водневу форму 200-400 меш кондиціонували шляхом перемішування з Маон (2 н.) впродовж З годин. Іонообмінну смолу завантажували у скляну колонку та промивали водою (до рН «з б), а потім сумішшю вода:ацетон (1:1). Розчин тетрабутиламонію (4ЕК, 5аз5, ваз)-7-циклопропіл-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4-метанопіроло!ї3,4- 9І1,З)діазепін-3(4Н)-іл сульфату (121 мг, 0,217 ммоль) у суміші вода:ацетон (1:11) завантажували та пропускали через колонку, елююючи сумішшю вода:ацетон (1:1). Зразок концентрували у вакуумі (температура бані « 30 "С) та ліофілізували, що забезпечувало одержання заголовної сполуки (51 мг, 66 95 вихід) у вигляді білого порошку. РХ/МС: Кі-0,36 хвил.; т/2-318,0 (М--1)
Метод 2т асідіс; "Н ЯМР (500МГц, 020) б 4,20-4,14 (т, 2Н), 3,55 (ай, 9У-10,6, 6,1, Гц, 1Н), 3,32- 3,26 (т, 1Н), 3,09 (а, 9У-10,6 Гц, 1Н), 2,83 (й, 9У-12,3 Гц, 1Н), 2,73-2,65 (т, 2Н), 2,50-2,42 (т, 1Н), 1,51 (аа, У-14,6, 9,1 Гу, 1Н), 0,90-0,74 (т, ЗН), 0,71-0,63 (т, 1Н). і
М
Н
(в)
Н
М у б "о8ОзМа
Приклад 4. Натрію (4К, 5а5, 8вабз)-7-(2-гідроксиетил)-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4- метанопіроло!|3,4-41(1,З|діазепін-З(4Н)-іл сульфат. !
Н
Ф)
Н
ВосМ ча, он
Стадія 1: трет-бутил (35, 4а5, 7аб)-6-аліл-З-гідрокси-7-оксооктагідро-1 Н-піроло|3,4-
В|Іпіридин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (35, 4а5, 7аб)-3-гідрокси-7-оксооктагідро-1 Н- піроло|3,4-В|Іпіридин-1-карбоксилату (1,50 г, 5,62 ммоль) у ДМФА (56 мл) при 0 "С додавали трет-бутоксид калію (1 М у ТГФ, 5,6 мл, 5,6 ммоль). Через 5 хвил. холодну баню прибирали та суміш залишали перемішуватися при кт впродовж 30 хвилин, потім охолоджували до 0 "С, після чого краплинним способом додавали алілбромід (490 мкл, 5,6 ммоль). Холодну баню прибирали через 5 хвил. та через ще 2 год. при кт, її концентрували у вакуумі та очищували безпосередньо шляхом силікагелевої хроматографії (етилацетат-гептан, 0-10095) з одержанням заголовної сполуки (1,688 г, 81 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: ч-0,70 хвил.; т/2-:297.1 (М--1) Метод 2т асідіс;'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав)" б - 5,72 (дак, 9-16,4, 111, 5,9 Гц, 1Н), 5,23-5,15 (т, 2Н), 4,96 (5, 1Н), 4,77 (й, 9-7,1 Гу, 0,5Н), 4,62 (а, 9-71 Гц, 0,5Н), 3,97- 3,85 (т, 1,5Н), 3,85-3,75 (т, 1Н), 3,71 (ад, 9У-15,3, 6,3 Гу, 0,5Н), 3,49-3,42 (т, 1Н), 2,83-2,77 (т,
Зо 1Н), 2,50-2,40 (т, 1Н), 2,14 (, 9У-11,6 Гу, 0,5Н), 2,03-1,91 (т, 1,5Н), 1,42 (5, 4,5Н), 1,38 (5, 4,5Н) 0,96 (р, 9-12,1 Гц, 1Н). " Повідомлялися як суміш ротамерів.
у;
М
Н в); н
ВосмМ з, "он
Стадія 2: трет-бутил (35, 4аз5, 7авз)-З3-гідрокси-6-(2-гідроксиетил)-7-оксооктагідро-1 Н- піроло|3,4-Б|Іпіридин-1-карбоксилат. Розчин трет-бутил (35, 4а5, 7аб5)-6-аліл-З-гідрокси-7- оксооктагідро-1 Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-1-карбоксилату (2,72 г, 9,18 ммоль) у ДХМ (92 мл) при - 78 С барботували Оз впродовж 30 хвил. Потім у суміш пропускали О» впродовж ще 20 хвил. при -78 "С. До прозорого розчину додавали диметилсульфід (6,74 мл, 92 ммоль) та суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 30 хвил. Суміш охолоджували до 0 С та додавали Меон (18 мл), а потім боргідрид натрію (694 мг, 18,4 ммоль), потім залишали повільно нагрітися до кімнатної температури. Через 14 год. при кт суміш охолоджували до 0 "С та додавали насичений МНАСІ (водн., 10 мл). Через 20 хвилин при кт суміш концентрували у вакуумі що супроводжували додаванням МеоОН та знову концентрували. Цей залишок переносили у Меон, фільтрували, потім знову концентрували.
Додавали толуол та суспензію обробляли ультразвуком, потім знову концентрували. РХМС:
Віе0,40 хвил.; т/2-301,4 (М--1) Метод 2т асіаїс.
В;
М
Н
(е)
Н
ВосМ з "он
Стадія 3: трет-бутил (35, 4а5, 7аз)-6-(2-(трет-бутилдиметил-силіл)окси)етил)-3-гідрокси-7- оксооктагідро-1Н-піроло/3,4-б|Іпіридин-1-карбоксилат. У розчин трет-бутил (35, 4а5, 7аз)-3- гідрокси-6-(2-гідроксиетил)-7-оксооктагідро-1 Н-піролоЇ3,4-б|Іпіридин-1-карбоксилату (9,18 ммоль) у піридині (18 мл) додавали ТВ5-СІ (1,384 г, 9,18 ммоль). Після перемішування впродовж 24 год. при кт суміш концентрували у вакуумі та переносили у ЕІОАсС та промивали водою. Водний шар екстрагували за допомогою ЕТОАс (2х) та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5Ох:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії, що забезпечувало одержання заголовної сполуки (2,433 г, 64 95 3-стадії) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: Н.-0,89 хвил.; т/2-415,4 (МА) Метод 2т асіаіс.
І;
М
Н
);
Нн о. 0 МО
І
ВосМ 5
Й
ОВп
Стадія 4: трет-бутил (ЗК, 4а5, 7аб5)-3-(М-(бензилокси)-2-нітрофеніл)усульфонамідо)-6-(2- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)етил)-7-оксооктагідро-1 Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (35, 4а5, 7аб5)-6-(-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етил)-3-гідрокси- 7 -
Зо оксооктагідро-1 Н-піролоЇ3,4-б|Іпіридин-1-карбоксилату (2.411 г, 5.82 ммоль), М-(бензилокси)-2-
нітробензолсульфонамід (2,160 г, 7,01 ммоль) та трифенілфосфін (1,830 г, 6,98 ммоль) у ТГФ (65 мл) при -17 "С краплинним способом додавали ОІАО (1,40 мл, 6,98 ммоль) у вигляді розчину у ТГФ (10 мл). Суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури та перемішували впродовж 18 годин, потім концентрували у вакуумі та очищували безпосередньо шляхом силікагелевої хроматографії, що забезпечувало одержання заголовної сполуки (1.785 г, 44 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: Рч-1,15 хвил.; т/27-705,4 (Ма1) Метод 2т асіаїс.
І;
М
Н
Н о. юо 2 й нм є
ОВп
Стадія 4: М-(бензилокси)-М-(ЗА, 4аб5, 7ав5)-6-(2-(трет-бутилдиметил-силіл)окси)етил)-7- оксооктагідро-1 Н-піролоЇ3,4-б|Іпіридин-3-іл)-2-нітробензол-сульфонамід. До колби, завантаженої бромідом цинкуцІЇ) (1,21 г, 5,37 ммоль, сушили при 200 "С впродовж З годин, додавали розчин трет-бутил (ЗК, 4аз, Ттаз)-3-(М-(бензилокси)-2-нітрофеніл)усульфонамідо)-6-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етил) -7-оксооктагідро-1 Н-піролоЇ3,4-б|Іпіридин-1І-карбоксилат (1,79 г, 2,53 ммоль) у ДХМ (8,5 мл). Після перемішування при кт впродовж 18 год., цю суміш розводили за допомогою ДХМ та гасили насиченим МансСоОз. Після припинення барботування, шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (Зх). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували у вакуумі, що приводило до одержання білої піни. РХМС: Кі-0,94 хвил.; т/2-605,3 (М--1) Метод 2т асіаїіс.
І;
М
Н
(о) 73
Нм М АОВп
Н
Стадія 5: (ЗЕ, 4аз, Ттаз)-3-(бензилокси)аміно)-6-(2-(трет-бутил- диметилсиліл)окси)етил)октагідро-7 Н-піроло/3,4-б|Іпіридин-7-он. До суспензії М-(бензилокси)-М- (ЗА, дав, Ттаз)-6-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етил)-7-оксооктагідро-1 Н-піроло|3,4-
БІпіридин-3-іл)-2-нітробензолсульфонаміду (1,53 г, 2,53 ммоль) та К»СОз (1,753 г, 12,68 ммоль) у АСМ (25 мл) додавали тіофенол (1,343 мл, 12,65 ммоль). Через 22 год. суміш фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії, що забезпечувало одержання заголовної сполуки (919 мг, 87 95, 2-стадії) у вигляді брудно-білої піни. РХМС: К-0,82 хвил.; т/2-420,4 (М-а-1) Метод 2т асіаїс.
Ю,
М
Н
(в)
Н
М у. в "ОвВп
Стадія 6: (4К, 5а5, 8вабз)-3-(бензилокси)-7-(2-(трет-бутилдиметил-силіл)окси)етил)-
гексагідро-2Н-1,4-метанопіролої|3,4-4111,3|діазепін-2,8(ЗН)-діон. До розчину (ЗК, 4а5, 7аз)-3- ((бензилокси)аміно)-6-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)-окси)етил)октагідро-7Н-піролоїЇ3,4-
БІпіридин-7-ону (919 мг, 2,19 ммоль) та ОІРЕА (1,2 мл, 6,87 ммоль) у ацетонітрилі (68,4 мл) при 0 "С додавали фосген (15-20 9о у толуолі, 1,60 мл, 2,24 ммоль) у вигляді розчину у ацетонітрилі (10 мл) при швидкості 8 мл/год. Суміш залишили повільно нагрітися до кімнатної температури.
Через 20 год. суміш концентрували у вакуумі, розподіляли між ЕІОАС/НСІ (водн., 0,2 М) та фази розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕїОАс (2х) та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, насиченим МанНсСоОз, сушили над Маг2504/Ма5О», фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії, що забезпечувало одержання заголовної сполуки (549 мг, 56 95) у вигляді білої піни. РХМС:
Віе0,95 хвил.; т/2-446,4 (М--1) Метод 2т асіаїс. о;
М
Н о
Н
М
М о "он
Стадія 7: (АК, 5аз5, ваз)-7-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етил)-3-гідроксигексагідро-2Н- 1,4-метанопіролої|3,4-41(11,3|діазепін-2,8(ЗН)-діон. Суспензію (4К, 5аз, ваз)-3-(бензилокси)-7-(2- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)етил)гексагідро-2ІН-1,4-метанопіроло|3,4-4111, З|діазепін-2,8(ЗН)- діону (110 мг, 0,247 ммоль) та Ра-С (10 95 Дегусса типу 101, 50 95 води, 25 мг, 0,012 ммоль) у
Меон (2,5 мл) дегазували та знову заповнювали Но (3х). Через З год. енергійного перемішування суспензію барботували за допомогою М, фільтрували через целіт та концентрували у вакуумі. Додавали толуол та суміш обробляли ультразвуком, потім знову концентрували. Одержували кількісний вихід. РХМС: Кіе0,71 хвил.; пт/27-356,4 (М-1) Метод 2т асіаїс.
І;
М
Н
(6)
Н й-- о
Стадія 8: Тетрабутиламонію (4К, 5а5, ваб5)-7-(2-(трет-бутилдиметил-силіл)окси)етил)-2,8- діоксогексагідро-2Н-1,4-метанопіроло!|3,4-41(1,3|діазепін-3(4Н)-іл сульфат. До розчину (4К, 5ав, ваб5)-7-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етил)-3-гідроксигексагідро-2Н-1,4-метанопіроло!|3,4- 9І1,З)діазепін-2,8(ЗН)-діону (0,247 ммоль) у піридині (1,6 мл) додавали 5Оз"Ру (197 мг, 1,24 ммоль). Після перемішування впродовж 17 год. при кт цю суміш концентрували у вакуумі та суспендували у ДХМ, потім фільтрували та знову концентрували у вакуумі. Отриману тверду речовину розчиняли у МанНегРО. (1 М водн., 20 мл), після чого додавали гідросульфат
Зо тетрабутиламонію (131 мг, 0,386 ммоль). Після перемішування впродовж 45 хвил. суміш екстрагували за допомогою ДХІМ (4х) та об'єднані органічні шари сушили над Ма2505», фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (МеЕОН-ДХМ, 0-20 9о) з одержанням заголовної сполуки (56 мг, 34 95, З-стадії) у вигляді брудно-білої піни. РХМС: Гх-0,81 хвил.; т/2-436,3 (М--1) Метод 2т асіаіс.
Що,
М
Н
(в)
Н
М й М, (в) О5ОзЗМа
Стадія 9: Натрію (4К, 5а5, 8аб5)-7-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)-окси)етил)-2,8- діоксогексагідро-2Н-1,4-метанопіроло!ї3,4-411И1,3|діазепін-3(4Н)-іл сульфат. ООМУЕХ 5О0Мух8 водневу форму 200-400 меш кондиціонували шляхом перемішування з Маон (2 М) впродовж З годин. Іонообмінну смолу завантажували у скляну колонку та промивали водою (до рН : б), а потім сумішшю вода:ацетон (1:1). Розчин тетрабутиламонію (4К, 5аб5, 8ваз)-7-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етил)-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4-метанопіролої|3,4-4|П1,З)діазепін-
З(4Н)-іл сульфату (56 мг, 0,083 ммоль) у суміші вода:ацетон (1:1) завантажували та пропускали через колонку, елююючи сумішшю вода:.ацетон (1:11). Зразок концентрували у вакуумі (температура бані « 30 "С) та ліофілізували, що забезпечувало одержання заголовної сполуки (36 мг, 95 95 вихід) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,84 хвил.; т/2-436,3 (Ма1) Метод 2т асіаіс. у;
М
Н
(в)
Н
М й М, (в) О5ОзМа
Стадія 10: Натрію (4К, 5а5, 8абз)-7-(2-гідроксиетил)-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4- метанопіроло!|3,4-4|11,3|)діазепін-3(4Н)-іл сульфат. До суспензії натрію (4К, 5а5, ваз)-7-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етил)-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4-метанопіролої|3,4-4|П1,З)діазепін-
З(4Н)-іл сульфату (36 мг, 0,079 ммоль) у ацетонітрилі (790 мкл) краплинним способом додавали тригідрофторид триетиламіну (13,07 мкл, 0,079 ммоль), та отриманий розчин нагрівали до 45 С впродовж З годин. Додавали додаткову кількість тригідрофториду триетиламіну (13,07 мкл, 0,079 ммоль) та цю суміш нагрівали до 45 "С впродовж 2 год., потім концентрували у вакуумі.
Сирий залишок переносили у фосфатний буфер (рН-б) та очищували шляхом обернено- фазової препаративної ВЕРХ (13, колонка Айапії5, 30 х 100 мм, 5 мкм, С18 колонка; АСМ-вода з 3,75 ммоль МНАОАС буфер, 20-60 мл/хвил.), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (13,9 мг) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,34 хвил.; т/2-322,2 (М--1) Метод ТЗ Зт роїаг.'"Н
ЯМР (500 МГц, 020) б 4,8 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 4,14 (5, 1Н), 3,69 (Її, 9У-5,4 Гц, 2Н), 3,61 (аа, 9У-10,7, 6,3 Гу, 1), 3,49-3,37 (т, 2Н), 3,29-3,22 (т, 1Н), 3,17-3,14 (т, 1Н), 2,84 (й, 9-12,2 Гу, 1Н), 2,75 - 2,67 (т, 1Н), 2,45 (адії, 9-14,7, 8,7, 3,0 Гц, 1Н), 1,54 (ааа, У-14,8, 9,0, 2,0 Гу, 1Н).
р,
М
Н
Ф);
Н
М
2 М, в) О5ОзМа
Приклад 5. (4К, 5ав5, ваб)-7-(2-аміноетил)-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4-метано-піролої3,4- 9І1,З)діазепін-З3(4Н)-іл гідросульфат. і
М
Н
Ф)
Н
М у в "Ов
Стадія 1: (АК, баз, ваз)-3-(бензилокси)-7-(2-гідроксиетил)гексагідро-2Н-1,4- метанопіроло!|3,4-4111,3|діазепін-2,8(ЗН)-діон. До розчину (4К, 5а5, 8ваб5)-3-(бензилокси)-7-(2- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)етил)гексагідро-2ІН-1,4-метанопіроло|3,4-4111, З|діазепін-2,8(ЗН)- діону (530 мг, 1,19 ммоль) у ТГФ (12 мл) при 0 "С додавали ТВАБЕ (1,2 мл, 1,20 ммоль). Через 1 год. при 0 "С суміш концентрували у вакуумі, розподіляли між ЕІОАс/вода та фази розділяли.
Водний шар екстрагували за допомогою ЕТОАс (2х) та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О4/М95О», фільтрували та концентрували у вакуумі.
Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (Меон-ДХМ, 0-7 95) з одержанням заголовної сполуки (268 мг, 68 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: Кі-0,55 хвил.; т/2-332,3 (М--1) Метод 2т асіадісє. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз»-а) б 7,48-7,36 (т, 5Н), 5,09 (а, 15. 9-11,3 Гц, 1Н), 4,93 (а, 9У-11,2 Гц, 1Н), 4,18 (а, 9-78 Гц, 1Н), 3,87-3,75 (т, 2Н), 3,66-3,54 (т, 2Н), 3З,42-3,35 (т, 1Н), 3,30 (5, 1Н), 3,10 (9, 9-12,2 Гу, 1Н), 3,03 (а, 9-10,1 Гц, 1Н), 2,81-2,72 (т, 2Н), 2,48-2,39 (т, 2Н), 1,38 (й9, 9-14,2, 9,2 Гц, 1Н).
Ю;
М
Н і)
Н
М
(в) "ОВп
Стадія 2: 2-(АВ, 5Баб5, 8Ваб)-3-(бензилокси)-2,8-діоксооктагідро-7Н-1,4-метанопіроло!|3,4- «ПИ, З)діазепін-7-іл)етил метансульфонат. До розчину (4К, 5аз5, 8вабз)-3-(бензилокси)-7-(2- гідроксиетил)гексагідро-2Н-1,4-метанопіролої3,4-4|11,3|діазепін-2,8(ЗН)-діону (265,4 мг, 0,801 ммоль) та ТЕА (140 мкл, 1,00 ммоль) у ДХМ (4,0 мл) додавали М5СЇІ (65,5 мкл, 0,841 ммоль).
Через 45 хвил. суміш промивали водою. Водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (2х) та об'єднані органічні шари сушили над Маг504/Ма5О», фільтрували та концентрували у вакуумі, що забезпечувало одержання заголовної сполуки (332 мг) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС: Ке-О,55 хвил.; т/2-410,3 (М--1) Метод 2т асіаїс.
Вос
Що
М
Н
(6)
Н
М у; в "ОВп
Стадія 3: Ди-трет-бутил (2-(48, б5Баб5, 8аб)-3-(бензилокси)-2,8-діоксооктагідро-7Н-1,4- метанопіроло!|3,4-4111,3|)діазепін-7-іл)етил)-імінодикарбоксилат. До розчину ди-трет-бутил- імінодикарбоксилат (153 мг, 0,704 ммоль) у ДМФА (3,2 мл) додавали трет-бутоксид калію (1 М у
ТГФ, 700 мкл, 0,700 ммоль). Через 30 хвил. при кт додавали розчин 2-(4В, баб, ваб)-3- (бензилокси)-2,8-діоксооктагідро-7Н-1,4-метанопіроло|3,4-4111,З|діазепін-7-іл)етил метансульфонату (262 мг, 0,640 ммоль) у ДМФА (2 мл, 2 х 500 мкл промивні води). Суміш перемішували при кт впродовж 10 хвил., нагрівали до 50 "С впродовж 100 хвил., потім перемішували при кт впродовж 12 год., після чого суміш розводили за допомогою ЕОАсС та промивали сольовим розчином (72 насиченим). Водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (2х) та об'єднані органічні шари сушили над Маг2505/М4950О», фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (Е(Ас-гептан, 0- 90 95), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (293 мг, 86 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: Кі-0,87 хвил.; т/2-431,4 (М-Вос-1) Метод 2т асіаїіс.
Що,
М
Н о);
Н
М у. (Ф) "он
Стадія 4: трет-бутил (2-(48, Бав, вавб)-3-гідрокси-2,8-діоксооктагідро-7 Н-1,4- метанопіроло!|3,4-4111,3|діазепін-7-іл)уетил)укарбамат. Суспензію ди-трет-бутил (2-(4В, 5авб, вавб)-
З-(бензилокси)-2,8-діоксооктагідро-7Н-1,4-метанопіроло!|3,4-41(1,3|діазепін-7- іл)етил)імінодикарбоксилату (226,8 мг, 0,427 ммоль) та Ра-с (10 95 Дегусса типу 101, 50 95 вода, 45,3 мг, 0,021 ммоль) у МеОнН (4,2 мл) дегазували та знову заповнювали Н»е (Зх). Через З год. енергійного перемішування суспензію барботували за допомогою М», фільтрували через целіт та концентрували у вакуумі. Толуол додавали та суміш обробляли ультразвуком, потім знову концентрували. Одержували кількісний вихід. РХМС: Кі0,65 хвил.; пт/27-341,4 (М-1) Метод 2т асіаїс.
Що;
М
Н
()
Н
М
(5)
Ж в фл в) О5О»з І -
Стадія 5: Піридин-1-ішт (4Щ, баб, 8Ваб)-7-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-аміно)етил)-2,8- діоксогексагідро-2Н-1,4-метанопіроло!|3,4-4111,3)діазепін-3(4Н)-іл сульфат. До розчину трет- бутил (2-(4В, баб, ваб5)-3-гідрокси-2,8-діоксооктагідро-7Н-1,4-метанопіролої3,4-4111,З|діазепін- 7- іл)/етил)карбамату у піридині (3 мл) додавали ЗОзгпіридин (335 мг, 2,10 ммоль). Через 15 год. при кт суміш концентрували у вакуумі, суспендували у ДХМ та фільтрували, що забезпечувало одержання заголовної сполуки у вигляді брудно-білої твердої речовини. Одержували кількісний вихід. РХМС: Кі-0,59 хвил.; т/2-321,4 (М-Вос-1) Метод 2т асіаїс. р,
М
Н і);
Н
М й М, о О5ОЗН
Стадія 6: (4К, 5Баз5, 8ваб)-7-(2-аміноетил)-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4-метанопіроло!ї3,4- 9І1,3)діазепін-3(4Н)-іл гідросульфат. До суспензії піридин-1-їум (4К, 5а5, 8вабз)-7-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)етил)-2,8-діоксогексагідро-2 Н-1,4-метанопіроло|3,4-4|1П1,З)діазепін-З(4Н)- іл сульфату (210 мг, 0,421 ммоль) у ДХМ (4,2 мл) при 0 "С додавали ТФОК (973 мкл, 12,63 ммоль). Через 2,5 год. при 0 "С суміш концентрували у вакуумі, суспендували у ДХМ та знову концентрували. Сирий залишок переносили у фосфатний буфер (рН-б), фільтрували та очищували шляхом обернено-фазової препаративної ВЕРХ (13, колонка Айапії5, 30 х 100 мм, 5 мкм, С18 колонка; вода з 3,75 ммоль МНаАОАС буфер, 20-60 мл/хвил.), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (155 мг) у вигляді білого порошку. РХМС: Ке0,22 хвил.; т/2-321,4 (Ма-1) Метод ТЗ Зт роїаг. Н ЯМР (500 МГц, 020) б 4,00 (й, 9-81 Гу, 1Н), 3,94 (в, 1Н), 3,61 (аї, 2-14,3,6,9 Гц, 1Н), 3,45 (да, 9У-10,5, 6,4 Гу, 1Н), 3,28 (аї, У-14,8, 5,6 Гц, 1Н), 3,06 (Ббг й, 9У-12,4 Гц, 1Н), 2,96 (І, 9У-6,2 Гц, 2Н), 2,92 (а, 9У-10,5 Гц, 1Н), 2,68 (а, 9У-12,3 Гц, 1Н), 2,55 (р, 9У-8,3 Гц, 1Н), 2,31-2,21 (т, 1Н), 1,38 (ад, У-14,9, 91 Гц, 1Н).
М
Н в)
Н
М ра в; "о5ОзМа
Приклад 6. Натрію (4К, 5а5, ваз)-2,8-діоксо-7-пропілгексагідро-2Н-1,4-метано-піролої|3,4- 9І1,З|)діазепін-3(4Н)-іл сульфат.
М
Н в)
Н оо МО»
КИ
ВосМ М 8
І
ОВп
Стадія 1: трет-Бутил (ЗЕ, 4а5, 7аб5)-6-аліл-3-((М-(бензилокси)-2-нітрофеніл)усульфонамідо)-7- оксооктагідро-1Н-піролоЇ3,4-б|Іпіридин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (35, 4а5, 7аз)-6- аліл-З-гідрокси-7-оксооктагідро-1 Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-1-карбоксилату (786,4 мг, 2,65 ммоль),
М-(бензилокси)-2-нітробензолсульфонаміду (900 мг, 2,92 ммоль) та трифенілфосфіну (835 мг, 3,18 ммоль) у ТГФ (29 мл) при -17 "С додавали ОІАО (0,640 мл, 3,18 ммоль) у вигляді розчину у
ТГФ (4,1 мл) краплинним способом у 6:30 вечора. Суміш залишили повільно нагрітися до кімнатної температури та перемішували впродовж 22 год., потім концентрували у вакуумі та очищували безпосередньо шляхом силікагелевої хроматографії (ЕАс-гептан, 0-40 95), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (846 мг, 54 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. РХМС: Кі-0,95 хвил.; т/2-587,3 (М--1) Метод 2т асіаїс.
М
Н
(е)
Н о. 0 МО»
І
НМ 5 м
ОВп
Стадія 2: М-(З3А, 4аб5, 7авб5)-6-аліл-7-оксооктагідро-1Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-З-іл)-М- (бензилокси)-2-нітробензолсульфонамід. До колби, завантаженої бромідом цинку(І!) (681 мг, 3,02 ммоль, висушений при 200 "С впродовж 4 год.) та трет-бутил (ЗК, 4а5, 7аб5)-6-аліл-3-((М- (бензилокси)-2-нітрофеніл)сульфонамідо) -7-оксооктагідро-1 Н-піроло|3,4-б|піридин- 1- карбоксилатом (845 мг, 1,4 ммоль), у атмосфері Мг, додавали ДХМ (4,8 мл). Після перемішування при кт впродовж 15 год., суміш розводили за допомогою ДХМ та гасили насиченим МанНсСоОз. Після припинення барботування, шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (Зх). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»бОг4 та концентрували у вакуумі, що приводило до одержання білої піни. Одержували кількісний вихід.
РХМС: КІ-0,70 хвил.; т/2-487,2 (Ма-1) Метод 2т асіаїс.
М
Н і)
Н
НМ М ЯОВп
Н
Стадія 3: (ЗК, 4а5, 7аз)-6-аліл-3-«(бензилокси)аміно)октагідро-7Н-піроло|3,4-Б|Іпіридин-7-он.
До суспензії М-(ЗА, 4аб5, 7аб)-6-аліл-7-оксооктагідро-1Н-піроло|3,4-б|піридин-З-іл)-М- (бензилокси)-2-нітробензолсульфонаміду (1,44 ммоль) та К2СОз (995 мг, 7,20 ммоль) у АСМ (14,4 мл) додавали тіофенол (764 мкл, 7,20 ммоль). Через 21 год. суміш фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (меОн-ДХМ, 0-8 95), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (385 мг, 89 95, 2-стадії) у вигляді брудно-білої піни. РХМС: КІ-0,49 хвил.; т/2-302,4 (М--1) Метод 2т асіаіс. у;
М
Н
)
Н
М
() "ОВ
Стадія 4: (4К, 5аб5, 8абз)-7-аліл-3-(бензилокси)гексагідро-2Н-1,4-метано-піроло!|3,4- «ПИ, З)діазепін-2,8(ЗН)-діон. До розчину (ЗЕ, 4а5, 7аб5)-6-аліл-3-(бензилокси)аміно)октагідро-7Н- піроло|3,4-б|піридин-7-ону (385 мг, 1,28 ммоль) та ОІРЕА (670 мкл, 3,83 ммоль) у АСМ (40 мл) при 0 "С додавали фосген (1,20 мл, 1,66 ммоль) у вигляді розчину у АСМ (5,7 мл) при швидкості 6,5 мл/год. Суміш залишили повільно нагрітися до кімнатної температури. Через 20 год. суміш концентрували у вакуумі, розподіляли між ЕАС/НСІ (0,2 н.) та фази розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕТОАс (Зх) та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином та насиченим МанНсСоОз. Ці сольові промивні розчини об'єднували з насиченими
МансСо:з промивними розчинами та цей розчин екстрагували за допомогою 10 95 меон/удхм (2х). Кислотний водний шар знову екстрагували за допомогою 10 95 МеОн/ДХМ (2х) та об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О5, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (МеонН-ДХМ, 0-10 95), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (369,2 мг, 88 95) у вигляді білої піни. РХМС: КІ-0,60 хвил.; т/2-328,4 (Ма-1) Метод 2т асіаїс.
Н
(в)
Н
М
М й "он
Стадія 5: (АК, Бав, ваз)-3-гідрокси-7-пропілгексагідро-2Н-1,4-метанопіроло!Ї3,4- «ПИ, З)діазепін-2,8(ЗН)-діон. Суспензію (4К, 5аз, вабз)-7-аліл-3-(бензилокси)гексагідро-2Н-1,4- метанопіроло!|3,4-4111,3|діазепін-2,8(ЗН)-діону (209 мг, 0,638 ммоль) та Ра-С (10 95 Дегусса типу 101, 50 95 вода, 41 мг, 0,019 ммоль) у МеОгн (6,4 мл) дегазували та знову заповнювали Не» (Зх).
Через 5 год. енергійного перемішування суспензію барботували за допомогою М2, додавали ще ра-С (10 95 Дегусса типу 101, 50 95 вода, 41 мг, 0,019 ммоль) та суміш дегазували та знову заповнювали Не (3х). Через 2 год. енергійного перемішування суміш барботували М», потім фільтрували через целіт та концентрували у вакуумі. Додавали толуол та суміш обробляли ультразвуком, потім знову концентрували. Одержували кількісний вихід. РХМС: Бі-0,27 хвил.; т/2-240,3 (М--1) Метод 2т асіаїс.
М
Н
(в)
Нн м Я
Д-- гг) о
Стадія 6: Тетрабутиламонію (4К, Б5а5, 8ваб)-2,8-діоксо-7-пропіл-гексагідро-2Н-1,4- метанопіроло!|3,4-4111,3)діазепін-3(4Н)-іл сульфат. До розчину (4К, 5аз5, 8ваб)-3-гідрокси-7- пропілгексагідро-2Н-1,4-метанопіроло|3,4-4111,3|діазепін-2,8(ЗН)-діону (0,638 ммоль) у піридині (6,4 мл) додавали 5ОзгРу (508 мг, 3,19 ммоль). Після перемішування впродовж 13 год. при кт цю суміш фільтрували та концентрували у вакуумі. Отриману тверду речовину розчиняли у
МангРох» (1 М водн., 40 мл), після цього додавали гідросульфат тетрабутиламонію (325 мг, 0,957 ммоль). Після перемішування впродовж 1,5 год. суміш екстрагували за допомогою ДХМ (4х) та об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували у вакуумі.
Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (МеОонН-ДХМ, 0-15 95) з одержанням заголовної сполуки (229 мг, 64 95, З-стадії) у вигляді білої твердої речовини. РХМС:
Віе0,81 хвил.; т/2-436,3 (М--1) Метод 2т асіаїс.
М
Н
(о);
Н
М
М о "о5озМма
Стадія 7: Натрію (4К, 5а5, 8вабз)-2,8-діоксо-7-пропілгексагідро-2Н-1,4-метанопіроло!ї3,4- 9ІП1,З)діазепін-3(4Н)-іл сульфат. ООУУЕХ 50МУхв8 водневу форму 200-400 меш кондиціонували шляхом перемішування з Масон (2 н.) впродовж 2 год. Іонообмінну смолу завантажували у скляну колонку та промивали водою (до рН « 6), а потім сумішшю вода:ацетон (1:1). Розчин тетрабутиламонію (4К, 5аб5, 8ваб)-2,8-діоксо-7-пропілгексагідро-2Н-1,4-метанопіроло!ї3,4- 9І1,З)діазепін-3(4Н)-іл сульфату (228 мг, 0,408 ммоль) у суміші вода:ацетон (1:11) завантажували та пропускали через колонку, елююючи сумішшю вода:ацетон (1:1). Зразок концентрували у вакуумі (температура бані « 30 "С) та ліофілізували, що забезпечувало одержання заголовної сполуки (120 мг, 85 95) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,30 хвил.; т/2-320,3 (М--1) Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (500 МГц, О2О) 5 4,18 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,14 (5, 1Н), 3,54 (да, 9У-10,9, 6,3 Гц, 1Н), 3,32-3,17 (т, ЗН), 3,10 (а, 9-10,8 Гу, 1Н), 2,80 (а, 9-12,2 Гу, 1Н), 2,69 (р, У-8,2 Гу, 1Н), 2,50- 2,41 (т, 1Н), 1,57-1,47 (т, ЗН), 0,81 (І, 9-74, ЗН).
НМ
Н
(в)
Н
М
М о "о5ОзМа
Приклад 7. Натрію (АК, 5акК, 9авб)-2,9-діоксооктагідро-1,4-метанопіридоїЇ3,4-4|11,3|діазепін-
З(2Н)-іл гідросульфат.
ог
Н
(в)
М ОВп
Вос7 Ми
Вос
Стадія 1: 1-(«трет-бутил) 2-етил (25, 5К)-5-(бензилокси)(трет- бутоксикарбоніл)аміно)піперидин-1, 2-дикарбоксилат. До суспензії (25, 5Н)етил (5- ((бензилокси)аміно)піперидин-2-карбоксилат оксалату (13,25 г, 36,0 ммоль) у ЕЮАс (200 мл) додавали МагСОз (2,0 М, 80 мл, 160 ммоль) та гідроксид натрію (1,0 М, 40 мл, 40 ммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвил. Утворений осад відфільтровували та два шари фільтрату розділяли. Органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»5О.4, фільтрували та концентрували у вакуумі, що забезпечувало одержання в'язкого масла (10,0 г). До розчину цього масла (10,0 г, 35,9 ммоль) у
ТГФ (100 мл) додавали Вос-ангідрид (23,5 г, 108 ммоль), триетиламін (15,0 мл, 108 ммоль) та
ОМАР (4,38 г, 35,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 60 год. та потім нагрівали при 50 "С впродовж 2 днів. Розчинник видаляли у вакуумі та переносили назад у ЕЮАс/гептан (300 мл, 1/1), промивали водою (100 мл), НСІ (0,1 н., 50 мл), сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (Е(Ас-гептан, 0-40 90) з одержанням заголовної сполуки (9,6 г, 55 95) у вигляді масла. РХМС: Кі-1,19 хвил., т/2-479,2 (М--1), Метод 2т асіаїс. он
Н в)
М ОВп
Вос7 І
Вос
Стадія 2: (25, 5К)-5-(бензилокси)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-(трет- бутоксикарбоніл)піперидин-2-карбонова кислота. До розчину 1-(трет-бутил) 2-етил (25, 5Н)-5- ((бензилокси)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)піперидин-1,2-дикарбоксилату (9,60 мг, 20,06 ммоль) у ТГФ:МеонН (3:1, 80 мл) при 0 "С повільно додавали розчин гідроксиду натрію (1 н., 40 мл).
Через 5 год. при кт, повільно додавали НСІ (1 н., 41 мл), суміш екстрагували за допомогою
ЕЮОАс (300 мл). Органічний шар сушили над Маг50», фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням заголовної сполуки (8,78 г, 97 95) у вигляді м'якої речовини. РХМС: Кі-1,05 хвил., т/2-451,2 (М-1) Метод 2т асіаїс. щ
М
МН
Н
СГ,
М ОВп
Вос7 Й
Вос
Стадія 3: трет-Бутил (25, 5К)-5-(бензилокси)(трет-бутоксикарбоніл)-аміно)-2-(хінолін-8- ілкарбамоїл)піперидин-1-карбоксилат. До розчину (25, 5К)-5-(бензилокси)(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-2-карбонової кислоти (6,010 г, 13,34
Зо ммоль) у ДХМ (100 мл) при 0 "С додавали хінолін-8-амін (2116 мг, 14,67 ммоль), а потім ОІРЕА (4,66 мл, 26,7 ммоль) та НАТИи (6,087 г, 16,01 ммоль). Після перемішування у атмосфері аргону при кт впродовж 2,5 год., цю суміш виливали у воду (150 мл) та екстрагували за допомогою
ДХМ (100 мл). Органічний шар сушили над Мд5054, фільтрували та концентрували у вакуумі.
Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (Е(Ас-гептан, 10-40 90), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (6,60 г, 86 95) у вигляді м'якої речовини. РХМС:
Ве1,22 хвил., т/2-577,3 (М--1), Метод 2т асіаїс.
а і
М
(6) чи Жу (е) й М Ов п
Вос7 й
Вос
Стадія 4: трет-Бутил (25, 35, 5К)-5-(бензилокси)(трет-бутокси-карбоніл)аміно)-3-(2-метокси- 2-оксоетил)-2-(хінолін-8-ілкарбамоїл)піперидин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25, 5К)- 5-«(бензилокси)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(хінолін-8-ілкарбамоїл)піперидин-1-карбоксилату (5,580 г, 9,68 ммоль) у 2-метил-2-бутанолі (95 мл) додавали дибензил гідрофосфат (538 мг, 1,94 ммоль), карбонат срібла (5,336 мг, 19,35 ммоль), РаІї) ацетат (434 мг, 1,94 ммоль) та метил 2- бромацетат (2,83 мл, 29,0 ммоль). Цю суміш барботували аргоном, запечатували та нагрівали до 110 "С впродовж 20 годин. Додавали ще ацетату Раб) (217 мг, 0,97 ммоль) та метил 2- бромацетату (1,88 мл, 19,36 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 110 "С впродовж ще 20 год. Цю суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили за допомогою ДХМ (100 мл), фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (ЕюАс-гептан, 0-35 90) з одержанням заголовної сполуки (2,170 г, 35 Фо) у вигляді в'язкого масла. РХМС: ч-1,26 хвил., т/2-649,3 (М--1), Метод 2т асіаїс. щ
М мно 27 Тон в) й М Ов п
Вос7 Ми
Вос
Стадія 5: трет-Бутил (25, 35, 5К)-5-(бензилокси)(трет-бутокси-карбоніл)аміно)-3-(2- гідроксиетил)-2-(хінолін-8-ілкарбамоїл)піперидин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25, 35, 58)-5-(бензилокси)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(2-метокси-2-оксоетил)-2-(хінолін-8- ілкарбамоїл)піперидин-1-карбоксилату (2,40 г, 3,70 ммоль) у ТГФ (60 мл) при 0 "С додавали супер-гідрид (1,0 М у ТГФ, 18,50 мл, 18,5 ммоль). Після перемішування при 0 "С впродовж 5 год. додавали АСОН (50 95 водн., 10 мл), а потім насичений МНАСІ (30 мл) та ЕЮАс (150 мл). Шари розділяли та органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг»5О», фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (Е(ОАс-гептан, 10-60 до) з одержанням заголовної сполуки (680 мг, 30 95). РХМОС:
ВеТ1,16 хвил., т/2-621,1 (М--1), Метод 2т асіаїс. щ
М мно 27 ТОМ (в) й М Ов п
Вос7 Ми
Вос
Стадія 6: трет-Бутил (25, 35, 5К)-5-(бензилокси)(трет-бутокси-карбоніл)аміно)-3-(2-
((метилсульфоніл)окси)етил)-2-(хінолін-8-ілкарбамоїл)піперидин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25, 35, 5К)-5-(бензилокси)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(2-гідроксиетил)-2- (хінолін-в-ілкарбамоїл)піперидин-1-карбоксилату (680 мг, 1,10 ммоль) у дихлорметані (20 мл) при 0 "С додавали триетиламін (0,30 мл, 2,19 ммоль) та метилсульфонілхлорид (0,17 мл, 2,19 ммоль). Після перемішування впродовж 20 год. при кт цю суміш розводили водою (20 мл) та
ЕТАс (100 мл) та перемішували впродовж ще 15 хвилин, після цього шари розділяли.
Органічний шар промивали за допомогою МанНегРоОх (1,0 М, 2 х 40 мл), сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували у вакуумі, що забезпечувало одержання заголовної сполуки (кількісний вихід) у вигляді м'якої речовини. РХМС: Кі-1,22 хвил., т/2-699,4 (М--1), Метод 2т асіаїс.
М
Н
ЇХ о й М ОВп
Вос7 й
Вос
Стадія 7: трет-Бутил (ЗК, 4акК, ваз)-3-(бензилокси)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-8-оксо-7- (хінолін-8-іл)октагідро-1, 7-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25, 35, 5К)-5- ((бензилокси)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(2-((метилсульфоніл)окси)етил)-2-(хінолін-8- ілкарбамоїл)-піперидин-1-карбоксилату (690 мг, 0,99 ммоль) у ТГФф (16 мл) при 0 "С додавали
ГОА (1,0 М у ТГФ/гексан, 1,97 мл). Після перемішування при 0 "С впродовж 2,5 год., суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Додавали насичений
МНА:СІ (20 мл) розчин та цю суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс (80 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг505, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (Е(Ас-гептан, 30- 80 95) з одержанням заголовної сполуки (680 мг, 45 95) у вигляді м'якої речовини. РХМС: Кі-1,03 хвил., т/7-603,4 (М'--1), Метод 2т асіаїс.
НМ
Н
(в)
С ОВп
Вос7 Ми
Вос
Стадія 8: трет-Бутил (ЗК, 4акК, в8абз)-3-(бензилоксиХтрет-бутокси-карбоніл)аміно)-8- оксооктагідро-1,7-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилат. Розчин трет-бутил (ЗК, 4акК, бваб)-3- ((бензилокси)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-8-оксо-7-(хінолін-8-іл)октагідро-1,7-нафтиридин- 1(2Н)-карбоксилату (270 мг, 0,448 ммоль) у сухому ДХМ (15 мл) при -78 "С барботували Оз до появи стійкого синього кольору, після цього барботувальну лінію прибирали. Після перемішування при -78 "С впродовж 45 хвил., синій колір зникав та суміш знову барботували Оз
Зо до появи стійкого синього кольору. Через 15 хвилин перемішування систему барботували О», поки суміш не стане безбарвною. До розчину додавали диметилсульфід (100 мкл, 1,36 ммоль).
Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 1 год., цю суміш концентрували у вакуумі. Залишок знову розчиняли у ТГФ (5 мл) та додавали МНАОН (25 95 водн., 5 мл). Після перемішування впродовж 16 годин, цю суміш розводили за допомогою ЕТОАс (50 мл) та органічний шар промивали водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5бох, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (Е(ОАс-гептан, 70-100 95) з одержанням заголовної сполуки (96 мг, 45 95) у вигляді твердої речовини. РХМС: Ке-1,00 хвил., т/2-476,2 (М--1), Метод 2т асіаїс.
З,
Н
6)
Н
НМ М АОВп
Н
Стадія 9: (ЗЕ, 4акК, 8ваб)-3-(бензилокси)аміно)октагідро-1,7-нафтиридин-8(2Н)-он. До розчину трет-бутил (ЗК, 4ак, ваз)-3-((бензилокси)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-8-оксооктагідро- 1,7-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилату (120 мг, 0,252 ммоль) у ДХМ (3 мл) при 0 "С повільно додавали ТФОК (1,5 мл). Через З год. при 0 "С, потім при кімнатній температурі впродовж 1 год., суміш концентрували у вакуумі (температура бані «30 "С). Залишок переносили у ДХМ'ЄЮН (5:11, 30 мл) та додавали МагСбОз (2 М, 10 мл). Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ДХМ:'ЕЮН (5:11, 2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (МеОНнН-ДХМ, 10-25 95) з одержанням заголовної сполуки (60 мг, 86 90) у вигляді твердої речовини. РХМС: К-0,58 хвил., т/2-276,1 (М--1), Метод 2т асіаїс. со
Н
(в)
Н
М ра. в "Ов
Стадія 10: (4, 5ак, 9абз)-3-(бензилокси)гексагідро-1,4-метано-піридо/3,4-4111,3|діазепін- 2,9(З3Н, 6Н)-діон. До розчину (ЗК, 4акК, ваб5)-3-(бензилокси)аміно)октагідро-1,7-нафтиридин- 8(2Н)-ону (56 мг, 0,20 ммоль) у АСМ (21 мл) при 0 "С у атмосфері Ме» додавали ОІРЕА (140 мкл, 0.81 ммоль). Розчин трифосгену (24 мг, 0,08 ммоль) у АСМ (З мл) додавали через шприцевий насос (0,1 мл/хвил.). Після перемішування при 0"С впродовж б год. суміш частково концентрували («10 мл) у вакуумі, розводили за допомогою ДХМ (40 мл), промивали водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5О»5, фільтрували та концентрували у вакуумі.
Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (Меон-ДХМ, 0-5 905) з одержанням заголовної сполуки (50 мг, 82 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. РХМС:
Віе0,65 хвил., т/2-302,0 (М--1), Метод 2т асіаїс. со нН (в)
Н
М
М о "он
Стадія 11: (4К, 5ак, З9авб)-3-гідроксигексагідро-1,4-метанопіридої3,4-4|11,3|діазепін-2,9(ЗН, 6Н)-діон. Суспензію (Кк, Бак, 9аз)-3-(бензилокси)гексагідро-1,4-метанопіридоїЇ3,4- «ПИ, З)діазепін-2,9(ЗН, 6Н)-діону (50 мг, 0,17 ммоль) та Ра-сС (10 95 Дегусса типу 101, 50 95 вода, 27 мг) у МеОН:ДХМ (3:1, 4 мл) відкачували та знову заповнювали Н». Через 2 год. енергійного перемішування, цю суміш фільтрували через фільтр з целіту, промивали за допомогою Меон, та концентрували у вакуумі. РХМС: Ке-0,20 хвил., т/2-212,0 (М--1) Метод 2т асіаїс. го
Н в)
Н йЙ--х о
Го) "о50» ГО) Я т м
Стадія 12: Тетрабутиламонію (4К, 5акК, 9аб5)-2,9-діоксооктагідро-1,4-метанопіридоїЇ3,4- «ПИ, З)діазепін-З3(2Н)-іл сульфат. До суспензії сирого (4, 5ак, Завб)-3-гідроксигексагідро-1,4- метанопіридої3,4-4|11,3|)діазепін-2,9(ЗН, 6Н)-діону (35 мг, 0,17 ммоль) у піридині (З мл) при 0" додавали 5Оз"Ру (132 мг, 0,83 ммоль). Після інтенсивного перемішування при кт впродовж 20 год., суспензію фільтрували та тверду речовину промивали холодним ДХМ (5 мл). Фільтрат концентрували у вакуумі (температура бані «30 "С) та сирий залишок розчиняли у МанНгРох (1
М, 10 мл), після цього додавали гідросульфат тетрабутиламонію (84 мг, 0,25 ммоль). Через 30 хвил. суміш екстрагували за допомогою СНСІзІРА (4:11, 3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (МЕОН-ДХМ, 5-20 95) з одержанням заголовної сполуки у вигляді білої піни. РХМС: 0,15 хвил., т/2-292,0 (М--1), Метод 2т асіаіс. со
Н
(в)
Н
М їй М, () Оо5Оз3Ма
Стадія 13: Натрію (4К, 5акК, 9аз)-2,9-діоксооктагідро-1,4-метанопіридоїЇ3,4-4|И1,3|діазепін-
З(2Н)-ілу гідросульфат. ОЮМУЕХ 50УуУхв водневу форму 200-400 меш кондиціонували шляхом перемішування з Маон (2 н.) впродовж 2 год. І(онообмінну смолу завантажували у скляну колонку та промивали водою (до рН - б), а потім сумішшю вода:ацетон (1:1). Тетрабутиламонію (АВ, 5ав, З9авб)-2,9-діоксооктагідро-1,4-метанопіридої3,4-41(1,З|діазепін-З(2Н)-іл сульфат (228 мг, 0,408 ммоль) у суміші ацетон:вода (1:1) завантажували та пропускали через колонку, елююючи водою (20 мл), потім сумішшю ацетон:вода (14, 30 мл). Зразок ліофілізували з одержанням заголовної сполуки (28 мг, 52 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: К-0,29 хвил., т/2-291,8 (Ма-1) Метод ТЗ Зт роїаг;' Н ЯМР (500 МГц, 020) б 4,31(т, 1Н), 4,09 (а, 9-71 Гу, 1Н), 3,55 (9, У-12,8, 4,3 Гц, 1Н), 3,26-3,34 (т, 2Н), 2,87 (0, 9У-12,3 Гц, 1Н), 2,55-2,64 (т, 1Н), 2,21- 2,30 (т, 1Н), 1,99-2,09 (т, 1Н), 1,80-1,88 (т, 1 Н) 1,72-1,79 (т, 1Н).
МУ
(в)
НМ
Н
(в)
Н
М й М,
Ге) Оо5ОзМа
Приклад 8. Натрію (4К, 5аз5з, б6К, 8абз)-6-(метоксиметил)-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4- метанопіроло!|3,4-41(1,3|діазепін-З3(4Н)-іл гідросульфат
Стадія 1: Метил (5К)-6-(бензилокси)-3-(1-(трет-бутокси-карбоніл)-аміно)-2-метоксиетил)-7- оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксилат (суміш діастереоізомерів). - (в)
МНВос (в) то
М
М о "Овп
Проміжну сполуку С (1,10 г, 3,82 ммоль), Вос-І-5е(ОМе) -ОН (1,04 г, 4,58 ммоль) та
Іа«СеЕз)рруг(афру)|РРє (43 мг, 0,04 ммоль) розчиняли у ДМФА (16 мл). До цього розчину додавали тонко подрібнений двоосновний фосфат калію (0,62 г, 4,58 ммоль) та отриману суспензію перемішували та опромінювали впродовж 12 днів за допомогою лампи Кеззії НІ150-
Віне на відстані х2 см. Через З та через 9 днів ІЦУКСЕз)рруг(атру)ДРЕв (43 мг, 0,04 ммоль) додавали (всього З мольоо каталізатор). До реакційної суміші додавали воду (15 мл), а потім насичений Мансо»з (водн., 15 мл), який потім екстрагували за допомогою ТВМЕ (3 х 60 мл).
Зо Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг5О4 та концентрували у вакуумі, що приводило до одержання заголовної сполуки (1,85 г) у вигляді жовтого масла, яке складається з 4 діастереоізомерів (співвідношення 39:16:11:34). РХМС:
Ве1,02 хвил., 1,05 хвил., 1,08 хвил., 1,12 хвил. усі з т/2-464 (Ма1), РХМСО 2
МІМ ВЕАСТІОМ МОМІТОВІМа.
Стадія 2: (4К, 5а5, 6К, 8вабз)-3-(бензилокси)-6-(метоксиметил)гексагідро-2Н-1,4- метанопіроло!|3,4-41(1,3|діазепін-2,8(ЗН)-діон. о
НМ
Нн (в)
Н
М у (в) "ОВ
До розчину метил (5К)-6-(бензилокси)-3-(1-(трет-бутокси-карбоніл)аміно)-2-метоксиетил)-7- оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксилату (1,85 г, 4,0 ммоль) у ДХМ (60 мл) при 0" додавали ТФОК (15,4 мл, 200 ммоль), краплинним способом. Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 1,5 год., потім концентрували у вакуумі. Сирий залишок розчиняли у ДХМ (60 мл), потім краплинним способом додавали триетиламін (11,1 мл, 80 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж ночі, після чого її концентрували до одержання червонуватого масла (6,8 г). Додавали воду (20 мл) та цю суміш екстрагували за допомогою ТВМЕ (З х 80 мл).
Об'єднані органічні фази сушили над Маг505 та концентрували у вакуумі з одержанням жовтого масла (1,13 г). Водну фазу насичували з Масі (тв.) та додатково екстрагували за допомогою
ДХМ (3 х 80 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг25О4 та концентрували у вакуумі з одержанням додаткової кількості сирого продукту (0,95 г). Об'єднаний сирий продукт очищували шляхом ВЕРХ хроматографії (Зипіїге-С18, 5мкм, 50 х 250мм, вода/"АСМ-0.1 95 ТФОК, 100 мл/хвил., 18-38 96 впродовж 21 хвил., всього 35 хвил.), де РН фракцій доводили до 6,9 шляхом додавання насиченого МансСОз (водн.) та ліофілізували з одержанням світло-коричневого залишку (0,59 г). Цей залишок розчиняли у суміші АСМ/вода та очищували за допомогою С18 картриджу (АСМ-вода), після чого ліофілізований матеріал забезпечував одержання заголовної сполуки (62 мг, 4,195 З-стаді). РХМС: КеО,/0 хвил., т/2-332 (Ма1), РХМСО 2
МІМ ВЕАСТІОМ МОМІТОВІМа.
Стадія 3: (АК, 5аз, 6К, ваз)-3-гідрокси-6-(метоксиметил)гексагідро-2Н-1,4-метанопіролої3,4- «ПИ, З)діазепін-2,8(в8аН)-діон. (4Е, 5аз, 6К, ваз)-3-(бензилокси)-6-(метоксиметил)гексагідро-2Н- 1,4-метанопіроло!|3,4-4аЩ(1,3|діазепін-2,8(8аН)-діон (59 мг, 0,178 ммоль) розчиняли у МЕОН:ДХМ (171, 1,78 мл). Цю суміш барботували азотом, додавали Ра-С (1095 Дегусса типу, 101, 50 95 вода, 37,9 мг, 0,018 ммоль), потім залишали у атмосфері Не на 90 хвил. Цю суміш фільтрували через целіт, елююючи сумішшю ДХМ:Меон (1:1) та концентрували у вакуумі з одержанням
Зо заголовної сполуки (49 мг, кількісний) у вигляді безбарвної твердої речовини. РХ/МС: Кі-0,12 хвил.; т/2-242,0 (Ма-1) Метод 2т асіаїс. от
НМ
Н
(в) н
М о Ф
А- Шк с) М о о-8-0 т аа (в;
Стадія 4: тетрабутиламонію (4К, 5аб5, 6К, ваб)-6-(метоксиметил)-2,8-діоксогексагідро-2ІН- 1,4-метанопіроло!|3,4-41(/1,3|діазепін-3(4Н)-іл сульфат. До розчину (4К, 5аз, 6К, ваз)-3-гідрокси- б-(метоксиметил)гексагідро-2Н-1,4-метанопіролої!3,4-41П1,3|діазепін-2,8(ваН)-діону (42 мг, 0,174 ммоль) у піридині (1,85 мл) додавали ЗОзгпіридин (139 мг, 0,870 ммоль). Цю суміш перемішували впродовж 18 год., потім фільтрували через мембранний фільтр та концентрували у вакуумі (температура бані « 30 "С). Сирий залишок розчиняли у насиченому МанНегРоОх та промивали за допомогою ЕТОАс. Шари розділяли та до водної фази додавали гідросульфат тетрабутиламонію (89 мг, 0,261 ммоль). Цю суміш перемішували впродовж 30 хвилин, потім екстрагували за допомогою ДХМ, сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. бо
Сирий залишок очищували шляхом силікагелевої хроматографії (МеОон-ДХМ, 0-30 90), що забезпечувало одержання заголовної сполуки (57 мг, 58 905) у вигляді безбарвної плівки. РХ/МС:
Ве0,12 хвил.; т/2-322,0 (Ма-1) Метод 2т асіаїіс.
У
(в)
НМ
Н
(е)
Н
М а 0 "о5ОзМа
Стадія 5: Натрію (4К, 5а5, 6К, вабз)-6-(метоксиметил)-2,8-діоксогексагідро-2Н-1,4- метанопіроло!|3,4-4111,3)діазепін-3(4Н)-іл гідросульфат. ООМУЕХ 50УуУх8 водневу форму 200-400 меш перемішували з Маон (2 н.) впродовж З годин, потім завантажували у колонку та промивали водою до встановлення рН елюенту «6, що супроводжували промиванням сумішшю вода-ацетон (1:1). Тетрабутиламонію (4Е, 5аз, 6Е, ваз)-6-(метоксиметил)-2,8-діоксогексагідро- 2Н-1,4-метанопіроло!|3,4-41(11,3)діазепін-3(4Н)-іл сульфат (57 мг, 0,101 ммоль) розчиняли у суміші ацетон-вода (1:11) та пропускали через колонку, елююючи сумішшю 1:1 ацетон/вода.
Фракції концентрували у вакуумі та ліофілізували з одержанням бажаного продукту (27 мг, 70 95) у вигляді безбарвного порошку. РХ/МС: Кі-0,41 хвил.; т/2-321,9 (Ма-1) Метод ТЗ Зт роїаг;'Н
ЯМР (500МГц, 020) б - 4,30 (й, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,24 (Брг 5, 1Н), 3,60-3,56 (т, 1Н), 3,56-3,45 (т, ЗН), 3,39 (5, ЗН), 3,38-3,34 (т, 1Н), 2,97 (а, 9-12,3 Гц, 1Н), 2,67 (д, 9-8,4 Гу, 1Н), 2,64-2,56 (т, 1Н), 1,72 (да, 9У-14,7, 8,4 Гц, 1Н).
Тест на чутливість
МІС визначали за допомогою методу мікророзведення у бульйоні у відповідності з настановами Інституту клінічних та лабораторних стандартів (СІ 51). Коротко, свіжі культури бактерій суспендували у стерильному сольовому розчині впродовж ночі, та доводили до 0,5 стандарту мутності МакФарланда. Суспензії бактерій потім розводили у катіонному модифікованому середовищі Мюлера-Хінтона (МНВ ІІ; ВВ) з одержанням кінцевого інокуляту приблизно 5 х 107 колоніє-утворюючих одиниць (КУО)/мл. Контрольний планшет антибіотиків одержували при концентрації, яка дорівнює сто-кратній найвищій бажаній концентрації у 100 95 диметилсульфоксиді (ДМСО). Контрольний планшет антибіотиків потім розводили шляхом серійного дворазового розведення багатоканальною піпеткою. Отримані серійні розведення сполук розводили 1:10 стерильною водою або розчином інгібітору бета-лактамази, отриманим при концентрації, яка дорівнює одинадцяти-кратній бажаній кінцевій концентрації у деіонізованій воді, що приводило до одержання 10 95 ДМСО кінцевої концентрації. Об'єм 10 мкл розчину
Зо серійного розведення лікарського засобу переносили у 96-лункові дослідні планшети. Дослідні планшети інокулювали з 90 мкл суспензій бактерій та інкубували при 35 "С впродовж 20 год.
Дослідні планшети зчитували, використовуючи рідер для мікротитраційних планшетів (МоїІесшіаг
Оемісе5) при 600 нм, а також шляхом візуального спостереження за допомогою дзеркального пристрою з інвертованою оптикою. Найнижчу концентрацію сполуки, яка візуально запобігала росту, записували як МІС. Перебіг дослідження контролювали шляхом тестування азтреонаму проти штамів лабораторного контролю якості у відповідності з настановами СІ 51.
Наступні інгібітори бета-лактамази та бета-лактамні антибіотики перераховані у наступних таблицях:
Інгібітор бета-лактамази 1: Авібактам (о)
А,
НОМ 7
КА
АХ овоу о О503
Інгібітор бета-лактамази 2: Релебактам я. ни
М д--к ре "0505
Інгібітор бета-лактамази 3: Тазобактам но МО
До
М І"Ме о тн - о7 тон
Бета-лактам 1: Азтреонам он о ч-О
НОМ. М Н ух КУ
З 7
Ф)
М, ,/ о Я о он
Бета-лактам 2: Цефтазидим он в мМ-О
НОМ. М Н
З В т о
М. М. (Ф,; о он
Бета-лактам 3: Меропенем нох он М (7
Н н дк т, К: о мА? с, он о,
Бета-лактам 4: Піперацилін о;
Ил-
Ге) М и
Ок
МН
М
З о ре о тн - о7 Тон
Бета-лактам 5 (І 5228): он м-О о
Пи
З о М ,0 7, зд Я о он
Синергія з бета-лактамами шляхом інгібування бета-лактамаз 5 Синергію або потенціювання бета-лактамних антибіотиків шляхом інгібування Д-лактамаз оцінювали проти ізогенної панелі штамів Е. соїї, кожен з яких експресує унікальну бета- лактамазу, та проти клінічних штамів.
Конструювання ізогенних штамів Е. соїї МВ27273-С0У0026 (батьківський), МВ27273-
СОрУ0033 (КРО-2), МВ27273-С00и0030 (5НУ-12), МВ27273-00и0034 (СТХ-М-15) та МВ27273-
СОрУ0036 (Атрс).
Штам МВ27273 (ВУМ25113 р5рВ:Кт") одержали з колекції вставок транспозонів Кейо. Цей штам має р5рВ ген, замінений маркером резистентності до канаміцину (ВУМ25113 рзрВ:'Кт").
Цей штам був оброблений транспозоном у рерВвВ за допомогою РР рекомбінази, використовуючи опубліковану у літературі методику. Отриманий штам, ВУМ25113 рз5рВ, використовували як хазяїна для мультикопійних векторів, що експресують ключові бета- лактамази. Мультикопійні плазміди, що направляють конститутивну експресію бета-лактамаз, були сформовані наступним чином. Синтетичні оптимізовані кодоном гени, що кодують Е. соїї
КРО-2, ЗБНУ-12 та СТХ-М-15 бета-лактамази, були вироблені ОМА2.0О (Раїо АКо, СА). Кожен з синтетичних фрагментів конструювали таким чином, щоб він містив на своїх кінцях сайти рестрикції Мої та МесоЇ що дозволяють здійснювати лігування у МоШ/Мсо! розщепленій рЕТ28ва(х) похідній для експресії білку. Вставки у цих векторах слугували як матрична ДНК для
ПЛР-ампліфікація гену, що кодує КРО-2, 5НУ-12 та СТХ-М-15, використовуючи пари праймерів
Е225 (сдсеСстоОАСОсдасідсдсдасчдаашоо) (ЗЕО ІО МО:1) та Ег202 (ааіссСсААтТТСпцасідассацаасдсссаадс) (ЗЕО ІО МО:2) та Е227 (сдсСсТоОбАСдсдадсссдсаассдедчзда) (ЗЕО ІЮ МО:3) та Е204 (ааїіссдАТТСпнаасдсідссадідсісааїс) (ЗЕБЕО ІО МО:4) та Е226 (сосісісдададсдісссдсідїасдсасааасяо) (ЗЕБЕО І МО:5) та Е203, (ааїсдаанснасадассодісадідасааїс) (5ЕО І МО:6), відповідно. Оптимізовані кодоном нуклеотидні послідовності та відповідна інформація щодо розпізнавання праймерів наведені нижче:
КРО-2 шотипале вт вт ту тіІ ВТ ВІ ЛІ КІТ МИ тт ВІТ ТІСТІ ТІВ МОі р и ТІ ВІ ТИ
Ед асвсь в в В ЧИ СОН МК НЕ ЕН В В п м а СЕН п ВІН ВИМ М и р В З В М НК М В З ИН
Ії ше пох щу ту Ви у ОСТІ В и М ІТТ пт ут УТ ТИ Ух пути пит ит,
СОАВБТТтТС Есе ГО зва АТІ ВСАА ТІ АВАНС що о учет віІ вічі твіти ЗУ ВІЦІ Ів ВІЗ ВЛІТКУ Т ТИ ІП ТИ тт ВІВ тт я, мил уста І НК іде В Ох кіях ие пл ДМ та а пли В І ІТ дп іх Іл НІ тут
АХ ва віл аа з пк ро пи пи а да и ве во ва вав ларі ВИК в па пово в ВВ ьо в Вр в о са в ди ок па ла вн виь ве ви ва аа и В вки регент З х ЗКЬ р о се СИН В В в сь яса и р ху ОВ М ВЕ я туту т т у мул ит т и ти, ти ут т Жук ЖОВ Ву хау кутя туту т т Кот ут тт щи гіх : РЕК пути І Е тс тА: Тих. утриц: РІВНЕ ас уко гія й МАМИ ММ дО ДО Холю АСК И ВАД жк ми ми М М ДЕН В юю Дю дл шт да Ід дит ря пат т тів ни тимтини ут тиви тт От ВІТ ті В Вт тим те ІВ БТІ хана м до ою ОКХ ПК 0 І ЕК и пе ЯХТ В т Між і хи ля Ж З яка ях | КТ сут 15:55
Іврит дих ВУ КОТІВ ТИТА В ТВ ЕХ В КІ утро тив В мів до иа А дів КГ Кізі 1 АВ дюни Іі дл в їх шов хо тд тв ВІ ЦИ АЛОВІЧЗТУМТИИІ ЧІВ Чт ВІВ дІ свт ВЕМм ТІ ТІтІ тілі Кі
Івах х Я ВВ ва хів ххх і дів А ВА іл ВАХ хо дк В ко НК КЕ ХАТОЮ ХА я т хо мив Ж кт рити в сту ти у ит ск кр пу и пк ту, ТТ зве унія БТ А Овід в уд тк В КІМ М Мийки ми й й ми юка и їв Ай У. ЕЕ ТА їх хв ВІВ ВУСТ КТ УВІ ту ту ТВ тету кат Тит пи ВВ вит шину а НА Ан В ВН ХОБІ ик ВІ ІА т ЗИ, Іі І МАК І Дт І т те, В КАТ ти опт. пит спиІМтлттТтТта типа ца В ти тв чут т тт таті Утиліти хх хи м В ОО Мк скл ЯМ ак иа і Ех М ББА дл хх КО пора М Вдих лі ММ Я Б М хо КО В тт
Ха А а в ее в ен шк а в ме М В в в р ВДЕ В о В о и А В В ее сим їі п ун й Ух кл и ле и І КАН В Ід й хх В МАХ Мк МА Кк НВ МИ тня їйЩт мі сети стІт в Вп тИиИ т тЕ ти ти вІУТ ВИЛУЧИТИ живо тт КЕ т тех у ХК Хе й МЕ ьд дою дод т г І МК В АК І ВЕК а шт дю ше т щ тишу три І ці Ів ртвчи Вих Кощажі т БИ аю
БВ ТОК тТО слові ОАЕ ТО іш ІВ ОМОІш:
Форт кОВОТе т К поту и котик ти ку тити тити пи я ШК т Тит БО тТгТАВТІ ат тт В Біти В БІТ щоКт т Ми
Ши ви 1 іт дю КОПАЛИ я ї А А АТХ х ї тт тенет шов ут оду товумтууттх сти УтТу ВІиутВ МВТ ТтучиВтт ен:
ВЕУ, СО, ВО шк ші ТАТОВІ АТІдА ДАТА іа і В их Ух могу. пІлЛЕВЕСлЛЕНІ - БМА ЕКСОПІЩШВ ВІ
МмідгЕшешІі Ма ЕМБОЦОПІМО БЕ ск т тв т тот В ЕВ КВ т т от вік кт иа кт т Р кт сил хи Дюк В Б т Баш їн м ді А інт Її І КМ і АН атосвттасоЗзссансвосалтІтоОвІссвствсвосссспоттвАсЗссавАввОВСсТООСОсАтОСАТ
БАССстТОсштсАВтТЕстТшЗССсІссСАТІВССАТОоВсОСсвДОВАтТАСЮСсСССсСтТАВтТоТОСТОТг ОВ
СесвсооБттсстшнсссвоссссостІсВССБСВІТтСстоссСстСАВАТСССссоАтААтТСтТІАсоСосТСТо патоссвоцсассСтоссІВАВСтТЗІТАССВОСТАсОСТСТОВІАСТАВССВАСОССАВСТОС тсодаАтосАтостІссатосВссссстсвссестоссстосдтоссоостосстСсСтшссдвовосотОостто
ВАдтТІССсСВЗоАТтТОосІССССоВСТеВттсассастососвссоІІввосссСоссос СЕЗ ІВ мОо:11
Ма:14 тстодасовосссвтстссстлссВОАІтаВОсоссстасоттсВоТАСТИТСАТАВССТІССАА тсавтАВВсСтОАТСССдсАСстТосвІоССссвОосСаАЗСсІвАССССстТЕТОСоосІсвАСтТОовсСОВТ сАВАПТТТТСЗСТСАТОСТВСССсВАПССВСССТЗААТАСОСАдТТОССВОЗТсАТИСОСВСАо сассдсссссссІССВАтТосвсасАоВисстшссосАВССТОВСОСтТсТАВАОСТСОССАТАВОС встстосссстсвостостІссссассосдесІвасАтТтТстсАСсСссвоссІСстотАВОВСОСОсОо
Од, зватшсААТІССтасавласопссзчасуасвати ВВЕ Ж МО: 5
Ген, що кодує АтрС, був ПЛР-ампліфікований з геному штаму Р. аегидіпоза РАО!1 (МВ52019) (СепВапк ІО ОБ5К279), використовуючи пару праймерів Е252 (дсссісдадддсдаддсесссддсддаїсодс) (ЗЕО ІЮ МО: 17) та Е253 (Ідадаансісадсдсісадсддсассю (ЗЕО
Продукти ПЛР потім розщеплювали за допомогою Хпої! та ЕсокКІ та лігували у розщеплену аналогічним чином плазміду рАнНбЗ-рзіз(ВіаР). Плазміда рАнбзЗ-рзіІ5(ВіарР) є похідною плазміди рАНВЗ (У Васіетпіо!:183(21): 6384-6393), отриманою шляхом клонування ТЕМ-1 (Ба) промотору та сигнального пептиду, що кодує область з плазміди рВАО () Васіегіо!. 1995 ди). 17 7(14):4121- 30) у плазміду рАНбЄЗ. Цей фрагмент був ПЛР- ампліфікований з рВАЮ, використовуючи пару праймерів Е192 (псастТОаСАсСідаасойосдаадсаасддС) (5ЕБЕО 10 МО:19) та Е194 (ТСОсАадаїссісдададсааааасаддааддсаааайссяо) (ЗЕО І МО:20), розщеплених за допомогою
Р5ЗІІЇ та Ватні та вставлених аналогічним чином у розщеплену плазміду рАНбЗ. Таким чином, експресія бета-лактамаз з основаних на рАнНбЗ-рзіз(ВіаР) конструкціях є конститутивною та отримують сигнальну послідовність, яка направляє ці білки у періплазму. Вектори на основі плазміди рАНбЄЗ використовуються для вставки у геном у одній копії, однак, для того щоб забезпечити більш високі рівні експресії для більш чутливого детектування сприйнятливості сполук до бета-лактамаз, що експресують вставки, які містяться у цих векторах, переміщали у реплікативний мультикопійний вектор рРВАО-Кап (у Васіегіої. 1995 ші. 177(14):4121-30). Для досягнення цієї мети, вставки, що включають гени бета-лактамаз, з асоційованим промотором
ТЕМ та сигнальними послідовностями ПЛР-ампліфікували з їх відповідних векторів, використовуючи праймер Е268 (сс9дГСТАСАсддаддссншщоасоащше) (5БО ІО МО:21) та Ег202 (ааїісіаЯААТТСпасідассанаасоасссааас) (5ЕБЕО 10 МО:22) для КРСОС2 конструкції, Е204 (аайссСААТТСТаасосідссадідсісааїс) (5БО 10 МО:23) для 5НМ-12 конструкції та Е203 (ааісдаанснасадассдісддідасааїс) (5ЕО ІЮ МО:24) для СТХ-М-15 конструкції. Ці фрагменти потім розщепляли за допомогою ХраЇ та ЕсоКІ, та кожен вставляли у рВАЮ18-Кап, який був розщеплений за допомогою тих же ферментів з формуванням пари мультикопійних векторів, що експресують КРО-2, ЗНМУ-12 та СТХ-М-15, відповідно. Ці вектори були трансформовані у
ВУМ25113 р5рВ для утворення штамів МВ27273-00у0033 (що експресують КРО-2), МВ27273-
СОМО0О030 (що експресують 5НМ-12), МВ27273-С0У0034 (що експресують СТХ-М-15) та
Мв2г7273-с0у0036 (що експресують АтрС). Вектор рРВАЮ18-Кап також містить область ТЕМ промотору та сигнальну послідовність (але не має ніяких інтактних генів бета-лактамаз), та його трансформували у ВМУУ25113 р5рВ, використовуючи стандартний протокол для створення контрольного штаму МВ27273-СО0У0026. Експресію бета-лактамаз підтверджували шляхом перевірки зниження сприйнятливості до тестуємих у прикладах антибіотиків, які є відомими субстратами КРО-2, БНУ-12, СТХ-М-15 або Атрс.
Конструювання ізогенних штамів Е. сої, МВ27273-С0У0105 (ОХА-18) та МВ27273-200и0048 (ТЕМ-10). Плазмідний вектор для експресії ОХА-18, конструювали наступним чином: Гени, що кодують СІМ-1 (СепВапк ІЮ 0704М1) та (ОХА-18 (СепВапк ІЮ 007293) були синтезовані компанією І їе Тесппоодіез з 5''дсснссі(ншосісісдад та даайсдсіадсссааааааасодд-3" (ЗЕО Ір
МО:25) фланкуючими послідовностями. ЗІМ-1 кодуючий фрагмент розщеплювали за допомогою
Хо! та ЕсоК! та вставляли у КРО-2 експресійну конструкцію, описану вище, з якої КРО-2 кодуючий ген видаляли шляхом розщеплення за допомогою Хпо! та ЕсоКІ. Підтверджуюче
Зо секвенування нуклеїнової кислоти виявило Хпої сайт у остові вектору, який був потім видалений шляхом сайт-специфічного мутагенезу, використовуючи пару праймерів Ез96 (сдісНдсіссаддссдсданааансс) (ЗЕБО І МО:26) та Е397 (Ісдсддссіддадсаадасдшс) (5ЕО І
МО:27). Ген, що кодує ОХА-18, потім розщеплювали за допомогою ХпПої та ЕсоКіІ та вставляли у цей вектор, з якого ген для СІМ-1 був видалений за допомогою Хпої та ЕсоКІ.
Для створення вектору, що експресує ТЕМ-10, плазміду рРВАЮ18 (у Васіегіої. 1995 и. 177(14):4121-30), що містить ген, який кодує ТЕМ-1, використовували як матрицю для сайт- специфічного мутагенезу на основі ПЛР для перетворення гену, що кодує ТЕМ-1, у ген, що кодує ТЕМ-10. З цієї матричної ДНК три фрагменти створювали шляхом ПЛР, використовуючи наступні пари праймерів;
В124 (Ісасдіадсдагадсддад) (ЗЕО ІЮ МО:28) та ЕЗ387 (Іддадссоддіаадсдіддаоісісдс9д9) (ЗЕО 10
МО:28) для створення фрагменту А, що кодує Е237К заміну
Е389 (сдсдадасссасдсЧассддсіссада) (ЗЕО ІЮ МО:29) та ЕЗ391 (сісдссндагадндддаассдда) (ЗЕО ІО МО:30) для створення фрагменту В, що кодує Е237К та К1625 заміни
Е393 (сдднсссаасіаїсааддсдадО (5ЕБЕО ІО МО:31) та Е289 (дасандссдісасідсдієу 5ЕО ІЮ
МО:32) для створення фрагменту С, що також вводить К162 заміну.
Фрагменти А, В та С потім використовували як матрицю для створення повного гену, що кодує ТЕМ-10, наступним чином:
Фрагменти А та В використовували як матрицю для ПЛР, використовуючи праймери В124 (ісасдіадсдагадсодад) (ЗЕО ІЮ МО:33) та Е390 (діаасісдссндаїадндддаассддадсюдаадаадс) (ЗЕО
ІО МО:34) для об'єднання фрагментів А та В у фрагмент Ю
Фрагменти В та С використовували як матрицю для ПЛР, використовуючи праймери Е290 (дсдддассааадссаюаса) (ЗЕО ІО МО:35) та ЕЗ88 (ассдсдадасссасдсНассддсіссадащагсадсаагааасс) (ЗЕО ІЮО МО:36) для об'єднання фрагментів В та С у фрагмент Е
Нарешті, фрагменти О та Е використовували як матрицю для ПЛР, використовуючи праймери ЕЗ395 (дїаадаайснассаадснаагсаддадаос) (ЗЕО ІО МО:37) Е268 (ссцістадасдда(ддсснноасошес) (5ЕО ІЮО МО:38) для об'єдання фрагментів О та Е у інтектний ТЕМ- 10 кодуючий продукт. Цей фрагмент потім розщеплювали за допомогою ХраІ та ЕсокКі та вставляли у рВАЮ-Кап, який також різали тими ж ферментами. бо Ці кінцеві вектори для експресії ОХА-18 та ТЕМ-10 трансформували у ВУМ25113 рорВ для створення штамів МВ27273-С0У0105 (що експресує ОХА-18) та МВ27273-00у0048 (що експресує ТЕМ-10). Експресію бета-лактамаз підтверджували шляхом перевірки зниження сприйнятливості до тестуємих у прикладах антибіотиків, які є відомими субстратами ОХА-18 або
ТЕМ-10.
Таблиця А
Мінімальні інгібуючі концентрації (МІС) у мкг/мл вибраних ВІ І
АТСС 25922 АТСС 43816 АТСС 27853
У Таблиці 1 вище показано, що у той час як деякі інгібітори бета-лактамази, такі як авібактам, показують пряму антибактеріальну активність, сполуки Формули (А) показують невелику пряму активність.
Наступні дані показують ефект потенціювання або синергетичну активність сполук даного винаходу, як проілюстровано за допомогою сполуки Прикладу 1, при використанні у комбінації з різними бета-лактамними антибіотиками. Так як сполука Прикладу 1 не показує великої прямої антибіотичної активності (дивись Таблицю 1), синергію або потенціювання визначають у цьому описі як чотириразове або більше зниження у МІС бета-лактамного антибіотику, спричинене присутністю сполуки Формули (А), у порівнянні з використанням тільки бета-лактамного антибіотику. Переважно, комбінації даного винаходу показують щонайменше 8-кратне зниження у МІС у порівнянні з використанням тільки бета-лактамного антибіотику.
Потенціювання активності (МІС у мкг/мл) азтреонаму за допомогою інгібіторів бета-лактамази у ізогенних штамах Е. соїї, що експресують окремі бета-лактамази.
АЗТРЕОНАМ (БЕ. сої (КРО- Е. сої Е. сої Е. сої Е. сої Е. сої
А7 2 ТЕМ-10 ЗНУ-12 СтТХ-М-15 Атро ОХА-18 дж ПРОТ 025 0,125 0,25 «0,06 0,125 ! мкг/мл)
АЖ зАвібактам (2 0425 0,25 1 0125 «0,06 1 мкг/мл) дазРелебактам (2... 2 32 0,5 0,125 564 мкг/мл)
Потенціювання активності (МІС у мкг/мл) цефтазидиму за допомогою інгібіторів бета-лактамази у ізогенних штамах Е. соїї, які експресують окремі бета-лактамази
ЦЕФТАЗИДИМ Е.соїї Е.соїї Е.соїї Е.соїї Е.соїї Е.соїї (Цефт) КРО-2 ТЕМ-10 ЗНУ-12). | (СТХ-М-15 Атрос ОХА-18
Цефт Ж ПРОТ 20425 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 мкг/мл)
Цефт я Авібактам (2... 025 1 0,5 0,25 0125 0,5 мкг/мл)
Чефт я Релебактам 25 0,5 0125 »64 (2 мкг/мл)
Потенціювання активності (МІС у мкг/мл) меропенему за допомогою інгібіторів бета-лактамази у ізогенних штамах Е. сої, які експресують окремі бета-лактамази
МЕРОПЕНЕМ Е.соїї Е.соїї Е.соїї Е.соїї Е.соїї Е.соїї (Меро) КРО-2 ТЕМ-10 ЗНУ-12). | (СтТХ-М-15 Атро ОХА-18
Меро я ПР. 1 2 «006 «0,06 «0,06 «0,06 «0,06 «0,06 мкг/мл) мкг/мл
Меро тРелебактамі 0,06 «0,06 «0,06 «0,06 «0,06 «0,06 (2 мкг/мл)
Потенціювання активності (МІС у мкг/мл) піперациліну за допомогою інгібіторів бета-лактамази у ізогенних штамах Е. сої, які експресують окремі бета-лактамази.
Піперацилін Е.соїї Е.соїї Е.соїї Е.соїї Е.соїї Е.соїї (піпер.) КРО-2 ТЕМ-10 ЗНУ-12) (СТХ-М-15)) (АтрОо ОХА-18
Піпер. - Тазобактам (4 582 А 32 А мкг/мл)
Піпер. ї- Авібактам (2 мк А 2 А А А 2 /мл)
Піпер. ї- Релебактам (2 А 582 582 16 А 582 мкг /мл)
Піпер. яПр.1(2мк/мл) | 4 | 2 | 2 | 2 1 2КК«(8 | 2
Піпер. яПр.2(2мк/мл) | 2 | 4 | 4 | 4 1 8 | 4
Піпер. яПр.З(2мк/мл) | 2 | 4 | 2 | 4 1 8 | 4
Піпер. хз Пр. 4 (4 мкг/мл)
Піпер. з Пр. 5 (4 мкг/мл)
Піпер. з Пр. 6 (4 мкг/мл)
Піпер. яПр.7(2мк/мл) | 2 | 2 / 4 | 4 1 8 | 8
Піпер. хз Пр. 8 (4 мкг/мл)
Потенціювання активності (мкг/мл) бета-лактаму 5 за допомогою інгібіторів бета-лактамази у ізогенних штамах Е. сої, які експресують окремі бета-лактамази.
Бета-лактам 5 Е.соїї Е.соїї Е.соїї Е.соїї Е.соїї Е.соїї
КРО-2 ТЕМ-10 ЗНУ-12) (СТХ-М-15)) (Атро ОХА-18 0,125 5 я Пр. 1 (2 мкг/мл) 0,125 5 я Авібактам (2 мкг/мл) 0,125 0,125 0,125 0,125 0,125 5 я Релебактам (2 мкг/мл)| 0,125 0,125
Потенціювання активності (мкг/мл) азтреонаму за допомогою інгібіторів бета-лактамази у резистентних до бета-лактаму клінічних ізолятах
К. рпештопіає Епегобасієг сіоасає
АЗТРЕОНАМ Мв2г9323 МвВ25044
СтТХ-М-15, ОХА-48, МЕВ-1 СтТХ-М-12, АСТ, КРО-2
А тПр. 1 (2 мкг/мл)
А т Авібактам (2 мкг/мл) ав
Ай кРелебактам(2мк/мл)ї | (8 77777777 Ї7717171717171717171с1с»647с7сСс2С 5
Потенціювання активності (мкг/мл) піперациліну за допомогою інгібіторів бета-лактамази у резистентних до бета-лактаму клінічних ізолятах.
К. рпештопіає |Епіегобрасівг сіоасає з. ашгеий5
ПІПЕРАЦИЛІН р
Мв29082 (КРО-2 Мв2г5055 (СМУ-2 МВО1437(ВІ А--
Піперацилін
Піпер. - Тазобактам (4 мкг/мл)
Піпер. хз Пр. 1 (2 мкг/мл) 81171114
Ці дані показують, що потенціювання сполуками даного винаходу є аналогічним або вищим за дію деяких інгібіторів бета-лактамази, які використовуються у клініці, коли їх використовують у комбінації з комерційними бета-лактамними антибіотиками для лікування інфекцій, викликаних бактеріями, які є резистентними до деяких відомих бета-лактамних антибіотиків.
Для спеціалістів у цій галузі є очевидним, або вони здатні встановити шляхом проведення звичайних експериментів, наявність багатьох еквівалентів для описаних у винаході конкретних варіантів здійснення та способів. Мається на увазі, що такі еквіваленти входять у обсяг приведених далі пунктів формули винаходу.
сп Мову таж ВЕ
Еш ІВРІБІТОВМ БЕБтВ- ЛАК таКАВ мето свт. ще. щит
Маші ЕЛЕ шви М ЕЕ «запи РОК ІБОСІі топа «їі4ї2 впіл7-28-Е8 доля дові пт жодюдем з Кк дою Ми хе сдвім ж ш- ОВ пі я1
Еш квоштпвап тешвіти шо «ПДК То» ї сєжіїх ЗІ
ОВО лк
Кл шля поачумна птиці птзвні ть «Еш Штучна поспідсвність ех «для спуск пд пи ц пдхрс петоті впитіс Смрнж х сті ппівсклавсУнТчя я
Тед сш НІМІ ВМТ сш Ве чноВ поті щепи її солі жк КуХ ппІлЕВМЕЛЕВИЕТЬИХ «апахм і слалатацет госастзсдт спасзвдитви п З «ЕК» їх ил ха я вся еЖКЯ «вів» ди вій Штучиаг потлідствність копох ся нс НН ек я НАННЯ НН В
Теща ххішжовІд ВБОЖ ОЛІИ ЕІ шие и НА І БАеедА ще ЛЮ у олова т ЕВ хкшлЛІЕшВІЛ УТ «ал: Ку
ТІЖЮШ ЦІВ Еш евлипававтлов ттаптавстая тотадіІцпита ащши 43 сша й «вїїм жа «вій ПнНЕ «сп 0 Підп и з пері лтувоіої тт
ЧЕ штучна потліщштсвнасть
С сю міпин зт шахи пдомтлідлЕ ти с рум шлоитавій подлівтуюлдюсуптущії вус ХРАШУЖМ А пив вжи ЩІ уяв БОШ лЬв доп уТМ ОЇ. СУУУМЮЖ ШЕХчнЗуІ ХІШлрЕ АВ ЛОВ ТИВИ «та ПІТ: Ж леще питящещ понос вяжшсртюуца Мих «тв 4 «СЕ Ку «тат пНК гл ле плити до ги пд ду шій пшеучна послідовна шае
«Вп ет Гессе ахм і вх у шт стняо еплахепк ау тет, па щотееспя зучжид - щи тд сЕда сбпшдмітканоПлис птучкої паспідсвниості: Симтеляений пслікуклаеасУТИх гало « ет З довінстих, яв жлтищецивт тапки -- че аеттІшвнїєт ства саЗоттва та ЗЕ лдїп 5
ЛЕВІ ха хЕїїше ДНЕ со Толчуєк ог щ пет яиудвтоя -їїйи Штучивя ппслідсовнва сте
Ж гпенеітудтопит мсеихнтї ппсолішовизЗзотії Сиитетичнийх полівсклесттхде емо сту пити шпагах дат «4 сдевиІссдец вшоштсолуа спїзсдІівсоїз Ват 34
ХЕ ж лЕїїУ ДдНЕ
ЧЕЕВ: шШтучва паспідсвність «822» спумийїтивт" Опис штучної поглідсовнвостії Сифвтетичний о полінукпестяд соду - твипт Б езвтсцвашоа сптасвишасох хопцічвова о ЗЕ тЕЛІМ ВШ «едЕшм пНК тд ща «ВІЗ» Штучна пзсепідсвнійть мот 1 тах бгинккк допуши тд спустив т о ее аа п и р п «ВЕ3 сбпоимівтнансОпІм: штучної пзопідсвиоеті: Сичтетязчний опопівуклволив чі ще дав што дегдвнштив вкдовеВси поле гоепиаап пекан ва сидите да вапзасдстави ктсвастясов псвовусвло дпоостадващ ссстатоссв слоостодтт Су езсптаспешде сдавзтовсае пдшссощзсооц тпощссваавт бодапизвце ЗБс5пЧЕдих їде стгзаволзцво зосаслосат пжасвтоЗлт здох всса соІдтоавебв сслвоптодав їі5Е яки вновиа сотку ютеБЕ Ода чом борщ дІтев смс Мматв их Зап чащащЕнтол тайну шьиЕоетавУ що шекВ ЗианаАЩщишВи чи МлВая бу сте аодозарсі додолу щд подесрив орою в, ЛК зуспвасвоо вастодцптст ипсддатапо стодатсовсо зопдпсввжда соточоттех 305 стлівсацдто статтацтоса завусвоств астагтосопия стаглхтсвоце соалпвшасе ЕЕ
Бади а ни а чкю В ей Кчелья Кия ти сел ие щодо сти гід добв дивитися от
ЧІтдлсотод ттовпевстп савосвевтщпх алтоудиваато сттсотсцобтде всевсттлИх зп дисссвзасза чтостзасуоо стттаблпсоь вотаттсоцвч асассвостов попсзЗптшсдах зо сасвасатх ттпавстшев хвцтчошаввь садпчаствия сзсаіцвівс даррсвсатод пах сзсасасадеза ссесадзадлст созосвачсоя астстозсося псдезсбаЗс соасзсопсад ах сштозватаци птиїспсвісо щшсвочввацої вжсавссовогУ дтівайхавкто квритсаов шо чазштстоди статус зп вс ведасішшів сттшоспОопт тво вато ТЕТ зЗсгззабаної додоптовщт посцдсттасгоа доволі всосо сопатовсосст слосоптоатах Бе к«тсппшоштбс сувеатстазеца ссасвазсви согтувадошу ссвшшссут азсвштсчадо зо стззптстоє заводи, питоватлиш садижатови Заст з «ві ВЕ
ВІ БЕ вії» ДНК 2182 Шьвучна потлідтЕністЕ «ЕМ «ЕЕаЗ о спримітте-есспмІ штучної послідовшсостії Синтетичзний о пслінуклестиду «З8ПОз й тсагсотошяс жтоспастптос пазтпавив со ЗЕ
УВІ В
ХЕі1ї 53 вій» дик чтїйе Беучна потліпсовНість «ал» "3 бпримітжкш- с спво штучної рослідовитттіс сиБтеатичний о вонішйуклестив" капи Б «ві:сдввЕбс шовстдатса стазвсцісса ват І «Вій і1ЗШ «Вії ша
Звійх днк «іЗ» Штудна потпідтвність
Еш «ШЕЗ3: сдпуміткатсопет штухної птослідовисттвіс сметатичвих опопідуклаеастищу чапля Ех четтуоптає газсоцтсач таздевстой ас т «вій» її «Вії поЕ «від ДАК сві3» Штучна полпідтвність ких «За сприсіткатчсопет штухної ппелідоввоптіс сметатичням попінухлавстивцу мапа 11 втадшсгато вливтІвтоав тозседтвах сдптстутавз бтотиттста їтоптсоеїга що швцІвсодсано содстсдазса са таатсвЗ тотлазалот зусоідасоцоа ссалятадах 123 воадзпсепеда тапалотоадо Восгсадтспо аптстувспз озтдподтше посаспжалУх їБО ївсососвіча шувтшайти свавчйньї содхошишнья сшжоштодшт атстшсвавс 250 дтсзпстцпесто ззозастццв птшсвадате статтвсІчех вата всоть зпсршвалат з55 згзгссзссоїв сстстваавкдіІв сІ5ОДтссдат зцовзтсдатоп топстоваттї Іза тщох 55 тп діти ура тсвщдо долота пав тгле тт плов кити З ти лІтшаттсаштя птастовсивк стаптщсзтст зассссттпої содшссвІсшт шсуевоцосиІВ асо пет вуш план деп сшаан пеУщт вати на имизкрті Во питаю пече 357 чдечештсошв слцовоошв досцісвазтоо зсолвовиош свт сшЕтОоЩОІВХ 855 пввапттдвло їттдатдвлтло двстзгозтат пвіттсптадтх втІВСІВслВІ ттоплптвсте ГУК цаазлтдвис сттавтцдващо всттогсуфат двтстоптдтш атжссводеат тости Ба коса пе пвх - петтту - дпа тивлопгшву Заласвжоти по рин иа аКі кажи еле ки а ЗсІчІбЗвоп ших вх а дийазат и найк З жа НЯ зттасасіде с2сопзсдівк всїтоаЗвсс всаспсвасеои одвтоеЗсвшо ЗзашосвноЇс ЖІ гетто сттвУки вал щштІнний жхедіссшессд спі сесви слот овопцем стогони отх Есе свустзсоїс азподноаляо зсвічаводо зопсовсевое састопвосой стосошессих ЕЙ севсствазтаис дхоБсвовло доувсзвазосв зсатттоттоїх вача ови соелопцвато З) доевсалтсестос следсесопвнаи тадтавастосг счевспиецт полтовоцосбе потпчаичодас зад цдосадлостос содпесопвая савятаватчог сдсавстоваиои поджоовсобе спас чодас БЕ атсспІсхссва шгавацеспта допдтавстас свазвсіплосаш повстав пшовстпал цех пттссшлдова Ззсабхцесла поставсосво свазоптшосп чІвзтЕЗооот сдтоастцвлт ся пасчсвттовт вахосптшват топити ЗЕК датсаттахт ахсртсвату тошуте шк оплою хо
ЕЕ АЕ
«Ех пак «Ед дк
МУ тост сд ттгу я спи юурі х тх
ДОВ Штучна послідсовністе «ЖЕ сбпЕфиміткатсОниш шту«ноОї пттлідтсвнаистії СЕнтетичний полівеклесетядл в: вн Ма води ку кс супе щтси додитери нти за сІшсстсодец згдахоссІтс ваестустуда їй «дхпто 18 «Ел» пак «ЕЕ дак «ЖІ Штучна постлідтсвніств ето ри ди у па а ка па пр ин ня тий сег тр потля М
ЕЕ снриміткатствпмс штужхної послідовності: СбинтетичниМм о полінуклестид саплх 14 сапом 143 далуліа в вт плідною списки вщо В вавтсгцавтойїст теавсоастос свсічсвова бе Км відм зх ме ОшкаНнии СЕ «лих пах
ЕЕ: Як леж дія Поднкето патдідсввіст ла штучна коптлюдтвнНІісте «Іл Стус і твір сорти пил слтвЕмчоитіІ С Сита тіустцімУ псодімлюлуєстдея
Ед тприміткван"Цник штучної потлішдсовнастії: СинтетичниМ о полівткиесотнх. «чім: 15 пасідвалови зазсаптщті яапевтталиа т зх аттсацпсяс запсайтцлт азцевтташе тт ЗЕ «Вл пихк «ВЕ дак «х«ЕїЗ2 штучна потслідтсвнішкь шле бтжесисмі тю бртижниХ попі лтвислиті ї Пчещдлевсттус тт тот уче тест т
ОТЕЗ- спрнміткатсспио штучної ксоплідтвносвії СидтетичняМм о полінувпестищ хасо» 15 гдттлштаву вуст пптвтповово шетт ча сцдтІтсттааву еусапттссошс стптвІдпавсв же за
ТБжОУ» 15 ду печі писдіптвнігтЕ п шжиУчна пштлиштовнісне кож мл. стучкоахпедигькт знипууже тя пи тя тик я км стат пт км тя ти «то» спримітнвансоспио штучної посглідсвноОостії: ПмитватичниМй о полінувласптйд пи ши и і здтетпданто ттвсдимогоу чом лдившо ти 412 автіпсваєце потасадавсг3 тоЗдпдАсВЕ 3 «Біо 17 хшІіїх а «ВЕ АЖ
ТЕІї» Штучна потлідтЕністе чдящх Тєзсртлм в м опт М утітівих п дея и тив Сіли є пе ни поему тю
ЕІ» спримітка- Снис штУзної послідсвності: бинтетхичним о пслікуклестид вени ї7 «ах 1: пах по шт ЕВ ся пщх «піги пНК шій» Шкучка псолідсвнітнь ее Теєтстохмої пед МК стохих пласта, бери лико ти т (тт ста сепот ао спе ї розу доти М
ТВЕЗо сприміжхканоСлиг штузної послідсовноисть: СинтатизнюМм пслпідуклетткй спа 15 здавчавсптт свсспстиота шодатапть ІВ «хіп 13 пЕіїї: З
Заїд2и» де ил, Пополюжтх пп ніщо тії: ПШеуєжа посльдтвнітть вет ги «223 спримітнианс Опис штучної поопідсвисті: Сичтатичний опопінуклвотише шати а вштдепповИ часів и сазчгввгх Ох 5: титасствивс счвастсцієшо свачсавощ о я хі Ш
Ей Шх ки «БІТ дНЕ
МОЖ фі 0 Пеямдертя пидуєц судні сук зад штучзлпа пн льшетвністе
Ес кине б лк оо итятов пр ккктия тимтні псвоосгіт ної З «тат ухор пу тах єесттл сет пр ою "ШЕЇЗ сприюмішКАатсОпис ТУучноїЇ полдлідтвнтисті: скнтешичзаМмИ полдінуклесжнд капа ШЕ птепводатсос копадвцозв зваовсдева поеаваточах т І «війт ді лм ах лм пек лю янкЕ г, 00 Піду спина ці плущосЯ сх «Від Шетрє«на поолідсвні сть «ря «Ваши сбдпокніткав"спвтІ штучної послідовності: сСОкитетичниМ о попінуклаестиде ха ВЕ стек нд от си, пе рих зх стстттацас ззабидеттлт сптошодт 3 сао ЕЕ «ЕВІіЗ 25 шля пиК стій ДЕК
ЕЕ» Штучна послідовність кур ба мостуіІ тиша лк ної пастпідсвиситі Сотю ом не счсстпіЩцлклтлшичоттХ
ТЕС лапвимішжан жнпІд шеУучиої почхлідсвнисштії: см ЕМ НІхр), псосдінвнуклєештх «лапа» І ваттспавтсоїт пттвотувосв бовстсоотов ве век тхиу вх «ЩІії2З ДНК «піль Штучнд послідзвність «Ал
Ми, 2ткулева по шк б вт п же Щі пт я пошу «од шолититт лях и жи Жиково ня аЕЛУ сгпокмішКкачсОпис штучної потлідсвностії:ї СбвЕтетичЕМиМ о поІлінуклесткд гапомоли хо З дис и щи тя мих ок пот вх евхіслватєтое ттаатадисдво гапсдептаво ти ЗЕ «іо ше «ЕЕ ЛЕ вії днк «ЕКО дЕК кт Флегмона -Тїї32 Штучна потлідовність «ЕД «Е832 спюиміткачсОпис штучніиї послідовності: СОинтєшжняЗний ополікуклаттиц"
Машу х Я затспцааотт чтасзавасо спепжосасаа то с пт Еш пт к шві ша гід пу
Ха АМАТ: ут Тестежчжнноя Фтик ті пут шт їм Шетучнав послідсвність пряжки, секти «в Кутики виплат о пита пиуваитжия я (пише фахттта рт путі лм тих «ЖЕШУ сбприміткат"ппмо птучної погліплЕнНЦетії Синтетцнаний ополпінуклестид самім 5 ки а ау щей та заз: псІспважавда воса Я «віп ох «ВІії2 В мл пит ші мо" лк лід Штстура послі длвнімті тії» Штучна послідовнкість
Еш хни : сзхміжиндиМіпзто нки пасті потен с м стих сто яті я сет пр тон М
Л"ОЕЗ и: сприміжнат пит штучної потлівтвность: синтетихниМ птлінуклестяид «айс КВ сени вивих тм трико вв в одовотих та шптчтасваштоа сажа тоЧицк содвАВУТЕ - «Мій тт «Вії Зі «Вішм пиЖ
ЕЕ дик ми 0 Втмдо ті пк я у «пізе Штуна послідсоввість «Ех
Кл жот жк сто стелу палатах грі хни щомнро тт ставках дз, пос Х шир тупа ст
СЕ сдокмітжаєсцнвис птуужкної псалідствностії: смкштешМмеяниИМХ Бопівуклестмд лепйплт шт кттвоесдрросвш о свосоавцижтст шо та «ісп 38 спір 18 стік шу са мЕ НЯ
СЕМ Штучна кспІлідтвність год Ууутимю в пот Моряки: сптАттвіЮтІ пит і пт, кути я Поліхтозчтотозу 0 сі зем сх М тай» сдеиміткатсснис штузної псплідзвнаЗзстії Здинтетизний опвгпінчкластид кб лют м КК ташул ЕВ зезтатсвшхус зсвазсдчаа їз сЕЕом о ЕВ плчяля о пив лшед лк «гі8х Штучна потлідсовкість раси спороммітеди"Опит штечної поспідсовногтіс: СиптютичнІмї оподінскЕлевстМмИх шк и свпримітив опют штучної постлібдтвношти: оМБнжетРчниМ о птолінуклештидх спол тв вик ква ад озссасатто вопетедосот попи ста зи сзссасатто вспстіївспух шсоти теща ше
АВІШа З
БІТ ДНК паї Шеучна потлідтствність пиши мито, вт 5 ол тан во у І ня НА татари пото, кед тт «ша» спримітинкаесспкиІ штучнті псослідтвностії: СюЕТВТИЧНЯМ полінуклевашид алі Кк
Бека ана та Не тканині со пе шшсдтсітцча сасеоспопуаа ссоца ШЕ тт 4-1 чшії7» ЗЕ хЕРї да сто пі хх длах
ТЕІЩ» Птучна послідовність га киш си ї спи зок Му лих ягня сти кот, одно с іч тат: як тт ит зле тд я
ЗЕ сдприміжткат Сни стучної птопідсовкдіті: синтетичних пслікуклестид «апп щі апп ЩІ сзашвиссвша ствовавцієт паче ша чтадсептсжа птувовавцих щвчУх - паї: гі іш БЯК
ЛЕЕВІ ПШюменя попліссвність ся
ТЕ
Уж бдотлучи й п нн па пр а а нн яти дл тт ши хЕВЕ»М упримітиЕвис дня штучної птснідствиотті: СюитетичнийМ о поІлікнжклеїтня
Ап. 5 п а п и З двсасовста шовстопуви о І я - в ше хХЕЇїм 18
ТЕЖ НК ст Песцчуня поті птвшіти гій» Штучна потліптсЕНістев «г алх «тах р ни т а пп п паякивпевтми сш» бприміткатсснис штухноОЇї послідовності: СинтетихнимМ пслікуклаестид запо 35 спатствачод дово їЕ «дл: ВЕ -шіїЗ ЗЕ спі пщах ха дах ж Тетчхчят, пристріт, лості «ЩА» Шкучна пломпідтвніснь х ЕЛ ле
Со : перен тідахо я тел тї толию ект я сам яд ззчи й оп зп жди тов тий «Е23З спримітжхви"Одмо штухвноОої птлІпідсвисстті: СОмитатихвимМ Боспікуклаеттлй сапу ох вка КеЯкУ шптазвстотлсс стляжтвтвтВ ацавасІсаавт ттавжкопаАВО Є 1 сЖ Пт ВК хЕЕїл ЕВ
Я пикЕ
ЕД дл «ЕВ Шесцна потліповнісї
ЕІ» Штучна потлідовністе они кора кл ташимітиаткл лис мтс попілланиттіс ме р НН
ТЕЕїе бприміткат"сОпмс штучної послідсвист:ті: синтетичним о полінукюклевстид поши я чецдтсзсосав зассзспспаса З хх зк пи ВТ вк хЕЕїл Я пт перу вас як хЕіШши Бтучна птонідсовнітсь плям кора кл ташимітиаткл лис мтс попілланиттіс ме р НН
ТЕЕїе бприміткат"сОпмс штучної послідсвист:ті: синтетичним о полінукюклевстид «ад па дети дв дитин щи днищ тд дет тд 7 «гстоЗадат скасЗтоЗовс содтсссвав потатовсІв втвавос ж хи ще пе ще шт ен йо: шок пт перу вас як хЕіШши Бтучна птонідсовнітсь тля
СЕ
3 ау у о п р о р Кн В пи и ха примі виат опт штучної пополіцоОвностстаі1 сБшнеетІтнНуке послінуклеств»д част шт си щО- що-то ожнолжо дики ду стих сану - у ха.
Чсввавасот спассватто сопавссаттп ворс 35 пЕдіВ о ВО ва теру чав впяк -тЕЕВІЗ Шеучна послідсовнійтнь тля
СЕ гл сдтдуді Ующт тирі спинних пос цпіАвнисті: пПедлштижцій пепішск паст нх ха зпЕижмІивт опт штучної ппипіцпЗзаності1 сошниететичнУм птліБуклястУвд кад та чад па сочісспвцевс сеанси Есе НУ «БІЙ 5
БІБ о шта хеїїш» ДдНЕ чів» Штучна послідлсовнідть «ит,
СЕ кет С лтхулеча т м щук ті миру а у ни ВИ зп ррсити поцої зриву тс «щ-х пови зпришмітнвнв о оди штчисі поствідсвноисті: СшЕтетичних повінуклеьотмиях «ФО» З з'ястипгстдот аптвисвісга ствсовловсл доли сва пипстшститов хости сдии ЩІ
Кс Аді я че очи киш плов ня ля меж д я ХА ОХ ма, - нан я юю Хелм БА - дя я пт нив щтпещтдадт питати шодо д шва Мотя пише вих за чдисшсоскиЄ воІссвтвадс ссстслвослоос севсаляевас сесстспаацео сбпевсшЕтатї ії зшсоудеводот здоовоасувшт вшсссотвтатс взабсвгсосто асзабацтсв забосоетах їх ст уж ви и щиток тв т тати щих трат ме пев пот иути ен еу т ват счіпсопвІс васошсвосос саспсссватс всоасдсавощ сдвіссссщо тИисодетиЕх хас птах вда стлпапдпспд песуває «оплатив при сади сдалчадутичх дл стІлдавсвзааб сгсацдвосув ссоцдаавстоо ссовзатовсо зсу5одадво свзаавутоу 35 зежхсозобуа асоасевсос Басстсссава вевсявобов всстссвстай сдвоессбощся 355 деки чено сети скит ичут щу шоу с тедом ов джут щодо Код дес поимід осиеХ ох чачтитсацит стос псвцсвосїсв пасвзасстосц гавісвесва всопавосатв ся зимі протерти тритони жо тосту яд, пол пп свствсцаооа зсгссватвава со5авссдис 5оЕЗсасобс васізопцпсЯв їцпавасовЕих 335 сштсгтплаво Зсвассдадист цЕТССстІВза? всцпшусзатос стзЗбцЕвсс сдоедпсІВтВсх ап шосту до ж литі є их рояля -чити що "доти ви пчсут хв и ум ео пиуи тк туту еЗ кт суть ГИ зсезвсасссас зЕспсвасцис всвавсссови сатвзасстдв ссстспопщьавв ВпОоспиБашще ПО шоковох т зно ти тв - доле фе лук ик ми ожив пана сет с. шт дастацитаетт щипати пшисшІшисаИ Звоцавцчашта говстсастц тпшошишшвх ОХ я я во слов усу в що щодо доле тот я пу ин яр віхсввисщв дистшссвше свистзечвь кеш патв вавсттдева спасе тах Та кс дм долити лу овощон оно тут гі ов у щу ит утіх ев отут ких Мч
ОТ ше Ах ЕЕ о ШЕ шила ОЮ ШОСТА с у В ОЇ т хо ШЕ СИТІ НД І УЗ цетаплсаспе допасасосщо спивовЕишош слав щошосспосеоо шати НБУ пи пен внте, кит ди ут ик и а чн п а а а по шуми да тд пат азсттасоксла спсвптпасв ства пештстощис чтсоволшепт сплатив же згтданастй севоговсту тоетсташсопи поп дод ставав псевд ша сок оваот пет ШІ «шій Еш «сх та
ЕІ «я «тій» ДНК ел ух нн и оашо ши штучна спотнаЕдтвнастЕ «Зп
ТА ія поту беусукохі жу што мишттує кл Х тут трі сич відо с Кіш дерач рем 00 тт ех пах опертя сиш: іпориміткатсОпис штучної послідовності: Синтекичних полічуклєестил тлу дл ее нКа жи кН сопла ло феконо но полки сх те зцптсбетсьа шити сшВщ а «ЖРш» ві
ІЛ шд потожотену по
Хжешш ща
Ол ЩО, Піст емещов - сит здеот я чад штучна плтІЛІіДдтЕвншлтЕ подих вени дО т бтузлозкл то душе га єтлих лутсутг М турі пов мот о кт листа щих яті цк тик М
ХК слеЕнМмІішнан спис шву пшшльдовнтштаї: Сл шераНАХ паилінфеклюетштид «ай» ді скстдвдсосодв задодбоудот спосо па х
І що у - т, й
ЕК!
Зрвитрм з р приймає значення 1 або 2; 1 2 - - ' -
В' та Кг незалежно вибрані з Н та Сі-Слалкілу, необов'язково заміщеного за допомогою до трьох груп, вибраних з галогену, СМ, -ОЕК, оксо та -МАВ'; 7 являє собою МЕЗ або М-ОВЗ;
ВЗ незалежно вибраний у кожному випадку з Н, Су та Сі-Сзалкілу, необов'язково заміщеного за допомогою до трьох груп, вибраних з Су, галогену, СМ, -ОК та -МАЕ;
Су являє собою Сз-С6є циклоалкільне кільце або 4-6--ленне гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з М, О та 5 як кільцевих членів, та Су є необов'язково заміщеним за допомогою до трьох груп, вибраних з оксо, галогену, С1-С2 алкілу, СМ, -ОВ та -
МАЕ; та
Е та ЕК незалежно вибрані з Н та С:і-Слалкілу, необов'язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з галогену, -ОН, -СМ, -О-(С1-Сзалкіл), оксо, -МН»г, -МН(С1-Сзалкіл) та -М(С1-
Слалкіл)», або К та ЕК", взяті разом з атомом азоту, до якого вони обидва прикріплені, можуть утворювати кільце, вибране з піперидину, морфоліну, піролідину та азетидину, де кільце є необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з галогену, Сі-Сгалкілу, -ОН, -СМ, -0О-(С1-
Слзалкіл), оксо, -МН»е, -МН(С:1-Сзалкіл) та -М(С1-Сзалкіл)»; або її сіль, або цвітер-іонна форма. 2. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку, що має одну з наступних формул: в. Срна нка че цій « І; понн, М ше, -5-й 5 й й- і: а- х не но не І в. І. і Мн й А що ИН | І- М, щ
М Мая | (А-1 ) я сн (А-га) або ЕН: ово (А-2в) або її сіль, або цвітер-іонна форма. 3. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку формули (1):
ЩА вет, А
Не т я "овох (42), й «ФО у якій
В' та К2 незалежно вибрані з Н та Сі-Слалкілу, необов'язково заміщеного за допомогою до трьох груп, вибраних з галогену, СМ, -ОЕК, оксо та -МАВ'; 7 являє собою МЕЗ або М-ОВЗ;
ВЗ незалежно вибраний у кожному випадку з Н, Су та Сі-Сзалкілу, необов'язково заміщеного за допомогою до трьох груп, вибраних з Су, галогену, СМ, -ОК та -МАЕ;
Су являє собою Сз-Сє циклоалкільне кільце або 4-6 членне гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з М, О та 5 як кільцевих членів, та Су є необов'язково заміщеним за допомогою до трьох груп, вибраних з оксо, галогену, Сі-Сгалкілу, СМ, -ОК та -
МАЕ; та
Е та ЕК незалежно вибрані з Н та С:і-Слалкілу, необов'язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з галогену, -ОН, -СМ, -О-(С1-Сзалкіл), оксо, -МН»г, -МН(С1-Сзалкіл) та -М(С1-
Слалкіл)», або Е та К, взяті разом з атомом азоту, до якого вони обидва прикріплені, можуть утворювати кільце, вибране з піперидину, морфоліну, піролідину та азетидину, де кільце є необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з галогену, Сі-Сгалкілу, -ОН, -СМ, -0О-(С1-
Слзалкіл), оксо, -МН»е, -МН(С:1-Сзалкіл) та -М(С1-Сзалкіл)»;
У являє собою катіонну групу; п приймає значення 0 або 1; та коли п приймає значення 0, сполука формули І знаходиться у цвітер-іонній формі. 4. Сполука за п. 1 або 3, у якій 7 являє собою МЕ, та З являє собою Н або С.і-Сзалкіл, необов'язково заміщений за допомогою -ОК або -МАВ",
або її сіль, або цвітер-іонна форма. 5. Сполука за п. 4, у якій ЕЗ являє собою Сі-Сгалкіл, необов'язково заміщений за допомогою -
ОВ або -МАЕ", або її сіль, або цвітер-іонна форма. 6. Сполука за п. 4, у якій ЕЗ являє собою Н, або її сіль, або цвітер-іонна форма. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, у якій КЕ! та К? обидва являють собою Н, або її сіль або цвітер-іонна форма. 8. Сполука за п. 1 або 3, яка має структуру:
Маха
У
Мене,
М
КА ов ї "ово гу, ; (І) у якій Х являє собою -ОК або -МАВ'; у вигляді її сольової або цвітеріонної форми. 9. Сполука за п. 1 або 3, яка вибрана з: й н Я- в не м се, ! Ей ще Б ве Е нн Не м
М ; М. | М. ; є "ово В, а зовоє се, о "ово и, а т, А й я Я Ж ве, А не М н" ян Моя М
А М киев й Мане В 4 М скла ов
ЕФ ово ит ще ОБО С о ово: їїТь
Й й Й р, )
Мен Мн, ох ам ; з а н | н
Ж, й рі; не що Ка їв; ово и, ів "ов СВ, та та їх сольових або цвітер-іонних форм. 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, у якій п приймає значення 1 та У вибраний з натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, срібла, цинку та міді. 11. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, у якій У являє собою натрій. 12. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка представлена у формі фармацевтично прийнятної солі або цвітер-іону.
13. Сполука формули (МІ): в з о, р
Гн ій :
Ме
ЕН СА
; М) у якій
АВ' та В? незалежно вибрані з Н та С:і-Слалкілу, необов'язково заміщеного за допомогою до трьох груп, вибраних з галогену, СМ, -ОЕК, оксо та -МАВ'; 7 являє собою МЕЗ або М-ОВЗ;
ВЗ незалежно вибраний у кожному випадку з Н, Су та Сі-Сзалкілу, необов'язково заміщеного за допомогою до трьох груп, вибраних з Су, галогену, СМ, -ОК та -МАЕ;
Су являє собою Сз-Свециклоалкільне кільце або 4-6--ленне гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані з М, О та 5 як кільцевих членів, та Су є необов'язково заміщеним за допомогою до трьох груп, вибраних з оксо, галогену, Сі-Сгалкілу, СМ, -ОК та -
МАЕ; та
Е та ЕК незалежно вибрані з Н та С:і-Слалкілу, необов'язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з галогену, Сі-Сгалкілу, -ОН, -СМ, -О-(С1-Слалкіл), оксо, -МН», -МН(С1-
Слзалкіл) та -МЩ(С1-Сзалкіл)», або К та ЕК", взяті разом з атомом азоту, до якого вони обидва прикріплені, можуть утворювати кільце, вибране з піперидину, морфоліну, піролідину та азетидину, де кільце є необов'язково заміщеним однією або двома групами, вибраними з галогену, Сі-Сгалкілу, -ОН, -СМ, -0О-(С1-
Слзалкіл), оксо, -МН»е, -МН(С:1-Сзалкіл) та -М(С1-Сзалкіл)»;
А являє собою Н або -СНо-РІ, де РІ являє собою феніл, необов'язково заміщений однією або двома групами, вибраними з галогену, Сі-Слалкілу, С--Слалкокси; або її сіль. 14. Сполука формули (МІ): ення, їх й
Я
Ж -.
А--, 15. Сполука за п. 14 у кристалічній формі. 16. Сполука за п. 15, яка показує ендотерму диференційної скануючої калориметрії між 283 та 3506. 17. Сполука за п. 15, яка характеризується ХКРО піками при дифракційних кутах (2тета) 8,3 та 16,6 градуса. 18. Сполука за п. 17, яка додатково характеризується одним або більше додатковими ХКРО піками при дифракційних кутах (2тета) 25,1 або 31,3 градуса. 19. Сполука за п. 18, яка додатково характеризується одним або більше додатковими ХКРО піками при дифракційних кутах (2тета) 27,4 або 28,7 градуса. 20. Сполука за п. 19, яка додатково характеризується додатковими ХКРО піками при дифракційних кутах (2тета) 19,5 градуса або 21,7 градуса. 21. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 3:
В з дені, А н т . в ово у ;() де спосіб включає приведення у контакт сполуки формули (ІІ)
Ще он А
М ий
Й і ; (ПУ у якій 7, Е" та ВЕ? та ЕЗ приймають значення, визначені у п. З, з сульфонілюючим агентом у присутності основи. 22. Спосіб за п. 21, де 7 являє собою МЕЗ та ЕЗ являє собою Н або С:і-Сгалкіл, необов'язково заміщений за допомогою -ОК. або -МАЕ. 23. Спосіб за п. 21 або 22, у якому сполука формули (І) має формулу: х ее аа й нят , лиш щ-З (МЕ о Овес, 24. Спосіб за будь-яким з пп. 22-23, де ЕЗ являє собою Н. 25. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку за будь-яким з пп. 1-20 та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. 26. Спосіб лікування грамнегативної бактеріальної інфекції, який включає введення суб'єкту, якому необхідне таке лікування, сполуки за будь-яким 3 пп. 1-20 та бета-лактамного антибіотику. 27. Спосіб за п. 26, у якому бактеріальна інфекція викликана видами ВиКпоїдегіа, Спгобасівг,
Епіегорасієї, ЕзсПегіспіа, КіерзіеІа, МогдапеїПа, Могахеїа, Ргомідепсіа, Роендотопав, Ргоївив,
ЗаІтопеїа, 5еїтайа, Асіпеїобасієг, Васієгоіїдез, РгемоївІа, Сатруіобасіеєг, Меїіззетіа, Наеторніїїи5 або 5іеєпоїорпотопазв бактерій. 28. Спосіб за п. 26 або 27, у якому бактеріальна інфекція являє собою внутрішньолікарняну пневмонію, інфекцію черевної порожнини або інфекцію сечовивідних шляхів, викликану видами
Епіегорасієтіасєає або Рзейдотопав. 29. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 для застосування у терапії. 30. Сполука за п. 29, де застосування у терапії являє собою лікування бактеріальної інфекції. 31. Сполука за п. 29, де терапія являє собою лікування грамнегативної бактеріальної інфекції, викликаної видами Сйгобасіє!ї, Епіегорасієї, ЕзсНегісніа, КіебзієПа, МогодапеїПа, Могахеїа,
Ргомідепсіа, Раеендотопавх, Ргоїєи5, ЗаІтопеїІа, беїтайа, Асіпеїобасієг, Васієгоїдев5, Ргємоїейа,
Сатрупобасієг, Меівзегіа або біепоторпо топаз. 32. Фармацевтична комбінація, яка включає сполуку за будь-яким з пп. 1-20 та бета-лактамний
Зо антибіотик. 33. Спосіб лікування суб'єкта, що має грамнегативну бактеріальну інфекцію, який включає введення суб'єкту ефективної кількості бета-лактамного антибіотику та сполуки формули (А) за будь-яким з пп. 1-20. 34. Спосіб за п. 33, у якому сполуку формули (А) вводять у кількості, ефективній для потенціювання антибактеріальної активності бета-лактамного антибіотику.
Ел
ХЕРІ спектр кристалічної спалуки Формтлнв КТ яке
Ї
ТК : їж такі вв В як і тк!
КУ х ; по
Бо г я і
Я і Е м ; 4 1 м я В НЕ і як . Ї і і ї ше
Ше і І; іа ї як І І і ї й ЩЕ Ї | ЦЕ і ! яка вк що й АК й А Куй "щи диня й новити нако піка ножа ен А НН А в - нн п п а и ча їо В зТета дви тетві ДЖ- ЗНИК
Фіг. 2
Перекриття 2 і - Кр ея мая
Я, п Б ВЖК яНВ ЕК: лані: 7 пн ; і
НЕ що Н 5 1 Початок ная МяВ С в ЕС ян! ть і 5 4: з : іх
НЕ х Н ш її хо Н мя іі У Н Бей й в ї І я: ові : ідю Ж я А і | і : «вла х
З Ще р з. - ШИН Н: Е воеен ї : ї ою ро Е 4 я їх і дв ВЕ ї хе ов ж аз. й ш х і йет Ві Я вані - НИЩИ Е і -к там ях
Н Ше дане нь ї іти Шар Н і ї ва Пет ЇЖІ і Пехюжюю нт спецій щу а ща тк -. Же Ж МІ ка
Темпертатура КС
ДСК: нишжза
ТгА вна ХА еумкчимих Мер Я
Фіг. З
Комп'ютерна верстка А. Крижанівський
ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201900256A 2016-09-28 2017-09-28 Інгібітори бета-лактамаз UA123833C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662401022P 2016-09-28 2016-09-28
PCT/IB2017/055973 WO2018060926A1 (en) 2016-09-28 2017-09-28 Beta-lactamase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123833C2 true UA123833C2 (uk) 2021-06-09

Family

ID=60191429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201900256A UA123833C2 (uk) 2016-09-28 2017-09-28 Інгібітори бета-лактамаз

Country Status (41)

Country Link
US (2) US10597396B2 (uk)
EP (2) EP3519419B1 (uk)
JP (1) JP7094275B2 (uk)
KR (1) KR20190058492A (uk)
CN (1) CN109843894B (uk)
AR (1) AR109737A1 (uk)
AU (1) AU2017335405B2 (uk)
BR (1) BR112019002195A2 (uk)
CA (1) CA3030373A1 (uk)
CL (1) CL2019000232A1 (uk)
CO (1) CO2019001995A2 (uk)
CR (1) CR20190104A (uk)
CU (1) CU24562B1 (uk)
CY (1) CY1123062T1 (uk)
DK (1) DK3519419T3 (uk)
EA (1) EA036675B1 (uk)
EC (1) ECSP19016602A (uk)
ES (2) ES2902579T3 (uk)
HR (1) HRP20200986T1 (uk)
HU (1) HUE049788T2 (uk)
IL (1) IL265626B (uk)
JO (1) JOP20190061A1 (uk)
LT (1) LT3519419T (uk)
MA (2) MA46356B1 (uk)
MD (1) MD3519419T2 (uk)
ME (1) ME03735B (uk)
MX (1) MX2019003640A (uk)
MY (1) MY189632A (uk)
PE (1) PE20190459A1 (uk)
PH (1) PH12019500331A1 (uk)
PL (1) PL3519419T3 (uk)
PT (1) PT3519419T (uk)
RS (1) RS60483B1 (uk)
SG (1) SG11201900394SA (uk)
SI (1) SI3519419T1 (uk)
TN (1) TN2019000020A1 (uk)
TW (1) TWI746652B (uk)
UA (1) UA123833C2 (uk)
UY (1) UY37424A (uk)
WO (1) WO2018060926A1 (uk)
ZA (1) ZA201900137B (uk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190061A1 (ar) 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز
JP7523354B2 (ja) * 2018-09-21 2024-07-26 株式会社エーピーアイ コーポレーション アミノ酸誘導体の製造方法
CN115368261A (zh) * 2022-07-29 2022-11-22 武汉理工大学 N-烯丙基-n-苄基-2-(苄基氨基)乙酰胺的合成方法

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0090505B1 (en) 1982-03-03 1990-08-08 Genentech, Inc. Human antithrombin iii, dna sequences therefor, expression vehicles and cloning vectors containing such sequences and cell cultures transformed thereby, a process for expressing human antithrombin iii, and pharmaceutical compositions comprising it
CA2143519A1 (en) * 1994-03-11 1995-09-12 Markus Bohringer Beta-lactams
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
AU4055697A (en) 1996-08-16 1998-03-06 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
US6509173B1 (en) 1997-10-21 2003-01-21 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor receptor-like proteins TR11, TR11SV1, and TR11SV2
AU2591599A (en) 1998-02-09 1999-08-23 Genentech Inc. Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same
DE60036945T2 (de) 1999-07-12 2008-08-21 Genentech, Inc., South San Francisco Stimulierung oder hemmung von angiogenese und herzvaskularisierung mit tumor nekrose faktor ligand/rezeptor homologen
FR2812635B1 (fr) 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
FR2825705B1 (fr) 2001-06-08 2005-05-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
FR2848210B1 (fr) 2002-12-06 2007-10-19 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases
US7439253B2 (en) 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors
CA2508660C (en) 2002-12-23 2013-08-20 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
EP1631260A2 (en) 2003-02-28 2006-03-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
CA2525717A1 (en) 2003-05-23 2004-12-09 Wyeth Gitr ligand and gitr ligand-related molecules and antibodies and uses thereof
EP1660126A1 (en) 2003-07-11 2006-05-31 Schering Corporation Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer
EP1692318A4 (en) 2003-12-02 2008-04-02 Genzyme Corp COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF LUNG CANCER
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
WO2006083289A2 (en) 2004-06-04 2006-08-10 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
US7812135B2 (en) 2005-03-25 2010-10-12 Tolerrx, Inc. GITR-binding antibodies
NZ563193A (en) 2005-05-09 2010-05-28 Ono Pharmaceutical Co Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
SI1907424T1 (sl) 2005-07-01 2015-12-31 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1)
WO2007133822A1 (en) 2006-01-19 2007-11-22 Genzyme Corporation Gitr antibodies for the treatment of cancer
JP2010504967A (ja) 2006-09-27 2010-02-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤
ES2437327T3 (es) 2007-06-18 2014-01-10 Merck Sharp & Dohme B.V. Anticuerpos para el receptor PD-1 humano de muerte programada
EP3124046B1 (en) 2007-07-12 2019-12-25 GITR, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
ES2433744T3 (es) * 2008-01-18 2013-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de beta-lactamasas
JP2011512332A (ja) 2008-02-11 2011-04-21 キュアー テック リミテッド 腫瘍治療のためのモノクローナル抗体
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
NZ590667A (en) 2008-07-02 2013-01-25 Emergent Product Dev Seattle Tgf-b antagonist multi-target binding proteins
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
AU2009288730B2 (en) 2008-08-25 2013-06-20 Amplimmune, Inc. Compositions of PD-1 antagonists and methods of use
US20110159023A1 (en) 2008-08-25 2011-06-30 Solomon Langermann Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease
CN102149820B (zh) 2008-09-12 2014-07-23 国立大学法人三重大学 能够表达外源gitr配体的细胞
FR2936951B1 (fr) 2008-10-10 2010-12-03 Novexel Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments
CN114835812A (zh) 2008-12-09 2022-08-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
EP2393835B1 (en) 2009-02-09 2017-04-05 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
WO2010126820A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation of alkyl esters of n-protected oxo-azacycloalkylcarboxylic acids
RU2595409C2 (ru) 2009-09-03 2016-08-27 Мерк Шарп И Доум Корп., Анти-gitr-антитела
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
JP5856073B2 (ja) 2009-12-29 2016-02-09 エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル， エルエルシー Ｒｏｎ結合構築体およびその使用方法
EP2872510B1 (en) * 2011-08-30 2016-11-23 Wockhardt Limited 1,6-diazabicyclo[3,2,1]octan-7-one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections
BR112014003476A2 (pt) 2011-09-13 2017-03-01 Wockhardt Ltd compostos contendo nitrogênio e seu uso
WO2013039954A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Sanofi Anti-gitr antibodies
EA036814B9 (ru) 2011-11-28 2021-12-27 Мерк Патент Гмбх Антитело против pd-l1 (варианты), композиция, содержащая это антитело, и их применение
US8796257B2 (en) 2011-12-02 2014-08-05 Naeja Pharmaceutical Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
US9025112B2 (en) * 2012-02-02 2015-05-05 Apple Inc. Display with color mixing prevention structures
WO2013122888A2 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating bacterial infections
SG11201406120SA (en) 2012-03-30 2014-10-30 Cubist Pharm Inc ISOXAZOLE β-LACTAMASE INHIBITORS
RU2014143821A (ru) 2012-03-30 2016-05-27 Кьюбист Фармасьютикалз, Инк. 1, 3, 4-ОКСАДИАЗОЛЬНЫЕ И 1, 3, 4-ТИАДИАЗОЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ β-ЛАКТАМАЗЫ
AR090539A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Astrazeneca Ab COMPUESTOS INHIBIDORES DE b LACTAMASA
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
BR112015003592B1 (pt) 2012-08-25 2020-04-14 Wockhardt Ltd derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona e seu uso no tratamento de infecções bacterianas
WO2014141132A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Naeja Pharmaceutical Inc. NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS AND β-LACTAMASE INHIBITORS
IN2013MU03216A (uk) * 2013-10-11 2015-07-03 Wockhardt Ltd
WO2016116788A1 (en) * 2015-01-24 2016-07-28 Wockhardt Limited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
EP3075381A1 (en) * 2015-04-03 2016-10-05 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
TW201639854A (zh) * 2015-04-03 2016-11-16 木塔比利斯公司 雜環化合物及其用於預防或治療細菌感染的用途
JOP20190061A1 (ar) 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز

Also Published As

Publication number Publication date
PH12019500331A1 (en) 2019-08-05
TWI746652B (zh) 2021-11-21
US20190177324A1 (en) 2019-06-13
MD3519419T2 (ro) 2020-08-31
RS60483B1 (sr) 2020-08-31
JP2019529469A (ja) 2019-10-17
CN109843894A (zh) 2019-06-04
SI3519419T1 (sl) 2020-09-30
US20180086762A1 (en) 2018-03-29
CU20190016A7 (es) 2019-10-04
CA3030373A1 (en) 2018-04-05
DK3519419T3 (da) 2020-06-29
CN109843894B (zh) 2022-02-08
EA201990819A1 (ru) 2019-08-30
JOP20190061A1 (ar) 2019-03-26
CL2019000232A1 (es) 2019-05-10
AU2017335405B2 (en) 2021-08-12
UY37424A (es) 2018-04-30
AU2017335405A1 (en) 2019-01-31
EP3519419A1 (en) 2019-08-07
CU24562B1 (es) 2022-01-13
PT3519419T (pt) 2020-06-26
AR109737A1 (es) 2019-01-16
ECSP19016602A (es) 2019-03-29
HUE049788T2 (hu) 2020-10-28
MY189632A (en) 2022-02-22
WO2018060926A1 (en) 2018-04-05
MA46356B1 (fr) 2020-08-31
EP3698796B1 (en) 2021-10-27
LT3519419T (lt) 2020-09-10
IL265626A (en) 2019-05-30
ME03735B (me) 2021-01-20
EP3519419B1 (en) 2020-05-27
CO2019001995A2 (es) 2019-03-08
CY1123062T1 (el) 2021-10-29
JP7094275B2 (ja) 2022-07-01
ZA201900137B (en) 2019-09-25
PE20190459A1 (es) 2019-04-01
BR112019002195A2 (pt) 2019-05-14
TN2019000020A1 (en) 2020-07-15
KR20190058492A (ko) 2019-05-29
ES2801874T3 (es) 2021-01-14
TW201817730A (zh) 2018-05-16
EA036675B1 (ru) 2020-12-07
MA50427A (fr) 2021-05-12
MX2019003640A (es) 2019-08-12
EP3698796A1 (en) 2020-08-26
CR20190104A (es) 2019-05-02
US10597396B2 (en) 2020-03-24
SG11201900394SA (en) 2019-04-29
ES2902579T3 (es) 2022-03-29
PL3519419T3 (pl) 2020-11-02
US10065957B2 (en) 2018-09-04
IL265626B (en) 2021-08-31
HRP20200986T1 (hr) 2020-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022202403B2 (en) Aryl, heteroaryl, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
US11407732B1 (en) Tricyclic degraders of Ikaros and Aiolos
TWI597281B (zh) β－內醯胺酶抑制劑化合物
EP3773576A1 (en) Cereblon binders for the degradation of ikaros
JP2021503458A (ja) 新規のジヒドロイソキサゾール化合物及びｂ型肝炎治療のためのそれらの使用
WO2017197056A1 (en) Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
US10160726B2 (en) Quinolone derivatives as antibacterials
AU2024219343A1 (en) Antimicrobial organosilanes
UA123833C2 (uk) Інгібітори бета-лактамаз
TW201815390A (zh) 包含抗生素化合物及雜環化合物之組合物及其於預防或治療細菌感染之用途
CN115151541A (zh) 新型化合物及其用途
KR20240109977A (ko) Kif18a의 스피로 인돌린 억제제
EP3184529A1 (en) Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
UA123836C2 (uk) Аліфатичні похідні пролінаміду
WO2018203302A1 (en) Tricyclic 2-quinolinones as antibacterials
NZ786969A (en) Beta-lactamase inhibitors
TW202409054A (zh) 經取代之咪唑醯胺化合物及其使用方法