UA123441C2 - N-заміщені індольні похідні як модулятори pge2 рецепторів - Google Patents

Description

С : ;

МК зв де» ; х Щ х с іш ч

Я сих ве М хо у сь ах кю КУ с, ях йо их ме 7 як В ак ой а ще х ! я ШИ и; рен К Кк М. іх ї

ІЗ с и шо ; Формула (І) де (Ап, В2, ВЗ, ІВ"а, В», за, Де» та Аг" приймають значення, як вказано у описі, їх одержання, їх фармацевтично прийнятних солей, та їх застосування як лікарських засобів, а також фармацевтичних композицій, що містять одну або декілька сполук формули (І), та, особливо, їх застосування як модуляторів рецепторів простагландину-2 ЕР2 та/або ЕР4.

Даний винахід відноситься до нових М-заміщених індольних похідних формули (І) та їх застосування як лікарські засоби. Винахід також стосується споріднених аспектів, включаючи способи одержання сполук, фармацевтичні композиції, що містять одну або декілька сполук формули (І), та їх застосування як модулятори РОЕ2 рецепторів ЕР2 (що також називаються

РТОЕК? та що також називаються РОЕ2 рецептори ЕР2 підтипу) та/лабо ЕР4 (що також називаються РТОЕКЯ4, що також називаються ЕРАК, та що також називаються РОЕ2 рецептори

ЕР4 підтипу). Сполуки формули (І), особливо, можуть застосовуватися у вигляді окремих засобів або у комбінації з одним або декількома терапевтичними засобами та/або хіміотерапією та/або радіотерапією та/або імунотерапією для запобігання/профілактики або лікування злоякісних новоутворень; особливо, запобігання/профілактики або лікування меланоми; раку легенів; раку сечового міхура; карцином нирок; злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту; раку ендометрію; раку яєчників; раку шейки матки; та нейробластоми.

Простагландин Е?2 (РОЕ2) є біоактивним ліпідом, який може викликати широкий спектр біологічних дій, пов'язаних із запаленням та злоякісним новоутворенням. РОЕ2 відноситься до простаноїдного сімейства ліпідів. Циклооксигеназа (СОХ) є швидкість-лімітуючим ферментом у синтезі ряду біологічних медіаторів, що називаються простаноїдами, що складається із простагландинів РОЮ2, РОЕ2, РОЕ2а, простацикліну РОЇ2 та тромбоксану ТХА2. Простаноїди функціонують через активацію семи трансмембранних пов'язаних з (Сз-білком рецепторів (ОРСЕ), особливо ЕР, ЕР2, ЕРЗ та ЕРА є рецепторами для РОЕ2. Активація як ЕР, так і ЕРА, за допомогою РОЕ2 викликає стимуляцію аденілатциклази, що приводить до підвищення рівнів цитоплазматичного САМР з ініціюванням численних низхідних подій через його прототипну ефекторну протеїнкіназу А. Крім того, РОЕ2 також здатний до передачі сигналів за допомогою

РІЗК/АКТ та Ка5-МАРКЮ/ЕКК сигналізації.

Злоякісні новоутворення фігурують серед основних причин смерті в усьому світі. Пухлини складаються не тільки з аномально проліферуючих злоякісних клітин, але також і функціонально підтримуючого мікрооточення. Це мікрооточення пухлини складається зі складного набору клітин, компонентів позаклітинного матриксу та сигнальних молекул, та створюється зміненим зв'язком між стромальними та пухлинними клітинами. По мірі збільшення розмірів пухлин, вони викликають вироблення різноманітних факторів, які можуть допомогти росту пухлини, таких як ангіогенні фактори (що сприяють вростанню кровоносних судин), або які можуть допомогти уникнути атаки імунної відповіді хазяїна. РОЕ2 є таким імуномодуляторним фактором, що продукується у пухлинах.

Добре доведено, що СОХ2, головним чином через РОЕ2, сприяє загальному зростанню пухлин та підвищуюче регулюється та корелює із клінічним результатом у значній відсотковій частці широко розповсюджених злоякісних новоутворень, особливо, колоректального раку, раку шлунку, стравоходу, підшлункової залози, молочної залози та раку яєчників. Високі рівні експресії СОХ-2 та РОБЕ2 зв'язують із неопластичною трансформацією, ростом клітин, ангіогенезом, інвазивністю, метастазуванням та імунною евазією.

Виявлення того, що СОХ2 надекспресується та відіграє важливу роль у канцерогенезі у випадку злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту (ШКТ), включаючи, серед інших, рак стравоходу, шлунку та колоректальний рак, привело до того, що СОХ-інгібітори (коксиби), включаючи целекоксиб, та інші нестероїдні протизапальні засоби (М5АЇ!ІО), включаючи аспірин, є одними з найбільш вивчених хіміопрофілактичних засобів для профілактики злоякісних новоутворень, що знаходяться на стадії розробки на сьогоднішній день (для огляду див., наприклад, У/апод К та ін., Сигг Рпагт ЮОев5. 2013;19(1):115-25; Сагсіа Коагідчне? ГА та ін., Кесепі

Везиїїв Сапсег Вез. 2013;191:67-93, Запйіп ІН та ін., Сапсег І ей. 2014, квітень 10;345(2):249-57;

Огем/ ОСА та ін., Маї Кем Сапсег 2016, 16:173; Вгоїюп5 С та ін., Ат ./ Сагаіїомазс Огидв. 2015, квітень; 15(2):113).

На додаток до СОХ2 та РОЕ2, також і ЕР рецептори, особливо ЕР2 та ЕР4, аберантно надекспресуються у численних типах злоякісних новоутворень, особливо, при злоякісних новоутвореннях шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та раку підшлункової залози. Крім того, надекспресія РОЕ2 та/або ЕР2 та/або ЕРА корелює із прогресуванням захворювань у випадку деяких типів злоякісних новоутворень, таких як плоскоклітинна карцинома стравоходу (Кио КТ та ін., Апп Зигд Опс 2009; 16(2), 352-60); плоскоклітинна карцинома легені (Аїаа М та ін., п у

Опсої 2009, 34(3); 805-12); рак передміхурової залози (Міуаїа У та ін., Огоїоду 2013, 81(1):136- 42); Вадам/і АЕ та Вайдг МА Іпї У Сапсег. 2003, 103(1):84-90); плоскоклітинна карцинома голови та шиї (Саїо О та ін., Нит Раїйої. 2002, 33(7):708-14).

Відповідно до досліджень, виконаних з коксибами, нокаут СОХ1, СОХ2, мікросомальної простагландин Е синтази 1 (ПРТОЕ51), ЕР2 або ЕР4 у мишей приводив до зменшення частоти (610) та прогресування пухлин у різних моделях. Навпаки, надекспресія СОХ2 або тРТОЕ51 у трансгенних мишей приводила до збільшення частоти пухлин та пухлинного навантаження (для огляду див. МаКапіхпі М. та Козепрегод О.МУ., Зетіпаге іп Іттипораїйоіоду 2013, 35: 123-137;

Еізспег ЗМ та ін. Сапсег Ргем Нез (Рийа) 2011 Мом;А(11):1728-35; Риоп АМ та ін. Сапсег Кев 2006; 66(20); 9794-97).

Декілька фармакологічних досліджень інгібування росту та прогресування пухлини із застосуванням антагоністів ЕР рецепторів або інгібіторів СОХ2 у різних моделях пухлин були проведені на мишах. Серед іншого, ЕР антагоністи та/або інгібітори СОХ2 знижували ріст пухлини та метастазування у експериментальних моделях колоректального раку (наприклад,

Уапд ГІ та ін. Сапсег Кез5 2006, 66(19), 9665-9672; Ролі А. та ін. УВС 279(28); 29797-29804), карцином легенів (Зпагпта 5 та ін. Сапсег Ке5 2005 65(12), 5211-5220), шлунково-кишкового злоякісного новоутворення (Оз5піта Н та ін. СзазігоепіегоЇоду 2011, 140(2); 596-607; Ри 51. та ін.

Мопа У Сазтоєпієгої 2004, 10(13); 1971-1974), раку молочної залози (Кипди М та ін., Вгеаві

Сапсег Нез Ттгєаї 117, 2009; 235-242; Ма Х та ін., ОпсоіттипоЇоду 2013; Хіп Х та ін. І ар

Іпмевзіїдайоп 2012, 1-14; Магкозуап М та ін.; Вгеазїі Сапсег Ке5 2013, 15:К75), раку передміхурової залози (Хи 5 та ін., СеїЇ Віоспет Віорпу5 2014, Тегада та ін. Сапсег Кез 70(4) 2010; 1606-1615), раку підшлункової залози (АІ-УМадеї НА та ін., РГО5 Опе 2012, 7(8):643376;

ЕшипапвабФрпі Н та ін., Сапсег Ке5 2007, 67(15):7068-71). Інгібітори СОХ2 спочатку були схвалені для лікування сімейного аденоматозного поліпозу (БАР), який є спадковим синдромом схильності до колоректального раку, але пізніше відмовилися від них у зв'язку з побічними серцево-судинними ефектами.

Механістично, РОЕ2 сигналізація головним чином залучена у перехресні взаємодії між пухлинними та стромальними клітинами, тим самим створюючи мікрооточення, яке сприятливе для росту пухлини. Особливо, РОЕ2 сигналізації через ЕР2 та ЕР4 може, наприклад, (Її) пригнічувати цитотоксичність природніх клітин-кілерів та вироблення ними цитокінів, (ії) спотворити поляризацію пухлино-асоційованих макрофагів на користь пухлино-промотуючих М2 макрофагів (див., наприклад, МакКапівпі У та ін. Сагсіподепеві5 2011, 32:1333-39), (ії) регулювати активацію, експансію та ефекторну функцію як Тгед5 (регуляторні Т-клітини), так і МО5С (супресорні клітини мієлоїдного походження), які є ПоТуУжнИМИ імуносупресивними клітинами, що накопичуються у пухлинах як пацієнтів, так і експериментальних тваринних моделей (див., наприклад, Зпагта 5 та ін., Сапсег Кез5 2005, 5(12):5211-20; 5іппа Р та ін. Сапсег Кез 2007, 67(9), 4507-4513; Орегта)ег М та ін., Віоса 2011, 118(20):5498-5505); (ім) понижуюче регулювати експресію ІЕМ-у, ТМЕ-а 11-12 та 1-2 у імунних клітинах, таких як природні клітини-кілери, Т- клітини, дендритні клітини та макрофаги, порушуючи здатність цих імунних клітин індукувати апоптоз пухлинних клітин та стримувати онкогенез (див., наприклад, Вао УЗ та ін., Іпі

Іттипорпаттасої. 2011;11(10):1599-605; Кіт У та Напп У5, Іттипої Іпме5і. 2000:29(3):257-69;

Оетецеге СЕ та ін., Еиг У Іттипої. 1997;27(12):3526-31; Міїзипавзпі М та ін., У ГеиКос Віо|. 2004;:76(2):322-32; РосКа| ВА та ін., Апп Зигуд ОпсоїЇ. 2004;:11(3):328-39; (м) пригнічувати активацію, І/-2 здатність до реагування, експансію та цитотоксичність Т-клітин, тим самим сприяючи місцевій імуносупресії (див., наприклад, 5реснпї С та ін., Іпї У Сапсег 200191:705-712); (м) інгібувати дозрівання дендритних клітин, їх здатність представляти антигени та виробляти

І/-12, що приводить до абортивної активації цитотоксичних Т-клітин (див., наприклад, Аптаді М та ін., Сапсег Ке5 2008, 68(18):7250-9; ЗіюЇйпа М та ін., У Іттипо!ї 2000, 164:361-70); (мії) регулювати ангіогенез пухлини (утворення нових кровоносних судин для постачання живильними речовинами та киснем) шляхом підвищення рухливості клітин ендотелію та виживаності, а також шляхом збільшення експресії МЕСЕ (фактор росту ендотелію судин) (див., наприклад, 2папуд У та Оаака мМ, Віоса 2011;118(19):5355-64; даіп 5 та ін., Сапсег Ке5. 2008; 68(19):7750-9; Муапуд та КіІеїп, МоїІесціаг Сагсіподепев5із 2007, 46:912-923; (мії) підвищувати виживаність пухлинних клітин (через РІЗК/" АКТ та МАРК сигналізацію). Для огляду див., наприклад, Каїїп5Кі Р, У Іттипої 2012, 188(1), 21-28; Орегта)ег М та ін., Опсоїттипо!оду 1(5), 762-4; Стееппоцд А та ін., сагсіподепевзі5 2009, 30(3), 377-86; УМапуд О та ЮБибої5 ЕМ, ші 2006, 55, 115-122; Нагті5 50 та ін. Тгепаз Іттипої 2002, 22, 144-150).

Було показано, що коксиби роблять пухлинні клітини більш чутливими до променевої та хіміотерапії, та були виконані або тривають декілька клінічних досліджень комбінування коксибів з радіо- та/або хіміотерапією (для огляду див., наприклад, Спо5і М та ін., Рпагтасої Кер. 2010 березень-квітень; 62(2): 233-44; Бамі5 ТММ та ін., Ат У Сіїп Опсої. 2003, 26(4):558-61; див. також

Ніддіпз УР та ін., Сапсег Віо! Тег 2009, 8:1440-49).

Крім того, існують деякі докази адитивних ефектів та/або синергізму між коксибами та інгібіторами рецепторів епідермального фактору росту (ЕСЕЕК) (див., наприклад, 2Ппапо Х та ін.,

Сіїп Сапсег Вев. 2005, 11(17):6261-9; Матадисні МН та ін., у Савігоїпіев5і Опсої. 2014, 5(1):57-66); 10) та інгібіторами ароматази (див., наприклад, Сепегаїї О та ін., Вг у) Сапсег. 2014;111(1):46-54;

Гизірегоу МВ та ін., Сіїп Вгеазі Сапсег. 2011 серпень; 11(4): 221-7; Раіапагу С та ін., Вгеазі Сапсег

Кез Тгеаї. 2009 серпень; 116(3):501-8); Спом/ /МУ та ін., У ебФегоїй Віоспет Мої Віої. 2008, 111(1- 2):13-7).

Більше того, адитивні/синергічні ефекти були помічені у різних мишачих моделях пухлин, коли аспірин (інгібітор СОХ1/2) комбінували з анти-МЕСЕ антитілом (Мої; СТ та ін.; Маї Мей 2014 29(6):607) та ця комбінація у цей час проходить клінічні дослідження (МСТО2659384).

Останнім часом було показано, що різні імунотерапевтичні підходи при комбінуванні можуть проявляти посилену протипухлинну ефективність. Таким чином, у зв'язку з імуиномодулюючими властивостями РОЕ2, коксиби також застосовувалися у комбінації з різними імунотерапевтичними підходами. Особливо, адитивні або навіть синергічні ефекти можна було спостерігати при комбінуванні коксибів з вакцинацією дендритними клітинами у щурячій моделі гліоми та у мишачій моделі мезотеліоми або меланоми (7йпапд Н та ін., Опсо!ї Кев. 2013:20(10):447-55; Мештап 0 та ін., ВМС Сапсег. 2010:10:464; Тоотеу О та ін., Массіпе. 2008 червень 25;26(27-28):3540-93; із гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (СМ-С5Е) при пухлинах головного мозку у мишей (Ебегзіа|! 5 та ін., Іпі У Сапсег. 2014 червень 1; 134(11):2748-53); з гамма-інтерфероном (ІЕМ-у) при пухлинах головного мозку (Ебегзіа! 5 та ін., Сапсег Іттипої ІттипоїНег. 2012, 61(8):1191-9); з вакцинацією дендритними клітинами або з ЗМ-С5Е у мишачій моделі раку молочної залози (Напп Т та ін., Іпі у Сапсег. 2006,118(9):2220-31); та з аденовірусною терапією інтерфероном бета (ІЕМ-ДВ) у мишачій моделі мезотеліоми (Оеєіопо Р та ін., Сапсег Ке5. 2003 Мом 15;63(22):7845-52). Із зазначених міркувань, адитивні або навіть синергічні ефекти коксибів та/або ЕР2 та/або ЕРА антагоністів також можна передбачити із засобами, що діють на цитотоксичний Т-лімфоцит-асоційований білок 4 (СТІ А- 4), такими як антитіла анти-СТІ А-4; антитіла анти-ТІМ-3, антитіла анти-І ад-3; антитіла анти-

ТІСІТ; або, особливо, із засобами, що діють на білок програмованої смерті клітини 1 (РОТ), такими як антитіла анти-РО1 або анти-РОГ1 (ліганд-1 програмованої загибелі клітини) (МопоКиї

ЇЇ та ін. Опсоіттипоіоду 2016, 5(2):е1074374; 7еІєпау З та ін., Се 2015, 162; 1-14;

МО2013/090552, що вказує на синергічний ефект подвійної ЕР2 та ЕРА блокади у комбінації із засобами, що діють на РОЇ).

Аденозин є іншим ендогенним фактором із протизапальними властивостями, який генерується через активність ектонуклеотидаз, СОЗ3З9 та СО7З3, що експресуються на різних типах клітин, включаючи регуляторні Т-клітини (Тгед) (Мапаарайнії! М та ін., / Віої Снет. 2010; 285(10):7176-86). Імунні клітини також реагують на аденозин, тому що вони несуть рецептори для АБО, які є в основному Ага/А2Б5 типу (НозКіп ОММ, та ін., Іпї У Опсої! 2008, 32:527-535).

Сигналізація через аденозинові рецептори та ЕР2/ЕР4 рецептори сходиться (на цитоплазматичній аденілатциклазі, приводячи до підвищувальної регуляції сСАМР. Було показано, що аденозин та РОБЕ2 діють спільно у супресії імунних відповідей, опосередкованих регуляторними Т-клітинами (Мападарайії М та ін., У Віої Спет. 2010; 285(36):27571-80; Саіа?20о Е та ін., Віоспет РПагптасої. 2016; 112:72-81).

Таким чином, дані ЕР2 та/або ЕР4 антагоністи можуть бути корисними, окремо або у комбінації з одним або декількома терапевтичними засобами та/або хіміотерапією та/або радіотерапією та/або імунотерапією; особливо, у комбінації з хіміотерапією, радіотерапією, інгібіторами ЕСЕ, інгібіторами ароматази, антіангіогенними лікарськими препаратами, інгібіторами аденозину, імунотерапією, такою як, особливо, блокада РО1 та/або РОІ1, або іншими видами таргетної терапії; для запобігання/профілактики або лікування злоякісних новоутворень, особливо для запобігання/профілактики або лікування раку шкіри, включаючи меланому, включаючи метастатичну меланому; раку легенів, включаючи недрібноклітинний рак легенів; раку сечового міхура, включаючи рак самого сечового міхура, уротеліально-клітинну карциному; карциноми нирок, включаючи нирково-клітинну карциному, метастатичну нирково- клітинну карциному, метастатичну світлоклітинну карциному нирок; злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту, включаючи колоректальний рак, метастатичний колоректальний рак, сімейний аденоматозний поліпоз (ЕАР), рак стравоходу, рак шлунку, рак жовчного міхура, холангіокарциному, гепатоцелюлярну карциному та рак підшлункової залози, такий як аденокарцинома підшлункової залози або дуктальна карцинома підшлункової залози; раку ендометрію; раку яєчників; раку шейки матки; нейробластоми; раку передміхурової залози, включаючи кастраційно-резистентний рак передміхурової залози; пухлин головного мозку, включаючи метастази у головний мозок, злоякісні гліоми, мультиформну гліобластому, медуллобластому, менінгіоми; раку молочної залози, включаючи тричі негативну карциному молочної залози; пухлин ротової порожнини; пухлин носоглотки; торакального раку; раку голови та шиї; лейкозів, включаючи гострий мієлоїдний лейкоз, Т-клітинний лейкоз дорослих; карцином; (610) аденокарцином; тиреоїдної карциноми, включаючи папілярну тиреоїдну карциному;

хоріокарциноми; саркоми Юінга; остеосаркоми; рабдоміосаркоми; саркоми Капоши; лімфом, включаючи лімфому Беркітта, лімфому Ходжкіна, лімфому МАГ Т-типу; множинних мієлом; та пухлин, індукованих вірусом.

Крім того, селективні або подвійні ЕР2 та/або ЕР4 антагоністи можуть бути корисними у випадку деяких інших захворювань або розладів, що відповідають, наприклад, на лікування інгібіторами СОХ, з тією перевагою, що ЕРА та/або ЕРА антагоністи не повинні мати потенційні серцево-судинні побічні ефекти, спостережувані з СОХ2 інгібіторами, які головним чином обумовлені впливом на синтез РОЇ2 та ТХА?2 (див., наприклад, Воуй МУ та ін., Біоогдапіс апа теаісіпа! спетівігу Іейеге 21, 484, 2011). Наприклад, блокада вироблення простагландину інгібіторами СОХ є популярним способом лікування болю, включаючи, особливо, запальний біль та хворобливу менструацію. Таким чином, ЕР2 та/або ЕР4 та/або подвійні ЕР2/ЕР4 антагоністи можуть бути корисними для лікування болю, особливо, запального болю. На прикладі ЕР2 нокаутних мишей показано, що ЕР2 антагоністи можна застосовувати для лікування запальної гіпералгезії (Кеїпоїа Н та ін., У Сіїп Іпме5і 2005, 115(3):673-9). Крім того, ЕРА антагоністи впливають іп мімо у моделях запального болю (наприклад, Мигазе А, Ешиг У

Рпагтасої 2008; Сіаїк Р, У Рнаптасої Ехр Тег. 2008; Машбасі КА Вг у Рпагтасої. 2009; Сошссі /

Віоогд Мей Спет Гей. 2010, Воуй М. та ін., Вібогда Мей Спет Гей 2011, Спп О та ін. Вг у

Рігатасої 2010, Макао К та ін., У Рпаптасої Ехр Тег. 2007 серпень; 322(2):686-94). Введення

ЕР2 у комбінації з антагоністом ЕР4 показало значне, але часткове пригнічення запалення суглобів у мишачій моделі колаген-індукованого артриту (Нопда Т та ін. У Ехр Мей 2006, 203(2):325-35).

ЕР2 та/або подвійні ЕР2/ЕР4 антагоністи можна застосовувати для зниження жіночої фертильності, тобто було показано, що вони запобігають вагітності при застосуванні як контрацептив на макаках (Реїшйо МС та ін. Нит Кергоа 2014). ЕР2 нокаутні миші мають знижену фертильність, менші розміри калу та зменшену експансію кумулюса (Маїзитоїйо та ін., Віоїоду ої гергодисіп 2001, 64; 1557-65; Ніїгакі та ін., РМА5 1999, 96(18), 10501-10506; ТШеу 51 У Сіїп

Іпмез 1999, 103(11):1539-45; Кеппеаду СК та ін., Маї Меа 1999 5(2):217-20).

Існує також обгрунтування того, що ЕР2 та/або ЕР4 антагоністи можна застосовувати для запобігання або лікування ендометріозу: наприклад, ЕР, ЕРЗ та ЕР4 та СОХх2 надекспресуються у ендометріоїдних клітинних лініях та тканинах (наприклад, запішіії Р та ін. У

Сіїй Епадостіпо! Меїар 2014, 99(3):881-90); було показано, що лікування антагоністами інгібує адгезію ендометріальних клітин іп міїго (І ее У та ін. Віої Кергоа 2013, 88(3):77; І ее .) та ін. Репії еп! 201, 93(8):2498-506); також було показано, що СОХ2 інгібітори зменшують ураження ендометрію у мишей за допомогою ЕРА (Спиапо РС та ін., Ат .) Райо! 2010, 176(2):850-60); та лікування антагоністами, як було показано, індукують апоптоз клітин ендометрію іп міго (Вапи

ЗК та ін., Мої епдосгіпої 2009, 23(8) 1291-305).

Подвійні ЕР2/ЕРА антагоністи, або комбінація селективних антагоністів ЕР2 із селективними антагоністами ЕР4, можуть потенційно застосовуватися у випадку аутоїмунних розладів; наприклад, було показано, що вони ефективні у мишачій моделі у випадку розсіяного склерозу (МС) (Езакі мМ та ін. РМАЗ 2010, 107(27):12233-8; Зспйтапп 5 та ін., Віоспет РІагтасої. 2014, 87(4): 625-35; див. також КоПег ОМ та ін. У Сіїп Іпмев5і 2014, 124(6):2513-22). Активація ЕР2/ЕРА сигналізації у клітинах іп міїго (Кота Е та ін. Ргозіадіапаіп5 Оїйпег Гірії Медіа! 2009, 89:26-33) зв'язує подвійні або селективні ЕР2 та/або ЕРА антагоністи з лікуванням ревматоїдного артриту.

Крім того, повідомлялося про підвищені рівні РОЕ(2) у синовіальній рідині та хрящах пацієнтів з остеоартритом (ОА) та було показано, що РОЕ2 стимулює деградацію матриксу у остеоартритних хондроцитах за допомогою рецептора ЕР4 (Айиг М та ін., У Ітютипої. 2008;181(7):5082-8).

Надекспресію ЕР4 зв'язують із посиленою запальною реакцією у атеросклеротичних бляшках пацієнтів (Сіроїопе Е та ін., Агіпегіозсіег Тпготь Мазс Віої 2005, 25(9); 1925-31), тому застосування ЕРА та/або подвійних ЕР2/ЕРА антагоністів може бути показане для стабілізації бляшок та запобігання/профілактики гострих ішемічних синдромів. Крім того, дефіцит ЕР4 пригнічує ранній атеросклероз, ставлячи під загрозу виживаність макрофагів (Вараєм МУК та ін.,

СеїІ Меїаб. 2008 грудень;8(6):492-501).

ЕР2 та/або подвійні ЕР2/ЕР4 антагоністи також можуть бути корисними для лікування пневмонії: внутрішньолегеневе введення апоптотичних клітин продемонструвало, що РОЕ(2) через ЕР? викликає наступне погіршення рекрутингу лейкоцитів у легені та кліренсу зігеріососсив рпеитопіає, а також посилену генерацію ІІ -10 іп мімо (Медеїгоз АЇ та ін. ) Екхр Мед 2009 206(1):61-8).

Крім того, ЕР2 та/або подвійні ЕР2/ЕРА антагоністи можуть бути корисними для лікування 10) нейродегенеративних захворювань (для огляду див. Сітіпо Р. та ін., Сип Мей СВпет.

2008;15(19):1863-93. ЕР2 рецептор прискорює прогресування запалення у мишачій моделі аміотрофічного латерального склерозу (АГ 5) (Піапуд Х та ін., Апп Меигої 2008, 64(3):304-14);

СОХЗ2 інгібітори були показані як неїропротекторні у моделях інсульту, хвороби Паркінсона та

АІ 5 на гризунах (для огляду див. Гіапд Х та ін. У Мої Мешйгов5сі 2007, 33(1):94-9), знижену нейротоксичність спостерігали у ЕР2 нокаутних мишах, які одержували паркінсонічний токсикант (9Уп 9 та ін., У МеигоіїпПйаттайоп 2007, 4:22), РОЕ2 через ЕР2 збільшує нейродегенерацію у культивуємих клітинах щурів (ТаКкадега Т та ін., Ше зсі 2006, 78(16): 1878- 83); знижене амілоїдне навантаження спостерігали у мишачій моделі хвороби Альцгеймера у комбінації з ЕР2 нокаутними мишами (ГГ іапд Х та ін. у) Мешиговзсі 2005, 25(44):10180-7; Кеєпе СО та ін. Ат У РаїйоЇї. 2010, 177(1):346-54). ЕР2 нульові миші захищені від СО14- залежного/опосередкованого вродженим імунітетом нейронального ушкодження при нейродегенеративному захворюванні (Зпіе БЕЗ та ін. Са 2005, 52(1):70-7); РОЕ2 через ЕР2 підсилює експресію білку-попереднику амілоїду (АРР) у культивуємих щурячих мікрогліальних клітинах (Рооіег АМ та ін. Меийговсі. Гей. 2004, 362(2):127-30). ЕР2 антагоніст обмежує окисне ушкодження від активації вродженого імунітету (внутрішньочерепна ін'єкція ГРБ5) у головному мозку та може застосовуватися у випадку деменції Альцгеймера або деменції, пов'язаної з ВІЛ (Мопіїпе ТУ та ін., У Меигоспет 2002, 83(2):463-70). У мишачій моделі хвороби Альцгеймера когнітивна функція може бути поліпшена шляхом генетичного та фармакологічного інгібування

ЕРА (Нозпіпо Т та ін., У Меигоспет 2012, 120(5):795-805).

ЕР2 та/або подвійні ЕР2/ЕР4 антагоністи також можуть бути корисними для лікування аутосомно-домінантної полікистозної хвороби нирок (АЮОРКО): РОЕ2 через ЕР2 індукує цистогенез епітеліальних клітин нирок людини; та було знайдено, що ЕР2 надекспресується у зразках від хворих (ЕїІрего С та ін., Ат У Рпузіо! Кепаї Рпузіої 2007, 293(5):Е1622-32).

ЕР4 та/або подвійні ЕР2/ЕР4 антагоністи також можуть бути корисними для лікування остеопорозу: РОЕ2 стимулює резорбцію кістки головним чином через ЕР4 та частково через

ЕР2 (Зилама Т та ін., Епдосгіпоіоду. 2000, квітень; 141(4):1554-9), ЕР4 нокаутні миші показали ослаблену резорбцію кістки (Міуацга С та ін., У Віої Спет 2000, 275(26): 19819-23) та ЕР4 антагоністи показали часткове інгібування РОЕ(2)-стимульованого остеокластогенезу та остеокластичної резорбції кістки (Тотійа М та ін., Вопе. 2002, січень; 30(1):159-63).

МО2008/152093 розкриває селективні модулятори ЕР2 рецепторів, які містять індольне кільце, приєднане до іншої частини молекули у положенні 3, та піримідиновий фрагмент, який, однак, не заміщений безпосередньо приєднаним ароматичним замісником. УУО2006/044732 розкриває піримідинові сполуки, які є модуляторами РОЮ2 та, як заявлено, є корисними, наприклад, при лікуванні алергійних захворювань; однак, наприклад, ілюстративна сполука СА5 1001913-77-4, яка була протестована, виявилася неактивною у відношенні як ЕР2, так і ЕР4 рецепторів у іп міїго аналізі, викладеному у експериментальному розділі нижче. УМО2008/006583 розкриває піримідинові похідні, які є інгібіторами АЇК-5. УМО2006/044732 та УМО2008/039882 розкривають певні піримідинові похідні як антагоністи рецептору простагландину 02. Піримідин- 2-ільні похідні розкриті у документах УМО2013/020945, УМО2012/127032, МО2011/144742, Віоога.

Мей. Спет 2011, 21(13) 4108-4114 та Віоогд. Мед. Спет 2011, 21(1) 66-75. Певні індол-1- ацетамідні сполуки відомі як бібліотечні сполуки, наприклад, СА5 1448123-30-5 та СА5 1448075-88-4. Подальші сполуки, які, як заявлено, є активними як протиракові засоби, розкриті у

УМО2006/128129, ММО2008/008059 та Вісогд. Мед. Спет 2013, 21(2), 540-546.

Даний винахід забезпечує нові М-заміщені індольні похідні формули (І), які Є модуляторами рецепторів простагландину-2 ЕР2 та/або ЕР4. Певні сполуки даного винаходу є подвійними антагоністами, як рецептору ЕР, так і рецептору ЕР4. Сполуки даного винаходу, таким чином, можуть бути корисними для запобігання/профілактики або лікування захворювань, які відповідають на блокування рецепторів ЕР2 та/або рецепторів ЕР4, таких як, особливо, злоякісні новоутворення; а також біль, включаючи, особливо, запальний біль та хворобливу менструацію; ендометріоз; гострі ішемічні синдроми у хворих з атеросклерозом; пневмонія; нейродегенеративні захворювання, включаючи аміотрофічний латеральний склероз, інсульт; хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера та пов'язана з ВІЛ деменція; аутосомно-домінантна полікистозна хвороба нирок; та для контролю жіночої фертильності. 1) Перший аспект винаходу відноситься до сполук формули (І)

БК? ра рль .

М Аг!

Її -ек ваша

Ба БЬ ту е ра й 1 (Кп Формула (0), де (АВ'її являє собою (на додаток до К7) один, два або три необов'язкові замісники на індольному кільці (тобто п являє собою ціле число 0, 1, 2, або 3), де зазначені замісники незалежно вибирають з (С:-з)алкілу (особливо, метилу), (Сі-з)алкокси (особливо, метокси), галогену (особливо, фтору, хлору, або брому), (Сі-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу), (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси), або ціано; або два К' разом утворюють групу -

О-СНо-О-, та КК", що залишився, якщо присутній, являє собою галоген (особливо, фтор або хлор);

В: являє собою (С:-4)алкіл (особливо, метил), галоген (особливо, хлор) або ціано;

ВЗ являє собою водень, метил, або трифторметил (особливо, водень); де: та 25 незалежно являють собою водень, метил, або 72 та 25 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, являють собою циклопроп-1,1-діільну групу;

Дза та ЕЕ незалежно являють собою водень, метил, або 52 та РР» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, являють собою циклопроп-1,1-діільну групу;

Аг являє собою феніл, або 5- або б-членний гетероарил (особливо 5-ч-ленний гетероарил, особливо тіофеніл або тіазоліл)у; де зазначений феніл або 5- або б-членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (Сі-вб)далкілу (особливо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, 1- метилпропан-1-ілу, трет-бутилу, З-метилбутилу); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси); (Сі-з)фторалкілу, де зазначений (Сі-з)фторалкіл необов'язково заміщений гідрокси групою (особливо, трифторметилу, 2,2,2-трифтор-1-гідроксиетилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси); галогену (особливо, фтору, хлору, брому); ціано; (Сз-вб)циклоалкілу, де зазначений (Сз-є)циклоалкіл незаміщений або монозаміщений аміно групою (особливо, циклопропілу, 1-аміноциклопропілу); (Сл-в)циклоалкілу, який містить кільцевий атом кисню, де зазначений (Са--в)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, незаміщений або монозаміщений фтором, гідрокси-групою або метокси-групою (особливо, З3-фтороксетан-З3-ілу, З-гідроксиоксетан-З3-ілу, З-метоксиоксетан-3- ілу); (Сз-в)уциклоалкілокси (особливо, циклобутилокси, циклопентилокси); гідрокси; нітро; -В(ОН)»; 2,2,2-трифтор-1,1-дигідроксиетилу; -Х!-бО-ВО!, де

Х' являє собою прямий зв'язок, (Сі-з3)алкілен (особливо, -СНе-, -СНе2-СНе-), -О-(Сі-з)алкілен-" (особливо, -0-СНе-", -0О-СН(СНз)-7, -0-СН»-СНе-7), -МН-(Сз-з)алкілен-" (особливо, -МН-СНе-", -МН-

СНн(СНз)-, -5-СН2-7, -СЕ»-, -СН-СН-, -СНЕСН-, -МН-СО-" -00-, або (Сз.-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СО-В-! групи; та

ВО! являє собою -ОН; -0-(С.:-4)алкіл (особливо, етокси, метокси); -МН-5О2-ЯЗЗ, де БЗЗ являє собою (Сі-4)алкіл, (Сз-є)циклоалкіл, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-в)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сі1-з)фторалкіл, феніл або -МН»5; 5о0 -О-феніл; -0-Сно-СО-8О», де КО: являє собою гідрокси, або (С:-4)алкокси, або -М((Сч-4)алкіліг;

-0-Снг-0-СО-В8е», де ВО5 являє собою (С.-4)алкіл або (С.-4)алкокси; або -0-Сно-СнНо-М(Сі-4)алкілі|» (особливо, -0-СНа-СНо-М(СнН)г); (5-метил-2-оксо-П1,З|діоксол-4-іл)-метилокси-;

Їде, зокрема, така група -Х'-СО-ВО! являє собою -СООН, -СО-0О-СеН5, -0-СНо-СООН, -МН-

СнН.-СООН, -СО-МН-502-СНз, -СО-МН-5О2-С(СНз)г, -СО-МН-5О2-циклопропіл, -СО-МН-5ЗО»- феніл, -СО-0О-СНз, -СО-МН-5О»2-етил, -СО-МН-5О2-МН»г, -СО-0-СНо-СООН, -СО-0-СНо-СНе-

М(СНЗз)2, -2СО-0О-СН»-СО-М(СНз)г, -СО-0О-СН»-О-СО-О-етил, -6О-0-СНо-О-СО-пропіл, (5-метил-2- оксо-П,З|діоксол-4-іл)у-метил-0О-С2О-, -«СН»-СООН, -СН»-СО-О-етил, -«СН»-СНо-СООН, -СЕ2-СООН, -СН-СН-СООН, -СНЕСН-СО-О-етил, -МН-СО-СООН, -СО-СООН, -О-СН»-СНо--СООН, -0-

Ссн(СНаз)-СООН, -МН-СН(СНзі)-СООН, -МН-СНг-СО-0-СНз, -СОО-феніл, 1-карбоксициклопропан- 1-іл, 1-карбоксициклопентан-1-ілі; -бО-Снь-см; -бо-Сно-он; -СО-Н; /й 2-гідрокси-3,4-діоксоциклобут-1-енілу; гідрокси-(С:-4)алкілу (особливо, гідроксиметилу, 1-гідроксиетилу); дигідрокси-(Сг-4)алкілу (особливо, 1,2-дигідроксиетилу); гідрокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-гідроксиетокси); (С1-4)алкокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-метоксиетокси); -(СНг)т-МАМВМе, де т являє собою ціле число 0 або 1; та, де

ВАМ та ВМ незалежно являють собою водень, (Сі-далкіл, (С:-4)алкокси-(Сг2-4алкіл, (Сз- в)циклоалкіл, (С2г-з)фторалкіл, або -502-(С1-4)алкіл (де переважно щонайменше один з В"! та Ве являє собою водень); або В"! незалежно являє собою водень або (С.-4)алкіл, та В"2 незалежно являє собою -СО-

Н,-СО-(С.і-з)алкіл, -СО-(С:-з)алкілен-ОН, або -С20О-0-(С:-з)алкіл; або БМ та "2 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членне насичене кільце, яке необов'язково містить один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце незаміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по кільцевому атому сірки; (особливо, така група -(СНг)1-МАМВАМ2 являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, амінометил, метиламінометил, ізобутиламінометил, циклопропіламінометил, циклобутиламінометил, (2-метоксиетил)іамінометил, -МН-5О2-метил, -МН-5О2-етил, або (2,2,2- трифторетил)-аміно; або -«СН».АМН-5О2-СНз; або -МН-СО-Н, -М(С2Н5ь)-СО-Н, -МН-СО-С2Нв5, -МН-

СОо-Сно-СнНо-ОН, -МН-СО-0-СНз, -М(СНз)-СО-0-СНз; або піролідин-1-іл, 2-оксопіролідин-1-іл, 1,1-діоксоіїзотіазолідин-2-іл, морфолін-4-іл, азетидин-1-іл, або піперидин-1-іл); -СбО-МАМЗАМ, де ВЗ та ДМ незалежно являють собою водень, (Сі-4далкіл, гідрокси-(Со2- 4алкіл, (С:і-з)алкокси-(С2-4)алкіл, диметиламіно-(С2-4)алкіл, (Сі-4)алкокси, гідрокси-(Сг2-)алкокси, бензилокси, або гідрокси (де переважно щонайменше один з Е"З та В" являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -СО-МАМЗАМ є -С20О-МНег, -СО-МН(СНвз), -СО-МН(СеНв5), -

СО-МН-О-метил, -С2О-МН-О-етил, -СО-МН-О-ізопропіл, -С2О-МН-С2На-ОН, -СО-МН-С2На-ОСН», -60-МН-О-Сб2нНА- ОН, -00-МН-С2НА-М(СНз)г, -СО-МН-О-бензил, або -СО-М(СНз)2, -СО-МН- ізопропіл, або -СО-МН-ОН); -МН-СО-МАМАМЄ, де ВМ5 та Мб незалежно являють собою водень або (Сі-4)алкіл (де переважно щонайменше один з Б"5 та КМ являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -МН-СО-МАМ:АМе є -МН-СО-МН», та -МН-СО-МН-СеНв); -5О2-В", де ВУ! являє собою гідрокси, (С:-4)алкіл (особливо, метил), або -МА"М"В"8, де В" та

ВАЗ незалежно являють собою водень або (С.-з)алкіл (де переважно щонайменше один з В" та

А"8 являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -502-82! є -БО2-СНз, -502-МН», -502-ОН, -502-МН-СН5); -5-852, де 22 являє собою (Сі-4)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил), (Сз-в)уциклоалкіл (особливо, циклобутил), або 2-фторвініл;

Б-оксо-4,5-дигідро-(1,2,4оксадіазол-З-ілу (охоплюючи його таутомерну форму 5-гідрокси-

П1,2,4оксадіазол-З-іл), або 3-оксо-2,3-дигідро-(1,2,4|оксадіазол-5-ілу (охоплюючи /- його таутомерну форму 3-гідрокси-|1,2,4|оксадіазол-5-іл);

фенілокси, де феніл необов'язково монозаміщений галогеном (особливо, 4-фторфенокси); бензооксазол-2-ілу; або -«СНо)р-НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1; та де НЕТ являє собою 5- або б-членний гетероарил, де зазначений 5- або б-членний гетероарил незаміщений, або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу (особливо, метилу), (Сч1- 4далкокси (особливо, метокси), -СООН, гідрокси, фтору, 2-аміно-2-оксоетилу, 2-карбоксиетилу, (Сз-5)циклоалкілу (особливо, циклопропілу), або -МАМУДМО, де ВМ9 та В/о незалежно являють собою водень або (Сз-з)алкіл (особливо, метил); (особливо, така група -(СНег)--НЕТ являє собою 1Н-тетразол-5-іл, 1Н-піразол-1-іл, 1Н-піразол-З3-іл, З-метилпіразол-1-іл, 1-метил-1 Н-піразол-З-іл,

Б-метил-1Н-піразол-З3-іл, 3,5-диметилпіразол-1-іл, 4-карбокси-1Н-піразол-З3-іл, 1Н-імідазол-2-іл, 1Н-імідазол-4-іл, З3-метил-ЗН-імідазол-4-іл, 2-метил-1Н-імідазол-4-іл, 1,5-диметил-1 Н-імідазол-2- іл, 1,2,оксадіазол-5-іл, 5-метил-(1,2,оксадіазол-З-іл, З-метил-(1,2,оксадіазол-5-іл, 5-метил-

П1,3,оксадіазол-г-іл, ізотіазол-5-іл, тіазол-г2-іл, тіазол-4-іл, 4-метилтіазол-2-іл, 2-метилтіазол-4- іл, 2-аміно-5-метилтіазол-4-іл, 4,5-диметилтіазол-2-іл, 4-карбокситіазол-2-іл, 2-карбокситіазол-4- іл, 2-гідрокситіазол-4-іл, 2-аміно-2-оксоетил)тіазол-4-іл, ізоксазол-З-іл, ізоксазол-б-іл, 3- аміноїзоксазол-б-іл, З-гідроксиіїзоксазол-б5-іл, З-метилізоксазол-5-іл, 4-метилізоксазол-5-іл, 4- карбокси-3-метилізоксазол-бо-іл, оксазол-б-іл, 2-амінооксазол-б5-іл, 2-метилоксазол-5-іл, 2-(2- карбоксиетил)-оксазол-б-іл, 2-(2-карбоксиетил)-4-метилоксазол-б-іл, 5-аміно-(1,3,4|гіадіазол-2- іл, 5-метиламіно-(1,3,4)гіадіазол-2-іл, 4Н-П1,2,4|триазол-З-іл, 1Н-П1,2,4)гриазол-1-іл, 2-метил-2Н-

П,2,4)гриазол-З3-іл, піридин-2-іл, 4-фторпіридин-2-іл, піримідин-2-іл, 5-фторпіримідин-2-іл, 5- метоксипіримідин-2-іл, 4-метоксипіримідин-2-іл, б-метоксипіримідин-4-іл, 6- диметиламінопіримідин-4-іл, піразин-2-іл, б-метоксипіразин-2-іл, б-метоксипіридазин-З-їіл, піразол-1-ілметил, 1Н-імідазол-4-іл, ЗН-П,2,3|Ігриазол-4-іл, 5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 1,2- диметил-1Н-імідазол-4-іл, 1,5-диметил-1Н-імідазол-4-іл, 2,5-диметил-1Н-імідазол-4-іл, -2- циклопропіл-1 Н-імідазол-4-їіл, 2-циклопропіл-1-метил-1 Н-імідазол-4-іл, оксазол-г-іл, 4,5- диметилоксазол-г-іл, або піридин-2-іл); або Аг являє собою 8-10-ч-ленний біциклічний гетероарил (особливо, індазоліл, бензоіїмідазоліл, індоліл, бензотриазоліл, бензооксазоліл, хіноксалініл, ізохінолініл, хінолініл, піролопіридиніл, або імідазопіридиніл)у; де зазначений 8-10--ленний біциклічний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С:і-4)далкілу (особливо, метилу); (С1-4)алкокси (особливо, метокси); (С1і-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси); галогену; ціано; гідрокси, або - (Со-з)алкілен-СООНВе-, де Сг являє собою водень або (С.:-4далкіл (особливо, метил); (особливо, такий 8-10-ч-ленний біциклічний гетероарил являє собою 1Н-індазол-б-іл, 1-метил-1Н-індазол-б- іл, З-метил-1Н-індазол-б-іл, З-карбокси-1Н-індазол-б-іл, 1Н-бензоімідазол-5-іл, 2-метил-1Н- бензоіїмідазол-б-іл, 2-трифторметил-1Н-бензоімідазол-б-іл, 1Н-індол-б-іл, 1Н-індол-Б5-іл, 1- метил-1Н-індол-5-іл, 2-карбокси-1Н-індол-5-іл, 7-карбокси-1Н-індол-4-іл, 7-карбокси-1-метил-1 Н- індол-4-іл, 1Н-бензотриазол-5-іл, 2-метилбензооксазол-5-іл, 2-метилбензооксазол-б-іл, хіноксалін-б-іл, ізохінолін-7-іл, хінолін-б-іл, 1Н-індол-2-іл, 1Н-індол-З-іл, 1Н-індол-4-іл, 1Н- індазол-5-іл, 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-З-іл, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл, 1Н-піроло|2,3-б|піридин-

Б-іл, 1-метил-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл, імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл, З-метокси-1Н-індазол-б-іл, б-метокси-1Н-індазол-5-іл, 5-карбокси-1Н-індол-г-іл, б-карбокси-1Н-індол-г-іл, 5- (метоксикарбоніл)-1Н-індол-г2-іл, або 6-(метоксикарбоніл)-1 Н-індол-2-іл; переважно такий 8-10- членний біциклічний гетероарил являє собою 1Н-бензоімідазол-5-іл, 1Н-індол-б-іл, 1Н-індол-5- іл, 1Н-індол-г2-іл, 1Н-індазол-б-іл, 5-карбокси-1Н-індол-2-іл, б-карбокси-1Н-індол-2-іл, 5- (метоксикарбоніл)-1Н-індол-2-іл, або б-(метоксикарбоніл)-1 Н-індол-г-іл); або Аг являє собою 8-10--ленний частково ароматичний конденсований біциклічний гетероцикліл, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню ота сірки (особливо, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, /-2,3- дигідробензо!|1,4|діоксиніл, 2,3-дигідро-1Н-індазоліл, 2,3-дигідро-1Н-бензо|д|імідазоліл, 2,3- дигідробензо|д|ізоксазоліл, 2,3-дигідроізоіндоліл, 2,3-дигідробензооксазоліл, 1,2,3,4- тетрагідрохіназолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, або 1,2,3,4-тетрагідрофталазиніл); де зазначений 8-10-членний гетероцикліл приєднаний до решти частини молекули через ароматичний кільцевий фрагмент; де зазначений 8-10-членний гетероцикліл незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з оксо, (С:-в)алкілу (особливо, метилу, етилу, пропілу, бутилу, ізобутилу), та -(Соз)алкілен-СООВОЗ, де КОЗ являє собою водень або (Сі-з)алкіл; (особливо, такий 8-10-членний частково ароматичний конденсований біциклічний гетероцикліл являє собою 2,3-дигідробензофуран-5-іл, 2,3-дигідро- 1Н-індол-5-іл, 2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-б-іл, 3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-5-іл, З3-оксо-2,3- 10) дигідро-1Н-індазол-б-іл, 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензо|д|імідазол-5-іл, 3-оксо-2,3-

дигідробензо|д|ізоксазол-б-іл, 2-оксо-1,3-дигідроіндол-б-іл, 1-оксо-2,3-дигідроізоіїндол-5б-іл, 3- метил-1-оксо-2,3-дигідроіїзоіїндол-б5-іл, З-етил-1-оксо-2,3-дигідроізоїндол-б-іл, З-пропіл-1-оксо- 2,3-дигідроізоіндол-5-іл, З-ізобутил-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, 2-метил-1-оксо-2,3- дигідроізоіїндол-5-іл, 2-етил-1-оксо-2,3-дигідроізоіїндол-5-іл, 1-оксо-2-пропіл-2,3-дигідроізоіндол-

Б-іл, 2-ізобутил-1-оксо-2,3-дигідроізоїндол-5-іл, 2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл, З-метил-2- оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл, 1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-іл, 2-метил-3-оксо- 2,3-дигідро-1 Н-індазол-б-іл, 1-«карбоксиметил)-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-іл, 2-окКсо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б-іл, 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-іл, 1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-б-іл, або 1,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофталазин-б-іл; переважно така група (Ат-П) являє собою 2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл, З-метил-2-оксо-2,3- дигідробензооксазол-б-їіл, 1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-їіл, 2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-б-іл, 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-іл, або 1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-б6-іл).

Сполуки формули (І) можуть містити один або декілька стереогенних або асиметричних центрів, таких як один або декілька асиметричних атомів вуглецю, які можуть бути присутніми у (А)-, а також (5)-конфігурації. Сполуки формули (І) можуть додатково охоплювати сполуки з одним або декількома подвійними зв'язками, які можуть бути присутніми у 27-, а також Е- конфігурації, та/або сполуки із замісниками у кільцевій системі, які можуть бути присутніми, відносно один іншого, у цис-, а також трансо-конфігурації. Таким чином, сполуки формули (1) можуть бути присутніми у вигляді сумішей стереоізомерів або, переважно, у вигляді чистих стереоізомерів. Суміші стереоізомерів можуть бути розділені за допомогою способу, відомого фахівцеві у даній галузі техніки.

У випадку, коли окрему сполуку (або родову структуру) позначають як (Н)- або (5)- енантіомер, таке позначення слід розуміти як таке, що стосується відповідної сполуки (або родової структури) у збагаченій, особливо, по суті чистій енантіомерній формі. Подібним чином, у випадку, коли конкретний асиметричний центр у сполуці позначають як такий, що знаходиться у (К)- або (5)-конфігурації або як такий, що знаходиться у певній відносній конфігурації, таке позначення слід розуміти як таке, що стосується сполуки, яка знаходиться у збагаченій, особливо, по суті чистій формі, що стосується відповідної конфігурації зазначеного асиметричного центру. За аналогією, цис- або транс-позначення слід розуміти як такі, що стосуються відповідного стереоіїзомеру відповідної відносної конфігурації у збагаченій, особливо, по суті чистій формі. Подібним чином, у випадку, коли окрему сполуку (або родову структуру) позначають як 2- або Е-стереоіїзомер (або у випадку, коли конкретний подвійний зв'язок у сполуці позначають як такий, що знаходиться у 2- або Е-конфігурації), таке позначення слід розуміти як таке, що стосується відповідної сполуки (або родової структури) у збагаченій, особливо, по суті чистій стереоїзомерній формі (або до сполуки, яка знаходиться у збагаченій, особливо, по суті чистій формі, що стосується відповідної конфігурації подвійного зв'язку).

Термін "збагачений", при використанні у контексті стереоізомерів, слід розуміти у контексті даного винаходу у значенні, що відповідний стереоїзомер присутній у співвідношенні щонайменше 70:30, особливо щонайменше 90:10 (тобто із чистотою щонайменше 70 мас. 9, особливо щонайменше 90 мас. 9б), по відношенню до відповідного іншого стереоізомеру/сукупності відповідних інших стереоізомерів.

Термін "по суті чистий", при використанні у контексті стереоізомерів, слід розуміти. у контексті даного винаходу у значенні, що відповідний стереоізомер присутній із чистотою щонайменше 95 мас. 965, особливо щонайменше 99 мас. 95, по відношенню до відповідного іншого стереоізомеру/сукупності відповідних інших стереоізомерів.

Даний винахід також включає ізотопно-мічені, особливо 2Н (дейтерій) мічені сполуки формули (І) відповідно до варіантів здійснення 1) - 31), причому такі сполуки є ідентичними сполукам формули (І) за винятком того, що один або кожен з великого числа атомів був замінений на атом, що має той же самий атомний номер, але атомну масу, відмінну від атомної маси, що звичайно зустрічається у природі. Ізотопно-мічені, особливо "Н (дейтерій) мічені сполуки формули (І) та їх солі включені у обсяг даного винаходу. Заміщення водню більш важким ізотопом 2Н (дейтерій) може привести до більшої метаболічної стабільності, що приводить, наприклад, до підвищеного іп-мімо періоду напіввиведення або зниженого необхідного дозування, або може привести до зниженого інгібування ферментів цитохрому

Р4.50, у результаті чого, наприклад, поліпшується профіль безпеки. У одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули (І) не є ізотопно-міченими, або вони мічені тільки одним або декількома атомами дейтерію. У підваріанті здійснення, сполуки формули (І) взагалі не є ізотопно-міченими. Ізотопно-мічені сполуки формули (ІЙ можна одержати за аналогією зі 10) способами, описаними у даній заявці далі, але з використанням підходящого ізотопного варіанту придатних реагентів або вихідних речовин.

У даній заявці на патент, зв'язок, накреслений пунктирною лінією, показує точку приєднання накресленого радикалу. Наприклад, накреслений нижче радикал

М

Се являє собою 2-метил-1Н-індол-1-ільну групу.

У деяких випадках, сполуки формули (І) можуть включати таутомерні форми. Такі таутомерні форми включені у обсяг даного винаходу. У випадку, коли таутомерні форми існують у певному залишку, та тільки одна форма такого залишку розкрита або визначена, мається на увазі, що та іншас-ї) таутомернас-ї) формас-и) також охопленас-ї) у такому розкритому залишку.

Наприклад групу 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензо|Ч|імідазол-б5-іл слід розуміти як таку, що також охоплює її таутомерні форми 2-гідрокси-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл та /2-гідрокси-ЗН- бензо|дЧ|імідазол-5-іл. Подібним чином, 5-оксо-4,5-дигідро-(1,2,Йоксадіазол-3-іл (що альтернативно називається 5-оксо-4Н-|(1,2,4оксадіазол-З-ілом) охоплює його таутомерну форму /5-гідрокси-(1,2,4|оксадіазол-З-іл, та 3-оксо-2,3-дигідро-(1,2,оксадіазол-б-іл (що альтернативно називається 3-оксо-2Н-І(1,2,4оксадіазол-5-ілом) охоплює його таутомерну форму 3-гідрокси-|1,2,4оксадіазол-5-іл.

Якщо для сполук, солей, фармацевтичних композицій, захворювань і т.п. використовується форма множини, тоді мається на увазі також одна єдина сполука, сіль, або т.п.

Будь-яке посилання на сполуки формули (І) у відповідності з варіантами здійснення 1) - 31) слід розуміти як таке, що відноситься також до солей (та, особливо, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук, в залежності від конкретного випадку та доцільності.

Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають бажану біологічну активність сполуки винаходу та демонструють мінімальні небажані токсичні впливи.

Такі солі включають солі приєднання неорганічних або органічних кислот та/або основ, залежно від присутності основних та/або кислотних груп у сполуці винаходу. У якості довідкової інформації див., наприклад, "Напароок ої Ригатасеціїса! Зайв5. Ргорепіез, Зеїесбноп апа Ове.", Р.

Неїпгісп 5іапі, Сатійе с. УМептцшій (ред.), УМіеу-мсй, 2008; та "Рпагтасешіса! Заї5 апа Со- сгузіаів5", Уопап Ууошегь апа ис Оцеге (ред.), КЕЗС Рибіїзпіпо, 2012.

Визначення, представлені у даній заявці, призначені для застосування так само і до сполук формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 26), та, з урахуванням відповідних змін, по всьому опису та формулі винаходу, якщо тільки інше недвозначним чином викладене визначення не забезпечує більш широке або більш вузьке визначення. Зовсім ясно, що визначення або переважне визначення терміну визначає та може заміняти відповідний термін незалежно від (і у комбінації з) будь-якого(-им) визначення(-ям) або переважного(-им) визначення(-ям) будь-якого або всіх інших термінів, як зазначено у даній заявці. У випадках, коли група Аг або її замісники визначені додатково, такі визначення призначені для застосування з урахуванням відповідних змін також до груп (Аг-І), (Аг-ІЇ), (Аг-ІМ), (Аг-М) та (Аг-МмІ), та їх відповідних замісників.

У випадках, коли замісник вказується як необов'язковий, слід розуміти, що такий замісник може бути відсутнім, та у цьому випадку усі положення, що мають вільну валентність (до яких такий необов'язковий замісник міг би бути приєднаний; такі як, наприклад, кільцеві атоми вуглецю та/або кільцеві атоми азоту у ароматичному кільці, які мають вільну валентність), заміщені воднем за необхідності.

Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром, або йод; особливо фтор, хлор, або бром; переважно фтор або хлор.

Термін "алкіл", використовуваний окремо або у комбінації, відноситься до насиченої вуглеводневої групи із прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до шести атомів вуглецю. Термін "(Схудалкіл" (х та у кожен являє собою ціле число), відноситься до алкільної групи відповідно наведеного вище визначення, що містить від х до у атомів вуглецю.

Наприклад, (С:і-в)дзалкільна група містить від одного до шести атомів вуглецю. Прикладами алкільних груп є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, З-метилбутил, 2,2- диметилпропіл та 3,3-диметилбутил. Для уникнення яких-небудь сумнівів слід відмітити, що у випадку, якщо група називається, наприклад, пропіл або бутил, тоді мається на увазі н-пропіл, відповідно, н-бутил. Кращими є метил та етил. Найкращим є метил. Кращими замісниками радикалу Аг, що є фенілом або 5- або б-членним гетероарилом, є метил, етил, пропіл, ізобутил, 1-метилпропан-1-іл, трет-бутил, З-метилбутил.

Термін "-(Сху)далкілен-", який використовується окремо або у комбінації, відноситься до двовалентно приєднаної алкільної групи відповідно до наведеного вище визначення, яка містить від х до у атомів вуглецю. Переважно, точки приєднання -(Сі.у)алкіленової групи відповідають 1,1-діїльній, 1,2-діїльній, або 1,3-діільній схемі. У випадку, якщо (Соу)алкіленова група використовується у комбінації з іншим замісником, термін означає, що або згаданий замісник приєднаний через (С:.у)алкіленову групу до решти частини молекули, або до решти частини молекули він приєднаний безпосередньо (тобто (Со)алкіленова група являє собою прямий зв'язок, який приєднує згаданий замісник до решти частини молекули). Алкіленова група -С2На- відноситься до -СНа-СН»е-, якщо явно не зазначене інше. Для лінкеру Х", прикладами (Сі-з)алкіленових груп є -СНе-, -СН(СНз)-, -С(СНз)»2-, та -«СН»-АСН»-, особливо -СНо- та -СНо-СНе-.

Прикладами (Со-з)алкіленових груп, які використовуються у замісниках -(Со-з)алкілен-СОО Не: та (Со-)алкілен-СООНВгЗ, відповідно, є (Со)алкілен, та метилен, відповідно.

Термін "алкокси", який використовується окремо або у комбінації, відноситься до групи алкіл-О-, де алкільна група відповідає приведеному вище визначенню. Термін "(Сху)алкокси" (х та у кожен являє собою ціле число) відноситься до алкокси групи відповідно до наведеного вище визначення, яка містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, (С:-4)далкокси група означає групу формули (Сі-4)алкіл-О-, де термін "(Сі-4)далкіл" приймає приведене раніше значення.

Прикладами алкокси груп є метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси та трет-бутокси. Кращими є етокси та, особливо, метокси. Кращими замісниками радикалу Аг', що є фенілом або 5- або б-ч-ленним гетероарилом, є метокси, етокси, пропокси, бутокси, ізобутокси.

Термін "фторалкіл", який використовується окремо або у комбінації, відноситься до алкільної групи відповідно до наведеного вище визначення, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, у якій один або декілька (та можливо всі) з атомів водню замінені на фтор.

Термін "(Сху)фторалкіл" (х та у кожен являє собою ціле число) відноситься до фторалкільної групи відповідно до наведеного вище визначення, яка містить від х до у атомів вуглецю.

Наприклад, (Сі-з)фторалкільна група містить від одного до трьох атомів вуглецю, та у ній від одного до семи атомів водню замінені на фтор. Репрезентативні приклади фторалкільних груп включають трифторметил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил та 2,2,2-трифторетил. Кращими є зо (Сі)фторалкільні групи, такі як трифторметил. Прикладом "(С1-з)фторалкілу, де зазначений (Сч- з)фторалкіл необов'язково заміщений гідрокси-групою", є 2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил.

Термін "фторалкокси", який використовується окремо або у комбінації, відноситься до алкокси групи відповідно до наведеного вище визначення, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, у якій один або декілька (та можливо усі) з атомів водню замінені на фтор.

Термін ""(Сху)фторалкокси" (х та у кожен являє собою ціле число) відноситься до фторалкокси групи відповідно до наведеного вище визначення, яка містить від х до у атомів вуглецю.

Наприклад, (Сі-з)фторалкокси група містить від одного до трьох атомів вуглецю, та у ній від одного до семи атомів водню замінені на фтор. Репрезентативні приклади фторалкокси груп включають трифторметокси, дифторметокси, 2-фторетокси, 2,2-дифторетокси (та 2,2,2--рифторетокси. Кращими є (Сі)фторалкокси групи, такі як трифторметокси та дифторметокси, а також 2,2,2-трифторетокси.

Термін "циклоалкіл", який використовується окремо або у комбінації, відноситься до насиченого моноциклічного вуглеводневого кільця, що містить від трьох до шести атомів вуглецю. Термін "(Сху)циклоалкіл" (х та у кожен являє собою ціле число), відноситься до циклоалкільної групи відповідно до наведеного вище визначення, яка містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, (Сз-є)уциклоалкільна група містить від трьох до шести атомів вуглецю.

Прикладами циклоалкільних груп є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Кращими є циклопропіл, циклобутил та циклопентил; особливо циклопропіл.

Прикладами (Сзвє)циклоалкільних груп, де згаданий (Сзвє)циклоалкіл необов'язково монозаміщений аміно-групою, є циклопропіл, 1-аміноциклопропіл. Прикладами (Сз- в)циклоалкільних груп, де згаданий (Сз-є)циклоалкіл монозаміщений -СООН, є 1- карбоксициклопропіл, 1-карбоксициклопентил.

Термін "-(Сху)уциклоалкілен-", який використовується окремо або у комбінації, відноситься до двовалентно приєднаної циклоалкільної групи відповідно до наведеного вище визначення, яка містить від х до у атомів вуглецю. Переважно, точки приєднання будь-якої двовалентно приєднаної циклоалкільної групи відповідають 1,1-діїльній, або 1,2-дільній схемі. Прикладами є циклопропан-1,1-діїл, циклопропан-1,2-дііл, та циклопентан-1,1-діїл; кращим є циклопропан-1,1- діїл.

Прикладами (Сз-в)циклоалкілокси є циклобутилокси та циклопентилокси. бо Алкільовані аміногрупи -МК((Сз-4)алкіл|», які використовуються у групах -Х'-СО-ВО!, де КО!

являє собою -0О-СН2г-СО-НОя, де ВОЯ являє собою -М|(Сз-4)алкіл|»; або, де КО! являє собою -0-

Сно-СНо-М((Сз-4)алкіл|», є такими, що дві відповідні (С:-4)далкільні групи вибирають незалежно.

Кращим прикладом такої аміногрупи -М((С1-4)алкіл|» є -М(СНз)».

Термін "гетероцикл", який використовується окремо або у комбінації, та якщо він явно не визначений більш широким або більш вузьким чином, відноситься до насиченого моноциклічного вуглеводневого кільця, що містить один або два (особливо, один) кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, сірки та кисню (особливо, один атом азоту, два атоми азоту, один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки). Термін "(Сху)гетероцикл" відноситься до такого гетероциклу, що містить від х до у кільцевих атомів.

Гетероцикли не заміщені або заміщені, як це чітко визначено у конкретному випадку.

Термін "8-10--ленний частково ароматичний конденсований біциклічний гетероцикліл" відноситься до 5- або б-ч-ленного ароматичного кільця, яке конденсоване з 5- або б-ч-ленним неароматичним кільцем (особливо, до (Св-є)гетероциклу відповідно до наведеного вище визначення), де зазначена конденсована кільцева система містить у сумі від одного до максимум чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню та сірки. Такий 8-10- членний частково ароматичний конденсований біциклічний гетероцикліл приєднаний до решти частини молекули через ароматичний кільцевий фрагмент. Переважною підгрупою такого "8-10- членного частково ароматичного конденсованого біциклічного гетероциклілу" є фенільна група, яка конденсована з (С5-в)гетероциклом відповідно до наведеного вище визначення. Прикладами є 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, 2,3-дигідробензої|1,4|діоксиніл, 2,3-дигідро- 1Н-індазоліл, 2,3-дигідро-1Н-бензоїЧ|імідазоліл, 2,3-дигідробензо|Ч|ізоксазоліл, та 2,3- дигідроізоіндоліл; та, на додаток до перерахованих раніше: 2,3-дигідробензооксазол-б-іл, 2,3- дигідробензооксазол-б-їіл, 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б-іл, 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-іл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл, 1,2,3,4-тетрагідрофталазин-б-іл. Вищезазначені групи є незаміщеними, моно- або дизаміщеними, де замісники незалежно вибирають з оксо, (С1- в)алкілу, та -(Соз)алкілен-СООВ-З, де ВОЗ являє собою водень або (С: з)алкіл (особливо, метил); особливо замісники незалежно вибирають з оксо, метилу, етилу, пропілу, бутилу, ізобутилу, де замісники переважно приєднані до конденсованого 5- або б-ч-ленного неароматичного кільця.

Оксозамісники переважно приєднані до кільцевого атому вуглецю, який знаходиться у альфа- положенні до кільцевого атому азоту. Кращими прикладами таких 8-10-членних частково ароматичних конденсованих біциклічних гетероциклільних груп є 2,3-дигідробензофураніл, 2,3- дигідро-1Н-індоліл, 2,3-дигідробензо|1,4|)діоксиніл; а також оксозаміщені гетероциклільні групи

З-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індазоліл, 2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензої|Ч|імідазоліл, 3-оксо-2,3- дигідробензо|д|ізоксазоліл, 2-оксо-1,3-дигідроіндоліл, 1-оксо-2,3-дигідроізоіндоліл, 2-оксо-2,3- дигідробензооксазоліл, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолініл, 1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолініл, 1,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофталазиніл; де вищезазначені групи необов'язково несуть один (додатковий) замісник, незалежно вибраний з (Сі-в)алкілу, та -(Со- з)алкілен-СООВОЗ, де ВОЗ являє собою водень або (Сі-з)алкіл (особливо, метил). Окремими прикладами Є 2,3-дигідробензофуран-5-іл, 2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл, 2,3- дигідробензо|1 ,4|діоксин-б-іл, 3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індазол-б-іл, 3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол- б-іл, 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензо|д4|імідазол-5-іл, 3-оксо-2,3-дигідробензої(|ізоксазол-б-іл, 2- оксо-1,3-дигідроіїндол-5-іл, 1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, З-метил-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5- іл, З-етил-1-оксо-2,3-дигідроізоїндол-5-іл, З-пропіл-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, 3-ізобутил-1- оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, 2-метил-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, 2-етил-1-оксо-2,3- дигідроізоіндол-5-іл, 1-оксо-2-пропіл-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, 2-ізобутил-1-оксо-2,3- дигідроізоіндол-5-іл; та, на додаток до перерахованих раніше: 2-оксо-2,3-дигідробензооксазол- б-іл, З-метил-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-5-іл, 1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-іл, 2- метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-іл, 1-(карбоксиметил)-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-іл, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б-іл, 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-іл, 1-оксо- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл, 1 ,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофталазин-б-іл; кращими є 2,3- дигідро-1Н-індол-б5-іл, 3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-іл, 2-оксо-1,3-дигідроіндол-5-іл, 1-оксо- 2,3-дигідроізоіндол-5-іл, З-метил-1-оксо-2,3-дигідроізоіїндол-5-іл, З-етил-1-оксо-2,3- дигідроізоіндол-5-іл, З-пропіл-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, З-ізобутил-1-оксо-2,3- дигідроізоіндол-5-іл, 2-метил-1-оксо-2,3-дигідроізоіїндол-5-іл, та 1-оксо-2-пропіл-2,3- дигідроіїзоіїндол-5-іл; та особливо 2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл, З-метил-2-оксо-2,3- дигідробензооксазол-б-їіл, 1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-їіл, 2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-б-іл, 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-іл та 1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-б-іл.

Щоб уникнути сумнівів, певні групи, що мають таутомерні форми, які вважаються переважно 10) неароматичними, такі як, наприклад, 2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазолільні групи,

визначені у даній заявці як 8-10-ч-ленні частково ароматичні конденсовані біциклічні гетероциклільні групи, навіть незважаючи на те, що їх відповідну таутомерну форму (2-гідрокси- 1Н-бензо|дЧ|імідазоліл) також можна розглядати як 8-10-членну біциклічну гетероарильну групу.

Термін "арил", який використовується окремо або у комбінації, означає феніл або нафтил, особливо феніл. Вищезгадані арильні групи не заміщені або заміщені, як це чітко визначене у конкретному випадку.

Прикладами замісника Аг, що являє собою феніл, є, особливо, ті, які щонайменше монозаміщені у пара-положенні відносно точки приєднання решти частини молекули. Крім того, така група Аг", що являє собою феніл, може нести один або два додаткові замісники, особливо, у одному або обох мета-положеннях відносно точки приєднання решти частини молекули.

Відповідні замісники таких фенільних груп чітко визначені у конкретному випадку.

Термін "гетероарил", який використовується окремо або у комбінації, означає 5-10-ч-ленне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, яке містить від одного до максимум чотирьох гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з кисню, азоту та сірки. Прикладами таких гетероарильних груп є 5-членні гетероарильні групи, такі як фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіофеніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл; б-членні гетероарильні групи, такі як піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл; та 8-10-членні біциклічні гетероарильні групи, такі як індоліл, ізоіїндоліл, бензофураніл, ізобензофураніл, бензотіофеніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензотриазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, тієнопіридиніл, хінолініл, ізохінолініл, нафтиридиніл, циннолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, піразолопіримідиніл, піролопіразиніл, імідазопіридиніл, імідазопіридазиніл, та імідазотіазоліл. Вищезгадані гетероарильні групи не заміщені або заміщені, як це чітко визначене у конкретному випадку.

У випадку замісника Аг, що являє собою "5- або б--ленний гетероарил", термін означає вищезгадані 5- або 6б-членні групи, такі як, особливо, піридиніл, піримідиніл, піроліл, піразоліл, ізоксазоліл, тіазоліл або тіофеніл. Особливо, термін відноситься до 5-ч-ленних груп, таких як, особливо, тіазоліл або тіофеніл; зокрема тіофен-2-іл, тіофен-3-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-

Б-іл. Кращим є тіофеніл, особливо тіофен-2-іл; або тіазоліл, особливо тіазол-2-іл.

Вищезазначені групи не заміщені або заміщені, як це чітко визначене у конкретному випадку.

У випадку замісника Аг, що являє собою "8-10-членний біциклічний гетероарил", термін означає вищезгадані 8-10-членні гетероарильні групи. Особливо, термін відноситься до 9- або 10-ч-ленних гетероарильних груп, таких як, особливо, індазоліл, бензоїімідазоліл, індоліл, бензотриазоліл, бензооксазоліл, хіноксалініл, ізохінолініл, хінолініл, та, на додаток до перерахованих раніше: піролопіридиніл, та імідазопіридиніл. Вищезазначені групи не заміщені або заміщені, як це чітко визначене у конкретному випадку. Окремими прикладами є 1Н- індазол-б-іл, 1-метил-1Н-індазол-б-іл, З-метил-1Н-індазол-б-іл, З-карбокси-1Н-індазол-б-іл, 1Н- бензоіїмідазол-б-іл, 2-метил-1 Н-бензоіїмідазол-5-іл, 2-трифторметил-1 Н-бензоімідазол-5-іл, 1 Н- індол-б-іл, 1Н-індол-5-іл, 1-метил-1Н-індол-5-іл, 2-карбокси-1Н-індол-5-іл, 7-карбокси-1Н-індол- 4-іл, 7-карбокси-1-метил-1Н-індол-4-іл, 1Н-бензотриазол-б5-іл, 2-метилбензооксазол-5-іл, 2- метилбензооксазол-б-іл, хіноксалін-б-іл, ізохінолін-7-іл та хінолін-б-іл. На додаток до перерахованих раніше, подальшими окремими прикладами є 1Н-індол-2-іл, 1Н-індол-З-іл, 1Н- індол-4-іл, 1Н-індазол-б5-іл, 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-З-іл, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-З-іл, 1 Н- піроло|(2,3-б|Іпіридин-5-іл, 1-метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл, імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл, 3- метокси-1Н-індазол-б-іл, б-метокси-1Н-індазол-б5-іл, 5-карбокси-1Н-індол-2-іл, б-карбокси-1 Н- індол-2-іл, 5-(метоксикарбоніл)-1Н-індол-2-іл, 6-(метоксикарбоніл)-1Н-індол-2-іл. Кращими прикладами є 1Н-бензоімідазол-5-іл, 1Н-індол-б-іл, 1Н-індол-5-іл, 1Н-індол-2-іл, 1Н-індазол-5-іл,

Б-карбокси-1Н-індол-2-іл, б-карбокси-1Н-індол-2-іл, 5-(метоксикарбоніл)-1Н-індол-2-іл та 6- (метоксикарбоніл)-1Н-індол-г-іл.

У випадку замісника "-"СНе)р-НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1, та де НЕТ являє собою 5- або б-членний гетероарил", такий 5- або б-членний гетероарил відповідає приведеному вище визначенню; особливо являє собою азот-вмісний 5- або б-членний гетероарил, такий як, особливо, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл або піразиніл. Вищезазначені групи не заміщені або заміщені, як це чітко визначене у конкретному випадку. Група -(СНег)р- переважно відсутній, тобто р являє собою ціле число 0 та група НЕТ безпосередньо приєднана до решти частини молекули. Окремими прикладами -(СНег)р-НЕТ є - (СНгю-НЕТ групи 1Н-тетразол-5-іл, 1Н-піразол-1-іл, 1Н-піразол-З-іл, З-метилпіразол-1-іл, 1- метил-1Н-піразол-3-іл, 5-метил-1Н-піразол-3-іл, 3,5-диметилпіразол-1-іл, 4-карбокси-1 Н-піразол- 10) З-іл, 1Н-імідазол-2-іл, 1Н-імідазол-4-іл, З-метил-ЗН-імідазол-4-іл, 2-метил-1 Н-імідазол-4-іл, 1,5-

диметил-1 Н-імідазол-2-іл, П,2,Цоксадіазол-5-іл, 5-метил-/1,2,4|оксадіазол-З-іл, З-метил-

П1,2,4оксадіазол-5-іл, 5-метил-/1,3,4|оксадіазол-2-іл, ізотіазол-5-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, 4- метилтіазол-2-іл, 2-метилтіазол-4-іл, 2-аміно-5-метилтіазол-4-іл, 4,5-диметилтіазол-2-іл, 4- карбокситіазол-2-іл, 2-карбокситіазол-4-іл, 2-гідрокситіазол-4-іл, 2-аміно-2-оксоетил)тіазол-4-іл, ізоксазол-З-іл, ізоксазол-5-іл, З-аміноїзоксазол-5-іл, З-гідроксиіїзоксазол-5-іл, З-метилізоксазол-5- іл, 4-метилізоксазол-5-іл, 4-карбокси-3-метилізоксазол-5-іл, оксазол-5-іл, 2-амінооксазол-5-іл, 2- метилоксазол-б-іл, 2-(2-карбоксиетил)-оксазол-б-іл, 2-(2-карбоксиетил)-4-метилоксазол-б-іл, 5- аміно-(1,3,4|гіадіазол-2-іл, 5-метиламіно-|1,3,4гіадіазол-2-іл, 4Н-011,2,4А|триазол-З-іл, 1н-

П1,2,4)гриазол-1-іл, 2-метил-2Н-(1,2,4)гриазол-зЗ-іл, піридин-2-іл, 4-фторпіридин-2-іл, піримідин-2- іл, 5-фторпіримідин-2-іл, 5-метоксипіримідин-2-іл, 4-метоксипіримідин-2-іл, б-метоксипіримідин- 4-іл, 6-диметиламінопіримідин-4-іл, піразин-2-іл, б6-метоксипіразин-2-іл, та б-метоксипіридазин-

З-іл; а також -(СНг2)-НЕТ група піразол-1-ілметил. На додаток до перерахованих раніше, подальшими окремими прикладами є -(СНг)-НЕТ групи ЗН-імідазол-4-іл, ЗН-(1,2,3)гриазол-4-іл,

Б-метил-1Н-їмідазол-4-іл, 1,2-диметил-1 Н-імідазол-4-іл, 1,5-диметил-1Н-імідазол-4-іл, 2,5- диметил-1Н-імідазол-4-іл, 2-циклопропіл-1Н-імідазол-4-іл, 2-циклопропіл-1-метил-1 Н-імідазол-4- іл, оксазол-2-іл, 4,5-диметилоксазол-2-іл, а також піридин-2-іл. Щоб уникнути сумнівів, певні групи, що мають таутомерні форми, які переважно є ароматичними, такі як, наприклад, 3- гідроксиізоксазолільні групи, визначені у даній заявці як гетероарильні групи, навіть незважаючи на те, що їх відповідну таутомерну форму 3-оксо-2,3-дигідро-2Н-ізоксазоліл також можна розглядати як неароматичну групу.

Термін "ціано" відноситься до групи -СМ.

Термін "оксо" відноситься до групи 50, яка переважно приєднана до атому вуглецю або сірки у ланцюгу або кільці, як, наприклад, у випадку карбонільної групи -(СО)-, або сульфонільної групи -(502)-.

Прикладами "-(СНг)т-МАМ' Аг " груп, які використовуються як замісники Аг, що є фенілом або 5- або б-ч-ленним гетероарилом, є аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, амінометил, метиламінометил, ізобутиламінометил, циклопропіламінометил, циклобутиламінометил, (2- метоксиетил)амінометил, -МН-5О2-метил, -МН-5О2-етил, або (2,2,2-трифторетил)-аміно; або піролідин-1-іл, 2-оксопіролідин-1-іл, 1,1-діоксоізотіазолідин-2-іл та морфолін-4-іл. Подальшими прикладами є -СН».МН-5О2-СНз; -МН-СО-Н, -М(С2Н5ь)-СО-Н,. -МН-СО-С2Нв,. -МН-СО-СНе-СНе-

ОН, -МН-СО-0-СНз, -М(СНз)-СО-0-СН»з, азетидин-1-іл, та піперидин-1-іл. Кращими прикладами замісників "-(СНг)т-МАМАМг, де БМ та КМ незалежно являють собою водень, (С:-далкіл, (Сч- 4)алкокси-(С2-далкіл, (Сз-вб)уциклоалкіл, (Сг-з)фторалкіл, або -502-(С1-4)алкіл", які використовуються як замісники групи Аг", є те, де щонайменше один з КЕ"! та Кг являє собою водень, такі як аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, амінометил, метиламінометил, ізобутиламінометил, циклопропіламінометил, циклобутиламінометил, (2- метоксиетил)іамінометил, -МН-5Ог-метил, -МН-5Ог-етил, та (2,2,2-трифторетил)-аміно.

Кращими прикладами замісників "-(СНг)т-МВ" ВМ, де В"! являє собою водень або (С.-4)алкіл, та

ВМ? незалежно являє собою -С2О-Н, -С0О-(Сі-з)алкіл, -С00О-(С1-з)алкілен-ОН, або -С0-0-(С1- з)алкіл", які використовуються як замісники групи Аг", є те, де В" являє собою водень, метил, або етил; та В": незалежно являє собою -СО-Н, -СО-СНз, -СО-С2Н5, -СО-С2НА-ОН, або -СО-0-

СнНз. Прикладами - МАВ": кілець у замісниках "-(СНг)т-МВ" ВМ, де В"! та 22 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 4, 5- або б--ленне насичене кільце, яке необов'язково містить один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце незаміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по кільцевому атому сірки", які використовуються як замісники групи Аг, є піролідин-і-іл, морфолін-4-їіл, ізотіазолідин-2-іл, азетидин-1-іл та піперидин-1-іл; де згадані групи не заміщені або заміщені, як це чітко визначене у конкретному випадку. Окремими прикладами таких -(СНг)т-МАМВМег груп є піролідин-1-іл, 2-оксопіролідин-1-іл, 1,1-діоксоізотіазолідин-2-іл, та морфолін-4-іл; а також азетидин-1-іл та піперидин- 1-іл.

Прикладами групи "-МН-СО-МАМАМе", яка використовується як замісники групи Аг", є уреїдо (-МН-СО-МН») та З-етилуреїдо (-МН-СО-МН-СегНв).

Прикладами групи "-СО-МА"ЗАМ", яка використовується як замісники групи Аг", є переважно групи, де щонайменше один з ВЕ"З та ЕМЯ являє собою водень (або менше переважно метил).

Окремими прикладами таких груп -СО-МАМЗАМ є -С20О-МН»г, -СО-МН(СНз), -СО-М(СНз)г, -СО-

МН(СеН5), -СО-МН-О-метил, -СО-МН-О-етил, -СО-МН-О-ізопропіл, -СО-МН-С2НА-ОН, -СО-МН-

Оо-Сг4н-ОН, -СО-МН-СгНа-ОСНз, -С20О-МН-С2На-М(СНз)», та -СО-МН-О-бензил. Подальшими прикладами є -СО-МН-ізопропіл та -СО-МН-ОН, а також -СО-М(СНЗз)».

Прикладами групи "-Х'-СО-ВО!", яка використовується як замісники групи Аг", є, особливо, (610) представлені нижче групи:

Х! являє собою прямий зв'язок; та КО! являє собою -ОН; (тобто -Х'-СО-ВО! являє собою -

СООН); або

Х' являє собою прямий зв'язок; та КО" являє собою -О-(С1-4)далкіл (особливо, етокси, або метокси); (тобто -Х-СО-НО! являє собою -СО-(С:і-4)алкокси (особливо, етоксикарбоніл, метоксикарбоніл)); або

Х' являє собою прямий зв'язок; та БО! являє собою -МН-50О2-Н2З; де ВЗ являє собою (С-- 4алкіл; (Сз-є)уциклоалкіл, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню; (Сз. в)циклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-в)уциклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню; (С1- з)фторалкіл; феніл; або -МН»г; (тобто -Х'-БО-НО! являє собою -СО-МН-502-НеЗ, де КЗЗ являє собою вищезгадані групи; особливо метил, етил, ізопропіл, циклопропіл, трифторметил, феніл, аміно; особливо -Х'-ФО-НО! являє собою -СО-МН-502-СНз, -СО-МН-5О2-С(СНз)2, -СО-МН-50»2- циклопропіл, -2СО-МН-5О2-феніл, -СО-МН-5О»-етил, або -СО-МН-502-МН»); або

Х являє собою (Сі-з)алкілен (особливо, -СНе-, -СН2-СНе-), -О-(С1-з)алкілен-" (особливо, -О-

СНе-", -0-СН(СНз)-7, -0-СНо-СНе-7), -МН-(Сз-з)алкілен-" (особливо, -МН-СНе-", -МН-СН(СНЗз)-7), -5-

СНе-", -Се2-, -СН-СН-, або -СНЕСН- (у одному підваріанті здійснення Х' являє собою, особливо, -0-СНе-", -МН-СНе-", -5-СНе-", або (С. -з)алкілені; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СО-ВО! групи; та КО" являє собою -ОН (тобто -Х'-БСО-НО! являє собою -Х'-

СООН, де Х' являє собою вищезгадані групи; особливо -Х'-СО-ВО! являє собою -0-СН-А-СООН або -МН-СН»-СООН; а також -СН-АСООН, -СН»-А-СН».-СООН, -СЕ-СООН, -СН-СН-СООН, - СНЕСН-СООН, -0-СН»-СНо-СООН, -0О-СН(СНз)-СООН, або -МН-СН(СНз)-СООН); або -Х! являє собою -МН-СО-" або -СО-; де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до -СО-

ВО! групи; та ВУ! являє собою -ОН (тобто -Х'-СО-ВО! являє собою -Х!-СООН, де Х' являє собою вищезгадані групи; особливо -Х'-СО-НВО! являє собою -МН-СО-СООН, -СО-СООН); або

Х' являє собою (Сз-5)циклоалкілен; та КО! являє собою -ОН; (тобто -Х'-БО-В8О! являє собою (Сзв)циклоалкіл, який монозаміщений СОН; особливо -Х'-СО-НОї являє собою 1- карбоксициклопропан-1-іл або 1-карбоксициклопентан-1-іл); або

Х являє собою прямий зв'язок; та БО! являє собою -0О-СНо-СО-НОЯ, де ВО" являє собою гідрокси, або (Сі-4)далкокси, або -М((С:і-4)алкіл|г; особливо -Х'-ЄО-ВО! являє собою -СО-0О-СНе-

СООН; або де кожна група а), Б), с), а), є), 7 та 9) утворює конкретний підваріант здійснення.

Сполуки формули (І), що містять групу "-Х'-СЄО-ВО"", де Х'! являє собою -СН-СН-, можуть знаходитися у Е- або 2-конфігурації. Переважно такі групи знаходяться у Е-конфігурації.

У випадках, коли група Аг' заміщена замісником, який містить групу карбонової кислоти -

СООН (наприклад, у замісниках -(Соз)алкілен-СООНОг, де ТОг являє собою водень; -(Со- з)алкілен-СООВЗЗ, де ВУЗ являє собою водень; або у замісниках -Х'-СО-ВУ!', де ВО! являє собою -ОН, особливо у -Х'-СО-ВО! групах а), а), е) та У), згаданий вище), така група карбонової кислоти може бути присутньою у формі пролікарської групи. Такі проліки включені у обсяг даного винаходу. У деяких випадках, сполуки, які містять такі пролікарські групи карбонової кислоти, можуть як такі проявляти біологічну активність на ЕР2 та/або ЕРА рецептори, у той час як у інших випадках, такі сполуки, які містять такі пролікарські групи карбонової кислоти потребують (наприклад, ферментативного) розщеплення проліків для прояву біологічної активності на ЕР2 та/або ЕР4 рецептори. Проліки функціональної групи карбонової кислоти добре відомі у даній галузі техніки (див., наприклад, У). Кашіо (ред.) Ргодгид5 апа Тагдеїва

Оеїїмегу: Тожагаз Вецйег АОМЕ Ргорепієв, том 47, УМіеу 2010158: 978-3-527-32603-7; Н. Маад у еіеїІа, М., Вогопагаї, К., Надетанп, М., Оїїуаї, К., Мааод, Н., ТіПеу, 9. (ред.) Ргодгид5: СпаПепдез апа

Вемжагаз, брііпдег 2007, ІЗВМ 978-0-387-49785-3).

Окремими прикладами проліків, наприклад, придатних для -Х'-СООН груп, є: складноефірні групи -Х'-СО-О-Р', де Р' означає, наприклад, (Сі-4)алкіл; (Сз-в)уциклоалкіл, де (Сз-в)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню; (Сз-є)уциклоалкіл-(С:-)алкіл, де (Сз- в)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню; (С1-з)фторалкіл; гідрокси-(С2-далкіл; або (Сі-4)алкокси-(С2-4)алкіл (особливо, Р" означає (С.-4)алкіл, зокрема метил або етил); групи -Х'-СО-МН-5О2-НЗ, де ВЗ являє собою (С:-4)алкіл, (Сз-є)циклоалкіл, де (Сз- 6)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню; (Сз-6)уциклоалкіл-(С:1-з)алкіл, де (Сз- в)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню; (Сі-з)фторалкіл, феніл, -МН52; (особливо, КЗЗ означає (С.-д)алкіл, (Сз-є)циклоалкіл, або феніл; зокрема метил); групи -Х'-СО-ВЄ!, де КО! являє собою -0О-СНо-СО-НеО", де КО" являє собою гідрокси, або (С- 4)алкокси, або -М((С:-4)алкіл|» (особливо, -2С0О-0-СН»-СООН, -60-0-СНг-СО-М(СНз)»); групи -Х'-ФО-ВО!, де КО! являє собою -0О-СН2г-0О-С2О-НО5, де КО5 являє собою (С.-4)алкіл або (Сі-4)алкокси (особливо, -2СО-0О-СНа-0О-СО-О-етил, -20-0О-СНо-О-СО-пропіл); бо групи -Х'-СО-ВО!, де КО! являє собою -0О-СНа-СНо-М|((Сі-4)алкіл|» (особливо, -СО-0О-СНеа-СНео-

М(СНЗ)»); та групи -Х'-СО-ВУ!, де КО! являє собою 5-метил-2-оксо-|1,3|діоксол-4-ілу-метилокси-.

Прикладами "гідрокси-(С:-4)алкільних" груп, які використовуються як замісники групи Аг", є гідроксиметил та 1-гідроксиетил.

Прикладом "дигідрокси-(С2-4)алкільних" груп, які використовуються як замісники групи Аг, є 1,2-дигідроксиетил.

Прикладом "гідрокси-(Сг2-4)далкокси" груп, які використовуються як замісники групи Аг", є 2- гідроксиетокси.

Прикладом "(С:-4)алкокси-(С2-4)алкокси" груп, які використовуються як замісники групи Аг", є 2-метоксиетокси.

Прикладами груп "-502-85"", які використовуються як замісники групи Аг", є -502-СНз, -5О»-

МН», -502-ОН, -502-МН-СНз.

Прикладами груп "5-82", які використовуються як замісники групи Аг, є метилсульфаніл, етилсульфаніл, н-пропілсульфаніл, ізопропілсульфаніл, ізобутилсульфаніл), циклобутилсульфаніл та (2-фторвініл)-сульфаніл.

Прикладом "(С:-4)алкокси-(Сг2-4)алкільних" груп є 2-метоксиетил.

Прикладом "гідрокси-(С2-4)алкокси" груп є 2-гідроксиетокси.

Прикладом "гідрокси-(С2-4)алкільних" груп є 2-гідроксиетил.

Прикладом "-СО-(С:і-4)алкокси" груп, які використовуються як замісники групи Аг, є етоксикарбоніл. Такі групи також можуть бути корисними як пролікарські групи відповідного --

СООН заміснику.

У випадках, коли для опису області числових значень застосовують слово "між", тоді його слід розуміти як таке, що значить, що кінцеві точки зазначеного діапазону явно включені у такий діапазон. Наприклад: якщо температурний діапазон описується між 40 "С та 80 гС, тоді це означає, що кінцеві точки 40 "С та 80 "С включені у діапазон; або якщо перемінна визначена як ціле число між 1 та 4, це означає, що перемінна являє собою ціле число 1, 2, З або 4.

Якщо не використовують у відношенні температур, тоді термін "приблизно", що знаходиться перед числовим значенням "Х" у даній заявці відноситься до інтервалу, який розповсюджується від Х мінус 10 95 Х до Х плюс 10 95 Х, та переважно до інтервалу, який розповсюджується від Х мінус 5906 Х до Х плюс 55905 Х. У окремому випадку, що стосується температур, термін "приблизно", що знаходиться перед температурою "У" у даній заявці відноситься до інтервалу, який розповсюджується від температури М мінус 10 "С до М плюс 10 "С, та переважно до інтервалу, який розповсюджується від МУ мінус 5 "С до У плюс 5 "С. Крім того, термін "кімнатна температура", як використовується у даній заявці, відноситься до температури приблизно 25 "С.

Подальші варіанти здійснення даного винаходу представлені нижче: 2) Другий варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з варіантом здійснення 1), де ЕЗ являє собою водень. 3) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з варіантом здійснення 1), де ВЗ являє собою метил або трифторметил. 4) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 3), де Б"72 та ЕЕ? обидва являють собою водень. 5) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 4), де Ка та ВЕ обидва являють собою водень. Окремими сполуками формули (Її є сполуки, де Ба та В» обидва являють собою водень; та 22 та В обидва являють собою водень. б) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), де Аг являє собою феніл, або 5- або б-членний гетероарил (особливо 5-ч-ленний гетероарил, особливо тіофеніл або тіазоліл)у; де зазначений феніл або 5- або б-членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або тризаміщеним; де один із зазначених замісників вибирають з (С1-4)алкокси (особливо, метокси); (Сі-з)фторалкілу, де зазначений (Сі-з)фторалкіл необов'язково заміщений гідрокси (особливо, 2,2,2-трифтор-1-гідроксиетилу); (Сз-вб)циклоалкілу, де зазначений (Сз-є)циклоалкіл необов'язково монозаміщений аміно (особливо, 1-аміноциклопропілу); (Сз-вб)циклоалкілу, де зазначений (Сз-в)циклоалкіл необов'язково монозаміщений -СООН (особливо, 1-карбоксициклопропілу, 1-карбоксициклопентилу); гідрокси; -Х!-бО-ВО!, де бо Х' являє собою прямий зв'язок, -0О-СНе-", -МН-СНе-", -5-СНе-", або (С.і-з)алкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СО-В2! групи; та

ВО являє собою -ОН, -О-(С:1-4)алкіл (особливо, етокси), або -МН-5О2-НяЗ, де 53 являє собою (Сі-4)алкіл, (Сз-в)уциклоалкіл, де (Сз-є)уциклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню; (Сз-в)уциклоалкіл-(С:-з3)алкіл, де (Сз-є)уциклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню; (Сі-з)фторалкіл, феніл, або -МНе»е; де У підваріанті здійснення така група -Х'-СО-ВО! являє собою, особливо, -СООН, -СО-(Сч- 4)алкокси, -0О-СН»-СООН, -МН-СНо-СООН, -СО-МН-50»-(С:-4)алкіл, -СО-МН-5О»-(Сз-в)уциклоалкіл, або -СО-МН-5О»-феніл; зокрема, така група -Х'-ЄО-ВО! являє собою -СООН, -СО-0О-Се2Н5, -О-

Сн.-сСОоОоНн, -МНА-СНо--СООН, -СО-МН-5О2-СНз, -СО-МН-5О»-С(СНз)2, -СО-МН-5О»-циклопропіл, або -БСО-МН-50О2-фенілі|; -бО-Сне-СМ; гідрокси-(С:-4)алкілу (особливо, гідроксиметилу); -(СНг)т-МАМВАМ, де т являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, 1); та де КМ та Кг незалежно являють собою водень, (Сі-4алкіл, (С1-4)алкокси-(С2-4)алкіл, або (Сз-в)уциклоалкіл; або

ВАМ та Ве разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6б-ч-ленне насичене кільце, яке необов'язково містить один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце незаміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по кільцевому атому сірки; (особливо, така група -(СНг)т-МА"'В": являє собою аміно, амінометил, метиламінометил, ізобутиламінометил, циклопропіламінометил, циклобутиламінометил, (2- метоксиетил)амінометил, 2-оксопіролідин-1-іл, 1,1-діоксоізотіазолідин-2-іл, або морфолін-4-іл); -СО-МАМЗАМ, де БМЗ та ВМ незалежно являють собою водень, (С:-4далкіл, гідрокси-(С2- 4алкіл, (С:і-з)алкокси-(С2-4)алкіл, диметиламіно-(С2-4)алкіл, (Сі-4)алкокси, гідрокси-(С2-)алкокси, або бензилокси (де переважно щонайменше один з КМЗ та Б? являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -«СО-МАМЗАМ є -С20-МН», -СО-МН(СНвз), -СО-МН(СеНв5), -СО-

МН-О-метил, -СО-МН-О-етил, -СО-МН-О-ізопропіл, -С2О-МН-С2нНАа-ОН, -СО-МН-С2гНа-ОСН», -

СОо-МН-Оо-С2на-ОН, -СО-МН-С2НА-М(СНз)»2, -СО-МН-О-бензил); -МН-СО-МА5АЄ, де В"5 та В" незалежно являють собою водень або (С.-4далкіл; (особливо, така група являє собою -МН-СО-МН», -МН-СО-МН-С2Нв5); -БО2-В-', де ВУ! являє собою гідрокси, (Сі-д)алкіл (особливо, метил), або -МА""В, де ВА" та

ВВ незалежно являють собою водень або (С.-з)алкіл; (особливо, така група являє собою -505-

СНз, -502-МН»е, -502-ОН, -502-МН-СНз)

Б-оксо-4,5-дигідро-|1,2,4оксадіазол-3-ілу, або -«СНо)р-НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, 0); та де НЕТ являє собою 5- або 6б-ч-ленний гетероарил, де зазначений 5- або б-ч-ленний гетероарил незаміщений, або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно вибирають з (С:-4)далкілу (особливо, метилу), (С1- 4далкокси (особливо, метокси), -СООН, гідрокси, фтору, 2-аміно-2-оксоетилу, 2-карбоксиетилу, або -МАМУдДМо, де 9 та Во незалежно являють собою водень або (С. -з)алкіл (особливо, аміно, диметиламіно); та решту один або два із зазначених замісників, якщо присутній(-ї), незалежно вибирають з (Сі-в)далкілу (особливо, метилу, етилу, пропілу, ізобутилу, 1-метилпропан-1-ілу, трет-бутилу,

З-метилбутилу); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси); галогену (особливо, фтору або хлору); (Сз-в)уциклоалкілу (особливо, циклопропілу); (Сз-в)уциклоалкілокси (особливо, циклобутилокси, циклопентилокси); гідрокси; нітро; -(СНг)т-МАМ'ВМ, де т являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, 0); та де В" та Є незалежно являють собою водень, (Сі-4алкіл, (С1-4)алкокси-(С2-4)далкіл, (Сз-в)уциклоалкіл, (С2- з)фторалкіл (особливо, 2,2,2-трифторетил), або -502-(С:-4)алкіл; або ВЕ"! та В"е разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б--ленне насичене кільце, яке необов'язково містить один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце незаміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по кільцевому атому сірки (особливо, така група -(СНг)т-МАМ'ВМг являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, -МН-5Ог-метил, -МН-50:2-етил, або (2,2,2-трифторетил)-аміно; або піролідин-1-іл); -5-822, де 52 являє собою (Сі-4)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил), (Сз-в)уциклоалкіл (особливо, циклобутил), або 2-фторвініл; або (610) фенілокси, де феніл необов'язково монозаміщений галогеном (особливо, 4-фторфенокси);

або Аг являє собою 8-10--ленний біциклічний гетероарил (особливо, індазоліл, бензоіїмідазоліл, індоліл, бензотриазоліл, бензооксазоліл, хіноксалініл, ізохінолініл, хінолініл; або піролопіридиніл, або імідазопіридиніл); де зазначений 8-10-членний біциклічний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)далкілу (особливо, метилу); (С1-4)залкокси (особливо, метокси); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); галогену; або -СООН; або Аг являє собою 8-10--ленний частково ароматичний конденсований біциклічний гетероцикліл, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню ота сірки (особливо, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, /-2,3- дигідробензо!|1,4|діоксиніл, 2,3-дигідро-1Н-індазоліл, 2,3-дигідро-1Н-бензо|д|імідазоліл, 2,3- дигідробензо|д|ізоксазоліл, 2,3-дигідроіїзоїндоліл; або 2,3-дигідробензооксазол-б-іл, або 2,3- дигідробензооксазол-5-іл, або 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б-іл, або 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- іл, або 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл, або 1,2,3,4-тетрагідрофталазин-б-іл); де зазначений 8- 10-членний гетероцикліл приєднаний до решти частини молекули через ароматичний кільцевий фрагмент; де зазначений 8-10--ленний гетероцикліл незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з оксо та (С:і-в)далкілу (особливо, метилу, етилу, пропілу, бутилу, ізобутилу). 7) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), де Аг! являє собою феніл, або 5- або б-членний гетероарил (особливо 5-ч-ленний гетероарил, особливо тіофеніл або тіазоліл)у; де зазначений феніл або 5- або б-членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або тризаміщеним; де один із зазначених замісників вибирають з (С1-4)алкокси (особливо, метокси); (Сі-з)фторалкілу, де зазначений (С1-з)фторалкіл незаміщений або монозаміщений гідрокси (особливо, 2,2,2-трифтор-1-гідроксиетилу); (Сз-вб)циклоалкілу, де зазначений (Сз-є)циклоалкіл незаміщений або монозаміщений аміно (особливо, 1-аміноциклопропілу); (Сл-в)циклоалкілу, який містить кільцевий атом кисню, де зазначений (С4-в)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, незаміщений або монозаміщений фтором, гідрокси, або метокси (особливо, 3-фтороксетан-3-ілу, З-гідроксиоксетан-З3-ілу, З-метоксиоксетан-З-ілу); гідрокси; -В(ОН)»; 2,2,2-трифтор-1,1-дигідроксиетилу; -Х!-бО-ВО!, де

Х' являє собою прямий зв'язок, (Сі-з3)алкілен (особливо, -СНе-, -СНе2-СНе-), -О-(Сі-з)алкілен-" (особливо, -0-СНе-", -0О-СН(СНз)-7, -0-СН»-СНе-7), -МН-(Сз-з)алкілен-" (особливо, -МН-СНе-", -МН-

СНн(СНз)-, -5-СН2-7, -СЕ»-, -СН-СН-, -СНЕСН-, -МН-СО-" -00-, або (Сз.-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СО-В-! групи; та

ВО! являє собою -ОН; -0-(С.:-4)алкіл (особливо, етокси, метокси); -МН-5О2-НЯЗ, де КЗЗ являє собою (Сі-4)алкіл, (Сз-є)циклоалкіл, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-в)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (С1-з)фторалкіл, феніл або -МНе»г; -О-фенілу; -0-Сно-СО-8О», де КО: являє собою гідрокси, або (С:-4)алкокси, або -М((Сч-4)алкіліг; -0-Снг-0-СО-В8е», де ВО5 являє собою (С.-4)алкіл або (С.-4)алкокси; або -0-Сно-СнНо-М((Сі-4)алкілу|» (особливо, -0-СНа-СНо-М(СнН)г); (5-метил-2-оксо-П1,З|діоксол-4-іл)-метилокси-;

Їде зокрема, така група -Х'-СО-ВО! являє собою -СООН, -СО-О-СеН5, -0-СНо-СООН, -МН-

Сн-СООН, -СО-МН-5О»-СНз, -СО-МН-5О»-С(СНз)2, -СО-МН-5О»2-циклопропіл, /-СО-МН-5О»- феніл, -СО-0-СНз, -СО-МН-5О»-етил, -00О-МН-502-МНг, -С0О-0-СН--СООН, -С0О-0-СНо-СНе-

М(СНЗз)2, -2СО-0О-СН»-СО-М(СНз)г, -СО-0О-СН»-О-СО-О-етил, -6О-0-СНо-О-СО-пропіл, (5-метил-2- оксо-И,З|діоксол-4-іл)у-метил-О-СО-, -СН»-СООН, -СН»-СО-О-етил, -«СН»-СНо-СООН, -СЕ2:-СООН, -ЯбнН-СнН-СООН, -СНЕСН-СО-О-етил, -МН-СО-СООН, -СО-СООН, -0О-СН»-СН.-СООН, -0-

Ссн(Снз)-СООН, -МН-СН(СНзі)-СООН, -МН-СН»-СО-0О-СНз, -СОО-феніл, 1-карбоксициклопропан- 1-іл, 1-карбоксициклопентан-1-ілі; -бО-Сне-СМ; бо -бо-сСне-он;

-СО-Н; м ов, . 2-гідрокси-3,4-діоксоциклобут-1-енілу; гідрокси-(С:-4)алкілу (особливо, гідроксиметилу, 1-гідроксиетилу); дигідрокси-(Сг-4)алкілу (особливо, 1,2-дигідроксиетилу); гідрокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-гідроксиетокси); (С1-4)алкокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-метоксиетокси); -(СНг)т-МАМВМе, де т являє собою ціле число 0 або 1; та, де

ВАМ та ВМ незалежно являють собою водень, (Сі-далкіл, (С:-4)алкокси-(Сг2-4алкіл, (Сз- 6)циклоалкіл, (С2-з)фторалкіл, або -502-(С:-4)алкіл (де переважно щонайменше один з КУ! та лег являє собою водень); або В"! незалежно являє собою водень або (С.-4)алкіл, та В"2 незалежно являє собою -СО-

Н,-СО-(С.і-з)алкіл, -СО-(С:-з)алкілен-ОН, або -С20О-0-(С:-з)алкіл; або БМ та "2 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членне насичене кільце, яке необов'язково містить один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце незаміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по кільцевому атому сірки; (особливо, така група -(СНг)1-МАМВАМ2 являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, амінометил, метиламінометил, ізобутиламінометил, циклопропіламінометил, циклобутиламінометил, (2-метоксиетил)іамінометил, -МН-5О2-метил, -МН-5О2-етил, або (2,2,2- трифторетил)-аміно; або -«СН».АМН-5О2-СНз; або -МН-СО-Н, -М(С2Н5ь)-СО-Н, -МН-СО-С2Нв5, -МН-

СОо-Сно-СнНо-ОН, -МН-СО-0-СНз, -М(СНз)-СО-0-СНз; або піролідин-1-іл, 2-оксопіролідин-1-іл, 1,1-діоксоіїзотіазолідин-2-іл, морфолін-4-іл, азетидин-1-іл, або піперидин-1-іл); -СбО-МАМЗАМ, де ВЗ та Вл незалежно являють собою водень, (Сі-4далкіл, гідрокси-(Со2- 4алкіл, (С:і-з)алкокси-(С2-4)алкіл, диметиламіно-(С2-4)алкіл, (Сі-4)алкокси, гідрокси-(Сг2-)алкокси, бензилокси, або гідрокси (де переважно щонайменше один з Е"З та В" являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -СО-МАМЗАМ є -С20О-МНег, -СО-МН(СНвз), -СО-МН(СеНв5), -

СО-МН-О-метил, -С2О-МН-О-етил, -СО-МН-О-ізопропіл, -С2О-МН-С2На-ОН, -СО-МН-С2На-ОСН», -60-МН-О-Сб2нНА- ОН, -00-МН-С2НА-М(СНз)г, -СО-МН-О-бензил, або -СО-М(СНз)2, -СО-МН- ізопропіл або -СО-МН-ОН); -МН-СО-МА"М5АМЄ, де КМ: та ЕМ незалежно являють собою водень або (С: -далкіл; (особливо, така група являє собою -МН-СО-МН», -МН-СО-МН-С2Нв5); -50О2-В2!, де В! являє собою гідрокси, (С:-4алкіл (особливо, метил), або -МАМ"ВМ8, де ВМ" та

ВАЗ незалежно являють собою водень або (С-з)алкіл; (особливо, така група являє собою -505-

СНз, -502-МН»е, -502-ОН, -502-МН-СН5);

Б-оксо-4,5-дигідро-(1,2,4оксадіазол-З-ілу (охоплюючи його таутомерну форму 5-гідрокси-

П1,2,4оксадіазол-З-іл), або 3-оксо-2,3-дигідро-(1,2,4|оксадіазол-5-ілу (охоплюючи /- його таутомерну форму 3-гідрокси-|1,2,4|оксадіазол-5-іл); бензооксазол-2-ілу; або -«СНо)р-НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, 0); та де НЕТ являє собою 5- або 6б-ч-ленний гетероарил, де зазначений 5- або б-ч-ленний гетероарил незаміщений, або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно вибирають з (С:-4)алкілу (особливо, метилу), (Сч- 4далкокси (особливо, метокси), -СООН, гідрокси, фтору, 2-аміно-2-оксоетилу, 2-карбоксиетилу, (Сз5)циклоалкілу (особливо, циклопропілу), або -МАМУДМО, де В"У та Ко незалежно являють собою водень або (Сі-з)алкіл (особливо, аміно, диметиламіно); (особливо, така група -(СНг)р-

НЕТ являє собою 1Н-тетразол-5-іл, 1Н-піразол-1-іл, 1Н-піразол-З-іл, З-метилпіразол-1-іл, 1- метил-1Н-піразол-3-іл, 5-метил-1Н-піразол-3-іл, 3,5-диметилпіразол-1-іл, 4-карбокси-1 Н-піразол-

З-іл, 1Н-імідазол-2-іл, 1Н-імідазол-4-іл, З-метил-ЗН-імідазол-4-іл, 2-метил-1 Н-імідазол-4-іл, 1,5- диметил-1 Н-імідазол-2-іл, П,2,Цоксадіазол-5-іл, 5-метил-/1,2,4|оксадіазол-З-іл, З-метил-

П1,2,4оксадіазол-5-іл, 5-метил-/1,3,4|оксадіазол-2-іл, ізотіазол-5-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, 4- метилтіазол-2-іл, 2-метилтіазол-4-іл, 2-аміно-5-метилтіазол-4-іл, 4,5-диметилтіазол-2-іл, 4- карбокситіазол-2-іл, 2-карбокситіазол-4-іл, 2-гідрокситіазол-4-іл, 2-аміно-2-оксоетил)тіазол-4-іл, ізоксазол-З-іл, ізоксазол-5-іл, З-аміноїзоксазол-5-іл, З-гідроксиіїзоксазол-5-іл, З-метилізоксазол-5- іл, 4-метилізоксазол-5-іл, 4-карбокси-3-метилізоксазол-5-іл, оксазол-5-іл, 2-амінооксазол-5-іл, 2- метилоксазол-б-іл, 2-(2-карбоксиетил)-оксазол-б-іл, 2-(2-карбоксиетил)-4-метилоксазол-б-іл, 5-

аміно-(1,3,4|гіадіазол-2-іл, Б-метиламіно-|1,3,4гіадіазол-2-іл, 4Н-011,2,4А|триазол-З-іл, 1н-

П1,2,4)гриазол-1-іл, 2-метил-2Н-(1,2,4)гриазол-зЗ-іл, піридин-2-іл, 4-фторпіридин-2-іл, піримідин-2- іл, 5-фторпіримідин-2-іл, 5-метоксипіримідин-2-іл, 4-метоксипіримідин-2-іл, б-метоксипіримідин- 4-іл, б-диметиламінопіримідин-4-іл, піразин-2-іл, б-метоксипіразин-2-іл, б6-метоксипіридазин-3-іл, піразол-1-ілметил, 1Н-імідазол-4-іл, ЗН-П,2,3|Ігриазол-4-іл, 5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 1,2- диметил-1Н-імідазол-4-іл, 1,5-диметил-1Н-імідазол-4-іл, 2,5-диметил-1Н-імідазол-4-іл, -2- циклопропіл-1 Н-імідазол-4-їіл, 2-циклопропіл-1-метил-1 Н-імідазол-4-іл, оксазол-г-іл, 4,5- диметилоксазол-г-іл, або піридин-2-іл); та решту один або два із зазначених замісників, якщо присутній(-ї), незалежно вибирають з (Сі-вб)далкілу (особливо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, 1- метилпропан-1-ілу, трет-бутилу, З-метилбутилу); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси); галогену (особливо, фтору або хлору); (Сз-в)уциклоалкілу (особливо, циклопропілу); (Сз-в)уциклоалкілокси (особливо, циклобутилокси, циклопентилокси); гідрокси; нітро; -(СНг)т-МАМ'ВМ, де т являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, 0); та де В" та Є незалежно являють собою водень, (Сі-4алкіл, (С1-4)алкокси-(С2-4)далкіл, (Сз-в)уциклоалкіл, (С2- з)фторалкіл (особливо, 2,2,2-трифторетил), або -505-(С:-4)алкіл; або КМ! та К"г разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б--ленне насичене кільце, яке необов'язково містить один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце незаміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по кільцевому атому сірки (особливо, така група -(СНг)т-МА" В": являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, -МН-5Ог-метил, -МН-50:2-етил, або (2,2,2-трифторетил)-аміно; або піролідин-1-іл); -5-852, де 22 являє собою (Сі-4)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил), (Сз-в)уциклоалкіл (особливо, циклобутил), або 2-фторвініл; або фенілокси, де феніл необов'язково монозаміщений галогеном (особливо, 4-фторфенокси); або Аг являє собою 8-10-ч-ленний біциклічний гетероарил (особливо, індазоліл, бензоіїмідазоліл, індоліл, бензотриазоліл, бензооксазоліл, хіноксалініл, ізохінолініл, хінолініл, піролопіридиніл, або імідазопіридиніл)у; де зазначений 8-10--ленний біциклічний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)далкілу (особливо, метилу); (С1-4)залкокси (особливо, метокси); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); галогену; та -(Со-з)алкілен-СООНе-, де ВО2 являє собою водень або (С.-4)алкіл (особливо, метил); (особливо, такий 8-10-ч-ленний біциклічний гетероарил являє собою 1Н- індазол-б-іл, 1-метил-1Н-індазол-б-іл, З-метил-1Н-індазол-б-іл, З-карбокси-1Н-індазол-б-іл, 1Н- бензоіїмідазол-б-іл, 2-метил-1 Н-бензоіїмідазол-5-іл, 2-трифторметил-1 Н-бензоімідазол-5-іл, 1 Н- індол-б-іл, 1Н-індол-5-іл, 1-метил-1Н-індол-5-іл, 2-карбокси-1Н-індол-5-іл, 7-карбокси-1Н-індол- 4-іл, 7-карбокси-1-метил-1Н-індол-4-іл, 1Н-бензотриазол-б5-іл, 2-метилбензооксазол-5-іл, 2- метилбензооксазол-б-іл, хіноксалін-б-іл, ізохінолін-7-іл, хінолін-б-іл, 1Н-індол-2-іл, 1 Н-індол-З-іл, 1Н-індол-4-іл, 1Н-індазол-5-іл, 1Н-піроло(|2,3-с|Іпіридин-З-іл, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-З-іл, 1Н- піроло|(2,3-б|Іпіридин-5-іл, 1-метил-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл, імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл, 3- метокси-1Н-індазол-б-іл, б-метокси-1Н-індазол-б5-іл, 5-карбокси-1Н-індол-2-іл, б-карбокси-1 Н- індол-2-іл, 5-(метоксикарбоніл)-1Н-індол-2-іл, або б6-(метоксикарбоніл)-1Н-індол-2-іл; переважно такий 8-10-членний біциклічний гетероарил являє собою 1Н-бензоімідазол-5-іл, 1Н-індол-б-іл, 1Н-індол-5-іл, 1 Н-індол-2-іл, 1Н-індазол-5-іл, 5-карбокси-1Н-індол-2-іл, б6-карбокси-1 Н-індол-г-іл,

Б-(метоксикарбоніл)-1Н-індол-2-іл або 6-(метоксикарбоніл)-1 Н-індол-2-іл); або Аг являє собою 8-10--ленний частково ароматичний конденсований біциклічний гетероцикліл, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню ота сірки (особливо, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, /-2,3- дигідробензо!|1,4|діоксиніл, 2,3-дигідро-1Н-індазоліл, 2,3-дигідро-1Н-бензо|д|імідазоліл, 2,3- дигідробензо|д|ізоксазоліл, 2,3-дигідроізоіндоліл, 2,3-дигідробензооксазоліл, 1,2,3,4- тетрагідрохіназолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, або 1,2,3,4-тетрагідрофталазиніл); де зазначений 8-10-членний гетероцикліл приєднаний до решти частини молекули через ароматичний кільцевий фрагмент; де зазначений 8-10-членний гетероцикліл незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з оксо, (С:-в)алкілу (особливо, метилу, етилу, пропілу, бутилу, ізобутилу), та -(Соз)алкілен-СООВОЗ, де КОЗ являє (610) собою водень або (Сі-з)алкіл; (особливо, такий 8-10-членний частково ароматичний конденсований біциклічний гетероцикліл являє собою 2,3-дигідробензофуран-5-іл, 2,3-дигідро- 1Н-індол-5-іл, 2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-б-іл, 3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-5-іл, 3-оксо-2,3- дигідро-1Н-індазол-б-іл, 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензо|д|імідазол-5-іл, 3-оксо-2,3- дигідробензо|д|ізоксазол-б-іл, 2-оксо-1,3-дигідроіндол-б-іл, 1-оксо-2,3-дигідроізоіїндол-5б-іл, 3- метил-1-оксо-2,3-дигідроіїзоіїндол-б5-іл, З-етил-1-оксо-2,3-дигідроізоіїндол-б5-іл, З-пропіл-1-оксо- 2,3-дигідроізоіндол-5-іл, З-ізобутил-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, 2-метил-1-оксо-2,3- дигідроізоіїндол-5-іл, 2-етил-1-оксо-2,3-дигідроізоіїндол-5-іл, 1-оксо-2-пропіл-2,3-дигідроізоіндол-

Б-іл, 2-ізобутил-1-оксо-2,3-дигідроізоїндол-б5-іл, 2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл, З-метил-2- оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл, 1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-іл, 2-метил-3-оксо- 2,3-дигідро-1 Н-індазол-б-іл, 1-«карбоксиметил)-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-іл, 2-окКсо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б-іл, 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-іл, 1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-б-іл, або 1,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофталазин-б-іл; переважно така група (Аг-П) являє собою 2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл, З-метил-2-оксо-2,3- дигідробензооксазол-б-їіл, 1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-їіл, 2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-б-іл, 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-іл або 1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-б6-іл). 8) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), де Аг! являє собою фенільну групу структури (Аг-1Ї): (Вп во

СЯ ач 7 (Аг-Ї), де

АВ: являє собою: (С1-4)алкокси (особливо, метокси); (Сі-з)фторалкіл, де зазначений (С:1-з)уфторалкіл необов'язково заміщений гідрокси-групою (особливо, 2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил); (Сз-в)уциклоалкіл, де зазначений (Сз-в)уциклоалкіл необов'язково монозаміщений аміно-групою (особливо, 1-аміноциклопропіл); (Сз-вб)циклоалкіл, де зазначений (Сз-є)циклоалкіл необов'язково монозаміщений -СООН (особливо, 1-карбоксициклопропіл, 1-карбоксициклопентил); гідрокси; -Х!-СО-ВУ!, де

Х' являє собою прямий зв'язок, -0О-СНе-", -МН-СНе-", -5-СНе-", або (С.і-з)алкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СО-В2! групи; та

ВО являє собою -ОН, -О-(С:1-4)алкіл (особливо, етокси), або -МН-5О2-НяЗ, де 53 являє собою (Сі-4)алкіл, (Сз-в)уциклоалкіл, де (Сз-є)уциклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню; (Сз-в)уциклоалкіл-(С:-з3)алкіл, де (Сз-є)уциклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню; (Сі-з)фторалкіл, феніл або -МН?2; де У підваріанті здійснення така група -Х'-СО-ВО! являє собою, особливо, -СООН, -СО-(Сч- 4)алкокси, -0О-СН»-СООН, -МН-СНо-СООН, -СО-МН-50»-(С:-4)алкіл, -СО-МН-5О»-(Сз-в)уциклоалкіл, або -СО-МН-5О»2-феніл; зокрема, така група -Х'-СО-ВО! являє собою -СООН, -СО-О-СеНб5, -О-

Сн.-СОоОН, -МНА-СН»--СООН, -СО-МН-502-СНз, -СО-МН-5О2-С(СНз)г, -СО-МН-5О»-циклопропіл, або -СО-МН-5О»-фенілі; -бО-Снь-см; гідрокси-(С:-3)алкіл (особливо, гідроксиметил); -(СНг)т-МАМВАМ, де т являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, 1); та де ЕМ та Кг незалежно являють собою водень, (С-4алкіл, (С1-4)алкокси-(С2-4)алкіл, або (Сз-в)уциклоалкіл; або

В та КЕ" разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б--ленне насичене кільце, яке необов'язково містить один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце незаміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по кільцевому атому сірки; (особливо, така група -(СНг)т-МА"'В"2 являє собою аміно, амінометил, метиламінометил, ізобутиламінометил, циклопропіламінометил, циклобутиламінометил, (2- метоксиетил)амінометил, 2-оксопіролідин-1-іл, 1,1-діоксоізотіазолідин-2-іл або морфолін-4-іл); -СбО-МАМЗАМ, де ВЗ та Вл незалежно являють собою водень, (Сі-4далкіл, гідрокси-(Со2- 4)алкіл, (С:і-з)алкокси-(С2-4)далкіл, диметиламіно-(С2-4)алкіл, (Сі-4)алкокси, гідрокси-(Сг2-)алкокси, або бензилокси; (де переважно щонайменше один з КМЗ та КМ являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -«СО-МАМЗАМ є -С20-МН», -СО-МН(СНвз), -СО-МН(СеНв5), -СО-

МН-О-метил, -СО-МН-О-етил, -СО-МН-О-ізопропіл, -С2О-МН-С2нНАа-ОН, -СО-МН-О-С2НА-ОН, -

СОо-МН-С2нНА-ОСН», -СО-МН-С2НАа-М(СНз)»г, -СО-МН-О-бензил); -МН-СО-МАМ5ДАЄ, де в/5 та ВЛ незалежно являють собою водень або (Сч-4)алкіл (особливо, така група являє собою -МН-СО-МН», -МН-СО-МН-С2Нв5); -5О2-В2", де ВУ! являє собою гідрокси, (С:-4)алкіл (особливо, метил), або -МА"М"В"8, де В" та

ВВ незалежно являють собою водень або (С.-з)алкіл (особливо, така група являє собою -502-

СНз, -502-МН»е, -502-ОН, -502-МН-СН5);

Б-оксо-4,5-дигідро-(1,2,оксадіазол-3-їіл, або -«СНо)р-НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, 0); та де НЕТ являє собою 5- або б-ч-ленний гетероарил, де зазначений 5- або б-ч-ленний гетероарил незаміщений, або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно вибирають з (С:-4)далкілу (особливо, метилу), (С1- 4далкокси (особливо, метокси), -СООН, гідрокси, фтору, 2-аміно-2-оксоетилу, 2-карбоксиетилу, або -МАМУдДМо, де 9 та Во незалежно являють собою водень або (С. -з)алкіл (особливо, аміно, диметиламіно); (особливо, така група -(СНег)--НЕТ являє собою 1Н-тетразол-5-іл, 1Н-піразол-1- іл, 1Н-піразол-З-іл, З-метилпіразол-1-іл, 1-метил-1 Н-піразол-З-іл, 5-метил-1 Н-піразол-З-іл, 3,5- диметилпіразол-1-іл, 4-карбокси-1 Н-піразол-3-іл, 1Н-імідазол-2-іл, 1Н-імідазол-4-іл, З-метил-ЗН- імідазол-4-іл, 2-метил-1Н-імідазол-4-іл, 1,5-диметил-1 Н-імідазол-2-іл, (1,2,оксадіазол-б-іл, 5- метил-/1,2,оксадіазол-З-їіл, З-метил-|1,2,4|оксадіазол-5-іл, 5-метил-(1,3,4оксадіазол-2-іл, ізотіазол-5-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, 4-метилтіазол-2-іл, 2-метилтіазол-4-іл, 2-аміно-5- метилтіазол-4-іл, 4,5-диметилтіазол-2-іл, 4-карбокситіазол-2-іл, 2-карбокситіазол-4-іл, 2- гідрокситіазол-4-іл, 2-аміно-2-оксоетил)тіазол-4-іл, ізоксазол-З-іл, ізоксазол-5-іл, 3- аміноїзоксазол-б-іл, З-гідроксиїзоксазол-б5-іл, З-метилізоксазол-5-іл, 4-метилізоксазол-5-іл, 4- карбокси-3-метилізоксазол-бо-іл, оксазол-б-іл, 2-амінооксазол-б5-іл, 2-метилоксазол-5-іл, 2-(2- карбоксиетил)-оксазол-б-іл, 2-(2-карбоксиетил)-4-метилоксазол-б-іл, 5-аміно-(1,3,4|гіадіазол-2- іл, 5-метиламіно-/1,3,4гіадіазол-г-іл, 4Н-11,2,4)триазол-З-іл, 1Н-П1,2,4)гриазол-1-іл, 2-метил-2Н-

П,2,4)гриазол-З3-іл, піридин-2-іл, 4-фторпіридин-2-іл, піримідин-2-іл, 5-фторпіримідин-2-іл, 5- метоксипіримідин-2-іл, 4-метоксипіримідин-2-іл, б-метоксипіримідин-4-іл, б-диметил- амінопіримідин-4-іл, піразин-2-іл, б-метоксипіразин-2-іл, б-метоксипіридазин-З3-іл або піразол-1- ілметил); та (27)п являє собою один або два необов'язкові замісники (тобто п являє собою ціле число 0, 1, або 2), незалежно вибрані з (Сі-в)далкілу (особливо, метилу, етилу, пропілу, ізобутилу, 1-метилпропан-1-ілу, трет-бутилу,

З-метилбутилу); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси); галогену (особливо, фтору або хлору); (Сз-в)уциклоалкілу (особливо, циклопропілу); (Сз-в)уциклоалкілокси (особливо, циклобутилокси, циклопентилокси); гідрокси; нітро; -(СНг)т-МАМ'ВМ, де т являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, 0); та де В" та Є незалежно являють собою водень, (Сі-4алкіл, (С1-4)алкокси-(С2-4)далкіл, (Сз-в)уциклоалкіл, (С2- з)фторалкіл (особливо, 2,2,2-трифторетил), або -505-(С:-4)алкіл; або КМ! та К"г разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б6--ленне насичене кільце, яке необов'язково містить один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце незаміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по кільцевому атому сірки; (особливо, така група -(СНг)т-МАМ'ВМг являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, -МН-5Ог-метил, -МН-50:2-етил, або (2,2,2-трифторетил)-аміно; або піролідин-1-іл); -5-852, де 22 являє собою (Сі-4)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил), (Сз-в)уциклоалкіл (особливо, циклобутил), або 2-фторвініл; або фенілокси, де феніл необов'язково монозаміщений галогеном (особливо, 4-фторфенокси); або Аг' являє собою 5-членну гетероарильну групу структури (Аг-ІЇ): й гу-- ,7 (Аг-І), де у (Аг-ІЇ) кільці А являє собою 5-членне гетероарильне кільце (де цілком зрозуміло, що у (Аг-ІЇ) замісник КЕ" приєднаний у мета-положенні відносно точки приєднання решти частини молекули) (особливо тіофенільне або тіазолільне кільце; особливо тіофен-2-іл, де Кк" приєднаний у положенні 5, або тіазол-2-іл, де К" приєднаний у положенні 5); де

В' являє собою (С1-4)алкокси (особливо, метокси); (Сз-вб)циклоалкіл, де зазначений (Сз-є)циклоалкіл необов'язково монозаміщений аміно (особливо, 1-аміноциклопропіл); (Сз-вб)циклоалкіл, де зазначений (Сз-є)циклоалкіл необов'язково монозаміщений -СООН (особливо, 1-карбоксициклопропіл, 1-карбоксициклопентил); гідрокси; -Х!-бО-ВО!, де

Х' являє собою прямий зв'язок, -0О-СНе-", -МН-СНе-", -5-СНе-", або (Сі -з)алкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СО-В2! групи; та

ВО являє собою -ОН, -О-(С:1-4)алкіл (особливо, етокси), або -МН-5О2-НяЗ, де 53 являє собою (Сі-4)алкіл, (Сз-в)уциклоалкіл, де (Сз-є)уциклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню; (Сз-в)уциклоалкіл-(С:-з3)алкіл, де (Сз-є)уциклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню; (Сі-з)фторалкіл, феніл, або -МНе»е; де У підваріанті здійснення така група -Х'-СО-ВО! являє собою, особливо, -СООН, -СО-(Сч- 4)алкокси, -0О-СН»-СООН, -МН-СНо-СООН, -СО-МН-50»-(С:-4)алкіл, -СО-МН-5О»-(Сз-в)уциклоалкіл, або -СО-МН-5О»2-феніл; зокрема, така група -Х'-СО-ВО! являє собою -СООН, -СО-О-СеНб5, -О-

Сн.-сСОоОоНн, -МНА-СНо--СООН, -СО-МН-5О2-СНз, -СО-МН-5О»-С(СНз)2, -СО-МН-5О»-циклопропіл, або -СО-МН-5О»-фенілі; -бО-Сне-СМ; гідрокси-(С:-3алкіл (особливо, гідроксиметил); -(СНг)т-МАМВАМ, де т являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, 1); та де КМ та Кг незалежно являють собою водень, (С-4алкіл, (С1-4)алкокси-(С2-4)алкіл, або (Сз-в)уциклоалкіл; або

ВАМ та Ве разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6б-ч-ленне насичене кільце, яке необов'язково містить один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце незаміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по

З0 кільцевому атому сірки; (особливо, така група -(СНг)т-МА"'В"е являє собою аміно, амінометил, метиламінометил, ізобутиламінометил, циклопропіламінометил, циклобутиламінометил, (2- метоксиетил)амінометил, 2-оксопіролідин-1-іл, 1,1-діоксоізотіазолідин-2-іл, або морфолін-4-іл); -СО-МАМЗАМ, де БМЗ та ВМ незалежно являють собою водень, (С:-4далкіл, гідрокси-(С2- 4залкіл, (Сі1-з)алкокси-(С2-4)далкіл, диметиламіно-(Сг-4)алкіл, (Сі-)алкокси, або гідрокси-(С»2- 4дзалкокси (де переважно щонайменше один з Е"З та ВЛ являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -СО-МАМЗАМ: є -С0О-МН»г, -СО-МН(СНз), -СО-МН(СеНб5),. -СО-МН-О- метил, -СО-МН-О-етил, -СО-МН-О-ізопропіл, -СО-МН-С2нНА-ОН, -СО-МН-С2НА-ОСН», -СО-МН-

Оо-Сг2нА-ОН, -СО-МН-С2НА-М(СН3З)»); -МН-СО-МАМ5ДАЄ, де в/5 та ВЛ незалежно являють собою водень або (С:-4)алкіл (особливо, така група являє собою -МН-СО-МН», -МН-СО-МН-СеНв5б); -5О2-В2", де ВУ! являє собою гідрокси, (С:-4)алкіл (особливо, метил), або -МА"М"В"8, де В" та

ВВ незалежно являють собою водень або (С.-з)алкіл (особливо, така група являє собою -502-

СНз, -502-МН»е, -502-ОН, -502-МН-СН5);

Б-оксо-4,5-дигідро-(1,2,оксадіазол-3-іл; або 5- або б6-членний гетероарил (особливо 5-членний гетероарил, особливо 1Н-тетразол-5-іл), де зазначений 5- або б-членний гетероарил незаміщений, або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу (особливо, метилу), (С:і-4)далкокси (особливо, метокси), -СООН, гідрокси, фтору, 2-аміно-2-оксоетилу, 2-карбоксиетилу, або -МАМУВМО, де КМ та Во незалежно являють собою водень або (С.-з)алкіл (особливо, аміно, диметиламіно); и (29); являє собою один необов'язковий замісник (тобто п являє собою ціле число 0, або 1), незалежно вибраний з (Сі-в)далкілу (особливо, метилу, етилу, пропілу, ізобутилу, 1-метилпропан-1-ілу, трет-бутилу,

З-метилбутилу); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси); галогену (особливо, фтору або хлору); (Сз-в)уциклоалкілу (особливо, циклопропілу); (Сз-в)уциклоалкілокси (особливо, циклобутилокси, циклопентилокси); 10) гідрокси;

-(СНг)т-МАМАМ, де т являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, 0); та де КМ та Кг незалежно являють собою водень, (Сі-4алкіл, (С1-4)алкокси-(С2-4)далкіл, (Сз-в)уциклоалкіл, (С2- з)фторалкіл (особливо, 2,2,2-трифторетил), або -502-(С:-4)алкіл; або ВЕ"! та 2"е разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б--ленне насичене кільце, яке необов'язково містить один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце незаміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по кільцевому атому сірки; (особливо, така група -(СНг)т-МА" В": являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, -МН-5Ог-метил, -МН-50:2-етил, або (2,2,2-трифторетил)-аміно; або піролідин-1-іл); та -5-822, де 52 являє собою (Сі-4)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил), (Сз-в)уциклоалкіл (особливо, циклобутил), або 2-фторвініл; або Аг являє собою 9- або 10-членний біциклічний гетероарил (особливо, індазоліл, бензоіїмідазоліл, індоліл, бензотриазоліл, бензооксазоліл, хіноксалініл, ізохінолініл, хінолініл; або піролопіридиніл, або імідазопіридинілу; де зазначений 9- або 10-членний біциклічний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С.-4)алкілу (особливо, метилу); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); або -

СООН (особливо, така група являє собою 1Н-індазол-б-іл, 1-метил-1 Н-індазол-б-іл, З-метил-1Н- індазол-б-іл, З-карбокси-1Н-індазол-б-іл, 1Н-бензоімідазол-5-іл, 2-метил-1 Н-бензоіїмідазол-5-іл, 2-трифторметил-1Н-бензоімідазол-5-іл, 1Н-індол-б-іл, 1Н-індол-5-іл, 1-метил-1Н-індол-5-іл, 2- карбокси-1Н-індол-5-їіл, 7-карбокси-1Н-індол-4-іл, 7-карбокси-1-метил-1Н-індол-4-іл, 1н- бензотриазол-б-іл, 2-метилбензооксазол-б5-іл, 2-метилбензооксазол-б-іл, хіноксалін-б-іл, ізохінолін-7-іл, хінолін-б-іл); або Аг являє собою групу структури (Аг-П): ,7 : (АІ-1), де кільце (В) являє собою неароматичне 5- або б-членне кільце, конденсоване з фенільною групою, де кільце (В) містить один або два гетероатоми, незалежно вибрані з азоту та кисню (особливо переважно така група (Аг-ІЇ) являє собою 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідро-1Н- індоліл, 2,3-дигідробензо|1 4|діоксиніл, 2,3-дигідро-1 Н-індазоліл, 2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазоліл, 2,3-дигідробензо|дч|ізоксазоліл, 2,3-дигідроізоіндоліл; або 2,3- дигідробензооксазол-б-іл, або 2,3-дигідробензооксазол-5-іл, або 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б-іл, або /1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-/-іл, або 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл, або 1,2,3,4- тетрагідрофталазин-б-ілу; де зазначене кільце (В) незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з оксо та (С:-в)далкілу (особливо, метилу, етилу, пропілу, бутилу, ізобутилу) (особливо, така група (Аг-ІШ) являє собою 2,3- дигідробензофуран-5-іл, 2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл, 2,3-дигідробензої1,4|діоксин-б-іл, 3-оксо-2,3- дигідро-1Н-індазол-5-іл, 3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індазол-б-іл, 2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-б5-іл, З3-оксо-2,3-дигідробензоїч|ізоксазол-б-іл, 2-оксо-1,3-дигідроіндол-5-іл, 1- оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, З-метил-1-оксо-2,3-дигідроізоіїндол-5-іл, З-етил-1-оксо-2,3- дигідроізоіндол-5-іл, З-пропіл-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, З-ізобутил-1-оксо-2,3- дигідроізоіїндол-5-іл, 2-метил-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, 2-етил-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-

Б-іл, 1-оксо-2-пропіл-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, або 2-ізобутил-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл). 9) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), де Аг являє собою фенільну групу структури (Аг-1Ї): (В во

СЯ ач 7 (АГ-І), де

В? являє собою; (С1-4)алкокси (особливо, метокси); (Сі-з)фторалкіл, де зазначений (С1-з)фторалкіл необов'язково заміщений гідрокси (особливо, 2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил); (Сз-вб)циклоалкіл, де зазначений (Сз-є)уциклоалкіл незаміщений або монозаміщений аміно

(особливо, 1-аміноциклопропіл); (Сл-в)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, де зазначений (С--)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, незаміщений або монозаміщений фтором, гідрокси, або метокси (особливо, 3-фтороксетан-3-іл, З-гідроксиоксетан-3-іл, З3-метоксиоксетан-З-іл); гідрокси; -В(ОН)»; 2,2,2-трифтор-1,1-дигідроксиетил; -Х!-СО-ВУ/, де

Х' являє собою прямий зв'язок, (Сі-з3)алкілен (особливо, -СНе-, -СНе2-СНе-), -О-(Сі-з)алкілен-" (особливо, -0-СНе-", -0О-СН(СНз)-7, -0-СН»-СНе-7), -МН-(Сз-з)алкілен-" (особливо, -МН-СНе-", -МН-

СНн(СНз)-, -5-СН2-7, -СЕ»-, -СН-СН-, -СНЕСН-, -МН-СО-" -00-, або (Сз-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СО-В2! групи; та

ВО! являє собою -ОН; -0-(С.:-4)алкіл (особливо, етокси, метокси); -МН-5О2-ЯЗЗ, де БЗЗ являє собою (Сі-4)алкіл, (Сз-є)циклоалкіл, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-в)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (С1-з)фторалкіл, феніл, або -МН»5; -О-феніл; -0-Сно-СО-Во», де ВО" являє собою гідрокси, або (Сі-4)далкокси, або -М((С:-4)алкіліг; -0-Снг-0-СО-В8е», де ВО5 являє собою (С.-4)алкіл або (С.-4)алкокси; або -0-Сно-СнНо-М(Сі-4)алкілі|» (особливо, -0-СНа-СНо-М(СнН)г); (5-метил-2-оксо-П1,З|діоксол-4-іл)-метилокси-;

Їде, зокрема, така група -Х'-СО-НО! являє собою -СООН, -СО-0О-С2Н5, -0О-СНо-СООН, -МН-

Сно-СООН, -СО-МН-502-СНз, -СО-МН-5О»-Ф(СНз)», -СО-МН-5О2-циклопропіл, -СО-МН-5О»- феніл, -СО-0-СНз, -СО-МН-5О»-етил, -00О-МН-502-МНг, -С0О-0-СН--СООН, -С0О-0-СНо-СНе-

М(СНЗз)2, -2СО-0О-СН»-СО-М(СНз)г, -СО-0О-СН»-О-СО-О-етил, -6О-0-СНо-О-СО-пропіл, (5-метил-2- оксо-П,З|діоксол-4-іл)у-метил-0О-С2О-, -«СН»-СООН, -СН»-СО-О-етил, -«СН»-СНо-СООН, -СЕ2-СООН, -ЯбнН-СнН-СООН, -СНЕСН-СО-О-етил, -МН-СО-СООН, -СО-СООН, -0О-СН»-СН.-СООН, -0- сн(СНз)-СООН, -МНА-СН(СНзі)-СООН, -МН-СНг-СО-0О-СНз, -СОО-феніл, 1-карбоксициклопропан- 1-іл, 1-карбоксициклопентан-1-ілі; -бО-Сне-СМ; -бо-сСне-он; -СО-Н; /

Й МН». 2-гідрокси-3,4-діоксоциклобут-1-еніл; гідрокси-(С:-4)алкіл (особливо, гідроксиметил, 1-гідроксиетил); дигідрокси-(Сг2-4)алкіл (особливо, 1,2-дигідроксиетил); гідрокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-гідроксиетокси); (С1-4)алкокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-метоксиетокси); -(СНг)т-МАМВМе, де т являє собою ціле число 0 або 1; та, де

ВАМ та ВМ незалежно являють собою водень, (Сі-далкіл, (С:-4)алкокси-(Сг2-4алкіл, (Сз- 6)циклоалкіл, (С2-з)фторалкіл, або -502-(С:-4)алкіл (де переважно щонайменше один з КУ! та лег являє собою водень); або В"! незалежно являє собою водень або (С: -далкіл, та Кг незалежно являє собою -СО-

Н,-СО-(С.і-з)алкіл, -СО-(С:-з)алкілен-ОН, або -С20О-0-(С:-з)алкіл; або БМ та "2 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членне насичене кільце, яке необов'язково містить один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце незаміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по кільцевому атому сірки; (особливо, така група -(СНг)т-МАМ'ВМ2 являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, амінометил, метиламінометил, ізобутиламінометил, циклопропіламінометил, циклобутиламінометил, (2-метоксиетил)іамінометил, -МН-5О2-метил, -МН-5О2-етил, або (2,2,2- трифторетил)-аміно; або -«СН».АМН-5О2-СНз; або -МН-СО-Н, -М(С2Н5ь)-СО-Н, -МН-СО-С2Нв5, -МН-

СОо-Сно-СнНо-ОН, -МН-СО-0-СНз, -М(СНз)-СО-0-СНз; або піролідин-1-іл, 2-оксопіролідин-1-іл,

1,1-діоксоіїзотіазолідин-2-іл, морфолін-4-іл, азетидин-1-іл, або піперидин-1-іл); -СО-МАМЗАМ, де БМЗ та ВМ незалежно являють собою водень, (С:-4далкіл, гідрокси-(С2- 4алкіл, (С:і-з)алкокси-(С2-4)алкіл, диметиламіно-(С2-4)алкіл, (Сі-4)алкокси, гідрокси-(Сг2-)алкокси, бензилокси, або гідрокси (де переважно щонайменше один з Е"З та В" являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -СО-МВЗАМ є -С20О-МНг, -СО-МН(СнНз), -СО-МН(СегНв5), -

СО-МН-О-метил, -С2О-МН-О-етил, -СО-МН-О-ізопропіл, -С2О-МН-С2На-ОН, -СО-МН-С2На-ОСН», -60-МН-О-Сб2нНА- ОН, -00-МН-С2НА-М(СНз)г, -СО-МН-О-бензил, або -СО-М(СНз)2, -СО-МН- ізопропіл, або -СО-МН-ОН); -МН-СО-МАМ5АМЄ, де В5 та ВМ незалежно являють собою водень або (С.-4)алкіл (особливо, така група являє собою -МН-СО-МН», -МН-СО-МН-СеНв5б); -50О2-В2!, де В! являє собою гідрокси, (С:-4алкіл (особливо, метил), або -МАМ"ВМ8, де ВМ" та

ВАВ незалежно являють собою водень або (С.-з)алкіл (особливо, така група являє собою -502-

СНз, -502-МН»е, -502-ОН, -502-МН-СН5);

Б-оксо-4,5-дигідро-(1,2,4оксадіазол-З3-іл (охоплюючи його таутомерну форму 5-гідрокси-

П1,2,4оксадіазол-3-іл), або 3-оксо-2,3-дигідро-(1,2,4оксадіазол-5-іл (охоплюючи його таутомерну форму 3-гідрокси-|1,2,4|оксадіазол-5-іл); бензооксазол-2-іл; або -«СНо)р-НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, 0); та де НЕТ являє собою 5- або б-членний гетероарил (особливо, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл або піразиніл), де зазначений 5- або б-членний гетероарил незаміщений, або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно вибирають з (Сі-)алкілу (особливо, метилу), (Сч1- 4далкокси (особливо, метокси), -СООН, гідрокси, фтору, 2-аміно-2-оксоетилу, 2-карбоксиетилу, (Сз-5)циклоалкілу (особливо, циклопропілу), або -МАМУДМО, де КМЗ та Ко незалежно являють собою водень або (Сі-з)алкіл (особливо, аміно, метиламіно, диметиламіно); (особливо, така група -(СНг)-НЕТ являє собою 1Н-тетразол-б-іл, 1Н-піразол-і-іл, 1Н-піразол-З-іл, З- метилпіразол-1-іл, 1-метил-1 Н-піразол-З3-іл, 5-метил-1 Н-піразол-З3-іл, З3,5-диметилпіразол-1-іл, 4- карбокси-1Н-піразол-З-іл, 1Н-імідазол-2-іл, 1Н-імідазол-4-іл, З3-метил-ЗН-імідазол-4-іл, 2-метил- 1Н-імідазол-4-іл, 1,5-диметил-1 Н-імідазол-г-іл, (1,2,4|оксадіазол-5-іл, 5-метил-(1,2,Цоксадіазол-

З-іл, З-метил-|1,2,4|оксадіазол-б-іл, 5-метил-(1,3,оксадіазол-2-іл, ізотіазол-б5-іл, тіазол-г2-іл, тіазол-4-іл, 4-метилтіазол-г2-іл, 2-метилтіазол-4-іл, 2-аміно-5-метилтіазол-4-іл, 4,5- диметилтіазол-2-іл, 4-карбокситіазол-2-іл, 2-карбокситіазол-4-іл, 2-гідрокситіазол-4-іл, 2-аміно-2- оксоетил)тіазол-4-іл, ізоксазол-З-іл, ізоксазол-5-іл, З-аміноіїзоксазол-5-іл, З-гідроксиізоксазол-5- іл, З-метилізоксазол-5-іл, 4-метилізоксазол-5-іл, 4-карбокси-3-метилізоксазол-5-іл, оксазол-5-іл, 2-амінооксазол-5-іл, 2-метилоксазол-5-іл, 2-(2-карбоксиетил)-оксазол-5-іл, 2-(2-карбоксиетил)-4- метилоксазол-5-іл, 5-аміно-(1,3,4|гіадіазол-2-іл, 5-метиламіно-(1,3,4гіадіазол-г-іл, а4н-

П,2,4)гриазол-З-іл, 1Н-/1,2,4)триазол-і-іл, 2-метил-2Н-0П1,2,4)Ігриазол-З-іл, піридин-2-іл, 4- фторпіридин-2г-іл, піримідин-2-іл, 5-фторпіримідин-2-іл, 5-метоксипіримідин-2-іл, А- метоксипіримідин-2-іл, б-метоксипіримідин-4-іл, б-диметиламінопіримідин-4-іл, піразин-2-іл, 6- метоксипіразин-2-іл, б-метоксипіридазин-З-іл, піразол-1-ілметил, 1Н-імідазол-4-іл, /ЗН-

П,2,3)гриазол-4-іл, 5-метил-1 Н-імідазол-4-іл, 1,2-диметил-1Н-імідазол-4-іл, 1,5-диметил-1Н- імідазол-4-іл, 2,5-диметил-1 Н-імідазол-4-іл, 2-циклопропіл-1 Н-імідазол-4-іл, 2-циклопропіл-1- метил-1Н-імідазол-4-іл, оксазол-2-іл, 4,5-диметилоксазол-2-іл або піридин-2-іл); та (КУ)и являє собою один або два необов'язкові замісники (тобто п являє собою ціле число 0, 1 або 2), незалежно вибрані з (Сі-вб)далкілу (особливо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, 1- метилпропан-1-ілу, трет-бутилу, З-метилбутилу); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси); галогену (особливо, фтору або хлору); (Сз-в)уциклоалкілу (особливо, циклопропілу); (Сз-в)уциклоалкілокси (особливо, циклобутилокси, циклопентилокси); гідрокси; нітро; -(СНг)т-МАМАМ, де т являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, 0); та де КМ та Кг незалежно являють собою водень, (Сі-4алкіл, (С1-4)алкокси-(С2-4)далкіл, (Сз-в)уциклоалкіл, (С2- з)фторалкіл (особливо, 2,2,2-трифторетил), або -505-(С:-4)алкіл; або КМ! та К"г разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б--ленне насичене кільце, яке необов'язково містить (610) один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце незаміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по кільцевому атому сірки; (особливо, така група -(СНг)т-МАМ'ВМг являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, -МН-5Ог-метил, -МН-50:2-етил, або (2,2,2-трифторетил)-аміно; або піролідин-1-іл); -5-852, де 22 являє собою (Сі-4)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил), (Сз-в)уциклоалкіл (особливо, циклобутил), або 2-фторвініл; або фенілокси, де феніл необов'язково монозаміщений галогеном (особливо, 4-фторфенокси);

Іде, особливо, (К")п відсутній, або (К"); являє собою один або два замісники, де один із зазначених замісників є таким, як визначено вище, та інший, якщо присутній, являє собою фтор або хлорі; або КК? являє собою водень, та (К")л являє собою один або два замісника (тобто п являє собою ціле число 1 або 2), де один із зазначених замісників вибирають з 1Н-піразол-1-ілу, та -Х'-СООН, де Х' являє собою прямий зв'язок, (Сі-з)алкілен (особливо, -СНе-, -СНе-СНе-), або -О-(Сі-з)алкілен-" (особливо, -О-

Сне-", -0-СнНо-СНе-, де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СООН групи Іде, зокрема, така група -Х''ЄООН являє собою -СООН, -СН»-СООН, -СН»-СнН--СООН, -0-СНо-СНе-

СООНІ; та інший із зазначених замісників, якщо присутній, вибирають з (С:-4)далкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси); та -5-(С1-4)алкілу (особливо, -5-метилу, -5-етилу, -5-н-пропілу); або Аг' являє собою 5-членну гетероарильну групу структури (Аг-ІЇ): й (5-х ,/7 (Аг-І), де у (Аг-ІЇ) кільці А являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце (де цілком ясно, що у (Аг-ЇЇ) замісник ЕК" приєднаний у мета-положенні відносно точки приєднання решти частини молекули) (особливо тіофенільне або тіазолільне кільце; особливо тіофен-2-іл, де К/ приєднаний у положенні 5, або тіофен-2-іл, де К" приєднаний у положенні 4; або тіазол-2-іл, де ЕК" приєднаний у положенні 5); де

В" являє собою (С1-4)алкокси (особливо, метокси); (Сі-з)фторалкіл, де зазначений (С1-з)фторалкіл необов'язково заміщений гідрокси (особливо, 2,2,2-трифтор-1-гідроксиєтил); (Сз-вб)циклоалкіл, де зазначений (Сз-є)уциклоалкіл незаміщений або монозаміщений аміно (особливо, 1-аміноциклопропіл); (Сл-в)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, де зазначений (С4-)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, незаміщений або монозаміщений фтором, гідрокси або метокси (особливо, 3-фтороксетан-3-іл, З-гідроксиоксетан-3-іл, З3-метоксиоксетан-З-іл); гідрокси; 2,2,2-трифтор-1,1-дигідроксиетил; -Х!-СО-ВУ/, де

Х' являє собою прямий зв'язок, (Сі-з3)алкілен (особливо, -СНе-, -СНе2-СНе-), -О-(Сі-з)алкілен-" (особливо, -0-СНе-", -0О-СН(СНз)-7, -0-СН»-СНе-7), -МН-(Сз-з)алкілен-" (особливо, -МН-СНе-", -МН-

СНн(СНз)-, -5-СН2-7, -СЕ»-, -СН-СН-, -СНЕСН-, -МН-СО-" -00-, або (Сз.-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СО-В2! групи; та

ВО! являє собою -ОН; -0-(С.:-4)алкіл (особливо, етокси, метокси); -МН-5О2-НЯЗ, де КЗЗ являє собою (Сі-4)алкіл, (Сз-є)циклоалкіл, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-в)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (С1-з)фторалкіл, феніл, або -МН»5; -О-феніл; -0-Сно-СО-Во», де ВО" являє собою гідрокси, або (Сі-4)далкокси, або -М((С:-4)алкіліг; -0-СнНг-0-СО-В2», де 5 являє собою (С.-4)алкіл або (С. -4)алкокси; або -0-Сно-СнНо-М(Сі-4)алкілі|» (особливо, -0-СНа-СНо-М(СнН)г); (5-метил-2-оксо-П1,З|діоксол-4-іл)-метилокси-;

Їде зокрема, така група -Х'-ФЄО-ВО! являє собою -СООН, -СО-0О-С2Н5, -0О-СН-СООН, -МН- СнНе-СООН, -СО-МН-502-СНз, -СО-МН-5О»-С(СНз)», -СО-МН-5О»-циклопропіл, -СО-МН-5О»- феніл, -СО-0-СНз, -СО-МН-5О»-етил, -00О-МН-502-МНг, -С0О-0-СН--СООН, -С0О-0-СНо-СНе-

М(СНЗз)2, -2СО-0О-СН»-СО-М(СНз)г, -СО-0О-СН»-О-СО-О-етил, -6О-0-СНо-О-СО-пропіл, (5-метил-2- оксо-П,З|діоксол-4-іл)у-метил-0О-С2О-, -«СН»-СООН, -СН»-СО-О-етил, -«СН»-СНо-СООН, -СЕ2-СООН, -СН-СН-СООН, -СНЕСН-СО-О-етил, -МН-СО-СООН, -СО-СООН, -О-СН»-СНо--СООН, -0-

Ссн(Снз)-СООН, -МН-СН(СНзі)-СООН, -МН-СН»-СО-0О-СНз, -СОО-феніл, 1-карбоксициклопропан- 1-іл, 1-карбокси-циклопентан- 1-ілі|; -бО-Снь-см; -бо-Сно-он; -СО-Н; м ов, . 2-гідрокси-3,4-діоксоциклобут-1-еніл; гідрокси-(С:-4)алкіл (особливо, гідроксиметил, 1-гідроксиетил); дигідрокси-(Сг2-4)алкіл (особливо, 1,2-дигідроксиетил); гідрокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-гідроксиетокси); (С1-4)алкокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-метоксиетокси); -МА"ВМе, де

ВАМ та ВМ незалежно являють собою водень, (Сі-далкіл, (С:-4)алкокси-(Сг2-4алкіл, (Сз- 6)циклоалкіл, (С2-з)фторалкіл, або -502-(С:-4)алкіл (де переважно щонайменше один з КУ! та лег являє собою водень); або В"! незалежно являє собою водень або (С: -далкіл, та Кг незалежно являє собою -СО- 20. Н,-СО-(Сі-з)алкіл, -СО-(С:-з)алкілен-ОН, або -СО-О-(Сіз)алкіл; або БМ та В"2 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членне насичене кільце, яке необов'язково містить один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце незаміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по кільцевому атому сірки; (особливо, така група -МА"'ВМг являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, -

МН-5Ог2-метил, -МН-50О»-етил, або (2,2,2-трифторетил)-аміно; або -СН»-МН-5О»2-метил; або -МІН-

СО-Н, -М(С2Н5ь)-СО-Н, -МН-СО-С2Н5, -«МН-СО-СНо-СНо-ОН, -МН-СО-0-СНз, -М(СНз)-СО-0-СНз; або піролідин-1-іл, 2-оксопіролідин-1-іл, 1,1-діоксоіїзотіазолідин-2-іл, морфолін-4-іл, азетидин-1- іл або піперидин-1-іл); -СО-МАМЗАМ, де БМЗ та ВМ незалежно являють собою водень, (С:-4далкіл, гідрокси-(С2- 4алкіл, (С:і-з)алкокси-(С2-4)алкіл, диметиламіно-(С2-4)алкіл, (Сі-4)алкокси, гідрокси-(Сг2-)алкокси, бензилокси, або гідрокси (де переважно щонайменше один з Е"З та В" являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -СО-МАМЗАМ є -С20О-МНег, -СО-МН(СНвз), -СО-МН(СеНв5), -

СО-МН-О-метил, -С2О-МН-О-етил, -СО-МН-О-ізопропіл, -С2О-МН-С2На-ОН, -СО-МН-С2На-ОСН», -С00-МН-О-С2нНА-ОН, -00-МН-С2НА-М(СНз)г, -СО-МН-О-бензил, або -СО-М(СНз)2, -СО-МН- ізопропіл, або -СО-МН-ОН); -МН-СО-МАМ5АМЄ, де В5 та ВМ незалежно являють собою водень або (С.-4)алкіл (особливо, така група являє собою -МН-СО-МН», -МН-СО-МН-С2Нв5); -50О2-В2!, де В! являє собою гідрокси, (С:-4алкіл (особливо, метил), або -МАМ"ВМ8, де ВМ" та

ВАВ незалежно являють собою водень або (С.-з)алкіл (особливо, така група являє собою -502-

СНз, -502-МН»е, -502-ОН, -502-МН-СН5);

Б-оксо-4,5-дигідро-(1,2,4оксадіазол-З3-іл (охоплюючи його таутомерну форму 5-гідрокси-

П1,2,4оксадіазол-3-іл), або 3-оксо-2,3-дигідро-(1,2,4оксадіазол-5-іл (охоплюючи його таутомерну форму 3-гідрокси-|1,2,4оксадіазол-5-іл);

НЕТ, де НЕТ являє собою 5- або 6б-ч-ленний гетероарил (особливо, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, або піразиніл, особливо тетразоліл, або ізоксазоліл), де зазначений 5- або б-членний гетероарил незаміщений, або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу (особливо, метилу), (С:і-4)далкокси (особливо, метокси), -СООН, гідрокси, фтору, 2-аміно-2-оксоетилу, 2-карбоксиетилу, (Сз-5)циклоалкілу (особливо, циклопропілу), або -МАМУАМО, де ВМ та Во незалежно являють собою водень або (Сі-з)алкіл (особливо, аміно, диметиламіно); (особливо, така група НЕТ являє собою 1Н- тетразол-5-іл, 1Н-піразол-1-іл, 1Н-піразол-З-іл, З-метилпіразол-1-іл, 1-метил-1 Н-піразол-З-іл, 5- метил-1Н-піразол-З3-іл, З3,5-диметилпіразол-1-іл, 4-карбокси-1Н-піразол-З-іл, 1Н-імідазол-2-іл, 1Н-імідазол-4-іл, З3-метил-ЗН-імідазол-4-іл, 2-метил-1Н-імідазол-4-іл, 1,5-диметил-1 Н-імідазол-2- іл, 1,2,оксадіазол-5-іл, 5-метил-(1,2,оксадіазол-З-іл, З-метил-(1,2,оксадіазол-5-іл, 5-метил-

П1,3,оксадіазол-г-іл, ізотіазол-5-іл, тіазол-г2-іл, тіазол-4-іл, 4-метилтіазол-2-іл, 2-метилтіазол-4-

іл, 2-аміно-5-метилтіазол-4-іл, 4,5-диметилтіазол-2-іл, 4-карбокситіазол-2-іл, 2-карбокситіазол-4- іл, 2-гідрокситіазол-4-іл, 2-аміно-2-оксоетил)тіазол-4-іл, ізоксазол-З-іл, ізоксазол-б-іл, 3- аміноїзоксазол-б-іл, З-гідроксиіїзоксазол-б5-іл, З-метилізоксазол-5-іл, 4-метилізоксазол-5-іл, 4- карбокси-3-метилізоксазол-бо-іл, оксазол-б-іл, 2-амінооксазол-б5-іл, 2-метилоксазол-5-іл, 2-(2- карбоксиетил)-оксазол-б-іл, 2-(2-карбоксиетил)-4-метилоксазол-б-іл, 5-аміно-(1,3,4|гіадіазол-2- іл, 5-метиламіно-/1,3,4гіадіазол-г-іл, 4Н-11,2,4)триазол-З-іл, 1Н-П1,2,4)гриазол-1-іл, 2-метил-2Н-

П,2,4)гриазол-З3-іл, піридин-2-іл, 4-фторпіридин-2-іл, піримідин-2-іл, 5-фторпіримідин-2-іл, 5- метоксипіримідин-2-іл, 4-метоксипіримідин-2-іл, б-метоксипіримідин-4-іл, 6- диметиламінопіримідин-4-іл, піразин-2-іл, б-метоксипіразин-2-іл, б-метоксипіридазин-З-їіл, піразол-1-ілметил, 1Н-імідазол-4-іл, ЗН-П,2,3|Ігриазол-4-іл, 5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 1,2- диметил-1Н-імідазол-4-іл, 1,5-диметил-1Н-імідазол-4-іл, 2,5-диметил-1Н-імідазол-4-іл, -2- циклопропіл-1 Н-імідазол-4-їіл, 2-циклопропіл-1-метил-1 Н-імідазол-4-іл, оксазол-г-іл, 4,5- диметилоксазол-2-іл, або піридин-2-іл; особливо НЕТ являє собою 1Н-тетразол-б-іл або 3- гідроксиіїзоксазол-5-іл); та (КУ); являє собою один необов'язковий замісник (тобто п являє собою ціле число 0, або 1), незалежно вибраний з (Сі-вб)далкілу (особливо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, 1- метилпропан-1-ілу, трет-бутилу, З-метилбутилу); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси); галогену (особливо, фтору або хлору); (Сз-в)уциклоалкілу (особливо, циклопропілу); (Сз-в)уциклоалкілокси (особливо, циклобутилокси, циклопентилокси); гідрокси; піридинілу; -(СНг)т-МАМ'ВМ, де т являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, 0); та де В" та Є незалежно являють собою водень, (Сі-4алкіл, (С1-4)алкокси-(С2-4)далкіл, (Сз-в)уциклоалкіл, (С2- з)фторалкіл (особливо, 2,2,2-трифторетил), або -502-(С:-4)алкіл; або ВЕ"! та 2"е разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б--ленне насичене кільце, яке необов'язково містить один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце незаміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по кільцевому атому сірки; (особливо, така група -(СНг)т-МАМ'ВМг являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, -МН-5Ог-метил, -МН-50:2-етил, або (2,2,2-трифторетил)-аміно; або піролідин-1-іл); та -5-822, де 52 являє собою (Сі-4)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил), (Сз-в)уциклоалкіл (особливо, циклобутил), або 2-фторвініл;

Їде, якщо присутній, такий замісник К9, особливо, приєднаний у іншому мета-положенні відносно точки приєднання решти частини молекули, тобто, особливо, кільце А являє собою тіофен-2-іл, де Е" приєднаний у положенні 5 та КУ приєднаний у положенні 4, або тіофен-2-іл, де КВК" приєднаний у положенні 4 та КУ приєднаний у положенні 5; або тіазол-2-іл, де В" приєднаний у положенні 5 та КЗ приєднаний у положенні 4)|; або Аг являє собою 9- або 10-членний біциклічний гетероарил (особливо, індазоліл, бензоіїмідазоліл, індоліл, бензотриазоліл, бензооксазоліл, хіноксалініл, ізохінолініл, хінолініл, піролопіридиніл, або імідазопіридиніл); де зазначений 9- або 10-членний біциклічний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (Сч- 4далкілу (особливо, метилу); (Сі-)алкокси (особливо, метокси); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси); галогену; ціано; гідрокси, або - (Со-з)алкілен-СООНВе-, де Сг являє собою водень або (С.:-4далкіл (особливо, метил); (особливо, такий 9-10-ч-ленний біциклічний гетероарил являє собою 1Н-індазол-б-іл, 1-метил-1Н-індазол-б- іл, З-метил-1Н-індазол-б-іл, З-карбокси-1Н-індазол-б-іл, 1Н-бензоімідазол-5-іл, 2-метил-1Н- бензоіїмідазол-б-іл, 2-трифторметил-1Н-бензоімідазол-б-іл, 1Н-індол-б-іл, 1Н-індол-Б5-іл, 1- метил-1Н-індол-5-іл, 2-карбокси-1Н-індол-5-іл, 7-карбокси-1Н-індол-4-іл, 7-карбокси-1-метил-1 Н- індол-4-іл, 1Н-бензотриазол-5-іл, 2-метилбензооксазол-5-іл, 2-метилбензооксазол-б-іл, хіноксалін-б-іл, ізохінолін-7-іл, хінолін-б-іл, 1Н-індол-2-іл, 1Н-індол-З-іл, 1Н-індол-4-іл, 1Н- індазол-5-іл, 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-З-іл, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл, 1Н-піроло|2,3-б|піридин-

Б-іл, 1-метил-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл, імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл, З-метокси-1Н-індазол-б-іл, б-метокси-1Н-індазол-5-іл, 5-карбокси-1Н-індол-г-іл, б-карбокси-1Н-індол-г-іл, 5- (метоксикарбоніл)-1Н-індол-г2-іл, або 6-(метоксикарбоніл)-1 Н-індол-2-іл; переважно такий 9-10- членний біциклічний гетероарил являє собою 1Н-бензоімідазол-5-іл, 1Н-індол-б-іл, 1Н-індол-5- 10) іл, 1Н-індол-2-іл, 1Н-індазол-б-іл, 5-карбокси-1Н-індол-2-іл, б-карбокси-1Н-індол-2-іл, 5-

(метоксикарбоніл)-1Н-індол-2-іл або 6-(метоксикарбоніл)-1 Н-індол-2-іл); або Аг являє собою групу структури (Аг-П): ,/7 І (АІ-1), де кільце (В) являє собою неароматичне 5- або б-членне кільце, конденсоване з фенільною групою, де кільце (В) містить один або два гетероатоми, незалежно вибрані з азоту та кисню (особливо переважно така група (Аг-ІЇ) являє собою 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідро-1Н- індоліл, 2,3-дигідробензо|1 4|діоксиніл, 2,3-дигідро-1Н-індазоліл, 2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазоліл, 2,3-дигідробензої|ч|ізоксазоліл, 2,3-дигідроізоіндоліл, 2,3- дигідробензооксазоліл, 1,2,3,4-тетрагідрохіназолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, або 1,2,3,4- тетрагідрофталазиніл); де зазначене кільце (В) незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з оксо, (С:-в)далкілу (особливо, метилу, етилу, пропілу, бутилу, ізобутилу) та -(Со-з)алкілен-СООНВУЗ, де КОЗ являє собою водень або (Сі-з)алкіл (особливо, така група (Аг-ІЇЇ) являє собою 2,3-дигідробензофуран-5-іл, 2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл, 2,3-дигідробензо(|1,4|діоксин-б-іл, 3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-іл, 3-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індазол-б-іл, 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензої|д|імідазол-б-іл, 3-оксо-2,3-дигідробензої|д|ізоксазол-б- іл, 2-оксо-1,3-дигідроіндол-5-іл, 1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, З-метил-1-оксо-2,3- дигідроізоіїндол-б5-іл, З-етил-1-оксо-2,3-дигідроізоїндол-5-іл, З-пропіл-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-

Б-іл, З-ізобутил-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, 2-метил-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, 2-етил-1- оксо-2,3-дигідроізоїндол-б5-іл, 1-оксо-2-пропіл-2,3-дигідроізоїндол-б-іл, 2-ізобутил-1-оксо-2,3- дигідроізоіндол-5-іл, 2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл, З-метил-2-оксо-2,3- дигідробензооксазол-б-їіл, 1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індазол-б-їіл, 2-метил-3-оксо-2,3- дигідро-1Н-індазол-б-іл, 1-(карбоксиметил)-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-іл, 2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-б-іл, 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-іл, 1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-б-іл, або 1,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофталазин-б-іл; переважно така група (Ат-П) являє собою 2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл, З-метил-2-оксо-2,3- дигідробензооксазол-б-їіл, 1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-їіл, 2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-б-іл, 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-іл або 1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-б6-іл). 10) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), де Аг! являє собою фенільну групу структури (Аг-ІМ): р

Со й В (АК), де

Ве являє собою: гідрокси; -бсОоон; -бО-Снь-см; -6бО-(С:-4)алкокси (особливо, -СО-О-етил); -бО-МН-502-8ЗЗ, де КЗЗ являє собою (Сі-4алкіл, (Сз-)циклоалкіл; (Сз-вє)циклоалкіл-(Сч- з)алкіл; (Сі-з)фторалкіл, феніл, або -МН»е (особливо, ВЗ являє собою (С.-4)алкіл або циклопропіл, зокрема метил, ізопропіл або циклопропіл); -Х-Сно-СоООН, де Х' являє собою О, або МН (особливо, -0О-СНо-СООН, або -МН-СНе-

СООН); гідрокси-(С:-3)алкіл (особливо, гідроксиметил); -СО-МАМЗАМ, де БМЗ та ВМ незалежно являють собою водень, (С:-4далкіл, гідрокси-(С2- 4залкіл, (Сі1-з)алкокси-(С2-4)далкіл, диметиламіно-(Сг-4)алкіл, (Сі-)алкокси, або гідрокси-(С»2- 4)далкокси (де переважно щонайменше один з В"З та Б/Я являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -СО-МАМЗВАМ є -С20О-МН»г, -СО-МН(СНз), -СО-МН(СеНв5),. -СО-МН-О- метил, -СО-МН-О-етил, -СО-МН-О-ізопропіл, -50-МН-С2нНА-ОН, -С2О-МН-О-С2нНА-ОН, -СО-МН-

бСгнА-осСН»з, -СО-МН-С2На-М(СНЗ)»); -МН-СО-МАМ5АМЄ, де В5 та ВМ незалежно являють собою водень або (С.-4)алкіл (особливо, така група являє собою -МН-СО-МН», -МН-СО-МН-С2Нв5); -5О2-В2", де ВУ! являє собою гідрокси, (С:-4)алкіл (особливо, метил), або -МА"М"В"8, де В" та

ВВ незалежно являють собою водень або (С.-з)алкіл (особливо, така група являє собою -502-

СНз, -502-МН»е, -502-ОН, -502-МН-СН5);

Б-оксо-4,5-дигідро-І(1,2,4|оксадіазол-З-іл; тетразоліл (особливо, 1Н-тетразол-5-іл); або 5- або б-членний гетероарил, вибраний з оксазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, піридинілу, піримідинілу, піридазинілу або піразинілу; де зазначений 5- або б-членний гетероарил незаміщений, або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно вибирають з (С.-з)алкілу (особливо, метилу), (Сі-з)алкокси (особливо, метокси), -СООН, тгідрокси, фтору, 2-аміно-2-оксоетилу, 2- карбоксиетилу, або -МАМУДМо, де ВМ9 та В/то незалежно являють собою водень або (С.-з)алкіл (особливо, аміно, диметиламіно);

А" являє собою водень; (Сі-в)далкіл (особливо, метил, етил, пропіл, ізобутил, 1-метилпропан-і-іл, трет-бутил, 3- метилбутил); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси); (С1-з)фторалкіл (особливо, трифторметил); (С1-з)фторалкокси (особливо, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси); галоген (особливо, хлор або фтор); (Сз-в)уциклоалкіл (особливо, циклопропіл); (Сз-в)уциклоалкілокси (особливо, циклобутилокси, циклопентилокси); гідрокси; -(СНг)т-МАМ'ВМ, де т являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, 0); та де В" та Є незалежно являють собою водень, (Сі-з)алкіл (особливо, метил, етил), або (Сг2-з)фторалкіл (особливо, 2,2,2-трифторетил); або БМ та ВМ2 разом з азотом, до якого вони приєднані,

З0 утворюють піролідинільне кільце (особливо, така група -(СНг)1-МАМ'ВМе являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, або (2,2,2-трифторетил)-аміно; або піролідин-1-іл); або -5-822, де ІВ22 являє собою (Сі-4)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил), або (Сз-в)уциклоалкіл (особливо, циклобутил); та КК"? являє собою водень; або (Сі-в)алкіл (особливо, метил, етил); (Сі-з)алкокси (особливо, метокси, етокси); або галоген (особливо, хлор або фтор); або Аг' являє собою 5-членну гетероарильну групу структури (Аг-м):

Аг -» ,/7 (Аг-М), де у (Аг-М) кільці А являє собою тіофенільне або тіазолільне кільце (особливо, тіофен-2-іл, або тіазол-2-іл); (де цілком зрозуміло, що у (Аг-М) замісник ВА" приєднаний у мета-положенні відносно точки приєднання решти частини молекули, особливо у випадку, якщо кільце А являє собою тіофен-2- іл, у положенні 5 такого тіофен-2-ілу), де ВА! являє собою -ЧсОон; тетразоліл (особливо, 1Н-тетразол-5-іл); -6бО-(С:-4)алкокси (особливо, -СО-О-етил); -бО-МН-502-8ЗЗ, де КЗЗ являє собою (Сі-4алкіл, (Сз-)циклоалкіл; (Сз-вє)циклоалкіл-(Сч- з)алкіл; (Сі-з)фторалкіл, феніл, або -МНе (особливо, КЗЗ являє собою (С: -4)алкіл або циклопропіл, зокрема метил, ізопропіл або циклопропіл); -Х'-СН-СООН, де Х' являє собою О, або МН (особливо, -О-СН»-СООН, або -МН-СНе-

СООН); або -СО-МАМЗАМ, де БМЗ та ВМ незалежно являють собою водень, (С:-4далкіл, гідрокси-(С2-

4)алкіл, або (С:-з)алкокси-(Сг-4.)алкіл; (де переважно щонайменше один з К"З та КЕ" являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -СО-МІА"ЗАМ є -2О-МН(СНвз), -СО-МН(СеНв5), -

СОо-МН-С2нА-ОН, -СО-МН-С2НА-ОСН 5); та 272 являє собою водень; (Сі-в)алкіл (особливо, метил, етил); (С1-4)алкокси (особливо, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси); (С1-з)фторалкіл (особливо, трифторметил); галоген (особливо, фтор або хлор); або гідрокси; або Аг! являє собою 9- або 10-ч-ленний біциклічний гетероарил, вибраний з 1Н-індол-5-ілу, 1Н-індол-4-ілу, 1Н-індол-б-ілу, індазол-б-ілу, 1Н-бензоімідазол-5-ілу, 1Н-бензотриазол-5-ілу, хіноксалін-б-ілу, ізохінолін-7-ілу, та хінолін-б-іла; де зазначений 9- або 10-членний біциклічний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С1-4)алкілу (особливо, метилу) або -СООН (особливо, такий гетероарил являє собою 1Н-індазол-б-іл, 1-метил-1 Н-індазол-б-іл, З-карбокси-1Н-індазол-б-іл, 1Н-бензоімідазол-5- іл, 2-метил-1Н-бензоімідазол-5-іл, 1Н-індол-5-іл, 1-метил-1Н-індол-5-іл, 7-карбокси-1 Н-індол-4- іл, 1ІН-бензотриазол-5-іл, хіноксалін-б-іл, ізохінолін-7-іл або хінолін-б6-іл); або Аг' являє собою групу структури (Аг-П1): ,/7 І (АІ-1), де кільце (В) являє собою неароматичне 5--ленне кільце, конденсоване з фенільною групою, де кільце (В) містить один або два кільцеві атоми азоту; де зазначене кільце (В) незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з оксо та (С:-в)алкілу (особливо, метилу, етилу, пропілу, бутилу, ізобутилу) (особливо, така група (Аг-

І) являє собою 2,3-дигідро-1Н-індол-б5-іл, З3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-іл, 2-оксо-1,3- дигідроіндол-б-іл, 1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, З-метил-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-б-іл, 3- етил-1-оксо-2,3-дигідроізоїндол-б5-іл, З-пропіл-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, З3-ізобутил-1-оксо- 2,3-дигідроізоіндол-5-іл, 2-метил-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, 2-етил-1-оксо-2,3- дигідроізоіїіндол-5-іл, 1-оксо-2-пропіл-2,3-дигідроізоіїндол-Б-іл). 11) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), де Аг являє собою фенільну групу структури (Аг-ІМ):

Ге

СС й В АГ), де

Ве являє собою: (Сл-в)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, де зазначений (С4-)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, незаміщений або монозаміщений фтором, гідрокси або метокси (особливо, 3-фтороксетан-3-іл, З-гідроксиоксетан-3-іл, З3-метоксиоксетан-З-іл); гідрокси; -Х!-СО-ВУ!, де

Х' являє собою прямий зв'язок, (Сі-з3)алкілен (особливо, -СНе-, -СНе2-СНе-), -О-(Сі-з)алкілен-" (особливо, -0-СНе-", -0О-СН(СНз)-7, -0-СН»-СНе-7), -МН-(Сз-з)алкілен-" (особливо, -МН-СНе-", -МН-

СНн(СНз)-, -5-СН2-7, -СЕ»-, -СН-СН-, -СНЕСН-, -МН-СО-" -00-, або (Сз.-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СО-В2! групи; та

ВО! являє собою -ОН; -0-(С.:-4)алкіл (особливо, етокси, метокси); -МН-5О2-ЯЗЗ, де БЗЗ являє собою (Сі-4)алкіл, (Сз-є)циклоалкіл, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-в)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-в)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (С1-з)фторалкіл, феніл, або -МН»5; -0-Сно-СО-8О», де КО: являє собою гідрокси, або (С:-4)алкокси, або -М((Сч-4)алкіліг; -0-СнНг-0-СО-В2», де 5 являє собою (С.-4)алкіл або (С. -4)алкокси; або -0-Сно-СнНо-М(Сі-4)алкілі|» (особливо, -0-СНа-СНо-М(СнН)г); (5-метил-2-оксо-П1,З|діоксол-4-іл)-метилокси-;

Їде, зокрема, така група -Х'-СО-ВО! являє собою -СООН, -СО-0О-СеН5, -0-СНо-СООН, -МН-

СнН.-СООН, -СО-МН-502-СНз, -СО-МН-5О2-С(СНз)г, -СО-МН-5О2-циклопропіл, -СО-МН-5ЗО»- феніл, -СО-0О-СНз, -СО-МН-5О»2-етил, -СО-МН-5О2-МН»г, -СО-0-СНо-СООН, -СО-0-СНо-СНе-

М(СНЗз)2, -2СО-0О-СН»-СО-М(СНз)г, -СО-0О-СН»-О-СО-О-етил, -6О-0-СНо-О-СО-пропіл, (5-метил-2- оксо-П,З|діоксол-4-ілу-метил-О-СО-, -СН»-СООН, -СН»-СО-О-етил, -«СН»-СНо-СООН, -СЕ2-СООН, -СН-СН-СООН, -СНЕСН-СО-О-етил, -МН-СО-СООН, -СО-СООН, -О-СН»-СНо--СООН, -0-

Ссн(Снз)-СООН, -МН-СН(СНзі)-СООН, -МН-СН»-СО-0О-СНз, -СОО-феніл, 1-карбоксициклопропан- 1-іл, 1-карбокси-циклопентан- 1-ілі; -СО-Н; /й

ТОМ»; 2-гідрокси-3,4-діоксоциклобут-1-еніл; -МВ'ВМ, де

В"! незалежно являє собою водень або (С.-4)алкіл, та Е"2 незалежно являє собою -СО-Н, -

СО-(Сі-з)алкіл, або -СО-(С1-з3)алкілен-ОН; (особливо, така група -(СНг)п-МАМ'ВМ являє собою-МН-СО-Н, -М(С2Н5ь)-СО-Н, -МН-СО-

Се2Н5, -МН-СО-СНо-СН2-ОН, або -МН-СО-0О-СНз); -СбО-МАМЗАМ, де ВЗ та Вл незалежно являють собою водень, (Сі-4далкіл, гідрокси-(Со2- 4)алкіл, (Сі-з)алкокси-(С2-4)алкіл, або гідрокси (де переважно щонайменше один з Б"З та ВМ являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -«СО-МАМЗАМ є -С2О-МН», -СО-

МН(СНз), -СО-МН(СегН5), -СО-МН-С2нНА-ОН, -С20О-МН-С2НА-ОСН:, або -С020О-М(СНз)», -СО-МН- ізопропіл, або -СО-МН-ОН); -МН-СО-МАМ5АМЄ, де В5 та ВМ незалежно являють собою водень або (С.-4)алкіл (особливо, така група являє собою -МН-СО-МН», -МН-СО-МН-С2Нв5);

Б-оксо-4,5-дигідро-(1,2,4оксадіазол-З3-іл (охоплюючи його таутомерну форму 5-гідрокси-

П1,2,4оксадіазол-3-іл), або 3-оксо-2,3-дигідро-(1,2,4оксадіазол-5-іл (охоплюючи його таутомерну форму 3-гідрокси-|1,2,4|оксадіазол-5-іл);

НЕТ, де НЕТ являє собою 5- або 6б--ленний гетероарил (особливо, 5-ч-ленний гетероарил, вибраний з оксазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, та тетразолілу; або б-членний гетероарил, вибраний з піридинілу, піримідинілу, піридазинілу та піразинілу) де зазначений 5- або б-членний гетероарил незаміщений, або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно вибирають з (С- 4)алкілу (особливо, метилу), (С:-4)далкокси (особливо, метокси), -СООН, гідрокси, фтору, 2-аміно- 2-оксоетилу, 2-карбоксиетилу, (Сз-5)циклоалкілу (особливо, циклопропілу), або -МАМУАМО, де КМ та ВМО незалежно являють собою водень або (С:-з)алкіл (особливо, аміно, метиламіно, диметиламіно) (особливо, замісники незалежно вибирають з (С.-з)алкілу (особливо, метилу), та гідрокси); (зокрема, така група НЕТ являє собою 1Н-тетразол-5-іл, 1Н-піразол-1-іл, 1Н-піразол-

З-іл, З-метилпіразол-1-іл, 1-метил-1 Н-піразол-З-іл, 5-метил-1 Н-піразол-З-іл, З3,5-диметилпіразол- 1-іл, 4-карбокси-1Н-піразол-3-іл, 1Н-імідазол-2-іл, 1Н-імідазол-4-іл, З-метил-ЗН-імідазол-4-іл, 2- метил-1Н-імідазол-4-іл, 1,5-диметил-1 Н-імідазол-2-іл, І1,2,оксадіазол-5-іл, 5-метил-

П1,2,4оксадіазол-З3-іл, З-метил-|1,2,4|оксадіазол-б5-іл, 5-метил-(1,3,оксадіазол-г-іл, ізотіазол-5- іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, 4-метилтіазол-2-іл, 2-метилтіазол-4-іл, 2-аміно-5-метилтіазол-4-іл, 4,5- диметилтіазол-2-іл, 4-карбокситіазол-2-іл, 2-карбокситіазол-4-іл, 2-гідрокситіазол-4-іл, 2-аміно-2- оксоетил)тіазол-4-іл, ізоксазол-З-іл, ізоксазол-5-іл, З-аміноіїзоксазол-5-іл, З-гідроксиізоксазол-5- іл, З-метилізоксазол-5-іл, 4-метилізоксазол-5-іл, 4-карбокси-3-метилізоксазол-5-іл, оксазол-5-іл, 2-амінооксазол-5-іл, 2-метилоксазол-5-іл, 2-(2-карбоксиетил)-оксазол-5-іл, 2-(2-карбоксиетил)-4- метилоксазол-5-іл, 5-аміно-(1,3,4|гіадіазол-2-іл, 5-метиламіно-(1,3,4гіадіазол-г-іл, а4н-

П,2,4)гриазол-З-іл, 1Н-/1,2,4)триазол-і-іл, 2-метил-2Н-0П1,2,4)Ігриазол-З-іл, піридин-2-іл, 4- фторпіридин-2г-іл, піримідин-2-іл, 5-фторпіримідин-2-іл, 5-метоксипіримідин-2-іл, А- метоксипіримідин-2-іл, б-метоксипіримідин-4-іл, б-диметиламіно-піримідин-4-іл, піразин-2-іл, 6- метоксипіразин-2-іл, б-метоксипіридазин-З-іл, піразол-1-ілметил, 1Н-імідазол-4-іл, /ЗН-

П,2,3)гриазол-4-іл, 5-метил-1 Н-імідазол-4-іл, 1,2-диметил-1Н-імідазол-4-іл, 1,5-диметил-1Н- імідазол-4-іл, 2,5-диметил-1 Н-імідазол-4-іл, 2-циклопропіл-1 Н-імідазол-4-іл, 2-циклопропіл-1-

метил-1Н-імідазол-4-іл, оксазол-2-іл, 4,5-диметилоксазол-2-іл, або піридин-2-іл; особливо НЕТ являє собою 1Н-тетразол-5-іл, З-гідроксиізоксазол-5-іл, 1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-1Н-імідазол-4- іл, 2,5-диметил-1 Н-імідазол-4-іл);

А" являє собою (Сі-в)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси); (С1-з)фторалкіл (особливо, трифторметил); (С1-з)фторалкокси (особливо, 2,2,2-трифторетокси); галоген (особливо, фтор або хлор); (Сз-в)уциклоалкіл (особливо, циклопропіл); (Сз-в)уциклоалкілокси (особливо, циклобутилокси, циклопентилокси); -МААМг, де ВМ! та ВМ2 незалежно являють собою водень, (С.-4)алкіл, або (Сз-є)циклоалкіл; (особливо, така група -МА"'ВМе являє собою аміно, метиламіно, етиламіно або пропіламіно); або -5-852, де 22 являє собою (Сі-4)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил), (Сз-в)уциклоалкіл (особливо, циклобутил), або 2-фторвініл; та

В": являє собою водень, фтор, або хлор; або РР являє собою водень;

А" являє собою 1Н-піразол-1-іл; або -Х'СООН, де Х' являє собою прямий зв'язок, (С- з)алкілен (особливо, -СНе-, -СНо-СНе-), або -О-(С1-з)алкілен-" (особливо, -0-СНе-"7, -0-СНеа-СНе-"), де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СООН групи Іде, зокрема, така група -Х'-

СООН являє собою -СООН, -«СН»-СООН, -СН»-СНг-СООН, -0-СНо-СНг-СООНІ; та К"2 являє собою водень, (С:1-4)далкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси); або -5- (Сі-4)алкіл (особливо, -5-метил, -5-етил, -5-н-пропіл); або Аг являє собою 5-членну гетероарильну групу структури (Аг-ІЇ): р

Дер я ,7 (Аг-І), де у (Аг-ІЇ) кільце А являє собою тіофенільне або тіазолільне кільце (де цілком зрозуміло, що у (Аг-ІЇ) замісник Е" приєднаний в мета-положенні відносно точки приєднання решти частини молекули) (особливо, кільце А являє собою тіофен-2-іл, де Е" приєднаний у положенні 5, або тіофен-2-іл, де В" приєднаний у положенні 4; або тіазол-2-іл, де Е" приєднаний у положенні 5); де

В" являє собою

З-гідроксиоксетан-З-іл; гідрокси; 2,2,2-трифтор-1,1-дигідроксиетил; -Х!-бО-ВО!, де

Х' являє собою прямий зв'язок, (Сі-з3)алкілен (особливо, -СНе-, -СНе2-СНе-), -О-(Сі-з)алкілен-" (особливо, -0-СНе-", -0О-СН(СНз)-7, -0-СН»-СНе-7), -МН-(Сз-з)алкілен-" (особливо, -МН-СНе-", -МН-

СНн(СНз)-, -5-СН2-7, -СЕ»-, -СН-СН-, -СНЕСН-, -МН-СО-" -00-, або (Сз.-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СО-В-! групи; та

ВО! являє собою: -ОН; -0-(С.:-4)алкіл (особливо, етокси, метокси); -МН-5О2-НЯЗ, де КЗЗ являє собою (Сі-4)алкіл, (Сз-є)циклоалкіл, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-в)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (С1-з)фторалкіл, феніл, або -МН»5; -О-феніл; -0-Сно-СО-Во», де ВО" являє собою гідрокси, або (Сі-4)далкокси, або -М((С:-4)алкіліг; -0-СнНг-0-СО-В2», де 5 являє собою (С.-4)алкіл або (С. -4)алкокси; або -0-Сно-СнНо-М(Сі-4)алкілі|» (особливо, -0-СНа-СНо-М(СнН)г); (5-метил-2-оксо-П1,З|діоксол-4-іл)-метилокси-;

Їде зокрема, така група -Х'-СО-ВО! являє собою -СООН, -СО-О-СеН5, -0-СНо-СООН, -МН-

СнН.-СООН, -СО-МН-502-СНз, -СО-МН-5О2-С(СНз)г, -СО-МН-5О2-циклопропіл, -СО-МН-5ЗО»- феніл, -СО-0-СНз, -СО-МН-5О»-етил, -00О-МН-502-МНг, -С0О-0-СН--СООН, -С0О-0-СНо-СНе-

М(СНз)», -СО-0О-СН»-СО-М(СНз)», -2С0О-0О-СН»-0О-СО-О-етил, -2СО-0-СН2-О-СО-пропіл, (5-метил-2- оксо-П,З|діоксол-4-іл)у-метил-0О-С2О-, -«СН»-СООН, -СН»-СО-О-етил, -«СН»-СНо-СООН, -СЕ2-СООН,

-ЯбнН-СнН-СООН, -СНЕСН-СО-О-етил, -МН-СО-СООН, -СО-СООН, -0О-СН»-СН.-СООН, -0-

Ссн(Снз)-СООН, -МН-СН(СНзі)-СООН, -МН-СН»-СО-0О-СНз, -СОО-феніл, 1-карбоксициклопропан- 1-іл, 1-карбоксициклопентан-1-ілі; -бо-сСне-он; -СО-Н; м

Хв, . гідрокси-(С:-4)алкіл (особливо, гідроксиметил, 1-гідроксиетил); -МВУВМ, де

ВА" та 22 незалежно являють собою водень, (С:-4далкіл, або (Сз-є)уциклоалкіл (де переважно щонайменше один з ВЕ"! та "2 являє собою водень); або В"! незалежно являє собою водень або (Сз-4)алкіл, та В"2 незалежно являє собою -СО-

Н,-СО-(С.і-з)алкіл, або -СО-(С.1-з3)алкілен-ОН; (особливо, така група -МА"'В"ег являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, або -МН-СО-Н, -М(С2Н5ь)-СО-Н, -МН-СО-СеНв, -МН-СО-СНо-СН2-ОН, або -МН-СО-О-СН5); -СО-МАМЗАМ, де БМЗ та ВМ незалежно являють собою водень, (С:-4далкіл, гідрокси-(С2- 4алкіл, (С:і-з)алкокси-(С2-4)алкіл, диметиламіно-(С2-4)алкіл, (Сі-4)алкокси, гідрокси-(Сг2-)алкокси, бензилокси, або гідрокси (де переважно щонайменше один з В"З та ВЛ являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -СО-МАМЗАМ є -20О-МНег, -СО-МН(СнНз), -СО-МН(СеНв5), -

СО-МН-О-метил, -С2О-МН-О-етил, -СО-МН-О-ізопропіл, -С2О-МН-С2На-ОН, -СО-МН-С2На-ОСН», -60-МН-О-С2нНА-ОН, / -С2О-МН-С2На-М(СНз)г, -СО-МН-О-бензил, або -СО-М(СНз)», -СО-МН- ізопропіл, або -СО-МН-ОН); -МН-СО-МАМ5ДАЄ, де в/5 та ВЛ незалежно являють собою водень або (Сч-4)алкіл (особливо, така група являє собою -МН-СО-МН», -МН-СО-МН-С2Нв5);

Б-оксо-4,5-дигідро-(1,2,4оксадіазол-З3-іл (охоплюючи його таутомерну форму 5-гідрокси-

П1,2,4оксадіазол-3-іл), або 3-оксо-2,3-дигідро-(1,2,4оксадіазол-5-іл (охоплюючи його таутомерну форму 3-гідрокси-(1,2,4|оксадіазол-5-іл); або

НЕТ, де НЕТ являє собою 5- або 6б--ленний гетероарил (особливо, 5-ч-ленний гетероарил, вибраний з оксазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, та тетразолілу; або б-членний гетероарил, вибраний з піридинілу, піримідинілу, піридазинілу, та піразинілу, особливо тетразолілу, імідазолоилу, або ізоксазолілу), де зазначений 5- або б-членний гетероарил незаміщений, або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно вибирають з (Сі-)алкілу (особливо, метилу), (Сч1- 4далкокси (особливо, метокси), -СООН, гідрокси, фтору, 2-аміно-2-оксоетилу, 2-карбоксиетилу, (Сз-5)циклоалкілу (особливо, циклопропілу), або -МАМУДМО, де ВМ9 та В/о незалежно являють собою водень або (Сз-з)алкіл (особливо, аміно, диметиламіно) (особливо, замісники незалежно вибирають з (Сі-з)алкілу (особливо, метилу), та гідрокси); (зокрема, така група НЕТ являє собою 1Н-тетразол-5-іл, З-гідроксиізоксазол-5-іл, 1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-1Н-імідазол-4-іл, або 2,5- диметил-1Н-імідазол-4-іл; особливо 1Н-тетразол-5-іл, або 3-гідроксиізоксазол-5-іл); та (29); являє собою один необов'язковий замісник (тобто п являє собою ціле число 0, або 1), незалежно вибраний з (Сі-вб)далкілу (особливо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, 1- метилпропан-1-ілу, трет-бутилу, З-метилбутилу); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси); галогену (особливо, фтору або хлору); (Сз-в)уциклоалкілу (особливо, циклопропілу); (Сз-в)уциклоалкілокси (особливо, циклобутилокси, циклопентилокси); гідрокси; піридинілу; та -МААМг, де ВМ! та ВМ2 незалежно являють собою водень, (С.-4)алкіл, або (Сз-є)циклоалкіл; (особливо, така група -МА"'В"Мег являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно);

Їде, якщо присутній, такий замісник К9, особливо, приєднаний у іншому мета-положенні відносно точки приєднання решти частини молекули, тобто, особливо, кільце А являє собою тіофен-2-іл, де Е" приєднаний у положенні 5 та КУ приєднаний у положенні 4, або тіофен-2-іл, де КВК" приєднаний у положенні 4 та КУ приєднаний у положенні 5; або тіазол-2-іл, де В" приєднаний у положенні 5 та КЗ приєднаний у положенні 4)|;

або Аг являє собою 9- або 10-членний біциклічний гетероарил (особливо, індазоліл, бензоіїмідазоліл, індоліл, бензотриазоліл, бензооксазоліл, хіноксалініл, ізохінолініл, хінолініл, піролопіридиніл, або імідазопіридиніл); де зазначений 9- або 10-членний біциклічний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С--

Б 4)алкілу (особливо, метилу); (С:і-4)алкокси (особливо, метокси); (С1-з3)фторалкілу (особливо, трифторметилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси); галогену; ціано; гідрокси, або - (Со-з)алкілен-СООВУ-, де ВО? являє собою водень або (С:.4алкіл (особливо, метил); (особливо, такий 9-10-ч-ленний біциклічний гетероарил являє собою 1Н-індазол-б-іл, 1-метил-1Н-індазол-б- іл, З-метил-1Н-індазол-б-іл, З-карбокси-1Н-індазол-б-іл, 1Н-бензоімідазол-5-іл, 2-метил-1Н- бензоіїмідазол-б-іл, 2-трифторметил-1Н-бензоімідазол-б-іл, 1Н-індол-б-іл, 1Н-індол-Б5-іл, 1- метил-1Н-індол-5-іл, 2-карбокси-1Н-індол-5-іл, 7-карбокси-1Н-індол-4-іл, 7-карбокси-1-метил-1 Н- індол-4-іл, 1Н-бензотриазол-5-іл, 2-метилбензооксазол-5-іл, 2-метилбензооксазол-б-іл, хіноксалін-б-іл, ізохінолін-7-іл, хінолін-б-іл, 1Н-індол-2-іл, 1Н-індол-З-іл, 1Н-індол-4-іл, 1Н- індазол-5-іл, 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-З-іл, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл, 1Н-піроло|2,3-б|піридин-

Б-іл, 1-метил-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл, імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл, З-метокси-1Н-індазол-б-іл, б-метокси-1Н-індазол-5-іл, 5-карбокси-1Н-індол-г-іл, б-карбокси-1Н-індол-г-іл, 5- (метоксикарбоніл)-1Н-індол-г2-іл, або 6-(метоксикарбоніл)-1 Н-індол-2-іл; переважно такий 9-10- членний біциклічний гетероарил являє собою 1Н-бензоімідазол-5-іл, 1Н-індол-б-іл, 1Н-індол-5- іл, 1Н-індол-2-іл, 1Н-індазол-б-іл, 5-карбокси-1Н-індол-2-іл, б-карбокси-1Н-індол-2-іл, 5- (метоксикарбоніл)-1Н-індол-2-іл, або 6-(метоксикарбоніл)-1 Н-індол-2-іл); або Аг являє собою групу структури (Аг-П): ,7 ; (АІ-1), де кільце (В) являє собою неароматичне 5- або б-членне кільце, конденсоване з фенільною групою, де кільце (В) містить один або два гетероатоми, незалежно вибрані з азоту та кисню (особливо переважно така група (Аг-ІІЇ) являє собою 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідро-1 Н- індоліл, 2,3-дигідробензо|1 4|діоксиніл, 2,3-дигідро-1Н-індазоліл, 2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазоліл, 2,3-дигідробензої|ч|ізоксазоліл, 2,3-дигідроізоіндоліл, 2,3- дигідробензооксазоліл, 1,2,3,4-тетрагідрохіназолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, або 1,2,3,4- тетрагідрофталазиніл); де зазначене кільце (В) незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з оксо, (С:-в)далкілу (особливо, метилу, етилу, пропілу, бутилу, ізобутилу) та -(Со-з)алкілен-СООНВУЗ, де КОЗ являє собою водень або (Сі-з)алкіл (особливо, така група (Аг-ІЇЇ) являє собою 2,3-дигідробензофуран-5-іл, 2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл, 2,3-дигідробензо(|1,4|діоксин-б-іл, 3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-іл, 3-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індазол-б-іл, 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензої|д|імідазол-б-іл, 3-оксо-2,3-дигідробензої|д|ізоксазол-б- іл, 2-оксо-1,3-дигідроіндол-5-іл, 1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, З-метил-1-оксо-2,3- дигідроізоіїндол-5-іл, З-етил-1-оксо-2,3-дигідроізоїндол-5-іл, З-пропіл-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-

Б-іл, З-ізобутил-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, 2-метил-1-оксо-2,3-дигідроізоіндол-5-іл, 2-етил-1- оксо-2,3-дигідроізоїндол-б5-іл, 1-оксо-2-пропіл-2,3-дигідроізоїндол-б-іл, 2-ізобутил-1-оксо-2,3- дигідроізоіндол-5-іл, 2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл, З-метил-2-оксо-2,3- дигідробензооксазол-б-їіл, 1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індазол-б-їіл, 2-метил-3-оксо-2,3- дигідро-1Н-індазол-б-іл, 1-(карбоксиметил)-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-іл, 2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-б-іл, 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-іл, 1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-б-іл або 1,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофталазин-б-іл; переважно така група (Аг-П) являє собою 2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл, З-метил-2-оксо-2,3- дигідробензооксазол-б-їіл, 1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-їіл, 2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-б-іл, 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-іл або 1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-б6-іл). 12) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), де

Аг являє собою фенільну групу, вибрану з:

«М. "М, М я г- НМ СМ НМ Мо нм З

О сОоонНМ 0 сон соонОо У-М НМ О00-М -

З оо

МН -

Кк Х м ди рі в сросон

МУ МН ММ о ун; ом вм Б ово

Й Й и /й /й ' та сон ' ; або ох в Н

Су су т та ; або с)

М-О

Ї Я-о

С "М

Н

-7 ; або 9) о7 -МН МН МН М о У І 0-- І; ГГ;

М М М М

/ он

М М, -то Мо с су су І -о

М М о) М й (ОЇ н в) он

І Мн Ї м он Ч (о) ) он 10-7 й й 7 9) -о о З-тео о то о тре о с с он Се» су рій в; рія -7 Е 7

Ясчитто ото о о о о)

Со Со он он он - Е - со - - Е но Х г) іш о 00-78 оо тв о в о а С Щ с Щ с Щі є)

А

Ето о 0 то -о Езс. у о

Со сту АД, Ду и и 0 о ОН та -- . або Аг являє собою тіофенільну групу, вибрану з: 0-х од ЧИХ 0-Х ше СЕЗ

ГУ соон СУ соон У соон СУ. ссон У сосн 7 5 р 5 ри 5 ра 5 ри 5

С н (ГУ соон ГУ соон У "и ма: И78 сота 77079 МАМ. або

ШЕ: ША ш; ША: о о о о

Н, Н Н Н / М-во ЛІ М-во лих М-во / х М-- 5778 000-778 Ге) 57078 (в) 57078 (8, (8; (в, та (в; ; або с)

ЕЗС о "о Е Со і Йон но он он о 8 и ои8 ото

Д

- - ( осо в) ен в) ен (о; Ше о й т8 И7т8 Из (в) - - - 5 Од у р м б - нМ-850 нм-8-50 НМ-8-0 нМ-8-50 и бо пи Ше и о пи: - - -к - о оо О н о н

МН» У-н М. 2 М

І - | У-мн ГУК І-ї ит МОН 8 ВМО тав ММ,

Зв або Аг являє собою тіазолільну групу, вибрану з: -- рать ХХ о он о он ро он" 9 он он он ку жтуто куль ку М (в) (в)

Хв У в ха 9 ох Хе , / , , / та , ; або Аг являє собою 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, вибраний з а)

Н

М

ЖИ

7 ; або

Б) он о рт Н

Нм -- оно НМ о Же Нм ре о Х и, Й / Ма не ШИ;

Н та -7 М : або Аг' являє собою групу, вибрану з: а)

Н (9)

М

АН

-7 "7 М

Н ; або

Б) (в)

МН Н о Н

С се ою Дю су - м" о -- Моє М -о -7 МН М У 7 Ге) та о. 13) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), де

Аг являє собою фенільну групу, вибрану з: «М, М, »М /- НМ "М НМ Що НМ

О соонНМ 0 сооН сооно м НМ оО0-М -

З о : , ' ' , , , ' ' ' ' ' '

МН 7 де А МУ АМН АХ, АХ си

ММ М" МН ож: 2 ОМ си М.М щ й -ш 7 щі , 7 , , , ! . ' ' , ' 1

СОоОН й

Її, та ; або су Су м та-7 або с)

Мч-о

І! ї-о

М

Н

-7 ; або 9) он й о МН то Мч-о МН МН

Ї Й -о Що Г-- Ще

М М М М ге!

Н і) м-Х о в) о 0-78 о

І Мн су он он он Су ив оо А, о) то но су су су -7 -7 та -7 о ; або Аг являє собою тіофенільну групу, вибрану з:

У. сон Г9- г-

ГУ соон І соон Є осоон ГУ сооно ЛУ соон ри: рак: 75

И7т8 78 7

СІ Н

М.

У соон СУ. ссон ІМ ря: И78 ак: М. або шк; ше: ше: шк; (9) (9) у (в) (9)

Но, Н Н Н

ЛІ М-во Ли М-во Лх М-во ЛИХ М-- 5 о (9) 5 о (9) 5 о (9) 5 О або с)

ше о Мне Е ню-:-50 он г 2-ї ит в) ит (в)

Езб-, --к но ше шо ше о (о; Шо (є ен о он о он о / Мк

І ІЗ З 5 (З 5 5 ра: о 5 (є; ит ит .И7т5 М ш ше (в) оо

М- о У-н в'я | У-мн а ВИНІ Ос або Аг' являє собою тіазолільну групу, вибрану з: шт ре - о оно оон он/7о он 9 он он (є, о (в; (є)

Хв Хв о Хв Хв Хв Хв , , , / / та - ; або Аг являє собою 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, вибраний з а)

Н

М

/Фо; - ; або

Б) е) - он Р Н он М

Нм нм Нм О нм фі; (Ф) ш- ш- ЩО Й рій о Ж ри р рі

Н

Ів; ; не ШИ ф; н та -7 М ; або Аг' являє собою групу, вибрану з: в)

МН Н о фе йно Со оф Со -7 І. МФ) й7 М й М р МН Х (в) Х та

Н

М

Со р Ге) . 14) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 13), де (А")п являє собою: один, два або три необов'язкові замісники (тобто п являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3); де зазначені замісники приєднані до фенільного фрагменту індольного кільця; де зазначені замісники незалежно вибирають з (Сі-з)алкілу (особливо, метилу), (Сі-з)алкокси (особливо, метокси), галогену (особливо, фтору, хлору або брому), (Сі-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу), (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси), або ціано; або два К! разом утворюють групу -0О-СНе-О-, та Е", що залишився, якщо присутній, являє собою галоген (особливо, фтор або хлор); або (АК) являє собою: один замісник у положенні З індольного кільця, де зазначений замісник вибирають з

(Сі-з)алкілу (особливо, метилу), (Сі-з)залкокси (особливо, метокси), галогену (особливо, фтору, хлору, або брому), (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу), (С:і-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси), або ціано (особливо, такий замісник являє собою фтор); та, крім того, один або два необов'язкові замісники (тобто 0, 1, або 2 додаткові замісники), приєднані до фенільного фрагменту індольного кільця; де зазначені замісники незалежно вибирають з (Сі-з)алкілу (особливо, метилу), (Сі-з)алкокси (особливо, метокси), галогену (особливо, фтору, хлору, або брому), (Сі-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу), (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси), або ціано; або два К' разом утворюють групу -0-СН2-0О-, приєднану до фенільного фрагменту індольного кільця; та зазначений замісник у положенні З індольного фрагменту, якщо присутній, являє собою галоген (особливо, фтор або хлор); де слід розуміти, що індольне кільце до того ж заміщене замісником МК. 15) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 13), де група в'я в (Вп во х во р у -В2 і М і ш- М Кк В! х 5 х являє собою де

В: являє собою (С. -з)алкіл (особливо, метил), галоген (особливо, хлор), або ціано; та

В"З являє собою водень; та

ВУ, А», В" та КЕ!" незалежно являють собою наступні групи:

В" являє собою водень, (Сі-з)алкіл (особливо, метил, етил), (Сі-з)алкокси (особливо, метокси), галоген (особливо, бром, хлор, фтор), (С:і-з)фторалкіл (особливо, трифторметил), (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси), або ціано; (особливо, К'" являє собою метил, метокси, галоген або ціано);

В'» являє собою водень, (С:-з)алкіл (особливо, метил), (Сі-з)алкокси (особливо, метокси), галоген (особливо, хлор, фтор), (Сі-з)фторалкіл (особливо, трифторметил), (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси), або ціано; (особливо, КК"? являє собою водень, метил, хлор або фтор);

В'Є являє собою водень, (С.:-з)алкіл (особливо, метил), (С:-з)алкокси (особливо, метокси), галоген (особливо, фтор), (Сі-з)фторалкіл (особливо, трифторметил), (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси), або ціано; (особливо, К'5 являє собою водень, або фтор); та

В'" являє собою водень, (С:-з)алкіл (особливо, метил), (Сі-з)алкокси (особливо, метокси), галоген (особливо, хлор, фтор), (Сі-з)фторалкіл (особливо, трифторметил), (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси), або ціано; (особливо, К'" являє собою водень, хлор або фтор); де щонайменше один з К'", В"», В'Є та К!" являє собою водень; (та, переважно, щонайменше один з К"", В"», В'Є, та К"" відрізняється від водню; особливо, один з ЕК", Щ'Є та КК" відрізняється від водню); або "Я та К"» разом утворюють групу -0-СН2-0О-, В'Є являє собою водень та К'" являє собою водень або галоген (особливо, фтор або хлор); або

В: являє собою (С. -з)алкіл (особливо, метил), галоген (особливо, хлор), або ціано; та

В"З являє собою фтор; та

ВУ, А», В'Є, та Е"7 незалежно являють собою наступні групи:

В?" являє собою водень, (Сі-з)алкіл (особливо, метил, етил), (Сі-з)алкокси (особливо, метокси), галоген (особливо, бром, хлор, фтор), (С:і-з)фторалкіл (особливо, трифторметил), (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси), або ціано; (особливо, К'"" являє собою водень або метокси);

В'» являє собою водень, (С:-з)алкіл (особливо, метил), (Сі-з)алкокси (особливо, метокси), галоген (особливо, хлор, фтор), (Сі-з)фторалкіл (особливо, трифторметил), (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси), або ціано; (особливо, КЕ? являє собою водень);

В'Є являє собою водень, (С.:-з)алкіл (особливо, метил), (С:-з)алкокси (особливо, метокси), галоген (особливо, фтор), (Сі-з)фторалкіл (особливо, трифторметил), (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси), або ціано; (особливо, К'5 являє собою водень); та

В" являє собою водень, (С.:-з)алкіл (особливо, метил), (С:-з)алкокси (особливо, метокси), галоген (особливо, хлор, фтор), (Сі-з)фторалкіл (особливо, трифторметил), (С1-з)фторалкокси

(особливо, трифторметокси), або ціано; (особливо, К'"" являє собою водень або фтор); де щонайменше два з К"", А"», В'Є, та К"7 являють собою водень. 16) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 13), де група в'я в (В Во х во р 5-82 й Х М ш-- М, в'Є 17 х х являє собою К , де

В? являє собою метил, хлор, або ціано; та

ВЗ являє собою водень; та

В", В", ІД'Є, та К'7 незалежно являють собою наступні групи:

В'ї являє собою водень, метил, етил, метокси, бром, хлор, фтор, трифторметил, трифторметокси, або ціано (особливо, К'"" являє собою метил, метокси, галоген, або ціано);

В"? являє собою водень, метил, метокси, хлор, фтор (особливо, К"» являє собою водень, метил, хлор, або фтор);

В'Є являє собою водень, метокси, або фтор; (особливо, К'5 являє собою водень, або фтор); та

В'" являє собою водень, метил, метокси, хлор, фтор, або ціано; (особливо, В!" являє собою водень, хлор, або фтор); де щонайменше один з ЕК", В"», ДВ" та В"" являє собою водень; (та, переважно, щонайменше один з В", Щ"», ІД'Є та В" відрізняється від водню; особливо щонайменше один з К"", В'Є та КК" відрізняється від водню); або Я та КК» разом утворюють групу -0-СН2-О-, В'Є являє собою водень та К'" являє собою водень або галоген (особливо, фтор або хлор); або

В? являє собою (С. -з)алкіл (особливо, метил), галоген (особливо, хлор), або ціано; та

В"З являє собою фтор; та

ВУ, А», В'Є, та Е"7 незалежно являють собою наступні групи:

В" являє собою водень, метил, етил, метокси, бром, хлор, фтор, трифторметил, трифторметокси, або ціано (особливо, В" являє собою водень або метокси);

В"» являє собою водень, метил, метокси, хлор, фтор (особливо, КЕ": являє собою водень);

В'Є являє собою водень, метокси або фтор; (особливо, КЗ являє собою водень); та

В'" являє собою водень, метил, метокси, хлор, фтор або ціано; (особливо, К'" являє собою водень або фтор); де щонайменше два з К"", А"», В'Є, та К"7 являють собою водень. 17) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 13), де група в'я в ("да в 5-й ра 5-2 й Х і М - М І: и У х являє собою К ; де

В? являє собою метил, хлор, або ціано; та

В"З являє собою водень; та

В"" являє собою водень; В" являє собою водень, хлор або фтор; КЗ являє собою водень, фтор, хлор або метокси; та КК"? являє собою водень, метил, хлор, фтор або метокси; де переважно щонайменше один з К"», ІВ'Є, та К"7 відрізняється від водню; особливо К'є та/або КК" відрізняється(-ються) від водню; або МК" являє собою метил, К"" являє собою водень, хлор або фтор; К'Є являє собою водень, хлор або фтор; та К"» являє собою водень або фтор; де щонайменше один з К"», В'Є, та

В'" являє собою водень; або "7 являє собою метокси, КЕ" являє собою водень, метил, хлор або фтор; Б'Є являє собою водень, хлор або фтор; та КЕ» являє собою водень;

або К"" являє собою галоген (особливо, бром, хлор, фтор), К'"" являє собою водень, метил, метокси, хлор або фтор; К'Є являє собою водень, хлор або фтор; та В'» являє собою водень або фтор; де щонайменше один з В", В"Є, та К!" являє собою водень; або В" являє собою ціано; В'" являє собою водень, або фтор; Б'Є являє собою водень; та

В"? являє собою водень; або "Я та К"» разом утворюють групу -0-СН2-0О-, В'Є являє собою водень та К'" являє собою водень або хлор; або

В2 являє собою метил, хлор, або ціано; та

ВЗ являє собою фтор; та

В'я, В, В'Є та ЕК!» являють собою водень; або К"" являє собою метокси, К'" являє собою фтор; та К'є та К"» являють собою водень. 18) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 13), де група в'я в (Вп во х во р 5-82 й Х М по- М, во 17 х х являє собою К , де

В? являє собою метил, хлор або ціано; та

В"З являє собою водень; та

В"" являє собою водень; В" являє собою водень, хлор або фтор; КЗ являє собою водень, фтор, хлор, або метокси; та К"» являє собою водень, метил, хлор, фтор або метокси; де переважно щонайменше один з К"», В'Є та К'" відрізняється від водню; особливо К'є та/або К'" відрізняється(-ються) від водню; або МК" являє собою метил, К"" являє собою водень, хлор або фтор; К'Є являє собою водень, хлор або фтор; та К"» являє собою водень або фтор; де щонайменше один з К"», В'Є, та

В'" являє собою водень; або "7 являє собою метокси, К"" являє собою водень, метил, хлор або фтор; Б'Є являє собою водень, хлор або фтор; та КЕ» являє собою водень; або КК!" являє собою галоген (особливо, бром, хлор, фтор), В'" являє собою водень, метил, метокси, хлор або фтор; Б'Є являє собою водень, хлор або фтор; та В"? являє собою водень або фтор; де щонайменше один з В", В"Є, та К!" являє собою водень; або К"" являє собою ціано; К'" являє собою водень, або фтор; К'Є являє собою водень; та

В'"5 являє собою водень; або Я та КК» разом утворюють групу -0-СН2-О-, В'Є являє собою водень та К'" являє собою водень або хлор; або

В2 являє собою метил, хлор, або ціано; та

В"З являє собою фтор; та

В'Я, ВУ, В'Є та В!» являють собою водень; або В" являє собою метокси, КК" являє собою фтор; та К'Є та КЕ!» являють собою водень. 19) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 13), де група в'я в (Вп во х во р 5-82 й Х М по- М, во 17 х х являє собою К , де

В2 являє собою метил, хлор, або ціано (особливо, метил або ціано); та

ВЗ являє собою водень; та

В"? являє собою водень; К'"" являє собою водень або фтор; К'5 являє собою водень, або фтор; та ЕК"? являє собою водень, метил, хлор, або фтор; де переважно щонайменше один з

В», В"Є, та КЕ!" відрізняється від водню; особливо В'5 та/або ЕК" відрізняється(-ються) від водню;

або "7 являє собою метил, К"" являє собою водень або фтор; К'Є являє собою водень, хлор або фтор; та К"» являє собою водень або фтор; де щонайменше один з К"», В'Є, та КК" являє собою водень; або КК!" являє собою метокси, КЕ" являє собою водень, хлор або фтор; КЗ являє собою водень, хлор або фтор; та ВК» являє собою водень; або КК!" являє собою галоген (особливо, бром, хлор, фтор), КЕ" являє собою водень або фтор; К'5 являє собою водень, хлор або фтор; та КК? являє собою водень або фтор; де щонайменше один з ЕК", В'Є, та В" являє собою водень. 20) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 19), де К2 являє собою метил. 21) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 19), де К2 являє собою ціано. 22) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 13), де група (Ва р З -82 в - Лк являє собою групу, вибрану з наступних груп А), В), С), 0) та Е):

А)

СІ Вг

М

М М М с МЕ М о М у х у Я у х Е у й с , з СІ о) Е сі Е ра МО вм МО ЕМ с М М

У у у Е у Е у СІ х гОг- У й Ху Аа ов Має М М у ЕЕ СІ ЕЕ А о од о о о 07 р ние М ма ние М х КЕ 5 та Є З (особливо х ЕЕ та Е/Д " );

В)

ЕЕ

Ох оо

М М х та Е х ; с)

М М М М М М х

Е х Сі ЕХ у с с СМ

СІ Е ощ- Я я тод тод

М й Зх й М М М М М М

Е ' ' с сі а ен

Е

СІ Е

ЩО аю Од У Юю-

М, х С М М З М ГФ) М

Ех КЕ Сі ЕЕ М т 1 х той й Е Е Е к.з іх М а МЕ М М М М

СМ с о сі Сі з ЕЕ й Е й од

Е М ЕЕ М Е М М С- З ; х с ж М М х о. х 07 од ке; їх /х і Е СІ Е о о І СЕЗ

У іх ЗХ Х ; с х й Її х у Ї х

Е Е з СІ Я Е з та

ОСЕз

З

М

Е х ; о)

СІ о о

У сі ЗХ Уу-сї Х

СОУ Фа: б Со м б та (особливо) ЕЕ У;

Е) з з Е СІ

Фа, що Фе, що СІ. см СС» ск У см У см й в М М БМ М х х х Е х

У СМ х Е Е век о Сом Ф вх Тон У. см У см ій х Е М Е М М Е М

У Е х і Е х Е х

Го; ІФ) о о Е

У-сМ З

ЕК ік. ССсх Фах ССом ' Е У Е х та Е х : де групи А), В) та Е) є кращими групами. 23) Таким чином, винахід відноситься до сполук формули (І), як визначено у варіанті здійснення 1), або до таких сполук, які додатково обмежені характерними ознаками будь-якого з варіантів здійснення 2) - 22), при розгляді їх відповідних залежностей; до їх фармацевтично прийнятних солей; та до застосування таких сполук як лікарські засоби, особливо, для попередження/профілактики або лікування захворювань, які відповідають на блокування ЕР2 рецепторів та/або ЕР4 рецепторів, як описано тут нижче.

Для уникнення яких-небудь сумнівів слід відмітити, особливо, що наступні варіанти здійснення, які відносяться до сполук формули (), таким чином можливі та маються на увазі та даним конкретно розкриваються у індивідуалізованій формі:

1,241, 441, 424411, 5-41, 521, 5-41, 54241, 71, 7241, 74441, 74241, 74541, 753241, 75441, 754241, 941, 9241, 9441, 94241, 951, 954241, 9-5-4-1, 9б-анаяя, 11441, 114241, 1144441, 114241, 114541, 115-241, 1145-4411, 11-5442-1, 12-41,

1242441, 1244441, 1244-42-41, 124541, 125-241, 1245-4441, 12544421, 13-41, 1342-4411, 1344-41, 113-42-41, 1345-41, 13--5-н2-441, 1345-44-41, 13--5--4-2441, 15-41, 152-441, 1544411, 15--4-2--41, 15--5-41, 15552441, 155-441, 15-5442441, 157441, 15/21, 1547-4441, 1157/4231, 1547-54-41, 1575-2441, 15--7--5--4-41, 15--7--5--42-41, 154-94-41, 15--94-2-41, 15--944441, 15--9--4--2-41, 15--9--5--1, 1594-5241, 15945441, 1559-5-4241, 15411-1, 15411241, 15411441, 15-411-44241,

155-11-51, 15--11-5-2441, 154-11-5-441, 155411-5-44241, 1541241, 15124241, 15412441, 15412421, 15--4124541, 15-1245-2-41, 15--12--5-4441, 15-4-125--42-41, 15513441, 154134-2-А1, 153-13-41, 1513-4241, 1513-5441, 1513-5241, 15-13-5-4-41, 15-13-5-4-241, 1641, 1642-41, 1644441, 16442441, 1645-41, 165-241, 165-441, 165-42-41, 1647-41, 16474241, 16--7--4-41, 16--7-4-4-2-41, 16--7--5-41, 16--7--5--2--1, 16--7--5--4--1, 16--7--5--44-2-441, 16--9--41, 16--9--2-41,

164-94-11, 169-42-41, 169-54-41, 169-54-21, 1695-44-11, 1695-4241, 116-11-41, 16-11--2--41, 16-4-11--4--1, 16--11--4-н241, 16--11--5--41, 16-4-11--5-н2-41, 164-411--5--44411, 16--11--5--4-2-441, 16-12--41, 16412241, 1612-4441, 16-12-4241, 116-12-51, 1612-5421, 16-412-5-441, 16-12-5--4-241, 165-13-41, 165-13-21, 16-13-4--1, 1613-4241, 16-13-5-1, 16-413-5--2-411, 16-13-5--4-1, 16-4-134-5--4--2-41, 20-41, 20-2-41, 20-4-441, 2044-42-41, 20-51, 20--5--2-41, 20--5--44-41,

205-42-41, 207-441, 20--742-41, 204-74-41, 20744241, 20--745-41, 2075-42-41, 2075-44-41, 2075-42-41, 204-15-41, 20-1542-41, 20441541, 20-4154442-41, 20-4155-54-41,. 204415-4-5-42-41, 20-15-5-4-1, 2015-5421, 20-1547-41, 20-41547241, 20-415-47-4-1, 20-1557444241, 20-15--7-51, 2015-75-21, 20--15-7--5-4-41, 20--15-7--5--42-41, 204-15--9-41, 20--15--9-4-2-41, 20-15-9-4-1, 204415-9-44-42-1, 20-4-15-9-5-1, 204-15-9-5-42-41, 20-15-9-5-4-1,

20-15-9-5-4-42-41, 20--15-11-1, 20-15-11-2-1, 204415-11-4-41, 204415-11-4-2-41, 20-15-411-5-1, 20-15-11-5-2-41, 20-154411-5-4-1, 20415411 -534241, 20-15-12-41, 20-15-1242-41, 20-15-12-4-1, 20-15-12-442-41, 2041512-5-1, 20415512-5-2-41, 20-15-12-5-4-1, 204415-12--5-442-41, 204415-13-1, 2044155-13--2--1, 20-15-13-4-1, 20-15-13-4-241, 20-15-13-5-1, 20-15-13-5-2-41, 20-15-13-5-4-1, 20-15-13-5-4-2-1,

200-16-41, 20416421, 20416441, 20-16-4241, 2016-54-41, 20416521, 20-4-16-5-4-41, 20-16-5-4-241, 20416741, 20-16-7-2-41, 2016-7441, 20-16б-7-4-241, 20416ж7-5-41, 20-16--7-5--241, 20-16--7-5-4-41, 20--16--7--5--4-42-41, 204-16-49-41, 20--16-9-241, 20-16-9-4-1, 20-16-9-4-2-1, 20-4-16-9-5-1, 20-16-9-5-42-1, 204-16-49-5-4-1, 20-16-9--5-4-2-41, 20--16-11-41, 204-16-4-4114-2-41, 204-164411--4--41, 20--164-411--442441, 20--16--11-5--41, 20--16--11--5--2-41,

20-16-11-5-4-1, 204-16-11-5-4-42-41, 204-16-12-1, 204-16-12-42-1, 20-16-12-4-1, 20-16-12-4241, 20-16-12-5-41, 20-16-12-5-241, 2016-12-54, 20-16-12--5-442-41, 20-16-13--41, 20-4-16--134-2-41, 20-4-16--13--4--41, 20--16--13--4-42-441, 20--16--13--5--1, 20--16--13--5--2-41, 20-16-13-5-4--1, 20--16-13-5--4241, 21-41, 2142-41, 214441, 214241, 21551, 2155241, 21554411, 2154241, 21741, 217-241, 217-441, 2174241, 2174541, 2175-24-41,

217-54-41, 2175-4241, 21415441, 213-15-21, 21-41544-1, 21415421, 2141535-1, 21415521, 21-415-5-4441, 2115554 2-1, 21415741, 21415721, 21-41557-441, 21-415--7-44241, 214-15--7--5-41, 214-15--7--5--2-41, 21--15--7--5--4-1, 214-415-4-7-5--4-2441, 214-15--9-41, 21-415--9-42-41, 214154-9-4-41, 21-415--9--442441, 21-415--9--5.41, 21-15--9--5-н2441, 21-415--9--5-4-4411, 21-415-9-5--4-4-2-41, 21-15-11-1, 21-415--411-2-1, 21415411-4-41, 214-415-411-42-41,

21-415--411-5-41, 21-4155-11-554241, 21-154411-5-4-41, 21-4155411-5-4241, 21-415-12-41, 21-415--41242-41, 21-415--12-4-41, 21-415-124442-41, 214-415412-5-41, 214-4154412--5-42-41, 21-415--412-5--4-1, 214-415-412-5-442-41, 214155-13-1, 21415-134-2--1, 21-415--13--4-1, 21-415--413--42441, 21-15-13-5-41, 21-153-13-5-2-41, 21-155-13-5-4-1, 21-415-13-5-4-2-41, 214-16-41, 21441642, 2116-4441, 21-16-4241, 2116-54-41, 214416-5-42-1, 21-16-5-4-41,

21-416-5-4241, 21416741, 2116-7241, 2116-7441, 21--16-7-4241, 214-167 -5-41, 21-16-7-5--2441, 21-16--7-5-441, 21-16--7--5-4-4241, 214-164-9-41, 214-16--9-4241, 21-16-9-4-1, 21-16-9-4-2-41, 214-16-49-5-1, 214-16-9--5-42-41, 21-16-9--5-4-41, 21-16-9-5--4-42-41, 2116-11-41, 214-416.441142-411, 214164411-44-41, 214164-411--44241, 21-16--11-5-41, 21--16--11--5--2-41, 21-16-11-5-4-1, 214-16-11-5--4-42-41, 214-16-12-1, 21416-1242-1, 21-416-12-4-1,

(610) 21-416-412-4241, 2116-12-51, 2116-1252, 2116-1254, 21-16-41245-44-42-1,

214-16-13-441, 21-16--13--2-41, 21--16-4-13--4--1, 21--164-13-4--2-441, 21--16--13--5--1, 214-16--13--5--2--А1, 21-16-13-5-4-1, 21-16413-5-4241, 2241, 224241, 224441, 22444241, 22541, 2254-42-41, 22-54, 22454241, 224741, 227-241, 22474441, 224-7-442441, 22474541, 2247-454-2-1, 22--74544441, 224-745--442-41, 22--9-441, 22942441, 2249-4441, 224-9--44-2--41, 22--9-5-41, 22--94-5--2-441, 22-9454441, 2295-4241, 2241141, 22411421, 22411441, 22411421, 22411541, 22-11-5-241, 22411541, 22411--5-44241, 2241241, 22-41242-441, 22441244-41, 22412-44-2-441, 22-12-5-1, 22412-5-241, 2241245444411, 22-4-1245544241, 22413441, 22413424, 22413-4-41, 22413424, 22413541, 224134-542-41, 22413-5--4-411, 224-13--5--4--2-441.

У приведеному вище переліку числа відносяться до варіантів здійснення у відповідності з їх нумерацією, передбаченою вище, у той час як "ке" вказує залежність від іншого варіанту здійснення. Різні індивідуалізовані варіанти здійснення розділені комами. Іншими словами, "16-4-134-44-1", наприклад, відноситься до варіанту здійснення 16), залежного від варіанту здійснення 13), залежного від варіанту здійснення 4), залежного від варіанту здійснення 1), тобто варіант "16-4-134-44-41" відповідає сполукам формули (І) у відповідності з варіантом здійснення 1), які додатково обмежені всіма ознаками варіантів здійснення 4), 13), та 16). 24) Другий аспект винаходу відноситься до сполук формули (І) у відповідності з варіантом здійснення 1), які також являють собою сполуки формули (ІІ) в2

М Аг!

Її м зр в! М. лем дії риб в" Формула (ІІ), де

В? являє собою (С. -з)алкіл (особливо, метил), галоген (особливо, хлор), або ціано; та

В", В"», ІД'Є та К"7 незалежно являють собою наступні групи:

В'ї являє собою водень, метил, етил, метокси, бром, хлор, фтор, трифторметил, трифторметокси, або ціано (особливо, К'"" являє собою метил, метокси, галоген або ціано);

В"? являє собою водень, метил, метокси, хлор, фтор (особливо, К"» являє собою водень, метил, хлор або фтор);

В'Є являє собою водень, метокси, або фтор; (особливо, К'5 являє собою водень, або фтор); та

В'" являє собою водень, метил, метокси, хлор, фтор, або ціано; (особливо, В!" являє собою водень, хлор, або фтор); де щонайменше один з ЕК", В"», Д"Є та В'7 являє собою водень; (та, переважно, щонайменше один з К"", В"», В'Є, та К"" відрізняється від водню; особливо, один з К"7, ВЩВ'Є, та К"" відрізняється від водню); або Я та КК» разом утворюють групу -0-СН2-О-, В'Є являє собою водень та К'" являє собою водень або галоген (особливо, фтор або хлор); та Аг! є таким, як визначено у варіанті здійснення 10); де характерні ознаки, розкриті у варіантах здійснення 2) - 22) призначені для застосування з урахуванням відповідних змін також до сполук формули (І) у відповідності з варіантом здійснення 24); де, особливо, наступні варіанти здійснення таким чином можливі та маються на увазі та даним конкретно розкриваються у індивідуалізованій формі: 24-12, 244-413, 244417, 244-17-12, 244-17-43, 244-418, 244-18-12, 24--18--13, 24419, 24419--42, 24-19-13, 2422, 24322412, 24422413, 24420, 2420-4117, 2420-17-42, 2420417-413, 2420-18, 24420418--412, 2420-18413, 24420419, 2420-19-12, 244120-419413, 24-21, 2421-17, 24421417412, 24214173, 2421-18, 24421-184412, 2421418-13, 2421-4119, 2421-19-42, 24421--19--13.

У приведеному вище переліку числа відносяться до варіантів здійснення у відповідності з їх нумерацією, передбаченою вище, у той час як "я" вказує обмеження, викладені вище. 25) Третій аспект винаходу відноситься до сполук формули (І) у відповідності з варіантом здійснення 1), які також являють собою сполуки формули (ТІЇ)

д2

М Аг! ре г ви | а

М М в"! - р'ї р! в" Формула (ІЙ), де група: вм ВЗ

Во х во

М

16 х

Кк В! " є такою, як визначено у варіанті здійснення 15); та

Аг є таким, як визначено у варіанті здійснення 7); де характерні ознаки, розкриті у варіантах здійснення 2) - 22), призначені для застосування з урахуванням відповідних змін також до сполук формули (І) у відповідності з варіантом здійснення 25); де, особливо, наступні варіанти здійснення таким чином можливі та мають на увазі та даним конкретно розкриваються у індивідуалізованій формі: 25, 25-9, 25-11, 25412, 254-413, 254-16-49, 25-4-164411, 25-16--12, 25-16413, 25-16, 25--18-9, 25418--411, 25--18--12, 25--18--13, 25-18, 25--20-9, 25--20--411, 254-20-12, 25--20--13, 25-20--16-9, 25-420--16-411, 25-20--16-12, 25-20--16-4-13, 25--20-16, 25--20-18-9, 25-20-18--411, 2520-18-12, 2520-18-13, 225-20-18, 25-20, 2542149, 25321411, 2521-12, 25421413, 25-21-16-9, 2521-16-41, 25-4-21--16--12, 25-21-4-16--13, 25--21-16, 25--21--18-9, 25--21-4-18--411, 25--21-18--12, 15. 255321-18--413, 25--21--18, 25--21, 25--22-9, 2522-4411, 25--22-12, 254-22-13, 25-22.

У приведеному вище переліку числа відносяться до варіантів здійснення у відповідності з їх нумерацією, передбаченою вище, у той час як "я" вказує обмеження, викладені вище. 26) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (ІІІ) у відповідності з варіантом здійснення 25), де група: в ВЗ вВ'о х во

М

В" іх

В" являє собою групу, вибрану з наступних груп А), В), С), 0) та Е):

А)

М М М с МЕ М Кл М у у у ій ух х Е х

СІ х Е мини иа МО ЕМО ам М ' х р Е х Е х СІ х й У з у о о Е Е че Я Ср- Сро сд ; о г с М сі М М М х Е х СІ х та Е х ;

В)

ТММ М

У Е У та Е У ; с)

Е 0 ЕЕ о Ох

М М яхта ЖЕ З; р) о

М

БЕ ;

Е)

Ср» з Е СІ см Сом С. Ср» Ср Осо х у х Е Х сї ке сі

Дом СС» ск Фах Ор» й

СМ З йх

СІ ц М Е М Е М СМ М СМ Е М СМ ' ЕЕ х КЕ Е З - - р

Оу с р 0

СМ У-сМ З З де де ДУ Срро

Е х Е х та Е У ; де групи В) та Е) є кращими групами; та

Аг являє собою феніл, або 5-ч-ленний гетероарил, вибраний з тіофенілу та тіазолілу; де зазначений феніл або 5-членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або тризаміщеним; де один із зазначених замісників вибирають з -Х!-СО-ВУ!, де

Х' являє собою прямий зв'язок, -СНо-СНе-, -0-СНе-", -МН-СНе-", -СН-СН-, або -МН-СО-"; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СО-В2! групи; та

ВО! являє собою -ОН; -0-(С.:-4)алкіл (особливо, етокси, метокси); -МН-502-82З, де ЕЗЗ являє собою (С1-з)алкіл, циклопропіл або -МНе; -0-СНо-СО-НО», де КО: являє собою гідрокси або (С.1-4)алкокси; або -0-СнНо-0-СО-Ве», де ЕО5 являє собою (С-4)алкіл або (С:-4)алкокси;

Їде зокрема, така група -Х'-СО-НО! являє собою -СООН, -СО-0О-С2Н5, -0-СН»-СООН, -МН-

Снг.-СООН, -СО-МН-505-СНз, -СО-МН-5О»-С(СНз)г, -«СО-МН-5О»-циклопропіл, -СО0-0-СНз, -СО-

МН-50О»-етил, -СО-МН-5О»2-МН», -СО-0-СНо-СООН, -СО-0-СНо»-0-СО-О-етил, -СО-0-СНо-0О-СО- пропіл, -«СН»-СН»-СООН, -«СН-СН-СООН, -МН-СО-СООН, -МН-СН»-СО-О-СНзі; -МАВАМг, де Е" незалежно являє собою водень або (С. -з)алкіл, та 22 являє собою -СО-Н (особливо -МН-СО-Н);

Б-оксо-4,5-дигідро-(1,2,4оксадіазол-З-ілу (охоплюючи його таутомерну форму 5-гідрокси-

П1,2,4оксадіазол-З-іл), або 3-оксо-2,3-дигідро-(1,2,4|оксадіазол-5-ілу (охоплюючи /- його таутомерну форму 3-гідрокси-|1,2,4|оксадіазол-5-іл); 1Н-тетразол-5-ілу;

З-гідроксиізоксазол-5-ілу; імідазолілу (особливо, 1Н-імідазол-4-ілу), який незаміщений, або моно- або дизаміщений метилом (зокрема, 1Н-імідазол-4-ілу, 5-метил-1 Н-імідазол-4-ілу, 2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілу); піразолілу (особливо, 1Н-піразол-З-ілу);

ізоксазолілу, оксазолілу або тіадіазолілу; де зазначений ізоксазоліл, оксазоліл, або тіадіазоліл монозаміщений -МАМУАМО, де ВМ» являє собою водень, та Е"о являє собою водень або метил; (зокрема 3-аміноіїзоксазол-5-ілу, 2-амінооксазол-5-ілу, 5-метиламіно-(1,3,4Ігіадіазол- г-ілу); (де, особливо, зазначений 5-ч-ленний гетероарил являє собою тіофен-2-іл, де зазначений замісник приєднаний у положенні 5, або тіофен-2-іл, де зазначений замісник приєднаний у положенні 4; або тіазол-2-іл, де зазначений замісник приєднаний у положенні 5) та решту один або два із зазначених замісників, якщо присутній(-ї), незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу (особливо, етилу, н-пропілу, ізобутилу); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси); 2,2,2-трифторетокси; галогену (особливо, фтору або хлору); -МА"АМег, де ВИ! являє собою водень, та Б"2 являє собою (С з)алкіл; -5-822, де Кг являє собою (С. -далкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл); або Аг являє собою 8-10-членний біциклічний гетероарил, вибраний з незаміщеного бензімідазолу (особливо, 1Н-бензоімідазол-5-ілу); незаміщеного індазолілу (особливо, 1Н- індазол-5-ілу), та індолілу, який незаміщений або монозаміщений -СООНС-, де 22 являє собою водень або (С.-4)алкіл (особливо, метил) (зокрема 1Н-індол-б-ілу, 1Н-індол-5-ілу, 1Н-індол-2-ілу,

Б-карбокси-1Н-індол-2-ілу, 6-карбокси-1Н-індол-г2-ілу, 5-(метоксикарбоніл)-1 Н-індол-2-ілу або 6- (метоксикарбоніл)-1 Н-індол-2-ілу); або Аг являє собою оксозаміщений 8-10--ленний частково ароматичний конденсований біциклічний гетероцикліл, вибраний з 2-оксо-2,3-дигідробензооксазолілу, 3-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індазолілу, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолінілу, /1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолінілу; де зазначений оксозаміщений гетероцикліл незаміщений (тобто він не несе додаткового заміснику на додаток до оксозаміснику) або монозаміщений по кільцевому атому азоту (С:-з)алкілом (особливо, метилом); (зокрема, такий гетероцикліл являє собою //2-оксо-2,3- дигідробензооксазол-б-іл, З-метил-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл, 1-метил-3-оксо-2,3- дигідро-1Н-індазол-б-іл, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б-іл, 1-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-іл або 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б6-іл). 277) Інший варіант здійснення відноситься до найбільш переважних сполук у відповідності з варіантом здійснення 1), які вибирають з наступних сполук:

З-Хлор-5-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(2-Ціаноіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота;

І6-(2,3-Дигідро-1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-ілІ-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі- амін; (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|/|-(6-(4-(1 Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін;

З3-Етил-5-(6-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-метилтіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(4-Хлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота;

З3-Етил-5-(6-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота;

З-Хлор-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонова кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-метиламінобензойна кислота; 5-16-(2-(5,7-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокситіофен-2- карбонова кислота; 16-І4-(3-Аміноїзоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі|- амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-/6-І(4-(1 Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-ілу- амін; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-/6-І(4-(1 Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-ілу- амін; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(2Н-піразол-З3-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)- амін; (610) З-Етокси-5-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-

карбонова кислота; 5-16-(2-(6-Хлор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота;

З-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонова кислота;

З-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-2,5-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонова кислота;

З-Етокси-5-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонова кислота;

З-Етил-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(4,6-Дихлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(4-Хлор-6-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(4-Хлор-7-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(2-Ціано-6-фтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- метиламінобензойна кислота; 5-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокситіофен-2- карбонова кислота;

З-Етокси-5-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- карбонова кислота;

З-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- карбонова кислота;

З-Етокси-5-16-(2-(4,6,7-трифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- карбонова кислота;

З-Етокси-5-16-(2-(4,5,7-трифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(6,7-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокситіофен-2- карбонова кислота; 16-(4-(3-Аміноїзоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- етилі-амін; (2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-І(4-(1 Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин- 4-іл)у-амін; (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|/|-(6-(4-(5-метиламіно-/1,3,4|гіадіазол-2-іл)-фенілі- піримідин-4-іл)-амін; 5-16-(2-(2-Ціано-6-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота; 2-Етиламіно-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- бензойна кислота; 5-16-(2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен- 2-карбонова кислота; 5-16-(2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-карбонова кислота; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-(5-метиламіно-(1,3,4)гіадіазол-2-іл)- феніл|-піримідин-4-іл)-амін; 4-(4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-2- карбонова кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(6-хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропілбензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропілбензойна кислота; (610) 5-16-(2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-

трифторметилтіофен-2-карбонова кислота; 4-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-ізобутилбензойна кислота; 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-карбонова кислота; 1-Етил-3-(4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- метоксифеніл)-сечовина; 16-(4-(2-Амінооксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(б-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- етилі-амін; 16-(4-(2-Амінооксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- етилі-амін; 2-(4-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-4- карбонова кислота; 2-(4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-4- карбонова кислота; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(2-метил-1 Н-імідазол-4-іл)-феніл|- піримідин-4-іл)-амін; (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|/|-(6-(4-(5-метиламіно-/1,3,4|гіадіазол-2-іл)-фенілі- піримідин-4-іл)-амін; 4-16-(2-(2-Ціано-6-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл/у-2-ізобутилбензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропоксибензойна кислота; 2-Бутокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 16-(4-(2-Амінооксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1- ілу-етилі|-амін; (2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(2-метил-1 Н-імідазол-4-іл)-феніл|- піримідин-4-іл)-амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-(5-метиламіно-(1,3,4)гіадіазол-2-іл)- феніл|-піримідин-4-іл)-амін; 16-ІЗ3-Етокси-4-(1 Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол- 1-іл)-етил|-амін; (6-(З3-Єтиламіно-4-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-4-метокси-2- метиліндол-1-іл)-етил|-амін; (2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-І(З-етиламіно-4-(1 Н-тетразол-5-іл)-фенілі|- піримідин-4-іл)-амін; 16-(З3-Етиламіно-4-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- етилі-амін; 16-(З3-Єтиламіно-4-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1- ілу-етилі|-амін;

З-Бутокси-5-(6-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонова кислота;

З-Бутокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-пропокситіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-ізопропокситіофен- 2-карбонова кислота; 5-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-ізопропокситіофен- 2-карбонова кислота; 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-пропокситіофен-2- карбонова кислота; 3-(4-16-(2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-4Н-

П1,2,оксадіазол-5-он; 2-Хлор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- ізобутоксибензойна кислота; (610) (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін;

(2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін; 6-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1,2-дигідроіндазол-3- он; 4-16-(2-(2-Хлор-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 5-16-(2-(2-Хлор-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(4-Бром-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|і-16-(5-(1Н-тетразол-5-іл)-тіофен-2-іл|- піримідин-4-іл)-амін; 5-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-гідрокситіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-3-ізопропокситіофен- 2-карбонова кислота; 1-(2-16-(З3-Етокси-4-(1 Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-7-фтор-4-метокси- 1Н-індол-2-карбонітрил; 5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-фтортіофен-2- карбонова кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл/у-2-етоксибензойна кислота; (4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифенокси)- оцтова кислота;

М-(5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбоніл)-метансульфонамід; (2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-фенокси)- оцтова кислота; (2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- феніламіно)-оцтова кислота; 5-16-(2-(2-Ціано-4-метоксиіндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота;

М-(5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбоніл)-бензолсульфонамід; (5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбоніл)-амід пропан-2-сульфонової кислоти; (5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбоніл)-амід циклопропансульфонової кислоти; та

Метиламід 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти. 28) На додаток до найбільш переважних сполук, перерахованих у варіанті здійснення 27), додаткові кращі сполуки у відповідності з варіантом здійснення 1) вибирають з наступних сполук:

З-Хлор-5-16-(2-(4-хлор-7-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонова кислота;

З-Хлор-5-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота; (2-Хлор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)- метанол; 5-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З3-метилтіофен-2- карбонова кислота;

І6-(2,3-Дигідро-1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі- амін; (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|/|-(6-(4-(1 Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін; (2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиліІ-(6-(4-(2Н-піразол-3-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін; 16-І4-(1 Н-Імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/|-амін; (610) (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(2-метил-1Н-бензоімідазол-5-іл)-піримідин-

4-іл|-амін;

З3-Етил-5-(6-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота;

З-Фтор-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- карбонова кислота;

З-Фтор-5-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- карбонова кислота; (4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метоксифеніл)- метанол; (2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)- метанол; (2-(6,7-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил/і-(6-(4-(1 Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)- амін; 5-16-(2-(4,5-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(5-Хлор-7-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота; 2-Етиламіно-4-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2-Етиламіно-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2-Етиламіно-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота;

З-Етокси-5-16-(2-(4-метокси-2,7-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонова кислота;

З-Етокси-5-16-(2-(5,6,7-трифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- карбонова кислота; (2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-1,2,4оксадіазол-5-ілфеніл)- піримідин-4-іл|-амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-І(4-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)-феніл|- піримідин-4-іл)-амін; 3-(4-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-4Н-

П1,2,оксадіазол-5-он; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропілбензойна кислота; 1-Етил-3-(2-метокси-4-(6-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)- сечовина; 2-Хлор-б-етиламіно-4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- бензойна кислота; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил)|-(б-хінолін-6-ілпіримідин-4-іл)-амін; 2-Етиламіно-6-фтор-4-(6-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- бензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етиламінобензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл/у-б-пропілбензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл/у-б-пропілбензойна кислота; 2-Фтор-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-б-пропілбензойна кислота; 4-16-(2-(5,7-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-б6-пропілбензойна кислота; 16-(4-(2-Аміно-5-метилтіазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол- 1-іл)-етил|-амін; 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-пропіл-2,3- дигідроізоіїндол-1-он; 2-Циклобутокси-4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- 10) бензойна кислота;

4-16-(2-(2-Ціано-6-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл/у-2-етоксибензойна кислота; 2-Етиламіно-6-фтор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- бензойна кислота; 4-16-(2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксибензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропоксибензойна кислота; 4-16-(2-(5,7-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-ізобутилбензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропілбензойна кислота; 2-Фтор-4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропілбензойна кислота; 2-Фтор-4-(6-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропілбензойна кислота; 2-Бутокси-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутоксибензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-ізобутилбензойна кислота; 2-(4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-4- карбонова кислота; (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил/|-(6-(4-(2-метил-1 Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4- іл/-амін; 2-(4-16-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-4- карбонова кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- трифторметилбензолсульфонамід; 16-(4-(5-Аміно-(П1,3,4|гіадіазол-2-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)- етилі-амін; (2-(6,7-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-(2-метил-1Н-імідазол-4-іл)-феніл|- піримідин-4-іл)-амін; 4-(4-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-2- карбонова кислота; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-І(4-(5-метил-1 Н-піразол-З3-іл)-феніл|- піримідин-4-іл)-амін; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)-бензойна кислота; 2-Циклопентилокси-4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- бензойна кислота; 2-Бутокси-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- ізобутоксибензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- ізобутоксибензойна кислота; 4-16-(2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- ізобутилбензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)у-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-іл)-2- ізобутилбензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(5,7-дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропоксибензойна кислота; 4-16-(2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-2-фтор-6- пропоксибензойна кислота; 4-16-(2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)-бензойна кислота; (2-(5-Хлор-7-метил-|/1,3|діоксоло|4,5-е|індол-б-іл)-етилі|-16-ІЗ-етиламіно-4-(1 Н-тетразол-5-іл)- (610) феніл|-піримідин-4-іл)-амін;

16-І(З3-Етокси-4-(1 Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)- етилі-амін; 16-ІЗ3-Етокси-4-(1 Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- етилі-амін; 3-(4-16-(2-(6-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-4Н-

П1,2,оксадіазол-5-он; 2-Хлор-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- ізобутоксибензойна кислота; (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|- амін; 2-Хлор-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-(2,2,2- трифторетокси)-бензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-(2,2,2- трифторетокси)-бензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-(2,2,2- трифторетокси)-бензойна кислота; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-піразин-2-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін; 6-16-(2-(7-Хлор-5-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1,2- дигідроїіндазол-З3-он;

З-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-1-метилетиламіно|-піримідин-4-ілу- тіофен-2-карбонова кислота; та 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-гідрокситіофен-2- карбонова кислота. 29) Додаткові сполуки у відповідності з варіантом здійснення 1) вибирають з наступних сполук:

І6-«4-Амінофеніл)-піримідин-4-ілІ-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил)|-амін;

І6-(«4-Амінофеніл)-піримідин-4-ілІ-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі|-амін;

З-Хлор-5-16-(2-(2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота;

З3-Етил-5-(6-(2-(2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота;

І6-(1Н-Бензоїімідазол-5-іл)-піримідин-4-ілІ|-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/|-амін;

І6-(2,3-Дигідро-1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-ілІ-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-амін;

І6-(2,3-Дигідро-1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-ілІ-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-амін;

І6-(2,3-Дигідро-1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-ілІ|-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-амін; (4-16-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метилфеніл)-метанол; (2-Хлор-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-метанол; (2-Фтор-4-(6-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-метанол;

З-Хлор-5-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота; (2-Фтор-4-(6-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-метанол;

З-Хлор-5-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-бензамід; 4-16-(2-(2,4-Диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етилбензойна кислота; (2-Фтор-4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)- метанол; 2-Хлор-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; (4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метоксифеніл)-метанол; 4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метилбензойна кислота; (4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метилфеніл)- метанол; 2-Етилсульфаніл-4-16-(2-(2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2,6-Дифтор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-фенол; 4-16-(2-(2,4-Диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метоксибензойна кислота; (2-Метокси-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-метанол; (610) 4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу"'бензол-сульфонова кислота; (4-16-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-сечовина; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензамід;

З-Хлор-5-16-(2-(4,6-дихлор-2-метиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота; 4-16-(2-(4-Хлор-7-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота;

З-Фтор-5-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота;

З-Фтор-5-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота;

З-Фтор-5-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота;

З3-Етокси-5-16-(2-(2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-метилтіофен-2-карбонова кислота;

І6-(1Н-Бензоїімідазол-5-іл)-піримідин-4-ілІ|-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі|- амін; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(1 Н-індазол-6-іл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(1 Н-індол-б-іл)-піримідин-4-іл|-амін; 5-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1,3-дигідроіндол-2-он; 5-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2,3-дигідроізоїндол-1-он; (2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|- амін; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(1 Н-індол-б-іл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил/|-(6-(4-(2Н-піразол-3-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін; 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1,3-дигідро-2Н- бензо|дЧ|імідазол-2-он; 16-І4-( 1 Н-Імідазол-2-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/|-амін; (2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиліІ-(6-(4-піразол-1-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-І(1,2,4оксадіазол-5-ілфеніл)-піримідин-4-іл|- амін; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/-(6-(1-метил-1 Н-індазол-б-іл)-піримідин-4-іл|- амін; 5-16-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-метил-2,3-дигідроізоіїндол- 1-он; 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2,З-дигідроізоіндол- 1-он; 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1,3-дигідроіндол-2- он; (2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(1 Н-індол-б-іл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-ізоксазол-3-ілфеніл)-піримідин-4-іл)-амін; 5-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-метил-2,3- дигідроізоіїндол-1-он; (2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиліІ-(6-(4-тіазол-4-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиліІ-(6-(4-(4Н-11,2,4|гриазол-3-іл)-феніл|-піримідин-4-ілу)- амін; (4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)- метанол; 2-Хлор-4-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(4-Хлор-7-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метилбензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 5-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-фтортіофен-2- карбонова кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілі-"бензолсульфонова кислота;

З-Етокси-5-16-(2-(6-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонова кислота; 2-Ізобутил-4-(6-(2-(2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; (610) 4-16-(2-(2,4-Диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропілбензойна кислота;

4-16-(2-(4,7-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етилбензойна кислота; 4-16-(2-(5,7-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етилбензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-б-метилбензойна кислота;

(2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-метанол; 4-16-(2-(7-Фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-г-пропілбензойна кислота; (2-Етокси-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-метанол; 4-16-(2-(2,4-Диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-2-етоксибензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метокси-бензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-б-метилбензойна кислота; (4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-сечовина; (6-Ізохінолін-7-ілпіримідин-4-іл)-(2-(2-метиліндол-1-іл)-етил/|-амін;

4-16-(2-(4,7-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-2-метил-амінобензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етиламіно-бензойна кислота; 4-16-(2-(2-Ціаноіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 4-16-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-

метилбензолсульфонамід; 4-16-(2-(2,4-Диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойна кислота; 4-16-(2-(4,7-Дихлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-фтор-6-

метилсульфанілбензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(4,7-дихлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-

метилсульфанілбензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-4-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-г-пропілбензойна кислота; 4-16-(2-(4,7-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропілбензойна кислота; 4-16-(2-(5,7-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропілбензойна кислота;

4-16-(2-(7-Хлор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-етилсульфанілбензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропілбензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойна кислота; 4-16-(2-(4,7-Дихлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етилсульфанілбензойна кислота; 4-16-(2-(4,7-Дихлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-4-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 4-16-(2-(4,7-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-2-етоксибензойна кислота;

4-16-(2-(7-Хлор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота;

2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота;

2-Хлор-6-етил-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота;

4-16-(2-(2-Ціаноіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-2-ізобутилбензойна кислота; 4-16-(2-(5,7-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етиламінобензойна кислота; 4-16-(2-(4-Хлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-циклопропіл-бензойна кислота;

2-Етиламіно-4-16-(2-(6-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2-Циклопропіл-4-(6-(2-(4,7-дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2-Циклопропіл-4-(6-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2-Циклопропіл-4-(6-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|/|-(6-(4-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)-феніл|-піримідин-4- іл/-амін;

(610) (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил/|-(6-(4-(5-метил-1Н-піразол-З3-іл)-феніл|-піримідин-4-

іл/-амін; (2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-(5-метил-(1,2,4|оксадіазол-З3-іл)-феніл|- піримідин-4-іл)-амін; 6-16-(2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілІ-1 Н-індазол-3-карбонова кислота; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-11,2,4|оксадіазол-5-ілфеніл)-піримідин-4- іл|-амін; 3-(4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-4Н-

П1,2,оксадіазол-5-он; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-11,2,4|оксадіазол-5-ілфеніл)-піримідин-4- іл|-амін; (2-(6,7-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил/І-(6-(4-11,2,4оксадіазол-5-ілфеніл)-піримідин-4- іл|-амін; 16-І4-(3-Аміноїзоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етилі- амін; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-/6-І(4-(1 Н-імідазол-2-іл)-феніл|-піримідин-4-ілу- амін; 3-(4-16-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-4Н-

П1,2,оксадіазол-5-он;

З-Етил-5-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2,3-дигідроізоіїндол- 1-он; 2-Етил-5-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2,3-дигідроізоіїндол- 1-он; 5-(4-16-(2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-ізоксазол-3-ол; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|і-(6-(4-оксазол-5-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін; 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-метил-2,3- дигідроізоіїндол-1-он; 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метил-2,3- дигідроізоіїндол-1-он; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-ізотіазол-5-ілфеніл)-піримідин-4-іл)-амін;

З-Етил-5-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2,3-дигідроізоіїндол- 1-он; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(4Н-11,2,4)гриазол-3-іл)-феніл|-піримідин- 4-іл)у-амін; 4-16-(2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-метиламінобензойна кислота; 4-16-(2-(4-Фтор-2,7-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метил-амінобензойна кислота; 4-16-(2-(4-Хлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етиламіно-бензойна кислота; 4-16-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метил-амінобензойна кислота; 2-Аміно-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метил- сульфанілбензойна кислота; 2-Фтор-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-б-метилбензойна кислота; 2-Етил-4-(6-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2-Етил-4-(6-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(4,7-Дихлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метилсульфанілбензойна кислота; 2,6-Дихлор-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2-Етил-4-(6-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 5-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етилтіофен-2- карбонова кислота; 2,6-Дихлор-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метоксибензойна 10) кислота; бо

4-16-(2-(4-Хлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 5-16-(2-(6,7-Дихлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота;

З3-Етил-5-(6-(2-(7-фтор-2,5-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота; 4-16-(2-(4,7-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етиламінобензойна кислота; 2-Етиламіно-4-16-(2-(4-фтор-2,7-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2-Етиламіно-4-16-(2-(7-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- метиламінобензойна кислота; 2-Етокси-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2-Етокси-4-16-(2-(6-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота;

З-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-5-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- карбонова кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу.2-метоксибензойна кислота; 4-16-(2-(2,5-Диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойна кислота; 2-Етил-6-фтор-4-(6-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-2,5-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропілбензойна кислота; 4-16-(2-(4-Хлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-5-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- метилсульфанілбензойна кислота; 4-16-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-г-пропілбензойна кислота; 5-16-(2-(6,7-Дихлор-5-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота; 2-Фтор-4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- метилбензойна кислота; 4-16-(2-(4,5-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-2-етоксибензойна кислота; 4-16-(2-(4,6-Дихлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 4-16-(2-(4-Хлор-6-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 4-16-(2-(4-Хлор-7-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 2-Етокси-4-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2-Етил-4-(6-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-2,5-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-2,5-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-метокси-6- метилбензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етилбензойна кислота; 2-Етил-4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2,6-Дихлор-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2,6-Дихлор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(5-Хлор-7-метил-/П1,З|діоксоло|4,5-е|індол-б6-іл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)-2- етилбензойна кислота; 2-Циклопропіл-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- бензойна кислота; 16-(4-(2-Аміно-5-метилтіазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)- 10) етилі-амін;

16-ІЗ3-Фтор-4-(5-метил-|/1,3,4|оксадіазол-2-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(4-метокси-2- метиліндол-1-іл)-етил|-амін; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-І(4-(З-метил-(1,2,4оксадіазол-5-іл)-фенілі- піримідин-4-іл)-амін; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-І(4-(5-метил-(1,2,4оксадіазол-З-іл)-фенілі- піримідин-4-іл)-амін; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(З-метилпіразол-1-іл)-феніл|-піримідин-4- іл/-амін; 16-(4-(2-Аміно-5-метилтіазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- етилі-амін; 3-(4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-4Н-

П1,2,оксадіазол-5-он; 5-16-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-пропіл-2,3- дигідроізоіїндол-1-он; 5-16-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-пропіл-2,3- дигідроізоіїндол-1-он;

З-Етил-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2,3- дигідроізоіїндол-1-он; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7- карбонова кислота; 2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-'бензойна кислота; 4-16-(2-(2,4-Диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-(З-метилбутил)-бензойна кислота; 4-16-(2-(4,7-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойна кислота; 4-16-(2-(5,7-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- пропілсульфанілбензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(7-хлор-4,5-дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- метилсульфанілбензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-4-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-фтор-6- пропілбензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-5-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етилсульфанілбензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(7-хлор-4-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропілбензойна кислота; 2-Ізобутил-4-16-(2-(6-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-5-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-б-метилбензойна кислота; 4-16-(2-(6-Хлор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-дифторметоксибензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-4,5-дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; (2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі|-(6-(2-метил-1 Н-бензоімідазол-5-іл)-піримідин-4-іл|- амін; 2-Хлор-б-етиламіно-4-(6-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- бензойна кислота; 2-Циклопропіл-4-(6-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-хінолін-6-ілпіримідин-4-іл)-амін; 4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропіл-амінобензойна кислота; (610) 2,6-Дифтор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-

бензолсульфонамід; 2-Хлор-б-етиламіно-4-(6-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- бензойна кислота; 16-І4-(5-Аміно-(П1,3,4|гіадіазол-2-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(2-метиліндол-1-іл)-етилі|-амін; 4-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-етокси-6- метилбензойна кислота; 2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- метилбензойна кислота; 4-16-(2-(4,7-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-2-(З3-метилбутил)-бензойна кислота;

4-16-(2-(4,7-Дихлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- ізобутилсульфанілбензойна кислота; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-хіноксалін-6-ілпіримідин-4-іл)-амін; 2-Циклопропіл-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-

бензойна кислота; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/-(6-ізохінолін-7-ілпіримідин-4-іл)-амін; 1-(2-Фтор-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-

циклопропанкарбонова кислота; 16-(4-(5-Метиламіно-|/1,3,4|гіадіазол-2-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(2-метиліндол-1-іл)-етилі|-

амін; 6-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1 Н-індазол-3-

карбонова кислота; 6-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1 Н-індазол-3- карбонова кислота;

2,6-Дихлор-4-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(4-Ціано-7-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропілбензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілІу-2-нітробензойна кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-6-фтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 2-Етиламіно-6-фтор-4-(6-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- бензойна кислота;

2-Етиламіно-4-16-(2-(4-фтор-7-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-

бензойна кислота; 4-16-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2г-пропоксибензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-

метоксибензойна кислота; 4-16-(2-(6-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 2-Етокси-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-'бензойна кислота;

4-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метокси-6- метилбензойна кислота; 2-Етокси-6-фтор-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-'бензойна кислота;

4-16-(2-(4,5-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(7-фтор-2,5-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-б-пропілбензойна кислота;

2-Фтор-4-16-(2-(7-фтор-2,5-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-б-пропілбензойна кислота; 4-16-(2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойна кислота; 4А-16-(2-(4,7-Дихлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- (610) ізопропілсульфанілбензойна кислота;

2-Хлор-4-16-(2-(7-хлор-5-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропілбензойна кислота; 2-Ізобутил-4-(6-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етил-б- фторбензойна кислота; 2-Хлор-6-етокси-4-(6-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2-Хлор-6-етокси-4-(6-(2-(7-фтор-2,5-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота;

2-Етокси-6-фтор-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2-Етокси-6-фтор-4-16-(2-(7-фтор-2,5-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота;

2-Етил-6-фтор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-

бензойна кислота; 4-16-(2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропоксибензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропоксибензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-г-пропілбензойна кислота; 2-Фтор-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл/у-б-пропілбензойна кислота;

4-16-(2-(7-Хлор-5-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-

метилсульфанілбензойна кислота; 2-Етокси-4-16-(2-(4,5,7-трифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(4-хлор-7-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-

етоксибензойна кислота;

4-16-(2-(4-Ціано-7-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етиламінобензойна кислота;

4-16-(2-(7-Хлор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- циклобутилсульфанілбензойна кислота;

2-Циклобутилсульфаніл-4-(6-(2-(4,7-дихлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-

бензойна кислота; 4-16-(2-(5-Хлор-7-метил-/П1,З|діоксоло|4,5-е|індол-б6-іл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)-2- етоксибензойна кислота; 4-16-(2-(5-Хлор-7-метил-/П1,З|діоксоло|4,5-е|індол-б6-іл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)-2-

етиламінобензойна кислота;

3-Ізобутил-5-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2,3- дигідроізоіїндол-1-он; 4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-піролідин-1-ілбензойна кислота;

5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-2-пропіл-2,3-

дигідроізоіїндол-1-он; 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-ізобутил-2,3-

дигідроізоіїндол-1-он; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-піролідин-1-

ілбензойна кислота; 2-Бутокси-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2-Ізобутокси-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2-Хлор-б-етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-

бензойна кислота; 2-Етокси-6-фтор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-

бензойна кислота; 4-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропоксибензойна кислота;

(610) 2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-ілу-

бензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-г-пропоксибензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-б-пропоксибензойна кислота; 2-Фтор-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-б-пропоксибензойна кислота; 4-16-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-трифторметоксибензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-4,5-дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- ізопропілсульфанілбензойна кислота; 2-Ізобутил-4-16-(2-(4,6,7-трифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2-Ізобутил-4-16-(2-(4,5,7-трифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2-Ізобутил-4-(6-(2-(4-метокси-2,7-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- трифторметоксибензойна кислота; 4-16-(2-(5,7-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)-2- дифторметоксибензойна кислота; 4-16-(2-(6-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-фтор-6- пропілбензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-фтор-6- пропілбензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(7-хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропілбензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(6-хлор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропоксибензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропоксибензойна кислота; 2-Фтор-4-(6-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропоксибензойна кислота; 4-16-(2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутоксибензойна кислота; 2-Бутокси-4-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(6-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-метокси-6- пропілбензойна кислота; 2-Етокси-6-етил-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-5-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етилсульфанілбензойна кислота; 4-(4-16-(2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-2- карбонова кислота; 2-(4-16-(2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-4- карбонова кислота; 4-(4-16-(2-(4,6-Дихлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-2- карбонова кислота; 2-(4-16-(2-(4,6-Дихлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-4- карбонова кислота; 16-(4-(2-Амінооксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(б-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|- амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/і-(6-(4-ізоксазол-З-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін; 4-16-(2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-(2,2,2- (610) трифторетиламіно)-бензойна кислота;

4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)-бензойна кислота;

(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/|-(6-(4-(2-метилтіазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін;

4-16-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)-

бензойна кислота;

(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-І(4-(5-метил-(1,3,4оксадіазол-2-іл)-фенілі- піримідин-4-іл)-амін;

(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-феніл|- піримідин-4-іл)-амін;

(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-феніл|-

піримідин-4-іл)-амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(2-метилоксазол-4-іл)-феніл|-піримідин- 4-іл)у-амін; 4-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-(2,2,2-

трифторетиламіно)-бензойна кислота; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|і-(6-(4-піридин-2-ілфеніл)-піримідин-4-іл)-амін; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-М-метил-2-

трифторметилбензолсульфонамід; 5-(4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-3-

метилізоксазол-4-карбонова кислота; 2-Дифторметокси-4-(6-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1 -іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 2-Хлор-6-етокси-4-(6-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота;

2-Дифторметокси-4-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-

бензойна кислота; 2-Дифторметокси-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-

бензойна кислота; 4-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-

трифторметоксибензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-

трифторметоксибензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- трифторметоксибензойна кислота;

2-Хлор-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-

пропоксибензойна кислота; 2-Фтор-4-(6-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-

пропоксибензойна кислота; 2-Фтор-4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-

пропоксибензойна кислота; 2-Бутокси-4-16-(2-(7-хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-'бензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- ізобутоксибензойна кислота;

2-Етокси-6-етил-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-

бензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метокси-6-

пропілбензойна кислота; 2-Хлор-б-пропокси-4-16-(2-(4,6,7-трифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-

бензойна кислота; 4-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)у-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-іл)-2-

ізобутилбензойна кислота; 2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-б-пропілбензойна кислота;

4-16-(2-(6,7-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-фтор-6-

пропоксибензойна кислота; 2-Дифторметокси-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- бензойна кислота; 4-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- 10) дифторметоксибензойна кислота;

2-Дифторметокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- бензойна кислота; 2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропілбензойна кислота;

З-Етокси-5-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-2-трифторметилпіримідин- 4-ілутіофен-2-карбонова кислота; 3-(5-(4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-оксазол- 2-іл|- пропіонова кислота; 2-(4-Фторфенокси)-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-(4-фторфенокси)- бензойна кислота; 16-І(З3-Етокси-5-фтор-4-(1 Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(6-фтор-4-метокси-2- метиліндол-1-іл)-етил|-амін; 16-І(З3-Етокси-5-фтор-4-(1 Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол- 1-іл)-етил|-амін; (2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(З-етокси-4-(1Н-тетразол-5-іл)-фенілі|- піримідин-4-іл)-амін; 16-ІЗ3-Етокси-4-(1 Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(2-метиліндол-1-іл)-етил)|-амін; (2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилІ-(6-(З-метокси-4-(1 Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин- 4-іл)у-амін; 16-(З3-Етиламіно-4-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(2-метиліндол-1-іл)-етил|-амін; 3-(4-16-(2-(4,6-Дихлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-4Н-

П1,2,оксадіазол-5-он; 3-(4-16-(2-(4,5,7-Трифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-4Н-

П1,2,оксадіазол-5-он; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(З-метокси-4-(1 Н-тетразол-5-іл)-феніл|- піримідин-4-іл)-амін; (2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/|-(6-(З-метокси-4-(1 Н-тетразол-5-іл)-фенілі|- піримідин-4-іл)-амін; (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-І(1,2,4оксадіазол-5-ілфеніл)-піримідин-4-іл|- амін; 2-Хлор-6-ізобутокси-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- бензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- ізобутоксибензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(6,7-дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- ізобутоксибензойна кислота;

І6-(1 Н-Індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-(2-(2-метиліндол-1-іл)-етил|-амін; (2-(6,7-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етилі-(6-(1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етилі-(6-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етилі-(6-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін; 3-(4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-3- оксопропіонітрил; 3-(4-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-3- оксопропіонітрил; 3-(4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-3- оксопропіонітрил; 3-(4-16-(2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-3- оксопропіонітрил; (2-(2-Метиліндол-1-іл)-етил|-16-(4-(З-метилізоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(З-метилізоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин- 4-іл)у-амін; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(З-метилізоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин- 4-іл)у-амін; 4-16-(2-(7-Хлор-5-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- пропоксибензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-(2,2,2- трифторетокси)-бензойна кислота; (610) 2-Хлор-4-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-(2,2,2-

трифторетокси)-бензойна кислота; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(З-піразол-1-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|і-(6-(4-піридин-2-ілфеніл)-піримідин-4-іл)-амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/-(6-ізохінолін-7-ілпіримідин-4-іл)-амін; (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етилі-(6-(З-піразол-1-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етилі|-(6-(4-піридин-2-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-ізохінолін-7-ілпіримідин-4-іл)-амін; (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-хінолін-6-ілпіримідин-4-іл)-амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(4-метилізоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин- 4-іл)у-амін; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(4-метилізоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин- 4-іл)у-амін;

І6-«"ЗН-Бензотриазол-5-іл)-піримідин-4-ілІ-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил)-амін; (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-(1,2,4|триазол-1-ілфеніл)-піримідин-4-іл)|-амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/і-(6-(4-ізоксазол-5-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-ізоксазол-5-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-ізоксазол-5-ілфеніл)-піримідин-4-іл|- амін; 16-(3-Метокси-4-(1 Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(2-метиліндол-1-іл)-етил|-амін; (2-(4,7-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(З-метокси-4-(1 Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин- 4-іл)у-амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-тіазол-2-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиліІ-(6-(4-(4-метоксипіримідин-2-іл)-феніл|/- піримідин-4-іл)-амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|і-(6-(4-піримідин-2-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиліІ-(6-І(4-(5-метоксипіримідин-2-іл)-феніл|/- піримідин-4-іл)-амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(4-метилтіазол-2-іл)-феніл|-піримідин-4- іл/-амін; (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(б-метоксипіразин-2-іл)-феніл|-піримідин- 4-іл)у-амін; 6-(4-(6-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)аміно)піримідин-4-ілуфеніл)-М, - М- диметилпіримідин-4-амін; (2-(2-Метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-тіазол-2-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін; 2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-М- метоксибензамід; 2,М-Диетокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- бензамід;

М-Бензилокси-2-етокси-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- бензамід; 2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-М-(2- гідроксиетокси)-бензамід; 2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-М- ізопропоксибензамід; 2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-М-(2- гідроксиетокси)-бензамід; 6-16-(2-(2-Метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1,2-дигідроїіндазол-3-он; 6-16-(2-(2-Метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-бензо|4|ізоксазол-З-он; 4-16-(2-(2,7-Дихлор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 4-16-(2-(2,4-Дихлор-7-фторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 4-16-(2-(2-Хлор-7-фтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 4-16-(2-(4-Бром-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 2-І4-(4-16-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-2-іл|- ацетамід; 2-І4-(4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-2- ілІ|-ацетамід; 4-16-(2-(5,6-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна 10) кислота;

4-16-(2-(7-Хлор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-((Е)-2- фторвінілсульфаніл)-бензойна кислота; 5-16-(2-(2-Метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-(1 Н-тетразол-5-іл)-фенол;

Складний етиловий ефір 3-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; (2-(2-Метиліндол-1-іл)-етил|-16-(5-(1 Н-тетразол-5-іл)-тіофен-2-іл|-піримідин-4-іл)-амін;

З-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-пропіламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонова кислота; 4-(4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-2- ол; 5-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-3-ол; та 2-Етокси-4-16-(2-(4-фтор-2,7-диметиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота. 30) На додаток до найбільш кращих сполук, перерахованих у варіанті здійснення 27), додаткові найбільш переважні сполуки у відповідності з варіантом здійснення 1) вибирають з наступних сполук: (5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбоніл)-амід етансульфонової кислоти; 7-Фтор-1-(2-16-І(4-(1Н-імідазол-4-іл)-3-метоксифеніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4-метокси- 1Н-індол-2-карбонітрил; 7-Фтор-4-метокси-1-(2-16-(4-(5-метил-1 Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-1 Н- індол-2-карбонітрил; 1-(2-16-(З3-Етокси-4-((5-оксо-4,5-дигідро-11,2,4оксадіазол-3-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)- етил)-7-фтор-4-метокси-1 Н-індол-2-карбонітрил; 1-(2-16-(4-(-2,5-Диметил-1 Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-7-фтор-4- метокси-1Н-індол-2-карбонітрил; 1-(2-(6-(3-Етил-4-гідроксифеніл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-7-фтор-4-метокси-1 Н-індол-2- карбонітрил; 1-(2-16-(4-(1,5-Диметил-1 Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-7-фтор-4- метокси-1Н-індол-2-карбонітрил; 1-(2-16-(4-(1,2-Диметил-1 Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-7-фтор-4- метокси-1Н-індол-2-карбонітрил; 7-Фтор-1-(2-16-І4-(5-оксо-4,5-дигідро-(1,2,4|оксадіазол-З3-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)- етил)-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил; 7-Фтор-1-(2-16-(5-(З-гідроксиоксетан-3-іл)-4-метокситіофен-2-іл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4- метокси-1Н-індол-2-карбонітрил; 1-(2-16-(4-(2-Циклопропіл-1-метил-1 Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-7- фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил; (4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- трифторметоксифенокси)-оцтова кислота; 7-Фтор-1-(2-16-І(4-(ЗН-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4-метокси-1 Н-індол-2- карбонітрил; 3-(2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он; 7-Фтор-1-(2-16-(4-(3-оксо-2,3-дигідро-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)- 4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил; 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-(2,2,2- трифторетокси)-тіофен-2-карбонова кислота; (4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етилфенокси)- оцтова кислота; 3-(2-Етокси-4-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он; 2-Бутокси-6-хлор-4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил-1,1,2,2- ад4)аміно)піримідин-4-іл)бензойна кислота; 5-16-(2-(7-Хлор-5-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-(2,2,2- трифторетокси)-тіофен-2-карбонова кислота; 2-(2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- (610) феніламіно)-пропіонова кислота;

5-16-(2-(2-Ціано-3-фторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-трифторметил-тіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-фтортіофен-2- карбонова кислота; 7-Фтор-1-(2-16-І4-(З-гідроксиізоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4-метокси-1 Н- індол-2-карбонітрил;

М-(4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніл)- оксаламова кислота; 7-Фтор-1-(2-16-(І4-(З-гідроксиізоксазол-5-іл)-3-метоксифеніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4- метокси-1Н-індол-2-карбонітрил; 5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-карбонова кислота; (4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксифеніламіно)-оцтова кислота; 1-(2-16-(4-(2-Циклопропіл-1Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-7-фтор-4- метокси-1Н-індол-2-карбонітрил; 5-16-(2-(6-Хлор-7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонова кислота; (4-16-(2-(2-Ціано-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніламіно)-оцтова кислота; 7-Фтор-1-2-І6-(4-гідрокси-З-трифторметоксифеніл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4-метокси-1 Н- індол-2-карбонітрил; 1-(2-(6-(3-Хлор-4-гідроксифеніл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-7-фтор-4-метокси-1 Н-індол-2- карбонітрил; 5-16-(2-(4,6-Дихлор-7-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(6-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-3-ізопропокситіофен- 2-карбонова кислота; (4-16-(2-(2-Ціано-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифенокси)-оцтова кислота; 5-16-(2-(6-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокситіофен-2- карбонова кислота; 2-Бутокси-4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- трифторметоксифенол;

З3-Етокси-5-16-(2-(3-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(2-Ціано-3-фторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота; (2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніламіно)- оцтова кислота; 2-Бутокси-4-(6-(2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- бензойна кислота; 5-16-(2-(2,4-Диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-ізопропокситіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(2,4-Диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота; 3-(2-Етокси-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он; 5-16-(2-(4,6-Дихлор-2-ціаноіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(2-Ціано-5,6-дифтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(2-Ціано-7-фторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота; (4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифенокси)- 10) оцтова кислота;

(4-16-(2-(2-Ціано-7-фторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніламіно)-оцтова кислота; 1-(2-(6-(3-Етокси-4-гідроксифеніл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-7-фтор-4-метокси-1 Н-індол-2- карбонітрил;

Амід 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(2-Ціано-4-метоксиіндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-фтортіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(4-Хлор-2-ціано-6, 7-дифторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-фтортіофен-2- карбонова кислота; 2-Бутокси-4-(6-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- фторбензойна кислота; 2-Бутокси-6-хлор-4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- бензойна кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропоксибензойна кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-фтор-6- пропоксибензойна кислота; 5-16-(2-(4-Хлор-2-ціаноіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(2-Ціано-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-трифторметилтіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(4-Хлор-2-ціаноіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-трифторметилтіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(4-Хлор-2-ціано-6, 7-дифторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-карбонова кислота; 2-Хлор-4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- ізобутоксибензойна кислота; (4-16-(2-(4-Хлор-2-ціаноіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніламіно)-оцтова кислота; (4-16-(2-(4-Хлор-2-ціано-6,7-дифторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксифеніламіно)-оцтова кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- дифторметоксибензойна кислота; 7-Фтор-4-метокси-1-12-І(6-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-іл)-піримідин-4- іламіно|-етил)-1 Н-індол-2-карбонітрил; 7-Фтор-4-метокси-1-12-(6-(1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індазол-б6-іл)-піримідин-4-іламіно|- етил)-1Н-індол-2-карбонітрил; 3-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-5- етилсульфанілбензойна кислота; 7-Фтор-4-метокси-1-(2-16-І4-(ЗН-1П1,2,3)|Ігриазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-1 Н- індол-2-карбонітрил; 3-(3-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-5-етоксифенокси)- пропіонова кислота; 3-(4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифенокси)- пропіонова кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етокси-3- фторбензойна кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксибензолсульфонамід; 1-(2-16-(З3-Етокси-4-(ЗН-І(1,2,3|гриазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-7-фтор-4- метокси-1Н-індол-2-карбонітрил; 3-(5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- ілу-пропіонова кислота; 7-Фтор-1-(2-16-(4-(2-гідрокси-3,4-діоксоциклобут-1-еніл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4- метокси-1Н-індол-2-карбонітрил; (4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніл)- оксооцтова кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- (610) пропілсульфанілбензойна кислота;

4-16-(2-(2-Ціано-6-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- пропілсульфанілбензойна кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- ізопропілсульфанілбензойна кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-6-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- ізопропілсульфанілбензойна кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-фтор-6- пропілбензойна кислота; 5-16-(2-(2-Ціано-5,7-дифтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(2-Ціано-6,7-дифтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(2-Ціано-6,7-дифтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен- 2-карбонова кислота; (4-16-(2-(2-Ціано-6, 7-дифтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксифенокси)-оцтова кислота; (4-16-(2-(2-Ціано-6, 7-дифтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксифеніламіно)-оцтова кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-2-пропілбензойна кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл/у.2-етилбензойна кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл/-2-ізобутоксибензойна кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропоксибензойна кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етилсульфанілбензойна кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етилсульфанілбензойна кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етилсульфанілбензойна кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-6-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етилсульфанілбензойна кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-б, 7-дифтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етилсульфанілбензойна кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-6,7-дифтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота; 4-16-(2-(2-Ціано-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-метил-амінобензойна кислота; 2-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1 Н-індол-5- карбонова кислота; 7-Фтор-1-12-(6-(1Н-індол-2-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4-метокси-1 Н-індол-2-карбонітрил;

Складний метиловий ефір 2-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин- 4-іл)-1їН-індол-5-карбонової кислоти; 7-Фтор-1-(2-16-(4-(2-гідроксиетокси)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4-метокси-1 Н-індол-2- карбонітрил; 7-Фтор-1-12-(6-(1Н-індол-б-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4-метокси-1 Н-індол-2-карбонітрил; 7-Фтор-4-метокси-1-12-І6-(1Н-піроло(2,3-с|Іпіридин-3-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-1 Н-індол- 2-карбонітрил; 7-Фтор-1-12-(6-(1Н-індол-3-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4-метокси-1 Н-індол-2-карбонітрил; 7-Фтор-4-метокси-1-12-І(6-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)- 1Н-індол-2-карбонітрил;

М-(4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-формамід; 7-Фтор-4-метокси-1-12-(6-(2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)- 1Н-індол-2-карбонітрил; 7-Фтор-4-метокси-1-2-І6-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-5-іл)-піримідин-4-іламіно|- етил)-1Н-індол-2-карбонітрил; 7-Фтор-1-22-І6-(1Н-індазол-5-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4-метокси-1Н-індол-2- (610) карбонітрил;

7-Фтор-4-метокси-1-12-І6-(1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-3-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-1 Н-індол- 2-карбонітрил; 7-Фтор-4-метокси-1-12-І6-(1Н-піроло(|(2,3-б|Іпіридин-5-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-1 Н-індол- 2-карбонітрил; 7-Фтор-4-метокси-1-12-І(6-(1-метил-1 Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-5-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)- 1Н-індол-2-карбонітрил; 1-(4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метоксифеніл)-

З-етилсечовина; 1-(2-(6--1 Н-Бензоімідазол-5-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-7-фтор-4-метокси-1 Н-індол-2- карбонітрил; 1-(2-(6-"ЗН-Бензотриазол-5-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-7-фтор-4-метокси-1 Н-індол-2- карбонітрил; 7-Фтор-4-метокси-1-12-І(6-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)- 1Н-індол-2-карбонітрил; 1-(2-(6-(3-Етокси-4-формилфеніл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-7-фтор-4-метокси-1 Н-індол-2- карбонітрил; 7-Фтор-1-12-(6-(1Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4-метокси-1 Н-індол-2-карбонітрил;

Складний метиловий ефір 4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин- 4-іл)у2-фторбензойної кислоти; 7-Фтор-1-2-І6-(4-гідрокси-З-трифторметилфеніл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4-метокси-1 Н- індол-2-карбонітрил; 3-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-5-етоксибензойна кислота;

Складний етиловий ефір 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин- 4-ілу-тіофен-3-карбонової кислоти; 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- метиламінобензойна кислота; 4-16-(2-(5,7-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у.2-метиламінобензойна кислота; 3-(5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- ізопропокситіофен-2-іл)-пропіонова кислота; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-тіофен- 2-іл)-пропіонова кислота; (Е)-3-(3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- тіофен-2-іл)-акрилова кислота; 4-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- метиламінобензойна кислота;

З-Хлор-5-16-(2-(4-хлор-2-ціаноіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота;

З-Хлор-5-16-(2-(4-хлор-2-ціано-б, 7-дифторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- карбонова кислота;

М-(3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен- 2-карбоніл)-метансульфонамід;

Етиламід 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти;

Диметиламід 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти; (2-Гідроксиетил)-амід /5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- ілу-З-етокситіофен-2-карбонової кислоти;

Ізопропіламід 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти; (2-Метоксиетил)-амід /5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- ілу-З-етокситіофен-2-карбонової кислоти; 5-(6-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-1-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокси-М- сульфамоїлтіофен-2-карбоксамід;

Гідроксиамід 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти; (3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- ілу-метанол; (610) 2-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-ізопропокситіазол-

Б-карбонова кислота; 2-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-метокситіазол-5- карбонова кислота; 4-Етокси-2-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіазол-5- карбонова кислота; 2-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-4-пропокситіазол-5- карбонова кислота; 2-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-ізобутилтіазол-5- карбонова кислота;

Складний карбоксиметиловий ефір 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-З3-етокситіофен-2-карбонової кислоти;

Складний диметилкарбамоїлметиловий ефір 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метокси-індол-1-іл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти;

Складний бутирилоксиметиловий ефір //5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти;

Складний етоксикарбонілоксиметиловий ефір 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метокси-індол-1-іл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти;

Складний 5-метил-2-оксо-|1,3|діоксол-4-ілметиловий ефір //5-(6-(2-(2-ціано-7-фтор-4- метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти;

Складний 2-диметиламіноетиловий ефір 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти;

Складний феніловий ефір 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин- 4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти;

Складний етиловий ефір (4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин- 4-іл)у2-метоксифеніл)-пропінової кислоти; 16-(4-ЄЕЄтокси-5-(1 Н-тетразол-5-іл)-тіофен-2-іл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-4-метокси-2- метиліндол-1-іл)-етил|-амін;

З-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-М- гідрокситіофен-2-карбоксамідин; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-тіофен- 2-іл)-П1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он; 5-16-(2-(3,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен- 2-карбонова кислота; (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-/6-(5-(2Н-тетразол-5-іл)-4- трифторметилтіофен-2-іл|-піримідин-4-іл)-амін; 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-М-гідрокси-3- трифторметилтіофен-2-карбоксамідин; 3-(5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-іл)-(1,2,оксадіазол-5(4Н)-он; 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-2-етокси-М- гідроксибензамід; 5-(3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен- 2-іл)-ізоксазол-3-ол; 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З3-піридин-2- ілтіофен-2-карбонова кислота;

І6-«4-Етиламінотіофен-2-іл)-піримідин-4-іл|-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-амін;

І6-«4-Етиламінотіофен-2-іл)-піримідин-4-іл|-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-амін;

І6-(4-Етиламінотіофен-2-іл)-піримідин-4-ілІ|-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|- амін;

М-Єтил-М-(5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-3- іл)у-формамід;

М-(3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен- 2-іл)-формамід;

М-(3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен- 2-іл)-пропіонамід;

М-(3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен- 2-іл)-3-гідроксипропіонамід; (3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- ілу-сечовина; та (610) 5-16-(2-(2-Ціано-3,7-дифтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-

трифторметилтіофен-2-карбонова кислота. 31) На додаток до кращих сполук, перерахованих у варіанті здійснення 28), додаткові кращі сполуки у відповідності з варіантом здійснення 1) вибирають з наступних сполук: 1-(3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен- 2-іл)-етанол;

Складний метиловий ефір (2-етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніламіно)-оцтової кислоти; 7-Фтор-4-метокси-1-12-І6--2--рифторметилпіридин-4-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-1 Н-індол- 2-карбонітрил; 3-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу.5-метоксибензойна кислота; 7-Фтор-4-метокси-1-12-І(6-(2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензоіїмідазол-5-іл)-піримідин-4-іламіно|- етил)-1Н-індол-2-карбонітрил; 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілІу-М-(2-метоксиетилу)- бензамід; 7-Фтор-1-(2-(6-імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-ілпіримідин-4-іламіно)-етил|-4-метокси-1 Н-індол-2- карбонітрил; 7-Фтор-1-12-(6-(2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4- метокси-1Н-індол-2-карбонітрил; 1-(2-(6--2-Циклопропілпіридин-4-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-2- карбонітрил; 1-(2-(6-(2-Азетидин-1-ілпіридин-4-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-7-фтор-4-метокси-1Н-індол- 2-карбонітрил; 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл/у-бензойна кислота; 7-Фтор-4-метокси-1-12-І6-(2-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індазол-б6-іл)-піримідин-4-іламіно|- етил)-1Н-індол-2-карбонітрил; 7-Фтор-4-метокси-1-12-І6-(З-метокси-1 Н-індазол-б-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-1 Н-індол-2- карбонітрил; (4-16-(2-(4-Хлор-2-ціано-6,7-дифторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифенокси)- оцтова кислота; 5-16-(2-(4-Хлор-2-ціаноіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-фтортіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(2-Ціано-7-фторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-фтортіофен-2-карбонова кислота; (4-16-(2-(2-Ціано-5,6-дифтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксифеніламіно)-оцтова кислота; 5-16-(2-(7-Хлор-5-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонова кислота; 2-Бутокси-4-(6-(2-(б-хлор-7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- бензойна кислота; 5-16-(2-(4,7-Дихлор-5-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонова кислота; (2-Етокси-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- феніламіно)-оцтова кислота; 5-16-(2-(2-Ціано-7-фторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З3-трифтор-метилтіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(4,6-Дихлор-2-ціаноіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-трифтор-метилтіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(4,6-Дихлор-2-ціаноіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-фтортіофен-2-карбонова кислота;

І6-(3-Етокси-4-оксазол-2-ілфеніл)-піримідин-4-ілІ-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- етил|-амін; та (2-Хлор-4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-фенокси)- оцтова кислота.

Сполуки формули (І) у відповідності з варіантами здійснення 1) - 31) та їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних композицій для ентерального (як, особливо, перорального, наприклад, у формі таблетки або капсули) або парентерального введення (включаючи місцеве нанесення або інгаляцію).

Виготовлення фармацевтичних композицій можна здійснювати за способом, відомим будь- бо якому спеціалісту у даній галузі техніки (див., наприклад, Кептіпдіоп, ТНе 5сіепсеє апа Ргасіїсе ої

РіПаптасу, 21-е видання (2005), частина 5, "Рпагтасецшціїсаї Мапигасіигіпу" (опубліковано

Прріпсой Мате 8 ММіІКіп5Ї) шляхом введення описаних сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, необов'язково у комбінації з іншими терапевтично цінними речовинами, у галенову лікарську форму разом з придатними, нетоксичними, інертними, терапевтично сумісними твердими або рідкими речовинами-носіями та, за необхідності, звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами.

Даний винахід також відноситься до способу попередження/профілактики або лікування захворювання або розладу, згаданих у даній заявці, що включає введення суб'єкту фармацевтично активної кількості сполуки формули (І) у відповідності з варіантами здійснення 1) - 31).

У переважному варіанті здійснення винаходу, кількість, що вводиться, складає між 1 мг та 2000 мг на добу, зокрема, між 5 мг та 1000 мг на добу, більш переважно між 25 мг та 500 мг на добу, особливо, між 50 мг та 200 мг на добу.

У випадках, коли для опису області числових значень застосовують слово "між", тоді його слід розуміти як таке, що значить, що кінцеві точки зазначеного діапазону явно включені у такий діапазон. Наприклад: якщо температурний діапазон описується між 40 "С та 80 гС, тоді це означає, що кінцеві точки 40 "С та 80 "С включені у діапазон; або якщо змінна визначена як ціле число між 1 та 4, це означає, що змінна являє собою ціле число 1, 2, З або 4.

Якщо не використовують відносно температур, тоді термін "приблизно", що знаходиться перед числовим значенням "Х" у даній заявці відноситься до інтервалу, який розповсюджується від Х мінус 10 95 Х до Х плюс 10 95 Х, та переважно до інтервалу, який розповсюджується від Х мінус 5906 Х до Х плюс 595 Х. У окремому випадку, що стосується температур, термін "приблизно", що знаходиться перед температурою "У" у даній заявці відноситься до інтервалу, який розповсюджується від температури М мінус 10 "С до М плюс 10 "С, та переважно до інтервалу, який розповсюджується від У мінус 5 "С до У плюс 5 С.

Для уникнення яких-небудь сумнівів слід зазначити, що якщо сполуки описуються як придатні для попередження/профілактики або лікування певних захворювань, такі сполуки також придатні для застосування для приготування лікарського засобу для попередження/профілактики або лікування зазначених захворювань. Подібним чином, такі сполуки також придатні для способу попередження/профілактики або лікування таких захворювань, що включає введенню суб'єктові (ссавцеві, особливо, людині), який цього потребує, ефективної кількості такої сполуки.

Сполуки формули (І) у відповідності з варіантами здійснення 1) - 31) є корисними для попередження/профілактики або лікування розладів, що стосуються рецепторів ЕР2 та/або ЕРА.

Певні сполуки формули (І) у відповідності з варіантами здійснення 1) - 31) демонструють свою біологічну активність як модулятори рецепторів простагландину-2 ЕР2 та/або ЕРА у біологічному оточенні (тобто у присутності одного або декількох ферментів, здатних руйнувати ковалентний зв'язок, приєднаний до карбонільної групи, таких як амідаза, естераза або будь- який придатний їх еквівалент, здатний знімати пролікарську групу із групи карбонової кислоти.

Захворюваннями або розладами, що стосуються ЕР2 та/або ЕРА рецепторів, є, особливо, злоякісне новоутворення (особливо меланома, включаючи метастатичну меланому; рак легенів, включаючи недрібноклітинний рак легенів; рак сечового міхура, включаючи рак самого сечового міхура, уротеліально-клітинну карциному; карциноми нирок, включаючи нирково- клітинну карциному, метастатичну нирково-клітинну карциному, метастатичну світлоклеточну карциному нирок; злоякісні новоутворення шлунково-кишкового тракту, включаючи колоректальний рак, метастатичний колоректальний рак, сімейний аденоматозний поліпоз (ЕАР), рак стравоходу, рак шлунку, рак жовчного міхура, холангіокарциному, гепатоцелюлярну карциному, та рак підшлункової залози, такий як аденокарцинома підшлункової залози або дуктальна карцинома підшлункової залози; рак ендометрію; рак яєчників; рак шейки матки; нейробластома; рак передміхурової залози, включаючи кастраційно-резистентний рак передміхурової залози; пухлини головного мозку, включаючи метастази у головний мозок, злоякісні гліоми, мультиформна гліобластома, медулобластома, менінгіоми; рак молочної залози, включаючи тричі негативну карциному молочної залози; пухлини ротової порожнини; пухлини носоглотки; торакальний рак; рак голови та шиї; лейкози, включаючи гострий мієлоїдний лейкоз, Т-клітинний лейкоз дорослих; карциноми; аденокарциноми; тиреоїдна карцинома, включаючи папілярну тиреоїдну карциному; хоріокарцинома; саркома Юінга; остеосаркома; рабдоміосаркома; саркома Капоши; лімфома, включаючи лімфому Беркітта, лімфому Ходжкіна, лімфому МАГТ-типу; множинні мієломи; та пухлини, індуковані вірусом; особливо, меланома; рак легенів; рак сечового міхура; карциноми нирок; злоякісні (610) новоутворення шлунково-кишкового тракту; рак ендометрію; рак яєчників; рак шейки матки; та нейробластома); а також подальші захворювання або розлади, що стосуються ЕР2 та/або ЕРА рецепторів, такі як: біль (особливо запальний біль та хвороблива менструація); ендометріоз; аутосомно-домінантна полікистозна хвороба нирок; гострі ішемічні синдроми у хворих з атеросклерозом; пневмонія; та нейродегенеративні захворювання, включаючи аміотрофічний латеральний склероз, удар; хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера та зв'язану з ВІЛ деменцію; та, на додаток до цього, ЕР2 та/або ЕР4 антагоністи можна застосовувати для контролю жіночої фертильності.

Подальшими захворюваннями або розладами, що стосуються ЕРА та/або ЕРА рецепторів, є аутоїмунні розлади, такі як, особливо, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит та остеоартрит; та остеопороз.

Сполуки формули (І) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 31), зокрема, є корисними як терапевтичні засоби для попередження/профілактики або лікування злоякісного новоутворення. Їх можна застосовувати у вигляді окремих терапевтичних засобів або у комбінації з одним або декількома хіміотерапевтичними засобами та/або радіотерапією та/або таргетною терапією. Таке комбіноване лікування можна здійснювати одночасно, роздільно або впродовж деякого часу.

Таким чином, винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять фармацевтично прийнятну речовину-носій, та: сполука формули (І) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 31); та один або декілька цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів.

Таким чином, винахід також відноситься до набору, що містить фармацевтичну композицію, де зазначена композиція містить фармацевтично прийнятну речовину-носій, та: сполуку формули (І) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 31); та інструкції як застосовувати зазначену фармацевтичну композицію / для попередження/профілактики або лікування злоякісного новоутворення, у комбінації з хіміотерапією та/або радіотерапією та/або таргетною терапією.

Терміни "радіотерапія" або "променева терапія" або "радіаційна онкологія", які відносяться до медичного застосування іонізуючого випромінювання для попередження/профілактики (ад'ювантна терапія) та/або лікування злоякісного новоутворення; включаючи зовнішню та внутрішню радіотерапію.

Термін "таргетна терапія" відноситься до запобігання/профілактики (ад'ювантна терапія) та/або лікування злоякісного новоутворення одним або декількома антинеопластичними засобами, такими як невеликі молекули або антитіла, які діють на конкретні типи злоякісних клітин або стромальних клітин. Деякі типи таргетної терапії блокують дію певних ферментів, білків або інших молекул, залучених у ріст та поширення злоякісних клітин. Інші типи таргетної терапії допомагають імунній системі вбивати злоякісні клітини (імунотерапія); або інгібують ангіогенез, ріст та утворення нових кровоносних судин у пухлині; або доставляють токсичні речовини безпосередньо у злоякісні клітини та вбивають їх. Прикладом таргетної терапії, яка, зокрема, є придатною для комбінування зі сполуками даного винаходу, є імунотерапія, особливо імунотерапія, націлена на рецептор програмованої смерті клітини 1 (РО-1 рецептор) або його ліганд РО-І 1 (7еІепау та ін., 2015, СеїІ 162, 1-14; Мопакиї Гі та ін..., ОпсоіїттипоЇоду 2016, 5(2):61074374).

При застосуванні у комбінації із сполуками формули (І), термін "таргетна терапія" особливо відноситься до засобів, таких як:

Інгібітори рецептору епідермального фактору росту (ЕСЕК) або блокуючі антитіла (наприклад, гефінітиб, ерлотиніб, афатиніб, ікотиніб, лапатиніб, панітумумаб, залутумумаб, німотузумаб, матузумаб та цетуксимаб);

Інгібітори КАБ/КАБ/МЕК шляху (наприклад, вемурафеніб, сорафеніб, дабрафеніб, 50ОС- 0879, РІ Х-4720, Її 5Х818, КО7304, траметиніб (55К1120212), кобіметиніб (50С-0973/ХІ 518), бініметиніб (МЕК162, АККУ-162), селуметиніб (А2О6244));

Інгібітори ароматази (наприклад, ексеместан, летрозол, анастрозол, ворозол, форместан, фадрозол);

Інгібітори ангіогенезу, особливо, інгібітори УЕСЕ сигналізації, такі як бевацузимаб (авастин), (610) рамуцирумаб, сорафеніб або акситиніб;

Інгібітори імунних контрольних точок (наприклад: анти-РОЇ антитіла, такі як пембролізумаб (ламбролізумаб, МК-3475), ніволумаб, підилізумаб (СТ-011), АМР-514/МЕО10680, РОВОО1,

ЗНА-1210; КЕСМ2810, ВОВАЗ17; злиті білки, таргетовані на РО-1, такі як АМР-224; невеликі молекули - анти-РО1 засоби, такі як, наприклад, сполуки, розкриті у У/О2015/033299,

УММО2015/044900 та М/О2015/034820; анти-РО1Ї антитіла, такі як ВМ5-936559, атезолізумаб (МРОІ 3280А, ВС7446), МЕ0І4736, авелумаб (М580010718С), дурвалумаб (МЕОІ4736); анти-

РОІ2 антитіла, такі як АМР224; анти-СТІ А-4 антитіла, такі як іпілімумаб, тремілмумаб; анти- лімфоцитактивуючий ген З (ГАС-3) антитіла, такі як ВМ5-986016, ІМР7О1, МК-4280, Іттивасі

ІМРЗ21; анти-Т-клітинний імуноглобулін муцин-З3 (ТІМ-3) антитіла, такі як МВО453; анти-

СО137/4-1888 антитіла, такі як ВМ5-663513/урелумаб, РЕ-05082566; анти-Т-клітинний імунорецептор з Ід та ІТІМ доменами (ТІСІТ) антитіла, такі як КО6058 (анти-ТІСІТ, МТІС7192А);

Методи, що включають вакцинацію (наприклад, вакцинація дендритними клітинами, вакцинація пептидом або білком (наприклад, др100 пептидом або МАСЕ-АЗ пептидом);

Повторне введення отриманих від хворих або аллогенних (чужих) злоякісних клітин, генетично модифікованих для секреції імуномодулюючих факторів, таких як вакцина на основі трансфікованих геном гранулоцитарного-моноцитарного колонієстимулюючого фактору (СМО5БЕ) пухлинних клітин (МАХ) або вакцина на основі трансфікованих геном ліганду їтв5- подібної тирозинкінази-ії (ЕП-3) пухлинних клітин (ЕМАХ), або вакцина на основі ЗМ-С5Е пухлинних клітин, збагачених ТоїІ-подібним рецептором (ТЕСМАХ);

Адоптивна імунотерапія на основі Т-клітин, включаючи сконструйовані Т-клітини з химерним антигенним рецептором (САК) (наприклад, СТІ 019);

Терапія на основі цитокінів або імуноцитокінів (наприклад, альфа-інтерферон, бета- інтерферон, гамма-інтерферон, інтерлейкін 2, інтерлейкін 15);

Агоністи ТоїІ- подібних рецепторів (ТІ К) (наприклад, резиквімод, іміквімод, глюкопіранозил- ліпід А, Сро олігодезоксинуклеотиди);

Аналоги талідоміду (наприклад, леналідомід, помалідомід);

Інгібітори індоламін-2,3-діоксигенази (100) та/або триптофан-2,З-діоксигенази (ТО) (наприклад, во6078/МІ 5919/300-0919; індоксимод// МТ (1-метилтриптофан),

ІМСВО24360/епакадостат, РЕ-06840003 (ЕОБ2О0271), Е001287);

Активатори Т-клітинних костимулюючих рецепторів (наприклад, антитіла анти-0Х40/С20134 (надсімейство рецепторів факторів некрозу пухлини, член 4, такі як КО7888 (МОХКОЗ916), 9812;

МЕОІб469, 55К3174998, МЕ0ІО562), анти-ОХ40-ліганд/С0252; анти-глюкокортикоїд-індукований ген сімейства ТМЕК (ІТК) (такі як ТЕХ518, МЕ0І1873, МК-4166, ВМ5-986156), анти-С040 (суперсімейство рецепторів ТМЕ, член 5) (такі як дацетузумаб (55-40), НСО122, СР-870,893, да7876, АОС-1013, АРХОО5М, ЗЕА-СО40); анти-СО40-ліганд антитіла (такі як ВС9588); анти- с0р27 антитіла, такі як варлілумаб);

Молекули, які зв'язують пухлиноспецифічний антиген, а також поверхневий маркер Т-клітин, як, наприклад, біспецифічні антитіла (наприклад, КОС7802 таргетоване на СЕА та СОЗ) або фрагменти антитіл, міметичні білки - антитіла, такі як розроблені білки з анкіриновим повтором (ОАВРІМ5), що залучає Т-клітини біспецифічний активатор (ВІТЕ, наприклад, АМО103,

АМаЗ3З0);

Антитіла або інгібітори з низькою молекулярною масою, таргетовані на рецептор колонієстимулюючого фактору-ї (С5Е-1К) (наприклад, емактузумаб (КО7155), кабіралізумаб (ЕРА-008), РІ Х3397);

Агенти, таргетовані на контрольні точки імунних клітин природних клітин-кілерів, такі як антитіла проти імуноглобуліноподібних рецепторів клітин-кілерів (КІК), наприклад, лірилумаб (ІРН2102/8ВМ5-986015);

Агенти, таргетовані на аденозинові рецептори або ектонуклеази СО39 та СО73, які перетворюють АТФ у аденозин, такі як МЕ0БІ9447 (анти-СО73 антитіло), РВЕ-509; СРІ-444 (антагоніст рецептору аденозину Ага).

При застосуванні у комбінації зі сполуками формули (І), інгібітори імунних контрольних точок, такі як перераховані у пункті 4) та, особливо, ті, які таргетовані на рецептор програмованої смерті клітини 1 (РО-1 рецептор) або його ліганд РО-11, є кращими.

Термін "хіміотерапія" відноситься до лікування злоякісного новоутворення одним або декількома цитотокКсичниМи антинеопластичними засобами ("цитотоксичнимМи хіміотерапевтичними засобами"). Хіміотерапію часто застосовують у комбінації з іншими видами лікування злоякісних новоутворень, такими як променева терапія або хірургічне втручання.

Термін, особливо, відноситься до звичайних цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів, дія яких викликає загибель клітин, які діляться занадто швидко, що є однією з головних властивостей (610) більшості ракових клітин. При хіміотерапії можна застосовувати один лікарський препарат за приймання (однокомпонентна хіміотерапія) або декілька лікарських препаратів відразу (комбінована хіміотерапія або поліхіміотерапія). Хіміотерапія з використанням лікарських препаратів, які набувають цитотоксичної активності тільки при впливі світла, називається фотохіміотерапією або фотодинамічною терапією.

Термін "цитотоксичний хіміотерапевтичний засіб" або "хіміотерапевтичний засіб", як використовується у даній заявці, відноситься до активного антинеопластичного засобу, який індукує апоптоз або некротичну загибель клітин. При застосуванні у комбінації зі сполуками формули (І), термін особливо відноситься до звичайних цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів, таких як: алкілуючі засоби (наприклад, мехлоретамін, хлорамбуцил, циклофосфамід, іфосфамід, стрептозоцин, кармустин, ломустин, мелфалан, дакарбазин, темозоломид, фотемустин, тіотепа або алтретамін; особливо циклофосфамід, кармустин, мелфалан, дакарбазин, або темозоломід); лікарські препарати на основі платини (особливо, цисплатин, карбоплатин або оксаліплатин); антиметаболітні лікарські препарати (наприклад, 5-фторурацил, фолієва кислота/лейковорин, капецитабін, б-меркаптопурин, метотрексат, гемцитабін, цитарабін, флударабін або пеметрексед; особливо, 5-фторурацил, фолієва кислота/лейковорин, капецитабін, метотрексат, гемцитабін або пеметрексед); протипухлинні антибіотики (наприклад, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, актиноміцин-О, блеоміцин, мітоміцин-С або мітоксантрон; особливо доксорубіцин); інгібітори мітозу (наприклад, паклітаксел, доцетаксел, іксабепілон, вінбластин, вінкристин, вінорелбін, віндезин або естрамустин; особливо паклітаксел, доцетаксел, іксабепілон або вінкристин); або інгібітори топоїзомерази (наприклад, етопозид, теніпозид, топотекан, іринотекан, дифломотекан або еломотекан; особливо етопозид або іринотекан).

При застосуванні у комбінації зі сполуками формули (І), кращими цитотоксичними хіміотерапевтичними засобами є вищезгадані алкілуючі засоби (особливо фотемустин, циклофосфамід, іфосфамід, кармустин, дакарбазин та їх проліки, такі як, особливо, темозоломід; або фармацевтично прийнятні солі цих сполук; зокрема темозоломід); інгібітори мітозу (особливо паклітаксел, доцетаксел, іксабепілон; або фармацевтично прийнятні солі цих сполук; зокрема паклітаксел); лікарські препарати на основі платини (особливо цисплатин, оксаліплатин та карбоплатин); а також етопозид та гемцитабін.

Хіміотерапію можна здійснювати з лікувальною метою або для продовження життя або пом'якшення симптомів.

Комбінована хіміотерапія означає застосування лікарських препаратів з іншими видами лікування злоякісних новоутворень, такими як променева терапія або хірургічне втручання.

Індукційна хіміотерапія є терапією "першої лінії" злоякісного новоутворення хіміотерапевтиним лікарським препаратом. Цей тип хіміотерапії застосовують для лікувальної мети.

Закріпляючу хіміотерапію здійснюють після ремісії з метою продовжити загальний час життя без ознак захворювання та поліпшити загальну виживаність. Лікарський препарат, що вводиться у цьому випадку, являє собою той же лікарський препарат, за допомогою якого була досягнута ремісія.

Посилена хіміотерапія ідентична закріпляючій хіміотерапії, але застосовують лікарський препарат інший, ніж застосовували для індукційній хіміотерапії.

Комбінована хіміотерапія включає лікування пацієнта декількома різними лікарськими препаратами одночасно. Лікарські препарати відрізняються за механізмом дії та побічними ефектами. Найбільшою перевагою є мінімізація шансів розвитку резистентності до якого-небудь одного препарату. Також лікарські препарати часто можна застосовувати у більш низьких дозах, що знижує токсичність.

Неоад'ювантну хіміотерапію здійснюють до місцевого лікування, такого як хірургічне втручання, та вона призначена для зменшення первинної пухлини. Її також здійснюють для злоякісних новоутворень з високим ризиком мікрометастатичного захворювання.

Ад'ювантну хіміотерапію здійснюють після місцевого лікування (радіотерапії або хірургічного втручання). Її можна застосовувати при наявності невеликого числа доказів наявності раку, але і присутності ризику рецидиву. Вона також корисна для індукування загибелі будь-яких ракових клітин, які поширилися у інші частини тіла. Ці мікрометастази можна лікувати ад'ювантною хіміотерапією та можна зменшити частоту рецидивів, викликаних цими розосередженими (610) клітинами.

Підтримуюча хіміотерапія являє собою повторне лікування низькими дозами для продовження ремісії.

Рятувальну хіміотерапію або паліативну хіміотерапію здійснюють без лікувальної мети, а просто, щоб зменшити пухлинне навантаження та збільшити тривалість життя. Для цих режимів у цілому очікується кращий профіль токсичності.

Термін "одночасно", коли він відноситься до виду введення, означає у даній заявці те, що зазначений вид введення полягає у введенні двох або більшого числа активних компонентів та/або здійснення методів лікування у приблизно один і той же час; де слід розуміти, що одночасне введення приведе до впливу на суб'єкта двох або більшого числа активних компонентів та/або методів лікування у один і той же час. Коли введення здійснюється одночасно, зазначені два або більше число активних компонентів можна вводити у комбінації фіксованих доз, або у еквівалентній комбінації нефіксованих доз (наприклад, з використанням двох або більшого числа різних фармацевтичних композицій, що підлягають введенню одним і тим же шляхом введення у приблизно один і той же час), або за допомогою комбінації нефіксованих доз з використанням двох або більшого числа різних шляхів введення; де зазначене введення приводить до практично одночасного впливу на суб'єкта двох або більшого числа активних компонентів та/або методів лікування. Наприклад, при застосуванні у комбінації з хіміотерапією та/або придатною таргетною терапією, ЕР2/ЕР4 антагоністи даного винаходу передбачається застосовувати "одночасно".

Термін "комбінація фіксованих доз", коли він відноситься до виду введення, означає у даній заявці те, що зазначений вид введення полягає у введенні однієї єдиної фармацевтичної композиції, що містить два або більше число активних компонентів.

Термін "роздільно", коли він відноситься до виду введення, означає у даній заявці те, що зазначений вид введення полягає у введенні двох або більшого числа активних компонентів та/або здійснення методів лікування у різні моменти часу; де слід розуміти, що окреме введення приведе до фази лікування (наприклад, щонайменше 1 година, особливо щонайменше 6 годин, особливо, щонайменше 12 годин), де суб'єкт зазнає впливу двох або більшого числа активних компонентів та/або методів лікування у один і той же час; але окремо введення може також привести до фази лікування, де впродовж певного періоду часу (наприклад, щонайменше 12 годин, особливо, щонайменше одного дня) суб'єкт піддається впливу тільки одного із двох або більшого числа активних компонентів та/або методів лікування. Роздільне введення, особливо, відноситься до ситуацій, де щонайменше один з активних компонентів та/або методів лікування вводять/здійснюють із періодичністю, яка суттєво відрізняється від щоденного (такого як один раз або два рази на день) введення/здійснення (наприклад, де один активний компонент та/або метод лікування вводять/здійснюють, наприклад, один раз або два рази на день, а інший вводять/здійснюють, наприклад, раз на два дні, або один раз на тиждень або із ще більшими проміжками). Наприклад, при застосуванні у комбінації з радіотерапією, ЕР2/ЕРА антагоністи даного винаходу передбачається застосовувати "роздільно".

Під введенням "впродовж деякого часу" у даній заявці мається на увазі наступне введення/здійснення двох або більшого числа активних компонентів та/або методів лікування у різний час. Термін, зокрема, відноситься до методу введення/здійснення, у відповідності з яким усе введення/здійснення одного з активних компонентів та/або методів лікування завершують до початку введення/здійснення іншого/інших. Таким чином, можна вводити/здійснювати один з активних компонентів та/або методів лікування впродовж декількох місяців перед введення/здійсненням іншого/інших активного(-их) компоненту(-ів) та/або методу(-ів) лікування.

Введення "впродовж деякого часу" також охоплює ситуації, де сполука формули (І) буде застосовуватися для лікування, яке починається після припинення первісного хіміотерапевтичного (наприклад, індукційної хіміотерапії) та/або радіотерапевтичного лікування та/або таргетної терапії, де необов'язково зазначене лікування буде здійснюватися у комбінації з додатковим/триваючим хіміотерапевтичним та/або радіотерапевтичним лікуванням та/або таргетною терапією (наприклад, у комбінації із закріпляючою хіміотерапією, посиленою хіміотерапією, ад'ювантною хіміотерапією, або підтримуючою хіміотерапією; або їх радіотерапевтичними еквівалентами); де таке додаткове/триваюче хіміотерапевтичне та/або радіотерапевтичне лікування та/або така таргетна терапія будуть здійснюватися одночасно, роздільно, або впродовж деякого часу у розумінні "здійснення не з тією ж самою періодичністю".

Сполуки формули (І), як визначено у варіантах здійснення 1) - 31), також є корисними у способі модулювання імунної відповіді у суб'єкта, що має пухлину, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (І); де зазначена ефективна кількість реактивує імунну систему у пухлині зазначеного суб'єкта; де, особливо, зазначена ефективна кількість: (610) протидіє поляризації пухлина-асоційованих макрофагів на користь пухлино-промотуючих М2 макрофагів; та/або понижуюче регулює активацію, експансію та/"або ефекторну функцію імуносупресивних клітин, які накопичуються у пухлині (особливо, регуляторних Т-клітин (Тгедз) та/або супресорних клітин мієлоїдного походження (МОЗС)); та/або підвищуюче регулює ІЕМ-у та/або ТМЕ-сй та/або І/-12 та/або І/-2 експресію у імунних клітинах, таких як природні клітини-кілери, Т-клітини, дендритні клітини та макрофаги (що приводить до індукції апоптозу пухлинних клітин та/або стримування онкогенезу); та/або безпосередньо або побічно протидіє пригніченій активації, ІЇ-2 відповідаємості та експансії цитотоксичних Т-клітин (тим самим зменшуючи місцеву імуносупресію).

Сполуки формули (І), як визначено у варіантах здійснення 1) - 31), також є корисними у способі зменшення швидкості росту пухлини та/або зменшення розміру пухлини у суб'єкта, що має пухлину, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (І); де зазначена ефективна кількість понижуюче регулює ангіогенез пухлини (особливо, шляхом зменшення рухливості клітин ендотелію та/або виживаності, тал"або шляхом зменшення експресії МЕСЕ (фактор росту ендотелію судин)); та/або, де зазначена ефективна кількість знижує виживаність пухлинних клітин та/або індукує апоптоз пухлинних клітин (особливо, шляхом інгібування

РІЗК/АКТ та МАРК сигналізації).

Сполуки формули (І), як визначено у варіантах здійснення 1) - 31), також є корисними у способі модуляції імунної відповіді у суб'єкта що має пухлину, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (І); де зазначена ефективна кількість реактивує імунну систему у пухлині зазначеного суб'єкта; де зазначена ефективна кількість активує цитотоксичність та вироблення цитокінів природніми клітинами-кілерами та/або цитотоксичними

Т-клітинами.

Крім того, будь-які переваги та (під-)варіанти здійснення, зазначені для сполук формули (1) (або для самих сполук, їх солей, композицій, що містять сполуки або їх солі, або для застосувань сполук або їх солей, і т.д.), застосовуються з урахуванням відповідних змін, до сполук формули (ІІ) та формули (ІП).

Одержання сполук формули (1):

Сполуки формули (І) можна одержати за допомогою добре відомих літературних методів, за допомогою методів, наведених нижче, за допомогою методів, наведених у експериментальному розділі нижче, або за допомогою аналогічних методів. Оптимальні умови реакцій можуть варіюватися в залежності від конкретно використовуваних реагентів або розчиннику, але такі умови може визначити фахівець у даній галузі за допомогою рутинних методик оптимізації. У деяких випадках порядок проведення нижченаведених реакційних схем та/або реакційних стадій можна варіювати для того, щоб сприяти протіканню реакції або уникнути небажаних продуктів реакції. У загальній послідовності реакцій, викладеній нижче, родові групи К"', В, ВУ, ла, Вл, та, Не та Аг є такими, як визначено для формули (І). Інші скорочення, використовувані у даній заявці, чітко визначені, або є такими, як визначено у експериментальному розділі. У деяких випадках родові групи ЕЕ", В2, ВЗ, Ва, В», дза, ДР та Аг! можуть бути несумісними із сукупністю інших груп, проїлюстрованою на схемах нижче, та тому будуть потребувати використання захисних груп (РО). Застосування захисних груп добре відомо у даній галузі техніки (див., наприклад, "Ргоїесіїме сгоир5 іп Огдапіс Зупіпевів", Т.М. Стеепе,

Р.С.М. Му/ців, УІеу-Іпегзсіепсе, 1999). Для цілей даного обговорення буде передбачатися, що такі захисні групи за необхідності знаходяться на своїх місцях. У деяких випадках кінцевий продукт можна додатково модифікувати, наприклад, шляхом маніпулювання із замісниками з одержанням нового кінцевого продукту. Ці маніпуляції можуть включати, без обмеження перерахованими, відновлення, окиснення, алкілування, ацилювання, гідроліз та каталізовані перехідним металом реакції крос-сполучення, які широко відомі фахівцям у даній галузі техніки.

Отримані сполуки також можна перетворити у солі, особливо фармацевтично прийнятні солі, за допомогою способу, відомого рег 5е.

Сполуки формули (І) даного винаходу можна одержати у відповідності із загальною послідовністю реакцій, викладеною нижче.

Звичайно, сполуки формули (І) можна одержати за реакцією сполуки структури (2), де Х означає хлор, бром або йод, зі сполукою структури (3), де М являє собою боронову кислоту або складний ефір боронової кислоти, у типових умовах реакції перехресної комбінації Сузукі, у присутності основи, такої як КгСОз, С52СОз, МагСОз, КзРОх або С5БЕ, та каталізатору, такого як

РЯ(РРз)4, Расіг(арр) або Ра(ОАс)г, у розчиннику, подібному етанолу, ТГФ, воді, або їх сумішам, як правило, при підвищених температурах. Альтернативно, коли М являє собою галогенід цинку, можна здійснити реакцію перехресної комбінації Негіши, використовуючи (610) каталізатор, такий як Ра(РРз)5, у розчиннику, такому як ТГФ або ДМФА, при КТ або при підвищених температурах. Реакцію перехресної комбінації Ствлла також можна провести, коли

М являє собою олово-вмісний залишок, як правило, триметилолово або трибутилолово, використовуючи каталізатор, такий як РА(РРПз)4, у розчиннику, подібному ТГФ, діоксану або

ДМФА, при КТ або підвищених температурах.

Б2 ра рль "М х '

Ї - ни М-Аг 5а р -еЕ В Ше (3) р в (в) ше

Альтернативно, сполуки формули (І) можна одержати шляхом сполучення за Стіллом сполуки структури (4), де Ве", як правило, означає метил або н-бутил, зі сполукою структури (5), де Х означає йод, бром або хлор, у присутності каталізатора, такого як РА(РРІз)4, у розчиннику, подібному ТГФ, діоксану або ДМФА, при КТ або підвищених температурах.

ВЕ: рла раль

Ша М 5п(К3п). дм на

За 5Ь -АКК Кк Шк Х-Аг чу / в3

З (5) (Ва (4)

Сполуки формули (2) можуть бути утворені за реакцією нуклеофільного ароматичного заміщення сполуки структури (б), де Х являє собою СІ, Вг або І, та М являє собою СІ, Вг, І або Е, зі сполукою структури (7), у присутності основи, такої як ТЕА, ОІРЕА або КоСо», у розчиннику, такому як ізопропанол, бутанол, ДМФА або ТГФ, при КТ або при підвищених температурах. 2 ра р мно Х М ж они 5а 5Ь щ- в в Ше ай р / вз (Ва (6) (7)

Сполуки формули (3) можна одержати з комерційних джерел, або синтезувати за методами, описаними у літературі, або методами, відомими фахівцеві у даній галузі техніки. Похідна боронової кислоти може бути утворена за реакцією борилювання Міяура, шляхом перехресної комбінації біс(пінаколато)дибору з арилгалогенідами або трифлатами, у присутності основи, такої як ацетат калію, та каталізатору, такого як Расіхаррі). Альтернативно, похідна боронової кислоти може бути утворена шляхом виконання послідовності літіювання/борилювання, типово при низьких температурах, використовуючи бутиллітій або діізопропіламід літію як основу, та триіїзопропілборат або складний пінаколовий ефір ізопропоксиборонової кислоти, у розчиннику, такому як діетиловий ефір або Т/Ф.

Сполуки формули (4) можуть бути утворені за реакцією сполуки формули (2) зі станнановою похідною, такою як гексаметилолово або гексабутилолово, у присутності каталізатора, такого як

Расіг(РРз)», у ряді випадків з лігандом, таким як трифеніларсин, у розчиннику, такому як діоксан, типово при підвищених температурах.

Сполуки формули (5) можна одержати з комерційних джерел, або синтезувати за методами, описаними у літературі, або методами, відомими фахівцеві у даній галузі техніки.

Сполуки формули (б) можна одержати за реакцією індола формули (8) зі сполукою структури (9), де Х означає хлор або бром, з основою, подібною гідроксиду натрію, у присутності агенту фазового переносу, подібного гідросульфату тетрабутиламонію, у розчиннику, подібному толуолу, при КТ або при підвищених температурах. (В ве | хх в2 дра Ге ж чу ходи» д рта ро (8) (9)

Альтернативно, аміногрупу у сполуках формули (9) можна захистити, наприклад, трет- бутилоксикарбонільною групою, або у вигляді фталіміду. Х у такому випадку може бути відхідною групою, такою як хлор, бром, йод, мезилатна, тозилатна або трифлатна група.

Реакцію з індолом формули (8) можна проводити у присутності основи, такої як Ман, у розчиннику, такому як ДМФА, при низьких температурах або при КТ, або при підвищених температурах. Наступне зняття захисту з аміногрупи з одержанням сполук формули (6) можна провести за допомогою кислоти, такої як 4 н. НСІ у діоксані або ТФОК у розчиннику, подібному

ДХМ, у випадку трет-бутилоксикарбонільної захисної групи, та з гідразином у розчиннику, подібному метанолу або етанолу, у випадку фталімідної захисної групи.

Індольні сполуки формули (8) можна одержати з комерційних джерел, або синтезувати за методами, описаними у літературі, або методами, відомими фахівцеві у даній галузі техніки.

Коли В: означає нітрильну групу, можна використовувати наступну послідовність (схема 1).

Нітрильний фрагмент може бути утворений шляхом дегідратації відповідного первинного аміду (8-с), з використанням, наприклад, хлорангідриду ціанурової кислоти у розчиннику, такому як

ДМФА, при низьких температурах або при КТ, або при підвищених температурах. Первинний амід формули (8-с) може бути утворений за реакцією відповідної карбонової кислоти формули (8-5) з реагентом, таким як тіонілхлорид або оксалілхлорид, у розчиннику, такому як ДХМ, у ряді випадків з каталітичною кількістю ДМФА, при низьких температурах, або при КТ, або при підвищених температурах, з наступною реакцією проміжного хлорангідриду кислоти з 25 95 водн. розчином гідроксиду амонію, переважно при низькій температурі. Карбонова кислота формули (8-5) може бути утворена шляхом гідролізу складного ефіру формули (8-а), де В означає алкільну групу, таку як метил або етил, основою, такою як Маон або КОН, або ГіОН, у розчиннику, подібному МеонН, ЕН, ТГФ або воді, або їх суміші, при низькій температурі або при КТ або при підвищених температурах.

Кк 13 й: х о 15 -ї й йх он в! -ї й йх ще (Калі (В) -к ( )а

М о М о М оо

Н Н Н

(в-а) (8-5) (8-с) 5 ж и ЗСУ -к

М

Н

(8)

Схема 1

Сполуки формули (8-а) можна придбати у комерційних постачальників, або синтезувати у відповідності з відомими літературними методиками. Наприклад, сполуки формули (8-а) можна синтезувати, використовуючи синтез індолів за Хеметсбергером-Кніттелем, як викладено на

Схемі 2. Бензальдегідні похідні формули (8-а) піддають реакції з алкілазидоацетатом (8-е), де К типово означає метил або етил, у розчиннику, такому як МеоН або ЕН, у присутності основи, такої як метилат натрію або етилат натрію, при низьких температурах або при КТ. Це дає похідну формули (8-ї), яку можна перетворити у сполуку формули (8-а) при нагріванні при підвищених температурах, у розчиннику, такому як ксилол.

хх с й й; 13. о Ко «Кк є) (вв 2 в. - С ще як (6-9) (в-е) (8-9 (в-а)

Схема 2

Сполуки формули (8-а) також можна синтезувати, використовуючи синтез індолів за

Фішером, як викладено на Схемі 3. Гідразинову сполуку формули (8-9) можна піддати реакції з піруватною похідною формули (8-й), де К, як правило, означає метил або етил, у розчиннику, подібному Меон, ЕН, воді або їх суміші, звичайно у присутності кислоти, такої як льодяна оцтова кислота, хлористоводнева кислота або сірчана кислота, при КТ або підвищених температурах. Проміжний гідразон можна виділити або далі перетворити безпосередньо у індол формули (8-а) у присутності кислоти, такої як поліфосфорна кислота, хлористоводнева кислота, дихлорид цинку, пара-толуолсульфонова кислота або ТФОК, у розчиннику, подібному толуолу, етанолу або етиленгліколю, або у масі, як правило, при підвищених температурах. о в ох (ви ково оо м

ККООМН»о - - я - -- (Кі

М о) ям о

Н Н

(8-9) (8-й) (в-а)

Сполуки формули (8), де В? означає метильну групу, можна синтезувати, використовуючи синтез індолів за Бартолі (Схема 4), де нітробензол формули (8-ї) піддають реакції з галогенідом ізопропенілмагнію формули (8-Ї), де Х означає бром або хлор, у розчиннику, подібному ТГФ, як правило, у діапазоні від низьких температур до КТ.

С» ХК я щі хМа я -

МО» я ОМ

Н

(8-ї) (8-)) (8)

Схема 4

Альтернативно, сполуки формули (8) можуть бути утворені за допомогою синтезу індолів за

Фішером, де гідразин формули (МІП-9) можна піддати реакції з ацетоном з утворенням відповідної гідразонної проміжної сполуки, яку можна перетворити у індол формули (8) у присутності кислоти, такої як поліфосфорна кислота, хлористоводнева кислота, дихлорид цинку, пара-толуолсульфонова кислота або ТФОК, у розчиннику, подібному толуолу, ЕН або етиленгліколю, або у масі, як правило, при підвищених температурах.

Альтернативно, сполуки формули (8), де К2 означає метильну групу, можна одержати зі сполук формули (8-а), як викладено на Схемі 5. Складноефірні похідні формули (8-а) можна відновити до їх відповідних спиртових похідних формули (8-К), використовуючи відновник, такий як ГІАЇІНе, у розчиннику, подібному ТГФ, при низькій температурі, температурі навколишнього середовища або підвищеній температурі. Спиртові похідні формули (8-К) можна окислити до їх відповідних альдегідних похідних формули (8-Ї), використовуючи окиснювач, такий як діоксид марганцю, у розчиннику, подібному ДХМ, при КТ або підвищених температурах. Альдегідт формули (8-Ї) можна відновити до сполук формули (8), використовуючи, наприклад, модифікацію Хуанга-Мінлона відновлення Вольфа-Кіжнера, з використанням гідразину та КОН, у діеєтиленгліколі, при підвищених температурах.

я ОХ ок й: (8 )п ! - ж (Ват Мх У

Мо ЯМ он

Н

(в-а) (8-Ю) ох хх 13 іх 17 х

Н Н

(8-1) (8)

Схема 5

Альтернативно, сполуки формули (8), де К? означає метильну групу, можна одержати зі сполук формули (8-т), які можна придбати у комерційних постачальників, або синтезувати за методами, описаними у літературі або методами, відомими фахівцеві у даній галузі техніки (Схема 6). Азот у сполуках формули (8-т) можна захистити захисною групою Ро, такою як тозильна група або бензолсульфонільна група, за реакцією з тозилхлоридом або бензолсульфонілхлоридом, у присутності основи, такої як Ман, у розчиннику, такому як ДМФА, при низькій температурі, температурі навколишнього середовища або підвищеній температурі.

Сполуки формули (8-п) потім можна піддати реакції з основою, такою як бутиллітій, у розчиннику, такому як ТГФ, переважно при низьких температурах, та потім з метилюючим реагентом, таким як йодметан, при низькій температурі або при КТ, з одержанням сполуки формули (8-0). Захисну групу РО потім можна вилучити з одержанням сполуки формули (8).

Коли РО означає бензолсульфонільну або тозильну групу, реакцію зняття захисту можна проводити у присутності основи, такої як Маон, у розчиннику, такому як Мен, як правило, при підвищених температурах, або з реагентом, таким як фторид тетрабутиламонію, у розчиннику, подібному ТГФ, при підвищених температурах.

ХУ тх я У - я ЗСУ --- н ро (8-т) (в-п) яю яю п хБ М ШН--Ш33 п | р М

РС Н

(8-о) (8)

Схема 6

У деяких випадках, сполуки формули (8) можна додатково модифікувати, наприклад, шляхом маніпулювання із замісниками, з одержанням нових сполук формули (8). Ці маніпуляції можуть включати, без обмеження перерахованими, відновлення, окиснення, алкілування, ацилювання, гідроліз та каталізовані перехідним металом реакції крос-сполучення, які широко відомі фахівцям у даній галузі техніки.

Сполуки формули (І), де К? означає хлор, можна синтезувати шляхом хлорування відповідних оксоіїндолів формули (10) (Схема 7), у присутності хлоруючого реагенту, такого як фосфороксихлорид, переважно при підвищених температурах. У свою чергу, сполуки формули (10) можна синтезувати за реакцією перехресного сполучення за Сузукі сполуки формули (11) із похідною арилборонової кислоти формули (3), де М являє собою боронову кислоту або складний ефір боронової кислоти, у присутності основи, такої як КгСОз, С52СОз, МагСОз, КзРО4 або С5Е, та каталізатору, такого як РА(РРІз)«, Расіг(аррі) або РЯ(ОАс)», у розчиннику, подібному

ЕЮОН, ТІ, воді або їх сумішам, як правило, при підвищених температурах. Сполуки формули (11) можна синтезувати за реакцією нуклеофільного ароматичного заміщення сполуки структури (6), де Х являє собою СІ, Вг або І, та М являє собою СІ, Вг, І або Е, зі сполукою структури (12), у присутності основи, такої як ТЕА, СІРЕА або КоСОз, у розчиннику, такому як ізопропанол, бутанол, ДМФА або ТГФ, при КТ або при підвищених температурах. Сполуки формули (12) можуть бути утворені шляхом відновлення сполук формули (13) реагентом, подібним гідразину, у розчиннику, подібному етанолу, як правило, при підвищених температурах. Сполуки формули

(13) можна синтезувати за реакцією сполук формули (14), де Х означає відхідну групу, таку як бром або хлор, зі сполукою формули (15), у присутності основи, такої як Ман, у розчиннику, такому як ДМФА, при низьких температурах або при КТ, або при підвищених температурах.

МН»

Х в БЬ (в) да в о я ом в діа р БВ М сх М Кк --о -- в (в) о - -- 4а (Вп со Е у / хх

М ня М

Н (о, Яе (5) / з п - (Кп (14) 0 щі (13) (Вп х Аг ге а нм да І кує н ' ль НМ М З М Аг в во вв вь М з да діа --- да В р'а Ве М. 2

Е: а - 2 - рик ва (9) М М /

Я 0 (Ва (10 ув! (10) ( а (Ва

Схема 7

Сполуки формули (15) можна синтезувати за реакцією сполук формули (16) із сильною кислотою, такою як, наприклад, концентрована сірчана кислота, переважно при підвищених температурах.

У ру (вн Ж (вв о М у ше а Мнь

Н

(16) (17)

Сполуки формули (16) можна синтезувати за реакцією анілінів формули (17) з кислотою, такою як концентрована хлористоводнева кислота, у розчиннику, такому як вода, разом з хлоральгідратом, сульфатом натрію та гідроксиламіном, переважно при підвищених температурах.

Сполуки формули (І) альтернативно можна одержати шляхом проведення стадій реакції та/або реакційних схем, описаних раніше, у іншому порядку. Наприклад, сполуки формули (І) можуть бути утворені за реакцією сполук формули (6) зі сполуками формули (18), у присутності основи, такої як ТЕА, ОІРЕА, або К»СОз, у розчиннику, такому як ЕН, ізопропанол, бутанол або ДМФА, переважно при підвищених температурах. Альтернативно, сполуки формули (1) можна синтезувати за реакцією сполук формули (6) зі сполуками формули (19), у присутності агенту сполучення, такого як гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)-тріс(диметиламіно)- фосфонію (ВОР), гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)-трипіролідинофосфонію (РУВОР) або гексахлорциклотрифосфазен, у присутності основи, такої як ОВО, ОІРЕА або ТЕА у розчиннику, такому як ТГФ, МесмМ або ДМФА, при низьких температурах або при КТ, або при підвищених температурах.

В? рла рль мно Х Аг Но Аг! жи ее - ва в М. М М. М кі 5 о ри (Ва (6) (18) (19)

Сполуки формули (18) можна синтезувати шляхом сполучення сполук формули (7), де Х та

У являють собою хлор, бром або йод, зі сполуками формули (3), де М являє собою боронову кислоту або складний ефір боронової кислоти, у типових умовах реакції перехресного сполучення Сузукі, у присутності основи, такої як К»2СОз, С52СОз, МагСОз, КзРОх або С5Е, та каталізатору, такого як РЯ(РРз)4, Расіх(аррі) або РІА(ОАС)2, у розчиннику, подібному етанолу,

ТІФ, воді, або їх сумішам, як правило, при підвищених температурах. Альтернативно, коли М являє собою галогенід цинку, можна здійснити реакцію перехресного сполучення Негіши, використовуючи каталізатор, такий як РЯА(РРз)4, у розчиннику, такому як ТГФ або ДМФА, при КТ або при підвищених температурах. Реакцію перехресного сполучення Стілла також можна провести, коли М являє собою олово-вмісний залишок, як правило, триметилолово або трибутилолово, використовуючи каталізатор, такий як РА(РРз)4, у розчиннику, подібному ТГФ, діоксану або ДМФА, при КТ або підвищених температурах.

Сполуки формули (19) можна синтезувати шляхом комбінації сполук формули (7), де Х являє собою хлор, бром або йод, та МУ являє собою гідроксил, зі сполуками формули (3), де М являє собою боронову кислоту або складний ефір боронової кислоти, у типових умовах реакції перехресного сполучення Сузукі, у присутності основи, такої як КаСОз, С520Оз, МагСОз, КзРОх або С5Е, та каталізатору, такого як РА(РРІз)«, Расіг(аррі) або РЯ(ОАс)», у розчиннику, подібному етанолу, ТГФ, воді, або їх сумішам, як правило, при підвищених температурах. Альтернативно, коли М являє собою галогенід цинку, можна здійснити реакцію перехресного сполучення

Негіши, використовуючи каталізатор, такий як Ра(РРз)45, у розчиннику, такому як ТГФ або

ДМФА, при КТ або при підвищених температурах. Реакцію перехресного сполучення Стілла також можна провести, коли М являє собою олововмісний залишок, як правило, триметилолово або трибутилолово, використовуючи каталізатор, такий як РА(РРНз)«, у розчиннику, подібному

ТГФ, діоксану або ДМФА, при КТ або підвищених температурах. Альтернативно, сполуки формули (19) можуть бути утворені шляхом розщеплення алкокси групи сполук формули (20), де К означає алкільну групу, таку як метил, етил або бензил, у кислотних умовах, таких як НОСІ, у розчиннику, такому як діоксан, при КТ або при підвищених температурах. 1 и

Ше

З

(20)

Сполуки формули (20) можна синтезувати шляхом сполучення сполук формули (7), де Х являє собою хлор, бром або йод, та У являє собою алкокси групу, як правило, метокси або етокси, зі сполукою формули (3), де М являє собою боронову кислоту або складний ефір боронової кислоти, у типових умовах реакції перехресної комбінації Сузукі, у присутності основи, такої як КаСОз, бв20Оз3, МагбОз, КзРО»х або С5Е, та каталізатору, такого як РЯ(РРІ:з)4,

Расігх(аррі) або Ра(ОАс)», у розчиннику, подібному етанолу, ТГФ, воді, або їх сумішам, як правило, при підвищених температурах. Альтернативно, коли М являє собою галогенід цинку, можна здійснити реакцію перехресного сполучення Негіши, використовуючи каталізатор, такий як РД(РРз)4, у розчиннику, такому як ТГФ або ДМФА, при КТ або при підвищених температурах.

Реакцію перехресного сполучення Стілла також можна провести, коли М являє собою олово- вмісний залишок, як правило, триметилолово або трибутилолово, використовуючи каталізатор, такий як Ра(Рріз)і, у розчиннику, подібному ТГФ, діоксану або ДМФА, при КТ або підвищених температурах.

Сполуки формули (8), де В' означає атом фтору у положенні З та Б? означає метил, можна синтезувати, використовуючи послідовність, описану на Схемі 8. Сполуку формули (15) можна фторувати фторуючим реагентом, таким як трифторид діетиламіносірки (СА5Т), у розчиннику, такому як ДХМ, при низькій температурі або при КТ. Отримані у результаті сполуки (8-р) можна відновити відновником, таким як боран, у розчиннику, такому як ТГФ, при низькій температурі або КТ, з одержанням сполук формули (8-4). Азот у сполуках формули (8-4) можна захистити захисною групою Ро, такою як тозильна група, або бензолсульфонільна група, за реакцією з тозилхлоридом або бензолсульфонілхлоридом, у присутності основи, такої як Ман, у розчиннику, такому як ДМФА, при низькій температурі, температурі навколишнього середовища або підвищеній температурі. Сполуки формули (8-г) потім можна піддати реакції з основою, такою як бутиллітій, у розчиннику, такому як ТГФ, переважно при низьких температурах, та потім з метилюючим реагентом, таким як йодметан, при низькій температурі або при КТ, з одержанням сполук формули (8-5). Захисну групу РО потім можна вилучити з одержанням сполук формули (8). Коли Ро означає бензолсульфонільну або тозильну групу, реакцію зняття захисту можна проводити у присутності основи, такої як Маон, у розчиннику, такому як Ммеон, як правило, при підвищених температурах, або з реагентом, таким як фторид тетрабутиламонію, у розчиннику, подібному ТГФ, при підвищених температурах.

Альтернативно, сполуки формули (8-г) потім можна піддати реакції з основою, такою як бутиллітій, у розчиннику, такому як ТГФ, переважно при низьких температурах, та потім із джерелом карбонової кислоти, таким як діоксид вуглецю, при низькій температурі або при КТ, з одержанням сполук формули (8-). Первинні аміди формули (8-и) можуть бути утворені за реакцією (8-) з реагентом, таким як тіонілхлорид, оксалілхлорид або карбонілдіїмідазол (СОЇ), у розчиннику, такому як ДХМ, у ряді випадків з каталітичною кількістю ДМФА, при низьких температурах, або при КТ, або при підвищених температурах, з наступною реакцією проміжного хлорангідриду кислоти з 2595 водн. розчином гідроксиду амонію, переважно при низькій температурі. Нітрильний фрагмент у (8-м) може бути утворений шляхом дегідратації відповідного первинного амідного фрагменту у (8-0), з використанням, наприклад, хлорангідриду ціанурової кислоти у розчиннику, такому як ДМФА, при низьких температурах або при КТ, або при підвищених температурах. Захисну групу РО потім можна вилучити з одержанням сполук формули (8). Коли Ро означає бензолсульфонільну або тозильну групу, реакцію зняття захисту можна проводити у присутності основи, такої як Маон, у розчиннику, такому як Меон, як правило, при підвищених температурах, або з реагентом, таким як фторид тетрабутиламонію, у розчиннику, подібному ТГФ, при підвищених температурах.

о Е Е

Е

1 іх яке яю СО

Н Н Н

(15) (8-р) (в-а)

Е Е Е

1 х - н Д-ж- 1 й ж х (8 Фа; (в МО ек

РС РС н (8-т) (8-5) (8)

Е Е Е он жа Мне як - ек лет я в

ЯМ о М о ак

РС ро РО (8-9 (8-и) (8-м) ще хх янв

М

Н

(8)

Схема 8

Наступні приклади наведені для ілюстрації винаходу. Ці приклади є винятково ілюстративними та не повинні розглядатися як обмежуючі винахід яким-небудь чином.

Експериментальний розділ

І. Хімія

Усі температури зазначені у"С. Комерційно доступні вихідні речовини використовували у тому вигляді, як вони були отримані, без додаткового очищення. Якщо не зазначене інше, усі реакції проводили у висушеному у сушильній шафі скляному посуду у атмосфері азоту. Сполуки очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі або за допомогою препаративної ВЕРХ. Сполуки, описані у винаході, характеризували даними, отриманими при виконанні РХ-МС (час утримання ін наведений у хвил.; молекулярна маса, отримана з мас- спектра, наведена у г/моль), використовуючи умови, перераховані нижче. У випадках, коли сполуки даного винаходу виявляються у вигляді суміші конформаційних ізомерів, що особливо помітно у їх РХ-МС спектрах, час утримання наведений для найпоширенішого конформеру. У деяких випадках сполуки виділяють після очищення у формі відповідної солі амонію ("1), або відповідної до солі мурашиної кислоти (72); такі сполуки відповідним чином відзначені.

Обладнання для аналітичної РХ-МС:

ВЕРХ насос: бінарний градієнтний насос, Адіїепі 54220А або еквівалентний; автодозатор: сіїбоп І Н215 (з інжектором сіїзоп 8457) або еквівалентний; колонкове відділення: біопех ТСС-300025 або еквівалентне; дегазатор: біопех 5КО-3200 або еквівалентний; підживлюючий насос: біопех НРО-320050 або еквівалентний;

ДМД детектор: Адііепі С4212А або еквівалентний;

МС детектор: одноквадрупольний мас-аналізатор, ТПпегпто Ріппідап МОРІ або еквівалентний;

ВДСР (випарювальний детектор світлового розсіювання): бедеге 5ЕОЕХ 90 або еквівалентний.

РХ-МС з кислотними умовами

Метод А: колонка: 7ограх 5В-ад (3.5 мкм, 4.6 х 50 мм). Умови: МесмМ (|елюент А); вода їх 0.049565 ТФОК |єлюент ВІ. Градієнт: 9595 В -з 5905 В за 1.5 хвил. (потік: 4.5 мл/хвил.).

Детектування: УФ/Видим. ї- МС.

Метод В: колонка: М/ас(ег5 ХВгідде С18 (2.5 мкм, 4.6 х 30 мм). Умови: МеСМ |елюент АЇ; вода - 0.0495 ТФОК |вєлюент ВІ. Градієнт: 95940 В -з 55905 В за 1.5 хвил. (потік: 4.5 мл/хвил.).

Детектування: УФ/Видим. ї- МС.

Метод С: Муагег5 Асдийу Віпагу, Зоїмепі Мападег, МС: УмМаїег5 5О Оеїесіог, ДМД: Асдийу

ОРІ С РОА Оегїесіог, ВДСР: Асдийу ОРІ С ЕІ 50. Колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН Св 1.7 мкм 2.1 х 50 мм від МуУасег5, термостатована у Асдийу ОРІС Соїштп Мападег при 60 "С. Елюенти:

НгО--0.05 95 ТФОК; В2: МесСмМ--0.045 95 ТФОК. Метод: Градієнт: 2 95 В 98 95 В за 2.0 хвил. Потік: 1.2 мл/хвил... Детектування: УФ 214 нм та ВДСР, та МС, ік приведено у хвил.

РХ-МС з основними умовами

Метод 0: колонка: Азсепіїз 2.1750 мм, 5 мкм, елюенти: А: Н2гО--0.05 95 МНАОН, В: мМесм, метод: від 5 958 до 95 958 за 1.1 хвил., потік 1.8 мл/хвил., детектування УФ: 214 нм

Метод Е: колонка: Умаїег5 ВЕН Св, 3.0 х 50 мм, 2.5 мкм, елюенти: А: вода/МНз |С(МНз) - 13 ммоль/лі, В: МесмМ, метод: від 5 95В до 95 958 за 1.2 хвил., потік 1.6 мл/хвил., детектування УФ: 214 нм

Метод Е: колонка: Адііепі 7ограх Ехієпа Св, 4.6 х 50 мм, 5 мкм, елюенти: А: вода/МНз ІсС(МНЗз) - 13 ммоль/лі, В: МесмМ, метод: від 5958 до 9590688 за 0.75 хвил.; Потік 4.5 мл/хвил., детектування УФ: 214 нм

Обладнання для препаративної ВЕРХ:

ВЕРХ насос сСіїбоп 333/334, оснащений сіїбоп ГН215, дегазатор Оіопех 5КО-3200, підживлюючий насос Оіопех ІБО-3100А, ДМД детектор Оіопех ЮАЮ-3000, МС детектор - одноквадрупольний мас-аналізатор, Тпепто Ріппідап М5О Ріи5, розділювач потоку МКА100- 000, ВДСР - Роїутег І арогаюгієв РІ-ЕЇ 51000

Препаративна ВЕРХ з основними умовами

Колонка: Уаїег5 ХВгідде (10 мкм, 75 х 30 мм). Умови: МесМм (елюент АЇ; вода ж 0.5 95 МНАОН (25 95 водн.) (елюент ВІ; градієнт див. Таблицю 1 (потік: 75 мл/хвил.), вихідний відсотковий вміст елюента А (х) визначають в залежності від полярності сполуки, що піддається очищенню.

Детектування: УФ/Видим. - МС

Таблиця 1 йіхвил)ї///////////// | 10 1 001 | 40 | 60 | 62 | 66

Препаративна ВЕРХ з кислотними умовами

Колонка: Умаїег5 АйМапії ТЗ (10 мкм, 75 х 30 мм). Умови: МесмМ І|елюент А|; вода ж 0.5 95

НОСС»Н Гелюент ВІ; градієнт див. Таблицю 2 (потік: 75 мл/хвил.), вихідний відсотковий вміст елюента А (х) визначають в залежності від полярності сполуки, що піддається очищенню.

Детектування: УФ/Видим. - МС

Таблиця 2 йіхвил)ї//////77777 | 110 1 001 | 40 | 60 | 62 | 66

Скорочення (які застосовуються вище або нижче): водн. Водний атм атмосфера дн. дні

ДХМ дихлорметан

ПІРЕА діїзопропілетиламін, основа Хюніга

ДМФА диметилформамід

ДМСО диметилсульфоксид дррі 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен

Есетил

ЕСО діетиловий ефір

ЕКОАс етилацетат

ЕЮОН етанол прикл. приклад

ФХ флеш-хроматографія на силікагелі год. годинас-и) пері гептанс-и)

ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія

ВВ умови високого вакууму

ІіВи ізобутил

ІРг ізопропіл

РХ-МС рідинна хроматографія - мас-спектрометрія літ. Література

Джерела інформації:

Ме метил

МесмМ ацетонітрил

Меон метанол мл мілілітр хвил. хвилина(-и)

МВ мікрохвильовий(-а) пРг н-пропіл

ОАс ацетат

Рагабваз тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(О0)

Рас(арр)СІ» ДХМ комплекс П1,1"-бісідифенілфосфіно)-фероцен|дихлорпаладіюції) З дихлорметаном

РП феніл

РРИз трифенілфосфін преп. препаративний(-а) рац рацемічний(-а)

РС реакційна суміш

КТ кімнатна температура с секундас-и) насич. насичений (якщо не зазначене інше: насич. водн.)

ІВи трет-бутил - третинний бутил

ТЕА триетиламін

ТФОК трифтороцтова кислота

ТГФ тетрагідрофуран

ТШХ тонкошарова хроматографія тозил п--олуолсульфоніл їв час утримання трифлат трифторметансульфонат

А- Одержання попередників та проміжних сполук

А.1. Синтез піримідингалогенідних похідних формули (1)

А.1.1. 6-Хлор-М-(2-(2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

До розчину 4,6-дихлорпіримідину (3.00 г, 20.1 ммоль) у 2-пропанолі (50 мл) при КТ додають 2-(2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1і-амін (3.68 г, 21.1 ммоль) та ТЕА (3.08 мл, 22.2 ммоль).

Отриману у результаті суміш нагрівають із зворотним холодильником впродовж 2 год., потім дають охолодитися до КТ та концентрують при зниженому тиску. Залишок розподіляють між насич. водн. розчином МанНСОз та ЕЮАс. Шари розділяють та водний шар ще один раз екстрагують за допомогою ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивають водою, сольовим розчином, сушать над М9505, фільтрують та розчинник видаляють у вакуумі, отримуючи цільовий продукт у вигляді жовтого порошку (5.45 г, 94 Фв). РХ-МС А: їв-0.87 хвил.; МАНІ - 287.13.

А.1.1.1. 2-(2-Метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

До розчину 2-метиліндолу (10.04 г, 75 ммоль) у толуолі (200 мл) додають гідрохлорид 2- хлоретиламіну (17.4 г, 150 ммоль), свіжоподрібнений у порошок Маон (21.00 г, 525 ммоль) та гідросульфат тетрабутиламонію (2.037 г, 6 ммоль). Отриману у результаті суміш нагрівають до температури дефлегмації та перемішують впродовж 17 год. Потім її охолоджують до КТ, та фільтрують через фільтрувальний папір. Залишок розтирають два рази з толуолом, та фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску, та залишок очищують за допомогою (610) ФХ, використовуючи градієнт ДХМ/МеонН, від 100:0 до 95:5. Після концентрування фракцій, що містять продукт, зазначену у заголовку сполуку (13.2 г, 99 95) отримують у вигляді жовтої смоли:

РХ-МС А: їін-0.54 хвил.; МАНІ" - 175.31.

За аналогією з Прикладом А.1.1. отримують наступні галогенпіримідини:

А.1.2. 6-Хлор-М-(2-(4-хлор-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(4-хлор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.92 хвил.; |МАНІ - 320.99.

А.1.2.1. 2-(4-Хлор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 4-хлор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їн-0.61 хвил.; (МАНІ - 209.12.

А.1.3. 6-Хлор-М-(2-(2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: їін-0.90 хвил.; | МАНІ - 301.09.

А.1.3.1. 2-(2,4-Диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 2,4-диметил-1Н-індол; РХ-МС А: ін-0.58 хвил.; МАНІ" - 189.25.

А.1.4. 6-Хлор-М-(2-(б-фтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(6-фтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-і1-амін; РХ-МС А: ін-0.92 хвил.;

ІМАНІ - 319.21.

А.1.4.1. 2-(6-Фтор-2,4-диметил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи б-фтор-2,4-диметил-1Н-індол; РХ-МС А: їін-0.60 хвил.; МАНІ: - 207.33.

А.1.5. 6-Хлор-М-(2-(7-хлор-2,5-диметил-1 Н-індол-1-іл)уетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-хлор-2,5-диметил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: їів-0.97 хвил.;

ІМ-АНІ - 334.93.

А.1.5.1. 2-(7-Хлор-2,5-диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-хлор-2,5-диметил-1Н-індол; РХ-МС А: їін-0.63 хвил.; МАНІ" - 222.97.

А.1.6. 6-Хлор-М-(2-(7-хлор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)уетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-хлор-2,4-диметил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: їів-0.97 хвил.;

ІМАНІ - 335.04.

А.1.6.1. 2-(7-Хлор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-хлор-2,4-диметил-1Н-індол; РХ-МС А: їін-0.63 хвил.; МАНІ" - 222.93.

А.1.7. 6-Хлор-М-(2-(7-фтор-2,5-диметил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-фтор-2,5-диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-і1-амін; РХ-МС А: ін-0.93 хвил.;

ІМАНІ" - 319.02.

А.1.7.1. 2-(7-Фтор-2,5-диметил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-фтор-2,5-диметил-1Н-індол; РХ-МС А: їін-0.61 хвил.; МАНІ: - 207.17.

А.1.8. 6-Хлор-М-(2-(7-фтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-фтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-і1-амін; РХ-МС А: ін-0.93 хвил.;

ІМАНІ" - 319.08.

А.1.8.1. 2-(7-Фтор-2,4-диметил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-фтор-2,4-диметил-1Н-індол; РХ-МС А: їн-0.60 хвил.; (МАНІ - 207.17.

А.1.9. 6-Хлор-М-(2-(4,7-дихлор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)уетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(4,7-дихлор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: івн-0.98 хвил.;

ІМАНІ" - 355.06.

А.1.9.1. 2-(4,7-Дихлор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 4,7-дихлор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їін-0.65 хвил.; МАНІ" - 243.04. (610) А.1.10. 6-Хлор-М-(2-(4,7-дифтор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(4,7-дифтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.89 хвил.;

ІМАНІ" - 323.09.

А.1.10.1. 2-(4,7-Дифтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 4,7-дифтор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їв-0.59 хвил.; МАНІ" - 211.14.

А.1.11. 6-Хлор-М-(2-(5,7-дифтор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(5,7-дифтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.91 хвил.;

ІМАНІ - 322.95.

А.1.11.1. 2-(4,7-Дифтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 5,7-дифтор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їн-0.59 хвил.; МАНІ: - 211.13.

А.1.12. 6-Хлор-М-(2-(6,7-дихлор-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(6,7-дихлор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: їів-0.97 хвил.;

ІМАНІ" - 355.03.

А.1.12.1. 2-(6,7-Дихлор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 6,7-дихлор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: ін-0.64 хвил.; МАНІ" - 243.05.

А.1.13. 6-Хлор-М-(2-(5-хлор-7-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(5-хлор-7-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетан-1-амін; РХ-МС А: їн-0.95 хвил.;

ІМАНІ" - 339.13.

А.1.13.1. 2-(5-Хлор-7-фтор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 5Б-хлор-7-фтор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їн-0.63 хвил.; МАНІ: - 227.01.

А.1.14. 6-Хлор-М-(2-(4,5-дифтор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(4,5-дифтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.91 хвил.;

ІМАНІ - 324.42.

А.1.14.1. 2-(4,5-Дифтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 4,5-дифтор-2-метил-1 Н-індол; РХ-МС А: їв-0.60 хвил.; (МАНІ: - 211.13.

А.1.15. 6-Хлор-М-(2-(4-хлор-7-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(4-хлор-7-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетан-1-амін; РХ-МС А: їн-0.95 хвил.;

ІМАНІ" - 339.02.

А.1.15.1. 2-(4-Хлор-7-фтор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 4-хлор-7-фтор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: ін-0.62 хвил.; МЕНІ - 227.10.

А.1.16. 6-Хлор-М-(2-(4,6-дихлор-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(4,6-дихлор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: їів-0.97 хвил.;

ІМАНІ" - 354.85.

А.1.16.1. 2-(4,6-Дихлор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 4,6б-дихлор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їін-0.66 хвил.; МАНІ" - 243.00.

А.1.17. 6-Хлор-М-(2-(4-хлор-6-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(4-хлор-6-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетан-1-амін; РХ-МС А: їн-0.94 хвил.;

ІМАНІ" - 338.94.

А.1.17.1. 2-(4-Хлор-б6-фтор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 4-хлор-6-фтор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їн-0.63 хвил.; МАНІ: - 227.04.

А.1.18. 6-Хлор-М-(2-(4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін (610) Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище,

використовуючи 2-(4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.86 хвил.; |МАНІ: - 317.07.

А.1.18.1. 2-(4-Метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 4-метокси-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їв-0.54 хвил.; МАНІ" - 205.34.

А.1.19. 6-Хлор-М-(2-(6б-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(б-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.86 хвил.; |МАНІ" - 317.34.

А.1.19.1. 2-(6-Метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи б-метокси-2-метил-1 Н-індол; РХ-МС А: їн-:0.56 хвил.; МАНІ" - 205.19.

А.1.20. 1-(2-((6-Хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-7-фтор-2-метил-1 Н-індол-4-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 1-(2-аміноетил)-7-фтор-2-метил-1 Н-індол-4-карбонітрил; РХ-МС А: ів-0.87 хвил.; МАНІ" - 330.07.

А.1.20.1. 1-(2-Аміноетил)-7-фтор-2-метил-1 Н-індол-4-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-фтор-2-метил-1Н-індол-4-карбонітрил; РХ-МС А: ів-0.55 хвил.; (МАНІ: -218.13.

А.1.21. 6-Хлор-М-(2-(4,5,7-трифтор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(4,5,7-трифтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.93 хвил.;

ІМАНІ" - 340.99.

А.1.21.1. 2-(4,5,7-Трифтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 4,5,7-трифтор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: ів-0.61 хвил.; (МАНІ - 223.13.

А.1.22. 6-Хлор-М-(2-(7-хлор-5-фтор-2,4-диметил-1Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-хлор-5-фтор-2,4-диметил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.98 хвил.; (МАНІ: - 354.28.

А.1.22.1. 2-(7-Хлор-5-фтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-хлор-5-фтор-2,4-диметил-1Н-індол; РХ-МС А: їІн-0.64 хвил.; МАНІ: - 241.14.

А.1.23. 6-Хлор-М-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(6-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.89 хвил.;

ІМАНІ" - 335.02.

А.1.23.1. 2-(6-Фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 6-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їн-0.57 хвил.; МАНІ: - 223.13.

А.1.24. 6-Хлор-М-(2-(7-хлор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-хлор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: їін-0.93 хвил.;

ІМАНІ" - 350.97.

А.1.24.1. 2-(7-Хлор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-хлор-4-метокси-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: ін-0.59 хвил.; (МАНІ: - 239.11.

А.1.25. 6-Хлор-М-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.89 хвил.;

ІМАНІ - 335.04.

А.1.25.1. 2-(7-Фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їн-0.56 хвил.; МАНІ: - 60 0 223.10.

А.1.26. 6-Хлор-М-(2-(7-фтор-5-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-фтор-5-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.89 хвил.;

ІМАНІ" - 335.00.

А.1.26.1. 2-(7-Фтор-5-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-фтор-5-метокси-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їв-0.57 хвил.; |МАНІ - 223.11.

А.1.27. 6-Хлор-М-(2-(5-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(5-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.86 хвил.;

ІМАНІ" - 335.09.

А.1.27.1. 2-(5-Фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 5-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їн-0.55 хвил.; МАНІ - 222.99.

А.1.28. 6-Хлор-М-(2-(4-фтор-7-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(4-фтор-7-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.92 хвил.;

ІМАНІ" - 335.13.

А.1.28.1. 2-(4-Фтор-7-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 4-фтор-7-метокси-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їн-0.61 хвил.; (МАНІ: - 223.08.

А.1.29. 6-Хлор-М-(2-(4-метокси-2,7-диметил-1 Н-індол-1-іл)уетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(4-метокси-2,7-диметил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: їн-0.88 хвил.;

ІМАНІ - 391.1.

А.1.29.1. 2-(4-Метокси-2,7-диметил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 4-метокси-2,7-диметил-1Н-індол; РХ-МС А: їн-0.57 хвил.; (МН - 219.17.

А.1.30. 6-Хлор-М-(2-(7-хлор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-хлор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.93 хвил.; |МАНІ - 321.17

А.1.30.1. 2-(7-Хлор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-хлор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: ін-0.58 хвил.; МАНІ" - 209.24.

А.1.31. 6-Хлор-М-(2-(7-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.88 хвил.; МАНІ - 305.11

А.1.31.1. 2-(7-Фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-фтор-2-метил-1 Н-індол; РХ-МС А: їв-0.58 хвил.; МАНІ: - 193.27.

А.1.32. 6-Хлор-М-(2-(2,5-диметил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(2,5-диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.91 хвил.; | МАНІ - 301.18.

А.1.32.1. 2-(2,5-Диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 2,5-диметил-1Н-індол; РХ-МС А: ін-0.59 хвил.; МАНІ" - 189.32.

А.1.33. 1-(2-((6-Хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-2-метил-1 Н-індол-7-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 1-(2-аміноетил)-2-метил-1Н-індол-7-карбонітрил; РХ-МС А: ін-0.86 хвил.;

ІМАНІ" - 312.10.

А.1.33.1. 1-(2-Аміноетил)-2-метил-1 Н-індол-7-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним (610) вище, використовуючи 2-метил-1Н-індол-7-карбонітрил; РХ-МС А: ів-0.55 хвил.; (МЕНІ -

200.19.

А.1.34. 6-Хлор-М-(2-(4-етил-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(4-етил-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: їн-0.94 хвил.; МАНІ - 315.11.

А.1.34.1. 2-(4-Етил-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 4-етил-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їн-0.63 хвил.; МАНІ" - 203.24.

А.1.35. 6-Хлор-М-(2-(2,4,7-триметил-1Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(2,4,7-триметил-1Н-індол-1-іл)уетан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.94 хвил.; (МАНІ - 315.00.

А.1.35.1. 2-(2,4,7-Триметил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 2,4,7-триметил-1Н-індол; РХ-МС А: їІв-0.62 хвил.; МАНІ" - 203.21.

А.1.36. 6-Хлор-М-(2-(7-хлор-4-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-хлор-4-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетан-1-амін; РХ-МС А: їн-0.94 хвил.;

ІМАНІ" - 338.84.

А.1.36.1. 2-(7-Хлор-4-фтор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-хлор-4-фтор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: ін-0.61 хвил.; МАНІ - 227.06.

А.1.37. 6-Хлор-М-(2-(5,7-дихлор-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(5,7-дихлор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: івн-0.98 хвил.;

ІМАНІ" - 356.89.

А.1.37.1. 2-(5,7-Дихлор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 5,7-дихлор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їін-0.65 хвил.; МАНІ" - 243.01.

А.1.38. 6-Хлор-М-(2-(7-хлор-5-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-хлор-5-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетан-1-амін; РХ-МС А: їн-0.94 хвил.;

ІМАНІ" - 338.87.

А.1.38.1. 2-(7-Хлор-5-фтор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-хлор-5-фтор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їн-0.61 хвил.; МАНІ: - 227.04.

А.1.39. 6-Хлор-М-(2-(7-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.89 хвил.; |МАНІ" - 317.28.

А.1.39.1. 2-(7-Метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-метокси-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їв-0.81 хвил.; (МАНІ: - 205.18.

А.1.40. 6-Хлор-М-(2-(7-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.89 хвил.; |МАНІ: - 317.28.

А.1.40.1. 2-(7-Метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-метокси-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їв-0.81 хвил.; МАНІ" - 205.18.

А.1.41. 1-(2-((6-Хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-1Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2,2,2-трифторацетат 2-(2-ціано-1Н-індол-1-іл)-етан-1-амінію; РХ-МС А: ів-0.85 хвил.; (МАНІ: - 298.05.

А.1.41.1. 2,2,2-Трифторацетат 2-(2-ціано-1Н-індол-1-іл)етан-1-амінію

Розчин трет-бутил (2-(2-ціано-1Н-індол-1-іл/уетилукарбамату (2.08 г, 6.56 ммоль) у ДХМ (20 мл) обробляють ТФОК (20 мл) та РС перемішують впродовж 1 год. при КТ. Розчинники (610) видаляють у вакуумі. Залишок розтирають три рази у ЕСО, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді бежевого порошку (1.56 г, 81 95). РХ-МС А: їів-0.82 хвил.; МАНІ" - 186.25.

А.1.41.2. Трет-бутил (2-(2-ціано-1Н-індол-1-іл/етилукарбамат

Ман (0.27 г, 6.75 ммоль) додають порціями до розчину 1Н-індол-2-карбонітрилу (0.80 г, 5.63 ммоль) у ДМФА (25 мл) та РС перемішують при КТ впродовж 15 хвил. Краплями додають розчин М-Вос-2-брометиламіну (1.30 г, 5.63 ммоль) у ДМФА (10 мл), та РС нагрівають до 857 та перемішують при цій температурі впродовж 17 год., потім охолоджують до КТ та розподіляють між ЕБО та НгО. Водний шар повторно екстрагують за допомогою ЕгО (х3).

Об'єднані органічні шари сушать над Мо5ЗО», фільтрують та концентрують при зниженому тиску, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді коричневого масла. РХ-МС А: ів-0.90 хвил.;

ІМ-А-Н-Восі" - 186.27.

А.1.42. 6-Хлор-М-(2-(5,6,7-трифтор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(5,6,7-трифтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.93 хвил.;

ІМАНІ - 341.00.

А.1.42.1. 2-(5,6,7- Трифтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 5,6,7-трифтор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: івн-0.60 хвил.; (МАНІ - 229.14.

А.1.42.2. 5,6,7- Трифтор-2-метил-1 Н-індол (реакція Бартолі)

Розчин броміду ізопропенілмагнію (0.5М у ТГФ, 225 мл, 112 ммоль) охолоджують до -50 "С.

Краплями додають розчин 2,3,4-трифторнітробензолу (6.28 г, 35.5 ммоль) у ТГФ (50 мл) впродовж 30 хвил. Після додавання реакційну суміш перемішують при -50 "С впродовж 1 год.

До РС краплями додають 100 мл насиченого розчину хлориду амонію при -40 "С, після чого суміші дають нагрітися до КТ. Суміш розводять 100 мл води та екстрагують за допомогою ЕБО, потім сушать над М95О4 та концентрують. Сиру речовину очищують за допомогою ФХ, елююючи сумішами гептан/ЕФОАс, від 1:0 до 95:5, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої рідини (2.26 г, 34 95). РХ-МС А: ін-0.87 хвил.; без іонізації.

А.1.43. 6-Хлор-М-(2-(7-хлор-4,5-дифтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-хлор-4,5-дифтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.97 хвил.; МАНІ" - 357.03.

А.1.43.1. 2-(7-Хлор-4,5-дифтор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-хлор-4,5-дифтор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: ін-0.63 хвил.; МАНІ - 245.10.

А.1.43.2. 7-Хлор-4,5-дифтор-2-метил-1Н-індол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з реакцією Бартолі, описаною вище для одержання А.1.42.2., використовуючи 2-хлор-4,5-дифторнітробензол; РХ-МС А: їн-0.90 хвил.; без іонізації.

А.1.44. 6-Хлор-М-(2-(4,7-дихлор-5-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(4,7-дихлор-5-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.99 хвил.; (МАНІ: - 372.97.

А.1.44.1. 2-(4,7-Дихлор-5-фтор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 4,7-дихлор-5-фтор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: ів-0.64 хвил.; МАНІ - 261.07.

А.1.44.2. 4,7-Дихлор-5-фтор-2-метил-1Н-індол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з реакцією Бартолі, описаною вище для одержання А.1.42.2., використовуючи 1,4-дихлор-2-фтор-5-нітробензол; РХ-МС А: ін-0.93 хвил.; без іонізації.

А.1.45. 6-Хлор-М-(2-(6,7-дифтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(6,7-дифтор-2,4-диметил-1Н-індол-1-іл)уетан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.94 хвил.;

ІМАНІ - 337.12.

А.1.45.1. 2-(6,7-Дифтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 6,7-дифтор-2,4-диметил-1Н-індол; РХ-МС А: ін-0.62 хвил.; (МАНІ - 225.23. 10) А.1.45.2. 6,7-Дифтор-2,4-диметил-1Н-індол

До розчину 4-бром-6,7-дифтор-2-метил-1Н-індолу (1.36 г, 5.53 ммоль) та біс(три-трет- бутилфосфін)паладію (0) (169 мг, 0.332 ммоль) у ТГФ (12 мл) краплями додають хлорид метилцинку (2.0М розчин у ТГФ, 5.3 мл, 16.6 ммоль). Суміш нагрівають при 80"С у мікрохвильовій печі впродовж 30 хвил., її потім розподіляють між НСІ 2 н. (25 мл) та ДХМ.

Водний шар повторно екстрагують за допомогою ДХМ. Органічний шар сушать над Мо5ох, концентрують та очищують за допомогою ФХ, елююючи сумішами гептан/ЕАс, від 100:0 до 97:3. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтого масла (0.573 г, 57 95); РХ-МС А: їін-0.88 хвил.; |МАНІ. - 182.32.

А.1.45.3. 4-Бром-6,7-дифтор-2-метил-1 Н-індол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з реакцією Бартолі, описаною вище для одержання А.1.42.2., використовуючи 5-бром-1,2-дифтор-З-нітробензол; РХ-МС А: ін-0.91 хвил.; без іонізації.

А.1.46. 6-Хлор-М-(2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: івн-0.91 хвил.; МАНІ" - 353.08.

А.1.46.1. 2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 6,7-дифтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол; РХ-МС А: ін-0.59 хвил.; (МАНІ - 241.19.

А.1.46.2. 6,7-Дифтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол

До розчину 4-бром-6,7-дифтор-2-метил-1Н-індолу (1.69 г, 5.09 ммоль) у ДМФА (10 мл) додають метилат натрію (5.4М у Меон, 9.45 мл, 50.9 ммоль) та йодид міді (І) (1.938 г, 10.2 ммоль). РС нагрівають при 120 "С впродовж 30 хвил. у мікрохвильовій печі. Її потім фільтрують через целіт та промивають ДХМ. Фільтрат промивають водою, водну фазу два рази екстрагують за допомогою ДХМ та об'єднані органічні шари сушать над М95О4 та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою ФХ, елююючи сумішами гептан/ЕЮАс, від 100:0 до 93:7. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді помаранчевого масла (0.52 г, 48 95); РХ-МС А: їн-0.59 хвил.; |МеАНІЦ - 241.19.

А.1.46.3. 4-Бром-6,7-дифтор-2-метил-1 Н-індол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з реакцією Бартолі, описаною вище для одержання А.1.42.2., використовуючи 5-бром-1,2-дифтор-З-нітробензол; РХ-МС А: ін-0.91 хвил.; без іонізації.

А.1.47. 6-Хлор-М-(2-(5-хлор-7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)-етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи /2-(5-хлор-7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетан-і-амін; РХ-МС А: їн-0.92 хвил.; (МАНІ: - 368.91.

А.1.47.1. 2-(5-Хлор-7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 5-хлор-7-фтор-4-метокси-2-метил-1!Н-індол; РХ-МС А: ін-0.61 хвил.;

ІМАНІ - 257.06.

А.1.47.2. 5-Хлор-7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з реакцією Бартолі, описаною вище для одержання А.1.42.2., використовуючи 1-хлор-5-фтор-2-метокси-4-нітробензол; РХ-МС

А: їн-0.86 хвил.; МАНІ" - 214.08.

А.1.48. 6-Хлор-М-(2-(5,7-дифтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(5,7-дифтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.90 хвил.; МАНІ" - 352.95.

А.1.48.1. 2-(5,7-Дифтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 5,7-дифтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол; РХ-МС А: ін-0.59 хвил.; (МАНІ - 241.11.

А.1.48.2. 5,7-Дифтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з реакцією Бартолі, описаною вище для одержання А.1.42.2., використовуючи 1,5-дифтор-2-метокси-4-нітробензол; РХ-МС А: їн-0.83 хвил.; МАНІ" - 198.44.

А.1.49. 6-Хлор-М-(2-(5-хлор-7-метил-бН-|/1,3|діоксоло|4,5-е|індол-6-іл)-етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, (610) використовуючи /2-(5-хлор-7-метил-бН-/1,З|діоксоло|4,5-е|індол-б-іл)уетан-1-амін; РХ-МС А:

Ін-0.92 хвил.; (МАНІ: - 366.87.

А.1.49.1. 2-(5-Хлор-7-метил-бН-П,З|діоксолої|4,5-е|індол-б6-іл)уетан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 5-хлор-7-метил-б6Н-/1,З|діоксоло|4,5-е|ндол; РХ-МС А: їн-0.59 хвил.;

ІМАНІ" - 253.09.

А.1.49.2. 5-Хлор-7-метил-6бН-/1,3|діоксоло|4,5-е|індол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з реакцією Бартолі, описаною вище для одержання А.1.42.2., використовуючи 5-хлор-б-нітробензо|(4|П,З|діоксол; РХ-МС А: їн-0.85 хвил.; (МАНІ: - 210.26.

А.1.50. 6-Хлор-М-(2-(7-хлор-5-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)-етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи /-2-(7-хлор-5-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетан-і-амін; РХ-МС А: їн-0.94 хвил.; (МАНІ: - 369.08.

А.1.50.1. 2-(7-Хлор-5-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-хлор-5-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: ін-0.61 хвил.;

ІМАНІ - 257.15.

А.1.50.2. 7-Хлор-5-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з реакцією Бартолі, описаною вище для одержання А.1.42.2., використовуючи 1-хлор-5-фтор-4-метокси-2-нітробензол; РХ-МС

А: їн-0.687 хвил.; МАНІ - 214.22.

А.1.51. 6-Хлор-М-(2-(7-фтор-2-метил-4-«трифторметил)-1Н-індол-1-іл)-етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи /-2-(7-фтор-2-метил-4-«трифторметил)-1Н-індол-1-іл)етан-1ї-амін; РХ-МС А: ів-0.96 хвил.; (МАНІ - 373.02.

А.1.51.1. 2-(7-Фтор-2-метил-4-«трифторметил)-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-фтор-2-метил-4--(трифторметил)-1Н-індол; РХ-МС А: ін-0.66 хвил.;

ІМ-МесМі" - 302.24.

А.1.51.2. 7-Фтор-2-метил-4-«трифторметил)-1Н-індол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з реакцією Бартолі, описаною вище для одержання А.1.42.2., використовуючи 1-фтор-2-нітро-4-(трифторметил)бензол; РХ-МС

А: їн-0.91 хвил.; МАНІ - 218.17.

А.1.52. б-Хлор-М-(2-(7-фтор-2-метил-4-«-«трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4- амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-фтор-2-метил-4-(трифторметокси)-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: їн-0.97 хвил.; (МАНІ - 388.79.

А.1.52.1. 2-(7-Фтор-2-метил-4-«трифторметокси)-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-фтор-2-метил-4-«трифторметокси)-1Н-індол; РХ-МС А: ін-0.68 хвил.;

ІМ-мМесмМі" - 317.90.

А.1.52.2. 7-Фтор-2-метил-4-«трифторметокси)-1Н-індол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з реакцією Бартолі, описаною вище для одержання А.1.42.2., використовуючи 1-фтор-2-нітро-4-(трифторметокси)бензол; РХ-

МС А: їн-0.92 хвил.; ІМ-МесСМу - 274.26.

А.1.53. 6-Хлор-М-(2-(6,7-дихлор-5-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(6,7-дихлор-5-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.98 хвил.; МАНІ" - 373.07.

А.1.53.1. 2-(6,7-Дихлор-5-фтор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 6,7-дихлор-5-фтор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: ін-0.65 хвил.; |І(М-МесмМ|" - 261.08.

А.1.53.2. 6,7-Дихлор-5-фтор-2-метил-1Н-індол

Ацетон (7.95 мл, 107 ммоль) додають до розчину 2,3-дихлор-4-фтораніліну (1.93 г, 10.7 ммоль) у ДМСО (20 мл). Додають ацетат паладіюйії) (0.481 г, 2.14 ммоль) та ацетат міді(І!) (5.84 г, 32.2 ммоль), та суміш нагрівають при 85"С впродовж 17 год. Суміш концентрують, фільтрують через набивку силікагелю та промивають ДХМ. Фільтрат промивають 2 н. НСІ та (610) сольовим розчином, сушать над Мад50О»х та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ,

елююючи сумішами гептан/ЕФАс, від 100:0 до 95:5, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді помаранчевої твердої речовини (0.52 г, 23 Ус). РХ-МС А: їн-0.92 хвил.; (МАНІ: - 218.07.

А.1.54. 6-Хлор-М-(2-(б-хлор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(б-хлор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: їн-0.91 хвил.;

ІМАНІ" - 351.08.

А.1.54.1. 2-(6-Хлор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи б-хлор-4-метокси-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: ін-0.62 хвил.; (МАНІ: - 239.16.

А.1.55. 6-Хлор-М-(2-(4-етил-7-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(4-етил-7-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: їн-0.96 хвил.;

ІМАНІ - 332.93.

А.1.55.1. 2-(4-Етил-7-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 4-етил-7-фтор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їн-0.65 хвил.; (МАНІ - 221.06.

А.1.55.2. 4-ЕЄтил-7-фтор-2-метил-1Н-індол

Ра(аррО)СіІ».ДХМ (39 мг, 0.047 ммоль) додають до дегазованого розчину 4-бром-7-фтор-2- метил-1Н-індолу (0.432 г, 1.89 ммоль), триетилборану (1М у ТГФ, 2.27 мл, 2.27 ммоль) та

С52бОз (1.85 г, 5.68 ммоль) у ТГФф (15 мл). Після перемішування впродовж 24 год. при нагріванні із зворотним холодильником у атмосфері аргону, РОС охолоджують до КТ та фільтрують через фільтр Ватмана СР/А. Фільтрат концентрують у вакуумі, та залишок очищують за допомогою

ФХ, елююючи сумішами гептан/ЕОАс, від 100:0 до 95:5. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтого масла (0.21 г, 62 У); РХ-МС А: їн-0.90 хвил.; |МАНІ| - 178.24.

А.1.56. 6-Хлор-М-(2-(6-фтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етил)-2-метил-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(6б-фтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін (див. А.1.4.) та 4,6-дихлор-2- метилпіримідин; РХ-МС А: їн-0.91 хвил.; (МАНІ - 333.11.

А.1.57. 6-Хлор-М-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)-2-метилпіримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(6-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін (див. А.1.23.) та 4,6- дихлор-2-метилпіримідин; РХ-МС А: ів-0.88 хвил.; МАНІ" - 349.12.

А.1.58. 6-Хлор-М-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)-2-метилпіримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін (див. А.1.25.) та 4,6- дихлор-2-метилпіримідин; РХ-МС А: ів-0.86 хвил.; МАНІ" - 349.13.

А.1.59. 6-Хлор-М-(2-(б-хлор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)уетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(6-хлор-2,4-диметил-1Н-індол-1-іл)етан-і1-амін; РХ-МС А: ів-0.94 хвил.;

ІМ-АНІ - 334.95.

А.1.59.1. 2-(6-Хлор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи б-хлор-2,4-диметил-1Н-індол; РХ-МС А: їін-0.64 хвил.; (МАНІ: - 223.18.

А.1.59.2. 6-Хлор-2,4-диметил-1 Н-індол

До розчину 5-хлор-2-йод-3З-метиланіліну (325 мг, 1.21 ммоль), РЕРРФБІ-ІРг (50.5 мг, 0.0729 ммоль) та трет-бутилату натрію (193 мг, 1.94 ммоль) у толуолі (4 мл) додають 2-бромпропен (0.136 мл, 1.52 ммоль). Суміш нагрівають при 175 "С впродовж 15 хвил. у мікрохвильовій печі, потім при 215 "С впродовж 20 хвил. РС концентрують при зниженому тиску, та очищують за допомогою ФХ, елююючи сумішами гептан/ДдХМ, від 1:0 до 3:1. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (71 мг, 33 95). РХ-МС А: їн-0.89 хвил.; МАНІ» - 180.29.

А.1.60. 6-Хлор-М-(2-(5,7-дифтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(5,7-дифтор-2,4-диметил-1Н-індол-1-іл)уетан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.94 хвил.;

ІМАНІ" - 336.96.

А.1.60.1. 2-(5,7-Дифтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін (610) Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 5,7-дифтор-2,4-диметил-1Н-індол; РХ-МС А: ін-0.62 хвил.; (МАНІ - 226.20.

А.1.60.2. 5,7-Дифтор-2,4-диметил-1Н-індол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з реакцією Бартолі, описаною вище для одержання А.1.42.2., використовуючи 2,4-дифтор-5-нітротолуол; РХ-МС А: Ін-0.88 хвил.; без іонізації.

А.1.61. 6-Хлор-М-(2-(4,6,7-трифтор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(4,6,7-трифтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.92 хвил.;

ІМАНІ - 341.10.

А.1.61.1. 2-(4,6,7-Трифтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 4,6,7-трифтор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: ів-0.61 хвил.; (МАНІ - 229.07.

А.1.61.2. 4,6,7- Трифтор-2-метил-1Н-індол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з реакцією Бартолі, описаною вище для одержання А.1.42.2., використовуючи 1,2,5-трифтор-З-нітробензол; РХ-МС А: ів-0.87 хвил.; без іонізації.

А.1.62. б-Хлор-М-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)-2- (трифторметил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(6-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін (див. А.1.23.) та 4,6- дихлор-2-трифторметилпіримідин; РХ-МС А: їн-1.00 хвил.; |МаНІ: - 403.07.

А.1.63. / б-Хлор-М-(2-(6-фтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)уетил)-2-«(трифторметил)піримідин-4- амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(6б-фтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін (див. А.1.4.) та 4,6-дихлор-2- трифторметилпіримідин; РХ-МС А: ів-1.01 хвил.; (МАНІ - 386.87.

А.1.64. 1-(2-((6-Хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-6-фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 1-(2-аміноетил)-6-фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил; РХ-МС А: ів-0.87 хвил.; (МАНІ: - 346.09.

А.1.64.1. 1-(2-Аміноетил)-6-фтор-4-метокси-1 Н-індол-2-карбонітрил

Розчин трет-бутил (2-(2-ціано-6-фтор-4-метокси-1Н-індол-1-іл)-етилукарбамату (330 мг, 0.99 ммоль) у ДХМ (5 мл) обробляють ТФОК (0.77 мл, 9.9 ммоль) при КТ. РС перемішують при КТ впродовж 1 год., потім концентрують у вакуумі, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді солі - трифторацетату (0.235 г, 100 95); РХ-МС А: ів-0.57 хвил.; МАНІ" - 234.19.

А.1.64.2. Трет-бутил (2-(2-ціано-6-фтор-4-метокси-1Н-індол-1-іл)у-етил)укарбамат

Розчин 6б-фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрилу (1.12 г, 5.59 ммоль) у ДМФА (25 мл) при 0 "С обробляють Ман (60 95 у маслі, 269 мг, 6.72 ммоль). РС перемішують при КТ впродовж 15 хвил., потім краплями додають розчин М-Вос-2-брометиламіну (1.36 г, 5.87 ммоль) у ДМФА (10 мл), та РС нагрівають при 85 "С впродовж 16 год. Суміші дають охолодитися до КТ, гасять водою, та концентрують досуха. Залишок очищують за допомогою ФХ, елююючи сумішами гептан/ЕїОАс, від 100:0 до 70:30, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (330 мг, 18 95); РХ-МС А: їін-0.92 хвил.; |МАНІ: - 334.15.

А.1.64.3. 6-Фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил

До розчину 6-фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбоксаміду (2.65 г, 12.7 ммоль) у ДМФА (40 мл) при 0 "С краплями додають розчин хлорангідриду ціанурової кислоти (3.59 г, 19.1 ммоль) у

ДМФА (10 мл). РС перемішують впродовж 1.5 год., досягаючи при цьому КТ, потім її обробляють водою (50 мл), та перемішують впродовж 30 хвил. Її розводять водою, та екстрагують за допомогою ЕОАсС (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивають насич. МагСОз, сольовим розчином та сушать над М950:5. Розчинник видаляють при зниженому тиску, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (2.32 г, 96 95). РХ-МС

А: їн-0.94 хвил.; МАНІ" - 189.13.

А.1.64.4. 6-Фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбоксамід б6-Фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонову кислоту (2.79 г, 13.3 ммоль) розчиняють у ДХМ (60 мл) під М». Додають ДМФА (1 краплю) та тіонілхлорид (3.5 мл, 48 ммоль) при КТ, та отриману у результаті РС нагрівають із зворотним холодильником впродовж 1 год., потім охолоджують до

КТ, потім до 0 "С. Краплями додають 25 95 розчин аміаку (20 мл) та РС перемішують впродовж (610) 20 хвил. Розчинники упарюють при зниженому тиску. Твердий залишок промивають водою та сушать у високому вакуумі, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (2.65 г, 95 95). РХ-МС А: їн-0.72 хвил.; МАНІ: - 207.11.

А.1.65. 1-(2-((6-Хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-6-фтор-4-метил-1 Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 1-(2-аміноетил)-6-фтор-4-метил-1 Н-індол-2-карбонітрил; РХ-МС А: ін-0.89 хвил.; МАНІ" - 330.15.

А.1.65.1. 1-(2-Аміноетил)-6-фтор-4-метил-1 Н-індол-2-карбонітрил

Розчин трет-бутил (2-(2-ціано-6-фтор-4-метокси-1Н-індол-1-іл)-етил)-карбамату (1.75 г, 5.51 ммоль) у ДХМ (20 мл) обробляють ТФОК (4.27 мл, 55.1 ммоль) при КТ. РС перемішують при КТ впродовж 1 год., потім концентрують у вакуумі, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді солі - трифторацетату (1.2 г, 100 95); РХ-МС А: їн-0.58 хвил.; МАНІ: - 218.24.

А.1.65.2. Трет-бутил (2-(2-ціано-6-фтор-4-метил-1Н-індол-1-іл)етил)-карбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом трет-бутил (2-(2-ціано- б-фтор-4-метокси-1 Н-індол-1-іл)оетил)укарбамату (див. А.1.64.23), використовуючи б-фтор-4- метил-1Н-індол-2-карбонітрил; РХ-МС А: ін-0.97 хвил.; МАНІ" - 318.15.

А.1.65.3. 6-Фтор-4-метил-1Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом б-фтор-4-метокси-1 Н- індол-2-карбонітрилу (див. А.1.64.3.), використовуючи б-фтор-4-метил-1Н-індол-2-карбоксамід;

РХ-МО 0: їв-1.00 хвил.; |М-НІ" - 172.96.

А.1.65.4. 6-Фтор-4-метил-1Н-індол-2-карбоксамід

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом б-фтор-4-метокси-1 Н- індол-2-карбоксаміду (див. А.1.64.443, використовуючи б-фтор-4-метил-1Н-індол-2-карбонову кислоту; РХ-МСО 0: їн-0.77 хвил.; |М-НІ" - 191.14.

А.1.66. 6-Хлор-М-(2-(4,6-дифтор-2,5-диметил-1 Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(4,6-дифтор-2,5-диметил-1Н-індол-1-іл)уетан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.95 хвил.;

ІМАНІ" - 336.99.

А.1.66.1. 2-(4,6-Дифтор-2,5-диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 4,б-дифтор-2,5-диметил-1Н-індол; РХ-МС А: ін-0.65 хвил.; (МАНІ - 225.32.

А.1.66.2. 4,6-Дифтор-2,5-диметил-1Н-індол

Розчин 4,6б-дифтор-2,5-диметил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індолу (9.50 г, 23.7 ммоль) у МЕеОоН (80 мл) обробляють 32 95 Маон (7 мл, 237 ммоль). РС нагрівають із зворотним холодильником впродовж ночі, охолоджують до КТ, та концентрують при зниженому тиску. Сирий залишок розподіляють між водою та ЕАс, водний шар повторно екстрагують за допомогою ЕАс.

Об'єднані органічні екстракти сушать (Мд5О»54), та концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищують за допомогою ФХ, елююючи сумішами гептан/толуол, від 1:0 до 3:2, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (4.29 г, 99 95); РХ-МС А: їн-0.89 хвил.; МАНІ" - 182.23.

А.1.66.3. 4,6-Дифтор-2,5-диметил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол

Діїзопропіламін (5.82 мл, 41.2 ммоль) розчиняють у сухому ТГФ (125 мл) при КТ під аргоном.

Розчин охолоджують до 0 "С та краплями додають н-бутиллітій (2.5М розчин у гексанах, 17.2 мл, 42.9 ммоль). Розчин перемішують при КТ впродовж 30 хвилин, потім охолоджують до - 7876. 4,6-Дифтор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол (10.6 г, 34.3 ммоль) розчиняють у сухому ТГФ (80 мл) та цей розчин додають краплями при -78 "С у свіжоприготовлений розчин ОА впродовж

З0-хвилинного періоду часу. Суміші потім дають нагрітися до 0 "С впродовж 30 хвил. Розчин знову охолоджують до -78 "С та краплями додають йодметан (4.32 мл, 68.7 ммоль), та суміші дають повільно досягнути КТ впродовж ночі. Суміш виливають на лід та обробляють насиченим розчином МНАСІ. ТГФ видаляють при зниженому тиску, залишок екстрагують за допомогою

ЕАс (2Х). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над Ма5Ох, фільтрують та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою ФХ, елююючи сумішами гептан/дхМ, від 1:0 до 17:3, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (9.50 г, 80 95); РХ-МСО А: їін-0.91 хвил.; МАНІ" - 322.65.

А.1.66.4. 4,6-Дифтор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол ман (1.55 г, 38.8 ммоль) додають порціями до розчину 4,6-дифторіндолу (5.00 г, 31 ммоль) у сухому ТГФ (120 мл) при 0 "С, та суміш перемішують впродовж 15 хвил. при цій температурі.

Потім краплями додають бензолсульфонілхлорид (4.81 мл, 37.2 ммоль), та суміш перемішують впродовж ночі при КТ. Для нейтралізації залишкового МаН та РИ5ОСІ додають декілька мл (610) льодяної води, потім суміш концентрують у вакуумі. Залишок розводять у ЕІЮАс та промивають

1 н. МансСо»з та сольовим розчином, сушать над Мод5О», фільтрують та концентрують у вакуумі.

На завершення сирий продукт фільтрують через набивку силікагелю, використовуючи ДХМ як розчинник, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (9.08 г, 100 96). РХ-МС А: ін-0.96 хвил.; без іонізації

А.1.67. 6-Хлор-М-(2-(7-хлор-6-фтор-2,4-диметил-1Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-хлор-6-фтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.98 хвил.; МАНІ" - 353.05.

А.1.67.1. 2-(7-Хлор-6-фтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 7-хлор-б-фтор-2,4-диметил-1Н-індол; РХ-МС А: ін-0.64 хвил.; МАНІ - 241.13.

А.1.67.2. 7-Хлор-6-фтор-2,4-диметил-1Н-індол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.42.2., описаним вище, використовуючи 2-хлор-1-фтор-5-метил-З-нітробензол; РХ-МС А: ін-0.91 хвил.; (МАНІ - 198.24.

А.1.67.3. 2-Хлор-1-фтор-5-метил-3З-нітробензол

С52бОз (487 мг, 1.48 ммоль) та К»СОз (409 мг, 2.96 ммоль) додають до дегазованого розчину 5-бром-2-хлор-1-фтор-3-нітробензолу (380 мг, 1.48 ммоль) у 1,4-діоксані (50 мл) при КТ у атмосфері М2. Потім додають Ра(РРНз)4 (171 мг, 0.15 ммоль) та триметилбороксин (0.21 мл, 1.48 ммоль). Отриману у результаті помаранчеву гетерогенну суміш перемішують при нагріванні із зворотним холодильником впродовж 7 год. РС охолоджують до КТ та концентрують. Залишок розводять водою (30 мл) та екстрагують за допомогою ДХМ (2 х 30 мл).

Об'єднані екстракти промивають сольовим розчином (50 мл), сушать над Ма5Ох5, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Сиру речовину очищують за допомогою ФХ, елююючи сумішами гептан/дхХМ, від 90/10 до 0/100. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді помаранчевої твердої речовини (187 мг, 63 95). РХ-МС А: ін-0.88 хвил.; без іонізації.

А.1.67.4. 5-Бром-2-хлор-1-фтор-З-нітробензол

До розчину 4-бром-2-фтор-б-нітрофенолу (500 мг, 2.06 ммоль) у безводному ДМФА (5 мл) при -30/40 "С краплями додають оксалілхлорид (0.35 мл, 4.11 ммоль, 2 екв.). Отриману у результаті білу гетерогенну суміш потім перемішують впродовж 15 хвил. при -40 С та нагрівають до 80 "С впродовж 4 год. 30 хвил. РОС охолоджують до КТ. Послідовно додають лід та воду (20 мл), та суміш перемішують додатково впродовж 20 хвил. Жовтий осад збирають шляхом фільтрування та сушать у ВВ, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (418 мг, 79 95). РХ-МС А: ів-0.89 хвил.; без іонізації.

А.1.68. 1-(2-((6-Хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил

Розчин трет-бутил (б-хлорпіримідин-4-іл)(2-(2-ціано-7-фтор-4-метокси-1 Н-індол-1- іл)етил)карбамату (7.98 г, 17.9 ммоль) у НСІ (4 н. у діоксані, 75 мл) перемішують при КТ впродовж 17 год. РС концентрують при зниженому тиску та залишок розподіляють між ДХМ та водний насич. розчином Маг2бОз. Органічний шар відділяють та водний шар екстрагують за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари сушать над Мд5Ох4 та концентрують, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (6.3 г, кількісний); РхХ-

МС А: ін-0.87 хвил.; (МАНІ - 346.08.

А.1.68.1. Трет-бутил (б-хлорпіримідин-4-іл)(2-(2-ціано-7-фтор-4-метокси-1 Н-індол-1- іл)етил)карбамат

До розчину трет-бутил (2-(2-ціано-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-1-іл)у-етил)укарбамату (9.00 г, 27 ммоль) у діоксані (220 мл) при КТ додають порціями Ман (60 95 у маслі, 4.86 г, 121 ммоль).

РС перемішують при КТ впродовж 10 хвил., потім порціями додають 4,6б-дихлорпіримідин (9.25 г, 62.1 ммоль), та суміш нагрівають та перемішують при 95 "С впродовж ночі. При охолодженні на льодяній бані, суміш обережно гасять шляхом додавання краплями води (50 мл). Органічний розчинник видаляють у вакуумі, потім водний залишок екстрагують один раз за допомогою

ДХМ, потім два рази за допомогою ЕАс. Органічний шар промивають сольовим розчином, сушать над Мод5О5, фільтрують та концентрують. Сирий продукт очищують за допомогою ФХ, елююючи сумішами Нері/ЕОАс, від 19:1 до 9:11, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (7.98 г, 66 95); РХ-МС А: їів-1.05 хвил.; (МАНІ - 446.05.

А.1.68.2. Трет-бутил (2-(2-ціано-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-1-іл)-етилукарбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом трет-бутил (2-(2-ціано- б-фтор-4-метокси-1 Н-індол-1-іл)оетил)укарбамату (див. А.1.64.23), використовуючи 7-фтор-4- (610) метокси-1Н-індол-2-карбонітрил; РХ-МС А: їн-0.91 хвил.; МАНІ" - 334.14.

А.1.68.3. 7-Фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом 6-фтор-4-метокси-1 Н- індол-2-карбонітрилу (див. //А.1.64.3.), використовуючи 7-фтор-4-метокси-1Н-індол-2- карбоксамід; РХ-МСО БА: ів-0.81 хвил.; без іонізації.

А.1.68.4. 7-Фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбоксамід

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом б-фтор-4-метокси-1 Н- індол-2-карбоксаміду (див. А.1.64.4.), використовуючи 7-фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонову кислоту; РХ-МСО 0: їн-0.63 хвил.; |ІМ-МесмМІ|" - 250.21.

А.1.69. 1-(2-((6-Хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.68., використовуючи трет-бутил (б-хлорпіримідин-4-іл)(2-(2-ціано-4-метокси-1 Н-індол-1- іл)/етил)укарбамат; РХ-МС А: ін-0.85 хвил.; МАНІ: - 328.08.

А.1.69.1. Трет-бутил (б-хлорпіримідин-4-іл)(2-(2-ціано-7-4-метокси-1 Н-індол-1- іл)етил)карбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом трет-бутил (6- хлорпіримідин-4-іл)(2-(2-ціано-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-1-іл)оетил)укарбамату (див. А.1.68.1.), використовуючи трет-бутил (2-(2-ціано-4-метокси-1Н-індол-1-іл)уетилиукарбамат; РХ-МС А: їн-1.03 хвил.; (МАНІ - 428.08.

А.1.69.2. Трет-бутил (2-(2-ціано-4-метокси-1Н-індол-1-іл)етил)-карбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом трет-бутил (2-(2-ціано- б-фтор-4-метокси-1 Н-індол-1-іл)етил)укарбамату (див. А.1.64.2.), використовуючи 4-метокси-1Н- індол-2-карбонітрил; РХ-МС А: їн-0.90 хвил.; (МАНІ - 316.08.

А.1.70. 6-Хлор-М-(2-(б-хлор-7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)-етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи /2-(б-хлор-7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетан-ії-амін; РХ-МС А: їн-0.94 хвил.; (МАНІ - 369.07.

А.1.70.1. 2-(6-Хлор-7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи б-хлор-7-фтор-4-метокси-2-метил-1!Н-індол; РХ-МС А: ін-0.63 хвил.; зо ІМАНІ - 257.19.

А.1.70.2. 6-Хлор-7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол б-Хлор-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбальдегід (355 мг, 1.56 ммоль) розчиняють у ОЕО (16 мл). Потім додають гідроксид калію (438 мг, 7.8 ммоль) та моногідрат гідразину (0.247 мл, 7.8 ммоль) та РС нагрівають при 120 "С впродовж 1 год. Суміш охолоджують до КТ, розводять водою, екстрагують за допомогою ЕОАс (х3) та органічний шар промивають сольовим розчином та сушать над М95О54. Розчинники видаляють у вакуумі. Залишок очищують за допомогою ФХ (Нер/ЕАс, від 1:0 до 90:10), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді світло-жовтого масла (233 мг, 70 90). РХ-МС Е: їІн-1.06 хвил.; |М-НІ" - 212.07.

А.1.70.3. 6-Хлор-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбальдегід (6-Хлор-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-2-іл)метанол (406 мг, 1.77 ммоль) розчиняють у ДХМ (10 мл) та порціями додають оксид марганцю (ІМ) (1367 мг, 14.1 ммоль). Суміш нагрівають із зворотним холодильником впродовж ночі. Її потім фільтрують через набивку целіту та дуже добре промивають гарячим АсСОЕїЇ (60 "С). Фільтрат упарюють, залишок сушать у вакуумі, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (355 мг, 88 96). РХ-МС Е: їн-0.97 хвил.; |М-НІ" - 226.02.

А.1.70.4. (6-Хлор-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-2-іл)уметанол

Метил б-хлор-7-фтор-4-метокси-1 Н-індол-2-карбоксилат (211 мг, 0.82 ммоль) розчиняють у сухому ТГФ (4 мл) та охолоджують до -20 "С, потім краплями додають алюмогідрид літію (розчин 2М у ТГФ, 0.82 мл, 1.64 ммоль), та суміш перемішують впродовж ночі, дозволяючи температурі повільно піднятися до КТ. Суміш охолоджують при 0 "С та обережно гасять 66.4 мкл води, 132.8 мкл 10 95 Маон та потім 199.2 мкл води. Суміш фільтрують через набивку целіту, промивають ДХМ та концентрують, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС Е: ін-0.86 хвил.; М-НІ" -228.08.

А.1.70.5. Метил б-хлор-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбоксилат

До розчину сухого метанолу (10 мл) та метилату натрію (30 95 розчин у метанолі, 5.4М, 4.48 мл, 20.1 ммоль) при -20 "С краплями додають розчин 4-хлор-5-фтор-2-метоксибензальдегіду (1013 мг, 5.03 ммоль) та метил 2-азидоацетату (2.02 мл, 20.1 ммоль) у сухому метанолі (5 мл).

Суміш перемішують при -20 "С впродовж З год., потім при 0 "С впродовж 2 год., та при КТ впродовж ночі. Реакційний розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок розподіляють (610) між ксилолами (20 мл) та водою. Водну фазу повторно один раз екстрагують ксилолами.

Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над Мд5О» та фільтрують.

Фільтрат нагрівають із зворотним холодильником впродовж ночі (170 С), охолоджують до кімнатної температури та поміщають на льодяну баню для сприяння осадженню продукту.

Продукт відфільтровують, та сушать у високому вакуумі (біла тверда речовина, 636 мг, 49 95).

РХ-МС Е: їн-1.05 хвил.; |М-НІ" - 256.04.

А.1.71. 6-Хлор-М-(2-(4,6-дихлор-7-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(4,6-дихлор-7-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.99 хвил.; (МАНІ: - 373.06.

А.1.71.1. 2-(4,6-Дихлор-7-фтор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 4,6-дихлор-7-фтор-2-метил-1Н-індол; РХ-МС А: їін-0.67 хвил.; (М-МесСМ - 302.12.

А.1.71.2. 4,6-Дихлор-7-фтор-2-метил-1Н-індол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.70.2., описаним вище, використовуючи 4,6б-дихлор-7-фтор-1Н-індол-2-карбальдегід; РХ-МС Е: ів-1.19 хвил.; (М-

НІ - 216.02.

А.1.71.3. 4,6-Дихлор-7-фтор-1Н-індол-2-карбальдегід

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.70.3., описаним вище, використовуючи (4,6-дихлор-7-фтор-1Н-індол-2-ілуметанол; РХ-МС Е: ів-1.06 хвил.; |М-

НІ - 229.97.

А.1.71.4. (4,6-Дихлор-7-фтор-1Н-індол-2-іл)метанол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.70.4., описаним вище, використовуючи метил 4,6-дихлор-7-фтор-1Н-індол-2-карбоксилат; РХ-МС ЕЕ: ін-0.98 хвил.; (М-НІ - 232.02.

А.1.71.5. Метил 4 6б-дихлор-7-фтор-1Н-індол-2-карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.70.5., описаним вище, використовуючи 2,4-дихлор-5-фторбензальдегід; РХ-МС Е: ін-1.18 хвил.; (М-НІ" - 260.01.

А.1.72. 1-(2-((6-Хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-7-фтор-4-метил-1 Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.68., використовуючи трет-бутил (б-хлорпіримідин-4-іл)(2-(2-ціано-7-фтор-4-метил-1 Н-індол-1- іл)/етил)укарбамат; РХ-МС А: ін-0.89 хвил.; МАНІ: - 330.10.

А.1.72.1. Трет-бутил (б-хлорпіримідин-4-іл)(2-(2-ціано-7-фтор-4-метил-1 Н-індол-1- іл)етил)карбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68.1., використовуючи трет-бутил (2-(2-ціано-7-фтор-4-метил-1Н-індол-1-іл/уетил)укарбамат; РХ-МС А: їн-1.06 хвил.; (МАНІ: - 430.07.

А.1.72.2. Трет-бутил (2-(2-ціано-7-фтор-4-метил-1Н-індол-1-іл)-етилукарбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68.2., використовуючи 7-фтор-4-метил-1Н-індол-2-карбонітрил; РХ-МС А: ів-0.94 хвил.; (МАНІ: - 318.13.

А.1.72.3. 7-Фтор-4-метил-1Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом б-фтор-4-метокси-1 Н- індол-2-карбонітрилу (див. А.1.64.3.), використовуючи 7-фтор-4-метил-1Н-індол-2-карбоксамід;

РХ-МС А: ів-0.84 хвил.; без іонізації.

А.1.72.4. 7-Фтор-4-метил-1Н-індол-2-карбоксамід

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.64.4., використовуючи 7-фтор-4-метил-1Н-індол-2-карбонову кислоту; РХ-МС 0: ін-0.67 хвил.;

ІМ-МесМІі" - 234.19.

А.1.73. 1-(2-((6-Хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-7-фтор-1Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68., використовуючи трет-бутил (б-хлорпіримідин-4-іл)(2-(2-ціано- 7-фтор-1Н-індол-1- іл)/етилукарбамат; РХ-МС А: ін-0.85 хвил.; МАНІ" - 316.07.

А.1.73.1. Трет-бутил (б-хлорпіримідин-4-іл)(2-(2-ціано-7-фтор-1Н-індол-1-іл)етил)укарбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68.1., використовуючи трет-бутил (2-(2-ціано-7-фтор-1Н-індол-1-іл/уетилукарбамат; РХ-МС А: ів-1.04 хвил.; (МАНІ: - 416.05.

А.1.73.2. Трет-бутил (2-(2-ціано-7-фтор-1 Н-індол-1-іл)уетилукарбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68.2., (610) використовуючи 7-фтор-1Н-індол-2-карбонітрил; РХ-МС А: їв-0.91 хвил.; МАНІ" - 304.12.

А.1.73.3. 7-Фтор-1Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.64.3., використовуючи 7-фтор-1Н-індол-2-карбоксамід; РХ-МС Е: ін-0.91 хвил.; |М-НІ" - 159.05.

А.1.73.4. 7-Фтор-1Н-індол-2-карбоксамід

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.64.4., використовуючи 7-фтор-1Н-індол-2-карбонову кислоту; РХ-МС А: їін-0.61 хвил.; (ІМА-МесСМІ - 220.19.

А.1.74. 4,6-Дихлор-1-(2-(б-хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-1Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68., використовуючи трет-бутил (б-хлорпіримідин-4-іл)(2-(4,6-дихлор-2-ціано-1 Н-індол-1- іл)/етил)укарбамат; РХ-МС А: ін-0.94 хвил.; МАНІ" - 365.95.

А.1.74.1. Трет-бутил (б-хлорпіримідин-4-іл)(2-(4,6-дихлор-2-ціано-1 Н-індол-1- іл)етил)карбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68.1., використовуючи трет-бутил (2-(4,6-дихлор-2-ціано-1Н-індол-1-іл)уетил)укарбамат; РХ-МС А: їн-0.98 хвил.; (МАНІ - 353.90.

А.1.74.2. Трет-бутил (2-(4,6-дихлор-2-ціано-1Н-індол-1-іл)-етил)-карбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68.2., використовуючи 4,б-дихлор-1Н-індол-2-карбонітрил; РХ-МС А: ін-0.91 хвил.; МАНІ" - 304.12.

А.1.74.3. 4,6-Дихлор-1 Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.64.3., використовуючи 4,6-дихлор-1Н-індол-2-карбоксамід; РХ-МС А: їн-0.90 хвил.; без іонізації.

А.1.74.4. 4,6-Дихлор-1 Н-індол-2-карбоксамід

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.64.4., використовуючи 4,6б-дихлор-1Н-індол-2-карбонову кислоту; РХ-МС А: ів-0.76 хвил.; І(М-МесСМІ" - 270.07.

А.1.75. 1-(2-((6-Хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-5,6-дифтор-4-метил-1Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68., використовуючи трет-бутил (б-хлорпіримідин-4-іл)(2-(2-ціано-5,6-дифтор-4-метил-1Н-індол-1- іл)/етил)укарбамат; РХ-МС А: ін-0.91 хвил.; МАНІ" - 348.05.

А.1.75.1. Трет-бутил (б-хлорпіримідин-4-іл)(2-(2-ціано-5,6-дифтор-4-метил-1Н-індол-1- іл)етил)карбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68.1., використовуючи трет-бутил (2-(2-ціано-5,6-дифтор-4-метил-1Н-індол-1-іл/етилукарбамат; РХ-МС

А: ів-1.07 хвил.; МАНІ" - 448.03.

А.1.75.2. Трет-бутил (2-(2-ціано-5,6-дифтор-4-метил-1 Н-індол-1-іл)-етил)карбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68.2., використовуючи 5,б-дифтор-4-метил-1Н-індол-2-карбонітрил; РХ-МС А: ін-0.95 хвил.; МАНІ: - 336.12.

А.1.75.3. 5,6-Дифтор-4-метил-1 Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.64.3., використовуючи 5,6б-дифтор-4-метил-1Н-індол-2-карбоксамід; РХ-МС А: ін-0.85 хвил.; без іонізації.

А.1.75.4. 5,6-Дифтор-4-метил-1Н-індол-2-карбоксамід

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.64.4., використовуючи 5,6б-дифтор-4-метил-1Н-індол-2-карбонову кислоту; РХ-МС А: ін-0.71 хвил.;

ІМ-МесМі: - 252.16.

А.1.75.5. 5,6-Дифтор-4-метил-1 Н-індол-2-карбонова кислота

Розчин метил 5,6-дифтор-4-метил-1Н-індол-2-карбоксилату (2200 мг, 9.77 ммоль) у ТГФф (25 мл) та Мен (25 мл) при КТ обробляють 1 н. Маон (25 мл). РС перемішують при КТ впродовж 2 год. 30 хвил., потім органічні розчинники видаляють при зниженому тиску. Залишок екстрагують за допомогою ЕОАс (Зх). Водну фазу потім підкисляють 2 н. НСЇ, та її екстрагують за допомогою ЕЇОАс (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивають водою, сольовим розчином, сушать (М9505), та концентрують при зниженому тиску, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді блідо-охристого порошку (1.50 г, 73 96); РХ-МС Е: ін-0.48 хвил.; МАНІ - 210.06.

А.1.75.6. Метил 5,6-дифтор-4-метил-1Н-індол-2-карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.70.5., використовуючи 3,4-дифтор-2-метилбензальдегід; РХ-МС А: ів-0.87 хвил.; без іонізації. (610) А.1.76. 6-Хлор-М-(2-(3-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(3-фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін; РХ-МС А: ін-0.89 хвил.; МАНІ - 305.05.

А.1.76.1. 2-(3-Фтор-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи 3-фтор-2-метил-1 Н-індол; РХ-МС А: їв-0.55 хвил.; МАНІ" - 193.29.

А.1.77. 1-(2-((6-Хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-3-фтор-1Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68., використовуючи трет-бутил (б-хлорпіримідин-4-іл)(2-(2-ціано-3-фтор-1Н-індол-1- іл)/етил)укарбамат; РХ-МС А: ін-0.87 хвил.; МАНІ: - 316.06.

А.1.77.1. Трет-бутил (б-хлорпіримідин-4-іл)(2-(2-ціано-3-фтор-1Н-індол-1-іл)етил)укарбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68.1., використовуючи трет-бутил (2-(2-ціано-3-фтор-1Н-індол-1-іл)уетилукарбамат; РХ-МС А: ів-1.05 хвил.; (МАНІ: - 416.11.

А.1.77.2. Трет-бутил (2-(2-ціано-3-фтор-1 Н-індол-1-іл)уетилукарбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68.2., використовуючи З-фтор-1 Н-індол-2-карбонітрил; РХ-МС А: їн-0.92 хвил.; |МаНІ" - 304.13.

А.1.77.3. 3-Фтор-1Н-індол-2-карбонітрил

До розчину 3-фтор-1-тозил-1Н-індол-2-карбонітрилу (1782 мг, 5.67 ммоль, 1 екв.) у ТГФ (57 мл) додають розчин фториду тетрабутиламонію (1М у ТГФ, 8.5 мл, 8.5 ммоль). Отриману у результаті суміш нагрівають із зворотним холодильником впродовж 45 хвил., охолоджують до к.т., розводять етилацетатом (50 мл), промивають насиченим водним МансСоОз (50 мл) та сольовим розчином, сушать над МБО», фільтрують та концентрують досуха. Залишок очищують за допомогою ФХ (ЕА-Нері, від 0:1 до 1:4), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (655 мг, 72 96).; РХ-МС А: ін-0.81 хвил.; без іонізації.

А.1.77.4. 3-Фтор-1-тозил-1Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.64.3., використовуючи 3-фтор-1-тозил-1Н-індол-2-карбоксамід; РХ-МС А: ів-0.97 хвил.; без іонізації.

А.1.77.5. 3-Фтор-1-тозил-1Н-індол-2-карбоксамід

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.64.4., використовуючи 3-фтор-1-тозил-1Н-індол-2-карбонову кислоту; РХ-МС А: їн-0.80 хвил.; МАНІ" - 333.10.

А.1.77.6. 3-Фтор-1-тозил-1Н-індол-2-карбонова кислота

До холодного розчину З-тозилату фторіндолу (2000 мг, 6.57 ммоль) у ТГФ (24 мл) при -757С краплями додають н-бутиллітій (1.6 М у гексанах, 4.3 мл, 6.9 ммоль). Отриману у результаті суміш перемішують при цій температурі впродовж 30 хвил. Потім через РС впродовж 15 хвил. при -75 "С барботують надлишок сухого газоподібного СО» (який отримують, поміщаючи сухий лід на толуол, причому утворюваний газ додають до суміші через голку). Потім охолоджуючу баню видаляють та суміш повільно нагрівають до КТ. Суміш концентрують досуха. Отриману білу тверду речовину розчиняють у воді (25 мл) та водний розчин екстрагують за допомогою

ЕТЮАс (25 мл). Водний шар підкисляють 2 н. НСІ (до рН-1) та два рази екстрагують за допомогою ЕОАс (2 х 15 мл). Об'єднані органічні шари сушать над Мд5О», фільтрують та концентрують досуха, отримуючи зазначену у заголовку сиру кислоту у вигляді не зовсім білої твердої речовини (2.124 г, 97 95).; РХ-МС А: ін-0.84 хвил.; |ІМ-НІ - 333.99.

А.1.78. б-Хлор-М-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил-1,1,2,2-404)піримідин-4- амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.1., описаним вище, використовуючи 2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1,1,2,2-й4-1-амін; РХ-МС А: їн-0.88 хвил.; (МАНІ - 339.12.

А.1.78.1. 2-(7-Фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1,1,2,2-44-1-амін 1-(2-Брометил-1,1,2,2-а4)-7-фтор-4-метокси-2-метил-іН-індол (373 мг, 1.18 ммоль) розчиняють у аміаку (7 н. у МеОН, 4.5 мл, 29.6 ммоль) та РС перемішують при 100 "С впродовж 2 год. у мікрохвильовій печі. Додають МНАОН (25 95, 2 мл) та ЕЮН (З мл), та суміш нагрівають при 140 "С впродовж З год. Після охолодження сирий продукт обробляють сольовим розчином (15 мл) та екстрагують за допомогою ЕІЮАс (З х 20 мл). Органічну фазу сушать за допомогою

Ма50о» та концентрують у вакуумі. Очищення за допомогою ФХ (ДХМ/Меон (0.5 95 МН»), від 1:0 до 19:1) забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини (258 мг, 96 95). РХ-МСО А: їін-0.56 хвил.; МАНІ - 227.25.

А.1.78.2. 1-(2-Брометил-1,1,2,2-44)-7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол (610) Ман (100 мг, 2.51 ммоль) додають порціями до розчину 7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індолу

(300 мг, 1.67 ммоль) у 7 мл ДМФА при 0"С. Суміш перемішують впродовж 15 хвил., потім краплями додають 1,2-диброметан-а4 (0.219 мл, 2.51 ммоль) у ДМФА (З мл). РС перемішують при КТ впродовж ночі. Додають Ман (100 мг, 2.51 ммоль) та після 15 хвил. витримування при КТ додають 1,2-диброметан-а4 (0.51 мл, 5.86 ммоль), та суміш перемішують при КТ впродовж З год. Додають Ман (100 мг, 2.51 ммоль) та після 15 хвил. витримування при КТ додають 1,2- диброметан-а4 (0.51 мл, 5.86 ммоль, 3.5 екв.), та суміш перемішують при КТ впродовж 3 год. Її потім гасять при 0 "С за допомогою НгО (20 мл) та два рази екстрагують за допомогою ДХМ, сушать над Мд5О54 та концентрують. Сирий продукт очищують за допомогою ФХ (Нері/ЕІЮАс, від 1:0 до 19:1), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (373 мг, 77 У); РХ-МО А: ї8-0.94 хвил.; (МАНІ - 292.21.

А.1.79. 4-Хлор-1-(2-(6б-хлорпіримідин-4-ілламіно)етил)-6,7-дифтор-1Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68., використовуючи трет-бутил (2-(4-хлор-2-ціано-б,7-дифтор-1Н-індол-1-іл)етил)(б-хлорпіримідин- 4-ілукарбамат; РХ-МС А: ін-0.92 хвил.; МАНІ" - 368.02.

А.1.79.1. Трет-бутил (2-(4-хлор-2-ціано-6,7-дифтор-1Н-індол-1-іл)-етил)(б-хлорпіримідин-4- іл)укарбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68.1., використовуючи трет-бутил (2-(4-хлор-2-ціано-6,7-дифтор-1Н-індол-1-іл/уетилукарбамат; РХ-МС

А: ів-1.08 хвил.; МАНІ" - 467.99.

А.1.79.2. Трет-бутил (2-(4-хлор-2-ціано-6б,7-дифтор-1Н-індол-1-іл)-етилукарбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68.2., використовуючи 4-хлор-6,7-дифтор-1Н-індол-2-карбонітрил; РХ-МС А: ін-0.96 хвил.; (М-МесМ - 381.97.

А.1.79.3. 4-Хлор-6,7-дифтор-1Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.64.3., використовуючи 4-хлор-6,7-дифтор-1 Н-індол-2-карбоксамід; РХ-МС А: ін-0.87 хвил.; без іонізації.

А.1.79.4. 4-Хлор-6,7-дифтор-1Н-індол-2-карбоксамід

До розчину метил 4-хлор-6,7-дифтор-1 Н-індол-2-карбоксилату (500 мг, 2.04 ммоль) у ТГФ (5 мл) додають аміак (7 н. розчин у Мен, 8.73 мл, 61.1 ммоль) та Маскм (9.98 мг, 0.204 ммоль), та цей розчин нагрівають у закупореній пробірці при 130 "С впродовж 10 годин у мікрохвильовій печі. Розчинники видаляють при зниженому тиску. Отримують зазначену у заголовку сполуку у вигляді світло-коричневого порошку (0.510 г., кількісн.); РХ-МС А: їн-0.73 хвил.; ІМ-МесСмМу|: - 271.93.

А.1.79.5. Метил 4-хлор-6,7-дифтор-1Н-індол-2-карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.70.5., використовуючи 2-хлор-4,5-дифторбензальдегід; РХ-МС А: ів-0.89 хвил.; без іонізації.

А.1.80. 4-Хлор-1-(2-(6б-хлорпіримідин-4-ілламіно)етил)-1 Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68., використовуючи трет-бутил (2-(4-хлор-2-ціано-1Н-індол-1-іл)етил)(б-хлорпіримідин-4- ілукарбамат; РХ-МС А: ін-0.89 хвил.; МАНІ" - 332.03.

А.1.80.1. Трет-бутил (2-(4-хлор-2-ціано-1 Н-індол-1-іл)етил)(б-хлор-піримідин-4-іл)укарбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68.1., використовуючи трет-бутил (2-(4-хлор-2-ціано-1Н-індол-1-іл)етилукарбамат; РХ-МС А: ів-1.06 хвил.; (МАНІ: - 432.02.

А.1.80.2. Трет-бутил (2-(4-хлор-2-ціано-1 Н-індол-1-іл/етилукарбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68.2., використовуючи 4-хлор-1Н-індол-2-карбонітрил; РХ-МС А: ів-0.94 хвил.; МАНІ" - 320.08.

А.1.80.3. 4-Хлор-1Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.64.3., використовуючи 4-хлор-1Н-індол-2-карбоксамід; РХ-МС А: ін-0.83 хвил.; без іонізації.

А.1.80.4. 4-Хлор-1Н-індол-2-карбоксамід

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.64.4., використовуючи 4-хлор-1Н-індол-2-карбонову кислоту; РХ-МС А: 1К-0.68 хвил.; (М-МесСМІ| - 55: Щ 236.14.

А.1.81. 1-(2-((6-Хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-6, 7-дифтор-4-метил-1Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68., використовуючи трет-бутил (б-хлорпіримідин-4-іл)(2-(2-ціано-6,7-дифтор-4-метил-1Н-індол-1- іл)/етил)укарбамат; РХ-МС А: ін-0.91 хвил.; МАНІ: - 348.11. (610) А.1.81.1. Трет-бутил (б-хлорпіримідин-4-іл)(2-(2-ціано-6,7-дифтор-4-метил-1Н-індол-1-

іл)етил)карбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68.1., використовуючи трет-бутил (2-(2-ціано-6,7-дифтор-4-метил-1Н-індол-1-іл/етилукарбамат; РХ-МС

А: ів-1.07 хвил.; МАНІ" - 448.11.

А.1.81.2. Трет-бутил (2-(2-ціано-6,7-дифтор-4-метил-1 Н-індол-1-іл)-етил)карбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68.2., використовуючи 6,7-дифтор-4-метил-1Н-індол-2-карбонітрил; РХ-МС А: ін-0.95 хвил.; МЕНІ: - 336.12.

А.1.81.3. 6,7-Дифтор-4-метил-1 Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.64.3., використовуючи 6,7-дифтор-4-метил-1 Н-індол-2-карбоксамід; РХ-МС Е: їн-1.01 хвил.; МАНІ - 191.15.

А.1.81.4. 6,7-Дифтор-4-метил-1Н-індол-2-карбоксамід

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.64.4., використовуючи 6,7-дифтор-4-метил-1Н-індол-2-карбонову кислоту; РХ-МС А: їК-0.70 хвил.;

ІМ-МесМіІ-- - 252.23

А.1.81.5. 6,7-Дифтор-4-метил-1Н-індол-2-карбонова кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.75.5., використовуючи метил 6,7-дифтор-4-метил-1Н-індол-2-карбоксилат; РХ-МС Е: 1К-0.47 хвил.;

ІМ-НІ-- - 210.08

А.1.81.6. Метил 6,7-дифтор-4-метил-1Н-індол-2-карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.70.5., використовуючи 4,5-дифтор-2-метилбензальдегід; РХ-МС Е: 1К-1.04 хвил.; М-НІ.- - 224.10

А.1.82. 1-(2-(6-Хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-6,7-дифтор-4-метокси-1Н-індол-2- карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68., використовуючи трет-бутил (б-хлорпіримідин-4-іл)(2-(2-ціано-6,7-дифтор-4-метокси-1Н-індол-1- іл)/етил)укарбамат; РХ-МС А: ін-0.90 хвил.; МАНІ" - 364.12.

А.1.82.1. Трет-бутил (б-хлорпіримідин-4-іл)(2-(2-ціано-б,7-дифтор-4-метокси-1 Н-індол-1- іл)/етил)укарбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68.1., використовуючи трет-бутил (2-(2-ціано-6,7-дифтор-4-метокси-1Н-індол-1-іл)етил)карбамат; РХ-

МС А: ів-1.06 хвил.; (МАНІ - 464.1.

А.1.82.2. Трет-бутил (2-(2-ціано-6,7-дифтор-4-метокси-1Н-індол-1-іл)-етилукарбамат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.68.2., використовуючи 6,7-дифтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил; РХ-МС А: ів-0.94 хвил.; МАНІ" - 352.16.

А.1.82.3. 6,7-Дифтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.64.3., використовуючи 6,7-дифтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбоксамід; РХ-МС А: ін-0.84 хвил.; без іонізації.

А.1.82.4. 6,7-Дифтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбоксамід

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.64.4., використовуючи 6,7-дифтор-4-метил-1Н-індол-2-карбонову кислоту; РХ-МС А: ів-0.68 хвил.;

ІМ-МесМіІ-- - 268.23

А.1.82.5. 6,7-Дифтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонова кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.75.5., використовуючи метил 6,7-дифтор-4-метил-1Н-індол-2-карбоксилат; РХ-МС А: їн-0.72 хвил.; без іонізації

А.1.82.6. Метил 6,7-дифтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом А.1.70.5., використовуючи 4,5-дифтор-2-метоксибензальдегід; РХ-МС А: ів-0.84 хвил.; без іонізації

А.2. Синтез похідних боронової кислоти формули (І)

А.2.1. (4-Фтор-5-(метоксикарбоніл)тіофен-2-іл)боронова кислота

До розчину діїзопропіламіну (0.815 мл, 5.76 ммоль) у ТГФ (20 мл) при -78 "С краплями додають н-бутиллітій (2.5М в гексанах, 2.3 мл, 5.76 ммоль). РС перемішують впродовж 15 хвил. при -78 "С, потім нагрівають до 0 "С впродовж 30 хвил., потім знову охолоджують до -78 760.

Краплями додають розчин метил 3-фтор-2-тіофенкарбоксилату (615 мг, 3.84 ммоль) у ТГФф (10 мл), та отриману у результаті РОС перемішують впродовж 10 хвил. при -78 "С, потім краплями 10) додають розчин 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (1.2 мл, 5.76 ммоль) у

ТГФ (10 мл) та РС витримують при перемішуванні впродовж 15 хвил. при -78 "С, потім дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж 1 год. Додають 1 н. НСІ (30 мл), та суміш З рази екстрагують за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над Мд95О» та розчинник видаляють у вакуумі, отримуючи блідо-жовту тверду речовину (800 мг, 100 95). РХ-МС А: ін-0.62 хвил.; без іонізації.

А.2.2. (4-Етил-5-(метоксикарбоніл)тіофен-2-іл)боронова кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з синтезом (4-фтор-5- (метоксикарбоніл)тіофен-2-іл)боронової кислоти (див. А.2.1.;, використовуючи метил 3- етилтіофен-2-карбоксилат; РХ-МС А: їін-0.70 хвил.; без іонізації.

А.2.3. 4-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)-1Н-імідазол

Розчин 4-(4-бромфеніл)-1 Н-імідазолу (1.72 г, 7.71 ммоль), біс(пінаколато)дибору (2.94 г, 11.6 ммоль), ацетату калію (2.27 Г, 234 ммоль) та аддукту дихлор(1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен)паладій(ІЇ) - дихлорметан (378 мг, 0.463 ммоль) у ДМФА (30 мл) нагрівають при 110 "С впродовж 17 год. РС фільтрують через набивку целіту, фільтрат концентрують та очищують за допомогою ФХ, елююючи сумішами ДХМ/Меон (від 100:0 до 97:3), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді зеленуватого порошку (1.01 г, 48 Об).

РХ-МС А: їін-0.63 хвил.; |МаеНІ - 271.14.

Слідуючи методиці, описаній для синтезу А.2.3., описаного вище, синтезують наступні похідні боронової кислоти виходячи з відповідних комерційно доступних галогенідів (див. таблицю 3).

Таблиця З

Похідні боронової кислоти А.2.4. - А.2.44. ів (Ххвил.| | Дані МС 000000000сюта 000000 | бхмо 1-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- 0.97 (А) 81627 індол-7-карбонова кислота 2-Хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-

А.2.5. іл)бензойна кислота 0.83 (А) 312.97 2-(Дифторметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- д.2.6. 2-іл)бензойна кислота 0.37 (В) З 2-Метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-

А.2.7. іл)феніл)-1Н-імідазол 0.65 (А) 285.22 я 3-(5-(4-(4,4,5,5- Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- оовз(А | зааов л.г.В. іл/уфеніл)оксазол-2-іл)/упропанова кислота 0.83 (А) 344.05 3-(4-Метил-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діокса-боролан-2- д.2.3. іл/уфеніл)оксазол-2-іл)/упропанова кислота 0.83 (2) 358.12 1-Метил-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-

А.2.10. іл)феніл)-1Н-імідазол 0.63 (А) 284.92 5-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-

А.2.11. іл)феніл)ізотіазол 0.97 (А) 288.11 2-Метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-

А.2.12. іл)феніл)оксазол 0.92 (А) 286.18 5Б-Метил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-

А.2.13. іл)феніл)-1Н-піразол 0.84 (А) 285.21 до 14. 3-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1 "З,2-діоксаборолан-2-іл)- 0.92 (А) 272416 феніл)ізоксазол 1-Метил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-

А.2.15. іл)феніл)-1Н-піразол 0.89 (А) 285.26 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2- д.2г.16. (трифторметил)-1Н-бензо|дч|імідазол 0.85 (2) 318.21 до 17. 2-(Етиламіно)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- 0.84 (А) 292 26 іл)бензойна кислота до 18. 2-(Піролідин-1-іл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2-діоксаборолан-2- 0.72 (А) 31814 іл)бензойна кислота 2-(4-Фторфенокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-

А.2.19. 2-іл)бензойна кислота 0.91 (А) 359.08

Таблиця З (продовження)

Ів (хвил.| | Дані МС 6 111111100сюма1111 фо 220. 2-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1 «З,2-діоксаборолан-2- 0.84 (А) 274.14 іл)ізоіїндолін-1-он до 21. 2-Етил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1 "З,2-діоксаборолан-2- 0.87 (А) 288.16 іл)ізоіїндолін-1-он до 22. 2-Пропіл-5-(4,4,5,5-тетраметил-1 «З,2-діоксаборолан-2- 0.90 (А) 302.14 іл)ізоіїндолін-1-он

А 2 23, е-Ізобутил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1 "З,2-діоксаборолан-2- 0.93 (А) 316.14 іл)ізоіїндолін-1-он

А 2 24. 2,6-Дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1 З,2-діоксаборолан-2- 0.47 (В) Без Й іл)бензолсульфонамід іонізації дов. 2 Хлор-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1 »3,2-діоксаборолан-2- 0.85 (А) іл)бензойна кислота іонізації 2-Хлор-6-етил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-

А.2.26. іл)бензойна кислота 0.38 (Е) 309.05 до 27. 2-(Трет-бутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-! «З,2-діоксаборолан-2- 0.61 (Е) 303.24 іл)бензойна кислота 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2-(2,2,2- д.2.28. трифторетил)аміно)бензойна кислота 0.90 (2) 346.18 3-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)-

А.2.29. 1,2,Аоксадіазол-Б(АН)-он 0.83 (А) 330.01 д2 30. г-етил-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1 "З,2-діоксаборолан-2- 0.87 (А) Без Й іл)бензойна кислота іонізації д2 31. 2-Фтор-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1 "З,2-діоксаборолан-2- 0.84 (А) Без Й іл)бензойна кислота іонізації 2-Метокси-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-

А.2.32. 2-іл)бензойна кислота 0.80 (А) 293.16 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2- Без

А.2.33. (трифторметил)бензолсульфонамід 0.86 (2) іонізації д2 34. М-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1 "З,е-діоксаборолан-2-іл)-2- 0.92 (А) Без Й (трифторметил)бензолсульфонамід іонізації

А 2.35. М, 2-Диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1 "З,2-діоксаборолан-2- 0.92 (А) Без Й іл)бензолсульфонамід іонізації

Агв 5-(4-(4,4,5,5- Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ов | звтит

А.2.36. іл)/феніл)ізоксазол-3-амін 0.84 (А) 28711

З3-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-

А.2.37. іл)утіофен-2-карбонова кислота 0.89 (4) 299.08 2-Циклопропіл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-

А.2.38. іл)бензойна кислота 0.86 (А) 330.18 5-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-

А.2.39. іл)феніл)оксазол-2-амін 0.68 (А) 287.20 2-(Метилтіо)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-

А.2.40. іл)бензойна кислота 0.96 (А) 309.18 до А. 2-Циклобутокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1 "З,2-діоксаборолан-2- 0.91 (А) 31914 іл)бензойна кислота

Етил 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- д.2.42. іл)/феніл)тіазол-2-карбоксилат 1.01 (А) 360.00

Метил З-метил-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-

А.2.43. іл)/феніл)ізоксазол-4-карбоксилат 1.00 (А) З44Л17

Метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-

А.2.44. індол-7-карбоксилат 0.95 (А) 302.23

А.2.45. Пропіл 2-(пропілтіо)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з пропіл 4-бром-2-(пропілтіо)бензоату. РХ-МС А: ів-1.06 хвил.; (МАНІ. - 365.04.

А.2.45.1. Пропіл 4-бром-2-(пропілтіо)бензоат

Пропілйодид (1.51 мл, 15.3 ммоль) при 0 "С краплями додають до розчину 4-бром-2- сульфанілбензойної кислоти (1.50 г, 6.11 ммоль) та С52СОз (4.18 г, 12.8 ммоль) у ДМФА (60 мл).

РС перемішують впродовж 15 хвил. при 0 "С та потім при КТ впродовж 16 год. РС гасять водою, потім додають ЕЮАс та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою

ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать (М95054), та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою ФХ, елююючи гептаном, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (1.66 г, 86 Фе). РХ-МС А: ів-1.04 хвил.; без іонізації.

А.2.46. Ізопропіл 2-(ізопропілтіо)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з ізопропіл 4-бром-2-(ізопропілтіо)бензоату. РХ-МС А: ін-1.06 хвил.; (МАНІ - 365.21.

А.2.46.1. Ізопропіл 4-бром-2-(ізопропілтіо)бензоат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.45.1., використовуючи ізопропілиодид. РХ-МС А: ів-1.04 хвил.; без іонізації.

А.2.47. Ізобутил 2-(ізобутилтіо)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з ізобутил 4-бром-2-(ізобутилтіо)бензоату. РХ-МС А: ів-1.12 хвил.; (МАНІ. - 393.26.

А.2.47 1. Ізобутил 4-бром-2-(ізобутилтіо)бензоат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.45.1., використовуючи 1-йод-2-метилпропан. РХ-МС А: їв-1.09 хвил.; (МАНІ. - 345.06.

А.2.48. Циклобутил 2-(циклобутилтіо)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бензоат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з циклобутил 4-бром-2-(циклобутилтіо)бензоату. РХ-МС А: ів-1.10 хвил.; МАНІ. - 389.26.

А.2.48.1. Циклобутил 4-бром-2-(циклобутилтіо)бензоат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.45.1., використовуючи бромциклобутан. РХ-МС А: ївн-1.07 хвил.; без іонізації.

А.2.49. 2-Ізобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-бром-2-ізобутилбензойної кислоти. РХ-МС Е: їн-0.48 хвил.; (М-НІ- - 303.26.

А.2.49.1. 4-Бром-2-ізобутилбензойна кислота 4-Бром-2-фторбензойну кислоту (2.00 г, 9.13 ммоль) розчиняють у сухому ТГФ (15 мл) у 100 мл висушеній феном круглодонній колбі під М». Розчин охолоджують до 0 "С та краплями додають бромід ізобутилмагнію (2М у ЕС2О, 13.7 мл, 27.4 ммоль) впродовж 5 хвил. РОС перемішують при 0 "С впродовж 1 год. та при КТ впродовж 4 год. Краплями додають ЕЮН (10 мл). Після перемішування впродовж 5 хвил., розчинники видаляють при зниженому тиску.

Залишок розподіляють між ЕТОАс та 1 н. Маон. Водну фазу повторно екстрагують за допомогою ЕОАс (2х). Водну фазу потім підкислюють 1 н. НСІ та екстрагують Зх за допомогою

ЕТОАс. Ці екстракти сушать (М950:5) та концентрують при зниженому тиску. Залишок розтирають у ЕАс, тверду речовину відфільтровують, промивають ЕТОАс та сушать, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0.756 г, 32 ув). РХ-МС РЕ: ін-0.51 хвил.; |М-НІ-- - 257.15.

А.2.50. 2-Ізопентил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-бром-2-ізопентилбензойної кислоти. РХ-МС Е: їн-0.52 хвил.; (М-НІ-- - 317.25.

А.2.50.1. 4-Бром-2-ізопентилбензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.49.1., виходячи з броміду ізопентилмагнію. РХ-МС А: ів-0.84 хвил.; без іонізації.

А.2.51. 2-Хлор-6-пропіл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-бром-2-хлор-6-пропілбензойної кислоти. РХ-МС А: ін-0.92 хвил.; без іонізації.

А.2.51.1. 4-Бром-2-хлор-6-пропілбензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.49.1., виходячи з 4-бром-2-фтор-6-хлорбензойної кислоти та хлориду пропілмагнію. РХ-МС

А: ів-0.85 хвил.; без іонізації.

А.2.52. 2-Фтор-6б-пропіл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., (610) виходячи з 4-бром-2-фтор-6б-пропілбензойної кислоти. РХ-МС Е: ін-0.48 хвил.; |М-НІ-- - 307.11.

А.2.52.1. 4-Бром-2-фтор-6-пропілбензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.49.1., виходячи з 4-бром-2,6-дифторбензойної кислоти та хлориду пропілмагнію. РХ-МС А: ін-0.84 хвил.; без іонізації.

А.2.53. 2-Хлор-6-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-бром-2-хлор-6-етоксибензойної кислоти. РХ-МС А: ін-0.87 хвил.; МАНІ - 327.03.

А.2.53.1. 4-Бром-2-хлор-6-етоксибензойна кислота

До розчину 4-бром-2-фтор-б-хлорбензойної кислоти (1.175 г, 4.64 ммоль) у сухому ДМФА (8 мл) порціями додають Ман (60 9о суспензія у маслі, 408 мг, 10.2 ммоль). Після того, як виділення газу закінчиться, краплями додають розчин сухого ЕН (0.297 мл, 5.1 ммоль) у З мл сухого ДМФА. РС нагрівають до 100 "С, перемішують впродовж 1 год., потім охолоджують до КТ та виливають в воду. рН доводять до З за допомогою 1 н. НСІ та потім три рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані орг. фази промивають водою, сольовим розчином, сушать над

Маз5о», фільтрують та концентрують у вакуумі, кількісно отримуючи цільовий продукт у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС Е: їн-0.43 хвил.; (М-НІ-- - 278.97.

А.2.54. 2-Етокси-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-бром-2-етокси-6-фторбензойної кислоти. РХ-МС А: ін-0.84 хвил.; МН - 311.03.

А.2.54.1. 4-Бром-2-етокси-6-фторбензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.53.1., виходячи з 4-бром-2,6-дифторбензойної кислоти. РХ-МС РЕ: ін-0.49 хвил.; (М-НІ. - 261.07.

А.2.55. 2-Хлор-6-пропокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-бром-2-хлор-б6-пропоксибензойної кислоти. РХ-МС А: ін-0.90 хвил.; (Мені - 341.21.

А.2.55.1. 4-Бром-2-хлор-6-пропоксибензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.53.1., використовуючи пропанол замість етанолу. РХ-МС А: ін-0.83 хвил.; без іонізації.

А.2.56. 2-Фтор-6-пропокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-бром-2-фтор-б6-пропоксибензойної кислоти. РХ-МС А: ін-0.87 хвил.; (Мені - 325.14.

А.2.56.1. 4-Бром-2-фтор-б6-пропоксибензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.55.1., виходячи з 4-бром-2,6-дифторбензойної кислоти. РХ-МС Е: ін-0.45 хвил.; (М-НІ|. - 274.93.

А.2.57. 2-Етокси-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-бром-2-етокси-6-метилбензойної кислоти. РХ-МС А: ін-0.80 хвил.; МАНІ - 293.16.

А.2.57 1. 4-Бром-2-етокси-6-метилбензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.53.1., виходячи з 4-бром-2-фтор-6-метилбензойної кислоти. РХ-МС А: ін-0.72 хвил.; без іонізації.

А.2.58. 2-Етокси-6б-етил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-бром-2-етокси-6-етилбензойної кислоти. РХ-МС А: їн-0.87 хвил.; (МаНІ - 321.08.

А.2.58.1. 4-Бром-2-етокси-6-етилбензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.53.1., виходячи з 4-бром-2-етил-6-фторбензойної кислоти. РХ-МС А: ів-0.77 хвил.; без іонізації.

А.2.59. 2-Етокси-б-пропіл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-бром-2-етокси-6-пропілбензойної кислоти. РХ-МС А: їн-0.90 хвил.; (МАНІ - 335.11.

А.2.59.1. 4-Бром-2-етокси-6-пропілбензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.53.1., виходячи з 4-бром-2-фтор-6-пропілбензойної кислоти. РХ-МС А: ін-0.86 хвил.; (МАНІ 60 0 - 286.98.

А.2.60. 2-Метокси-б6-пропіл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілубензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-бром-2-метокси-6-пропілбензойної кислоти. РХ-МС А: ін-0.87 хвил.; (Мені - 321.12.

А.2.60.1. 4-Бром-2-метокси-6-пропілбензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.53.1., виходячи з 4-бром-2-фтор-б6-пропілбензойної кислоти та метанолу. РХ-МС А: ів-0.86 хвил.; (М-МесСМі» - 315.99.

А.2.61. Метил 2-(циклопентилокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з метил 5-бром-2-(циклопентилокси)бензоату. РХ-МС А: їін-1.01 хвил.; (МАНІ. - 347.15.

А.2.61.1. Метил 5-бром-2-(циклопентилокси)бензоат

До розчину метил 4-бром-2-гідроксибензоату (2.00 г, 8.4 ммоль) у ДМФА (20 мл), додають бромциклобутан (1.01 мл, 9.24 ммоль) та К»СОз (1.74 г, 12.6 ммоль). РС перемішують при 80 "С впродовж 19 год., охолоджують до КТ, та розподіляють між водою та ЕБСО. Органічні шари об'єднуються та промивають додатковою кількістю води, сушать над Мд5О5: та концентрують досуха. Сирий продукт очищують за допомогою ФХ, елююючи сумішами гептан/дхМ (від 100:0 до 40:60), отримуючи продукт у вигляді безбарвного масла (1.88 г, 75 95). РХ-МС А: ів-0.97 хвил.; (МаНІ - 298.89.

А.2.62. 2-Хлор-6-(етиламіно)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-бром-2-хлор-6-(етиламіно)бензойної кислоти. РХ-МС А: ін-0.87 хвил.; МАНІ. - 326.07.

А.2.62.1. 4-Бром-2-хлор-6-(етиламіно)бензойна кислота

У МХ пробірку завантажують 4-бром-2-фтор-б-хлорбензойну кислоту (2.00 г, 7.89 ммоль), гідрохлорид етиламіну (3.25 г, 39.5 ммоль), ТЕА (5.49 мл, 39.5 ммоль) та піридин (12 мл).

Пробірку продувають М, закривають ковпачком та нагрівають у МХ апараті при 1507 впродовж 2.5 год. РС концентрують при зниженому тиску. Залишок підкислюють 1 н. НСІ. Осад збирають шляхом фільтрування у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.90 хвил.; без іонізації.

А.2.63. 2-(Етиламіно)-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-бром-2-(етиламіно)-6-фторбензойної кислоти. РХ-МС РЕ: ін-0.17 хвил.; (М-НІ- - 308.28.

А.2.63.1. 4-Бром-2-(етиламіно)-6-фторбензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.62.1., виходячи з 4-бром-2,6-дифторбензойної кислоти. РХ-МС А: ів-0.84 хвил.; (Мені. - 262.00.

А.2.64. 2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензол-сульфонамід

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-бром-2-етоксибензолсульфонаміду. РХ-МС А: ів-0.81 хвил.; МАНІ - 328.03.

А.2.64.1. 4-Бром-2-етоксибензолсульфонамід

До суспензії Ман (60 95, суспензія у маслі, 220 мг, 5.51 ммоль) у ДМФА (7 мл) додають розчин сухого ЕН (0.505 мл, 8.66 ммоль)» у ДМФА (2 мл) впродовж 30 хвилин при КТ.

Суспензію перемішують впродовж 30 хвилин при КТ. Краплями додають розчин 4-бром-2- фторбензолсульфонаміду (1.00 г, 3.94 ммоль) у ДМФА (4 мл) впродовж 30 хвилин при КТ.

Суспензію перемішують при КТ впродовж 1 години та при 70" С впродовж 4 годин. Суспензію виливають у водн. розчин НСЇІ (1 н., 20 мл) при 0 "С, та суміш перемішують при КТ впродовж 1 години. Суміш фільтрують, збираючи осад, який промивають водою та гексаном, потім сушать та очищують за допомогою ФХ, використовуючи суміші гептан/Ег(ОАс з градієнтом від 100:0 до 70:30. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білого порошку (305 мг, 28 9). РХ-МС КЕ: ін-0.74 хвил.; М-НІ- - 280.02.

А.2.65. 1-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-2,2,2- трифторетан-1-ол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 1-(4-бром-2-етоксифеніл)-2,2,2-трифторетан-1-олу. РХ-МС А: ін-0.94 хвил.; без (610) іонізації.

А.2.65.1. 1-(4-Бром-2-етоксифеніл)-2,2,2-трифторетан-1-ол

Розчин 4-бром-2-етоксибензальдегіду (500 мг, 2.18 ммоль) та (трифторметил)триметилсилану (0.395 мл, 2.62 ммоль) у ТГФ (5 мл) охолоджують до 0 "с та обробляють фторидом тетрабутиламонію (1 М у ТГФ, 0.327 мл, 0.327 ммоль). Отриманому у результаті розчину дають нагрітися до КТ та перемішують при цій температурі впродовж 2 год. та гасять 1 н. НОСІ (10 мл, 10 ммоль, 1 екв.). Суміш екстрагують за допомогою ЕСО. Органічний шар сушать над М9505, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Сиру речовину очищують за допомогою флеш-хроматографії, використовуючи суміші Нер/Е(ОАс, від 100:0 до 90:10. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (610 мг, 93 96). РХ-МС РЕ: їн-0.93 хвил.; |М-НІ-- - 342.95.

А.2.66. 3-Етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілутіофен-2-карбонова кислота

Діїзопропіламід літію (2.0 М у ТГФ/гексани, 25 мл, 49.6 ммоль) краплями додають до розчину

З-етокситіофен-2-карбонової кислоти (4.00 г, 22.5 ммоль) у сухому ТГФ (130 мл) при -78 76.

Отриману у результаті суміш перемішують впродовж 30 хвил. при -78 "С, потім при 0"С впродовж 10 хвил. Знову при -78"С краплями додають розчин 2-ізопропокси-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (9.38 мл, 45.1 ммоль) у сухому ТГФ (30 мл) та суміші повільно дають нагрітися до КТ впродовж ночі. Краплями додають 2 н. НСІ (50 мл) при 0 "С, потім ТГФ видаляють у вакуумі та суміш два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над М95О0:4 та розчинник видаляють. Сирий продукт очищують за допомогою ФХ, використовуючи суміші НерудхмМ/ЕОАс, від 1:0:0 до 0:9:1, як елюент. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (5.26 г, 7895). РХ-МС А: ін-0.48 хвил.; (МАНІ. - 217.07 (боронова кислота, у результаті гідролізу складного пінаколового ефіру на РХМСО-колонці).

А.2.67. 5-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)-П1,2,оксадіазол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 5-(4-бромфеніл)-(/1,2,оксадіазолу. РХ-МС А: ін-0.81 хвил.; без іонізації.

А.2.68. 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-«(трифторметил)-тіофен-2- карбонова кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.66., виходячи з 3-(трифторметил)тіофен-2-карбонової кислоти. РХ-МС А: ів-0.59 хвил.; без іонізації.

А.2.68.1. 3-"Трифторметил)тіофен-2-карбонова кислота

До розчину 3-(трифторметил)тіофену (0.4 мл, 3.68 ммоль) у сухому ТГФ (10 мл) при -787С краплями додають розчин бутиллітію (1.38М в гексане, 2.93 мл, 4.05 ммоль) та РС перемішують впродовж 30 хвил. РС потім виливають на надлишок свіжоподрібненого сухого льоду - діоксиду вуглецю. Після того, як РС нагріється до КТ, додають 1 н. НСІ до досягнення рНеЗ та суміш екстрагують за допомогою ДХМ (3х). Органічний шар сушать над Муд5О» та концентрують у вакуумі, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (0.72 г, кількісний). РХ-МС А: ін-0.69 хвил.; без іонізації.

А.2.69. рац-Трет-бутил (К)-З-метил-1-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)ізоїндолін-2-карбоксилат

До розчину трет-бутил 1-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)ізоіндолін-2- карбоксилату (500 мг, 1.39 ммоль) у ТГФ (8 мл) при -78"С краплями додають біс(триметилсиліл)амід натрію (0.6М у толуолі, 2.8 мл, 1.67 ммоль) та РС перемішують впродовж 15 хвил. Додають йодметан (0.13 мл, 2.09 ммоль) та суміші повільно дають досягнути

КТ впродовж ночі. Суміш обробляють водою та екстрагують за допомогою ДХМ. Органічні екстракти сушать (Ма5О4), та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою ФХ, елююючи повільним градієнтом Нері/ЕОдАс, від 0 до 15 95. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (175 мг, 34 Об).

РХ-МС А: ів-0.99 хвил.; без іонізації.

А.2.69.1. Трет-бутил //1-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)ізоіндолін-2- карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з трет-бутил 5-бром-1-оксоізоіїндолін-2-карбоксилату. РХ-МС А: їн-0.96 хвил.; МАНІ - 360.06.

А.2.70. рац-Трет-бутил (К)-3-етил-1-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)ізоїндолін-2-карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.69., використовуючи етилиодид. РХ-МС А: ї8-1.01 хвил.; (МАНІ. - 388.13. (610) А.2.71. рац-Трет-бутил /(К)-1-оксо-З-пропіл-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-

іл)ізоїндолін-2-карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.69., використовуючи пропілйодид. РХ-МС А: їв-1.03 хвил.; |МаАНІ» - 401.99.

А.2.72. рац-Трет-бутил (К)-3-ізобутил-1-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)ізоіндолін-2-карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.69., використовуючи 1-йод-2-метилпропан. РХ-МС Е: їн-0.58 хвил.; без іонізації.

А.2.73. Метил 2-фтор-6-(метилтіо)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., використовуючи метил 4-бром-2-фтор-6-(метилтіо)бензоат. РХ-МС А: ін-0.98 хвил.; |МаеНІв - 327.11.

А.2.73.1. Метил 4-бром-2-фтор-6-(метилтіо)бензоат

Йодметан (0.113 мл, 1.81 ммоль) краплями додають до розчину 4-бром-2-фтор-6- (метилтіо)бензойної кислоти (500 мг, 1.51 ммоль) та С52С0Оз (492 мг, 1.51 ммоль) у безводному

ДМФА (20 мл) при 0 "С. РС перемішують впродовж 15 хвил. при 0 "С та потім при КТ впродовж 1 год. її гасять водою, потім додають ЕОАс та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Органічні шари об'єднують та промивають сольовим розчином, сушать над безводним Ма5О»:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску.

Сирий продукт очищують за допомогою ФХ, елююючи гептаном, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (173 мг, 41 95). РХ-МС А: їн-0.90 хвил.; без іонізації.

А.2.73.2. 4-Бром-2-фтор-6-(метилтіо)бензойна кислота

До суспензії свіжоподрібненого у порошок гідроксиду натрію (397 мг, 9.92 ммоль) у ДМФА (20 мл) при 0 "С додають 4-бром-2,6-дифторбензойну кислоту (2.00 г, 8.27 ммоль, 1 екв.) та РС перемішують при 0 "С впродовж 10 хвил. Додають тіометилат натрію (732 мг, 9.92 ммоль) та отриманій у результаті РС дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж 2 год. її гасять 2 н.

НОЇ, та екстрагують за допомогою ЕЇОАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводним Ма5О»:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску, отримуючи кількісно сирий продукт у вигляді жовтого масла. РХ-МС А: ів-0.76 хвил.; без іонізації.

А.2.74. Метил 2-хлор-6-(метилтіо)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., використовуючи метил 4-бром-2-фтор-6-(метилтіо)бензоат. РХ-МС А: і8н-1.00 хвил.; (МаеНІв - 343.14.

А.2.14.1. Метил 4-бром-2-хлор-6-(метилтіо)бензоат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.73.1., використовуючи 4-бром-2-хлор-6-(метилтіо)бензойну кислоту. РХ-МС А: їн-0.93 хвил.; без іонізації.

А.2.74.2. 4-Бром-2-хлор-6-(метилтіо)бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.73.2., використовуючи 4-бром-2-фтор-б-хлорбензойну кислоту. РХ-МС А: їн-0.77 хвил.; без іонізації.

А.2.75. 1-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-М-метилметанамін

Суміш 2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензальдегіду (300 мг, 1.09 ммоль) та метиламіну (2М у Меон, 1.65 мл, 3.3 ммоль) перемішують при 65 "С впродовж 4 годин. Після охолодження до КТ додають борогідрид натрію (64 мг, 1.63 ммоль) та РС перемішують впродовж 30 хвилин, потім концентрують у вакуумі. Отриманий у результаті залишок розчиняють у ЕІОАс та промивають насич. розчином МанНсСоз. Водн. фазу підлужують двома каплями 1 н. Маон (рн-13) та екстрагують за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти промивають сольовим розчином, сушать (Ма5О4), фільтрують, концентрують, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білого порошку. РХ-МС А: їн-0.66 хвил.;

ІМ-А-НІ-- - 292.15.

А.2.75.1. 2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензальдегід

До суміші (2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)метанолу (957 мг, 3.23 ммоль) у ДХМ (15 мл) при 0 "С додають перйодинан Десса-Мартина (2.06 г, 4.85 ммоль).

РС перемішують при 0 С впродовж 2 год., потім розводять ДХМ, промивають 10 95 водн.

Маг52Оз, насич. водн. МаНСОз та сольовим розчином. Органічний шар сушать (Ма505), концентрують та очищують за допомогою ФХ, використовуючи суміші гептан/ЕгОАс, від 100:0 до 80:20. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої (610) речовини (700 мг, 78 965). РХ-МС А: ін-0.96 хвил.; |МАНІк - 277.13.

А.2.75.2. (2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)-метанол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., використовуючи (4-бром-2-етоксифеніл)метанол. РХ-МС А: ін-0.84 хвил.; без іонізації.

А.2.76. М-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензил)циклопропанамін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.15., використовуючи циклопропіламін. РХ-МС А: їн-0.70 хвил.; (МАНІ - 318.12.

А.2.77. М-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензил)-2-метоксиетан- 1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.15., використовуючи 2-метоксиетиламін. РХ-МС А: їв-0.70 хвил.; |М-ААНІ|- - 336.10.

А.2.78.. М-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензил)-2-метилпропан- 1-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.15., використовуючи ізобутиламін. РХ-МС А: їв-0.75 хвил.; МАНІ - 334.13.

А.2.79. М-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензил)циклобутанамін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.75., використовуючи циклобутиламін. РХ-МС А: їн-0.74 хвил.; (М--НІ- - 332.08.

А.2.80. Метил 2-(метилсульфонамідо)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бензоат

Метилсульфонілхлорид (141 мг, 1.22 ммоль) додають до розчину метил 2-аміно-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоату (75 мг, 0.271 ммоль) та піридину (0.131 мл, 1.62 ммоль) у ДХМ (З мл). Суміш перемішують при 50 "С впродовж З днів. Її обробляють при КТ 1 мл 1 н. манНсСо», пропускають через фазорозділювач та промивають ДХМ. Розчинник упарюють при зниженому тиску, отримуючи зазначену у заголовку сполуку, яку використовують як таку на стадії сполучення. РХ-МС А: їн-0.93 хвил.; без іонізації.

А.2.81. Метил 2-(етилсульфонамідо)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.80., використовуючи етилсульфонілхлорид. РХ-МС А: їн-0.96 хвил.; |МаАНІ» - 370.03.

А.2.82. Метил 2-(бутиламіно)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат

Розчин метил 2-аміно-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоату (50 мг, 0.18 ммоль) та пропіонового альдегіду (0.020 мл, 0.271 ммоль) у сухому ТГФ (3 мл) перемішують впродовж 15 хвил. при КТ. Додають триацетоксиборогідрид натрію (115 мг, 0.541 ммоль). РС перемішують при КТ впродовж ночі. РО обробляють 1 н. водн. МаНСоОз (1 мл) та екстрагують за допомогою ДХМ, використовуючи фазорозділювач. Випарювання розчинників при зниженому тиску забезпечує одержання сирої зазначеної у заголовку сполуки. РХ-МС А: їв-0.83 хвил.; без іонізації.

А.2.83. 5-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)ізоксазол-3-ол

До розчину етил 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-пропіолату (477 мг, 1.59 ммоль) у сухому МеОнН (10 мл) при КТ додають гідрохлорид гідроксиламіну (442 мг, 6.36 ммоль) та гідроксид калію (5М у Меон, 1.91 мл, 9.53 ммоль). РО перемішують впродовж ночі при КТ. Її потім концентрують у вакуумі та отриману у результаті суміш розподіляють між ЕЮАс та водою. рН водного шару доводять до рНЗ3 шляхом додавання 1 н. НСІЇ. Обидві фази розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАсС, потім об'єднані органічні шари промивають водою, сольовим розчином, сушать над М95О5, фільтрують та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою ФХ, елююючи градієнтом Гептан:Е(Ас, від 100:0 до 60:40. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді рожевої твердої речовини (58 мг, 13 95). РХ-МС А: їін-0.85 хвил.; МАНІ - 288.34.

А.2.83.1. Етил 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-пропіолат

Розчин складного пінаколового ефіру 4-йодфенілборонової кислоти (495 мг, 1.5 ммоль) у

ТЕА (6.19 мл, 43.5 ммоль) дегазують З рази (вакуум/аргон), потім додають послідовно тетракіс- (трифенілфосфін)-паладій (173 мг, 0.15 ммоль), йодид міді(І) (85.7 мг, 0.45 ммоль) та етил- пропіолат (0.155 мл, 1.5 ммоль). РС продувають аргоном та нагрівають при 70 "С впродовж ночі, потім концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою ФХ, елююючи градієнтом

Гептан:ЕАСс, від 100:0 до 80:20. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтого масла (482 мг, 54 965). РХ-МС А: їів-1.02 хвил.; МАНІ» - 301.19.

А.2.84. 5-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)-1Н-тетразол

Суміш 2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрилу (500 мг, 1.83 ммоль), азидотрибутилолова(ІМ) (0.768 мл, 2.75 ммоль), та сухого толуолу (4 мл) нагрівають при 180 "С впродовж 1 год. Суміш охолоджують до КТ, обробляють 0.1 н. НСІ та екстрагують за (610) допомогою ЕОАс. Органічний шар сушать над Ма5О5 та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою ФХ, елююючи градієнтом Гептан:'ЕЮАс, від 100:0 до 10:90. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (135 мг, 23 90). РХ-МО А: їн-0.87 хвил.; МАНІ - 317.14.

А.2.84.1. 2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензонітрил

Розчин 2-гідрокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензонітрилу (1.50 г, 6.12 ммоль) та К»2СбОз (1.69 г, 12.2 ммоль) у ДМФА (4 мл) та йодетані (0.596 мл, 7.34 ммоль) нагрівають при 120 "С впродовж 30 хвил. РО охолоджують до КТ, розподіляють між ДХМ та 1 н.

МансСоОз. Водний шар повторно екстрагують за допомогою ДХМ, об'єднану органіку сушать (М9505), та концентрують при зниженому тиску. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини (1.31 г, 78 95). РХ-МС А: їн-0.96 хвил.;

ІМАСНЗСМ АНІ» -315.10

А.2.85. 5-(2-Етокси-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)-1 Н- тетразол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., використовуючи 5-(4-бром-2-етокси-6-фторфеніл)-1Н-тетразол. РХ-МС А: ін-0.83 хвил.; |МАНІн - 335.03.

А.2.85.1. 5-(4-Бром-2-етокси-6-фторфеніл)-1Н-тетразол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.84., використовуючи 4-бром-2-етокси-6-фторбензонітрил. РХ-МС А: їн-0.75 хвил.; |МаеНІ|к - 288.96.

А.2.85.2. 4-Бром-2-етокси-6-фторбензонітрил

До розчину 4-бром-2,6-дифторбензонітрилу (1.00 г, 4.59 ммоль) у сухому ТГФ (10 мл) при КТ порціями додають етилат натрію (375 мг, 5.5 ммоль). РС перемішують при КТ впродовж ночі. РС виливають у насич. водн. МНАСІ, екстрагують за допомогою ДХМ (Зх). Об'єднані екстракти сушать (Ма5О5) та концентрують у вакуумі, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (1.10 г, 98 95). РХ-МС А: ів-0.90 хвил.; без іонізації.

А.2.86. М-Етил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2-(1Н-тетразол-5-іл)анілін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., використовуючи 5-бром-М-етил-2-(1Н-тетразол-5-іл)ланілін. РХ-МС А: ін-0.88 хвил.; (МеНі| - 316.14.

А.2.86.1. 5-Бром-М-етил-2-(1Н-тетразол-5-іл)анілін

Розчин 4-бром-2-(етиламіно)бензонітрилу (387 мг, 1.72 ммоль) у ЕЮН (12 мл) обробляють азидом натрію (374 мг, 5.76 ммоль) та бромідом цинку (465 мг, 2.06 ммоль), та суміш нагрівають за допомогою МХ у запаяній трубці при 150 "С впродовж 4 год. РС розводять 0.1 н. НСІ та два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Екстракти сушать над Мд5О4 та розчинник упарюють.

Очищення за допомогою ФХ, елюювання сумішами Гептан/дхм/ЕЮюАс, від 1:0:О0 до 0:31, забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (363 мг, 79 96). РХ-МС А: їІн-0.84 хвил.; |МАНІ. - 268.02.

А.2.87. Метил З-пропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-тіофен-2- карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.66., використовуючи метил З-пропокситіофен-2-карбоксилат. РХ-МС А: ін-0.68 хвил.; (МАНІ ж 245.11 (боронова кислота, у результаті гідролізу складного пінаколового ефіру на РХМО- колонці).

А.2.87.1. Метил З-пропокситіофен-2-карбоксилат

До розчину метил 3-гідрокситіофен-2-карбоксилату (1.00 г, 6.32 ммоль) у сухому ДМФА (12 мл), охолодженому до 0 "С, порціями додають Ман (60 9о суспензія у маслі, 316 мг, 7.9 ммоль).

Після того, як виділення газу закінчиться, краплями додають 1-бромпропан (0.64 мл, 6.95 ммоль). Після 5 хвилин витримування при 0 "С, РС дають нагрітися до КТ, потім до 40" впродовж ночі РОС охолоджують до КТ, виливають у воду та три рази екстрагують етилацетатом. Об'єднані орг. фази промивають водою, сольовим розчином, сушать над Ма5Оа, фільтрують та концентрують у вакуумі, отримуючи цільовий продукт у вигляді білої твердої речовини (1.17 г, 92 90). РХ-МС А: їн-:0.79 хвил.; МАНІ - 201.12.

А.2.88. Метил З-бутокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-тіофен-2- карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.66., використовуючи метил З-бутокситіофен-2-карбоксилат. РХ-МС А: ів-0.65 хвил.; (МАНІ т 245.16 (боронова кислота, у результаті гідролізу складного пінаколового ефіру на РХМО- колонці). (610) А.2.88.1. Метил 3-бутокситіофен-2-карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.87.1., використовуючи бутилбромід. РХ-МС А: ів-0.85 хвил.; МАНІ - 215.11.

А.2.89. Метил З-ізопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіофен-2- карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.66., використовуючи метил З-ізопропокситіофен-2-карбоксилат. РХ-МС А: ів-0.73 хвил.;

ІМАНІ - 259.12 (боронова кислота, у результаті гідролізу складного пінаколового ефіру на

РХМС-колонці).

А.2.89.1. Метил 3-ізопропокситіофен-2-карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.87.1., використовуючи 2-бромпропан. РХ-МС А: ів-0.79 хвил.; (М-НІ - 201.16.

А.2.90. 5-(2-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)-1 Н-тетразол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для

А.2.84., використовуючи 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрил.

РХ-МС А: їін-0.83 хвил.; |МаеНІ - 303.12.

А.2.90.1. 2-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензонітрил

До розчину 2-гідрокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензонітрилу (1.00 г, 4.08 ммоль), КгСОз (1.13 г, 8.16 ммоль) у ДМФА (4 мл) додають йодметан (0.305 мл, 4.9 ммоль), та суміш нагрівають при 120 "С впродовж 30 хвил. РС охолоджують до КТ, розподіляють між

ДХМ та 1 н. МансСоОз. Водний шар повторно екстрагують за допомогою ДХМ, об'єднану органіку сушать (Ма5О5), та концентрують при зниженому тиску. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини (0.93 г, 88 95). РХ-МС А: ін-0.93 хвил.;

ІМ-МесмМ--НІ-- - 301.13.

А.2.91. 1-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-1Н-11,2,4|)гриазол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., використовуючи 1-(4-бромфеніл)-1 Н-П1,2,4|гриазол. РХ-МС А: ін-0.86 хвил.; |МаНІ - 272.25.

А.2.92. 5-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)ізоксазол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., використовуючи 5-(4-бромфеніл)ізоксазол. РХ-МС А: ін-0.93 хвил.; (МА-МесмМаеНІ. - 313.24.

А.2.93. 4-Метил-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)ізоксазол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., використовуючи 5-(4-бромфеніл)-4-метилізоксазол. РХ-МС А: їн-0.96 хвил.; МН - 286.21.

А.2.94. 3-Метил-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)-ізоксазол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., використовуючи 5-(4-бромфеніл)-3-метилізоксазол. РХ-МС А: їн-0.96 хвил.; МН - 286.21.

А.2.95. 3-Метил-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-ізоксазол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., використовуючи 5-(4-бромфеніл)ізоксазол-З-карбонову кислоту. РХ-МС Е: ін-0.96 хвил.; (М-НІ- -2170.16.

А.2.96. 2-Хлор-6-ізобутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)убензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., використовуючи 4-бром-2-хлор-6-ізобутоксибензойну кислоту. РХ-МС А: ін-0.93 хвил.; |МаеНІ| - 355.12.

А.2.96.1. 4-Бром-2-хлор-6-ізобутоксибензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для

А.2.53.1., використовуючи 2-метил-1-пропанол. РХ-МС А: ів-0.87 хвил.; без іонізації.

А.2.97. 2-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-6-(2,2,2- трифторетокси)бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., використовуючи 4-бром-2-хлор-6-(2,2,2-трифторетокси)бензойну кислоту. РХ-МС А: ін-0.90 хвил.; без іонізації.

А.2.97 1. 4-Бром-2-хлор-6-(2,2,2-трифторетокси)бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.53.1., використовуючи 2,2,2-трифторетанол. РХ-МС А: ін-0.82 хвил.; без іонізації.

А.2.98. 2-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілу-фенокси)оцтова кислота

Розчин етил 2-(2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-фенокси)ацетату (1.285 г, 3.82 ммоль) у ЕН (15 мл) обробляють Маон 10 95 (7.64 мл, 19.1 ммоль) та РС перемішують при 50 "С впродовж 30 хвил. РОС охолоджують до КТ та розводять ЕАс. Додають 2 н. НС (15 мл) до досягнення кислого рН («1). Водний шар два рази екстрагують за допомогою (610) ЕКОАСс. Отриману у результаті органічну фаза сушать над Мд5О» та концентрують, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді помаранчевої пасти. РХ-МС А: ін-0.80 хвил.;

ІМ-А-НІ-3З23.12.

А.2.98.1. Етил 2-(2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенокси)ацетат

Розчин 2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфенолу (3.47 г, 12.5 ммоль) у безводному ДМФА (50 мл) обробляють послідовно С520О3 (6.10 г, 18.7 ммоль) та етилбромацетатом (1.48 мл, 13.1 ммоль). РС перемішують при КТ впродовж 1 год. Додають воду, та суміш екстрагують за допомогою ЕСО (х 3). Об'єднані органічні шари потім промивають послідовно водою (х 2) та сольовим розчином, сушать над Мд5О», фільтрують та концентрують досуха при зниженому тиску, отримуючи чистий продукт у вигляді безбарвного масла (1.46 г, 77 У). РХ-МС А: їн-0.94 хвил.; |МАНІ 351.18.

А.2.99. (2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-гліцин

До розчину метил (2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)гліцинату (207 мг, 0.61 ммоль) у суміші ТГФ/НгО (4:1) (5 мл) додають ГІОН.НгО (51 мг, 1.21 ммоль) та реакційну суміш перемішують при КТ впродовж 2 год. Суміш обробляють 1 н. НСІ (1 мл) та екстрагують за допомогою Е(ОАс, сушать над Мд5О5 та концентрують, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді коричневого масла (0.151 г, 78 965). РХ-МС А: їн-0.82 хвил.;

ІМ-А-НІ-322.07.

А.2.99.1. Метил (2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)гліцинат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з метил (4-бром-2-етоксифеніл)гліцинату. РХ-МС А: їн-0.93 хвил.; (МАНІ. - 336.28.

А.2.99.2. Метил (4-бром-2-етоксифеніл)гліцинат

До розчину 4-бром-2-етоксианіліну (0.60 г, 2.64 ммоль) у ДМФА (2.5 мл) додають СіРЕА (0.673 мл, 3.96 ммоль) та потім метилбромацетат (0.275 мл, 2.9 ммоль). Суміш перемішують при 90 "С впродовж 1 год. у мікрохвильовому апараті. ДМФА упарюють у високому вакуумі та залишок очищують за допомогою ФХ, елююючи сумішами НеріуЕАс, від 1:0 до 17:3, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді темно-червоного масла (0.71 г, 94 Фо). РХ-

МС А: їн-0.89 хвил.; |МАНІ|ж - 288.08.

Слідуючи методиці, описаній для синтезу А.2.3., описаного вище, синтезують наступні похідні боронової кислоти виходячи з відповідних комерційно доступних галогенідів (див.

З0 таблицю 4).

Таблиця 4

Похідні боронової кислоти А.2.100. - А.2.109.

Ів (хвил.| Дані МС сютма 1 бемо

А 2100. ан метил едлюксаворолантя 0.73 (А) 264.25 4,4-Диметил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-

АЛІ. 2-іл)уфеніл)-4,5-дигідрооксазол 0.73 (А) 302.22 2102. 2-Етил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- 0.87 (А) Без Й іл)фенол іонізації 5-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-

А.2.103. 2 ,Аоксадіазол-3-ол 0.82 (А) 290.10 3-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-

А.2.104. 2, Аоксадіазол-5(АН)-он 0.38 (Е) 287.14 2105. 1,2-Диметил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 0.67 (А) 299.20 2-іл)феніл)-1Н-імідазол 5-Метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-

А.2.106. іл)феніл)-1Н-імідазол 0.66 (А) 285.24 2,5-Диметил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-

А.2.107. о'іл)феніл)-1Н-імідазол 0.68 (А) 299.22 2-Циклопропіл-1-метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2-

А.2.108. діоксаборолан-2-іл)феніл)-1 Н-імідазол 0.70 (2) 325.16 5-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-

А.2.109. феніл)ізоксазол-3-ол 0.85 (А) 288.17

Слідуючи методиці, описаній для синтезу А.2.98.1., описаного вище, синтезують наступні похідні боронової кислоти виходячи з відповідних комерційно доступних похідних боронової кислоти та алкілгалогенідів (див. таблицю 5).

Таблиця 5

Похідні боронової кислоти А.2.110. - А.2.114.

Ів (хвил.)| | Дані МС т/7 ж 1000000сюа хм

Аг. Метил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1 о діоков-боролан-яіл). дев(АХ 37699

А.2.110. 2-(трифторметокси)фенокси)ацетат 0.98 (А) 376.99

Метил 2-(2-етил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-

А.2.111. 2-іл)фенокси)ацетат 0.96 (А) 321.17

Метил 2-(2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,24

А.г12. діоксаборолан-2-ілуфенокси)пропаноат 0.за (8) 351.23

Етил 2-(2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,24 2113. діоксаборолан-2-іл)уфенокси)-2-фторацетат 0.99 (8) 369.12

Метил 2-(2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-

А.2.114. 2-іл)фенокси)ацетат 0.94 (А) 327.10

А.2.115. 2-(2-Пропокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)оцтова кислота

До розчину пропіл 2-(2-пропокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуфеніл)ацетату (308 мг, 0.85 ммоль) у ЕЮН (9 мл) додають Маон (10 95 водн. розчин, 3.4 мл), та суміш перемішують при КТ впродовж 2 год. ЕІОН видаляють у вакуумі. рН отриманого у результаті основного водного шару доводять до рН-3-4, використовуючи 1 н. НСІ, та два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивають водою, сольовим розчином, сушать над М9505, фільтрують та розчинник видаляють у вакуумі, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білого порошку (0.238 г, 87 95). РХ-МС А: їін-0.88 хвил.;

ІМ--НІ- 321.08.

А.2.115.1. Пропіл 2-(2-пропокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)ацетат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з пропіл 2-(4-бром-2-пропоксифеніл)ацетату. РХ-МС А: ів-1.04 хвил.; (МаНІ. - 363.12.

А.2.115.2. Пропіл 2-(4-бром-2-пропоксифеніл)ацетат

До розчину 4-бром-2-гідроксифенілоцтової кислоти (1.50 г, 6.37 ммоль) у ДМФА (50 мл) додають 1-йодпропан (1.38 мл, 14 ммоль, 2.2 екв.) та С520Оз3 (6.23 г, 19.1 ммоль). РС перемішують при 100 "С впродовж ночі, потім охолоджують до КТ. Додають воду, та ДМФА видаляють при зниженому тиску. Залишок розподіляють між ЕТОАс та водою. Водний шар повторно два рази екстрагують за допомогою ЕІЮАс. Об'єднані органічні екстракти промивають сольовим розчином, сушать (М950О0454) та концентрують у вакуумі Залишок очищують за допомогою ФХ (Н'ЕБЕ, від 100:0 до 90:10), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (0.775 г, 39 95). РХ-МС А: ін-1.00 хвил.; (Ма-НІ - 315.07.

Слідуючи методиці, описаній для синтезу А.2.115., описаного вище, синтезують наступні похідні боронової кислоти, використовуючи відповідний алкілийодид (див. таблицю 6).

Таблиця 6

Похідні боронової кислоти А.2.116. - А.2.117.

Ів |(хвил.| |Дані МС 2-(2-Бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-

А.2.116. іл)феніл)оцтова кислота 0.92 (А) 335.18 2-(2-Циклобутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-

А.2.117. 2-іл)феніл)оцтова кислота 0.88 (А) 333.15

А.2.118. 2-Бутокси-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-бром-2-бутокси-6-фторбензойної кислоти. РХ-МС А: ін-0.92 хвил.; (МАНІ: 339.21.

А.2.118.1. 4-Бром-2-бутокси-6-фторбензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.115., виходячи з метил 4-бром-2-бутокси-6-фторбензоату. РХ-МС Е: ін-0.52 хвил.; (М-НІ-- - 290.89.

А.2.118.2. Метил 4-бром-2-бутокси-6-фторбензоат

До розчину метил 4-бром-2-фтор-6-гідроксибензоату (1.00 г, 4.02 ммоль) у ДМФА (10 мл), додають С520Оз3 (2.62 г, 8.03 ммоль) та потім 1-йодбутан (0.685 мл, 6.02 ммоль). РОС перемішують при 120"С впродовж 2 год. у мікрохвильовій печі РОС концентрують при зниженому тиску, залишок розподіляють між ДХМ та водою. Водний шар повторно екстрагують за допомогою ДХМ, об'єднану органіку сушать (Мо5О»5), та концентрують при зниженому тиску.

Очищення за допомогою ФХ (Нері/ЕОАс, від 1:0 до 19:1) забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (1.24 г, 99 95). РХ-МС А: ін-0.98 хвил.; |МаеНІ - 306.84.

А.2.119. 2-Бутокси-6-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-бром-2-бутокси-6-хлорбензойної кислоти. РХ-МС А: ін-0.93 хвил.; |МаНІ- 355.16.

А.2.119.1. 4-Бром-2-бутокси-6-хлорбензойна кислота

До розчину 4-бром-2-фтор-б-хлорбензойної кислоти (1.00 г, 3.95 ммоль) у сухому ДМФА (7 мл) при 0 "С порціями додають Ман (347 мг, 8.68 ммоль). Після того, як виділення газу закінчиться, краплями додають розчин 1-бутанолу (0.397 мл, 4.34 ммоль) у сухому ДМФА (З мл).

Після того, як виділення газу закінчиться, реакційну суміш нагрівають до 90 "С впродовж 1 год.

Суміш виливають у воду. рН доводять до 1 за допомогою 1 н. НСІ та потім три рази екстрагують за допомогою ДХМ. Органічну фазу промивають водою, сольовим розчином, сушать над

Маз5о», фільтрують та концентрують у вакуумі, кількісно отримуючи цільовий продукт у вигляді світло-помаранчевої твердої речовини. РХ-МС А: Ів-0.88 хвил.; (МА-МесСМ|» - 349.99

А.2.120. Метил метил(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)карбамат

До розчину складного пінаколового ефіру 4-(метиламіно)фенілборонової кислоти (100 мг, 0.416 ммоль) у сухому ДХМ (3.6 мл) додають ОІРЕА (0.214 мл, 1.25 ммоль) та метилхлорформіат (0.039 мл, 0.499 ммоль). Отриману у результаті суміш перемішують при кімнатної температури впродовж 30 хвил. Суміш розподіляють між водою (5 мл) та ДХМ (5 мл).

Органічний шар відділяють, сушать над Мд5О5, фільтрують та концентрують досуха. Залишок очищують за допомогою ФХ (ЕАс-Гептан 2:8), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (92 мг, 63 95). РХ-МС А: їн-0.90 хвил.; МАНІ: 292.21.

А.2.121. 2-(4-(3-Метоксиоксетан-З3-іл)уфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан

До розчину 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)оксетан-З-олу (150 мг, 0.543 ммоль) у ДМФА (3.2 мл) додають 6095 Ман (26.1 мг, 0.652 ммоль). Сіру суспензію перемішують впродовж 30 хвил. при КТ. Додають йодметан (0.169 мл, 2.72 ммоль) та РС перемішують при КТ впродовж З год. К РС при КТ додають 60 95 Ман (26.1 мг, 0.652 ммоль).

Через 30 хвил. додають йодметан (0.0845 мл, 1.36 ммоль) та РС перемішують впродовж ночі при КТ. До РС при КТ додають Ман, 60 95 (52.1 мг, 1.3 ммоль). Після 1 год. перемішування при

КТ додають йодметан (0.169 мл, 2.72 ммоль) та РС перемішують впродовж 45 хвил. при КТ.

Сіру суспензію гасять шляхом додавання 12 мл води. Суміш два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані екстракти послідовно промивають водою та сольовим розчином, сушать (М95054) та концентрують у вакуумі Очищення за допомогою ФХ (градієнт

Гептан/АсСОЕЮ) забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (20 мг, 13 95). РХ-МС А: їін-0.90 хвил.; без іонізації.

А.2.122. Етил о 2-((2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)аміно)-2- оксоацетат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з етил 2-((4-бром-2-етоксифеніл)аміно)-2-оксоацетату. РХ-МС А: ін-0.98 хвил.; |МаНІ|- 364.21.

А.2.122.1. Етил 2-(4-бром-2-етоксифеніл)аміно)-2-оксоацетат

До розчину 4-бром-2-етоксианіліну (1.10 г, 4.84 ммоль) у ДХМ (35 мл) при КТ додають ТЕА (0.748 мл, 5.32 ммоль). РОС охолоджують до 0 "С та краплями додають етилоксалілхлорид (0.61 мл, 5.32 ммоль). РС перемішують впродовж 30 хвил. при 0 "С, потім дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж 30 хвил. РС розподіляють між етилацетатом та насиченим водним розчином МанНсСОз. Два шари розділяють та органічні шари промивають водою, сольовим розчином, потім сушать над Мд5О», фільтрують та розчинник видаляють у вакуумі, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (1.52 г, 99 Фв). РХ-МС А: їн-0.92 хвил.; |(М-МесмМі. - 316.04.

А.2.123. Метил (2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)аланінат (610) Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3.,

виходячи з метил (4-бром-2-етоксифеніл)аланінату. РХ-МС А: ів-0.96 хвил.; (МАНІн- 350.25.

А.2.123.1. Метил (4-бром-2-етоксифеніл)аланінат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.99.2., використовуючи метил 2-бромпропіонат. РХ-МС А: ін-0.93 хвил.; (МАНІ - 304.12.

А.2.124. 2-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)-бензо|Ч|оксазол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 2-(4-бром-2-етоксифеніл)бензо|Ч|оксазолу. РХ-МС А: ін-1.02 хвил.; (МаНІн- 366.20.

А.2.124.1. 2-(4-Бром-2-етоксифеніл)бензо|чЧ|оксазол

До розчину 4-бром-2-етоксибензальдегіду (1.00 г, 4.37 ммоль) у МеонН (25 мл) при КТ під аргоном додають 2-амінофенол (481 мг, 4.37 ммоль). Отриманий у результаті розчин перемішують впродовж ночі при 45 "С, потім концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у

ТГФ (5 мл) та ДХМ (22.5 мл) та додають ОБО (2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон) (991 мг, 4.37 ммоль). РС перемішують при КТ, потім розводять водн. насич. МаНсСоО»з та екстрагують за допомогою ЕОАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над

Маз5о», фільтрують та упарюють досуха, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтого залишку (1.40 г, 99 90). РХ-МС А: їн-0.97 хвил.; МАНІ» - 318.09.

А.2.125. 2-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)-4,5- диметилоксазол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 2-(4-бром-2-етоксифеніл)-4,5-диметилоксазолу. РХ-МС А: ін-0.92 хвил.; (М'НіІн- 344.27.

А.2.125.1. 2-(4-Бром-2-етоксифеніл)-4,5-диметилоксазол

До розчину ацетилметилкарбінолу (379 мг, 4 ммоль) та 4-ОМАР (125 мг, 1 ммоль) у ДХМ (25 мл) при КТ під аргоном додають ОСС (1042 мг, 5 ммоль). Отриману у результаті суміш перемішують впродовж 2 год. при КТ та потім фільтрують. Фільтрат концентрують у вакуумі.

Залишок обробляють АСОН (15 мл) та ацетатом амонію (1573 мг, 20 ммоль). Отриману у результаті суміш нагрівають впродовж 1 год. З0 хвил. при нагріванні із зворотним холодильником, потім витримують при перемішуванні при КТ впродовж ночі. Її потім розподіляють між ЕІОАс та водою. Фази розділяють та водний шар ще один раз екстрагують за допомогою ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивають водою, сольовим розчином, сушать над М9505, фільтрують та упарюють у вакуумі, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтого залишку (1.40 г, 99 95). РХ-МС А: ін-0.88 хвил.; |МаАНІ» - 295.99.

А.2.126. 2-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-оксазол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 2-(4-бром-2-етоксифеніл)оксазолу. РХ-МС А: ін-0.93 хвил.; |МаНІн- 316.25.

А.2.126.1. 2-(4-Бром-2-етоксифеніл)оксазол

До 4-бром-М-(2,2-диметоксиетил)-2-етоксибензаміду (550 мг, 1.66 ммоль) при КТ під аргоном додають реагент Ітона (пентаоксид фосфору, 7.7 мас. ую у метансульфоновій кислоті) (13.6 мл, 6.62 ммоль). Отриману у результаті суміш перемішують при 145"С впродовж б годин, використовуючи попередньо нагріту плиту, потім нагрівання припиняють та РОС дають охолодитися до КТ впродовж ночі. РС виливають на суміш лід-вода та отриману у результаті суміш перемішують впродовж 30 хвил., та потім екстрагують за допомогою ЕАс (двічі).

Об'єднані органічні шари промивають водою, сольовим розчином, сушать над Ма5ох, фільтрують та упарюють досуха, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді чорного масла (475 мг, 100 95). РХ-МС А: їв-:0.86 хвил.; МАНІ - 268.1.

А.2.126.2. 4-Бром-М-(2,2-диметоксиетил)-2-етоксибензамід 4-Бром-2-етоксибензойну кислоту (500 мг, 2 ммоль) розчиняють у ДМФА (14 мл) при КТ під аргоном. Отриманий у результаті розчин охолоджують до 0 "С та додають гідрохлорид 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (587 мг, З ммоль), гідрат НОВТ (461 мг, 3 ммоль) та

ПІРЕА (1.37 мл, 8 ммоль). РС перемішують 5 хвил. при 0 "С, потім дають нагрітися до КТ та додають диметилацеталь аміноацетальдегіду (0.242 мл, 2.2 ммоль) та потім 4-ОМАР (62.3 мг, 0.5 ммоль). РС перемішують при КТ впродовж ночі, потім концентрують при зниженому тиску.

Залишок розводять у ЕІОАс, промивають 0.1 н. НСІ, водн. насич. розчином МанНсСоз, водою, сольовим розчином, сушать над Ма5О»:, фільтрують та розчинник видаляють у вакуумі, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтого порошку (550 мг, 83 95). РХ-

МС А: їн-0.84 хвил.; |МАНІ|ж - 302.11.

А.2.127. 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-(2,2,2-трифтор-етокси)тіофен-2- карбонова кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.1., (610) виходячи з 3-(2,2,2-трифторетокси)тіофен-2-карбонової кислоти. РХ-МС А: ін-0.86 хвил.; без іонізації.

А.2.127.1. 3-(2,2,2-Трифторетокси)тіофен-2-карбонова кислота

До розчину 3-фтортіофен-2-карбонової кислоти (678 мг, 4.64 ммоль) у сухому ДМФА (11 мл) при 0 "С порціями додають Ман (60 95 суспензія у маслі, 408 мг, 10.2 ммоль). Після того, як виділення газу закінчиться, краплями додають 2,2,2-трифторетанол (0.391 мл, 5.1 ммоль). Після хвилин витримування при 0 "С, РС нагрівають при 90 "С впродовж ночі. Потім її охолоджують до 0"С та гасять водою, та концентрують при зниженому тиску. Залишок розподіляють між водою та ЕІДАс. Водний шар повторно два рази екстрагують за допомогою ЕАс. Об'єднані орг. фази промивають водою, сольовим розчином, сушать над МабБО»:, фільтрують та 10 концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою ФХ (Н:ЕЕ, від 100:0 до 70:30), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білого порошку (365 мг, 35 965). РХ-МС А: 1ІК-0.67 хвил., без іонізації.

А.2.128. Метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2-(2,2,2- трифторетокси)бензоат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з метил 4-бром-2-(2,2,2-трифторетокси)бензоату. РХ-МС А: ін-0.97 хвил.; |МеНІ|к - 361.13.

А.2.128.1. Метил 4-бром-2-(2,2,2-трифторетокси)бензоат

Розчин метил 4-бром-2-гідроксибензоату (300 мг, 1.3 ммоль) та К2СОз (549 мг, 3.9 ммоль) у

ДМФА (б мл) обробляють 1,1,1-трифтор-2-йодетаном (0.384 мл, 3.9 ммоль). Суміш потім перемішують при 150 "С впродовж ночі, охолоджують до КТ та обробляють водою, екстрагують за допомогою ДХМ та концентрують, отримуючи сиру зазначену у заголовку сполуку у вигляді помаранчевої твердої речовини (186 мг, 46 95). РХ-МС А: 1К-0.91 хвил., без іонізації.

А.2.129.. 3-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-(1,2,оксадіазол- 5(4Н)-он

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 3-(4-бром-2-етоксифеніл)-(/1,2,оксадіазол-5(4Н)-ону. РХ-МС А: ін-0.89 хвил.;

ІМ-А-НІ-- - 333.06.

А.2.129.1. 3-(4-Бром-2-етоксифеніл)-(1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он

Розчин (2)-4-бром-2-етокси-М'-гідроксибензімідаміду (1.395 г, 5.38 ммоль), 1,1- карбонілдіїмідазолу (1.31 г, 8.08 ммоль) та 1,8-діазабіцикло/5.4.О)ундец-7-ену (1.23 мл, 8.08 ммоль) у діоксані (20 мл) перемішують при 90 "С впродовж 4 год. 30 хвил. Після досягнення КТ, продукт осаджують при додаванні 1М НС. Діоксан частково упарюють за допомогою потоку М2 та потім відфільтровують тверду речовину у вакуумі та промивають його водою.

Зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини (1.375 г, 90 Об).

РХ-МС А: І1К-0.81 хвил, (М-МесМі - 325.89.

А.2.129.2. (2)-4-Бром-2-етокси-М'-гідроксибензімідамід

Суспензію 4-бром-2-етоксибензонітрилу (1.50 г, 6.5 ммоль), гідрохлориду гідроксиламіну (913 мг, 13 ммоль) та МаНСОз (1.365 г, 16.3 ммоль) у воді (1.32 мл) та ЕЮН (26.6 мл) перемішують у запаяній трубці при 90"С впродовж З год. Після досягнення КТ, продукт осаджують з реакційної суміші при додаванні води. Тверду речовину відфільтровують у високому вакуумі, промивають водою та деякою кількістю Еб2О. Першу партію чистої зазначеної у заголовку сполуки (947 мг) таким чином отримують у вигляді білої твердої речовини. Фільтрат екстрагують за допомогою АСОЕЇ. Органічний шар потім два рази промивають сольовим розчином, сушать над Мо5О», фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою

ФХ (пері/АсоБКї 5:5), отримуючи іншу партію чистої зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (448 мг), яку об'єднують з першою партією, отриманою раніше після операції осадження. Зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини (1.395 г, 83 95). РХ-МС А: 12К-0.53 хвил., Манів - 259.03.

А.2.130. 2-(3-Етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)утіофен-2-іл)уоцтова кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 2-(5-бром-3-етокситіофен-2-іл)уоцтової кислоти. РХ-МС А: ін-0.89 хвил.; (Манів - 333.06.

А.2.130.1. 2-(5-Бром-3-етокситіофен-2-іл)уоцтова кислота

До розчину 2-(3З-етокситіофен-2-іл)уоцтової кислоти (205 мг, 1.1 ммоль) у ДМФА (3 мл) додають порціями М-бромсукцинімід (237 мг, 1.32 ммоль). Суміш перемішують при 70" впродовж ночі. Додають М-бромсукцинімід (237 мг, 1.32 ммоль), та суміш перемішують при 80"С впродовж 2 год., потім охолоджують до КТ. Суміш обробляють 1 н. НСІ (5 мл) та (610) екстрагують за допомогою ЕТОАс. Органічний шар сушать над М950:5 та концентрують.

Залишок очищують за допомогою ФХ (Нері/ДХМ, від 1:0 до 0:1), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді коричневого масла (0.195 г, 67 90). РХ-МСО Е:1К-0.47 хвил., |М-НІ.к. - 262.95.

А.2.130.2. 2-(3-Етокситіофен-2-іл)оцтова кислота

У КОН (3.76 мл, 64.5 ммоль) при 0 "С при перемішуванні та у атм. М» обережно додають натрій (65.2 мг, 2.84 ммоль). Потім додають СисО (51.3 мг, 0.645 ммоль) та КІ (21.4 мг, 0.129 ммоль) та потім 2-(3-бромтіофен-2-іл)уоцтову кислоту (300 мг, 1.29 ммоль). РС перемішують у мікрохвильовій печі при 120 "С впродовж 1 год., потім при 130 "С впродовж 1 год. та при 1507 впродовж 1 год. Суміш виливають у 2 н. НСІ (5 мл) та екстрагують за допомогою ЕАСс.

Органічний шар сушать над Мд5О»54 та концентрують. Сирий продукт очищують за допомогою

ФХ (Нерудхм, від 1:0 до 0:1), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді коричневого масла (1.395 г, 83 90). РХ-МС Е: 1К-0.35 хвил., |М-НІ-- - 185.10.

А.2.131. 4-(2-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)-1Н-імідазол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-(4-бром-2-метоксифеніл)-1Н-імідазолу. РХ-МС А: їн-0.66 хвил.; (МаНІ - 301.19.

А.2.131.1. 4--4-Бром-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазол

Суміш 2-бром-1-(4-бром-2-метоксифеніл)етан-1-ону (2.30 г, 7.47 ммоль) у формаміді (25 мл, 314 ммоль) перемішують при 165 "С впродовж 8 год., потім охолоджують до КТ, розводять

ЕЮОАс та промивають насич. водн. МаНСоОз та сольовим розчином. Органічний шар сушать над

Ма5оО», фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (Нері-100 95

АсСОЕ»), отримуючи продукт у вигляді клейкої бежевої твердої речовини, яку далі розтирають з деякою кількістю гептану, отримуючи бежевий порошок (0.84 г, 44 95). РХ-МС А: 1К-0.58 хвил.,

ІМ-А-НІ-- - 253.09.

А.2.131.2. 2-Бром-1-(4-бром-2-метоксифеніл)етан-1-он

Розчин 1-(4-бром-2-метоксифеніл)етан-1-ону (3.04 г, 13.3 ммоль) та броміду міді(Ії) (4.50 г, 19.9 ммоль) у ЕЮАс (30 мл) перемішують при 100 "С впродовж ночі. Після досягнення КТ, РС виливають на льодяну воду. Двофазну суміш фільтрують, потім рН доводять до потрібного значення насич. водн. МаНСОз та фази розділяють. Органічний шар промивають два рази сольовим розчином, сушать над Мо95О»:, фільтрують та упарюють. Залишок розтирають з

Меон, відфільтровують та сушать у вакуумі (коричнева тверда речовина, 2.40 г, 59 95). РХ-МС

А: ів-0.89 хвил., без іонізації.

А.2.132. Метил 1-етил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразол-5- карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з метил 1-етил-3-«((трифторметил)сульфоніл)окси)-1 Н-піразол-5-карбоксилату. РХ-МС

А: їн-0.54 хвил.; МАНІ. - 199.26 (маса боронової кислоти у результаті гідролізу боронату при

РХМОС).

А.2.132.1. Метил 1-етил-3-«((трифторметил)сульфоніл)окси)-1 Н-піразол-5-карбоксилат

До розчину метил 2-етил-5-оксо-2,5-дигідро-1 Н-піразол-3-карбоксилату (814 мг, 4.54 ммоль) та М-феніл-бісстрифторметансульфоніміду) (2153 мг, 5.91 ммоль) у ДХМ (15 мл) при 0"С додають ТЕА (6.32 мл, 45.4 ммоль). РС перемішують при 0 "С впродовж 10 хвил., потім дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж 1 год. РС концентрують при зниженому тиску, залишок очищують за допомогою ФХ (НергЕАс, від 1:0 до 9:1), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді безбарвної рідини (1.061 г, 77 90). РХ-МС А: 1йК-0.93 хвил., без іонізації.

А.2.132.2. Метил 2-етил-5-оксо-2,5-дигідро-1 Н-піразол-3-карбоксилат

До розчину диметил ацетилендикарбоксилату (1.75 мл, 14.1 ммоль) у толуолі (20 мл) та

АСОН (20 мл) при 0 "С додають етилгідразин оксалат (2.00 г, 12.8 ммоль). РС перемішують при

КТ впродовж 1 години, потім нагрівають із зворотним холодильником впродовж 4 год., та охолоджують до КТ. Її концентрують у вакуумі, розподіляють між Ас та насич. Мансоз.

Органічний шар промивають насич. МаНСОз та сольовим розчином, сушать над Ма5ох, фільтрують та концентрують у вакуумі, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої пасти (863 мг, 40 95). РХ-МС А: 1К-0.57 хвил., |(МаАНІ-171.03.

А.2.133. 5-(2-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)ізоксазол-3-ол

До перемішуваного розчину 5-(4-бром-2-метоксифеніл)ізоксазол-3-олу (158 мг, 0.585 ммоль) у сухому ТГФ (4 мл) при -78 "С під азотом краплями додають бутиллітій (1.6М у гексані, 1.1 мл, 1.76 ммоль). РС перемішують при -78 "С впродовж 25 хвил., потім краплями додають складний пінаколовий ефір ізопропоксиборонової кислоти (0.418 мл, 2.05 ммоль) та РС перемішують при -78 "С впродовж 45 хвил., потім при КТ впродовж 40 хвил. РС гасять насич. водн. МНАСІ та (610) екстрагують за допомогою ЕАбс. Органічний шар промивають два рази сольовим розчином,

сушать над М9БзОх, фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (Нері-Нері/ЕОАс, від 9:11 до 8:2), отримуючи очікуваний продукт у вигляді білої твердої речовини (42 мг, 23 У). РХ-МС А: їн-0.86 хвил.; МАНІ. - 318.14.

А.2.133.1. 5-(4-Бром-2-метоксифеніл)ізоксазол-3-ол

НСІ конц. (6.8 мл) краплями додають при КТ до перемішуваної суспензії 3-(4-бром-2- метоксифеніл)-3-оксо-М-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уокси)пропанаміду (284 мг, 0.763 ммоль) у

Меон (1.7 мл). РС перемішують при КТ впродовж 30 хвилин. Додають воду (4 мл) та осад відфільтровують, промивають 1.2 мл води, отримуючи очікуваний продукт у вигляді білої твердої речовини (169 мг, 82 95) РХ-МСО А: 1К-0.79 хвил., МАНІ - 271.99.

А.2.133.2. 3-(4-Бром-2-метоксифеніл)-3-оксо-М-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-окси)упропанамід

До розчину етил 3-(4-бром-2-метоксифеніл)-3-оксопропаноату (971 мг, 1.33 ммоль) у сухому

ММР (15.7 мл) послідовно додають О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/гідроксиламін (512 мг, 4.19 ммоль) та ОМАР (433 мг, 3.55 ммоль) при КТ. РС нагрівають до 115 "С та перемішують впродовж ночі, потім охолоджують до КТ. Суміш розподіляють між 40 мл НС 0.5М (рн 2) та 40 мл ЕАб. Органічний шар три рази промивають 40 мл насич. МасСі. Водний шар повторно екстрагують за допомогою 40 мл ЕА. Органічні шари об'єднують, сушать над Ма5О», фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (Нері-ЕОЮАс), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (301 мг, 25 95). РХ-МС А: 1К-0.76 хвил., (МАНІн- 373.98.

А.2.133.3. Етил 3-(4-бром-2-метоксифеніл)-3-оксопропаноат 1-(4-Бром-2-метоксифеніл)етанон (1.00 г, 4.37 ммоль) розчиняють у діетилкарбонаті (5.6 мл, 46.2 ммоль). Обережно додають Ман (6695 суспензія у маслі, 384 мг, 9.6 ммоль). РОС перемішують впродовж ночі при КТ. Обережно додають воду та суміш два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Органічні шари промивають водою, сольовим розчином, сушать над Мд5Ох, фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (Нері-ЕЮАс, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді світло-жовтого масла (933 мг, 71 95). РХ-МС А: 1К-0.87 хвил., (МАНІн-- 303.01

А.2.134. 1,5-Диметил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)-1Н-імідазол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-(4-бромфеніл)-1,5-диметил-1Н-імідазолу. РХ-МС А: ін-0.68 хвил.; МАНІ - 299.19.

А.2.134.1. 4--4-Бромфеніл)-1,5-диметил-1Н-імідазол

До оперемішуваного розчину /5-метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл)-1Н-імідазолу (100 мг, 0.422 ммоль) у ДМФА (2 мл) при 0 "С під азотом додають Ман (60 9о суспензія у маслі, 25.3 мг, 0.633 ммоль). РОС перемішують при 0 "С впродовж 15 хвил., потім додають йодметан (0.032 мл, 0.506 ммоль) та РС перемішують при КТ впродовж 2 год. Її гасять насич. водн. МНАСІ та екстрагують за допомогою АсОЕї. Органічний шар два рази промивають сольовим розчином, сушать над Ма5О», фільтрують та концентрують, отримуючи зазначену у заголовку сполуку (співвідношення регіоїзомерів 4:1) у вигляді бежевої твердої речовини (99 мг, 93 95). РХ-МСО А: 1К-0.58 хвил., МАНІ - 251.10.

А.2.135. 3-(5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіофен-2-іл)-оксетан-3-ол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.1., виходячи з 3-(тіофен-2-іл)уоксетан-3-олу. РХ-МС А: їн-0.75 хвил.; без іонізації.

А.2.135.1. 3-"Пофен-2-іл)оксетан-3-ол

До розчину 2-бромтіофену (0.0594 мл, 0.601 ммоль) у ЕСО (2.1 мл), охолодженого до -78 С, додають бутиллітій (1.6М у гексані, 0.45 мл, 0.721 ммоль). РС перемішують при -78 "С впродовж 1 год., потім краплями додають 3-оксетанон (0.0533 мл, 0.902 ммоль) у ЕСО (0.7 мл) та РС перемішують при -78 "С, та дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж 2 год. Розчин розводять водою, водний шар три рази екстрагують ЕІОАс та об'єднані органічні шари сушать над МБО», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою ФХ (від Нері до Нер/ЕЮАс 8:2) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (62 мг, 66 95). РХ-МС А: 1К:-0.49 хвил., без іонізації.

А.2.136. 3-(3-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-тіофен-2-іл)уоксетан-3- ол

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.1., виходячи з 3-(З-метокситіофен-2-іл)уоксетан-3-олу. РХ-МС А: ін-0.78 хвил.; |М-Н2гО|-- - 295.12.

А.2.136.1. 3-(3-Метокситіофен-2-іл)оксетан-3-ол

До перемішуваного розчину З-метокситіофену (1.00 г, 8.58 ммоль) та М, М, М''М'- тетраметилетилендіаміну (1.55 мл, 10.3 ммоль) у ЕСО (30 мл) краплями додають бутиллітій (1.6М у гексані, 6.4 мл, 10.3 ммоль) при 0 "С. РС перемішують при КТ впродовж 30 хвил., потім (610) краплями додають З3-оксетанон (0.761 мл, 12.9 ммоль) та РС перемішують при КТ впродовж 35 хвил., потім розводять водою, водний шар три рази екстрагують ЕІЮАсС та об'єднані органічні шари сушать над Мд50О5», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою ФХ (від Нері до НеругОАс 8:2) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді світло-жовтого масла (1-123 г, 70 95). РХ-МС А: 1К-0.53 хвил.; |М-Н2О|-- - 169.04.

А.2.137. 2-(5-(3-Метоксиоксетан-З-іл)тіофен-2-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.1., виходячи з З-метокси-3-(тіофен-2-іл)оксетану. РХ-МС А: ін-0.88 хвил.; без іонізації.

А.2.137.1. 3-Метокси-3-(тіофен-2-іл)оксетан

До розчину 3-(тіофен-2-іл)уоксетан-3-олу (А.2.135.1) (242 мг, 1.55 ммоль) у ДМФА (12.1 мл) при 0"С додають Ман (60 95 дисперсія у мінеральному маслі, 0.062 мг, 1.86 ммоль) та РС перемішують впродовж 1 год. при 0 "С. Додають йодметан (0.145 мл, 2.32 ммоль) та РС перемішують та контролюють перебіг реакції за допомогою РХМС/ТШХ до її закінчення.

Додають ЕАс та РС промивають розчином МансСоОз. Органічний шар сушать, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою ФХ (від Нері до

Нер/гАс 9:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (187 мг, 71 95). РХ-МС А: 1К-0.67 хвил.; без іонізації.

Слідуючи методиці, описаній для синтезу А.2.3., описаного вище, синтезують наступні похідні боронової кислоти, виходячи з відповідних комерційно доступних галогенідів (див. таблицю 7).

Таблиця 7

Похідні боронової кислоти А.2.138. - А.2.144. ів Іхвил.| |Дані МС д2.138. З-Метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 0.86 (А) 275.21 1Н-індазол 1-Метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,4-

А.2.139. дигідрохіназолін-2(1Н)-он 0.80 (А) 289.18 2-Метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2-

А.2.140. дигідро-ЗН-індазол-3-он 0.76 (А) 275.23

А 2141. 1-Метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2- 0.77 (А) 275.27 дигідро-ЗН-індазол-3-он до? 145. З-(Етилтіо)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1 З,2-діоксаборолан-2- 0.42 (Е) 30715 іл)бензойна кислота

А 2143. 5-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-1 Н- 0.80 (А) 272 26 1,2,3Ігриазол

А? 144. З-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1 "З,2-діоксаборолан-2- 0.87 (А) 321.18 іл)/феніл)/упропанова кислота

А.2.145. Етил 2-(3-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н- індазол-1-іл)уацетат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 3-(3-бром-5-етоксифенокси)пропанової кислоти. РХ-МС Е: ін-0.49 хвил.; МАНІ - 335.14.

А.2.145.1. 3-(3-Бром-5-етоксифенокси)пропанова кислота

До суміші б-бром-1,2-дигідро-ЗН-індазол-3-ону (1.00 г, 4.69 ммоль), карбонату калію (1.97 г, 14.1 ммоль) та ДМФА (16 мл) додають етилбромацетат (0.557 мл, 4.69 ммоль). РОС перемішують при КТ впродовж 60 год. РС виливають у воду (260 мл), підкислюють 2 н. НСІ та два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари сушать над Мада50О» та концентрують при зниженому тиску. Залишок розтирають у ДХМ, отримуючи білий осад, який відповідає непрореагованому 6-бром-1,2-дигідро-ЗН-індазол-З-ону, та фільтрат додатково очищують за допомогою ФХ (гептан/АсСОЕї 6:4), отримуючи очікуваний продукт у вигляді білої твердої речовини (744 мг, 26 96). РХ-МСО А: ІК-0.74 хвил.; МАНІ" - 300.91.

А.2.146. 3-(3-Етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)у-фенокси)пропанова кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 3-(4-бром-3-етоксифенокси)пропанової кислоти. РХ-МС А: їін-0.81 хвил.; МЕНІ: - 337.17.

А.2.146.1. 3-(4-Бром-3-етоксифенокси)пропанова кислота

У мікрохвильову пробірку завантажують 3-бром-5-етоксифенол (600 мг, 2.76 ммоль), НгО (2 мл), Маон 32 95 (0.615 мл, 6.63 ммоль) та З-хлорпропіонову кислоту (337 мг, 3.04 ммоль). Її закупорюють та опромінюють при 120 "С впродовж 15 хвил. при високому рівні енергії. РС розводять у воді та рН зменшують до рнНОе за допомогою 2 н. НСІ, потім два рази екстрагують за допомогою ЕАс. Основний водний шар потім підкислюють до рна2 та два рази екстрагують за допомогою ЕОАс: об'єднані органічні екстракти промивають водою, сольовим розчином, сушать над Ма950О», фільтрують та упарюють досуха, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді помаранчевої твердої речовини (187 мг, 23 965). РХ-МС Е: їК-0.51 хвил.; М-НІ - 287.05.

А.2.147. 3-(2-Етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)у-фенокси)пропанова кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 3-(4-бром-2-етоксифенокси)пропанової кислоти. РХ-МС Е: ін-0.45 хвил.; МАНІ - 335.18.

А.2.147.1. 3-(4-Бром-2-етоксифенокси)пропанова кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.146.1., виходячи з 4-бром-2-етоксифенолу. РХ-МС Е: ін-0.48 хвил.; |М-НІ" - 287.01.

А.2.148. 2-Етокси-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензойна кислота

Етил 2-етокси-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/бензоат (960 мг, 2.38 ммоль) розчиняють у суміші МЕОН/ТГФ (11) (10 мл). Додають Маон 10 95 (4.77 мл, 11.9 ммоль) та РС перемішують при КТ впродовж 4 год., обробляють 2 н. НСІ до досягнення кислого рН («2) та екстрагують за допомогою ЕІОАс. Отриману у результаті органічну фазу сушать над МаоаЗО4 та концентрують, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (735 мг, 99 ув). РХ-МС А: їін-0.91 хвил.; ІМ-МесМІ - 352.2.

А.2.148.1. Етил 2-етокси-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3, виходячи з етил 4-бром-2-етокси-3-фторбензоату. РХ-МС А: ів-1.10 хвил.; (МАНІ: - 339.26

А.2.148.2. Етил 4-бром-2-етокси-3-фторбензоат

До розчину 4-бром-3-фтор-2-гідроксибензойної кислоти (750 мг, 3.1 ммоль) та Кг2СОз (1.07 г, 7.14 ммоль) у ДМФА (б мл), додають етилиодид (0.508 мл, 6.35 ммоль). Реакційну суміш перемішують впродовж 60 год. при КТ. її розподіляють між ДХМ та сольовим розчином. Водний шар повторно екстрагують за допомогою ДХМ, об'єднану органіку промивають сольовим розчином, потім сушать (Ма5О5), та концентрують при зниженому тиску, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді темно-помаранчевого масла. РХ-МС А: ін-1.03 хвил.; (Ман: - 291.01

А.2.149. 2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензол-сульфонамід

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з 4-бром-2-етоксибензолсульфонаміду. РХ-МС А: їв-0.90 хвил.; (МАНІ - 328.26.

А.2.149.1. 4-Бром-2-етоксибензолсульфонамід

Етилат натрію (0.546 мл, 6.61 ммоль) розчиняють у ДМФА (11 мл). Краплями додають 4- бром-2-фторбензолсульфонамід (1.20 г, 4.72 ммоль) у ДМФА (5 мл). РС перемішують при КТ впродовж 1 год., потім температуру підвищують до 60 "С впродовж 2 год. Додають етилат натрію (0.39 мл, 4.72 ммоль) та РС перемішують ще впродовж години. РС розподіляють між

КОДАс та водою. Органічну фазу промивають водою та сольовим розчином, сушать над Мда5ох, фільтрують та упарюють при зниженому тиску. Сирий продукт очищують за допомогою ФхХ (Н/ЕЮЮАс, від 0:100 до 50:50), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білого порошку (841 мг, 64 95). РХ-МС А: ін-0.78 хвил.; без іонізації.

А.2.150. 5-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)-1 Н-П1,2,З)|гриазол

Азидотриметилсилан (0.136 мл, 0.97 ммоль) додають до розчину йодиду міді(І) (6.22 мг, 0.0323 ммоль) та 2-(3-етокси-4-етинілфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (176 мг, 0.647 ммоль) у суміші ДМФА/МеоОнН (9:1) (2 мл) під Аг у МХ пробірці. РС перемішують при 130 "С впродовж 20 хвил. у мікрохвильовій печі, потім охолоджують до КТ та фільтрують через 0.45 мкм фільтр Ватмана та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (Нері/ЕОАСс, від 1:0 до 7:3), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.97 хвил.; (МАНІ - 316.32.

А.2.150.1. 2-(3-Етокси-4-етинілфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан

Диметил (1-діазо-2-оксопропілуфосфонат (10 95 розчин у Месм, 4.67 мл, 2.06 ммоль) додають при КТ до розчину 2-етокси-4-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензальдегіду (500 (610) мг, 1.72 ммоль) та К»2СОз (475 мг, 3.44 ммоль) у МеОнН (7 мл), та РС перемішують при 50 С впродовж 2 днів. РС концентрують, додають ДХМ та воду. Шари розділяють та водний шар екстрагують за допомогою ДХМ (2х). Об'єднані орг. екстракти промивають сольовим розчином (1х), сушать (Мо95054), фільтрують та концентрують. Сирий продукт очищують за допомогою ФХ (Неріу/ДХМ, від 0 до 25 95), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (176 мг, 38 Ус). РХ-МО А: ів-1.09 хвил.; (МАНІ - 273.36.

А.2.151. Метил (Е)-3-(3-етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-тіофен-2- іл)уакрилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.1., виходячи з метил (Е)-3-(З-етокситіофен-2-іллуакрилату. РХ-МС А: 1К-1.02 хвил.; |МАНІ - 339.14.

А.2.151.1. Метил (Е)-3-(З-етокситіофен-2-іл)акрилат

Суспензію З-етокситіофен-2-карбальдегіду (2.90 г, 18.6 ммоль), метилбромацетату (3.07 мл, 33.4 ммоль) та трифенілфосфіну (7.305 г, 27.8 ммоль) у водн. насиченому МанНсСоОз (100 мл) перемішують при КТ впродовж 5 год. Додають ТГФ (30 мл) та РС перемішують впродовж ночі при КТ. Її потім два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать над

Ма5о»х, фільтрують та концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищують за допомогою ФхХ (Нер/ЕАс 9:1), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді темно-помаранчевого масла (2.9 г, 100 95). РХ-МС А: їів-0.69 хвил.; (М-МесСМ|" - 198.26.

А.2.152.. 3-(3-Етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіофен-2-іл)упропанова кислота

До розчину метил (Е)-3-(3-етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіофен-2- іл)уакрилату (А.2.151.| (250 мг, 0.786 ммоль) у МеОнН (15 мл) додають Ра/сС 5 95, волог. (50 мгГг).

Потім посудину інертизують М» та продувають Не». Суміш поміщають у автоклав та перемішують впродовж ночі при КТ під Не тиском 4 бар, потім впродовж 1 дн. при 50 "С під Нео тиском 4 бар.

Після фільтрування через фільтр Ватмана, додають 10 95 Маон (1.18 мл, 11.8 ммоль) та РС перемішують впродовж 1 год. при КТ. Її потім обробляють 2 н. НСІ до досягнення рНе1 та два рази екстрагують за допомогою ЕТОАс. Органічний шар сушать над Мд5О». та концентрують, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді темно-жовтого масла (287 мг, 74 90). РХ-МС

А:І1К-0.86 хвил.; МАНІ - 327.09.

А.2.153.. / 3-Етокси-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)-циклобут-3-ен- 1,2-діон

З3-Етокси-4-(трибутилстаніл)циклобут-3-ен-1,2-діон (335 мг, 0.807 ммоль) та складний пінаколовий ефір 4-йодфенілборонової кислоти (298 мг, 0.904 ммоль) розчиняють у ДМФА (4 мл) при барботуванні Ме впродовж 5 хвил. Додають транс- бензилі(хлор)біс(трифенілфосфін)паладій(!І!) (36.7 мг, 0.0484 ммоль) та Си! (15.4 мг, 0.0807 ммоль) та РС перемішують при КТ впродовж З год., потім фільтрують через скляний мікрохвильовий фільтр, концентрують у вакуумі та очищують за допомогою ФХ (НЕЮАС, від 100:0 до 80:20), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (127 мг, 48 95). РХ-МС А: 1К-0.97 хвил.; (М-МесМіІ - 370.07.

А.2.154. Етил 2-(2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)-2- оксоацетат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності з методикою, описаною для А.2.3., виходячи з етил 2-(4-бром-2-етоксифеніл)-2-оксоацетату. РХ-МС А: їК-0.98 хвил.; |МаеНіІв - 349.19.

А.2.154.1. Етил 2-(4-бром-2-етоксифеніл)-2-оксоацетат

До розчину 2-(4-бром-2-гідроксифеніл)-2-оксооцтової кислоти (1.00 г, 3.88 ммоль) та К»2СОз (1.605 г) у ДМФА (10 мл) додають йодетан (0.799 мл, 9.69 ммоль) та РС перемішують при 50 "С впродовж 2 дн. Додають К2СОз (1.605 г, 11.6 ммоль) та йодетан (0.799 мл, 9.69 ммоль) та РС перемішують при 60 "С впродовж 20 год. РС фільтрують, промивають ДХМ та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою ФХ (Нері/ЕІОАсС, від 1:0 до 4/1), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді бежевої твердої речовини (0.921 г, 79 96). РХ-МС А: їн-0.92 хвил.; МАНІ" - 303.03.

А.2.155. Метил 3-(3-ізопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)утіофен-2- іл)упропаноат

У суху 20 мл мікрохвильову пробірку під аргоном додають метил 3-(3-ізопропокситіофен-2- іл)упропаноат (476 мг, 1.88 ммоль), біс(пінаколато)дибор (389 мг, 1.5 ммоль), димер (1,5- циклооктадієн)(метокси)іридію(!) (62.2 мг, 0.0938 ммоль), та 4,4'"-ди-трет-бутил-2,2"-дипіридил (40.3 мг, 0.15 ммоль) у циклогексані (15 мл) та РС нагрівають при 125 "С впродовж 15 хвил. у мікрохвильовій печі. Суміш промивають 2 н. НСІ, фільтрують через 0.45 мкм фільтр Ватмана, промивають ДХМ та концентрують. Очищення за допомогою ФХ (Нері/ЕОАс, від 1:0 до 41) бО забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (518 мг,

78 95). РХ-МС А: 1К-1.10 хвил.; МАНІ. - 355.22.

А.2.155.1. Метил 3-(3-ізопропокситіофен-2-іл)упропаноат

До розчину метил (Е)-3-(3-ізопропокситіофен-2-іл)лакрилату (870 мг, 3.84 ммоль) у ЕЮН (30 мл) додають Ра/С 10 95, волог. (200 мг). Потім посудину інертизують Ме та продувають Н».

Суміш перемішують під Но тиском 5 бар. Суміш фільтрують через 0.45 мкм фільтр Ватмана, промивають та концентрують, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді помаранчевого масла (2.9 г, 100 95). РХ-МС А: їн-0.95 хвил.; МАНІ" - 229.26.

А.2.155.2. Метил (Е)-3-(3-ізопропокситіофен-2-іл)акрилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.151.1., виходячи з З3-ізопропокситіофен-2-карбальдегіду. РХ-МС А: їв-1.02 хвил.; МАНІ - 339.14... РХ-МС А: ін-0.89 хвил.; МАНІ: - 227.18.

А.2.156. Етил З-етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-пірол-2- карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.155., виходячи з етил 3-етокси-1Н-пірол-2-карбоксилату. РХ-МС А: 1К-0.87 хвил.; (МаеНІ| - 310.28.

А.2.157. Метил 3-(М-етил-2,2,2-трифторацетамідо)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілутіофен-2-карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.155., виходячи з метил 3-(М-етил-2,2,2-трифторацетамідо)тіофен-2-карбоксилату. РХ-МС А: ін-0.73 хвил.; без іонізації.

А.2.157 1. Метил 3-(М-етил-2,2,2-трифторацетамідо)тіофен-2-карбоксилат

До розчину метил 3-(2,2,2-трифторацетамідо)тіофен-2-карбоксилату (330 мг, 1.3 ммоль) у

ДМФА (5 мл) додають К»2СОз (450 мг, 1.95 ммоль) та йодетан (0.159 мл, 1.95 ммоль). РС перемішують впродовж ночі при КТ. Її потім гасять водою та екстрагують за допомогою ДХМ.

Органічний шар промивають два рази сольовим розчином, сушать над Мд5О5» та концентрують.

Залишок очищують за допомогою ФХ (Нерумв(ОАс, від 0 до 15 95), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді помаранчевої твердої речовини (510 мг, 100 95). РХ-МС А: ін-0.83 хвил.; (ІМ-МмесмМіІ" - 323.00.

В- Одержання прикладів

Загальна методика А: Сполучення Сузукі з РЯ(РРАз)4

Суміш відповідної піримідингалогенідної похідної (Ії) (0.15 ммоль), відповідної похідної боронової кислоти (І) (0.18 ммоль) та 2М К»бСОз (0.3 мл, 0.6 ммоль) у етанолі (3 мл) продувають аргоном, додають тетракіс-(трифенілфосфін)-паладій (0.0075 ммоль), та РС нагрівають при 90"С впродовж ночі. Альтернативно, реакцію можна виконати у мікрохвильовому апараті, при 120 "С впродовж 15-30 хвил. РС фільтрують через 0.45 мкм скляний мікроволоконний фільтр, промивають сумішшю ЕТЮН/МесмМ та ДМФА. Фільтрат очищують або за допомогою препаративної ВЕРХ, або за допомогою ФХ. Альтернативно, її розводять водою, за необхідності, РН доводять до потрібного значення, та екстрагують за допомогою ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушать (М95О:) та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою препаративної ВЕРХ або за допомогою ФХ.

Загальна методика В: Сполучення Сузукі з РЯА(РРПИз)4 з наступним гідролізом складного ефіру

Суміш відповідної піримідингалогенідної похідної (ІІ) (0.15 ммоль), відповідної похідної боронової кислоти (І) (0.18 ммоль) та 2М К»СОз (0.3 мл, 0.6 ммоль) у ЕЮН (З мл) продувають аргоном, додають Ра(РРИз). (0.0075 ммоль), та РС нагрівають при 90 С впродовж ночі.

Альтернативно, реакцію можна виконати у мікрохвильовому апараті, при 120 "С впродовж 15-30 хвил. Додають Маон (32 95 розчин, 0.5 мл), та РС перемішують при КТ впродовж 2 - 20 год. або при 90 "С впродовж 0.5 -- 20 год. Її потім фільтрують через 0.45 мкм скляний мікроволоконний фільтр, промивають ЕТОН та водою. Фільтрат очищують або безпосередньо за допомогою препаративної ВЕРХ, або розводять 1 н. НСІ та екстрагують Зх за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані органічні екстракти сушать (М95054) та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою препаративної ВЕРХ або за допомогою ФХ.

Загальна методика С: Сполучення Сузукі з Расіх(аррі) з наступним гідролізом складного ефіру

Суміш відповідної піримідингалогенідної похідної (Ії) (0.15 ммоль), відповідної похідної боронової кислоти (ІІ) (0.18 - 0.3 ммоль) та С52СОз (0.75 ммоль) у ТГФ (4 мл) та воді (0.5 мл) продувають аргоном, додають комплекс (|1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюції). з

ДХМ (0.015 ммоль), та РС нагрівають при 80 "С впродовж ночі. Додають Ммаон (32 95 розчин, 0.5 (610) мл), та РС перемішують при 80 "С впродовж 2 год. Її потім фільтрують через 0.45 мкм скляний мікроволоконний фільтр, промивають ЕН та водою. Фільтрат очищують або безпосередньо за допомогою препаративної ВЕРХ, або розводять 1 н. НСІ та екстрагують Зх за допомогою ЕОАСс.

Об'єднані органічні екстракти сушать (Ма50О»5) та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою препаративної ВЕРХ або за допомогою ФХ.

Сполуки Прикладів 1 - 745, перераховані у таблиці 8 нижче, отримують шляхом застосування однієї із згаданих вище методик А, В або С до піримідингалогенідних похідних

А.1.1. - А.1.67. у сполученні з комерційно доступними похідними боронової кислоти або з похідними боронової кислоти А.2.1. - А.2.97.

Таблиця 8

Приклади 1 - 745

Ів (хвил.| Дані МС т/2

І6-(4-Амінофеніл)-піримідин-4-іл|-(2-(7-фтор-2,4- 1 диметиліндол-1-іл)-етиліІ-амін 0.73 (С) 376.3 2 (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(2- 1.07 (С) 4143 метокситіазол-4-іл)-піримідин-4-іл|-амін " " (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(2-

З метокситіазол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін 0.95 (С) 14.3

І6-(4-Амінофеніл)-піримідин-4-ілІ-(2-(7-фтор-4-метокси-2- 4 метиліндол-1-іл)-етилі|-амін 0.67 (С) 392.3

ЩЕ 3-Хлор-5-(6-(2-(2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- оливою | за їй тіофен-2-карбонова кислота (71 1.13 (0) 413.2

З-Етил-5-16-(2-(2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- в тіофен-2-карбонова кислота (71) 1.11 (6) 407.3 (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(1 Н-індазол-б-іл)-

Ц піримідин-4-іл|-амін 0.83 (С) 401.3

І6-(1Н-Бензоїімідазол-5-іл)-піримідин-4-ілІ-(2-(4-метокси-2- в метиліндол-1-іл)-етил|-амін 0.56 (С) 399.3

І6-(2,3-Дигідро-1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-ілІ-(2-(6-фтор-2,4- 0.77 (С) 402.4 диметиліндол-1-іл)-етиліІ-амін І І (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(1 Н-індол-6-іл)- піримідин-4-іл|-амін 0.83 (С) 400.3 14 І6-(2,3-Дигідро-1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-(2-(7-фтор-2,4- 0.78 (С) 402.4 диметиліндол-1-іл)-етиліІ-амін І І

І6-(2,3-Дигідро-1Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-(2-(4-метокси-2- 12 метиліндол-1-іл)-етилі|-амін 0.68 (С) 400.4 (4-16-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- 13 іл)-2-метилфеніл)-метанол 0.68 (С) 403.4

З-Хлор-5-16-(2-(4-хлор-7-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 14 піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота 1.25 (6) 465.2 4-(6-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- 0.72 (А) 404.95 іл)у-бензойна кислота І І в (2-Хлор-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- оовг(с) | 4233 16 піримідин-4-іл"У-феніл)-метанол 0.82 (С) 423.3 (2-Фтор-4-(6-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 17 піримідин-4-ілу-феніл)-метанол 0.76 (С) 407.3

З-Хлор-5-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|- 18 піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота 0.88 (2) 445.0

З-Хлор-5-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|- 19 піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота 1.19 (6) 445.3 (2-Хлор-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-феніл)-метанол 0.97 (С) 425.3 (2-Фтор-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|- 21 піримідин-4-ілу-феніл)-метанол 0.90 (С) 409.4 (4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин- 22 4-іл)уу2-метилфеніл)-метанол 0.80 (С) 405.4 10

Таблиця 8 (продовження)

Таблиця 8 (продовження) 60 стнлоенюокяют в тіртадиня ями 0001 овО| мя метокси-2-метиліндол-1-іл) етилі амін і 86 доле піримідиня рами 03 ве рпіриідиня ан ОВ | ва ве офеннпримдина у анно О68) | тя

Таблиця 8 (продовження)

Ів (хвил.| Дані МС т/2 77 (6-14-(1 Н-Імідазол-4-іл)-феніл| -піримідин-4-іл)-(2-(4-метокси-2- 0.53 (С) 4254 метиліндол-1-іл)-етилі|-амін (2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-піразол-1- 78 ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін 0.85 (С) 425.4 (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4- 79. (12 Аоксадіазол-5-ілфеніл)-піримідин-4-ілі-амін 0.90(2) | 429.3 (2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/|-(6-(2-метил-1 Н- во бензоімідазол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін 0-64 (С) 447.3 (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(2-метил-1 Н-

В! бензоімідазол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін 0.59 (С) 431.4 (2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол- 1-іл)-етилі-(6-(1-метил-ТН-| 94 (с) 4473 індазол-б-іл)-піримідин-4-ілі-амін (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(1-метил-1 Н- 83 індазол-б-іл)-піримідин-4-іл|-амін 0.84 (С) 431.4 ва (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1 -ілу-етилі-(6-(4-ізотіазол-5- 0.80 (А) 44410 ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-тіазол-4- 85 ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін 0.98 (С) 444.3 рац-5-16-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил-аміно|- вв піримідин-4-ілу-3-метил-2,3-дигідроізоіндол-1-он 0.72 (0) 4284 5-16-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- 87 іл).2-метил-2,3-дигідроіїзоіндол-1-он 0.73 (С) 428.4 5-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 88 піримідин-4-іл)-1,3-дигідроіндол-2-он 0.67 (С) 432.4 (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(2-

Щ- метилбензооксазол-б-іл)-піримідин-4-іл|-амін 0.87 (С) 4324 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил-аміно|- в піримідин-4-іл)-2,3-дигідроізоіндол-1-он 0.73 (С) 4324 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 91 піримідин-4-іл)-1,3-дигідроіндол-2-он 0.67 (С) 432.3 до (2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1 -ілу-етил/І-І6-(1 Н- 0.82 (С) 434.3 індол-б-іл)-піримідин-4-іл|-амін 5-(6-(2-(6,7-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|- 0.77 (С) 434 З піримідин-4-ілі-1,З-дигідроіндол-2-он (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|)-(6-(4-ізоксазол-3- 94 ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін 0.79 (А) 428.24 5-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- 95 іл).2-метил-2,3-дигідроіїзоіндол-1-он 0.87 (С) 430.4 рац-5-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил-аміно|-

ЩЕ піримідин-4-ілу-3-метил-2,3-дигідроізоіндол-1-он 0.86 (С) 430.4 (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|/-(6-(4-оксазол-5- 97 ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін 0.96 (С) 428.4 (2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил)-(6-(4-тіазол-4-ілфеніл)- 0.85 (С) 442 З піримідин-4-іл|-амін (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил/|-16-(4-(4Н- в (1,2,4|триазол-3-іл)-фенілі-піримідин-4-іл)-амін 0.79(0) |) 428.4 (2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-І4-(4Н- 100112 аІгриазол-З-іл)-фенілі-піримідин-4-іл)-амін 0.67(0) |) 426.4 (4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил-аміно|- 1о1 піримідин-4-іліу-тіофен-2-іл)-метанол (2) 0.70 (С) 418.3 4-16-(2-(4,6-Дифтор-2,5-диметиліндол-1-іл)-етил-аміно|- 102 піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойна кислота 0.81 (5) 479.19

З-Етил-5-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|- 103 піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота (71) 1.20 (С) 439.3

Таблиця 8 (продовження)

Таблиця 8 (продовження)

Таблиця 8 (продовження)

Таблиця 8 (продовження)

Таблиця 8 (продовження)

Таблиця 8 (продовження)

Таблиця 8 (продовження)

Таблиця 8 (продовження) (РХ-МС) МАНІ зе КАВОВЕ ово етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота (71) 0.99 (С) піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота (71) етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етилбензойна кислота

Таблиця 8 (продовження)

Ів (хвил.| Дані МС т/2 2-Етил-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 320 етиламіно|-піримідин-4-іл)-2,3-дигідроізоіндол-1-он 0.85 (С) 460.4 (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-/6-(4-(2-

За метилтіазол-4-іл)-фенілІ|-піримідин-4-іл)-амін 0.97 (С) 4744 рац-5-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил-аміно|- 322 піримідин-4-ілу-3-пропіл-2,З-дигідроізоіндол-1-он 0.98 (С) 458.4 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил-аміно|- 323 піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-карбонова кислота 0.77 (С) 460.4 (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил/|-16-І(4-(5-метиламіно- зга ЗА піадіазол-2-іл)-фенілі-піримідин-4-іл)-амін о.74(А) | 474.20 оозаво ПЗ Ли ідробензофуранев іл) піримідининіліТЯ (и фтор ово | лем 325 метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-амін (2 0.80 (С) 419.4 2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 326 етиламіно|-піримідин-4-іл)у-бензойна кислота 0.91 (С) 465.4 327 4-46-(2-(4-Етил-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно| піримідин-4-ілу- 141 (с) 457 А 2-ізобутилбензойна кислота 2-Ізобутил-4-16-(2-(2,4,7-триметиліндол-1-іл)-етиламіно|- 328 піримідин-4-іл)-бензойна кислота 1.12 (6) 457.4 4-(6-(2-(2,4-Диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- 329 З-метилбутил)-бензойна кислота 1.18 (6) 457.4 4-16-(2-(7-Хлор-5-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил-аміно|- 330 піримідин-4-ілу-2-фтор-6-метилсульфаніл-бензойна кислота 1.15.(0) 503.3 2-Хлор-4-16-(2-(7-хлор-5-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)- 331 етиламіно|-піримідин-4-іл)"б-метилсульфаніл-бензойна 1.17 (С) 519.3 кислота 4-16-(2-(4,7-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин- 332 4-іл)-2-ізобутилбензойна кислота 1.09 (С) 465.4 4-16-(2-(5,7-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин- 333 4-іл)-2-ізобутилбензойна кислота 1.09 (С) 465.4 4-(6-(2-(7-Хлор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- 334 іл)у-2-пропілсульфанілбензойна кислота 1.20 (С) 495.3 2-Хлор-4-16-(2-(7-хлор-2,5-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|- 335 піримідин-4-ілі-б6-пропілбензойна кислота 1.23 (0) 497.3 4-(6-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- 336 ілу-2-ізобутилбензойна кислота 141 (9) 461.4 рац-2-втор-Бутил-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)- 337 етиламіно|-піримідин-4-іл)у-бензойна кислота 1.08 (С) 461.4 4-16-(2-(4-Етил-7-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етил-аміно|- 338 піримідин-4-ілу-2-пропілбензойна кислота 1.11 (6) 461.4 2-Хлор-4-16-(2-(7-хлор-4,5-дифтор-2-метиліндол-1-іл)- 339 |етиламіно|-піримідин-4-іл)у"б-метилсульфаніл-бензойна 1.17 (С) 523.2 кислота 4-16-(2-(7-Хлор-4-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етил-аміно|- 340 піримідин-4-ілу-2-фтор-6-пропілбензойна кислота 1.17 (0) 485.3 4-16-(2-(7-Хлор-5-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил-аміно|-

За піримідин-4-ілу-2-етилсульфанілбензойна кислота 1.16(С) 499.3 2-Хлор-4-16-(2-(7-хлор-4-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 342 піримідин-4-ілу-б-пропілбензойна кислота 1.20 (С) 501.3 2-Ізобутил-4-(6-(2-(6-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 343 піримідин-4-іл)-бензойна кислота 0.98 (С) 459.4 4-16-(2-(7-Хлор-5-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|- 44 піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота 1.09 (С) 483.3 2-Хлор-4-16-(2-(7-хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 345 етиламіно|-піримідин-4-ілу-б-етилбензойна кислота 1.05 (С) 499.3

Таблиця 8 (продовження)

Таблиця 8 (продовження)

Таблиця 8 (продовження)

Ів (хвил.| Дані МС т/2 рімс, 4-(6-(2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- 400 іл)у-2-пропоксибензойна кислота (71) 0.93 (С) 461.4 2-Хлор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 401 етиламіно|-піримідин-4-ілу-б-метоксибензойна кислота (71) 0.90 (С) 485.3 4-16-(2-(6-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 402 піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота (71) 0.97 (С) 481.3 2-Етокси-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 403 етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота (71) 0.91 (С) 465.4 4-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 404 піримідин-4-ілу-2-метокси-6-метил-бензойна кислота (71) 0.86 (С) 481.3 4-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил-аміно|- 405 піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота (71 0.99 (С) 481.3 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 406 піримідин-4-ілу-2-метокси-6-метил-бензойна кислота (71) 0.80 (С) 465.4 2-Етокси-6-фтор-4-(6-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 407 етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота (71) 0.88 (С) 465.4 5-16-(2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 408 піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота (71) 1.08 (С) 489.3 5-16-(2-(5-Хлор-7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 409 |етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова 1.10 (С) 505.3 кислота (71) 4-(6-(2-(7-Хлор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-

М ілу-2-ізопропілсульфанілбензойна кислота (71) 1.19 (6) 495.3 4-16-(2-(4,5-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-

Мі 4-ілу-2-ізобутилбензойна кислота (71) 1.07 (С) 465.4 412 г-Хлор-4-(6-І(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1 "іл)-етил-аміноЇ|- 141 (с) 4814 піримідин-4-ілу-б-пропілбензойна кислота (71) 2-Хлор-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|- 3 піримідин-4-ілу-б-пропілбензойна кислота (71) 1.14 (6) 481.4 2-Хлор-4-16-(2-(7-фтор-2,5-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-

М піримідин-4-ілу-б-пропілбензойна кислота (71) 1.15 (6) 481.4 2-Фтор-4-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|- 415 піримідин-4-ілу-б-пропілбензойна кислота (71 1.09 (С) 465.4 2-Фтор-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|- 416 піримідин-4-ілу-б-пропілбензойна кислота (71) 141 (9) 465.4 2-Фтор-4-16-(2-(7-фтор-2,5-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|- 7 піримідин-4-ілу-б-пропілбензойна кислота (71) 1.18 (6) 465.4 4-(6-(2-(4,6-Дихлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- 418 ілу-2-ізобутилбензойна кислота (71) 1.23 (6) 497.3 4-16-(2-(4-Хлор-6-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 419 піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойна кислота (71) 1.16(С) 481.4 5-16-(2-(6,7-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|- 420 |піримідин-4-ілу"З-трифторметилтіофен-2-карбонова кислота 1.31 (С) 497.3 1 4-(6-(2-(6-Хлор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- 421 ілу-2-ізобутилбензойна кислота (71) 0.80 (5) 4777 4-(6-(2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- 422 ілу-2-ізобутилбензойна кислота (71) 1.09 (С) 461.4 5-16-(2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-2- 423 | метилпіримідин-4-ілу-З3-трифторметилтіофен-2-карбонова 1.24 (С) 493.3 кислота (71) 4-16-(2-(4,7-Дихлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- 424 ілу-2-ізопропілсульфанілбензойна кислота (71) 1.24 (6) 515.3

Таблиця 8 (продовження) 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- я КИТИ я 447 піримідин-4-ілу-З-трифторметилтіофен-2-карбонова елет пи9Коявз - ПЕД неіян 448 |етиламіно|-піримідин-4-іл/-2-метилсульфаніл-бензойна 1.03 (С) 501.3 кислота (71) і і і

Таблиця 8 (продовження)

Таблиця 8 (продовження)

Таблиця 8 (продовження) о вв 509 |етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-фтор-6б-метил- 1.08 (С) 519.3 сульфанілбензойна кислота (71) 5-16-(2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-

Таблиця 8 (продовження)

5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно)|-2-

кислота (71)

5-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно)|-2-

кислота (71)

4-16-(2-(7-Хлор-5-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-

Таблиця 8 (продовження) 1-(2-Фтор-4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- кислота (71) і і

Таблиця 8 (продовження)

Ів (хвил.| Дані МС т/2 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|/|-16-(4-(2-метил- 9810 ноімідазол-4-іл)-фенілі-піримідин-4-іл)-амін (72) 0.58(0) | 457.4 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|/|-76-І(4-(З-метил- 9582 Зн-імідазол-4-іл)-фенілі-піримідин-4-іл)-амін (72) 0.5940) | 457.4 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|/|-76-І(4-(5-метил- 9583 Н-піразол-З-іл)-фенілі-піримідин-4-ілі-амін (72) 0.72(5) | 45711 (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил)-/6-(4-(З-метил- 984 Зн-імідазол-4-іл)-фенілі-піримідин-4-іл)-амін (72) 0.5940) | 457.4 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-/6-(4-(2- 585 метилоксазол-4-іл)-фенілі|-піримідин-4-іл)-амін (2) 0.75 (8) 458.16 (6-ІЗ3-Етокси-4-(ізобутиламінометил)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2- 586 7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-амін 0.73 (С) 206.5 4-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 587 піримідин-4-іл)-2-(2,2,2-трифторетил-аміно)-бензойна кислота 0.99 (С) 518.4 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 588 піримідин-4-іл)-2-(2,2,2-трифторетил-аміно)-бензойна кислота 1.00 (С) 518.4 (6-(3-Етокси-4-|(2-метоксиетиламіно)-метил|-феніл)-піримідин- 589 4-іл)-Т2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі|-амін 0.66 (С) 508.4 (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-піридин-2- 990 | лфеніл)-піримідин-4-ілІ-амін (72) 71 (4) рало 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 591 піримідин-4-іл)У-М-метил-2-трифтор-метилбензолсульфонамід 1.12 (6) 538.3 (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(5-метиламіно- 592 | ЗА піадіазол-2-іл)-фенілі-піримідин-4-іл)-амін (72) 0.74(А) | 47425 3-(4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 593 піримідин-4-ілу-феніл)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота (71) 0.71 (С) 487.4 5-(4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 594 піримідин-4-ілу-феніл)-2Н-піразол-3-карбонова кислота (71) 0.77 (С) 487.4 2-Циклопентилокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1- 595 іл)у-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-бензойна кислота 0.78 (5) 505.1 5-(4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 596 піримідин-4-ілу-феніл)-3-метилізоксазол-4-карбонова кислота 0.74 (5) 501.88 ве І6-(4-Циклобутиламінометил-3-етоксифеніл)-піримідин-4-іл|- ооо | воля 597 2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-амін 0.70 (С) 204.4 2-Дифторметокси-4-(6-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 598 етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота (2) 0.92 (С) 469.4 2-Хлор-б-етокси-4-(6-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 599 етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота (2) 0.90 (С) 481.3 2-Дифторметокси-4-(6-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол- 1-іл)- 1.05 (С) 471.3 етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота (2) " " 2-Дифторметокси-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)- бот етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота (2) 1.06 (С) 471.3 2-Етансульфоніламіно-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметил-індол-1- 602 іл)у-етиламіно|-піримідин-4-іл)-бензойна кислота (71) 0.76 (5) 512.2 4-16-(2-(2-Ціано-6-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етил-аміно|- 603 піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойна кислота (71) 0.78 (5) 488.18 4-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- боа піримідин-4-ілу-2-трифторметокси-бензойна кислота (71) 1.09 (С) 505.3 4-16-(2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 605 піримідин-4-ілу-2-трифторметокси-бензойна кислота (71) 1.17 (6) 521.3 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 141 (С) 5ОБ.З піримідин-4-ілу-2-трифторметокси-бензойна кислота (71) " " 2-Хлор-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 607 етиламіно|-піримідин-4-ілу-б-пропоксибензойна кислота (71) 1.б4 (С) 913.3

Таблиця 8 (продовження)

ВЖЕ; мене кн ін «НЯ НС етиламіно|-піримідин-4-іл)-б пропоксибензойна кислота (1)

Таблиця 8 (продовження)

Ів (хвил.| Дані МС т/2

Рис)

З-Етокси-5-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 635 |етиламіно|-2-трифторметилпіримідин-4-іл)у-тіофен-2- 0.98 (А) 539.03 карбонова кислота (71) 4-16-(2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 636 піримідин-4-ілу-2-трифторметокси-бензойна кислота (71) 1.15 (6) 523.3 4-16-(2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 637 піримідин-4-ілу-2-фтор-6-пропокси-бензойна кислота (71) 1.08 (С) 515.4 2-Хлор-4-16-(2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 538 етиламіно|-піримідин-4-ілу-б-пропоксибензойна кислота (71) 1.10 (0) 531.4 вва 16-І4-(2-Амінооксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(6,7- ов | тя 639 дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-амін (72 0.76 (С) 477.4 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(2- 640 трифторметил-1 Н-бензоімідазол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін (72) 0.72 (5) 484.82 (2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/|-(6-(4-(3- бат метил-ЗН-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін (2) 0.64 (С) 475.4 (2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/|-(6-(4-(2- б42 метил-1 Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін (72) 0.63 (С) 475.4 3-(5-(4-(6-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно |- баз піримідин-4-ілі-феніл)-оксазол-2-іл|-пропіонова кислота (71) 0.9 (С) 500.4 4-16-(2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- ба4 піримідин-4-іл)-2-(2,2,2-трифторетил-аміно)-бензойна кислота 1.б4 (С) 536.4 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-/6-(4-(5- 645 метиламіно-(1,3,4|гіадіазол-2-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін 0.72 (А) 490.26 2 3-(5-(4-(6-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно |- б46 піримідин-4-ілі-феніл)-оксазол-2-іл|-пропіонова кислота (71) 0.83 (С) 516.4 3-(5-(4-(6-(2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно |- 647 піримідин-4-ілу-феніл)-4-метилоксазол-2-іл|-пропіонова 0.91 (С) 514.4 кислота (71) 3-(5-(4-(6-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно |- 648 піримідин-4-ілу-феніл)-4-метилоксазол-2-іл|-пропіонова 0.92 (С) 514.4 кислота (71) 2-(4-Фторфенокси)-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- б49 етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота (71) 1.01 (С) 513.4 4-(6-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- 650 ілу-2-(4-фторфенокси)-бензойна кислота (71) 1.14 (6) 515.4 3-(5-(4-(6-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно |- 651 піримідин-4-ілу-феніл)-4-метилоксазол-2-іл|-пропіонова 0.85 (С) 530.4 кислота (71) 3-(5-(4-(6-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно |- 652 піримідин-4-ілу-феніл)-4-метилоксазол-2-іл|-пропіонова 0.86 (С) 530.4 кислота (71) 3-(5-(4-16-(2-(6,7-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|- 653 піримідин-4-ілу-феніл)-4-метилоксазол-2-іл|-пропіонова 0.96 (С) 532.4 кислота (71) 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 654 піримідин-4-ілу-2-(4-фторфенокси)-бензойна кислота (71) 1.07 (С) 531.4 3-(5-(4-16-(2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 655 етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-4-метил-оксазол-2-іл|- 0.90 (С) 548.4 пропіонова кислота (71) (2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|/-(6-ІЗ3- 656 етокси-5-фтор-4-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-ілу- 0.77 (А) 525.16 амін (1)

Таблиця 8 (продовження) во Порочвфторол диметиліндол ал етиамн соб | явля яв й ин шити | о9 | за вве етиловим ОО | я

Таблиця 8 (продовження)

Ів (хвил.| Дані МС т/2 (2-(7-Хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/|-16-(З-метокси-4- ба 1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін 0.93 (С) 491.3 (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4- 685142 а)оксадіазол-5-ілфеніл)-піримідин-4-ілІ-амін 0.70(А) | 429.28 (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(2- 586 метилбензооксазол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін 0.74 (8) 416.20 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(2- 587 метилбензооксазол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін 0.72 (8) 432.18 (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(2- 588 метилбензооксазол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін 0.71 (А) 43217 вва (2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(2- оолафю | авта 689 метилбензооксазол-5-іл)-піримідин-4-ілІ-амін 0.74 (А) 449.79 2-Хлор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 0.79 (А) 527.0 етиламіно|-піримідин-4-іл)-б-ізобутоксибензойна кислота (71) І І 2-Хлор-6-ізобутокси-4-16-(2-(4-метокси-2-метил-індол-1-іл)- 691 етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота (71) 0.76 (5) 509.0 2-Хлор-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 692 етиламіно|-піримідин-4-іл)-б-ізобутоксибензойна кислота (71) 0.79 (А) 527.0 2-Хлор-4-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|- 593 піримідин-4-ілу-6-ізобутоксибензойна кислота (71) 0.81 (5) 911.0 2-Хлор-4-16-(2-(6,7-дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно |- ба піримідин-4-ілу-6-ізобутоксибензойна кислота (71) 0.4 (5) 529.0 (6-пНАндол-в чіл) піримідин-а-ілі(2-2-метиліндол-ї іл)-етилі; 0.72 (А) 368.20 (2-(6,7-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етилі-(6-(1 Н-індол-5-іл)- 0.78 (А) 417.98 піримідин-4-іл|-амін " " (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(1 Н-індол-5-іл)- 697 піримідин-4-ілі-амін 0.76 (А) 400.28 (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(1 Н-індол-5-іл)- 698 піримідин-4-ілі-амін 0.77 (А) 400.25 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(1 Н-індол-Б- 0.73 (А) 416.24 ілу-піримідин-4-іл|-амін " "

Я (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиліІ-(6-(1Н-індол-5- облз(ю | вия 700 іл)-піримідин-4-ілІ-амін 0.73 (А) 416.19 (2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(1 Н-

ЩІ індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін 0.75 (А) 434.03 (2-(6,7-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етилі-(6-(1-метил-1 Н- 702 індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін 0.82 (5) 432.26 703 (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етилі-(6-(1-метил-1Н-індол- 0.80 (А) 41427 5-іл)-піримідин-4-іл|-амін 704 (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етилі-(6-(1-метил-1Н-індол- 0.80 (А) 414.29 5-іл)-піримідин-4-іл|-амін (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(1-метил-1 Н- 705 індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін 0.77 (8) 430.27 (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(1-метил-1 Н- 706 індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін 0.76 (5) 430.25 (2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(1- 707 метил-1Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін 0.80 (А) 448.24 3-(4-16-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил-аміно|- 708 піримідин-4-ілу-феніл)-3З-оксопропіонітрил 0.76 (А) 428.18 3-(4-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 709 піримідин-4-ілу-феніл)-3З-оксопропіонітрил 0.74 (8) 444.16 3-(4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 710 піримідин-4-ілу-феніл)-3З-оксопропіонітрил 0.73 (А) 444.18

Таблиця 8 (продовження)

Ів (хвил.| Дані МС т/2 3-(4-16-(2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-

Щі етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-З-оксопропіонітрил 0.76 (5) 462.15 (2-(2-Метиліндол-1-іл)-етил|-(6-І(4-(З-метилізоксазол-5-іл)- 712 фенілі|-піримідин-4-іл)-амін 0.76 (5) 410.25 (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-16-(4-(3- 713 метилізоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін 0.80 (5) 442.16 (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-16-(4-(3- 714 метилізоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін 0.81 (5) 442.19 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-/6-(4-(3- 715 метилізоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін 0.78 (5) 458.16 во (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/-/6-(4-(3- бле | ав 716 метилізоксазол-5-іл)-фенілІ-піримідин-4-ілі-амін 0.78 (в) 458.18 (2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(3- 77 метилізоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін 0.80 (А) 476.10 718 4-16-(2-(7-Хлор-5-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил-аміно|- 0.81 (А) 497.14 піримідин-4-ілу-2-пропоксибензойна кислота " " (2-(6,7-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил/|-76-(4-(4- 719 метилізоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін 0.82 (5) 460.14 2-Хлор-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил-аміно |- 720 піримідин-4-іл)-6-(2,2,2-трифторетокси)-бензойна кислота (71) 0.75 (8) 535.0 2-Хлор-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 721 етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-(2,2,2-трифтор-етокси)-бензойна | 0.77 (А) 553.0 кислота (71) 2-Хлор-4-16-(2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 722 етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-(2,2,2-трифтор-етокси)-бензойна | 0.82 (А) 571.0 кислота (71) 2-Хлор-4-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|- 723 піримідин-4-іл)-6-(2,2,2-трифторетокси)-бензойна кислота (71) 0.79 (5) 537.0 2-Хлор-4-16-(2-(6,7-дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно |- 1т2А піримідин-4-іл)-6-(2,2,2-трифторетокси)-бензойна кислота (71) 0.82 (5) 555.0 2-Хлор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 725 етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-(2,2,2-трифтор-етокси)-бензойна | 0.78 (А) 553.0 кислота (71) (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(З-піразол-1- 1726 лфеніл)-піримідин-4-ілІ-амін (72) 0.75(А) | 443.0 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-піридин-2- 721 |ілфеніл)-піримідин-4-ілІ-амін (72) 0.72(А) | 4540 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-ізохінолін- 7 - 728 ілпіримідин-4-іл)-амін (2) 0.66 (2) 428.0 (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(З-піразол-1- 729 | лфеніл)-піримідин-4-ілІ-амін (72) 0.79(А) | 428.0 (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-піридин-2- 730 глфеніл)-піримідин-4-ілІ-амін (72) 0.73(А) | 438.0 (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6б-ізохінолін- 7- ці ілпіримідин-4-іл)-амін (2) 0.67 (5) 412.0 (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6б-хінолін-6- 732 ілпіримідин-4-іл)-амін (2) 0.71 (5) 412.0 (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(б-хіноксалін-6- 733 ілпіримідин-4-іл)-амін (2) 0.74 (5) 413.30 (2-(6-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-16-(4-(4-

Т3А метилізоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін 0.80 (5) 442.22 (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-16-(4-(4- 735 метилізоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін 0.81 (5) 442.19

Таблиця 8 (продовження)

Ів (хвил.| Дані МС т/2 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-/6-(4-(4- 736 метилізоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін 0.78 (А) 458.20 (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-/6-(4-(4- 737 метилізоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін 0.78 (А) 45811 (2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/|-(6-(4-(4- 738 метилізоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-амін 0.80 (А) 476.13 739 (6-(ЗН-Бензотриазол-о-іл)-піримідин-4-ілІ-(2-(7-фтор-2,4- 0.68 (А) 402.05 диметиліндол-1-іл)-етиліІ-амін

І6-(2,3-Дигідробензо|1,4|діоксин-6б-іл)-піримідин-4-ілІ-(2-(7- 140 фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етилі|-амін 0.77 (8) 419.17 (2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-1,2,4)гриазол-1-| 78 (А) 42818 ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін (2-(6,7-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил/-(6-(4-ізоксазол-5- 142 ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін 0.79 (А) 446.08 743 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил)-(6-(4-ізоксазол- 0.74 (А) 44417 бБ-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін (2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-ізоксазол-

Шик бБ-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін 0.73 (5) 444.09 (2-(6,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|/-(6-(4- 1745 ізоксазол-5-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін 0.77 (8) 462.06

Приклад 746: 36-І3-Метокси-4-(1 Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(2-метиліндол-1- ілу-етил|-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.84., використовуючи 2-метокси-4-(6-(2-(2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)аміно)піримідин-4- іл/бензонітрил. РХ-МС А: ін-0.69 хвил.; МАНІ - 426.97. а) 2-Метокси-4-(6-(2-(2-метил-1Н-індол-1-іл)/етил)аміно)піримідин-4-іл)бензонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності із загальною методикою А, описаною вище, використовуючи структурний елемент /А.1.1. та 4-ціано-3- метоксифенілборонову кислоту. РХ-МС А: ін-0.97 хвил.; |МаНіІ. - 383.99.

Приклад 747: (|2-(4,7-Дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-І(З-метокси-4-(1 Н-тетразол-5-іл)- феніл|-піримідин-4-іл)у-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.84., використовуючи 4-(6-((2-(4,7-дифтор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)-етил)аміно)піримідин-4-іл)- 2-метоксибензонітрил. РХ-МС А: їн-0.73 хвил.; |МаеНІ| - 463.21. а) 4-(6-(2-(4,7-Дифтор-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-2- метоксибензонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності із загальною методикою А описаною вище, використовуючи структурний елемент А.1.10. та 4-ціано-3- метоксифенілборонову кислоту. РХ-МС А: ін-0.81 хвил.; (МаНіІ - 420.03.

Приклад 748: (|2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-І(З-метокси-4-(1 Н-тетразол-5-іл)- феніл|-піримідин-4-іл)у-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.2.84., використовуючи 4-(6-((2-(7-фтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-2- метоксибензонітрил. РХ-МС А: їн-0.74 хвил.; (МаНІ - 459.12. а) 4-(6-(2-(7-Фтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-2- метоксибензонітрил

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності із загальною методикою А, описаною вище, використовуючи структурний елемент /А.1.8. та 4-ціано-3- метоксифенілборонову кислоту. РХ-МС А: ін-0.82 хвил.; |МаНіІ - 416.04.

Приклад 749: (|2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/|-(6-(4-(б-метоксипіримідин-4-іл)- феніл|-піримідин-4-іл)у-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності із загальною методикою А, описаною вище, використовуючи /-М-(2-(б-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)-6-(4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)піримідин-4-амін та 4-хлор-6-

метоксипіримідин. РХ-МС Е: ї8-1.10 хвил.; (МАНІ - 484.88. а) М-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)-6-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності із загальною методикою А, описаною вище, використовуючи структурний елемент А.1.23. та складний пінаколовий ефір 1,4-фенілендиборонової кислоти. РХ-МС А: ін-0.83 хвил.; МАНІ - 503.22.

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 749, шляхом сполучення М-(2-(6-фтор-4- метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)-6-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл)піримідин-4-аміну та вибраного комерційно доступного гетероарилброміду, синтезують наступні приклади:

Таблиця 9

Приклади 750 - 763 посодня (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-піразин-2- 150 ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін 1.02 (Є) 454.89 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|і-(6-(4-тіазол-2- 51 ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін 1.19 (Е) 459.85 й 16-І4-(1,5-Диметил-1Н-імідазол-2-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2- оове(в ато 152 б-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-амін 0.69 (Є) 470.91 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил)-/6-(4-(2-метил- 153. |2н41,2 4|триазол-З-іл)-фенілі-піримідин-4-іл)-амін 07532) | 457.93 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-/6-(4-(4- 154 метоксипіримідин-2-іл)-феніл|-піримідин-4-ілу-амін 0.91 (В) 484.89 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-піримідин- 1755 2-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін 0.83 (В) 454.9 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-/6-(4-(6- 1756 метоксипіридазин-3-іл)-феніл|-піримідин-4-ілу-амін 0.85 (Є) 484.87 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-/6-(4-(5- 757 метоксипіримідин-2-іл)-феніл|-піримідин-4-ілу-амін 0.89 (В) 484.88 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-/6-(4-(4- 158 метилтіазол-2-іл)-фенілІ|-піримідин-4-іл)-амін 0.91 (В) 473.88 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-/6-(4-(4- 159 фторпіридин-2-іл)-фенілІ-піримідин-4-іл)-амін 0.89 (В) 471.86 16-(4-(4,5-Диметилтіазол-2-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(6- 160 фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилІ|-амін 0.96 (Є) 487.88 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-/6-(4-(6-

Т61 метоксипіразин-2-іл)-феніл|-піримідин-4-ілу-амін 0.89 (В) 484.88 (2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-/6-(4-(5- 1762 фторпіримідин-2-іл)-фенілІ|-піримідин-4-іл)-амін 0.89 (В) 472.87 6-(4-(6-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1- 763 |іл)етил)аміно)піримідин-4-ілуфеніл)-М, М-диметил-піримідин-4-4 0.75 (Е) 497.95 амін

Приклад 764: (2-(2-Метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-тіазол-2-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності із загальною методикою А, описаною вище, використовуючи М-(2-(2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)-6-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)піримідин-4-амін. РХ-МС А: їн-0.76 хвил.; МАНІ - 412.15. а) М-(2-(2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)-6-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуфеніл)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності із загальною методикою А, описаною вище, використовуючи структурний елемент А.1.1. та складний пінаколовий ефір 1,4- фенілендиборонової кислоти. РХ-МС А: ін-0.81 хвил.; (МН - 455.36.

Приклад 765: 2-Етокси-4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- іл)-М-метоксибензамід

До розчину 2-етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- бензойної кислоти (Приклад 326) (50 мг, 0.108 ммоль) у ДХМ (2 мл) додають гідрохлорид О-

метилгідроксиламіну (13.5 мг, 0.161 ммоль) та СІРЕА (0.0553 мл, 0.323 ммоль), та суміш охолоджують до 0 "С. Додають пропілфосфоновий ангідрид (50 95 розчин у ДХМ, 0.0705 мл, 0.118 ммоль) та розчину дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж ночі. Суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою препаративної ВЕРХ (іагде Х Вгідде ргер С 18, основна), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білого порошку. РХ-МС А: їн-0.70 хвил.; МАНІ - 493.92.

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 765, шляхом сполучення 2-етокси-4-16-(2-(7- фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойної кислоти (Приклад 326) або 2-етокси-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойної кислоти (Приклад 158) та вибраних комерційно доступних гідрохлоридів алкілгідроксиламінів, синтезують наступні приклади:

Таблиця 10

Приклади 766 - 771

Дані МС

Ів (хвил.)

Прикл. Сполука т/2 тен ЯЮ у

М-Бензилокси-2-етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол- 2,М-Диетокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-

М-Бензилокси-2-етокси-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметил-індол-1-іл)- 2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил-аміно|-

Приклад 772: 6-16-(2-(2-Метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1 2-дигідроїндазол-3-он

Розчин метил /2-фтор-4-(6-(2-(2-метил-1Н-індол-1-іл/уетил)аміно)піримідин-4-іл)убензоату (100 мг, 0.247 ммоль) у гідразингідраті (1.15 мл, 23.7 ммоль) нагрівають із зворотним холодильником впродовж 5 год., потім охолоджують до КТ, та концентрують. Сирий продукт очищують за допомогою преп. РХМС у основних умовах, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтого порошку (76 мг, 80 95). РХ-МС А: їн-0.61 хвил.; МАНІ». - 385.14. а) Метил 2-фтор-4-(6-(2-(2-метил-1Н-індол-1-іл)/етил)аміно)-піримідин-4-іл)бензоат

До розчину /2-фтор-4-(6-(2-(2-метил-1Н-індол-1-іл)уетил)аміно)піримідин-4-іл)бензойної кислоти (300 мг, 0.768 ммоль) у ДМФА (7.6 мл) додають К2СОз (191 мг, 1.38 ммоль) та йодметан (218 мг, 1.54 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж 30 хвилин. До РС додають воду та екстрагують за допомогою ЕСО (Зх). Органічні шари змішують та промивають водою (2х), потім сушать над М950О0:5 та концентрують досуха. Сирий продукт очищують за допомогою ФХ, елююючи сумішшю ДХМ/Меон (50:1), отримуючи продукт у вигляді жовтої твердої речовини (0.295 г, 95 905). РХ-МС А: їн-0.78 хвил.; |МАНІ - 405.15. р) 2-Фтор-4-(6-(2-(2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)у-бензойна кислота

Слідуючи загальній методиці А з використанням А.1.1. та З-фтор-4- метоксикарбонілфенілборонової кислоти, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: ін-0.68 хвил.; |МаНіІ. - 391.16.

Приклад 773: 6-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1,2- дигідроіндазол-3-он

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для Прикладу 772, використовуючи метил 2-фтор-4- (6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл/уетил)аміно)піримідин-4-іл)/бензоат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.63 хвил.;

ІМ-А-НІ-- - 433.01. а) Метил 2-фтор-4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)-етил)аміно)піримідин-4- іл)бензоат

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для Прикладу 772 а), використовуючи 2-фтор-4-(6- ((2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл/уетил)аміно)піримідин-4-іл)/бензойну кислоту,

зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.80 хвил.; (МАНІ - 453.05.

Бр) 2-Фтор-4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)-аміно)піримідин-4- іл)бензойна кислота

Слідуючи загальній методиці А з використанням А.1.25. та 3-фтор-4- метоксикарбонілфенілборонової кислоти, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.70 хвил.; МАНІ» - 439.03.

Приклад 774: 6-(6-(2-(2-Метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензо|ч4|ізоксазол-3-он

До розчину М-гідроксиацетаміду (83.1 мг, 1.11 ммоль) у ДМФА (1.3 мл) додають трет- бутилат калію (124 мг, 1.11 ммоль) та РС перемішують впродовж 30 хвилин та потім додають метил 2-фтор-4-(6-(2-(2-метил-1Н-індол-1-іл)/етил)аміно)-піримідин-4-іл)бензоат (Приклад 760 а) (179 мг, 0.443 ммоль) у ДМФА (0.5 мл). РС перемішують при 1002 впродовж ночі. РС охолоджують та розподіляють між ЕОАс (10 мл) та 1 н. розчином Маон (10 мл). Водн. шар промивають ЕОАСс, потім підкислюють 2 н. розчином НСЇІ (10 мл). Цільовий продукт збирають з водн. шару шляхом фільтрування у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (109 мг, 64 95). РХ-

МС А: їін-0.68 хвил.; |МАНІ|-- - 386.03.

Приклад 715: 4-16-(2-(2,7-Дихлор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксибензойна кислота (71)

До суспензії етил 4-(6-(2-(2,7-дихлор-4-метокси-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-2- етоксибензоату (80 мг, 0.151 ммоль) у суміші ЕЮН/Н2О (21, 1.2 мл) додають моногідрат ГіОН (31.7 мг, 0.756 ммоль), та суміш перемішують при 80 С впродовж 1 год. 30 хвил., потім охолоджують до КТ, фільтрують через 0.45 мкм та 0.22 мкм фільтри та очищують за допомогою преп. ВЕРХ у основних умовах, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді рожевого порошку (40 мг, 30 905). РХ-МС А: їн-0.77 хвил.; МАНІ - 500.86. а) Етил 4-(6-(2-(2,7-дихлор-4-метокси-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-2- етоксибензоат

Етил 4-(6-(2-(7-хлор-4-метокси-2-оксоіндолін-1-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-2- етоксибензоат (157 мг, 0.307 ммоль) розчиняють у РОСІ»з (1 мл) та перемішують при нагріванні із зворотним холодильником впродовж 1 год. РОС охолоджують до 0 "С та обережно гасять 32 95

Маон до досягнення основного рН, потім обережно додають додаткову воду. Водний шар екстрагують за допомогою ДХМ (х 3). Органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над М9Б5О»:, фільтрують. Додають МеОН та розчинник видаляють при зниженому тиску, отримуючи сиру зазначену у заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини, кількісно.

РХ-МС А: їн-0.86 хвил.; |МАНІ - 528.79. р) Етил 4-(6-(2-(7-хлор-4-метокси-2-оксоіндолін-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-2- етоксибензоат

Слідуючи загальній методиці А, сполучають 7-хлор-1-(2-(6б-хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)- 4-метоксиіндолін-2-он та етил 2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.78 хвил.; МАНІ - 511.05. с) 7-Хлор-1-(2-(6б-хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-4-метоксиіндолін-2-он

Слідуючи методиці, описаній для А.1.1., з використанням 1-(2-аміноетил)-7-хлор-4- метоксиіндолін-2-ону, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.81 хвил.; МАНІ - 352.97. а) 1-(2-Аміноетил)-7-хлор-4-метоксиіндолін-2-он

До суспензії 7-хлор-1-(2-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)етил)-4-метоксиіндолін-2,3-діону (2.694 г, 7 ммоль) у етанолі (60 мл) додають моногідрат гідразину (4.08 мл, 84 ммоль). РС перемішують при 110 "С у запаяній трубці впродовж ночі, потім охолоджують до КТ та розподіляють між ДХМ та 1М Маон. Органічний шар сушать над М950О5, фільтрують та концентрують у вакуумі, отримуючи сирий продукт. Його розтирають у ЕБО та відфільтровують. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини (1.156 г, 69 Об).

РХ-МС А: їн-0.52 хвил.; |МАНІ - 241.09. е) 7-Хлор-1-(2-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)етил)-4-метоксиіндолін-2,3-діон

До суспензії Ман (926 мг, 23.2 ммоль) у ДМФА (39 мл) при 0"С додають 7-хлор-4- метоксиіндолін-2,3-діон (2.45 г, 11.6 ммоль) у ДМФА (15 мл). РС дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж 30 хвилин. Потім суміш нагрівають до 60 "С та до неї краплями додають

М-(2-брометил)фталімід (4.65 г, 17.4 ммоль) у ДМФА (20 мл). РС потім перемішують при 60 "С впродовж ночі. Її охолоджують до 0 "С, гасять водою, осад відфільтровують, промивають ЕБО, та сушать, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (2.70 г, бо 61 95). РХ-МС А: їІн-0.83 хвил.; |МаАНІ. - 385.03.

І) 7-Хлор-4-метоксиіндолін-2,3-діон

У колбу завантажують концентровану Нг5ОХ4 (13.5 мл) та нагрівають до 60 "С. Порціями додають (Е)-М-(2-хлор-5-метоксифеніл)-2-(гідроксиіміно)дацетамід (573 мг, 2.51 ммоль). Суміш перемішують при 60 "С впродовж 20 хвилин, потім дають охолодитися до 0 "С та обережно додають воду. Осад відфільтровують, добре промивають водою, розчиняють у ацетоні та сушать за допомогою МаузО:. Органічну фазу фільтрують та розчинник видаляють при зниженому тиску, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді темно-помаранчевої твердої речовини (3.00 г, 79 95). РХМС А: їв-0.60 хвил., без іонізації. 49) (Е)-М-(2-Хлор-5-метоксифеніл)-2-(гідроксиіїміно)дацетамід

До розчину 2-хлор-5-метоксианіліну (8.00 г, 50.8 ммоль) у воді (72 мл) додають концентровану НСІ (35 95) (4.32 мл), потім розчин хлоральгідрату (8.43 г, 51 ммоль) у воді (176 мл) та потім сульфат натрію (24.6 г, 156 ммоль). Додають гідроксиламін (50 95 у воді, 7.68 мл, 254 ммоль), та суміш нагрівають із зворотним холодильником впродовж 1.5 год. РОС охолоджують до 0"С, РС фільтрують та отриманий осад промивають водою (х 3). Тверду речовину розчиняють у ацетоні та сушать за допомогою Мд5О». Органічну фазу фільтрують та розчинник видаляють при зниженому тиску, отримуючи темно-коричневу тверду речовину. Його розтирають у ЕСО, тверду речовину видаляють шляхом фільтрування, добре промивають ЕСО та відкидають. Фільтрат концентрують досуха. Отриману у результаті помаранчеву тверду речовину розтирають у ДХМ, тверду речовину відфільтровують, а фільтрат концентрують у вакуумі, знову розтирають у ДХМ та потім знову відфільтровують (х 3). Це забезпечує одержання чистого продукту у вигляді бежевої твердої речовини (4.08 г, 35 95). РХМС А: їв-0.73 хвил., (МАНІ--229.07.

Приклад 1716: 4-(6-(2-(2-Хлор-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксибензойна кислота (71)

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775, використовуючи етил 4-(6-((2-(2-хлор-7- фтор-4-метокси-1Н-індол-1-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-2-етоксибензоат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді рожевого порошку. РХ-МС А: їів-0.74 хвил.; МАНІ. - 484.89. а) Етил 4-(6-(2-(2-хлор-7-фтор-4-метокси-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-2- етоксибензоат

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 а), використовуючи етил 2-етокси-4-(6-((2-(7- фтор-4-метокси-2-оксоіндолін-1-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл/убензоат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.84 хвил.; |(МаеНІ - 512.97. р) Етил о //2-етокси-4-(6-((2-(7-фтор-4-метокси-2-оксоіндолін-1-іл)етил)-аміно)піримідин-4- іл)бензоат

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 Б), використовуючи 1-(2-((6б-хлорпіримідин-4- іл)аміно)етил)-7-фтор-4-метоксиіндолін-2-он, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС А: ін-0.75 хвил.; (МАНІ - 495.07. с) 1-(2-(6-Хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-7-фтор-4-метоксиіндолін-2-он

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 с), використовуючи 1-(2-аміноетил)-7-фтор- 4-метоксиіїндолін-2-он, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.76 хвил.; МАНІ - 336.96. а) 1-(2-Аміноетил)-7-фтор-4-метоксиіндолін-2-он

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 а), використовуючи /1-(2-(1,3- діоксоізоіндолін-2-іл)етил)-7-фтор-4-метоксиіндолін-2,3-діон, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.46 хвил.; (М-НІ - 225.18. е) 1-(2-(1,3-Діоксоізоіндолін-2-іл)етил)-7-фтор-4-метоксиіндолін-2,3-діон

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 є), використовуючи 7-фтор-4- метоксиіндолін-2,3-діон, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.80 хвил.; МАНІ» - 369.043.

І) 7-Фтор-4-метоксиіндолін-2,3-діон

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 Ю, використовуючи (Е)-М-(2-фтор-5- метоксифеніл)-2-(гідроксиіміно)дацетамід, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС А: ів-0.54 хвил.; без іонізації. 49) (Е)-М-(2-Фтор-5-метоксифеніл)-2-(гідроксиіміно)дацетамід

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 9), використовуючи 2-фтор-5-метоксианілін, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.65 хвил.; |(МАНІ|н- 213.06. (610) Приклад тт. 5-16-(2-(2-Хлор-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-

етокситіофен-2-карбонова кислота (71)

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775, використовуючи метил 5-(6-((2-(2-хлор-7- фтор-4-метокси-1Н-індол-1-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-карбоксилат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді бежевого порошку. РХ-МС А: їв-0.79 хвил.;

ІМ-А-НІ-- - 491.03. а) Метил 5-(6-(2-(2-хлор-7-фтор-4-метокси-1 Н-індол-1-іл)етил)-аміно)піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбоксилат

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 а), використовуючи метил 3-етокси-5-(6-((2- (7-фтор-4-метокси-2-оксоіндолін-1-іл/уетил)аміно)піримідин-4-іл)утіофен-2-карбоксилат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС А: їів-0.90 хвил.; (МАНІ. - 505.00.

Б) Метил 3-етокси-5-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-оксоіндолін-1-іл)-етил)аміно)піримідин-4- іл)утіофен-2-карбоксилат

Суспензію 1-(2-((б-хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-7-фтор-4-метоксиіїндолін-2-ону (Приклад 775 с)) (115 мг, 0.273 ммоль), метил 3-етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілутіофен-2-карбоксилату (А.2.66.) (298 мг, 0.82 ммоль), КзРОх (203 мг, 0.956 ммоль) та ДМФА (3.5 мл) дегазують шляхом барботування через неї Ме. Додають тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (31.9 мг, 0.0273 ммоль), та барботування М» продовжують впродовж 5 хвил. РС перемішують при 85 "С впродовж 1 год. 30 хвил., охолоджують до КТ та фільтрують через 0.45 мкм фільтр Ватмана та очищують за допомогою преп. ВЕРХ у основних умовах. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (40 мг, 30 95). РХ-МС А: їн-0.79 хвил.; МАНІ - 487.05.

Приклад 718: 4-16-(2-(2,4-Дихлор-7-фторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксибензойна кислота (71)

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775, використовуючи етил 4-(6-((2-(2,4-дихлор-7- фтор-1Н-індол-1-іл/етил)аміно)піримідин-4-іл)-2-етоксибензоат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді рожевого порошку. РХ-МС А: їн-0.78 хвил.; |МаНІ|- - 488.82. а) Етил 4-(6-(2-(2,4-дихлор-7-фтор-1Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-2- етоксибензоат

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 а), використовуючи етил 4-(6-((2-(4-хлор-7- фтор-2-оксоіндолін-1-іл)етил)іаміно)піримідин-4-іл)-2-етокси-бензоат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.87 хвил.; (МАНІ - 517.03. р) Етил 4-(6-(2-(4-хлор-7-фтор-2-оксоіндолін-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-2- етоксибензоат

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 Б), використовуючи 4-хлор-1-(2-((6- хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-7-фторіндолін-2-он, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС А: ін-0.78 хвил.; (МАНІ - 499.02. с) 4-Хлор-1-(2-(6б-хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-7-фторіндолін-2-он

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 с), використовуючи 1-(2-аміноетил)-4-хлор- 7-фторіндолін-2-он, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.80 хвил.; МАНІ - 341.02. а) 1-(2-Аміноетил)-4-хлор-7-фторіндолін-2-он

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 а), використовуючи 4-хлор-1-(2-(1,3- діоксоізоіндолін-2-іл)етил)-7-фторіндолін-2,3-діон, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді пурпурової твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.50 хвил.; МАНІ - 229.07. е) 4-Хлор-1-(2-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)етил)-7-фторіндолін-2,3-діон

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 є), використовуючи 4-хлор-7-фторіндолін- 2,3-діон, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевої твердої речовини.

РХ-МС А: їн-0.86 хвил.; |МАНІ - 373.05.

І) 4-Хлор-7-фторіндолін-2,З-діон

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 ХО, використовуючи (Е)-М-(5-хлор-2- фторфеніл)-2-(гідроксиіїміно)дацетамід, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС А: їів-0.63 хвил.; без іонізації. 49) (Е)-М-(5-Хлор-2-фторфеніл)-2-(гідроксиіїміно)ацетамід

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 9), використовуючи 5-хлор-2-фторанілін, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХ-МС А: ін-0.71 хвил.; без іонізації.

Приклад 1719: 4-(6-(2-(2-Хлор-7-фтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксибензойна кислота (610) Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775, використовуючи етил 4-(6-((2-(2-хлор-7-

фтор-4-метил-1 Н-індол-1-іл)уетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-етоксибензоат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білого порошку. РХ-МС А: ів-0.76 хвил.; (Ма-НІ- - 468.93. а) Етил 4-(6-(2-(2-хлор-7-фтор-4-метил-1Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-2- етоксибензоат

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 а), використовуючи етил 2-етокси-4-(6-((2-(7- фтор-4-метил-2-оксоіндолін-1-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл/убензоат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.86 хвил.; (МАНІ - 496.99. р) Етил 2-етокси-4-(6-(2-(7-фтор-4-метил-2-оксоіндолін-1-іл)етил)-аміно)піримідин-4- іл)бензоат

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 Б), використовуючи 1-(2-((6б-хлорпіримідин-4- іл)аміно)етил)-7-фтор-4-метиліндолін-2-он, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС А: ін-0.66 хвил.; МАНІ - 451.03. с) 1-(2-(6-Хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-7-фтор-4-метиліндолін-2-он

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 с), використовуючи 1-(2-аміноетил)-7-фтор- 4-метиліндолін-2-он, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.78 хвил.; МАНІ - 321.01. а) 1-(2-Аміноетил)-7-фтор-4-метиліндолін-2-он

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 а), використовуючи /1-(2-(1,3- діоксоізоіндолін-2-іл)етил)-7-фтор-4-метиліндолін-2,3-діон, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді блідо-коричневого масла. РХ-МС А: ін-0.48 хвил.; (МАНІ - 209.20. е) 1-(2-(1,3-Діоксоіїзоіндолін-2-іл)етил)-7-фтор-4-метиліндолін-2,3-діон

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 775 є), використовуючи 7-фтор-4-метиліндолін- 2,3-діон, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевої твердої речовини.

РХ-МС А: ївн-0.79 хвил.; |ІМ-АНІ-- - 353.82.

Приклад 1780: 4-16-(2-(4-Бром-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксибензойна кислота 2-(4-Бром-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін (70 мг, 0.274 ммоль) розчиняють у ЕЮН (2.5 мл) під М2 при КТ. Додають ТЕА (0.0572 мл, 0.411 ммоль), та потім етил 4-(б-хлорпіримідин-4- іл)у-2-етоксибензоат (84 мг, 0.274 ммоль). РС нагрівають при 110 "С впродовж ночі. Додають

Маон 10 95 (1.88 мл, 4.69 ммоль), та суміш перемішують при 100 "С впродовж 2 год., потім охолоджують до КТ, та очищують за допомогою преп. ВЕРХ у основних умовах, потім у кислотних умовах. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.74 хвил.; М-А-НІ-- - 495.24. а) Етил 4-(б-хлорпіримідин-4-іл)-2-етоксибензоат

До розчину етил 2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоату (200 мг, 0.625 ммоль), 4,6-дихлорпіримідину (144 мг, 0.937 ммоль), 2М К»СОз (0.935 мл, 1.87 ммоль) у діоксані (З мл) під аргоном додають тетракіс-«(трифенілфосфін)-паладій (37.2 мг, 0.0312 ммоль).

РС нагрівають при 120 "С впродовж 2 год., потім охолоджують до КТ, фільтрують через 0.45 нм фільтр Ватмана та очищують за допомогою ФХ, елююючи сумішами гептан/ЕФОАс, від 1:0 до 4:11. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (82 мг, 54 95). РХ-МС А: їін-0.93 хвил.; МАНІ. - 306.98.

Б) 2--4-Бром-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Слідуючи методиці, описаній для А.1.1.1., використовуючи 4-бром-2-метил-1Н-індол, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: ів-0.61 хвил.; (МаеНІ - 253.07.

Приклад 781: 5-16-(2-(4-Бром-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3з-етокситіофен- 2-карбонова кислота (71)

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 780, використовуючи метил 5-(б-хлорпіримідин- 4-іл)у-3-етокситіофен-2-карбоксилат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.81 хвил.; М-А-НІ-- - 503.23. а) Метил 5-(6б-хлорпіримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-карбоксилат

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 780 а), використовуючи (4-етокси-5- (метоксикарбоніл)тіофен-2-іл)боронову кислоту (А.2.66.), зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС А: ін-0.88 хвил.; МАНІ - 299.02.

Приклад 782: 6-(6-(2-(7-Хлор-5-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- іл)-1,2-дигідроіндазол-3-он

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 772, використовуючи метил 4-(6-((2-(7-хлор-5- фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-ілуетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-фторбензоат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.68 хвил.; (М--НІ.-. - 60 467.16.

а) Метил 4-(6-(2-(7-хлор-5-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)-етил)аміно)піримідин-4- іл)-2-фторбензоат

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 772 а), використовуючи 4-(6-((2-(7-хлор-5-фтор- 4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетил)іаміно)піримідин-4-іл)-2-фторбензойну кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС А: ів-0.86 хвил.; (МАНІ - 487.15.

Бр) 4-(6-(2-(7-Хлор-5-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)-аміно)піримідин-4-іл)-2- фторбензойна кислота

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 780 Б), використовуючи б-хлор-М-(2-(7-хлор-5- фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін (А.1.50.), зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.76 хвил.; (МАНІ - 473.15.

Приклад 783: 5-16-(2-(7-Хлор-5-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- іл)-1,2-дигідроіндазол-3-он

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 772, використовуючи метил 5-(6-((2-(7-хлор-5- фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-2-фторбензоат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.67 хвил.;

ІМ-А-НІ-- - 467.18. а) Метил 5-(6-(2-(7-хлор-5-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)-етил)аміно)піримідин-4- іл)-2-фторбензоат

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 772 а), використовуючи 5-(6-((2-(7-хлор-5-фтор- 4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетил)іаміно)піримідин-4-іл)-2-фторбензойну кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді жовтого масла. РХ-МС А: ін-0.82 хвил.; |Ме-НІ. - 487.13.

Бр) 5-(6-(2-(7-Хлор-5-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)-аміно)піримідин-4-іл)-2- фторбензойна кислота

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 780 Б), використовуючи б-хлор-М-(2-(7-хлор-5- фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-ілуетил)піримідин-4-амін (А.1.50.) та З3-етоксикарбоніл-4- фторфенілборонову кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді коричневого масла. РХ-МС А: їн-0.74 хвил.; (МАНІ - 473.15.

Приклад 784: 2-І4-(4-(6-(2-(7-Фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)- тіазол-2-іл|-ацетамід

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи б-хлор-М-(2-(7-фтор-2,4-диметил-1 Н-індол- 1-іл/етил)піримідин-4-амін (А.1.8.) та 2-(4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл)тіазол-2-іл)яуацетонітрил, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білого

З5 порошку. РХ-МС А: ів-0.68 хвил.; |М-АНІ|- - 500.88. а) 2-(4-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)тіазол-2-іл)ацетонітрил

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 772 а), використовуючи /2-(4-(4- бромфеніл)тіазол-2-іл)яуацетонітрил, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді бежевого порошку. РХ-МС А: їн-0.94 хвил.; |М-АНІ-- - 327.03.

Приклад 785: 2-І4-(4-16--2-(4-Метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)- тіазол-2-іл|-ацетамід

Слідуючи синтезу, описаному для Прикладу 784, використовуючи б-хлор-М-(2-(4-метокси-2- метил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін (А.1.18.), зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білого порошку. РХ-МС А: їів-0.66 хвил.; М-А-НІ-- - 498.88.

Приклад 786: 2-І(4-(4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- феніл)-тіазол-2-іл|-ацетамід

Слідуючи синтезу, описаному для Прикладу 784, використовуючи б-хлор-М-(2-(7-фтор-4- метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл/етил)піримідин-4-амін (А.1.25.), зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білого порошку. РХ-МС А: їн-0.68 хвил.; (МАНІ - 516.89.

Приклад 187: 4-16-(2-(5,6-Дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксибензойна кислота

Розчин 4-(6-(2-(7-хлор-5,6-дифтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-2- етоксибензойної кислоти (62 мг, 0.12 ммоль) у Меон (5 мл) продувають М2, потім додають паладій на активованому вугіллі (10 95 Ра; 62 мг). Отриману у результаті чорну суспензію поміщають у атмосферу водню (1 атм) та енергійно перемішують при 40 "С впродовж ночі.

Гетерогенну РС фільтрують через набивку целіту, елююючи за допомогою Меон. фільтрат концентрують досуха при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою преп. ВЕРХ (основні умови), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. РХ-

МС А: їв-0.75 хвил.; МАНІ - 467.17. (610) а) 4-(6-(2-(7-Хлор-5,6-дифтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-2-

етоксибензойна кислота

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи б-хлор-М-(2-(7-хлор-5,6-дифтор-2,4- диметил-1Н-індол-1-іл)/етил)піримідин-4-амін та 4-бороно-2-етоксибензойну кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білого порошку. РХ-МС А: їін-0.80 хвил.; (МАНІ - 501.10. р) 6-Хлор-М-(2-(7-хлор-5,6-дифтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етил)-піримідин-4-амін

Слідуючи методиці, описаній для А.1.1., використовуючи 2-(7-хлор-5,6-дифтор-2,4-диметил- 1Н-індол-1-іл)етан-1-амін, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.99 хвил.; МАНІ - 371.04. с) 2-(7-Хлор-5,6-дифтор-2,4-диметил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Слідуючи методиці, описаній для А.1.1.1., використовуючи 7-хлор-5,6-дифтор-2,4-диметил- 1Н-індол, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді коричневого масла. РХ-МС А: їн-0.66 хвил.; МАНІ - 259.10. а) 7-Хлор-5,6-дифтор-2,4-диметил-1 Н-індол

Слідуючи методиці, описаній для А.1.42.2., використовуючи 2-хлор-3,4-дифтор-5-метил-1- нітробензол, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді коричневої твердої речовини.

РХ-МС А: їн-0.94 хвил.; |МАНІ - 216.18. е) 2-Хлор-3,4-дифтор-5-метил-1-нітробензол

До розчину 2,3-дифтор-4-метил-б-нітрофенолу (2.00 г, 10.60 ммоль) у безводному ДМФА (24 мл) при -30/40 "С краплями додають оксалілхлорид (1.81 мл, 21.20 ммоль). Отриману у результаті білу гетерогенну суміш нагрівають із зворотним холодильником (80 "С) впродовж 4 год. 30 хвил., потім охолоджують до КТ. Послідовно додають лід та воду (60 мл), та суміш екстрагують за допомогою ЕгО (Зх). Об'єднані органічні шари промивають водою/сольосвим розчином, сушать над Ма5О:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Сиру речовину очищують за допомогою ФХ, елююючи сумішшю гептан/дхМ 80/20. Це забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтого масла (727 мг, 30 95). РХ-МС

А: ів-0.89 хвил.; без іонізації. е) 2,3-Дифтор-4-метил-6-нітрофенол

До розчину 2,3-дифтор-4-метилфенолу (3.95 г, 26.60 ммоль) у оцтовій кислоті (40 мл) при

ОС краплями додають 6595 азотну кислоту (3.60 мл, 79.80 ммоль). Після 5 хвил. перемішування при 0 "С, помаранчеву гомогенну суміш нагрівають до КТ та додатково перемішують впродовж 45 хвил. До РС додають воду (80 мл), та суміш охолоджують до 0 "с.

Жовтий осад фільтрують та сушать у ВВ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (4.57 г, 91 95). РХ-МС А: ін-0.81 хвил.; без іонізації.

Приклад 788: 4-16-(2-(7-Хлор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-((Е)-2- фторвінілсульфаніл)-бензойна кислота

Слідуючи загальній методиці С, використовуючи б-хлор-М-(2-(7-хлор-2,4-диметил-1 Н-індол- 1-іл)уетил)піримідин-4-амін (А.1.6.) та метил 2-(2,2-дифторетил)тіо)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)бензоат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС А: ів-0.80 хвил.; |М-АНІ-- - 497.15. а) Метил 2-((2,2-дифторетил)/тіо)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат

Слідуючи методу, описаному для А.2.3.. використовуючи метил 4-бром-2-(2,2- дифторетил)тіо)бензоат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді коричневого масла. РХ-МС А: їн-0.98 хвил.; МАНІ - 359.17.

Б) Метил 4-бром-2-(2,2-дифторетил)тіо)бензоат

Слідуючи методу, описаному для /А.2.73.1., використовуючи 4-бром-2-((2,2- дифторетил)тіо)бензойну кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.91 хвил.; без іонізації. с) 4-Бром-2-(2,2-дифторетил)тіо)бензойна кислота

Слідуючи методу, описаному для А.2.73.2., використовуючи 4-бром-2-сульфанілбензойну кислоту та 1,1-дифтор-2-йодетан, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді блідо- жовтої твердої речовини. РХ-МС А: ін-0.80 хвил.; без іонізації.

Приклад 789: 5-16-(2-(2-Метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-(1Н-тетразол-5-іл)- фенол

У МХ пробірку завантажують 2-метокси-4-(6-((2-(2-метил-1Н-індол-1-іл)/етил)аміно)піримідин- 4-іл)бензонітрил (460 мг, 1.2 ммоль), азид натрію (102 мг, 1.56 ммоль), форміат амонію (113 мг, 1.8 ммоль), та ДМФА (12 мл). РОС опромінюють при 130 "С впродовж 1 год., потім при 1507 впродовж 5 год. Суміш фільтрують на 0.45 мкм фільтрі, промивають МесмМ та очищують за допомогою преп. ВЕРХ, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої бО речовини. РХ-МС А: їв-0.69 хвил.; М.-А-НІ- - 426.97.

а) 2-Метокси-4-(6-(2-(2-метил-1Н-індол-1-іл)/етил)аміно)піримідин-4-іл)бензонітрил

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи б-хлор-М-(2-(2-метил-1Н-індол-1- іл)етил)піримідин-4-амін (А.1.1.) та 4-ціано-3-метоксифенілборонову кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.77 хвил.;

ІМ--НІ-- - 383.99.

Приклад 790: Складний етиловий ефір З-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1- іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти

До розчину 3-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- тіофен-2-карбонової кислоти (71) (Приклад 258) (90 мг, 0.191 ммоль) у ДМФА (4 мл) додають

К»СОз (58.1 мг, 0.421 ммоль) та потім йодетан (0.0308 мл, 0.383 ммоль). Суміш перемішують при кімнатної темп. впродовж 1 год. Суміш фільтрують через 0.45 мкм фільтр та очищують за допомогою преп. ВЕРХ у кислотних умовах, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: івн-0.90 хвил.; (М--НІ-- - 499.08.

Приклад 791: 1-(4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- феніл)-циклопентанкарбонова кислота (71)

До розчину /-1-(4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4- іл)феніл)циклопентан-1-карбонітрилу (37 мг, 0.076 ммоль) у ЕН (1 мл) та воді (1 мл) додають гідроксид натрію (16 мг, 0.38 ммоль), та суміш перемішують при нагріванні із зворотним холодильником впродовж 2.5 днів. Суміш фільтрують через 0.45 мкм фільтр, промивають

ДМФА/водою. Продукт очищують за допомогою преп. ВЕРХ у основних умовах, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.76 хвил.; (М--НІ- - 488.97. а) 1-(4-(6-((2-(7-Фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4- іл)феніл)циклопентан-1-карбонітрил

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи структурний елемент А.1.25. та 1-(4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)уциклопентан-1-карбонітрил, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.80 хвил.; МАНІ - 470.00.

Б) 1-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-циклопентан-1-карбонітрил

Слідуючи методиці, описаній для А.2.3., використовуючи 1-(4- бромфеніл)циклопентанкарбонітрил, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: їв-1.00 хвил.; (МА-МесСМеНІ|- - 339.06.

Приклад 792: (|2-(2-Метиліндол-1-іл)-етил|-16-(5-(1 Н-тетразол-5-іл)-тіофен-2-іл|-піримідин-4- іл)-амін

Розчин 5-(6-(2-(2-метил-1Н-індол-1-іл)/етил)аміно)піримідин-4-ілутіофен-2-карбонітрилу (125 мг, 0.316 ммоль) у сухому ДМФА (5 мл) обробляють МаМз (103 мг, 1.58 ммоль) та 2пВг» (143 мг, 0.633 ммоль), та суміш нагрівають при 150"С впродовж З годин. Суміш охолоджують, фільтрують через 0.45 мкм та 0.22 мкм фільтри та добре промивають ДМФА/водою. Продукт очищують за допомогою преп. ВЕРХ у основних умовах, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.73 хвил.; (М.--НІ|-- - 403.01. а) 5-(6-(2-(2-Метил-1Н-індол-1-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)утіофен-2-карбонітрил

У МХ пробірку завантажують А.1.1. (100 мг, 0.349 ммоль), 5-ціанотіофен-2-боронову кислоту (107 мг, 0.697 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропілбіфеніл (16.6 мг, 0.0349 ммоль), ацетат паладію(І!) (6.26 мг, 0.0279 ммоль), фторид калію (102 мг, 1.74 ммоль) та диметиловий ефір етиленгліколю (1.5 мл). РС три рази продувають азотом/забезпечують вакуум та піддають МХ опроміненню при 120 "С впродовж 1 години. Суміш фільтрують через 0.45 мкм та 0.22 мкм фільтри та добре промивають ДМФА/водою. Продукт очищують за допомогою преп. ВЕРХ у основних умовах, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (23 мг, 18 95). РХ-МС А: їн-0.90 хвил.; (МАНІ - 360.00.

Приклад 793: І2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|/|-(6-(5-(1 Н-тетразол-5-іл)-тіофен- 2-іл|-піримідин-4-іл)-амін

Слідуючи методу, описаному для Прикладу 792, використовуючи 5-(6-((2-(7-фтор-4-метокси- 2-метил-1Н-індол-1-іл)/етил)аміно)піримідин-4-ілутіофен-2-карбонітрил, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС А: ів-0.74 хвил.; МАНІ - 55: 451.01. а) 5-(6-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)тіофен-2- карбонітрил

Слідуючи методу, описаному для Прикладу 792 а), використовуючи структурний елемент

А.1.25., зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС А: бо //їн-0.92 хвил.; МАНІ - 408.04.

Приклад 194: рац-2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-пропіламіно|- піримідин-4-ілу-бензойна кислота (71)

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи рац-б-хлор-М-(2-(7-фтор-4-метокси-2- метил-1Н-індол-1-іл)/пропіл)/піримідин-4-амін та 4-бороно-2-етокси-бензойну кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.71 хвил.; (М.--НІ- - 479.17. а) рац-6-Хлор-М-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)-пропіл)піримідин-4-амін

Слідуючи методу, описаному для Прикладу А.1.1., використовуючи рац-2-(7-фтор-4- метокси-2-метил-1 Н-індол-1-ілупропан-і-амін, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевого масла. РХ-МС А: їін-0.89 хвил.; |МАНІ» - 349.08. р) рац-2-(7-Фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)пропан-1-амін

До розчину рац-трет-бутил (2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)/пропіл)укарбамату (1.00 г, 2.97 ммоль) у ДХМ (20 мл) краплями додають ТФОК (2.41 мл, 31.2 ммоль) та РОС перемішують впродовж 1 год. при КТ. Її потім охолоджують до 0 С, та гасять шляхом додавання краплями 10 96 Маон (15 мл, 37.5 ммоль) та екстрагують два рази за допомогою

ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушать (Ма5О4) та концентрують при зниженому тиску, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.58 хвил.; МАНІ - 237.16. с) рац-Трет-бутил (2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл/упропіл)укарбамат

До суспензії Ман (60 95 у маслі, 161 мг, 4.02 ммоль) у ДМФА (5 мл) при 0 "С краплями додають розчин структурного елемента А.1.25. (600 мг, 3.35 ммоль) у ДМФА (5 мл). РС потім перемішують при КТ впродовж 15 хвил. та краплями додають розчин рац-М-рос-2-бром-1- пропанаміну (837 мг, 3.52 ммоль) у ДМФА (5 мл). РС нагрівають до 85 "С впродовж ночі, потім охолоджують до КТ та розподіляють між НгО (30 мл) та ДХМ. Водний шар повторно екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушать над Мо5О4 та концентрують при зниженому тиску, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.93 хвил.; МАНІ - 337.14.

Приклад 795: рац-4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-пропіл-аміно|-піримідин-4-ілу- 2-ізобутилбензойна кислота (71)

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи рац-б-хлор-М-(2-(7-фтор-4-метокси-2- метил-1Н-індол-1-іл)/пропіл)піримідин-4-амін (Приклад 794 а) та 2-(2-метилпропіл)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілу-бензойну кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: їів-0.77 хвил.; МАНІ - 491.16.

Приклад 196: рац-3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-пропіламіно|- піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота (71)

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи рац-б-хлор-М-(2-(7-фтор-4-метокси-2- метил-1 Н-індол-1-іл)упропіл)/піримідин-4-амін (Приклад 794 а) та структурний елемент А.2.66., зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: ів-0.75 хвил.; МАНІ - 485.11.

Приклад 797: рац-3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-1-метилетиламіно|- піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота (71)

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи рац-б-хлор-М-(1-(7-фтор-4-метокси-2- метил-1Н-індол-1-іл)упропан-2-іл)/піримідин-4-амін та структурний елемент А.2.66., зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.77 хвил.; (М-АНІ.- - 485.11. а) рац-6-Хлор-М-(1-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)пропіл)-піримідин-4-амін

Слідуючи методу, описаному для Прикладу А.1.1., використовуючи рац-1-(7-фтор-4- метокси-2-метил-1 Н-індол-1-ілупропан-і-амін, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС А: їін-0.89 хвил.; |МАНІ- - 349.13. р) рац-1-(7-Фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)пропан-1-амін

Слідуючи методу, описаному для Прикладу 794 Б), використовуючи рац-трет-бутил (1-(7- фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл/упропан-2-ілукарбамат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевого масла. РХ-МС А: їін-0.59 хвил.; |МаАНІ - 237.25. с) рац-Трет-бутил (1-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)у-пропан-2-іл/укарбамат

Слідуючи методу, описаному для Прикладу 794 с), використовуючи рац-М-(1-бромпропан-2- іл)укарбамат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевого масла. РХ-МС

А: їін-0.94 хвил.; МАНІ - 337.17.

Приклад 798: 4-(4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- феніл)-тіазол-2-ол (610) Слідуючи загальній методиці А, використовуючи структурний елемент А.1.25. та 4-(4-

(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)тіазол-2-ол, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС А: їів-0.73 хвил.; МАНІ - 476.13. а) 4-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)тіазол-2-ол

Слідуючи методу, описаному для Прикладу А.2.3., використовуючи 4-(4-бромфеніл)-2- гідрокситіазол, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-

МС А: їін-0.86 хвил.; (М-МесСМаеНІ. - 345.04.

Приклад 799: 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- гідрокситіофен-2-карбонова кислота (72)

Слідуючи загальній методиці В, використовуючи структурний елемент А.1.25. та метил 3- гідрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілутіофен-2-карбоксилат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді охристого порошку. РХ-МС А: їв-0.75 хвил.; МАНІ - 443.10. а) Метил 3-гідрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-тіофен-2-карбоксилат

Слідуючи методу, описаному для Прикладу А.2.66., використовуючи метил 3- гідрокситіофен-2-карбоксилат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС А: ін-0.56 хвил.; без іонізації.

Приклад 800: 5-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- гідрокситіофен-2-карбонова кислота (72)

Слідуючи загальній методиці В, використовуючи структурний елемент А.1.23. та метил 3- гідрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілутіофен-2-карбоксилат (Приклад 799 а), зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді бежевого порошку. РХ-МС А: їв-0.75 хвил.;

ІМ-А-НІ-- - 443.11.

Приклад 801: 5-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- тіофен-3-ол (71)

Слідуючи загальній методиці В, використовуючи структурний елемент А.1.23. та метил 3- гідрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілутіофен-2-карбоксилат (Приклад 799 а), зазначену у заголовку сполуку отримують після декарбоксилювання після основної преп-ВЕРХ.

РХ-МС С: і8-0.83 хвил.; (М-МесСМІ-- - 443.05.

Приклад 802: 5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- ізопропокситіофен-2-карбонова кислота

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи структурні елементи А.1.68. та А.2.89., зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді світло-коричневої твердої речовини. РХ-МС

С: їн-0.82 хвил.; МАНІ. - 496.12.

Приклад 803: 1-(2-16-(З3-Етокси-4-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-7- фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи структурні елементи А.1.68. та А.2.84., зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС С: їів-0.75 хвил.; МАНІ - 500.10.

Приклад 804: 5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-карбонова кислота

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи структурні елементи А.1.68. та А.2.68., зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХ-МС С:

Ін-0.89 хвил.; |М-АНІ-- - 505.84.

Приклад 805: 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонова кислота

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи структурні елементи А.1.68. та А.2.66., зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС С: їів-0.78 хвил.; МАНІ - 481.90.

Приклад 806: 5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- фтортіофен-2-карбонова кислота

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи структурні елементи А.1.68. та А.2.01., зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС С: їів-0.83 хвил.; МАНІ - 456.01.

Приклад 807: 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксибензойна кислота

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи структурний елемент А.1.68. та 2-етокси-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/бензойну кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС С: ів-0.72 хвил.; (М-АНІ-- - 476.17.

Приклад 808: (4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- (610) етоксифенокси)-оцтова кислота

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи структурні елементи А.1.68. та А.2.99., зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС С: їв-0.71 хвил.; МАНІ - 506.08.

Приклад 809: М-(5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбоніл)-метансульфонамід

До розчину 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти (210 мг, 0.436 ммоль) у МесМ (6 мл) додають гідрохлорид

М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду (127 мг, 0.654 ммоль), 4-(диметиламіно)піридин (113 мг, 0.916 ммоль) та на завершення метансульфонамід (131 мг, 1.31 ммоль). Отриману у результаті суміш перемішують при КТ впродовж З год. Додають мурашину кислоту (0.5 мл), та отриманий у результаті осад відфільтровують, промивають холодним МесСмМ, та сушать у високому вакуумі. Фільтрат очищують за допомогою преп. ВЕРХ (кислотні умови). Партії об'єднують, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0.14 г, 57 96). РХ-МСО С: ї8-0.90 хвил.; М-А-НІ-- - 558.98.

Приклад 810: (2-Етокси-4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- іл)ууфенокси)-оцтова кислота

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи структурні елементи А.1.25. та А.2.99., зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС С: їв-0.70 хвил.; МАНІ - 495.11.

Приклад 811: (2-Етокси-4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- іл)уфеніламіно)-оцтова кислота

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи структурні елементи А.1.25. та А.2.98., зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС С: їв-0.72 хвил.; МАНІ - 494.18.

Приклад 812: 2-Етокси-4-16-(2-(4-фтор-2,7-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- бензойна кислота

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи структурний елемент А.1.6. та 2-етокси-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/бензойну кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХ-МС С: ї8-0.74 хвил.; МАНІ - 449.19.

Приклад 813: 5-16-(2-(2-Ціано-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонова кислота

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи структурні елементи А.1.69. та А.2.66., зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС С: їв-0.76 хвил.; МАНІ - 464.04.

Приклад 814: М-(5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбоніл)-бензолсульфонамід

Слідуючи методу, описаному для Прикладу 809, використовуючи бензолсульфонамід, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС С: їів-0.98 хвил.; (МАНІ - 621.16.

Приклад 815: (5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбоніл)-амід пропан-2-сульфонової кислоти

Слідуючи методу, описаному для Прикладу 809, використовуючи пропан-2-сульфонамід, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС С: їів-0.95 хвил.; МАНІ - 587.13.

Приклад 816: (5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбоніл)-амід циклопропансульфонової кислоти

Слідуючи методу, описаному для Прикладу 809, використовуючи циклопропансульфонамід, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС С: їів-0.93 хвил.; МАНІ - 585.10.

Приклад 817: (5-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбоніл)-амід етансульфонової кислоти

Слідуючи методу, описаному для Прикладу 809, використовуючи етансульфонамід, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС С: їів-0.93 хвил.; МАНІ - 573.11

Сполуки Прикладів 818 - 1021, перераховані у таблиці 11 нижче, отримують шляхом застосування однієї із згаданих вище методик А, В або С до піримідингалогенідних похідних

А.1.1. - А.1.82. у сполученні з комерційно доступними похідними боронової кислоти або з похідними боронової кислоти А.2.1. - А.2.157.

Таблиця 11

Приклади 818 - 1021

Дані МС

Ів (хвил.

Прикл. Сполука Й т/2 7-Фтор-1-(2-16-І(4-(1 Н-імідазол-4-іл)-3-метоксифеніл|-піримідин-4- 818 іламіно)-етил)-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил 0.62 (2) 484.06

Щщ- 7-Фтор-4-метокси-1-(2-(6-(4-(5-метил-1Н-імідазол-4-іл)-фенілі|- ові(я) | ав 819 піримідин-4-іламіно)етил)-1 Н-індол-2-карбонітрил 0.61 (4) 468.03 1-(2-16-І(З3-Етокси-4-((5-оксо-4,5-дигідро-(1,2,оксадіазол-З-іл)- 820 феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-2- | 0.78 (А) 516.03 карбонітрил 1-(2-16-(4-(-2,5-Диметил-1 Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-

Ват іламіно)-етил)-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил 0.62 (2) 481.82 1-(2-(6-(3-Етил-4-гідроксифеніл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-7- 822 фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил 0.75 (2) 4321 1-(2-16-І4-11,5-Диметил-1 Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4- 823 іламіно)-етил)-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил 0.62 (2) 481.89 1-(2-16-І4-11,2-Диметил-1Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4- 824 іламіно)-етил)-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил 0.62 (2) 481.83 7-Фтор-1-(2-16-І4-((5-оксо-4,5-дигідро-(1,2,4|оксадіазол-3-іл)- 825 феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4-метокси-1 Н-індол-2- 0.73 (А) 471.99 карбонітрил 7-Фтор-1-(2-16-(5-(З-гідроксиоксетан-3-іл)-4-метокситіофен-2-іл|- 826 піримідин-4-іламіно)-етил)-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил 0.73 (2) 496.34 1-(2-16-(4-(2-Циклопропіл-1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-феніл|- 827 піримідин-4-іламіно)-етил)-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-2- 0.64 (А) 507.99 карбонітрил (4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етил-аміно|- 828 піримідин-4-ілу-2-трифторметоксифенокси)-оцтова кислота 0.77 (5) 545.95 7-Фтор-1-(2-16-І(4-(ЗН-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)- 829 етил)-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил 0.60 (2) 454 3-(2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 830 етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-(1,2,оксадіазол-5(4Н)-он 0.76 (А) 504.98 7-Фтор-1-(2-16-І(4-(3-оксо-2,3-дигідро-|1,2,4|-оксадіазол-5-іл)- 831 феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4-метокси-1 Н-індол-2- 0.72 (А) 472.06 карбонітрил 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 832 піримідин-4-іл)-3-(2,2,2-трифторетокси)-тіофен-2-карбонова 0.84 (А) 525.09 кислота (4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етил-аміно|- 833 піримідин-4-іліу-2-пропоксифеніл)-оцтова кислота 0.76 (2) зал (4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|- 834 піримідин-4-ілу-2-етилфенокси)-оцтова кислота 0.74 (2) 490.06 3-(2-Етокси-4-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|- 835 піримідин-4-іл)-феніл)-/1,2,оксадіазол-5(4Н)-он 0.78(А) ) 489.05

Щ- 2-Бутокси-б-хлор-4-(6-((2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1- оте | взтлт 836 іл)етил-1,1,2,2-а)аміно)піримідин-4-іл)бензойна кислота 0.79 (8) 531.17 5-16-(2-(7-Хлор-5-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил-аміно|- 837 піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота 0.86 (4) 489 5-16-(2-(6-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- 838 піримідин-4-іл)-3-(2,2,2-трифторетокси)-тіофен-2-карбонова 0.84 (А) 525.12 кислота рац-2-(2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- 839 етиламіно|-піримідин-4-ілуУ-феніламіно)-пропіонова кислота 0.75 (2) 508.18 5-16-(2-(2-Ціано-3-фторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 840 трифторметилтіофен-2-карбонова кислота 0.89 (2) 475.92

Таблиця 11 (продовження)

Дані МС

Таблиця 11 (продовження)

Дані МС піримідин-4-ілу-феніламіно)-оцтова кислота

Таблиця 11 (продовження)

Ів (хвил.| Дані МС

Складний етиловий ефір (4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2- кислоти ! ши

Кн в дно олія вн піримідин 4 ілу-тіофен 2 карбонової кислоти і і зх шт не оеня тво, з» кни овія яв,

Таблиця 11 (продовження)

Ів (хвил.| Дані МС шим 919 |тетрагідрохіназолін-7-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-1 Н-індол-2 0.69 (А) 472.07 карбонітрил

Таблиця 11 (продовження)

Дані МС

Ів (хвил.

Прикл. Сполука Й т/2 (4-16-(2-(2-Ціано-6,7-дифтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|- 345 піримідин-4-ілу-2-етоксифеніламіно)-оцтова кислота 0.76 (2) 523.13 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-

З46 піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойна кислота 0.78(А) | 488.16 947 4-46-(2-(2-Ціано-/-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно)- 0.76 (А) 47416 піримідин-4-ілу-2-пропілбензойна кислота 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-

За8 піримідин-4-ілу-2-етилбензойна кислота 0.73 (2) 460.14 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етил-аміно|- 949 піримідин-4-ілі-2-ізобутоксибензойна кислота 0.79 (8) 504.12 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етил-аміно|- 950 піримідин-4-ілу-2-пропоксибензойна кислота 0.76 (4) 490.14 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин- 51 4-іл)у2-етилсульфанілбензойна кислота 0.85 (2) 476.16 4-16-(2-(2-Ціано-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 352 2-етилсульфанілбензойна кислота 0.73 (2) 474.08 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етил-аміно|- 353 піримідин-4-ілу-2-етилсульфанілбензойна кислота 0.75 (2) 492.12 4-16-(2-(2-Ціано-6-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етил-аміно|- 354 піримідин-4-ілу-2-етилсульфанілбензойна кислота 0.83 (2) 49214 4-16-(2-(2-Ціано-6, 7-дифтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|- 355 піримідин-4-ілу-2-етилсульфанілбензойна кислота 0.78 (2) 510.08 4-(6-(2-(2-Ціано-6,7-дифтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно |- 356 піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота 0.76 (2) 471 4-16-(2-(2-Ціано-6, 7-дифтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|- 357 піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота 0.75 (2) 494.13 4-16-(2-(2-Ціано-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 358 2-метиламінобензойна кислота 0.73(А) ) 443.21

Складний метиловий ефір 2-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4- 959 метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1 Н-індол-6- 0.93 (А) 485.06 карбонової кислоти 2-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етил-аміно|- во піримідин-4-іл)-1 Н-індол-5-карбонова кислота 0.77 (А) | 47123 7-Фтор-1-(2-(6-(1Н-індол-2-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4-

З61 метокси-1Н-індол-2-карбонітрил 0.83 (2) 427.23

Складний метиловий ефір 2-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4- 962 метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1 Н-індол-5- 0.87 (А) 485.19 карбонової кислоти 7-Фтор-4-метокси-1-(2-16-(4-(2-метоксиетокси)-феніл|-піримідин- 963 4-іламіно)-етил)-1Н-індол-2-карбонітрил 0.84 (2) 462.04 7-Фтор-1-(2-16-І4-(2-гідроксиетокси)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-

З64 етил)-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил 0.68 (2) 448.1

Складний 2-етиловий ефір 4-(6-(2-(2-ціано-7-фтор-4- 965 метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу"фталевої кислоти 0.75 (2) 503.81 7-Фтор-1-(2-(6-(1Н-індол-б-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4- 0.75 (А) 427 14 метокси-1Н-індол-2-карбонітрил І І 7-Фтор-4-метокси-1-12-(6-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-3-іл)- 967 піримідин-4-іламіно|-етил)-1 Н-індол-2-карбонітрил 0.59 (2) 428.14 7-Фтор-1-(2-(6-(1Н-індол-3-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4-

З68 метокси-1Н-індол-2-карбонітрил 0.76(А) | 427.16 7-Фтор-1-(2-(6-(1Н-індол-4-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4- 0.74 (А) 42717 метокси-1Н-індол-2-карбонітрил І І

Таблиця 11 (продовження)

Ів (хвил.| Дані МС 7-Фтор-4-метокси-1-12-(6-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро- карбонітрил і і і з нн скан ово яд

Таблиця 11 (продовження)

Ів (хвил.| Дані МС з» ШИЯ от яв

Складний метиловий ефір 4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4- се ДЕМОН онко кислоти

Приклад 1022: М-(3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбоніл)у-метансульфонамід

Слідуючи методу, описаному для Прикладу 809, використовуючи З-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4- метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонову кислоту (Приклад 258), зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А:

Ін-0.88 хвил.; МАНІ - 548.04.

Приклад 1023: Метиламід 5-(6-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин- 4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти

До розчину 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти (Приклад 805, 34 мг, 0.071 ммоль) у ДМФА (2 мл) додають метиламін (0.056 мл, 0.092 ммоль), ТЕА (0.030 мл, 0.212 ммоль) та НАТИ (40.3 мг, 0.106 ммоль). Отриману у результаті суміш перемішують при КТ впродовж ночі. РС очищують за допомогою преп. ВЕРХ (основні умови), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (21 мг, 60 95). РХ-МС А: ів-0.85 хвил.; М-АА-НІ-- - 495.16.

Слідуючи методу, описаному для Прикладу 1023, сполуки Прикладів 1024 - 1030, перераховані у таблиці 12 нижче, отримують, використовуючи підходящий амін.

Таблиця 12

Приклади 1024-1030

Ів (хвил.| | Дані МС

Етиламід 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-

Диметиламід 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)- (2-Гідроксиетил)-амід 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1- 1026 |іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової 0.78 (А) 525.14 кислоти

Ізопропіламід 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)- (2-Метоксиеєетил)-амід 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1- 1028 | іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової 0.87 (А) 539.17 кислоти 5-(6-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-1- 1029 |іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокси-М-сульфамоїлтіофен-2- 0.83 (А) 560.07 карбоксамід

Гідроксиамід 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-

Приклад 1031: (3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин- 4-ілуутіофен-2-іл)-метанол

Алюмогідрид літію (2М у ТГФ, 0.875 мл, 1.75 ммоль) при КТ краплями додають до 3-етокси- 5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти (Приклад 258, 285 мг, 0.585 ммоль) у ТГФ (20 мл). РС перемішують при КТ впродовж ночі. Краплями додають алюмогідрид літію (2М у ТГФ, 0.875 мл, 1.75 ммоль), та РОС перемішують впродовж 1.5 год. РОС охолоджують при 0 "С та гасять насич. водн. розчином солі

Рошеля (прибл. 50 мл). РОС екстрагують за допомогою ЕЇОАс (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушать (М9505) та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХх (ДХМ:Меон, від 100:0 до 97:3) забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (86 мг, 32 95). РХ-МС А: їн-0.73 хвил.; (МАНІ - 457.12.

Приклад 1032: 2-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4- ізопропокситіазол-5-карбонова кислота

До розчину етил 2-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4- іл)-4-ізопропокситіазол-5-карбоксилату (45.8 мг, 0.0891 ммоль) у МеонН (2 мл), ТГФ (1 мл) та

Н2гО (0.4 мл) при КТ додають моногідрат гідроксиду літію (11.2 мг, 0.267 ммоль). РС перемішують при КТ впродовж 40 год. Розчинники видаляють у вакуумі. Решту водної суміші екстрагують за допомогою ЕОАс (2х). Основний водний шар підкислюють до рн.з-4,

використовуючи 1 н. НСІ, та екстрагують за допомогою ЕЮАс (2х). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над Ма5О»х, фільтрують та розчинник видаляють у вакуумі, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтого порошку (29 мг, 67 95). РХ-

МС А: їів-0.87 хвил.; ІМ-А-НІ-- - 486.08. а) Етил о 2-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)-аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропокситіазол-5-карбоксилат

До розчину етил 2-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)-аміно)піримідин-4- іл)-4-гідрокситіазол-5о-карбоксилату (50 мг, 0.0891 ммоль) у ДМФА (1 мл) при КТ додають К»СОз (25.8 мг, 0.183 ммоль). РС перемішують впродовж 15 хвил. при 60 "С, потім додають 2- йодпропан (0.0107 мл, 0.107 ммоль) та РС перемішують впродовж ночі при тій же температурі.

РС дають охолодитися до КТ. Отриманий у результаті розчин розподіляють між ЕАс та водою. Органічний шар промивають ще один раз водою, потім сольовим розчином, сушать над

Маз5о», фільтрують та упарюють досуха, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді бежевого залишку (50 мг, 99 965). РХ-МС А: їн-1.03 хвил.; МАНІ - 514.03. р) Етил о 2-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)-аміно)піримідин-4-іл)-4- гідрокситіазол-5-карбоксилат

До розчину 6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4- карботіоаміду (625 мг, 1.74 ммоль) у толуолі (20 мл) при КТ додають піридин (0.564 мл, 6.96 ммоль) та діетилброммалонат (0.322 мл, 1.74 ммоль). РС нагрівають при 110 "С впродовж 3.5 год. Діетил броммалонат (80 мкл) додають до РС, яку витримують при нагріванні із зворотним холодильником впродовж 1 год. 30 хвил. Її охолоджують до КТ та концентрують у вакуумі.

Залишок розподіляють між БЕОАс та водою. рН водного шару доводять до рН 7, використовуючи 1 н. НОСІ. Отриманий у результаті водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані органічні шари промивають водою та сольовим розчином, сушать над Ма5О», фільтрують та упарюють досуха. Залишок розтирають у ЕСО, відфільтровують та сушать, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді темно-помаранчевого порошку (500 мг, 61 96). РХ-МСО А: їн-0.95 хвил.; ІМ.--НІ-- - 472.01. с) 6-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4-карботіоамід

До суспензії 6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4- карбонітрилу (1233 мг, 3.79 ммоль) у ЕН (40 мл) додають гідрат гідросульфіду натрію (842 мг, 11.4 ммоль) при КТ. РС перемішують при 90 С впродовж 2 год., охолоджують до КТ, та концентрують при зниженому тиску. Залишок розподіляють між НгО та ЕТАс. Водний шар повторно екстрагують 2х за допомогою ЕїОАс. Об'єднані органічні екстракти промивають сольовим розчином, сушать над М95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску.

Залишок очищують за допомогою ФХ (НергсЕюАс, від 100:0 до 70:30), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді ярко-жовтого порошку (730 мг, 54 90). РХ-МС А: їів-0.77 хвил.;

ІМ-А-НІ-- - 360.02. а) 6-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4-карбонітрил

Цю реакцію проводять у двох 20 мл пробірках для мікрохвильової печі. У кожну МХ пробірку завантажують б-хлор-М-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін (А.1.25, 300 мг, 0.896 ммоль), ціанід цинку (161 мг, 1.34 ммоль) та ДМФА (10 мл). РС дегазують, потім додають тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (104 мг, 0.080896 ммоль). Пробірки для мікрохвильової печі закупорюють та РС нагрівають, використовуючи мікрохвильовий ініціатор, при 180 "С впродовж 20 хвилин. До кожної пробірки для мікрохвильової печі додають ціанід цинку (161 мг, 1.34 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (104 мг, 0.0896 ммоль).

Кожну пробірку для мікрохвильової печі закупорюють та РС нагрівають, використовуючи мікрохвильовий ініціатор, при 180 "С впродовж 20 хвилин. 2 партії об'єднують, фільтрують через скляний мікроволоконний фільтр, промивають Е(ОАс. Фільтрат промивають водою, водну фазу повторно два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти промивають сольовим розчином, сушать над Мд5О54 та концентрують у вакуумі. Очищення за допомогою ФХ (Нері:ЕОАс, від 100:0 до 70:30) забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білого порошку (295 мг, 51 95). РХ-МС А: їн-0.87 хвил.; М-А-НІ- - 326.26.

Слідуючи методу, описаному для Прикладу 1032, сполуки Прикладів 1033 - 1035, перераховані у таблиці 13 нижче, отримують, використовуючи підходящий алкілйодид.

Таблиця 13

Приклади 1033-1035

Ів (хвил.| | Дані МС 2-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил-аміно|- 4-Етокси-2-(6-І(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіазол-5-карбонова кислота 2-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-

Приклад 1036: 2-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4- ізобутилтіазол-о-карбонова кислота

У МХх пробірку завантажують 6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1- іл)етил)аміно)піримідин-4-карботіоамід (Приклад 1032 с, 100 мг, 0.278 ммоль) та ЕЮН (2 мл), її продувають Мо, та додають етил 2-хлор-5-метил-З-оксогексаноат (90.8 мг, 0.417 ммоль).

Пробірку закривають ковпачком, та її нагрівають при 90 "С впродовж ночі. Її охолоджують до КТ та РС розподіляють між Е(ОАс та насич. водн. МанСОз. Водну фазу повторно екстрагують за допомогою ЕБЕОАс (2х). Об'єднані органічні екстракти сушать (Мо95О4), фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (від Нері до НергЕ(ОАс 80:20), отримуючи проміжний складний ефір. Його розчиняють у МеОнН (5 мл) та обробляють 2 н. Маон (5 мл). РС перемішують при КТ впродовж ночі, концентрують при зниженому тиску, та залишок підкислюють 1 н. НС, та екстрагують за допомогою ЕОАс (2Х). Органічні екстракти сушать (М9505), фільтрують та концентрують, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (48 мг, 36 965). РХ-МС А: їн-0.91 хвил.; М-АН|-- - 484.15.

Приклад 1037: 4-Етил-2-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- ілу-тіазол-5-карбонова кислота

Слідуючи методу, описаному для Прикладу 1036, використовуючи метил 2-хлор-3- оксовалерат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-

МС А: ів-0.6 хвил.; МАНІ - 456.00.

Приклад 1038: 4-трет-Бутил-2-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1 -іл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-тіазол-5--карбонова кислота

Слідуючи методу, описаному для Прикладу 1036, використовуючи метил 2-хлор-4,4- диметил-З-оксопентаноат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.91 хвил.; М-А-НІ-- - 484.14.

Приклад 1039: 4-(6-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-(2- оксаспіро|3.З|гепт-6-ілокси)-бензойна кислота

До розчину 4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- гідроксибензойної кислоти (50 мг, 0.115 ммоль) (60 мг, 0.137 ммоль), ТВА! (10.3 мг, 0.0275 ммоль) та С52СОз (134 мг, 0.412 ммоль) у ДМФА (2 мл) додають 6-йод-2-оксаспіро|3.З|гептан (97.3 мг, 0.412 ммоль) та РС нагрівають при 130 "С впродовж З год. у мікрохвильовій печі.

Додають Маон 10 95 (0.275 мл, 0.687 ммоль) та РС перемішують при КТ до повного омилення (1 год.). Суміш фільтрують, промивають МеоОН та очищують за допомогою преп. ВЕРХ, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (30 мг, 40 905). РХ-

МС А: ів-0.69 хвил.; ІМ-АНІ-- - 533.19. 4-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілІу-2-гідроксибензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку отримують у відповідності 3 синтезом А.1.1.1., описаним вище, використовуючи б-хлор-М-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4- амін (А.1.25.) та 2-гідрокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензойну кислоту; РХ-

МС А: їн-0.69 хвил.; |МАНІ|ж - 437.16.

Приклад 1040: 1-(2-Етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-феніл)-2-гідроксиетанон

До розчину 1-(2-етокси-4-(6-((2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)- етил)аміно)піримідин-4-ілуфеніл)етан-1-ону (57 мг, 0.123 ммоль) у толуолі (2 мл) додають ТЕА (0.0515 мл, 0.37 ммоль). Суміш охолоджують при 0 "С та краплями додають триметилсиліл трифторметансульфонат (0.041 мл, 0.222 ммоль). РС перемішують впродовж 10 хвил. при 0 "С,

потім нагрівають до КТ та перемішують впродовж 4 год. Суміш промивають насиченим водним

МанНсСоОз (З мл), та екстрагують за допомогою ДХМ. Органічний шар сушать (М95оз5), фільтрують та концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у ДХМ (1.5 мл) та краплями додають до охолодженої (-10 "С) суспензії З-хлорпербензойної кислоти (41.4 мг, 0.185 ммоль) у

ДХМ (1.5 мл). РС перемішують при -10 "С впродовж 45 хвил., потім дають нагрітися до КТ впродовж 1 год. Її розводять ДХМ (5 мл) та виливають у 10 мл 20 95 розчину Маг252Оз. Суміш енергійно перемішують впродовж 30 хвил. Органічний шар відділяють. Водний шар екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані екстракти промивають насиченим розчином МагСОз (20 мл) та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою преп. ВЕРХ (основні умови), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді зеленої твердої речовини (З мг, 5 Ув). РХ-

МС А: їв-0.72 хвил.; МАНІ - 479.21. а) 1-(2-ЕЄтокси-4-(6-((2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)-етил)аміно)піримідин-4- іл)уфеніл)етан-1-он

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи А.1.25 та 1-(2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/феніл)етан-1-он, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді бежевої твердої речовини (50 мг, 99 95). РХ-МС А: ів-0.78 хвил.; (М-А-НІ-- - 463.23. р) 1-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)-етан-1-он

Слідуючи методиці, описаній для синтезу А.2.3., використовуючи 1-(4-бром-2- етоксифеніл)етан-1-он, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини (50 мг, 99 95). РХ-МС А: їін-0.95 хвил.; М-АНІ|-- - 291.21.

Приклад 1041: Складний метиловий ефір (4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-карбамінової кислоти

До розчину 16-(4-амінофеніл)-піримідин-4-іл|-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|- аміну (Приклад 4, 50 мг, 0.117 ммоль) у ДХМ (1 мл) додають ОІРЕА (0.06 мл, 0.351 ммоль) та метилхлорформіат (0.0109 мл, 0.14 ммоль). РС перемішують при КТ впродовж 30 хвил., потім розподіляють між водою (5 мл) та ДХМ (5 мл). Органічний шар сушать (Мд5О4) та концентрують. Залишок очищують за допомогою преп. ВЕРХ (основні умови), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (18 мг, 34 95). РХ-МС А: їів-0.72 хвил.; МАНІ - 450.04.

Приклад 1042: Складний метиловий ефір (2-етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол- 1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу"феніламіно)-оцтової кислоти

До розчину (2-етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- іл)уфеніламіно)-оцтової кислоти (Приклад 811, 20 мг, 0.0392 ммоль) у МеонН (1 мл) краплями додають 4 н. НСІ у діоксані (0.07 мл, 0.274 ммоль), та суміш перемішують при КТ впродовж 48 год. Сиру суміш очищують за допомогою преп. ВЕРХ (кислотні умови), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді охристої твердої речовини (14 мг, 70 95). РХ-МС А: їів-0.80 хвил.;

ІМ-А-НІ-- - 508.19.

Приклад 1043: Складний карбоксиметиловий ефір 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіїндол-1- ілу-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти

До розчину 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти (Приклад 805, 50 мг, 0.104 ммоль) у ДМФА (2 мл) додають

К»СОз (43 мг, 0.312 ммоль) та метилбромацетат (0.0197 мл, 0.208 ммоль). Суміш перемішують впродовж ночі при КТ, потім обробляють 1 н. Маон (0.104 мл, 0.104 ммоль) та перемішують при

КТ впродовж 30 хвилин. Сиру суміш фільтрують через 0.45 мкм фільтр та очищують за допомогою преп. ВЕРХ (основні умови), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (16 мг, 28 95). РХ-МС А: і8-0.81 хвил.; М-АНІ-- - 540.07.

Приклад 1044: Складний диметилкарбамоїлметиловий ефір 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4- метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти

До розчину 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти (Приклад 805, 50 мг, 0.104 ммоль) у сухому ДМФА (2 мл) додають К»2СОз (43 мг, 0.312 ммоль) та каталітичну кількість КІ, потім додають 2-хлор-М, М- диметилацетамід (0.0214 мл, 0.208 ммоль), та суміш перемішують впродовж ночі при 30 "с.

Сиру суміш фільтрують через 0.45 мкм фільтр та очищують за допомогою преп. ВЕРХ (основні умови), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (34 мг, 58 95). РХ-МС А: ін-0.82 хвил.; |М-АНІ-- - 567.11.

Слідуючи методу, описаному для Прикладу 1044, сполуки Прикладів 1045 - 1047, перераховані у таблиці 14 нижче, отримують, використовуючи підходящий алкілуючий агент.

Таблиця 14

Приклади 1045-1047

Ів (хвил.| | Дані МС

Складний бутирилоксиметиловий ефір 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4- 1045 |метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокситіофен-2- | 0.97 (А) 582.11 карбонової кислоти

Складний етоксикарбонілоксиметиловий ефір 5-16-(2-(2-ціано-7- 1046 |фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 0.94 (А) 584.16 етокситіофен-2-карбонової кислоти

Складний 5-метил-2-оксо-|1,3З|діоксол-4-ілметиловий ефір 5-16- 1047 |(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- | 0.92 (А) 593.97 ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти

Приклад 1048: Складний 2-диметиламіноетиловий ефір 5-(6-(2-(2-ціано-7-фтор-4- метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти

До розчину 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти (Приклад 805, 50 мг, 0.104 ммоль) у МесМ (2 мл) додають гідрохлорид М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду (30.2 мг, 0.156 ммоль), 4- (диметиламіно)піридин (25.6 мг, 0.208 ммоль) та 2-диметиламіноетанол (0.032 мл, 0.312 ммоль). РС перемішують при КТ впродовж ночі. Сиру суміш фільтрують через 0.45 мкм фільтр та очищують за допомогою преп. ВЕРХ (основні умови), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді бежевої твердої речовини (25 мг, 44 95). РХ-МС А: ів-0.72 хвил.; МАНІ. - 553.18.

Приклад 1049: Складний феніловий ефір 5-(6-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти

Слідуючи методу, описаному для Прикладу 1048, використовуючи фенол, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.99 хвил.; (М--НІ.-. - 558.10.

Приклад 1050: Складний етиловий ефір (4-(6-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метоксифеніл)-пропінової кислоти

До розчину 4-(6-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метокси-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-2- метоксифеніл трифторметансульфонату (30 мг, 0.053 ммоль) у ДМСО (0.7 мл) при КТ під аргоном додають етил-пропіолат (0.008114 мл, 0.0796 ммоль) та потім ТЕА (0.0222 мл, 0.159 ммоль), йодид меди (1.01 мг, 0.0053 ммоль), тетракіс-(трифенілфосфін)-паладій (1.84 мг, 0.00159 ммоль) та ГІСІ (0.5 М розчин у ТГФ, 0.318 мл, 0.159 ммоль). РС перемішують впродовж 1 год. при нагріванні до 100 "С за допомогою МХ випромінювання. Додають етил-пропіолат (0.00814 мл, 0.0796 ммоль), ТЕА (0.0222 мл, 0.159 ммоль), йодид меди (1.01 мг, 0.0053 ммоль), тетракіс-(трифенілфосфін)-паладій (1.84 мг, 0.00159 ммоль) та хлорид літію (0.5 М розчин у

ТГФ, 0.318 мл, 0.159 ммоль) та РС нагрівають впродовж 2 год. при 100 "С за допомогою МХ випромінювання. Її фільтрують через набивку целіту та концентрують. Сирий продукт розводять

ЕТОАСс та екстрагують водою, та очищують за допомогою преп. ВЕРХ за основних умов, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (З мг, 11 95).

РХ-МС А: їв-0.87 хвил.; МАНІ - 513.6. а) 4-(6-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метокси-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-2- метоксифеніл трифторметансульфонат 7-Фтор-1-(2-(6-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)етил)-4-метокси-1 Н-індол-2- карбонітрил (110 мг, 0.254 ммоль) та М-феніл-бісстрифторметансульфонімід) (97 мг, 0.266 ммоль) у ДХМ (1.75 мл) охолоджують до 0 "С та додають ТЕА (0.0392 мл, 0.279 ммоль). Суміш перемішують при 0 "С впродовж 30 хвил., потім дають досягнути КТ та перемішують впродовж ночі. Додають 1 н. Маон та РС екстрагують за допомогою ДХМ, потім сушать над Мо5Ох5 та концентрують у вакуумі. Очищення за допомогою ФХ (НергсЕїОАс) забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (100 мг, 70 95). РХ-МС А:

Ін-0.89 хвил.; |М-АНІ-- - 565.99.

Бр) 7-Фтор-1-(2-((6-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)піримідин-4-іл)аміно)-етил)-4-метокси-1 Н- індол-2-карбонітрил

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи А.1.68 та 4-гідрокси-3-

метоксифенілборонову кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.70 хвил.; М-А-НІ-- - 434.03.

Приклад 1051: 56-(4-Єтокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)-тіофен-2-іл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-4- метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-амін

До розчину 6-(4-етокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)утіофен-2-іл)/упіримідин-4-олу (11.5 мг, 0.0396 ммоль) у МеСМ (0.4 мл) послідовно додають ВОР (23.2 мг, 0.0515 ммоль) та ОВИ (0.009066 мл, 0.0594 ммоль) та РС перемішують при КТ впродовж 20 хвил. Додають 2-(7-фтор-4-метокси-2- метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-амін (А.1.25.1; 10.5 мг, 0.047 ммоль) та РС перемішують при 60 "С впродовж 60 год. Очищення сирої суміші за допомогою преп. ВЕРХ (основні умови) забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (З мг, 11 90). РХ-

МС А: їі8-0.83 хвил.; М-А-НІ-- - 495.02. а) 6-(4-Етокси-5-(1 Н-тетразол-5-іл)тіофен-2-іл)піримідин-4-ол 4-(4-Етокси-5-(1 Н-тетразол-5-іл)утіофен-2-іл)-6-метоксипіримідин (30 мг, 0.0986 ммоль) обробляють 4М НСІ у діоксані (0.5 мл) та РС перемішують при 55-60 "С впродовж ночі. Її потім концентрують при зниженому тиску та очищують за допомогою преп. ВЕРХ (кислотні умови), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (12 мг, 42 95). РХ-МС

А: їв-0.59 хвил.; МАНІ - 291.04. р) 4-(4-Етокси-5-(1 Н-тетразол-5-іл)тіофен-2-іл)-6-метоксипіримідин

До розчину 3-етокси-5-(6-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбонітрилу (72 мг, 0.276 ммоль) у толуолі (2.1 мл) додають триметилсилілазид (0.0544 мл, 0.413 ммоль) та оксид дибутилолова (6.86 мг, 0.0276 ммоль). РС перемішують при 110 "С впродовж ночі у запаяній трубці. Розчинник упарюють, потім залишок розчиняють у МеОнН та доводять до рН-10 за допомогою 2мМ Ммаон.

Розчин завантажують на РЕ АХ картридж для виконання стандартного протоколу захопленняхвивільнення, що забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (43 мг, 51 95). РХ-МС А: їн-0.78 хвил.; М-А-НІ-- - 305.06. с) 3-Етокси-5-(6-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбонітрил

Слідуючи методиці, описаній для А.1.64.3, використовуючи З3-етокси-5-(б-метоксипіримідин- 4-ілутіофен-2-карбоксамід, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.91 хвил.; М-АНІ-- - 262.14. а) 3-Етокси-5-(б-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбоксамід

Слідуючи методиці, описаній для А.1.64.4, використовуючи 3-етокси-5-(б-метоксипіримідин- 4-ілутіофен-2-карбонову кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.73 хвил.; М-А-НІ-- - 280.14. е) 3-Етокси-5-(б-метоксипіримідин-4-іл)утіофен-2-карбонова кислота

Суміш 4-хлор-6-метоксипіримідину (712 мг, 4.83 ммоль), А.1.68. (300 мг, 1.01 ммоль) та моногідрату ортофосфату калію (695 мг, 3.02 ммоль) у ДМФА (5 мл) та воді (0.109 мл, 6.04 ммоль) дегазують впродовж 15 хвил. Потім додають аддукт дихлор(1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцен)паладій(І) - дихлорметан (82.2 мг, 0.101 ммоль) та розчин перемішують впродовж ночі при КТ. РС розподіляють між насич. водн. МанСОз та Ес.

Водний шар промивають два рази Е(ОАсС, потім його доводять до рН-1 за допомогою 2М НСІ та один раз екстрагують за допомогою АСОЕЇї. Цей останній органічний шар додатково промивають (3х) сольовим розчином, сушать (Ма5О54), фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (від Нері до Неру/ЕОАс 1:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (0.054 г, 19 965). РХ-МС А: їв-0.71 хвил.; М--НІ-- - 280.96.

Приклад 1052: 3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин- 4-іл)-М-гідрокситіофен-2-карбоксамідин

Суспензію З3-етокси-5-(6-((2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)-аміно)піримідин- 4-ілутіофен-2-карбонітрилу (50 мг, 0.111 ммоль), гідрохлориду гідроксиламіну (15.5 мг, 0.221 ммоль) та Мансо»з (23.3 мг, 0.277 ммоль) у воді (0.025 мл) та ЕЮН (0.45 мл) перемішують у запаяній трубці при 90 С впродовж 2 год. Після досягнення КТ, РС розводять водою та екстрагують за допомогою ЕОАс. Органічний шар потім два рази промивають сольовим розчином, сушать над Моа5О», фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою

ФХ (пер/ЕАс 2:8), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (20 мг, 37 90). РХ-МС А: їв-0.71 хвил.; М-А-НІ|-- - 485.04. а) З-Етокси-5-(6-((2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)-аміно)піримідин-4- ілутіофен-2-карбонітрил

Суміш 5-(б-хлорпіримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-карбонітрилу (78 мг, 0.294 ммоль), 2-(7- фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетан-1-аміну (А.1.25.1; 65.2 мг, 0.294 ммоль) та ТЕА (0.123 мл, 0.881 ммоль) у ІРГОН (1 мл) перемішують при 90 "С впродовж ночі. Суспензію (610) розводять водою та тверду речовину відфільтровують, промивають водою, та потім сушать у високому вакуумі, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (106 мг, 80 95). РХ-МС А: ї8-0.97 хвил.; М-А-НІ-- - 452.11. р) 5-(6-Хлорпіримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-карбонітрил

Слідуючи методиці, описаній для А.1.64.3, використовуючи 5-(б-хлорпіримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбоксамід, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.92 хвил.; |М-А-НІ-- - 266.01. с) 5-(6-Хлорпіримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-карбоксамід

Слідуючи методиці, описаній для А.1.64.4, використовуючи 5-(б-хлорпіримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонову кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.75 хвил.; М-А-НІ-- - 284.06. а) 5-(6-Хлорпіримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-карбонова кислота

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 1051 є), використовуючи 4,6-дихлорпіримідин, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС А:

Ів-0.75 хвил.; МАНІ - 285.05.

Приклад 1053: 1-(3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-етанол

Борогідрид натрію (4 мг, 0.106 ммоль) при КТ додають до розчину 1-(3-етокси-5-(6-((2-(7- фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)уетил)аміно)піримідин-4-іл)тіофен-2-іл)етан-і-ону (8 мг, 0.0171 ммоль) у ЕН (0.5 мл), та РС перемішують при КТ впродовж З год., потім гасять шляхом додавання краплями ацетону та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою ФХ (Нері--пері/АсОКЇї 1:1), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (4.5 мг, 56 90). РХ-МС А: ї8-0.76 хвил.; (М-А-НІ|-- - 471.06. а) 1-(3-Єтокси-5-(6-((2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)-етил)аміно)піримідин-4- ілутіофен-2-іл)етан-1-он

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 1051, використовуючи 1-(3-етокси-5-(6- гідроксипіримідин-4-ілутіофен-2-іл)етан-1-он, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС А: 1К-0.90 хвил.; МАНІ» - 469.09. р) 1-(3-Етокси-5-(6-гідроксипіримідин-4-іл)тіофен-2-іл)етан-1-он

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 1051а, використовуючи 1-(3-етокси-5-(6- метоксипіримідин-4-іл)тіофен-2-іл)етан-1-он, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.67 хвил.; МАНІ - 275.15. с) 1-(3-Етокси-5-(б-метоксипіримідин-4-іл)тіофен-2-іл)етан-1-он

До розчину З3-етокси-5-(6б-метоксипіримідин-4-іл)утіофен-2-карбонітрилу (Приклад 1051с; 317 мг, 1.21 ммоль) у ТГФ (7.0 мл) краплями додають бромід метилмагнію (ЗМ у ТГФ, 1.4 мл, 4.25 ммоль) при 0 "С, потім РС перемішують при КТ впродовж ночі. Суміш при 0 "С гасять 2 н. водним розчином НСІ та перемішують при КТ впродовж ночі. Двофазну суміш доводять до рн 10-11 за допомогою 5 95 водного Маон та екстрагують за допомогою Е(Ас. Органічну фазу промивають сольовим розчином (2х), сушать над безводним Мо9зО4, фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (Нері- оПперуАсОЕї 171), отримуючи очікуваний продукт у вигляді жовтої твердої речовини (123 мг, 36 965). РХ-МС А: їв-0.88 хвил.;

ІМ-АНІ-- - 279.15.

Приклад 1054: 3-(3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он

Розчин /З3-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-М- гідрокситіофен-2-карбоксамідину (Приклад 1052; 18 мг, 0.0371 ммоль), 1,1"-карбонілдімідазолу (9.04 мг, 0.0557 ммоль) та ОВИ (0.01 мл, 0.0656 ммоль) у діоксані (0.3 мл) перемішують при 90"С впродовж З год. Після досягнення КТ, РС розводять ДХМ та промивають 2М НеСЇІ.

Органічний шар відділяють на картриджі для фазового розділення та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою преп. ВЕРХ (основні умови) забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини (7.6 мг, 40 96). РХ-МС

А: їв-0.87 хвил.; МАНІ - 510.97.

Приклад 1055: 7-Фтор-1-(2-16-(5-(3-фтороксетан-3-іл)-тіофен-2-іл|-піримідин-4-іламіно)-етил)- 4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил

До перемішуваної суспензії 7-фтор-1-(2-16-(5-(З-гідроксиоксетан-3-іл)-тіофен-2-іл|-піримідин- 4-іламіно)-етил)-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрилу (б мг, 0.0129 ммоль) у ДХМ (0.2 мл) додають трифторид діетиламіносірки (0.01 мл, 0.0734 ммоль) при -78 "С. РС перемішують при - 787С впродовж 50 хвил., потім дають нагрітися до КТ та гасять МеонН. РС концентрують, та залишок очищують за допомогою ФХ (Нері--Нер/ЕОАс 6:4), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білого порошку (5.5 мг, 91 95). РХ-МС А: ін-0.82 хвил.; М--НІ-- - 468.04. (610) а) 7-Фтор-1-(2-16-(5-(З-гідроксиоксетан-3-іл)-тіофен-2-іл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4-

метокси-1Н-індол-2-карбонітрил

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи 1-(2-((6б-хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-7- фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил (А.1.68.) та 3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)утіофен-2-іл)уоксетан-З3-ол (А.2.135.), зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС А: 1К-0.90 хвил.; МАНІ - 469.09.

Приклад 1056: Складний метиловий ефір (4-(6-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-метилкарбамінової кислоти

Суміш метил (4-(6-«(трет-бутоксикарбоніл)(2-(2-ціано-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-1- іл)етил)аміно)піримідин-4-ілуфеніл)(метил)карбамату (36 мг, 0.0807 ммоль) у 4 н. НСІ у діоксані (0.75 мл, 2.6 ммоль) перемішують при КТ впродовж 50 год. Розчинник упарюють при зниженому тиску. Залишок розподіляють між ДХМ та насич. водн. МансСоОз. Органічний шар відділяють та водний шар екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать над Мд5ЗоО» та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою преп. ВЕРХ (основні умови), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білого порошку (17 мг, вихід 45 б).

РХ-МС А: їв-0.74 хвил.; МАНІ - 475.07. а) Метил (4-(6-«(трет-бутоксикарбоніл)(2-(2-ціано-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-1- іл)етил)аміно)піримідин-4-ілуфеніл)(метил)карбамат

Слідуючи методиці, описаній для А.1.68.1, використовуючи метил (4-(6б-хлорпіримідин-4- іл)феніл)(метил)карбамат та трет-бутил (2-(2-ціано-7-фтор-4-метокси-1 Н-індол-1- іл)/етил)карбамат (А.1.68.2), зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС А: їв-1.07 хвил.; М-А-НІ-- - 575.09.

Б) Метил (4-(б-хлорпіримідин-4-іл)уфенілууметил)карбамат

До розчину 4-(6б-хлорпіримідин-4-іл)-М-метиланіліну (86.1 мг, 0.361 ммоль) у ДХМ (3.1 мл) додають ОІРЕА (0.189 мл, 1.08 ммоль) та метилхлорформіат (0.0338 мл, 0.433 ммоль). РОС перемішують при КТ впродовж 45 хвил., потім розподіляють між водою (5 мл) та ДХМ (5 мл).

Органічний шар відділяють, сушать над Мд5О5, фільтрують та концентрують досуха. Залишок очищують за допомогою ФХ (Гептан-Е(ОАс 7:3), отримуючи зазначений у заголовку продукт у вигляді білої твердої речовини (100 мг, кількісн.). РХ-МС А: ін-0.83 хвил.; (М-А-НІ-- - 278.13. с) 4-(6-Хлорпіримідин-4-іл)-М-метиланілін

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи 4,6-дихлорпіримідин та складний пінаколовий ефір 4-(метиламіно)фенілборонової кислоти, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.81 хвил.; |М-А-НІ-- - 220.15.

Приклад 1057: 5-16-(2-(3,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил-аміно|-піримідин-4-ілу-

З-етокситіофен-2-карбонова кислота

Суміш 2-(3,7-дифтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-аміну (48 мг, 0.169 ммоль), 5- (б-хлорпіримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти (Приклад 1052-а; 81 мг, 0.34 ммоль) та ТЕА (0.117 мл, 0.843 ммоль) у ІРГОН (1.7 мл) перемішують при 90 "С впродовж 2 днів. РС концентрують та очищують за допомогою преп. ВЕРХ (основні умови), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (13.5 мг, . РХ-МС А: їв-0.79 хвил.; |М-А-НІ.к. - 488.80. а) 2-(3,7-Дифтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етан-1-амін

Слідуючи методиці, описаній для А.1.1.1, використовуючи 3,7-дифтор-4-метокси-2-метил- 1Н-індол, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді помаранчевого масла. РХ-МС А:

Ін-0.58 хвил.; (ІМ-МесСМІ-- - 282.02. р) 3,7-Дифтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол

До розчину 3,7-дифтор-4-метокси-2-метил-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індолу (112 мг, 0.332 ммоль) у ТГФ (3 мл) додають фторид тетрабутиламонію (1 н. у ТГФ, 0.5 мл, 0.498 ммоль). РС нагрівають із зворотним холодильником впродовж 6 год., потім охолоджують до КТ, розводять

ЕОАс (10 мл), промивають насиченим водним Мансоз (10 мл) та сольовим розчином, сушать над Мд5О», фільтрують та концентрують досуха. Сирий продукт очищують за допомогою ФхХ (ЕЮАс-Нері, від 0:1 до 1:9), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді коричневого масла (49 мг, 75 95). РХ-МС А: їн-0.82 хвил.; без іонізації. с) 3,7-Дифтор-4-метокси-2-метил-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол

Слідуючи методиці, описаній для А.1.66.3, використовуючи 3,7-дифтор-4-метокси-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.96 хвил.; М-А-НІ-- - 337.90. а) 3,7-Дифтор-4-метокси-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол

До охолодженого льодом розчину 7-фтор-4-метоксиіндолін-2,3-діону (Приклад 776-ї; 476 мг, 2.19 ммоль) у ТГФ (20 мл) краплями додають комплекс боран - ТГФ (розчин 1 н. у ТГФ, 8 мл, (610) 8.11 ммоль). РС перемішують при 0 "С впродовж 1 год. та потім при КТ впродовж ночі. НСІ 1 н.

краплями додають до досягнення рН 2. РС потім нейтралізують 2 н. Маон. Додають ЕАс та два шари декантують. Водний шар ще один раз екстрагують за допомогою ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари два рази промивають водою, сушать над Моа5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Сиру суміш очищують за допомогою ФХ (ЕІЮАс-Нері, від 0:1 до 1:4), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді зеленого масла (342 мг, 85 90). РХ-МС А: ін-0.78 хвил.; без іонізації.

Приклад 1058: 5-16-(2-(3,7-Дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил-аміно|-піримідин-4-ілу-

З-трифторметилтіофен-2-карбонова кислота

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 1057, використовуючи 5-(6-хлорпіримідин-4-іл)-

З-(трифторметил)тіофен-2-карбонову кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді світло-помаранчевої твердої речовини. РХ-МС А: і8-0.89 хвил.; МАНІ - 512.90. а) 5-(6-Хлорпіримідин-4-іл)-3-(трифторметил)тіофен-2-карбонова кислота

Слідуючи загальній методиці А, використовуючи 4,6б-дихлорпіримідин та 5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-(трифторметил)тіофен-2-карбонову кислоту (А.2.68.), зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.83 хвил.; ІМ-МесСМі|- - 349.91.

Приклад 1059: 5-16-(2-(2-Ціано-3,7-дифтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-карбонова кислота

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 1056, використовуючи 5-(6-(трет- бутоксикарбоніл)(2-(2-ціано-3,7-дифтор-4-метокси-1 Н-індол-1-іл)етил)-аміно)-піримідин-4-іл)-3- (трифторметил)тіофен-2-карбонову кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.90 хвил.; (М--НІ- - 523.93. а) 5-(6-«Трет-бутоксикарбоніл)(2-(2-ціано-3,7-дифтор-4-метокси-1Н-індол-1- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-3-(трифторметил)тіофен-2-карбонова кислота

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 1056 а), використовуючи 5-(6б-хлорпіримідин-4- іл)-3-«трифторметил)тіофен-2-карбонову кислоту (Приклад 1058 а) та трет-бутил (2-(2-ціано-3,7- дифтор-4-метокси-1 Н-індол-1-іл)етил)укарбамат, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС А: ів-1.06 хвил.; (М-АН|-- - 623.97.

Б) Трет-бутил (2-(2-ціано-3,7-дифтор-4-метокси-1 Н-індол-1-іл)-етил)-карбамат

Слідуючи методиці, описаній для А.1.64.2, використовуючи 3,7-дифтор-4-метокси-1 Н-індол- 2-карбонітрил, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді бежевої твердої речовини.

РХ-МС А: 1К-0.93 хвил.; |МаАНІ. - 352.09. с) 3,7-Дифтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 1057 Б), використовуючи 3,7-дифтор-4-метокси- 1-(фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-карбонітрил, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: 1К-0.83 хвил.; без іонізації. а) 3,7-Дифтор-4-метокси-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-карбонітрил

Слідуючи методиці, описаній для А.1.64.3, використовуючи 3,7-дифтор-4-метокси-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-карбоксамід, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС А: 1К-0.95 хвил.; без іонізації. е) 3,7-Дифтор-4-метокси-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-карбоксамід

Слідуючи методиці, описаній для А.1.64.4, використовуючи 3,7-дифтор-4-метокси-1- (фенілсульфоніл)-1Н-індол-2-карбонову кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді світло-рожевої твердої речовини. РХ-МС А: 1К-0.80 хвил.; МАНІ. - 367.02. 7У 3,7-Дифтор-4-метокси-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-індол-2-карбонова кислота н-Бутиллітій (1.6 М у гексанах, 3.06 мл, 4.89 ммоль) при -78 "С краплями додають до розчину З3,7-дифтор-4-метокси-1-(фенілсульфоніл)-1Н-індолу (Приклад 1057 а), 1357 мг, 4.07 ммоль) у ТГФ (39 мл) та РС перемішують при цій температурі впродовж 30 хвил. Потім додають надлишок сухого газоподібного СО». Барботування продовжують впродовж 25 хвил. при -78 "С.

Потім охолоджуючу баню видаляють та суміш повільно нагрівають до КТ впродовж 30 хвил.

Суміш концентрують досуха. Отриману білу тверду речовину розчиняють у воді (75 мл) та водний розчин промивають ЕІОАс (75 мл). Водний шар підкислюють (до рНА-1) за допомогою 2 н. НС. Його потім два рази екстрагують за допомогою ЕОАс (2 х 30 мл). Об'єднані останні органічні шари сушать над Ма5О», фільтрують та концентрують досуха, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді світло-зеленої твердої речовини (1.5 г, кількісн.) РХ-МС А: їК-0.84 хвил.; (МАНІ - 368.01.

Приклад 1060: І|2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-(6-(5-(2Н-тетразол-5-іл)-4- трифторметилтіофен-2-іл|-піримідин-4-іл)у-амін

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 1051-Ю, використовуючи 5-(6-((2-(7-фтор-4- (610) метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)уетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-"'трифторметил)тіофен-2-

карбонітрил, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді світло-коричневої твердої речовини. РХ-МС А: Ів-0.86 хвил.; |М-А-НІ|-- - 519.04. а) 5-(6-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-3- (трифторметил)тіофен-2-карбонітрил

Суміш 5-(6-хлорпіримідин-4-іл)-3-(трифторметил)тіофен-2-карбонітрилу (205 мг, 0.708 ммоль), 2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етан-1-аміну (А.1.25.1., 157 мг, 0.708 ммоль) та ТЕА (0.296 мл, 2.12 ммоль, З екв.) у ІРОН (2.4 мл) перемішують при 90 "С впродовж ночі. Її потім розводять ЕЇОАсС, промивають два рази 1М НСеЇІ (рн 1) та один раз сольовим розчином.

Органічний шар сушать над М950О5, фільтрують та концентрують. Залишок розтирають у

Меон-ЕБОо, отримуючи цільовий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (201 мг, 60 95). РХ-

МС А: ів-1.01 хвил.; (М-А-НІ-- - 476.01. р) 5-(6-Хлорпіримідин-4-іл)-3-«(трифторметил)тіофен-2-карбонітрил

Слідуючи методиці, описаній для А.1.64.3., використовуючи 5-(б-хлорпіримідин-4-іл)-3- (трифторметил)тіофен-2-карбоксамід, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: 1К-0.94 хвил.; без іонізації. с) 5-(6-Хлорпіримідин-4-іл)-3-"'трифторметил)тіофен-2-карбоксамід

Слідуючи методиці, описаній для А.1.64.4. використовуючи 5-(б-хлорпіримідин-4-іл)-3- (трифторметил)тіофен-2-карбонову кислоту (Приклад 1058-а), зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: 1К-0.75 хвил.; (МАНІ - 307.97.

Приклад 1061: 5-(6-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-М- гідрокси-З3-трифторметилтіофен-2-карбоксамідин

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 1052, використовуючи 5-(6-(2-(7-фтор-4- метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)уетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-"'трифторметил)тіофен-2- карбонітрил (Приклад 1060-а), зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: іІв-0.81 хвил.; |М-АНІ|- - 509.03.

Приклад 1062: 3-(5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-іл)-1,2,оксадіазол-5(4Н)-он

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 1054, використовуючи 5-(6-((2-(7-фтор-4- метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)уетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-"'трифторметил)тіофен-2- карбонітрил (Приклад 1060-а), зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0.91 хвил.; М-А-НІ-- - 535.07.

Приклад 1063: 4-16-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етокси-М-гідроксибензамід

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 1023, використовуючи 4-(6-((2-(2-ціано-7-фтор-4- метокси-1Н-індол-1-іл)/етил)аміно)піримідин-4-іл)-2-етокси-бензойну кислоту (Приклад 807), зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: ів-0.74 хвил.; (МАНІ - 491.18.

Приклад 1064: 1-2-І6-(1,4-Діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофталазин-б-іл)-піримідин-4-іламіно|- етил)-7-фтор-4-метокси-1 Н-індол-2-карбонітрил

Складний 2-етиловий ефір 4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксиіндол-1-іл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-фталевої кислоти (Приклад 965, 51.3 мг, 0.105 ммоль) суспендують у ДМФА (0.6 мл) та додають моногідрат гідразину (0.000814 мл, 0.21 ммоль). РС перемішують при 100 С впродовж 2 год., потім розводять 0.4 мл ДМФА та очищують за допомогою преп. ВЕРХ (основні умови), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (29 мг, 59 96). РХ-МС А: їІн-0.66 хвил.; М-АНІ-- - 472.06.

Приклад 1065: 5-(3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-ізоксазол-3-ол

Моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (3.29 мг, 0.0188 ммоль) додають при КТ до розчину /3-(3З-етокси-5-(6-((2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил)-аміно)піримідин-4- іл)утіофен-2-іл)-3-оксо-М-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уокси)-пропанаміду (11.5 мг, 0.0188 ммоль) у

Меон (0.3 мл). РС перемішують при КТ впродовж ночі, та при 55 "С впродовж 1 дн. Її очищують за допомогою преп. ВЕРХ (кислотні умови), отримуючи продукт у вигляді бежевої твердої речовини (1.4 мг, 15 965). РХ-МС А: ів-0.79 хвил.; М-А-Н|-- - 509.92. а) 3-(3-Етокси-5-(6-((2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)-етил)аміно)піримідин-4- іл)утіофен-2-іл)-3-оксо-М-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/окси)пропанамід

До розчину етил 3-(3-етокси-5-(6-((2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)утіофен-2-іл)-3-оксопропаноату (100 мг, 0.185 ммоль) у ММР (1.6 мл) послідовно додають О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/гідроксиламін (45.1 мг, 0.37 ммоль) та ОМАР (22.6 мг, 0.185 ммоль) при КТ. РС потім перемішують при 85 "С у запаяній трубці впродовж 60 10) год. Після досягнення КТ, РОС розподіляють між 0.5М НСІ та ЕТОАс. Органічний шар промивають сольовим розчином, сушать над М950О54, фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (від Нері до Нер/ЕОАс 1:9), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (32 мг, 38 90). РХ-МС А: їв-0.84 хвил.; |М-А-НІ-- - 612.15. р) ЕЄтил 3-(3-етокси-5-(6-((2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)піримідин-4- іл)утіофен-2-іл)-3-оксопропаноат

До розчину 3-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- тіофен-2-карбонової кислоти (Приклад 258, 100 мг, 0.213 ммоль) у МесмМ (2 мл) при КТ додають

СО! (35.5 мг, 0.213 ммоль) РС перемішують впродовж 45 хвил. Одночасно, суспензію етилмалонату калію (76 мг, 0.446 ммоль), хлориду магнію (50.6 мг, 0.531 ммоль) та ТЕА (0.0949 мл, 0.68 ммоль) у МесМ (1 мл) перемішують впродовж 40 хвил. при КТ під М». Потім суспензію імідазоліду додають до суспензії малонату, та РС перемішують впродовж 1 год. 30 хвил. при 70 2С. її потім розподіляють між ЕОАс та 1 М НС. Органічний шар промивають сольовим розчином, сушать над Мо95О54, фільтрують та упарюють, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді помаранчевої твердої речовини (103 мг, 90 95). РХ-МС А: ї8-0.93 хвил.; МАНІ 15. -541.10.

Приклад 1066: 5-16-(2-(7-Фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- піридин-2-ілтіофен-2-карбонова кислота

Тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (1.7 мг, 0.00185 ммоль) та ХРіПоз5 (3.64 мг, 0.00741 ммоль) суспендують у ТГФ (1 мл) під аргоном. РС перемішують впродовж 10 хвил. при 65 "С.

При КТ додають метил З-хлор-5-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1- іл)етил)аміно)піримідин-4-ілутіофен-2-карбоксилат (44 мг, 0.0926 ммоль) та РС перемішують впродовж 15 хвил. при 65 "С, потім охолоджують до КТ. Краплями додають 2-піридилбромід цинку (розчин 0.5 М у ТГФ, 0.278 мл, 0.139 ммоль) та РС перемішують впродовж 5 год. при 65"С. РС фільтрують через скляний мікроволоконний фільтр, промивають ТГФ. Фільтрат концентрують потім розчиняють у ДМФА та очищують за допомогою преп. ВЕРХ (основні умови), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (3 мг, 6 б).

РХ-МС А: їів-0.76 хвил.; МАНІ - 504.15. а) Метил 3-хлор-5-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)-етил)аміно)піримідин-4- іл)утіофен-2-карбоксилат

У МХ пробірку завантажують /б-хлор-М-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1- іл)етил)піримідин-4-амін (А.1.25., 100 мг, 0.299 ммоль), 4-хлор-5-(метоксикарбоніл)тіофен-2- боронову кислоту (132 мг, 0.597 ммоль), 2М МагСОз (0.45 мл, 0.896 ммоль), та ОМЕ (2 мл). РС дегазують за допомогою Ме. Додають комплекс П,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(Ії) з СНеСі»г (24.4 мг, 0.0299 ммоль), пробірку закривають ковпачком та нагрівають при 70 "С впродовж ночі. РС фільтрують через скляний мікроволоконний фільтр Ватмана, промивають ЕЇбАс, потім промивають насич. водн. Мансоз.

Водн. шар повторно екстрагують 2Х за допомогою ЕОАс. Об'єднану органіку сушать (Мад5О») та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою ФХ (Н'ЕБЕ, від 100:0 до 50:50), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді бежевого порошку (30 мг, 30 95). РХ-

МС А: їі8-0.95 хвил.; МАНІ - 475.10.

Приклад 1067: І6-(4-Єтиламінотіофен-2-іл)-піримідин-4-іл|-(2-(7-фтор-4-метокси-2- метиліндол-1-іл)-етил|-амін

Слідуючи загальній методиці В, використовуючи б-хлор-М-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н- індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін (А.1.25.) та метил 3-(М-етил-2,2,2-трифторацетамідо)-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілутіофен-2-карбоксилат (А.2.157.), зазначену у заголовку сполуку отримують після спонтанного декарбоксилювання. РХ-МС А: їв-0.74 хвил.; МАНІ. - 426.19.

Слідуючи методу, описаному для Прикладу 1067, сполуки Прикладів 1068 - 1070, перераховані у таблиці 15 нижче, отримують, використовуючи підходящий алкілуючий агент.

Таблиця 15

Приклади 1068-1070 (6-(4-Етиламінотіофен-2-іл)-піримідин-4-іл|-(2-(7-фтор-2,4- диметиліндол-1-іл)-етиліІ-амін (6-(4-Етиламінотіофен-2-іл)-піримідин-4-ілІ-(2-(6-фтор-2,4- диметиліндол-1-іл)-етиліІ-амін (6-(4-Етиламінотіофен-2-іл)-піримідин-4-ілІ-(2-(6-фтор-4- метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі|-амін

Приклад 1071: М-ЄЕтил-М-(5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин- 4-ілу-тіофен-3-іл)-формамід

Слідуючи загальній методиці В, використовуючи б-хлор-М-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н- індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін (А.1.25.) та метил 3-(М-етил-2,2,2-трифторацетамідо)-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілутіофен-2-карбоксилат (А.2.1573), при очищенні за допомогою кислотної (мурашина кислота/вода та МесмМ) преп. РХМС та наступної сушки у високому вакуумі при 50 "С спостерігають спонтанне декарбоксилювання та формілювання з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. РХ-МС А: їв-0.77 хвил.; МАНІ» - 454.14.

Приклад 1072: М-(3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-формамід

Суміш 6-(5-аміно-4-етокситіофен-2-іл)-М-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1- іл)етил)піримідин-4-аміну (20 мг, 0.0453 ммоль), етилформіату (0.15 мл, 1.83 ммоль) та ТЕА (0.0189 мл, 0.136 ммоль) перемішують у запаяній трубці при 85 "С впродовж ночі. Її потім розводять ЕТОАс та два рази промивають сольовим розчином. Органічний шар сушать над

Ма5оО»з, фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (від Нері до

Нері/ЕЮАс 3:7), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді світло-помаранчевої твердої речовини (7.6 мг, 36 90). РХ-МС А: ї8-0.74 хвил.; М-А-НІ|-- - 470.08. а) 6-(5-Аміно-4-етокситіофен-2-іл)-М-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1- іл)етил)піримідин-4-амін

Розчин трет-бутил (3З-етокси-5-(6-((2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1- іл)етил)аміно)піримідин-4-ілутіофен-2-іл/укарбамату (25 мг, 0.0462 ммоль) у 4М НСІ у діоксані (1 мл) перемішують при КТ впродовж 2 год. 30 хвил., потім розчинники упарюють при зниженому тиску. Залишок розводять ЕОАс та промивають два рази насич. Мансоз та один раз сольовим розчином. Органічний шар сушать над МБО», фільтрують та концентрують, отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (20 мг, 94 965). РХ-МС А:

Ів-0.74 хвил.; МАНІ - 442.15. р) Трет-бутил (3-етокси-5-(6-((2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1- іл)етил)аміно)піримідин-4-ілутіофен-2-іл)укарбамат

З-Етокси-5-(6-((2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)аміно)-піримідин-4- іл)утіофен-2-карбонову кислоту (Приклад 258, 500 мг, 1.06 ммоль) суспендують у трет-бутанолі (3.6 мл) та під азотом послідовно додають дифенілфосфорилазид (0.241 мл, 1.08 ммоль) та

ТЕА (0.15 мл, 1.07 ммоль) при КТ. РС перемішують при 90 "С впродовж ночі. Додають дифенілфосфорилазид (0.241 мл, 1.08 ммоль) та ТЕА (0.15 мл, 1.07 ммоль) та перемішування продовжують при 90 "С впродовж 4 год. РС потім розводять насич. водн. МанНсСОз та екстрагують за допомогою ЕІОАс. Органічний шар два рази промивають сольовим розчином, сушать над Мд5О5, фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (від Нері до НеруЕАс 50:50), отримуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (325 мг, 25 965). РХ-МС А: ін-0.86 хвил.; М-АН|-- - 542.16.

Приклад 1073: М-(3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-пропіонамід

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 1023, використовуючи 6-(5-аміно-4- етокситіофен-2-іл)-М-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін (Приклад 1072-а) та пропіонову кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.77 хвил.; МАНІ - 498.00.

Приклад 1074: М-(3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-3-гідроксипропіонамід

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 1023, використовуючи 6-(5-аміно-4- етокситіофен-2-іл)-М-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1 Н-індол-1-іл)етил)піримідин-4-амін (Приклад 1072-а) та З-гідроксипропіонову кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0.70 хвил.; МАНІ - 513.84.

Приклад 1075: (3-Етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин- 4-ілуутіофен-2-іл)-сечовина

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 1072-Ю, використовуючи амонієву сіль З-етокси- 5-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)/етил)аміно)піримідин-4-ілутіофен-2-карбонової кислоти, отримують трет-бутил (3-етокси-5-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)утіофен-2-іл)укарбамат (Приклад 1072-65), та потім зазначену у заголовку сполуку. РХ-МС А: ін-0.70 хвил.; МАНІ - 485.10.

Приклад 1076: 2-(6-(2-(2-Ціано-7-фтор-4-метокси-1Н-індол-1-іл)етил)-аміно)піримідин-4-іл)- 10) 1Н-індол-б6-карбонова кислота

Слідуючи загальній методиці В, використовуючи 1-(2-((6б-хлорпіримідин-4-іл)аміно)етил)-7- фтор-4-метокси-1Н-індол-2-карбонітрил (А.1.68.) та 2-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- індол-6-карбонову кислоту, зазначену у заголовку сполуку отримують у вигляді світло-жовтого порошку. РХ-МС Е: їІв-0.64 хвил.; |М-А-НІ-- - 471.03.

ЇЇ. Біологічні аналізи

Сполуки даного винаходу можуть бути додатково охарактеризовані у відношенні їх загальних фармакокінетичних та фармакологічних властивостей, використовуючи загальноприйняті аналізи, добре відомі у даній галузі техніки, такі як аналізи ангіогенезу або аналізи інгібування росту пухлини, або, наприклад, у відношенні їх біодоступності у різних видів (таких як щур або собака); або у відношенні їх властивостей відносно лікарської безпеки та/або токсикологічних властивостей, з використанням загальноприйнятих аналізів, добре відомих у даній галузі, наприклад, що відносяться до інгібування ферменту цитохрому Р450 та залежного від часу інгібування, активації рецептору прегнана Х (РХЕ), зв'язування глутатіону, або фототоксичної поведінки.

Аналіз інгібування росту пухлини

ЕМТ-6 мишача пухлинна модель

Лінію клітин ЕМТ-6 формували із трансплантованої мишачої карциноми молочної залози, яка виникла у миші ВАГВ/ССКОЇ після імплантації гіперпластичного альвеолярного вузлика молочної залози (МоІепсе Ру), та ін., У Бига Опсої. 1980, 13(1):39-44), отриманого з АТСС (американська колекція типових культур, Манассас, Віргінія, США).

ЕМТ-6 пухлинні клітини вирощують у вигляді моношару при 37 "С у вологій атмосфері (5 95

Со», 95 95 повітря) у ЕРМІ 1640, що містить 2 мМ ГІ-глутаміну та доповненій 10 965 фетальною бичачою сироваткою. Для експериментального використання, пухлинні клітини відділяють від колби для культур за допомогою трипсину. Клітини підраховують у гемоцитометрі та їхню життєздатність оцінюють шляхом витиснення трипанового синього.

Пухлини індукують у самок мишей ВАГ В/с або шляхом підшкірної ін'єкції ї х 105 ЕМТ-6 клітин у 200 мкл ЕРМІ 1640 у правий бік, або шляхом ін'єкції 2.5 х 105 ЕМТ-6 клітин у 50 мкл

КРМІ1640 у жирову тканину молочної залози. Для останньої ін'єкції самок мишей ВАГВ/с анестезують ізофлураном та над бічним відділом грудної клітки на шкірі виконують 5 мм розріз із метою оголити жирову тканину молочної залози. Після ін'єкції пухлинних клітин до грудної поверхні злегка притискають зволожений 95 95 етанолом ватний тампон з метою умертвити пухлинні клітини, які можуть просочитися з місця ін'єкції. Шкіру мишей закривають за допомогою хірургічних ниток 4-0 Стіпегсе.

Щодня спостерігають за поведінкою та виживаністю тварин, та два рази на тиждень вимірюють масу тіла та ріст пухлини. Розміри пухлин вимірюють за допомогою штангенциркуля, та об'єми пухлин розраховують за наступною формулою: об'єм пухлини - (ширина? х довжина)/2.

Коли об'єми пухлин досягають діапазону між 60 та 100 мм? (в залежності від експерименту), починають лікування антагоністами ЕР2 та/або ЕР4, причому сполуку дають щодня впродовж щонайменше З тижнів.

Масу пухлини виміряються наприкінці дослідження.

Біологічні аналізи іп міго

Антагоністичну активність сполук формули (І) на ЕР2 та ЕР4 рецептори визначають у відповідності з наступним експериментальним методом.

У аналізі використовують РаїйНипіегТМ НЕК 293 РТОЕКЗ2 та РТОЕКЯА р-аррестинові клітинні лінії від ОізсомегХ. Система основана на процедурі комплементації фрагментів ферменту. Два комплементарні фрагменти ферменту р-галактозидази експресують у стабільно трансфікованих клітинах. Більшу частину Б-гал, що називається АФ - акцептором ферменту, конденсують із С- кінцем р-аррестину 2. Менший фрагмент, що називається РгоГіпкТМ маркером, конденсують із

РТОЕК2 (ЕР2) або РТКЕСЕКА4 (ЕР4) по С-кінцю. При активації, Б-аррестин рекрутується, що запускає взаємодію РгоїіпК та АФ, дозволяючи комплементацію двох фрагментів Бб-гал та утворення функціонального ферменту, який здатний гідролізувати субстрат та генерувати хемілюмінесцентний сигнал.

Аналіз на основі ПЕР2 р-аррестину:

НЕК 293 РТОЕВІ2 бр-аррестинові клітини (Сіхсомегх 93-021-4С1) відділяють від чашок для культивування буфером для дисоціації клітин (Іпмігодеп, 13151-014), та збирають у середовищі для росту (СР: ОМЕМСІшатах-! (Іпийтодеп 32430) /10 95 ЕС5, 1 95 пеніцилін/стрептоміцин).

Висівають 5000 клітин на лунку 384-лункового планшету (білий з білим дном, Огеїіпег 781080) у 20 мкл СР на лунку. Планшет інкубують при 37 "С, 5 95 СО» впродовж 24 годин. (610) Базові розчини тестуємих сполук готують із концентрацією 10 мМ у ДМСО, та серійно розводять у ДМСО до концентрацій, необхідних для кривої залежності "доза інгібування-ефект" (інтервал тестуємих концентрацій: 10 мкМ - 2 нМ або 1 мкМ - 0.2 НМ).

РОЕ2 (Саутап 14010, базовий розчин: 10 мм у ДМСО) використовують як агоніст при кінцевій концентрації 5 мкМ, що відповідає ЕСво.

П'ять мікролітрів розведених сполук переносять у аналітичний планшет. Планшет попередньо інкубують впродовж 15 хвилин при 37 "С. Потім п'ять мікролітрів РОЕЗ2 (кінцева конц. 5 мкМ) переносять у аналітичний планшет. Планшет інкубують 120 хвилин при 37 "С.

Компоненти набору РаїШНипіег Сіо Оеїесіоп Кії відтаюють та змішують у відповідності з інструкціями виробника: 1 частина субстрату СаЇасіоп 5іаг з 5 частинами розчину Єтегаїд ПТМ, та 19 частинами аналітичного буферу РаШшНипіег СеїЇ, відповідно. Дванадцять мкл реагенту переносять на аналітичний планшет та інкубують впродовж 1 години при кімнатній температурі у темноті. Імпульси люмінесценції зчитують на рідері ВМО Рінозіаг Оріїта у відповідності з інструкціями виробника.

Для кожної концентрації сполуки розраховують відсоткове значення активності у порівнянні з контрольним значенням ДМСО у вигляді середнього х ЗТОЕМ (кожну концентрацію вимірюють у двох повторах).

ІСво значення та криві генерують за допомогою програмного забезпечення ХІТ (І085), використовуючи модель Юо5зе-Кезропзе Опе Зйе тоде! 203. Коли сполуки були виміряні декілька разів, наведені середні значення.

Аналіз на основі ПЕРА р-аррестину:

НЕК 293 РТОЕВА Бр-аррестинові клітини (Сізсомегх 93-030-4С1) відділяють від чашок для культивування буфером для дисоціації клітин (Іпмігодеп, 13151-014), та збирають у середовищі для росту (СР: ОМЕМ СІшатах-! (Іпийтодеп 32430) /10 95 ЕС5, 1 95 пеніцилін/стрептоміцин).

Висівають 5000 клітин на лунку 384-лункового планшету (білий з білим дном, Огеїіпег 781080) у 20 мкл на лунку СР. Планшет інкубують при 37 "С, 5 95 СО» впродовж 24 годин.

Базові розчини тестуємих сполук готують із концентрацією 10 мМ у ДМСО, та серійно розводять у ДМСО до концентрацій, необхідних для кривої залежності "доза інгібування-ефект" (інтервал тестуємих концентрацій: 10 мкМ - 2 нМ або 1 мкМ - 0.2 нМ).

РОЕ?2 (Саутап 14010, базовий розчин: 100 мкм у ДМСО) використовують у якості агоніста при кінцевій концентрації 20 нМ, що відповідає ЕСво.

П'ять мікролітрів розведених сполук переносять у аналітичний планшет. Планшет попередньо інкубують впродовж 15 хвилин при 37 "С. Потім п'ять мікролітрів РОЕ2 (кінцева конц. 20 нМ) переносять у аналітичний планшет. Планшет інкубують впродовж 120 хвилин при 37 76.

Компоненти набору РаїНипіег Сіо Юеїесіоп Кії відтаюють та змішують у відповідності з інструкціями виробника: 1 частина субстрату Саїасіоп Біаг Зибзігаїєе з 5 частинами розчину

Етегаій ПТМ 5боїішіоп, та 19 частинами аналітичного буферу РаїШНипієег Сеїї, відповідно.

Дванадцять мкл реагенту переносять на аналітичний планшет та інкубують впродовж 1 години при кімнатній температурі у темноті. Імпульси люмінесценції зчитують на рідері ВМО Рінозіаг

Оріїта у відповідності з інструкціями виробника.

Для кожної концентрації сполуки розраховують відсоткове значення активності у порівнянні з контрольним значенням ДМСО у вигляді середнього х 5ТОЕМ (кожну концентрацію вимірюють у двох повторах).

ІСво значення та криві генерують за допомогою програмного забезпечення ХІТ (085), використовуючи модель Юозе-Кезропзе Опе Зйе тодеІ 203. Коли сполуки були виміряні декілька разів, наведені середні значення.

Антагоністичну активність сполук формули (І) на ЕР2 та ЕРА рецептори також визначають у відповідності з наступним експериментальним методом.

Використовують лінії людських пухлинних клітин, ендогенно експресуючих або ЕР4, або

ЕР2, та контролюють накопичення САМР у клітинах при РОЕЕ» стимуляції. Клітини 5Е295 гліобластоми експресують високі ендогенні рівні ЕР2 та не експресують ЕР4, у той час як клітини ВТ549 раку молочної залози експресують високі ендогенні рівні ЕРА та дуже низькі рівні

ЕР.

Як метод детектування САМР використовували НТКЕ (гомогенна флуоресценція з розділенням у часі), працюючи з набором Сівбіо (НТЕЕ сАМР аупатіс 2 Кії, 20'000 тестів, СівБбіо

Саї Жб62АМАРЕС), який оснований на конкурентному імуноаналізі з використанням криптат- міченого анти-САМР антитіла та а2-міченого САМР. Нативний САМР, який продукується клітинами, або немічений САМР (для стандартної кривої) конкурує з екзогенно доданим 492- міченим САМР (акцептор) за зв'язування з моноклональним антитілом анти-САМР-ЕиЗ-- криптат (610) (донор). Сигнал ЕКЕТ (резонансний перенос енергії флуоресценції) отримують тільки у тому випадку, якщо мічене анти-сАМР антитіло зв'язує 42 мічений САМР, таким чином, спеціальний сигнал (тобто перенос енергії) обернено пропорційний концентрації САМР у стандарті або зразку.

Аналіз на основі ПЕР2 сАМР:

ЗЕ295 клітини (МСІ/Мю 0503170) відділяють від чашок для культивування буфером для дисоціації клітин (Іпмігодеп, 13151-014), та збирають у середовищі для росту (СР: КРМІ1640 (Іпмйгодеп 21875) /10 95 ЕС5, 1 95 пеніцилін/стрептоміцин). Клітини підраховують, промивають та ресуспендують у аналітичному буфері (АБ; НВ55, 20 мМ НЕРЕЗ5, 0.2 95 ВЗА; 2 мм ІВМХ). 4000 клітин у 5 мкл АБ висівають на лунку невеликого об'єму 384-лункового планшету (чорний із плоским дном, Огеїпег 784076).

Базові розчини тестуємих сполук готують із концентрацією 10 мМ у ДМСО, та серійно розводять у ДМСО до концентрацій, необхідних для кривої залежності "доза інгібування-ефект" (інтервал тестуємих концентрацій: 30 мкМ - 0.4 нМ; 30 мкМ - 0.015 нм або 1 мкМ - 0.01 нМ).

РОЕ»: (Саутап 14010, базовий розчин: 75 мкМ у ДМСО) використовують як агоніст при кінцевій концентрації 75 нМ, що відповідає ЕС80. 2.5 мікролітра розведених сполук переносять у аналітичний планшет. Планшет попередньо інкубують впродовж 45 хвилин при кімнатній температурі. Слідом за цим у аналітичний планшет переносять 2.5 мікролітра РОЕ» (кінцева конц. 75 нм). Планшет інкубують 30 хвилин при кімнатній температурі. Додають п'ять мкл кожного реагенту, донора (анти-сАМР криптат) та акцептора (САМР-42), та планшет інкубують ще годину при кімнатній температурі у темноті та потім зчитують з використанням рідера ВМО І АВТЕСН РНЕКАЗІаг (збудження: 337 нм, емісія: 620 та 665 нм).

Отримані дельта Е (флуоресценція) значення (665 нм/620 нм) перераховують у 95 САМР значення з використанням вимірювань САМР калібратору, що поставляється у комплекті. Для кожної концентрації сполуки розраховують відсоткове САМР у порівнянні з контрольним значенням ДМСО у вигляді середнього 5 ЗТОЕМ (кожну концентрацію вимірюють у двох повторах).

ІСво значення та криві генерують за допомогою програмного забезпечення Хі (ІЮВ5), використовуючи модель Юо5зе-Кезропзе Опе Зйе тоде! 203. Коли сполуки були виміряні декілька разів, наведені середні значення.

Аналіз на основі ПЕРА сАМР:

ВТ549 клітини (МСІ/Мю 0507282) відділяють від чашок для культивування буфером для дисоціації клітин (Іпмігодеп, 13151-014), та збирають у середовищі для росту (СР: КРМІ1640 (Іпмйгодеп 21875) /10 95 ЕС5, 1 95 пеніцилін/стрептоміцин). Клітини підраховують, промивають та ресуспендують у аналітичному буфері (АБ; НВ55, 20 мМ НЕРЕФЗ, 0.2 95 ВБА; 2 мМ ІВМХ). 4000 клітин у 5 мкл АБ висівають на лунку невеликого об'єму 384-лункового планшету (чорний із плоским дном, Огеїпег 784076).

Базові розчини тестуємих сполук готують із концентрацією 10 мМ у ДМСО, та серійно розводять у ДМСО до концентрацій, необхідних для кривої залежності "доза інгібування-ефект" (інтервал тестуємих концентрацій: 30 мкМ - 0.4 нМ; 30 мкМ - 0.015 нМ або 1 мкМ - 0.01 нм).

РОБ: (Саутап 14010, базовий розчин: б мкМ у ДМСО) використовують як агоніст при кінцевій концентрації 6 нМ, що відповідає ЕСво. 2.5 мікролітра розведених сполук переносять у аналітичний планшет. Планшет попередньо інкубують впродовж 45 хвилин при кімнатній температурі. Слідом за цим у аналітичний планшет переносять 2.5 мікролітра РОЕ»г (кінцева конц. 6 нМ). Планшет інкубують впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі. Додають п'ять мкл кожного реагенту, донора (анти-СсАМР криптат) та акцептора (САМР-а2), та планшет інкубують ще годину при кімнатній температурі у темноті та потім зчитують з використанням рідера ВМО ГАВТЕСН РНЕКАЗІаг (збудження: 337 нм, емісія: 620 та 665 нм).

Отримані дельта Е (флуоресценція) значення (665 нм/620 нм) перераховують у 95 САМР значення з використанням вимірювань САМР калібратора, що поставляється у комплекті. Для кожної концентрації сполуки розраховують відсоткове САМР у порівнянні з контрольним значенням ДМСО у вигляді середнього 5 ЗТОЕМ (кожну концентрацію вимірюють у двох повторах).

ІСво значення та криві генерують за допомогою програмного забезпечення ХІТ (І085), використовуючи модель Юо5зе-Кезропзе Опе Зйе тоде! 203. Коли сполуки були виміряні декілька разів, наведені середні значення.

Значення антагоністичної активності ілюстративних сполук представлені у таблиці 16:

Таблиця 16

ЕР» ІСвоЕРа ІСво ЕР» ІСвоЕРа ІСво ЕР» ІС5оЕР» ІСво ЕР» ІСвоЕРа ІСво 2 | 267 | 251 | 272 | 8 | 716 | 542 | 44 | 522 | 812 | 2 | 976

З | 100 | 769 | 273 | 1 | 67 | 543 | 990 | 250 | 8І3 Й 2 | З | 5 16291275 1 | 25 | 545 | 29 | 119 | 85 | 8 | 7 6 | 3 | 911 | 276 | 65 | 885 | 546 | 16 | 57 | 816 | 24() 150) 7 | 98 | 556 | 277 | 17 | 416 | 547 | 63 | 232 | 817 | 4 5 8 | 9 | 333 278.1 9 999548 | 6 | 61 | 818 | 2 1 9 | 6 | 708 279 | 22 | 313 | 549 | 131 | 865 | 819 Й 7 | 2 70 | 69 | 691 | 280 | 16 | 652 | 550 | 33 | 573 | 820 | 6 2 712 | 11 17144 | 282 | 11 | 294 | 552 | 26 | 118 | 822 | 6 5 714. 4 1 82 | 284 | 34 | 824 | 554 | 56 | 65 | 824 | 8 7 715 | 62 | 542 | 285 | 47 | 691 | 555 | 23 | 28 | 825 | 14 | 8 716.1 9 | 202 | 286 | 31 | 268 | 556 | 54 | 418 | 826 | 1З | 8 719 | 17 1 89 1289 | 53 | 299 | 559 | 4 | 247 | 829 | 15 | 12 24 | 94 | 8951 294 | 8 | 10 | 564 | 75 | 317 | 834 | 15 |ШЩ 28 26 | 9 | 9751 296 | 7 | 259 | 566 | 46 | 537 | 836 | 7 | 32 27 | 10 1 90 | 297 | 539 | 814 | 567 | 17 | 89 | 837 | 28 | 39 38 | 5 | 39 | 308 | 383 | 429 | 578 | 9 | 52 | 848 | 20 | З 39 | 19 | 515 | 309 | 711 | 86 | 579 | 11 | 41 | 849 | 39 | 589 | 86 | 392 | 310 | 39 | 415 | 580 | 4 | 32 | 8501 Й ю2 1 79 | 14 | 75 | 315 | 46 | 268 | 585 | 31 | 203 | 855 | 6 | З 46 | 29 | 970 | 316 | 245 | 906 | 586 | 729 | 865 | 856 | 8 | 52 49 | 4 | 235 | 319 | 10 | 296 | 589 | 228 | 707 | 859 | 6 | 60 | 1 | 161 | 320 | 68 | 345 | 590 | 18 | 178 | 860 | 421 | 121 52 | 221 | 583 | 322 | 55 | 295 | 592 | 13 | 39 | 862 | 90 | 194

І 53 | 98 | 350 | 323 | 18 | 708 | 593 | 157 | 435 | 863 | 5 | З

Таблиця 16 (продовження)

ЕР» ІСвоЕРа ІСво ЕР» ІСвоЕРа ІСво ЕР» ІС5оЕР» ІСво ЕР» ІСвоЕРа ІСво 56 | 151 | 698 | 326 | 18 | 224 | 596 | 10 | 222 | 866 | 8 5 57 | 16 | 113 | 327 | 482 | 629 | 597 | 175 | 719 | 867 | 8 6 5З | 213 | 485 | 329 | 27 | 653 | 599 | 13 | 196 | 869 | 2 8 60 | 85 290 | 330 | 102 | 667 | 600 | 14 | 319 | 8701 8 | 12 61 | 98 | 518 | 331 | 98 | 829 | 601 | 12 | 122 | 8/1 | 2 | 16 66 | 21 | 189 | 336 | 46 ) 199 | 606 | 8 | 186 | 8/6 | 4 | 32 67 | 710 | 59 | 337 | 89 | 308 | 607 | 25 | 111 | 877 | 5 | 34 68 | 24 | 388 | 338 | 858 | 357 | 608 | 24 | 126 | 878 | 1 | 22 69 | 29 1 94 | 339 | 5 989 | 609 | 10 | 42 | 879 | 4 | 36 71 | 86 | 758 | 341 | 42 | 396 | 611 | 4 | 56 | 8811 5 А 72 | 45 | 28 | 342 | 5 | 621 | 6121 8 | 79 | 882 | 11 | 55 75 | 7 | 95 | 345 | 89 | 164 | 615 | 2 | 39 | 885 | 40 | 89 77 | 8 1 89 | 347 | 11 | 239 | 617 | 60 | 952 | 887 | 89 | 177 79 | 11 | 7197 | 349 | 26 | 301 | 619 | 9 249 | 8891 Й Й1 | 35 80 | 238 | 713 | 350 | 6 | 993 | 620 | 6 | 561 | 8901 ЙДющ2 | 23 81 | 44 | 86 | 351 | 52 |) 688 | 621 | 34 | 57 | 891 6 З 84 | 89 | 310 | 354 | 32 | 772 | 624 | 48 | 501 | 894 | 23 | 10 85 | 74 | 392 | 355 | 48 | 134 | 625 | 16 | 70 | 895 | 20 | 66 86 | 12 | 873 | 356 | 15 ) 165 | 626 | 51 | 356 | 8961 2 | 34 88 | 54 | 185 | 358 | 369 | 731 | 628 | 89 | 254 | 898 | 41 | 123 89 | 115 | 132 | 359 | 34 | 500 | 629 | 26 | 98 | 8991 Й ЩЮ5 16 80 | 7 | 461 | 360 | 75 | 372 | 630 | 6 | 142 | 900 | 26 | 22 82 | 48 | 358 | 362 | З | 281 | 632 | 4 | 112 9021 З 8 93 | 183 | 475 | 363 | 1 | 474 | 633 | 60 | 750 | 9031 4 69 96 | 17 | 572 | 366 | 22 | 262 | 636 | 68 | 255 | 906 | 30 | З 98 | 7 | 230 | 368 | 63 | 360 | 638 | 61 | 33 | 908 | 17 | З3 89 | 113 | 7123 | 369 | 87 | 238 | 639 | 23 | 37 | 909.1 ЙЮЗ | 14 7104 | 24 | 44 | 374 | 53 | 67 | 644 | 6 | 54 | 914 | 32 | 68 705 | 34 | 934 | 375 | 20 | 57 | 645 | 9 | 16 | 915 | 12 | 27

Таблиця 16 (продовження)

ЕР» ІСвоЕРа ІСво ЕР» ІСвоЕРа ІСво ЕР» ІС5оЕР» ІСво ЕР» ІСвоЕРа ІСво | З | 46 | 380 | 58 |) 677 | 650 | 93 | 443 | 920 | 39 | 68 111 | 31 | 7166 | 381 | З | 84 | 651 | 166 | 257 | 921 | 6 9 7112 | 4 1.69 | 382 | 27 | 359 | 652 | 60 | 136 | 922 | 19 | 19 713 | 8 | 57 | 383 | 17 | 147 | 653 | 428 | 527 | 923 | 20 | 42 7114 | 4 1 27 | 384 | 13 | 60 | 654 | 26 | 313 | 924 | 224 | 308 7116 | 19 | 382 | 386 | 40 ) 559 | 656 | 52 | 89 | 926 | 4 20 7119 | 18 | 941 | 389 | 26 | 734 | 659 | 6 | 54 | 929 | 20 | З3 7120 | 6 | 495 | 390 | 38 ) 146 | 660 | 16 | 303 | 930 4 2 7122. | 9 1 9741 392.1 7 | 97 | 662 8 | 136 | 932 | 14 | З 7123 | 30 | 158 | 393 | 9 | 745 | 663 | 13 | 53 | 933 | 12 | 4 7125 | 8 | 932 | 395 | 24 | 137 | 665 | 2 | 13 | 935 | 7 | 4 7126 | 128 | 928 | 396 | 1 | 65 | 666 | 7 | 40 | 936 | 18 8 7128 | 16 | 417 | 398 | З | 178 | 668 | 8 | 22 | 938 | 38 | 29 129 | 48 | 622 | 399 | 17 | 483 | 669 | 2 | 644 | 939 | 15 | 17 7130 | 4 | 78 | 400 | 6 | 418 | 670 | 8 | 406 | 940 | 10 З 132 | 43 | 277 | 402 | 10 | 159 | 6/2 | 1 | 3 | 9421 3 6 7133 | 29 | 9901 403 | 20 | 128 | 673 | 2 | З | 943 4 2 134 | 1 | 174 | 404 | 96 | 448 | 674 | 2 | 6 | 944 | 16 7 7135 | 96 | 288 | 405 | 18 | 356 | 6/5 | 4 | 7 | 945 9 2 7136 | 5 / 48 | 406 | 47 | 266 | 6/6 | З | 9 | 946 | 54 | 10 7143 | 5 | 658 | 413 | 29 | 55 | 683 | 6 | 162 | 953 5 2 7145 | 8 | 302 | 415 | 53 | 153 | 685 | 6 | 109 | 955 | 13 | 19 7146 | 8 | 334 | 416 | 714 | 99 | 686 | 239 | 842 | 956 | 21 | 37 7148. | 7 | 943 | 418 | 74 | 691 | 688 | 80 | 680 | 958 | 13 | 18 7149 | 10 | 605 | 419 | 90 | 403 | 689 | 211 | 558 | 959 | З | 137 7150 | 54 | 458 | 420 | 95 | 93 | 690 5 | 35 | 960 9 4 7151 | 8 | 808 | 421 | 60 | 342 | 691 | 4 | 177 | 961 | 12 | ШЩ 34 7155 | 55 | 251 | 425 | 73 | 521 | 695 | 4 | 999 | 965 | 53 | З 7156 | 78 | 93 | 426 | 17 | 759 | 696 | 42 | 131 | 966 | 14 | З 7157 | 27 | 590 | 427 | 85 | 240 | 697 | 15 | 77 | 967 | 6 | 17 7159 | 4 | 75 | 429 | 25 | 775 | 699 | 9 | 63 | 969 | 56 | 25

Таблиця 16 (продовження)

ЕР» ІСвоЕРа ІСво ЕР» ІСвоЕРа ІСво ЕР» ІС5оЕР» ІСво ЕР» ІСвоЕРа ІСво 7160 | 48 | 204 | 430 | 9 | 88 | 7001 7 | 44 | 9701 31 |ЮД 27 7162 | З | 4 1432 | 21 | 117 | 702 | 165 | 225 | 972 | 6 | 18 7165 | 19 | 230 | 435 | 13 | 159 | 705 | 21 | 80 | 975 | 44 | 55 7167 | 6 | 333 | 437 | 15 | 201 | 707 | 38 | 57 | 977 | 5 | 6 169 | 8 | 543 | 439 | 19 | 272 | 709 | 14 | 535 | 979 | 4 | 15 174 | 27 | 405 | 444 | 7 | 94 | 714 | 72 | 958 | 984 1Й 8 | щ 28 7175 | 6 | 529 | 445 | 5 | 235 | 715 | 16 | 240 | 985 | 25 | 14 176 | 36 | 71 | 446 | 16 | 8 | 716 | 712 | 50 | 9861 9 66 7180 | З | 16 4501 9 | 117 | 720 | 710 | 150 1 9901 З | 19 7181 | 173 | 864 | 451 | 2 | 240 | 721 | 18 | 60 | 991 | 142 | 540 7182 | 56 | 141 | 452 | 34 | 468 | 722 | 32 | 80 | 9921 27 | 35 7183 | 49 | 637 | 453 | 31 | 904 | 723 | 37 | 287 | 993 | 80 | 344 7184 | 15 | 170 | 454 | 14 | 445 | 724 | 57 | 206 | 9941 Й 7 6 7185 | 30 | 302 | 455 | 74 | 154 | 725 | 6 | 58 | 995 | 13 | 52 7186 | 7 | 124 | 456 | 233 | 944 | 726 | 41 | 388 | 996 | 39 99 7189 | 19 | 7106 | 459 | 62 | 739 | 729 | 45 | 783 1 999 | 30 | 23 7191 | 13 | 38 | 461 | 24 | 224 | 731 | 36 | 276 | 1001 6 | 7 7198 | 96 | 299 | 468 | 59 | 264 | 738 | 63 | 177 | 1008 234 | 507 199 | 102 | 166 | 469 | 68 | 667 | 739 | 43 | 450 | 10091 20 | 11 202 | 16 | 7105 | 472 | 5 | 66 | 742 | 130 | 753 | 10121. 5 | 37 204 | 31 | 182 | 474 | 22 | 224 | 744 | 8 | 251 | 10141 .7 | 51 208 | 11 | 7102 | 478 | 11 | 665 | 748 | 70 | 170 | 10181 94 | 69 211 | 2 1 394 | 481 | 61 | 112 | 751 | 8 | 7105 | 10211 2 | 39

Таблиця 16 (продовження)

ЕР» ІСвоЕРа ІСво ЕР» ІСвоЕРа ІСво ЕР» ІС5оЕР» ІСво ЕР» ІСвоЕРа ІСво 213 | З | 204 | 483 | 4 | 98 | 753 | 101 | 548 1023 8 1 215 | 139 | 972 | 485 | З | 245 | 755 | 41 | 452 | 1025 33 6 218 | 18 | 519 | 488 | 70 | 219 | 758 | 32 | 113 102081 9 2 219 | 41 | 454 | 489 | 25 | 103 | 759 | 55 | 760 10291 4 6 220 | 18 | 216 | 490 | 17 | 165 | 760 | 90 | 795 | 1030 | 15 | З 221. | 9 | 902 | 491 | 765 | 707 | 761 | 40 | 161 | 10311 З | 19 222 | 42 | 232 | 492 | 63 | 626 | 762 | 98 | 304 | 10321 10 | 14 223 | 8 | 702.1 493 | 21 | 119 | 763 | 25 | 139 10331 Й 7 | 37 224 | 4 | 20 1 494 | 25 | 618 | 764 | 8 | 815 10341 5 | 17 226 | 18 | 263 | 496 | 8 | 99 | 766 | 57 | 80 | 10361 24 | 20 227 | 2 | 22 | 497 | 11 | 168 | 767 | 20 | 251 | 1037 | 60 | 100 228 | 4 | 35 | 498 | 20 | 609 | 768 | 35 | 928 | 1038 64 | 20 229 | 2 | 26 14991 6 | 714 | 769 | 11 | 259 | 10391 104 | 224 231 | 185 | 133 | 501 | 42 | 69 | 771 | 19 | 310 | 10411 26 | 246 234 | З | 249 | 504 | 103 | 535 | 774 | 4 | 637 10441 9 З 235 | 2 | 60 | 505 | 21 | 671 | 775 | 10 | 206 | 1045 | 16 | 4 236 | 9 | 413 | 506 | 12 | 113 | 776) 6 | 44 | 1046 27 | 5 237 | 13 | 68 | 507 | 18 | 163 | 777 | 2 | З | 1047 5 З 240 | 2 | 70 | 510 | 20 | 216 | 780 | 6 | 826 | 10501 34 | 19 244 | 2 | 86 | 514 | 5 | 56 | 784 | 63 | 52 | 1054 1 1 245 | 9 | 71 | 515 | 8 1 69 | 785 | 13 | 906 | 1055 | 249 | 60 247 | 32 | 681 | 517 | 97 | 373 | 787 | 21 | 729 | 1057 | 6 9 249 | З | 9 1519 5 | 34 | 7891 6 | 923 | 10591 54 | З 251. | 6 | 37 | 521 | 17 | 64 | 791 | 325 | 639 | 1061 19 | 36 252 | 57 | 660 | 522 | 21 | 217 | 792.1 2 | 227 | 10621 33 | З 253 | 9 | 978 | 523 | 35 | 141 | 793 | З | 18 | 10631 1 | 2 254 | 64 | 999 | 524 | 36 | 377 | 794 | 309 | 798 | 10641 25 | 151 257 | 2 | 6 | 527 | 8 | 134 | 797 | 33 | 64 | 1067 88 | 67 259 | 37 | 127 | 529 | 19 | 110 | 799 | 21 | 59 | 10691ЙД9 | А 263 | 90 | 587 | 533 | З | 88 | 803 | 10 | 4 10731 7 | 14 264 | 71 | 287 | 534 | 8 | 91 | 8041 З | 2 10741 9 | 34 265 | 33 | 491 | 535 | 68 | 136 | 805 | 4 | 5 |1075| 7 | 495

Таблиця 16 (продовження)

ЕР» ІСвоЕРа ІСво ЕР» ІСвоЕРа ІСво ЕР» ІС5оЕР» ІСво ЕР» ІСвоЕРа ІСво 1076 | 6 | з9 269 | 61 | 117 | 539 | 160 | 948 | 809 | з | 6 (270 | 46 | 5із | 540 | 18 | 23 | 80 | 9 | 28 (7): ІСво значення, виміряні з використанням САМР аналізу

Claims (1)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука Формули (І) М о» ря» ч шнек шт хш-н В ВВ юю ом км й т М в в вії ше ; Формула (І) де (В')п являє собою один, два або три необов'язкові замісники на індольному кільці, де зазначені замісники незалежно вибирають з (Сі-з)алкілу, (С:-з)алкокси, галогену, (С:1-з)фторалкілу, (Сч1- з)фторалкокси або ціано; або два В" разом утворюють групу -О-СН2-О-, та В', що залишився, якщо присутній, являє собою галоген; В: являє собою (С. -4)алкіл, галоген або ціано; ВЗ являє собою водень, метил або трифторметил; дл: та В? незалежно являють собою водень, метил, або І72 та В"? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, являють собою циклопроп-1,1-діїльну групу; Дза та АЖ незалежно являють собою водень, метил, або Нзе та Ве разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, являють собою циклопроп-1,1-діїльну групу; Ап являє собою феніл або 5- або б-ч-ленний гетероарил; де зазначений феніл або 5- або 6- членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з: (С-в)алкілу; (Сі-4)алкокси; (С1-з)фторалкілу, де зазначений (С1-з)фторалкіл необов'язково заміщений гідрокси; (С1-з)фторалкокси; галогену; ціано; (Сз-в)уциклоалкілу, де зазначений (Сз-в)циклоалкіл незаміщений або монозаміщений аміно; (Сав)циклоалкілу, який містить кільцевий атом кисню, де зазначений (Са«в)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, незаміщений або монозаміщений фтором, гідрокси або метокси; (Сз-в)уциклоалкілокси; гідрокси; нітро; -В(ОН)»; 2,2,2-трифтор-1,1-дигідроксіетилу; -Х!-СО-ВУ!, де

Х! являє собою прямий зв'язок, (С:-з)алкілен, -О-(Сі-з)алкілен-", -МН-(Сі-з)алкілен-", -5-СНе-", - Се2-, -СНА-СН-, -бЕС-, -МН-СО-", -СО- або (Сз-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до групи -СО-ВУ"; та ВО! являє собою Д ( - ОН; -0-(С. -4)алкіл; -МН-502-823, де ВЗЗ являє собою (С.4)алкіл, (Сз-вє)циклоалкіл, де (Сз-є)уциклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-є)циклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сзє)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сі-з)фторалкіл, феніл або -МН»5; -О-феніл; -0-Сно-СО-ВОя, де ВО" являє собою гідрокси або (С.-4)алкокси, або -МІ((С:-4)алкілі»; -0-СН2г-0О-СО-ВЄ, де ВО» являє собою (С. -далкіл або (С:-алкокси; -0-сСнН--СНо-М(Сі-4)алкілі|г; або (5-метил-2-оксо-П1,З|діоксол-4-іл)-метилокси-; -сСО-СНо-СМ; -бо-сно-он; -со-Н; й в- хо 2-гідрокси-3,4-діоксоциклобут-1-енілу; гідроксі-(С:-4залкілу; дигідроксі-(С2-4)алкілу; гідроксі-(С2-4)далкокси; (Сті-4)алкоксі-(Сг2-4)алкокси; -(СНг)т-МА"В"М, де т являє собою ціле число 0 або 1; та, де ВАМ та в'Є незалежно являють собою водень, (Сі-4далкіл, (Сі-4)алкоксі-(Сг-далкіл, (Сз- З0 в)циклоалкіл, (Сг-з)фторалкіл або -5052-(С:-далкіл; або А"! незалежно являє собою водень або (С: -4алкіл, та В незалежно являє собою -СО-Н, - СО-(С.-з)алкіл, -СО-(С:-з)алкілен-ОН або -СО-О-(С: з)алкіл; або В"! та В" разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б6--ленне насичене кільце, яке необов'язково містить один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце незаміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по кільцевому атому сірки; -СО-МАМЗАМ, де В"З та ДВ'Є незалежно являють собою водень, (Сз-4алкіл, гідроксі-(Сг-4)алкіл, (Сі-з)алкоксі-(С2-4)алкіл, диметиламіно-(Сг2-4)алкіл, (Сі-4)далкокси, гідроксі-(С2-4)алкокси, бензилокси або гідрокси; -МН-СО-МА5Д"Є, де В": та Д'Є незалежно являють собою водень або (С-4далкіл; -502-ВУ", де Ве являє собою гідрокси, (С:-4)алкіл, або -МАМ'ВМ8, де В" та В"8 незалежно являють собою водень або (С.-з)алкіл; -5-І852, де Н2г являє собою (С.-далкіл, (Сз-є)циклоалкіл або 2-фторвініл; Б5-оксо-4,5-дигідро-І(1,2,оксадіазол-3-ілу або 3-оксо-2,3-дигідро-(1,2,оксадіазол-5-ілу; фенілокси, де феніл необов'язково монозаміщений галогеном; бензооксазол-2-ілу; або -«СНе2)р-НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1; та де НЕТ являє собою 5- або б-ч-ленний гетероарил, де зазначений 5- або б-членний гетероарил незаміщений, або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно вибирають з (С.-4)алкілу, (С:і--.залкокси, -СООН, гідрокси, фтору, 2-аміно-2-оксоетилу, 2-карбоксіетилу, (Сз-5)циклоалкілу або -МАМУВМО, де ВМЗ та до незалежно являють собою водень або (С.-з)алкіл; або Аг являє собою 8-10-членний біциклічний гетероарил; де зазначений 8-10-членний біциклічний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С.-4)алкілу; (С1-4)алкокси; (С1-з)фторалкілу; (С:і-з)фторалкокси; галогену; ціано; гідрокси, або -(Соз)алкілен-СООНВе-, де Сг являє собою водень або (С. -далкіл;

або Аг являє собою 8-10--ленний частково ароматичний конденсований біциклічний гетероцикліл, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню та сірки; де зазначений 8-10-членний гетероцикліл приєднаний до решти частини молекули через ароматичний кільцевий фрагмент; де зазначений 8-10-ч-ленний гетероцикліл незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з оксо, (Сі-в)алкілу, та -(Соз)алкілен-СООВ, де ВУЗ являє собою водень або (С: з)алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука за п. 1, де В" являє собою водень, або її фармацевтично прийнятна сіль.

3. Сполука за п. 1 або2, де Дт: та В» обидва являють собою водень; та Дза та Ве обидва являють собою водень; або її фармацевтично прийнятна сіль.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де Аг являє собою феніл або 5- або б-ч-ленний гетероарил; де зазначений феніл або 5- або б-членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або тризаміщеним; де один із зазначених замісників вибирають з: (Сі-4)алкокси; (С1-з)фторалкілу, де зазначений (С1-з)фторалкіл незаміщений або монозаміщений гідрокси; (Сз-в)циклоалкілу, де зазначений (Сз-в)уциклоалкіл незаміщений або монозаміщений аміно; (Сав)циклоалкілу, який містить кільцевий атом кисню, де зазначений (Сав)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, незаміщений або монозаміщений фтором, гідрокси або метокси; гідрокси; -В(ОН)»; 2,2,2-трифтор-1,1-дигідроксіетилу; -Х!-СО-ВУ!, де Х! являє собою прямий зв'язок, (С:-з)алкілен, -О-(Сі-з)алкілен-", -МН-(Сі-з)алкілен-", -5-СНе-", - Се2-, -СНА-СН-, -бЕС-, -МН-СО-", -СО- або (Сз-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СО-НУ'-групи; та ВО! являє собою -ОН; -0-(С. -4)алкіл; -МН-502-883, де ВЗ являє собою (С-4)алкіл, (Сз-в)уциклоалкіл, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-є)циклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сі-з)фторалкіл, феніл або -МН»5; -О-феніл; -0-Сно-СО-ВОм, де ДО» являє собою гідрокси або (С.-4)алкокси, або -М((С:-4)алкілі»; -0-СНо-0-СО-Ве», де ДО5 являє собою (С.-4)алкіл або (С:-4)далкокси; -0-сСнН--СНо-М(Сі-4)алкілі|г; або (5-метил-2-оксо-П1,З|діоксол-4-іл)-метилокси-; -бо-Сне-СМ; -бо-сно-он; -Со-Н; й ще в- о 2-гідрокси-3,4-діоксоциклобут-1-енілу; гідроксі-(С:-4залкілу; дигідроксі-(С2-алкілу; гідроксі-(С2-4)далкокси; (Сі-4)алкоксі-(С2-4)алкокси; -(СНг)т-МАМ Ве, де т являє собою ціле число 0 або 1; та де

ВАМ та ВМ? незалежно являють собою водень, (Сз-4алкіл, (С1-4)алкоксі-(Сг2-4)алкіл, (Сз- в)циклоалкіл, (Сг-з)фторалкіл або -505-(С:-4алкіл; або В"! незалежно являє собою водень або (С:-4)алкіл, та В"2 незалежно являє собою -СО-Н, - СО-(С.-з)алкіл, -СО-(С:-з)алкілен-ОН або -СО-О-(С: з)алкіл; або В"! та В" разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б--ленне насичене кільце, яке необов'язково містить один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце незаміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по кільцевому атому сірки; -СО-МАМЗАМ, де ВУЗ та ДЯ незалежно являють собою водень, (С:-4далкіл, гідроксі-(Сг2-4залкіл, (Сі-з)алкоксі-(С2-4)алкіл, диметиламіно-(С»2-4)алкіл, (Сі-4)далкокси, гідроксі-(С2-4)алкокси, бензилокси або гідрокси; -МН-СО-МА"М5Д"Є, де ДИ: та Д"Є незалежно являють собою водень або (С: -далкіл; -502-85, де Не! являє собою гідрокси, (Сі-4)алкіл або -МАМ'ВМ8, де ВМ та В"8 незалежно являють собою водень або (С.-з)алкіл; Б5-оксо-4,5-дигідро-І(1,2,оксадіазол-3-ілу або 3-оксо-2,3-дигідро-(1,2,оксадіазол-5-ілу; бензооксазол-2-ілу; або -«СНе2)р-НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1; та де НЕТ являє собою 5- або б-ч-ленний гетероарил, де зазначений 5- або б-членний гетероарил незаміщений, або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно вибирають з (С1-4)алкілу, (Сі-4)алкокси, -СООН, гідрокси, фтору, 2-аміно-2-оксоетилу, 2-карбоксіетилу, (Сз-5)циклоалкілу або -МАМУАМО, де В"МЗ та до незалежно являють собою водень або (С.-з)алкіл; та решту один або два із зазначених замісників, якщо присутній(ї), незалежно вибирають з: (С-в)алкілу; (Сі-4)алкокси; (Сі-з)фторалкілу; (С1-з)фторалкокси; галогену; (Сз-в)циклоалкілу; (Сз-в)уциклоалкілокси; гідрокси; нітро; -(СНг)т-МАМ ВАМ, де т являє собою ціле число 0 або 1; та де В"! та В"2 незалежно являють собою водень, (Сі-4алкіл, (С1-)алкоксі-(С2-4)алкіл, (Сз-є)уциклоалкіл, (Сг-з)фторалкіл, або -502- (Сі-4)алкіл; або ВМ! та В" разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членне насичене кільце, яке необов'язково містить один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце незаміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по кільцевому атому сірки; -5-852, де 22 являє собою (С.-4алкіл, (Сз-в)циклоалкіл або 2-фторвініл; або фенілокси, де феніл необов'язково монозаміщений галогеном; або Аг являє собою 8-10-членний біциклічний гетероарил; де зазначений 8-10-членний біциклічний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу; (С1-4)алкокси; (Сі1-з)фторалкілу; галогену; та -(Со-з)алкілен- СООНег-, де Сг являє собою водень або (С. -далкіл; або Аг являє собою 8-10--ленний частково ароматичний конденсований біциклічний гетероцикліл, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню та сірки; де зазначений 8-10-членний гетероцикліл приєднаний до решти частини молекули через ароматичний кільцевий фрагмент; де зазначений 8-10-ч-ленний гетероцикліл незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з оксо, (Сі-в)алкілу, та -(Соз)алкілен-СООВ, де ВУЗ являє собою водень або (С: з)алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де Аг! являє собою фенільну групу структури (Аг-ІМ): дом ре її ще Ки Ш- дя ; (А-ІМ)

де

Ве являє собою:

(Са -в)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, де зазначений (Са-в)уциклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, незаміщений або монозаміщений фтором, гідрокси або метокси;

гідрокси;

-Х!-СО-ВУ!, де

Х' являє собою прямий зв'язок, (С1-з)алкілен, -О-(С:-з)алкілен-", -МН-(Сі-з)алкілен-", -5-СНе-", -

Се2-, -СНАСН-, -СЕС-, -МН-СО-", -СО- або (Сз-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СО-ВУ! групи; та

Ве! являє собою

-ОН;

-0-(С. -4)алкіл;

-МН-502-883, де ВАЗЗ являє собою (С-4)алкіл, (Сз-в)уциклоалкіл, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-є)циклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сзє)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сі-з)фторалкіл, феніл або -МН»5;

-0-СнНо-СО-Н8О», де ЩО» являє собою гідрокси або (С.1-4)алкокси, або -М(С:-4)алкіліг;

-0-СнНо-0-СО-Ве», де ДО5 являє собою (С.-4)алкіл або (С:-4)далкокси;

-0-СнНо-СНо-М(Сз-4)алкілі|г; або (5-метил-2-оксо-П1,З|діоксол-4-іл)-метилокси-;

-со-Н;

шк і - ме МН.

2-гідрокси-3,4-діоксоциклобут-1-еніл;

-МВ'ВМе, де

ВА" незалежно являє собою водень або (С.-4алкіл, та В'2 незалежно являє собою -СО-Н, -СО-

(С:-з)алкіл або -СО-(С. з)алкілен-ОН;

-СО-МАМЗАМ, де В"З та ДВ'Є незалежно являють собою водень, (Сз-4алкіл, гідроксі-(Сг-4)алкіл, З0 /(Сі-з)алкоксі-(С2-4)алкіл або гідрокси;

-МН-СО-МА"М5Д"Є, де ДИ: та Д"Є незалежно являють собою водень або (С: -далкіл;

Б5-оксо-4,5-дигідро-І|1,2,оксадіазол-3-іл або 3-оксо-2,3-дигідро-І1,2,оксадіазол-5-іл;

НЕТ, де НЕТ являє собою 5- або б-членний гетероарил, де зазначений 5- або 6б-членний гетероарил незаміщений, або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно вибирають з (С- 4)алкілу, (С:і-4)алкокси, -СООН, гідрокси, фтору, 2-аміно-2-оксоетилу, 2-карбоксіетилу, (Сз-

5)циклоалкілу або -МАМУДМоО, де ЩВД"9 та До незалежно являють собою водень або (С. -з)алкіл;

А" являє собою

(Сі -в)алкіл;

(Сі-4)алкокси; (Сі-з)фторалкіл;

(Сі-з)фторалкокси;

галоген;

(Сз-в)циклоалкіл;

(Сз-в)уциклоалкілокси; -МА"АМег, де ДВ"! та Де незалежно являють собою водень, (С:-далкіл або (Сз-є)циклоалкіл; або

-5-822, де ФІН22 являє собою (С. -далкіл, (Сз-є)циклоалкіл або 2-фторвініл; та

В"е являє собою водень, фтор або хлор;

або РР являє собою водень;

А" являє собою 1Н-піразол-1-іл; або -Х'-СООН, де Х! являє собою прямий зв'язок, (С:-з)алкілен або -О-(С.і-з)алкілен-", де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СООН групи;

та В": являє собою водень, (С:-4)далкокси або -5-(С:1-далкіл;

або Аг являє собою 5-членну гетероарильну групу структури (А!-І):

І ххх я сКХ, ЖИ й ; (А-І)) де у (АГ-ІЇ) кільці А являє собою тіофенільне або тіазолільне кільце; де В" являє собою З-гідроксіоксетан-З-іл; гідрокси; 2,2,2-трифтор-1,1 -дигідроксіетил; -Х!-бО-ВО!, де Х! являє собою прямий зв'язок, (С:-з)алкілен, -О-(Сі-з)алкілен-", -МН-(Сі-з)алкілен-", -5-СНе-", - Се2-, -СНА-СН-, -СЕС-, -МН-СО-", -СО- або (Сз-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СО-НО!'-групи; та ВО! являє собою -ОН; -0-(С. -4)алкіл;

15. -МН-502-883, де ВЗ являє собою (С.і-4далкіл, (Сз-в)циклоалкіл, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-є)циклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сі-з)фторалкіл, феніл або -МН»5; -О-феніл; -0-СнНо-СО-Н8О», де ВО» являє собою гідрокси або (С.1-4)алкокси, або -М(С:-4)алкіліг; -0-СНо-О0-СО-ВеО», де ВО» являє собою (С: -4алкіл або (С.і-4)алкокси; -0-сСнН--СНо-М(Сі-4)алкіл|г або (5-метил-2-оксо-П1,З|діоксол-4-іл)-метилокси-; -бо-сно-он; -со-Н;

ем. й ко М . гідроксі-(С:1-далкіл; -МВВМ, де В! та А" незалежно являють собою водень, (С.-4алкіл або (Сз-в)уциклоалкіл; або А"! незалежно являє собою водень або (С: -4алкіл, та В незалежно являє собою -СО-Н, - СО-(Сіз)алкіл або -СО-(С:-з)алкілен-ОН; -СО-МАМЗАМ, де ВУЗ та ДЯ незалежно являють собою водень, (С:-4далкіл, гідроксі-(Сг2-4залкіл, (Сі-з)алкоксі-(С2-4)алкіл, диметиламіно-(С»2-4)алкіл, (Сі-4)далкокси, гідроксі-(С2-4)алкокси, бензилокси або гідрокси; -МН-СО-МА5Д"Є, де В": та Д'Є незалежно являють собою водень або (С-4далкіл; Б-оксо-4,5-дигідро-(1,2,оксадіазол-З3-іл або 3-оксо-2,3-дигідро-(1,2,оксадіазол-5-іл; або НЕТ, де НЕТ являє собою 5- або б-членний гетероарил, де зазначений 5- або 6б-членний гетероарил незаміщений, або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно вибирають з (С- 4)алкілу, (С:і-4)алкокси, -СООН, гідрокси, фтору, 2-аміно-2-оксоетилу, 2-карбоксіетилу, (Сз- 5)циклоалкілу або -МАМУДО, де Д"9 та До незалежно являють собою водень або (С.-з)алкіл; та (В); являє собою один необов'язковий замісник, незалежно вибраний з: (С-в)алкілу; (Сі-4)алкокси; (Сі-з)фторалкілу; (Сі-з)фторалкокси; галогену; (Сз-в)циклоалкілу; (Сз-в)уциклоалкілокси; гідрокси; піридинілу; та -МА"ВМе, де АВ" та В г незалежно являють собою водень, (С:-4)алкіл або (Сз-в)циклоалкіл;

або Аг являє собою 9- або 10-ч-ленний біциклічний гетероарил; де зазначений 9- або 10- членний біциклічний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (Сі-)алкілу; (Сі-4)алкокси; (Сі-з)фторалкілу; (Сі- з)фторалкокси; галогену; ціано; гідрокси або -(Соз)алкілен-СООНВе:, де ВО? являє собою водень або (Сі-4)алкіл; або Аг являє собою групу структури (Аг-П): Її 2 Н ще ей і ко А т ; (АГ-) де кільце (В) являє собою неароматичне 5- або б-ч-ленне кільце, конденсоване з фенільною групою, де кільце (В) містить один або два гетероатоми, незалежно вибрані з азоту та кисню; де зазначене кільце (В) незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з оксо, (Сз-в)алкілу, та -(Соз)алкілен-СООВУЗ, де ВОЗ являє собою водень або (Сі-з)алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де Аг являє собою фенільну групу, вибрану з: а) роми Х «М. х о. М 0 обов НЯ м и и и в Но зе дено? Кей дк де й до ж й х я х й дн Й й Й х є х Ж х ж в Кий ши ше НИ: З Я о є з Є з К з й Н х з Кк з . МН щі -« ЖООН ме твн МОСВНО 0 и ни ши ши ук ук й зму Ме Її Ка Я Кі Ка С 1 чі ща й й Х МОщ; й я ОХ, РО РжХ РМ усе шия й У К х 5 у, й х 5 х ї В ке Я Ж «я шк З т я х х - ; ж х г Ка г ї і « Шо Ше В і і ї В І , або 25: 5) Я що М -й ух ще ва та ди ве ;, або с) пі З яку ко о | ке С Кей у М й у и ;, або дум у-ММ ше зе ів ох їх ох й хх у ой Й охженя Я МоООЯК о ен ЗВ кон "М колу ї : : х і я я ї і -т й ве А щі А -т що ЗАД м я Кос з з з з у се ох НЯ Денна ше їкх, я М Ї я ї ! Н я з щ Го . ї ек з ЩІ ке пе ен яв тн В пк і ЙО жЖое й В Ме М й Й ее ре ча й оо нд Х М КК, шко й і й х с тк М Кей Меси О т ак У и їЗ Е й і и Її а і А ши г Нш пш0В ше й у 5 ся я на дея х Ко я-- з з І з й з С Ва й о пт : ОМ ее соки ! з ча ! і ! Н шк шій - жи з моя о УТ К Я роя бок в і М 7 г Не Е8. 5 о мо і Я Ек й : її ; ї гак ІН ї ї ї НУ я Н іа ! ! ! у Ї Її іч ні її ху й ! ї С зі : Н : х ки Н щу Н не ша щ- о 2 Ко ша ЕН ск ж 1 0 з з з з би дк, щ- ло Н "М шк М р а а й Ом 1 Н и -і - ша Ше ху їх з - хи ше за во я й я я ке Зк Бк се Ко и ее 2 яко ча о блета ато о з в і й те і НН і ІЇ І іі Н ї : : І Н 1 чи ї ї ї ї ї Ну М Н - КЕ не - Й А, ех яхі ня Я шосе Тон ОО М Ї у С ї бу ТО м ї ее Н Н і М ї а В ! НН Н і і | Н НУ Я; АЖ А я НК, и І Оце НА АДКТ м де па о ЗУ 7 в іо о Е Е а Є а не ех з з з з

Ї й і НІ ! е Пн Н і ї и ї НЕ й: щи! ше ЕІ пооші ко мое 7 шій Но ее око реа що Ж, є бе "На по "7 ща ї су С НІ в Н х ій і КОДея и ДІ: ЩІ Щ- м АК я а я - Ж ее вх вся є ле а Я АЖ й ки з з з з рення ца Те се а і І «тк кю ї і: хі ВІ М : - Ко й КЕ ве з ее се ее ск аа чи ра ШО м: ни: на я а о ше ше ж Кк кю, ше ж кі Шов я ще г но Шона ше ех, В; ї як А ВИ чи ше Ми з з з з км Как ще ще Й Ки М їх її ї 5 її Ка Е хх НЕ я ХХ суне я ше кА дожаея є, 11 ї ї к ї -- КК й кесанья щи 5 : т -й нн а ке о в п ни . 1 або Аг являє собою тіофенільну групу, вибрану з: а) и мк деки ду ек з ву куки Ох, зн й Ох, ож: ЧИ Її З-соон р бу-соон ша Поу ооон ож я об в й ач я бе їх «ей ТВ маше «Ти я ТВ з з з з З 1 ее І -с0ОН ху й ке х же ; -ч ек і а ї / Її де Є Я ше, я їх Не ам т Ка; ї щ х М КОЖ яке роз зчеех Я Мр 13 М -овоно р о-сооон Еш я клен ке х М М ж як ж їй з Е або з 1 Б) ху Кх ї У ко їх пн "вх и ш мн Я я » в Н убижх ще Би зе ще пе М Ух щу Ох Я ГЕ М Й йчееа вав о и ех ку як с й т - 7 кя їх я "а їх Щі 7 дк й т ок й кош: х що ке - р ці ЇЗ Кк хх а Ж ї5 їх: во й хх т ще - ва хе 2 о Бе, ці Ко г; Мо щі З КВ сі ; ; ще ; або с)

с Ка хм, х хх г Е а о ж-он се Р, еетй С о ОН ее Ще сх ке КУ КУ ше Е; Шк ї ТЗ й су 5 ї3 їх жу, 5 23 є с я | я хх мех З ї ря і Я ще шлю ! оо і КО Км у в чи . Га; Зк хай а х М С о я Ма ри іч р. ї Б до хо ї т СИ Кк У ї я і: хх ї таж в: нний Її | КоОжвея ХХ НЕ киш КО и кла З м о 7 деку я ке обр Б ше Фо ох ЕВ: ММ. га рання ЕФ) 0 У КТ Є Ж : ; АХ ії І- ку і ИН й ві Я Хо і й ше ши шо п п А

В. Кк АХ г ЩІ и, Її Її і - АХ, | пе М ік Кая х Алл в яку ех Мих бо та У еВ Но ет МесУЯ тв ЗШ ве. А , свй де їх ВЕ В ОЖКжю поси ОК В, Аоди хуй оС хз їх «ОТ ще я г МН або Аг являє собою тіазолільну групу, вибрану з: І щі ше п КК о он о он ЇЇ 9 он 9 он А І А і ' А уз А / с и Од и «Ж ше, те М ту зе ІЧ ху с М ху ж ЕІ у хх М і К. Гн К м Ц Пі: М й Її оно Он у і А Ї 7 Зит, М ре ун М Ц І. х і НВ: -В 0-5 ! та - Я або Аг являє собою 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, вибраний з: а)

М вк ї дж КК як І І , або Б) - рн ЯИХСУ ОМ і о - М КА й Кн «Й сени Вин М і МА ОС не М, і й ен Її хх й ! Б і | Коня хе В І ; БУ ОК Мр ії АХ со Я я хг од г У ща зх Ах с ва ще НЕТ ро ди Й М М пр ЩО, або Аг являє собою групу, вибрану з: а) н 5 ї пе Кч ко її й: ці Еш ши ШЕ я М дм СКК у ді - си «У Бо У ; | , або Б) Ф ор х в м Щ -а й я Хон воші опт ай БОГ Її жо в дес по Кк І В МН кУш еК ИН ро ди М Ще: Є ! й - де я "М ши щи ЕІ у ух й ння НЕ Її жо дер, та ШУ те ВАК щ- А 5 Ме , або її фармацевтично прийнятна сіль.

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де група хіЗ й К іш І свй Хе - і ц що Ух, к М Кк ві? ! являє собою , де В2 являє собою метил, хлор або ціано; та

ВЗ являє собою водень; та В"я, В", ІД'Є та Д"7 незалежно являють собою наступні групи: В" являє собою водень, метил, етил, метокси, бром, хлор, фтор, трифторметил, трифторметокси або ціано; В"» являє собою водень, метил, метокси, хлор, фтор; В'Є являє собою водень, метокси або фтор; та В'" являє собою водень, метил, метокси, хлор, фтор або ціано; де щонайменше один з В", В", В'є та В" являє собою водень; або В" та В"» разом утворюють групу -О-СНе-О-, ЩВ'Є являє собою водень та ЩВ'" являє собою водень або галоген; або В? являє собою (С. -з)алкіл, галоген або ціано; та В'З являє собою фтор; та В"я, В", ІД'Є та Д"7 незалежно являють собою наступні групи: В" являє собою водень, метил, етил, метокси, бром, хлор, фтор, трифторметил, трифторметокси або ціано; В"» являє собою водень, метил, метокси, хлор, фтор; В'Є являє собою водень, метокси або фтор; та В'"" являє собою водень, метил, метокси, хлор, фтор або ціано; де щонайменше два з В", В", В'б та В"" являють собою водень; або її фармацевтично прийнятна сіль.

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де група в я к КОМ м ІЗ у В Ні являє собою групу, вибрану з наступних груп А), В), С), 0) та Е): А) 1 щу Н і | поту, Харк М С і би М щі ях Я Е; З КЕ «ди М Е й х і вин, Ж ех І й Е дк хх й ! Мне дО уюх : везе М доли, доня три Бої е й х С 7 М К дет М яд Я Е би у Я ї І т і У ло. Х зо Ко ше са Ше ве ЩІ ще ше М в й! щу е у і й мн Е " Фо " КО дн ну Мк їх й и, г ї о. тр в С бери І: і Зх щ у - речи 1 ий ; і: ї сим. я с поса я а о Молю, ОО, ї ОТ шк нин й НН Ше секр ке і

З х. ? й Я х ї КЕ Н я Кк х Н ти Н з 1 й й ї- ее А Е маш Ї Кона шк в ді Ли : ї ння БО « дух х і ай В З, ій 15 ї х -й т я не ЩЕ М 1 ж ам. ко

Хм. в удо МЕ, «У ес Я ем, роз «ЕТ один, «ИЙ им, ОН ння й п ь ї- НК вт, ОТ ОА ОБ ще ще щі ше Нй ї плини У в Мо ев де ке ди и дя М те Не й іх х їх і: її ї с ї. Я Й х т як ї ккд : З С « с 3 ї Бої х я М х з М з ! з з з з ау з з ч ї . Е | | НЕ Ей МДЕ УМ, я «Енн ник, КК «А ото ЛЕО ООН ТОЗ Ол, МК див, Я імени ди АОС Аюкі дитя КЕ Моди шо - а ек и дл ке у ші шим М М ем зим ТЕ і 1 х Н -- х ве х ОМ ! Н " й С х г У з з з з з з Ей ш г с щі Н Кодак ут АК кдд, я Кк Ки й оту ее: чн М кет ї | С пом вени ше ие ек СО, ї зе ЕН унннх і ї І ше ОТ От б-ки Не І Шо ре М ех М ре й; т г ї її ТВ ТУ ще В я їх ки х М Сх їх У г ї ге У ЕВ х ЩІ З У Кк х Ка Кк 5 з з з з з з . як СВ Е жк ї у і Доу сх дея ре А. г. Ек син - ГЕ» пакету, ОБ ор о, Кк х Н кова Н "и Кі НЯ Моє й Кл Н НУ ання с вве Кк І як Н НУ Є; т кі | її В Ки Мі з ї Я Можу Н вк є Ди М іх ін жд Ки М І ї рн вес пул М й; М Бе Ср В. Хр еВ а і Т х КЕ з аж І - х їх К- і і ї , ІЗ Ше щ- у 1 0 з х з з з з з ве які де Е Е с к у К- щ Я ще В Н НК ХМ, Ко шх : КАША дим Ін Я Е Мрлня Н ШК де х в ни уу З вт НОЩИ Ям ши ше жи и а Ше КЕ щі й М 5 Я шия Ех й Й сходив К ху, ї «г Я ЩЕ М; 7 і щи Кк у со і се ї х ке У С у ЕК: їх К з з з х Е Ка хх Ї і їх їі КЯ х : ач КК сижеМ, щ нн Кк. я шеес і Ї Ме й ї пе ЖК се ек Н : Хроєнни МУ . Я; 1. НІ У я зе с їо Ї шк і | дренх Е ке СІ ча й з ех сх М г І ня коти в Ши КК щі й х Кк й і г х Кк ї ї х й ї : з з з з Бр с Я з деки ! о о а о що Й що вс Б Ки ет, й С хо Я ТЯ « ве енд, шт чи К ами і Кобея ІЙ Ї вк ! Ї ви Я: К й ї Крани ня х. кит ВХ хе ек хх - - З Я - і тим ех ем му М х тро Х т х ух їх 2 Й Е х ро Е з Е Е щі ! ТЕ і: , 7 з з з з з ях ет ре дет, ше ї ї та Бех МОЇ 3 ку 1 о) и я ї г -т М о І о он ке се и ше ЖК 5 Ж М Б Щ. я Б ба ї- з Хе пу у зх. х КЕ і х ій Ко шк і м ж з з Е) й і класно: ФІ я З Ж ум дже й сш се з Й Жук ша: нич: шшшш шишшншщек Доном ї. і і и М В у К Н ї ме за ки о я Я Ху К | і бе» се М іх чо М Же М і . Н дх їх з ї з гій У ; ; 1 0 з з з з

Х р. с І й І - дк не Е т - ща Мен ко ще, ве Іо ФК мент, й Сем Шемет ем - ОО кі прю ду В Мих ЩІ «о я ї ше кою, де кі У Ї " з Ж х У ЕК У ї з з з з з І ! Б -х і ве а ДИ Як я ас: ше у дм й Е р г я М Е «Коди М Е у І ц Що ! г , з з те - , кож - Ка; ке її ше Кк СЯ Кк "ЖК К я ібн К і К ле СК У Її -сМ ЕЙ ї Зук Ге й ВІ . р С ск о чн ; о дик ДО Кк й М Е ши ем т М ! Е х Ж з яю ЖК ї о з і з І З й ! з або її фармацевтично прийнятна сіль.

9. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку Формули (ІІ): х Це я одне: и ка С я ях ; а я в ее ща яви ОО сш ше І ре ШШНИ М шия М Ї ка С Й зр й. див вів їх ; Формула (ПІ) де група Кк ! -іб бу я вх Кк й й Пенн В ї ц ; Я З х являє собою групу, вибрану з наступних груп А), В), С), 0) та Е): А) У їЕ : Н Н Є ій Ц я « ; п у, б МК в Кун, ОХ, ос ШЕ ше ко у Я : || жк | Оу Ж й Н Її рн Хе М і Н кош М ше Бо Ак: тр Ж м шин КІ те Х З "М кВ ЕК й М С й М Е Б М ж У Щі , х х й КЕ 7 с с . : М оче, с Е ач хх і І вм, і у ї М дме і 1 СИ МО Б ЕК он, З ЩІЄ й м ї- і ій в й "М і й ех Ї ГІ і си У ко ее У іш. ще а ї У г я М вк Ху й ї- Е щ дух ій ї Хусне че | Е й І і Е й ке Кк ш" й М Е х й і Е У ч ве А Х і са М хи у у я х КЕ : г: х Кк ій вч йя хх и г га гя ТЕ обу ох К ї кі Єх нед е СИ Сон ко ев т М Ел М ій Її р й Її ро» ШЕ . ЧИ ! ї і г . о Я а ЧИ ОНИ Фк АК КЕ а ко ши ше зи шо ша 3 ві х ра х х і; з з з і | з м | та Е ' ; В) го як шк рей ще - «ки о Ех «дя К й беру 9 ї у пиши НК ку Н Кк У ШЕ и .

с) - че Я й ре Гей пер» х т Ох ! А ше шк и р) ве Е) ше ше: о: ВИНИ ШЕ Ше НН об нн БО ях ОЧАМ Под З ї мах ких М Є М й щ їх . ОМ ї я й і СМ Е не чо С ее М і М с "в м ДЕ Щи ни КС МКУ а КОД ве туф як. у ій ! ій ї КО Кк їх М 7 хм : Е У 5 КЕ у ке ! ! ! нИ А, за "о я "в Е вт ек бу, ще а не я -е -щ щ ! й НЕ ЕМ ШИ хх ї | Е У та Кк 3 та Аг являє собою феніл або 5-членний гетероарил, вибраний з тіофенілу та тіазолілу; де зазначений феніл або 5- членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або тризаміщеним; де один із зазначених замісників вибирають з: -Х!-СО-ВУ!, де Х' являє собою прямий зв'язок, -СНо-СНе-, -0О-СНе-", -МН-СНе-", -СНеАСН- або -МН-СО-"; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СО-В2! групи; та ВО! являє собою -ОН; -0-(С. -4)алкіл; -МН-502-82З, де ВЗ являє собою (С-з)алкіл, циклопропіл або -МНе; -0-СНо-СО-НО», де ВО» являє собою гідрокси або (С.1-4)алкокси; або -0-СНо-0О-СО-В2», де ДО5 являє собою (С.1-4)алкіл або (С:-4)далкокси; -МА"В"Ме, де В"! незалежно являє собою водень або (С.-з)алкіл, та В"? являє собою -СО-Н; Б5-оксо-4,5-дигідро-І(1,2,оксадіазол-3-ілу або 3-оксо-2,3-дигідро-(1,2,оксадіазол-5-ілу; 1Н-тетразол-5-ілу; З-гідроксіїзоксазол-5-ілу; імідазолілу, який незаміщений або моно- або дизаміщений метилом; піразолілу; ізоксазолілу, оксазолілу або тіадіазолілу; де зазначений ізоксазоліл, оксазоліл або тіадіазоліл монозаміщений -МА"МУДМ о, де Д"» являє собою водень, та Во являє собою водень або метил; та решту один або два із зазначених замісників, якщо присутній(ії), незалежно вибирають з: (Сі-4)алкілу; (Сі-4)алкокси; 2,2,2-трифторетокси;

галогену; -МА"АМег, де ДВ"! являє собою водень, та В"г являє собою (С з)алкіл; -5-852, де В22 являє собою (С. -4далкіл; або Аг являє собою 8-10-членний біциклічний гетероарил, вибраний з незаміщеного бензимідазолу; незаміщеного індазолілу та індолілу, який незаміщений або монозаміщений - СОН», де Сг являє собою водень або (С.-4алкіл; або Аг являє собою оксозаміщений 8-10-ч-ленний частково ароматичний конденсований біциклічний гетероцикліл, вибраний з 2-оксо-2,3-дигідробензооксазолілу, 3-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індазолілу, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолінілу, /1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолінілу; де зазначений оксозаміщений гетероцикліл незаміщений або монозаміщений по кільцевому атому азоту (Сі-з)алкілом; або її фармацевтично прийнятна сіль.

10. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: З-хлор-5-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(2-ціаноіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; І6-(2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-піримідин-4-ілІ-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|- аміну; (2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-16-(4-(1Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-аміну; З-етил-5-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-метилтіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(4-хлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; З-етил-5-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; З-хлор-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- карбонової кислоти; 4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-2-метиламінобензойної кислоти; 5-16-(2-(5,7-дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти; 16-І4-(З-аміноіїзоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-аміну; (2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-/6-І(4-(1Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)у- аміну; (2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-/6-І(4-(1Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)у- аміну; (2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі|-/6-І(4-(2Н-піразол-З3-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)- аміну; З-етокси-5-(6-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(6б-хлор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; З-етокси-5-(6-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; З-етокси-5-(6-(2-(7-фтор-2,5-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; З-етокси-5-(6-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; З-етил-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(4,6-дихлор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(4-хлор-6-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(4-хлор-7-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(2-ціано-6-фтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокситіофен-2- 10) карбонової кислоти;

4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-2-метиламінобензойна кислота; 5-16-(2-(7-хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти;

З-етокси-5-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонової кислоти; З-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонової кислоти; З-етокси-5-16-(2-(4,6,7-трифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-

карбонової кислоти; З-етокси-5-16-(2-(4,5,7-трифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(6,7-дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти;

16-І4-(З-аміноіїзоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- етилі-амін; (2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-/6-І(4-(1Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)у- амін; (2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(5-метиламіно-|1,3,4|гіадіазол-2-іл)-феніл|/|-

піримідин-4-іл)-амін; 5-16-(2-(2-ціано-6-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокситіофен-2- карбонової кислоти; 2-етиламіно-4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойної кислоти;

5-16-(2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З3-трифторметилтіофен-

2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З3-трифторметилтіофен- 2-карбонової кислоти; (2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|і|-/6-(4-(5-метиламіно-|1,3,4Ігіадіазол-2-іл)-феніл|- піримідин-4-іл)-аміну;

4-(4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-2- карбонової кислоти; 2-хлор-4-16-(2-(6б-хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропілбензойної кислоти; 2-хлор-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-

пропілбензойної кислоти; 5-16-(2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-карбонової кислоти; 4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл/-2-ізобутилбензойної кислоти;

5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-карбонової кислоти; 1-етил-3-(4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-

метоксифеніл)-сечовини; 16-(4-(2-амінооксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі|- аміну; 16-(4-(2-амінооксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі|- аміну;

2-(4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-4- карбонової кислоти; 2-(4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-4- карбонової кислоти; (2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі|-/6-І(4-(2-метил-1Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-

бо //4-іл)-аміну;

(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(5-метиламіно-|1,3,4|гіадіазол-2-іл)-феніл|/|- піримідин-4-іл)-аміну; 4-16-(2-(2-ціано-6-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойної кислоти;

2-хлор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропоксибензойної кислоти; 2-бутокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойної кислоти; 16-(4-(2-амінооксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-1іл)-

етил|-аміну;

(2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/|-16-(4-(2-метил-1 Н-імідазол-4-іл)-фенілі|- піримідин-4-іл)-аміну; (2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі|-/6-(4-(5-метиламіно-|1,3,4Ігіадіазол-2-іл)-феніл|- піримідин-4-іл)-аміну;

16-(З-етокси-4-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- етилі|-аміну; (6-І(З-етиламіно-4-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол- 1-іл)-етил|-аміну; (2-(7-хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі|-16-ІЗ-етиламіно-4-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-

піримідин-4-іл)-аміну; (6-(З-етиламіно-4-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)- етилі|-аміну; 16-І(З-етиламіно-4-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)- етилі|-аміну;

З-бутокси-5-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонової кислоти; З-бутокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-пропокситіофен-2-

карбонової кислоти; 5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-ізопропокситіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-ізопропокситіофен-2- карбонової кислоти;

5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-пропокситіофен-2- карбонової кислоти; 3-(4-16-(2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-4Н- П,2,4оксадіазол-5-ону; 2-хлор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-

ізобутоксибензойної кислоти; (2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(1Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-аміну; (2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/|-(6-(1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-аміну; 6-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1, 2-дигідроіндазол-3- ону;

4-16-(2-(2-хлор-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойної кислоти; 5-16-(2-(2-хлор-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(4-бром-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; (2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-76-(5-(1Н-тетразол-5-іл)-тіофен-2-іл|-піримідин-4- іл)-аміну; 5-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-3-гідрокситіофен-2- карбонової кислоти;

5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-ізопропокситіофен-2- карбонової кислоти; 1-(2-16-(З-етокси-4-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-7-фтор-4-метоксі-1 Н- індол-2-карбонітрилу; 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-трифторметилтіофен-2-

10) карбонової кислоти;

5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокситіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-фтортіофен-2- карбонової кислоти;

4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойної кислоти; (4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеноксі)-оцтової кислоти; М-(5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-

карбоніл)-метансульфонаміду; (2-етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феноксі)- оцтової кислоти; (2-етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніламіно)- оцтової кислоти;

5-16-(2-(2-ціано-4-метоксііндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; М-(5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбоніл)-бензолсульфонаміду; (5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-

карбоніл)-аміду пропан-2-сульфонової кислоти; (5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбоніл)-аміду циклопропансульфонової кислоти; метиламіду 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти;

(5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбоніл)-аміду етансульфонової кислоти; 7-фтор-1-(2-16-(4-(1Н-імідазол-4-іл)-3-метоксифеніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4-метоксі-1 Н- індол-2-карбонітрилу; 7-фтор-4-метокси-1-(2-16-І4-(5-метил-1Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-1 Н-

індол-2-карбонітрилу; 1-(2-16-І(З-етоксі-4-((5-оксо-4,5-дигідро-(1,2,4|оксадіазол-З3-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-7- фтор-4-метоксі-1Н-індол-2-карбонітрилу; 1-(2-16-(4-(-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-7-фтор-4-метоксі-1 Н- індол-2-карбонітрилу;

1-(2-(6-(З-етил-4-гідроксифеніл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-7-фтор-4-метоксі-1Н-індол-2- карбонітрилу; 1-(2-16-(4-(1,5-диметил-1Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-7-фтор-4-метоксі-1 Н- індол-2-карбонітрилу; 1-(2-16-(4-(1,2-диметил-1Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-7-фтор-4-метоксі-1 Н-

індол-2-карбонітрилу; 7-фтор-1-(2-16-(4-(5-оксо-4,5-дигідро-І(1,2,4|оксадіазол-З3-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4- метоксі-1Н-індол-2-карбонітрилу; 7-фтор-1-(2-16-(5-(З-гідроксіоксетан-3-іл)-4-метокситіофен-2-іл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4- метоксі-1Н-індол-2-карбонітрилу;

1-(2-16-(4-(2-циклопропіл-1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-7-фтор-4- метоксі-1Н-індол-2-карбонітрилу; (4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- трифторметоксифеноксі)-оцтової кислоти; 7-фтор-1-(2-16-І(4-(ЗН-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4-метоксі-1Н-індол-2-

карбонітрилу; 3-(2-етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)- П1,2,4оксадіазол-5(4Н)-ону; 7-фтор-1-(2-16-(4-(3-оксо-2,3-дигідро-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4- метоксі-1Н-індол-2-карбонітрилу;

5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-(2,2,2-трифторетокси)- тіофен-2-карбонової кислоти; (4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етилфеноксі)-оцтової кислоти; 3-(2-етокси-4-16-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-

(610) П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону;

2-бутокси-б-хлор-4-(6-((2-(7-фтор-4-метокси-2-метил-1Н-індол-1-іл)етил-1,1,2,2- д4)аміно)піримідин-4-іл)бензойної кислоти; 5-16-(2-(7-хлор-5-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти;

5-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-(2,2,2-трифторетокси)- тіофен-2-карбонової кислоти; 2-(2-етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніламіно)- пропіонової кислоти; 5-16-(2-(2-ціано-3-фторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-трифторметилтіофен-2-

карбонової кислоти; 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-фтортіофен-2-карбонової кислоти; 7-фтор-1-(2-16-(4-(З-гідроксіїзоксазол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4-метоксі-1Н-індол- 2-карбонітрилу;

М-(4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніл)- оксаламової кислоти; 7-фтор-1-(2-16-(4-(З-гідроксіїзоксазол-5-іл)-3-метоксифеніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4-метоксі- 1Н-індол-2-карбонітрилу; 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-трифторметилтіофен-2-

карбонової кислоти; (4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-етоксифеніламіно)- оцтової кислоти; 1-(2-16-(4-(2-циклопропіл-1Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-7-фтор-4-метоксі- 1Н-індол-2-карбонітрилу;

5-16-(2-(б-хлор-7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен- 2-карбонової кислоти; (4-16-(2-(2-ціано-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніламіно)-оцтової кислоти; 7-фтор-1-2-І6-(4-гідрокси-3-трифторметоксифеніл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4-метоксі-1 Н-

індол-2-карбонітрилу; 1-(2-(6-(З-хлор-4-гідроксифеніл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-7-фтор-4-метоксі-1Н-індол-2- карбонітрилу; 5-16-(2-(4,6-дихлор-7-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти;

5-16-(2-(б-хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-ізопропокситіофен-2- карбонової кислоти; (4-16-(2-(2-ціано-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-етоксифеноксі)-оцтової кислоти; 5-16-(2-(б-хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-

карбонової кислоти; 2-бутокси-4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойної кислоти; 4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- трифторметоксифенолу;

З-етокси-5-(6-(2-(3-фтор-2-метиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(2-ціано-3-фторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; (2-етокси-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніламіно)-оцтової кислоти; 2-бутокси-4-16-(2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойної кислоти; 5-16-(2-(2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-ізопропокситіофен-2-карбонової кислоти;

5-16-(2-(2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; 3-(2-етокси-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)- П1,2,4оксадіазол-5(4Н)-ону; 5-16-(2-(4,6-дихлор-2-ціаноіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти;

5-16-(2-(2-ціано-5,6-дифтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокситіофен-2- карбонової кислоти;

5-16-(2-(2-ціано-7-фторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; (4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеноксі)-оцтової кислоти; (4-16-(2-(2-ціано-7-фторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніламіно)-оцтової кислоти; 1-(2-(6-(3З-етокси-4-гідроксифеніл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-7-фтор-4-метоксі-1Н-індол-2- карбонітрилу; аміду 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- карбонової кислоти;

5-16-(2-(2-ціано-4-метоксііндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-фтортіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(4-хлор-2-ціано-б, 7-дифторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-фтортіофен-2- карбонової кислоти; 2-бутокси-4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-

фторбензойної кислоти; 2-бутокси-б-хлор-4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- бензойної кислоти; 2-хлор-4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропоксибензойної кислоти;

4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-фтор-6- пропоксибензойної кислоти; 5-16-(2-(4-хлор-2-ціаноіндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(2-ціано-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-трифторметилтіофен-2-

карбонової кислоти; 5-16-(2-(4-хлор-2-ціаноіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З3-трифторметилтіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(4-хлор-2-ціано-б, 7-дифторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-трифторметилтіофен- 2-карбонової кислоти;

2-хлор-4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- ізобутоксибензойної кислоти; (4-(6-(2-(4-хлор-2-ціаноіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніламіно)-оцтової кислоти;

(4-16-(2-(4-хлор-2-ціано-6, 7-дифторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніламіно)-

оцтової кислоти; 4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- дифторметоксибензойної кислоти; 7-фтор-4-метокси-1-(2-(6-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-іл)-піримідин-4-іламіно|- етил)-1Н-індол-2-карбонітрилу;

7-фтор-4-метокси-1-(2-(6-(1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-іл)-піримідин-4-іламіно|- етил)-1Н-індол-2-карбонітрилу; 3-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-5- етилсульфанілбензойної кислоти; 7-фтор-4-метокси-1-(2-16-І4-(ЗН-/1,2,3)|гриазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-1Н-індол-

2-карбонітрилу; 3-(3-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-5-етоксифенокси)- пропіонової кислоти; 3-(4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифенокси)- пропіонової кислоти;

4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етокси-3-фторбензойної кислоти; 4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксибензолсульфонаміду; 1-(2-16-(З-етокси-4-(ЗН-П1,2,3)|Ігриазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-7-фтор-4-метоксі-

(610) 1Н-індол-2-карбонітрилу;

3-(5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- пропіонової кислоти; 7-фтор-1-(2-16-(4-(2-гідрокси-3,4-діоксоциклобут-1-еніл)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4- метоксі-1Н-індол-2-карбонітрилу;

(4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-етоксифеніл)- оксооцтової кислоти; 4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- пропілсульфанілбензойної кислоти; 4-16-(2-(2-ціано-6-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-

пропілсульфанілбензойної кислоти; 4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- ізопропілсульфанілбензойної кислоти; 4-16-(2-(2-ціано-6-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- ізопропілсульфанілбензойної кислоти;

4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-фтор-6-пропілбензойної кислоти; 5-16-(2-(2-ціано-5, 7-дифтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(2-ціано-6, 7-дифтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-

карбонової кислоти; 5-16-(2-(2-ціано-6, 7-дифтор-4-метоксііндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокситіофен-2- карбонової кислоти; (4-16-(2-(2-ціано-6,7-дифтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеноксі)- оцтової кислоти;

(4-16-(2-(2-ціано-6,7-дифтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніламіно)- оцтової кислоти; 4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-г-пропілбензойної кислоти; 4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етилбензойної кислоти;

4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутоксибензойної кислоти; 4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропоксибензойної кислоти; 4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу.2-етилсульфанілбензойної кислоти; 4-16-(2-(2-ціано-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етилсульфанілбензойної кислоти; 4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етилсульфанілбензойної кислоти;

4-16-(2-(2-ціано-6-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етилсульфанілбензойної кислоти; 4-16-(2-(2-ціано-6,7-дифтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етилсульфанілбензойної кислоти; 4-16-(2-(2-ціано-6, 7-дифтор-4-метиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойної кислоти; 4-16-(2-(2-ціано-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метиламінобензойної кислоти; 2-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1Н-індол-5-карбонової кислоти; 7-фтор-1-12-І(6-(1Н-індол-2-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4-метоксі-1Н-індол-2-карбонітрилу;

складного метилового ефіру 2-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- іл)У1Н-індол-5-карбонової кислоти; 7-фтор-1-(2-16-(4-(2-гідроксіетокси)-феніл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-4-метоксі-1Н-індол-2- карбонітрилу; 7-фтор-1-12-(6-(1Н-індол-б-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4-метоксі-1Н-індол-2-карбонітрилу;

7-фтор-4-метокси-1-(2-(6-(1Н-піроло(|2,3-с|Іпіридин-3-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-1Н-індол-2- карбонітрилу; 7-фтор-1-12-(6-(1Н-індол-3-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4-метоксі-1 Н-індол-2-карбонітрилу; 7-фтор-4-метоксі-1-12-(6-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-1 Н- індол-2-карбонітрилу;

(610) М-(4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-формаміду;

7-фтор-4-метоксі-1-12-(6-(2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-1 Н- індол-2-карбонітрилу; 7-фтор-4-метокси-1-12-(6-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-5-іл)-піримідин-4-іламіно|- етил)-1Н-індол-2-карбонітрилу;

7-фтор-1-12-І(6-(1Н-індазол-5-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4-метоксі-1Н-індол-2-карбонітрилу; 7-фтор-4-метокси-1-(2-(6-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-1Н-індол-2- карбонітрилу; 7-фтор-4-метокси-1-(2-(6-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-1Н-індол-2- карбонітрилу;

7-фтор-4-метокси-1-(2-(6-(1-метил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-1 Н- індол-2-карбонітрилу; 1-(4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метоксифеніл)-3- етилсечовини; 1-2-І6-(1Н-бензоіїмідазол-5-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-7-фтор-4-метоксі-1Н-індол-2-

карбонітрилу; 1-2-І6-(ЗН-бензотриазол-5-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-7-фтор-4-метоксі-1Н-індол-2- карбонітрилу; 7-Фтор-4-метокси-1-12-І(6-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-1 Н- індол-2-карбонітрилу;

1-(2-(6-(3-етокси-4-формілфеніл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-7-фтор-4-метоксі-1Н-індол-2- карбонітрилу; 7-фтор-1-12-І(6-(1Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4-метоксі-1Н-індол-2-карбонітрилу; складного метилового ефіру 4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- іл)у-2-фторбензойної кислоти;

7-фтор-1-2-І6-(4-гідрокси-3-трифторметилфеніл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4-метоксі-1Н-індол- 2-карбонітрилу; 3-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-5-етоксибензойної кислоти; складного етилового ефіру 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-

ілу-тіофен-3-карбонової кислоти; 4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метиламінобензойної кислоти; 4-16-(2-(5,7-дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метиламінобензойної кислоти;

3-(5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-ізопропокситіофен- 2-іл)-пропіонової кислоти; 3-(3-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)- пропіонової кислоти; (Е)-3-(3-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-

2-іл)-акрилової кислоти; 4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у.2-метиламінобензойної кислоти; З-хлор-5-(6-(2-(4-хлор-2-ціаноіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти;

З-хлор-5-16-(2-(4-хлор-2-ціано-6,7-дифторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонової кислоти; М-(З-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбоніл)у-метансульфонаміду; етиламіду 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-

етокситіофен-2-карбонової кислоти; диметиламіду 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти;

(2-гідроксіетил)-аміду 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти;

ізопропіламіду 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти;

(2-метоксіеєтил)-аміду 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти; 5-(6-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксі-1Н-індол-1-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокси-М-

(610) сульфамоїлтіофен-2-карбоксаміду;

гідроксіаміду 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти; (З-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)- метанолу;

2-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-ізопропокситіазол-5- карбонової кислоти; 2-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-4-метокситіазол-5- карбонової кислоти; 4-етокси-2-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіазол-5-

карбонової кислоти; 2-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-4-пропокситіазол-5- карбонової кислоти; 2-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-ізобутилтіазол-5- карбонової кислоти;

складного карбоксиметилового ефіру 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-З3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; складного диметилкарбамоїлметилового ефіру 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксііндол-1-іл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; складного бутирилоксиметилового ефіру 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-

піримідин-4-ілу-З3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; складного етоксикарбонілоксиметилового ефіру 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксііндол-1-іл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; складного 5-метил-2-оксо-11,3|діоксол-4-ілметилового ефіру 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4- метоксіїндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти;

складного 2-диметиламіноетилового ефіру //5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксііїндол-1-іл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; складного фенілового ефіру 5-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4- ілу-З-етокситіофен-2-карбонової кислоти; складного етилового ефіру (4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-

ілу-2-метоксифеніл)-пропінової кислоти; 16-(4-етокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)-тіофен-2-іл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол- 1-іл)-етил|-аміну; З-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-М- гідрокситіофен-2-карбоксамідину;

3-(3-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)- П1,2,4оксадіазол-5(4Н)-ону; 5-16-(2-(3,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти; (2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі|-/6-(5-(2Н-тетразол-5-іл)-4-трифторметилтіофен-2-

іл|-піримідин-4-іл)-аміну; 5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-М-гідрокси-3- трифторметилтіофен-2-карбоксамідину; 3-(5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-іл)-І1,2,Аоксадіазол-5(4Н)-ону;

4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-етокси-М- гідроксибензаміду; 5-(3-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)- ізоксазол-3-олу; 5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З3-піридин-2-ілтіофен-2-

карбонової кислоти; І6-(4-етиламінотіофен-2-іл)-піримідин-4-ілІ-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-аміну; І6-(4-етиламінотіофен-2-іл)-піримідин-4-ілІ-(2-(б-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-аміну; І6-(4-етиламінотіофен-2-іл)-піримідин-4-ілІ-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-аміну; М-етил-М-(5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-З-іл)-

формаміду; М-(3З-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-тіофен-2-іл)- формаміду; М-(3З-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-тіофен-2-іл)- пропіонаміду;

М-(3З-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-тіофен-2-іл)- З-гідроксипропіонаміду; (З-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)- сечовини; та 5-16-(2-(2-ціано-3, 7-дифтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-карбонової кислоти; або її фармацевтично прийнятна сіль.

11. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: З-хлор-5-(6-(2-(4-хлор-7-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; З-хлор-5-(6-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; (2-хлор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)- метанолу; 5-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-метилтіофен-2-карбонової кислоти; І6-(2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-піримідин-4-ілІ-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|- аміну; (2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-16-(4-(1Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-аміну; (2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/|-(6-(4-«-2Н-піразол-3-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-аміну; 16-І4-(Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-аміну; (2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилІ-(6-(2-метил-1Н-бензоімідазол-5-іл)-піримідин-4- іл|-аміну; З-етил-5-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; З-фтор-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонової кислоти; З-фтор-5-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонової кислоти; (4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метоксифеніл)- метанолу; (2-етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)- метанолу; (2-(6,7-дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|/|-(6-(4-(1Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-аміну; 5-16-(2-(4,5-дифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(5-хлор-7-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти; 2-етиламіно-4-(6-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойної кислоти; 2-етиламіно-4-(6-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойної кислоти; 2-етиламіно-4-(6-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойної кислоти; З-етокси-5-16-(2-(4-метокси-2, 7-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- карбонової кислоти; З-етокси-5-16-(2-(5,6,7-трифтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонової кислоти; (2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-1,2,4|оксадіазол-5-ілфеніл)-піримідин-4- іл|-аміну; (2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-76-(4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)-феніл|-піримідин- 4-іл)-аміну; 3-(4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-4Н- П,2,4оксадіазол-5-ону; 4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-2-пропіл бензойної кислоти; 1-етил-3-(2-метокси-4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)- сечовини; 2-хлор-6-етиламіно-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- бензойної кислоти; (610) (2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|і-(6б-хінолін-б-ілпіримідин-4-іл)-аміну;

2-етиламіно-6-фтор-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойної кислоти; 4-16-(2-(7-хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-2-етиламінобензойної кислоти;

2-хлор-4-(6-(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-б-пропілбензойної кислоти; 2-хлор-4-(6-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-б-пропілбензойної кислоти; 2-фтор-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-б-пропілбензойної кислоти; 4-16-(2-(5,7-дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойної кислоти; 2-хлор-4-(6-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-б-пропілбензойної кислоти;

16-(4-(2-аміно-5-метилтіазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1- ілу-етил|-аміну; 5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-пропіл-2,3- дигідроізоіїіндол-1-ону; 2-циклобутокси-4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-

бензойної кислоти; 4-16-(2-(2-ціано-6-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойної кислоти; 2-етиламіно-6-фтор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- бензойної кислоти;

4-16-(2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойної кислоти; 4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропоксибензойної кислоти; 4-16-(2-(5,7-дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойної кислоти; 2-хлор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропілбензойної кислоти; 2-фтор-4-(6-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропілбензойної кислоти;

2-фтор-4-(6-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропілбензойної кислоти; 2-бутокси-4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойної кислоти; 4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутоксибензойної кислоти; 4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл/-2-ізобутилбензойної кислоти; 2-(4-16-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-4-карбонової кислоти; (2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(4-(2-метил-1Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)у- аміну;

2-(4-16-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-4-карбонової кислоти; 4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- трифторметилбензолсульфонаміду; 16-І4-(5-аміно-(1,3,4|)гіадіазол-2-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(б-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-

етил|-аміну; (2-(6,7-дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил/|-16-(4-(2-метил-1Н-імідазол-4-іл)-феніл|-піримідин-4- іл)-аміну; 4-(4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-тіазол-2- карбонової кислоти;

(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|-76-(4-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-феніл|-піримідин- 4-іл)-аміну; 4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)-бензойної кислоти; 2-циклопентилокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-

10) бензойної кислоти;

2-бутокси-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойної кислоти; 4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл/-2-ізобутоксибензойної кислоти;

4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл/-2-ізобутоксибензойної кислоти; 4-16-(2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойної кислоти; 4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-іл)-2-

ізобутилбензойної кислоти; 2-хлор-4-16-(2-(5,7-дифтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- пропоксибензойної кислоти; 4-16-(2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-фтор-6- пропоксибензойної кислоти;

4-16-(2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)-бензойної кислоти; (2-(б-хлор-7-метил-/1,З|діоксоло|4,5-е|індол-б-іл)-етил/|-(6-(З-етиламіно-4-(1Н-тетразол-5-іл)- феніл|-піримідин-4-іл)-аміну; 16-ІЗ-етокси-4-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етилі/-

аміну; 16-ІЗ-етокси-4-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)-(2-(4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|- аміну; 3-(4-16-(2-(6-хлор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-4Н- П,2,4оксадіазол-5-ону;

2-хлор-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6- ізобутоксибензойної кислоти;

(2-(6-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-аміну; (2-(7-фтор-2,4-диметиліндол-1-іл)-етил|-(6-(1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-аміну; (2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(1Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-аміну;

(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|і-(6-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-аміну; (2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|і-(6-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-аміну; (2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил/-(6-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|- аміну; 2-хлор-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-(2,2,2-

трифторетокси)-бензойної кислоти; 2-хлор-4-16-(2-(6,7-дифтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-(2,2,2- трифторетокси)-бензойної кислоти; 2-хлор-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-6-(2,2,2- трифторетокси)-бензойної кислоти;

(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етилі-(6-(4-піразин-2-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-аміну; 6-16-(2-(7-хлор-5-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1,2- дигідроїіндазол-З-ону; З-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-1-метилетиламіно |-піримідин-4-іл)у-тіофен- 2-карбонової кислоти;

5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-3-гідрокситіофен-2- карбонової кислоти; 1-(3З-етокси-5-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)- етанолу; складного метилового ефіру (2-етокси-4-16-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-

піримідин-4-ілу-феніламіно)-оцтової кислоти; 7-фтор-4-метокси-1-(2-(6-(2--рифторметилпіридин-4-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-1Н-індол-2- карбонітрилу; 3-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-5-метоксибензойної кислоти;

7-фтор-4-метоксі-1-12-(6-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоіїмідазол-5-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)- 1Н-індол-2-карбонітрилу; 4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-М-(2-метоксіетил)- бензаміду; 7-фтор-1-(2-(6-імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-ілпіримідин-4-іламіно)-етил|-4-метоксі-1 Н-індол-2-

(610) карбонітрилу;

7-фтор-1-12-(6-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензої|дЧ|імідазол-5-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-4-метоксі- 1Н-індол-2-карбонітрилу; 1-(2-(6-(2-циклопропілпіридин-4-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-7-фтор-4-метоксі-1Н-індол-2- карбонітрилу; 1-(2-(6-(2-азетидин-1-ілпіридин-4-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-7-фтор-4-метоксі-1Н-індол-2- карбонітрилу; 4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойної кислоти; 7-фтор-4-метокси-1-(2-(6-(2-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-іл)-піримідин-4-іламіно|- етил)-1Н-індол-2-карбонітрилу; 7-фтор-4-метокси-1-(2-І(6-(З-метоксі-1Н-індазол-б6-іл)-піримідин-4-іламіно|-етил)-1Н-індол-2- карбонітрилу; (4-16-(2-(4-хлор-2-ціано-6,7-дифторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеноксі)- оцтової кислоти; 5-16-(2-(4-хлор-2-ціаноіндол-1-іл)у-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-фтортіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(2-ціано-7-фторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-фтортіофен-2-карбонової кислоти; (4-16-(2-(2-ціано-5,6-дифтор-4-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніламіно)- оцтової кислоти; 5-16-(2-(7-хлор-5-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен- 2-карбонової кислоти; 2-бутокси-4-16-(2-(б-хлор-7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу)- бензойної кислоти; 5-16-(2-(4,7-дихлор-5-фтор-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти; (2-етокси-4-16-(2-(6-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніламіно)- оцтової кислоти; 5-16-(2-(2-ціано-7-фторіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-трифторметилтіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(4,6-дихлор-2-ціаноіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-трифторметилтіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(4,6-дихлор-2-ціаноіндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-фтортіофен-2-карбонової кислоти; І6-(З-етоксі-4-оксазол-2-ілфеніл)-піримідин-4-іл|-(2-(7-фтор-4-метокси-2-метиліндол-1-іл)-етил|- аміну та (2-хлор-4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксііїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феноксі)-оцтової кислоти; або її фармацевтично прийнятна сіль.

12. Сполука 4-16-(2-(2-хлор-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксибензойна кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.

13. Сполука 4-16-(2-(2-ціано-7-фтор-4-метоксіїндол-1-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксибензойна кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.

14. Фармацевтична композиція, що містить як активний агент сполуку за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач.

15. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарський засіб.

16. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для попередження або лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається із злоякісного новоутворення; болю; ендометріозу; аутосомно-домінантної полікістозної хвороби нирок; гострих ішемічних синдромів у хворих з атеросклерозом; пневмонії; та нейродегенеративних захворювань; або для застосування для контролю жіночої фертильності.

17. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для попередження або лікування злоякісного новоутворення, вибраного з меланоми; раку легень; раку сечового міхура; карцином нирок; злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту; раку ендометрія; раку яєчників; раку шийки матки та нейробластоми.

18. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для приготування лікарського засобу для попередження або лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається із злоякісного новоутворення; болю; ендометріозу; аутосомно- домінантної полікістозної хвороби нирок; гострих ішемічних синдромів у хворих з атеросклерозом; пневмонії; та нейродегенеративних захворювань; або для контролю жіночої (610) фертильності.

19. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у способі модулювання імунної відповіді у суб'єкта, що має пухлину; де зазначений спосіб реактивує імунну систему у пухлині зазначеного суб'єкта.

20. Спосіб модулювання імунної відповіді у суб'єкта, що має пухлину, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятної солі, де зазначена ефективна кількість реактивує імунну систему у пухлині зазначеного суб'єкта.

21. Спосіб профілактики або лікування злоякісного новоутворення; болю; ендометріозу; аутосомно-домінантної полікістозної хвороби нирок; гострих ішемічних синдромів у хворих з атеросклерозом; пневмонії; та нейродегенеративних захворювань; або контролю жіночої фертильності, що включає введення суб'єкту, який цього потребує, сполуки формули (І) за будь- яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятної солі.

22. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для попередження або лікування злоякісного новоутворення, де зазначену сполуку необов'язково застосовують у комбінації з одним або декількома хіміотерапевтичними засобами та/або радіотерапією, та/або таргетною терапією. 0 КомпютернаверсткаА, Крижанівський (00000000 ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601