CN109678780A - 一种制备3-烷基吲哚衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由吲哚‑3‑取代醛（或酮）衍生物为原料在碱性条件下溶剂中一步还原合成3‑烷基吲哚衍生物的新方法。以吲哚‑3‑取代醛（或酮）衍生物为原料，添加溶剂、碱和水合肼，常压下回流反应，蒸馏脱除水和副产物，保温反应，减压蒸馏除去溶剂得到产品。该制备方法不仅原料简单易得，产品收率高，质量好，而且还具有操作简单，安全可靠，成本低廉和环境友好等的特点，具有极大的工业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种一步还原制备3-烷基吲哚衍生物的方法，具体地说是由3-取代吲哚酮衍生物或3-取代吲哚醛衍生物在碱性条件下与肼一步反应得到3-烷基吲哚衍生物。
背景技术
3-烷基吲哚衍生物是重要的医药、农药试剂，因其独有的化学结构，使得其衍生出的医药和农药具有独特的生理活性。如其中的3-甲基吲哚可用于制备抗局部缺血药物，前列腺疾病治疗药和记忆增强剂镇痛药等，也是制备3-吲哚色胺酸，5-羟基色胺，褪黑激素等。它也是香料的原料，常用于茉莉、柠檬、紫丁香、兰花和荷花等人造花精油的调配，可以代替吲哚作为定香剂使用。
3-甲基吲哚衍生物通过吲哚衍生物和卤代烃在吲哚衍生物的3位发生烷基取代反应生成3-甲基吲哚衍生物。以3-甲基吲哚为例，目前3-甲基吲哚合成方法较多，大部分操作繁杂，废弃物较多，产品难以分离，对环境不友好。Gopal和Siwach等人用摩尔比为1:6的吲哚与甲醇为原料气相催化反应，得到收率为33%～55%的3-甲基吲哚（Appl Catal A:General 2002 Vol.224 No.121-128）；Fujita 等人以镥铱络合物为催化剂，在111℃回流反应20 h，氧化环化氨基醇得到3-甲基吲哚的收率为73%（Organic Letters 2002 Nol.16No.2691-2694）；Fischer以丙醛与苯肼加热脱去水分子形成丙醛苯腙，然后与硫酸加热，脱去氨分子环化得到3-甲基吲哚，收率85%，但产物分离困难（Org. Prep. Proc. Int. 1993Vol.25 No.607-610）；Yokoyama等人使用钯催化2-碘苯胺和烯丙醇反应，3-甲基吲哚收率63%，要过柱分离产物（Adv. Synth. Catal. 2007 Vol.349 No.662-668）；Simoneau等人以苯肼和硝基丙烷反应，3-甲基吲哚收率50%（Tetrahedron Letters 2007 Vol.48 No.1809-1811）；Liu 等人报道了使用KOH在THF和H2O溶剂中，用溴化十六烷三甲基铵（CTAB）催化N-甲苯基硫磺吲哚脱去N-甲苯磺酰基合成3-甲基吲哚（Org Process Res Dev. 2008 Vol.12No.778-780）。
加拿大化学杂志（Can. J. Chem. 1953 Vol.31,775）介绍了以吲哚-3-甲醛为原料，昂贵的等摩尔量硼氢化铝锂为还原催化剂，反应制备3-甲基吲哚，该工艺产品制备成本高，同时产生大量的副产物。
进一步的报道使用特丁基锂为还原剂来制备3-甲基吲哚（J. Org. Chem. 1994Vol.59,10），然而，这种方法也是非常不经济的，要使用叔丁基锂，同时反应温度苛刻，需要零下78℃，没有实际的生产意义。
日本专利昭和63-297363介绍了制备3-甲基吲哚的制备方法，使用钯或元素周期表中第八副族的雷尼镍作为加氢还原吲哚-3-甲醛的催化剂，优化条件中为了提高3-甲基吲哚的选择性，适当添加含硫组分，但是，催化剂由于硫的存在很容易中毒失活，影响产品制备，同时添加含硫组分，环境不太友好。
2003年欧洲专利EP1325911介绍了一种制备3-甲基吲哚衍生物的方法，在高压釜中加入吲哚3-甲醛衍生物和催化剂CuO/SiO2（CuO含量25%），在温度180℃，氢气压力2.76MPa条件下反应6小时，3-甲基吲哚的收率94%。
上述方法制备3-甲基吲哚方法存在相当多的缺点，如反应原料不易得、价格昂贵、反应条件较为苛刻、反应操作存在危险性以及反应中需要使用大量有毒有害溶剂污染环境等。因此这些方法无法满足现今的绿色化学和工业化生产的需求。
发明内容
本发明解决了现有制备3-甲基吲哚方法中存在的问题，开发了通过还原3-取代吲哚酮衍生物或3-取代吲哚醛衍生物来制备3-烷基吲哚衍生物的新方法，该方法原料易得，简单易行，不用添加任何催化剂，无有毒有害的废弃物产生，产品收率高，质量好。
本发明是以高收率简单制备3-烷基吲哚衍生物作为目标，同时不使用任何催化剂。另外，本发明方法的另一个目标是提供一种经济和环境友好的制备3-烷基吲哚衍生物的新方法，尤其适合于工业化生产，具有巨大的经济价值。
根据目前的发明，提供了一种制备3-烷基吲哚衍生物的方法，通过该方法，具有如结构式1所示的3-取代吲哚酮衍生物或3-取代吲哚醛衍生物在温度50~200℃，碱性条件下被肼还原成如结构式2所示的3-烷基吲哚衍生物。
结构式1 结构式2
R1，R2，R3，R4，R5，R6是相同的基团或者不同的基团。每一个代表一个氢原子，一个卤素原子，一个羟基，一个1-6碳的烷基原子，一个6-12碳的芳烃原子，或者1-12碳的烷氧基原子。R7代表一个氢原子，一个1-12碳的烷基原子。
目前的发明，使用如结构式1所示的吲哚-3-烷基酮（醛）衍生物作为起始原料或反应物。
结构式1。
起始原料3-取代吲哚酮衍生物或3-取代吲哚醛衍生物在碱性条件被肼选择性还原成目标产物3-烷基吲哚衍生物，如下结构式2所示。
结构式2。
R1，R2，R3，R4，R5，R6是相同的基团或者不同的基团。每一个代表一个氢原子，一个卤素原子，一个羟基，一个1-6碳的烷基原子，一个6-12碳的芳烃原子，或者1-12碳的烷氧基原子。R7代表一个氢原子，一个1-12碳的烷基原子。
具体流程为：将一定量的3-取代吲哚酮衍生物或3-取代吲哚醛衍生物与一定量的碱混合，加入一定浓度的水合肼及溶剂，搅拌升温回流反应1-3h，继续加热蒸去水和前馏分，继续升温到反应温度，保温，然后减压蒸馏，收集馏分，处理得目标产物3-烷基吲哚。
反应中使用的碱为强碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、四甲基氢氧化胺等，用量为3-取代吲哚酮衍生物或3-取代吲哚醛衍生物用量的1-3倍，最优用量为1.2-2倍。
反应中使用的肼为水合肼，水合肼的浓度为30%~98%，优选98%、80%、50%或30%水合肼，折百使用量为3-取代吲哚酮衍生物或3-取代吲哚醛衍生物用量的1-5倍，最优用量为1.5-3倍。
反应中使用的溶剂为高沸点的醇类质子溶剂或高沸点的非质子溶剂，高沸点的醇类质子溶剂如甘醇系列，甘油、乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、五甘醇、六甘醇、七甘醇等，结构式如下式1所示，聚乙二醇系列，如PEG200、PEG300，PEG400，PEG600，PEG800，PEG1000等，结构如式2所示，十二烷基癸醇等，高沸点的非质子溶剂如DMSO，六甲基磷酰胺等。用量为吲哚-3-烷基醛（酮）衍生物用量的1-10倍，最优用量为3-8倍。
式1 式2
式1和式2中n值为1~15。
脱除水合副产物后保温反应的温度为50-300℃，优选100-200℃，减压蒸馏的真空度1kPa~10kPa，优选5kPa ~8kPa。
本发明采用环境友好的工艺制备3-烷基吲哚衍生物。还原法既简单、经济、又安全, 而且产率大都极佳, 可以在生产上放大应用。操作简单，原料便宜，收率高，产品纯度好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明加以详细描述。
对照试验
在氢气氛围下，8g吲哚-3-甲醛（硫含量：180ppm），30g二甘醇和0.8g钯碳催化剂（钯含量：5%）加入间歇式反应器中，升温到140℃，氢气压力250psig，反应8小时。在规定的反应时间内取样，高效液相色谱分析，吲哚-3-甲醛转化率100%，3-甲基吲哚收率93%。
实施例1
将14.7g（99%，0.1mol）吲哚-3-甲醛与6.09g（92%，0.1mol）氢氧化钾，10g（50%，0.1mol）水合肼及100mL二甲亚砜投入圆底烧瓶内，搅拌升温回流反应1h，继续加热蒸去水和前馏分，继续升温到190~200℃，保温2~3h，然后减压蒸馏，真空度10kPa，收集172℃的馏分，处理得3-甲基吲哚12.35g，产品纯度99.1%，吲哚-3-甲醛转化率100.0%，3-甲基吲哚收率93.5%。
实施例2
将14.7g（99%，0.1mol）吲哚-3-甲醛与21.27g（95%，0.15mol）叔丁醇钾，9.38g（80%，0.15mol）水合肼及100mL二甘醇投入圆底烧瓶内，搅拌升温回流反应1h，继续加热蒸去水和前馏分，继续升温到190~200℃，保温2~3h，然后减压蒸馏，真空度8kPa，收集165.5℃的馏分，处理得3-甲基吲哚11.95g，产品纯度99.0%，吲哚-3-甲醛转化率100.0%，3-甲基吲哚收率90.3%。
实施例3
将14.7g（99%，0.1mol）吲哚-3-甲醛与144.98g（25%，0.2mol）四甲基氢氧化铵，12.5g（80%，0.2mol）水合肼及100mL六甲基磷酰胺投入圆底烧瓶内，搅拌升温回流反应1h，继续加热蒸去水和前馏分，继续升温到190~200℃，保温2~3h，然后减压蒸馏，真空度5kPa，收集151℃的馏分，处理得3-甲基吲哚11.98g，产品纯度99.0%，吲哚-3-甲醛转化率100.0%，3-甲基吲哚收率90.5%。
实施例4
将16.16g（99%，0.1mol）氨基吲哚-3-甲醛与12.20g（92%，0.2mol）氢氧化钾，33.33g（30%，0.2mol）水合肼及100mL二甘醇投入圆底烧瓶内，搅拌升温回流反应1h，继续加热蒸去水和前馏分，继续升温到190~200℃，保温2~3h，然后减压蒸馏，处理得1-氨基-3-甲基吲哚13.87g，产品纯度99.2%，氨基吲哚-3-甲醛转化率100.0%，1-氨基3-甲基吲哚收率95.0%。
实施例5
将16.16g（99%，0.1mol）氨基吲哚-3-甲醛与11.81g（95%，0.1mol）叔丁醇钾，10g（50%，0.1mol）水合肼及100mL六甲基磷酰胺投入圆底烧瓶内，搅拌升温回流反应1h，蒸去水和前馏分，继续升温到120℃，保温2~3h，然后减压蒸馏除去溶剂，处理得1-氨基-3-甲基吲哚13.07g，产品纯度99.0%，氨基吲哚-3-甲醛转化率100.0%，1-氨基-3-甲基吲哚收率89.5%。
实施例6
将16.16g（99%，0.1mol）氨基吲哚-3-甲醛与108.74g（25%，0.15mol）四甲基氢氧化铵，15g（50%，0.15mol）水合肼及100mL二甲亚砜投入圆底烧瓶内，搅拌升温回流反应1h，继续加热蒸去水和前馏分，继续升温到190~200℃，保温2~3h，然后减压蒸馏除去溶剂，处理得1-氨基-3-甲基吲哚13.51g，产品纯度99.5%，氨基吲哚-3-甲醛转化率100.0%，1-氨基-3-甲基吲哚收率92.5%。
实施例7
将16.16g（99%，0.1mol）5-甲氧基吲哚-3-甲醛与9.15g（92%，0.15mol）氢氧化钾，7.65g（98%，0.15mol）水合肼及100mL六甲基磷酰胺投入圆底烧瓶内，搅拌升温回流反应1h，继续加热蒸去水和前馏分，继续升温到120℃，保温2~3h，然后减压蒸馏除去溶剂，处理得5-甲氧基-3-甲基吲哚15.84g，产品纯度99.5%，5-甲氧基吲哚-3-甲醛转化率100.0%，5-甲氧基-3-甲基吲哚收率98.5%。
实施例8
将16.16g（99%，0.1mol）5-甲氧基吲哚-3-甲醛与23.62g（95%，0.2mol）叔丁醇钾，20g（50%，0.2mol）水合肼及100mL二甲亚砜投入圆底烧瓶内，搅拌升温回流反应1h，继续加热蒸去水和前馏分，继续升温到190~200℃，保温2~3h，然后减压蒸馏除去溶剂，处理得5-甲氧基-3-甲基吲哚13.97g，产品纯度99.3%，5-甲氧基吲哚-3-甲醛转化率100.0%，5-甲氧基-3-甲基吲哚收率95.0%。
实施例9
将16.16g（99%，0.1mol）5-甲氧基吲哚-3-甲醛与72.72g（25%，0.1mol）四甲基氢氧化铵，6.25g（80%，0.1mol）水合肼及100mL二甘醇投入圆底烧瓶内，搅拌升温回流反应1h，继续加热蒸去水和前馏分，继续升温到190~200℃，保温2~3h，然后减压蒸馏除去溶剂，处理得5-甲氧基-3-甲基吲哚13.50g，产品纯度99.3%，5-甲氧基吲哚-3-甲醛转化率100.0%，5-甲氧基-3-甲基吲哚收率91.8%。
Claims (10)
1.一种制备3-烷基吲哚衍生物的方法，其特征是将3-取代吲哚酮衍生物或3-取代吲哚醛衍生物、溶剂、碱和水合肼加入反应器，搅拌升温回流反应，蒸馏脱除水和副产物，保温反应，处理后得到结构式为3-烷基吲哚衍生物；所述3-取代吲哚酮衍生物或3-取代吲哚醛衍生物的结构式为，所述3-烷基吲哚衍生物的结构式为；所述3-取代吲哚酮衍生物或3-取代吲哚醛衍生物的结构式与3-烷基吲哚衍生物的结构式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6是相同的基团或者不同的基团；R1，R2，R3，R4，R5，R6为一个氢原子，一个卤素原子，一个羟基，一个1-6碳的烷基原子，一个6-12碳的芳烃原子，或者1-12碳的烷氧基原子；R7为一个氢原子或者一个1-6碳的烷基原子。
2.如权利要求1所述的制备3-取代吲哚衍生物的方法，其特征在于，反应温度为50~200℃，反应时间为1~10h。
3.如权利要求1所述的制备3-烷基吲哚衍生物的方法，其特征在于，反应所用的碱为无机碱或有机碱；反应中使用的溶剂为醇类质子溶剂或高沸点的非质子溶剂。
4.如权利要求3所述的制备3-烷基吲哚衍生物的方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾；所述有机碱为叔丁醇钾、四甲基氢氧化铵。
5.如权利要3所述的制备3-烷基吲哚衍生物的方法，其特征在于，反应中使用的醇类质子溶剂为结构式为 的甘醇系列或者结构式为的聚乙二醇系列，所述n值为1~15。
6.如权利要5所述的制备3-烷基吲哚衍生物的方法，其特征在于醇类质子溶剂为甘油、乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、五甘醇、六甘醇或者七甘醇；所述的聚乙二醇系列为PEG200、PEG300，PEG400，PEG600，PEG800或者PEG1000。
7.如权利要3所述的制备3-烷基吲哚衍生物的方法，其特征在于，反应中使用的高沸点的非质子溶剂为DMSO或者六甲基磷酰胺。
8.如权利要1所述的制备3-烷基吲哚衍生物的方法，其特征在于，溶剂的用量为吲哚-3-烷基醛衍生物或吲哚-3-烷基酮衍生物质量用量的1-10倍。
9.如权利要求1所述的制备3-烷基吲哚衍生物的方法，其特征在于，所用的原料水合肼为30%~98%水合肼。
10.如权利要求1所述的制备3-烷基吲哚衍生物的方法，其特征在于，吲哚-3-烷基醛衍生物或吲哚-3-烷基酮衍生物与碱的摩尔比为1.0:1~3.0，吲哚-3-烷基醛衍生物或吲哚-3-烷基酮衍生物与水合肼的摩尔比为1.0:1.0~5.0。
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