UA121490C2 - Пептиди антагоністи cgrp - Google Patents
Пептиди антагоністи cgrp Download PDFInfo
- Publication number
- UA121490C2 UA121490C2 UAA201708029A UAA201708029A UA121490C2 UA 121490 C2 UA121490 C2 UA 121490C2 UA A201708029 A UAA201708029 A UA A201708029A UA A201708029 A UAA201708029 A UA A201708029A UA 121490 C2 UA121490 C2 UA 121490C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mai
- rpe
- suz
- independently
- suv
- Prior art date
Links
- 229940127597 CGRP antagonist Drugs 0.000 title abstract 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 64
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 14
- 239000003735 calcitonin gene related peptide receptor antagonist Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- -1 3-amino-1,2,4-triazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 29
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004379 Adrenomedullin Human genes 0.000 description 5
- 101800004616 Adrenomedullin Proteins 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- CQHYICHMGNSGQH-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CO1 CQHYICHMGNSGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 4
- ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N adrenomedullin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700038250 PAM2-CSK4 Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400001014 Adrenomedullin-2 Human genes 0.000 description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- QKLXAJQKMIWFRC-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=C(F)C=C1F QKLXAJQKMIWFRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOCQEKBKBUOBCR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyliminohydrazinyl)benzoic acid Chemical compound CN=NNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BOCQEKBKBUOBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000017631 Calcitonin-like Human genes 0.000 description 1
- 108050005865 Calcitonin-like Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012630 HPLC buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000690940 Homo sapiens Pro-adrenomedullin Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- AWZVYNHQGTZJIH-UHFFFAOYSA-N N-Nitrosomethylvinylamine Chemical compound C=CN(C)N=O AWZVYNHQGTZJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100206155 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) tbp1 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- MQUBEBJFHBANKV-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si]C(C)C MQUBEBJFHBANKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 102000046663 human ADM Human genes 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical class [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N mercury(I) oxide Inorganic materials O1[Hg][Hg]1 RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- CGDZXLJGHVKVIE-DNVCBOLYSA-N n-[(3r,6s)-6-(2,3-difluorophenyl)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)azepan-3-yl]-4-(2-oxo-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC([C@H]2CN(CC(F)(F)F)C(=O)[C@H](NC(=O)N3CCC(CC3)N3C(NC4=NC=CC=C43)=O)CC2)=C1F CGDZXLJGHVKVIE-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950002563 telcagepant Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical class CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Дане розкриття стосується сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятної солі: , (І) де m, р, А, Аr1, Аr2, Аr3, R1, R2 та R3 є такими, як визначено в описі. Сполуки формули (І) можуть використовуватися як антагоністи CGRP та можуть використовуватися для лікування мігрені.
Description
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Дане розкриття стосується пептидів антагоністів СОРЕР, а також композицій та способів, які їх стосуються.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Мігрень є виснажливим станом, який характеризується рецидивуючими нападами часто сильного пульсуючого головного болю, як правило, разом з нудотою та чутливістю до світла та звуку. Мігреням часто передує фокальний неврологічний симптом, який називається аурою. На даний час стандарт лікування мігрені представляє собою використання лікарських засобів триптанового класу. Однак, приблизно 30 95 пацієнтів не отримують полегшення від триптанів.
Крім того, триптани протипоказані особам, які страждають від мігренозного головного болю, з високим ризиком серцево-судинних захворювань (наприклад, діабет, ожиріння та гіперхолестеринемія). Таким чином, залишається необхідність в нових терапевтичних парадигмах для лікування мігрені.
Пептид, пов'язаний з геном кальцитоніну (СОЕР), представляє собою 37 амінокислотний пептид, отриманий в результаті альтернативного сплайсингу гену кальцитоніну. СОКР. є задіяним в багатьох фізіологічних та патофізіологічних умовах. Виявлено, що усічені пептиди (наприклад, СОКР (8-37) або СОКР (27-37)) можуть діяти як антагоністи щодо рецептора
ССРР. Дані пептиди були корисними як інструменти дослідження, але з такими пептидами не проводилися клінічні випробування. Зусилля щодо виявлення нових лікарських засобів, зосереджені на непептидних малих молекулах, призвели до декількох сполук, які пройшли шлях до клінічного розвитку, таких як олсегепант та телкагепант. Незважаючи на очевидну ефективність при лікуванні мігрені, дані програми всі були зупинені, головним чином через побоювання токсичної дії на печінку. Останнім часом зусилля з розробки лікарських засобів, які спрямовуються на метаболічний шлях СОКкР щодо мігрені, переорієнтувалися на моноклональні антитіла проти СОКР або його рецепторів.
Рецептор СОКР представляє собою сім трансмембранних СІК (кальцитонінподібний рецептор) у комплексі з КАМР'І (пептид, який модулює активність рецептора, 1). На додаток до рецептора СОКР, СОКР також активує рецептори адреномедуліна (АМ) АМІ та АМ2 (СГ КАКАМРАО2 та СІ КАКАМРЗ, відповідно) при більш високих концентраціях. Вважається, що
Зо рецептори АМ впливають на репродукцію; функцію серцево-судинної та ниркової системи; запалення та інші стани. Селективний антагоніст СОКР-К зі зниженою активністю на рецепторах АМ зменшить ризик побічних явищ через порушення сигнальної системи АМ.
СУТЬ ВИНАХОДУ
В одному аспекті, дане розкриття характеризується сполукою формули (І) або її сіллю: рай ит ,/-МН о ЧА ФА - У- -Ї з оо (о) Го; м-ї ( )р зелршше
ААКоро 5
Аг М (в) НИ нм, М оо о о і но Ж Ши т шк г х й / (Вт Кк о- он (), в якій т представляє собою 0, 1, 2, 3, 4, або 5; р представляє собою 0, 1,2, або З; А представляє собою простий або подвійний зв'язок вуглець-вуглець; Аг представляє собою арил або 5- або б-членний гетероарил, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, де кожен замісник, незалежно, представляє собою галоген, нітро, С1-С4 алкіл, Сі-Са гідроксіалкіл, ОКа, або М(КаВа), де кожен Ка, незалежно, представляє собою Н або
Сі-С4 алкіл та кожен Ка, незалежно, представляє собою Н або С.і-С4 алкіл; Аг? представляє собою арил або 5- або б-членний гетероарил, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, де кожен замісник, незалежно, представляє собою галоген, ціано, нітро, С1-Са4 алкіл, Сі-С4 аміноалкіл, С1-С4 гідроксіалкіл, ОКь, М(ВьВь), С(О)-М(ВьРь), або МН-
С(0)-М(ВьВь), де кожен Кь, незалежно, представляє собою Н або Сі-Са4 алкіл, та кожен Ку,
незалежно, представляє собою Н або С1-Са алкіл; Аг? представляє собою арил або 5- або 6- членний гетероарил, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, де кожен замісник, незалежно, представляє собою галоген, С1-Сях алкіл, С1-Са гідроксіалкіл, ОКс, або М(КеНВс), де кожен Кс, незалежно, представляє собою Н або С.1-С4 алкіл та кожен Ке, незалежно, представляє собою Н або С:-Са алкіл; кожен Е", незалежно, представляє собою С.-
Са алкіл, Сі-С4 аміноалкіл, С1-С4 гідроксіалкіл, ОКа, або С(О)-М(ВаВа), де кожен Ка, незалежно, представляє собою Н або С-:-Сха алкіл, та кожен Ке, незалежно, представляє собою Н або С1-С4 алкіл; Б? представляє собою -(СНг)-К, в якій п представляє собою 0, 1, 2, або 3, та Кк представляє собою заміщений або незаміщений гуанідино, аміноацил, С1-С4 алкіламіноацил,
ОВе, М(ВеВе), МН-С(0)-СН(МНг)-(СНг)-М(ВеВе), | МН-С(О0)-СН»А(ОСНоСН2)2-М(ВеНе), або 5- членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений С1-С4 алкілом або М(КеВе), де кожен Ке, незалежно, представляє собою Н або С.1-Сх алкіл, та кожен Ке, незалежно, представляє собою
Н або С.:-Сх алкіл; та кожен КЗ, незалежно, представляє собою галоген, С1-Сх алкіл, або ОК:, де кожен Ге, незалежно, представляє собою Н або С.1-Сх алкіл; за умови, що, коли п представляє собою 0, В не є аміно або гуанідино, та що, коли амінокислотний залишок зв'язаний з Аг'С(0О) представляє собою І -Маї, Аг! не представляє собою незаміщений феніл.
В іншому аспекті, дане розкриття передбачає фармацевтичну композицію яка включає сполуку формули (І), описану в даному документі, та фармацевтично прийнятний носій.
В ще іншому аспекті, дане розкриття передбачає спосіб лікування мігрені, який включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості фармацевтичної композиції, описаної в даному документі.
Інші характеристики, об'єкти та переваги будуть зрозумілими з опису та формули винаходу.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Дане розкриття загалом стосується пептидів антагоністів СОКР та їх застосування для лікування мігрені. Зокрема, дане розкриття грунтується на неочікуваному відкритті, що деякі пептиди представляють собою СОКР антагоністи, які демонструють покращену специфічну активність щодо рецептора СОКР, та можуть бути ефективно застосовуваними для лікування мігрені. В деяких варіантах здійснення, пептиди антагоністи СОЕР є більш селективними щодо рецептора СОКР по відношенню до рецептора АМ2. В деяких варіантах здійснення, пептиди
Зо антагоністи СОКР мають покращену розчинність. В деяких варіантах здійснення, пептиди антагоністи СОКР мають покращену біодоступність.
В деяких варіантах здійснення, пептиди антагоністи СОКР, описані в даному документі, є такими, що описуються формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю:
А Аг?
МН ле ЧОМ ФА ла х- -І (вз) оо о в М- (5
Оле шна
ЖАХ о 8
А" М (0) НМ й НМ, о о
Я
ГО 3К
М й
В тк Н г х и, (Кт ве о-
Ген! (0.
В формулі (І), т представляє собою 0, 1, 2, 3, 4, або 5; р представляє собою 0, 1,2, або З; А представляє собою простий або подвійний зв'язок вуглець-вуглець; Аг представляє собою арил або 5- або б-членний гетероарил, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, де кожен замісник, незалежно, представляє собою галоген (наприклад, КЕ,
СІ, Вг, або І), нітро, Сі-Са4 алкіл, С1-Са4 гідроксіалкіл (наприклад, СНг2ОН), ОВа, або М(КаВа), де кожен Ка, незалежно, представляє собою Н або Сі-С4 алкіл, та кожен Ка, незалежно, представляє собою Н або Сі-С4 алкіл; Аг- представляє собою арил або 5- або б-членний гетероарил, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, де кожен замісник незалежно представляє собою галоген, ціано, нітро, Сі-С4 алкіл, Сі-С4 аміноалкіл (наприклад, СН2МН»), С1-Са гідроксіалкіл, ОКь, М(РьВь), С(О)-М(ВьРь), або МН-С(О)-М(ВьРь), де кожен Кь, незалежно, представляє собою Н або Сі-С4 алкіл, та кожен Кь, незалежно,
представляє собою Н або Сі-С4 алкіл; Аг представляє собою арил або 5- або б-членний гетероарил, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, де кожен замісник незалежно представляє собою галоген, С1-С4 алкіл, С1-Са4 гідроксіалкіл, ОКс, або
М(АсАс), де кожен Кос, незалежно, представляє собою Н або Сі-Сб4 алкіл, та кожен Кс, незалежно, представляє собою Н або С:-Са алкіл; кожен Е", незалежно, представляє собою С.-
Са алкіл, Сі-С4 аміноалкіл, С1-С4 гідроксіалкіл, ОКа, або С(О)-М(ВаВа), де кожен Ка, незалежно, представляє собою Н або С.1-Сха алкіл, та кожен Ке, незалежно, представляє собою Н або С1-С4 алкіл; Б? представляє собою -(СНг)-К, в якій п представляє собою 0, 1, 2, або 3, та Кк представляє собою заміщений або незаміщений гуанідино, аміноацил (тобто, С(О)МН»), С1-С4 алкіламіноацил (наприклад, С(С)МНОН»), ОВе, М(НеНе), МН-С(О0)-СН(МН»)-(СНг)-М(ВеВе),. МН-
С(0)-СнН-А(ОСНСНг)-М(ВеВе), або 5-членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений С1-Са4 алкілом або М(КеВе), де кожен Ке, незалежно, представляє собою Н або С1-Са алкіл, та кожен
Ве, незалежно, представляє собою Н або С1-Са4 алкіл; та кожен КУ, незалежно, представляє собою галоген, Сі-Са алкіл, або ОК', де кожен Кі, незалежно, представляє собою Н або С1-С4 алкіл; за умови, що, коли п представляє собою 0, МЕ не є аміно або гуанідино, та що, коли амінокислотний залишок, зв'язаний з Аг'С(0), представляє собою І-Маї, Аг не представляє собою незаміщений феніл.
Термін "алкіл" стосується насиченого, лінійного або розгалуженого вуглеводневого залишку, такого як -СНз або -СН(СНз)». Термін "циклоалкіл" стосується насиченого, циклічного вуглеводневого залишку, такого як циклогексил. Термін "гетероциклоалкіл" стосується насиченого, циклічного залишку, який має, щонайменше, один кільцевий гетероатом (наприклад, М, О, або 5), такий як 4-тетрагідропіраніл. Термін "арил" стосується вуглеводневого залишку, який має одне або більше ароматичних кілець. Приклади арильних фрагментів включають феніл (РП), фенілен, нафтил, нафтилен, піреніл, антрил та фенантрил. Термін "гетероарил" стосується залишку, який має одне або більше ароматичних кілець, які містять, щонайменше, один гетероатом (наприклад, М, О, або 5). Приклади гетероарильних фрагментів включають фурил, фурилен, флуореніл, піроліл, тієніл, оксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, піридиніл, піримідиніл, хіназолініл, хінолініл, ізохінолініл та індоліл.
В деяких варіантах здійснення, амінокислотний залишок зв'язаний з АгС(О) може
Ко) представляти собою О-маї.
В деяких варіантах здійснення, Аг може представляти собою феніл, піридиніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піримідиніл, піроліл, або триазоліл, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, такими як Е, СІ, МО», СНз, СНгОН, або МН».
В деяких варіантах здійснення, Аг- може представляти собою феніл або піридиніл, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, такими як СН2МН»:, С(О)МН»,
ОН, СМ, СН2ОН, МН», або МН-С(О)-МН».
В деяких варіантах здійснення, А? може представляти собою піридиніл.
В деяких варіантах здійснення, КЕ" може представляти собою ОН, С(О)МН», або СН2МН». В таких варіантах здійснення, т в формулі (І) може представляти собою 1.
В деяких варіантах здійснення, п в В? в формулі (І) може представляти собою 0, 1, або 2.
В деяких варіантах здійснення, АЙ може представляти собою М(ВеВе), МН-С(О)-СН(МН?)- (Снг)-М(ВеВе), МН-С(О)-СНА-(ОСНСНг)2-М(ВеВе)), триазоліл, необов'язково заміщений МН», або гуанідино, необов'язково заміщений СМ або СН»з, де кожен Ке, незалежно, представляє собою Н або С:-Сз алкіл, та кожен Ке, незалежно, представляє собою Н або С:-Сз алкіл. Наприклад, В може представляти собою МНе, М(СНз)г, М(СНеСНз)», МН(СН(СНвзі)г),, МН-С(0)-СН(МН»г)-(СНгег)а-
М(СНз)г, МН-С(0)-СН-А(ОСН»СНг)-МНг,. МН-С(О0)-СН-А(ОСНСН2г-МН(СН(СНЗ)г),. З-аміно-1,2,4- триазол-5-іл, або гуанідино, необов'язково заміщений СМ або СН».
В деяких варіантах здійснення, р в формулі (І) представляє собою 0.
Ілюстративні сполуки формули (І) (тобто, Сполуки 1-70) включають ті, які представлені в таблиці 1 нижче.
Таблиця 1 6 вдаА-)-О-Маі-Тугсс(Сув-ОргАвр-Маі-Сіу-Рго-Рпе(3-Сот)-Сув)-ЗРа-мньйЇ/-/:(////(/(е 8 Піколіноїл-О-Маі-Тугс(Сув-раб(Еі2)-Авр-Ма!-Сіу-Рго-Рпе-Сув)-3РаМНньЙЇ -/:(/«/о////:: 9 Піколіноїл-О-Маі-Тугс(Сув-Оаб(Рі)-Авр-Маі-Сіу-Рго-Рпе-Сув)-3Ра-МмньйЇЧ//-/:/(///
Піколіноїл-О-Уаг-Туго(Сув-Оргісо- СНО (СНе)гр- мн») Авр-Магбіу-Рго-Рпе-Сув)-ЗРа!; 2
Піколіноїл(5-Е)-О-Ма!-Туг-с(Сув-От(СО-СНео-(0О-(СНг)2)2-МН-ЇРг)-Авзр-Ма!-Спу- Рго-Рпе-
Сув)-З3Ра!І-МНе
Оксазол-2 карбоніл-О-Маг-Рпе(8-СНо МН») о(Сув-Аго-Авр-Уаї-сіу-Впр-Рпе(8-Сіт) був); аі- 2
Оксазол-2-карбоніл-0-Уаі-Рпе(2-Сіт) о(Сув-Огтц(іРг)-Авр-Уві-Сіу-Рго-Рпе-Сув) ЗРаг- 2
Піримідин-4-карбоніл-О-МаІ-Рпе(2-СЬт)-с(Суз-Агд-Авр-Ма!І-Сіу-Опр-Рпе(3-СНоМНг)-
Сув)-З3Ра!І-МНе
Піколіноїл(в-Р)-о-УаіРпе(а- бот) о(Сув-Аго-Авр-Уаі-бу-Впр-Рпе(З-СНоМ») Св) ЗРаі: 2
Оксазол-2-карбоніл-0-Уаі-Рпе(2-Сіт) с(Сув-ОгтціРг)-Авр-Уві-біу-Рго-Зраг-Сув) ЗРаЇ. 2
Оксазол-2-карбоніл-0-Уаі-Рпе(2-Сіт) о(Сувчі ур) Авр-Уаі-біу-Рго-ЗРаі-Сув) ЗРа!. 2
Оксазол-2-карбоніл-0-Уаі-Рпе(2-Сіт) о(Сув-аб(Атг) Авр-МанСіу-Рго-ЗРа!-Сув)-ЗРаі: 2
Оксазол-2-карбоніл-О-МаІ-Рне(2-Сьт)-с(Суз-Огп(іРг)-Азр-МаІ-Сіу-Опр-Рпе(3-СНеМН г) -
Сув)-З3Ра!І-МНе
Піримідин-4-карбоніл-О-Ма!-Туг-с(Суз-Опт(Гуз(Мег))-Азр-Ма!І-Сіу-Рго-Рпе-Суз)-З3Ра!-МНе
Піколіноїл(3-Е)-О-Ма!-Туг-с(Суз-Огп(Мег2)-Азр-Ма!-СІу-Рго-Рпе-Сувз)-З3РаІ-МНе 1Н-імідазол-4-карбоніл-О-Ма!- Туг-с(Суз-Ага-Азр-Ма!І-СІу-Рго-Рпе-Суз)-З3РаІ-МНг 1Н-1,2,4-триазол-5-карбоніл(3-Ме)-О-Ма!-Туг-с(Суз-Ага-Азр-МаІ-Сіу-Рго-Рпе-Суз)-ЗРаї-
МН» 1Н-пірол-2-карбоніл-О-МУа!- Туг-с(Суз-Ага-Авзр-Ма!І-Сіу-Рго-Рпе-Сув)-ЗРа!І-МНе
Піколіноїл(3-МО2)-О-Ма!- Тут-с(Сув-Аго-Авзр-Ма!І-Спіу-Рго-Рпе-Сув)-ЗРаІ-МНе
Піколіноїл(3-СІ)-О-Ма!- Тут-с(Суз-Ага-Азр-Ма!І-Спу-Рго-Рпе-Сувз)-ЗРаІ-МНе
Оксазол-2-карбоніл-О-МаІ-Рпе(2-Сбт)-с(Сув-Огп(Аїг)-Авр-Ма!-С1у-Рго-ЗРа!-Сув)-ЗРаї!-
МН» 1Н-1,2,4-триазол-5-карбоніл(3-Ме)-О-МаІ-Туг-с(Субз-Агд-Азр-МаІ-спту-Рго-Рпе(2-СНеМНг)- 5З
Сув)-З3Ра!І-МНе
Піколіноїл-О-МаІ-Рне(2-Сот)-с(Сувз-Огп(іРг)-Азр-МаІ-Ссіу-Опр-Рпе(3-СНоМНг)-Суз)-ЗРаї!-
МН»
Піколіноїл-О-Ма!-Туг-с(Суз-Опт(іРг)-Азр-МаІ-спу-Рго-Рпе(4-СНгОН)-Суз)-ЗРа!І-МНег
Піколіноїл(5-Е)-О-Ма!І-Туг-с(Суз-Огп-Азр-Ма!І-Сіу-Рго-Рпе(4-СНгОН)-Суз)-ЗРаІ-МНег
Оксазол-2-карбоніл-О-МаІ-Рпе(2-Сбт)-с(Сув-Огп(ІРг)-Азр-МаІ-Спу-Опр- Туг-Сув)-ЗРаї-
МН»
Оксазол-2-карбоніл-О-МаІ-Рпе(2-СЬт)-с(Сув-Огп(іРг)-Авр-МаІ-спіу-Опр-ЗРа!-Сув)-ЗРаї!-
МН»
Оксазол-2-карбоніл-О-МаІ-Рпе(2-Сбт)-с(Сув-Огп(ІРг)-Азр-МаІ-Спіу-Опр-4Арп-Сув)-ЗРаї-
МН» во Оксазол-2-карбоніл-О-МаІ-Рпе(2-Сот)-с(Суз-Огп(іРі)-Азр-МаІ-Сіу-Опр-4Орп-Сув)-ЗРаї!-
МН»
Піколіноїл(5-Е)-О-Ма!І-Туг-с(Суз-Огп(іРі)-Азр-Ма!І-Стіу-Рго-Рпе(4-СНгОН)-Суз)-З3РаІ-МНег
Піколіноїл(3,5-Е2)-О-Ма!І-Туг-с(Суз-Огп(ІРгі)-Азр-Ма!І-Сіу-Рго-Рпе-Суз)-ЗРаІ-МНе
Піколіноїл(5-Е)-О-МаІ-Рпе(2-Сбт)-с(Сувз-Огп(іІРі)-Авр-МаІ-Сіу-Опр-Рпе(4-СНОН)-Сув)-
ЗРаі-МНе
Оксазол-2-карбоніл-Ю-МаІ-Рне(2-Срт)-с(Сувз-Огпі(іРг)-Азр-МаІ-Сіу-Рго-Рне(4-СН2гОН)- 64
Сув)-З3Ра!І-МНе
Оксазол-2-карбоніл-Ю-МаІ-Рне(2-Срт)-с(Сувз-Огпі(іРг)-Азр-МаІ-Сіту-Опр-Рпе(3-Срт)- 65
Сув)-З3Ра!І-МНе вв Піколіноїл(5-Е)-О-МаІ-Рпе(2-Сот)-с(Сувз-Огп(ІРг)-Авр-МаІ-Сту-Опр-Рпе(2-Сьт)-Сув)-
ЗРаі-МНе
Оксазол-2-карбоніл-О-Ма!- Тут-с(Суз-Опт(іР)-Авр-Ма!І-Сіу-Опр-Рпе(3-Сьт)-Сув)-ЗРаї-
МН» 68 |Піколіноїл(5-Е)-О-Ма!-Туг-с(Суз-Огпц(іРг)-Авзр-МаІ-Сіу-Опр-Рпе(3-Сот)-Сувз)-3РаІ-МНе 69 |Піколіноїл-О-Ма!- Туг-с(Сувз-Огп(ІРг)-Азр-МаІ-Сіу-Опр-Рпе(4-СНОН)-Сув)-ЗРаІ-МНе
Оксазол-2-карбоніл-О-Ма1!- Туг-с(Суз-От(іР)-Авр-Ма!І-Сіу-Опр-Рпе(4-СНгОН)-Суз)-ЗРаї!-
МН»
Якщо не зазначено інше, амінокислотний код в таблиці 1 стосується його І -ізомеру.
Наприклад, Огпп стосується І -орнітину, ЗРаї стосується 3-(З-піридил)-І -аланіна, Опр стосується 3,4-дегідро-Ї - проліна, та Рпе(2-Срт) стосується 3-(2-карбамоїл)феніл-і! -аланіна.
Ілюстративні сполуки 1-70 представляють собою ті, які відповідають формулі (І), в якій т представляє собою 1, р представляє собою 0, Аі? представляє собою 3-піридиніл, та А, Аг, Аг,
В", п, та К є такими, як показано в таблиці 2 нижче.
Таблиця 2 маю А лука ж 4-фторфеніл 4-фторфеніл - |4-фторфеніл З-аміно- Й . 6 (простий |4-фторфеніл З-карбамоїлфенілі 4-ОН |0|МНе З 4-фторфеніл 4-тідроксифеніл | 40ОН |0|МНе 8 |простий |2-піридиніл. |фенл./////// | 4ОН | |ЩЕЮ Ф 9 |простий |2-піридиніл. |фенл./////// | 4ОН | (|мніР;? - І2-піридиніл . Й МН-СО-СНе-(0- |простий феніл 4-ОН о СНгІ»»-МН» 5-фторпіридин-2-іл - | Б-фторпіридин-2-іл . Й МН-СО-СНе-(0- 13 |простий феніл 4-ОН 2 СсН»ю-МН-ЇРг 5-фторпіридин-2-іл 4-фторфеніл 2-6(0)-МНе
З-фторпіридин-2-іл 4-фторпіридин-2-іл 4-фторфеніл - |4-фторфеніл 4-аміно- Й . 4-фторфеніл феніл - |2-піридиніл . Й З-аміно-1,2,4- огтозюостй | СР ей | ясно | раки 2-6(0)-МНе подвій- . 2, З-аміно- Й Й . подвій- З-фторпіридин-2-іл | З-аміно- Й Й . 32 ний метилфеніл 2-С(0)-МН5 | 2 |гуанідино 2-6(0)-МНе 2-6(0)-МНе
2-6(0)-МНе - |1,3-оксазол-г2-іл З-піридиніл Й Й З-аміно-1,2,4- подвій- 1,3-оксазол-2-іл З-аміно- Й Й : - |1,3-оксазол-2-іл . Й МН-С(0)-СН(МН2г)- 44 |простий феніл 4-ОН 2 СНІА-М(СНІ» й . 2, . Й МН-С(0)-СН(МН2г)- 45 |простий |піримідиніл феніл 4-ОН 2 СНІМ-М(СНІ)»
З-фторпіридин-2-іл 1,2,4-триазол-б-іл
З-нітропіридин-2-іл
З-хлорпіридин-2-іл - |1,3-оксазол-г2-іл З-піридиніл Й Й З-аміно-1,2,4- - 11,2,4-триазол-5-іл 2-аміно- Й й оте Гяетнкть Таж | он 2 яншю метилФеніІл/л - |2-піридиніл 4-гідроксиметил- Й : феніл
Соеннняеяннни щен тон греко феніл феніл
Сполуки формули (І) можуть бути отриманими за способами, відомими в даній галузі, або способами, описаними в даному документі. Приклади 1-5 нижче наводять детальні описи сполук 1-70, які були фактично отриманими.
Дане розкриття також передбачає фармацевтичні композиції, які містять терапевтично ефективну кількість, щонайменше, одного (наприклад, двох або більше) пептидів антагоністів
СОаВР, описаних в даному документі (тобто, сполуки формули (І), або їх фармацевтично прийнятної солі як активного інгредієнта, а також щонайменше, один фармацевтично прийнятний носій (наприклад, ад'ювант або розріджувач). Приклади фармацевтично прийнятних солей включають кислотні адитивні солі, наприклад, солі, утворені в результаті реакції з гідрогенгалогенидними кислотами (такими як гідрогенхлоридна кислота або гідрогенбромідна кислота), мінеральними кислотами (такими як сірчана кислота, фосфорна кислота та азотна кислота), та аліфатичними, аліциклічними, ароматичними або гетероциклічними сульфоновими або карбоновими кислотами (такими як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, бурштинова кислота, гліколева кислота, молочна кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, аскорбінова кислота, малеїнова кислота, гідроксималеїнова кислота, піровиноградна кислота, п-гідроксибензойна кислота, ембонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, гідроксіетансульфонова кислота, галогенбензолсульфонова кислота, трифтороцтова кислота, трифторметансульфонова кислота, толуолсульфонова кислота, та нафталінсульфонова кислота).
Носій в фармацевтичній композиції повинен бути "прийнятним" в тому сенсі, що він є сумісним з активним інгредієнтом композиції (та, бажано, здатним стабілізувати активний інгредієнт) та не є шкідливим для суб'єкта, якого лікують. Один або декілька солюбілізуючих агентів можуть бути використані як фармацевтичні носії для доставки активного антагоністичного пептиду СОКР. Приклади інших носіїв включають колоїдний оксид кремнію, стеарат магнію, целюлозу, лаурилсульфат натрію та О5С УеПом/ Ж 10.
Фармацевтична композиція, описана в даному документі, може необов'язково включати щонайменше одну додаткову добавку, вибрану з дезінтегруючого агента, зв'язуючої речовини, змащувальної речовини, ароматизуючого агента, консерванта, барвника та будь-якої їх суміші.
Приклади таких та інших добавок можуть бути знайдені в "НапароокК ої РІаптасешіісаї
Ехсіріепів"; Ед. А.Н. Кірбре, Зга Еда., Атегісап Рнаптасеціїса! Авзосіайоп, ОБА апа РНагтасеціїсаї!
Рге55 ОК, 2000.
Фармацевтична композиція, описана в даному документі, може бути адаптована для парентерального, перорального, місцевого, назального, ректального, букального або сублінгвального введення або для введення через дихальні шляхи, наприклад, у формі
Зо аерозолю або повітряно-суспендованого дрібного порошку. Термін "парентеральний", який використовується в даному документі, стосується підшкірної, внутрішньошкірної, внутрішньовенної, внутрішньом'язової, внутрішньосуглобової, внутрішньоартеріальної, внутрішньосиновіальної, внутрішньогрудинної, інтратекальної, інтралезіональної, внутрішньочеревної, внутрішньоочної, внутрішньовушної або внутрішньочерепної ін'єкції, а також будь-якої відповідної інфузійної методики. В деяких варіантах здійснення композиція може бути у формі таблеток, капсул, порошків, мікрочастинок, гранул, сиропів, суспензій, розчинів, назальних спреїв, трансдермальних пластирів або супозиторіїв.
В деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція, описана в даному документі, може містити антагоністичний пептид СОКР, описаний в даному документі, який є розчинним у водному розчині. Наприклад, композиція може включати водний розчин хлориду натрію (наприклад, який містить 0,9 мас. 95 хлориду натрію), який служить як розріджувач.
Крім того, дане розкриття передбачає спосіб застосування антагоністичного пептиду СОБР, як описано вище, для лікування мігрені або для виробництва лікарського засобу для такого лікування. Спосіб може включати введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості фармацевтичної композиції, описаної в даному документі. "Ефективна кількість" стосується кількості фармацевтичної композиції, яка є необхідною для надання терапевтичного ефекту суб'єкту, якого лікують. Ефективні дози будуть варіювати, як це визнають фахівці в даній галузі, в залежності від видів захворювання, яке лікують, шляху введення, використання допоміжних речовин та можливості спільного використання з іншим терапевтичним лікуванням.
Як використовується в даному документі, терміни "лікування", "лікувати" та "лікуючий" стосуються позитивної динаміки, полегшення, затримки початку або пригнічення прогресування мігрені, або одного або декількох його симптомів, як описано в даному документі. В деяких варіантах здійснення лікування можуть проводити після розвитку одного або декількох симптомів. В інших варіантах здійснення лікування можуть проводити за відсутності симптомів.
Наприклад, лікування можуть проводити чутливому індивідууму до появи симптомів (наприклад, в світлі наявності симптомів в анамнезі та/або в світлі генетичних чи інших чинників сприйнятливості). Лікування може також продовжуватися після того, як симптоми зникають, наприклад, для запобігання або затримки їх повторення.
Типова доза антагоністичного пептиду СОКР, описаного в даному документі, може 60 варіювати в широкому діапазоні та буде залежати від різних чинників, таких як індивідуальні потреби кожного пацієнта та способу введення. Ілюстративні добові дози (наприклад, для підшкірного введення) можуть становити щонайменше приблизно 0,5 мг (наприклад, щонайменше, приблизно 1 мг, щонайменше приблизно 5 мг, щонайменше, приблизно 10 мг або щонайменше приблизно 15 мг) та/або не більше приблизно 100 мг (наприклад, не більше приблизно 75 мг, не більше приблизно 50 мг, не більше приблизно 20 мг або не більше приблизно 15 мг) пептиду антагоніста СОКР. Кваліфікований фахівець або лікар може враховувати відповідні варіанти даного діапазону дозування та впровадження для того, щоб пристосуватися до ситуації, що розглядається.
В деяких варіантах здійснення, фармацевтичну композицію, описану в даному документі, можуть вводити один раз на день, щоденно. В деяких варіантах здійснення, фармацевтичну композицію можуть вводити більше, ніж один раз на день (наприклад, два рази на день, три рази на день, або чотири рази на день).
Зміст усіх публікацій, цитованих в даному документі (наприклад, патентів, публікацій заявок на патент, та статей) є включеними в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті.
Наступні приклади є ілюстративними та не призначені для обмеження винаходу.
ПРИКЛАДИ
Загальні способи синтезу 1. Амінокислотні похідні
Амінокислотні похідні були придбані у комерційних постачальників (такого як Ааррієс, Спет
Ітрех Іпіегпайопа!, ЕМО Мійроге, РРІ, РерТесп апа Реріідез Іпіегпайопаї), за виключенням
Етос-ОтііРг, Вос)-ОН. Етос-ОгпііРг, Вос)-ОН отримували наступним чином: 50,0 г (105,8 ммоль) Етос-Огп(Вос)-ОН розчиняли в 100 мл дихлорметану (ДХМ). Потім додавали 100 мл трифтороцтової кислоти (ТФО). Реакційну суміш перемішували на магнітній мішалці протягом 1 години, та розчинники випаровували. Для того, щоб видалити надлишок
ТФО, залишок повторно розчиняли в ДХМ та випаровували декілька разів. Олійний залишок розчиняли в 400 мл Меон та 100 мл ацетону, після чого в 30 мл оцтової кислоти. Реакційну суміш інтенсивно перемішували, та додавали 120,0 г (0,57 моль, 5,4 екв.) твердого Мавн(оОАс)з порціями по 10 г доки не витратили Етос-Ог-ОН (приблизно 2 години, контролювали, застосовуючи аналітичну ВЕРХ). Розчинники потім випаровували, та отриманий в результаті
Зо залишок використовували на наступній стадії без очистки.
Залишок, отриманий на попередній стадії розчиняли в 100 мл води, та рН розчину регулювали до приблизно 9,5 твердим Маг2СОз. До перемішуваної на магнітній мішалці реакційної суміші потім додавали 100 мл 1-ВиОнН. Потім порціями додавали ВосгО (60,0 г, 275 ммоль, 2,6 екв.) в 100 мл -ВиОН протягом 10 годин. рН реакційної суміші підтримували на приблизно 9,5 шляхом додавання насиченого МагСОз (водн.). Після того, як додавали останню порцію ВосгО, реакційну суміш перемішували протягом більше 9 годин. Реакційну суміш розбавляли 1 л води та екстрагували 2х200 мл гексану. Водну фазу підкислювали 2 М НС, та продукт екстрагували діетиловим ефіром (3х300 мл). Об'єднані органічні екстракти ретельно промивали 2 М НСІ (3х200 мл) та водою, та потім сушили над безводним Мада5Ох. Осушуючий агент відфільтровували, та розчинник випаровували. Отриманий в результаті твердий залишок обробляли петролейним ефіром, декантували та сушили в вакуумі. Кристалічний продукт розчиняли в 200 мл І-ВиОН та ліофілізували. Отримували 41,8 г (84 ммоль, 79,5 95 вихід) ліофілізованої похідної. 2. Пептидний синтез
Смоли були придбані у комерційних постачальників (наприклад, РСАЗ ВіоМаїгіх Іпс. та ЕМО
МіПіроге). Карбонові кислоти для введення М-термінальної ацильної групи отримували від
АвіаТеси, СпетВіідає Согр. Егопіег Зсіепіййс, У5УМ РНпагтаїар, ОаКкжмоод Ргодисіє та ТС
Атегіса. Всі додаткові реагенти, хімічні речовини та розчинники були придбані у компанії бідта -
Аїдгісп та ММК.
Сполуки описані в даному документі були синтезовані за стандартними способами твердофазного пептидного хімічного синтезу, застосовуючи Етос методологію. Пептиди збирали або вручну, або автоматично, використовуючи пептидний синтезатор Тгірше (Ргоїєїп
Тесппоодіеб5 Іпс., Тис5оп, Агігопа), або пептидний синтезатор Арріїей Віозузіет5 433А, або застосовуючи поєднання ручного та автоматичного синтезу.
Препаративну ВЕРХ виконували на системі УмМаїег5 Ргер С Зуз(ет, використовуючи
РгерРаск картридж ЮОена-Раск С18, ЗО0А, 15 мкм, 47х300 мм при швидкості потоку 100 мл/хв. та/або на колонці Рпепотепех Гипа С18, 100А, 5 мкм, 30х100 мм при швидкості потоку 40 мл/хв. Аналітичну ВЕРХ з оберненою фазою виконували на рідинному хроматографі Адіїепі
Тесппоїодіе5 1200гг Зегіе5, використовуючи колонку Адіїепі 2ограх С18, 1,8 мкм, 4,6х110 мм при бо швидкості потоку 1,5 мл/хв. Кінцеві аналізи сполуки виконували на хроматографі Адцдіїепі
ТесппоЇодієх 1200 Зегіе5, використовуючи ВЕРХ з оберненою фазою на колонці Рпепотепех
Сетіпі 110А С18, З мкм, 2х150 мм при швидкості потоку 0,3 мл/хв. Мас-спектри реєстрували на електроспрей мас-спектрометрі МАТ Ріппідап СО. Якщо не зазначено інше, всі реакції проводили при кімнатній температурі. Наступні посилання забезпечують додаткові вказівки щодо загальної експериментальної установки, а також про наявність необхідного вихідного матеріалу та реагентів: Каїев, 5.А., АїІрегісіо, Е., Еав5., зоїїй Рпазе 5Зупіпевів: А Ргасіїса! піде,
Магсе! ОекКег, Мем ХогКк, Вазеї!, 2000; Стеєпе, Т.ЛМУ., МуУців, Р.С.М., Ргоїесіїме СтоиМрзь іп Огдапіс зЗупіпевів, дхопп У/еу бопв Іпс., 279 Едйіоп, 1991; бієулай, У.М., Моипо, 9.0., ой Рназе Бупіпевів,
Ріетсе Спетіса! Сотрапу, 1984; Візе!|о, еї аї., у. Віої. Спет. 1998, 273, 22498-22505; Ме!тітієїд, 9.
Ат. Спет. бос. 1963, 85, 2149-2154; апа Спапа апа М/нйе Р.О., "Етос 5оїій Ріназе Реріїде
Зупіпезів: а Ргасіїса! Арргоасн", Охота Опімегейу Ргез55, Охіога, 2000.
Наступні захисні групи використовувались для захисту наданих функціональних груп бічних амінокислотних ланцюгів: РЬг (2,2,4,6,7-пентаметилдигідробензофуран-5-сульфоніл) для Аг;
ТВи (трет-бутил) для Туг та Ар; Вос (трет-бутоксикарбоніл) для раб, Оп, Огпп (ІР') та Г ув; та Ти (тритил) для Суз.
Сполучення Етос-захищених амінокислот на синтезаторі Тгірше були опосередковані
НВТО/ЯММ в ДМФ за винятком похідних цистеїну, які сполучали з БІС/НОВІ в ДМФ. Прості цикли тривалістю 30-60 хвилин з 5-кратним надлишком активованих Рітос-захищених амінокислот використовувались під час синтезу. Видалення захисної групи Етос контролювали, застосовуючи УФ. Здійснювали декілька (аж до 10 разів, за необхідності) двохвилинних промивок пептидної смоли 20 95 піперидином в ДМФ.
Протоколи циклу, визначені Арріїей Віозубіет5, використовувались на синтезаторі 43ЗА.
Сполучення були опосередковані НАТО/ЮІРЕА або БІС/НОВІ в ДМФ/ММР. Використовувались прості сполучення тривалістю 35-50 хвилин з 4-кратним надлишком активованих Етос- захищених амінокислот. Видалення захисної групи Етос контролювали, застосовуючи УФ, та досягали за рахунок одноразового 20-хвилинного промивання 20 95 піперидином в ММР.
БІС/НОВІ опосередковані сполучення в ДМФ використовували для всіх амінокислот в ручному режимі. Прості цикли тривалістю щонайменше 2 години з аж до З-кратним надлишком активованих Етос-захищених амінокислот використовувались під час синтезу. Завершеність
Зо сполучень оцінювали за допомогою тесту нігідрину (Кайзера). Видалення захисної групи Етос досягали за допомогою одноразового З0-хвилинного промивання пептидної смоли 20 95 піперидином в ДМФ.
Після завершення пептидного синтезу, пептидні смоли промивали ДХМ та сушили в вакуумі.
Смоли обробляли ТФО, які містить змінні кількості Нг2О (аж до 10 95) та дізопропілсилан (ТІ5; аж до 4 95) протягом 2 годин, щоб видалити захисні групи з бічного ланцюга з одночасним відщепленням пептиду зі смоли. Пептиди фільтрували, осаджували діетиловим ефіром та декантували. Для того, щоб одержати пептиди з дисульфідними містками, осад розчиняли в чистій ТФО або АсОН, та розчин потім виливали в 10 95 ацетонітрил у воді. В деяких випадках додавали додаткову кількість ацетонітрилу для того, щоб солюбілізувати субстрат. Лінійний пептид окислювали 0,1 М Іг2 в МеонН або АсОнН. Розчин окисника додавали по краплях до тих пір, поки не залишився жовтий колір. Надлишок йоду відновлювали аскорбіновою кислотою. рН потім регулювали до приблизно 4 концентрованим аміаком. Отриманий розчин завантажували безпосередньо в препаративну колонку ВЕРХ та елюювали градієнтом компоненту В, який наведено в таблиці З нижче.
Кожен неочищений пептид чистили буфером Т, наведеним в таблиці 3. Фракції з чистотою, яка перевищує 90 95, яку визначали з використанням аналітичної ВЕРХ з оберненою фазою, об'єднували та знову завантажували в колонку та елюювали буфером Т, отримуючи трифторацетатні солі. В деяких випадках виконувалась додаткова очистка буфером С, наведеним в таблиці 3. Для того, щоб отримати гідрохлоридні солі, фракції з прогонів буфером
Т або С знову завантажували в колонку, та колонку промивали 3-5 об'ємами 0,1 М розчину хлориду натрію в 1 мМ НС. Кінцевий продукт елюювали буфером Н, наведеним в таблиці 3.
Фракції об'єднували та ліофілізували. Сполуки, отримані таким чином, як правило, як виявилось, мають, щонайменше, приблизно 90 95 чистоти.
Таблиця З
Ргер ВЕРХ Буфер Композицію
Синтез конкретних ілюстративних сполук формули (І), описаних в даному документі, наведено нижче.
Приклад 1: Синтез сполуки 30
Пептид збирали вручну, починаючи з 3,0 г (1,95 ммоль) Етос-амідної смоли Рінка МВНА (ЕМО Мійроге, номер за каталогом 855003, 0,5 ммоль/г-). Застосовували рІС/НОВІ опосередковані сполучення в ДМФ. Одноразові цикли тривалістю щонайменше 2 години з аж до
З-кратним надлишком активованих Етос-захищених амінокислот використовувались під час синтезу. Завершеність сполучень оцінювали за допомогою тесту нігідрину. Видалення захисної групи Етос досягали застосовуючи одноразове 30-хвилинне промивання пептидної смоли 20 Фо піперидином в ДМФ. Наступні амінокислотні похідні використовувались для того, щоб зібрати зв'язаний зі смолою пептид: Ептос-ЗРаІ-ОН, Етос-Суз(Т-ОН, Етос-Рпе-ОН, Етос-Рго-ОН,
Етос-СІуУ-ОН, Етос-МаІ-ОН, Етос-Азр(їВи)-ОН, Етос-Огпі(іРт, Вос)-ОН, Етос-Сув(ТиИ)-ОН,
Етос-Рне(2-Срт)-ОН та Етос-О-Ма!-ОН. Після того, як 1-11 пептидний фрагмент зібрали, смолу покривали оксазол-2-карбоновою кислотою/рІС/НОВІ (4 екв.), промивали ретельно ДХМ та сушили в вакуумі. Неочищений лінійний пептид відщеплювали від смоли 50 мл ТФО/НгО/ТІ5 96:2:2 (об./06./06.) протягом 2 годин. Після того, як розчинник випаровували, неочищений пептид осаджували діетиловим ефіром та декантували. Осад розчиняли в 1 л 1 95 водної ТФО та окислювали 0,1М Іг/МеоОН. Розчин окисника додавали по краплях до тих пір, поки не залишився жовтий колір. Надлишок йоду відновлювали твердою аскорбіновою кислотою. Потім рН регулювали до приблизно 4 концентрованим аміаком. Отриманий розчин завантажували безпосередньо в препаративну колонку ВЕРХ та чистили буфером Т. Фракції з чистотою 290 95, визначеною з використанням аналітичної ВЕРХ з оберненою фазою, об'єднували та знову завантажували в колонку. Колонку врівноважували 1 мМ НСІ, промивали З об'ємами 0,1 мМ
Масі в 1 мМ Неї, та сполуку елюювали буфером Н, отримуючи гідрохлоридну сіль. Фракції об'єднували та ліофілізували. Отримували 1009, мг (0,63 ммоль, 32,395 загальний, грунтуючись на тому, що вміст пептиду становить 89,6 95) білого порошку пептиду (Сполука 30).
Чистоту продукту визначали, застосовуючи аналітичну ВЕРХ, як 90,7 95. Дані щодо
Зо отриманого та розрахованого МС (тобто, М.Н) представлені в таблиці 4 нижче.
Приклад 2: Синтез сполуки 40
Твердофазний синтез даного пептиду виконували на пептидному синтезаторі Тгірше, використовуючи Етос-стратегію. Початкова смола представляла собою 0,23 г (0,15 ммоль) амідної смоли Рінка МВНА (ЕМО Міиійроге, номер за каталогом 855003, 100-200 меш, 0,65 ммоль/г). ОІС/НОВІ опосередковані сполучення в ДМФ застосовували для всіх амінокислот за виключенням М-термінальної оксазол-2-карбонової кислоти, яка вимагала способу сполучення
НВТИО/МММ. Одноразові цикли тривалістю 2 години з З-кратним надлишком активованих Етос- захищених амінокислот використовувались під час синтезу. Етос захисну групу видаляли за рахунок обробки 20 95 піперидином в ДМФ, 1х5 хв. та 1х25 хв. Наступні амінокислотні похідні використовувались послідовно для того, щоб зібрати зв'язаний зі смолою пептид: Етос-ЗРаї-
ОН, Рютос-Суз(ТЩ-ОН, Етос-ЗРаІ-ОН, Етос-Рто-ОН, Етос-Сіу-ОН, Етос-МаІ-ОН, Етос-
Аз5ріїВи)-ОН, Етос-Огпі(іРг, Вос)-ОН, Етос-Суз(ТИ)-ОН, Етос-Рне(2-СЬт)-ОН та Етос-О-Ма!-
ОН. М-термінальну ацильну групу вводили шляхом обробки зв'язаного зі смолою (1-11) пептидного фрагмента з попередньо активованою сумішшю оксазол-2-карбонової кислоти (0,5 ммоль), НВТИ (0,5 ммоль), та ОІЕА (1,0 ммоль) в ДМФ протягом 4 годин. Кінцевий зібраний на смолі пептид промивали ДХМ та сушили в вакуумі. Неочищений лінійний пептид віддеплювали від смоли 25 мл ТФО/Н2гО/ТІЗ (94:3:3, об./об./06.) протягом 2,5 годин. Розчинник випаровували в вакуумі, та неочищений пептид осаджували діетиловим ефіром. Осад збирали фільтруванням та потім розчиняли в 400 мл 0,1 95 ТФО в 5 95 АСМ та окислювали 0,1М 1Іг/АсОонН. Розчин йоду додавали по краплях до тих пір, поки не залишився жовтий колір. Надлишок йоду відновлювали насиченим розчином аскорбінової кислоти у воді. Отриманий в результаті розчин завантажували безпосередньо в препаративну колонку ВЕРХ та чистили буфером Т. Фракції з чистотою 29095, визначеною з використанням аналітичної ВЕРХ з оберненою фазою, об'єднували та сушили при заморозці в ліофілізаторі. Отримували 80,2 мг (45,0 мкмоль, 30 95 загальний вихід грунтуючись на 8095 оціненому вмісті пептиду) білого порошку пептиду (Сполука 40).
Чистоту продукту визначали, застосовуючи аналітичну ВЕРХ як 96,8 905. Дані щодо отриманого та розрахованого МС (тобто, МАН) представлені в таблиці 4 нижче.
Приклад 3: Синтез сполуки 62
Пептид збирали вручну, починаючи з 3,0 г (1,77 ммоль) амідної смоли Рінка МВНА (Момабіоспет, номер за каталогом 8,55003, 0,59 ммоль/г), використовуючи високо- температурний ЗРРБЗ (75 "С, І ашаа Е100 водяна баня, 50 мл 5РРБ реакційна ємність, оснащена сорочкою). Одноразові цикли тривалістю щонайменше 15 хвилин з аж до 4-кратним надлишком попередньо активованих Еітос-захищених амінокислот (НОВІ, РІС, без попередньої активації для Етос-ОгпііРг, Вос)-ОН) використовувались під час синтезу. Етос захисну групу видаляли, застосовуючи 2х5-хвилинне промивання пептидної смоли 25 95 піперидином в ДМФ. Наступні амінокислотні похідні використовувались для того, щоб зібрати зв'язаний зі смолою пептид:
Етос-ЗРаІ-ОН, Етос-Суз(ТИп)-ОН, Етос-Рпе-ОН, Етос-Ргто-ОН, Етос-СіуУ-ОН, Етос-МаІ-ОН,
Етос-Азр(ІВи)-ОН, Етос-Огпі(іРг, Вос)-ОН, Етос-Суз(ТИ)-ОН, та Етос-О-Ма!І-ОН. Після того, як 1-11 пептидний фрагмент зібрали, смолу покривали 3,5-дифторпіколіновою кислотою/НАТИ/ПІРЕА (4 екв.), ретельно промивали Меон, та сушили в вакуумі. Неочищений лінійний пептид відщеплювали від смоли 75 мл ТФО/НгО/ТІЗ 96:2:2 (об./06./06.) протягом 2 годин. Після того, як розчинник випаровували, неочищений пептид осаджували діетиловим ефіром та декантували. Осад розчиняли в 1 л 10 956 МесмМ в 0,5 95 водної ТФО та окислювали 0,05М 1І2г/АсОонН. Розчин окисника додавали по краплях до тих пір, поки не залишався жовтий колір. Надлишок йоду відновлювали 1 М аскорбіновою кислота. Отриманий розчин завантажували безпосередньо в препаративну колонку ВЕРХ та чистили модифікованим буфером Т (Компонент А: 0,01 95 ТФО, Компонент В: 95 95 ацетонітрил в 0,01 95 ТФО). Фракції з чистотою 29595, визначеною з використанням аналітичної ВЕРХ з оберненою фазою, об'єднували та знову завантажували в колонку. Колонку врівноважували 1 мМ НС, промивали З об'ємами 0,1 мМ Масі в 1 мМ НСЇїЇ, та сполуку потім елюювали буфером Н, отримуючи
Зо гідрохлоридну сіль. Фракції об'єднували та ліофілізували. Отримували 583 мг (0,63 ммоль, 20 95 загальний вихід грунтуючись на тому що вміст пептид становив 87,3 9о, та чистота - 98,8 Об) білого порошку пептиду (Сполука 62).
Чистоту продукту визначали, застосовуючи аналітичну ВЕРХ, як 98,8 95. Дані щодо отриманого та розрахованого МС (тобто, М.-Н) представлені в таблиці 4 нижче.
Приклад 4: Синтез сполуки 65
Сполуку збирали на твердій фазі шляхом поєднання синтезу вручну та автоматичного синтезу. Спочатку, С-термінальний трипептид синтезували вручну, починаючи з 7,3 г (3,5 ммоль) Етос-амідної смоли Рінка Спет Магїгіх (Віоїтаде, номер за каталогом 7-600-1310-25, 0,48 ммоль/г). НАТШО/ЮІРЕА опосередковані сполучення в ДМФ застосовували для ЗРаї та Рпе(3-
Сорт), та СІС/НОВІ опосередковані сполучення в ДМФ використовували для Суз. Одноразові цикли тривалістю щонайменше 2 години з аж до З-кратним надлишком активованих Етос- захищених амінокислот використовувались під час синтезу. Завершеність сполучень оцінювали за допомогою тесту нігідрину. Видалення захисної групи Етос досягали, застосовуючи 30 95 піперидин в ДМФ, використовуючи два промивання тривалістю 5 та 25 хвилин, відповідно.
Наступні амінокислотні похідні використовувались для того, щоб зібрати зв'язаний зі смолою пептид: Етос-ЗРаІ-ОН, ЕРтос-Суб(ТИ)-ОН та ЕРтос-Рпе(3-Сот)-ОН. Синтез продовжували на синтезаторі 433А з однією восьмою (0,44 ммоль) смоли. Застосовували НАТО/ОІРЕА або
ПІС/НОВІ (для Суз) опосередковані сполучення в ММР/ДМФ. Одноразові цикли тривалістю щонайменше 30 хвилин з аж до 5-кратним надлишком активованих РЕтос-захищених амінокислот використовувались під час синтезу. Видалення захисної групи Етос досягали, застосовуючи одноразове 30-хвилинне промивання пептидної смоли 20 95 піперидином в ММР.
Наступні амінокислотні похідні використовувались для того, щоб завершити зборку зв'язаного зі смолою пептиду: Етос-Опр-ОН, Етос-СІуУ-ОН, Етос-МаІ-ОН, Етос-Азр(їВи)-ОН, Етос-ОгііРг,
Вос)-ОН, Етос-Суз(Тт)-ОН, Етос-РНпе(2-Сбт)-ОН та Етос-ЮО-МаІ-ОН. Після того, як 1-11 пептидний фрагмент зібрали, смолу покривали вручну оксазол-2-карбоновою кислотою/НАТИО/ПІРЕА (4 екв.), ретельно промивали ДХМ, та сушили в вакуумі. Неочищений лінійний пептид відщеплювали від смоли, застосовуючи 50 мл ТФО/НгО/ТІ5 90:8:2 (об./об./06.) протягом 2 годин. Розчинник випаровували, та неочищений пептид осаджували МТВА, центрифугували та декантували. Осад розчиняли в 15 мл АсСОН та виливали в 250 мл 10 95 60 (об./06.) водного ацетонітрилу та окислювали 0,1М Іг/МеоН. Розчин окисника додавали по краплях до тих пір, поки не залишався жовтий колір. Надлишок йоду відновлювали твердою аскорбіновою кислотою. Потім рН регулювали до приблизно 4 концентрованим аміаком.
Отриманий розчин завантажували безпосередньо в препаративну колонку ВЕРХ та чистили буфером Т (дивіться таблицю вище). Фракції з чистотою »90 95, визначеною з використанням аналітичної ВЕРХ з оберненою фазою, об'єднували та ліофілізували. Отримували 116,2 мг (0,06 ммоль, 14,1 95 загальний вихід грунтуючись на тому, що вміст пептиду становить 78,5 95) білого порошку пептиду (Сполука 65).
Чистоту продукту визначали, застосовуючи аналітичну ВЕРХ як 98,3 95. Дані щодо отриманого та розрахованого МС (тобто, М.-Н) представлені в таблиці 4 нижче.
Приклад 5: Синтез сполук 1-29, 31-39, 41-61, 63, 64, та 66-70
Сполуки 1-29, 31-39, 41-61, 63, 64, та 66-70 синтезували, використовуючи способи, описані в
Прикладах 1-4.
Дані щодо отриманого та розрахованого МС (тобто, МАН) сполук 1-70 наведені в таблиці 4 нижче.
Таблиця 4 00611111 139865.7777777777711 17717171 13985.Й..:.СГСІ нн жиншшшшше: ними пише я: пил 09111111 1394677777111111111 11111111 139471 нини и о ЕЕ: А Я ПО М: и До 11111661 17711111111111149461777711111111 11111111 149471 100068777777711171171111111111111467677777711 11111111 14677 110069 777711171771111111111114936611111111111 11111111 143671
Приклад 6: Активність антагоніста рецептора СОКР, яку вимірювали, застосовуючи цАМФ аналіз
Агоністи рецептора СОКР збільшують внутрішньоклітинний циклічний аденозин монофосфат (цАМФ). Антагоністи рецептора СОКР можуть зменшувати агоністичний ефект.
Антагоністичну активність оцінювали шляхом вимірювання циклічного аденозинмонофосфату (ЦАМФ), використовуючи клітинну лінію, яка стабільно експресує рецептор пСОКР (СепеВІ Агего САІЇ СЕ СКАМРІ1-СВЕ-БІіа Егеезіуе "м 293Е, Іпмійгодеп). Клітини, які експресують рецептор ПСОЕР, підтримували в ОМЕМ з високим вмістом глюкози з СІШамАХ "М, який містить 10 95 (06./06.) ЕВ5, 0,1 мМ МЕАА, 25 мМ НЕРЕЗХ, 5 мкг/мл бластицидину, 100 мкг/мл гігроміцину та 400 мкг/мл генетицину при 37 "С в умовах 595 СО» у зволоженій атмосфері. Для вимірювання цАМФ клітини промивали один раз 5 мл 1Х РВ5, середовища для підтримання клітин замінювали буфером для сполуки (СВ): ОМЕМ, який містить 0,1 95 В5А та 0,5 мМ ІВМХ), та колби інкубували протягом 1 години при 37 "С в умовах 595 СО» у зволоженій атмосфері.
Клітини видаляли з колб з культурами, використовуючи неферментативний буфер для дисоціації клітин та збирали в СВ. Реакцію виконували в 384-лункових білих невеликого об'єму планшетах (ОСгеїпег) зі щільністю 10 000 клітини/лунка. Клітини піддавали впливу різної концентрації антагоністичних сполук протягом 30 хвилин в присутності фіксованої концентрації агоніста (людський а-СОВР). Рівні цАМФ вимірювали, використовуючи конкурентний імуноаналіз ЦАМФ на основі НТКЕ (гомогенної флуоресценції з роздільною здатністю в часі) (набір динамічного 2 цАМФ, Сівбріо), відповідно до інструкцій виробника. Розраховували співвідношення зчитувань флуоресценції з роздільною здатністю в часі (КЕ) на 665 нм та 615 нм, та сайта, який відповідає одному зв'язуванню, модель відповіді на концентрацію за чотирма параметрами: (МІМА(МАХ-МІМ)1ж(ЕС5О7О"НІЇ)))), використовували для того, щоб провести нелінійний регресійний аналіз, за яким будують криву концентраційної відповіді. Зазначені параметри включають антагоністичну специфічну активність ІСзо (Концентрацію, яка спричиняє половину максимального інгібування відповіді агоніста на антагоністичні сполуки) та ефективність (96 МРЕ: відсоток максимально можливого ефекту).
Сполуки 1-70 та три референтних пептидних сполуки досліджували в зазначеному вище
Зо аналізі. Три референтних пептидних сполуки представляють собою: (1) В2(4-Е)-О-Ма!І-Туг-с(Сув-
Адр-Авзр-Ма!І-Сіу-Рго-Рпе-Суз)-ЗРаІ-МН»е ("Референтна сполука 1", тобто, Сполука 36 в Хап еї аї.,
У. Рері. осі. 2011, 17, 383-386), (2). В2-0-МаІ-Тух-с(Субз-ЮОрі-Азр-МаІ-Спіу-Рго-Рпе-Сувз)-ЗРаІ-МН»г ("Референтна сполука 2", Сполука 33 в Хап еї аї., 9. Рері. 5сі. 2011, 17, 383-386), та (3) Н-Ма!-
Ти г-Нів-Ага-І еи-АІа-Сту-Геш-Г еи-Зег-Агу-5ег-Спу-Стіу-МаІ-МаІ-Гуз-Авзп-Азп-Ріпе-Ма!І-Рго- Тпг-Авп-
МаІ-Спіу-5ег-ІГ уз-АІа-Рпе-МН» ("Референтна сполука 3", антагоніст людського а-ССАР(8-37)-МНг).
Результати представлені в таблиці 5 нижче.
Як представлено в таблиці 5, сполуки 1-70 загалом демонструють покращену специфічну активність в порівнянні з референтними сполуками 1-3.
Приклад 7: Активність антагоніста рецептора АМ2, яку вимірювали, застосовуючи цАМФ аналіз
Антагоністичну активність щодо адреномедулінового рецептора АМ2 визначали, використовуючи спосіб, описаний в прикладі б вище, з наступними модифікаціями. Замість клітин СепеВі Агег» САЇСЕКІСЕАМРІ-СВЕ-ріа Егеевзіутм 293 використовувались клітини
СепеВі Агегю СА СІ :КАМРЗ-СНЕ-рІіа ЕРгеевіуїе"м 293Е для того, щоб дослідити активність щодо рецепторів ПАМ2. Агоністом був людський адреномедулін, замість а-СС АР.
Сполуки 1-70 та три референтних пептидних сполуки, описані в прикладі 6, досліджували в даному аналізі. Результати представлені в таблиці 5 нижче. В таблиці 5, співвідношення селективності для ПСОКР по відношенню до ПАМ2 розраховуються як ПСОКР-В ІСво/пАМ2-А
ІСво.
Як представлено в таблиці 5, більшість сполук 1-70 продемонстрували покращену селективність щодо рецептора ПСОКР по відношенню до рецептора ПАМ2 в порівнянні з референтними сполуками 1-3.
Таблиця 5 ни тот ст То З ВО ПОЛО УСХ Ух ПО
ІСво Ефективність Ефективність с.
Мо сполуки за ІСво серед. Співвідношення (НМ) серед. серед. 7775 ЮюЮБМ | 03 | 00 | 26 | 99 | (192 Ж 77776107 | 00 | лот 1713 | 62 сш 778 1009 | щл00 | 30 | 100 | -(:. 347 щ 7777981 05 | 00 | 51 | 106 | хм: з Ж 77715... оо | лоб | 58 щ|ЮБЮКриью 99 | 60 г Ж и 7716.77...1 007 | 00 | 68 | 101 | 77793 7718777. 1 06 | лою | 8 717771717981717171717171152с21С 21777103 | лою 33 177171711799 | 777171717112581 77724... 101 | лоб | 7128. 17171798. 77171712 726 1 006 | 00 | 38 | 100 | -(Б 636 КЖрРКв 727.1 05 | лою | 71719 ї7777798. | ..ЮюЮюрю7ю77/7и6БС2С 7728 .юЮюЮюЮЙК1 007 | 00 | 68 | ющющфщ99 | 1031 77729 юю. 1 009 | щл00 | 748 | 98 2 | -(ХБ 1699.4ЙЮ0ЇС 780 | 01 | лою | 70 | 2 ющ 98 | 6628
7782 | 02 | лою | 61 1.777992 | щ 498,72. 7785 ющ| 006 | 00 | з | 101 | (|: 580 Й.:К(.п 738 юю. 006 | 00 | 87 | фло | 1478 740 1 009 | 00 | 980 | щ98 | 10884 :ЗБ 745 юЮющЦ | 08 | лоб | 7198. .98 | 2 -/КВ 1082: 7746 1 05 | лою | 7184 17777799 | .-ЮюЮюилиИлВеИЙс;72 11747... 1106 | лою | 23217777 .99.7 | ..юЮюрют14601 7748 1007 | ло | 402 |. .96 | (Б 560 СС 77749 109 | л00 | 89 | юж 99 | 461 Щ щЗ9 778507 1 08 | лою | 81 1777771799 | 77746 7753 --.| 01 | лоб | 901. 17.77.98 2 | .ЮюжкйЙйИ віз 77754... 1107 | лою | 7150 ї1..юЮюю99 2 Ю щЩщ| -: 898..ЙЄ:ЄС 77857. 1 02 | лоб | 624 17777799. | 2 .ЮюЮюЮюЮюрюрсо5225с2шщС 758 Ющ- | 08 | лоб | 476 777.99. | 2 .-ЮюЮюЙрЛио2гбВВ 777759 1 07 | лоб | 467 |..ЮюЮюю.99 2 | 2 щ 2770 7601 02 | лою | 444 177100 | 7777777 3759.Й.ЙКСБИ 761 1 оо | ло | 89 | юр 100 | оо 93471 763 | оо | ло | 85 |БЮюржря 98 | 88 7764102 | ло | 1246 177.99 2 | щ-(З л10594..Й.:СКС СК 765 юю ю-(.ї1 006 | 01 | 318 | 100 | 777 5492Й.:(К(( 7.66 1 008 | 01 | 84 | 100 | 1027: 767 1009 | щл0ї | лоз 1799 2 | щ-Хх 1094 :Ь("с 768 юю. 006 | 01 | 18 | 100 | 77773007 7769 юю 103 | 00 | 64 | 100 | 77777497 щ
Реф.спол.ї | 020 | 100 | 42 | 98 | 20 (Реф.спол.3 | 41 | 00 | 935 | 01 |/ 89
Інші варіанти здійснення знаходяться в межах обсягу наступної формули винаходу.
Claims (19)
1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: ї Хе их лем щ.. ян А а І оо у, і ше ди" «о З 2 НМ в я те з о ї я Ен а свй й їв М Бе он .() в якій т являє собою 0, 1, 2, 3, 4 або 5; р являє собою 0, 1, 2 або 3; А являє собою простий або подвійний зв'язок вуглець-вуглець; Аг являє собою арил або 5- або б-членний гетероарил, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, де кожен замісник, незалежно, являє собою галоген, нітро, Сі-Сзалкіл, Сі-Слгідроксіалкіл, ОВа або М(ВаВа), де кожен Ва, незалежно, являє собою Н або Сі-Слалкіл та кожен На, незалежно, являє собою Н або Сі-Сдлалкіл; АІ? являє собою арил або 5- або б-членний гетероарил, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, де кожен замісник, незалежно, являє собою галоген, ціано, нітро, Сі-Сзалкіл, Сі-Сламіноалкіл, Сі-Слгідроксіалкіл, ОРь, М(ВьВь), С(О)-М(ВьВь), або МН-С(0О)-М(АВьНь), де кожен Вь, незалежно, являє собою Н або Сі-Слалкіл та кожен Вь, незалежно, являє собою Н або С.і-Слалкіл; А являє собою арил або 5- або б-членний гетероарил, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, де кожен замісник, незалежно, являє собою галоген, Сі-Слалкіл, Сі-Слгідроксіалкіл, ОВе, або М(ВеВе), де кожен Ве, незалежно, являє собою Н або Сі1- Слалкіл та кожен Кс, незалежно, являє собою Н або С:-Слалкіл; кожен В', незалежно, являє собою С:і-Сзалкіл, Сі-Сааміноалкіл, Сі-Сагідроксіалкіл, ОНа або С(О)-М(НаВе), де кожен Ва, незалежно, являє собою Н або Сі-Сзалкіл та кожен Ву, незалежно, являє собою Н або Сі-Слалкіл; В? являє собою -(СНг)-В, в якій п являє собою 0, 1, 2 або З та АВ являє собою заміщений або незаміщений гуанідино, аміноацил, Сі-Слалкіламіноацил, ОВе, М(ВБеВе), МН-С(0)-СН(МН?г)- (СНг)-М(НеНе), / МН-С(0)-СН»А(ОСНаСН»)»2-М(НеНе), або 5-членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений Сі-Слалкілом або М(БеНе), де кожен Ве, незалежно, являє собою Н або Сі-Слалкіл та кожен Ве, незалежно, являє собою Н або С--Сдлалкіл; та Ко) кожен ВЗ, незалежно, являє собою галоген, Сі-Слалкіл або ОН, де кожен Ні, незалежно, являє собою Н або Сі-Сдлалкіл; за умови, що, коли п являє собою 0, В не є аміно або гуанідино, та що, коли амінокислотний залишок, зв'язаний з АГС(О), являє собою І -Маї, Аг не являє собою незаміщений феніл.
2. Сполука за пунктом 1, в якій Аг! являє собою феніл, піридиніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піримідиніл, піроліл або триазоліл, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, де кожен замісник, незалежно, являє собою Е, СІ, МО», СНз, СНг2ОН або МН».
З. Сполука за пунктом 1, в якій А? являє собою феніл або піридиніл, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, де кожен замісник, незалежно, являє собою СНгМН», С(О)МН», ОН, СМ, СНгОН, МН» або МН-С(О)-МН».
4. Сполука за пунктом 1, в якій А? являє собою піридиніл.
5. Сполука за пунктом 1, в якій т являє собою 1.
6. Сполука за пунктом 5, в якій В' являє собою ОН, С(О)МН»: або СН2МН»5».
7. Сполука за пунктом 1, в якій п являє собою 0, 1 або 2.
8. Сполука за пунктом 1, в якій А являє собою М(НеВе), МН-С(О0)-СН(МНг)-(СНг)--М(ВеВе), МН- Ф(0)-СН.А(ОСНоСНг)2-М(НеВе), триазоліл, необов'язково заміщений МН», або гуанідино,
необов'язково заміщений СМ або СН», де кожен Ве, незалежно, являє собою Н або С.-Сзалкіл, та кожен Ве, незалежно, являє собою Н або С.і-Сзалкіл.
9. Сполука за пунктом 1, в якій А являє собою МНе, М(СНз)г, М(СНеСнНз)г, МН(СН(СНЗ)2г),. МН- С(0)-СН(МН»)-(СНг)-М(СНз)», МН-С(0)-СНо-(ОСНасСНг)2-МН»е, МН-С(0)-СН»-(ОСНеСН»)»2- МН(СН(СНЗ)»), З-аміно-1,2,4-триазол-5-іл або гуанідино, необов'язково заміщений СМ або СН».
10. Сполука за пунктом 1, в якій р являє собою 0.
11. Сполука за пунктом 1, де сполука являє собою оксазол-2-карбоніл-О-МаІ-Рпе(2-Срт)-с(Сув- Огп(іРг)-Азр-МаІ-Спу-Рго-Рпе-Суз)-ЗРаІ-МН».
12. Сполука за пунктом 1, де сполука є вибраною з групи, яка складається з: піколіноїл-О-МаІ-Туг-с(Сувз-бав(Ег)-Азр-МаІ-Сп1у-Рго-Рпе-Сувз)-ЗРаІ-МН»; піколіноїл-О-МаІ-Туу-с(Суз-Бав(іРт)-Авр-МаІ-Сіу-Рго-РНне-Суз)-ЗРаІ-МНе; піколіноїл(5-Е)-О-МаІ-Тух-с(Сув-Огп(іРг)-Авзр-МаІ-С1у-Рго-Рпе-Сувз)-ЗРа!І-МН»; піколіноїл-О-МаІ-Туг-с(Сувб-Огп-(Ес)Авзр-МаІ-Сіу-Рго-Рпе-Сув)-ЗРаІ1-МН»; піколіноїл-О-МаІ-Тут-с(Суб-Огп-Азр-МаІ-Сту-Рго-Рне-(4-СНгОН)-Суз)-З3Ра!І-МН»г; піколіноїл(3,5-Е2)-0-МаІ-Тук-с(Сувз-Агуд-Авзр-МаІ-СТу-Рго-Рнпе-Суз)-З3Ра!І-МНе; піколіноїл(5-Е)-0О-МаІ-Рне(2-Срт)-с(Суз-Огпц(іРт)-Авзр-МаІ-Сіту-Опр-ЗРа!-Суз)-З3Ра!І-МНе; піколіноїл(5-Е)-0О-МаІ-Рне(2-Срт)-с(Суз-Огпц(іРт)-Авзр-МаІ-Сіу-Рго-ЗРаІ-Сувз)-ЗРаІ-МНг; оксазол-2- карбоніл-О-МаІ-Рпе(2-Срт)-с(Суз-Огпц(іРт)-Авзр-Ма!І-СТу-Рго-ЗРаІ-Сувз)-ЗРа!І-МНег; оксазол-2- карбоніл-О-МаІ-Рпе(2-Срт)-с(Суз-Огпц(іРт)-Авзр-МаІ-Стіту-Опр-Рне(3-СНоМН»г)-Сувз)-ЗРаІ1-МН»;
20. 1Н-1,2,4-триазол-5-карбоніл(3-Ме)-О-Ма!І-Туг-с(Субз-Агу-Авзр-Ма!-Сіу-Рго-Рпе(2-СНеМН»)-Сузв)- ЗРа!І-МНе; оксазол-2-карбоніл-О-МаІ-Рне(2-Срт)-с(Суз-Опц(іРт)-Авр-МаІ-Стіту-Опр-4Арн-Суз)ЗРаї!-МН»г; оксазол-2-карбоніл-О-МаІ-Рне(2-Срт)-с(Суз-Опц(іРт)-Авр-МаІ-Спіту-Опр-4Орни-Сув)ЗРаї!-МНе; піколіноїл(5-Е)-О-МаІ-Туг-с(Сув-Огп(іРг)-Азр-МаІ-С1у-Рго-Рне(4-СН2гОН)-Суз)-ЗРаїІ-МНе; піколіноїл(3,5-Е2)-0-МаІ-Тук-с(Суз-Огп(іРт)-Азр-МаІ-Сіу-Рго-Рпе-Сув)-ЗРаІ1-МН»; піколіноїл(5-Е)-0О-МаІ-Рне(2-Сот)-с(Суз-Огпц(іРт)-Авзр-МаІ-Сіту-Опр-Рне(4-СНгОН)-Суз)-ЗРа1І-МН»; оксазол-2-карбоніл-0О-МаІ-Рпе(2-Срт)-с(Сув-Огпц(іРг)-Азр-МаІ-Спіу-Рго-Рпе(4-СНгОН)-Суз)-зРаї!- МН»; оксазол-2-карбоніл-0О-МаІ-Рпе(2-Срт)-с(Сув-Огп(іРг)-Азр-МаІ-Спіу-Опр-Рпе(3-Срт)-Суз)-ЗРаІ-МНе; Коо) піколіноїл(5-Е)-0-МаІ-Рпе(2-Срт)-с(Сувз-Огп(іРг)-Авзр-МаІ-Сту-Опр-Рпе(2-Свт)-Сув)-ЗРаІ1-МНег; оксазол-2-карбоніл-О-Ма!І-Тук-с(Сув-Огп(іРг)-Азр-МаІ-Сіу-Опр-Рпе(3-Сот)-Сувз)-ЗРа!І-МН»г; піколіноїл(5-Е)-О-МаІ-Туг-с(Сув-Огп(іРг)-Азр-МаІ-Сіу-Опр-Рпе(3-Сьт)-Сувз)-ЗРа!І-МН»г або піколіноїл-О-МаІ-Тут-с(Сувз-Огп(іРг)-Азр-МаІ-Сіу-Опр-Рпе(4-СН2гОН)-Суз)-ЗРа1І-МН».
13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пунктів 1-12 та фармацевтично прийнятний носій.
14. Фармацевтична композиція за пунктом 13, де композиція містить водний розчин.
15. Фармацевтична композиція за пунктом 14, де композиція містить водний розчин хлориду натрію.
16. Фармацевтична композиція за пунктом 15, де водний розчин містить приблизно 0,9 мас. 95 хлориду натрію.
17. Спосіб лікування мігрені, який включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості фармацевтичної композиції за пунктом 13.
18. Сполука за будь-яким з пунктів 1-12 для лікування або для застосування в лікуванні мігрені.
19. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 1-12 у виробництві лікарського засобу для лікування мігрені.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562100371P | 2015-01-06 | 2015-01-06 | |
| PCT/EP2016/050110 WO2016110499A1 (en) | 2015-01-06 | 2016-01-06 | Cgrp antagonist peptides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA121490C2 true UA121490C2 (uk) | 2020-06-10 |
Family
ID=55071041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201708029A UA121490C2 (uk) | 2015-01-06 | 2016-01-06 | Пептиди антагоністи cgrp |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9969775B2 (uk) |
| EP (1) | EP3242882B1 (uk) |
| JP (1) | JP6929227B2 (uk) |
| KR (1) | KR20170102302A (uk) |
| CN (1) | CN107207567B (uk) |
| AR (1) | AR103499A1 (uk) |
| AU (1) | AU2016206059B2 (uk) |
| BR (1) | BR112017013413A2 (uk) |
| CA (1) | CA2973041A1 (uk) |
| CL (1) | CL2017001761A1 (uk) |
| CO (1) | CO2017007940A2 (uk) |
| DK (1) | DK3242882T3 (uk) |
| EA (1) | EA032082B1 (uk) |
| ES (1) | ES2924410T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20220941T1 (uk) |
| HU (1) | HUE059379T2 (uk) |
| IL (1) | IL252903B (uk) |
| JO (1) | JO3669B1 (uk) |
| LT (1) | LT3242882T (uk) |
| MA (1) | MA41311B1 (uk) |
| MD (1) | MD3242882T2 (uk) |
| MX (1) | MX2017008893A (uk) |
| MY (1) | MY196439A (uk) |
| PH (1) | PH12017501214A1 (uk) |
| PL (1) | PL3242882T3 (uk) |
| PT (1) | PT3242882T (uk) |
| RS (1) | RS63467B1 (uk) |
| SA (1) | SA517381865B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201705306UA (uk) |
| SI (1) | SI3242882T1 (uk) |
| TN (1) | TN2017000248A1 (uk) |
| TW (1) | TWI717331B (uk) |
| UA (1) | UA121490C2 (uk) |
| WO (1) | WO2016110499A1 (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2018362018A1 (en) * | 2017-11-06 | 2020-06-25 | Auckland Uniservices Limited | Peptide conjugate CGRP receptor antagonists and methods of preparation and uses thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6268474B1 (en) * | 1998-04-30 | 2001-07-31 | Creighton University | Peptide antagonists of CGRP-receptor superfamily and methods of use |
| TW200533398A (en) | 2004-03-29 | 2005-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | Novel therapeutic agents for the treatment of migraine |
| US20060004185A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-05 | Leese Richard A | Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion |
| CN101072771B (zh) * | 2004-10-07 | 2010-09-29 | 默沙东公司 | Cgrp受体拮抗剂 |
| EP1838725A1 (en) * | 2005-01-17 | 2007-10-03 | Jerini AG | C5a receptor antagonists |
| US7994325B2 (en) * | 2005-03-14 | 2011-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CGRP receptor antagonists |
| US8168592B2 (en) * | 2005-10-21 | 2012-05-01 | Amgen Inc. | CGRP peptide antagonists and conjugates |
| AP2008004467A0 (en) * | 2005-11-14 | 2008-06-30 | Rinat Neurosciene Corp | Antagonist antibodies directed against calcitonin generelated peptide anf methods using same |
| MX2008015906A (es) * | 2006-06-13 | 2009-03-06 | Vertex Pharma | Antagonistas del receptor del peptido relacionado con el gen de calcitonina. |
| KR101855242B1 (ko) * | 2012-01-26 | 2018-05-09 | 크리스토퍼 제이. 소레스 | 펩타이드 호르몬의 칼시토닌 cgrp 패밀리의 펩타이드 길항제 및 그의 용도 |
-
2016
- 2016-01-04 JO JOP/2016/0002A patent/JO3669B1/ar active
- 2016-01-05 AR ARP160100008A patent/AR103499A1/es unknown
- 2016-01-05 TW TW105100158A patent/TWI717331B/zh active
- 2016-01-06 WO PCT/EP2016/050110 patent/WO2016110499A1/en active Application Filing
- 2016-01-06 EP EP16700059.5A patent/EP3242882B1/en active Active
- 2016-01-06 AU AU2016206059A patent/AU2016206059B2/en active Active
- 2016-01-06 HR HRP20220941TT patent/HRP20220941T1/hr unknown
- 2016-01-06 MX MX2017008893A patent/MX2017008893A/es unknown
- 2016-01-06 BR BR112017013413-6A patent/BR112017013413A2/pt active Search and Examination
- 2016-01-06 PT PT167000595T patent/PT3242882T/pt unknown
- 2016-01-06 MY MYPI2017702432A patent/MY196439A/en unknown
- 2016-01-06 CN CN201680005041.7A patent/CN107207567B/zh active Active
- 2016-01-06 PL PL16700059.5T patent/PL3242882T3/pl unknown
- 2016-01-06 DK DK16700059.5T patent/DK3242882T3/da active
- 2016-01-06 TN TN2017000248A patent/TN2017000248A1/en unknown
- 2016-01-06 JP JP2017553460A patent/JP6929227B2/ja active Active
- 2016-01-06 MD MDE20170266T patent/MD3242882T2/ro unknown
- 2016-01-06 EA EA201791456A patent/EA032082B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-01-06 LT LTEPPCT/EP2016/050110T patent/LT3242882T/lt unknown
- 2016-01-06 MA MA41311A patent/MA41311B1/fr unknown
- 2016-01-06 US US15/540,460 patent/US9969775B2/en active Active
- 2016-01-06 HU HUE16700059A patent/HUE059379T2/hu unknown
- 2016-01-06 SG SG11201705306UA patent/SG11201705306UA/en unknown
- 2016-01-06 SI SI201631576T patent/SI3242882T1/sl unknown
- 2016-01-06 ES ES16700059T patent/ES2924410T3/es active Active
- 2016-01-06 UA UAA201708029A patent/UA121490C2/uk unknown
- 2016-01-06 CA CA2973041A patent/CA2973041A1/en active Pending
- 2016-01-06 RS RS20220739A patent/RS63467B1/sr unknown
- 2016-01-06 KR KR1020177021133A patent/KR20170102302A/ko not_active Application Discontinuation
-
2017
- 2017-06-14 IL IL252903A patent/IL252903B/en active IP Right Grant
- 2017-06-29 PH PH12017501214A patent/PH12017501214A1/en unknown
- 2017-07-03 CL CL2017001761A patent/CL2017001761A1/es unknown
- 2017-07-04 SA SA517381865A patent/SA517381865B1/ar unknown
- 2017-08-04 CO CONC2017/0007940A patent/CO2017007940A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109153644A (zh) | 用以增强效应t细胞功能的针对cereblon的小分子 | |
| CZ280492A3 (en) | Imidazo-annellated iso cycles and hetero cycles, process of their preparation, pharmaceutical composition containing said compounds and their use | |
| RU2277093C2 (ru) | Производные гидантоинов, тиогидантоинов, пиримидиндионов и тиоксопиримидинонов, способ их получения (варианты), промежуточные продукты и фармацевтическая композиция | |
| BR122017002951A2 (pt) | amidas heterocíclicas como inibidores de quinases | |
| TW200813042A (en) | Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations | |
| CZ471190A3 (cs) | Inhibitory retrovirálních proteáz | |
| CN110036002A (zh) | 药物化合物 | |
| CA2249733A1 (en) | Spirocycle integrin inhibitors | |
| KR940009528B1 (ko) | 헤테로 고리 화합물의 제조 방법 | |
| DE69814685T2 (de) | Indolderivate als PKC-Inhibitoren | |
| JP2003511447A (ja) | 置換ジアゼパン類 | |
| AU2002310004B2 (en) | Uronium and immonium salts for peptide coupling | |
| CA3167354A1 (en) | 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
| UA121490C2 (uk) | Пептиди антагоністи cgrp | |
| KR102537616B1 (ko) | 히스톤 탈아세틸화 효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JP5103563B2 (ja) | ソマトスタチン受容体１及び／又は４選択的アゴニスト及びアンタゴニスト | |
| JP2000502351A (ja) | 医薬化合物 | |
| JP5796872B2 (ja) | 第Ｘａ因子阻害剤の結晶性塩 | |
| EA029392B1 (ru) | Агонисты рецептора вазопрессина-2 | |
| CN105899234A (zh) | Dupa-茚并异喹啉缀合物 | |
| JPH07503727A (ja) | ベンゾジアゼピン受容体結合剤として有用な４−オキソ−および４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン類 | |
| WO2011084653A1 (en) | Crystalline forms of the mesylate salt of a factor xa inhibitor | |
| WO2005033068A1 (en) | Somatostatin receptor 1 and/or 4 selective agonists and antagonists | |
| JPH01294691A (ja) | ジペプチド化合物およびその調製方法 | |
| KR19990035973A (ko) | 비치환 및 치환된 ｎ-(피롤-1-일)피리딘아민의 항경련제로서의 용도 |