JP6929227B2 - Cgrpアンタゴニストペプチド - Google Patents
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Description
1.アミノ酸誘導体
アミノ酸誘導体を、Fmoc−Orn(iPr,Boc)−OHを除いて、民間の提供業者(Aapptec社、Chem Impex International社、EMD Millipore社、PPL社、PepTech社およびPeptides International社など)から購入した。Fmoc−Orn(iPr,Boc)−OHは次の通り調製した。
樹脂は、民間の供給業者(例えば、PCAS BioMatrix Inc.およびEMD Millipore社)から購入した。N−末端アシル基を導入するためのカルボン酸は、AstaTech社、ChemBridge Corp.Frontier Scientific社、J&W Pharmalab社、Oakwood Products社およびTCI America社から取得した。すべての追加の試薬、化学薬品および溶媒は、Sigma−Aldrich社およびVWR社から購入した。
Fmoc−RinkアミドMBHA樹脂(EMD Millipore社、カタログ番号855003、0.65mmol/g)3.0g(1.95mmol)から開始し、ペプチドを手動で構築した。DMF中のDIC/HOBtを介したカップリングを使った。合成中、3倍まで過量の活性化Fmoc保護アミノ酸による少なくとも2時間の単回サイクルを用いた。カップリングの完全性を、ニンヒドリン試験で評価した。Fmoc保護基の除去を、DMF中の20%ピペリジンによるペプチド樹脂の単回の30分間の洗浄で達成した。次のアミノ酸誘導体を、樹脂に結合されたペプチドを構築するために用いた。Fmoc−3Pal−OH、Fmoc−Cys(Trt)−OH、Fmoc−Phe−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Val−OH、Fmoc−Asp(tBu)−OH、Fmoc−Orn(iPr,Boc)−OH、Fmoc−Cys(Trt)−OH、Fmoc−Phe(2−Cbm)−OHおよびFmoc−D−Val−OH。1〜11のペプチド断片を構築した後、樹脂を、オキサゾール−2−カルボン酸/DIC/HOBt(4当量)でキャップし、DCMで十分に洗浄し、真空中で乾燥した。粗直鎖ペプチドを、TFA/H2O/TIS 96:2:2(v/v/v)の50mLで2時間、樹脂から切断した。溶媒を蒸発させた後、粗ペプチドを、ジエチルエーテルで沈殿させ、デカントした。沈殿物を、1%TFA水溶液1Lに溶解し、0.1M I2/MeOHで酸化させた。酸化剤溶液は黄色が持続するまで滴下した。過剰なヨウ素は固体アスコルビン酸で還元した。次いで、濃アンモニアでpHを約4に調整した。得られた溶液を、HPLCプレップカラムに直接添加し、緩衝液Tで精製した。逆相分析用HPLCによって決定された、純度>90%の画分を、プールし、カラムに再び添加した。カラムを、1mM HClで平衡化し、1mM HCl中の0.1mM NaCl 3体積で洗浄し、化合物を、緩衝液Hで溶出させて、塩酸塩を生成した。画分を、プールし、凍結乾燥した。白色のペプチド粉末(化合物30)1009.8mg(0.63mmol、ペプチド含有量89.6%に対して全体で32.3%)を得た。
本ペプチドの固相合成を、Fmoc−戦略を用いてTributeペプチドシンセサイザーで行った。出発樹脂は、Rink Amide MBHA樹脂(EMD Millipore社、カタログ番号855003、100〜200メッシュ、0.65mmol/g)0.23g(0.15mmol)であった。HBTU/NMMカップリング方法を必要とするN−末端オキサゾール−2−カルボン酸を除き、すべてのアミノ酸に対して、DMF中のDIC/HOBtを介したカップリングを使った。合成中、3倍の過量の活性化Fmoc保護アミノ酸による2時間の単回サイクルを用いた。DMF中の20%ピペリジンによる1×5分および1×25分の処理により、Fmoc保護基を除去した。次のアミノ酸誘導体を連続的に用いて、樹脂に結合されたペプチドを構築した。Fmoc−3Pal−OH、Fmoc−Cys(Trt)−OH、Fmoc−3Pal−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Val−OH、Fmoc−Asp(tBu)−OH、Fmoc−Orn(iPr,Boc)−OH、Fmoc−Cys(Trt)−OH、Fmoc−Phe(2−Cbm)−OHおよびFmoc−D−Val−OH。DMF中のオキサゾール−2−カルボン酸(0.5mmol)、HBTU(0.5mmol)、およびDIEA(1.0mmol)の予め活性化された混合物で、樹脂に結合された(1〜11)ペプチド断片を4時間処理することにより、N−末端アシル基を導入した。最終の構築されたペプチド樹脂を、DCMで洗浄し、真空中で乾燥した。粗直鎖ペプチドを、TFA/H2O/TIS(94:3:3、v/v/v)25mLで2.5時間、樹脂から切断した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗ペプチドをジエチルエーテルで沈殿させた。沈殿物を、ろ過により収集し、次いで、5%ACN中の0.1%TFA400mLに溶解し、0.1M I2/AcOHで酸化させた。ヨウ素溶液を、黄色が持続するまで滴下した。過量のヨウ素を、アスコルビン酸の飽和水溶液で還元した。得られた溶液を、分取HPLCカラムに直接添加し、緩衝液Tで精製した。逆相分析用HPLCにより決定された、純度が>90%の画分をプールし、凍結乾燥機で凍結乾燥した。白色のペプチド粉末(化合物40)80.2mg(45.0μmol、推定ペプチド含有量80%に対して全収率で30%)を得た。
高温SPPS(75℃、Lauda E100 水浴、ジャケット付き50mL SPPS反応槽)を用いて、Rink amide MBHA樹脂(Novabiochem、カタログ番号8.55003、0.59mmol/g)3.0g(1.77mmol)から開始し、ペプチドを手動で構築した。合成中、4倍までの過量の予め活性化されたFmoc保護アミノ酸(HOBt、DIC、Fmoc−Orn(iPr,Boc)−OHについては予め活性化させない)による少なくとも15分の単回サイクルを用いた。DMF中の25%ピペリジンによりペプチド樹脂を2×5分洗浄することによりFmoc保護基を除去した。次のアミノ酸誘導体を、樹脂に結合されたペプチドを構築するために用いた。Fmoc−3Pal−OH、Fmoc−Cys(Trt)−OH、Fmoc−Phe−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Val−OH、Fmoc−Asp(tBu)−OH、Fmoc−Orn(iPr,Boc)−OH、Fmoc−Cys(Trt)−OH、およびFmoc−D−Val−OH。1〜11のペプチド断片を構築した後、樹脂を、3,5−ジフルオロピコリン酸/HATU/DIPEA(4eq)でキャップし、MeOHで十分に洗浄し、真空中で乾燥した。粗直鎖ペプチドを、TFA/H2O/TIS 96:2:2(v/v/v)の75mLで2時間、樹脂から切断した。溶媒が蒸発した後、粗ペプチドを、ジエチルエーテルで沈殿させ、デカントした。沈殿物を、0.5%TFA水溶液中の10%MeCN 1Lに溶解し、0.05M I2/AcOHで酸化させた。酸化剤溶液は黄色が持続するまで滴下した。過量のヨウ素は1Mアスコルビン酸で還元した。得られた溶液を、HPLCプレップカラムに直接添加し、改質された緩衝液T(構成成分A:0.01%TFA、構成成分B:0.01%TFA中の95%アセトニトリル)で精製した。逆相分析用HPLCによって決定された、純度>95%の画分を、プールし、カラムに再び添加した。カラムを、1mM HClで平衡化し、1mM HCl中の0.1mM NaCl 3体積で洗浄し、続いて、化合物を、緩衝液Hで溶出させて、塩酸塩を生成した。画分をプールし、凍結乾燥した。白色のペプチド粉末(化合物62)583mg(0.63mmol、ペプチド含有量87.3%に対して全体で20%、および純度98.8%)を得た。
化合物を、手動および自動の合成の組み合わせにより固相で構築した。まず、C−末端トリペプチドを、Fmoc−Rink amide Chem Matrix樹脂(Biotage社、カタログ番号7−600−1310−25、0.48mmol/g)7.3g(3.5mmol)から開始し、手動で合成した。DMF中のHATU/DIPEAを介したカップリングを3PalおよびPhe(3−Cbm)の場合に使い、DMF中のDIC/HOBtを介したカップリングをCysの場合に使った。合成中、3倍まで過量の活性化Fmoc保護アミノ酸による少なくとも2時間の単回サイクルを用いた。カップリングの完全性をニンヒドリン試験で評価した。Fmoc保護基の除去を、それぞれ5分および25分の2回の洗浄を用いてDMF中の30%ピペリジンで達成した。次のアミノ酸誘導体を、樹脂に結合されたペプチドを構築するために用いた。Fmoc−3Pal−OH、Fmoc−Cys(Trt)−OHおよびFmoc−Phe(3−Cbm)−OH。合成を、樹脂の8分の1(0.44mmol)で、433Aシンセサイザーで続けた。NMP/DMF中のHATU/DIPEAまたは(Cysの場合)DIC/HOBtを介したカップリングを使った。合成中、5倍まで過量の活性化Fmoc保護アミノ酸による少なくとも30分の単回サイクルを用いた。Fmoc保護基の除去を、NMP中の20%ピペリジンでペプチド樹脂の単回の30分間の洗浄で達成した。次のアミノ酸誘導体を、樹脂に結合されたペプチドの構築を終了するために用いた。Fmoc−Dhp−OH、Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Val−OH、Fmoc−Asp(tBu)−OH、Fmoc−Orn(iPr,Boc)−OH、Fmoc−Cys(Trt)−OH、Fmoc−Phe(2−Cbm)−OHおよびFmoc−D−Val−OH。1〜11のペプチド断片が構築された後、樹脂を、オキサゾール−2−カルボン酸/HATU/DIPEA(4eq)で手動でキャップし、DCMで十分に洗浄し、真空中で乾燥した。粗直鎖ペプチドを、TFA/H2O/TIS 90:8:2(v/v/v)の50mLで2時間、樹脂から切断した。溶媒を蒸発させ、粗ペプチドをMTBAで沈殿させ、遠心し、デカントした。沈殿物を、AcOH15mLに溶解し、10%(v/v)アセトニトリル水溶液250mL中に注ぎ、0.1M I2/MeOHで酸化させた。酸化剤溶液は黄色が持続するまで滴下した。過量のヨウ素は固体アスコルビン酸で還元した。次いで、濃アンモニアでpHを約4に調整した。得られた溶液を、HPLCプレップカラムに直接添加し、緩衝液Tで精製した(上記の表を参照のこと)。逆相分析用HPLCによって決定された、純度>90%の画分をプールし、凍結乾燥した。白色のペプチド粉末(化合物65)116.2mg(0.06mmol、ペプチド含有量78.5%に対して全体で14.1%)を得た。
化合物1〜29、31〜39、41〜61、63、64、および66〜70を、実施例1〜4に記載の方法を用いることにより合成した。
CGRP受容体アゴニストは、細胞内環式アデノシン一リン酸(cAMP)を増加させる。CGRP受容体アンタゴニストは、アゴニスト効果を減少させることができる。アンタゴニスト活性を、hCGRP受容体を安定的に発現する細胞系(GeneBLAzer(登録商標)CALCRL:RAMP1−CRE−bla Freestyle(商標)293F、Invitrogen社)を用いて、環式アデノシン一リン酸(cAMP)を測定することにより評価した。hCGRP受容体発現細胞を、加湿された雰囲気下、CO25%、37℃で、10%(v/v)FBS、0.1mM NEAA、25mM HEPES、ブラストサイジン5ug/ml、ハイグロマイシン100ug/ml、およびジェネテシン400ug/mlを含有するGlutaMAX(商標)で、DMEM高グルコース中で維持した。cAMP測定のために、細胞を、1X PBS5mlで一度洗浄し、細胞維持培地を化合物緩衝液((CB):0.1% BSAおよび0.5mM IBMXを含有するDMEM)で置き換え、加湿された雰囲気下、CO25%、37℃で1時間、フラスコをインキュベートした。細胞を、非酵素細胞解離緩衝液を用いて培養フラスコから除去し、CBで回収した。ウェル当たり10,000個の細胞の密度で384ウェルの白色少容量プレート(Greiner社)中で反応を行った。細胞を、固定濃度のアゴニスト(ヒトα−CGRP)の存在下で30分間、様々な濃度のアンタゴニスト化合物に曝露した。cAMPレベルを、製造業者の指示に従ってHTRF(均一性時間分解蛍光〔homogeneous time resolved fluorescence〕)に基づく競合的cAMPイムノアッセイ(cAMP Dynamic 2 Kit、Cisbio社)を用いて測定した。665nmおよび615nmの比の時間分解蛍光読み取り(RFU)を算出し、単結合部位、4つのパラメーターの濃度反応モデル:(MIN+((MAX−MIN)/(1+((EC50/x)^Hill))))を用いて、非線形回帰分析を行い、濃度反応曲線を生成した。報告されたパラメーターには、アンタゴニスト力価IC50(アンタゴニスト化合物に対するアゴニストの応答を最大半量阻害する濃度)および効果(%MPE:最大可能効果のパーセント)が含まれる。
アドレノメデュリン受容体AM2についてのアンタゴニスト活性を、以下のように修正した上で、上記実施例6に記載されている方法を用いて決定した。GeneBLAzer(登録商標)CALCRL:RAMP1−CRE−bla Freestyle(商標)293F細胞に替えて、GeneBLAzer(登録商標)CALCRL:RAMP3−CRE−bla Freestyle(商標)293F細胞を用いて、hAM2受容体における活性を試験した。アゴニストは、α−CGRPに替えて、ヒトアドレノメデュリンであった。
Claims (17)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩:
mは、0、1、2、3、4、または5であり;
pは、0、1、2、または3であり;
Aは、炭素−炭素単結合または二重結合であり;
Ar1は、5員もしくは6員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、1つまたは複数の置換基で任意選択で置換されており、各置換基は、独立に、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、ORa、またはN(RaRa’)であり、ここで、各Raは、独立に、HまたはC1〜C4アルキルであり、各Ra’は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルであり;
Ar2は、アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、1つまたは複数の置換基で任意選択で置換されており、各置換基は、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アミノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、ORb、N(RbRb’)、C(O)−N(RbRb’)、またはNH−C(O)−N(RbRb’)であり、ここで、各Rbは、独立に、HまたはC1〜C4アルキルであり、各Rb’は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルであり;
Ar3は、アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、1つまたは複数の置換基で任意選択で置換されており、各置換基は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、ORc、またはN(RcRc’)であり、ここで、各Rcは、独立に、HまたはC1〜C4アルキルであり、各Rc’は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルであり;
各R1は、独立に、C1〜C4アルキル、C1〜C4アミノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、ORd、またはC(O)−N(RdRd’)であり、ここで、各Rdは、独立に、HまたはC1〜C4アルキルであり、各Rd’は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルであり;
R2は、−(CH2)n−Rであり、ここで、nは0、1、2、または3であり、Rは、N(CH3)2、NH(CH(CH3)2)、NH−C(O)−CH(NH2)−(CH2)4−N(CH3)2、NH−C(O)−CH2−(OCH2CH2)2−NH2、3−アミノ−1,2,4−トリアゾール−5−イル、N(CH2CH3)2、またはCH3で置換されたグアニジノであり;
各R3は、独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキル、またはORfであり、ここで、各Rfは、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである;
ただし、Ar 1 が5−フルオロピリジン−2−イルのとき、Ar 2 はフェニルではない。]。 - Ar1が、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピロリル、またはトリアゾリルであり、そのそれぞれが、1つまたは複数の置換基で任意選択で置換されており、各置換基が、独立に、F、Cl、NO2、CH3、CH2OH、またはNH2である、請求項1に記載の化合物。
- Ar2がフェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれが1つまたは複数の置換基で任意選択で置換されており、各置換基が、独立に、CH2NH2、C(O)NH2、OH、CN、CH2OH、NH2、またはNH−C(O)−NH2である、請求項1に記載の化合物。
- Ar3がピリジニルである、請求項1に記載の化合物。
- mが1である、請求項1に記載の化合物。
- R1がOH、C(O)NH2、またはCH2NH2である、請求項5に記載の化合物。
- nが0、1、または2である、請求項1に記載の化合物。
- pが0である、請求項1に記載の化合物。
- オキサゾール−2−カルボニル−D−Val−Phe(2−Cbm)−c(Cys−Orn(iPr)−Asp−Val−Gly−Pro−Phe−Cys)−3Pal−NH2である、請求項1に記載の化合物。
- ピコリノイル−D−Val−Tyr−c(Cys−Dab(Et2)−Asp−Val−Gly−Pro−Phe−Cys)−3Pal−NH2;
ピコリノイル−D−Val−Tyr−c(Cys−Dab(iPr)−Asp−Val−Gly−Pro−Phe−Cys)−3Pal−NH2 ;
ピコリノイル−D−Val−Tyr−c(Cys−Orn(Et2)−Asp−Val−Gly−Pro−Phe−Cys)−3Pal−NH2;
ピコリノイル(5−F)−D−Val−Phe(2−Cbm)−c(Cys−Orn(iPr)−Asp−Val−Gly−Dhp−3Pal−Cys)−3Pal−NH2;
ピコリノイル(5−F)−D−Val−Phe(2−Cbm)−c(Cys−Orn(iPr)−Asp−Val−Gly−Pro−3Pal−Cys)−3Pal−NH2;
オキサゾール−2−カルボニル−D−Val−Phe(2−Cbm)−c(Cys−Orn(iPr)−Asp−Val−Gly−Pro−3Pal−Cys)−3Pal−NH2;
オキサゾール−2−カルボニル−D−Val−Phe(2−Cbm)−c(Cys−Orn(iPr)−Asp−Val−Gly−Dhp−Phe(3−CH2NH2)−Cys)−3Pal−NH2;
オキサゾール−2−カルボニル−D−Val−Phe(2−Cbm)−c(Cys−Orn(iPr)−Asp−Val−Gly−Dhp−4Aph−Cys)−3Pal−NH2;
オキサゾール−2−カルボニル−D−Val−Phe(2−Cbm)−c(Cys−Orn(iPr)−Asp−Val−Gly−Dhp−4Uph−Cys)−3Pal−NH2;
ピコリノイル(5−F)−D−Val−Tyr−c(Cys−Orn(iPr)−Asp−Val−Gly−Pro−Phe(4−CH2OH)−Cys)−3Pal−NH2;
ピコリノイル(3,5−F2)−D−Val−Tyr−c(Cys−Orn(iPr)−Asp−Val−Gly−Pro−Phe−Cys)−3Pal−NH2;
ピコリノイル(5−F)−D−Val−Phe(2−Cbm)−c(Cys−Orn(iPr)−Asp−Val−Gly−Dhp−Phe(4−CH2OH)−Cys)−3Pal−NH2;
オキサゾール−2−カルボニル−D−Val−Phe(2−Cbm)−c(Cys−Orn(iPr)−Asp−Val−Gly−Pro−Phe(4−CH2OH)−Cys)−3Pal−NH2;
オキサゾール−2−カルボニル−D−Val−Phe(2−Cbm)−c(Cys−Orn(iPr)−Asp−Val−Gly−Dhp−Phe(3−Cbm)−Cys)−3Pal−NH2;
ピコリノイル(5−F)−D−Val−Phe(2−Cbm)−c(Cys−Orn(iPr)−Asp−Val−Gly−Dhp−Phe(2−Cbm)−Cys)−3Pal−NH2;
オキサゾール−2−カルボニル−D−Val−Tyr−c(Cys−Orn(iPr)−Asp−Val−Gly−Dhp−Phe(3−Cbm)−Cys)−3Pal−NH2;
ピコリノイル(5−F)−D−Val−Tyr−c(Cys−Orn(iPr)−Asp−Val−Gly−Dhp−Phe(3−Cbm)−Cys)−3Pal−NH2;または
ピコリノイル−D−Val−Tyr−c(Cys−Orn(iPr)−Asp−Val−Gly−Dhp−Phe(4−CH2OH)−Cys)−3Pal−NH2である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 水溶液を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 塩化ナトリウム水溶液を含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 水溶液が、約0.9wt%の塩化ナトリウムを含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 片頭痛の処置のためのまたは片頭痛の処置に使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 片頭痛の処置のための医薬品の製造における、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ピコリノイル−D−Val−Tyr−c(Cys−Orn−Asp−Val−Gly−Pro−Phe(4−CH2OH)−Cys)−3Pal−NH2;または
ピコリノイル(3,5−F2)−D−Val−Tyr−c(Cys−Arg−Asp−Val−Gly−Pro−Phe−Cys)−3Pal−NH2から選ばれる化合物。
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