SA517381865B1 - بيبتيدات مضَادَّة لببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين - Google Patents
بيبتيدات مضَادَّة لببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين Download PDFInfo
- Publication number
- SA517381865B1 SA517381865B1 SA517381865A SA517381865A SA517381865B1 SA 517381865 B1 SA517381865 B1 SA 517381865B1 SA 517381865 A SA517381865 A SA 517381865A SA 517381865 A SA517381865 A SA 517381865A SA 517381865 B1 SA517381865 B1 SA 517381865B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- val
- cys
- phe
- 3pal
- gly
- Prior art date
Links
- 229940127597 CGRP antagonist Drugs 0.000 title abstract description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 67
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 10
- 239000003735 calcitonin gene related peptide receptor antagonist Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 69
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 42
- -1 alkyl carbon Chemical compound 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 229940092125 creon Drugs 0.000 claims description 10
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 claims description 9
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 150000002357 guanidines Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 claims 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 26
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 15
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 15
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101150107341 RERE gene Proteins 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 10
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 9
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 6
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000014468 Calcitonin Gene-Related Peptide Receptors Human genes 0.000 description 5
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UGNIYGNGCNXHTR-GOSISDBHSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-GOSISDBHSA-N 0.000 description 4
- JQLPMTXRCLXOJO-NRFANRHFSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CN=C1 JQLPMTXRCLXOJO-NRFANRHFSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010078311 Calcitonin Gene-Related Peptide Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 4
- 230000002788 anti-peptide Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010001789 Calcitonin Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100024654 Calcitonin gene-related peptide type 1 receptor Human genes 0.000 description 3
- 102100038520 Calcitonin receptor Human genes 0.000 description 3
- 101000760563 Homo sapiens Calcitonin gene-related peptide type 1 receptor Proteins 0.000 description 3
- 101000796953 Homo sapiens Protein ADM2 Proteins 0.000 description 3
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 102000049390 human ADM2 Human genes 0.000 description 3
- 229940045644 human calcitonin Drugs 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDAHZKADWVTGQQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole;1h-1,2,4-triazole Chemical compound C1=COC=N1.C=1N=CNN=1 FDAHZKADWVTGQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- RGTVXXNMOGHRAY-WDSKDSINSA-N Cys-Arg Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RGTVXXNMOGHRAY-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000002957 GeneBLAzer Methods 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 101150087698 alpha gene Proteins 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,1-diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC)C1=CC=CC=C1 SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLROPVABSCVNOL-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-3a,4-dihydro-3h-1-benzofuran Chemical compound CC1C=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC12 SLROPVABSCVNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;3-chloropyridine;4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1.ClC1=CC=CN=C1.ClC1=CC=CC=N1 FNRMMDCDHWCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000004379 Adrenomedullin Human genes 0.000 description 1
- 101800004616 Adrenomedullin Proteins 0.000 description 1
- 102100028449 Arginine-glutamic acid dipeptide repeats protein Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- WXOFKRKAHJQKLT-BQBZGAKWSA-N Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS WXOFKRKAHJQKLT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016275 Fear Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001061654 Homo sapiens Arginine-glutamic acid dipeptide repeats protein Proteins 0.000 description 1
- 101000619708 Homo sapiens Peroxiredoxin-6 Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000000421 Lepidium meyenii Nutrition 0.000 description 1
- 240000000759 Lepidium meyenii Species 0.000 description 1
- XXEWFEBMSGLYBY-ZETCQYMHSA-N N(6),N(6)-dimethyl-L-lysine Chemical compound CN(C)CCCC[C@H](N)C(O)=O XXEWFEBMSGLYBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800002869 PACAP-related peptide Proteins 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100022239 Peroxiredoxin-6 Human genes 0.000 description 1
- IWIANZLCJVYEFX-RYUDHWBXSA-N Pro-Phe Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 IWIANZLCJVYEFX-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 102100037205 Sal-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710192308 Sal-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N adrenomedullin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- SXGBREZGMJVYRL-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;hydrobromide Chemical compound [Br-].CCCC[NH3+] SXGBREZGMJVYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 210000003477 cochlea Anatomy 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GPWDPLKISXZVIE-UHFFFAOYSA-N cyclo[18]carbon Chemical compound C1#CC#CC#CC#CC#CC#CC#CC#CC#C1 GPWDPLKISXZVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MQUBEBJFHBANKV-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si]C(C)C MQUBEBJFHBANKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012902 lepidium meyenii Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- CGDZXLJGHVKVIE-DNVCBOLYSA-N n-[(3r,6s)-6-(2,3-difluorophenyl)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)azepan-3-yl]-4-(2-oxo-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC([C@H]2CN(CC(F)(F)F)C(=O)[C@H](NC(=O)N3CCC(CC3)N3C(NC4=NC=CC=C43)=O)CC2)=C1F CGDZXLJGHVKVIE-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- ITIXDWVDFFXNEG-JHOUSYSJSA-N olcegepant Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCN(CC1)C=1C=CN=CC=1)NC(=O)N1CCC(CC1)N1C(NC2=CC=CC=C2C1)=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 ITIXDWVDFFXNEG-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 229950006377 olcegepant Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940052586 pro 12 Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 229950002563 telcagepant Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الإفصاح بمركبات من الصيغة (I) أو ملح منه مقبول دوائياً: (I), التي فيه m و p و A و Ar1 و Ar2 و Ar3 و R1 و R2 و R3 ويتم تحديده في الوصف. يمكن أن تستخدم المركبات من الصيغة (I) حيث يمكن استخدام مثبطات الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين لعلاج الصداع النصفي.
Description
بيبتيدات مضَادَة لببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين CGRP Antagonist Peptides الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الإفصاح بيبتيدات مضَادَّة antagonist peptides لببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (Calcitonin gene ويتعلق الإفصاح AS بتركيبات وطرق. )22 الصداع النصفي حالة تتسم بحدوث نويات متكررة من صداع headache بخفقان شديد Ala 5 في الغالب؛ وعادة تتزامن مع الغثيان nausea والحساسية للضوء والصوت sensitivity to light ويسبق الصداع النصفي migraine أعراض عصبية بؤرية يطلق عليه أوره -aura إن معيار الرعاية الحالية لعلاج الصداع النصفي هو استخدام عقار من فئة التريبتان 1101850. ومع ذلك؛ لا يتعافى تقريباً 9630 من المرضى من عقار التريبتان. وبالإضافة إلى ذلك؛ عقار التريبتان هو ممنوع الاستعمال في الحالات التي تعاني من الصداع النصفي بمخاطر عالية لأمراض القلب 0 والأوعية الدموية مثل» diabetes (5a والسمنة Obesity وفرط كوليستيرول الدم .hypercholesterolemia وبالتالي؛ تبقى هنالك حاجة لنماذج علاجية جديدة لعلاج الصداع النصفى migraine إن الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين هو ببتيد حمض أمينى amino acid peptide 37« مما ينتج من تَصْفِيْر بديل لجين الكالسيتونين. إن الببتيد peptide المرتبط بجين الكالسيتونين يعني ضمنياً العديد من الحالات الفسيولوجية والمرضية. ولقد اكتشف أن الببتيد المقطوع مثلء الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (37-8) أو الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (37-27) يمكن أن تكون مثابة مضادات مستقبلات فى مستقبل الببتيد المرتبط يجين الكالسيتونين. وكانت هذه الببتيدات مفيدة كأداة بحث؛ ولكن لم يتم متابعة هذه الببتيدات في التجارب السريرية. أثمرت جهود اكتشاف العقار الذي يركز على جُرّيئات صغيرة غير ببتيدية العديد من المركبات التي قدمت 0 تحسينات إلى التطور السريري» مثل الأولسيجيبانت olcegepant والتيلكاجيبانت .telcagepant
وعلى الرغم من الفعالية الواضحة في علاج الصداع النصفي» توقفت جميع هذه البرامج؛ وكان معظمها نتيجة المخاوف من تسمم الكبد. وتركز جهود تطوير العقار في الآونة الأخيرة التي تستهدف مسار الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين للصراع النصفي على الأجسام المضادة ضد الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين أو مستقبله.
إن مستقبل الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين هو سبعة من شبيه مستقبل الكالسيتونين Jie غشائية في تركيبة مع ببتيد 1 معدل لفعالية المستقبل. بالإضافة إلى مستقبل الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين» فهو ينشط كذلك مستقبلات الأدربنوميدولين Adrenomidoline 1 و2 (شبيه مستقبل الكالسيتونين + ببتيد 2 معدل لفعالية المستقبل وشبيه مستقبل الكالسيتونين + ببتيد 3 معدل لفعالية المستقبل؛ على التوالي) بتركيزات عالية. ويعتقد بأن يكون لمستقبلات الأدرينوميدولين تأثير
0 على الإنجاب ووظيفة القلب والأوعية الدموية والكلى؛ والالتهاب وغيرها من الحالات. وسوف يخفض مُثبط مستقبل الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين الانتقائي مع نشاط مخفض لمستقبلات الأدرينوميدولين خطر الآثار الجانبية بسبب تعطل إرسال إشارات الأدرينوميدولين. تكشف البراءة رقم 383386 للمخترع 787 واخرون ‘ علم العلوم ‘ لعام 2011 + عن أن مضادات الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين القائمة على الببتيد ركزت على الببتيد المرتبط بجين
5 الكالسيتونين (37-27). لا تتطرق مضادات الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين القائمة على الببتيد وفقاً ل البراءة رقم 86 833 3 للمخترع Yan ¢ واخرون 3 علم العلوم 3 لعام 1 1 20 إلى مستقبل الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين و الأدربنوميدولين بشكل انتقائي. الوصف العام للاختراع
0 في أحد الجوانب؛ يعرض هذا الإفصاح مركب من الصيغة (ا) أو ملح منه:
A a H 3 2 الا NH N لاسر )ا مل ws N— R 4 0 ل © Lo | 5 J Ae 5 N 0 HN اعم H 0 TI 0 0 ب 7 rr بر الل ل ب x. =I R'm R 0 OH 0 التي فيها m يكون Lo} صفر أو 1 أو 2 أو 3 أو 4 أو 5 ¢ وم يكون Lo} صفر أو 1 أو 2 أو 3 أو A هو رابطة مفردة أو مزدوجة من الكريون-الكربون؛ أو 0801 يكون إما أريل أو أريل غير متجانس من 5 أو 6 أطراف»؛ التي يتم استبدال كل منها بشكل اختياري ببديل أو عدة (ily
ويكون كل بديل بشكل مستقل هالوجين halogen أو نيترو nitro أو alkyl Ji بذرة كربون إلى 4ذرات كربون أو ألكيل هيدروكسي hydroxyalkyl بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون أو 0858 أو (N(RaRa’) التي Led يكون كل Ra بشكل مستقل STH ألكيل بذرة كريون إلى 4 ذرات Os ويكون كل من Ra بشكل مستقل ١1 أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون» ويكون Ar2 إما أريل أو أريل غير متجانس من 5 أو 6 أطراف؛ Ally يتم استبدال أي منها بشكل اختياري ببديل
0 أو عدة بدائل؛ ويكون كل بديل مستقل هالوجين أو سيانو cyano أو نيترو أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون أو ألكيل gud بذرة كريون إلى 4 ذرات pS أو ألكيل هيدروكسي بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون ORb i أرى NH-C(O)- si C(O)-N(RbRb’) si N(RbRb’) (N(RbRD?) التى فيها Rb يكون بشكل مستقل إما ا أو ألكيل بذرة كريون إلى 4 ذرات كربون أو يكون كل من ”40 بشكل مستقل ١1 هي ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كريون؛ أو يكون Ar3
5 هو أريل أو dl غير متجانس من 5 إلى 6 أطراف؛ ping استبدال كل منها بشكل اختياري ببديل أو عدة (Jil ويكون استبداله بشكل مستقل بالهالوجين أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون أو ألكيل هيدروكسي بذرة كربون أو 4 ذرات كربون أو ORe أو (”0!)4050؛ التي فيها يكون Re بشكل مستقل ١١ أو ألكيل بذرة كريون إلى 4 ذرات كربون ويكون كل من RE بشكل مستقل من H أو ألكيل بذرة كريون إلى 4 ذرات؛ ويكون كل RT بشكل مستقل ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات
كريون أو ألكيل أمينو من ذرة كريون إلى 4 ذرات كربون أو ألكيل هيدروكسي بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون أو 080 أو «C(O)-N(RdRd’) التي فيها يكون كل Rd بشكل مستقل H أو J بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون ويكون كل RA” بشكل مستقل ١١ أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كريون؛ ويكون —(CH2)N-R R2 التي فيها ١ هي إما صفر أو 1 أو 2 أو 3 وتكون > غوانيدين مستبدلة أو غير مستبدلة أو أسيل أمينو أو أسيل أمينو أو أسيل أمينو ألكيل بذرة كريون
إلى 4 ذرات كربون أو NH-C(O)-CH(NH2)-(CH2)4~ si N(ReRe’) 4 ORe N(ReRe’) أو NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-N(ReRe’) أو ألكيل Ala غير متجانس من 5 أطراف مستبدلة بشكل اختياري مع ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون أو (N(ReRe?) التي فيها يكون كل من Re بشكل مستقل H أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات
0 كربون وكل Re” تكون بشكل مستقل ١1 أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون؛ وكل R3 تكون بشكل مستقل هالوجين أو JST بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون أو ORF التي يكون فيها كل Rf بشكل مستقل H أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون؛ ومع الحالات التي؛ عندما ١ تكون صفرء Rg لا يكون amino gud أو غوانيدين guanidino وأنه Lexie يرتبط راسب الحمض الأميني amino acid مع Ar1C(O) يكون (L-Val ولا يكون Arl فينيل phenyl غير
5 1 مستبدل . في أحد الجوانب؛ يعرض هذا الإفصاح تركيبة دوائية التي تضم مركب من الصيغة (ا) وصفت في الاختراع الحالي وحامل مقبول دوائياً. Ay جوانب gal يعرض هذا الإفصاح طريقة لمعالجة 2d) Hadad) التي تضم إعطاء مريض بحاجة إلى كمية فعالة من التركيبة الدوائية وصفت في الاختراع الحالي.
0 وسوف تصبح السمات والأهداف والمزايا الأخرى واضحة بشكل جلي من الوصف وعناصر الحماية. الوصف التفصيلى: يتعلق هذا الافصاح بشكل عام ببيبتيدات مضادة لببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين واستخدامها لعلاج الصداع النصفي. وبالتحديد؛ يستند هذا الافصاح إلى اكتشاف غير متوقع أن بعض
الببتيدات هي مُثبطات الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين التي تظهر قدرة محسنة لمستقبل الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين» (Sag استخدامها بشكل فعال لعلاج الصداع النصفي . وفي بعض التجسيدات؛ تكون البيبتيدات المضادة لببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين أكثر انتقائية لمستقبل الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين مقابل مستقبل الأدرينوميدولين 2. وفي بعض التجسيدات؛ يكون للبيبتيدات المضادة للببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين ذويان محسن. وفي بعض التجسيدات؛ يكون للبيبتيدات المضادة ad المرتبط بجين الكالسيتونين توافر بيولوجي محسن. a مر H 3 2 الا NH N R3 5 = ©“ لايد «الا »م 05 0 © Lo جم : H(A 5 N 0 HN ام H 0 re 0 0 De 3 CA ل ب x.
Eo (Rm R 0 OH .)1( في الصيغة 0 « m تكون إما صفر أو 1 أو 2 أو 3 أو 4 أو ¢5 وم تكون إما صفر أو 1 أو 2 أو 3؛ أو A هي رابطة مفردة أو مزدوجة من الكريون-الكريون؛ أو ArT تكون إما أريل أو أريل 0 غير متجانس من 5 أو 6 أطراف؛ التي يتم استبدال كل منها بشكل اختياري ببديل أو عدة (Jy ويكون كل بديل بشكل مستقل هالوجين (مثل؛ © أو Cl أو 83 أو 1( أو نيترو أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون أو ألكيل هيدروكسي بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون أو ”8 أو التي فيها بشكل مستقل ١١ أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون؛ ويكون 852 إما أريل أو أريل غير متجانس من 5 أو 6 أطراف؛ والتى يتم استبدال أي منها بشكل اختياري ببديل أو عدة بدائل» 5 ويكون كل بديل مستقل هالوجين أو سيانو أو نيترو أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون أو ألكيل أمينو بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون (مثل» 61120112) أو ألكيل هيدروكسي بذرة كربون إلى 4 ذرات gS أو ORb أى N(RbRb’) أى NH-C(O)- i C(O)-N(RbRb’) (N(RbRb’) التى فيها Rb يكون بشكل مستقل إما TH ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون أو يكون كل من ”40 بشكل مستقل ١1 هي ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كريون؛ أو يكون Ar3
هو أريل أو أريل غير متجانس من 5 إلى 6 أطراف؛ وبتم استبدال كل منها بشكل اختياري ببديل أو عدة بدائل» ويكون استبداله بشكل مستقل بالهالوجين أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون أو ألكيل هيدروكسي بذرة كربون أو 4 ذرات كريون أو ORC أو (N(RERE') التي فيها يكون Re بشكل مستقل ١١ أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون ويكون كل من RC بشكل مستقل من H 5 أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات؛ ويكون كل RT بشكل مستقل ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كريون أو ألكيل أمينو من ذرة كريون إلى 4 ذرات كربون أو ألكيل هيدروكسي بذرة كربون إلى 4 ذرات كريون أو 080 أو (:10)8080-(0)0؛ التي فيها يكون كل Rd بشكل مستقل 4 أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون ويكون كل RA” بشكل مستقل ١١ أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كريون؛ ويكون —(CH2)N-R R2 التي فيها ١ هي إما صفر أو 1 أو 2 أو 3 وتكون >
0 غوانيدين مستبدلة أو غير مستبدلة (أي؛ 0)0(11112) أو أسيل أمينو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كريون (أيء (C(O)NHCH3 أر N(ReRe’) si ORe أى NH-C(0)-CH(NH2)- (CH2)4-N(ReRe’) أو NH-C(0)-CH2-(OCH2CH2)2-N(ReRe’) أو ألكيل حلقي غير متجانس من 5 أطراف مستبدلة بشكل اختياري مع ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون أو (N(ReRe’) التي فيها يكون كل من Re بشكل مستقل H أو ألكيل بذرة كريون إلى 4 ذرات
كربون وكل Re” تكون بشكل مستقل H أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون؛ وكل R3 تكون بشكل مستقل هالوجين أو ألكيل بذرة كرون إلى 4 ذرات كربون أو ORF التي يكون Led كل RF بشكل مستقل H أو ألكيل بذرة كريون إلى 4 ذرات كربون؛ ومع الحالات التي؛ عندما © تكون صفرء Ry لا يكون أمينو أو غوانيدين وأنه Lovie يرتبط راسب الحمض الأميني مع Ar1C(0) يكون ا8/١-اء ولا يكون Ar] فينيل غير مستبدل.
0 يشير مصطلح alkyl JI " إلى جزيء هيدروكريون مشبع أو خطي أو متفرع؛ مثل 0113©- أو 0)2-. كما يشير مصطلح cycloalkyl ils JI " إلى جزيء هيدروكربون مشبع أو حلقي cyclohexyl ؛ مثل هيدروكسيل حلقي . وبشير المصطلح ”ألكيل ls غير متجانس heterocycloalkyl " إلى جزيء حلقي مشبع أو متفرع ذات حلقة نيتروجين غير متجانس واحدة على الأقل (Ji) لا أو © أو 8(« Jie 4-بيرانيل هيدرو .4-tetrahydropyranyl el
5 وشير المصطلح aryl Jf جزيء هيدروكريون ذات حلقة عطرية أو أكثر. وإن أمثلة على
جزيئات Jol على الفينيل phenyl والفينيلين phenylene والنافثيل naphthyl والنافثالين 00166 والبيرينيل pyrenyl والأنثريل anthryl والفينانقيريل .phenanthryl وبشير المصطلح "أريل غير متجانس” إلى جزيء ذو حلقة عطرية واحدة أو العديد منها التي تحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل cic) لا او © أو 5). وتضم أمثلة على جزيئات أريل غير متجانسة على فيريل furyl وفيريلين furylene وفلوربنيل fluorenyl وبيروليل oxazolyl (unig pyrrolyl وأوكسازوليل oxazolyl وإايميدازوليل imidazolyl وثيازوليل pyridinyl Jus pug thiazolyl وبيريميدينيل quinazolinyl Jails Hl Sg pyrimidinyl وكوبنوليل quinolyl وايزوكوبنوليل isoquinolyl واندوليل Jndolyl فى تجسيدات؛ يمكن أن يتحد راسب الحمض الأمينى amino acid مع Ar1 C(O) ليكون D- Val 0 وفى بعض التجسيدات؛ يمكن أن يكون phenyl dus Arl أو بيربدينيل pyridinyl أو أوكسازوليل oxazolyl أو ثيازوليل thiazolyl أو إيميدازوليل imidazolyl أو وبيريميدينيل pyrimidinyl أو بيروليل pyrolyl أو ثلاثي أزوليل triazolyl ؛ يتم استبدال كل منها بشكل اختياري ببديل أو العديد من البدائل» مثل F أو Cl أو 8002 أو CH3 أو CH20H أو NH2 5 وفي بعض التجسيدات؛ يمكن أن يكون Ar2 فينيل أو بيريدينيل» حيث يتم استبدال كل منها مع بديل أو العديد من البدائل» CH2NH2 «Jie أو C(O)NH2 أو OH أو CN أو CH20H أو NH2 أو NH-C(O)-NH2 . وفي بعض التجسيدات؛ يمكن أن يكون ء فينيل أو بيربدينيل» حيث يتم استبدال كل منها بشكل اختياري مع بديل أو العديد من البدائل. 0 في بعض التجسيدات؛ يمكن أن يكون Ar بيريدينيل. dg بعض التجسيدات؛ إن 1+ يمكن أن يكون OH أو C(O)NH2 أو 0611210112. وفى بعض التجسيدات؛ إن 77 في الصيغة )1( يمكن أن تكون 1. في بعض التجسيدات؛ إن ١ في 42 في الصيغة (ا) يمكن أن تكون إما صفر أو 1 أو 2.
فى بعض التجسيدات» إن > يمكن أن تكون N(ReRe’) أو NH-C(O)-CH(NH2)- (CH2)4-N(ReRe’) أو NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-N(ReRe’) أو ثلاثي أزوليل مستبدل بشكل اختياري مع أو NH2 أو كوانيدينو تستبدل بشكل اختياري مع ON أو (CH3 حيث كل Re هي بشكل مستقل H أو ألكيل بذرة كريون إلى 3 ذرات كريون وكل Re 5 هي بشكل مستقل ١1 أو ألكيل بذرة كربون إلى 3 ذرات كربون. على سبيل R Jad يمكن أن تكون R أو NH2 أو N(CH3)2 أو NH(CH(CH3)2) si N(CH2CH3)2 أو NH-C(O)- CH(NH2)-(CH2)4-N(CH3)2 أو NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-NH2 أى NH- C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-NH(CH(CH3)2) أو 3-amino-1,2,4-triazol-5-yl أو كواينيدينو تستبدل بشكل اختياري مع CN أو .CH3 10 في an التد لتجسيدات؛ 9 في الصيغة 0 هي صفر. تضم بعض الأمثلة المثالية للصيغة (ا) (أي؛ المركبات من 1 إلى 70) المركبات المدرجة في الجدول 1 المبين أدناه. الجدول 1 )3 © | المتوالية المركب Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe- 1 Cys)-3Pal-NH2 Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-3Pal- 2 Cys)-3Pal-NH2 Picolinoyl-D-Val-Tyr-c(Cys—-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-3Pal- 3 Cys)-3Pal-NH2
— 1 0-
Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe- 4
Cys)-3Pal-NH2
Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(3- 5
CH2NH2)-Cys)-3Pal-NH2
Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Dpr-Asp-Val-Gly —Pro-Phe(3-
Cbm)-Cys)-3Pal-NH2
Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Dpr-Asp-Val-Gly —-Pro-Tyr- 7
Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Dab(Et2)-Asp-Val-Gly-Pro-
Phe-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Dab(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-
Phe-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl-D-Val-Tyr-¢(Cys—-Dpr(CO-CH2-(0-(CH2)2)2- 10
NH2)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2
Oxazole—-2~-carbonyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly- 11
Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn-Asp-Val-Gly—-Pro- 12
Phe-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Ormn(CO-CH2-(O- 13 (CH2)2)2-NH-iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2
— 1 1 —
Picolinoyl(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys—Orn(iPr)-Asp-Val-Gly- 14
Pro—-Phe-Cys)-3Pal-NH2
Bz(4-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Arg—Asp-Val-Gly-Pro- 15
Phe-Cys)-3Pal-NH2
Pyrimidine—4-carbonyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val- 16
Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(3-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro- 17
Phe-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro- 18
Phe-Cys)-3Pal-NH2
Bz(4-F)-D-Val-Tyr—-c(Cys—norArg(CN)-Asp-Val-Gly—-Pro- 19
Phe-Cys)-3Pal-NH2
Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4- 20
CH2NH2)-Cys)-3Pal-NH2
Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(3- 21
CN)-Cys)-3Pal-NH2
Bz(4-F)-D-Val-Phe(3-CH2NH2)-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly- 22
Dhp-Tyr-Cys)-3Pal-NH2
Oxazole—2-carbonyl-D-Val-Phe(3-CH2NH2)-c(Cys-Arg- 23
Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2
— 1 2 —
Picolinoyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(Et2)-Asp-Val-Gly-Pro- 24
Phe-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4- 25
CH20H)-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl-D-Val-Tyr-c(Cys—Arg(CN)-Asp-Val-Gly-Pro- 26
Phe-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(Atz)-Asp-Val-Gly-Pro- 27
Phe-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg(Me)-Asp-Val-Gly-Pro- 28
Phe-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(3-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn-Asp-Val-Gly—-Pro- 29
Phe(4-CH20OH)-Cys)-3Pal-NH2
Oxazole—-2-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Ormn(iPr)- 30
Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2
Pyrimidine—4-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Arg- 31
Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-CH2NH2)-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(3-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Arg-Asp-Val- 32
Gly-Dhp-Phe(3-CH2NH2)-Cys)-3Pal-NH2
Thiazole—2-carbonyl-D-Val-Tyr-c(Cys—-Arg—-Asp-Val-Gly- 33
Pro—-Phe-Cys)-3Pal-NH2
— 1 3 —
Picolinoyl(3-Me)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro- 34
Phe-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(3,5-F2)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly- 35
Pro—-Phe-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(3-NH2)-D-Val-Tyr-c(Cys—Arg-Asp-Val-Gly- 36
Pro—-Phe-Cys)-3Pal-NH2 1H-imidazole-5-carbonyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val- 37
Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp- 38
Val-Gly-Dhp-3Pal-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp- 39
Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2
Oxazole—-2-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Ormn(iPr)- 40
Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2
Oxazole—-2-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Lys(iPr)- 41
Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2
Oxazole—-2-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Dab(Atz)- 42
Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2
Oxazole—-2-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Ormn(iPr)- 43
Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-CH2NH2)-Cys)-3Pal-NH2
— 1 4 —
Oxazole—2-carbonyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(Lys(Me2))-Asp- 44
Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2
Pyrimidine—4-carbonyl-D-Val-Tyr-c¢(Cys-Orn(Lys(Me2))- 45
Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(3-F)-D-Val-Tyr-c¢(Cys-Orn(Me2)-Asp-Val-Gly- 46
Pro—-Phe-Cys)-3Pal-NH2 1H-imidazole-4-carbonyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val- 47
Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 1H-1,2,4-triazole-5-carbonyl ( 3-M e) -D-Val-Tyr-c (Cys - 48
Arg—Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 1H-pyrrole-2-carbonyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val- 49
Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(3-NO2)-D-Val-Tyr—c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly- 50
Pro—-Phe-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(3-Cl)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg—Asp-Val-Gly-Pro- 51
Phe-Cys)-3Pal-NH2
Oxazole—-2~-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(Atz)- 52
Asp-Val-Gly-Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2 1H-1,2,4~triazole-5-carbonyl(3-Me)-D-Val-Tyr-c(Cys- 53
Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(2-CH2NH2)-Cys)-3Pal-NH2
— 1 5 —
Picolinoyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val- 54
Gly-Dhp-Phe(3-CH2NH2)-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl-D-Val-Tyr—c(Cys-Om(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro- 55
Phe(4-CH20OH)-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn-Asp-Val-Gly—-Pro- 56
Phe(4-CH20OH)-Cys)-3Pal-NH2
Oxazole—-2-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)- 57
Asp-Val-Gly-Dhp-Tyr-Cys)-3Pal-NH2
Oxazole—-2-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)- 58
Asp-Val-Gly-Dhp-3Pal-Cys)-3Pal-NH2
Oxazole—-2-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)- 59
Asp-Val-Gly-Dhp-4Aph—-Cys)-3Pal-NH2
Oxazole—-2-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-
Asp-Val-Gly-Dhp-4Uph-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys—Orn(iPr)-Asp-Val-Gly- 61
Pro-Phe(4-CH20H)-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(3,5-F2)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val- 62
Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp- 63
Val-Gly-Dhp-Phe(4-CH20H)-Cys)-3Pal-NH2
— 1 6 —
Oxazole—-2-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)- 64
Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4-CH20H)-Cys)-3Pal-NH2
Oxazole—-2-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)- 65
Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-
Val-Gly-Dhp-Phe(2-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2
Oxazole—-2~carbonyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val- 67
Gly-Dhp-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys—Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-
Dhp—-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2
Picolinoyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-
Phe(4-CH20OH)-Cys)-3Pal-NH2
Oxazole-2-carbonyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val- 70
Gly-Dhp-Phe(4-CH20H)-Cys)-3Pal-NH2 يشير رمز الحمض الأميني في الجدول 1 ما لم ينص على خلاف ذلك إلى مُصاوعٌ مِرْآتِي أيمن -3 التدوير. على سبيل المثال» يشير "أورن” إلى اورنيثين (ال)؛ وبشير المصطلح "3 بال" إلى (3-بيريديل)-ال-ألانين» وبشير المصطلح 'دي اتش ب" إلى 4 3-ديهيدرو _ ال _ برولين» إلى 3-(2-كريامويل)فينيل - ال - ألانين. 'Phe(2-Cbm)" وبشير المصطلح 5
Pp « 1 تكون m وإن المركبات المثالية من 1 إلى 70 هي تلك المركبات من الصيغة 10 التي فيها هي تلك المبينة Ry ny Rly و72 Arls Ay تكون صفر؛ و83 تكون 3 - بيريدينيل فى الجدول 2 المبين أدناه.
2 الجدول رقم 41 Ar2 Arl Al المرك ب 4- 4- 1 guanidino | 2 phenyl
OH fluorophenyl 4- 4- 2 guanidino | 2 3—pyridinyl
OH fluorophenyl 4- 3 guanidino | 2 3—pyridinyl 2—-pyridinyl
OH
4- 4- | doubl 4 guanidino | 2 phenyl
OH fluorophenyl e 3- 5 4- 4- guanidino | 2 aminomethylphen
OH fluorophenyl yl 4- 3- 4-
NH2
OH | carbamoylphenyl | fluorophenyl 4- 4- 7
NH2 4-hydroxyphenyl
OH fluorophenyl 4-
N(Et2) | 1 phenyl 2-pyridinyl
OH
— 1 8- 4-
NH-iPr | 1 phenyl 2—-pyridinyl
OH
NH-CO- 10
CH2-(O- 4- phenyl 2—-pyridinyl (CH2)2)2- OH
NH2 4- 1,3—oxazol- 11 guanidino | 2 3—pyridinyl
OH 2-yl 5- 12 4-
NH2 | 2 phenyl | fluoropyridin
OH
-2-yl
NH-CO- 13 5-
CH2-(O- 4- 2 phenyl | fluoropyridin (CH2)2)2- OH -2-yl
NH-iPr 5- 14 4-
NH-iPr| 2 phenyl | fluoropyridin
OH
-2-yl 2- 15
C(O) 4- guanidino | 2 phenyl = fluorophenyl
NH2
— 1 9- 4- 16 guanidino | 2 phenyl pyrimidinyl
OH
3- 17 4- guanidino | 2 phenyl | fluoropyridin
OH
-2-yl 4- 18 4- guanidino | 2 phenyl | fluoropyridin
OH
الإ-2- cyanoguanidi 4- 4- 19 1 phenyl no OH fluorophenyl 4- 20 4- 4- guanidino | 2 aminomethylphen
OH fluorophenyl yl 4- 4- 21 guanidino | 2 3—-cyanophenyl
OH fluorophenyl 3- 22
CH2 4- | doubl guanidino | 2 4-hydroxyphenyl - fluorophenyl e
NH2 3- 23
CH2 3-١ 1,3-oxazol- | doubl guanidino | 2 —- | carbamoylphenyl 2-yl e
NH2
4- 24
N(Et2) | 2 phenyl 2-pyridinyl
OH
4- 25 4-
NH2 2 hydroxymethylph ١ 2-pyridinyl
OH enyl cyanoguanidi 4- 26 2 phenyl | 2-pyridinyl no OH 3—amino- 27 4- 1,2,4-triazol- | 2 phenyl | 2-pyridinyl
OH
5-yl methylguanidi 4- 28 2 phenyl | 2-pyridinyl no OH 4- 3- 29 4-
NH2 | 2 hydroxymethylph | fluoropyridin
OH enyl ال2-7- 2- 30
C(O) 1,3—oxazol-
NH-iPr | 2 phenyl . ال-2 NH2 2- 31 3—
C(O) doubl guanidino | 2 aminomethylphen pyrimidinyl - e yl
NH2
-2 1 — 2- 32 3- 3-
C(O) doubl guanidino | 2 aminomethylphen | fluoropyridin - e yl -2-yl
NH2 4- 33 guanidino | 2 phenyl 2-thiazolyl
OH
3- 34 4- guanidino | 2 phenyl | methylpyridi
OH n-2-yl 3,5- 35 4- guanidino | 2 phenyl | difluoropyridi
OH n-2-yl 3- 36 4- guanidino | 2 phenyl | aminopyridin
OH
-2-yl 4- 37 guanidino | 2 phenyl | 5-imidazolyl
OH
2- 38 5-
C(O) doubl
NH-iPr| 2 3-pyridinyl | fluoropyridin - e -2-yl
NH2
2- 39 5-
C(O)
NH-iPr | 2 3—pyridinyl | fluoropyridin -2-yl
NH2 2- 40
C(O) 1,3-oxazol-
NH-iPr | 2 3—pyridinyl - 2-vl
NH2 2- 41
C(O) 1,3-oxazol-
NH-iPr | 3 3—pyridinyl = 2-yl
NH2 2- 42 3—amino-
C(O) 1,3-oxazol- 1,2,4-triazol- | 2 3-pyridinyl - 2-vl اد NH2 2- 43 3—
C(O) 1,3—oxazol- | doubl
NH-iPr | 2 aminomethylphen - 2-yl e yl
NH2 _ _ 4- 1,3—oxazol- 44
NR-C(O) 2 phenyl
CH(NH2)- OH ال-2
(CH2)4~
N(CH3)2
NH-C(O)- 45
CH(NH2)- 4- 2 phenyl pyrimidinyl (CH2)4~ OH
N(CH3)2 3- 46 4-
NMe2 2 phenyl | fluoropyridin
OH
-2-yl 4- 47 guanidino | 2 phenyl | 5-imidazolyl
OH
4- 1,2,4- 48 guanidino | 2 phenyl
OH triazol-5-vyl 4- 49 guanidino | 2 phenyl 2—-pyrolyl
OH
3- 50 4- guanidino | 2 phenyl | nitropyridin—
OH
2-yl 3- 51 4- guanidino | 2 phenyl | chloropyridin
OH
الإ-2-
2- 52 3—amino-
C(O) 1,3-oxazol- 1,2,4-triazol- | 2 3-pyridinyl - 2-vl اد NH2 2- 53 4- 1,2,4- guanidino | 2 aminomethylphen
OH triazol-5-vyl yl 2- 54 3—
C(O) doubl
NH-iPr | 2 aminomethylphen 2—-pyridinyl - e yl
NH2 4- 55 4-
NH-iPr 2 hydroxymethylph 2—-pyridinyl
OH enyl 4- 5- 56 4-
NH2 | 2 hydroxymethylph | fluoropyridin
OH enyl ال2-7- 2- 57
C(O) 1,3—oxazol- | doubl
NH-iPr| 2 4-hydroxyphenyl - 2-yl e
NH2 2- 1,3—oxazol- | doubl 58
NH-iPr | 2 3—pyridinyl
C(O) 2-yl e
2- 59
C(O) 1,3—oxazol- | doubl
NH-iPr | 2 4—aminophenyl - 2-yl e
NH2 2—
C(O) 1,3—oxazol- | doubl
NH-iPr | 2 4-ureidophenyl = 2-yl e
NH2 5- 61 4- | 4-hydroxy methyl
NH-iPr | 2 fluoropyridin
OH phenyl -2-yl 3,5- 62 4-
NH-iPr| 2 3-pyridinyl | difluoropyridi
OH n-2-yl 2- 63 5-
C(O) doubl
NH-iPr| 2 3-pyridinyl | fluoropyridin - e -2-yl
NH2 2- 4-hydroxy methyl | -ا1,3-0«*320 64
NH-iPr| 2
C(O) phenyl 2-vl
— 2 6 — 2- 65
C(O) 3—-carbamoyl | 1,3-oxazol- | doubl
NH-iPr | 2 - phenyl 2-yl e
NH2 2— 5-
C(O) 2-carbamoyl doubl
NH-iPr | 2 fluoropyridin - phenyl e الإ-2- NH2 4- 3—-carbamoyl | -ا1,3-0«*»820 | doubl 67
NH-iPr | 2
OH phenyl 2-yl e 5- 4- 3—-carbamoyl doubl
NH-iPr | 2 fluoropyridin
OH phenyl e الإ-2- 4-١ 4-hydroxy methyl doubl
NH-iPr | 2 2—-pyridinyl
OH phenyl e 4- | 4-hydroxy methyl | 1,3-oxazol- | doubl | 70
NH-iPr | 2
OH phenyl 2-yl e ويمكن تصنيع المركبات من الصيغة )1( من خلال الطرق المعروفة في التقنية أو الطرق التي وصفت في الاختراع الحالي. حيث تقدم الأمثلة من 1 إلى 5 المبينة أدناه وصف تفصيلي الآلية
كما يوضح هذا الافصاح التراكيب الدوائية التي تحتوي على كمية علاجية فعّالة واحدة على الأقل (على سبيل المثال؛ كميتين أو أكثر) من بيبتيدات مضادة لببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين الموصوفة في الاختراع الحالي (أي مركبات من الصيغة (ا) أو ملح die مقبول دوائياً كعكنصر نشط» وكذلك ناقل دوائي واحد على الأقل مقبول دوائياً (على سبيل (Jaa) مساعد أو مخفف).
وتشتمل أمثلة على الأملاح المقبولة دوائياً على أملاح أحماض إضافية؛ على سبيل المثال» ملح تشكل من خلال تفاعل مع أحماض هيدرو هالوجين (Jia) حمض الهيدروكلوريك أو حمض هيدروبروميك؛ والأحماض المعدنية (مثل حمض الكبربتيك» وحمض الفوسفوربك وحمض النيتريك)؛ وأحماض سلفونيك أو كربوكسيلية أليفاتية؛ أو cil aed أو عطرية أو حلقية غير متجانسة (Jia) حمض الفورميك» حمض الخليك Sighs hl (sag وحمض السكسينيك وحمض
0 الجليكوليك وحمض اللبنيك وحمض الماليك وحمض الطرطريك وحمض الستريك وحمض البنزويك وحمض الأسكوربيك وحمض الماليك وهيدروكسي مالييك وحمض البيروفيك وحمض بي - هيدروكسي البنزوبك وحمض إيمبونك وحمض ميثان سلفونيك وحمض إيثان سولفونيك وحمض هيدروكسي إيثان سولفونيك وحمض هالو بنزينيك سولفونيك وحمض ثلاثي فلورو الخليك وحمض تولوين سولفونيك وحمض نافثالين سولفونيك.
5 ويجب أن يكون الناقل في التركيبة الدوائية "مقبول” بمعنى أنها متوافقة مع المادة GaN للتركيبة (وفضل؛ قادرة على تحقيق المادة الفغّالة) ولا تضر بالمريض الذي يتعين علاجه. ويمكن استخدام أحد عوامل الانحلال أو العديد منها كنواقل دوائية لتوصيل ببتيد مضاد للببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين. وتضم أمثلة على النواقل الأخرى أكسيد السيليكون الغروي وستيرات المغنيسيوم والسليلوز وكبربتات لوريل الصوديوم 5 D&C الأصفر # 10.
0 ويمكن أن تضم التركيبة الدوائية الموصوفة في الاختراع الحالي مادة إضافية واحدة على الأقل أخرى يتم اختيارها من عامل مفكك وعامل رابط ومادة تشحيم ومادة منكهة ومادة حافظة ومادة ملونة ly مزيج منها. ويمكن العثور على أمثلة على هذه ومواد مضافة أخرى في "دليل المسوغات الدوائية"؛ أد. إيه. اتش. كيبي؛ الإصدار الثالث؛ نقابة الصيادلة الأمريكية؛ الولايات المتحدة الأمريكية والصحافة الدوائية في المملكة المتحدة؛ 2000.
ويمكن تكييف التركيبة الدوائية التي وصفت في الاختراع الحالي تعطى بالحقن أو بالفم أو تستخدم موضعياً أو بالأنف أو بِالمُمْتَقِيم أو بتجويف الفم (ِشِدْقِيَّة) أو GAS الّسان أو عن طريق Seal لنفُسِيَ؛ على سبيل Jal) في شكل الأيروسول (الرذاذ) أو مسحوق ناعم معلق بالهواء. وبشير المصطلح ' تعطى بالحقن" كما هو مستخدم في الاختراع الحالي إلى الإعطاء عن طريق تَحْتَ
الجلد أو الحقن في الوريد أو في العَضّل أو deal) dads أو داخل الشرايين أو داخِلَ MS أو داخِل dll أو داخِل القراب (celal) أو الحقن داخل الورم أو داخل الصفاق أو داخل ie العين أو داخل GAY) أو داخِلَ القِخف (الجمجمة)؛ وكذلك أي تقنية تشريب مناسبة. وفي بعض التجسيدات» يمكن أن تكون التركيبة في شكل أقراص أو كبسولات أو مساحيق أو جسيمات دقيقة أو حبيبات أو شراب أو تعليق أو محلول أو رذاذ بالأنف أو رقع أدمية أو تحاميل.
0 في بعض التجسيدات»؛ يمكن أن تحتوي التركيبات الدوائية الموصوفة في الاختراع الحالي على الببتيد المضاد للببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين الموصوفة في الاختراع الحالي التي تذوب في محلول مائي. على سبيل المثال؛ يمكن أن تتضمن التركيبة على محلول مائي من كلوريد الصوديوم (على سبيل المثال» تحتوي على 70.9 بالوزن من كلوريد الصوديوم) لتعمل بمثابة =
5 بالإضافة إلى ذلك؛ يبين هذا الإفصاح طريقة لإستخدام ببتيد مضاد للببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين على النحو المبين أعلاه لعلاج الصداع النصفي أو لتصنيع دواء لمثل هذا العلاج. ويمكن أن تتضمن الطريقة على إعطاء مريض بحاجة A] كمية من التركيبة الدوائية الموصوفة في الاختراع الحالي. وبشير المصطلح "كمية فعالة" إلى كمية من التركيبة الدوائية المطلوية لمنح تأثير علاجي له على المريض المعالج. وسوف تختلف الجرعات الفعالة المعترف بها لدى أولئك
0 العاملين gall في التقنية بالاعتماد على أنواع الأمراض المعالجة وطريقة إعطائها واستخدام المسوغ وإمكانية الاستخدام المشترك مع طريقة علاجية أخرى. وتشير المصطلحات 'علاج” و'يعالج” و'معالجة" كما هو مستخدم في الاختراع الحالي إلى يبطل أو يخفف أو يأخر ظهور أو تثبيط تقدم الصداع النصفي أو أحد أعراضه أو العديد منهاء كما هو موصوف في الاختراع الحالي. وفي بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء العلاج بعد أن تتطور أحد
5 أعراض المرض أو أكثر. وفي بعض التجسيدات الأخرى؛ يمكن إعطاء العلاج في غياب أعراض
— 9 2 — المرض. فعلى سبيل المثال» يمكن أن يعطى العلاج لشخص عرضة قبل ظهور أعراض المرض (على سبيل (Jal في ضوءٍ السجل التاريخي لأعراض المرض و/أو في ضوءٍ عوامل قابلية جينية أو غيرها). ويمكن أيضا أن يستمر العلاج بعد أن يتم تحديد الأعراض؛ على سبيل المثال لمنع أو تأخير تكرارها. ويمكن أن تتفاوت الجرعات المعتادة للببتيد مضاد للببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين الموصوفة فى J لاختراع الحالى ضمن مجموعة واسعة وسوف تعتمد على Sac عوامل J Jie لاحتياجات الفردية لكل مريض وطريقة اعطاء الجرعات. ويمكن أن تكون الجرعات المثالية اليومية (على سبيل المثال؛ اعطاء الجرعة نَحْتَ (alal) على الأقل حوالي 0.5 ملغم le) سبيل المثال» على الأقل 1 ملغم؛ على الأقل حوالي 5 ملغم أو ما لا يقل عن حوالي 10 ملغم أو على الأقل حوالي 15 ملغم) و/أو 0 على الأكثر حوالي 100 ملغم (على سبيل المثال؛ بحد أقصى حوالي 75 ملغم أو بحد أقصى للببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين. (arg أن ينظر الأشخاص العاملين المهرة أو الطبيب إلى الاختلافات في نطاق الجرعة هذا والتطبيقات العملية لاستيعاب الوضع في متناول اليد. وفي بعض التجسيدات؛ يمكن أن تكوين التركيبات الدوائية الموصوفة في الاختراع الحالي ye واحدة 5 باليوم. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن تعطى التركيبة الدوائية أكثر من مرة واحدة يومياً (على سبيل (Jal) مرتين باليوم أو ثلاث مرات باليوم أو gol مرات باليوم). وتم إدراج cb gine كافة المطبوعات المذكورة في الاختراع الحالي Ae) سبيل المثال» براءات الاختراع ومنشورات براءات الاختراع والمقالات) في الاختراع الحالي مع الإشارة إليها بالكامل. أعدت الأمثلة التالية لغايات التوضيح ولم يقصد منها أن تحد من نطاق الاختراع. 0 الأمثلة الطرق العامة للتصنيع 1 مشتقات الأحماض الأمينية
تم شراء مشتقات الأحماض الأمينية من مزودي الخدمات التجارية (مثلء Chem (Aapptec PepTech (PPL (EMD Millipore (Impex International و Peptides «(International باستثناء .Fmoc-Orn(iPr,Boc)-OH وتم تحضير Fmoc— Orn(iPr,Boc)-OH على النحو التالي:
تم إذابة 50.0 غرام )105.8 ملم) من Fmoc-0m(Boc)-OH في 100 مل من ثنائي كلورو ميثان dichloromethane . ويتم إضافة 100 مل من حمض ثلاثي فلورو الخليك trifluoroacetic acid لاحقاً. وتم تحريك مزيج التفاعل مغناطيسياً لمدة ساعة وتم تبخير المذيبات. ولإزالة الزائد من حمض ثلاثي فلورو الخليك؛ يتم إعادة تشكيل المواد المترسبة في ثنائي كلورو ميثان ويتم تبخيره عدة مرات. وبتم إذابة المواد المترسبة الزيتية في 400 مل من الميثانول
0 و100 مل من الأسيتون؛ يتبعه 30 مل من حمض الخليك. وبتم تحريك مزيج التفاعل بقوة ping إضافة 120.0 «se 0.57) ale 5.4 مكافئ) من NaBH(OAC)3 الصلب في 10 غرام أجزاء حتى يستنفذ FMoc-Orn-OH (أي؛ حوالي sal ساعتين» dg مراقبتها من خلال الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز التحليلي). ومن ثم يتم تبخير المذيبات وتستخدم الرواسب الصلبة الناتجة في الخطوة التالية دون تنقية.
5 تم إذابة الرواسب التي يتم الحصول عليها من الخطوة السابقة في 100 مل من الماء ويتم ضبط الرقم الهيدروجيني للمحلول بحوالي 9.5 مع 182003 الصلبة. ويتم إضافة 100 مل من t= BUOH في وقت لاحق إلى مزيج التفاعل ويحرك مزيج التفاعل تحت التأثير المغناطيسي. ومن ثم يتم إضافة ale 60.0) Boc20 275 ملم؛ 2.6 مكافئ) في 0 مل من t-BuOH بأجزاء معقولة لمدة أكثر من 10 ساعات. وبتم إبقاء درجة حموضة مزيج التفاعل إلى حوالي 9.5 مع
0 إضافة 1820603 المشبعة. وبعد إضافة الجزءٍ الأخير من 80020؛ يتم clint مزيج التفاعل لمدة أكثر من 9 ساعات. ويتم تخفيف مزيج التفاعل ب لتر واحد من الماء وستخرج بكمية من 2 X 200 مل من الهكسان. ويتم معالجة طور المياه بالحمض بكمية من 2 مولار من حمض الهيدروكلوريك وبتم استخراج المركب بالإيثر (3 ” 300 مل). وبتم غسل الخُلاصَات العضوية المدمجة بقوة مع 2 مولار من حمض الهيدروكلوريك (de 200 x 3) hydrochloric acid
5 والماء؛ aig تجفيفه بعد ذلك على 409504 اللامائية. ويتم ترشيح عامل التجفيف ag تبخير
المذيب. ويتم معالجة الرواسب الصلبة الناتجة بمحلول اثير البترولي؛ aang ويجفف في الخلاء. ويتم إذابة المركب البلوري في 200 مل من 1-8001 ويجفف بالتجميد. وعليه يتم الحصول على 8 غاام (84 ملمول؛ 779.5 الناتج) من مشتق مجفف بالتجميد. 2 تصنيع الببتيد
تم شراء الراتنجات من موردين تجاريين (على سبيل المثال» شركة PCAS BioMatrix وشركة .(EMD Millipore وتم الحصول على الأحماض الكربوكسيلية لإنتاج مجموعة أسيل بنهاية نيتروجين من شركة J&W Frontier Scientific AstaTech, ChemBridge Oakwood Products 3 Pharmalab و TCI America . وتم شراء جميع الكواشف الإضافية والمواد الكيميائية والمذيبات من Sigma-Aldrich و VWR
0 "تم تصنيع المركبات الموصوفة في الاختراع الحالي من خلال الطرق الموحدة لكيمياء الببتيد بالطور الصلب باستخدام منهجية فلورونيل ميثيلوكسي كربونيل. ويتم تجميع الببتيدات إما يدوياً أو تلقائياً باستخدام جهاز تجميع الببتيد مقدر (شركة تقنيات البروتين» توكسونس» أريزونا) أو جهاز تجميع 38 النظم البيولوجية المطبقة أو من خلال مجموعة من التجميع اليدوي والآلي. Ju تنفيذ الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز التحضيري على نظام استشراب السائل عالي الأداء
5 تحضيري واترز باستخدام PrepPack cartridge Delta-Pack C18 300 انجستروم و14 ميكرو jie و47 X 300 ملم بمعدل تدفق 100 مل بالدقيقة و/أو على عمود كربون 18 لونا فينومينيكس؛ 100 انجستروم و5 ميكرو متر و30 X 100 ملم بمعدل تدفق 40 مل بالدقيقة. وتم تنفيذ الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز الطور العكسي التحليل بالاستناد على الاسْتِشرابٌ السائل تقنيات أجيلينت سلسلة 12001 باستخدام عمود كربون 18 من «Agilent Zorbax 1.8
0 ميكرو مترء 4.6 ” 110 ملم بمعدل تدفق 1.5 مل بالدقيقة. وتم تنفيذ التحاليل النهاثية للمركبات بالاستناد إلى تقنيات أجيلينت للاستشراب سلسلة 12000 من خلال الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز بالطور العكسي على عمود كربون 18 Phenomenex Gemini 110 انجستروم»؛ 3 cole 2 * 150 مل بمعدل تدفق 0.3 مل بالدقيقة. وتم تسجيل أطياف الكتلة على جهاز مقياس طيف الكتلة بالرش الإلكتروني Finnigan LCQ آل/ا/ا. ما لم يرد خلاف ذلك؛ يتم تنفيذ جميع
التفاعلات بدرجة حرارة الغرفة. كما تقدم المراجع التالية دليل إرشادي مزيد من اعدادات التجارب العامة وكذلك فيما يتعلق بإمكانية توفر sale البدء المطلوية والكواشف: Kates, S.A. <Albericio, F., Eds. تصنيع الطور الصلب: الدليل العملي؛ مارسيل ديكير؛ نيويورك» بازل» 0 ؛ (P.GM. « TW., Wuts « Greene مجموعات واقية في التصنيع العضوي» شركة جون وبلي وأخوانه؛ الإصدار الثاني 1991؛ ستيوارت جي. ام. يونغ»؛ جي. دي.؛ تصنيع الطور الصلب؛ شركة بيرس للمواد الكيميائة؛ 1984؛ بيسيلو وزملاءه؛ مجلة الكيمياء البيولوجية» 1998( 273( 22505-22498؛ ميربفيلد» مجلة الجمعية الكيميائية (AY) 1963 85 2149- 4 وتشائع آند وايت بي. دي.؛ "تصنيع الببتيدات بالطور الصلب فلورونيل ميثيلوكسي كربونيل: منهج عملي”؛ مطبوعات جامعة أكسفورد؛ أكسفورد» 2000. 0 .تم استخدام مجموعات الحماية التالية لحماية المجموعات الوظيفية للسلسلة الجانبية للأحماض الأمينية: Arg; tBu bf (2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran—>5-sulfonyl) Tyr J(t-butyl) و Asp; Boc (t-butoxycarbonyl) ل Dab, Om, Orn(iPr) و Lys; و Trt (trityl) ل Cys . يتم تعديل اقترانات الأحماض الأمينية المحمية بالفلورونيل ميثيلوكسي كريونيل مع HBTU/NMM 5 في ثنائي ميثيل فورماميد باستثناء مشتقات السيستين التي تقترن مع ثنائي فوسفات الكالسيوم/ هيدروكسي بينزو ترايزول في ثنائي ميثيل فورماميد. ويتم استخدام دورات منفردة من 60-30 دقيقة مع زيادة 5 أضعاف الأحماض الأمينية المحمية بالفلورونيل ميثيلوكسي كربونيل خلال عملية التصنيع. ويتم مراقبة عملية AV) المجموعة المحمية بالفلورونيل ميثيلوكسي كريونيل من خلال الأشعة فوق البنفسجية وبتم تنفيذ عدة مرات (لغاية 10 مرات؛ حسبما يتطلب 0 الأمر) ويغسل لمدة دقيقتين لراتنج الببتيد بكمية من 9620 من الببريدين في ثنائي ميثيل فورماميد. يتم استخدام بروتوكولات الدورات المحددة من قبل النظم البيولوجية المطبقة على جهاز التصنيع 433A وبتم تعديل الاقترانات ب HATU/DIPEA أو ثنائي فوسفات الكالسيوم/ هيدروكسي بينزو ترايزول ب في ثنائي ميثيل فورماميد/ن-ميثيل بيروليدون. ويتم توظيف اقترانات مفردة من 35 إلى 0 دقيقة مع زيادة 4 أضعاف من الأحماض الأمينية المحمية بالفلورونيل ميثيلوكسي كربونيل 5 المفعل. وبتم مراقبة عملية Al) المجموعة المحمية بالفلورونيل ميثيلوكسي كربونيل من خلال
الأشعة فوق البنفسجية وبتم تحقيقه خلال غسلة واحدة لمدة 20 دقيقة بكمية من 9620 من الببربدين/ ن-ميثيل بيروليدون. يتم توظيف الاقترانات المعدلة ثنائي فوسفات الكالسيوم/ هيدروكسي بينزو ترايزول في ثنائي ميثيل فورماميد لجميع الأحماض الأمينية في الوضع اليدوي. ويتم استخدام دورات مفردة من ساعتين على الأقل مع زيادة تصل إلى 3 أضعاف الأحماض الأمينية المحمية فلورونيل ميثيلوكسي
كريونيل من خلال التصنيع. وبتم تقييم مدى اكتمال الاقترانات مع فحص النيهيدرين (كايسير). ويتم تحقيق عملية إزالة المجموعة المحمية بالفلورونيل ميثيلوكسي كربونيل من خلال الغسل المفرد لمدة 30 دقيقة لراتنج الببتيد بكمية من 7020 من الببريدين في ثنائي ميثيل فورماميد. عند الانتهاء من تصنيع الببتيد؛ يتم غسل راتنجات الببتيد بكمية من ثنائي كلورو ميثان ويجفف في
0 الخلاء. ويتم علاج الراتنجات بكميات متفاوتة تحتوي على ثلاثي فلورو الخليك من الماء (تصل لغاية %10( وثاني إيزو بروييل سيلان (ثلاثي ايزو dug سيلان لغاية %4( لمدة ساعتين لإزالة المجموعات المحمية بسلسلة جانبية مع انشقاق بشكل متزامن للببتيد من الراتنج. ويتم ترشيح الببتيد ويتم ترسيبه بالايثر ومن ثم يصب. للحصول على الببتيدات مع جسور ثاني كبريتيد؛ تم إذابة المادة المترسبة في حمض ثلاثي فلورو الخليك أو حمض الخليك الصافي ويسكب المحلول في
5 وقت لاحق بكمية من 710 من الأسيتونتريل في الماء. وفي بعض الحالات؛ يتم إضافة كمية إضافية من الأسيتونتريل لإذابة الركيزة. ويتم أكسدة الببتيد الخطي بكمية من 0.1 مولار ١2 من في الميثانول أو حمض الخليك. وبتم إضافة المحلول المؤكسد قطرة بقطرة حتى يبقى اللون أصفر. ويتم تخفيض الفائض من اليُؤؤد بحمض الاسكورييك. ومن ثم يتم تعديل درجة الحموضة إلى حوالي 4 بكمية من الأمونيا المركزة. ويتم تحميل المحلول الذي يتم الحصول عليه مباشرة على عمود
0 تحضيري من الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز ويتم تخفيفه بالتدرج من المكون 8 المبين في الجدول 3 المبين أدناه. ويتم تنقية كل ببتيد خام بالمحلول العازل T المبين في الجدول 3. ويتم تجميع الأجزاء التي تزيد نقاوتها عن نسبة 1690 التي يتم تحديدها من خلال الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز التحليلي بالطور العكسي وبتم sale) التحميل على العمود ويخفف بالمحلول المنظم 1 لتعطي أملاح ثلاثي
5 فلورو الخليك. وفي بعض الحالات؛ يتم تنفيذ تنقية إضافية بالمحلول المنظم © المبين في الجدول
— 4 3 — 3. للحصول على أملاح الهيدروكلوريد» يتم sale] تحميل الأجزاء من المسارات بالمحلول العازل T أو C على العمود ودتم غسل العمود بكميات من 3 إلى 5 من 1 . 0 مولار من كلوريد الصوديوم في 1 ملم من حمض الهيدروكلوريك. ويتم تخفيف المركب النهائي بالمحلول العازل H المبين في الجدول 3. ويتم تجميع الأجزاء وتجفف بالتجميد. وبتم العثور على المركبات وبالتالي تحضر لتكون نقية بنسبة حوالي 7090. الجدول 3: تركيبات المحاليل المنظمة لعملة الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز التحضيري المحلول | المركب أ المركب ب المنظم 0 5 ميكرو SN إيثيل أمونيوم | 9660 أسيتونيتريل» 1640 ملح حامض البركلوريك؛ ودرجة مركب أ حموضة 2.3 1 1 من حمض ثلاثي فلورو 0 أسيتونيتريل» 0.1 % خليك من حمض ثلاثي فلورو الخليك H 1 ملم من حمض الهيدروكلوريد 0 أسيتونيتريل» 1 ملم من حمض الهيدروكلوريد ودتم تقديم عمليات التصنيع للمركبات المثالية المعينة للمركبات من الصيغة 0 أدناه. المثال 1: تصنيع المركب 30
0 تتم تجميع الببتيد يدويا بدءا من 3.0 غرام (1.95 (sale من راتنج ميثيل بينز هيدريل أمين EMD Millipore) « كتالوج رقم 855003 0.65 ملمول/غرام). ag توظيف الاقترانات المعدلة لثنائي فوسفات الكالسيوم/ هيدروكسي بينزو ترايزول في ثنائي ميثيل فورماميد. ويتم استخدام دورات
مفردة تصل لغاية ساعتين مع فائض يصل إلى 3 أضعاف من الأحماض الأمينية المحمية بالفلورونيل ميثيلوكسي كريونيل المفعل خلال عملية التصنيع. وبتم تقييم مدى اكتمال الاقترانات بفحص النينهيدرين. وبتم تحقيق عملية إزالة المجموعة المحمية بالفلورونيل ميثيلوكسي كربونيل مع الغسل المفرد لراتنج الببتيد لمدة 30 دقيقة بكمية من 9620 من الببريدين في ثنائي ميثيل فورماميد. وبتم استخدام مشتقات الأحماض الأمينية التالية لتجميع ببتيد برابطة راتنج: Fmoc-3Pal-OH Fmoc-Pro—-OH 3 Fmoc-Phe-OH 4 Fmoc-Cys(Trt)-OH 4 و Fmoc-Gly-OH Fmoc-Om(iPr,Boc)-OH 3 Fmoc-Asp(tBu)-OH y Fmoc-Val-OH و Fmoc-Phe(2-Cbm)-OH 4 Fmoc-Cys(Trt)-OH و .Fmoc-D-Val-OH وبعد أن يتم تجميع أجزاء الببتيد؛ يتم تغطية الراتنج بمحلول من حمض كربوكسيلي - 2 - أوكسازول ثنائي 0 فوسفات الكالسيوم/ هيدروكسي بينزو ترايزول (4 مكافئ) ويغسل جيداً بمحلول ثنائي كلورو ميثان ومن ثم يجفف في الخلاء. ويتم شطر الببتيد الخطي الخام من الراتنج بكمية من 50 مل من حمض ثلاثي فلورو الخليك/الماء/ ثلاثي ايزو بروبيل سيلان (حجم/حجم/حجم) لمدة ساعتين. وبعد أن يتم تبخير المذيب؛ يتم ترسيب الببتيد الخام بمحلول إيثر ثنائي إيثيل ومن ثم يصب. وبتم إذابة الراسب في ليتر واحد لنسبة 961 من حمض ثلاثي فلورو الخليك lal) ويؤكسد بنسبة 0.1 5 مولار من اليود/ الميثانول. وبتم إضافة المحلول المؤكسد قطرة بقطرة حتى يظل اللون أصفر. ويتم تخفيض فائض اليود بحمض الأسكوربيك الصلب. ومن ثم يتم ضبط درجة الحموضة إلى حوالي 4 بالأمونيا المركزة. وبتم تحميل المحلول الذي يتم الحصول عليه مباشرة على العمود التحضيري الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز وينقى بالمحلول المنظم 1. وبتم تجميع الأجزاء ذات النقاوة أعلى من 9690 التي يتم تحديدها من خلال الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز التحليلي بالطور العكسي 0 ويعاد تحميله على العمود. ويتم معايرة العمود بكمية من 1 ملي مولار من الحمض كلوريد الصوديوم في 1 ملي مولار من حمض الهيدروكلوريد ويتم تخفيف المركب بالمحلول المنظم H لتعطي ملح الهيدروكلوريد. وبتم تجميع الأجزاء ويجفف بالتجميد. وبتم الحصول على 1009.8 ملغم )0.63 مل مولء 732.3 بشكل عام على 789.6 محتوى الببتيد) من مسحوق ببتيد أبيض (المركب 30).
ويتم تحديد نقاوة المركب من خلال الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز التحليلي كنسبة 9690.7. ويتم تقديم بيانات الطّيفٍ الكُْلوِيَ التي تم مراقبتها وحسابها (أي؛ قمة طيف الكتلة الأصلي زائد (H في الجدول 4 المبين أدناه. المثال 2: تصنيع المركب 40 يتم تنفيذ تصنيع الطور الصلب لهذا الببتيد على جهاز تصنيع ببتيد مقدر باستخدام استراتيجية
فلورونيل ميثيلوكسي كريونيل. وكان الراتنج Teas من 0.23 غرام (0.15 مل مول) من راتنج ميثيل بينز هيدريل أمين أميد رينك EMD Millipore) « كتالوج رقم 855003« 200-100 فتحة؛ 5 مل [Use غرام). ويتم توظيف الاقترانات المعدلة في ثنائي فوسفات الكالسيوم/هيدروكسي بينزو ترايزول في ثنائي ميثيل فورماميد لجميع الأحماض الأمينية باستثناء الحمض الكربوكسيلي -
0 2 - أوكسازول بنهاية نيتروجين التي تتطلب طريقة اقتران سداسي الفلور الفوسفات رباعي ميثيلورونيوم/ ن - ميثيل مورفولين. ويتم استخدام دورات منفردة Baal ساعتين بفائض من 3 أضعاف من الأحماض الأمينية المحمية بالفلورونيل ميثيلوكسي كربونيل خلال التصنيع. وبتم إزالة المجموعة المحمية بالفلورونيل ميثيلوكسي كربونيل من خلال العلاج بنسبة 9620 من الببريدين في ثنائي ميثيل فورماميد و1 X 5 دقائق و1 X 25 دقائق. aig لاحقاً استخدام مشتقات الحمض
5 الأميني تباعاً إلى تجميعة الببتيد رابطة راتنج: 5 Fmoc-Cys(Trt)- 5 Fmoc-3Pal-OH Fmoc-Val-OH 3 Fmoc-Gly-OH 3 0006-00-01 Fmoc-3Pal-OH 01 Fmoc-Cys(Trt)-OH 3 Fmoc-Orn(iPr,Boc)-OH 3 Fmoc-Asp(tBu)-OH 4 و Fmoc-D-Val-OH ; Fmoc-Phe(2-Cbm)-OH . وبتم إدخال de gana أسيل ذات نهاية نيتروجين من خلال معالجة جزءِ ببتيند (11-1) رابطة راتنج مع مزيج مفعل مسبقاً من حمض
0 كريوكسيلي - 2 = أوكسازول )0.5 مل مول) وسداسي الفلور الفوسفات رباعي ميثيلورونيوم )0.5 مل مول) وثنائي إيزو بروبيل إيثيل أمين (1.0 مل مول) في ثنائي ميثيل فورماميد لمدة 4 ساعات. ويتم غسل راتنج الببتيد المجمع بشكل نهائي مع ثنائي كلورو ميثان ويجفف في الخلاء. ويتم شق الببتيد الخطي الخام من الراتنج بكمية من 25 مل من حمض ثلاثي فلورو الخليك/الماء/ثلاثي ايزو بروبيل سيلان (94:3:3؛ حجم/حجم/حجم) لمدة ساعتين ونصف. alg
5 تبخير المادة المذابة تحت الخواء ويتم ترسيب الببتيد الخام بالإيثر ثنائي إيثيل. وبتم تجميع المادة
المترسبة من خلال الترشيح ومن ثم يتم إذابته في 400 مل من 960.1 من حمض ثلاثي فلورو الخليك في 965 من الأسيتونتريل ويؤكسد بكمية من 0.1 مولار من اليود/ حمض الخليك. pag إضافة محلول اليود قطرة بقطرة حتى يظل بلون أصفر. ويتم تخفيض الفائض من اليُؤد بحمض الاسكوربيك في الماء. ومن ثم يتم تحميل المحلول الذي يتم الحصول عليه مباشرة على عمود
تحضيري من الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز ويتم تنقيته بالتدرج مع المحلول المنظم 1 . ويتم تجميع الأجزاء التي تزيد نقاوتها عن نسبة 9690 التي يتم تحديدها من خلال الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز التحليلي بالطور العكسي وتجمد وتجفف على مجفف بالتجميد. ويتم الحصول على ناتج إجمالي 80.2 ملغم (45.0 ميكرو مول؛ 9630 ناتج إجمالي على أساس 0 من محتوى الببتيد المقدر) من المسحوق الأبيض (المركب 40).
0 وبتم تحديد نقاوة المنتج من خلال الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز التحليلي كنسبة 9696.8. وبتم تقديم بيانات (os Cada التي تم مراقبتها وحسابها (أي؛ قمة طيف الكتلة الأصلي زائد (H في الجدول 4 المبين أدناه. المثال 3: تصنيع المركب 62 يتم تجميع الببتيد يدوياً بدءاً من 3.0 غرام (1.77 مل مول) من راتنج ميثيل بينز هيدريل أمين
5 أميد رينك Novabiochem) كتالوج رقم 8.55003؛ 0.59 ملي مول/غرام)؛ باستخدام توليفة الببتيد بالطور الصلب بدرجة حرارة عالية )75 درجة متوية؛ حمام ماء E100 لايداء المغطاة بوعاء تفاعل من 50 مل توليفة الببتيد بالطور الصلب). aig استخدام دورات مفردة لمدة 15 دقيقة بفائض من 4 أضعاف من الأحماض الأمينية المحمية بالفلورونيل ميثيلوكسي كربونيل المفعل مسبقاً (هيدروكسي بينزو ترايزول» DIC ؛ غير مفعل مسبقاً إلى (Fmoc—Orn(iPr,Boc)-OH
0 خلال التصنيع. ويتم غسل المجموعة المحمية بالفلورونيل ميثيلوكسي كربونيل التي يتم إزالتها مرتين كل 5 دقائق براتنج الببتيد مع نسبة 7025 من الببريدين في (A ميثيل فورماميد. ويتم لاحقاً استخدام مشتقات الحمض الأميني تباعاً إلى تجميعة الببتيد رابطة راتنج: 5 Fmoc-3Pal- Fmoc-Phe-OH 4 Fmoc-Cys(Trt)-OH 4 OH 0006-00-01 و-006 Fmoc-Orn(iPr,Boc)-OH 3 Fmoc-Asp(tBu)-OH 3 Fmoc-Val-OH 4 Gly-OH
Fmoc-D-Val-OH ; Fmoc-Cys(Trt)-OH . وبعد تجميع أجزاء الببتيد 11-1؛ يتم تغطية الراتنج بمركب من حمض 3؛ 5 - ثنائي فلورو بيكولينيك / [HATU ن؛ ن - ثنائي إيزو بروبيل إيثان أمين (4 مكافئ) يتم غسله بقوة ب الميثانول؛ ويجفف في الخلاء. aig شق الببتيد الخطي الخام من الراتنج بكمية من TS مل من حمض ثلاثي فلورو الخليك/الماء/ثلاثي ايزو بروبيل سيلان (96: 2: 2) حجم/حجم/حجم) لمدة ساعتين. ويعد تبخير المادة المذابة؛ يتم ترسيب
الببتيد الخام بالإيثر ثنائي إيثيل. ومن ثم يتم إذابة المادة المترسبة في 1 ليتر من 9610 من الأسيتونتريل في 960.5 من حمض ثلاثي فلورو الخليك المائي والمؤكسد مع 0.05 مولار من اليود/ حمض الخليك. وبتم إضافة المحلول المؤكسد قطرة بقطرة حتى يظل اللون أصفر. وبتم تخفيض الفائض من اليود بكمية 1 مولار من حمض الاسكورييك. ومن ثم يتم تحميل المحلول
0 الذي يتم الحصول عليه مباشرة على عمود تحضيري من الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز ويتم تنقيته بالتدرج مع المحلول المنظم T (ِمْكَوْن /: 960.01 من حمض ثلاثي فلورو الخليك؛ المكون :B من الأسيتونتريل في 960.01 من حمض ثلاثي فلورو الخليك). ويتم تجميع الأجزاء التي تزيد نقاوتها عن نسبة 9695 التي يتم تحديدها من خلال الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز التحليلي بالطور العكسي ويعاد تحميلها على العمود. ويتم معايرة العمود بكمية من 1 ملي مولار
5 .من حمض الهيدروكلوريد وتغسل بثلاث كميات من 0.1 ملي مولار من حمض كلوريد الصوديوم في 1 ملي مولار من حمض الهيدروكلوريد ويتم تخفيف المركب تباعاً مع المحلول المنظم H لتعطي ملح الهيدروكلوريد. ang تجميع shal) ويجفف بالتجميد. ويتم الحصول على 583 ملغم )0.63 مل «Use 787.3 بشكل عام من محتوى الببتيد بنسبة نقاوة تصل إلى 798.8) من مسحوق ببتيد أبيض (المركب 62).
0 وبتم تحديد نقاوة المركب من خلال الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز التحليلي كنسبة 9698.8. ويتم تقديم بيانات (of Coal) التي تم مراقبتها وحسابها (أي؛ قمة طيف الكتلة الأصلي زائد (H في الجدول 4 المبين أدناه. المتال 4: تصنيع المركب 65 يتم تجميع المركب على الطور الصلب من خلال دمج التصنيع اليدوي والآلي. أولاً يتم تصنيع
5 البتيد بنهاية الكريون يدوياً بدءاً من 7.3 غرام (3.5 مل مول) من راتنج مصفوفة تشيم أميد ربنك
فلورونيل ميثيلوكسي كربونيل (©810189؛ كتالوج رقم 25-13010-600-7 0.48 ملي مول/غرام). alg اقتران متوسط ثنائي ميثيل فورماميد لكل من و Phe(3-Cbm); 3Pal و 00/1081 التي تم استخدامها في ثنائي ميثيل فورماميد ل 5/ا0. واستخدمت دورات مفردة Baal لا تقل عن ساعتين مع فائض يصل إلى 3 أضعاف إلى الأحماض الأمينية المحمية بالفلورونيل ميثيلوكسي كربونيل مفعل خلال التصنيع. وبتم تقييم مدى اكتمال الاقترانات بفحص النينهيدرين. وبتم تحقيق عملية إزالة المجموعة المحمية بالفلورونيل ميثيلوكسي كريونيل بنسبة 9630 من الببريدين في ثنائي ميثيل فورماميد باستخدام غسلتين من 5 و25 دقيقة؛ على التوالي. وبتم استخدام مشتقات تباعاً في تجميعة الببتيد رابطة Fmoc-3Pal-OH :zl) و-0006] Cys(Trt)-OH و١ا0-(0100-006)3-050 . ويستمر التصنيع على جهاز تصنيع 433A 0 مع ثمن (8/1/) )0.44 ملي مول) من الراتنج. ويتم توظيف اقترانات متوسطة من HATU/DIPEA أو :010/1108 (إلى aug (Cys استخدام دورات مفردة تصل لغاية نصف ساعة مع فائض يصل إلى 5 أضعاف من الأحماض الأمينية المحمية بالفلورونيل ميثيلوكسي كربونيل المفعل خلال عملية التصنيع. وبتم تحقيق عملية إزالة المجموعة المحمية بالفلورونيل ميثيلوكسي كربونيل مع الغسل المفرد لراتنج الببتيد لمدة 30 دقيقة بكمية من 9620 من الببريدين 5 في ن-ميثيل بيروليدون. ويتم استخدام مشتقات الأحماض الأمينية التالية لتجميع ببتيد برابطة راتنج: , Fmoc-Dhp-OH و011-لاا0006-6 0006-8-01 Fmoc-4 Fmoc-Cys(Trt)-OH 3 Fmoc-Orn(iPr,Boc)-OH 5 Asp(tBu)-OH و-006 FMoc-D-Val-OH 4 Phe(2-Cbm)-OH . وبعد تجميع أجزاء الببتيد 11-1 يتم تغطية الراتتج بمركب من حمض كربوكسيلي - 2 - أوكسازول / HATU ن؛ ن - ثنائي إيزو بروبيل 0 إيثان أمين (4 مكافئ) يتم غسله بقوة بثنائي كلورو (lise ويجفف في الخلاء. وبتم شق الببتيد الخطي الخام من الراتنج بكمية من 50 مل من حمض ثلاثي فلورو الخليك/الماء/ثلاثي ايزو بروبيل سيلان (90: 8: 2) حجم/حجم/حجم) لمدة ساعتين. ويعد تبخير المادة المذابة؛ يتم ترسيب الببتيد الخام برباعي بوتيل بروميد الأمونيوم ويتم وضعه على الطرد المركزي وبصب. ومن ثم يتم إذابة المادة المترسبة في 15 ليتر من حمض الخليك وبسكب في250 مل من 70610 (حجم/حجم) 5 .من الأسيتونتريل المائي ويؤكسد في 0.1 مولار من اليود/ حمض الخليك. ang إضافة المحلول المؤكسد قطرة بقطرة حتى يظل اللون أصفر. ويتم تخفيض الفائض من اليود بحمض الاسكوربيك.
— 0 4 — ويتم ضبط درجة الحموضة إلى حوالي 4 بأمونيا مركزة. ومن ثم يتم تحميل المحلول الذي يتم الحصول عليه مباشرة على عمود تحضيري من الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز وبتم تنقيته بالتدرج مع المحلول المنظم 1 (راجع الجدول أعلاه). ويتم تجميع الأجزاء التي تزيد نقاوتها عن نسبة 9690 التي يتم تحديدها من خلال الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز التحليلي بالطور العكسي ويجفف بالتجميد. aig الحصول على 116.2 pike )0.06 مل مول 9614.1 إجمالي استنداً إلى 5 من محتوى الببتيد) من مسحوق ببتيد أبيض (المركب 65). ويتم تحديد نقاوة المنتج من خلال الاستشراب السائل الرفيع الإنجاز التحليلي كنسبة 9698.3. وبتم تقديم بيانات الطّيفٍ الكُتْلَوِيَ التي تم مراقبتها وحسابها (أي؛ قمة طيف الكتلة الأصلي (Hah في الجدول 4 المبين أدناه. 0 المثال 5: تصنيع المركبات 29-1 و39-31 و61-41 و63 و64 و70-66 يتم تصنيع المركبات 29-1 و39-31 و61-41 و63 و64 و70-66 باستخدام الطرق المبينة في الأمثلة من 1 إلى 4. ويتم تلخيص بيانات الطيفٍ الكُتْلوِيَ التي تم مراقبتها وحسابها (أي؛ قمة طيف الكتلة الأصلي زائد (H للمركبات من 1 إلى 70 في الجدول 4 المبين أدناه. 5 الجدول 4 رقم Sal | قمة طيف قمة طيف الكتلة الأصلى | الكتلة الأصلى زائد H زائد H
1425.62 1425.6
1426.6| 1426.6
1408.6] 1408.6
0
ب
بج
كا شما شتا dM مكاا a اف
نكا I a المثال 6: نشاط مضاد مستقبل الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين التي تقاس باختبار أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي داخل الخلية تزيد مضادات مستقبل الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي داخل
الخلية. كما يمكن أن يخفض مُثبطات مستقبل الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين من تأثير المنشط. ويتم تقييم نشاط المثبطات عن طريق قياس أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي داخل الخلية باستخدام خط خلية مما تفرز بشكل ثابت مستقبل الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين البشري
.(GeneBLAzer® CALCRL:RAMP]1-CRE-bla Freestyle™ 293F, Invitrogen) وتظل الخلايا تفرز مستقبل الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين البشري في cis إيجل المعدل لدولبيكو بغلوكوز عالي "6181/8247 مع الذي يحتوي على 9610 (حجم/حجم) مصل جنين بقري؛ و0.1 ملي مولار من NEAA و25 ملي مولار من وحمض HEPES و5 ميكرو غرام/ مل والبلاستيسيدين و100 ميكرو غرام/ مل من هيغروميسين و400 ميكرو غرام/مل غينيتيسين بدرجة حرارة 37 مئوية في ظل 965 من غاز ثاني أوكسيد الكريون في جو رطب. ولغايات قياس أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي داخل الخلية؛ يتم غسل WAY مرة واحدة بكمية من 5 مل من X1 محلول مالح منظم الفُوشفات؛ ويتم استبدال وسيط الحفاظ على الخلية مع مركب منظم ((منظم المركب: مُسْتتْبّت إيجل معدل لدولبيكو يحتوي على 960.1 من زلال مصل بقري 0 و0.5 ملي مولار aig (IBMX احتضان القوارير لمدة ساعة عند درجة حرارة 37 مئوية في db 5 من غاز ثاني أوكسيد الكربون في جو مرطب. وبتم إزالة الخلايا من قوارير الاستنبات باستخدام منظم تفكك خلايا غير انزيمية ويتم حصدها في منظم مركب. يتم تنفيذ التفاعل في لوحات بحجم صغيرة بيضاء التجويف 384 (خرينير) بكثافة 10000 خلية/فجوة. ويتم تعريض الخلايا بتركيزات متفاوتة من مركبات مضادة لمدة 30 دقيقة بوجود تركيز ثابت من منشط (الببتيد 5 المرتبط بجين الكالسيتونين ألفا بشري). aig قياس مستويات أحادي فوسفات الأدينوزين Ala داخل الخلية باستخدام اختبار مناعة أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي داخل الخلية التنافسية تستند إلى استشعاع يحل بوقت متجانس (cAMP Dynamic 2 Kit, Cisbio) ووفقاً إلى تعليمات شركة التصنيع. aig احتساب قراءات استشعاع يحل بوقت متجانس نسبة 665 نانو متر و615 نانو متر وموضع الربط المنفرد ونموذج استجابة تركيز المعلمات الأريع: ((MIN+H((MAX-MIN)/(1+((EC50/x)"Hill))) 0 ويتم استخدمها لتنفيذ تحليل الانحدار غير الخطي مما يولد منحنى استجابة التركيز. وتشتمل المعلمات التي تم الإفادة بها على قدرة مضادة 0 (تركيز ناتج من تثبيط الحد الأقصى النصف لاستجابة المنشط لمركبات المثبطات) والفعالية (نسبة تأثير محتمل أقصى). ويتم فحص المركبات من 1 إلى TO ومركبات الببتيد المرجعية EDEN في الاختبار الميين أعلاه. ومركبات الببتيد ذات المرجعيات CON هي: )1( Bz(4-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Agp-
Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 (“Reference Compound 17, i.e.,
Bz-D- (2) Compound 36 in Yan et al., J. Pept. Sci. 2011, 17, 383-386) (المركب Val-Tyr—c(Cys-Dpr-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2 (3)5 (386-383 17 «2011 المرجعي 2"( المركب 33 في يال وزملاءه؛ جيه بيبت العلمية»
H-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val- 5
Val-Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala—-Phe- -8( لببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين ألفا بشري NH2 (المركب المرجعي 3"؛ مضاد NH2 وتم تلخيص النتائج في الجدول 5 أدناه. .))7 كما هو مبين في الجدول 5؛ تم عرض بشكل عام القدرة المحسنة للمركبات من 1 إلى 70 مقارنة 0 المركبات المرجعية من 1 إلى 3. المثال 7: نشاط مضاد مستقبل الأدربنوميدولين 2 يتم قياسها من خلال اختبار أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي داخل الخلية يتم تحديد نشاط المثبط للأدربنوميدولين 2 مستقبل الأدربنوميدولين باستخدام الطريقة التي وصفت في المثال 6 أعلاه؛. مع بعض التعديلات التالية. Yai من خلايا GeneBLAZEr® «CALCRL:RAMP1-CRE-bla Freestyle™ 293F 5 وخلايا GeneBLAzer® CALCRL:RAMP3-CRE-bla Freestyle™ 293F تم استخدام لفحص نشاط مستقبلات الأدربنوميدولين 2 البشري. وكان المنشط أدربنوميدولين البشري بدلاً من الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين ألفا. وتم فحص المركبات من 1 إلى 70 ومركبات الببتيد ذات المرجعيات الثلاث التي وصفت في 0 المثال 6 في هذا الاختبار. وتم تلخيص النتائج في الجدول 5 المبين أدناه. وفي الجدول 5؛ يتم حساب نسبة الإنتقائية للببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين البشري على الأدرينوميدولين 2 البشري ك .hCGRP-R IC50/hAM2-R 0
— 7 4 — وكما هو مبين في الجدول 5 أظهرت غالبية المركبات من 1 إلى 70 انتقائية محسنة لمستقبلات الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين بشري على مستقبل الأدرينوميدولين 2 البشري مقارنة بالمركبات المرجعية من 1 إلى 3. الجدول 5 الببتيد المرتبط بجين الأدربنوميدولين 2 البشري - الكالسيتونين |آر بشري - آر معدل تركيز معدل نسبة Lid تركيز الإنتقائية عند مقط الببتيد رقم معدل معدل نسبة عند المرتبط المركب نسبة نسبة نشاط Las ١ 50 تثبيط الكالسيتوني الاختراع المضاد المضاد % %50 ن/ (نانو (نانو الأدرينومي مولار مولار) ولين 2 ( 0.1 1 100 52 ]101 362 4 0.0 2 100 45 ]100 555 8
0.1 3 100 35 101 285 2 0.1 4 100 29 1132 172 7 0.1 100 26 192 3 0.1 100 101 113 612 7 0.1 7 100 432 100 334 3 اا ده 0.1 0 51 106 351 5 0.1 100 114 107 589 9 0.1 11 100 25 108 198 3 0.1 12 100 18 100 172 1
0.1 2491 100] 26 100 13 0 0.1 167 100] 20 100 14 2 0.1 610 58 100 15 0 0.0 93 101 100 16 7 0.0 148 100 7.1 100 17
0.1 52 8.1 100 18 6 0.1 248 100] 48 100 19 9 0.1 309 100] 54 100 20 8 0.1 21 258 33 100 3 0.1 22 175 101] 33 100 9
0.0 23 400 100] 212 100
0.1 24 1213 128 100 1 0.0 25 1071) 100] 78 100 7 26 636 100 38 100 0.1 27 765 119 100 5 0.0 28 1031 100 7 29 1699 148 100 0.1 30 6628 700 100 1 0.1 31 390 100] 46 100 2 0.1 32 498 61 100 2
0.1 33 117 100 11 100 0 0.1 34 58] 100] 7.9] 100 4
580 101 33] 100 0.1 36 93 101 16 100 7 0.1 37 2295 100 379 100 7 38 1478 101] 87 100 0.1 39 2125 101 275 100 3
10884 980 100 0.1 41 8075 97/1020; 100 3 0.1 42 9068 971225 100 4
0.0 43
4693 101] 180 100 4 0.1
668 100 114 100 44 7 0.1
1082 198 100 45 8 0.1
1189 184] 100 46
0.1
1460 232 100 47 6 0.0
5610 402] 100 48 7 0.1
461 100 49 9 0.1
46 8.1] 100 50 8 0.1
92 100 13 100 51 4 0.1
5203 97, 770 100 52 5
0.1
8130 901] 100 53 1 0.1
898 150 100 54 7 0.1
746 100 137 100 55 8 0.1
328 100 55 100 56 7 0.1
5225 624] 100 57 2 0.1
2588 476 100 58 8 0.1
2770 467 100 59 7 0.1
3759 100 444 100 2 0.1
934 100 100 61 0 0.1
592 100 85 100 62 4
٠ 5 4 — 0.1 848 85] 101 63 0 0.1 10594 1246 101 64 2 0 i 0.0 1027 100 84 101 8 0 E ع i E 0.1 497 100 64 100 3 0.1 727 100{ 107 100 70
0.2 Ref. 210 42( 100 0| Cpd. 1 0.5 Ref. 387 100 200 100 2 2
Ref. 4.1 ]100 35 ]101 Cpd. 3 وإن التجسيدات GAY) هى ضمن نطاق عناصر الحماية التالية.
Claims (1)
- — 6 5 — عناصر الحماية1. مركب من الصيغة (I) أو ملح die مقبول دوائياً: / م H 2 % NH N NH inv ~< y eS 2 ro 8 لسن 4g 0 م © i Lo Lo J Ae 5 HN 0 ل Ar” H 0 re 0 I لاا H 7 J 17 لاب XN x 0 2 إ Rn RY” o=( OH ,)1( m هو صفر أو 1 أو 2 أو 3 أو 4 أو ¢5 P 5 هي صفر أو 1 أو 2 أو 3 A هى رابطة كريون carbon bond بكربون مفردة أو مزدوجة single or double carbon ¢ 1 هي أربل غير متجانس (heteroaryl 5 أو 6 أطراف؛ التى يتم استبدال كل منها بشكل اختياري ببديل أو عدة بدائل» ويكون كل بديل بشكل مستقل هالوجين halogen أو نيترو nitro أو ألكيل alkyl بذرة كريون إلى 4 ذرات كربون أو ألكيل هيدروكسي hydroxyalkyl بذرة كربون إلى 0 4 ذرات كربون أو 088 أو (N(RaRa’) التي فيها يكون كل Ra بشكل مستقل H أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون ويكون كل من Ra بشكل مستقل H أو ألكيل بذرة كريون إلى 4 ذرات JETT 2 هو إما أريل أو djl غير متجانس heteroaryl من 5 أو 6 أطراف» ally يتم استبدال أي منها بشكل اختياري ببديل أو عدة بدائل؛ ويكون كل بديل مستقل هالوجين halogen أو سيانو أو نيترو nitro أو ألكيل alkyl بذرة كريون إلى 4 ذرات كربون أو ألكيل aminoalkyl sud بذرة oss إلى 4 ذرات كريون أو ألكيل هيدروكسي hydroxyalkyl بذرة كريون إلى 4 ذرات كريون أو ORb أو N(RbRb’) أو C(O)-N(RbRb’) أو (NH-C(O)-N(RbRb") التي فيها Rbيكون بشكل مستقل إما ١1 أو ألكيل alkyl بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون أو يكون كل من RD” بشكل مستقل H هي ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كريون؛ 3 هي هو dof أو أريل غير متجانس heteroaryl من 5 إلى 6 أطراف؛ وبتم استبدال كل منها بشكل اختياري ببديل أو عدة بدائل؛ ويكون استبداله بشكل مستقل بالهالوجين halogen أو ألكيل alkyl بذرة كريون إلى 4 ذرات كربون أو ألكيل هيدروكسي hydroxyalkyl بذرة كربون أو 4 ذرات كريون أو 086 أو (:8080)ل0؛ التي فيها يكون Re بشكل مستقل H أو alkyl Ji بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون ويكون كل من ”40 بشكل مستقل من ١١ أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات؛ كل 41 هي بشكل مستقل ألكيل alkyl بذرة كربون إلى 4 ذرات كربون أو ألكيل أمينو من ذرة 0 كربون إلى 4 ذرات كربون أو ألكيل هيدروكسي hydroxyalkyl بذرة كريون إلى 4 ذرات كربون أو 080 أو (11)8080-(0)0؛ التي Les يكون كل RA بشكل مستقل ١ أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كريون ويكون كل Rd” بشكل مستقل ١1 أو ألكيل بذرة كربون إلى 4 ذرات كريون؛ R2 هو —(CH2)N-R التي ١ Led هي إما صفر أو 1 أو 2 أو 3 وتكون »ا هي 62)ل NH- (<NH-C(0)-CH(NH2)~(CH2)4-N(CH3)2 « NH(CH(CH3)2) «C(0)-CH2-(OCH2CH2)2-NH2 5 3- أمينو-4,2,1- ترايازول-5- يل؛ (N(CH2CH3)2 أو غوانيدين مستبدل ب ¢CH3 و كل R3 تكون بشكل مستقل هالوجين halogen أو ألكيل alkyl بذرة كربون إلى 4 ذرات كريون أو (ORF التي يكون فيها كل RE بشكل مستقل H أو ألكيل alkyl بذرة oes إلى 4 ذرات NUTT 202. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ Arl Gus هو بيريدينيل pyridinyl أو أوكسازوليل oxazolyl أو ثيازوليل thiazolyl أو إيميدازوليل imidazolyl أو بيربميدينيل pyrimidinyl أو بيروليل pyrolyl أو ثلاثي أزوليل triazolyl ؛ حيث يتم استبدال كل منها بشكل اختياري مع بديل أو عدة بدائل» ويكون كل بديل بشكل مستقل F أو ا© أو 8102 CH3 i أو1ا01120 أو NH2 5— 8 5 —3. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث Ar2 هى فينيل phenyl أو بيريدينيل pyridinyl ؛ التي يتم اختيار كل منها بشكل اختياري بديل أو عدة cil ويكون كل بديل بشكل مستقل أو NH2, CH20H CN OH C(O)NH2 i CH2NH2 أو .NH-C(O)-NH2 5 4. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث Ar3 هو بيريدينيل pyridinyl5. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث 17 هى 1.6. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث R1 هي OH أو 112ل0(0)© أو CH2NH2 . 107. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث an صفر أو 1 أو 2.8. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث AP صفر.9. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث المركب هو Oxazole—-2-carbonyl-D-Val-.Phe(2-Cbm)—c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH20. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث المركب هو Picolinoyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Dab(Et2)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)- 3Pal-NH2; 20 Picolinoyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Dab(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)- 3Pal-NH2; Picolinoyl(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)- 3Pal-NH2; Picolinoyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(Et2)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)- 5 3Pal-NH2;Picolinoyl(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys—-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp- 3Pal-Cys)-3Pal-NH2; Picolinoyl(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro- 3Pal-Cys)-3Pal-NH2; Oxazole—-2-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly- 5 Pro-3Pal-Cys)-3Pal-NH2; Oxazole—-2-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly- Dhp—-Phe(3-CH2NH2)-Cys)-3Pal-NH2; 1H-1,2,4-triazole—-5-carbonyl(3-Me)-D-Val-Tyr-c(Cys—-Arg-Asp-Val- Gly-Pro—Phe(2-CH2NH2)-Cys)-3Pal-NH2; 0 Oxazole—-2-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly- Dhp-4Uph-Cys)-3Pal-NH2; Oxazole—-2-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly- Dhp-4Uph-Cys)-3Pal-NH2; Picolinoyl(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4- 5 CH20H)-Cys)-3Pal-NH2; Picolinoyl(3,5-F2)-D-Val-Tyr-c(Cys-Ormn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe- Cys)-3Pal-NH2; Picolinoyl(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys—-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp- Phe(4-CH20H)-Cys)-3Pal-NH2; 0 Oxazole—-2-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly- Pro-Phe(4-CH20H)-Cys)-3Pal-NH2; Oxazole—-2-carbonyl-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly- Dhp—-Phe(3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2; Picolinoyl(5-F)-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Omn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp- 5 Phe (2-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2;— 6 0 — Oxazole-2-carbonyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp- Phe (3-Cbm)-Cys)-3Pal-NH2; Picolinoyl(5-F)-D-Val-Tyr-c(Cys-Om(iPr)-Asp—-Val-Gly-Dhp-Phe(3- أو Cbm)-Cys)-3Pal-NH2; Picolinoyl-D-Val-Tyr-c(Cys-Omn(iPr)-Asp-Val-Gly-Dhp-Phe(4- 5 CH20H)-Cys)-3Pal-NH2. مقبول دوائياً. carrier تركيبة دوائية تضم مركب وفقاً لعنصر الحماية 1 وناقل .1 0 12. تركيبة دوائية وفقاً لعنصر الحماية 11( حيث تشتمل التركيبة على محلول مائى aqueous solution .3. تركيبة دوائية وفقاً لعنصر الحماية 12 حيث تشتمل التركيبة على محلول مائى aqueous a solution كلوريد الصوديوم .sodium chloride 154. تركيبة دوائية وفقاً لعنصر الحماية 13 حيث يشتمل المحلول المائى aqueous solution على 960.9 من حجم كلوريد الصوديوم .sodium chloride 1 مركب مختار HE Picolinoyl-D-Val-Tyr—c(Cys—-Orn-Asp-Val-Gly-Pro-Phe(4-CH20H)- 0 Cys)-3 Pal-NH?2; Picolinoyl(3,5-F2)-D-Val-Tyr-c(Cys-Arg-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)- . 3Pal-NH2لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا Sued Authority for intallentual Property RE .¥ + \ ا 0 § 8 Ss o + < م SNE اج > عي كي الج TE I UN BE Ca a ةا ww جيثة > Ld Ed H Ed - 2 Ld وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. Ad صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب 101١ .| لريا 1*١ v= ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562100371P | 2015-01-06 | 2015-01-06 | |
| PCT/EP2016/050110 WO2016110499A1 (en) | 2015-01-06 | 2016-01-06 | Cgrp antagonist peptides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA517381865B1 true SA517381865B1 (ar) | 2021-09-15 |
Family
ID=55071041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA517381865A SA517381865B1 (ar) | 2015-01-06 | 2017-07-04 | بيبتيدات مضَادَّة لببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9969775B2 (ar) |
| EP (1) | EP3242882B1 (ar) |
| JP (1) | JP6929227B2 (ar) |
| KR (1) | KR20170102302A (ar) |
| CN (1) | CN107207567B (ar) |
| AR (1) | AR103499A1 (ar) |
| AU (1) | AU2016206059B2 (ar) |
| BR (1) | BR112017013413A2 (ar) |
| CA (1) | CA2973041A1 (ar) |
| CL (1) | CL2017001761A1 (ar) |
| CO (1) | CO2017007940A2 (ar) |
| DK (1) | DK3242882T3 (ar) |
| EA (1) | EA032082B1 (ar) |
| ES (1) | ES2924410T3 (ar) |
| HR (1) | HRP20220941T1 (ar) |
| HU (1) | HUE059379T2 (ar) |
| IL (1) | IL252903B (ar) |
| JO (1) | JO3669B1 (ar) |
| LT (1) | LT3242882T (ar) |
| MA (1) | MA41311B1 (ar) |
| MD (1) | MD3242882T2 (ar) |
| MX (1) | MX2017008893A (ar) |
| MY (1) | MY196439A (ar) |
| PH (1) | PH12017501214A1 (ar) |
| PL (1) | PL3242882T3 (ar) |
| PT (1) | PT3242882T (ar) |
| RS (1) | RS63467B1 (ar) |
| SA (1) | SA517381865B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201705306UA (ar) |
| SI (1) | SI3242882T1 (ar) |
| TN (1) | TN2017000248A1 (ar) |
| TW (1) | TWI717331B (ar) |
| UA (1) | UA121490C2 (ar) |
| WO (1) | WO2016110499A1 (ar) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2018362018A1 (en) * | 2017-11-06 | 2020-06-25 | Auckland Uniservices Limited | Peptide conjugate CGRP receptor antagonists and methods of preparation and uses thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6268474B1 (en) * | 1998-04-30 | 2001-07-31 | Creighton University | Peptide antagonists of CGRP-receptor superfamily and methods of use |
| TW200533398A (en) | 2004-03-29 | 2005-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | Novel therapeutic agents for the treatment of migraine |
| US20060004185A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-05 | Leese Richard A | Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion |
| CN101072771B (zh) * | 2004-10-07 | 2010-09-29 | 默沙东公司 | Cgrp受体拮抗剂 |
| EP1838725A1 (en) * | 2005-01-17 | 2007-10-03 | Jerini AG | C5a receptor antagonists |
| US7994325B2 (en) * | 2005-03-14 | 2011-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CGRP receptor antagonists |
| US8168592B2 (en) * | 2005-10-21 | 2012-05-01 | Amgen Inc. | CGRP peptide antagonists and conjugates |
| AP2008004467A0 (en) * | 2005-11-14 | 2008-06-30 | Rinat Neurosciene Corp | Antagonist antibodies directed against calcitonin generelated peptide anf methods using same |
| MX2008015906A (es) * | 2006-06-13 | 2009-03-06 | Vertex Pharma | Antagonistas del receptor del peptido relacionado con el gen de calcitonina. |
| KR101855242B1 (ko) * | 2012-01-26 | 2018-05-09 | 크리스토퍼 제이. 소레스 | 펩타이드 호르몬의 칼시토닌 cgrp 패밀리의 펩타이드 길항제 및 그의 용도 |
-
2016
- 2016-01-04 JO JOP/2016/0002A patent/JO3669B1/ar active
- 2016-01-05 AR ARP160100008A patent/AR103499A1/es unknown
- 2016-01-05 TW TW105100158A patent/TWI717331B/zh active
- 2016-01-06 WO PCT/EP2016/050110 patent/WO2016110499A1/en active Application Filing
- 2016-01-06 EP EP16700059.5A patent/EP3242882B1/en active Active
- 2016-01-06 AU AU2016206059A patent/AU2016206059B2/en active Active
- 2016-01-06 HR HRP20220941TT patent/HRP20220941T1/hr unknown
- 2016-01-06 MX MX2017008893A patent/MX2017008893A/es unknown
- 2016-01-06 BR BR112017013413-6A patent/BR112017013413A2/pt active Search and Examination
- 2016-01-06 PT PT167000595T patent/PT3242882T/pt unknown
- 2016-01-06 MY MYPI2017702432A patent/MY196439A/en unknown
- 2016-01-06 CN CN201680005041.7A patent/CN107207567B/zh active Active
- 2016-01-06 PL PL16700059.5T patent/PL3242882T3/pl unknown
- 2016-01-06 DK DK16700059.5T patent/DK3242882T3/da active
- 2016-01-06 TN TN2017000248A patent/TN2017000248A1/en unknown
- 2016-01-06 JP JP2017553460A patent/JP6929227B2/ja active Active
- 2016-01-06 MD MDE20170266T patent/MD3242882T2/ro unknown
- 2016-01-06 EA EA201791456A patent/EA032082B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-01-06 LT LTEPPCT/EP2016/050110T patent/LT3242882T/lt unknown
- 2016-01-06 MA MA41311A patent/MA41311B1/fr unknown
- 2016-01-06 US US15/540,460 patent/US9969775B2/en active Active
- 2016-01-06 HU HUE16700059A patent/HUE059379T2/hu unknown
- 2016-01-06 SG SG11201705306UA patent/SG11201705306UA/en unknown
- 2016-01-06 SI SI201631576T patent/SI3242882T1/sl unknown
- 2016-01-06 ES ES16700059T patent/ES2924410T3/es active Active
- 2016-01-06 UA UAA201708029A patent/UA121490C2/uk unknown
- 2016-01-06 CA CA2973041A patent/CA2973041A1/en active Pending
- 2016-01-06 RS RS20220739A patent/RS63467B1/sr unknown
- 2016-01-06 KR KR1020177021133A patent/KR20170102302A/ko not_active Application Discontinuation
-
2017
- 2017-06-14 IL IL252903A patent/IL252903B/en active IP Right Grant
- 2017-06-29 PH PH12017501214A patent/PH12017501214A1/en unknown
- 2017-07-03 CL CL2017001761A patent/CL2017001761A1/es unknown
- 2017-07-04 SA SA517381865A patent/SA517381865B1/ar unknown
- 2017-08-04 CO CONC2017/0007940A patent/CO2017007940A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2504352B1 (en) | Melanocortin-1 receptor-specific cyclic peptides | |
| WO2017165299A2 (en) | Companion diagnostic tool for peptidomimetic macrocycles | |
| AU2010321739A1 (en) | Melanocortin-1 receptor-specific linear peptides | |
| CA2525496A1 (en) | Statine derivatives for the treatment of alzheimer's disease | |
| SA517381865B1 (ar) | بيبتيدات مضَادَّة لببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين | |
| US10745443B2 (en) | Vasopressin-2 receptor agonists | |
| WO2006017938A1 (en) | New peptidic and peptidoid bradykinin b1 receptor antagonists and uses thereof | |
| Alexopoulos et al. | Design and synthesis of thrombin receptor-derived nonpeptide mimetics utilizing a piperazine scaffold | |
| EP3464324B1 (en) | Angiotensin-1-receptor antagonists | |
| TWI776812B (zh) | 血管收縮素-1-受體拮抗劑 | |
| WO2024043249A1 (ja) | 環状ペプチドまたはその塩、およびｍｄｍｘ阻害剤 | |
| EP2940037B1 (en) | Cyclic peptide and pharmaceutical product containing same | |
| WO2022251372A1 (en) | Cell-permeable cyclic peptides and uses thereof | |
| KR100847694B1 (ko) | 프롤린기가 수산화된 ＨＩＦ－１α와 ＶＢＣ 단백질 결합을억제하는 저해제 펩타이드 및 그 제조 방법 | |
| JPH06279314A (ja) | アンギオテンシン変換酵素阻害剤 | |
| JPH06279315A (ja) | アンギオテンシン変換酵素阻害剤 | |
| NZ716342B2 (en) | Vasopressin-2 receptor agonists |