JPH06279315A - アンギオテンシン変換酵素阻害剤 - Google Patents
アンギオテンシン変換酵素阻害剤Info
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- JPH06279315A JPH06279315A JP5092556A JP9255693A JPH06279315A JP H06279315 A JPH06279315 A JP H06279315A JP 5092556 A JP5092556 A JP 5092556A JP 9255693 A JP9255693 A JP 9255693A JP H06279315 A JPH06279315 A JP H06279315A
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- JP
- Japan
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- peptide
- converting enzyme
- angiotensin
- tyr
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、アンギオテンシン変換酵素阻害作
用をもち血圧降下剤として有用なペプチドに関する。 【構成】 Ａｌａ−Ｔｙｒ骨格をもつペプチドを有効成
分とするアンギオテンシン変換酵素阻害剤。
用をもち血圧降下剤として有用なペプチドに関する。 【構成】 Ａｌａ−Ｔｙｒ骨格をもつペプチドを有効成
分とするアンギオテンシン変換酵素阻害剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、下記骨格構造を有する
アンギオテンシン変換酵素阻害剤として有用なペプチド
に関する。 Ａｌａ−Ｔｙｒ
アンギオテンシン変換酵素阻害剤として有用なペプチド
に関する。 Ａｌａ−Ｔｙｒ
【０００２】
【従来の技術】アンギオテンシン変換酵素は、主として
肺や血管内皮細胞、腎近位尿細管に存在し、アンギオテ
ンシンI（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ）に作用し
て、アンギオテンシンIのＣ末端よりジペプチド（Ｈｉ
ｓ9−Ｌｅｕ10）を開裂遊離させ、強力な昇圧作用を有
するアンギオテンシンIIを生成させる酵素である。ま
た、この酵素は生体内降圧物質であるブラジキニンを破
壊し不活化する作用も併有し、昇圧系に強力に関与して
いる。従来より、アンギオテンシン変換酵素の活性を阻
害すれば、降圧に働き、臨床的には高血圧症の予防、治
療に有効であると考えられている。最近ではプロリン誘
導体であるカプトプリルが合成され、降圧活性が確認さ
れて以来、種々のアンギオテンシン変換酵素阻害物質の
合成研究が盛んであり、特にペプチド系の阻害剤の取得
も試みられているところである。
肺や血管内皮細胞、腎近位尿細管に存在し、アンギオテ
ンシンI（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ）に作用し
て、アンギオテンシンIのＣ末端よりジペプチド（Ｈｉ
ｓ9−Ｌｅｕ10）を開裂遊離させ、強力な昇圧作用を有
するアンギオテンシンIIを生成させる酵素である。ま
た、この酵素は生体内降圧物質であるブラジキニンを破
壊し不活化する作用も併有し、昇圧系に強力に関与して
いる。従来より、アンギオテンシン変換酵素の活性を阻
害すれば、降圧に働き、臨床的には高血圧症の予防、治
療に有効であると考えられている。最近ではプロリン誘
導体であるカプトプリルが合成され、降圧活性が確認さ
れて以来、種々のアンギオテンシン変換酵素阻害物質の
合成研究が盛んであり、特にペプチド系の阻害剤の取得
も試みられているところである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、周知の
ペプチド系のアンギオテンシン変換酵素阻害物質はポリ
ペプチドが多く、複雑な構造を持つのでその合成に手間
がかかる難点があり、ジペプチド、トリペプチドでのア
ンギオテンシン変換酵素阻害剤の開発が望まれていると
ころである。
ペプチド系のアンギオテンシン変換酵素阻害物質はポリ
ペプチドが多く、複雑な構造を持つのでその合成に手間
がかかる難点があり、ジペプチド、トリペプチドでのア
ンギオテンシン変換酵素阻害剤の開発が望まれていると
ころである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決すべく鋭意探索した結果、Ｈ−Ａｌａ−Ｔｙｒ
−ＯＨやＨ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＯＨなるペプチ
ドがアンギオテンシン変換酵素阻害活性を有することを
見出し、本発明を完成した。
題を解決すべく鋭意探索した結果、Ｈ−Ａｌａ−Ｔｙｒ
−ＯＨやＨ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＯＨなるペプチ
ドがアンギオテンシン変換酵素阻害活性を有することを
見出し、本発明を完成した。
【０００５】上記でいうＡｌａはアラニン、Ｔｙｒはチ
ロシン、Ｌｅｕはロイシンを意味し、かかるアミノ酸は
いずれもＬ−体である。本発明のペプチドはペプチド合
成に通常用いられる方法、即ち液相法または固相法でペ
プチド結合の任意の位置で二分される２種のフラグメン
トの一方に相当する反応性カルボキシル基を有する原料
と、他方のフラグメントに相当する反応性アミノ基を有
する原料とをカルボジイミド法、活性エステル法等を用
いて縮合させ、生成する縮合物が保護基を有する場合、
その保護基を除去させることによって製造し得る。
ロシン、Ｌｅｕはロイシンを意味し、かかるアミノ酸は
いずれもＬ−体である。本発明のペプチドはペプチド合
成に通常用いられる方法、即ち液相法または固相法でペ
プチド結合の任意の位置で二分される２種のフラグメン
トの一方に相当する反応性カルボキシル基を有する原料
と、他方のフラグメントに相当する反応性アミノ基を有
する原料とをカルボジイミド法、活性エステル法等を用
いて縮合させ、生成する縮合物が保護基を有する場合、
その保護基を除去させることによって製造し得る。
【０００６】この反応工程において反応に関与すべきで
ない官能基は、保護基により保護される。アミノ基の保
護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル、ｔ−
ブチルオキシカルボニル、ｐ−ビフェニルイソプロピロ
オキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカル
ボニル等が挙げられる。カルボキシル基の保護基として
は例えばアルキルエステル、ベンジルエステル等を形成
し得る基が挙げられるが、固相法の場合は、Ｃ末端のカ
ルボキシル基はクロルメチル樹脂、オキシメチル樹脂、
Ｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂等の担体に結合
している。縮合反応は、カルボジイミド等の縮合剤の存
在下にあるいはＮ−保護アミノ酸活性エステルまたはペ
プチド活性エステルを用いて実施する。
ない官能基は、保護基により保護される。アミノ基の保
護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル、ｔ−
ブチルオキシカルボニル、ｐ−ビフェニルイソプロピロ
オキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカル
ボニル等が挙げられる。カルボキシル基の保護基として
は例えばアルキルエステル、ベンジルエステル等を形成
し得る基が挙げられるが、固相法の場合は、Ｃ末端のカ
ルボキシル基はクロルメチル樹脂、オキシメチル樹脂、
Ｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂等の担体に結合
している。縮合反応は、カルボジイミド等の縮合剤の存
在下にあるいはＮ−保護アミノ酸活性エステルまたはペ
プチド活性エステルを用いて実施する。
【０００７】縮合反応終了後、保護基は除去されるが、
固相法の場合はさらにペプチドのＣ末端と樹脂との結合
を切断する。更に、本発明のペプチドは通常の方法に従
い精製される。例えばイオン交換クロマトグラフィー、
逆相液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマト
グラフィー等が挙げられる。本発明で使用するペプチド
の投与経路としては、経口投与、非経口投与、直腸内投
与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。本発明の
ペプチドの投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の
症状・年令等により異なるが、通常１回０．００１〜１
０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇを１日当た
り１〜３回である。本発明のペプチドは通常、製剤用担
体と混合して調製した製剤の形で投与される。
固相法の場合はさらにペプチドのＣ末端と樹脂との結合
を切断する。更に、本発明のペプチドは通常の方法に従
い精製される。例えばイオン交換クロマトグラフィー、
逆相液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマト
グラフィー等が挙げられる。本発明で使用するペプチド
の投与経路としては、経口投与、非経口投与、直腸内投
与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。本発明の
ペプチドの投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の
症状・年令等により異なるが、通常１回０．００１〜１
０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇを１日当た
り１〜３回である。本発明のペプチドは通常、製剤用担
体と混合して調製した製剤の形で投与される。
【０００８】製剤用担体としては、製剤分野において常
用され、かつ本発明のペプチドと反応しない物質が用い
られる。具体的には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニッ
ト、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、庶
糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸ア
ルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、
ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベン
トナイト、ビーガム、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エ
ステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸
グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチ
ン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流
動パラフィン、白色ワセリン、フルオロカーボン、非イ
オン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げら
れる。
用され、かつ本発明のペプチドと反応しない物質が用い
られる。具体的には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニッ
ト、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、庶
糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸ア
ルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、
ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベン
トナイト、ビーガム、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エ
ステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸
グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチ
ン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流
動パラフィン、白色ワセリン、フルオロカーボン、非イ
オン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げら
れる。
【０００９】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、軟膏、クリーム
剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げられる。
これらの製剤は常法に従って調製される。尚、液体製剤
にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸
濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方
法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発
明のペプチドを水に溶解させて調製されるが、必要に応
じて生理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶解させてもよ
く、また緩衝剤や保存剤を添加してもよい。これらの製
剤は、本発明のペプチドを０．０１％以上、好ましくは
０．５〜７０％の割合で含有することができる。これら
の製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していて
もよい。
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、軟膏、クリーム
剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げられる。
これらの製剤は常法に従って調製される。尚、液体製剤
にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸
濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方
法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発
明のペプチドを水に溶解させて調製されるが、必要に応
じて生理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶解させてもよ
く、また緩衝剤や保存剤を添加してもよい。これらの製
剤は、本発明のペプチドを０．０１％以上、好ましくは
０．５〜７０％の割合で含有することができる。これら
の製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していて
もよい。
【００１０】
【作用】本発明のペプチドは、新規なペプチドであり優
れたアンギオテンシン変換酵素阻害作用を有し、血圧降
下作用、ブラジキニン不活化抑制作用を示し本態性高血
圧、腎性高血圧、副腎性高血圧などの高血圧症の予防、
治療剤、これらの疾患の診断剤や各種の病態において用
いられる血圧降下剤、狭心病発作の閾値上昇、心筋梗塞
の減少、うっ血性心不全における病態の改善剤として有
用である。
れたアンギオテンシン変換酵素阻害作用を有し、血圧降
下作用、ブラジキニン不活化抑制作用を示し本態性高血
圧、腎性高血圧、副腎性高血圧などの高血圧症の予防、
治療剤、これらの疾患の診断剤や各種の病態において用
いられる血圧降下剤、狭心病発作の閾値上昇、心筋梗塞
の減少、うっ血性心不全における病態の改善剤として有
用である。
【００１１】
【実施例】次に実例を挙げて本発明を更に具体的に説明
する。 〔ペプチドの合成〕市販のＢｏｃ（ブトキシカルボニ
ル）−Ｔｙｒ（Ｃｌ2−Ｂｚｌ）（ジクロルベンジル
基）−Ｏ−Ｒｅｓｉｎ（置換率０．７５ｍｅｑ／ｇ）
１．２ｇをバイオサーチ社のペプチド合成装置ＳＡＭ２
の反応槽に分取し、以下のように合成を行った。４５％
トリフルオロ酢酸、２．５％アニソールを含む塩化メチ
レン中、２５分間の反応により、Ｂｏｃ基を除去したの
ち、塩化メチレンによる洗浄、１０％ジイソプロピルエ
チルアミンを含む塩化メチレンによる中和、及び塩化メ
チレンによる洗浄を行った。これと１５ｍｌの０．４Ｍ
Ｂｏｃ−Ａｌａ（Ｃｌ2−Ｂｚｌ）（ジクロルベンジ
ル基）のジメチルホルムアミド溶液、１５ｍｌの０．４
Ｍジイソプロピルカルボジイミドの塩化メチレン溶液と
を混合した後、反応槽に加え、室温にて２時間撹拌反応
させた。
する。 〔ペプチドの合成〕市販のＢｏｃ（ブトキシカルボニ
ル）−Ｔｙｒ（Ｃｌ2−Ｂｚｌ）（ジクロルベンジル
基）−Ｏ−Ｒｅｓｉｎ（置換率０．７５ｍｅｑ／ｇ）
１．２ｇをバイオサーチ社のペプチド合成装置ＳＡＭ２
の反応槽に分取し、以下のように合成を行った。４５％
トリフルオロ酢酸、２．５％アニソールを含む塩化メチ
レン中、２５分間の反応により、Ｂｏｃ基を除去したの
ち、塩化メチレンによる洗浄、１０％ジイソプロピルエ
チルアミンを含む塩化メチレンによる中和、及び塩化メ
チレンによる洗浄を行った。これと１５ｍｌの０．４Ｍ
Ｂｏｃ−Ａｌａ（Ｃｌ2−Ｂｚｌ）（ジクロルベンジ
ル基）のジメチルホルムアミド溶液、１５ｍｌの０．４
Ｍジイソプロピルカルボジイミドの塩化メチレン溶液と
を混合した後、反応槽に加え、室温にて２時間撹拌反応
させた。
【００１２】得られた樹脂をジメチルホルムアミド、塩
化メチレン、１０％ジイソプロピルエチルアミンを含む
塩化メチレン、塩化メチレン更に塩化メチレン及びジメ
チルホルムアミドとの混合液で洗浄し、Ａｌａ−Ｔｙｒ
（Ｃｌ2−Ｂｚｌ）−樹脂を得た。該樹脂の半量を２０
ｍｌの１０％アニソールを含むフッ化水素中で０℃、１
時間撹拌し、ペプチドを樹脂から遊離させた。フッ化水
素を減圧留去し、残渣を３０％酢酸で抽出し、凍結乾燥
して粗ペプチドを得た。これをＯＤＳカラム（Ｃｏｓｍ
ｏｓｉｌ ５Ｃ18）による逆相クロマトグラフィーによ
り精製し、Ｈ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＯＨ（収量５５ｍｇ）
を得た。本品を前記と同一のロテインシーケンサーによ
り分析した結果、上記の組成であることが判明した。更
に、残りの樹脂は同様にＢｏｃ−Ｌｅｕをカップルさ
せ、以下上記と同様の操作を繰り返してＨ−Ｌｅｕ−Ａ
ｌａ−Ｔｙｒ−ＯＨ（収量８０ｍｇ）を得た。
化メチレン、１０％ジイソプロピルエチルアミンを含む
塩化メチレン、塩化メチレン更に塩化メチレン及びジメ
チルホルムアミドとの混合液で洗浄し、Ａｌａ−Ｔｙｒ
（Ｃｌ2−Ｂｚｌ）−樹脂を得た。該樹脂の半量を２０
ｍｌの１０％アニソールを含むフッ化水素中で０℃、１
時間撹拌し、ペプチドを樹脂から遊離させた。フッ化水
素を減圧留去し、残渣を３０％酢酸で抽出し、凍結乾燥
して粗ペプチドを得た。これをＯＤＳカラム（Ｃｏｓｍ
ｏｓｉｌ ５Ｃ18）による逆相クロマトグラフィーによ
り精製し、Ｈ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＯＨ（収量５５ｍｇ）
を得た。本品を前記と同一のロテインシーケンサーによ
り分析した結果、上記の組成であることが判明した。更
に、残りの樹脂は同様にＢｏｃ−Ｌｅｕをカップルさ
せ、以下上記と同様の操作を繰り返してＨ−Ｌｅｕ−Ａ
ｌａ−Ｔｙｒ−ＯＨ（収量８０ｍｇ）を得た。
【００１３】該ジペプチドの物性値はつぎのとうりであ
る。尚、ＴＬＣの溶媒は以下すべて前記と同一である。 Ｒｆ：０．４４ 元素分析 Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ4・０．６Ｈ2Ｏとして 該トリペプチドの物性値はつぎのとうりである。尚、Ｔ
ＬＣの溶媒は以下すべて前記と同一である。 Ｒｆ：０．１６ 元素分析 Ｃ18Ｈ27Ｎ3Ｏ5・０．８Ｈ2Ｏとして
る。尚、ＴＬＣの溶媒は以下すべて前記と同一である。 Ｒｆ：０．４４ 元素分析 Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ4・０．６Ｈ2Ｏとして 該トリペプチドの物性値はつぎのとうりである。尚、Ｔ
ＬＣの溶媒は以下すべて前記と同一である。 Ｒｆ：０．１６ 元素分析 Ｃ18Ｈ27Ｎ3Ｏ5・０．８Ｈ2Ｏとして
【００１４】（アンギオテンシン変換酵素阻害活性の測
定）アンギオテンシン変換酵素阻害活性の測定は、Ｃｈ
ｅｕｎｇとＣｕｓｈｍａｎの方法〔Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｐｈａｒａｍａｃｏｌｏｇｙ ２０，１６３７
（１９７１）〕に準じて以下の方法で行った。 酵素基質；Ｂｚ（ベンジル）−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ （８６ｍｇを水８ｍｌとリン酸緩衝液８ｍｌに溶解した
溶液） 酵 素；うさぎの肺のアセトンパウダー（シグマ社製） （１ｇを５０ｍＭのリン酸緩衝液１０ｍｌ中で粉砕した
後、遠心分離した上澄液）上記の酵素基質を１００μ
ｌ、酵素溶液を１２μｌ及び本発明の所定濃度のペプチ
ドを混合し、水で全体を２５０μｌとした後、３７℃で
３０分間反応を行った。
定）アンギオテンシン変換酵素阻害活性の測定は、Ｃｈ
ｅｕｎｇとＣｕｓｈｍａｎの方法〔Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｐｈａｒａｍａｃｏｌｏｇｙ ２０，１６３７
（１９７１）〕に準じて以下の方法で行った。 酵素基質；Ｂｚ（ベンジル）−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ （８６ｍｇを水８ｍｌとリン酸緩衝液８ｍｌに溶解した
溶液） 酵 素；うさぎの肺のアセトンパウダー（シグマ社製） （１ｇを５０ｍＭのリン酸緩衝液１０ｍｌ中で粉砕した
後、遠心分離した上澄液）上記の酵素基質を１００μ
ｌ、酵素溶液を１２μｌ及び本発明の所定濃度のペプチ
ドを混合し、水で全体を２５０μｌとした後、３７℃で
３０分間反応を行った。
【００１５】反応は１Ｎ−ＨＣｌ ２５０μｌを用いて
終了させた。反応終了液に酢酸エチル１．５ｍｌを入れ
Ｖｏｒｔｅｘで１５秒撹拌し、それを遠心分離した。酢
酸エチル層から１．０ｍｌをとり出して、酢酸エチルを
留去し、それに１ｍｌの蒸留水を入れて残渣を溶解し、
抽出された馬尿酸の紫外吸収２２８ｎｍの値（Ｏ
Ｄ228）を測定した。阻害率は阻害剤なしで反応したと
きのＯＤ228を１００％とし、反応時間０分のときのＯ
Ｄ228を０％として求め阻害率５０％の時の阻害剤（本
発明のペプチド）の濃度ＩＣ50（μＭ）で活性を表示す
るとジペプチドが４４．０で、トリペプチドが３．１で
あった。
終了させた。反応終了液に酢酸エチル１．５ｍｌを入れ
Ｖｏｒｔｅｘで１５秒撹拌し、それを遠心分離した。酢
酸エチル層から１．０ｍｌをとり出して、酢酸エチルを
留去し、それに１ｍｌの蒸留水を入れて残渣を溶解し、
抽出された馬尿酸の紫外吸収２２８ｎｍの値（Ｏ
Ｄ228）を測定した。阻害率は阻害剤なしで反応したと
きのＯＤ228を１００％とし、反応時間０分のときのＯ
Ｄ228を０％として求め阻害率５０％の時の阻害剤（本
発明のペプチド）の濃度ＩＣ50（μＭ）で活性を表示す
るとジペプチドが４４．０で、トリペプチドが３．１で
あった。
【００１６】
【発明の効果】本発明ではアンギオテンシン変換酵素阻
害剤として有用なペプチドを提供する。
害剤として有用なペプチドを提供する。
Claims (1)
- 【請求項１】 Ａｌａ−Ｔｙｒ骨格をもつペプチドを有
効成分とするアンギオテンシン変換酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5092556A JPH06279315A (ja) | 1993-03-26 | 1993-03-26 | アンギオテンシン変換酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5092556A JPH06279315A (ja) | 1993-03-26 | 1993-03-26 | アンギオテンシン変換酵素阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06279315A true JPH06279315A (ja) | 1994-10-04 |
Family
ID=14057694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5092556A Pending JPH06279315A (ja) | 1993-03-26 | 1993-03-26 | アンギオテンシン変換酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06279315A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008001837A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Method for purification of oligopeptide |
-
1993
- 1993-03-26 JP JP5092556A patent/JPH06279315A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008001837A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Method for purification of oligopeptide |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040331 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040728 |