UA114068C2 - Кристалічні частинки (r)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-іл)піридин-5-іл)-3-фторфеніл)-5-гідроксиметилоксазолідин-2-ондиводеньфосфату - Google Patents

Кристалічні частинки (r)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-іл)піридин-5-іл)-3-фторфеніл)-5-гідроксиметилоксазолідин-2-ондиводеньфосфату Download PDF

Info

Publication number
UA114068C2
UA114068C2 UAA201110617A UAA201110617A UA114068C2 UA 114068 C2 UA114068 C2 UA 114068C2 UA A201110617 A UAA201110617 A UA A201110617A UA A201110617 A UAA201110617 A UA A201110617A UA 114068 C2 UA114068 C2 UA 114068C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
item
crystalline
solution
compound
crystalline particles
Prior art date
Application number
UAA201110617A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42289775&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA114068(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of UA114068C2 publication Critical patent/UA114068C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Кристалічні частинки (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-іл)піридин-5-іл)-3-фторфеніл)-5-гідроксиметилоксазолідин-2-ондиводеньфосфату, способи одержання кристалічних частинок й фармацевтичні композиції, що містять ці кристалічні форми, є корисними антибіотиками. Також похідні за даним винаходом можуть проявляти сильну антибактеріальну активність проти різних людських і тваринних патогенів, включаючи грампозитивні бактерії, такі як Staphylococi, Enterococci і Streptococi, анаеробні організми, такі як бактероїди й Clostridia, і кислотостійкі мікроорганізми, такі як Mycobacterium tuberculosis і Mycobacterium avium. Таким чином, композиції, що містять кристалічні частинки, можуть бути використані в антибіотиках.

Description

І0001)| Ця заявка має пріоритет за Попередньою заявкою на патент США Мо 61/149,402, поданою З лютого 2009, яка наводиться тут для посилання у всій її цілісності.
Область застосування винаходу.
Область техніки, до якої відноситься винахід
ІЇ0002| Даний опис відноситься до кристалічних частинок (К)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5- іл)упіридин-5-іл)-3-фторфеніл)-5-гідроксиметил оксазолідин-2-он диводень фосфату, способам одержання й застосування кристалічних частинок. Кристалічні частинки можуть бути використані в якості фармацевтично активної сполуки в композиціях, які є корисними для інгібування росту бактерій або для лікування пацієнтів, які страждають від бактеріальних інфекцій.
Опис рівня техніки 0003) Патентна публікація 5 20070155798, яка наводиться тут для посилання у всій її цілісності, розкриває ряд сильнодіючих антибактеріальних оксазолідинів, що включає (в) 1 2-М - у
Мт Х (в)
Х Й М
Меса у М ОВ
Е де КАН, РО(ОН)» і РО(ОМАа)».
Ї0004| Хоча ця патентна заявка розкриває способи одержання сполук, таких як вільна кислота (де К-РО(ОН)», і динатрійова сіль (де К-РО(ОМа)»), у ній відсутня інформація про те, що кожна із цих сполук була стабільною в кристалічній або очищеній формі. Додатково, ці способи включають використання реагентів, які Є хімічно агресивними, наприклад, трифтороцтової кислоти, або вибухонебезпечними, наприклад, етилового ефіру, отже, не підходять для комерційного використання. Як описується детальніше нижче, спроби авторів даного винаходу кристалізувати динатрійову сіль призвели до одержання високо гігроскопічної, нестабільної форми солі, яка стала аморфною при висушуванні.
ЇО00О5| У рівні техніки існує необхідність в утворенні стабільних, негігроскопічних кристалічних частинок вільної кислоти (де К-РО(ОН):2) або її солі, які можуть бути охайно перенесені і зважені для застосування у фармацевтичних засобах. Також було б переважніше, щоб кристалічні частинки не утворювали велику кількість поліморфних модифікацій, оскільки деякі з поліморфів перешкоджають здатності відтворити ідентичні поліморфи в процесі одержання. Одержання кристалічних частинок, що мають ці властивості, є емпіричним
Зо процесом, і фахівець у даній галузі не може передбачити, які частинки вільної кислоти фармацевтичної сполуки або однієї з відповідних солей будуть кристалізуватися, чи взагалі будуть, у зазначених умовах кристалізації. Додатково фахівець у даній галузі не може передбачити, які із кристалічних частинок будуть мати кращі властивості стабільності, здатності до переносіння, відсутності гігроскопічності й відтворюваності.
І0006| Додатково покращені способи одержання вільної кислоти розкриті в патентній заявці 5 12/577,089, переданої Траюс Терап'ютікс, Інк., яка наводиться тут для посилання у всій її цілісності. Існують складності у фільтрації кристалічного матеріалу й переробці кристалічного матеріалу в дозовані форми, такі як таблетки, тому що вільна кислота утворює дрібні частинки, які подовжують термін процесу. Таким чином, у рівні техніки існує необхідність в утворенні кристалічних частинок сполуки й відповідних способах, які долають ці складності.
І0007| Додатковою перевагою було б мати очищену сполуку, яка б була прийнятною для застосування у фармацевтичних композиціях.
Короткий опис сутності винаходу.
ІЇО008| Неочікувано /(К)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-б5-іл)у піридин-5-іл)-3-фторфеніл)- 5- гідроксиметил оксазолідин-2-он диводень фосфат 1 (К-АРО(ОН):) виявився більш стабільним і негігроскопічним, ніж вже перевірені сольові форми. Додатково, на відміну від звичайної кристалізації, де умови кристалізації, наприклад, розчинник і температура, визначають конкретну кристалічну форму, одн й т сам кристалічна сполука 1 (К-РО(ОН)»:), була отримана з використанням різних розчинників й умов кристалізації. Таким чином, ц кристалічна сполука були дуже стабільною, відтворюваною й ідеальною для комерційного виробництва, оскільки вона зменшила ймовірність того, що інші поліморфи будуть утворювати забруднюючі домішки під час виробництва. Однак, у всіх попередніх випробуваннях вільна кислота кристалізувалася у вигляді дрібних частинок, ускладнюючи фільтрування й переробку.
І0009| Для подолання складностей з фільтруванням і переробкою кристалічного (К)-3-(4-(2- (2-метилтетразол-5-іл)піридин-5-іл)-3-фторфеніл)-5-гідроксиметил оксазолідин-2-он диводень фосфату 1 (К-РО(ОН)г) описані тут процеси призводять до значного зменшення терміну фільтрування, допомагають уникнути використання токсичних розчинників і значно полегшують одержання дозованих форм, таких як таблетки. Було виявлено, що здійснення різних процесів можна контролювати за допомогою розподілу за розмірами частинок отриманого матеріалу, що є корисним для їх одержання та для комерційного й фармацевтичного використання.
Неочікувано було встановлено, що процес збільшення розміру частинок зменшує кількість домішки димеру в порівнянні із процесом одержання вільної кислоти, описаної в патентній заявці США 12/577,089. Таким чином, також представлені різні способи одержання й використання кристалічних частинок. 0010) Додатково, використовуючи способи одержання вільної кислоти, описані в патентній заявці США 12/577,089, права на яку передані тому ж патентовласникові, що й по цій заявці, і застосовуючи описані тут способи кристалізації, кристалічна вільна кислота, що має, щонайменше, 96 95 чистоти за вагою, може бути отримана у формі, яка містить сполуку, що має наступну формулу: (в 7- Шд У г
М ра п- ух / УМ а
Е
(тут і далі "домішки, що містять хлор", тобто (К)-5-(хлорметил)-3-(3-фтор-4-(6-(2- метил-2Н- тетразол-5-іл) піридин-3-іл)уфеніл) оксазолідин-2-он у кількості менше 1 95.
І0011| Подібним чином, використовуючи способи одержання вільної кислоти, розкритої в патентній заявці США 12/577,089, права на яку передані тому ж правовласникові, що й ця заявка, і використовуючи описані тут способи кристалізації, кристалічна вільна кислота, що має, щонайменше, 96 95 чистоту за вагою може бути отримана у формі, яка містить сполуку, що має наступну формулу: (9)
ЧИ х
М
-фа і / УА м
Е
(тут і далі "ТК-700"), тобто, 5К)-3-(3-фтор-4-І(І6-(2-метил-2ІН-1,2,3,4-тетразол-б-іл)- піридин-3- ілІ-феніл)- 5-гідроксиметил-1,3-оксазолідин-2-он, у кількості, менше 1 95. 00121) Кристалічна вільна кислота може мати один або більш атрибутів, описаних тут. 0013) У деяких аспектах очищений кристалічний (К)-3-(4-(2-(2-метилтеразол- 5-іл) піридин-
Зо Б-іл)-3-фторфеніл)-5-гідроксиметил оксазолідин-2-он диводень фосфат, тобто вільна кислота має чистоту, щонайменше, близько 96 95 за вагою. У деяких варіантах здійснення винаходу кристалічна вільна кислота має середній діаметр, щонайменше, близько 1,0 мкм. 0014) У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція містить вільну кислоту або сіль і, щонайменше, один фармацевтично прийнятний носій, екципієнт або дилюєнт.
ІЇ0015| У деяких варіантах здійснення винаходу спосіб лікування бактеріальної інфекції включає введення ефективної кількості кристалічної вільної кислоти або її солі суб'єктові, який цього потребує. Способи можуть також включати лікування бактеріальної інфекції, що включає введення вільної кислоти, фармацевтичної композиції або солі суб'єктові, який цього потребує.
ІЇ0016| У деяких аспектах способи одержання вільної кислоти включають висушування кристалічного / (К)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-б-іл) піридин-5-іл)-3-фторфеніл)-5-гідроксиметил оксазолідин-2-он диводень фосфату або фармацевтичної композиції, що містить його сіль. 0017) Ці та інші варіанти здійснення винаходу детальніше описані нижче.
Короткий опис фігур 00181) Фігура 1 являє собою Фур'є-Раман спектр кристалічної сполуки 1 (К-РО(ОН)»). 00191 Фігура 2 являє собою рентгенограму кристалічної сполуки 1 (К-РО(ОН)»).
І0020| Фігура З являє собою термограму диференціальної скануючої калориметрії (0552) кристалічної сполуки 1 (К-РО(ОН)»). 0021) Фігура 4 демонструє "Н ММЕ спектр сполуки 1 (К-РО(ОН)-).
І0022| На Фігурі 5 зображена діаграма кристалічної сполуки 1 (К-РО(ОН)») методами термогравіметрії й інфрачервоної спектроскопії. 0023) Фігура 6 являє собою діаграму, що демонструє властивості динамічної сорбції парів (0М5) кристалічної сполуки 1 (К-РО(ОН)»).
І0024| Фігура 7 являє собою схематичний процес одержання сполуки 1 (К-РО(ОН)г) (ТВ-701
ЕА) у формі таблеток. 00251 Фігура 8 являє собою схематичний процес одержання сполуки 1 (К-РО(ОН)г) (ТВ-701
ЕА) у вигляді розчину для ліофілізації. 0026) Фігура 9 являє собою схематичний процес одержання сполуки 1 (К-РО(ОН)г) (ТВ-701
ЕА) для ін'єкції, 200 мг/ампула: стерильне фільтрування, наповнення й ліофілізація.
І0027| Фігура 10 являє собою розподіл частинок за розмірами кристалічної вільної кислоти без контролювання розміру частинок, як описано тут. 0028) Фігура 11 являє собою розподіл частинок за розмірами кристалічної вільної кислоти, виконаний з використанням лабораторних процесів для контролю розміру частинок, представленого тут.
І0029| Фігура 12 розподіл частинок за розмірами кристалічної вільної кислоти з використанням збільшеного у масштабі виробничого процесу для контролю розміру частинок, описаного тут.
Детальний опис кращих варіантів здійснення винаходу
ІООЗОЇ В)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-іл)піридин-5-іл)-3-фторфеніл)-5-гідроксиметил оксазолідин-2-он диводень фосфат 1 (К-РО(ОН)»), який іноді називається "вільна кислота" або "ТВ8-701 РА" ії деякі його солі були отримані в різних умовах кристалізації для визначення матеріалу, який утворює найстабільнішу й найменш гігроскопічну кристалічну сполуку.
Емпіричний процес одержання кристалічних частинок вільної кислоти та її солей призвів до відбору кристалічної вільної кислоти, яка додатково до кращої стабільності й відсутності гігроскопічності, могла бути відтворена в різних умовах кристалізації, потім ці частинки були очищені й висушені.
І0О31| Більшість із перевірених солей було важко одержати в кристалічній формі або вони були нестабільними в очищеній або висушеній формі. Наприклад, що стосується моно-натрієвої
Зо солі, одержання стабільного гідрату виявлено не було. Також матеріал містив понад 10 95 за вагою води й у такий спосіб матеріал був дуже гігроскопічним, і при цьому нестабільним для бажаного використання. 0032) Був отриманий кристалічний гідрат динатрійової солі, але він виявився нестабільним і містив 19,6 95 води за вагою. Однак динатрійова сіль виявилася дуже добре розчинною. У результаті висушування гідрату були отримані аморфні зразки. Зміст води в аморфному зразку склав 6,2 95 за вагою. 0033 Кристалічний твердий матеріал не був виділений для дикалійової солі.
І0034| Була отримана напів-кальційова сіль у вигляді кристалу, однак, вона була занадто гігроскопічною.
І0035| Був отриманий кристалічний матеріал напів-магнійової солі, але як виявилося, він містив різні гідрати солі, а присутність різних поліморфів є небажаним для застосування в лікарських формах. В одному експерименті магнієва сіль мала температуру плавлення 152,87 С, що вказує на меншу стабільність цього матеріалу в порівнянні з вільною кислотою. 0036) Отримані кристали вільної кислоти, які не були гігроскопічними при фільтруванні й висушуванні, продемонстрували розчинність в 0,1 мг/мл (рН - 3,2 насиченого розчину).
Температура плавлення кристалічного матеріалу склала 255-258 "С, і в такий спосіб матеріал був дуже стабільним при відносно високій температурі.
І0037| У цілому умови кристалізації звичайно є критичними для формування конкретного поліморфа; однак, неочікувано виявилося, що один і той самий поліморф вільної кислоти був отриманий у різних умовах, у яких утворювалася кристалічна вільна кислота. 0038) У деяких варіантах здійснення винаходу кристалічний матеріал є негігроскопічним, тому він не поглинає й утримує воду з атмосферного повітря. У деяких варіантах здійснення винаходу "негігроскопічний" матеріал має вміст води менше приблизно 5 95, 4 95, З 96, 2 У, 1 У, 0,995,0,8 90, 0,7 о, 0,6 9, 0,5 о, 0,4 о, 0,3 бо, 0,2 96 або 0,1 95 води за вагою.
ІЇ0039| Переважно, вільна кислота може бути використана як для одержання твердої лікарської форми, так і форми для внутрішньовенного (ІМ) введення. При аналізі було виявлено, що динатрійова сіль, хоча і є нестабільною для твердих форм, таких як таблетки, була дуже добре розчинною й прийнятною для форм ІМ введення. При цьому в інших варіантах здійснення винаходу, стерильний ліофілізований порошок для ін'єкцій був отриманий з динатрійової солі іп бо зи з гідроксидом натрію й наступною ліофілізацією отриманого розчину. Динатрійова сіль є добре розчинною, і тому краще відновлювати її стерильною водою з одержанням розчину. У деяких варіантах здійснення винаходу отриманий розчин може бути доданий у ємність для внутрішньовенного введення. Ємність може містити ізотонічний розчин, такий як 0,9 956 хлорид натрію або 5 95 декстрозу. 0040) У деяких варіантах здійснення винаходу, сольовий розчин, такий як динатрійова або мононатрійова сіль, може бути ліофілізований шляхом заморожування розчину в ліофілізаторі до приблизно -50 -30272 зі швидкістю приблизно 0,1-14 градуси/хвилину й витримування протягом 200-700 хвилин, у цій точці в камері ліофілізатора створюється тиск приблизно 200- 250 міліторр і температура збільшується до -30-10 С зі швидкістю 0,5-3 градуси/хвилину.
Продукт витримують при -30-10 "С протягом приблизно 1000-2500 хвилин і потім температуру збільшують до приблизно 21-35 "С зі швидкістю 0,1 - 1 градус/хвилину й витримують протягом 1000-2500 хвилин з одержанням бажаного продукту.
І0041| У варіантах деяких способів одержання кристалічна вільна кислота (К)-3-(4-(2-(2- метилтетразол- 5-іл) піридин-5-іл)- З-фторфеніл)- 5-гідроксиметил оксазолідин-2-он диводень фосфат 1 (К-РО(ОН):2) може бути отримана підкисленням водяного розчину відповідної солі, такої як динатрійова сіль 1 (К-РО(ОМа)»). 00421 Будь-яка сіль вільної кислоти 1 (К-РО(ОН)») може бути використана для відновлення вільної кислоти за допомогою підкислення. У деяких варіантах здійснення сіль являє собою сіль лужного або лужноземельного металу. В інших варіантах здійснення винаходу сіль являє собою сіль лужного металу, таку як динатрійова сіль 1 (К-РО(ОН)»). 0043) Було виявлено, що вибір кислоти не є критичним. Будь-яка кислота є у достатній мірі кислотоутворюючою для подвійного протонування динатрійового фосфату 1 (К-РО(ОМа)») або іншої солі з одержанням вільної кислоти 1 (К-РО(ОН)г2). У деяких варіантах здійснення винаходу кислота являє собою НСІ, НВг або Небо». (0044) Після розчинення солі (К)-3-(4-(2-(2-метилтетразол- 5-іл)- піридин-5-іл)- фторфеніл)-5- гідроксиметил оксазолідин-2-он диводень фосфату, і потім підкислення сольового розчину з утворенням кристалів, кристали можуть бути відфільтровані з супернатанту. У деяких варіантах здійснення винаходу вологі кристали можуть бути висушені, наприклад, з використанням вакууму або ліофілізації кристалів.
Зо ІЇ0045| У деяких варіантах здійснення винаходу термін "кристалічний" відноситься до однорідного кристалічного матеріалу кристалічного (К)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-іл)/піридин-5- іл)-3-фторфеніл)-5-гідроксиметил оксазолідин-2-он диводень фосфату, таким як по суті чисті кристали. (0046) Терміни "приблизно, "близько" і "по суті" використані тут для зазначення кількості, приблизної до тієї що заявляється, при якій усе ще виконується бажана функція або досягається бажаний результат. Наприклад, терміни "приблизно", "близько" і " по суті" можуть відноситися до кількості, яка відрізняється від значення, що заявляється, у межах менше 10 95, менше 5 95, менше 1 95, менше 0,1 95 і менше 0,01 95.
ІЇ0047| Наприклад, у фармацевтичній промисловості, стандартною практикою є забезпечення по суті чистого матеріалу при виготовленні фармацевтичних композицій. Таким чином, у деяких варіантах здійснення винаходу "по суті чистий" відноситься до ступеня чистоти, необхідного для одержання лікарських засобів, які можуть включати, наприклад, невелику кількість аморфного або іншого матеріалу, при цьому матеріал усе ще має достатню здатність до переносіння, не є гігроскопічним і має чистоту, прийнятну для фармацевтичного застосування. У деяких варіантах здійснення винаходу кристалічна вільна кислота, яка є по суті чистою, містить, щонайменше, приблизно 9695 кристалічної вільної кислоти за вагою, наприклад, щонайменше, приблизно 96,1 95, 96,2 У, 96,3 95, 96,4 95, 96,5 У, 96,6 Зо, 96,7 У, 96,8 95, 96,9 95, 97 9, 97,1 9, 97,2 9, 97,3 0, 97,4 90, 97,50, 97,6 9, 97,7 ую, 97,8 9, 97,9 9, 9895, 98,1 95, 98,2 У5, 98,3 95, 98,4 95, 98,5 95, 98,6 95, 98,7 95, 98,8 95, 98,9 95, 99 У, 99.1 95, 99,2 95, 99,3 95, 99,4 95, 99,5 90, 99,6 95, 99,7 У, 99,8 95, 99,9 95 або 100 95 кристалічної вільної кислоти за вагою. У деяких варіантах здійснення винаходу ди- або мононатрійова сіль у фармацевтичних сполуках, описаних тут, містить, щонайменше, 96 95, 96,1 95, 96,2 95, 96,3 95, 96,4 95, 96,5 95, 96,6 Ус, 96,7 Усю, 96,8 95, 96,9 95, 97 Ую, 97,1 96, 97,2 ув, 97,3 ую, 97,4 9, 97,5 9, 97,6 95, 97,7 У, 97,8 Ую, 97,9 Ус, 98 95, 98,1 95, 98,2 90, 98,3 95, 98,4 95, 98,5 95, 98,6 95, 98,7 95, 98,8 Фо, 98,9 9», 99 95, 99,1 95, 99,2 90, 99,3 У, 99,4 У, 99,5 95, 99,6 о, 99,7 Чо, 99,8 У, 99,9 У5 або 100 95 кристалічної солі за вагою. В отриманих лікарських засобах корисним є забезпечення нев'язкого твердого кристалічного (К)-3-(4-(2-(2-метилтетразол- 5-іл) піридин-5б-іл)- 3- фторфеніл)- 5-гідроксиметил оксазолідин-2-он диводень фосфату, який може бути перенесений і охайно зважений для застосування, наприклад, у таблетках і капсулах. Таким чином, у деяких бо варіантах здійснення винаходу кристалічний матеріал перебуває в придатній до переносіння формі, так, що частинки не щільно прилипають одна до одної або до посудини, у якій вони містяться так, що можливо однорідно перенести матеріал з посудини.
І0048| Одержання вільної кислоти (К)-3-(4-(2-(2-метилтетразол- 5-іл) піридин-5-іл)- 3- фторфеніл)- Б5-гідроксиметил оксазолідин-2-он диводень фосфату 1 (КА-РО(ОН)») і його динатрійової солі 1 (К-РО(ОМа)») описане в патентній публікації Мо 2007/0155798 і патентній заявці США Мо12/577,089, права на останню із зазначених заявок передані тому ж правовласникові, що зазначений у цій заявці. 0049) У варіантах здійснення винаходу в деяких способах одержання кристалічна вільна кислота /(К)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-б-іл) піридин-5-іл)- З-фторфеніл)- 5-гідроксиметил оксазолідин-2-он диводень фосфату 1 (К-РО(ОН)») може бути отримана шляхом підкислення водяного розчину відповідної солі, наприклад, динатрійової солі 1 (К-РО(ОМа)»). 0050) Для відновлення вільної кислоти підкисленням може бути використана будь-яка сіль вільної кислоти 1 (К-РО(ОН)»). У деяких варіантах здійснення винаходу сіль являє собою сіль лужного або лужноземельного металу. В інших варіантах здійснення винаходу сіль являє собою сіль лужного металу, такого як динатрійова сіль 1 (К-РО(ОН)»).
ІЇОО51| У додаткових варіантах здійснення винаходу вільна кислота як така може бути використана для одержання кристалічних частинок наприклад, шляхом розчинення у диполярному апротонному розчиннику: диметил сульфоксиді (0ОМ5О) або 2-піролідоні (ММР); а потім додавання розчинника, що викликає кристалізацію, такого як етанол, ацетон, ацетонітрил, діоксан, гептан, ізопропиловий спирт, метанол, тетрагідрофуран, толуол, вода, дихлорметан, метил ізобутил кетон і етилацетат. У деяких варіантах здійснення винаходу розчинники, що застосовуються для розчинення або для кристалізації, можуть являти собою чистий розчинник або суміш чистих розчинників або можуть бути у формі рідини, пари або другого шару. У деяких варіантах здійснення винаходу з останніх двох випадків розчинник, що викликає кристалізацію, може бути використаний згідно зі способом вирощування кристалів дифузією з парової фази, або способом розшарування розчинників, обидва з яких добре відомі з рівня техніки.
Ї0052| У додаткових способах одержання вільна кислота може бути розчинена, щонайменше, в одному диполярному апротонному розчиннику, такому як ОМ5О або ММР при підвищеній температурі, і кристалічна вільна кислота 1 (К-РО(ОН)» одержується шляхом
Зо охолодження розчину згідно з добре відомими способами з рівня техніки. Розчинник може бути чистим сам по собі або являти собою суміш чистих розчинників. 0053) При одержанні лікарських засобів корисно забезпечити тверду кристалічну сполуку, яка може бути легко переведена в дозовані форми, наприклад, таблетки. Також бажано скоротити термін, необхідний для одержання сполуки. У деяких варіантах здійснення винаходу для того, щоб задовольнити ці потреби, описаний спосіб одержання кристалічної сполуки 1 (В-РО(ОН)»), який призводить до одержання великого розміру частинок, що значно скорочує термін фільтрування, оскільки, як відомо, дрібні частинки сповільнюють процес фільтрування. В інших варіантах здійснення винаходу кристалічна речовина 1 (К-РО(ОН)»г) має визначений розподіл частинок за розмірами, що прямо випливає зі способу одержання незалежно від фільтрування матеріалу для одержання такого розподілу. 0054) У деяких варіантах здійснення винаходу більший розмір частинок кристалів сполуки 1 (В-РО(ОН)» може бути отриманий шляхом використання процедури осадження при високій температурі. Додатково, у варіантах, де для одержання вільної кислоти із солі використовується кислота, було виявлено, що збільшення швидкості, при якій реакційну суміш додають до кислоти, впливає на розмір частинок і робить частинки більшими. При цьому реакційна суміш може взаємодіяти з розчином кислоти так швидко, як це можливо, так, що по суті відбувається негайний контакт із розчином кислоти. У звичайних способах реакційна суміш взаємодіє з розчином кислоти повільніше, тому що розчин кислоти додають до реакційної суміші й у такий спосіб реакційна суміш не може взаємодіяти з розчином кислоти деякий час після додавання розчину кислоти, що призводить до значно меншого розміру частинок. Було виявлено, що дія зворотна до цієї стадії, тобто додавання реакційної суміші до розчину кислоти дозволяє реакційній суміші практично негайно взаємодіяти протягом терміну введення реакційної суміші в розчин кислоти, що призводить до одержання матеріалу з більшим розміром частинок. У деяких варіантах здійснення винаходу негайний контакт здійснюють додаванням реакційної суміші до розчину кислоти. Реакційна суміш може бути прокачана через розчин кислоти протягом терміну, наприклад, протягом кількох годин, наприклад 1-4 години. 0055) У деяких варіантах здійснення винаходу водний етанол- або розчин ТК-701БА, що містить ТГФ, може бути отриманий додаванням розчину бікарбонату натрію, наприклад, 2-10 95 розчину за вагою, такого як 5 95 розчин. У деяких варіантах здійснення винаходу розчин може бо бути доданий до водяного розчину кислоти й етанолу або ТГФф із утворенням вільної кислоти. У деяких варіантах здійснення винаходу може бути використано приблизно від 0,5-10, приблизно 1,5-3,0 або приблизно 2,2 еквівалента 1 М НСЇ. Додатково в деяких варіантах здійснення винаходу можуть бути використані приблизно 1-10 об'ємів, 2-6 об'ємів або 4 об'єми етанола.
Також може бути використаний ТГФ. У деяких варіантах здійснення винаходу розчин, що містить соляну кислоту й етанол, може підтримуватися при температурі приблизно 40-100" С, приблизно 60-70 "С або приблизно 65-70 "С. Вміст кислоти й спирту можуть бути приведені у відповідність. Під час цього додавання ТК-701ЕА закристалізувався з одержанням меншої кількості невеликих кристалів у продукті в порівнянні з раніше розкритими способами.
ЇОО56| У деяких варіантах здійснення винаходу етанол або ТГФ перешкоджають гелеутворенню вільної кислоти під час процесу.
І0057| Звичайний розподіл частинок за розмірами вимірюється аналізатором лазерної дифракції розміру частинок, а саме Маїмегп Мабхіегвігег. 010 (мкм) являє собою діаметр, нижче якого лежить 10 95 загального об'єму частинок. 050 (мкм) являє собою медіанний діаметр. 090 (мкм) являє собою діаметр, нижче якого лежить 90 95 загального об'єму частинок. 0058) У деяких варіантах здійснення винаходу, коли розмір частинок не контролюється, 10 95 загального об'єму частинок може мати діаметр менше приблизно 0,28 мкм, медіанний діаметр може бути приблизно 0,79 мкм, і 90 95 загального об'єму частинок може мати діаметр менше приблизно 0,44 мкм. Контроль (за збільшенням) розміру частинок з використанням описаних тут способів призводить до того, що частинки стають значно більше за розміром в цілому.
І0059| У деяких варіантах здійснення винаходу, коли розмір частинок контролюється з використанням описаних тут способів для збільшення розміру частинок, 10 95 загального об'єму частинок може мати середній діаметр, щонайменше, приблизно 0,5 мкм, і/або медіанний діаметр може бути, щонайменше, приблизно 1,0 мкм, і/або 90 95 загального об'єму частинок можуть мати середній діаметр, щонайменше, приблизно 45 мкм. У деяких варіантах здійснення винаходу, коли розмір частинок контролюється (для збільшення розміру частинок), 10 95 загального об'єму може мати середній діаметр приблизно 0,5-10 мкм, наприклад, приблизно 1-5 мкм. Наприклад, коли розмір частинок контролюється (для збільшення розміру частинок), 10 95 загального об'єму може мати середній діаметр приблизно 0,5,066,0,7,0,8, 0,9, 1,0,1,1, 1,2, 1,3,
Зо 14,1,5,1,6,1,7,1,8,1,952,0,21,22,2,3,24,2,5,2,6,2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6,
З3,7,3,8,3,9,4,0,4,1,42,4,3,4,4,4,5,4,6,4,7,4,68,4,9,5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6б,0,6,1,6,2,6,3,6,4,6,5,6,6,6,7,6,8,6,9,7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 6,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6,8,7, 8,8, 8,9,9,0,9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 або 10,0 мкм.
І0О60) У деяких варіантах здійснення винаходу, коли розмір частинок контролюється (для збільшення розміру частинок), медіанний діаметр може бути більше, ніж приблизно 1,0 мкм і мати середній медіанний діаметр приблизно 1-44 мкм, приблизно 1-40 мкм, приблизно 10-35 мкм, приблизно 20-30 мкм або приблизно 25-29, наприклад, приблизно 27 мкм. У деяких варіантах здійснення винаходу, коли розмір частинок контролюється для збільшення розміру частинок, середній медіанний діаметр може приблизно дорівнювати 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, З6, 38, 39, 40, 41, 42, 43 або 44 мкм. Наприклад, середній медіанний діаметр може приблизно дорівнювати 25, 25,1, 25,2, 25,3, 25,4, 25,5, 25,6, 25,7, 25,8, 25,9, 26, 26,1, 26,2, 26,3, 26,4, 26,5, 26,6, 26,7, 26,8, 26,95 27,271, 272, 27,3, 2714, 27,5, 27,6, 27,7, 27,68, 27,9, 28, 28,1, 28,2, 28,3, 28,4, 28,5, 28,6, 28,7, 28,8, 28,9 або 29 мкм. 0061) У деяких варіантах здійснення винаходу, коли розмір частинок контролюється, 90 95 загального об'єму частинок може мати середній діаметр, щонайменше, приблизно 45 мкм, такий як приблизно 45-100, приблизно 45-80, приблизно 55-75 або приблизно 64-68, наприклад, приблизно 66. У деяких варіантах здійснення винаходу, коли розмір частинок контролюється, 90 95 загального об'єму частинок може мати середній діаметр приблизно 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52,53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 або 100 мкм.
Наприклад, 90 95 загального об'єму частинок може мати середній діаметр приблизно 64, 64,1, 64,2, 64,3, 64,4, 64,5, 64,6, 64,7, 64,8, 64,9, 65, 65,1, 65,2, 65,3, 65,4, 65,5, 65,6, 65,7, 65,8, 65,9, 6б, 66,1, 66,2, 66,3, 66,4, 66,5, 66,6, 66,7, 66,68, 66,9, 67, 67,1, 67,2, 67,3, 67,4, 67,5, 67,6, 67,7, 67,8, 67,9 або 68 мкм. 00621 Кристалічна вільна кислота 1 (К-РО(ОН)»), може бути охарактеризована Фур'є-Раман спектром, як показано на Фігурі 1 і рентгенограмою, як показано на Фігурі 2, з відповідними даними, представленими в Таблиці 1 і 2 відповідно. На Фігурі З, Фігурі 4, Фігурі 5 і Фігурі 6 показані термограма диференціальної скануючої калориметрії (0550), "Н ММЕ спектр, діаграма,
отримана методами термогравіметрії та інфрачервоної спектроскопії, і діаграма, що демонструє властивості динамічної сорбції парів (0У5) відповідно.
Таблиця 1
Фур'є-Раман спектроскопічні дані для кристалічної вільної кислоти 1 (К-РО(ОН)» інтенсивність
Таблиця 2
Дані рентгенограми для кристалічної вільної кислоти 1 (К-РО(ОН)» 111137 1111716 71111139 Її 78 г щЩ 1111232 | 0/8 г гДЩ("« 11112598 | ...ЮДЙ8в8 г щжщ 77111.2950. | ..ЮЙД.8в8 г щжщ щ" 7777903... | .ЮДЮД.8в г гжщЩ " 111819 Її 118
І0063) У деяких варіантах здійснення винаходу відмітні піки для кристалічної вільної кислоти включають наступні піки: 14,77, 15,27, 16,67, 20,37, 26,87 і 28,27. (0064) В інших варіантах здійснення винаходу відмітні піки для кристалічної вільної кислоти включають наступні піки: 10,67, 13,97, 14,77, 15,27, 16,67, 20,37, 26,87 і 28,27.
І0065) У деяких варіантах здійснення винаходу кристалічна вільна кислота містить домішки, які присутні в кількості менше 1 95 очищеної кристалічної вільної кислоти. Ці домішки включають (9) ме" Х
М
ВАЛИ, МАМ ж
Е тобто 5(К)-3-(3-фтор-4-І6-(2-метил-2Н-1,2,3,4-тетразол-5-іл)-піридин-З-іл|-феніл)-5- гідроксиметил-1,3-оксазолідин-2-он ("ТА-700") і/або о) школ Х.,
М
Е тобто (К)-5-(хлорметил)-3-(3-фтор-4-(6-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)/піридин-3-іл)уфеніл) оксазолідин-2-он ("домішка, що містить хлор"). 0066) Із звичайно одержуваного матеріалу, що має домішки, які були ідентифіковані з використанням ВЕРХ у Прикладі 15, наявно щонайменше, 2 956 за вагою домішки, що містить хлор. В очищеній кристалічній вільній кислоті, одержаної з використанням способу одержання вільної кислоти, описаної в патентній заявці США 12/577,089, права на яку були передані тому ж правовласникові, що й за цією заявкою, і способів кристалізації, описаних тут, домішка, що містить хлор, наявна в кількості приблизно меншее 1595 за вагою, наприклад, меншее приблизно 0,9 95, 0,8 бо, 0,7 Зо, 0,6 Зо, 0,5 Зо, 0,4 в, 0,3 Уо, 0,2 У або 0,1 95 за вагою кристалічної вільної кислоти. У деяких варіантах здійснення винаходу кількість домішки, що містить хлор, може бути знижена до 0,1 95 за вагою, наприклад, менше ніж приблизно 0,09 95, 0,08 95, 0,07 Фо, 0,06 95, 0,05 95, 0,04 95, 0,03 95, 0,02 956 або 0,01 95 за вагою кристалічної вільної кислоти. У деяких варіантах здійснення винаходу очищена кристалічна вільна кислота взагалі не містить цієї домішки.
І0067| Зі звичайно одержуваного матеріалу, що має домішки, які були ідентифіковані з використанням ВЕРХ у Прикладі 15, наявно щонайменше, 1 96 за вагою ТК-700 домішки. В очищеній кристалічній вільній кислоті, отриманої з використанням способу одержання вільної кислоти, описаного у патентній заявці США 12/577,089, права на яку були передані тому ж правовласникові, що й за цією заявкою, і способів кристалізації, описаних тут, ТК-700 домішка наявна в кількості приблизно меншее 1 95 за вагою. У деяких варіантах здійснення винаходу кристалічна вільна кислота містить менше 0,9 95, 0,8 9, 0,7 Зо, 0,6 У, 0,5 У, 0,4 90, 0,3 Фо, 0,2 90 або 0,195 за вагою ТК-700 домішки. У деяких варіантах здійснення винаходу очищена кристалічна вільна кислота взагалі не містить ТК-700 домішки.
Зо 0068) Додатково, очищена кристалічна вільна кислота, отримана з використанням способу одержання вільної кислоти, описаного у патентній заявці США 12/577,089, права на яку були передані тому ж правовласникові, що й за цією заявкою, і способів кристалізації, описаних тут, може також відрізнятися від кристалічної вільної кислоти, отриманої звичайним способом, наявністю наступних сполук. Наприклад, наступні домішки не були виявлені в зразку кристалічної вільної кислоти, отриманої звичайним способом, як показано в Прикладі 15:
ІФ) ма" ши Хо у, М нм Х о /к
Е но 0/0оН (тут і далі " дез-метил ТЕ-701"), тобто диводень ((5Н)-3-(3-фтор-4-(6-(2Н-1,2,3,4-тетразол- 5- іл)- З-піридиніл|феніл)-2- оксо-1,3-оксозолан- 5-ілуметил фосфат;
ЗУ он ма" ши (в) я
М ів) он
Ул,
М о о М он
Е
ІФ) -- он 7 виш
М пшшр--- м-Й Х / МА о Ї Он ра М Ге!
Е
(тут і далі " надалкільована-фосфорильована домішка"), тобто, 5-((3-(3- фтор-4-(6-(2- метил- 2Н-тетразол-5-іл)піридин-3-іл)феніл)-2-оксаоксазолідин-5-іл)уметокси)-3-гідроксипропан-2-іл диводень фосфат і, 3-((3-(3-фтор-4-(6-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)піридин-3-ілуфеніл)-2- оксаоксазолідин-5-іл)метокси)-2- гідроксипропіл диводень фосфат; іо)
Кл ХХ,
Е іо)
У -Ко ох он чо)
М
ГА
-М
М
Де ж (тут Її далі "один з ОА-700 змішаних діефірів"), тобто, 3-((58)-3-(3-фтор-4-(6-(2- метил-2Н- тетразол-5-іл)/піридин-З-іл|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|метокси)-2-гідроксипропіл |(5К)-3-
Т3-фтор-4-(6--2-метил-2Н-тетразол-5-іл)піридин-3-іл|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|метил водень фосфат; і/або усе -ХМ -
М ке о (о!
Е в но то щ- То
М (в! - й м х / о
М / м у (тут і далі "інший з ОА-700 змішаних діефірів"), тобто 2-1(5А8)-3-(3-фтор-4-|6-(2- метил-2Н- тетразол-5-іл) піридин-З3-ілІфеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|метоксі)-1-гідроксіетил.- ((5К)-3-13- фтор-4-(6--2-метил-2Н-тетразол-5-іл)піридин-3-ілІфеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|метил водень фосфат. 0069) Фахівці в даній галузі визначать, що також можуть бути легко отримані різні заміщені ізотопами варіанти (наприклад, через заміщення водню дейтерієм, вуглецю - "3С, азоту - "РМ, або фосфору - 32Р). Усі такі варіанти включені в обсяг домагань за винаходом.
І007 01 У різних варіантах здійснення винаходу очищена кристалічна вільна кислота, описана тут, може бути використана окремо, у комбінації з іншими описаними тут сполуками або в комбінації з одним або більше іншими агентами, активними в терапевтичній галузі, описаній тут.
І0071) В іншому аспекті цей опис стосується фармацевтичної композиції, що містить один або кілька фізіологічно прийнятних поверхнево-активних агентів, додаткових носіїв, дилюєнтів, ексципієнтів, розгладжуючих компонентів, суспензійних агентів, агентів, що утворюють плівку й допоміжних речовин, для утворення оболонки або їх комбінації й композиції, описані тут.
Додаткові прийнятні носії або дилюєнти для терапевтичного використання добре відомі у фармацевтичній галузі і описані, наприклад, в Кетіпдіоп'є Рпагтасешіса! Зсієпсе5, 181п Ед.,
Маск Рибіїєпіпд Со., Еавіоп, РА (1990), який наводиться тут для посилання у всій його цілісності.
У фармацевтичній композиції можуть бути представлені консерванти, стабілізатори, барвники, підсолоджувачі, віддушки, ароматизатори й таке інше. Наприклад, в якості консервантів можуть бути додані бензоат натрію, аскорбінова кислота й ефіри п-гідроксибензойної кислоти.
Додатково можуть бути використані антіоксиданти й суспендуючі агенти. У різних варіантах здійснення винаходу спирти, ефіри, сульфурировані аліфатичні спирти й таке інше можуть бути використані в якості поверхнево-активних агентів; сахароза, глюкоза, лактоза, крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, кристалічна целюлоза, манітол, світлий безводний силікат, алюмінат магнію, метасилікат алюмінат магнію, синтетичний силікат алюмінію, карбонат кальцію, гідрокарбнат натрію, гідрофосфат кальцію, кальцій карбоксиметил целюлоза, і таке інше можуть бути використані в якості екципієнтів; стеарат магнію, тальк, загартоване масло й таке інше можуть бути використані в якості розгладжуючих агентів; кокосове масло, маслинове
Зо масло, кунжутне масло, арахісове масло, соєве масло можуть бути використані в якості суспензійних агентів або лубрикантів; фталат ацетату целюлози у вигляді похідного вуглеводу, такого як целюлоза або сахароза або метилацетат-метакрилат співполімер у вигляді похідного полівінілу може бути використаний у якості суспензійного агента; і пластифікатори, такі як ефір фталати й таке інше можуть бути в якості суспензійних агентів.
І0072| Термін "Фармацевтична композиція" відноситься до суміші сполуки, описаної тут, з іншими хімічними компонентами, такими як дилюєнти або додаткові носії. Фармацевтична композиція полегшує введення сполуки в організм. В галузі техніки існують численні способи введення фармацевтичної композиції, включаючи, без обмеження, пероральний, ін'єкційний, аерозольний, парентеральний і локальний. Фармацевтичні композиції можуть також бути отримані шляхом взаємодії вільної кислоти з неорганічною або органічною основою, такою як гідроксид натрію або гідроксид магнію. У деяких варіантах здійснення винаходу представлені фармацевтично прийнятні солі описаних тут сполук (наприклад, отриманих іп 5йи під час виготовлення внутрішньовенної фармацевтичної форми). У деяких варіантах здійснення винаходу гідроксид натрію використовується для одержання ліофілізованого порошку, який містить сіль вільної кислоти, одержуваної іп 5йи. 0073) Термін "носій" відноситься до хімічної сполуки, яка полегшує введення сполуки в клітини або тканини. 0074) Термін "дилюєнт" відноситься до хімічних сполук, розведених водою, які розчиняють цільову композицію, а також стабілізують біологічно активну форму сполуки. Солі, розчинені в буферних розчинах, використовуються в якості дилюєнтів у рівні техніки. Одним із широко використовуваних буферних розчинів є сольовий розчин фосфатного буфера, тому що він імітує склад солей у людській крові. Оскільки буферні солі можуть контролювати рН розчину при низькій концентрації, буферний дилюєнт рідко змінює біологічну активність сполуки. Як використовується тут, термін "екципієнт" відноситься до інертної речовини, яка надає композиції, без обмеження, об'єм, стійкість, стабільність, зв'язуючу здатність, зволоження, здатність до розпаду. "Дилюєнт" являє собою вид екципієнту. 00751 Термін "фізіологічно прийнятний" відноситься до носія або дилюєнту, який не змінює біологічну активність або властивості сполуки.
ІЇ0076| Фармацевтичні сполуки, описані тут, можуть бути введені людині (пацієнтові) самостійно або в складі фармацевтичної композиції, де вони змішуються з іншими активними інгредієнтами, у якості комбінованої терапії або прийнятними носіями або екципієнтом (екципієнтами). Техніки виготовлення й введення сполук за цією заявкою можуть бути виявлені в "Кетіпдіоп'є Рпаптасешііса! Зсіепсев5, " Маск Рибіїзпіпуд Со., Еавіоп, РА, 181п ейайіоп, 1990.
І0077| Прийнятні способи введення можуть включати, наприклад, пероральний, ректальний, введення через слизову оболонку, локальний або інтестинальний спосіб; парентеральну доставку, включаючи внутрішнм'язову, внутрішньовенну, інтрамедулярну ін'єкцію, також інтратекальну, пряму інтравентрикулярну, інтраперитонеальну, інтраназальну або внутрішньоочну ін'єкцію. Сполука може бути введена у вигляді дозованої форми із тривалим або контрольованим вивільненням, включаючи, ін'єкцію речовин уповільненого всмоктування, осмотичні насоси, таблетки, трансдермальні (включаючи електротранспорт) ділянки й таке інше, для пролонгованого й/або тимчасового, імпульсного введення із заздалегідь визначеною швидкістю.
І0078| Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути виготовлені відомим способом, наприклад за допомогою звичайного перемішування, розчинення, гранулювання, виготовлення драже, розтирання на порошок, емульсифікації, капсулювання або таблетирування.
ІЇ0079| Фармацевтичні композиції можуть бути отримані звичайним способом з використанням одного або кількох фізіологічно прийнятних носіїв, що включають екципієнти й допоміжні речовини, які полегшують підготовку активних сполук для включення у форму, яка може бути використана фармацевтично. Сполука залежить від обраного способу введення.
Кожна з добре відомих технік, дилюєнтів, носіїв і ексципієнтів можуть бути використані в якості прийнятних і зрозумілих, наприклад, зазначені в Кетіпдіоп'є Рпагтасешііса! 5сіепсе5, дивитися вище. 0080) Речовини для ін'єкцій можуть бути отримані у звичайних формах або у вигляді рідких розчинів або суспензій, твердих формах, що прийнятні для розчинення або суспендування в рідині до ін'єкції або у вигляді емульсій. Прийнятні ексципієнти являють собою, наприклад, воду, сольовий розчин, декстрозу, манітол, лактозу, лецитин, альбумін, глютамат натрію, гідрохлорид цистеїну й таке інше. Додатково, якщо бажано, фармацевтичні композиції для ін'єкцій можуть містити невелику кількість нетоксичних допоміжних речовин, таких як зволожуючі агенти, рн буферні агенти й таке інше. фізіологічно сумісні буфери включають, без обмеження, розчин
Хенкса (Напк5), розчин Ринджера (Кіпдег) або фізіологічного сольового розчину. Якщо бажано, може бути використана абсорбція, що поліпшує виготовлення.
І0081| Для введення через слизову оболонку у формах можуть бути використані агенти, необхідні для проникнення через бар'єр.
І0082| Фармацевтичні форми для парентерального введення, наприклад, за допомогою болюсної ін'єкції або безперервним уливанням, включають водяні розчини активних сполук у водорозчинній формі. Додатково, суспензії активних сполук можуть бути отримані у вигляді прийнятних масляних ін'єкційних суспензій. Водні ін'єкційні суспензії можуть містити речовини, які збільшують в'язкість суспензії, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, сорбітол або декстран. Необов'язково суспензія може також містити прийнятні стабілізатори або агенти, які збільшують розчинність сполук, що дозволяють одержати висококонцентровані розчини. бо Сполуки для ін'єкцій можуть бути представлені в одиничній дозованій формі, наприклад, в ампулах або контейнерах, що містять кілька доз, з додаванням консерванту. Композиції можуть містити такі форми у вигляді суспензій, розчинів або емульсій у масляному або водному наповнювачі, і можуть містити агенти для одержання сполуки, наприклад, суспендуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі агенти. Альтернативно, перед застосуванням активний інгредієнт може мати вигляд порошку для одержання лікарської форми з прийнятним наповнювачем, наприклад, стерильною апірогенною водою.
Ї0083| Для перорального введення композиція може бути складена комбінуванням композиції, що складає інтерес, і фармацевтично прийнятних носіїв, добре відомих з рівня техніки. Такі носії можуть бути використані додатково до катіонного полімерного носія, що дає можливість приготувати композиції за винаходом у вигляді таблеток, пігулок, драже, рідин, гелів, сиропів, суспензій і таке інше для перорального застосування пацієнтами, що потребують лікування. Фармацевтичні форми для перорального використання можуть бути отримані комбінуванням активних сполук із твердим екципієнтом, необов'язковим подрібненням отриманої суміші, і обробкою суміші гранул після додавання прийнятних допоміжних речовин, якщо бажано, одержання таблеток або ядерець драже. Прийнятні ексципієнти являють собою, зокрема, наповнювачі, такі як цукор, включаючи лактозу, сахарозу, манітол або сорбітол; целюлозні форми, такі як кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, трагакантова камедь, метилцелюлоза, гідроксипропілметил- целюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза й/або полівінілпіролідон (РУР), наприклад, Ромідопе.
Якщо бажано, можуть бути додані дезінтегруючі агенти, такі як крос-зшитий полівінілпіролідон (наприклад, Стго5зромідопе), агар або альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію.
Ядерця драже покриваються прийнятною оболонкою. Для цієї мети можуть бути використані концентровані розчини цукрів, які необов'язково містять гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, карбополь гель, поліетиленгліколь, і/або діоксид титану, лакові розчини й прийнятні органічні розчинники або суміші розчинників. Барвники або пігменти можуть бути додані до оболонки таблеток або драже для ідентифікації або для характеристики різних комбінацій доз активних сполук. З цією метою можуть бути використані концентровані розчини цукрів, які можуть необов'язково містити гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, карбополь гель, поліетиленгліколь, і/або диоксид титану, лакові розчини й прийнятні органічні розчинники або суміші розчинників.
Ко) Барвники або пігменти можуть бути додані до оболонки таблеток або драже для ідентифікації або для характеристики різних комбінацій доз активних сполук.
І0084| Фармацевтичні форми, які можуть бути використані перорально, включають ризп-їїй капсули (тверді капсули із двох частин), вироблені з желатину, а також м'які, герметичні капсули з желатину й пластифікатору, такого як гліцерол або сорбітол. Тверді капсули можуть містити активні інгредієнти в суміші з наповнювачем, таким як лактоза, зв'язувальною речовиною, таким як крохмалі й/або лубриканти, такі як тальк або стеарат магнію й необов'язково стабілізатори. У м'яких капсулах активні сполуки можуть бути розчинені або суспендовані в прийнятних рідинах, таких як жирні масла, рідкі парафіни або рідкі поліетиленгліколі. Додатково можуть бути додані стабілізатори. Усі сполуки для перорального введення повинні бути в дозуванні, прийнятному для такого введення. (0085) Для буккального введення композиції можуть бути виконані звичайним способом у формі таблеток або пастилок. (0086) Для введення інгаляцією композиція може бути звичайним чином доставлена у формі аерозолю з балончика під тиском або розпилювача, з використанням прийнятного пропеленту, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, вуглекислого газу або іншого прийнятного газу. У випадку аерозолю під тиском дозована одиниця може бути визначена присутністю клапана для доставки фіксованої кількості. Капсули й картриджі, наприклад, з желатину для використання в інгаляторі або інсуфляторі можуть містити порошкову суміш сполуки й прийнятної основи, наприклад, лактозу або крохмаль.
І0087| Також описувані тут різні фармацевтичні композиції включають добре відомі у фармацевтичній галузі інтраокулярну, інтраназальну й інтрааурикулярну доставку. Прийнятні проникаючі агенти для цього застосування добре відомі в рівні техніки. Такі прийнятні фармацевтичні форми найчастіше й переважніше складають таким чином, щоб вони були стерильні, ізотонічні й буферні для стабільності й комфорту. Фармацевтичні композиції для інтраназальної доставки можуть також включати краплі й спреї, часто підготовлені для імітації назальної секреції для того, щоб гарантувати підтримку нормальної циліарної дії. Як описано в
Кетіпдіоп'є Рпагтасешіса! Зсіепсе5, 181п Еа., Маск Рибіїхєпіпд Со., Еавзіоп, РА (1990), який наводиться тут для посилання у всій його цілісності й добре відомий фахівцям у даній галузі, прийнятні фармацевтичні форми є найчастіше й переважніше за все ізотонічними, буферними бо для збереження рН 5,5-6,5, і найчастіше й переважно містять антимікробні консерванти й відповідні стабілізатори лікарських засобів. Фармацевтичні форми для інтрааурикулярної доставки включають суспензії й мазі для місцевого застосування у вусі. Найпоширенішими розчинниками для таких вушних форм є гліцерин і вода. (0088) Композиції можуть також являти собою ректальні композиції, такі як супозиторії або утримуюча клізма, наприклад, що містить звичайну основу для супозиторію, таку як масло какао або інші гліцериди.
І0089| Додатково до попередньо описаних форм композиції можуть бути також складені у вигляді форм із речовинами уповільненого всмоктування. Такі тривало діючі форми можуть бути введені імплантацією (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або внутрішнм'язовою ін'єкцією. При цьому, наприклад, сполуки можуть бути змішані з прийнятними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, у вигляді емульсії в прийнятному маслі) або іон обмінними смолами або важко розчинними похідними, наприклад, у вигляді важкорозчинної солі.
І0090| Для гідрофобних сполук прийнятний фармацевтичний носій може являти собою систему співрозчинників, що містить бензиловий спирт, неполярну поверхнево-активну речовину (ПАР), водорозчинний органічний полімер і водну фазу. Розповсюджена система являє собою систему співрозчинників МРО, яка містить розчин З 95 вага/об'єм бензилового спирту, 8595 вага/об'єм неполярного ПАР РОЇ!ЇУБОМКВАТЕ 807 і 6595 вага/об'єм поліетиленгліколю 300, доведених до об'єму абсолютним етанолом. Природньо пропорції системи співрозчинників можуть значно змінюватися без порушення характеристик їх розчинності й токсичності. Більше того, ідентичність компонентів співрозчинників може змінюватися: наприклад, інші низько токсичні ПАР можуть використовуватися замість
РОГ У5ОКВАТЕ 807: кількість поліетиленгліколю може змінюватися; інші біосумісні полімери можуть замінити поліетиленгліколь, наприклад, полівінілліролідон та інші цукри або полісахариди можуть замінити декстрозу. 00911) Способи лікування бактеріальних інфекцій можуть включати введення терапевтично ефективної кількості описаної тут сполуки. Лікування бактеріальної інфекці може також включати профілактичне введення терапевтичних сполук для запобігання інфекції або поширення інфекці у пацієнта при неминучому ризику, наприклад, у пацієнта, який щойно
Зо переніс хірургічне втручання або у пацієнта з послабленим імунітетом або пацієнта в зоні ризику, якщо сполука не була введена. Сполуки демонструють інгібіторну активність проти широкого спектру бактерій, проти метицилін резистентної Зіарпуіососси5 ацгеи5 (МЕЗ5А) і ванкоміцин резистентної Епіегососсі (МЕЕ) і мають відносну антибіотичну активність із відносно низькою концентрацією або іп мімо. Також сполуки за даним винаходом можуть проявляти потенційно антибактеріальну активність проти різних людських і тваринних патогенів, включаючи Грам-позитивні бактерії, такі як Зіарпуіососі, Епіегососсі і Бігеріососі, анаеробні мікроорганізми, такі як бактеріоди й Сіовігідіа, і кислотостійкі мікроорганізми, такі як
Мусобасіегішт їибегсшов5зі5 і Мусобасіегішт амішт. В одному варіанті здійснення винаходу бактеріальна інфекція, яка може бути піддана лікуванню або стан пацієнта із цією інфекцією може бути поліпшений, являє собою МА5А. (0092) Композиції або фармацевтичні композиції, описані тут, можуть бути введені пацієнтові без яких-небудь прийнятних засобів. Приклади, що не обмежують обсяг домагань, включають серед іншого (а) уведення через пероральні способи, коли вводиться капсула, таблетка, гранула, спрей, сироп або інші такі форми; (Б) уведення не пероральними способами, такі як ректальний, вагінальний, інтрауретральний, інтраокулярний, інтраназальний або інтрааурикулярний, де вводиться водна суспензія або масляна форма або тому подібне або краплі, спрей, супозиторій, бальзам, мазь або тому подібне; (с) уведення через ін'єкцію, підшкірно, інтраперитонеально (внутрішньочеревно), внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньошкірно, інтраорбітально, внутрішньосуглобно, інтраспинально, інтрастернально або тому подібне, включаючи доставку інфузійним насосом; також (4) локальне введення; як зрозуміло фахівцеві в даній галузі для приведення активної сполуки в контакт із живою тканиною. 0093) Фармацевтичні композиції, прийнятні для введення, включають композиції, де активні інгредієнти присутні в кількості ефективній для досягнення заявленого призначення.
Терапевтично ефективна кількість сполук, описана тут і необхідна в якості дози, буде залежати від способу введення, виду тварини, включаючи людину, яку необхідно піддати лікуванню, й фізичних характеристик конкретної розглянутої тварини. Дозування може бути підібране для досягнення бажаного ефекту, але воно також буде залежати від таких факторів, як вага, дієта, паралельний медичний курс й інші фактори, які фахівець у даній галузі легко виявить. Зокрема, бо терапевтично ефективна кількість означає кількість сполуки, ефективну для запобігання або полегшення симптомів захворювання або поліпшення стану або продовження життя пацієнта.
Визначення терапевтично ефективної кількості перебуває в рамках можливостей фахівця в даній галузі, зокрема у світлі детального опису, представленого тут. (0094) Як очевидно фахівцеві в даній галузі, корисна іп мімо доза для введення й конкретний режим уведення будуть змінюватися залежно від віку, ваги й виду ссавців, конкретних використовуваних сполук і конкретного призначення, для якого ці сполуки використовуються.
Визначення рівня ефективної дози, необхідної для досягнення бажаного результату, може бути здійснене фахівцем у даній галузі з використанням звичайних фармакологічних способів.
Звичайно клінічні випробування на людині починають із низьким рівнем доз, з поступовим збільшенням до досягнення бажаного ефекту. Альтернативно, прийнятні дослідження іп міо можуть бути використані для встановлення корисних доз і способів уведення композицій, що ідентифікуються справжніми методами з використанням встановлених фармакологічних методів. 0095) У тварин (не людини), випробування потенційних продуктів здійснюють із дозами більш високого рівня, з поступовим зниженням доз до рівня, доки бажаний ефект більше не буде досягатися, а протилежний ефект не зникне. Дозування може змінюватися досить широко, залежно від бажаних ефектів і терапевтичного призначення. Звичайно дозування можуть дорівнювати приблизно 10 мікрограм/кг до приблизно 100 мг/кг ваги тіла, переважно 100 мікрограм/кг до приблизно 10 мг/кг ваги тіла. Дозування можуть бути засновані й розраховані виходячи із площі поверхні пацієнта, що зрозуміло фахівцеві в даній галузі.
І0096| Точна форма, спосіб уведення й дозування фармацевтичної композиції за даним винаходом можуть бути обрані індивідуальним медичним фахівцем з огляду на стан пацієнта. (Дивитися, наприклад, Ріпді і інші, 1975, в "пе РІаптасоїіодіса! Вазіз ої Тегарешісв", яка наводиться тут для посилання у всій її цілісності, з конкретним відсиланням на Главу 1, сторінку 1). Звичайно діапазон доз композиції, що вводиться пацієнтові, може становити приблизно від 0,5 до 1000 мг/кг ваги тіла пацієнта. Дозування може бути одиничним або являти собою серію із двох або більш прийомів протягом одного або більше днів, як необхідно пацієнтові. У випадку, коли дозування для людини вже встановлено, принаймні, для деякого стану, даний винахід буде використовувати ті ж самі дози або дози, які становлять від 0,1 96 до приблизно 500 95, більш переважно від 25 95 до 250 95 установленої людської дози. Там, де доза для людини не встановлена, оскільки бувають випадки для нових фармацевтичних композицій, прийнятне людське дозування може бути підібране від ЕЮв5о або ІОб5о значень або інших прийнятних значень, виведених з іп міїго або іп мімо досліджень, як визначено дослідженнями токсичності й ефективності у тварин.
І0097| Необхідно відзначити, що практикуючий лікар знає, як і коли припинити, перервати або змінити лікування через токсичність або дисфункцію органів. Навпаки практикуючий лікар також буде знати, як змінити лікування до більш високого рівня доз, якщо клінічна відповідь не є очікуваною (крім токсичності). Кількість дози, що вводиться, буде змінюватися залежно від серйозності стану хворого й способу введення. Серйозність стану може, наприклад, бути оцінена частково, стандартними прогностичними методами оцінки. Доза й можливо частота доз будуть також змінюватися згідно з віком, вагою тіла й реакції індивідуального пацієнта.
Програма, порівнянна з обговорюваною вище, може бути використана у ветеринарії. 0098) Хоча точне дозування буде визначено тільки залежно від конкретного лікарського засобу, у більшості випадків можуть бути сформульовані деякі загальні правила, що стосуються дозування. Режим щоденного приймання для дорослого пацієнта може являти, наприклад, пероральну дозу приблизно від 0,1 мг - 2000 мг кожного активного інгредієнта, переважно від 1 мг до 500 мг, наприклад, від 5 до 200 мг. В інших варіантах здійснення винаходу, внутрішньовенна, підшкірна або внутрішнм'язова доза кожного активного інгредієнта становить приблизно від 0,01 мг - 100 мг, переважно від 0,1 мг до 60 мг, наприклад, від 1 до 40 мг. У випадках уведення фармацевтично прийнятної солі дозування можуть бути розраховані для вільної основи. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція вводиться від 1 до 4 раз на день. Альтернативно композиції за винаходом можуть бути введені безперервним внутрішньовенним уливанням, переважно з дозою кожного активного інгредієнта до 1000 мг на день. Як зрозуміло фахівцеві в даній галузі, у деяких ситуаціях необхідно ввести описані тут сполуки у кількостях, які перевищують або навіть значно перевищують зазначений вище кращий діапазон доз для того, щоб ефективно й інтенсивно вилікувати конкретне захворювання або інфекцію. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки будуть уводитися протягом періоду безперервної терапії, наприклад, протягом тижня або більше або місяців або років. 0099) Кількість та інтервал можуть бути підібрані індивідуально для забезпечення рівнів бо плазми активного фрагменту, які є достатніми для підтримки модулюючих ефектів або мінімальної ефективної концентрації (МЕК). МЕК буде змінюватися для кожної сполуки, але може бути оцінена на підставі даних іп міго. Дози, необхідні для досягнення МЕК, будуть залежати від індивідуальних характеристик і способу введення. Однак ВЕРХ дослідження або біодослідження можуть бути використані для визначення концентрацій у плазмі.
ІО1001 Діапазон доз може бути також визначений з використанням значення МЕК. Композиції повинні бути введені з використанням режиму, який підтримує рівні в плазмі вище МЕК протягом 10-90 95 часу, переважно між 30-90 95 і найбільше переважно 50-90 95.
ІО101) У випадках місцевого введення або селективного споживання, ефективна локальна концентрація лікарського засобу може не відноситися до концентрації в плазмі.
ІО102| Кількість уведеної композиції може залежати від пацієнта, від ваги пацієнта, серйозності інфекції, способу введення й призначення запропонованого лікарем.
ІЇО103| Композиції, описані тут, можуть бути оцінені на ефективність і токсичність з використанням відомих способів. Наприклад, токсикологія сполуки може бути встановлена визначенням іп міго токсичності стосовно клітинної лінії, наприклад, ссавця або переважно людини. Результати таких досліджень часто прогнозують токсичність у тварин, таких як ссавці або зокрема в людини. Альтернативно, токсичність конкретних сполук може бути визначена шляхом використання відомих способів на тваринній моделі, такій як миші, щури, кролики або мавпи. Ефективність конкретної сполуки може бути встановлена шляхом використання різних визнаних способів, таких як іп міго способи, тваринні моделі або клінічні дослідження на людині.
Визнані іп міго моделі існують майже для кожного класу станів. Подібним чином, прийнятні тваринні моделі можуть бути використані для встановлення ефективності хімічних сполук для лікування таких станів. При виборі моделі для визначення ефективності фахівець зможе керуватися станом рівня техніки для вибору відповідної моделі, дози й способу введення, режиму. Звичайно, клінічні випробування на людині можуть бути використані для визначення ефективності сполуки на людині. 0104) Композиції, якщо бажано, можуть бути представлені в упаковці або дозаторі, який може містити одну або більше дозовану форму з активним інгредієнтом. Упаковка може містити, наприклад, металеву або пластикову фольгу, наприклад, блістерну упаковку. Упаковка або дозатор може містити інструкцію із уведення. Упаковка або дозатор може також містити
Зо повідомлення, пов'язане з контейнером у формі, затвердженій урядовим органом, що регулюює виробництво, використання або продаж лікарського засобу, це повідомлення підтверджує схвалення форми лікарського засобу для введення людині або його застосування у ветеринарії.
Таке повідомлення, наприклад, може бути маркуванням, схваленим Адміністрацією США по нагляду в сфері ліків і харчових продуктів або схваленим продуктом вкладишем. Композиції, що містять сполуку за винаходом, можуть бути також отримані із сумісним фармацевтичним носієм, поміщені у відповідний контейнер, також має бути нанесене маркування для лікування зазначеного стану.
А. Приклади 1, Використання інструментів, приладів
І0105| Мікроскопія Рамана була здійснена на Кепізпам/ Зубієт 1000, зі стабілізованим діодним лазером 385 нм збудженням і ближньою ІК-областю з охолодженням за допомогою ефекту Пелт'є й камерою на приладі із зарядовим зв'язком у якості детектора. Вимірювання були здійснені з 50х або більше робочої відстані на 20х об'єктиві з діапазоном частоти 2000-100 см". 0106) Фур'є-Раман спектр був отриманий на ВгиКег КЕ5З100 спектрометрі з Ма:мАС 1064 нм збудженням, 100 мВ лазерною потужністю й Се детектором. Було зареєстровано 64 сканограми в діапазоні 25-3500 см", при розділовій здатності 2 см": 01071 ВгикКег 08; Вгадду-Вгепіапо, геометрія відбиття; Соррег К(аІрпа) випромінювання, 40
КВ/ 40 мА; змінна дивергенційна щілина; Гупхеуеєе детектор з 3" віконцем; крок, 0,02-72; час, 37 с.
Зразки оберталися (0,5 обороту на секунду) під час вимірювання.
ІЇО108| Підготовка зразка: Зразки були підготовлені без спеціальної обробки, крім застосування слабкого тиску для одержання гладкої поверхні. Види зразків власників із силіконового монокристала: а) стандартний тримач для перевірки поліморфів, 0,1 мм глибини, необхідний зразок менше 20 мг; Б) 0,5 мм глибина, 12 мм діаметр порожнини, необхідний зразок 40 мг; с) 1,0 мм глибини, 12 мм діаметр порожнини, необхідний зразок 80 мг. Звичайно зразки вимірювалися непокритими. Наявність ковпачків з каптонової плівки або РММА "купола" завжди вказувалося на дифрактограмі з ідентифікацією зразка. 1. Одержання кристалічної вільної кислоти 1 (К-РО(ОН)2)
Приклад 1
ІО109| Для одержання тонкої суспензії, яка після додавання тетрагідрофурана (ТГФ) була перемішана й відфільтрована, був підготовлений Розчин 1 (К-РО(ОМАа)») в НО, і була додана 1
М НС. Отриманий кристалічний твердий осад 1 (К-РО(ОН)» був висушений у вакуумі й охарактеризований Фур'є-Раман спектром (ЕТК) (Фігура 1), ренттгенограмою (ХКРО, Маїмегп
Маєвіег5ігег) (Фігура 2), діаграмою, отриманою методами термогравіметрії та інфрачервоної спектроскопії (ТО-ЕТІК) і термограмою диференціальної скануючої калориметрії (0595).
Вимірювання О5С показало температуру плавлення в 256,9 "С, потім почалося розкладання зразка (Фігура 3).
Приклад 2 01101 До 1 (К-РО(ОМАа)») (2 г), розчиненого в 10 мл НО, була повільно додана НСІ (6 мл; 1
М) з одержанням тонкої суспензії ясно-жовтої твердої речовини. Після додавання додаткової кількості 5 мл НгО і 20 мл ТГФ, суспензія була відфільтрована й висушена під вакуумом.
Приклад З 01111 До 1 (К-РО(ОМа)») (2 г), розчиненого в 10 мл НоО була повільно додана НСІ (8 мл; 1
М) з одержанням тонкої суспензії ясно-жовтої твердої речовини, до якої ще було додано 25 мл
НгО. Тверда речовина була відфільтрована, промита 10 мл 0,1 М НСІ ї 100 мл води й висушена під вакуумом.
Приклад 4 01121 До 1 (К-РО(ОМАа)») (5 г), розчиненого в 30 мл води, було додано 15 мл НОСІ (1 М) і 30 мл ТГФ для одержання ясно-жовтої суспензії, яка була перемішана протягом 30 хв при кімнатній температурі й відфільтрована. Отриманий твердий осад був суспендований в 150 мл води й перемішаний протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Потім було додано 50 мл ТІ, і суспензія перемішувалася протягом 18 годин. Суспензія була відфільтрована, і твердий осад був промитий 10 мл НСІ (0,1 М) і 100 мл води й висушений під вакуумом (15 годин).
Приклад 5 01131 До 1 (К-РО(ОМАа)»г) (2 г), розчиненого в 15 мл води, була повільно додана НС (6 мл; 1
М) з одержанням ясно-жовтої суспензії. Після додавання 20 мл ТГФ і 60 мл води, суспензія перемішувалася протягом 18 годин, була відфільтрована, і тверда речовина перемішувалася знову в б мл НСІ (1М) протягом 15 хвилин. Потім суспензія була відфільтрована, і тверда
Зо речовина була висушена під вакуумом.
Приклад 6 0114) До 1 (К-РО(ОМа)») (З г), розчиненого в 35 мл води, була додана НСІ (9 мол; 1М) з одержанням ясно-жовтої суспензії. Після додавання 20 мл ТГФ суспензія перемішувалася протягом 30 хвилин при кімнатній температурі й потім була відфільтрована. Отримана тверда речовина була промита 20 мл НСЇІ (0,1М) і водою, і висушена під вакуумом.
Приклад 7 0115) Твердий диводень фосфат додавався до об'єму ОМ5О або М-метилпіролідону при
Б50"С доти, доки сіль не перестала розчинятися. Розчин, що містив суспендовану сіль, нагрівався, доки залишки твердої речовини не розчинилися, розчин був відфільтрований у гарячому стані й залишений охолоджуватися, спостерігалася поява кристалів диводень фосфату.
Приклад 8
ІО116Ї Розчин диводень фосфату був підготовлений у ЮМ5О або М-метилпіролідоні й відфільтрований. До відфільтрованого розчину був доданий етанол з перемішуванням, доки розчин не став мутним. Перемішування було зупинено, і шар етанолу був обережно поміщений на поверхню мутного розчину, який був залишений, спостерігалася поява кристалів диводень фосфату.
Приклад 9
ІО117| Розчин диводень фосфату був підготовлений у ЮМ5О або М-метилпіролідоні й відфільтрований. Відфільтрований розчин був підданий впливу парів етанолу, наприклад, шляхом розміщення відкритого контейнера розчину й відкритого контейнера з етанолом разом у герметичній посудині так, щоб обидва контейнера розділяли загальний простір усередині посудини. Через якийсь термін у контейнері з розчином з'явилися кристали диводень фосфату.
Приклад 10
І0118| Був підготовлений розчин солі диводень фосфату, такий як моно- або динатрій фосфат. Такий розчин може бути підготовлений такими методами, як звичайне розчинення зразка твердого фосфату динатрію у воді або додаванням диводень фосфату до водяного розчину основи, досить сильного депротонування диводень фосфату. Ідентифікація відповідної основи є звичайною справою для практикуючого хіміка. Звичайно отриманий розчин солі бо диводень фосфату відфільтровується, до фільтрату додається кислота для репротонування солі й для початку кристалізації диводень фосфату. У звичайному прикладі, диводень фосфат додають до водяного розчину, що містить МаоН або МагСбОз з одержанням розчину динатрій фосфату, до якого після фільтрації додають водний або газоподібний НСІ для відновлення диводень фосфату, який випадає у вигляді кристалів.
І0119| Для фармацевтичних цілей переважно використовувати фармацевтично прийнятні кислоти й основи в цьому процесі, наприклад, ті, які зазначені в Напароок ої Рпаптасешіісаї зЗайв: Ргорепіє5, ЗеїІєсііоп апа Озе. (Р. Неїпгісн єгані апа Сатійе сх. М/ептцй, єдв.) ІпіегтайОМаї
МОпіоп ої Ригте ап Арріїй Спетівігу, УМієу-мсп 2002 апа 1.0. Відпієу, 5.М. Вегає, 0.6.
МопКроизе, в "Епсусіоредіа ої Рнаптасеційса! Тесппоіоаду". Еав. у). Зугатогіск апа .С. Воуїап, Мої. 13, Магсеї! ОеккКег, Іпс., Мем/ ХогКк, Вазеї, Нопд Копод 1995, стор. 453-499, такі солі обговорюються детально.
ІО120| Як зрозуміло фахівцеві в даній галузі, елементи цих способів можуть бути комбіновані. Наприклад, розчин диводень фосфату в ОМ5О або М-метилпіролідоні може бути приготовлений при одній температурі, другий розчинник, такий як, етанол може бути доданий, і отриманий розчин залишений охолоджуватися. Подібним чином можуть бути використані суміші розчинників замість чистих розчинників, що також добре відомо фахівцям із кристалізації сполук. Більше того, також можуть бути використані інші розчинники й суміші.
Ї0121| Елементний аналіз для С17НієЕМеОєР (виміряне/розраховане) С 43,9 (44,8); Н 3,6 (3,7); М 181(184;5021,2 (221): 42 (4,2); Р 6,7 (6,8).
Приклад 11 01221) Розмір частинок був виміряний, використовуючи Маїмегп Мавіегв5ігег. Були виконані інструкції з підготовки зразків, які збігалися з інструкціями виробника приладу. Зразок був підготовлений суспендуванням в 1-2 мл деїіонізованої води й обробкою ультразвуком протягом
З хвилин.
І0123| Приблизний розподіл частинок за розмірами кристалічного матеріалу, такого як описано в Прикладах 1-10 вище, показаний на Фігурі 10 і в Таблиці З нижче:
Таблиця З
Звичайна гранулометрична сполука (неконтрольований процес) о Лот02090054 | Оіб(мкму | О5б(мкму | Обб(мкм)
Приклад 12 Експеримент по Регулюванню Розміру Частинок
Зо І0124| До 22-л реактору була завантажена 1 М НСІ (1,95 л, 2,2 еквівалента) і етанол (1,6 л, 4 об'єму), і розчин був нагрітий до 70 "С. В окремий 12-л реактор, оснащений барботером для відстеження виділення газу, був завантажений ТЕК-701ЕА (0,4 кг, АМКІ лот Ж БОС-АН-166(2)), вода (2,8 л, 7 об'ємів) і етанол (0,4 л, 1 об'єм). Суспензія була перемішана при температурі навколишнього середовища, і за 30 хвилин через перистальтичний насос був доданий 5 95 за вагою водяний розчин Мансоз. Піноутворення не спостерігалося, однак виділення газу через барботер було дуже інтенсивним. По завершенню додавання, рН чистого жовтого розчину склало 6,6, За 90 хвилин до етанол/НСіІ розчину через перистальтичний насос був доданий водяний розчин ТК-701. По завершенню додавання рнН реакційної суміші було 1,9, суміш була охолоджена до 30 "С. Зразок суспензії був відібраний для аналізу оптичною мікроскопією.
Суспензія була відфільтрована через поліпропіленову фільтруючу тканину, реактор і осад на фільтрі були промиті водою (5 об'ємів) і ацетоном (5 об'ємів). Загальний час фільтрації, включаючи промивання, склав 12 хвилин. Твердий осад був висушений під глибоким вакуумом при 50 "С з одержанням 391,7 г повторно обложеного ТЕК-701 ГА (98 95 вихід). Аналіз "Н ММА відповідав зазначеній структурі ВЕРХ аналіз (Спосіб А): 98,8 95 (АОС) і-5, хв. Рівень залишкового етанолу "Н ММЕ аналізом склав 0,03 95, зміст води був 0,15 95 за титруванням
Карла Фішера, і зміст натрію був 5 мд.
ІО125| Розмір частинок був виміряний, використовуючи МаїЇмегтп Мавіегвігег лазерну розсіюючу мікроскопію. Були чітко дотримані інструкції з підготовки зразків, що відповідають інструкціям виробника інструменту. Зразок був отриманий суспендуванням в 1-2 мл деіонізованої води й обробкою ультразвуком протягом З хвилин. Дані по лазерній дифракції представлено на Фігурі 11 і в Таблиці 4 нижче.
Таблиця 4
Лот УАБ-1І-45 010 (мкм) 050 (мкм) 090 (мкм) 14,13 38,42 (0126) В іншому експерименті розподіл за розмірами частинок з використанням способу з контролем, такого як описаний у цьому прикладі, представлено на Фігурі 12 і в Таблиці 5 нижче:
Таблиця 5:
Звичайний розподіл за розмірами частинок (з використанням контрольного процесу розподілу частинок за розмірами)
Лот 0209118 010 (мкм) 050 (мкм) 090 (мкм)
Середній | 77777713 Ї111117111271111111111111111166сС1СС 45-80
І0127| Лікарська форма зі швидким вивільненням і форма для внутрішньовенної ін'єкції, описані в Прикладах 13-14 нижче, були підготовлені, використовуючи кристалічну вільну кислоту, де контролювався розмір частинок.
Приклад 13 Форма зі швидким вивільненням
ІО128| Якісна й кількісна сполука таблеток зі швидким вивільненням (К)-3-(4-(2-(2- метилтетразол- 5-іл) піридин-5-іл)- З-фторфеніл)- 5-гідроксиметил оксазолідин-2-он диводень фосфату 1 (К-РО(ОН)») ("Таблетки Торезолід Фосфату"), 200 мг, представлена в Таблиці 6. Усі компоненти, що використовуються в підготовці, перераховані із вказівкою стандарту якості, їх функції, відсотка за вагою для кожного індивідуального компонента. Список містить усі матеріали, що використавуються при одержанні лікарського засобу, незалежно від їхньої присутності в кінцевому продукті.
Таблиця 6
Склад Таблеток Торезолід Фосфату, 200 мг
Стандаюот 200 мг Таблетка
Інгредієнт дар Функція якості (мг/од) | вагою) : Власна 5. . 1
Манітоле (Мапподеп?? Е2 сухий спрей
Повідон (Ріазаопе К-29/32
Кросповідон (Копідопе СІ. МЕ. о|Розпушувач.їд//// | 240 | 60
Гранулююче 2
Фтшенює 00111 шия 11
Стеарат магнію (Нудиа!в) рослинне Лубрикант джерело
Загальна вага ядра таблетки! 1 400,0 100,0
Опадрай (гідроксипропілметилцелюлоза) ЇЇ Барвник оболонки 14,0 3,4
Жовтий
Середовище для
З
Очищена вода ОБР оболонки 414,0 | 103,4
Абревіатури: МЕ - Національний Формуляр; ОБР - Фармакопея США 1 Реальну кількість торезолід фосфату встановлюють на підставі активності використовуваного лота лікарської речовини.
2 Реальну кількість манітолу встановлюють на підставі кількості використовуваної лікарської речовини. з Видалення під час обробки.
Приклад 14 Порошок і форма для ін'єкції
ІО129І (8)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-іл)піридин-5-іл)-3-фторфеніл)-5-гідроксиметил оксазолідин-2-он диводень фосфат 1 (ВН-РО(ОН)») ("Торезолід Фосфат для ін'єкції" або "ТЕ- 701
ЕА для ін'єкції"), 200 мг/ампула, був отриманий у вигляді стерильного ліофілізованого порошку для ін'єкції. ТК- 701 БА для ін'єкції підготовляють іп 5йи у вигляді динатрійової солі, використовуючи гідроксид натрію через його більш високу розчинність у воді (» 130 мг/мл). 0130) ТА- 701 РА для ін'єкції, 200 мг/ампула, відновлюють 4 мл стерильної води для ін'єкції (МУР), ОБР з одержанням 50 мг/мл розчину. Відповідний об'єм клінічної дози відбирають із ампули й додають до нон- ди(2-етилгексил)уфталатного (ОЕНР) контейнера для внутрішньовенного (ІМ) уведення утримуючий або 0,9 95 ін'єкцію хлориду натрію, О5Р (сольовий розчин) або 595 ін'єкцію декстрози, ОБР (декстроза). Отриманий ІМ розчин уводять, використовуючи комплект нон- ОЕНР розчину з 0,22 мкм вбудованим фільтром.
ІО1311| Сполука ТЕ- 701 ЕРА розчину для ліофілізації представлена в Таблиці 7 і сполука ТК- 701 БА для ін'єкції, 200 мг/ампула представлена в Таблиці 8,
Таблиця 7
Сполука ТЕ- 701 РА розчину для ліофілізації
ТВ- 701 ГА 100 мг/мл
Манітол, порошок, ОБР й й для утворення солі іп-5йи, кількість, достатня для кількість, достатня для
Вода для ін'єкції, ОБР/ЕР ннюнниеяияиНинининиИнининининннннинннншшшш
Таблиця 8
Сполука ТЕ- 701 РЕА для ін'єкції, 200 мг/ампулу
ТВ- 701 ГА
Манітол, порошок, ОБР й й для утворення солі іп-5йи, кількість, достатнє для
Гідроксид натрію, ОЗР регулювання рн регулювання рії до 7,75 кількість, достатня для
Вода для ін'єкції, ОЗР/Ерр а Об'ємний еквівалент 210 мг ТЕ- 701 БА поміщають у кожну ампулу так, щоб відновлення ампули з 4,0 мл води для ін'єкції (фінальний об'єм в 4,2 мл одержують через витиснення об'єму нерозчинними твердими речовинами) давало розчин ТЕ- 701 РА 50 мг/мл, що дозволить відмовитися від зазначення вмісту компонентів на етикетці.
Ьь Вода для ін'єкції по суті видаляється під час ліофілізації. 0132) Звичайна виробнича формула для ін'єкції ТК- 701 РЕА, 200 мг/ампула представлена в
Таблиці 9,
Таблиця 9
Звичайна виробнича формула для ін'єкції ТЕ- 701 РЕА, 200 мг/ампулу а Реальна кількість лікарської речовини ТЕ- 701 ЕРА для зважування буде регулюватися активністю. 0133) Короткий опис виробничого процесу представлений нижче, схематичне зображення виробничого процесу для одержання розчину, стерильної фільтрації, наповнення й ліофілізації презентовано на Фігурах 8 і 9.
Одержання розчину (0134) Розчин одержують у відповідності з наступною схемою: 0135) Додати приблизно 50 95 загальної кількості води для ін'єкції в посудину із цільовою сполукою.
ІО136| Додати ТК- 701 БА і повільно нейтралізувати розчином гідроксиду натрію при перемішуванні. (0137) Додати й розчинити манітол при перемішуванні.
ІО138| Виміряти рН отриманого розчину. Якщо розчин перебуває за межами цільового діапазону рН 7,70-7,80, довести рН, використовуючи або ін гідроксид натрію або ін соляну кислоту.
ІО139| Додати воду для ін'єкції до фінального об'єму й перемішати.
Стерильне Фільтрування/Наповнення/Ліофілізація (0140) Відфільтрувати отриманий розчин через 2 перевірених на відсутність ушкоджень 0,22 мкм фільтри послідовно в стерильну посудину.
І0141| Наповнити цільовим розчином 20 мл ампули в асептичних умовах. 0142) Частково ввести ліофілізовані пробки в ампули. (0143) Провести ліофілізацію ампул відповідно до певного циклу.
І0144| Наприкінці циклу ліофілізації, заповнити камеру азотом і закрити ампули під частковим вакуумом.
Ї0145| Герметично закрити ампули ковпачками фліп-офф (обтискний ковпачок з гумовою пробкою, яка вкрита знімною пластиковою кришкою для забезпечення місця проколу).
Приклад 15 0146) Зразок кристалічної вільної кислоти, який був отриманий у відповідності зі способом одержання вільної кислоти, описаним у заявці на патент США Мо 12/577,089, права по якій
Зо передані тому ж правовласникові, що й за цією заявкою, був кристалізований у відповідності зі способами, описаними в цій заявці, і був охарактеризований, використовуючи ВЕРХ, зразок містить різні кількості домішок, такі як описано в таблиці 10 нижче:
Таблиця 10
Ідентифікуючі не більше 0,5 чЬ РЕхбо00013 не більше 0,5 95 Ехбо00024 не більше 0,5 925 окремі ВЕРХ Ехбо0014 не більше 0,2 95 гхбо0023 не більше 0,5 95 Рхбо0025 не домішки (ТМ.1911) |більше 0,5 95 КЕхб600020 не більше 2,0 95 КЕхб00001 не більше 1,5 95
ВАхбо0022
І0147| Додатково, по суті чистий зразок кристалічної вільної кислоти, який був отриманий відповідно до процесів, не розкритих в опублікованій заявці на патент США Мо 20070155798 і був кристалізований у відповідності зі способами, описаними тут (тут і далі іменовані як "наші" був порівняний зі зразком матеріалу, отриманим Бопд-А РВапт. Со. (тут і далі іменований як "ропд-А матеріал"), який був наданий компанії Траюс Терап'ютікс Інк. приблизно в 2007. Вміст активної речовини в ЮБопд-А матеріалі склав приблизно 84 95 за вагою зразка в порівнянні із чистим зразком, однак, чистота кристалічної вільної кислоти була 94,1 95 за вагою матеріалу, ідентифікованого ВЕРХ, як зазначено нижче. Таким чином, приблизно 10 95 домішок в бопд-А матеріалі не було ідентифіковано ВЕРХ. Порівняння характеристик чистоти презентовано в
Таблиці 11 нижче:
Таблиця 11 и || км сю домішки римання невідомо | 0,65 | 007 Ц|немаєданихЇ//://. Г.Б ССС невідомо. 0,077 | 034 |немаєданихЇ//:/К.СС:::ИО невідомо 086-088. | 007 | 003 невідомо | 0.94 | 007 Ц|немаєданихЇ//://.::ИНйСС:(://-СД невідомо | 095 | 005 Ц|немаєданихЇ///:/ КС невідомо 11 | 006 |немаєданихЇ//:/2/С:2ГСС(::С невідомо 14 | 005 Ц|немаєданихЇ////:/КН.СС:(/и)///ССССС невідомо 12 | 007 |немаєданихЇ///:/К.:С:(: невідомо 721 | 005 Ц|немаєданихЇ///:/К.:С:(:«х/// невідомо 131 | 005 Ц|немаєданихЇ///:/К.:С:(:Х З ИЦ невідомо 1,39 | 026 | 004 | Ф Ф невідомо 147 | 0035 |немаєданихЇ///:..:(««/)б/СССС/С 600020 1777 15-51 | 02 | 008 |Димер,..:5:/ Ж КГ: Е невідомо 1,56 | 50,05 |немаєданихЇ //-:/У4С:(: С//////://3О.):/:"У 4 6000267 2г2ев | 27 | 006 |Хлор..ь/ь-ьф::::://:ИУУЛЦ невідомо 2,34 | 005 Ц|немаєданихЇ///:К.:С:(«////(Н-74еиз (невідомо | 24 | 006 |немаєданихЇ//:/КУ.:(«/)/4//:КЯ2С/ССССДСЦ наші «« Бопд А їх у наших присутні домішки, в Бопд А немає. домішки о 00-55 У
Й вхбооо1З «и Ав « Дез-Метил ТЕ-701" Е о "он
Диводень ((5К)-3-13- фтор-4-(6-(2Н-1,2,3,4-тетразол- Б-іл)- З- піридинілІ|феніл)-2- оксо-1,3-оксазолан- 5-іл)уметил фосфат
Найменування Структура й хімічна назва домішки 500, рак М / - вхбооо24 і що т, "Пірофосфат' тую
Триводень ((5К)-3-(3- фтор-4-І(6-(1- метил-1 Н-1,2,3, 4-тетразол-5-іл)- З3- піридинілІ|феніл)-2- оксо-1, З-оксазолан-5-іл)уметил пірофосфат ("7 ми» рили, у
Вхбо0014 Р цо/ он
Відкрите кільце Диводень 3-(3- фтор-4-(6-(2- метил-2Н-1,2,3, 4-тетразол-5-іл)- 3- піридиніліІанілін)- 2-гідроксипропіл фосфат о - - у
М (в) 1-4 / МАК ви
Вхво0023 Що М щи " Ме-Ізомер' Е но Сон
Диводень ((5К)-3-13- фтор-4-І(І6-(1- метил-1Н-1,2,3,4-тетразол- 5-іл)- 3- піридинілІ|феніл)-2- оксо-1, З-оксазолан-5-іл)уметил фосфат
З че 7 с ) Х. р:
М о сон -Ф у / а щи
Е нхбооо025 " Над алкільована о фосфорильована ме -- Хо он домішка" | АК, о Нор ОН
Ме. / ран М о е «А (8!)-1-((3-(3- фтор-4-(6-(2- метил-2Н-тетразолі-5-іл) піридин-З3-іл)уфеніл)-2- оксаоксазолідин- 5-іл)метокси)- З-гідроксипропан-2-іл диводень фосфат; (8!)-3-((3-(3- фтор-4-(6-(2- метилі-2Н-тетразол-5-іл) піридин-З3-іл)уфеніл)-2- оксооксазолідин- 5-іл)уметокси)- 2-гідроксипропіл диводень фосфат
Найменування Структура й хімічна назва домішки руктур (0) 17- в -а ХУ / ну;
Е но. То /
НО ро 2 (о)
ВАхбо0о20 с "Димірна домішка е о
М Ше щи
Ма / п уих
Диводень біс-0О-0'-((58)-3-ї З-фтор-4-(6-(2- метил-2Н-1,2,3,4-тетразол- 5-4 іл)- З-піридиніл|феніл)-2- оксо-1, З-оксазолідин-5-іл| метил пірофосфат (0) п з
М сувора ФА А
Е
(А)-5-(Хлорметил)-3-(3- фтор-4-(6-(2- метил-2Н- тетразол-5-іл) піридин-3- іл)феніл) оксазолідин-2-он (в)
З ши уж
АхбоО0001 М тТв- 700 -Ф У / АХ а
Е
5(Н)-3-13- фтор-4-І6-(2-метил-2 Н-1,2,3, 4-тетразол- 5-іл)- піридин-З-іл|- феніл)- гідроксиметил-ї1, З-оксазолідин-2-он (о) 17 й
Й
-н Х / у
Е ло но че н-О
Со
М
ВАхбо0022 "Біс фосфат
Е
З
Мо-- тн м й хр /
Водень біс-0О-0'-(58)-3-13- фтор-4-(6-(2- метил-2Н-1,2,3,4-тетразол- 5-іл)-
З-піридиніл| феніл)-2- оксо-1, З-оксазолідин-5-іл| метил фосфат
Найменування Структура й хімічна назва домішки руктур о 17 Ха он
М
-а у / ее К
Е
3, я оту он -
М
Ахбо0042
Е
/
Б-М
М
Тк мера 3-ЦЩ(5Н)-3-3-фтор-4-(І6--2-метил-2Н-тетразол-б-іл) піридин-З-іл|феніл)-2- оксо-1,3-оксазолідин-5-іл| метокси)-2-гідроксипропіл. ((5К)-3-1. фтор-4-І6- (2- метил-2Н-тетразол-5-іл) піридин-З3-іл| феніл)- 2-оксо-1,3-оксазолідин- 5-іл| метил водень фосфат ем
М | ху
М - (о!
Е а но но, / р. вхвооо43 щ-ї о
Е т
М о - т м Ч, о
М й м
М-М / 2-Щ58)-3-І(3-фтор-4-(6--2-метил-2Н-тетразол-б-іл) піридин-З-іл| феніл)-2- оксо-1,3-оксазолідин-5-іл| метокси)- 1-гідроксіетил. (5К)-3-ї фтор-4-І(6-(2- метил-2Н-тетразол-5-іл) піридин-З3-іл| феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин- 5-іл метил водень фосфат

Claims (23)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Кристалічні частинки, що характеризуються середнім об'ємним діаметром від 1,0 мкм до 44,0 МКМ та вмістом (8)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-іл)піридин-5-іл)-3-фторфеніл)-5- гідроксиметилоксазолідин-2-ондиводеньфосфату у кількості не менше ніж 96 95 за вагою, а також характеризуються рентгенодифракційною картинкою порошку із піками 14,77; 15,27; 16,67; 20,37; 26,87 і 28,27, причому залишок кристалічних частинок містить принаймні одну сполуку, вибрану з групи, що складається 3:
о он о 5 її Щі ? ої "он М М он Е та (в); - он (що де ночі М Їт--
ї. Ж и МА о трон рани М 5
Е
2. Кристалічні частинки за пунктом 1, причому залишок кристалічних частинок містить також принаймні одну сполуку, вибрану з групи, що складається з: (о) М -в ХМ, - М А- Х/ щу. Р Е / зо но Ї п, 0-о 7 Х-о М Е ме М м М їй та (в); 7 - ХМ, М ло М чи Р Е ох но (в) но (в) но
3. Кристалічні частинки за пунктом 2, причому залишок кристалічних частинок містить також сполуку:
(о); М -- ХМ, Ок й м М / он
Е
4. Кристалічні частинки за пунктом З, причому залишок кристалічних частинок містить також принаймні одну сполуку, вибрану з групи, що складається з: (в; 7 - уч Ки й М до М о, й Р / х Й но ши / 2-83 у, х- й (в) -е І р М / Шу р зма" та (о); М - у ки " нм Р Е /х но он
5. Кристалічні частинки за пунктом 4, причому залишок кристалічних частинок містить також сполуку: й тов он МН М / х / Ге) (в) Ом М чи Р Е І/х но он
6. Кристалічні частинки за пунктом 1, причому середній об'ємний діаметр складає від 10 мкм до 35 мкм.
7. Фармацевтична композиція, що містить кристалічні частинки за пунктом 1 і принаймні один фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач.
8. Фармацевтична композиція за пунктом 7, причому композиція є у формі ліків для перорального прийому.
9. Реакційна суміш, що містить кристалічні частинки за пунктом 1 та основу.
10. Реакційна суміш за пунктом 9, причому як основу беруть гідроксид натрію.
11. Фармацевтична композиція, що містить ліофілізат реакційної суміші за пунктом 9, причому ця фармацевтична композиція містить: (в) Ме - м х о Х ИЙ М Ме М ов Е де В-РО(ОМа)»; та принаймні одну сполуку, вибрану з групи, що складається з: о он е) 5 ма" - о / он М в) М он Е та (в) он М ЩІ л. ? оно, М Її--- с Й Х / МА о трон маш М о Е та принаймні один фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач.
12. Фармацевтична композиція за пунктом 11, що додатково містить принаймні одну сполуку, вибрану з групи, що складається 3: (о) м- - Х., ДИ, " о рани; М о // Р Е / Зо но т, шо ( -о М Е м- М м М їй та
(в); ОО -- ХМ, Ж й М (в) рАаши; М о Р Е І но (в) но (в) но та принаймні один фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач.
13. Фармацевтична композиція за пунктом 12, що додатково містить сполуку: (о); М - ХМ, М мим ра М М он Е та принаймні один фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач.
14. Спосіб лікування бактеріальної інфекції, що включає призначення ефективної кількості фармацевтичної композиції за пунктом 7 пацієнтові, який цього потребує.
15. Спосіб за пунктом 14, причому бактеріальну інфекцію викликає грампозитивна бактерія.
16. Ліофілізований порошок для ін'єкцій, виготовлений способом, що включає змішування розчину, що містить кристалічні частинки сполуки (о); Ме - м х о Х ИЙ М Мед М ов Е де В-РО(ОН)», за пунктом 1 з розчином гідроксиду натрію з утворенням динатрієвої солі вказаної сполуки та подальшою ліофілізацією одержаною розчину.
17. Спосіб лікування бактеріальної інфекції що включає призначення ефективної кількості ліофілізованого порошку за пунктом 16 пацієнтові, який цього потребує.
18. Спосіб за пунктом 17, причому бактеріальну інфекцію викликає грампозитивна бактерія.
19. Спосіб за пунктом 18, причому ліофілізований порошок призначають у кількості від приблизно 1 мг до приблизно 500 мг в перерахунку на (Н)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-іл)піридин- Б-іл)-3-фторфеніл)-5-гідроксиметилоксазолідин-2-ондиводеньфосфат.
20. Спосіб за пунктом 19, причому ліофілізований порошок призначають у кількості від приблизно 5 мг до приблизно 200 мг.
21. Спосіб за пунктом 19, причому ліофілізований порошок призначають у кількості приблизно 200 мг.
22. Спосіб одержання кристалічних частинок за пунктом 1, що включає додавання реакційної суміші, що містить сіль кристалічного /(Н)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-іл)піридин-5-іл)-3- фторфеніл)-5-гідроксиметилоксазолідин-2-ондиводеньфосфату, до розчину кислоти з утворенням кристалізованого (Н)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-іл)піридин-5-іл)-3-фторфеніл)-5- гідроксиметилоксазолідин-2-ондиводеньфосфату; Зо відфільтровування кристалізованого ()-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-іл)піридин-5-іл)-3- фторфеніл)-5-гідроксиметилоксазолідин-2-ондиводеньфосфату від супернатанту; та висушування відфільтрованого кристалізованого (К)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-іл)піридин-5-іл)- З-фторфеніл)-5-гідроксиметилоксазолідин-2-ондиводеньфосфату.
23. Спосіб за пунктом 22, де розчин кислоти містить НС! і етанол або НСІ їі ТНЕ.
Її БМ МОКНЯ 5 ЕЕ ц ; ! и : чани я ї. Ку ! Се ї ; с ї : о пон анвав, ппоен ва ниааия Ї У з і. Жкю но КО 1505 хо яп Деавжина книлі сті ЧФІГУРБА Її і х йжашежвх вав ЗЕ В я Б Ж В В 5 ї ! ! і ! Ж сти нини ше ши м ї і і Й ' і і з ї ї 38 : ж ! й : с с ї | 3. З У З їЕ ІЩЕ ШЕ | її 54 з | ЕВ за а КІМ 4 5 Кукрожіювання ФІГУРА
Зк: пк я І ВВ Ж Ви не Поониякнк ЧИННИКИ КК КІ гуми ца еко і лах у певоях ЗККНКА ВК . певне і ! Момент: Орнава МВ. і ох а в НАННЯ пеяпих тик тя - ня ня - х шк о в МЛК аНИ ВХ ее У Кв ЖК сехіето пимргокнх: ХИЖІ Кути, ЗККех МКМ ТВ ення ІЕЕ КИ во и ДАЖЕ НН КНКАКА же кнжкок, : ї 1 Ї т х ; і і ! : ГК Я а ї г і: : їх ї ж: ПК Кф ТК ТКУ ККД УК У УК У УУУУМА КУ паж КАЖУ КОТИ Ж вх Крут КАЧА руч вт СІНАЖУ ик ми Й КК сли, - ї і ї КхЯ х : ! : : ов БАН ШЕ: ? ! : лада я КИ 1. : і Б амоній ін томів нні о зі пов а ЛИ стутинтяю Ккчедкреекту ж текс рн : з м щи Ж ц К ї ! ї Е со Певне Бо Я : : ух ик ЕН: Др дн пічним хотннтювовенидювеминх с ннккеттеет ох тост ттетях о фени таж в ИН ух : х 14 ї Я ї . ЕВ : дк : . й Е ї Ж ям - що не ї Е с й я ї ТЕ Ток жкамвеса КУ : ана А НН ен З : : Ї т 3 ; у : : ї : х Н
ХО. с. й Й Я : : Н Ц ї Е Дерохнтинттяткунтяхявяття Пост інв питек еру УК Ж ЮК КК КХ Квт уча У че МАК НАТАЛКА чт. понят АНА КК ники ДК КАМ, ї ' : сва Ящ г : : г : х : : ї ОО х Вжиття пня дя я кети ленні мом нн ни я : ї Ка ї Н - к : | СНИ ЩЕ З еюіюеветоеттвююттевет і дютевювеютічвввекннсюв вет ко дтеооікоіюхюююіте скучно : ВЖК очухуміанн ! і | ; Ен а ка а а м Се сх ит тет кт Кн тео Вчи ; шк т х х ї : Н В і : : : ї х ОО а І МО ОА НН ОН : : х : х : ШК дети КК Кн т УНК ЖАКА УКАУЮ ДЮ НКТ Ти. уміли УМ м тя кити - уяв лет нау ху Дж медок
В. КЗ У ще й Б же ВХ ЗХ Тезмлеряува сі ЕК ар сіння я пот скт ААУ АКА УАМАМАВА АХА Алл ЧА КА А АМАКАЖАА кА Ж ААУ ХА УХА АЛАНА АКА и МАК я кання, Гурман я Я де ЗО Се НН дини снелтнннн а а ОВ РІГУРА 5 ФІГУ. роя і Ки щ - не Ек ие що ВО и о а в КОЖ ОК ВеЖя Ше ЗАКОНИ урн Ша ой МУ МУЧИИх Б ФЕ є я, г5 дх й й З іт ; Й ех і З Як і ; п | ЕІ ї СМ Н ї вен ; З БО ї і ї ко і Е ее і їх сзжибхх і - ще ж "МАХ ї Н Я ох і і і ен ВК НИ і і КЗ НЯ Х ХУ 0 З ду Ук умо і: Ж ее - : Її о ях | ! Ж Е о, ' ї у ; І ї: 3 Е; Ї: | : Х ї і ! Е с. ї Е ї Е
: Б. і ї З х і їх ШЕ 14 х з ке є; ши в ! ще НЕ . ! 4 хх : Ж ї і З : 3 8: ЕІ Її ї З ВВ х ї ї ї Е кЕ ї ї ї Б Е КЕ з (5 х г Б г З Е: ЕК КЗ Ж 5 ще ; 1 ма З ще ГНН т їди хи лож п Кей ей й й і я й ї З У оно нь ми й во а в А нн нн вн нн нн нин ни нн р и Но В МН В зх 3 хх. ха зх. т: хх Ук - 15 зж ко зх ке - «ее хо шк С Я ЖК ЗУ кох ЗАЖКОВХХ 4 ж ФІГУРА 4 тла яти яжлнятя тн по а а ї Н Її тай : які в и Е свв нови Й Е : ї | пива п Й С пкт : і пп вн в АН і і Зіна маєм: спо й нт Н ї Н седї зви 7 Н ГО Вода Зміна юю бул : 1 ї - Н і і Резкладання і ше : я | ! ! ро ніояю ; ї детентеннжунтн ТОВ 1 ї Н : Е Н УЖЕ Кк во че с ою о. ПН Земпература й Є : о КЗ ТОННУ, ПОВ Й Й й Й З же ЗМ пе о ни М М ОО СО ПОН дням пи А ОО Ні ШИ Пбеюсмяк 0 врнк З рення зн З тдоуклек:. зате лужаияйх іме. ха: Уезикютих КЕ Пен: « К. Ібсена: ідйощююх. ЗУ ї Атукосфвоя: пе ВВЕ я Ї і Олеротиях ж Гариюі хи гооунннях Яке кою ДОМ ои : с ни зн и с СС СС Ко ЗМОВ В В З ОО х жа че ФІГУРА 5 ФІГУРА 6 ПД порт нення ппннмни птн опт етноси тоееттоетосеетюстосеносе іужащ мер ха, КО Н ; Оюневінтруюеннк п ЗРОЗТАРЯ Пюзаи ОВ Я я ВРУ Петер У Сх Іова Опов аю 51 Н ШИ ЕС ВВ Н За дея пря г ож титр ж от жк як тт ДЖЕ т Я ож двох жо жу в в ум юю жор т : і і : : : І Я ! ! ! : | і ! : ! : | і ! : : ЗХ Кй щем З шиттю тт ! шюонютю юн ни щоможом -ї щеояютя лин ж к шум тит Н щежотю юю й потожоєюяя З пи чи З й В і : І і : : : Н і : ї Н : ї Н : У : 1 : Н Я ча5 ни шщестчя ях ммс 3. пон - пн нн нн ПН ях вне нянні : : і ; : : : : | : ! і ен нн нн и в В М В «й - їж Е Е Е : Е : ! Е В в : Ж і ! ї : Е : : : нн а : ОЗ ром хи можря мою ж охо хом жом ж муж тот ї пон о и В он ше и ва зання їй В і і : ! дню Коджкинт ! її і : ї і : : : Е слінни : ї у ДОМА КА А НА А А АНА тн й Во ще 3 панна и ов о: Е ши нн но | ; ї і хх ї Мн о нн ї ! : : : : РозеениЕт : Е : : : Н ; Я : х Зо ов орки жнив ми міт юя х бх хх ж ою хутро т і 8 Н 1 : : і : : Н ї : Е і і ї Я ; Я : : ; : 1 ЖК 3 і у ший Кох ; : і А ї ї : : : Н : : : : і Е : ! : і ; ї : Е ї Н і ІЗ : ї ї Н І Н Н Н і 1 і : 1 і : : ! Н і і і і : Е ! Я : Я і Ци: і і : Н Н : 1 : і і : Е : І ! : : і і ї п : : і : : : : ї ЗУ Яе зовннннннн нання ппостоввввввннно пеплмннннн сповна попи попи оон воно ооо ов пн Е в ЧЕ то за 43 зо во то во ща о З І ше й ШИ Відноєме вологіст» зпажни (35) 1 ВЕ. скиуеюе у нкрвіел»; ке: иквівквік.
о Мікрокрісталічна пелюлоза Терезонія фосфат Манітол Провідон 0 Кросповідов'ічастина) "Фільтрування (С Ї Вологий гранулянт / Фільтрування (З Пенн рання Кросповіден (частина) ЧЕ Стеврат магнію йо будекадняїД Ки Нанесення СМ Є / 4 ОА тонкоїоболонкио 0 Суспензія онадрай ! НП жовтого ФІГУРА 7 Торезолія Фосфят Габлетка, 200 мг, Схеми процесу одержання
Розчинити і змішати Вода дл їн'єкцї Гідрокеня натецю ТЕКА Манітолй нет пише ня ВН -7 Виміряти р ря Й у шля Де ести рі ів | он еллютя Довести РА їн ! пІдоКсидОоМ СОЛяЯНОЮ пятою кислотою Ї Довести мезчан во потрібного значення ) і лошщоювдля і єКцій ЧГУРА 8 СХЕМА ПРОЦЕСУ ОЛЕРЖАННЯ ТВА РОЗЧИНУ ДЛЯ ПОФСИЗАЦІЇ с «Єюновний об'єм , і розчину Стерильне . фільтрування Наповнити цільовим о розчнном Я0 мл АМПУЛИ 7 Часхово вити с Вюфіннавіве вробкняа ; ВМНУЛН НВО ОО пні ннг вв :
о Закритнампули ід о вакуумом азотом Герметично закрниті ! ампули конпачкаМми --- 596
ФІГУРА 9 СХЕМА ПРОЦЕСУ ОДЕРЖАННЯ ТВА БА ДЛЯ ТН'ЄКЦІЇ, 200 МГ/АМПУЛА: СТЕРИЛЬНЕ ЧЯЛЬТРУВАННЯ, НАПОВНЕННЯ ТА ТОЧФІЛІЗАШЯ
ОПН, Ж Кен а ве в в Ва ЗВ и о ск ів вано Зно сх ЕХ У х 2 Й х ї КТ ІЗ : ЩЕ : й 7 ї х й ї ' : ї : : : ве : : і ! ак й Я й : : 7 4 є " І : ї. - воля В й ї : : Я : Не ; е І А Зх і: Е У В Ї т Я Е ї х жо Ж Е : й їх : т 1 Й . СЯ 7 ; : : : і х : | : З : Е | ! . ї х Н - х Б ї Й й ї їх «Й г ї . їх : Ї : х
«і. т їв . ї м х їх І ее х 7 Я 5 Й - ї - ке х х ї й й Н Й Я . ЗШ х ї х : ща К х Ку Х : НЯ їх Ї х З х М й х : х ї КЗ Ья В х. Фо Ух г і .- ї Н є х оо Ех ж ще ї х х шоу ІЗ ї - : - ІЖ в ж. У ї т вхо; я : Н - й х шо я жо т їх. Ж х. - й х т. ш і ї х 1 І - ї Е - ей
5. у х ї С : Ух і ї Во Я х х й : ін Кт : ік ї х яакЖ КІ » ; й х 1 -: х ї ; ї Н . І Її Н гЯ С К 7 хї їх х БО НУ ї Н : 7 х С : хо х т ак 3 У Й т : и х а В х Ж і; п ї х т : ія : ї ! х ї : ї х у БЯ хо я ї т КЯ І й с х і : 7 ву ї т Ще т ; зок : В . : То ї : : е н 7 шк ї -от : : т, ї как х : х х ЕД пох : ї ж ; 5 : «- дет : : І й Р: В Я Й ши? томати В : ох ї 5 Ту днученютю ХО кеУКЕ Мой МЕ ХЕ ОМ Ми УК МК УМХ ЗК Х Х КУ шини и ХУМИЖЕНХ ЗБ т ве ща їж й що НЕ Зк ж Ук МИ я Дівча часток інки Об'єм(х мя Ен ном нин о и нн нм нн а 4 : : ій : 5 В : ; : ї в : : : х Й З Я ї і ї й Я Я ї : : ї Н є: : х Ж « ї 1 7 й ї х ї й г - т «У їх : : : . у : : ї ї їх ї г Н З : І и ї ї г : : : х й ї : їх : Ї Нй ї : ' : ! Е ; Е 5 Е і що те : : : ї : : : : : : і : ї ї Н ї ї і Н х ; і В 5 й : ї : за ши : : ї ї - ї Я 1 ї х Е - х ик х : : . : ї ; - їх - : х : ї я : Я - ї : Н і х т х : ху г ї : ї х х ї х Її їК ї ї 5 й 7 Б . й и ї ї ї І : що Ук ї х ї їх Ук їх 5 ї. ї З . і КУ У Ба Н ї х й х «ох х : В й ї г х х ТЕ Н Я Х г тот ї : : к : 2 з : хе « : І: о х : Я : х : . : ї Я Ж : і: я: нь НК й й З Я : й х : В Ї : Е Ехо х х : х . Я ні ї Ні ї х т х й т. КК х ї х г х щ х Ти : : : : ще кА . : ї : : Ї я : і Бази : х - ї х че : х 7 Н Й : 7 : : « ї не г ін : х т : ї : : ї Н ї ї х х І Б х ї ї : І У : ча х ї іх Ї- Ї Б їх х дл : ї х х нах ме Її х х й т Я х т х люк, ї х Ж : З х В й - ї й Ко . й шоИМ х : Ї ї ї й : : ! : ! : ве : : ке СЕ : Зо т 1. (У : Ох : й Я ій я и Й : са ї - : с у Ї ї . : 7 їх ї жо. : т. Е Н ! : ї : БО, : р ож хв ТЕ х їх я ; й ж : пи : : зх : ; ї у х с : вич Бодя : : х. Ух х р ї ЩІ : СИ : ї т ТУ : ї Моб я и НУ г: нина Ех нини КЕ; ВН т НН их НЕК Й с МК в НВ Її ї ве ТАМ
Я. - вен Коса Діаметр часток (мим)
UAA201110617A 2009-02-03 2010-02-03 Кристалічні частинки (r)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-іл)піридин-5-іл)-3-фторфеніл)-5-гідроксиметилоксазолідин-2-ондиводеньфосфату UA114068C2 (xx)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14940209P 2009-02-03 2009-02-03
PCT/US2010/023122 WO2010091131A1 (en) 2009-02-03 2010-02-03 Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA114068C2 true UA114068C2 (xx) 2017-04-25

Family

ID=42289775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201110617A UA114068C2 (xx) 2009-02-03 2010-02-03 Кристалічні частинки (r)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-іл)піридин-5-іл)-3-фторфеніл)-5-гідроксиметилоксазолідин-2-ондиводеньфосфату

Country Status (29)

Country Link
US (6) US8426389B2 (uk)
EP (1) EP2393808B1 (uk)
JP (1) JP5584705B2 (uk)
KR (3) KR101918678B1 (uk)
CN (2) CN107082790A (uk)
AP (1) AP2987A (uk)
AU (1) AU2010210627B2 (uk)
BR (1) BRPI1008829A2 (uk)
CA (1) CA2751392C (uk)
CL (1) CL2011001855A1 (uk)
CO (1) CO6620071A2 (uk)
CR (1) CR20110464A (uk)
CU (1) CU24089B1 (uk)
DO (1) DOP2011000251A (uk)
EC (1) ECSP11011285A (uk)
ES (1) ES2734724T3 (uk)
IL (1) IL214401B (uk)
MA (1) MA33092B1 (uk)
MX (2) MX2011008093A (uk)
MY (1) MY156354A (uk)
NZ (3) NZ712289A (uk)
PE (1) PE20120585A1 (uk)
PH (1) PH12014500092B1 (uk)
RU (2) RU2655928C1 (uk)
SG (2) SG10201500207QA (uk)
TN (1) TN2011000381A1 (uk)
UA (1) UA114068C2 (uk)
WO (1) WO2010091131A1 (uk)
ZA (2) ZA201106412B (uk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
WO2010042887A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Trius Therapeutics Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them
AU2010210627B2 (en) 2009-02-03 2016-03-03 Merck Sharp & Dohme Llc Crystalline form of R)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
US8580767B2 (en) * 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use
US8461188B2 (en) 2011-10-20 2013-06-11 Trius Therapeutics, Inc. Therapeutic combination of daptomycin and protein synthesis inhibitor antibiotic, and methods of use
WO2015054246A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-16 Trius Therapeutics, Inc. Methods of treating subjects with renal impairment using tedizolid
CN105229001B (zh) * 2014-04-18 2017-04-26 杭州普晒医药科技有限公司 一种噁唑烷酮类抗生素的晶型及制备方法、组合物和用途
WO2016009401A2 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of tedizolid phosphate
CN104327119A (zh) * 2014-10-17 2015-02-04 苏州明锐医药科技有限公司 磷酸泰地唑胺的制备方法
WO2016063246A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form r of tedizolid phosphate
WO2016088100A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of tedizolid phosphate and its intermediates
WO2016088102A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of tedizolid phosphate and its intermediates
WO2016088101A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of tedizolid phosphate and its intermediates
CZ306245B6 (cs) * 2014-12-11 2016-10-26 Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
CN104558034A (zh) * 2015-01-21 2015-04-29 齐鲁制药有限公司 磷酸特地唑胺二钠盐的新晶型及其制备方法
CN105837634B (zh) * 2015-01-30 2020-09-04 上海创诺制药有限公司 一种泰地唑胺磷酸酯结晶体及其制备方法
CN104592218B (zh) * 2015-02-13 2015-11-04 江苏欧信医药化工有限公司 一种泰地唑胺的合成方法
CN106146485B (zh) * 2015-04-01 2021-04-30 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种制备泰地唑胺的方法及其得到的泰地唑胺结晶体
CN106146558A (zh) * 2015-04-10 2016-11-23 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 新的噁唑烷酮类化合物及其制备方法
CN106317114B (zh) * 2015-07-02 2018-11-20 南京优科制药有限公司 一种磷酸特地唑胺的制备方法
CN105085570B (zh) * 2015-09-12 2017-11-28 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种磷酸特地唑胺化合物及其制备方法
CN105287407B (zh) * 2015-11-24 2018-09-21 南京正大天晴制药有限公司 一种注射用磷酸特地唑胺
CN107121503B (zh) * 2017-03-14 2020-04-28 南京优科制药有限公司 一种磷酸特地唑胺及其有关物质的分析方法
CN108948079A (zh) * 2017-05-17 2018-12-07 上海奥博生物医药技术有限公司 一种特地唑胺二铵盐及晶型与其制备方法
US11452719B2 (en) 2017-12-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Pharmaceutical compositions of tedizolid phosphate
KR20210038632A (ko) 2018-07-25 2021-04-07 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 포유류 감염 치료를 위한 신규 화합물
BR112022025918A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-14 Akagera Medicines Inc Compostos de oxazolidinona, composições lipossomais que compreendem compostos de oxazolidinona e métodos de uso dos mesmos
CN112957332B (zh) * 2021-02-04 2023-04-25 海南通用康力制药有限公司 注射用磷酸特地唑胺及其质量标准
CN112957333B (zh) * 2021-02-05 2022-11-22 海南通用康力制药有限公司 注射用磷酸特地唑胺及其制备方法
CN113197874B (zh) * 2021-04-28 2023-05-26 北京福元医药股份有限公司 一种磷酸特地唑胺口服固体制剂

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU80081A1 (fr) * 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) * 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4340606A (en) 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) * 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4461773A (en) * 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
CA1320730C (en) 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5144911A (en) * 1990-11-28 1992-09-08 Moore Cheri L Component bed system for a pet
CA2119556C (en) 1991-11-01 2004-07-06 Michael Robert Barbachyn Substituted aryl- and heteroaryl-phenyloxazolidinones
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
ATE161833T1 (de) * 1992-12-08 1998-01-15 Upjohn Co Durch eine tropon gruppe substituierte phenyloxazolidinone-derivate als antibakterielles mittel
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US5652238A (en) * 1993-11-22 1997-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Esters of substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinones
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1289984A4 (en) * 2000-06-05 2004-11-24 Dong A Pharm Co Ltd NEW OXAZOLIDE DERIVATIVES AND A METHOD FOR THEIR PRODUCTION
US20020115669A1 (en) * 2000-08-31 2002-08-22 Wiedeman Paul E. Oxazolidinone chemotherapeutic agents
YU52403A (sh) 2000-12-26 2006-03-03 Dr.Reddy's Research Foundation Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
ES2268011T3 (es) 2001-04-07 2007-03-16 Astrazeneca Ab Oxazolidinonas que contienen un grupo sulfonimida como antibioticos.
US6623140B2 (en) 2001-04-13 2003-09-23 Scott R. Watterson Illumination device having multiple light sources
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
PT1427711E (pt) * 2001-09-11 2005-11-30 Astrazeneca Ab Derivados de oxazolidinona e/ou isoxazolina como agentes antibacterianos
US20050043374A1 (en) 2001-10-25 2005-02-24 Gravestock Michael Barry Aryl substituted oxazolidinones with antibacterial activity
NZ515881A (en) 2001-12-03 2004-09-24 New Zealand Dairy Board Cheese flavour ingredient and method of its production
AR038536A1 (es) * 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
BR0308056A (pt) 2002-02-28 2004-12-07 Astrazeneca Ab Composto, pró-droga, método para a produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto
NZ535591A (en) 2002-02-28 2006-07-28 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
AU2003302404B2 (en) * 2002-11-28 2008-06-19 Astrazeneca Ab Oxazolidinone and / or isoxazoline derivatives as antibacterial agents
CA2507628A1 (en) 2002-11-28 2004-06-10 Astrazeneca Ab Oxazolidinones as antibacterial agents
US7144911B2 (en) * 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) * 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
TW200500360A (en) * 2003-03-01 2005-01-01 Astrazeneca Ab Hydroxymethyl compounds
GB0306358D0 (en) 2003-03-20 2003-04-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20060113625A (ko) 2003-07-02 2006-11-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 시클로프로필기 치환된 옥사졸리디논 항생제 및 그의유도체
AU2004256085B2 (en) * 2003-07-02 2007-12-06 Kyorin, Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclopropyl Group Substituted Oxazolydinone Antibiotics and Derivatives Thereof
WO2005051933A1 (en) 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby
NZ529860A (en) 2003-11-28 2006-10-27 Ovita Ltd Muscle growth regulator mighty and use in promoting muscle mass and treating muscle wasting diseases
TW200526649A (en) * 2003-12-17 2005-08-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
US20070191336A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
CA2567457A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Astrazeneca Ab 3- (4- (2-dihydroisoxazol-3-ylpyridin-5-yl) phenyl) -5-triazol-1-ylmethyloxazolidin-2-one derivaives as mao inhibitors for the treatment of bacterial infections
GB0411596D0 (en) 2004-05-25 2004-06-30 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005116023A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Astrazeneca Ab 3- {4- (pyridin-3-yl) phenyl} -5- (1h-1, 2, 3-triazol-1-ylmethyl) -1, 3-oxazolidin-2-ones as antibacterial agents
JP2008500317A (ja) * 2004-05-25 2008-01-10 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌剤としての３−’４−｛６−置換アルカノイル）ピリジン−３−イル｝−３−フェニル−５−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
US20080064689A1 (en) * 2004-05-25 2008-03-13 Astrazeneca Ab 3-[4-(6-Pyridin-3-Yl)-3-Phenyl] -5-(1H-1,2,3-Triazol-1-Ylmethyl)-1,3-Oxazolidin-2-Ones as Antibacterial Agents
EP1799677A1 (en) 2004-10-08 2007-06-27 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
EP1912980A2 (en) 2005-06-20 2008-04-23 Wockhardt Limited Oxazolidinones bearing antimicrobial activity composition and methods of preparation
WO2007138381A2 (en) 2005-10-14 2007-12-06 Targanta Therapeutics Inc. Phosphonated oxazolidinones and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
CN101720325B (zh) * 2007-08-06 2013-04-24 上海盟科药业有限公司 用于治疗细菌感染的抗菌邻-氟苯基噁唑烷酮
CN101220001A (zh) * 2008-01-25 2008-07-16 浙江博泰化工有限公司 一种利奈唑酮的合成方法
WO2010042887A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Trius Therapeutics Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them
AU2010210627B2 (en) 2009-02-03 2016-03-03 Merck Sharp & Dohme Llc Crystalline form of R)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
US8580767B2 (en) 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use

Also Published As

Publication number Publication date
KR101918678B1 (ko) 2018-11-14
PH12014500092A1 (en) 2014-12-01
US20170275315A1 (en) 2017-09-28
PE20120585A1 (es) 2012-06-13
IL214401B (en) 2021-03-25
ZA201106412B (en) 2013-11-27
CN107082790A (zh) 2017-08-22
ZA201306536B (en) 2014-05-28
CO6620071A2 (es) 2013-02-15
CU20110155A7 (es) 2012-02-15
CA2751392C (en) 2017-03-28
US9624250B2 (en) 2017-04-18
KR20170040371A (ko) 2017-04-12
CL2011001855A1 (es) 2011-11-11
DOP2011000251A (es) 2011-11-15
US9988406B2 (en) 2018-06-05
NZ712289A (en) 2017-03-31
US20180251482A1 (en) 2018-09-06
KR101739923B1 (ko) 2017-05-25
BRPI1008829A2 (pt) 2016-03-15
US10065947B1 (en) 2018-09-04
KR20170135984A (ko) 2017-12-08
WO2010091131A1 (en) 2010-08-12
MX2011008093A (es) 2011-11-29
US10442829B2 (en) 2019-10-15
US20130310343A1 (en) 2013-11-21
CN102439006A (zh) 2012-05-02
US20100227839A1 (en) 2010-09-09
AP2987A (en) 2014-09-30
JP2012516894A (ja) 2012-07-26
RU2011136537A (ru) 2013-03-10
MY156354A (en) 2016-02-15
US8426389B2 (en) 2013-04-23
US20160176905A1 (en) 2016-06-23
ES2734724T3 (es) 2019-12-11
SG173497A1 (en) 2011-09-29
EP2393808B1 (en) 2019-05-08
AU2010210627B2 (en) 2016-03-03
SG10201500207QA (en) 2015-03-30
TN2011000381A1 (en) 2013-03-27
MX2020011773A (es) 2020-11-24
US20180244704A1 (en) 2018-08-30
CU24089B1 (es) 2015-04-29
PH12014500092B1 (en) 2014-12-01
CR20110464A (es) 2016-07-20
AU2010210627A1 (en) 2011-08-25
NZ594408A (en) 2014-03-28
KR20110120311A (ko) 2011-11-03
JP5584705B2 (ja) 2014-09-03
IL214401A0 (en) 2011-09-27
ECSP11011285A (es) 2011-10-31
MA33092B1 (fr) 2012-03-01
EP2393808A1 (en) 2011-12-14
CA2751392A1 (en) 2010-08-12
AP2011005835A0 (en) 2011-08-31
NZ620458A (en) 2015-10-30
RU2655928C1 (ru) 2018-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA114068C2 (xx) Кристалічні частинки (r)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-іл)піридин-5-іл)-3-фторфеніл)-5-гідроксиметилоксазолідин-2-ондиводеньфосфату
WO2011113361A1 (zh) 头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途
US11718621B2 (en) Tebipenem pivoxil crystalline forms, compositions including the same, methods of manufacture, and methods of use
US20220112193A1 (en) Crystalline forms of an rsk inhibitor
US20080026061A1 (en) Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
US20240174673A1 (en) Spirocycle Containing Pyridine Compounds
ZA200602736B (en) Modafinil compositions