CN105287407B - 一种注射用磷酸特地唑胺 - Google Patents

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CN105287407B CN201510823455.8A CN201510823455A CN105287407B CN 105287407 B CN105287407 B CN 105287407B CN 201510823455 A CN201510823455 A CN 201510823455A CN 105287407 B CN105287407 B CN 105287407B
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Abstract

本发明属药物制剂领域，涉及一种注射用磷酸特地唑胺。该注射用冻干制剂以磷酸特地唑胺为有效成分，添加冻干保护剂、pH调节剂，经过药液配制、灌装、冷冻干燥，得到注射用磷酸特地唑胺粉针剂。本发明提供的冷冻干燥工艺是根据磷酸特地唑胺性质特点而设计，工艺简单方便操作、生产周期短、适应工业化规模生产，同时能够提供低水分的产品，克服了注射用磷酸特地唑胺在储存过程中发生水解等问题，提高产品的质量及稳定性。

Description

一种注射用磷酸特地唑胺
技术领域
本发明属于药物制剂工艺领域，特别涉及一种制备注射用磷酸特地唑胺的冷冻干燥工艺。
背景技术
急性细菌性皮肤和皮肤组织感染(ABSSSI)，包括蜂窝组织炎或丹毒、皮肤脓肿以及伤口感染，因危及生命而需要手术或入院治疗。研究发现，越来越多的ABSSSIs是由耐药性致病原引起，同时一些抗菌剂因其副作用而限制了自身的使用。革兰阳性菌(多数为金黄色葡萄球菌以及β-溶血性链球菌)是感染的主要病原体，其中耐甲氧西林的金黄色葡萄菌(MRSA)如今在一些欧洲国家、美国等地也开始蔓延。社区获得性MRSA(CA-MRSA)现已成为引起皮肤及软组织感染的主要病原体，该类感染治疗失败率和复发率都极高，从而严重威胁公共卫生安全。虽然现有一些治疗MRSA感染的用药方案，但可用药物有限，使临床治疗仍面临着挑战：如药物间的相互作用、用药剂量调整、安全性担忧以及耐药性问题。因此，临床迫切需要新型抗生素用来治疗急性细菌性皮肤及其附属结构的感染。
磷酸特地唑胺是新一代噁唑烷酮类药物，通过内源性磷酸酶转化为具有抗菌活性的特地唑胺，后者与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白合成，在体外试验中表现出广谱抗革兰阳性菌的活性，并覆盖了MRSA及耐万古霉素或利奈唑胺的菌株。临床需要新的更强效、耐药性的抗菌药物来保证MRSA患者的生命健康安全。特地唑胺相比与利奈唑胺具有非劣效性，治疗周期缩短了40％，并且比利奈唑胺剂量小，每日服用次数少，患者依从性好，有望给临床医师提供一种理想的选择。
东亚制药在中国申请了化合物专利CN200480037612.2、制剂专利CN200980140144.4、晶型专利CN201080014363.0。其中专利200480037612.2及其分案申请中公开了特地唑胺粉剂、片剂、胶囊剂及注射剂型。专利201080014363.0中公开了特地唑胺片剂及冻干制剂的处方，但是依据该制备工艺制备的成品中水分含量较高，药品稳定性不高。
注射用磷酸特地唑胺产品中的水分在冻干过程中较难除去，且水分的残留会影响本品的稳定性，如复溶溶液澄清度下降、产品有关物质增加等问题，导致产品质量不合格，并带来用药安全性问题。
发明内容
本发明旨在提供一种注射用磷酸特地唑胺以及其冷冻干燥工艺。
磷酸特地唑胺是特地唑胺的前体药物，在体内可以转化为具有抗菌活性的特地唑胺，特地唑胺溶解性差，不适合用于注射剂的生产，磷酸特地唑胺在碱性条件下会转换成磷酸特地唑胺二价盐，溶解性极好，非常适合用于冻干粉针制剂的生产。
冻干粉针制剂的水分直接影响注射用磷酸特地唑胺的稳定性。水分较高时，磷酸特地唑胺二钠盐会发生水解反应，生产特地唑胺和磷酸盐。由于特地唑胺水溶性极差，复溶溶液澄清度不合格、产品有关物质增加等问题，导致产品质量不合格，并带来用药安全性问题。
本发明为解决产品水分残留导致的质量问题，提供一种注射用磷酸特地唑胺以及其制备方法，特别是其冷冻干燥工艺，采用本发明工艺制备得到的磷酸特地唑胺冻干粉针外观饱满、水分≤1.0％。增加本品的稳定性，便于贮藏、运输和使用。
本发明提供了注射用磷酸特地唑胺，由磷酸特地唑胺、冻干保护剂、pH调节剂组成，其中磷酸特地唑胺与冻干保护剂的重量比为2∶1，pH调节剂为氢氧化钠和盐酸。
在磷酸特地唑胺的实验过程中，发明人首先选择201080014363.0中所公开的甘露醇做为冻干保护剂，结果发现最终冻干成品中水分含量偏高，达不到小于等于1％的要求。后来尝试了不同的冻干保护试剂，意外地发现，当使用乳糖和海藻糖以一定的比例混合作为冻干保护剂时，产品含水量低，产品的稳定性更高。如表1所示。
表1：不同冻干保护剂对最终成品稳定性的影响
故本发明提供的冻干保护剂为乳糖、海藻糖两者的混合物，两者的重量比为1～2∶1；
本发明还提供了一种注射用磷酸特地唑胺的冷冻干燥工艺，包括如下步骤：
(1)向配液罐加入60％-80％总体积的注射用水，调节温度至20℃-40℃；加入处方量磷酸特地唑胺，在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，至药液澄清。
(2)向上述药液中加入处方量冻干保护剂，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至7.0-8.0；加入注射用水定容至全量，加入总质量0.1％的活性炭搅拌30min吸附，脱炭，用0.22μm微孔滤芯除菌过滤，灌装至西林瓶中、冻干，得到注射用磷酸特地唑胺粉针剂。
所述冻干工艺为：a)将西林瓶半盖胶塞，置于冻干机中，降温至-20℃～-50℃，使样品完全冻结；b)开启冷凝器，真空泵抽真空，维持前箱真空20Pa±10Pa；c)升温至-10℃～0℃，冰线消失后，维持2～8小时；d)继续升温至40℃～50℃，保持6～24小时；e)进行压力升测试，合格标准：△P＜2Pa/min，终点判断合格后，结束冻干。
优化后冻干工艺为：a)将西林瓶半盖胶塞，置于冻干机中，降温至-30℃～-40℃，并使样品完全冻结，b)开启冷凝器，真空泵抽真空，维持前箱真空20Pa±10Pa；c)升温至-5℃～0℃，冰线消失后，维持2～4小时，；d)继续升温至为45℃～50℃，保持6～16小时；e)进行压力升测试，合格标准：△P＜2Pa/min，终点判断合格后，结束冻干。
最优冻干工艺为：a)将西林瓶半盖胶塞，置于冻干机中，样品温度降至-30℃～-40℃，并使样品完全冻结，b)开启冷凝器，真空泵抽真空，维持前箱真空20Pa±10Pa；c)升温至0℃，冰线消失后，维持2小时，；d)继续升温至50℃，待样品温度升至40℃以上，关闭真空控制，维持设备的极限真空，保持6～8小时；e)进行压力升测试，合格标准：△P＜2Pa/min，终点判断合格后，结束冻干。
冻干结束后，直接真空压塞或冻干箱内充惰性气体至真空为600mbar-700mbar，压塞、轧盖包装。
所述惰性气体为氮气、氩气中的一种；所用胶塞使用前应经过高温烘干以除去其中水分。
不同的解析干燥温度即步骤d的反应温度，对最终成品水分的影响详见下表2.
表2 不同解析干燥温度对产品含水量以及外观的影响
批次 解析干燥温度 水分(％) 外观
E001 20℃ 3.0 白色疏松块状物中间有分层
E002 30℃ 2.6 白色疏松块状物中间有分层
E003 35℃ 1.5 白色疏松块状物中间有分层
E004 40℃ 0.7 白色疏松块状物
E005 45℃ 0.6 白色疏松块状物
E006 50℃ 0.4 白色疏松块状物
E007 55℃ 1.5 白色疏松块状物中间有分层
E008 60℃ 2.0 白色疏松块状物中间有分层
本发明所述制备工艺的优势主要体现在以下方面：
在保证本品质量的基础上，尽可能地提高解析干燥的温度，保证本品水分≤1.0％，并减少干燥时间，提高冻干效率，减少工业化生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
本发明所述的注射用磷酸特地唑胺，处方组成如下：
组成成分 用量 作用
磷酸特地唑胺 210mg 有效成分
乳糖 70mg 保护剂
海藻糖 35mg 保护剂
氢氧化钠和盐酸 调节pH至7.0-8.0 pH值调节剂
注射用水 2.1ml 溶剂
其制备方法包括以下步骤：
向配液罐加入60％处方量的注射用水，冷却至30℃；加入处方量磷酸特地唑胺，在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，至药液澄清。加入处方量乳糖、海藻糖，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至7.0-8.0；加入注射用水定容至全量，加入总质量0.1％的活性炭搅拌30min吸附，脱炭，用0.22μm微孔滤芯除菌过滤，取滤液检测其中间产品含量，根据含量范围向已清洗、灭菌的西林瓶中灌入规格量约为2.1ml的药液，半盖胶塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。
冷冻干燥工艺为：板温全速降至-50℃，并保持1小时，使药液完全冻结；开启冷凝器，开启真空泵抽真空，开启真空控制，维持前箱真空20Pa±10Pa；在6小时内将板层温度由-50℃升至0℃；冰线消失后，继续维持2小时，在2小时内将板层温度由0℃升至50℃，停止真空控制；继续保温干燥6小时，进行压力升测试，合格标准：△P<2Pa/min，终点判断合格后，冻干结束。充入氮气至真空为700mbar，压塞、轧盖包装。
实施例2
本发明所述的注射用磷酸特地唑胺，处方组成如下：
组成成分 用量 作用
磷酸特地唑胺 210mg 有效成分
乳糖 70mg 保护剂
海藻糖 35mg 保护剂
氢氧化钠和盐酸 调节pH至7.0-8.0 pH值调节剂
注射用水 2.1ml 溶剂
其制备方法包括以下步骤：
向配液罐加入60％处方量的注射用水，调节温度至40℃；加入处方量磷酸特地唑胺，在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，至药液澄清。加入处方量乳糖、海藻糖，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至7.0-8.0；加入注射用水定容至全量，加入总质量0.1％的活性炭搅拌30min吸附，脱炭，用0.22μm微孔滤芯除菌过滤，取滤液检测其中间产品含量，根据含量范围向已清洗、灭菌的西林瓶中灌入规格量约为2.1ml的药液，半盖胶塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。
冷冻干燥工艺为：进箱温度-5℃，板温全速降至-20℃，并保持3小时，使药液完全冻结；开启冷凝器，开启真空泵抽真空，开启真空控制，维持前箱真空20Pa±10Pa；在90分钟内将板层温度由-20℃升至0℃，冰线消失后，维持6h；在2小时将板层温度由0℃升至50℃，维持真空不过10Pa；继续保温干燥12小时，进行压力升测试，合格标准：△P<2Pa/min，终点判断合格后，冻干结束。真空压塞、轧盖包装。
实施例3
本发明所述的注射用磷酸特地唑胺，处方组成如下：
组成成分 用量 作用
磷酸特地唑胺 200mg 有效成分
乳糖 50mg 保护剂
海藻糖 50mg 保护剂
氢氧化钠和盐酸 调节pH至7.0-8.0 pH值调节剂
注射用水 2ml 溶剂
具体制备方法包括以下步骤：向配液罐加入70％处方量的注射用水，冷却至20℃；加入处方量磷酸特地唑胺，在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，至药液澄清。加入处方量乳糖、海藻糖，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至7.0-8.0；加入注射用水定容至全量，加入总质量0.1％的活性炭搅拌30min吸附，脱炭，用0.22μm微孔滤芯除菌过滤，取滤液检测其中间产品含量，根据含量范围向已清洗、灭菌的西林瓶中灌入规格量约为2.1ml的药液，半盖胶塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。
冷冻干燥工艺为：板温全速降至-40℃，并保持2小时，使药液完全冻结；开启冷凝器，开启真空泵抽真空，开启真空控制，维持前箱真空20Pa±10Pa；在2小时内将板层温度由-40℃升至0℃；冰线消失继续维持2小时，在2小时内将板层温度由0℃升至40℃，停止真空控制；继续保温干燥16小时，进行压力升测试，合格标准：△P<2Pa/min，终点判断合格后，冻干结束。充入氩气至真空为600mbar，压塞、轧盖包装。
实施例4
本发明所述的注射用磷酸特地唑胺，处方组成如下：
组成成分 用量 作用
磷酸特地唑胺 200mg 有效成分
乳糖 50mg 保护剂
海藻糖 50mg 保护剂
氢氧化钠和盐酸 调节pH至7.0-8.0 pH值调节剂
注射用水 2ml 溶剂
具体制备方法包括以下步骤：向配液罐加入70％处方量的注射用水，冷却至40℃；加入处方量磷酸特地唑胺，在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，至药液澄清。加入处方量乳糖、海藻糖，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至7.0-8.0；加入注射用水定容至全量，加入总质量0.1％的活性炭搅拌30min吸附，脱炭，用0.22μm微孔滤芯除菌过滤，取滤液检测其中间产品含量，根据含量范围向已清洗、灭菌的西林瓶中灌入规格量约为2.1ml的药液，半盖胶塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。
冷冻干燥工艺为：板温全速降至-30℃，并保持2小时，使药液完全冻结；开启冷凝器，开启真空泵抽真空，开启真空控制，维持前箱真空20Pa±10Pa；在6小时内将板层温度由-30℃升至-5℃；冰线消失继续维持2小时，在2小时内将板层温度由-5℃升至40℃，停止真空控制；继续保温干燥12小时，进行压力升测试，合格标准：△P<2Pa/min，终点判断合格后，冻干结束。充入二氧化碳至真空为700mbar，压塞、轧盖包装。
实施例5
本发明所述的注射用磷酸特地唑胺，处方组成如下：
组成成分 用量 作用
磷酸特地唑胺 210mg 有效成分
乳糖 70mg 保护剂
海藻糖 35mg 保护剂
氢氧化钠和盐酸 调节pH至7.0-8.0 pH值调节剂
注射用水 2.1ml 溶剂
具体制备方法包括以下步骤：向配液罐加入80％处方量的注射用水，冷却至20℃；加入处方量磷酸特地唑胺，在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，至药液澄清。加入处方量乳糖、海藻糖，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至7.0-8.0；加入注射用水定容至全量，加入总质量0.1％的活性炭搅拌30min吸附，脱炭，用0.22μm微孔滤芯除菌过滤，取滤液检测其中间产品含量，根据含量范围向已清洗、灭菌的西林瓶中灌入规格量约为2.1ml的药液，半盖胶塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。
冷冻干燥工艺为：板温全速降至-40℃，并保持3小时，使药液完全冻结；开启冷凝器，开启真空泵抽真空，开启真空控制，维持前箱真空20Pa±10Pa；在2小时内将板层温度由-40℃升至-10℃；冰线消失后，继续维持8小时，在2小时内将板层温度由-10℃升至50℃，停止真空控制；继续保温干燥24小时，进行压力升测试，合格标准：△P<2Pa/min，终点判断合格后，冻干结束。充入氮气至真空为700mbar，压塞、轧盖包装。
实施例6
本发明所述的注射用磷酸特地唑胺，处方组成如下：
组成成分 用量 作用
磷酸特地唑胺 210mg 有效成分
乳糖 70mg 保护剂
海藻糖 35mg 保护剂
氢氧化钠和盐酸 调节pH至7.0-8.0 pH值调节剂
注射用水 2.1ml 溶剂
具体制备方法包括以下步骤：向配液罐加入80％处方量的注射用水，冷却至20℃；加入处方量磷酸特地唑胺，在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，至药液澄清。加入处方量海藻糖、乳糖，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至7.0-8.0；加入注射用水定容至全量，加入总质量0.1％的活性炭搅拌30min吸附，脱炭，用0.22μm微孔滤芯除菌过滤，取滤液检测其中间产品含量，根据含量范围向已清洗、灭菌的西林瓶中灌入规格量约为2.1ml的药液，半盖胶塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。
冷冻干燥工艺为：板温全速降至-50℃，并保持3小时，使药液完全冻结；开启冷凝器，开启真空泵抽真空，开启真空控制，维持前箱真空20Pa±10Pa；在2小时内将板层温度由-50℃升至-10℃；冰线消失后，继续维持8小时，在2小时内将板层温度由-10℃升至45℃，停止真空控制；继续保温干燥24小时，进行压力升测试，合格标准：△P<2Pa/min，终点判断合格后，冻干结束。充入氮气至真空为700mbar，压塞、轧盖包装。
实施例7(对比例1)
本发明所述的注射用磷酸特地唑胺，处方组成如下：
组成成分 用量 作用
磷酸特地唑胺 210mg 有效成分
乳糖 70mg 保护剂
甘露醇 35mg 保护剂
氢氧化钠和盐酸 调节pH至7.0-8.0 pH值调节剂
注射用水 2.1ml 溶剂
具体制备步骤如下：向配液罐加入50％处方量的注射用水，冷却至10℃；加入处方量磷酸特地唑胺，在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，至药液澄清。加入处方量乳糖、甘露醇，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至7.0-8.0；加入注射用水定容至全量，加入总质量0.3％的活性炭搅拌30min吸附，脱炭，用0.22μm微孔滤芯除菌过滤，取滤液检测其中间产品含量，根据含量范围向已清洗、灭菌的西林瓶中灌入规格量约为2.1ml的药液，半盖胶塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。
冷冻干燥工艺为：板温全速降至-50℃，并保持1小时，使药液完全冻结；开启冷凝器，开启真空泵抽真空，开启真空控制，维持极限真空；在1小时内将板层温度由-50℃升至-25℃；冰线消失继续维持2小时，在2小时内将板层温度由-25℃升至25℃，继续保温干燥4小时，冻干结束。充入氮气至真空为700mbar，压塞、轧盖包装。
实施例8(对比例2)
本发明所述的注射用磷酸特地唑胺，处方组成如下：
组成成分 用量 作用
磷酸特地唑胺 200mg 有效成分
乳糖 50mg 保护剂
海藻糖 50mg 保护剂
氢氧化钠和盐酸 调节pH至7.0-8.0 pH值调节剂
注射用水 2ml 溶剂
具体制备步骤如下：向配液罐加入40％处方量的注射用水，冷却至30℃；加入处方量磷酸特地唑胺，在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，至药液澄清。加入处方量乳糖、海藻糖，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至7.0-8.0；加入注射用水定容至全量，加入总质量0.2％的活性炭搅拌30min吸附，脱炭，用0.22μm微孔滤芯除菌过滤，取滤液检测其中间产品含量，根据含量范围向已清洗、灭菌的西林瓶中灌入规格量约为2.1ml的药液，半盖胶塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。
冷冻干燥工艺为：进箱温度-5℃，板温全速降至-55℃，并保持1小时，使药液完全冻结；开启冷凝器，开启真空泵抽真空，维持极限真空；在1个小时内将板层温度由-55℃升至-25℃，冰线消失后继续维持2h；在2小时将板层温度由-25℃升至20℃，继续保温干燥4小时，冻干结束。真空压塞、轧盖包装。
实施例9(对比例3)
本发明所述的注射用磷酸特地唑胺，处方组成如下：
组成成分 用量 作用
磷酸特地唑胺 200mg 有效成分
甘露醇 50mg 保护剂
海藻糖 50mg 保护剂
氢氧化钠和盐酸 调节pH至7.0-8.0 pH值调节剂
注射用水 4ml 溶剂
具体制备步骤如下：向配液罐加入40％处方量的注射用水，冷却至30℃；加入处方量磷酸特地唑胺，在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，至药液澄清。加入处方量乳糖，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至7.0-8.0；加入注射用水定容至全量，用0.22μm微孔滤芯除菌过滤，取滤液检测其中间产品含量，根据含量范围向已清洗、灭菌的西林瓶中灌入规格量约为2.1ml的药液，半盖胶塞，放入冻干机中进行冷冻干燥。
冷冻干燥工艺为：板温全速降至-50℃，并保持3小时，使药液完全冻结；开启冷凝器，开启真空泵抽真空，开启真空控制，维持前箱真空20Pa±10Pa；在2小时内将板层温度由-50℃升至-15℃；冰线消失后，继续维持8小时，在2小时内将板层温度由-15℃升至30℃，停止真空控制；继续保温干燥24小时，进行压力升测试，合格标准：△P<2Pa/min，终点判断合格后，冻干结束。充入氮气至真空为700mbar，压塞、轧盖包装。
实施例10(对比例4：按照CN201080014363.0中公开的制备方法进行制备)
处方如下：
组成成分 用量 作用
磷酸特地唑胺 210mg 有效成分
甘露醇 105mg 赋形剂
氢氧化钠和盐酸 调节pH至7.75 pH值调节剂
注射用水 2.1ml 溶剂
具体制备工艺如下：将注射用水总量的大约50％加入到配衡的配料容器中；加入磷酸特地唑胺，混合时用氢氧化钠溶液缓慢中和，加入并混合溶解甘露醇；测定所得溶液的pH值。如果溶液在目标范围pH7.70-7.80之外，用1N的氢氧化钠溶液或1N的盐酸调节pH；加入注射用水至最终体积并混合，通过2个完整性测试的0.22μm串联过滤器将整批溶液过滤，滤液收集至无菌接收瓶中，无菌条件下将目标装量的溶液加入到20mL的瓶中，向瓶中部分地插入冻干瓶塞。
将瓶子置于冻干机中，以0.1-1度/分钟的速度冷冻至大约-30℃，在所述温度保持大概200-700分钟，然后温度以3度/分钟梯度上升至-15℃，在此温度下保持17小时，然后温度已1度/分钟梯度上升至35℃，并保持20小时，然后再在冻干循环末期，在局部真空下用氮气和瓶塞瓶回填腔室，用翻盖关闭帽将瓶密封。
实施例11
将实施例1～实施例10所制备得到的冻干产品进行影响因素试验，研究结果见表3。
表3 实施例1～10影响因素试验结果(高温60℃±2℃)
注：杂质B为特地唑胺，是由磷酸特地唑胺水解生成。
表4 产品的外观以及性状
项目 颜色 性状 复溶
实施例1-6 无色澄明 白色疏松块状物 复溶较快约20s
实施例7 略微黄色 白色疏松块状物中间有分层 复溶较慢，需借助外力
实施例8 略微黄色 白色疏松块状物中间略有分层 复溶较慢
实施例9 微黄色 白色疏松块状物 复溶较慢，需借助外力
实施例10 略微黄色 白色疏松块状物中间有分层 复溶较慢
由表3和表4的数据可以得出，实施例1-6所制备得到的样品水分含量明显低于对比例1-4，且最终产品中没有分层现象，说明本发明提供的冷冻干燥工艺可以明显降低特地唑胺注射粉针的的水分。实施例1-6在影响因素试验过程中，有关物质增加无明显增加，而对比例1-4有关物质出现显著性增加，是由于较高的水分引起磷酸特地唑胺水解，故较低的水分可以保证样品在放置过程中的稳定性。
由表4可以得出，实施例1-6的产品在炭吸附剂的作用下，产品呈现无色澄明的状态，而未经0.01％的炭吸附的产品最终产品呈现黄色，产品外观不合格。按照本发明的制备工艺所制得的产品保证本品水分≤1.0％，并且干燥时间短，冻干效率高，成品中的杂质含量也低，提高的药品的质量标准。
以上所述仅为本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种注射用磷酸特地唑胺，其特征在于，所述产品的含水量不超过1％，且注射用磷酸特地唑胺由磷酸特地唑胺、冻干保护剂、pH调节剂以及注射用水构成，其中冻干保护剂为乳糖和海藻糖两者的混合物，pH调节剂为氢氧化钠和盐酸，其中所述乳糖与海藻糖的重量比为1～2∶1。
2.权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺制备工艺，其特征在于，具体制备步骤如下：
a)向配液罐加入60％-80％总体积的注射用水，调节配液罐温度至20℃～40℃；加入处方量磷酸特地唑胺，在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，至药液澄清；
b)向上述药液中加入处方量的冻干保护剂，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至7.0～8.0；
c)加入注射用水定容至全量，加入总质量0.1％的活性炭搅拌吸附，脱炭，用微孔滤芯除菌过滤，灌装至西林瓶中、冻干，得到注射用磷酸特地唑胺粉针剂。
3.根据权利要求2所述的注射用磷酸特地唑胺的制备工艺，其特征在于，具体步骤如下：
a)向配液罐加入60％-80％总体积的注射用水，调节配液罐温度至20℃～40℃；加入处方量磷酸特地唑胺，在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，至药液澄清；
b)向上述药液中加入处方量的冻干保护剂，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至7.0～8.0；
c)加入注射用水定容至全量，加入总质量0.1％的活性炭搅拌30min吸附，脱炭，用0.22μm微孔滤芯除菌过滤，灌装至西林瓶；
d)将西林瓶置于冻干机中，降温至-20℃～-50℃，使样品完全冻结；
e)开启冷凝器，真空泵抽真空，维持前箱真空20Pa±10Pa，升温至-10℃～0℃，冰线消失后，维持2～8小时；
f)继续升温至40℃～50℃，保持6～24小时，终点判断合格后，结束冻干。
4.根据权利要求2所述的注射用磷酸特地唑胺的制备工艺，其特征在于所述冻干的具体步骤如下：
a)向配液罐加入60％-80％总体积的注射用水，调节配液罐温度至20℃～40℃；加入处方量磷酸特地唑胺，在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，至药液澄清；
b)向上述药液中加入处方量的冻干保护剂，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至7.0～8.0；
c)加入注射用水定容至全量，加入总质量0.1％的活性炭搅拌吸附，脱炭，用微孔滤芯除菌过滤，灌装至西林瓶中；
d)将西林瓶半盖胶塞，置于冻干机中，降温至-30℃～-40℃，并使样品完全冻结；
e)开启冷凝器，真空泵抽真空，维持前箱真空20Pa±10Pa，升温至-5℃～0℃，冰线消失后，维持2～4小时；
f)继续升温至为45℃～50℃，保持6～16小时，终点判断合格后，结束冻干。
5.根据权利要求2所述的注射用磷酸特地唑胺的制备工艺，其特征在于所述冻干的具体步骤如下：
a)向配液罐加入60％-80％总体积的注射用水，调节配液罐温度至20℃～40℃；加入处方量磷酸特地唑胺，在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，至药液澄清；
b)向上述药液中加入处方量的冻干保护剂，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至7.0～8.0；
c)加入注射用水定容至全量，加入总质量0.1％的活性炭搅拌吸附，脱炭，用微孔滤芯除菌过滤，灌装至西林瓶中；
d)将西林瓶半盖胶塞，置于冻干机中，样品温度降至-30℃～-40℃，并使样品完全冻结；
e)开启冷凝器，真空泵抽真空，维持前箱真空20Pa±10Pa，升温至0℃，冰线消失后，维持2小时；
f)继续升温至50℃，待样品温度升至40℃以上，关闭真空控制，维持设备的极限真空，保持6～8小时，终点判断合格后，结束冻干。
6.根据权利要求3-5任意一项所述的注射用磷酸特地唑胺的制备工艺，其特征在于，结束冻干后，直接真空压塞或冻干箱内充惰性气体至真空为600mbar-700mbar，压塞、轧盖包装。
7.根据权利要求6所述的注射用磷酸特地唑胺的制备工艺，其特征在于，所述惰性气体为氮气、氩气中的一种。
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