TWI730953B - 苯并氧雜硼化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供經取代之苯并氧雜硼，其結構包含式III，
Figure 105104376-A0202-11-0001-1
其中R3係選自-CH3、-CH2CH3、-CH2=CH2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2=CH2及環丙基，R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2；含有此類化合物之組合物；其在療法中之用途，包括其作為抗分枝桿菌劑之用途，例如用於治療哺乳動物中之分枝桿菌感染；及用於製備此類化合物之方法。

Description

苯并氧雜硼化合物及其用途
本發明係關於化合物、含有其之組合物、其在療法用途之用途，包括其作為抗分枝桿菌劑之用途，例如用於結核病之治療，及用於製備此類化合物之方法。
分枝桿菌為稱為放線菌綱(Actinobacteria)之細菌綱中的一個屬，其自身獨特家族稱為分枝桿菌科(Mycobacteriacae)。分枝桿菌含有動物之多種絕對及機會性病原體，其亦可傳播至人類且在人類中引起疾病，因此呈現顯著動物傳染病潛力。在過去數十年期間，分枝桿菌屬之成員，鳥胞內分枝桿菌(Mycobacterium avium-intracellulare)複合物(MAIC)之成員作為人類疾病之病原體出現，包括兒童中之淋巴腺炎、肺結核類疾病及瀰漫性感染(主要在免疫功能不全人類，尤其AIDS患者中發生)。類似地，動物中由此群之成員引起之感染引起重大動物疾病，例如禽類結核病及反芻動物中之副結核病。MAIC包括胞內分枝桿菌(M.intracellulare)及鳥分枝桿菌(M.avium)之4個亞種，亦即鳥分枝桿菌鳥亞種(M.avium subsp.avium)、鳥分枝桿菌人及豬亞種(M.avium subsp.hominissuis)、鳥分枝桿菌森林土壤亞種(M.avium subsp.silvaticum)及鳥分枝桿菌副結核亞種(M.avium subsp.paratuberculosis)。儘管結核分枝桿菌複合物之成員藉由直接宿主接觸傳播，但MAIC物質主要由環境來源(包括土壤、水、灰塵及飼料) 獲得。
結核分枝桿菌(MTB)為小型好氧、非運動性、高GC芽孢桿菌，其具有罕見的厚、「蠟質」、「疏水性」、富含分枝菌酸且極難滲透之「外膜」，使得分枝桿菌感染難以治療。認為三分之一的世界人群受到感染(包括潛在MTB)，但此數目在許多亞洲及非洲國家上升至80%人群。若不治療，則由活性MTB感染引起之死亡率超過50%。此外，HIV與MTB之組合為致命的且越來越多的MTB菌株變得對標準護理藥物具有抗性；每年報導約300,000例多重耐藥性(MDR)結核分枝桿菌病例。多重耐藥性(MDR)結核分枝桿菌對異菸肼及立複黴素(rifampicin)具有抗性，且廣泛耐藥性(XDR)結核分枝桿菌結核分枝桿菌亦對至少一種喹諾酮及一種胺基醣苷具有抗性。如圖1中可見，已在全球多處地區報導XDR結核分枝桿菌。
除此等問題外，亦存在易於傳播(如圖2中所示)、全球旅行以及全世界許多地區人群之遷移及移民等問題，且顯然MTB正變成一種全球危機。
已在大半個世紀前獲得用於治療結核病(TB)之合成藥物，但全世界之疾病發病率仍上升。當前超過20億人受到結核分枝桿菌感染，大部分為潛伏病例，且估計全世界每年出現超過900萬新病例，引起每年1.7至約200萬人死亡。僅在2004年，每天記錄約24,500例新感染且約5,500例死亡。參見Zignol,M等人，M.Surveillance of anti-tuberculosis drug resistance in the world：an updated analysis,2007-2010.Bull.World Health Organ 2012,90(2),111-119D。與HIV之共同感染促使發病率增加(Williams,B.G.；Dye,C.Science,2003,301,1535)且在非洲，31%AIDS患者之死因可歸因於TB。參見Corbett,E.L等人，.Arch.Intl.Med., 2003,163,1009，Septkowitz,A等人，Clin.Microbiol.Rev. 1995,8,180。
已熟知結核病療法及預防之侷限性。當前可用疫苗BCG係在1921年發明且無法保護大部分超過兒童期之人群。根據2006年的報導，「International Standards for Tuberculosis Care」，其為由結核病技術輔助聯合會(Tuberculosis Coalition for Technical Assistance；TBCTA)發表之文獻，結核病技術輔助聯合會之合作夥伴包括疾病控制中心，(Centers for Disease Control)、美國胸科學會(American Thoracic Society)、結核病基金會(Tuberculosis Foundation)、KNCV、世界衛生組織(World Health Organization)及國際結核病與肺部疾病聯合會(International Union Against Tuberculosis and Lung Disease)，變得受活性疾病感染之患者當前經歷用50至60年前發明之藥品(異菸肼(isoniazid)(1952)、利福平(rifampin)(1963)、吡嗪醯胺(pyrazinamide)(1954)及乙胺丁醇(1961))進行的兩個月組合療法，接著用異菸肼及利福平(亦稱為立複黴素)再進行4個月治療。或者，當無法評估附著性時，持續階段可包括使用異菸肼及乙胺丁醇六個月，但根據此報導，較長持續階段與較高失效及復發率相關，尤其在HIV感染患者中。此外，如此報導中詳細說明，所使用之抗結核藥物之劑量應符合國際標準且高度推薦兩種(異菸肼及立複黴素)、三種(異菸肼、立複黴素及吡嗪醯胺)及四種(異菸肼、立複黴素、吡嗪醯胺及乙胺丁醇)藥物之固定劑量組合，尤其在不能監測患者以確保吸收治療時。
此等治療階段需要每天給藥且不良順應性促使多重耐藥性菌株之出現及傳播，其對治療具有挑戰性。迫切地需要療程更短的活性更高的藥劑，其可不太頻繁地使用且不易出現耐藥性，亦即針對TB之多重耐藥性菌株(MDR-TB)有效的藥劑。2013年3月的報導(http：//www.aidsmap.com/Once-weekly-continuation-phase-TB-treatment-equals-standard-of-care/page/2589498/)表明利福噴丁(rifapentine)(立複黴素之長效衍生物)與莫西沙星(moxifloxacin)(TB治療中先前尚未使用之氟喹諾 酮抗生素)之兩藥物組合可實現在四個月持續階段期間每週進行一次的結核病(TB)治療且實現與每天用異菸肼及利福平治療之傳統持續治療相同的護理標準。這類治療階段將允許治療監督擴展遍及整個持續階段，從而增加附著性。然而，莫西沙星尚未批准用於治療TB，且每週一次治療方案尚未認可或批准作為護理治療標準之替代方案，國際及國家級指南將需要審查公開證據以確定是否應推薦及採納此替代性持續治療方案。此外，利福噴丁為昂貴的，且利福噴丁與非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)及蛋白酶抑制劑類中之抗反轉錄病毒藥物之間的相互作用可阻止其用於亦呈HIV陽性且使用抗反轉錄病毒藥品之TB患者中。因此，目前，尚有待於全面評估用每週一次利福噴丁進行之持續治療對比用每天一次立複黴素進行之持續治療之成本/優勢分析。
美國於2012年12月下旬批准結核病藥物SirturoTM(貝達喹啉(bedaquiline))，且另一種結核病藥物地依麥迪(delamanid)嘗試在歐盟獲得監管批准。然而，該兩者皆保留用於耐藥性結核病，其僅占新病例之5%。Nature Medicine中之2007 Editorial and News Focus論述TB之多種態樣，諸如發病機制、流行病學、藥物探索及迄今為止的疫苗研究(Nature Medicine,2007,Focus on Tuberculosis，第13(3)卷，第263-312頁)，說明在發現結核分枝桿菌125週年之後，全世界超過三分之一的人群感染結核分枝桿菌，且其中，超過1/10將在其生命週期中發展稱為結核病，先前稱為癆病之疾病。
當伴隨結核分枝桿菌之多重耐藥性菌株(MDR-TB)出現時，問題規模擴大。通常，全球範圍內細菌及其他微生物對抗生素及抗菌劑之抗性增加已造成主要威脅。在過去60年間，在生態圈中大量使用抗菌劑對耐抗菌劑病原體之出現及傳播造成巨大選擇性壓力。因此，需要探索及研究新的化學物品以治療TB(當前最新成果評述於：Grosset JH,Singer TG,Bishai WR.New Drugs for the Treatment of Tuberculosis：Hope and Reality.Int J Tuberc Lung Dis.2012年8月；16(8)：1005-14)中。
本發明係關於某些經取代之苯并氧雜硼，其與其他經取代之苯并氧雜硼化合物相比，意外地展示相對於人類細胞之抑制(毒性)，優先抑制結核分枝桿菌之複製之選擇性，且針對分枝桿菌物種，尤其結核分枝桿菌及結核分枝桿菌複合物(MTC)、鳥分枝桿菌及鳥分枝桿菌複合物(MAC)以及鳥胞內分枝桿菌複合物(MAIC)呈現次微莫耳MIC值。一般而言，經取代之苯并氧雜硼之苯并氧雜硼環具有如以下式I中所示之以下結構，且可由以下取代基編號系統表徵：
Figure 105104376-A0202-12-0005-4
應理解，國際純粹與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry；IUPAC)命名法可依據苯并氧雜硼環周圍的取代基來命名不同編號系統。遍及本申請案，除非提供特定化合物之IUPAC名稱，否則本文中所揭示之經取代之苯并氧雜硼可使用以上展示之式I中描繪之編號流程命名及編號。
先前已描述適用作抗菌劑之含硼分子，諸如苯并氧雜硼，參見例如「Benzoxaboroles-Old compounds with new applications」Adamczyk-Woźniak,A.等人，Journal of Organometallic Chemistry第694卷，第22期，2009年10月15日，第3533-3541頁，及美國專利公開案US20060234981、US20070155699、WO2012033858及US2013165411。
某些經取代之苯并氧雜硼(其在位置7處經取代)可形成三環苯并氧雜硼化合物(參見US20090227541、US2013165411及 WO/KR2015/016558)。申請人意外發現在位置7處經取代之某些經取代之苯并氧雜硼(使用以上展示之式I中描繪之編號流程編號)亦可以三環苯并氧雜硼結構及雙環苯并氧雜硼結構於水性溶劑中之平衡混合物之形式存在。當所得在位置7處經取代之苯并氧雜硼額外在位置4處經烷基取代基取代且在位置3處經胺基甲基取代基取代時(使用以上展示之式I中之編號流程編號)，此類經取代之苯并氧雜硼意外地對分枝桿菌(包括結核分枝桿菌)具有選擇性且對其有效。與其他經取代之苯并氧雜硼相比，藉由比較此類化合物之MIC值與此等化合物對人類細胞之抑制(毒性)來評估所觀測之選擇性。
US20090227541揭示多種化合物，包括具有針對革蘭氏陰性細菌(Gram negative bacteria)盤之不同抗菌活性的兩種三環苯并氧雜硼化合物(參見例如表1及2)，但未揭示在苯并氧雜硼環上之位置4處具有烷基取代之三環苯并氧雜硼化合物(使用以上展示之式I中描繪之編號流程編號)。WO2012033858揭示具有針對結核分枝桿菌之活性的經取代之苯并氧雜硼，包括某些經取代之苯并氧雜硼(參見例如實例1.A至1.V)，但亦未揭示在苯并氧雜硼環上之位置4處具有烷基取代的三環苯并氧雜硼化合物(使用以上展示之式I中描繪之編號流程編號)。US2013165411揭示三環苯并氧雜硼化合物，其展示針對鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、大腸桿菌(Escherichia coli)及肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae)之活性(參見表1)，但尤其應注意，所研究之經鹵素取代之三環化合物(實例17、18及19)不具有針對鮑氏不動桿菌(A.baumannii)之活性，其中MIC值
Figure 105104376-A0202-12-0006-132
16μg/μL抗菌活性(參見圖1)。此外，US2013165411未提出任何所揭示之三環苯并氧雜硼化合物能夠以三環苯并氧雜硼結構及雙環苯并氧雜硼結構於水性溶劑條件中之平衡混合物形式存在。
本發明人意外發現如本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼與其他經取代之苯并氧雜硼相比，展示相對於人類細胞之抑制(毒性)，優先抑制結核分枝桿菌複製之意外選擇性。此等經取代之苯并氧雜硼針對結核分枝桿菌呈現次微莫耳MIC值，其類似於或優於可用於抑制結核分枝桿菌之當前療法之MIC值。此外，在其他實施例中，預期如本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼與當前抗結核化合物組合使用，且預期在治療受結核分枝桿菌感染之動物(包括人類)時實現較大功效。
耐藥性仍然為結核病(TB)中之問題，且一種臨床策略集中於趁早與其他TB藥物組合及加快趁早評估化合物於患者中之功效。結構包含式III或式IIIa之化合物提供解決在TB治療期間出現之嚴重問題的獨特機會，該等嚴重問題諸如多重耐藥性、廣泛耐藥性、多藥物組合中之治療劑之間的反應性及/或不良相互相用以及治療持續時間，藉此解決潛在患者需求。
在本發明之某些實施例中，提供抗結核劑與某些經取代之苯并氧雜硼之組合，其係用於治療動物(包括人類)中之結核分枝桿菌感染。在特定實施例中，此類經取代之苯并氧雜硼與其他已知抗結核劑組合用於治療患有結核分枝桿菌感染之動物個體，尤其額外感染人類反轉錄病毒，尤其人類免疫缺乏病毒(HIV)之動物個體。
在一個例示性實施例中，本發明為如本文中所描述之化合物或其鹽，其包括其醫藥學上可接受之鹽或其水合物。
在特定實施例中，經取代之苯并氧雜硼為結構包含式III之化合物或其鹽，包括其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 105104376-A0202-12-0008-5
其中R3係選自-CH3、-CH2CH3、-CH2=CH2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2=CH2或環丙基；R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2。
在特定實施例中，如下文所指示，經取代之苯并氧雜硼在某些環境及/或溶劑中可處於閉環形式(式II)與開環形式(式III)之間的平衡。
Figure 105104376-A0202-12-0008-6
在特定實施例中，提供一種化合物或其鹽，其結構包含式III，其中R3為-CH3或-CH2CH3；R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2。
在特定實施例中，提供一種化合物或其鹽，其結構包含式III，其中R3為-CH3且R1及R2如本文中所描述。在特定實施例中，提供一種化合物或其鹽，其結構包含式III，其中R3為-CH3且R1為H且R2如本文中所描述。
在特定實施例中，提供一種化合物或其鹽，其結構包含式III，其中R3為-CH3且R1為-CH3且R2如本文中所描述。
在特定實施例中，提供一種化合物或其鹽，其結構包含式III，其中R3為-CH2CH3且R1及R2如本文中所描述。在特定實施例中，提供一種化合物或其鹽，其結構包含式III，其中R3為-CH2CH3且R1及R2各自獨立地為H或-CH3。在特定實施例中，提供一種化合物或其鹽，其結構包含式III，其中R3為-CH2CH3且R1為H且R2為-CH3。在特定實施例中，提供一種化合物或其鹽，其結構包含式III，其中R3為-CH2CH3且R1為-CH3且R2如本文中所描述。
在特定實施例中，提供一種化合物或其鹽，其結構包含式III，其中R3為-CH2CH2CH3且R1及R2如本文中所描述。
在特定實施例中，提供一種化合物或其鹽，其結構包含式III，其中R3為-CH(CH3)2且R1及R2如本文中所描述。
在特定實施例中，提供一種化合物或其鹽，其結構包含式III，其中R3為-CH2CH2CH3；R1及R2各自獨立地選自H、-CH3及-CH2CH3。
在特定實施例中，提供一種化合物或其鹽，其結構包含式III，其中R3為-CH2CH2CH3且R1及R2各自獨立地為H或-CH3。
在特定實施例中，提供一種化合物或其鹽，其結構包含式III，其中R3為-CH(CH3)2且R1及R2各自獨立地選自H、-CH3及-CH2CH3。
在特定實施例中，提供一種化合物或其鹽，其結構包含式III，其中R3為-CH(CH3)2且R1及R2各自獨立地為H或-CH3。
在特定實施例中，提供一種化合物，其包含式IIIa之結構
Figure 105104376-A0202-12-0010-7
其中R3為-CH3、-CH2CH3、-CH2=CH2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2=CH2或環丙基且R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2，或其鹽，包括其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，在某些環境及/或溶劑中，式IIIa化合物可處於閉環形式(式IIa)與開環形式(式IIIa)之間的平衡，如下文所指示。
Figure 105104376-A0202-12-0010-8
在特定實施例中，式IIIa之化合物在固態時可以式IIIa之開環形式存在。在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIIa，其中R3為-CH3、-CH2CH3、-CH2=CH2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2=CH2或環丙基，且R1及R2各自獨立地選自H、-CH3及-CH2CH3，或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIIa，其中R3為-CH3、-CH2CH3、-CH2=CH2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2=CH2或 環丙基，且R1及R2各自獨立地選自H及-CH3，或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIIa或其鹽或水合物，其中R3為-CH3且R1及R2如本文中所描述。在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIIa，或其鹽或水合物，其中R3為-CH3且R1為H且R2如本文中所描述。在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIIa，或其鹽或水合物，其中R3為-CH3且R1為-CH3且R2如本文中所描述。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式式IIIa，或其鹽或水合物，其中R3為-CH2CH3且R1及R2如本文中所描述。在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIIa，或其鹽或水合物，其中R3為-CH2CH3且R1為H且R2如本文中所描述。在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIIa，或其鹽或水合物，其中R3為-CH2CH3且R1為-CH3且R2如本文中所描述。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIIa，或其鹽或水合物，其中R3為-CH(CH3)2，且R1及R2如本文中所描述。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIIa，或其鹽或水合物，其中R3為-CH3，且R1及R2如本文中所描述。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIIa，其中R3為-CH3且R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2，或其鹽或水合物，包括其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIIa，其中R3為-CH3，且R1及R2各自獨立地選自H、-CH3及-CH2CH3，或其鹽或水合物，包括其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIIa，其中R3為-CH3，且R1及R2各自獨立地選自H及-CH3，或其鹽或水合物，包括 其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，如本文中所描述之式III化合物及式IIIa化合物以如由以下式IV或式IVa所指示之水合物形式存在：
Figure 105104376-A0202-12-0012-9
其中R1、R2及R3如本文中所描述。
在特定實施例中，經取代之苯并氧雜硼包含如下文所指示之結構：
Figure 105104376-A0202-12-0012-10
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，經取代之苯并氧雜硼為包含如下文所指示之結構的化合物：
Figure 105104376-A0202-12-0012-11
 或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，經取代之苯并氧雜硼為包含如下文所指示之結構的化合物：
Figure 105104376-A0202-12-0013-12
其中R3如本文中所定義，或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，經取代之苯并氧雜硼為包含如下文所指示之結構的化合物：
Figure 105104376-A0202-12-0013-13
 其中R3如本文中所定義，或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，經取代之苯并氧雜硼為包含如下文所指示之結構的化合物：
Figure 105104376-A0202-12-0013-14
及其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，經取代之苯并氧雜硼為包含如下文所指示之結構的化合物：
Figure 105104376-A0202-12-0013-15
 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供一種化合物(S)-(3-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺，其包含如下文所指示之結構：
Figure 105104376-A0202-12-0014-16
在另一實施例中，提供一種化合物(S)-(3-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺，其包含如下文所指示之結構：
Figure 105104376-A0202-12-0014-17
或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例提供化合物(S)-(3-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺之醫藥學上可接受之鹽，該化合物包含如下文所指示之結構：
Figure 105104376-A0202-12-0014-18
另一實施例提供一種醫藥組合物，其包含化合物(S)-(3-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物包含如下文所指示之結構：
Figure 105104376-A0202-12-0014-19
以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，提供一種化合物(S)-(3,8,8-三甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺，其包含如下文所指示之結構：
Figure 105104376-A0202-12-0015-20
另一實施例提供一種化合物(S)-(3,8,8-三甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺，其包含如下文所指示之結構：
Figure 105104376-A0202-12-0015-21
 或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例提供化合物(S)-(3,8,8-三甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺之醫藥學上可接受之鹽，該化合物包含如下文所指示之結構：
Figure 105104376-A0202-12-0015-22
另一實施例提供一種醫藥組合物，其包含化合物(S)-(3,8,8-三甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺，其中該化合物包含如下文所指示之結構：
Figure 105104376-A0202-12-0016-23
 以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例提供經取代之苯并氧雜硼或其醫藥學上可接受之鹽，其包含IUPAC名稱為以下之結構：3-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(S)-(3-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；3,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；((2S)-3,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(3,8,8-三甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(S)-(3,8,8-三甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺。
一個實施例提供經取代之苯并氧雜硼或其醫藥學上可接受之鹽，其包含IUPAC名稱為以下之結構：3-(胺基甲基)-7-(2-羥基乙氧基)-4-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇；(S)-3-(胺基甲基)-7-(2-羥基乙氧基)-4-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇；3-(胺基甲基)-7-(2-羥基丙氧基)-4-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇； (3S)-3-(胺基甲基)-7-(2-羥基丙氧基)-4-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇；3-(胺基甲基)-7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇；(S)-3-(胺基甲基)-7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇。
在相關實施例中，醫藥學上可接受之鹽係選自氫氯酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或磷酸及其類似物。在其他相關實施例中，醫藥學上可接受之鹽係來源於有機酸，包括乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、乳酸、杏仁酸、鄰酞酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及其類似物。在其他相關實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸、甘胺酸)之鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括酸之鹽，包括HCl及H2SO4之鹽。
在本發明之特定態樣中，式III或式IIIa之化合物為非對映異構體之混合物。在本發明之其他特定態樣中，式III或式IIIa之化合物為非對映異構體。在本發明之其他特定態樣中，式III化合物為對映異構體之外消旋混合物。在本發明之其他特定態樣中，式III化合物為特定對映異構體。在本發明之特定態樣中，當R1及R2皆為H或CH3時，式III或式IIIa之化合物在苯并氧雜硼環上之位置3處的對掌性中心處具有(S)立體化學。一個實施例提供一種組合，其包含：第一治療劑，其中第一治療劑為如本文中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽；視情況選用之第二治療劑；視情況選用之第三治療劑；視情況選用之第四治療劑；視情況選用之第五治療劑；及視情況選用之第六治 療劑。
相關實施例提供如所描述之組合，其中視情況選用之第二、第三、第四、第五及第六治療劑獨立地選自異菸肼、利福平、吡嗪醯胺、乙胺丁醇、莫西沙星、利福噴丁、氯法齊明(clofazimine)、貝達喹啉(TMC207)、硝基咪唑并噁嗪PA-824、地依麥迪(OPC-67683)、噁唑啶酮(諸如利奈唑胺(linezolid)、特地唑胺(tedizolid)、雷德唑胺(radezolid)、蘇特唑胺(sutezolid)(PNU-100480)或泊斯唑胺(posizolid)(AZD-5847))、EMB類似物SQ109、苯并噻嗪酮、二硝基苯甲醯胺或抗病毒劑，包括抗反轉錄病毒劑。
相關實施例提供如所描述之組合，其中抗反轉錄病毒劑為齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、拉米夫定(lamivudine)、紮西他濱(zalcitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、司他夫定(stavudine)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、福齊夫定(foziyudine)、托多西爾(todoxil)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿洛夫定(alovudine)、氨多索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋啶(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、洛韋胺(loviride)、伊米諾卡(immunocal)、奧替普拉(oltipraz)、卡普韋林(capravirine)、勒斯韋林(lersivirine)、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韋林(etravirine)、沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、阿紮那韋(atazanavir)、替拉那韋(tipranavir)、帕利那韋(palinavir)、拉西那韋(lasinavir)、恩夫韋地(enfuvirtide)、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及BMS-626529、5-Helix、雷特格韋(raltegravir)、埃替格韋(elvitegravir)、GSK1349572、GSK1265744、維立韋羅 (vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、馬拉維若(maraviroc)、TAK449、地達諾新(didanosine)、替諾福韋(tenofovir)、洛匹那韋(lopinavir)或地瑞那韋(darunavir)。
本發明之另一實施例提供如所描述之組合，其中第二、第三、第四、第五及第六治療劑係選自批准或推薦用於治療結核病之治療劑。
本發明之一個實施例提供一種醫藥調配物，其包含第一治療劑，該第一治療劑為治療有效量之如本文中所描述之實施例中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其結構包含式III或式IIIa。相關實施例提供如本文中所描述之組合及醫藥學上可接受之賦形劑、佐劑或稀釋劑。在另一實施例中，醫藥調配物可進一步包含第二治療劑。
另一實施例提供殺死在動物中引起疾病之分枝桿菌及/或抑制分枝桿菌複製之方法，其包含使分枝桿菌與有效量之如本文中所描述之結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸，以便殺死分枝桿菌及/或組織分枝桿菌複製。
本發明之另一實施例提供治療動物中之分枝桿菌之方法，其包含：投與動物以下中之任一者：(i)治療有效量之如本文中所描述之結構包含III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)治療有效量之組合，其包含如本文中所描述之結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或(iii)治療有效量之醫藥調配物，其包含如本文中所描述之結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以便治療動物中之分枝桿菌感染。
在另一態樣中，本發明提供殺死分枝桿菌及/或抑制分枝桿菌複製之方法，或治療動物(諸如家畜及寵物，包括牛、綿羊、山羊、狗及貓)或人類(包括免疫抑制人類)中之分枝桿菌感染的方法，該方法包 含：使分枝桿菌與有效量之如本文中所描述之結構包含式III或式IIIa之化合物接觸，藉此殺死分枝桿菌及/或抑制分枝桿菌複製，或該方法包含投與患有分枝桿菌感染之動物治療有效量之結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個例示性實施例中，式III化合物或式IIIa化合物為本文中所描述之醫藥調配物之一部分。在另一例示性實施例中，該接觸係在允許該組合進入分枝桿菌之條件下進行。
本發明之另一實施例提供如本文中所描述之方法，其中分枝桿菌係選自結核分枝桿菌、鳥分枝桿菌，包括以下亞種：鳥分枝桿菌鳥亞種、鳥分枝桿菌人及豬亞種、鳥分枝桿菌森林土壤亞種及鳥分枝桿菌副結核亞種；堪薩斯分枝桿菌(Mycobacterium kansasii)、瑪爾摩分枝桿菌(Mycobacterium malmoense)、猿分枝桿菌(Mycobacterium simiae)、斯氏分枝桿菌(Mycobacterium szulgai)、蟾分枝桿菌(Mycobacterium xenopi)、瘰鬁分枝桿菌(Mycobacterium scrofulaceum)、膿腫分枝桿菌(Mycobacterium abscessus)、龜分枝桿菌(Mycobacterium chelonae)、嗜血分枝桿菌(Mycobacterium haemophilum)、麻風分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、海分枝桿菌(Mycobacterium marinum)、偶發分枝桿菌(Mycobacterium fortuitum)、副偶發分枝桿菌(Mycobacterium parafortuitum)、戈氏分枝桿菌(Mycobacterium gordonae)、牝牛分枝桿菌(Mycobacterium vaccae)、牛分枝桿菌(Mycobacterium bovis)、牛分枝桿菌BCG、非洲分枝桿菌(Mycobacterium africanum)、卡氏分枝桿菌(Mycobacterium canetti)、山羊分枝桿菌(Mycobacterium caprae)、田鼠分枝桿菌(Mycobacterium microti)、海豹分枝桿菌(Mycobacterium pinnipedi)、麻風分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、潰瘍分枝桿菌(Mycobacterium ulcerans)、胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)、結核分枝桿菌複合物 (MTC)、鳥分枝桿菌複合物(MAC)、鳥胞內分枝桿菌複合物(Mycobacterium avian intracellulare complex；MAIC)、戈氏分枝桿菌分枝系；堪薩斯分枝桿菌分枝系；龜分枝桿菌分枝系；偶發分枝桿菌分枝系；副偶發分枝桿菌分枝系；及牝牛分枝桿菌分枝系。
另一實施例提供治療動物中之分枝桿菌感染之方法，其包含：投與動物以下中之任一者：(i)治療有效量之如本文中所描述之結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)治療有效量之組合，其包含如本文中所描述之結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或(iii)治療有效量之醫藥調配物，其包含如本文中所描述之結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以便治療動物中之分枝桿菌感染，其中該分枝桿菌感染為結核分枝桿菌感染。
另一實施例提供如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其結構包含式III或式IIIa，其係用於治療動物(包括人類)中由分枝桿菌感染引起之疾病。另一實施例提供如本文中所描述之化合物，其中疾病係選自結核病、麻風、約內氏病(Johne's disease)、布魯里或班茲達潰瘍(Buruli or Bairnsdale ulcer)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、肺病或肺部感染、肺炎、黏液囊病、滑膜病、肌腱鞘病、局部膿腫、淋巴腺炎、皮膚及軟組織感染、溫夫人症候群(Lady Windermere syndrome)、MAC肺病、瀰漫性鳥分枝桿菌複合物(DMAC)、瀰漫性鳥型胞內分枝桿菌複合物(DMAIC)、熱浴肺病(hot-tub lung)、MAC乳腺炎、MAC化膿性肌炎、鳥分枝桿菌副結核病或肉芽腫病。
一個實施例提供如本文中所描述之結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療動物中之分枝桿菌感染之藥劑。
另一實施例提供治療動物，特定言之哺乳動物，更特定言之人類中由分枝桿菌感染引起之疾病的方法，該方法包含投與需要此類治療之動物有效量之如本文中所描述之式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。另一實施例提供如本文中所描述之方法，其中疾病係選自結核病、麻風、約內氏病、布魯里或班茲達潰瘍、克羅恩氏病、肺病或肺部感染、肺炎、黏液囊病、滑膜病、肌腱鞘病、局部膿腫、淋巴腺炎、皮膚及軟組織感染、溫夫人症候群、MAC肺病、瀰漫性鳥分枝桿菌複合物(DMAC)、瀰漫性鳥型胞內分枝桿菌複合物(DMAIC)、熱浴肺病、MAC乳腺炎、MAC化膿性肌炎、鳥分枝桿菌副結核病或肉芽腫病。
另一實施例提供治療動物，特定言之哺乳動物中之分枝桿菌感染的方法，該方法包含投與需要此類治療之動物治療有效量之本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。另一實施例提供治療動物，特定言之哺乳動物中之分枝桿菌感染的方法，其中該分枝桿菌感染為結核分枝桿菌。
在一個實施例中，提供醫藥調配物，其包含第一治療劑，該第一治療劑為治療有效量之本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑、佐劑或稀釋劑。
更特定言之，提供醫藥調配物，其包含第一治療劑，其為結構包含式III或式IIIa之化合物，在如本文中所描述之任何實施例中，該第一治療劑為治療有效量之如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；醫藥學上可接受之賦形劑、佐劑或稀釋劑；及第二治療劑，其不為結構包含式III或式IIIa之化合物。在相關態樣中，醫藥調配物包含第一治療劑，其為如本文中所描述之結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且視情況包含第二治療劑，其不為結構包含式III或式IIIa之化合物，且視情況包含第三治療劑，且視 情況包含第四治療劑，且視情況包含第五治療劑，且且視情況包含第六治療劑。在相關態樣中，第二、第三、第四、第五及第六治療劑為除結構包含式III或式IIIa之化合物以外的抗分枝桿菌劑。在相關態樣中，第二、第三、第四、第五及第六治療劑係選自異菸肼、利福平、吡嗪醯胺、乙胺丁醇、莫西沙星、利福噴丁、氯法齊明、貝達喹啉(TMC207)、硝基咪唑并噁嗪PA-824、地依麥迪(OPC-67683)、噁唑啶酮(諸如利奈唑胺、特地唑胺、雷德唑胺、蘇特唑胺(PNU-100480)及泊斯唑胺(AZD-5847))、EMB類似物SQ109、苯并噻嗪酮、二硝基苯甲醯胺及抗病毒劑，包括抗反轉錄病毒劑。在相關態樣中，第二、第三、第四、第五及第六治療劑為批准及/或推薦用於治療結核病之治療劑。
相關實施例提供一種醫藥調配物，其包含一種化合物或其鹽，該化合物之結構包含式III或式IIIa，且視情況包含第二、第三、第四、第五或第六治療劑，其中該視情況選用之第一、第二、第三、第四、第五或第六治療劑為選自以下之抗反轉錄病毒劑：齊多夫定、地達諾新、拉米夫定、紮西他濱、阿巴卡韋、司他夫定、阿德福韋、阿德福韋酯、福齊夫定、托多西爾、恩曲他濱、阿洛夫定、氨多索韋、艾夫他濱、奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、洛韋胺、伊米諾卡、奧替普拉、卡普韋林、勒斯韋林、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韋林、沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、夫沙那韋、貝卡那韋、地瑞那韋、阿紮那韋、替拉那韋、帕利那韋、拉西那韋、恩夫韋地、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及BMS-626529、5-Helix、雷特格韋、埃替格韋、GSK1349572、GSK1265744、維立韋羅(Sch-C)、Sch-D、TAK779、馬拉維若、TAK449、地達諾新、替諾福韋、洛匹那韋或地瑞那韋。
如本文中所描述，本發明之實施例包括共同投與(無論同時、依序或以組合形式)暴露於或感染分枝桿菌物質(包括結核分枝桿菌物質)之個體第一治療劑，其為如本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼或其鹽，較佳為如本文中所描述之式III或式IIIa之經取代之苯并氧雜硼或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與第二治療劑組合，視情況與第三治療劑組合，視情況與第四治療劑組合，視情況與第五及/或第六治療劑組合。在某些實施例中，第一治療劑為如本文中所描述之式III或式IIIa之經取代之苯并氧雜硼化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且第二及/或第三及/或第四治療劑為抗結核劑。在某些實施例中，分枝桿菌物質為耐藥性變異體；在某些實施例中，分枝桿菌物質為多重耐藥性變異體。
在其他特定實施例中，提供用於殺死分枝桿菌之方法，其包含使分枝桿菌或暴露於或感染分枝桿菌之動物(包括人類)與第一治療劑接觸，該第一治療劑為如本文中所描述之結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況使細胞或個體與第二治療劑接觸，視情況使細胞或個體與第三治療劑接觸，視情況使細胞或個體與第四治療劑接觸，視情況使細胞或個體與第五及/或第六治療劑接觸，使得接觸殺死分枝桿菌細胞。在特定實施例中，第一治療劑為經取代之苯并氧雜硼，其為如本文中所描述之結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且視情況選用之第二、第三、第四、第五及/或第六治療劑為抗結核劑或其鹽。在其他特定實施例中，個體暴露於或感染結核分枝桿菌。
其他特定實施例提供用於抑制分枝桿菌細胞複製之方法，該方法包含使分枝桿菌細胞或暴露於或感染分枝桿菌細胞之動物(包括人類)與第一治療劑接觸，該第一治療劑為如本文中所描述之化合物或其鹽，視情況使分枝桿菌細胞或動物與第二治療劑接觸，視情況使分 枝桿菌細胞或動物與第三治療劑接觸，視情況使分枝桿菌細胞或動物與第四治療劑接觸，視情況使分枝桿菌細胞或動物與第五及/或第六治療劑接觸，使得接觸抑制分枝桿菌細胞之複製。在特定實施例中，第一治療劑為經取代之苯并氧雜硼，其為如本文中所描述之化合物或其鹽，且視情況選用之第二、第三、第四、第五及/或第六治療劑為抗結核劑或其鹽。在其他特定實施例中，個體暴露於或感染結核分枝桿菌。
圖1為說明按地區記錄XDR-TB之世界地圖。
圖2展示結核病之傳播。
圖3A展示C2-H之閉環形式結構之13C溶液NMR譜圖。
圖3B展示G26-CH3之閉環形式結構之13C溶液NMR譜圖。
圖3C及3D展示G4-Cl之閉環形式結構之13C溶液NMR譜圖。
圖4展示固態G26-CH3之開環形式之ssNMR 13C CP-TOSS譜圖。
圖5A及5B為ssNMR譜圖，其展示閉環化合物C2-H(5A)及開環化合物G26-CH3(5B)之1H-11B HETCOR偶合。
表1提供經取代之苯并氧雜硼針對非分枝桿菌菌株之MIC值。
表2提供比較劑經取代之苯并氧雜硼之LeuRS抑制IC50值、針對結核分枝桿菌標準菌株Mtb H37Rv之MIC值、針對人類HepG2細胞之毒性值及選擇性值。
表3提供本發明之某些例示性化合物之LeuRS抑制IC50值、針對結核分枝桿菌標準菌株Mtb H27Rv之MIC值、針對人類HepG2細胞之毒性值及選擇性值。
如本文所使用之「動物」意謂生物界(動物界)中之任一者，包括多細胞生物體，包括家畜及寵物，包括牛、綿羊、山羊、狗及貓，或 人類，包括免疫抑制人類。
如本文所使用之「本發明之化合物」係指本文中所描述之化合物，其係用於治療分枝桿菌感染及/或具有針對分枝桿菌之活性，且尤其具有殺死結核分枝桿菌菌株(特定言之當與針對其他非分枝桿菌菌株之活性相比時)之選擇性。
如本文所使用之「本發明之組合」係指本文中所描述及/或例示之化合物之組合，及此等化合物之鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、前藥、溶劑合物及水合物。
如本文所使用之「非對映異構體」係指一對立體異構體中之一者，其不為另一立體異構體之鏡像。
如本文所使用之「對映異構體」係指一對不可重疊外消旋化合物(外消旋體)中之一者，其為另一對映異構體之鏡像。對映異構體具有在呈純形式時以一個方向或另一個方向旋轉極化光之平面的性質，但呈外消旋混合物形式時，該混合物不旋轉極化光之平面。
化合物、其組合或其調配物之「有效」量意謂可抑制生長或增殖或殺死分枝桿菌，特定言之結核分枝桿菌之作為活性劑之化合物的量，包括其調配物之組合，使得該量足以提供所需局部或全身作用。「治療學有效」或「醫藥學有效」量係指足以實現所需治療或醫藥學結果之化合物(包括其組合或調配物)之量。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂包括本文中所描述之化合物之鹽，視在本文中所述之化合物上發現之特定取代基而定，其係用相對無毒性酸或鹼製備。當如本文中所描述之化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽之實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺基(諸如膽鹼或二乙胺或胺基酸，諸如d-精胺酸、l-精胺酸、d-離胺酸或l-離胺酸)或鎂鹽，或類似 鹽。當如本文中所描述之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括來源於無機酸之酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物；以及來源於相對無毒性有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似物。亦包括胺基酸(諸如精胺酸及其類似物)之鹽，以及有機酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物)之鹽(參見例如Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。
化合物之中性形式較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母化合物而再生。化合物之母體形式在某些物理性質方面與多種鹽形式不同，諸如於極性溶劑中之可溶性。
除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文中所述之化合物之前藥易於在生理學條件下經歷化學變化以提供如本文中所描述之化合物。此外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。
某些式III及式IIIa之化合物可與酸之一或多種等效物形成酸加成鹽。本發明在其範疇內包括所有可能的化學計量及非化學計量形式。
術語「1H NMR結構」係指由質子核磁共振(1H NMR)譜圖測定之結構。可藉由對具有碳原子及氫(質子)之任何分子(諸如實例中所描述之化合物)進行1H NMR光譜分析來產生1H NMR譜圖。使用300MHz或400MHz NMR光譜儀進行1H NMR光譜分析，其中化合物溶解於完 全氘化有機溶劑(諸如DMSO-δ6或CD3OD)中。在1H NMR光譜分析中，化學當量質子(具有精確化學及電子環境之質子)產生1H NMR譜圖中之獨特信號。相對於參考化合物四甲基矽烷(TMS)展示1H NMR譜圖中各質子信號之位置(其化學位移)且量測為距零點之δ(TMS之質子信號)。質子信號之強度及表徵提供關於分子中各獨特及各化學當量質子之環境的資訊，以及關於多少質子由特定信號表示的資訊。連接至C、O及分子之其他原子之質子之信號可由熟習此項技術者使用1H NMR光譜學指定，且可由該指定來測定分子或化合物之結構。在下文所描述之實例中，記錄質子核磁共振(1H NMR)譜圖，其中自標準四甲基矽烷(TMS)以百萬分率(δ)低場報導化學位移。來自用於1H NMR之氘化溶劑中之小百分比之非完全氘化質子的信號用作參考。NMR資料之縮寫如下：s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，dd=雙二重峰，dt=雙三重峰，app=顯而易見，br=寬。
因此，舉例而言，以下中間物1,a)之合成指示在400MHz下記錄1H NMR譜圖，其中化合物溶解於DMSO-d 6 中，使得譜圖產生指定為單氫之8.47-8.48處之二重峰(8.47-8.48(d,J=4.4Hz,1H))；指定為單氫之8.77-8.74處之三重峰(8.77-8.74(t,J=7.6Hz,1H))；指定為單氫之7.43-7.41處之二重峰(7.43-7.41(d,J=8.0Hz,1H))；指定為單氫之7.25-7.22處之雙二重峰(7.25-7.22(dd,J=4.8Hz,1H))；指定為兩個氫之4.49-4.38處之雙二重峰(4.49-4.38(dd,J=16.4Hz,2H))，指定為單氫之2.46-2.42處之多重峰(2.46-2.42(m,1H))；指定為兩個氫之1.97-1.93處之多重峰(1.97-1.93(m,2H))；指定為單氫之1.84-1.79處之多重峰(1.84-1.79(m,1H))；指定為單氫之1.71-1.64處之多重峰(1.71-1.64(m,1H))；指定為兩個氫之1.33-1.22處之多重峰(1.33-1.22(m,2H))；指定為三個氫之0.93處之單峰(0.93(s,3H))；指定為三個氫之0.92處之單峰(0.92(s,3H))；及指定為三個氫之0.73處之單峰(0.73(s,3H))。
某些本文中所描述之式III及式IIIa之經取代之苯并氧雜硼在某些溶劑環境(諸如在H2O存在下或當在水性溶劑中)下可處於如式II及式IIa中所示之閉環結構與如式III及式IIIa中所示之開環形式之間的平衡。此外，某些本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼之1H NMR譜圖展示此類化合物在溶解於有機溶劑(例如DMSO-δ6及CD3OD)中時以閉環形式存在，如由以下合成實例中所展示之1H NMR資料所指示。
相比之下，固態NMR譜圖表明某些本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼在固態時以式III及式IIIa之開環形式存在。遍及本申請案，本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼可以式II及式IIa之閉環形式之1H NMR溶液結構或式III及式IIIa之開環形式之固態結構展示。亦應理解，在某些條件中，諸如當溶解於有機溶劑中時，經取代之苯并氧雜硼可以式II及式IIa之閉環形式存在；而在其他條件中，例如當存在水時，本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼可處於式III及式IIIa之開環形式與式II及式IIa之閉環形式之間的平衡。亦展示在固態時，某些本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼可以式III及式IIIa之開環形式存在。
式III及式IIIa之化合物可以結晶或非結晶形式製備，且若為結晶形式，可視情況經溶合，例如呈水合物形式。本發明在其範疇內包括化學計量溶劑合物(例如水合物)以及含有可變量溶劑(例如水)之化合物。如本文中所描述之式III化合物及式IIIa化合物可以如以下式IV或式Iva之結構之水合物之形式存在：sdfs sdfsd
Figure 105104376-A0202-12-0030-24
其中R1、R2及R3如本文中所描述。
本發明亦包括經同位素標記之化合物，其與式III及式IIIa中所述相同，但實情為一或多個原子由具有與在自然界中最通常發現之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子置換。可併入如本文中所描述之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、氟、碘及氯之同位素，諸如3H、11C、14C、18F、123I或125I。
含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素之本發明之化合物及該等化合物之醫藥學上可接受之鹽屬於本發明之範疇內。經同位素標記之本發明之化合物(例如其中合併有諸如3H及14C之放射性同位素者)適用於藥物及/或受質組織分佈分析。氚化(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素因其易於製備及可偵測性而尤其較佳。11C及18F同位素尤其適用之PET(正電子發射斷層攝影法)。
因為如本文中所描述之式III及式IIIb之化合物意欲用於醫藥組合物中，因此將容易地理解，其各自較佳以實質上純形式提供，例如至少60%純度，更適合至少75%純度且較佳為至少85%，尤其至少98%純度(%係以重量計)。化合物之不純製劑可用於製備用於醫藥組合物中之更純的形式。
一個實施例提供具有包含式III之結構的經取代之苯并氧雜硼或其鹽：
Figure 105104376-A0202-12-0031-25
其中R3係選自-CH3；R1及R2各自獨立地為H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2。
一個實施例提供經取代之苯并氧雜硼，其結構包含式III，其中R3為-CH2CH3且R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2。
一個實施例提供經取代之苯并氧雜硼，其結構包含式III或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為-CH3；R1及R2各自獨立地選自H、-CH3及-CH2CH3。
一個實施例提供經取代之苯并氧雜硼，其結構包含式III或其鹽，其中R3為-CH3；R1及R2各自獨立地為所選擇之H或-CH3。
一個實施例提供經取代之苯并氧雜硼，其結構包含式III或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為-CH3；R1及R2獨立地為H或-CH3。
一個實施例提供經取代之苯并氧雜硼，其結構包含如下文所示之式III：
Figure 105104376-A0202-12-0031-26
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為-CH3；R1及R2各自獨立地 為H或-CH3。
在一個實施例中，提供一種化合物，其結構包含式III：
Figure 105104376-A0202-12-0032-27
其中R3係選自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基及苯硫基；R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2。
另一實施例提供經取代之苯并氧雜硼，其結構包含式IIIa
Figure 105104376-A0202-12-0032-28
其中R3為-CH3且R1及R2各自獨立地為H或-CH3，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含經取代之苯并氧雜硼(其結構包含式III或式IIIa)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
本發明之另一態樣進一步提供治療哺乳動物(尤其人類)中之分枝桿菌感染之方法，該方法包含向需要此類治療之哺乳動物投與有效量之第一治療劑，其為結構包含式III之化合物或結構包含式IIIa之化合 物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。相關實施例進一步包含向需要此類治療之哺乳動物投與有效量之第一治療劑，其為結構包含式III之化合物或結構包含式IIIa之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與有效量之第二治療劑組合投與，視情況與有效量之第三治療劑組合投與，視情況與有效量之第四治療劑組合投與，視情況與有效量之第五治療劑組合投與，視情況與有效量之第六治療劑組合投與。
在實施例之相關態樣中，視情況選用之第二、第三、第四、第五及第六治療劑為抗分枝桿菌劑。在相關態樣中，投與第一治療劑及視情況投與第二、第三、第四、第五及第六治療劑係同時進行，或投與第一治療劑及視情況投與第二、第三、第四、第五及第六治療劑係依序進行。在本發明之其他相關態樣中，第二、第三、第四、第五或第六治療劑中之任一者係選自抗微生物劑、抗病毒劑、抗感染劑、鎮痛劑、維生素、營養補充劑、消炎劑、鎮痛劑及類固醇。
本發明進一步提供一種化合物，其結構包含式III，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療哺乳動物，尤其人類中之分枝桿菌感染。在相關態樣中，哺乳動物為人類，其中分枝桿菌感染為結核分枝桿菌感染。在其他態樣中，患有結核分枝桿菌感染之人類亦受反轉錄病毒(包括人類免疫缺乏病毒)感染。
本發明進一步提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，該化合物之結構包含式III或式IIIa，其係用於製造用以治療哺乳動物，尤其人類中之分枝桿菌感染之藥劑。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑，其係用於治療哺乳動物，尤其人類中之分枝桿菌感染。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含結構包含式III或式IIIa之 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑，其係用於治療哺乳動物，尤其人類中之分枝桿菌感染。
在另一特定實施例中，組合中之經取代之苯并氧雜硼具有包含如下所示之結構的固態NMR結構：
Figure 105104376-A0202-12-0034-142
Figure 105104376-A0202-12-0034-143
或
Figure 105104376-A0202-12-0034-144
、
Figure 105104376-A0202-12-0034-145
或
Figure 105104376-A0202-12-0034-146
，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個特定實施例中，化合物具有如下文所指示之結構：
Figure 105104376-A0202-12-0034-30
 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個特定實施例中，化合物包含如下文所指示之結構：
Figure 105104376-A0202-12-0034-140
或
Figure 105104376-A0202-12-0034-141
，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個特定實施例中，化合物包含如下文所指示之結構：
Figure 105104376-A0202-12-0035-147
或
Figure 105104376-A0202-12-0035-148
，或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一個實施例提供經取代之苯并氧雜硼，其閉環形式為：3-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(S)-(3-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；3,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；((2S)-3,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(3,8,8-三甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(S)-(3,8,8-三甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一個實施例提供經取代之苯并氧雜硼，其開環形式為：3-(胺基甲基)-7-(2-羥基乙氧基)-4-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇；(S)-3-(胺基甲基)-7-(2-羥基乙氧基)-4-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇；3-(胺基甲基)-7-(2-羥基丙氧基)-4-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊 二烯-1(3H)-醇；(3S)-3-(胺基甲基)-7-(2-羥基丙氧基)-4-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇；3-(胺基甲基)-7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇；(S)-3-(胺基甲基)-7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇。
一個實施例提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有實質上如圖4中所示之固態NMR圖案。
另一實施例提供一種醫藥組合物，其包含如本文中所描述之化合物及至少一種賦形劑。
另一實施例提供如本文中所描述之化合物，其係用於一種用於治療結核分枝桿菌之藥品中。
在另一特定實施例中，經由借助於結合於編輯活性位點抑制胺基醯基tRNA合成酶之編輯域來進行分枝桿菌感染或病狀之治療。在另一例示性實施例中，經由阻斷胺基醯基tRNA合成酶之編輯域來進行分枝桿菌感染或病狀之治療。
在特定實施例中，經由經口投與本發明之組合來治療分枝桿菌感染及/或疾病。在一個例示性實施例中，經由本發明之組合之靜脈內投藥來治療分枝桿菌感染及/或疾病。
醫藥調配物
在另一態樣中，本發明為醫藥調配物，其包括：(a)如本文中所揭示之化合物及b)醫藥學上可接受之賦形劑；或(a)本發明之組合。在另一態樣中，醫藥調配物包括：(a)如本文中所揭示之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑；或(b)本文中所描述之組合。在另一態樣中，醫藥調配物包括：(a)醫藥學上可接受之賦形劑；及(b)本文中所描述 之組合，或其鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥調配物包括：(a)醫藥學上可接受之賦形劑；及(b)本文中所描述之組合，或其鹽、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥調配物包括：(a)醫藥學上可接受之賦形劑；及(b)本文中所描述之組合，或其鹽、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥調配物包括：(a)醫藥學上可接受之賦形劑；及(b)本文中所描述之組合之鹽。在一個例示性實施例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，醫藥調配物包括：(a)醫藥學上可接受之賦形劑；及(b)本文中所描述之組合之前藥。在另一態樣中，醫藥調配物包括：(a)醫藥學上可接受之賦形劑；及(b)本文中所描述之組合。在一個例示性實施例中，醫藥調配物為單元劑型。在一個例示性實施例中，醫藥調配物為單一單元劑型。
在一個例示性實施例中，醫藥調配物為單元劑型。在一個例示性實施例中，醫藥調配物為單一單元劑型。在一個例示性實施例中，醫藥調配物為雙重單元劑型。在一個例示性實施例中，醫藥調配物為三重單元劑型。在一個例示性實施例中，醫藥調配物為四重單元劑型。在一個例示性實施例中，醫藥調配物為五重單元劑型。在一個例示性實施例中，醫藥調配物為六重單元劑型。在一個例示性實施例中，醫藥調配物為單一、雙重、三重、四重、五重、六重或七重單元劑型，其包含第一單元劑型及第二、第三、第四、第五及/或第六單元劑型，其中第一單元劑型包括a)治療有效量之如本文中所描述之化合物及b)第一醫藥學上可接受之賦形劑；且第二、第三、第四、第五及/或第六單元劑型包括c)治療學上可接受量之其他治療劑，其為抗分枝桿菌劑，及d)第二醫藥學上可接受之賦形劑。
關於本發明之調配物中使用之賦形劑之資訊可見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Pharmaceutical Press (2011)中，其以引用之方式併入本文中。
組合
在一個例示性實施例中，本發明提供a)第一治療劑，其為如本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼或其鹽；b)第二活性治療劑。在某些實施例中，第二治療劑為抗菌劑，更特定言之抗結核劑，更特定言之抗結核分枝桿菌劑。
在一個例示性實施例中，該組合為本文中所描述之醫藥調配物之一部分。熟習此項技術者已知此類病狀且特定病狀闡述於隨附實例中。
組合之劑型
本發明之組合(例如本文中所描述之組合)之個別組分可以單元劑型形式同時或依序投與。單元劑型可為單一或多重單元劑型。在一個例示性實施例中，本發明提供呈單一單元劑型形式之組合。單一單元劑型之實例為膠囊，其中同一個膠囊內含有經取代之苯并氧雜硼及其他治療劑。在一個例示性實施例中，本發明提供呈雙重單元劑型形式之組合。雙重單元劑型之實例為含有經取代之苯并氧雜硼之第一膠囊及含有其他治療劑之第二膠囊。因此，術語『單一單元』或『雙重單元』或『多重單元』係指患者攝入之物件，而非物件之內部組分。熟習此項技術者將容易地理解經取代之苯并氧雜硼之適合劑量。熟習此項技術者將容易地理解其他治療劑(其不為結構包含式III或式IIIa之化合物)之適合劑量。在一個特定實施例中，經取代之苯并氧雜硼以治療有效量存在於組合中。在一個特定實施例中，其他治療劑以足以殺死或降低暴露於經取代之苯并氧雜硼之分枝桿菌(包括結核分枝桿菌)之存在、量或生長率的量存在於組合中，該其他治療劑不為結構包含式III或式IIIa之化合物。
組合中之其他治療劑
本發明之組合，例如本文中所描述之組合亦可包括其他治療劑。因此，在另一態樣中，本發明提供一種組合，其包含本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種其他治療劑。因此，在另一態樣中，本發明提供一種組合，其包含本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種其他治療劑。在一個例示性實施例中，該其他治療劑為抗分枝桿菌劑。在一個態樣中，本發明包含：a)本發明之組合；及b)至少一種其他治療劑。在另一例示性實施例中，本發明包含：a)本發明之組合；b)第一其他治療劑；及c)第二其他治療劑。在另一例示性實施例中，本發明包含：a)本發明之組合；b)第一其他治療劑；c)第二其他治療劑；及d)第三其他治療劑。第一其他治療劑或第二其他治療劑或第三其他治療劑可選自本文中所描述之其他治療劑。
組合宜呈現可以醫藥調配物之形式使用。在本發明之另一態樣中，提供醫藥組合，其包含結構包含式III之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及一或多種其他治療劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。此類組合之個別組分可藉由任何便利途徑以單獨或組合醫藥調配物形式依序或同時投與。
當使用其他治療劑與如本文中所描述之組合一起針對同一疾病病況時，每種化合物之劑量可與該化合物單獨使用時不同。熟習此項技術者將容易地瞭解適合的劑量。應瞭解，治療所需之如本文中所描述之化合物之量將隨所治療之病狀的性質以及患者之年齡及情況而變化，且將最終由主治醫師或獸醫判斷。
製備含硼化合物
本發明中使用之化合物可使用市售起始物質、已知中間物或藉由使用本文中所描述或所描述之參考文獻中公開且以引用的方式併入本文中之合成方法製備，諸如美國專利第7,816,344號、第8,461,364 號、第US8,703,742號、第9,243,003號以及其接續及分案申請案；美國公開案第US20100292504號、第US20140315860號及主張其優先權之申請案；及PCT公開申請案第WO2008/157726號、第WO2010080558號、第WO2011127143號、第WO2012/033858號及第WO2015/021396號及主張其優先權之申請案。用於合成式III及式IIIa之化合物之一般程序描述於以下反應流程中且說明於實例中。
某些如本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼可如流程1中所概述來製備。
Figure 105104376-A0202-12-0040-33
儘管未明確展示，但視環境而定，流程1之化合物6、7、8、9及10可處於相應開環結構之平衡。此外，某些本文中所揭示之苯并氧雜硼化合物在某些溶劑中可以此類平衡形式存在。此類平衡由以下實例展示：
Figure 105104376-A0202-12-0041-34
在一個實施例中，已發現某些本文中所揭示之經取代之苯并氧雜硼在呈固態形式時以開環形式存在。單13C及固態NMR分析之組合證實某些本文中所揭示之經取代之苯并氧雜硼在固態時以開環形式存在。溶液狀態NMR研究亦證實當溶解於溶液中時，本文中所揭示之某些經取代之苯并氧雜硼化合物處於開環與閉環形式之間的平衡，且其餘平衡受所使用之溶劑及是否存在H2O影響。
應理解，本文中所揭示之經取代之苯并氧雜硼(無論以閉環形式或開環形式展示)可在有機溶劑(諸如DMSO及CH3OH)中以閉環形式存在，可在包含H2O之環境中處於閉環形式與開環形式之間的平衡，且可在固態時以開環形式存在。
組合物及調配物
與抗分枝桿菌劑或其他抗結核劑之調配物類似，如本文中所描述之化合物可經調配以供以任何便利方式投藥，以用於人類或獸醫學藥品。
本文中所描述之化合物將通常(但未必)在向患者投藥之前調配成醫藥組合物。在一個態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含結構包含式III或式IIIa之化合物，或醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含結構包含式III之化合物或結構包含式IIIa之化合物或醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接 受之載劑、賦形劑或稀釋劑。載劑、賦形劑或稀釋劑必須在與調配物之其他成分相容之涵義上為「可接受」且對其受體無害。
本文中所描述之醫藥組合物包括呈適用於經口或非經腸使用之形式的醫藥組合物，且可用於治療哺乳動物(包括人類)中之分枝桿菌感染。
本文中所描述之醫藥組合物包括呈適用於經口、局部或非經腸使用之形式的醫藥組合物，且可用於治療哺乳動物(包括人類)中之分枝桿菌感染。
組合物可經調配以用於藉由任何便利途徑投藥。對於治療結核病，組合物可呈錠劑、膠囊、散劑、粒劑、口含錠、氣霧劑或液體製劑形式，諸如口服或無菌非經腸溶液或懸浮液。
用於口服投藥之錠劑及膠囊可呈單位劑量呈現形式，且可含有習知賦形劑，諸如結合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯啶酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘胺酸；製錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化矽；崩解劑，例如馬鈴薯澱粉；或可接受之濕潤劑，諸如十二烷基硫酸鈉。可根據一般醫藥學實踐中熟知之方法將錠劑包覆包衣。口服液體製劑可呈例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿劑或酏劑形式，或可呈用於在使用之前藉由水或其他適合之媒劑復原之乾燥產品。此類液體製劑可含有習知添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨糖醇、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠、羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性媒劑(其可包括可食用油)，例如杏仁油、油性酯，諸如丙三醇、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，及(若需要)習知調味劑或著色劑。
栓劑將含有習知栓劑基質，例如可可至黃油或其他甘油酯。
對於非經腸投藥，使用化合物及無菌媒劑(較佳為水)製備流體單位劑量形式。視所使用之媒劑及濃度而定，化合物可懸浮或溶解於媒劑中。在製備溶液時，化合物可溶解於注射用水中且經過濾器滅菌，隨後裝填至適當小瓶或安瓿中且密封。
在本發明之一個態樣中，諸如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑之試劑可溶解於媒劑中。為了增強穩定性，組合物可在裝填至小瓶中之後冷凍且在真空中移除水。接著將乾燥的凍乾粉末密封於小瓶中可供應注射用水之伴隨小瓶以在使用之前復原液體。除了化合物懸浮於媒劑中而非溶解且無法藉由過濾實現滅菌以外，以實質上相同之方式製備非經腸懸浮液。在懸浮於無菌媒劑中之前，化合物可藉由暴露於環氧乙烷來滅菌。有利的是，組合物中包括界面活性劑或濕潤劑以促進化合物之均勻分佈。
視投藥方法而定，組合物可含有0.1重量%，較佳10-60重量%活性物質。當組合物包含劑量單元時，各單元較佳含有20-1000mg活性成分。視投藥途徑及頻率而定，用於成人治療之劑量將典型地在每天50至300mg範圍內，例如每天150至200mg。此類劑量對應於每天0.5至5mg/kg。較佳劑量為每天0.5至2mg/kg且更佳劑量小於每天1mg/kg。
結構包含式III、式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可為本文中所描述之組合物中之唯一治療劑，或其可與一或多種其他治療劑組合存在於調配物中。因此，在另一態樣中，本發明提供一種組合，其包含結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物以及一或多種其他治療劑。
該一或多種其他治療劑為例如適用於治療哺乳動物中之結核病的藥劑。此類治療劑之實例包括利福平(rifampin)、吡嗪醯胺 (pyrazinamide)、乙胺丁醇(ethambutol)、莫西沙星(moxifloxacin)、利福噴丁(rifapentine)、氯法齊明(clofazimine)、貝達喹啉(bedaquiline)(TMC207)、硝基咪唑并噁嗪PA-824、地依麥迪(delamanid)(OPC-67683)、噁唑啶酮(諸如利奈唑胺(linezolid)、特地唑胺(tedizolid)、雷德唑胺(radezolid)、蘇特唑胺(sutezolid)(PNU-100480)及泊斯唑胺(posizolid)(AZD-5847))、EMB類似物SQ109、苯并噻嗪酮、二硝基苯甲醯胺及抗病毒劑(包括抗反轉錄病毒劑)，或任何研發用於治療在IIa階段EBA試驗中具有陽性反應之TB的藥劑，或任何正由全球結核病聯盟(Global Alliance for Tuberculosis)研發之TB藥劑。
當結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與一或多種其他治療劑組合使用時，化合物或藥劑之劑量可與該化合物或藥劑單獨使用時不同。熟習此項技術者將容易地瞭解適合的劑量。應瞭解，用於治療所需的本文中所描述之化合物及一或多種其他治療劑之量將隨所治療之病狀之性質以及患者之年齡及狀況而變化，且將由主治醫師或獸醫判斷。
組合宜呈現可以醫藥調配物之形式使用。在本發明之另一態樣中，提供一種醫藥組合，其包含結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及一或多種其他治療劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。此類組合之個別組分可藉由任何便利途徑以單獨或組合醫藥調配物形式依序或同時投與。
當依序投藥時，可首先投與本發明之化合物或一或多種其他治療劑。當同時投藥時，組合可在相同或不同醫藥組合物中投與。當在同一種調配物中組合時，應瞭解，化合物及藥劑必須穩定且彼此及與調配物中之其他組分相容。當單獨調配時，其可提供於任何便利調配物中，宜以諸如在此項技術中關於此類化合物已知的方式。
抑制細菌生長或殺死細菌之方法
預期本文中例示及描述之化合物及其組合可呈現針對分枝桿菌之效能，且因此具有殺死分枝桿菌及/或抑制分枝桿菌複製之潛力。預期如本文中所描述之組合可呈現針對對標準護理抗分枝桿菌劑具有抗性之分枝桿菌的效能，且因此具有殺死分枝桿菌及/或抑制此類「耐藥性」分枝桿菌複製之潛力。在本發明之態樣中，如本文中所描述之化合物具有針對藥物敏感性分枝桿菌分離物(包括MDR-TB(多重耐藥性TB)及XDR-TB(廣泛耐藥性TB)臨床分離物)之選擇之顯著活性，呈現<0.32μM之MIC值且大部分在96種所研究之分離物中具有0.04-0.08μM之間的MIC值。
如本文中所描述之化合物可用於抑制或殺死分枝桿菌。在另一態樣中，本發明提供殺死分枝桿菌及/或抑制分枝桿菌複製之方法或治療動物(諸如家畜及寵物，包括牛、綿羊、山羊、狗及貓)或人類(包括免疫抑制人類)中之分枝桿菌感染的方法，該方法包含：使分枝桿菌與有效量之如本文中所描述之化合物接觸，藉此殺死分枝桿菌及/或抑制分枝桿菌複製，或該方法包含投與患有分枝桿菌感染之動物治療有效量之本發明之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含結構包含式III之化合物或結構包含式IIIa之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一個例示性實施例中，該組合為本文中所描述之醫藥調配物之一部分。在另一例示性實施例中，該接觸係在允許該組合進入分枝桿菌之條件下進行。
在另一態樣中，本發明提供殺死分枝桿菌及/或抑制分枝桿菌複製之方法或治療動物(諸如家畜及寵物，包括牛、綿羊、山羊、狗及貓)或人類(包括免疫抑制人類)中之分枝桿菌感染的方法，該方法包含：使分枝桿菌與有效量之如本文中所描述之化合物或組合接觸，藉此殺死分枝桿菌及/或抑制分枝桿菌複製，或該方法包含投與患有分 枝桿菌感染之動物治療有效量之如本文中所描述之化合物或組合之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含結構包含式III之化合物或結構包含式IIIa之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一個例示性實施例中，該組合為本文中所描述之醫藥調配物之一部分。在另一例示性實施例中，該接觸係在允許該組合進入分枝桿菌之條件下進行。
在一個例示性實施例中，經由經口投與如本文中所描述之組合來殺死分枝桿菌或抑制其複製，或治療分枝桿菌感染。在一個例示性實施例中，經由靜脈內投與如本文中所描述之組合來殺死分枝桿菌或抑制其複製，或治療分枝桿菌感染。在一個例示性實施例中，經由皮下投與如本文中所描述之組合來殺死分枝桿菌或抑制其複製，或治療分枝桿菌感染，其中該組合包含結構包含式III之化合物或結構包含式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在例示性實施例中，分枝桿菌與如本文中所描述之組合接觸或用如本文中所描述之組合治療分枝桿菌感染，該組合包含第一治療劑，其為結構包含式III之化合物或結構包含式IIIa之化合物或其鹽，且視情況包含分枝桿菌群體中之第二、第三、第四、第五及第六治療劑，該分枝桿菌群體包含耐藥性分枝桿菌，其具有賦予針對視情況選用之第二、第三、第四、第五及第六治療劑中之任一或多者之抗性的突變。在相關實施例中，視情況選用之第二、第三、第四、第五及第六治療劑或其鹽為抗分枝桿菌劑，尤其為已知抗分枝桿菌劑，更佳為標準護理抗分枝桿菌劑。
在另一例示性實施例中，提供殺死在動物中引起疾病或與動物中之疾病相關的分枝桿菌及/或抑制分枝桿菌複製的方法，或治療動物中之分枝桿菌感染的方法，該方法包含使分枝桿菌與有效量之結構包含式III或式IIIa之化合物或其鹽接觸，以便殺死及/或阻止分枝桿菌複製，或投與動物治療有效量之結構包含式III或式IIIa之化合物或其 鹽，其中分枝桿菌係選自結核分枝桿菌、鳥分枝桿菌，包括以下亞種：鳥分枝桿菌鳥亞種、鳥分枝桿菌人及豬亞種、鳥分枝桿菌森林土壤亞種及鳥分枝桿菌副結核亞種；巴氏分枝桿菌(Mycobacterium balnei)、雪氏分枝桿菌(Mycobacterium sherrisii)、非洲分枝桿菌(Mycobacterium africanum)、田鼠分枝桿菌(Mycobacterium microti)、森林土壤分枝桿菌(Mycobacterium silvaticum)、哥氏分枝桿菌(Mycobacterium colombiense)、印氏分枝桿菌(Mycobacterium indicus pranii)、胃分枝桿菌(Mycobacterium gastri)、戈氏分枝桿菌、愛爾蘭分枝桿菌(Mycobacterium hiberniae)、隆氏分枝桿菌(Mycobacterium nonchromagenicum)、地分枝桿菌(Mycobacterium terrae)、次要分枝桿菌(Mycobacterium trivial)、堪薩斯分枝桿菌；瑪爾摩分枝桿菌(Mycobacterium malmoense)；猿分枝桿菌；三聯分枝桿菌(Mycobacterium triplex)、日內瓦分枝桿菌(Mycobacterium genavense)、膿腫分枝桿菌(Mycobacterium florentinum)、慢生黃分枝桿菌(Mycobacterium lentiflavum)、包氏分枝桿菌(Mycobacterium palustre)、庫氏分枝桿菌(Mycobacterium kubicae)、瘰鬁分枝桿菌、赫氏分枝桿菌(Mycobacterium heidelbergense)、中庸分枝桿菌(Mycobacterium interjectum)、楚爾蓋分枝桿菌(Mycobacterium szulgai)；德氏分枝桿菌(Mycobacterium branderi)、庫克氏分枝桿菌(Mycobacterium cookie)、隱藏分枝桿菌(Mycobacterium celatum)、波希米亞分枝桿菌(Mycobacterium bohemicum)、嗜血分枝桿菌(Mycobacterium haemophilum)、鼠麻風分枝桿菌(Mycobacterium lepraemurium)、麻風分枝桿菌(Mycobacterium lepromatosis)、博氏分枝桿菌(Mycobacterium botniense)、嵌合分枝桿菌(Mycobacterium chimaera)、出眾分枝桿菌(Mycobacterium conspicuum)、多氏分枝桿菌(Mycobacterium doricum)、弗氏分枝桿菌(Mycobacterium forcinogenes)、荷氏分枝桿菌(Mycobacterium heckeshornense)、拉氏分枝桿菌(Mycobacterium lacus)、摩納哥分枝桿菌(Mycobacterium monacense)、莫氏分枝桿菌(Mycobacterium montefiorense)、穆氏分枝桿菌(Mycobacterium murale)、尼氏分枝桿菌(Mycobacterium nebraskense)、薩氏分枝桿菌(Mycobacterium saskatchewanenese)、瘰鬁分枝桿菌(Mycobacterium scrofulaceum)、石氏分枝桿菌(Mycobacterium shimoidel)、托斯卡納分枝桿菌(Mycobacterium tusciae)、蟾分枝桿菌、中間分枝桿菌(Mycobacterium intermedium)、伯氏分枝桿菌(Mycobacterium bolletii)、偶發分枝桿菌(Mycobacterium fortuitum)、偶發分枝桿菌解乙醯胺亞種(Mycobacterium foruitum subsp.acetamidolyticum)、波氏分枝桿菌(Mycobacterium boenickei)、佩氏分枝桿菌(Mycobacterium perigrinum)、豬分枝桿菌(Mycobacterium porcinum)、塞內加爾分枝桿菌(Mycobacterium senegalense)、塞氏分枝桿菌(Mycobacterium septicum)、紐氏分枝桿菌(Mycobacterium neworleansense)、侯氏分枝桿菌(Mycobacterium houstonense)、產黏液分枝桿菌(Mycobacterium mucogenicum)、馬氏分枝桿菌(Mycobacterium mageritense)、布氏分枝桿菌(Mycobacterium brisbanense)、染料分枝桿菌(Mycobacterium cosmeticum)、副偶發分枝桿菌(Mycobacterium parafortuitum)、南非分枝桿菌(Mycobacterium austroafricanum)、迪氏分枝桿菌(Mycobacterium diernhoferi)、霍氏分枝桿菌(Mycobacterium hodieri)、新金色分枝桿菌(Mycobacterium neoaurum)、普氏分枝桿菌(Mycobacterium prederkisbergense)、金色分枝桿菌(Mycobacterium aurum)、牝牛分枝桿菌、千田分枝桿菌(Mycobacterium chitae)、法氏分枝桿菌(Mycobacterium fallax)、匯合分枝桿菌(Mycobacterium confluentis)、付氏分枝桿菌(Mycobacterium flavenscens)、瑪氏分枝桿菌(Mycobacterium madagascariense)、草分 枝桿菌(Mycobacterium phlei)、恥垢分枝桿菌(Mycobacterium smegmatis)、古地分枝桿菌(Mycobacterium goodie)、科氏分枝桿菌(Mycobacterium colinskui)、賽氏分枝桿菌(Mycobacterium thermoresistbile)、加地斯分枝桿菌(Mycobacterium gadium)、克氏分枝桿菌(Mycobacterium kormossense)、奧布分枝桿菌(Mycobacterium obuense)、泥炭蘚分枝桿菌(Mycobacterium sphagni)、田野分枝桿菌(Mycobacterium agri)、愛知分枝桿菌(Mycobacterium aichiense)、蜂房分枝桿菌(Mycobacterium alvei)、阿氏分枝桿菌(Mycobacterium arupense)、冬天分枝桿菌(Mycobacterium brumae)、坎氏分枝桿菌(Mycobacterium canariasense)、楚布分枝桿菌(Mycobacterium chubuense)、康氏分枝桿菌(Mycobacterium conceptionense)、杜氏分枝桿菌(Mycobacterium duvalii)、艾氏分枝桿菌(Mycobacterium elephantis)、微黃分枝桿菌(Mycobacterium gilvum)、哈氏分枝桿菌(Mycobacterium hassiacum)、郝氏分枝桿菌(Mycobacterium holsaticum)、免疫分枝桿菌(Mycobacterium immunogenum)、瑪氏分枝桿菌(Mycobacterium massiliense)、莫里奧卡分枝桿菌(Mycobacterium moriokaense)、斯氏分枝桿菌(Mycobacterium psychrotoleranse)、派氏分枝桿菌(Mycobacterium pyrenivorans)、萬氏分枝桿菌(Mycobacterium vanbaalenii)、灰塵分枝桿菌(Mycobacterium pulveris)、埃氏分枝桿菌(Mycobacterium arosiense)、敖氏分枝桿菌(Mycobacterium aubagnense)、山羊分枝桿菌(Mycobacterium caprae)、氯酚紅分枝桿菌(Mycobacterium chlorophenolicum)、福氏分枝桿菌(Mycobacterium fluoroanthenivorans)、苦氏分枝桿菌(Mycobacterium kumamotonense)、新卡城分枝桿菌(Mycobacterium novocastrense)、帕氏分枝桿菌(Mycobacterium parmense)、富西亞分枝桿菌(Mycobacterium phocaicum)、多孔分枝桿菌(Mycobacterium poriferae)、羅得西亞分枝桿菌(Mycobacterium rhodesiae)、西氏分枝桿菌(Mycobacterium seolense)、托氏分枝桿菌(Mycobacterium tokalense)、蟾分枝桿菌(Mycobacterium xenopi)；瘰鬁分枝桿菌(Mycobacterium scrofulaceum)；膿腫分枝桿菌(Mycobacterium abscessus)；龜分枝桿菌(Mycobacterium chelonae)；嗜血分枝桿菌(Mycobacterium haemophilum)；麻風分枝桿菌(Mycobacterium leprae)；海分枝桿菌(Mycobacterium marinum)；偶發分枝桿菌(Mycobacterium fortuitum)；牛分枝桿菌(Mycobacterium bovis)；潰瘍分枝桿菌(Mycobacterium ulcerans)；裴氏分枝桿菌(Mycobacterium pseudoshottsii)、肖氏分枝桿菌(Mycobacterium shottsii)、胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)；結核分枝桿菌複合物(MTC)；鳥胞內分枝桿菌複合物(MAIC)成員及鳥分枝桿菌複合物(MAC)成員。
在相關態樣中，分枝桿菌為結核分枝桿菌。在其他態樣中，分枝桿菌為鳥分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、瑪爾摩分枝桿菌、猿分枝桿菌、斯氏分枝桿菌、蟾分枝桿菌、瘰鬁分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌、嗜血分枝桿菌、麻風分枝桿菌、海分枝桿菌(M.fortuitum)、牛分枝桿菌、牛分枝桿菌BCG、非洲分枝桿菌(M.africanum)、卡氏分枝桿菌(M.canetti)、山羊分枝桿菌(M.caprae)、田鼠分枝桿菌(M.microti)、海豹分枝桿菌(M.pinnipedi)、麻風分枝桿菌(M.leprae)或潰瘍分枝桿菌。在相關實施例中，分枝桿菌為鳥分枝桿菌之亞種，包括鳥分枝桿菌鳥亞種、鳥分枝桿菌人及豬亞種、鳥分枝桿菌森林土壤亞種及鳥分枝桿菌副結核亞種。在另一相關實施例中，分枝桿菌為胞內分枝桿菌。在其他相關實施例中，分枝桿菌為結核分枝桿菌複合物(MTC)、鳥分枝桿菌複合物(MAC)或鳥胞內分枝桿菌複合物(MAIC)之成員。在相關實施例中，分枝桿菌為非結核複合物或分枝系，包括：鳥分枝桿菌複合物；戈氏分枝桿菌分枝系；堪薩 斯分枝桿菌分枝系；龜分枝桿菌分枝系；偶發分枝桿菌分枝系；副偶發分枝桿菌分枝系；及牝牛分枝桿菌分枝系。在相關實施例中，分枝桿菌為結核分枝桿菌。
在一個例示性實施例中，本文所描述之方法中之分枝桿菌包含耐藥性分枝桿菌，尤其耐藥性或多重耐藥性結核分枝桿菌。在一個例示性實施例中，耐藥性分枝桿菌為本文中所描述之分枝桿菌之突變。
治療及/或預防疾病之方法
本發明之組合呈現針對分枝桿菌之效能，且因此具有實現動物(包括人類)中之治療功效的潛力。
本文中所描述之化合物及/或本文中所描述之調配物呈現針對分枝桿菌之效能，且因此具有在動物(包括人類)中實現治療功效之潛力。
在另一態樣中，本發明提供治療及/或預防疾病之方法。該方法包括投與動物足以治療及/或預防疾病之治療有效量之本發明之組合。在一個例示性實施例中，本發明之組合可用於人類或獸醫學療法中，尤其用於治療或預防分枝桿菌相關疾病。在一個例示性實施例中，組合描述於本文中。
在另一態樣中，本發明提供治療及/或預防疾病之方法。該方法包括投與動物足以治療及/或預防疾病之治療有效量之如本文中所描述之化合物或如本文中所描述之調配物。在一個例示性實施例中，本發明之組合可用於人類或獸醫學療法中，尤其用於治療或預防分枝桿菌相關疾病。在一個例示性實施例中，組合描述於本文中。
在另一例示性實施例中，動物係如本文所定義。在另一例示性實施例中，疾病為全身性疾病或皮膚疾病。在另一例示性實施例中，疾病為呼吸道疾病。
縮寫
在描述本發明時，根據元素週期表識別化學元素。本文中使用之縮寫及符號與熟習化學技術者對此類縮寫及符號之常見用法一致。本文中使用以下縮寫：
Figure 105104376-A0202-12-0052-35
Figure 105104376-A0202-12-0053-36
實例
以下實例說明本發明。此等實例不欲限制本發明之範疇，而是為熟習此項技術者製備及使用本發明之化合物、組合物及方法提供指 導。儘管描述本發明之特定實施例，但熟習此項技術者將瞭解，可進行多種變化及改變。對以與其他製備方法類似之方式或藉由其他製備方法之通用方法進行之製備方法之參考可涵蓋工藝參數之變化，諸如時間、溫度、處理條件、試劑量之微小變化等。
記錄質子核磁共振(1H NMR)譜圖，且使用殘餘的非完全氘化溶劑作為參考，相對於四甲基矽烷(TMS)之質子信號以百萬分率(δ)低場報導化學位移。NMR資料之縮寫如下：s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，dd=雙二重峰，dt=雙三重峰，app=顯而易見，br=寬。使用電噴霧(ES)電離技術獲得質譜。所有溫度皆以攝氏度報導。
結構測定 開環形式
使用13C NMR及1H NMR對G26-CH3進行溶液相NMR。關於化學位移標度校正具有同核去偶(100kHz DUMBO)譜圖之1H譜圖。
藉由類似物化合物G4-Cl之其他NMR資料確認13C共振之分配。 C8之共振證實J偶合至相鄰四極11B晶核，觀測為4條線。C16在59.9ppm下之化學位移與開環形式一致。預期G26-CH3之閉環形式引起C16之約69ppm之化學位移。此可由比較圖3B中之C4 H類似物與圖3A中關於G26-CH3之C16所展示之內容來發現。亦在具有苯并氧雜硼環之位置4處之Cl而非如G26-CH3中之CH3的G4-Cl類似物之溶液狀態NMR譜圖中以實驗方式觀測到此相同化學位移(圖3C及3D)(比較圖3A、3B、3C及3D中之譜圖中之陰影峰)。
亦對G26-CH 3 進行固態NMR。
固態NMR資料(參見圖4)顯示開環結構。在13C CP譜圖中，碳C16共振具有約60ppm之化學位移值，其與開環結構一致。此外，所獲得之1H-11B HETCOR譜圖(參見圖5)在高ppm值下，B1與OH質子之間的 強相關性。此亦與在B1附近具有-OH質子之開環結構一致。11B譜圖之二階四極線形擬合產生與類似開環結構之文獻值類似的值。
除非另外說明，否則涉及金屬氫化物(包括氫化鋰、氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、氫化鈉、硼氫化鈉及三乙醯氧基硼氫化鈉)之反應係在氬氣下進行。
合成
中間物1 (S)-((7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲算第三丁酯
a)(Z)-1-(吡啶-2-基)-N-((1R)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-亞烯基)甲胺
Figure 105104376-A0202-12-0055-37
將(+)-樟腦(371g，2.44mol)、吡啶-2-基甲胺(277g，2.56mol)及BF3.Et2O(17g，0.12mol)於甲苯(3.7L)中之混合物裝入配備有迪恩斯塔克分離器(Dean Stark trap)、回流冷凝器、溫度計及氮氣入口之5L圓底燒瓶中。混合物在共沸移除水下加熱至回流保持20小時。混合物冷卻至15℃且用5%碳酸氫鈉水溶液(2.5L)淬滅，分離有機相且用水(1.25L×2)洗滌，接著混合物在真空中濃縮至2L。殘餘物未經純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：8.47-8.48(d,J=4.4Hz,1H),8.77-8.74(t,J=7.6Hz,1H),7.43-7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.22(dd,J=4.8Hz,1H),4.49-4.38(dd,J=16.4Hz,2H),2.46-2.42(m,1H),1.97-1.93(m,2H),1.84-1.79(m,1H),1.71-1.64(m,1H),1.33-1.22(m,2H),0.93(s,3H),0.92(s,3H),0.73(s,3H)。LCMS：[M+H]+=243。
b)(1R)-1,7,7-三甲基-N-(吡啶-2-基甲基)雙環[2.2.1]庚-2-胺
Figure 105104376-A0202-12-0056-38
將5% Pt/C(40g)裝入5L壓力容器中，接著添加(Z)-1-(吡啶-2-基)-N-((1R)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-亞烯基)甲胺(2.44mol)於甲苯(2L)中之溶液。容器用100psi氫氣加壓12小時時段。固體經由Celite®過濾且濾餅用甲苯(1L)洗滌。在真空中濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀之所需產物(獲得435g，總產率：73%，兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：8.49-8.48(d,J=4.8Hz,1H),7.75-7.71(t,J=7.6Hz,1H),7.40-7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.24-7.21(dd,J=5.2Hz,1H),3.79-3.64(dd,J=14.4Hz,2H),2.53-2.49(m,1H),1.99(s,1H),1.68-1.42(m,5H),1.05(s,3H),0.87(s,3H),0.78(s,3H),LCMS：[M+H]+=245。
c)3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)苯甲醛
Figure 105104376-A0202-12-0056-39
向3-羥基苯甲醛(2.90kg，23.75mol)及((2-溴乙氧基)甲基)苯(4.26kg，19.79mol)於DMF(9.3L)中之溶液中添加K2CO3(3.83kg，27.70mol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。向反應混合物中添加水(15L)及第三丁基甲基醚(23L)。分離有機相且相繼用1N NaOH(2×15L)及水(15L)洗滌，且接著濃縮至最小體積。添加乙醇(23L)且在真空中濃縮溶液，得到呈無色油狀之所需產物(4.7kg，93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.98(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.46(s,1H),7.36-7.34(m,4H),7.32-7.26(m,2H),4.57(s,2H),4.25-4.22(t,J=4.4Hz,2H),3.80-3.78(t,J=4.4Hz,2H)。LCMS：[M+Na]+=279。
d)(S)-1-(3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)苯基)-2-硝基乙醇
Figure 105104376-A0202-12-0057-40
在室溫下攪拌乙酸銅(II)(167g，0.92mol)、(1R)-1,7,7-三甲基-N-(吡啶-2-基甲基)雙環[2.2.1]庚-2-胺(269g，1.10mol)於乙醇(19L)中之混合物1小時，接著添加3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)苯甲醛(4.70kg，18.34mol)於乙醇(5L)中之溶液。反應混合物冷卻至-30℃與-40℃之間的溫度範圍，且接著逐滴添加硝基甲烷(9.9L，183.40mol)，保持溫度低於-30℃，接著添加二異丙基乙胺(285g，2.20mol)。在-30℃下攪拌反應物24小時，且接著用三氟乙酸(314g，2.75mol)淬滅。向所得溶液中添加1N HCl(24L)及TBME(47L)。經分離之有機相用水(24L)洗滌且接著在真空中濃縮。將殘餘物添加至石油醚/乙酸乙酯=5：1之混合物(10L)中。接著，黃色固體沈澱，且藉由用布赫納漏斗(Buchner funnel)過濾來收集，且在真空中在40℃下乾燥6小時，得到呈白色固體狀之所需產物(5.00kg，86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：7.38-7.25(m,6H),7.03(s,1H),7.01-6.99(d,J=7.6Hz,1H),6.90-6.87(dd,J=8.0Hz,1H),6.09-6.08(d,J=5.2Hz,1H),5.26-5.22(m,1H),4.86-4.82(dd,J=12.4Hz,1H),4.57-4.51(m,3H),4.15-4.13(m,2H),3.78-3.76(t,J=4.8Hz,2H)。LC-MS：[M+Na]+=340。
e)(S)-1-(3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)苯基)-2-(二苯甲基胺基)乙醇鹽酸鹽
Figure 105104376-A0202-12-0057-41
將10% Pd/C(800g)及10% Pt/C(200g)裝入壓力容器，接著添加(S)-1-(3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)苯基)-2-硝基乙醇(5.00kg，15.76mol) 於乙醇(50L)中之溶液。容器在室溫下用100psi氫氣加壓12小時。固體經由Celite®過濾且濾餅用乙醇(5L)洗滌。向濾液中相繼添加K2CO3(4.80kg，34.67mol)及苯甲基溴(5.93kg，34.67mol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。過濾固體且用乙醇(1L)洗滌。濾液用水(20L)稀釋且接著加熱至50℃。在50℃下攪拌溶液30分鐘且接著經1小時逐滴添加濃HCl(1.5L)。混合物冷卻至0℃且再保持在0℃下30分鐘。過濾產物且用20%乙醇水溶液(1L)洗滌，得到呈無色固體狀之所需產物之鹽酸鹽(5.00kg，63%，兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：10.67(s,1H),7.72-7.68(m,4H),7.47-7.45(m,6H),7.38-7.26(m,5H),7.25-7.21(t,J=7.6Hz,1H),6.86-6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.77-6.75(d,J=7.2Hz,1H),6.36(s,1H),5.04-5.02(d,J=9.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.51-4.38(m,4H),4.09-4.07(t,J=4.0Hz,2H),3.77-3.75(t,J=3.2Hz,2H),3.13-2.96(m,2H)。LC-MS：[M+H]+=468。
f)(S)-7-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-3-((二苯甲基胺基)甲基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇
Figure 105104376-A0202-12-0058-42
在N2氛圍下，經6小時向(S)-1-(3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)苯基)-2-(二苯甲基胺基)乙醇鹽酸鹽(3.85kg，7.64mol)於無水甲苯(39L)中之-30℃溶液中逐滴添加n-BuLi(15.3L，38.20mol)。在添加之後，再在-30℃下攪拌混合物1小時，且接著冷卻至-70℃；逐滴添加硼酸三甲酯(3.97kg，38.20mol)同時保持溫度低於-60℃。在添加之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。反應物用5% NaHCO3水溶液(20L)淬滅且劇烈攪拌15分鐘，過濾所得懸浮液且分離濾液。有機層用水(20 L×3)洗滌且在真空下濃縮，且用石油醚/乙酸乙酯=5：1溶離藉由凝膠層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物(1.80kg，48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：8.81(s,1H),7.39-7.22(m,16H),6.82-6.80(d,J=7.6Hz,1H),6.72-6.70(d,J=7.6Hz,1H),5.34-5.31(dd,J=7.6Hz,1H),4.60(s,2H),4.22-4.19(t,J=4.4Hz,2H),3.80-3.72(m,6H),2.88-2.84(dd,J=13.6Hz,1H),2.47-2.45(dd,J=10Hz,1H)。LC-MS：[M+H]+=494。
g)(S)-(7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽
Figure 105104376-A0202-12-0059-43
將10% Pd/C(180g)裝入壓力容器，接著添加(S)-7-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-3-((二苯甲基胺基)甲基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇(1.80kg，3.65mol)於甲醇(18L)中之溶液、甲苯(3.6L)及1N HCl(4L)。容器在50℃下用100psi氫氣加壓12小時時段。固體經矽藻土過濾且濾餅用甲醇(1L)洗滌。在真空中濃縮濾液且殘餘物用2-丙醇(3.6L)處理，在室溫下攪拌30分鐘。藉由過濾來收集所得固體且用2-丙醇(500mL)洗滌，在50℃下在真空中乾燥6小時，得到呈淡黃色粉末狀之所需產物(680g，77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：8.38(s,3H),7.52-7.48(t,J=8.0Hz,1H),7.17-7.15(d,J=7.6Hz,1H),6.92-6.90(d,J=7.6Hz,1H),5.55(m,1H),4.71-4.68(m,1H),4.38-4.22(m,3H),3.53-3.50(m,1H),2.91-2.86(m,1H)。LC-MS：[M+H]+=206。
h)(S)-((7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105104376-A0202-12-0060-44
在室溫下，經2小時向(S)-(7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽(390g，1.62mol)及Et3N(163.4g，4.85mol)於DCM(4.6L)中之溶液中逐滴添加(Boc)2O(353.0g，1.62mol)。在添加之後，再在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應物用1N HCl(4L)淬滅且分離有機相且用水(4L)洗滌，在真空中濃縮以獲得呈蒼白色固體狀之所需產物(460g，93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：7.46-7.42(t,J=7.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.02-7.00(d,J=7.2Hz,1H),6.87-6.85(d,J=8.0Hz,1H),5.27(m,1H),4.68-4.65(m,1H),4.34-4.18(m,3H),3.41(s,1H),3.14-3.08(m,1H),1.38(s,9H)。LC-MS：[M-55]=250。
實例2 (S)-(3-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺(G26-CH 3 )
Figure 105104376-A0202-12-0060-45
a)(S)-((3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105104376-A0202-12-0060-46
在55℃下攪拌(S)-((7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(3g，9.81mmol)及NBS(1.92g，10.8mmol)於50mL二氯乙烷中之溶液24小時。接著將混合物倒入150mL水中，用乙酸乙酯(150mL)萃取，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗 滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。用乙酸乙酯及石油醚之混合物(1：4)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(3.5g，93%)。LC-MS：384[M+H]+。
b)(S)-((3-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105104376-A0202-12-0061-47
(S)-((3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(500mg，1.31mmol)、四甲基錫烷(0.822g，4.57mmol)及Pd(Ph3)4(151mg，0.131mmol)於10mL DMF中之溶液用N2脫氣六次。接著，在90℃下加熱混合物16小時。反應混合物冷卻至室溫，且接著將混合物倒入25mL水中，用乙酸乙酯(25mL)萃取，用水(15mL)及鹽水(15mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。用乙酸乙酯及石油醚之混合物(1：6)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(150mg，36%)。LC-MS：320[M+H]+。
c)(S)-(3-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽
Figure 105104376-A0202-12-0061-48
在室溫下攪拌化合物(S)-((3-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.47mmol)及TFA(0.6mL)於5mL DCM中之溶液2小時。在40℃下，在減壓下蒸發溶劑，且殘餘物用含2M HCl之Et2O處理，接著用Et2O(10mL)洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(13.6mg，11%)。LC-MS：220.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.30(d,1H,J=8),6.87(d,1H,J=8),5.54(brs,1H),4.67(brs,1H),4.46-4.17(m,3H),3.68(brs,1H),2.99-2.93(m,1H),2.33(s,3H)。
實例3 (S)-(3-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺(G27-苯基)
Figure 105104376-A0202-12-0062-49
a)(S)-((3-苯基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105104376-A0202-12-0062-50
化合物(S)-((3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(400mg，1.04mmol)、三丁基(苯基)錫烷(1.68g，4.58mmol)及Pd(Ph3)4(151mg，0.131mmol)於10mL DMF中之溶液用N2脫氣六次。接著，在90℃下加熱混合物16小時。反應混合物冷卻至室溫，且接著將混合物倒入20mL水中，用乙酸乙酯(15mL)萃取，用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。用乙酸乙酯及石油醚之混合物(1：6)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(140mg，35%)。LC-MS：382[M+H]+。
b)(S)-(3-苯基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽
Figure 105104376-A0202-12-0063-51
在室溫下攪拌化合物(S)-((3-苯基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁基(140mg，0.37mmol)及TFA(0.5mL)於5mL DCM中之溶液2小時。在40℃下，在減壓下蒸發溶劑，且殘餘物用含2M HCl之Et2O處理，接著用Et2O(10mL)洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(45mg，39%)。LC-MS：282.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.17-7.86(m,3H),7.49-7.38(m,5H),7.05(d,1H,J=8),6.01(brs,1H),4.78-4.68(m,1H),4.46-4.24(m,3H),3.32(brs,1H),3.01-2.84(m,1H)。
實例4 (S)-(3-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺(G28-噻吩基)
Figure 105104376-A0202-12-0063-52
a)(S)-((3-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105104376-A0202-12-0063-53
化合物(S)-((3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(400mg，1.04mmol)、三丁基(噻吩-2-基)錫烷(1.37g，3.66mmol)及Pd(Ph3)4(120mg，0.104mmol)於10mL DMF中之溶液用N2脫氣六次。接著，在90℃下加熱混合物16小時。反應混合物冷卻至室溫，且接著將混合物倒入20mL水中，用乙酸乙酯(12 mL)萃取，用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。用乙酸乙酯及石油醚之混合物(1：5)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(160mg，40%)。LC-MS：388[M+H]+。
b)(S)-(3-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽
Figure 105104376-A0202-12-0064-54
在室溫下攪拌化合物(S)-((3-(噻吩-2-基)-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(160mg，0.41mmol)及TFA(0.6mL)於5mL DCM中之溶液2小時。在40℃下，在減壓下蒸發溶劑，且殘餘物用含2M HCl之Et2O處理，接著用Et2O(10mL)洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(38.2mg，29%)。LC-MS：288.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.99(brs,3H),7.67(d,1H,J=8),7.57(d,1H,J=8),7.29(d,1H,J=4),7.18(d,1H,J=4),7.03(d,1H,J=12),6.02-5.96(m,1H),4.72-4.68(m,1H),4.41(brs,2H),4.29-4.18(m,1H),3.00-2.93(m,1H),2.65-2.52(m,1H)。
實例5 ((2S)-3,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
Figure 105104376-A0202-12-0064-55
a)2-溴-3-(2-羥基丙氧基)苯甲醛
Figure 105104376-A0202-12-0065-56
在100℃下攪拌2-溴-3-羥基苯甲醛(6.0g，29.85mmol)、1-氯丙-2-醇(8.46g，89.55mmol)及K2CO3(8.24，59.7mmol)於DMF(100mL)中之溶液隔夜。接著，藉由添加水(4L)來淬滅反應混合物且接著用EtOAc(3×1.5L)萃取。合併之有機層用鹽水(250mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5：1至2：1)純化殘餘物，得到目標粗化合物(8.77g)。MS(ESI)m/z=259/261[M+H]+。
b)3-(2-羥基丙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105104376-A0202-12-0065-133
-2-基)苯甲醛
Figure 105104376-A0202-12-0065-57
在100℃下攪拌2-溴-3-(2-羥基丙氧基)苯甲醛(8.77g，34mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼
Figure 105104376-A0202-12-0065-134
)(17.27g，68mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.49g，3.4mmol)及KOAc(9.99g，102mmol)於二噁烷(200mL)中之溶液隔夜。接著，藉由添加水(200mL)來淬滅反應混合物且接著用EtOAc(3×200mL)萃取。合併之有機層用鹽水(250mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5：1至1：1)純化殘餘物，得到目標粗化合物(6g)。MS(ESI)m/z=307[M+H]+。
c)8-甲基-2-(硝基甲基)-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁
Figure 105104376-A0202-12-0065-58
在5-10℃下，向NaOH(261.4mg，6.54mmol)於水(8mL)中之溶 液中添加硝基甲烷(1.2g，19.6mmol)。在5-10℃下攪拌15分鐘之後，向反應混合物中添加CTAB(0.19g，0.52mmol)，且接著在5-10℃下添加3-(2-羥基丙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105104376-A0202-12-0066-135
-2-基)苯甲醛(2.0g，6.54mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。使用稀鹽酸將反應混合物酸化至pH=1且在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物得到目標化合物(541mg，33%)。
d)(8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺乙酸鹽
Figure 105104376-A0202-12-0066-59
8-甲基-2-(硝基甲基)-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁(541mg，2.173mmol)及氫氧化鈀(300mg)於乙酸(10mL)中之溶液在室溫下，在H2氛圍下振盪隔夜。經由矽藻土床過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到粗化合物(350mg)。MS(ESI)m/z=220[M+H]+。
e)((8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105104376-A0202-12-0066-60
在0℃下，向粗化合物(8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺乙酸鹽(3.0g，10.75mmol)及三乙胺(6.5g，64.5mmol)於二氯甲烷(100mL)中之混合物中添加二碳酸二第三丁酯(3.5g，16.13mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。反應物用飽和NaHCO3(15mL)淬滅且所得混合物用EtOAc(3×80mL)萃取，合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用Daisogel 10μ C18管柱(250×50mm)，用梯度水/乙腈(0.05% TFA)溶離藉由製備型HPLC來純化殘餘 物，得到產物(700mg)。MS(ESI)m/z=264[M-56]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.44-7.39(m,1H),7.01-6.98(m,2H),6.88-6.85(m,1H),5.24(m,1H),4.52-4.44(m,2H),4.18-4.00(m,1H),3.39-3.36(m,1H),3.15-3.06(m,1H),1.42-1.09(m,15H)。
f)((3-溴-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105104376-A0202-12-0067-61
向((8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(180mg，0.564mmol)及1-溴吡咯啶-2,5-二酮(120mg，0.677mmol)於CH3CN(20mL)中之溶液中添加2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈(9.2mg，0.056mmol)且在90℃下攪拌混合物2小時。接著在高真空中濃縮反應混合物，且使用Gemini® 5μ C18管柱(150×21.2mm)，用梯度水/乙腈(0.05% TFA)溶離藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產物(60mg)。MS(ESI)m/z=342/344[M-56]+。
g)((3,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105104376-A0202-12-0067-62
((3-溴-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1當量)、四甲基錫烷(約3.5-4.5當量，約3.9當量)及Pd(Ph3)4(約0.01至0.5當量，約0.1當量)於DMF中之溶液可用N2脫氣。接著，混合物可在約50℃與150℃之間(例如約90℃)加熱約4小時至24小時(例如約16小時)。反應混合物可冷卻至室溫，且接著可將混合物倒入水中，可用乙酸乙酯萃取且可用水及鹽水洗滌。有機層可 經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物可用乙酸乙酯及石油醚之混合物溶離藉由矽膠層析純化，得到標題化合物。
h)(3,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽
Figure 105104376-A0202-12-0068-63
可在室溫下攪拌((3,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯及TFA於5mL DCM中之溶液2小時。可在減壓下蒸發溶劑且殘餘物可用含2M HCl之乙醚處理，接著可用乙醚洗滌，得到標題化合物。
實例6 (3,8,8-三甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
Figure 105104376-A0202-12-0068-64
a)2-溴-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯甲醛
Figure 105104376-A0202-12-0068-65
在140℃下攪拌2-溴-3-羥基苯甲醛(7.5g，37.3mmol)、1-氯-2-甲基丙-2-醇(9.4g，85.6mmol)及Na2CO3(6.7g，63.2mmol)於70mL DMSO中之溶液3小時。接著混合物冷卻至室溫，倒入300mL水中，用乙酸乙酯(600mL)萃取，用水(300mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下，在40℃下蒸發溶劑，且用乙酸乙酯及石油醚(1：3)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(9.2g，90.3%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 10.43(s,1H),7.54(dd, 1H,J1=3.0,J2=7.5),7.40~7.34(m,1H),7.54(dd,1H,J1=3,J2=7.5),3.90(s,2H),1.42(s,6H)。
b)3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105104376-A0202-12-0069-136
-2-基)苯甲醛
Figure 105104376-A0202-12-0069-66
2-溴-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯甲醛(9.2g，33.7mmol)、Pin2B2(17.1g，67.4mmol)、KOAc(9.9g，101.1mmol)及Pd(dppf)Cl2(2.5g)於240mL 1,4-二噁烷中之溶液用N2脫氣六次。接著，在氮氣下，在99℃下攪拌反應物16小時。冷卻反應物，過濾，接著在減壓下，在40℃下蒸發且用乙酸乙酯及石油醚之混合物(1：5)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到包括de-Br副產物之標題化合物(10g，粗物質)(未經進一步純化即直接用於下一步驟中)。
c)8,8-二甲基-2-(硝基甲基)-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁
Figure 105104376-A0202-12-0069-67
在室溫下，向3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105104376-A0202-12-0069-137
-2-基)苯甲醛(10g，31.3mmol)及CH3NO2(5.7g，93.8mmol)於100mL THF中之攪拌溶液中添加NaOH(1.25g，31.3mmol)於60mL水中之溶液。接著，在室溫下攪拌反應物16小時。接著，在0℃下用濃HCl酸化反應物至pH=1且在室溫下攪拌1小時。混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，相繼用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下，在40℃下蒸發溶劑，且用乙酸乙酯及石油醚(1：10)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(3g，36.5%)。
d)(8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺乙酸鹽
Figure 105104376-A0202-12-0070-68
8,8-二甲基-2-(硝基甲基)-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁(1g，3.8mmol)及Pd(OH)2(10%，0.2g)於20mL乙酸中之溶液在室溫下，在1atm H2下氫化16小時。接著，過濾混合物且在減壓下，在40℃下蒸發溶劑，得到呈油狀(乙酸鹽)之標題化合物(0.9g，粗物質)。LC-MS：234.1[M+H]+。
e)((8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105104376-A0202-12-0070-69
向冷卻至0℃之(8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺乙酸鹽(0.7g，2.39mmol)於70mL CH2Cl2中之攪拌溶液中添加Et3N(0.61g，6.0mmol)。接著一次性添加Boc2O(0.98g，4.5mmol)，且在室溫下攪拌反應物16小時。混合物用0.3N HCl(30mL)、水(30mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下，在40℃下蒸發溶劑，且用乙酸乙酯及石油醚之混合物(1：4)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物(0.63g，79%)。LC-MS：234.1[M+H-100]+。
f)((3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105104376-A0202-12-0070-70
在回流下攪拌((8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(232g，0.70mmol)、NBS(143mg，0.80mmol)及AIBN(20mg)於30mL乙腈中之溶液1小時。在減壓下，在40℃下蒸發溶劑，且用乙酸乙酯及石油醚之混合物(1：4)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物(260mg，88.6%)。LC-MS：312.0/314.0[M+H-100]+。
g)((3,8,8-三甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105104376-A0202-12-0071-71
((3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1當量)、四甲基錫烷(約3.5-4.5當量，約3.9當量)及Pd(Ph3)4(約0.01至0.5當量，約0.1當量)於DMF中之溶液可用N2脫氣。接著，混合物可在約50℃與150℃之間(例如約90℃)加熱約4小時至24小時(例如約16小時)。反應混合物可冷卻至室溫，且接著可將混合物倒入水中，可用乙酸乙酯萃取且可用水及鹽水洗滌。有機層可經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物可用乙酸乙酯及石油醚之混合物溶離藉由矽膠層析純化，得到標題化合物。
h)(3,8,8-三甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽
Figure 105104376-A0202-12-0071-72
在室溫下攪拌((3,8,8-三甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯及TFA於DCM中之溶液2小時。可在減壓下蒸發溶劑且殘餘物可用含2M HCl之乙醚處理，接著可用乙 醚洗滌，得到標題化合物。
實例7 (S)-(3,8,8-三甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
Figure 105104376-A0202-12-0072-73
a)(S)-((3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105104376-A0202-12-0072-74
在50℃下攪拌((8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(5.5g，16.5mmol)及NBS(3.2g，18.2mmol)於100mL二氯乙烷中之溶液18小時。在減壓下，在40℃下蒸發溶劑，且用乙酸乙酯及石油醚之混合物(1：10)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物(5.9g，86.5%)。經由SFC(對掌性管柱CHIRALPAK AD-H，用EtOH(20%)及CO2(80%)溶離)分離外消旋化合物，得到2.2g(S)-異構體(第一溶離異構體，RT=3.0分鐘)及2.2g(R)-異構體(第二溶離異構體，RT=4.1分鐘)。LC-MS：312.0/314.0[M+H-100]+。
b)(S)-((3,8,8-三甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105104376-A0202-12-0072-75
(S)-((3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁- 2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1當量)、四甲基錫烷(約3.5-4.5當量，約3.9當量)及Pd(Ph3)4(約0.01至0.5當量，約0.1當量)於DMF中之溶液可用N2脫氣。接著，混合物可在約50℃與150℃之間(例如約90℃)加熱約4小時至24小時(例如約16小時)。反應混合物可冷卻至室溫，且接著可將混合物倒入水中，可用乙酸乙酯萃取且可用水及鹽水洗滌。有機層可經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物可用乙酸乙酯及石油醚之混合物溶離藉由矽膠層析純化，得到標題化合物。
c)(S)-(3,8,8-三甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽
Figure 105104376-A0202-12-0073-76
可在室溫下攪拌(S)-((3,8,8-三甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯及TFA於DCM中之溶液約10分鐘至10小時，例如約2小時。可在減壓下蒸發溶劑且殘餘物可用含2M HCl之乙醚處理，接著可用乙醚洗滌，得到標題化合物。
實例8 (S)-(3-乙基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
實例9 (S)-(3-乙烯基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
實例10 (S)-(3-丙基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
實例11 (S)-(3-異丙基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
實例12 (S)-(3-烯丙基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
實例13 (S)-(3-環丙基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基) 甲胺
Figure 105104376-A0202-12-0074-77
 用以下錫化合物替代實例18之步驟b)中之錫化合物四甲基錫烷，使用實例2，(S)-(3-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺中所描述之方法合成實例8-13：實例8，四乙基錫烷或乙基三(正丁基)錫烷；實例9，四乙烯基錫烷或乙烯基三(正丁基)錫烷；實例10，四丙基錫烷或丙基三(正丁基)錫烷；實例11，四異丙基錫烷或異丙基三(正丁基)錫烷；實例12，四烯丙基錫烷或烯丙基三(正丁基)錫烷；及實例13，四環丙基錫烷或環丙基三(正丁基)錫烷。
實例14 ((2S)-3-乙基-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
實例15 ((2S)-3-乙烯基-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
實例16 ((2S)-3-丙基-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
實例17 ((2S)-3-異丙基-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
實例18 ((2S)-3-烯丙基-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
實例19 ((2S)-3-環丙基-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd] 薁-2-基)甲胺
Figure 105104376-A0202-12-0075-78
 可用以下錫化合物替代實例5之步驟g)中之錫化合物四甲基錫烷，使用實例5，((2S)-3,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺中所描述之方法合成實例14-19：實例14，四乙基錫烷或乙基三(正丁基)錫烷；實例15，四乙烯基錫烷或乙烯基三(正丁基)錫烷；實例16，四丙基錫烷或丙基三(正丁基)錫烷；實例17，四異丙基錫烷或異丙基三(正丁基)錫烷；實例18，四烯丙基錫烷或烯丙基三(正丁基)錫烷；及實例19，四環丙基錫烷或環丙基三(正丁基)錫烷。
實例20 (S)-(3-乙基-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
實例21 (S)-(3-乙烯基-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
實例22 (S)-(3-丙基-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
實例23 (S)-(3-異丙基-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
實例24 (S)-(3-烯丙基-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
實例25 (S)-(3-環丙基-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺
Figure 105104376-A0202-12-0076-79
 可用以下錫化合物替代實例20之步驟b)中之錫化合物四甲基錫烷，使用實例7，(S)-(3,8,8-三甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺中所描述之方法合成實例20-25：實例21，四乙基錫烷或乙基三(正丁基)錫烷；實例22，四乙烯基錫烷或乙烯基三(正丁基)錫烷；實例23，四丙基錫烷或丙基三(正丁基)錫烷；實例24，四異丙基錫烷或異丙基三(正丁基)錫烷；實例25，四烯丙基錫烷或烯丙基三(正丁基)錫烷；及實例26，四環丙基錫烷或環丙基三(正丁基)錫烷。
實例27 ((2S,8R)-2-(胺基甲基)-3-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-8-基)甲醇
Figure 105104376-A0202-12-0076-80
a)(S)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛
Figure 105104376-A0202-12-0077-81
可在約50℃至150℃(例如約70℃)下攪拌5-羥基-2-甲基苯甲醛(1當量，13.6mmol)、(R)-4-甲基苯磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲酯(約1.1當量)及K2CO3(約1.25當量)於DMSO中之溶液約4小時至24小時(例如約16小時)。接著混合物可倒入水中，可用乙酸乙酯萃取，可用水及鹽水洗滌，且可經無水硫酸鈉乾燥。可在減壓下蒸發溶劑且可用乙酸乙酯及石油醚溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到產物。
b)(S)-1-(5-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-硝基乙-1-醇
Figure 105104376-A0202-12-0077-82
可在室溫下攪拌乙酸銅(II)(1當量)、(1R)-1,7,7-三甲基-N-(吡啶-2-基甲基)雙環[2.2.1]庚-2-胺(1.1當量)於乙醇中之混合物約1小時，接著可添加(S)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醛(10當量)於乙醇中之溶液。反應混合物可冷卻至約-35℃至約-40℃，且接著逐滴添加硝基甲烷(100當量)，保持溫度低於約-35℃，接著添加二異丙基乙胺(2.2當量)。可在-35℃下攪拌反應物24小時，且接著可用三氟乙酸(2.2當量)淬滅。可向所得溶液中添加EtOAc。經分離之有機相可用水洗滌且接著在真空中濃縮。殘餘物可用乙酸乙酯及石油醚溶離藉由矽膠層析純化，得到產物。
c)(S)-2-胺基-1-(5-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)乙-1-醇
Figure 105104376-A0202-12-0078-83
(S)-1-(5-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-硝基乙-1-醇及Pd/C於甲醇中之溶液可在室溫下，在1atm H2下氫化約48小時。接著，其可經由矽藻土床過濾，且可在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。其可未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
d)(S)-2-(二苯甲基胺基)-1-(5-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)乙-1-醇
Figure 105104376-A0202-12-0078-84
可向(S)-2-胺基-1-(5-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)乙-1-醇(1當量)於EtOH中之攪拌溶液中添加K2CO3(2當量)及BnBr(2當量)。可在室溫下攪拌反應混合物隔夜。可在減壓下移除溶劑且殘餘物可用乙酸乙酯及石油醚溶離藉由矽膠層析純化，得到產物。
e)(S)-3-((二苯甲基胺基)甲基)-7-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-4-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇
Figure 105104376-A0202-12-0079-85
可在約至-30℃下，在N2氛圍下經約30分鐘向(S)-2-(二苯甲基胺基)-1-(5-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2-甲基苯基)乙-1-醇(1當量)於無水甲苯中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M於己烷中，7當量)。在添加之後，可再在約0℃下攪拌混合物約2小時，且接著冷卻至約-70℃；可逐滴添加硼酸三甲酯，同時保持溫度低於約-50℃。在添加之後，反應混合物可升溫至約-40℃保持約3小時，且接著升溫至室溫且攪拌隔夜。反應物可用5% NaHCO3水溶液淬滅且劇烈攪拌約15分鐘，可過濾所得懸浮液且可分離濾液。有機層可用水洗滌且可在真空中濃縮，得到粗產物。
f)標題化合物
Figure 105104376-A0202-12-0079-86
(S)-3-((二苯甲基胺基)甲基)-7-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-4-甲基苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇(1當量)及Pd/C(10%)於具有2mL濃HCl之甲醇中之溶液可在室溫下，在1atm H2下氫化約48小時。接著，其可經由矽藻土床過濾且可在減壓下濃縮濾液，得到油。可使用Daisogel 10μ C18管柱(250×50mm)且可用水/乙腈(0.05% TFA)之梯度溶離，藉由製備型HPLC純化粗產物。可在減壓下濃縮所收集之溶離份。殘餘物可溶解於乙醚及含飽和HCl(g)之乙醚中，且可在室溫下攪拌混合物約1小時。可藉由過濾來收集固體且 用乙醚洗滌，得到標題化合物。
實例28 ((2S,8R)-2-(胺基甲基)-3,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-8-基)甲醇
實例29 ((2S,8S)-2-(胺基甲基)-3,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-8-基)甲醇
Figure 105104376-A0202-12-0080-87
a)((2-甲基烯丙氧基)甲基)苯
Figure 105104376-A0202-12-0080-88
在25℃下，在氬氣下向NaH(66g，1.65mol)於THF(800mL)中之懸浮液中逐滴添加甲基烯丙醇(80g，1.1mol)於THF(100mL)中之溶液。在1小時之後，緩慢添加苯甲基溴(207g，1.2mol)於THF(100mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物12小時。反應混合物用飽和NH4Cl溶液(200mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合併之有機層用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑。蒸餾殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物(134g，74%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.40-7.29(m,5H),5.05(s,1H),4.97(s,1H),4.54(s,2H),3.98(s,2H),1.82(s,3H)。
b)(2-(苯甲氧基甲基)-2-甲基環氧乙烷
Figure 105104376-A0202-12-0080-89
((2-甲基烯丙氧基)甲基)苯(41.5g，256mmol)溶解於DCM(1200mL)中且冷卻至0℃。添加m-CPBA(69.7g，384mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜保持12小時。在濾出白色沈澱物之後，濾液用飽和Na2CO3溶液(200mL)、H2O(200mL)及鹽水洗滌。在減壓下移除溶劑 之後，用乙酸乙酯及石油醚(1：20)溶離藉由矽膠層析純化殘留粗物質，得到呈無色油狀之純產物(20g，44%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.40-7.29(m,5H),4.60(q,J=12.0Hz,2H),3.61(d,J=11.0Hz,1H),3.48(d,J=11.0Hz,1H),2.78(d,J=4.9Hz,1H),2.66(d,J=4.9Hz,1H),1.43(s,3H)。
c)3-(3-(苯甲氧基)-2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-溴苯甲醛
Figure 105104376-A0202-12-0081-90
向(2-(苯甲氧基甲基)-2-甲基環氧乙烷(26g，145.9mmol)於DMF(700mL)中之溶液中添加K2CO3(42g，304.3mmol)，接著添加2-溴-3-羥基苯甲醛(30g，149.3mmol)。在90℃下攪拌懸浮液6小時。混合物冷卻至室溫，用鹽水稀釋且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。在真空中移除有機溶劑且用乙酸乙酯及石油醚(1：20)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之純產物(27g，49%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.29(s,1H),7.512-7.41(m,3H),7.31-7.23(m,5H),4.91(s,1H),4.53(dd,J 1 =12.4Hz,J 2 =17.2Hz,2H),4.06(d,J=9.2Hz,1H),3.91(d,J=9.2Hz,1H),3.54(d,J=9.3Hz,1H),3.47(d,J=9.3Hz,1H),1.27(s,3H)。
d)3-(3-(苯甲氧基)-2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105104376-A0202-12-0081-138
-2-基)苯甲醛
Figure 105104376-A0202-12-0081-91
3-(3-(苯甲氧基)-2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-溴苯甲醛(21.3g，56.2mmol)、Pin2B2(28.6g，112.4mmol)、KOAc(6.1g，61.9mmol)、PdCl2(dppf).DCM(1.23g，1.7mmol)於DMF(150mL)中之溶液用氮氣 脫氣3次。在90℃下加熱混合物16小時。在用乙酸乙酯及鹽水處理反應物之後，用乙酸乙酯及石油醚(1：20)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之所需產物(15.3g，64%)。LC-MS：367.1[344+Na]+
e)(3-(苯甲氧基)-2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(硝基甲基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇
Figure 105104376-A0202-12-0082-92
向冰冷的3-(3-(苯甲氧基)-2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105104376-A0202-12-0082-139
-2-基)苯甲醛(18.8g，44.1mmol)於THF中之溶液中添加NaOH(1.76g，44.1mmol)於水(100mL)中之溶液。在攪拌15分鐘之後，添加CH3NO2(3.3g，53mmol)且在室溫下攪拌混合物15分鐘。反應溶液用AcOH酸化至pH 3-5。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取懸浮液。在真空中蒸發合併之有機層，且用乙酸乙酯及石油醚(1：10)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之純產物(6.8g，40%)。LC-MS：386.0[M-1]-
f)(2-(胺基甲基)-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-8基)甲醇乙酸鹽
Figure 105104376-A0202-12-0082-93
向7-(3-(苯甲氧基)-2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(硝基甲基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇(1g，粗物質)於AcOH(20mL)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(200mg)。溶液用H2脫氣3次，且在室溫下攪拌12小時。反應混合物經矽藻土過濾，且在真空中濃縮濾液，得到呈 黃色固體狀之粗產物(1g，粗物質)。
g)((8-(羥基甲基)-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105104376-A0202-12-0083-94
在室溫下，向(2-(胺基甲基)-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-8基)甲醇乙酸鹽(650mg，2.1mmol)於t-BuOH(10mL)及H2O(10mL)中之溶液中添加NaHCO3(437mg，5.2mmol)。在攪拌15分鐘之後，添加(Boc)2O(854mg，3.9mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。混合物用AcOH酸化至pH 6-7且用DCM(30mL×3)萃取。在真空中蒸發合併之有機層，且用乙酸乙酯及石油醚(1：3)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物(400mg，55%)。LC-MS：294.1[M-55]+
h)((3-溴-8-(羥基甲基)-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105104376-A0202-12-0083-95
向((8-(羥基甲基)-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.57mmol)於ACN(10mL)中之溶液中添加NBS(102mg，0.57mmol)，且在90℃下攪拌溶液1小時。反應物用NH4Cl溶液淬滅，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮。用乙酸乙酯及石油醚(1：3)溶離藉由矽膠層析純化粗殘餘物，得到呈蒼白色固體狀之產物(230mg，粗物質)。LC-MS：328.1[M-Boc+H]+。
i)((8-(羥基甲基)-3,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105104376-A0202-12-0084-96
((3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1當量)、四甲基錫烷(約3.5-4.5當量，約3.9當量)及Pd(Ph3)4(約0.01至0.5當量，約0.1當量)於DMF中之溶液可用N2脫氣。接著，混合物可在約50℃與150℃之間(例如約90℃)加熱約4小時至24小時(例如約16小時)。反應混合物可冷卻至室溫，且接著可將混合物倒入水中，可用乙酸乙酯萃取且可用水及鹽水洗滌。有機層可經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物可用乙酸乙酯及石油醚之混合物溶離藉由矽膠層析純化，得到標題化合物。
j)標題化合物
Figure 105104376-A0202-12-0084-97
((3,8,8-三甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(粗)可溶解於TFA於DCM中之溶液中(約1：2至約1：20；例如1：10)。可在室溫下攪拌溶液約10分鐘至10小時，例如1小時，且接著可在真空中濃縮。使用Daisogel 10μ C18管柱且可用水/乙腈(0.05% TFA)之梯度溶離，藉由製備型HPLC純化粗產物。可在減壓下濃縮所收集之溶離份，得到標題化合物。
活體外分析
實例30
針對分枝桿菌之MIC測定
在96孔平底、聚苯乙烯微量滴定盤中，以100μL之最終體積進行各測試化合物針對結核分枝桿菌菌株之最低抑制濃度(MIC)之量測。在純DMSO中進行以50mM起始的十次兩倍藥物稀釋。將藥物溶液添加至Middlebrook 7H9培養基(Difco)中且使用異菸肼(INH)(Sigma Aldrich)作為陽性對照，其中以160μg/mL開始INH之2倍稀釋。接種物標準化至約1×107cfu/ml且在Middlebrook 7H9培養液broth(Difco)中以1：100稀釋。將此接種物(100μL)添加至整個盤中，但使用G-12及H-12孔作為空白對照。將所有培養盤放入密封盒中以防止周邊孔乾燥且在無振盪情況下在37℃下培育六天。藉由在30mL無菌PBS(磷酸鹽緩衝生理食鹽水)中溶解一份刃青天(Resazurin)(用於牛乳測試之刃青天錠劑；參考330884Y' VWR International Ltd.)錠劑來製備刃青天溶液。在此溶液中，各孔中添加25μL。在48小時之後量測螢光(Spectramax M5 Molecular Devices，激勵波長530nm，發射波長590nm)以測定MIC值。
實例31
一般抗微生物活性分析
使用臨床及實驗標準學會(Clinical and Laboratory Standards Institute；CLSI)推薦之程序，文獻M7-A7，「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」，藉由培養液微稀釋法測定全細胞抗微生物活性。
表1提供表4中所展示之比較化合物(C1-C15)及G26-CH3針對細菌菌株K12；大腸桿菌K12 tolC/Tn10；鮑氏不動桿菌ATCC 17978；及綠膿桿菌PA01之MIC值。如表1中可見，比較化合物通常不跨越若干病原性革蘭氏陰性細菌以及流出泵缺失型大腸桿菌具有顯著活性。類似地，化合物G26-CH3(實例2)針對此等革蘭氏陰性細菌具有不良活性。
Figure 105104376-A0202-12-0086-98
實例32
LeuRS表現及純化
對於生物化學分析，來自自人類粒線體及細胞質以及結核分枝桿菌之N端六個組胺酸標記之LeuRS在大腸桿菌密碼子最佳化之大腸桿菌中過表現(GenScript,Piscataway NJ,USA)。使用大腸桿菌BL21(DE3)T7 RNA聚合酶過表現菌株，根據Novagen(Madison,WI,USA)過表現及純化N端六個組胺酸標記之LeuRS蛋白質。
實例34
胺醯化分析
在30℃下，使用含有50mM HEPES-KOH(pH 8.0)、30mM MgCl2、30mM KCl、13μM L-[14C]白胺酸(306mCi/mmol，Perkin-Elmer)、15μM完全大腸桿菌tRNA(Roche,Switzerland)、0.02%(w/v)BSA、1mM DTT、0.2pM LeuRS及4mM ATP之80μL反應混合物，在96孔微量滴定盤中進行實驗。藉由添加4mM ATP來起始反 應。在7分鐘之後，淬滅反應物且藉由添加50μL 10%(w/v)TCA使tRNA沈澱且轉移至96孔硝化纖維膜過濾盤(Millipore Multiscreen HTS，MSHAN4B50)中。接著，各孔用100μL 5%TCA洗滌三次。接著過濾盤在熱燈下乾燥且使用Wallac MicroBeta Trilux型1450液體閃爍計數器(PerkinElmer,Waltham,MA,USA)藉由液體閃爍計數來定量沈澱之L-[14C]白胺酸tRNALeu。當吾人使用自啤酒酵母(Brewer's Yeast)分離之tRNA(Roche Diagnostics GmbH)時，在人類細胞質LeuRS情況下出現唯一區別。
實例35
IC 50 測定
為了測定使酶活性降低達50%之抑制劑濃度(IC50)，將遞增濃度之化合物(Anacor Pharmaceuticals Inc.,Palo Alto,CA,USA)與LeuRS酶、tRNA及L-白胺酸一起培育20分鐘。藉由添加4mM ATP來起始反應。反應在7分鐘之後停止，接著沈澱且計數以定量放射能。使用Graphpad Prism套裝軟體(Graphpad Software Inc.,La Jolla,CA,USA)測定IC50值。
實例36
HepG2細胞毒性分析
在繼代培養培養盤之前一天，向HepG2細胞(HB-8065)供應新鮮培養基(補充有5%胎牛血清及2mM L-麩醯胺酸之最小必需伊格爾培養基(Essential Minimum Eagle Medium；EMEM))。在培養盤接種當天，在培養基中製備100,000個細胞/毫升之細胞懸浮液。在具有經膠原蛋白塗佈之透明底部之黑色96孔微量培養盤(Becton Dickinson)之各孔中添加細胞懸浮液(100μL)，但排除第11行，其僅施配100μL培養基。培育培養盤24小時。其由藉由在100% DMSO中自儲備溶液製備1：2連續稀釋液之一系列10個劑量測試物質組成且在培養基中製備各 劑量之1：200稀釋物，以達到0.5% DMSO之最終濃度。在24小時之後，自培養盤移除培養基且一式兩份地添加150μL測試化合物稀釋物且向第11及12行中添加150μL含0.5% DMSO之培養基(空白對照)。培養盤在37℃、5% CO2、95%相對濕度下培育48小時。接著移除培養基且添加200μL新鮮培養基，且向各孔中添加50μL刃青天溶液且培育1小時30分鐘。在室溫下，自培育箱避光移出培養盤以允許螢光穩定保持15分鐘。使用Resazurine(BDH)讀取細胞活力。使用刃青天作為氧化-還原指示劑，其回應於代謝活性而產生色度變化及螢光信號。隨著細胞生長，代謝活性引起刃青天之化學還原，由非螢光藍變成所還原之螢光粉紅形式指示。因此，刃青天螢光量為培養物系統中活細胞之數目之指示物。在Microplate讀取器1420 Multilabel HTS計數器，Victor 2(Wallac)中，在515nm激發波長及590nm發射波長下量測螢光。
藉由自絕對值減去背景值(第11行之平均值)來校正各孔之螢光值。相對於DMSO對照孔(第12行之平均值)計算抑制百分比。對於每種化合物，計算重複樣品之平均值且針對S形劑量反應(可變斜率)非線性回歸曲線調節(GraphPad)來擬合曲線以計算IC50(Tox50)。
實例37
本文中所描述之化合物針對結核分枝桿菌之作用
測試經取代之苯并氧雜硼比較劑C1-C14針對結核分枝桿菌物質之抗菌活性且亦使用HepG2細胞測試人類肝細胞毒性。比較本發明之例示性化合物G26-CH3與比較化合物C1-H至C14-Br，如表2比較表3所示。
表2提供某些經取代之苯并氧雜硼之LeuRS抑制IC50值、針對結核分枝桿菌標準菌株Mtb H37Rv之MIC值、針對人類HepG2細胞之毒性值及選擇性值。
Figure 105104376-A0202-12-0089-99
Figure 105104376-A0202-12-0090-100
表3提供本發明之某些例示性化合物之LeuRS抑制IC50值、針對結核分枝桿菌標準菌株Mtb H27Rv之MIC值、針對人類HepG2細胞之毒性值及選擇性值。
Figure 105104376-A0202-12-0091-101
如表3中關於實例2，(G26-CH3)可見，與比較化合物相比，觀測到相比於人類HepG2細胞毒性，G26-CH3之大幅增加的優先抑制結核分枝桿菌生長之選擇性。
表2及3展示某些在苯并氧雜硼環上多個位置處具有及不具有鹵素或烷基取代之經取代之苯并氧雜硼比較化合物(以閉環形式展示)、某些在苯并氧雜硼環結構之位置4處具有及不具有鹵素或烷基取代之經取代之苯并氧雜硼(以閉環形式展示)及某些其他經取代之苯并氧雜硼化合物之比較。由Mtb H37Rv MIC值(B)及HepG2細胞48小時Tox50值(A)，可測定相比於人類細胞之抑制(毒性)，此等化合物優先抑制結核分枝桿菌之選擇性(參見表2及3之第二行至最右側一行)。
發現與最佳比較化合物C4-Br及C6-Cl分別呈現320及363之選擇性指數(參見表2)相比，來自實例2 G26-CH3之化合物針對結核分枝桿菌之選擇性指數(SI)為4853(參見表3)。此外，如表3中所見，發現G26-CH3針對結核分枝桿菌之IC50值為次微莫耳級，處於0.53微莫耳。實 例2 G26-CH3針對結核分枝桿菌之選擇性指數(SI)與表2中之其他經取代之苯并氧雜硼相比意外地得到改良。實例2 G26-CH3，其為在苯并氧雜硼環之C-4位置具有甲基取代基且在苯并氧雜硼環之位置C3處具有胺基甲基取代基之經取代之苯并氧雜硼，在具有胺基甲基取代基之立構中心C處具有「(S)」相關立體化學，且與其他缺乏某些此等特徵之經取代之苯并氧雜硼相比，意外地具有更高的針對結核分枝桿菌之活性的選擇性(相比於此等化合物對人類細胞之抑制(毒性))。此外，與所比較之其他經取代之苯并氧雜硼對比，實例2 G26-CH3針對結核分枝桿菌H37Rv菌株之值為0.2μM。
因此，如表3中所見，意外發現化合物實例2 G26-CH3針對結核分枝桿菌之SI為4853。此SI值意外地優於表2中所闡述之比較化合物中之任一者。
因此，與在苯并氧雜硼環之C4處不具有烷基之其他經取代之苯并氧雜硼相比，在苯并氧雜硼環之C4處添加烷基取代基引起選擇性指數增加。表3提供本發明之經取代之苯并氧雜硼在哺乳動物細胞中之LeuRS抑制IC50值、針對結核分枝桿菌標準菌株Mtb H37Rv之MIC值、針對人類HepG2細胞之毒性值、選擇性指數(SI)值及蛋白質合成抑制值，其中化合物(G26-CH3，以閉環形式展示)在苯并氧雜硼環之C4處具有甲基且在苯并氧雜硼環之位置C3處具有胺基甲基取代基(在該立構中心處具有「(S)」相關立體化學)。
如表3中可見，亦發現G26-CH3具有針對來自結核分枝桿菌之白胺醯基tRNA合成酶之良好活性且對哺乳動物細胞蛋白質合成呈現較小影響。
意外的是，發現某些經取代之苯并氧雜硼能夠在某些溶劑條件下處於開環形式與閉環形式之間的平衡，其中呈閉環形式之化合物具有涉及苯并氧雜硼環之1號及7號位置之第三環，呈現選擇性指數之意 外增加。C4-Br，在苯并氧雜硼環之C4位置處具有Br之經取代之苯并氧雜硼比較化合物之(S)對映異構體(其不能在水性溶劑中處於開環形式與閉環形式之間的平衡)之SI為320，而C6-Cl(其為在C-4位置處具有Cl之經取代之苯并氧雜硼之(S)對映異構體，其亦不能在水性溶劑中處於開環形式與閉環形式之間的平衡)之SI為363。此與實例2 G26-CH3形成鮮明對比，在C-4位置具有-CH3之經取代之苯并氧雜硼之(S)對映異構體(其能夠在水性溶劑中處於開環形式與閉環形式之間的平衡)之SI>4850。
若比較實例2 G26-CH3之SI與C5-H(其為在苯并氧雜硼環之C4位置處具有H之經取代之苯并氧雜硼比較化合物之(S)對映異構體)之SI，可發現在C4處不具有甲基取代基之此類化合物之SI僅為3，表明與殺死人類細胞相比，此類化合物對抑制結核分枝桿菌具有極小選擇性。相比之下，實例2 C26-CH3(其為在苯并氧雜硼環之C4位置處具有-CH3之化合物，已證實其在水性溶劑中處於開環形式與閉環形式之間的平衡)之選擇性指數(SI)>4850。
在某些環境中，經取代之苯并氧雜硼之某些取代能夠處於開環形式與閉環形式之間的平衡，因此引起選擇性指數之意外增加。相比之下，比較化合物C9-Cl(在C4處具有氯取代基且在7員環之R3及R4處具有-CH3取代之三環苯并氧雜硼化合物)及C10-H(在C4處具有氫且在7員環之R3及R4處具有-CH3取代之三環苯并氧雜硼化合物)之SI索引為10。可認為此表明R3及R4位置處之取代並不有助於此等特定化合物對結核分枝桿菌相對於人類細胞之抑制(毒性)之選擇性。亦表明苯并氧雜硼環之C4位置處存在鹵素(參見C9-Cl)不足以解決R3/R4位置處7員三環之R3及R4處之甲基取代的不良作用。
因此，與類似的經取代之苯并氧雜硼對結核分枝桿菌之SI(相比於人類細胞)相比，本發明之經取代之苯并氧雜硼，特定言之實例2 G26-CH3展示意外較高的SI。
應理解，本發明涵蓋各態樣與本文中所描述之所有其他適合的態樣及/或例示性實施例之所有組合。應理解，本發明亦涵蓋例示性實施例與本文中所描述之所有其他適合的態樣及/或例示性實施例之所有組合。
應理解，本文中所描述之實例及實施例僅用於說明之目的，且根據其之各種修改或變化將由熟習此項技術者提出且包括在本申請案之精神及範圍內及隨附申請專利範圍之範疇內。本文中所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以全文引用的方式併入本文中以用於所有目的。
Figure 105104376-A0202-11-0003-3

Claims (27)

  1. 一種具有如式IIIa中所示結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，
    Figure 105104376-A0305-02-0098-1
     其中R3係-CH3；及R1及R2係H。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其具有實質上如圖4中所示之固態NMR圖案。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其具有實質上如圖3B中所示之液相NMR圖案。
  4. 一種醫藥調配物，其包含：一種如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，及一種醫藥學上可接受之賦形劑、佐劑或稀釋劑。
  5. 一種組合，其包含：第一治療劑或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中該第一治療劑具有如下所示之結構：
    Figure 105104376-A0305-02-0099-2
     第二治療劑。
  6. 如請求項5之組合，其中該醫藥學上可接受之鹽係選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氮化物、碳酸鹽、單氫碳酸鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、硫酸鹽、單氫硫酸鹽、二氫硫酸鹽或膦酸鹽。
  7. 如請求項5之組合，其中該第二治療劑係經批准或建議用於治療結核病之治療劑且該第二治療劑係獨立地選自異菸肼(isoniazid)、利福平(rifampin)、吡嗪醯胺、乙胺丁醇(ethambutol)、莫西沙星(moxifloxacin)、利福噴丁(rifapentine)、氯法齊明(clofazimine)、貝達喹啉(bedaquiline)(TMC207)、硝基咪唑并噁嗪PA-824、地依麥迪(delamanid)(OPC-67683)、選自利奈唑胺(linezolid)、特地唑胺(tedizolid)、雷德唑胺(radezolid)、蘇特唑胺(sutezolid)(PNU-100480)或泊斯唑胺(posizolid)(AZD-5847)之噁唑啶酮、EMB類似物SQ109、苯并噻嗪酮、二硝基苯甲醯胺及抗病毒劑，包括抗反轉錄病毒劑。
  8. 如請求項5至7中任一項之組合，其進一步包含視情況選用之第三、第四、第五及第六治療劑，其中該第三、第四、第五及第六治療劑係選自經批准或建議用於治療結核病之治療劑，其中該第三、第四、第五及第六治療劑係獨立地選自異菸肼(isoniazid)、利福平(rifampin)、吡嗪醯胺、乙胺丁醇(ethambutol)、莫西沙星(moxifloxacin)、利福噴丁(rifapentine)、 氯法齊明(clofazimine)、貝達喹啉(bedaquiline)(TMC207)、硝基咪唑并噁嗪PA-824、地依麥迪(delamanid)(OPC-67683)、選自利奈唑胺(linezolid)、特地唑胺(tedizolid)、雷德唑胺(radezolid)、蘇特唑胺(sutezolid)(PNU-100480)或泊斯唑胺(posizolid)(AZD-5847)之噁唑啶酮、EMB類似物SQ109、苯并噻嗪酮、二硝基苯甲醯胺及抗病毒劑，包括抗反轉錄病毒劑。
  9. 如請求項8之組合，其中該抗反轉錄病毒劑為齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、拉米夫定(lamivudine)、紮西他濱(zalcitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、司他夫定(stavudine)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、福齊夫定(fozivudine)、托多西爾(todoxil)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿洛夫定(alovudine)、氨多索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋啶(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、洛韋胺(loviride)、伊米諾卡(immunocal)、奧替普拉(oltipraz)、卡普韋林(capravirine)、勒斯韋林(lersivirine)、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韋林(etravirine)、沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、阿紮那韋(atazanavir)、替拉那韋(tipranavir)、帕利那韋(palinavir)、拉西那韋(lasinavir)、恩夫韋地(enfuvirtide)、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及BMS-626529、5-Helix、雷特格韋(raltegravir)、埃替格韋(elvitegravir)、GSK1349572、GSK1265744、維立韋羅(vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、馬拉維若(maraviroc)、TAK449、地達諾新(didanosine)、替諾福韋(tenofovir)、洛匹那 韋(lopinavir)或地瑞那韋(darunavir)。
  10. 一種如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物之用途，其係用於製備用於治療由分枝桿菌感染所引起之疾病之藥劑，其中該分枝桿菌感染為選自以下之分枝桿菌之感染：結核分枝桿菌；鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)，包括以下亞種：鳥分枝桿菌鳥亞種(Mycobacterium avium subsp. avium)、鳥分枝桿菌人及豬亞種(Mycobacterium avium subsp. hominissuis)、鳥分枝桿菌森林土壤亞種(Mycobacterium avium subsp. silvaticum)及鳥分枝桿菌副結核亞種(Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis)；堪薩斯分枝桿菌(Mycobacterium kansasii)、瑪爾摩分枝桿菌(Mycobacterium malmoense)、猿分枝桿菌(Mycobacterium simiae)、斯氏分枝桿菌(Mycobacterium szulgai)、蟾分枝桿菌(Mycobacterium xenopi)、瘰鬁分枝桿菌(Mycobacterium scrofulaceum)、膿腫分枝桿菌(Mycobacterium abscessus)、龜分枝桿菌(Mycobacterium chelonae)、嗜血分枝桿菌(Mycobacterium haemophilum)、麻風分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、海分枝桿菌(Mycobacterium marinum)、偶發分枝桿菌(Mycobacterium fortuitum)、副偶發分枝桿菌(Mycobacterium parafortuitum)、戈氏分枝桿菌(Mycobacterium gordonae)、牝牛分枝桿菌(Mycobacterium vaccae)、牛分枝桿菌(Mycobacterium bovis)、牛分枝桿菌BCG、非洲分枝桿菌(Mycobacterium africanum)、卡氏分枝桿菌(Mycobacterium canetti)、山羊分枝桿菌(Mycobacterium caprae)、田鼠分枝桿菌(Mycobacterium microti)、海豹分枝桿菌(Mycobacterium pinnipedi)、麻風分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、潰瘍分枝桿菌(Mycobacterium ulcerans)、胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)、結核分枝桿菌複合物(MTC)、鳥分枝桿菌複合物(MAC)、鳥胞內分枝桿菌複合物(Mycobacterium avian-intracellulare complex；MAIC)、戈氏分枝桿菌分枝系；堪薩斯分枝桿菌分枝系；龜分枝桿菌分枝系；偶發分枝桿菌分枝系；副偶發分枝桿菌分枝系；及牝牛分枝桿菌分枝系。
  11. 如請求項10之用途，其中該分枝桿菌感染為結核分枝桿菌感染。
  12. 如請求項10之用途，其中該分枝桿菌感染為鳥分枝桿菌感染。
  13. 如請求項10之用途，其中該疾病係選自結核病、麻風、約內氏病(Johne's disease)、布魯里或班茲達潰瘍(Buruli or Bairnsdale ulcer)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、肺病或肺部感染、肺炎、黏液囊病、滑膜病、肌腱鞘病、局部膿腫、淋巴腺炎、皮膚及軟組織感染、溫夫人症候群(Lady Windermere syndrome)、MAC肺病、瀰漫性鳥分枝桿菌複合物(DMAC)、瀰漫性鳥胞內分枝桿菌複合物(DMAIC)、熱浴肺病(hot-tub lung)、MAC乳腺炎、MAC化膿性肌炎、鳥分枝桿菌副結核病或肉芽腫病。
  14. 如請求項13之用途，其中該疾病為結核病。
  15. 如請求項10至14中任一項之用途，其中該化合物具有如下之結構：
    Figure 105104376-A0305-02-0102-8
  16. 一種如請求項4之醫藥調配物之用途，其係用於製造用以治療由分枝桿菌感染所引起之疾病之藥劑， 其中該分枝桿菌感染為選自以下之分枝桿菌之感染：結核分枝桿菌；鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)，包括以下亞種：鳥分枝桿菌鳥亞種(Mycobacterium avium subsp. avium)、鳥分枝桿菌人及豬亞種(Mycobacterium avium subsp. hominissuis)、鳥分枝桿菌森林土壤亞種(Mycobacterium avium subsp. silvaticum)及鳥分枝桿菌副結核亞種(Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis)；堪薩斯分枝桿菌(Mycobacterium kansasii)、瑪爾摩分枝桿菌(Mycobacterium malmoense)、猿分枝桿菌(Mycobacterium simiae)、斯氏分枝桿菌(Mycobacterium szulgai)、蟾分枝桿菌(Mycobacterium xenopi)、瘰鬁分枝桿菌(Mycobacterium scrofulaceum)、膿腫分枝桿菌(Mycobacterium abscessus)、龜分枝桿菌(Mycobacterium chelonae)、嗜血分枝桿菌(Mycobacterium haemophilum)、麻風分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、海分枝桿菌(Mycobacterium marinum)、偶發分枝桿菌(Mycobacterium fortuitum)、副偶發分枝桿菌(Mycobacterium parafortuitum)、戈氏分枝桿菌(Mycobacterium gordonae)、牝牛分枝桿菌(Mycobacterium vaccae)、牛分枝桿菌(Mycobacterium bovis)、牛分枝桿菌BCG、非洲分枝桿菌(Mycobacterium africanum)、卡氏分枝桿菌(Mycobacterium canetti)、山羊分枝桿菌(Mycobacterium caprae)、田鼠分枝桿菌(Mycobacterium microti)、海豹分枝桿菌(Mycobacterium pinnipedi)、麻風分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、潰瘍分枝桿菌(Mycobacterium ulcerans)、胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)、結核分枝桿菌複合物(MTC)、鳥分枝桿菌複合物(MAC)、鳥胞內分枝桿菌複合物(Mycobacterium avian-intracellulare complex；MAIC)、戈氏分枝桿菌分枝系；堪薩斯分枝桿菌分枝系；龜分枝桿菌分 枝系；偶發分枝桿菌分枝系；副偶發分枝桿菌分枝系；及牝牛分枝桿菌分枝系。
  17. 如請求項16之用途，其中該分枝桿菌感染為結核分枝桿菌感染。
  18. 如請求項16之用途，其中該分枝桿菌感染為鳥分枝桿菌感染。
  19. 如請求項16之用途，其中該疾病係選自結核病、麻風、約內氏病(Johne's disease)、布魯里或班茲達潰瘍(Buruli or Bairnsdale ulcer)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、肺病或肺部感染、肺炎、黏液囊病、滑膜病、肌腱鞘病、局部膿腫、淋巴腺炎、皮膚及軟組織感染、溫夫人症候群(Lady Windermere syndrome)、MAC肺病、瀰漫性鳥分枝桿菌複合物(DMAC)、瀰漫性鳥胞內分枝桿菌複合物(DMAIC)、熱浴肺病(hot-tub lung)、MAC乳腺炎、MAC化膿性肌炎、鳥分枝桿菌副結核病或肉芽腫病。
  20. 如請求項19之用途，其中該疾病為結核病。
  21. 如請求項16至20中任一項之用途，其中該化合物具有如下之結構：
    Figure 105104376-A0305-02-0104-9
  22. 一種如請求項5至9中任一項之組合之用途，其係用於製造用以治療由分枝桿菌感染所引起之疾病之藥劑，其中該分枝桿菌感染為選自以下之分枝桿菌之感染：結核分枝桿菌；鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)，包括以下亞種：鳥分枝桿菌鳥亞種(Mycobacterium avium subsp. avium)、鳥分枝桿菌人及豬亞種(Mycobacterium avium subsp. hominissuis)、鳥分枝桿 菌森林土壤亞種(Mycobacterium avium subsp. silvaticum)及鳥分枝桿菌副結核亞種(Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis)；堪薩斯分枝桿菌(Mycobacterium kansasii)、瑪爾摩分枝桿菌(Mycobacterium malmoense)、猿分枝桿菌(Mycobacterium simiae)、斯氏分枝桿菌(Mycobacterium szulgai)、蟾分枝桿菌(Mycobacterium xenopi)、瘰鬁分枝桿菌(Mycobacterium scrofulaceum)、膿腫分枝桿菌(Mycobacterium abscessus)、龜分枝桿菌(Mycobacterium chelonae)、嗜血分枝桿菌(Mycobacterium haemophilum)、麻風分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、海分枝桿菌(Mycobacterium marinum)、偶發分枝桿菌(Mycobacterium fortuitum)、副偶發分枝桿菌(Mycobacterium parafortuitum)、戈氏分枝桿菌(Mycobacterium gordonae)、牝牛分枝桿菌(Mycobacterium vaccae)、牛分枝桿菌(Mycobacterium bovis)、牛分枝桿菌BCG、非洲分枝桿菌(Mycobacterium africanum)、卡氏分枝桿菌(Mycobacterium canetti)、山羊分枝桿菌(Mycobacterium caprae)、田鼠分枝桿菌(Mycobacterium microti)、海豹分枝桿菌(Mycobacterium pinnipedi)、麻風分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、潰瘍分枝桿菌(Mycobacterium ulcerans)、胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)、結核分枝桿菌複合物(MTC)、鳥分枝桿菌複合物(MAC)、鳥胞內分枝桿菌複合物(Mycobacterium avian-intracellulare complex；MAIC)、戈氏分枝桿菌分枝系；堪薩斯分枝桿菌分枝系；龜分枝桿菌分枝系；偶發分枝桿菌分枝系；副偶發分枝桿菌分枝系；及牝牛分枝桿菌分枝系。
  23. 如請求項22之用途，其中該分枝桿菌感染為結核分枝桿菌感染。
  24. 如請求項22之用途，其中該分枝桿菌感染為鳥分枝桿菌感染。
  25. 如請求項22之用途，其中該疾病係選自結核病、麻風、約內氏病、布魯里或班茲達潰瘍、克羅恩氏病、肺病或肺部感染、肺炎、黏液囊病、滑膜病、肌腱鞘病、局部膿腫、淋巴腺炎、皮膚及軟組織感染、溫夫人症候群、MAC肺病、瀰漫性鳥分枝桿菌複合物(DMAC)、瀰漫性鳥胞內分枝桿菌複合物(DMAIC)、熱浴肺病、MAC乳腺炎、MAC化膿性肌炎、鳥分枝桿菌副結核病或肉芽腫病。
  26. 如請求項25之用途，其中該疾病為結核病。
  27. 如請求項22至26中任一項之用途，其中該化合物具有如下之結構：
    Figure 105104376-A0305-02-0106-10
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