BR112017017211B1

BR112017017211B1 - Composto benzoxaborol 4-substituído ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulação farmacêutica, combinação, e, uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de uma formulação farmacêutica ou de uma combinação

Info

Publication number: BR112017017211B1
Application number: BR112017017211-9A
Authority: BR
Inventors: Carlos Alemparte-Gallardo; M.R.K. (Dickon) Alley; David Barrosaguirre; Ilaria Giordano; Vincent Hernandez; Xianfeng Li; Jacob J. Plattner
Original assignee: Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited; Anacor Pharmaceuticals, Inc
Priority date: 2015-02-12
Filing date: 2016-02-12
Publication date: 2023-04-25
Also published as: IL253864B; US20180037595A1; SG11201706510YA; IL253864A0; EA036516B1; CO2017008809A2; PH12017501428A1; CN107548398A; ES2821951T3; SG11201706511TA; MA41494B1; JP2018506538A; DOP2017000189A; EP3256479B1; CR20170371A; MX2017010413A; UA120527C2; PE20171348A1; US20180044353A1; JP6771472B2

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO, SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DE UM COMPOSTO, COMBINAÇÃO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA MATAR UMA MICOBACTÉRIA E/OU INIBIR A REPLICAÇÃO DE MICOBACTÉRIAS QUE CAUSAM DOENÇA EM UM ANIMAL, PARA TRATAMENTO DE UMA INFECÇÃO MICOBACTERIANA EM UM ANIMAL E PARA TRATAMENTO DE UMA DOENÇA RESULTANTE DE UMA INFECÇÃO POR MICOBACTÉRIA DE UM MAMÍFERO, E, USO DE UM COMPOSTO. Benzoxaboróis substituídos cujas estruturas compreendem a Fórmula (III), em que R3 é selecionado de -CH3, -CH2CH3, -CH2=CH2, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2=CH2 e ciclopropila, cada um de R1 e R2 são independentemente selecionados de H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 e -CH(CH3)2; composições contendo tais compostos, seu uso em terapia, incluindo seu uso como agentes antimicobacterianos, por exemplo no tratamento de uma infecção por micobactéria em um mamífero, e métodos para a preparação de tais compostos, são providos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] Essa invenção refere-se aos compostos, às composições que os contêm, ao uso dos mesmos em terapia, incluindo seu uso como antimicobacterianos, por exemplo, no tratamento da tuberculose, e aos métodos para a preparação de tais compostos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Micobactéria é um gênero da classe das bactérias chamada Actinobacteria com sua própria família distinta, conhecida como Mycobacteriacae. As micobactérias contêm vários patógenos oportunistas e obrigatórios dos animais, que também podem ser transmitidos aos seres humanos e causar doenças neles, exibindo assim um considerável potencial zoonótico. Durante as últimas décadas, membros do complexo Mycobacterium avium-intracellulare (MAIC) surgiram como patógenos de doenças humanas, incluindo linfadenite em crianças, doença tipo tuberculose pulmonar e infecções disseminadas (ocorrendo predominantemente em pessoas imunodeprimidas, particularmente em pacientes com AIDS). Da mesma forma, importantes doenças animais resultam de infecções em um animal por membros desse grupo, por exemplo, tuberculose aviária e paratuberculose em ruminantes. MAIC inclui M. intracellulare e 4 subespécies de M. avium, ou seja, M. avium subsp. avium, M. avium subsp. hominissuis, M. avium subsp. silvaticum e M. avium subsp. paratuberculosis. Embora os membros do completo da M. tuberculosis sejam transmitidos pelo contato direto do hospedeiro, as espécies MAIC são adquiridas predominantemente de fontes ambientais, incluindo do solo, água, poeira e de ração para animais.

[003] A Mycobacterium tuberculosis (MTB) é um pequeno bacilo com alto teor de GC não móvel e aeróbico com uma “membrana externa” que é anormalmente espessa, “cerosa”, hidrofóbica, rico em ácidos micólicos, e extremamente impermeável, causando infecções por micobactérias que são difíceis de tratar. Acredita-se que um terço da população mundial seja infectada (incluindo MTB latente), mas esse número aumenta até mais de 80% da população em muitos países asiáticos e africanos. Se não for tratada, a taxa de mortalidade de infecções ativas por MTB é maior do que 50%. Além disso, a combinação de HIV e de MT é mortal e um número crescente de cepas de MTB está se tornando resistente aos fármacos padrão de cuidados; aproximadamente 300.000 novos casos de M. tuberculosis resistente a múltiplos fármacos (MDR) são relatados anualmente. M. tuberculosis resistente a múltiplos fármacos são resistentes a isoniazida e rifampicina, e M. tuberculosis com resistência extensiva a medicamentos também são resistentes a pelo menos uma quinolona e um aminoglicosídeo. Como pode ser visto na figura 1, a M. tuberculosis XDR foi relatada em grande parte do mundo.

[004] Além dessas questões, há a facilidade de transmissão, como mostrado na figura 2, a globalização das viagens e a mudança e emigração em curso de muitos segmentos da população do mundo, e fica evidente que a MTB está se tornando uma crise global.

[005] Fármacos sintéticos para o tratamento da tuberculose (TB) já estão disponíveis há mais de meio século, mas a incidência da doença continua a aumentar em todo o mundo. Atualmente, mais de 2 bilhões de pessoas estão infectadas com M. tuberculosis, sendo a maioria dos casos latentes, e estima-se que mais 9 milhões de novos casos ocorrem anualmente, em todo o mundo, resultando em de 1,7 a quase 2 milhões de mortes por ano. Apenas em 2004, aproximadamente 24.500 novas infecções e cerca de 5.500 mortes foram registradas, todos os dias. Consulte Zignol, Met al., M. Surveillance of anti-tuberculosis drug resistance in the world: an updated analysis, 2007-2010. Bull. World Health Organ 2012, 90 (2), 111-119D). A coinfecção com HIV está conduzindo a um aumento na incidência (Williams, B. G.; Dye, C. Science, 2003, 301, 1535) e a causa de morte em 31% dos pacientes com AIDS na África pode ser atribuída à TB. Consulte Corbett, E. Let al.,. Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, Aet al., Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 180).

[006] As limitações da terapia e da prevenção da tuberculose são bem conhecidas. A vacina atualmente disponível, BCG, foi introduzida em 1921 e não protege a maioria das pessoas após a infância. De acordo com um relatório de 2006 - “International Standards for Tuberculosis Care”, um documento desenvolvido pela Tuberculosis Coalition for Technical Assistance (TBCTA), cujos parceiros incluem o Centro de Controle de Doenças, a American Thoracic Society, a Tuberculosis Foundation, KNCV, a Organização Mundial de saúde e a União Internacional Contra Tuberculose e Doenças Pulmonares - pacientes que são infectados com a doença ativa atualmente enfrentam dois meses de terapia combinada com medicamentos introduzidos entre 50 e 60 anos atrás - isoniazida (1952), rifampicina (1963), pirazinamida (1954) e etambutol (1961) - seguidos por mais 4 meses de isoniazida e rifampina (também conhecida como rifampicina). Alternativamente, a fase de continuação poderia incluir isoniazida e etambutol durante seis meses quando a adesão não pode ser avaliada, porém de acordo com este relatório, uma fase de continuação mais longa está associada a uma maior taxa de falha e recaída, especialmente em pacientes com infecção por HIV. Além disso, conforme é detalhado neste relatório, as doses de fármacos antituberculose usadas devem obedecer às recomendações internacionais, e as combinações de dose fixa de dois (isoniazida e rifampicina), três (isoniazida, rifampicina e pirazinamida) e quatro (isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol) fármacos são altamente recomendadas, especialmente quando não é possível monitorar o paciente para assegurar que o tratamento é ingerido.

[007] A dosagem diária é necessária nestas fases de tratamento e a adesão deficiente leva ao surgimento e à disseminação de cepas resistentes a múltiplos fármacos, que são difíceis de tratar. Cursos mais curtos de agentes mais ativos que podem ser tomados com menos frequência e que apresentam uma alta barreira para o surgimento de resistência, ou seja, agentes que são eficazes contra cepas resistentes a múltiplos fármacos de TB (MDR-TB), são urgentemente necessárias. Um relatório de março de 2013 (http://www.aidsmap.com/Once-weekly-continuation-phase-TB-treatment- equals-standard-of-care/page/2589498/) sugere que uma combinação de dois fármacos de rifapentina (um derivado de ação prolongada da rifampicina) com moxifloxacina (um antibiótico fluorquinolona que não tenha sido usado anteriormente no tratamento de TB) pode permitir que o tratamento de tuberculose (TB) seja tomado uma vez por semana durante a fase de continuação de quatro meses e alcance o mesmo padrão de atendimento como o tratamento de continuação tradicional de tratamento diário com isoniazida e rifampicina. Tal fase de tratamento permitiria a extensão da supervisão do tratamento por toda a fase de continuação, aumentando assim a adesão. No entanto, a moxifloxacina ainda não está aprovada para o tratamento da TB, e o protocolo de tratamento de uma vez por semana ainda não endossado ou aprovado como um padrão alternativo de tratamento - painéis de orientação a níveis nacional e internacional serão necessários para rever as evidências publicadas para determinar se este protocolo de tratamento de continuação alternativo deve ser recomendado e adotado. Além disso, a rifapentina é cara, e interações entre a rifapentina e os fármacos antirretrovirais nas classes de inibidor da transcriptase reversa não nucloeosídico (NNRTI) e de inibidor da protease podem evitar o seu uso em pacientes com TB que também sejam HIV positivos e tomem medicamentos antirretrovirais. Assim, neste momento, a análise de custos/benefícios de um tratamento de continuação com rifapentina semanal contra rifampicina diariamente ainda precisa ser totalmente avaliada.

[008] O fármaco contra a tuberculose Sirturo™ (bedaquilina) foi aprovado nos Estados Unidos no final de dezembro de 2012, e outro, delamanida, está tentando obter aprovação regulatória na UE. No entanto, ambos são reservados para a tuberculose resistente aos medicamentos, que respondem por apenas 5% dos novos casos. Um Editorial and News Focus in Nature Medicine de 2007 discute muitos aspectos da TB, como a patogênese, epidemiologia, descoberta de fármacos e desenvolvimento de vacinas até à data (Nature Medicine, 2007, Focus on Tuberculosis, Vol 13(3), páginas 263 a 312), observando que 125 anos depois o aniversário da descoberta da Mycobacterium tuberculosis, mais de um terço das pessoas no mundo estão infectadas com M. tuberculose, e destas, mais de 1 em cada 10 desenvolverão a doença conhecida como tuberculose, anteriormente conhecida como consumo, ao longo da vida.

[009] Quando associado com o surgimento de cepas resistentes a múltiplos fármacos de Mycobacterium tuberculosis (MDR-TB), a escala do problema aumenta. O aumento global de bactérias e outros microrganismos resistentes a antibióticos e antimicrobianos em geral representa uma ameaça maior. A distribuição de enormes quantidades de agentes antimicrobianos na ecosfera durante os últimos 60 anos introduziu uma poderosa pressão seletiva para o surgimento e a disseminação de patógenos resistentes aos antimicrobianos. Portanto, há uma necessidade de descobrir e desenvolver novas entidades químicas para tratar a tuberculose (indicações recentes são revistas em: Grosset JH, Singer TG, Bishai WR. New Drugs for the Treatment of Tuberculosis: Hope and Reality. Int J Tuberc Lung Dis. Agosto de 2012;16 (8): 1005-14).

[0010] A presente invenção refere-se a certos benzoxaboróis substituídos que mostram a seletividade inesperada para inibir a replicação de Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculose) versus a inibição (toxicidade) de células humanas em comparação com outros benzoxaboróis substituídos, e exibem valores MIC submicromolares contra espécies de micobactérias, particularmente, Mycobacterium tuberculosis e complexo de Mycobacterium tuberculosis (MTC), Mycobacterium avium e complexo de Mycobacterium avium (MAC) e complexo de Mycobacterium avium intracellulare (MAIC). De um modo geral, o anel benzoxaborol do benzoxaborol substituído tem a estrutura a seguir, conforme é mostrado abaixo na fórmula I, e pode ser caracterizado com o sistema de numeração de substituintes a seguir:

Entende-se que a nomenclatura da União Internacional de Química Pura e Aplicada (IUPAC) pode designar um sistema de numeração diferente dependendo dos substituintes ao redor do anel benzoxaborol. Em todo este pedido, a menos que o nome IUPAC seja fornecido para um composto específico, os substituintes benzoxaboróis aqui descritos podem ser nomeados e numerados usando o esquema de numeração representado na fórmula I, mostrada acima.

[0011] Moléculas contendo boro, como os benzoxaboróis que são úteis como agentes antimicrobianos, foram descritos anteriormente; consulte, por exemplo, “Benzoxaboroles - Old compounds with new applications” Adamczyk-Wozniak, A. et al., Journal of Organometallic Chemistry Volume 694, Edição 22, 15 de outubro de 2009, páginas 3533-3541, e as Publicações de Patentes Norte-Americanas US20060234981, US20070155699, WO2012033858 e US2013165411.

[0012] Certos benzoxaboróis substituídos, que são substituídos na posição 7, podem formar um composto benzoxaborol tricíclico (consulte os documentos US20090227541, US2013165411 e WO/KR2015/016558). Os depositantes descobriram surpreendentemente que certos benzoxaboróis substituídos na posição 7 (numeradas usando o esquema de numeração representado na fórmula I, mostrada acima) também podem existir como uma mistura de equilíbrio de uma estrutura benzoxaborol tricíclica e uma estrutura benzoxaborol bicíclica em solventes aquosos. Quando o benzoxaborol substituído na posição 7 é adicionalmente substituído com um substituinte alquila na posição 4 e um substituinte aminometila na posição 3 (numerada usando o esquema de numeração na fórmula I, mostrado acima), tais benzoxaboróis substituídos são surpreendentemente seletivos para e eficazes contra micobactérias, incluindo M. tuberculosis. A seletividade observada é avaliada comparando os valores de MIC para tais compostos em relação à inibição (toxicidade) desses compostos para as células humanas, em comparação com outros benzoxaboróis substituídos.

[0013] O documento US20090227541 descreve uma infinidade de compostos, incluindo dois compostos benzoxaborol tricíclicos com diferentes atividades antibacterianas contra um quadro de bactérias gram-negativas (consulte, por exemplo, as tabelas 1 e 2), mas não descreve compostos benzoxaborol tricíclicos com substituição alquila na posição 4 no anel benzoxaborol (numeradas usando o esquema de numeração representado na fórmula I, mostrada acima). O documento WO2012033858 descreve benzoxaboróis substituídos com atividade contra Mycobacterium tuberculosis, incluindo certos benzoxaboróis substituídos (consulte, por exemplo, Exemplos 1.A a 1.V), mas novamente, nenhum composto benzoxaborol tricíclico é descrito com uma substituição alquila na posição 4 no anel benzoxaborol (numerada usando o esquema de numeração representado na fórmula I, mostrado acima). O documento US2013165411 descreve compostos benzoxaborol tricíclicos mostrando atividade contra Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae (consulte a tabela 1), mas observa especificamente que os compostos tricíclicos substituídso com halogênio investigados (exemplos 17, 18 e 19) não têm atividade contra A. baumannii, com valores de MIC > 16 μg/μL (consulte a figura 1). Além disso, nada no documento US2013165411 sugere que qualquer dos compostos benzoxaborol tricíclicos descritos é capaz de existir como uma mistura de equilíbrio de uma estrutura benzoxaborol tricíclica e uma estrutura benzoxaborol bicíclica sob condições de solvente aquoso.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0014] Os inventores verificaram surpreendentemente que os benzoxaboróis substituídos, conforme descrito neste documento, mostram a seletividade inesperada para inibição da replicação de Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculose) versus a inibição (toxicidade) das células humanas em comparação com outros benzoxaboróis substituídos. Esses benzoxaboróis substituídos apresentam valores MIC submicromolares contra M. tuberculosis, que é comparável ou melhor do que os valores MIC para as terapias atuais disponíveis para inibir a M. tuberculosis. Além disso, em outras modalidades, os benzoxaboróis substituídos, conforme descrito nesse documento, são previstos para uso em combinação com os compostos antituberculose atuais, e são previstos para alcançar maior eficácia no tratamento de animais, incluindo seres humanos, infectados com M. tuberculosis.

[0015] A resistência continua a ser um problema no tratamento da tuberculose (TB) e uma estratégia clínica é se concentrar na combinação inicial com outros fármacos contra a TB e agilizar a avaliação precoce da eficácia do composto nos pacientes. Os compostos cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa oferecem uma oportunidade única para abordar as questões graves que surgem durante o tratamento da TB, como resistência a múltiplos fármacos, resistência extensiva a fármacos, reatividade e/ou interação adversa entre agentes terapêuticos em uma combinação de múltiplos fármacos e duração do tratamento, abordando dessa forma potenciais necessidades do paciente.

[0016] Em certas modalidades da presente invenção, são apresentadas combinações de agentes antituberculose e certos benzoxaboróis substituídos para uso no tratamento de infecções causadas por Mycobacterium tuberculosis em animais, incluindo seres humanos. Em modalidades particulares, tais benzoxaboróis substituídos são usados juntamente com outros agentes antituberculose conhecidos, para tratar um indivíduo animal com uma infecção causada por Mycobacterium tuberculosis, particularmente em um indivíduo animal que é adicionalmente infectado com o retrovírus humano, em particular, com um vírus da imunodeficiência humana (HIV).

[0017] Em uma modalidade exemplar, a invenção é um composto como descrito nesse documento, ou um sal do mesmo, incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.

[0018] Em modalidades particulares, o benzoxaborol substituído é um composto ou um sal do mesmo, incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cuja estrutura compreende a fórmula III:

em que R3 é selecionado de -CH3, -CH2CH3, -CH2XH2, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2XH2 ou ciclopropila; R1 e R2 são, cada um, selecionado independentemente de H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, e -CH(CH3)2.

[0019] Em modalidades particulares, o benzoxaborol substituído pode existir em um equilíbrio, como indicado abaixo, entre uma forma fechada (fórmula II) e uma forma aberta (fórmula III), em certos ambientes e/ou solventes.

[0020] Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um sal da mesma, em que R3 é -CH3 ou -CH2CH3; R1 e R2 é, cada um, selecionado independentemente de H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 e -CH(CH3)2.

[0021] Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um sal da mesma, em que R3 é -CH3 e R1 e R2 são como descritos nesse documento. Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um sal da mesma, em que R3 é -CH3 e R1 é H e R2 é como descrito nesse documento. Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um sal da mesma, em que R3 é -CH3 e R1 é - CH3 e R2 é como descrito nesse documento.

[0022] Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um sal da mesma, em que R3 é - CH2CH3 e R1 e R2 são como descritos nesse documento. Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um sal da mesma, em que R3 é -CH2CH3 e R1 e R2 são cada um, independentemente, H ou -CH3. Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um sal da mesma, em que R3 é -CH2CH3 e R1 é H e R2 é -CH3. Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um sal da mesma, em que R3 é -CH2CH3 e R1 é -CH3 e R2 é como descrito nesse documento.

[0023] Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um sal da mesma, em que R3 é - CH2CH2CH3 e R1 e R2 são como descritos nesse documento.

[0024] Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um sal da mesma, em que R3 é - CH(CH3)2 e R1 e R2 são como descritos nesse documento.

[0025] Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um sal da mesma, em que R3 é - CH2CH2CH3; R1 e R2 é, cada um, selecionado independentemente de H, -CH3 e -CH2CH3.

[0026] Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um sal da mesma, em que R3 é - CH2CH2CH3 e R1 e R2 são, cada um, selecionado independentemente de H ou -CH3.

[0027] Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um sal da mesma, em que R3 é - CH(CH3)2 e R1 e R2 são, cada um, selecionado independentemente de H, -CH3 e -CH2CH3.

[0028] Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um sal da mesma, em que R3 é - CH(CH3)2 e R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou -CH3.

[0029] Em modalidades particulares, é fornecido um composto que compreende uma estrutura de fórmula IIIa

em que R3 é -CH3, -CH2CH3, -CH2=CH2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH2=CH2 ou ciclopropila, e R1 e R2 são, cada um, selecionado independentemente de H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 e -CH(CH3)2, ou um sal do mesmo, incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0030] Em modalidades particulares, o composto de fórmula IIIa pode existir em equilíbrio, como indicado abaixo, entre uma forma fechada (fórmula IIa) e uma forma aberta (fórmula IIIa), em certos ambientes e/ou solventes.

[0031] Em modalidades particulares, o composto de fórmula IIIa pode existir sob a forma aberta de fórmula IIIa no estado sólido. Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa, em que R3 é -CH3, -CH2CH3, -CH2XH2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH2=CH2 ou ciclopropila, e R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados de H, -CH3 e -CH2CH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.

[0032] Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa, em que R3 é -CH3, -CH2CH3, - CH2=CH2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2,-CH2CH2=CH2ou ciclopropila, e R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados de H e -CH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.

[0033] Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa ou um sal ou hidrato da mesma, em que R3 é -CH3 e R1 e R2 são como descritos nesse documento. Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa ou um sal ou hidrato da mesma, em que R3 é -CH3 e R1 é H e R2 é como descritos nesse documento. Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa ou um sal ou hidrato da mesma, em que R3 é-CH3e R1 é -CH3 e R2 é como descrito nesse documento.

[0034] Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa ou um sal ou hidrato da mesma, em que R3 é -CH2CH3 e R1 e R2 são como descritos nesse documento. Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa ou um sal ou hidrato da mesma, em que R3 é - CH2CH3 e R1 é H e R2 é como descrito nesse documento. Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa ou um sal ou hidrato da mesma, em que R3 é -CH2CH3 e R1 é -CH3 e R2 é como descrito nesse documento.

[0035] Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa ou um sal ou hidrato da mesma, em que R3 é-CH(CH3)2 e R1 e R2 são como descritos nesse documento.

[0036] Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa ou um sal ou hidrato da mesma, em que R3 é -CH3 e R1 e R2 são como descritos nesse documento.

[0037] Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa, em que R3 é -CH3 e R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados de H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 e -CH(CH3)2, ou um sal ou hidrato da mesma, incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0038] Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa, em que R3 é -CH3 e R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados de H, -CH3 e -CH2CH3, ou um sal ou hidrato da mesma, incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0039] Em modalidades particulares, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa, em que R3 é -CH3 e R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados de H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 e -CH(CH3)2, ou um sal ou hidrato da mesma, incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0040] Em modalidades particulares, os compostos de fórmula III e os compostos de fórmula IIIa, conforme descritos nesse documento, existem como um hidrato, tal como é indicado pela fórmula IV ou pela fórmula IVa abaixo:

em que R1, R2 e R3 são como descritos nesse documento.

[0041] Em modalidades particulares, o benzoxaborol substituído compreende uma estrutura tal como é indicada abaixo:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0042] Em modalidades particulares, o benzoxaborol substituído é um composto que compreende uma estrutura tal como é indicada abaixo:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0043] Em outras modalidades, o benzoxaborol substituído é um composto que compreende uma estrutura tal como é indicada abaixo:

em que R3 é como definido nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0044] Em outras modalidades, o benzoxaborol substituído é um composto que compreende uma estrutura tal como é indicada abaixo:

em que R3 é conforme definido nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0045] Em ainda outras modalidades, o benzoxaborol substituído é um composto que compreende uma estrutura tal como é indicada abaixo:

e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0046] Em ainda outras modalidades, o benzoxaborol substituído é um composto que compreende uma estrutura tal como é indicada abaixo:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0047] Em outra modalidade, é fornecido um composto, (S)-(3-metil- 7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina, que compreende uma estrutura tal como é indicada abaixo:

[0048] Em outra modalidade, é fornecido um composto, (S)-(3-metil- 7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina, que compreende uma estrutura tal como é indicada abaixo:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0049] Outra modalidade fornece um sal farmaceuticamente aceitável de um composto, (S)-(3-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd] azulen-2-il)metanamina, que compreende uma estrutura tal como é indicada abaixo:

[0050] Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto, (S)-(3- metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina, em que o composto compreende uma estrutura tal como é indicada abaixo:

juntamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0051] Em ainda outra modalidade, é fornecido um composto, (S)- (3,8,8-trimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- il)metanamina, que compreende uma estrutura tal como é indicada abaixo:

[0052] Ainda outra modalidade fornece um composto, (S)-(3,8,8- trimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- il)metanamina, que compreende uma estrutura tal como é indicada abaixo:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0053] Outra modalidade fornece um sal farmaceuticamente aceitável de um composto, (S)-(3,8,8-trimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina, que compreende uma estrutura tal como é indicada abaixo:

[0054] Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto, (S)-(3,8,8-trimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa- 9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina, em que o composto compreende uma estrutura tal como é indicada abaixo:

juntamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0055] Uma modalidade fornece um benzoxaborol substituído ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende uma estrutura cujo nome IUPAC é: 3-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen- 2-il)metanamina; (S)-(3-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina; 3,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina; ((2S)-3,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina; (3,8,8-trimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina; (S)-(3,8,8-trimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina.

[0056] Uma modalidade fornece um benzoxaborol substituído ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende uma estrutura cujo nome IUPAC é: 3-(aminometil)-7-(2-hidroxietóxi)-4- metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol; (S)-3-(aminometil)-7-(2-hidroxietóxi)-4- metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol; 3-(aminometil)-7-(2-hidroxipropóxi)-4- metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol; (3S)-3-(aminometil)-7-(2-hidroxipropóxi)-4- metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol; 3-(aminometil)-7-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4- metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol; (S)-3-(aminometil)-7-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4- metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol;

[0057] Em uma modalidade relacionada, o sal farmaceuticamente aceitável é selecionado dentre os ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogenocarbônico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di-hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono-hidrogenossulfúrico, hidródico ou fosforoso, e similares. Em outras modalidades relacionadas, o sal farmaceuticamente aceitável é derivado de ácidos orgânicos, incluindo o ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido glucarônico, ácido galacturônico, ácido lático, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-tolilsulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico e similares. Em ainda outras modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável inclui sais de aminoácidos, como arginato, lisinato e glicinato. Em outra modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável inclui sais de ácidos, incluindo os sais de HCl e H2SO4.

[0058] Em aspectos particulares da invenção, o composto de fórmula III ou de fórmula IIIa é uma mistura de diastereoisômeros. Em outros aspectos particulares da invenção, o composto de fórmula III ou de fórmula IIIa é um diastereoisômero. Em outros aspectos particulares da invenção, o composto de fórmula III é uma mistura racêmica de enantiômeros. Em ainda outros aspectos particulares da invenção, o composto de fórmula III é um enantiômero específico. Em aspectos particulares da invenção, quando R1 e R2 são ambos H ou CH3, o composto de fórmula III ou de fórmula IIIa tem estereoquímica (S) no centro quiral na posição 3 do anel benzoxaborol. Uma modalidade fornece uma combinação que compreende: um primeiro agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico é um composto conforme descrito nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; opcionalmente, um segundo agente terapêutico; opcionalmente, um terceiro agente terapêutico; opcionalmente, um quarto agente terapêutico; opcionalmente, um quinto agente terapêutico; e, opcionalmente, um sexto agente terapêutico.

[0059] Uma modalidade relacionada fornece uma combinação, como descrita, em que o segundo, terceiro, quarto, quinto e sexto agente terapêutico opcional é independentemente selecionado de isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacino, rifapentina, clofazimina, bedaquilina (TMC207), nitroimidazo-oxazina PA-824, delamanida (OPC-67683), uma oxazolidinona, como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU- 100480) ou posizolida (AZD-5847), análogo SQ109 de EMB, uma benzotiazinona, uma dinitrobenzamida ou um agente antiviral, incluindo um agente antirretroviral.

[0060] Uma modalidade relacionada fornece uma combinação, conforme descrita, em que os agentes antirretrovirais são zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina, nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, immunocal, oltipraz, capravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirina, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, enfuvirtida, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 e BMS-626529, 5-Helix, raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744, vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc, TAK449, didanosina, tenofovir, lopinavir ou darunavir.

[0061] Outra modalidade da invenção fornece uma combinação, tal como é descrita, em que o segundo, terceiro, quarto, quinto e sexto agente terapêutico é selecionado de um agente terapêutico aprovado ou recomendado para o tratamento da tuberculose.

[0062] Uma modalidade da presente invenção fornece uma formulação farmacêutica que compreende um primeiro agente terapêutico, sendo o dito primeiro agente terapêutico uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, de acordo com qualquer uma das modalidades aqui descritas, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas. Uma modalidade relacionada fornece uma combinação, conforme descrita nesse documento, e um excipiente, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a formulação farmacêutica pode compreender ainda um segundo agente terapêutico.

[0063] Outra modalidade fornece um método de matar micobactérias e/ou de inibir a replicação de micobactérias que causam doença em um animal, compreendendo colocar em contato as micobactérias com uma quantidade efetiva de um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, como descrito nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a fim de matar as micobactérias e/ou de evitar a replicação das micobactérias.

[0064] Outra modalidade da invenção fornece um método de tratamento de uma infecção causada por micobactérias em um animal, que compreende: administrar ao animal qualquer uma de: (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto cuja estrutura compreende III ou a fórmula IIIa, como aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação que compreende um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, conforme é descrito nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (iii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica que compreende um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, conforme é descrito nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a fim de tratar a infecção causada por micobactérias no animal.

[0065] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método de matar micobactérias e/ou de inibir a replicação de micobactérias ou um método de tratamento de uma infecção causada por micobactérias em um animal como gado e animais de estimação, incluindo, ovinos, bovinos, caprinos, cães e gatos, ou um ser humano, incluindo um ser humano imunossuprimido, o dito método compreendendo: colocar em contato as micobactérias com uma quantidade efetiva de um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, conforme é descrito nesse documento, matando assim as micobactérias e/ou inibindo a replicação das micobactérias, ou o dito método que compreende administrar ao animal com a infecção micobacteriana uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplar, o composto de fórmula III ou o composto de fórmula IIIa é parte de uma formulação farmacêutica descrita nesse documento. Em outra modalidade exemplar, o contato ocorre sob condições que permitem a entrada da combinação na micobactéria.

[0066] Outra modalidade da invenção fornece um método, conforme é descrito nesse documento, em que a micobactéria é selecionada dentre Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, incluindo as subespécies (subsp.) Mycobacterium avium subsp. avium, Mycobacterium avium subsp. hominissuis, Mycobacterium avium subsp. silvaticum, e Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis; Mycobacterium kansasii, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium marinum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium parafortuitum, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti, Mycobacterium pinnipedi, Mycobacterium leprae, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium intracellulare, complexo de Mycobacterium tuberculosis. (MTC), complexo de Mycobacterium avium (MAC), complexo de Mycobacterium avian-intracellulare (MAIC), clado de Mycobacterium gordonae; clado de Mycobacterium kansasii; clado de Mycobacterium chelonae; clado de Mycobacterium fortuitum; clado de Mycobacterium parafortuitum; e clado de Mycobacterium vaccae.

[0067] Outra modalidade fornece um método de tratamento de uma infecção causada por micobactérias em um animal, que compreende: administrar ao animal qualquer uma de: (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, como aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação que compreende um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, conforme é descrito nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (iii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica que compreende um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, conforme é descrito nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a fim de tratar a infecção causada por micobactérias no animal, em que a infecção micobacteriana é uma infecção causada por M. tuberculosis.

[0068] Outra modalidade fornece um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, conforme é descrito nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença resultante de uma infecção micobacteriana em um animal, incluindo um ser humano. Outra modalidade fornece um composto como é descrito nesse documento, em que a doença é selecionada de tuberculose, hanseníase, doença de Johne, úlcera de Buruli ou Bairnsdale, doença de Crohn, doença pulmonar ou infecção pulmonar, pneumonia, bursa, sinovial, bainhas tendinosas, abscesso localizado, linfadenite, infecções de pele e do tecido mole, síndrome de Lady Windermere, doença pulmonar MAC, complexo de Mycobacterium avium disseminado (DMAC), complexo intracelular de Mycobacterium avium disseminado (DMAIC), pneumonite de hipersensibilidade, mastite MAC, piomiosite MAC, Mycobacterium avum paratuberculosis ou doença do granuloma.

[0069] Uma modalidade fornece o uso de um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, conforme é descrito nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de infecção micobacteriana em um animal.

[0070] Outra modalidade fornece um método de tratamento de uma doença resultante de uma infecção micobacteriana em um animal, particularmente em um mamífero, e mais especificamente em um ser humano, esse método compreendendo administrar ao animal que necessita de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula III ou de fórmula IIIa, conforme é descrito nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece um método, tal como é descrito, em que a doença é selecionada de tuberculose, hanseníase, doença de Johne, úlcera de Buruli ou Bairnsdale, doença de Crohn, doença pulmonar ou infecção pulmonar, pneumonia, bursa, sinovial, bainhas tendinosas, abscesso localizado, linfadenite, infecções de pele e do tecido mole, síndrome de Lady Windermere, doença pulmonar MAC, complexo de Mycobacterium avium disseminado (DMAC), complexo intracelular de Mycobacterium avium disseminado (DMAIC), pneumonite de hipersensibilidade, mastite MAC, piomiosite MAC, Mycobacterium avum paratuberculosis ou doença do granuloma.

[0071] Outra modalidade fornece um método de tratamento de uma infecção micobacteriana em um animal, particularmente em um mamífero, em que esse método compreende administrar ao animal que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece um método de tratamento de uma infecção micobacteriana em um animal, particularmente em um mamífero, em que a infecção micobacteriana é Mycobacterium tuberculosis.

[0072] Em uma modalidade, é fornecida uma formulação farmacêutica que compreende um primeiro agente terapêutico, o dito primeiro agente terapêutico sendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito nesse documento, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0073] Mais particularmente, uma formulação farmacêutica é fornecida, compreendendo um primeiro agente terapêutico que é um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, o dito primeiro agente terapêutico sendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como descrito nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em qualquer modalidade, conforme é descrito nesse instrumento; um excipiente, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável; e um segundo agente terapêutico que não é um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa. Em aspectos relacionados, a formulação farmacêutica compreende um primeiro agente terapêutico que é um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, conforme é descrito nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e compreende, opcionalmente, um segundo agente terapêutico que não é um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, e compreende opcionalmente um terceiro agente terapêutico e, opcionalmente, compreende um quarto agente terapêutico, e opcionalmente, compreende um quinto agente terapêutico, e opcionalmente compreende um sexto agente terapêutico. Em aspectos relacionados, o segundo, terceiro, quarto, quinto e sexto agente terapêutico é um agente antimicobacteriano diferente de um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa. Em aspectos relacionados, o segundo, terceiro, quarto, quinto e sexto agente terapêutico é selecionado de isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacino, rifapentina, clofazimina, bedaquilina (TMC207), nitroimidazo-oxazina PA-824, delamanida (OPC-67683), oxazolidinona, como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU-100480) e posizolida (AZD-5847), análogo SQ109 de EMB, uma benzotiazinona, uma dinitrobenzamida e um agente antiviral, incluindo um agente antirretroviral. Em aspectos relacionados, o segundo, terceiro, quarto, quinto e sexto terapêutico agente é um agente terapêutico aprovado e/ou recomendado para o tratamento da tuberculose.

[0074] Uma modalidade relacionada fornece uma formulação farmacêutica compreendendo um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, ou um sal da mesma, e que compreende, opcionalmente, um segundo, terceiro, quarto, quinto ou sexto agente terapêutico, em que primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto ou sexto agente terapêutico é um agente antirretroviral selecionado de zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina, nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, immunocal, oltipraz, capravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirina, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, enfuvirtida, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 e BMS-626529, 5-Helix, raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744, vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc, TAK449, didanosina, tenofovir, lopinavir ou darunavir.

[0075] Conforme descrito nesse documento, as modalidades da invenção incluem coadministrar, simultaneamente, em sequência ou em combinação, um agente terapêutico que é um benzoxaborol substituído ou um sal do mesmo, como descrito nesse documento, de preferência um benzoxaborol substituído de fórmula III ou de fórmula IIIa, conforme é descrito nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com um segundo agente terapêutico, opcionalmente em combinação com um terceiro agente terapêutico, opcionalmente em combinação com um quarto agente terapêutico, opcionalmente em combinação com um quinto e/ou um sexto agente terapêutico, a um indivíduo exposto a ou infectado com uma espécie de micobactéria, incluindo uma espécie de Mycobacterium tuberculosis. Em certas modalidades, o primeiro agente terapêutico é um benzoxaborol substituído de fórmula III ou de fórmula IIIa, conforme é descrito nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o segundo e/ou o terceiro e/ou o quarto agente terapêutico é um agente antituberculose. Em certas modalidades, a espécie de micobactéria é uma variante resistente ao fármaco; em certas modalidades, a espécie de micobactéria é uma variante resistente a múltiplos fármacos.

[0076] Em outras encarnações particulares, é fornecido um método para matar micobactérias compreendendo colocar em contato a micobactéria ou um animal, incluindo um ser humano, exposto a ou infectado com uma micobactéria com um primeiro agente terapêutico que é um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, conforme é descrito nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente, colocar em contato as células ou o indivíduo com um segundo agente terapêutico, opcionalmente, colocar em contato as células ou o indivíduo com um terceiro terapêutico, opcionalmente, colocar em contato as células ou o indivíduo com um quarto agente terapêutico, opcionalmente, colocar em contato as células ou o indivíduo com um quinto e/ou um sexto agente terapêutico, de modo que o contato mate as células de micobactérias. Em modalidades particulares, o primeiro agente terapêutico é um benzoxaborol substituído que é um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, conforme é descrito nesse documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o segundo, terceiro, quarto, quinto ou sexto agente terapêutico é um agente antituberculose ou um sal do mesmo. Em outras modalidades particulares, o indivíduo foi exposto ou está infectado com Mycobacterium tuberculosis.

[0077] Ainda outras modalidades particulares fornecem um método para inibir a replicação de células micobacterianas, o método compreendendo colocar em contato as células micobacterianas ou um animal, incluindo um ser humano exposto a ou infectado com células micobacterianas com um primeiro agente terapêutico que é um composto conforme é descrito nesse documento, ou um sal do mesmo, opcionalmente, colocar em contato as células micobacterianas ou o animal com um segundo agente terapêutico, opcionalmente, colocar em contato as células micobacterianas ou o animal com um terceiro agente terapêutico, opcionalmente, colocar em contato as células micobacterianas ou o animal com um quarto agente terapêutico, opcionalmente, colocar em contato as células micobacterianas ou o animal com um quinto e/ou com um sexto agente terapêutico, de modo que o contato iniba a replicação das células micobacterianas. Em modalidades particulares, o primeiro agente terapêutico é um benzoxaborol substituído que é um composto tal como é descrito nesse documento, ou um sal do mesmo, e o segundo, terceiro, quarto, quinto e/ou sexto agente terapêutico é um agente antituberculose ou um sal do mesmo. Em outras modalidades particulares, o indivíduo foi exposto ou está infectado com Mycobacterium tuberculosis.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0078] A figura 1 é um mapa-mundi indicando onde, geograficamente, o XDR-TB já foi documentado.

[0079] A figura 2 mostra a transmissão da tuberculose.

[0080] A figura 3A mostra o espectro de RMN 13C de solução para a estrutura de forma fechada do C2-H.

[0081] A figura 3B mostra o espectro de RMN 13C de solução para a estrutura de forma fechada do G26-CH3.

[0082] AS figuras 3C e 3D mostram o espectro de NMR 13C de solução para a estrutura de forma fechada do G4-Cl.

[0083] A figura 4 mostra o espectro de CP-TOSS ssRMN 13C para a forma aberta do G26-CH3 no estado sólido.

[0084] As figuras 5A e 5B são espectros de ssRMN mostrando o acoplamento 1H-11B HETCOR para C2-H, um composto de anel fechado (5A) e G26-CH3, um composto de anel aberto (5B).

[0085] A tabela 1 fornece os valores MIC contra as cepas não micobacterianas para os benzoxaboróis substituídos.

[0086] A tabela 2 fornece os valores de IC50 de inibição LeuRS, valores MIC contra a cepa padrão de M. tuberculosis Mtb H37Rv, valores de toxicidade contra as células HepG2 humanas e valores de seletividade para os benzoxaboróis substituídos de comparação.

[0087] A tabela 3 fornece os valores de IC50 de inibição LeuRS, valores MIC contra a cepa padrão de M. tuberculosis Mtb H27Rv, valores de toxicidade contra as células HepG2 humanas e valores de seletividade para alguns compostos exemplificados da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES ESPECÍFICAS

[0088] “Animal”, conforme utilizado na presente invenção, significa qualquer de um reino (Animalia) dos seres vivos, incluindo muitos organismos multicelulares, incluindo gado e animais de estimação, incluindo gado bovino, ovelhas, cabras, cães e gatos, ou um ser humano, incluindo um ser humano imunossuprimido.

[0089] “Composto da invenção”, conforme utilizado na presente invenção, refere-se a um composto aqui descrito para uso no tratamento de uma infecção de micobactérias e/ou que tem atividade contra micobactérias, e que particularmente tem seletividade para matar cepas de Mycobacterium tuberculosis, particularmente em comparação com a atividade contra outras cepas diferentes de micobactérias.

[0090] “Combinação da invenção”, conforme utilizado na presente invenção, refere-se às combinações de compostos descritos e/ou exemplificados nesse documento, e sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis), pró-fármacos, solvatos e hidratos desses compostos.

[0091] “Diastereoisômero”, conforme utilizado na presente invenção, refere-se a um par de estereoisômeros que não é a imagem especular do outro estereoisômero.

[0092] “Enantiômero”, conforme utilizado na presente invenção, refere-se a um de um par de compostos racêmicos não sobreponíveis (racematos) que é uma imagem especular do outro enantiômero. Os enantiômeros têm a propriedade de girar o plano da luz polarizada em uma direção ou outra, quando na forma pura, mas como uma mistura racêmica, a mistura não gira o plano da luz polarizada.

[0093] Quantidade “eficaz” de um composto, combinação do mesmo ou formulação do mesmo, significa uma quantidade de um composto que é o agente ativo que inibe o crescimento ou a proliferação ou mata micobactérias, particularmente Mycobacterium tuberculosis, incluindo uma combinação de formulação do mesmo, de modo que a quantidade seja suficiente para fornecer o efeito local ou sistêmico desejado. Uma quantidade “terapeuticamente eficaz” ou “farmaceuticamente eficaz” refere-se à quantidade do composto, incluindo uma combinação ou formulação do mesmo, suficiente para alcançar um resultado terapêutico ou farmacêutico desejado.

[0094] O termo “sal farmaceuticamente aceitável”, deve incluir um sal de um composto descrito nesse documento, que é preparado com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos nesse documento. Quando compostos, conforme descritos nesse documento, contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição de base podem ser obtidos pelo contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente de base desejada, seja ela pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sai de sódio, potássio, cálcio, amônio, amina orgânica (como colina ou dietilamina, ou aminoácidos como d- arginina, l-arginina, d-lisina ou l-lisina), um sal de magnésio ou um sal similar. Quando compostos, conforme descritos nesse documento, contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição de ácido podem ser obtidos pelo contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente de ácido desejada, seja ela pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, como os ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogenocarbônico, fosfórico, mono- hidrogenofosfórico, di-hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono- hidrogenossulfúrico, hidródico ou fosforoso e similares, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos, como o ácido acético, propiônico, isobutírico, maleico, malônico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, lático, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p- tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e similares. Também estão incluídos os sais dos aminoácidos, como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos, como os ácidos glucurônico ou galacturônico, e similares (consulte, por exemplo, Berge et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Determinados compostos específicos, conforme descritos nesse documento, contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de ácido ou base.

[0095] As formas neutras dos compostos de preferência são regeneradas pelo contato do sal com uma base ou ácido e isolando os compostos originais de maneira convencional. A forma original do composto difere das diversas formas de sal em determinadas propriedades físicas, como a solubilidade em solventes polares.

[0096] Além das formas de sal, a invenção fornece compostos que estão em uma forma de pró-fármaco. Os pró-fármacos dos compostos descritos nesse documento prontamente sofrem alterações químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos conforme descritos nesse documento. Além disso, os pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo.

[0097] Alguns dos compostos de fórmula III e de fórmula IIIa podem formar sais de adição de ácido com um ou mais equivalentes do ácido. A presente invenção inclui no seu escopo todas as formas estequiométricas e não estequiométricas possíveis.

[0098] O termo “estrutura de RMN 1H” refere-se a uma estrutura determinada de um espectro de ressonância magnética nuclear de próton (RMN 1H). Um espectro de RMN 1H pode ser gerado realizando a espectroscopia de RMN 1H em qualquer molécula com átomos de carbono e hidrogênio (prótons), tais como os compostos descritos nos exemplos. A espectroscopia de RMN 1H é realizada usando um espectrômetro de RMN de 300 MHz ou 400 MHz, em que o composto é dissolvido em um solvente orgânico totalmente deuterado, como DMSO-δ6 ou CD3OD. Na espectroscopia por RMN 1H, prótons quimicamente equivalentes (aqueles que têm o ambiente químico e eletrônico exato) dão origem a sinais únicos em um espectro de RMN 1H. A posição de cada sinal de próton em um espectro de RMN 1H - seu deslocamento químico - é mostrada em relação a um composto de referência - tetrametilsilano (TMS) - e é medida como um delta do ponto zero - o sinal do próton para TMS. A intensidade e a característica do sinal de próton fornece informações sobre o ambiente de cada próton único e cada quimicamente equivalente em uma molécula, bem como informações sobre quantos prótons estão representados por um sinal específico. O sinal para os prótons ligados ao C, O e outros átomos de uma molécula pode ser atribuído por uma pessoa versada na técnica usando espectroscopia por RMN 1H, e a partir dessa atribuição, uma estrutura para a molécula ou composto pode ser determinada. Nos exemplos descritos abaixo, espectros de ressonância magnética nuclear de próton (RMN 1H) podem foram registrados, com deslocamentos químicos relatados em partes por milhão (δ) a jusante do campo do tetrametilsilano padrão (TMS). O sinal da pequena porcentagem de prótons não totalmente deuterados presentes no solvente deuterado usado para o RMN 1H é usado como uma referência. As abreviaturas para os dados de RMN são como a seguir: s = singlete, d = dublete, t = triplete, q = quarteto, m = multiplete, dd = dublete de dubletes, dt = dublete de tripletes, app = aparente, br = largo.

[0099] Assim, por exemplo, a síntese do intermediário 1, a), abaixo, indica que um espectro de RMN 1H foi gravado em 400 MHz, com o composto dissolvido em DMSO-d6, de modo que o espectro produziu um dublete de picos a 8,47-8,48 atribuído como um único hidrogênio (8,47-8,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H)); um triplete de picos em 8,77-8,74 atribuído como um único hidrogênio (8,77-8,74 (t, J = 7,6 Hz, 1 H)); um dublete de picos a 7,437,41 atribuído como um único hidrogênio (7,43-7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1 H)); um dublete-dublete de picos a 7,25-7,22, atribuído como um único hidrogênio (7,25-7,22 (dd, J = 4,8 Hz, 1 H)); um dublete-dublete de picos a 4,49-4,38 atribuído a dois hidrogênios (4,49-4,38 (dd, J = 16,4 Hz, 2 H)), um multiplete de picos a 2,46-2,42 atribuído como um único hidrogênio (2,46-2,42 (m, 1H)); um multiplete de picos a 1,97-1,93 atribuído como dois hidrogênios (1,97-1,93 (m, 2H)); um multiplete de picos como 1,84-1,79 atribuído como um único hidrogênio (1,84-1,79 (m, 1H)); um multiplete de picos a 1,71-1,64 atribuído como um único hidrogênio (1,71-1,64 (m, 1H)); um multiplete de picos a 1,33-1,22 atribuído como dois hidrogênios (1,33-1,22 (m, 2H)); um pico singlete em 0,93 atribuído como três hidrogênios (0,93 (s, 3H)); um pico singlete em 0,92 atribuído como três hidrogênios (0,92 (s, 3H)); e um pico singlete em 0,73 atribuído como três hidrogênios (0,73 (s, 3H)).

[00100] Alguns do benzoxaboróis substituídos de fórmula III e de fórmula IIIa aqui descritos podem existir em um equilíbrio entre uma estrutura fechada, como mostrado na fórmula II e na fórmula IIa, e uma forma aberta, como mostrado na fórmula III e na fórmula IIIa, em determinados ambientes de solvente como, por exemplo, na presença de H2O ou quando estão em um solvente aquoso. Além disso, os espectros de RMN 1H de alguns dos benzoxaboróis substituídos descritos nesse documento mostram que tais compostos, quando são dissolvidos em solventes orgânicos, por exemplo, em DMSO-δ6 e CD3OD, existem na forma fechada, conforme é indicado pelos dados de RMN 1H mostrados nos exemplos de síntese abaixo.

[00101] Em contraste, os espectros de RMN de estado sólido indicam que alguns dos benzoxaboróis substituídos descritos nesse documento existem no estado sólido nas formas abertas de fórmula III e de fórmula IIIa. Em todo o pedido, os benzoxaboróis substituídos descritos nesse documento podem ser mostrados em estruturas em solução de RMN 1H das formas de anel fechado de fórmula II e de fórmula IIa, ou nas estruturas de estado sólido das formas de anel aberto de fórmula III e de fórmula IIIa. Também é compreendido que, em certas condições, como quando dissolvido em solventes orgânicos, os benzoxaboróis substituídos podem existir nas formas fechadas de fórmula II e de fórmula IIa; enquanto que, em outras condições, por exemplo, como quando a água está presente, os benzoxaboróis substituídos aqui descritos podem existir em um equilíbrio entre as formas abertas de fórmula III e de fórmula IIIa, e as formas fechadas de fórmulas II e de fórmula IIa. Também foi demonstrado que, no estado sólido, alguns dos benzoxaboróis substituídos aqui descritos podem existir nas formas abertas de fórmula III e de fórmula IIIa.

[00102] Os compostos de fórmula III e de fórmula IIIa podem ser preparados na forma cristalina ou não cristalina e, se estiverem na forma cristalina, eles podem ser opcionalmente solvatados, por exemplo, como o hidrato. Esta invenção inclui em seu escopo solvatos estequiométricos (por exemplo, hidratos) bem como compostos contendo quantidades variáveis de solvente (por exemplo, de água). Os compostos de fórmula III e de fórmula IIIa, conforme descritos nesse documento, podem existir como um hidrato de acorzo com a estrutura de Fórmula IV ou de fórmula IVa abaixo:

[00103] sdfs

[00104] sdfsd

em que R1, R2 e R3 são como descritos nesse documento.

[00105] A invenção do assunto também inclui os compostos isotopicamente marcados, que são idênticos àqueles citados na Fórmula III e na fórmula IIIa, a não ser pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa comumente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos, conforme descrito nesse documento, incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor, iodo e cloro, como 3H, 11C, 14C, 18F, 123I ou 125I.

[00106] Os compostos da presente invenção e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos dos outros átomos estão dentro do escopo da presente invenção. Os compostos isotopicamente marcados descritos da presente invenção, por exemplo, aqueles nos quais os isótopos radioativos, tais como 3H e 14C, são incorporados, são úteis nos ensaios de distribuição no tecido de fármaco e/ou substrato. Os isótopos de trítio (ou seja, 3H) e carbono 14 (ou seja, 14C) são particularmente preferenciais por sua facilidade de preparação e de detecção. Os isótopos 11C e 18F são particularmente úteis em PET (tomografia por emissão de pósitrons).

[00107] Devido ao fato de os compostos de fórmula IIIa e de fórmula IIIb, conforme descritos nesse documento, serem destinados para uso em composições farmacêuticas, será prontamente compreendido que cada um deles é de preferência fornecido na forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% pura, mais adequadamente pelo menos 75% pura e preferencialmente pelo menos 85%, especialmente pelo menos 98% pura (% são em peso por base de peso). As preparações impuras dos compostos podem ser utilizadas para preparar as formas mais puras utilizadas nas composições farmacêuticas.

[00108] Uma modalidade fornece um benzoxaborol substituído ou um sal do mesmo, tendo uma estrutura que compreende a fórmula III:

em que R3 é selecionado de -CH3; R1 e R2 são, cada um, independentemente H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 e -CH(CH3)2;.

[00109] Uma modalidade fornece um benzoxaborol substituído cuja estrutura compreende a fórmula III, onde R3 é -CH2CH3 e R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionado de H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 e —CH(CH3)2.

[00110] Uma modalidade fornece um benzoxaborol substituído cuja estrutura compreende a fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -CH3; R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente de H, -CH3 e -CH2CH3.

[00111] Uma modalidade fornece um benzoxaborol substituído cuja estrutura compreende a fórmula III ou um sal do mesmo, em que R3 é -CH3; R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente de H ou -CH3.

[00112] Uma modalidade fornece um benzoxaborol substituído cuja estrutura compreende a fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é-CH3; R1 e R2 são independentemente H ou -CH3.

[00113] Uma modalidade fornece um benzoxaborol substituído, cuja estrutura compreende a fórmula III, como mostrado abaixo:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -CH3; R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou -CH3.

[00114] Em uma modalidade, é fornecido um composto cuja estrutura compreende a fórmula III:

em que R3 é selecionado de -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2, fenil e tiofenil; R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados de H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, e -CH(CH3)2.

[00115] Outra modalidade fornece um benzoxaborol substituído, cuja estrutura compreende a fórmula IIIa

em que R3 é -CH3 e R1 e R2 são, cada um, independentemente H ou -CH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00116] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um benzoxaborol substituído cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

[00117] Outro aspecto da invenção fornece adicionalmente um método de tratamento de uma infecção micobacteriana em um mamífero, particularmente em um ser humano, em que o método compreende administrar a um mamífero que necessita de tal tratamento uma quantidade eficaz de um primeiro agente terapêutico que é um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. As modalidades relacionadas compreendem ainda administrar a um mamífero que necessita de tal tratamento uma quantidade eficaz de um primeiro agente terapêutico que é um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente administrar, em combinação com uma quantidade eficaz de um segundo agente terapêutico, opcionalmente administrar em combinação com uma quantidade eficaz de um terceiro agente terapêutico, opcionalmente administrar em combinação com uma quantidade eficaz de um quarto agente terapêutico, opcionalmente administrar em combinação com uma quinta quantidade eficaz de um quinto agente terapêutico e opcionalmente administrar em combinação com uma quantidade eficaz de um sexto agente terapêutico.

[00118] Em aspectos relacionados da modalidade, o segundo, terceiro, quarto, quinto e sexto agente terapêutico opcional é um agente antimicobacteriano. Em aspectos relacionados, a administração do primeiro agente terapêutico e, opcionalmente, a administração do segundo, terceiro, quarto, quinto e sexto agentes terapêuticos ocorre simultaneamente, ou a administração do primeiro agente terapêutico e, opcionalmente, a administração do segundo, terceiro, quarto, quinto e sexto agentes terapêuticos ocorre sequencialmente. Em outros aspectos relacionados da invenção, qualquer um dos segundo, terceiro, quarto, quinto ou sexto agentes terapêuticos é selecionado de um agente antimicrobiano, um agente antiviral, um agente anti-infecciosos, um analgésico, uma vitamina, um suplemento nutricional, uma agente anti-inflamatório, um analgésico e um esteroide.

[00119] A invenção, além disso, fornece um composto cuja estrutura compreende a fórmula III, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma infecção micobacteriana em um mamífero, particularmente em um ser humano. Em aspectos relacionados, o mamífero é um ser humano, em que a infecção micobacteriana é uma infecção causada por Mycobacterium tuberculosis. Em outros aspectos, o ser humano com uma infecção de Mycobacterium tuberculosis também está infectado com um retrovírus, incluindo um vírus da imunodeficiência humana.

[00120] A invenção adicionalmente fornece o uso de um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, ou um sal ou solvente farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma infecção micobacteriana em um mamífero, particularmente em um ser humano.

[00121] A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis para uso no tratamento de uma infecção micobacteriana em um mamífero, particularmente em um ser humano.

[00122] A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis para uso no tratamento de infecções micobacterianas em um mamífero, particularmente em um ser humano.

[00123] Em outra modalidade particular, o benzoxaborol substituído na combinação tem uma estrutura de RMN de estado sólido compreendendo uma estrutura indicada abaixo:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00124] Em uma modalidade particular, o composto tem uma estrutura conforme indicada abaixo:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00125] Em uma modalidade particular, o composto compreende uma estrutura conforme indicada abaixo:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00126] Em uma modalidade particular, o composto compreende uma estrutura conforme indicada abaixo:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00127] Uma modalidade da invenção fornece um benzoxaborol substituído, cuja forma fechada é: 3-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen- 2-il)metanamina; (S)-(3-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina; 3,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina; ((2S)-3,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H- 1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina; (3,8,8-trimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina; (S)-(3,8,8-trimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00128] Uma modalidade da invenção fornece um benzoxaborol substituído, cuja forma aberta é: 3-(aminometil)-7-(2-hidroxietóxi)-4- metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol; (S)-3-(aminometil)-7-(2-hidroxietóxi)-4- metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol; 3-(aminometil)-7-(2-hidroxipropóxi)-4- metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol; (3S)-3-(aminometil)-7-(2-hidroxipropóxi)-4- metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol; 3-(aminometil)-7-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4- metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol; (S)-3-(aminometil)-7-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-4- metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol;

[00129] Uma modalidade fornece um composto tendo um padrão de RMN de estado sólido substancialmente conforme é mostrado na figura 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00130] Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto conforme é descrito nesse documento, e pelo menos um excipiente.

[00131] Outra modalidade fornece um composto, tal como é descrito nesse documento, para uso em um medicamento para o tratamento de Mycobacterium tuberculosis.

[00132] Em outra modalidade particular, o tratamento de uma infecção ou condição micobacteriana ocorre através da inibição de um domínio de edição de uma aminoacil tRNA sintetase através da ligação ao sítio ativo de edição. Em outra modalidade exemplar, o tratamento de uma infecção micobacteriana ou condição ocorre através do bloqueio de um domínio de edição de uma aminoacil tRNA sintetase.

[00133] Em uma modalidade particular, a infecção e/ou a doença micobacteriana é tratada através da administração oral da combinação da invenção. Em uma modalidade exemplar, a infecção e/ou a doença micobacteriana é tratada através da administração intravenosa da combinação da invenção.

Formulações Farmacêuticas

[00134] Em outro aspecto, a invenção é uma formulação farmacêutica que inclui: (a) um composto conforme é descrito nesse documento, e b) um excipiente farmaceuticamente aceitável; ou (a) uma combinação da invenção. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica inclui: (a) um composto conforme é descrito nesse documento e um excipiente farmaceuticamente aceitável; ou (b) uma combinação descrita nesse documento. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica inclui: (a) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) uma combinação descrita nesse documento, ou um sal, pró-fármaco, hidrato ou solvato do mesmo. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica inclui: (a) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) uma combinação descrita nesse documento, ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica inclui: (a) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) uma combinação descrita nesse documento, ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica inclui: (a) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um sal de uma combinação descrita nesse documento. Em uma modalidade exemplar, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica inclui: (a) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um pró-fármaco de uma combinação descrita nesse documento. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica inclui: (a) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) uma combinação descrita nesse documento. Em uma modalidade exemplar, a formulação farmacêutica é uma forma de dosagem unitária. Em uma modalidade exemplar, a formulação farmacêutica é uma forma de dosagem unitária única.

[00135] Em uma modalidade exemplar, a formulação farmacêutica é uma forma de dosagem unitária. Em uma modalidade exemplar, a formulação farmacêutica é uma forma de dosagem unitária única. Em uma modalidade exemplar, a formulação farmacêutica é uma forma de dosagem de duas unidades. Em uma modalidade exemplar, a formulação farmacêutica é uma forma de dosagem de três unidades. Em uma modalidade exemplar, a formulação farmacêutica é uma forma de dosagem de quatro unidades. Em uma modalidade exemplar, a formulação farmacêutica é uma forma de dosagem de cinco unidades. Em uma modalidade exemplar, a formulação farmacêutica é uma forma de dosagem de seis unidades. Em uma modalidade exemplar, a formulação farmacêutica é uma forma de dosagem de uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou sete unidades que compreende uma primeira forma de dosagem unitária e uma segunda, terceira, quarta, quinta ou sexta forma de dosagem unitária, em que a primeira forma de dosagem unitária inclui a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme descrito neste documento e b) um primeiro excipiente farmaceuticamente aceitável; e a segunda, terceira, quarta, quinta ou sexta forma de dosagem unitária inclui c) uma quantidade terapeuticamente aceitável de um agente terapêutico adicional que é um agente antimicobacteriano e d) um segundo excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00136] Informações relativas aos excipientes de uso nas formulações da invenção podem ser encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Pharmaceutical Press (2011), que é incorporado nesse documento por referência.

Combinações

[00137] Em uma primeira modalidade, a invenção fornece a) um primeiro agente terapêutico que é um benzoxaborol substituído ou um sal do mesmo, conforme é descrito nesse instrumento; b) uma segunda atividade terapêutica. Em certas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agente antibacteriano, mais especificamente, um agente antituberculose, e mais especificamente, um anti M. tuberculosis.

[00138] Em uma modalidade exemplar, a combinação é parte de uma formulação farmacêutica aqui descrita. Tais condições são conhecidas por uma pessoa versada na técnica, e condições específicas estão definidas nos exemplos aqui em anexo.

Formas de dosagem da combinação

[00139] Os componentes individuais das combinações da invenção, por exemplo, uma combinação descrita nesse documento, podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente em uma forma de dosagem unitária. A forma de dosagem unitária pode ser uma forma de dosagem unitária individual ou múltipla. Em uma modalidade exemplar, a invenção fornece uma combinação em uma forma de dosagem unitária única. Um exemplo de uma forma de dosagem unitária única é uma cápsula, em que tanto o benzoxaborol substituído como o agente terapêutico adicional estão contidos dentro da mesma cápsula. Em uma modalidade exemplar, a invenção fornece uma combinação em uma forma de dosagem de duas unidades. Um exemplo de uma forma de dosagem de duas unidades é uma primeira cápsula que contém o benzoxaborol substituído e uma segunda cápsula que contém o agente terapêutico adicional. Assim, o termo “unidade individual” ou “duas unidades”, ou “múltiplas unidades” refere-se ao objeto que o paciente ingere, e não aos componentes internos do objeto. Doses apropriadas do benzoxaborol substituído serão prontamente estimadas pelas pessoas versadas na técnica. Doses adequadas de um agente terapêutico adicional que não é um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa serão prontamente estimadas pelas pessoas versadas na técnica. Emuma modalidade particular, o benzoxaborol substituído está presente na combinação em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em uma modalidade particular, o agente terapêutico adicional que não é um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa está presente na combinação em uma quantidade suficiente para matar ou reduzir a presença, a taxa de crescimento ou a quantidade de micobactérias expostas ao benzoxaborol substituído, incluindo M. tuberculosis.

Agente(s) terapêutico(s) adicional/adicionais na combinação

[00140] As combinações da invenção, por exemplo, uma combinação descrita nesse documento, também podem incluir um agente terapêutico ou agentes terapêuticos adicional/adicionais. A invenção, portanto, fornece, em um outro aspecto, uma combinação que compreende um benzoxaborol substituído descritos nesse documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico adicional. A invenção, portanto, fornece, em um outro aspecto, uma combinação que compreende um benzoxaborol substituído descrito nesse documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico adicional. Em uma modalidade exemplar, o agente terapêutico adicional é um agente antimicobacteriano. Em um aspecto, a invenção compreende: a) uma combinação da invenção; e b) pelo menos um agente terapêutico adicional. Em outra modalidade exemplar, a invenção compreende: a) uma combinação da invenção; b) um primeiro agente terapêutico adicional; e c) um segundo agente terapêutico adicional. Em outra modalidade exemplar, a invenção compreende: a) uma combinação da invenção; b) um primeiro agente terapêutico adicional; e c) um segundo agente terapêutico adicional; e d) um terceiro agente terapêutico adicional. O primeiro agente terapêutico adicional, o segundo agente terapêutico adicional ou o terceiro agente terapêutico adicional pode ser selecionado dos agentes terapêuticos adicionais descritos nesse documento.

[00141] As combinações podem ser convenientemente apresentadas para uso sob a forma de uma formulação farmacêutica. Em outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma combinação farmacêutica que compreende um composto cuja estrutura compreende a fórmula III, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Os componentes individuais de tais combinações podem ser administrados em sequência ou simultaneamente, em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas por qualquer via conveniente.

[00142] Quando um agente terapêutico adicional é usado com uma combinação, conforme é descrito nesse documento, contra o mesmo estado de doença, a dose de cada composto pode diferir da que quando o composto é usado sozinho. Doses apropriadas serão prontamente estimadas pelas pessoas versadas na técnica. Será notado que a quantidade de um composto, conforme descrito nesse documento, necessária para o uso no tratamento irá variar com a natureza da condição a ser tratada e a idade e a condição do paciente, e será em última análise, baseada no critério do médico ou veterinário atendente.

Preparação de compostos contendo boro

[00143] Os compostos de uso na invenção podem ser preparados usando materiais de partida comercialmente disponíveis, intermediários conhecidos ou usando os métodos sintéticos aqui descritos ou publicados nas referências descritas e incorporadas por referência nesse documento, como as Patentes Norte-Americanas Nos. 7.816.344, 8.461.364, US 8.703.742, 9.243.003 e pedidos de continuação e divididos dos mesmos; as publicações norte-americanas Nos. US20100292504, US20140315860 e os pedidos que reivindicam prioridade das mesmas; e os pedidos PCT publicados números WO2008/157726, WO2010080558, WO2011127143, WO2012/033858 e WO2015/021396, e os pedidos que reivindicam prioridade dos mesmos. Os procedimentos gerais utilizados para sintetizar os compostos de fórmula III e de fórmula IIIa são descritos nos esquemas reacionais abaixo e estão ilustrados nos exemplos. Certos benzoxaboróis substituídos, conforme descrito nesse documento, podem ser preparados tal como é descrito no esquema 1. Esquema 1

[00144] Embora não esteja expressamente indicado, os compostos de 6, 7, 8, 9 e 10 do esquema 1 podem existir em equilíbrio com a estrutura aberta correspondente, dependendo do ambiente. Além disso, certos compostos benxozaborol substituídos descritos nesse documento podem existir em equilíbrio em determinados solventes. Tal equilíbrio é mostrado pelo exemplo abaixo:

Forma fechada Forma aberta

[00145] Em uma modalidade, verificou-se que certos benzoxaboróis substituídos descritos nesse documento existem na forma aberta no estado sólido. Uma combinação de análise de RMN 13C único e de estado sólido confirma que certos benzoxaboróis substituídos descritos nesse documento existem na forma aberta no estado sólido. Estudos de RMN de estado em solução também mostram que, quando dissolvidos na solução, certos compostos benzoxaborol substituídos descritos nesse documento existem em equilíbrio entre as formas aberta e fechada, e que o balanço do equilíbrio é afetado pelo solvente usado e pela presença de H2O.

[00146] Entende-se que os benzoxaboróis substituídos descritos nesse documento, mostrados na forma fechada ou na forma aberta, podem existir sob a forma fechada em solventes orgânicos, como DMSO e CH3OH, podem existir em um equilíbrio entre a forma fechada e a forma aberta em um ambiente compreendendo H2O, e podem existir na forma aberta no estado sólido.

Composição e formulações

[00147] Os compostos, conforme descritos nesse documento, podem ser formulados para administração de qualquer maneira conveniente para uso na medicina humana ou veterinária, por analogia com a formulação dos agentes antimicobacterianos, ou com a formulação de outros agentes antituberculose.

[00148] Os compostos descritos nesse documento serão normalmente, mas não necessariamente, formulados em composições farmacêuticas antes da administração a um paciente. Em um aspecto, a invenção é direcionada para uma composição farmacêutica que compreende um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto, a invenção é direcionada para uma composição farmacêutica que compreende um composto cuja estrutura compreende fórmula III, um composto cuja estrutura compreende fórmula IIIa, ou um sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. O veículo, excipiente ou diluente deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição, e não deve ser prejudicial aos receptores dos mesmos.

[00149] As composições farmacêuticas descritas nesse documento incluem aquelas em uma forma adaptada para uso oral ou uso parenteral, e podem ser usadas para o tratamento de uma infecção micobacteriana em um mamífero, incluindo um ser humano.

[00150] As composições farmacêuticas descritas nesse documento incluem aquelas em uma forma adaptada para uso oral, tópico ou parenteral, e podem ser usadas para o tratamento de infecções micobacterianas em um mamífero, incluindo um ser humano.

[00151] A composição pode ser formulada para a administração por qualquer via conveniente. Para o tratamento da tuberculose, as composições podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, trociscos, aerossóis ou preparações líquidas, como soluções ou suspensões orais ou parenterais estéreis.

[00152] Os comprimidos e as cápsulas para administração oral podem estar na forma de apresentação de dose unitária, e podem conter excipientes convencionais, como agentes de ligação, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona; enchimentos, por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho-, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de preparo de comprimidos, por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol ou sílica; desintegrantes, por exemplo, amido de batata; ou agentes umectantes aceitáveis, como o laurilsulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com os métodos conhecidos na prática farmacêutica normal. As preparações líquidas orais podem estar sob a forma, por exemplo, de suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires aquosos ou oleosos, ou podem estar presentes como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, metilcelulose, xarope de glicose, gelatina, hidroximetilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras hidrogenadas comestíveis, agentes emulsionantes, por exemplo, lecitina, mono-oleato de sorbitano ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, como glicerina, propilenoglicol ou álcool etílico; conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metila ou propila, ou ácido sórbico e, se for desejado, agentes flavorizantes ou corantes convencionais.

[00153] Supositórios conterão as bases de supositório convencionais, por exemplo, manteiga de cacau ou outro glicerídeo.

[00154] Para a administração parenteral, as formas de dosagem unitária de fluidos utilizando o composto e um veículo estéril, como água, serão preferidas. O composto, dependendo do veículo e da concentração utilizada, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Ao preparar as soluções, o composto pode ser dissolvido em água para injeção e filtrado esterilmente antes do preenchimento em um frasco ou ampola adequado e vedado.

[00155] Em um aspecto da invenção, agentes como um anestésico local, agentes conservantes e tamponantes podem ser dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após o enchimento do frasco e da água ser removida sob vácuo. O pó liofilizado seco é, em seguida, selado no frasco e um frasco adicional de água para injeção pode ser fornecido para reconstituir o líquido antes de usar. As suspensões parenterais são preparadas substancialmente da mesma maneira, exceto que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser realizada por filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição ao óxido de etileno antes de suspendê-lo no veículo estéril. Vantajosamente, um tensoativo ou um agente molhante está incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.

[00156] As composições podem conter de 0,1% em peso, de preferência, de 10-60%, em peso, do material ativo, dependendo do método de administração. Onde as composições compreendem unidades de dosagem, cada unidade de preferência conterá de 20-1000 mg do ingrediente ativo. A dosagem, conforme utilizada para o tratamento humano adulto, normalmente irá variar de 50 a 300 mg por dia, por exemplo, de 150 a 200 mg por dia, dependendo da via e da frequência de administração. Tal dosagem corresponde a 0,5 a 5 mg/Kg por dia. De preferência, a dose é de 0,5 a 2 mg/Kg por dia e, mais preferencialmente, a dose é menor do que 1 mg/Kg por dia.

[00157] O composto cuja estrutura compreende a fórmula III, a fórmula IIIa ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser o único agente terapêutico nas composições aqui descritas, ou pode estar presente na formulação, em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A invenção fornece assim, em um outro aspecto, uma combinação que compreende um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[00158] O um ou mais agentes terapêuticos adicionais é, por exemplo, um agente útil no tratamento da tuberculose em um mamífero. Exemplos de tais agentes terapêuticos incluem rifampicina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacina, rifapentina, clofazimina, bedaquilina (TMC207), nitroimidazo-oxazina PA-824, delamanida (OPC-67683), oxazolidinona, como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU-100480) e posizolida (AZD-5847), um análogo SQ109 de EMB, uma benzotiazinona, uma dinitrobenzamida e um agente antiviral, incluindo um agente antirretroviral ou qualquer agente TB sendo desenvolvido para o tratamento da TB com uma resposta positiva nos ensaios EBA de fase II, ou qualquer agente TB sob desenvolvimento pela Aliança Global Contra a Tuberculose.

[00159] Quando um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, a dose do composto ou agente pode diferir da que quando o composto ou agente é usado sozinho. Doses apropriadas serão prontamente estimadas pelas pessoas versadas na técnica. Será notado que a quantidade de um composto, conforme descrito nesse documento, e de um ou mais agentes terapêuticos adicionais necessários para uso no tratamento, irá variar com a natureza da condição a ser tratada e com a idade e a condição do paciente, e será, em última análise, baseada no critério do médico ou veterinário atendente.

[00160] As combinações podem ser convenientemente apresentadas para uso sob a forma de uma formulação farmacêutica. Em um aspecto adicional da presente invenção, é fornecida uma combinação farmacêutica que compreende um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Os componentes individuais de tais combinações podem ser administrados em sequência ou simultaneamente, em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas por qualquer via conveniente.

[00161] Quando a administração é sequencial, o composto da presente invenção ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais pode ser administrado primeiro. Quando a administração é simultânea, a combinação pode ser administrada em uma mesma ou em diferentes composições farmacêuticas. Quando combinados na mesma formulação, será notado que o composto e os agentes devem ser estáveis e compatíveis entre si e com os outros componentes da formulação. Quando formulados separadamente, eles podem ser fornecidos em qualquer formulação conveniente, convenientemente de tal maneira como são conhecidos por tais compostos na técnica.

Métodos de inibição do crescimento bacteriano ou de morte de bactérias

[00162] Espera-se que os compostos exemplificados e descritos na presente invenção, e suas combinações, apresentem potência contra micobactérias e, portanto, tenham o potencial de matar micobactérias e/ou de inibir a replicação das micobactérias. Espera-se que as combinações, conforme descritas nesse documento, exibam potência contra micobactérias que possuem resistência aos agentes antimicobacteriana padrão de tratamento e, portanto, tenham o potencial de matar micobactérias e/ou de inibir a replicação de tais micobactérias “resistentes”. Em aspectos da invenção, os compostos, conforme descritos nesse documento, possuem uma notável atividade contra uma seleção de isolados micobacterianos sensíveis a fármacos, incluindo isolados clínicos MDR-TB (TB resistente a múltiplos fármacos) e XDR-TB (TB extensivamente resistente a fármaco) exibindo valores MIC < 0,32 μM, e a maioria tem valores MIC entre 0,04 e 0,08 μM em 96 isolados investigados.

[00163] Um composto, conforme descrito nesse documento, pode ser utilizado para inibir ou matar micobactérias. Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método de matar micobactérias e/ou de inibir a replicação de micobactérias ou um método de tratamento de uma infecção micobacteriana em um animal, como gado e animais de estimação, incluindo gado bovino, ovinos, caprinos, cães e gatos, ou um ser humano, incluindo um ser humano imunossuprimido, o dito método compreendendo: colocar em contato as micobactérias com uma quantidade efetiva de um composto, conforme é descrito nesse documento, matando assim as micobactérias e/ou inibindo a replicação das micobactérias, ou o dito método que compreende administrar ao animal com a infecção micobacteriana uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção, em que a composição farmacêutica compreende um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplar, a combinação é parte de uma formulação farmacêutica aqui descrita. Em outra modalidade exemplar, o contato ocorre sob condições que permitem a entrada da combinação na micobactéria.

[00164] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método de matar micobactérias e/ou de inibir a replicação de micobactérias ou um método de tratamento de uma infecção micobacteriana em um animal, como gado e animais de estimação, incluindo gado bovino, ovinos, caprinos, cães e gatos, ou um ser humano, incluindo um ser humano imunossuprimido, o dito método compreendendo: colocar em contato as micobactérias com uma quantidade efetiva de um composto ou combinação, conforme é descrito nesse documento, matando assim as micobactérias e/ou inibindo a replicação das micobactérias, ou o dito método que compreende administrar ao animal com a infecção micobacteriana uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica ou um composto ou uma combinação, conforme é descrito nesse documento, em que a composição farmacêutica compreende um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade exemplar, a combinação é parte de uma formulação farmacêutica aqui descrita. Em outra modalidade exemplar, o contato ocorre sob condições que permitem a entrada da combinação na micobactéria.

[00165] Em uma modalidade exemplar, as micobactérias estão mortas ou a sua replicação está inibida, ou a infecção micobacteriana é tratada, através da administração oral de uma combinação conforme é descrita nesse documento. Em uma modalidade exemplar, as micobactérias mortas ou a replicação delas é inibida, ou a infecção micobacteriana é tratada, através da administração intravenosa de uma combinação, conforme descrito nesse documento. Em uma modalidade exemplar, a micobactéria é morta ou a sua replicação é inibida, ou a infecção micobacteriana é tratada, através da administração subcutânea de uma combinação como descrita nesse documento, em que a combinação compreende um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00166] Em modalidades exemplares, as micobactérias entram em contato ou a infecção micobacteriana é tratada com uma combinação, como descrito nesse documento, que compreende um primeiro agente terapêutico que é um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou um composto cuja estrutura compreende a fórmula IIIa, ou um sal da mesma, e que compreende, opcionalmente, um segundo, terceiro, quarto, quinto e sexto agente terapêutico em uma população de micobactérias compreendendo uma micobactéria resistente com uma mutação que confere resistência a um ou mais do segundo, terceiro, quarto, quinto e sexto agente terapêutico. Em modalidades relacionadas, o segundo, terceiro, quarto, quinto e sexto agentes terapêuticos opcionais, ou um sal dos mesmos, é um agente antimicobacteriano, particularmente um agente antimicobacteriano conhecido, e mais preferencialmente um agente antimicobacteriano padrão de tratamento.

[00167] Em outra modalidade exemplar, é fornecido um método de matar e/ou de inibir a replicação de micobactérias que causam ou que estão associadas com uma doença em um animal, ou um método de tratamento de uma infecção micobacteriana em um animal, o qual compreende o contato das micobactérias com uma quantidade efetiva de um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, ou um sal do mesmo, a fim de matar e/ou evitar a replicação das micobactérias, ou administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto cuja estrutura compreende a fórmula III ou a fórmula IIIa, ou um sal do mesmo, em que as micobactérias são selecionadas de Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, incluindo as subespécies (subsp.) Mycobacterium avium subsp. avium, Mycobacterium avium subsp. hominissuis, Mycobacterium avium subsp. silvaticum, e Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis; Mycobacterium balnei, Mycobacterium sherrisii, Mycobacterium africanum, Mycobacterium microti, Mycobacterium silvaticum, Mycobacterium colombiense, Mycobacterium indicus pranii, Mycobacterium gastri, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium hiberniae, Mycobacterium nonchromagenicum, Mycobacterium terrae, Mycobacterium trivial, Mycobacterium kansasii; Mycobacterium malmoense; Mycobacterium simiae; Mycobacterium triplex, Mycobacterium genavense, Mycobacterium florentinum, Mycobacterium lentiflavum, Mycobacterium palustre, Mycobacterium kubicae, Mycobacterium parascrofulaceum, Mycobacterium heidelbergense, Mycobacterium interjectum, Mycobacterium szulgai; Mycobacterium branderi, Mycobacterium cookie, Mycobacterium celatum, Mycobacterium bohemicum, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium lepraemurium, Mycobacterium lepromatosis, Mycobacterium botniense, Mycobacterium chimaera, Mycobacterium conspicuum, Mycobacterium doricum, Mycobacterium forcinogenes, Mycobacterium heckeshornense, Mycobacterium lacus, Mycobacterium monacense, Mycobacterium montefiorense, Mycobacterium murale, Mycobacterium nebraskense, Mycobacterium saskatchewanenese, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium shimoidel, Mycobacterium tusciae, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium intermedium, Mycobacterium bolletii, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium foruitum subsp. acetamidolyticum, Mycobacterium boenickei, Mycobacterium perigrinum, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium senegalense, Mycobacterium septicum, Mycobacterium neworleansense, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium mucogenicum, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium parafortuitum, Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium diernhoferi, Mycobacterium hodieri, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium prederkisbergense, Mycobacterium aurum, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium chitae, Mycobacterium fallax, Mycobacterium confluentis, Mycobacterium flavenscens, Mycobacterium madagascariense, Mycobacterium phlei, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium goodie, Mycobacterium colinskui, Mycobacterium thermoresistbile, Mycobacterium gadium, Mycobacterium kormossense, Mycobacterium obuense, Mycobacterium sphagni, Mycobacterium agri, Mycobacterium aichiense, Mycobacterium alvei, Mycobacterium arupense, Mycobacterium brumae, Mycobacterium canariasense, Mycobacterium chubuense, Mycobacterium conceptionense, Mycobacterium duvalii, Mycobacterium elephantis, Mycobacterium gilvum, Mycobacterium hassiacum, Mycobacterium holsaticum, Mycobacterium immunogenum, Mycobacterium massiliense, Mycobacterium moriokaense, Mycobacterium psychrotoleranse, Mycobacterium pyrenivorans, Mycobacterium vanbaalenii, Mycobacterium pulveris, Mycobacterium arosiense, Mycobacterium aubagnense, Mycobacterium caprae, Mycobacterium chlorophenolicum, Mycobacterium fluoroanthenivorans, Mycobacterium kumamotonense, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium parmense, Mycobacterium phocaicum, Mycobacterium poriferae, Mycobacterium rhodesiae, Mycobacterium seolense, Mycobacterium tokalense, Mycobacterium xenopi; Mycobacterium scrofulaceum; Mycobacterium abscessus; Mycobacterium chelonae; Mycobacterium haemophilum; Mycobacterium leprae; Mycobacterium marinum; Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium bovis; Mycobacterium ulcerans; Mycobacterium pseudoshottsii, Mycobacterium shottsii, Mycobacterium intracellulare; complexo de Mycobacterium tuberculosis (MTC); membro do complexo Mycobacterium avian- intracellulare (MAIC) e membro do complexo Mycobacterium avium (MAC).

[00168] Em aspectos relacionados, a micobactéria é Mycobacterium tuberculosis. Em outros aspectos, a micobactéria é Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium marinum, M. fortuitum, Mycobacterium bovis, M. bovis BCG, M. africanum, M. canetti, M. caprae, M. microti, M. pinnipedi, M. leprae ou Mycobacterium ulcerans. Em modalidades relacionadas, a micobactéria é uma subespécie (subsp.) de Mycobacterium avium, incluindo Mycobacterium avium subsp. avium, Mycobacterium avium subsp. hominissuis, Mycobacterium avium subsp. silvaticum, e Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis. Em outra modalidade relacionada, a micobactéria é Mycobacterium intracellulare. Em outras modalidades relacionadas, a micobactéria é um membro do complexo Mycobacterium tuberculosis. (MTC) o complexo Mycobacterium avium (MAC) ou do complexo Mycobacterium avian-intracellulare (MAIC). Em modalidades relacionadas, a micobactéria é um complexo ou clado não tuberculoso, incluindo: o complexo Mycobacterium avium; o clado Mycobacterium gordonae; o clado Mycobacterium kansasii; o clado Mycobacterium chelonae; o clado Mycobacterium fortuitum; o clado Mycobacterium parafortuitum; e o clado Mycobacterium vaccae. Em uma modalidade relacionada, as micobactérias são Mycobacterium tuberculosis.

[00169] Em uma modalidade exemplar, as micobactérias nos métodos descritos nesse documento compreendem uma micobactéria resistente, particularmente uma Mycobacterium tuberculosis resistente ou multirresistente. Em uma modalidade exemplar, a micobactéria resistente é uma mutação de uma micobactéria descrita nesse documento.

Métodos de tratamento e/ou de prevenção de doença

[00170] As combinações da presente invenção exibem potência contra micobactérias e, portanto, têm o potencial para atingir a eficácia terapêutica nos animais, incluindo os seres humanos.

[00171] Os compostos descritos nesse documento, e/ou as formulações descritas nesse documento, apresentam potência contra micobactérias e, portanto, têm o potencial para atingir o efeito terapêutico em animais, incluindo seres humanos.

[00172] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento e/ou de prevenção de uma doença. O método inclui administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação da invenção, suficiente para tratar e/ou prevenir a doença. Em uma modalidade exemplar, a combinação da invenção pode ser usada em terapia médica humana e veterinária, particularmente no tratamento ou na profilaxia da doença associada com micobactérias. Em uma modalidade exemplar, a combinação é descrita nesse documento.

[00173] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento e/ou de prevenção de uma doença. O método inclui administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como descrito nesse documento, ou uma formulação, conforme descrita nesse documento, suficiente para tratar e/ou prevenir a doença. Em uma modalidade exemplar, a combinação da invenção pode ser usada em terapia médica humana e veterinária, particularmente no tratamento ou na profilaxia da doença associada com micobactérias. Em uma modalidade exemplar, a combinação é descrita nesse documento.

[00174] Em outra modalidade exemplar, o animal é conforme definido nesse documento. Em outra modalidade exemplar, a doença é uma doença sistêmica ou doença cutânea. Em outra modalidade exemplar, a doença é uma doença respiratória.

Abreviaturas

[00175] Ao descrever a invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a tabela periódica dos elementos. As abreviaturas e os símbolos utilizados nesse documento estão de acordo com o uso comum de tais abreviaturas e símbolos pelas pessoas versadas nas artes químicas. As abreviaturas a seguir são utilizadas: AcOH ácido acético Ac2O anidrido acético AIBN 2-2'-azoisobutironitrila BOC N-terc-butoxicarbonila Anidrido BOC dicarbonato de diterc-butila B2pin2 Bis(pinacolato)diboro, também conhecido como 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) Celite um adjuvante de filtração composto de sílica diatomácea lavada com ácido, (uma marca comercial de Manville Corp., Denver, Colorado) CTAB brometo de cetiltrimetilamônio CD3OD metanol deuterado DCM diclorometano DIAD azodicarboxilato de di-isopropila DIBAL-H hidreto de di-isobutilalumínio DME dimetoxietano DCE dicloroetano DMF dimetilformamida DMSO-d6 dimetilsulfóxido deuterado DMSO dimetilsulfóxido ESI ionização por electrospray ES MS espectrometria de massa com electrospray Et2O éter dietílico EtOH Etanol EtOAc, EA acetato de etila h horas HPLC cromatografia líquida de alta eficiência KOAc acetato de potássio LCMS cromatografia líquida acoplada à espectroscopia de massa mCPBA Ácido meta-cloroperbenzoico MeNO2 nitrometano MeOH metanol NBS N-bromossuccinimida NCS N-clorossuccinimida NIS N-iodossuccinimida NXS N-halossuccinimida NaBH(OAc)3 triacetoxiboro-hidreto de sódio RMN espectroscopia de ressonância magnética nuclear PE éter de petróleo PPh3 trifenilfosfina rt ou r.t. temperatura ambiente RT tempo de retenção SFC cromatografia de fluido supercrítico t-BuOMe éter metil-t-butílico TFA ácido trifluoracético THF tetraidrofurano uv ultravioleta

EXEMPLOS

[00176] Os exemplos a seguir ilustram a invenção. Esses exemplos não se destinam a limitar o escopo da invenção, mas particularmente a fornecer orientação para o profissional versado para preparar e usar os compostos, composições e os métodos da invenção. Embora modalidades particulares da invenção sejam descritas, o profissional versado compreenderá que várias alterações e modificações podem ser feitas. Referências às preparações realizadas de forma semelhante a, ou pelo método geral de, outras preparações, podem abranger as variações nos parâmetros de rotina, tais como tempo, temperatura, condições de extração, pequenas alterações nas quantidades de reagentes, etc.

[00177] Os espectros de ressonância magnética nuclear de próton (RMN 1H) foram gravados, e os deslocamentos químicos estão reportados em partes por milhão (δ) à jusante no campo relativo ao sinal do próton para o tetrametilsilano (TMS) usando o solvente residual não totalmente deuterado como referência. As abreviaturas para os dados de RMN são como a seguir: s = singlete, d = dublete, t = triplete, q = quarteto, m = multiplete, dd = dublete de dubletes, dt = dublete de tripletes, app = aparente, br = largo. Os espectros de massa foram obtidos usando técnicas de ionização por electrospray (ES). Todas as temperaturas estão relatadas em graus centígrados.

Determinação da estrutura Forma aberta

[00178] O RMN na fase de solução foi realizado em G26-CH3 usando RMN 13C ou RMN 1H. O espectro de 1H com desacoplamento homonuclear (100kHz DUMBO) Espectro corrigido para a escala de deslocamento químico

[00179] As atribuições das ressonâncias de 13C foram confirmadas por outros dados de RMN do composto análogo G4-C1. A ressonância de C8 mostrou o acoplamento J ao núcleo 11B quadrupolar vizinho, observado como 4 linhas. O deslocamento químico de C16 a 59,9 ppm é consistente com uma forma de anel aberto.Espera-se que a forma de anel fechado de G26- CH3 forneça um deslocamento químico de cerca de 69 ppm para C16.Isto pode ser visto comparando o análogo C4 H na figura 3B com aquele mostrado para C16 para G26-CH3 na figura 3A._Esse mesmo deslocamento químico (figuras 3C e 3D) também foi experimentalmente observado no espectro de RMN de estado solução do análogo G4-Cl tendo um Cl na posição 4 do anel benzoxaborol ao invés de um CH3 como G26-CH3 (comparar o pico sombreado no espectro nas figuras 3A 3B, 3C e 3D). O RMN de estado sólido também foi realizado na G26-CH3.

[00180] Os dados de NMR de estado sólido (consulte a figura 4) apontam para uma estrutura de anel aberto. No espectro de CP 13C, a ressonância do carbono C16 tem um valor de deslocamento químico de ca. 60 ppm, que é consistente com uma estrutura de anel aberto. Espectros 1H-11B HETCOR adicionalmente adquiridos (consulte a figura 5) mostram fortes correlações entre B1 e os prótons de OH em altos valores de ppm. Isso também é consistente com uma estrutura de anel aberto com um próton -OH nas proximidades de B1. O ajuste da forma da linha de segunda ordem do espectro 11B levou a valores que são semelhantes aos valores da literatura para estruturas semelhantes de anel aberto.

[00181] As reações envolvendo hidretos metálicos, incluindo hidreto de lítio, hidreto de alumínio e lítio, hidreto de di-isobutilalumínio, hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio são realizadas sob argônio, a menos que seja especificado de outra forma. SÍNTESE Intermediário 1 (7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- il)metil)carbamato de (S)-terc-butila a) (Z)-1-(piridin-2-il)-N-((1R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2- ilideno)metanamina

[00182] Uma mistura de (+)-cânfora (371 g, mol 2,44), piridin-2- ilmetanamina (277 g, 2,56 mol) e BF3.Et2O (17 g, 0,12 mol) em tolueno (3,7 L) foi colocada em um frasco de fundo redondo de 5 L equipado com uma armadilha de Dean-Stark, condensador de refluxo, termômetro e entrada de nitrogênio. A mistura foi aquecida até o refluxo com a remoção azeotrópica de água durante 20 h. A mistura foi resfriada até 15 °C e suprimida com solução de bicarbonato de sódio aquosa 5% (2,5 L), a fase orgânica foi separada e lavada com água (1,25 L x 2) e, em seguida, a mistura foi concentrada até 2 L sob vácuo. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,47-8,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,77-8,74 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43-7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25-7,22 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 4,49-4,38 (dd, J = 16,4 Hz, 2H), 2,46-2,42 (m, 1H), 1,97-1,93 (m, 2H), 1,84-1,79 (m, 1H), 1,71-1,64 (m, 1H), 1,33-1,22 (m, 2H), 0,93 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,73 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ = 243. b) (1R)-1,7,7-trimetil-N-(piridin-2-ilmetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-amina

[00183] Pt/C a 5% foi colocado em um recipiente de pressão de 5 L, seguido de uma solução de (Z)-1-(piridin-2-il)-N-((1R)-1,7,7- trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ilideno)metanamina (2,44 mol) em tolueno (2 L). O frasco foi pressurizado com 100 psi de hidrogênio por um período de 12 h. O sólido foi filtrado através de Celite® e a torta foi lavada com tolueno (1 L). O filtrado foi concentrado sob vácuo para obter o produto desejado (435 g obtido, rendimento total: 73%, em duas etapas) como um óleo amarelo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,49-8,48 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,75-7,71 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40-7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,21 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 3,79-3,64 (dd, J = 14,4 Hz, 2H), 2,53-2,49 (m, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,68-1,42 (m, 5H), 1,05 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,78 (s, 3H), LCMS: [M+H]+ = 245. c) 3-(2-(benzilóxi)etóxi)benzaldeído

[00184] A uma solução de 3-hidroxibenzaldeído (2,90 Kg, 23,75 mol) e ((2-bromoetóxi)metil)benzeno (4,26 Kg, 19,79 mol) em DMF (9,3 L) foi adicionado K2CO3 (3,83 Kg, 27,70 mol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente Durante 24 h. Água (15 L) e éter terc-butilmetílico (23 L) foram adicionados à mistura reacional. A fase orgânica foi separada e lavada com NaOH 1N (2 x 15 L) e água (15 L) sequencialmente, e foi, em seguida, concentrada até um mínimo. Etanol (23 L) foi adicionado e a solução foi concentrada sob vácuo para produzir o produto desejado (4,7 Kg, 93%) como um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 9,98 (s, 1H), 7,557,52 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,36-7,34 (m, 4H), 7,32-7,26 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,25-4,22 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,80-3,78 (t, J = 4,4 Hz, 2H). LCMS: [M+Na]+ = 279. d) (S)-1-(3-(2-(benzilóxi)etóxi)fenil)-2-nitroetanol marcio

[00185] Uma mistura de acetato de cobre (II) (167 g, 0,92 mol), (1R)- 1,7,7-trimetil-N-(piridin-2-ilmetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-amina (269 g, 1,10 mol) em etanol (19 litros) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida, uma solução de 3-(2-(benzilóxi)etóxi)benzaldeído (4,70 Kg, 18,34 mol) em etanol (5 L) foi adicionada. A mistura reacional foi refrigerada até uma faixa de temperatura entre -30 °C e -40 °C, e em seguida, nitrometano (9,9 L, 183,40 mol) foi gotejado, mantendo a temperatura abaixo de -30 °C, seguido pela adição de di-isopropiletilamina (285 g, 2,20 mol). A reação foi agitada a -30 °C durante 24 h, e em seguida, ela foi suprimida com ácido trifluoracético (314 g, 2,75 mol). HCl 1 N (24 L) e TBME (47 L) foram adicionados à solução resultante. A fase orgânica separada foi lavada com água (24 L) e, em seguida, ela foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi adicionado a uma mistura de éter de petróleo/acetato de etila = 5:1 (10 L). Em seguida, o sólido amarelo foi precipitado e coletado por filtração com funil de Buchner e seco sob vácuo a 40 °C durante 6 h para produzir o produto desejado (5,00 Kg, 86%) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,38-7,25 (m, 6H), 7,03 (s, 1H), 7,01-6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90-6,87 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 6,09-6,08 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,26-5,22 (m, 1H), 4,86-4,82 (dd, J = 12,4 Hz, 1H), 4,57-4,51 (m, 3H), 4,15-4,13 (m, 2H), 3,78-3,76 (t, J = 4,8 Hz, 2H). LC-MS: [M+Na]+ = 340. e) Cloridrato de (S)-1-(3-(2-(benzilóxi)etóxi)fenil)-2-(dibenzilamino)etanol

[00186] Pd/C a 10% (800 g) e Pt/C a 10% (200 g) foram colocados em um recipiente de pressão, seguido de uma solução de (S)-1-(3-(2- (benzilóxi)etóxi)fenil)-2-nitroetanol (5,00 Kg, 15,76 mol) em etanol (50 L). O recipiente foi pressurizado com 100 psi de hidrogênio por um período de 12 h em temperatura ambiente. O sólido foi filtrado através de Celite® e a torta foi lavada com etanol (5 L). Ao filtrado, K2CO3 (4,80 Kg, 34,67 mol) e brometo de benzila (5,93 Kg, 34,67 mol) foram adicionados sequencialmente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente Durante 24 h. O sólido foi filtrado e lavado com etanol (1 L). O filtrado foi diluído com água (20 L) e, em seguida, aquecido a 50 °C. A solução foi agitada a 50 °C durante 30 min e em seguida, HCl conc. (1,5 L) foi gotejado durante 1 h. A mistura foi resfriada até 0 °C e mantida a 0 °C durante mais 30 min. O produto foi filtrado e lavado com etanol aquoso a 20% (1 L) para produzir o sal clorídrico do produto desejado (5,00 Kg, 63% em duas etapas) como um sólido incolor. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 10,67 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 4H), 7,47-7,45 (m, 6H), 7,38-7,26 (m, 5H), 7,25-7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86-6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,77-6,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,045,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,51-4,38 (m, 4H), 4,09-4,07 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,77-3,75 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 3,13-2,96 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 468. f) (S)-7-(2-(benzilóxi)etóxi)-3-((dibenzilamino)metil)benzo[c][1,2]oxaborol- 1(3H)-ol

[00187] A uma solução de -30 °C de (cloridrato de (S)-1-(3-(2- (benzilóxi)etóxi)fenil)-2-(dibenzilamino)etanol (3,85 Kg, 7,64 mol) em tolueno seco (39 L) sob atmosfera de N2 foi adicionado n-BuLi (15,3 L, 38,20 mol) por gotejamento durante 6 h. Após a adição, a mistura foi agitada a -30 °C durante mais 1 h e, em seguida, ela foi resfriada a -70 °C; borato de trimetila (3,97 Kg, 38,20 mol) foi gotejado, mantendo a temperatura abaixo de -60 °C. Após a adição, a mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e ela foi agitada de um dia para o outro. A reação foi suprimida com solução aquosa de NaHCO3 5% (20 L) e agitada vigorosamente durante 15 min, e a suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi separado. A camada orgânica foi lavada com água (20 L x 3) e concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo = 5:1 para produzir o produto desejado (1,80 Kg, 48%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,81 (s, 1H), 7,39-7,22 (m, 16H), 6,82-6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,72-6,70 (d, J = 7,6 Hz , 1H), 5,34-5,31 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,22-4,19 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,80-3,72 (m, 6H), 2,88-2,84 (dd, J = 13,6 Hz , 1H), 2,47-2,45 (dd, J = 10 Hz, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 494. g) cloridrato de (S)-(7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- il)metanamina;

[00188] Pd a 10% em C (180 g) foi colocado em um recipiente de pressão, seguido por uma solução de (S)-7-(2-(benzilóxi)etóxi)-3- ((dibenzilamino)metil)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (1,80 Kg, 3,65 mol) em metanol (18 L), tolueno (3,6 L) e HCl 1 N (4L). O recipiente foi pressurizado com 100 psi de hidrogênio por um período de 12 h a 50 °C. O sólido foi filtrado através de Celite e a torta foi lavada com metanol (1 L). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi tratado com 2-propanol (3,6 L) e agitado em temperatura ambiente durante 30 min. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com 2-propanol (500 mL) e seco sob vácuo a 50 °C durante 6 h para produzir o produto desejado (680 g, 77%) como um pó amarelo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (s, 3H), 7,52-7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17-7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92-6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,55 (m, 1H), 4,71-4,68 (m, 1H), 4,38-4,22 (m, 3H), 3,53-3,50 (m, 1H), 2,912,86 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 206. h) (7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butila

[00189] A uma solução de cloridrato de (S)-(7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina (390 g, 1,62 mol) e Et3N (163,4 g, 4,85 mol) em DCM (4,6 L) foi gotejado (Boc)2O (353,0 g, 1,62 mol) durante 2 h em temperatura ambiente. Após a adição, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante mais 3 h. A reação foi suprimida com HCl 1N (4 L) e a fase orgânica foi separada e lavada com água (4 L) e concentrada sob vácuo para obter o produto desejado (460 g, 93%) como um sólido branco pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,46-7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,02-7,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,87-6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,68-4,65 (m, 1H), 4,34-4,18 (m, 3H), 3,41(s, 1H), 3,143,08 (m, 1H), 1,38 (s, 9H). LC-MS: [M-55] = 250. Exemplo 2 (S)-(3-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina (G26-CH3)

a) ((3-bromo-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- il)metil)carbamato de (S)-terc-butila

[00190] Uma solução de ((7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butila (3 g, 9,81 mmol) e NBS (1,92 g, 10,8 mmol) em 50 mL de dicloroetano foi agitada a 55 °C durante 24 horas. Em seguida, a mistura foi vertida em 150 mL de água, extraída com acetato de etila (150 mL) e lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etila e éter de petróleo (1:4) para produzir o composto título (3,5 g, 93%) como um óleo amarelo claro. LC- MS: 384 [M+H]+. b) ((3-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- il)metil)carbamato de (S)-terc-butila

[00191] Uma solução de ((3-bromo-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butila (500 mg, 1,31 mmol), tetrametilestanano (0,822 g, 4,57 mmol) e Pd(Ph3)4 (151 mg, 0,131 mmol) em 10 mL de DMF foi desgaseificada com N2 seis vezes. Em seguida, a mistura foi aquecida até 90 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, a mistura foi vertida em 25 mL de água, extraída com acetato de etila (25 mL) e lavada com água (15 mL) e salmoura (15 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etila e éter de petróleo (1:6) para produzir o composto título (150 mg, 36%) como um óleo amarelo claro. LC-MS: 320 [M+H]+. c) Cloridrato de (S)-(3-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina;

[00192] Uma solução do composto ((3-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butila (150 mg, 0,47 mmol) e TFA (0,6 mL) em 5 mL de DCM foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado a 40 °C sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com HCl 2 M em Et2O, em seguida, lavado com Et2O (10 mL) para produzir o composto título (13,6 mg, 11%) como um sólido branco. LC-MS: 220,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,30 (d, 1H, J=8), 6,87 (d, 1H, J=8), 5,54 (brs, 1H), 4,67 (brs, 1H), 4,46-4,17 (m, 3H), 3,68 (brs, 1H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,33 (s, 3H). Exemplo 3 (S)-(3-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina (G27-fenil)

a) ((3-fenil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- il)metil)carbamato de (S)-terc-butila

[00193] Uma solução do composto ((3-bromo-7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butila (400 mg, 1,04 mmol), tributil(fenil)estanano (1,68 g, 4,58 mmol) e Pd(Ph3)4 (151 mg, 0,131 mmol) em 10 mL de DMF foi desgaseificada com N2 seis vezes. Em seguida, a mistura foi aquecida até 90 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, a mistura foi vertida em 20 mL de água, extraída com acetato de etila (15 mL), lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etila e éter de petróleo (1:6) para produzir o composto título (140 mg, 35%) como um óleo amarelo claro. LC-MS: 382 [M+H]+. b) Cloridrato de (S)-(3-fenil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd] azulen-2-il)metanamina;

[00194] Uma solução do composto ((3-fenil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butila (140 mg, 0,37 mmol) e TFA (0,5 mL) em 5 mL de DCM foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado a 40 °C sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com HCl 2 M em Et2O, em seguida, lavado com Et2O (10 mL) para produzir o composto título (45 mg, 39%) como um sólido branco. LC-MS: 282,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,17-7,86 (m, 3H), 7,49-7,38 (m, 5H), 7,05 (d, 1H, J=8), 6,01 (brs, 1H), 4,78-4,68 (m, 1H), 4,46-4,24 (m, 3H), 3,32 (brs, 1H), 3,01-2,84 (m, 1H). Exemplo 4 (S)-(3-(tiofen-2-il)-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina (G28-tienil)

a) ((3-tiofen-2-il)-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- il)metil)carbamato de (S)-terc-butila

[00195] Uma solução do composto ((3-bromo-7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butila (400 mg, 1,04 mmol), tributil(tiofen-2-il)estanano (1,37 g, 3,66 mmol) e Pd(Ph3)4 (120 mg, 0,104 mmol) em 10 mL de DMF foi desgaseificada com N2 durante seis vezes. Em seguida, a mistura foi aquecida até 90 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, a mistura foi vertida em 20 mL de água, extraída com acetato de etila (12 mL), lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etila e éter de petróleo (1:5) para produzir o composto título (160 mg, 40%) como um óleo amarelo claro. LC-MS: 388 [M+H]+. b) Cloridrato de (S)-(3-(tiofen-2-il)-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina

[00196] Uma solução do composto ((3-tiofen-2-il)-7,8-di-hidro-2H- 1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butila (160 mg, 0,41 mmol) e TFA (0,6 mL) em 5 mL de DCM foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado a 40 °C sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com HCl 2 M em Et2O, em seguida, lavado com Et2O (10 mL) para produzir o composto título (38,2 mg, 29%) como um sólido branco. LC-MS: 288,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,99 (brs, 3H), 7,67 (d, 1H, J=8), 7,57 (d, 1H, J=8), 7,29 (d, 1H, J=4), 7,18 (d, 1H, J=4), 7,03 (d, 1H, J=12), 6,02-5,96 (m, 1H), 4,72-4,68 (m, 1H), 4,41 (brs, 2H), 4,29-4,18 (m, 1H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,65-2,52 (m, 1H). Exemplo 5 ((2S)-3,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina

a) 2-bromo-3-(2-hidroxipropóxi)benzaldeído

[00197] Uma solução de 2-bromo-3-hidroxibenzaldeído (6,0 g, 29,85 mmol), 1-cloropropan-2-ol (8,46 g, 89,55 mmol) e K2CO3 (8,24, 59,7 mmol) em DMF (100 mL) foi agitada a 100 °C de um dia para o outro. Em seguida, a mistura reacional foi suprimida pela adição de água (4 L) e, em seguida, ela foi extraída com EtOAc (3 x 1,5 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (250 mL), secas em Na2SO4 anidro e concentradas até a secura sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo:acetato de etila = 5:1 a 2:1) para produzir o composto bruto alvo (8,77 g). MS (ESI) m/z =259/261 [M+H]+. b) 3-(2-hidroxipropóxi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzaldeído

[00198] Uma solução de 2-bromo-3-(2-hidroxipropóxi)benzaldeído (8,77 g, 34 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (17,27 g, 68 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2,49 g, 3,4 mmol) e KOAc (9,99 g, 102 mmol) em dioxano (200 mL) foi agitada a 100 °C de um dia para o outro. Em seguida, a mistura reacional foi suprimida pela adição de água (200 mL) e, em seguida, ela foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (250 mL), secas em Na2SO4 anidro e concentradas até a secura sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo:acetato de etila = 5:1 a 1:1) para produzir o composto bruto alvo (6 g). MS (ESI) m/z =307 [M +H]+. c) 8-metil-2-(nitrometil)-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd] azuleno

[00199] A uma solução de NaOH (261,4 mg, 6,54 mmol) em água (8 mL) foi adicionado nitrometano (1,2 g, 19,6 mmol) a 5 a 10 °C. Após agitar durante 15 min a 5 a 10 °C, CTAB (0,19 g, 0,52 mmol) foi adicionado à mistura racional e seguido pela adição de 3-(2-hidroxipropóxi)-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído (2,0 g, 6,54 mmol) a 5 a 10 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h. A mistura reacional foi acidificada até pH = 1 usando ácido clorídrico diluído e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reacional foi filtrada para produzir o composto alvo (541 mg, 33%). d) Acetato de 8-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- il)metanamina;

[00200] Uma solução de 8-metil-2-(nitrometil)-7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo[cd]azuleno (541 mg, 2,173 mmol) e hidróxido de paládio (300 mg) em ácido acético (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o composto bruto (350 mg). MS (ESI) m/z = 220 [M +H]+. e) ((8-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil) carbamato de terc-butila

[00201] À mistura do composto bruto (acetato de 8-metil-7,8-di-hidro- 2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina (3,0 g, 10,75 mmol) e trietilamina (6,5 g, 64,5 mmol) em diclorometano (100 mL) a 0 °C foi adicionado dicarbonato de diterc-butila (3,5 g, 16,13 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi saciada por solução saturada de NaHCO3 (15 mL) e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 80 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna C18 Daisogel 10μ (250 x 50 mm), e eluído com um gradiente de água/acetonitrila (TFA 0,05%) para produzir o produto (700 mg). MS (ESI) m/z = 264 [M-56]+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,44-7,39 (m, 1H), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,88-6,85 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,524,44 (m, 2H), 4,18-4,00 (m, 1H), 3,39-3,36 (m, 1H), 3,15-3,06 (m, 1H), 1,421,09 (m, 15H). f) ((3-bromo-8-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- il)metil)carbamato de terc-butila

[00202] A uma solução de ((8-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de terc-butila (180 mg, 0,564 mmol) e 1-bromopirrolidino-2,5-diona (120 mg, 0,677 mmol) em CH3CN (20 mL) foi adicionado 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila (9,2 mg, 0,056 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 h a 90 °C. A mistura reacional foi, em seguida, concentrada sob alto vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna Gemini® C18 de 5u (150 x 21,2 mm) eluída com gradiente de água/acetonitrila (TFA 0,05%) para produzir o produto (60 mg). MS (ESI) m/z = 342/344 [M -56]+. g) ((3,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- il)metil)carbamato de terc-butila

[00203] Uma solução de ((3-bromo-8-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de terc-butila (1 eq.),tetrametilestanano (cerca de 3,5 a 4,5 eq., cerca de 3,9 eq.) e Pd(Ph3)4 (cerca de 0,01 a 0,5 eq., cerca de 0,1 eq.) em DMF pode ser desgaseificada com N2. Em seguida, a mistura pode ser aquecida entre cerca de 50 °C e 150 °C (por exemplo, cerca de 90 °C) por entre cerca de 4 horas e 24 horas (por exemplo, cerca de 16 horas). A mistura reacional pode ser resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, a mistura pode ser vertida em água, pode ser extraída com acetato de etila e pode ser lavada com água e salmoura. A camada orgânica pode ser seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo pode ser purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de acetato de etila e éter de petróleo para produzir o composto título. h) cloridrato de (3,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd] azulen-2-il)metanamina

[00204] Uma solução de ((3,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de terc-butila e TFA em 5 mL de DCM pode ser agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente pode ser evaporado sob pressão reduzida e o resíduo pode ser tratado com HCl 2 M em éter e, em seguida, pode ser lavado com éter para produzir o composto título. Exemplo 6 (3,8,8 -trimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina

a) 2-bromo-3-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)benzaldeído

[00205] Uma solução de 2-bromo-3-hidroxibenzaldeído (7,5 g, 37,3 mmol), 1-cloro-2-metilpropan-2-ol (9,4 g, 85,6 mmol) e Na2CO3 (6,7 g, 63,2 mmol) em 70 mL de DMSO foi agitada a 140 °C durante 3 horas. Em seguida, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em 300 mL de água, extraída com acetato de etila (600 mL), lavada com água (300ml), salmoura (50 mL) e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado a 40 °C sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etila e éter de petróleo (1:3) para produzir o composto título (9,2 g, 90,3%) como um óleo incolor. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 10,43 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J1=3,0, J2=7,5), 7,40~7,34 (m, 1H), 7,54 (dd, 1H, J1=3, J2=7,5), 3,90 (s, 2H), 1,42 (s, 6H). b) 3-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzaldeído

[00206] Uma solução de 2-bromo-3-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)benzaldeído (9,2 g, 33,7 mmol), Pin2B2 (17,1 g, 67,4 mmol), KOAc (9,9 g, 101,1 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (2,5 g) em 240 mL de 1,4-dioxano foi desgaseificada com N2 durante seis vezes. Em seguida, a reação foi agitada a 99 °C sob nitrogênio durante 16 horas. A reação foi resfriada, filtrada e, em seguida, evaporada a 40 °C, sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etila e éter de petróleo (1:5) para produzir o composto título (10 g, bruto) incluindo o subproduto de-Br (usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional). c) 8,8-dimetil-2-(nitrometil)-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azuleno

[00207] A uma solução agitada de 3-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído (10 g, 31,3 mmol) e CH3NO2 (5,7 g, 93,8 mmol) em 100 mL de THF foi adicionada uma solução de NaOH (1,25 g, 31,3 mmol) em 60 mL de água em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, a reação foi acidificada por solução de HCl concentrada até pH = 1 a 0 °C e foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL), lavada com água (30 mL) e, em seguida, com salmoura (30 mL), e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado a 40 °C sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etila e éter de petróleo (1:10) para produzir o composto título (3 g, 36,5%) como um óleo incolor. d) Acetato de (8,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd] azulen-2-il)metanamina

[00208] Uma solução de 8,8-dimetil-2-(nitrometil)-7,8-di-hidro-2H- 1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azuleno (1 g, 3,8 mmol) e Pd(OH)2 (10%, 0,2 g) em 20 mL de ácido acético foi hidrogenada a 1 atm de H2 em temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado a 40 °C, sob pressão reduzida, para produzir o composto título (0,9 g, bruto) como um óleo (sal de acetato). LC-MS: 234,1 [M+H]+. e) ((8,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- il)metil)carbamato de terc-butila

[00209] A uma solução agitada de acetato de (8,8-dimetil-7,8-di-hidro- 2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina (0,7 g, 2,39 mmol) em 70 mL de CH2Cl2 resfriada até 0 °C foi adicionado Et3N (0,61 g, 6,0 mmol). Em seguida, Boc2O (0,98 g, 4,5 mmol) foi adicionado em uma porção, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi lavada com HCl 0,3 N (30 mL), água (30 mL) e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado a 40 °C sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etila e éter de petróleo (1:4) para produzir o composto título (0,63 g, 79%) como um óleo. LC-MS: 234,1 [M+H-100]+. f) ((3-bromo-8,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd] azulen-2-il)metil)carbamato de terc-butila

[00210] Uma solução de ((8,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de terc-butila (232 g, 0,70 mmol), NBS (143 mg, 0,80 mmol) e AIBN (20 mg) em 30 mL de acetonitrila foi agitada sob refluxo durante 1 hora. O solvente foi evaporado a 40 °C sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etila e éter de petróleo (1:4) para produzir o composto título (260 mg, 88,6%) como um sólido. LC-MS: 312,0/314,0 [M+H-100]+. g) ((3,8,8-trimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- il)metil)carbamato de terc-butila

[00211] Uma solução de ((3-bromo-8,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de terc-butila (1 eq.),tetrametilestanano (cerca de 3,5 a 4,5 eq., cerca de 3,9 eq.) e Pd(Ph3)4 (cerca de 0,01 a 0,5 eq., cerca de 0,1 eq.) em DMF pode ser desgaseificada com N2. Em seguida, a mistura pode ser aquecida entre cerca de 50 °C e 150 °C (por exemplo, cerca de 90 °C) por entre cerca de 4 horas e 24 horas (por exemplo, cerca de 16 horas). A mistura reacional pode ser resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, a mistura pode ser vertida em água, pode ser extraída com acetato de etila e pode ser lavada com água e salmoura. A camada orgânica pode ser seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo pode ser purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de acetato de etila e éter de petróleo para produzir o composto título. h) Cloridrato de (3,8,8-trimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd] azulen-2-il)metanamina

[00212] Uma solução de ((3,8,8-trimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa- 9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de terc-butila e TFA em DCM pode ser agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente pode ser evaporado sob pressão reduzida e o resíduo pode ser tratado com HCl 2 M em éter e, em seguida, pode ser lavado com éter para produzir o composto título. Exemplo 7 (S)-(3,8,8-trimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina;

a) ((3-bromo-8,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd] azulen-2-il)metil)carbamato de (S)-terc-butila

[00213] Uma solução de ((8,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de terc-butila (5,5 g, 16,5 mmol) e NBS (3,2 g, 18,2 mmol) em 100 mL de dicloroetano foi agitada a 50 °C durante 18 horas. O solvente foi evaporado a 40 °C sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etila e éter de petróleo (1:10) para produzir o composto título (5,9 g, 86,5%) como um óleo. O composto racêmico foi separado por meio de SFC (coluna quiral CHIRALPAK AD-H, eluído com EtOH (20%) e CO2 (80 %)) para produzir 2,2 g de isômero (S) (primeiro isômero a eluir, RT = 3,0 min) e 2,2 g de isômero (R) (segundo isômero a eluir, RT = 4,1 min). LC-MS: 312,0/314,0 [M+H-100]+. b) (S)-((3,8,8-trimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen- 2-il)metil)carbamato de terc-butila

[00214] Uma solução de (S)-((3-bromo-8,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H- 1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de terc-butila (1 eq.),tetrametilestanano (cerca de 3,5 a 4,5 eq., cerca de 3,9 eq.) e Pd(Ph3)4 (cerca de 0,01 a 0,5 eq., cerca de 0,1 eq.) em DMF pode ser desgaseificada com N2. Em seguida, a mistura pode ser aquecida entre cerca de 50 °C e 150 °C (por exemplo, cerca de 90 °C) por entre cerca de 4 horas e 24 horas (por exemplo, cerca de 16 horas). A mistura reacional pode ser resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, a mistura pode ser vertida em água, pode ser extraída com acetato de etila e pode ser lavada com água e salmoura. A camada orgânica pode ser seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo pode ser purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de acetato de etila e éter de petróleo para produzir o composto título. c) Cloridrato de (S)-(3,8,8-trimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo [cd]azulen-2-il)metanamina

[00215] Uma solução de (S)-((3,8,8-trimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de terc-butila e TFA em DCM pode ser agitada em temperatura ambiente durante cerca de 10 minutos e 10 horas, por exemplo, durante cerca de 2 horas. O solvente pode ser evaporado sob pressão reduzida e o resíduo pode ser tratado com HCl 2 M em éter e, em seguida, ele pode ser lavado com éter para produzir o composto título. Exemplo 8 (S)-( 3-fenil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina Exemplo 9 (S)-( 3-fenil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina Exemplo 10 (S)-(3 -propil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina Exemplo 11 (S)-(3-isopropil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina Exemplo 12 (S)-(3-alil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd] azulen-2-il)metanamina Exemplo 13 (S)-( 3-ciclopropil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina

[00216] Os exemplos 8 a 13 podem ser sintetizados utilizando o processo descrito no exemplo 2 - (S)-(3-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa- 9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina, substituindo o composto de estanho tetrametilestanano na etapa b) do exemplo 18 pelos seguintes compostos de estanho: exemplo 8 - tetraetilestanano ou etiltri(n-butil)estanano; Exemplo 9 - tetravinilestanano ou viniltri(n-butil)estanano; Exemplo 10 - tetrapropilestanano ou propiltri(n-butil)estanano; Exemplo 11 - tetraisopropilestanano ou isopropiltri(n-butil)estanano; Exemplo 12 - tetra- alilestanano ou aliltri(n-butil)estanano; e exemplo 13 - tetraciclopropilestanano ou ciclopropiltri(n-butil)estanano. Exemplo 14 ((2S)-(3-etil-8-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina; Exemplo 15 ((2S)-(3-vinil-8-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina Exemplo 16 ((2S)-(3-propil-8-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina Exemplo 17 ((2S)-(3-isopropil-8-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina Exemplo 18 ((2S)-(3-alil-8-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina Exemplo 19 ((2S)-(3-ciclopropil-8-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina

[00217] Os exemplos 14 a 19 podem ser sintetizados utilizando o processo descrito no exemplo 5 - ((2S)-(3,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina, substituindo o composto de estanho tetrametilestanano na etapa g) do exemplo 5 pelos seguintes compostos de estanho: exemplo 14 - tetraetilestanano ou etiltri(n- butil)estanano; Exemplo 15 - tetravinilestanano ou viniltri(n-butil)estanano; Exemplo 16 - tetrapropilestanano ou propiltri(n-butil)estanano; Exemplo 17 - tetraisopropilestanano ou isopropiltri(n-butil)estanano; Exemplo 18 - tetra- alilestanano ou aliltri(n-butil)estanano; e exemplo 19 - tetraciclopropilestanano ou ciclopropiltri(n-butil)estanano. Exemplo 20 (S)-( 3-etil- 8,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina Exemplo 21 (S)-(3-vinil-8,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina Exemplo 22 (S)-(3-propil-8,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina Exemplo 23 (S)-(3-isopropil-8,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina Exemplo 24 (S)-(3-alil-8,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina Exemplo 25 (S)-(3-ciclopropil-8,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo [ cd] azulen-2-il)metanamina

[00218] Os exemplos 20 a 25 podem ser sintetizados utilizando o processo descrito no exemplo 7 - (S)-(3,8,8-trimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metanamina, substituindo o composto de estanho tetrametilestanano na etapa b) do exemplo 20 pelos seguintes compostos de estanho: exemplo 21 — tetraetilestanano ou etiltri(n- butil)estanano; Exemplo 22 — tetravinilestanano ou viniltri(n-butil)estanano; Exemplo 23 — tetrapropilestanano ou propiltri(n-butil)estanano; Exemplo 24 — tetraisopropilestanano ou isopropiltri(n-butil)estanano; Exemplo 25 — tetra-alilestanano ou aliltri(n-butil)estanano; e exemplo 26 — tetraciclopropilestanano ou ciclopropiltri(n-butil)estanano. Exemplo 27 ((2S,8R)-2-(aminometil)-3-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa- 9a-borabenzo [ cd] azulen-8-il)methanol

a) (S)-5-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-2-metilbenzaldeído

[00219] Uma solução mmol), 4-metilbenzenossulfonato de (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila (aprox. 1,1 eq.) e K2CO3 (aprox. 1,25 eq.) em DMSO pode ser agitada a cerca de 50 °C e 150 °C (cerca de 70 °C, por exemplo) entre cerca de 4 horas e 24 horas (por exemplo, cerca de 16 horas). Em seguida, a mistura pode ser vertida em água, pode ser extraída com acetato de etila, pode ser lavada com água e salmoura e pode ser seca em sulfato de sódio anidro. O solvente pode ser evaporado sob pressão reduzida e o resíduo pode ser purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila e éter de petróleo para produzir o produto. b) (S)-1-(5-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-2-metilfenil)-2- nitroetan-1-ol

[00220] Uma mistura de acetato de cobre (II) (1 eq.),(1R)-1,7,7- trimetil-N-(piridin-2-ilmetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-amina (1,1 eq.) em etanol pode ser agitada em temperatura ambiente durante cerca de 1 h e, em seguida, uma solução de (S)-5-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-2- metilbenzaldeído (10 eq.) em etanol pode ser adicionada. A mistura reacional pode ser refrigerada até entre cerca de -35 °C até cerca de -40 °C e, em seguida, nitrometano (100 eq.) foi adicionado por gotejamento, mantendo a temperatura abaixo de cerca de-35 °C , seguido pela adição de di- isopropiletilamina (2,2 eq.). A reação pode ser agitada a -35 °C durante 24 h e, em seguida, ela pode ser suprimida com ácido trifluoracético (2,2 eq.). O EtOAc pode ser adicionado à solução resultante. A fase orgânica separada pode ser lavada com água e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo pode ser purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila e éter de petróleo para produzir o produto. c) (S)-2-amino-1-(5-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-2-metilfenil)- etan-1-ol

[00221] Uma solução de (S)-1-(5-(((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4- il)metóxi)-2-metilfenil)-2-nitroethan-1-ol e Pd/C em metanol pode ser hidrogenada sob 1 atm de H2 em temperatura ambiente durante cerca de 48 h. Em seguida, ela pode ser filtrada através de um leito de Celite, e o filtrado pode ser concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. Ele pode ser usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. d) (S)-2-(dibenzilamino)-1-(5-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-2- metilfenil)-etan-1-ol

[00222] A uma solução agitada de (S)-2-amino-1-(5-(((S)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-2-metilfenil)etan-1-ol (1 eq.) em EtOH podem ser adicionados K2CO3 (2 eq.) e BnBr (2 eq.). A mistura reacional pode ser agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O solvente pode ser removido sob pressão reduzida e o resíduo pode ser purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila e éter de petróleo para produzir o produto. e) (S)-3-((dibenzilamino)metil)-7-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)- 4-metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol

[00223] A uma solução de (S)-2-(dibenzilamino)-1-(5-(((S)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-2-metilfenil)etan-1-ol (1 eq.) em tolueno seco a cerca de -30 °C sob atmosfera de N2 pode ser adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 7 eq.) Por gotejamento durante cerca de 30 minutos. Após a adição, a mistura pode ser agitada a cerca de 0 °C durante mais cerca de 2 h e, em seguida, resfriada até cerca de -70 °C ; borato de trimetila pode ser gotejado, mantendo a temperatura abaixo de cerca de -50 °C. Após a adição, a mistura reacional pode ser deixada aquecer até cerca de -40 °C durante cerca de 3 h e, em seguida, aquecida até a temperatura ambiente e ela foi agitada de um dia para o outro. A reação pode ser suprimida com solução aquosa de NaHCO3 a 5% e agitada vigorosamente durante cerca de 15 min, e a suspensão resultante pode ser filtrada e o filtrado pode ser separado. A camada orgânica pode ser lavada com água e pode ser concentrada sob vácuo para produzir o produto bruto. f) Composto título

[00224] Uma solução de (S)-3-((dibenzilamino)metil)-7-(((S)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-4-metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (1 eq.) e Pd/C (10%) em metanol com 2 mL de solução de HCl concentrada pode ser hidrogenada sob 1 atm de H2 em temperatura ambiente durante cerca de 48 h. Em seguida, ela pode ser filtrada através de um leito de Celite, e o filtrado pode ser concentrado sob pressão reduzida para produzir um óleo. O produto bruto pode ser purificado por HPLC preparativa usando coluna C18 Daisogel 10μ (250 x 50 mm) e pode ser eluída com um gradiente de água/acetonitrila (TFA 0,05%). A fração coletada pode ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo pode ser dissolvido em éter e em solução saturada de HCl (g) em éter, e a mistura pode ser agitada em temperatura ambiente durante cerca de 1h. O sólido pode ser coletado por filtração e lavado com éter para produzir o composto título. Exemplo 28 ((2S,8R)-2-( aminometil)-3,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-8-il)metanol Exemplo 29 ((2S,8S)-2-(aminometil)-3,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-8-il)methanol

a) ((2-metilalilóxi)metil)benzene

[00225] Uma solução de álcool metalílico (80 g, 1,1 mol) em THF (100 mL) foi gotejada a uma suspensão de NaH (66 g, 1,65 mol) em THF (800 mL) a 25 °C sob argônio. Após 1 h, uma solução de brometo de benzila (207 g, 1,2 mol) em THF (100 mL) foi adicionada lentamente, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reacional foi suprimida com solução saturada de NH4Cl (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e salmoura (100 mL), e secas em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado para produzir o produto desejado (134 g, 74%) como um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,40 - 7,29 (m, 5H), 5,05 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 1,82 (s, 3H). b) (2-(benziloximetil)-2-metiloxirano

[00226] ((2-metilalilóxi)metil)benzeno (41,5 g, 256 mmol) foi dissolvido em DCM (1200 mL) e resfriado até 0 °C. m-CPBA (69,7 g, 384 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente durante 12 h. Após o precipitado branco ser removido por filtração, o filtrado foi lavado com solução saturada de Na2CO3 (200 mL), H2O (200 mL) e salmoura. Após o solvente ser removido sob pressão reduzida, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com acetato de etila e éter de petróleo (1:20) para produzir o produto puro (20 g, 44%) como um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,40 - 7,29 (m, 5H), 4,60 (q, J = 12,0 Hz, 2H), 3,61 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 1,43 (s, 3H). c) 3-(3-(benzilóxi)-2-hidróxi-2-metilpropóxi)-2-bromobenzaldeído

[00227] A uma solução de (2-(benziloximetil)-2-metiloxirano (26 g, 145,9 mmol) em DMF (700 mL) foi adicionado K2CO3 (42 g, 304,3 mmol), seguido por 2-bromo-3-hidroxibenzaldeído (30 g, 149,3 mmol). A suspensão foi agitada a 90 °C durante 6 h. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluída com salmoura e extraída com acetato de etila (200 mL x 3). O solvente orgânico foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila e éter de petróleo (1:20) para produzir o produto puro (20 g, 44%) como um óleo amarelo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,29 (s, 1H), 7,512 - 7,41 (m, 3H), 7,31 - 7,23 (m, 5H), 4,91 (s, 1H), 4,53 (dd, J1= 12,4 Hz, J2 = 17,2 Hz, 2H), 4,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,27 (s, 3H). d) 3-(3-benzilóxi)-2-hidróxi-2-metilpropóxi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzaldeído

[00228] Uma solução de 3-(3-(benzilóxi)-2-hidróxi-2-metilpropóxi)-2- bromobenzaldeído (21,3 g, 56,2 mmol), Pin2B2 (28,6 g, 112,4 mmol), KOAc (6,1 g, 61,9 mmol), PdCl2(dppf). DCM (1,23 g, 1,7 mmol) em DMF (150 mL) foi desgaseificada 3 vezes com nitrogênio. A mistura foi aquecida a 90 °C durante 16 h. Após a reação ser agitada com acetato de etila e salmoura, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com acetato de etila e éter de petróleo (1:20) para produzir o produto desejado (15,3 g, 64%) como um óleo amarelo claro. LC-MS: 367,1 [344+Na]+ e) (3-(benzilóxi)-2-hidróxi-2-metilpropóxi)-3-(nitrometil)benzo[c][1,2] oxaborol-1(3H)-ol

[00229] A uma solução gelada de 3-(3-(benzilóxi)-2-hidróxi-2- metilpropóxi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído (18,8 g, 44,1 mmol) em THF foi adicionada uma solução de NaOH (1,76 g, 44,1 mmol) em água (100 mL). Após agitar durante 15 min, CH3NO2 (3,3 g, 53 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 h. A solução reacional foi acidificada com AcOH até pH 3-5. A suspensão foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi evaporada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila e éter de petróleo (1:10) para produzir o produto puro (6,8 g, 40%) como um óleo incolor. LC- MS: 386,0 [M-1]- f) Acetato de 2-(aminometil)-8-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-8-il)metanol

[00230] Pd(OH)2/C (200 mg) foi adicionado a uma solução de 7-(3- (benzilóxi)-2-hidróxi-2-metilpropóxi)-3-(nitrometil)benzo[c][1,2]oxaborol- 1(3H)-ol (1 g, bruto) em AcOH (20 mL). A solução foi desgaseificada 3 vezes com H2 e agitada em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reacional foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o produto bruto (1 g, bruto) como um sólido amarelo. g) ((8-(hidroximetil)-8-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd] azulen-2-il)metil)carbamato de terc-butila

[00231] NaHCO3 (437 mg, 5,2 mmol) foi adicionado a uma solução de acetato de (2-(aminometil)-8-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-8-il)metanol (650 mg, 2,1 mmol) em t-BuOH (10 mL) e H2O (10 mL) em temperatura ambiente. Após agitar durante 15 min, (Boc)2O (854 mg, 3,9 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi acidificada com AcOH até pH 6 a 7 e extraída com DCM (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila e éter de petróleo (1:3) para produzir o produto desejado (400 mg, 55%) como um óleo incolor. LC-MS: 294,1 [M-55]+ h) ((3-bromo-8-(hidroximetil)-8-metil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de terc-butila

[00232] A uma solução de ((8-(hidroximetil)-8-metil-7,8-di-hidro-2H- 1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de terc-butila (200 mg, 0,57 mmol) em ACN (10 mL) foi adicionado NBS (102 mg, 0,57 mmol), e a solução foi agitada a 90 °C durante 1 h. A reação foi suprimida com solução de NH4Cl e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com acetato de etila e éter de petróleo (1:3) para produzir o produto (230 mg, bruto) como um sólido claro. LC-MS: 328,1 [M-Boc+H]+. i) ((8-hidroximetil)-3,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de terc-butila

[00233] Uma solução de ((3-bromo-8,8-dimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9- trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-il)metil)carbamato de terc-butila (1 eq.),tetrametilestanano (cerca de 3,5 a 4,5 eq., cerca de 3,9 eq.) e Pd(Ph3)4 (cerca de 0,01 a 0,5 eq., cerca de 0,1 eq.) em DMF pode ser desgaseificada com N2. Em seguida, a mistura pode ser aquecida entre cerca de 50 °C e 150 °C (por exemplo, cerca de 90 °C) por entre cerca de 4 horas e 24 horas (por exemplo, cerca de 16 horas). A mistura reacional pode ser resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, a mistura pode ser vertida em água, pode ser extraída com acetato de etila e pode ser lavada com água e salmoura. A camada orgânica pode ser seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo pode ser purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de acetato de etila e éter de petróleo para produzir o composto título. j) Compostos título

[00234] ((3,8,8-trimetil-7,8-di-hidro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd] azulen-2-il)metil)carbamato de terc-butila (bruto) pode ser dissolvido em uma solução de TFA em DCM (cerca de 1:2 até cerca de 1:20; 1:10, por exemplo. A solução pode ser agitada em temperatura ambiente durante entre cerca de 10 minutos e 10 horas, por exemplo, durante 1 hora, e em seguida, ela pode ser concentrada sob vácuo. O produto bruto pode ser purificado por HPLC preparativa usando coluna C18 Daisogel 10μ e pode ser eluída com um gradiente de água/acetonitrila (TFA 0,05%). A fração coletada pode ser concentrada sob pressão reduzida para produzir os compostos títulos.

Ensaios in vitro Exemplo 30 Determinação de MIC contra micobactérias

[00235] A medição da concentração inibitória mínima (MIC) contra as cepas de M. tuberculosis para cada composto testado foi realizada em placas de microtitulação de 96 poços de fundo plano, de poliestireno, em um volume final de 100 uL._Foram realizadas dez diluições de fármaco de duas vezes em DMSO puro, iniciando a 50 mM._As soluções de fármacos foram adicionadas ao meio Middlebrook 7H9 (Difco) e isoniazida (INH) (Sigma-Aldrich) foi usada como controle positivo com diluições de 2 vezes de INH, iniciando em 160 ug/mL._O inóculo foi padronizado até aproximadamente 1 x 107 ufc/mL e diluído 1 em 100 em caldo Middlebrook (Difco). Este inóculo (100 uL) foi adicionado a toda a placa, porém os poços de G-12 e H-12 foram usados como brancos. Todas as placas foram colocadas em uma caixa selada para evitar a secagem dos poços periféricos, e foram incubadas a 37 °C, sem agitação, durante seis dias._Uma solução de resazurina foi preparada dissolvendo um comprimido de resazurina (comprimidos de resazurina para teste de leite; Ref 330884Y' VWR International Ltd) em 30 mL de PBS estéril (solução salina tamponada com fosfato)._Dessa solução, 25 uL foram adicionados a cada poço._A fluorescência foi medida (Spectramax M5 Molecular Devices, excitação a 530 nm, emissão a 590 nm) após 48 horas para determinar o valor da MIC.

Exemplo 31 Ensaio geral de atividade antimicrobiana

[00236] A atividade antimicrobiana de célula inteira foi determinada pela microdiluição do caldo usando o procedimento recomendado pelo documento M7-A7 do Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (CLSI), “Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”.

[00237] A tabela 1 fornece os valores de MIC contra as cepas bacterianas K12; E. coli K12 tolC/Tn10; A. baumannii ATCC 17978; e P. aeruginosa PA01 para os compostos comparadores (C1-C15) mostrados na tabela 4 e para G26-CH3. Como pode ser notado na tabela 1, os compostos comparadores geralmente não possuem atividade significativa em várias bactérias patogênicas Gram negativas, bem como uma E. coli deficiente de bomba de efluxo. Da mesma forma, o composto G26-CH3 (exemplo 2) tem atividade ruim contra essas bactérias Gram-negativas.

[00238] A tabela 1 fornece os valores MIC contra as cepas não micobacterianas para os benzoxaboróis substituídos.

Exemplo 32 Expressão e Purificação de LeuRS

[00239] Para as análises bioquímicas, um LeuRS marcado com seis histidinas N-terminal foi superexpresso em Escherichia coli, que foram otimizados para o códon de E. coli (GenScript, Piscataway NJ, EUA), de mitocôndria e citoplasma humano, e M. tuberculosis. Seis proteínas LeuRS marcadas com histidina N-terminais foram superexpressas e purificadas de acordo com Novagen (Madison, WI, EUA) usando uma cepa de superexpressão de RNA polimerase de E. coli BL21(DE3) T7.

Exemplo 34 Ensaio de aminoacilação

[00240] Foram realizados experimentos em placas de microtitulação de 96 poços, usando misturas reacionais de 80 μL contendo HEPES-KOH 50 mM (pH 8,0), MgCl2 30 mM e Kcl 30 mM, L-[14C]leucina 13 μM (306 mCi/mmol, Perkin-Elmer), 15 uM de RNA de E. coli total (Roche, Suíça), BSA 0,02% (p/v) , DTT 1 mM, LeuRS 0,2 pM e ATP 4 mM a 30 °C. As reações iniciaram pela adição de ATP 4 mM. Após 7 minutos, as reações foram suprimidas e tRNA foi precipitado pela adição de 50 μL de TCA 10% (p/v) e transferido para placas de filtro de membrana de nitrocelulose de 96 poços (Multiscreen HTS Millipore, MSHAN4B50). Cada poço foi, em seguida, lavado três vezes com 100 μL de TCA 5%. As placas de filtro foram, em seguida, secas sob uma lâmpada de calor, e o precipitado de L- [14C]leucina tRNALeu foi quantificado por contagem de cintilação líquida usando um contador de cintilação líquida Trilux modelo 1450 Wallac MicroBeta Trilux (PerkinElmer, Waltham, MA, EUA). A única diferença foi com a LeuRS citoplasmática humana, quando usamos tRNA isolado de levedura de cerveja (Roche Diagnostics GmbH).

Exemplo 35 Determinação da IC50

[00241] Para determinar a concentração inibidora, que reduz a atividade enzimática em 50% (IC50), concentrações crescentes do composto (Anacor Pharmaceuticals Inc., Palo Alto, CA, EUA) foram incubadas com a enzima LeuRS, tRNA e L-leucina durante 20 minutos. As reações iniciaram pela adição de ATP 4 mM. As reações foram interrompidas após 7 minutos, e em seguida, foram precipitadas e contadas para quantificar a radioatividade. Os valores de IC50 foram determinados utilizando o pacote de software Graphpad Prism (Graphpad Software Inc. (La Jolla, CA, EUA).

Exemplo 36 Ensaio de citotoxicidade HepG2

[00242] As células HepG2 (HB-8065) foram alimentadas com meio fresco (meio Eagle mínimo essencial, EMEM, suplementado com 5% de soro de bezerro fetal e L-glutamina 2 mM) no dia anterior do subcultivo das placas. No dia da semeadura da placa, uma suspensão de células de 100.000 células/mL em meio de cultura foi preparada. Uma suspensão de células (100 uL) foi adicionada em cada poço de uma microplaca de 96 poços de fundo branco revestida com colágeno (Becton Dickinson), exceto na coluna 11, que foi dispensada apenas com 100 uL de meio de cultura. As placas foram incubadas durante 24 h. Foi formado a uma faixa de 10 doses de substâncias de teste pela preparação de diluições em série 1:2 a partir da solução estoque em DMSO 100% e foi feita uma diluição de 1:200 de cada dose no meio, a fim de obter uma concentração final de 0,5% de DMSO. Após 24 h, o meio de cultura foi removido da placa e 150 uL de diluições de composto teste foram adicionados em duas replicatas, e 150 uL de 0,5% de DMSO em meio de cultura às colunas 11 e 12 (controle branco). As placas foram incubadas durante 48 h e a 37 °C, 5% de CO2 e com umidade relativa de 95%. O meio foi, em seguida, removido, e 200 uL de meio de cultura fresco e 50 uL da solução de resazurina foram adicionados a cada poço, e incubados durante 1 h e meia. As placas foram removidas da incubadora para permitir que a fluorescência estabilizasse em temperatura ambiente sob proteção da luz durante 15 min. Para a leitura da viabilidade das células, utilizamos resazurina (BDH). A resazurina é usada como um indicador de oxidação-redução que produz uma mudança colorimétrica e um sinal fluorescente em resposta à atividade metabólica. Conforme a célula cresce, a atividade metabólica resulta em uma redução química da resazurina indicada por uma mudança de azul não fluorescente até a forma rosa fluorescente reduzida. Portanto, o grau de fluorescência de resazurina é um indicador do número de células viáveis do sistema de cultura. A fluorescência foi medida em um comprimento de onda de excitação de 515 nm e em um comprimento de onda de emissão de 590 nm em um leitor de microplacas contador 1420 Multilabel HTS, Victor 2 (Wallac).

[00243] O valor de fluorescência de cada poço é corrigido subtraindo o valor do sinal de fundo (média da coluna 11) do valor absoluto. As porcentagens de inibição são calculadas em relação aos poços de controle de DMSO (média da coluna 12). Para cada composto, é calculado o valor médio das amostras em duplicata e a curva é ajustada para o ajuste da curva de regressão não linear de dose-resposta Sigmoidal (inclinação variável) (GraphPad) para calcular a IC50 (Tox50).

Exemplo 37 O efeito dos compostos descritos nesse documento contra Mycobacterium tuberculosis

[00244] O comparador de benzoxaborol substituído C1-C14 foram testados quanto à atividade antibacteriana contra uma espécie de Mycobacterium tuberculosis e também foi testado quanto à toxicidade celular hepática humana usando células HepG2. O composto exemplar G26-CH3 da invenção foi comparado aos compostos comparadores C1-H através de C14- Br, como mostrado nas tabelas 2 em comparação com a tabela 3.

[00245] A tabela 2 fornece os valores de IC50 de inibição LeuRS, valores MIC contra a cepa padrão de M. tuberculosis Mtb H37Rv, valores de toxicidade contra as células HepG2 humanas e valores de seletividade para certos benzoxaboróis substituídos.

[00246] A tabela 3 fornece os valores de IC50 de inibição LeuRS, valores MIC contra a cepa padrão de M. tuberculosis Mtb H27Rv, valores de toxicidade contra as células HepG2 humanas e valores de seletividade para alguns compostos exemplificados da invenção. Tabela 3

[00247] Como pode ser visto na tabela 3 para os exemplos 2, (G26- CH3), um grande aumento de seletividade foi observado para G26-CH3 na inibição do crescimento de M. tuberculose em comparação com a toxicidade para as células HepG2 humanas em relação aos compostos comparadores.

[00248] As tabelas 2 e 3 mostram uma comparação de certos compostos comparadores de benzoxaborol substituídos (mostrados na forma fechada) com e sem substituição do halogênio ou alquila em várias posições no anel benzoxaborol, certos benzoxaboróis substituídos (mostrados na forma fechada) com e sem substituição do halogênio ou alquila na posição 4 da estrutura do anel benzoxaborol e alguns outros compostos benzoxaoborol substituídos. A partir dos valores MIC de Mtb H37Rv (B) e dos valores Tox50 de 48 h da célula HepG2 (A), é possível determinar a seletividade para a inibição de M. tuberculosis versus a inibição (toxicidade) das células humanas para esses compostos (consulte a segunda até a coluna da direita nas tabelas 2 e 3).

[00249] Verificou-se que o composto do exemplo 2 G26-CH3 tem um índice de seletividade (SI) contra M. tuberculosis igual a 4853 (consulte a tabela 3) em comparação com os melhores compostos comparadores C4-Br e C6-Cl exibindo índices de seletividade de 320 e 363, respectivamente (consulte a tabela 2). Além disso, como pode ser visto na tabela 3, o valor de IC50 para G26-CH3 contra M. tuberculosis é submicromolar, em 0,53 micromolar. O índice de seletividade (SI) do exemplo 2 G26-CH3 contra M. tuberculosis é inesperadamente aprimorado em relação aos outros benzoxaboróis substituídos na tabela 2. O exemplo 2 G26-CH3, que é um benzoxaborol substituído tendo um substituinte metila na posição C-4 do anel benzoxaborol e um substituinte aminometila na posição C3 do anel benzoxaborol, tem estereoquímica “(S)” relativa no estereocentro C com o substituinte aminometila, e é surpreendentemente mais seletivo para atividade contra M. tuberculosis do que outros benzoxaboróis substituídos sem algumas dessas características em comparação com a inibição (toxicidade) das células humanas para esses compostos. Além disso, os valores MIC contra a cepa H37Rv de M. tuberculosis para o exemplo 2 G26-CH3 2 é 0,2 μM, ao contrário de outros benzoxaboróis substituídos sendo comparados.

[00250] Assim, como pode ser visto na tabela 3, verificou-se que os compostos do exemplo 2 têm surpreendentemente um SI contra Mycobacterium tuberculosis igual a 4853. Estes valores de SI são inesperadamente melhores do que qualquer um dos compostos comparadores definidos na tabela 2.

[00251] A adição de um substituinte alquila no C4 do anel benzoxaborol, portanto, confere um aumento no índice de seletividade em comparação com outros benzoxaboróis substituídos sem uma alquila no C4 do anel benzoxaborol. A tabela 3 fornece valores de IC50 de inibição de LeuRS, valores MIC contra a cepa padrão de M. tuberculosis Mtb H37Rv, valores de toxicidade contra as células HepG2 humanas, valores de índice de seletividade (SI) e valores de inibição da síntese de proteínas em células de mamíferos para um benzoxaborol substituído da invenção em que o composto (G26-CH3, mostrado na forma fechada e tricíclica) tem uma metila em C4 do anel benzoxaborol e um substituinte aminometila na posição C3 do anel benzoxaborol com estereoquímica relativa “(S)” naquele estereocentro.

[00252] Como pode ser notado na tabela 3, também se verificou que o G26-CH3 tem boa atividade contra a leucil tRNA sintetase de M. tuberculosis e apresentou baixo impacto na síntese de proteínas celulares de mamíferos.

[00253] Surpreendentemente, verificou-se que certos benzoxaboróis substituídos que são capazes de existir em um equilíbrio, em certas condições de solventes, entre uma forma aberta e uma forma fechada, em que o composto na forma fechada tem um terceiro anel envolvendo a 1a e a 7a posições do anel benzoxaborol, apresentam um inesperado aumento no índice de seletividade. C4-Br, o enantiômero (S) de um comparador de benzoxaborol substituído com um Br na posição C4 do anel benzoxaborol que não é capaz de existir em um equilíbrio entre uma forma aberta e uma forma fechada em solventes aquosos, C4 tem um SI igual a 320, enquanto que C6-Cl, o enantiômero (S) de um benzoxaborol substituído com um Cl na posição C-4 que também não é capaz de existir em um equilíbrio entre uma forma aberta e uma forma tricíclica fechada em solventes aquosos, tem um SI igual a 363. Isto contrasta com o exemplo 2 G26-CH3, o enantiômero (S) de um benzoxaborol substituído com um -CH3 na posição C-4 que é capaz de existir em um equilíbrio entre uma forma aberta e uma forma fechada em solventes aquosos, tem um SI > 4850.

[00254] Se compararmos o SI do exemplo 2 G26-CH3 com o SI de C5- H, o enantiômero (S) de um composto comparador benzoxaborol substituído com um H na posição C4 do anel benzoxaborol, pode-se ver que que o SI de tal composto sem um substituinte metila em C4 é de apenas 3, indicando que tal composto tem seletividade muito baixa para inibir a M. tuberculosis em comparação com a morte de células humanas. Ao contrário, o exemplo 2 C26- CH3, um composto com -CH3 na posição C4 do anel benzoxaborol que demonstrou existir em equilíbrio entre uma forma aberta e uma forma fechada em solventes aquosos, C4 tem um índice de seletividade (SI) > 4850.

[00255] Algumas substituições dos benzoxaboróis substituídos capazes de existir, em certos ambientes, em equilíbrio entre uma forma aberta e uma forma fechada, portanto, conferem um aumento inesperado no índice de seletividade. Ao contrário, os compostos comparadores C9-Cl (um composto benzoxaborol tricíclico com um substituinte cloro em C4 e com uma substituição -CH3 em R3 e R4 do anel de 7 membros) e C10-H (um composto benzoxaborol tricíclico com um hidrogênio em substituição C4 e -CH3 em R3 e R4 do anel de 7 membros) têm índices SI iguais a 10. Isso sem dúvida indica que a substituição nas posições R3 e R4 não é favorecida por seletividade para M. tuberculose versus a inibição (toxicidade) das células humanas para estes compostos particulares. Isso também sugere que a presença de um halogênio na posição C4 do anel benzoxaborol (veja C9-Cl) não é suficiente para superar o efeito negativo de substituição metila em R3 e em R4 do anel tricíclico de 7 membros na posição R3/R4.

[00256] Assim, os benzoxaboróis substituídos da invenção, particularmente o exemplo 2 G26-CH3, mostra surpreendentemente maiores SIs em relação aos SIs de benzoxaboróis substituídos semelhantes para M. tuberculosis em comparação com as células humanas.

[00257] Deve ser compreendido que a invenção engloba todas as combinações de aspectos com todos os outros aspectos apropriados e/ou modalidades exemplares descritas nesse documento. Deve ser compreendido que a invenção tambpem engloba todas as combinações de modalidades exemplares com todos os outros aspectos apropriados e/ou modalidades exemplares descritos nesse documento.

[00258] Entende-se que os exemplos e as modalidades descritas na presente invenção são apenas para fins ilustrativos, e várias modificações ou alterações à luz dos mesmos serão sugeridas para as pessoas versadas na técnica e devem ser incluídos dentro do espírito e do alcance desse pedido e do escopo das reivindicações em anexo. Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes mencionados nesse documento são incorporados por referência em suas totalidades para todos os efeitos.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem uma estrutura como mostrada na Fórmula III:

em que R3 é -CH3, e R1 e R2 são cada um independentemente H ou -CH3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é - CH3 e em que R1 e R2 são H.

3. Composto, caracterizado pelo fato de que tem uma estrutura como mostrada na Fórmula IIIa:

em que R3 é -CH3; e R1 e R2 são H, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de forma que o composto possui a seguinte estrutura

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que sua estrutura é:

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que tem um RMN 13C de estado sólido, em que C16, como mostrado abaixo, exibe um deslocamento químico de 60 ppm:

6. Formulação farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5; e um excipiente, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável.

7. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende: um primeiro agente terapêutico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o primeiro agente terapêutico tem a estrutura como mostrada abaixo:

e um segundo agente terapêutico, em que o segundo agente terapêutico é um agente terapêutico aprovado ou recomendado para o tratamento da tuberculose.

8. Combinação de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é selecionado de um cloridrato, um hidrobrometo, um hidriodido, um nitreto, um carbonato, um mono-hidrogenocarbonato, um fosfato, um mono-hidrogenofosfato, um di- hidrogenofosfato, um sulfato, um mono-hidrogenossulfato, um di- hidrogenossulfato ou um sal de fosfonato, preferencialmente um sal cloridrato ou um sal di-hidrogenossulfato.

9. Combinação de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que o segundo agente terapêutico é independentemente selecionado de isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacina, rifapentina, clofazimina, bedaquilina (TMC207), nitroimidazo-oxazina PA -824, delamanida (OPC-67683), uma oxazolidinona preferencialmente selecionada de linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU-100480) ou posizolida (AZD-5847), análogo SQ109 de EMB, uma benzotiazinona, uma dinitrobenzamida e um agente antiviral incluindo um agente antirretroviral.

10. Combinação de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o agente antirretroviral é zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina, nevirapina, delavirdina, efavirenz, loviride, immunocal, oltipraz, capravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirina, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, enfuvirtida, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 e BMS-626529, 5-Helix, raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744, vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc, TAK449, didanosina, tenofovir, lopinavir ou darunavir, preferencialmente em que o agente antirretroviral é GSK1349572 ou GSK1265744.

11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma formulação farmacêutica como definida na reivindicação 6, ou de uma combinação como definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença resultante de uma infecção micobacteriana, em que a infecção micobacteriana é uma infecção de uma micobactéria selecionada de Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium incluindo subespécies (subsp.) Mycobacterium avium subsp. avium, Mycobacterium avium subsp. hominissuis, Mycobacterium avium subsp. silvaticum e Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis; Mycobacterium kansasii, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium marinum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium parafortuitum, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti, Mycobacterium pinnipedi, Mycobacterium leprae, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium intracellulare, complexo de Mycobacterium tuberculosis (MTC), complexo de Mycobacterium avium (MAC), complexo de Mycobacterium avian- intracellulare (MAIC), clade de Mycobacterium gordonae; clade de Mycobacterium kansasii; clade de Mycobacterium chelonae; clade de Mycobacterium fortuitum; clade de Mycobacterium parafortuitum; e clade de Mycobacterium vaccae, preferencialmente em que a infecção micobacteriana é uma infecção por Mycobacterium tuberculosi ou Mycobacterium avium, em que a doença é selecionada de tuberculose, hanseníase, doença de Johne, úlcera de Buruli ou Bairnsdale, doença de Crohn, doença pulmonar ou infecção pulmonar, pneumonia, bursa, sinovial, bainhas tendinosas, abscesso localizado, linfadenite, infecções de pele e do tecido mole síndrome de Lady Windermere, doença pulmonar MAC, complexo de Mycobacterium avium disseminado (DMAC), complexo de Mycobacterium avium intraceullulare disseminado (DMAIC), pneumonite de hipersensibilidade, mastite MAC, piomiosite MAC, Mycobacterium avum paratuberculosis ou doença do granuloma.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a infecção micobacteriana é uma infecção por Mycobacterium tuberculosis.

13. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença é tuberculose.

14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que o composto tem a seguinte estrutura: