TW201702250A - 苯并氧雜硼化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種化合物，其結構包含式II， □或一種化合物，其結構包含式III， □其中X係選自氯、氟、溴及碘，R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2；含有其之組合物；其在療法中之用途，包括其作為抗分枝桿菌劑之用途，例如用於哺乳動物中分枝桿菌感染之治療；及用於製備此類化合物之方法。

Description

苯并氧雜硼化合物及其用途
本發明係關於化合物、含有其之組合物、其在療法用途之用途，包括其作為抗分枝桿菌劑之用途，例如用於結核病之治療，及用於製備此類化合物之方法。
分枝桿菌為稱為放線菌綱(Actinobacteria)之細菌綱中的一個屬，其自身獨特家族稱為分枝桿菌科(Mycobacteriacae)。分枝桿菌含有動物之多種絕對及機會性病原體，其亦可傳播至人類且在人類中引起疾病，因此呈現顯著動物傳染病潛力。在過去數十年期間，分枝桿菌屬之成員，鳥胞內分枝桿菌(Mycobacterium avium-intracellulare)複合物(MAIC)之成員作為人類疾病之病原體出現，包括兒童中之淋巴腺炎、肺結核類疾病及瀰漫性感染(主要在免疫功能不全人類，尤其AIDS患者中發生)。類似地，動物中由此群之成員引起之感染引起重大動物疾病，例如禽類結核病及反芻動物中之副結核病。MAIC包括胞內分枝桿菌(M.intracellulare)及鳥分枝桿菌(M.avium)之4個亞種，亦即鳥分枝桿菌鳥亞種(M.avium subsp.avium)、鳥分枝桿菌人及豬亞種(M.avium subsp.hominissuis)、鳥分枝桿菌森林土壤亞種(M.avium subsp.silvaticum)及鳥分枝桿菌副結核亞種(M.aviumsubsp.paratuberculosis)。儘管結核分枝桿菌複合物之成員藉由直接宿主接觸傳播，但MAIC物質主要由環境來源(包括土壤、水、灰塵及飼料) 獲得。
結核分枝桿菌(MTB)為小型好氧、非運動性、高GC芽孢桿菌，其具有罕見的厚、「蠟質」、「疏水性」、富含分枝菌酸且極難滲透之「外膜」，使得分枝桿菌感染難以治療。認為三分之一的世界人群受到感染(包括潛在MTB)，但此數目在許多亞洲及非洲國家上升至80%人群。若不治療，則由活性MTB感染引起之死亡率超過50%。此外，HIV與MTB之組合為致命的且越來越多的MTB菌株變得對標準護理藥物具有抗性；每年報導約300,000例多重耐藥性(MDR)結核分枝桿菌病例。多重耐藥性(MDR)結核分枝桿菌對異菸肼及立複黴素(rifampicin)具有抗性，且廣泛耐藥性(XDR)結核分枝桿菌結核分枝桿菌亦對至少一種喹諾酮及一種胺基醣苷具有抗性。如圖1中可見，已在全球多處地區報導XDR結核分枝桿菌。
除此等問題外，亦存在易於傳播(如圖2中所示)、全球旅行以及全世界許多地區人群之遷移及移民等問題，且顯然MTB正變成一種全球危機。
已在大半個世紀前獲得用於治療結核病(TB)之合成藥物，但全世界之疾病發病率仍上升。當前超過20億人受到結核分枝桿菌感染，大部分為潛伏病例，且估計全世界每年出現超過900萬新病例，引起每年1.7至約200萬人死亡。僅在2004年，每天記錄約24,500例新感染且約5,500例死亡。參見Zignol,M等人,M.Surveillance of anti-tuberculosis drug resistance in the world：an updated analysis,2007-2010.Bull.World Health Organ 2012,90(2),111-119D。與HIV之共同感染促使發病率增加(Williams,B.G.；Dye,C.Science,2003,301,1535)且在非洲，31%AIDS患者之死因可歸因於TB。參見Corbett,E.L等人,.Arch.Intl.Med., 2003,163,1009，Septkowitz,A等人,Clin.Microbiol.Rev. 1995,8,180。
已熟知結核病療法及預防之侷限性。當前可用疫苗BCG係在1921年發明且無法保護大部分超過兒童期之人群。根據2006年的報導，「International Standards for Tuberculosis Care」，其為由結核病技術輔助聯合會(Tuberculosis Coalition for Technical Assistance；TBCTA)發表之文獻，結核病技術輔助聯合會之合作夥伴包括疾病控制中心，(Centers for Disease Control)、美國胸科學會(American Thoracic Society)、結核病基金會(Tuberculosis Foundation)、KNCV、世界衛生組織(World Health Organization)及國際結核病與肺部疾病聯合會(International Union Against Tuberculosis and Lung Disease)，變得受活性疾病感染之患者當前經歷用50至60年前發明之藥品(異菸肼(isoniazid)(1952)、利福平(rifampin)(1963)、吡嗪醯胺(pyrazinamide)(1954)及乙胺丁醇(1961))進行的兩個月組合療法，接著用異菸肼及利福平(亦稱為立複黴素)再進行4個月治療。或者，當無法評估附著性時，持續階段可包括使用異菸肼及乙胺丁醇六個月，但根據此報導，較長持續階段與較高失效及復發率相關，尤其在HIV感染患者中。此外，如此報導中詳細說明，所使用之抗結核藥物之劑量應符合國際標準且高度推薦兩種(異菸肼及立複黴素)、三種(異菸肼、立複黴素及吡嗪醯胺)及四種(異菸肼、立複黴素、吡嗪醯胺及乙胺丁醇)藥物之固定劑量組合，尤其在不能監測患者以確保吸收治療時。
此等治療階段需要每天給藥且不良順應性促使多重耐藥性菌株之出現及傳播，其對治療具有挑戰性。迫切地需要療程更短的活性更高的藥劑，其可不太頻繁地使用且不易出現耐藥性，亦即針對TB之多重耐藥性菌株(MDR-TB)有效的藥劑。2013年3月的報導(http：//www.aidsmap.com/Once-weekly-continuation-phase-TB-treatment-equals-standard-of-care/page/2589498/)表明利福噴丁(rifapentine)(立複黴素之長效衍生物)與莫西沙星(moxifloxacin)(TB治 療中先前尚未使用之氟喹諾酮抗生素)之兩藥物組合可實現在四個月持續階段期間每週進行一次的結核病(TB)治療且實現與每天用異菸肼及利福平治療之傳統持續治療相同的護理標準。這類治療階段將允許治療監督擴展遍及整個持續階段，從而增加附著性。然而，莫西沙星尚未批准用於治療TB，且每週一次治療方案尚未認可或批准作為護理治療標準之替代方案，國際及國家級指南將需要審查公開證據以確定是否應推薦及採納此替代性持續治療方案。此外，利福噴丁為昂貴的，且利福噴丁與非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)及蛋白酶抑制劑類中之抗反轉錄病毒藥物之間的相互作用可阻止其用於亦呈HIV陽性且使用抗反轉錄病毒藥品之TB患者中。因此，目前，尚有待於全面評估用每週一次利福噴丁進行之持續治療對比用每天一次立複黴素進行之持續治療之成本/優勢分析。
美國於2012年12月下旬批准結核病藥物SirturoTM(貝達喹啉(bedaquiline))，且另一種結核病藥物地依麥迪(delamanid)嘗試在歐盟獲得監管批准。然而，該兩者皆保留用於耐藥性結核病，其僅占新病例之5%。Nature Medicine中之2007 Editorial and News Focus論述TB之多種態樣，諸如發病機制、流行病學、藥物探索及迄今為止的疫苗研究(Nature Medicine,2007,Focus on Tuberculosis,第13(3)卷,第263-312頁)，說明在發現結核分枝桿菌125週年之後，全世界超過三分之一的人群感染結核分枝桿菌，且其中，超過1/10將在其生命週期中發展稱為結核病，先前稱為癆病之疾病。
當伴隨結核分枝桿菌之多重耐藥性菌株(MDR-TB)出現時，問題規模擴大。通常，全球範圍內細菌及其他微生物對抗生素及抗菌劑之抗性增加已造成主要威脅。在過去60年間，在生態圈中大量使用抗菌劑對耐抗菌劑病原體之出現及傳播造成巨大選擇性壓力。因此，需要探索及研究新的化學物品以治療TB(當前最新成果評述於：Grosset JH,Singer TG,Bishai WR.New Drugs for the Treatment of Tuberculosis：Hope and Reality.Int J Tuberc Lung Dis.2012年8月；16(8)：1005-14)中。
本發明係關於經取代之苯并氧雜硼及某些苯并氧雜硼化合物，其與其他苯并氧雜硼化合物相比，意外地展示相對於人類細胞之抑制(毒性)，優先抑制結核分枝桿菌之複製之選擇性，且針對分枝桿菌物質，尤其結核分枝桿菌及結核分枝桿菌複合物(MTC)、鳥分枝桿菌及鳥分枝桿菌複合物(MAC)以及鳥胞內分枝桿菌複合物(MAIC)呈現次微莫耳MIC值。一般而言，苯并氧雜硼以下結構及取代基編號系統：
先前已描述適用作抗菌劑之含硼分子，諸如苯并氧雜硼，參見例如「Benzoxaboroles-Old compounds with new applications」Adamczyk-Woźniak,A.等人,Journal of Organometallic Chemistry第694卷,第22期,2009年10月15日,第3533-3541頁，及美國專利公開案US20060234981、US20070155699、WO2012033858及US2013165411。
某些在位置7處經取代之苯并氧雜硼可形成苯并氧雜硼化合物(參見US20090227541、US2013165411及WO/KR2015/016558)且亦可以三環形式及開環形式之平衡混合物形式存在。當所得在位置7處經取代之苯并氧雜硼額外在位置4處經鹵素取代基且在位置3處經胺基甲基取代基取代，此類化合物意外地對包括結核分枝桿菌之分枝桿菌具有選擇性且對其有效。與其他苯并氧雜硼化合物相比，藉由比較此類化合物之MIC值與此等化合物對人類細胞之抑制(毒性)來評估所觀測之選擇性。
申請人意外發現某些經取代之苯并氧雜硼(在位置7處經取代，如 以上式I中編號)在水存在下以開環形式及閉環形式之平衡混合物形式存在，諸如在存在水時呈溶液形式，且在固態時以開環形式存在。
US20090227541揭示多種化合物，包括兩種具有針對革蘭氏陰性細菌板之不同抗菌活性的苯并氧雜硼化合物(參見例如表1及2)，但未揭示在苯并氧雜硼環上具有鹵素取代之苯并氧雜硼化合物。WO2012033858揭示具有針對結核分枝桿菌之活性的苯并氧雜硼化合物，包括某些苯并氧雜硼化合物(參見例如實例1.A至1.V)，但亦未揭示在苯并氧雜硼環上具有鹵素取代之苯并氧雜硼化合物。US2013165411揭示展示針對鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、大腸桿菌(Escherichia coli)及肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae)之活性的苯并氧雜硼化合物(參見表1)，但應尤其注意，所研究之經鹵素取代之三環化合物(實例17、18及19)不具有針對鮑氏不動桿菌(A.baumannii)之活性，其中MIC值16μg/μL抗菌活性(參見US2013165411中論述圖1B(下部圖)之結構的第[0218]段)。
本發明人意外發現如本文中所描述之苯并氧雜硼化合物及某些經取代之苯并氧雜硼與其他苯并氧雜硼化合物相比，意外地展示相對於人類細胞之抑制(毒性)，優先抑制結核分枝桿菌之複製的選擇性。此等經取代之苯并氧雜硼化合物呈現針對結核分枝桿菌之次微莫耳MIC值，其與類似於或優於當前可用於抑制結核分枝桿菌之療法之MIC值。此外，在其他實施例中，預期如本文中所描述之經取代及苯并氧雜硼化合物與當前抗結核化合物組合使用且預期在治療受結核分枝桿菌感染之動物(包括人類)時實現較大功效。
耐藥性仍然為結核病(TB)中之問題，且一種臨床策略集中於趁早與其他TB藥物組合及加快趁早評估化合物於患者中之功效。結構包 含式III或式IIIa之化合物提供解決在TB治療期間出現之嚴重問題的獨特機會，該等嚴重問題諸如多重耐藥性、廣泛耐藥性、多藥物組合中之治療劑之間的反應性及/或不良相互相用以及治療持續時間，藉此解決潛在患者需求。
在本發明之某些實施例中，提供抗結核劑與某些苯并氧雜硼之組合，及抗結核劑與經取代之苯并氧雜硼之組合，其係用於治療動物(包括人類)中之結核分枝桿菌感染。在特定實施例中，此類苯并氧雜硼及此類經取代之苯并氧雜硼與其他已知抗結核劑組合使用，以用於治療受結核分枝桿菌感染之動物個體，尤其額外受人類反轉錄病毒，尤其人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之動物個體。
在例示性實施例中，本發明為如本文中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
在特定實施例中，苯并氧雜硼為化合物或其鹽，包括其醫藥學上可接受之鹽，其結構包含式II： 其中X係選自氯、氟、溴及碘；R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2。
在特定實施例中，經取代之苯并氧雜硼為化合物或其鹽，包括其醫藥學上可接受之鹽，其閉環形式包含式II： 且其開環形式結構包含式III， 其中X係選自氯、氟、溴及碘；R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2。在特定實施例中，在某些環境及/或溶劑中，經取代之苯并氧雜硼可處於閉環形式(式II)與開環形式(式III)之間的平衡，如下文所指示。
其中X係選自氯、氟、溴及碘；R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2。在特定環境中，經取代之苯并氧雜硼在固態時可以式III之開環形式存在。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式II或式III，或 其鹽，其中X為氯或溴；R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式II或式III，或其鹽，其中X為氟，R1及R2如本文中所描述。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式II或式III，或其鹽，其中X為氯，R1及R2如本文中所描述。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式II或式III，或其鹽，其中X為溴，R1及R2如本文中所描述。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式II或式III，或其鹽，其中X為碘，R1及R2如本文中所描述。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式II或式III，或其鹽，其中X為氯或溴，R1及R2各自獨立地選自H、-CH3及-CH2CH3。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式II或式III，或其鹽，其中X為氯或溴，R1及R2各自獨立地選自H及-CH3。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式II或式III，或其鹽，其中X為氟或碘，R1及R2各自獨立地選自H及-CH3。
在特定實施例中，提供一種化合物，其包含式IIa之結構：
其中X為氟、氯、溴或碘，且R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2，或其鹽，包括其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，提供一種化合物，其包含式IIIa之結構
其中X為氟、氯、溴或碘，且R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2，或其鹽，包括其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，在某些環境及/或溶劑中，式IIa化合物可處於閉環形式(式IIa)與開環形式(式IIIa)之間的平衡，如下文所指示。
在特定實施例中，式IIIa之化合物在固態時可以式IIIa之開環形式存在。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIa或式IIIa，其中X為氟、氯、溴或碘，且R1及R2各自獨立地選自H、-CH3及-CH2CH3，或其鹽，包括其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIa或式IIIa，其中X為氟、氯、溴或碘，且R1及R2各自獨立地選自H及-CH3，或其鹽，包括其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIa或式IIIa， 或其鹽，其中X為氟，且R1及R2如本文中所描述。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIa或式IIIa，或其鹽，其中X為氯，且R1及R2如本文中所描述。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIa或式IIIa，或其鹽，其中X為溴，且R1及R2如本文中所描述。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIa或式IIIa，或其鹽，其中X為碘，且R1及R2如本文中所描述。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIa或式IIIa，其中X為氯或溴且R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2，或其鹽，包括其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIa或式IIIa，其中X為氯或溴，且R1及R2各自獨立地選自H、-CH3及-CH2CH3，或其鹽，包括其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，提供一種化合物，其結構包含式IIa或式IIIa，其中X為氯或溴，且R1及R2各自獨立地選自H及-CH3，或其鹽，包括其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，苯并氧雜硼為結構包含如下文所指示之式II之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，苯并氧雜硼為結構包含如下文所指示之式IIa之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，苯并氧雜硼為結構包含如下文所指示之式II之化合物： 、、，其中X如本文所定義，或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，苯并氧雜硼為結構包含如下文所指示之式IIa之化合物： 其中X如本文所定義，或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，苯并氧雜硼為結構包含如下文所指示之式II之 化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，苯并氧雜硼為結構包含如下文所指示之式IIa之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供化合物(S)-(3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺，其包含如下文所指示之結構：
在另一實施例中，提供化合物(S)-(3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺，其包含如下文所指示之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供化合物(S)-(3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺之醫藥學上可接受之鹽，其包含如下文所指示之結構：
另一實施例提供一種醫藥組合物，其包含化合物(S)-(3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺，其包含如下文所指示之結構：
以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，提供化合物(S)-(3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺，其包含如下文所指示之結構：
另一實施例提供化合物(S)-(3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺，其包含如下文所指示之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例提供化合物(S)-(3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺之醫藥學上可接受之鹽，其包含如下文所指示之結構：
另一實施例提供一種醫藥組合物，其包含化合物(S)-(3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺，其包含如下文所指示之結構： 以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例提供一種化合物，其結構包含式II或式IIa，或其鹽，其為：(3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(S)-(3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(S)-(3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(3-氯-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(3-溴-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(S)-(3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(3-氯-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基) 甲胺；(S)-(3-氯-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(3-氟-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；或(S)-(3-碘-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺。
在特定實施例中，經取代之苯并氧雜硼為開環形式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其包含如下文所指示之式III之結構：
在其他實施例中，經取代之苯并氧雜硼為開環形式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其包含如下文所指示之式III之結構：
在其他實施例中，經取代之苯并氧雜硼為開環形式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其包含如下文所指示之式III之結構：
在其他實施例中，經取代之苯并氧雜硼為開環形式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其包含如下文所指示之式III之結構：
在其他實施例中，經取代之苯并氧雜硼為開環形式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其包含如下文所指示之式III之結構：
在特定實施例中，經取代之苯并氧雜硼為開環形式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其包含如下文所指示之式IIIa之結構：
在其他實施例中，經取代之苯并氧雜硼為開環形式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其包含如下文所指示之式IIIa之結構：
在其他實施例中，經取代之苯并氧雜硼為開環形式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其包含如下文所指示之式IIIa之結構：
在其他實施例中，經取代之苯并氧雜硼為開環形式之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其包含如下文所指示之式IIIa之結構：
在其他實施例中，經取代之苯并氧雜硼為開環形式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其包含如下文所指示之式IIIa之結構：
一種化合物(S)-(3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺，其具有包含以下之開環形式結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含化合物(S)-(3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物具有包含以下之開環形式： 以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
一種化合物(S)-(3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺，其具有包含以下之開環形式結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含化合物(S)-(3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物具有包含以下之開環形式： 以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
一種化合物(S)-(3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺，其具有包含以下之開環形式結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含化合物(S)-(3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺或其醫藥學上可接受之鹽， 該化合物具有包含以下之開環形式： 以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在特定實施例中，經取代之苯并氧雜硼為處於以下兩者之間的平衡的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：包含式II之結構之閉環形式：
及包含式III之結構之開環形式：
其中X係選自氯、氟、溴及碘；R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2。
在某些實施例中，經取代之苯并氧雜硼在水存在下為處於包含式II之結構與式III之結構的平衡的化合物：
在其他實施例中，經取代之苯并氧雜硼為具有式III之結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中X、R1及R2如本文所定義。
在其他實施例中，經取代之苯并氧雜硼為具有式IIIa之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中X、R1及R2如本文所定義。
在特定實施例中，具有式III之結構之經取代之苯并氧雜硼及具有式IIIa之結構之經取代之苯并氧雜硼呈固態。
在特定實施例中，如本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼在水 存在下以開環形式結構存在，如由式III或式IIIa所描述。
在特定實施例中，在某些環境中，諸如在水性溶劑中，如本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼處於由式II或式IIa描述之閉環形式與如式III或式IIIa所定義之開環形式之間的平衡。
在另一實施例中，提供呈如下文所示之開環形式之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供呈如下文所示之開環形式之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供呈如下文所示之開環形式之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供呈如下文所示之開環形式之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供呈如下文所示之開環形式之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供呈如下文所示之開環形式之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供具有單一X射線晶體結構之化合物，如圖5中所示，以及其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例提供具有實質上如圖6中所示之XRPD圖的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例提供一種化合物，其晶體結構具有XRPD圖，其中各峰實質上如圖6中呈現。
另一實施例提供一種化合物，其晶體結構具有XRPD圖，該XRPD圖之各峰實質上如圖6中呈現，其中XRPD圖之晶體係藉由自水或水性溶劑緩慢蒸發來製備。
一種在水存在下包含式III或式IIIa之結構的化合物： 其中X、R1及R2如本文所定義。
在相關實施例中，醫藥學上可接受之鹽係選自鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物。在其他相關實施例中，醫藥學上可接受之鹽係來源於有機酸，包括乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、乳酸、杏仁酸、鄰酞酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及其類似物。在其他相關實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及其類似物)之鹽。
在本發明之特定態樣中，包含式II或式IIa之化合物或包含式III或式IIIa之化合物為非對映異構體之混合物。在本發明之其他特定態樣中，式II或式IIa之化合物及式III或式IIIa之化合物為非對映異構體。在本發明之其他特定態樣中，式II化合物及式III化合物為對映異構體之外消旋混合物。在本發明之其他特定態樣中，式II化合物為特定對映異構體。在本發明之特定態樣中，當R1及R2皆為H或CH3時，式II或式IIa之化合物及式III或式IIIa之化合物在對掌性中心具有(S)立體化學。一個實施例提供一種組合，其包含：第一治療劑，其中第一治療劑為如本文中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽；視情況選用之第二治療劑；視情況選用之第三治療劑；視情況選用之第四治療 劑；視情況選用之第五治療劑；及視情況選用之第六治療劑。
相關實施例提供如所描述之組合，其中視情況選用之第二、第三、第四、第五及第六治療劑獨立地選自異菸肼、利福平、吡嗪醯胺、乙胺丁醇、莫西沙星、利福噴丁、氯法齊明(clofazimine)、貝達喹啉(TMC207)、硝基咪唑并噁嗪PA-824、地依麥迪(OPC-67683)、噁唑啶酮(諸如利奈唑胺(linezolid)、特地唑胺(tedizolid)、雷德唑胺(radezolid)、蘇特唑胺(sutezolid)(PNU-100480)或泊斯唑胺(posizolid)(AZD-5847))、EMB類似物SQ109、苯并噻嗪酮、二硝基苯甲醯胺或抗病毒劑，包括抗反轉錄病毒劑。
相關實施例提供如所描述之組合，其中抗反轉錄病毒劑為齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、拉米夫定(lamivudine)、紮西他濱(zalcitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、司他夫定(stavudine)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、福齊夫定(fozivudine)、托多西爾(todoxil)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿洛夫定(alovudine)、氨多索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋啶(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、洛韋胺(loviride)、伊米諾卡(immunocal)、奧替普拉(oltipraz)、卡普韋林(capravirine)、勒斯韋林(lersivirine)、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韋林(etravirine)、沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、阿紮那韋(atazanavir)、替拉那韋(tipranavir)、帕利那韋(palinavir)、拉西那韋(lasinavir)、恩夫韋地(enfuvirtide)、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及BMS-626529、5-Helix、雷特格韋(raltegravir)、埃替格韋(elvitegravir)、GSK1349572、GSK1265744、維立韋羅 (vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、馬拉維若(maraviroc)、TAK449、地達諾新(didanosine)、替諾福韋(tenofovir)、洛匹那韋(lopinavir)或地瑞那韋(darunavir)。
本發明之另一實施例提供如所描述之組合，其中第二、第三、第四、第五及第六治療劑係選自批准或推薦用於治療結核病之治療劑。
本發明之一個實施例提供醫藥調配物，其包含第一治療劑，該第一治療劑為治療有效量之根據本文中所描述之實施例中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物之結構包含式II或式IIa或該化合物之結構包含式III或式IIIa。相關實施例提供如本文中所描述之組合及醫藥學上可接受之賦形劑、佐劑或稀釋劑。在另一實施例中，醫藥調配物可進一步包含第二治療劑。
另一實施例提供殺死在動物中引起疾病之分枝桿菌及/或抑制分枝桿菌複製之方法，其包含使分枝桿菌與有效量之如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸，以便殺死分枝桿菌及/或阻止分枝桿菌複製，該化合物之結構包含式II或式IIa或該化合物之結構包含式III或式IIIa。
本發明之另一實施例提供治療動物中之分枝桿菌感染的方法，其包含：投與動物以下中之任一者：(i)治療有效量之如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物之結構包含式II或式IIa或該化合物之結構包含式III或式IIIa；(ii)治療有效量之組合，其包含如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物之結構包含式II或式IIa或該化合物之結構包含式III或式IIIa；或(iii)治療有效量之醫藥調配物，其包含如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物之結構包含式II或式IIa或該化合物之結構包含式III或式IIIa，以便治療動物中之分枝桿菌感染。
在另一態樣中，本發明提供殺死分枝桿菌及/或抑制分枝桿菌複製之方法或治療動物(諸如家畜及寵物，包括牛、綿羊、山羊、狗及貓)或人類(包括免疫抑制人類)中之分枝桿菌感染的方法，該方法包含：使分枝桿菌與有效量之如本文中所描述之化合物接觸，藉此殺死分枝桿菌及/或抑制分枝桿菌複製，該化合物之結構包含式II或式IIa或該化合物之結構包含式III或式IIIa，或該方法包含投與受分枝桿菌感染之動物治療有效量之如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物之結構包含式II或式IIa或該化合物之結構包含式III或式IIIa。在一個例示性實施例中，式II化合物或式IIa化合物為本文中所描述之醫藥調配物之一部分。在另一例示性實施例中，式III化合物或式IIIa化合物為本文中所描述之醫藥調配物之一部分。在另一例示性實施例中，該接觸係在允許該組合進入分枝桿菌之條件下進行。
本發明之另一實施例提供如本文中所描述之方法，其中分枝桿菌係選自結核分枝桿菌、鳥分枝桿菌，包括以下亞種：鳥分枝桿菌鳥亞種、鳥分枝桿菌人及豬亞種、鳥分枝桿菌森林土壤亞種及鳥分枝桿菌副結核亞種；堪薩斯分枝桿菌(Mycobacterium kansasii)、瑪爾摩分枝桿菌(Mycobacterium malmoense)、猿分枝桿菌(Mycobacterium simiae)、斯氏分枝桿菌(Mycobacterium szulgai)、蟾分枝桿菌(Mycobacterium xenopi)、瘰鬁分枝桿菌(Mycobacterium scrofulaceum)、膿腫分枝桿菌(Mycobacterium abscessus)、龜分枝桿菌(Mycobacterium chelonae)、嗜血分枝桿菌(Mycobacterium haemophilum)、麻風分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、海分枝桿菌(Mycobacterium marinum)、偶發分枝桿菌(Mycobacterium fortuitum)、副偶發分枝桿菌(Mycobacterium parafortuitum)、戈氏分枝桿菌(Mycobacterium gordonae)、牝牛分枝桿菌(Mycobacterium vaccae)、牛分枝桿菌(Mycobacterium bovis)、牛分枝桿菌BCG、非洲分枝桿菌 (Mycobacterium africanum)、卡氏分枝桿菌(Mycobacterium canetti)、山羊分枝桿菌(Mycobacterium caprae)、田鼠分枝桿菌(Mycobacterium microti)、海豹分枝桿菌(Mycobacterium pinnipedi)、麻風分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、潰瘍分枝桿菌(Mycobacterium ulcerans)、胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)、結核分枝桿菌複合物(MTC)、鳥分枝桿菌複合物(MAC)、鳥胞內分枝桿菌複合物(Mycobacterium avian-intracellulare complex；MAIC)、戈氏分枝桿菌分枝系；堪薩斯分枝桿菌分枝系；龜分枝桿菌分枝系；偶發分枝桿菌分枝系；副偶發分枝桿菌分枝系；及牝牛分枝桿菌分枝系。
另一實施例提供治療動物中之分枝桿菌感染的方法，其包含：投與動物以下中之任一者：(i)治療有效量之如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物之結構包含式II或式IIa或該化合物之結構包含式III或式IIIa；(ii)治療有效量之組合，其包含如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物之結構包含式II或式IIa或該化合物之結構包含式III或式IIIa；或(iii)治療有效量之醫藥調配物，其包含如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物之結構包含式II或式IIa或該化合物之結構包含式III或式IIIa，以便治療動物中之分枝桿菌感染，其中該分枝桿菌感染為結核分枝桿菌感染。
另一實施例提供如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其結構包含式II或式IIa或其結構包含式III或式IIIa，其係用於治療動物(包括人類)中由分枝桿菌感染引起之疾病。另一實施例提供如本文中所描述之化合物，其中疾病係選自結核病、麻風、約內氏病(Johne's disease)、布魯里或班茲達潰瘍(Buruli or Bairnsdale ulcer)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、肺病或肺部感染、肺炎、黏液囊病、滑膜病、肌腱鞘病、局部膿腫、淋巴腺炎、皮膚及軟組織感染、溫夫人 症候群(Lady Windermere syndrome)、MAC肺病、瀰漫性鳥分枝桿菌複合物(DMAC)、瀰漫性鳥胞內分枝桿菌複合物(DMAIC)、熱浴肺病(hot-tub lung)、MAC乳腺炎、MAC化膿性肌炎、鳥分枝桿菌副結核病或肉芽腫病。
一個實施例提供如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療動物中之分枝桿菌感染之藥劑，該化合物之結構包含式II或式IIa或該化合物之結構包含式III或式IIIa。
另一實施例提供治療動物，特定言之哺乳動物，更特定言之人類中由分枝桿菌感染引起之疾病的方法，該方法包含投與需要此類治療之動物有效量之如本文中所描述之式II化合物或有效量之式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽。另一實施例提供如本文中所描述之方法，其中疾病係選自結核病、麻風、約內氏病、布魯里或班茲達潰瘍、克羅恩氏病、肺病或肺部感染、肺炎、黏液囊病、滑膜病、肌腱鞘病、局部膿腫、淋巴腺炎、皮膚及軟組織感染、溫夫人症候群、MAC肺病、瀰漫性鳥分枝桿菌複合物(DMAC)、瀰漫性鳥胞內分枝桿菌複合物(DMAIC)、熱浴肺病、MAC乳腺炎、MAC化膿性肌炎、鳥分枝桿菌副結核病或肉芽腫病。
另一實施例提供治療動物，特定言之哺乳動物中之分枝桿菌感染的方法，該方法包含投與需要此類治療之動物治療有效量之本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。另一實施例提供治療動物，特定言之哺乳動物中之分枝桿菌感染的方法，其中該分枝桿菌感染為結核分枝桿菌。
在一個實施例中，提供醫藥調配物，其包含第一治療劑，該第一治療劑為治療有效量之本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑、佐劑或稀釋劑。
更特定言之，提供醫藥調配物，其包含第一治療劑，該第一治療劑為結構包含式II或式IIa或結構包含式III或式IIIa之化合物，在如本文中所描述之任何實施例中，該第一治療劑為治療有效量之如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；醫藥學上可接受之賦形劑、佐劑或稀釋劑；及第二治療劑，其不為結構包含式II或式IIa或結構包含式III或式IIIa之化合物。在相關態樣中，醫藥調配物包含第一治療劑，其為如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物之結構包含式II或式IIa或該化合物之結構包含式III或式IIIa，且視情況包含第二治療劑，其不為結構包含式II或式IIa或結構包含式III或式IIIa之化合物，且視情況包含第三治療劑，且視情況包含第四治療劑，且視情況包含第五治療劑，且視情況包含第六治療劑。在相關態樣中，第二、第三、第四、第五及第六治療劑為除結構包含式II或式IIA或結構包含式III或式IIIa之化合物以外的抗分枝桿菌劑。在相關態樣中，第二、第三、第四、第五及第六治療劑係選自異菸肼、利福平、吡嗪醯胺、乙胺丁醇、莫西沙星、利福噴丁、氯法齊明、貝達喹啉(TMC207)、硝基咪唑并噁嗪PA-824、地依麥迪(OPC-67683)、噁唑啶酮(諸如利奈唑胺、特地唑胺、雷德唑胺、蘇特唑胺(PNU-100480)及泊斯唑胺(AZD-5847))、EMB類似物SQ109、苯并噻嗪酮、二硝基苯甲醯胺及抗病毒劑，包括抗反轉錄病毒劑。在相關態樣中，第二、第三、第四、第五及第六治療劑為批准及/或推薦用於治療結核病之治療劑。
一個相關實施例提供醫藥調配物，其包含結構包含式II或式IIa或結構包含式III或式IIIa之化合物或其鹽，且視情況包含第二、第三、第四、第五或第六治療劑，其中該視情況選用之第一、第二、第三、第四、第五或第六治療劑為抗反轉錄病毒劑，其選自齊多夫定、地達諾新、拉米夫定、紮西他濱、阿巴卡韋、司他夫定、阿德福韋、阿德 福韋酯、福齊夫定、托多西爾、恩曲他濱、阿洛夫定、氨多索韋、艾夫他濱、奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、洛韋胺、伊米諾卡、奧替普拉、卡普韋林、勒斯韋林、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韋林、沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、夫沙那韋、貝卡那韋、地瑞那韋、阿紮那韋、替拉那韋、帕利那韋、拉西那韋、恩夫韋地、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及BMS-626529、5-Helix、雷特格韋、埃替格韋、GSK1349572、GSK1265744、維立韋羅(Sch-C)、Sch-D、TAK779、馬拉維若、TAK449、地達諾新、替諾福韋、洛匹那韋或地瑞那韋。
如本文中所描述，本發明之實施例包括共同投與(無論同時、依序或以組合形式)暴露於或感染分枝桿菌物質(包括結核分枝桿菌物質)之個體第一治療劑，其為如本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼或其鹽，較佳為如本文中所描述之式II或式IIa之經取代之苯并氧雜硼或式III或式IIIa之經取代之苯并氧雜硼，或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與第二治療劑組合、視情況與第三治療劑組合、視情況與第四治療劑組合、視情況與第五及/或第六治療劑組合。在某些實施例中，第一治療劑為如本文中所描述之式II或式IIa之苯并氧雜硼化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且第二及/或第三及/或第四治療劑為抗結核劑。在某些實施例中，分枝桿菌物質為耐藥性變異體；在某些實施例中，分枝桿菌物質為多重耐藥性變異體。
在其他特定實施例中，提供殺死分枝桿菌之方法，其包含使分枝桿菌或暴露於或感染分枝桿菌之動物(包括人類)與第一治療劑接觸，該第一治療劑為如本文中所描述之結構包含式II或式IIa或結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況使細胞或個體與第二治療劑接觸，視情況使細胞或個體與第三治療劑接觸，視 情況使細胞或個體與第四治療劑接觸，視情況使細胞或個體與第五及/或第六治療劑接觸，使得接觸殺死分枝桿菌細胞。在特定實施例中，第一治療劑為經取代之苯并氧雜硼，其為如本文中所描述之結構包含式II或式IIa或結構包含式III或式IIIa之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，且視情況選用之第二、第三、第四、第五及/或第六治療劑為抗結核劑或其鹽。在其他特定實施例中，個體暴露於或感染結核分枝桿菌。
其他特定實施例提供用於抑制分枝桿菌細胞複製之方法，該方法包含使分枝桿菌細胞或暴露於或感染分枝桿菌細胞之動物(包括人類)與第一治療劑接觸，該第一治療劑為如本文中所描述之化合物或其鹽，視情況使分枝桿菌細胞或動物與第二治療劑接觸，視情況使分枝桿菌細胞或動物與第三治療劑接觸，視情況使分枝桿菌細胞或動物與第四治療劑接觸，視情況使分枝桿菌細胞或動物與第五及/或第六治療劑接觸，使得接觸抑制分枝桿菌細胞之複製。在特定實施例中，第一治療劑為經取代之苯并氧雜硼，其為如本文中所描述之化合物或其鹽，且視情況選用之第二、第三、第四、第五及/或第六治療劑為抗結核劑或其鹽。在其他特定實施例中，個體暴露於或感染結核分枝桿菌。
圖1為說明按地區記錄XDR-TB之世界地圖。
圖2展示結核病之傳播。
圖3為針對結核分枝桿菌之臨床分離物之實例4 G4-Cl之MIC值(來自表1A及1B)之圖。
圖4為針對結核分枝桿菌之臨床分離物之實例2及實例4(分別為G2-Br及G4-Cl)之MIC值(來自表2A、2B、2C及2D)之圖。
圖5展示來自G4-Cl晶體結構之陽離子及陰離子之圖。以50%概率 水準展示非氫原子之各向異性原子位移橢球。顯示具有任意小半徑之氫原子。未展示陰離子之第二無序組分。
圖6展示與批號142384053之實驗圖案(黑色，垂直偏移=2000，比例因子=5)相比，在290K下量測之G4-Cl晶體結構之經模擬之XRPD圖(2-40° 2θ，CuKα)(藍色，垂直偏移=0，比例因子=1)。
圖7展示G4-Cl之水合物晶體結構之圖。以50%概率水準展示非氫原子之各向異性原子位移橢球。顯示具有任意小半徑之氫原子。
表A展示G4-Cl X射線繞射研究之晶體資料及資料集合及改進概述。
表1A及1B提供針對結核分枝桿菌臨床分離物測試之實例4 G4-Cl之MIC值：敏感性(A)及耐藥性(B)。表1A為針對對已知TB藥劑敏感之結核分枝桿菌菌株之實例4之MIC結果且表1B為針對對一或多種已知TB藥劑具有抗性之結核分枝桿菌菌株之實例4之MIC結果。臨床分離物之耐藥性模式由以下縮寫指示：H：異菸肼，R：立複黴素，T：乙硫異菸胺(Ethionamide)，S：鏈黴素，E：乙胺丁醇，Z：吡嗪醯胺，K：卡那黴素，A：阿米卡星及CP：卷麯黴素。
表2A及2B提供針對結核分枝桿菌臨床分離物之多種菌株測試之實例4 G4-Cl之MIC值：敏感性(A)及耐藥性(B)。表2A為針對對已知TB藥劑敏感之結核分枝桿菌菌株之實例4之MIC結果，且表2B為針對對一或多種已知TB藥劑具有抗性之結核分枝桿菌菌株之實例4之MIC結果。
表2C及2D提供針對結核分枝桿菌臨床分離物之40個菌株測試之實例2 G2-Br之MIC值：敏感性(C)及耐藥性(D)。表2C為針對對已知TB藥劑敏感之結核分枝桿菌菌株之實例2之MIC結果且表2D為針對對一或多種已知TB藥劑具有抗性之結核分枝桿菌菌株之實例2之MIC結果。臨床分離物之耐藥性模式由以下縮寫指示：H：異菸肼，R：立 複黴素，T：乙硫異菸胺，S：鏈黴素，E：乙胺丁醇，Z：吡嗪醯胺，K：卡那黴素，A：阿米卡星及CP：卷麯黴素。
表3提供式II化合物或式IIa之針對非分枝桿菌菌株之MIC值。
表4A提供某些比較劑苯并氧雜硼化合物之LeuRS抑制IC50值、針對結核分枝桿菌標準菌株Mtb H37Rv之MIC值、針對人類HepG2細胞之毒性值及選擇性值。
表4B提供表4A中列舉之式II或式IIa之化合物之資料分類。
如本文所使用之「動物」意謂生物界(動物界)中之任一者，包括多細胞生物體，包括家畜及寵物，包括牛、綿羊、山羊、狗及貓，或人類，包括免疫抑制人類。
如本文所使用之「本發明之組合」係指本文中所論述之化合物、此等化合物之鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、前藥、溶劑合物及水合物之組合。
如本文所使用之「非對映異構體」係指一對立體異構體中之一者，其不為另一立體異構體之鏡像。
如本文所使用之「對映異構體」係指一對不可重疊外消旋化合物(外消旋體)中之一者，其為另一對映異構體之鏡像。對映異構體具有在呈純形式時以一個方向或另一個方向旋轉極化光之平面的性質，但呈外消旋混合物形式時，該混合物不旋轉極化光之平面。
化合物、其組合或其調配物之「有效」量意謂作為活性劑之化合物(包括其調配物之組合)之量，使得該量足以提供所需局部或全身作用。「治療學有效」或「醫藥學有效」量係指足以實現所需治療或醫藥學結果之化合物(包括其組合或調配物)之量。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂包括本文中所描述之化合物之鹽，視在本文中所述之化合物上發現之特定取代基而定，其係用相 對無毒性酸或鹼製備。當如本文中所描述之化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽之實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺基(諸如膽鹼或二乙胺或胺基酸，諸如d-精胺酸、l-精胺酸、d-離胺酸或l-離胺酸)或鎂鹽，或類似鹽。當如本文中所描述之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括來源於無機酸之酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物；以及來源於相對無毒性有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似物。亦包括胺基酸(諸如精胺酸及其類似物)之鹽，以及有機酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物)之鹽(參見例如Berge等人,「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。
化合物之中性形式較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母化合物而再生。化合物之母體形式在某些物理性質方面與多種鹽形式不同，諸如於極性溶劑中之可溶性。
除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文中所述之化合物之前藥易於在生理學條件下經歷化學變化以提供如本文中所描述之化合物。此外，前藥可在離體環境中藉由化學或生物化學方法轉化成如本文中所描述之化合物。
某些式II及式IIa之化合物以及某些式III及式IIIa之化合物可與酸 之一或多種等效物形成酸加成鹽。本發明在其範疇內包括所有可能的化學計量及非化學計量形式。
在某些溶劑環境中，某些本文中所描述之經取代之式II及式IIa之苯并氧雜硼可處於如式II及式IIa中所示之閉環形式與如式III及式IIIa中所示之開環形式之間的平衡。此外，某些本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼在溶解於有機溶劑(例如DMSO-δ6及CD3OD)中時以閉環形式存在，如以下合成實例中之1H NMR資料所指示。相比之下，單晶X射線、X射線粉末繞射(XRPD)及固態NMR指示某些本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼在固態時以式III及式IIIa之開環形式存在。在本申請案中，本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼可以式II及式IIa之閉環形式或式III及式IIIa之開環形式展示。亦應理解，在某些溶劑條件(諸如有機溶劑)下，如本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼可以式II及式IIa之閉環形式存在，而在其他溶劑條件下，例如當存在任何水時，本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼可處於式II及式IIa之閉環形式與式III及式IIIa之開環形式之間的平衡。亦展示某些本文中所描述之經取代之苯并氧雜硼在固態時可以式III及式IIIa之開環形式存在。XRPD亦展示式及式IIa之化合物在某些條件下可以水合物形式存在。
式II及式IIa之化合物以及式III及式IIIa之化合物可以結晶或非結晶形式製備，且若為結晶，則可視情況溶合，例如呈水合物形式。本發明在其範疇內包括化學計量溶劑合物(例如水合物)以及含有可變量溶劑(例如水)之化合物。本發明亦包括經同位素標記之化合物，其與式II及式IIa中所述相同或與式III及式IIIa中所述相同，但實情為一或多個原子由具有與最通常在自然界中發現之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子置換。可併入如本文中所描述之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、氟、碘及氯之同位素，諸如3H、11C、14C、18F、123I或125I。
含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素之本發明之化合物及該等化合物之醫藥學上可接受之鹽屬於本發明之範疇內。經同位素標記之本發明之化合物(例如其中合併有諸如3H及14C之放射性同位素者)適用於藥物及/或受質組織分佈分析。氚化(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素因其易於製備及可偵測性而尤其較佳。11C及18F同位素尤其適用之PET(正電子發射斷層攝影法)。
因為如本文中所描述之式II及式IIa之化合物以及式III及式IIIa之化合物意欲用於醫藥組合物中，因此將容易地理解，其各自較佳以實質上純形式提供，例如至少60%純度，更適合至少75%純度且較佳至少85%，尤其至少98%純度(百分比為重量基礎之權重)。化合物之不純製劑可用於製備用於醫藥組合物中之更純的形式。
一個實施例提供具有包含式II之結構的苯并氧雜硼化合物或其鹽：
其中X係選自氯、氟、溴及碘；R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2。
一個實施例提供一種化合物，其結構包含式II，其中X為氯或溴且R1及R2獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2。
一個實施例提供一種化合物或其鹽，其結構包含式II，其中X為氯或溴；R1及R2獨立地為H、-CH3或-CH2CH3。
一個實施例提供一種化合物或其鹽，其結構包含式II，其中X為氯或溴；R1及R2獨立地選自H及-CH3。
一個實施例提供一種化合物或其鹽，其結構包含式II，其中X為氟或碘；R1及R2獨立地選自H及-CH3。
另一實施例提供一種化合物，其結構包含式IIa
其中X為氟、氯、溴或碘，且R1及R2獨立地為H或-CH3，或其醫藥學上可接受之鹽。
一個實施例提供具有包含式III之結構的苯并氧雜硼化合物或其鹽：
其中X係選自氯、氟、溴及碘；R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2。
一個實施例提供一種化合物，其結構包含式III，其中X為氯或溴且R1及R2獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2。
一個實施例提供一種化合物或其鹽，其結構包含式III，其中X為氯或溴；R1及R2獨立地為H、-CH3或-CH2CH3。
一個實施例提供一種化合物或其鹽，其結構包含式III，其中X為氯或溴；R1及R2獨立地選自H及-CH3； 一個實施例提供一種化合物或其鹽，其結構包含式III，其中X為氟或碘；R1及R2獨立地選自H及-CH3。
另一實施例提供一種化合物，其結構包含式IIIa
其中X為氟、氯、溴或碘，且R1及R2獨立地為H或-CH3，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑，該化合物之結構包含式II或該化合物之結構包含式III。
本發明之另一態樣進一步提供治療哺乳動物，尤其人類中之分枝桿菌感染之方法，該方法包含向需要此類治療之哺乳動物投與有效量之第一治療劑，其為結構包含式II之化合物或結構包含式IIa之化合物，或結構包含式III之化合物或結構包含式IIIa之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。相關實施例進一步包含向需要此類治療之哺乳動物投與有效量之第一治療劑，其為結構包含式II之化合物或結構包含式IIa之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與有效量之第二治療劑組合投與，視情況與有效量之第三治療劑組合投與，視情況與有效量之第四治療劑組合投與，視情況與有效量之第五治療劑組合投與，視情況與有效量之第六治療劑組合投與。
相關實施例進一步包含向需要此類治療之哺乳動物投與有效量 之第一治療劑，其為結構包含式III之化合物或結構包含式IIIa之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與有效量之第二治療劑組合投與，視情況與有效量之第三治療劑組合投與，視情況與有效量之第四治療劑組合投與，視情況與有效量之第五治療劑組合投與，視情況與有效量之第六治療劑組合投與。
在實施例之相關態樣中，視情況選用之第二、第三、第四、第五及第六治療劑為抗分枝桿菌劑。在相關態樣中，投與第一治療劑及視情況投與第二、第三、第四、第五及第六治療劑係同時進行，或投與第一治療劑及視情況投與第二、第三、第四、第五及第六治療劑係依序進行。在本發明之其他相關態樣中，第二、第三、第四、第五或第六治療劑中之任一者係選自抗微生物劑、抗病毒劑、抗感染劑、鎮痛劑、維生素、營養補充劑、消炎劑、鎮痛劑及類固醇。
本發明進一步提供一種化合物，其結構包含式II，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療哺乳動物(尤其人類)中之分枝桿菌感染。在相關態樣中，哺乳動物為人類，其中分枝桿菌感染為結核分枝桿菌感染。在其他態樣中，患有結核分枝桿菌感染之人類亦受反轉錄病毒(包括人類免疫缺乏病毒)感染。
本發明進一步提供一種結構包含式II或式IIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或結構包含式III或式IIIa之化合物之用途，其係用於製造用以治療哺乳動物(尤其人類)中之分枝桿菌感染之藥劑。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含結構包含式II或式IIa之化合物或結構包含式II或式IIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑，該醫藥組合物係用於治療哺乳動物(尤其人類)中之分枝桿菌感染。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含一種化合物或其醫藥學上可 接受之鹽或溶劑合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑，該化合物之結構包含式II或式IIa或該化合物之結構包含式II或式IIa，該醫藥組合物係用於治療哺乳動物，尤其人類中之分枝桿菌感染。
在另一特定實施例中，組合中之經取代之苯并氧雜硼具有如下文所指示之結構：
、，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個特定實施例中，化合物包含如下文所指示之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個特定實施例中，化合物包含如下文所指示之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個特定實施例中，化合物包含如下文所指示之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個特定實施例中，化合物包含如下文所指示之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一特定實施例中，組合中之經取代之苯并氧雜硼具有如下文所指示之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個特定實施例中，化合物包含如下文所指示之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個特定實施例中，化合物包含如下文所指示之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個特定實施例中，化合物包含如下文所指示之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個特定實施例中，化合物包含如下文所指示之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個特定實施例中，化合物包含如下文所指示之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個特定實施例中，化合物包含如下文所指示之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一實施例提供一種化合物，其為：(3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(S)-(3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(S)-(3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(3-氯-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(3-溴-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺； (3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(S)-(3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(3-氯-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(S)-(3-氯-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(3-氟-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；(S)-(3-碘-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一特定實施例中，經由借助於結合於編輯活性位點抑制胺基醯基tRNA合成酶之編輯域來進行分枝桿菌感染或病狀之治療。在另一例示性實施例中，經由阻斷胺基醯基tRNA合成酶之編輯域來進行分枝桿菌感染或病狀之治療。
在特定實施例中，經由經口投與本發明之組合來治療分枝桿菌感染及/或疾病。在一個例示性實施例中，經由本發明之組合之靜脈內投藥來治療分枝桿菌感染及/或疾病。
醫藥調配物
在另一態樣中，本發明為醫藥調配物，其包括：(a)醫藥學上可接受之賦形劑；(b)本發明之組合。在另一態樣中，醫藥調配物包括：(a)醫藥學上可接受之賦形劑；及(b)本文中所描述之組合。在另一態樣中，醫藥調配物包括：(a)醫藥學上可接受之賦形劑；及(b)本文中所描述之組合，或其鹽、前藥、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥調配物包括：(a)醫藥學上可接受之賦形劑；及(b)本文中所描述之組合，或其鹽、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥調配 物包括：(a)醫藥學上可接受之賦形劑；及(b)本文中所描述之組合，或其鹽、水合物或溶劑合物。在另一態樣中，醫藥調配物包括：(a)醫藥學上可接受之賦形劑；及(b)本文中所描述之組合之鹽。在一個例示性實施例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，醫藥調配物包括：(a)醫藥學上可接受之賦形劑；及(b)本文中所描述之組合之前藥。在另一態樣中，醫藥調配物包括：(a)醫藥學上可接受之賦形劑；及(b)本文中所描述之組合。在一個例示性實施例中，醫藥調配物為單元劑型。在一個例示性實施例中，醫藥調配物為單一單元劑型。
在一個例示性實施例中，醫藥調配物為單元劑型。在一個例示性實施例中，醫藥調配物為單一單元劑型。在一個例示性實施例中，醫藥調配物為雙重單元劑型。在一個例示性實施例中，醫藥調配物為三重單元劑型。在一個例示性實施例中，醫藥調配物為四重單元劑型。在一個例示性實施例中，醫藥調配物為五重單元劑型。在一個例示性實施例中，醫藥調配物為六重單元劑型。在一個例示性實施例中，醫藥調配物為單一、雙重、三重、四重、五重、六重或七重單元劑型，其包含第一單元劑型及第二、第三、第四、第五及/或第六單元劑型，其中第一單元劑型包括a)治療有效量之如本文中所描述之化合物及b)第一醫藥學上可接受之賦形劑；且第二、第三、第四、第五及/或第六單元劑型包括c)治療學上可接受量之其他治療劑，其為抗分枝桿菌劑，及d)第二醫藥學上可接受之賦形劑。
關於本發明之調配物中使用之賦形劑之資訊可見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Pharmaceutical Press(2011)中，其以引用之方式併入本文中。
組合
在一個例示性實施例中，本發明提供a)第一治療劑，其為如本文 中所描述之苯并氧雜硼化合物或其鹽；b)第二活性治療劑。在某些實施例中，第二治療劑為抗菌劑，更特定言之抗結核劑，更特定言之抗結核分枝桿菌劑。
在一個例示性實施例中，該組合為本文中所描述之醫藥調配物之一部分。熟習此項技術者已知此類病狀且特定病狀闡述於隨附實例中。
組合之劑型
本發明之組合(例如本文中所描述之組合)之個別組分可以單元劑型形式同時或依序投與。單元劑型可為單一或多重單元劑型。在一個例示性實施例中，本發明提供呈單一單元劑型形式之組合。單一單元劑型之實例為膠囊，其中同一個膠囊內含有苯并氧雜硼化合物及其他治療劑。在一個例示性實施例中，本發明提供呈雙重單元劑型形式之組合。雙重單元劑型之實例為含有苯并氧雜硼化合物之第一膠囊及含有其他治療劑之第二膠囊。因此，術語『單一單元』或『雙重單元』或『多重單元』係指患者攝入之物件，而非物件之內部組分。熟習此項技術者將容易地瞭解苯并氧雜硼化合物之適合劑量。熟習此項技術者將容易地理解作為結構不包含式II或式IIa之化合物之其他治療劑之適合劑量，或作為結構不包含式III或式IIIa之化合物之其他治療劑之適合劑量。在一個特定實施例中，苯并氧雜硼化合物以治療有效量存在於組合中。在一個特定實施例中，其他治療劑以足以殺死或降低暴露於經取代之苯并氧雜硼之分枝桿菌(包括結核分枝桿菌)之存在、量或生長率的量存在於組合中，該其他治療劑不為結構包含式II或式IIa之化合物。在一個特定實施例中，其他治療劑以足以殺死或降低暴露於經取代之苯并氧雜硼之分枝桿菌(包括結核分枝桿菌)之存在、量或生長率的量存在於組合中，該其他治療劑不為結構包含式III或式IIIa之化合物。
組合中之其他治療劑
本發明之組合，例如本文中所描述之組合亦可包括其他治療劑。因此在另一態樣中，本發明提供一種組合，其包含本文中所描述之苯并氧雜硼化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種其他治療劑。因此在另一態樣中，本發明提供一種組合，其包含本文中所描述之苯并氧雜硼化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種其他治療劑。在一個例示性實施例中，該其他治療劑為抗分枝桿菌劑。在一個態樣中，本發明包含：a)本發明之組合；及b)至少一種其他治療劑。在另一例示性實施例中，本發明包含：a)本發明之組合；b)第一其他治療劑；及c)第二其他治療劑。在另一例示性實施例中，本發明包含：a)本發明之組合；b)第一其他治療劑；c)第二其他治療劑；及d)第三其他治療劑。第一其他治療劑或第二其他治療劑或第三其他治療劑可選自本文中所描述之其他治療劑。
組合宜呈現可以醫藥調配物之形式使用。在本發明之另一態樣中，提供醫藥組合，其包含結構包含式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及一或多種其他治療劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。此類組合之個別組分可藉由任何便利途徑以單獨或組合醫藥調配物形式依序或同時投與。
當使用其他治療劑與如本文中所描述之組合一起針對同一疾病病況時，每種化合物之劑量可與該化合物單獨使用時不同。熟習此項技術者將容易地瞭解適合的劑量。應瞭解，治療所需之如本文中所描述之化合物之量將隨所治療之病狀的性質以及患者之年齡及情況而變化，且將最終由主治醫師或獸醫判斷。
製備含硼化合物
本發明中使用之化合物可使用市售起始物質、已知中間物或藉由使用本文中所描述或所描述之參考文獻中公開且以引用的方式併入 本文中之合成方法製備，諸如美國專利第7,816,344號、第8,461,364號、第US8,703,742號、第9,243,003號以及其接續及分案申請案；美國公開案第US20100292504號、第US20140315860號及主張其優先權之申請案；及PCT公開申請案第WO2008/157726號、第WO2010080558號、第WO2011127143號、第WO2012/033858號及第WO2015/021396號及主張其優先權之申請案。用於合成式III及式IIIa之化合物之一般程序描述於以下反應流程中且說明於實例中。
某些苯并氧雜硼化合物可藉由以下步驟製備：在三苯基膦(PPh3)、四氫呋喃(THF)及偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)中用四氫哌喃基氧基乙醇進行光延反應(Mitsunobu reaction)以將2-溴-3-羥基-苯甲醛之羥基取代基轉化成四氫哌喃基氧基乙氧基醚，接著使用雙(頻哪根基)二硼(B2pin2)以及鈀催化劑(PdCl2)及乙酸鉀(KOAc)進行溴取代基之宮浦氏硼基化(Miyaura borylation)，且接著使用含硼氫化鈉(NaBH4)之無水甲醇(MeOH)進行還原性環閉合以形成三環化合物，如流程1中概述。
亦可使用受THP保護之烷基溴化物以經由SN2反應使取代基連接至羥基苯甲醛，從而製備苯并氧雜硼化合物。使用SN2反應製備苯并氧雜硼化合物之實例可見於下文所描述之實例中，諸如實例1步驟(b)及實例4，方法B，步驟(c)中。
可如流程2及3中所概述製備如本文中所描述之其他苯并氧雜硼化合物，其中使用硝基甲烷(MeNO2)及鹼(NaOH)對例如3-(2-苯甲氧基至乙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯甲醛之醛取代基進行硝基-醇醛反應以製備經硝基取代之受苯甲基保護之苯并氧雜硼化合物，接著進行環閉合且在冰乙酸中用Pd(OH)2/C使硝基取代基還原成胺以形成所需苯并氧雜硼化合物。
可如流程4中所概述製備如本文中所描述之其他苯并氧雜硼化合物。
可如流程5中所概述製備如本文中所描述之其他苯并氧雜硼化合物。
儘管未明確展示，但流程5之化合物6、7、8及9可視環境而處於相應開環平衡。此類平衡由以下實例展示：
此外，已發現本文中所揭示之某些經取代之苯并氧雜硼在呈固態形式時以開環形式存在。單晶X射線、X射線粉末繞射(XRPD)及固態NMR分析之組合證實本文中所揭示之某些經取代之苯并氧雜硼在固態時以開環形式存在。溶液狀態NMR研究亦證實當溶解於溶液中時，本文中所揭示之某些經取代之苯并氧雜硼化合物處於開環與閉環形式之間的平衡，且其餘平衡受所使用之溶劑及是否存在H2O影響。
應理解，本文中所揭示之經取代之苯并氧雜硼(無論以閉環形式或開環形式展示)可在有機溶劑(諸如DMSO及CH3OH)中以閉環形式存在，可在水性溶劑環境中處於閉環形式與開環形式之間的平衡，且可在固態時以開環形式存在。
或者，可如流程6中所概述製備某些苯并氧雜硼化合物。在70℃下加熱(S)-((7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(13.25kg)及NCS(8.75kg)於二氯乙烷(132.5L)中之混合物直至藉由HPLC判定反應完成。在減壓下濃縮混合物，冷卻至25℃且添加丙酮(106L)。過濾漿料，用丙酮(26.5L)洗滌。濕濾餅在水(13.25L)及1,4-二噁烷(66.25L)中漿化，加熱至50℃保持20-30分鐘，冷卻至15℃，過濾且用1,4-二噁烷(26.5L)洗滌濾餅。濕濾餅溶解於甲醇(68.9L)中，過濾且在減壓下濃縮濾液。向殘餘物中添加甲基第三丁基醚(66.25L)且在減壓下濃縮混合物。添加甲基第三丁基醚(78.7L)、異丙醇(8.7L)及硫酸(4.6L)，混合物加熱至50℃且攪拌直至硫酸鹽含量為24.32-29.72%。混合物冷卻至25℃，攪拌1小時，過濾，濾餅用甲基第三丁基醚(17.5L)洗滌且乾燥以得到所需產物(42%)。
如流程6中可見，在此途徑中，最終步驟10/11及12/13由替代性最終步驟代替，取消保護/去保護步驟。
亦應注意，化合物6、7、8及9可視環境而處於相應的開環平衡，如關於化合物9所說明。
組合物及調配物
與抗分枝桿菌劑或其他抗結核劑之調配物類似，如本文中所描述之化合物可經調配以供以任何便利方式投藥，以用於人類或獸醫學藥品。
本文中所描述之化合物將通常(但未必)在向患者投藥之前調配成醫藥組合物。在一個態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含結構包含式II之化合物或式IIa化合物，或醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含結構包含式II之化合物或結構包含式IIa之化合物或醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。載劑、賦形劑或稀釋劑必須在與調配 物之其他成分相容之涵義上為「可接受」且對其受體無害。
本文中所描述之化合物將通常(但未必)在向患者投藥之前調配成醫藥組合物。在一個態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含結構包含式III或式IIIa之化合物，或醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含結構包含式III之化合物或結構包含式IIIa之化合物或醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。載劑、賦形劑或稀釋劑必須在與調配物之其他成分相容之涵義上為「可接受」且對其受體無害。
本文中所描述之醫藥組合物包括呈適用於經口或非經腸使用之形式的醫藥組合物，且可用於治療哺乳動物(包括人類)中之分枝桿菌感染。
本文中所描述之醫藥組合物包括呈適用於經口、局部或非經腸使用之形式的醫藥組合物，且可用於治療哺乳動物(包括人類)中之分枝桿菌感染。
組合物可經調配以用於藉由任何便利途徑投藥。對於治療結核病，組合物可呈錠劑、膠囊、散劑、粒劑、口含錠、氣霧劑或液體製劑形式，諸如口服或無菌非經腸溶液或懸浮液。
用於口服投藥之錠劑及膠囊可呈單位劑量呈現形式，且可含有習知賦形劑，諸如結合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯啶酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘胺酸；製錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化矽；崩解劑，例如馬鈴薯澱粉；或可接受之濕潤劑，諸如十二烷基硫酸鈉。可根據一般醫藥學實踐中熟知之方法將錠劑包覆包衣。口服液體製劑可呈例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿劑或酏劑形式，或可呈用於在使用之前藉由水或其他適合之媒劑復原之乾燥產品。此類液體製劑可含有習知添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨 糖醇、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠、羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性媒劑(其可包括可食用油)，例如杏仁油、油性酯，諸如丙三醇、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，及(若需要)習知調味劑或著色劑。
栓劑將含有習知栓劑基質，例如可可至黃油或其他甘油酯。
對於非經腸投藥，使用化合物及無菌媒劑(較佳為水)製備流體單位劑量形式。視所使用之媒劑及濃度而定，化合物可懸浮或溶解於媒劑中。在製備溶液時，化合物可溶解於注射用水中且經過濾器滅菌，隨後裝填至適當小瓶或安瓿中且密封。
在本發明之一個態樣中，諸如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑之試劑可溶解於媒劑中。為了增強穩定性，組合物可在裝填至小瓶中之後冷凍且在真空中移除水。接著將乾燥的凍乾粉末密封於小瓶中可供應注射用水之伴隨小瓶以在使用之前復原液體。除了化合物懸浮於媒劑中而非溶解且無法藉由過濾實現滅菌以外，以實質上相同之方式製備非經腸懸浮液。在懸浮於無菌媒劑中之前，化合物可藉由暴露於環氧乙烷來滅菌。有利的是，組合物中包括界面活性劑或濕潤劑以促進化合物之均勻分佈。
視投藥方法而定，組合物可含有0.1重量%，較佳10-60重量%活性物質。當組合物包含劑量單元時，各單元較佳含有20-1000mg活性成分。視投藥途徑及頻率而定，用於成人治療之劑量將典型地在每天50至300mg範圍內，例如每天150至200mg。此類劑量對應於每天0.5至5mg/kg。較佳劑量為每天0.5至2mg/kg且更佳劑量小於每天1mg/kg。
結構包含式II或式IIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物可為本文中所描述之組合物中之唯一治療劑，或其可與一或多種其他治療劑組合存在於調配物中。因此，在另一態樣中，本發明提供一種組合，其包含結構包含式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物以及一或多種其他治療劑。
結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可為本文中所描述之組合物中之唯一治療劑，或其可與一或多種其他治療劑組合存在於調配物中。因此，在另一態樣中，本發明提供一種組合，其包含結構包含式III之化合物或結構包含式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物以及一或多種其他治療劑。
該一或多種其他治療劑為例如適用於治療哺乳動物中之結核病的藥劑。此類治療劑之實例包括利福平(rifampin)、吡嗪醯胺(pyrazinamide)、乙胺丁醇(ethambutol)、莫西沙星(moxifloxacin)、利福噴丁(rifapentine)、氯法齊明(clofazimine)、貝達喹啉(bedaquiline)(TMC207)、硝基咪唑并噁嗪PA-824、地依麥迪(delamanid)(OPC-67683)、噁唑啶酮(諸如利奈唑胺(linezolid)、特地唑胺(tedizolid)、雷德唑胺(radezolid)、蘇特唑胺(sutezolid)(PNU-100480)及泊斯唑胺(posizolid)(AZD-5847))、EMB類似物SQ109、苯并噻嗪酮、二硝基苯甲醯胺及抗病毒劑(包括抗反轉錄病毒劑)，或任何研發用於治療在IIa階段EBA試驗中具有陽性反應之TB的藥劑，或任何正由全球結核病聯盟(Global Alliance for Tuberculosis)研發之TB藥劑。
當結構包含式II或式IIa之化合物或結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與一或多種其他治療劑組合使用時，化合物或藥劑之劑量可與該化合物或藥劑單獨使用時不同。熟習此項技術者將容易地瞭解適合的劑量。應瞭解，用於治療所需的本文中所描述之化合物及一或多種其他治療劑之量將隨所治療之病狀之 性質以及患者之年齡及狀況而變化，且將由主治醫師或獸醫判斷。
組合宜呈現可以醫藥調配物之形式使用。在本發明之另一態樣中，提供醫藥組合，其包含結構包含式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及一或多種其他治療劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。在本發明之另一態樣中，提供一種醫藥組合，其包含結構包含式III或式IIIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及一或多種其他治療劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。此類組合之個別組分可藉由任何便利途徑以單獨或組合醫藥調配物形式依序或同時投與。
當依序投藥時，可首先投與本發明之化合物或一或多種其他治療劑。當同時投藥時，組合可在相同或不同醫藥組合物中投與。當在同一種調配物中組合時，應瞭解，化合物及藥劑必須穩定且彼此及與調配物中之其他組分相容。當單獨調配時，其可提供於任何便利調配物中，宜以諸如在此項技術中關於此類化合物已知的方式。
抑制細菌生長或殺死細菌之方法
預期本文中例示及描述之化合物及所描述之化合物之組合可呈現針對分枝桿菌之效能，且因此具有殺死分枝桿菌及/或抑制分枝桿菌複製之潛力。預期如本文中所描述之組合可呈現針對對標準護理抗分枝桿菌劑具有抗性之分枝桿菌的效能，且因此具有殺死分枝桿菌及/或抑制此類「耐藥性」分枝桿菌複製之潛力。在本發明之態樣中，如本文中所描述之化合物具有針對藥物敏感性分枝桿菌分離物(包括MDR-TB(多重耐藥性TB)及XDR-TB(廣泛耐藥性TB)臨床分離物)之選擇之顯著活性，呈現<0.32μM之MIC值且大部分在96種所研究之分離物中具有0.04-0.08μM之間的MIC值。
如本文中所描述之化合物可用於抑制或殺死分枝桿菌。在另一態樣中，本發明提供殺死分枝桿菌及/或抑制分枝桿菌複製之方法或 治療動物(諸如家畜及寵物，包括牛、綿羊、山羊、狗及貓)或人類(包括免疫抑制人類)中之分枝桿菌感染的方法，該方法包含：使分枝桿菌與有效量之如本文中所描述之化合物接觸，藉此殺死分枝桿菌及/或抑制分枝桿菌複製，或該方法包含投與患有分枝桿菌感染之動物治療有效量之本發明之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含結構包含式III之化合物或結構包含式IIIa之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一個例示性實施例中，該組合為本文中所描述之醫藥調配物之一部分。在另一例示性實施例中，該接觸係在允許該組合進入分枝桿菌之條件下進行。
在另一態樣中，本發明提供殺死分枝桿菌及/或抑制分枝桿菌複製之方法或治療動物(諸如家畜及寵物，包括牛、綿羊、山羊、狗及貓)或人類(包括免疫抑制人類)中之分枝桿菌感染的方法，該方法包含：使分枝桿菌與有效量之如本文中所描述之化合物或組合接觸，藉此殺死分枝桿菌及/或抑制分枝桿菌複製，或該方法包含投與患有分枝桿菌感染之動物治療有效量之如本文中所描述之化合物或組合之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含結構包含式III之化合物或結構包含式IIIa之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一個例示性實施例中，該組合為本文中所描述之醫藥調配物之一部分。在另一例示性實施例中，該接觸係在允許該組合進入分枝桿菌之條件下進行。
在一個例示性實施例中，經由經口投與如本文中所描述之組合來殺死分枝桿菌或抑制其複製，或治療分枝桿菌感染。在一個例示性實施例中，經由靜脈內投與如本文中所描述之化合物或其組合來殺死分枝桿菌或抑制其複製，或治療分枝桿菌感染。在一個例示性實施例中，經由皮下投與如本文中所描述之組合來殺死分枝桿菌或抑制其複製，或治療分枝桿菌感染，其中該組合包含結構包含式II之化合物或結構包含式IIa之化合物，或其中該組合包含結構包含式III之化合物 或結構包含式IIIa之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在例示性實施例中，分枝桿菌與如本文中所描述之組合接觸或用如本文中所描述之組合治療分枝桿菌感染，該組合包含第一治療劑，其為結構包含式II之化合物或結構包含式IIa之化合物或其鹽，或用結構包含式III之組合或結構包含式IIIa之化合物或其鹽治療分枝桿菌群體中之分枝桿菌且視情況包含第二、第三、第四、第五及第六治療劑，該分枝桿菌群體包含具有賦予針對視情況選用之第二、第三、第四、第五及第六治療劑中之任一或多者抗性之突變的耐藥性分枝桿菌。在相關實施例中，視情況選用之第二、第三、第四、第五及第六治療劑或其鹽為抗分枝桿菌劑，尤其為已知抗分枝桿菌劑，更佳為標準護理抗分枝桿菌劑。
在另一例示性實施例中，提供殺死引起動物中之疾病或與動物中之疾病相關之分枝桿菌及/或抑制其複製的方法，或治療動物中之分枝桿菌感染的方法，該方法包含使分枝桿菌與有效量之結構包含式II或式IIa之化合物或其鹽接觸，或使分枝桿菌與有效量之結構包含式III或式IIIa之化合物或其鹽接觸，以便殺死分枝桿菌及/或阻止分枝桿菌複製，或投與動物治療有效量之結構包含式II或式IIa之化合物或其鹽，其中分枝桿菌係選自結核分枝桿菌、鳥分枝桿菌，包括以下亞種：鳥分枝桿菌鳥亞種、鳥分枝桿菌人及豬亞種、鳥分枝桿菌森林土壤亞種及鳥分枝桿菌副結核亞種；巴氏分枝桿菌(Mycobacterium balnei)、雪氏分枝桿菌(Mycobacterium sherrisii)、非洲分枝桿菌(Mycobacterium africanum)、田鼠分枝桿菌(Mycobacterium microti)、森林土壤分枝桿菌(Mycobacterium silvaticum)、哥氏分枝桿菌(Mycobacterium colombiense)、印氏分枝桿菌(Mycobacterium indicus pranii)、胃分枝桿菌(Mycobacterium gastri)、戈氏分枝桿菌、愛爾蘭分枝桿菌(Mycobacterium hiberniae)、隆氏分枝桿菌(Mycobacterium nonchromagenicum)、地分枝桿菌(Mycobacterium terrae)、次要分枝桿菌(Mycobacterium trivial)、堪薩斯分枝桿菌；瑪爾摩分枝桿菌(Mycobacterium malmoense)；猿分枝桿菌；三聯分枝桿菌(Mycobacterium triplex)、日內瓦分枝桿菌(Mycobacterium genavense)、膿腫分枝桿菌(Mycobacterium florentinum)、慢生黃分枝桿菌(Mycobacterium lentiflavum)、包氏分枝桿菌(Mycobacterium palustre)、庫氏分枝桿菌(Mycobacterium kubicae)、瘰鬁分枝桿菌、赫氏分枝桿菌(Mycobacterium heidelbergense)、中庸分枝桿菌(Mycobacterium interjectum)、楚爾蓋分枝桿菌(Mycobacterium szulgai)；德氏分枝桿菌(Mycobacterium branderi)、庫克氏分枝桿菌(Mycobacterium cookie)、隱藏分枝桿菌(Mycobacterium celatum)、波希米亞分枝桿菌(Mycobacterium bohemicum)、嗜血分枝桿菌(Mycobacterium haemophilum)、鼠麻風分枝桿菌(Mycobacterium lepraemurium)、麻風分枝桿菌(Mycobacterium lepromatosis)、博氏分枝桿菌(Mycobacterium botniense)、嵌合分枝桿菌(Mycobacterium chimaera)、出眾分枝桿菌(Mycobacterium conspicuum)、多氏分枝桿菌(Mycobacterium doricum)、弗氏分枝桿菌(Mycobacterium forcinogenes)、荷氏分枝桿菌(Mycobacterium heckeshornense)、拉氏分枝桿菌(Mycobacterium lacus)、摩納哥分枝桿菌(Mycobacterium monacense)、莫氏分枝桿菌(Mycobacterium montefiorense)、穆氏分枝桿菌(Mycobacterium murale)、尼氏分枝桿菌(Mycobacterium nebraskense)、薩氏分枝桿菌(Mycobacterium saskatchewanenese)、瘰鬁分枝桿菌(Mycobacterium scrofulaceum)、石氏分枝桿菌(Mycobacterium shimoidel)、托斯卡納分枝桿菌(Mycobacterium tusciae)、蟾分枝桿菌、中間分枝桿菌(Mycobacterium intermedium)、伯氏分枝桿菌(Mycobacterium bolletii)、偶發分枝桿菌(Mycobacterium fortuitum)、偶發分枝桿菌解乙醯胺亞種(Mycobacterium foruitum subsp acetamidolyticum)、波氏分枝桿菌(Mycobacterium boenickei)、佩氏分枝桿菌(Mycobacterium perigrinum)、豬分枝桿菌(Mycobacterium porcinum)、塞內加爾分枝桿菌(Mycobacterium senegalense)、塞氏分枝桿菌(Mycobacterium septicum)、紐氏分枝桿菌(Mycobacterium neworleansense)、侯氏分枝桿菌(Mycobacterium houstonense)、產黏液分枝桿菌(Mycobacterium mucogenicum)、馬氏分枝桿菌(Mycobacterium mageritense)、布氏分枝桿菌(Mycobacterium brisbanense)、染料分枝桿菌(Mycobacterium cosmeticum)、副偶發分枝桿菌(Mycobacterium parafortuitum)、南非分枝桿菌(Mycobacterium austroafricanum)、迪氏分枝桿菌(Mycobacterium diernhoferi)、霍氏分枝桿菌(Mycobacterium hodieri)、新金色分枝桿菌(Mycobacterium neoaurum)、普氏分枝桿菌(Mycobacterium prederkisbergense)、金色分枝桿菌(Mycobacterium aurum)、牝牛分枝桿菌、千田分枝桿菌(Mycobacterium chitae)、法氏分枝桿菌(Mycobacterium fallax)、匯合分枝桿菌(Mycobacterium confluentis)、付氏分枝桿菌(Mycobacterium flavenscens)、瑪氏分枝桿菌(Mycobacterium madagascariense)、草分枝桿菌(Mycobacterium phlei)、恥垢分枝桿菌(Mycobacterium smegmatis)、古地分枝桿菌(Mycobacterium goodie)、科氏分枝桿菌(Mycobacterium colinskui)、賽氏分枝桿菌(Mycobacterium thermoresistbile)、加地斯分枝桿菌(Mycobacterium gadium)、克氏分枝桿菌(Mycobacterium kormossense)、奧布分枝桿菌(Mycobacterium obuense)、泥炭蘚分枝桿菌(Mycobacterium sphagni)、田野分枝桿菌(Mycobacterium agri)、愛知分枝桿菌(Mycobacterium aichiense)、蜂房分枝桿菌(Mycobacterium alvei)、阿氏分枝桿菌(Mycobacterium arupense)、冬天分枝桿菌(Mycobacterium brumae)、坎氏分枝桿菌 (Mycobacterium canariasense)、楚布分枝桿菌(Mycobacterium chubuense)、康氏分枝桿菌(Mycobacterium conceptionense)、杜氏分枝桿菌(Mycobacterium duvalii)、艾氏分枝桿菌(Mycobacterium elephantis)、微黃分枝桿菌(Mycobacterium gilvum)、哈氏分枝桿菌(Mycobacterium hassiacum)、郝氏分枝桿菌(Mycobacterium holsaticum)、免疫分枝桿菌(Mycobacterium immunogenum)、瑪氏分枝桿菌(Mycobacterium massiliense)、莫里奧卡分枝桿菌(Mycobacterium moriokaense)、斯氏分枝桿菌(Mycobacterium psychrotoleranse)、派氏分枝桿菌(Mycobacterium pyrenivorans)、萬氏分枝桿菌(Mycobacterium vanbaalenii)、灰塵分枝桿菌(Mycobacterium pulveris)、埃氏分枝桿菌(Mycobacterium arosiense)、敖氏分枝桿菌(Mycobacterium aubagnense)、山羊分枝桿菌(Mycobacterium caprae)、氯酚紅分枝桿菌(Mycobacterium chlorophenolicum)、福氏分枝桿菌(Mycobacterium fluoroanthenivorans)、苦氏分枝桿菌(Mycobacterium kumamotonense)、新卡城分枝桿菌(Mycobacterium novocastrense)、帕氏分枝桿菌(Mycobacterium parmense)、富西亞分枝桿菌(Mycobacterium phocaicum)、多孔分枝桿菌(Mycobacterium poriferae)、羅得西亞分枝桿菌(Mycobacterium rhodesiae)、西氏分枝桿菌(Mycobacterium seolense)、托氏分枝桿菌(Mycobacterium tokalense)、蟾分枝桿菌(Mycobacterium xenopi)；瘰鬁分枝桿菌(Mycobacterium scrofulaceum)；膿腫分枝桿菌(Mycobacterium abscessus)；龜分枝桿菌(Mycobacterium chelonae)；嗜血分枝桿菌(Mycobacterium haemophilum)；麻風分枝桿菌(Mycobacterium leprae)；海分枝桿菌(Mycobacterium marinum)；偶發分枝桿菌(Mycobacterium fortuitum)；牛分枝桿菌(Mycobacterium bovis)；潰瘍分枝桿菌(Mycobacterium ulcerans)；裴氏分枝桿菌(Mycobacterium pseudoshottsii)、肖氏分枝桿菌(Mycobacterium shottsii)、胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)；結核分枝桿菌複合物(MTC)；鳥胞內分枝桿菌複合物(MAIC)成員及鳥分枝桿菌複合物(MAC)成員。
在相關態樣中，分枝桿菌為結核分枝桿菌。在其他態樣中，分枝桿菌為鳥分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、瑪爾摩分枝桿菌、猿分枝桿菌、斯氏分枝桿菌、蟾分枝桿菌、瘰鬁分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌、嗜血分枝桿菌、麻風分枝桿菌、海分枝桿菌(M.fortuitum)、牛分枝桿菌、牛分枝桿菌BCG、非洲分枝桿菌(M.africanum)、卡氏分枝桿菌(M.canetti)、山羊分枝桿菌(M.caprae)、田鼠分枝桿菌(M.microti)、海豹分枝桿菌(M.pinnipedi)、麻風分枝桿菌(M.leprae)或潰瘍分枝桿菌。在相關實施例中，分枝桿菌為鳥分枝桿菌之亞種，包括鳥分枝桿菌鳥亞種、鳥分枝桿菌人及豬亞種、鳥分枝桿菌森林土壤亞種及鳥分枝桿菌副結核亞種。在另一相關實施例中，分枝桿菌為胞內分枝桿菌。在其他相關實施例中，分枝桿菌為結核分枝桿菌複合物(MTC)、鳥分枝桿菌複合物(MAC)或鳥胞內分枝桿菌複合物(MAIC)之成員。在相關實施例中，分枝桿菌為非結核複合物或分枝系，包括：鳥分枝桿菌複合物；戈氏分枝桿菌分枝系；堪薩斯分枝桿菌分枝系；龜分枝桿菌分枝系；偶發分枝桿菌分枝系；副偶發分枝桿菌分枝系；及牝牛分枝桿菌分枝系。
在一個例示性實施例中，本文所描述之方法中之分枝桿菌包含耐藥性分枝桿菌。在一個例示性實施例中，耐藥性分枝桿菌為本文中所描述之分枝桿菌之突變。
治療及/或預防疾病之方法
本發明之組合呈現針對分枝桿菌之效能，且因此具有實現動物(包括人類)中之治療功效的潛力。
在另一態樣中，本發明提供治療及/或預防疾病之方法。該方法 包括投與動物足以治療及/或預防疾病之治療有效量的如本文中所描述之化合物或其組合。在一個例示性實施例中，本文中所描述之化合物或組合可用於人類或獸醫學療法中，尤其用於治療或預防與分枝桿菌相關之疾病。在一個例示性實施例中，組合描述於本文中。
在另一例示性實施例中，動物係如本文所定義。在另一例示性實施例中，疾病為全身性疾病或皮膚疾病。在另一例示性實施例中，疾病為呼吸道疾病。
縮寫
在描述本發明時，根據元素週期表識別化學元素。本文中使用之縮寫及符號與熟習化學技術者對此類縮寫及符號之常見用法一致。本文中使用以下縮寫：AcOH 乙酸
Ac2O 乙酸酐
AIBN 2-2'-偶氮異丁腈
BOC N-第三丁氧基羰基
BOC酐 二碳酸二第三丁酯
B2pin2 雙(頻哪醇根基)二硼，亦稱為4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)
Celite® 由經酸洗滌之矽藻二氧化矽組成之助濾劑(Manville Corp.,Denver,Colorado之商標)
CD3OD 氘化甲醇
CTAB 鯨蠟基三甲銨溴化物
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DIBAL-H 二異丁基氫化鋁
DME 二甲氧基乙烷
DCE 二氯乙烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO-d6 氘化二甲亞碸
DMSO 二甲亞碸
ESI電噴霧電離
ES MS 電噴霧質譜
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc、EA 乙酸乙酯
h 小時
HPLC 高效液相層析
KOAc 乙酸鉀
LCMS 液相層析質譜
mCPBA 間氯過苯甲酸
MeNO2 硝基甲烷
MeOH 甲醇
NBS N-溴丁二醯亞胺
NCS N-氯丁二醯亞胺
NIS N-碘丁二醯亞胺
NXS N-鹵素丁二醯亞胺
NaBH(OAc)3 三乙醯氧基硼氫化鈉
NMR 核磁共振光譜分析
PE 石油醚
PPh3 三苯基膦
rt或r.t. 室溫
RT 滯留時間
SFC 超臨界流體層析
t-BuOMe 甲基第三丁基醚
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
uv 紫外線
實例
以下實例說明本發明。此等實例不欲限制本發明之範疇，而是為熟習此項技術者製備及使用本發明之化合物、組合物及方法提供指導。儘管描述本發明之特定實施例，但熟習此項技術者將瞭解，可進行多種變化及改變。對以與其他製備方法類似之方式或藉由其他製備方法之通用方法進行之製備方法之參考可涵蓋工藝參數之變化，諸如時間、溫度、處理條件、試劑量之微小變化等。
記錄質子核磁共振(1H NMR)譜圖，且由內標四甲基矽烷(TMS)以百萬分率(δ)低場報導化學位移。NMR資料之縮寫如下：s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，dd=雙二重峰，dt=雙三重峰，app=明顯，br=寬。使用電噴霧(ES)電離技術獲得質譜。所有溫度皆以攝氏度報導。
除非另外說明，否則涉及金屬氫化物(包括氫化鋰、氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、氫化鈉、硼氫化鈉及三乙醯氧基硼氫化鈉)之反應係在氬氣下進行。
合成 實例1 3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽(G1-Br)
(a)2-溴-3-羥基苯甲醛
使3-羥基苯甲醛(5g，40mmol)、鐵粉(172mg，3mmol)及乙酸鈉(6.72g，80mmol)於乙酸(40mL)中之懸浮液升溫直至獲得澄清溶液，且接著冷卻至室溫。經15分鐘向此混合物中逐滴添加溴(7.2g，45mmol)於冰乙酸(10mL)中之溶液。在添加之後，攪拌反應混合物2小時且接著倒入冰水中。所得混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合併之萃取物用無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物自二氯甲烷再結晶，得到產物(2.3g，28%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.75(s,1H),10.26(s,1H),7.38-7.24(m,3H)。
(b)2-溴-3-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)苯甲醛
在0℃下向2-溴乙醇(1.875g，15mmol)中逐滴添加二氫哌喃(1.26g，15mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘且接著在室溫下攪拌2小時。向此混合物中添加2-溴-3-羥基苯甲醛(2g，10mmol)，接著添加碳酸鉀(1.518g，11mmol)、碘化鉀(332mg，2mmol)及無水DMF(20mL)。在70℃下攪拌反應物隔夜。溶液冷卻至室溫且用乙醚(100mL)稀釋。藉由過濾移除無機鹽且用己烷(100mL)稀釋濾液。有機層用水(50mL×3)洗滌，且接著在減壓下濃縮至乾燥。使用乙酸乙酯及石油醚作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之目標化合物(3g，92%)。MS(ESI)m/z=351[M+23]+，Rf=0.7(PE：EA=3)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.29(s,1H),7.50-7.41(m,3H),4.75(s,1H),4.31-4.28(m,2H),4.00-3.94(m,1H),3.82-3.75(m,2H),3.47- 3.43(m,1H),1.73-1.50(m,6H)。
(c)3-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯甲醛
在90℃下攪拌2-溴-3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲醛(160g，0.49mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(249g，0.98mol)、Pd(dppf)Cl2(20g，24.5mmol)及KOAc(144g，1.47mol)於DMF(2.0L)中之溶液隔夜。接著，反應混合物用水(4L)處理且接著用EtOAc(3×1.5L)萃取。合併之有機層用鹽水(250mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1至2：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之目標化合物(88g，產率48%)。MS(ESI)m/z=317[M+H]+，Rf=0.4(PE：EA=3)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.88(s,1H),7.60-7.51(m,2H),7.31-7.28(d,1H),4.64-4.63(m,1H),4.16-4.13(m,2H),4.00-3.94(m,1H),3.82-3.75(m,2H),3.47-3.43(m,1H),1.73-1.50(m,6H),1.29(m,12H)。
(d)2-(硝基甲基)-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁
在5-10℃下向NaOH(4.8g，0.12mol)於水(100mL)中之溶液中添加硝基甲烷(18.3g，0.3mol)。在5-10℃下攪拌15分鐘之後，向反應混合物中添加鯨蠟基三甲銨溴化物(CTAB)(2.2g，6mmol)，且接著在5-10℃下添加3-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醛(45g，0.12mol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。使用稀鹽酸將反應混合物酸化至pH=1且在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物得到呈白色固體狀之目標化合物(14.5g，51%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.50-7.45(t,1H),7.16-7.13(d,1H),6.91-6.88(d,1H),5.91-5.88(m,1H),5.37-5.31(m,1H),4.69-4.61(m,2H),4.41-4.14(m,3H)。
(e)(7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽
2-(硝基甲基)-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁(1.5g，6.4mmol)、Raney Ni(200mg)及含2M NH3之EtOH(5mL)於乙醇(40mL)中之溶液在H2氛圍下，在室溫下振盪2小時。混合物經由矽藻土床過濾且在真空中濃縮濾液。粗胺溶解於EtOH(20mL)中且立即添加HCl(氣體)於Et2O(30mL)中之飽和溶液。在1小時之後，過濾懸浮液且所得固體用乙腈/己烷(2：1，2×20mL)洗滌，得到呈白色固體狀之化合物(700mg，45%)。MS(ESI)m/z=206/224[M+H]+。
(f)((7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向(7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽(700mg，2.9mmol)及三乙胺(878.7mg，8.7mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物中添加二碳酸二第三丁酯(948mg，4.35mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。反應物用飽和NaHCO3(15mL)淬滅且所 得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用乙酸乙酯及石油醚作為溶離劑藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到所需產物(500mg，56%)。MS(ESI)m/z=250[M-56]+。
(g)((3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向((7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.5mg，1.64mmol)及NBS(354mg，2.0mmol)於乙腈(15mL)中之溶液中添加AIBN(27mg)且在90℃下攪拌混合物1小時。接著在真空中濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所需產物(300mg，50%)。MS(ESI)m/z=328/330[M-56]+。
(h)標題化合物
在室溫下攪拌含((3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.2g，0.522mmol)之飽和HCl(氣體)於Et2O(10mL)中之混合物1小時，且濃縮至乾燥(水浴溫度<30℃)。殘餘物用乙腈(2×5mL)濕磨且在高真空中乾燥白色固體，得到呈白色固體狀之產物(140mg，83%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.36(s,3H),7.64-7.61(d,1H),6.93-6.90(d,1H),5.51-5.49(d,1H),4.69(m,1H),4.36-4.23(m,3H),3.62(m,1H),3.05-3.01(m,1H).MS(ESI)m/z=284/286[M+H]+。
實例2 (S)-(3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽 酸鹽(G2-Br)
方法A (a)標題化合物
經由超臨界流體層析(SFC)(對掌性管柱CHIRALCEL OJ-H，用MeOH(15%)及CO2(85%)溶離)分離外消旋化合物((3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(實例1，(g))，且獲得兩種對掌性化合物(S)-((3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(第二溶離異構體，RT=3.8分鐘)及(R)-異構體((3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(第一溶離異構體，RT=3.3分鐘)。Et2O(20mL)中含對掌性化合物(1.2g，3.13mmol)之飽和HCl(氣體)中之每一者在室溫下攪拌1小時且濃縮至乾燥(水浴<30℃)。殘餘物用乙腈(2×5mL)洗滌且在高真空中乾燥白色固體，得到呈白色固體狀之產物(900mg，90%)。MS(ESI)m/z=284/286[M+H]+。
(S)-(3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.40(s,3H),7.63-7.61(d,1H),6.92-6.89(d,1H),5.50-5.48(d,1H),4.68(m,1H),4.35-4.22(m,3H),3.60(m,1H),3.00(m,1H)。
(R)-(3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.30(s,3H),7.64-7.61(d,1H), 6.93-6.90(d,1H),5.51-5.49(d,1H),4.68(m,1H),4.36-4.23(m,3H),3.61(m,1H),3.05-3.01(m,1H)。
方法B (a)(S)-((3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
(S)-((7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(110.0g，360.50mmol)(實例4，方法B，(h))及NBS(67.4g，378.53mmol)於DCE(1.1L)中之混合物在50℃下加熱6小時。溶液用熱水(1L)洗滌三次且在真空中濃縮有機溶液，得到呈黃色膠狀物形式之所需產物(132.0g，粗物質)(未經純化即用於下一步驟中)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：7.57-7.55(d,J=8Hz,1H),6.96(s,1H),6.85-6.83(d,J=8Hz,1H),5.25(m,1H),4.71-4.69(m,1H),4.34-4.07(m,3H),3.76-3.69(m,1H),3.17-3.16(m,1H),1.33(s,9H).LC-MS：[M-55]=327.8。
(b)標題化合物
在室溫下攪拌(S)-((3-溴-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(130.0g，粗物質)及濃HCl(100mL)於1,4-二噁烷(500mL)中之溶液8小時，其間沈澱無色固體且過濾且用2-丙醇(200mL)洗滌。在50℃下，在真空中乾燥固體6小時，得到呈無色固體狀之所需產物之鹽酸鹽(60.0g，51.9%總產率，兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：8.45(s,3H),7.64-7.62(d,J=8,1H),6.92-6.90(d,J=8,1H),5.52(m,1H),4.69(m,1H),4.37-4.15(m,3H),3.74-3.50(m,1H),3.05-2.95(m,1H).13C NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：161.80,151.28,137.57,118.64,107.18,80.04,73.86,69.18,41.88.LC-MS：[M+1]+=283.9。
實例3 3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽(G3-Cl)
(a)3-氯-2-(硝基甲基)-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁
在80℃下，向2-(硝基甲基)-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁(29g，123.4mmol)(實例1，(d))於DMF(250mL)中之溶液中添加NCS(16.5g，123.4mmol)於DMF(100mL)中之溶液。在80℃下攪拌混合物30分鐘。將反應混合物倒入冰水中且用EtOAc(200mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由自石油醚/乙酸乙酯(10：1)再結晶來純化殘餘物，得到24g粗產物。MS(ESI)m/z=270[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.52-7.49(d,1H),6.99-6.96(d,1H),5.96-5.93(m,1H),5.42-5.30(m,1H),4.80-4.61(m,2H),4.43-4.17(m,3H)。
(b)標題化合物
3-氯-2-(硝基甲基)-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁(24g，89.22mmol)、Raney Ni(4.0g)及含7M NH3之MeOH(20mL)於甲醇(300mL)中之溶液在室溫下，在H2氛圍下振盪2小時。混合物經由矽藻土床過濾且在真空中濃縮濾液。粗物質溶解於MeOH(20mL)中且添加濃HCl(5mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時且接著在減壓下濃縮。所得固體用乙腈/己烷(2：1，2×200mL)洗滌，得到呈白色固體狀之所需產物(12g，50%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.19(s,3H),7.51-7.48(d,1H),6.99-6.96(d,1H),5.56-5.54(d,1H),4.69(m,1H),4.36-4.23(m,3H),3.58(m,1H),3.05-3.01(m,1H).MS(ESI)m/z=240[M+H]+。
實例4-I (S)-(3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽(G4-Cl)
方法A (a)((3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向(3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽(8.0g，33.7mmol)(實例3，(b))及三乙胺(10.2g，101.2 mmol)於二氯甲烷(250mL)中之混合物中添加二碳酸二第三丁酯(11g，50.6mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。反應物用飽和NaHCO3(150mL)淬滅且所得混合物用EtOAc(2×200mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用Daisogel 10μ C18管柱(250×50mm)且用梯度水/乙腈(0.05% TFA)溶離，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所需產物(4.6g，47%)。MS(ESI)m/z=284[M-56]+。
(b)標題化合物
用EtOH(15%)及CO2(85%)溶離，經由SFC(對掌性管柱CHIRALCEL OJ-H)分離外消旋化合物((3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯，且獲得兩種對掌性化合物(S)-((3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(第二溶離異構體，RT=2.9分鐘)及(R)-((3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(第一溶離異構體，RT=2.6分鐘)。每種對掌性化合物(4.6g，13.6mmol)在室溫下，在80mL含飽和HCl(氣體)之Et2O中攪拌1小時且濃縮至乾燥(水浴溫度<30℃)。殘餘物用乙腈(2×5mL)濕磨且在高真空中乾燥白色固體，得到分別呈白色固體狀之兩種產物(S)-(3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽(1.2g)及(R)-(3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽(2.3g)。MS(ESI)m/z=240[M+H]+.
(S)-(3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.30(s,3H),7.51-7.48(d,1H),6.99-6.96(d,1H),5.59-5.57(d,1H),4.68(m,1H),4.36-4.23(m,3H), 3.58(s,1H),3.03-2.99(m,1H)。
G4-Cl-(R) (R)-(3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.28(s,3H),7.51-7.48(d,1H),6.99-6.96(d,1H),5.58-5.56(d,1H),4.69(m,1H),4.36-4.23(m,3H),3.59(m,1H),3.05-3.01(m,1H)。
方法B (a)(Z)-1-(吡啶-2-基)-N-((1R)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-亞烯基)甲胺
將(+)-樟腦(371g，2.44mol)、吡啶-2-基甲胺(277g，2.56mol)及BF3.Et2O(17g，0.12mol)於甲苯(3.7L)中之混合物裝入配備有迪恩斯塔克分離器(Dean Stark trap)、回流冷凝器、溫度計及氮氣入口之5L圓底燒瓶中。混合物在共沸移除水下加熱至回流保持20小時。混合物冷卻至15℃且用5%碳酸氫鈉水溶液(2.5L)淬滅，分離有機相且用水(1.25L×2)洗滌，接著混合物在真空中濃縮至2L。殘餘物未經純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：8.47-8.48(d,J=4.4Hz,1H),8.77-8.74(t,J=7.6Hz,1H),7.43-7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.22(dd,J=4.8Hz,1H),4.49-4.38(dd,J=16.4Hz,2H),2.46-2.42(m,1H),1.97-1.93(m,2H),1.84-1.79(m,1H),1.71-1.64(m,1H),1.33-1.22(m,2H),0.93(s,3H),0.92(s,3H),0.73(s,3H).LCMS：[M+H]+=243。
(b)(1R)-1,7,7-三甲基-N-(吡啶-2-基甲基)雙環[2.2.1]庚-2-胺
將5% Pt/C(40g)裝入5L壓力容器中，接著添加(Z)-1-(吡啶-2-基)-N-((1R)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-亞烯基)甲胺(2.44mol)於甲苯(2L)中之溶液。容器用100psi氫氣加壓12小時時段。固體經由Celite®過濾且濾餅用甲苯(1L)洗滌。在真空中濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀之所需產物(獲得435g，總產率：73%，兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：8.49-8.48(d,J=4.8Hz,1H),7.75-7.71(t,J=7.6Hz,1H),7.40-7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.24-7.21(dd,J=5.2Hz,1H),3.79-3.64(dd,J=14.4Hz,2H),2.53-2.49(m,1H),1.99(s,1H),1.68-1.42(m,5H),1.05(s,3H),0.87(s,3H),0.78(s,3H),LCMS：[M+H]+=245.
(c)3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)苯甲醛
向3-羥基苯甲醛(2.90kg，23.75mol)及((2-溴乙氧基)甲基)苯(4.26kg，19.79mol)於DMF(9.3L)中之溶液中添加K2CO3(3.83kg，27.70mol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。向反應混合物中添加水(15L)及第三丁基甲基醚(23L)。分離有機相且相繼用1N NaOH(2×15L)及水(15L)洗滌，且接著濃縮至最小體積。添加乙醇(23L)且在真空中濃縮溶液，得到呈無色油狀之所需產物(4.7kg，93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.98(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.46(s,1H),7.36-7.34(m,4H),7.32-7.26(m,2H),4.57(s,2H),4.25-4.22(t,J=4.4Hz,2H),3.80-3.78(t,J=4.4Hz,2H).LCMS：[M+Na]+=279。
(d)(S)-1-(3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)苯基)-2-硝基乙醇
在室溫下攪拌乙酸銅(II)(167g，0.92mol)、(1R)-1,7,7-三甲基-N-(吡啶-2-基甲基)雙環[2.2.1]庚-2-胺(269g，1.10mol)於乙醇(19L)中之混合物1小時，接著添加3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)苯甲醛(4.70kg，18.34mol)於乙醇(5L)中之溶液。反應混合物冷卻至-30℃與-40℃之間的溫度範圍，且接著逐滴添加硝基甲烷(9.9L，183.40mol)，保持溫度低於-30℃，接著添加二異丙基乙胺(285g，2.20mol)。在-30℃下攪拌反應物24小時，且接著用三氟乙酸(314g，2.75mol)淬滅。向所得溶液中添加1N HCl(24L)及TBME(47L)。經分離之有機相用水(24L)洗滌且接著在真空中濃縮。將殘餘物添加至石油醚/乙酸乙酯=5：1之混合物(10L)中。接著，黃色固體沈澱，且藉由用布赫納漏斗(Buchner funnel)過濾來收集，且在真空中在40℃下乾燥6小時，得到呈白色固體狀之所需產物(5.00kg，86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：7.38-7.25(m,6H),7.03(s,1H),7.01-6.99(d,J=7.6Hz,1H),6.90-6.87(dd,J=8.0Hz,1H),6.09-6.08(d,J=5.2Hz,1H),5.26-5.22(m,1H),4.86-4.82(dd,J=12.4Hz,1H),4.57-4.51(m,3H),4.15-4.13(m,2H),3.78-3.76(t,J=4.8Hz,2H).LC-MS：[M+Na]+=340。
(e)(S)-1-(3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)苯基)-2-(二苯甲基胺基)乙醇鹽酸鹽
將10% Pd/C(800g)及10% Pt/C(200g)裝入壓力容器，接著添加(S)-1-(3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)苯基)-2-硝基乙醇(5.00kg，15.76mol) 於乙醇(50L)中之溶液。容器在室溫下用100psi氫氣加壓12小時。固體經由Celite®過濾且濾餅用乙醇(5L)洗滌。向濾液中相繼添加K2CO3(4.80kg，34.67mol)及苯甲基溴(5.93kg，34.67mol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。過濾固體且用乙醇(1L)洗滌。濾液用水(20L)稀釋且接著加熱至50℃。在50℃下攪拌溶液30分鐘且接著經1小時逐滴添加濃HCl(1.5L)。混合物冷卻至0℃且再保持在0℃下30分鐘。過濾產物且用20%乙醇水溶液(1L)洗滌，得到呈無色固體狀之所需產物之鹽酸鹽(5.00kg，63%，兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：10.67(s,1H),7.72-7.68(m,4H),7.47-7.45(m,6H),7.38-7.26(m,5H),7.25-7.21(t,J=7.6Hz,1H),6.86-6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.77-6.75(d,J=7.2Hz,1H),6.36(s,1H),5.04-5.02(d,J=9.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.51-4.38(m,4H),4.09-4.07(t,J=4.0Hz,2H),3.77-3.75(t,J=3.2Hz,2H),3.13-2.96(m,2H).LC-MS：[M+H]+=468。
(f)(S)-7-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-3-((二苯甲基胺基)甲基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇
在N2氛圍下，經6小時向(S)-1-(3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)苯基)-2-(二苯甲基胺基)乙醇鹽酸鹽(3.85kg，7.64mol)於無水甲苯(39L)中之-30℃溶液中逐滴添加n-BuLi(15.3L，38.20mol)。在添加之後，再在-30℃下攪拌混合物1小時，且接著冷卻至-70℃；逐滴添加硼酸三甲酯(3.97kg，38.20mol)同時保持溫度低於-60℃。在添加之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。反應物用5% NaHCO3水溶液(20L)淬滅且劇烈攪拌15分鐘，過濾所得懸浮液且分離濾液。有機層用水(20 L×3)洗滌且在真空下濃縮，且用石油醚/乙酸乙酯=5：1溶離藉由凝膠層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物(1.80kg，48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：8.81(s,1H),7.39-7.22(m,16H),6.82-6.80(d,J=7.6Hz,1H),6.72-6.70(d,J=7.6Hz,1H),5.34-5.31(dd,J=7.6Hz,1H),4.60(s,2H),4.22-4.19(t,J=4.4Hz,2H),3.80-3.72(m,6H),2.88-2.84(dd,J=13.6Hz,1H),2.47-2.45(dd,J=10Hz,1H).LC-MS：[M+H]+=494。
(g)(S)-(7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽
將10% Pd/C(180g)裝入壓力容器，接著添加(S)-7-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-3-((二苯甲基胺基)甲基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇(1.80kg，3.65mol)於甲醇(18L)中之溶液、甲苯(3.6L)及1N HCl(4L)。容器在50℃下用100psi氫氣加壓12小時時段。固體經矽藻土過濾且濾餅用甲醇(1L)洗滌。在真空中濃縮濾液且殘餘物用2-丙醇(3.6L)處理，在室溫下攪拌30分鐘。藉由過濾來收集所得固體且用2-丙醇(500mL)洗滌，在50℃下在真空中乾燥6小時，得到呈淡黃色粉末狀之所需產物(680g，77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：8.38(s,3H),7.52-7.48(t,J=8.0Hz,1H),7.17-7.15(d,J=7.6Hz,1H),6.92-6.90(d,J=7.6Hz,1H),5.55(m,1H),4.71-4.68(m,1H),4.38-4.22(m,3H),3.53-3.50(m,1H),2.91-2.86(m,1H).LC-MS：[M+H]+=206。
(h)(S)-((7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，經2小時向(S)-(7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽(390g，1.62mol)及Et3N(163.4g，4.85mol)於DCM(4.6L)中之溶液中逐滴添加(Boc)2O(353.0g，1.62mol)。在添加之後，再在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應物用1N HCl(4L)淬滅且分離有機相且用水(4L)洗滌，在真空中濃縮以獲得呈蒼白色固體狀之所需產物(460g，93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：7.46-7.42(t,J=7.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.02-7.00(d,J=7.2Hz,1H),6.87-6.85(d,J=8.0Hz,1H),5.27(m,1H),4.68-4.65(m,1H),4.34-4.18(m,3H),3.41(s,1H),3.14-3.08(m,1H),1.38(s,9H).LC-MS：[M-55]=250。
(i)(S)-((3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在50℃下加熱(S)-((7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(315.0g，1.03mol)及NCS(144.5g，1.08mol)於二氯乙烷(3.5L)中之混合物24小時。溶液用熱水(50℃，4L×3)洗滌且在真空中濃縮有機相以獲得呈黃色固體狀之所需產物(400.0g，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：7.44-7.42(d,J=8.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.91-6.89(d,J=8.4Hz,1H),5.33(m,1H),4.72-4.69(m,1H),4.35-4.19(m,3H),3.73-3.71(m,1H),3.17-3.15(m,1H),1.33(s,9H).LC-MS：[M-55]= 284。
(j)標題化合物
在室溫下攪拌(S)-((3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(400.0g，粗物質)及濃HCl(500mL)於1,4-二噁烷(2L)中之溶液8小時，在此期間無色固體沈澱，收集且用2-丙醇(200mL)洗滌。固體自H2O及二噁烷(400mL/2000mL)再結晶以獲得所需產物之鹽酸鹽(110.0g，39%，兩個步驟)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：8.48-8.35(br,3H),7.52-7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.00-6.97(d,J=8.4Hz,1H),5.60(m,1H),4.71(m,1H),4.38-4.21(m,3H),3.64-3.55(m,1H),3.04-2.99(m,1H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)：161.22,149.15,134.61,119.35,118.31,79.14,73.92,69.22,41.88.LC-MS：[M+H]+=240。
實例4-II (S)-(3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺二氫硫酸鹽‧H 2 O(G4-Cl)
在70℃下加熱(S)-((7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(13.25kg)及NCS(8.75kg)於二氯乙烷(132.5L)中之混合物直至藉由HPLC判定反應完成。在減壓下濃縮混合物，冷卻至25℃且添加丙酮(106L)。過濾漿料，用丙酮(26.5L)洗滌。濕濾餅在水(13.25L)及1,4-二噁烷(66.25L)中漿化，加熱至50℃保持20-30分鐘，冷卻至15℃，過濾且用1,4-二噁烷(26.5L)洗滌濾 餅。濕濾餅溶解於甲醇(68.9L)中，過濾且在減壓下濃縮濾液。向殘餘物中添加甲基第三丁基醚(66.25L)且在減壓下濃縮混合物。添加甲基第三丁基醚(78.7L)、異丙醇(8.7L)及硫酸(4.6L)，混合物加熱至50℃且攪拌直至硫酸鹽含量為24.32-29.72%。混合物冷卻至25℃，攪拌1小時，過濾，濾餅用甲基第三丁基醚(17.5L)洗滌且乾燥以得到所需產物(42%)。
實例5 (3-氟-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽)(G5-F)
(a)1-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-2-溴-4-氟苯
在25℃下攪拌2-溴-4-氟苯酚(1.91g，10mmol)、((2-溴乙氧基)甲基)苯(2.6g，12mmol)及K2CO3(2.76g，20mmol)於40mL DMF中之溶液16小時。接著，將混合物倒入300mL水中，用乙酸乙酯(200mL)萃取，用水(200mL)及鹽水(100mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。在40℃下，在減壓下蒸發溶劑且用乙酸乙酯及石油醚(1：5)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之產物(3.1g，95%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.55(dd,1H),7.36-7.15(m,7H),4.60(s,2H),4.22-4.19(m,2H),3.80-3.77(m,2H)。
(b)3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-2-溴-6-氟苯甲醛
1-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-2-溴-4-氟苯(1.6g，4.9mmol)於30mL THF中之溶液冷卻至-70℃，且逐滴添加LDA(2.0M於THF中，3.5mL，7mmol)。在低溫下保持攪拌所得混合物2小時，接著添加DMF(1.1g，15mmol)於THF(3mL)中之溶液。攪拌混合物1小時且接著使其升溫至0℃。藉由飽和NH4Cl水溶液淬滅且用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。有機層用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑且用乙酸乙酯及石油醚(1：3)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之產物(1.2g，69%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.22(s,1H),7.48-7.27(m,7H),4.60(s,2H),4.29-4.26(m,2H),3.82-3.79(m,2H)。
(c)6-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-3-氟-2-甲醯基苯基 酸
3-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-2-溴-6-氟苯甲醛(1g，2.8mmol)、Pin2B2(1g，4mmol)、KOAc(0.56g，6mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.05g)於30mL THF中之溶液用N2脫氣六次。接著，在100℃(微波輻射)下加熱混合物4小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下濃縮。用乙酸乙酯及石油醚(1：5)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物。合併溶離份且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF(20mL)及6N HCl(4mL)中且在室溫下攪拌所得混合物1小時。在用乙酸乙酯(20ml×3)萃取之後，使合併之有機層在減壓下濃縮，得到粗產物(0.5g，56%)。其未 經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS：336.0[M+H2O]+。
(d)7-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-4-氟-3-(硝基甲基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇
在室溫下，向6-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-3-氟-2-甲醯基苯基酸(0.5g，1.6mmol)及CH3NO2(0.2g，3.5mmol)於10mL THF中之攪拌溶液中添加NaOH(0.028g，0.7mmol)於3mL水中之溶液。接著在室溫下攪拌混合物16小時且在0℃下用濃HCl酸化至pH=1。用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物且有機層用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑之後，用乙酸乙酯及石油醚(1：10)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之粗產物(0.5g，88%)。LC-MS：379.0[M+H2O]+。
(e)標題化合物
在室溫下，在1atm H2下氫化7-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-4-氟-3-(硝基甲基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇(0.5g，1.4mmol)及Pd/C(10%，0.1g)於20mL甲醇中之溶液48小時。接著，其經由矽藻土床過濾且在減壓下濃縮濾液，得到油。使用Daisogel 10μ C18管柱(250×50mm)且用水/乙腈(0.05% TFA)之梯度溶離，藉由製備型HPLC純化粗產物。在減壓下濃縮所收集之溶離份。殘餘物溶解於乙醚(5mL)中且添加2N HCl(0.2mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉 由過濾來收集固體且用乙醚(10mL)洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.035g，10%)。LC-MS：223.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.22(brs,3H),7.33(t,1H),6.97(dd,1H),5.68(d,1H),4.69(brs,1H),4.37-4.23(m,3H),3.43-3.40(m,1H),3.03(t,1H)。
實例6 (S)-(3-碘-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽(G6-I)
(a)(S)-((3-碘-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌(S)-((7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.98mmol)(實例4，方法B，(h))及NIS(265mg，1.18mmol)於6mL AcOH中之溶液24小時。在40℃下，在減壓下蒸發溶劑。使用Daisogel 10μ C18管柱(250×50mm)且用水/乙腈(0.05% TFA)之梯度溶離，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之產物(200mg，47%)。LC-MS：432[M+H]+。
(b)標題化合物
在室溫下攪拌(S)-((3-碘-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(140mg，0.32mmol)及TFA(0.5ml)於5mL DCM中之溶液2小時。在40℃下，在減壓下蒸發溶劑。殘餘物溶 解於乙醚(5mL)中且添加含2N HCl之水(0.2mL)。在室溫下攪拌所得混合物15分鐘。藉由過濾來收集固體且用乙醚(10mL)洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(90mg，75%)。LC-MS：332.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.47(brs,3H),7.80(d,1H),6.78(d,1H),5.37(m,1H),4.72-4.53(m,1H),4·49-4.08(m,3H),3.78-3.5 1 (m,1H),3.06-2.78(m,1H)。
實例7 (3-氯-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽(G7-Cl)
(a)2-溴-3-(2-羥基丙氧基)苯甲醛
在100℃下攪拌2-溴-3-羥基苯甲醛(6.0g，29.85mmol)、1-氯丙-2-醇(8.46g，89.55mmol)及K2CO3(8.24，59.7mmol)於DMF(100mL)中之溶液隔夜。接著，藉由添加水(4L)來淬滅反應混合物且接著用EtOAc(3×1.5L)萃取。合併之有機層用鹽水(250mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5：1至2：1)純化殘餘物，得到目標粗化合物(8.77g)。MS(ESI)m/z=259/261[M+H]+。
(b)3-(2-羥基丙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯甲醛
在100℃下攪拌2-溴-3-(2-羥基丙氧基)苯甲醛(8.77g，34mmol)、 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(17.27g，68mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.49g，3.4mmol)及KOAc(9.99g，102mmol)於二噁烷(200mL)中之溶液隔夜。接著，藉由添加水(200mL)來淬滅反應混合物且接著用EtOAc(3×200mL)萃取。合併之有機層用鹽水(250mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5：1至1：1)純化殘餘物，得到目標粗化合物(6g)。MS(ESI)m/z=307[M+H]+。
(c)8-甲基-2-(硝基甲基)-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁
在5-10℃下，向NaOH(261.4mg，6.54mmol)於水(8mL)中之溶液中添加硝基甲烷(1.2g，19.6mmol)。在5-10℃下攪拌15分鐘之後，向反應混合物中添加CTAB(0.19g，0.52mmol)，且接著在5-10℃下添加3-(2-羥基丙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醛(2.0g，6.54mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。使用稀鹽酸將反應混合物酸化至pH=1且在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物得到目標化合物(541mg，33%)。
(d)(8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺乙酸鹽
8-甲基-2-(硝基甲基)-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁(541mg，2.173mmol)及氫氧化鈀(300mg)於乙酸(10mL)中之溶液在室溫下，在H2氛圍下振盪隔夜。經由矽藻土床過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到粗化合物(350mg)。MS(ESI)m/z=220[M+H]+。
(e)((8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向粗化合物(8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺乙酸鹽(3.0g，10.75mmol)及三乙胺(6.5g，64.5mmol)於二氯甲烷(100mL)中之混合物中添加二碳酸二第三丁酯(3.5g，16.13mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。反應物用飽和NaHCO3(15mL)淬滅且所得混合物用EtOAc(3×80mL)萃取，合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用Daisogel 10μ C18管柱(250×50mm)，用梯度水/乙腈(0.05% TFA)藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產物(700mg)。MS(ESI)m/z=264[M-56]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.44-7.39(m,1H),7.01-6.98(m,2H),6.88-6.85(m,1H),5.24(m,1H),4.52-4.44(m,2H),4.18-4.00(m,1H),3.39-3.36(m,1H),3.15-3.06(m,1H),1.42-1.09(m,15H)。
(f)((3-氯-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向((8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.94mmol)及1-氯吡咯啶-2,5-二酮(151.4mg，1.13mmol)於CH3CN(20mL)中之溶液中添加2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈(15.4mg，0.094mmol)且在90℃下攪拌混合物2小時。接著在高真空中濃縮反應混合物，且使用Gemini® 5μ C18管柱(150×21.2mm)及 用梯度水/乙腈(0.05% TFA)溶離，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所需產物(150mg，45%)。MS(ESI)m/z=298[M-56]+。
(g)標題化合物
在室溫下攪拌含((3-氯-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.425mmol)之Et2O/HCl及Et2O(10mL)2小時且濃縮至乾燥(水浴<30℃)。用乙腈(2×5mL)洗滌殘餘物且在高真空中乾燥白色固體，得到呈白色固體狀之產物(120mg，97%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.28(s,3H),7.51-7.48(d,1H),7.02-6.99(d,1H),5.58-5.56(d,1H),4.57(m,2H),4.33-4.17(m,1H),3.72-3.56(m,1H),3.05-3.01(m,1H),1.30-1.23(m,3H).MS(ESI)m/z=254[M+H]+。
實例8 (3-溴-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽(G8-Br)
(a)((3-溴-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向((8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(180mg，0.564mmol)(實例5，(e))及1-溴吡咯啶- 2,5-二酮(120mg，0.677mmol)於CH3CN(20mL)中之溶液中添加2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈(9.2mg，0.056mmol)且在90℃下攪拌混合物2小時。接著在高真空中濃縮反應混合物，且使用Gemini® 5μ C18管柱(150×21.2mm)，用梯度水/乙腈(0.05% TFA)溶離藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產物(60mg)。MS(ESI)m/z=342/344[M-56]+。
(b)標題化合物
在室溫下，在Et2O(10mL)中攪拌含((3-溴-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(60mg，0.15mmol)之飽和HCl(氣體)2小時且濃縮至乾燥(水浴溫度<30℃)。使用Gemini® 5μ C18管柱(150×21.2mm)，用梯度水/乙腈(0.05% TFA)溶離藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(20mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.12(br,3H),7.65(m,1H),6.96(m,1H),5.45(m,1H),4.58(m,2H),4.29-4.16(m,1H),3.77-3.59(m,1H),3.04(m,1H),1.29-1.21(d,3H).MS(ESI)m/z=298/300[M+H]+。
實例9 (3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽(G9-Br)
(a)2-溴-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯甲醛
在140℃下攪拌2-溴-3-羥基苯甲醛(7.5g，37.3mmol)、1-氯-2-甲基丙-2-醇(9.4g，85.6mmol)及Na2CO3(6.7g，63.2mmol)於70mL DMSO中之溶液3小時。接著混合物冷卻至室溫，倒入300mL水中，用乙酸乙酯(600mL)萃取，用水(300mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下，在40℃下蒸發溶劑，且用乙酸乙酯及石油醚(1：3)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(9.2g，90.3%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 10.43(s,1H),7.54(dd,1H,J1=3.0,J2=7.5),7.40~7.34(m,1H),7.54(dd,1H,J1=3,J2=7.5),3.90(s,2H),1.42(s,6H)。
(b)3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯甲醛
2-溴-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯甲醛(9.2g，33.7mmol)、Pin2B2(17.1g，67.4mmol)、KOAc(9.9g，101.1mmol)及Pd(dppf)Cl2(2.5g)於240mL 1,4-二噁烷中之溶液用N2脫氣六次。接著，在氮氣下，在99℃下攪拌反應物16小時。冷卻反應物，過濾，接著在減壓下，在40℃下蒸發且用乙酸乙酯及石油醚之混合物(1：5)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到包括de-Br副產物之標題化合物(10g，粗物質)(未經進一步純化即直接用於下一步驟中)。
(c)8,8-二甲基-2-(硝基甲基)-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁
在室溫下，向3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醛(10g，31.3mmol)及CH3NO2(5.7g，93.8mmol)於100mL THF中之攪拌溶液中添加NaOH(1.25g，31.3mmol)於60mL水中之溶液。接著，在室溫下攪拌反應物16小時。接著，在0℃下用濃HCl酸化反應物至pH=1且在室溫下攪拌1小時。混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，相繼用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下，在40℃下蒸發溶劑，且用乙酸乙酯及石油醚(1：10)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(3g，36.5%)。
(d)(8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺乙酸鹽
8,8-二甲基-2-(硝基甲基)-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁(1g，3.8mmol)及Pd(OH)2(10%，0.2g)於20mL乙酸中之溶液在室溫下，在1atm H2下氫化16小時。接著，過濾混合物且在減壓下，在40℃下蒸發溶劑，得到呈油狀(乙酸鹽)之標題化合物(0.9g，粗物質)。LC-MS：234.1[M+H]+。
(e)((8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向冷卻至0℃之(8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺乙酸鹽(0.7g，2.39mmol)於70mL CH2Cl2中之攪拌溶液中添加Et3N(0.61g，6.0mmol)。接著一次性添加Boc2O(0.98g，4.5mmol)，且在室溫下攪拌反應物16小時。混合物用0.3N HCl(30mL)、水(30mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下，在40℃下蒸發溶劑，且用乙酸乙酯及石油醚之混合物(1：4)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物(0.63g，79%)。LC-MS：234.1[M+H-100]+。
(f)((3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在回流下攪拌((8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(232g，0.70mmol)、NBS(143mg，0.80mmol)及AIBN(20mg)於30mL乙腈中之溶液1小時。在減壓下，在40℃下蒸發溶劑，且用乙酸乙酯及石油醚之混合物(1：4)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物(260mg，88.6%)。LC-MS：312.0/314.0[M+H-100]+。
(g)標題化合物
在室溫下攪拌含((3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(260mg，0.63mmol)之飽和HCl溶液於1，4-二噁烷(20mL)中之溶液3小時。在減壓下，在40℃下蒸發溶劑且使用Gemini® 5μ C18管柱(150×21.2mm)，用經0.1mL濃HCl處理之梯度水/乙腈(0.05% TFA)溶離藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(20mg，9.1%)。LC-MS：311.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.63(d,1H,J=8),6.95(d,1H,J=8),5.52~5.45(m,1H),4.41(d,1H,J=12),4.17(d,1H,J=16),4.09~3.85(m,1H),3.13~2.98(m,1H),1.37~1.30(m,6H)。
實例10 (S)-(3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽(G10-Br)；
(a)(S)-((3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在50℃下攪拌((8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(5.5g，16.5mmol)(實例9，(e))及NBS(3.2g，18.2mmol)於100mL二氯乙烷中之溶液18小時。在減壓下，在40℃下蒸發溶劑，且用乙酸乙酯及石油醚之混合物(1：10)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物(5.9g，86.5%)。經由SFC(對掌性管柱CHIRALPAK AD-H，用EtOH(20%)及CO2(80%)溶離)分離外消旋化合物，得到2.2g(S)-異構體(第一溶離 異構體，RT=3.0分鐘)及2.2g(R)-異構體(第二溶離異構體，RT=4.1分鐘)。LC-MS：312.0/314.0[M+H-100]+。
(b)標題化合物
在室溫下，無水HCl經由(S)-((3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.2g，5.34mmol)於乙醚(150mL)中之溶液鼓泡3小時且接著攪拌18小時。過濾溶劑且在真空中乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之(S)-異構體(1.4g，76%)。LC-MS：311.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.23(brs,3H),7.64(d,1H,J=8),6.96(d,1H,J=8),5.48~5.46(m,1H),4.43~4.40(m,1H),4.21~4.10(m,1H),3.75~3.55(m,1H),3.05~2.95(m,1H),1.36~1.27(ds,6H)。類似地，對(R)-((3-溴-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯進行酸處理，得到相應的呈白色固體狀之(R)-異構體(1.4g，76%)。LC-MS：312.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.29(brs,3H),7.65(d,1H,J=8),6.96(d,1H,J=8),5.48~5.46(m,1H),4.42~4.39(m,1H),4.22~4.10(m,1H),3.75~3.50(m,1H),3.03~2.93(m,1H),1.36~1.27(ds,6H)。
實例11 (3-氯-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽(G11-Cl)
(a)((3-氯-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2- 基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在回流下攪拌((8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(519mg，1.56mmol)(實例9，(e))、NCS(250mg，1.87mmol)及AIBN(30mg)於50mL乙腈中之溶液1小時。在減壓下，在40℃下蒸發溶劑且用乙酸乙酯及石油醚之混合物(1：5)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈固體狀之所需產物(300mg，52.4%，含有6-Cl異構體)。LC-MS：268.1[M+H-100]+。
(b)標題化合物
在室溫下攪拌含((3-氯-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.82mmol)之飽和HCl溶液於1,4-二噁烷(30mL)中之溶液3小時。在減壓下，在40℃下蒸發溶劑且使用Gemini® 5μ C18管柱(150×21.2mm)，用梯度水/乙腈(0.05%TFA)溶離藉由製備型HPLC純化殘餘物，接著用0.1mL濃HCl處理，得到呈白色固體狀之所需產物(94mg，37.9%)。LC-MS：268.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.40(brs,3H),7.52(d,1H,J=8),7.02(d,1H,J=8),5.60~5.58(m,1H),4.42~4.38(m,1H),4.23~4.07(m,1H),3.67~3.57(m,1H),3.02~2.92(m,1H),1.36~1.27(m,6H)。
實例12 (S)-(3-氯-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽(G12-Cl)
(a)(S)-((3-氯-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在50℃下攪拌((8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(4.1g，12.3mmol)(實例9，(e))及NCS(1.73g，13mmol)於100mL二氯乙烷中之溶液5小時。在減壓下，在40℃下蒸發溶劑，且用乙酸乙酯及石油醚之混合物(1：10)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物(2.6g，58%)。經由SFC(對掌性管柱CHIRALPAK AD-H，用EtOH(20%)及CO2(80%)溶離)分離外消旋化合物，得到1.2g(S)-異構體(第一溶離異構體，RT=2.6分鐘)及1.2g(R)-異構體(第二溶離異構體，RT=3.5min)。LC-MS：268.0[M+H-100]+。
(b)標題化合物
在室溫下，無水HCl經由(S)-((3-氯-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.2g，3.27mmol)於乙醚(150mL)中之溶液鼓泡3小時且接著攪拌18小時。過濾溶劑且在真空中乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之(S)-異構體(0.8g，80%)。LC-MS：268[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.34 (brs,3H),7.52(d,1H,J=8),7.02(d,1H,J=8),5.58~5.56(m,1H),4.42~4.39(m,1H),4.22~4.07(m,1H),3.67~3.53(m,1H),3.03~2.95(m,1H),1.36~1.27(ds,6H)。
類似地，對(R)-((3-氯-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯進行酸處理，得到相應的呈白色固體狀之(R)-異構體(G25-Cl(R))(1.2g，80%)。LC-MS：268[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.33(bs,3H),7.52(d,1H,J=8),7.02(d,1H,J=8),5.58(m,1H),4.42~4.39(m,1H),4.21~4.07(m,1H),3.67~3.54(m,1H),3.03~2.95(m,1H),1.36~1.27(ds,6H)。
實例13 ((2S,8R)-2-(胺基甲基)-3-氟-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-8基)甲醇鹽酸鹽(C15-F)
(a)(S)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲醛
在70℃下攪拌2-氟-5-羥基苯甲醛(1.9g，13.6mmol)、(R)-4-甲基苯磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲酯(4.3g，15mmol)及K2CO3(2.37g，17.2mmol)於40mL DMSO中之溶液16小時。接著，將混合物倒入300mL水中，用乙酸乙酯(200mL)萃取，用水(200mL)及鹽水(100mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。在40℃下，在減壓下蒸發溶劑且用乙酸乙酯及石油醚(1：5)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈無 色油狀之產物(2.9g，84%)。LC-MS：255.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 10.30(s,1H),7.31-7.28(m,1H),7.16-7.05(m,2H),4.49-4.45(m,1H),4.18-3.85(m,4H),1.45-1.40(d,6H)。
(b)(S)-1-(5-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2-氟苯基)-2-硝基乙醇
在室溫下攪拌乙酸銅(II)(0.2g，1.1mmol)、(1R)-1,7,7-三甲基-N-(吡啶-2-基甲基)雙環[2.2.1]庚-2-胺(0.3g，1.23mmol)(實例4，方法B，(b))於乙醇(30mL)中之混合物1小時，接著添加(S)-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2-氟苯甲醛(2.9g，11.4mmol)於乙醇(50mL)中之溶液。反應混合物冷卻至-35℃至-40℃，且接著逐滴添加硝基甲烷(7g，115mmol)，同時保持溫度低於-35℃，接著添加二異丙基乙胺(0.32g，2.50mmol)。在-35℃下攪拌反應物24小時，且接著用三氟乙酸(0.29g，2.5mmol)淬滅。向所得溶液中添加EtOAc(200mL)。經分離之有機相用水(200mL)洗滌且接著在真空中濃縮。用乙酸乙酯及石油醚(1：10)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之產物(3.3g，92%)。LC-MS：316.1[M+H]+。
(c)(S)-2-胺基-1-(5-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2-氟苯基)乙醇
(S)-1-(5-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2-氟苯基)-2-硝基乙醇(3.2g，10.2mmol)及Pd/C(10%，0.5g)於70mL甲醇中之溶液在室溫下，在1atm H2下氫化48小時。接著其經由矽藻土床過濾且在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀之粗產物(2.9g，100%)。其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS：286.2[M+H]+。
(d)(S)-2-(二苯甲基胺基)-1-(5-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2-氟苯基)乙醇
向(S)-2-胺基-1-(5-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2-氟苯基)乙醇(2.9g，10.2mmol)於50mL EtOH中之攪拌溶液中添加K2CO3(2.8g，20.3mmol)及BnBr(3.6g，21mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且用乙酸乙酯及石油醚(1：10)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之產物(3.8g，80%)。LC-MS：466.2[M+H]+
(e)(S)-3-((二苯甲基胺基)甲基)-7-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-4-氟苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇
在-30℃下，在N2氛圍下，經30分鐘向(S)-2-(二苯甲基胺基)-1-(5-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-2-氟苯基)乙醇(3.3g，7.1mmol)於無水甲苯(40mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M於己烷中，20mL，50mmol)。在添加之後，再在0℃下攪拌混合物2小時，且接著冷卻至-70℃；逐滴添加硼酸三甲酯(5.2g，50mol)同時保持溫度低於-50℃。在添加之後，使反應混合物升溫至-40℃保持3小時，且接著升溫至室溫且攪拌隔夜。反應物用5% NaHCO3水溶液(20mL)淬滅且劇烈攪拌15分鐘，過濾所得懸浮液且分離濾液。有機層用水(20mL×3)洗滌且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物(3g，86%)。LC-MS：492.2[M+1]+
(f)標題化合物
(S)-3-((二苯甲基胺基)甲基)-7-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-4-氟苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇(3g，6.1mmol)及Pd/C(10%，0.7g)於具有2mL濃HCl之50mL甲醇中之溶液在室溫下，在1atm H2下氫化48小時。接著，其經由矽藻土床過濾且在減壓下濃縮濾液，得到油。使用Daisogel 10μ C18管柱(250×50mm)且用水/乙腈(0.05% TFA)之梯度溶離，藉由製備型HPLC純化粗產物。在 減壓下濃縮所收集之溶離份。殘餘物溶解於乙醚(30mL)及含飽和HCl(g)之乙醚(30mL)中且在室溫下攪拌混合物1小時。藉由過濾來收集固體且用乙醚洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.4g，23%)。LC-MS：254.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,D2O)：δ 7.20-7.16(m,1H),6.94-6.91(m,1H),5.55-5.53(m,1H),4.17-4.04(m,3H),3.70-3.62(m,3H),3.19-3.14(m,1H)。
實例14 ((2S,8R或2R,8S)-2-(胺基甲基)-3-氯-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-8基)甲醇(C16-Cl) 實例15 ((2S,8S或2R,8R)-2-(胺基甲基)-3-氯-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-8基)甲醇(G17-Cl)
(a)((2-甲基烯丙氧基)甲基)苯
在25℃下，在氬氣下向NaH(66g，1.65mol)於THF(800mL)中之懸浮液中逐滴添加甲基烯丙醇(80g，1.1mol)於THF(100mL)中之溶液。在1小時之後，緩慢添加苯甲基溴(207g，1.2mol)於THF(100mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物12小時。反應混合物用飽和NH4Cl溶液(200mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合併之有機層用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑。蒸餾殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物(134g，74%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.40-7.29(m,5H),5.05(s,1H),4.97(s,1H),4.54(s,2H),3.98(s,2H),1.82(s,3H)。
(2-(苯甲氧基甲基)-2-甲基環氧乙烷
((2-甲基烯丙氧基)甲基)苯(41.5g，256mmol)溶解於DCM(1200mL)中且冷卻至0℃。添加m-CPBA(69.7g，384mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜保持12小時。在濾出白色沈澱物之後，濾液用飽和Na2CO3溶液(200mL)、H2O(200mL)及鹽水洗滌。在減壓下移除溶劑之後，用乙酸乙酯及石油醚(1：20)溶離藉由矽膠層析純化殘留粗物質，得到呈無色油狀之純產物(20g，44%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.40-7.29(m,5H),4.60(q,J=12.0Hz,2H),3.61(d,J=11.0Hz,1H),3.48(d,J=11.0Hz,1H),2.78(d,J=4.9Hz,1H),2.66(d,J=4.9Hz,1H),1.43(s,3H)。
3-(3-(苯甲氧基)-2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-溴苯甲醛
向(2-(苯甲氧基甲基)-2-甲基環氧乙烷(26g，145.9mmol)於DMF(700mL)中之溶液中添加K2CO3(42g，304.3mmol)，接著添加2-溴-3-羥基苯甲醛(30g，149.3mmol)。在90℃下攪拌懸浮液6小時。混合物冷卻至室溫，用鹽水稀釋且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。在真空中移除有機溶劑且用乙酸乙酯及石油醚(1：20)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之純產物(27g，49%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.29(s,1H),7.512-7.41(m,3H),7.31-7.23(m,5H),4.91(s,1H),4.53(dd,J 1 =12.4Hz,J 2 =17.2Hz,2H),4.06(d,J=9.2Hz,1H),3.91(d,J=9.2Hz,1H),3.54(d,J=9.3Hz,1H),3.47(d,J=9.3Hz,1H),1.27(s,3H)。
3-(3-(苯甲氧基)-2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯甲醛
3-(3-(苯甲氧基)-2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-溴苯甲醛(21.3g，56.2mmol)、Pin2B2(28.6g，112.4mmol)、KOAc(6.1g，61.9mmol)、PdCl2(dppf).DCM(1.23g，1.7mmol)於DMF(150mL)中之溶液用氮氣脫氣3次。在90℃下加熱混合物16小時。在用乙酸乙酯及鹽水處理反應物之後，用乙酸乙酯及石油醚(1：20)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之所需產物(15.3g，64%)。LC-MS：367.1[344+Na]+
(3-(苯甲氧基)-2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(硝基甲基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇
向冰冷的3-(3-(苯甲氧基)-2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醛(18.8g，44.1mmol)於THF中之溶液中添加NaOH(1.76g，44.1mmol)於水(100mL)中之溶液。在攪拌15分鐘之後，添加CH3NO2(3.3g，53mmol)且在室溫下攪拌混合物15分鐘。反應溶液用AcOH酸化至pH 3-5。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取懸浮液。在真空中蒸發合併之有機層，且用乙酸乙酯及石油醚(1：10)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之純產物(6.8g，40%)。LC-MS：386.0[M-1]-
(2-(胺基甲基)-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-8基)甲醇乙酸鹽
向7-(3-(苯甲氧基)-2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(硝基甲基)苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇(1g，粗物質)於AcOH(20mL)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(200mg)。溶液用H2脫氣3次，且在室溫下攪拌12小時。反應混合物經矽藻土過濾，且在真空中濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之粗產物(1g，粗物質)。
((8-(羥基甲基)-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(2-(胺基甲基)-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-8基)甲醇乙酸鹽(650mg，2.1mmol)於t-BuOH(10mL)及H2O(10mL)中之溶液中添加NaHCO3(437mg，5.2mmol)。在攪拌15分鐘之後，添加(Boc)2O(854mg，3.9mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。混合物用AcOH酸化至pH 6-7且用DCM(30mL×3)萃取。在真空中蒸發合併之有機層，且用乙酸乙酯及石油醚(1：3)溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物(400mg，55%)。LC-MS：294.1[M-55]+
((3-氯-8-(羥基甲基)-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向((8-(羥基甲基)-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.57mol)於ACN(10mL)中之溶液中添加NCS(77mg，0.57mmol)且在90℃下攪拌溶液16小時。反應物用NH4Cl溶液淬滅，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮。用乙酸乙酯及石油醚(1：3)溶離藉由矽膠層析純化粗殘餘物，得到呈黃色油狀之粗產物(240mg，粗物質)。LC-MS：284.1[283+H]+
標題化合物
((3-氯-8-(羥基甲基)-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(240mg，粗物質)溶解於TFA(1mL)於DCM(10mL)中之溶液中。在室溫下攪拌溶液1小時，且接著在真空中濃縮。使用Daisogel 10μ C18管柱(250×50mm)且用水/乙腈(0.05% TFA)之梯度溶離，藉由製備型HPLC純化粗產物。在減壓下濃縮所收集之溶離份，得到標題化合物。((2S,8R或2R,8S)-2-(胺基甲基)-3-氯-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-8基)甲醇LC-MS：284.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.23(s,3H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),7.03(d,J=8.5Hz,1H),5.56(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),4.55(s,1H),4.15(s,1H),3.59(s,1H),3.45(s,2H),3.04(s,1H),1.21(s,3H)。((2S,8S或2R,8R)-2-(胺基甲基)-3-氯-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-8基)甲醇LC-MS：284.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.12(s,2H),7.51(s,1H),7.02(s,1H),5.55(s,1H),4.54(s,1H),4.24-3.92(m,1H),3.78-3.29(m,3H),3.02(s,1H),1.25(s,3H)。
實例16 ((2S,8R或2R,8S)-2-(胺基甲基)-3-溴-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-8基)甲醇(C18-Br) 實例17 ((2S,8S,或2R,8R)-2-(胺基甲基)-3-溴-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-8基)甲醇(G19-Br)
((3-溴-8-(羥基甲基)-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
向((8-(羥基甲基)-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.57mmol)於ACN(10mL)中之溶液中添加NBS(102mg，0.57mmol)且在90℃下攪拌溶液1小時。反應物用NH4Cl溶液淬滅，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮。用乙酸乙酯及石油醚(1：3)溶離藉由矽膠層析純化粗殘餘物，得到呈蒼白色固體狀之產物(230mg，粗物質)。LC-MS：328.1[M-Boc+H]+。
標題化合物
((3-溴-8-(羥基甲基)-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(230mg，粗物質)溶解於TFA(1 mL)於DCM(10mL)中之溶液中。在室溫下攪拌溶液1小時，且接著在真空中濃縮。使用Daisogel 10μ C18管柱(250×50mm)且用水/乙腈(0.05% TFA)之梯度溶離，藉由製備型HPLC純化粗產物。在減壓下濃縮所收集之溶離份，得到標題化合物。((2S,8R或2R,8S)-2-(胺基甲基)-3-溴-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-8基)甲醇LC-MS：328.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.10(s,3H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.07-6.88(m,1H),5.56-5.39(m,1H),5.36-5.17(m,1H),4.61-4.52(m,1H),4.19-4.07(m,1H),3.62(d,J=11.9Hz,1H),3.51-3.39(m,2H),3.04(s,1H),1.18(s,3H)。((2S,8S或2R,8R)-2-(胺基甲基)-3-溴-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-8基)甲醇LC-MS：328.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.13(s,2H),7.65(s,1H),6.98(s,1H),5.47(s,1H),5.26-5.06(m,1H),4.53(s,1H),4.19-3.97(m,1H),3.83-3.56(m,1H),3.51-3.26(m,2H),3.01-2.93(m,1H),1.25(s,3H)。
單晶X射線繞射研究及X射線粉末繞射圖模擬 G4-Cl之鹽之單晶X射線繞射研究
藉由緩慢蒸發G4-Cl之水性溶液來製備單晶。
由三維X射線繞射資料在290K下測定G4-Cl之分子結構且展示於圖5中。研究(細節概述於表A中)證實G4-Cl之原子連接性，其中衍生鍵距離及角度與所提出之結構完全一致。結構測定亦允許絕對組態之明確分配。
G4-Cl之游離鹼之單晶X射線繞射研究
藉由緩慢蒸發G4-Cl之游離鹼之乙醇溶液來製備單晶。
由三維X射線繞射資料在290K下測定G4-Cl之游離鹼之分子結構且展示於圖7中。研究證實G4-Cl之游離鹼之原子連接性，其中衍生鍵距離及角度與所提出之結構完全一致。
X射線粉末繞射(XRPD)模擬
已成功解析及精確化G4-Cl之單晶結構，使用單位晶胞尺寸及原子座標模擬XRPD圖。發現此與批號142384053(圖6)之實驗圖案一致，證實單晶結果代表G4-Cl之主體樣品。
單晶結構(圖5及表A)與經模擬之XRPD圖(圖6)之組合證實G4-Cl在固態時呈開環形式。
G4-Cl之游離鹼之單晶生長係自乙醇生長且用於獲得G4-Cl之游離鹼之晶體結構(圖7)。當此晶體結構與經模擬之XRPD圖組合時，此等研究證實G4-Cl之游離鹼在某些條件下以水合物形式存在。
活體外分析 實例18 針對分枝桿菌之MIC測定
在96孔平底、聚苯乙烯微量滴定盤中，以100μL之最終體積進行各測試化合物針對結核分枝桿菌菌株之最低抑制濃度(MIC)之量測。在純DMSO中進行以50mM起始的十次兩倍藥物稀釋。將藥物溶液添加至Middlebrook 7H9培養基(Difco)中且使用異菸肼(INH)(Sigma Aldrich)作為陽性對照，其中以160μg/mL開始INH之2倍稀釋。接種物標準化至約1×107cfu/ml且在Middlebrook 7H9培養液broth(Difco)中以1：100稀釋。將此接種物(100μL)添加至整個盤中，但使用G-12及H-12孔作為空白對照。將所有培養盤放入密封盒中以防止周邊孔乾燥且在無振盪情況下在37℃下培育六天。藉由在30mL無菌PBS(磷酸鹽緩衝生理食鹽水)中溶解一份刃青天(Resazurin)(用於牛乳測試之刃青天錠劑；參考330884Y' VWR International Ltd.)錠劑來製備刃青天溶液。在此溶液中，各孔中添加25μL。在48小時之後量測螢光(Spectramax M5 Molecular Devices，激勵波長530nm，發射波長590nm)以測定MIC值。
實例19 針對臨床菌株之MIC
使用BACTEC MGIT 960系統(Becton Dickinson)根據製造商說明進行臨床分離物(Institute Carlos III)中之MIC測定。藉由以下縮寫指示臨床分離物之耐藥性模式：H：異菸肼，R：立複黴素，T：乙硫異菸胺，S：鏈黴素，E：乙胺丁醇，Z：吡嗪醯胺，K：卡那黴素，A：阿米卡星及CP：卷麯黴素。化合物實例4 G4-Cl之結果展示於表1A、1B、2A及2B以及圖3及4中。實例2 G2-Br之結果展示於表2C及2D以及圖4中。
圖3提供表1A及1B中實例4 G4-Cl之MIC資料之圖形表示，標繪為具有特定MIC值之菌株之數目(y)與所獲得之特定MIC(x)(μM)之間的關係。如圖3中可見，G4-Cl(實例4針對96種所測試之臨床分離物菌株中的85種呈現小於0.1μM之MIC值(敏感性及耐藥性)，表明此化合物針對多種結核分枝桿菌臨床分離物菌株之極良好活性。細目分類為1個菌株之所量測之MIC0.2μM；8個菌株之所量測之MIC為0.04μM；76個菌株之所量測之MIC為0.08μM；8個菌株之所量測之MIC為0.16μM；且3個菌株之所量測之MIC為0.31μM。
表2A及2B提供針對結核分枝桿菌敏感性(A)及耐藥性(B)臨床分離物測試之實例4 G4-Cl之MIC值
圖4提供表2A至2D中G2-Br(實例2-淺色條柱)及G4-Cl(實例4-深色條柱)之MIC資料之圖形表示，標繪為具有特定MIC值這之數目之數目(y)與所獲得之特定MIC值(x)(μM)之間的關係。如在圖4中可見，G4-Cl(實例4)及G2-Br(實例2)對在此實驗中測試之幾乎所有結核分枝桿菌臨床分離物菌株呈現小於0.1μM之MIC值。細目分類為1個菌株G4-Cl(實例4)之所量測之MIC0.2μM；1個菌株(G2-Br(實例2))之所 量測之MIC為0.04μM；40個菌株(G2-Br(實例2)及G4-Cl(實例4))之所量測之MIC為0.08μM；1個菌株(G2-Br(實例2)及G4-Cl(實例4))之所量測之MIC為0.16μM；且無任何菌株之G2-Br(實例2)或G4-Cl(實例4)之所量測之MIC為0.31μM。
實例20 一般抗微生物活性分析
使用臨床及實驗標準學會(Clinical and Laboratory Standards Institute；CLSI)推薦之程序，文獻M7-A7，「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」，藉由培養液微稀釋法測定全細胞抗微生物活性。
表3提供實例中所揭示之化合物針對細菌菌株K12；大腸桿菌K12tolC/Tn10；鮑氏不動桿菌(A.baumannii)ATCC 17978；及銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)PA01之MIC值。如可見，實例化合物通常不跨越若干病原性革蘭氏陰性細菌以及流出泵缺失型大腸桿菌具有顯著活性。但如以下表4中所示，實例中所揭示之化合物針對結核分枝桿菌具有顯著活性。此外，如可見不含4-鹵素之三環比較劑苯并氧雜硼(例如C2-H、C5-H及C12-H)針對此等細菌菌株具有較大活性，而其中第三環為苯并氧雜硼之1號與7號位置之間的七員環之苯并氧雜硼化合物(額外具有4-鹵基、3-胺基甲基取代及3號位置處之(S)立體化學，例如G2-Br及G4-Cl)針對此等細菌具有極差的活性。此與其針對結核分枝桿菌之各別活性形成顯著對比，其中4-鹵基化合物通常顯示極良好活性，但不含4-鹵素之苯并氧雜硼較弱(比較表4A及4B中相同化合物集合之結核分枝桿菌MIC值)。
表3提供實例中所揭示之化合物針對細菌菌株K12；大腸桿菌K12 tolC/Tn10；鮑氏不動桿菌ATCC 17978；及銅綠假單胞菌PA01之MIC值。
實例21 LeuRS表現及純化
對於生物化學分析，來自自人類粒線體及細胞質以及結核分枝桿菌之N端六個組胺酸標記之LeuRS在大腸桿菌密碼子最佳化之大腸桿菌中過表現(GenScript,Piscataway NJ,USA)。使用大腸桿菌BL21(DE3)T7 RNA聚合酶過表現菌株，根據Novagen(Madison,WI,USA)過表現及純化N端六個組胺酸標記之LeuRS蛋白質。
實例22 胺醯化分析
在30℃下，使用含有50mM HEPES-KOH(pH 8.0)、30mM MgCl2、30mM KCl、13μM L-[14C]白胺酸(306mCi/mmol，Perkin-Elmer)、15μM完全大腸桿菌tRNA(Roche,Switzerland)、0.02%(w/v)BSA、1mM DTT、0.2pM LeuRS及4mM ATP之80μL反應混合物，在96孔微量滴定盤中進行實驗。藉由添加4mM ATP來起始反應。在7分鐘之後，淬滅反應物且藉由添加50μL 10%(w/v)TCA使tRNA沈澱且轉移至96孔硝化纖維膜過濾盤(Millipore Multiscreen HTS，MSHAN4B50)中。接著，各孔用100μL 5%TCA洗滌三次。接著過濾盤在熱燈下乾燥且使用Wallac MicroBeta Trilux型1450液體閃爍計數器(PerkinElmer,Waltham,MA,USA)藉由液體閃爍計數來定量沈澱之L-[14C]白胺酸tRNALeu。當吾人使用自啤酒酵母(Brewer's Yeast)分離之tRNA(Roche Diagnostics GmbH)時，在人類細胞質LeuRS情況下出現唯一區別。
實例23 IC 50 測定
為了測定使酶活性降低達50%之抑制劑濃度(IC50)，將遞增濃度之化合物(Anacor Pharmaceuticals Inc.,Palo Alto,CA,USA)與LeuRS酶、tRNA及L-白胺酸一起培育20分鐘。藉由添加4mM ATP來起始反 應。反應在7分鐘之後停止，接著沈澱且計數以定量放射能。使用Graphpad Prism套裝軟體(Graphpad Software Inc.,La Jolla,CA,USA)測定IC50值。
實例24 HepG2細胞毒性分析
在繼代培養培養盤之前一天，向HepG2細胞(HB-8065)供應新鮮培養基(補充有5%胎牛血清及2mM L-麩醯胺酸之最小必需伊格爾培養基(Essential Minimum Eagle Medium；EMEM))。在培養盤接種當天，在培養基中製備100,000個細胞/毫升之細胞懸浮液。在具有經膠原蛋白塗佈之透明底部之黑色96孔微量培養盤(Becton Dickinson)之各孔中添加細胞懸浮液(100μL)，但排除第11行，其僅施配100μL培養基。培育培養盤24小時。其由藉由在100% DMSO中自儲備溶液製備1：2連續稀釋液之一系列10個劑量測試物質組成且在培養基中製備各劑量之1：200稀釋物，以達到0.5% DMSO之最終濃度。在24小時之後，自培養盤移除培養基且一式兩份地添加150μL測試化合物稀釋物且向第11及12行中添加150μL含0.5% DMSO之培養基(空白對照)。培養盤在37℃、5% CO2、95%相對濕度下培育48小時。接著移除培養基且添加200μL新鮮培養基，且向各孔中添加50μL刃青天溶液且培育1小時30分鐘。在室溫下，自培育箱避光移出培養盤以允許螢光穩定保持15分鐘。使用Resazurine(BDH)讀取細胞活力。使用刃青天作為氧化-還原指示劑，其回應於代謝活性而產生色度變化及螢光信號。隨著細胞生長，代謝活性引起刃青天之化學還原，由非螢光藍變成所還原之螢光粉紅形式指示。因此，刃青天螢光量為培養物系統中活細胞之數目之指示物。在Microplate讀取器1420 Multilabel HTS計數器，Victor 2(Wallac)中，在515nm激發波長及590nm發射波長下量測螢光。
藉由自絕對值減去背景值(第11行之平均值)來校正各孔之螢光值。相對於DMSO對照孔(第12行之平均值)計算抑制百分比。對於每種化合物，計算重複樣品之平均值且針對S形劑量反應(可變斜率)非線性回歸曲線調節(GraphPad)來擬合曲線以計算IC50(Tox50)。
實例25 本文中所描述之化合物針對結核分枝桿菌之作用
測試本發明之化合物針對結核分枝桿菌物質之抗菌活性且亦使用HepG2細胞測試人類肝細胞毒性。比較如本文中所描述之例示性化合物與比較化合物C1-H至C19-Br，如表4A及4B中所示。
如表4B中可見，對於實例2、4、10及12(G2-Br、G4-Cl、G10-Br及G12-Cl)，與對人類HepG2細胞之毒性相比，其中第三環為苯并氧雜硼之1號與7號位置之間的七員環之苯并氧雜硼化合物(額外具有4-鹵基、3-胺基甲基取代及3號位置處之(S)立體化學)似乎對抑制結核分枝桿菌生長具有增加之選擇性。
表4A及4B展示某些具有及不具有鹵素取代之苯并氧雜硼化合物、某些在苯并氧雜硼環結構之4號位置處具有及不具有鹵素取代之苯并氧雜硼化合物及某些雙環化合物之對比。由Mtb H37Rv MIC值(B)及HepG2細胞48小時Tox50值(A)，可測定此等化合物抑制結核分枝桿菌對比抑制(毒性)人類細胞之選擇性(參見表4A及4B之最右側一行)。
發現化合物實例2 G2-Br及實例4 G4-Cl針對結核分枝桿菌之選擇性指數分別為4177及>12,500(參見表4B)。此外，如表4B中所見，發現此等化合物針對結核分枝桿菌之IC50值分別為次微莫耳級，為0.13及0.1。如可見，實例2 G2-Br及實例4 G4-Cl針對結核分枝桿菌之選擇性指數(SI)與其他苯并氧雜硼化合物相比意外地得到改良。實例2 G2-Br及實例4 G4-Cl(其為在苯并氧雜硼環之C-4位置具有鹵素取代基及在苯并氧雜硼環之C3位置具有胺基甲基取代基之苯并氧雜硼化合物，其在立構中心具有「(S)」相關立體化學)針對結核分枝桿菌之活性之選擇性意外高於其他不具有一些此等特徵之苯并氧雜硼化合物(相對於此等化合物對人類細胞之抑制(毒性))。此外，與此研究中之其他苯并氧雜硼化合物相比，實例2 G2-Br及實例4 G4-Cl針對結核分枝桿菌H37Rv菌株之MIC值皆<0.1μM。
因此，如表4B中所見，發現化合物實例2 G2-Br及實例4 G4-Cl針對結核分枝桿菌之SI分別為4177(實例2 G2-Br)及>12,500(實例4 G4-Cl)。此等SI值意外地優於迄今為止所測試之比較化合物中之任一者。
苯并氧雜硼環之C4處添加氯或溴取代基引起選擇性指數之意外增加。C2-H(外消旋；在苯并氧雜硼環之C4處無鹵素取代基)之選擇性指數>26，而實例1 G1-Br(外消旋；在苯并氧雜硼環之C-4處具有溴取代基)之SI>277。類似地，與C2-H之SI>26相比，實例3 G3-Cl(外消旋；在苯并氧雜硼環之C-4處具有氯取代基)之SI>106。
形成涉及苯并氧雜硼環之1號及7號位置之第三環引起選擇性指數之意外增加。C4-Br，在苯并氧雜硼環之C4位置具有Br之非苯并氧雜硼比較化合物之(S)對映異構體之SI為320，而實例2 G2-Br，在C-4位置具有Br之苯并氧雜硼之(S)對映異構體之SI為4177。類似地，C6-Cl，在苯并氧雜硼環之C4位置具有Cl之非苯并氧雜硼比較化合物之 (S)對映異構體之SI為363，而實例4 G4-Cl，在C-4位置具有Cl之苯并氧雜硼之(S)對映異構體之SI>12,500。
若比較實例2 G2-Br及實例4 G4-Cl之SI與C5-H(在苯并氧雜硼環之C4位置具有H之非苯并氧雜硼比較化合物之(S)對映異構體)之SI，可發現在C4處不具有鹵素取代基之此類化合物之SI僅為3，表明與殺死人類細胞相比，此類化合物對抑制結核分枝桿菌具有極小選擇性。
7員三環之某些取代引起選擇性指數之意外增加。表4B展示實例9 G9-Br及實例11 G11-Cl，其SI索引分別>167及>185，而比較化合物C9-Cl(在C4處具有氯取代基且在7員環之R3及R4處具有-CH3取代之苯并氧雜硼)及C10-H(在C4處具有氫且在7員環之R3及R4處具有-CH3取代之苯并氧雜硼)索引SI索引為10。可認為此表明R3及R4位置處之取代並不有助於此等化合物對結核分枝桿菌相對於人類細胞之抑制(毒性)之選擇性。亦表明苯并氧雜硼環之C4位置處存在鹵素(參見C9-Cl)不足以解決R3/R4位置處7員三環之R3及R4處之甲基取代的不良作用。
在其他方面中，實例2 G2-Br及實例4 G4-Cl之SI值亦意外地高於在苯并氧雜硼環之C4位置處不含鹵素取代基之相關開環苯并氧雜硼(經取代之苯并氧雜硼)。比較C5-H之SI(5)與實例2 G2-Br及實例4 G4-Cl之SI。苯并氧雜硼(其不為苯并氧雜硼，但在苯并氧雜硼環之C4位置具有鹵素)與不具有鹵素之苯并氧雜硼相比展示改良之SI，但仍呈現顯著低於實例2 G2-Br及實例4 G4-Cl之SI的SI值(比較C5-H與C3-Br及C6-Cl；但接著比較所有三種C5-H、C3-Br及C6-Cl與實例2 G2-Br及實例4 G4-Cl之SI值)。
因此，本發明之苯并氧雜硼，特定言之實例2 G2-Br及實例4 G4-Cl意外展示與相關苯并氧雜硼對結核分枝桿菌(相對於人類細胞)之SI相比更高的SI。
應理解，本發明涵蓋各態樣與本文中所描述之所有其他適合的 態樣及/或例示性實施例之所有組合。應理解，本發明亦涵蓋例示性實施例與本文中所描述之所有其他適合的態樣及/或例示性實施例之所有組合。
應理解，本文中所描述之實例及實施例僅用於說明之目的，且根據其之各種修改或變化將由熟習此項技術者提出且包括在本申請案之精神及範圍內及隨附申請專利範圍之範疇內。本文中所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以全文引用的方式併入本文中以用於所有目的。

Claims (53)

  1. 一種化合物，其包含式III之結構： 其中X係選自氟、氯、溴或碘且R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2；或其鹽或水合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中X為氯或溴。
  3. 如請求項1之化合物，其包含如下文所指示之式III之結構： 、、、，或 其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其包含如下文所指示之式III之結構： 、、、，或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其包含如下文所指示之式III之結構：、，或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其包含如下文所指示之式III之結構： ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其包含如下文所指示之式III之結構：，或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 一種化合物，其包含式IIIa之結構： 其中X為氟、氯、溴或碘，且R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2，或其鹽或水合物。
  9. 如請求項8之化合物，其包含如下文所指示之式IIIa之結構： 、、、，或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之化合物，其包含如下文所指示之式IIIa之結構： 、、、，或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項9之化合物，其包含如下文所指示之式IIIa之結構：、，或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項9之化合物，其包含如下文所指示之式IIIa之結構：、，或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項9之化合物，其包含如下文所指示之式IIIa之結構：
  14. 如請求項9之化合物，其包含如下文所指示之式IIIa之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項9之化合物，其包含如下文所指示之式IIIa之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  16. 一種化合物，其包含式IIIa之結構： 其中X為氟、氯、溴或碘，且R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2，或其鹽或水合物。
  17. 如請求項16之化合物，其由以下組分組成：如下文所指示之式IIIa之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  18. 如請求項16之化合物，其由以下組分組成：如下文所指示之式IIIa之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  19. 如請求項16之化合物，其由以下組分組成：如下文所指示之式IIIa之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  20. 一種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其在水存在下處於以下兩者之間的平衡：包含式II之結構之閉環形式： 及包含式III之結構之開環形式， 其中X係選自氯、氟、溴及碘；R1及R2各自獨立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3及-CH(CH3)2。
  21. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在水存在下處於具有以下式III之結構之化合物與具有以下式IIIa之結構之化合物之間的平衡： 其中X為氯或溴且R1及R2獨立地選自H及CH3。
  22. 一種化合物，其具有如圖5中所示之單一X射線晶體結構，以及其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 一種化合物，其具有實質上如圖6中所示之XRPD圖，或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  24. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在水存在下包含式III或式IIIa之結構： 其中X為氯或溴且R1及R2獨立地選自H及CH3。
  25. 一種化合物，其由如下文所示之結構或其醫藥學上可接受之鹽組成：
  26. 一種化合物，其由如下文所示之結構或其醫藥學上可接受之鹽組成：
  27. 一種化合物，其由如下文所示之結構或其醫藥學上可接受之鹽組成：
  28. 一種化合物，其由如下文所示之結構或其醫藥學上可接受之鹽組成：
  29. 一種化合物，其由如下文所示之結構或其醫藥學上可接受之鹽組成：
  30. 一種化合物，其由如下文所示之結構或其醫藥學上可接受之鹽組成：
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中該鹽係選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氮化物、碳酸鹽、單氫碳酸鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、硫酸鹽、單氫硫酸鹽、二氫硫酸鹽或膦酸鹽。
  32. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中該鹽係選自乙酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、苯甲酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、杏仁酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽或甲烷磺酸鹽。
  33. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中該鹽係選自胺基酸之鹽，包括精胺酸鹽或離胺酸鹽。
  34. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中該鹽係選自鹽酸鹽或二氫硫酸鹽。
  35. 如請求項1至30中任一項之化合物，其係用於治療動物中由分枝桿菌感染引起之疾病。
  36. 如請求項35之化合物，其中該分枝桿菌感染為結核分枝桿菌感染。
  37. 如請求項35之化合物，其中該疾病係選自結核病、麻風、約內氏病(Johne's disease)、布魯里或班茲達潰瘍(Buruli or Bairnsdale ulcer)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、肺病或肺部感染、肺炎、黏液囊病、滑膜病、肌腱鞘病、局部膿腫、淋巴腺炎、皮膚及軟組織感染、溫夫人症候群(Lady Windermere syndrome)、MAC肺病、瀰漫性鳥分枝桿菌複合物(disseminated Mycobacterium avium complex；DMAC)、瀰漫性鳥胞內分枝桿菌複合物(disseminated Mycobacterium avium intraceullulare complex；DMAIC)、熱浴肺病(hot-tub lung)、MAC乳腺炎、MAC化膿性肌炎、鳥分枝桿菌(Mycobacterium avum)副結核病或肉芽腫病。
  38. 如請求項37之化合物，其中該疾病為結核病。
  39. 如請求項37之化合物，其中該動物為人類。
  40. 一種組合物，其包含如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其結構為：
  41. 一種組合物，其包含如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其結構為：
  42. 一種組合物，其包含如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其結構為：
  43. 一種醫藥組合物，其包含化合物(S)-(3-氯-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽，其結構包含： 以及醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  44. 一種醫藥組合物，其包含化合物(3S)-S-(3-氯-8-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽，其具有以下結構： 以及醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  45. 一種醫藥組合物，其包含化合物(S)-(3-氯-8,8-二甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧-9a-硼苯并[cd]薁-2-基)甲胺鹽酸鹽，其結構為： 以及醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  46. 一種化合物之醫藥學上可接受之鹽，該化合物之結構為： 其中該醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽(HCl)或二氫硫酸鹽(H2SO4)鹽。
  47. 一種如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係製造用於殺死在動物中引起疾病之分枝桿菌及/或抑制分枝桿菌複製之藥劑。
  48. 如請求項47之用途，其中該分枝桿菌為結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)。
  49. 如請求項47之用途，其中該疾病為結核病。
  50. 如請求項47之用途，其中該動物為人類。
  51. 一種如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，該化合物之結構包含式III或式IIIa，其係用於製造用以治療動物中之分枝桿菌感染之藥劑。
  52. 如請求項51之用途，其中該分枝桿菌感染為結核分枝桿菌感染。
  53. 如請求項52之用途，其中該動物為人類。
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