JP6764970B2

JP6764970B2 - 三環式ベンゾキサボロール化合物及びその使用

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Publication number: JP6764970B2
Application number: JP2019046582A
Authority: JP
Inventors: アリー，エム．アール．ケー．ディクソン; エス．エルナンデス，ヴィンセント; ジェイ．プラットナー，ジェイコブ; リー，シャンフェン; バロス−アギルレ，デイヴィット; ジョルダーノ，イラーリア
Original assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Current assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Priority date: 2013-08-09
Filing date: 2019-03-14
Publication date: 2020-10-07
Anticipated expiration: 2034-08-08
Also published as: US20200095266A1; US10526352B2; KR20160038901A; AU2017210567A1; AU2017210567B2; PH12016500234A1; EA201690135A1; EA032844B1; IL243874A0; ZA201600792B; RS62887B1; AP2016009046A0; US10858376B2; US20210053999A1; CL2016000313A1; SA516370551B1; UA116908C2; EP3030519A4; SI3030519T1; WO2015021396A3

Description

優先権
本出願は、どちらの全内容の全体も参照により本明細書に組み込まれている2013年8月9日出願の米国仮特許出願第61/864,496号及び2013年12月20日出願の米国仮特許出願第61/918,976号からの優先権を主張する。

本発明は、例えば、結核の処置における抗マイコバクテリア薬(anti-mycobacterial)としての化合物、それらを含有する組成物、それらの使用を含めた治療におけるそれらの使用、及びこうした化合物の製造方法に関する。

マイコバクテリウム属は、マイコバクテリア科(Mycobacteriacae)として知られている独自に区別されるファミリーを含む、放射菌門(Actinobacteria)と呼ばれる細菌のクラスにおける属である。マイコバクテリウム属は、動物の様々な偏性の日和見病原体を含み、この病原体は、ヒトに伝播してヒトに疾患を引き起こし、こうして、深刻な人獣伝染性を示すこともある。過去20年間に、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium avium-intracellulare)コンプレックス(MAIC)のメンバーが、小児におけるリンパ節炎、肺結核様疾患、及び伝播性感染症(免疫不全者、特にAIDS患者に主に起こる)を含めた、ヒト疾患の病原体として出現した。同様に、重要な動物疾患、例えば反芻動物におけるトリ結核及び副結核は、上記のグループのメンバーにより動物に感染症をもたらす。MAICには、M.イントラセルラーレ、並びにM.アビウム(M. avium)の4腫の亜種、すなわち、M.アビウム亜種アビウム(M. avium subsp. avium)、M.アビウム亜種ホミニススイス(M. avium subsp. hominissuis)、M.アビウム亜種シルバティクム(M. avium subsp. silvaticum)及びヨーネ菌(M. avium subsp. paratuberculosis)が含まれる。結核菌(M. tuberculosis)群のメンバーは、宿主への直接接触により伝播される一方、MAIC属は、土壌、水、埃及び飼料を含む環境源から主に獲得される。

結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(MTB)は、異常なほどの厚く、「ワックス様」で疎水性の、ミコール酸に富み、且つ極度に不透過性の「外膜」を有する、小さな非運動性の好気性高GC桿菌であり、マイコバクテリア感染の処置を困難なものにしている。世界人口の三分の一が感染(潜在的なMTBを含む)していると考えられているが、この数は、アジア及びアフリカの多くの国々では、人口の80%に増加している。活動中のMTB感染症からの死亡率は、処置しない場合、50%を超える。加えて、HIVとMTBとが組み合わされると、致死的となり、MTB株数の増加により、標準治療薬物に対して耐性となる。毎年、多剤耐性(MDR)結核菌の新しい症例が約300,000例、報告されている。多剤耐性(MDR)結核菌は、イソニアジド及びリファンピシンに耐性を示し、広範な薬物耐性(XDR)結核菌は、少なくとも1種のキノロン及び1種のアミノグリコシドにも耐性を示す。図1において分かる通り、XDR結核菌は、世界中のほとんどにわたり報告されてきた。

これらの問題に、図2に示されている伝播の容易さ、移動の世界規模化、並びに世界の人々の多くの継続的な転居及び移住が加わり、MTBが世界規模の危機になっていることは明らかである。

結核(TB)を処置するための合成薬は、半世紀もの間、利用可能であるが、疾患の出現は、全世界で向上し続けている。20億人超の人々が、現在、結核菌に感染しており、ほとんどが潜在的な症例であり、毎年、900万例を超える新しい症例が世界規模で発生しており、1年あたり、170〜ほぼ200万人が死亡しているものと見積もられる。2004年には、単独で約24,500名の新規感染、及び5,500名に近い死亡が毎年、記録された。Zignol, Met al., M. Surveillance of anti-tuberculosis drug resistance in the world:最新の分析、2007〜2010年、Bull. World Health Organ 2012年、90巻(2号)、111〜119D頁を参照されたい。HIVとの共感染は、発生率の増加を促進し(Williams, B. G.、Dye, C. Science、2003年、301巻、1535頁)、アフリカにおけるAIDS患者の31%の死因がTBに起因し得る。Corbett, E. Let al.,、Arch. Intl. Med.、2003年、163巻、1009頁、Septkowitz, Aetら、Clin. Microbiol. Rev.、1995年、8巻、180頁を参照されたい。

結核の治療法及び予防には限界があることも周知である。現在、利用可能なワクチンであるBCGは、1921年に導入され、幼児期を過ぎた人々のほとんどは保護されない。世界結核技術支援連盟(Tuberculosis Coalition for Technical Assistance)(TBCTA)(このパートナーには、米国疾病管理センタ-(American Thoracic Society)、米国胸部学会(American Thoracic Society)、結核財団(Tuberculosis Foundation,KNCV)、国際結核肺疾患予防連合(World Health Organization and the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease)が挙げられる)により著された文書である「結核医療の国際標準(International Standards for Tuberculosis Care)」という2006年の報告書によれば、活動中の疾患を伴って感染した患者は、現在、50〜60年前の間に導入された医薬、すなわちイソニアジド(1952年)、リファンピン(1963年)、ピラジナミド(1954年)及びエタムブトール(1961年)と2か月、次いで、さらに4か月間のイソニアジド及びリファンピン(リファンピシンとしても知られている)の併用療法に耐え抜いている。或いは、その継続段階には、アドヒランスを課すことができない場合、6か月間のイソニアジド及びエタムブトールが含まれ得るが、この報告書によれば、より長期の継続段階は、とりわけ、HIV感染患者では、より高い失敗率及び再発率を伴う。さらに、この報告書に詳述されている通り、使用される抗結核薬の用量は、国際的な推奨に従うべきであり、とりわけ、処置剤が服用されているかを確実にするための患者の監視が不可能な場合、2種(イソニアジド及びリファンピシン)、3種(イソニアジド、リファンピシン及びピラジナミド)、及び4種(イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド及びエタムブトール)の薬物の固定用量組合せが高く推奨されている。

これらの処置段階では、毎日の投与が必要とされ、服薬遵守に乏しいと、多剤耐性株の出現及び拡散を誘発し、これは、処置が困難となる。より短期間の、服用頻度をより少なくすることができ、且つ耐性の出現に高い障壁をもたらすより活性な薬剤、すなわちTBの多剤耐性株(MDR-TB)に対して有効な薬剤が、差し迫って必要とされている。2013年3月の報告(http://www.aidsmap.com/Once-weekly-Continuation-phase-TB-treatment-equals-standard-of-Care/page/2589498/)により、リファペンチン(リファンピシンの長時間作用性誘導体)とモキシフロキサシン(TB処置には、従来、使用されなかったフルオロキノロン抗生物質)の2種の薬物を組み合わせると、4か月間の継続段階の間、結核(TB)処置剤を1週間に1回、服用し、イソニアジドとリファンピンとによる毎日の処置剤からなる従来的な継続処置と同じ標準治療を達成できることが示唆されている。こうした処置段階は、継続段階全体を通して、処置の監督を延長することを可能にし、これによりアドヒアランスが向上する。しかし、モキシフロキサシンはTB処置には依然として承認されておらず、1週間に1回の処置プロトコルは、依然として支持されていないか、又は代替的な標準治療処置として承認されていない。国際及び国内レベルでのガイドラインパネルは、発表された証拠を再調査して、この代替的な継続処置プロトコルが推奨及び採用されるべきであるかどうか決定する必要があろう。さらに、リファペンチンは高価であり、リファペンチンと、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)及びプロテアーゼ阻害剤のクラスの抗レトロウイルス薬との間に相互作用があると、やはりHIVポジティブであり、且つ抗レトロウイルス薬を服用しているTB患者では、その使用が妨げられる恐れがある。したがって、現在のところ、リファンピシンによる毎日の継続処置に対するリファペンチンによる毎週の継続処置の費用/利益の解析は、未だ、完全に評価されていない。

結核薬であるSirturo(商標)(ベダクイリン)は、2012年12月の後半に米国で承認され、別には、デラマニドが欧州において規制当局からの認可を得るよう試みられている。しかし、どちらも薬物耐性結核用に使用されずに残されており、新規症例のわずか5%しか占めていない。Nature Medicineにおける、2007年のEditorial and News Focusは、病因、疫学、創薬及びワクチン開発など、現在までのTBの多くの状況を議論しており(Nature Medicine、2007年、Focus on Tuberculosis、13巻(3号)、263〜312頁)、結核菌の発見の記念後125年で、世界の三分の一を超える人々が、結核菌に感染しており、これらの中で、10人に1人が、その生涯において、結核(tuberculosis)として知られている疾患、以前は消耗(consumption)として知られていた疾患を発症することになろうと述べている。

Zignol, Met al., M. Surveillance of anti-tuberculosis drug resistance in the world:最新の分析、2007〜2010年、Bull. World Health Organ 2012年、90巻(2号)、111〜119D頁 Williams, B. G.、Dye, C. Science、2003年、301巻、1535頁 Corbett, E. Let al.,、Arch. Intl. Med.、2003年、163巻、1009頁 Septkowitz, Aetら、Clin. Microbiol. Rev.、1995年、8巻、180頁 Nature Medicine、2007年、Focus on Tuberculosis、13巻(3号)、263〜312頁

結核菌の多剤耐性株(MDR-TB)の出現と相まって、問題の規模が増幅している。抗生物質及び抗微生物薬（antimicrobial）に耐性を示す細菌及び他の微生物の世界規模での増加は、一般に、脅威をもたらす。過去60年間の、生物圏への多量の抗微生物剤の展開により、抗微生物薬耐性病原体の出現及び拡散に強力な選択的圧力がもたらされた。したがって、TBを処置するための新規化学成分の発見及び開発が必要とされている(最近のリード化合物は、Grosset JH、Singer TG、Bishai WR. New Drugs for the Treatment of Tuberculosis: Hope and Reality. Int J Tuberc Lung Dis.、2012年、8月;16巻(8号):1005〜14頁において概説されている)。

本発明は、他のベンゾキサボロール化合物に比べて、ヒト細胞の阻害(毒性)に比べて結核菌(M. tuberculosis)の複製の阻害に予想外の選択性を示す三環式ベンゾキサボロール化合物に関するものであり、マイコバクテリア株、特に結核菌及び結核菌群(MTC)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)及びマイコバクテリウム・アビウム群(MAC)、及びマイコバクテリウム・アビウムイントラセルラーレ群(MAIC)に対してマイクロモル以下のMIC値を示す。一般的に言えば、ベンゾキサボロール環は、以下の構造及び置換基ナンバリングシステム

を有する。

7位に置換されているある種のベンゾキサボロールは、三環式ベンゾキサボロール化合物を形成する。得られた三環式ベンゾキサボロールがさらに、4位においてハロゲン置換基により、及び3位においてアミノメチル置換基によりさらに置換されている場合、こうした化合物は、意外にも、結核菌を含むマイコバクテリアに対して選択的であり、且つ有効である。観察される選択性は、他のベンゾキサボロール化合物と比べた、これらの化合物のヒト細胞への阻害(毒性)に対するこうした化合物のMIC値を比較することによって評価される。

抗微生物剤として有用なベンゾキサボロールなどのホウ素含有分子は、以前に記載されており、例えば、「Benzoxaboroles-Old compounds with new applications」Adamczyk-Wozniak、A.ら、Journal of Organometallic Chemistry、694巻、22号、2009年10月15日、3533〜3541頁、及び米国特許公開US20060234981、US20070155699、US20090227541、WO2012033858及びUS2013165411を参照されたい。

US20090227541は、グラム陰性細菌のパネルに対して様々な抗微生物活性を有する2種の三環式ベンゾキサボロール化合物(例えば、表1及び2を参照されたい)を含めた、多数の化合物を開示しているが、ベンゾキサボロール環上にハロゲン置換を有する三環式ベンゾキサボロール化合物は開示していない。WO2012033858は、ある種のベンゾキサボロール化合物を含めた、結核菌に対して活性を有するベンゾキサボロール化合物を開示しているが(例えば、実施例1.A〜1.Vを参照されたい)、ベンゾキサボロール環上にハロゲン置換を有する三環式ベンゾキサボロール化合物はやはり開示していない。US2013165411は、アシネトバクター・バウマンニイ(Acinetobacter baumannii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、大腸菌(Escherichia coli)、及び肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)に対して活性を示す三環式ベンゾキサボロール化合物を開示しているが(表1を参照されたい)、探索されたハロゲン置換されている三環式化合物(実施例17、18及び19)は、A.バウマンニイに対して活性が欠如しており、抗微生物活性がMIC値≧16μg/μLであることを具体的に述べている(図1Bを参照されたい)。

本発明者らは、意外にも、本明細書に記載されている三環式ベンゾキサボロール化合物は、他のベンゾキサボロール化合物と比較すると、ヒト細胞の阻害(毒性)に比べて結核菌(M.tuberculosis)の複製阻害に予想外の選択性を示すことを見いだした。これらの三環式ベンゾキサボロール化合物は、結核菌に対してマイクロモル以下のMIC値を示し、これは、結核菌を阻害するために現在、利用可能な治療法に関するMIC値に匹敵するか、又はそれよりも優れている。さらに、他の実施形態では、本明細書に記載されている三環式ベンゾキサボロール化合物は、現在の抗結核性化合物と組み合わせて使用するよう構想されており、ヒトを含む、結核菌に感染している動物の処置においてより高い効力を実現するよう構想されている。

耐性という問題は、結核(TB)の処置において依然として存在し、臨床的戦略の1つは、他のTB薬との早期組合せに焦点化すること、及び患者における化合物の効力の早期評価を速やかに行うことである。式II又は式IIaの化合物は、多剤耐性、広範囲薬物耐性、多剤組合せにおける治療剤同士の反応性及び/又は有害性相互作用、並びに処置期間などの、TBの処置の間に起こる深刻な問題に対処するための特有の機会を提供し、これにより、潜在的な患者の要求に対処する。

本発明のある種の実施形態では、ヒトを含む動物における結核菌感染症の処置に使用するための、抗結核剤とある種の三環式ベンゾキサボロールとの組合せを特色とする。特定の実施形態では、こうした三環式ベンゾキサボロールは、結核菌感染している動物対象を処置するため、特に、ヒトレトロウイルス、特にヒト免疫不全ウイルス(HIV)にさらに感染している動物対象において、他の公知の抗結核剤と組み合わせて使用される。

例示的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩である。

特定の実施形態では、三環式ベンゾキサボロールは、式II

(式中、Xは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードから選択され、R¹及びR²は、H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃及び-CH(CH₃)₂からそれぞれ独立して選択される)
による構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、その塩である。

特定の実施形態では、Xが、クロロ又はブロモであり、R¹及びR²が、H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃及び-CH(CH₃)₂からそれぞれ独立して選択される、式IIの化合物又はその塩が提供される。

特定の実施形態では、Xがフルオロであり、R¹及びR²が本明細書に記載されている通りである、式IIの化合物又はその塩が提供される。

特定の実施形態では、Xがクロロであり、R¹及びR²が本明細書に記載されている通りである、式IIの化合物又はその塩が提供される。

特定の実施形態では、Xがブロモであり、R¹及びR²が本明細書に記載されている通りである、式IIの化合物又はその塩が提供される。

特定の実施形態では、Xがヨードであり、R¹及びR²が本明細書に記載されている通りである、式IIの化合物又はその塩が提供される。

特定の実施形態では、Xが、クロロ又はブロモであり、R¹及びR²が、H、-CH₃及び-CH₂CH₃からそれぞれ独立して選択される、式IIの化合物又はその塩が提供される。

特定の実施形態では、Xが、クロロ又はブロモであり、R¹及びR²が、H及び-CH₃からそれぞれ独立して選択される、式IIの化合物又はその塩が提供される。

特定の実施形態では、Xが、フルオロ又はヨードであり、R¹及びR²が、H及び-CH₃からそれぞれ独立して選択される、式IIの化合物又はその塩が提供される。

特定の実施形態では、式IIa

(式中、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、R¹及びR²は、H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃及び-CH(CH₃)₂からそれぞれ独立して選択される)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、その塩が提供される。

特定の実施形態では、Xが、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、R¹及びR²が、H、-CH₃及び-CH₂CH₃からそれぞれ独立して選択される、式IIaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、その塩が提供される。

特定の実施形態では、Xが、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、R¹及びR²が、H及び-CH₃からそれぞれ独立して選択される、式IIaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、その塩が提供される。

特定の実施形態では、Xがフルオロであり、R¹及びR²が本明細書に記載されている通りである、式IIaの化合物又はその塩が提供される。

特定の実施形態では、Xがクロロであり、R¹及びR²が本明細書に記載されている通りである、式IIaの化合物又はその塩が提供される。

特定の実施形態では、Xがブロモであり、R¹及びR²が本明細書に記載されている通りである、式IIaの化合物又はその塩が提供される。

特定の実施形態では、Xがヨードであり、R¹及びR²が本明細書に記載されている通りである、式IIaの化合物又はその塩が提供される。

特定の実施形態では、Xが、クロロ又はブロモであり、R¹及びR²が、H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃及び-CH(CH₃)₂からそれぞれ独立して選択される、式IIaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、その塩が提供される。

特定の実施形態では、Xが、クロロ又はブロモであり、R¹及びR²が、H、-CH₃及び-CH₂CH₃からそれぞれ独立して選択される、式IIaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、その塩が提供される。

特定の実施形態では、Xが、クロロ又はブロモであり、R¹及びR²が、H及び-CH₃からそれぞれ独立して選択される、式IIaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、その塩が提供される。

特定の実施形態では、本三環式ベンゾキサボロールは、以下に示される式II

の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩である。

特定の実施形態では、本三環式ベンゾキサボロールは、以下に示される式IIa

の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩である。

他の実施形態では、本三環式ベンゾキサボロールは、以下に示される式II

(式中、Xは本明細書で定義されている通りである)
の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩である。

他の実施形態では、本三環式ベンゾキサボロールは、以下に示される式IIa

さらに他の実施形態では、本三環式ベンゾキサボロールは、以下に示される式II

の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩である。

さらに他の実施形態では、本三環式ベンゾキサボロールは、以下に示される式IIa

の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩である。

別の実施形態では、式

を有する化合物(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミンが提供される。

別の実施形態では、式

を有する化合物(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン又は薬学的に許容されるその塩が提供される。

別の実施形態は、式

を有する化合物(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミンの薬学的に許容される塩を提供する。

別の実施形態は、式

を有する化合物(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミンを少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。

さらに別の実施形態では、式

を有する化合物(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミンが提供される。

さらに別の実施形態は、式

を有する化合物(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン又は薬学的に許容されるその塩を提供する。

別の実施形態は、式

を有する化合物(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミンの薬学的に許容される塩を提供する。

別の実施形態は、式

を有する化合物(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミンを少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。

一実施形態は、
(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3-フルオロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;又は
(S)-(3-ヨード-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
である、式II若しくは式IIaの化合物又はそれらの塩を提供する。

関連実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などから選択される。別の関連実施形態では、薬学的に許容される塩は、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、グルクロン酸(glucaronic acid)、ガラクツロン酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などを含む、有機酸から誘導される。さらに別の関連実施形態では、薬学的に許容される塩には、アルギン酸塩、リシン塩などのアミノ酸の塩が含まれる。

本発明の特定の態様では、式II又は式IIaの化合物は、ジアステレオマー混合物である。本発明の別の特定の態様では、式II又は式IIaの化合物は、ジアステレオマーである。本発明の別の特定の態様では、式IIの化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物である。本発明のさらに別の特定の態様では、式IIの化合物は、特定の鏡像異性体である。本発明の特定の態様では、R¹及びR²がどちらもH又はCH₃である場合、式II又は式IIaの化合物は、キラル中心において(S)立体化学を有する。一実施形態は、本明細書に記載されている化合物である第1の治療剤又は薬学的に許容されるその塩、場合により第2の治療剤、場合により第3の治療剤、場合により第4の治療剤、場合により第5の治療剤、及び場合により第6の治療剤を含む、組合せ物を提供する。

関連実施形態は、場合により選択される第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤が、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタムブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベダクイリン(TMC207)、ニトロイミダゾ-オキサジンPA-824、デラマニド(OPC-67683)、オキサゾリジノン(リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド(PNU-100480)又はポシゾリド(AZD-5847)など)、EMB同族体であるSQ109、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、又は抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤から独立して選択される、記載されている組合せ物を提供する。

関連実施形態は、抗レトロウイルス剤が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ロビリデ、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、サクイナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホサンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及びBMS-626529、5-ヘリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、ビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク、TAK449、ジダノシン、テノホビル、ロピナビル又はダルナビルである、記載されている組合せ物を提供する。

本発明の別の実施形態は、第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤が、結核の処置に承認を受けた、又はそれに推奨される治療剤から選択される、記載されている組合せ物を提供する。

本発明の一実施形態は、第1の治療剤を含む医薬製剤であって、前記第1の治療剤が、治療有効量の本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる、式II若しくは式IIaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩である、医薬製剤を提供する。関連実施形態は、本明細書に記載されている組合せ物、及び薬学的に許容される賦形剤、アジュバント又は希釈剤を提供する。別の実施形態では、本医薬製剤は、第2の治療剤をさらに含んでもよい。

別の実施形態は、動物において、疾患を引き起こすマイコバクテリアを死滅させる、及び/又はそのマイコバクテリアの複製を阻害する方法であって、該マイコバクテリアに、有効量の本明細書に記載されている式II若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容されるその塩を接触させて、マイコバクテリアを死滅させる、及び/又はマイコバクテリアの複製を阻止する、方法を提供する。

本発明の別の実施形態は、動物においてマイコバクテリア感染を処置する方法であって、(i)本明細書に記載されている式II若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量、(ii)本明細書に記載されている式II若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組合せ物の治療有効量、或いは(iii)本明細書に記載されている式II若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬製剤の治療有効量のいずれか1つを該動物に投与して、該動物におけるマイコバクテリア感染を処置するステップを含む、方法を提供する。

さらなる態様では、本発明は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ及びネコを含む家畜及びペット、又は免疫抑制を受けているヒトを含むヒトなどの動物において、マイコバクテリアを死滅させる、及び/若しくはマイコバクテリアの複製を阻害する方法、又はマイコバクテリア感染を処置する方法であって、マイコバクテリアに、有効量の本明細書に記載されている式II又は式IIaの化合物を接触させて、これにより、マイコバクテリアを死滅させる、及び/又はマイコバクテリアの複製を阻害するステップ、或いはマイコバクテリア感染している動物に、式IIの化合物若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。例示的な実施形態では、式IIの化合物又は式IIaの化合物は、本明細書に記載されている医薬製剤の一部である。別の例示的な実施形態では、上記の接触は、マイコバクテリアに上記の組合せ物が侵入するのを可能にする条件下で行われる。

本発明の別の実施形態は、マイコバクテリアが、結核菌、マイコバクテリウム・アビウム(亜種(subsp.)であるマイコバクテリウム・アビウム亜種アビウム(Mycobacterium avium subsp. Avium)、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニススイス、マイコバクテリウム・アビウム亜種シルバティクム及びヨーネ菌を含む)、マイコバクテリウム・カンサシイ(Mycobacterium kansasii)、マイコバクテリウム・マルモエンセ(Mycobacterium malmoense)、マイコバクテリウム・シミアエ(Mycobacterium simiae)、マイコバクテリウム・スズルガイ(Mycobacterium szulgai)、マイコバクテリウム・キセノピ(Mycobacterium xenopi)、マイコバクテリウム・サクロフラセウム(Mycobacterium scrofulaceum)、マイコバクテリウム・アブスセッスス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)、マイコバクテリウム・ハエモフィルム(Mycobacterium haemophilum)、ライ菌(Mycobacterium leprae)、マイコバクテリウム・マリヌム(Mycobacterium marinum)、マイコバクテリウム・フォルツイツム(Mycobacterium fortuitum)、マイコバクテリウム・パラホルツイツム(Mycobacterium parafortuitum)、マイコバクテリウム・ゴルドナネ(Mycobacterium gordonae)、マイコバクテリウム・バッカエ(Mycobacterium vaccae)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)BCG、マイコバクテリウム・アフリカヌム(Mycobacterium africanum)、マイコバクテリウム・カネッティ(Mycobacterium canetti)、マイコバクテリウム・カプラエ(Mycobacterium caprae)、マイコバクテリウム・ミクロティ(Mycobacterium microti)、マイコバクテリウム・ピンニペディ(Mycobacterium pinnipedi)、ライ菌(Mycobacterium leprae)、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellulare)、結核菌群(MTC)、マイコバクテリウム・アビウム群(MAC)、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレコンプレックス(MAIC)、マイコバクテリウム・ゴルドナネ(Mycobacterium gordonae)分岐群、マイコバクテリウム・カンサシイ(Mycobacterium kansasii)分岐群、マイコバクテリウム・ケロナエ(Mycobacterium chelonae)分岐群、マイコバクテリウム・フォルツイツム分岐群、マイコバクテリウム・パラホルツイツム分岐群、及びマイコバクテリウム・バカエ分岐群から選択される、本明細書に記載されている方法を提供する。

別の実施形態は、動物においてマイコバクテリア感染を処置する方法であって、(i)本明細書に記載されている式II若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量、(ii)本明細書に記載されている式II若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組合せ物の治療有効量、或いは(iii)本明細書に記載されている式II若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬製剤の治療有効量のいずれか１つを該動物に投与して、マイコバクテリア感染を処置するステップを含み、マイコバクテリア感染が該動物における結核菌感染である方法を提供する。

別の実施形態は、ヒトを含む動物において、マイコバクテリア感染に起因する疾患の処置に使用するための、本明細書に記載されている式II若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、疾患が、結核、ハンセン病、ジョーンズ疾患、Buruli若しくはBairnsdale潰瘍、クローン病、肺疾患又は肺感染、肺炎、滑液包、滑膜、腱鞘、限局性の膿瘍、リンパ節炎、皮膚及び軟組織の感染、レディーウィンダミア症候群、MAC肺疾患、伝播性マイコバクテリウム・アビウム群(DMAC)、伝播性マイコバクテリウム・アビウムイントラセルラーレ群(DMAIC)、ホットタブ肺(hot-tub-lung)、MAC乳腺炎、MAC化膿性筋炎、マイコバクテリウム・アブム(Mycobacterium avum)副結核、又は肉芽症から選択される、本明細書に記載されている化合物を提供する。

一実施形態は、動物においてマイコバクテリア感染を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載されている式II若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

別の実施形態は、動物において、特に哺乳動物において、より特定するとヒトにおいて、マイコバクテリア感染に起因する疾患を処置する方法であって、こうした処置を必要とする動物に、本明細書に記載されている化合物である式II又は薬学的に許容されるその塩の有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。別の実施形態は、疾患が、結核、ハンセン病、ジョーンズ疾患、Buruli若しくはBairnsdale潰瘍、クローン病、肺疾患又は肺感染、肺炎、滑液包、滑膜、腱鞘、限局性の膿瘍、リンパ節炎、皮膚及び軟組織の感染、レディーウィンダミア症候群、MAC肺疾患、伝播性マイコバクテリウム・アビウム群(DMAC)、伝播性マイコバクテリウム・アビウムイントラセルラーレ群(DMAIC)、ホットタブ肺、MAC乳腺炎、MAC化膿性筋炎、マイコバクテリウム・アブム副結核又は肉芽症から選択される、記載されている方法を提供する。

別の実施形態は、動物において、特に哺乳動物において、マイコバクテリア感染を処置する方法であって、こうした処置を必要とする動物に、本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。別の実施形態は、動物において、特に哺乳動物において、マイコバクテリア感染を処置する方法であって、該マイコバクテリア感染が結核菌である、方法を提供する。

一実施形態では、治療有効量の本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩である第1の治療剤、及び薬学的に許容される賦形剤、アジュバント又は希釈剤を含む医薬製剤を提供する。

より特定すると、本明細書に記載されているいずれかの実施形態における、式II又は式IIaの化合物である第1の治療剤であって、本明細書に記載されている治療有効量の化合物又は薬学的に許容されるその塩である第1の治療剤、薬学的に許容される賦形剤、アジュバント又は希釈剤、及び式II又は式IIaの化合物ではない第2の治療剤を含む、医薬製剤が提供される。関連態様では、本医薬製剤は、本明細書に記載されている式II若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容されるその塩である第1の治療剤を含み、場合により式II又は式IIaの化合物ではない第2の治療剤を含み、場合により第3の治療剤を含み、場合により第4の治療剤を含み、場合により第5の治療剤を含み、場合により第6の治療剤を含む。関連態様では、第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤は、式II又は式IIaの化合物以外の抗マイコバクテリア剤である。関連態様では、第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤は、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタムブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベダクイリン(TMC207)、ニトロイミダゾ-オキサジンPA-824、デラマニド(OPC-67683)、オキサゾリジノン(リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド(PNU-100480)及びポシゾリド(AZD-5847)など)、EMB同族体であるSQ109、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、及び抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤から選択される。関連態様では、第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤は、結核の処置に承認を受けた、及び/又はそれに推奨される治療剤である。

関連実施形態は、式II若しくは式IIaの化合物又はその塩を含み、場合により第2、第3、第4、第5又は第6の治療剤を含む医薬製剤であって、これらの場合により選択される第1、第2、第3、第4、第5又は第6の治療剤が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ロビリデ、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、サクイナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホサンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及びBMS-626529、5-ヘリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、ビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク、TAK449、ジダノシン、テノホビル、ロピナビル又はダルナビルから選択される抗レトロウイルス剤である、医薬製剤を提供する。

本明細書に記載されている通り、本発明の実施形態には、本明細書に記載されている置換ベンゾキサボロール又はその塩、好ましくは本明細書に記載されている式II又は式IIaの置換ベンゾキサボロール又は薬学的に許容されるその塩である第1の治療剤と、場合により第2の治療剤と組み合わせて、場合により第3の治療剤と組み合わせて、場合により第4の治療剤と組み合わせて、場合により第5及び/又は第6の治療剤と組み合わせて、結核菌属種を含めたマイコバクテリア株に曝されているか又は感染している対照に、同時、逐次又は組合せのいずれかで共投与するステップが含まれる。ある種の実施形態では、第1の治療剤は、本明細書に記載されている式II若しくは式IIaの三環式ベンゾキサボロール化合物、又は薬学的に許容されるその塩であり、第2及び/又は第3及び/又は第4の治療剤は抗結核剤である。ある種の実施形態では、マイコバクテリアは薬物耐性変異体である。ある種の実施形態では、マイコバクテリアは多剤耐性変異体である。

他の特定の実施形態では、マイコバクテリアを死滅させる方法であって、マイコバクテリア、又はマイコバクテリアに曝されているか若しくは感染している、ヒトを含む動物に、本明細書に記載されている式II若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容されるその塩である第1の治療剤を接触させて、場合により細胞又は対象に第2の治療剤を接触させて、場合により細胞又は対象に第3の治療剤を接触させて、場合により細胞又は対象に第4の治療剤を接触させて、場合により細胞又は対象に第5及び/又は第6の治療剤を接触させて、その結果、接触によりマイコバクテリア細胞が死滅するステップを含む、方法が提供される。特定の実施形態では、第1の治療剤は、本明細書に記載されている式II若しくは式IIaの化合物である置換ベンゾキサボロール又は薬学的に許容されるその塩であり、場合により選択される第2、第3、第4、第5及び/又は第6の治療剤は、抗結核剤又はその塩である。他の特定の実施形態では、対象は結核菌に曝されているか、又は感染している。

さらに他の特定の実施形態は、マイコバクテリア細胞の複製を阻害する方法であって、マイコバクテリア細胞、又はマイコバクテリア細胞に曝されているか若しくは感染している、ヒトを含む動物に、本明細書に記載されている化合物又はその塩である第1の治療剤を接触させて、場合によりマイコバクテリア細胞又は動物に第2の治療剤を接触させて、場合によりマイコバクテリア細胞又は動物に第3の治療剤を接触させて、場合によりマイコバクテリア細胞又は対象に第4の治療剤を接触させて、場合によりマイコバクテリア細胞又は動物に第5及び/又は第6の治療剤を接触させて、その結果接触によりマイコバクテリア細胞の複製が阻害されるステップを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、第1の治療剤は、本明細書に記載されている化合物である置換ベンゾキサボロール又はその塩であり、場合により選択される第2、第3、第4、第5及び/又は第6の治療剤は、抗結核剤又はその塩である。他の特定の実施形態では、対象は結核菌に曝されているか、又は感染している。

XDR-TBが地理的にどこで立証されているかを示す世界地図を示す図である。結核の伝播を示す図である。実施例4のG4-Clの、結核菌の臨床分離株に対するMIC値(表1A及び1Bから)のグラフである。実施例2及び実施例4(それぞれ、G2-Br及びG4-Cl)の、結核菌の臨床分離株に対するMIC値(表2A、2B、2C及び2Dから)のグラフである。

表1A及び1Bは、試験した実施例4のG4-Clの、97株の結核菌臨床単離株のMIC値:感受性(A)及び耐性(B)を示している。表1Aは、公知のTB剤に感受性の高い結核菌株に対する、実施例4のMIC結果であり、表1Bは、1種以上の公知のTB剤に耐性を示す結核菌株に対する、実施例4のMIC結果である。臨床単離株の耐性パターンは、以下の略語Hにより示される:イソニアジド、R:リファンピシン、T:エチオナミド、S:ストレプトマイシン、E:エタムブトール、Z:ピラジナミド、K:カナマイシン、A:アミカシン及びCP:カプレオマイシン。

表2A及び2Bは、試験した実施例4のG4-Clの、40株の結核菌臨床単離株に対するMIC値:感受性(A)及び耐性(B)を示している。表2Aは、(標準治療TB剤?)に感度が高い4株の結核菌株に対する、実施例4のMIC結果であり、表2Bは、1種以上の公知のTB剤に耐性を示す結核菌株に対する、実施例4のMIC結果である。

表2C及び2Dは、試験した実施例2のG2-Brの、40株の結核菌臨床単離株のMIC値:感受性(A)及び耐性(B)を示している。表2Cは、公知のTB剤に感受性が高い結核菌株に対する、実施例2のMIC結果であり、表2Dは、1種以上の公知のTB剤に耐性を示す結核菌株に対する、実施例2のMIC結果である。臨床単離株の耐性パターンは、以下の略語により示される。H:イソニアジド、R:リファンピシン、T:エチオナミド、S:ストレプトマイシン、E:エタムブトール、Z:ピラジナミド、K:カナマイシン、A:アミカシン及びCP:カプレオマイシン。

表3は、式II又は式IIaの化合物に関する、非マイコバクテリア株に対する、MIC値を示している。

表4Aは、LeuRS阻害のIC50値、結核菌標準株Mtb H37Rvに対するMIC値、ヒトHepG2細胞に対する毒性値、及びある種の比較物である三環式ベンゾキサボロール化合物の選択性値を示している。

表4Bは、式II又は式IIaの化合物に関する、表4A中に一覧表示されているデータの分類を示している。

「動物」は、本明細書で使用する場合、多数のいわゆる生物(ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ及びネコを含む家畜及びペット、又は免疫抑制を受けているヒトを含むヒトを含む)を含む、生物界(動物界)のいずれかを意味する。

「本発明の組合せ物」とは、本明細書で使用する場合、本明細書で議論した化合物、これらの化合物の塩(例えば、薬学的に許容される塩)、プロドラッグ、溶媒和物及び水和物の組合せ物を指す。

「ジアステレオマー」とは、本明細書で使用する場合、他の立体異性体の鏡像ではない、一対の立体異性体の1つを指す。

「鏡像異性体」とは、本明細書で使用する場合、他の鏡像異性体の鏡像である、重なり合わせることができない、一対のラセミ化合物(ラセミ体)の1つを指す。鏡像異性体は、純粋な形態にある場合、偏光面を1つの方向又はもう一方の方向に回転する特性を有しているが、ラセミ混合物としては、この混合物は偏光面を回転しない。

化合物、その組合せ物又はその製剤の「有効」量は、その製剤の組合せ物を含めた、活性剤である化合物の量であって、その量が、所望の局所又は全身効果をもたらすのに十分な量を意味する。「治療有効」又は「薬学的に有効な」量とは、組合せ物又はその製剤を含む化合物の、望ましい治療結果又は薬学的結果を実現するのに十分な量を指す。

用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書において記載されている化合物に見いだされる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて製造される、本明細書に記載の化合物の塩を含むことが意図される。本明細書に記載されている化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、中性形態のこうした化合物に十分量の所望の塩基を、無溶媒又は適切な不活性溶媒中のどちらかで接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ(コリン又はジエチルアミン、又はd-アルギニン、l-アルギニン、d-リシン又はl-リシンなどのアミノ酸など)若しくはマグネシウム塩、又は類似の塩が含まれる。本明細書に記載されている化合物が、比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、中性形態のこうした化合物に十分量の所望の酸を、無溶媒又は適切な不活性溶媒中のどちらかで接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。同様に、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる(Bergeら、「Pharmaceutical Salts」Journal of Pharmaceutical Science 66巻:1〜19頁(1977年)を参照されたい)。ある種の特定の本明細書に記載されている化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有し、これらの官能基により、この化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のどちらにも変換することが可能である。

中性形態の化合物は、好ましくは、慣用的な方法で塩に塩基又は酸を接触させて、親化合物を単離することにより再生成する。親形態の化合物は、極性溶媒における溶解度などの、ある種の物理特性の点で様々な塩形態とは異なる。

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理的条件下で、化学変化を容易に受けて、本明細書に記載されている化合物をもたらす。さらに、プロドラッグは、エクスビボの環境で、化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。

ある種の式II及び式IIaの化合物は、1当量以上の酸と酸付加塩を形成することができる。本発明には、考えられる化学量論的形態及び非化学量論的形態のすべてがその範囲内に含まれる。

式II及び式IIaの化合物は、結晶性形態又は非結晶性形態で製造することができ、結晶である場合、場合により、例えば、水和物として溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論量の溶媒和物(例えば、水和物)、及び様々な量の溶媒(例えば、水)を含有する化合物をその範囲内に含む。主題となる本発明は、1個以上の原子が、自然界において最も一般に見いだされる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子によって置きかえられていること以外、式II及び式IIaにおいて列挙されているものと同一である同位体標識化合物も含む。本明細書に記載されている化合物に取り込ませることができる同位体の例には、³H、¹¹C、¹⁴C、¹⁸F、¹²³I又は¹²⁵Iなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が含まれる。

上記の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含有している本発明の化合物、及び前記化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば³H又は¹⁴Cなどの放射活性同位体が取り込まれているものは、薬物及び/又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち³H、及び炭素-14、すなわち¹⁴Cの同位体は、特に、製造の容易さ及び可検出性のために好ましい。¹¹C及び¹⁸F同位体は、PET(陽電子放射断層撮影法)に特に有用である。

本明細書に記載されている式II及び式IIaの化合物は、医薬組成物における使用が意図されているので、それらは各々が、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも60%純度、より好適には少なくとも75%純度、及び好ましくは少なくとも85%、とりわけ少なくとも98%純度(%は、重量基準に対する重量に基づいている)で好ましくは提供されることが、容易に理解されよう。化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物において使用されるさらに純粋な形態を製造するために使用することができる。

一実施形態は、式II

(式中、Xは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードから選択され、R¹及びR²は、それぞれ独立して、H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃及び-CH(CH₃)₂である)
による構造を有する三環式ベンゾキサボロール化合物又はその塩を提供する。

一実施形態は、Xが、クロロ又はブロモであり、R¹及びR²が、H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃及び-CH(CH₃)₂から独立して選択される、式IIの化合物を提供する。

一実施形態は、Xが、クロロ又はブロモであり、R¹及びR²が、独立して、H、-CH₃及び-CH₂CH₃である、式IIの化合物又はその塩を提供する。

一実施形態は、Xが、クロロ又はブロモであり、R¹及びR²が、H及び-CH₃から独立して選択される、式IIの化合物又はその塩を提供する。

一実施形態は、Xが、フルオロ又はヨードであり、R¹及びR²が、H及び-CH₃から独立して選択される、式IIの化合物又はその塩を提供する。

別の実施形態は、式IIa

(式中、Xはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、R¹及びR²は、独立して、H又は-CH₃である)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。

一態様では、本発明は、式IIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明の別の態様はさらに、哺乳動物、特にヒトにおける、マイコバクテリア感染の処置方法であって、こうした処置を必要とする哺乳動物に、式IIの化合物若しくは式IIaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である第1の治療剤の有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。関連実施形態はさらに、こうした処置を必要とする哺乳動物に、式IIの化合物若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容されるその塩である第1の治療剤の有効量を投与するステップ、場合により、第2の治療剤の有効量と組み合わせて投与するステップ、場合により、第3の治療剤の有効量と組み合わせて投与するステップ、場合により、第4の治療剤の有効量と組み合わせて投与するステップ、場合により、第5の治療剤の有効量と組み合わせて投与するステップ、場合により、第6の治療剤の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。

本実施形態の関連態様では、場合により選択される第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤は、抗マイコバクテリア剤である。関連態様では、第1の治療剤を投与するステップ、及び場合により、第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤を投与するステップは、同時に行われるか、又は第1の治療剤を投与するステップ、及び場合により、第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤を投与するステップは、逐次、行われる。本発明の他の関連する態様では、第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤のいずれか1つは、抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗感染剤、鎮痛剤、ビタミン、栄養補助食品、抗炎症剤、鎮痛剤及びステロイドから選択される。

本発明はさらに、哺乳動物において、特にヒトにおいて、マイコバクテリア感染の処置に使用するための、式IIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。関連態様では、哺乳動物は、マイコバクテリア感染が結核菌感染である、ヒトである。別の態様では、結核菌感染しているヒトは、ヒト免疫不全ウイルスを含む、レトロウイルスにやはり感染している。

本発明はさらに、哺乳動物、特にヒトにおいて、マイコバクテリア感染の処置に使用するための医薬の製造における、式II若しくは式IIaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。

本発明はまた、哺乳動物において、特にヒトにおいて、マイコバクテリア感染の処置に使用するための、式II若しくは式IIaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

別の特定の実施形態では、本組合せ物中の置換ベンゾキサボロールは、

又は薬学的に許容されるそれらの塩である構造を有する。

特定の一実施形態は、本化合物は、

又は薬学的に許容されるその塩である。

特定の一実施形態は、本化合物は、

又は薬学的に許容されるその塩である。

特定の一実施形態は、本化合物は、

又は薬学的に許容されるその塩である。

特定の一実施形態は、本化合物は、

又は薬学的に許容されるその塩である。

本発明の実施形態は、
(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3-フルオロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3-ヨード-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
である化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。

別の特定の実施形態では、マイコバクテリア感染又は状態の処置は、校正（editing）活性部位に結合することによって、アミノアシルtRNAシンテターゼのドメインの校正の阻害により行われる。別の例示的な実施形態では、マイコバクテリア感染又は状態の処置は、アミノアシルtRNAシンテターゼのドメインの校正の阻止により行われる。

特定の実施形態では、マイコバクテリア感染及び/又は疾患は、本発明の組合せ物の経口投与により処置される。例示的な実施形態では、マイコバクテリア感染及び/又は疾患は、本発明の組合せ物の静脈内投与により処置される。

医薬製剤
別の態様では、本発明は、(a)薬学的に許容される賦形剤、(b)本発明の組合せ物を含む医薬製剤である。別の態様では、本医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せ物を含む。別の態様では、本医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せ物、又はその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物を含む。別の態様では、本医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せ物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を含む。別の態様では、本医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せ物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を含む。別の態様では、本医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せ物の塩を含む。例示的な実施形態では、この塩は、薬学的に許容される塩である。別の態様では、本医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せ物のプロドラッグを含む。別の態様では、本医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せ物を含む。例示的な実施形態では、本医薬製剤は単位剤形である。例示的な実施形態では、本医薬製剤は、単回単位剤形である。

例示的な実施形態では、本医薬製剤は、単位剤形である。例示的な実施形態では、本医薬製剤は、単回単位剤形である。例示的な実施形態では、本医薬製剤は、2回単位剤形である。例示的な実施形態では、本医薬製剤は、3回単位剤形である。例示的な実施形態では、本医薬製剤は、4回単位剤形である。例示的な実施形態では、本医薬製剤は、5回単位剤形である。例示的な実施形態では、本医薬製剤は、6回単位剤形である。例示的な実施形態では、本医薬製剤は、第1の単位剤形、及び第2、第3、第4、第5及び/若しくは第6の単位剤形を含む、単回、2回、3回、4回、5回、6回又は7回単位剤形であって、第1の単位剤形が、a)治療有効量の本明細書に記載されている化合物及びb)第1の薬学的に許容される賦形剤を含み、第2、第3、第4、第5及び/又は第6の単位剤形は、c)治療上許容される量の追加の抗マイコバクテリア剤である治療剤、及びd)第2の薬学的に許容される賦形剤を含む、単回、2回、3回、4回、5回、6回又は7回単位剤形である。

本発明の製剤において使用される賦形剤に関する情報は、参照により本明細書に組み込まれている、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Pharmaceutical Press(2011年)に見いだすことができる。

組合せ物
例示的な実施形態では、本発明は、a)本明細書に記載されている三環式ベンゾキサボロール化合物又はその塩である第1の治療剤、b)第2の治療剤(therapeutic activity)を提供する。ある種の実施形態では、この第2の治療剤は抗微生物剤であり、より具体的には抗結核剤であり、より具体的には抗結核菌剤である。

例示的な実施形態では、本組合せ物は、本明細書に記載されている医薬製剤の一部である。こうした条件は、当業者に公知であり、具体的な条件は、本明細書に添付されている実施例に説明されている。

組合せ物の剤形
本発明の組合せ物、例えば、本明細書に記載されている組合せ物の個々の構成成分は、単位剤形で、同時又は逐次のどちらかで投与することができる。この単位剤形は、単回又は多回単位剤形とすることができる。例示的な実施形態では、本発明は、単回単位剤形の組合せ物を提供する。単回単位剤形の一例は、カプセル剤であり、この場合、三環式ベンゾキサボロール化合物と追加の治療剤の両方が、同一カプセル内に含まれている。例示的な実施形態では、本発明は、2回単位剤形の組合せ物を提供する。2回単位剤形の一例は、三環式ベンゾキサボロール化合物を含有する第1のカプセル剤及び追加の治療剤を含有する第2のカプセル剤である。したがって、用語「単回単位」又は「2回単位」又は「多回単位」とは、患者が服用する対象物を指すのであって、該対象物の内部成分(interior component)を指すのではない。三環式ベンゾキサボロール化合物の適切な用量は、当業者により容易に認識されるであろう。式II又は式IIAの化合物ではない追加の治療剤の適切な用量は、当業者により容易に認識されるであろう。特定の一実施形態では、本三環式ベンゾキサボロール化合物は、治療有効量で組合せ物中に存在している。特定の一実施形態では、式II又は式IIAの化合物ではない追加の治療剤は、置換ベンゾキサボロールに曝される、結核菌を含むマイコバクテリアを死滅させる、又はその存在量若しくは成長率を低下させるのに十分な量で組合せ物中に存在している。

組合せ物中の追加の治療剤
本発明の組合せ物、例えば本明細書に記載されている組合せ物は、1種の追加の治療剤又は複数の治療剤も含んでもよい。したがって、本発明は、さらなる態様では、本明細書に記載されている三環式ベンゾキサボロール化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種の追加の治療剤を含む組合せ物を提供する。したがって、本発明は、さらなる態様では、本明細書に記載されている三環式ベンゾキサボロール化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種の追加の治療剤を含む組合せ物を提供する。例示的な実施形態では、追加の治療剤は、抗マイコバクテリア剤である。一態様では、本発明は、a)本発明の組合せ物、及びb)少なくとも1種の追加の治療剤を含む。別の例示的な実施形態では、本発明は、a)本発明の組合せ物、b)第1の追加の治療剤、及びc)第2の追加の治療剤を含む。別の例示的な実施形態では、本発明は、a)本発明の組合せ物、b)第1の追加の治療剤、c)第2の追加の治療剤、及び第3の追加の治療剤を含む。第1の追加の治療剤又は第2の追加の治療剤又は第3の追加の治療剤は、本明細書に記載されている追加の治療剤から選択することができる。

本組合せ物は、医薬製剤の形態で使用するよう提供されるのが好都合なことがある。本発明のさらなる態様では、式IIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、1種以上の追加の治療剤及び1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む医薬組合せ物が提供される。こうした組合せ物の個々の構成成分は、任意の好都合の経路によって、個別に又は組合せ医薬製剤で、逐次又は同時のいずれかで投与することができる。

追加の治療剤が、同一の疾患状態に対して、本明細書に記載されている組合せ物と共に使用される場合、各化合物の用量は、該化合物が単独で使用される場合とは異なることがある。適切な用量は、当業者により容易に認識されるであろう。処置に使用するために必要な本明細書に記載されている化合物の量は、処置される状態の性質、並びに患者の年齢及び状態によりさまざまとなり、結局のところ、担当医師又は獣医師の裁量になることが理解されよう。

ホウ素含有化合物の製造
本発明に使用するための化合物は、市販の出発原料、公知の中間体を使用し、又は本明細書に記載されている合成方法、又はUS7,816,344及びPCT特許公開WO2010080558及びWO2011127143などの、本明細書で記載されている参照文献に公開されており、且つ参照により本明細書に組み込まれている合成方法を使用することによって製造することができる。式II及び式IIaの化合物を合成するために使用される一般手順は、反応スキーム1〜5に記載されており、且つ本実施例中に例示されている。

ある種の三環式ベンゾキサボロール化合物は、スキーム1に概略されている通り、Mitsunobu反応により、トリフェニルホスフィン(PPh₃)、テトラヒドロフラン(THF)及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)中で、2-ブロモ-3-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドのヒドロキシル置換基をテトラヒドロピラニルオキシエタノールによりテトラヒドロピラニルオキシエトキシエーテルに変換し、次いで、パラジウム触媒(PdCl₂)及び酢酸カリウム(KOAc)と共にビス(ピナコラト)ジボロンジボロン(B₂pin₂)を使用して、臭素置換基のMiyauraホウ素化を行い、次に、無水メタノール(MeOH)中、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH₄)を使用して還元的閉環を行って三環式化合物を形成することにより製造することができる。

THP-保護臭化アルキルを使用し、SN2反応により、置換基をヒドロキシベンズアルデヒドに結合させて、三環式ベンゾキサボロール化合物を製造することもできる。三環式ベンゾキサボロール化合物を製造するためのSN2反応の使用の例は、実施例1の工程(b)及び実施例4の方法Bの工程(c)におけるものなどの、以下の記載されている実施例において見いだすことができる。

本明細書に記載されている他の三環式ベンゾキサボロール化合物は、スキーム2及び3に概略されている通り製造することができ、ここでは、塩基(NaOH)と共にニトロメタン(MeNO₂)を使用して、例えば、3-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアルデヒドのアルデヒド置換基にニトロ-アルドール反応を行い、ニトロ置換ベンジル-保護ベンゾキサボロール化合物を製造し、次いで、閉環、及び氷酢酸中でPd(OH)₂/Cを使用してニトロ置換基をアミンに還元すると、所望の三環式ベンゾキサボロール化合物が形成される。

本明細書に記載されている他の三環式ベンゾキサボロール化合物は、スキーム4に概略されている通り製造することができる。

本明細書に記載されている他の三環式ベンゾキサボロール化合物は、スキーム5に概略されている通り製造することができる。

或いは、ある種の三環式ベンゾキサボロール化合物は、スキーム6に概略されている通り製造することができる。ジクロロエタン(132.5L)中の(S)-tert-ブチル((7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(13.25kg)及びNCS(8.75kg)からなる混合物を、反応がHPLCにより完結したと判断されるまで、70℃に加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、25℃まで冷却してアセトン(106L)を加えた。このスラリーをろ過してアセトン(26.5L)により洗浄した。この湿潤ケーキを水(13.25L)及び1,4-ジオキサン(66.25L)中でスラリーにし、20〜30分間、50℃に加熱し、15℃に冷却してろ過し、このケーキを1,4-ジオキサン(26.5L)により洗浄した。この湿潤ケーキをメタノール(68.9L)に溶解してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。この残留物にメチル tertブチルエーテル(66.25L)を加え、この混合物を減圧下で濃縮した。メチル tertブチルエーテル(78.7L)、イソプロパノール(8.7L)及び硫酸(4.6L)を加え、この混合物を50℃に加熱し、硫酸塩の含有率が24.32〜29.72%になるまで撹拌した。この混合物を25℃まで冷却し、1時間、撹拌してろ過し、このケーキをメチル tertブチルエーテル(17.5L)により洗浄して乾燥すると、所望の生成物(42%)が得られた。

スキーム6において分かる通り、この経路における最終工程10/11及び12/13は、代替的な最終工程により置きかえると、保護/脱保護工程がなくなる。

組成物及び製剤
本明細書に記載されている化合物は、抗マイコバクテリア剤の製剤又は他の抗結核剤の製剤と同様に、ヒト又は獣医向け医薬において使用するための任意の便利な方法で、投与向けに製剤化することができる。

本明細書に記載されている化合物は、必須ではないが、通常、患者への投与前に、医薬組成物に製剤化されることになろう。一態様では、本発明は、式IIの化合物若しくは式IIaの化合物、又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象としている。別の態様では、本発明は、式IIの化合物若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容される塩、及び1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物を対象としている。担体、賦形剤又は添加剤は、製剤の他の成分と共存可能である、及びそのレシピエントに有害でないという意味において、「許容」されなければならない。

本明細書に記載されている医薬組成物は、経口又は非経口使用向けになされた形態にあるものを含み、ヒトを含む哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の処置のために使用することができる。

本明細書に記載されている医薬組成物は、経口、局所又は非経口使用向けになされた形態にあるものを含み、ヒトを含む哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の処置のために使用することができる。

本組成物は、任意の好都合の経路による投与用に製剤化することができる。結核の処置の場合、本組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、粒剤、ロセンジ剤、エアゾール剤、或いは経口用若しくは滅菌非経口用溶液剤又は懸濁剤などの液状調製物の形態とすることができる。

経口投与向けの錠剤及びカプセル剤は、単位用量の提供形態とすることができ、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン;充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン;錠剤用滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ;崩壊剤、例えばバレイショデンプン;又はラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの慣用的な賦形剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の医薬実務で周知の方法によってコーティングすることができる。経口用液状調製物は、例えば、水性又は油性懸濁剤、溶液剤、エマルション剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前に、水又は他の適切なビヒクルにより再構成するための乾燥製品として提供されてもよい。こうした液状調製物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用油脂、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアカシア;非水性ビヒクル(これは食用油を含んでいてもよい)、例えばアーモンドオイル、油性エステル(グリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコールなど);保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸、及び所望の場合、慣用的な着香剤又は着色剤などの慣用的な添加物を含有してもよい。

座剤は、慣用液な座剤用基剤、例えばココアバター又は他のグリセリドを含有することになろう。

非経口投与の場合、液状単位剤形は、化合物及び滅菌ビヒクルを利用して製造され、水が好ましい。化合物は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁することができるか又は溶解することができる。溶液の製造の際には、本化合物は、注射用水に溶解して滅菌ろ過した後、適切なバイアル又はアンプルに充填し、密封することができる。

本発明の一態様では、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝化剤などの作用剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を向上させるために、本組成物をバイアル中に充填した後に凍結し、真空下で水を除去することができる。次に、乾燥した、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に液剤を再構成するための注射用水のバイアルを付随して提供してもよい。非経口用懸濁剤は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させて、ろ過による滅菌を行うことができないこと以外、実質的に同じ方法で製造される。化合物は、エチレンオキシドに曝露させることにより滅菌した後、滅菌ビヒクル中に懸濁させることができる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤が本組成物中に含まれ、化合物の均一な分布を容易にする。

本組成物は、投与方法に応じて、0.1重量%から、好ましくは10〜60重量%の活性物質を含有することができる。組成物が投与量単位を含む場合、各単位は、好ましくは、20〜1000mgの活性成分を含有することになろう。成人のヒト処置用に使用される投与量は、投与の経路及び頻度に応じて、通常、1日あたり50〜300mg、例えば1日あたり150〜200mgの範囲となろう。こうした投与量は、1日あたり0.5〜5mg/kgに相当する。好ましくは、投与量は1日あたり0.5〜2mg/kgであり、より好ましくは用量は1日あたり、1mg/kg未満である。

式II若しくは式IIaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、本明細書に記載されている組成物における単独の治療剤であってもよく、又は1種以上の追加の治療剤と組み合わされて製剤中に存在していてもよい。したがって、本発明は、さらなる態様では、式IIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物を、1種以上の追加の治療剤と一緒に含む組合せ物を提供する。

1種以上の追加の治療剤は、例えば、哺乳動物における結核の処置に有用な薬剤である。こうした治療剤の例には、リファンピン、ピラジナミド、エタムブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベダクイリン(TMC207)、ニトロイミダゾ-オキサジンPA-824、デラマニド(OPC-67683)、オキサゾリジノン(リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド(PNU-100480)及びポシゾリド(AZD-5847)など)、EMB同族体であるSQ109、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、及び抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤、又はEBAの第IIa相臨床試験においてポジティブ応答を有するTBの処置用に開発されている任意のTB剤、又は結核のグローバルアライアンス(Global Alliance for Tuberculosis)によって開発中の任意のTB剤が含まれる。

式II若しくは式IIaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物が、1種以上の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合、該化合物又は薬剤の用量は、該化合物又は薬剤が単独で使用される場合とは異なることがある。適切な用量は、当業者により容易に認識されるであろう。処置に使用するために必要な本明細書に記載されている化合物及び1種以上の追加の治療剤の量は、処置される状態の性質、並びに患者の年齢及び状態によりさまざまとなり、最終的には、担当医師又は獣医師の裁量になることが理解されよう。

本組合せ物は、医薬製剤の形態で使用するよう提供されるのが好都合なことがある。本発明のさらなる態様では、式IIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、1種以上の追加の治療剤及び1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む医薬組合せ物が提供される。こうした組合せ物の個々の構成成分は、任意の好都合の経路によって、個別に又は組合せ医薬製剤で、逐次又は同時のいずれかで投与され得る。

投与が逐次の場合、本発明の化合物又は1種以上の追加の治療剤のどちらか一方を最初に投与することができる。投与が同時の場合、組合せ物は、同一又は異なる医薬組成物中のどちらかで投与することができる。同一の製剤中で組み合わされている場合、化合物及び薬剤は安定であり、且つ互いに及び該製剤中の他の構成成分と共存可能でなければならないことが理解されよう。これらが個別に製剤化される場合、当分野においてこうした化合物に公知のこうした方法で、都合よく、好都合な任意の製剤中で提供され得る。

細菌の成長の阻害方法又は細菌の死滅方法
本発明の組合せ物は、マイコバクテリアに対して効力を示すことが期待され、したがって、マイコバクテリアを死滅させる、及び/又はマイコバクテリアの複製を阻害する可能性を有する。本発明の組合せ物は、標準治療である抗マイコバクテリア剤に対する耐性を有するマイコバクテリアに対して効力を示すことが期待され、こうして、マイコバクテリアを死滅させる、及び/又はこうした「耐性」マイコバクテリアの複製を阻害する可能性を有する。本発明の態様では、本明細書に記載されている化合物は、MDR-TB(多剤耐性TB)及びXDR-TB(広範囲薬物耐性TB)の臨床分離株を含む、薬物に感受性の高いマイコバクテリア単離株の選択に対して顕著な活性を有しており、MIC値が<0.32μMを示し、その大部分が、探索した96株において、0.04〜0.08μMの間のMIC値を有する。

さらなる態様では、本発明は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ及びネコを含む家畜及びペット、又は免疫抑制を受けているヒトを含むヒトなどの動物において、マイコバクテリアを死滅させる、及び/若しくはマイコバクテリアの複製を阻害する方法、又はマイコバクテリア感染を処置する方法であって、マイコバクテリアに、有効量の本明細書に記載されている組合せ物を接触させて、これにより、マイコバクテリアを死滅させる、及び/又はマイコバクテリアの複製を阻害するステップ、或いはマイコバクテリア感染している動物に、治療有効量の本発明の組合せ物を投与するステップを含み、該組合せ物が、式IIの化合物若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、方法を提供する。例示的な実施形態では、本組合せ物は、本明細書に記載されている医薬製剤の一部である。別の例示的な実施形態では、上記の接触は、マイコバクテリアに上記の組合せ物が侵入するのを可能にする条件下で行われる。

例示的な実施形態では、本明細書に記載されている組合せ物の経口投与により、マイコバクテリアが死滅させられる、又はその複製が阻害される、又はマイコバクテリア感染が処置される。例示的な実施形態では、本明細書に記載されている組合せ物の静脈内投与により、マイコバクテリアが死滅させられる、又はその複製が阻害される、又はマイコバクテリア感染が処置される。例示的な実施形態では、本明細書に記載されている組合せ物の皮下投与により、マイコバクテリアが死滅させられる、又はその複製が阻害される、又はマイコバクテリア感染が処置され、この組合せ物は、式IIの化合物若しくは式IIaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む。

例示的な実施形態では、1種以上の場合により選択される第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤のいずれかに耐性を与える変異を有する耐性マイコバクテリアを含むマイコバクテリアの集団において、本明細書に記載されている組合せ物であって、式IIの化合物若しくは式IIaの化合物又はそれらの塩である第1の治療剤を含み、場合により第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤を含む上記の組合せ物とマイコバクテリアが接触される、又はマイコバクテリア感染がそれにより処置される。関連実施形態では、場合により選択される第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤、又はその塩は、抗マイコバクテリア剤、特に公知の抗マイコバクテリア剤、より好ましくは標準治療の抗マイコバクテリア剤である。

別の例示的な実施形態では、動物において疾患を引き起こすか若しくはそれに関連するマイコバクテリアを死滅させる及び/又はその複製を阻害する方法、或いは動物においてマイコバクテリア感染を処置する方法であって、マイコバクテリアに有効量の式II若しくは式IIaの化合物又はその塩を接触させて、マイコバクテリアを死滅させる及び/若しくはその複製を阻止するステップ、又は該動物に治療有効量の式II若しくは式IIaの化合物又はその塩を投与するステップを含み、マイコバクテリアが、結核菌、マイコバクテリウム・アビウム(亜種(subsp.)であるマイコバクテリウム・アビウム亜種アビウム、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニススイス、マイコバクテリウム・アビウム亜種シルバティクム及びヨーネ菌を含む)、マイコバクテリウム・バルネイ(Mycobacterium balnei)、マイコバクテリウム・シェルリシイ(Mycobacterium sherrisii)、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・ミクロティ、マイコバクテリウム・シルバティクム(Mycobacterium silvaticum)、マイコバクテリウム・コロムビエンセ(Mycobacterium colombiense)、マイコバクテリウム・インディクスプラニイ(Mycobacterium indicus pranii)、マイコバクテリウム・ガストリ(Mycobacterium gastri)、マイコバクテリウム・ゴルドナネ、マイコバクテリウム・ヒベルニアエ(Mycobacterium hiberniae)、マイコバクテリウム・ノンクロマゲニクム(Mycobacterium nonchromagenicum)、マイコバクテリウム・テルラエ(Mycobacterium terrae)、マイコバクテリウム・トリビアル(Mycobacterium trivial)、マイコバクテリウム・カンサシイ、マイコバクテリウム・マルモエンセ、マイコバクテリウム・シミアエ、マイコバクテリウム・トリプレクス(Mycobacterium triplex)、マイコバクテリウム・ゲナベンセ(Mycobacterium genavense)、マイコバクテリウム・フロレンティヌム(Mycobacterium florentinum)、マイコバクテリウム・レンティフラブム(Mycobacterium lentiflavum)、マイコバクテリウム・パルストレ(Mycobacterium palustre)、マイコバクテリウム・クビカエ(Mycobacterium kubicae)、マイコバクテリウム・パラスクロフラケウム(Mycobacterium parascrofulaceum)、マイコバクテリウム・ハイデルベルゲンセ(Mycobacterium heidelbergense)、マイコバクテリウム・インテルイェクツム(Mycobacterium interjectum)、マイコバクテリウム・スズルガイ、マイコバクテリウム・ブランデリ(Mycobacterium branderi)、マイコバクテリウム・コキエ(Mycobacterium cookie)、マイコバクテリウム・ケラツム(Mycobacterium celatum)、マイコバクテリウム・ボヘミクム(Mycobacterium bohemicum)、マイコバクテリウム・ハエモフィルム、鼡らい菌(Mycobacterium lepraemurium)、マイコバクテリウム・レプロマトシス(Mycobacterium lepromatosis)、マイコバクテリウム・ボトニエンセ(Mycobacterium botniense)、マイコバクテリウム・キマエラ(Mycobacterium chimaera)、マイコバクテリウム・コンスピクム(Mycobacterium conspicuum)、マイコバクテリウム・ドリクム(Mycobacterium doricum)、マイコバクテリウム・ホルシノゲネス(Mycobacterium forcinogenes)、マイコバクテリウム・ヘケスホルネンセ(Mycobacterium heckeshornense)、マイコバクテリウム・ラクス(Mycobacterium lacus)、マイコバクテリウム・モナケンセ(Mycobacterium monacense)、マイコバクテリウム・モンテフィオレンセ(Mycobacterium montefiorense)、マイコバクテリウム・ムラレ(Mycobacterium murale)、マイコバクテリウム・ネブラスケンセ(Mycobacterium nebraskense)、マイコバクテリウム・サスカチェワネネセ(Mycobacterium saskatchewanenese)、マイコバクテリウム・サクロフラセウム、マイコバクテリウム・シモイデル(Mycobacterium shimoidel)、マイコバクテリウム・ツスキアエ(Mycobacterium tusciae)、マイコバクテリウム・キセノピ、マイコバクテリウム・インテルメディウム(Mycobacterium intermedium)、マイコバクテリウム・ボルレッティイ(Mycobacterium bolletii)、マイコバクテリウム・フォルツイツム、マイコバクテリウム・ホルイツム亜種アセタミドリチクム(Mycobacterium foruitum subsp. acetamidolyticum)、マイコバクテリウム・ボエニケイ(Mycobacterium boenickei)、マイコバクテリウム・ペリグリヌム(Mycobacterium perigrinum)、マイコバクテリウム・ポルキヌム(Mycobacterium porcinum)、マイコバクテリウム・セネガレンセ(Mycobacterium senegalense)、マイコバクテリウム・セプチクム(Mycobacterium septicum)、マイコバクテリウム・ネウォルレアンセンセ(Mycobacterium neworleansense)、マイコバクテリウム・ホウストネンセ(Mycobacterium houstonense)、マイコバクテリウム・ムコゲニクム(Mycobacterium mucogenicum)、マイコバクテリウム・マゲリテンセ(Mycobacterium mageritense)、マイコバクテリウム・ブリスバネンセ(Mycobacterium brisbanense)、マイコバクテリウム・コスメチクム(Mycobacterium cosmeticum)、マイコバクテリウム・パラホルツイツム(Mycobacterium parafortuitum)、マイコバクテリウム・アウストロアフリカヌム(Mycobacterium austroafricanum)、マイコバクテリウム・ディエルンホフェリ(Mycobacterium diernhoferi)、マイコバクテリウム・ホディエリ(Mycobacterium hodieri)、マイコバクテリウム・ネオアウルム(Mycobacterium neoaurum)、マイコバクテリウム・プレデルキスベルゲンセ(Mycobacterium prederkisbergense)、マイコバクテリウム・アウルム(Mycobacterium aurum)、マイコバクテリウム・バッカエ、マイコバクテリウム・チタエ(Mycobacterium chitae)、マイコバクテリウム・ファルラクス(Mycobacterium fallax)、マイコバクテリウム・コンフルエンティス(Mycobacterium confluentis)、マイコバクテリウム・フラベンスケンス(Mycobacterium flavenscens)、マイコバクテリウム・マダガスカリエンセ(Mycobacterium madagascariense)、マイコバクテリウム・フレイ(Mycobacterium phlei)、マイコバクテリウム・スメグマティス(Mycobacterium smegmatis)、マイコバクテリウム・ゴオディエ(Mycobacterium goodie)、マイコバクテリウム・コリンスクイ(Mycobacterium colinskui)、マイコバクテリウム・テルモレシストビレ(Mycobacterium thermoresistbile)、マイコバクテリウム・ガディウム(Mycobacterium gadium)、マイコバクテリウム・コルモッセンセ(Mycobacterium kormossense)、マイコバクテリウム・オブエンセ(Mycobacterium obuense)、マイコバクテリウム・スファグニ(Mycobacterium sphagni)、マイコバクテリウム・アグリ(Mycobacterium agri)、マイコバクテリウム・アイキエンセ(Mycobacterium aichiense)、マイコバクテリウム・アルベイ(Mycobacterium alvei)、マイコバクテリウム・アルペンセ(Mycobacterium arupense)、マイコバクテリウム・ブルマエ(Mycobacterium brumae)、マイコバクテリウム・カナリアセンセ(Mycobacterium canariasense)、マイコバクテリウム・チュブエンセ(Mycobacterium chubuense)、マイコバクテリウム・コンセプチオネンセ(Mycobacterium conceptionense)、マイコバクテリウム・デュバリイ(Mycobacterium duvalii)、マイコバクテリウム・エレファンティス(Mycobacterium elephantis)、マイコバクテリウム・ギルブム(Mycobacterium gilvum)、マイコバクテリウム・ハッシアクム(Mycobacterium hassiacum)、マイコバクテリウム・ホルサティクム(Mycobacterium holsaticum)、マイコバクテリウム・イミュノゲヌム(Mycobacterium immunogenum)、マイコバクテリウム・マスシリエンセ(Mycobacterium massiliense)、マイコバクテリウム・モリオカエンセ(Mycobacterium moriokaense)、マイコバクテリウム・サイクロトレランセ(Mycobacterium psychrotoleranse)、マイコバクテリウム・ピレニボランス(Mycobacterium pyrenivorans)、マイコバクテリウム・バンバアレニイ(Mycobacterium vanbaalenii)、マイコバクテリウム・プルベリス(Mycobacterium pulveris)、マイコバクテリウム・アロシエンセ(Mycobacterium arosiense)、マイコバクテリウム・アウバグネンセ(Mycobacterium aubagnense)、マイコバクテリウム・カプラエ、マイコバクテリウム・クロロフェノリクム(Mycobacterium chlorophenolicum)、マイコバクテリウム・フルオロアンテニボランス(Mycobacterium fluoroanthenivorans)、マイコバクテリウム・クマモトネンセ(Mycobacterium kumamotonense)、マイコバクテリウム・ノボカストレンセ(Mycobacterium novocastrense)、マイコバクテリウム・パルメンセ(Mycobacterium parmense)、マイコバクテリウム・ホカイクム(Mycobacterium phocaicum)、マイコバクテリウム・ポリフェラエ(Mycobacterium poriferae)、マイコバクテリウム・ロデシアエ(Mycobacterium rhodesiae)、マイコバクテリウム・セオレンセ(Mycobacterium seolense)、マイコバクテリウム・トカレンセ(Mycobacterium tokalense)、マイコバクテリウム・キセノピ、マイコバクテリウム・サクロフラセウム、マイコバクテリウム・アブスセッスス、マイコバクテリウム・ケロナエ、マイコバクテリウム・ハエモフィルム、ライ菌、マイコバクテリウム・マリヌム、マイコバクテリウム・フォルツイツム、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・ウルセランス、マイコバクテリウム・シュードショットシイ(Mycobacterium pseudoshottsii)、マイコバクテリウム・ショットシイ(Mycobacterium shottsii)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、結核菌群(MTC)、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレコンプレックス(MAIC)メンバー、及びマイコバクテリウム・アビウム群(MAC)メンバーから選択される、方法が提供される。

関連態様では、マイコバクテリアは、結核菌である。別の態様では、マイコバクテリアは、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・カンサシイ、マイコバクテリウム・マルモエンセ、マイコバクテリウム・シミアエ、マイコバクテリウム・スズルガイ、マイコバクテリウム・キセノピ、マイコバクテリウム・サクロフラセウム、マイコバクテリウム・アブスセッスス、マイコバクテリウム・ケロナエ、マイコバクテリウム・ハエモフィルム、ライ菌、マイコバクテリウム・マリヌム、M.フォルツイツム、マイコバクテリウム・ボビス、M.ボビスBCG、M.アフリカヌム、M.カネッティイ、M.カプラエ、M.ミクロティ、M.ピンニペディ、ライ菌又はマイコバクテリウム・ウルセランスである。関連実施形態では、マイコバクテリアは、マイコバクテリウム・アビウムの亜種(subsp.)(マイコバクテリウム・アビウム亜種アビウム、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニススイス、マイコバクテリウム・アビウム亜種シルバティクム及びヨーネ菌を含む)である。別の関連する実施形態では、マイコバクテリアは、マイコバクテリウム・イントラセルラーレである。さらなる実施形態では、マイコバクテリアは、結核菌群(MTC)、マイコバクテリウム・アビウム群(MAC)又はマイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレコンプレックス(MAIC)のメンバーである。関連実施形態では、マイコバクテリアは、マイコバクテリウム・アビウム群、マイコバクテリウム・ゴルドナネ分岐群、マイコバクテリウム・カンサシイ分岐群、マイコバクテリウム・ケロナエ分岐群、マイコバクテリウム・フォルツイツム分岐群、マイコバクテリウム・パラホルツイツム分岐群及びマイコバクテリウム・バカエ分岐群を含む、非結核群又は分岐群である。

例示的な実施形態では、本明細書に記載されている方法におけるマイコバクテリアは、耐性マイコバクテリアを含む。例示的な実施形態では、耐性マイコバクテリアは、本明細書に記載されているマイコバクテリアの変異体である。

疾患の処置方法及び/又は予防方法
本発明の組合せ物は、マイコバクテリアに対して効力を示し、したがって、ヒトを含む動物において、治療的効力を実現する可能性を有する。

別の態様では、本発明は、疾患を処置及び/又は予防する方法を提供する。この方法は、動物に、疾患の処置及び/又は予防に十分な、治療有効量の本発明の組合せ物を投与するステップを含む。例示的な実施形態では、本発明の組合せ物は、ヒト又は獣医学的な医療的治療において、特に、マイコバクテリアに関連する疾患の処置又は発症予防において使用することができる。例示的な実施形態では、本組合せ物は、本明細書に記載されている。

別の例示的な実施形態では、動物は本明細書で定義されている通りである。別の例示的な実施形態では、疾患は全身性疾患又は皮膚疾患である。別の例示的な実施形態では、疾患は呼吸器疾患である。

略語
本発明の説明の際には、化学元素は、元素の周期表に従って特定される。本明細書で利用される略語及び記号は、化学分野の技術者による、こうした略語及び記号の一般的な使用法に従う。以下の略語が本明細書において使用される:
AcOH 酢酸
Ac₂O 無水酢酸
AIBN 2-2'-アゾイソブチロニトリル
BOC N-tert-ブトキシカルボニル
BOC無水物ジ-tert-ブチルジカーボネート
B₂pin₂ ビス(ピナコラト)ジボロンジボロン、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロランとしても知られている
Celite(登録商標) 酸洗浄済み珪藻土からなるろ過助剤(Manville Corp.、Denver、Coloradoの商標)
CTAB 臭化セチルトリメチルアンモニウム
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIBAL-H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DME ジメトキシエタン
DCE ジクロロエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
DMSO ジメチルスルホキシド
ESI エレクトロスプレーイオン化
ES MS エレクトロスプレー質量分析法
Et₂O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc、EA 酢酸エチル
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
KOAc 酢酸カリウム
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分光法
mCPBA メタ-クロロ過安息香酸
MeNO₂ ニトロメタン
MeOH メタノール
NBS N-ブロモスクシンイミド
NCS N-クロロスクシンイミド
NIS N-ヨードスクシンイミド
NXS N-ハロスクシンイミド
NaBH(OAc)₃ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NMR 核磁気共鳴分光法
PE 石油エーテル
PPh₃ トリフェニルホスフィン
rt又はr.t. 室温
RT 保持時間
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
t-BuOMe メチルt-ブチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
uv 紫外線

以下の実施例は、本発明を例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ、本発明の化合物及び組成物を製造するための、及び本発明の方法を使用するための指針を当業者に示すものである。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者であれば、様々な変更及び改変が行われ得ることを理解するであろう。他の製造と同様の方法で、又はその一般的な方法によって実施される製造の参照は、時間、温度、後処理条件、試薬量の軽微な変更などの型通りのパラメータの変化を包含し得る。

プロトン核磁気共鳴(¹H NMR)スペクトルを記録し、化学シフトは内部標準のテトラメチルシラン(TMS)からの百万分率(δ)低磁場で報告する。NMRデータに関する略語は以下の通りである:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレットのダブレット、dt=トリプレットのダブレット、app=明瞭、br=ブロードである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー(ES)イオン化技法を使用して得た。温度はすべて、摂氏度で報告する。

水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジ-イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含めた、金属水素化物の関与する反応は、別段の指定がない限り、アルゴン下で実施する。

合成
[実施例1]
3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G1-Br)

(a) 2-ブロモ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド

酢酸(40mL)中の3-ヒドロキシベンズアルデヒド(5g、40mmol)、鉄粉(172mg、3mmol)及び酢酸ナトリウム(6.72g、80mmol)からなる懸濁液を濁りのない溶液が得られるまで温め、次に、室温まで冷却した。この混合物に、15分間かけて、臭素(7.2g、45mmol)の氷酢酸(10mL)溶液を滴下して加えた。添加後、この反応混合物を2時間、撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。得られた混合物をジクロロメタン(3×50mL)により抽出した。合わせた抽出物を無水Na₂SO₄で脱水して濃縮した。残留物をジクロロメタンから再結晶すると、生成物(2.3g、28%)が得られた。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10.75 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H).

(b)2-ブロモ-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ベンズアルデヒド

2-ブロモエタノール(1.875g、15mmol)に0℃でジヒドロピラン(1.26g、15mmol)を滴下して加えた。この混合物を0℃で30分間、次に室温で2時間、撹拌した。この混合物に2-ブロモ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(2g、10mmol)、次いで炭酸カリウム(1.518g、11mmol)、ヨウ化カリウム(332mg、2mmol)及び乾燥DMF(20mL)を加えた。この反応物を70℃で一晩撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(100mL)により希釈した。無機塩をろ過により除去し、ろ液をヘキサン(100mL)により希釈した。有機層を水(50mL×3)により洗浄し、次に、減圧下で濃縮乾固した。溶離液として酢酸エチル及び石油エーテルを使用してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、目的化合物(3g、92%)が黄色油状物として得られた。MS (ESI) m/z =351 [M+23]⁺, Rf=0.7 (PE:EA=3). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10.29 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 4.75 (s, 1H), 4.31-4.28 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 1.73-1.50 (m, 6H).

(c) 3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド

2-ブロモ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)ベンズアルデヒド(160g、0.49mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(249g、0.98mol)、Pd(dppf)Cl₂(20g、24.5mmol)及びKOAc(144g、1.47mol)のDMF(2.0L)溶液を90℃で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を水(4L)により処理し、次に、EtOAc(3×1.5L)により抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(250mL)により洗浄して無水Na₂SO₄で脱水し、真空で濃縮乾固した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜2:1)により残留物を精製すると、目的化合物(88g、収率48%)が黄色油状物として得られた。MS (ESI) m/z =317 [M+H]⁺, Rf=0.4 (PE:EA=3). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.88 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.31-7.28 (d, 1H), 4.64-4.63 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 1.73-1.50 (m, 6H), 1.29 (m, 12H).

(d) 2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン

NaOH(4.8g、0.12mol)の水(100mL)中溶液にニトロメタン(18.3g、0.3mol)を5〜10℃で加えた。5〜10℃で15分間、撹拌した後、この反応混合物に5〜10℃で臭化セチルトリメチルアンモニウム(CTAB)(2.2g、6mmol)を加え、次いで、3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(45g、0.12mol)を加えた。この反応混合物を室温で5時間、撹拌した。希塩酸を使用してこの反応混合物を酸性にしてpH=1にし、室温で一晩、撹拌した。この反応混合物をろ過すると目的化合物(14.5g、51%)が白色固体として得られた。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.50-7.45 (t, 1H), 7.16-7.13 (d, 1H), 6.91-6.88 (d, 1H), 5.91-5.88 (m, 1H), 5.37-5.31 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 2H), 4.41-4.14 (m, 3H).

(e)(7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩

2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン(1.5g、6.4mmol)、ラネーNi(200mg)及びEtOH(5mL)中の2M NH₃のエタノール(40mL)溶液を、H₂雰囲気下、室温で2時間、振とうした。この混合物をCelite床でろ過し、ろ液を真空で濃縮した。粗製アミンをEtOH(20mL)に溶解し、HCl(ガス)の飽和Et₂O(30mL)溶液を直ちに加えた。1時間後、この懸濁液をろ過し、得られた固体をアセトニトリル/ヘキサン(2:1、2×20mL)により洗浄すると、本化合物(700mg、45%)が白色固体として得られた。MS(ESI) m/z=206/224 [M+H]⁺。

(f) tert-ブチル((7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート

ジクロロメタン(10mL)中の、(7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(700mg、2.9mmol)及びトリエチルアミン(878.7mg、8.7mmol)からなる混合物に、0℃でジ-tert-ブチルジカーボネート(948mg、4.35mmol)を加え、この混合物を室温で2時間、撹拌した。反応物を飽和NaHCO₃(15mL)によりクエンチし、得られた混合物をEtOAc(3×20mL)により抽出した。合わせた有機層を無水Na₂SO₄で脱水して真空で濃縮した。溶離液として酢酸エチル及び石油エーテルを使用してフラッシュ-カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、所望の生成物(500mg、56%)が得られた。MS(ESI) m/z=250 [M-56]⁺。

(g) tert-ブチル((3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート

tert-ブチル((7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(0.5mg、1.64mmol)及びNBS(354mg、2.0mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に、AIBN(27mg)を加え、この混合物を90℃で1時間、撹拌した。次に、この反応混合物を真空下で濃縮し、この残留物を分取HPLCにより精製すると所望の生成物(300mg、50%)が得られた。MS(ESI) m/z=328/330 [M-56]⁺。

(h)表題化合物

Et₂O(10mL)中の飽和HCl(ガス)中のtert-ブチル((3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(0.2g、0.522mmol)の混合物を室温で1時間、撹拌し、濃縮乾固(水浴温度<30℃)した。残留物をアセトニトリル(2×5mL)により粉末にして、白色固体を高真空下で乾燥すると、生成物(140mg、83%)が白色固体として得られた。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.36 (s, 3H), 7.64-7.61 (d, 1H), 6.93-6.90 (d, 1H), 5.51-5.49 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 284/286 [M + H]⁺.

[実施例2]
(S)-(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G2-Br)

方法A
(a) 表題化合物

ラセミ化合物のtert-ブチル((3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(実施例1、(g))を、MeOH(15%)及びCO₂(85%)により溶出した超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)(キラルカラムCHIRALCEL OJ-H)により分離し、2種のキラル化合物(S)-tert-ブチル((3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(2番目に溶出した異性体、RT=3.8分)及び(R)-異性体のtert-ブチル((3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(最初に溶出した異性体、RT=3.3分)が得られた。Et₂O中の飽和HCl(ガス)(20mL)中で各キラル化合物(1.2g、3.13mmol)を室温で1時間、撹拌し、濃縮乾固(水浴<30℃)した。残留物をアセトニトリル(2×5mL)により洗浄して、白色固体を高真空下で乾燥すると、生成物(900mg、90%)が白色固体として得られた。MS(ESI) m/z=284/286 [M+H]⁺。
(S)-(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.40 (s, 3H), 7.63-7.61 (d, 1H), 6.92-6.89 (d, 1H), 5.50-5.48 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.35-4.22 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.00 (m, 1H).
(R)-(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.30 (s, 3H), 7.64-7.61 (d, 1H), 6.93-6.90 (d, 1H), 5.51-5.49 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H).

方法B
(a)(S)-tert-ブチル((3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート

DCE(1.1L)中の(S)-tert-ブチル((7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(110.0g、360.50mmol)(実施例4、方法B、(h))及びNBS(67.4g、378.53mmol)からなる混合物を50℃で6時間、加熱した。この溶液を温水(1L)により3回、洗浄し、有機溶液を真空下で濃縮すると、所望の生成物(132.0g、粗製物)が黄色ガム状物として得られた(精製することなく次の工程に使用した)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.57-7.55 (d, J=8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.85-6.83 (d, J=8 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.34-4.07 (m, 3H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.17-3.16(m, 1H), 1.33 (s, 9H). LC-MS: [M-55] =327.8.

(b)表題化合物

(S)-tert-ブチル((3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(130.0g、粗製物)及び濃HCl(100mL)の1,4-ジオキサン(500mL)溶液を室温で8時間、撹拌し、この間、無色固体が沈殿し、これをろ過して2-プロパノール(200mL)により洗浄した。この固体を真空下、50℃で6時間、乾燥すると、所望の生成物の塩酸塩(60.0g、2工程の総収率51.9%)が無色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.45 (s, 3H), 7.64-7.62 (d, J=8, 1H), 6.92-6.90 (d, J=8, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.37-4.15 (m, 3H), 3.74-3.50 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H). ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 161.80, 151.28, 137.57, 118.64, 107.18, 80.04, 73.86, 69.18, 41.88. LC-MS: [M+1]⁺ =283.9.

[実施例3]
3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G3-Cl)

(a) 3-クロロ-2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン

2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン(29g、123.4mmol)(実施例1、(d))のDMF(250mL)溶液に、80℃でNCS(16.5g、123.4mmol)のDMF(100mL)溶液を加えた。この混合物を80℃で30分間、撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAc(200mL×3)により抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水により洗浄し、Na₂SO₄で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(10:1)から再結晶化することにより精製すると、24gの粗生成物が得られた。MS (ESI) m/z = 270 [M +H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ7.52-7.49 (d, 1H), 6.99-6.96 (d, 1H), 5.96-5.93 (m, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H), 4.80-4.61 (m, 2H), 4.43-4.17 (m, 3H).

(b)表題化合物

3-クロロ-2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン(24g、89.22mmol)、ラネーNi(4.0g)及びMeOH(20mL)中の7M NH₃のメタノール(300mL)溶液を、H₂雰囲気下、室温で2時間、振とうした。この混合物をCelite床でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製アミンをMeOH(20mL)に溶解し、濃HCl(5mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた固体をアセトニトリル/ヘキサン(2:1、2×200mL)により洗浄すると、所望の生成物(12g、50%)が白色固体として得られた。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.19 (s, 3H), 7.51-7.48 (d, 1H), 6.99-6.96 (d, 1H), 5.56-5.54 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 240 [M +H]⁺.

[実施例4-I]
(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G4-Cl)

方法A
(a) tert-ブチル((3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート

ジクロロメタン(250mL)中の(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(8.0g、33.7mmol)(実施例3、(b))及びトリエチルアミン(10.2g、101.2mmol)からなる混合物に、0℃でジ-tert-ブチルジカーボネート(11g、50.6mmol)を加え、この混合物を室温で2時間、撹拌した。この反応物を飽和NaHCO₃(150mL)によりクエンチし、得られた混合物をEtOAc(2×200mL)により抽出した。合わせた有機層を無水Na₂SO₄で脱水して真空下で濃縮した。Daisogel 10μ C18カラム(250×50mm)を使用する分取HPLCにより残留物を精製し、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配により溶出させると、所望の生成物(4.6g、47%)が得られた。MS(ESI) m/z=284 [M-56]⁺。

(b)表題化合物

ラセミ化合物のtert-ブチル((3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメートを、EtOH(15%)及びCO₂(85%)により溶出したSFC(キラルカラムCHIRALCEL OJ-H)により分離し、2種のキラル化合物(S)-tert-ブチル((3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(2番目に溶出した異性体、RT=2.9分)及び(R)-tert-ブチル((3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(最初に溶出した異性体、RT=2.6分)が得られた。Et₂O中の飽和HCl(ガス)(80mL)中で各キラル化合物(4.6g、13.6mmol)を室温で1時間、撹拌し、濃縮乾固(水浴温度<30℃)した。この残留物をアセトニトリル(2×5mL)により粉末にし、白色固体を高真空下で乾燥すると、2種の生成物(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(1.2g)及び(R)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(2.3g)が、それぞれ白色固体として得られた。MS(ESI) m/z=240 [M+H]⁺。
(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.30 (s, 3H), 7.51-7.48 (d, 1H), 6.99-6.96 (d, 1H), 5.59-5.57 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H).
G4-Cl-(R) (R)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.28 (s, 3H), 7.51-7.48 (d, 1H), 6.99-6.96 (d, 1H), 5.58-5.56 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H).

方法B
(a)(Z)-1-(ピリジン-2-イル)-N-((1R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イリデン)メタンアミン

トルエン(3.7L)中の(+)-樟脳(371g、2.44mol)、ピリジン-2-イルメタンアミン(277g、2.56mol)及びBF₃.Et₂O(17g、0.12mol)からなる混合物を、ディーンスタークトラップ、還流コンデンサ、温度計及び窒素導入口を装備した5L丸底フラスコに投入した。水を共沸除去しながら、20時間、この混合物を加熱して還流した。この混合物を15℃まで冷却して5%水性炭酸水素ナトリウム(2.5L)によりクエンチし、有機相を分離して水(1.25L×2)により洗浄し、次に、この混合物を真空下で2Lになるまで濃縮した。この残留物を精製することなく次の工程に使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.47-8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.77-8.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.22 (dd, J = 4.8 Hz, 1H), 4.49-4.38 (dd, J = 16.4 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS: [M+H]⁺= 243.

(b)(1R)-1,7,7-トリメチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン

5%Pt/C(40g)、続いて、(Z)-1-(ピリジン-2-イル)-N-((1R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イリデン)メタンアミン(2.44mol)のトルエン(2L)溶液を5Lの加圧用容器に投入した。この容器に100psiの水素で12時間、加圧した。固体をCelite(登録商標)によりろ過し、ケーキをトルエン(1L)により洗浄した。このろ液を真空下で濃縮すると、所望の生成物(435g得た。2工程の総収率:73%)が淡黄色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.49-8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75-7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.21 (dd, J = 5.2 Hz, 1H), 3.79-3.64 (dd, J = 14.4 Hz, 2H), 2.53-2.49 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.68-1.42 (m, 5H), 1.05 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), LCMS: [M+H]⁺ = 245.

(c) 3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンズアルデヒド

3-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.90kg、23.75mol)、及び((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(4.26kg、19.79mol)のDMF(9.3L)溶液にK₂CO₃(3.83kg、27.70mol)を加えた。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。この反応混合物に水(15L)及びtert-ブチルメチルエーテル(23L)を加えた。有機相を分離し、1N NaOH(2×15L)及び水(15L)により逐次洗浄し、次に、最少量になるまで濃縮した。エタノール(23L)を加え、この溶液を真空下で濃縮すると所望の生成物(4.7kg、93%)が無色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.98 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.25-4.22 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.80-3.78 (t, J = 4.4 Hz, 2H). LCMS: [M+Na]⁺= 279.

(d)(S)-1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-2-ニトロエタノール

エタノール(19L)中の酢酸銅(II)(167g、0.92mol)、(1R)-1,7,7-トリメチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(269g、1.10mol)からなる混合物を室温で1時間、撹拌し、次に、3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンズアルデヒド(4.70kg、18.34mol)のエタノール(5L)溶液を加えた。この反応混合物を-30℃〜-40℃の間の範囲の温度まで冷却し、次に、温度を-30℃未満に維持しながら、ニトロメタン(9.9L、183.40mol)を滴下して加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(285g、2.20mol)を加えた。この反応物を-30℃で24時間、撹拌し、次に、トリフルオロ酢酸(314g、2.75mol)によりクエンチした。得られた溶液に1 N HCl(24L)及びTBME(47L)を加えた。分離した有機相を水(24L)により洗浄し、次に、真空下で濃縮した。石油エーテル/酢酸エチル=5:1(10L)の混合物に、上記の残留物を加えた。次に、黄色固体が沈殿し、ブフナー漏斗を用いてろ過により集め、真空下、40℃で6時間、乾燥すると所望の生成物(5.00kg、86%)が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.38-7.25 (m, 6H), 7.03 (s, 1H), 7.01-6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.87 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09-6.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.26-5.22 (m, 1H), 4.86-4.82 (dd, J = 12.4 Hz, 1H), 4.57-4.51 (m, 3H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.78-3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H). LC-MS: [M+Na]⁺ = 340.

(e) (S)-1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-2-(ジベンジルアミノ)エタノール塩酸塩

10%Pd/C(800g)及び10%Pt/C(200g)、次いで、(S)-1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-2-ニトロエタノール(5.00kg、15.76mol)のエタノール(50L)溶液を加圧用容器に投入した。この容器に100psiの水素で12時間、室温で加圧した。固体をCelite(登録商標)によりろ過し、ケーキをエタノール(5L)により洗浄した。このろ液に、K₂CO₃(4.80kg、34.67mol)及び臭化ベンジル(5.93kg、34.67mol)を逐次、加えた。この反応混合物を室温で24時間、撹拌した。固体をろ過し、エタノール(1L)により洗浄した。このろ液を水(20L)により希釈し、次に、50℃に加熱した。この溶液を50℃で30分間、撹拌し、次に、1時間かけて濃HCl(1.5L)を滴下して加えた。この混合物を0℃まで冷却し、さらに30分間、0℃に保持した。生成物をろ過して20%水性エタノール(1L)により洗浄すると、所望の生成物の塩酸塩(5.00kg、2工程で63%)が無色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.67 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 4H), 7.47-7.45 (m, 6H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.25-7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.77-6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.04-5.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.51-4.38 (m, 4H), 4.09-4.07 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.77-3.75 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.13-2.96 (m, 2H). LC-MS: [M+H]⁺= 468.

(f) (S)-7-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-3-((ジベンジルアミノ)メチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール

-30℃の(S)-1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-2-(ジベンジルアミノ)エタノール塩酸塩(3.85kg、7.64mol)の乾燥トルエン(39L)溶液に、N₂雰囲気下、6時間かけてn-BuLi(15.3L、38.20mol)を滴下して加えた。添加後、この混合物を-30℃でさらに1時間、撹拌し、次に-70℃に冷却した。-60℃未満の温度に維持しながら、ホウ酸トリメチル(3.97kg、38.20mol)を滴下して加えた。添加後、この反応混合物を室温まで温め、一晩、撹拌した。この反応物を5%水性NaHCO₃(20L)によりクエンチし、15分間、激しく撹拌し、得られた懸濁液をろ過して、ろ液を分離した。有機層を水(20L×3)により洗浄して真空下で濃縮し、石油エーテル/酢酸エチル=5:1で溶出したゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、所望の生成物(1.80kg、48%)が黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.81 (s, 1H), 7.39-7.22 (m, 16H), 6.82-6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72-6.70 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 5.34-5.31 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.22-4.19 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.80-3.72 (m, 6H), 2.88-2.84 (dd, J = 13.6 Hz , 1H), 2.47-2.45 (dd, J = 10 Hz, 1H). LC-MS: [M+H]⁺= 494.

(g) (S)-(7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩

10%Pd/C(180g)、次いで、(S)-7-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-3-((ジベンジルアミノ)メチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール(1.80kg、3.65mol)のメタノール(18L)溶液、トルエン(3.6L)及び1N HCl(4L)を加圧用容器に投入した。この容器に100psiの水素で50℃で12時間、加圧した。固体をCeliteによりろ過し、ケーキをメタノール(1L)により洗浄した。このろ液を真空下で濃縮し、残留物を2-プロパノール(3.6L)により処理し、室温で30分間、撹拌した。得られた固体をろ過により集め、2-プロパノール(500mL)により洗浄し、真空下、50℃で6時間、乾燥すると、所望の生成物(680g、77%)が淡黄色粉末として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.38 (s, 3H), 7.52-7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.38-4.22 (m, 3H), 3.53-3.50 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H). LC-MS: [M+H]⁺= 206.

(h) (S)-tert-ブチル((7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート

(S)-(7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(390g、1.62mol)及びEt₃N(163.4g、4.85mol)のDCM(4.6L)溶液に、室温で2時間かけて(Boc)₂O(353.0g、1.62mol)を滴下して加えた。添加後、この反応混合物を室温でさらに3時間撹拌した。この反応物を1N HCl(4L)によりクエンチし、有機相を分離して水(4L)により洗浄し、真空下で濃縮すると所望の生成物(460g、93%)が淡白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.46-7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87-6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 3H), 3.41(s, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 1.38 (s, 9H). LC-MS: [M-55] = 250.

(i) (S)-tert-ブチル((3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート

ジクロロエタン(3.5L)中の(S)-tert-ブチル((7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(315.0g、1.03mol)及びNCS(144.5g、1.08mol)からなる混合物を50℃で24時間、加熱した。この溶液を温水(50℃、4L×3)により洗浄し、有機相を真空下で濃縮すると所望の生成物(400.0g、粗製物)が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.44-7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91-6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H), 4.35-4.19 (m, 3H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.17-3.15(m, 1H), 1.33 (s, 9H). LC-MS: [M-55] = 284.

(j)表題化合物

(S)-tert-ブチル((3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(400.0g、粗製物)及び濃HCl(500mL)の1,4-ジオキサン(2L)溶液を室温で8時間、撹拌し、この間、無色固体が沈殿し、ろ過して2-プロパノール(200mL)により洗浄した。この固体をH₂O及びジオキサン(400mL/2000mL)から再結晶すると、所望の生成物の塩酸塩(110.0g、2工程で39%)が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.48-8.35 (br, 3H), 7.52-7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00-6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.38-4.21 (m, 3H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H). ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 161.22, 149.15, 134.61, 119.35, 118.31, 79.14, 73.92, 69.22, 41.88. LC-MS: [M+H]+ = 240.

[実施例4-II]
(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン硫酸二水素塩・H₂O(G4-Cl)

ジクロロエタン(132.5L)中の(S)-tert-ブチル((7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(13.25kg)及びNCS(8.75kg)からなる混合物を、反応がHPLCにより完結したと判断されるまで、70℃で加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、25℃まで冷却してアセトン(106L)を加えた。このスラリーをろ過してアセトン(26.5L)により洗浄した。この湿潤ケーキを水(13.25L)及び1,4-ジオキサン(66.25L)中でスラリーにし、20〜30分間、50℃まで加熱し、15℃に冷却してろ過し、このケーキを1,4-ジオキサン(26.5L)により洗浄した。この湿潤ケーキをメタノール(68.9L)に溶解してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。この残留物にメチル tertブチルエーテル(66.25L)を加え、この混合物を減圧下で濃縮した。メチル tertブチルエーテル(78.7L)、イソプロパノール(8.7L)及び硫酸(4.6L)を加え、この混合物を50℃まで加熱し、硫酸塩の含有率が24.32〜29.72%になるまで撹拌した。この混合物を25℃まで冷却し、1時間、撹拌してろ過し、このケーキをメチル tertブチルエーテル(17.5L)により洗浄して乾燥すると、所望の生成物(42%)が得られた。

[実施例5]
(3-フルオロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩)(G5-F)

(a) 1-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-2-ブロモ-4-フルオロベンゼン

2-ブロモ-4-フルオロフェノール(1.91g、10mmol)、((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(2.6g、12mmol)及びK₂CO₃(2.76g、20mmol)のDMF(40mL)溶液を25℃で16時間、撹拌した。次に、この混合物を水300mLに注ぎ入れ、酢酸エチル(200mL)により抽出して水(200mL)及び飽和食塩水(100mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、酢酸エチル及び石油エーテル(1:5)により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、生成物(3.1g、95%)が無色油状物として得られた。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.55 (dd, 1H), 7.36-7.15 (m, 7H), 4.60 (s, 2H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H).

(b) 3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-2-ブロモ-6-フルオロベンズアルデヒド

1-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-2-ブロモ-4-フルオロベンゼン(1.6g、4.9mmol)のTHF(30mL)溶液を-70℃に冷却し、LDA(THF中2.0M、3.5mL、7mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を2時間、低温撹拌を続けた後、DMF(1.1g、15mmol)のTHF(3mL)溶液を加えた。この混合物を1時間、撹拌し、次いで、0℃まで温めた。この混合物を飽和水性NH₄Clによりクエンチし、この混合物を酢酸エチル(100mL)により抽出した。有機層を水(50mL)及び飽和食塩水(50mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル及び石油エーテル(1:3)により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、生成物(1.2g、69%)が無色油状物として得られた。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10.22 (s, 1H), 7.48-7.27 (m, 7H), 4.60 (s, 2H), 4.29-4.26 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H).

(c) 6-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-3-フルオロ-2-ホルミルフェニルボロン酸

3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-2-ブロモ-6-フルオロベンズアルデヒド(1g、2.8mmol)、Pin₂B₂(1g、4mmol)、KOAc(0.56g、6mmol)及びPd(dppf)Cl₂(0.05g)のTHF(30mL)溶液をN₂により6回、脱気した。次に、この混合物を100℃(マイクロ波照射)で4時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してろ過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル及び石油エーテル(1:5)により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製した。フラクションを合わせて減圧下で濃縮した。この残留物をTHF(20mL)及び6N HCl(4mL)に溶解し、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。酢酸エチル(20ml×3)により抽出した後、合わせた有機層を減圧下で濃縮すると、粗生成物(0.5g、56%)が得られた。これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。LC-MS:336.0[M+H₂O]⁺。

(d) 7-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-フルオロ-3-(ニトロメチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール

6-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-3-フルオロ-2-ホルミルフェニルボロン酸(0.5g、1.6mmol)及びCH₃NO₂(0.2g、3.5mmol)の撹拌したTHF(10mL)溶液に、室温でNaOH(0.028g、0.7mmol)の水(3mL)中溶液を加えた。次に、この混合物を室温で16時間、撹拌し、濃HClにより0℃で酸性にしてpH=1にした。この混合物を酢酸エチル(20mL)により抽出し、有機層を水(10mL)及び飽和食塩水(10mL)により洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去した後、酢酸エチル及び石油エーテル(1:10)により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、粗生成物(0.5g、88%)が無色油状物として得られた。LC-MS:379.0 [M+H₂O]⁺。

(e)表題化合物

7-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-4-フルオロ-3-(ニトロメチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール(0.5g、1.4mmol)及びPd/C(10%、0.1g)のメタノール(20mL)溶液を1atmのH₂下、室温で48時間、水素化した。次に、これをCelite床でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮すると油状物が得られた。Daisogel 10μ C18カラム(250×50mm)を使用する分取HPLCにより粗生成物を精製し、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配により溶出した。集めたフラクションを減圧下で濃縮した。残留物をエーテル(5mL)に溶解し、2N HCl(0.2mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この固体をろ過により集め、エーテル(10mL)により洗浄すると表題化合物(0.035g、10%)が白色固体として得られた。LC-MS: 223.9 [M+H]⁺.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.22 (brs, 3H), 7.33 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.69 (brs, 1H), 4.37-4.23 (m, 3H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.03 (t, 1H).

[実施例6]
(S)-(3-ヨード-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G6-I)

(a)(S)-tert-ブチル((3-ヨード-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート

(S)-tert-ブチル((7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(300mg、0.98mmol)(実施例4、方法B、(h))及びNIS(265mg、1.18mmol)のAcOH(6mL)溶液を室温で24時間、撹拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させた。Daisogel 10μ C18カラム(250×50mm)を使用する分取HPLCにより残留物を精製し、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配により溶出させると、生成物(200mg、47%)が薄黄色油状物として得られた。LC-MS:432 [M+H]⁺。

(b)表題化合物

(S)-tert-ブチル((3-ヨード-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(140mg、0.32mmol)及びTFA(0.5ml)のDCM(5mL)溶液を室温で2時間、撹拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させた。残留物をエーテル(5mL)に溶解し、水中の2N HCl(0.2mL)を加えた。得られた混合物を室温で15分間、撹拌した。この固体をろ過により集め、エーテル(10mL)により洗浄すると表題化合物(90mg、75%)が白色固体として得られた。LC-MS: 332.0 [M+H]⁺.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.47 (brs, 3H), 7.80 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.72-4.53 (m, 1H), 4^.4^9-4.08 (m, 3H), 3.78-3.5₁ (m, 1H), 3.06-2.78 (m, 1H).

[実施例7]
(3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G7-Cl)

(a) 2-ブロモ-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)ベンズアルデヒド

2-ブロモ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(6.0g、29.85mmol)、1-クロロプロパン-2-オール(8.46g、89.55mmol)及びK₂CO₃(8.24、59.7mmol)のDMF(100mL)溶液を100℃で一晩、撹拌した。次に、この反応混合物を水(4L)によりクエンチし、次に、EtOAc(3×1.5L)により抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(250mL)により洗浄して無水Na₂SO₄で脱水し、真空で濃縮乾固した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜2:1)により残留物を精製すると、目的とする粗製化合物(8.77g)が得られた。MS(ESI) m/z=259/261 [M+H]⁺。

(b) 3-(2-ヒドロキシプロポキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド

2-ブロモ-3-(2-ヒドロキシプロポキシ)ベンズアルデヒド(8.77g、34mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(17.27g、68mmol)、Pd(dppf)Cl₂(2.49g、3.4mmol)及びKOAc(9.99g、102mmol)のジオキサン(200mL)溶液を100℃で一晩、撹拌した。次に、この反応混合物を水(200mL)を加えることによりクエンチし、次に、EtOAc(3×200mL)により抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(250mL)により洗浄して無水Na₂SO₄で脱水し、真空で濃縮乾固した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜1:1)により残留物を精製すると、目的とする粗製化合物(6g)が得られた。MS(ESI) m/z=307[M+H]⁺。

(c) 8-メチル-2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン

NaOH(261.4mg、6.54mmol)の水(8mL)中溶液にニトロメタン(1.2g、19.6mmol)を5〜10℃で加えた。5〜10℃で15分間、撹拌した後、この反応混合物に5〜10℃でCTAB(0.19g、0.52mmol)を加え、次いで、3-(2-ヒドロキシプロポキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(2.0g、6.54mmol)を加えた。この反応混合物を室温で5時間、撹拌した。希塩酸を使用してこの反応混合物を酸性にしてpH=1にし、室温で一晩、撹拌した。この反応混合物をろ過すると目的化合物(541mg、33%)が得られた。

(d) (8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン酢酸塩

8-メチル-2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン(541mg、2.173mmol)及び水酸化パラジウム(300mg)の酢酸(10mL)溶液を、H₂雰囲気下、室温で一晩、振とうした。この混合物をCelite床でろ過し、ろ液を真空で濃縮すると粗製化合物(350mg)が得られた。MS(ESI) m/z=220 [M+H]⁺。

(e) tert-ブチル((8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート

ジクロロメタン(100mL)中の、粗製化合物(8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン酢酸塩(3.0g、10.75mmol)及びトリエチルアミン(6.5g、64.5mmol)からなる混合物に、0℃でジ-tert-ブチルジカーボネート(3.5g、16.13mmol)を加え、この混合物を室温で2時間、撹拌した。この反応物を飽和NaHCO₃(15mL)によりクエンチし、得られた混合物をEtOAc(3×80mL)により抽出し、合わせた有機層を無水Na₂SO₄で脱水して真空で濃縮した。水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配により溶出したDaisogel 10μ C18カラム(250×50mm)を使用する分取HPLCにより残留物を精製すると、生成物(700mg)が得られた。MS (ESI) m/z = 264 [M-56]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ7.44-7.39 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 2H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 1.42-1.09 (m, 15H).

(f) tert-ブチル((3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート

tert-ブチル((8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(300mg、0.94mmol)及び1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(151.4mg、1.13mmol)のCH₃CN(20mL)溶液に、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル(15.4mg、0.094mmol)を加え、この混合物を90℃で2時間、撹拌した。次に、この反応混合物を高真空下で濃縮し、Gemini(登録商標)5μ C18カラム(150×21.2mm)を使用する分取HPLCにより残留物を精製し、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配により溶出させると、所望の生成物(150mg、45%)が得られた。MS(ESI) m/z=298 [M-56]⁺。

(g)表題化合物

Et₂O/HCl及びEt₂O(10mL)中のtert-ブチル((3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(150mg、0.425mmol)を室温で2時間、撹拌し、濃縮乾固(水浴<30℃)した。残留物をアセトニトリル(2×5mL)により洗浄して、白色固体を高真空で乾燥すると、生成物(120mg、97%)が白色固体として得られた。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.28 (s, 3H), 7.51-7.48 (d, 1H), 7.02-6.99 (d, 1H), 5.58-5.56 (d, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.33-4.17 (m, 1H), 3.72-3.56 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 3H). MS (ESI) m/z = 254 [M + H]⁺.

[実施例8]
(3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G8-Br)

(a) tert-ブチル((3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート

tert-ブチル((8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(180mg、0.564mmol)(実施例5、(e))及び1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(120mg、0.677mmol)のCH₃CN(20mL)溶液に、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル(9.2mg、0.056mmol)を加え、この混合物を90℃で2時間、撹拌した。次に、反応混合物を高真空で濃縮し、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配により溶出したGemini(登録商標)5u C18カラム(150×21.2mm)を使用する分取HPLCにより残留物を精製すると、生成物(60mg)が得られた。MS(ESI) m/z=342/344 [M-56]⁺。

(b)表題化合物

Et₂O(10mL)中飽和HCl(ガス)中のtert-ブチル((3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(60mg、0.15mmol)を室温で2時間、撹拌し、濃縮乾固(水浴温度<30℃)した。水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配により溶出した、Gemini(登録商標)5u C18カラム(150×21.2mm)を使用する分取HPLCにより残留物を精製すると、生成物(20mg)が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.12 (br, 3H), 7.65 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.77-3.59 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 1.29-1.21 (d, 3H). MS (ESI) m/z = 298/300 [M + H]+.

[実施例9]
(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G9-Br)

(a) 2-ブロモ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ベンズアルデヒド

2-ブロモ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(7.5g、37.3mmol)、1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(9.4g、85.6mmol)及びNa₂CO₃(6.7g、63.2mmol)のDMSO(70mL)溶液を140℃で3時間、撹拌した。次に、この混合物を室温まで冷却し、水300mLに注ぎ入れ、酢酸エチル(600mL)により抽出して水(300mL)、飽和食塩水(50mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、酢酸エチルと石油エーテル(1:3)との混合物により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、表題化合物(9.2g、90.3%)が無色油状物として得られた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.43 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H, J1=3.0, J2=7.5), 7.40〜7.34 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H, J1=3, J2=7.5), 3.90 (s, 2H), 1.42 (s, 6H).

(b) 3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド

2-ブロモ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ベンズアルデヒド(9.2g、33.7mmol)、Pin₂B₂(17.1g、67.4mmol)、KOAc(9.9g、101.1mmol)及びPd(dppf)Cl₂(2.5g)の1,4-ジオキサン(240mL)溶液をN₂により6回、脱気した。次に、この反応物を窒素下、99℃で16時間、撹拌した。この反応物を冷却してろ過し、次に、減圧下、40℃で蒸発させ、酢酸エチルと石油エーテル(1:5)との混合物により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、脱Br副生成物を含む表題化合物(10g、粗製物)が得られた(これを、さらに精製することなく次の工程に直接使用した)。

(c) 8,8-ジメチル-2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン

3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(10g、31.3mmol)及びCH₃NO₂(5.7g、93.8mmol)の撹拌したTHF(100mL)溶液に、室温でNaOH(1.25g、31.3mmol)の水(60mL)中溶液を加えた。次に、この反応物を室温で16時間、撹拌した。次に、この反応物を0℃で濃HClにより酸性にしてpH=1にし、室温で1時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル(100mL)により抽出し、水(30mL)、次に飽和食塩水(30mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、酢酸エチルと石油エーテル(1:10)との混合物により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、表題化合物(3g、36.5%)が無色油状物として得られた。

(d) (8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン酢酸塩

8,8-ジメチル-2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン(1g、3.8mmol)及びPd(OH)₂(10%、0.2g)の酢酸(20mL)溶液を、1atmのH₂で室温で16時間、水素化した。次に、この混合物をろ過し、溶媒を減圧下、40℃で蒸発させると、表題化合物(0.9g、粗製物)が油状物として得られた(酢酸塩)。LC-MS:234.1 [M+H]⁺。

(e) tert-ブチル((8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート

0℃に冷却した(8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン酢酸塩(0.7g、2.39mmol)の撹拌したCH₂Cl₂(70mL)溶液にEt₃N(0.61g、6.0mmol)を加えた。次に、Boc₂O(0.98g、4.5mmol)を1回で加え、この反応物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を0.3N HCl(30mL)、水(30mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、酢酸エチルと石油エーテル(1:4)との混合物により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、表題化合物(0.63g、79%)が油状物として得られた。LC-MS:234.1 [M+H-100]⁺。

(f) tert-ブチル((3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート

tert-ブチル((8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(232g、0.70mmol)、NBS(143mg、0.80mmol)及びAIBN(20mg)のアセトニトリル(30mL)溶液を1時間、還流して撹拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、酢酸エチルと石油エーテル(1:4)との混合物により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、表題化合物(260mg、88.6%)が固体として得られた。LC-MS:312.0/314.0 [M+H-100]⁺。

(g)表題化合物

1,4-ジオキサン(20mL)中飽和HCl溶液中の、tert-ブチル((3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(260mg、0.63mmol)の溶液を室温で3時間、撹拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配により溶出したGemini(登録商標)5u C18カラム(150×21.2mm)を使用する分取HPLCにより残留物を精製し、0.1mLの濃HClにより処理すると、所望の生成物(20mg、9.1%)が白色固体として得られた。LC-MS: 311.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.63 (d, 1H, J=8), 6.95 (d, 1H, J=8), 5.52〜5.45 (m, 1H), 4.41 (d, 1H, J=12), 4.17 (d, 1H, J=16), 4.09〜3.85 (m, 1H), 3.13〜2.98 (m, 1H), 1.37〜1.30 (m, 6H).

[実施例10]
(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G10-Br)

(a) (S)-tert-ブチル((3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート

tert-ブチル((8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(5.5g、16.5mmol)(実施例9、(e))及びNBS(3.2g、18.2mmol)のジクロロエタン(100mL)溶液を50℃で18時間、撹拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、酢酸エチルと石油エーテル(1:10)との混合物により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、表題化合物(5.9g、86.5%)が油状物として得られた。ラセミ化合物をSFC(キラルカラムCHIRALPAK AD-H、EtOH(20%)及びCO₂(80%)により溶出)により分離すると、(S)-異性体(最初に溶出した異性体、RT=3.0分)2.2g及び(R)-異性体(2番目に溶出した異性体、RT=4.1分)2.2gが得られた。LC-MS:312.0/314.0 [M+H-100]⁺。

(b)表題化合物

(S)-tert-ブチル((3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(2.2g、5.34mmol)のジエチルエーテル(150mL)溶液に、室温で3時間、乾燥HClを通気し、次に、18時間撹拌した。溶媒をろ過し、ろ過ケーキを真空で乾燥すると、(S)-異性体(1.4g、76%)が白色固体として得られた。LC-MS: 311.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.23 (brs, 3H), 7.64 (d, 1H, J=8), 6.96 (d, 1H, J=8), 5.48〜5.46 (m, 1H), 4.43〜4.40 (m, 1H), 4.21〜4.10 (m, 1H), 3.75〜3.55 (m, 1H), 3.05〜2.95 (m, 1H), 1.36〜1.27 (ds, 6H).同様に、(R)-tert-ブチル((3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメートを酸処理すると、対応する(R)-異性体が白色固体(1.4g、76%)として得られた。LC-MS: 312.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.29 (brs, 3H), 7.65 (d, 1H, J=8), 6.96 (d, 1H, J=8), 5.48〜5.46 (m, 1H), 4.42〜4.39 (m, 1H), 4.22〜4.10 (m, 1H), 3.75〜3.50 (m, 1H), 3.03〜2.93 (m, 1H), 1.36〜1.27 (ds, 6H).

[実施例11]
(3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G11-Cl)

(a) tert-ブチル((3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート

tert-ブチル((8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(519mg、1.56mmol)(実施例9、(e))、NCS(250mg、1.87mmol)及びAIBN(30mg)のアセトニトリル(50mL)溶液を、1時間、還流して撹拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、酢酸エチルと石油エーテル(1:5)との混合物により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、所望の生成物(300mg、52.4%、6-Cl異性体を含有)が固体として得られた。LC-MS:268.1 [M+H-100]⁺。

(b)表題化合物

1,4-ジオキサン(30mL)中飽和HCl溶液中の、tert-ブチル((3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(300mg、0.82mmol)の溶液を室温で3時間、撹拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配により溶出したGemini(登録商標)5u C18カラム(150×21.2mm)を使用する分取HPLCにより残留物を精製し、次いで、0.1mLの濃HClにより処理すると、所望の生成物(94mg、37.9%)が白色固体として得られた。LC-MS: 268.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.40 (brs, 3H), 7.52 (d, 1H, J=8), 7.02 (d, 1H, J=8), 5.60〜5.58 (m, 1H), 4.42〜4.38 (m, 1H), 4.23〜4.07 (m, 1H), 3.67〜3.57 (m, 1H), 3.02〜2.92 (m, 1H), 1.36〜1.27 (m, 6H).

[実施例12]
(S)-(3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(G12-Cl)

(a) (S)-tert-ブチル((3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート

tert-ブチル((8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(4.1g、12.3mmol)(実施例9、(e))及びNCS(1.73g、13mmol)のジクロロエタン(100mL)溶液を50℃で5時間、撹拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、酢酸エチルと石油エーテル(1:10)との混合物により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、表題化合物(2.6g、58%)が油状物として得られた。ラセミ化合物をSFC(chiralカラムCHIRALPAK AD-H、EtOH(20%)及びCO₂(80%)により溶出)により分離すると、(S)-異性体(最初に溶出した異性体、RT=2.6分)1.2g及び(R)-異性体(2番目に溶出した異性体、RT=3.5分)1.2gが得られた。LC-MS:268.0 [M+H-100]+。

(b)表題化合物

(S)-tert-ブチル((3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(1.2g、3.27mmol)のジエチルエーテル(150mL)溶液に、室温で3時間、乾燥HClを通気し、次に、18時間、撹拌した。溶媒をろ過し、ろ過ケーキを真空で乾燥すると、(S)-異性体(0.8g、80%)が白色固体として得られた。LC-MS: 268 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.34 (brs, 3H), 7.52 (d, 1H, J=8), 7.02 (d, 1H, J=8), 5.58〜5.56 (m, 1H), 4.42〜4.39 (m, 1H), 4.22〜4.07 (m, 1H), 3.67〜3.53 (m, 1H), 3.03〜2.95 (m, 1H), 1.36〜1.27 (ds, 6H).

同様に、(R)-tert-ブチル((3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメートを酸処理すると、対応する(R)-異性体(G25-Cl(R))が白色固体(1.2g、80%)として得られた。LC-MS: 268 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.33 (bs, 3H), 7.52 (d, 1H, J=8), 7.02 (d, 1H, J=8), 5.58 (m, 1H), 4.42〜4.39 (m, 1H), 4.21〜4.07 (m, 1H), 3.67〜3.54 (m, 1H), 3.03〜2.95 (m, 1H), 1.36〜1.27 (ds, 6H).

[実施例13]
((2S,8R)-2-(アミノメチル)-3-フルオロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール塩酸塩(C15-F)

(a) (S)-5-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロベンズアルデヒド

2-フルオロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.9g、13.6mmol)、(R)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(4.3g、15mmol)及びK₂CO₃(2.37g、17.2mmol)のDMSO(40mL)溶液を70℃で16時間、撹拌した。次に、この混合物を水300mLに注ぎ入れ、酢酸エチル(200mL)により抽出して水(200mL)及び飽和食塩水(100mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、酢酸エチル及び石油エーテル(1:5)により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、生成物(2.9g、84%)が無色油状物として得られた。LC-MS: 255.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 10.30 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.18-3.85 (m, 4H), 1.45-1.40 (d, 6H).

(b) (S)-1-(5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)-2-ニトロエタノール

エタノール(30mL)中の酢酸銅(II)(0.2g、1.1mmol)、(1R)-1,7,7-トリメチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン(0.3g、1.23mmol)(実施例4、方法B、(b))からなる混合物を室温で1時間、撹拌し、次に、(S)-5-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロベンズアルデヒド(2.9g、11.4mmol)のエタノール(50mL)溶液を加えた。この反応混合物を-35℃〜-40℃まで冷却し、次に、温度を-35℃未満に維持しながら、ニトロメタン(7g、115mmol)を滴下して加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.32g、2.50mmol)を加えた。この反応物を-35℃で24時間、撹拌し、次に、トリフルオロ酢酸(0.29g、2.5mmol)によりクエンチした。得られた溶液にEtOAc(200mL)を加えた。分離した有機相を水(200mL)により洗浄し、次に、真空下で濃縮した。酢酸エチル及び石油エーテル(1:10)により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、生成物(3.3g、92%)が無色油状物として得られた。LC-MS:316.1 [M+H]⁺。

(c) (S)-2-アミノ-1-(5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)エタノール

(S)-1-(5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)-2-ニトロエタノール(3.2g、10.2mmol)及びPd/C(10%、0.5g)のメタノール(70mL)溶液を1atmのH₂下、室温で48時間、水素化した。次に、これをCelite床でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮すると粗生成物(2.9g、100%)が無色油状物として得られた。これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。LC-MS:286.2 [M+H]⁺。

(d) (S)-2-(ジベンジルアミノ)-1-(5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)エタノール

(S)-2-アミノ-1-(5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)エタノール(2.9g、10.2mmol)の撹拌したEtOH(50mL)溶液にK₂CO₃(2.8g、20.3mmol)及びBnBr(3.6g、21mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル及び石油エーテル(1:10)により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、生成物(3.8g、80%)が無色油状物として得られた。LC-MS:466.2 [M+H]⁺。

(e) (S)-3-((ジベンジルアミノ)メチル)-7-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-4-フルオロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール

N₂雰囲気下、(S)-2-(ジベンジルアミノ)-1-(5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)エタノール(3.3g、7.1mmol)の乾燥トルエン(40mL)溶液に、-30℃でn-BuLi(ヘキサン中2.5、20mL、50mmol)を30分間かけて滴下して加えた。添加後、この混合物を0℃でさらに2時間、撹拌し、次に-70℃に冷却した。-50℃未満の温度を維持しながら、ホウ酸トリメチル(5.2g、50mol)を滴下して加えた。添加後、この反応混合物を3時間、-40℃に温め、次に、室温まで温め、一晩、撹拌した。この反応物を5%水性NaHCO₃(20mL)によりクエンチし、15分間、激しく撹拌し、得られた懸濁液をろ過して、ろ液を分離した。有機層を水(20mL×3)により洗浄し、真空で濃縮すると粗生成物(3g、86%)が黄色油状物として得られた。LC-MS:492.2 [M+1]⁺。

(f)表題化合物

濃HCl(2mL)を含む、(S)-3-((ジベンジルアミノ)メチル)-7-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-4-フルオロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール(3g、6.1mmol)及びPd/C(10%、0.7g)のメタノール(50mL)溶液を、1atmのH₂下、室温で48時間、水素化した。次に、これをCelite床でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮すると油状物が得られた。Daisogel 10μ C18カラム(250×50mm)を使用する分取HPLCにより粗生成物を精製し、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配により溶出した。集めたフラクションを減圧下で濃縮した。この残留物をエーテル(30mL)及びエーテル中の飽和HCl(g)(30mL)に溶解し、混合物を室温で1時間、撹拌した。この固体をろ過により集め、エーテルにより洗浄すると表題化合物(0.4g、23%)が白色固体として得られた。LC-MS: 254.2 [M+H]⁺.¹H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.20-7.16 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 5.55-5.53 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 3H), 3.70-3.62 (m, 3H), 3.19-3.14 (m, 1H).

[実施例14]
((2S、8R又は2R、8S)-2-(アミノメチル)-3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール(C16-Cl)
[実施例15]
((2S、8S、又は2R、8R)-2-(アミノメチル)-3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール(G17-Cl)

(a) ((2-メチルアリルオキシ)メチル)ベンゼン

アルゴン下、THF(800mL)中のNaH(66g、1.65mol)の懸濁液に、25℃でメタリルアルコール(80g、1.1mol)のTHF(100mL)溶液を滴下して加えた。1時間後、臭化ベンジル(207g、1.2mol)のTHF(100mL)溶液をゆっくりと加え、この反応混合物を室温で12時間、撹拌した。この反応混合物を飽和NH₄Cl溶液(200mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)により抽出した。合わせた有機層を水(100mL)及び飽和食塩水(100mL)により洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を蒸留すると、所望の生成物(134g、74%)が無色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.05 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 1.82 (s, 3H).

(2-(ベンジルオキシメチル)-2-メチルオキシラン

((2-メチルアリルオキシ)メチル)ベンゼン(41.5g、256mmol)をDCM(1200mL)に溶解し、0℃に冷却した。m-CPBA(69.7g、384mmol)を加え、この混合物を一晩、室温で12時間、撹拌した。白色沈殿物をろ別した後、ろ液を飽和Na₂CO₃溶液(200mL)、H₂O(200mL)及び飽和食塩水により洗浄した。溶媒を減圧下で除去した後、酢酸エチル及び石油エーテル(1:20)により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗製残留物(reside)を精製すると、純粋な生成物(20g、44%)が無色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 4.60 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H).

3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-ブロモベンズアルデヒド

(2-(ベンジルオキシメチル)-2-メチルオキシラン(26g、145.9mmol)のDMF(700mL)溶液に、K₂CO₃(42g、304.3mmol)、次いで2-ブロモ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(30g、149.3mmol)を加えた。この懸濁液を90℃で6時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水により希釈して酢酸エチル(200mL×3)により抽出した。有機溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル及び石油エーテル(1:20)により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、純粋な生成物(27g、49%)が薄黄色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.29 (s, 1H), 7.512 - 7.41 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 5H), 4.91 (s, 1H), 4.53 (dd, J₁= 12.4 Hz, J₂ = 17.2 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H).

3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド

3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-ブロモベンズアルデヒド(21.3g、56.2mmol)、Pin₂B₂(28.6g、112.4mmol)、KOAc(6.1g、61.9mmol)、PdCl₂(dppf)^.DCM(1.23g、1.7mmol)のDMF(150mL)溶液を窒素により3回、脱気した。この混合物を90℃で16時間、加熱した。反応物を酢酸エチル及び飽和食塩水で後処理した後、酢酸エチル及び石油エーテル(1:20)により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物(15.3g、64%)が薄黄色油状物として得られた。LC-MS:367.1 [344+Na]⁺。

(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3-(ニトロメチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール

氷冷した3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(18.8g、44.1mmol)のTHF溶液に、NaOH(1.76g、44.1mmol)の水(100mL)中溶液を加えた。15分間、撹拌した後、CH₃NO₂(3.3g、53mmol)を加え、この混合物を室温で15時間、撹拌した。この反応溶液をAcOHにより酸性にして、pH3〜5にした。懸濁液を酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層を真空下で蒸発させて、酢酸エチル及び石油エーテル(1:10)により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、純粋な生成物(6.8g、40%)が無色油状物として得られた。LC-MS:386.0 [M-1]^-。

(2-(アミノメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール酢酸塩

7-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3-(ニトロメチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール(1g、粗製物)のAcOH(20mL)溶液にPd(OH)₂/C(200mg)を加えた。この溶液をH₂により3回、脱気し、室温で12時間、撹拌した。この反応混合物をCeliteでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮すると粗生成物(1g、粗製物)が黄色固体として得られた。

tert-ブチル((8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート

t-BuOH(10mL)及びH₂O(10mL)中の(2-(アミノメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール酢酸塩(650mg、2.1mmol)の溶液に、室温でNaHCO₃(437mg、5.2mmol)を加えた。15分間、撹拌した後、(Boc)₂O(854mg、3.9mmol)を加え、この反応混合物を室温で2時間、撹拌した。混合物をAcOHにより酸性にしてpH6〜7とし、DCM(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層を真空下で蒸発させて、酢酸エチル及び石油エーテル(1:3)により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、所望の生成物(400mg、55%)が無色油状物として得られた。LC-MS:294.1 [M-55]⁺。

tert-ブチル((3-クロロ-8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート

tert-ブチル((8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(200mg、0.57mol)のACN(10mL)溶液に、NCS(77mg、0.57mmol)を加え、この溶液を90℃で16時間、撹拌した。この反応物をNH₄Cl溶液によりクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)により抽出した。有機層を飽和食塩水により洗浄してNa₂SO₄で脱水し、真空で濃縮した。酢酸エチル及び石油エーテル(1:3)により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製残留物を精製すると、粗生成物(240mg、粗製物)が黄色油状物として得られた。LC-MS:284.1 [283+H]⁺。

表題化合物

tert-ブチル((3-クロロ-8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(240mg、粗製物)をTFA(1mL)のDCM(10mL)溶液に溶解した。この溶液を室温で1時間、撹拌し、次に、真空で濃縮した。Daisogel 10μ C18カラム(250×50mm)を使用する分取HPLCにより粗生成物を精製し、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配により溶出した。集めたフラクションを減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた。((2S, 8R又は2R, 8S)-2-(アミノメチル)-3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール LC-MS: 284.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.23 (s, 3H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.04 (s, 1H), 1.21 (s, 3H). ((2S, 8S,又は2R, 8R)-2-(アミノメチル)-3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール LC-MS: 284.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.12 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.24 - 3.92 (m, 1H), 3.78 - 3.29 (m, 3H), 3.02 (s, 1H), 1.25 (s, 3H).

[実施例16]
((2S、8R又は2R、8S)-2-(アミノメチル)-3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール(C18-Br)
[実施例17]
((2S、8S又は2R、8R)-2-(アミノメチル)-3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール(G19-Br)

tert-ブチル((3-ブロモ-8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート

tert-ブチル((8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(200mg、0.57mmol)のACN(10mL)溶液に、NBS(102mg、0.57mmol)を加え、この溶液を90℃で1時間、撹拌した。この反応物をNH₄Cl溶液によりクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)により抽出した。有機層を飽和食塩水により洗浄してNa₂SO₄で脱水し、真空で濃縮した。酢酸エチル及び石油エーテル(1:3)により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製残留物を精製すると、生成物(230mg、粗製物)が淡色固体として得られた。LC-MS:328.1 [M-Boc+H]⁺。

表題化合物

tert-ブチル((3-ブロモ-8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カーバメート(230mg、粗製物)をTFA(1mL)のDCM(10mL)溶液に溶解した。この溶液を室温で1時間撹拌し、次に、真空で濃縮した。Daisogel 10μ C18カラム(250×50mm)を使用する分取HPLCにより粗生成物を精製し、水/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配により溶出した。集めたフラクションを減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた。((2S, 8R,又は2R, 8S)-2-(アミノメチル)-3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール LC-MS: 328.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.10 (s, 3H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.88 (m, 1H), 5.56 - 5.39 (m, 1H), 5.36 - 5.17 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.62 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 1.18 (s, 3H). ((2S, 8S,又は2R, 8R)-2-(アミノメチル)-3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール LC-MS: 328.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.13 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.26 - 5.06 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.19 - 3.97 (m, 1H), 3.83 - 3.56 (m, 1H), 3.51 - 3.26 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 1H), 1.25 (s, 3H).

インビトロアッセイ
[実施例18]
マイコバクテリアに対するMICの決定
試験した各化合物に関する結核菌株に対する最小発育阻止濃度(MIC)の測定は、96ウェルの平底ポリスチレン製マイクロタイタープレートにおいて、最終体積100uLで行った。純(neat)DMSO中、薬物の2倍希釈を10回、50mMで開始して行った。薬物溶液をMiddlebrook 7H9培地(Difco)に加え、イソニアジド(INH)(Sigma Aldrich)をポジティブ対照として使用し、INHの2倍希釈を160ug/mLで開始した。接種物を約1×10⁷cfu/mlに標準化し、Middlebrook 7H9ブロス(Difco)中で1:100に希釈した。この接種物(100uL)をG-12を除くすべてのプレートに加え、H-12のウェルをブランク対照として使用した。ウェルの周囲からの乾燥を防ぐために、プレートをすべて密封した箱の中に入れ、振とうしないで、37℃で6日間、インキュベートした。レサズリン(牛乳試験用のレサズリン錠剤、Ref330884Y' VWR International Ltd)1錠を滅菌PBS(リン酸緩衝生理食塩水)30mLに溶解することにより、レサズリン溶液を調製した。この溶液から25uLを各ウェルに加えた。48時間後に蛍光を測定し(Spectramax M5 Molecular Devices、励起530nm、発光590nm)し、MIC値を決定した。

[実施例19]
臨床株に対するMIC
BACTEC MGIT 960System(Becton Dickinson)を使用して、製造業者の指示書に従い、臨床分離株(Institute Carlos III)におけるMICを決定した。臨床単離株の耐性パターンは、以下の略語により示される。H:イソニアジド、R:リファンピシン、T:エチオナミド、S:ストレプトマイシン、E:エタムブトール、Z:ピラジナミド、K:カナマイシン、A:アミカシン及びCP:カプレオマイシンである。実施例G4の化合物G4-Clに関する結果を表1A、1B、2A及び2B、並びに図3及び4に示している。実施例2のG2-Brの結果を表2C及び2D、並びに図4に示している。

図3は、得られたある特定のMIC値(x)(μM)に対してその特定のMIC値(y)を有する株数としてプロットした、表1A及び1Bにおける、実施例4のG4-ClのMICデータをグラフ表示したものを示している。図3で分かる通り、G4-Cl(実施例4)は、試験(感受性及び耐性)した97の臨床単離株のうち85株を超える株について、1μM未満のMIC値を示しており、この化合物は、かなり多くの結核菌臨床単離株に対して、非常に良好な活性があることを示している。その内訳は、MICが0.2μM以下と測定されたものが1株、MICが0.04μMと測定されたものが8株、MICが0.08μMと測定されたものが76株、MICが0.16μMと測定されたものが8株、及びMICが0.31μMと測定されたものが3株である。

図4は、得られたある特定のMIC値(x)(μM)に対してその特定のMIC値(y)を有する株数としてプロットした、表2Aから2Dにおける、G2-Br(実施例2-白棒)及びG4-Cl(実施例4-黒棒)のMICデータをグラフ表示したものを示している。図4で分かる通り、G4-Cl(実施例4)及びG2-Br(実施例2)は、この実験において試験した40株の結核菌臨床単離株の1株を除くすべての株について、1μM未満のMIC値を示した。内訳は、MICが0.2μM以下と測定されたものが1株(実施例4)、MICが0.04μMと測定されたものが1株(実施例2)、MICが0.08μMと測定されたものが40株(実施例2及び実施例4)、MICが0.16μMと測定されたものが1株(実施例2及び実施例4)、及びMICが0.31μMと測定されたものは、いずれの株も実施例2又は実施例4にはなかった。

[実施例20]
一般的な抗微生物活性アッセイ
全細胞の抗微生物活性を臨床検査標準協会(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)の推奨手順であるドキュメントM7-A7、「好気的に成長する細菌のための希釈感受性試験方法(Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)」を使用するブロス微量希釈法によって決定した。

表3は、実施例において開示されている化合物について、細菌株K12、大腸菌(E. coli)K12 tolC/Tn10、A.バウマンニイATCC17978、及び緑膿菌PA01に対するMIC値を示している。分かる通り、実施例の化合物は、一般に、いくつかの病原性グラム陰性細菌全般、及び排出ポンプ欠損大腸菌に有意な活性を有していない。しかし、以下の表4に示されている通り、実施例に開示されている化合物は、結核菌に対して有意な活性を有している。さらに、分かる通り、4-ハロゲンのない比較物の三環式ベンゾキサボロール(例えば、C2-H、C5-H及びC12-H)は、これらの細菌株に対してより高い活性を有している一方、第3の環がベンゾキサボロールの1位と7位の間の7員環であり、加えて4-ハロ、3位において(S)立体化学を有する3-アミノメチル置換を有する三環式ベンゾキサボロール化合物(例えば、G2-Br及びG4-Cl)は、これらの細菌に対する活性は非常に低い。これは、結核菌に対する上記の化合物のそれぞれの活性と著しく対照的であり、4-ハロ化合物は一般に、非常に良好な活性を示すが、4-ハロゲンのない三環式ベンゾキサボロールはより低い(表4A及び4Bにおける、同じ一連の化合物に関する結核菌へのMIC値と比較されたい)。

[実施例21]
LeuRS発現及び精製
生化学的解析に関しては、N-末端の6個のヒスチジンタグ付きLeuRSを、ミトコンドリア及び細胞質、並びに結核菌からコドン最適化した大腸菌(GenScript、Piscataway NJ、米国)である大腸菌で過剰発現させた。N-末端の6個ヒスチジンタグ付きLeuRSタンパク質を過剰発現させて、Novagen(Madison、WI、米国)に従い、大腸菌であるBL21(DE3)T7のRNAポリメラーゼ過剰発現株を使用して精製した。

[実施例22]
アミノアシル化アッセイ
50mM HEPES-KOH(pH8.0)、30mM MgCl₂、30mM KCl、13μML-[¹⁴C]ロイシン(306mCi/mmol、Perkin-Elmer)、合計で15uMの大腸菌tRNA(Roche、Switzerland)、0.02%(w/v)BSA、1mM DTT、0.2pM LeuRS及び4mM ATPを含有する、反応混合物80μLを使用し、96ウェルマイクロタイタープレート中、30℃で実験を実施した。反応は、4mM ATPを添加することにより開始した。7分後、反応をクエンチし、10%(w/v)TCAを50μL添加することによりtRNAを沈殿させて、96ウェルのニトロセルロース膜フィルタープレート(Millipore Multiscreen HTS、MSHAN4B50)に移注した。次に、各ウェルを5%TCA100μLにより3回、洗浄した。次に、フィルタープレートを熱ランプ下で乾燥し、Wallac MicroBeta Triluxモデル1450液体シンチレーション計測器(PerkinElmer、Waltham、MA、米国)を使用する、液体シンチレーション計測器により、沈殿物したL-[¹⁴C]ロイシンtRNALeuを定量した。発明者らが醸造酵母(Roche Diagnostics GmbH)から単離したtRNAを使用した場合の相違点はヒト形質細胞LeuRSを使用したことだけであった。

[実施例23]
IC₅₀決定
酵素活性を50%低下させる阻害剤濃度(IC₅₀)を求めるため、濃度を高めた化合物(Anacor Pharmaceuticals Inc.、Palo Alto、CA、米国)を、LeuRS酵素、tRNA及びL-ロイシンと共に、20分間、インキュベートした。反応は、4mM ATPを添加することにより開始した。7分後、反応を停止し、次に、沈殿させて放射活性を計測して定量した。IC50値は、Graphpad Prismソフトウェアパッケージ(Graphpad Software Inc.(La Jolla、CA、米国))を使用して求めた。

[実施例24]
HepG2細胞毒性アッセイ
プレートを継代培養する前日に、新鮮な培地(5%ウシ胎児血清及び2mM L-グルタミンを補給した最小必須イーグル培地EMEM)をHepG2細胞(HB-8065)に供給した。プレートに播種する当日、培養培地中で100,000個細胞/mLの細胞懸濁液を調製した。培養培地100μLだけを分注したカラム11を除いて、コラーゲンコーティングされている96ウェルの黒色クリアボトムマイクロプレート(Becton Dickinson)の各ウェルに細胞懸濁液(100uL)を加えた。このプレートを24時間、インキュベートした。100%DMSO中、保存溶液から1:2の段階希釈液を調製することにより、試験物質の10種の範囲の用量のものを作製し、培地中、各用量のものを1:200に希釈して、DMSO0.5%の最終濃度にした。24時間後、培養培地をプレートから取り除き、試験化合物の希釈液150uLを二連で、並びにカラム11及び12(ブランク対照)には培養培地中の0.5%DMSO150μLを加えた。プレートを48時間、37℃、5%CO2、相対湿度95%でインキュベートした。次に、培地を取り除き、新鮮な培養培地200uL及びレサズリン溶液50uLを各ウェルに加え、1時間半、インキュベートした。プレートをインキュベータから取り出し、室温で15分間、光から保護して蛍光を安定化させた。細胞の生存率を読み取るため、本発明者らはレサズリン(BDH)を使用した。代謝活性に応答する比色変化及び蛍光シグナルを生じさせる酸化-還元指示薬として、レサズリンを使用した。細胞が成長するにつれて、代謝活性により、非蛍光性の青色形態から蛍光性ピンク色の還元形態に変化することによって示される、レサズリンの化学的還元が起こる。したがって、レサズリン蛍光の程度は、培養系における生存細胞数の指標である。蛍光は、マイクロプレートリーダー1420 Multilabel HTS計測器、Victor2(Wallac)において、励起波長515nm及び発光波長590nmで測定した。

各ウェルの蛍光値は、絶対値からバックグラウンド値(カラム11の平均)を差し引くことにより補正した。阻害百分率は、DMSO対照ウェル(カラム12の平均)と比較して算出した。各化合物について、二連の試料の平均値を算出し、IC50(Tox50)を算出するため、曲線をS字用量-応答(可変傾き)非線形回帰曲線調節(GraphPad)に当てはめる。

[実施例25]
結核菌に対する、本明細書に記載されている化合物の効果
本発明の化合物に、結核菌属種に対する抗細菌活性を試験し、同様にHepG2細胞を使用してヒト肝細胞毒性も試験した。本発明の例示的な化合物を、表4A及び4Bに示されている通り、比較化合物C1-HからC19-Brと比較した。

表4Bにおいて分かる通り、実施例2、4、10及び12(G2-Br、G4-Cl、G10-Br及びG12-Cl)の場合、第3の環がベンゾキサボロール環の1位と7位の間の7員環であり、加えて4-ハロ、3位において(S)立体化学を有する3-アミノメチル置換を有する三環式ベンゾキサボロール化合物については、ヒトHepG2細胞に対して、毒性に比べて結核菌を成長阻害する選択性が向上しているように思われる。

表4A及び4Bは、ハロゲン置換されている及びされていないある種の三環式ベンゾキサボロール化合物、ベンゾキサボロール環構造の4位にハロゲン置換されている及びされていないある種の三環式ベンゾキサボロール化合物、並びにある種の二環式化合物の比較を示している。Mtb H37Rv MIC値(B)及びHepG2細胞の48時間のTox₅₀値(A)から、これらの化合物について、ヒト細胞の阻害(毒性)に対する結核菌阻害の選択性を求めることが可能である(表4A及び4Bの一番右のカラムを参照されたい)。

実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-Clの化合物は、結核菌に対して、それぞれ4177及び>12,500の選択性指数を有することが分かった(表4Bを参照されたい)。さらに、表4Bにおいて分かる通り、結核菌に対するこれらの化合物のIC₅₀値は、それぞれ0.13及び0.1というマイクロモル以下であることが分かった。分かる通り、結核菌に対する、実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-Clの選択性指数(SI)は、他のベンゾキサボロール化合物よりも予想外な程、改善されている。ベンゾキサボロール環のC4位にハロゲン置換基、及びベンゾキサボロール環のC3位にその立体中心において「(S)」の相対立体化学を有するアミノメチル置換を有する三環式ベンゾキサボロール化合物である、実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-Clは、意外なことに、上記の特徴の一部が欠如している他のベンゾキサボロール化合物よりも、これらの化合物に関するヒト細胞の阻害(毒性)に比べて結核菌に対する活性の選択性が高い。加えて、この検討では、実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-Clの、結核菌H37Rvに対するMIC値は、他のベンゾキサボロール化合物とは対照的に、どちらも<0.1μMである。

したがって、表4Bにおいて分かる通り、実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-Clという化合物は、結核菌に対して、それぞれ、4177(実施例2のG2-Br)及び>12,500(実施例4のG4-Cl)のSIを有することが分かった。これらのSI値は、意外なことに、現在のところ、試験した比較化合物のいずれよりも優れている。

ベンゾキサボロール環のC4にクロロ又はブロモ置換基を付与すると、選択性指数の予想外の向上をもたらす。C2-H(ラセミ、ベンゾキサボロール環のC4にハロゲン置換基がない)は、>26という選択性指数を有する一方、実施例1のG1-Br(ラセミ、ベンゾキサボロール環のC4にブロモ置換基がある)は、>277というSIを有する。同様に、実施例3のG3-Cl(ラセミ、ベンゾキサボロール環のC4にクロロ置換基がある)は、C2-HのSIが>26であるのに比べて、>106のSIを有する。

ベンゾキサボロール環の1及び7位を含む、第3の環の形成は、選択性指数の予想外の向上をもたらす。C4-Br、すなわちベンゾキサボロール環のC4位にBrを有する非三環式ベンゾオキサボロール比較化合物の(S)鏡像異性体は320のSIを有する一方、実施例2のG2-Br、すなわちC4位にBrを有する三環式ベンゾキサボロールの(S)鏡像異性体は、4177のSIを有する。同様に、C6-Cl、すなわちベンゾキサボロール環のC4位にClを有する非三環式ベンゾオキサボロール比較化合物の(S)鏡像異性体は363のSIを有する一方、実施例4のG4-Cl、すなわちC4位にClを有する三環式ベンゾキサボロールの(S)鏡像異性体は、>12,500のSIを有する。

実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-ClのSIと、C5-H、すなわちベンゾキサボロール環のC4位にHを有する非三環式ベンゾオキサボロール比較化合物の(S)鏡像異性体のSIとを比較すると、C4にハロゲン置換基を有していないこうした化合物のSIはたったの3であり、こうした化合物は、ヒト細胞の死滅に比べると、結核菌を阻害する選択性はかなり小さいことが分かる。

7員環の三環式環のある種の置換は、選択性指数の予想外の向上をもたらす。表4Bは、実施例9のG9-Br及び実施例11のG11-Clは、それぞれ>167及び>185のSI指数であることを示している一方、比較化合物のC9-Cl(C4においてクロロ置換基、並びに7員環のR³及びR⁴において-CH₃置換を有する三環式ベンゾキサボロール)及びC10-H(C4において水素、並びに7員環のR³及びR⁴において-CH₃置換を有する三環式ベンゾキサボロール)は、10のSI指数を有する。このことは、R³及びR⁴位の置換は、これらの化合物の場合、ヒト細胞の阻害(毒性)に比べた結核菌の選択性には有利に働かないことを示していることはほぼ間違いない。ベンゾキサボロール環のC4位にハロゲンが存在(C9-Clを参照されたい)しても、R³/R⁴位における7員の三環式環のR³とR⁴の両方におけるメチル置換の負の効果に打ち勝つのに十分ではないことも示唆している。

他の態様では、実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-Clはまた、ベンゾキサボロール環のC4位にはハロゲン置換基が欠如している関連する開環ベンゾキサボロール(置換ベンゾキサボロール)よりも予想外なほど、高いSI値を有している。C5-H(5)のSIと実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-ClのSIとを比較されたい。三環式ベンゾキサボロールではないが、ベンゾキサボロール環のC4位にハロゲンを有するベンゾキサボロールは、ハロゲンのないものに比べてSIが改善されていることを示すが、それでも、実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-ClのSIよりもかなり低い(C5-HとC3-Br及びC6-Clとを比較されたい。しかし、次に、C5-H、C3-Br及びC6-Clの3つすべてと、実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-ClのSI値とを比較されたい)。

したがって、本発明の三環式ベンゾキサボロール、特に実施例2のG2-Br及び実施例4のG4-Clは、関連ベンゾキサボロールのSIに比べると、ヒト細胞に比べて結核菌に驚くほど高いSIを示す。

本発明は、態様と、本明細書に記載されているすべての他の適切な態様及び/又は例示的な実施形態との組合せのすべてに及んでいることを理解すべきである。本発明はまた、例示的な実施形態と、本明細書に記載されているすべての他の適切な態様及び/又は例示的な実施形態との組合せのすべてに及んでいることを理解すべきである。

本明細書に記載されている実施例及び実施形態は、例示目的に過ぎないこと、並びにそれらを踏まえて様々な修正又は変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲内、並びに添付の特許請求の範囲内に包含されるべきであると理解される。本明細書において引用されている刊行物、特許及び特許出願はすべて、すべての目的のために、それらの全体が参照により組み込まれている。
本発明は、以下の実施形態を包含する。
（実施形態１）
式II

(式中、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択され、R¹及びR²は、H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃及び-CH(CH₃)₂からそれぞれ独立して選択される)
に示される構造を有する化合物又はその塩。
（実施形態２）
Xが、クロロ又はブロモである、実施形態1に記載の化合物又はその塩。
（実施形態３）

である、実施形態1に記載の化合物又はその塩。
（実施形態４）

である、実施形態3に記載の化合物。
（実施形態５）

である、実施形態3に記載の化合物。
（実施形態６）

である、実施形態1に記載の化合物。
（実施形態７）

である、実施形態1に記載の化合物。
（実施形態８）
式IIa

(式中、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、R¹及びR²は、H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃及び-CH(CH₃)₂からそれぞれ独立して選択される)
に示される構造を有する化合物又はその塩。
（実施形態９）

である、実施形態8に記載の化合物又はその塩。
（実施形態１０）

である、実施形態8に記載の化合物。
（実施形態１１）

である、実施形態8に記載の化合物。
（実施形態１２）

である、実施形態8に記載の化合物。
（実施形態１３）

である、実施形態8に記載の化合物。
（実施形態１４）
式

を有する化合物(S)-(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン又は薬学的に許容されるその塩。
（実施形態１５）
式

を有する化合物(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン。
（実施形態１６）
式

を有する化合物(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン又は薬学的に許容されるその塩。
（実施形態１７）
式

を有する、化合物(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミンの薬学的に許容される塩。
（実施形態１８）
式

を有する化合物(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミンを少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
（実施形態１９）
式

を有する化合物(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン。
（実施形態２０）
式

を有する化合物(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン又は薬学的に許容されるその塩。
（実施形態２１）
式

を有する化合物(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミンの薬学的に許容される塩。
（実施形態２２）
式

を有する化合物(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミンを少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
（実施形態２３）
(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3-クロロ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3-クロロ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3-フルオロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;及び
(S)-(3-ヨード-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。
（実施形態２４）
薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸一水素酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸一水素塩、硫酸二水素塩又はホスホン酸塩から選択される、実施形態1、8又は23のいずれかに記載の化合物。
（実施形態２５）
薬学的に許容される塩が、酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、ガラクツロン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トリルスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩である、実施形態1、8又は23に記載の化合物。
（実施形態２６）
薬学的に許容される塩が、アルギン酸塩又はリシン塩を含むアミノ酸の塩である、実施形態1、8又は23のいずれかに記載の化合物。
（実施形態２７）
薬学的に許容される塩が塩酸塩又は硫酸二水素塩である、実施形態24に記載の化合物。（実施形態２８）
実施形態1から27のいずれかに記載の式II若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容されるその塩である第1の治療剤、
場合により第2の治療剤、
場合により第3の治療剤、
場合により第4の治療剤、
場合により第5の治療剤、及び
場合により第6の治療剤、
を含み、場合により選択される第2、第3、第4、第5又は第6の治療剤が、式II又は式IIaの化合物ではない、組合せ物。
（実施形態２９）
場合により選択される第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤が、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタムブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベダクイリン(TMC207)、ニトロイミダゾ-オキサジンPA-824、デラマニド(OPC-67683)、オキサゾリジノン、EMB同族体であるSQ109、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、及び抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤から独立して選択される、実施形態27に記載の組合せ物。
（実施形態３０）
オキサゾリジノンが、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド(PNU-100480)又はポシゾリド(AZD-5847)である、実施形態27に記載の組合せ物。
（実施形態３１）
場合により選択される第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤が、結核の処置に承認又は推奨されている治療剤から選択される、実施形態27に記載の組合せ物。
（実施形態３２）
抗レトロウイルス剤が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ロビリデ、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、サクイナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホサンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及びBMS-626529、5-ヘリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、ビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク、TAK449、ジダノシン、テノホビル、ロピナビル又はダルナビルである、実施形態27に記載の組合せ物。
（実施形態３３）
第1の治療剤であって、実施形態1から27のいずれかに記載の式II若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容されるその塩或いは実施形態28から32のいずれかに記載の組合せ物の治療有効量である、第1の治療剤、及び薬学的に許容される賦形剤、アジュバント又は希釈剤を含む医薬製剤。
（実施形態３４）
第2の治療剤をさらに含む、実施形態33に記載の医薬製剤。
（実施形態３５）
動物において疾患を引き起こすマイコバクテリアを死滅させる及び/又はマイコバクテリアの複製を阻害する方法であって、マイコバクテリア又はマイコバクテリアに感染している動物に、治療有効量の実施形態1から25のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を接触させて、マイコバクテリアを死滅させる及び/又はマイコバクテリアの複製を阻止するステップを含む、方法。
（実施形態３６）
マイコバクテリアが結核菌である、実施形態35に記載の方法。
（実施形態３７）
疾患が結核である、実施形態35に記載の方法。
（実施形態３８）
動物がヒトである、実施形態35に記載の方法。
（実施形態３９）
動物においてマイコバクテリア感染を処置する方法であって、(i)実施形態1から27のいずれかに記載の式II若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量、(ii)実施形態32から35のいずれかに記載の組合せ物の治療有効量、又は(iii)実施形態333から34のいずれかに記載の医薬製剤の治療有効量のいずれか1つを動物に投与して、動物において、マイコバクテリア感染を処置するステップを含む、方法。
（実施形態４０）
マイコバクテリア感染が、結核菌、亜種(subsp.)であるマイコバクテリウム・アビウム亜種アビウム、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニススイス、マイコバクテリウム・アビウム亜種シルバティクム及びヨーネ菌を含むマイコバクテリウム・アビウム;マイコバクテリウム・カンサシイ、マイコバクテリウム・マルモエンセ、マイコバクテリウム・シミアエ、マイコバクテリウム・スズルガイ、マイコバクテリウム・キセノピ、マイコバクテリウム・サクロフラセウム、マイコバクテリウム・アブスセッスス、マイコバクテリウム・ケロナエ、マイコバクテリウム・ハエモフィルム、ライ菌、マイコバクテリウム・マリヌム、マイコバクテリウム・フォルツイツム、マイコバクテリウム・パラホルツイツム、マイコバクテリウム・ゴルドナネ、マイコバクテリウム・バッカエ、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・ボビスBCG、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・カネッティ、マイコバクテリウム・カプラエ、マイコバクテリウム・ミクロティ、マイコバクテリウム・ピンニペディ、ライ菌、マイコバクテリウム・ウルセランス、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、結核菌群(MTC)、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(MAC)、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレコンプレックス(MAIC)、マイコバクテリウム・ゴルドナネ分岐群、マイコバクテリウム・カンサシイ分岐群、マイコバクテリウム・ケロナエ分岐群、マイコバクテリウム・フォルツイツム分岐群、マイコバクテリウム・パラホルツイツム分岐群、及びマイコバクテリウム・バカエ分岐群から選択される、マイコバクテリアの感染症である、実施形態39に記載の方法。
（実施形態４１）
マイコバクテリアが結核菌である、実施形態39に記載の方法。
（実施形態４２）
疾患が結核である、実施形態39に記載の方法。
（実施形態４３）
動物において、マイコバクテリア感染に起因する疾患の処置において使用するための、実施形態1から27のいずれかに記載の式II若しくは式IIaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（実施形態４４）
マイコバクテリア感染が結核菌感染である、実施形態43に記載の化合物。
（実施形態４５）
疾患が、結核、ハンセン病、ジョーンズ疾患、Buruli若しくはBairnsdale潰瘍、クローン病、肺疾患又は肺感染、肺炎、滑液包、滑膜、腱鞘、限局性の膿瘍、リンパ節炎、皮膚及び軟組織感染レディーウィンダミア症候群、MAC肺疾患、伝播性マイコバクテリウム・アビウム群(DMAC)、伝播性マイコバクテリウム・アビウムイントラセルラーレ群(DMAIC)、ホットタブ肺、MAC乳腺炎、MAC化膿性筋炎、マイコバクテリウム・アブム副結核、又は肉芽症から選択される、実施形態43に記載の化合物。
（実施形態４６）
疾患が結核である、実施形態45に記載の化合物。
（実施形態４７）
動物がヒトである、実施形態43に記載の化合物。
（実施形態４８）
動物において、マイコバクテリア感染の処置に使用するための医薬の製造における、実施形態1から27のいずれかに記載の式II若しくは式IIaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
（実施形態４９）
マイコバクテリア感染が結核菌感染である、実施形態48に記載の使用。
（実施形態５０）
動物がヒトである、実施形態49に記載の使用。
（実施形態５１）
哺乳動物においてマイコバクテリア感染に起因する疾患を処置する方法であって、こうした処置を必要とする動物に、実施形態1から27のいずれかに記載の式II若しくは式IIaの化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を投与するステップを含む、方法。
（実施形態５２）
哺乳動物がヒトである、実施形態51に記載の疾患を処置する方法。
（実施形態５３）
マイコバクテリア感染が結核菌感染である、実施形態51に記載の方法。
（実施形態５４）
疾患が、結核、ハンセン病、ジョーンズ疾患、Buruli若しくはBairnsdale潰瘍、クローン病、肺疾患又は肺感染、肺炎、滑液包、滑膜、腱鞘、限局性の膿瘍、リンパ節炎、皮膚及び軟組織感染レディーウィンダミア症候群、MAC肺疾患、伝播性マイコバクテリウム・アビウム群(DMAC)、伝播性マイコバクテリウム・アビウムイントラセルラーレ群(DMAIC)、ホットタブ肺、MAC乳腺炎、MAC化膿性筋炎、マイコバクテリウム・アブム副結核、又は肉芽症から選択される、実施形態49から51に記載の方法。
（実施形態５５）
疾患が結核である、実施形態51に記載の方法。
（実施形態５６）
動物がヒトである、実施形態51に記載の方法。
（実施形態５７）
動物、特に哺乳動物において、マイコバクテリア感染を処置する方法であって、こうした処置を必要とする動物に、実施形態1から27のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を投与するステップを含む、方法。
（実施形態５８）
マイコバクテリア感染が結核菌感染である、実施形態57に記載の方法。
（実施形態５９）
動物がヒトである、実施形態57に記載の方法。

Claims

(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン硫酸二水素塩・一水和物である第1の治療剤、及び
(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン硫酸二水素塩・一水和物ではなく、抗ウイルス剤である、第2の治療剤、
を含む、組合せ物。
第2の治療剤が、結核の処置に承認又は推奨されている治療剤である、請求項1に記載の組合せ物。
抗ウイルス剤が、抗レトロウイルス剤である、請求項2に記載の組合せ物。
抗レトロウイルス剤が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ロビリデ、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、サクイナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホサンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及びBMS-626529、5-ヘリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、ビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク、TAK449、ジダノシン、テノホビル、ロピナビル又はダルナビルである、請求項3に記載の組合せ物。
動物において疾患を引き起こすマイコバクテリアを死滅させる及び/又はマイコバクテリアの複製を阻害するための医薬の製造における、
(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン硫酸二水素塩・一水和物である第1の治療剤、及び
(S)-(3-クロロ-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン硫酸二水素塩・一水和物ではない第2の治療剤、
を含む、組合せ物の使用であって、マイコバクテリアが結核菌及びマイコバクテリウム・アビウムからなる群より選択される、前記使用。
マイコバクテリアが結核菌である、請求項5に記載の使用。
マイコバクテリアが薬物耐性変異体である、請求項5に記載の使用。
疾患が、結核、ジョーンズ疾患、クローン病、肺疾患又は肺感染、レディーウィンダミア症候群、マイコバクテリウム・アビウム群（MAC）肺疾患、伝播性マイコバクテリウム・アビウム群(DMAC)、伝播性マイコバクテリウム・アビウムイントラセルラーレ群(DMAIC)、ホットタブ肺、MAC乳腺炎、MAC化膿性筋炎、マイコバクテリウム・アビウム副結核、又は肉芽症から選択される、請求項5に記載の使用。
疾患が結核である、請求項5に記載の使用。
疾患が結核である、請求項7に記載の使用。
マイコバクテリアがマイコバクテリウム・アビウムである、請求項5に記載の使用。
疾患が、ジョーンズ疾患、クローン病、肺疾患又は肺感染、レディーウィンダミア症候群、マイコバクテリウム・アビウム群（MAC）肺疾患、伝播性マイコバクテリウム・アビウム群(DMAC)、伝播性マイコバクテリウム・アビウムイントラセルラーレ群(DMAIC)、ホットタブ肺、MAC乳腺炎、MAC化膿性筋炎、マイコバクテリウム・アビウム副結核、又は肉芽症から選択される、請求項5に記載の使用。
動物がヒトである、請求項5に記載の使用。