JP6771472B2 - 4−置換ベンゾオキサボロール化合物及びその使用 - Google Patents
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Description
3-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
3,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
((2S)-3,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3,8,8-トリメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3,8,8-トリメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミンである構造を含む置換ベンゾオキサボロール又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール;
(S)-3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール
3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール;
(3S)-3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール;
3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール;
(S)-3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オールである構造を含む置換ベンゾオキサボロール又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
「動物」は、本明細書で使用する場合、多細胞生物(ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ及びネコを含む家畜及びペット、又は免疫抑制を受けているヒトを含むヒトを含む)を含む、生物界(動物界)のいずれかを意味する。
sdfsd
3-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
3,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
((2S)-3,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3,8,8-トリメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3,8,8-トリメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
である置換ベンゾオキサボロール又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール;
(S)-3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール
3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール;
(3S)-3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール;
3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール;
(S)-3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オールである置換ベンゾオキサボロールを提供する。
別の態様では、本発明は、(a)本明細書で開示されている化合物及びb)薬学的に許容される賦形剤、又は(a)本発明の組合せを含む医薬製剤である。別の態様では、医薬製剤は、(a)本明細書に開示されている化合物及び薬学的に許容される賦形剤、又は(b)本明細書に記載されている組合せを含む。別の態様では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せ、又はその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物を含む。別の態様では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せ、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を含む。別の態様では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せ、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を含む。別の態様では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せの塩を含む。例示的な実施形態では、この塩は、薬学的に許容される塩である。別の態様では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せのプロドラッグを含む。別の態様では、医薬製剤は、(a)薬学的に許容される賦形剤、及び(b)本明細書に記載されている組合せを含む。例示的な実施形態では、医薬製剤は単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は、単回単位剤形である。
例示的な実施形態では、本発明は、a)本明細書に記載されている置換ベンゾオキサボロール又はその塩である第1の治療剤、b)第2の治療活性を提供する。ある特定の実施形態では、第2の治療剤は抗細菌剤であり、より具体的には抗結核剤であり、より具体的には抗結核菌剤である。
本発明の組合せ物、例えば、本明細書に記載されている組合せ物の個々の構成成分は、単位剤形で、同時又は逐次のどちらかで投与することができる。単位剤形は、単回又は多回単位剤形であってよい。例示的な実施形態では、本発明は、単回単位剤形の組合せ物を提供する。単回単位剤形の一例は、カプセル剤であり、ここで、置換ベンゾオキサボロールと追加の治療剤の両方が、同一カプセル内に含有されている。例示的な実施形態では、本発明は、2回単位剤形の組合せ物を提供する。2回単位剤形の一例は、置換ベンゾオキサボロールを含有する第1のカプセル剤及び追加の治療剤を含有する第2のカプセル剤である。したがって、用語「単回単位」又は「2回単位」又は「多回単位」とは、患者が服用する対象物を指すのであって、対象物の内部成分を指すのではない。置換ベンゾオキサボロールの適切な用量は、当業者により容易に認識されるであろう。その構造が式III又は式IIIaを含む化合物ではない追加の治療剤の適切な用量は、当業者により容易に認識されるであろう。特定の一実施形態では、置換ベンゾオキサボロールは、治療有効量で組合せ物中に存在している。特定の一実施形態では、その構造が式III又は式IIIaを含む化合物ではない追加の治療剤は、結核菌を含む、置換ベンゾオキサボロールに曝されるマイコバクテリアを死滅させる、又はその存在、量若しくは増加率を低下させるのに十分な量で組合せ物中に存在している。
本発明の組合せ物、例えば本明細書に記載されている組合せ物は、1種以上の追加の治療剤も含んでもよい。したがって、本発明は、さらなる態様では、本明細書に記載されている置換ベンゾオキサボロール又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種の追加の治療剤を含む組合せ物を提供する。したがって、本発明は、さらなる態様では、本明細書に記載されている置換ベンゾオキサボロール又は薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも1種の追加の治療剤を含む組合せ物を提供する。例示的な実施形態では、追加の治療剤は、抗マイコバクテリア剤である。一態様では、本発明は、a)本発明の組合せ物、及びb)少なくとも1種の追加の治療剤を含む。別の例示的な実施形態では、本発明は、a)本発明の組合せ物、b)第1の追加の治療剤、及びc)第2の追加の治療剤を含む。別の例示的な実施形態では、本発明は、a)本発明の組合せ物、b)第1の追加の治療剤、c)第2の追加の治療剤、及び第3の追加の治療剤を含む。第1の追加の治療剤又は第2の追加の治療剤又は第3の追加の治療剤は、本明細書に記載されている追加の治療剤から選択することができる。
本発明で使用する化合物は、市販の出発材料、公知の中間体を使用し、又は本明細書に記載されている合成方法、又は米国特許第7,816,344号、同第8,461,364号、同第8,703,742号、同第9,243,003号並びにその継続出願及び分割出願、米国特許出願公開第20100292504号、同第20140315860号及びそれらから優先権を主張する出願、及びPCT国際特許出願第WO2008/157726号、同第WO2010080558号、同第WO2011127143号、同第WO2012/033858号及び同第WO2015/021396号並びにそれらから優先権を主張する出願などの本明細書で記載されている参照文献に公開されており、且つ参照により本明細書に組み込まれている合成方法を使用することによって調製することができる。式III及び式IIIaの化合物を合成するために使用される一般手順は、以下の反応スキームに記載されており、且つ本実施例中に例示されている。
本明細書に記載されている化合物は、抗マイコバクテリア剤の製剤、又は他の抗結核剤の製剤と同様に、ヒト又は獣医向け薬において使用するための任意の好都合な方法で、投与用に製剤化することができる。
本明細書で例示され、記載されている化合物及びその組合せは、マイコバクテリアに対する効力を示すことが期待され、したがって、マイコバクテリアを死滅させ及び/又はマイコバクテリアの複製を阻害する能力を有する。本明細書に記載されている組合せは、標準治療である抗マイコバクテリア剤に対する耐性を有するマイコバクテリアに対して効力を示すことが期待され、したがって、マイコバクテリアを死滅させる、及び/又はそのような「耐性」マイコバクテリアの複製を阻害する可能性を有する。本発明の態様では、本明細書に記載されている化合物は、MDR-TB(多剤耐性TB)及びXDR-TB(広範囲薬物耐性TB)の臨床分離株を含む、薬物に感受性の高いマイコバクテリア単離株の選択に対して顕著な活性を有しており、MIC値が<0.32μMを示し、その大部分が、探索した96株において、0.04〜0.08μMの間のMIC値を有する。
本発明の組合せは、マイコバクテリアに対して効力を示し、したがって、ヒトを含む動物において、治療的有効性を実現する可能性を有する。
本発明の説明の際には、化学元素は、元素の周期表に従って特定される。本明細書で利用される略語及び記号は、化学分野の当業者による、そのような略語及び記号の一般的な使用法に従う。以下の略語が本明細書において使用される:
AcOH 酢酸
Ac2O 無水酢酸
AIBN 2-2'-アゾイソブチロニトリル
BOC N-tert-ブトキシカルボニル
BOC無水物 ジ-tert-ブチルジカーボネート
B2pin2ビス(ピナコラト)ジボロンジボロン、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロランとしても知られている
Celite(登録商標) 酸洗浄済み珪藻土からなる濾過助剤(Manville Corp.、Denver、Coloradoの商標)
CTAB 臭化セチルトリメチルアンモニウム
CD3OD 重水素化メタノール
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIBAL-H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DME ジメトキシエタン
DCE ジクロロエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
DMSO ジメチルスルホキシド
ESI エレクトロスプレーイオン化
ES MS エレクトロスプレー質量分析法
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc、EA 酢酸エチル
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
KOAc 酢酸カリウム
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分光法
mCPBA メタ-クロロ過安息香酸
MeNO2 ニトロメタン
MeOH メタノール
NBS N-ブロモスクシンイミド
NCS N-クロロスクシンイミド
NIS N-ヨードスクシンイミド
NXS N-ハロスクシンイミド
NaBH(OAc)3 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NMR 核磁気共鳴分光法
PE 石油エーテル
PPh3 トリフェニルホスフィン
rt又はr.t. 室温
RT 保持時間
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
t-BuOMe メチルt-ブチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
uv 紫外線
以下の実施例は、本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ本発明の化合物、組成物、及び方法を準備及び使用するための指針を当業者に提供することを意図する。本発明の具体的な実施形態が記載されている一方で、当業者は、様々な変化及び改変を行うことができることが理解されよう。他の準備の一般的な方法と同様の方式で又はその方法によって行われる準備についての言及には、時間、温度、精製作業条件、試薬量の小さな変化など、定型のパラメーターのバリエーションが包含され得る。
開いた形態
13C NMR及び1H NMRを使用して、G26-CH3に溶液相NMRを実施した。同種核デカップリング(100kHz DUMBO)を用いた1Hスペクトル。化学シフトスケーリングについて修正したスペクトル。
固体状態NMRをG26-CH3にも実施した。
中間体1 (S)-tert-ブチル((7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
a)(Z)-1-(ピリジン-2-イル)-N-((1R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イリデン)メタンアミン
b)(1R)-1,7,7-トリメチル-N-(ピリジン-2-イルメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン
c)3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンズアルデヒド
d)(S)-1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-2-ニトロエタノール
e)(S)-1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-2-(ジベンジルアミノ)エタノール塩酸塩
f)(S)-7-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-3-((ジベンジルアミノ)メチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール
g)(S)-(7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩
h)(S)-tert-ブチル((7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
(S)-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン(G26-CH3)
b)(S)-tert-ブチル((3-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
c)(S)-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩
(S)-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン(G27-フェニル)
b)(S)-(3-フェニル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩
(S)-(3-(チオフェン-2-イル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン(G28-チエニル)
b)(S)-(3-(チオフェン-2-イル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩
((2S)-3,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
b)3-(2-ヒドロキシプロポキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド
c)8-メチル-2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン
d)(8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン酢酸塩
e)tert-ブチル((8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
f)tert-ブチル((3-ブロモ-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
g)tert-ブチル((3,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
h)(3,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩
(3,8,8-トリメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
b)3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド
c)8,8-ジメチル-2-(ニトロメチル)-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン
d)(8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン酢酸塩
e)tert-ブチル((8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
f)tert-ブチル((3-ブロモ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
g)tert-ブチル((3,8,8-トリメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
h)(3,8,8-トリメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩
(S)-(3,8,8-トリメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
b)tert-ブチル(S)-((3,8,8-トリメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
c)(S)-(3,8,8-トリメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン塩酸塩
(S)-(3-エチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
(S)-(3-ビニル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
(S)-(3-プロピル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
(S)-(3-イソプロピル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
(S)-(3-アリル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
(S)-(3-シクロプロピル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
((2S)-3-エチル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
((2S)-3-ビニル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
((2S)-3-プロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
((2S)-3-イソプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
((2S)-3-アリル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
((2S)-3-シクロプロピル-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
(S)-(3-エチル-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
(S)-(3-ビニル-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
(S)-(3-プロピル-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
(S)-(3-イソプロピル-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
(S)-(3-アリル-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
(S)-(3-シクロプロピル-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
((2S,8R)-2-(アミノメチル)-3-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール
b)(S)-1-(5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-メチルフェニル)-2-ニトロエタン-1-オール
c)(S)-2-アミノ-1-(5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-メチルフェニル)エタン-1-オール
d)(S)-2-(ジベンジルアミノ)-1-(5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-2-メチルフェニル)エタン-1-オール
e)(S)-3-((ジベンジルアミノ)メチル)-7-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール
f)標題化合物
((2S,8R)-2-(アミノメチル)-3,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール
((2S,8S)-2-(アミノメチル)-3,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール
b)(2-(ベンジルオキシメチル)-2-メチルオキシラン
c)3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-ブロモベンズアルデヒド
d)3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド
e)(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-3-(ニトロメチル)ベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール
f)(2-(アミノメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-8-イル)メタノール酢酸塩
g)tert-ブチル((8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
h)tert-ブチル((3-ブロモ-8-(ヒドロキシメチル)-8-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
i)tert-ブチル((8-(ヒドロキシメチル)-3,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メチル)カルバメート
j)標題化合物
[実施例30]
マイコバクテリアに対するMICの決定
各試験化合物について、結核菌(M. tuberculosis)株に対する最小発育阻止濃度(MIC)の測定を、96ウェル平底ポリスチレンマイクロタータープレート中、終体積100uLで実施した。50mMで始まる薬物の10段階の2倍希釈を、無溶媒DMSOで実施した。薬物溶液をMiddlebrook 7H9培地(Difco)に添加して、イソニアジド(INH)(Sigma Aldrich)を陽性対照として使用し、160ug/mLで始まるINHの2倍希釈液を用いた。種菌をおよそ1×107cfu/mLに標準化し、Middlebrook 7H9ブロス(Difco)に100分の1希釈した。この種菌(100uL)をプレート全体に添加し、一方、G-12ウェル及びH-12ウェルを空の対照として使用した。全プレートを密閉した箱に置いて周縁のウェルからの乾燥を防ぎ、37℃、無攪拌で6日間、インキュベートした。レサズリン(乳試験用レサズリン錠;Ref 330884Y' VWR International Ltd)1錠を滅菌PBS(リン酸緩衝生理食塩水)30mLに溶解することによって、レサズリン溶液を調製した。この溶液のうち25uLを各ウェルに添加した。48時間後に蛍光を測定して(Spectramax M5 Molecular Devices、励起530nm、発光590nm)、MIC値を決定した。
総抗菌活性アッセイ
米国臨床検査標準委員会(CLSI)の推奨する手順、すなわち文書M7-A7「好気的に増加する細菌についての希釈感受性試験の方法」を使用して、ブロスを微量希釈することにより、全細胞抗菌活性を決定した。
LeuRSの発現及び精製
生化学的分析のため、N末端に6個のヒスチジンのタグを付した、ヒトのミトコンドリア及び細胞質並びに結核菌由来のLeuRSを、大腸菌(Escherichia coli)コドンを最適化した大腸菌(GenScript、ピスカタウェイ、ニュージャージー州、米国)で過剰発現した。Novagen(マディソン、ウィスコンシン州、米国)により、大腸菌BL21(DE3)T7 RNAポリメラーゼ過剰発現株を使用して、N末端に6個のヒスチジンのタグを付したLeuRSタンパク質を過剰発現して精製した。
アミノアシル化アッセイ
実験は、50mM HEPES-KOH(pH8.0)、30mM MgCl2、30mM KCl、13μM L-[14C]ロイシン(306mCi/mmol、Perkin-Elmer)、15uM大腸菌総tRNA(Roche、スイス)、0.02%(w/v)BSA、1mM DTT、0.2pM LeuRS、及び4mM ATPを含有する反応混合物80μLを30℃で使用して、96ウェルマイクロタイタープレートで実施した。4mM ATPを添加することによって反応を始めた。7分後、反応をクエンチして、10%(w/v)TCA 50μLを添加することによりtRNAを沈殿させて、96ウェルニトロセルロース膜フィルタープレート(Millipore Multiscreen HTS、MSHAN4B50)に転写した。次いで、各ウェルを5%TCA 100μLで3回洗浄した。次いで、フィルタープレートを加熱ランプ下で乾燥して、Wallac Micro Beta Triluxモデル1450液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer、ウォルサム、マサチューセッツ州、米国)を使用して、沈殿していたL-[14C]ロイシンtRNA Leuを、液体シンチレーションのカウント計測により定量した。ビール酵母から単離されたtRNA(Roche Diagnostics GmbH)を使用した際に、唯一の違いは、ヒト細胞質のLeuRSにあった。
IC50の決定
阻害濃度、すなわち酵素活性を50%低減する濃度(IC50)を決定するために、濃度を増加させた化合物(Anacor Pharmaceuticals Inc.、パロアルト、カリフォルニア州、米国)を、LeuRS酵素、tRNA、及びL-ロイシンと共に20分間インキュベートした。4mM ATPの添加によって、反応を開始した。7分後に反応を止め、次いで、沈殿させ、カウントを計測して放射活性を定量した。Graphpad Prismソフトウェアパッケージ(Graphpad Software Inc.(ラホヤ、カリフォルニア州、米国)を使用して、IC50値を決定した。
HepG2細胞毒性アッセイ
プレートの二次培養の前日に、HepG2細胞(HB-8065)に、新鮮培地(5%ウシ胎児血清及び2mM L-グルタミンを補充したイーグル最小必須培地、EMEM)を供給した。プレートの播種の日に、100,000細胞個/mLの培養培地中細胞懸濁液を調製した。コラーゲン被覆された透明底の黒色96ウェルマイクロプレート(Becton Dickinson)の各ウェルに、カラム11以外には細胞懸濁液(100uL)を添加し、カラム11には培養培地100uLのみを分注した。プレートを24時間インキュベートした。100%DMSO中のストック溶液から1:2の希釈系列を調製することによって10通りの用量の範囲の試験物質を作製し、終濃度0.5%のDMSOを達成するよう各用量の培地中1:200希釈液を作製した。24時間後、培養培地をプレートから除去して、試験化合物の希釈液150uLを2連のレプリカに添加し、0.5%DMSOを含む培養培地150uLをカラム11及び12(空の対照)に添加した。プレートを37℃、5%CO2、95%相対湿度で48インキュベートした。次いで、培地を除去し、新鮮な培養培地200uLを添加して、各ウェルにレサズリン溶液50uLを添加して、1時間半インキュベートした。プレートをインキュベーターから取り出して、室温で15分間、光から保護して蛍光を安定化させた。本発明者らは、細胞の生存率の読み取りのために、レサズリン(BDH)を使用した。レサズリンは、代謝活動に応答して比色変化及び蛍光シグナルを生ずる酸化還元標示物質として使用した。細胞が増加するのにつれて、代謝活動の結果として、非蛍光の青色から還元された蛍光ピンクの形態への変化によって標示されるレサズリンの化学的還元が生じる。そのため、レサズリンの蛍光の程度は、培養系中の生細胞数の標示となる。マイクロプレートリーダー1420 Multilabel HTSカウンターVictor2(Wallac)にて、励起波長515nm及び発光波長590nmで、蛍光を測定した。
結核菌(Mycobacterium tuberculosis)に対する本明細書に記載の化合物の効果
置換ベンゾオキサボロール比較物C1〜C14を、結核菌種に対する抗細菌活性について試験し、また、ヒトの肝細胞毒性についてHepG2細胞を使用して試験した。本発明の化合物例G26-CH3を、表3と比較して表2に示されるような比較化合物C1-HからC14-Brまでと比較した。
(付記)
(付記1)
式III:
R1及びR2は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2から選択される)で示される構造を有する化合物又はその塩。
(付記2)
R3は、-CH3であり、R1及びR2は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2から選択される、付記1に記載の化合物又はその塩。
(付記3)
R3は、-CH3であり、R1及びR2は、それぞれ独立に、H又は-CH3である、付記1に記載の化合物又はその塩。
(付記4)
R3は、-CH3であり、R1は、Hであり、R2は、Hである、付記1に記載の化合物又はその塩。
(付記5)
R3は、-CH3であり、R1は、-CH3であり、R2は、Hである、付記1に記載の化合物又はその塩。
(付記6)
R3は、-CH3であり、R1は、-CH3であり、R2は、-CH3である、付記1に記載の化合物又はその塩。
(付記7)
式IIIa:
R1及びR2は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2から選択される)で示される構造を有する化合物又はその塩。
(付記8)
R3は、-CH3であり、R1は、Hであり、R2は、Hである、付記7に記載の化合物又はその塩。
(付記9)
R3は、-CH3であり、R1及びR2は、それぞれ独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、及び-CH(CH3)2から選択される、付記7に記載の化合物又はその塩。
(付記10)
R3は、-CH3であり、R1及びR2は、それぞれ独立に、H又は-CH3である、付記7に記載の化合物又はその塩。
(付記11)
R3は、-CH3であり、R1は、-CH3であり、R2は、Hである、付記7に記載の化合物又はその塩。
(付記12)
R3は、-CH3であり、R1は、-CH3であり、R2は、-CH3である、付記7に記載の化合物又はその塩。
(付記13)
その構造が:
(付記14)
その構造が:
(付記15)
その構造が:
(付記16)
その構造が:
(付記17)
その構造が:
(付記18)
その構造が:
(付記19)
その構造が:
(付記20)
その構造が:
(付記21)
その構造が:
(付記22)
その構造が:
(付記23)
その構造が:
(付記24)
その構造が:
(付記25)
その構造が:
(付記26)
その構造が:
(付記27)
その構造が:
(付記28)
その構造が:
(付記29)
構造:
(付記30)
その構造が:
(付記31)
3-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
3,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
((2S)-3,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3,8,8-トリメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3,8,8-トリメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール;
(S)-3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール
3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール;
(3S)-3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール;
3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール;及び
(S)-3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール
からなる群から選択される開環体及び閉環体を有する置換ベンゾオキサボロール又は薬学的に許容されるその塩。
(付記32)
閉環体が、
3-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(S)-(3-メチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
3,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
((2S)-3,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;
(3,8,8-トリメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン;及び
(S)-(3,8,8-トリメチル-7,8-ジヒドロ-2H-1,6,9-トリオキサ-9a-ボラベンゾ[cd]アズレン-2-イル)メタンアミン
からなる群から選択される、付記31に記載の置換ベンゾオキサボロール又は薬学的に許容されるその塩。
(付記33)
開環体が、
3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール;
(S)-3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール
3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール;
(3S)-3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシプロポキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール;
3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール;及び
(S)-3-(アミノメチル)-7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-4-メチルベンゾ[c][1,2]オキサボロール-1(3H)-オール
からなる群から選択される、付記31に記載の置換ベンゾオキサボロール又は薬学的に許容されるその塩。
(付記34)
薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸塩、一水素炭酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、硫酸塩、一水素硫酸塩、二水素硫酸塩、又は亜リン酸塩から選択される、付記1から33のいずれかに記載の化合物。
(付記35)
薬学的に許容される塩が、酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、ガラクツロン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トリルスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、又はメタンスルホン酸塩である、付記1から33のいずれかに記載の化合物。
(付記36)
薬学的に許容される塩が、アルギン酸塩又はリシン酸塩を含むアミノ酸の塩である、付記1から33のいずれかに記載の化合物。
(付記37)
薬学的に許容される塩が、塩酸塩又は二水素硫酸塩である、付記34に記載の化合物。
(付記38)
付記1から37のいずれかに記載の化合物である、第1の治療剤、又は薬学的に許容されるその塩、
任意選択で第2の治療剤、
任意選択で第3の治療剤、
任意選択で第4の治療剤、
任意選択で第5の治療剤、及び
任意選択で第6の治療剤
を含む組合せであって、任意選択の第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤は、その構造が式III又は式IIIaを含む化合物ではない組合せ。
(付記39)
任意選択の第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤が、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベダクイリン(TMC207)、ニトロイミダゾ-オキサジンPA-824、デラマニド(OPC-67683)、オキサゾリジノン、EMBアナログであるSQ109、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、及び抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤から独立して選択される、付記38に記載の組合せ。
(付記40)
オキサゾリジノンが、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド(PNU-100480)、又はポシゾリド(AZD-5847)である、付記39に記載の組合せ。
(付記41)
任意選択の第2、第3、第4、第5及び第6の治療剤が、結核の処置用に承認を受けた又は推奨される治療剤から選択される、付記38に記載の組合せ。
(付記42)
抗レトロウイルス剤が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ロビリデ、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、サクイナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホサンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及びBMS-626529、5-ヘリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、ビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク、TAK449、ジダノシン、テノホビル、ロピナビル、又はダルナビルである、付記39に記載の組合せ。
(付記43)
治療有効量の、付記1から37のいずれかに記載の化合物である第1の治療剤、若しくは薬学的に許容されるその塩、又は付記38から42のいずれかに記載の組合せ、及び薬学的に許容される賦形剤、アジュバント又は希釈剤を含む医薬製剤。
(付記44)
第2の治療剤をさらに含む、付記43に記載の医薬製剤。
(付記45)
動物において疾患を引き起こすマイコバクテリアを死滅させる及び/又はマイコバクテリアの複製を阻害する方法であって、マイコバクテリア又はマイコバクテリアに感染した動物と、治療有効量の付記1から37のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩とを接触させて、マイコバクテリアを死滅させる及び/又はマイコバクテリアの複製を阻止する方法。
(付記46)
マイコバクテリアが結核菌である、付記45に記載の方法。
(付記47)
疾患が結核である、付記45に記載の方法。
(付記48)
動物がヒトである、付記45に記載の方法。
(付記49)
動物においてマイコバクテリア感染を処置する方法であって、(i)治療有効量の付記1から37のいずれかに記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、(ii)治療有効量の付記38から42のいずれかに記載の組合せ、又は(iii)治療有効量の付記43から44のいずれかに記載の医薬製剤のうちのいずれか1つを動物に投与して、動物におけるマイコバクテリア感染を処置することを含む方法。
(付記50)
マイコバクテリア感染が、結核菌、マイコバクテリウム・アビウム(亜種(subsp.)であるマイコバクテリウム・アビウム亜種アビウム、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニススイス、マイコバクテリウム・アビウム亜種シルバティクム、及びヨーネ菌を含む)、マイコバクテリウム・カンサシイ、マイコバクテリウム・マルモエンセ、マイコバクテリウム・シミアエ、マイコバクテリウム・スズルガイ、マイコバクテリウム・キセノピ、マイコバクテリウム・サクロフラセウム、マイコバクテリウム・アブスセッスス、マイコバクテリウム・ケロナエ、マイコバクテリウム・ハエモフィルム、ライ菌、マイコバクテリウム・マリヌム、マイコバクテリウム・フォーチュイタム、マイコバクテリウム・パラフォーチュイタム、マイコバクテリウム・ゴルドネ、マイコバクテリウム・バッカエ、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・ボビスBCG、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・カネッティ、マイコバクテリウム・カプラエ、マイコバクテリウム・ミクロティ、マイコバクテリウム・ピンニペディ、ライ菌、マイコバクテリウム・ウルセランス、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、結核菌コンプレックス(MTC)、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス(MAC)、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレコンプレックス(MAIC)、マイコバクテリウム・ゴルドネ分岐群、マイコバクテリウム・カンサシイ分岐群、マイコバクテリウム・ケロナエ分岐群、マイコバクテリウム・フォーチュイタム分岐群、マイコバクテリウム・パラフォーチュイタム分岐群、及びマイコバクテリウム・バッカエ分岐群から選択されるマイコバクテリアの感染である、付記49に記載の方法。
(付記51)
マイコバクテリアが結核菌である、付記49に記載の方法。
(付記52)
疾患が結核である、付記49に記載の方法。
(付記53)
動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患の処置に使用するための、付記1から37のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
(付記54)
マイコバクテリア感染が結核菌感染である、付記53に記載の化合物。
(付記55)
疾患が、結核、ハンセン病、ジョーンズ疾患、Buruli若しくはBairnsdale潰瘍、クローン病、肺疾患又は肺感染、肺炎、滑液包、滑膜、腱鞘、限局性の膿瘍、リンパ節炎、皮膚及び軟組織の感染、レディーウィンダミア症候群、MAC肺疾患、伝播性マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス(DMAC)、伝播性マイコバクテリウム・アビウムイントラセルラーレ・コンプレックス(DMAIC)、ホットタブ肺、MAC乳腺炎、MAC化膿性筋炎、マイコバクテリウム・アビウム副結核、又は肉芽症から選択される、付記53に記載の化合物。
(付記56)
疾患が結核である、付記55に記載の化合物。
(付記57)
動物がヒトである、付記53に記載の化合物。
(付記58)
動物においてマイコバクテリア感染を処置するための医薬の製造における、その構造が付記1から37のいずれかに記載の式III若しくは式IIIaを含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
(付記59)
マイコバクテリア感染が結核菌感染である、付記58の使用。
(付記60)
動物がヒトである、付記59の使用。
(付記61)
哺乳動物において、マイコバクテリア感染に起因する疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の付記1から37のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
(付記62)
マイコバクテリア感染が結核菌感染である、付記61に記載の方法。
(付記63)
疾患が、結核、ハンセン病、ジョーンズ疾患、Buruli若しくはBairnsdale潰瘍、クローン病、肺疾患又は肺感染、肺炎、滑液包、滑膜、腱鞘、限局性の膿瘍、リンパ節炎、皮膚及び軟組織の感染、レディーウィンダミア症候群、MAC肺疾患、伝播性マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス(DMAC)、伝播性マイコバクテリウム・アビウムイントラセルラーレ・コンプレックス(DMAIC)、ホットタブ肺、MAC乳腺炎、MAC化膿性筋炎、マイコバクテリウム・アビウム副結核、又は肉芽症から選択される、付記61に記載の方法。
(付記64)
疾患が結核である、付記61に記載の方法。
(付記65)
動物がヒトである、付記61に記載の方法。
(付記66)
動物において、特に哺乳動物において、マイコバクテリア感染を処置する方法であって、そのような処置を必要とする動物に、有効量の付記1から37のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
(付記67)
マイコバクテリア感染が結核菌感染である、付記66に記載の方法。
(付記68)
動物がヒトである、付記66に記載の方法。
(付記69)
式II:
式III
(付記70)
H2Oの存在下で、式IIの閉環体構造及び式IIIの開環体の間で平衡状態で存在する、付記69に記載の置換ベンゾオキサボロール。
化合物又はその塩が、式III:
(付記72)
図4に実質的に示されている固体状態NMRパターンを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
(付記73)
付記1から37のいずれかに記載の化合物及び少なくとも1種の賦形剤を含む、医薬組成物。
(付記74)
結核菌の処置のための薬における使用のための、付記1から37のいずれかに記載の化合物。
Claims (22)
- 式III:
R1及びR2は、Hである)
で示される構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 式IIIa:
R1及びR2は、Hである)
で示される構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 13C CPスペクトルが、下記式
- 13C NMRスペクトルが、下記式
- 請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び
薬学的に許容される賦形剤、アジュバント又は希釈剤
を含む医薬製剤。 - 第1の治療剤若しくは薬学的に許容されるその塩、ここで、第1の治療剤は、以下に示される構造:
第2の治療剤
を含む組合せ物。 - 薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸塩、一水素炭酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、硫酸塩、一水素硫酸塩、二水素硫酸塩、又は亜リン酸塩から選択され、例えば塩酸塩又は二水素硫酸塩から選択される、請求項6に記載の組合せ物。
- 第2の治療剤が、結核の処置用に承認を受けた又は推奨される治療剤であり、第2の治療剤が、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベダクイリン(TMC207)、ニトロイミダゾ-オキサジンPA-824、デラマニド(OPC-67683)、オキサゾリジノン(例えば、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド(PNU-100480)、又はポシゾリド(AZD-5847)から選択される)、EMBアナログであるSQ109、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、及び抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤から独立して選択される、請求項6又は請求項7に記載の組合せ物。
- 任意選択の第3、第4、第5及び第6の治療剤をさらに含み、第3、第4、第5及び第6の治療剤は、結核の処置用に承認を受けた又は推奨される治療剤であり、例えば、第3、第4、第5及び第6の治療剤は、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベダクイリン(TMC207)、ニトロイミダゾ-オキサジンPA-824、デラマニド(OPC-67683)、オキサゾリジノン(例えば、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド(PNU-100480)、又はポシゾリド(AZD-5847)から選択される)、EMBアナログであるSQ109、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、及び抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤から独立して選択される、請求項6〜8のいずれか1項に記載の組合せ物。
- 抗レトロウイルス剤が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ロビリデ、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、サクイナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホサンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及びBMS-626529、5-ヘリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、ビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク、TAK449、ジダノシン、テノホビル、ロピナビル、又はダルナビルであり、例えば、抗レトロウイルス剤が、GSK1349572、GSK1265744である、請求項8又は請求項9に記載の組合せ物。
- マイコバクテリア感染に起因する疾患の処置に使用するための、
ここで、マイコバクテリア感染が、結核菌、マイコバクテリウム・アビウム(亜種(subsp.)であるマイコバクテリウム・アビウム亜種アビウム、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニススイス、マイコバクテリウム・アビウム亜種シルバティクム、及びヨーネ菌を含む)、マイコバクテリウム・カンサシイ、マイコバクテリウム・マルモエンセ、マイコバクテリウム・シミアエ、マイコバクテリウム・スズルガイ、マイコバクテリウム・キセノピ、マイコバクテリウム・サクロフラセウム、マイコバクテリウム・アブスセッスス、マイコバクテリウム・ケロナエ、マイコバクテリウム・ハエモフィルム、ライ菌、マイコバクテリウム・マリヌム、マイコバクテリウム・フォーチュイタム、マイコバクテリウム・パラフォーチュイタム、マイコバクテリウム・ゴルドネ、マイコバクテリウム・バッカエ、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・ボビスBCG、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・カネッティ、マイコバクテリウム・カプラエ、マイコバクテリウム・ミクロティ、マイコバクテリウム・ピンニペディ、ライ菌、マイコバクテリウム・ウルセランス、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、結核菌コンプレックス(MTC)、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス(MAC)、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレコンプレックス(MAIC)、マイコバクテリウム・ゴルドネ分岐群、マイコバクテリウム・カンサシイ分岐群、マイコバクテリウム・ケロナエ分岐群、マイコバクテリウム・フォーチュイタム分岐群、マイコバクテリウム・パラフォーチュイタム分岐群、及びマイコバクテリウム・バッカエ分岐群から選択されるマイコバクテリアの感染である、
請求項5に記載の医薬製剤、又は請求項6〜10のいずれか1項に記載の組合せ物。 - マイコバクテリア感染が結核菌感染である、請求項11に記載の医薬製剤又は組合せ物。
- マイコバクテリア感染がマイコバクテリウム・アビウム感染である、請求項11に記載の医薬製剤又は組合せ物。
- 疾患が、結核、ハンセン病、ジョーンズ疾患、Buruli若しくはBairnsdale潰瘍、クローン病、肺疾患又は肺感染、肺炎、滑液包、滑膜、腱鞘、限局性の膿瘍、リンパ節炎、皮膚及び軟組織の感染、レディーウィンダミア症候群、MAC肺疾患、伝播性マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス(DMAC)、伝播性マイコバクテリウム・アビウムイントラセルラーレ・コンプレックス(DMAIC)、ホットタブ肺、MAC乳腺炎、MAC化膿性筋炎、マイコバクテリウム・アビウム副結核、又は肉芽症から選択される、請求項11に記載の医薬製剤又は組合せ物。
- 疾患が結核である、請求項14に記載の医薬製剤又は組合せ物。
- 化合物が、以下の構造:
- マイコバクテリア感染に起因する疾患を処置するための医薬の製造における、
ここで、マイコバクテリア感染が、結核菌、マイコバクテリウム・アビウム(亜種(subsp.)であるマイコバクテリウム・アビウム亜種アビウム、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニススイス、マイコバクテリウム・アビウム亜種シルバティクム、及びヨーネ菌を含む)、マイコバクテリウム・カンサシイ、マイコバクテリウム・マルモエンセ、マイコバクテリウム・シミアエ、マイコバクテリウム・スズルガイ、マイコバクテリウム・キセノピ、マイコバクテリウム・サクロフラセウム、マイコバクテリウム・アブスセッスス、マイコバクテリウム・ケロナエ、マイコバクテリウム・ハエモフィルム、ライ菌、マイコバクテリウム・マリヌム、マイコバクテリウム・フォーチュイタム、マイコバクテリウム・パラフォーチュイタム、マイコバクテリウム・ゴルドネ、マイコバクテリウム・バッカエ、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・ボビスBCG、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・カネッティ、マイコバクテリウム・カプラエ、マイコバクテリウム・ミクロティ、マイコバクテリウム・ピンニペディ、ライ菌、マイコバクテリウム・ウルセランス、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、結核菌コンプレックス(MTC)、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス(MAC)、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレコンプレックス(MAIC)、マイコバクテリウム・ゴルドネ分岐群、マイコバクテリウム・カンサシイ分岐群、マイコバクテリウム・ケロナエ分岐群、マイコバクテリウム・フォーチュイタム分岐群、マイコバクテリウム・パラフォーチュイタム分岐群、及びマイコバクテリウム・バッカエ分岐群から選択されるマイコバクテリアの感染である、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、請求項5に記載の医薬製剤、又は請求項6〜10のいずれか1項に記載の組合せ物の使用。 - マイコバクテリア感染が結核菌感染である、請求項17に記載の使用。
- マイコバクテリア感染がマイコバクテリウム・アビウム感染である、請求項17に記載の使用。
- 疾患が、結核、ハンセン病、ジョーンズ疾患、Buruli若しくはBairnsdale潰瘍、クローン病、肺疾患又は肺感染、肺炎、滑液包、滑膜、腱鞘、限局性の膿瘍、リンパ節炎、皮膚及び軟組織の感染、レディーウィンダミア症候群、MAC肺疾患、伝播性マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス(DMAC)、伝播性マイコバクテリウム・アビウムイントラセルラーレ・コンプレックス(DMAIC)、ホットタブ肺、MAC乳腺炎、MAC化膿性筋炎、マイコバクテリウム・アビウム副結核、又は肉芽症から選択される、請求項17に記載の使用。
- 疾患が結核である、請求項20に記載の使用。
- 化合物が以下の構造:
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